Brevet FR2637594A1 — publié le 19900413

La présente invention concerne un procédé de préparation d'amides d'acides carboxyliques, en parti- culier d'acyl morpholides. La synthèse de morpholides d'acides carboxyliques est bien connue. En général, on fait réagir un équivalent d'un halogénure d'acyle avec deux équivalents d'une morpholine, la morpholine en excès servant d'agent de fixation pour l'halogénure d'hydrogène formé. Le deuxième équivalent de morpholine peut être remplacé par une autre base, mais les deux méthodes sont très coûteuses en raison de l'excès d'amine ou de la base auxiliaire dont il faut qu'on se débarrasse ou qu'il faut récupérer. On a observé aussi que les halogénures de morpho- linium, comme la plupart des autres-halogénhydrates d'amines, se dégradent à température élevée, formant la morpholine et l'halogénure d'hydrogène respectifs. La morpholine peut réagir alors avec de l'halogénure d'acyle supplémentaire, donnant l'acyl morpholide désiré. Ainsi, les corps en réaction-peuvent être utilisés en quantités approximativement équimolaires. Toutefois, l'inconvénient général de cette méthode est que les points d'ébullition de l'halogénure d'acyle et de la morpholine doivent être plus élevés que la température de dégradation de l'halo- génure de morpholinium concerné. D'une manière surprenante, on a maintenant trouvé que la préparation d'acyl morpholides peut aussi être effectuée avec des halogénures d'acyle ou des morpholines à bas point d'ébullition. En conséquence, la présente invention prévoit un procédé pour la synthèse d'un-acyl morpholide de formule I R - CO-N ()R2 Ri - CO-N O (1 R3 -2- o R est un groupe méthyle ou éthyle; R2 est de l'hydrogène ou un groupe Cl 4-alcoyle ou C1 4-alcoxy; et R5 est de l'hydrogène ou un groupe C1 -alcoyle qui comprend la réaction d'un halogénure d'acyle de formule II R1 - CO - X (II) o R a la signification ci-dessus et X est du chlore ou du brome avec une morpholine de formule III R2 / HN 0 HN o (III) R3 o R2 et R3 ont la signification ci-dessus en présence d'un solvant inerte, caractérisé en ce que le corps en réaction halogénure d'acyle est préchauffé dans le solvant inerte avant que la réaction ait lieu. Le procédé selon l'invention est mis en oeuvre de préférence dans un solvant inerte qui ne géne pas la réaction et dont le point d'ébullition est égal ou supérieur à la température de dégradation de l'halogénure de morpholinium IV éventuellement formé. R2 Xe NH2 O (IV) -3- Le solvant peut être un solvant hydrocarboné, par exemple du toluène, du xylène, du-mésitylène, un éther à point d'ébullition élevé, par exemple du dioxanne ou des solvants comme le diméthylsulfoxyde. Le préchauffage du corps en réaction halogénure d'acyle est effectué de préférence à une température comprise entre 50 C et 100 C, par exemple à 70 C. La quantité du solvant inerte utilisée est de préférence une quantité triple à sextuple par rapport à la quantité du constituant à point d'ébullition assez bas. Le procédé est spécialement utile dans le cas o R1est un groupe méthyle, X est du chlore et R2 et R3 sont tous deux de l'hydrogène. Le rapport molaire des corps en réaction peut être de 1:1, mais un excès du composé à bas point d'ébullition est préféré, de sorte que le rapport molaire est compris de préférence entre 1:1,25 et 1,25:1. Selon la réactivité des corps en réaction, la température de réaction est maintenue dans l'intervalle entre le point d'ébullition du constituant à bas point d'ébullition et 20 C au-dessus de la température de dégradation de l'halogénure de morpholinium IV concerné. De préférence, il est plus élevé que la température de dégradation de l'halogénure de morpholinium. Le procédé fournit une méthode notablement améliorée pour la préparation simple et peu coûteuse d'acyl morpho- lides inférieurs avec des rendements élevés (80 % - 90 %) en ce que maintenant un faible excès seulement, par exemple un excès correspondant à un rapport de 1,1, du constituant à bas point d'ébullition est approprié, et que les produits sont purs à presque 100 %, tandis que les méthodes de la technique antérieure décrites par Komori et autres, J. Chem. Soc. Japan Ind. Chem. Sect. 62, 220 (1959), Medard, Bull. Soc. Chim. France 3, 1343 (1936) et De Benneville et autres, J. Org. Chem. 21, 1072 -4- (1956) sont plus compliquées et/ou plus coûteuses. De plus, le temps de réaction du procédé selon l'invention est spectaculairement réduit par rapport à des procédés qui n'utilisent pas l'étape de préchauffage. Le procédé selon l'invention est encore illustré par les exemples suivants. Exemple 1 Préparation de N-acétyl morpholine Une solution de chlorure d'acétyle (103,6 g, 1,32 mole) dans du toluène (400 ml) a été d'abord chauffée à C et ensuite on a ajouté de la morpholine (104,6 g, 1,20 mole) en une période de 45 minutes. La température du mélange réactionnel est montée à 90-95 C et une grande quantité de chlorhydrate de morpholine a précipité. La bouillie résultante a été agitée au reflux et le chlorure d'hydrogène formé a été absorbé dans une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium. Quand le point d'ébullition du mélange réactionnel est monté à 110-115 C, on a ajouté goutte à goutte du chlorure d'acétyle sup- plémentaire (10,4 g, 0,132 mole). Le mélange résultant a été agité au reflux pendant encore deux heures. Une fois la réaction terminée, le mélange a été refroidi à la température ambiante et filtré. Le toluène et de petites quantités de morpholine ont été évaporés et l'huile brun-rouge restante a été purifiée par distil- lation fractionnée. La tête de distillation comprenait environ 75 % de N-acétyl morpholine et 25 % de morpho- line tandis que la fraction principale (point d'ébul- lition12 115-117 C) contenait le produit désiré. Rendement: 89 % nD - 1,4825 (réf. 1,4827) Exemples 2 à 6 On a répété le procédé de l'exemple 1 en utilisant des concentrations différentes de chlorure d'acétyle dans le toluène. Les résultats sont indiqués ci-dessous. -5- Concentration du chlorure d'acétyle dans le toluène Teps de (moles de chlorure d'acé- réaction Rendement Exemple tyle par mole de toluène) (h) (%) 2 1,77 3,5 80 3 2,20 - 3,5 85 4 3,30 4,5 89 4,40 6,0 87 6 5,74 7,0 81 Exemple comparatif Préparation de N-acétyl morpholine sans l'étape de préchauffage Du chlorure d'acétyle (0,266 mole) et de la morpho- line (0,266 mole) ont été mélangés à la température ambiante dans du toluène (100 ml). Le mélange a été ensuite chauffé au reflux et la réaction a été conduite selon le mode opératoire de l'exemple 1. La réaction a été relativement lente et il a fallu 13 heures pour qu'elle soit complète. Le rendement a été de 75 % ou, quand on a ajouté du chlorure d'acétyle supplémentaire (0,1 mole), de 83 % par rapport à la théorie. On peut voir que l'étape de préchauffage fournit un avantage considérable en ce que le temps de réaction est spectaculairement réduit tandis que le rendement est maintenu à un niveau élevé ou même accru. -6- REVENDICATIONS l. Un procédé de préparation d'un acyl morpholide de formule I R2 R -CO-N O (I) R3 o R1 est un groupe méthyle ou éthyle; R est de l'hydrogène ou un groupe C1 4-alcoyle ou C1l4-alcoxy-; et R3 est de l'hydrogène ou un groupe C1 4-alcoyle, qui comprend la réaction d'un halogénure d'acyle de formule II R1 - CO - X (II) o R1 a la signification ci-dessus et X est du chlore ou du brome avec une morpholine de formule III R2 HN 0syO (III) R3 R2 3 o R et R ont la signification ci-dessus en présence d'un solvant inerte, caractérisé en ce que le corps en réaction halogénure d'acyle est préchauffé dans le solvant inerte avant que la réaction ait lieu. 2. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est conduite dans un solvant dont le point d'ébullition est égal ou supérieur à la tempéra- turede dégradation de l'halogénure de morpholinium de -7- formule IV éventuellement formé R2 O @ / R3 o R2, R3 et X ont la signification ci-dessus. 3. Un procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le corps en réaction halogénure d'acyle est préchauffé à une température comprise entre et 100 C. 4. Un procédé selon l'une quelconque des revendi- cations précédentes, caractérisé en ce que R2 et R3 sont tous deux de l'hydrogène. 5. Un procédé selon l'une quelconque des revendi- cations précédentes, caractérisé en ce que le rapport molaire de l'halogénure d'acyle (II) à la morpholine (III) est compris entre 1:1,25 et 1,25:1. 6. Un procédé selon l'une quelconque des revendi- cations 2 à 5, caractérisé en ce que la température de réaction est comprise entre le point d'ébullition du constituant bouillant à assez basse température et 20 C au-dessus de la température de dégradation de l'halo- génure de morpholinium IV.