Brevet FR2639229A1 — publié le 19900525

Nouvelle utilisation d'EUPHORBIA HIRTA L. en thérapeutique. La présente invention a trait à une nouvelle utilisation en thérapeutique de la plante EUPHORBIA HIRTA L. (synonyme : EUPHORBIA PILULIFERA). Cette plante est une euphorbiacée appartenant à la sous section des Hypericifoliae selon les études chimiotaxonomiques. EUPHORBIA HIRTA occupe déjà une place privilégiée dans diverses pharmacopées, notamment d'Asie orientale et d'Afrique tropicale. Elle est utilisée sous diverses formes, pour traiter de nombreuses affections, en particulier, gastrointestinales, hépatiques, cardiaques, respiratoires, génitales. Diverses parties de la plante peuvent être utilisées (plante entière, parties aériennes, racines, sommités fleuries, feuilles, latex), de diverses façons (en usage externe ou interne, plante fraîche ou cuite, macérat, décocté...). Les indications thérapeutiques traditionnelles, attribuées à la plante entière, administrée sous forme de décoction en usage interne, sont : - diarrhées, coliques - amoebiase, helminthiase - lithiase rénale ictère - asthme, bronchite, toux - troubles du sommeil - fièvre troubles de la lactation, dysménorrhée. On a notamment décrit dans la demande de brevet FR 2 607 006 l'utilisation d'EUPHORBIA HIRTA comme cicatrisant et/ou désinfectant intestinal. Cette plante est également indiquée en homéopathie dans le traitement de la dysenterie et des affections respiratoires, telles que l'asthme. Elle est, dans ce cas particulier, utilisée sous forme de préparation hydroalcoolique (teinture mère). La Demanderesse préconise présentement une nouvel le utilisation d'EUPHORBIA HIRTA, pour l'obtention de nouveaux anxiolitiques. Elle a, en effet, mis en évidence Les propriétés sédatives en neuropsie d'EUPHORBIA HIRTA. Plus précisément, la présente invention concerne l'utilisation d'EUPHORBIA HIRTA L. pour la préparation de compositions pharmaceutiques, destinées au traitement des troubles fonctionnels et manifestations somatiques liés à l'anxiété. Aux fins de l'invention -obtention de nouveaux anxiolitiques- on peut utiliser toutes les parties de la plante. Le (ou les) principe(s) actif(s) selon l'invention n'a (ont) pas, à ce jour, été identifié(s). Toutefois, le (ou les) dit(s) principe(s) actif(s), selon l'invention, parait (paraissent) présent(s), à plus ou moins forte concentration, dans toutes les parties de La plante. Avantageusement, on utilise, pour la préparation des compositions pharmaceutiques selon l'invention, la plante entière. Celle-ci, ou une partie de celle-ci, est de préférence préalablement séchée et réduite en poudre. On peut utiliser, selon l'invention, ladite plante ou des parties de celle-ci, sous différentes formes, notamment sous forme de poudre fine ou sous forme d'extraits. Lesdits extraits peuvent être obtenus avec différents solvants d'extraction etSou dans diverses conditions d'extraction. Il s'agit avantageusement d'extraits aqueux, hydroalcooliques ou alcooliques. On peut aussi utiliser, selon l'invention, des extraits glycéroalcooliques ou gLycerohydroalcooliques... Lesdits extraits hydroalcooliques ou alcooliques peuvent notamment être préparés conformément à la méthode décrite à la Pharmacopée Française : la plante, séchée ou pas, est mise en suspension dans le solvant ; le mélange est écrasé, Le jus récupéré. De préférence, on utilise selon l'invention des extraits aqueux, préparés à partir de la plante entière, séchée puis réduite en poudre ; lesdits extraits aqueux étant obtenus par infusionmacération. La plante entière, séchée, réduite en poudre -avantageusement les particules présentent alors un diamètre inférieur à 1,5 mm- est jetée dans de l'eau bouillante puis macère. La macération se déroule avantageusement aux environs de 40DC, pendant 7 à 24 heures. L'utilisation d'autres solvants et la mise en oeuvre de l'extraction dans d'autres conditions ne doivent pas être écartées, dans la mesure ou le (ou les) principe(s) actif(s), selon l'invention, n'est (ne sont) pas encore identifié(s). La plante EUPHORBIA HIRTA ou des parties de celle-ci, sous forme de poudre ou d'extraits, peuvent être utilisées selon l'invention, tel que ou après avoir subi un traitement type lyophilisation, nébulisation... On utilise avantageusement des lyophilisats ou nébulisats d'extraits aqueux. A titre illustratif, la Demanderesse décrit ci-aprés le mode de préparation d'un extrait aqueux d'EUPHORBIA HIRTA, plante dont elle a mis en évidence les propriétés anxiolitiques. La plante utilisée provenait des Nouvelles Hybrides. La plante entière, séchée, est préalablement réduite en poudre fine (particules d'un diamètre inférieur à 1,5 mm). Elle est ensuite jetée dans de l'eau distillée bouillante, à raison de 60 g de plante sèche pour 600 ml d'eau. Après agitation, la préparation est placée à L'étuve, à 44'C, pendant 24 heures. Le macérat aqueux ainsi obtenu est filtré sur Büchner. Il est ensuite lyophilisé. On obtient alors une poudre ocre que l'on conserve dans des flacons munis d'un bouchon dessicateur, à l'abri de la lumière. Le rendement de l'extraction est généralement proche de 14 % (10 - 17 %). La Demanderesse a, sur lesdits extraits, mené une étude pharmacologique, résumée ci-après. L'activité anxiolitique d'EUPHORBIA HIRTA chez la souris a été évaluée au moyen de deux tests classiquement employes : test de l'escalier, test de L'enceinte clair/obscur. a) Test de l'escalier La méthode a été mise au point chez le rat par Molinengo et Ricci-Canaleros (revue Pharmacology, 1970, vol. 4 pages 169 à 178) et adaptée à la souris par Simiand et al (revue Psychopharmacology, 1984, vol. 84, pages 48 à 53). Les lots étaient composés de 20 souris mâles Swiss âgées de 7 à 9 semaines. Les produits sont administrés par voie i.p. 30 min avant ie test. EUPHORBIA HIRTA est administrée aux doses de 3,12 - 6,25 - 12,5 et 25 mg/kg ; le produit de référence (clorazepate dipotassique - Tranxène# Clin-Midy) a été administré aux doses de 1 et 5 mg/kg ; les animaux témoins reçoivent le solvant (NaCl 0,9 %) dans les mêmes conditions. Les paramètres pris en compte sont les redressements effectués et les marches montées par la souris, pendant 5 minutes. Les résultats obtenus sont reportés dans les tableaux I et II ci- après : TABLEAU I (Redressements) LOTS Témoin E.Hirta Témoin E.Hirta Témoin E.Hirta Témoin E.Hirta en mg/kg NaCl 3,12 NaCl 6,25 NaCl 12,5 NaCl 25 Moyenne 37,4 44,8 37,4 45,2 39,7 51,9 39,9 50,4 * * Ecart-type 3,2 2,7 3,2 4 3,1 3,3 3,8 3,5 % / Témoins +20% +21% +31% +26% * p (Marches montées) LOTS Témoin E.Hirta Témoin E.Hirta Témoin E.Hirta Témoin E.Hirta en mg/kg NaCl 3,12 NaCl 6,25 NaCl 12,5 NaCl 25 Moyenne 37,6 40,2 37,6 44,7 39,9 46 42,4 41,5 * Ecart-type 2,6 2,7 2,6 3,7 2,4 2 3,4 2,6 % / Témoins + 7% +19% +15% - 2% * p Le clorazépate dipotassique induit une augmentation significative des deux paramètres mesurës dès la dose de 1 mg/kg. b) Test de L'enceinte claire/obscure La procédure expérimentale est inspirée de la technique décrite par Crawley et Goodwin (1980) dans la revue Pharmacol. Biochem. Behav., vol. 13, pages 167 à 170. Les lots etaient composés de souris mâles Swiss âgées de 7 à 9 semaines. Les produits sont administrés par voie i.p. 30 min avant le test. EUPHORBIA HIRTA est administrée aux doses de 12,5 et 25 mg/kg ; les animaux témoins reçoivent le solvant (NaCl 0,9 % ) dans les memes conditions. Les paramètres analysés sont : le temps passé dans Le compartiment éclairé, le nombre de transitions (passage clair / obscure) et le temps indexé (temps passé dans le clair/nombre de transitions) Les résultats obtenus sont reportés dans le tableau III ci-après TABLEAU III LOTS Tps passé dans Nombre de Temps indexé Le comp.clair (s) transitions (s) Témoin NaCl 0,9% 30,4#1,9 8,2#0,5 2,8#0,3 E.Hirta 12,5mg/kg 34,8#2,4 9,4#0,9 4,1#0,6 E.Hirta 25 mg/kg 40,3#2,7* 7,1#0,3 5,8#0,5 * p Les extraits d' EUPHORBIA HIRTA manifestent une activité anxiolytique modérée après une administration unique, par comparaison à une benzodiazépine de référence. Des études toxicologiques ont également été menées. a) Détermination de la DL50 chez la souris après administration aigüe par voie intra-péritonéale : les extrait aqueux d'EUPHORBIA HIRTA ont été administrés par voie i.p., à des lots de souris mâles Swiss, âgées de 7 à 9 semaines. La toxicité a été relevée pendant les 72 h suivant l'administration. Les résultats obtenus sont reportés dans le tableau IV ci-après. TABLEAU IV Doses Mortalité (g/kg) (X) 7 20 8 40 10 60 11 60 11,5 80 12 90 12,5 80 13 90 14 100 15 80 17 100 La DL50 est estimée à 8,82 g/kg (8,79 - 8,85). par voie oraLe : administrée aux doses de 3, 6 et 9 mg/kg à des souris Swiss de 7 à 9 semaines, EUPHORBIA HIRTA n'entraine aucune mortalité. L'évolution pondérale n'est pas modifiée. Il en est de même de l'activité spontanée des animaux. b) Administration chez l'homme Comme indiqué ci-dessus, EUPHORBIA HIRTA a déjà été administrée, sous différentes formes. Ainsi, un décocté lyophilisé d'EUPHORBIA HIRTA, administré par voie orale à la dose journalière de 10 g durant 3 jours a été bientoléré au cours d'un essai thérapeutique chez des malades atteints d'amibiase intestinale (Dalil M. : Essai thérapeutique d'un décocté lyophilisé d'EUPHORBIA HIRTA L. (MBAL) dans le traitement ambulatoire de l'amibiase intestinale - Thèse d'état de Docteur en Pharmacie, 1984, Université DAKAR, Faculté de Médecine et de Pharmacie, 70 p). Pour L'utilisation d'EUPHORBIA HIRTA selon l'invention, on conditionne la poudre de plante ou l'extrait de celle-ci, éventuellement sous forme de lyophilisat ou de nébulisat, de façon classique. On- peut notamment préparer diverses formulations galéniques, administrables par différentes voies en faisant intervenir des excipients, couramment utilisés dans l'industrie pharmaceutique. Pour l'administration par voie orale : on peut préparer des comprimés, des gélules, des solutés... pour l'administration par voie externe : des pommades, collyres... pour l'administration par voie rectale : des suppositoires... par voie gynécologique : des ovules... On peut également préparer des ampoules injectables par voie intraveineuse. La préparation de ces diverses formes galéniques est à la portée de l'homme de métier. La posologie peut varier dans de targes proportions, en particulier suivant le type et la gravité de l'affection à traiter et suivant le mode d'administration. On peut, à titre indicatif, la chiffrer à 1 g par jour. A titre d'exemple, on peut indiquer la préparation galénique suivante : COMPRIMES à 300 mg comprenant Lyophilisat de l'extrait aqueux d'EUPHORBIA HIRTA préparé selon le mode opératoire décrit ci-dessus 175 mg Stéarate de magnésium 2 mg Ac-Di-Sol 6 mg Lactose fast flo 117 mg La posologie est évaluée à titre indicatif, de 4 à 8 comprimés par jour. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'EUPHORBIA HIRTA L. pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement des troubles fonctionnels et manifestations somatiques liés à l'anxiété. 2. Utilisation selon la revendication 1 d'EUPHORBIA HIRTA, plante entière. 3. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, d'extraits d'EUPHORBIA HIRTA. 4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisé en ce que lesdits extraits sont des extraits aqueux, alcooliques ou hydroalcooliques. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, d'un extrait aqueux d'EUPHORBIA HIRTA obtenu par infusionmacération d'une poudre préparée à partir de la plante entière séchée. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, de lyophilisats ou de nébulisats préparés à partir d'EUPHORBIA HIRTA. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour la préparation de comprimés, dosés à 175 mg de lyophilisat d'un extrait aqueux d'EUPHORBIA HIRTA