Brevet FR2636064A1 — publié le 19900309

La présente invention, réalisée au Centre de Recherches Pierre Fabre, a pour objet de nouveaux composés chimiques, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments Les nouveaux composés chimiques, couverts par la demanderesse, répondent à la formule générale I R! N-R5 1o N-t XA --Sr 1 0 X A- R4 R2 R5 dans laquelle - R1 représente l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur contenant de un à quatre atomes de carbone; - R2 représente un radical benzoyle, benzyle ou a hydroxy benzyle, le noyau aromatique pouvant être substitué par un atome d'halogène - R3 et R4, identiques ou différents, représentent l'hydrogène, un radical alcoyle ou alcényle inférieur en C1_4 ou forment ensemble avec la fonction formamidine un hétérocycle tel que, à titre d'exemple, imidazole, imidazoline, benzbaidazole, triazole, pyrimidine, tétrahydropyrimidine; - R5 représente l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou forme avec R4 une double liaison (-NmR4) dans le cas d'hétérocycles pseudoaromatiques; n 0a ou 1; - A représente un groupe alcoylène linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 4 atomes de carbone; - X représente l'hydrogène, un halogène, un alcoyle inférieur en Ct_4. un alcoxy inférieur en C!4 ou un groupement. nitro. L'invention couvre, en outre, les sels organiques ou minéraux thérapeutiquement acceptables de ces molécules. La présente invention concerne également un procédé de préparation des dérivés de formule I par réaction de thioformamidines sur un réactif halogéné -R1 N..-R X -R 5 R2 (II) R (III) - Y représente plus particulièrement le chlore ou le brome; - R1 R2, R3, R4, R5, A, n et X ayant la sème signification que précédemment. La réaction est conduite de préférence dans un solvant organique tel que méthanol ou éthanol à reflux. La présente invention concerne de méme l'utilisation des composés de formule I à titre de médicaments ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant ces médicaments. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent comporter un ou plusieurs composés de formule I éventuellement en association avec d'autres principes actifs. Parmi les dérivés de formule I, on peut citer plus particulièrement les composés suivants: - N méthyl [( 2 imidazolinyl)-2 thio]-2 orthochlorobenzôyl-2' chloro-4' acétanilide, chlorhydrate, (1) f H3 -COCH2 S -H- -C -Sg10, HC M =458,79 CCgf F* = 202'C - N méthyl [( 2 imidazolinyl)-2 thio]-2 benzoyl-2' chloro-4' acétanilide, chlorhydrate, (2) CH3 I -0C CO2 H M À 424,35 Ctr 0 F À 202*C - 03 - [( 2 imidazolinyl)-2 thio]-2 orthochlorobenzoyl-2' chloro-4' acétanilide, chorhydrate, (3) m MffH C -CH2 -S NU. C 3 H # F 44.476 Ct F' 184*C Ce - N méthyl [(méthyl-1 imidazolyl)-2 thio]-2 orthochlorobenzoyl-2' chloro-4' acétanilide, chlorhydrate, (4) CH ---cOcH s HC/_ >_N - COCH2S M - 47o08 - / FF' =186c Ct CHC C!3 Q - (imidazolyl-2 thio)-2 benzoyl-2' chloro-4' acétanilide, chlorhydrate, (5) A t lNH -COCH2- S, HCt Q 0 - (imidazolyl-2 thio)-2 orthochlorobenzoyl-2' chloro-4' acétanilide, chlorhydrate, (6) o c, NàCOCH2S e sL M 442,75 t O î F* 178'C -N méthyl o. chlorobenzoyl-2' chloro-4' [(imidazolyl-2) thio]-2 acetanilide, chlorhydrate, (7) N- cCOCH 2, HC! C0H M: 456,78 CE' c Ct F' ' 165'C - (imidazolyl-2 thio)-1 [(benzoyl-2 chloro-4) anilino] -2 éthane, (8) /HH2CH2S v] H o H M À 357,86 Q20 U F = 203'C - [(.2 imidazolinyl)-2 thio]-1 (benzoyl-2 chloro-4) anilino-2 éthane, (9) y - CH2CH2 -S O35 o H M 359,87 Ct * 146c - N méthyl o.chlorobenzoyl-2' chloro-4' [(méthyl-l &2 imidazolin-yl)-2 thio]-2 acétanilide, chlorhydrate, (10) CH, N,.>- COCH2-s HCL- M u 472,83 -- C CH F = 185'C O - N méthyl (orthochloro a hydroxybenzyl)-2' chloro-4' [(A2 imidazolin-yl) -2 thlo]-2 acétanilide, (11) tH3 N - COCH2S H NCOCHAMÀ 424,35 H F' = 1700C Ct C 1ce O - N méthyl benzyl-2' chloro-4' [(A2 imidazolin-yl)-2 thio]-2 acétanilide, chlorhydrate, (12) CH. - - S N1COCH2S N X410,35 3CCH - F a 217'C Ct - N méthyl orthochlorobenzoyl-2' chloro-4' [(à2 imidazolin-yl)-2 thio]-2 propionanilide, citrate, (13) CH CH3 CH2COOH HOOC - - OH H o0i;t. H M - 628,49 Ct_ CH2COOH F - 92'C Q - N méthyl benzoyl-2' [imidazolyl-2 thio]-2 acétanilide, (14) h COCHf--S - COCHER.S. o H F a 107*C 2C. - N méthyl benzoyl-2' chloro-4' (imidazolyl-2 thio)-2 acétanilide, chlorhydrate. (15) F' 180'0 L3OH 3C CC P COCHfr 3 a HCC M 4233 - N méthyl orthochlorobenzoyl 2' chloro 4' isothiouréido-2 acétanilide. chlorhydrate, (16) N - CO CH2- S H, ()C >4NH2 M - 432,76 CtD. F'e 195'C Ctc o. - N méthyl orthochlorobenzoyl 2' chloro 4' (pyricidinyl-2) thio-2 acétanilide, (17) fH3 1N- COCH2 Q M - 432,33 Ct0 F' = 138'C cL Q - N méthyl orthochlorobenzoyl 2' chlora 4' (êthyl-1 imidazolyl-2) thio-2 acétanilide, chlorhydrate, (18) N- COCH2 - S H, CU M À 484,83 F= 172'C clé 0 ct C2H5 - N méthyl orthochlorobenzoyl 2' chloro 4' (imidazolyl-2) thio-3 propionanilide, (19) CH3 I N-- COCH2CHz-S M 4 JJ M - 434,34 H F * 95'C Ct O et C L'invention sera décrite ci-après plus en détail & travers les quelques exemples non limitatifs suivants: Exemple 1: Préparation de la N méthyl [( 2-imidazolinyl)-2 thio]-2 benzoyl-2' chloro4' acétanilide, chlorhydrate, (2) 22,55 g de N méthyl-benzoyl-2'-dichloro2,4'-acétanilide et 6,13 g d'éthylène thiourée sont portés 6 heures à reflux dans 150 al d'éthanol absolu. La solution est évaporée sous vide et reprise dans un minimum de chloroforme et diluée & l'éther éthylique. On obtient par cristallisation 23,6 g de N éthyl [( 2 imidazolinyl)-2 thio]-2 benzoyl-2' chloro-4' acétanilide, chlorhydrate (Rdt a 92 %). F* 202'C C.C.M. a gel de silice 60 F 254 Merck - Solvant: CHC13-MeOH: 85-15 - Rf a 0,27. Exemple 2: N méthyl-o.chlorobenzoyl-2' chloro-4' [ (imidazolyl-2) thio]-2 acétanilide, chlorhydrate, (7) Une suspension de 10,68 g de N-méthylorthochlorobenzoyl-2'-dichloro 2,4'-acétanilide et de 2,4 g de mercapto-2 imidazole sont traités pendant 8 heures au reflux du méthanol. Après refroidissement, évaporation sous vide et reprise par un mélange acétoneéther, on obtient par cristallisation le chlorhydrate de N-méthyl- orthochlorobenzoyl-2'-chloro-4' (imidazolyl-2) thio-2 acétanilide (9,12 g) . F = 165'C Rf = 0,22 (acétate d'éthyle) Exemple 3 [(. 2 imidazolinyl)-2 thio]-1 (benzoyl-2 chloro-4) anilino-2 éthane, (9) Une suspension de 16,9 g de e bromo éthylamino-2 chloro-5 benzophénone et de 5 g d'éthylène thiourée est portée 3 heures au reflux d'une solution contenant 100 a1 d'éthanol 95, 10 ml de soude 1ON et 15 ml d'eau. Après évaporation sous vide, reprise à l'acide chlorhydrique 6N et lavage à l'acétate d' éthyle, la phase aqueuse est neutralisée au bicarbonate de sodium et extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique, concentrée, est purifiée sur colonne de silice par élution MeOH-CHC13-NH40H: 9-90-1 et l'on isole par cristallisation dans 1' acetate d'éthyle le [E 2 imidazolin-yl)-2 thio]-l (benzoyl-2 chloro-4) anilino-2 éthane; F a 146'c Rf - 0,13 (CHC1 -MeOH: 85-15) ExePle4 N méthyl (orthochloro a hydroxybenzyl)-2' chloro-4' [((2 i$idazolin-yl) -2 thio]-2 acétanilide, (11) A une suspension de 2,8 g de méthylameino-2 diciloro 2'5 benzophénone dans 20 a1 de méthanol, on aJoute par portions 750 mg de borohydrure de sodium. Après une dizaine de minutes de réaction, le solvant est évaporé sous vide. Après reprise à l'éther, lavage à l'eau puis séchage, on il isole par cristallisation le méthylamino-2 dichloro 2'5 benzhydrol (2,52 g). F = 110'C. Le composé obtenu (2,26 g) en solution dans l'acétate d'éthyle est traité & une température de 0OC par 0,8 aIl de chlorure de bromoacétyle en solution dans l'acétate d'éthyle (10 al). Après lavage à l'eau et séchage, on obtient le (N aéthyl-bromacétaaido)-2 dichloro-2'5- benzhydrol (2,83 g). F - 169'C. Ce produit (6,5 g) en suspension dans l'éthanol absolu (30 ml) est traité par l'éthylène thiourée (1,63 g) au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on obtient des cristaux qui sont filtrés et lavés à l'éther. Par reprise à la soude N. extraction par THF-acétate d'éthyle puis séchage et recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient le N-méthyl (orthochloro a hydroxy benzyl)-2' chloro-4' [(A2 imidazolin-yl) -2 thio]-2 acétanilide. F ' 170'C Rf - 0,2 (CHC 13-MeOH: 85-15) Exemple 5: N méthyl benzyl-2' chloro-4' [(A2 imidazolin-yl)-2 thio]-2 acétanilide, chlorhydrate, (12) a) Benzyl-2' chloro-4' tosanilide A une solution de benzyl-2 chloro-4 aniline (7,9 g) dans la pyridine (35 al), on ajoute 8, 31 g de chlorure de tosyle. Apres 1 heure à 100'C puis refroidissement, on Jette sur 100 al d'acide chlorhydrique 6N et g de glace. Il se forme une gomme qui est extraite à l'acétate d'éthyle. Après lavage à l'eau, séchage et concentration, on obtient par précipitation à l'éther de pétrole, le benzyl-2'-chloro-4'-tosanilide (10,85 g). F - 115C b) N méthyl benzyl-2' chloro-4' tosanilide Le conposé ci-dessus (8,82 g) en solution dans le toluène est additionné de chlorure de benzyltriéthylammoniua (522 mg) soude 1ON (23,6 al) et de sulfate de méthyle (5 a1). Apres 30 mn sous agitation et abandon une nuit, le mélange est décanté, lavé à l'eau puis séché sur Na2S04, on obtient par cristallisation le N-méthyl-benzyl-2'-chloro-4'-tosanilide (8,37 g). F = 114'C c) N-méthyl-benzyl-2-chloro-4-aniline Le produit précédent (24,49 g) en suspension dans l'acide acétique (50 ml) et l'acide sulfurique 70 % (50 mi) est porté 11 heures à 100 C puis jeté sur 100 cc d'eau glacée. Apres neutralisation à la soude ION, extraction à l'éther, lavage A l'eau et séchage, on obtient par évaporation une huile orangée (13,16 g), chlorhydrate. F' 125'C d) N méthyl benzyl-2'chloro-4' bromacétanilide La N méthyl-benzyl-2chloro-4-aniline (10,8 g) en solution dans l'acétate d'éthyle est traitée à 5'C par 4,9 ml de bromure de bromoacétyle. Après 1 h A température ambiante, décantation et lavage A l'eau, la solution est concentrée. On obtient après cristallisation la N-méthyl-benzyl-2'-chloro-4 -bromacétanilide (12,21 g). F' = 78'C e) Chlorhydrate de N méthyl benzyl-2' chloro-4' r(imidazolin-2 yl)-2 thiol-2 acétanilide Le produit obtenu ci-dessus (1,76 g) est traité au reflux de l'éthanol (20 ml) pendant 2 heures en présence d'éthylène thiourée. Apres refroidissement et filtration, on obtient 2,19 g de produit brut. On effectue une reprise A la soude N. extraction à l'acétate d'éthyle, lavage A l'eau, puis évaporation sous vide. Le résidu, traité par une solution éthanolique d'acide chlorhydrique, donne par cristallisation dans l'éther éthylique le chlorhydrate de N méthyl benzyl2' chloro-4' [(.b2 inidazolin-yl)-2 thio]-2 acétanilide (1,7 g). F a 217'C. Rf - 0,7 (CHC13-MeOH: 50-50). EXPERINENTATIONS Divers essais toxicologiques et pharmacologiques ont été effectués sur les composés, obJets de la présente invention. A - TOXICOLOGIE Les composés de l'invention ont été soumis à des contrôles de toxicité. Celle-ci a été déterminée par la dose létale 50 % (DL50). Elle a été recherchée sur des lots de 10 souris par voie orale et calculée selon la méthode de Thomson et Weil (Biometrics, 1952, 8, 249). Les DL50 des composés testés sont supérieures à 500 mg/kg par voie orale. B - PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Les expérimentations pharmacologiques ont permis de mettre en évidence de remarquables propriétés antiulcéreuses et antisécrétoires gastriques. Ci-après sont reportés, à titre d'exemple, les résultats obtenus avec certains produits de la présente invention comparativement à la cimétidine. 1. Test d'étude de la sécrétion gastrique par ligature du pylore selon la technique de Shay (Gastroenterology 5, 53, 1945 et 26, 906, 1954) sur rats Sprague Dawley meles. Traitement aigu par voie intraduodénale, & la dose de 50 mg/kg. |j % variation | Produit diminution du élévation du | - | volume sécrété pH intragastrique Cieétidine 47 90 I 1 76 158 7 70 118 4 76 267 16 79 153 I 15 50 181 2. Activité vis-à-vis d'ulcères à l'acide acétyl salicylique quantifiée selon la cotation de Pfeiffer (Arch. Int. Pharmacodyn. 190, 5. 13, 1971) sur rats mêles. Traitement par voie orale, en aigu. % inhibition des Produit Dose (mg/kg) lésions ulcéreuses I I I. _I Cimétidine 40 46 i 1 40 o 34 7 I 40 I 46 I 12 40 40 50 35 16 50 32 C - APPLICATIONS THERAPEUTIQUES Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitenent de la pathologie digestive et plus particulièrement de la pathologie ulcéreuse. Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être administrées par voie orale. I1 est également possible d'y associer d'autres principes actifs pharmaceutiquement et thérapeutiquement acceptables. REVENDICATIONS 1. A titre de composés chimiques nouveaux, les thioforasuidines répondant à la formule générale I IRA /t01 R3 X R4 N4-4CO - A-S \ R2 R5 dans laquelle - R1 représente l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur contenant de un àA quatre atomes de carbone; - R2 représente un radical benzoyle, benzyle ou a hydroxy benzyle, le noyau aromatique pouvant être substitué par un atome d'halogène; - R3 et R4, identiques ou différents, représentent l'hydrogène, un radical alcoyle ou alcenyle inférieur. en C1_&, ou forment entre eux avec la fonction formamidine un hétérocycle tel que. à titre d'exemple, imidazole, iaidazoline, benzimidazole, triazole, pyrimidine, tétrahydropyrimidine; - R5 représente l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou forme avec R4 une double liaison (-N-R4) dans le cas d'hétérocycles pseudoaromatiques -n a 0 ou 1; - A représente un groupe alcoylène linéaire ou ramifié, comportant de 1 A 4 atomes de carbone - X représente l'hydrogène, un halogène, un alcoyle inférieur en C14 un alcoxy inférieur en C1_4 ou un groupement nitro, et leurs sels organiques ou minéraux thérapeutiquement acceptables. 2. Un composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est choisi pari: - N méthyl [(b2 imidazolinyl)-2 thio]-2 orthochlorobenzoyl-2' chloro-4' acétanilide, chlorhydrate; - N méthyl [((2 inidazolinyl)-2 thio] -2 benzoyl-2' chloro-4' acétanilide, chlorhydrate; - [(A2 imidazolinyl)-2 thio]-2 orthochlorobenzoyl-2' chloro-4' acétanilide, chorhydrate; - N méthyl [(méthyl-1 imidazolyl)-2 thio]-2 orthochlorobenzoyl-2' chloro-4' acetanilide, chlorhydrate; - (imidazolyl-2 thio)-2 benzoyl-2' chloro-4' acétanilide, chlorhydrate - (iaidazolyl-2 th[o)-2 orthochlorobenzoyl-2' chloro-4' acetanilide, chlorhydrate; - N méthyl o.chlorobenzoyl-2' chloro4' [(imidazolyl-2) thio]-2 acétanilide, chlorhydrate; - (iaddazolyl-2 thio)-i [(benzoyl-2 chloro-4) anilino]-2 éthane; - [(t2 iaidazolinyl)-2 thio]-! (benzoyl-2 chloro-4) anilino-2 éthane; - N méthyl o.chlorobenzoyl2' chloro-4' [méthyl-1 2 imidazolin-yl)-2 thio]-2 acétanilide, chlorhydrate; - N méthyl (orthochloro a hydroxybenzyl)-2' chloro-4' [(A2 imidazolin-yl) -2 thio]-2 acétanilide; - N méthyl benzyl-2' chloro-4' [A2 imidazolin-yl)-2 thio]-2 acétanilide, chlorhydrate; - N méthyl orthochlorobenzoyl-2' chloro-4' [(A2 imidazolin-yl)-2 thio]-2 propionanilide, citrate; - N méthyl benzoyl-2' [imidazolyl-2 thio]-2 acetanilide; - N méthyl benzoyl-2' chloro-4' (imidazolyl-2 thio)-2 acetanilide, chlorhydrate - N méthyl orthochlorobenzoyl 2' chloro 4' isothioureido-2 acétanilide. chlorhydrate; - N méthyl orthochlorobenzoyl 2' chloro 4' (pyrimidinyl-2) thio-2 acetanilide; - N méthyl orthochlorobenzoyl 2' chloro 4' (éthyl-1 imidazolyl-2) thio-2 acétanilide, chlorhydrate; - N méthyl orthochlorobenzoyl 2' chloro 4' (imidazolyl-2) thio-3 propionanilide. 3. Un procédé de préparation des composés chimiques selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on traite un dérivé halogéné II par une thioformauidine III au reflux d'un solvant organique tel que méthanol ou éthanol. R A - y n II R2 -/ 3 R f III R4 R1, R2, R3, R4, R5, A, n et X ont la mème signification que précédemment et Y représente un halogéne tel que chlore ou brome. 4. A titre de médicaments nouveaux utiles en thérapeutique humaine ou vétérinaire, les composés selon l'une des revendications 1 et 2. 5. A titre de médicaments nouveaux utiles dans le traitement de l'ulcère et de la pathologie gastro-intestinale, les composés selon l'une des revendications 1 et 2. 6. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif au moins un dérivé selon 1 'une des revendications 1 et 2, associées à un support pharmaceutiquement acceptable.