Brevet FR2638746A1 — publié le 19900511

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du dibenzocycloheptène, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet les composés de formule (I): !Y y z X - X dans laquelle: - X représente un groupe nitro ou un groupe R2R3N- dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alké- nyle ou alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical arylalkyle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, un O tl radical R4C- dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical -COOR5 dans lequel R5 représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou un radical R6R7NC- dans lequel R6 et R7 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, à la condition que R2 et R3 ne représentent pas chacun un radical alkyle, Y et Z, ou bien représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupe carbonyle et - R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical -COOR8 dans lequel R8 représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou un radical arylal- kyle, éventuellement substitué, renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphori- que, acétique, formique, propionique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxy- lique, aspartique, alcanesulfoniques tels que les acides méthane ou éthanesulfoniques, arènesulfoniques, tels que les acides benzène ou para-toluènesulfoniques et arylcarboxyli- ques. Les produits de formule (1) peuvent exister sous forme racémique ou dédoublée. Lorsque l'un des radicaux mentionnés dans la définition des produits de formule (I) est un radical alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle. Lorsque l'un des radicaux mentionnés dans la définition des produits de formule (I) est un radical alkényle, il s'agit de préférence d'un radical allyle. Lorsque l'un des radicaux mentionnés dans la définition des produits de formule (I) est un radical alkynyle, il s'agit de préférence du radical propargyle. Lorsque R1 représente un radical arylalkyle, il s'agit de préférence du radical benzyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical alkyle ou alkyloxy renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer: - les composés de formule (I) dans lesquels X représente un groupe amino, - les composés de formule (I) dans lesquels Y et Z représen- tent chacun un atome d'hydrogène, - les composés de formule (I) dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. L'invention a tout particulièrement pour objet les pro- duits dont la préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale, et notamment le produit de l'exemple 7. Les composés de formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, ils antagonisent notamment l'effet neurotoxique des acides aminés excitateurs, ils pré- sentent également des propriétés anti-convulsivantes. Les composés de formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement accep- tables peuvent donc être utilisés comme médicaments utiles notamment pour prévenir les lésions cérébrales consécutives a un arrêt cardiaque, un accident vasculaire cérébral, une hypoglycémie ou une épilepsie. La posologie utile peut être comprise entre 5 et 50 mg par jour par voie injectable ou orale par exemple. La présente demande a donc également pour objet l'applica- tion, à titre de médicaments, des produits de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables. Parmi les médicaments préférés de l'invention on peut citer ceux qui sont constitués par les produits décrits en exemple notamment le produit de l'exemple 7, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceu- tiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accep- tables, à titre de principe actif. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceu- tiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injecta- bles; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des exci- pients habituellement employés dans ces compositions pharma- ceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conser- vateurs. L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): o (II) R'1 dans laquelle R'1 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone à l'action d'un agent de nitration pour obtenir le composé de formule (I'A) correspondant: 02N -(I'A) R1 puis soumet le composé de formule (l'A) ainsi obtenu à la totalité ou à une partie seulement des opérations suivantes dans un ordre quelconque: réduction sélective de la fonction nitro et éventuellement dans ce cas fonctionnalisation du radical amino obtenu, - réduction sélective du groupe carbonyle, - remplacement du radical R'1 par un radical -COOR8 et éven- tuellement dans ce cas, clivage du groupe -NCOOR8- obtenu conduisant au composé dans lequel R'1 est un atome d'hydro- gène, - salification des produits de formule (I) ainsi obtenus. Les composés de formule (II) utilisés comme produits de départ sont des produits connus qui peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le brevet français 2170862. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'inven- tion: - l'agent de nitration est l'acide nitrique utilisé seul ou en présence d'acide sulfurique, - l'agent de réduction sélective du radical nitro est de préférence le chlorure stanneux en présence d'acide chlorhy- drique concentre, - l'agent de réduction sélective du groupe carbonyle est l'hydrate d'hydrazine en présence d'un hydroxyde de métal alcalin selon la méthode de Wolff-Kishner, - le remplacement du radical R'1 par le radical -COOR8 est réalisé de préférence par action d'un halogènoformiate d'alkyle de formule: HalCOOR8 dans laquelle R8 conserve sa signification précédente et Hal représente un atome d'halogène et de préférence par action d'un chloroformiate d'alkyle, - le clivage du groupe -NCOOR8- pour obtenir le groupe -NH- est réalisé de préférence par hydrolyse effectuée en milieu basique par exemple en présence d'un hydroxyde de métal alcalin, - la salification est réalisée par action d'un acide. L'invention a plus précisemment pour objet un procédé de préparation caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (IA): o0 02N 02N '" (IA) R1 dans laquelle R1 conserve sa signification prédécente, ou bien à l'action d'un agent de réduction sélective du radi- cal nitro, pour obtenir le composé de formule (IB) correspon- dant: o B2 - 1N-(IB) R1 que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de réduction sélective de la fonction cétone, pour obtenir le composé de formule (Ic) (IC) R1 L'invention a également pour objet un procédé caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (I"A): l u e. ("'A) c'est-à-dire le composé de formule (IA) dans lequel R! est un atome d'hydrogène, ou bien à l'action d'un agent capable d'introduire le radical R'"1 pour obtenir le composé de formule (I'B): 02N 02N (I 'B) (OB) R" dans lequel R'"1 représente un radical arylalkyle éventuelle- ment substitué, renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone ou un radical COOR8, R8 conservant sa signification précédente, que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un agent de réduc- tion du groupement carbonyle, pour obtenir le composé de formule (I'c) ('C) Ra W1 ou bien à l'action d'un agent de réduction du groupement carbonyle pour obtenir le composé de formule générale (!"B): 02 / (I"B) H que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un agent capable d'introduire le radical R"'1, pour obtenir le composé de for- mule (I'c): 02N ("rc) R,, puis soumet, le cas échéant, le composé de formule (I'c) ainsi obtenu, à l'action d'un agent de réduction du groupement nitro, pour obtenir le composé de formule (I'D): H2N x (I'D) Ra que l'on soumet, le cas échéant, a l'action d'un agent de fonctionnalisation du groupement amino pour obtenir le composé de formule (I'E): N -(1'E) dans lequel R'2 et R'3 ayant la même signification que R2 et R3 sans pouvoir représenter tous deux un atome d'hydrogène, que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un agent de déprotection de l'amine -NR"1 pour obtenir le composé de formule (I'F) R' 2 _N R'3 H puis si désiré, soumet les composés de formule (I) ainsi obtenus à l'action d'un acide pour en former les sels. Dans un mode de réalisation préféré: - l'agent capable d'introduire le radical R'"1 est un dérivé de formule HalCOOR8 ou un dérivé de formule ArCH2Hal, Hal repré- sentant un atome d'halogène, et Ar un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone. - la déprotection de l'amine NR"1 est réalisée comme indiquée ci-dessus lorsque R"1 représente un radical -COOR8, et selon les méthodes classiques de débenzylation par exemple par hydrogénation catalytique lorsque R"1 est un radical arylal- kyle. - les autres étapes du procédé sont réalisées selon les modes de réalisation préférées déjà indiquées ci-dessus. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1: 12-méthvl 8-nitro 10,11-dihydro 5.10-imino 5H- dibenzora.dlcvcloheptène-l1-one. On introduit sous agitation et atmosphère d'azote dans 850 ml d'une solution d'acide sulfurique 66Bé, 170 g de 12-méthyl.10,11-dihydro 5,10-imino 5H-dibenzo[a,d]cyclo- heptène- ll-one préparé selon le procédé décrit à l'exemple 15 du brevet français 2170862. On refroidit à -5'C et ajoute en environ 15 minutes à -5 C 2 C sous agitation et atmosphère d'azote 36 cm3 d'une solution d'acide nitrique 48Bé. On maintient le mélange réactionnel pendant 1 heure à -5'C 2'C. On le verse sur un mélange eau-glace. On amène à pH10 par addition de soude. On essore, lave et sèche. On obtient un produit que l'on purifie selon les procédés classiques pour obtenir le produit recherché fondant a 159C. EXEMPLE 2: 8-amino 12-méthyl 10.11-dihydro 5,10-imino 5H- dibenzo r a d]cyclohertène. On introduit, sous agitation magnétique et atmosphère d'azote, 5,7 g de produit obtenu à l'exemple 1 dans 50 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute à cette solution en 5 minutes, 16 g de chlorure stanneux hydraté à deux molécules d'eau. On maintient le mélange réactionnel sous agitation une heure. On refroidit au bain de glace. On alcalinise par de la lessive de soude. On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, filtre et distille à sec sous pression réduite. On obtient 6 g du produit brut recherché que l'on purifie par chromatographie en éluant par le mélange chlorure de méthylène méthanol (9-1). On obtient 4,7 g du produit recherché (F = 160C). EXEMPLE 3: 8-amino N-méthvl 10,11-dihydro 5.10-imino 5H- dibenzora. dlcyclohertène. On chauffe à 115'C pendant 1 heure 30 minutes 4 g de produit obtenu à l'exemple 2, 40 cm3 d'éthylène glycol et 2,4 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On ajoute 4 g de potasse en pastilles. On chauffe pendant 2 heures 30 minutes à 170:175'C. On refroidit le mélange réactionnel et le verse dans l'eau. On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, filtre et amène à sec. On obtient un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène- méthanol (9-1). On obtient 3,1 g de produit de rf - 0,25 que l'on reprend dans 100 cm3 d'éther éthylique. On fait un pas- sage sur charbon actif, filtre et amène à sec. On obtient après recristallisation dans l'éther isopropylique 2,7 g du produit recherché fondant i 102-104*C. EXEMPLE 4: 8-nitro 11-oxo 10.11-dihydro 5.10-imino 5H- dibenzora.dlcycloheDtène-12-carboxvlate d'éthyle. On agite pendant 24 heures au reflux une solution renfer- mant 6 g de produit obtenu à l'exemple 1, 60 cm3 de benzene et 12 cm3 de chloroformiate d'éthyle. On distille à sec sous pression réduite, extrait le résidu à l'éther, lave à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique normale. On sèche, filtre et distille & sec sous pression réduite. On recristallise dans l'éther isopropylique et essore. On obtient 6,2 g de produit recherché fondant à 156'C. EXEMPLE 5: 8-nitro 10.11-dihydro 5.10-imino 5H-dibenzora.d]- cvcloheptène-11-one. On agite pendant 20 heures à la température ambiante une solution renfermant 20 g de produit préparé à l'exemple 4, cm3 d'éthanol et 40 cm3 de lessive de soude. On acidifie, à 10'C environ, à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique concentré. On distille à sec sous pression réduite. On ajoute de l'eau, alcalinise à l'aide d'une solution concentrée d'ammoniaque et extrait au chlorure de méthylène. On lave à l'eau, sèche, filtre et distille à sec sous pression réduite. On recristallise le produit obtenu dans l'éther éthylique. On obtient 13,6 g d'un produit fondant à 145'C. EXEMPLE 6: 8-amino 10.11-dihydro 5.10-imino 5H-dibenzora,d]- cycloheptène-ll-one. On ajoute 10 g de chlorure stanneux à une suspension renfermant 5,5 g du produit préparé à l'exemple 5, et 55 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe la suspension obtenue à 50'C pendant 45 minutes. On refroidit, alcalinise à l'aide d'une solution d'ammoniaque concentrée. On extrait au chlorure de méthylène. On lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous pression réduite. On obtient 4,9 g d'un produit que l'on purifie par recristallisa- tion dans l'acétate d'éthyle. On obtient le produit recherché fondant à 135'C. EXEMPLE 7: 8-amino 10,11-dihydro 5,10-imino 5H-dibenzora,dl- l1 cvycloheptène. On chauffe à 115 C pendant 45 minutes, une suspension renfermant 5,2 g de produit préparé à l'exemple 6, 52 cm3 d'éthylène glycol et 2,6 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On ajoute 5,2 g de potasse en pastilles. On chauffe à 145 C pendant 2 heures 30 minutes. On refroidit, ajoute de l'eau, extrait au chlorure de méthylène et lave à l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous pression réduite. On obtient 5 g d'un produit que l'on recristallise dans l'éther isopropylique. On obtient 4,6 g du produit recherché fondant à 98oc. EXEMPLE 8: 8-formylamino N-méthyl 10,11-dihydro 5,10-imino H-dibenzo r a. dlcvcloheDtène. A une solution renfermant 5,1 g du produit préparé i l'exemple 3, on ajoute à 5SC en 30 minutes, 9 g de dicyclo- hexylcarbodiimide et 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On refroidit à 5'C environ et ajoute en 30 minutes environ, 2,06 cm3 d'acide formique dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle. On maintient le mélange réactionnel pendant 1 heure à 5'C environ. On filtre, distille le filtrat à sec sous pression réduite. On obtient 9 g de produit recherché brut. On ajoute 100 cm3 d'une solution diluée de bicarbonate de sodium. On extrait au chlo- rure de méthylène, lave à l'eau, sèche, filtre et distille à sec sous pression réduite. On obtient 5,5 g du produit recher- ché amorphe. EXEMPLE 9: N-méthyl 8-méthylamino 10.11-dihydro 5H-5.10-imino dibenzora, dlcycloheptène. A une suspension de 2,75 g d'hydrure de lithiumaluminium dans 140 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute vers 5'C une solution de 5,5 g de produit préparé à l'exemple 8, dans cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On agite 5 minutes vers 7'C puis pendant une heure à la température ambiante. On ajoute 100 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidit à 10-15'C, et ajoute 30 cm3 de tétrahydrofuranne à 20 % d'eau et 5 cm3 d'eau. On filtre, rince au chlorure de méthylène et distille à sec sous pression réduite. On obtient 5,8 g d'une huile que l'on additionne de 50 cm3 d'eau, on extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, filtre et distille à sec sous pression réduite. On recristallise le produit obtenu dans l'ether isopropylique et l'essore. On obtient 3,1 g de produit recherché fondant à 124'C. EXEMPLE 10: On a réalisé une préparation pour injection de formule. Produit de l'exemple 7 20 mg Excipient aqueux stérile qsp 5 cm3 EXEMPLE 11: On a réalisé une préparation pour injection de formule. Produit de l'exemple 7 10 mg Excipient aqueux stérile 5 cm3 EXEMPLE 12: On a préparé des comprimés répondant à la formule: Produit de l'exemple 7 15 mg Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium. Effet antagoniste sur le récepteur NMDA du alutamate: libéra- tion de noradrenaline (NA) "in vitro" Des tranches d'hippocampe (diamètre 2 mm, épaisseur 300 micromètres) de rat sont incubées dans du tampon Krebs bicarbonate en présence de 3H-NA. Après l'incorporation du neurotransmetteur, les tranches sont lavées puis perfusées (débit 1 ml/min) avec le même tampon. Les fractions sont recueillies toutes les 3 minutes et la radioactivité libérée dans le milieu est mesurée. L'addition de 100 micromoles de NMDA (N-méthyl D-aspar- tate) dans le milieu de perfusion provoque une libération de 3H-NA. Cette réponse est bloquée par le produit, la concentra- tion qui diminue de 50 % cette libération étant de 200 nanomo- les. Recherche de l'effet protecteur neuronal dans l'hippocampe. L'essai a été réalisé chez le rat anesthésié. Une injec- tion stéréotaxique d'acide quinolinique (5 microgrammes) est réalisée dans l'hippocampe droit. Le produit & étudier (ou le véhicule seul pour le lot d'animaux témoins) est administré par voie intrapéritonéale 30 minutes auparavant. Une semaine plus tard, les cerveaux sont prélevés et coupés en tranches fines. Les tranches sont colorées au crésyl violet et photographiées. Chez les animaux témoins, l'acide quinolinique détruit la couche CA1 de l'hippocampe droit tandis que l'hippocampe gauche (contrôle) non injecté, est intacte. L'hippocampe gauche des animaux n'a reçu aucun traitement. Chez les animaux ayant reçu une administration de 20 mg/kg du produit de l'exemple 7, par voie intrapéritonéale, la couche CA, de l'hippocampe droit est protégée donc identique à celle de l'hippocampe gauche qui n'a pas reçu d'injection d'acide quinolinique. Activité anticonvulsivante chez la souris. Technique. L'essai est réalisé sur des lots de 10 souris. L'agent convulsivant est'le pentétrazol, en solution aqueuse à la dose de 160 mg/kg s.c. sous un volume de 0,5 ml/20 g, administré 1 heure après le produit de l'exemple 7. Les animaux sont isolés et les convulsions toniques sont notées pendant minutes. La DA50 ou dose qui diminue de 50 % le nombre de convul- sions toniques entrainées par le pentétrazol est de 2,3 mg/kg. REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I): X Y z x (I) Rl dans laquelle: - X représente un groupe nitro ou un groupe R2R3N- dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alké- nyle ou alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical arylalkyle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, un radical R4C- dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical -COOR5 dans lequel R5 représente un radical alkyle O0 Il renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou un radical R6R7NC- dans lequel R6 et R7 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, à la condition que R2 et R3 ne représentent pas chacun un radical alkyle, Y et Z, ou bien représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupe carbonyle et - R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical -COOR8 dans lequel R8 représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou un radical arylal- kyle, éventuellement substitué, renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 2) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendi- cation 1, dans lesquels X représente un groupe amino ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques et minéraux. 3) Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 1 ou 2 dans lesquels Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques et minéraux. 4) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quel- conque des revendications 1 à 3 dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. ) Le composé de formule (I) tel que défini à la revendica- tion 1 dont le nom suit: Le 8-amino 10,11-dihydro 5,10-imino 5H-dibenzo[a,d]cyclo- heptène ainsi que ses sels d'addition avec les acides organi- ques ou minéraux. 6) A titre de médicaments, les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 7) A titre de médicament le composé de formule (I) défini à la revendication 5 ainsi que ses sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables. 8) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 6 ou 7. 9) Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5, carac- térisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): o N - (II) dans laquelle R'1 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone à l'action d'un agent de nitration pour obtenir le composé de formule (I'A) correspondant: 02N 52N N (I'A) puis soumet le composé de formule (I'A) ainsi obtenu à la totalité ou à une partie seulement des opérations suivantes dans un ordre quelconque: réduction sélective de la fonction nitro et éventuellement dans ce cas fonctionnalisation du radical amino obtenu, - réduction sélective du groupe carbonyle, - remplacement du radical R'1 par un radical -COOR8 et éven- tuellement dans ce cas, clivage du groupe -NCOOR8- obtenu conduisant au composé dans lequel R'1 est un atome d'hydro- gène, - salification des produits de formule (I) ainsi obtenus. 10) Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (IA): o0 02N (IA) R1 dans laquelle R1 conserve sa signification précédente, ou bien à l'action d'un agent de réduction sélective du radi- cal nitro, pour obtenir le composé de formule (IB) correspon- dant: B2 (IN \ / Rl(IB) R1 que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de réduction sélective de la fonction cétone, pour obtenir le composé de formule (Ic) H2 (Ic) R1 11) Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (I"A): O (11A) H c'est-à-dire le composé de formule (IA) dans lequel R1 est un atome d'hydrogène, ou bien à l'action d'un agent capable d'introduire le radical R"1 pour obtenir le composé de formule (I'B): 02N 2NX (I'B) - R"' dans lequel R'"1 représente un radical arylalkyle éventuelle- ment substitué, renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone ou un radical COOR8, R8 conservant sa signification précédente, que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un agent de réduc- tion du groupement carbonyle, pour obtenir le composé de formule (I'c) 25N - (I'c) R" ou bien à l'action d'un agent de réduction du groupement carbonyle pour obtenir le composé de formule générale (I"B): (I"B) E que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un agent capable d'introduire le radical R'"1, pour obtenir le composé de for- mule (I'c) 02N O2N (I C) (i'c) R"1 puis soumet, le cas échéant, le composé de formule (I'c) ainsi obtenu, à l'action d'un agent de réduction du groupement nitro, pour obtenir le composé de formule (I'D): H2N (I'D) (I'D) Ru que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un agent de fonctionnalisation du groupement amino pour obtenir le compose de formule (I'E): R'2 3 (I'E) R" dans lequel R'2 et R'3 ont la même signification que R2 et R3 sans pouvoir représenter tous deux un atome d'hydrogène, que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un agent de dépro- tection de l'amine -NR"1 pour obtenir le composé de formule (I'F): R'2 N R'3" ' puis si désiré, soumet les composés de formule (I) ainsi obtenus à l'action d'un acide pour en former les sels.