Brevet FR2638758A1 — publié le 19900511

Compositions synergiquement actives, procédé pour les préparer et application pour le traitement de la diarrhée La présente invention est relative à des com- positions synergiquement actives et à un procédé pour les préparer. Plus particulièrement l'invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique et/ou un nouvel addi- tif alimentaire synergiquement actifs principalement uti- les dans le traitement de la diarrhée et un procédé pour leur préparation. La nouvelle composition peut être uti- lisée à la fois dans le domaine humain et vétérinaire. Selon les données de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS), de nombreux millions de gens souffrent de gastroentérites de différentes origines et le nombre de ces mortels provoqués par cette sorte de maladie dépas- se vraisemblablement 10 millions. La plupart des cas de maladies et de morts de cette sorte apparaît dans les pays en voie de développement, mais le nombre d'entéri- tes provoquées par les bactéries appartenant par exemple aux genres Salmonella et Campylobacter augmente aussi dans les pays développés. La plus grande partie des pertes économiques dans l'élevage animal est provoquée par la maladie des voies digestives et des organes respiratoires. En Hongrie seulement, ces pertes atteignent cent millions de forints. La plupart des entérites humaines et animales est provoquée par des microorganismes pathogènes, mais des diarrhées d'origine non-infectieuse (aliment ou nour- riture) apparaissent également. La plupart des entéri- tes d'origine infectieuse est provoquée par des bactéries, des virus et des protozoaires, les pathogènes les plus fréquents sont les suivants chez les animaux et les hom- mes: Escherichia coli,, espèces Salmonella specieses de différents sérotypes, espèces Campylobacter, Yersinia enterolitica; et en plus les espèces Shigella chez l'hom- me. Dans les pays tropicaux, les entérites provoquées par des protozoaires sont très largement répandues. Comme il n'existe aucune méthode de protection spécifique contre la plupart des entérites humaines et animales, le traitement médicinal joue un rôle essentiel dans la protection, à côté de l'amélioration des condi- tions hygiéniques. Il faut donc fortement souligner la nécessité du traitement médical puisque dans la plupart des cas, il n'y a pas de diagnostic. Il en résulte que, dans la mesure du possible, on doit mettre en oeuvre un médicament qui est efficace contre une large gamme de pathogènes potentiels et peut guérir les sympt6mes cli- niques. Comme les membres de la flore intestinale nor- male sont censés exercer un notable effet antagoniste contre les différents microorganismes entéropathogènes, il est important de ne pas perturber la flore intesti- nale. A savoir, une disbactériose conduit à la prolonga- tion du processus pathologique. Une notable portion de la flore intestinale normale consiste en bactéries Gram positives (Enterococcuses et Lactobacilli). Des antibiotiques à large spectre sont utili- sés pour traiter les entérites, complétés par des adsor- bants de toxines et des agents astringents. Les antibio- tiques les plus largement utilisés sont les suivants: D-(-)-thréo-2,2-dichloro-N-( 2-hydroxy-l-hydroxy-méthyl- 2-(4-nitrophényl)éthyl1-acétamide (chloramphénicol); té- tracyclines, sulfonamides potentialisés o la 2,4-diamino- -(3',4',5'-triméthoxy-benzyl)-pyrimidine (triméthoprime) est utilisée pour la potentialisation; 3-r 5-nitro-fur- furilydène-amino]-2-oxazolidinone (fUrazolidone); et les aminoglycosides, Z'Pharmacological Basis of Large Animal Medicine", Editors; J A Bogan, P. Lees and A.T. Yoxall, Blackwell Scientific Publications, Oxford, London, Edin- burgh, Boston, Melbourne, 19833. L'application de la chimiothérapie actuellement utilisée dans le traitement est plus ou moins désavanta- geuse. Il y a une résistance à la tétracycline et à une aminoglycoside à large spectre parmi les bactéries intes- tinales, qui dans la plupart des cas est liée à des plas- mides r"Veterinary Pharmacology and Therapeutics", Edi- tors: L. Meyer Jones, N.H. Booth and L.E. McDonald Ames, The Iowa State University Press, 4th edition,p. 929-938 pa- ges, 19777. Si ces individus ou ces souches sont traités avec les antibiotiques mentionnés, cela se traduit par une large diffusion des plasmides portant la résistance. L'application de chloramphénicol est de plus en plus ré- duite, parce qu'il exerce un effet nuisible sur la santé Goodman and Gilman: "The Pharmocological Basis of Therapeutics", Macmillan Publishing Co., New York, 7. edition, p. 1179, 19807. De plus, les antibiotiques à large spectre sont efficaces à la fois contre les bacté- ries Gram positives et Gram négatives et peuvent donc facilement provoquer une disbactériose indésirée. Il se forme rarement une résistance à la furazolidone mais son application est moins avantageuse en raison de son effet carcinogène. Le degré de résistance se développe constam- ment contre des sulfonamides potentialisés par la trimé- thoprime, en particulier dans les cas de bactéries provo- quant une infection entérale (Goodman and Gilman: "The Pharmacological Basis of Therapeutics", MacMillan Publishing Co., New York; 7. edition, p. 1107, 1980]. Le but de la présente invention est de fournir une composition efficace pour le traitement de la diar- rhée, dont une faible dose suffit pour tuer les patho- gènes et il risque ainsi moins de se former une résis- tance à la composition. On a trouvé que la 6,9,18-tris(2-amino- éthyl)-15-benzyl-21-c 2,8-bis(2-amino-éthyl)-5-(1-hydroxy- éthyl)-15-méthyl-4,7,10-trioxo-3,6,9-triaza-heptadécane- amidoj-3-(l-hydroxy-éthyl)-12-isobutyl-l,4,7,10,13,16,19- heptaaza-cyclotricosane-2,5,8,11,14,17,20-heptaone (polymyxine B) ou l'un de ses sels d'addition acides acceptable du point de vue pharmacologique, la 2,4-di- amino-5-(3',4'-diméthoxybenzyl)-pyrimidine (diavéridine) et si cela est désiré, la 2-J 2,6-diméthyl-3-hydroxy-4- (ter-butyl)-benzyl1-2-imidazolidine (oxyméthazoline) ou l'un de ses d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, en association, présentent un effet antibactérien très fort contre ces souches bactériennes qui sont les pathogènes les plus fréquents des maladies diarrhéiques, et que la combinaison de ces composés peut ainsi être utilisée pour le traitement de la diar- rhée. La polymyxine B est efficace principalement con- tre des bactéries Gram négatives, sa concentration inhi- bitrice minimale est généralement voisine de 1 - 5 pg/ml. La diavéridine a un effet inhibiteur contre des bacté- ries seulement à une forte concentration, tandis que l'oxyméthazoline n'a aucun effet antibactérien utilisa- ble en thérapie. C'est pourquoi il est surprenant pour les spécialistes de l'Art, de constater que la polymyxine B et la diavéridine ou la polymyxine B, la diavéridine et l'oxyméthazoline exercent ensemble un effet inhibiteur à des concentrations très faibles contre différentes sou- ches d'Escherichia coli, Yersinia enterolitica, Campylo- bacter, Shigella et Salmonella strains. Ce fait est mis en évidence par les données expérimentales suivantes. La détermination des valeurs de concentration inhibitrices a été effectuée dans un bouillon contenant un indicateur rouge phénol et du glucose. Les bouillons contenant le ou les compsoés à étudier sont inoculés avec une goutte de la culture des bactéries dans un bouillon nutritif de 18 - 20 jours et la culture est ef- fectuée pendant 72 heures avec constant contrôle du dé- veloppement. 72 heures plus tard, les cultures sont étalées sur des milieux solides pour déterminer la concentration bactéricide. La concentration inhibitrice minimale (CIM) fournissant un effet bactéricide est don- née dans le Tableau I. Les souches bactériennes utilisées pendant ces études et apparaissant dans le Tableau I, sont les suivantes: A Escherichia coli 11 B Escherichia coli 27 C Escherichia coli 113 D Escherichia coli 258 (souches entéropatho- E Eschérichia coli 43 gènes isolées chez des F Escherichia coli 53 porcs et des veaux de G Escherichia coli 128 lait) H Escherichia coli 284 I Yersinia enterocolitica EHESZ (souche isolée à par- tir d'un échantillon de nourriture) J Yersinia enterocolitica OKI (souche isolée chez l'homme) K Campylobacter jejuni Pen. 19 (souche isolée dans la chair de poulet) L Campylobacter coli 234 (souche isolée chez l'homme souffrant d'entérite) M Shigella sonnei (souche isolée chez l'homme souffrant de dysenterie) N Salmonella enteritidis (souches isolées chez O Salmonella infantis l'homme souffrant P Salmonella tiphy-murium d'entérite et souches R Salmonella cholerae-suis isolées chez les porcs atteint de parathyphoi- de épidémique) TABLEAU I Coosé, 6tudjé Vale.urs CIM gj/ml C'omposei dLtudid A B C D E F G H I Souches bactériennes W',i ymyx i,e lB 5 5 5 5 5 5 5 1 5 Ditvéridine 200 200 200 200 200 200 2001 200 200 O: 200 >200)> 200 >200 > 200 > 200 > 200 >200 200 Combina i son de :g/mnl de diavé- ridine et de polynl,:.ille B: 05 5 015 1 05 05 1 Combinaison de (iq/ml de diavé- ridine, de 1 pg/ml d'o."mnlithazoline et cl polyinyvine B: 405 J K L M N 0 P R Souches bactériennes Polymyxine R 5 5 5 015 0125 0,25 1 0t25 Diavèridine 100 25 25 25 50 50 100 50 0)xymnt hiazoli e >200 >200 >200 1000 1000 1000 >10000 100[] Combinaison de yg/ml de diavé- ridin, et de polymy'ine B Ow5 015 015 0125 0,12 0 25 0.25 0*12 Combinaison de un/ml de diavé- ridine, de 1 ug/ml d'o:c-niéthazoline et de polym'::ine B: 4 0o5,015 (015 0,015 0,06 0112 025 0,06 o' co ufl Il est évident d'après le Tableau I que l'oxy- méthazoline elle-même n'a aucun effet antibactérien, et que la diavéridine a aussi un certain effet à des doses relativement faibles uniquement contre des souches Cam- pylobacter. Mais en même temps, la concentration inhibi- trice minimale de la polymyxine B en présence de 20 pg/ml seulement de diavéridine ou en présence de 1 pg/ml d'oxy- méthazoline plus 20 pg/ml de diavéridine tombe au dixiè- me de la valeur d'origine contre la plupart des souches bactériennes étudiées. Ainsi, la présente invention est relative à de nouvelles compositions pharmaceutiques synergiques et/ou de nouveaux additifs alimentaires principalement actifs contre la diarrhée et à la préparation de ceux-ci, qui comprend le mélange de 1 à 18 parties en poids de polymy- xine B ou d'un de ses sels d'addition acides avec 1 à 160 parties en poids de diavéridine et si cela est désiré, avec 1 à 66 parties en poids d'oxyméthazoline ou d'un de ses sels d'addition acides, et éventuellement avec des supports acceptables du point de vue pharmaceutique pour préparer une composition pharmaceutique, ou bien les com- posés mentionnés sont mélangés à un ou des supports et/ou adjuvants utilisés habituellement dans la préparation des additifs alimentaires. Le sel d'addition acide de la polymyxine B est de préférence le sulfate et celui de l'oxyméthazoline est son chlorhydrate. Les agents actifs de l'invention sont connus et respectivement disponibles industriellement. Selon un mode de réalisation préféré de la pré- sente invention, la composition comprend 1 partie en poids de chlorhydrate d'oxyméthazoline, 4 à 14 parties en poids de sulfate de polymyxine B et 40 à 135 parties en poids de diavéridine. La nouvelle composition pharmaceutique synergi- que de l'invention peut être utilisée à la fois dans le traitement humain et vétérinaire. Le mélange des composants actifs peut être ad- ministré per se, par exemple introduit dans des gélules ou bien les composants actifs sont mélangés avec des supports usuels acceptables du point de vue pharmaceuti- que et une composition pharmaceutique est formulée à par- tir de ce mélange. Des compositions solides, par exemple des comprimés, des dragées, des grosses pilules, etc.., et des compositions liquides par exemple, des suspensions, peuvent être préparées. On peut utiliser comme support, le glucose, l'amidon, le dioxyde de silicium, des silicates, le lac- tose, le talc, une poly(vinylpyrrolidone), une polyvinyl- polypyrrolidone, du phospnate de calcium, du stéarate de magnésium, de la cellulose microcristalline, etc... Le support employé dans la préparation des com- positions pharmaceutiques liquides est généralement l'eau et/ou un solvant organique. Le mélange de différents sol- vants organiques peut aussi être utilisé. Les compositions pharmaceutiques peuvent conte- nir un ou plusieurs additifs usuels, par exemple des agents émulgateurs, des agents dispersants, des agents de suspension, des agents mouillants, des antioxydants, des agents stabilisants, des édulcorants, etc... Les composants actifs utilisés selon la pré- sente invention peuvent être formulés en une quelconque composition pharmaceutique connue, voir par exemple Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Mack Publishing Company, Easton, USA, 1980. A ce propos, les méthodes, supports, adjuvants et additifs connus géné- ralement utilisés dans la production de produits pharma- ceutiques peuvent être mis en oeuvre comme cela est men- tionné dans la littérature mentionnée plus haut. Le traitement est effectué 1 à 4 fois par jour avec la composition pharmaceutique de l'invention, chez l'homme et l'animal. La dose quotidienne usuelle par rap- port à la quantité totale des trois composants actifs est de 0,1 à 100 mg de poids corporel, de préférence de 1 à mg/kg de poids corporel. Si les mélanges de composants actifs de l'in- vention doivent être utilisés dans un traitement vétéri- naire, ils peuvent alors être mélangés à la nourriture. Un prémélange alimentaire est de préférence d'abord préparé à partir des composants actifs, puis le prémélange est mélangé à la nourriture pour assurer un mélange uniforme. Lors de la préparation du prémélange alimentaire les composants actifs sont mélangés avec le ou les sup- ports et/ou adjuvants couramment utilisés dans la prépa- ration des prémélanges. Les supports peuvent être par exemple, une farine de blé de basse qualité, du son de blé, du son de riz déhuilé, de la farine de mais, de la farine de soja, du kaolin, une zéolite, du carbonate de calcium, de l'amidon, du dioxyde de silicium, de la poly- vinylpolypyrrolidone, etc... Les additifs peuvent être par exemple des oligo éléments, des vitamines, des sels minéraux, etc... Le prémélange alimentaire contient 1 à % en poids, de préférence 1 à 10 % en poids de compb- sant actif. Le prémélange alimentaire préparé suivant la présente invention est mélangé à la nourriture en un rap- port tel que la concentration totale des composants ac- tifs est de 5 à 100 ppm, de préférence de 10 à 50 ppm. Les compositions pharmaceutiques selon la pré- sente invention peuvent être utilisées avec profit dans le traitement de la diarrhée chez l'homme, les animaux de ferme mammifères domestiques (par exemple le bétail, les porcs, les ovins, les chèvres, etc...), la volaille (par exemple, la volaille domestique et le gibier d'eau et la volaille aquatique, comme l'oie, le canard, la dinde, l1 les poulets) et les animaux familiers (chien, chat, oi- seau, etc...). Le prémélange de la présente invention mé- langé à la nourriture peut aussi être utilisé pour trai- ter les animaux. La présente invention est illustrée en détail à l'aide des Exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 400 g de diavéridine, 40 g de polymyxine B, 3 g d'oxyméthazoline et 245 g de polyvinylpolypyrrolidine sont introduits dans un mélangeur rapide Lôdige SM de la- boratoire. Les composés sont homogénéisés pendant cinq minutes, puis une solution de 16 g de polyvinylpyrroli- done dans 20 ml d'éthanol est ajoutée au mélange sous agitation constante et le mélange est poursuivi pendant cinq minutes supplémentaires. Les granulés ainsi prépa- rés sont séchés dans un sécheur à lit fluide Retsch de laboratoire avec de l'air entrant à 60 C. La durée du séchage est d'environ 10 minutes. Les granulés secs sont regranulés avec un granulateur oscillant Erweka de labo- ratoire, comprenant un tamis dont les fils sont distants de 1,0 mm. Les granulés criblés sont additionnés de 10 g de talc, 4 g de stéarate de magnésium et 2 g de dioxyde de silicium colloïdal et le mélange est davantage homo- généisé dans un homogénéisateur à cubes Erweka pendant 20 minutes. Les granulés mélangés obtenus sont transformés en comprimés à joues plates de 160 mg avec une presse de 8 mm de diamètre ou de 320 mg avec une presse de 10 mm de diamètre. La composition des comprimés est la suivante: Diamètre des comprimés 8 mm 10 mm Diavéridine 100 mg 200 mg Polymyxine B 10 mg 20 mg Oxyméthazoline 0, 75 mg 1,5 mg Polyvinylpolypyrrolidone 61,25 mg 122,5 mg Poly(vinylpyrrolidone) 4 mg 8 mg Talc 2,5 mg 5 mg Stéarate de magnésium 1 mg 2 mg Dioxyde de silicium colloïdal 0,5 mg 1 mg mg 360 mg EXEMPLE 2 600 g de diavéridine, 80 g de polymyxine B, 20 g d'oxyméthazoline, 80 g de cellulose microcristalline et 60 g d'amidon de pomme de terre sont ajoutés dans le récipient de matière d'un granulateur à lit fluide Glatt WSG 1 et le mélange est malaxé pendant cinq minutes avec un air fluidisant à 500C. La granulation est effectuée avec une solution de 48 g de poly(vinylpyrrolidone) dans 500 m 1 d'eau distillée, introduite à raison de 25 ml/mi- nute sous une pression de vaporisation de 0,5 bar. La granulation achevée, les granulés sont séchés pendant 10 minutes, puis additionnés de 20 g de talc, 12 g de stéa- rate de magnésium et de 80 g de polyvinylpolypyrrolidone et le système est à nouveau fluidisé pendant 3 minutes. Les granulés secs sont tamisés dans un granulateur oscil- lant Erweka de laboratoire et à nouveau homogénéisés pen- dant 10 minutes dans un mélangeur Erweka à cubes. Les granulés homogénéisés sont empastillés, avec une presse à joues plates de 8 ou 10 mm de diamètre. La composition des comprimés est la suivante: Diamètre des comprimés 8 mm 10 mm Diavéridine 100,0 mg 200,0 mg Polymyxine B 10,0 mg 20,0 mg Oxyméthazoline 2,5 mg 5,0 mg Cellulose microcristalline 10,0 mg 20,0 mg Amidon de pomme de terre 7,5 mg 15,0 mg Poly(vinylpyrrolidone) 6,0 mg 12, 0 mg Polyvinylpolypyrrolidone 10,0 mg 20,0 mg Stéarate de magnésium 1,5 mg 3,0 mg Talc 2,5 mg 5,0 mg ,0 mg 300,0 mg EXEMPLE 3 28,0 g de diavéridine, 2,8 g de polymyxine B, 0,30 g d'oxyméthazoline, 100 g de polyvinylpyrrolidone, 4,9 g de dioxyde de silicium colloidal et 864 g d'amidon de pomme de terre sont ajoutés dans un mélangeur de la- boratoire Lôdige WS 5 et homogénéisés pendant 6 minutes. Une partie en poids du prémélange ainsi obtenu est mélangée avec 1000 parties en poids de nourriture et l'aliment ainsi préparé-est utilisé pour nourrir des ani- maux souffrant de diarrhée, par exemple les porcs. EXEMPLE 4 28,0 g de diavéridine, 2,8 g de polymyxine B, 0,7 g d'oxyméthazoline, 300 g de polyvinylpolypyrroli- done et 668,5 g de farine de blé sont introduits dans un mélangeur de laboratoire Lôdige WSG 5 et homogénéisés pen- dant 5 minutes. Une partie en poids du prémélange ainsi obtenu est mélangée avec 1000 parties en poids de nourriture et l'aliment ainsi préparé est utilisé pour nourrir des ani- maux souffrant de diarrhée, par exemple les porcs. EXEMPLE 5 28,0 g de diavéridine, 2,8 g de polymyxine B, 300 g de polyvinylpolypyrrolidine et 669 g de farine de blé sont homogénéisés. Une partie en poids du prêmélange ainsi obtenu est mélangée avec 1000 parties en poids de nourriture et l'aliment ainsi préparé est utilisé pour nourrir des ani- maux souffrant de diarrhée, comme les porcs. REVENDICATIONS 1.- Composition pharmaceutique synergiquement active principalement utile pour le traitement de la diarrhée, caractérisée en ce qu'elle comprend de la 6,9,18-tris(2-amino-éthyl)-15-benzyl-21-c 2,8-bis(2-ami- no-éthyl)-5-(1-hydroxy-éthyl)-15-méthyl-4,7,10-trioxo- 3,6,9-triaza-heptadécane-amidoj-3-(1-hydroxy-éthyl)-12- isobutyl-1, 4,7, 10,13,16,19-heptaaza-cyclotricosane-2,5,8,- 11,14,17,20-heptaone ou un sel d'addition acide de cel- le-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, de la 2,4-diamino-5-(3',4'- diméthoxy - benzyl) - pyrimi- dine et si cela est désiré de la 2-_ 2,6-diméthyl-3-hy- droxy-4-(ter-butyl)-benzyl7-2-imidazoline ou un sel d'addition acide de celle-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. 2.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend 1 à 18 parties en poids de 6,9,18-tris(2-amino-éthyl)-15-benzyl-21-( 2,8- bis(2-amino-éthyl)-5-(1-hydroxy-éthyl)-15-méthyl-4,7,10- trioxo-3,6,9-triaza-heptadécane-amidoj-3-(l-hydroxy-éthyl) 12-isobutyl- 1,4,7,10,13,16,19-heptaaza-cyclotricosane-2,5- 8,11,14,17,20-heptaone ou d'un sel d'addition acide de celle-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, 1 à parties en poids de 2,4-diamino-5-(3',4'-diméthoxy- benzyl)-pyrimidine et si cela est désiré, 1 à 66 parties en poids de 2-( 2,6-diméthyl-3-hydroxy-4-ter-butyl)-ben- zylJ-2-imidazoline ou d'un sel d'addition acide de celle- ci acceptable du point de vue pharmaceutique, éventuel- lement en mélange avec des supports et/ou des additifs, couramment utilisés dans l'industrie pharmaceutique. 3.- Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle comprend 4 à 14 parties en poids de sulfate de 6,9,18-tris(2-amino-éthyl)-15-benzyl- 21-C 2,8-bis(2-amino-éthyl)-5-(1-hydroxy-éthyl)-15-méthyl- 4,7,10-trioxo-3,6,9-triaza-heptadécane amido7-3-(1-hydro- xy-éthyl)-12-isobutyl-l,4,10,13,16,19-heptaaza-cyclotri- cosane-2,5,8,11,14,17,20-heptaone, une partie en poids de chlorhydrate de 2-( 3,6-diméthyl-3-hydroxy-4-(ter- butyl)-benzyl]-2-imidazoline et 40 à 135 parties en poids de 2,4-diamino5-(3',4'-diméthoxy-benzyl)-pyrimidine comme agents actifs. 4.- Composition suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend 1 à 18 parties en poids de 6,9,18-tris(2-amino-éthyl)-15-benzyl-21-[ 2,8- bis(2-amino-éthyl)-5-(l-hydroxy-éthyl)-15-méthyl-4,7,10- trioxo-3,6,9-triaza-heptadécane-amidoj-3-(1-hydroxy- éthyl)-12-isobutyl-L,4,7,10,13,16, 19-heptaaza-cyclotrico- sane-2,5,8,11,14,17,20-heptaone ou d'un sel d'addition acide de celle-ci acceptable du point de vue pharmaceu- tique et 1 à 160 parties en poids de 2,4-diamino-5- (3',4'-diméthoxy-benzyl)-pyrimidine. 5.- Additif alimentaire utile principalement pour le traitement de la diarrhée, caractérisé en ce qu'il comprend de la 6,9,18-tris(2-amino-éthyl)-15-ben- zyl21-J 2,8-bis(2-amino-éthyl)-5-(1-hydroxy-éthyl)-15- méthyl-4,7,10-trioxo-3,6,9-triaza-heptadécane-amidoJ-3- (l-hydroxy-éthyl)-12-isobutyl-14,7,10, 13,16,19-heptaaza- cyclotricosane-2,5,8,11,14,17,20-heptaone ou un sel d'ad- dition acide de celle-ci acceptable du point de vue phar- maceutique, de la 2,4-diamino-5-(3',4'-diméthoxy-benzyl)- pyrimidine et, si cela est désiré,.de la 2-C 2,6-dimé- thyl-3-hydroxy-4-(ter-butyl)-benzyl7-2-imidazoline ou un sel d'addition acide de celle-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, avec un ou des supports et/ou addi- tifs couramment utilisés dans la préparation d'un prémé- lange. 6.- Additif suivant la revendication 5, carac- térisé en ce qu'il comprend 1 à 18 parties en poids de 6,9,18-tris(2-amino-éthyl)-15-benzyl-21-ú 2,8-bis(2-ami- no-éthyl)-5-(1-hydroxy-éthyl)15-méthyl-4,7,10-trioxo- 3,6,9-triaza-heptadécane-amido7-3-(1-hydroxy-éthyl)-12- isobutyl-, 4,7,10,13,16,19-heptaaza-cyclotricosane-2,5,8,- 11,14,17,20-heptaone ou un sel d'addition acide de celle- ci acceptable du point de vue pharmaceutique, 1 à 160 parties en poids de 2,4-diamino-5-(3',4'-diméthoxy-ben- zyl)-pyrimidine et, si cela est désiré, 1 à 66 parties en poids de 2-( 2,6-diméthyl-3-hydroxy-4-(ter-butyl)-benzylj- 2-imidazoline ou un sel d'addition acide de celle-ci ac- ceptable du point de vue pharmaceutique, éventuellement en mélange avec des supports et/ou des additifs couram- ment utilisés dans l'industrie pharmaceutique. 7.- Additif suivant la revendication 6, carac- térisé en ce qu'il comprend 4 à 14 parties en poids de sulfate de 6,9,18-tris(2-amino-éthyl)15-benzyl-21-E 2,8- bis(2-amino-éthyl)-5-(1-hydroxy-éthyl)-15-méthyl-4,7,10- trioxo-3,6,9-triaza-heptadécane-amido7-3-(1-hydroxy-éthyl- 12-isobutyl-L, 471l0,1l3,16,19 -heptaaza-cyclotricosane-2,5,- 8,11,14,17,20-heptaone, 1 partie en poids de chlorhydrate de 2-J 2,6-diméthyl-3-hydroxy-4-(ter-butyl)-benzyl1-2- imidazoline et 40 à 135 parties en poids de 2,4-diamino- -(3',4'-diméthoxy-benzyl)-pyrimidine comme agents actifs. 8.- Additif suivant la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce qu'il comprend 1 à 8 parties en poids de 6,9,18-tris(2-amino-éthyl)-15-benzyl-21-( 2,8-bis- (2-amino-éthyl)-5-(1-hydroxy-éthyl)-15-méthyl-4,7,10-tri- oxo-3,6,9-triaza-heptadécane-amidoj-3-(1-hydroxy-éthyl)- 12-isobutyl- 1,4,7,10,13,16,19-heptaaza-cyclotricosane-2,5,- 8,11,14,17,20-heptaone ou un sel d'addition acide de celle-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et 1 à 160 parties en poids de 2,4-diamino-5-(3',4'-diméthoxy- benzyl)-pyrimidine. 9.- Procédé pour la préparation de compositions pharmaceutiques ou d'additifs alimentaires utiles en par- ticulier pour le traitement de la diarrhée, caractérisé en ce qu'il comprend le mélange, en tant que composants actifs de i à 18 parties en poids de 6,9,18-tris(2-amino- éthyl)-15-benzyl-21-( 2,8-bis(2-amino-éthyl)-5-(1-hydroxy- éthyl)-15-méthyl-4,7,10-trioxo-3,6,9-triaza-heptadécane- amido]-3-(1-hydroxy-éthyl)-12-isobutyl- 4,7,10,13,16,19- heptaaza-cyclotricosane-2,5,8,11,14,17,20-heptaone ou d'un sel d'addition acide de celle-ci acceptable du point de vue pharmaceutique avec 1 à 160 parties en poids de 2,4- diamino-5-(3',4'-diméthoxy-benzyl)-pyrimidine et, si cela est désiré, 1 à 66 parties en poids de 2-C 2,6-diméthyl- 3-hydroxy-4-(ter-butyl)-benzy-2-imidazoline ou d'un sel d'addition acide de celle-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, avec des supports et/ou des additifs cou- ramment utilisés dans l'industrie pharmaceutique, ou bien le mélange des composants actifs ci-dessus avec des sup- ports et/ou des additifs utilisés couramment dans la pré- paration d'un prémélange.