Brevet FR2642649A1 — publié le 19900810

COMPOSITIONS POUR LE TRAITEMENT DE L'HYPERTENSION, CONTENANT UN ANTAGONISTE DES RECEPTEURS DU THROMBOXANE A2 La présente invention concerne des compositions pour le traitement de l'hypertension contenant un antago- niste des récepteurs du thromboxane A2, lequel est de pre- 2' férence un analogue de 7-oxabicycloheptane prostaglandine, ainsi que de nouvelles associations contenant un antagoniste des récepteurs du thromboxane A2. Les nouvelles associations contiennent, outre l'antagoniste des récepteurs du thromboxane A2, un inhibi- teur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, un bêta- bloqueur, un diurétique, un inhibiteur de l'endopeptidase et/ou 1'ANF 99-126 humain. Le terme "antagoniste des récepteurs du throm- boxane-A2" tel qu'il est utilisé ici inclut des composés qui sont appelés antagonistes des récepteurs du thrombo- xane A2, antagonistes du thromboxane A2, antagonistes du thromboxane A2 et des endoperoxydes de prostaglandines, antagonistes des TP-récepteurs ou antagonistes du thrombo- xane, sauf dans la mesure o le composé est exclusivement un inhibiteur de la synthèse du thromboxane. Les antagonistes du thromboxane A2 que l'on peut utiliser ici sont des inhibiteurs spécifiques des effets du thromboxane A2, et par conséquent produisent l'effet voulu d'inhibition du thromboxane A2 sans provoquer d'autres effets non spécifiques qui peuvent n'être pas souhaitables. L'antagoniste des récepteurs du thromboxane A qui est utilisé ici sera de préférence un analogue de 7- oxabicycloheptane prostaglandine et comprendra des analo- gues de 7-oxabicycloheptane diamide substitué prostaglan- dines tels que ceux qui sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 663 336, des analogues de 7-oxa- bicycloheptane amino substitué prostaglandines tels que ceux qui sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amé- rique N 4 416 896, et des analogues de 7-oxabicyclo- heptane prostaglandines tels que ceux qui sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 537 981. Peuvent être inclus d'autres analogues de 7-oxabicycloheptane pros- taglandines, comme cela sera évident pour l'homme du métier. Les analogues de 7-oxabicycloheptane diamide substitué prostaglandines que l'on peut utiliser dans cette invention, décrits dans le brevet E.U.A. N 4 663 336,ont pour formule (CH2)>-N-C-(CH N-C-R3 (CH2) -A-(CH2) -Q-R - R O y compris tous les stéréo-isomères, formule dans laquelle m est un nombre de 0 à 4; A est -CH=CH ou -CH2-CH2-; n est un nombre de 1 à 5; Q est CH=CH, -CH2-, OH Halo Halo Halo -H-, -CH-, -C- ou une liaison simple; R est CO2H, CO2alkyle, CO2métal alcalin, CO2 sel de polyhydroxyamine, -CH2OH, H 't 4 ou -CNR R ou R et R5 sont identiques ou différents et sont H, alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur ou aryle, au moins l'un de R4 et R5 étant autre que hydroxy et alcoxy inférieur; p est un nombre de 1 à 4; R est H ou alkyle inférieur; q est un nombre de 1 à 12; R est H ou alkyle inférieur; R est H, alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, aryle, arylalkyle, alcoxy inférieur, arylalkyl- oxy, aryloxy, amine, alkylamine, arylalkylamine, arylamine, 3 2642649 (0) ' (O) ' (0) ' i n p n, n alkyl inférieur-S-, aryl-S-, arylalkyl-S-, (o) ' (0) (0) li n Il n ( n aryl-S-alkyle, alkyl-S-alkyle, arylalkyl-S-alkyle (o n' est égal à 0,1 ou 2), alkylaminoalkyle, arylamino- alkyle, arylalkylaminoalkyle, alcoxyalkyle, aryloxyalkyle ou arylalcoxyalkyle. Les analogues de 7-oxabicycloheptane amino substitué prostaglandines que l'on peut utiliser dans la présente invention, décrits dans le brevet E.U. A. N 4 416 896, ont pour formule - *, * 2-A-(2)m -COORa * (CH2)E -NX Ra O y compris tous les stéréo-isomères, formule dans laquelle A est CH=CH ou (CH2)2; m est un nombre de 1 2'1 à 8; nlest un nombre de 0 à 5; R est H ou alky2einférieur; et R est alkyle inférieur, aryle, aralkyle, alcoxy infé- a rieur, aralcoxy ou Il 2 -NH-C-R 2 a o R est alkyle inférieur, aryle, aralkyle, alcoxy, aryloxy, aralcoxy, alkylamine, arylamine ou aralkylamine. Les analogues de 7-oxabicycloheptane prosta- glandines que l'on peut utiliser dans la présente invention, décrits dans le brevet E.U.A. N 4 537 981, ont pour for- mule 2-A- ( C2)A( m -x B-CH-Y O OH y compris tous les stéréo-isomères, formule dans laquelle A et B peuvent être identiques ou différents et A est CH=CH ou (CH2)2; B est CH=CH, CC ou (CH2)2; m1 est un nombre de 1 à 8; X est OH; leAN- M -C\ il \N--N H CO2R o R est H ou alkyle inférieur; ou O Il -CNH-Z o Z est H, alkyle inférieur, aryle, SO2-Q1 (Q1 étant alkyle inférieur ou aryle), O iI -C-Q ou OR2 ou R est H, et Y est alkyle, alkyle substitué; b b arylalkyle inférieur; alcényle; alcynyle, aryle; pyridyle; pyridyle substitué; pyridyl-alkyle inférieur; thiényle, thiényle substitué; thiényl-alkyle inférieur; cycloalkyle; cycloalkylalkyle; cycloalkylalkyle substitué; ou phénoxy- méthyle. Des exemples préférés d'antagonistes des récepteurs au thrcanboxane A2 que l'on peut utiliser ici comprennent les dérivés du 7oxabicycloheptane qui sont décrits dans le brevet E.U.A. N 4 537 981, notamment l'acide [lS-[lX,2i(5Z),3t(lE,3R,4S), 41]]-7-[3-(3-hydroxy- 4-phényl-l-pentényl)-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique; les analogues de 7-oxabicycloheptane amino substitué prostaglandines qui sont décrits dans le brevet E.U.A. N 4 416 896, notamment l'acide [lS-[El", 2",(5Z),3(, 4"J]]-7-[3-E[2-(phénylamino)carbonyl]hydrazino]méthyl]-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique; les analogues de 7oxabicycloheptane diamide substitué prostaglandines qui sont décrits dans le brevet E.U.A. N 4 663 336, notam- ment l'acide ElS-[El, 2b(5Z),3'-, 4]]-7-[3-[[[E[(1-oxo- heptyl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoique et le tétrazole correspondant, et l'acide [ ls-[E1l, 2u(Z) 3", 4' 1]-7-[ 3-[[[[ (4-cyclohexyl-l- oxobutyl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoïque. Des exemples d'autres tels antagonistes du thromboxane A2 que l'on peut utiliser dans la présente invention comprennent, mais ne se limitent pas aux acides phénoxyalkyl carboxyliques qui sont décrits dans le brevet E.U.A. N0 4 258 058, notamment l'acide 4-[2-(benzènesulfa- mido)éthyl]phénoxyacétique (BM 13,177 - Boehringer Mannheim), les acides sulfonamidophényl carboxyliques qui sont décrits dans le brevet E.U.A. No 4 443 477, notamment l'acide 4-[2-(4-chlorobenzènesulfonamido)-éthyl] phénylacétique (BM 13.505, Boehringer Mannheim), les acides arylthio- alkylphényl carboxyliques qui sont décrits dans le brevet E.U.A. N 4 752 676, notamment l'acide 4-(3-((4-chloro- phényl)sulfonyl)propyl)benzèneacétique, l'acide (E)-5- [[[EE(pyridinyl)[3-(trifluoro-méthyl)phényl]méthylène]amino]- oxy]pentanoique également désigné par R68.070 -Janssen Research Laboratories, l'acide 3-[1-(4-chlorophénylméthyl)- 5-fluoro-3-méthylindol-2-yl]-2,2-diméthylpropanoique [(L- 655240 Merck-Frosst)Eur. J. Pharmacol. 135(2):193, 17 mars 1987], l'acide 5(Z)-7-(E2,4,5-cis]-4-(2-hydroxyphényl)-2- trifluorométhyl-l,3-dioxan-5-yl)hepténoïque (ICI 185282, Brit. J. Pharmacol. 90 (Proc. Suppl):228 P-Abs., mars 1987), l'acide 5(Z)-7-[2,2-diméthyl-4-phényl-l,3-dioxan-cis-5-yl]- hepténoique (ICI 159995, Brit. J. Pharmacol. 86 (Proc. Suppl):808 P-Abs., décembre 1985), le N,N'-bis[7-(3-chloro- benzèneaminosulfonyl)-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinolyl]disul- fonylimide (SKF 88046, Phatmacologist 25(3):116 Abs., 117 Abs., août 1983, l'acide El[1 (Z)-2e, 5"]-(+)-7-[5-[[(1,1'- biphényl)-4-yl]-méthoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl] -4hepténoique (AH 23848 - Glaxo, Circulation 72(6):1208, décembre 1985), 1'allyl bromure'de lévallorphane (CM 32, 191, Sanofi, Life Sci. 31 (20-21) :2261,15 novembre 1982), l'acide (Z,2-endo-3-oxo)-7-(3-acétyl-2-bicyclo-[2.2.l]heptyl- -hepta-3z-énoique, 4-phénylthiosemicarbazone (EPO92 - Univ. Edimbourg, Brit, J. Pharmacol. 84(3):595, mars 1985). Les descriptions des brevets sus-mentionnés sont incorporées ici à titre de référence. Dans la mise en oeuvre de la présente invention, les antagonistes des récepteurs du thromboxane A2 peuvent être administrés par voie systémique, par exemple par voie orale ou parentérale, à des mammifères tels que les singes, les chiens, les chats, les rats, l'hommeetc. L'antagoniste des récepteurs du thromboxane A2 peut être incorporé à une forme posologique classique, telle que comprimé, gélule, élixir ou produit injectable. Les formes posologiques précédentes comprendront également le porteur, l'excipient, le lubrifiant, le tampon, l'agent antibactérien, l'agent de volume (tel que le mannitol), les anti-oxygène (acide ascorbique ou bisulfite de sodium) ou les produits similaires, nécessaires. On préfère les formes posologiques orales, mais des formes parentérales sont tout aussi satisfaisantes. En ce qui concerne de telles formules systémi- ques, des doses uniques ou fractionnées d'environ 0,5 à environ 2 500 mg, de préférence d'environ 5 à 500 mg, de une à six fois par jour, peuvent être administrées dans des formes posologiques systémiques telles que celles qui sont décrites ci-dessus pendant un laps de temps prolongé, c'est-à-dire aussi longtemps que l'hypertension persiste. Des formes à libération prolongée de telles formules, sus- ceptibles de délivrer de telles quantités bihebdomadaire- ment, hebdomadairement, mensuellement, etc., peuvent égale- ment être utilisées. L'antagoniste du thromboxane peut également être associé à un diurétique pour le traitement de l'hyper- tension. Une association comprenant l'antagoniste du throm- boxane et un diurétique peut être administrée dans une quantité efficace qui comprend une posologie quotidienne totale d'environ 30 à 600 mg, de préférence d'environ 30 à 330 mg d'antagoniste du thromboxane, et d'environ 15 à 300 mg, de préférence d'environ 15 à 200 mg, du diurétique, à un mammifère à traiter. Des exemples des diurétiques que l'on envisage d'utiliser en-association avec un composé de cette invention sont les thiazides, par exemple le chloro- thiazide, l'hydrochlorothiazide, le fluméthiazide, l'hydro- fluméthiazide, le bendrofluméthiazide, le metclothiazide, le trichlorométhiazide, le polythiazide ou le benzthiazide, ainsi que l'acide étacrynique, le ticrynafène, la chlor- thalidone, le furosémide, la muzolimine, le bumétanide, le triamtérène, l'amiloride et la spironolactone, ainsi que les sels de ces composés. Pour le traitement de l'hypertension, les anta- gonistes des récepteurs du thromboxane peuvent être adminis- trés en association avec un inhibiteur de l'enzyme de conver- sion de l'angiotensine (ECA) tel que le captopril, le zoféno- pril, le fosinopril, l'énalapril, le lisinopril, la (S)-1-[6- amino-2-[Ehydroxy(4-phénylbutyl)phosphinyl]oxy]-l-oxohexyli]- L-proline (SQ 29 852), etc., en utilisant l'inhibiteur de l'ECA dans une quantité telle que celle indiquée dans le Physicians Desk Reference (PDR), par exemple, d'environ 5 à environ 350 mg par jour. Une telle association comprendrait un rapport pondérai de l'antagoniste du thromboxane à l'in- hibiteur de 1'ECA d'environ 1:10 à environ 10:1. Les antagonistes des récepteurs du thromboxane peuvent également être administrés en association avec un inhibiteur de l'endopeptidase neutre ou avec 1'ANF 99-126 humain pour le traitement de l'hypertension. Une telle asso- ciation contiendrait l'antagoniste du thromboxane en quan- tité d'environ 1 à environ 500 mg par jour, et un inhibiteur de l'endopeptidase en quantité d'environ 1 à environ 100 mg par kg de poids corporel, ou bien 1'ANF 99-126 humain en quantité d'environ 0,001 à environ 0,1 mg par kg de poids corporel. De plus, pour le traitement de l'hypertension, les antagonistes des récepteurs du thromboxane peuvent être utilisés en association avec un bêta-bloqueur tel que le pro- pranolol, le nadolol, le maléate de timolol, le tartrate de métoprolol, le chlorhydrate de labétalol et les produits similaires, en utilisant le bêta-bloqueur dans les quantités indiquées dans le PDR, par exemple en quantité d'environ 5 à environ 350 mg par jour. Une telle association compren- drait un rapport pondérai de l'antagoniste du thromboxane au bêta-bloqueur compris entre environ 1:10 et environ 10:1. L'antagoniste des récepteurs du thromboxane, pour le traitement de l'hypertension, peut également être utilisé en association avec un bloqueur des canaux du cal- cium tel que les dihydropyridines, par exemple la nifédipine, la nitrendipine, la nimodipine, des phénylalkylamines tel- les que le vérapamil, des benzothiazépines telles que le diltiazem, et des benzazépines et des produits similaires, en utilisant le bloqueur des canaux du calcium dans des quantités telles que celles indiquées dans le PDR, par exemple en quantité d'environ 1 à environ 1000 mg par jcur. Une telle association comprendrait un rapport pondérai de l'antagoniste du thromboxane au bloqueur des canaux du calcium d'environ 1:10 à environ 10:1. L'antagoniste des récepteurs du thromboxane peut également être utilisé en association avec des vaso- dilatateurs directs tels que l'hydralazine ou le mincxidil. Les exemples suivants représentent des formes de réalisation préférée de la présente invention. Exemple 1 On prépare une solution injectable d'antagoniste des récepteurs du thromboxane A2 pour utilisation intra- veineuse dans le traitement de.l'hypertension à partir des ingrédients suivants: Acide [lS-[Eli,2"(5Z),3",4D]]-7-[3-[[2- (phénylamino)carbonyl]hydrazir.n"]- méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.ll]hept-2-yl-]- 5-hepténoique (SQ 29 548) 2 500 mg Parahydroxybenzoate de méthyle 5 mg Parahydroxybenzoate de propyle 1 mg Chlorure de sodium 25 g Eau pour injection en quantité suffisante pour faire 5 1 On dissout l'antagoniste des récepteurs du thromboxane A2, les conservateurs et le chlorure de sodium dans 3 litres d'eau pour injection, puis on porte le volume à 5 litres. On filtre la solution sur un filtre stérile et on en rem- plit aseptiqiement des ampoules pré-stérilisées que 1 'on ferme ensuite avec des bouchons en caoutchouc préstérilisés. Cha- que ampoule contient une concentration de 75 mg d'ingré- dient actif pour 150 mi de solution. Exemple 2 On prépare un produit injectable pour le traite- ment de l'hypertension de la façon décrite dans l'Exemple 1, sauf qu'on utilise comme antagoniste des récepteurs du thromboxane A2 l'acide [lS-[1l,2 5Z),3"(1E,3R,4S),4"]]-7- [3-(3-hydroxy-4-phényl-l-pentényl)-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoique (SQ 28 668). Exemple 3 On prépare, de la façon décrite dans l'Ex'emple 1, une solution injectable d'antagoniste des récepteurs du thromboxane A2 pour le traitement de l'hypertension conte- nant comme principe actif l'acide [lS-E[1,2e(5Z), 3à,40e]]- 7-E3-[[[[(1-oxoheptyl)amino]acétyl]aminolméthyl]-7-oxabicy- cloE2.2.1]-hept-2-yl]-5-hepténoique (SQ 30 741). Exemple 4 On prépare un produit injectable pour le traite- ment de l'hypertension de la façon décrite dans l'Exemple 1, sauf qu'on utilise comme antagoniste des récepteurs du thromboxane A2 l'acide [lS-[i,2X(Z) 3",4"J]-7-[3-[[[E(4- cyclohexyl-l-oxobutyl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique. Exemple 5 Une formule d'antagoniste du thromboxane A2, convenant à l'administration orale pour le traitement de l'hypertension, est décrite ci-dessous. On prépare, à partir des ingrédients ci-dessous, 1000 comprimés contenant chacun 400 mg d'antagoniste des récepteurs du thromboxane A2. Acide [iS- Ji,,2e(5Z),3K,4C3]-7-[3- [Et(1-oxoheptyl) amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicycloL2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoique (SQ 30 741) 400 g Amidon de mais 50 g Gélatine 7,5 g Avicel (cellulose microcristalline) 25 g Stéarate de magnésium 2,5 g On mélange l'antagoniste des récepteurs du thromboxane A2 et l'amidon de mais avec une solution aqueuse de la gélatine. On sèche ce mélange et on le broie en une poudre fine. On mélange l'Avicel, puis le stéarate de magné- sium, en procédant à une granulation. On comprime ensuite le mélange obtenu dans une presse à comprimés pour former 1000 comprimés contenant chacun 400 mg d'ingrédient actif. Exemple 6 On prépare une formule de comprimesd'antagoniste du thromboxane A2 pour le traitement de l'hypertension de la façon décrite dans l'Exemple 5, sauf que l'on utilise comme antagoniste des récepteurs du thromboxane A2 le SQ 29 548 à la place du SQ 30 741. Exemple 7 On prépare une formule de comprimés d'anta- goniste du thromboxane A2 pour le traitement de l'hyper- tension de la façon décrite dans l'Exemple 5, sauf que l'on utilise le SQ 28 668 à la place du SQ 30 741. On se rendra compte également que les formules précédentes d'antagoniste du thromboxane A2 peuvent égale- ment comporter un bêta-bloqueur tel que le propranolol ou l'aténolol, un inhibiteur de i'ECA tel que l'enalapril, le lisinopril, le zofénopril, le fosinopril ou le SQ 29 852, un inhibiteur de l'endopeptidase ou 1'ANF 99126 humain, un diurétique ou un vasodilatateur. Exemple 8 Une formule d'antagoniste des récepteurs du thromboxane A2 et de bloqueur des canaux du calcium, conve- nant à l'administration orale pour le traitement de l'hyper- tension, est décrite ci-dessous. On prépare 1000 comprimés contenant chacun 400 mg d'antagoniste de thromboxane A2 et 100 mg de dil- tiazem à partir des ingrédients suivants: Acide [1S-[1v,,20(5Z),3t,4]]1-7-[3-[[EE[[(I- oxoheptyl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5hepténoTque (SQ 30 741) 400 g Diltiazem 100 g Amidon de mais 50 g Gélatine 7,5 g Avicel (cellulose microcristalline) 25 g Stéarate de magnésium 2,5 g On mélange l'antagoniste du thromboxane, le diltiazem et l'amidon de mais avec une solution aqueuse de la gélatine. On sèche ce mélange et on le broie en une poudre fine. On mélange l'Avicel, puis le stéarate de magnésium, en procédant à une granulation. On comprime ensuite le mélange obtenu dans une presse à comprimés pour former 1000 comprimés contenant chacun 500 mg des ingrédients actifs. Exemple 9 On prépare une solution injectable permettant l'administration d'un bloqueur des canaux du calcium et d'un antagoniste des récepteurs du thromboxane A2 à partir des ingrédients suivants: Acide [E1S-[1l,2)"5Z), 3",40]]-7-[3-[[2-(phénylamino)carbonyl] hydrazinolméthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- -hepténoique (SQ 29 548) ou SQ 30 741 2500 mg Nifédipine ou diltiazem 2500 mg Parahydroxybenzoate de méthyle 5 mg Parahydroxybenzoate de propyle 1 mg Chlorure de sodium 25 g Eau pour injection,quantité suffisante pour faire 5 1 On dissout le bloqueur des canaux du calcium, l'antagoniste du thromboxane A2, les conservateurs et le chlorure de sodium dans 3 litres d'eau pour injection,puis on porte le volume à 5 litres. On filtre la solution sur un filtre stérile et on en remplit aseptiquement des ampoules préstérilisées que l'on ferme ensuite avec des bouchons en caoutchouc préstérilisés. Chaque ampoule contient une con- centration de 75 mg d'ingrédient actif pour 150 ml de solution. Exemple 10 On prépare un produit injectable pour le trai- tement de l'hypertension de la façon décrite dans l'Exemple 9, excepté que l'on utilise comme antagoniste du thromboxane A2 l'acide 4-E2(benzènesulfamido)éthyl]phénacétique décrit dans le brevet E.U.A. N 4 258 058. Exemple 11 On prépare un produit injectable pour le trai- tement de l'hypertension de la façon décrite dans l'Exemple 9, excepté que l'on utilise comme antagoniste du thromboxane A2 l'acide [1S-E1, 2p(Z), 3,, 4C]]-7-[3-[[E[(4-cyclohexyl- 1-oxobutyl)amino]acétylIamino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoTque. Exemple Il - On prépare 1000 comprimés contenant chacun mg de SQ 32 324 et 400 mg de SQ 30 741, à partir des ingrédients suivants: Monochlorhydrate de la (d-cis)-3-(acétloxy)-l;3,4,5- tétrahydro-4-(4-méthoxyphényl)-1- [2-(méthylamino)éthyl]-6-(trifluorométhyl)-2H- 1-benzazépin -2-one (SQ 32 324) 200 g SQ 30 741 400 g Lactose 100 g Avicel 150 g Amidon de maTs 50 g Stéarate de magnésium 5 g On mélange le SQ 32 324, le SQ 30 741, le lactose et l'Avicel, puis on les mélange avec l'amidon de mais. On ajoute le stéarate de magnésium. On comprime le mélange sec dans une presse à comprimés pour former 1000 comprimés de 505 mg contenant chacun 200 mg d'ingrédient actif. On revêt les comprimés d'une solution de Methocel E 15 (méthylcellulose) comprenant comme colorant une laqué contenant du Jaune NO 6. Les comprimés obtenus sont utili- sables pour le traitement de l'hypertension. Exemple 12 On garnit des gélules N 1 en deux morceaux, contenant chacune 50 mg de captopril et 250 mg de SQ 30741, avec un mélange des ingrédients suivants: SQ 30 741 250 mg Captopril 50 mg *Stéarate de magnésium 7 mg - Lactose USP 193 mg Les gélules obtenues sont utilisables pour le traitement de l'hypertension. Exemple 13 On prépare. une solution injectable pour le traitement de l'hypertension à partir des ingrédients suivants: Monochlorhydrate de la (d-cis)-3-(acétvloxy) -1-[2-diméthyl- amino)éthyl]-1,3,4,5--tétrahydro-4-(4-méthoxypéhnyl)-6- (trifluorométhyl)-2H-l-benzazépin -2-one (SQ 31 765) 500 mg SQ 30 741 250 mg Parahydroxybenzoate de méthyle 5 mg Parahydroxybenzoate de propyle 1 mg Chlorure de sodium 25 g Eau pour injection, en quantité suffisante pour faire 5 1 On dissout le SQ 31 765, le SQ 30 741, les conservateurs et le chlorure de sodium dans 3 litres d'eau pour injection, puis on porte le volume à 5 litres. On filtre la solution sur un filtre stérile et on en remplit aseptiquement des ampoules préstérilisées que l'on ferme ensuite avec des bouchons en caoutchouc préstérilisés. Chaque ampoule contient 5 mIde solution à une concentration de 100 mg d'ingrédient actif par ml de solution pour injection. Exemple 14 Une formule d'association d'un antagoniste du thromboxane et d'un bêta-bloqueur convenant à l'administra- tion orale pour le traitement de l'hypertension, préparée comme décrit dans l'Exemple 1, est donnée ci-dessous. On prépare 1000 comprimés contenant chacun 400 mg d'antagoniste du thromboxane et 40 mg de nadolol à partir des ingrédients suivants: SQ 30 741 400 g iC Nadolol 40 g Amidon de mais 50 g Gélatine 7,5 g Avicel (cellulose microcris- talline) 25 g Stéarate de magnésium 2,5 g Exemple 15 L'expérience suivante démontre qu'un antagoniste des récepteurs du thromboxane réduit la pression sanguine. On a donné un antagoniste des récepteurs du thromboxane, l'acide [1S-1,2(Z,3,4X]]-7-- -xo- heptyl)-amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoique (SQ), ou un placebo (PLA) à trois grou- pes de 12 sujets humains en bonne santé (8 membres de chaque groupe ont reçu le SQ et 4 ont reçu le PLA). Le SQ a été donné en une seule injection intraveineuse de 50 mg, suivie par une infusion de 3, 6 ou 12 mg/heure pendant 48 heures. Les paramètres pharmacodynamiques moyens (PD) à 48 heures étaient: Pourcentage maximal de Pourcentage Pourcentage de dimi- Dose variation de la pres- d'augmen- nution de l'.agréga- sion sanguine diasto- du temps de sai- tion plaquettaire lique gnement basse haute basse haute PLA -14+3 22 15 -9+11 -7+ 6 3 -20+3 156+55* 98+4* 89+17* 6 -18+3 111+19* 100+0* 76 7* 12 -28+8* 122+34* 100+0* 88+16* (*p Le SQ inhibait spécifiquement l'agrégation pla- quettaire induite par le thromboxane A2 ex vivo aux concentrations basses et hautes d'agoniste (U46619). L'affi- nité moyenne des récepteurs (R) du thromboxane A2 pla- quettaire et la densité mesurées ex vivo n'étaient pas modifiées. Le SQ augmentait le temps de saignement type lorsque le taux d'occupation de R était supérieur ou égal à 99 %, mais pas lorsque le taux d'occupation de R était inférieur ou égal à 70 %. D'après ce qui précède, on voit que l'antago- niste des récepteurs du thromboxane réduisait la pression sanguine diastolique. REVENDICATIONS 1. Composition pour la mise en oeuvre d'une méthode de traitement de l'hypertension chez un mammifère, caractérisée en ce qu'elle contient un antagoniste des récepteurs du thromboxane A2. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'antagoniste des récepteurs du thromboxane A2 est un analogue de 7-oxabicycloheptane pros- taglandine. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'analogue de 7-oxabicycloheptane prostaglandine est un analogue de 7oxabicycloheptane diamide substitué prostaglandine ou un analogue de 7-oxa- bicycloheptane amino substitué prostaglandine. 4. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'analogue de 7-oxabicycloheptane prostaglandine a pour formule /. CH2-A-(CH2) -X g t * \, ! B-CH-Y O OH y compris tous les stéréo-isomères, formule dans laquelle A et B peuvent être identiques ou différents et A est CH=CH ou (CH2)2; B est CH=CH, CC ou (CH2)2; m1 est un nombre de 1 à 8; X est OH; N-N N-N C02Ra o R est H ou alkyle inférieur; ou Il -CNH-Z o Z est H, alkyle inférieur, aryle, S02-Q1 (Q1 étant alkyle inférieur ou aryle); Il -C-Q1 i ou OR2 o R2 est H. et Y est alkyle; alkyle substitué; b b aryl-alkyle inférieur; alcényle; alcynyle; aryle; pyridyle; pyridyle substitué; pyridyl-alkyle inférieur; thiényle; thiényle substitué; thiényl-alkyle inférieur; cycloalkyle; cycloalkylalkyle; cycloalkylalkyle substitué; ou phénoxy- méthyle. 5. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que 1 'analogue de 7-oxabicycloheptane diamide substitué prostaglandine a pour formule (CE2)m-A-(CH2)n-Q-R \I -(CH2) --C-(CH2)q -N-C-R3 o R R y compris tous les stéréo-isomères, formule dans laquelle m est un nombre de O à 4; A est -CH=CH- ou -CH2-CH2-; n est un nombre de 1 à 5; Q est -CH=CH-, -CH2, OH Halo Halo /Halo i I -CH-, -CH-, -C- ou une liaison simple; R est C02H, CO2 alkyle, CO2 métal alcalin, C02 sel de polyhydroxyamine, -CH20H, N-N N - v - N il 4 5 ou -CR R H 4 o R et R sont identiques ou différents et sont H, alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur ou aryle, au moins l'un -2642 6 49 de R et R5 étant autre qu'hydroxy et alcoxy inférieur; p est un nombre de 1 à 4; R est H ou alkyle inférieur; q est un un nombre de i à 4; R est H ou alkyle inférieur; q est un nombre de 1 à 12; R2 est H ou alkyle inférieur; et R3 est H, alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, aryle, arylalkyle, alcoxy inférieur, arylalkyloxy, aryloxy, amine, alkylamine, arylalkylamine, arylamine, (0) (0) (0n) (t)n' ( )n' (i) n' nl n - il alkyl inférieur-S-, aryl-S-, arylalkyl-S-, (O)n, (0)n' (0)n' (l n' Iln' aryl--alkyle, alkyl-S-alkyle, arylalkyl-S-alkyle (o n' est égal à 0, I ou 2.), alkylaminoalkyle, arylaminoalkyle, arylalkylaminoalkyle, alcoxyalkyle, aryloxy- alkyle ou arylalcoxyalkyle. 6. Composition selon la revendication 3, carac- térisée en ce que l'analogue de 7-oxabicycloheptane amino substitué prostaglandine a pour formule * C2 -A-(CH2)ml COOR \J (cH2)ni'NE-Ri 0 * y compris tous les stéréo-isomères, formule dans laquelle A est CH=CH ou (CH2)2; m1 est un nombre de 1 à 8; n1 est un nombre de O à 5; R est H ou alkyle inférieur; et Ri est a a alkyle inférieur, aryle, aralkyle, alcoxy inférieur, aralcoxy, ou 0o i 2 -NH-C-Ra a2 dans laquelle Ra est alkyle inférieur, aryle,aralkyle, alcoxy, aryloxy, aralcoxy, alkylamine, arylamine ou aralkyl- amine. 7. Composition selon la revendication 1, carac- térisée en ce que l'antagoniste des récepteurs du thromboxane A2 est l'acide [1S-[1l, 20o"5Z),3-c(1E,3R,4S),41]]-7-[3-(3- hydroxy-4-phényl-1-pentényl)-7-oxabicyclo]2.2.1]hept-2- yl]-5-hepténoîque. 8. Composition selon la revendication 1, carac- térisée en ce que l'antagoniste des récepteurs du thrombo- xane A2 est l'acide [1S-[1cE heptyl)amino]acétyl]aminolméthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoTque ou le tétrazole correspondant. 9. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'antagoniste des récepteurs du thromboxane A2 et l'acide [1S-[1I, 2x(Z),3c,4X]]-7-[3-[[[[(4- cyclohexyl-1-oxobutyl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicy- clo[2.2.]lhept-2-yl]-5-hepténoîque. 10. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'antagoniste des récepteurs du thromboxane A2 est l'acide [1S-[1,2L(5Z),3v,40]]-7-[3-[[2- (phénylamino)carbonyl]hydrazinolméthyll-7-oxabicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-5hepténoîque. 11. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient également un diurétique. 12. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient également un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. 13. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient également un bêta- bloqueur. 14. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient également un bloqueur des canaux du calcium. 15. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient également un vasodila- tateur. 16. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que le bêta-bloqueur est le nadolol, le propranolol, l'aténolol, le timolol, le métaprolol, l'acébutolol ou le labétalol. 17. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que l'inhibiteur de l'enzyme de conver- sion de l'angiotensine est le captopril, l'énalapril, le lisinopril, le fosinopril, le SQ 29 852 ((S)-1-[6-amino-2- [Lhydroxy(4-phénylbutyl)phosphinylloxyl-l-oxohexyl]-L-pro- line). ou le zofênopril. 18. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend également de I'ANF 99- 126 humain. 19. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend également un inhibiteur de l'endopeptidase.