Brevet FR2640974A1 — publié le 19900629

Procédé de préparation de dérivés d'acide quinoléine- carboxylique. La présente invention concerne un procédé nouveau de préparationde dérivés d'acide 1-(à substitution facultative halo)-éthyl-7-(pipérazine 3,4,5-substituée)- 6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoléine-3-carboxylique répondant i la formule générale I: F elr e, rct en COOH Ri R2 F CH2CR4R5R6 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Dans la formule générale 1, R1 et R3 repré- sentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C14, R2 représente un radical alkyle en C14 et R4 R5 et1- R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou d' halogène. On sait qu'une catégorie de dérivés d'acide 7-(pipérazine 3,4,5-substituée)quinoléine-3-carboxylique de formule générale I possèdent une haute activité anti- bactérienne (Antimicrob. Agents Chemother. 1987, 31, 854; Drugs of Fut. 1986, 11, 578; 26th Intersci. Conf. Anti- microb. Agents. Chemother. 1986, Abst. 430-431; 25th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. 1965, 567). On peut préparer ces composés en faisant réagir l'acide 6,7,8-trifluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinolEéine-3-carboxy- lique et des amines cycliques (brevet allemand 3.433.924, brevets japonais 60142980, 6185381, 6165882). Selon la présente invention, on prévoit un procédé nouveau de préparation des dérivés d'acide quinoléine-3-carboxylique de formule générale I, dans la- quelle R et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 4, R2 représente un radical alkyle en C14 et R4, R5 et R6 représentent chacun un ato- me d'hydrogène ou d'halogène, et leurs sels pharmaceuti- quement acceptables, qui consiste à faire réagir un composé de formule générale II: R %B% ( I I 4z') F C R N F dans laquelle R représente un atome d'halogène ou un ra- dical aliphatique acyloxy de 2 à 6 atomes de carbone ou un radical aromatique acyloxy de 7 à 11 atomes de carbone, alors que R4, R5 et R6 ont les mêmes significations que ci-dessus, avec une amine de formule générale III R1 R3N NH (III) R dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que ci-dessus, ou un sel de celui-ci, et à soumettre le composé ainsi obtenu de formule générale IV: R R F c [' t l'' ' 0| 8(Iv) R1 N R2,- CH2CR R R6 R2 dans laquelle les radicaux R à R6 sont tels que ci-dessus, à une hydrolyse après -ou sans- isolement et, éventuel- lement, à convertir le composé de formule I ainsi obtenu en un sel de celui-ci ou à le débarrasser de son sel. L'avantage du procédé selon l'invention est qu'il permet de préparer les composés de formule I d'une façon simple avec des rendements très élevés et avec une durée de réaction brève. Les dérivés de bore de formule générale IV sont des composés nouveaux. Selon un mode de réalisation préféré du pro- cédé de l'invention, on convertit le dérivé de bore de formule IV en acide quinoleine 3-carboxylique désiré de formule I sans isolement. On peut faire réagir les dérivés de bore de formule II avec l'amine de formule III éventuellement en présence d'un solvant organique inerte et d'un agent de liaison d'acide. A titre de solvant organique inerte, on peut utiliser un amide d'acide (par exemple le diméthylforma- mide ou le diméthylacétamide), une cétone (par exemple l'acetone ou la méthyléthylcetone), un éther (par exemple le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique), un ester (par exemple l'acétate d'éthyle ou de méthyle ou le propionate d'éthyle), un sulfoxyde (par exemple le diméthylsulfoxyde), un alcool (par exemple le méthanol, l'éthanol, le 1-décanol ou le butanol), un nitrile, (par exemple l'acetonitrile) ou des solvants organiques halo- génés (par exemple le chloroforme ou le dichloréthane). Un agent liant d'acides peut être une base organique ou minérale. Parmi les bases organiques, on peut citer les trialkylamines (par exemple la triéthylamine ou la tributylamine), les amines cycliques (par exemple la pyridine, le 1,5-diazabicyclo(5,4,Ojundecène-5, le 1,5- diazabicyclo[4,3,0]-nonEne-5 et le 1,4-diazabicyclo[2,2,27 octane), alors qu'à titre de base minérale, on utilise de préférence des hydroxydes ou des carbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux. Ainsi, on peut utiliser un agent liant d'acide qui est avantageusement le carbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de potassium, l'hydro- xyde de sodium, l'hydroxyde de calcium, ou un excès de l'amine de formule III. Le dérivé de bore de formule II et l'amine de formule III peuvent être mis en réaction à une tempé- rature comprise entre 10 et 200 C selon le solvant em- ployé. La durée de réaction peut varier entre 0,1 et 10 heures. La durée de réaction dépend également de la température de réaction. Si l'on effectue la réaction à une température plus élevée, on peut abréger sa durée. Les conditions de réaction ci-dessus sont préférées, mais on peut utiliser aussi bien d'autres conditions opératoires. On peut hydrolyser les composés de formule IV en acides quinoléine-3carboxyliques désirés de formule I, après -ou sans- isolement, dans des conditions acides ou alcalines. Les composés de formule IV précipitent du mélange de réaction, par exemple lors du refroidissement et on peut les séparer éventuellement par filtration ou centrifugation. On peut effectuer de préférence l'hydrolyse alcaline en chauffant avec l'assistance d'un hydroxyde ou carbonate d'un métal alcalin ou l'hydroxyde d'un métal alcalino-terreux, qu'on utilise en qualité de solution aqueuse. On peut utiliser de préférence une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium ou de potassium, de carbonate de sodium ou de potassium ou d'hydroxyde de calcium. Toutefois, on peut aussi utiliser au stade d'hydrolyse des amines organiques (par exemple la triéthylamine). Pour l'hydrolyse acide, on peut utiliser de préférence, un acide minéral aqueux. De préférence, on hydrolyse un composé de formule IV en le chauffant avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, d'acide bromhydrique, d'acide sulfurique ou d'acide phosphorique. On peut effectuer l'hydrolyse à l'aide d'un acide organique (par exemple l'acide acétique, l'aci- de propionique, etc). On peut aussi effectuer l'hydrolyse des composés de formule IV dans un milieu aqueux en présence d'un solvant organique miscible avec l'eau. Dans ce but, on peut utiliser par exemple des alcools (méthanol, étha- nol, etc), une cétone (par exemple l'acétone), un éther (par exemple le dioxanne), un amide d'acide (par exemple le diméthylformamide), un sulfoxyde (par exemple le di- méthylsulfoxyde) ou la pyridine. On peut isoler l'acide quinoleine-3- carboxylique de formule I ainsi obtenu, par exemple en réglant le pH de la solution aqueuse à une valeur convena- ble et en séparant les cristaux précipités, par exemple par filtration ou centrifugation ou en liophylisant le mélange aqueux de réaction. On peut convertir les composés de formule I en leurs sels pharmaceutiquement acceptables par une technique connue. Ainsi, on peut former de préférence des sels d'addition avec des acides, par exemple des sels avec les acides halogènhydriques, des acides sulfoniques, l' acide sulfurique ou des acides organiques. On peut former de préférence des chlorures, bromures, arylsulfonates, méthanesulfonates, maléates, fumarates, benzoates, etc. Les composés de formule I forment des sels avec les métaux alcalins ou alcalino-terreux ainsi qu'avec d'autres ions métalliques. On peut donc préparer des sels de sodium, potassium, magnésium, argent, cuivre, etc. On peut convertir les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables en hydra- tes (par exemple hemihydrates, trihydrates, etc) par des procédes connus. -Selon un autre aspect de la présente inven- tion, on prévoit des composés nouveaux de formule générale IV (dans laquelle les radicaux R à R6 sont comme précédem- ment décrits). On peut préparer les matières de départ de formule II en faisant réagir l'acide 1-éthyl-6,7,8-tri- fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoléine-3-tarboxylique (bre- vet GB 2.057.440) avec un dérivé de bore (par exemple un composé de formule générale V): jR B R B R (V) \R dans laquelle R est un atome d'halogène ou un radical aliphatique acyloxy de 2 à 6 atomes de carbone ou encore un radical aromatique acyloxy de 7 à 11 atomes de carbone ou avec un fluoroborate dans un milieu aqueux ou organi- que. Les exemples suivants dans lesquels toutes les proportions sont en poids, sauf stipulation contraire, servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. Exemple 1 On fait réagir 31,9 g de (1-éthyl-6,7,8-tri- fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylate-03, 04) difluorobore avec 57,1 g de 2,6-diméthylpipérazine dans ml de diméthylsulfoxyde à 100 C pendant 3 heures. On ajoute une solution aqueuse à 3% (poids/volume) de 400 ml d'hydroxyde de sodium et on effectue l'hydrolyse en chauffant pendant 2 heures. On filtre le mélange de ré- action, on règle son pH à 7 avec une solution a 96% (poids/ volume) d'acide acétique. On refroidit le mélange de ré- action cristallin pendant 16 heures et on filtre les cris- taux précipités, on les lave à l'eau et on sèche. On ob- tient ainsi 29,9 g d'acide 7-[3,5-diméthyl-pipérazino7 1-éthyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoléine-3- carboxylique. P.F = 232-234 C. Analysé pour C18H21F2N303: calculé: C = 59,17%; H = 5,80%; N = 11,49% trouvé: C = 59,05%; H: 5,91%; N = 11,45% Exemple 2 En procédant comme dans l'exemple 1, on fait réagir 31,9 g de (1-éthyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro- 4-oxo-quinoléine-3-carboxylate-03, 0)-difluorobore avec 50,1 g de 2-méthyl-pipérazine dans 150 ml de diméthyl- sulfoxyde. On obtient ainsi 30,6 g d'acide 1-éthyl-6,8-di- fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-méthyl-pipérazino)-quino- léine-3-carboxylique. P.F = 238-240 C. Analysé pour C17H19F2N303 calculé: C = 58,11%; H = 5,45%; N = 11,96% trouvé: C = 58,01%; H= 5,55%; N: 12,07%. Exemple 3 En procédant comme dans l'exemple 1, on fait réagir 39,9 g de (1-éthyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro- 4-oxo-quinoleine-3-carboxylate-03, 04)-bis-(acétato-O)- bore avec 50,1 g de 2-méthyl-pipérazine dans 150 ml de diméthylsulfoxyde. Ainsi, on obtient 30,2 g d'acide 1-éthyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-(3-méthyl- pipérazino)-quinoléine-3-carboxylique. P.F 237-239 C. Analysé pour C17H19F2N303 calculé: C = 58,11%; H = 5,45%; N = 11,96% trouvé: C = 57,97%; H = 5,53%; N = 11,90% Exemple 4 En procédant comme dans l'exemple 1, on fait réagir 42,7 g de (1-éthyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4- oxo-quinoléine-3-carboxylate-03, 04)-bis-(propionato-0)- bore avec 50,1 9 de 2-méthylpipérazine. On obtient ainsi 28,7 g d'acide 1-éthyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 7-(3-méthyl-pipérazino)-quinoléine-3-carboxylique. P.F = 237-239 C Analysé pour C17H19F2N303 calculé: C = 58,11%; H = 5,45%; N = 11,96% trouvé: C = 57,99%; H = 5,52%; N = 12,10% REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés de formule générale I o0 F F\v\r O COOH Ri R N N R R NF CH2CR4R5R6 dans laquelle: Ri et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C14, R2 représente un radical alkyle en C1_4, R4, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule générale II: R "Il, F C o (II) Il I 45 F N F CH2CR4R5R6 dans laquelle R représente un atome d'halogène ou un ra- dical aliphatique acyloxy de 2 à 6 atomes de carbone ou un radical aromatique acyloxy de 7 à 11 atomes de carbone et R4, R5 R6 ont les mêmes significations que ci-dessus, avec un dérivé de pipérazine de formule générale III Ri R3N NH R dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que ci-dessus, ou un sel de celui-ci et à soumettre le composé de for- mule IV ainsi obtenu: R R F Q 1 - H2CR4R5R6 R dans laquelle les radicaux R à R3 sont tels que ci-dessus, à une hydrolyse après -eu sans- isolement et, éventuel- lement à convertir le composé de formule I ainsi obtenu en un sel de celui-ci ou à le débarrasser de son sel. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II avec une amine de formule III en présence d'un solvant organique, de préférence un amide d'acide, un sulfoxyde, une cétone, un alcool, un éther, un ester ou un nitrile. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise le diméthylsulfoxyde en qualité de solvant organique. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction des composés de formules II et III, en présence d'un agent de liaison d'acide. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise une amine ou un excès du composé de formule III comme agent de liaison d'acide. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrolyse dans un milieu acide. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en utilisant un acide organique ou minéral, de préférence l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide acétique. 8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrolyse dans un mi- lieu alcalin. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on.utilise un hydroxyde de métal alcalin ou d'un métal alcalino-terreux ou une base organi- que, de préférence une solution aqueuse de triéthylamine. 10. Composés caractérisé en ce qu'ils répon- dent à la formule générale IV définie dans la revendi- cation 1 dans laquelle les symboles R1 à R6 ont les mêmes significations que dans celle-ci.