Brevet FR2641972A1 — publié le 19900727

La présente invention a pour objet une nouvelle utilisation thérapeutique des "-aminofluoro- cétones, en particulier pour le traitement des troubles cardiovasculaires et de la pressionartérielle élevée. Le brevet américain 4518528 décrit les =-aminofluorocétones de formule: o X-N - N CHF-R2 R1 I(a) R ou X- N CH CHF-R2 (CH2) I(b) ou o0 X_ Y_N i/- CHF--R2 I(c) R% X-Y- N CHF-R2 () ou X- Y- N(CH2) CH CHF- R2 \(CH2)n I(d) dans lesquelles R1 et R2 signifient chacun, indépen- damment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 éventuellement substitué, aryle ou alkylaryle o le groupe alkyle contient i à 4 atomes de carbone; n signifie un nombre entier de i à 4; Y 2641-972 signifie un amino-acide ou une chaîne peptidique conte- nant de 2 à 6 amino-acides et X signifie un groupe protecteur terminal des peptides. Le groupe alkyle substitué signifie un groupe alkyle substitué par un groupe hydroxy, amino, guanidino, carboxy ou mercapto. Dans ledit brevet américain, les a-amino- fluoroc6tones sont décrites comme ayant une activité inhibitrice irréversible sur la sérine-protéase et la cystéine-protéase, comprenant la cathepsine B, H, C, G, R, l'élastase, la trypsine, la kallicréine plasmatique, la kallicréine glandulaire, la plasmine, l'activateur du plasminogène etc... Dans ce document il est suggéré que les composés peuvent être utilisés pour le traite- ment de l'emphysème, mais il n'est fait aucune mention que ces composés puissent avoir un effet cardio-vascu- laire. La Demanderesse a maintenant trouvé de façon suprenante que les aaminofluorocétones de formule I(a)-I(d) ont des propriétés antihypertensives comme il ressort des essais effectués chez le rat spontané- ment hypertendu selon le protocole décrit par exemple par Fozard et coll., dans J. Cardiovasc. Pharmacol. 9, 328-347 (1987). Dans cet essai, les composés de formule I(a)-I(d) exercent une activité anti-hypertensive après administration par voie orale à une dose comprise entre et 50 mg/kg. Par contre, les composés n'abaissent par la pression artérielle chez le rat normotendu, même à des doses maximales de 60 mg/kg administrées par voie orale. On a également trouvé que les composés potentia- lisent et prolongent la baisse de la pression arté- rielle produite par le facteur natriurétique auri- culaire (ANF) chez le lapin anesthésié et à thorax ouvert, selon le protocole décrit par Hof dans Brit. J. Pharmacol. 78, 375-394 (1983). En raison de leurs effets anti-hyperten- seurs, les composés sont également indiqués pour l'uti- lisation dans la prophylaxie ou le traitement des troubles cardio-vasculaires, par exemple de l'insuffi- sance cardiaque, l'hypertrophie ventriculaire gauche et les accidents cérébrovasculaires, par exemple les attaques cérébrovasculaires. La présente invention concerne donc l'utili- sation des composés de formule I(a)-I(d) pour la prépa- ration de médicaments ayant une activité cardio-vascu- laire et anti-hypertensive. Les composés préférés sont ceux de formule I(a) et I(c), plus préférablement ceux de formule I(c), en particulier ceux dans lesquels Y signifie un amino-acide unique, de préférence la phénylalanine. R2 signifie de préférence l'hydrogène et RI signifie de préférence un groupe méthyle. Le composé spécialement préféré est la benzyloxy-carbonyl-l- phénylalanyl-alanyl-fluorométhyl- cétone répondant à la formule CHrH2o {t, ,0,C N"' /v.dC' 0 NH.11' C w'H CH2F 0 CH3 Ce composé peut être obtenu sous forme du mélange racémique des isomères Z-(L)-Phe-(L)Ala-CH2F et Z-(L)Phe-(D)Ala-CH2F, o Z signifie un groupe benzyl- oxycarbonyle, ou sous forme (L,L) pure. Le mélange et la forme (L,L) pure ont une activité identique. L'effet anti-hypertenseur se déclenche lentement et dure longtemps, l'effet maximal étant atteint environ 5 heures après l'administration, et persiste pendant environ 24 heures après l'adminis- tration. Pour l'utilisation comme anti-hypertenseur et pour les autres indications cardio-vasculaires, la dose appropriée de substance active varie bien entendu en fonction du composé de formule I(a)-I(d) utilisé, du patient, du mode d'administration et de la nature et de la gravité de la condition à traiter. Une dose quotidienne appropriée est comprise entre environ 700 et environ 3,5 g administrée avantageusement par exemple en doses fractionnées, jusqu'à 4 fois par jour. Les composés de formule I(a)-I(d) peuvent être administrés par n'importe quelle voie habituelle, par exemple par voie entérale, de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de gélules, ou par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables. Le composé de formule II est le composé préféré. On a déterminé, par exemple, que ce composé avait une DE50 de 15 mg/kg chez le rat spontanément hypertendu comme décrit plus haut. Le composé de formule II peut donc être administré par voie orale à une dose quotidienne comprise entre 700 mg et 2,5 g. L'invention concerne également les composi- tions pharmaceutiques ayant une activité cardio-vas- culaire et anti-hypertensive et comprenant les composés de formule I(a)I(d) en association avec au moins un véhicule ou diluant pharmaceutique, par exemple l'hydroxypropylcellulose, l'amidon de maïs, le lactose, le gel de silice, le stéarate de magnésium etc... De telles compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles. Les formes de doses unitaires contiennent par exemple d'environ 175 mg à environ 1,75 g de substance active. L'exemple suivant illustre la présente invention sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE On prépare des comprimés ayant la composi- tion suivante: Composants Poids (mg) Composé de formule II 250 Lactose 58 Amidon de maïs 90 Méthylhydroxypropylcellulose 14 Silice amorphe 3 Stéarate de magnésium 5 TOTAL 420 REVENDICATIONS 1. L'utilisation des a-aminofluorocétones de formule o H X-N CHF-R2 R I(a) ou 0 X N'C X-* ( N- CH \CHF-R2 2)n \(CH2)5 I(b) ou on H X_-.. Y- N/ CHF- R2 I(c) ou R X- Y- N CH CHF- R2 I(d) (CH2). dans lesquelles R1 et R2 signifient chacun, indépen- damment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C6 éventuellement substitué, aryle ou alkylaryle o le groupe alkyle contient de i & 4 atomes de carbone; n signifie un nombre entier de i à 4; Y signifie un amino-acide ou une chaîne peptidique conte- nant de 2 à 6 amino-acides et X signifie un groupe protecteur terminal des peptides, pour la préparation de médicaments ayant une activité cardiovasculaire et anti-hypertensive. 2. L'utilisation de la benzyloxy-carbonyl- l-phénylalanyl-alanyl-fluorométhylcétone de formule II xCH 2 0 H a CH U c NHN C C H2/ NH/ c/N C CH2F II O CH3 pour la préparation d'un médicament ayant une activité cardiovasculaire et anti-hypertensive. 3. L'utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'a-aminofluorocétone est admi- nistrée par voie orale à une dose quotidienne comprise entre 700 mg et 3, 5 g en une seule fois ou en doses fractionnées. 4. L'utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que le composé de formule II est administré par voie orale à une dose quotidienne comprise entre 700 mg et 2,5 g en une seule fois ou en doses fractionnées. 5. Une composition pharmaceutique ayant une activité cardiovasculaire et anti-hypertensive, et comprenant un composé de formule Ia, Ib ou Ic tel que spécifié à la revendication 1, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. 6. Une composition pharmaceutique ayant une activité cardiovasculaire et anti-hypertensive, et comprenant le composé de formule II spécifié à la revendication 2, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.