Brevet FR2641276A1 — publié le 19900706

Dérivés du benzène, leur préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant La présente invention concerne des nouveaux dérivés du benzène présentant une activité sur le système immunitaire. Le brevet français 2 249 659 décrit des composés de formule: R'I A' - CH2 - NR'3R'4 R 2 dans laquelle A' représente le groupe -CH 2-CH2- ou -CH = CH-, R'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, R'4 représente un groupe alkyle en C1-C3, ou R'3 et R'4 considérés ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont Liés peuvent -former un groupe hétérocyclique, R'2 représente l'hydrogène ou un atome d'haLogène, R' représente soit le groupe cyclohexyle, ou, lorsque R2 est l'hydrogène, le groupe phényle. Ces composés présentent des propriétés psychostimulantes. Selon La présente invention, il a maintenant été trouvé une nouvelle famille de dérivés du benzène qui possèdent des propriétés inattendues: en effet, ces composés présentent d'intéressantes propriétés sur le système immunitaire. La présente invention a pour objet des composés de formule: R2 A-CH2-N3 () R4 R1 dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène; - R2 représente un cyclohexyle ou un phényle; - R3 représente un cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone; - R4 représente un atome d'hydrogène, un alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone; - A représente un groupe choisi parmi: -CO-CH2-, -CH(OH)-CH2-, -CH2-CH2-, -CH = CH-, -C _ C-; ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. Selon l'invention, par atome d'halogène on entend Les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode; l'atome de chlore étant le préféré. Parmi les cycloalkyles, le cyclohexyle est un groupement préféré. Ainsi les composés (I) dans lesquels R1 représente un atome de chlore et R2 et R3 représentent chacun un cycloalkyle sont particulièrement préférés. Lorsque A représente un groupement vinylène, les composés (I) de configuration cis et trans font partie intégrante de l'invention. Les sels d'addition d'acides selon l'invention sont ceux qui sont obtenus en mettant en contact un composé de formule I avec un acide minéral ou organique. Parmi les acides utilisables à cet effet, on peut notamment citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, succinique, maléique, fumarique, acétique, benzoique, citrique, glutamique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique et naphtalènesulfonique. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés (I). Ce procédé est caractérisé en ce que: a) on effectue une réaction de condensation avec le formaldéhyde et une amine HNR3R4 dans laquelle R3 et R4 ont les significations indiquées ci-dessus pour (I) soit sur l'acétophénonede formule: R1 Q CO-CH3 R (II) R2 dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus pour (I) pour obtenir un composé (I) selon l'invention dans lequel A représente le groupement (-CO-CH2-), soit sur un dérivé phényl- acétyLénique de formule: RC CH III) R2 préparé à partir de l'acétophénone (II), pour obtenir un composé (I) selon L'invention dans lequel A représente le groupement -C C- b) éventuellement, on fait agir un agent réducteur sur le composé (I) dans lequel A représente un groupement -CO-CH - pour préparer le composé (I) selon l'invention dans lequel A représente un groupement -CHOH-CH 2-; c) éventuellement, on effectue une hydrogénation par L'hydrogène naissant du composé (I) dans lequel A représente le groupement acétylénique -C _ Cpour préparer Le composé (I) dans lequel A représente le groupe -CH = CHsous forme d'un mélange des isomères cis et trans, ou on effectue une hydrogénation en présence d'un catalyseur métallique sur support pour préparer le composé éthylénique (I) sous forme cis, ou encore on déshydrate le composé (I) dans lequel A représente un groupement -CHOHCH2- pour préparer le composé éthylénique (I) sous forme trans; d) éventuellement, on effectue une hydrogénation du composé (I) dans lequel A représente un groupement -CH = CH- ou un groupement -C - C-, pour préparer le composé CI) selon l'invention dans Lequel A représente le groupement -CH2-CH2. e) enfin, si nécessaire, on prépare un sel d'addition d'un composé (I) par addition d'un acide minéral ou organique approprié. Les acétophénones de départ (II) sont connues ou sont préparées par des méthodes connues telles que celles décrites dans Gazz Chim. Ital. 1949, Tome 79, 453-457 et J. Am. Chem. Soc. 1947, Tome 69, 1651-1652. De même, les amines HNR3R4 sont connues et disponibles sur le marché. Lorsque la condensation de l'étape a) du procédé selon l'invention est effectuée sur l'acétophénone (II), on procède dans un solvant alcoolique en milieu acide. On peut obtenir le dérivé phénylacétylénique (III) à partir de l'acétophénone en préparant d'abord un dérivé chloro- phényléthylénique de formule: 2 2 (IV) R1 par action du pentachlorure de phosphore sur l'acétophénone (II) et hydrolyse puis en effectuant une déshydrohalogénation du composé (IV) en milieu basique. A partir de l'acétophénone (II), on peut également préparer une semicarbazone intermédiaire (V), puis appliquer le mode opératoire décrit par I. LALEZARI et aI. (Angew. Chem., Internat. Ed., 1970, 9 (6) p 464) en faisant agir l'oxyde de sélénium, à chaud, en milieu acide, puis en décomposant à chaud le sélénodiazole intermédiaire (VI) formé et obtenir ainsi le dérivé phénylacétylénique (III) selon le schéma réactionnel suivant: 264 1276 (II) + H2N-NH-4-NH2,HCL---> R2 Q CN-NH-C-NH2 (V) R1 Se SeO2 R2 (III) + N2 R1 (VI) Lorsque l'étape a) du procédé selon l'invention est effectuée sur le dérivé phénylacétyLénique (III), on procède à chaud, dans un soLvant inerte tel que le dioxanne ou le diméthoxy- éthane; pour faciliter la réaction de condensation, on peut utiliser comme catalyseur un sel métallique tel que le chlorure cuivreux ou le chlorure cuivrique. A l'étape b) du procédé, l'agent réducteur est de préférence un hydrure métallique tel que le borohydrure de sodium par exemple, et la réaction est préférentiellement réalisée dans un solvant alcoolique à une température inférieure à 100 C. A l'étape c) du procédé, l'hydrogénation par hydrogène naissant peut être effectuée par action du zinc dans l'acide acétique; ou bien l'agent de déshydratation est, par exemple, l'acide p-toluènesulfonique utilisé dans le toluène, à température de reflux du milieu; ou bien lorsque l'on effectue l'hydrogénation en présence d'un catalyseur métallique sur support tel que le palladium sur sulfate de baryum ou sur carbonate de calcium, ou le nickel de Raney, dans un solvant alcoolique ou contenant une partie d'alcool, on peut opérer en présence de quinoléine pour faciliter la réaction, l'hydrogénation catalytique ainsi réalisée conduit uniquement à des composés (I) de configuration cis (Catalytic Hydrogenation - R.L. Augustine - New York: Marcel Dekker, 1965, p 69-71). A l'étape d) du procédé, on peut opérer en présence d'un catalyseur, par exemple l'oxyde de platine. Les composés de La présente invention ont été essayés dans des tests d'activité immunosuppressive. Notamment, ils ont été étudiés in vivo sur un modèLe expérimental de thyroidite auto- immune de la souris, induite par la thyroglobuline porcine (TgP) selon J. Salamero et aL., Eur. J. Immunol., 1987, 17, 843-848. Le - taux des anticorps anti-thyroglobuline porcine a été mesuré par la méthode ELISA (enzyme-Linked immunosorbent assay) après 20 jours consécutifs de traitement. On a observé que les composés selon l'invention induisent chez les animaux traités une nette diminution de la production d'anticorps. Les composés de formule (I) et leurs sels sont peu toxiques, notamment leur toxicité aiguë est compatible avec leur utilisation comme médicaments dans les domaines thérapeutiques o il est souhaitable de réduire l'activité immunologique. On peut citer, à titre indicatif et non restrictif: les maladies à composante auto-immune telles, que par exemple, la polyarthrite rhumatoîde, le lupus érythémateux, la sclérose en plaque, le diabète ou bien les réactions de rejet de greffes, la réaction du greffon contre l'h8te, les situations de transplantation d'organes (foie, rein, coeur, pancréas, moelle osseuse), le psoriasis. Pour une telle utilisation, on administre aux mammifères qui nécessitent ledit traitement une quantité efficace d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (I) ci-dessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 50 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 20 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement: prophylactique ou curatif. Les composés de formule (I) sont généralement administrés en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées sous la forme de compositions pharmaceutiques dans 26 4 1276 lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique. Ainsi selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un des composés de formule '(I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés sous forme d'unités d'administration, en mélange avec les supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,5 à 1000 mg, de préférence de 2,5 à 200 mg, d'ingrédient actif en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire.peut être administrée I à 4 fois par jour. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion, des agents mouillants ou des agents de mise en suspension comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des poly- éthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant au moins un des composés de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un autre principe actif. Comme autre principe actif, on pourrait choisir par exemple un immunosuppresseur, un cytostatique ou un antimétabolite tel que notamment la ciclosporine, l'azathioprine, le méthotrexate, le cyclophosphamide ou le chlorambucil. On pourrait également administrer, en association avec un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, un anticorps monoclonal anti-rejet, par exemple un anticorps anti-CD3. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de N-cyclohexyl N-méthyl (chLoro-3 cyclo- hexyL-4 phényl)-3 propyn-3 ylamine. CM 31739 A) Chloro-3 cyclohexyl-4 éthynyl-1 benzène. On ajoute par petites fractions en 30 minutes, 129 g de pentachLorure de phosphore à 118,3 g de chloro-3 cyclohexyl-4 acétophénone. En une heure, on monte progressivement la température jusqu'à 105 , puis on chauffe à cette température pendant I heure et demie et à 115 C pendant à nouveau 1 heure et demie. La gomme formée est extraite à l'éther éthylique, la phase éthérée est lavée à la soude à 5%, séchée et concentrée. On obtient 107 g de chloro-3 cyclohexyl-4 =-chloro styrène. Ce produit est mis en solution dans 450 ml d'éthanol puis chauffé à reflux pendant 24 heures en présence de 94 g de potasse. On concentre la majeure partie de l'alcool que l'on remplace par de l'eau, on extrait à l'éther éthylique, sèche et concentre pour obtenir 72,5 g de produit brut. Apres distillation sous pression réduite, on obtient 41,7 g d'un liquide. Point d'ébullition: 102-104 C sous 4 mm de mercure (=-533 Pa); B) CM 31739 On chauffe à 60 C une solution contenant 16,4 g de chloro-3 cyclohexyl-4 éthynyl-1 benzène, préparé précédemment dans ml de dioxanne, 4,5 g de paraformaldéhyde et 0,15 g de chlorure cuivreux, puis on ajoute en une demi-heure 9,3 g de N-méthyl N-cyclohexylamine. La température est maintenue à 60 C pendant 1 heure. La réaction terminée, le mélange refroidi est dilué à l'éther et traité par de l'eau puis par une solution d'acide chlorhydrique dilué. La solution acide est ensuite alcalinisée par une solution de soude diluée et on extrait à l'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée. On prépare le chlorhydrate à partir de la base brute, on le lave à l'eau puis on cristallise 2 fois dans l'acétonitrile. On obtient 8,4 g du composé attendu. F = 1750 C. EXEMPLE 2 Chlorhydrate de cis N-cyclohexyl N-méthyl (chloro-3 cyclohexyl-4 phényl)3 propène-3 ylamine. CM 31748 A température et pression normales, on effectue l'hydrogénation d'une solution contenant 13,1 g du composé préparé à l'exemple 1 sous forme de base, 1,2 g de palladium sur sulfate de baryum à 5%, dans 100 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml de méthanol. Le volume d'hydrogène absorbé est de 650 ml. Après filtration et concentration de la solution, on reprend le résidu dans l'éther éthylique et on précipite le chlorhydrate par barbotage d'acide chlorhydrique gazeux. Apres recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient 5,6 g du composé attendu. Rendement 43% Le spectre de RMN de ce composé a été enregistré à 60 MHz dans le diméthylsulfoxyde. Déplacement chimique Aspect Intégration Attribution (ppm) entre 0,75 et 3, 5 massif 25 H 2 cyclohexyl NCH 3,85 multiplet 2 H CH2 - N 6,2 Jcis = 11Hz doublet de 1 H -CH = CH-CH2-N JCH-CH2 = 6 Hz triplet entre 6,5 et 7,5 massif 4 H 3H aromatiques -CH = CH-CH2- EXEMPLE 3 Chlorhydrate de cis et trans N-cyclohexyl N-méthyl (chloro-3 cyclohexyl-4 phényl)-3 propène-3 ylamine. On porte à reflux pendant une heure une solution contenant 6 g de CM 31739, préparé à l'exemple 1, et 6 g de zinc dans 100 ml d'acide acétique et 70 ml d'eau. Après refroidissement, on ajoute de la soude concentrée puis on extrait à l'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée. On obtient 5,2 g. On prépare le chlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique et on lave à L'acétone. On recueille 2,8 g de l'isomère cis qui précipite. Le filtrat est concentré, puis, après cristal- Lisation dans l'acétone et recristaLlisation dans l'acétonitriLe, on obtient 1,3 g du composé trans (CM 31751). Point de fusion: 198 C. Le spectre de RMN du composé trans est enregistré à MHz dans le diméthylsulfoxyde. Déplacement chimique Aspect Integration Attribution entre 0,9 et 3,4 massif 25 H 2 cyclohexyl N-CH3 3,75 multiplet 2 H -CH2-N H2 6,55 multiplet 2 H trans C = C H entre 7 et 7,5 massif 3 H H aromatiques EXEMPLE 4 Chlorhydrate de N-cyclohexyl N-éthyl (chloro-3 cyclohexyl-4 phényl)-3 propyn-3 ylamine. CM 31738. A) (chloro-3 cyclohexyl-4) acétophénone semicarbazone. On dissout 73,59 g de chlorhydrate de semicarbazide et 54,12 g d'acétate de sodium dans 600 ml d'eau distillée. Après agitation du mélange, on ajoute rapidement à température ambiante, 142 g de chloro-3 cyclohexyl-4 acétophénone dissoute dans 600 ml d'éthanoL. On chauffe à 50 C pendant 2 heures, puis on laisse sous agitation à température ambiante pendant une nuit. On essore les cristaux formés, lave à l'eau, à l'acétone puis à l'éther éthylique et sèche sous vide. On obtient 169,50 g de cristaux blancs de semicarbazone. Rendement: 96%. Rf (dichlorométhane-méthanol: 95-5): 0,4. La structure de la semicarbazone est confirmée par l'analyse du spectre de RMN. B) Chloro-3 cyclohexyl-4 éthynyl-1 benzène Dans 400 ml d'acide acétique glacé, on prépare une suspension de 26 g d'oxyde de sélénium finement broyé et 58,7 g de la semicarbazone obtenue à l'étape précédente. On chauffe par un bain d'huile à 60 C pendant 1 heure puis à 80 C pendant 2 heures. Le sélénodiazole intermédiaire est ainsi formé. On augmente la température du bain d'huile à 150 C pendant 3 heures et demie jusqu'à décomposition complète du sélénodiazole et fin du dégagement d'azote. L'acide acétique est évaporé sous vide, le résidu est repris par 600 ml d'éther, filtré pour éliminer le sélénium précipité, lavé 4 fois à l'eau, 1 fois par une solution aqueuse de soude à 5% et 2 fois à l'eau. On sèche sur sulfate de sodium et carbonate de potassium, évapore sous vide, puis le résidu huileux est distillé sous 0,01 mm de mercure (1,33 Pa) pour donner 24,8 g d'une huile incolore. Rendement: 57%. C) CM 31738 On agite à température ambiante une solution contenant 13,46 g du composé préparé à l'étape précédente et 0,25 g de chlorure cuivrique dans 50 ml de diméthoxyéthane. On ajoute goutte à goutte un mélange contenant 9 g de formaldehyde à 35% dans l'eau et 9,42 g de N-éthyl N-cyclohexylamine dans 35 ml de diméthoxy- éthane. On chauffe à 70 C pendant 1 heure 15 minutes puis on évapore le solvant sous vide. Le résidu est repris à l'éther, lavé par une solution aqueuse de soude à 5%, lavé à l'eau puis séché sur sulfate de sodium et concentré à sec. On forme le chlorhydrate par addition d'acide chorhydrique dans l'éther anhydre, on essore, lave à l'éther éthylique, sèche. Le solide formé est dissous dans le dichlorométhane, lavé 2 fois à l'eau pour éliminer la N-éthyl N-cyclohexylamine qui n'a pas réagi puis séché et concentré sous vide. Le résidu obtenu est cristallisé dans un mélange acétone- éther. On obtient 22,7 g de cristaux blancs. Rendement: 93%. Point de fusion: 169 C. La structure du composé est confirmée par l'analyse du spectre de RMN. EXEMPLE 5 Chtorhydrate de cis N-cyclohexyl N-éthyl (chloro-3 cyclo- hexyl-4 phényl) propène-3 ylamine. CM 31747. 18,1 g du composé obtenu à l'exemple 4, sous forme de base libre, sont mis en solution dans 140 ml d'acétate d'éthyle et mi de méthanol. On effectue une hydrogénation, sous pression atmosphérique, en présence de 0, 9 g de palladium à 5% sur sulfate de baryum. L'hydrogénation est arrêtée après 1 heure 40 minutes, le volume d'hydrogène absorbé est de 1,24 litre. On filtre le catalyseur, évapore le solvant et l'on obtient 17 g de produit brut. On chromatographie sur 250 g de silice en éluant par le mélange dichlorométhane-méthanol: 97/3. On obtient 14 g de base libre qui cristallise sous forme de chlorhydrate dans l'éther éthylique. Après filtration et séchage, on obtient 12,22 g du composé attendu, sous forme de chlorhydrate. Rendement 61%. Point de fusion: 192 C. La structure du composé est confirmée par L'analyse du spectre de RMN. EXEMPLE 6 Chlorhydrate de N,N-dicyclohexyl (chloro-3 eyclohexyl-4 phényl-3) propyn-3 ylamine. CM 31740. Ce composé est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 par action de la dicyclohexylamine et du paraformaldéhyde sur le chloro-3 cyclohexyl-4 éthyLnyl-1 benzène. Point de fusion: 165 C. EXEMPLE 7 Chlorhydrate de cis N,N-dicyclohexyl (chloro-3 cyclo- hexyl-4 phényt)-3 propène-3 ylamine. CM 31750 Ce composé est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 2 à partir du CM 31740, préparé à l'exemple 6, sous forme de base. Point de fusion: 166 C. EXEMPLE 8 Préparation de gélules: CM 31747 25 mg Lactose 110 mg Stéarate de magnésium 5 mg REVENDICATIONS 1. Composé de formule: R2 A-CH2-NR (C) R4 R1 dans Laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène; - R2 représente un cyclohexyle ou un phényle; - R3 représente un cycLoalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone; - R4 représente un atome d'hydrogène, un alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone; - A représente un groupe choisi parmi: -CO-CH2-, -CH(OH)-CH2-, -CH2-CH2-, -CH = CH-, -C C-; ou un de ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. 2. composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un atome de chlore, R2 et R3 représentent chacun un groupe cyclohexyle. 3. La cis N-cyclohexyl N-éthyl (chloro-3 cyclohexyl-4 phényl) propène-3 ylamine et ses sels avec des acides minéraux ou organiques. 4. Procédé de préparation des composés (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que: a) on effectue une réaction de condensation avec le formaldéhyde et une amine HNR3R4 dans laquelle R3 et R4 ont les significations indiquées dans la revendication 1 soit sur l'acétophénone de formule: R R CO-CH3 (II) R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus pour obtenir un composé (I) dans lequel A représente le groupement (-CO-CH2-), soit sur un dérivé phénylacétylénique de formule: R1 / C - CH III) R2 préparé à partir de l'acétophénone (II), pour obtenir un composé (I) dans lequel A représente le groupement -C - C-; b) éventuellement, on fait agir un agent réducteur sur le composé (I) dans lequel A représente un groupement -CO-CH2- pour préparer le composé (I) dans lequel A représente un groupement -CHOH-CH2-; c) éventuellement, on effectue une hydrogénation par l'hydrogène naissant du composé (I). dans lequel A représente le groupement acétylénique -C _ C- pour préparer le composé (I) dans lequel A représente le groupe -CH = CH- sous forme d'un'mélange des isomères cis et trans, ou on effectue une hydrogénation en présence d'un catalyseur métallique sur support pour préparer le composé éthylénique (I) sous forme cis, ou encore on déshydrate le composé (I) dans lequel A représente un groupement -CHOHCH2- pour préparer le composé éthylénique (I) sous forme trans; d) éventuellement, on effectue une hydrogénation du composé (I) dans lequel A représente un groupement -CH = CH- ou un groupement -C _ C-, pour préparer le composé (I) dans lequel A représente le groupement -CH2-CH2; e) enfin, si nécessaire, on prépare un sel d'addition d'un composé (I) par addition d'un acide minéral ou organique approprié. 5. Composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 3. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'unité de dosage, dans laquelle le principe actif est mélangé à un excipient pharmaceutique. 7. Composition pharmaceutique selon l'une des revendi- cations 5 ou 6, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,5 à 1000 mg de principe actif par unité de dosage. 8. Composition pharmaceutique selon l'une des revendi- cations 6 ou 7, caractérisée en ce qu'elle contient 2,5 à 200 mg de principe actif par unité de dosage.