Brevet FR2641534A1 — publié le 19900713

1; 2641534 i 1 NOUVEAUX DERIVES DE GLYCINE UTILES COMME MEDICAMENTS ANTAGONISTES DU THROMBOXANE A2 ET PROCEDE POUR LEUR PREPARATION La présente invention concerne de nouveaux dérivés de glycine utiles comme médicaments antagonistes du thronboxane A2 et un procédé pour leur préparation. Le thromboxane A2 (désigné ci-après par l'abréviation TxA2) est un métabolite de l'acide arachidonique qui est très abondant dans divers organes des animaux (par exemple le foie, le rein, le poumon, le cerveau, etc.). On sait que ce TxA2 présente une activité d'agrégation plaquettaire et provoque diverses thromboses, telles qu'une thrombose vasculaire périphérique, une embolie pulmonaire, une thrombose des artères coronaires, un infarctus du myocarde, des accès ischémiques transitoires et similaires. A cet égard, on a suggéré d'utiliser pour le traitement de ces maladies l'acide 4-(2-benzènesulfonylaminoéthyl) phénoxyacétique qui présente une activité antagoniste du TxA2 (voir Thrombosis Research, 35, pp. 379 - 395 (1984)). La présente invention concerne des dérivés de glycine représentés par la formule (I) suivante ou leurs sels pharmacologiquement acceptables qui présentent une activité pharmaceutique excellente supérieure à celle du composé connu ci-dessus. NHS02R1 HN v() CONH-Q-mR2 (dans laquelle R1 représente un groupe phényle substitué ou non substitué, R2 représente un groupe carboxyle qui peut être protégé, Q représente un groupe alcoylène inférieur et a représente 0 ou 1). Les dérivés de glycine (I) de l'invention et leurs sels pharmacologiquement actifs ont une excellente activité d'antagonisme de la TxA2 et constituent des composés pharmaceutiques utiles comme inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire et comme agents prophylactiques et thérapeutiques de la thrombose, et également comoe agents prophylactiques et thérapeutiques de la contraction des muscles lisses des vaisseaux coronaires et cérébraux et de l'asthme, etc. Des exemples spécifiques des dérivés de glycine de l'invention comprennent les composés de formule (I) dans laquelle R1 est un groupe phényle ou un groupe halogénophényle, R2 est un groupe carboxyle libre ou un groupe carboxyle protégé, par exemple par un groupe alcoyle inférieur, un groupe phénylalcoyle inférieur, un groupe phénylalcoyle inférieur substitué par un alcoxy inférieur, un groupe phénylalcoyle inférieur substitué par un nitro ou un groupe benzhydryle, etc., Q est un groupe alcoylène inférieur et m est 0 ou 1. Parmi eux, on préfère en thérapeutique les composés dans lesquels R1 est un groupe phényle ou un groupe halogénophényle, R2 est un groupe carboxyle libre ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur, Q est un groupe alcoylène inférieur et m est 0 ou 1. Parmi les exemples spécifiques ci-dessus, le groupe alcoyle inférieur, le groupe alcoxy inférieur et le groupe alcoylène inférieur sont respectivement un groupe alcoyle, un groupe alcoxy et un groupe alcoylène ayant 1 à 3 atomes de carbone. Dans les dérivés de glycine (I) de l'invention, il peut exister deux types d'isomères optiques résultant de la présence d'un atome de carbone asymétrique, et l'invention comprend chacun de ces isomères et leurs mélanges. On peut préparer les dérivés de glycine (I) de l'invention, par exemple, (1) en soumettant un composé représenté par la formule: ? '& (NHSO2R1 (II) H2N (dans laquelle R1 a la même signification que ci-dessus) ou un sel de celui-ci et un composé de formule XCe2-*CONR-Q-jR21 (III) (dans laquelle X représente un reste réactif, R21 représente un groupe carboxyle qui peut être protégé, Q et m ont les mêmes significations que ci-dessus) à une réaction de condensation, ou H (IV) CONH-Q+mR21 (dans laquelle R21, Q et m ont les mêmes significations que ci-dessus) et un acide sulfonique de formule: RlS03H (V) (dans laquelle R1 a la même signification que ci-dessus), ou un 1s dérivé réactif de celui-ci, à une réaction de condensation, et (3) lorsque R1 est un groupe carboxyle protégé, en éliminant, si on le désire, le groupe protecteur. Egalement, parmi les dérivés de glycine (I), on peut former les composés dans lesquels m = I en soumettant un composé représenté par la formule cONHS02Rl HN I(I - a) COOH (dans laquelle R1 a la même signification que ci-dessus), ou un dérivé réactif de son groupe carboxyle, et une amine représentée par la formule: ES2N-Q-R21 (VI) (dans laquelle R21 et Q ont les mêmes significations que ci-dessus), ou un sel de celle-ci, à une réaction de condensation et, lorsque R21 est un groupe carboxyle protégé, en éliminant, si on le désire, ledit groupe protecteur. Comme groupe protecteur du groupe carboxyle, dans les composés de départ (III), (IV) et (VI), on peut utiliser tout groupe protecteur facile à éliminer par un traitement classique, tel que l'hydrolyse, la réduction, la solvolyse et le traitement par un acide, et des exemples de tels groupes protecteurs comprennent des groupes alcoyles inférieurs, des groupes alcoyles inférieurs substitués par un groupe phényle substitué ou non substitué (par exemple un groupe benzyle, un groupe p-méthoxybenzyle, un groupe p-nitrobenzyle, etc.), un groupe benzhydryle, etc. Comme reste réactif X, on peut par exemple utiliser, de façon appropriée, des atomes d'halogène, des groupes alcoylsulfonyloxy inférieurs, des groupes phénylsulfonyloxy substitués ou non substitués (par exemple un groupe benzènesulfonyloxy, un groupe p-toluènesulfonyloxy, etc.). De plus, comme dérivé réactif du composé (V), on peut utiliser de préférence les halogénures de sulfonyle correspondants. La réaction de condensation entre le composé (II) et le composé (III) et la réaction de condensation entre le composé (IV) et le composé (V) ou un dérivé réactif de celui-ci, peut être effectuée selon des procédés classiques. Cette réaction peut, de préférence, être effectuée en présence d'un agent de condensation. Comme agent de condensation, on peut utiliser, de façon appropriée, des agents classiques, tels qu'un agent déshydratant (comme le carbonyldiimidazole, le dicyclohexylcarbodiimide, etc.) ou un accepteur d'acide (par exemple un carbonate de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin, une amine, telle que la pyridine, une tri(alcoyl inférieur)amine, etc.). Cette réaction peut être effectuée dans un solvant approprié (acétone, chloroforme, alcanol, chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne, diméthylsulfoxyde, diméthylformamide, hexaméthylphosphorotriamide, etc.). Egalement, cette réaction peut être effectuée avec refroidissement ou chauffage. La réaction de condensation entre le composé (I-a) ou un dérivé réactif de son groupe carboxyle et l'amine (VI) peut être effectuée selon un procédé classique en présence ou en l'absence d'un agent de condensation. Comme dérivé réactif du groupe carboxyle du composé (I-a), on utilise par exemple, de façon appropriée, un balogénure d'acide ou un ester actif correspondant. Comme agent de condensation, on peut utiliser les agents classiques cités en exemple pour la réaction de condensation décrite cidessus. Toutes ces réactions de condensation peuvent être réalisées dans un solvant approprié (par exemple le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène), avec refroidissement ou chauffage. Lorsque R21 dans le produit ainsi obtenu est un groupe carboxyle protégé, ce groupe protecteur peut être éliminé si on le désire, et l'élimination de ce groupe protecteur peut être effectuée selon des procédés classiques, tels que l'hydrolyse, la réduction, la solvolyse et le traitement par un acide. Toutes les réactions ci-dessus s'effectuent sans racémisation et, par conséquent, lorsqu'on utilise un isomère optiquement actif comme composé de départ (II) ou (IV), on peut obtenir le dérivé de glycine (I) sous forme d'un isomère optiquement actif. Les dérivés de glycine (I) ou leurs sels, comme décrit ci-dessus, présentent une excellente activité d'antagonisme du TxA2 et sont donc utiles comme inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire et peuvent être utilisés pour la thérapeutique, l'atténuation et la prophylaxie de diverses thromboses, embolies, etc., telles que la thrombose cérébrale, la thrombose coronaire, la thrombose pulmonaire, l'embolie pulmonaire, l'embolie des vaisseaux sanguins périphériques, la thrombo-angéite, etc. Les dérivés de glycine (I) de l'invention peuvent être utilisés dans le domaine médical sous la forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. Parmi les sels pharmaceutiquement acceptables, figurent les sels formés avec des bases minérales ou organiques, par exemple les sels de métaux alcalins, tels que les sels de sodium et les sels de potassium; les sels de métaux alcalino-terreux, tels que les sels de calcium et les sels de magnésium; les sels de métaux lourds, tels que les sels de zinc; les sels d'ammonium; les sels d'amines, tels que les sels de triéthylamine, les sels de pyridine, les sels d'éthanolamine et les sels formés avec des aminoacides basiques; et des sels d'addition d'acides organiques, tels que les formiates, oxalates, méthanesulfonates et glucuronates. Les dérivés de glycine (I) ou leurs sels de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale et peuvent également être utilisés de façon classique sous forme de préparations pharmaceutiques, telles que des comprimés, des capsules, des poudres ou des injections. La posologie des dérivés de glycine (I) ou de leurs sels de l'invention, qui peut varier selon le mode d'administration, l'àge, le poids corporel, l'état du malade et la nature de la maladie à traiter, se situe généralement entre environ 0,01 et 50 mg/kg, de préférence entre 0,05 et 20 mg/kg, par jour. Les composés de départ (II) de l'invention sont de nouveaux composés et peuvent être préparés par nitration du 2-acétylamino- indane, puis réduction, élimination du groupe acétyle du 2-acétyl- amino-5-amino-indane ainsi obtenu, puis condensation avec le composé (V). Les composés de départ (IV) sont également nouveaux et peuvent être préparés par une réaction de condensation entre le 2,5-diamino- indane et le composé (III). Exemple expérimental: Effet d'inhibition de l'embolie pulmonaire provoquée par l'acide arachidonique (in vivo) On administre par voie orale à des souris miles ddy à jeun depuis une nuit une solution aqueuse de carboxyméthylcellulose (CMC) contenant un composé étudié (20 ml/kg). Trois heures plus tard, on injecte dans la veine de la queue de la souris une solution d'acide arachidonique (125 mg/10 ml.kg) pour provoquer une embolie pulmonaire. On compare le temps de rétablissement (minutes) de l'activité locomotrice des souris à celle d'un groupe témoin de souris auquel on a administré une solution aqueuse à 0,25 % de CNC au lieu de la solution du composé étudié. On évalue l'effet inhibiteur de chaque composé étudié relativement à l'embolie pulmonaire provoquée par l'acide arachidonique par la dose efficace minimale, c'est-à-dire la dose nécessaire pour réduire le temps de rétablissement d'au moins 15 % par rapport au groupe témoin. Les résultats figurent dans le tableau 1. Tableau 1 Effet d'inhibition sur l'embolie pulmonaire provoquée par l'acide arachidonique (in vivo) Composé étudiénota) Dose minimale efficace (Composés de l'invention) Composé d'essai n 1 0,3 Composé d'essai n 2 3 Composé d'essai n 3 3 Composé d'essai témoin 30 Nota) Les noms des composés d'essai respectifs sont les suivants Composé d'essai n' Nom du composé 1 Sel de sodium de la {N-[2-(4-chlorophényl) sulfonylamino-indane5-yl]}glycine 2 Sel de sodium de l'acide 3-{[[2-(4-chloro- phényl)sulfonylamino-indane-5-yl]amino] acétylamino}-n-propionique 3 Sel de sodium de l'acide 4-{[[2-(4-chloro- phényl)sulfonylamino-indane-5-yl]amino] acétylamino}-n-butyrique Composé d'essai témoin Acide 4-(2-benzènesulfonylaminoéthyl) phénoxyacétique. Exemple 1 Dans une solution de 0,5 g de 5-amino-2-(4-chlorophényl) sulfonylaminoindane dans 5 al d'hexaméthylphosphorotriamide, on ajoute 0,2 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 0,25 g de bromoacétate de méthyle entre 5 et 10'C et on agite le mélange à la méme température pendant 4 heures. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait, on sèche et on évapore le solvant. On purifie le résidu par séparation par chromatographie sur une colonne de gel de silice (éluant: chloroforme/acétate d'éthyle = 7/3 et, de plus, on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle/n-hexane pour obtenir 0,47 g de N-[2-(4-chlorophényl)sulfonylamino-indane-5-yl] glycinate de méthyle. Rendement: 77 %. Pf: 130-132'C (décomposé). IR vnujol (cm-1) 3 340, 3 160, 1 750. max Exemples 2 à 6 On traite comme dans l'exemple 1 les composés de départ correspondants pour obtenir les composés indiqués ci-dessous dans le tableau 2. Tableau 2 | HN NHSO R| RN 2 Exemple HN in -. CONH-Q±mR2 R1 R2 Q m ropriétés physi- p.f. 152-156 C -000CR ues, etc. 2 -COOCH2CH3 0 (décomposé) IR2i: 3400, -(CH2)I 3300, 1730 IR* 2: 3380, 3 | I3 2 21650 p.f. 148-150 C 4.. _ F \ C1 -COOCH3 -(CH22- 3IR*: 3400, - 2 2 3330, 1740, F *2 IR: 3370, -COOCH3 -(CH2)3- 1 3280, 1730, p.f. 120-121 C C1 1 IR *1:3360, 6 / \ Cl -COOCH3 -(CH2)3- %-C 3 2 3 3330, 3300, 3200, 1720, IR': représente IR nujol (cm-1) (il en est de même ci-après) max 264i534 IR 2:représente IR vnujol (cm-1) (il en est de même ci-après) Exemple 7 Dans une solution de 0,46 g de N-[2-(4-chlorophényl) sulfonylaaino-indane5-yl]glycinate de méthyle dissous dans 20 ml d'un mélange 1/1 de méthanol/tétrahydrofuranne, on ajoute 1,25 al d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium et on agite le mélange à la température ordinaire pendant une nuit, puis à 60'C pendant 3 heures. Après la réaction, on évapore le solvant et on recristallise le résidu dans un mélange d'alcool isopropylique/eau pour obtenir 0,37 g de sel de sodium de la N-[2-(4chlorophényl) sulfonyla"ino-indane-5-yl]glycine sous forme de cristaux incolores. Rendement: 77 %. Pf: 239-242'C (décomposé). IR Vnujol (cm-1): 3 400, 3 090, i 600. max Acide carboxylique libre: Pf: 137-139'C (décomposé). IR vnuoi (c,-1) 3 440, 3 300, 3 280, 1 700, 1 610. max Exemples 8 à 12 On traite comme dans l'exemple 7 les composés de départ correspondants pour obtenir les composés indiqués ci-dessous dans le tableau 3. HN NHSO2R1 HN Exemple nCONH-Q)-COONa R T Q___ _} m Propriétés physiques, etc. J | Ip.f. 1921940C (décomposé 8 0 IR*: 3600-3200, 1600 Acide carboxylique libre: *1 IR: 3280, 1720 i F 1 i| IR*: 3380-3240, 1650 i, 9j 4/ ' -(CH2)2- 1 Acide carboxylique libre: -t | \===/IR 3360, 3260, I______ i! i I 1710, 1650 IR* i 3400-3300, 1650 / \ Cl -(CH2)2- 1 Acide carboxylique libre: | \===J 2 IR: 3380, 1720 IR*: 3390-3230, 1650 11 n | -(CH2)3-1 Acide carboxylique libre: - \===J1 3 IR: 3360, 3270, ________ _____ ___ *1_ 1720, 1700 (sh) IR: 3280, 1650 12 / \ C1 -(CH23- 1 Acide carboxylique libre: IR: 3380, 1710 _________ l ____ _ _ 1650 (Préparation de composés de départ). Exemple de référence 1 (1) On ajoute graduellement 20,5 g de 2acétylamino-indane dans ml d'acide nitrique fumant en refroidissant. Après la réaction, on verse le mélange réactionnel sur 100 g de glace, on évapore le solvant de l'extrait chloroformique, puis on recristallise le résidu dans l'alcool isopropylique pour obtenir 18,6 g de 2-acétylamino-5nitro-indane. Pf: 140-144'C. (2) On soumet une solution éthanolique de 3,98 g de ce produit à une réduction catalytique à la température et à la pression ordinaires en présence de 0,4 g de charbon palladié à 10 %. Après la réaction, on sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu et on sépare les cristaux obtenus par filtration pour obtenir 3,04 g de 2-acétylamino-5-anino-indane. Pf 154-156'C. (3) On ajoute 9,27 g de ce produit dans de l'acide chlorhydrique 2 N et on porte le mélange à reflux. Après la réaction, on évapore le solvant et on recristallise le résidu dans un mélange d'alcool isopropylique/eau pour obtenir 9,80 g de dichlorhydrate de 2,5-dianino-indane. Pf:)270'C. (4) Dans une solution de 4,0 g de ce produit dans un mélange de pyridine/chlorure de méthylène, on ajoute 8,39 g de diazabicyclo (5.4.0] undéca-7-ène. Ensuite, en refroidissant, on ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 3,36 g de chlorure de benzènesulfonyle dans le chlorure de méthylène. Après la réaction, on ajoute de l'eau, on sépare le couche organique, puis on évapore le solvant. On cristallise le résidu dans un mélange d'éthanol/ n-hexane, on purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice et on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle/ n-hexane pour obtenir 2,98 g de 5-anino-2-benzènesulfonylamino- indane. Pf: 105-107'C. Exemnple de référence 2 On traite cosne dans l'exemple de référence 1-(4) du dichlorure de 2,5-diamino-indane et du chlorure de 4-chlorophényl- sulfonyle pour obtenir du 5-anino-2-(4-chlorophényl)sulfonylanino- indane. Pf: 145-147'C (recristallisé dans un mélange de chloroforme/n-hexane). REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de glycine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: HN HS02R1 HN' (I) CONH-Q)M -R2 (dans laquelle R1 représente un groupe phényle substitué ou non substitué, R2 représente un groupe carboxyle qui peut être protégé, Q représente un groupe alcoylène inférieur et m représente 0 ou 1) ou leurs sels pharmacologiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, o R1 est un groupe phényle ou un groupe halogénophényle. 3. Composés selon la revendication 2, o R2 est un groupe carboxyle libre ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur. 4. Composés selon la revendication 3, o R1 est un groupe chlorophényle et R2 est un groupe carboxyle libre. 5. Composés selon la revendication i choisis parmi la {N-[2-(4chlorophényl)sulfonylamino-indane-5-yl]}glycine, le N-[2-(4-chlorophényl) sulfonylamino-indane-5-yl]glycinate de méthyle, l'acide 3-{[[2-(4chlorophényl)sulfonylamino-indane-5-yl] amino]acétylamino}-n-propionique, l'acide 4-{[[2-(4-chlorophényl) sulfonylamino-indane-5-yl]amino] acétylamino}-n-butyrique et leurs sels pharmacologiquement acceptables. 6. Procédé pour préparer un dérivé de glycine représenté par la formule: NH ( 0NHSO2R1 H) (dans laquelle R1 représente un groupe phényle substitué ou non substitué, R2 représente un groupe carboxyle qui peut être protégé, Q représente un groupe alcoylène inférieur et m représente 0 ou 1) ou un sel pharmacologiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce qu'il consiste à: (1) soumettre un composé représenté par -la formule H2 3(jNHS02R1l H2N (II) (dans laquelle R1 a la même signification que ci-dessus) ou un sel de celui-ci et un composé de formule: - (asXC2-4CONH-Q)----R21 (III) (dans laquelle X représente un reste réactif, R21 représente un groupe carboxyle qui peut également être protégé, Q représente un groupe alcoylène inférieur et m représente O ou 1) à une réaction de condensation, ou (2) soumettre un composé de formule NH2 HN (IV) \éCONH-Q) m R21 (dans laquelle R21, Q et m ont les mêmes significations que ci-dessus) et un acide sulfonique de formule R1SO3R (V) (dans laquelle Ri a la même signification que ci-dessus), ou un dérivé réactif de celui-ci, à une réaction de condensation, et (3) lorsque R21 est un groupe carboxyle protégé, éliminer, si on le désire, le groupe protecteur. 7. Procédé pour préparer un dérivé de glycine représenté par la formule HN}NHS02R 1 \CONH-Q-R2 (dans laquelle R1 représente un groupe phényle substitué ou non substitué, R2 représente un groupe carboxyle qui peut être protégé et Q représente un groupe alcoylène inférieur), ou un sel pharmacologiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un composé de formule: NHS02R1 HN' HN NHSO2R1 (I - a) (dans laquelle R1 a la méme signification que ci-dessus), ou un dérivé réactif de son groupe carboxyle, et une amine de formule: H2N-Q-R21 (VI) (dans laquelle R21 représente un groupe carboxyle qui peut être protégé et Q représente un groupe alcoylène inférieur), ou un sel de celle-ci, à une réaction de condensation et, de plus, lorsque R1 est un groupe carboxyle protégé, si on le désire, éliminer ledit groupe protecteur. 8. Nouveaux médicaments utiles notamment comme antagonistes du thromboxane A2 utiles dans la prophylaxie ou le traitement de la thrombose, de la contraction des muscles lisses des vaisseaux coronaires et cérébraux et de l'asthme, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif au moins un des composés selon l'une quelconque des revendications i à 5, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci.