Brevet FR2636534A1 — publié le 19900323

La présente invention a pour objet de nouvelles formulations galéniques comprenant une cyclosporine comme substance active. Les cyclosporines constituent une classe d'undécapeptides poly-N-méthylés cycliques de structure caractéristique, ayant une activité pharmacologique, en particulier une activité immunosuppressive, anti- inflammatoire et/ou anti-parasitaire. La première des cyclosporines & avoir été isolée est un métabolite fongique d'origine naturelle la Ciclosporine ou Cyclos- porine, également connue comme cyclosporine A et dis- ponible dans le commerce sous la marque SANDIMMUN R ou SANDIMMNNUNE R. La Ciclosporine est la cyclosporine de formule A -MeBmt-aAbu-Sar-MeLeu-ValMeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-HeVal 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 (A) dans laquelle -MeBmt- signifie un reste N-méthyl-(4R)- 4-but-2E-en-l-yl-4-méthyl-(L)thréonyle de formule B CH3 { x CH2 J HO (R) CH \" CH -N-CH-CO- (S) CH3 dans laquelle -x-y- signifie -CH-CH- (trans). A titre de molécule mère de la classe, la Ciclosporine a fait l'objet jusqu'à présent de la plus grande attention. Le domaine principal d'investigation clinique pour la Ciclosporine a été en tant qu'agent immunosuppresseur, en particulier en rapport avec son utilisation chez les receveurs de greffes d'organes, par exemple les greffes du coeur, du poumon, du coeur- poumon, du foie, des reins, du pancréas, de la moelle osseuse, de la peau et de la cornée, en particulier des greffes d'organes allogènes. Dans ce secteur, la Ciclosporine a remporté un succès remarquable et a acquis une excellente réputation. Dans le même temps, on a recherché de façon intensive des possibilités d'application de la Ciclos- porine & diverses maladies auto-immunes et aux états inflammatoires, en particulier aux états inflammatoires ayant une étiologie comprenant une composante auto- immune, comme l'arthrite (par exemple la polyarthrite rhumatoïde, la polyarthrite chronique évolutive et l'arthrite déformante) et les maladies rhumatismales, et des rapports relatifs aux résultats de ces essais in vitro, sur les animaux et cliniques sont largement répandus dans la littérature. Comme maladies auto- immunes spécifiques pour lesquelles on a proposé ou utilisé la Ciclosporine, on peut citer les troubles hématologiques auto-immuns (comprenant par exemple l'anémie hémolytique, l'anémie aplastique, l'anémie purement érythrocytaire et la thrombocytopénie idiopa- thique), le lupus érythémateux systémique, la poly- chondrite, la sclérodermie, la granulomatose de Wegener, la dermatomyosite, l'hépatite active chroni- que, la myasthénie grave, le psoriasis, la maladie de Steven-Johnson, la sprue idiopathique, les inflamma- tions intestinales auto-immunes (comprenant par exemple la colite ulcérative et la maladie de Crohn), l'ophtal- mopathie endocrine, la maladie de Graves, la sarcoXdo- se, la sclérose en plaques, la cirrhose biliaire primitive, le diabète juvénile (diabète sucré de type I), l'uvéite (antérieure et postérieure), la conjonc- tivite printanière, la kératoconjonctivite sèche, la fibrose pulmonaire interstitielle, l'arthrite psoriasi- que et la glomérulonéphrite (avec ou sans syndrome néphrotique, par exemple comprenant le syndrome néphro- tique idiopathique ou la néphropathie à faibles change- ments). Comme autres secteurs de recherche on peut citer les possiblités d'utilisation de la Ciclosporine comme agent anti-parasitaire, en particulier comme agent anti-protozoaire, notamment pour l'utilisation éventuelle dans le traitement de la malaria, de la coccidiomycose et de la schistosomiase, et plus récemment pour supprimer la résistance des tumeurs aux agents anti-néoplastiques etc... Depuis la découverte de la Ciclosporine, on a isolé et identifié une grande variété de cyclospori- nes d'origine naturelle et on a préparé de nombreuses autres cyclosporines non naturelles par synthèse totale ou modification chimique ou par application de techni- ques de cultures modifiées. Cette classe constituée par les cyclosporines est & présent importante et comprend, par exemple les cyclosporines A & Z d'origine naturel- le [voir Traber et coll. 1, Helv. Chim. Acta. 60, 1247-1255 (1977); Traber et coll. 2, Helv. Chim. Acta , 1655-1667 (1982); Kobel et coll., Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology 14, 273-240 (1982); et von Wartburg et coll., Progress in Allergy, 38, 28-45 (1986)1 ainsi que divers dérivés non naturels des cyclosporines et les cyclosporines artificielles et synthétiques, comprenant les dihydro-cyclosporines [dans lesquelles les restes -x-y- du reste -NeBmt- (formule B ci-dessus) est saturé pour donner -x-y- = -CH2-CH2-], les cyclosporines de dérivation (par exemple dans lesquelles un autre substituant est introduit sur l'atome de carbone a du reste sarcosyle en position 3 de la molécule de la cyclosporine), les cyclosporines dans lesquelles le reste -MeBmt- est présent sous forme isomère (par exemple dans lesquelles la configuration aux positions 6' et 7' du reste -MeBmt- est cis plutôt que trans), et les cyclosporines dans lesquelles divers amino-acides sont incorporés à des positions spécifiques dans la séquence peptidique, en utilisant par exemple la méthode de synthèse totale pour la préparation des cyclosporines, mise au point par R. Wenger - voir par exemple Traber 1, Traber 2 et Kobel Loc. cit.; les brevets américains né 4 108 985, 4 210 581 et 4 220 641; les demandes de brevet européen n 34 567 et 56 782; la demande internationale no wO 86/02080; Wenger 1, Transp. Proc. 15, Suppl. 1:2230 (1983); Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed., 24 77 (1985); et Wenger 3, Progress in the Chemistry of Organic Naturel Products 50, 123 (1986). La classe constituée par les cyclosporines est ainsi très vaste et comprend par exemple la [Thr]2-. [Val]2-, [Nva]2- et [Nva]2- [Nva]5-Ciclospo- rine (également connues respectivement comme cyclospo- rines C, D, G et M), la [3-0-acyl-MeBmtJl-Ciclosporine (également connue comme cyclosporine A acétate), la [Dihydro-MeBmt]l-[Va112-Ciclosporine (également connue comme dihydrocyclosporine D), la [(D)Fluorométhyl- Sar]3-Ciclosporine, la [(D)Ser]8-Ciclosporine, la [PeIle]ll-Ciclosporine, la [(D)MeVal]l'l-Ciclosporine (également connue commme cyclosporine E), la [MeAla]6- Ciclosporine, la t(D)Pro]3-Ciclosporine etc... [Conformément à la nomenclature adoptée pour les cyclosporines, ces dernières sont définies par référence & la structure de la Ciclosporine (c'est-à- dire la Cyclosporine A). Selon cette nomenclature, on indique les restes amino-acides présents qui sont différents de ceux présents dans la Ciclosporine (par exemple "[(D)Pro]3" pour indiquer que la cyclosporine en question a un reste -(D)Pro- plut8t qu'un reste -Sar- en position 3) et on accole le nom 'Ciclosporine" pour caractériser les autres restes qui sont identiques ceux présents dans la Ciclosporine. Les restes indi- viduels sont numérotés en partant du reste -MeBmt- ou -dihydroMeBmt- en position 11. Nombreuses parmi ces autres cyclosporines, sont celles qui exercent une activité pharmacologique comparable & celle ce la Ciclosporine ou une activité plus spécifique, en particulier pour le traitement des tumeurs résistantes à un traitement cytostatique, et la littérature présente diverses propositions pour leur application en thérapeutique. Malgré la très importante contribution en thérapeutique de la Ciclosporine, en particulier dans le domaine des greffes d'organes et le traitement des maladies auto-immunes, les difficultés rencontrées pour trouver un mode d'administration plus efficace et pratique ainsi que l'existence d'effets secondaires indésirables, en particulier les réactions néphrotoxi- ques, ont limité sérieusement une plus large applica- tion du produit. Les cyclosporines sont fortement hydrophobes. Les formulations liquides proposées, destinées par exemple à une administration des cyclos- porines par voie orale, sont donc essentiellement à base d'éthanol et d'huiles ou d'excipients similaires utilisés comme véhicules. Ainsi, le soluté buvable de Ciclosporine disponible dans le commerce comprend de l'éthanol et de l'huile d'olive comme excipients en association avec du Labrafil comme tensio-actif (voir le brevet américain n 4 388 307). L'utilisation du soluté buvable et de compositions similaires telle que proposées dans la littérature, n'est toutefois pas exempte de difficultés. Tout d'abord, la nécessité d'utiliser des huiles ou des excipients à base d'huiles peut donner aux préparations un goût désagréable au palais, ce qui est gênant en particulier pour un traitement de longue durée. Ces effets peuvent être masqués par une présen- tation sous forme de capsules ou de gélules. Toutefois, pour maintenir la cyclosporine en solution, la teneur en éthanol doit demeurer élevée. L'évaporation de l'éthanol, par exemple des capsules ou des autres formes, par exemple lors de l'ouverture des gélules, provoque la formation d'un précipité de cyclosporine. Lorsque de telles compositions sont présentées par exemple sous forme de capsules de gélatine molle, cette difficulté particulière oblige à emballer le produit encapsulé dans un compartiment étanche à l'air, par exemple dans un emballage monoalvéolaire étanche à l'air ou dans un emballage monoalvéolaire à feuille d'aluminium. Cela à son tour rend le produit à la fois volumineux et sa préparation onéreuse. Les caractéris- tiques de stockage des formulations indi- quées ci-dessus sont donc loin d'être idéales. Les valeurs de biodisponibilité obtenues en utilisant les formes galéniques existantes pour l'administration par voie orale de cyclosporine sont également basses et présentent de fortes variations entre patients, catégories de patients et chez le patient lui-même à diverses périodes du traitement. Les rapports présentés dans la littérature indiquent que les traitements courants avec le soluté buvable de Ciclosporine disponible dans le commerce, donnent une biodisponibilité moyenne absolue d'environ 30%, les variations étant fortement marquées entre les caté- gories de patients, par exemple entre receveurs de greffe du foie (biodisponibilité relativement faible) et de greffe de moelle (biocisponibilité- relativement élevée). Les variations constatées de la biodisponibi- lité entre les patients étant de 1 & quelques pourcents chez certains patients et de 90% ou plus chez d'autres. Comme indiqué plus haut, on a fréquemment observé pour chaque patient des variations importantes de la bio- disponibilité au cours du traitement. Pour un traitement immunosuppresseur efficace, il est important de maintenir les taux de cyclosporine dans le sang et dans le sérum dans un intervalle spécifique. L'intervalle requis peut & son tour varier en fonction des conditions particulières à traiter, par exemple s'il s'agit d'un traitement desti- né & éviter le rejet d'une greffe ou & soigner une maladie autoimmune, et si un autre traitement immuno- suppresseur est utilisé ou non en même temps que le traitement avec la cyclosporine. Du fait des variations importantes des valeurs de biodisponibilité obtenues avec les formes galéniques habituelles, les doses quotidiennes nécessaires pour obtenir les taux requis dans le sérum sanguin varieront également considérable- ment d'un individu à l'autre et même pour un seul individu. Cela nécessite donc un contrôle à intervalles réguliers des taux sanguins ou de sérum sanguin des patients soumis à un traitement à la cyclosporine. Ce contrôle qui est généralement effectué par RIA ou selon une technique de dosage radio-immunologique équivalen- te., par exemple en utilisant les anticorps monoclonaux, doit être effectué régulièrement, ce qui prend iné- vitablement du temps, n'est pas pratique et augmente fortement le coût total du traitement. Outre ces difficultés pratiques évidentes, reste l'apparition d'effets secondaires indésirables déjà mentionnés, que l'on observe lors de l'utilisation des formes à administrer par voie orale. Pour surmonter ces difficultés, diverses propositions ont été faites dans la technique concer- nant les formes solides et liquides à administrer par voie orale. La difficulté essentielle qui toutefois demeure, est l'insolubilité inhérente des cyclosporines en milieu aqueux, par exemple de la Ciclosporine, et par conséquent la mise au point d'une forme galénique pouvant contenir les cyclosporines en une concentration suffisamment élevée pour faciliter l'utilisation et ainsi correspondre aux critères requis en termes de biodisponibilité, par exemple pour permettre une ré- sorption efficace dans l'estomac ou les intestins et obtenir des taux constants et suffisamment élevés dans le sang et le sérum sanguin. Les difficultés particulières rencontrées en matière d'administration par voie orale avec les cyclosporines ont inévitablement limité l'utilisation de la cyclosporine dans le traitement de maladies moins graves ou présentant moins de risques. Des difficultés de ce genre ont été rencontrées en vue du traitement des maladies autoimmunes et autres conditions affectant la peau avec une cyclosporine, par exemple pour le traitement de la dermatite atopique et du psoriasis et, comme cela a été également largement proposé dans la technique, pour stimuler la pousse de cheveux, par exemple pour le traitement de l'alopécie due à l'âge ou à une maladie. Ainsi, alors qu'un traitement avec la Ciclosporine s'est avéré considérablement bénéfique pour les patients souffrant par exemple de psoriasis, le risque d'effets secondaires suite à une adminis- tration par voie orale a fait obstacle à l'utilisation courante de ce produit dans ce domaine. Diverses propo- sitions ont été faites pour appliquer les cyclospo- rines, par exemple la Ciclosporine, par voie topique et on a décrit diverses formes d'application par voie topique. Les tentatives d'application par voie topique n'ont toutefois pas réussi à founir un traitement qui se soit démontré efficace. Une forme d'application par voie topique fournissant un apport cutané efficace et utile par exemple pour le traitement du psoriasis, rendrait un traitement à la cyclosporine disponible pour une partie importante des patients nécessitant un tel traitement. L'objet de la présente invention est de fournir de nouvelles formes galéniques contenant comme substance active une cyclosporine, qui sont sous forme d'un pré-concentré de micro-émulsion et/ou à base d'un milieu solvant particulier tel que défini ci-après, et qui permettent de surmonter les difficultés rencontrées lors d'un traitement avec une cyclosporine, par exemple la Ciclosporine, ou de les réduire de façon substan- tielle. On a trouvé en particulier que les compositions de l'invention permettent la préparation de composi- tions solides, semi-solides et liquides contenant une cyclosporine en concentration suffisamment élevée pour permettre par exemple une administration commode par voie orale, tout en améliorant l'efficacité, par exemple en termes de biodisponibilité. On a trouvé plus particulièrement que les compositions de l'invention permettent un traitement efficace avec une cyclosporine et une amélioration concomitante des taux de résorption ou de biodisponibi- lité ainsi que des variations réduites des taux de résorption ou de biodisponibilité aussi bien chez chaque patient qu'entre patients recevant la cyclospo- rine. Selon l'invention, on obtient des formes galéni- ques & base d'une cyclosporine ne donnant que de faibles variations des taux de cyclosporine dans le sang et dans le sérum sanguin entre doses administrées à chaque patient ainsi qu'entre patients et catégories de patients. L'invention permet donc une réduction de la posologie en cyclosporine nécessaire pour obtenir un traitement efficace. Elle permet en outre une normali- sation plus exacte et une optimisation des doses quotidiennes nécessaires aux divers patients soumis à un traitement à une cyclosporine ainsi que de celles nécessaires aux catégories de patients soumis à un traitement équivalent. Par une normalisation plus exacte de la fréquence des doses administrées chez chaque patient et la réponse obtenue chez le patient en ce qui concerne les taux dans le sang et dans le sérum sanguin, ainsi que des paramètres de fréquence d'administration et de réponse pour les groupes de patients, on peut réduire les contrôles et ainsi fortement diminuer les coûts du traitement. Par réduction de la posologie requise en cyclosporine et/ou la normalisation des caractéris- tiques atteintes de biodisponibilité, l'invention permet également une réduction de l'apparition d'effets secondaires indésirables, en particulier de la réaction nêphrotoxique, chez les patients soumis à un traitement à une cyclosporine. En outre, la présente invention permet la préparation de compositions qui ne sont pas à base d'un alcanol, par exemple qui peuvent être exemptes ou essentiellement exemptes d'éthanol. De telles composi- tions ne posent pas les difficultés de stabilité et de traitement mentionnées plus haut, lesquelles sont inhé- rentes aux compositions alcanoliques connues. L'inven- tion concerne donc, entre autres, des compositions qui sont mieux adaptées, par exemple pour une présentation l1 dans des capsules, par exemple dans des capsules de gélatine molles ou dures, et/ou qui éliminent ou ré- duisent fortement les problèmes liés à l'emballage, du type de ceux mentionnés plus haut, par exemple pour les capsules de gélatine molles. En ce qui concerne l'application par voie topique, l'invention permet également la préparation de nouvelles formulations galéniques comprenant une cyclosporine, par exemple la Ciclosporine, comme sub- stance active et permettant un traitement amélioré des maladies autoimmunes affectant la peau, en particulier les maladies dermatologiques comprenant une proliféra- tion morbide et/ou une kératinisation de l'épiderme, spécialement le psoriasis et la dermatose atopique. Les compositions de l'invention applicables par voie topi- que sont également utiles pour le traitement de l'alopécie, par exemple pour favoriseç la pousse des cheveux. Selon un premier aspect, l'invention concerne spécifiquement des compositions pharmaceuti- ques comprenant une cyclosporine comme substance active, lesdites compositions se présentant sous forme d'un 'pré-concentré de micro-émulsion. Par l'expression "pré-concentré de micro- émulsion", on entend un système capable, lorsqu'il est en contact avec de l'eau, par-exemple par addition à de l'eau, de fournir une micro-émulsion. L'expression micro-émulsion employée dans la présente description est utilisée dans son sens habituellement accepté., à savoir d'une dispersion colloXdale non opaque ou essentiellement non opaque comprenant de l'eau et des composants organiques y compris des composants organi- ques hydrophobes (lipophiles). Les micro-émulsions sont identifiables en ce qu'elles possèdent une ou plusieurs des caractéristiques suivantes: elles se forment spontanément ou essentiellement spontanément lorsque leurs composants sont mis en contact, c'est-à-dire sans apport important d'énergie, par exemple sans chauffage ou sans utilisation de dispositifs à force de cisaille- ment élevée ou sans être soumis à une forte agitation; elles sont stables du point de vue thermodynamique; elles sont constituées d'une seule phase; elles sont essentiellement non opaques, c'est-à-dire qu'elles sont transparentes ou opalescentes lorsqu'on les observe au microscope; au. repos, elles sont optiquement isotropes, bien qu'une structure anisotrope puisse être observée aux rayons x. Les micro-émulsions comprennent une phase dispersée ou de particules (gouttelettes), dont les particules ont une dimension inférieure à 2 000 A, et sont par conséquent optiquement transparentes. Les particules de la micro-émulsion peuvent être sphéri- ques, bien que d'autres structures soient possibles, par exemple des cristaux liquides à symétries lamél- laire, hexagonale ou isotrope. En général, les micro- émulsions comprennent des gouttelettes ou des parti- cules ayant une dimension maximale (par exemple un diamètre) inférieure à 1 500 A, par exemple comprise entre 100 et 1 000 A. (Sur les caractéristiques des micro-émul- sions voir par exemple Rosof,-Progress in Surface and Membrane Science, 12, 405 et suivantes, Academic Press (1975); Friberg, Dispersion Science and Technology, 6 (3), 317 et suivantes (1985); et MUller et coll., Pbharm. Ind., 50 (3), 370 et suivantes (1988)1. On comprend donc que les "pré-concentrés de micro-émulsion" de l'invention sont des formes galéni- ques comprenant une cyclosporine comme substance active, capables de former une micro-émulsion de maniè- re spontanée ou essentiellement spontanée en contact avec de l'eau seule. Les compositions pharmaceutiques sous forme de #pré-concentrés de microémulsion" comprenant des cyclosporines comme substances actives sont nouvelles. Selon un premier aspect, l'invention concerne donc: A) une composition pharmaceutique comprenant une cyclosporine comme substance active, ladite compo- sition étant un "pré-concentré de micro-émulsion". (Par l'expression "composition pharmaceuti- que", on entend une composition dont les composants ou les ingrédients individuels sont eux-mêmes pharmaceuti- quement acceptables, par exemple lorsqu'une administra- tion par voie orale est envisagée, qu'ils sont accep- tables pour une telle administration et, lorsqu'une administration par voie topique est envisagée, qu'ils sont acceptables pour une telle administration). Outre la cyclosporine comme substance active, les compositions sous forme de "pré-concentrés de micro-émulsion" de l'invention comprennent avantage- usement: 1) une phase hydrophile, 2) une phase lipophile et 3) un tensio-actif. La cyclosporine est véhiculée dans la phase lipophile. Les phases hydrophiles et lipophiles servent avantageusement de véhicule. "Les pré-concentrés de micro-imulsion" de l'invention sont du type fournissant des micro-émul- sions huile dans l'eau. On notera cependant que les compositions selon A) peuvent contenir de faibles quantités d'eau ou peuvent autrement présenter un caractère de structure fine caractéristique des micro- émulsions, par exemple du type huile dans l'eau ou eau dans l'huile. L'expression "pré-concentrés de micro- émulsion" doit donc être comprise comme englobant de telles possibilités. Les micro-émulsions obtenues par mise en contact des compositions sous forme de "pré-concentrés de micro-émulsion" de l'invention avec de l'eau ou tout autre milieu aqueux, sont stables du point de vue thermodynamique, c'est-à-dire qu'elles demeurent stables à la température ambiante, sans formation d'un trouble ou formation ou précipitation de gouttelettes de dimension caractéristique d'une émulsion normale et ce, pendant des périodes de temps prolongées. [On comprendra naturellement que pour obtenir une micro- émulsion, il faut de l'eau en quantité appropriée. Bien que la limite supérieure de dilution de soit pas déter- minante, une dilution dans un rapport pondéral de 1:1, par exemple de 1:5 ("pré-concentré de micro-émul- sion":H20) ou plus est généralement appropriée]. De préférence, les compositions sous forme de "pré-concen- trés de micro-émulsions" de l'invention, lorsqu'elles sont mises en contact avec de l'eau, sont capables de fournir des micro-émulsions qui demeurent stables à la température ambiante, par exemple comme mis en évidence par l'absence d'opacité ou de précipité optiquement décelables, et ce, pendant au moins 2 heures, plus préférablement pendant au moins 4 heures, spécialement pendant au moins de 12 à 24 heures. Les microémulsions que l'on peut obtenir à partir des "pré-concentrés de micro-émulsions" de l'invention, par exemple aux di- lutions indiquées plus haut, ont de préférence une dimension moyenne des particules inférieure à environ D0 A, plus préférablement inférieure à environ 1000 ou 1100 A, par exemple au minimum d'environ 150 ou A. L'invention concerne spécialement les compo- sitions telles que définies sous A) dans lesquelles la phase hydrophile comprend: 1.1. un di-éther ou éther partiel alkylique en Cl-C5 ou tétrahydrofurfurylique d'un mono- ou poly-oxy- alcanediol à faible poids moléculaire, ledit di-éther ou éther partiel étant pharmaceutique- ment acceptable; ou 1.2. le 1,2-propylèneglycol. Comme composants (1.1.) appropriés, on peut citer par exemple les diéthers ou les éthers partiels, spécialement les éthers partiels de mono- ou de poly- oxy-alcanediols, spécialement de mono- ou de di-oxy- alcanediols, comprenant de 2 & 12 atomes de carbone, spécialement 4 atomes de carbone. Le reste mono- ou poly-oxy-alcanediol est de préférence à chaîne droite. Comme éthers spécialement appropriés pour une utilisa- tion selon l'invention, on peut citer les diéthers ou les éthers partiels de formule I R1 - [O-(CH2)2]x-OR2 (I) dans laquelle R1 signifie un groupe alkyle en C1-C5 ou tétrahydro- furfuryle, R2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C5 ou tétrahydrofurfuryle, et x signifie un nombre entier de 1 & 6, spécialement de 1 & 4, en particulier d'environ 2. * Les éthers partiels tels que définis plus haut, par exemple ceux de formule I dans laquelle R2 signifie l'hydrogène, sont particulièrement préférés pour une utilisation selon l'invention. Les restes alkyle en C1-C5 des éthers dé- finis plus haut, peuvent être ramifiés ou à chaîne droite, et peuvent signifier par exemple des groupes méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle et tert.-butyle. De tels éthers sont connus et disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés de manière analogue à ces produits connus. Les produits spéciale- ment préférés de formule I destinés à une utilisation selon l'invention sont ceux qui sont connus et dis- ponibles dans le commerce sous les marques Transcutol et Glycofurol. Le Transcutol est l'éther monoéthylique du diéthylèneglycol répondant & la formule I, dans la- quelle R1 signifie C2Hs, R2 signifie H et x signifie 2. Le Glycofurol, également connu comme éther polyoxyéthylènique d'un alcool tétrahydrofurfurylique ou comme e-(tétrahydrofurannyl)-o-hydroxypoly(oxy-1,2- éthanediyle), répond à la formule I dans laquelle R1 - / CH2., R2 - H et x a une valeur moyenne comprise entre 1 et 2. Il a un poids moléculairemoyen d'environ 190; un point d'ébullition d'environ 80-1000C (à 40N/m2); une densité d'environ 1,070-1,090 g/cm3 (à C); une valeur d'hydroxy d'environ 300-400; un indice de réfraction d'environ 1,4545 (raie D du sodium, 589 mm) (à 40 C); et une viscosité d'environ 8-18 mN s/m2 (à 20 C). [Voir "Handbook of Pharmaceu- tical Excipients", publié par American Pharmaceutical Association/The Pharmaceutical Society of Great Britain (1986), p. 127 et Fiedler, "Lexikon der Hilfstoffe", 3è"' édition (1989), p. 577]. Les propriétés précises du Glycofurol varient selon la pureté. Ainsi, des qualités infé- rieures contiennent des quantités importantes d'alcool tétrahydrofurfurylique et d'autres impuretés. Selon la présente invention, on préfère donc utiliser le Glycofurol 75 qui désigne un produit répondant aux données physiques indiquées plus haut et dans lequel la fraction répondant à la formule I ci-dessus dans la- quelle x - 1-2 représente un minimum de 95%. On a trouvé que l'utilisation des composants définis sous (1.1.) et (1.2.) ci-dessus donne des compositions conformes à A) dans lesquelles la phase hydrophile est particulièrement bien appropriée comme véhicule de la cyclosporine, par exemple dans les- quelles la phase hydrophile permet - & la composition d'avoir une concentration en cyclosporine appropriée pour une prise commode, par exemple pour une administration par voie orale. Les compositions selon A) comprenant les composants tels que définis sous (1.1.) et/ou (1.2.) comme phase hydrophile, peuvent bien entendu également comprendre un ou plusieurs autres ingrédients servant de composants de la phase hydrophile. De préférence, toutefois, tout composant supplémentaire comprend des matières dans lesquelles la cyclosporine en tant que substance active est suffisamment soluble, de sorte que l'efficacité de la phase hydrophile comme véhicule de la cyclosporine n'en soit pas modifiée défavorablement. Comme exemples de composants supplémentaires possibles de la phase hydrophile, on peut citer les alcanols (par exemple en C1-C5s), en particulier l'éthanol. Toutefois, bien que l'utilisation d'alca- nols, par exemple d'éthanol, comme composant de la phase hydrophile soit envisagée par la présente inven- tion, une telle utilisation est moins préférée pour les raisons indiquées plus haut. De préférence, les compo- sitions telles que définies sous A) ne sont pas à base d'Alcanols, c'est&-dire qu'elle ne comprennent pas d'alcanol comme composant prédominant de la phase hydrophile. La phase hydrophile comprend avantageusment moins de 50% en poids de composants alcanoliques, plus préférablement moins de 25%, spécialement moins de 10%. La phase hydrophile est plus préférablement exempte ou pratiquement exempte de composants alcanoliques, c'est- à-dire qu'elle comprend moins de 5% de composants alcanoliques, de préférence moins de 2%, par exemple de O à 1%. Par "composant alcanolique", on entend en particulier les alcanols en CI-C5, spécialement l'étha- nol. Selon un mode de réalisation spécialement préféré, la phase hydrophile des compositions telles que définies sous A) est constituée totalement ou essentiellement de composants tels que définis sous 1.1. ou 1.2. plus haut, en particulier de Transcutol, de Glycofurol et/ou de 1,2-propylèneglycol. Plus préfé- rablement, elles sont constituées totalement ou essentiellement de composant 1.1. ou de composant 1.2. Les compositions selon A) comprenant un composant 1.1., spécialement le Giycofurol, présentent un intérêt particulier en ce qu'elles sont bien adap- tées pour la présentation sous forme de capsules de gélatine molles. Selon l'invention, on a également trouvé que de telles compositions ont de façon sur- prenante une stabilité avantageuse, comme il ressort par exemple des essais de stabilité à long terme effectués à la température normale et à des tempé- ratures élevées. De telles compositions sont donc particulièrement bien adaptées pour permettre de ré- soudre les problèmes habituels de transport et de stockage des médicaments, spécialement le stockage à long terme sur les lieux d'utilisation, par exemple dans les hôpitaux, les cliniques et autres lieux du même type. Les compositions définies sous A) compren- nent également une phase lipophile (2). Comme composants appropriés pour une utili- sation comme phase liphophile, on peut citer tout solvant pharmaceutiquement acceptable non miscible avec la phase hydrophile choisie, par exemple comme définie sous 1.1. ou 1.2. De tels solvants sont de préférence exempts ou essentiellement exempts de tensio-actif. Comme composants spécialement appropriés pour une utilisation comme composants (2) de phase lipophile, on peut citer par exemple: Les triglycérides d'acides gras, de préférence les triglycérides d'acides gras à chaine moyenne. Comme composants spécialement appropriés, on peut citer les huiles neutres, par exemple les huiles végétales neutres, en particulier les huiles de coco fractionnées telles que celles connues et commercialisées sous la marque Miglyol (voir Fiedler, loc. cit. pages 808809), comprenant les produits suivants: Miglyol 810: une huile de coco fractionnée comprenant des triglycérides de l'acide caprylique et caprique, ayant un poids moléculaire d'environ 520. Composition en acides gras - C6 max. 2%, Ci environ 65-75%, C10 environ 25-35%, C12 max. 2%; indice d'acide - environ 0,1; indice de saponification - environ 340-360; indice d'iode - max. 1; Miglyol 812: une huile de coco fractionnée comprenant des triglycérides de l'acide caprylique et caprique, ayant un poids moléculaire d'environ 520. Composition en acides gras - C6 max. environ 3%, Ce environ 50-65%, C10 environ 30-45%, C12 max. 5%; indice d'acide - environ 0,1; indice de saponification - environ 330-345; indice d'iode max. 1; Miqlyol 818: un triglycéride de l'acide caprylique, caprique et linoléique, ayant un poids moléculaire d'environ 510. Composition en acides gras - C6 max. 3%, Cg environ 45-60%, C10 25-40%, C12 environ 2-5, Cte:2 environ 4-6; indice d'acide - max. 0,2; indice de saponification - environ 315-335; indice d'iode - max. ; et Captex 355 (l: un triglycéride de l'acide caprylique et caprique. Teneur en acides gras - environ 2% d'acide caproïque, environ 55% d'acide caprylique, environ 42% d'acide caprique. Indice d'acide - max. 0,1; indice de saponification - environ 325-340; indice d'iode - max. 0,5. Les triglycérides de l'acide caprylique et caprique également appropriés sont ceux connus et commercialisés sous la marque Myritol (voir Fiedler loc. cit., p 834), comprenant le Myritol 813 qui a un indice d'acide - max. l; un indice de saponification - environ 340-350 et un indice d'iode - environ 0,5. Comme autres produits appropriés de cette classe, on peut citer le Capmul MCT (1), le Captex 300 ({) et le Captex 800 (l), le Neobee M5 (2) et le Mazol 1400 (3). [(1) - Capital City Products, PO. Box 569, Columbus, OH, USA. (2> Stepan, PVO Dept., 100 West Hunter Ave., Maywood, NJ 07607, USA. (3)> Mazer Chemicals, 3938 Porett Drive, Gurnee, Il, USA]. Le composant spécialement préféré de la phase lipophile, est le Miglyol 812. Les compositions selon l'invention définies sous A) comprennent également un tensio-actif (3) pharmaceutiquement acceptable. Le tensio-actif peut comprendre (3.1) des tensio-actifs hydrophiles ou (3.2.) lipophiles, ou leurs mélanges. Les tensio-actifs hydrophiles non ioniques et lipophiles non ioniques sont spécialement préférés. Comme exemples de tensio- actifs hydrophiles appropriés pour une utilisation comme composants tensio-actifs, on peut citer par exemple: 3.1.1. les produits de réaction d'huiles végétales naturelles ou hydrogénées avec l'éthylèneglycol, c'est-à-dire les huiles végétales naturelles ou hydrogénées polyoxyéthyl]-nes, par exemple les huiles de ricin naturelles ou hydrogénées poly- oxyéthyl]nées. De tels produits peuvent être obtenus selon des méthodes connues, par exemple par réaction d'une huile de ricin naturelle ou hydrogénée ou des fractions de cette huile avec l'oxyde d'éthylène, par exemple dans un rapport molaire compris entre environ 1:35 et environ 1:60, avec élimination éventuelle des poly- éthylèneglycols libres du produit, par exemple selon les méthodes décrites dans les demandes de brevet allemand 1 182 388 et 1 518 819. Les divers tensio-actifs commercialisés sous la marque Cremophor sont spécialement appropriés. Les produits particulièrement appropriés sont: Cremophor RH 40 ayant un indice de saponification d'environ 50-60, un indice d'acide vapeur) d'environ 1630, un indice de saponifica- tion d'environ 65-70, un indice d'acide d'environ 2, un indice d'iode d'environ 28-32 et un nD25 d'environ 1,471 (voir Fiedler loc. cit. pages 326-327). Les divers tensio-actifs commer- cialisés sous la marque Nikkol, par exemple Nikkol HCO-60, sont également appropriés. Le Nikkol HCO-60 est le produit de réaction d'une huile de ricin hydrogénée avec l'oxyde d'éthy- lène ayant les caractéristiques suivantes: indice d'acide: environ 0,3; indice de saponifi- cation: environ 47,4; valeur d'hydroxy: environ 42,5; pH (5%): environ 4, 6; Color APHA: environ ; point de fusion: environ 36,0OC; point de congélation: environ 32,4 C; teneur en H20 (%, KF): environ 0,03; 3.1.2. Les esters d'acides gras avec un polyoxyéthy- lène-sorbitanne, par exemple les mono- et tri- esters de l'acide laurique, palmitique, stéari- que et oléique, par exemple ceux connus et commercialisés sous la marque Tween (voir Fiedler, loc. cit. pages 1300-1304), comprenant les produits Tween [monolaurate de polyoxyéthylène(20)- sorbitane], [monopalmitate de polyoxyéthylène(20)- sorbitane], monostéarate de polyoxyéthylène(20)- sorbitane], [monooléate de polyoxyéthylène(20>sorbitane], [tristéarate de polyoxyéthylène(20)sorbi- tane], [trioléate de polyoxyéthylène(20)sorbi- tane], 21 [monolaurate de polyoxyéthylène(4)sorbitane], 61 [monostéarate de polyoxyéthylène(4)sorbi- tane], 81 [monooléate de polyoxyéthylène(5)sorbitane]. Les produits spécialement préférés de cette classe pour une utilisation dans les composi- tions de l'invention, sont les produits Tween 40 et Tween 80 ci-dessus; 3.1.3. Les esters d'acides gras avec un polyoxyéthylè- ne, par exemple les esters de l'acide stéarique avec un polyoxyéthylène, du type connu et commercialisé sous la marque Myrj (voir Fiedler, loc. cit., page 834) ainsi que les esters d'acides gras avec un polyoxyéthylène, connus et commercialisés sous la marque Cetiol HE (voir Fiedler, loc. cit., page 284); le produit spé- cialement préféré de cette classe pour une utilisation dans les compositions de l'invention est le Myrj 52 ayant une D25 d'environ 1,1; un point de fusion d'environ 40-44eC, une valeur ELB d'environ 16,9, un indice d'acide d'environ 0-1 et un indice de saponification d'environ -35; 3.1.4. Les copolymères polyoxyéthylènekolyoxypropylène, par exemple du type connu et commercialisé sous les marques Pluronic et Emkalyx (voir Fiedler, loc. cit., pages 956-958). Le produit spéciale- ment préféré de cette classe pour une utilisa- tion dans les compositions de l'invention est le Pluronic F68; 3.1.5. Les copolymères séquences polyoxyéthylèneoly- oxypropylène, par exemple ceux connus et commer- cialisés sus la marque Poloxamer (voir Fiedler, loc. cit., page 959). Un produit spécialement approprié de cette classe pour une utilisation dans les compositions de l'invention est le Poloxamer 188; 3.1.6. Le dioctylsuccinate, le dioctylsulfosuccinate de sodium, le di-[2éthylhexyll-succinate ou le laurylsulfate de sodium; 3.1.7. Les phosholipides, en particulier les lécithines (voir Fiedler, loc. cit., pages 731-733). Les lécithines appropriées pour une utilisation dans les compositions de l'invention comprennent en particulier les lécithines de soja; 3.1.8. Les mono- et di-esters d'acides gras avec le propylèneglycol tels que le dicaprylate de propylèneglycol, le dilaurate de propylène- glycol, l'hydroxystéarate de propylèneglycol, l'isostéarate de propylèneglycol, le laurate de propylèneglycol, le ricinoléate de propylène- glycol, le stéarate de propylèneglycol etc... (voir Fiedler, loc. cit., page 1013). Un produit spécialement préféré est le diester de l'acide caprylique et caprique du propylèneglycol connu et commercialisé sous la marque Miglyol 840 (voir Fiedler, loc. cit., page 809). Le Miglyol 840 a une teneur en acides gras - C6 max. d'environ 3%, C8 d'environ 65-80%, CI0 d'environ -30%, C12 max. de 3%; un indice d'acide max. de 0,1; un indice de saponification d'environ 320-340; un indice d'iode max. de 1, et 3.1.9. Les sels biliaires, par exemple les sels de métaux alcalins, par exemple le taurocholate de sodium. Comme exemples de tensioactifs lipophiles appropriés pour une utilisation selon l'invention, on peut citer les suivants: 3.2.1. Les produits de trans-estérification de tri- glycérides d'une huile végétale naturelle avec des polyalkylènepolyols. De tels produits de trans- estérification sont connus des spécialis- tes et peuvent être obtenus, par exemple, selon les méthodes générales décrites par exemple dans le brevet américain n . 3 288 824. Ils comprennent les produits de trans-estérification de diverses huiles végétales naturelles (par exemple non hydrogénées), par exemple l'huile de maXs, l'huile de noyau, l'huile d'amande, l'huile de noix broyée, l'huile d'olive et l'huile de palmier et leurs mélanges, avec des polyéthylèneglycols, en particulier avec des polyéthylèneglycols ayant un poids moléculaire moyen compris entre 200 et 800. Les produits préférés sont ceux obtenus par trans-estérifi- cation de 2 parties molaires d'un triglycéride d'une huile végétale naturelle avec i partie molaire de polyéthylèneglycol (par exemple ayant un poids moléculaire moyen compris entre 200 et 800). Divers produits de trans-estérification de cette classe sont connus et commercialisés sous la marque Labrafil [voir Fiedler, loc. cit., page 707]. Les produits spécialement appropriés comme composants dans les compositions de l'in- vention sont les suivants: le Labrafil M 1944 CS, un produit de transestérification de l'huile de noyau avec un polyéthylèneglycol, ayant un indice d'acide d'environ 2, un indice de saponification d'environ 145-175 et un indice d'iode d'environ 60-90; et le Labrafil M 2130 CS, un produit de trans-estérification d'un glycéride en Cl2 à Cl avec un polyéthylène- glycol, ayant un point de fusion d'environ -400C, un indice d'acide 3.2.2. Les mono-, di- et mono/di-glycérides, spéciale- ment les produits d'estérification de l'acide caprylique ou caprique avec le glycérol. Comme produits préférés de cette classe, on peut citer par exemple ceux comprenant ou constitués prin- cipalement ou essentiellement de mono- et di- glycérides de l'acide caprylique/caprique tels que ceux commercialisés sous la marque Imwitor (voir loc. cit., page 645). Comme produit particulièrement approprié de cette classe pour une utilisation dans les compositions de l'in- vention, on peut citer le Imwitor 742, qui est le produit d'estérification d'un mélange d'environ 60 parties en poids d'acide caprylique et d'environ 40 parties en poids d'acide capri- que avec du glycérol. L'Imwitor 742 se présente sous forme d'une masse cristalline jaunatre, liquide à environ 26 C; indice d'acide max. - 2; indice d'iode max. - 1; indice de saponification - environ 235-275; % en monoglycérides - environ -50%; teneur maximale en glycérol libre - 2%; F environ 24-26 C; insaponifiables - 0,3% max.; indice de peroxyde - max. 1; 3.2.3. Les esters d'acides gras avec le sorbitane, par exemple ceux connus et commercialisés sous la marque Span, par exemple le monolaurate, mono- palmitate, monostéarate, tristéarate, monooléate et trioléate du sorbitane (voir Fiedler, loc. cit., pages 1139-1140); 3.2.4. Les esters d'acides gras du pentaérythritol et les éthers polyalkylèneglycoliques du pentaéry- thritol, par exemple le dioléate, le distéarate, le monolaurate, l'éter polyglycolique et le monostéarate du pentaérythritol ainsi que le produit dénommé "pentaerythrite-fatty acid ester " (voir Fiedler, loc. cit. pages 923-924); 3.2.5. Les monoglycérides, par exemple le monooléate de glycérol, le monopalmitate de glycérol et le monostéarate de glycérol, par exemple ceux connus et commercialisés sous les marques Myvatex, Myvaplex et Myvérol (voir Fiedler, loc. cit., page 836) et ceux du type acétylés, par exemple les monoglycérides mono- et di-acétylés, par exemple ceux connus et commercialisés sous la marque Myvacet (voir Fiedler, loc. cit., page 835); 3.2.6. Le triacétate de glycérol ou (1,2,3)-triacétine (voir Fiedler, loc. cit., page 952); et 3.2.7. Les stérols et leurs dérivés, par exemple les cholestérols et leurs dérivés, en particulier les phytostérols, par exemple les produits comprenant le sitostérol, le campestérol ou le stigmastérol, et leurs produits d'addition avec de l'oxyde d'éthylène, par exemple les stérols du soja et leurs dérivés tels que ceux connus sous la marque Generol (voir Fiedler loc. cit., pages 554 et 555), en particulier les Generol 122, 122 E5, 122 E10 et 122 E25. Les compositions définies sous A) ci-dessus incluent les systèmes comprenant un seul tensio-actif ou un mélange de tensio-actifs, par exemple comprenant un premier tensio-actif et un ou plusieurs co-tensio- actifs. Le tensio-actif et les combinaisons de co- tensio-actifs peuvent être choisis par exemple parmi l'un quelconque des types de tensio-actifs indiqués plus haut sous 3.1.1. à 3.2.7. Lorsque la phase hydrophile comprend un diéther ou un éther partiel tel que défini sous 1.1. plus haut, en particulier le -Transcutol ou le Glycofurol, l'utilisation d'un seul tensio-actif est généralement suffisante, bien que des cotensio-actifs puissent être ajoutés, si nécessaire, par exemple pour améliorer encore les caractéristiques de stabilité. Lorsqu'on utilise le 1,2-propylèneglycol comme compo- sant unique ou principal de la phase hydrophile, il est alors nécessaire d'utiliser au moins 2 tensio-actifs, c'est-à-dire un tensio-actif et un co-tensio-actif. Les compositions telles que définies sous A) comprenant le 1,2-propylèneglycol comme phase hydrophile, comprennent donc de façon appropriée un tensio-actif et un co- tensio-actif. Les tensio-actifs tels que définis sous 3.1.1., 3.1.3., 3.1. 7., 3.2.2. et 3.2.5. ci-dessus, présentent un intérêt particulier pour une utilisation dans les compositions définies sous A). Les combinai- sons tensio-actif/co-tensio-actif spécialement appro- priées sont les combinaisons de tensio-actifs hydro- philes/lipophiles, par exemple les combinaisons de tensio-actifs selon 3.1.1. avec ceux selon 3.2.5. Lorsque le tensio-actif comprend un solvant efficace pour la cyclosporine servant de substance active, comme c'est le cas par exemple des tensio- actifs ou des mélanges de tensio-actifs définis sous 3.1.1. à 3.2.7. cidessus, il peut être incorporé aux compositions définies sous A), non seulement comme tensio-actif, mais en excès comme support additionnel ou comme phase de co-solvant, c'est-à-dire comme élé- ment de la phase hydrophile ou lipophile. Les compositions selon A) peuvent également comprendre: 4. Un épaississant. Comme épaississants appropriés, on peut utiliser ceux connus et utilisés dansla technique, comprenant les matières polymères et les-épaississants minéraux pharmaceutiquement acceptables, par exemple les suivants: 4.1 Les résines de polyacrylate et de co-polymères de polyacrylate, par exemple les résines d'acide polyacrylique et d'acide polyacrylique/métha- crylique, par exemple celles connues et commer- cialisées sous la marque Carbopol (voir Fiedler, loc. cit., pages 254-256) , en particulier les Carbopol 934, 940 et 941, et l'Eudragit (voir Fiedler, loc. cit., pages 486-487), en particulier l'Eudragit E, L, S, RL et RS et spécialement l'Eudragit E, L et S; 4.2 Les celluloses et ses dérivés, comprenant les alkyl-celluloses, par exemple les méthyl-, éthyl- et propyl-celluloses; les hydroxyalkyl-cellulo- ses, par exemple les hydroxypropyl-celluloses et les hydroxypropylalkylcelluloses telles que les hydroxypropyl-méthyl-celluloses; les celluloses acylées, par exemple les acétates de cellulose, les acétotéréphtalates- de cellulose, les acéto- succinates de cellulose et les phtalates d'hydro- xypropylméthyl-cellulose et leurs sels tels que les sels de sodium des carboxyméthylcelluloses. Comme exemples de tels produits appropriés pour une utilisation selon l'invention, on peut citer ceux connus et commmercialisés sous les marques Klucel et Nethocel (voir Fiedler, loc. cit., pages 688 et 790), en particulier les Klucel LF, 1F, GF et HF et Methocel K100, K 15M, K 100M, E M, E 15, E 15M et E 100m; 4.3 Les polyvinylpyrrolidones, comprenant par exemple les poly-N-vinylpyrrolidones et les co-polymères de la vinylpyrrolidone telles que les co-poly- mères - vinylpyrrolidoneAcétate de vinyle. Comme exemples de tels composés appropriés pour une utilisation selon la présente invention, on peut citer ceux connus et commercialisés sous la marque Kollidon (ou, aux USA, sous la marque Povidone) (voir Fiedler, loc. cit., pages 694-696), en particulier le Kollidon 30 et 90; 4.4 Les résines polyvinyliques, par exemple les acétates et les alcools polyvinyliques, ainsi que d'autres matières polymères comme la gomme adragante, la gomme arabique, les alginates, par exemple l'acide alginique et ses sels, par exemple les alginates de sodium; 4.5 Les épaississants minéraux, par exemple l'atapul- gite, la bentonite et les silicates, comprenant les silices hydrophiles, par exemple les gels de silice alkylée (par exemple méthylée), en particulier la silice colloïdale connue et commercialisée sous la marque Aerosil [voir Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., pages 253256], en particulier l'Aerosil 130, , 300, 380, O, OX 50, TT 600, NOX 80, NOX 170, LK 84 et l'Aerosil R 972 méthylé. Dans le cas de compositions selon A) des- tinées à une administration par voie orale, de tels épaississants peuvent être inclus par exemple pour produire une libération prolongée. Toutefois, pour une administration par voie orale, l'utilisation d'un épaississant tel que décrit plus haut n'est générale- ment pas nécessaire et est moins préférée. L'utilisa- tion d'épaississants est cependant indiquée, par exemple lorsqu'une application par voie topique est envisagée. Les compositions selon A) peuvent également comprendre un ou plusieurs autres ingrédients, en particulier des diluants, des anti-oxydants [par exemple le palmitate d'ascorbyle, le butyl-hydroxy- anisole (BHA), le butyl-hydroxy-toluine (BST) et les tocophérols, par exemple a-tocophérol (vitamine E)], des aromatisants, etc... L'utilisation d'un agent an.ti-oxydant, en particulier le tocophérol, est particulièrement avantageuse. - Bien qu'il soit prévu, spécialement dans le cas d'une administration par voie orale, que les compo- sitions de l'invention telles que définies sous A) puissent être utilisées telles quelles comme forme galénique finale, l'invention comprend également les compositions pharmaceutiques comprenant une cyclospori- ne comme substance active et qui sont elles-mêmes des micro-6mulsions. Ainsi, pour une administration par voie orale, les micro-émulsions obtenues, par exemple par dilution d'un pré-concentré de micro-émulsion tel que défini sous A) avec de l'eau ou un autre milieu aqueux, peuvent être utilisées comme formulations buvables. De même, lorsqu'une application par voie topique est envisagée, les compositions comprenant un épaississant hydrocolloXdal, par exemple comme décrit sous 4.2 ou 4.4, comprendront avantageusement également de l'eau, fournissant ainsi une micro-émulsion aqueuse sous forme de gel, de pâte, de crème etc... De telles compositions sont également nouvelles. Selon un autre aspect, l'invention concerne B) une composition pharmaceutique qui comprend une cyclosporine comme substance active, ladite compo- sition étant une micro-émulsion. Les compositions telles que définies sous B) peuvent comprendre l'un quelconque des composants 1 à 3 tels que décrits plus haut en rapport avec les composi- tions telles que définies sous A, et de l'eau. Les compositions B sont des micro-6mulsions huile dans l'eau. De préférence, elles présentent des caractéris- tiques de stabilité semblables à celles décrites plus haut en relation avec les micro-émulsions obtenues & partir des compositions définies sous A). Selon l'invention, on a également trouvé que l'utilisation des di-éthers ou des éthers partiels tels que définis sous 1.1. comme véhicules est avantageuse non seulement en rapport avec la préparation de npré- concentrés de micro-émulsions" et de formulations de micro-émulsions comme décrit plus haut, mais aussi en général pour la préparation de compositions pharma- ceutiques comprenant des cyclosporines. Par exemple, on a ainsi trouvé de façon surprenante que l'utilisation de tels éthers comme composants d'autres formes à administrer par voie orale et en particulier à appli- quer par voie topique, permet de résoudre les problèmes rencontrés dans la technique et mentionnés plus haut. De telles compositions sont également nouvelles. Selon un autre aspect, la présente invention concerne donc également C) une composition pharmaceutique comprenant une cyclosporine comme substance active, ensemble avec un di-éther ou un éther partiel alkylique en C1-C5 ou têtrahydrofurfurylique d'un mono- ou polyoxy- alcanediol à faible poids moléculaire, ledit di- éther ou éther partier étant pharmaceutiquement acceptable. Les éthers préférés pour une utilisation dans les compositions telles que définies sous C) sont ceux tels que décrits sous 1.1, le Transcutol et le Glycofurol étant spécialement préférés. Les composi- tions selon C) contiennent avantageusement un ou plusieurs autres ingrédients, par exemple des tensio- * actifs, des co-solvants ou des épaississants. Avantageusement, les compositions telles que définies sous C) comprennentégalement un tensio-actif hydrophile pharmaceutiquement-acceptable, spécialement un tensio-actif non ionique hydrophile. Comme tensio- actifs hydrophiles appropriés, on peut citer l'un quelconque de ceux décrits sous 3.1.1. à 3.1.9. ^ Avantageusement, les compositions telles que définies sous C) comprennent également un tensio-actif lipophile pharmaceutiquement acceptable soit comme tensio-actif, soit comme co-solvant, ou un cosolvant pharmaceutiquement acceptable. Comme co-solvants et/ou tensioactifs lipophiles, on peut citer l'un quelconque de ceux décrits sous 2) et 3.2.1. à 3.2.7. Les compositions selon C) comprennent des formes autres que celles définies sous A) et B), par exemple'des solutions, des suspensions, des disper- sions, des émulsions normales etc... En particulier, les compositions selon C) qui contiennent également un tensio-actif ou un tensio-actif et un co-solvant, comprennent par exemple des pré-concentrés d'émulsion (c'est-à-dire des compositions qui, en contact avec de l'eau, donnent des émulsions normales - par opposition aux micro-émulsions - du type huile dans l'eau ou eau dans l'huile), et des émulsions normales du type hydro- phile/lipophile et lipophile/hydrophile. Dans le cas par exemple de formulations buvables ou destinées à l'application topique, elles incluent en particulier également les émulsions aqueuses du type huile dans l'eau ou eau dans l'huile. En général, on préfère les pré-concentrés d'émulsions donnant des émulsions du type huile dans l'eau et (ii) les émulsions huile dans l'eau en tant que telles, en particulier lorsqu'une administration par voie orale est envisagée. Les compositions telles que définies sous C) peuvent également comprendre un épaississant pharma- ceutiquement acceptable, par exemple du type de ceux décrits sous 4.1. & 4.5. Les compositions selon C) peuvent également comprendre des additifs supplémentaires, par exemple des agents de conservation et des aromatisants etc... comme décrit plus haut pour les compositions A). Elles comprennent en particulier de préférence un agent anti-oxydant, par exemple du type de ceux décrits plus haut pour les compositions A). L'invention concerne également D) des compositions telles que définies sous C) comprenant également 5) un monoester d'un acide gras avec un saccharide. Les compositions telles que définies sous D) comprennent généralement la cyclosporine dans un vé- hicule constitué des composants 1.1., par exemple de Glycofurol ou de Transcutol, et du composant 5). Géné- ralement, la cyclosporine et le composant 5) sont chacun présents dans les compositions selon D) à l'état de dispersion moléculaire ou de solution comprenant, si nécessaire, une solution solide. Le composant 5) sert généralement de solubilisant pour la cyclosporine dans les compositions selon D). Les compositions selon D) présentent l'avantage particulier de résoudre les problèmes de stabilité et les autres difficultés du même type.associées habituellement avec les composants ) et provenant de leurs caractère fortement hygrosco- pique. Les composants 5) préférés pour une utilisa- tion selon D) sont les monoesters solubles dans l'eau d'un acide gras avec un saccharide, par exemple les monoesters d'acides gras avec des saccharides ayant une solubilité dans l'eau d'au moins 3,3% à la température ambiante, par exemple à environ 20 C, c'est-à-dire qui sont solubles dans l'eau à la température ambiante dans une quantité d'au moins 1 g de monoester pour 30 ml d'eau. Le reste d'acide gras des composants 5) peut être un reste d'acide saturé ou insaturé ou un mélange de ces restes. Comme composants 5) particuliè- rement appropriés, on peut citer les monoesters d'acides gras en C6-CIs avec un saccharide, en particulier les monoesters solubles dans l'eau d'un acide gras en C6-C18 avec un saccharide. Comme compo- sants 5) spécialement appropriés, on peut citer les monoesters de l'acide caproïque, de l'acide caprylique, de l'acide caprique, de l'acide laurique, de l'acide myristique, de l'acide palmitique, de l'acide oléique, de l'acide ricinoléique et de l'acide 12-hydroxy- stéarique avec un saccharide, spécialement les mono- esters de l'acide laurique avec un saccharide. Le reste - saccharide du composant 5) peut être un reste quelconque d'un glucide, par exemple le reste d'un mono-, di- ou tri-saccharide. Le reste saccharide est avantageusement celui d'un di- ou tri- saccharide. Les composants 5) préférés comprennent les monoesters d'un acide gras en C6-C,4 avec un di- saccharide et les monoesters d'un acide gras en C8-C1,8 avec un tri-saccharide. Les restes de saccharide spé- cialement appropriés sont les reste du saccharose et du raffinose. Les composants 5) particulièrement appropri- ès sont le monocaproate, le monolaurate, le mono- myristate, le monooléate et le monoricinoléate de saccharose et le monocaproate, le monolaurate, le monomyristate, le monopalmitate et le monooléate de raffinose. Les composants 5) spécialement préférés sont le monolaurate de raffinose et, spécialement, le mono- laurate de saccharose. Les composants 5) ont avantageusement une balance hydrophile-lipophile (HLB) d'au moins 10. Dans les composants 5), le reste acide du monoester a de préférence une pureté d'au moins 80%, plus préférablement d'au moins 90%, spécialement d'au moins 95%. Les composants 5) ont avantageusement un point de fusion compris entre environ 150C et 60 C, plus préférablement compris entre environ 250C et environ 50 C. Les compositions selon D) peuvent également contenir d'autres ingrédients, par exemple comme décrit plus haut pour les compositions C). En particulier, elles peuvent comprendre un composant susceptible de modifier les propriétés de libération de la composition en ce qui concerne la cyclosporine, par exemple des épaississants du type décrit plus haut sous 4.1. à 4.5. Avantageusement, les compositions selon D) comprennent également. un ou plusieurs agents anti-oxydants, par exemple du type de ceux dé- crits pour les compositions A). Les compositions selon D) comprennent aussi avantageusement un ou plusieurs stabilisants ou agents tampon, en particulier pour empêcher l'hydrolyse du composant 5) pendant le traitement ou le stockage. De tels stabilisants peuvent inclure des stabilisants acides tels que l'acide citrique, l'acide acétique, l'aide tartrique ou l'acide fumarique ainsi que des stabilisants basiques tels que l'hydrogéno-phosphate de potassium. De tels stabilisants ou agents tampon sont avantageusement ajoutés en une quantité suffisante pour obtenir ou maintenir le pH entre environ 3 à 8, plus préférablement entre 5 et 6, les compositions selon D) ayant un pH dans les intervalles indiqués ci-dessus étant généralement préférées. Les compositions selon D) comprennent de préférence également un tensioactif hydrophile exempt de restes polyoxyalkyléniques, du type indiqué sous 3.1.6. ou 3.1.7. plus haut. Les compositions selon la présente invention peuvent être utilisées pour une administration selon n'importe quel mode approprié, par exemple par voie orale, par exemple sous forme de doses unitaires, par exemple sous forme de capsules de gélatine, dures ou molles; par voie parentérale ou topique, par exemple pour une application sur la peau, par exemple sous forme de crèmes, de pâtes, de lotions, de gels, de pommades, de cataplasmes, d'emplâtres, de systèmes transdermiques adhésifs etc...; pour une application par voie ophthalmique, par exemple sous forme de gouttes, de lotions ou de gels. Les formes ayant un bon écoulement, par exemple les solutions et les micro- émulsions, peuvent également être utilisées, par exemple par injection dans la lésion, pour le traite- ment du psoriasis ou, par administration par voie rectale, par exemple comme lavement pour le traitement de l'inflammation intestinale et de la maladie de Crohn. Les compositions de l'invention sont toutefois essentiellement destinées & une application par voie orale ou topique, en particulier pour une application sur la peau. La proportion relative des ingrédients dans les compositions de l'invention, varie bien entendu considérablement en fonction du type de composition concernée, par exemple s'il s'agit d'un "pré-concentré de micro-émulsion", d'une micro-émulsion, d'une émulsion normale, d'une solution, etc... Les propor- tions relatives varient également selon la fonction particulière des ingrédients de la compositions, par exemple dans le cas d'un tensio-actif utilisé comme composant d'un pré-concentré de micro-émulsion", s'il est uniquement utilisé comme tensio-actif ou à la fois comme tensio-actif et co-solvant. Les proportions relatives varient également en fonction des ingrédients utilisés et des propriétés physiques désirées de la composition, par exemple dans le cas d'une composition destinée à une application par voie topique, s'il s'agit d'un liquide coulant facilement ou d'une pâte. La détermination des proportions dans tous les cas particuliers est généralement - & la portée de l'homme de métier. Toutes les proportions et les variations relatives de poids sont donc mentionnées ci-après à titre indicatif et ne doivent aucunement limiter l'invention dans son aspect le plus large. La quantité de cyclosporine contenue dans les compositions de l'invention varie naturellement, par exemple en fonction de la voie d'administration choisie, et des autres composants éventuellement pré- sents, en particulier les composants 2) à 5) décrits plus haut. En général, toutefois, la quantité de cyclosporine sera comprise entre 0,05%, spécialement environ 0,1, à environ 35% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les composants 1) sont présents de façon appropriée dans les compositions de l'invention en une quantité comprise entre environ 0,5 & environ 90% en poids par rapport au poids total de la composition. Dans le cas des compositions selon l'invention compre- nant un composant 1.1. (par exemple le Glycofurol ou le Transcutol), ce dernier sera généralement présent en une quantité comprise entre environ 1 et environ 90% en poids, plus couramment entre environ 5 ou 10 à environ %,par rapport au poids total de la composition. Dans le cas des compositions selon A) ou B) comprenant un composant 1.2., ce dernier sera généralement présent en une quantité comprise entre environ 2 et environ 50% en poids par rapport au poids total de la composition. Dans le cas des compositions selon l'invention compre- nant un composant 2) ou 3), ces derniers seront en général chacun présen tsen une quantité comprise entre environ 0,5 et environ 90% en poids par rapport au paids total de la composition. Selon un aspect préféré, l'invention concerne donc E) les compositions telles que définies sous A) ou C) ci-dessus destinées à une administration par voie orale, par exemple sous une forme appropriée ou commode pour une administration par voie orale. Pour les compositions telles que définies sous A) ou C) plus haut, destinées i une administration par voie non topique et, en particulier, pour les formes à administrer par voie orale E): a) La cyclosporine est généralement présente en une quantité comprise entre environ 1 et 2 etenviron % en poids, de façon appropriée entre environ 4 et environ 25% par rapport au poids total de la composition. La cyclosporine est plus préférable- ment présente en une quantité comprise entre environ S et environ 25% en poids, spécialement jusqu'à environ 20%, par exemple entre environ 5 et % en poids par rapport au poids total de la composition; b) Le composant 1. 1, lorsqu'il est présent, se trouve présent en une quantité comprise entre environ 15 et environ 85% en poids, de préférence entre environ 20 et 80%, plus préférablement entre environ 25 et environ 70%, par exemple entre environ 30 et environ 50 ou 60% en poids par rapport au poids total de la composition; c) La cyclosporine et le composant 1.1., lorsqu'il est présent, sont présents généralement dans un rapport pondéral d'environ 1:0,75 i 20 parties en poids, de préférence d'environ 1:1 à 15, plus préférablement d'environ 1:1 à 5, par exemple d'environ 1:1 ou 1:1,5 à 4 parties en poids [cyclosporine:1.1.1; d) Le composant 1.2., lorsqu'il est présent, se trouve présent en général en une quantité comprise entre environ 3 et environ 45% en poids, de préférence entre environ 5 et environ 30% en poids par rapport au poids total de la composition; e) La cyclosporine et le composant 1.2., lorsqu'il est présent, sont présents en général dans un rapport pondérai d'environ 1:0,1 & 20 parties en poids, de préférence d'environ 1:0,2 à 10, spécialement d'environ 1:0,3 à 6, par exemple d'environ 1:0,5 à 3 parties en poids [cyclosporine:1.1.]; f) Le composant 2), lorsqu'il est présent, se trouve présent en général en une quantité pouvant aller jusqu'à environ 45% en poids, de préférence jusqu'à environ 40% en poids par rapport au poids total de la composition. Plus préférablement, le composant 2) est présent en une quantité comprise entre environ 2 et environ 45% en poids, spécialement entre environ 3 et environ 35%, particulièrement entre environ 5 ou 10 et environ 30% en poids par rapport au poids total de la composition; g) Les composants 2) et 1.1, lorsqu'ils sont présents, sont présents généralement dans un rapport pondéral d'environ 1:0,5 à 40 parties en poids, de préférence d'environ 1:0,5 à 20, plus préférable- ment d'environ 1:0,75 à 10, par exemple d'environ 1:0,75 à 4 parties en poids [2:1]; h) Les composants 2 et 1.2, lorsqu'il est présent, sont de façon appropriée présents dans un rapport pondéral - d'environ 1:0,075 à 22 parties en poids, de préférence d'environ 1:0,1 à 15, plus préférablement d'environ 1:0,15 à 6, par exemple d'environ 1:0,5 à 3 parties en poids [2:1.2]; i) Les composants 3, lorsqu'ils sont présents [y compris à la fois les composants du type 3.1. et 3.2.], sont généralement présents en une quantité pouvant aller jusqu'à environ 90% en poids, comprise par exemple entre environ 20 et environ % en poids par rapport au poids total de la composition. Les composants 3 sont plus préfé- rablement présents en une quantité comprise entre environ 20 ou 25% à environ 80 ou 90% en poids, par rapport au poids total de la composition, par exemple entre environ 25 et environ 55% en poids lorsqu'on utilise un composant 1.1 ou entre environ et 75% en poids, lorsqu'on utilise un composant 1.2; j) La cyclosporine et le composant 3 [y compris à la fois les composants du type 3.1 et 3.2], lorsqu'il est présent, sont en général présents dans un rapport pondéral d'environ 1:0,5 à 20 parties, de préférence 12 parties en poids. Ils sont présents de façon appropriée dans un rapport pondéral d'environ 1:1 à 10 parties en poids, par exemple d'environ 1:1 à 5 parties en poids lorsqu'on utili- se un composant 1.1, ou d'environ 1:3 à 8 parties en poids lorsqu'on utilise un composant 1.2 [cyclosporine:3]. Pour les compositions telles que définies sous A) et B) ["pré-concentrés de micro-émulsions" et micro-émulsions], les proportions relatives d'ingré- dients comprenant 1) la phase hydrophile, 2) la phase lipophile et 3) le tensio-actif, varient en fonction de la concentration de cyclosporine présente. Elles varient également en proportions relatives les unes par rapport aux autres. Les compositions selon A) peuvent donc être définies comme comprenant une cyclosporine ainsi que 1) une phase hydrophile [par exemple comme défini sous 1.1 ou 1.2 ci-dessus], 2) une phase lipophile [par exemple comme défini sous 2.1 ou 2.2 ci-dessus] et 3) un tensio-actif [par exemple comme défini sous 3.1 ou 3.2 ci-dessus], les proportions relatives cyclospo- rine:l):2):3) étant telles qu'en contact avec de l'eau on obtienne une micro-émulsion [par exemple du type huile dans l'eau], par exemple avec des propor- tions relatives telles qu'indiquées plus haut de 1:1 parties en poids [cyclosporine +1)+2)+3): H20] ou plus. De même, les compositions selon B) peuvent être définies commeoomprenant une cyclosporine et les composants 1), 2) et 3) comme indiqué plus haut ainsi que de l'eau dans des proportions relatives par exemple comme indiqué plus haut, nécessaires & la formation d'une micro-émulsion [par exemple du type huile dans l'eau]. Les compositions selon A) et B) comprennent de préférence d'environ 2 à environ 30% en poids, plus préférablement d'environ 5 à environ 20%, spécialement d'environ 10 & environ 15% en poids de cyclosporine par rapport au poids total de cyclosporine plus les compo- sants 1) + 2) + 3). Lorsque le composant 1) des compositions A) ou B) est tel que défini sous 1.1 plus haut, par exemple lorsqu'il comprend du Transcutol ou du Glycofurol, les composants 1.1, 2) et 3) représentent de préférence une quantité comprise entre environ 15 et environ 85%, plus préférablement d'environ 25 à environ % de composant 1.1, d'environ 2 à environ 40%, plus préférablement d'environ 3 à environ 35%, spécialement d'environ 3 à environ 30% de composant 2) et d'environ à environ 85%, plus préférablement d'environ 25 à environ 55 ou 60% de composant 3), tous les pourcenta- ges étant indiqués en poids par rapport au poids total de 1.1 + 2) + 3). L'utilisation du Glycofurol présente un intérêt particulier. Lorsque le composant 1) des compositions A) ou B) est le 1,2propylèneglycol [voir 1.2 plus haut], les composants 1.2, 2) et 3) sont présents de façon appropriéeeicès quantités comprises entre environ 3 et environ 35%, plus préférablement entre environ 3 et environ 25% de composant 1.2, d'environ 2 à environ %, plus préférablement d'environ 3 & environ 30% de composant 2) et d'environ 45 & environ 90%, plus préfé- rablement d'environ 50 à environ 90%, par exemple d'environ 55 à environ 80% de composant 3), tous les pourcentages étant indiqués en poids par rapport au total de 1.2 + 2) + 3). Comme indiqué plus haut, lorsque le composant 1) est le 1,2-propylèneglycol, le composant 3) comprend en général à la fois un tensio- actif et un co-tensio-actif. Lorsqu'on utilise un co-tensio-actif, le tensio-actif et le co-tensio-actif sont en général présents dans un rapport pondéral pouvant aller jusqu'à environ 50:1, de préférence jusqu'à 20:1, plus préférablement jusqu'à 15:1, par exemple de 2 à 15:1 parties en poids (tensio- actif:co-tensio-actif). La figure i jointe représente un diagramme ternaire pour des concentrations relatives des compo- sants 1.1 (par exemple le Glycofurol), 2) (par exemple le Miglyol 812) et 3) (par exemple le Cremophore RH40) dans les compositions selon A) comprenant environ 10% en poids de cyclosporine (par exemple la Ciclosporine). La concentration relative du composant 1.1 augmente de 0% à 100% du côté gauche jusqu'à l'angle inférieur droit du diagramme, comme indiqué par la flèche "1.1". La concentration de composant 2) augmente de 0% à 100% du côté droit jusqu'à l'angle inférieur gauche du diagramme, comme indiqué par la flèche "2". Ainsi, une composition comprenant uniquement 50% du composant 1.1 et 50% du composant 2), est désignée par le point situé au milieu de la base du diagramme. La concentration re- lative du composant 3) augmente de 0% à 100% de la base au sommet du diagramme, comme indiqué par la flèche "3". Les lignes à l'intérieur du diagramme représentent un accroissement de 10%, de 0% sur chaque côté à 100% sur le sommet opposé. Pour les compositions telles que définies sous A) et B) la proportion relative de composants 1.1, 2) et 3) est située de façon appropriée dans la surface A telle que définie par la ligne a de la figure I. La proportion relative des composants 1.1, 2) et 3) se situe plus préférablement dans la surface B telle que définie par la ligne b de la figure I, les micro-émul- sions basées sur ces proportions ayant une plus grande stabilité, par exemple supérieure à 24 heures pour une dimension moyenne des particules inférieure à 1000 A. Les compositions de l'invention comprenant les compo- sants 1.1, 2) et 3) en proportions relatives telles que définies plus haut par référence à la figure I sont donc spécialement préférées. La figure II jointe, représente un diagramme ternaire pour des concentrations relatives des compo- sants 1.2, 2) par exemple le Miglyol 812 et 3) dans les compositions selon A) comprenant environ 10% en poids de cyclosporine (par exemple la Ciclosporine). Dans ce cas, le composant 3) comprend un mélange approprié de tensio-actif/co-tensio-actif, par exemple dans un rapport pondéral de 11:1 parties en poids, par exemple comprenant 11 parties en poids de Cremophor RH40 et 1 partie en poids de mono-oléate de glycérine. Les quantités relatives de composants 1.2, 2) et 3) sont indiquées, comme pour la figure I, respectivement par les flèches "1.2", "2" et "3". Pour les compositions telles que définies sous A) et B) les proportions relatives des composants 1.2, 2) et 3) se situent de façon appropriée dans la surface X définie par la ligne x de la figure II. La proportion relative des composants 1.2, 2) et 3) se situe de préférence dans la surface Y définie par la ligne y de la figure II. La proportion relative des composants 1.2, 2) et 3) se situe plus préférablement dans la surface Z définie par la ligne z de la figure I, les micro-6mulsions basées sur les proportions des surfaces Y et Z ayant une dimension moyenne des particules respectivement de l'ordre de 1100 A et stabilité par exemple supérieure à 24 heures... Les compositions selon E) ci-dessus peuvent inclure également un épaississant, bien que, comme indiqué précédemment, cela soit moins préféré. Commme épaississant approprié, on peut citer l'un quelconque de ceux indiqués précédemment sous 4). La quantité d'épaississant présent peut varier par exemple en fonction de la consistance nécessaire du produit final, par exemple s'il doit se présenter sous une forme épaissie coulant facilement, par exemple pour le remplissage d'une capsule ou d'une gélule, ou s'il doit être suffisamment élastique pour être moClable ou mis en forme, par exemple pour une utilisation dans la préparation de comprimés. Il va de soi que la quantité dépend également du type d'épaississant choisi. En général, les composants 4), lorsqu'ils sont présents, représentent une quantité allant jusqu'à environ 25% en poids par rapport au poids total de la composition, plus préférablement jusqu'à environ 15 & 20% en poids, par exemple de 0,5 ou 5 à 15 ou 20% en poids par rapport au poids total de la composition. Les compositions selon E) peuvent également inclure d'autres additifs ou ingrédients, par exemple comme décrit plus haut pour les compositions A) et C). En particulier, elles peuvent comprendre des agents anti-oxydants, par exemple en une quantité jusqu'à environ 0,5 ou 1% en poids par rapport au poids total de la composition ainsi que des édulcorants ou des aromatisants, par exemple en une quantité jusqu'à environ 2,5 ou 5% en poids par rapport au poids total de la composition. On a trouvé que les compositions E) selon la définition A) présentent des propriétés particulière- ment avantageuses lorsqu'elles sont administrées par voie orale, par exemple en termes de consistance et de valeurs élevées de biodisponibilité. En particulier, contrairement aux autres formes galéniques, par exemple celles connues dans la technique, on a trouvé que de telles compositions étaient compatibles avec des matières tensio-actives, par exemple les sels biliaires, présents dans le tractus gastro-intestinal, c'est-à-dire qu'elles se dispersent complètement dans les systèmes aqueux comprenant de tels tensio-actifs naturels et sont ainsi capables de fournir in situ des micro-émulsions qui sont stables et ne précipitent pas ou dont la structure fine des particules n'est pas détruite. La fonction de telles compositions sur l'administration par voie orale demeure indépendante et/ou non affectée défavorablement par la présence ou l'absence relative de sels biliaires à n'importe quel moment particulier et pour tout individu. De telles compositions représentent donc une variante spéciale- ment préférée de l'invention. Les compositions selon E) plus haut, sont de préférence présentées sous forme de doses unitaires, par exemple sous forme de capsules destinées à une administration par voie orale, par exemple sous forme de capsules de gélatine, dures ou molles, ou sous forme de comprimés obtenus par compression ou tout autre procédé de moulage. Lorsque les compositions E) se présentent sous forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contient de préférence d'environ 5 ou 10 à environ 200 mg de cyclosporine, plus préférablement d'environ 15 ou 25 à environ 150 mg, par exemple 25, 50 ou 100 mg de cyclosporine. Les doses unitaires de l'invention, destinées à 1, 2 ou 3 à 5 administrations quotidiennes (par exemple en fonction du traitement particulier, de la phase du traitement etc...), comprennent de façon appropriée par exemple environ mg ou environ 100 mg de cyclosporine par dose unitaire. Les compositions selon B) plus haut, desti- nées & une administration par voie orale, peuvent être préparées par addition des compositions telles que décrites en rapport avec A) ou E) à de l'eau ou à tout autre système aqueux, par exemple en proportions rela- tives (composition:H2O) comme indiqué plus haut, par exemple sous forme de préparations buvables édulcorées ou aromatisées. De telles compositions peuvent donc comprendre tout système décrit ou défini plus haut en relation avec les compositions A) ou E), avec une quantité suffisante d'eau afin de former une micro- émulsion. Les compositions telles que définies sous D) plus haut, sont en particulier destinées à une adminis- tration par voie orale, mais peuvent tout aussi bien être utilisées sous une autre forme appropriée, par exemple pour une application topique, y compris sur la peau et l'oeil, pour une administration par voie paren- térale ou rectale, ainsi que pour une injection dans la lésion. Dans le cas de compositions telles que dé- finies sous D), la cyclosporinie et le composant 1.1 nécessaire, peuvent être présents dans un rapport pondéral d'environ 1:0,5 & 200 parties en poids, de préférence d'environ 1:0,5 i 100, plus préférablement entre d'environ 1:0,5 à 50 parties en poids. Ils sont présent de préférence dans un rapport pondéral d'environ 1:1 à 10 parties en poids, plus préférable- ment de 1:1 à 5, spécialement d'environ 1:1,5 à 2,5, par exemple d'environ 1:1,60u 1:2 parties en poids [cyclosporine:l.l1. La cyclosporine et le composant 5) nécessaire sont présents de façon appropriée dans un rapport pondérai - d'environ 1:3 à 200 parties en poids, de préférence d'environ 1:3 à 100, plus préfé- rablement d'environ 1:3 à 50 parties en poids. Ils sont spécialement présents dans un rapport d'environ 1:5 à , de préférence d'environ 1:5 à 10, plus préférable- ment d'environ 1:6,0 à 6,5, par exemple d'environ 1:6,25 parties en poids [cyclosporine:1.1]. Les compositions de l'invention selon D) sont mises avantageusement sous forme de doses uni- taires, qu'elles soient destinées à une administration par voie orale ou à tout autre mode d'administration. La quantité de cyclosporine présente dans de telles doses unitaires varie bien entendu en fonction par exemple des conditions à traiter, du mode d'administration choisi et de l'effet désiré. En géné- ral, toutefois, les doses unitaires selon D) comprennent de façon appropriée d'environ 2 à environ mg de cyclosporine, par dose unitaire. Les doses appropriées pour une administra- tion par voie orale comprennent par exemple les liquides, les granulés etc... Les doses préférées sont toutefois les doses unitaires, par exemple les comprimés ou les capsules, en particulier les capsules, de gélatine dures ou molles. Les doses unitaires des compositions selon D destinées à une administration par voie orale comprennent de façon appropriée d'environ 5 ou 10 à environ 200 mg de cyclosporine par dose unitaire, plus préférablement d'environ 15 ou 20 à environ 100 mg, par exemple 25, 50 ou 100 mg. Les compositions D) présentent en outre l'avantage de pouvoir servir de base aux compositions présentant des caractéristiques modifiées de libéra- tion, par exemple une libération retardée de cyclospo- rine ou une libération de cyclosporine sur des périodes de temps plus longues, par exemple après une adminis- tration par voie orale. De telles compositions comprennent en outre un composant capable de modifier les caractéristiques de libération de la composition concernant la cyclosporine. De tels composants comprennent, par exemple, 4) un épaississant, par exemple selon les points 4.1 & 4.5 ci-dessus. Lorsque les compositions D) comprennent un composant 4), il est présent de façon appropriée en une quantité comprise entre environ 0,5 et 50%, plus préfé- rablement entre environ 1 et 20%, spécialement entre environ 2 et 10% en poids par rapport au poids total cyclosporine + 1.1 + 4 + 5. Comme indiqué précédemment, les compositions selon D) comprennent avantageusement 1 ou plusieurs stabilisants ou agents tampon ou tensioactifs exempts de restes polyoxyalkyléniques. De tels stabilisants et/ou agents tampon, sont présents avantageusement en une quantité pouvant aller jusqu'à 5% en poids ou, lorsqu'on utilise de l'acide citrique ou de l'acide acétique, jusqu'à 10% en poids par rapport au poids cyclosporine + 1.1 + 5). Lorsqu'un tel tensio-actif est présent, il est de préférence présent en une quantité comprise entre environ 5 et environ 50% en poids, plus préférablement entre environ 10 et environ 25% en poids, par rapport au poids du composant 5). Les compositions selon D) comprennent égale- ment de façon appropriée d'autres additifs, en parti- culier des agents aromatisants ou, en particulier, des agents anti-oxydants. Les agents anti-oxydants appro- priés et les quantités utilisées sont comme décrit plus haut en relation avec les compositions E). Les compositions selon D) sont également de préférence exemptes ou essentiellement exemptes d'alca- nols inférieurs, en particulier d'éthanol, et comprennent par exemple moins de 5% en poids, plus préférablement moins de 2%, par exemple de 0 à 1% en poids de composants alcanoliques inférieurs par rapport au poids total de la composition. Les compositions telles que définies sous A) à C) présentent également un intérêt particulier pour une administration par voie topique. Selon un autre aspect, l'invention concerne F) Les compositions telles que définies sous A) à C) plus haut, destinées à une application par voie topique, spécialement par voie dermique, c'est-a- dire sous une forme appropriée ou commmode pour une application par voie topique. Lorsqu'on envisage une administration par voie topique, la cyclosporine est présente de façon appropriée en une quantité comprise entre environ 0, 05% en poids, plus préférablement entre environ 0,1 et environ 15% en poids par rapport au poids total de la composition. La cyclosporine est plus préférablement présente en une quantité comprise entre environ 0,1 et environ 10% en poids. Dans le cas des compositions F) qui sont des compositions selon A) ou B), la proportion relative des composants 1), 2) et 3) est telle que décrite plus haut pour de telles compositions, par exemple par référence aux figures I et II. Les compositions F) selon C) peuvent par contre être présentées sous une forme quelconque appro- priée, par exemple sous forme de solutions, de suspen - sions,de dispersions et d'émulsions normales. Le compo- sant 1.1 peut être présent de façon appropriée dans de telles compositions en une quantité comprise entre environ i et environ 70% en poids, de préférence entre environ 5 et environ 50%, plus préférablement entre environ 7 et environ 25% en poids par rapport au poids total de la composition. Les compositions F) comprennent de façon appropriée 1 ou plusieus véhicules ou diluants et/ou d'autres ingrédients fournissant un système véhiculeur, par exemple des épaississants, des émulsifiants, des agents de conservation, des agents humidifiants, des colorants etc... Les compositions F) peuvent être mises sous une forme quelconque destinée & une application par voie topique, par exemple pour une application sur la surface de la peau, par exemple capable de couler facilement, par exemple sous forme de liquide ou de semi-liquide, de poudre ou d'aérosol applicable par voie topique. Comme exemples de formes appropriées ayant un bon écoulement, on peut citer les gels, y compris les émulsions ou les micro-émulsions huile dans l'eau et eau dans l'huile, les crèmes, les pâtes, les pommades, etc... ainsi que les lotions, les teintures, etc... De telles compositions comprennent également par exemple les cataplasmes ainsi que les systèmes trans- dermiques adhésifs. Le choix des excipients destines à la prépa- ration de telles formulations est bien sûr déterminé par le type de formulation désiré ainsi que par les conditions particulières à traiter, l'état de la condi- tion, la zone à traiter, l'état de la peau et l'effet désiré. Ainsi, les plaques de psoriasis chronique sont traitées de façon plus appropriée par des compositions hydrophobes, par exemple à base de graisse, par exemple des compositions selon l'invention comprenant une pommade ou une crème à base de petrolatum comme milieu véhiculeur. Par contre, les maladies comprenant des processus inflammatoires en phase ai uëWsomnt traitées de façon plus appropriée par des compositions plus hydrophiles, par exemple des compositions selon l'invention sous forme d'une émulsion ou d'un gel huile dans l'eau. Bien que les compositions F) puissent comprendre par exemple des alcanols inférieurs, par exemple de l'éthanol, par exemple comme diluant ou composant d'un diluant, de-préférence leur utilisation est évitée, par exemple lorsque la peau est abîmée, comme dans le cas du psoriasis. Les compositions F) préférées sont donc exemptes ou essentiellement exemptes d'alcanols, et contiennent par exemple moins de 5% en poids, plus préférablement moins de 2%, par exemple d'environ 0 à 1% en poids de composants alcano- liques, en particulier d'éthanol. Les compositions F) spécialement préférées sont les compositions selon A), B) ou C) comprenant également 6) un (autre) diluant ou véhicule pharma- ceutiquement acceptable qui est non miscible avec le * composant 1.1. Ces compositions se présentent de préfé- rence sous forme d'une émulsions exempte d'eau ou essentiellement exempte d'eau, c'est-à-dire qu'elles contiennent moins de 10% d'eau, de préférence moins de %, plus préférablement moins de 1%. De telles émul- sions comprennent les émulsions contenant un composant 1.1 dans le composant 6) et les émulsions contenant le composant 6) dans le composant 1.1. De préférence, il s'agit d'une émulsion contenant le composant 1.1 dans le composant 6). Comme composants 6) appropriés, on peut ci.ter par exemple 6.1 Les hydrocarbures solides, par exemple les gelées de pétrole, par exemple le petrolatum blanc ou la Vaseline R, la cérésine et les paraffines soli- des, ainsi que les cires, y compris les cires animales, végétales et synthétiques telles que par exemple les cires de spermaceti, de carnauba et d'abeille; 6.2 Les hydrocarbures liquides, par exemple les paraffines liquides et les esters d'acides gras tels que le myristate d'isopropyle et le palmita- te de cétyle; 6.3 Les silicones non volatiles, y compris les huiles et les pâtes de silicone et les co-polymères silicone/polyoxyalkylène [voir Fiedler, loc. cit., pages 1109 et 1110], par exemple les pro- duits connus et commercialisés sous la marque Piroethicon. Les composants 6) sont présents dans les compositions F) de façon appropriée en une quantité pouvant aller jusqu'& environ 80% en poids, par exemple d'environ 5 & environ 70%, de préférence d'environ 25 & environ 60% en poids par rapport au poids total de la composition. En utilisant les ingrédients 6) individuel- lement ou sous forme de mélanges, on peut obtenir des émulsions sous forme liquide ou semi-solide en fonction par exemple des exigences liées à une application par voie topique. Les compositions F) comprennent également de façon appropriée un tensioactif. Comme tensio-actifs appropriés, on peut citer en particulier les tensio- actifs lipophiles, comprenant ceux mentionnés sous 3.2.1. à 3.2.7. plus haut, spécialement les tensio- actifs ayant une HLB d'environ 5-7. Comme exemples de tensio-actifs d'utilité particulière en relation avec les compositions F), on peut citer par exemple, les tensio-actifs décrits sous 3.1.2. et 3.2.3. plus haut ainsi que le monostéarate de glycérol, le monostéarate de propylèneglycol, le monostéarate de diéthyl1neglycol et le ricinoléate de glycérol. De tels tensio-actifs sont de façon appro- riée présents dans les compositions F) en une- quantité pouvant aller jusqu'à 60%, par exemple d'environ 2 à environ 50%, de préférence entre environ 10 et environ % en poids par rapport au poids total de la composi- tion. Les compositions F) peuvent également comprendre un ou plusieurs agents améliorant la consistance, par exemple des cires microcristallines, des huiles végétales telles que l'huile d'olive, l'huile de maïs et l'huile de noyaux, et les dérivés des huiles végétales comprenant les huiles végétales hydrogénées et les glycérides partiels d'huiles végéta- les, par exemple en une quantité comprise entre environ 0,1 & environ 10%, de préférence entre environ 1 et environ 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Les compositions F) comprennent également de façon appropriée: - Un anti-oxydant, par exemple l'un quelconque des anti-oxydants décrits plus haut en relation avec les compositions A), par exemple en une quantité comprise entre environ 0,01 et environ 0,5% en poids par rapport au poids total de la composition; - Un agent antibactérien, par exemple l'alcool benzylique, le méthyl- oule propylparaben, le chlorure de benzalkonium, l'acide benzoïque, l'acide sorbique ou le chlorobutanol, par exemple en une quantité comprise entre environ 0, 05 et environ 2% en poids par rapport au poids total de la composition; Un stabilisant tel que l'amidon microcristallin, le sel sodique de i'EDTA, ou le sulfate de magné- sium, par exemple en une quantité comprise entre environ 0,1 et environ 10% en poids par rapport au poids total de la composition; et/ou - Un agent favorisant la pénétration dans la peau, par exemple un acide ou alcool gras mono- ou poly- insaturé en C12-C24 (par exemple l'acide vaccéni- que, cis-vaccénique, linoléique, linolénique, élaidique, oléique, pétrosélinique, érucique ou nervonique ou leurs alcools correspondants, spé- cialement l'acide oléique ou l'alcool oléylique), ou la 1dodécylazacycloheptane-2-one ou Azone (voir Fiedler, loc. cit., page 190), par exemple en une quantité comprise entre environ 1 et environ 20%, avantageusement entre environ 3 et environ 15% en poids par rapport au poids total de la composition. Pour préparer une composition pharmaceutique telle que définie plus haut, par exemple comme définie sous A) à F) plus haut, on mélange à fond les compo- sants individuels et, lorsque cela est nécessaire, on transforme la composition obtenue en doses unitaires, par exemple par remplissage de capsules de gélatine, dures ou molles. En particulier, pour préparer une composi- tion telle que définie sous l'un quelconque des points A) & D) plus haut, on mélangeintimement la cyclosporine, par exemple la Ciclosporine, avec un composant 1.1 tel que défini plus haut. pour obtenir une composition telle que définie sous C) et - éventuellement. avec un composant 5) tel que aéfini plus haut pour obtenir une composition telle que définie sous D), ou avec un composant 1.2 tel que défini plus haut et, éventuellement lorsqu'on utilise un composant 1.1 ou nécessairement lorsqu'on utilise un composant 1.2, on c6mbinfie lesdits ingrédients - avec un composant 2) et un composant 3) tels que définis plus haut, les proportions relatives des composants 1.1 ou 1.2, 2) et 3) étant choisies afin d'obtenir une composition telle que définie sous A) et, lorsque cela est nécessaire, on met en contact la composition A) obtenue avec de l'eau, afin d'obtenir une composition telle que définie sous B) et, lorsque cela est nécessaire, on transforme la composition A), C) ou D) obtenue en doses unitaires, par exemple sous forme de capsules de gélatine, dures ou molles. Selon un aspect spécifique, pour préparer une composition telle que définie sous A) plus haut, on mélange intimement une cyclosporine, par exemple la Ciclosporine, avec un composant 1.1 ou 1.2 tels que décrits plus haut, et un composant 2) et un composant 3) tels que définis plus haut, la proportion relative de composants 1.1 ou 1.2, 2) et 3) étant choisie en fonction de la quantité de cyclosporine utilisée, afin d'obtenir un "pré-concentré de micro-émulsion", par exemple une composition capable, après addition d'eau, par exemple dans un rapport pondéral d'au moins 1:1 partie en poids (composition:H20) de fournir un système comprenant une phase dispersée ou de particules dont la dimension des particules individuelles est inférieure à 2000 A, comprise de préférence entre 100 et environ 1000 A. La cyclosporine préférée pour les composi- tions de l'invention est la Ciclosporine. Une autre cyclosporine préférée pour l'invention est la [Nva]2-Ciclosporine ou cyclosporine G. Les exemples suivants illustrent les compo- sitions de l'invention. Les exemples 1,2,4,5, et 7 illustrent la préparation des compositions sous forme de doses unitaires pour une administration par voie orale, par exemple pour une utilisation dans la pré- vention des rejets de greffes ou pour le traitement de maladies autoimmunes, par exemple l'une quelconque des maladies ou des conditions autoimmunes décrites plus haut, par administration de 1 & 5 doses unitaires par jour. Les exemples 3 et 6 illustrent la préparation des compositions destinées & une application par voie topique qui sont appropriées pour le traitement par exemple de la dermatite atopique ou de contact, du psoriasis ou de la perte des cheveux, et appliquées à intervalles réguliers, par exemple 1, 2 ou 3 fois par jour, sur la zone désirée de traitement, par exemple à l'endroit de la réaction dermique, de la lésion psoriatique ou sur le cuir chevelu. Les exemples sont décrits en faisant une référence particulière & la Ciclosporine. Toutefois, des compositions équivalentes peuvent être obtenues en utilisant l'une quelconque des autres cyclosporines appropriées. En particulier, on peut obtenir des compo- sitions équivalentes en remplaçant dans tous les cas la Ciclosporine par la [Nva]2-Ciclosporine et en utilisant une quantité identique & celle mentionnée pour la Ciclosporine. EXEMPLE 1 Préparation de compositions adainistrables par voie orale du type "préconcentré de micro-émulsion" 1.1 COMPOSANT QUANTITE (mg/gélule) Cyclosporine (p.ex. Ciclosporine) 50,0 (1.1) Glycofurol 75 180,0 (2.1) Miglyol 812 90,0 (3.1. 1) Cremophor RH 40 180,0 TOTAL 500,0 Sous agitation & la température ambiante, on dissout la cyclosporine dans le composant 1.1 et on ajoute les composants 2.1 et 3.1.1 à la solution obtenue, sous agitation. On verse le mélange obtenu dans des gélules (capsules de gélatine dure) de taille 1 et on la scelle en utilisant la technique Quali-Seal. Les compositions suivantes peuvent être préparées de manière analogue pour remplir des gélules nc 1 ou 2: 1.2 COMPOSANT QUANTITE (mg/gélule) Cyclosporine (p.ex. Ciclosporine) 50,0 (1.1) Glycofurol 75 180,0 (2.1) Miglyol 812 78,0 (3.1. 1) Cremophor RH 40 192,0 TOTAL 500,0 1.6. COMPOSANT QUANTITE (mg/gélule) Cyclosporine(p. s. Ciclosporine 50.0 (1.2) 1,2-Propylenèglycol 68.0 (2.1) Miglyol 812 68.0 (3.1.1) Cremophor RH 40 250.0 (3.2.5) mono-oléate de glycérol * 24.0 TOTAL 460.0 1.7. COMPOSANT QUANTITE TOTAL 460.0 1.8. COMPOSANT QUANTITE (mg/gélule) Cyclosporine(p. ex Ciclosporine 100.0 (1.2) 1,2-Propyleneglycol 75.0 (2.1) Miglyol 812 25.0 (3.1.1) Cremophor RH 40 150.0 (3.2.5) MQno-oléate de glycérol * 150.0 - TOTAL 500.0 1.9. COMPOSANT QUANTITE (mg/gélule) Cyclosporine4r. ex.Ciclosporine 50.0 (1.2) 1,2-Propylineglycol 200.0 (2.1) Miglyol 812 50.0 (3.1.1) Cremophor RB 40 150.0 (3.2.7) Generol 122 E16* 50.0 TOTAL 500.0 1.3. COMPOSANT QUANTITE (mg/gélule) Cyclosporine. ex. Ciclosporine 50.0 (1.1) Glycofurol 75 200.0 (2.1) Miglyol 812 60.0 (3.1.1) Nikkol HCO-40 120.0 Ethanol* 19.0 Palmitate d'ascorbyle ** 1.0 TOTAL 450.0 * Co-solvant (phase hydrophile) ** Anti-oxydant 1.4. COMPOSANT QUANTITE (mg/gélule) Cyclosporine(p. exciclosporine 50.0 (1) Glycofurol 75 100.0 (2.1) Miglyol 812 75.0 (3.1.7) Lécithine 75.0 TOTAL 300.0 1.5. COMPOSANT QUANTITE (mg/gélu]e) Cyclosporineç. ex Ciclosporine 100.0 (1.1) Glycofurol 75 260.0 (1.2) Propylneglycol 50.0 (2.1) Myritol 318 100. 0 (3.1.1) Cremophor RH 40 340.0 BHA* 5.0 TOTAL 855.0 *Anti-oxydant 1.10 COMPOSANT QUANTITE (mg/gélule) Cyclosporine (p.ex. Ciclosporine) 50,0 (1.2) 1,2-propylèneglycol 75,0 (2.1) Miglyol 812 75,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 250,0 (3.2.7) Generol 122 E25* 50,0 TOTAL 500,0 *Co-tensio-actif Les compositions 1.1, 1.2, 1.6 et 1.7 sont spécialement préférées. On peut préparer dans tous les cas des compositions équivalentes & 1.1 à 1.5 en remplaçant le Glycofurol par du Transcutol en une quantité identique ou équivalente. On peut préparer des compositions équivalen- tes aux compositions 1.1 à 1.5 en remplaçant la quantité de 50 mg de cyclosporine par 15, 20 ou 100 mg de cyclosporine (par exemple de Ciclosporine), les quantités des autres composants de chaque composition demeurant comme indiqué précédemment. EXEMPLE 2 Préparation de compositions adainistrables par voie orale du type 'pr6concentré de micro-émulsion' épaissi 2.1 COMPOSANT QUANTITE (mg/gélule) Cyclosporine (p.ex. Ciclosporine) 50,0 (1.1) Glycofurol 75 180,0 (2.1) Miglyol 812 90,0 (3.1. 1) Cremophor RH 40 180,0 (4.2) Methocel K100 100,0 TOTAL 600,0 On combine la cyclosporine et les composants 1.1 à 3.1.1 comme indiqué à l'exemple 1 et on mélange de façon homogène le mélange obtenu avec le composant 4.2. On verse le produit dans des gélules n 2. On peut obtenir la composition suivante de manière analogue: 2.2 COMPOSANT QUANTITE (mg/gélule) Cyclosporine (p.ex. Ciclosporine) 50,0 (1.1) Glycofurol 75 180,0 (2.1) Miglyol 812 90,0 (3.1. 1) Cremophor RH 40 180,0 (4.6) Aerosil 200 9,0 (4.2) Methocel K100 100,0 TOTAL 609,0 2.3 COMPOSANT QUANTITE (mg/gélule) Cyclosporine (p.ex. Ciclosporine) 100,0 (1.1) Glycofurol 210,0 (2.1) Myritol 318 90,0 (3.1.1) Nikkol HCO-60 170,0 (4.2) Klucel EF 30,0 TOTAL 600,0 On peut préparer des compositions équivalen- tes aux compositions 2.1 & 2.3 en remplaçant le Glyco- furol par du Transcutol en une quantité identique ou équivalente. EXEMPLE 3 Préparation d'une composition pour une application par voie topique du type 'pré-concentré de micro-émulsion" COMPOSANT QUANTITE (% en poids) Cyclosporine (p.ex. Ciclosporine) 0,1 (1.1) Glycofurol 50,0 (2.1) Miglyol 812 16,6 (3.1.1) Cremophor RH 40 33,3 On prépare la composition ci-dessus en procédant de manière analogue & celle indiquée à l'exemple 1. On obtient une composition équivalente en remplaçant le Glycofurol par du Transcutol. La composi- tion peut être mise sous forme de crème, de gel, etc... par combinaison avec d'autres additifs, par exemple des épaississants hydrocolloidaux, des paraffines, etc... comme décrit plus haut. EXEMPLE 4 Préparation de compositions administrables par voie orale du type préconcentré d'émulsion normale 4.1 COMPOSANT QUANTITE (mg/gélule) Cyclosporine (p.ex. Ciclosporine 100,0 (1.1) Transcutol 154,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 146,0 (3.2.1) Labrafil M 1944 CS 50,0 TOTAL 450,0 Sous agitation et à la température ambiante, on dissout la cyclosporine dans le composant 1.1 et on ajoute les composants 3.1.1 et 3.2.1 à la solution obtenue, sous agitation. On verse le mélange obtenu dans des gélules n 1 et on les scelle en utilisant la technique Quali-Seal. On peut préparer les compositions suivantes en procédant de manière analogue pour remplir des gélules n0 1 ou 2 lorsque cela est approprié: 4.2 COMPOSANT QUANTITE (mg/gélule) Cyclosporine (p.ex. Ciclosporine) 50,0 (1.1) Transcutol 80,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 75,0 (3. 2.1) Labrafil M 2130 CS 25,0 TOTAL 230,0 4.3 COMPOSANT QUANTITE (mg/gélule) Cyclosporine (p.ex. Ciclosporine) 100,0 (1.1) Glycofurol 75 150,0 (3.1.1) Nikkol HCO-40 200,0 TOTAL 450,0 4.4 COMPOSANT QUANTITE (mg/gélule) Cyclosporine (p.ex. Ciclosporine) 50,0 (1.1) Transcutol 100,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 94,0 (3. 2.1) Labrafil M 1944 31,0 TOTAL 275,0 On peut préparer des compositions équivalen- tes en remplaçant le Transcutol dans les compositions 4.1, 4.2 ou 4.4 par une quantité identique ou équiva- lente de Glycofurol, ou en remplaçant le Glycofurol dans la composition 4. 3 par une quantité équivalente ou identique de Transcutol. EXEMPLE 5 Préparation de compositions adainistrables par voie orale du type préconcentré d'émulsion épaissi: 5.1 COMPOSANT QUANTITE (mg/gélule) Cyclosporine (p.ex. Ciclosporine 50,0 (1.1) Transcutol 80,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 75,0 (3.2. 1) Labrafil M 1944 CS 25,0 (4.1) Eudragit E 50,0 TOTAL 280,0 Sous agitation et sous chauffage léger, on combine les composants 3.1.1, 3.2.1 et 4.1 et on les dissout dans le composant 1.1. On ajoute ensuite la cyclosporine sous léger chauffage et sous agitation et avec le mélange on remplit des gélules de dimension 2. Les compositions suivantes peuvent être préparées en procédant de manière analogue et être versées dans des gélules no 1 ou 2 lorsque cela est approprié: 5.2 COMPOSANT QUANTITE (mg/gélule) Cyclosporine (p.ex. Ciclosporine) 100,0 (1.1) Transcutol 180,0 (3.1.4) Pluronic F68 140,0 (3. 1.6) Laurylsulfate de sodium 5,0 (4.2) Carboxyméthylcellulose sodique 25,0 TOTAL 350,0 5.3 COMPOSANT QUANTITE (mg/gélule) Cyclosporine (p.ex. Ciclosporine) 50,0 (1.1) Transcutol 163,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 100,0 (3.2.1) Labrafil M 1944 CS 35,0 (4.3) Kollidon 30 72,0 TOTAL 420,0 On peut préparer des compositions équivalen- tes en remplaçant le Transcutol par du Glycofurol en une quantité identique ou équivalente. EXEMPLE 6 Préparation de compositions pour une application par voie topique du type émulsion: On prépare la composition suivante en mé- langeant à fond les ingrédients indiqués selon la mé,thode décrite aux exemples 2 et 5 plus haut. On obtient ainsi des pommades appropriées pour une application par voie topique: 6.1 COMPOSANT % EN POIDS Cyclosporine (p.ex. Ciclosporine) 0,1 (1.1) Transcutol 15,0 (3.1.1) Cremophor RH 40 5,0 (3.2. 1) Labrafil M 213 15,0 (3.2.5) Monostéarate de glycerol 10,0 (6.2) Petrolatum blanc 54,9 6.2 COMPOSANT % EN POIDS Cyclosporine (p.ex. Ciclosporine) 0,1 (1.2) Glycofurol 15,0 (3.2.5) monostéarate de glycerol 8,0 (6.1) Huile minérale 39,0 (6.1) Petrolatum blanc 37,9 EXEMPLE 7 Préparation de compositions administrables par voie orale du type ester glucidique 7.1 INGREDIENTS QUANTITES (mg/gélule) Cyclosporine (p.ex. Ciclosporine) 50,0 (1.1) Glycofurol 100,0 (5) Monolaurate de saccharose L-1695* 312,5 TOTAL 462,0 263653.4 7.2 INGREDIENTS QUANTITES (mg/gélule) Cyclosporine (p.ex. Ciclosporine) 50,0 (1.1) Transcutol 80,0 (5) Monolaurate de saccharose L-1695* 312,5 TOTAL 442,5 7.3 INGREDIENTS QUANTITES (mg/gélule) Cyclosporine (p.ex. Ciclosporine) 50,0 (1.1) Glycofurol 100,0 (5) Monolaurate de saccharose L-1695* 312,5 (4.2) Klucel LF 50,0 TOTAL 512,5 (* Produit commercialisé par Mitsubishi-Kasei Food Corp., Tokyo 104, Japon: valeur HBL - au moins 12,3; pureté du reste d'acide laurylique - au moins 95%; F - environ 35eC; décomposition à environ 235eC; tension de surface d'une solution aqueuse & 0,1% en poids - environ 72,0 dyn/cm à 250C). On prépare la composition de l'exemple 7.1 par dissolution de la cyclosporine et du composant 5) dans le composant 1.1 sous agitation et chauffage au bain d'huile à 100 C. On prépare la composition des exemples 7.2 et 7.3 en procédant de manière analogue. Les compositions obtenues sont versées, sous chauffage, dans des gélules n 1 (compositions 7.1 et 7.2) ou 0 (composition 7.3). L'utilité des compositions de l'invention peut être mise en évidence par des essais sur des animaux ou en clinique, par exemple comme suit: ETUDE DE BIODISPONBILITE POUR LES COMPOSITIONS SELON L'INVENTION EFFECTUEE CHEZ LE CHIEN a) Compositions d'essai COMPOSITION I comme par exemple 1.1 COMPOSITION II- 1.2 COMPOSITION III 1.6 COMPOSITION IV 2.1 COMPOSITION V 2.2 COMPOSITION VI 4.4 COMPOSITION VII 5.3 b) Méthode d'essai On utilise des groupes de 8 chiens Beagle (mAles, d'environ 11-13 kg). 18 heures avant l'administration de la composition à essayer les animaux sont privés de nourriture, mais ont libre accès à de l'eau jusqu'à l'administration. On administre la composition à essayer par gavage, puis 20 ml d'une solution de NaCl à 0,9%. 3 heures après l'administration de la composition à essayer, les animaux ont libre accès à la nour- riture et à l'eau. On prélève 2 ml d'échantillon de sang (ou ml pour l'essai témoin) à partir de la veine saphène et on le verse dans des tubes en plasti- que de 5 ml contenant de 1'EDTA à -15 min. (pour l'essai témoin), 30 minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après l'administration. On stocke les échantillons de sang à -18 C pendant l'essai. On analyse les échantillons de sang par RIA. On calcule les aires sous la courbe selon la méthode des trapèzes à partir des courbes concen- tration plasmatique/temps. L'analyse des varia- tions est effectuée à partir de la AUC (aire sous la courbe), de la Cmax (concentration maximum) et du Tmax (temps maximum). c) Résultats Le tableau suivant donne les valeurs moyennes de l'aire sous la courbe (en ng hr/ml-1) et le Cmax (en ng/ml-1) calculées à partir des essais types, ainsi que les variations de réponse calculées parmi les animaux soumis à l'essai recevant la même composition (Cv). COMPOSITION AUC | CV () Cmax (0-24h) i i I 2969 46,1 655 | 42,4 I *II 3315 35,9 606 29,0 III I 3392 | III | 3392 33,0 623 25,0 IV _ 4010 35,1 756 30,0 r V Il 2769 t 27,8 469 21,7 VI H 2375 40,3 I 518 29,2 I VII 2329 23,1 I 470 361 | I I I l, I Comme l'indique le tableau ci-dessus, les compositions de l'invention présentent une bio-disponi- bilité élevée (aire sous la courbe et Cmax) associée à une variation relativement faible de la réponse des sujets aussi bien pour l'aire sous la courbe que pour la Cmax. On peut obtenir des résultats avantageux comparables en utilisant d'autres compositions selon les exemples 1, 2, 4, 5 et 7, en particulier les compo- sitions de l'exemple 1. Les propriétés avantageuses des compositions de l'invention destinées & une administration par voie orale, peuvent également être mises en évidence par les essais cliniques suivants: Les essais sont effectués sur des adultes volontaires, par exemple des hommes ayant un niveau élevé de formation et âgés de 30 à 55 ans, répartis en groupes de 12 personnes. On applique les critères suivants d'in- clusion/exclusion: Inclusion: ECG normal; pression sanguine et battements cardiaques normaux; poids - 50-95 kg. Exclusion: maladie intercurrente susceptible de gêner l'absorption du médicament, la diffusion, le métabolis- me, l'excrétion ou la sécurité; les symptômes d'une maladie cliniquement significative pendant les deux semaines précédents l'essai; des résultats de labora- toire ou de l'électrocardiogramme anormaux; la nécessi- té d'une médication concomitante pendant la durée de l'étude; l'administration de tout médicament connu pour sa toxicité potentielle bien définie sur un organe vital, pendant les 3 mois précédents; l'administration de tout médicament d'essai 6 semaines avant le début de l'essai; un antécédent d'abus de médicament ou d'alcool; une perte de 500 ml ou plus de sang au cours des 3 derniers mois; réaction contraire au médicament ou hydersensibilité; un antécédent d'allergie nécessi- tant un traitement médical; une Hep.-B/HIV positive. Un examen physique complet et un ECG sont effectués avant et après l'essai. On analyse les para- mètres suivants 1 mois avant et après l'essai: Hématologie: numération des globules rouges, hémo- globine, hématocrite, vitesse de sédimentation, numéra- tion des globules blancs, numération des plaquettes sanguines, formule leucocytaire, glycémie à jeûn. Sérum/plasma: Protéines totales et électrophorèse, cholestérol, triglycérides, Na+, K+, Fe++, Ca++, Cl-, créatinine, urée, acide urique, SGOT, SGPT, -GT, phos- phatase alcaline, bilirubine totale, a-amylase; pH de l'urine, microalbumine, glucose, érythrocytes, corps cétoniques, sédiments. La clearance créatinique est également déterminée 1 mois avant le début de l'essai. Chaque patient reçoit les compositions d'essai de manière randomisée. On administre les compo- sitions par voie orale en une seule fois, à savoir une dose de 150 mg de cyclosporine, par exemple de Ciclos- porine, et on laisse un intervalle de 14 jours entre chaque administration. L'administration a lieu le matin après un jeûne de 10 heures pendant la nuit précédente o seul l'absorption d'eau est autorisée. Pendant les 24 heures suivants l'administration seuls des boissons sans caféine sont permises. Pendant les 12 heures suivants l'administration, les patients ne sont pas autorisés à fumer. Ils reçoivent un déjeuner normalisé 4 heures après l'administration. On prélève des échantillons de sang (2 ml) 1 heure avant l'administration et 25 minutes, une demi- heure, 1 heure, 1 heure et demie, 2 heures, 2 heures et demie, 3 heures, 3 heures et demie, 4 heures, 4 heures et demie, 5 heures, 6 heures, 9 heures, 12 heures, 14 heures, 24 heures, 28 heures et 32 heures après l'ad- ministration. Pour la détermination de la créatinine, on prélève des échantillons de sang de 2ml immédiate- ment avant l'administration et 12, 24 et 48 heures après l'administration. Pour la détermination de la cyclosporine on recueille des échantillons dans deux tubes à revêtement de polystyrène contenant du EDTA (1 ml chacun) à chaque repère de temps et on les congèle à -200C après agitation douce. On analyse la présence de cyclosporine dans le sang complet selon la méthode RIA spécifique utilisant des anticorps monoclonaux et/ou non spécifique, la limite de détection dans les deux cas étant d'environ 10 ng/ml. Dans un essai de ce type, on a comparé la composition I de l'invention (sous forme de gélules) avec la composition X. COMPOSITION X [COMPOSITION COMPARATIVE] Dose unitaire (capsule de gélatine molle) comprenant Ciclosporine 50 mg Labrafil 150 mg Ethanol 50 mg Huile de maïs 213 mg Total 463 mg/dose (- soluté buvable courant de Sandimmun). Dans un essai effectué de cette manière, on a enregistré un taux de biodisponibilité de 149 % (+48) pour la COMPOSITION I par rapport & la COMPOSITION X (pour laquelle le taux de biodisponibilité est de %). Les valeurs sous la courbe (0-32 heures ng.h/ml) et les valeurs Cmax (ng/ml) établies pour la COMPOSI- TION I sont respectivement 2992 (+ 627) et 882 (+ 18) comparées à 2137 (+ 606) et 515 (+ 180) pour la COMPO- SITION X. Les figures III et IV jointes représentent des représentations graphiques superposées établies à partir de cet essai pour les concentrations totales de Ciclosporine dans le sang déterminées pour les 12 participants à l'essai après une administration unique par voie orale de la COMPOSITION I (Fig. III) et de la COMPOSITION X (Fig. IV), chacune étant administrée en une quantité comprenant une dose de Ciclosporine de mg, comme déterminé par la méthode RIA spécifique utilisant des anticorps monoclonaux. La concentration dans le sang (en ng/ml) est reportée en ordonnée et le temps (en heures) en abscisse. La comparaison des Figures III et IV fait clairement ressortir la réduction nette des variations de la réponse inter-patient en ce qui concerne les paramètres de biodisponibilité enregistrés après administration de la COMPOSITION I, par rapport à la COMPOSITION X. Le coefficient déterminé de variation [(écart standard/valeur moyenne)x 100] en ce qui concerne la Cmax. pour la COMPOSITION X est de 35% comparé à une valeur de seulement 20% pour la COMPO- SITION I. On obtient des résultats identiques ou équivalents après une administration par voie orale des autres compositions de l'invention, par exemple comme décrits aux exemples, en particulier avec les composi- tions de l'exemple 1. ESSAIS IN VIVO POUR LES FORMES DESTINEES A UNE APPLICA- TION PAR VOIE TOPIQUE ESSAI DE DERMATITE DE CONTACT ALLERGIQUE CHEZ LE COBAYE A des cobayes (Hartley, males de 400-500g) sensibilisé par application de 50 pl, de DNFB à 0,5% dans de l'acétone/huile d'olive (4:1), appliqué à des zones marquées du flanc droit et gauche rasé. Cette seconde exposition provoque une inflammation aller- gique, se manifestant par une rougeur et une infiltra- tion cellulaire (épaississement) de la peau. Sur la zone du flanc droit traitée avec du DNFB, on applique à l'aide d'une spatule la composition à essayer (par exemple selon l'exemple 3.6.1 ou 6.2 plus haut) en une quantité comprise entre 200 et 250mg. On traite le flanc gauche de manière similaire avec un placebo servant de témoin. L'application de la composition à essayer/placebo est effectuée 5 fois à des intervalles de 20 minutes, 8 heures, 24 heures, 32 heures et 48 heures après le début de l'essai. On détermine l'épaisseur de la peau sur la zone d'application avant chaque application et 8 heures après la dernière application, en soulevant la peau et en la pliant pour mesurer l'épaisseur. Le degré de rougeur ou d'inflamma- tion est également évalué visuellement en utilisant une échelle de O à 4. L'efficacité de la préparation à essayer pour empêcher une réponse inflammatoire est déterminée par comparaison avec les résultats enre- gistrés sur les flancs traités avec le placebo. Dans l'essai ci-dessus, on observe par rapport au placebo une réduction importante de l'épaississement de la peau après la première applica- tion de la composition à essayer, par exemple selon les exemples 3.6.1 ou 6.2, et se poursuivant pendant la durée du traitement et jusqu' à,la fin de l'expérience. Les résultats suivants concernent la compo- sition de l'exemple 3. TEMPS APRES I APPLICATION (HRS)8 24 32 48 56 INHIBITION EN % D'EPAISSEUR DE LA56 68 76 75 73 PEAU / PAR RAPPCRT I AU PLACEBO, I _________________________________ _ l. REVENDICATIONS 1. Une composition pharmaceutique comprenant une cyclosporine comme substance active, caractérisée en ce que la composition est un pré-concentré de micro- émulsion. 2. Une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend 1) une phase hydrophile, 2) une phase lipophile, et 3) un tensio-actif. 3. Une composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme compo- sant hydrophile, 1.1) un di-éther ou éther partiel alkylique en Cl-C5 ou tétrahydrofurfurylique d'un mono- ou poly-oxy- alcanediol à faible poids moléculaire, ledit di-éther ou éther partiel étant acceptable du point de vue pharmaceutique, ou 1.2) le 1,2-propylèneglycol. 4. Une composition selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme composant hydrophile, le Transcutol ou le Glycofurol. 5. Une composition selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme composant hydrophile, le 1,2-propylèneglycol. 6. Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme composant lipophile, un triglycéride d'acides gras à chaîne moyenne. 7. Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, carctérisée en ce qu'elle comprend, comme tensio-actif, une huile végétale natu- relle ou hydrogénée polyoxyéthylénée, un ester polyoxy- éthylénique d'un acide gras, un phospholipide ou un mono- ou di-glycéride. 8. Une composition pharmaceutique comprenant une cyclosporine comme substance active, caractérisée en ce que ladite composition est une micro-émulsion. 9. Une composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend une composition telle que définie & l'une quelconque des revendications 1 à 7 et de l'eau. 10. Une composition pharmaceutique, caracté- risée en ce qu'elle comprend une cyclosporine comme substance active ensemble avec (1.1) un di-éther ou éther partiel alkylique en C1-C5 ou tétrahydrofurfury- lique d'un mono- ou poly-oxy-alcanediol à faible poids moléculaire, ledit di-éther ou éther partiel étant acceptable du point de vue pharmaceutique. 11. Une composition selon la revendication , caractérisée en ce que le composant (1.1) est le Transcutol ou le Glycofurol. 12. Une composition selon la revendication ou 11, caractérisée en ce qu'elle comprend en plus: 2) un co-solvant lipophile, ou 3) un tensio-actif. 13. Une composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que le composant (2) est un triglycéride d'acides gras à chaîne moyenne. 14. Une composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, caractérisée en ce qu'elle comprend en plus ) un monoester d'un acide gras avec un saccharide. 15. Une composition selon la revendication 14., caractérisée en ce que le composant (5) est le monolaurate de raffinose ou de saccharose. 16. Une composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 15, caractérisée en ce qu'elle comprend d'environ 5 à environ 25% en poids de cyclos- porine. 17. Une composition selon l'une quelconque des revendications 3, 4, 6, 7 et 9, caractérisée en ce qu'elle comprend d'environ 15 à environ 85% de compo- sant (1.1i, d'environ 2 à environ 40% de composant (2), et d'environ 15 à environ 85% de composant (3), chacun en poids par rapport au total de (1.1) + (2) + (3). 18. Une composition selon l'une quelconque des revendications 3, 5 à 7 et 9, caractérisée en ce qu'elle comprend d'environ 3 à environ 35% de composant (1.2), d'environ 2 à environ 35% de composant (2) et d'environ 45 à environ 90% de composant (3), chacun en poids par rapport au total de (1.2) + (2) + (3). 19. Une composition selon la revendication 18, caractérisée en ce que le composant 3 comprend (3.1) un tensio-actif et (3.2) un co-tensio-actif. 20. Une composition selon l'une quelconque des revendications 17 à 19, caractérisée en ce que la cyclosporine est présente en une quantité comprise entre environ 2 et 30% en poids par rapport au total de cyclosporine + [(1.1) ou (1.2)] + (2) + (3). 21. Une composition selon l'une quelconque des revendications 14 à 16, caractérisée en ce que la cyclosporine et le composant (1.1) sont présents dans un rapport d'environ 1:0,5 à 200 parties en poids. 22. Une composition selon l'une quelconque des revendications 14 à 16 et 21, caractérisée en ce que la cyclosporine et le composant (5) sont présents dans un rapport d'environ 1:3 à 200 parties en poids. 23. Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 et 17 à 20, caractérisée en ce qu'elle n'est pas à base d'un alcanol. 24. Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 et 17 à 20, caractérisée en ce qu'elle n'est pas à base d'éthanol. 25. Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 24, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de doses unitaires. 26. Une composition selon la revendication , caractérisée en ce qu'elle comprend d'environ 5 à environ 200 mg de cyclosporine par dose unitaire. 27. Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 & 13 ou 17 à 19, caractérisée en ce qu'elle comprend d'environ 0,5 à environ 50% en poids de cyclosporine par rapport au poids total de la composition, sous une forme appropriée ou commode pour l'application topique. 28. Une composition selon l'une quelconque des revendications 10 & 13, caractérisée en ce qu'elle comprend d'environ 0,05 & environ 50% en poids de cyclosporine et d'environ 1 à 70% en poids de composant (1.1), chacun par rapport au poids total de la composi- tion, sous une forme appropriée ou commode pour l'application topique. 29. Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 & 28, caractérisée en ce que la cyclosporine est la Ciclosporine. 30. Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 & 28, caractérisée en ce que la cyclosporine est la [Nva]2-Ciclosporine.