Brevet FR2647050A1 — publié le 19901123

Procédé de fabrication d'un amidon directement compressible en vue de l'utilisation dans la fabrication de comprimés et comprimés obtenus. Parmi les formes galéniques sous lesquelles les principes actifs thérapeutiques sont administrést le comprimé tient une place particulièrement importante. Ces comprimés sont réalisés par compression de mélanges contenant, outre Le ou Les principes actifs, un ou plusieurs excipients permettant l'obtention de comprimés ayant les propriétés recherchées. Parmi ces excipients, l'un des plus couramment utilisés est l'amidon. L'amidon natif (qui peut être d'origines très diverses) se présente sous la forme de grains dont Le diamètre moyen est de quelques dizaines de microns (généralement 5 à 40 pm); cet amidon natif s'écoule mal, est très difficile à comprimer et ne donne pas naissance à des comprimés ayant une dureté suffisante. On a proposé de modifier cet amidon natif afin d'en amé- liorer les propriétés; les modifications décrites sont de deux types: - - les unes consistent à réaliser des modifications chimiques de l'amidon ou de la surface des grains d'amidon, ce qui conduit à des produits ne répondant plus à la monographie "amidon" des pharmacopées. Un exemple de ce type de produit est décrit dans le brevet EP 159 631; - Les autres consistent à réaliser des modifications physiques tendant à géLatiniser partiellement la surface des grains d'ami- don en les faisant passer sur des rouleaux chauffés ou en les soumettant à des pressions élevées en présence d'eau. Des modifi- cations de ce type sont décrites dans les brevets US 362 267 et US 407 253; ces brevets décrivent le procédé de fabrication et l'utilisation de l'amidon pris comme élément de comparaison dans les exemples de la présente demande de brevet. Les produits obtenus par modification physique appar- tiennent à la classe des "amidons prégélatinisés"; ils présentent souvent un écoulement insuffisant, un mauvais pouvoir désintégrant mais une comprimabilité améliorée. On a également préconisé de réaliser des pâtes en mélan- geant des grains d'amidon natif avec de l'empois d'amidon de viscosité relativement élevée et en forçant ce mélange à travers les mailles d'un tamis. Mais les résultats fournis montrent que l'on n'obtient pas, par mise en oeuvre de cette méthode, d'amélioration substantielle des propriétés de l'amidon natif par rapport aux amidons commerciaux connus, que la proportion d'empois soit faible (cf Pharm. WEEKBLATT, 9, (5) 1987 p 274) ou élevée (cf brevet US 3 171 747). La présente invention vise à l'obtention de granulés d'amidon directement compressible présentant, par rapport aux amidons décrits, une granulométrie adéquate pour un mélange homo- gène avec des principes actifs, des propriétés nettement amélio- rées pour ce qui concerne notamment la granulométrie, l'écoulement, l'aptitude à la compression et la rapidité de désagrégation des comprimés obtenus. Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on réalise la granulation d'un mélange obtenu par pulvérisation de 1 à % et de préférence de 2 à 6 % en poids d'un empois d'amidon obtenu, à partir d'amidon natif, dans des conditions douces, et sur 99 à 80 % en poids de grains d'amidon natif, que le produit obtenu est séché puis éventuellement broyé et tamisé de façon à obtenir des agrégats de grains d'amidon, appelés granulés, ayant une granulométrie moyenne comprise entre environ 100 et environ 500 pm. Dans le procédé selon l'invention, l'"empois d'amidon" est obtenu, à partir d'amidon, dans des "conditions douces". On sait que l'empois d'amidon est très généralement obtenu par chauffage d'une dispersion aqueuse d'amidon natif. Selon la vitesse de chauffage, selon la température atteinte, selon la durée dudit chauffage, l'amidon est plus ou moins dégradé; on vise selon l'invention à la mise en oeuvre de conditions douces, c'est-à-dire d'un chauffage progressif, d'une température maximum ne dépassant pas environ 85 C et d'une durée de l'ordre de 15 à 45 min. L'empois d'amidon ainsi obtenu se présente sous la forme d'une solution aqueuse dont la concentration (en amidon dans L'empois) est de l'ordre de 2 à 10 %, de préférence de 5 à 8 % en poids et dont La viscosité est inférieure à 1 500 mPa.s à 85 C, pour une concentration de 5 % en amidon. Ces solutions aqueuses sont ainsi suffisamment fluides pour pouvoir être aisément pulvé- risées. On a pu mettre en évidence deux caractéristiques complé- mentaires de cet empois d'amidon permettant l'obtention de produits finaux présentant des propriétés optimales: - d'une part, iL est souhaitable que l'empois d'amidon soit utilisé aussitôt que possible après sa préparation; on emploiera donc, pour la pulvérisation, la solution chaude (température au moins égale à 60 C) obtenue à la fin du procédé de préparation de L'empois, - d'autre part, il est souhaitable que l'empois d'amidon soit obtenu à partir du même amidon natif (tout au moins d'un amidon de même origine) que celui sur lequel ledit empois sera granulé. La granulation est réalisée dans un appareil de type mélangeur granulateur (DIOSNA, LODIGE, GUEDU, FIELDER) ou dans tout autre appareil ayant les mêmes caractéristiques. L'agitateur de l'appareil est mis en route puis l'empois d'amidon chaud est pompé et pulvérisé sur les grains d'amidon en mouvement. L'agitation est maintenue après introduction de tout l'empois pendant un temps suffisant pour obtenir une masse humide granuLée homogène, non collanté, ne présentant pas d'agglomérats non friables de grosse taille. La mise en route du dispositif de démottage, disponible sur certains des appareils mentionnés, est souhaitable pendant la dernière phase de la granulation. Les granulés obtenus dans l'opération de granulation sont séchés dans un appareil de séchage conventionnel qui peut être une étuve ventilée, une étuve à vide ou un lit d'air fluidisé. La température de l'air ambiant dans le dispositif de séchage ne devra pas dépasser 90 C de préférence. Une variante du procédé consiste à réaliser la granulation et le séchage en une seule étape dans un lit d'air fluidisé équipé d'un dispositif de pulvérisation, ou dans un granulateur-sécheur, du type par exemple de celui proposé par la société MORRITZ. Les granulés secs obtenus sont ensuite éventuellement broyés dans un broyeur classique (par exemple à marteaux, à couteaux ou à billes) ou par action d'une râpe; ce broyage doit être conduit de façon telle que l'on obtienne, après tamisage, des granulés présentant une granulométrie moyenne de 100 à 500 pm envi- ron. Les granulés secs obtenus par mise en oeuvre du procédé selon l'invention présentent une structure particulière que l'on peut décrire schématiquement comme suit: lesdits granuLés sont formés par le collage superficiel et ponctuel, par le moyen de l'empois d'amidon, de plusieurs (par exemple de 100 à I 000) grains d'amidon natif, ces grains d'amidon natif ne présentant pas en eux-mêmes une modification notable de la structure de leur surface. Ces granuLés qui ont une granulométrie moyenne comprise entre envi- ron 100 et 500 pm donnent, par compression sous 20 daN, des compri- més ayant une dureté d'au moins 50 N environ et se désintégrant dans l'eau en moins de 5 min. Le procédé décrit dans la présente invention permet L'obtention d'un amidon directement compressible correspondant à la monographie "amidon prégélatinisé" des différentes pharmacopées. Cet amidon, comparativement aux produits existant sur le marché se caractérise par: - un très bon écoulement assurant une excellente régularité de poids des comprimés, - une bonne aptitude à la compression, - un pouvoir désintégrant particulièrement élevé. L'amidon obtenu est bien entendu utilisable pour Les applications connues de l'amidon natif et notamment pour la prépa- ration de comprimés; dans cette utilisation, ledit amidon est uti- lisé seul ou avec les autres excipients (et additifs) connus et utilisés. Les exemples non limitatifs suivants illustrent L'inven- tion. EXEMPLE 1 Fabrication d'un Lot pilote d'amidon compressible - Empois d'amidon On verse 567 g d'amidon de mais CODEX (FLeurine 3401 - CERESTAR) dans 10,31 l d'eau froide sous agitation (agitateur Raynerie, muni d'une défloculeuse). La dispersion est chauffée progressivement, pendant I h jusqu'à ce que la température atteigne 85 C, puis est maintenue à cette température pendant min. Un ajustement en eau est effectué pour compenser l'évaporation. La solution à 5 % obtenue présente, à 85 C, une viscosité de l'ordre de 770 mPa.s - Granulation kg de Fleurine 3401 sont déposés dans un granulateur DIOSNA modèle V 100. L'agitation du granulateur est mise en route (vitesse 1) et l'empois est pompé au moyen d'une pompe péristal- tique en 2,5 min. L'agitation est maintenue en l'état pendant min au total puis le démotteur est mis en marche pendant 4 min supplémentaires (vitesse I). Le grain obtenu est séché dans une étuve ventilée MEMMERT de 240 L à 80 C jusqu'à une humidité résiduelle de 12 %. Il est ensuite broyé dans un broyeur TORNADO (Sharples, Stokes, Rueil Malmaison) muni d'une grille fine de 355 pm. - Caractéristiques du granulé obtenu Elles sont résumées dans le tableau 1. Les méthodes de mesures sont décrites dans les références 2 et 3. - Formulations Deux formules contenant des principes actifs ont été étudiées: FORMULE 1: Aspirine cristallisée 80 X Amidon 20 Z FORMULE 2: Acide ascorbique 62 Z Amidon 32,5 Z Stérotex (R) 2 % Aérosil (R) 0,5 % Les caractéristiques des comprimés obtenus sont données dans le tableau 2. EXEMPLE 2 On fabrique 3,5 kg d'un empois d'amidon à 5,5 % d'amidon selon le procédé décrit dans l'exemple 1. Cet empois est versé en 1 min dans le granulateur DIOSNA contenant 7 kg de Fleurine 3401. La granulation est effectuée selon la description de l'exemple 1. Le grain obtenu est séché dans un lit d'air fluidisé à C (Aeromatic STREA 1) jusqu'à une humidité finale de 12 % puis broyé comme il est dit à l'exemple 1. Les caractéristiques du grain sont données dans le tableau 1. EXEMPLE 3 On fabrique 78 kg d'un empois d'amidon à 5,5 % en chauffant lentement pendant 2 h une dispersion de Fleurine 3401 dans de l'eau jusqu'à ce que la température de 85 C soit atteinte. Cette température est maintenue pendant 30 min puis l'empois est pompé en 11 min dans un granulateur DIOSNA de 600 I contenant kg de Fleurine 3401. L'agitation du DIOSNA (vitesse 1) est maintenue au total 21 min au bout desquelles on effectue encore 4 min de démottage à vitesse 1. Le grain obtenu est séché dans une étuve à vide à 80 C sous environ 5 000 Pa pendant 14 h jusqu'à ce qu'une humidité rési- duelle de 11 % soit atteinte. Il est ensuite broyé comme précédem- ment décrit. Les caractéristiques des grains obtenus et des formules réalisées sont données dans Les tableaux 1 et 2. EXEMPLE 4 Réalisation d'un grain par granulation-séchage dans un lit d'air fluidisé 500 g d'amidon de mais CODEX sont places dans un lit d'air Aeromatic STREA 1. Le débit d'air de sustentation est réglé à m3/h. La température d'entrée de l'air est de 20 C, la tempé- rature de sortie est de 80 C. 600 g d'un empois d'amidon à 5 % sont pulvérisés sur Les grains d'amidon au moyen d'une buse de pulvérisation placée en position "basse" sur L'appareil (débit de l'empois 10 g/min, pression d'air de pulvérisation: 105 Pa). Un granulé sec à 3,5'% d'humidité est ainsi obtenu en une seule étape. La répartition granulométrique est la suivante: 12 % à 250 p Le temps d'écoulement de ce granulé est de 13 s. Un comprimé réalisé à partir de ce granulé a une dureté de N pour une force appliquée de 2 000 daN. Une dureté de 90 N a été mesurée avec un grain obtenu dans les mêmes conditions mais présentant une humidité résiduelle de 12 %. TABLEAU 1 CARACTERISTIQUES DES GRAINS D'AMIDON SELON L'INVENTION COMPARATIVEMENT A UN AMIDON COMMERCIAL AMIDON EXEMPLE EXEMPLE EXEMPLE COMMERCIAL (1500) 1 2 3 (Starch 1500) Granulométrie % 0 > 315 p 25 16 10 TABLEAU 2 CARACTERISTIQUES DES FORMULES REALISEES AVEC UN AMIDON COMMERCIAL ET L'AMIDON SELON L'INVENTION AMIDON EXEMPLE I EXEMPLE 3 COMMERCIAL FORMULE 1 Force appLiquée (daN) 2020 2080 2320 Dureté (N) 73 78 67 Indice de cohésion 277 260 346 Friabilité (%) 1,0 0,9 1,22 Uniformité de poids des comprimés (%) 1,8 1,7 1,5 Temps de délitement (min) 1 FORMULE 2 Force appliquée (daN) 1686 2140 1741 Dureté (N) 74 91 74 Indice de cohésion 227 235 236 Friabilité (%) 0,5 0,6 0,8 Uniformité de poids 1,3 1, 3 2,9 Temps de délitement (min) 3 3 13 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de granulés d'amidon, caracté- risé en ce qu'on réalise une granulation par pulvérisation, sur -99 OS à 80 % en poids de grains d'amidon natif, de 1 à 20 % d'amidon soluble sous forme d'un empois, obtenu dans des conditions douces, le granulé obtenu ayant après séchage et, éventuellement, broyage et tamisage, une taille moyenne de particules comprise entre 100 et 500 pm. 2. Procédé selon La revendication 1, caractérisé en ce que L'on pulvérise de 2 à 6 % d'amidon soluble sous forme d'un empois sur 98 à 94 % de grains d'amidon natif. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caracté- risé en ce que l'empois d'amidon est obtenu par chauffage d'un amidon natif dispersé dans de l'eau à une température d'environ C pendant une durée de l'ordre de 15 à 45 min. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que ledit empois d'amidon a une viscosité inférieure à 1 500 mPa.s environ à 85 C pour une solution à 5 % en poids. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caracté- risé en ce que la concentration en amidon dans l'empois est comprise entre 2 et 10 % en poids, de préférence 5 à 8 %. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 àâ4, caracté- risé en ce que l'empois d'amidon obtenu est utilisé à une tempéra- ture supérieure à 60 0C. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caracté- risé en ce que l'empois d'amidon utilisé est obtenu à partir du même amidon natif que celui sur lequel il est pulvérisé. 8. Nouveaux granulés d'amidon, caractérisés en ce qu'ils sont obtenus par collage, de préférence ponctuel, de grains d'amidon natif entre eux, au moyen d'empois d'amidon et qu'ils présentent une granulométrie moyenne comprise entre environ 100 et 500 pm, qu'iLs donnent par compression sous 20 daN des comprimés ayant une dureté d'au moins 50 N environ et se désintègrent dans L'eau en moins de 5 min. 9. Comprimés, caractérisés en ce qu'iLs contiennent un excipient des nouveaux granulés d'amidon selon La revendication 8.