Brevet FR2644343A1 — publié le 19900921

La présente inventioest relative à des compositions pharmaceutiques solides et à un proc" pour les preparer. Plu_ particulièrement, elle concerne des compositions pharmaceutiques solides a libération contrôlée comprenant de la 4-f2'-nitrophenyl!- 2.6-diméthyl-3,5-dimethoxucarbonyl- 1,4-dihydropyridine {qui est dénommée par la suite "nifédipine") en tant que composant actif. On sait que la nifédipine est un intéressant antagoniste du calcium et qu'elle est extrêmement utne dans le traitement des maladies coronariennes et des hypertensions sanguines [brevet allemand No. 1.620. 827). L'utilisation thérapeutique et la formulation de la nifedipine sont cependant rendues très difficiles par la faible solubilité et la forte sensibiitc a 1I la lumière du composant actif. La nifedipine est utilisée en pratique sous forme de deux types fondamentalement différents de compositions. Un type de compositions contenant de la nifédipine est utilise contre le spasme coronarien. Pour soulager le spasme le plus rapidement possible, il faut que le composant actif soit rapidement libéré, ce qui est accompagné d'un taux sanguin elevé soudain. L'autre type de compositions pharmaceutiques contenant de la nifédipine, est appliqué dans la préevention du spasme coronarien et dans le traitement d'une hypertension sanguine. Dans ce cas, un taux sanguin élevé soudain n'est pas nécessaire mais, tout au contraire, il serait plutôt gênant en raison de l'apparition accrue d'effets secondaires. L'effet thérapeutique peut durer de 2-3 heures à 8-10 heures, il englobe donc des compositions présentant un effet relativement rapide et celles qui ont un effet plus ou moins continu Iprolonge). Selon DOS No. 3.033.919, la faible solubilité de la nifédipine dans I'eau et le suc digestif est améliorée par une augmentation de l'aire superficielle specifique a un tel point que le composant actif est libéré à partir des compositions en une periode de temps acceptable du point de vue thérapeutique. Selon le procède decrit dans ce brevet. la masse de nîfedipine de départ est broyuee dans un moulin approprié, de preférence un broyeur à marteaux, en une poudre ayant une aire superficielle spécifique de 0.5 6 m2/g et la poudre ainsi obtenue est finie sous forme de compositions pharmaceutiques solides avec des supports et adjuvants connus convenables. En raison du caractère de la procédure de broyage, la dimension particulaire du composant actif ne peut être ajustée qu'entre certaines limites et la 1 distribution des dimensions particulaires du composant actif peut vearer de facon notable, même dans le cas d'un intervalle etroit de dimensions particulaires. Ainsi, un intervalle de dimensions particuilaires d'environ I à 10.lm, qui correspond à une aire superficielle spécifique de 0,5 - 6 m;"g, peut même provoquer un ecart de 2 à 3 fois du maximum de la densité en fonction de la dimension particulaire et ceci peut exercer une influence sur la liberation du composant actif. Selon le brevet hongrois No. 193.287, on prépare des compositions pharmaceutiques solides à deux phases contenant de 2$ la nifédipine en dissolvant de la nifédipine et un co-précipitant (de préférence une polyvinyl pygrrolidonel dans un solvant organique, en éliminant le solvant et en mélangeant le co-précipité ainsi obtenu avec I à 5 parties en poids, pour une partie en poids de sa teneur en nifedipine, de nifédipine cristalline ayant une aire superficielle spécifique de 1,0 à 6, 0 m2/g et une dimension particulaire moyenne d'environ 10 à I!im. L'inconvénient de ce procédé réside en ce que la nifédipine est renfermée dans un granule non uniforme, si bien qu'après mélange des deux granulations differentes, il peut y avoir une séparation pendant les C0 procédures d'empastillage et d'encapsulation. Des antagonistes du calcium sont de plus en plus souvent utilisés. Pour les propos thérapeutiques ci-dessus, il faut des compositions ayant des caractéristiques de libération très precisement définies, à savon. des compositions qui fournissent i soudainement un taux sanguin élevé, des préparations qui ont une action relativement rapide ou encore des formulations a libération continue. Etant donne la faible solubilité de la nifedipine dans l'eau et le suc digestif et aussi sa forte sensibilité à la lumière, les objets et besoins ci-dessus ne peuvent pas être résolus et satisfaits par c des méthodes classiques. Un objet de la présente invention est de mettre au point un procédé pour la fabrication simple de compositions pharmaceutiques qui satisfont aux besoins du domaine thérapeutique concret donné. !0 Selon un aspect de la présente invention, on fournit un procédé pour la preparation de compositions pharmaceutiques solides à libération contrOlée comprenant de la 4-(2'-nitrophenliJ- 2.6-diméthyl-3,5-diméthoxycarbonygl- 1,4-dihydropyridine (qui est denommée par la suite "nifédipine") en tant que composant actif, 1' qui comprend le mélange d'une solution ou de solutions de I partie en poids de nifédipine, de 0,1 à 1,5 partie en poids d'un ou de plusieurs agents hydrophilisants et de 0,05 à 1,5 partie en poids d'un ou de plusieurs agents retardateurs, formées avec un ou plusieurs solvants identiques ou différents de façon complète ou partielle et l'application simultanée ou successive de la ou des solutions ainsi obtenues sur un support inerte, le séchage et le criblage du produit ainsi obtenu, puis le mélange ultérieur de celul- ci avec des agents adjuvants classiques convenables, I'empastillage du mélange ainsi obtenu en comprimés selon une méthode connue et l'enrobage des comprimés, ou l'introduction du mélange dans des gélules. Le terme de "composition pharmaceutique à libération relativement rapide'. ' utilisé ici, se rapporte à des compositions à partir desquelles 50X du composant actif sont libérés en une période ne dépassant pas une heure (comme cela est déterminé par la méthode décrite dans le USPJ et qui, pour reduire les effets secondaires lors de l'administrationm d'un comprimé ou d'une gélule, fournissent une concentration maximale dans le plasma ne dépassant jamais, même temporairement, la valeur de 80 ng/ml. Le terme de "composition pharmaceutique à libération continue" utilise ici, se rapporte à des compositions à partir desquelles 50% du composant actif sont libérés en une période supérieure à une heure. La présente invention repose sur la constatation _ selon laquelle les facteurs d'incertitude liés à la médiocre solubilité de la nifedipine et aux différences dans la structure particulaire du composant actif cristallin utilisé, peuvent être surmontés par la solubilisation de la nifédipine - c'est-à-dire la formation d'une dispersion moléculaire - et l'application de celle-ci sur un support l0 solide avec un agent hydrophilisant et un agent retardateur, soit simultanement, soit en partie séparement. La vitesse et les caractéristiques de la libéraftion de la nifédipine peuvent être notablement régules par le taux et le type des deux agents adjuvants (l'agent hydrophilisant d'un côté et l'agent retardateur de l'autre) le taux de nifédipine dans la quantité totale des deux agents adjuvants et aussi par la méthode selon laquelle la ou les solutions sort appliquées sur le support. Ainsi, on peut modifier non seulement la vitesse de libération, mais aussi les caractéristiques de la courbe de libération, L'essence du procédé de la présente invention réside en ce que la nifédipine n'est pas appliquée seule (per sel sur le support, mais que la solution de nifédipine contient toujours un agent hydrophilisant et/ou un agent retardateur ou au moins une partie de ceux-ci. Si l'agent hydrophilisant ou une partie de celui-ci est applique sur le support per se, cette application doit toujours constituer la dernière étape. On doit aussi procéder de cette manière si la solution de l'agent hydrophilisant ou d'une partie de celui-ci, contient également au moins partiellement de la nifedipine. :0 La vitesse de libération du composant actif est complètement indépendante du traitement ultérieur du produit., empastillage en comprimés, enrobage de ceux-ci ou introduction dans des gélules. Dans le procédé de la présente invention, le broyage et la mouture du composant actif sont élimines, pour cette 3,5 raison, la structure des particules et la distribution des dimensions particulaires de la masse de départ ne jouent aucun rôle et en consequence. toutes les fluctuations statistiques en resultant sont supprimees. Selon le procédé de la présente invention, la nifédipine est traitée sous la forme d'une granulation unique. si bien qu'il n'y a aucune séparation et qu'ainsi, le taux dans le sang et l'activité restent constants a l'intérieur d'un lot et que ces écarts sont éliminés. Un aspect caracteristique essentiel de la présente invention réside en ce que le produit final comprend de la nifédipine sous forme cristalline, c'est-a-dire non amorphe. En raisorn de la présence des autres composants dissous avec la nifedipine, cependant, il ne s'agit pas de cristaux de nifédipine pure bien définis mais plutôt d'une couche de revêtement sur le support. On n'entend cependant pas limiter la portée de la présente invention par des considérations théoriques. Selon le procede de la présente invention, on peut utiliser de préférence des polyéthylène glWycols, une hydroxyLipropyl cellulose ou divers tensioactifs (par exemple, macrogol stearate Ph. Hg. VII) comme agents hydrophilisants. Il est particulièrement avantageux d'utiliser une hydroxypropyl cellulose à ce propos. L'agent retardateur est de préférence une éthyl cellulose, un acétate de polyvinyle, un polyvinyl butyrale ou divers types d'Eudragit (avantageusement Eudragit PS). Un polyvinyli butyrale se révele particulièrement avantageux. Selon une forme particulièrement avantageuse de réalisation du procédé de la présente invention, une hydroxypropyl cellulose est utilisée comme agent hydrophilisant et un polyvinyl butyrale est appliqué en tant qu'agent retardateur. Pour obtenir le résultat promis avec le procédé de la presente invention, il faut tenir compte du fait que les agents hydrophilisants et retardateurs énumérés plus haut à titre d'illustration et non de limitation, exercent leur effet desiré à des degrés différents. Ainsi, il faut moins de polyvinyl butrale pour obtenir l'effet retardateur désiré que dans le cas ou l'Eudragit IPS ou bien l'éthyl cellulose sont utilisés. De même, I'effet hydrophilisant d'une hydroxypropyl cellulose est plus puissant que celui d'un polyethylène gIycol. Pour cette raison, les taux d'agents hyldrophilisants et retardateurs peuvent varier dans de larges gammes en fonction des composants individuels utilises et de ! 'importance de la libération à atteindre. En règle genérale, on peut utiliser de 0,1 à 1,5 partie en poids d'agentfsl hydrophilisant(s) et de 0,05 à 1,5 partie en poids d'aent(sj retardateuris] pour I partie en poids de nifédipine, Conformément à un aspect du procédé de la présente Invention, on peut préparer des compositions pharmaceutiques à liberation relativement rapide en utilisant de 0,3 à 1,5 partie en poids d&un agent hydrophilisant et de 0, 05 a 0,2 partie en poids d'un gent retardateur pour I partie en poids de nifédipine. Conformément à un autre aspect du procédé de la I présente invention, on peut préparer des compositions pharmaceutiques.à libération continue en utilisant de 0,1 à 0,3 partie en poids d'agent hydrophilisant et de 0,2 à 1,5 partie en poids d'agent retardateur pour I partie en poids de nifédipine. Conformément à une forme de réalisation 2' particulièrement préférée du procédé de la présente invention, on peut préparer des compositions pharmaceutiques à libération relativement rapide en utilisant 0,4 partie en poids d'hydroxypropyl cellulose et 0,07 partie en poids de polyvinyl butyrale pour I partie en poids de nifédipine. Conformément à une autre forme de réalisafion particulièrement préférée du procédé de la présente invention, on peut préparer des compositions pharmaceutiques à liberation continue en utilisant de 0,1 à 0,2 partie, de préférence 0,1 partie en poids d'hydroxypropyl cellulose et de 0,3 à 0,5 partie, de préférence 0, 45 partie en poids de polyvinyl butyrale pour I R0 partie en poids de nîfédipine. Selon le procédé de la présente invention, la nifédipine, l'agent hydrophilisant et l'agent retardateur sont utilisés sous forme de solutionstsJ formées dans un solvant organique convenable, de préférence un alcanol inférieur (en particulier I'éthanol ou l'isopropanoll ou l'acétone. L'éthanol se révèle particulièerement approprié à ce propos. Selon le procédé de la présente invention, la nifédipine, J'agent hydrophilisant et l'agent retardateur peuvent être separément dissous dans le solvant organique (de préférence l'éthanolI. Les solutions ainsi obtenues peuvent être mélangées en partie selon un rapport au choix et peuvent être appliquées successivement sur le support solide. Cependant, on peut proceder aussi en mélangeant les solutions des trois composants ci-dessus, à savoir la nifédipine, l'agent hydrophilisant et l'agent retardateur, et appliquer la solution unique ainsi obtenue sur le support solide. On peut de plus aussi procéder en dissolvant la nifedipine et le ou les agents hydrophilisants dans I'éthanci et ajouter à la solution ainsi obtenue, la solution preparee separement de l'agent retardateur. Selon encore un autre mode de réealisation 1' du procédé de ta présente invention. l'agent hydrophilisant et l'agent retardateur sont dissous dans le solvant organique et.la solution ainsi obtenue est ajoutee à la solution de nifédipine. Dans certains cas, il est préféré de procéder en appliquant d'abord la solution de nifédipine, la quantité complète d'agent retardateur et éventuellement une partie de l'agent hydrophilisant sur le support et en pulvérisant ensuite la solution comprenant la quantité restante, eventuellemQnt complète, de l'agent hydrophihlsant sur le support Cependant, une solution de nifédipine n'est jamais appliquee seule sur le support La ou les solutions ainsi obtenues sont appliquees sur le support solide par des méthodes et avec des équipements connus per se, au moyen d'un méthode de fluidisation connue. Les solutions sont pulvérisées sur le support pulverulent fluidise par de l'air comprime. Des méthodes de malaxage classiques peuvent également être utilisées. Dans le dernier cas, la solution peut être appliquée sur le support de façon discontinue avec des periodes de séchage intermittentes. On peut utiliser de préférence une méthode classique de granulation avec fluidisation. A la suite de cette opération, le support present initialement sous forme d'une fine poudre, est transforme en produit granulaire (granules! et ceci facilite le traitement ulterieur lempastillage, encapsulation, etc. i. Le support inerte utilise peut être un quelconque agent adjuvant acceptable du point de vue thérapeutique ou leurs mélanges, par exemple un mélange de cellulose microcristalline et de lactose en présence ou non d'un agent de désagrégation (par exemple. la croscarnellose). Les granules préparés à partir du support solide et de la ou des solutions appliquées (pulvériséesi sur celui-ci, sont séchés et criblés par une quelconque méthode convenable connue per se, puis mélangés avec d'autres agents adjuvants connus (par exemple le talc, le stéarate de magnésium, des agents de désagrégation, par exemple la croscarmellose! et empastillés en comprirmés (de préférence en comprimés convexes] par des I1 méthodes connus ou introduits dans des gélules. Les comprimés sont de préférence enrobés en raison de la sensibilité à la lumière de la nifédipine. Le revêtement peut être fait d'un enduit de type sucre classique ou d'une pellicule. Pour protéger les comprimés de la lumière, il est préféré d'utiliser un revêtement qui comprend un colorant ou pigment convenable. Oes colorants rouges et/ou oranges, des pigments d'aluminium rouges et/ou oranges, des pigments d'oxyde de fer peuvent être employés éventuellement avec du dioxyde de titane. La paroi de la gélule peut aussi avantageusement comprendre un ou plusieurs des agents de protection contre ia lumière indiqués ci-dessus. L'avantage du procédé de la présente invention réside en ce qu'il permet de préparer des compositions pharmaceutiques solides contenant de la nifédipine à libération contrôlée (régulées de façon simple, facile à réaliser à l'échelle industrielle également, par la modification de la quantité et des taux de l'agent hydrophilisant et de l'agent retardateur. Le procédé de la présente invention convient pour préparer à la fois des compositions pharmaceutiques à libération relativement rapide et continue. La libération du composant actif est indépendante du pH du milieu, c'està-dire de la période de temps pendant laquelle la composition pharmaceutique reste dans l'estomac. Selon le procéde de l'invention, la libération du composant actif ne dépend pas de la structure des particules du composant actif non plus; les procédures de broyage et de mouture associées à divers facteurs d'incertitude sont éliminées. La nifedipine est contenue dans une granulation uniforme et pour cette raison, il n'apparaît pas de séparation lors de l'empastillage ou l'encapsulation. Selon un autre aspect de la présente invention, on 1CI fournit des compositions pharmaceutiques solides contenant de la nifédipine à libération contrôlée, préparées par le procede defini plus haut. Selon encore un autre aspect de la présente invention. on fournit des compositions pharmaceutiques sonides contenant de la nifedipine à libération contrôlee. comprenant la nifedipine en tant que composant actif, de 0,1 à 1,5 partie en poids d'au moins un agent hydrophilisant et de 0,05 à 1,5 partie en poids d'au moins un agent retardateur pour I partie en poidls de nifédipine, et éventuellement des agents adjuvants inertes pharmaceutiques convenables. Les compositions pharmaceutiques solides à libération relativement rapide de la présente invention comprennent de préférence de 0,3 à 1,5 partie en poids d'un agent hydrophilisant et de 0,05 à 0,2 partie en poids d'un agent retardateur pour I partie en poids de nifédipine. Les compositions pharmaceutiques solides à libération continue de la présente invention comprennent de préférence de 0,10 à 0,3 partie en poids d'un agent hydrophilisant et de 0,2 à 1,5 partie en poids d'un agent retardateur pour 1 partie en poids de nifédipine. Le ou les agents hydrophilisants, agents retardateurs et leur rapport et les autres composants peuvent être ceux qui sont discutés plus haut. D'autres détails concernant la présente invention sont donnés dans les exemples non limitatifs suivants. E.xemple 1 g de nlfédipine sont dissous dans 240 2 d'éthanol. La solution ainsi obtenue est d'abord additionnée d'une solution de 6 g d'hydroxy.propyl cellulose (KIucel LFI dans 50 g d'éthanol, puis de 240 g d'Eudragit PS [12,5% d'Eudragit PS, 35% d'acétone et 52,5% d'isopropanol: C.A- Peg. No. 33.434-24-1.l La solution résultante est pulvérisée sur un mélange de 184,5 g de cellulose microcristalline, 84 g de lactose et 1,5 g de crospovidone (USP XXI/N.F. XVII par une procédure de fluidisation. Le mélange est criblé sur un tamis de 0,9 mm et ensuite séché. Ensuite, 18 g de crospovidone, 9 g de talc et 1,5 g de stéarate de magnésium sont ajoutés. Le mélange est empastillé en comprimés, lesquels sont enrobes ou introduit dans des gélules, respectivement. Selon la procédure de USP XXI ou Ph. Hg. Vil (panier tournant; 150 tpm: i. dans 900 ml d'acide chlorhydrique 0,INI, 50% du composant actif sont libérés à partir des cormprimes ainsi obtenus en une période de 3 heures fT5o = 3 heures). Exemple 2 :0 35 g de nifédipine sont dissous dans 280 g d'éthanol. La solution ainsi obtenue est d'abord additionnée de 280 g d'une solution d'Eudragit RS 12,5, puis la solution est pulvérisée sur un melange de,210 g de cellulose et de 70 g de lactose. Une solution de ,25 g d'hydroxyjpropyl cellulose et de 100 g d'éthanol est pulvérisée sur le mélange, lequel est ensuite séché et tamisé. 21 g de crospowvdone, 7 g de talc et 1,75 g de stéarate de magnésium sont ajoutés et le mélange est empastillé en comprimés. Le temps de demie libération s'élève à T50 = 4 heures. Exemple 3 g de nifédipine sont dissous dans 32Q g d'éthanol, puis la solution ainsi obtenue est additionnée d'une solution de 16 g de polyvinyl butyrale (Mowital El) et de 270 g d'éthanol. La solution resultante est pulvérisée sur un mélange de 180.8 g de cellulose et 32 g de lactose. Une solution de 6 g d'hydroxypropyl cellulose et de II g d'éthanol est ensuite pulvérisee sur le support qui est séché et tamise. 40 g de croscarmellose (USP XXI/N.F. 'KVI: carboxyméthyl cellulose de sodium réticulée, agent de désagrégation), 4 g de talc et 1,2 g de stearate de magnésium sont ajoutés. Le mélange est empastillé en comprimés selon la procédure de l'exemple 1 et ces comprimes sont enrobes si necessaire. Le temps de demie libération s'élève à T50 = 5 heures. Exemple 4 50 g de nifédipine sont dissous dans 400 g d'éthanol. puis la solution ainsi obtenue est additionnée d'une solution de 25 g de polyvinyl butyrale et de 300 g d'éthanol. La solution résultante est pulvérisée sur un mélange de 232,5 g de cellulose et de 50 g de lactose. puis une solution de 10 g d'hydroxypropyl cellulose et de 190 g d'éthanol est pulvérisée sur le support qui est séche et tamisé. 25 g de croscarmellose et 7,5 g de talc sont ensuite ajoutés. Le mélange est empastillé en comprimes, lesquels sont enrobés. Le temps de demie libération s'élève à T5so = 6 heures. 2 0 Exemple 5 g de nifédipine, 30 g de polyéthylène glycol 6000 (Macrogol 6000) et 3 g de polyoxy 40 stearate (Macrogol starateJ sont dissous dans 240 g d'éthanol, puis la solution ainsi obtenue est mélangée à une solution de 21 g de polyvinyl butyrale et de 200 g d'ethanol. La solution résultante est pulvérisée sur un mélange de g de cellulose, 60 g de lactose et 18 g de crospovidone. Apres séchage et tamisage, 5,9 g de crospovidone. 1,5 g de stearate de magnésium et 0,6 g de silice colloïdale sont ajoutés. Le mélange est empastillé en comprimés, lesquels sont enrobés. TO50 = 4,5 heures. Exemple 6 On repète la procédure de l'exemple 4, sauf que la solution éthanolique d'hydroxypropyl cellulose est divisée en deux parties, une moitié est ajoutée a la solution éthanolique de nifédipine et de polyvinyl butyrale avant pulverisation, tandis que I'autre moitié est pulverisée ensuite sur le support. Exemple 7 8 kg de nifedipine sont dissous dans 64 kg d'éthanol chaud, puis la solution ainsi formée est additionnée d'une solution de 3,2 kg d'hydroxypropyl cellulose, 0,56 kg de polyvinyl butyrale et 32 kg d'éthanol. La solution résultante est pulvérisée dans un equipement de granulation avec fluidisation, sur un mélange de 36,8 kg de cellulose microcristalline, 12 kg de lactose et 2,4 kg de croscarmellose. Les granules sont ensuite envoyés à travers un tamis d'environ 0,7 mm et séchés. 8.g de croscarmellose, 0,8 kg de taic et 0,24 kg de stéarate de magnésium sont ajoutés et le mnelange est empastillé en comprimés ayant deux faces convexes, pesant 0,09 g et comprenant 10 mg de nifedipine, avec des outils 1.5 ayant un diamètre de 7 mm. Les comprimés sont enrobées d'un film d'environ 4 mg à base d'hydroxypropyil méthyl cellulose; cette couche comprend environ 7,5% de pigment oxyde de fer jaune et envrion 20% de dioxyde de titane. En déterminant la libération in vitro (Ph. Hg. VII 2vi "méthode de la palette tournante", 150 tpm, dans 900 mi d'acide chlorhydrique 0,IN, page 4731, on a constaté que 50% du composant actif sort dissous en 45 à 60 minutes. Dans un test in vivo effectué chez des chiens, un taux maximum dans le sang est produit après environ 60 minutes ['W. Vater et coll.: Arzneim. Forsch. 22, 1 (1972j; H. Suzuki: J. Chromatogr. 341,341 (198511]. Exemple 8 12,00 kg de nifédipine sont dissous dans 96,00 kg d'éthanol chaud, puis la solution ainsi formée est mélangée à une solution de 5,4 kg de polyvinyl butyrale et de 48,00 kg d'éthanol. La solution résultante est pulvérisée sur un mélange de 54,00 kg de cellulose microcristalline, 1 8, 00 kg de lactose et 3,84 kg de croscarmellose dans un équipement de granulation avec fluidisation Blatt WSS 200. Débit de pulvérisation: 2,0 kg/minute, température de l'air de fluidisation: 45 0C. La pulvérisation achevee, les granules sont ensuite envoyés à travers un tamis d'environ 0, 7 mm sur une machine de granulation avec oscillations. Les granules sont renvoyés dans le récipient de la machine de granulation avec fluidisation et reçoivent une pulvérisation d'une solution de 1,20 kg d'hydroxypropyl cellulose et de 24,00 kg d'éthanol. Le mélange est séché dans le même équipement et tamisé. Dans un homogeniseur approprie, 12,00 kg de croscarmellose, 1,20 kg de talc et 0,36 kg de stearate de c magnésium sont mélanges aux granules secs ainsi obtenus. Le mélange est soit empastillé en comprimés pesant 0,18 g avec des poinçons concaves normaux ayant un diametre de 8 mm, soit introduit dans des gélules de gélatine dure. Les comprimes sont revêtus d'un revêtement classique a base de sucre. Le melange I15 peut aussi être introduit dans des gélules de gélatine dure. La paroi de la gélule ou le revêtement peuvent de preférence comprendre des matières ne transmettant pas la lumière (opaquesl dans la région de l'orange (par exemple, le dioxyde de titane, un pigment d'oxyde de fer, un pigment d'aluminium rouge ou orangeJ. Selon le test in vitro, 50% du composant acitf sont dissous en environ 4 heures (USP XXI ou Ph. Hg. VII "méthode de la palette", 150 tpm). Exemple 9 500 g de nifédipine sont dissous dans 4000 g d'éthanol chaud, puis la solution ainsi formée est additionnée d'une solution de 50 g d'hydroxypropyl cellulose, 175 g de polyvinyl butyrale et 2000 g d'éthanol. La solution résultante est pulvérisée dans un equipement de' granulation avec Iluidisation sur un mélange comprenant 2250 g de cellulose microcristalline, 750 g de lactose et 160 g de croscarmellose. La procédure de pulvérisabtion achevée, les granules sont débarassés de grumeaux à travers un tamis et la granulation avec fluidisation est poursuivie par pulvérisation d'une solution de 50 g d'hydroxypropyl cellulose et de 1000 g d'éthanol sur le support. Les granules sont séchés et tarmisés, puis additionnés de 500 g de croscarmellose, 50 g de talc et 15 g de stéarate de magnésium. Les granules sont empastilles en comprimés en forme de lentilles, qui ont été revêtus d'une pellicule par application d'une solution d'hydroxypropyl méthyl cellulose qui comprend des pigments ne transmettant pas la lumière [dioxyde de titane, pigment d'oxyde de fer, de préférence pigment d'aluminium rouge ou orange]. Selon le test in vitro, 50% du composant actif sont dissous en environ 2 heures (USP XXI ou Ph. Hg. Vil "méthode de la I palette". 150 tpml. Exe.ple 10 - I 10 g de nifédipine sont dissous dans 880 g d'éthanol chauffé dans un bain d'eau à une température d'environ 50GC. 1' Apr es dissolution complète, la solution ainsi formée est additionnee d'une solution de 44 g de polyvingtyl butyrale et de 720 g d'éthanol. 498 g de cellulose microcristalline et 88 g de lactose sont introduits dans un recipient d'un équipement de granulation avec fluidisation de type Wlatt WS8 1, la fluidisation est commencée aveo une température d'air d'entrée de 40 C et la solution préparée préalablement est pulvérisée sur le support à 40 ml/minute. La pression de l'air fluidisant s'élève à 0,5 bar. Pendant l'opération de pulvérisation, la temperature de la solution est maintenue avec un bain d'eau à environ 50oC. Pendant cette étape, le débit de pulvérisation de la solution est peu-àpeu augmenté à 50 ml/minute. La pulvérisation est effectuée pendant 40 minutes, la température de l'air sortant s'élève à 22-23 C. Après application du volume total de liquide sur le support, une solution de 16,5 g d'hydroxypropyl cellulose et 320 g d'éthanol est pulvérisée sur ce support Les granules ainsi obtenus sont envoyés à travers un tamis de 0,9 mm et séchés dans l'appareil de fluidisation; la température de l'air sortant s'élève à environ 30oc. Les granules secs sont additionnés de 110 g de croscarmellose, 1 1 g de talc et 2,75 g de stéarate de magnesium. Le mélange homogénéise ainsi obtenu est empastillé ern comprim6s pesant 0, 16 g et comprenant 20 mg de nifédipine, avec des poinçons concaves normaux ayant un diamètre de 8 mm. Les comprimés sont revêtus d'une pellicule. Le revêtement comprend du dioxyde de titane et un pigment d'oxyde de fer brun rougeâtre ou un mélange de pigment5 d'aluminium "Sunset yellow" et "Neococcin". Selon les méthodes d'essai décrites dans USP XXI ou Ph. Hg. VII (dans de l'acide chlorhydrique 0,1 N. "méthode du panier"), les comprimés présentent le taux de libération de composant actif suivant: Temps__heure. Nifédipine libéreée.i 1 20 3 40 À5 '.3 Exemple 11 g de nifédipine et 75 g de polyethylène glycol 6000 (Macrogol 60001 sont dissous dans 300 g d'éthanol. La solution ainsi formée est additionnée d'une solution à 12,5% de 200 g d'Eudragit RS (voir l'exemple 1). Un mélange de 150 g de lactose et 150 g de cellulose microcristalline est introduit dans le récipient d'un appareil de granulation avec fluidisation du type Uniglatt et la solution ci-dessus est pulvérisée sur le support. La temperature de la solution de pulvérisation est ajustée à 5OoC et maintenue en continu à cette valeur avec un bain d'eau; la température de l'air de fluidisation s'élève à 40 0C; débit de pulvérisation: 12 ml/minute. L'étape de pulvérisation achevée, les granules sont séchés dans le même équipement et ensuite envoyés à travers un tamis de 0,9 mm. Après addition de 50 g de crospovidone (voir l'exemple 1), le melange est homogénéisé et ensuite introduit dans des gélules de gélatine dure ne transmettant pas la lumière (opaqueJ, orange, rouge ou brune, dimension 2. Le contenu de la gélule pèse 0,2 g. Selon la méthode décrite dans USP XXI ou Ph, Hg. Vil, les _eiues présentent le taux de libération de composant actif suivant: Tempe. heurej Nifédipine libérée.tl ,c} 1 22 2 32 3 41 4 48 54 1tc 6 60 1?- IEVENOICATIOrNS I. Procédé pour la préparation de composition, pharmaceutiques solides à libération contrôlée comprenant de la 4-12'-nitrophenyi-2,6-diméthyl-3,5-d i m é t h o x y ca r b ont I -1,4- dihydropyridine (qui est dénommée par la suite "rnifédipine"l en tarit que composant actif, caractérisé en ce qu'il comprend le melange d'une solution ou de solutions de 1 partie en poids de nifédipine. de 0,1 à 1,5 partie en poids d'un ou de plusieurs agents hydrophilisants et de 0,05 à 1,5 partie en poids d'un ou de plusieurs agents retardateurs, formées avec un ou plusieurs solvants identiques ou différents de façon complète ou partielle et l'application simultanée ou successive de la ou des solutions ainsi obtenues sur un support inerte, le séchage et le criblage du produit ainsi obtenu, puis le mélange ultérieur de celui-cl avec des agents adjuvants classiques convenables, I'empastiliak=e du melange ainsi obtenu en comprimes selon une méthode connue et l'enrobage des comprimés ou l'introduction du mélange dans des gélules. 2. Procédé suivant la revendication 1. caracterise en ce qu'il comprend l'utilisation de 0,3 à 1,5 partie en poids d'un agent hydrophilisant et de 0,05 à 0,2 partie en poids d'un agent retardateur pour 1 partie en poids de nifédipine et la préparation résultante d'une composition pharmaceutique solide a liberation relativement rapide. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérise en ce qu'il comprend l'utilisation de 0,10 à 0,3 partie en poids d'agent hydrophilisant et de 0,2 à 1,5 partie en poids d'agent retardateur pour 1 partie en poids de nifedipine et la préparation resultante d'une composition pharmaceutique solide à libération continue. 4. Procédé suivant l'une quelconque des revendications i à 3, caractérisé en ce qu'il comprend l'utilisation de polyéthylène glycol, de hydroxypropyl cellulose, de polyvidone ou d'un tensioactif en tant qu'agent hydrophilisant. 5. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il comprend l'utilisation id'thyl cellulose, d'acetate de polyvinyle, de polyvinyl butyrale ou d'un Eudraeit en tarnt qu'agent retardateur. 6. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 4 et 5, caractérisé en ce qu'il comprend l'utilisation d'hgdroxypropyl cellulose en tant qu'agent hydrophilisant et de polyvinyl butyraie n tant qu'agent retardateur. 7. Procédé suivant les revendications 2 ou 6, caractérisé en ce qu'il comprend l'utilisation de 0,4 partie en poids d'hgdrox.propyl cellulose en tant qu'agent hydrophilisant et de 0,07 partie en poids de polyvinyl butyrale en tant qu'agent retardateur pour I partie en poids de nifédipine; 8. Procédé suivant les revendications 3 ou 6, caractérise en ce qu'il comprend l'utilisation de 0,1 à 0,2 partie.. de préférence 0.1 partie en poids d'hydroxypropyl cellulose en tant qu'agent hydrophilisant et de 0,3 à 0,5 partie et de préférence 0,45 partie en poids de polyvinyl butyrale en tant qu'agent retardateur pour I partie en poids de nifédipine. g. Procédé suivant l'une quelconque des revendications I à 8, caractérisé en ce qu'il comprend l'utilisation d'une solution de nifedipine, d'un agent hydrophilisant et d'un agent retardateur dans un a!canol inférieur, de préférence l'éthanol ou l'isopropanol., ou l'acétone. 10. Procéde suivant la revendication 9, caractérise en ce qu'il comprend l'utilisation d'une solution de nifédipine, d'hydroxypropyl cellulose et de polyvinyl butyrale formée dans l'éthanol. I 1. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 6 à I 0, caractérisé en ce qu'il comprend la pulvérisation d'une solution de nifèdipine, d'hydroxypropyl cellulose uI et de polyvinyl butyrale dans l'éthanol sur un support inerte. 12. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 6 à 10, caractérisé en ce qu'il comprend le mélange des solutions éthanoliques complètes ou partielles de nifedipine, d'hydroxypropyl cellulose et de polyvinyl butyrale et la pulverisation fapplication) de la solution ou des solutions sur un support inerte. 13. Compositions pharmaceutiques solides a liberation contrôlée, caractérisées en ce qu'elles comprennent de la nifédipine en tant que composant actif et sont préparées par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 12. 14. Compositions pharmaceutiques solides à libération contrôlée, caractérisées en ce qu'elles comprennent de la nifédipine en tant que composant actif, de 0, 1 à 1,5 partie en poids d'au moins un agent hydrophilisant et de 0,05 à 1,5 partie en poids d'au moins un agent retardateur pour I partie en poids de nifedipine, et éventuellement des agents adjuvants inertes pharmaceutiques classiques appropriés. 15. Compositions pharmaceutiques solides à libération relativement rapide suivant la revendication 14, caracterisées en 1 ce qu'elles comprennent de 0,3 a 1,5 partie en poids d'un agent hydrophilisant et de 0,05 à 0,2 partie en poids d'un agent retardateur pour 1 partie en poids de nifédipine. 16. Compositions pharmaceutiques solides a libération continue suivant la revendication 14, caractérisées en ce qu'elles comprennent de 0,10 à 0,3 partie en poids d'un agent hydrophilisant et de 0,2 à 1,5 partie en poids d'un agent retardateur pour I partie en poids de nifédipine. 17. Compositions pharmaceutiques solides suivant l'une quelconque des revendications 14 à 16, caractérisées en ce qu'elles comprennent un polyéthylène glycol, une hydroxypropyl cellulose, une polyvidone ou un tensioactif en tant qu'agent hydrophilis ant. 18. Compositions pharmaceutiques solides suivant l'une quelconque des revendications 14 à 17, caractérisées en ce qu'elles comprennent une éthyl cellulose, un acétate de polyvinyle. un polyvinyl butyrale ou un Eudragit en tant qu'agent retardateur. 19. Compositions pharmaceutiques solides suivant l'une quelconque des revendications 17 et 18, caractérisees en ce qu'elles comprennent de l'hydroxypropyl cellulose en tant qu'agent hydrophilisant et du polyvinyl butyrale en tant qu'agent retardateur de la solubilite. 20. Compositions pharmaceutiques solides suivant l'une quelconque des revendications 15 ou 19, caractérisées en ce qu'elles comprennent 0,4 partie en poids d'hydroxypropyl cellulose en tant qu'agent hydrophilisant et de 0,07 partie en poids de polyvinyl butyrale en tant qu'agent retardateur pour I partie en poids de nifédipine. -21. Compositions pharmaceutiques solides suivant l'une quelconque des revendications 15 ou 19, caractérisées en ce 0 qu'elles comprennent de 0,1 à 0,2 partie, de préférence 0,1 partie en poids d'hydroxypropyl cellulose en tant qu'agent hydrophilisant fet de 0, 3 à 0,5 partie et de préférence 0,45 partie en poids de polyvinyl butygrale en tant qu'agent retardateur pour I partie en poids de nifedipine.