Brevet FR2644783A1 — publié le 19900928

La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de bis(trifluorométhylphényl)méthanol, (CF3 s CHOH, qui est un composé utile comme intermédiaire pour des médicaments tels qu'un médicament antiarythmie, des produits chimiques pour l'agriculture ou des cristaux liquides. On sait synthétiser le bis(trifluorométhyl- phényl)méthanol par réaction d'un benzaldéhyde substitué avec un réactif de Grignard dérivé du bromure de phényle E. Org. Chem., 49, 409 (1984X. Cependant, les réactifs pour cette méthode ne peuvent facilement être obtenus en tant que matières industrielles et le rendement du composé cherché est trop faible pour un emploi industriel de cette méthode. La présente invention a pour objet de procurer un procédé de préparation facile, efficace et économique du bis(trifluorométhylphényl)méthanol. La présente invention offre un procédé de préparation du bis(trifluorométhylphényl)méthanol, le procédé comprenant les étapes de (a) faire réagir un composé représenté par la formule générale (1), c'està-dire soit le chlorure de toluoyle ou un chlorure de trihalométhylbenzoyle avec du toluène en présence d'un catalyseur d'acide fort pour former un premier dérivé de benzophénone représenté par la formule générale (2), cX T- cCOCl (1) o X représente H, F, Cl ou Br; CX3 CH3 (2) o X représente H, F, Cl ou Br, (b) faire réagir le premier dérivé de benzophénone avec un agent chlorant pour former un second dérivé de benzophénone représenté par la formule générale (3), CY3 G CCl3 (3) o Y représente F ou CI, (c) faire réagir le second dérivé de benzophénone avec un agent fluorant pour former la bis(trifluorométhyl)- benzophénone, (CF 2\ 1.0 benzophnone, CF3_ 2CO et (d) faire réagir la bis(trifluorométhyl)benzophénone obtenue avec un agent réducteur pour obtenir le bis(trifluorométhylphényl)- méthanol par réduction du groupe carbonyle. Dans ce procédé, l'étape (a) est une réaction d'acylation du toluène en utilisant un catalyseur d'acide fort c'est-à-dire une réaction de FriedelCrafts. Comme catalyseur d'acide fort, il est approprié d'utiliser un acide perfluoroalkylsulfonique. Le toluène est utilisé en un grand excès de manière que le toluène n'ayant pas réagi serve de milieu liquide pour la réaction. Alternativement, il est possible d'effectuer la réaction dans un autre solvant dans lequel les réactifs sont solubles. Pour la chloruration à l'étape (b), il est approprié d'utiliser du chlore gazeux et pour la fluoruration à l'étape (c) il est préférable d'utiliser le fluorure d'hydrogène. Comme agent réducteur à l'étape (d), on préfère l'hydrogène gazeux. Le procédé selon l'invention utilise des composés facilement disponibles et relativement peu coûteux comme matières premières, et chaque réaction dans ce procédé peut facilement être effectuée en conditions relativement modérées. Le procédé a un assez bon rendement en bis(trifluorométhylphényl)méthanol sur la base du composé de départ de la formule générale (1). Par ce procédé, il est possible de préparer le bis(trifluoro- méthylphényl)méthanol avec la substitution de trifluoro- méthyle à une position souhaitée. Pour la réaction initiale de Friedel-Crafts, il est approprié d'utiliser un acide perfluoroalkylsulfo- nique comme catalyseur et il est préférable d'employer l'acide trifluorométhanesulfonique. La quantité du catalyseur n'est pas strictement limitée et peut être comprise entre 0,1 et 100 moles% du composé de départ de la formule générale (1), bien que l'on préfère la gamme de 5 à 20 moles%. Dans le cas o l'on utilise un solvant organique autre que le toluène, il est approprié d'utiliser l'hexane ou le 1,2-dichloroéthane. Lorsque l'on fait réagir, par exemple, le chlorure de ptrifluorométhylbenzoyle avec du toluène, le produit réactionnel est un mélange des isomères o-, m- et p- de la formule générale (2), mais ces isomères peuvent être séparés les uns des autres par une méthode ordinaire telle qu'une recristallisation. La seconde étape du procédé est la chloruration du groupe méthyle du dérivé de benzophénone (2) (et également -CX3 si -CX3 est -CBr3). D'un point de vue industriel, il est préférable d'utiliser du chlore gazeux comme agent de chloruration. La chloruration est facilement accomplie en dissolvant le dérivé de benzophénone (2) dans un solvant organique contenant du chlore tel que le tétrachlorure de carbone ou le 1,2dichloroéthane, en ajoutant un initiateur de réaction radicalaire tel que, par exemple,l'azobisisobutyronitrile ou le peroxyde de benzoyle puis en soufflant du chlore gazeux dans la solution, de préférence à une température d'environ 60-70 C. A l'étape suivante pour la fluoruration du groupe trichlorométhyle, l'agent de fluoruration peut être choisi par exemple parmi le fluorure d'hydrogène, le pentafluorure d'antimoine, le fluorure de cobalt et le fluorure d'argent. Pour la mise en pratique industrielle de l'invention, il est préférable d'utiliser le fluorure d'hydrogène. Il est approprié d'accomplir la réaction- de fluoruration par introduction de l'intermédiaire chloré de la formule générale (3),d'un solvant organique tel que le toluène, le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le dichloroéthane et le fluorure d'hydrogène,dans un autoclave et en chauffant le mélange entre environ 80 et C tout en extrayant continuellement ou par intermittence le chlorure d'hydrogène gazeux formé par la réaction. La quantité de fluorure d'hydrogène est de 1 à fois la quantité théorique pour la fluoruration complète du ou des groupes trichlorométhyle du composé (3). Facultativement, on ajoute une quantité catalytique de pentachlorure d'antimoine dans le système réactionnel pour favoriser la réaction de fluoruration. A l'étape finale pour la réduction du groupe carbonyle de la bis(trifluorométhyl)benzophénone, l'hydrogène gazeux est préféré en tant qu'agent réducteur dans la mise en pratique industrielle de la présente invention. En tant que catalyseur d'hydrogénation, on utilise usuellement un métal noble tel que Pd, Pt ou Rh. D'un point de vue industriel, il est approprié d'utiliser un catalyseur de palladium sur charbon. Usuellement, la réaction de réduction est effectuée en dispersant la bis(trifluorométhyl)benzophénone et le catalyseur dans un milieu liauide organique de préférence choisi parmi des alcools tels que le méthanol, l'éthanol et le butanol et des éthers tels que l'éthyl éther et le butyl éther et en maintenant la dispersion dans une atmosphère d'hydrogène gazeux à une pression de 1 à 20 bars et à une température comprise entre la température ambiante et environ 1000C. Pour empêcher la présence d'une hydrolyse pendant la réaction, il est facultatif d'ajouter de l'hydroxyde de sodium (comme une solution aqueuse à 10%) atteignant -100 moles% de la bis(trifluorométhyl)benzophénone. L'invention sera mieux illustrée par les exemples non limitatifs qui suivent. Exemple 1. 1. Réaction de Friedel-Crafts Dans un réacteur en verre, un mélange de 600ml de toluène et de 22,5 g d'acide trifluorométhane- sulfonique a été maintenu chauffé à 110 C et, tout en agitant le mélange, on a introduit goutte à goutte, dans le réacteur, 312,8 g de chlorure de trifluorométhyl- benzoyle afin de passer 5 heures pour l'introduction de toute la quantité. Ensuite, on a continué le chauffage et l'agitation pendant 5 heures puis on a ajouté 1,2 litres d'hexane pour provoquer la précipitation de la 4trifluorométhyl-4'-méthylbenzophénone sous la forme de cristaux plats. Le précipité cristallin a été recueilli par filtration, lavé et séché. Le produit séché pesait 276 g (rendement 69%). Du filtrat, on a obtenu 111 g (rendement 28%) de 4-trifluorométhyl-2'-méthylbenzo- phénone. L'analyse des produits réactionnels a donné les résultats suivants. CF3 CO CH3 point de fusion: 147 C H RMN (ppm): 2,45 (s, 3H), 7,25-7,34 (m,2H) 7,66-8, 02 (m, 6H) 19F-RMN (ppm): -63,52 (s) IR: 1650 cm-1 (0=0), 1130 cm-1 (CF3 CF, --û--CO-- 5 CH3 point d'ébullition:116 C/2,66 mbars !H-RMN (ppm): 2,35 (s, 3H), 7,227,58 (m, 4H), 7,66-8,06 (m, 4H) 19F-RMN (ppm): -63,61 (s) IR: 1695 cm-1 (C=0), 1150 cm-1 (CF3). 2. Chloruration. Dans un appareil de chloruration fait en verre, on a dissous 276 g de 4-trifluorométhyl-4'-méthylbenzo- phénone préparéepar la réaction ci-dessus de Friedel-Crafts dans 1,7 litres de tétrachlorure de carbone. La température de la solution était maintenue à C et l'on a ajouté de l'azobisisobutyronitrile (ABIN) afin d'atteindre 2% en poids de la matière dissoute. Alors, la réaction de chloruration a été effectuéeen soufflant du chlore gazeux dans la solution. Après la réaction, la solution a été refroidie pour provoquer la précipitation des cristaux de 4-trifluorométhyl-4'- trichlorométhylbenzophénone. Les cristaux ont été recueillis par filtration, lavés et séchés. Le produit séché pesait 380 g ( rendement 99%). L'analyse du produit a donné les résultats suivants. CF, _> CG__ CCl3 point de fusion: 1300 C 1H-RMN (ppm): 7,78-8,26 (m) 19FRMN (ppm): -63,58 (s) IR: 1685 cm-1 (C=0), 1170 cm-1 (CF3). 3. Fluoruration. Un autoclave en acier inoxydable (SUS 316) a été chargé de 90 g de 4-trifluorométhyl-4'-trichloro- benzophénone, de 180 ml de chlorure de méthylène et de ml de fluorure d'hydrogène et la température dans l'autoclave a été maintenue à 100130 C pendant 30 heures pour accomplir la réaction de fluoruration. A chaque fois que la pression interne a dépassé 25 bars, l'autoclave a été détendu de manière appropriée. Après la réaction, la solution de chlorure de méthylène a été versée dans de l'eau glacée puis lavée avec une solution aqueuse à 5% d'hydroxyde de sodium. La solution lavée a été concentrée pour obtenir 54g de bis(ptrifluorométhyl)benzophénone comme produit réactionnel. (CF3 0 point de fusion: 130 C -RMN (ppm): 7,72-7,96 (m, J = 8,6 Hz, J = 4,8 Hz) 19F-RMN (ppm): -63,63 (s) IR: 1670 cm 1 (C=0), 1150 cm-1 (CF3). 4. Réduction. Toute la quantité (54g) du produit de la réaction ci-dessus de fluoruration a été mise en suspension dans 70 ml de méthanol. Après addition de 5,4g d'un catalyseur de palladium sur charbon (54% en poids Pd), la suspension a été soumise à une réduction dans une atmosphère d'hydrogène gazeux à pression normale et à température ambiante. La réaction de réduction a continué pendant trois jours. Ensuite, le catalyseur a été éliminé par filtration et le méthanol a été distillé. Le solide résiduel a été dissous dans l'éthyl éther et la solution dans l'éther a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchéeet concentréepour ainsi obtenir 49g de bis(ptrifluorométhylphényl)méthanol (rendement 63%). (CFr ' CHOH point de fusion: 80 C 1H-RMN (ppm): 2,61 (s, 1H), 5,94 (s 1H), 7,42-7,66 (m, J = 8,5 Hz, J = 4,7 Hz) 19F-RMN (ppm): - 63,14 (s) IR: 3370 cm=1 (OH), 1120 cm-1 (CF3). Exemple 2. Dans un réacteur en verre, un mélange de 600 ml de toluène et de 22,5g d'acide trifluorométhanesulfonique a été maintenu chauffé à 110 C, et tout en agitant le mélange, on a introduit, goutte à goutte, 231,9 g de chlorure de toluoyle dans le réacteur,afin de passer 5 heures à l'introduction goutte à goutte de la totalité de la quantité. Ensuite, on a continué le chauffage et l'agitation pendant 4 heures puis de l'hexane a été ajouté pour provoquer la précipitation de la 4,4'diméthylbenzophénone cristalline, qui pesait 150g (rendement 48%)après séchage. La totalité de la quantité de la 4,4'-diméthyl- benzophénone obtenue a été placée dans un appareil de chloruration en verre et dissoute dans 1,5 litres de tétrachlorure de carbone. La solution a été maintenue à C et on a ajouté ABIN de fagon que sa quantité atteigne 2% en poids de la matière dissoute, et du chlore gazeux a été soufflé dans la solution. Après la réaction de chloruration, la solution a été refroidie pour précipiter la 4,4'-bis(trichlorométhyl) benzophénone cristalline, qui pesait 295 g (rendement 99%), après séchage. CC13--0- C- CCl3 point de fusion: 2030C 1H-RMN (ppm): 7,88-8,28 (m, J = 78 Hz, J = 12,6 Hz) IR: 1660 cm-1 (C=0) Ensuite, on a introduit 200g de 4,4'-bis(trichlorométhyl)benzophénone, 500 ml de chlorure de méthylène et 200 ml de fluorure d'hydrogène dans un autoclave et on a soumis à une réaction à 110-130 C pendant 30 heures. Après la réaction, la solution de chlorure de méthylène a été traitée de la même manière qu'à l'exemple 1 pour ainsi obtenir la bis(p-trifluoro- méthyl)benzophénone qui pesait 145 g (rendement 95%) après séchage. La réduction de l'intermédiaire fluoré a donné le bis(p-trifluorométhylphényl)méthanol. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de bis(trifluoro- méthylphényl)méthanol,caractérisé en ce qu'il comprend les étapes de: (a) faire réagir un composé représenté par la formule générale (1), avec du toluène en présence d'un catalyseur acide fort pour former un premier dérivé de benzophénone représenté par la formule générale (2), CX3 COCl (1) o X représente H, F, Cl ou Br; Cx3 CH3 (2) o X représente H, F, Cl ou Br, (b) faire réagir ledit premier dérivé de benzophénone avec un agent chlorant pour former une seconde benzophénone représentée par la formule générale (3), CY 7- 'Cl CCl3 (3) o Y représente F ou Cl, (c) faire réagir ledit second dérivé de benzophénone avec un agent fluorant pour former la bis(trifluorométhyl)benzophénone, et (d) faire réagir la bis(trifluorométhyl)benzo- phénone avec un agent réducteur pour former le bis(trifluorométhylphényl) méthanol par réduction du groupe carbonyle. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'à l'étape (a), on utilise un excès de toluène de manière que le toluène en excès serve de milieu liquide pour la réaction. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction à l'étape (a) est effectuée dans un solvant organique choisi dans le groupe consistant en hexane et 1,2-dichloroéthane. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit catalyseur d'acide fort est un acide perfluoroalkylsulfonique. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le catalyseur d'acide fort est l'acide trifluoroalkylsulfonique. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent chlorant est le chlore gazeux. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la réaction à l'étape (b) est effectuée dans un solvant organique contenant du chlore. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réaction à l'étape (b) est effectuée en présence d'un initiateur de réaction radicalaire. 9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent fluorant est choisi dans le groupe consistant en pentafluorure d'antimoine, fluorure de cobalt et fluorure d'argent. 10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent fluorant est le fluorure d'hydrogène. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la réaction à l'étape (c) est effectuée dans un solvant organique. 12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent réducteur est l'hydrogène gazeux. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que la réaction à l'étape (d) est effectuée dans un solvant organique. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la réaction à l'étape (d) est effectuée en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le catalyseur d'hydrogénation comprend un métal noble choisi dans le groupe consistant en Pd, Pt et Rh.