Brevet FR2641002A1 — publié le 19900629

Procédé d'crmonofluoration énantiosêlective de dérivés benzyliques La présente invention concerne un procédé d'o-mono fluoration énantiosélective de dérivés benzyliques. L'acide orfluorophénylacétique, comportant éventuellement au moins un substituant sur Le noyau benzénique, ou les dérivés de cet acide ("dérivés" étant Les produits obtenus par réaction sur la fonction acide) ont été souvent utilisés comme tels ou comme intermédiaires de synthèse en vue d'aboutir à des composés chimique possédant notamment des propriétés pharmacologiques intéressantes. Si dans ces applications on peut parfois utiliser cet acide a-fluorophénylacétique (ou ses dérivés) sous la forme d'un mélange des deux formes énantiomères (on a noté en effet que le carbone situé en du noyau benzénique est asymétrique) il est souvent souhaitable de pouvoir disposer de ces produits sous l'une des formes énantiomériques (d ou l). La préparation de ces énantiomères (d ou I) purs s'effectue le plus souvent selon la méthode générale connue consistant à preparer un mélange diastéréoisomérique de produits de réaction ou d'additions issus de la forme racémique de L'acide puis à separer par des méthodes connues (par exemple par cristallisation) les diastéréoisoméres ainsi obtenus. On sait que cette méthode générale est le plus souvent longue et difficile à mettre en oeuvre. En 1986 (J. Fluorine Chem., 31 (3), 247-253) et 1987 (J. Am. Oil Chem. Soc., 64 (6), 874-875) S. WATANABE et col. ont proposé une synthèse stéréoséective du (S)-orfluorophénylacétate d'ethyle. Cette synthèse consiste à effectuer ta - réaction suivante : CR)-(-) CS)-(+) Et = éthyle Cette réaction dont le mécanisme est complexe implique : - d'une part que l'on utilise un réactif fluorant oné reux, toxique, sensible à l'humidité et qui doit être employé en gros excès, - d'autre partque l'on dispose d'un ester mandélique de départ optiquement pur. La présente invention vise à proposer un nouveau procéde permettant de réaliser la synthèse énantiosélective de dérivés monofluorés en Oc de dérivés benzyliques. Ce procédé consiste à réaliser, par voie électrochimique, la monofluoration du dérivé benzylique acide comportant un groupe chiral. On utilise comme produit de départ un composé parmi les produits de formule dans laquelle R représente au moins un groupe situé en position 2, 4 ou 6 choisi parmi les radicaux alkyle, alcoxy, aryle, aryloxy, hydrogéno, halogéno, allyloxy, benzyloxy. Z est choisi parmi les radicaux -CO-R4 ou -S02R4 dans lesquels R4 est un groupe chiral. Le procédé consiste à mettre en contact, dans une cellule d'électrolyse et en présence éventuellement d'un solvant, Ledit produit de départ avec un agent de fluoration et à réaliser ensuite l'électrolyse du mélange. L'agent de fluoration est choisi parmi les fluorures alcalins, les fluorhydrates d'amines et les fluorures d'ammonium quaternaires de formule : R'1R'2R'3R'4N+EF, nHF dans laquelle R'1, R'2, R'3, R'4 identiques ou différents sont un groupe alkyle, hydrogéno ou alkénylène et n est un nombre entier ou fractionnaire compris entre 2 et 10. Plus particulièrement cet agent de fluoration est choisi parmi les fluorhydrates d'amines ou Les fluorures d'ammonium solvatés par L'acide fluorhydrique. On peut citer parmi ces agents, de façon non limitative, la triéthylamine/3 HF, le fluorure de tétra éthylammonium/3 HF, le fluorure d'ammonium/2,2 HF, la pyridine/ 10 HF, plus connue sous le nom de réactif de Olah, les méthylpyridines/10 HF. On peut aussi utiliser des agents de fluoration minéraux comme les fluorures alcalins tels que le fluorure de potassium, de sodium et de césium. Ces fluorures alcalins sont généralement utilisés en solution dans L'acide acétique ou l'acide trifluoroacétique. Le radical chiral peut être quelconque ; on a choisi par exemple les produits tels que R4 est le radical (1R,2S,SR)-(-) menthyloxy, le radical phényl-8-menthyloxy(-) ou le radical L(-)-N (isopropylprolinyle). Le procédé peut être mis en oeuvre sans solvant Lorsque le dérivé de formule (1) est soluble dans l'agent fluorant. Dans le. cas ou il n'est pas soluble on opère de préférence en présence d'un solvant aprotique dipolaire, tel que notamment - l'acétonitrile - le sulfolane - la N-méthylpyrrolidone (NMP) - le diméthylsulfoxyde (DMSO) - le diméthylformamide (DMF) - les glymes On préfére utiliser l'acétonitrile ou le sulfolane. Du point de vue électrochimique on utilise de préférence une cellule en verre ou en matériau compatible avec le solvant et L'agent de fluoration. On peut citer parmi les matériaux résistants le polytétrafluoroéthylène ou le polychlorotrifluoroéthyléne. Les électrodes sont de préférence à base de platine ou en carbone tel que le graphite ou le carbone vitreux. Le potentiel appliqué aux deux électrodes est fonction du solvant utilisé et du produit à fluorer. Pour une meilleure mise en oeuvre du procédé, on préfère utiliser un potentiel inférieur à 2,5 volts et de préférence un potentiel compris entre 0,5 et 2,5 volts. La température réactionnelle est limitée par le solvant utilisé. Elle est de préférence comprise entre 10 et 500C. Ces limites seront adaptées par l'homme de l'art au produit recherché, au solvant utilisé et à la configuration de la cellule électrochimique. Pour une mise en oeuvre aisée de l'invention on préfère utiliser un rapport molaire de l'agent de fluoration au substrat compris entre 1 et 5. Il est évident qu'une quantité supérieure d'agent de fluoration n'est pas nuisible au procédé de l'invention, l'homme de l'art saura adapter d'un point de vue économique le rapport molaire à utiliser. Bien évidemment, dans la mise en oeuvre du procédé on choisira les conditions opératoires de façon à obtenir exclusivement ou essentiellement le dérivé monofluoré, car on sait que ces mêmes agents de fluoration, utilisés dans des expérimentations convenables, peuvent conduire à l'obtention de produits difluorés. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'inven- tion. Exemple 1 On effectue l'électrolyse du produit de formule dans laquelle le groupe menthyle est sous forme (1R,2S,5R)(-). L'électrolyse est réalisée sur une solution comportant 50 cm3 d'acétonitrile, 3 cm3 de trifluorhydrate de triéthylamine comme agent de fluoration et 1,5 g du produit ci-dessus. Les électrodes ne sont pas séparées par un diaphragme ; l'anode est une grille de platine, la cathode est un fil de platine enroulé en hélice. Le potentiel a été maintenu à 1,1 volt ; la durée de L'électrolyse a été de 43 minutes ; la quantité d'électricité consommée a eté de 1 600 coulombs. La solution obtenue est versée dans 300 cm d'eau glacée contenant 10 cm3 d'ammoniaque à 28% ; après élimination de L'acéto- nitrile sous vide, la phase aqueuse est extraite deux fois par 3 100 cm de chlorure de méthylène. La phase organique après lavage à l'eau, séchage et concentration sous vide partiel a permis d'obtenir 1,50 g de produit brut. Le dosage par résonance magnétique nucléaire de 19 F de ce produit brut a permis de trouver que ledit produit contenait un mélange de diastéréoisomères (61/39) qui sont les dérivés monofluorés du produit de départ. Le rendement de la réaction est de 74X. Exemple 2 On a reproduit ltexemple 1 en utilisant un produit de départ de formule dans laquelle le groupe menthyle est sous forme (1R,2S,5R)(-). Les conditions opératoires sont identiques à celles décrites dans l'exemple 1 ; on a obtenu, avec un rendement chimique de 47X, un mélange (60/40) des diastéréoisoméres. Exemple 3 On effectue L'électrolyse du produit de formule : dans laquelle le radical est l'ester isopropylique-L(~) de la S-proline. Cette électrolyse est effectuée sur une solution comportant 1,5 g du produit ci-dessus, 50 cm3 d'acétonitrile et 10 cm3 de trifluorhydrate de triéthylamine. Le potentiel est de 1,48 volt, la durée de L'électrolyse de 37 minutes pendant lesquelles on a utilisé 1 000 coulombs. La solution obtenue est traitée comme dans l'exemple 1 et on recueille 1,27 g d'un produit brut monofluoré dans lequel le rapport des diastéréoisomères est de 56/44. Le rendement de la réaction est de 60%. La configuration absolue du carbone benzylique fluoré de l'isomère majoritaire est R. Exemple 4 On a reproduit l'exemple 1 en effectuant l'électrolyse du produit de formule le phényl-8-menthyl étant sous la forme (-) La solution à électrolyser comportait 1,71 g du produit ci-dessus, 31 cm3d' acétonitrile et 6,2 cm3 de trifluorhydrate de triéthylamine. Les conditions de l'électrolyse sont les suivantes potentiel : 1,52 volt, durée de la réaction : 30 minutes, quantité d'électricité : 791 coulombs. On obtient (après traitement comme dans l'exemple 1) 1,2 g de produit brut contenant essentiellement en proportion de 80/20 les deux diastéréoisoméres du dérivé monofluoré du produit ci-dessus. Le rendement de la réaction est de 65. Dans l'isomère majoritaire, la configuration absolue du carbone benzylique fluoré est S. REVENDICATIONS 1) Procédé d1o dans laquelle - R représente au moins un groupe situé en position 2, 4 ou 6 choisi parmi les radicaux alkyle, alcoxy, aryle, aryloxy, hydrogéno, halogéno, allyloxy, benzyloxy. - Z est choisi parmi les radicaux -CO-R*4 ou -S02R4 dans lesquels R4 est un groupe chiral. 2) Procédé selon la revendication 1, dans lequel le radical chiral est un radical menthyloxy éventuellement substitué ou N-isopropylprolinyle. 3) Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, carac térisé en ce que l'agent de fluoration est choisi parmi les fluorures alcaLins, les fluorhydrates d'amines et les fluorures d'ammonium quaternaires.