Brevet FR2646850A1 — publié le 19901116

La présente invention a pour objet des dérivés d'acide dibenzoEb,ejthiépinne-3-acétique, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (T dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle C1 -C4. Lorsque Rl représente un atome d'hydrogène, ils peuvent se présenter à l'état d'acides libres, ou encore de sels qu'ils forment en présence de bases minérales ou organiques acceptables en pharmacologie. Ils peuvent également se présenter à l'état de stéréoisomères purs ou en mélanges. Un composé de formule générale (I) comporte en effet un centre asymétrique en position 6a et, lorsque R représente un groupe méthyle, il en comporte un second en position a de la fonction acide. Conformémént à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon un procédé illustré par le schéma ci-après. On commence par estérifier l'acide mercapto-3 benzèneacétique, décrit dans Chem. Pharm. Bull., 26, 1384, (1978), de maniere connue, par exemple avec le méthanol, en milieu acide, ce qui fournit l'ester de formule (II). Ensuite on fait réagir ce dernier avec le bromométhyl-2 cyclohexanecarboxylate de méthyle, de formule (III), en présence d'une base faible telle qu'un carbonate de métal alcalin, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide. Schéma On obtient ainsi un diester de formule (IV) dont la structure stéréochimique dépend de celle de l'ester de formule (III). Le bromométhyl-2 cyclohexanecarboxylate de méthyle, de formule (Il), peut être préparé à partir d'une lactone, l'octahydro isobenzofurannone-1, d'abord par action d'acide bromhydrique dilué en milieu acétique, puis estérification de l'acide bromométhyl-2 cyclohexanecarboxylique obtenu, par le méthanol, en passant par exemple par le chlorure d'acide préparé à l'aide de chlorure de thionyle. Un isomère optique de configuration cis de l'octahydro isobenzofurannone-1, est décrit dans Organic Syntheses, 63, 10, (1985). Les isomeres optiques de configuration trans peuvent être préparés à partir d'acide cyclohexanedicarboxylique-1,2 de configuration trans, décrit dans J. Org. Chem., 28,48, (1963) et dans la demande de brevet français 2262652, en passant par l'anhydride correspondant, selon des méthodes telles que celles décrites dans J. Org.Chem., 29, 3154, (1964) et J. Org. Chem., li, 3574, (1970). Selon la configuration stéréochimique du bromométhyl-2 cyclohexanecarboxylate de méthyle choisie, on pourra donc déterminer la configuration du centre 6a dans la molécule du composé final. On hydrolyse ensuite le diester de formule (IV) en milieu basique, puis on cyclise le diacide correspondant ainsi obtenu dans l'acide polyphosphorique, pour obtenir l'acide de formule (V). Le racémate de cet acide est décrit dans la demande de brevet européen 0037254. Ensuite on soumet ce dernier à une réduction de sa fonction cétone, de manière connue, au moyen d'un borohydrure de métal alcalin, dans un solvant tel qu'un alcanol inférieur, ce qui fournit l'acide de formule (VI) qui, par déshydratation au moyen d'acide paratoluènesulfonique, donne l'acide de formule (Ia). Ce dernier correspond à la formule générale (I) dans laquelle R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène. Si l'on veut préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et R' représente un groupe alkyle en C1 -C4, on estérifie l'acide de formule (Ia) avec un alcanol en C1 -C4, en milieu acide, ce qui fournit un ester de formule générale (Ia') correspondant à la formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et R r représente un groupe alkyle en C1 -C4. Si l'on veut préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe méthyle et R' représente un groupe alkyle en C1 -C4, on soumet l'ester de formule générale (Ia') à une a-méthylation par le iodométhane, après déprotonation préalable par le diisopropylamidure de lithium préparé in situ au moyen de diisopropylamine et de butyllithium, ce qui fournit l'ester de formule générale (lb') correspondant à la formule générale (I) dans laquelle dans laquelle R représente un groupe méthyle et R' représente un groupe alkyle en C1-C4. Enfin si l'on veut préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe méthyle et R' représente un atome d'hydrogène, on hydrolyse finalement l'ester de générale formule (Ib'). Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Les numéros donnés entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux du tableau donné plus loin. 'ExemDle 1 (Composé N03) Acide hexahydro-6,6a,7,8,9,10 dibenzoEb, c)thiépinne-3-acé- tique-(6aR). a > Mercapto-3 benzèneacétate de méthyle. A un mélange de 200 ml de méthanol et 3 ml d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute 30 g d'acide mercapto-3 benzèneacétique, on chauffe au reflux pendant 3h, puis on évapore du méthanol jusqu'a un volume résiduel d'environ 1/5 du volume initial. On extrait le mélange avec de l'éther, on lave la phase organique avec de Liteau, puis avec du bicarbonate de sodium aqueux, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient 30 g de résidu qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. b) E (E (Méthoxycarbonyl) -2 cyclohexyl]méthyllthio-3 benzèneacétate-(1R-trans) de méthyle. Dans un ballon tricol de 250 ml on introduit 9,1 g de mercapto-3 benzèneacétate de méthyle en solution dans 150 ml de diméthylformamide et on ajoute une solution de (bromométhyl)-2 cyclohexanecarboxylate-(1R-trans) de méthyle dans 50 ml de diméthylformamide. On chauffe le mélange à 800C, on ajoute 6,9 g de carbonate de potassium, et on poursuit l'agitation pendant 2h à cette température. On jette le mélange dans de l'eau glacée, on l'extrait avec de l'éther, on lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore l'éther. On obtient 16 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. c) Acide [(carboxy-2 cyclohexyl)méthyllthio-3 benzèneacétique-(lR-trans). On chauffe à 600C, pendant 8h, un mélange de 16 g de [(méthoxycarbonyl-2 cyclohexyl )méthyl )thio-3 benzèneacétate-(1Rtrans) de méthyle, 150 ml de méthanol, 150 ml d'eau et 35 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 30%. On évapore le méthanol, on reprend le résidu aqueux avec de l'éther, on ajoute de l'acide chlorhydrique, on sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore l'éther. On obtient 14 g d'huile résiduelle qui cristallise, et qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. d) Acide oxo-ll octahydro-6,6a,7,8,9,10,10a,11 dibenzo(b,e)- thiépinne-3-acétique- (6aR > . A 14 g d'acide E(carboxy-2 cyclohexyl)méthyllthio-3 benzèneacétique-(1R-trans) brut on ajoute 140 g d'acide polyphosphorique, et on chauffe le mélange à 800C pendant lh30, tout en l'agitant. On jette le mélange dans de l'eau glacée, on le laisse reposer pendant 12h, puis on l'extrait avec de l'éther, on extrait la phase organique avec de l'eau alcalinisée par de l'hydroxyde de sodium à 30%, on lave la phase aqueuse avec de l'éther, on lui ajoute de l'acide chlorhydrique concentré, on l'extrait deux fois avec 500 ml d'éther, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore l'éther. On obtient 11 g de produit huileux qu'on purifie par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane/méthanol 98/2. On isole finalement 5,5 g de produit pur. e) Acide hydroxy-11 octahydro-6,6a,7,8,9,10,10a,11 dibenzo[b,e]thiépinne-3-acétique-(6aR). On dissout 5,5 g d'acide oxo-lI octahydro-6,6a,7,8,9,10,- I 0a, Il dibenzo(b, e] thiépinne-3-acétique- ( 6aR) dans 100 ml d'éthanol, on-refroidit la solution à 0 C et on ajoute, par petites portions, 2,15 g de borohydrure de sodium. On laisse le mélange revenir à température ambiante, on l'agite pendant 7h, et on le laisse reposer pendant 12h. On ajoute encore 1 g de borohydrure de sodium, on agite le mélange pendant 4h à température ambiante, on ajoute 250 ml d'eau, on évapore méthanol et on extrait le résidu avec de l'éther.On ajoute de l'acide chlorhydrique 2N à la phase aqueuse, on l'extrait avec de l'éther, on lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore l'éther. On obtient 4,6 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. f) Acide hexahydro-6,6a,7,8,9,10 dibenzo[b, eithiépinne-3- acétique-(6aR). Dans un ballon muni d'un appareil de Dean-Stark on chauffe au reflux, pendant 2h, un mélange de 4,6 g d'acide hydroxy-11 octahydro-6,6a,7,8,9,10,10a,11 dibenzoEb,e]thiépinne-3- acétique-(6aR), une quantité catalytique d'acide paratoluènesulfonique et 200 ml de toluène. On évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane/méthanol allant de 98/2 à 90/10. On isole finalement 2,2 g de produit pur. Point de fusion : 148-150 C. taJ2 =-63,8 (CHCl3 ; c=0,66). Exemple 2 (Composé N05) Acide a-méthyl hexahydro-6,6a,7,8,9,10 dibenzotb,e]thié- pinne-3-acétique-(6aR). a) Hexahydro-6,6a,7,8,9,10 dibenzo[b,e]thiépinne-3-acétate de méthyle-(6aR). On chauffe au reflux pendant 2h une suspension de 2,2 g d'acide hexahydro-6,6a,7,8,9,10 dibenzoEb,e]thiépinne-3acétique-(6aR) dans 50 ml de méthanol contenant 0,3 ml d'acide chlorhydrique concentré. On évapore le solvant, on reprend le résidu avec du dichlorométhane, on lave la solution avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient 2,3 g d'ester huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. b) a-Méthyl hexahydro-6,6a,7,8,9,10 dibenzoEb, e]thiépinne-3- acétate de méthyle-(6aR). Dans un ballon tricol de 100 ml on introduit 30 ml de tétrahydrofuranne et 1,34 ml d'isopropylamine, on refroidit le mélange -700C et, sous argon, on ajoute, goutte à goutte, 6,38 ml de solution de butyllithium 1,5N dans l'hexane. On poursuit l'agitation pendant 30mn puis on ajoute, goutte à goutte, une solution de 2,3 g de hexahydro-6,6a,7,8,9,10 dibenzo(b,e)thiépinne-3-acétate de méthyle-(6aR) dans 30 ml de tétrahydrofuranne. Après 1h30 d'agitation à -70 C on ajoute 0,54 ml d'iodométhane, puis on laisse le mélange revenir à température ambiante. On le jette dans de l'eau glacée, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant. On purifie le résidu sur chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5. On obtient 1 g de produit pur. c) Acide a-méthyl hexahydro-6,6a,7,8,9,10 dibenzo(b, ejthié- pinne-3-acétique-(6aR). On chauffe au reflux pendant 4h un mélange de 1 g de a-méthyl hexahydro-6,6a,7,8,9,10 dibenzo[b,e]thiépinne-3-acétate de méthyle-(6aR), 50 ml de méthanol et 2 ml d'hydroxyde de sodium 3N. On évapore le méthanol, on reprend le résidu avec de l'eau, on extrait la phase aqueuse avec de l'éther, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique, on l'extrait avec de l'éther, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on 1 'évapore. On purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane/méthanol allant de 99/1 à 98/2. On isole finalement 0,6 g de produit huileux qui cristallise dans le cyclohexane. Point de fusion : 1280C. Le tableau suivant illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau N R R' Isoméries F( C) 6a a 1 H H R,S - 159-161 2 H H S - 150-151 3 H H R - 148-150 4 CH3 H R,S R,S 106-108 5 CH3 H R R,S 128 Les composés de l'invention ont fait l'objet de divers essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à visées thérapeutiques, en particulier anti-inflammatoires. Pour l'étude de l'activité anti-inflammatoire, des essais ont été effectués sur le test de l'oedème à la carragénine chez le rat selon la méthode de Winter et al. ("Carrageenin induced oedema in hind paw of the rat as an assay for antiinflammatory drus" Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 111, 544-547). Les animaux utilisés sont des rats CD mâles de Charles River (France) d'un poids moyen de 120 à 130 g, répartis en lots au hasard à l'aide d'une table de répartition. Les composés sont administrés par voie orale à des doses comprises entre 2 et 200 mg/kg, 1 heure avant l'injection sous l'aponévrose plantaire à l'une des pattes postérieures, de 0,1 ml de carragénine, en suspension à 1 % dans du sérum physiologique stérile. Les animaux témoins ne reçoivent que le placebo, une solution de Tween 80R à 1 %. l'augmentation du volume de la patte est mesurée 3 heures après l'injection de carragénine au moyen d'un pléthysmomètre Ugo Basile. On détermine graphiquement la dose DA40, dose de substance qui diminue de 40 % le volume de l'oedème, par rapport aux animaux témoins. Les DA40 des composés de l'invention se situent entre 4 et 20 mg/kg par la voie orale. L'activité analgésique des composés de l'invention a été montrée dans le test de Koster et al., (1,writhing test" à l'acide acétique chez la souris, Fed. Proc., 18, 412, 1959). On administre par voie orale, à des souris CD1 m les,à jeun depuis 18 heures, le composé à tester en solution dans du Tween 80R à 1 %, à raison de 0,2 ml par 20 g de poids corporel ; au bout de 30 mn on administre l'acide acétique (en solution à 0,6 % dans un mélange de carboxyméthylcellulose et de Tween 80R, à raison de 10 ml par kg de poids corporel) par voie intrapéritonéale. Chez les animaux témoins cette injection déclenche en quelques minutes un syndrome d'étirements et de contorsions (writhing) pouvant être considéré comme l'expression d'une douleur abdominale diffuse. On note le nombre total de contorsions pendant 15 mn, on détermine le pourcentage de protection par rapport au lot témoin, et on calcule la DA50 par voie graphique (dose qui protège 50% des animaux). Les DA50 des composés de l'invention se situent entre 50 et 200 mg/kg par la voie orale. Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés comme substances actives de médicaments et compositions pharmaceutiques utilisables pour le traitement d'inflammations et de douleurs d'origines diverses. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes adaptées à l'administration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, gélules, dragées, sirops, suppositoires, suspensions buvables ou injectables, en association avec des excipients appropriés. La posologie journalière peut aller de 50 à 200 mg de substance active. Revendications 1. Composés, sous forme d'isomères optiques purs ou de mélanges, répondant à la formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 -C4, ainsi que les sels que peuvent former les acides (R'=H) avec des bases acceptables en pharmacologie. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on estérifie l'acide mercapto-3 benzèneacétique avec le méthanol, pour obtenir l'ester de formule (Il) puis on fait réagir ce dernier avec le bromométhyl-2 cyclohexanecarboxylate de méthyle, de formule (III) sous forme d'isomère optique pur ou de mélange, pour obtenir un diester de formule (IV) puis on hydrolyse ce dernier, et on cyclise le diacide correspondant, pour obtenir un acide de formule (V) puis on réduit ce dernier pour obtenir un acide de formule (VI) puis on deshydrate ce dernier pour obtenir un acide de formule (Ia) qui correspond à un composé selon la revendication 1 lorsque R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène, puis, si on désire préparer un composé selon la revendication 1 dans la formule duquel R représente un atome d'hydrogène et R' représente un groupe alkyle en C1 -C4, on estérifie l'acide de formule (Ia) avec un alcanol en C1 -C4, pour obtenir un ester de formule (Ia') puis, si on désire préparer un composé selon la revendication 1 dans la formule duquel R représente un groupe méthyle et R' représente un groupe alkyle en C1-C4, on soumet l'ester de formule générale (la') à une a-méthylation au moyen de iodométhane, pour obtenir un ester de formule générale (Ib') et enfin, si on désire préparer un composé selon la revendication 1 dans la formule duquel R représente un groupe méthyle et R' représente un atome d'hydrogène, on hydrolyse l'ester de formule générale (Ib')pour obtenir un acide de formule (Ib) 3. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1.