Brevet FR2643262A1 — publié le 19900824

La présente invention a pour objet de nouvelles fcrmulations galéniques comprenant une cyclosporine comme substance active. Les cyclosporines constituent une classe d en particulier une activité immunosuppressive, anti- inflammatoire et/ou anti-parasitaire. La première des cyclosporines à avoir été isolée est un métabolite fongique d'origine naturelle la Ciclosporine ou Cyclos- porine, également connue comme cyclosporine A et dis- ponible dans le commerce sous la marque SANDIMMUN R ou SANDIMMUNE R. La Ciclosporine est la cyclosporine de formule A 23 4 5 6 7 8 9 10 i1 (A) dans laquelle -Me3mt- signifie un reste N-méthyl-(4R)- 4-but-2E-en-l-yl-4-méthyl-(L)thréonyle de formule B CH3 :1 i CH 2 HO (R) CH \ CH (R) CH, (B) -N-CH-CO- I (S) CH] dans laquelle -x-y- signifie -CH-CH- (transi. A titre de molécule mère de la classe, la Ciclosccrine a fait l'objet jusqu'à présent de la plus grande attention. Le domaine principal d'investigation clinique pour la Ciclosporine a été en tant qu'agent immunosuzcresseur, en particulier en rapport avec son utilisation chez les receveurs de greffes d'organes, par exemple les greffes du coeur, du poumon, du coeur- poumon, du foie, des reins, du pancréas, de la moelle osseuse, de la peau et de la cornée, en particulier des greffes d'organes allogènes. Dans ce secteur, la Ciclosporine a remporté un succès remarquable et a accuis une excellente réputation. Dans le même temps, on a recherché de façon intensive des possibilités d'application de la Ciclos- porine à diverses maladies auto-immunes et aux états inflammatoires, en particulier aux états inflammatoires ayant une étiologie comprenant une composante auto- immune, ccm.e l'arthrite (par exemple la polyarthrite rhumatoïde, la polyarthrite chronique évolutive et l'arthrite déformante) et les maladies' rhumatismales, et des rapports relatifs aux résultats de ces essais in vitro, sur les animaux et cliniques sont largement répandus dans la littérature. Comme maladies auto- immunes spécifiques pour lesquelles on a proposé ou utilisé la Ciclosporine, on peut citer les troubles hématologiques auto-immuns (comprenant par exemple l'anémie hémolytique, l'anémie aplastique, l'anémie purement érythrocytaire et la thrombocytopénie idiopa- thique), le lupus érythémateux systémique, la poly- chondrite, la sclérodermie, la granulomatose de wegener, la dermatomyosite, l'hépatite active chroni- que, la myasthénie grave, le psoriasis, la maladie de Steven-Johnson, la sprue idiopathique, les inflamma- tions intestinales auto-immunes (comprenant par exemple la colite ulcérative et la maladie de Crohn), l'ophtal- mopathie endocrine, la maladie de Graves, la sarcoïdo- se, la sclérose en plaques, la cirrhose biliaire primitive, le diabète juvénile (diabète sucré de type ir, l'uvéite (antérieure et postérieure), la conjonc- tivite printanière, la kératoconjonctivite sèche, la fibrose pulmonaire interstitielle, l'arthrite psoriasi- que et la gloméculonéphrite (avec ou sans syndrome néphrotique, par exemple comprenant le syndrome néphro- tique idiopathique ou la néphropathie à faibles change- ments). Comme autres secteurs de recherche on peut citer les possiblités d'utilisation de la Ciclosporine comme agent anti-parasitaire, en particulier comme agent anti-protozoaire, notamment pour l'utilisation éventuelle dans le traitement de la malaria, de la coccidiomycose et de la schistosomiase, et plus récemment pour supprimer la résistance des tumeurs aux agents anti-néoplastiques etc.. Depuis la découverte de la Ciclosporine, on a isolé et identifié une grande variété de cyclospori- nes d'origine naturelle et on a préparé de nombreuses autres cyclosporines non naturelles par synthèse totale ou modification chimique ou par application de techni- ques de cultures modifiées. Cette classe constituée par les cyclosporines est à présent importante et comprend, par exemple les cyclosporines A à Z d'origine naturel- le [voir Traber et coll. 1, Helv. Chim. Acta. 60, 1247-1255 (1977); Traber et coll. 2, Helv. Chim. Acta , 1655-1667 (1982); Kobel et coll., Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology 14, 273-340 (1982); et von wartburg et coll., Progress in Allergy, 38, 28-45 (1986)] ainsi que divers dérivés non naturels des cyclosporines et les cyclosporines artificielles et synthétiques, comprenant les dihydro-cyclosporines [dans lesquelles le reste -x-y- du reste -MeBmt- (formule B ci-dessus) est saturé pour donner -x-y- = -C-C H-CH, 2 es cyclosporines de dérivation (par exemple dans lesquelles un autre substituant est introduit sur l'atome de carbone c du reste sarcosyle en position 3 de la molécule de cyclosporine), les cyclosporines dans lesquelles le reste -MeBmt- est present sous forme isomère (par exemple dans lesquelles la configuration aux positions 6' et 7' du reste -MeBmt- est cis au lieu de trans), et les cyclosporines dans lesquelles divers amino-acides sont incorporés à des positions spécifiques dans la séquence peptidique, en utilisant par exemple la méthode de synthèse totale pour la préparation des cyclosporines, mise au point par R. Wenger - voir par exemple Traber 1, Traber 2 et- Kobel Loc. cit.; les brevets américains no 4 108 985, 4 210 581 et 4 220 641; les demandes de brevet européen n.o 34 567 et 56 782; la demande internationale n wO 86/02080; Wenger 1, Transp. Proc. 15, Suppl. 1:2230 (1983); Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed., 24 77 (1985); et Wenger 3, Progress in the Chemistry of Organic Naturel Products 50, 123 (1986). La classe constituée par les cyclosporines est ainsi très vaste et comprend par exemple la [Thr]2-. [Val]2-, [Nva]2- et [Nval2- [Nva]5-Ciclospo- rine (également connues respectivement comme cyclospo- rines C, D, G et M), la [3-0-acyl-MeBmt]l'-Ciclosporine (également connue comme cyclosporine A acétate), la [Dihydro-MeBmtll-[Vall2-Ciclosporine (également connue comme dihydrocyclosporine D), la [(D)Fluorométhyl- Sar]3-Ciclosporine, la [(D)Ser]'-Ciclosporine, la [MeIlejll-Ciclosporine, la [(D)MeVal]ll-Ciclosporine (également connue comme cyclosporine H), la EMeAla]6-Ciclosporine, la [(D)Pro]J- Ciciosporine, la [3'-désoxy-3'-oxo- MeBmt1 EVal]2- et -[Nva]2- Ciclosporine, etc... [Conformément à la nomenclature adoptée pour les cyclos- porines, ces dernières sont définies par référence à la structure de la Ciclosporine (c'est-à-dire la Cyclosporine A). Selon cette nomenclature, on indique les restes d'amino-acides présents qui sont différents de ceux présents dans la Ciclosporine (par exemple "'(D)Pro]3" pour indiquer que la cyclosporine en question a un reste -fD)Pro- au lieu d'un reste -Sar en position 3) et on accole le nom "Ciclosporine" pour caractériser les autres restes qui sont iden- tiques à ceux présents dans la Ciclosporine. Les restes individuels sont numérotés en partant du reste -MeBmt-, -dihydro-MeBmt- ou ses équivalents en position 1l]. Nombreuses parmi ces autres cyclosporines, sont celles qui exercent une activité pharmacologique comparable à celle ce la Ciclosporine ou une activité plus spécifique, en particulier pour le traitement des tumeurs résistantes à un traitement cytostatique, et la littérature présente diverses propositions pour leur application en thérapeutique. Malgré la très importante contribution en thérapeutique de la Ciclosporine, en particulier dans le domaine des greffes d'organes et. le traitement des maladies auto-immunes, les difficultés rencontrées pour trouver un mode d'administration plus efficace et pratique ainsi que l'existence d'effets secondaires indésirables, en particulier les réactions néphrotoxi- ques, ont limité sérieusement une plus large applica- tion du produit. Les cyclosporines sont fortement hydrophobes. Les formulations liquides proposées, destinées par exemple à une administration des cyclos- porines par voie orale, sont donc essentiellement à base d'éthanol et d'huiles ou d'excipients similaires utilisés comme véhicules. Ainsi, le soluté buvable de Ciclosporine disponible dans le commerce comprend de l'éthanol et de l'huile d'olive comme excipients en association avec du Labrafil comme tensio-actif (voir le brevet américain n0 4 388 307). L'utilisation du soluté buvable et de compositions similaires telles que proposées dans la littérature, n'est toutefois pas exempte de difficultés. Tout d'abord, la nécessité d'utiliser des systèmes à base d'huile a nécessité l'utilisation de concentrations élevées d'éthanol pour maintenir la solubilité. L'utilisation d'éthanol est en elle-même indésirable, en particulier lorsqu'on envisage une administration & des enfants. En outre, l'évaporation de l'éthanol, par exemple des capsules ou des autres formes, par exemple lors de l'ouverture de l'emballage contenant les capsules, provoque la formation d'un précipité de cyclosporine. Lorsque de telles compo- sitions se présentent par exemple sous forme de capsules molles, cette difficulté particulière oblige à emballer le produit encapsulé dans un compartiment étanche à l'air, par exemple dans un emballage mono- alvéolaire étanche à l'air ou dans un emballage mono- alvéolaire à feuille d'aluminium. Cela à son tour rend le produit à la fois volumineux et sa préparation onéreuse. Les caractéristiques de stockage de telles formulations sont donc loin d'être idéales. L'utilisation de telles formes d'administra- tion est également caractérisée par une variation extrême des doses à administrer aux patients. Pour un traitement immunosuppresseur efficace, il est important de maintenir les taux de cyclosporine dans le sang et/ou dans le sérum dans un intervalle spécifique. L'intervalle requis peut à son tour varier en fonction des conditions particulières à traiter, par exemple s'il s'agit d'un traitement destiné à éviter le rejet d'une greffe ou à soigner une maladie autoimmune, et si un autre traitement immunosuppresseur est utilisé ou non en même temps que le traitement avec la cyclospo- rine. L'expérience a prouvé qu'en utilisant par exemple le soluté buvable de Ciclosporine, les doses quotidien- nes nécessaires pour atteindre les taux requis dans le sérum sanguin, peuvent varier considérablement d'un individu à l'autre et même pour un seul individu. Cela nécessite donc un contrôle à intervalles réguliers des taux dans le sang et/ou le sérum sanguin des patients soumis & un traitement & la cyclosporine afin d'ajuster la dose quotidienne & administrer & des valeurs qui permettent de maintenir ces taux dans l'intervalle désiré. Ce contrôle est généralement effectué par RIA ou selon une technique de dosage radio-immunologique équivalente, par exemple en utilisant des anticorps monoclonaux, et doit être effectué régulièrement, ce qui prend inévitablement du temps, n'est pas pratique et augmente fortement le coût total du traitement. Il arrive également que les taux de cyclos- porine obtenus dans le sang et/ou le sérum avec les formes d'administration disponibles présentent des variations extrêmes entre le taux maximal et le taux minimal. Cela signifie que pour chaque patient, les taux efficaces de cyclosporine dans le sang varient fortement entre chaque administration des doses indi- viduelles. Cette variation de la réponse du patient est due aux variations des quantités de tensio-actifs d'origine naturelle, par exemple des acides et des sels biliaires, présents dans le tractus gastro- intestinal du patient traité. Pour les formes galéniques commer- ciales de cyclosporines, la présence de tels tensio- actifs naturels en quantité suffisante est nécessaire lorsqu'on veut obtenir une résorption satisfaisante. Toutefois, la quantité de tels tensio-actifs dans le tractus gastrointestinal varie inévitablement d'un patient à l'autre et chez le patient lui-même à diverses périodes du traitement. A part l'inconvénient que représente cette instabilité dans le traitement, cela signifie également que les patients doivent être contrôlés régulièrement pour s'assurer que le pic ne soit pas enregistré par erreur comme une réponse élevée à la dose administr6e. Outre ces difficultés pratiques évidentes, reste l'apparition d'effets secondaires indésirables déjà mentionnés, que l'on observe lors de l'utilisation des formes disponibles à administrer par voie orale. Pour surmonter ces difficultés, diverses propositions ont été faites dans la technique concer- nant les formes solides et liquides à administrer par voie orale. L'une des difficultés majeure demeure toutefois l'insolubilité des cyclosporines, par exemple de la Ciclosporine, en milieux aqueux et donc la mise au point d'une forme pouvant contenir des cyclosporines en une concentration suffisamment élevée pour faciliter leur utilisation et satisfaire ainsi aux critères de biodisponibilité, par exemple pour permettre une ré- sorption efficace à partir de l'estomac ou de l'in- testin et pour obtenir des taux constants et élevés dans le sang et/ou dans le sérum. Comme indiqué plus haut, les formes commer- ciales de Ciclosporine à administrer par voir orale sont décrites par exemple dans le brevet américain n 4 388 307. La phase initiale de ce développement est décrite dans la demande de brevet suisse n 8634/78-8 qui sert de document de priorité à ce brevet. Cette demande concerne des formulations galéniques comprenant la Ciclosporine comme substance active ensemble avec un véhicule comprenant un ou plusieurs des composants suivants: i) de l'huile de sésame, ii) un tensio-actif non ionique, par exemple le Tween , le Cremophore EL, 40 ou 60 ou les lécithines, iii) un triglycéride non ionique transestérifié, par exemple le Labrafil, iv) un mélange de lécithine (par exemple Epikuron), et de l'ingrédient (iii) ou d'oléate d'éthyle, v) des huiles neutres, par exemples des triglycé- rides en C8-CI2 saturés tels que le Miglyol 812, et vi) des mono- et/ou di-glycérides tels que le mono- oléate, le mono-stéarate et le distéaratë de glycéroI. Dans le texte et les exemples, (i) est décrit pour être utilisé seul, pour l'administration par voie orale ou parentérale; (ii) est décrit pour être utilisé en combinaison avec de l'éthanol, pour l'administration par voie orale ou parentérale et en combinaison avec les composants (v) pour l'adminis- tration par voie parentérale; (iii) est décrit pour être utilisé seul et en association avec une huile végétale et, également, avec de l'éthanol pour l'administration par voie orale ou parentérale; (iv) est décrit en termes de combinaison définie avec d'autres additifs possibles, par exemple des agents de conservation, pour l'administration par voie orale; (v) est décrit pour être utilisé en combinaison avec des solvants tels que l'éthanol, le benzoate de benzyle, l'éther 1-méthylique du 1,2-butylèneglycol et le compo- sant (iii) (Labrafil) ainsi qu'en combinaison avec le composant (ii) décrit plus haut, en particulier pour l'administration par voie parentérale; et (vi) est décrit pour être utilisé seul ou en combinaison avec des épaississants tels que l'aerosil ou la cellulose pour l'administration par voie orale sous forme encap- sulée ou de micro-granules. Aucune proposition n'a été faite pour la combinaison des composants (vi) [mono-/di-glycérides] avec l'un quelconque des compo- sants (i) à (vi), ou vice versa. Dans le brevet américain n 4 388 307, la phase de développement indiquée dans la demande de brevet suisse susmentionnée est concentrée sur des compositions comprenant des cyclosporines comme 1sJ substances actives, ensemble avec un véhicule compre- nant un ou plusieurs composants (iii) [Labrafils etc... l, (v) [huiles neutres] et (vi) [mono-/di-gly- cérides, en particulier les mono-/diglycérides de l'acide stéarique ou oléique, spécialement le mono- oléate de glycérol]. L'utilisation de co-solvants, d'éthanol et d'huiles végétales telles que l'huile d'olive et l'huile de maïs est préférée pour les formes à administrer par voie orale. Les composants (v) sont spécialement préférés pour les formes à administrer par voie parentérale. Les composants (vi) sont proposés pour une utilisation avec des lécithines, éventuelle- ment ensemble avec le composant (iii) dans des émulsions aqueuses ou aqueuses/éthanoliques à adminis- trer par voie orale. Le brevet belge né. 895 72-4, qui concerne essentiellement l'utilisation de la [dihydro-MeBmtll- [Val]2-Ciclosporine (ou dihydro-cyclosporine D) pour le traitement de la sclérose en plaques, décrit également deux formulations appropriées pour une administration par voie orale de ce composé particulier. Lesdites formulations sont à base du soluté buvable de Ciclospo- rine du commerce (Sandimmun R), adapté à la cyclospo- rine particulière utilisée comme substance active. La première formulation comprend 5-10% de [Dihydro- MeBmtll-[Val]2-Ciclosporine, 10-12% d'éthanol, 30-40% de Maisine, environ 4% de Cremophore et 30-51% de Labrafil (c'est-à-dire jusqu'à 100%). Ceci correspond à la composition du soluté buvable de Sandimmun a, mais avec substitution de l'huile végétale naturelle par de la Maisine et introduction d'un faible pourcentage du tensio-actif Cremophore. La Maisine est un produit de transestérification de l'huile de maïs avec du glycérol comprenant des triglycérides dérivés de l'huile de maïs et des mono-/di-glycérides dans un rapport pondéral d'environ 1:8 (triglycérides:mono-/di-glycérides). Le il rapport pondéral de la cyclosporine au tensio-actif dans ladite composition est d'environ 1:0,40,8 et le rapport pondéral cyclosporine:triglycérides:mono-/di- glycérides est d'environ 1:0,4-0,9:2,6-7,1. Le document ne suggère pas une augmentation de la quantité de tensio-actif ni un moyen quelconque permettant d'éviter l'utilisation de Labrafil ou d'éthanol comme co-sol- vants. La seconde formulation décrite dans ce document comprend 15-25% de [Dihydro-MeBmt]l-[Val]2-Ciclospo- rine, 2-5% d'éthanol, 40-60% de Maisine et 10-40% d'Imwitor 742, un monoglycéride de l'huile de coco comprenant plus de 45% de monoglycérides avec d'autres di- et tri-glycérides. Là encore, aucune proposition n'est faite pour supprimer l'utilisation d'éthanol et pour incorporer un tensio-actif. La demande de brevet australien n 87 335122 décrit l'utilisation de tensio-actifs comprenant les huiles de ricin polyéthoxylées, les huiles de ricin hydrogénées polyéthoxylées et les acides gras polyétho- xylés dérivés de l'huile de ricin ou de l'huile de ricin hydrogénée, tels que les Cremophores, le Myrj et le Nikkol HCO-60, comme solubilisants pour l'incorpora- tion d'agents pharmaceutiques difficilement solubles dans des systèmes à libération contrôlés, par exemple des gels hydrophiles. Parmi les produits difficilement solubles, le document cite la Ciclosporine mais ne donne aucun exemple d'application du système aux cyclosporines. Le document ne donne par ailleurs aucune indication sur l'utilisation des solubilisants/tensio- actifs mentionnés en association avec de simples mono-, di- ou tri-glycérides d'acides gras. La Demanderesse a maintenant trouvé de façon surprenante que des compositions pharmaceutiques comprenant des cyclosporines comme substances actives, en particulier la Ciclosporine, permettent de supprimer en totalité ou en partie, les problèmes de posologie rencontrés dans la technique, par exemple comme indiqué plus haut, en utilisant des systèmes de véhicules comprenant des tri-glycérides et des mono-/di-glycé- rides d'acides gras en association avec un tensio-actif hydrophile. On a trouvé en particulier, qu'en utilisant de tels systèmes de véhicules, il est possible d'obtenir des compositions & base d'huile qui ne sont pas des émulsions aqueuses et qui ne nécessitent pas la présence de solvants, de co-solvants ou de solubili- sants supplémentaires, par exemple liéthanol ou les Labrafils et autres, et qui possèdent une stabilité élevée ainsi qu'une biodisponibilité améliorée par rapport aux systèmes connus cyclosporine/triglycéride d'acide gras/solvant/co-solvant, par exemple le Sandimmun R sous forme de soluté buvable. Selon un aspect, l'invention concerne des compositions pharma- ceutiques à base d'huile, en particulier des composi- tions pharmaceutiques à base d'huile autres que des émulsions aqueuses, qui sont exemptes ou essentielle- ment exemptes d'éthanol. On a trouvé en particulier que les compo- sitions de l'invention permettent une posologie efficace de la cyclosporine avec une augmentation concomitante des taux de résorption et des taux de biodisponibilité, et/ou une réduction de la variation des taux de résorption et/ou de biodisponibilité aussi bien chez chaque patient qu'entre patients reçevant de la cyclosporine. On a trouvé en particulier de façon surprenante que les compositions de l'invention permettent la résorption des cyclosporines d'une manière qui est indépendante ou qui représente une dépendance essentiellement réduite, de la quantité relative des tensio-actifs naturels, par exemple les acides ou les sels biliaires, présents dans le tractus gastro-intestinal du patient traité. Conformément à l'invention, on obtient des formes d'administration de cyclosporine ne produisant qu'une faible variation des taux de cyclosporine dans le sang et/ou dans le sérum sanguin, selon les doses administrées et entre indivi- dus. L'invention permet donc une réduction de la posologie en cyclosporine nécessaire pour un traitement efficace. En outre, elle permet une normalisation plus exacte et une optimisation des doses quotidiennes permanentes nécessaires aux patients soumis à un traitement à base de cyclosporine ainsi que de celles nécessaires aux catégories de patients soumis à un traitement équivalent. Par une normalisation plus exacte de la fréquence des doses administrées à chaque patient et de la réponse obtenue chez le patient en ce qui concerne les taux dans le sang et/ou dans le sérum sanguin, ainsi que de la fréquence des doses adminis- trées et de la réponse pour les groupes de patients, il est possible de réduire les contrôles et donc également de diminuer fortement les coûts du traitement. Par réduction de la posologie requise en cyclosporine et/ou la normalisation des caractéristi- ques de biodisponibilité obtenues, l'invention permet également de réduire l'apparition d'effets secondaires indésirables, en particulier d'effets néphrotoxiques, chez les patients soumis à un traitement à base de cyclosporine. En outre, les compositions de l'invention ont une stabilité au stockage améliorée en comparaison des compositions à base d'éthanol ou d'alcanols équiva- lents et sont en particulier mieux adaptées, par exemple pour une présentation sous forme de capsules, par exemple de gélules ou de capsules molles. Les compositions de l'invention qui sont exemptes ou essen- tiellement exemptes d'éthanol présentent l'avantage particulier d'éliminer ou de réduire substantiellement les problèmes d'emballage, par exemple comme indiqué plus haut, par exemple pour l'emballage des capsules molles. Dans un premier aspect, l'invention concerne donc A. Une composition pharmaceutique comprenant: a) une cyclosporine comme substance active dans un véhicule comprenant b) un triglycéride d'acides gras, c) un ester partiel d'acides gras avec le glycérol ou un ester partiel ou total d'acides gras avec le sorbitol ou le propylèneglycol (par exemple le 1,2-propylèneglycol), et d) un tensio-actif dont la valeur de la balance hydrophile-lipophile (HLB) est d'au moins 10; avec la condition que lorsque les composants (b) et (c) sont constitués ou constitués essentiellement des composants individuels d'un produit de transestérifica- tion d'une huile végétale avec le glycérol, ladite composition i) soit exempte ou essentiellement exempte d'éthanol ou ii) comprenne de la Ciclosporine ou la [Nva]2-Ciclos- porine comme composant (a) ou iii) comprenne les composants (a) et (d) dans un rapport pondéral de 1: au moins 1. Les conditions (i à (iii) ci-dessus doivent être comprises comme ne s'excluant pas mutuellement. L'invention comprend donc les compositions qui satis- font à une ou plusieurs des conditions susmentionnées. Par l'expression "composition pharmaceuti- que", on entend des compositions dont les composants individuels sont eux-mêmes pharmaceutiquement accep- tables, par exemple lorsqu'on envisage une adminis- tration par voie orale, qu'ils sont acceptables pour une utilisation par voie orale et lorsqu'on envisage une administration par voie topique, qu'ils sont accep- tables pour une utilisation par voie topique. Dans les compositions de l'invention, le composant (a) est avantageusement présent en une quantité comprise entre environ 2 et 20%, plus prifé- rablement entre environ 5 et 15% en poids par rapport au poids total des composants (a) à (d). Le composant (a) peut être l'une des cyclosporines utilisables en thérapeutique, par exemple comme indiqué plus haut. Le composant (a) préféré dans les compositions de l'inven- tion est la Ciclosporine. Un autre composant (a) préfé- ré est la [Nva]2-Ciclosporine ou cyclosporine G. Comme exemples de composants (d) appropriés pour une utilisation dans les compositions de l'inven- tion, on peut citer par exemple: dl les produits de réaction de l'huile de ricin naturelle ou hydrogénée avec l'oxyde d'éthylène. De tels produits peuvent être obtenus selon des méthodes connues, par exemple par réaction d'une huile de ricin naturelle ou hydrogénée avec l'oxyde d'éthylène, par exemple dans un rapport molaire compris entre environ 1:35 et environ 1:60, avec élimination éventuelle du polyéthy- lèneglycol libre du produit, par exemple selon les méthodes décrites dans les demandes de brevet allemand 1 182 388 et 1 518 819. Les divers tensioactifs commercialisés sous la marque Cremophor sont spécialement appropriés. Les produits particulièrement appropriés sont: le Cremophor RH 40 ayant un indice de saponification d'environ 50-60, un indice d'acide -17; et le Cremophor EL ayant un poids molé- culaire (par osmométrie en phase vapeur) d'environ 1630, un indice de saponification d'environ 65-70, un indice d'acide d'environ 2, un indice d'iode d'environ 28-32 et un nD25 d'environ 1,471. Les divers tensio-actifs commer- cialisés sous la marque Nikkol, par exemple Nikkol HCO-640 et HCO-60, sont également appro- priés. Le Nikkol HCO-60 est le produit de ré- action d'une huile de ricin hydrogénée avec l'oxyde d'éthylène ayant les caractéristiques suivantes: indice d'acide: environ 0,3; indice de saponification: environ 47,4: valeur d'hydroxy: environ 42,5; pH (5%): environ 4,6; Color APHA: environ 40; point de fusion: environ 36,0 C; point de congélation: environ 32,40C; teneur en H20 (Fischer): environ 0, 03; d2 Les esters d'acides gras d'un polyoxyéthylène- sorbitane, par exemple les mono- et tri-esters de l'acide laurique, palmitique, stéarique et oléique, par exemple ceux connus et commerciali- sés sous la marque Tween (voir Fiedler, "Lexikon der Hilfstoffe", 2ème édition revue et augmentée (1981), 2, pages 972-975) comprenant les produits Tween [monolaurate de polyoxyithylène(20)- sorbitane], [monopalmitate de polyoxyéthylène(20)- sorbitane], [monostéarate de polyoxythylène(20)- sorbitane], [tristéarate de polyoxyéthylène(20)sorbitane], [trioléate de polyoxyéthylène(20)sorbitane], 21 [monolaurate de polyoxyéthylène(4) sorbitane], [monooléate de polyoxyéthylène(5)sorbitane]. Les produits spécialement préférés de cette classe pour une utilisation dans les compositions de l'invention, sont les produits Tween 40 et Tween 80 ci-dessus; d3 Les esters d'acides gras d'un polyoxyéthylène, par exemple les esters de l'acide stéarique avec un polyoxyéthylène, du type connu et commerciali- sé sous la marque Myrj (voir Fiedler, loc. cit., 1, page 228); un produit spécialement préféré de cette classe pour une utilisation dans les compo- sitions de l'invention est le Myrj 52 ayant un D25 d'environ 1,1; un point de fusion d'environ -44 C, une valeur HLB d'environ 16,9, un indice * d'acide d'environ 0-1 et un indice de saponifi- cation d'environ 25-35; d4 Les copolymères polyoxyéthylène/polyoxypropylène et les copolymères séquences polyoxyéthylène/po- lyoxypropylène, par exemple du type connu et commercialisé sous les marques Pluronic, Emkalyx et Poloxamer (voir Fiedler, loc. cit., -2, pages 720-723>. Un produit spécialement préféré de cette classe pour une utilisation dans les compo- sitions de l'invention est le Pluronic F68, ayant un point de fusion d'environ 52 C et un poids moléculaire d'environ 6800-8975. Un autre produit préféré de cette classe pour une utilisation dans les compositions de l'invention est le Poloxamer 188; d5 Le dioctylsuccinate ou le di-[2-éthylhexyl]- succinate (voir Fiedler, loc. cit., 1, page 307); d6 Les phospholipides, en particulier les lécithines (voir Fiedler, loc. cit., 2, pages 559-560). Les lécithines appropriées pour une utilisation dans les compositions de l'invention comprennent en particulier les lécithines de soja; d7 Les mono- et di-esters d'acides gras avec le ]8 propylèneglycol tels que le dicaprylate de propy- lèneglycol (également connu et commercialisé sous la marque Miglyol 840), le dilaurate de propy- lèneglycol, l'hydroxystéarate de propylèneglycol, l'isostéarate de propylèneglycol, le laurate de propylèneglycol, le ricinoléate de propylènegly- col, le stéarate de propylèneglycol etc... (voir Fiedler, loc. cit., 2, pages 760 et suivantes). d8 Le laurylsulfate de sodium. Le rapport pondéral des composants (a) à (d) dans les compositions de l'invention est avantageuse- ment de 1:1 à 25, plus préférablement de 1:1,25 à 20, spécialement de 1:1, 5 à 8 ou 10, par exemple de 1:2 à 5. Le rapport pondéral des composants (a) à (d) est plus préférablement de 1: au moins 2. Le composant (a) est donc avantageusement présent dans les compositions de l'invention en une quantité comprise par exemple entre 20 et 50%, plus préférablement entre 25 et 40% en poids par rapport au poids total des composants (a) et (d). On notera que d'après la définition (A), les composants (b) et (c) des compositions de l'invention peuvent comprendre ou être constitués ou essentielle- ment constitués des composants individuels (b) et (c) d'un seul ingrédient, par exemple.d'une seule matière ou d'un seul produit. Comme exemples de tels ingré- dients comprenant les composants (b) et (c) et appro- priés pour une utilisation selon l'invention, on peut citer les mélanges de tri-glycérides d'acides gras et de mono- et di-glycérides d'acides gras. Comme produits appropriés de ce type on peut citer en particulier les produits de transestérification d'huiles végétales [saturées, y compris hydrogénées, ou insaturées], par exemple l'huile d'amande, l'huile d'arachide, l'huile de palmier ou, de préférence, l'huile de maïs, avec le glycérol, le propylèneglycol (par exemple le 1,2-propylèneglycol) ou le sorbitol. De tels produits de transestérification sont généralement obtenus en chauffant l'huile végétale, par exemple l'huile de maïs, avec du glycérol, du propy- lèneglycol ou du sorbitol, à une température élevée sous une atmosphère inerte et sous agitation continue, par exemple dans un réacteur en inox, pour effectuer la transestérification, par exemple la glycérolyse, la glycolyse ou la sorbitolyse. Les produits de transestérification appro- priés pour une utilisation selon l'invention comprennent donc les mélanges de mono-, di- et tri- glycérides (c'est-à-dire les mono-, di- et tri-esters du glycérol) avec en général de faibles quantités de glycérol libre. Lorsque des ingrédients comprenant les composants (b) et (c) pour une utilisation selon l'in- vention sont obtenus par transestérification d'une huile végétale avec du propylneglycol ou du sorbitol, ils contiennent également de faibles quantités de propylèneglycol ou de sorbitol libre. Ils contiennent également des quantités substantielles d'esters de ces produits, par exemple dans le cas des produits de transestérification avec du propylèneglycol, des mono- et di-esters du propylèneglycol et, dans le cas des produits de transestérification avec du sorbitol, des mono-, di-, tri- et tétra-esters du sorbitol. La quantité de triglycéride présent dans les ingrédients comprenant les composants (b) et (c) des- tinés & une utilisation selon l'invention est de préfé- rence substantielle, par exemple supérieure à 5%, avantageusement de 7,5 à 12% ou plus en poids, par rapport au poids total de [(b)+(c)j dans ledit ingré- dient. La quantité de glycérol libre plus tout propylèneglycol ou sorbitol libres présents dans les ingrédients comprenant les deux composants (b) et (c) destinés à une utilisation selon l'invention, est de préférence inférieure à 10%, plus préférablement infé- rieure & 5%, spécialement comprise entre 1 et 2% ou moins en poids par rapport au poids total dudit ingré- dient. La quantité de mono-glycéride présent dans les ingrédients comprenant les deux composants (b) ou (c) destinés à une utilisation selon l'invention, est comprise de préférence entre environ 25 et 50%, plus préférablement entre environ 30 et 45% en poids par rapport au poids total dudit ingrédient. Lorsqu'un produit de transestérification d'une huile végétale, par exemple l'huile de maïs, et du glycérol est utilisé comme ingrédient fournissant [(b)+(c)], la quantité de glycérol libre présent dans ledit produit est de préférence inférieure à 10%, plus préférablement inférieure à 5%, spécialement inférieure à environ 4% en poids. La quantité de mono-glycéride présent est de préférence d'environ 30 ou 35 à 50%, plus préférablement d'environ 35 ou 40 à 45% en poids. La quantité de di-glycéride présent est de préférence inférieure à environ 60%, avantageusement inférieure à % en poids. La quantité de triglycêride présent est de préférence d'environ 10%, par exemple d'environ 7,5 à 14% en poids (tous les pourcentages étant indiqués par rapport au poids total dudit produit). Le rapport pondéral des composants (b):(c) dans les produits de transestérification définis est donc avantageusement d'environ 1:8 à environ 1:9. Lorsqu'un produit de transestérification d'une huile végétale, par exemple l'huile de maïs, et du sorbitol est utilisé comme ingrédient fournissant [(b)+(c)], la quantité de glycérol libre plus de sor- bitol libre présents dans ledit produit est de préfé- rence inférieure à 5%, plus préférablement d'environ 1 à 2% en poids. La quantité de mono-glycéride présent est comprise de préférence entre environ 30 et 40%, plus préférablement d'environ 35% en poids (tous les pourcentages s'entendent par rapport au poids total dudit produit). Les produits de transestirification parti- culièrement appropriés pour une utilisation selon l'invention sont les produits de transest6rification de l'huile de maïs et du glycirol, par exemple du type de ceux commercialisés sous la marque Maisine. De tels produits contiennent essentiellement des mono-, di- et tri-glycérides de l'acide linoléique et de l'acide oléique ainsi que de faibles quantit6s de mono-, di- et tri-glycérides de l'acide palmitique et de l'acide stéarique (l'huile de maïs comprenant elle-même environ 56% en poids d'acide linoléique, 30% d'acide oliique, environ 10% d'acide palmitique et environ 3% d'acide stéarique). Les caractéristiques physiques de la Maisine [disponible auprès des Etablissements Gattefosse, 36 chemin de Genas, Boîte postale 603, 69804 Saint-Priest, Cedex (France)] sont les suivants: Composition approximative Glycérol libre - 10% max. (typiquement 3,9-4,9% ou, dans les lots plus récents, environ 0,2%), Monoglycérides - environ 40% (typiquement 41-44,1% ou, dans les lots plus récents, environ 38%), Diglycirides - environ 40% (ou, dans les lots plus récents, environ 46%), Triglycérides - environ 10% (ou, dans les lots plus récents, environ 12%), Teneur en acide oléique libre - environ 1% Les autres caractéristiques physiques de la Maisine sont les suivantes: indice d'acide - max. environ 2, indice d'iode - environ 85-105, indice de saponification environ 150-175, teneur en acide minéral = 0. La teneur en acides gras de la Maisine est généralement comme suit: acide palmitique - environ 11%; acide stéarique - environ 2,5%; acide oléique - environ 29%; acide linoléique - environ 56%; autres - environ 1,5%. Comme autres produits de transestérification appropriés pour une utilisation selon l'invention, on peut citer les produits de transestérification de l'huile de maïs avec du sorbitol, par exemple ceux du type commercialisés sous la marque Sorbito Glycerides des Etablissements Gattefossé, par exempe le Sorbito Glycerides WL 713, dont la composition est la suivante: Produit: Produit de transestérification d'environ 2 moles d'huile de maïs et d'environ 1 mole de sorbitol. Composition approximative: glycérol libre - environ 1 à 2% sorbitol libre) monoglycérides - environ 35% plus: des di- et tri-glycérides et des mono-, di-, tri- et tétra-esters du sorbitol. Couleur (Echelle Garner) - l'éther éthylique/ insoluble dans H20. Incide d'acide - d'iode - environ 110-140. Dans le cas des compositions de l'invention dont les composants (b) et (c) sont constitués ou constitués essentiellement des composants (b) et (c) individuels d'un seul ingrédient, par exemple dont les composants (b) et (c) sont constitués ou constitués essentiellement des produits de transestérification tels que décrits plus haut, le rapport pondéral de (a) à [(b)+(c)] est avantageusement de 1:0,75 à 35, de préférence de 1:1 à 25, plus préférablement de 1:3 à , spécialement d'environ 1:6. Lorsqu'on utilise uniquement des ingrédients comprenant les composants (b) et (c), [(b)+(c)] est de préférence présent dans les compositions de l'invention en une quantité comprise entre environ 15 et 70% en-poids, plus préfé- rablement entre environ 20 et 50%, par rapport au poids total des composants (a) à (d) inclus. Selon un aspect spécifique, l'invention concerne donc également: B. Une composition pharmaceutique comprenant: a) une cyclosorine comme substance active dans un véhicule comprenant: b)+c) un produit de transestérification d'une huile végétale et du glycérol, du propylèneglycol ou du sorbitol, et d) un tensio-actif ayant une valeur HLB d'au moins 10; avec la condition que lorsque ladite composition ne comprend pas d'autres composant (b) ou (c) tels que définis sous (A) plus haut, ladite composition i) soit exempte ou substantiellement exempte d'éthanol ou ii) comprenne la Ciclosporine ou la [Nva]2-Ciclos- porine comme composant (a) ou iii) comprenne les composants (a) et (d) dans un rapport pondéral de 1: au moins 1. Pour permettre la combinaison des composants (b) et (c) dans les compositions de l'invention dans une proportion préférée comme décrit ciaprès, le composant (b) des compositions de l'invention comprend de préférence au moins un ingrédient définissable comme- un triglycéride d'acides gras, par exemple sous forme de matière ou de produit qui est, ou qui est constitué ou essentiellement constitué par un composant (b) tel que décrit plus haut (c'est-à-dire des triglycérides d'acides gras), par exemple qui comprend au moins 75%, de préférence au moins 90%, plus préférablement au moins 95% en poids de composants (b). Dans les compo- sitions de l'invention, le composant (c) comprend également de préférence au moins un ingrédient définissable comme un ester partiel d'acides gras avec le glycérol ou un ester partiel ou total d'acides gras avec le propylèneglycol ou le sorbitol, par exemple qui est, ou qui est constitué ou constitué essentiellement par un composant (c) tel que décrit plus haut, par exemple qui comprend au moins 75%, de préférence au moins 90%, plus préférablement au moins 95% en poids de composants (c). Dans les compositions de l'invention, les composants (b) et (c) comprennent plus préférablement des ingrédients séparés pouvant être combinés dans des proportions (b):(c) déterminées comme décrit ci-après. En ce qui concerne les composants (b) et (c), les compositions de l'invention comprennent donc plus préférablement une combinaison double d'ingrédients corespondant à la définition (b) et d'ingrédients correspondant à la définition (c), par exemple une combinaison d'un premier ingrédient ou d'ingrédients constitués ou essentiellement constitués de composants (b) et d'un second ingrédient ou d'ingrédients consti- tués ou essentiellement constitués de composants (c). Comme composants (b) appropriés, on peut citer les tri-glycérides d'acides gras saturés (y compris hydrogéné) et insaturés, en particulier des huiles animales ou végétales. Comme acides gras appro- priés pour le composant (b) on peut citer par exemple les acides mono-, di- ou poly-insaturés, ayant par exemple de 6 à 22 atomes de carbone. Comme triglycé- rides d'acides gras particulièrement appropriés pour une utilisation selon l'invention, on peut citer ceux ayant une teneur élevée en acides gras insaturés, en particulier les acides gras mono-, di- et poly- insaturés ayant au moins 16 atomes de carbone, de préférence 18 atomes de carbone ou plus, en particulier ceux ayant une teneur élevée en acide oléique, lino- léique ou linolénique. Les triglycérides d'acides gras présentant un intérêt particulier sont ceux ayant une teneur en acide linoléique et/ou linolénique d'au moins %, de préférence d'au moins 60% et jusqu'à 65 à 80%, par exemple lorsqu'on utilise des huiles sur-raffinées. Un premier groupe de triglycérides d'acides gras appropriés pour une utilisation selon l'invention comprend les triglycérides d'huiles végétales compre- nant des acides gras en C6-Clz saturés, par exemple les triglycérides de l'acide caprylique-caprique. Comme exemples d'ingrédients appropriés comme composants (b), on peut donc citer les huiles végétales fractionnées, par exemple les huiles du coco fractionnées telles que celles connues et commercialisées sous la marque Miglyol (voir Fiedler, loc. cit., 2, pages 615 et 616), comprenant le Miglyol 810, un triglycéride de l'acide caprylique-caprique provenant d'une huile de coco fractionnée et ayant un poids moléculaire d'environ 520 et une constitution en acide gras - C6 max. environ 2%, C8 environ 65-75%, C10 environ 25-35%, Cl2 max. environ 2%. Le Miglyol 810 présente les autres caractéristiques physiques suivantes: D 20 - 1,4490-1,4510; indice d'acide - max. 10; indice de saponification - environ 340-360; indice d'iode - max. 1. On préfère spéciale- ment le Miglyol 812, qui est un triglycéride de l'acide capryliquecaprique provenant d'une huile de coco fractionnée et ayant un poids moléculaire d'environ 520 et une constitution en acide gras - C6 max. environ 3%, Cs environ 50-65%, CI0 environ 35-40%, Cl2 max. environ %. Le Miglyol 812 présente les autres caractéristiques physiques suivantes: aD20 - 1,4480-1,4500; indice de saponification - environ 330-345; indice d'iode - max. 1. Comme autres ingrédients de type similaire appropriés pour une utilisation comme composants (b), on peut citer ceux connus et commercialisés sous la marque Estasan, par exemple Estasan GT 8-60 et GT 8-65. L'Estasan GT 8-60 est un triglycéride d'acides gras d'une huile végétale dans lequel les acides gras sont essentiellement des acides gras en CsC10 saturés, en particulier l'acide caprylique et l'acide caprique (constitution en acides gras - acide caproïque (C6) max. environ 3%, acide caprylique (C8) max. environ -65%, acide caprique (C0O) max. environ 35-45%, acide laurique (C12) max. environ 3%). L'Estasan GT 8-60 a les autres caractéristiques physiques suivantes: indice de saponification - environ 325-345; indice-d'iode - max. environ 1; indice d'acide - max. environ 0,1; D 20 - environ 1,4481,451. L'Estasan GT 8-65 est également un triglycéride d'acides gras d'une huile végétale, comprenant essentiellement des acides gras en Cs-C. 0 saturés, en particulier l'acide caprylique et' l'acide caprique (constitution en acides gras - acide caproique max. environ 1%, acide caprylique min. environ 65%, acide caprique environ 25-35%, acide laurique max. environ 1%). D'autres ingrédients de ce type sont ceux connus et commercialisés sous la marque Myritol, par exemple le Myritol 318 [voir Fiedler, loc. cit., 2, pages 635-636]. Le Myritol 318 est un triglycéride de l'acide caprylique et de l'acide caprique ayant un indice de saponification d'environ 340350; un indice d'iode - environ 0,5 et un nD20 - environ 1,448-1,450. Comme autres ingrédients appropriés pour une utilisation comme composants (b), on peut citer par exemple les huiles végétales telles que les huiles de mais, les huiles d'amande, les huiles de noyaux (par exemple les huiles de noyaux d'abricots), les huiles d'avocats, les huiles de babassu, les huiles de coco à acides gras supérieurs, les huiles de pépins de raisin, les huiles de menhaden, les huiles d'olive, les huiles d'arachide, les huiles de carthame, les huiles de sésame, les huiles de soja et les huiles de germe de blé, ainsi que les huiles animales telles que les huiles de poissons, par exemple les huiles de foie de poissons, par exemple les huiles de requins et les huiles de vison. Les huiles raffinées de l'un quelconque des types indiqués plus haut, présentent un intérêt particulier pour une utilisation selon l'inven- tion, en particulier les huiles végétales raffinées ayant la teneur en acide oléique/linoléique/linolénique suivante: Acide oléique Acide Acide EXEMPLE linoléique linol1nique env. 27% env. 64% - huile de pépins de raisin env. 4% env. 13% env. 76% huile de carthame env. 5% env. 40% env. 47% huile de sésame env. 25% env. 54% env. 6% huile de soja env. 14% env. 58% env. 8% huile de germe de blé Le composant (c) comprend avantageusement un ester partiel d'acides gras avec le glycérol, c'est- à-dire un mono- ou di-glycéride d'acides gras, ou un de ses dérivés acétylés. Les ingrédients appropriés pour une utilisation comme composant (c) sont de préférence exempts ou substantiellement exempts de tout triglycé- ride d'acides gras et contiennent par exemple moins de %, de préférence moins de 10%, plus préférablement moins de 5%, par exemple moins de 1 ou 2% de triglycé- rides d'acides gras. Les composants (c) appropriés pour une utilisation dans les compositions de l'invention comprennent les mono- et di-glycérides symétriques (c'est-&-dire des 0-monoglycérides et des a,="-di- glycérides) ainsi que des mono- et diglycérides asymé- triques (c'est-à-dire des a-monoglycérides et des a,-diglycérides) et leurs dérivés acétylés. Ils comprennent également les glycérides uniformes (c'est- à-dire ceux qui dérivent essentiellement d'un seul acide gras) ainsi que les glycérides mixtes (c'est-à- dire ceux qui dérivent de divers acides gras) et leurs dérivés acétylés. Le reste d'acide gras des composants (c) peut comprendre à la fois des restes d'acides gras saturés et insaturés ayant de 6 à 22 atomes de carbone. Le reste d'acide gras comprend de préférence des restes d'acides gras saturés ou insaturés ayant de 8 à 18 atomes de carbone, en particulier 8, 10 ou 14 à 18, par exemple 16 ou 18 atomes de carbone. Les mono- et di- glycérides spécialement appropriés sont ceux dans lesquels le reste d''acide gras comprend essentielle- ment un ou plusieurs restes d'acides choisis parmi les acides caprylique, caprique, linolénique, palmitique, stéarique et oléique. Comme composants (c) particulièrement préférés, on peut citer les mono- et di-glycérides, dans lesquels la teneur en mono-/di-glycérides est d'au moins 50%, de préférence d'au moins 60%, plus préfé- rablement d'au moins 75% en poids, et leurs dérivés acétylés. Comme composants (c) appropriés, on peut citer par exemple les composés suivants: cl Les mono- et di-glycérides d'acides gras commer- cialisés sous la marque Imwitor (voir Fiedler, loc. cit., 1, page 491), en particulier les mono- et di-glycérides de l'acide caprylique et de l'acide caprique tels que Imwitor 742, comprenant au moins 45% de mono-glycérides tels que décrits plus haut et ayant les caractéristiques supplé- mentaires suivantes: indice d'acide - max. environ 2%; indice d'iode max. environ 1,0; indice de saponification environ 250-280; teneur en glycérol libre - max. environ 2%; et les monoglycérides de l'acide stéarique tels que l'Imwitor 191, comprenant au moins 90% de mono- glycérides tels que décrits plus haut et ayant les caractéristique supplémentaires suivantes: point de fusion - environ 63-66 C; indice d'acide - max. environ 3; indice de saponification - - environ 160-170; indice d'iode - max. environ 3; teneur en glycérol libre - max. environ 2%, et l'Imwitor 960K comprenant de 30 à 40% de mono- glycérides tels que décrits plus haut et ayant les caractéristiques supplémentaires suivantes: point de fusion - d'environ 56 à environ 60"C; indice de saponification - environ 155-170; indice d'acide - max. environ 3; indice d'iode - max. environ 3; teneur en glycérol libre - max. environ 4%. c2 Les mono- et di-glycérides d'acides gras tels que ceux commercialisés sous la marque Cutina (voir Fiedler, loc. cit., 1, pages 263 et 264): en particulier les mono- et di-glycérides de l'acide palmitique et de l'acide stéarique tels que Cutina MD-A, comprenant des mono- et di-glycé- rides tels que décrits plus haut et ayant les caractéristiques suivantes: indice d'acide - max. environ 8; indice de saponification - environ -170; et les monQglycórides de l'acide stéarique tels que Cutina GMS comprenant des monoglycérides tels que décrits plus haut et ayant les caractéristiques suivantes: point de fusion - environ 54-601C; indice d'acide - max. environ 2; indice de saponification - environ 162-173; indice d'iode - max. environ 2. c3 Les mono-glycérides d'acides gras tels que ceux commercialisés sous la marque Myverol (voir Fiedler, loc. cit., 2, page 637), en particulier les mono-glycérides d'acides gras en CI8, par exemple de l'acide linolénique, tels que le Nyverol 18-92, comprenant au moins 90% de mono- glycérides tels que décrits plus haut et ayant les caractéristiques suivantes: indice d'acide - max. environ 3,0; teneur en diglycérides - max. environ 5%; teneur en glycérol libre - max. environ 1,2%. c4 Les mono-glycérides d'acides gras commercialisés sous la marque Myvaplex (voir Fiedler, loc. cit., 2, page 637), en particulier les monoglycérides de l'acide stéarique tels que ceux de la série Nyvaplex 600, par exemple Myvaplex 600P qui comprend environ 94-90% de mono-glycérides tels que décrits plus haut et ayant les caractéristi- ques supplémentaires suivantes: point de fusion - environ 73 C, densité - environ 0,92 g/cm3 à 80 C. c5 Les mono-glycérides d'acides gras commercialisés sous la marque Estagel, par exemple Estagel G-18 comprenant essentiellement des monoglycérides d'acides gras en C16-Cja, en particulier les mono-glycérides de l'acide palmitique et de l'acide stéarique. La teneur minimale en a-mono- glycérides de l'Estagél G-18 est d'environ 40%. Les autres caractéristiques sont les suivantes: indice d'acide - max. environ 2; indice de sapo- nification - environ 162-173; indice d'iode - max. environ 3; teneur en glycérol libre - max. environ 6%. c6 Les mono-et di-glycérides d'acides gras actylés tels que ceux commerciali6ses sous la marque Myvacet (voir Fiedler, loc. cit., 2, pages 636-637), en particulier les mono-glycérides d'acides gras mono- et diacétylés, par exemple les mono-glycérides de l'acide stéarique mono- et di-acétylés tels que Myvacet 9-40 ayant les caractéristiques suivantes: oD50 - environ 1,4468-1,4476; point de fusion - environ 5 C; indice d'acide - max. environ 1,5; indice de saponification - environ 375-385; et Myvacet 9-45 ayant les caractéristiques suivantes: "DsO - environ 1,4465-1,4475; point de fusion - environ 8-12,4 C; indice d'acide - environ 1,5; indice de saponification - environ 375-385. Comme autres composants (c) particulièrement appropriés, on peut citer les mélanges d'esters partiels d'acides gras avec le glycérol avec des esters partiels et totaux d'acides gras avec le propylène- glycol, par exemple les produits comprenant des mono- et di-glycérides d'acides gras et des mono- et di- esters d'acides gras avec le propylèneglycol. Comme exemples de tels composants (c), on peut citer les suivants: c7 Les mélanges de mono- et di-glycérides d'acides gras avec des mono- et di-esters d'acides gras avec le propylèneglycol tels que ceux commer- cialisés sous la marque Atmos [voir Fiedler, loc. cit., 1, page 1561, en particulier Atmos 300 dans lequel les restesd'acides gras comprennent essentiellement des restes de l'acide oléique et Atmos 150 dans lequel les restes d'acides gras comprennent essentiellement des restes de l'acide stéarique. cs Les mélanges de mono- et di-glycérides d'acides gras avec des mono- et di-esters d'acides gras avec le propylèneglycol tels que ceux commer- cialisés sous la marque Arlacel [voir Fiedler, loc. cit., 1, pages 143144], en particulier Arlacel 186 dans lequel les restes d'acides gras comprennent essentiellement de l'acide oléique. Le rapport pondéral du composant (b) au composant (c) dans les compositions de l'invention est de préférence d'environ 1:0,02 à 3,0, plus préférable- ment d'environ 1:0,1 A 2,5, spécialement de 1:0,25 à 1,25. Lorsque les composants (b) et (c) des composi- tions de l'invention comprennent des ingrédients sé- parés, par exemple comme décrit plus haut, lesdits ingrédients sont utilisés avantageusement dans les mêmes rapports relatifs. La quantité de composant (b) dans les compositions de l'invention est donc avanta- geusement de 10 à 50%, de préférence de 20 à 40% en poids, par rapport au poids total des composants (a) à (d) inclus, et la quantité de composant (c) est avantageusement de 1 à 30%, de préférence de 10 à 25% en poids par rapport au poids total des composants (a) à (d) inclus. Le rapport pondéral du composant (a) aux composants (b) + (c) dans les compositions de l'inven- tion est avantageusement de 1:0,5 à 40. De préférence, le rapport pondéral (a):(b)+(c) est d'environ 1:1 à 35, plus préférablement d'environ 1:1,5 à 30, spécialement d'environ 1:2 à 6. Conformément à ce qui précède, l'invention concerne donc également C) Une composition pharmaceutique telle que définie sous A plus haut comprenant au moins un ingrédient constitué ou constitué essentiellement d'un ou de plusieurs composants tels que définis sous (b) plus haut, D) Une composition pharmaceutique telle que définie sous A plus haut, comprenant au moins un ingrédient constitué ou constitué essentiellement d'un ou de plusieurs composants tels que définis sous (c) plus haut; E) Une composition pharmaceutique telle que définie sous A plus haut, dans laquelle les composants (a) et (b) comprennent des ingrédients séparés. Si nécessaire, les compositions de l'inven- tion peuvent comprendre d'autres composants, par exemple des épaississants, des agents de granulation, des agents de dispersion, des aromatisants et/ou des colorants ou des agents anti-microbiens etc... Elles peuvent également comprendre des épaississants poly- mères pour permettre la transformation en une masse solide ou semi-solide destinée à la préparation de comprimés ou de granulés. Les compositions de l'invention comprennent avantageusement des antioxydants pour améliorer la durée de vie, par exemple du butyl-hydroxytoluène (ou BHT), du butyl-hydroxy-anisole (ou BHA), du palmitate d'ascorbyle, de l'acide ascorbique, de l'acide citrique ou de l'acétate d'a-tocophérol. En particulier, les compositions de l'inven- tion comprennent avantageusement un ou plusieurs stabi- lisants ou agents tampons, par exemple pour empêcher la dégradation du composant (a) pendant la mise en oeuvre ou le stockage. De tels stabilisants peuvent comprendre des stabilisants acides tels que l'acide citrique, l'acide acétique, l'acide tartrique ou l'acide fumari- que ainsi que des stabilisants basiques, tels que l'hydrogéno-phoshate de potassium, la glycine, la lysine, l'arginine ou le tri(hydroxyméthyl)amino- méthane. De tels stabilisants ou agents tampons sont avantageusement ajoutées en une quantité suffisante pour obtenir ou maintenir le pH entre 5 et 7, plus préfé- rablement entre 6 et 7. Lorsque les composants (b) et (c) des compo- sitions de l'invention sont constitués d'un seul ingré- dient qui est le produit de transestérification d'une huile végétale avec le glycérol, les compositions de l'invention répondent de préférence à la condition (i) comme indiqué sous (A) plus haut, c'est-à-dire qu'elles * sont exemptes ou substantiellement exemptes d'éthanol. Plus préférablement, elles sont exemptes ou substan- tiellement exemptes de tout autre composant servant de diluant ou de milieu solvant au composant (a). Alors que la condition (i) est appliquée ci-dessus dans un cas spécifique, les compositions de l'invention qui sont exemptes ou substantiellement exemptes d'éthanol sont en général préférées. Les compositions de l'invention qui sont exemptes ou substantiellement exemptes de tout autre composant servant de diluant ou de milieu solvant au composant (a), sont également préférées en général. Selon d'autres aspects, l'invention concerne donc également: F) Une composition pharmaceutique telle que définie sous l'un quelconque des points (A) à (E) plus haut, qui est exempte ou substantiellement exempte d'éthanol, et G) Une composition pharmaceutique telle que définie sous l'un quelconque des point (A) à (E) plus haut, qui est exempte ou substantiellement exempte de tout autre composant servant de diluant ou de milieu solvant au composant (a). Les compositions telles que mentionnées plus haut, comprennent de préférence moins de 2%, plus préférablement entre 0 et 0,5 ou 1% en poids d'éthanol, par rapport au poids total des composants. Les composi- tions telles que mentionnées plus haut comprennent de préférence moins de 20%, plus préférablement moins de %, par exemple de 0 à 2,5 ou 5,0% en poids d'autres composants servant de diluant ou de milieu solvant au composant (a). Les compositions spécifiques de l'inven- tion sont des compositions pharmaceutiques telles que définies sous l'un quelconque des points-(A) à (G) plus haut, constituées ou constituées essentiellement des composants (b), (c) et (d) comme véhicule pour le composant (a), c'est-à-dire sans les agents épaissis- sants, les agents de granulation, les agents de disper- sion, les aromatisants, les colorants, les stabilisants ou autres excipients qui peuvent également être pré- sents comme additifs au véhicule. Par composants servant de diluants, on entend en particulier les composants servant à réduire la viscosité et/ou à augmenter la fluidité des composi- tions de l'invention. Par composants servant de milieu solvant au composant (a), on entend en particulier des co-solvants ou autres matières qui augmentent la solu- bilité des composants (a) dans les compositions de l'invention. Comme exemples de tels composants, on peut citer en particulier les solvants ou diluants ayant une valeur HLB inférieure à 10, par exemple les produits de transestérification de triglycérides d'une huile végé- tale naturelle avec des polyalkylènepolyols, tels que ceux connus et commercialisés sous la marque Labrafil (voir Fiedler, loc. cit., 2, page 539) et l'éthanol. Les compositions de l'invention peuvent être appliquées sous une forme appropriée quelconque, par exemple sous forme de crèmes, de gels ou autres, des- tinés à une administration par voie topique ou occulaire, ou sous forme de granulés, de comprimés, de capsules ou autres, pour une administration par voie orale, ou sous une forme appropriée pour une applica- - tion dans la lésion, par exemple pour le traitement du psorialis. Toutefois, les compositions de l'invention sont administrées de préférence par voie orale. Selon un aspect préféré, l'invention concerne donc une compo- sition telle que définie plus haut, sous une forme appropriée pour une administration par voie orale, en particulier sous forme de doses unitaires. Comme formes spécialement appropriées pour les doses unitaires, on peut citer les formes encapsulées, par exemple les gélules ou les capsules molles. Selon l'invention, chaque dose unitaire comprend avantageusement de 5 à 200 mg, plus préfé- rablement de 20 à 100 mg, par exemple environ 25, 50 ou mg de composant (a), par exemple pour une adminis- tration 2 à 5 fois par jour. L'invention concerne également un procédé de préparation de compositions pharmaceutiques telles que définies plus haut, procédé selon lequel on mélange intimement les composants (a), (b), (c) et (d). Selon un aspect préféré, l'invention concerne un procédé tel que décrit plus haut, procédé selon lequel on mélange intimement un composant (a) avec un premier ingrédient (b) constitué ou constitué essentiellement de un ou plusieurs triglycérides d'acides gras et un second ingrédient (c) comprenant un ester partiel d'acides gras avec le glycérol ou un ester partiel ou total d'acides gras avec le propylène- glycol ou le sorbitol, ou avec un premier ingrédient (b) comprenant un triglycéride d'acides gras et un second ingrédient (c) constitué ou constitué essen- tiellement de un ou plusieurs esters partiels d'acides gras avec le glycérol et/ou de un ou plusieurs esters partiels ou totaux du propylèneglycol et/ou du sorbitol, et avec (d) un tensio-actif ayant une valeur HLB d'au moins 10. Selon un aspect particuli&rement préféré, l'invention concerne un procédé tel que décrit plus haut, procédé selon lequel on mélange intimement un composant (a) avec un premier ingrédient (b) constitué ou constitué essentiellement de un ou plusieurs tri- glycérides d'acides gras, avec un second ingrédient (c) constitué ou constitué essentiellement de un ou plusieurs esters partiels d'acides gras avec le glycé- rol et/ou de un ou plusieurs esters partiels ou totaux du propylèneglycol et/ou du sorbitol, et (d) un tensio- actif ayant une valeur HLB d;au moins 10. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE 1 INGREDIENTS QUANTITE (mg) a) Cyclosporine (par ex. Ciclosporine) 50,00 b) Miglyol 812 100,00 c) Myverol 18-92 100,00 d) Cremophore RH 40 50,00 Selon les méthodes habituelles, on mélange intimement les composants (a) à (d) dans les propor- tions indiquées et on verse le mélange obtenu dans des gélules ou on le transforme en capsules molles, conte- nant chacune 50 mg de cyclosporine. EXEMPLE 2 En procédant comme décrit à l'exemple 1, on prépare des gélules ou des capsules molles ayant chacune la composition suivante: INGREDIENTS QUANTITE (mg) 2a a) Cyclosporine (par ex. Ciclosporine) 50,00 b) Miglyol 812 100,00 c) Imwitor 742 100,00 d) Cremophore RH 40 100,00 2b a) Cyclosporine (par ex. Ciclosporine) 50,00 b)+c) Maïsine 300,00 d) Cremophore RH 40 100,00 2c a) Cyclosporine (par ex. Ciclosporine) 50,00 b) Huile de soja 150,00 c) Myverol 18-92 50,00 d) Emulgine R040* 250,00 2d a) Cyclosporine (par ex. Ciclosporine) 50,00 b) Huiles de sésame 150,00 c) Iuwitor 900K 125,00 d) Emulphor EL-719* 150,00 2e a) Cyclosporine (par ex. Ciclosporine) 50,00 b) Myritol 318 75,00 c) Estagel G-18 100,00 d) Pluronic F68 175,00 2f a) Cyclosporine (par ex. Ciclosporine) 50,00 b) Estasan GT 8-60 130,00 c) Arlacel 186 75,00 d) Tween 80 125,00 2g a) Cyclosporine (par ex. Ciclosporine) 50,00 b)+c) Maïsine 100,00 c) Myverol 18-92 - 200,00 d) Cremophore RH40 100,00 2h a) Cyclosporine (par ex. Ciclosporine) 50,00 b) Miglyol 812 100,00 c) Myverol 18-92 200,00 d} Cremophore RH40 100,00 (*voir Fiedler, loc. cit., 1, page 3441. Les compositions obtenues selon les exemples 1 et 2 sont appropri6es pour une administration des- tinée & la prévention des rejets de greffes ou pour le traitement de maladies auto-immunes, par exemple par administration de 1 à 5 capsules par jour. On peut préparer des compositions équivalentes en remplaçant la Ciclosporine servant de composant (a) par n'importe quelle cyclosporine, par exemple la [Nva]2-Ciclospo- rine, en une quantité équivalente. Les propriétés avantageuses des compositions de l'invention peuvent être mises en évidence dans les essais suivants: ETUDE DE BIODISPONIBILITE DES COMPOSITIONS DE L'INVEN- TION EFFECTUÉE CHEZ LE CHIEN On utilise des groupes de 8 chiens beagle (mâles, de 11-13 kg). 18 heures avant l'administration de la composition à essayer, les animaux sont privés de nourriture mais ont libre accès à de l'eau jusqu'à l'administration. On administre les compositions à essayer par gavage, puis 20 ml d'une solution de NaCl à 0,9%. Trois heures après l'administration de la compo- sition à essayer, les animaux ont libre accès à la nourriture et à l'eau. On prélève des échantillons de 2 ml de sang (ou 5 ml pour l'essai témoin) à partir de la veine saphène que l'on recueille dans des tubes en plastique de 5 ml contenant de l'EDTA à -15 min. (essai témoin), minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après l'administration. On stocke les échantillons de sang à -18 C pendant l'essai. On analyse les échantillons de sang par RIA. On calcule les aires sous la courbe selon la méthode des trapèzes à partir des courbes concentration plasma- tiques/temps. L'analyse des variations est effectuée à partir de l'aire sous la courbe (AUC), de la Cmax (concentration maximale) et du Tmax (temps maximal). Les valeurs moyennes de l'aire sous la courbe (en ng hr./m1-1) et de la Cmax (en ng/ml-1) calculées & partir des essais types, ainsi que les variations de réponse calculées parmi les animaux soumis à l'essai recevant la même composition (CV), mettent en évidence une biodisponibilité élevée (AUC et Cmax) associée à une variation relativement faible de la réponse des sujets aussi bien pour l'AUC que pour la Cmax pour les compositions de l'invention, par exemple les composi- tions de l'exemple 1 plus haut, en comparaison des résultats obtenus avec le soluté buvable de Sandimmune administré à une dose équivalente. ESSAI CLINIQUE Les propriétés avantageuses des compositions de l'invention destinées à une administration par voie orale peuvent également être mises en évidence dans les essais cliniques suivants: Les essais sont effectués sur des adultes volontaires, par exemple des hommes ayant un niveau élevé de formation et âgés de 30 à 55 ans. Chaque groupe comprend 12 personnes. On applique les critères d'inclusion/ex- clusion suivants: Inclusion: ECG normal; pression sanguine et rythme cardiaque normaux; poids - 50-95 kg. Exclusion: Maladie intercurrente susceptible de gêner l'absorption, la répartition, le métabolisme, l'excre- tion ou l'innocuité du médicament; symptômes d'une maladie cliniquement significative pendant les 2 semaines précédents l'essai; résultats de laboratoire ou de l'électrocardiogramme anormaux; nécessité d'une médication concomitante pendant la durée de l'étude; administration de tout médicament connu pour sa toxi- cité potentielle bien définie sur un organe vital, au. cours des 3 mois précédents; administration de tout médicament d'essai 6 semaines avant le début de l'essai; antécédent d'abus de médicament ou d'alcool; perte de 500 ml ou plus de sang au cours des 3 derniers mois; réaction contraire ou une hypersensibilité au médicament; antécédent d'allergie nécessitant un traitement médical; hépatite-B/HIV-positive. Un exament physique complet et un ECG sont effectués avant et après l'essai. On analyse les para- mètres suivants 1 mois avant et après l'essai: Hématologie: Numération des globules rouges, hémoglobine, hématocrite, vitesse de sédimentation, numération des globules blancs, numération des plaquettes sanguines, formule leucocytaire, glycémie à jeun. Sérum/plasma: Protéines totales et électrophorèse, choles- térol, triglycérides, Na+, K+, Fe++, Ca++, Cl-, créa- tinine, urée, acide urique, SGOT, SGPT, -GT, alcaline phosphatage, bilirubine totale, a-amylase; pH de l'urine, microalbumine, glucose, érythrocytes, corps cétoniques, sédiments. La clearance de la créatinine est également déterminée 1 mois avant le début de l'essai. Chaque patient reçoit les compositions d'essai de manière randomisée. On administre les compo- sitions par voie orale en une seule fois, à savoir une dose de 150 mg de cyclosporine, par exemple de Ciclos- porine, et on laisse un intervalle de 14 jours entre chaque administration. L'administration a lieu le matin après un jeûne de 10 heures pendant la nuit précédente o seul l'absorption d'eau est autorisée. Pendant les 24 heures suivants l'administration seuls des boissons sans caféine sont permises. Pendant les 12 heures suivant l'administration, les patients ne sont pas autorisés à fumer. Ils reçoivent un déjeuner normalisé 4 heures après l'administration. On prélève des échantillons de sang (2 ml) 1 heure avant l'administration et 25 minutes, une demi- heure, 1 heure, 1 heure et demie, 2 heures, 2 heures et demie, 3 heures, 3 heures et demie, 4 heures, 4 heures et demie, 5 heures, 6 heures, 9 heures, 12 heures, 14 heures, 24 heures, 28 heures et 32 heures après l'admi- nistration. Pour la détermination de la créatinine, on prélève des échantillons de sang de 2 ml immédiatement avant l'administration et 12, 24 et 48 heures après l'administration. Pour la détermination de la cyclospo- rine, on recueille des échantillons dans deux tubes à revêtement de polystyrène contenant du EDTA (1 ml chacun) à chaque repère de temps et on les congèle à -20 C après agitation douce. On analyse la présence de cyclosporine dans le sang complet selon la méthode RIA spécifique utilisant des anticorps monoclonaux et/ou non spécifique, la limite de détection dans les deux cas étant d'environ 10 ng/ml. Dans les essais effectués selon le protocole ci-dessus, par exemple en comparant la composition de l'exemple 1 sous forme de gélules avec le soluté buvable de Ciclosporine du commerce sous forme de capsules molles (Ciclosporine - 50 mg, Labrafil - 150 mg, éthanol - 50 mg, huile de maïs 213 mg, poids final du contenu - 463 mg/dose) servant de- témoin, on enregistre des taux de biodisponibilité substantiellement élevés pour la composition de l'exemple 1 en comparaison avec la composition témoin, comme il ressort des valeurs de 1'AUC (0-32 heures) et de la Cmax. En outre, la comparaison de la variation de- la concentration de Ciclosporine dans le sang (telle que déterminée selon la méthode RIA spécifique utili- sant des anticorps monoclonaux) en fonction du temps après une administration unique des compositions à essayer pour une dose de Ciclosporine de 150 mg, met en évidence une réduction importante de la variation de la réponse entre tous les patients recevant la composition de l'exemple i par rapport à celle de tous les patients recevant la composition témoin. On obtient des résultats identiques ou équivalents après une administration par voie orale des autres compositions de l'invention, par exemple comme décrit à l'exemple 2. REVENDICATIONS 1. Une composition pharmaceutique, caracté- risée en ce qu'elle comprend a) une cyclosporine comme substance active dans un véhicule comprenant b) un triglycéride d'acides gras, c) un ester partiel d'acides gras avec le glycérol ou un ester partiel ou total d'acides gras avec le sorbitol ou le propylèneglycol, et d) un tensioactif dont la valeur de la balance hydrophile-lipophile (HLB) est d'au moins 10; avec la condition que lorsque les composants (b) et (c) sont constitués ou constitués essentiellement des composants individuels d'un produit de transestérifica- tion d'une huile végétale avec le glycérol, ladite composition i) soit exempte ou essentiellement exempte d'éthanol ou ii) comprenne de la Ciclosporine ou la [Nva]2-Ciclos- porine comme composant (a) ou iii) comprenne les composants (a) et (d) dans un rapport pondéral de 1: au moins 1. 2. Une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composant (a) est présent en une quantité comprise entre environ 2 et environ 20% en poids par rapport au poids total des composants (a) à (d) inclus. 3. Une composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le composant (d) comprend le produit de réaction d'une huile de ricin naturelle ou hydrogénée avec l'oxyde d'éthylène, les esters d'acides gras d'un polyoxyéthylène-sorbitane, les esters d'acides gras d'un polyoxyéthylène, les co-poly- mères ou les co-polymères séquences polyoxyéthylène- polyoxypropylène, le dioctylsuccinate, le di[2-éthyl- hexyl]-succinate, les phospholipides, les mono- ou di-esters d'acides gras avec le propyl1neglycol ou le laurylsulfate de sodium. 4. Une composition selon l'une quelconque des revendications i à 3, caractérisée en ce que les composants (a) et (d) sont présents dans un rapport pondérai d'environ 1:1 à 25 [(a):(d)]. 5. Une composition selon-l'une quelconque des revendications i & 4, caractérisée en ce qu'elle comprend un composant (a) et un composant (d) tels que spécifiés à la revendication 1, et [(b)+(c)] un produit de transestérification d'une huile végétale avec le glycérol, le propylèneglycol ou le sorbitol. 6. Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que les composants (b) et (c) sont constitués ou constitués essentiellement des composants individuels (b) et (c) d'un composant [(b)+(c)] tel que défini & la revendi- cation 5. 7. Une composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que les composants (a) et [(b)+(c)] sont présents dans un rapport pondérai d'environ 1:0,75 à 35 [(a):[(b)+(c)]]. 8. Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un ingrédient constitué ou constitué essentiellement d'un ou de plusieurs composants (b) tels que spécifiés à la revendication 1 ou d'un ou plusieurs composants (c) tels que spécifiés à la reven- dication 1. 9. Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou 8, caractérisée en ce que le composant (c) comprend un ester partiel d'acides gras avec le glycérol ou un dérivé acétylé de ce compo- se. 10. Une composition selon l'une quelconque des revendications i à 5, 8 ou 9, caractérise en ce que les composants (b) et (c) sont prisents dans un rapport pondiral d'environ 1:0,02 à 3,0 [(b):(c)].