Brevet FR2636950A1 — publié le 19900330

La présente invention est relative à des dérivés soufrés chiraux, à leur procédé de préparation, ainsi qu'à l'application de ces dérivés soufrés chiraux à la préparation des précurseurs ou synthons chiraux de la partie lactonique des acides méviniques et de leurs analogues. Les acides méviniques comme la compactine et la mévinoline et leurs analogues comme (A) et (B) ont la pro piété d'inhiber l'HMG-CoA réductase, qui intervient dans la biosynthèse du cholestérol. Ils sont, de ce fait, des agents hypo cholestérolémiants très actifs. On sait, en effet, que les maladies coronariennes sont actuellement une des premières causes de mortalité dans le monde moderne, l'hypercholestérolémle apparalssant comme le facteur déterminant des lésions artérielles. Bien des facteurs sont en cause mais le rôle fondamental du cholestérol est déterminant, une concentration trop élevée dans le sang pouvant conduire à sa précipitation dans les vaisseaux. Les plaques d'athérome gênent alors le passage dans le sang et l'irrigation des organes devient médiocre. L'athérosclérose est ainsi provoquée par une pression sanguine anormalement élevée. Le Brevet US 3 983 140 décrit la compactine en tant que substance physiologiquement active et propose un procédé de production de celle-ci par fermentation (Peni- cillium citrinum). Le Brevet US 4 231 938 décrit un procédé de production, par fermentation, de mévinoline à partir de Monascur ruber ou d'Aspergillus temeus. Plusieurs auteurs ont, par ailleurs, proposé la synthèse totale de la compactine. C.J. SIH et al. (J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 6538-6539 ; J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 593-601) décrivent une stratégie de synthèse dans laquelle il est nécessaire de séparer les isomères, ladite séparation étant très difficile à mettre en oeuvre, en particulier dans le cadre d'une synthèse industrielle. De nombreux analogues ont été synthétisés et il apparat que c'est la partie lactonique (C) (ou la forme ouverte correspondant (D)) des acides méviniques qui est essentielle à l'activité biologique. La préparation de ces analogues requiert la synthèse d'un synthon chiral, précurseur de la partie lactonique. Certains auteurs ont proposé une synthèse de cette partie lactonique : J.D. PRUGH et al. (Tetrahedron Lett., 1982, 23, 281) propose une synthèse d'intermédiaires utiles pour la préparation d'acides méviniques à partir d'a méthyl glucoside ; cette synthèse comporte douze étapes et nécessite l'ajout de groupes protecteurs difficiles à mettre en oeuvre. S. DANISHEFSKY et al. (J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 358) propose une synthèse d'intermédiaires utiles pour la préparation d'acides méviniques par addition (cycloaddition) ; ce procédé a l'inconvénient d'être difficile à mettre en oeuvre dans un cadre industriel. A l'heure actuelle, il n' existe aucune synthèse de la partie lactonique, à partir de réactifs aisément utilisables en grosse quantité, comportant peu d'étapes, ne nécessltant pas de séparation délicate d'isomères et pré sentant, de plus, un rendement intéressant dans le cadre de l'application industrielle à la synthèse d'analogues des acides mévinlques à activité hypocholestérolémlante impor- tante. La présente invention s'est en conséquence donné pour but de fournir des composés chiraux dits synthons chiraux, précurseurs de la partie lactonique des acides méviniques ainsi que leur procédé de préparation, lesdits composés servant à la préparation d'analogues des acides méviniques à propriété hypocholestérolémiante importante. C'est également un but de l'invention de fournir des intermédiaires soufrés chiraux pour la préparation desdits synthons. La présente invention a pour objet des dérivés soufrés chiraux de Formule I, ci-après, matière de départ pour la préparation de synthons chiraux précurseurs de la partie lactonique des acides méviniques et de leurs analoguets, formule dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle ou un groupe alkyle éventuellement substitué (Formule Ib) ou une liaison entre l'oxygène et le carbone en 2 (Formule la), R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié éventuellement substitué ou un grou pe aryle éventuellement substitué, R3 représente un atome d'hydrogène (Formule Ia) ou un grou pe SR4 (Formule Ib), dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié éventuellement substitué ou un grou pe aryle éventuellement substitué, R2 et R4 pouvant être identiques ou différents, à la condition toutefois, que lorsque R1 représente une liaison, R3 représente un atome d'hydrogène. La présente invention a également pour objet des synthons chiraux de Formule II, ci-après, précurseurs de la partie lactonique des acides méviniques et de leurs analogues, obtenus à partir des dérivés soufrés conformes à l'invention formule dans laquelle X représente un groupe hydroxyle (Formule IIa) ou un atome d'halogène (Formule IIb), Rs représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié éventuellement substitué ou un groupe aryle éventuellement substitué, R6 représente un groupe alkyle éventuellement substitué, linéaire ou ramifié ou un groupe aryle éventuellement substitué. Les composés de Formule II obtenus sont utilisés pour la préparation d'analogues des acides méviniques à actlon hypocholestérolémiante. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés soufrés chiraux de Formule I, caractérisé : a - en ce que l'on transforme I'anhydro-1,6 D-glucose de Formule 1 en ditosylate de Formule 2 b - puis en ce que l'on traite le composé de Formule 2 obtenu, par un composé soufré de Formule X-S-(Y)n, dans laquelle X représente un groupe alkyle éventuellement substitué, un groupe aryle éventuellement substitué, un atome d'hy drogène, un groupe CN, un atome de métal alcalin ou un atome de métal alcalino-terreux, Y représente un atome d'hydrogène ou un métal alcalin n est 0 ou 1, à condition que, lorsque n est égal à 0, X représente un métal alcalino-terreux, de manière à obtenir un composé de Formule (I), conforme à l'invention, selon le schéma I SCHEMA I Selon un mode de réalisation avantageux, le composé soufré X-S-(Y)n est aJouté en quantité équimolaire et fournit un dérivé selon l'invention de Formule Ia dans laquelle R2 a la même signification que précédemment. Selon un autre mode de réalisation, le composé soufré X-S-(Y)n est ajouté en excès et fournit un dérivé selon l'invention de Formule Ib dans laquelle R1, R2 et R4 ont la même signification que précédemment, R2 et R4 pouvant être identiques ou différents. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des synthons chiraux, conformes à l'invention, précurseurs de la partie lactonique des acides méviniques et de leurs analogues, caractérisé (a) en ce que l'on réduit le dérivé de Formule Ib, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle ou un groupe alkyle substitué en a par au moins un groupe aromatique, pour obtenir un alcool de Formule 5. (b) en ce que l'on traite l'alcool de Formule 5 par du chlorure de tosyle de manière à obtenir un tosylate de Formule 6, (c) en ce que l'on transforme le tosylate de Formule 6 en ester de Formule 7, (d) en ce que l'on traite l'ester de Formule 7 obtenu par un alcool, ou un phénol en présence d'un acide appro prlé, de manière à obtenir l'acétal lIa, conforme à l'invention, selon le schéma II SCHEMA II Selon un mode de réalisation avantageux, l'acétal de Formule IIa est transformé, en présence d'un halogénure de sulfuryle, en composé de Formule IIb, conforme à 1' invention. formule dans laquelle Hal représente un atome d'halogène. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre de procédé, objet de la présente invention. En I.R. les bandes sont données en cm-l. En RMN, les déplacements chimiques sont donnés en ppm par rapport au tétraméthylsilane (TMS) utilise comme référence. EXEMPLE 1 : PREPARATION D'UN DERIVE SOUFRE CHIRAL DE FOR MULE IA (R2 = C6H5) Première étape : Préparation du di-Q-P-toluènesulfonyl-2,4 anhydro-1,6 D-glucose 2 L'anhydro-1,6 glucose 1 (5g-32 mmoles) est dissous dans de la pyridine anhydre (25 ml). Du chlorure de p-toluène sulfonyle (12,2g-64mmoles) et de la (diméthylamino)-4 pyridine (12 mg - 10-5 mole) dissous dans de la pyridine (35 ml) et du chloroforme (50 ml) sont alors ajoutés goutte à goutte par l'intermédiaire d'une ampoule à brome. Le mélange réactionnel est ensuite agité à température ambiante durant 48 heures. Après dilution avec du chlorure de méthylène (100 ml), la phase organique est lavée avec une solution d'acide chlorhydrique à 50 % (120 ml), de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée.L'huile jaune obtenue est lavée plusieurs fois avec de l'éther de pétrole et est recristallisée dans du benzè ne. Le ditosylate 2 est obtenu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 61 % (8,81 g). Ditosylate de formule 2 (C2oH22O9S2, M = 470,28) F = 117-120 C FLitt. = 116-118 C 30 [al = -39,4 (c (c = 0,251 ; chloroforme) D [&alpha;]DLitt. = -43 (c = 0,96 ; chloroforme) CCM : (éluant : acétate d'éthyle/hexane, 50-50, v/v) Rr = 0,25 I.R. : (CH2Cl2) : 3650 (voH libre), 3040 (Vc-k aromatique), 2960-2000 (Vc-H aliphatique), 1490 (Vc=c aroasti- que), 1260, 1150 (vs-o OSO2Ph), 1130-1000 (vc-o) cm-1 S.M. : m/z : 453(4) (M-OH), 299(7), 227(32), 155(89), 127(69), 91(100), 65(87), 32(86). FAB: 471 (M + H+) RMN 1H : 2,46 ppm (s, 6H, 2 CH3) 3,42 ppm (s élargi, 1H, -OH) 3,65 pp (td, 1H, H-6exo, J1 = 5 hz et J2 = 2 HZ) 3,93 ppm (s, 1H, H-3) 4,03 ppm (d, 1H, H-6sndo, J = 7 Hz) 4,20 ppm (s, 1H, H-2) 4,37 ppm (s, 1H, H-4) 4,60 ppm (d, 1H, H-5, J = 5 Hz) 5,31 ppm (s, 1H, H-l) 7,28 - 7,40 ppm (m, 10H, H aromatiques) 7,70 - 7,85 ppm Deuxième étape : Préparation du phénylthio-4 désoxy-4 dianhydro-1,6 : 2,3 D-mannose de formule Ia A une solution de thiophénol (0,22 ml 2,08 mmoles), de soude (0,083 g - 2,08 mmoles) dans du dioxanne (4 ml) et de l'eau (1 ml) est ajoutée une solution de ditosylate 2 (0,45 g - 1,04 mmole) dans du dioxanne (4 ml). Le mélange réactionnel est agité durant 18 heures à 65 C. Après dilution avec du chlorure de méthylène, la phase organique est lavée avec une solution d'acide chlorhydrique à 50 % (10 ml), de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée. Après chromatographie sur gel de silice (35g) (éluant : acétate d'éthyle-hexane, 20/80, v/v), l'époxyde de formule Ia est obtenu sous forme d'huile incolore avec un rendement de 78 8 (0,176 g). .Epoxyde de formule Ia (R2 = CsHs) (C12H12O3S2, M = 236,27) CCM (éluant : acétate d'éthyle-hexane, 40/60, v/v) RF = 0,70 RMN 1H : 3,25 ppm (d, 1H, H-2, H = 3 Hz) 3,47 ppm (m, 2H, H-4, H-6exo) 3,55 ppm 4,57 ppm (m, 1H, H-5) 5,76 ppm (d, 1H, H-1, J =.3 Hz) 7,30 - 7,6 ppm (m, 5H, H aromatiques). EXEMPLE 2 : PREPARATION D'UN COMPOSE DE FORMULE Ib (R1 = H, R2 = R4 = C6Hs) La première étape est identique à celle de l'exemple 1. Deuxième étape : Préparation du Diphénylthio-2,4 Didésoxy2,4 Anhydro-1,6 D-glucose de formule Ib : A une solution de thiophénol (20 ml170 mmoles), de soude (6,83g-170 mmoles) dans du dioxanne (53 ml) et de l'eau (53 ml), est ajoutée goutte à goutte une solution de ditosylate 2 (8g-17 mmoles) dans du dioxanne (53 ml) par l'intermédiaire d'une ampoule à brome et une quantité catalytique d'éther couronne 18-6 (0,015g). Le mélange réactionnel est chauffé à 65'C durant 24 heures. Après dilution avec du chlorure de méthylène, la phase organique est lavée avec une solution d'acide chlorydrique à 5 % (3 x 50 ml), de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée. L'huile jaune résultante est recristallisée dans de l'éthanol absolu. Le composé Ib est obtenu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 92 % (5,56 g). Composé de formule Ib (R1 = H R2 = R4 = C6H5) (CiaHiaO3S2, M = 346,27) F = 93-94'C 30 fa3 = -51- (c = 1,6 ; chloroforme) D CCM (éluant : acétate d'éthyle/hexane, 40/60, v/v) RF = 0,15 I.R. (CH2Cl2) : 3650 (voH libre), 3040, 3020 (C-K aromati- que 2960, 2040, 2000 (vc-H aliphatique), 1480 (Vc=c aromatique), 1150-1120 (vc-o) cm-i. RMN lH : (CDCl3) : 3,29 ppm (s, 1H, H-2) 3,32 ppm (s, 1H, H-4) 3,72 ppm (m, 2H, -OH, H-6exo) 4,15 ppm (s, 1H, H-3) 4,16 ppm (d, 1H, H-6@ndo, J = 7 Hz) 4,68 ppm (d, 1H, H-5, J - 5 Hz) 5,69 ppm (s, 1H, H-1) 7,20-7,70 ppm (m, 10H, H aromatiques) Analyse Elémentaire : Calculé : C = 62,44 % H = 5,24 % Trouvé : C = 62,30 % H = 5,13 % EXEMPLE 3 :PREPARATION DU COMPOSE DE FORMULE IB (R1 = COCH3, R2 = C6H5, R4 = CeH5) A une solution du composé de Formule Ib (R1 = H R2 = R4 = C6H5) préparé selon l'exemple 2 (100 mg - 0,28 mmole) dans du chloroforme (2 ml) et de la pyridine (1 ml) contenant de la (diméthylamino)-4 pyridine (12 mg - 10-5 mole) refroidie à O C est additionné goutte à goutte de l'anhydride acétique (0,05 ml - 0,56 mmole). Le mélange réactionnel est agité 30 mn a O'C, puis 15 heures à température ambiante. Après dilution avec du chlorure de méthylène, la phase organique est lavée avec une solution d'acide chlorhydrique à 10 %, puis de l'eau et séchée. Après évaporation des solvants, le composé Ib (R1 = COCH3, R2 = C6Hs, R4 = C6H5) est obtenu sous forme d'huile avec un rendement de 99 % (111 mg). . O-acétyl-3 djphénylthio-2,4 didésoxy-2,4 anhydro-l, 6 B D-glucose Ib (R1 = COCH3, R2 = C6H5, R4 = CcHs) (C21H20O4S2, M = 400,26). CCM : éluant :-acétate d'éthyle-hexane, 20/80, v/v). RF = 0,22. RMN 1H (CDCl3) : 2,03 ppm (s, 3H, OCH3) ; 3,27 ppm (s élargi, 2H, H-2, H-4) ; 3,82 ppm (dd, 1H, H-6exo, J1 = 5 Hz et J2 = 2 Hz) 4,15 ppm (d, 1H, H-6@ndo, J = 5 Hz) 4,67 ppm (d, 1H, H-5, J = 5 Hz) ; 5,29 ppm (s, 1H, H-3) ; 5,63 ppm (s, 1H, H-1) ; 7,00-7,60 ppm (m, 10H, H aromatiques). EXEMPLE 4 : PREPARATION DU COMPOSE DE FORMULE Ib (R1 = CH2C6H5, R2 = C6H5, R4 = C6H5) A une solution du composé de Formule Ib (R1= H, R2=R4=C6H5) préparée selon l'exemple 2 (97 mg - 0,27 mmole) dans du toluène (5 ml) contenant NaH (132 mg - 5,5 mmoles) est ajouté goutte à goutte du bromure dé benzyle (0,2 ml 1,7 mmole). Le mélange réactionnel est chauffé à 55'C durant 20 heures. Après dilution avec du chlorure de méthy lène, la phase organique est refroidie z à OC et 5 ml d'eau sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité 30 minutes à température ambiante. Après décantation, la phase organique est lavée plusieurs fois avec de l'eau, séchée et concentrée. Le composé Ib (R1 = CH2-C6H5, R2 = C6H5, R4 = C6H5) est obtenu sous forme d'huile avec un rendement de 77 % (118 mg). . O-benzyl-3 diphénylthio-2,4 didésoxy-2,4 anhydro-l, 6 ss D-glucose (R1 = CH2-C6H5, R2 = C6H5, R4 = C6H5) (C25H24O3S2 ; M = 436,30). 25 [a]D25 = -36,5- (c = 1,8 ; chloroforme) CCM : éluant : acétate d'éthyle-hexane, 20/80, v/v). Rr = 0,19 RMN lH (CDCl3) : 3,36 ppm (2H, H-2, H-4) ; 3,83 ppm (dd, 1H, H-6@xo, J1 = 5 Hz et J2 = 2 Hz) 3,92 ppm (d, 1H, H-3, J = 2 Hz) ; 4,25 ppm (s, 2H, CH2 (benzyle) ; 4,30 ppm (d, 1H, H-6@ndo, J = 5 Hz) ; 4,68 ppm (d, 1H, H-5, J = 5 hz) ; 5,68 ppm (s, 1H, H-1) ; 7,00 7,60 ppm (m, 15H, H aromatiques). EXEMPLE 5 : PREPARATION D'UN COHPOSE CHIRAL DE FORMULE IIa Première étape : Préparation du didésoxy-2,4 anhydro-1,6 Dglucose 5. : A une solution du composé Ib (3g - 8,7 mmoles) dans de l'éthanol absolu (50 ml) est ajouté du Nickel de Raney W-2 (7,16 g - 121 mmoles). Le mélange réactionnel est agité une semaine à température ambiante sous 10 atmosphères d'hydrogène puis filtré et le Nickel de Raney est lavé avec de l'éthanol absolu chaud. Après concentration. de l'éthanol absolu, le résidu est repris dans de l'éthanol froid. Le composé 5 est obtenu sous forme d'une huile incolore, après plusieurs répétitions de cette opération, et avec un rendement de 85 % (1,13 g). L'huile obtenue peut être distillées à SOC sous un vide de 0,01 Torr. D'autres essais effectués sur 0,56 mole et 1,3 mole de composé de formule Ib ont fourni le composé de formule 5 avec respectivement des rendements de 30 et 70 %. Composé de formule 5 (C6HioOa, M = 130,13) 25 [&alpha;]D25 = - 82 (c = 0,461, eau) [&alpha;]D25 = - 81 (c = 1, eau) CCM (éluant : acétate d'éthyle) RF = 0,4 I.R. : (CH2Cl2) : 3650 (VoH libre), 2990, 2050, 2030 (Vc-H aliphatique), 1150-1020 (vc-o) cm-l. RMN 1H : (CDCl3) : 1,85-2,3 ppm (m, 4H, H-2ax, H-2éq., H-4ax., H-4éq,) 2,67 ppm (s élargi, 1H, -OH) 3,73 ppm (dd, 1H, H-6@xo, Ji =-5 Hz et J2 = 2 Hz) 4,03 ppm (m, 1H, H-3) 4,33 ppm (d, 1H, H-6ondo, J = 5 Hz) 4,54 ppm (m, 1H, H-5) 5,64 ppm (s, 1H, H-1). Deuxième étape : Préparation du didésoxy-2,4 O-Paratoluène sulfonyl-3 anhydro-1,6 D-glucose6 L'alcool 5 (200 mg ; 1,5 mmole) est dissous dans la pyridine (1 ml). Le chlorure de paratoluènesulfonyle (315 mg ; 1,65 mmole) et de la (diméthylamino)-4 pyridine (2 mg) dissous dans de la pyridine (1,5 ml) et du chloroforme (2 ml) sont ajoutés goutte à goutte. Après traitement habituel, le composé est obtenu avec un rendement de 90 % (382 mg). F = 68-70'C 25 raz = -37 (c = 0,5, CHCl3) D Troisième étape : Préparation du didésoxy-2,4 O-benzoyl-3 anhydro-1,6 ss-D-allose 7 Le mélange de 6 (150 mg ; 0,53 mmole), 25 mg de benzoate de sodium et 4 ml de diméthylformamide sont chauffés sous reflux pendant 40 minutes. Après évaporation du solvant et traitement habituel, une filtration sur silice conduit au benzoate 7 sous forme d'huile avec un rendement de 70 % (88 mg). 25 [a]D25 = -80 (c = 0,6, CHCl3) Quatrième étape : Préparation du méthyl O-benzoyl-3 didésoxy-2,4 a-D allopyrannoside de formule IIa (Rs = R6 = CH3) Le traitement de 7 (150 mg ; 0,64 mmole) par le méthanol (5 ml) sous reflux contenant 1 % d'acide chlorhydrique, conduit après traitement habituel (évaporation du solvant, séchage) au composé IIa (80 %, 136 mg). Composé de formule IIa (C14H18O5, M = 266,29) 30 [a] = + 24,6 (c = 0,200 ; chloroforme) D CCM (éluant : acétate d'éthyle-hexane, 20/80, v/v) RF = 0,25 I.R. (CH2Cl2) : 3600 (Vo-H libre), 3100 (vc-s aromatique), 2990-2700 (Vc-H aliphatique) ; 2820 (Vc-x OCH3), 1715 (VC:O), 1460 (vc-c aromatique), 1260 (vc=c aromatique), 1260 (Vc-o OCOC6H5), 1100, 1075, 1050 (vc-o) cm-l S.M. : miz : 284(39) (M + NH4+), 267(3) (M + 1), 252(39), 235(91), 194(5), 130(25), 113(100), 105(22), 74(25), 46(13) RMN 1H : (CDCl3) : 1,7-2,2 ppm (m, 4H, H-2ax., H-2éq., H-4ax., H-4éq.) 3,41 ppm (s, 3H, OCH3) 3,5-3,75 ppm (m, 2H, H-6) 4,32 ppm (m, 1H, H-5) 4,88 ppm (d, 1H, H-1, J = 4 Hz) 5,39 ppm (m, 1H, H-3) 7,40-8,10 ppm (m, 5H, H aromatiques) S.M. Haute résolution Calculé : 266,11542 Trouvé : 266,11542 EXEMPLE 6 : PREPARATION D'UN COMPOSE DE FORMULE IIb A une solution de formule IIa préparée selon l'Exemple 3, (200 mg - 0,75 mmole) dans du DMF (6 ml) refroidie à -40 C zest additionné goutte à goutte du chlorure de sulfuryle (0,202 g - 1,50 mmole). Le mélange réactionnel est agité pendant deux heures à -40 C, puis une heure à 25'C puis est refroidie à -40 C. De l'imidazole (0,510 g ; 7,5 mmoles) est ajouté lentement, puis le brut réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures. Après traitement habituel (dilution par CH2C12, lavage à l'eau, séchage de la phase organique et évaporation du solvant) : le composé IIb est filtré sur gel de silice (20 g) et est obtenu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 80 % (0,171 g). . Méthyl O-benzoyl-3 chloro-6 tridésoxy-2,4,6 a D-allopyrannoside IIb (Cl4Hl7Cl04, M = 284,74) 30 [&alpha;]D30 = + 91,8 (c = 0,5 ; chloroforme) CCM : (éluant : acétate d'éthyle-hexane, 20/80, v/v) RF = 0,6 I.R. : (CH2Cl2) : 3060 (Vc-H aronatique), 3000-2960 (Vc-n alkyle), 2820 (Vc-H OCH3), 1710 (Vc=o), 1450 (vc=c aromatique) 1260 (vc-o COC6H5), 1100, 1070, 1035 (vc-o) cm-l. S.M. : m/z : 304(6) (M + NH4+), 302(12) (M + NH4+), 287(5) (M + 1), 285(11) (M + 1), 255(57), 253(73), 163(59), 131(100), 105(66), 97(26), 85(39), 67(37). RMN 1H : (CDCl3) : 1,6-2,10 ppm (m, 4H, H-2ax., H-2éq., H 4ax., H-4éq.), 3,43 ppm (s, 3H, OCH3) 3,58-3,63 ppm (m, 2H, H-6) 4,35 ppm (m, 1H, H-5) 4,91 ppm (d, 1H, H-1, J = 4 Hz) 5,40 ppm (m, 1H, H-3) 7,40-8,10 ppm (m, 5H, H aromatiques) S.M. haute résolution-Calculé : 284,08153 Trouvé : 284,08153 Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'es- prit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1') Dérivés soufrés chiraux de Formule I ci-après, matière première pour la préparation de synthons chiraux précurseurs de la partie lac tonique des acides méviniques. et de leurs analogues, formule dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle ou un groupe alkyle éventuellement substitué (Formule Ib) ou une liaison entre l'oxygène et le carbone en 2 (Formule la), R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué ou un groupe aryle éventuellement substitué, R3 représente un atome d'hydrogène (Formule Ia) ou un groupe SR4 (Formule Ib), dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué ou un groupe aryle éventuellement substitué, R2 et R4 pouvant être identiques ou différents, à la condition toutefois que, lorsque R1 représente une liaison, R3 représente un atome d'hydrogène. 2') Dérivés soufrés chiraux, selon la revendication 1, caractérisés en ce que Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle ou un groupe alkyls substitué en a par au moins un groupe aromatique. 3') Synthons chiraux de Formule Il ci-après, précurseurs de la partie lactonique des acides méviniques et de leurs analogues, obtenus à partir des dérivés soufrés selon la revendication 1 formule dans laquelle X représente un groupe hydroxyle (Formule IIa) ou un atome d'halogène (Formule IIb), R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué ou un groupe aryle éventuellement substitué, R6 représente un groupé alkyle éventuellement substitué, linéaire ou ramifié, ou un groupe aryle éventuellement substitué. 4' > Procédé de préparation des dérivés soufrés chiraux, selon la revendication 1, caractérisé a - en ce que l'on transforme l'anhydro-1,6 Dglucose de Formule 1 en ditosylate de Formule 2 b - puis en ce que l'on traite le composé de Formule 2 obtenu, par un composé soufré de Formule X-S-(Y)n, dans laquelle X représente un groupe alkyle éventuellement substitué, un groupe aryle éventuellement substitué, un atome d'hydrogène, un groupe CN, un atome de métal alcalin ou un atome de métal alcalino-terreux, Y représente un atome d'hydrogène ou un métal alcalin n est 0 ou 1, & condition que, lorsque n est égal à 0, X représente un métal acalino-terreux, de manière à obtenir un composé de Formule (I), selon la revendication 1, conformément au schéma I suivant SCHEMA I 5') Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le composé soufré X-S-(Y)n est ajouté en quantité équimolaire et fournit un dérivé selon la revendication 1, de Formule Ia dans laquelle R2 a la même signification que précédemment. 6') Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le composé soufré X-S-(Y)n est ajouté en excès et fournit un dérivé selon la revendication 1, de Formule Ib : dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle ou un groupe alkyle éventuellement substitué, R2 et R4 ont la même signification que précédemment, R2 et R4 pouvant être identiques ou différents. 7') Procédé de préparation des synthons chiraux, selon la revendication 2,. précurseurs de la partie lactonique des acides méviniques et de leurs analogues, caractérisé (a) en ce que l'on réduit le dérivé de Formule Ib dans la quelle Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle ou un groupe alkyle substitué en a par au moins un groupe aromatique selon la revendication 2, pour obtenir un alcool de Formule 5. (b) en ce que l'on traite l'alcool de Formule 5 par du chlorure de tosyle de manière å obtenir un tosylate de Formule 6, (c) en ce que l'on transforme le tosylate de Formule 6 en ester de Formule 7, (d) en ce que l'on traite l'ester de Formule 7 obtenu par un alcool, ou un phénol, en présence d'un acide appro prié, de mar.ière à obtenir l'acétal de Formule IIa, selon la revendication 2, selon le schéma II SCHEMA Il 8) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'acétal de Formule IIa est transformé, en présence d'un halogénure de sulfuryle, en composé de Formule IIb, selon la revendication 2. 9') Phénylthio-4 désoxy-4 dianhydro-1,6 : 2,3 D-Mannose de formule Ia ci-après produit soufré, selon la revendication 1. 10') Dlphénylthio-2,4 didésoxy-2;4 anhydro-1,6 D-glucose de formule Ib, (R2 = R4 = C6H5) ci-après produit soufré, selon la revendication 1. 11') O-acétyl-3 diphénylthio-2,4 didésoxy-2,4 anhydro-1, 6 ss D-glucose de formule lb (R1 = COCH3, R2 = C6H5, R4 = C6Hs) ci-ap produit soufré selon la revendication 1. 12') O-benzyl-3 diphénylthio-2,4 didésoxy-2,4 anhydro-l, 6 ss D-glucose (R1 = CH2-CsH5, R2 = C R4 = C6H5) ci-après produit soufré selon la revendication 1. 13') Méthyl didésoxy-2,4 O-benzoyl-3 a-D allopyrannoside de formule IIa, (R5 = C6H5, R6 = CH3) ciaprès synthon chiral, selon la revendication 2. 14 ) Méthyl tridéscxy-2,4,6-benzoyl-3 chloro-6 &alpha; D allopyrannoside de formule IIb, (R5 = C6H5, R6 = CH3) ci-après synthon chiral, selon la revendication 2.