Brevet FR2646605A1 — publié le 19901109

ACTIVATEUR DE NEURONES ENDOMMAGES, SERVANT A LA PREVEN- TION ET AU TRAITEMENT DE MALADIES La présente invention concerne un agent prophylactique et thérapeutique, pour utilisation contre des maladies sensibles aux hormones stéroïdes, et une large gamme d'autres maladies, comme la surdité de perception aiguë (surdité soudaine), la surdité rétrocochléaire, l'acouphène nerveux, la paralysie faciale, la paralysie du nerf laryngé récurrent, la stomatite rebelle, la glossite, les troubles de l'odorat et du goût, la rhinite gangreneuse progressive, l'artériosclérose cérébrale, l'angiopathie rétinienne, l'eczéma atopique, 1 tartériosclérose cérébrale avec dépression (symptôme de démence), etc., et qui doit activer les neurones endommagés. Alors que les hormones stéroïdes sont indiquées dans la surdité soudaine, la paralysie faciale, la stomatite rebelle, la glossite, etc., ces hormones présentent des effets secon- daires graves et peuvent à peine être utilisées pour des trai- tements prolongés par voie orale. Par ailleurs, il n'existe aucun médicament efficace con- tre la surdité rétrocochléaire (y compris la surdité sénile), l'acouphène nerveux, la paralysie du nerf laryngé récurrent, l'angiopathie rétinienne, les troubles du goût, etc., de même qu'il n'existe aucune modalité acceptable de traitement. En conséquence, il a été demandé à l'industrie pharmaceutique de créer un médicament ne présentant pas d'effet secondaire, pour le traitement ou le soulagement de ces pathologies. La présente invention a ainsi pour objet un médicament prophylactique et thérapeutique, qui est à même d'activer des neurones endommagés, et qui contient une protéase neutre, ou une protéase neutre avec en plus une proportion mineure d'une ou plusieurs autres protéases, ou de Pronase. La demanderesse a observé l'efficacité des protéases neu- tres en tant qu'agents prophylactiques et thérapeutiques pour des maladies chroniques réfractaires, et elle a en particulier trouvé qu'une protéase métallique neutre, appelée ci-après en abrégé MNP1, non seulement présente un effet anti-inflamma- toire puissant, mais encore assure l'activation de neurones endommagés. Ainsi, la protéase MNP1 s'est avérée stimuler et activer les nerfs cérébraux, constitués de neurones fortement diffé- renciés, de même que les nerfs olfactif, optique, facial, auditif, lingual et laryngé récurrent, pour de ce fait présen- ter une excellente efficacité, non seulement contre la surdité soudaine, la paralysie faciale et la stomatite rebelle, mais aussi contre la surdité rétrocochléaire, l'acouphène nerveux, la paralysie du nerf laryngé récurrent, l'angiopathie réti- nienne, les troubles du goût, les symptômes de démence, etc., qui ne sont sensibles même pas aux hormones stéroïdes. La demanderesse a en conséquence soumis l'enzyme à une évaluation clinique et a confirmé sa grande efficacité et son absence complète d'effets indésirables. Les protéases pouvant être utilisées en tant que princi- pes actifs dans la présente invention comprennent entre autres la trypsine, l'a-chymotrypsine, la promélaïne, la papaïne, la serratiopeptidase, la peptidase, le céphaprose, la protéase, la Pronase, la prozyme, l'urokinase, la pancréatine, la fibri- nolysine, l'estérase et la collagénase, et ces enzymes peuvent être utilisées seules ou en combinaison. L'agent d'activation des neurones selon la présente invention peut être formulé en différentes formes pharmaceutiques pour administration orale, comme des comprimes, des gélules, des poudres, des granules, etc., ou sous différentes formes pharmaceutiques pour adminis- tration parentérale, comme des injections, des suppositoires, des pommades, etc. Bien que la posologie dépende de la nature des enzymes, de l'état du patient, du mode d'administration, de la forme pharmaceutique, etc., l'objet de l'invention peut être généralement atteint par l'administration de 1 à 5000 mg par adulte humain, par exemple par voie orale. Le MNP1, qui est un agent actif de la présente invention, est une protéase neutre produite par des microorganismes du genre Streptomyces. Cette enzyme peut ainsi être purifiée à partir d'un bouillon de culture de Streptomyces griseus, par chromatographie d'échange d'ions, utilisant- par exemple la carboxyméthyl(CM)-cellulose, la diéthylaminoéthyl(DEAE)-cellu- lose, etc., ou un support pour chromatographie d'affinité (par exemple Sépharose) sur lequel est fixée en tant que liant la carboxybenzyloxyglycylleucine (Cb--Gly-Leu), la leucineamide (Leu-NH2), la phénylalanine (Phe) ou analogue. Cette enzyme a les propriétés chimiques suivantes. Masse moléculaire: Electrophorèse SDS 42 000 5000 Filtration sur gel (TSKG 3000 SW) 28 000 7000 Point isoélectrique: pl = 4,76 1,0 Spécificité du substrat (1) Caséine (2) - X - Leu - Y - (par exemple Cbz-Gly-Leu-NH2) 1 (3) - X - Phe - Y - (par exemple Cbz-Gly-Phe-NH2) pH optimal pour l'activité enzymatique: pH 5,5 - 9,5 (6 - 9) Stabilité: pH 4 - 10 (7 - 9) Inhibiteurs: EDTA, phosphoramidone, leucine Solubilité: Facilement soluble dans l'eau et insoluble dans l'acétone et l'éthanol. Electrophorèse Gel de polyacrylamide à 70 % (pH 8,0) Rf = 0,09 Analyse des acides aminés: Acides aminés % en moles Hydrolyse avec Hydrolyse avec CH3SO3H 4 N (23 h) HCl 6 N (24 h) Asp 13,0 13,1 Thr 9,9 10,1 Ser 7,5 7,8 Glu 5,0 5,0 Gly 15,2 15,3 Ala 9,8 9,7 Cys 0,36 0,27 Val 5,7 5,7 Met 0,93 0,97 Ile 2,7 2,7 Leu 5,8 5,8 Tyr 6,8 6,8 Phe 2,4 2,5 Lys 3,5 3,5 His 2,7 2,7 Arg 2,7 2,8 Trp 1,5 0,7 Pro 4,5 4,5 Ladite MNP1 peut être aussi purifiée par des moyens bio- technologiques. Ainsi, par exemple après détermination de la structure du gêne de la protéase neutre, l'ADN correspondant est inséré dans le plasmide pIJ702, le plasmide recombinant résultant est clivé à l'aide d'une ou plusieurs enzymes appro- priées, et le fragment pertinent est incorporé dans le Streptomyces lividans hôte. La protéase neutre (MNP1) produite par l'hôte est ensuite purifiée à partir de la culture. L'invention sera mieux comprise en regard de la descrip- tion ci-après et des dessins annexés, dans lesquels: La Figure 1 est une représentation schématique de la pro- duction du facteur chimiotactique par la protéase MNP1, par comparaison avec celui obtenu par la prednisolone purifiée P; on a porté en ordonnées le facteur chimiotactique (pmol/ml exprimé en fMLP) et en abcisses la protéine (Lg/ml). La Figure 2 est une représentation schématique analogue de l'activité inhibitrice de granulation de la protéase MNP par comparaison avec celle de la prednisolone; les courbes présentées sont les courbes dose-réponse (mg/kg) de la MNP1 et de la prednisolone (P), formation de granulomes chez le rat; on a porté en ordonnées l'inhibition (%) et en abcisses la dose (mg/kgl. Chaque point représente la moyenne de dix granulomes. La Figure 3 (I) est un audiogramme dans le Cas Clinique 1; La Figure 3 (II) est un audiogramme dans le Cas Clinique 2; La Figure 3 (III) est un audiogramme dans le Cas Clinique 3; La Figure 3 (IV) est au audiogramme dans le Cas Clinique 4; La Figure 4 est un diagramme schématique illustrant la corde vocale dans le Cas Clinique 7;(a) représente le mode vocalisation, et (b) représente le mode inhalation; La Figure 5 est un diagramme schématique illustrant la corde vocale du Cas Clinique 8; (a) représente le mode voca- lisation et (b) représente le mode inhalation. Résultats des expérimentations animales (1) Oedéme provoqué par la carragénine On a administré dans la veine caudale de rats Wistar mâles 1 ml/kg de MNP1, de p-ednisolone, d'aminopeptidase, de trypsine, de chymoélastase ou de carboxypeptidase. Puis on a administré une solution de carragénine, et on a mesuré le volume de la patte à des intervalles réguliers en utilisant un appareil de mesure de l'oedéme de la patte de rat. Il s'est avéré que la MNP1 inhibe l'oedème de la patte du rat d'une manière beaucoup plus importante que cet effet ést supérieur à celui de la prednisolone. Tableau 1 Comparaison de la MNP1 et de la prednisolone et d'autres enzymes pour ce qui est de l'effet inhibiteur de l'oedème dû à la carragénine Enzymes et Effet inhibiteur sur l'oedéme dû à-la prednisolone carragénine (microbiuret, mg/kg) MNP1 1,44 - 1,47 Prednisolone 1,48 - 1,52 Aminopeptidase 2,67 Trypsine 4,91 Chymoélastase 5,00 - 4,03 Carboxypeptidase 12,3 (2) Pleurésie et chimiotactisme dus à la carragénine Tout d'abord, on a perfusé 0,1 ml de carragénine à 2 % dans la cavité thoracique de rats Wistar mâles, puis on a administré la MNP1 ou la prednisolone par'la veine fémorale. Cinq heures après administration de la carragénine, le rat a été exsanguiné par décapitation et thoracectomisé. Il s'est avéré que le volume du fluide pleural, les protéines totales et la numération leucocytaire ont toutes diminuées en fonction de la dose sous l'effet de la MNP1, et cet effet inhibiteur a été supérieur à celui de la prednisolone. Il s'est aussi avéré que, pour ce qui est de la numération leucocytaire, 80 à 95 % en étaient constitués de neutrophiles. En outre, la production d'un facteur chimiotactique neutrophile dans le fluide pleural était elle aussi, avec la MNP1, supérieure à celle de la pred- nisolone (Fig. 1). (3) Activité inhibitrice de la formation de granulome Un disque en papier a été inséré dans le dos de rats, puis on a ajouté de la MNP1 ou de la prednisolone. On a com- paré l'effet inhibiteur de granulation des deux médicaments. Il s'est avéré que la MNP1 était remarquablement plus puis- sante que la prednisolone (Fig. 2). Ainsi, la MNP1 s'est révélée plus efficace que la predni- solone pour ce qui est de l'inhibition de l'oedéme dû à la carragénine, de l'oedéme pleurétique, du chimiotaxisme et de la formation de granulome. Dans la mise en oeuvre pratique de la présente invention, on peut aussi utiliser en tant que principe actif la serratio- peptidase, qui dérive de microorganismes du genre Serratia, et la thermolysine, qui dérive de microorganismes du genre Bacil- lus, les deux présentant une spécificité de substrat analogue à celle de la MNP1. L'agent prophylactique et thérapeutique selon la présente invention peut être formulé en différentes formes pharmaceuti- ques, par les techniques pharmaceutiques courantes pour admi- nistration orale. En outre, l'agent peut être administré autrement, sous des formes pharmaceutiques telles que des injections, des suppositoires ou des pommades. En outre, cet agent peut être utilisé en combinaison avec d'autres médica- ments, comme des médicaments pour le traitement de maladies des reins et du foie, des médicaments pour le traitement du rhumatisme articulaire, des hormones stéroCnes, des antibioti- ques, des immunopotentiateurs, des médicaments anti-tumoraux, etc. On sait que les hormones corticosurrénales, c'est-à-dire les hormones stéroïdes, qui sont utilisées dans le traitement de différentes maladies inflammatoires, ont des effets très marqués, mais aussi de graves effets secondaires. Il est remarquable d'observer que l'agent thérapeutique selon la pré- sente invention présente d'excellents effets, comparables à ceux des stéroïdes, dans toutes les maladies inflammatoires chroniques sensibles aux stéroïdes, sans présenter aucun des effets secondaires graves des stéroïdes. La posologie peut varier avec la nature de la protéase neutre, la maladie à traiter, le mode d'administration, la forme pharmaceutique, etc., mais, pour une administration par voie orale, la posologie journalière peut aller de 1 à 5000 mg pour un adulte. Dans le cas d'une protéase instable vis-à-vis du suc gastrique, on peut arriver à l'effet recherché en la formulant dans une préparation gastro-résistante par exemple à délitage entérique. Si l'on exprime la posologie en unités d'activité de chaque protéase neutre, et en prenant à titre d'exemple la préparation à délitage entérique, on peut arriver à l'objet recherché de l'invention par l'administration orale de 2000 à 4000 unités pour la serratiopeptidase dérivant de microorganismes du genre Serratia, et de 5000 à 500 000 unités de tyr6sine pour la peptidase neutre dérivant de microorganis- mes du genre Streptomyces. Il est bien entendu que, selon la nature de la protéase neutre, on pourra utiliser de préférence une préparation gastro-résistante. Une caractéristique de l'agent prophylactique et théra- peutique de la présente invention, pour ce qui est de la sur- dité rétrocochléaire aiguë et chronique, de l'acouphène, de la paralysie faciale,-des troubles du goût et de l'olfaction, de la paralysie du nerf laryngé récurrent, de l'artériosclérose avec dépression (symptôme de démence), etc., réside dans le fait que seules la protéase neutre ou la protéase neutre et d'autres protéases sont déplacées dans les cellules nerveuses pour activer les cellules lésées et améliorer et rétablir les cellules,-en particulier les neurones, en les ramenant à leur état normal, comme il a été démontré. L'invention sera mieux comprise en regard des exemples ci-après. Exemple 1 On mélange et malaxe uniformément, avec une solution aqueuse à 3 % d'hydroxypropylcellulose, 2 g de serratiopepti- dase dérivant de Serratia marcescens, 190 g de lactose et 70 g d'amidon de pomme de terre. Le mélange est granulé, et les granulés obtenus sont mélangés à 0,3 % de stéarate de magné- sium et moulés par compression pour donner des comprimés. Exemple 2 Deux grammes d'une protéase neutre dérivant de Streptomy- ces griseus sont mélangés à 40 g de lactose et, après addition de 1,0 g d'hydroxypropylméthylcellulose, on granule le - mélange. Les granulés obtenus sont uniformément enrobés d'acé- tophtalate de cellulose pour donner des granules enrobés à délitage entérique. Exemple 3 Les granules à enrobage entérique de protéase neutre, préparés dans l'Exemple 2, sont placés dans des gélules. Exemple 4 On fait fondre par chauffage 6157 mg de Witepsol H-15 (Dynamit Nobel, triglycéride d'un acide gras saturé supérieur) et 325 mg d'un oxyde de lauryle polyoxyéthyléné (Nikko Chemi- cals, BL-25). Puis on ajoute à la masse fondue 500 mg de pou- dre de la protéase neutre dérivant de Streptomyces griseus, et on les disperse, avant de mouler la dispersion obtenue dans un moule à suppositoires de 130 mg. Après solidification, le pro- duit suppositoire est démoulé. Cas cliniques Les cas cliniques sont les suivants. 1) Surdité-de perception aiguë (gauche), acouphène (gau- che) Cas clinique 1: S.S. Sexe masculin, 50 ans. Le patient a subi brutalement une surdité et un acouphène du côté gauche, qui ont persisté pendant 10 jours, et s'est présenté auprès d'un service de médecine interne, qui lui a prescrit une préparation vitaminée par voie orale. Cependant, il n'y a eu aucune amélioration, de sorte que le patient s'est présenté à l'hôpital de la demanderesse. Les tests d'audition et d'équilibre ont conduit au diag- nostic d'une surdité de perception aiguë (surdité soudaine) (gauche) et d'acouphène (gauche) (voir Fig. 3 (I)). Une administration orale de MNP1, 5 comprimés/jour (deux comprimés le matin, un comprimé à'midi et deux comprimés après diner) ont conduit à un rétablissement parfait de l'audition jusqu'à la normale, au bout de 4 semaines. De même, l'acou- phéne a disparu. Cas clinique 2: H.S. Sexe masculin, 59 ans. Le patient avait eu une surdité et un acouphène bilaté- raux pendant 5 jours, et s'est présenté à l'hôpital de la demanderesse. Les tests d'audition et d'équilibre ont permis de diagnostiquer une surdité soudaine. Malgré l'administration d'une hormone stéroide (Rinderon), la surdité ne s'est pas améliorée, mais s'est plutôt légèrement dégradée. On a administré 3 comprimés de MNP1/jour après achèvement des 28 jours d'administration du Rinderon et, au bout de 47 jours de traitement, l'acuité acoustique avait remarquablement augmenté, pour revenir à la normale, avec disparition de l'acouphène (voir Fig. 3 (II)). Sur 15 patients présentant une surdité soudaine, 9 patients sur les 10 traités à l'aide de MNP1 ont présenté une excellente réponse, et 2 patients sur les 5 traités à l'Empynase-PD ont présenté une excellente réponse. Il) Surdité de perception chronique Cas clinique 3: T.N. Sexe féminin, 28 ans. La patiente était allé voir un certain oto-rhino-laryngo- logiste un an avant, du fait d'une surdité, et le diagnostic avait été une surdité de perception. Bien que la patiente eût reçu différents traitements, aucune amélioration n'avait eu lieu, et la surdité s'était progressivement dégradée, avec développement d'un acouphène. En conséquence, la patiente s'est présentée à l'hôpital de la demanderesse le 16 mars 1989. Les tests d'audition et d'équilibre ont conduit au diag- nostic d'une surdité de perception chronique (gauche) et d'un acouphène (gauche). On a administré par voie orale 5 comprimés de MNP1/jour (2 comprimés le matin, 1 à midi et 2 le soir), ce qui a conduit à une remarquable amélioration et à un retour à une situation presque normale au bout de 48 jours (voir Figure 3 (III)). Cas clinique 4: A.Y. Sexe féminin, 74 ans. L'acuité auditive avait progressivement diminué approxi- mativement depuis le mois de mai de l'année dernière, et un oto-rhinolaryngologiste avait diagnostiqué une surdité de perception chronique. Malgré différents traitements, l'acuité auditive avait progressivement diminué. Le 24 décembre 1988, la patiente s'est présentée à l'hôpital de la demanderesse, en se plaignant de surdité et d'acouphène. Les tests d'audition et d'équilibre ont permis de diagnostiquer une surdité rétro- cochléaire chronique (bilatérale) et un acouphène (bilatéral). Cinq comprimés de MNP1 ont été administrés par voie orale et, 66 jours plus tard, l'acuité auditive s'était remarquablement élevée, avec disparition de l'acouphène (voir Figure 3 (IV)). Sur 35 patients présentant une surdité de perception chronique, on a obtenu une excellente réponse chez 13 des 25 patients ayant reçu la MNP1, et chez 2 des 10 patients ayant reçu l'Empynase-PD. III) Paralysie faciale Cas clinique 5: Y.I. Sexe masculin, 71 ans. Le patient s'est présenté à l'hôpital de la demanderesse car, depuis 10 jours, il ne pouvait plus froncer le front, ni fermer les yeux, ni bouger les sourcils, la salive s'écoulant de la bouche, de même que les soupes. A l'examen, le diagnos- tic a montré que le patient présentait une paralysie de la première, de la deuxième et de la troisième branches du nerf facial gauche, et il lui a été demandé de prendre chaque jour par voie orale 5 comprimés de MNP1, ce qui a conduit à une guérison complète en un mois. Cas clinique 6: Le patient s'était présenté à l'hôpital de la demande- resse car, depuis 7 jours, le sourcil droit ne bougeait plus, les yeux ne pouvaient plus être fermés et la bouche était fixe. A l'examen, le diagnostic a montré que le patient pré- sentait une paralysie de la première, de la deuxième et de la troisième branches du nerf facial droit, et il lui a été demandé de prendre par voie orale chaque jour 5 comprimés de MNP1, ce qui a conduit à une guérison complète en 24 jours. IV) Paralysie du nerf laryngé récurrent (a) Paralysie interne Cas clinique 7: S.K. Sexe masculin, 62 ans. 1i Le patient s'est présenté à l'hôpital de la demanderesse en se plaignant d'un enrouement gui durait depuis 4 semaines. Le patient avait été traité pour une maladie thyroïdienne au cours des 23 dernières années, et était enroué quand il ne prenait pas le médicament. Cependant, son état s'améliorait immédiatement après traitement par un médicament thyroïdien. Cette fois-ci, l'enrouement s'était déclenché 4 semaines avant et n'avait pas disparu, malgré une administration orale d'un médicament thyroïdien. Puis le patient a été envoyé à notre hôpital par son médecin traitant. A l'examen, aucune tumeur ni aucune autre lésion maligne n'a été trouvée dans les cordes vocales, et le diagnostic a porté sur une paralysie bilatérale du muscle interne, celui qui ferme les cordes vocales, paralysie dans laquelle la par- tie centrale de la corde vocale ne peut être fermée quand les deux cordes vocales sont fermées (voir Fig; 4), ce qui conduit à un enrouement. Il a été demandé au patient de prendre 5 com- primés de MNP1 par jour et par voie orale, ce qui a conduit à sa guérison complète en 2 semaines. (b) Paralysie postérieure Cas clinique 8: M.A. Sexe masculin, 56 ans. Le patient s'est présenté à l'hôpital de la demanderesse avec une dyspnée et une absence de phonation. A l'examen, les deux cordes vocales se sont révélées fixées dans leur partie médiane et ne s'ouvraient pas. Le diagnostic a été une paraly- sie du muscle dilatateur de la corde vocale, c'est-à-dire une paralysie postérieure bilatérale, et on lui a administré un traitement d'urgence, ce qui lui a sauvé la vie. Cependant, les cordes vocales ne pouvaient encore bouger. On a renoncé à l'opération, et on a administré par voie orale 5 comprimés de MNP1 par jour et, 30 jours plus tard, la corde vocale a pu se dilater jusqu'à environ la moitié de la dilatation d'une corde vocale normale. Cette lésion n'est essentiellement pas complè- tement guérie par la chirurgie, et son amélioration est faible par un traitement médicamenteux. Bien que ce patient ait eu une fixation de la corde vocale en position médiane et se fût plaint de dyspnée, l'administration orale de ce médicament a autorisé la respiration et une phonation normale (voir Fig.5). V) Stomatite rebelle et glossite Cas clinique 9: K.T. Sexe féminin, 53 ans. La patiente souffrait de stomatite depuis un an. L'appli- cation d'une pommade aux stéroïdes et d'une pommade Kenalog Ointment, ainsi qu'une administration orale de stéroïdes, com- plétées par un traitement de routine, avait.conduit à un début de guérison. D'une manière surprenante, l'administration orale de 5 comprimés de MNP1/jour a provoqué une amélioration soudaine commençant le 7ème jour, la guérison étant complète 2 semaines plus tard. Pour plus de précautions, la MNP1 a été administrée par voie orale pendant encore 2 semaines, sans récidive. VI) Troubles du sens de l'odorat et du goût. (a) Troubles du sens de l'odorat. Cas clinique 10: M.Y. Sexe féminin, 31 ans. La patiente s'est présentée à l'hôpital en se plaignant d'une perte d'odorat depuis trois mois. A l'examen, les nari- nes étaient normales. Une radiographie a montré que le nez et les sinus étaient normaux. Puis on a diagnostiqué chez la patiente un trouble central du sens de l'odorat, et elle a reçu 5 comprimés de MNP1/jour par voie orale. Le sens de l'odorat s'est amélioré au bout de 40 jours et est revenu à la normale au bout de 50 jours. (b) Troubles du sens du goût. Cas clinique 11: M.T. Sexe féminin, 72 ans. La patiente avait perdu depuis 2 ans la totalité des goûts sucré, amer, chaud et salé. Pendant la période intermé- diaire, la patiente avait été traitée par différents oto- rhino-laryngologistes, mais sans aucun effet. Deux mois après le début de l'administration orale de 5 comprimés de MNP1/jour, la patiente a commencé pour la pre- mière fois à sentir un goût sucré et, au bout de 3 mois, les troubles du sens du goût étaient guéris. VII) Angiopathie rétinienne Dégénérescence du réseau rétinien Cas 12: T.H. Sexe féminin, 59 ans. De nombreuses taches brune étaient apparues à l'avant de l'oeil droit environ une semaine auparavant, et la patiente se plaignait de troubles de la vision. Le diagnostic ci-dessus avait été fait par l'ophtalmologiste, et il avait été dit à la patiente qu'aucun remède n'était disponible. Puis on a pres- crit pour administration orale 5 comprimés de MNP1/jour. La conséquence en a été une division par deux des taches brunes la deuxième semaine, avec une légère récupération de la vision, et les taches ont encore diminué au tiers la quatrième semaine. La patiente a été examinée au service d'ophtalmologie et, d'une manière surprenante, une amélioration considérable s'est révélée au niveau de la dégénérescence du réseau réti- nien. VIII) Artériosclérose cérébrale avec dépression (symptô- mes de démence) Cas 13: K.O. Sexe masculin, 81 ans. Le 31 mai 1988, le patient s'était présenté en consulta- tion externe auprès de la demanderesse, en se plaignant d'une diminution de la mémoire, d'une mauvaise expression faciale et d'une diminution de l'aptitude au calcul. Différents examens ont conduit au diagnostic cidessus, et on a administré la MNP1. On a obtenu, à compter de 2 mois après déclenchement du traitement, un soulagement progressif, la mémoire étant légè- rement améliorée, l'expression faciale étant plus mobile, la mémoire subissant elle aussi une légère amélioration. Le médicament prophylactique et thérapeutique de la pré- sente invention, destiné à la surdité soudaine, à la surdité rétrocochléaire, à la paralysie faciale, à la paralysie du nerf laryngé récurrent, aux symptômes de démence, etc., pré- sente ainsi une certaine efficacité, sous la forme de MNP1 seul ou de MNP1 en association avec d'autres protéases qui y sont contenues, en agissant sur les neurones lésés pour acti- ver les cellules et renforcer leur fonction, l'efficacité du médicament selon l'invention étant supérieure à celle des médicaments stéroïdes, sans présenter d'effets secondaires. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits et représentés, à partir des- quels on pourra prévoir d'autres modes et d'autres formes de réalisation, sans pour autant sortir du cadre de l'invention. *Revendications 1. Activateur de neurones endommagés, pour la prévention et le traitement de maladies, caractérisé en ce qu'il contient une protéase neutre, ou un mélange d'une protéase neutre et d'une ou plusieurs autres protéases, ou de Pronase. 2. Activateur de neurones endommagés, pour la prévention et le traitement de maladies, selon la revendication 1, caiac- térisé en ce que ladite protéase neutre est une protéase neu- tre produites par des microorganismes appartenant au genre Streptomyces. 3. Activateur de neurones endommagés, pour la prévention et le traitement de maladies, selon la revendication 1, carac- térisé en ce que ladite protéase neutre est une serratiopepti- dase produite par des microorganisme appartenant au genre Serratia. 4. Activateur de neurones endommagés, pour la prévention et le traitement de maladies, selon la revendication 1, carac- térisé en ce que ladite protéase neutre est la thermolysine, produite par des microorganismes appartenant au genre Bacillus. 5. Activateur de neurones endommagés, pour la prévention et le traitement de maladies, selon la revendication 1, carac- térisé en ce qu'il contient une ou plusieurs enzymes choisies dans le groupe comprenant la trypsine, l'a-chymotrypsine, la - broméline, la papaine, la serratiopeptidase, la peptidase, le céphaprose, la protéase, la Pronase, 1' urokinase, la pancréatine, la fibrinolysine, l'élastase et la collagé- nase. 6. Activateur de neurones endommagés, pour la prévention et le traitement de maladies, selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est présenté sous la forme d'une préparation orale. 7. Activateur de neurones endommagés, pour la prévention et le traitement de maladies, selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme d'une préparation parentérale.