Brevet FR2645746A1 — publié le 19901019

La présente invention concerne un soluté alcalinisant destiné à traiter les acidoses métaboliques post-natales et diarrhéiques des veaux. L'état acidosique observé chez le veau à la naissance peut résulter soit d'une acidose métabolique post-natale liée à 1 'anoxie, soit d'une perturbation du métabolisme minéral liée aux diarrhées et à la déhydratation. En ce qui concerne e l'acidose métabolique post-natale, on sait que l'hypoxie et 1 'acidose provoquées par une parturition difficile ou retardée sont la principale cause de mortalité des veaux au cours du premier jour de vie. Au moment de la parturition, même normale, l'oxygénation du jeune est fortement diminuée; l'animal a donc recours à la glycolyse anaérobie, c'est-à-dire à la transfornation de glucose en lactate; ce processus s'effectuant en l'absence d'oxygène, mais avec un faible rendement énergétique et conduisant à l'accumula- tion d'acide lactique.Ces faits expliquent que les nouveaux-nés soient, à la naissance, fréquemment en état d'acidose, celle-ci étant à la fois respiratoire, avec accumulation de C02, et métabolique, avec accumulation d'acide lactique. Normalement, après la naissance, l'acidose respiratoire est compensée en dix minutes dès que le veau respire; en revanche, l'acidose métabolique peut aUgmenter au cours des premières minutes par diffusion du lactate des muscles dans le sang; elle diminue lentement et n'est totalement compensée qu'au bout de deux jours. En fait, dans des conditions de vêlage sans complications, le pH sanguin à la naissance est d'environ 7,3 et il se normalise assez rapidement vers 7,4 en moins de 12 heures. Par contre, lorsque le vêlage a été difficile, le pH sanguin à la naissance peut etre inférieur à 7,2, voire à 7,0, valeur qui correspond au seuil des acidoses très graves. Ces veaux restent acidosiques pendant une longue période car le pH sanguin ne se normalise qu'au bout d'environ 18 heures. Après une mise bas normale, l'hyperlactatémie post-natale se résorbe lentement, au bout de 24 heures environ, mais la lactatémie des veaux de moins de huit jours reste significativement plus élevée que celle des animaux plus âgés, En cas d'acidose grave à la naissance, les hyperlactatémies rencontrées sont beaucoup plus élevées et le retour à des valeurs normales est retardé par rapport à ce qui se passe pour des animaux témoins. Ces hyperlactatémies semblent être le reflet d'une production excessive de lactate. En pratique, chez les veaux parmi les plus jeunes, des diarrhées peuvent survenir alors que les animaux sont encore légèrement hyperlactaté iniques. Des études ont montré que, chez les jeunes animaux, les acidoses lactiques étaient très fréquemment rencontrées, à la différence des animaux plus âgés. En ce qui concerne l'acidose métabolique post-diarrhéique, on doit considérer, d'une part, les perturbations du métabolisme minéral et, d'autre part, l'apparition d'état d'acidose. Les pertes en eau, qui peuvent dépasser 5 litres, et en minéraux affectent le compartiment extracellulaire, pour Na et Cl, mais aussi le compartiment intracellulaire, pour K et Mg, avec des conséquences métaboliques très importantes, des pertes de sodium, de potassium, de magnésium. Lorsque la déshydratation devient importante, le pH sanguin diminue. On rappelle que le pH sanguin normal est de 1 'ordre de 7,45 et que le seuil d'acidose mortelle est de 6,80 environ. Les animaux fortement diarrhéiques présentent fréquemment des pH de l'ordre de 7,10, c'est-à-dire des acidoses très graves.Parallèlement, le bicarbonate qui constitue un des principaux neutralisant de l'acidité plasmatique, décroît considérablement, de 27 mFq/l à 10 mEq/l, par exemple. Les causes de cette acidose sont: - les pertes de bicarbonate, notamment au niveau du tube diges tif, - 1 'accumulation d'acides organiques dans l'organisme, en parti culier d'acide lactique, - la diminution de l'élimination des cations H du fait du blocage de la diurèse, et - la diminution de 1 'utilisation hépatique de l'acide lactique par la néoglucogenèse. Les résultats d' expériences suggèrent qu' il existe plusieurs types d'acidose chez le veau diarrhéique. Toutefois, les cas les plus graves correspondent à des acidoses lactiques que 1 'on rencontre chez les plus Jeunes veaux dans les cas très avancés de déshydratation. Ces résultats montrent aussi que la glycémie se maintient à des valeurs pratiquement normales au cours des premiers stades de la diarrhée. Toutefois, lorsque l'acidose et la déshydratation persistent et s'aggravent, il peut apparaître des hypoglycémies qui sont dues à une transfonnaticn excessive du glucose en lactate. Carme chez le jeune veau, à l'acidose métabolique, principalement due à l'acide lactique, s'ajoute généralement une acidose respiratoire, due à une accumulation de C02, les traitement antiacidosiques riches en bicarbonate de sodium ne sont pas recomnan- dables. C,n a déjà montré que des doses élevées de bicarbonate étaient alors susceptibles de provoquer des hémorragies cérébrales. Les agents alcalinisants retard sont essentiellement l'acétate et le glutamate de sodium qui contribuent, après métabolisation, à la fourniture de bicarbonate. L'incorporation d'un tampon organique, TRIS ou THAM, est sans doute limitée par le fait que ce tampon penètre dans les cellules, ce qui ne permet pas de sauvegarder les variations de pH entre les milieux intra-cellulaire et extra-cellulaire. Un objet de l'invention consiste à prévoir un soluté imjectable par voie intraveineuse, qui permet le traitement de 1' acidose et de l'anoxie post-natale ainsi que l'acidose consécutive à la diarrhée et à la déhydratation, qui n'a pas d'effet secondaire et qui ne demande pas de précautions particulières d'emploi. Suivant l'invention, la composition du soluté est la suivante: Glucose 1,620 g Trihydroxyméthyl-aminuméthane 0,360 g Hydrogénocarbonate de sodium 0,630 g Acétate de sodium trihydraté 0,544 g Chlorure de sodium 0,290 g Monohydrogénophosphate de potassium 0,100 g Parahydroxybenzoate de méthyle o,îoe g Eau purifiée qsp 100 ml La méthode de préparation du soluté est la suivante: Dans une cuve de 1000 1, on a incorporé environ 700 1 d'eau purifiée. On l'a porté à 700 C, puis on y a dissout sous agitation le parshydro- xybenzoate de méthyle.Après complète dissolution, on a laissé refroidir à 200 C, puis on a dissout sous agitation, le glucose, le trihydroxyméthyl-aminométhane, l'hydrogénocarbonate de sodium, l'acétate de sodium, le chlorure de sodium et le monohydrogénophosphate de potassium. Après dissolution, on complète au volume final avec de l'eau purifiée. La solution obtenue doit être parfaitement limpide et son pH compris entre 7,4 et 9,4. On filtre la solution ainsi obtenue. Dans une étude qui va être décrite ci-après à titre d'exemple, les veaux bons pour expérimentation, dits veaux BPE, présentent soit une anoxie grave, soit une diarrhée grave accospagnée de déshydratation. Chaque veau BPE est soumis a un examen clinique avant la mise en place du traitement au soluté de l'invention. On prévoit aussi un lot de veaux témoins qui sont âgés de moins de vingt-quatre heures, qui sont nés dans des conditions normales et qui présentent un état clinique normal. Le traitement principal consiste en une administration unique du soluté de l'invention par voie intraveineuse au Jour JO. La dose, comprise entre 0,5 et 1 I, et le rythme d'administration sont choisis en fonction de chaque cas. Un traitement auxiliaire spécifiquement adapté à chaque étiologie peut être instauré. On a jugé l'efficacité globale du traitement: succès ou échec. Un succès correspond à l'amélioration de l'état clinique, à la reprise de l'appétit et à la guérison. Un échec correspond à la nécessité d'une autre thérapeutique ou à la mort de l'animal. Sur les veaux BPE et les veaux témoins ont été effectués à JO, J1 et J4 des prises de sang suivies d'analyses biochimiques qui permettent de mesurer onze paramètres sanguins: glucose, lactate, alanine, urée, glutamate, sodium, otassium, calcium, magnésium, chlore et acides gras libres. Dans ltétude, on a fait participer cinq vétérinaires et on a étudié 36 veaux BPE dont 26 atteints d'anoxie et 10 de diarrhée. Tous les veaux étaient de race charolaise. Les veaux meules étaient prédominants, mais la différence entre mâles et femelles n'était pas significative et, de plus, il y avait homogénéité à cet égard entre le lot anoxie et le lot diarrhée. On a fait les remarques suivantes: - Le veau anoxique semble plus lourd que le veau moyen diarrhéique. - Les veaux anoxiques sont surtout nés de vêlages dystociques alors que les veaux diarrhéiques sont presque tous nés normalement. - Environ un tiers des veaux avait reçu des soins avant l'inter- vention, mais la différence était non significative dans chaque lot. Les veaux anoxiques avaient essentiellement reçu des ana leptiques cardiorespiratoires et les veaux diarréhiques des anti biotiques et réhydratants oraux. - Les résultats des analyses à JO ont montré que le veau moyen anoxique avait un tonus musculaire réduit, des réflexes réduits, une respiration faible et irrégulière, un fréquence cardiaque infé rieure à 120/mn, des muqueuses conjonctivales et linguales cyanosées, une température rectale de 3709 C, présentait des troubles neurologiques en hypo, ne têtait plus et ne se tenait pas debout, alors que le veau moyen diarrhéique avait un tonus musculaire encore plus réduit, des réflexes aussi réduits, une respiration aussi faible et irrégulière, une fréquence cardiaque diminuée, des muqueuses conJonctivales et linguales moins cyanosées, une température rectale plus basse d'environ un degré, soit 3607 C, n'avait pas de troubles neurologiques en hyper, mais des troubles en hypo presqutaussi fréquents. Au cours de ltétude, dans un premier temps, les valeurs obtenues sur les veaux BPE ont été comparées aux valeurs bibliographiques. Ensuite, les résultats de l'étude ont été comparés à ceux des veaux témoins. En pratique, les veaux anoxiques ont reçu en moyenne 600 ml du soluté de l'invention et les veaux diarrhéiques 1000 nl. Tous les vétérinaires ont administré le soluté en perfusion à flux continu dite "au filet" à un rythme de 25 et 70 ml. Le soluté n'a été utilisé seul que dans un quart des cas d'anoxie et Jamais dans les cas de diarrhée. Dans le traitement de l'anoxie sont associés surtout les vasodilatateurs cérébraux et les analeptiques cardio-respiratoires. Eh cas de diarrhée, les vétérinaires ont toujours associé des antibiotiques et, parfois, des anti-irflammatoires stéroides. Le résumé des résultats du traitement est donné dans le tableau ci-après. Les conclusions des résultats donnés dans le tableau sont les suivants: - 50 % des veaux BPE guérissent définitivement et la guérison intervient dans les 24 heures suivant le traitement. La différence entre le lot anoxie, avec 12 guérisons sur 26, et du lot diarrhée, avec 6 guérisons sur 10 apparut significative. Ceci s ' explique par le fait que les perturbations métaboliques sont plus graves chez les veaux anoxiques que ches les veaux diarztiéiques. - Les trois quarts des veaux BPE présentent une amélioration clinique définitive ou temporaire. Plus de la moitié des veaux anoxiques présentent une amélioration ainsi que presque tous les veaux diarrhéiques. - En cas d'anoxie, l'amélioration survient en moins de 30 minutes ou en 24 heures. En cas de diarrhée, elle survient dans les 12 heures. - Dans tous les cas, le nombre de veaux présentant une amélioration est supérieur au nombre de veaux guéris. Certains veaux sont donc morts malgré une amélioration temporaire. - 50 % des veaux reprennent de l'appétit. En cas d'anoxie, la reprise d'appétit a lieu en 12 heures, voire 24 ou 48 heures. En cas de diarrhée, l'appétit reprend en 24 heures. - Seules 15,4 % des veaux anoxiques ont reçu un traitement supplémen taire et 30 % des veaux diarrhéiques. Sachant que l'acidose néo et post-natale est une pathologie très grave chez le veau, que la morbidité est d'environ 1 %, mais alors la mortalité voisine 100 %, l'étude a montré que le soluté de l'invention permet de guérir définitivement un veau sur deux et d'apporter une amélioration à trois veaux sur quatre. Ce dernier résultat peut vraisemblablement être augmenté par l'emploi d'une thérapeutique complémentaire. Enfin, au cours de l'étude, on n'a pas rencontré de contreindications formelles et on a constaté une absence d'effet secondaire. MUMERO EUCCES ECH@C DU GUERKSOH AMELKORATION REPRLSE MORT NECESSITE MATURE VEAU CLNIQUE APPETIT AUTRE TRAIT 1 24 3 12 NON 2 # mn fin perfusion NON 3 @ 2 3 NON 4 10 mn 72 OUI ANTISPASM+A.I.S.+ +V.D.CEREB. 5 3 NON 7 # mn 16 20 OUI V.D.CEREB. +INOSINE+ SERO-COL. 10 2 NON 11 10 mn NON 12 OUI # mn 7 OUI V.D CEREB. 15 20 NON 16 30 mn 8 NON 17 8 NON ANOXE 19 OUI 15 mn NON 20 48 24 24 NON 21 24 24 24 NON 22 48 NON 23 43 48 48 NON 24 3 8 NON 25 24 24 12 OUI INOSINE + H.C. 26 fin perfusion NON 27 24 24 12 NON 28 24 12 12 NON 29 12 NON 30 36 NON 32 36 24 48 NON 33 36 24 36 NON DIARRHEE 6 12 2 12 NON 8 30 mn 7 NON 9 2 20 OUI OUI REHYD.I.V. 13 30 mn 36 OUI REHYD.I.V.+ANAL C.R.+ A.I.S. + VIT. 14 16 NON 18 48 12 24 NON 31 24 30 mn 24 NON 34 24 12 24 NON 35 24 8 8 NON 36 48 24 24 OUI SOLUTE ANTI. ACIDOSIQUE REVENDICATIQNS 1) Soluté alcalinisant administrable par voie intra-veineuse, destiné à traiter les acidoses post-natales et diarrhéiques des veaux, caractérisé en ce que sa composition est la suivante: Glucose 1,620 g Trihydroxyméthyl-aminométhane 0,360 g Hydrogénocarbonate de sodium 0,630 g Acétate de sodium trihydraté 0,544 g Chlorure de sodium 0,290 g Monohydrogénophosphate de potassium 0,100 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,100 g Eau purifiée qsp 100 ml 2) Méthode de préparation du soluté suivant la revendication 1, caractérisée par les phases de préparation suivantes: dans une cuve de 1000 1, on incorpore environ 700 1 d'eau purifiée, on l'a porte à 700 C, puis on y dissout sous agitation le parahydroxybenzoate de méthyle, après complète dissolution, on laisse refroidir à 200 C, puis on dissout sous agitation, le glucose, le trihydroxyméthyl-amino- méthane, l'hydrogénocarbonate de sodium, l'acétate de sodium, le chlorure de sodium et le monohydrogénophosphate de potassium, après dissolution, on complète au volume final avec de l'eau purifiée, la solution obtenue étant parfaitement limpide et son pH compris entre 7,4 et 9,4, on filtre la solution obtenue.