Brevet FR2638968A1 — publié le 19900518

La présente invention a pour objet une nouvelle utilisation thérapeutique de la somatostatine d'origine naturelle et de ses analogues ou dérivés. L'invention concerne en particulier une nouvelle utilisation thérapeutique de la somatostatine naturelle et de ses analogues et dérivés, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharma- ceutiquement acceptable, lesdits composés étant dé- signés ci-après les composés de l'invention. La somatostatine est un tétradécapeptide comprenant un reste dodécapeptidique cyclique et ré- pondant à la formule H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-ThrSer-Cys-OH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Elle inhibe la libération de l'hormone de croissance, de l'insuline et du glucagon et réduit les sécrétions gastriques. Par l'expresion "analogue ou dérivé de la somatostatine", on entend l'un quelconque des polypep- tides cycliques ou à chaîne linéaire dérivé de la somatostatine naturelle dans laquelle un ou plusieurs restes d'amino-acides ont été supprimés et/ou substi- tués par un ou plusieurs autres restes d'amino-acides et/ou dans laquelle un ou plusieurs groupes fonction- nels ont été remplacés par un ou plusieurs autres groupes fonctionnels et/ou dans laquelle un ou plusieurs groupes ont été remplacés par un ou plusieurs autres groupes isostères. L'expression "analogue ou dérivé" comprend également les peptides correspondants comportant un reste glucidique. En général, le terme englobe tous les dérivés modifiés d'un peptide biologi- quement actif qui exercent un effet qualitativement similaire à celui de la somatostatine non modifiée, par exemple qui se fixent sur les récepteurs de la somatos- tatine et inhibent la sécrétion de la GH. Les analogues ou dérivés cycliques, pontés et linéaires de la somatostatine sont connus et ont été décrits ainsi que leurs procédés de préparation par exemple dans les demandes de brevet américain 4 310 518 et 4 235 886, dans les demandes de brevet européen EP-A-1295, 29 310, 29 579, 63 308, 70 021, 215 171, 203 031, 214 872, 143 307, 298 732, 277 419 et dans la demande de brevet belge BE-A-900 089. Lorsque les composés de l'invention compor- tent un reste glucidique, il est relié de préférence au groupe amino par une liaison autre qu'une liaison directe N-glucosidique, de préférence à un groupe amino N-terminal et/ou à au moins un groupe amino présent dans une chaîne latérale du peptide, plus préférable- ment à un groupe amino N-terminal. De tels composés et leur préparation sont décrits par exemple dans la demande internationale WO 88/02756. Les composés préférés de l'invention sont les suivants: A. La somatostatine d'origine naturelle B. Les composés de formule I à III 0 R2 H I t H -- Ot o H N-H NX N UN H2 H R. O 0o0 R2 H w N R3 0 kNX I Vl O O H N-H Ri N y O= NH2 W-R4 O oR2 H N x H o N Y N H.R4 O dans lesquelles W signifie S ou (CH2),, o s signifie 0, i ou 2; l'un de X et Z signifie S et l'autre signifie S ou CH2; Y signifie S ou (CH2)t, o t signifie 0, 1 ou 2; chaque R1 et R2 signifie, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en CI-C5, benzyle, benzyle portant 1 ou 2 substituants choisis parmi les halo- gènes et les groupes alkyle en C1-C5, hydroxy, amino, nitro et alcoxy en Cl-C5, ou un groupe alkyle en C1-Cs substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons; R3 signifie un groupe 3-indolylméthyle, non substitué ou substitué par des halogènes ou des groupes alkyle en C1-C5 ou alcoxy en C1-Cs; R4 signifie un groupe alkyle en C1-C5, hydroxyalkyle en C1-C5, benzyle, (carboxy)-alkyle en CI-Cs, amino- alkyle en C1-C5 ou benzyle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle en Cl-C5, hydroxy, amino, nitro et alcoxy en C1-C5; R5 signifie un groupe alkyle en C1-C5, benzyle ou benzyle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle en C1-C5, hydroxy, amino, nitro et alcoxy en C1-Cs. Comme exemples de groupes alkyle en C1-Cs, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, butyle, sec.-butyle et pentyle; comme exemples de groupes alcoxy en C1-C5, on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert.-butoxy et pentoxy; comme halogène, on peut citer le fluor, le chlore, le brome ou l'iode; par l'expres- sion "hétérocycle à 5 ou 6 chaînons", on entend des hétérocycles comportant 1 ou 2 hétéroatomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre, par exemple l'imidazole, le furanne, le thiazole, le pyrazole et la pyridine. Les composés de formule I, II et III, peuvent comprendre plusieurs centres asymétriques et exister par conséquent sous forme d'isomères optiques. Chaque centre asymétrique des divers amino-acides qui constituent ces hexapeptides cycliques, peut avoir la configuration D ou L. Les analogues hexapeptidiques cycliques suivants sont représentatifs des somatostatines de formule I, II et III: N-Me-Ala-Phe-Trp I I Phe-Thr-Lys Ia Pro-Phe-Trp I I Phe-Thr-Lys IIa Cys-Phe-Trp S Cys-Thr-Lys IIIa- Les composés préférés de formule I sont les suivants: 1) Cyclo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 2) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 3) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-L-Trp-LysThr-Phe) 4) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe) ) Cyclo-(N-Me-AlaPhe-D-S-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 6) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-L-S-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 7) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe) 8) Cyclo-(N-Me-Ala-Tyr-D-TrpLys-Val-Phe) 9) Cyclo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Trp) ) Cyclo-(N-Me-AlaTyr-L-Trp-Lys-Val-Phe) 11) Cyclo-(Ser-Ala-N-Me-Phe-His-D-Trp-Lys) Les composés préférés de formule II sont les suivants: 12) Cyclo-(Pro-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Phe) 13) Cyclo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 14) Cyclo-(Pro-PheL-Trp-Lys-Thr-Phe) ) Cyclo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe) 16) Cyclo(Pro-Phe-D-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 17) Cyclo-(Pro-Phe-L-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 18) Cyclo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe) Les composés préférés de formule III sont les suivants: 19) Cyclo-(Cys-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr) ) Cyclo-(CysCys-Tyr-D-Trp-Lys-Val) 21) Cyclo-(Cys-Cys-Tyr-L-Trp-Lys-Val) I! 22) Cyclo(Cys-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr) - 23) Cyclo-(Cys-Cys-Phe-L-Trp-Lys-Thr) !'! 24) Cyclo-(Cys-Cys-Ris-D-Trp-Lys-Thr) I ) Cyclo-(Cys-Cys-His-D-Trp-LysVal) 26) Cyclo-(Cys-Cys-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr). C. Les composés de formule'IV CH2-S-Y1 Y2-S-CH2 IV A/N-CH-CO-B-C-D-E-NH-CH-F IV dans laquelle A signifie un groupe alkyle en CI-C,2, phényl- alkyle en C7-C1o ou un groupe de formule RCO-, o i) R signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-Cll, phényle ou phénylalkyle en C7C10 ou ii) RCO- signifie a) un reste L- ou D-phénylalanine éventuelle- ment substitué dans le cycle par un halo- gène ou par un groupe NO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C1-C3, b) le reste d'un =-amino-acide naturel ou synthétique autre que celui défini sous a) ci-dessuspou le reste du D-amino-acide correspondant, ou c) un reste.dipeptidique dans lequel les restes d'amino-acides individuels sont identiques ou différents et sont choisis parmi ceux définis sous a) et/ou b) ci- dessus, le groupe a-amino des restes d'amino-acides a) et b) et le groupe amino N-terminal des restes dipeptidiques c) étant éventuellement mono- ou disubstitués par des groupes alkyle en Cl-C,2 ou substitués par un groupe alcanoy.le en C1-Ce, A' signifie l'hydrogène ou, lorsque A signifie un groupe alkyle en C1-C12 ou phénylalkyle en C7-Cl0, également un groupe alkyle en Cl-Cl2 ou phényl-alkyle en C,-Clo0, Y1 et Y2 signifient ensemble une liaison directe ou bien chaque symbole Y1 et Y2 signifie indépendamment l'hydrogène ou un groupe de formule (1) à (5) R. CH2 -CO-C-(CH2)mH -CO-CH -CO-NHRó Rb (C2) (1) (2) (3) ( RR' -CO-NH-CHCOOR -CO-(N)p- () R [ R, Rd Rb' q (4) (5) dans lesquelles Ra signifie un groupe méthyle ou éthyle, Rb signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, m signifie un nombre entier de 1 à 4, n signifie un nombre entier de i à 5, R signifie un groupe alkyle en C1-C6, Rd signifie le substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide naturel ou synthé- tique (y compris l'hydrogène), R. signifie un groupe alkyle en C1-C5, R.' et Rb' signifient chacun, indépendamment, l'hydro- gène ou un groupe méthyle ou éthyle, R8 et R, signifient chacun, indépendamment, l'hydro- gène, un halogène ou un groupe alkyle en C1-C3 ou alcoxy en C1-C3, p signifie O ou 1, q signifie O ou 1, et r signifie 0, i ou 2, B signifie Phe- éventuellement substitué dans le cycle par un halogène ou par un groupe NO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C1-C3, ou 3-(2naphtyl)-alanine, C signifie (L)-Trp- ou (D)-Trp- éventuellement =-Nméthylés et éventuellement substitués dan le cycle benzénique par un halogène ou par un groupe NO2, NH2, OH, alkyle en Cl-C3 et/ou alcoxy en CI-C3, D signifie -Lys-, -Lys- dans lequel la chaîne latérale contient O ou S en position 0, yF-Lys, SF-Lys, éventuellement a-N-méthylés,ou un reste 4aminocyclohexyl-Ala ou 4-aminocyclohexyl-Gly, E signifie Thr, Ser, Val, Phe, Tyr, Ile ou un reste d'acide aminoisobutyrique ou aminobutyrique R16 Rt 6 F signifie -COOR7, -CH20R10, -CON ou OU-CJ IX1 \RI 2 o signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, Rio signifie l'hydrogène ou le reste d'un ester physiologiquement acceptable et physiologiquement hydrolysable, Rii signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, phényle ou phénylalkyle en C7-C10, R12 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cî-C3 ou un groupe de formule -CH(R13)-Xl, R13 signifie CH20H, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH, ou -CH(CH3)OH ou signifie le substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide naturel ou synthétique (y compris l'hydrogène), et Xl signifie un groupe de formule -COOR7, -CH20R10 ou OR14 -CO-N\ R15 o R7 et Rlo ont les significations indiquées plus haut, R14 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C3 et R15 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, phényle ou phénylalkyle en C7-C10,et R16 signifie l'hydrogène ou un groupe hydroxy, Rl, devant signifier l'hydrogène ou un groupe méthyle lorsque R12 signifie -CH(Rl3)-XI, et les restes B, D et E ont la configuration L et les restes en position 2 et 7 et les restes Y, 4) et Y2 4) ont chacun indépen- damment la configuration (L) ou (D), sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptable. Dans les composés de formule IV, les signi- fications suivantes ou leurs combinaisons sont préfé- rées: 1. A signifie un groupe phénylalkyle en C7-C10, spécialement un groupe phenéthyle, ou un groupe de formule RCO. A signifie de préférence un groupe de formule RCO. 1.1. R signifie de préférence un groupe alkyle en C1-CIl ou un groupe phénylalkyle en C7-C10, spécialement un groupe phénylalkyle en CT-C10, plus spécialement un groupe phenéthyle, ou RCO a les signi- fications a), b) ou c). 1.2 Lorsque RCO a les significations a), b) ou c), le groupe "-amino des restes d'amino-acides a) et b) et le groupe amino N-terminal des restes dipepti- diques c) est de préférence non substitué ou mono- substitué par un groupe alkyle en C1-C,2, spécialement en C1-C8, plus spécialement par un groupe méthyle. Le groupe amino N-terminal est plus préférablement non substitué. 1.3 Lorsque RCO a la signification a), il signifie de préférence a'), c'est-à-dire un reste L- ou D-phénylalanine ou -tyrosine éventuellement mono- substitué sur l'azote par un groupe alkyle en Cl-C12. a') signifie plus préférablement un reste L- ou D-phénylalanine ou un reste L- ou D-(N-alkyl en Cl-C)r- phénylalanine. a') signifie spécialement un reste D-phénylalanine ou D-(Nalkyl en Cl-Cs8)-phénylalanine, en particulier un reste D-phénylalanine ou D-(N-mé- thyl)-phénylalanine. 1.4 Lorsque RCO a la signification b) ou c), le reste défini est de préférence lipophile. Les restes b) préférés sont les restes b') c'est-à-dire les restes d'a-amino-acides ayant une chaîne latérale hydro- carbonée, par exemple un groupe alkyle ayant 3, de préférence 4 atomes de carbone ou plus, par exemple jusqu'à 7 atomes de carbone, un groupe naphtyl-méthyle ou hétéroaryle, par exemple le reste 3-(2- ou l-naphtyl)alanine ou le reste du triptophane, lesdits restes ayant la configuration L ou D, et les restes c) préférés sont les restes dipeptidiques dans lesquels les restes d'amino-acides individuels sont identiques ou différents et sont choisis parmi ceux définis sous a') et b') ci-dessus. Comme exemple de reste c), on peut citer le reste 3-(2-naphtyl)-alanine. 1.5 RCO apbs préférablement la signification a), spécialement la signification a'). 2. B signifie B', B' signifiant Phe ou Tyr. 3. C signifie C', C' signifiant (D)Trp. 4. D signifie D', D' signifiant Lys, MeLys ou Lys(e-Me), spécialement Lys. 5. E signifie E', E' signifiant Val ou Thr, spécialement Thr. 6. F signifie F', F' signifiant un groupe de /Rl formule -CO-N R12 spécialement un groupe de formule -Co-Nl CE(R 3)-X1 (dans ce cas, RI - H ou CH3). Dans le dernier cas, le reste -CH(R,3)-X, a de préférence la configuration L. 6.1 R1l signifie de préférence l'hydrogène. 6.2 Comme substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un amino-acide naturel (c'est-à-dire de formule H2N-CH(R13)-COOH), Rl3 signifie de préférence un groupe -CH20OH, -CH(CH3)-OH, isobutyle, butyle, -(CH2)2-OH ou -(CH2)3-OH. Il signifie spécialement -CH2OH ou -CH(CH3)OH. 6.3 X1 signifie de préférence un groupe de /RI, 4 formule -CO-N / "R 5 ou -CH2-OR0o, spécialement de formule -CH2-OR10 et R10 signifie de préférence l'hydrogène ou a la significa- tion indiquée sous 7 plus bas. R10 signifie spéciale- ment l'hydrogène. 7. Comme reste d'un ester physiologiquement acceptable et physiologiquement hydrolysable, RI0 signifie de préférence HCO, un groupe alkylcarbonyle en C2-C12, phénylalkylcarbonyle en C8-C12 ou benzoyle. 8. Les restes en position 2 et 7 ont de préférence la configuration L. 9. De préférence, Y, et Y2 forment ensemble une liaison directe. Les composés préférés de formule IV sont par exemple les composés de formule H-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-LysaThr-Cys-Thr-ol également connu comme octréotide (D>Phe-Cys-Tyr- (D)Trp-Lys-Va 1l- (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2 l (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-ValCys-TrpNB2 r (D)Trp-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNB2 (D)Phe-Cys-Phe-(D) Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2 0-Naphthyl-(D)Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-CysThrNH2 l (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-0-Nal-NH2 -Nal-Cys-Tyr-(D)TrpLys-Val-Cys-0-Nal-NE2 (D)Phe-Cys--Nal-(D)Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2 Le composé particulièrement préféré de formule IV est le composé de formule IVa H-((D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol Comme dérivés appropriés comportant au moins un reste glucidique, on peut citer par exemple les composés de formule IV y compris l'octréotide compor- tant un reste glucidique. De tels composés sont connus et sont décrits dans la demande internationale WO 88/02756, dont le contenu est incorporé à la présente demande à titre de référence. Les dérivés glucidiques préférés de la somatostatine sont les composés de formule IV qui comportent un reste glucidique sur le groupe amino Nterminal, par exemple un reste de formule (a) --0 OH G X_/,C_ (a) CH2- qui est le reste désoxy d'un aldose, par exemple un reste pouvant être obtenu par transposition d'Amadori à partir d'un mono-, di- ou oligosaccharide naturel ou accessible par synthèse, ou un reste de formule (b) ---O G2 OH (b) qui est le reste désoxy d'une c6tose, par exemple un reste pouvant être obtenu par transposition de Heyns & partir d'un mono-, di- ou oligocétose naturel ou accessible par synthèse, ou un reste de formule (c) G3-CO- (c) dans laquelle G3CO signifie un reste d'un acide uronique, par exemple l'acide glucuronique ou galacturonique, ou d'un acide polyhydroxymono- ou dicarboxylique, par exemple l'acide gluconique, l'acide glucari- que, l'acide quinique, l'acide acétylmuranique, l'acide acétylneuraminique ou l'acide D-glucosa- minique, ou un reste de formule (d 1) à (d 4) --0 G4 NH-Q- (d 1) --O0 G'4 O-Q'- (d 2) /--O OH G ''4 (d 3) --o G'''4 OH (d 4) I _ dans lesquelles Q, O', Q" et Q"' signifient des groupes couplant le peptide avec le reste glucidique, par exemple Q signifie de préférence le reste d'un acide di- carboxylique, -CbH2b-CO-(b signifie 1 à 6) ou CO ou CS, Q' signifie de préférence -CbH2b-CO- ou le reste d'un acide dicarboxylique, chaque reste -NHQ"- et -NHQ"'- signifie de préférence le reste d'un acide àminocarboxylique, par exemple -NH-CbH2b-CO-, et G4, G'4, G"4 et G"'4 ont les significations indiquées plus haut pour G, ou G2; un reste de formule (e 1) ou (e 2) HOCH2-(CHOH)c-Cyy-CR2- (e 1) HOCH2- (CHOH) c-CH-C20H (e 2) dans lesquelles I l'un de Y signifie l'hydrogène et l'autre signifie l'hydrogène ou un groupe hydroxy et c signifie 2, 3 ou 4, tout groupe hydroxy libre dans le reste polyol de (e a) et (e 2) étant éventuellement lié par une liaison glucosidique à un mono-, di- ou oligosaccharide ré- ducteur ou à un sucre aminé. Les composés particulièrement préférés sont le N=-[a-glucosyl(1-4)-désoxyfructosyl]-DPhe-Cys-Phe- DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol (ou composé de formule IVb) et le Na-e-désoxyfructosyl-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys- Thr-ol (ou composé de formule IVc). D. Les composés de formule V à IX H-Cys-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-OH V [voir Vale et coll., Metabolism, 27, Supp. 1, 139, (1978)] Asn-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba VI (voir les demandes de brevet européen ne 1295 et 78 100 994 9] NMePhe-His-(D)Trp-Lys-Val-Ala VII I, g [voir R.F. Nutt et coll., Klin. Wochenschr. (1986) 64 (Suppl. VII) 71-73] r I H-Cys-His-His-Phe-Phe-(D) Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH VIII (voir la demande de brevet européen n 200.188) Cyclo-(DTrp-Lys-Val-Phe-NMeAla-Tyr) IX (voir la demande de brevet européen n 70.021) Le contenu de toutes les publications ci- dessus, y compris les composés spécifiques, est incor- poré à la présente damande à titre de référence. Les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme libre, sous forme de sels ou sous forme de complexes. Les sels d'addition d'acides peuvent être formés par exemple avec des acides organi- ques, des acides polymères et des acides minéraux. De tels sels d'addition d'acides comprennent par exemple les chlorhydrates et les acétates. Les complexes sont formés par exemple à partir des composés de l'invention par addition de substances minérales, par exemple de sels minéraux ou d'hydroxydes tels que les sels de Ca- et de Zn, et/ou addition de substances organiques polymères. La somatostatine et ses analogues et dérivés sont généralement décrits comme ayant un effet inhibi- teur sur la sécrétion de l'hormone de croissance, du glucagon et de l'insuline. La Demanderesse a maintenant trouvé que les composés de l'invention ont une activité protectrice sur les poumons. Selon un aspect, l'invention concerne donc: 1. Les composés de l'invention pour l'utilisation comme médicaments destinés à la protection des poumons contre les atteintes pulmonaires aiguës. 1.1 Les composés de l'invention pour l'utilisation comme médicaments destinés à la prévention ou au traitement du syndrome de détresse respiratoire. 1.2 Les composés de l'invention pour l'utilisation comme médicaments destinés à la prévention ou au traitement de lésions pulmonaires provoquées ou associées à une oxygénothérapie. 1.3 Les composés de l'invention pour l'utilisation comme médicaments destinés à améliorer la tolé- rance à l'oxygène. 1.4 Les composés de l'invention pour l'utilisation comme médicaments destinés à l'oxygénation avec 02 à une concentration supérieure à 40%. Selon une variante particulière, l'invention concerne les composés de l'invention pour l'utilisation comme médicaments destinés par exemple au traitement de l'insuffisance respiratoire aiguë, du syndrome de détresse respiratoire chez l'adulte (SDRA), du syndrome de détresse respiratoire, du syndrome de détresse respiratoire (maladie des membranes hyalines) chez les enfants et les nouveaux-nés, des pneumonies graves, des pneumonites dues à l'oxygène, des oedèmes pulmonaires et d'autres conditions et maladies nécessitant une oxy- génothérapie et une surveillance pendant un temps prolongé, par exemple pendant au moins 60 heures, avec une concentration en oxygène supérieure à 40%, par exemple une anesthésie intra- ou post-opératoire. Selon une autre variante préférée, l'inven- tion concerne les composés de l'invention pour l'utili- sation dans la prévention et l'inhibition du développe- ment ou du traitement du syndrome de détresse respira- toire chez l'adulte (SDRA), ce syndrome pouvant être associé ou provoqué par un processus aigu qui atteint directement ou indirectement le poumon, par exemple la septicémie, le syndrome infectieux, les pneumonies bactériennes ou virales, l'aspiration bronchique du contenu gastrique, le traumatisme massif, le trauma- tisme cérébral, le traumatisme thoracique direct, le choc prolongé ou profond, les brûlures, la noyade, l'embolie graisseuse, la transfusion sanguine massive, la circulation cardio-pulmonaire extra-corporelle, la toxicité de l'oxygène, la pancréatite hémorragique aiguë et le choc à l'endotoxine. L'invention concerne également 2. L'utilisation des composés de l'invention pour la fabrication d'un médicament destiné à l'une des indications mentionnées ci-dessus. 3. Une composition pharmaceutique pour l'utilisation dans l'une des indications mentionnées ci-dessus, comprenant un composé de l'invention en associa- tion avec un ou plusieurs diluants ou véhicules pharmaceutiquement acceptables. L'utilité des composés de l'invention pour le traitement des maladies et des conditions indiquées plus haut, peut être mise en évidence dans des essais pharmacologiques classiques ainsi que dans des essais cliniques, par exemple comme décrit ci-après. A. Toxicité de l'oxygène On anesthésie 6 chiens avec 5 mg/kg de thiopental et après intubation, on les maintient anesthésiés avec du thiopental sadique et du bromure de pancuronium. On maintient la température rectale entre 37,5 et 38,5 C. On place une canule dans la veine jugulaire interne et on introduit un cathéter de Swan-Ganz et un autre cathéter dans l'artère fémorale. On examine les paramètres suivants: - la fréquence cardiaque - la pression auriculaire droite - la pressionartérielle systolique, diastolique et moyenne - la pression capillaire pulmonaire la pression artérielle pulmonaire - le volume courant - le débit par minute - la pression en fin d'expiration - la pression finale du CO2 expiré - la concentration en CO2 à la fin de l'expiration - les gaz artériels et veineux, la saturation en oxygène - l'hémoglobine, les électrolytes et le glucose dans le sérum. On mesure le débit cardiaque selon la mé- thode de thermodilution. On évalue le volume du shunt et l'espace mort à partir des paramètres ci-dessus. On place un cathéter dans la veine jugulaire contralatérale pour la substitution du liquide. minutes après l'anesthésie, on évalue les valeurs de base des paramètres ci-dessus. On ré- partit les chiens en 2 groupes: le premier groupe servant de témoin reçoit par des tubes pendant 48 heures une solution de chlorure de sodium pulvé- risée avec 5 1/min d'oxygène et le second groupe est traité pendant 48 heures et reçoit par des tubes la même solution de chlorure de sodium conte- nant en plus le composé à essayer et pulvérisée avec 5 1/min d'oxygène. On évalue les paramètres ci-dessus à des intervalles de 4 heures. Les différences observées entre les évaluations de base et les autres sont comparées avec les témoins et analysées. A la fin du traitement, on soumet à un examen histologique les tissus pulmonaires des chiens témoins et des chiens traités. Dans cet essai, après administration d'un composé de l'invention, par exemple la somatostati- ne ou le composé de formule IVa, IVb ou IVc, à une dose comprise entre environ 0,001 et 2 mg/heure, on constate une réduction substantielle des lésions pulmonaires provoquées par l'oxygène par rapport aux groupe témoin. Administrée à une dose ce 1 mg/heure dans l'essai ci-dessus, la somatostatine réduit. substantiellement la toxicité de l'oxy- gène. En particulier, aucune exudation pulmonaire significative n'a été observée chez les animaux traités par les composés de l'invention. B. Syndrome de détresse respiratoire chez l'adulte Pour cette étude, on utilise 5 groupes de cobayes (de 20 mois et d'un poids de 750-1150 g): Groupe 1: groupe témoin auquel on injecte par voie intraveineuse 2 ml d'une solution physio- logique. Groupe 2: groupe témoin auquel on injecte par voie intraveineuse 2 x 109 d'Escherischia coli. Groupe 3: Injection rapide du composé & essayer, injecté par voie intraveineuse 5 minutes avant l'injection d'Escherischia coli. Groupe 4: Escherischia coli et le composé à essayer sous perfusion continue, d'abord en injection rapide (une dose identique à celle du groupe 3) par voie intraveineuse suivie par une perfusion continue, commencée 60 minutes avant l'injection d'Escherischia coli. Groupe 5: perfusion continue du composé à essayer, d'abord une injection rapide (une dose identique à celle du groupe 3) injecté par voie intraveineuse, témoin. Toutes les heures, on mesure la pression artérielle moyenne. Au temps 0 et 0,5, 1, 2, 4 et 8 heures après, on prélève des échantillons de sang pour la numération des globules blancs et on établit la formule sanguine. On recueille du sang artériel dans des seringues de verre et on le refroidit avec de la glace immédiatement avant de déterminer les gaz sanguins (Pao2, Paóo2) et le pH dans un appa- reil d'analyse du gaz sanguin. Pendant 8 heures, on contrôle en série la résistance et la compliance des voies respiratoires, la ventilation par minute, la fréquence cardiaque, la consommation * d'oxygène et le volume des poumons. Par voie intra- veineuse on injecte aux animaux 10 pCi d'albumine marquée à 125I à 5 heures et 5 pCi d'érythrocytes marqués à 53Crdans 3 ml de sang à 7 heures. Pour traiter l'hypotension et la déshydratation pendant la septicémie, on administre toutes les heures par voie intraveineuse aux 5 groupes d'animaux 25 ml/kg d'une solution physiologique normale. Au bout de 8 heures, les animaux reçoivent 30 mg de nembutal et 2000 UI d'héparine. 5 minutes plus tard, on tue les animaux; on prélève 8 ml de sang pour la prépara- tion de plasma et on les congèle dans des aliquotes à -20 C jusqu'à leur utilisation. On ouvre le thorax, on maintient avec des pinces et on dissèque chaque hile du poumon entre les parties maintenues avec des pinces. On retire le sang des poumons et on place les lobes caudaux dans des récipients tarés pour déterminer l'eau dans les poumons. On calcule le rapport pondéral poumon humide à poumon sec pour déterminer l'eau dans les poumons. En outre, on détermine le rapport de concentration de l'albumine marquée à 125I dans le fluide de lavage broncho-alvéolaire par rapport à celle dans le plasma (indice d'albumine) et l'accumulation de l'albumine marquée à 125I dans les interstices et les lymphatiques pulmonaires (AIMS). On soumet les tissus pulmonaires à un examen histologique pour déterminer l'accumulation neutrophile. Il ressort de cet essai que les composés de l'invention sont actifs lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse à une dose comprise entre 0,01 pg/kg et 2 mg/kg. Ainsi, le composé IVa admi- nistré sous forme d'une injection rapide de pg/kg par voie intraveineuse ou par perfusion à une dose de 0,01 pg/kg/heure réduit les atteintes pulmonaires provoquées par un choc septique. On peut obtenir des résultats équivalents dans des essais effectués en relation avec d'autres maladies ou conditions telles que spécifiées plus haut, en utilisant les composés de l'invention, en parti- culier les composés de formule IVa, IVb ou IVc, à des doses équivalentes à celles décrites plus haut. On peut effectuer un essai clinique par exemple avec des patients souffrant de lésions cérébrales irréversibles et qui reçoivent une ventilation d'oxygène pur. On administre le composé à essayer par voie sous-cutanée ou par voie intraveineuse. A intervalles réguliers, on mesure les gaz de sang artériel, le débit cardiaque, le shunt pulmonaire, le rapport espace mort/volume courant et la compliance thoraco-pulmonaire. Après administra- tion des composés de l'invention, par exemple le compo- sé de formule IVa, IVb ou IVc, par voie intraveineuse, par voie souscutanée ou par perfusion, à des doses comprises entre 0,002 et 20 mg/jour, on observe une atténuation de la toxicité de l'oxygène par rapport aux patients recevant le placebo. Les doses quotidiennes requises selon l'in- vention dépendent par exemple du composé utilisé, du patient, du mode d'administration et de la gravité de la condition à traiter. Les doses peuvent être du même ordre que celles utilisées pour les tumeurs gastroenté- ropancréatiques endocriniennes (GI) telles que les vipomes, ou l'acromégalie, jusqu'à environ 10 fois cette dose. Ainsi, les tumeurs GI peuvent être traitées au début par 0,05 mg du composé IVa administré 1 ou 2 fois par jour par injection par voie souscutanée. On peut augmenter la dose à 0,2 mg 3 fois par jour. Pour l'acromégalie, on peut utiliser des doses comprises entre 100 et 300 #g administrées par voie sous-cutanée. Le composé IVa est toléré au moins jusqu'à 1 mg. Les doses quotidiennes indiquées pour le composé IVa sont comprises entre 0,025 et 1 mg, de préférence entre 0,1 et 1 mg administrées avantageuse- ment par exemple en doses fractionnées jusqu'à 4 fois par jour ou sous une forme à libération prolongée. Les composés de l'invention peuvent être administrés sous une forme quelconque, en particulier par voie entérale, par exemple sous forme de comprimés ou de capsules, ou de préférence par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions injectables ou de suspensions, par exemple par voie sous-cutanée, par voie intra-musculai- re ou par voie intraveineuse. On administre le composé IVa de préférence par voie parentérale sous forme d'une formulation injectable, par exemple à base d'acide lactique. Le composé IVa est le composé préféré. Il peut avantageusement être administré par voie sous- cutanée à des doses quotidiennes comprises entre 50 ipg et 1 mg. Le composé IVb est administré de préférence par voie orale, par exemple à une dose comprise entre 2 pg et 20 mg, de préférence entre 300 et 5000 pg. Les doses unitaires peuvent contenir par exemple d'environ 0,5 pg à environ 10 mg de composé IVb. Selon une autre variante, les composés de l'invention (sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptable) peuvent également être administrés sous forme d'une composition pharmaceutique destinée à l'inhalation ou à l'insuffla- tion. De telles compositions peuvent se présenter sous forme d'un liquide ou de poudre et peuvent contenir un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. Elles peuvent être administrées sous forme de poudre, par exemple expulsées à partir d'un pulvérisateur, ou sous forme d'un aérosol ou d'une pulvérisation qui permet d'administrer la substance active sous forme d'une poudre ou de fines gouttelettes à partir d'une suspension, d'une solution ou d'une émulsion. En plus de la substance active, les aérosols peuvent contenir un agent propulseur, par exemple un gaz liquéfié ayant un bas point d'ébullition et une basse pression de vapeur, et, si nécessaire, d'autres véhicules pharma- ceutiquement acceptables, par exemple un agent tensio- actif non ionique ou anionique liquide ou solide et/ou un diluant pharmaceutiquement acceptable et/ou un solvant et/ou un agent de stabilisation ou un agent de conservation. Les pulvérisations et les aérosols peuvent être appliqués à l'aide d'un pulvérisateur manuel ou d'une bombe aérosol. Les composés de l'inven- tion peuvent également être administrés par exemple à partir d'une solution, d'une suspension ou d'une émulsion sous forme d'un nébulisat, contenant éventuel- lement un véhicule, un diluant ou un solvant, par exemple une solution physiologique aqueuse, conjoin- tement à une oxygénothérapie, par exemple selon des procédés de respiration assistée ou de ventilation mécanique. Ladite administration peut être continue ou discontinue. Les compositions pharmaceutiques destinées à l'utilisation selon l'invention, peuvent être préparées selon les méthodes connues en mélangeant intimement un composé de l'invention avec des diluants ou véhicules pharmaceutiquement acceptables. Les composés de l'invention peuvent, si cela est nécessaire ou approprié, être utilisés comme médicaments d'appoint à d'autres médicaments, par exemple à un médicament destiné par exemple à des atteintes graves, par exemple les glucocortico- stéroïYdes, ou à des anticorps monoclonaux anti-LPS. Lorsque les composés de l'invention sont administrés conjointement à un autre médicament par exemple comme médicaments d'appoint, par exemple pour le traitement de maladies spécifiques ou de conditions telles que celles indiquées plus haut, les doses de médicament co-administré dépendent bien entendu du type de médicament utilisé, de la condition à traiter, du traitement désiré etc... En général, on obtient toutefois des résultats satisfaisants en co-adminis- trant le médicament aux doses habituelles ou à des doses de l'ordre de 80%, par exemple 50%, de celles requises habituellement lorsque ledit médicament co- administré est utilisé seul. Par exemple, on administre l'hydrocortisone par voie intraveineuse à des adultes dans une situation d'urgence à une dose comprise entre 500 mg et 1 g. Selon ce qui précède, l'invention concerne également: 4. Un médicament pour le traitement du SDRA et compre- nant un composé de l'invention en association avec un glucocorticostéroïde. L'exemple suivant illustre la préparation des compositions de l'invention Concentration en ml 1. Ampoules Exemple 1 A. Octréotide * 0,05 mg Mannitol 45,00 mg Acide lactique (88%) 3,4 mg Hydrogénocarbonate de sodium jusqu'à pH 4,2 Eau pour injection q.s.p. 1 ml Dioxyde de carbone q.s. Exemple 2 B. Octréotide * 0,2 mg NaCl 7,5 mg Acide lactique (88%) 3,4 mg Hydrogénocarbonate de sodium jusqu'à pH 4,2 Eau pour injection q.s.p. 1 ml Dioxyde de carbone q.s. 2. Flacons Exemple 3 Octréotide* 0,2 Mannitol 45,0 mg Acide lactique (88%) 3,4 mg Phénol 5,0 mg Hydrogéno-carbonate de sodium jusqu'à pH 4,2 Eau pour injection q.s.p. 1 ml Dioxyde de carbone q.s. * sous forme d'hydrate de l'acétate et ayant une teneur en peptide libre de 87%. Les compositions sont préparées selon les techniques habituelles, par exemple par lots de 50 litres, pour donner environ 43 000 ampoules de 1 ml ou 8400 flacons sous dioxyde de carbone. Les compositions sont filtrées (par exemple à travers des mailles de 0,2 micron à 0,5 bar) et introduites dans des ampoules ou des flacons sous des conditions stériles. Les composés de l'invention sont bien tolé- rés aux doses requises pour une utilisation selon l'invention. Les composés IVa et IVb par exemple ont le même ordre de tolérance par exemple chez la souris. Pour une injection par voie intrapéritonéale par exemple avec 100 mg/kg, on observe aucune augmentation du SGOT (sérum glutamo-oxaloacétique transaminase). Pour le composé IVb administré par voie orale, la dose maximale non létale chez le rat après 14 jours est par exemple de 2000 mg/kg. Les sels pharmaceutiquement acceptables ont des niveaux de tolérance/activité identiques ou similaires aux composés sous forme libre. REVENDICATIONS 1. La somatostatine et ses analogues et dé- rivés, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisa- tion comme médicaments destinés à la protection des poumons contre les atteintes pulmonaires aiguës. 2. La somatostatine et ses analogues et dé- rivés, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisa- tion comme médicaments destinés à la prévention ou au traitement du syndrome de détresse respiratoire. 3. La somatostatine et ses analogues et dé- rivés, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisa- tion comme médicaments destinés à la prévention ou au traitement des lésions pulmonaires provoquées ou asso- ciées à une oxygénothérapie, à l'amélioration de la tolérance à l'oxygène, à la prévention ou au traitement du syndrome de détresse respiratoire chez l'adulte, ou au traitement des pneumonies graves, des pneumonites dues à l'oxygène, des oedèmes pulmonaires et des condi- tions et maladies nécessitant une oxygénothérapie et une surveillance pendant un temps prolongé. 4. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'analogue ou dérivé de la somatostatine répond à la formule I, II ou III O R2 H CH30 N V O= 2O H N-H N Y Ri N N N H2 H R. D o R2 H NY 0 -" +0O H N-H N NH2 H R4 O oR2 H 4)\ A \ A N 3 H N NI 0 ( x Z O H N-H O N Y H R4 0 dans lesquelles W signifie S ou (CH2)., o s signifie 0, 1 ou 2; l'un de X et Z signifie S et l'autre signifie S ou CH2; Y signifie S ou (CH2)t, o t signifie 0O, 1 ou 2; chaque R1 et R2 signifie, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en CI-C5, benzyle, benzyle portant 1 ou 2 substituants choisis parmi les halo- gènes et les groupes alkyle en Cl-C5, hydroxy, amino, nitro et alcoxy en C-C5s, ou un groupe alkyle en C1-C5 substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons; R3 signifie un groupe 3-indolylméthyle, non substitué ou substitué par des halogènes ou des groupes alkyle en C1-C5 ou alcoxy en C1-C5; R4 signifie un groupe alkyle en C1-C5, hydroxyalkyle en C1-C5, benzyle, (carboxy)-alkyle en C1-C5, amino- alkyle en C1-C5 ou benzyle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle en C1-C5, hydroxy, amino, nitro et alcoxy en C1-C5; R5 signifie un groupe alkyle en C1-Cs, benzyle ou benzyle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle en C1-C5, hydroxy, amino, nitro et alcoxy en C1-C5 sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptable. 5. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'analogue ou dérivé de la somatostatine répond à la formule IV CH2-S-Y1 Y2-S-CH2 A A-H-0B---EN-C- IV dans laquelle A signifie un groupe alkyle en Cl-C12, phényl- alkyle en C7-C10 ou un groupe de formule RCO-, o i) R signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-Cll, phényle ou phénylalkyle en C7C10 ou bien ii) RCO- signifie a) un reste L- ou D-phénylalanine éventuelle- ment substitué dans le cycle par un halo- gène ou par un groupe NO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C1-C3, b) le reste d'un a-amino-acide naturel ou synthétique autre que celui défini sous a) ci-dessus, ou le reste du D-amino-acide correspondant, ou c) un reste dipeptidique dans lequel les restes d'amino-acides individuels sont identiques ou différents et sont choisis parmi ceux définis sous a) et/ou b) ci- dessus, le groupe a-amino des restes d'amino-acides a) et b) et le groupe amino N-terminal des restes dipeptidiques c) étant éventuellement mono- ou disubstitués par des groupes alkyle en Cl-Cl2 ou substitués par un groupe alcanoyle en C1-Ca, A' signifie l'hydrogène ou, lorsque A signifie un groupe alkyle en Cl-Cl2 ou phénylalkyle en C7-CI0, également un groupe alkyle en Cl-CI2 ou phényl-alkyle en C7-C10, Y, et Y2 signifient ensemble une liaison directe ou bien chaque symbole Y1 et Y2 signifie indépendamment l'hydrogène ou un groupe de formule (1) & (5) Ra CH2 I / /.c2 -CO-C-(CH2),-H -CO-CH -CO-NHR, I Rb(CH2) -(1) (2) (3) -CO-NH-CH-COOR. -CO-(NH)p- C -(CH2)r Rd Rb' 'q (4) (5) dans lesquelles R signifie un groupe méthyle ou éthyle, Rb signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, m signifie un nombre entier de 1 à 4, n signifie un nombre entier de 1 à 5, R signifie un groupe alkyle en C1-C6, Rd signifie le substituant fixé sur l'atome de carbone " d'un a-amino-acide naturel ou synthé- tique (y compris l'hydrogène), R, signifie un groupe alkyle en C1-C5, R.' et Rb' signifient chacun, indépendamment, l'hydro- gène ou un groupe méthyle ou éthyle, R8 et R9 signifient chacun, indépendamment, l'hydro- gène, un halogène ou un groupe alkyle en C1-C3 ou alcoxy en C1-C3, p signifie 0 ou 1, q signifie 0 ou 1, et r signifie 0, 1 ou 2, B signifie Phe- éventuellement substitué dans le cycle par un halogène ou par un groupe NO2, NH2, OH, alkyle en Cl-C3 et/ou alcoxy en C1-C3, ou 3-(2naphtyl)-alanine, C signifie (L)-Trp- ou (D)-Trp- éventuellement c-Nméthylés et éventuellement substitués dans le cycle benzénique par un halogène ou par un groupe NO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en Cl-C3, D signifie -Lys-, -Lys- dans lequel la chaîne latérale contient O ou S en position 0, yF-Lys, SF-Lys, éventuellement =-N-méthylés, ou un reste 4-aminocyclohexyl-Ala ou 4-aminocyclohexyl-Gly, E signifie Thr, Ser, Val, Phe, Tyr, Ile ou un reste d'acide aminoisobutyrique ou aminobutyrique R16 F signifie -COOR7, -CH2 OR10, -CON" ou - X o R7 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C3, R1o signifie l'hydrogène ou le reste d'un ester physiologiquement acceptable et physiologiquement hydrolysable, R11 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, phényle ou phénylalkyle en C7-C10, R12 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 ou un groupe de formule -CH(R13)- Xl, R13 signifie -CH20H, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH, ou -CH(CH3)OH ou signifie le substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un =-amino-acide naturel ou synthétique (y compris l'hydrogène), et X signifie un groupe de formule -COOR7, -CH2OR1o ou _CNRZ 4 -CO-NRI R15 o R7 et Ro10 ont les significations indiquées plus haut, R14 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 et R15 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-c3, phényle ou phénylalkyle en C7- C10, et R16 signifie l'hydrogène ou un groupe hydroxy, Rll devant signifier l'hydrogène ou un groupe méthyle lorsque R12 signifie -CH(R13)- Xl, et les restes B, D et E ont la configuration L et les restes en position 2 et 7 et les restes Y1 4) et Y2 4) ont chacun indépendamment la configuration (L) ou (D), sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptable. 6. Un composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le composé de formule IV est le (D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cs- Thr-ol, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharma- ceutiquement acceptable. 7. Un composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le composé de formule IV est le (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys- ThrNH2, le (D)PheCys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-CZs-TrpNH2, ou le 0-naphtyl-(D)Ala-Cys-Tyr-(D)TrpLys-Val-Cys-Thr-NH2, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptable. 8. Un composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le composé de formule IV comporte au moins un reste glucidique sur le groupe amino Nterminal. 9. Un composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le reste glucidique est un reste de formule (a) /_-- OH %. / qui est le reste désoxy d'un aldose, pouvant être obtenu par transposition d'Amadori à partir d'un mono-, di- ou oligosaccharide naturel ou accessible par synthèse, ou un reste de formule (b) __O t- -O G2 qui est le reste désoxy d'une cétose, pouvant être obtenu par transposition de Heyns & partir d'un mono-, di- ou oligocétose naturel ou accessible par synthèse, ou un reste de formule (c) G3-CO- (c) dans laquelle G3CO signifie le reste d'un acide uronique, ou d'un acide polyhydroxymono- ou dicarboxylique, ou un reste de formule (d 1) à (d 4) - - 0 JI G4,/NH-Q- (d 1) % --O G4 O-Q'- (d 2) /--0 OH G''4 X(d 3) - ' CH2-NH-Q"'- ---0 G -4 O0H (d 4) NB-'' 'ó0H, NH-ow dans lesquelles Q, Q', Q" et Q"', signifient des groupes couplant le peptide avec le reste glucidique, et G4, G'4, G"4 et G"'4 ont les significations indiquées plus haut pour Gl ou G2z; ou un reste de formule (e 1) ou (e 2) HOC92-(CHOH)c-CYY-CH2- (e 1) HOCH2-(CHOH)-c -CH-C2oH (e 2) dans lesquelles l'un de Y signifie l'hydrogène et l'autre signifie l'hydrogène ou un groupe hydroxy et c signifie 2, 3 ou 4, tout groupe hydroxy libre dans le reste polyol (e a) et (e 2) étant éventuellement lié par une liaison glucosi- dique à un mono-, di- ou oligosaccharide réducteur ou à un sucre aminé. 10. Un composé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce qu'il s'agit du Na-[=-glucosyl- (1-4)-désoxyfructosyl]-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys- Thr-ol, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptable. 11. L'utilisation de la somatostatine et de ses analogues et dérivés, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à la protection des poumons contre les atteintes pulmo- naires aiguës, à la prévention ou au traitement du syndrome de détresse respiratoire, à la prévention ou au traitement des lésions pulmonaires provoquées ou associées à une oxygénothérapie, à l'amélioration de la tolérance à l'oxygène, à la prévention ou au traitement du syndrome de détresse respiratoire chez l'adulte ou au traitement des pneumonies graves, des pneumonites dues à l'oxygène, des oedèmes pulmonaires et des condi- tions et maladies nécessitant une oxygénothérapie et une surveillance pendant un temps prolongé. 12. L'utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que l'analogue ou le dérivé de la somatostatine est un composé tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 4 à 10. 13. Une composition pharmaceutique destinée à la protection des poumons contre les atteintes pulmo- naires aiguës, à la prévention ou au traitement du syndrome de détresse respiratoire, à la prévention ou au traitement des lésions pulmonaires provoquées ou associées à une oxygénothérapie, à l'amélioration de la tolérance à l'oxygène, à la prévention ou au traitement du syndrome de détresse respiratoire chez l'adulte, ou au traitement des pneumonies graves, des pneumonites dues à l'oxygène, des oedèmes pulmonaires et des condi- tions et maladies nécessitant une oxygénothérapie et une surveillance pendant un temps prolongé, caractér- isée en ce qu'elle comprend la somatostatine ou un dérivé ou un analogue de la somatostatine, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharma- ceutiquement acceptable, en association avec des vé- hicules ou diluants pharmaceutiquement acceptables. 14. Une composition pharmaceutique selon la revendication 13, caractérisée en ce que l'analogue ou le dérivé de la somatostatine est un composé tel que défini à l'une quelconque des revendications 4 & 10. 15. Un médicament destiné au traitement du syndrome de détresse respiratoire chez l'adulte, caractérisé en ce qu'il comprend la somatostatine ou un dérivé ou analogue de la somatostatine, en association avec un glucocorticostéroïde. 16. Un médicament selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'analogue ou le dérivé de la somatostatine est un composé tel que défini à l'une quelconque des revendications 4 à 10.