Brevet FR2644789A1 — publié le 19900928

La présente invention concerne de nouveaux stéroides 19-Nor, 3-céto comportant une chaine en 17 aminosubstituée, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procé- dé, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant. L'invention a pour objet les composés de for- mule (I): RjllR17 R2:'R'17 dans laquelle: - R2 et R'2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, - R11 représente un radical organique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs hétéro- atomes, l'atome immédiatement adjacent à l'atome de carbone en 11 étant un atome de carbone, - les traits ondulés en position 13 et 17 indiquent que lors- que le radical méthyle en position 13 est en alpha, le substi- tuant R17 est en configuration alpha et le substituant R'17 est en configuration béta et que lorsque le radical méthyle en position 13 est en béta, le substituant R17 est en configura- tion béta et le substituant R'17 est en configuration alpha et dans laquelle R17 et R'17 sont tels que soit a) R17 est un hydroxyle ou un radical acyloxy dérivé d'un acide organique carboxylique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et R'17 est un radical -Z-CH2-N N-P dans lequel Z est une simple liaison, \un radical alkylène renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un un radical alkylene renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcénylène ou un radical alcynylène renfermant de 2 à atomes de carbone et P représente un radical pyrimidinyle ou un radical pyridyle, substitué par un ou deux radicaux identi- ques ou différents choisis parmi les radicaux amino, alkyl- amino, dialkylamino ou les hétérocycles aminés à 5 ou 6 chaî- nons, éventuellement substitués par un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, soit b) R17 est un radical -CO-CH2-N N-P dans lequel P a la même signification que ci- \-/ dessus et R'17 est un atome d'hydrogène un hydroxyle ou un radical acyloxy, et les sels de ces composés. Rl1 peut représenter un radical alkyle saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 18 atomes de carbone. Il s'agit alors de préférence du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou tert-butyle, n-pentyle, n-hexyle, 2méthyl pentyle, 2,3-diméthyl butyle, n-heptyle, 2-méthylhexyle, 2,2diméthylpentyle, 3,3-diméthyl pentyle, 3-éthylpentyle, n-octyle, 2,2-diméthylhexyle, 3,3- diméthylhexyle, 3-méthyl-3-éthylpentyle, nonyle, 2,4-diméthyl heptyle, ou n-décyle. Il peut s'agir également des radicaux vinyle, isopropényle, allyle, 2-méthylallyle ou isobutényle. Les radicaux précités peuvent être substitués. Parmi les substituants possibles on peut citer les radicaux thioalkyle tels que thiméthyle ou thioéthyle; Rll peut également être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes tels que fluor, chlore, brome, iode, ou par les radicaux amino substi- tués tels que diméthylamino. Rl1 peut également représenter un radical aryle ou ben- zyle. Ces radicaux aromatiques peuvent être substitués en ortho, méta ou para par un ou plusieurs radicaux alkyles renfermant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone; un ou plusieurs radicaux alkyloxy ayant préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, tert- butyloxy; alkényloxy tel que vinyloxy ou allyloxy; un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence chlore ou fluor; un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, alkylthio ayant de 1 & 4 atomes de carbone éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone tel que méthylthio, éthylthio; par un radical acyle tel que formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, de préfé- rence acétyle; bien entendu les radicaux aryle ou aralkyle peuvent être substitués par une combinaison de ces différents radicaux tel que par exemple 3-fluoro, 4-diméthylamino phényle; Rll peut également représenter un radical aryle hétérocy- clique éventuellement substitué par les différents radicaux envisagés cidessus. On peut citer les radicaux thiényle, furyle, isothiényle, isofuryle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazolyle, pyridinyle ou pipéridi- nyle et les hétérocycles connus de l'homme de métier; Rl1 peut également représenter un radical cycloalkyle tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, cycloalkényle tel que cyclobutényle ou cyclopropényle; Rl1 peut représenter également un radical comportant un noyau arylique substitué soit par une fonction amine éventuel- lement substituée par un ou deux radicaux alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, soit pa un radical aminé incorporé dans un hétérocycle comportant éventuellement un autre hétéroatome choisi dans le groupe formé par l'oxygène, l'azote et le soufre, tel que les radicaux morpholino ou pipéridinyle. Le noyau arylique est alors de préférence le noyau phé- nyle. Comme substituant sur le noyau arylique on peut également envisager un radical amino (substitué) alkyle, tel que le radical diméthylamino méthyle, diméthylamino éthyle; un radical amino (substitué) alkyloxy tel que le radical dimé- thylamino éthyloxy. On peut également citer les radicaux comportant un atome de silicium tel que le radical triméthylsilyl phényle. Les radicaux précédemment cités comportant un atome d'azote peuvent être oxydés. De manière générale, on préfère les produits dans lesquels le substituant Rll comporte un hétéroatome de préférence l'azote ou le soufre. Selon a): lorsque R17 est un radical acyloxy, il peut s'agir du dérivé d'un acide aliphatique ou cycloaliphatique saturé ou insaturé et notamment d'un acide alcanoique tel que par exem- ple l'acide acétique, propionique, butyrique ou isobutyrique, valérique ou undécylique, d'une acide hydroxyalcanoïque tel que par exemple l'acide hydroxyacétique; d'un acide cyclo- alkylcarboxylique ou (cycloalkyl) alcanoique tel que par exemple l'acide cyclopropyl, cyclopentyl ou cyclohexylcar- boxylique, cyclopentyl ou cyclohexyl acétique ou propionique, d'un acide benzoique ou d'un acide phénylalcanoique tel que l'acide phényl acétique ou phényl propionique, d'un amino acide tel que l'acide diéthylamino acétique ou aspartique ou de l'acide formique; il s'agit de préférence du dérivé de l'acide acétique, propionique ou butyrique. Dans R'17, lorsque Z est un radical alkylène il s'agit de préférence d'un radical méthylène, éthylène ou triméthylène, lorsque Z est un radical alcénylène il s'agit de préférence d'un radical vinylène, lorsque Z est un radical alcynylène il s'agit de préférence d'un radical éthynylène et lorsque P est substitué par un radical alkylamino, le radical alkyle compor- te de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, il peut s'agir des radicaux méthyl, éthyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butylamino, de préférence du radical méthyl ou éthylamino, lorsque P est substitué par un radical dialkyl- amino, les radicaux alkyles comportent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, il peut s'agir des radicaux diméthyl, diéthyl ou méthyléthylamino, lorsque P est substitué par un ou deux hétérocycles aminés, il peut s'agir d'un hétérocycle saturé, de préférence une pyrrolidine ou une pipéridine, éven- tuellement substitué par un radical alkyle tel que méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, de préférence méthyle ou éthyle, ou d'un hétérocycle insaturé de préférence un pyrrole éventuellement substitué par un radical alkyle tel qu'un radical méthyle. Le ou les hétérocycles aminés sont en général liés à P par l'atome d'azote. Selon b): dans R17, lorsque P est substitué par un radical alkylamino, dialkylamino ou par des hétérocycles aminés, il s'agit de l'un des radicaux ou de l'un des hétérocycles cités précédemment; et lorsque R'17 est un radical acyloxy, il s'agit de préfé- rence d'un dérivé choisi parmi ceux indiqués ci-dessus, parti- culièrement d'un dérivé de l'acide acétique, propionique, butyrique ou benzoïque. L'invention s'étend naturellement aux sels des composés de formule (I), comme par exemple les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphori- que, acétique, formique, propionique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspar- tique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques, tels que l'acide benzoïque. Parmi les composés de l'invention, on peut citer parti- culièrement les composés de formule (I) pour lesquels P repré- sente un radical pyrimidinyle ou un radical pyridyle substitué par deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux dialkylamino ou les hétérocycles aminés à 5 ou 6 chainons. Parmi les composés de l'invention, on peut citer tout par- ticulièrement les composés de formule (I) pour lesquels P représente un radical - 2,6-bis(1-pyrrolidinyl) 4-pyrimidinyle, un radical - 5,6bis(diéthylamino) 2-pyridyle ou un radical - 3,6-bis(diéthylamino) 2pyridyle et ceux pour lesquels le radical méthyle en position 13 est en configuration béta. Parmi les composés de l'invention, on peut citer notamment les composés de formule (I) pour lesquels Rll représente un radical aryle ou aralkyle portant une fonction amine: R' -_N R" dans laquelle R' et R" représentent un radical alkyle renfer- mant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alkyle primaire, secondaire ou tertiaire renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisi dans le groupe constitué par l'oxygène, l'azote et le soufre, dont au moins un atomes d'azote, ou substitué par un hétérocycle comportant au moins un atome d'azote, ceux pour lesquels Rll représente un radical 2,3 ou 4-pyridyle, /CH3 un radical -(CH2)n-N CH3 (N >a 3), !0 un radical: _O 0CH3 N / \ CH3 \ / un radical: --5/N-CH3 ceux pour lesquels Rll représente un radical thiényle, furyle, cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou phényle éven- tuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy, halogène, trifluorométhyle, alkyle, alkyloxy, alkylthio éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone et ceux pour lesquels Rll représente un radical phényle substitué par un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux chloro, fluoro, méthylthio, méthylsulfonyle, méthoxy, hydroxy, allyloxy et acyle tel qu'acétyle. Parmi ces derniers radicaux, on préfere le radical Q S-CH3 ou C--CH3 o Parmi les composés préférés de l'invention on peut citer ceux pour lesquels R2 et R'2, identiques, représentent chacun un atome d'hydrogène, ceux pour lesquels R17 est un hydroxyle lorsque R'17 représente un radical Z-CH2-N N-P et plus particulièrement ceux pour lesquels Z = -C-C- ou Z = -CH=CH- ou Z= -CH2-CH2- lorsque R'17 repré- sente un radical Z-CH2-N N-P. Parmi les composés préférés de l'invention on peut donc naturellement citer les composés dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale à savoir: - la llbéta-[4-(diméthylamino) phényl] 17alpha-[3-[4-[(2,6- bis(l-pyrrolidinyl) 4-pyrimidinyl] 1-pipérazinyl] 1-propynyl] 17bétahydroxy estra-4,9-dièn-3-one, - la llbéta-[4-(diméthylamino) phényl] 17alpha-[3-[4-[5,6- bis(diéthylamino) 2-pyridyl] 1-pipérazinyl] 1-propynyl] 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one ou - la llbéta-[4-(diméthylamino) phényl] 17alpha-[3-[4-[3,6- bis(diéthylamino) 2-pyridyl] 1-pipérazinyl] 1-propynyl] 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one ou - la llbéta-[4-(diméthylamino) phényl] 17alpha-[3-[4-[2,6- bis(1-pyrrolidinyl) 4-pyrimidinyl] 1-pipérazinyl] l-propényl] 17bétahydroxy estra-4,9-dièn-3-one ou - la llbéta-[4-(diméthylamino) phényl] 17alpha-[3-[4-[2,6- bis(l-pyrrolidinyl) 4-pyrimidinyl] 1-pipérazinyl] 1-propyl] 17bétahydroxy estra-4,9-dièn-3-one et leurs sels. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet, dans un solvant neutre et en présence d'une base, un composé de formule (II) choisi parmi soit a) un composé de formule (IIa): Rll __T R,2.... O soit b) un composé de formule (IIb): CO-CH2-X Rll Rgl7 (IIb) R2 R12 formules dans lesquelles X est un atome d'halogène et R2, R'2, Rll, les traits ondulés, R17, R'17 et Z ont les mêmes significations que précédemment, à l'action d'un composé de formule (III): H-N N-P (III) \/ dans laquelle P a la même signification que précédemment et, le cas échéant, lorsque Z est un radical alcynylène ou alcény- lène, l'on soumet les produits obtenus à une réaction d'hydro- génation partielle ou totale et, si désiré, l'on soumet les produits obtenus à l'action d'un acide pour obtenir le sel correspondant. Les composés de formule (I) sont obtenus en utilisant un composé de formule (II) choisi parmi soit un composé de formu- le (IIa), soit un composé de formule (IIb), dans lequel X, peut être un atome de chlore, de brome ou d'iode, en opérant dans un solvant neutre tel que par exemple le diméthylformami- de, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène, l'acétoni- trile, l'éther éthylique ou l'acétone, en présence d'une base telle que par exemple un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin de préférence de sodium ou de potassium, la triéthyla- mine ou la diisopropyléthylamine. Le cas échéant, on soumet les produits de formule (I) obtenus, renfermant un radical Z alcynylène ou alcénylene, à une réaction d'hydrogénation partielle ou totale, par exemple à l'aide d'hydrogène en présence de palladium sur charbon actif ou sur sulfate de baryum, en présence ou non de trié- thylamine, afin d'obtenir des composés de formule (I) ayant un radical Z alcénylène ou alkylène. L'invention a également pour objet une variante de prépa- ration des composés de formule (I).dans laquelle R2 et R'2 représentent chacun un atome d'hydrogène, R17 est un radical hydroxyle et R'17 est un radical Z-CH2-N N-P, caractérisé en ce que l'on soumet un compose de formule (I) de formule (II'): l l ' Z-CH2-X (II') OH dans laquelle X est un atome d'halogène, Rll, les traits ondulés et Z ont la même signification que précédemment et K représente un groupement protecteur de la fonction cétone en 3, à l'action d'un composé de formule (III): H-N N-P (III) dans laquelle P a la même signification que précédemment puis soumet le produit de formule (XV) obtenu: Rl 2f CE2-N N-P (XV) OH à une réaction de deshydratation et d'hydrolyse susceptibles de libérer la fonction 3-céto delta-4, cette réaction étant précédée ou suivie d'une hydrogénation partielle ou totale éventuelle, lorsque Z est un radical alcynylène ou alcénylène, et si désiré, soumet les produits de formule (I) à l'action d'un acide pour obtenir le sel correspondant. Selon la variante, les composés de formule (I) sont obte- nus en faisant réagir un composé de formule (II') avec un composé de formule (III), dans les mêmes conditions opératoi- res que précédemment, puis en libérant la fonction 3-céto delta-4, par exemple par action d'acide chlorhydrique. Le cas échéant, on soumet le produit de formule (I) obtenu ou le pro- duit de formule (XV) avant déblocage du groupement K à une réaction d'hydrogénation partielle ou totale effectuée dans les mêmes conditions que précédemment afin d'obtenir des composés de formule (I) ayant un radical Z alcénylene ou alky- lène. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'inven- tion et de la variante du procédé, le composé de formule (II) est le composé de formule (IIa): - 17alpha-(3-bromo 1-propynyl) llbéta-[4(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxyestra-4,9-dièn-3-one et le composé de formule (II') est: - le [3-3(éthanediyl bis oxy) 17alpha-(3-bromo 1propynyl) libéta-[4-diméthylamino) phényl] 5alpha,17béta-dihydroxy estr- 9-ène] décrits ci-après, le solvant neutre est l'acétone, la base est le carbonate de potassium et le composé de formule (III) est soit: - la 2,4bis(l-pyrrolidinyl) 6-(1-pipérazinyl) pyrimidine: H-N N i 3 O qui peut être obtenue selon la préparation décrite dans la demande de brevet W0 87/01706, soit: - la N,N,N',N'-tétraéthyl 6-(1-pipérazinyl) 2,3pyridine diamine CH3 I CH2 1 I N N-CH2-CH3 H-N N - N-CH2-CH3 CH2 CH3 qui, bien que dénommée de façon erronée, peut être obtenue selon la préparation décrite dans la demande de brevet WO 87/01706 ou soit: - la N, N,N',N'-tétraéthyl 6-(1-pipérazinyl) 2,5-pyridine diamine CH3 CH2 H-N N N N-CH2-CH3 \ / 6Q 2 CH3-CH2-N 3 X 4 CH2 CH3 3C décrite dans la demande de brevet déposée par la demanderesse ce même jour et dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale et qui contrairement à ce qui est indiqué ne peut être obtenue selon la préparation décrite dans la demande de brevet WO 87/01706. Les composés de formule (1) selon l'invention peuvent être obtenus à l'état de sels par des méthodes connues qui consis- tent à faire réagir le composé (I) avec un acide minéral tel que par exemple l'acide chlorhydrique, bromnhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, ou avec un acide organique tel Tue par exemple l'acide acétique, formique, propionique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxy- lique, aspartique, ou bien un acide alcane sulfonique tel que l'acide méthane ou éthane sulfonique, arylsulfonique, tel que l'acide benzène ou paratoluène sulfonique ou arylcarboxylique, tel que l'acide benzoïque. Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels présen- tent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, notamment, une activité antioxydante par inhibition de la péroxydation lipidique tissulaire, par exemple au niveau du rein, du coeur, plus particulièrement au niveau du cerveau et de la moelle épinière. Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels présentent aussi une activité détoxifiante dans les intoxica- tions aigues associées à la péroxydation des lipides des tissus cérébraux tels que le cerveau ou la moelle épinière. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique. L'invention a donc pour objet les composés de formule (I) à titre de médicaments et leurs sels avec les acides pharma- ceutiquement acceptables. Parmi les médicaments de l'invention, on peut citer tout particulièrement les composés des exemples 1 à 6 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de désordres biologiques consécutifs à des traumatismes. On entend, par traumatismes, des dommages tissu- laires dans lesquels interviennent la génération de peroxydes lipidiques et qui peuvent être provoqués par des agents variés, par exemple des agents physiques tels que des contu- sions, en particulier des contusions cérébrales associées ou non à des hémorragies locales, ou des agents chimiques tels que ceux utilisés en chimiothérapie antitumorale comme l'adri- amycine ou tels que ceux utilisés en immunothérapie cancéreuse comme l'IL2 ou le TNF. Ils sont surtout intéressants dans le traitement de l'ischémie cérébrale, en particulier dans le traitement de l'infarctus cérébral et dans la prévention de sa récidive, ou dans le traitement d'intoxications médicamenteuses provoquées par une chimiothérapie ou une immunothérapie ou l'association des deux. Les médicaments de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou par voie parentérale, telle qu'en injection intramusculaire, intraarticulaire, intrathécale, de préfé- rence en injection intraveineuse en bolus ou en perfusion continue. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins l'un quelconque des médicaments ci-dessus. Les compositions pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, l'amidon, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants et les conservateurs. Les sels des produits de formule (I), plus solubles dans l'eau, sont utilisés de préférence pour les formulations aqueuses destinées à l'injection intraveineuse. La posologie utile, la fréquence et la durée du traitement qui dépendent de l'aminostéroide et de la voie d'administration choisis varient, notamment en fonction du sujet et de la sévé- rité de l'affection à traiter. La dose peut être comprise entre 0,02 et 100 mg/kg/j, de préférence entre 0,01 et 1 mg/kg/j, par voie intraveineuse ou par voie intramusculaire et éventuellement répétée plusieurs fois par jour. Les composés de formule (II) utilisés comme produits de départ sont des dérivés halogénés de stéroïdes 19-Nor 3-céto qui sont des produits nouveaux et l'invention a donc également pour objet les composés de formule (II) à titre de produits intermédiaires nouveaux. Les composés de formule (IIa) utilisés en tant que pro- duits de départ du procédé de l'invention, sont préparés selon un mode opératoire, dont un exemple est donné plus loin dans la partie expérimentale. De manière générale, les composés de formule (IIa) peuvent être préparés selon le schéma suivant: Selon le procédé décrit dans la demande de brevet FR 2 433 536 on fait agir le lithien dérivé du produit de formule (IV): H-Z-CH2-OR (IV) dans laquelle Z a la signification donnée ci-dessus et R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupement protecteur de la fonction alcool, sur un stéroide de formu- le (V): Rll 0 OH dans laquelle Rll et le trait ondulé ont la signification indiquée ci-dessus et K est un groupement protecteur de la fonction cétone en 3 tel qu'un cétal cyclique, pour obtenir un produit de formule (VI): Z-CH2-OR (VI) K OH que l'on soumet à un agent de deshydratation et d'hydrolyse susceptible de libérer la fonction 3-céto delta-4 et éventuel- lement la fonction alcool pour obtenir-le produit de formule (VII): S >CHzH (VII) que l'on soumet si désiré à un agent de méthylation, après avoir protégé provisoirement les fonctions alcool, pour obte- nir le produit de formule (VIII): ,. CH20H (VIII) R 82 dans laquelle l'un au moin des substituants R2 et R2' repré- sente un radical méthyle produits de formule (VII) ou (VIII) que l'on soumet à un agent d'halogénation pour obtenir le produit correspondant à un produit de formule (IIa) dans laquelle R17 représente un radical hydroxyle. Les produits obtenus peuvent être ensuite soumis, si désiré, à un agent d'estérification, par exemple selon le procédé décrit dans la demande de brevet FR 2 433 536, qui introduit le radical acyle en position 17 seulement. Les produits de formule (V) telle que définie ci-dessus, nécessaires à la mise en oeuvre du procédé sont des stéroides 17 céto obtenus à partir des stéroïdes delta-9(11)5,6 époxy correspondants qui sont des produits connus, décrits par exem- ple dans le brevet EP 0057115. Les stéroides de formule (V) ayant un radical méthyle en position 13 en configuration alpha sont préparés à partir des stéroides 17 céto en configuration 13 béta selon le procédé décrit dans le brevet EP 129499. Les stéroides de formule (VIII) dans laquelle R2 et R'2 représentent un radical méthyle, sont préparés à partir des stéroides correspondants de formule (VII) selon le procédé décrit dans le brevet FR 2 528 434. Les composés de formule (IIb) utilisés en tant que pro- duits de départ du procédé de l'invention, sont des 19-nor, 3- céto-21 halostéroides qui peuvent être préparés, d'une manière générale, à partir des stéroides correspondants 21 hydroxylés selon des méthodes connues de l'homme de métier ou par exemple selon le procédé décrit dans la demande de brevet WO 87/1706. Les stéroides 19-nor, 3céto-21 hydroxylés ayant un atome d'hy- drogène ou un hydroxyle en 17alpha sont des stéroïdes connus ou dont la préparation est connue de l'homme de métier tel que décrit par exemple dans les brevets FR 2 528 434 ou EP 129499. Ils peuvent aussi, par exemple, être préparés à partir des stéroides 17 céto correspondants en utilisant les procédés décrits dans les demandes de brevets FR 2 462 445 ou FR 2 498 607, les stéroides 17 céto sont eux-mêmes des pro- duits connus décrits par exemple dans les brevets FR 2 522 328 ou EP 104 387. Les composés de formule (II') utilisés comme produits de départ sont des dérivés halogénés de stéroides 19-Nor 3-céto bloqués, qui sont des produits nouveaux et l'invention a donc également pour objet les composés de formule (II') à titre de *produits intermédiaires nouveaux. Les composés de formule (II') utilisés en tant que pro- duits de départ du procédé de l'invention sont préparés selon un mode opératoire dont un exemple est donné plus loin dans la partie expérimentale. De manière générale, ils sont obtenus à partir des produits de formule (VI) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, que l'on soumet à un agent d'halogénation. Parmi les produits intermédiaires nouveaux de formule (II) et (II') préférés de l'invention, on peut citer les composés dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimen- tale, à savoir: - la 17alpha-(3-bromo 1-propynyl) llbéta-[4-diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one et - - la [3,3-(éthanediyl bis oxy) 17alpha-(3-bromo 1-propynyl) llbéta-[4diméthylamino) phényl] 5alpha,17béta-dihydroxy estra-9-ène. Les composés de formule (XV) sont des produits intermé- diaires nouveaux et l'invention a donc également pour objet les composés de formule (XV) à titre de produits intermé- diaires nouveaux. Les composés de formule (III) utilisés comme produits de départ du procédé de l'invention, dans lesquels P est un radical non substitué ou monosubstitué, sont préparés selon la demande de brevet WO 87/1706 ainsique les composés de formule (III) dans lesquels P est un radical disubstitué tel qu'un radical 2,6-(disubstitué) 4-pyrimidinyle, par exemple le radi- cal: - 2,6-bis(1-pyrrolidinyl) 4-pyrimidinyle N 40 N o ou un radical: - 5,6-(disubstitué) 2-pyridyle, par exemple le radical,6-bis(diéthylamino) 2-pyridyle CH3 CH2 2 N N-CH2-CH3 N-CH2-CH3 4 I CH2 I CH3 Par contre, les composés de formule (III) dans lesquels P est un radical 3,6-(disubstitué) 2-pyridyle, par exemple le radi- cal 3,6-bis(diéthylamino) 2-pyridyle CHE3 I CE2 2 N N-CH2-CH3 CH3-CH2-N 4 CH2 I CHE3 sont des produits nouveaux qui sont préparés tel que décrit dans la demande de brevet déposée par la demanderesse ce même jour, selon un mode opératoire dont un exemple de préparation est donné plus loin dans la partie expérimentale. Ces composés de formule (III) peuvent être prépares selon le schéma suivant: On fait agir un produit de formule (IX): H-N N-R' (IX) \/ dans laquelle R' représente un groupement protecteur de la fonction amino, par exemple un radical acétyle, sur un produit de formule (X): Bal N BHal N02 (X) N02 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préfé- rence un atome de chlore, pour obtenir un produit de formule (XI): Hal N N N-R' (XI) NO2 sur lequel on fait réagir un produit de formule (XII): i5 /RlB H-N RlB' dans laquelle RiB et RlB' ont soit la signification indiquée ci-dessus pour RB et RB' soit sont tels que ou bien l'un représente un groupement protecteur monovalent de la fonction amino, par exemple un groupement benzyle ou un groupement trityle, et l'autre représente un atome d'hydrogène ou bien RlB et RlB' représentent ensemble un groupement protecteur divalent, par exemple RiB et RlB' forment ensemble avec l'azote auquel ils sont liés un 2,5-diméthylpyrrole, pour obtenir un produit de formule (XIII): RlB RlB'-N N N N-R' Og (XIII) NO2 que l'on soumet à une réaction d'hydrogénation pour obtenir un produit de formule (XIV): RB' N N-R' O0 (XIV) N2 produit que si désiré: soit a) l'on soumet à l'action d'un ou deux équivalents d'un derive monohalogéné de RA ou de RA'pour obtenir un produit de formule (XIV'): RlB I /-- R1B'NRIB' - NN N N-R' N-RA1 (XIV') RAi' dans laquelle RA1 et RAI' représentent soit l'un un atome d'hydrogène et l'autre un radical alkyle, soit tous les deux le même radical alkyle, soit b) l'on soumet à l'action d'un dérivé monohalogéné de RA ou de RA', puis à l'action d'un dérivé monohalogéné de RA' ou de RA pour obtenir un produit de formule (XIV''): RIE R1B' N N N-R' o (XIV'I) RA2 dans laquelle RA2 et RA2' représentent des radicaux alkyles différents, soit c) l'on soumet à l'action d'un dérivé dihalogéné du butane ou du pentane, éventuellement substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone pour obtenir un pro- duit de formule (XIV'''): RlB RîB N N N N-R' (XIVI'') N RA3( N-R- RA3 dans laquelle RA3 et RA3' forment avec l'atome auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, produits de formule (XIV), (XIV'), (XIV'"), (XIV''') que l'on soumet à une réaction de déblocage du groupement R' et éven- tuellement des groupements R1B et/ou RlB' pour obtenir les composés de formule (III) correspondants. Parmi les produits nouveaux de formule (III) préférés de l'invention, on peut citer le composé dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale, à savoir la N,N,N',N'-tétraéthyl 6-(1-pipérazinyl) 2,5 pyridine diamine qui, comme indiqué précédemment, ne peut être obtenue selon la préparation décrite dans la demande de brevet WO 87/01706. On peut également citer le composé de formule (III) a savoir la N,,N'-dipyrrolidyl 6-(1-pipérazinyl) 2,5-pyridine diamine. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. Préparation 1: 17alpha-(3bromo 1-propynyl) llbéta-[4-(dimé- thylamino) phényl] 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one. 600 mg de 11 béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta- hydroxy 17alpha-(3-hydroxy 1-propynyl) estra-4,9-dièn-3-one décrit dans la demande de brevet FR 2 566 779 sont dissous dans 6 ml de chlorure de méthylène avec 491 mg de tétrabromure de carbone. La solution est refroidie a -10'C. On y ajoute alors goutte à goutte une solution de 531 mg de triphényl- phosphine dans 3 ml de chlorure de méthylène. Le mélange est agité durant 20 minutes à -10'C. On le dispose alors tel quel sur une colonne de 15 g de silice et l'on élue avec le mélange Ether de pétrole (Eb 40 - 70C)/Ace- tate d'éthyle 50/50. On recueille 384 mg de produit bromé pur sous forme de solide cristallisé. Préparation 2: 3,3-(éthadiyl bis oxy) llbéta-(4-diméthyl- amino phényl) 17alpha-(3-bromo 1-propynyl) estra-9-ène alpha,17béta-diol. a) 3,3-(éthanediyl bis oxy) llbéta-(diméthylamino phényl) 17alpha-(3-hydroxy 1-propynyl) estra-9-ène. On opère comme à la première partie de l'exemple 1 du brevet français FR 2 566 779 au départ d'alcool propargylique et de 3,3-(1,2-éthanediyl bis oxy) llbéta-(4-diméthylamino phényl) 5alpha-hydroxy estra-9-èn-17-one. b) 3,3-(éthanediyl bis oxy) llbéta-(4-diméthylamino phényl) 17alpha-(3-bromo 1-propynyl) estra-9-ène 5alpha,17béta-diol. On opère comme à la préparation 1 au départ de 4 g de produit obtenu au stade a). On obtient une huile que l'on utilise telle quelle à l'exemple 6. PréDaration 3:: N,N,N',N'-tétraéthyl 6-(1-pipérazinyl) 2,5- pyridinediamine. 24 - Stade A: 1-acétyl 4-[6-(diéthylamino) 3-nitro 2-pyridyl] pipérazine. A un mélange de 78 g de 2,6-dichloro 3-nitro pyridine, 600 cm3 d'acétonitrile et 66,3 g de carbonate de potassium, on ajoute en 50 minutes à 0OC, une solution de 51,22 g de N- acétyl pipérazine dans 200 cm3 d'acétonitrile. On laisse revenir à température ambiante et agite 1 heure 15. On filtre les sels minéraux, ajoute au filtrat, 180 cm3 de N-diéthyl- amine et 76 g de carbonate de potassium et chauffe le mélange 1 heure 15 au reflux, après refroidissement, on filtre les sels minéraux, et évapore à sec sous pression réduite, le résidu (166,9 g) est recristallisé dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on obtient 87,4 g de produit attendu. F = 120 C. Stade B: N,N,N',N'-tétraeéthyl 6-(1-pipérazinyl) 2,5-pyridine- diamine. On hydrogène sous une pression maximum de 1250 mbar de mercure à 25 C, un mélange de 70 g du produit obtenu au stade A, 1500 cm3 de méthanol, 61,5 cm3 d'acétaldéhyde et 10 g de charbon actif à 10 % de palladium. On absorbe environ 20 litres d'hydrogène, on filtre le catalyseur et évapore le filtrat à sec sous pression réduite. On reprend le résidu (89,8 g) avec 500 cm3 de n-propanol et 91,3 g de potasse en pastilles, et chauffe 3 heures au reflux. On coule la solution refroidie dans 1 litre d'eau glacée et extrait avec du chlo- rure de méthylène, lave la solution organique avec une solu- tion saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre et concentre à sec, sous pression réduite. On chromatographie le résidu (58,9 g) sur silice (éluant: chlorure de méthylène-méthanol- ammoniauqe (95-5-0,5)). On obtient 48,35 g de produit attendu que l'on utilise tel quel. Analyse pour C17H31N5 C% H % N% Calculé 66,84 10,23 22,93 Trouvé 66,9 10,5 22,6 EXEMPLE 1: llbéta-[4-(diméthylamino) phényl] 17alpha-[3-[4- [2,6-bis(1-pyrrolidinyl) 4-pyrimidinyl] 1-pipérazinyl] 1- propynyl] 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one. A une solution de 7,98 g de 17alph-(3-bromo 1 propynyl) llbéta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy estra-4,9- dièn-3-one (obtenu selon la préparation 1) dans 100 cm3 d'ace- tone, on ajoute 4,77 g de carbonate de potassium puis 9,49 g de 2,4-bis(l-pyrrolidinyl) 6-(1-pipérazinyl) pyrimidine (pré- paré selon le brevet WO 87/01706) on agite 2 heures à tempéra- ture ambiante, dilue le milieu réactionnel avec de l'eau. On extrait avec du chlorure de méthylène et amène à sec sous pression réduite. On chromatographie l'extrait sec sur silice, (éluant: Acétate d'éthylecyclohexane (8-2)), on obtient 6,12 g de produit recherché que l'on chromatographie à nouveau sur silice (éluant: acétate d'éthylecyclohexane-isopropanol (80-20-4)), on obtient 5,5 g de produit recherché. [alpha]D +103'5 3' (c = 0,5 % EtoH) Analyse pour C45H5902N7 C % H % N% Calculés 74,04 8,15 13,43 Trouvés 74,1 8,2 13,2 Spectre IR (CHC13) Diènone 1654 cm-1 1611 cm-1 N-s 1518 cm-1 Absorption copule 1562 cm-1 1355 cm-1 1453 cm-1 1445 cm-1 1437 cm-1 EXEMPLE 2: Méthane sulfonate de llbéta-[4-(diméthylamino) phényl] 17alpha-[3-[4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyl) 4-pyrimidinyl] 1-pipérazinyl] 1-propynyl] 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3- one. A une solution de 2,57 g de produit obtenu comme à l'exem- ple 1 dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute lentement 11,6 cm3 d'une solution 0,3 M d'acide méthane sulfonique dans l'acétate d'éthyle. On évapore le solvant sous pression redui- te, reprend le résidu avec 2 cm3 d'éthanol et ajoute à la solution obtenue 10 cm3 d'éther isopropylique. On agite 30 mi- nutes et essore le produit attendu (2,74 g). On recristallise 2,425 g de celui-ci par dissolution dans 7,5 cm3 de chlorure de méthylène et précipitation par addition lente de 40 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 2,14 g de produit recherché. F 194 C. Analyse pour C46H63N7S05 C % H% N% S Calculés 66,88 7,69 11,87 3,88 Trouvés 66,5 7,6 11,7 4,8 Spectre IR (CHC13) 1654 cm-1 1611 cm-1 1518 cm-1 O EXEMPLE 3: llbéta-[4-(diméthylamino) phényl] 17alpha-[3-[4- [5,6-bis(diéthylamino) 2-pyridyl] 1-pipérazinyl] 1-propynyl] 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one. On agite pendant 1 heure à température ambiante, 2,16 g de 7a!pha-(3bromo l-propynyl) llbéta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy-4,9dièn-3-one (obtenu selon la préparation 1), 40 cm3 d'acétone 2,7 g de N,N,N',N'-tétraéthyl 6-(1-pipéra- zinyl) 2,3-pyridinediamine (préparée selon le brevet WO 87/01706) et 1,27 g de carbonate de potassium. On filtre, concentre le filtrat à sec sous pression réduite et chromato- graphie le résidu sur silice (éluant: acétate d'êthyle-cyclo- hexane (8-2)) on obtient 2,9 g de produit recherché. Ealpha]D +93* 30 (c = 0,5 % EtoH) Analyse pour C46H64N602 C% H% N % Calculés 75,37 8,80 11,46 Trouvés 75,6 8,9 12,2 Spectre IR (CHC13) OH 3600 cm-1 1654 cm-1 Diènone 1612 cm-1 % 865 cm-1 Système conjugué 1587 cm1 dû au réactif 1565 cm1 1478 cm-1 Aromatique 1518 cm-1 (F) type 0 - N EXEMPLE 4: 17alpha-[3-[4-[3,6-bis(diéthylamino) 2-pyridyl] 1- pipérazinyl] 1-propynyl] llbéta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one. On opère comme à l'exemple 1 à partir de 3,42 g de 17alpha-(3-bromo 1 propynyl) llbéta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one (obtenu selon la prépara- tion 1) et 4,29 g N,N,N',N'-tétraéthyl-6-(1-pipérazinyl) 2,5- pyridinediamine préparée selon la demande de brevet déposée par la demanderesse ce même jour et obtenu selon le stade B de la préparation 3. On obtient 2,18 g de produit recherché. [alpha]D +59' 2'5 (c = 0,5 % EtoH) Analyse pour C46H64N602 C % H% N % Calculés 75,37 8,80 11,46 Trouvés 75,5 8,9 11,6 SDectre IR (CHC13) OH 3600 cm-1 Diènone 1654 cm-1 1611 cm-1 N 1518 cm-1 1595 c-1 t 1561 cm-1 Copule 1486 cm-1 EXEMPLE 5: 17alpha-[3-[4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyl) 4-pyrimidi- nyl] 1-pipérazinyl] 1-propényl] llbéta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one. On soumet pendant 4 heures à une hydrogénation sous une pression de 1261 mm de mercure un mélange de 2,2 g de produit obtenu à l'exemple 2, 140 cm3 d'éthanol, 3 cm3 de triéthyl- amine et 0,2 g de palladium à 10 % sur sulfate de baryum. On filtre le catalyseur, lave et distille les solvants sous pression réduite. On obtient 2,5 g de mousse jaune. Après purification par chromatographie sur silice (éluant: acetate d'éthyle-cyclohexane (8-2) et 2 % d'isopro- panol)), on obtient le produit attendu. Spectre IR (CHC13) Cétone conjuguée 1654 cm-1 hétéroaromatique 1612 cm-1 aromatique 1563 cm-1 1555 cm-1 1518 cm-1 Spectre UV 1) Dans EtoH Max 233 nm E1' = 726 Epsilon = 53100 Max 288 nm E1' = 387 Epsilon = 28300 Inf. 260, 305, 330. 2) Dans EtoH, HC1 0,1 N Max 244 nm E1' = 446 Epsilon = 32600 Max 300 nm E1' = 543 Epsilon = 39700 Inf. 218 nm. EXEMPLE 6: 17alpha-[3-[4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyl) 4-pyrimidi- nyl] 1-pipérazinyl] 1-propyl] llbêta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one. Stade A: 17alpha-[3-[4-[2,6-bis(l-pyrrolidinyl) 4-pyrimidi- nyl] 1-pipérazinyl] 1-propynyl] llbéta-[4-(diméthylamino) phényl] 3,3-(éthanediyl bis oxy) estra-4,9-ène 5alpha,17béta- diol. On fait agir, dans les conditions indiquées à l'exemple 1, 3,54 g de 2,4-bis(l-pyrrolidinyl) 6-(1-piperazinyl) pyrimidine sur le 3,3(éthanediyl bis oxy) llbéta-(4-diméthylamino phényl) 17alpha-(3-bromo 1propynyl) estra-9-ène alpha,17béta-diol obtenu selon la préparation 2 à partir de 4 g de produit 17alpha-(3-hydroxy 1-propynyl) correspondant et obtient 5,26 g de produit attendu. Spectre IR (CHC13) Aromatique f1614 cm-1 N -- 1518 cm-1 Systèmes conjugués 1566 cm-1 (maximum) 1544 cm-1 (épaulement) Stade B: 17alpha-[3-[4-[2,6-bis(l-pyrrolidinyl) 4-pyrimidi- nyl] 1-pipérazinyl] 1-propyl] llbéta-[4-(diméthylamino) phényl] 3,3-(éthanediyl bis oxy) estra-4,9-ène Salpha,17béta- diol. - On soumet 3 heures à une hydrogénation sous 1250 mm de mercure d'hydrogène un mélange de 5,26 g de produit obtenu au stade A, 250 cm3 d'éthanol, 2 g de palladium à 10 % sur sul- fate de baryum, ajoute 2 g de catalyseur puis poursuit 2 heures l'hydrogénation. Après filtrage et purification, on obtient 5,17 g de produit attendu. Spectre IR (CHCl3) OH 3616 cm-1 Aromatique 1564 cm-1 1554 cm-1 1518 cm-1 1469 cm-1 Stade C: 17alpha-[3-[4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyl) 4-pyrimidi- nyl] 1-pipérazinyl] 1-propyl] llbéta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one. On agite à température ambiante 5,17 g de produit obtenu au stade B, dans 100 cm3 d'éthanol et 100 cm3 d'acide chlorhy- drique. Après neutralisation, séchage et purification puis filtrage sur silice dans les conditions usuelles, on obtient 1,94 g de produit attendu. (alpha]D +108' 3' (c = 0,45 % dans EtoH) Spectre IR (CHC13) Diènone 1654 cm-1 Système conjugé 1611 cm-1 aromatiques 1581 cm-1 hétérocycles 1545 cm-1 1518 cm-1 ETUDE PHARMACOLOGIOUE: I - Activité antioxydante. L'activité antioxydante est recherchée, in vitro, par le test de formation de la malonyldialdéhyde (MDA) qui mesure la péroxydation lipidique déclenchée soit a) de façon non enzymatique par le sulfate ferreux, dans 1) des homogénats de cerveau ou 2) des microsomes hépatiques de rat soit b) de façon enzymatique par NADPH et le tétrachlorure de carbone, dans des microsomes hépatiques de rat. 1.1 - La formation de MDA est mesurée sur des homogénats au 1/10' (V/V) de cerveaux de rat S.D (200 g) préparés dans un tampon de Krebs pH 7.4 selon les conditions décrites dans J. Biol. Chem. 262 (1987) 10438-10440. On incube 1 ml d'homo- génat pendant 60 mn à 37'C en présence de 25 microlitres d'éthanol ou d'eau ou d'un mélange des deux, selon le produit, contenant ou non le produit à tester, après addition de 25 microlitres de solution de sulfate ferreux préparée extem- poranément dans de l'eau dégazée à l'argon (200 microlitres final). On prélève 0,25 ml de mélange incubé et ajoute 1,5 ml d'acide phosphorique à 1 %, 0,25 ml de solution 200 microli- tres de déféroxamine (Desféral Ciba Geigy) dans l'eau, 10 microlitres de tert-butylhydroxytoluène (BHT) à 8,7 mg/ml dans l'éthanol et 0,5 ml d'acide thiobarbiturique (TBA) à 0,6 % dans l'eau. On chauffe le mélange à 100 C pendant 45 mn, refroidit, ajoute 4 ml de n-butanol, centrifuge pendant 15 mn à 4000 t/mn puis lit la DO à 535 nm de la fraction surnageant. On incube dans les mêmes conditions les blancs de réaction en absence de Fe++. On calcule le pourcentage d'inhibition: DO en présence de produit pourcentage --------------------- d'inhibition DO en absence de produit Résultats: pourcentage d'inhibition concentration 5.10-4M 1.10-4M 1.10-5M produit testé produit obtenu - à l'exemple 1 47,5 8,8 42,6 7,5 9,9 6,4 produit obtenu à l'exemple 2 60,9 3,3 59,6 4,4 16,0 5,0 produit obtenu à l'exemple 3 59,1 3, 2 49,2 2,3 32,6 10,1 produit obtenu à l'exemple 4 71,8 10,2 58,9 10,9 48,6 6,2 1.2 - La formation de MDA est mesurée sur des microsomes hépa- tiques de rat S.D (200 g) préparés à partir de la fraction sédimentée à 100.000 G d'un homogénat de foie dans un tampon sucrose dont on utilise la fraction restant insoluble à 100.000 G dans un tampon de pyrophosphate de sodium 100 mM pH 7.4 et que l'on homogénéise dans un tampon phosphate de sodium 100 mM pH 7.4 à 20 % de glycérol, puis que l'on conser- ve & -80'C. On incube les microsomes pendant 15 mn à 37C dans 1 ml conte- nant du tampon Tris, HCl 35 mM, KC1 0,1 M pH 7.4, 1 mg de protéine microsomale, 5 microlitres d'éthanol renfermant ou non le produit à tester, 250 microlitres de solution d'ascor- bate dans le tampon Tris (0,5 mM final), après l'addition de 250 microlitres de sulfate ferreux préparée extemporanément dans le tampon Tris (6 microlitres final). On arrête la réac- tion par addition de 2 ml d'une solution d'acide trichloracé- tique 1 M dans l'acide chlorhydrique 0,25 M contenant 0,4 % d'acide thiobarbiturique. On chauffe le mélange à 5'C pendant mn, refroidit, centrifuge pendant 15 mn à 3500 t/mn puis lit la DO à 535 nm de la fraction surnageante. On effectue en même temps les blancs de réaction en absence de Fe++. On calcule le pourcentage d'inhibition comme précédemzent. Résultats: pourcentage d'inhibition concentration 1.10-5M 5.10-6M 1.10-6M 1.10-7M produit testé produit obtenu à l'exemple 1 76 0,8 47 4 0,6 produit obtenu à l'exemple 2 98,5 91 48 1 produit obtenu à l'exemple 3 99,9 99,5 78,2 0,9 5,2 1 produit obtenu à l'exemple 4 99,5 99,4 70 2 O 2 2 - La formation de MDA est mesurée sur des microsomes hépati- ques de rats, prétraités au phénobarbital (80 mg/kg en 3 injections i.p), préparés comme décrit précédemment. On incube les microsomes pendant 15 mn à 37'C dans 1 ml contenant du tampon phosphate 0,1 M pH 7.4, 1 mg de protéine microsomale, microlitres d'éthanol renfermant ou non le produit à tester, microlitres de tétrachlorure de carbone (5,5 mM final) apres l'addition de 50 microlitres de solution de NADPH dans le tampon phosphate (1 mM final). On arrête la réaction puis effectue le dosage selon les conditions décrites précédemment. Résultats: pourcentage d'inhibition concentration 1.10-5M 5.10-6M 1.10-6M produit testé produit obtenu àl'exemple 1 72 3 58 5 14 4 produit obtenu à l'exemple 2 91 3 82 3 28 3 produit obtenu à l'exemple 3 97 88 2 40 1 produit obtenu àl'exemple 4 888 1 85 2 48 3 II - Activité détoxifiante in vivo. L'activité détoxifiante après intoxication associée à une péroxydation lipidique a été recherchée par mesure de la mortalité induite chez le rat par intoxication au nitrilotri- acétate ferrique (NTA-Fe+++). On prépare extemporanément une solution de complexe de NTA- Fe+++ que l'on met en suspension dans l'huile de sésame et que l'on injecte par voie i.p à des doses de 5,10 ou 15 mg de Fer/Kg de poids corporel à des rats mâles Wistar, non à jeun, d'environ 200 mg. On détermine le taux de survie des rats ayant reçu une injec- tion préalable de produit à tester à la dose de 5 mg/Kg, par voie i.p, 30 mn avant l'injection de 15 mg/Kg de toxique. Alors qu'aucun des animaux traités par le toxique seul n'a survécu après 4 heures, 20 % des animaux prétraités par le produit obtenu à l'exemple 2 étaient encore vivants après jours. REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I): Rll R17 R2 R' 17 (I) R,2.... dans laquelle: - R2 et R'2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, - Rll représente un radical organique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs hétéro- atomes, l'atome immédiatement adjacent à l'atome de carbone en 11 étant un atome de carbone, - les traits ondulés en position 13 et 17 indiquent que lors- que le radical méthyle en position 13 est en alpha, le substi- tuant R17 est en configuration alpha et le substituant R'17 est en configuration bêta et que lorsque le radical méthyle en position 13 est en béta, le substituant R17 est en configura- tion béta et le substituant R'17 est en configuration alpha et dans laquelle R17 et R'17 sont tels que soit a) R17 est un hydroxyle ou un radical acyloxy dérivé d'un acide organique carboxylique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et R'17 est un radical -Z-CH2-N N-P dans lequel Z est une simple liaison, un \ /i radical alkylène renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcénylène ou un radical alcynylène renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et P représente un radical pyrimidinyle ou un radical pyridyle, éventuellement substitué par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux amino, alkylamino, dialkylamino ou les héterocycles aminés à 5 ou 6 chaînons, substitués par un radical alkyle ayant de 1 a 3 atomes de carbone, soit b) R17 est un radical -CO-CH2-N N-P dans lequel P a la même signification que ci-dessus et R'17 est un atome d'hydrogène un hydroxyle ou un radical acyloxy, et les sels de ces composés. 2) Les composés de formule (I) telle que définie à la reven- dication 1 pour lesquels P représente un radical pyrimidinyle ou un radical pyridyle substitué par deux radicaux, identi- ques ou différents, choisis parmi les radicaux dialkylamino ou les hétérocycles aminés à 5 ou 6 chaînons. 3) Les composés de formule (I) telle que définie à la reven- dication 1 ou 2 pour lesquels P représente un radical - 2,6-bis(lpyrrolidinyl) 4-pyrimidinyle, un radical - 5,6-bis(diéthylamino) 2pyridyle ou un radical - 3,6-bis(diéthylamino) 2-pyridyle. 4) Les composés de formule (I) telle que définie à l'une quel- conque des revendications 1 à 3 pour lesquels le radical méthyle en position 13 est en configuration béta. ) Les composés de formule (I) telle que définie à l'une quel- conque des revendications 1 à 4 pour lesquels Rll représente un radical aryle ou aralkyle portant une fonction amine: R' R" dans laquelle R' et R" représentent un radical alkyle renfer- mant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alkyle primaire, secondaire ou tertiaire renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisi dans le groupe constitué par l'oxygène, l'azote et le soufre, dont au moins un atomes d'azote, ou substitué par un hétérocycle comportant au moins un atome d'azote. 6) Les composés de formule (I) telle que définie -à l'une quel- conque des revendications 1 à 4 pour lesquels Rl1 représente un radical 2,3 ou 4-pyridyle, /CH3 un radical -(CH2)n-N NCH3 (N 3), un radical: O - lo0 CE3 N O o "^> " 0.O un radical: N, NN-H N CH3 un radical: CH3 ou un radical: /N-CH3 7) Les composés de formule (I) telle que définie à l'une quel- conque des revendications 1 à 4 pour lesquels Rll représente un radical thiényle, furyle, cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy, halo- gène, trifluorométhyle, alkyle, alkyloxy, alkylthio éventuel- lement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone. 8) Les composés de formule (I) telle que définie dans les revendications 1 à 4 et 7 pour lesquels Rll représente un radical phényle substitué par un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux chloro, fluoro, méthylthio, méthylsul- fornyle, méthoxy, hydroxy, allyloxy et acyle tel qu'acétyle. 9) Les composés de formule (I) telle que définie à l'une quel- conque des revendications 1 à 8 pour lesquels R2 et R'2, identiques, représentent chacun un-atome d'hydrogène. ) Les composés de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour lesquels R17 est un hydroxyle lorsque R'17 représente un radical l/--\ Z-CH2-N N-P. 11) Les composés de formule (1) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour lesquels Z = -C-C- ou Z = -CH=CH- ou Z= -CH2-CH2- lorsque R'17 représente un radical Z-CH2-N N-P. \_/ 12) Les composés répondant à l'une quelconque des formules: - llbéta-[4-(diméthylamino) phényl] 17alpha-[3-[4-[(2,6-bis(1- pyrrolidinyl) 4-pyrimidinyl] 1-pipérazinyl] l-propynyl] 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one, - llbéta-[4-(diméthylamino) phényl] 17alpha-[3-[4-[5,6- bis(diéthylamino) 2-pyridyl] 1-pipérazinyl] 1-propynyl] 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one ou - llbéta-[4-(diméthylamino) phényl] 17alpha-[3-[4-[3,6- bis(diéthylamino) 2-pyridyl] l-pipérazinyl] 1-propynyl] 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one ou - llbéta-[4-(diméthylamino) phényl] 17alpha-[3-[4-[2,6-bis(1- pyrrolidinyl) 4-pyrimidinyl] 1-pipérazinyl] 1-propényl] 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one ou - llbéta-[4-(diméthylamino) phényl] 17alpha-[3-[4-[2,6-bis(1- pyrrolidinyl) 4-pyrimidinyl] 1-pipérazinyl] 1-propyl] 17béta- hydroxy estra-4,9-dièn-3-one et leurs sels. 13) Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie & la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet, dans un solvant neutre et en présence d'une base, un composé de formule (II) choisi parmi soit a) un composé de formule (IIa): Rll -_R17 R2 Z-CH2-X (IIa) R12 soit b) un composé de formule (IIb): Rll s CO-CH2-x R2 E2-X (IIb) R2 R'17 formules dans lesquelles X est un atome d'halogène et R2, R'2, Rll, les traits ondulés, R17, R'17 et Z ont les mêmes significations qu'à la revendication 1, à l'action d'un com- posé de formule (III): H-N N-P (III) \ dans laquelle P a la même signification qu'à la revendication 1, et, le cas échéant, lorsque Z est un radical alcénylène ou alcynylène, l'on soumet les produits de formule (I). à une réaction d'hydrogénation partielle ou totale et, si désiré, l'on soumet les produits de formule (I) à l'action d'un acide pour obtenir le sel correspondant. 14) Variante du procédé, selon la revendication 13, de prépa- ration des composés de formule (I) dans laquelle R2 et R'2 représentent chacun un atome d'hydrogène, R17 est un radical hydroxyle et R'17 est un radical Z-CH2-N N-P, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II'): Z-CH2-X (I:I') K OH dans laquelle X est un atome d'halogène, Rll, les traits ondulés et Z ont la même signification qu'à la revendication 1 et K représente un groupement protecteur de la fonction cétone en 3, à l'action d'un composé de formule (III): H-N N-P (III) \ / dans laquelle P a la même signification qu'à la revendication 1, puis soumet le produit de formule (XV) obtenu: OH Z-CH2-N N-P (XV) K OH OH ?644789 à une réaction de deshydratation et d'hydrolyse susceptibles de libérer la fonction 3-céto delta-4, cette réaction étant précédée ou suivie d'une hydrogénation partielle ou totale éventuelle, lorsque Z est un radical alcynylène ou alcénylène, et si désiré, soumet les produits de formule (I) à l'action d'un acide pour obtenir le sel correspondant. ) A titre de médicament, les composés de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 11 et leurs sels avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 16) A titre de médicament, selon la revendication 15, l'un quelconque des composés définis à la revendication 12 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 17) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme prin- cipe actif au moins l'un quelconque des médicaments tel que défini à la revendication 15 ou 16. 18) A titre de produits intermédiaires nouveaux, les composés de formule (II), (II') ou (XV). 19) Les produits intermédiaires nouveaux, selon la revendica- tion 18, répondant à la formule: - 17alpha-(3-bromo 1-propynyl) llbéta-[4diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one et - [3,3(éthanediyl bis oxy) 17alpha-(3-bromo l-propynyl) llbéta-[4-diméthylamino) phényl] 5alpha,17béta-dihydroxy estra-9-ène.