Brevet FR2638445A1 — publié le 19900504

-1- NOUVEAU PROCEDE DE PREPlRATION D'UN GEL DE PHOSPHATE DE BISMUTE DOMALNE DE L'INVENTION La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'un gel de phosphate de bismuth. ART ANTUEIUR On sait, nota-ment, des brevets français FR-n-2 043 490 et FR-B-2 153 173 que le phosphate colloïdal comprenant 70 Z en poids de phosphate de bismuth et 30 t en poids d'eau, a déjà Até préconisé en thérapeutique en tant que médicament pour le traitement des ulcères, des gastrites et des duodénites. On sait aussi que ledit phosrhate de bismuth colloïdal présenté sous forte de gel a été signalé conre étant susceDtible d'être éventuellement toxique; par suite son exploitation en thérapeutique a été fortement limitée dans un grand nombre de pays. Il se trouve que l'éventuelle toxicité résulte de difficultés rencontrées au cours de la synthèse du phosphate de bismuth colloSdal lors de la reproduction des procédés de préparation connus. Dans le cas d'ulcères de l'estomac et/ou du duodénum, on sait que l'élément actif est le bismuth et que la source de bismuth, que l'on administre par voie orale, est un sel de bismuth qui intervient en tant que véhicule ou support dudit bismuth. Ainsi, outre le gel de phosphate de bismuth, on sait que l'industrie pharmaceutique a commercialisé dans le passé d'autres sels en tant que source de bismuth, nota-ment les aluminate de bismuth, sous-carbonate de bismuth, sous-citrate de bismuth, citrate de bismuth, sous-gallate de bismuth, sous-nitrate de -2- bismuth, tartrate de bismuth, soussalicylate de bismuth et dicitratobis-uthate de tripotassium (voir à cet effet la demande de brevet européen publiée EP-A-O 206 625). On a aussi constaté la présence de bactéries telles que le Canpylobacter pylori (également dénommé Campylobacter pyloridi ou Campylobacter pyrolidis) et les souches analogues dans les tissus cancéreux [voir à cet effet les articles de B. 4LARSHALL et al., Digestion 37 suppl. 2, pages 16-30, (19R7) et de C.S. GOODWIN et al., Journal of Antinicrobial Chemotherapy 17, pages 309-314, (1986) notam-ment]. On sait, par ailleurs, que des praticiens ont déjà prescrit dans le passé à leurs patients souffrant d'ulcères et/ou de gastrites un traitement comorenant l'administration par voie orale, d'une part, d'un sel de bismuth, et d'autre part, un agent anti-infectieux (notaiment un antibiotique). Le succès d'un tel traitement est confirmé par EP-A-0 206 625. La solution technique préconisée par EP-A-0 206 625 d'un traitement associé sel de bismuth/anti-infectieux résulte de la constatation que le bismuth ainsi administré recouvre les zones de l'ulcère alors que l'anti- infectieux détruit ou inhibe le Campylobacter Dvlori et les bactéries analogues qui sont présentes dans les tissus ulcéreux. Le procédé de préparation du gel de phosphate de bismuth colloïdal qui est décrit dans FR-B-2 043 490, comprend la réaction à une termérature d'environ 40 +/- 2 C (au moins en fin de réaction) d'une solution nitrique contenant environ 300 à 400 g/l de sous-nitrate de bismuth (ayant une teneur en Bi203 de 80 % en poids) avec une solution aqueuse contenant environ 90 à 160 g/l d'acide phosphorique à 85 %. Le rapport pondéral acide phosphorique /sous-nitrate de bismuth recommandé suivant ledit brevet est d'environ 1/2. Le brevet français FR-B-2 153 173 concerne l'obtention du phosphate neutre de bismuth colloïdal suivant un procédé --3- consistant h nettre en présence en proportions équimoléculaires une solution aqueuse d'acide phosphorique contenant 125 g/l d'acide phosphorique et une solution de sous-nitrate de bismuth contenant 300 g/1 de sous-nitrate de bismuth, à maintenir ce mélange sous agitation à 40-45 C pendant 12 heures environ, à neutraliser la solution surnageante, et à laver le précipité à l'eau et au bicarbonate de sodium jusqu'à neutralité. Le brevet FR-B-2 153 173 prévoit une durée de contact de 12 heures environ, des ingrédients du milieu réactionnel constitués par la solutionaqueuse de sous-nitrate de bismuth, d'une part, et la solution aqueuse d'acide phosphorique. Il se trouve que cette durée est arbitraire et ne procure aucun élément favorable en ce qui concerne la qualité du produit fini et/ou le 1T5 rendement de la réaction. Ledit brevet prévoit également utn lavage du phosphate de bismuth aores sédimentation sous la forme de particules d'une taille voisine du ricro'tre [cf paze 1, lignes 37-39 de F-2--2 153 173]. Or il se trouve que (i) la sédimentation est trop lente pour assurer une décantation efficace du phosphate de bismuth colloïdal et que (ii) le lavage ou rinçage dudit phosphate de bismuth tel que préconise est insuffisant pour éliminer toutes les traces de phosphate de nitrate, de nitrate et de carbonate solubles et des sels correspondants. En effet quand on calcule la vitesse théorique de sédimentation de particules dans un milieu visqueux selon la loi de Stocks suivant la relation 2r2 (dl-d,2)g 9n o V = vitesse de sédimentation (en cm/s), r = rayon des Darticules (en cm), d1 = densit4 de la phase dispersée (en g/cn3), d2 = densité de la phase dispersante (en g/cm3), -4- g = accélération de. la pesanteur (980 cm/s2), n = viscosité newtonienne de la phase disper- sante [n(H1120) = 0,0101 poise (soit environ 1 cP; 1 cP correspond approximativement à îo10-3 Pa)], on a, pour r = 1 micromntre (i.e. 10-4 cm),d1 = 6 g/cm3, d2(H20) = 1 g/cl3, et n = 1 cP, V = 0,001 cm/s environ, soit une distance parcourue en 1 heure par une particule de phosphate de bismuth voisine de 3,6 cam. BUT DE L'INVENTIFO - Il existe un besoin en phosphate de bismuth colloïdal pour le traitaement des ulcères, des gastrites et des duodénites. Dans cette optique, on se propose selon l'invention de fournir un nouveau procédé de synthèse du phosphate de bismuth colloïdal qui ne présente pas les inconvénients précités de l'art antérieur. OBJET DE L' INVENTICON Suivant l'invention, on préconise un nouveau procédé de préparation d'un el de phosphate de bismuth qui est caractérise en ce que: - il comprend la réaction du sous-nitrate de bismuth avec l'acide phosphorique, et 1 ) on dissout le sous-nitrate de bismuth dans de l'acide nitrique commercial ayant une densité de l'ordre de' 1,41, et porte puis maintient la solution résultante à 40 C; 2 ) on dilue l'acide phosphorique avec de l'eau purifiée (notasment choisie parmi l'ensemble comprenant l'eau distillée, l'eau bidistillée ou mieux l'eau dé-inéralisée ayant une résistivité supérieure ou égale à 105.Q.cm) jusqu'à ce que l'on obtienne une concentration en acide phosphorique comprise entre 20 et 122 g/l, puis porte et maintient à 40 C la température de la solution résultante; 3 ) on-introduit % 40 C sous agitation la solution diluée d'acide phosphorique obtenue suivant le stade 2 ) dans la solution de sous- nitrate de bismuth obtenue suivant le stade 1 ); -5- 4 ) on maintient le milieu réactionnel obtenu suivant le stade 3 ) à 40 C sous agitation douce pendant une durée supérieu- re ou égale à 0,5 h; ) on concentre le précipité formé au cours du stade 4 ) selon une technique choisie parmi l'ensemble comprenant les filtration et centrifugation, pour obtenir un gel de consistance crémeuse; 6 ) on rince le gel ainsi obtenu en le diluant avec de l'eau puis en le concentrant à nouveau suivant le stade 5 ), jusqu'à ce que le gel ainsi rincé ait une acidité résiduelle inférieure à 0,1 N; 7 ) on lave ledit gel ainsi obtenu au stade 6 ) d'une solution de bicarbonate de sodiur à 15-25 g/l; 8 ) on lave le précipité résultant qui contient essentiellement le phosphate de bismuth sous forme de gel en association avec de l'eau, en procédant à nouveau à une opération de concentration suivant le stade 5 ) et à une opération de rinçage et de concentration suivant le stade 6 ). Pour obtenir un produit conforme aux prescriptions des phiarmacopées française et étranglères et éviter la présence d'impuretés dans le phosphate de bismuth final utilisable en thérapeutique, il est impératif de mettre en oeuvre les stades 1 ) à 8 ) du présent procédé. La dissolution du sous-nitrate de bismuth dans l'acide nitrique conduit à la formation de nitrate de bismuth qui cristallise en moins d'une heure si la température de la solution résultante n'est pas maintenue à une température supérieure ou égale à 40 C. De plus si le milieu réactionnel du stade 1 ) n'est pas maintenu à une température voisine de 40 C on obtient un phosphate de bismuth impur contenant comrnme impureté principale du - nitrate de bismuth. En conséquence, il faut opérer à 40 C, en portant et maintenant à cette température les solutions des stades 1 ) et 2 ), puis en effectuant les opérations des stades 3 ) et 4 ) à cette même température. De façon pratiqua, les operations de concentration [suivant le stade 5 )], de rinçage [suivant le stade 6 )] et de lavage [suivant les stades 7 ) et 8 )] seront effectuées à une température comprise entre la température ambiante (15-25 C) et la tenpérature de 40 C, la tenpdrature préférée étant de 40 C. Il est i-portant de respecter l'ordre d'introduction des réactifs du stade 3 )..n effet, si l'on verse la solution nitrique de sous-nitrate de bisnuth dans la solution d'acide p'osphoribue, on obtient un phosph-ate de bismuth, ayant une granulonétrie très 4éleve, d'une part, et une vitesse de sédinentation troD '.levée Cui imnplique un risque d'entraînenent de nitrate de his rth fans le ohosphate de bis-uth forné, d'autre part. En fait suivant l'invention, on préconise des nodalit4s opératoires qui tonnent une sédinentation du liospate de bis-luth qui per. ette de li-.iter la jurée de réaction du stade!4 ) et convienne poir les futures opo'rations de rinçage et de lavage. 7n e'autres ter-es, on pr4conise suivant l'invention une tec'nique r4actifonnele qui procure une oranulon-trie particuliîra et oar suite une sdii-nentation Cu ooshate de bisnuth d'unme vitesse suffisa-nent élevée se situant entre (i) la vitesse relativement lente (12 ' de réaction quand on verse l'acide phospiorique dans la solution de sous-nitrate de bisnuth) de ?7-D-2 153 173, et (ii) la vitesse relativemnent grande (cai est néfaste pour la qualité du produit final) quand on verse la solution nitrique de sous- nitrate de bi.snuth dans l'acide phosD7orique. La qualité du phosDphate de bisnuth est en effet fonction de la concentration des composants intervenant au stade 3 ) et par suite au stade 4). Cette concentration influ-nce la rAe2rtition zran ulo -rinue du phospate de bisi.th colloidal obtenu: plus la concentration du nilieu réactiornel est élevée, plus le précipité obtenu au stade 3 ) est dense. Aussi selon une des caractéristi- ques de l'invention on préconise, pour la nise en oeuvre du stade 3 ), de préparer: (A) au stade 1 ), une solution renfermant 290 è 45 g/1 (et niaux 259 i 400 g/l) d_ sous-nitrate de bis-t'i dans de l'acide nitri-ue con-mercial -7- [solution aqueuse contenant en poids 6' % (d2O0C= 1,410) à 70 (d20 = 1,413) deT03 et (E) au stade 2 ), une solution aqueuse renfermant 20 à 122 g/l d'acide phosphorique, de façon qua le rapport pon2'4ral R acide phosphorique / sous- nitrate de bis.-uth, qui est utilisé au stade 3), soit comoris entre 1/2,5 et 1/3, et nieux entre 1/2,6 et 1/2,^. On rea-rquera à ce sujet que, selon -r,.--2 043 490, la concentration du sous-nitrate de bisnuth est de 3009 à 400 g/l, celle de l'acide p'hosphorique est de 75,5 (i.e.: 9g x 0,?5) à 135 (i.e.: 16 x 2,q5 g/l) aet le rapport pon:éral. prfdr est de- l'ordre de 1/2 (sic), et que, selon ?.-r-2 153 172, la concen- tration du sous-nitrate de 'ismuth est de 30n cI1, cell del l'acide phosphorique est de 125 /1 et le rapport pon:'ral est de 1/2,1!. La --ti-re prenire utilise au sta-g 1 ) est de)r5fé- rence un sous-nitrate de bis-iuth dit lourd ayant une teneur en i da 70 i 74 e an poids (soit approxi-.ativenent une teneur en r_,0o3 de 79 à 3_ en poids). Le sous-nitrate de bisnuth dit léger est eoalenent utilisable con-re natière preni2re. La dilution du stade 20) est rAalise avec une eau purifiée con:e indi-ju. é ci-dessus. De preference on utilisera une eau dd-inAéralis4e ayant une résistivité supérieure ou égale à 105 Qú.cn, et mieux supérieure ou 4gale è 10g..cn. De façon pratique, l'acide phosphori-u? utilis cone -atière pre-ière devant tre dilute, sera un produit du cornerce, notamnent une solution aueuase connerciale contenant n5 en ooids de ",'-4 (solution cot-erciale ayant une densit4 d25' = 1,6 50). Selon l'invention, on préparera avantageusenent une solution d'acide phosphorique renfermant une quantité de M3P?4 supérieure à 20 g/l et inférieure ou égale à environ 120 g/l, le rap)ort ponrdéral R utilisé au stade 30) 5tant conpris entre 1/2,5 et 1/3 et mieux entre 1/2,6 et 1/2,'. 'Les eaux de rinçage et de lavage des stades 50) et ?0) seront avantageusem-nent des eaux purifiées coóne indiqué ci-dessus (eau distillée, eau bidistillée ou eau dénin4ralisée); la solu- tion de bicarbonate de sodiun du stade 7 ) sera avantageu- semnent préparée par dissolution dudit bicarbonate de sodiun dans de l'eau purifi5e. Suivant une autre caractéristique de l'invention, on prévoit, à l'issue du stade S ), l'opération conpléientaire suivante: ?) on sècne la gel ainsi lavé et otenu suivant le stade ), jusqu'h ce que l'on oitienne un gel de phosphite c' Mis-uth sch'é ayant une teneur résiduelle en eau inférieure ou égale i 4 % en poids. Le sta^e ) est factultatif; quand on réalise le s5- chage on op3re ians une étuve ventilee. La t-e'rature de socha'e 15.eut être coinrise entre 4' C et tO0 , voire suo5rieure 19 C. Ce sc'mae est une si-nle dshydratation d'un Droduit ninfral sans ris-u? de dngradation 'e celui-ci. nfin, 'La conientration u staeve 5 ) conorena 7ine centrifugation dite siple, une centrifucation dite tangentielle, une centrifugation ou une ultracentrifugation. Selon le meilleur -node -7e -ise en oeuvre du procé-d de l'invention, on préconise de n-ettre en oeuvre les modalités des stades 3 ) et 4 ) pendant une durée de réaction de 0,5 à 3., et, d'entreprendre au noins trois rinçages successifs du produit concentr4 obtenu suivant le stade 5 ) . En pratique on reproduira à cet effet au uoins 3 fois de suite les Modalités du stade 60), avant de uettre en oeuvre le stade 7 ), le stade 9a) sus-visé étant ici r4alis5 a-ris le stade 3o). D'autres avantages et caract-ristiques de l'invention seront nieutx conpris à la lecture qui va suivre d'exenples de préparation et de résultats d'essais comparatifs. Bien entendu, l'ense-ible de ces élénents n'est pas3 liitatif -ais est dorré titre d'illustration. = PLr 1 On ooDre selon les moralitts oiratjires ju m-eilleur node de r'alisation nrécité: -9 - stade 1 ): on dissout 49 g de sous-nitrate de bisnuti lourd ayant une teneur en ?.i20, de $0 '- en poids dans 150 -nl d'une solution aqueuse d'acide nitrique renfermant 69 c en poids de!?,03, on porte puis -mintient la solution résultante à C; stade 2 ): on dilu2 17 g d'acide phos'horique ayant une teneur en L'3P; de!5 % en poids dans 200 n-il d'eau daninéralis*_e ayant une résistivit sun-rieure ou écgale 5 l10k.cn - et niux.suD rieure ou égale 5 196fl.cn, jusqu'à ce qu 1 'on kit une solution aqueuse renfermant de 20 d122 l /1 -..3?O4; on porte puis naintient to0C la tenmérature de la solution résultante; stade 3 ): on introduit %. &?C sous agitation la solution dilu4e d'acide phosphorique obtenue suivant le stade 20) dans la solution de sous-nitrate de bis-uth obtenue suivant le stade 1 ), le rapport pondérai q tel que dUfini cidessus étant de 1/2,76; stade 4 ): on naintient le milieu réactionnel obtenu suivant le stade 3 ) 3 40 C sous agitation douce pen-'ant 'nme durée de 0,5 h; stade 5 ): on concentre le précipité formé au cours du stade 4 ) selon une technique choisie parni l'ensemble conprenant les filtration et centrifugation, pour obtenir un gel de consistance cr.neuse; stade 6 ): on rince trois fois le gel ainsi obtenu en le -10- diluant avec de l'eau, chaque rinçage étant suivi d'une concentration suivant le stade 5 ) ci-dessus, jusqu'à ce que le gel ainsi rincé ait une acidité résiduelle inférieure à 0,1'; stade 7 ): on lave ledit gel ainsi obtenu au stade 6 ) au moyen d'une solution de bicarbonate de sodiun i 15-25 g/1; stake): on lave le précipité résultant oui contient - essentiellement le phosphate de bis;mtith sous forne de -el en association avec de l'eau, en proc&dant à nouveau une opération de concen- tration suivant le stade 5 ) et ' une om4ration de rinçage et de concentration suivant le sta- de 0 ); stase 9o): on sche le gel:insi lav s-livrnt le stade o), : une température de 40-100 C ou supérieure a 15,-%, jusqu'à ce que l'on obtienne un gel de phosph'ate de bisnuth séché ayant une teneur résiduelle en eau inférieure ou égale 1 4 en poizs. -:,': 2-6 On pré.pre un -el de phosphate de bisn-iuth selon le procédé de l'exemple 1 en tenant conpte des modalités consignes dans le tableau I ci-après. Le produit de l'exemnle 6 est préparé avec une dur:5e de rtaction de 12 h identique à celle préconisée ar- '-."-2 15- 172. EnT.US C0:?2J.ATIFS CP1 ET CP2 On prépare des gels selon le procédé décrit objet du brevet 7?-2-2 153;173 le prenier (CP1) avec un rapport R de 2,4, et le second (CP.) avec un rapport ' de 3,4. Les -nodalités opératoires correspondantes sont égalemnent consinées dans le taLieau I ci-a-pr)s. n CK- Qo UOjvlve1a [I a4) lKjMP) nu inuiu..tq oLp Uo:Ua:lu-unosI) /dCkl[iI luai)[xod laoddue (j) ! (ua"{/': oan;dnu 9:lsT:6,) oOSXlV:iUup.p nuo,p ioawOA (o) oniblio4odco4d oplt,;î u OL s p opTnliP ui;.Oua[u:znod u O uoI;luUODtloa el sDsqu, }pT(od oiD o ANALYSE On a consigné dans le tableau II ci-après les rendements obtenus pour les exemples 1-6 et les exemples comparatifs CP1 et CP2 lors de la synthèse des gels de phosphate de bismuth ainsi que les dosages des teneurs (exprimées en pourcentage en poids) en bismuth, ions P043 et eau desdits gels. Les résultats obtenus mettent en évidence l'intérêt de l'invention en ce qui concerne la qualité du gel de phosphate de bismuth et le rendement de la synthèse, d'une part, et surtout les écononies d'énergie qui résultent de la diminution de la-durée de réaction de 12 h à 0,5-3 h, d'autre part. TABLFAU II Produit n4i Po43- T2) Reneer.it I;> l (,4 t 2q,, " 1,7 à' 36 g E:x 2 67, 30 4 3 g !,x 3 67,7 % I> REVDICAIIONS 1. Procédé de préparation d'un gel de phosphate de bismuth comprenant la réaction du sous-nitrate de bismuth avec l'acide phosphorique, et qui est caractérisé en ce que: 1 ) on dissout le sous-nitrate de bismuth dans de l'acide nitrique co.raercial ayant une densité de l'ordre de 1,41, et porte puis maintient la solution résultante à 40 C; ) on dilue l'acide phosphorique avec de l'eau purifiée (nota-nent choisie parmi l'ensemble comprenant l'eau distillée, l'eau bidistillée ou mieux l'eau déninéralisée ayant une résistivité supérieure ou égale à 105S1.c) jusqu'à ce que l'on obtienne une concentration en acide phosphorique comprise entre 20 et 122 g/l, puis porte et maintient à 40 C la température de la solution résultante; 3 ) on introduit è 40 C sous agitation la solution diluée d'acide phosphorique obtenue suivant le stade 2 ) dans la solution de sous-nitrate de bismuth obtenue suivant le stade 1 ); 4 ) on maintient le milieu réactionnel obtenu suivant le stade 3 ) 1 40 C sous agitation douce pendant une durée supérieu- re ou égale à 0,5 h; 5 ) on concentre le précipité formé au cours du stade 4 ) selon une technique choisie parmi l'ensemble comprenant les filtration et centrifugation, pour obtenir un gel de consistance crémeuse; - 6 ) on rince le gel ainsi obtenu en le diluant avec de l'eau puis en le concentrant à nouveau suivant le stade 5 ), jusqu'à ce que le gel ainsi rincé ait une acidité résiduelle inférieure à 0,1 N;: 7 ) on lave ledit gel ainsi obtenu au stade 6 ) au moyen d'une solution de bicarbonate de sodium à 15-25 g/l; 8 ) on lave le précipité résultant qui contient essentiellement le phosphate de bismuth sous forme de gel en association avec de l'eau, en procédant à nouveau à une opération de concentration suivant le stade 5 ) et à une opération de rinçage et de concentration suivant le stade 6 ). 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que: au stade 1 ) : on prépare une solution renfermant 209 à 450 g/l de sous-nitrate de bismuth dans de l'acide nitrique cornercial contenant 68-70 % en poids de. 7;03, au stade 2 ): on prépare une solution aqueuse d'acide phosphorique renfe rmant 20 à 122 g/1 de -.1PO4, et au stade 3 ): on verse à 400 C sous agitation la solution diluée d'acide phosphorique dans la solution d'acide nitrique contenant le sous-nitrate de bismuth de telle façon que le rapport pondéral (R) H3PO4/sous-nitrate de bismuth soit compris entre 1/2,5 et 1/3. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que: au stade 1 ) : on prépare une solution renfermant 250 à 400 g/l de sous-nitrate de bismuth dans de l'acide nitrique commercial contenant 68-70 % en poids de T:03, au stade 2 ): on prépare une solution aqueuse d'acide phosphorique renfermant 20 à 120 g/l de E3P04, et au stade 3 ): - on verse à 40 C sous agitation la solution diluée d'acide phosphorique dans la solution d'acide nitrique contenant le sous-nitrate de bismuth de telle façon que le rapport pondérai (R) H3P04/sous-nitrate de bismuth soit compris entre 1/2,6 et 1/2,f. 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, au stade 4 ), la durée de réaction est comprise entre 0,5 h et 3 h. 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce aue le stade 60) conprend au moins trois rinçages successifs du produit concentré obtenu suivant le stade 5 ), claque rinçage étant suivi d'une opération de concentration salon le stade 5 ). 6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisa en ce qua le stade ?0) est suivi d'une opération co.nplinentaire selon laquelle: ao) on sèche le egel ainsi obtenu suivant le stade o), jusqu'à ce que l'on obtienne un gel de phosphate de bisnuth' séché ayant une teneur résiduelle en eau inférieure ou égale à 4 c en Doids. 7. Procéd suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les opérations des stades 5 ) % 7o) sont effectu s à une temp3rature comprise entre la tenmprature anbiante et la température de 40 5, et. nieux à la te.nprature de 40 '. :.. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'eau de rinçage ou lavage des stades 6 ) et 8 ) est une eau purifiée. Proc...dé suivant la revendication 1, caractérisa en ce que la solution de bicarbonate de sodium utilisée au stade 7 ) est obtenue par dissolution de bicarbonate de sodium dans de l'eau purifiée.