Brevet FR2645742A1 — publié le 19901019

- 1- 2645742 La présente invention concerne une nouvelle application de dérivés de benzamide, de formule (I) CONH - A OCH3 (I) NH 9 dans laquelle: - A représente un groupe diéthylaminoethyle ou un groupe de formule: CH2I R o R est un groupe C1-C3-alkyle, allyle, cyclopropylméthyle ou cyclo- hexenylméthyle, - Z représente un groupe NH ou un atome d'oxygène, avec la condition suivante: lorsque Z est un atome d'oxygène, A est un groupe diéthylaminoéthyle, et de leurs sels pharmacologiquement acceptables. L'invention concerne en particulier les composés suivants: composé 1: N-[ 2-(diéthylamino)éthylj 2-méthoxy 4-[(lH-4,5-dihydro 2-imidazolyl) amino} 5-chloro benzamide. Composé 2: N-({-allyl 2-pyrrolidinylméthyl)2-méthoxy 4-[(1H-4,5-dihydro 2-imidazolyl) amino] 5-chloro benzamide. -2- 26-45742 Composé 3: N-(1-méthyl 2-pyrrolidinylméthyl) 2-méthoxy 4-[(1H-4,5- dihydro 2-imidazolyl) amino] 5-chloro benzamide. Composé 4: N-[ 2-(diéthylamino) éthyl] 2-méthoxy 4- [(4,5-dihydro 2-oxazolyl) aminol 5-chloro benzamide. Composé 5: N-(1-cyclopropylméthyl 2-pyrrolidinylméthyl) 2-méthoxy 4- (l1H-4,5-dihydro 2-imidazolyl) amino] 5-chloro benzamide. Composé 6: N-(1-cyclohexenylméthyl 2-pyrrolidinyl méthyl) 2-méthoxy 4-[1(lH-4,5-dihydro 2-imidazolyl) amino] 5-chloro benzamide. Composé 7: N-(1-propyl 2-pyrrolidinylméthyl) 2-méthoxy 4-[ (1H-4,5- dihydro 2-imidazolyl) amino] 5-chloro benzamide. Les composés de la présente invention sont connus d'après la demande de brevet français publiée sous le n 2592092, o ils sont décrits ainsi qu'une série de composés de formule voisine, comme activants du système nerveux central. Certains de ces composés ont également révélé des propriétés gastro- motrices qui ont fait l'objet de la demande de brevet francais n 88 16433 ou des propriétés anxiolytiques et antipsychotiques qui ont fait l'objet de la demande de brevet europeen publiée sous le n 236646 et de la demande de brevet français n 88 16764. Poursuivant ses recherches, la demanderesse a découvert que les composés de formule (I) telle que definie ci-dessus, étaient doués d'une propriété spécifique et totalement inattendue: l'amélioration des fonctions cognitive et mnésique. Cette particularité a été mise en évidence par des tests pharmaco- logiques pratiqués sur le rongeur et le primate notamment par un test d'hab:tuation chez la souris et par un test d'apprentissage chez le singe marmouset. 3 2645742 I - TEST D'HABITUATION CHEZ LA SOURIS ADULTE JEUNE Dans une boite divisée, par une cloison percée, en 2 compartiments, l'un blanc brillamment éclairé, l'autre noir et faiblement éclairé, on place des souris naturellement habituées à un environnement obscur au milieu du compartiment blanc. Pour fuir cette agression, elles se réfugient dans le compartiment sombre. Au début, elles explorent le compartiment blanc, et il leur faut 8 à 15 secondes pour repérer l'ouverture entre les 2 compartiments. On répète l'expérience pendant plusieurs jours et elles "apprennent" à fuir, sans exploration préalable du compartiment blanc. Apres 5 à 6 jours, la fuite est immédiate et elles explorent plus longuement le compartiment sombre. L'habituation se caractérise donc par une diminution du temps nécessaire au passage du compartiment blanc au compartiment sombre et par une augmentation de l'exploration du compartiment sombre (augmentation du nombre de redressements et de déplacements) au détriment du compartiment blanc. Ce processus d'habituation est altéré par administration de scopolamine. CONDUITE DU TEST Sur des souris males albinos, pesant 25-30g, on mesure sous surveillance video, chaque jour, pendant 5 minutes: 1) le temps de latence avant le passage du compartiment blanc vers le compartiment sombre. 2) le nombre de redressements exploratoires dans chacun des compartiments, durant le test. 3) le nombre de lignes franchies sur le plancher quadrillé des 2 compartiments, traduisant la locomotion exploratoire. - 4 2645742; 4) le pourcentage de temps passé dans le compartiment sombre. Ces mesures ont été faites sur des groupes de souris recevant par voie sous-cutanée, soit un véhicule inerte soit un composé selon l'invention, administre deux fois par jour à dose subanxiolytique (lng/kg pour le composé 1, 10ng/kg pour les autres composés). L'effet de l'administration aiguë de scopolamine, injectée par voie intrapéritonéale à la dose de 0,25mg/kg, a été étudié chez le groupe témoin et chez les groupes traités, après acquisition de l'habituation. L'effet du composé i de l'invention (lng/kg par voie sous-cutanée, 2 fois par jour) sur l'altération de l'habituation provoquée par administration chronique de scopolamine (0,25mg/kg par jour) a également été étudié. Les mêmes mesures ont été réalisées avec des composés de formule proche de celle des composés de la présente invention. Ces composés décrits également dans la demande de brevet français publiée sous le n 2592092, ont été utilisés dans le cas présent, comme composés de référence. Il s'agit des composés suivants: - composé de référence A: N-(1-éthyl 2pyrrolidinylméthyl) 2-méthoxy 3,5-dibromo 4- [(lH-4,5-dihydro 2imidazolyl) amino] benzamide. - composé de référence B: N-[ 2-(diéthylamino) éthyl] 2-méthoxy 4- [(1H-4,5-dihydro 4-méthyl 2-imidazolyl) amino 5-chloro benzamide. - composé de référence C: N-[ 2-(diéthylamino) éthyl] 2-méthoxy 3,5-dichloro 4- [(lH-4,5-dihydro 2-imidazolyl) amino] benzamide. -5- 2645742 RESULTATS DU TEST Les résultats de l'étude de l'habituation et de l'effet de l'administration aiguë de scopolamine sont indiqués dans les tableaux 1 à 8 et représentés sur les figures 1 à 8. Dans le groupe témoin, on a trouvé que le temps de latence de 8 à 13 secondes au début, décroît progressivement jusqu'à un minimum de 2 à 4 secondes atteint au bout de 5 jours. Parallèlement le temps passé dans le compartiment noir augmente progressivement pour atteindre environ 65% au bout de 5 jours, le nombre de déplacements et de redressements dans ce compartiment augmentant également tandis que le temps de séjour et le nombre de déplacements et de redressements dans le compartiment blanc diminuent. L'ensemble de ces résultats révèle le processus d'habituation qui se stabilise en 5 jours. L'administration de scopolamine à la dose de 0,25mg/kg inhibe ce phénomène d'habituation. L'inhibition est mise en évidence par un temps de latence accru, devenant même supérieur au temps de latence initial, par une diminution du temps de séjour dans le compartiment noir ainsi que par une diminution du nombre de déplacements et de redressements dans ce compartiment. Dans les groupes de souris traitées par un composé de l'invention, on a constaté que le temps de latence diminuait plus vite, que sa valeur minimum était en général plus faible et qu'elle était obtenue plus rapidement que dans le groupe témoin. On a constaté également que le temps de séjour dans le compartiment noir - 6 - 2645742 ainsi que le nombre de déplacements et de redressements dans ce compartiment augmentaient de façon significative dès le deuxième ou le troisième jour, par rapport au premier jour et par rapport au groupe témoin. Enfin, l'administration de scopolamine n'a pas ou a peu modifié l'ensemble des paramètres étudiés. Dans les groupes traités par les composés de référence, le processus d'habituation s'est révélé analogue à celui du groupe témoin et l'administration de scopolamine a provoqué les mêmes effets. Il apparaît donc que les composés de l'invention améliorent le processus d'habituation et préviennent les perturbations induites par la scopolamine, contrairement aux composés de référence de structure très proche. Les résultats de l'étude des effets du composé 1 sur l'altération de l'habituation due à une administration chronique de scopolamine, sont représentés sur la figure 9. Cette étude a montré que l'administration du composé 1 de l'invention, après inhibition de l'habituation par administration quotidienne de scopolamine, permettait de rétablir le comportement acquis avant les perturbations induites par la scopolamine. Les composés selon l'invention améliorent donc la fonction cognitive chez la souris et préviennent ou inhibent les détériorations de cette fonction, causées par exemple par une perturbation de l'activité cholinergique centrale. H A B I T U A T I 0 N D E S 0 U R I S A D U L T E S J E U N'E S E F F E T DE L' A D M I NI S T R A T ION A I G U E DE SCOPOLAMINE COMPARTIMENT BLANC COMPARTIMENT NOIR % TEMPS LATENCE BLANC-o TRAITEMENT JOUR redressements déplacements redressements déplacements DANS NOIR BLANC N O en 5 minutes en 5 minutes en 5 minutes en 5 minutes NOIR (sec Véhicule 1 30 37 66 68 55 11 Véhicule 2 29 39 65 69 61 10,4 Véhicule 3 28 35 67 64 66 11,1 Véhicule 4 24 33 71 70 72 9,3 Véhicule 5 13 19 83 87 78 3,4 Véhicule + o o o o o scopolamine 6 74 87 19 20 22 20,2 Véhicule: vole S.C., 2 fois par jour - Scopolamine: 0,25mg/kg/I.P. n = 5 - E.S.M. TABLEAU 1 HAB I T U A T ION DE SO U R I S A D U L T E S J E U N E S E F F E T DE L' A D M I N I S T R A T I ON A I G U E DE SCOPOLAMINE COMPARTIMENT BLANC COMPARTIMENT NOIR % TEMPS LATENCE TR1ITEMENT JOUR redressements déplacements redressements déplacements DANS NOIR BLANC-> en 5 minutes en 5 minutes en 5 minutes en 5 minutes NOIR (sec) Composé 1 1 31 34 67 67 56 10 Composé 1 2 22 31 56 68 74* 7,4 Composé 1 3 9* 11 90* 90* 76 2,6* Composé 1 4 10* 9 * 89. 92* 78 imméd.* Composé 1 5 5 16 89 90 75 0,5 Composé 1 6 il+ 12 86 90 75+ 0,7+ scopolamine Composé 1: lng/kg/S.C., 2 fois par jour - Scopolamine: 0,25 mg/kg/I.P. n = 5 E.S.M., 13,5% - * P P TABLEAU 2 HABITUATION DE SO U R I S A D U L T E S J E U N E S E F F E T DE L' ADMINISTRATION A I G U E DE SCOPOLAMINE COMPARTIMENT BLANC COMPARTIMENT NOIR % TEMPS LATENCE in BLANC-- TRAITEMENT JOUR redressements déplacements redressements déplacements DANS NOIR BLANC- en 5 minutes en 5 minutes en 5 minutes en 5 minutes NOI (sec) Composé 2 1 26 41 58 70 57 12 Composé 2 2 18 25* 73* 85* 67* 4 Composé 2 3 8* 11 99* 97* 73* 3* Composé 2 4 9* 10 98* 115* 72* 2* Composé 2 5 10* 16* 87* 89* 69* 2* Composé 2 + 6 10* 13* 98o 102* 670 2o scopolamine Composé 2 = 10ng/kg/S.C., 2 fois par jour - Scopolamine: 0,25mg/kg/IP. n = 5 - E.S.M. z 11,7% - * P 0,001 (apprentissage significatif par rapport a J 1). O Pc 0,001 (antagonisme de l'altération de l'apprentissage par la scopolamine). N TL _l TABLEAU 3 &. HAB ITUATION DE SO U R I S A D U L T E S J E U N E S E F F E T DE L' A D M I N I S T R A T ION A I G U E DE SCOPOLAMINE COMPARTIMENT BLANC COMPARTIMENT NOIR % TEMPS LATENCE TRAITEMENT JOUR redressements déplacements redressements déplacements DANS NOIR BLANC - en 5 minutes en 5 minutes en 5 minutes en 5 minutes NOIR (sec) Compose 3 1 24 31 53 67 52 10 Composé 3 2 21 26 57 63 54 10 Composé 3 3 13* 19* 79* 80* 65* 3 Composé 3 4 13* 10* 73* 76* 64* 5* Composé 3 5 14* 21* 72* 77* 65* 4* Composé 3 + 6 12' 14' 89*0 93*0 70* 3*0 scopolamine Compose 3 lO: 10ng/kg/S.C., 2 fois par jour - Scopolamine: 0,25mg/kg/IP. n = 5 - E.S.M. 12,7% - * P 0,05 - P. o p 0,001 (antagonisme de l'altération de l'apprentissage par la scopolamine). TABLEAU4 o TABLEAU 4 HAB I T U A T I ON DE SO U R I S A D U L T E S J E U N E S E F F E T DE L' ADMINISTRATION A G U E DE SCOPOLAMINE COMPARTIMENT BLANC COMPARTIMENT NOIR % TEMPS LATENCE BLANC.. TRAITEMENT JOUR redressements déplacements redressements déplacements DANS NOIR BLANC en 5 minutes en 5 minutes en 5 minutes en 5 minutes NOIR (sec) Composé 4 1 28 36 71 80 51 12 Composé 4 2 14* 20* 110* 111* 77* 2* Composé 4 3 10* 15* 101* 104* 67* 2* Composé 4 4 8X 7* 138* 139. 69* 1' Composé 4 5 9* 8* 103* 117* 73* Immédiat* Composé 4 + 6 10*0 13*0 121* 123*0 79*0 2*0 scopolamine Composé 4: 10ng/kg/S.C., 2 fois par jour - Scopolamine: 0,25mg/kg/I.P. n = 5 E.S.M. P TABLEAU 5 -, r HAB I T U A T I ON DE SO U R I S AD U L T E S J E U N E S E F F E TDE L' A D M I N I S T R A T I ONA I G U EDE SCOPOLAMINE COMPARTIMENT BLANC COMPARTIMENT NOIR % TEMPS LATENCE TRAITEMENT JOURDASNI BLC > TRAITEMENTJOUR redressementsdéplacements redressementsdéplacementsDANS NOIR BLANC en 5 minutes en 5 minutes en 5 minutesen 5 minutes NOIR (sec) Ref. A i 28 27 61 71 53 10 Ref. A 2 25 28 63 62 52 11 Ref. A 3 24 31 54 73 54 10 Ref. A 4 23 26 63 70 56 6 Ref. A 5 14* 14* 74* 86* 67* 3* Ref. A+ 6 82 88+ 14 19+ 27+ 17+ scopolamine Composé de référence A = 10ng/kg/S.C., deux fois par jour - Scopolamine: 0,25mg/kg/I.P. n 5. E.S.M. TABLEAU 6 HAB I T U A T ON DE SO U R I S A D U L T E S J E U N E S E F F E T DE L' ADMINISTRATION A I G U E DE SCOPOLAMINE COMPARTIMENT BLANC COMPARTIMENT NOIR % TEMPS LATENCE BLANC TRAITEMENT JOUR redressements déplacements redressements déplacements DANS NOIR en 5 minutes en 5minutes en 5minutes en 5minutes NOIR (sec) Ref. B 1 23 24 68 90 56 11 Ref. B 2 26 32 53 81 54 9 Ref. B 3 25 26 61 83 52 10 Ref. B 4 22 25 63 80 51 8 Ref. B 5 11* 16' 81* 97 67* 3*' Ref. B + 6 19+ 92+ 18+ 26+ 21+ 16+ scopolamine i Ii Composé de référence B: 10ng/kg/S.C., 2 fois par jour - Scopolamine 0, 25mg/kg/I.P. n = 5 E.S.M. 4 12,1% - * P c 0,05 - P 4 0,001 (apprentissage significatif par rapport à J 1) + P TABLEAU 7 TABLEAU 7 HAB I T U A T I ON DE SO U R I S A D U L T E S J E U N E S E F F E TDE L' A D M I N I S T R A T I ONA I G U EDE SCOPOLAMINE COMPARTIMENT BLANC COMPARTIMENT NOIR % TEMPS LATENCE TRAITEMENT JOURDASNI BLC > TRAITEMENTJOUR redressementsdéplacements redressementsdéplacementsDANS NOIR BLANC en 5 minutes en 5 minutes en 5 minutesen 5 minutes NOIR sec) Ref. C 1 29 43 56 63 52 11 Ref. C 2 30 35 57 67 56 10 Ref. C 3 25 43 51 61 52 7 - Ref. C 4 28 37 51 63 53 9 Ref. C 5 18* 29* 72* 81* 67* 3* Ref. C + 6 90+ 86 21 26 23+ 20+ scopolamine Composé de référence C:10ng/kg/S.C.,2 fois par jour- Scopolamine: 0, 25mg/kg/I.P. n = 5- E.S.M. TABLEAU8 -o. TABLEAU8 > - 15 - II- TEST D'HABITUATION CHEZ LA SOURIS AGEE Ce test a été réalisé avec un appareil identique et dans des conditions analogues au test d'habituation chez la souris jeune tel que décrit en I. Les mêmes paramètres (temps de latence, nombre de déplacements et de redressements dans chacun des compartiments et pourcentage de temps passé dans le compartiment sombre) ont été mesurés et les effets d'une injection de scopolamine ont été déterminés. Les résultats ont été comparés à ceux qui ont été obtenus avec un groupe de souris jeunes. Les souris âgées étant particulièrement sensibles aux effets de la scopolamine, la scopolamine a été injectée à la dose de 0,1 mg/kg par jour au lieu de 0,25 mg/kg par jour pour le groupe des souris jeunes. Enfin, l'effet du composé 1 de l'invention (administré 2 fois par jour à la dose de 10ng/kg) sur l'habituation et sur les pertur- bations induites par la scopolamine chez la souris âgée a été déterminé par comparaison avec les résultats obtenus avec un groupe témoin de souris âgées. RESULTATS DU TEST Les résultats sont indiqués dans les tableaux 9 à 11. D'après les résultats figurant dans le tableau 9, il apparait que les souris âgées, contrairement aux souris jeunes, évoluent peu dans leur faculté d'apprécier la disponibilité d'un compartiment sombre. Bien qu'il y ait une certaine habituation, les résultats indiquent que, même en situation de tests prolongée, les souris âgées manifestent des troubles de la mémoire associative. -- 16 - 2645742 Dans la mesure o-les possibilités d'apprentissage des souris agées sont très inférieures à celles des souris jeunes, les perturbations causées par la scopolamine sont relativement moins importantes (tableau 10). Cependant ces perturbations se produisent à une dose faible qui n'aurait aucun effet sur les souris jeunes. D'après les résultats du tableau 11, il apparaît que le traitement par le composé 1 de l'invention améliore considérablement l'apprentissage des souris âgees, leurs performances devenant équivalentes à celles des souris jeunes, et prévient les perturbations de l'habituation causées par la scopolamine. o 6 nV3o1V %6'Z1 > 'W'S'3] b 8 tb6 96 ú1 S t ú Si Z6 ú8 Z1. 9 b IL 96 ú6 Il 9 S s3Nf3 9 zz 96, 06 zi 6 t 01 S9 98 úc Zl 8i ú SIUfnOS I ZS ú8 ZL.Z Z O. 9 08 69 8Z _Z I 9 19 89 99 Zú ZZ L 9 09 19 99 Zú bZ 9 8 99 ús Zb 6ú 9ú S339V 01 6b 1ú 8ú úS Zb b S'01 ZS 6ú Op ZP OP ú SIfnOS S'O1 eb OP 9b úE Sú z S'ZI Tt 8b úb 8b 8ú I (D;S) II0N Gsanu[w S uasalnuiu S uaseainuw 9 ua salnulw S ua (Des) MION ONV18MIION SNVUs%4uauetDLdeps;uewassipaJi siuaua3tLdePswauawassaJpae 33N31.V1 SdW31 % 8ION IN3WIIVdW03 3NVl8 IN3WIlIVdW03 3 N n 3 r3 1 n V SI O8 n OSV1 33 AV N OSIV U V d W 0 3 339 V S I U n OS V 1 30 N 0 I l V I 8 V H,GS n S S 3 3 0 U Ud E F F E TD EL A S C O P O L A M I N ES U RL EP R 0 C E S S U SD' H A B I T U A T I 0 N. DE LA SOURIS A G E E COM PARAI SO N AVEC LA SOURIS A D U L T EJ E U N E COMPARTIMENT BLANC COMPARTIMENT NOIR % TEMPS LATENCE TRAITEMENTJORDANS NOIR BLN TRAITMENTJOURredressementsdéplacementsredressementsdéplacementsDANS NOIRBLANC > en 5 minutesen 5 minutesen 5 minutesen 5 minutes i 1 40 44 45 52 39 10 2 33 49 40 47 40 9 3 37 45 38 46 43 9 .- 4 32 53 41 48 50 9 30 39 48 58 52 7 scopolamine 1 (0,1 mg/kg)6 510 670 220 270 330 180 (0,1 mg/kg) ' 7 31 40 43 55 51 8 1 20 25 62 75 51 10 2 22 25 69 75 53 11 3 20 23 69 82 58 9 4 10 12 86 92 67 5 6 9 91 94 73 4 scopolamine6 760 78o 20o 120 270 260 V) (0,25mg/kg) _ (,25mg/7 7 6 83 k82 75 3 0 7 n 5. E.S.M. TABLEAU 10 HAB I T U A T I 0 N DES S 0 U R I S A G E E S E F F E T D E L' A D M I N I S T R A T I O N O E S C O P O L A M I N E COMPARTIMENT BLANC COMPARTIMENT NOIR % TEMPS LATENCE TRAITEMENT JOUR DN OR BAC- TRAITEMENTJOUR redressements déplacements redressements déplacements DANS NOIR (sec) en 5 minutes en 5 minutes en 5 minutes en 5 minutessec) 1 39 42 43 50 40 10 2 37 45 43 44 42 9 w = 3 37 45 40 43 46 9 w L 5 32 35 50 37 52 7 : o scopolamine 6 57o 600 18o 310 370 120 o (0,1 mg/kg) 7 32 40 46 42 53 8 composé 1 1 30 29 53 78 53 8* composé 1 2 18* 20* 84* 90 59* 3 composé 1 3 18 21 80 86 62 2* n 5 - E.S.M. 12,8% X P 0,001 (apprentissage amélioré)- composé 1: 10ng/kg, 2 fois par jour. P 0,05 - P TABLEAU 11 -4 TABLEAU il - 20 - I - TEST D'EVALUATION DE LA FONCTION COGNITIVE CHEZ LE MARMOUSET Des singes marmousets ont été soumis à une épreuve d'acquisition d'un pouvoir de sélection et à une épreuve d'apprentissage inverse. Ces épreuves sont réalisées à l'aide d'un appareil connu sous le nom de "Wisconsin General Test Apparatus", mis au point par Harlow en 1949 et décrit dans Psychological Review 56, 51-65. Cet appareil est constitué essentiellement d'une enceinte cubique comportant un tableau pourvu de puits dans lesquels peut être introduit un appât alimentaire. Ces puits peuvent être recouverts par divers objets (stimuli). Le singe est séparé de l'appareil par un volet opaque qui est ouvert par l'expérimentateur au début de chaque essai. A ce moment là, l'animal peut toucher un stimulus et recevoir la récompense correspondante. CONDUITE DU TEST 4 singes marmousets mâles et femelles, ages de 15 à 18 mois, ont été utilisés dans cette expérience. L'un des stimuli (stimulus positif) recouvre un puits contenant une récompense alors que l'autre (stimulus négatif) recouvre un puit vide. Dans un premier temps, les animaux sont entrainés à repérer le stimulus positif qui est toujours le même mais change de position sur le tableau. Les animaux sont testés pendant des périodes de 4 à 5 jours con- sécutifs, séparées par des périodes de repos de 2 jours, jusqu'à ce qu'ils obtiennent un résultat de 90 réponses correctes sur 100. - 21 - Après une semaine d'interruption, les essais sont poursuivis jusqu'à un résultat de 18 bonnes réponses sur 20 puis.9 bonnes réponses sur 10. Le protocole observé par la suite est de 5 jours de tests, 2 jours de repos, 5 jours de tests, etc... * Le composé à étudier est administré 2 fois par jour à partir du premier jour de la période de repos. Il y a donc 5 jours de tests sans traitement, 2 jours de traitement sans test puis 5 jours de tests avec traitement. Les tests ont été réalisés avec le composé 1 de la présente invention, administré 2 fois par jour, par voie sous-cutanée, à la dose subanxiolytique de 10 ng/kg. Le test est poursuivi jusqu'à ce que 6 essais consécutifs corrects soient enregistrés, le résultat étant représenté par le nombre d'essais réalisés avant l'obtention de ces 6 réponses correctes. Dans le test d'apprentissage inverse, le stimulus positif du test précédent devient le stimulus negatif et réciproquement. Le résultat est également représenté par le nombre d'essais réalisés avant l'obtention de 6 réponses correctes consécutives. RESULTATS DU TEST Les résultats obtenus avec chacun des singes sont représentés sur les figures 10 et 11.(par:---- pour l'acquisition du pouvoir de sélection, par: o pour l'apprentissage inverse). Dans la première épreuve, les résultats obtenus avec chacun des singes (singes ns 1 à 4), de 7-11, 4-12, 3-11 et 8-13 avant traitement passent respectivement à 2-6, 3-9, 0-8 et 3-8 après traitement par le composé 1 de l'invention. - 22 - 2645742 - 22 - Dans la deuxième épreuve, les résultats de 11-14, 8-15, 6-14 et 9-13 avant traitement, passent respectivement à 7-12, 8-12, 4-7 et 4-8 après traitement par le composé 1 de l'invention. Il apparaît que le composé 1 de l'invention améliore l'apprentissage qu'il s'agisse d'une épreuve simple comme celle de l'acquisition de la capacité de sélection ou d'une épreuve difficile comme l'apprentissage inverse. Ces résultats prouvent l'activité du composé 1 de l'invention dans l'amélioration de-la fonction cognitive. Les résultats obtenus dans l'ensemble des tests pharmacologiques décrits ci-dessus, montrent que les composés selon l'invention peuvent améliorer la fonction cognitive aussi bien que prévenir sa détérioration ou y remédier. Ils peuvent en particulier compenser les troubles de la fonction cognitive dus au vieillissement ce qui laisse envisager leur efficacité dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. -263 - REVENDICATIONS 1) Utilisation de dérivés de benzamide, de formule (I) CONH -A OCH3 Ci NH.// I dans laquelle: - A représente un groupe diéthylaminoéthyle ou un groupe de formule: -CH2- N R o R est un groupe C1-C3 alkyle, allyle, cyclopropylméthyle ou cyclo- hexenylméthyle. - Z représente un groupe NH ou un atome d'oxygène, avec la condition suivante: lorsque Z est un atome d'oxygène, A est un groupe diéthylaminoéthyle, et de leurs sels pharmacologiquement acceptables, pour la préparation de médicaments utiles dans le traitment et la prévention des troubles de la fonction cognitive. 2) Utilisation, selon la revendication 1, du N-[ 2-(diéthylamino) éthyl] 2- méthoxy 4-[ (1H-4,5-dihydro 2-imidazolyl) amino 5-chloro benzamide pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement et la prévention des troubles de la fonction cognitive. 3) Utilisation selon la revendication 1, du N-(1-allyl 2-pyrrolidinyl- méthyl) 2-méthoxy 4-t (1H-4,5-dihydro 2-imidazolyl) amino] 5-chloro Z645742_ - 24 - benzamide pour la préparation d'un médicament utile dans le traitement et la prévention des troubles de la fonction cognitive. 4) Utilisation selon la revendication 1, du N-(1-méthyl 2pyrrolidinylméthyl) 2-méthoxy 4- [ (1H-4,5-dihydro 2-imidazolyl) amino] 5chloro benzamide pour la préparation d'un médicament utile dans le traitement et la prévention des troubles de la fonction cognitive. ) Utilisation selon'la revendication 1, du N-E 2-(diéthylamino) éthyl] 2méthoxy 4-[ (4,5-dihydro 2-oxazolyl) amino] 5-chloro benzamide pour la préparation d'un médicament utile dans le traitement et la prévention des troubles de la fonction cognitive. 6) Utilisation selon la revendication 1, du N-(1-cyclopropylméthyl 2pyrrolidinylméthyl) 2-méthoxy 4-f(1H-4,5-dihydro 2-imidazolyl) amino] chloro benzamide pour la préparation d'un médicament utile dans le traitement et la prévention des troubles de la fonction cognitive. 7) Utilisation selon la revendication 1, du N-(1-cyclohexénylméthyl 2pyrrolidinylméthyl) 2-méthoxy 4-[(1H-4,5-dihydro 2-imidazolyl) aminoj chloro benzamide pour la préparation d'un médicament utile dans le traitement et la prévention des troubles de la fonction cognitive. 8) Utilisation selon la revendication 1, du N-(1-propyl 2-pyrrolidinyl méthyl) 2-méthoxy 4-[ (1H-4,5-dihydro 2-imidazolyl) amino] 5-chloro benzamide pour la préparation d'un médicament utile dans le traitement et la prévention des troubles de la fonction cognitive.