Brevet FR2639946A1 — publié le 19900608

PEPTIDES CONTENANT DE L'IMIDAZOLE. LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES LES CONTENANT La présente invention concerne des peptides contenant de l'imidazole, des procédés pour les préparer et des compositions pharmaceutiques qui les contiennent. On sait que le méthylester de la N - acetyl - L - phénylalanyl - L - phénylalanyl - L - histidine présente une activité anti - gastrique et anti - ulcère (voir le brevet US. N'. 4 048 305). 1 0 A la suite de différentes recherches, on a constaté de façon inattendue que, tandis que le composé connu ci - dessus présente un très faible effet immunomodulateur, les peptides qui sont obtenus en remplaçant le groupe acétyle du composé connu par un groupe volumineux tel qu'un groupe pivaloyle, un groupe tert. - butyloxycarbonyle ou un groupe benzyloxycarbonyle présentent un puissant effet immunomodulateur. Ainsi, la présente invention a pour objet de proposer des peptides contenant de l'imidazole présentant un excellent effet immunomodulateur. La présente invention a aussi pour objet de proposer des procédés de préparation desdits composés. La présente invention a encore-pour objet de proposer des compositions pharmaceutiques appropriées pour le traitement et / ou la prophylaxie des maladies auto - immunes. Ces objets et d'autres objets et avantages de l'invention apparaitront à l'homme du métier à la lecture de la description suivante La présente invention concerne des peptides contenant de l'imidazole de formule R2 R3 R4 R5 X l_0,_X2_C[ _, N-A "-H R6 R -CON-X'-CON-X-CO-NH-A-- R6 (I) AdR dans laquelle Ri est un groupe alkyle ramifié, un groupe alkylory ramifié ou un groupe alkyloxy inférieur aryl - substitué, R2 et R4 sont identiques ou différents et representent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R3 et R5 sont chacun un groupe alkyle inférieur phényl - substitué, R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur. R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkylthio inférieur substitué par un groupe hétérocyclique contenant de l'azote. XI etX2 sont identiques ou différents et représentent chacun CH -, - OCH - ou - N -, A est un groupe alkylène inférieur qui peut être substitué par un substituant choisi dans le groupe formé par un groupe alcoxycarbonyle inférieur, un groupe hydroxyméthyle et un groupe de formule - CON - R8, et R8 et R9 sont - R9 identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. ou leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Les composés (I) selon l'invention ou leurs sels présentent une série de caractéristiques excellentes en tant qu'immunomodulateurs. Par exemple, les composés (I) ou leurs sels présentent une puissante activité d'augmentation de la migration des macrophages dans un essai de migration des macrophages qui est utilisé pour la mesure de l'activité immune à médiation cellulaire. Les composés (I) selon l'invention présentent aussi un puissant effet immunomodulateur tel qu'une inhibition de l'hypersensibilité de type retardée De plus, les composés (i) ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables ont une faible toxicité et présentent une grande sécurité. Des exemples de peptides contenant de l'imidazole selon l'invention sont ceux répondant à la formule (I) dans laquelle R1 est un groupe alkyle ramifié de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe alkyloxy ramifié de 3 à 6 atomes de carbone ou un groupe alcoxy(Cl_,t) phényl - substitué. et R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe alJkylthio (Ci_4) pyridyl - substitué. D'autres exemples de composés de l'invention sont ceux qui répondent à la formule (y) dans laquelle R2 et R4 sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle de 1 à 4 atomes de carbone. R3 et R5 sont des groupes alkyle (Ci_4) phényl - substitués. R6 est un groupe alcoxy (CI_4) - carbonyle et A est un groupe alkylène de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkylene (C1_4) alcoxy (C1.4) carbonyl - substitué, un groupe allylène (C1_4) hydroxyméthyl - substitué, un groupe alkylène (C1_4) carbamoyl - À10 substitué, un groupe alkylène (Ci_4) N - monoalkyl (C1_4) - carbamoyl - substitué ou un groupe alkylene (Ci_4) N- di- alkyl (C1i4) - carbamoyl - substitué. Des exemples préférés des composés selon l'invention sont ceux qui répondent à la formule (I) dans laquelle RI est tert. - butyle, tert. butyloxy ou benzyloxy, R2 et R4 sont des atomes d'hydrogène ou des groupes méthyle, R3 et R5 sont des. groupes benzylie ou phénéthyle. R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxycarbonyle. R7 est un atome d'hydrogène. ou un groupe 2 - pyridylméthylthio ou 3 - pyridylméthylthio et A est un méthylène, éthylène, méthoxycarbonyléthylène, hydroxyméthyléthylène ou carbamoyléthylène. Les composés selon l'invention qui sont particulièrement préférés sont ceux qui répondent à la formule (I) dans laquelle R2 et R4 sont des atomes d'hydrogène, et R3 et R5 sont des groupes benzyle. Les peptides (I) contenant de l'imidazole selon l'invention peuvent exister sous forme de tautomères au niveau du groupe imidazole comme le montre la formule suivante: - NHR -AX-46, -A- R dans laquelle les symboles sont tels que définis ci - dessus. et la présente invention comprend ces isomères. De plus, les peptides (I} contenant de l'imidazole selon l'invention peuvent exister sous forme d'isomères optiques lorsqu'ils comportent un ou des atomes de carbone asymétrique, et tous les isomères optiques ainsi que leurs mélanges sont compris dans le cadre de la présente invention. Parmi ces isomères, on préfère pourtant le composé dans lequel tous les atomes de carbone asymétrique sont de configuration (S) pour des applications pharmaceutiques. Selon la présente invention, les peptides (I) contenant de l'imidazole peuvent être préparés de la façon suivante: (A) condensation d'un composé de formule R2 R3 1 R1- CON-X1 -COOH (II) dans laquelle les symboles ont la même signification que ci - dessus, d'un sel ou d'un dérivé réactif de celui - ci avec un composé de formule R4 R5 [ [ -/"IH 6 HN-X2-CONH--AR (III) N _ ----R dans laquelle les symboles sont les mêmes que ci - dessus, ou un sel de celui - ci, ou (B) condensation d'un composé de formule: R2 R3 R4R5 I I I I R1 CON - X1 -CON - X2 - CiOH (IV) dans laquelle les symboles sont les mêmes que ci - dessus, d'un sel ou d'un dérivé réactif de celui - ci avec un composé de formule: H2N-A1NH 6 (V) - N _7 dans laquelle les symboles sont les mêmes que ci - dessus, ou un sel de celui - ci, ou (C) condensation d'un composé de formule: RICOOH (VI) dans laquelle le symbole est le même que ci - dessus, d'un sel ou d'un dérivé réactif de celui - ci avec un composé de formule: R2 R3 R4 R5 Il I 12 (Vil) HN-X -CON-X2-CONH-A-- (-V-II) \NN 3 -R7 dans laquelle les symboles sont les mêmes que ci - dessus,ou un sel de celui - ci. Parmi les composés (I), un composé de formule R2 R3 R4 R5 I 2 s/ -Nill RI-CON-X -CON-X -CONI -A -F-- R" (I-a) N ( dans laquelle R61 est un atome d'hydrogène, A1 est un groupe alkylène inférieur hydroxyméthyl - substitué et R1, R2, R3, R4, R5, R7. X1 etX2 sont les mêmes que ci - dessus, peut aussi être préparé par (D) réduction d'un composé de formule: R2R3 R" R5 I _, /"NH (I-b RI- CON-XJ-CON-X 2--CONH-A N RI( -b) N dans laquelle A1 1 est un groupe alkylêne inférieur substitué par alcoxycarbonyle inférieur et R1, R2, R3, R4. R5. R61, R7,Xl etX2 sont les mêmes que ci - dessus, ou d'un sel de celui - ci En outre, un compose de formule - 12 R 4, R5 RI-CON -X'-COU X2_CONî1'A (T -C) dans laquelle A2 est un groupe alkylene substitué par un groupe de formule - CON - R8 \ R9 (dans laquelle les symboles sont les mêmes que ci - dessus) peut être préparé par (E) réaction du compose (I - b) ou de l'un de ses sels avec un composé aminé de formule R8 Nil (VIII) R9 dans laquelle les symboles sont les mêmes que ci - dessus, ou un sel de celui - ci. Dans les réactions mentionnées ci - dessus, les composés (III), (V), (VII) , (VIII) et (I - b) peuvent être utilisés sous forme libre ou sous forme d'un de leurs sels. On préfère utiliser les sels de ces composés sous forme d'un sel d'addition d'acide Des exemples de sels comprennent les sels d'addition d'acide inorganique tels que les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates ou les nitrates, les sels d'addition d'acide organique tels que les p - toluènesulfonates, les méthanesulfonates ou les trifluoroacétates, et ainsi de suite. De plus, les composés (II), (IV) et (VI) peuvent être sous forme d'un sel, et des exemples de sels comprennent les sels de métal alcalin, les sels de trialkylamine ou les sels de pyridine. Des exemples appropriés de derivés réactifs des composés (II), (IV) et (VI) comprennent les halogénures d'acide correspondants (par exemple les chlorures - d'acide, les bromures d'acide). les anhydrides mixtes (par exemple un anhydride mixte avec le carbonate d'alkyle), les esters actifs (par exemple un ester avec le pentachlorophénol, le p - nitrophénol, le 2,4 - dinitrophénol. le N - hydroxysuccinimide, le N- hydroxyphtalimide, le 1 - hydroxybenzotriazole ou la I - hydroxy - 2 - pyrrolidone), l'azothydrure d'acide et d'autres dérivés réactifs comme un amide avec l'imidazole, l'imidazole,4 - substitué oule triazole. Procédés (A). (B) et (C) La condensation du composé (II) ou d'un dérivé réactif de celui - ci avec le composé (III) ou un sel de celui - ci, la condensation du composé (IV) ou d'un dérivé réactif de celui - ci avec le composé (V) ou un sel de celui - ci et la condensation du composé (VI) ou d'un dérivé réactif de celui - ci avec le composé (VII) ou un sel de celui - ci peuvent être réalisées de façon classique pour la synthèse des peptides. Par exemple, lorsque le composé (II), (IV) ou (VI) est utilisé sous forme de son dérivé réactif, la réaction de condensation peut être menée en présence ou en l'absence d'un accepteur d'acide dans un solvant. Des exemples appropriés d'accepteur d'acide comprennent les hydroxydes de métal alcalin (par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium), les carbonates de métal alcalin (par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium), les bicarbonates de métal alcalin (par exemple le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium), les trialkylamines (par exemple la triméthylamine, la triéthylamine), les N,N - dialkylanilines (par exemple la N,N - diméthylaniline, la N,N - diéthylaniline), la pyridine, les N - alkylmorpholines (par exemple la N - méthylmorpholine) etc. Le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le diméthylformamide, le N,N - diméthylacétamide, l'acétate d'éthyle, la pyridine, l'acétone et l'eau sont des solvants convenables. Par ailleurs, lorsque le composé (II), (IV) ou (VI) est utilisé sous forme de l'acide libre ou d'un sel de celui - ci, la réaction de condensation peut être effectuée en présence d'un agent de déshydratation dans un solvant. Des exemples appropriés d'agents de déshydratation comprennent le N,N' - dicyclohexylcarbodiimide. le N - cyclohexyl - N' - morpholinocarbodiimide, le N - éthyl - N' - (3 - diméthylaminopropyl) carbodiimide, l'oxychlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le chlorure d'oxalyle. la triphénylphosphine et analogues. On peut aussi utiliser commes agent de déshydratation les réactifs de Vilsmeir préparés à partir du diméthylformamide et de l'oxychlorure de phosphore, à partir du diméthylformamide et du chlorure d'oxalyle. à partir du diméthylformamide et du phosgène ou à partir du diméthylformamide et du chlorure de thionyle. Le même solvant que le solvant mentionné dans la condensation du dérivé réactif peut être utilisé dans cette étape. Procédé (D) La réaction de réduction du composé (I - b) ou d'un sel de celui - ci peut être accomplie en le traitant avec un agent réducteur dans un solvant. Des exemples d'agents réducteurs comprennent le borohydrure de sodium, le borohydrure de calcium ou le borohydrure de lithium Le tètrahydrofuranne. l'isopropanol. l'éthanol et le méthanol peuvent être utilisés comme solvant Procéde (E) La réaction du composé (I - b) ou d'un sel de celui - ci avec le composé (VIII) peut être accomplie dans un solvant. Le méthanol, l'éthanol. le diméthylformamide et analogues sont des solvants appropriés On préfere effectuer les réactions (A) à (E) mentionnées ci - dessus à une température de - 50 à + 50 C. Le composé (I) souhaité, les composés de départ (II) à (V) et (VII) comprennent les isomères optiques dûs aux carbones asymétriques ou des mélanges de ceux ci. Etant donné que les réactions mentionnées ci - dessus selon l'invention se déroulent sans racémisation, le composé (I) est obtenu facilement sous forme d'un isomère optiquement actif par utilisation des isomères optiquement actifs correspondants des composés de départ. Comme indiqué plus haut, les composés (I) selonl'invention ou leurs sels présentent un effet immunomodulateur puissant. En particulier, les composés (I) activent la migration des macrophages (c'est - à - dire des macrophages qui se trouvent dans une région d'inflammation chronique) pour leur permettre de quitter la région enflammée, et, en même temps, les composés (I) inhibent l'hypersensibilité de type retardée. De ce fait, les composés (I) sont utiles pour le traitement et / ou la prophylaxie des maladies auto - immunes telles que le rhumatisme articulaire, la sclérose en plaques, le lupus érythémateux systémique. la glomérulonéphrite, la fièvre rhumatismale ou le diabète de type I et l'allergie atopique. Les peptides contenant de l'imidazole (I) selon l'invention peuvent être utilisés en pharmacie sous forme d'une base libre ou d'un sel. Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique des composés (I) comprennent, par exemple, les sels d'addition d acides inorganiques comme les chlorhydrates, les bromhydrates, les phosphates et les sulfates, et les sels d'addition d'acides organiques comme les oxalates, les acétates, les lactates, les citrates, les tartrates, les fumarates, les maléates, les aspartates, les méthanesulfonates et les benzoates. Les peptides qui contiennent de l'imidazole (I) ou des sels de ceux - ci peuvent être administrés par voie orale ou parentérale à un animal à sang chaud, y compris aux êtres humains, et peuvent être utilisés aussi sous forme de préparations pharmaceutiques contenant les composés en mélange avec des excipients pharmaceutiques appropriés pour une administration par voie orale ou parentérale Les préparations pharmaceutiques peuvent être sous forme solide, par exemple sous forme de comprimés, de granulés, de capsules et de poudres, ou sous forme liquide, par exemple sous forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions. En outre, lorsqu'elles sont administrées par voie parentérale, elles peuvent être utilisées sous forme d'injections. La dose des composés contenant de l'imidazole (I) ou de leurs sels peut varier en fonction de la voie d'administration, de l'âge, du poids et de l'état du patient et du type de maladie, et elle est de préférence comprise entre environ 0,01 et 100 mg / kg / jour, en particulier entre 0,1 et 30 mg / kg / jour. Les composés de départ (III), (V) et (VIII) peuvent être préparés de façon classique pour la synthèse des peptides. Par exemple, le composé de départ (III) peut être préparé par condensation d'un composé de formule R4 R5 I Il Y1-N- X2 - COOH (IX) dans laquelle Y1 est un groupe amino - protecteur et R4, R5 etX2 sont tels que définis ci - dessus, ou d'un dérivé réactif de celui - ci, avec le composé (V) ou un sel de celui - ci, et par élimination du groupe protecteur du produit. Le composé (IV) peut être préparé par condensation du composé (II) ou d'un dérive réactif de celui - ci avec un composé de formule R4 R5 I I HN- X2 - COOY2 (X) dans laquelle y2 est un groupe carboxy - protecteur et R4, R5 et X2 sont tels que definis ci - dessus, ou un sel de celui - ci, et par élimination du groupe protecteur du produit. En outre, le compose (VII) peut être préparé par condensation d'un composé de formule. R2 R3 l l YL1 N- X1 -COOH (XI) dans laquelle les symboles sont les mêmes que ci - dessus, ou d'un dérivé réactif de celui - ci avec le composé (III) ou un sel de celui - ci, ou par condensation d'un composé de formule R2 R3 R4 R5 I I 1 yL N - X1 -CON -X2 -COOH (XII) dans laquelle les symboles sont les mêmes que ci - dessus, ou d'un dérivé réactif de celui - ci avec le composé (V) ou un sel de celui - ci, et par élimination du groupe protecteur du produit. Dans les réactions mentionnées ci - dessus, une grande variété de groupes protecteurs qui ont été utilisés habituellement pour protéger les groupes amino ou carboxy dans la synthèse des peptides peuvent étre utilisés comme groupe ou groupes protecteurs (yI et / ou Y2) Expérience I Effet sur la migration des macrophages alvéolaires Methode Des lapins blancs japonais femelles, qui pesaient entre 3 et 4 kg, ont été sacrifiés sous anesthésie. Des macrophages alvéolaires ont été obtenus par lavage pulmonaire au sérum physiologique. Dans un 'groupe d'essai", on a fait migrer les macrophages dans le milieu RPMI - I640 contenant 5 % de sérum de lapin et 10-7 M d'un composé d'essai. On a réalisé cet essai de migration à 37 C pendant 24 heures selon la méthode décrite dans Journal of.Leukocyte Biology 42:197 - 203 (1987). La migration obtenue a été projetée à un grossissement d'environ 15 fois et tracée. Puis, la surface de migration a été mesurée à l'aide d'un planimètre. L'essai de migration dans un "groupe témoin positif' a été effectué à l'aide du milieu RPMI - 1640 contenant 5 % de sérum de lapin et 5 mM de L -fucose au lieu du milieu contenant le composé d'essai. D'autre part, l'essai sur un "groupe témoin" a été effectué à l'aide d'un milieu contenant 5 % de sérum de lapin seulement. L'indice de migration a, été calculé par la formule suivante surface de migratioz {surface de migration) du groupe d'essai / - du groupe témoin J Indice de mi gration = x 100 (surface de migratio surface de migration groupe témoin J dugroupe témoin positif Résultats L'indice de migration de tous les composés présentés dans le tableau I étaient supérieurs à. 100. Taleau 1 N. Composé dessai 1 BOC-L-Phe-L-Phe-L-His-OMe 2 BOC-L-Phe-L-PheNH C O e 3 BOC-L-Phe-L-Phe-NHCH2 t. Lele A BOCe-L-Phe-L-Phe-IZH __ 5 BOCL-Phe-L-Phe-NH 6 t-BuCO-L-Phe-L-Phe-L-His-OMe 7 BOC-L-Phe-L-Phe-L-His-NH2 8 BOC-azaPhe-L-Phe-L-His-OMe 9 BOC-azaPhe-L-Phe-NH / NNH , BOC-azaPhe-LPhe-NH C0,H SCH/'N il t-BuCO-azaPhe-L-Phe-NH /\ 12 12 t-BuCO-azaPhe-L-Phe-NH -> C0,FIe 13 BOC-L-Phe-L-NHOCHCO-L-His-OMe CH2 2 Note Dans le tableau 1, les abréviations ont la signification suivante Abréviation Signification BOC tert. - butyloxycarbonyle Me méthyle t - Bu tert. - butyle His histidine Phe phénylalanine azaPhe -lN'CO- cH2 - Expérience 2 Effet d'inhibition sur l'hypersensibilité de type retardée induite oar le 1 5 chlorure de picrvle Méthode On a sensibilisé des souris BALB / C femelles (âgées de 10 semaines) en appliquant I ml d'une solution d'éthanol contenant 7 % en poids par volume de chlorure de picryle sur la peau de l'abdomen des souris. Dans un "groupe d'essai" on a administré chaque jour aux souris un composé d'essai par voie orale pendant 7 jours depuis le jour de sensibilisation. 7 jours après la sensibilisation, on a répandu sur la peau des deux côtés de l'oreille externe 10 jil d'une solution dans l'huile d'olive contenant I % en poids par volume de chlorure de picryle. 24 heures plus tard, on a sacrifié les souris et on a mesuré immédiatement l'épaisseur des deux oreilles. L'inhibition (%) de gonflement de l'oreille externe a été calculée selon la formule suivante: gauche du groupe d'essai - roite du groupe desai gauche du groupe témoin / - droite du groupe témoin Résultats Les résultats sont présentés dans le tableau 2 suivant Tableau 2 Composé d'essai Dose Inhibition (%) du (mg /kg) gonflement de l'oreille externe , 1 0 BZC ÀazaPheL-Phe-L-His-OMe 12,6 zsP aeL-P'.e l2 70,1 t BuCC - azaPhe - L -Phe-.2 68, 5 BO-zPsLPeN>>>OM 10 65,1 Sc 2 t-BuCOazaPhe-L-Phe-:I..i CO2Me IO 55,0 !S! I -. N%(,,,NN T $S'12 Témoin Note - dans le tableau 2. les abréviations ont la même signification que dans le tableau I Exemple 1 On dissout du dibromhydrate de méthylester de L - phénylalanyl - L - histidine (1,75 g) dans un mélange de diméthylformamide (10 ml) et de triéthylamine (1,4 ml) et on y ajoute 1,34 g de succinimidoester de N - tert butoxycarbonyl - L - phénylalanine. On agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On ajoute de l'acétate d'éthyle au mélange et on élimine les matières insolubles par filtration. Le filtrat est lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on y ajoute une solution aqueuse de chlorure de sodium. On lave les cristaux précipités avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau puis on les sèche pour obtenir du méthylester de N tert - butoxycarbonyl - L- phénylalanyl - L - phénylalanyl - L - histidine (1,5 g) sous forme de cristaux incolores. Rendement: 71,8 % F = 170 -173 C (dec.) nujol IR v max(cm-') 3310, 3300, 1740, 1695, 1640 RMN (d6 - DMSO) $:1,28 (9H, s), 2,4- 3,2 (6H, m), 3,59 (3H, s), 3,9 - 4,8 (3H, m), 6,657,6 (14H, m), 7,8 - 8,2 (1H, m), 8.37- 8,7 (1H, m) Exemole 2 On dissout 1,84 g de sel de la dicyclohexylamine et de l'acide N - tert - butoxycarbonyl - L - 2 - amino - 4 - phénylbutyrique dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse de bisulfate de potassium à 3 %, et on sépare la couche d'acétate d'éthyle, on la lave à l'eau, on la sèche puis on la concentre pour éliminer le solvant. On dissout le résidu dans le diméthylformamide (20 ml) et on y ajoute 1,91 g de dibromhydrate de méthylester de L - phénylalanyl - L - histidine, 0,5 g de N hydroxysuccinimide et 0,9 g de dicyclohexylcarbodiimide. On ajoute 1,4 ml de triéthylamine au mélange en refroidissant, et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. Apres la réaction, on ajoute au mélange de l'acétate. d'éthyle et on élimine par filtration les matières insolubles, puis on concentre le filtrat sous pression réduite pour éliminer le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: chloroforme: méthanol 9: 1) et on le cristallise avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir 1,45 g de méthylester de N - tert- butoxycarbonyl - L- 2 - amino - 4 - phénylbutyryl - L - phénylalanyl - L - histidine. Rendement: 61 % F: 186 -187 C (dec) nuijol IR Y max(cm'l) 3300, 1730.,1685.1660.1645 RMN (d6 - DMSO) 6 1.36 (9H, s), 1,5 - 1,9 (2H, m), 2,35 - 3,5 (6H, m). 3, 53 (3H, s). 3,7 - 4,0 (1H, m), 4,3 - 4.7 (2H, m), 6,7 - 7,45 (14H, m), 7,8 - 8,1 (1H, m), 8,4 - 8,7 (1H, m) Exmple 3 (1) On dissout 2,79 g d'acide N - tert - butoxycarbonyl - L- 2 - amino - 4 - phénylbutyrique. 2,42 g de chlorhydrate de méthylester de L - histidine, 1.35 g de 1 - hydroxybenzotriazole et 2.8 ml de triéthylamine dans 20 ml de diméthylformamide. et on y ajoute 2,1 g de dicyclohexylcarbodiimide en refroidissant dans la glace. On agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On ajoute de l'acétate d'éthyle au mélange réactionnel et on élimine par filtration les matières insolubles. On lave le filtrat avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche, puis on le concentre pour éliminer le solvant. On cristallise le résidu à l'éther pour obtenir 3,3g de cristaux blancs de méthylester de N - [N - tert - butoxycarbonyl - L - 2 - amino - 4 - phénylbutyryl] - L histidine Rendement 76,6 2 F: 127- 130 'C nujol IR Y ma(cm-):3320, 1740, 1685, 1650 RMN (d6 - CdC13) 8: 1.42 (9H, s) , 1,7 - 2,4 (2H. m), 2,68 (2H, t), 3,12 (2H, d), 3.66 (3H. s), 3.95 - 4,3 (1H, m),. 4,65 - 5.0 (1H, m). 6,3 - 6,65 (IH, m), 6,75 (1H, s), 7,0 - 7,4 (5H, m), 7,48 (1H, s). 7,4 - 7,8 (1H, m) (2) On dissout le produit obtenu (2,15g) au paragraphe (1) dans 20 ml d'une solution à 20 % d'acide bronmhydrique et d'acide acétique et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite pour éliminer le solvant et on triture à l'éther le résidu pour obtenir du dibromhydrate de méthylester de N - (L- 2 - amino - 4 - phénylbutyryl) - L - histidine. On dissout le produit dans 20 ml de diméthylformamide et on y ajoute 1,81 g de succinimidoester de N - tert - butoxycarbonyl - L phénylalanine et 2.1 ml de triéthylamine. On agite le mélange pendant une nuit On traite le mélange réactionnel de la même façon que dans l'exemple 2 et on le cristallise à l'éther pour obtenir 3,3 g de cristaux blancs de méthylester de N - (N - tert - butoxycarbonyl - L - phénylalanyl) - L - 2 - amino - 4- phénylbutyryl - L - histidine Rendement: 69,2 % F:186 - 189'C nujol IR Y max(Cm-1):3300, I740,1695,1640 RMN (CdCI3 + d6 - DMSO) 8: 1,35 (9H, s), 1,7 - 2,3 (2H, m), 2,5 - 3,2 (6H, m), 3,64 (3H, s), 4,2 - 4,8 (3EH, s), 6,2 - 6,5 (1H, m), 6,78 (lH, s), 7,0 - 7,4 (10H, m), 7,46 (1H. s),7,8 - 8,3 (2H, m) Exemple 4 1 0 (1) On dissout 2,99 g de N - benzyloxycarbonyl - L - phénylalanine et 1,39 g de p - nitrophénol dans 30 ml de têtrahydrofuranne et on y ajoute 2,1 g de dicycloherylcarbodiimide en refroidissant dans la glace. On agite le mélange à la température ambiante pendant quatre heures et on éliminne par filtration les matières insolubles. On ajoute de l'acétate d'éthyle au filtratet on lave le mélange avec 1 5 une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche, puis on le concentre pour éliminer le solvant. On ajoute de l'hexane au résidu pour obtenir des cristaux de p - nitrophénylester de N - benzyloxycarbonyl - L - phénylalanine. On dissout le produit dans 20 ml de tétrahydrofuranne et on y ajoute I5 ml d'une solution de 2,4 g de dichlorhydrate de méthylester de L - histidine et de 2,8 ml de triéthylamine dans l'eau en refroidissant dans la glace, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite pour éliminer le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: chloroforme: méthanol 15: I1 et on le cristallise à l'acétate d'éthyle pour obtenir 2.8 g de cristaux incolores de méthylester de N - benzyloxycarbonyl - L phénylalanyl - L - histidine. Rendement: 64,1 % F:113- 116 'C nujol IR ó max(cm-l): 3280, 1745, 1710, 1655 RMN (d6 - DMSO) 8: 2,6 - 3,2 (4H, m), 3,59 (3H, s), 4,1 - 4,7 (2H, m), 4,95 (2H, s), 6,8 - 7,6 (9H, m), 8.35 - 8,6 (1H, m) (2) On dissout 2,49 g du produit obtenu au paragraphe (1) dans 30 ml d'une solution à 25 % d'acide bronmhydrique et d'acide acétique et on agite la solution à la température ambiante pendant uneheure. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on triture le résidu à l'éther pour obtenir comme produit brut le dibromhydrate de méthylester de L - phénylalanyl - L - histidine. On agite à la température ambiante pendant une nuit un mélange de 1,75 g du produit ainsi obtenu, de 1.55 g de p - nitrophénylester de N - benzyloxycarbonyl L - phénylalanine, de 1,4 ml de triéthylamine et de 10 ml de diméthylformamide. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on ajoute au résidu de l'acétate d'éthyle et de l'eau On recueille par filtration les cristaux précipités pour obtenir 1,02 g de méthylester de N - benzyloxycarbonyl - L - phénylalanyl - L - phénylalanyl - L histidine. Rendement 46,2 % F 204 - 206 'C nujol IR y max(cm-I):- 3310, 3290.1740, 1695.1640 RMN (d6 - DMSO) 6 2,4 3,2 (6H, m), 3,58 (3H, s), 4,0 - 4,75 (3H, m), 4,92 (2H, s), 6,7 - 7,6 (19H m). 7,9 - 8,25 (lH, m), 8,25 - 8,6 (1H, m) 1 5 Exemple 5 On dissout 1,2 g de 4 - [2 - (N - benzyloxycarbonylamino)éthyl] - 5 - méthoxycarbonylimidazole dans 20 ml d'une solution i 30 % d'acide bromhydrique et d'acide acétique et on agite la solution à la température ambiante pendant 30 minutes On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on triture le résidu à l'éther pour obtenir le dibromhydrate de 4 - (2 - aminoethyl) - 5 - méthoxycarbonylimidazole Au produit ainsi obtenu on ajoute 20 ml de diméthylformamide, 1,65 g de N - tert- butoxycarbonyl - L - phénylalanyl L - phénylalanine et 0,54 g de 1 - hydroxybenzotriazole. On ajoute au mélange 0,83 g de dicyclohexylcarbodiimide en refroidissant dans la glace et on agite le mélange pendant 10 minutes. On ajoute au mélange 1,4 ml de triéthylamine et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On ajoute de l'acétate d'éthyle au mélange réactionnel et on élimine les matières insolubles par filtration. On lave le filtrat avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche puis on le concentre pour éliminer le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (solrvant: chloroforme méthanol 12: 1) et on le cristallise à, l'éther pour obtenir 1,4 g de cristaux incolores de 4 - (2 - IN - (N - tert- butoxycarbonyl - L phénylalanyl - L - phénylalanyl) amino] éthyl) - 5 - méthoxycarbonylimidazole. Rendement: 62, 2 % F: 155 - 159'C nujol IR Vmax(cm-1):3370, 3280,1710,1690,1650 RMN (CdCI3. d6 - DMSO) 8:1, 33 (9H, s), 2,9 - 3,7 (8H, m), 3,82 (3H, s), 4,2 - 4,8 (2H, m),. 5,48 (1H, brs), 6,9 - 7,5 (11H, m), 7,50 (1H, s) Eemples 6 à 8 On traite la N - tert - butoxycarbonyl- L - phênylalanyl - L - phénylalanine ou la N - benzyloxycarbonyl - L - phénylalanyl - L - phénylalanine] et le 4- aminométhyl -5 - méthoxycarbonyl - 2 - (2 - pyridylméthylthio) imidazole [ ou le 4- (2 - aminoéthyl) - 5 - méthoxycarbonyl - 2 - (2 - pyridylméthylthio) imidazole] de la même façon que dans l'exemple 5 pour obtenir les composés suivants. (6) 4 - [N - (N - tert - butoxycarbonyl - L - phénylalanyl - L phénylalanyl) aminométhyl] - 5 - mêthoxycarbonyl - 2 - (2 pyridylméthylthio) imidazole F:147- 150 'C KBr IR Y max(cm- 1):3280, 1705, 1690, 1645 RMN (d6 - DMSO) 8: 1,26 (9H, s) , 2,5 - 3.1 (4H, m), 3,70 (3H. s), 3,9 - 4,7 (6H, m), 6,6 - 8,5 (17H,m), 12.3 - 13,0 (IR, br) (7) 4 - (2 - [N - (N - tert- butoxycarbonyl- L - phénylalanyl - L - phénylalanyl) amino] éthyl) - 5 - méthoxycarbonyl - 2 - (2 pyridylméthylthio) imidazole F:182 - 184 'C (dec.) nujol IR Y max(cm-1) :3275, 1705, 1690, 1645 RMN (d6 - DMSQ) 8: 1,26 (9H, s), 2,4 - 3.1 (4H, m) , 3,1 - 3,3 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,8 - 4,6 (6H, m), 6,7 - 8,4 (17H, m) (8) 4- [N - (N - benzyloxycarbonyl - L - phénylalanyl - L - phénylalanyl) aminométhyl] - 5 - méthoxycarbonyl - 2 - (2 - pyridylméthylthio) imidazole F: 140 - 142 'C nujol IR max(cm-1):3270,1720, 1695. 1640 RMN (d6 - DMSO) $:2.6 - 3,2 (4H, m), 3,70 (3EI, s), 4,0 - 4,7 (6EH. m). 4,84 (2H. s), 6,8 - 8.45 (22H. m), 12.5 - 13.0 (1H, br) Exemple 9 On ajoute 3,5 ml de triéthylamine à un mélange de 1,84 g de dichlorhydrate d'histamine, de 3,62 g de succinimidoester de N - tert - butoxycarbonyl L - phénylalanine. de 20 ml de diméthylformamide et de 5 mil d'eau en refroidissant dans la glace, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant trois heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite pour éliminer le solvant et on ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu. puis on élimine les matières insolubles par filtration. On lave le filtrat avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec de l'eau. on le sèche puis on le concentre pour éliminer le solvant On cristallise le résidu à l'éther pour obtenir 2,5 g de N - (N - tert - butoxycarbonyl L - phénylalanyl) histamine. On dissout 1,79 g du produit ainsi obtenu dans une solution à % d'acide bronmhydrique et d'acide acétique et on agite la solution à la température ambiante pendant 30 minutes. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite pour obtenir 2,1 g de dibromhydrate de N - (L- phénylalanyl) histamine. On dissout 2,1 g du produit ainsi obtenu dans le diméthylformamide et on y ajoute 1,81 g de succinimidoester de N - tert - butoxycarbonyl - L - phénylalanine et 2,1 ml de triéthylamine. puis on agite le mélange pendant une nuit. On ajoute de l'acétate d'éthyle au mélange réactionnel et on élimine les matières insolubles par filtration. On lave le filtrat avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium et on le sèche, puis on le concentre pour éliminer le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant : chloroforme: méthanol 9: 1) eton le cristallise ià l'éther pour obtenir 1,88 g de cristaux blancs de N - (N - tert - butoxycarbonyl - L - phénylalanyl - L - phénylalanyl) histamine. Rendement: 74.3 % F: 175 - 177 'C KBr R w max(Cm'1): 3300. 1690,1650 RMN (CdCI3 * d6 - DMSO) 6: 1.33 (9H. s) . 2.5 - 3.6 (6H, m). 4,2 - 5.5 (5H. m). 6,71 (1H. s), 6,9-7,4(12H, m), 7, 48 (1H. s) Exemple 10 On ajoute 30 ml d'une solution à 10 % d'acide chlorhydrique et de dioxanne à 2,25 g de méthylester de N - tert - butoxycarbonyl - L - phénylalanyl - L - phénylalanyl - L - histidine et on agite le mélange à la température ambiante pendant deux heures On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite pour éliminer le solvant et on ajoute de l'éther au résidu pour obtenir 2,15 g d'une poudre blanche de dichlorhydrate de méthylester de L - phénylalanyl - L phénylalanyl - L - histidine. 2,15 g du produit ainsi obtenu sont dissous dans 15 ml de diméthylformamide, et on y ajoute 0,48 g de chlorure de pivaloyle. On ajoute goutte - à - goutte 2,24 ml de triéthylamine au mélange en refroidissant dans la glace et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On ajoute de l'acétate d'éthyle au mélange réactionnel et on élimine par filtration les matières insolubles. On lave le filtrat avec uns solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau, on le sèche, puis on le concentre pour éliminer le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: chloroforme: méthanol 12: 1) et on le triture à 1 0 l'éther pour obtenir 0,98 g de méthylester de N - pivaloyl - L phénylalanyl - L - phénylalanyl - L - histidine. Rendement: 44.8 % F:128-131 C KBr IR Y max(cm-'): 3380.3280,1740, 1645 1.5 RMN (d6 - DMS0) 6: 0,96 (9H, s). 2,6 - 3,3 (6H, mn), 3,59 (3H, s), 4.3 - 4,8 (3H. m), 6,83 (1H, s), 7, 0 - 7,5 (12H, m). 7,53 (1H, s), 7,49 (IH, d), 7,94 (1H, d) Exemple 1 1 On dissout 2 g de méthylester de N - tert - butoxycarbonyl - L phénylalanyl - L - phénylalanyl - L - histidine dans une solution de méthanol saturée d'ammoniaque, puis on agite la solution dans un récipient tenant la pression à la température ambiante pendant trois jours. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on cristallise le résidu à. l'éther pour obtenir 1,7 g de cristaux blancs d'amide de N - tert - butoxycarbonyl - L - phénylalanyl - L - phénylalanyl - L histidine. Rendement: 87.2 % F: 169,6 - 171 'C (décomp.) KBr IR Y max(lcm-l'): 3380, 3300,1670 RMN (d6 - DMSO) ô: 1,26 (9H, s), 2,4 - 3,2 (6H, m), 3.9 - 4,8 (3H. m), 6,65 - 7,6 (13H, m), 7,9 - 8,3 (2H. nm) Exemple 12 On dissout 1,90 g de méthylester de N - pivaloyl - L - phénylalanyl - L - phénylalanyl - L - histidine dans 12 ml de tétrahydrofuranne, et on y ajoute goutte - à - goutte une solution de 0,20 g de borohydrure de sodium dans 2,5 ml de méthanol. On agite le mélange à la température ambiante pendant quatre heures, et-on ajoute 4 ml d'acide chlorhydrique a 5 % au mélange. puis on élimine le solvant par distillation. On rend le résidu alcalin avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle On lave l'extrait avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche et on le concentre pour éliminer le solvant. On triture le résidu à l'acétate d'éthyle pour obtenir 1,24 g d'une poudre blanche de 4 - (2 - hydroxyméthyl - 2 - [N (N - pivaloyl - L - phénylalanyl - L - phénylalanyl) amino] éthyl) imidazole. Rendement: 68,8 2 F: 124- 130'C nujol IR Y max(cm'-1). 3300,1640 RMN (d6 - DMSO) 8:0,97 (9H, s), 2.3 - 3. 5 (6H, m), 3,7 - 4,1 (2H, m), 4,3 - 4,7 (3H, m). 6.6 - 8.3 (16H. m) SM(m/z):519(MW) Exemple 13 (1) On ajoute goutte - à - goutte une solution de 2,6 g de phosgène dans 25 ml de dichlorométhane à un mélange de 4,3 g de chlorhydrate de méthylester de L - * phénylalanine, de 6,4 ml de triéthylamine et de 25 ml de dichlorométhane à une température inférieure à - 30 C. On agite le mélange à - 30 'C pendant 30 minutes et on le concentre sous pression réduite pour éliminer le solvant. On ajoute au résidu 30 ml de diméthyltormamide, 4,44 g de N tort- butoxycarbonyl - N' - benzylhydrazine et 3,64 ml de triéthylamine et on agite le mélange à 50 C pendant cinq heures puis pendant une nuit à la température ambiante. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite pour éliminer le solvant, et on ajoute au résidu de l'acetate d'éthyle et de l'eau On recueille la couche organique, on la lave à l'eau, on la sèche et on la concentre pour éliminer le solvant. Onpurifie le résidu par chromaitographie sur colonne de gel de silice (solvant toluène: acétate d'éthyle 8: 1) et on le triture à l'hexane pour obtenir 4 g d'une poudre blanche de méthylester de 3 - tert - butoxycarbonyl - 2 - benzylcarbazoyl - L - phénylalanine. Rendement: 93,5 % F:71-73 C KBr IR Y max(cm- 1): 3400, 3240, 1730, 1650 RMN (CdCI3) &: 1,42 (9H. s), 3.13 (2H, d), 3,69 (3H, s), 4,4 - 5,1 (3H, m), 5,89 ( 1H, brd), 6,01 (1H, s), 7,0 - 7,5 (10H, m) - 23 (2) On dissout dans 5 ml de méthanol 1,71 g du produit obtenu au paragraphe (1). On ajoute au solvant 2,2 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N et on agite le mélange à la température ambiante pendant trois heures. Apres la réaction, on élimine le méthanol par distillation sous pression réduite et on acidifie le résidu par de l'acide citrique à 10 % puis on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche et on le concentre pour éliminer le solvant, pour obtenir 1,65 g de cristaux bruts de 3 - tert - butoxycarbonyl - 2 - benzylcarbazoyl - L - phénylalanine. On dissout 1.65 g du produit ainsi obtenu dans 20 ml de diméthylformamide et on y ajoute 1,07 g de dichlorhydrate de méthylester de L - histidine, 1,26 ml de triéthylamine, 0.54 g de 1 - hydroxybenzotriazole et 0,91 g de dicyclohexylcarbodiimide en refroidissant dans la glace. On agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On ajoute de l'acétate d'éthyle au mélange réactionnel, et on élimine les matières insolubles par filtration. On'lave le filtrat avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau, on le sèche puis on le concentre pour éliminer le solvant. Onpurifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: chloroforme: méthanol 12 1) et on le triture à. l'éther pour obtenir 1,76 g d'une poudre incolore de méthylester de 3 - tert- butoxycarbonyl - 2- benzylcarbazoyl - L - phénylalanyl - L histidine. Rendement: 77,9 % nujol IR Y max(cm-'): 3400,3270, I730,1655 RMN (CdCI3) $: 1,40 (9H, s), 2,9 - 3,3 (4H, m), 3,65 (3H, s), 4,4 - 5,0 (4H, m), 6,07 (1H, d), 6,65 - 6,9 (IH, m), 6,70 (1H, s), 7,0 - 7,5 (11l, m), 7,39 (1H, m) Exemoles 14 et 15 On traite la 3 - tert - butoxycarbonyl - 2 - benzylcarbazoyl - L - phénylalanine et le dichlorhydrate d'histamine ou le tribromhydrate de 4 (2 - am inoéthyl) - 5 - méthoxycarbonyl - 2 - (2 - pyridylméthylthio) imidazole de la même façon que dans l'exemple 13 - (2) pour obtenir les composés suivants. (14) N - (3 - tert- butoxycarbonyl - 2 - benzylcarbazoyl - L phénylalanyl) histamine XBr IR Ymax(cm-1):3480, 3250,1715, 1645 RMN (CdCI3) 8: 1,35 (9H, s), 2,5 - 2,8 (2H, m), 2,9 - 3,5 (4H, m), 4,3 - 4,8 (3H, m), 6,03 (1H, brd), 6,63 (1H. s), 6,9 - 7,4 (12H, m) (15) 4 - [2 - ((3 - tert - butoxycarbonyl- 2 - benzylcarbazoyl - L- phénylalanyl) amino) éthyl] - 5 - méthoxycarbonyl - 2 - (2 pyridylméthylthio) imidazole F.132-137'C nujol IR Y max(Cm-1):3250,1710, 1660 RMN (CdCI3) 6: 1,38 (9H, s), 2.9 - 3,8 (8H, m), 3.82 (2H, s), 4,0 - 4,9 (3H, m), 5,9 - 6,2 (1H. m). 6,9 - 8.0 (15H, m) Exemples 16 à 18 On traite le méthylester de L - phénylalanine et la N - tert butoxycarbonyl - N' - phénéthylhydrazine ou le bronmhydrate de la N - pivaloyl - N' benzylhydrazine de la même manière que dans l'exemple 13 - (1) pour obtenir les composés suivants. Méthylester de la 3 - tert - butoxycarbonyl - 2 - phénéthylcarbazoyl - L - phénylalanine F 97-99'C nujoi IR v max(cm- 1):3400, 3190, 1735. 1640 RMN (CdCI3) 8: 1,41 (9H, s), 2,73 - 3,2 (4H, m), 3.65 (3H. s), 3,4 - 4,0 (2H, m), 4,6 - 4,9 (IH. m). 5,71 (1H, d), 5,96 (H. s), 6,96 - 7.42 (10H,m) Méthylester de la 3 - pivaloyl - 2 - benzylcarbazoyl - L - phénylalanine F:141 - 143 C nujol IR Y max(cm '): 3290, 1725, 1665, 1645 RMN (CdCI3) 6:1,03 (9H, s), 3,13 (2H, d), 3,70 (3H, s), 4,40 - 5,10 (4H, m), 5,50 - 5,70 (IH, m), 6,9 - 7,50 (10H, m) On traite les composés obtenus ci dessus et le dichlorhydrate d'histamine ou le tribromhydrate de 4 - (2 - aminoéthyl) - 5 - méthoxycarbonyl - 2 - (2 - pyridylméthylthio) imidazole de la même manière que dans l'exemple 13 (2) pour obtenir les composés suivants. (16) N - (3 - tert - butoxycarbonyl - 2 - phénéthylcarbazoyl - L - phénylalanyl) histamine F 87-95 'C nujol IR v max(cm- 1):3290, 1715, 1645 RMN (CdCI3) 8: 1,39 (9H, s), 2,56 4,0 (2H, d), 4,3 - 4,6 (4H, m), 5,88 (IH, d), 6,66 (IH, S), 7,0 - 7, 4(1IH, m). 7,42 (1H, s), 8,1 - 8,4(111, m) (17) N - (3 - pivaloyl - 2 benzylcarbazoyl - L - phénylalanyl) histamine F: 78 - 86 'C KBr IR v macn-1): 3400,3300,1650 IRYmax(m RMN (CdCl3): 0,98 (9H, s), 2,6 3,6 (2H, d), 4,4 - 5,0 (3H. m), 5,55 (1H, d), 6.61 (1H, S), 6,95.- 7,5 (10H, m), 8,2 - 8.9 (2H, m) (18) 5 - méthoxycarbonyl - 4 - (2 - (3 - pivaloyl - 2 - benzylcarbazoyl L - phéaylalanyl) amino) éthyl] - 2 (2 - pyridylméthylthio) imidazole F:171 - 172'C KBr IR Y max(tCl-i):3400,1705,1660 RMN (CdCI3) 6: 1,01 (9H, s), 2,8 - 3,8 (6H, m), 3,83 (3H, s), 4,2 - 4,8 (5H, m), 5,56 - 5,75 (1H, m), 6,95 - 8,00 (14H, m), 8,33- 8,5 (IH, m) (1) A un mélange de 3,09 g d'acide N - (benzyloxycarbonyl) - L - 2 aminoxy - 3 - phénylpropionique, de 2,42 g de dichlorhydrate de méthylester de L histidine, de 1,35 g de N - hydroxybenzotriazole, de 2,8 ml de triéthylamine et de 20 ml de diméthylformamide on ajoute 2,1 g de dicyclohexylcarbodiimide en refroidissant dans la glace, et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite pour éliminer le solvant et on ajoute de l'acetate d'éthyle au résidu. On élimine par filtration les matières insolubles. On lave le filtrat avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau, on le sèche puis on le concentre pour éliminer le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: chloroforme: acétate d'éthyle 12: 1) et on le cristallise à lrhezane pour obtenir 2,1 g d'une poudre blanche de méthylester de N - IN - (benzyloxycarbonyl) - L - 2 - aminoxy - 3 phénylpropionyl] - L - histidine. KBr IR v max(cM-1): 3300,1735,1665 RMN (CdCI3) S: 2,8 - 3,2 (4H, m), 3,62 (3H, s), 4,3 - 4,9 (2H, m), 5,09 (2H, s), 6,66 (IH, s), 7,0 - 7,5 (10H, m) , 7,36 (1H, s), 7,95 (1H, d) (2) On dissout 2,1 g du produit obtenu au paragraphe (1) dans 30 ml d'une solution à 33 % d'acide bromhydrique et d'acide acétique et on agite la solution à la température ambiante pendant une heure. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite pour éliminer le solvant et on triture à l'éther le résidu pour obtenir 2,32 g de bromhydrate de méthylester de N - (L - 2 - aminoxy - 3 phénylpropionyl) - L - histidine On met en suspension 2.32 g du produit ainsi obtenu dans 20 ml de diméthylformamide et on y ajoute 1,25 g de N - tert - butoxycarbonyl - L - phénylalanine. 0.68 g de 1 - hydroxybenzotriazole et 1.3 ml de triéthylamine. On ajoute 1,1 g de dicyclohexylcarbodiimide au mélange en refroidissant dans la glace eton agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On concentre la solution réactionnelle sous pression réduite et on ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu On élimine les matières insolubles par filtration. On lave le filtrat avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau. on le sèche puis on le concentre pour éliminer le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant - chloroforme: méthanol 15: 1) et on le triture à l'isopropyléther pour obtenir 1.95 g d'une poudre blanche de méthylester de N - IN - (tert butoxycarbonyl - L - phénylalanyl) - L - 2 - aminoxy - 3 - phénylpropionyl] - L histidine. Rendement: 71.7 % KBr IR Y max(cm aI):3400. 3290, 1745, 1680 RMN (CdCI3) S:1,35 (9Hi, s), 2,7 - 3,4 (6H. m), 3,70 (3H, s), 4,0 - 5,0 (3H, m), 5,0 - 5.5 (1H, m). 6,74 (1H, s), 7,0 - 8,3 (11H. d) Exemple 20 A un mélange de 1.6 g d'acide N - ( benzyloxycarbonyl) - L - 2 - aminoxy 3 - phénylpropionique. de 2,39 g de dibromhydrate de méthylester de L phénylalanyl - L - histidine. de 0,6 g de N - hydroxysuccinimide. de 1,4 ml de triéthylamine et de 20 ml de diméthylformamide on ajoute 1,1 g de dicyclohexylcarbodiimide en refroidissant dans la glace, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite pour éliminer le solvant et on ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu On élimine par filtration les matières insolubles On lave le filtrat avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau, on le sèche puis on le concentre pour éliminer le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: chloroforme: méthanol 9: 1) et on le cristallise à l'éther pour obtenir 1.3 g de méthylester de N IN - (benzyloxycarbonyl) - L- 2 - aminoxy - 3 - phénylpropionyll - L phénylalanyl - L - histidine. KBr IR Y max(cm 1): 3300,1735, 1650 RMN (CdCI3) 8:2,6 - 3,3 (6H, m), 3,62 (2H. s), 4,3 - 4,9 (3H, m). 5.05 (2H, s), 6,63 (1H, s), 6,8 - 7,9 (17H, m) Exemple 21 On traite la N - pivaloyl - L - phénylalanine et le méthylester de la N méthyl - L - phénylalanyl - L - histidine de la même façon que dans l'exemple 1 pour obtenir le méthylester de la N - pivaloyl - L phénylalanyl - N - méthyl - L - phénylalanyl - L - histidine. Exemple 22 On traite la N - pivaloyl - N - méthyl - L - phénylalanine et le méthylester de la L - N - méthyl - phénylalanyl - L - histidine de la même façon que dans l'exemple 1 pour obtenir le méthylester de la N - pivaloyl - N - méthyl - L phénylalanyl - L - phénylalanyl - L- histidine. Exemole 23 On traite la N - (N - pivaloyl - L - phénylalanyl) - N' benzylhydrazine et le méthylester de la L - histidine de la meme façon que dans l'exemple 13 pour obtenir le méthylester de la N - pivaloyl - L - phénylalanyl - 2 - benzylcarbazoyl L - histidine. Exemple 24 On traite la N - (3 - pivaloyl - 2 - benzylcarbazoyl) - N' benzylhydrazine et le méthylester de la L - histidine de la même façon que dans l'exemple 13 pour obtenir le méthylester de la 3 - (3 - pivaloyl - 2 - benzylcarbazoyl) - 2 benzylcarbazoyl - L - histidine. Exemple 25 On traite la N - pivaloyl - L - phénylalanine et le méthylester de la L 2 - aminoxy - 3 - phénylpropionyl - L - histidine de la même façon que dans l'exemple 19 pour obtenir le méthylester de la N - (N - pivaloyl - L - phénylalanyl) L - 2 - aminoxy - 3 - phénylpropionyl - L - histidine. Exemple 26 On traite l'acide N - pivaloyl - L - 2 - aminoxy - 3 - phénylpropionique et le méthylester de la L - 2 - aminoxy - 3 - phénylpropionyl - L histidine de la même façon que dans leexemple 19 pour obtenir le méthylester de la N - (N pivaloyl - L - 2 - aminoxy - 3 - phénylpropionyl) - L - 2 - aminoxy - 3 - phénylpropionyl - L - histidine. Exemples 27 à 32 On transforme les composés obtenus dans les exemples 21 à 26 en leurs amides de la façon décrite dans l'exemple l 1 pour obtenir les composés présentés dans le tableau 3 suivant Tableau 3 NiC. Composé 1o 27 t-BuCO-L-Phe-L-MePhe-L-His-NH2 28 t-BuCO-L-MePhe-LMePhe-L-His-NH2 CCH2 Ph 29 t-BuCO-L- Phke-NHN-CO-L-His-NH2 CH2Ph CH2Ph II t-BuCO-NHIl-CONHN-CO-L-His-NH2 CH2Ph 31 t-BuCO-L-Phe-L-NH-O-CH-CO-L-HisNH2 CH2Ph H2Ph 32 t-BuCO-L-NH-O-CH-CO-L-NH-O-CH-CO-L-His-NH2 Remarque dans le tableau 3, les abréviations on la signification suivante: Abréviation Signification t-Bu tert - butyle Ph phényle Phe phénylalanine MePhe N méthylphénylalanine REVENDICATIONS 1. Peptides contenant de l'imidazole, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule R2 R3 R4 R5 I I [ I '/ /7NH 6 R -CON--X--CON--X 2 -_CO-NH-A-- -H 6 ()R dans laquelle R1 est un groupe alkyle ramifié, un groupe alkyloxy ramifié ou un groupe alkylÈxy inférieur aryl - substitué, R2 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R3 et R5 sont chacun un groupe alkyle inférieur phényl substitué, R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur, R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkylthio inférieur substitué par un groupe hétérocyclique contenant ! I de l'azote, X1 etX2 sont identiques ou différents et représentent chacun CH -, - OCH - ou - N -, A est un groupe alkylène inférieur qui peut être substitué par un substituant choisi dans le groupe formé par un groupe alcoxycarbonyle inférieur, un groupe hydroxyméthyle et un groupe de formule - CON - R8, et R8 et R9 sont NR9 identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ceux - ci. 2. Peptides selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est un groupe alkyle ramifié de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe alkyloxy ramifié de 3 à 6 atomes de carbone ou un groupe alkyloxy (Ci_4) phényl substitué, et R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkylthio (Cli4) pyridyl - substitué, 3. Peptides selon la revendication 2, caractérisés en ce que A est un groupe alkylène de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkylène (Ci_4) alcoxy (Ci_4) - carbonyl - substitué, un groupe alkylène (C1_4) hydroxyméthyl - substitué ou un groupe alkylène (Ci_4) carbamoyl - substitué. 4{ Peptides selon la revendication 3, catactérisés en ce que R1 est un groupe tert - butyle, tert - butyloxy ou benzyloxy, R2 et R4 sont des atomes d'hydrogène ou des groupes méthyle. R3 et R5 sont des groupes benzyle ou phénéthyle, R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxycarbonyle, R7 est un atome d'hydrogène, ou un groupe 2 pyridylméthylthio ou 3 - pyridylméthylthio et A est un groupe méthylène. éthylène. méthoxycarbonyléthylène. hydroxyméthyléthylene ou carbamoyléthylène. 5. Peptides selon la revendication 4, catactérisés en ce que R1 est un groupe tert. - butyle ou tert - butyloxy. et R3 et R5 sont des groupes benzyle 6. Procédé de préparation des peptides contenant de l'imidazole qui répondent à la formule: R2 R3 RR R5 t Il 1 t h 12' NH 6 R'-CON--X CON-X-CO-NH-A -- R7 () dans laquelle R1 est un groupe alkyle ramifié, un groupe alkyloxy ramifié ou un groupe alkyloxy inférieur aryl - substitué, R2 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R3 et R5 sont chacun un groupe alkyle inférieur phényl substitué, R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur, R' est un atome d'hydrogène ou un groupe alkylthio inférieur substitué par un groupe hétérocyclique contenant I! de 'azote, X1 et X2 sont identiques ou différents et représentent chacun CH -, - OCH - ou - N -, A est un groupe aikylène inférieur qui peut être substitué par un substituant choisi dans le groupe formé par un groupe alcoxycarbonyle inférieur, un groupe hydroxyméthyle et un groupe de formule: - CON - R8. et R8 et R9 sont \ R9 identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ceux - ci, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: [I] - (A) condensation d'un composé de formule: 3I R2 R3 I I R1- CON-Xi1 -COOH (II) dans laquelle les symboles ont la même signification que ci- dessus, d'un sel ou d'un dérivé réactif de celui ci avec un composé de formule: Rq R5 HN-X2-O- R6 (III) dans laquelle les symboles sont les mêmes que ci - dessus, ou un sel de celui - ci, ou (B) Condensation d'un composé de formule: R2 R3 R4R5 R 1 -CON -X1 - CON - X2 - COOH (IV) dans laquelle les symboles sont les mêmes que ci - dessus, d'un sel ou d'un dérivé réactif de celui - ci avec un composé de formule: H2N-A- R6 (V) N R7 dans laquelle les symboles sont les mêmes que ci - dessus, ou un sel de celui'- ci. ou (C) condensation d'un composé de formule: RICOOH (VI) dans laquelle le symbole est le même que ci - dessus, d'un sel ou d'un dérivé réactif de celui - ci avec un composé de formule: R2R3 R R4 R5 HN-X'1- 1 [2 6 (VII) H NX -CON-X -CONH-AX-_R7 NR dans laquelle les symboles sont les mêmes que ci - dessus,ou un sel de celui - ci, et [II] si nécessaire, la transformation du produit obtenu dans l'étape (A). (B) ou (C) en un sel pharmaceutiquement acceptable. 7 Procédé de préparation des peptides contenant de l'imidazole répondant à la formule: r2 13 R1 R5 R l-CONs-X t-CON-XA-COIl-A /61(- 2 R3 dans laquelle R1 est un groupe alkyle ramifié, un groupe alkyloxy ramifié ou un groupe alkyloxy inférieur aryl - substitué, R2 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. R3 et R5 sont chacun un groupe alkyle inférieur phényl - substitué, R61 est un atome d'hydrogène, R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkylthio inférieur substitué par un groupe hétérocyclique contenant de l'azote, IlX etX2 sont identiques ou différents et représentent chacun - CH -. - OCH - ou - N -. et A1 est un groupe alkylène inférieur hydroxyméthyl - substitué, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux - ci, caractérisé en ce qu'il comprend la ou les étapes de réduction d'un composé de formule oR R3 R R5 R _ CON-X -CON-X2-_ CONH-A - RN (I-b) dans laquelle A11 est un groupe alkylène inférieur substitué par alcoxycarbonyle inférieur et R1, R2, R3, R4, R5, R61, R7, 1 etX2 sont les mêmes que ci- dessus, etsi nécessaire, la conversion des produits en sels pharmaceutiquement acceptables de ceux - ci. 8. Procédé de préparation de peptides contenant de l'imidazole de formule R 2 R3 3 4 II II1 i R -CON-X -CON-X -CON II-AL/ (-7 dans laquelle R1 est un groupe alkyle ramifié, un groupe alkyloxy ramifié ou un groupe alkyloxy inférieur aryl - substitué, R2 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R3 et R5 sont chacun un groupe alkyle inférieur phényl substitué, R61 est un atome d'hydrogène, R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe altkylthio inférieur substitué par un groupe hétérocyclique contenantde l'azote,Xi etX2 sont identiques ou différents etreprésentent chacun - CH-,- OCH - ou - N -, etA2 est un groupe alkylène inférieur substitué par un groupe de formule: - CON - R8 -R9 dans laquelle R8 et R9 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieurou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il comprend la ou les étapes de réaction d'un composé de formule: R2 R3 R R5 0I 12, NH R -CON-X -CON-X -CONH- -' - - R ( CO R NIb dans laquelle A11 est un groupe alkylène inférieur substitué par alcoxycarbonyle inférieur et R1, R2, R3, R4, R5, R61, R7, X1 etX2 sont les mêmes que ci - dessus, ou de l'un de ses sels avec un composé aminé de formule: /.R8 NH (VIII) N R9 dans laquelle R8 etR9 sont les mêmes que ci - dessus, ou un sel de celui - ci. et, si nécessaire, la conversion du produit en un sel pharmaceutiquement acceptable de celui- ci. 9. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme substance active une quantité efficace de l'un des peptides selon l'une des revendications 1 à 5 en mélange avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable