Brevet FR2640508A1 — publié le 19900622

NOJVELLES COPOSITIONS ET NOUVEAUX PRODITS YPHAACXE s ASSURANT LA REGENERATI"{ DE LEUCOCYTES ET LEUR EMPLOI POUR LE TRAITEMENT DU SYNOME IMMUNO-DEFICITAIRE La présente invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique et plus particulièrement à celui de la thérapeutique immunologique. Elle a plus particulièrement pour objet des produits ou de nouvelles compositions pharmaceutiques qui permettent d'assurer seuls ou en association avec un autre principe actif le traitement des syndromes immuno-déficitaire acquis ou non. Elle a spécifiquement pour objet des compositions pharmaceutiques assurant la régénération des lymphocytes T4 ou l'augmentation du nombre des lymphocytes T4 chez des sujets présentant un syndrome immuno- déficitaire, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, la 9(ou 5)amino 1,2,3,4-Tétrahydro- acridine de formule NH sous forme libre ou salifiée ou un de ses précurseurs biologiques en association ou en mélange avec un véhicule ou un excipient inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne également à titre de produits nouveaux les précurseurs biologiques de la 9-amino 1,2,3,4-Tétrahydro acridine répondant à la formule - 2 - /A N | B dans laquelle A et B sont des groupements fonctionnels labiles, aisément coupés dans l'organisme et notamment dans le tube digestif. Parmi ces groupements labiles A et B ou pourra citer des restes acyles d'acides organiques carboxyliques aliphatiques ou aromatiques, des radicaux alcoyle inférieur, ou un reste alcoylidene ou arylidène d'une base de Schiff dérivée d'une cétone R1-C-R2 I o ou d'un aldehyde R1CHO dans lesquels R1 est un radical alcoyl inférieur, un radical aryle monocyclique non substitué ou substitué par un, deux ou trois substituants, un radical hétérocyclique monocyclique et R2 est de l'hydrogène ou un radical R1. Un exemple typique est la méthylène 9-amino 1,2,3,4 Tétrahydro acridine l'isopropylidène imino tétrahydro acridine ou la 9-benzylidène imino tétrahydro acridine. Dans ce qui suit, les sels de 9-amino tétrahydro acridine sont ceux avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible, comme les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, nitrate, phosphates, sulfites, thiosulfates, acétate, butyrate, caproates, subérates, succinates, tartrates, citrates, glutamates, aspartates, benzoates, gentisates, salicylates, triméthoxy- benzoates, vanillinates, eugenates, nicotinates, naphtoates, benzenesulfonate, méthanesulfonate, isethionate, ethanesulfonate, p. toluène sulfonate, camphosulfonates, naphtalène sulfonates, glucose 1-phosphate et le glucose 1,6-diphosphate. Les précurseurs biologiques de la 9-amino 1,2,3,4-Tétrahydro acridine sont notamment les mono- et diacylamines comme par exemple: - 3 - - les composés de formule NHAc dans laquelle Ac est un reste acyle comme l'acétyle, propionyle ou benzoyle - les composés de formule Ac N dans laquelle Ac et Ac' identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux alcanoyle ayant de 1 à 6 atormes de carbone et les radicaux aroyle monocyclique non substitués ou substitués par 1 à 3 substituants usuels. - les composés de formule N = CH - R N dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur, phényle ou phényl substitué. - les composés de formule -4-- xR1 N=C dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents sont des radicaux alcoyle phényle ou hétérocyclique monocyclique. La 9-amino 1,2,3,4-tétrahydro acridine est un médicament connu déjà utilisé sous le nom de TACRINE comme antidote des agents curarisants et des produits cholinestérasiques. Son emploi a également été préconisé dans le traitement de la maladie d'Alzheimer en tant que produit anticholinestérasique sans que son efficacité puisse être déterminée avec le recul nécessaire. Le mode d'action de ce médicament n'est pas encore établi avec certitude à en juger par le très grand nombre d'articles pharmacologiques le décrivant. Il a été trouvé maintenant que la' 9-amino 1,2,3,4-Tétrahydro acridine et ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique ainsi que ses précurseurs biologiques (pro-drugs) constituaient un médicament efficace de la régénération des lymphocytes T et en particulier des lymphocytes T4 dont le nombre décroit considéra- blement et dangereusement dans les cas de syndrome in[Uuno- défécitaire. Il a été constaté que chez des patients dont le nombre de lymphocytes T avait considérablement diminué, on obtenait après quelques semaines de traitement une augmentation très importante des concentrations sanguines de lymphocytes et que chez des patients dont le nombre de lymphocytes T4 était tombé à un niveau voisin de la disparition, on obtenait dans les mêmes conditions, un retour spectaculaire à des niveaux de lymphocytes T4 subnormaux. -- 5-I Parallèlement, les observations cliniques font état d'une régression des signes d'infection opportuniste et/une disparition de la sero-positivité. La 9-amino tétrahydro acridine parait agir principalement conmme un inhibiteur de la RNA-polymérase des virus et en particulier des virus HIV auxquels on - attribue l'origine du syndrome immuno-déficitaire. Les précurseurs biologiques de la 9-amino tétrahydro acridine se comportent de la même façon et conduisent à la formation de 9-amino tétrahydro acridine, notamment dans l'estomac. On a constaté que dans un suc gastrique artificiel à pH 1, la méthylène 9-imino tétrahydro acridine, l'isopropylidène 9-imino tétrahydro acridine, ou la benzylidène 9-imino tétrahydro acridine étaient clivées en dérivé 9-aminé d'une facon pratiquement complète en moins de 15 mn. La 9-amino tétrahydro acridine et ses précurseurs biologiques jouissent également de la propriété de renforcer l'action des agents antiviraux comme les dérivés de la thymidine, de l'uracile ou de l'uridine et de permettre ainsi une diminution très importante des doses d'antiviral efficace. C'est ainsi que le traitement du syndrome immuno-défécitaire par l'Azathymidine (AZT) perd progressivement son efficacité et laisse une chance de survie aux malades, seulement très limitée. Le traitement conjoint du syndrome immuno-déficitaire par un agent antiviral (AZT) et par la 9-amino tétrahydro acridine ou un de ses sels ou un de ses précurseurs biologiques a montré une possibilité de survie importante. I1 est très significatif de noter à cet égard le cas d'un malade traité pendant 15 mois par AZT chez qui le nombre des lymphocytes T4 était tombé à zéro et qui traité pendant 5 mois ensuite par la 9-amino 1,2,3,4tétrahydro acridine était toujours en vie. Il existe de ce fait, deux possibilités de thérapeutique: administration de 9-amino tétrahydro acridine seule ou administration de 9-amino tétrahydro acridine en association avec un agent anti-viral. -6 - Dans le cas d'agents anti-viraux comme l'AZT et le HPAZI, il existe un effet synergique qui permet de réduire les doses de l'agent anti-viral d'un facteur de 10 et de maintenir néanmoins l'efficacité de l'agent antiviral. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention renferment de à 300 mg de 9-amino tétrahydro acridine ou d'un de ses sels d'addition ou un de ses précurseurs biologiques en association ou en mélange avec un diluant ou un excipient inerte non-toxique, pharmaceutiquement acceptable, et de préférence de 50 à 200 mg de principe actif. Comme diluant préféré, on utilise une lécithine comme celle du soja, un phospholipide comme un ganglioside ou un cérébroside, ou bien une cellulose modifiée comme l'hydroxypropyl méthylcellulose. Parmi les compositions pharmaceutiques de l'invention renfermant à titre de principe actif soit de la 9-amino tétrahydro acridine ou un de ses sels, soit un précurseur biologique de la 9-amino tétrahydro acridine, on pourra citer celles qui sont appropriées pour l'usage par voie digestive comme les comprimés nus ou enrobés, les microgranules à libération programmée, les dragées, les gélules, les capsules molles ou dures, les tablettes, les solutions ou suspensions buvables, les gels et les émulsions. Pour l'usage parentéral, on utilisera de préférence une solution ou une suspension de principe actif, conditionnée en ampoules, en flacons multi doses ou en seringues auto-injectables. Pour l'usage par voie rectale, on utilisera de préférence des suppositoires ou des capsules rectales. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont préparées selon les méthodes usuelles de la pharmacotechnie. -7- Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE I Comprimés à 0,100 g de 9-amino 1,2,3,4-tétrahydro acridine 9-amino 1,2,3, 4-tétrahydro acridine sous forme de chlorhydrate hydraté............ 117 g Lactose....................................... 220 g Cellulose micro cristalline................... 15 g Carbonate de Calcium.................. ...... 20 g Phosphate tricalcique......................... 35 g Copolymère d'oxyde d'éthylène................. 13 g et d'oxyde de propylène commercialisé sous la marque PLURONIC F18 Stéarate de Magnesium...DTD: ...................... 15 g pour 1.000 comprimés finis au poids moyen de 0,43 g..DTD: EXEMPLE II Expérimentation clinique de la 9-amino 1,2,3,4-Tétrahydro acridine chez des malades atteints du syndrome immuno-déficitaire. CONZE21TFATION CONCENTRATION SYMPTOMES DOSE des LYMPHOCYTES en LYMPHOCYTES d'AMELIORA- PATIENTDOSET4 avant T4 après TION par mm3 par mm3 CLINIQUE 1 100 mg/j 0 600 Devient mois séronégatif Disparition 2 100 mg/j 80 250 des signes 3 mois d'infection 3 100 mg/j 80 210 sans signe 2 mois important d'infection 4 100 mg/j 100 270 " " 2 mois Régression des signes 5 200 mg/j 80 200 d'infection 2 mois opportuniste La norme de T4 est de 600-800 par mm3 - 8 - EXEMPLE III Détermination de l'activité inhibitrice de la 9-amino 1,2,3,4-Tétrahydro acridine vis-à-vis de la RNA polymérase du virus HIV In vitro la THA inhibe la RNA polymérase du virus HIV avec une fenêtre d'efficacité étroite. 0,1 pmole/l O % inhibition 1 pmole/1 4 100 % inhibition Exemple de Protocole clinique: ADJLTES lère semaine.. 50 mg/j + 1200 mg de lécithine de soja 2ème semaine.. 100 mg/j + 1200 mg de lécithine de soja 3ème semaine.. 150 mg/j (si nécessaire) 4ème semaine.. 15200 mg/j (si nécessaire) " 4è_me semaine.. 200 mg/j (si nécessaire)" ENFANTS le traitement peut être débuté à raison de 10 à 25 mg/jour. Le patient 1 a été traité pendant 15 mois au terme desquels, ses T4 étaient nuls. On administre la 9-amino 1,2,3,4-Tétrahydro acridine (jusqu'à 100 mg/jour) . Après 5 mois de traitement,les lymphocytes T4 sont remontés et le patient était toujours en vie alors que sous AZT seul, ses chances de survie étaient minimes. -9- REVEND I CATI ONS La présente invention a pour objet: 1 - Des compositions pharmaceutiques assurant la régénération des lymphocytes T4 ou l'augmentation du nombre des lymphocytes T4 chez des sujets présentant un syndrome immunodéficitaire caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif la 9(ou 5) amino 1,2,3,4-Tétrahydro acridine de formule, NH sous forme libre ou salifiée ou un de ses précurseurs biologiques en association ou en mélange avec un véhicule ou un excipient inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable. 2"- Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 10 dans laquelle la teneur en principe actif s'échelonne de 10 à 300 mg. 3e- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisée en ce qu'elle renferme en outre un agent antiviral du type Thymidine, Uracile ou Uridine. - A titre de produits nouveaux les précurseurs biologiques de la 9-amino 1,2,3,4-tétrahydro acridine répondant à la formule générale - 10 - A N | B dans laquelle A et B sont des groupements fonctionnels labiles choisis dans le groupe constitué par des restes acyle d'acides organiques carboxylique aliphatiques ou aromatiques, des radicaux alcoyle inférieur, un reste alcoylidène et un reste arylidène. - Un composé selon la revendication 4 à savoir la 9-méthylène amino 1,2,3,4 tétrahydro acridine 6 - Un composé selon la revendication 4 à savoir la 9-isopropylidène imino 1,2,3,4 tétrahydro acridine. - Un composé selon la revendication 40 à savoir la 9-benzylidène imino 1,2,3,4-Tétrahydro acridine. 8 - Les compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 3 dans lesquelles l'excipient inerte est un de ceux qui conviennent pour l'administration parentérale, orale, rectale, per cutanée ou per muqueuse. - Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 dans laquelle la teneur en principe actif s'échelonne de 10 à mg par prise unitaire. -Les compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 8 à 9 dans lesquelles l'excipient inerte non toxique est la lécithine.