Brevet FR2637595A1 — publié le 19900413

La présente invention a pour objet des dérivés de benzimidazole, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) donnée en annexe dans laquelle R est un atome d'halogène, le radical hydroxy, un radical (C14)alkyle ou un radical (Cl,q)alcoxy. Les formes tautomères font partie de l'invention. Les composés de l'invention sont les métabolites d'un composé décrit dans le brevet français nO 85.13453 et les dérivés de ces métabolites. Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels R est en position 5 ou 6 et représente un atome de chlore ou de fluor, le radical hydroxy, méthyle ou méthoxy. Selon l'invention on peut préparer les composés (I) selon le schéma réactionnel donné en annexe 1. On fait réagir un composé (II), composé décrit dans le brevet français n" 85.13453 avec le composé (III), dans un solvant tel que l'alcool isoamylique, à une température de 1200C. Les composés (I) dans lesquels R est un radical (C1,4)alcoxy ou hydroxy-peuvent être préparés selon le schéma réactionnel donné en annexe 2 on fait réagir le compose (IV), décrit dans la littérature, avec le composé (V), puis on fait réagir le composé de condensation (VI) ainsi obtenu avec le chlorure de fluoro-4 benzyle et de l'hydrure de sodium, ce qui conduit à un mélange des deux composés (VII) portant le radical R soit en position 5, soit en position 6, que l'on peut séparer par cristallisation, puis on hydrolyse ces composés et enfin on fait réagir les composés (VIII), avec le S-méthylthiouracile pour obtenir les composés (I) dans lesquels R est un radical (C1,4)alcoxy, composés qui peuvent être hydrolysés avec de l'acide bromhydrique pour donner les composés (I) dans lesquels R est OH. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. Exemple 1; E EChloro-5E (f luoro-4 phényl)méthyl]-1 lH-ben- zimidazolyl-2]-1 pipéridinyl-43méthylamino]-2 pyrimidinol-4. 1.1. Chloro-5[(fluoro-4 phényl)méthyl]-1 benzimidazolone. On chauffe à 140-1500C, pendant 2 h, un mélange de 20,9 g (0,083 mole) de N-[(fluoro-4 phényl)méthyl)-1 chloro-4 benzène diamine-1,2 et 6,5 g (0,11 mole) d'urée. On triture le mélange dans de l'éther, filtre. On obtient 4,7 g du produit recristallisé du toluène (F = 202-204 C). De la même façon, on prepare la fluoro-5 E(fluoro-4 phényl)méthyl]-l benzimidazolone F = 155-1580C méthyl-5 E(fluoro-4 phényl)méthyl]-1 benzimidazolone F = 175-183 C. 1.2. Dichloro-2,5[(fluoro-4 phényl)méthyl]-1 lH-benzimidazole. On chauffe au reflux 3,9 g (0,014 mole) de chloro-5 ((fluoro4 phényl)méthyl]-1 benzimidazolone dans 60 ml de POCl3, cependant que l'on fait barboter du chlorure d'hydrogène gazeux dans le mélange, pendant environ 7 h. On évapore le mélange réactionnel, verse le résidu dans de la glace, alcalinise avec Na2CO3 extrait avec CH2Cl2. On lave la phase organique avec de l'eau, sèche, filtre, évapore. On obtient 3,2 g (F = 164-1670C) de produit recristallisé de l'acétate d'éthyle. En utilisant la même technique, on prépare le chloro-2 fluoro-5[(fluoro-4 phényl)méthyl]-1 lH-benzimidazole (F = 117-120 C) et le chloro-2 méthyl-5 (fluoro-4 phényl)methyl]- 1 lH-benzimidazole. F = 144-146 C. 1.3. EftChloro-5 t(fluoro-4 phényl)méthyl]-1 1H-benzimidazo- lyl-23-1 pipéridinyl-4]méthylamino]-2 pyrimidinol-4. on porte au reflux 26 h un mélange de 3,4 g (0,115 mole) du dérivé chloré précédent avec 2,4 g (0,115 mole) de [(pipéridinyl-4) méthylamino]-2 1H-pyrimidinone-4 et 1,7 g de carbonate de potassium dans 20 ml de méthyl-3 butanol-1. On évapore à-.sec, reprend le résidu avec cH2c12 et de l'eau, décante, sèche, filtre, évapore. Après purification du produit par chromatographie on obtient 4,4 g de produit recristallisé de l'éthanol. (F = 236-238 C) En procédant de façon identique avec les mêmes quantités on obtient les dérivés fluoro-5 et méthyl-5 correspondants. Exemple 2. [[[EMethoxy-5[(fluoro-4 phényl)méthyl]-1 1H-ben- zimidazolyl-2]-1 pipéridinyl-4]méthylamino]-2 pyrimidinol-4. 2.1. [EMéthoxy-5 lH-benzimidazolyl-2]-1 pipéridinyl-4] méthyl carbamate de diméthyl-1,1 éthyle. On chauffe au reflux pendant 6 h, 29,3 g (0,136 mole) de (pipéridinyl-4) N-méthyl carbamate de tertiobutyle, 22,5 g (0,123 mole) de chloro-2 méthoxy-5 lH-benzimidazole dans 270 ml de méthyl-3 butanol-l. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu avec de l'éther, filtre le précipité que l'on dissout dans le méthanol aqueux, alcalinise avec Na2CO3, filtre le précipité et le sèche. On obtient 29 g de produit recristallisé du propanol1. (F = 2380C). 2.2. { E EMéthoxy-5 [(fluoro-4 phénylXméthyl]-1 lH-benzimidazolyl-2]-1 pipéridinyl-4] N-méthyl carbamate de diméthyl-l,l éthyle. On ajoute par portions 17,2 g (0,05 mole) du dérivé précédent à une suspension de 2,75 g de NaH à 50 % dans 50 ml de DMF. On porte le mélange à 450C pendant 1/2 h, refroidit avec de la glace puits additionne 62 ml (0,057 mole) de chlorométhyl-l fluoro-4 benzène, en solution dans 10 ml de DMF. On laisse le mélange revenir à 200C, agite 3 h. On verse le mélange dans de l'eau, extrait avec CH2C12. On lave la phase organique avec de l'eau, sèche, filtre et évapore. On reprend le résidu avec de l'éther, filtre le produit cristallisé. On obtient le produit (F = 167 C) recristallisé de l'éthanol. 2.3. [[[Méthoxy-6 E (f luoro-4 phényl)méthyl]-l 1H-benzimidazo- lyl-2]-1 pipéridinyl-4]-méthyl carbamate de diméthyl-l,l éthylé. Le filtrat éthéré obtenu sous 2.2. est évaporé à sec et le résidu purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2Cl2-acétate d'éthyle 50/50). On obtient le composé F = 127 C. 2.4. [Méthoxy-5 [(Eluoro-4 phényl)méthyl]-1 lH-benzimidazo- lyl-2]-1 N-méthyl pipéridinamine-4. On agite à 50 C, pendant 4 h, 9,7 g (0,02 mole) de produit obtenu sous 2.2. dans 50 ml d'HCl 3N. On refroidit la solution résultante, alcalinise avec de la soude, extrait avec CH2Cl2, sèche, filtre, évapore. On obtient 7,7 g d'huile que l'on utilise brute pour la suite de la synthèse. De la même façon et avec les mêmes quantités on obtient le [tméthoxy-6[(fluoro-4 phényl)méthyl]-l 1H-benzimidazolyl-2]-1 N-méthyl pipéridinamine-4 sous forme d'huile. 2.5. [[[Méthoxy-5 [(fluoro-4 phényl)méthylJ-l 1H-benzimida- zolyl-2]-1 pipéridinyl-4]méthylamino]-2 pyrimidinol-4. Une solution de 7,6 g (0,02 mole) de méthoxy-5 [(fluoro-4 phényl)méthyl]-l lH-benzimidazolyl-2]-1 N-méthyl pipéridinamine-4 et de 2,7 g (0,19 mole) de S-méthyl-thiouracile dans 50 ml de toluène est chauffée au reflux 168 h. On refroidit, filtre le précipité. On obtient le composé recristallisé du propanol-l. F = 247 C. De la même façon, avec les mêmes quantités, on obtient le [[[méthoxy-6[(fluoro-4 phényl)méthyl]-l lH-benzimidazolyl 23-1 pipéridinyl-4]méthylamino]-2 pyrimidinol-4. F = 2250C. ExemPle 3. [[[[Hydroxy-5[fluoro-4 phényl)méthyl]-l îH-ben- zimidazolyl-2]-1 pipéridinyl-4jméthylamino]-2 pyrimidinol-4. On chauffe à 1300C pendant 7 h, 1,75 g (0,0038 mole) du composé obtenu dans l'exemple 2 en solution dans 32 ml d'acide acétique et 4 ml d'HBr à 48 %. On évapore à sec, reprend le résidu avec du méthanol, ajoute du bicarbonate de sodium jusqu'à pH 8, évapore, triture le résidu dans de l'eau, filtre. On purifie le produit par chromatographie sur colonne. On obtient le composé recristallise du méthanol F = 267OC . On obtient, de la même façon, lrEtEthydroxy-6t(fluoro-4 phényl)méthyl]-l 1H-benzimidazolyl-2]-1 pipéridinyl-4]méthylamino]-2 pyrimidinol-4, recristallisé du propanol-l. F = 2560C. Les composés, préparés à titre d'exemples, sont représentés dans le tableau suivant. Tableau Composé - R F( C) 1- 5-Cl 236-238 2 5-F 236-238 3 5-CH3 219-221 4 5-OCH3 247 5 5-OH 267 6 6-OCH3 225 7 6-OH 256 Les composés ont été soumis à divers essais pharmacologiques montrant principalement leur activité antagoniste de l'hìsta- mine et pour quelques uns de la sérotonine. l. Activité in vitro : iléon isolé de cobaye Le test a été effectué selon la méthode de Magnus modifiée par Savini (Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 113, 157), sur des cobayes tricolores mâles pesant environ 300 g, à jeun depuis 18 heures. Un fragment d'iléon est prélevé, placé à 390C dans un bain de tyrode traversé par un courant de carbogène (02 95 %, C02 5 %) et relié à un capteur isotonique avec une tension maximale de 2,5 g. Les contractions sont enregistrées à l'aide d'un microdynamomètre Ugo Basile. Les contractions sont induites par les divers agents spasmogènes dont la concentration provoquant une réponse submaximale est déterminée (histamine : 1 à 8.1Q-8 g/ml). Les composés de l'invention dissous dans de l'eau distillée ou une solution 0,1 N d'acide méthanesulfonique sont mis en contact avec l'iléon pendant 1 mn avant l'introduction de la substance spasmogène. Les CA50 (concentration diminuant de 50 % les contractions induites par l'histamine) des composés de l'invention vont de 10-s à 10-8 molaire. 2. Activité in vivo : inflammation induite par l'histamine L'injection intraplantaire dans une des pattes postérieures du rat d'histamine (2 mg) provoque un oedème mesuré, 1 heure après l'injection, à l'aide d'un pléthysmomètre à mercure Ugo Basile. Les composés de l'invention, mis en suspension dans du tween en solution à 1 % dans de l'eau distillée sont administrés p.o. (0,5 ml/100 g) 1 heure avant l'injection de l'agent inflammatoire. Les DA40 (dose qui diminue de 40 % le volume de l'oedème) des composés de l'invention varient de 0,5 à 10 mg/kg. Les composés de l'invention sont peu toxiques. Leur DL 50 par voie orale est supérieure à 1000 mg/kg. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement des allergies telles que allergies respiratoires, allergies cutanées, allergies oculaires et manifestations allergiques diverses. Ils sont très sélectifs pour les récepteurs de l'histamine (H1) et sont dénués d'activité anticholinergique et antisérotoninergique aux doses thérapeutiques. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés et/ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration par voie orale ou parentérale. La posologie quotidienne peut aller de 1 à 100 mg par voie orale. Annexe 1 formes tautomères Annexe 2 Revendications 1. Dérivés de benzimidazole répondant à la formule (I) dans laquelle R est un atome d'halogène, le radical hydroxy, un radical (C14)alkyle ou un radical (C14)a1coxy. 2. Dérivés selon la revendication 1, dans lesquels R est en position 5 ou 6 et représente un atome de chlore ou de fluor, le radical hydroxy, méthyle ou méthoxy. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé II avec le composé (III) 4. Procéde de préparation des composés (I) dans lesquels R est un radical (C14)alcoxy ou hydroxy, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé (IV), décrit dans la littérature, avec le composé (V), puis on fait réagir le composé de condensation (VI) ainsi obtenu avec le chlorure de fluoro-4 benzyle et de l'hydrure de sodium, ce qui conduit à un mélange des deux composés (VII) portant le radical R soit en position 5, soit en position 6, que l'on peut séparer par cristallisation, puis on hydrolyse ces composés et enfin on fait réagir les composés (VIII), avec le 5-méthylthiouracile pour obtenir les composés (I) dans lesquels R est un radical (C14)alcoxy, composés qui peuvent être hydrolysés avec de l'acide bromhydrique pour donner les composés (I) dans lesquels R est OH. 5. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que specifié dans la revendication 1. 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié dans la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.