Brevet FR2643266A1 — publié le 19900824

La présente invention concerne un nouveau soluté destiné à l'apport d'acides aminés par voie parentérale à des patients ne pouvant s'alimenter ou s'alimentant de manière insuffisante par voie orale ou entérale en acides aminés. L'apport d'acides aminés doit prendre en considération deux éléments : l'aspect quantitatif et l'aspect qualitatif; c'est-à-dire plus simplement lesquels et combien. En effet, tous les acides aminés éléments constitutifs des protéines ne sont pas équivalents entre eux. Dans les années 50, Rose, à la suite de travaux chez I'animal et chez l'homme a montré que huit acides aminés : leucine, isoleucine, valine, thréonine, methioaine, phénylalanine, lysine et tryptophane étaient indispensables, c'est-â-dire que l'organisme humain ne peut en effectuer la synthèse.Ces données ont permis d'établir que les apports azotés, enteraux ou parentéraux, devaient contenir impérativement ces 8 acides dans des proportions qui restaient à caractériser, ainsi qu'une certaine quantité d'acides aminés non essentiels dont la composition ne paraissait pas aussi importante à définir puisque, par définition, l'organisme pouvait en effectuer la synthèse. Le problème à résoudre consistait donc dans la définition d'une composition "optimale" pour un soluté destiné à l'utilisation parentérale. C'est ainsi, que plusieurs références ont été utilisées pour établir cette composition. Il s'agit de la protéine de l'oeuf, de celle du lait de femme ou encore la protéine dite de référence de 1'OMS, qui est une protéine théorique dont la composition doit permettre une croissance optimale de l'enfant. Ces trois types de protéines de référence ont été largement utilisées par l'industrie pharmaceutique depuis une vingtaine d'années pour l'élaboration de solutés pour alimentation parentéra- le. Tous les solutés disponibles a l'heure actuelle ont une composition en acides aminés fondée sur l'une ou l'autre de ces références. Cependant, on sait que toutes les protéines de référence qui ont été utilisées sont des protéines dont l'assimilation se fait par voie digestive; or, dans le cas de l'alimentation parentérale, cette administration se fait par voie veineuse et non par voie intestinale. Ceci est d'importance, car, au cours de la digestion, tous les acides aminés après leur absorption par l'intestin sont dirigés vers le foie. Ces deux organes : intestin et foie, sont particulièrement actifs du point de vue du metabolisme des acides aminés. La conséquence en est que le mélange d'acides aminés délivré réellement à l'organisme après passage hépatique est très différent de celui absorbé par les cellules intestinales. La référence que constituent certaines protéines destinées à une utilisation digestive n'est de ce fait pas directement utilisable pour une alimentation parentérale. -On a maintenant découvert, et c'est l'objet de l'invention, qu'il était possible d'obtenir, å partir de la composition d'acides aminés libérés par le muscle déterminée à partir de la différence artério-veineuse (D.A.V.) dans le territoire musculaire au cours de situations de catabolisme protéique intense, un solute pour alimentation parentérale présentant une composition optimale en acides aminés. A cet effet, on a étudié la D.A.V. en acides aminés chez les sujets en état de jeûne. Le jeune est une situation physiologique qui peut être de la nutrition parentérale, en ce sens que les acides aminés sont délivrés a l'organisme a partir du territoire musculaire sans passage obligatoire par le foie. En effet, en l'absence de prise alimentaire, l'organisme humain utilise sa propre masse musculaire pour faire face a ses besoins en protéines. Il existe donc une augmentation du catabolisme protéique musculaire conduisant à la production d'acides aminés qui sont directement déversés dans la circulation. Ce mélange d'acides aminés échappe donc au remodelage consécutif au métabolisme hépatique, à la différence d'une administration digestive. Nous avons étudié, dans le cadre de la présente invention, chez des suets à jeune depuis 12 heures, la composition de ce mélange, libéré a partir du territoire musculaire, avec l'idée de comparer cette composition plus "physiologique" avec les solutions d'acides aminés fournies par l'industrie pharmaceutique. I1 est apparu très clairement que certains acides aminés étaient libérés de façon nettement significative, chez l'ensemble des sujets alors que d'autres ne présentaient pas de mouvement décelable statistiquement : selon les sujets, ils étaient captés ou libérés. Parmi les acides aminés libérés de façon significative, deux ont une place à part : l'alanine et la glutamine. A eux seuls, ces deux acides aminés représentent la moitié des acides aminés libérés par le muscle. Or les possibilités de synthèse par l'organisme et plus particulièrement par le ter ritoire musculaire de ces deux acides aminés sont très bien connues, cette synthèse s'effectuant à partir du glucose et du métabolisme d'autres acides aminés. I1 est donc important de les considérer tout à fait différemment des autres. Les autres acides aminés libérés de façon significative (à l'exclusion des deux précédents) sont au nombre de 14 et comprennent tous les acides aminés essentiels, certains acides aminés semiessentiels notamment l'histidine et la tyrosine, ainsi qu'un autre acide aminé, non essentiel qui n'entre pas dans la composition des solutés habituel liment utilisés : l'asparagine. Par contre, certains acides aminés qui sont présents dans les solutés connus comme l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'ornithine ou la citrulline, ne sont pas libérés de manière signifIcative. A cOté de cette situation de jeune qui est physiologique, il existe d'autres états pathologiques, au cours desquels le catabolisme musculaire est très intense, contribuant ainsi à la fourniture d'acides aminés pour le reste de l'organisme. Nous avons donc étudié de manière comparable le mélange d'acides aminés libéré par le muscle au cours d'hémopathies malignes, avant et pendant la chimiothérapie, celle-ci induisant habituellement un hypercatabolisme intense, et chez des sujets présentant un état infectieux très sévère (péritonites). L'ensemble de ces résultats est reproduit dans le tableau 1 ci'après. On constate qu'à une seule exception près, la sérine, ce sont exactement les memes acides aminés qui sont libérés, et dans des proportions tout à fait comparables à ce qui est observé au cours du feigne. Le cas de la sérine est particulier puisque dans tous les groupes, excepté le groupe des sujets sains en état de jeune, cet acide aminé est libéré de manière significative. .11 est permis de penser que dans ce groupe, du fait de la durée brève de jeûne (12 h), le catabolisme musculaire n'est pas très intense. Ceci pourrait expliquer l'absence de différence significative concernant la sérine dans ce groupe.Le tryptophane, très connu pour son caractère essentiel, n'a pas pu être mesuré dans ce travail, ni la cystéine, souvent considérée comme semi-essentiel et qui n'a été mesurée que sous sa forme dimère de cystine. Pour la mise au point du soluté selon l'invention, on fait une moyenne pour chaque acide aminé des valeurs obtenues dans les quatre groupes de sujets en situation de catabolisme, on fait abatraction de l'alanine et de la glutamine pour les raisons indiquées plus haut, et on ajoute le tryptophane et la cystéine en raison de leur caractère essentiel. Les quantités de tryptophane. et de cystéine ont été déterminées sur la base des solutés habituellement utilisés. On obtient ainsi une composition théorique d'acides aminés reportée également sur le tableau 1 exprimée en mg/100 mg d'acides aminés, qui permet la formulation d'un soluté pour alimentation parentérale exprimée en grammes d'acides aminés pour 10 grammes d'azote. Selon l'invention, on propose donc une nouvelle composition d'acides aminés sous forme de soluté, qui ne contient pas certains acides aminés de l'état de la technique, mais qui contient de l'aspargine qui n'a jamais été utilisé dans ce type de soluté. TABLEAU I COMPOSITION DE LA SOLUTION D'ACIDES AMINES ETABLIE EN FONCTION D'UN MELANGE LIBERE PAR LE MUSCLE SQUELETTIQUE D.A.V. moles/100 moles mesurées au cours de situation de D.A.V. % théorique catabolisme musculaire moyenne en acides aminés mol/100 mol ACIDES AMINES 15 cas 10 cas 9 cas 10 cas mg/100 mg Sujets sains Leucémies Péritonites Leucêmies après Moy # SEM d'A.A. purs en état de jeûne avant moy # SEM chimiothérapie moy # SEM* chimiothérapie moy # SEM moy # SEM CHREONINE 11,9 # 1,8 8,4 # 1,3 9,9 # 0,9 10,4 # 1,0 10,4 # 0,7 9,7 # 0,7 SERINE 3,6 # 0,7 @,8 # 0,9 6,5 # 0,5 5,2 # 0,5 4,3 # 0,4 @SPARAGINE 6,4 + 1,2 5,4 # 1,0 6,0 # 0,7 6,2 # 0,9 5,8 # 0,5 6,0 # 0,5 @ROLINE 10,8 # 1,3 10,0 # 2,8 7,4 # 1,2 10,5 # 2,2 10,0 # 1,0 9,0 # 0,9 GLYCINE 15,7 # 2,8 13,8 # 2,2 17,0 # 1,7 11,4 # 1,2 14,6 # 1,1 8,6 # 0,6 @ALINE 7,7 # 1,6 9,1 # 2,5 6,0 # 1,2 8,2 # 1,9 8,0 # 0,9 7,3 # 0,8 @SOLEUCINE 3,0 # 0,6 4,7 # 0,8 4,6 # 0,5 3,3 # 0,5 3,7 + 0,3 3,8 # 0,3 @EUCINE 6,9 # 0,5 7,4 # 1,5 7,5 # 1,0 5,4 # 1,0 6,7 # 0,7 6,9 # 0,7 @ETHIONINE 2,8 # 0,6 1,7 # 0,4 2,9 # 0,6 2,3 # 0,5 2,3 # 0,3 2,7 # 0,4 @YROSINE 3,7 # 0,6 3,3 # 0,5 5,4 # 0,7 2,8 # 0,3 3,6 # 0,3 5,1 # 0,4 @HENYLALANINE 5,0 # 1,2 3,5 # 0,5 5,2 # 0,8 3,3 # 1,1 3,7 # 0,3 4,8 # 0,4 @YSINE 13,9 # 1,5 16,1 # 2,9 14,2 # 1,8 14,5 # 2,8 14,3 # 1,1 15,6 # 1,3 @ISTIDINE 4,2 # 0,9 4,8 # 1,5 4,1 # 1,3 5,5 # 1,3 4,5 # 0,6 5,5 # 0,7 @RGININE 5,0 # 1,3 7,5 # 1,4 5,7 # 1,3 7,6 # 1,4 6,2 # 0,7 8,5 # 1,0 @RYPTOPHANE ---- ---- ---- ---- 1,4 @YSTEINE ---- ---- ---- ---- ---- 0,8 Total. 165,7 # 16,2 239 # 33,2 453 # 57 453 # 60 100 --- @ acides aminés umoles/l) * SEM écart moyen statistique La présente invention a ainsi pour objet un soluté d'apport d'acides amines pour alimentation parentérale, caractérisé en ce qu'il comprend au moins la composition suivante d'acides aminés exprimée en grammes d'acides aminés pour une quantité d'azote de 10 g ILE : 1,5 a 6,0 LEU : 2f0 à 8,0 LYS : 3,0 a 15,0 MET : 0,5 à 4,0 PHE : 2,0 à 7,0 THR : 2,0 à 8,0 TRP : 0,1 à 4,0 VAL : 1,0 à 8,0 ARG : 2,0 à 9,0 CYS :O à 3,0 GLY : 1,5 à 15,0 HIS : 1,0 à 7,0 PRO : 1,5 à 9,0 SER : à S 8,0 TYR : 0,1 à 6,0 ASN : 0.05 à 6,0. Les acides aminés sont bien entendu sous forme d'isomères L. Une gamme préférée de concentrations en acides aminés est la suivante, la concentration étant exprimée en grammes d'acides aminés pour une quantité d'azote de 10 g ILE : 1,9 à 3,0 LEU : 3,4 à 5,5 LYS : 6,5 à 11,0 MEt : 1,2 à 2,8 PHE : 2,5 à 5,0 THR : 4,0 à 6,9 TRP : 0,5 à 2,0 VAL * 3,0 à 6,0 ARG 3,0 à 6,8 CYS : O à 2,0 GLY : 4,0 à 10,0 HIS : 2,0 à 5,2 PRO : 4,0 à 6,0 SER : 0 à 3, 5 TYR : 1,5 à 4,8 ASN : 0,1 à 4 , 5. Un soluté préféré selon l'invention (LX 8801) a la composition suivante, la concentration étant exprimée en grammes d'acides aminés pour une quantité d'azote de 10 g ILE : 2,20 LEU : 4,60 LYS : 7,80 MET : 1,60 PHE : 2,80 THR : 4,80 TRP : 0,80 VAL : 4,60 ARG . 5,60 CYS : 0,25 GLY : 9,88 HIS : 3,20 PRO : 5,40 SER : 2,60 TYR : 2,72 ASN : 3,40. Suivant une variante de l'invention, les acides aminés peuvent etre apportés sous forme libre ou sous forme composée. La tyrosine peut être sous forme d'alanyl-tyrosine, glycyl-tyrosine ou acétyl tyrosine et la lysine sous forme de lysine-acotate. Les solutés selon l'invention cnt une concentration totale en acides aminés, exprimée en concentration d'azote comprise entre 3 g/l et 30 g/l, avantageusement entre 9 et 25 g/l. L'excipient est constitué par de l'eau, notamment de l'eau pour préparations injectables ou de l'eau physiologique, éventuellement additionnée de correcteurs de pH, conservateurs,... En outre, les solutes de l'invention peuvent contenir un autre nutriment tel que du glucose. Les solutés sont administrés en perfusion par voie veineuse. La choix de la veine périphérique ou centrale est fonction de l'osmolarité de la solution, c'est-à-dire la concentration en acides aminés. Pour les osmolarités basses, la veine périphérique est préférée; pour les osmolorités élevées, on utilise la veine centrale. Les posologies sont celles habituellement utilisées. Elles varient entre 0,1 g et 0,4 g d'azote par kg de poids corporel et par jour en cas d'une nutrition parentérale complète ou exclusive. Le soluté mis au point dans la présente invention s'adresse à tout patient nécessitant un apport azoté qui est dans l'impossibilité de s'alimenter per os ou par voie entérale ou aux patients chez lesquels ces voies ne permettent pas un apport azoté suffisant. Ces situations se rencontrent notamment au cours de pathologies responsables du catabolisme musculaire telles que états infectieux sévères, stades post-opératoires, pathologies cancéreuses, brtlés, chimiothérapies intensives, etc. Les avantages de la présente invention résident en ce que l'on fournit un soluté ayant une composition optimale en acides aminés, aussi bien du point de la définition des différents acides aminés que de leur concentration relative. Celle-ci est un élément très important, du fait de l'existence de compétitions, antagonismes et agonismes qui peuvent entraîner une réduction de l'efficacité de certains acides aminés quand d'autres sont ajoutés en excès. REVENDICATIONS 1- - Soluté d'apport d'acides amines pour alimentation parentérale, caractérisé en ce qu'il comprend au moins la composition suivante d'acides aminés exprimée en grammes d'acides aminés pour une quantité d'azote de 10 g ILE : 1,5 à 6,0 LEU : 2,0 à 8,0 LYS : 3,0 à 15,0 MET : 0,5 à 4,0 PHE : : 2,0 à 7,0 THR : 2,0 à 8,0 TRP : 0,1 à 4,0 VAL : 1,0 à 8,0 ARG : 2,0 à 9,0 CYS : O à 3,0 GLY : 1,5 à 15,0 HIS : 1,0 à 7,0 PRO : 1,5 à 9,0 SER : 0 à 8,0 TYR : 0,1 à 6,0 ASN : 0,05 à 6,0. 2 - Soluté selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend : ILE : 1,9 à 3,0 LEU : 3,4 à 5,5 LYS : 6,5 à 11,0 MET : 1,2 à 2,8 PHE : 2,5 à 5,0 THR : 4,0 à 6,9 TRP : 0,5 à 2,0 VAL : 3,0 à 6,0 ARG : 3,0 à 6,8 CYS : O à 2,0 GLY : 4,0 à 10,0 HIS : 2.0 à 5,2 PRO : 4,0 à 6,0 SER : à à 3,5 TYR : 1,5 à 4,8 ASN : 0,1 à 4,5. 3 - Soluté- selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend ILE : 2,20 LEU : 4,60 LYS : 7,80 MET : 1,60 PHE : 2,80 THR : 4,80 TRP : 0,80 VAL : 4,60 ARG : 5,60 CYS . 0,25 GLY : 9,88 HIS : 3,20 PRO : 5,40 SER : 2,60 TYR : 2,72 ASN : 3,40. 4 - Soluté selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la tyrosine est apportée en partie ou en totalité sous forme d'alanyl-T, glycyl-T ou acetyl-T. 5 - Soluté selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la concentration en acides amines exprimée en concentration d'azote est comprise entre 3 g/l et 30 g/l. 6 - Soluté selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la concentration en acides aminés exprimée en concentration d'azote est comprise entre 9 g/l et 25. gil. 7 - Soluté selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il contient en outre un excipient constitué par de l'eau pour préparations injectables et un autre nutriment.