Brevet FR2646851A1 — publié le 19901116

La présente invention concerne les dérivés de la thiéno- triazolo-diazépine qui sont particulièrement intéressants comme agent anti-ischémique, anti-asthmatique et anti- allergique et, comme protecteurs gastro-intestinaux. Les composés de la présente invention sont plus particulièrement intéressants pour le traitement de l'ischémie. L'invention concerne des dérivés de la thiéno-triazolo- diazépine de formule générale A N R-S-CH2-C- N I S N CH2 N> A. dans laquelle Y représente l'oxygène ou le soufre et R représente: - un groupement alcoyle linéaire ou ramifié ayant jusqu'à atomes de carbone, un groupement phényl non-substitué ou substitué par un groupement alcoyle linéaire ou ramifié ayant jusqu'à atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant jusqu'à atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement trifluorométhyl ou un groupement phénoxy optionnellement substitué ou, le furanne ou le thiophéne et, des sels thérapeutiquement acceptables qui en dérivent. 2646851' -2 - L'invention concerne également une méthode de préparation des dérivés de la thiéno-triazolo-diazépine de formule générale A, la méthode consistant à traiter le composé thiéno-triazolo-diazépine de formule B *% Cl N H-N N \S CH3 présence d'un léger excès stmchiométrique d'hydroxybenzo- triazole et de dicyclocarbodiimide, aux environs de O@C, et optionnellement traiter le dérivé thiéno-triazolo-diazépine résultant de formule générale A dans lequel Y représente un atome d'oxygène, avec le réactif de Lawesson ou du pentasulfure de phosphore dans un solvent aprotique, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel, pour obtenir le dérivé de la thiéno-triazolo-diazépine de formule générale A dans lequel Y représente un atome de soufre. La technique antérieure dans le domaine de la présente invention, est illustrée dans le brevet US 4 621 083 (ou B.E. 176 927) dans lequel l'activité antagoniste du PAF de la thiéno-triazolo-diazépine est révélée. -3 - Ces nouveaux composés présentent une activité antagoniste du PAF, dix & mille fois supérieure à celle des diazépines mises en valeur dans le brevet ci-dessus mentionné, et également une efficacité plus grande. Le produit de départ est obtenu par la séquence de réactions suivantes (exemples préparatifs de I à X). I - (chloro-2)phényl cyanométhyle cétone. ci a-C-CH2-CN O Dans un réacteur approprié placé sous circulation d'azote à - 70'C, on verse 7 1 de THF anhydre et 115,9 g (1,36 mol) d'acide cynoacétique préalablement séché. On ajoute, goutte à goutte, 1 715 ml (2, 74 mol) d'une solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane tout en laissant remonter la température de - 70'C à 0'C. Le mélange réactionnel est ensuite placé sous agitation pendant une heure puis refroidi de nouveau à - 70'C; on y ajoute alors, progressivement, une solution de 120 g (0,685 mol) de chlorure de chloro-2 benzoyle dans 1 1 de THF anhydre. Après avoir laissé le mélange sous agitation pendant une heure à - 70C, on laisse remonter la température de - 70'C à OC en une heure. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 3 1 d'une solution de HC1 1N et, après une agitation de quelques minutes, on extrait le mélange réactionnel avec du chloroforme. La phase organique est lavée, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 % puis avec une solution de chlorure de sodium saturée, et filtrée. Après évaporation du solvant, on recueille 135 g d'un résidu, qui est ensuite cristallisé dans l'éther diisopropylique, filtré puis lavé à l'hexane. On obtient 97,2 g (79 %) du composé recherché. -4- II - Amino-2 - (chloro-2 benzoyle)-3 - (éthoxycarbonyl)-6 tétrahydro-4.5,6,7 - pyrido [3,4 - b] thiophène. ci C= O C2Hs-O-C-Nt Dans un récipient de 2 1 équipé d'un système de refroidissement, on verse 85,5 g (0,501 mol) de N-carbéthoxy-4-pipéridone, 90 g (0,501 mol) de (I), 19,3 g (0,600 mol) de fleur de soufre et 44,4 g (0,501 mol) de morpholine en solution dans 550 ml de méthanol. Le mélange est porté au reflux pendant une heure. Après évaporation de 250 ml du solvant, le composé désiré précipite. Le précipité est alors séparé, lavé à l'éthanol puis à l'éther éthylique et séché. Cette opération donne 155, 4 g (85 %) du composé recherché. III- (bromoacétamido)-2 - (chloro-2 benzoyle)-3 - (éthoxy- carbonyl)-6 - tétrahydro-4,5,6,7 - pyrido [3,4 - bi thiophène. 1ci C=O C2HO -C- N | S NH -C -CH:-EBr O l o! - 5 - Dans un réacteur de 5 litres équipé de moyens appropriés et d'une ampoule à décanter, on verse 2,5 1 de chloroforme et 146 g (0,400 mol) de (II). On ajoute ensuite progressivement 87,7 g (0,43 mol) de bromure de bromoacàtyle contenu dans l 'ampoule à décanter. Le mélange réactionnel est placé sous agitation pendant une heure, a température ambiante, puis lavé avec 300 ml d'eau glacée; la phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et filtrée. Le chloroforme est ensuite évaporé et le résidu obtenu repris avec de l'éthanol: le produit désiré précipite. Il est alors filtré, lavé à l'éthanol, puis à l'éther éthylique et séché. On obtient 184,6 g (95 %) du composé recherché. IV - (aminoacétamido)-2 - (chloro-2 benzoyle)-3 - (éthoxy- carbonyl)-6 - tétrahydro-4,5,6,7 - Dyrido [3,4 - b] thiophène. 9Lci c o! O Dans un réacteur de 5 litres équipé d'un injecteur à gaz, on verse 174, 8 g (0,36 mol) de (III) et 3 litres de THF. On refroidit la suspension à 0@C, puis on ajoute de l'ammoniaque gazeux, préalablement séché sur de la potasse. L'addition est conduite en 8 heures. (60 g d'ammoniaque sont absorbés). -6- Le mélange est alors placé sous agitation toute la nuit à 0'C. Ensuite on évapore 2 1 de THF, sous vide poussé, et on ajoute 750 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est lavée, d'abord avec 300 ml d'une solution de chlorure de sodium à 10 %, puis trois fois avec 300 ml d'eau, et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Après filtration, le solvant est partiellement éliminé par évaporation au rotavapeur. Le précipité est conservé toute la nuit au réfrigérateur. Après filtration, le précipité est lavé à l'éther éthylique et séché. Cette opération donne 119 g du composé recherché. Les eaux-mères sont concentrées et reprises avec un mélange de 1,5 1 d'éther éthylique/THF (3/1 par volume). On obtient 14,6 g du composé recherché (Rendement 88 %). V - (chloro-2 phényle)-5 - (éthoxycarbonyl)-8 - têtrahydro- 6,7,8,9 - 3H-pyrido [4',3': 4,51 thiéno [3,2 - f] diazépine-1,4 one-2. Cl- C2H50CN-a NH) o S N 0 N o Dans un réacteur de 2 1 équipé de moyens d'agitation, de refroidissement et de chauffage et placé sous circulation d'azote, on verse 126,6 g (0,3 mol) de (IV) et 800 ml de pyridine. -7 - Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 18 heures. Apres avoir vérifié que tout le produit de départ avait réagi, la pyridine est partiellement évaporée sous pression réduite et l'huile (brun foncé) ainsi obtenue, est dissoute dans 1 litre d'éthanol. Le mélange est alors refroidi dans un bain de glace: on obtient ainsi un précipité qui est filtré, lavé à l'éthanol et au diisopropyle-éther. Rendement 101,3 g (83, 6 %) du composé recherché. VI - (chloro-2 phényl)-5 - (éthoxycarbonyl)-8 - têtrahydro- 6,7,8,9 - 3H-pyrido [4',3': 4,51 thiéno r3,2 - f] diazépine-1,4 thione-2. ci Cl N C2HO-C-N I | S f N v OI H S Dans un réacteur de trois litres équipé de moyens appropriés, on verse 93 g (0,230 mol) de (V) et 1,75 ml de pyridine. Après solubilisation, on ajoute 56,3 g (0,25 mol) de pentasulfure de phosphore et le mélange réactionnel est agité pendant trois heures à 80-85'C. Ensuite, la pyridine est évaporée et le résidu obtenu repris par de l'eau glacée. Le mélange est ensuite extrait au chlorure de méthylène, séché sur sulfate de magnésium anhydre, filtré évaporé et repris à l'éther éthylique. Le produit obtenu est filtré et mis en suspension dans 700 ml d'acétonitrile. Le mélange est chauffé à 60C pendant 30 minutes puis refroidi. Apres filtration et lavage à l'acétonitrile, puis à l'éther éthylique, le résidu est séché pour donner 80,2 g (83 %) du composé recherché. -8B- VII - (chloro-2 phényl)-5 - (éthoxycarbonyl)-8 - hydrazino- 2 tétrahydro-6,7,8,9 - 3H-pyrido [4',3':4,51 thiéno r3,2 - f] diazépine-l,4. aC1 C2Hs- O-C-NI 1 S N O NH I NH2 Dans un réacteur de deux litres équipé de moyens appropriés et d'une ampoule à décanter, on verse 73,5 g (0,175 mol) de (VI) et 1 1 de méthanol. Ensuite, on ajoute à température ambiante, 26,4 ml (0,525 mol) d'hydrate d'hydrazine contenus dans l'ampoule à décanter. Le mélange est agité pendant deux heures toujours à température ambiante. Ensuite, environ 1/7 du méthanol est évaporé au rotavapeur à 30C et on laisse le résidu cristalliser toute la nuit au réfrigérateur. Après filtration, le produit est lavé à l'éther éthylique et séché. On obtient 65,1 g du composé recherché (Rendement 89 %). VIII - (chloro-2 phényl)-5 -(éthoxycarbonyl)-8 -acétamido- amino-2 - tétrahydro-6,7,8,9 [4',3':4,51 thiéno r3,2-fl diazépine-1,4. Ci C2H0--C--N 1 S N I NH 1 N0 -9- Dans un réacteur de deux litres équipé de moyens de refroidissement et placé sous circulation d'azote, on verse 58,5 g (0,140 mol) de (VII) et 1 1 de tétrahydrofurane. Puis on ajoute, en 30 minutes à 0OC, 11 g (0,140 mol) de chlorure d'acétyle et 150 ml de tétrahydrofurane. La solution devient rouge après 45 minutes d'agitation. On évapore alors le tétrahydrofurane et le résidu obtenu est repris à l'eau glacée. On ajoute ensuite 17,5 g de bicarbonate de sodium et le mélange est extrait avec 1 1 de chlorure de méthylène. La phase organique est d'abord lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Après filtration, le solvant est évaporé et le résidu obtenu est repris à l'éther éthylique, filtré et séché. On obtient 54,1 g (84 %) du composé recherché. IX - (chloro-2 phényl)-6 - (éthoxycarbonyl)-9 - tétrahydro- 7,8,9,10 - uéthyle-l 4H-pyrido r4l,3':4,51 thiéno [3,2-fl triazolo-1,2,4 [4,3-al diazépine-l,4. 0 C1 N C2H50- C - N 700 ml de toluène. - 10 - Le résidu est ensuite repris avec de l'éther éthylique, filtré, lavé & l'éther éthylique et séché. On obtient 42,8 g (95 %) du composé recherché. X - (chloro-2 phényl)-6 - tétrahydro-7,8r,910 - méthyl-1 4H-pyrido [4'. 3':4,51 thiéno [3,2-fl triazolo-1,2,4 [4,3-al diazépine-l,4. CH3 C N Dans un réacteur d'un litre équipé de moyens appropriés, on verse 500 ml d'un mélange acide bromhydrique/acide acétique (30 % d'acide bromhydrique en volume). On ajoute ensuite, par portions, 35,8 g (0,081 mol) de IX à 5'C et le mélange est alors placé sous agitation à température ambiante pendant cinq jours (les analyses CCM ont révélé des traces du matériau de départ). Apres évaporation de 250 ml d'acide acétique, le composé précipite. On ajoute alors 250 ml d'éther éthylique et le mélange est agité pendant minutes. Le précipité est filtré, lavé à l'éther éthylique et versé dans un erlen d'un litre dans lequel on ajoute 500 ml d'eau glacée. On ajuste le pH à 9,5 en ajoutant une solution aqueuse de soude à 40 %. La température de la masse réactionnelle est maintenue au-dessous de 20'C. Après extraction avec du dichlorométhane, la phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et le dichlorométhane est partiellement évaporé. - il - On ajoute ensuite 120 ml d'acétate d'éthyle en maintenant l'agitation. Après précipitation, on ajoute 160 ml d'éther éthylique et on laisse le mélange cristalliser toute la nuit au réfrigérateur. Après filtration et lavage à l'éther éthylique, on obtient 28,1 g du composé recherché. L'invention sera mieux comprise par la description des exemples suivants, obtenus à partir du composé X ci-dessus. EXEMPLE 1: (chloro-2 phényl)-6 (isopropylthiométhylcarbonyl)-9 tétra- hydro-7,8,9,10 méthyl-l-4H-pyrido [4',3'1:4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1, 2,4 [4,3-a] diazépine-l,4 Y = O R = isopropyl P.f. - 122-124C (Tottoli) poudre beige. Dans un réacteur d'un litre équipé d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'un système de chauffage et placé sous circulation d'azote, on verse 30 ml de diméthylformamide, ,3 g (0,055 mol) de (chloro2 phényl)-6 tétrahydro-7, 8, 9, 10 méthyl-l-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l,2,4 [4,3-a] diazépine-l,4 et 8,9 g (0,058 mol) d'acide isopropylthio-acétique. Apres avoir refroidi le mélange à 0'C, on ajoute doucement, sous agitation, 12,36 g (0,058 mol) de dicychlohexylcarbodiimide. L'agitation est ainsi maintenue pendant 4 heures à 0'C, puis pendant une heure après que le mélange réactionnel ait atteint la température ambiante. On ajoute alors 2 g de dicyclohexyl- carbodiimide et le mélange est alors agité toute la nuit. La diméthylformamide est éliminée par une légère augmentation de température ( Le résidu est traité avec 500 ml de dichlorométhane, lavé une fois avec de l'eau, deux fois avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 % et deux fois avec une solution aqueuse d'acide citrique, séché avec du sulphate de magnésium anhydre et évaporé jusqu'à siccité. Le résidu est dissout dans 200 ml d'éthanol et après cristallisation, on recueille 22,2 g du composé recherché (rendement 83). - 12 - EXEMPLE 2: (chloro-2 phényl)-6 (isopropylthiométhyl-thiocarbonyl)-9 tétrahydro-7,8,9, 10 méthyl-l-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 Y = S R = isopropyl P.f. - 157-159C (Tottoli) poudre orange pale. Dans le même réacteur que dans l'exemple 1, on ajoute, sous circulation d'azote, 300 ml de toluène, 12,2 g (0,025 mol) du produit de l'exemple 1 et 4,75 g (0,0117 mol) du réactif de Lawesson. Le mélange réactionnel est chauffé doucement et progressivement pendant 2 heures jusqu'à la température de reflux et le reflux est alors maintenu pendant 2 heures. Après évaporation et traitement avec du dichlorométhane, la solution est éluée sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane/méthanol (95/5 par volume). La solution résultante est évaporée jusqu'à siccité et le résidu obtenu est crystallisé dans du méthanol. On obtient 10,2 g du compose recherché (rendement 82 %). Les exemples suivants ont été préparés comme décrits dans les exemples 1 et 2, mais en commençant avec le dérivé RSCH2COOH approprié. EXEMPLE 3: (chloro-2 phényl)-6 (t.butylthiométhyl-carbonyl)-9 tétra- hydro-7,8,9,10 méthyl-l-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l,2, 4 [4,3-a] diazépine-l,4 Y = O R = t.butyl P.f. = 169-171'C (Tottoli) poudre jaune. EXEMPLE 4: (chloro-2 phényl)-6 (t.butylthiométhyl-thiocarbonyl)-9 tétrahydro-7,8,9, 10 méthyl-l-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l,2,4 [4,3-a] diazépine-l,4 Y = S R = t.butyl P.f. = 179-181'C (Tottoli) poudre beige pâle. -13 - EXMOLE 5 (chloro-2 phényl)-6 (hexadécylthiométhyl-carbonyl)-9 tétra- hydro-7,8,9,10 méthyl-l-4H-pyrido [4'1,3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1, 2,4 [4,3-a] diazépine-l,4 Y - O R = hexadécyl P.f. - 292'C (Tottoli) poudre blanc crème. EXEMPLE 6: (chloro-2 phényl)-6 (hexadécylthiométhyl-thiocarbonyl)-9 tétrahydro-7,8,9, 10 méthyl-l-4H-pyrido [4',3t:4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-l,4 Y = S R - hexadécyl P.f. = 176-177C (Tottoli) poudre cristalline blanche. EMM2PLE 7: (chloro-2 phényl)-6 (phénylthiométhyl-carbonyl)-9 tétra- hydro-7,8,9,10 méthyl-l-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l,2, 4 [4,3-a] diazépine-l,4 Y = O R - phényl P.f. = 243-244 C (Tottoli) poudre blanche. EXEMPLE 8: (chloro-2 phényl)-6 (phénylthiométhyl-thiocarbonyl)-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-l-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-l,4 Y = S R = phényl P.f. = 127-128'C (Tottoli) poudre blanc crème. EXEMLE 9: (chloro-2 phényl)-6 [(méthoxy-4 phényl)thiométhyl-car- bonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-l-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l,2,4 [4,3-a] diazépine-l,4 Y - O R = méthoxy-4 phényl P.f. = 180-181'C (Tottoli) poudre jaune. - 14 - EXEMPLE 10: (chloro-2 phényl)-6 [(méthoxy-4 phényl) thiométhyl-thiocar- bonyl[-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l,2,4 [4,3-a] diazépine-l,4 Y = S R = méthoxy-4 phényl P.f. = 213-215'C (Tottoli) poudre orange pâle. EXEMPLE 11: (chloro-2 phényl)-6 [(diméthoxy-3,4 phényl)thiométhyl-car- bonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-l-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 Y = O R - diméthoxy-3,4 phényl P.f. = 120-C (Tottoli) poudre jaune pale. EXEMPLE 12: (chloro-2 phényl)-6 [(diméthoxy-3,4 phényl)thiométhyl-thio- carbonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3, 2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 Y = S R - diméthoxy-3,4 phényl P.f. = 130C (Tottoli) poudre marron. EXEMPLE 13: (chloro-2 phényl)-6 [(triméthoxy-3,4,5 phényl)thiométhyl- carbonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3, 2-f] triazolo-l,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 Y = O R = triméthoxy-3,4,5 phényl P.f. = 247-249'C (Tottoli) poudre blanche. EXEMPLE 14: (chloro-2 phényl)-6 [(triméthoxy-3,4,5 phényl)thiométhyl- thiocarbonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 Y = S R = triméthoxy-3,4,5 phényl P.f. = 130-131C (Tottoli) poudre beige. - 15 - EXEMPLE 15: (chloro-2 phényl)-6 [(triméthoxy-2,3,4 phényl)thiométhyl- carbonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3, 2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 Y - O R - triméthoxy-2,3,4 phényl P.f. = 215-220C (Tottoli) poudre jaune pâle. EXEMPLE 16: (chloro-2 phényl)-6 [(triméthoxy-2,3,4 phényl)thiométhyl- thiocarbonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 Y S R - triméthoxy-2,3,4 phényl P.f. = 175C (Tottoli) poudre orange. EXEMPLE 17: (chloro-2 phényl)-6 [(t.butyl-4 phényl)thiométhyl-carbonyl9 tétrahydro-7, 8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3a] diazepine-1,4 Y - O R - t.butyl-4 phényl P.f. - 214-216C (Tottoli) poudre jaune. EXEMPLE 18: (chloro-2 phényl)-6 [(t.butyl-4 phényl)thiométhyl-thiocar- bonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 Y = S R - t.butyl-4 phényl P.f. 183-186'C (Tottoli) poudre orange pale. EXEMPLE 19: (chloro-2 phényl)-6 [(trifluorométhyl-2 phényl)thiométhyl- carbonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [49,3':4,5] thiéno [3, 2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 Y - 0 R - trifluorométhyl-2 phényl P.f. = 229'C (Tottoli) poudre beige pâle. - 16 - EXEMPLE 20: (chloro-2 phényl)-6 [(trifluorométhyl-2 phényl)thiométhyl- thiocarbonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 miéthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 Y = S R = trifluorométhyl-2 phényl P.f. = 2485-249'C (Tottoli) poudre orange. EXEMPLE 21: (chloro-2 phényl)-6 [(trifluorométhyl-3 phényl)thiométhyl- carbonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3, 2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 Y = O R = trifluorométhyl-3 phényl P.f. = 311-313'C (Tottoli) poudre jaune. EXENPLE 22: (chloro-2 phényl)-6 [(trifluorométhyl-3 phényl)thiométhyl- thiocarbonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 Y - S R = trifluorométhyl-3 phényl P.f. = 177'C (Tottoli) poudre blanc crême. EXEMPLE 23: (chloro-2 phényl)-6 [(trifluorométhyl-4 phényl)thiométhyl- carbonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3, 2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 Y = 0 R - trifluorométhyl-4 phényl P.f. = 210-212'C (Tottoli) poudre poudre blanche. EXEPLE 24: (chloro-2 phényl)-6 [(trifluorométhyl-4 phényl)thiométhyl- thiocarbonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 Y = S R = trifluorométhyl-4 phényl P.f. = 239-2411C (Tottoli) poudre marron clair. - 17 - EXEMPLE 25: (chloro-2 phényl)-6 [(fluoro-4 phényl)thiométhyl-carbo- nyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4', 3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 Y = O R - fluoro-4 phényl P.f. 200'C (Tottoli) poudre jaune p&le. EXEMPLE 26: (chloro-2 phényl)-6 [(fluoro-4 phényl)thiométhyl-thiocar- bonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4, 3:4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 Y = S R = fluoro-4 phënyl P.f. = 154156C (Tottoli) poudre blanche. EXEMPLE 27: (chloro-2 phényl)-6 [(dichloro-2,3 phényl)thiométhyl-car- bonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4 1,3:4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 Y - 0 R - dichloro-2,3 phényl P.f. 169-170'C (Tottoli) poudre blanc crème. EXEMPLE 28: (chloro-2 phényl)-6 [(dichloro-2,3 phényl)thiométhyl-thio- carbonyl] -9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3, 2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 Y - S R = dichloro-2,3 phényl P. f. = 187C (Tottoli) poudre jaune. EXEMPLE 29: (chloro-2 phényl)-6 [(phénoxy-4 phényl) thiométhyl-car- bonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 Y = O R - phénoxy-4 phényl P.f. = 292'C (Tottoli) poudre marron. - 18 - EXEMPLE 30: (chloro-2 phényl)-6 [(phénoxy-4 phényl)thiométhyl-thiocar- bonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-l-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-l,4 Y = S R = phénoxy-4 phényl P.f. 192-195C (Tottoli) poudre cristalline blanche. EXEMPLE 31: (chloro-2 phényl)-6 (furyl-2 thiométhyl-carbonyl)-9 tétra- hydro-7,8,9,10 méthyl-l-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l,2, 4 [4,3-a] diazépine-1,4 Y = 0 R = furyl-2 P.f. = 121-122'C (Tottoli) poudre blanche. EXEMPLE 32: (chloro-2 phényl)-6 (furyl-2 thiométhyl-thiocarbonyl)-9 tétrahydro-7,8,9, 10 méthyl-l-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l,2,4 [4,3-a] diazépine-l,4 Y = S R - furyl-2 P.f. - 246-C (Tottoli) poudre beige. EXEMPLE 33: (chloro-2 phényl)-6 (thiényl-2 thiométhyl-carbonyl)-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-l-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-l,4 Y = 0 R = thiényl-2 P.f.. = 237-240*C (Tottoli) poudre blanche. EXEMPLE 34: (chloro-2 phényl)-6 (thiényl-2 thiométhyl-thiocarbonyl)-9 tétrahydro-7,8, 9,10 méthyl-l-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l,2,4 [4,3-a] diazépine-l,4 Y = S R = thiényl-2 P.f. = 198-199C (Tottoli) poudre blanc creme. - 19 - TOXICOLOGIE Les composés selon l'invention ne sont pas toxiques sur la souris à la dose de 1 g/kg, par voies IP et orales. PHARMACOLOGIE L'intérêt pharmacologique des composés selon l'invention a été établi par les expérimentations résumées ci-après: 1) Inhibition de l'agrégation des plaquettes induites par le PAF. * L'expérience a été conduite sur des lapins néo-zélandais (lapins mâles d'un poids moyen de 5 kg) selon la méthode de R.KINLOUGH. RATHBONE, J.P. CAZENAVE, M.PACKHAM et F.MUSTARD, Lab. Invest.48,98,1980. La détermination est réalisée à 57'C sur un agrégomètre Cronolog Coultronics couplé à un enregistreur graphique; les résultats de ces déterminations (en concentration moléculaire) sont reportés dans la colonne centrale du tableau I. 2) Inhibition du binding sur des récepteurs benzodiazépine. L'intérêt de l'expérience précédente dépend des résultats obtenus dans cette expérience: étant donné qu'un composé selon l'invention a une structure benzodiazépine, il est important de vérifier si l'activité spécifique de la benzodiazépine n'apparait pas à la dose o l'agrégation plaquettaire est inhibée. Cette expérience a donc été menée selon la méthode de MOHLER H. et RICHARD J.G. "Agonist and antagonist receptor intereaction in vitro, Nature, vol. 294, 763-765, 1981. - 20 - Cette expérience a été conduite sur des cerveaux de rats incubés pendant 1H30 à 4'C utilisant 3H-RO-15-4788 et 3H-RO-5-4864 (NEN) comme traceurs et RO-15-4788 et RO-5-4864 comme antagoniste de référence. Les résultats, en concentration moléculaire, sont reportés dans la colonne de droite du tableau I. 3) Ischèmie globale sur des gerbilles Pour ce test, des gerbilles màles ont été anesthésiées avec du brietal & la dose de 35 mg/kg IP; les deux carotides ont été ensuite clampées pendant 10 min puis libérées. Les animaux traités ont reçu chacun 10 mg/kg des composés d'un des exemples. Une semaine après, les animaux sont sacrifiés et les 2 hippocampes sont prélevés, pesés et congelés & - 80'C. Après les avoir broyés et additionnés d'un ml de tampon de TRIS-HCl pH 7, 4 pendant 30 secondes, des aliquotes de 50 p1 de cette préparation sont chacune incubées dans 1 ml de tampon TRIS-HCl contenant 3H-PK 11195 & 2 nM (90 Ci/mmole, NENE, Germany) pendant une heure à 25'C. Pour chaque préparation, 3 déterminations ont été faites. La densité des sites oméga 3 (marqués par le marqueur spécifique 3H PK 11195) sont exprimés en f- moles de tissus frais PK 11195/mg et convertis en pourcentage de protection comparé au témoin. Les résultats de cette expérimentation sont reportés dans le tableau II. PRESENTATION - POSOLOGIE En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont administrés de préférence par voie orale. - 21 - Ces formes d'administration sont de préférence des comprimés, des gélules de gélatine. La posologie usuelle est de 50 mg à 500 mg par jour selon le cas. L'unité de dosage est de préférence 50 mg associée aux agents appropriés. Ils peuvent être administrés par voie IP. La posologie usuelle est de 5 mg & 100 mg par jour selon le cas. L'unité de dosage est de 1 à 20 mg. - 22 - TABLEAU I A EXEMPLES IC50 BDZ récepteurs I 2,53 10-8 6,7 10-6 2 2,81 10-8 4,82 10-3 1,68 o10-8 2,3 10-6 4 4,97 10-7 1,55 10-6 7,43 10'9 1,21 10-7 6 9,46 10-9 9,1 10-7 7 5,11 10-7 2,1 10-6 8 1,05 10-8 7,33 10-6 9 3,37 10-8 2,7 10-6 1,71 10-7 6,6 10-5 11 2,64 10'8 1,4 10-6 12 3,14 10-8 8,7 10-7 - 23 - TABLEAU I B EXEMPLES IC50 BDZ récepteurs 13 1,85 10-8 5,5 10-5 14 9,22 10-9 1,5 1o0-6 1,2 10- 3,6 10-6 16 5,35 10-8 6 10-7 17 8,75 10-9 4,7 1o6 18 2,3 10&8 4,41 10-5 19 6,36 10-9 2,7 10-7 1,46 10-7 1,6 Io0-6 21 8,66 10-9 8,1 10-7 22 8,18 10-9 6,1 10-7 23 1,24 o10-8 1,2 1o6 24 3,27 10o8 3,3 10o-6 - 24 - TABLEAU I C EXEMPLES IC50 BDZ récepteurs 1,I3 10-8 6,3 10-7 26 6,56 10-9 6,1 10-7 27 8,45 10-9 4,8 10-5 28 9,06 10-9 4,3 10-6 29 9,05 10-9 1,23 10-6 1,04 10-7 3,6 10-7 31 7,10 10-9 2,3 10-7 32 8,75 10-9 1,3 10-6 33 4,12 À 108 5,7 10-6 34 1,28 10-7 7,2 10-7 - 25 - TABILEAU II A EXEMPLES Protection globale en % I 54,2 *** 2 36,3 ** 3 34,3 ** 4 38,1 ** 29,4 ** 6 27,8 ** 7 14,8 NS 8 26,2* 9 31,2 ** 10,3 NS 11 46,5 *** 12 34,1 ** 13 32,I ** 14 19,7 NS 35,8 ** 16 29,3 ** 17 11,1 NS 18 12,6 NS 19 45,6 *** 32,7 ** - 26 - TABLEAU II B EXEMPLES Protection globale en % 21 34,1 ** 22 48,1 *** 23 37,5 ** 24 38,7 ** 14,7 NS 26 26,5 * 27 33,3 ** 28 35,3 ** 29 51,6 *** 16,1 NS 31 36,2 ** 32 30,3 ** 33 24,8 * 34 34,7 ** - 27 - REVENDICATIONS 1) Dérivés de la thiéno-triazolo-diazépine de formule générale A ci N. R-S-CH,--C--N I - N CH3 NA. AN W0e dans laquelle Y représente l'oxygène ou le soufre et R représente: - un groupement alcoyle linéaire ou ramifié ayant jusqu'à 20 atomes de carbone, - un groupement phényl non-substitué ou substitué par un groupement alcoyle linéaire ou ramifié ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant jusqu'à atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement trifluorométhyl ou un groupement phénoxy optionnellement substitué ou, - le furanne ou le thiophéne et, leurs sels thérapeutiquement acceptables. 2) Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, consistant à traiter le composé thiéno-triazolo-diazépine de formule B a% ClC - N H-N S N -CH3 N B - 28 - par le composé de formule RSCH2COOH dans lequel R est tel que défini précédemment, sous circulation d'azote, en présence d'un léger excès stmchiométrique d'hydroxybenzotriazole et de dicyclocarbodiimide, aux environs de 0OC, et optionnellement traiter le dérivé thiéno-triazolo-diazépine résultant de la thiéno- triazolo-diazépine selon la revendication 1 dans lequel Y représente un atome d'oxygène, avec le réactif de Lawesson ou du pentasulfure de phosphore dans un solvent aprotique, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel, pour obtenir le dérivé de la thiéno-triazolo-diazépine selon la revendication 1 dans lequel Y représente un atome de soufre.