Brevet FR2641536A1 — publié le 19900713

La présente invention a pour objet des dérivés d'alcanoyloxy-3 [tN-(aryl-2 oxo-2 éthyl)méthylamino3-2 éthyl)-5 (méthoxy-4 phényl)-2 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) du schéma donné ci-après, formule dans laquelle R représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène, par un ou deux groupes (C1-C4)alkyles linéaires ou ramifiés, (C1-C4 > alcoxy linéaires ou ramifiés, ou trifluorométhyles, ou par un groupe méthylènedioxy ou éthylènedioxy, soit un groupe naphtyle, et R' représente un groupe (C1-C4)alkyle linéaire ou ramifié. Les composés de l'invention peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides, Ils comportent dans leur molécule deux atomes de carbone chiraux (positions 2 et 3 de l'hétérocycle), et peuvent donc présenter diverses isoméries optiques. Les isomères optiques, purs ou mélangés entre eux, font bien entendu partie de l'invention. Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés selon un procédé illustré par le schéma ci-après. Ce procédé consiste à faire réagir une benzothiazépinone de formule générale (II) (dans laquelle R' est tel que défini ci-dessus) avec une halogéno-2 éthanone de formule générale (III) (dans laquelle X représente un atome d'halogène et R est tel que défini ci-dessus), dans des conditions appropriées à la condensation d'une amine secondaire et d'un dérivé halogéné. Ainsi, par exemple, la réaction peut s'effectuer dans un solvant aprotique, par exemple une cétone telle que l'acétone ou la butanone-2, en présence d'une base, par exemple une base minérale telle que le carbonate de potassium ou de sodium, à une température allant de l'ambiante à la température de reflux du solvant. Schéma Les composés de départ de formule générale (II) sont décrits dans les demandes de brevets EP-0158339 et 0158340. Les composés de départ de formule générale (III), ou au moins leur procédé de préparation, sont décrits dans les demandes de brevets EP-0109317 et 0202164. Les exemples qui vont suivre illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Les numéros indiqués dans les titres des exemples correspondent à ceux du tableau donné plus loin. ExemPle 1. (Composé n06) (+)-cis-2S,3S-Acétyloxy-3 (méthoxy-4 phényl)-2 ([N-L (propyl- oxy-3 phényl)-2 oxo-2 éthyl]méthylamino]-2 éthyl]-5 dihydro -2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4, oxalate. 1.1. tPropyloxy-3 phényl)-1 éthanone. Dans un ballon de 250 ml on introduit 17 g (124 mmoles) de (hydroxy-3 phényl)-1 éthanone en solution dans 100 ml d'éthanol et 22,1 ml (131 mmoles) de méthylate de sodium 5,9M. On chauffe le mélange à 40aC pendant 15mn, puis on introduit 33,4 ml (343 mmoles) de iodo-1 propane et on chauffe le mélange à 700C pendant 6h. On évapore les solvants, on reprend le résidu huileux avec du dichlorométhane, on lave la solution deux fois avec une solution froide d'hydroxyde de sodium lN, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on l'évapore et on distille le résidu à 1020C sous environ 53 Pa (0,4 mmHg). On obtient 16,7 g de produit. 1.2. Bromo-2 (propyloxy-3 phényl)-1 éthanone. Dans un ballon de 250 ml on introduit 7,1 g (40 mmoles) de (propyloxy-3 phényl)-1 éthanone en solution dans 70 ml de dichlorométhane, on ajoute 2,25 ml (44 mmoles) de brome en solution dans 20 ml de dichlorométhane et on agite le mélange pendant 30mn. On ajoute de la glace et on lave la solution avec de l'eau bicarbonatée. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient 10,5 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.3. (+)-cis-2S,3S-Acétyloxy-3 (méthoxy-4 phényl)-2 [EN- E (propyloxy-3 phényl) -2 oxo-2 éthyl]méthylamino]-2 éthyl J-S dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1 , 5 one-4, oxalate. Dans un ballon de 250 ml on introduit 4,0 g (10 mmoles) de (+)-cis-2S,3S-acétyloxy-3 (méthoxy-4 phényl)-2 (méthylamino-2 éthyl)-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4, 2,9 g (11 mmoles) de bromo-2 (propyloxy-3 phényl)-1 éthanone et 3,5 g (25 mmoles) de carbonate de potassium. On agite le mélange pendant 30mn à température ambiante, puis on le chauffe à 380C pendant 15mn. On filtre le mélange, on évapore le filtrat, on reprend le résidu avec du dichlorométhane, on le lave avec de lteau bicarbonatée, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on l'évapore et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice. On obtient 5,4 g de base pure qu'on traite avec 0,84 g d'acide oxalique dans l'éthanol. On isole finalement 3,5 g d'oxalate. Point de fusion : 1020C. Ec0D20=+76,60 (c=1 ; MeOH). Exemple 2. (Composé N010) (+)-cis-2S,3S-Acétyloxy-3 E EN-[ (diméthoxy-3,4 phényl)-2 oxo-2 éthyllméthylamino]-2 éthyli-5 (méthoxy-4 phényl)-2 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1 , 5 one-4, oxalate. On chauffe au reflux pendant 2h un mélange de 4 g (9,1 mmoles) de chlorhydrate de (+)-cis-2S,3S-acétyloxy-3 (méthoxy-4 phényl)-2 (méthylamino-2 éthyl)-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4, 3 g (11,8 mmoles) de bromo-2 (diméthoxy-3,4 phényl)-1 éthanone et 9,6 g (70 mmoles) de carbonate de potassium dans 80 ml de butanone-2. On filtre le mélange, on évapore le filtrat, on reprend le résidu avec 80 ml de chloroforme, on le lave avec 50 ml d'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on l'évapore et on purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne de silice. On reprend la base pure avec de l'éthanol, on la traite avec 0,5 g d'acide oxalique, on filtre le précipité et on le recristallise dans l'éthanol. On isole finalement 1,9 g d'oxalate. Point de fusion : 1180C. Ea020=+8O,40 (c=0,5 ; MeOH). Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau N R R' Sel [&alpha;]D20 (c, MeOH) P.F 1 Phényle CH3 Ox +86,40 (0,5) 140 2 Méthoxy-3 phényle CH3 Mal +123,80 (0,5) 95 3 Méthyl-3 phényle CH3 Ox +86,60 (0,5) 110 4 Trifluorométhyl-3 phényle -CH3 Ox +800 (0,5) 136 5 Ethoxy-3 phényle CH3 HC1 +83,20 (1) 152 6 n-Propyloxy-3 phényle CH3 Ox +76,60 (1) 102 7 i-Propyloxy-3 phényle CH3 HC1 +79,80 (1) 146 8 Fluoro-4 phényle CH3 Ox +920 (0,5) 154 9 9 Méthoxy-4 phényle CH3 Ox +85,30 (0,5) 116 10 Diméthoxy-3,4 phényle CH3 Ox +80,40 (0,5) 118 11 Dichloro-3,4 phényle CH3 Ox +91,10 (0,5) 160 12 Méthylènedioxy-3,4 phényle CH3 Ox +83,10 (0,5) 120 13 Etylènedioxy-3,4 phényle CH3 Ox +89,20 (0,5) 110 14 Naphtyle-2 CH3 Ox +77,60 (0,5) 120 Dans la colonne "Sel", "Ox" désigne un oxalate, "Mal" désigne un maléate et "HCl" désigne un chlorhydrate. Les composés de l'invention ont fait l'objet d'une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances thérapeutiques du système cardiovasculaire. Leur activité comme antagonistes du calcium a été montrée grâce à un essai sur l'aorte isolée de lapin. Le protocole expérimental utilisé est une variante de celui utilisé par Godfraind et Kaba (1969), (Blockade or reversal of the contraction induced by calcium and adrenaline in depolarized arterial smooth muscle, Br. J. Pharmac., 36, 549-560). Le détail de l'essai est décrit dans le brevet européen N001 03500. On calcule la concentration molaire provoquant 50% de décontraction de la réponse au calcium (CE50), ou bien son antilogarithme (puce50) Pour les composés de l'invention les pCE50 sont de 5,5 à 7,0. Les composés de l'invention ont aussi fait l'objet d'un essai de liaison (binding) de [3H]nitrendipine sur le cortex total de rat. Le détail de l'essai est décrit dans la demande de brevet européen N00300865. Les concentrations CI50 des composés de l'invention (concentrations qui inhibent 50% de la liaison spécifique de la 3[H]nitrendipine) se situent entre 0,01 et 0,5 pM. Endin les composés de l'invention ont fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison spécifique du "PAF", facteur d'activation des plaquettes sanguines. Les animaux sont des lapins d'un poids de 2,5 à 3 kg, anesthésiés au pentobarbital sodique (0,25 mg/kg par voie intraveineuse) et maintenus sous respiration artificielle par intubation. On prélève le sang dans l'artère carotide et on le recueille dans des tubes contenant un anticoagulant à base de citrate. On soumet les tubes à une centrifugation à 100g pendant 15 mn, et on dilue le plasma riche en plaquettes avec 2 volumes de tampon à 10 mM de Tris-HCl, pH 7,5, contenant 150 mM de chlorure de sodium et 2 mM d'EDTA (tampon A). Après centrifugation à 1000g pendant 10 mn à 40C, on lave le culot avec 2 volumes de tampon A, et on effectue une nouvelle centrifugation. On met le culot riche en plaquettes en suspension dans un tampon glacé (10 mM de Tris-HCl, pH 7,0, contenant 5 mM de chlorure de magnésium et 2 mM d'EDTA), on l'homogénéise et on le centrifuge à 30000g et à 40C pendant 10 mn. On répète cette opération, on recueille le culot résultant dans le même tampon, on l'homogénéise et on congèle la suspension de membranes dans l'azote liquide. Pour l'essai d'inhibition de la liaison, on dègèle la suspension et on la dilue avec du tampon pour obtenir une teneur d'environ 150 llg de protéine par millilitre. On fait incuber des quantités aliquotes (30 pg de protéine) de membranes en présence de tampon à 10 mM de Tris-HCl, pH 7,0, contenant 10 mM de chlorure de magnésium et 0,25% (en poids par volume) d'albumine de sérum bovin, pendant 2 h à 250C, avec 1 nM de PAF tritié ((3HJ 1-O-hexadécyl-2-acétylsn-glycéryl-3-phosphorylcholine), dans un volume final de 1 ml. On termine l'incubation en recueillant les membranes et en les lavant rapidement avec du tampon glacé sur des filtres Whatman, en utilisant un collecteur de cellules Skatron connecté à une pompe à vide. On sèche les filtres et on les dose par spectrométrie scintigraphique. On définit la liaison spécifique par la différence de radioactivité des membranes observée en l'absence et en la présence de 1 llM de PAF tritié. Les essais d'inhibition de la liaison sont effectués dans les conditions décrites, en présence de différentes concentrations de composés à tester. On détermine ensuite la concentration CI50 pour chaque composé (concentration qui inhibe de 50% la liaison spécifique) en traçant la courbe d'inhibition selon la méthode des moindres carrés. Les CI50 des composés de l'invention, dans cet essai, se situent entre 0,1 et 1 M. Les résultats des essais pharmacologiques montrent que les composés de l'invention sont des antagonistes du calcium et peuvent, à ce titre, être utilisés pour le traitement de diverses affections pour lesquelles ce type d'agents est indiqué. C'est ainsi qu'en particulier ils peuvent être utilisés en médecine cardiovasculaire pour le traitement d'affections nécessitant des modulateurs des mouvements transmembranaires et intracellulaires du calcium, tout spécialement l'hyper- tension, l'angor et l'arythmie cardiaque. Ils présentent en outre des effets antiathérogènes, antiagrégants plaquettaires, anti-ischémiques cardiaques, anti ischémiques cérébraux, antimigraineux, antiépileptiques, antiasthmatiques et antiulcéreux. Dans le domaine cardiovasculaire ils peuvent être utilisés seuls ou associés à d'autres substances actives connues telles que les diurétiques, les B-bloquants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, les antagonistes des récepteurs a1, les antiagrégants plaquettaires et l'acide acétylsalicylique. Combinés avec des agents destinés à potentialiser leurs effets ou à diminuer leur toxicité, ils peuvent être également indiqués pour le traitement du cancer ou dans les transplantations. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale ou parentérale, en association avec des excipients connus, par exemple sous forme de comprimés, gélules, dragées, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables. La posologie journalière peut aller par exemple de 30 à 300 mg par la voie orale et de 25 à 100 mg par voie parentérale. Revendications 1. Composés, sous forme d'isomères optiques purs ou de leurs mélanges, répondant a la formule générale (I) dans laquelle R représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène, par un ou deux groupes (C1-C4)alkyles linéaires ou ramifiés, (C1-C4)alcoxy linéaires ou ramifiés, ou trifluorométhyles, ou par un groupe méthylènedioxy ou éthylènedioxy, soit un groupe naphtyle, et R' représente un groupe (C1-C4)alkyle linéaire ou ramifié, ainsi que leurs sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale (II) (dans laquelle R' est tel que défini dans la revendication 1) avec un composé de formule générale (III) (dans laquelle X représente un atome d'halogène et R est tel que défini dans la revendication 1). 3. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient pharmaceutique.