Brevet FR2640507A1 — publié le 19900622

La présente invention concarne une nouvelle applicatilon de benzamnides substitués de formule (1): CONH-A x_ OCH3 X /) |4N x R. z dans laquelle: - A représente un groupe diéthylamninoéthyle ou un groupe de formule: -CH R2 R2 o R est un groupe éthyle ou allyle - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, - X représente un atome de chlore ou de brome, - Z représente un groupe NH ou un atome d'oxygène, avec la condition suivante: lorsque Z est un groupe NH et X un atome de chlore, R1 est un groupe méthyle, et. de leurs sels pharmacologiquement acceptables. L'invention concerne en particulier les composés suivants: composé 1: N-t 2-(diéthylanino) éthyl] 2-méthoxy 4-_ (1H-4,5-dlhydro 4-méthyl 2-lmidazolyl) amTnoj 5-chloro benzanide. comIposé 2: N-(1-allyl 2-pyrrolidinylméthyl) 2-méthoxy 4- (C1H-4,5-dlhydro 4-méthyl 2-lmidazolyl)amino] 5-chloro benzamnide. composé 3: N-[ 2-(diéthylamino)éthyl] 2-méthox 4-[ (1H-4,5-dlhydro 4-méthyl 2-imidazolyl)aminoj5-brcno benzamide. composé 4: N-(1-éthyl 2-pyrrolidinylméthyl)2-méthoxy 4- [(IH-4,5-dlhydro 4-méthyl 2-imidazolyl) amnino]5-bromo benzamide. composé 5: N-(1-éthyl 2-pyrrolidinylméthyl)2-méthoxy 4-t[ (lh-4,5-dlhydro 4-méthyl 2-imidazolyl)amino] -chloro benzamide. -2- camposé 6: N-[ 2(diéthylamino)éthyl] 2-méthoxy 4- [(1Hl-4,5-dihydro 2-imidazolyl)aminoJ 5-bromo benzamide. composé 7: PN-[ 2-(diéthylamino)éthyl] 2-méthoxy 4- [(4,5-dihydro 2-oxazolyl)amnino J 5-chloro benzamide. Les ccmposés de l'invention étalent déjà connus comme activants du système nerveux central et coTme antidépresseurs d'après la demande de brevet francais n 85-18829. Ces composés se distinguent, en tant que psychotropes, d'autres composés methoxy-benzamrides par le fait qu'ils ne possèdent pas de propriétés anti-dopaminergiques. De ce fait, les composés selon l'invention ne sont pas des neuroleptiques au sens habituel du terme çar Ils ne se lient pas aux récepteurs dopaminergiques D1-D2. Ils sont Inactifs dans les essais de comportement habituellement réalisés pour tester les neuroleptiques. Ces résultats ne pouvaient laisser supposer a priori que les composés selon l'invention soient tranquillisants et plus spécifiquement anxiolytiques. Une étude très approfondie des composés selon l'invention a montré qu'ils possédaient des propriétés inattendues: Anxiolytique Les composés selon l'invention se révèlent puissamment anxiolytiques. Ceci est démontré par le test de la boîte à deux compartiments (sombre et éclairé) chez la souris. Anti -psychotique (schizophrénie) La théorie actuelle de la physiophathologie de la schizophrénie étant une activité dopaminergique accrue au niveau du mésolimbe, les médicaments actuellement utilisés ccnre anti-psychotiques sont des ant i-dopaminergiques. Bien que les cnomposés de l'invention n'aient pas montré d'affinité pour les sites dopaminergiques caomme il est connu pour les neuroleptiques, les tests comportementaux mis en application ont montré qu'ils supprimaient l'hyperactivité induite chez le rat, par administration Intra-accumbens d'un agoniste dopaminergique: l'amphétamine, propriété prédictive d'une activité anti-psychotique. Les tests ont été réalisés selon les protocoles suivants: 1. Test de la boite à 2 compartiments chez la souris Ce test est basé sur l'aversion naturelle des souris à l'égard de la lumière. L'appareil utilisé est une boîte ccmprenant deux compartiments dont l'un est sombre (indiqué "compartiment noir" dans le tableau 1) et l'autre éclairé (indiqué "compartiment blanc" dans le tableau 1). Cet appareil est cornçu pour laisser à l'animal le choix de séjourner dans l'un ou l'autre des compartiments. Dans des conditions normales, les souris évitent la lumière et restent surtout dans la partie sombre. Sous l'influence d'un anxiolytique, l'exploration du ccmpartiment éclairé prédomine. 3- Le test consiste à déposer chaque souris au centre du crompartiment éclairé et à observer le comportement de l'animal par système vidéo pendant 5 minutes. Le nombre de redressements exploratoires et le nombre de déplacements (franchissement de lignes tracées sur le plancher de chaque compartiment = passages) sont ensuite notés pour chaque ccmpartlment:une augmentation du naombre de redressements exploratoires et de déplacements et du nombre de passages dans le ccnmpartiment éclairé est caractéristique de l'effet anxyoiytique d'un composé. Les composés de l'invention ont été injectés par vole sous-cutanée, à des doses variables, chaque dose étant administrée à un groupe de 5 souris. L'observation de chaque animal a eu lieu 40 minutes après administration du produit et les résultats ont été comparés aux résultats obtenus avec un groupe témoin n'ayant reçu qu'un véhicule inerte. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau 1. Il apparaît que les composés de l'invention ont une activité anxiolytique Importante qui se manifeste par une augmentation significative du ncrmbre des redressements exploratoires et des déplacements dans le ccmpartiment éclairé, une augmentation du délai de passage du compartiment éclairé au compartiment sombre et une diminution du temps de séjour dans le compartiment sombre, aux doses de 0, 1rmg/kg- img/kg par voie sous-cutanée. Les composés 1 et 2 manifestent même cette activité à partir de 0,01mg/kg et le composé 4 à partir de 0,O000mg/kg. 2. Hyperactivité Induite chez le rat par perfusion lntra-accumbens d'amphétamine Ce test consiste à déterminer l'effet des composés de l'invention sur l'hyperactivité provoquée chez le rat par injection intraaccumbens d ' amphétamine. L'hyperactlvité a été induite par injection intra-accumbens bilatérale de 20 g d'amphétamine. Les composés de l'invention ont été acministrés aux doses de 1 mg/kg et mg/kg par vole sous-cutanée, 40 minutes avant l'injection d'amphétamine. Pour chaque dose de produit à étudier, on a utilisé un groupe de 5 animaux. Un groupe, traité uniquement par l'amphétamine et un groupe de référence, n'ayant reçu qu'un véhicule Inerte, étaient constitués de 10 animaux. Immnnédlatement après l'injection d'amphétamine, les rats ont été placés dans des cages Individuelles équipées de cellules photoélectriques. L'activité motrice, caractérisée par le nombre de déplacements dans ces cages, a été déterminée par le nombre d'lnterruptions d'un faisceau lumineux touchant ces cellules. Les mesures ont été faites au cours des 80 minutes suivant l'injection d'amphétamine. Les résultats, exprimés en notmbre de déplacements par période de 10 minutes, sont rassentmblés dans le tableau 2. - 4 - Il apparaTt que les composés de l'invention, aux doses de 1 et 10 nmg/kg par voie sous-cutanée, antagonisent l'hyperactivité induite par Injection Intra-accurbens d' armphétamine. Cette action est hautement prédictive de propriétés antipsychotiques. Composé compartiment blanc compartiment noir temps dans latence compartiment' blanc -* administré redressements/Smn passages/Smn redressements/Smn passages/5mn noir noir (sec) véhicule 27 37 67 84 52 9 composé 1 O,Olmg/kg 57 77 16 37 36 19 0,1 mg/kg 73 79 14 23 27 22 véhicule 22 36 72 91 52 Il composé 2 O,01mg/kg 43 51 27 30 49 18 0,1 mg/kg 83 80 20 25 29 20 composé 3 0,1 mg/kg 97 104 18 18 30 23 composé 4 O,O001mg/kg 73 82 19 21 27 23 0,01 mg/kg 82 83 15 20 31 22 0,1 mg/kg 78 99 16 24 34 38 composé 5 Tmg/-kg 65 89 14 19 32 23 mg/kg 68 80 15 16 32 22 TABLEAU I E.S.M. n=5 p aux résultats des temonis. os Ln u> ANTAGONISME DE L'HYPERACTIVITE IND)UITE ClIIEZ LE RAT PAR INJECTION INTRAACCUMBENS D'AMPHETAMINE. Activité motrice (déplacements / 10 minutes) Temps amphétamine véhiculle composé 1 composé 4 (min.) (20g) lmg/kg IOmg/kg Img/kg O10mg/kg 31 + 4 32 + 3 49 + 9 27 + 4 34 + 8 38 + 7 48 + 5 29 + 3 35 + 3 27 + 6 60 + 13 ' 8 + 1,4 + 66 + 7 18 + 3 45 + 8 13 + 3 40 + 10 9 + 3 59 + 7 9 + 2 40 + 8* Il + 2 38 + 13! i + 1,6 O' 36 + 5 6 + 1,4 Il1 + 3 8 + 2 37 + 10 O 5 + I 29 4 3 + 1 12 + 2 16 + 2 2+ 1 19 +3 8+ 1 8+ 3 8+ 3 4 2 TABLEAU 2 p 0,05 à p femelle, qui a permis de déterminer les doses-léthales 50 (DL50). Les résultats suivants ont été obtenus: DL50 I.V. (mg/kg) Composé Souris mâle Souris femelle Composé 1 19,5 (17,5 - 21,8) 24,0 (21,6 - 26,6) Composé 2 42,0 (35,1 - 50,2) 42,0 (35,1 - 50,2) Composé 3 22,0 (19,5 - 24, 8) 24 (21,1 - 27,2) Composé 4 15,5 (13,1 - 18,3) 18,0 (15,7 - 20,7) Composé 6 103 (91 - 116) 118 (106 - 132) Les résultats obtenus sont compatibles avec une utilisation comme rmédicaments des composés de l'invention. -8- R E V E N D I C A T IONS 1) Utillisation des composés de formule (I) CONH-A OCH3 X (I) ri R xz, dans laquelle: - A représente un groupe diéthylamino ou un groupe de formule: - CH2 R2 c R2 est un groupe éthyle ou allyle, - R1 représente un atomne d'hydrogène ou un groupe méthyle, - X représente un atome de chlore ou de bromane, - Z représente un groupe NH ou un atome d'oxygène, avec la condition suivante: lorsque Z est un groupe NH et X un atome de chlore, R1 est un groupe nméthyl e, et de leurs sels pharmacologiquement acceptables, pour la préparation de médicaments utiles corme anxiolytiques et antl-psychotiques. 2) Utilisation, selon la revendication 1, du N-L 2-Cdléthylamino)éthyl'] 2-méthoxy 4- [ (1H-4,5-dlhydro 4-mréthyl 2-tmidazolyl)amino] 5-chloro benzamide pour la préparation d'un médicament utile comme anxiolytique et anti-psychotique. 3) Utilisation, selon la revendication 1, du N-(C1-allyl 2-pyrrol Idinylméthyl) 2-méthoxy 4- [ (lH-4,5-dihydro 4-méthyl 2-imidazolyl) amino 5-chloro benzamide pour la préparation d'un médicament utile corme anxiolytique et anti-psychotique. 4) Utilisation, selon la revendication 1, du N-[ 2-(diéthylamino)éthyl] 2méthoxy 4-[(1H-4,5-dihydro 4-méthyl 2-imidazolyl)aminoj 5-bromo benzamide pour la préparation d'un médicament utile comme anxiolytique et anti-psychotique. - 9 - ) Utilisation, selon la revendication 1, du N-(1-éthyl 2pyrrolidinylméthyl) 2-méthoxy 4-L(1H-4,5-dihydro 4-méthyl 2-imidazolyl) amino] 5-bromo benzamide pour la préparation d'un médicament utile comme anxiolytique et anti-psychotique. 6) Utilisation, selon la revendication 1, du N-[ 2-(diéthylamino)éthylj 2méthoxy 4-L(1H-4,5-dihydro 2-imidazolyl) amino] 5-bromo benzamide pour la préparation d'un médicament utile comme anxiolytique et anti-psychotique. 7) Utilisation, selon la revendication 1, du N-[ 2-(diéthylamino) éthyl] 2-méthoxy 4- [(4,5-dihydro 2-oxazolyl) amino] 5-chloro benzamide pour la préparation d'un médicament utile comme anxiolytique et anti-psychotique. 8) Utilisation, selon la revendication 1, du N-(1-éthyl 2-pyrrolidin yl- méthyl) 2-méthoxy 4-L (1H-4,5 - dihydro 4-méthyl 2-imidazolyl)aminoJ chloro benzamide pour la préparation d'un médicament utile comme arnxiolytique et anti-psychotique.