Brevet FR2638971A1 — publié le 19900518

COMPRIME A DELITEMENT ET/OU DISSOLUTION INSTANTANE La présente invention se rapporte à un comprimé à délitement et/ou dissolution quasi-instantané après introduction dans la sphère buccale et du type constitué par au moins un principe actif et par un excipient. Par comprimé, il faut comprendre tout produit pharmaceutique obtenu par compression de poudre fine, à savoir pilules, cachets, pastilles ou autres. Un comprimé est une forme galénique administrable par voie-orale en vue d'un traitement local de la sphère bucco-pharyngée ou d'un traitement systémique après absorption des substances pharmacologiquement actives. Si l'absorption de comprimés, bien que mal aisée et incommodante, ne pose pas de problèmes majeurs chez l'adulte en bonne santé, il n'en va pas de même pour le nourrisson et l'enfant. En effet, il est toujours délicat d'administrer un médicament par voie orale chez un nourrisson et d'avoir la connaissance précise de la dose effectivement ingérée. L'enfant peut recracher une partie du produit lorsque celui-ci est administré directement ou ne pas absorber l'intégralité de la substance mise dans le biberon. L'enfant reçoit donc un traitement sous-dosé. A l'inverse, la mère peut être amenée à augmenter la fréquence d'administration pour compenser les pertes de produit, et l'enfant peut alors recevoir un surdosage. Dans tous les cas, ces difficultés d'administration entraînent un raccourcissement, voire une suppression du traitement, ce qui n'est pas toujours souhaitable, comme par exemple pour un traitement par les antibiotiques trop court. Les conditions d'administration difficiles chez le nourrisson peuvent être retrouvées dans certains cas chez l'adulte où la déglutition peut être rendue extrêmement difficile soit du fait de l'âge du sujet, soit du fait de son état de santé (traumatisme facial, cancers de la sphère bucco-pharyngée). Un des rnoyens connus pour tenter de répondre à ces problèmes - de déglutition consiste à déliter et à dissoudre préalablement le comprimé dans de l'eau, puis à ingérer le médicament sous sa forme dissoute. C'est ainsi qu'existent actuellement des comprimés effervescents dans lesquels l'excipient comprend de l'acide citrique et du bicarbonate de soude qui réagissent ensemble en présence d'eau pour produire du gaz carbonique et provoquent, ainsi, le délitement du comprimé et la dissolution du principe actif et de l'excipient. La solution aqueuse gazéifiée ainsi obtenue a un goût très inhabituel à l'enfant ce qui conduit celui-ci à en refuser l'ingestion. En outre, le temps de délitement du comprimé est relativement long (environ deux minutes). I1 faut signaler également que certains principes actifs ne se prêtent pas à une dissolution préalable extracorporelle. On connaît, par ailleurs, des comprimés à délitement rapide qui, pour parvenir à ce but, contiennent proportionnellement de grandes quantités d'excipient par rapport aux quantités de principe actif présent. Ceci a pour conséquence directe que de tels comprimés ont des tailles importantes qui ne facilitent pas leur administration sous forme solide par voie orale. La présente invention vise à remédier à ces inconvénients en fournissant un comprimé à délitement et/ou dissolution rapide du type constitué par au moins un principe actif et par un excipient, qui soit de petite taille et qui soit administrable par voie orale sous forme solide et- de façon précisément dosée à des sujets dont la déglutition est difficile et notamment à des nourrissons. A cet effet, le- comprimé à délitement et/ou dissolution quasi-instantané qu'elle concerne et qui est du type précité est caractérisé en ce que l'excipient comprend essentiellement un composé macromoléculaire polyosidique réticulé et un agent gonflant. Après de nombreux essais et recherches, la Demanderesse a ainsi découvert, de manière surprenante, qu'il existait une synergie d'activité entre le composé macromoléculaire polyosidique et l'agent gonflant dans les phénomènes de délitement et de dissolutior,. Ce comprimé possède la propriété de se déliter et de se dissoudre en un temps extrêmement court d'environ trente secondes, et ceci à l'intérieur même de la cavité buccale, en utilisant exclusivement le liquide présent localement pour réaliser ce changement d'état. Il permet d'administrer facilement aux nourrissons la quantité exacte de médicament prescrite. Pour ce faire, la mère commence à donner le biberon quotidien, puis le retire après quelques instants, ce qui provoque une demande de nourriture du nourrisson caractérisée par l'ouverture de la bouche. A ce moment, le comprimé faisant l'objet de la présente invention est déposé sur la langue du bébé, ce qui provoque une fermeture de la bouche et une remontée de la langue vers le palais. Lorsque ces mouvements sont réalisés, le comprimé est délité instantanément. Il est important que le comprimé change très vite d'état physique et qu'il se retrouve rapidement sous forme de poudre fine dispersée sur la langue. La substance est aussitôt piégée par la salive et ne peut être recrachée. Le biberon est alors réintroduit et la poudre retenue sur la langue par l'humidité de la muqueuse est déglutie avec l'aliment. Le temps de dissolution, qui, en tout état de cause, reste dépendant de la nature du principe actif, est très court pour le comprimé conforme à la présente invention. Cette dissolution très rapide du comprimé permet, dans l'hypothèse d'une déglutition avec fausse route immédiate dans les voies respiratoires du nourrisson, une élimination par le tapis mucociliaire et le réflexe de la toux du comprimé qui a été entièrement délité dans la sphère bucco-pharyngée. Cette dissolution instantanée apporte donc une sécurité dans l'administration d'une forme solide par voie orale chez le nourrisson. Selon une caractéristique intéressante de l'invention, le comprimé renferme du principe actif dans une proportion d'au moins 60 % en poids et de préférence de l'ordre de 81 % + 2 en poids. I1 contient donc une prédominance de principe actif, ce qui réduit considérablement sa taille d'où une facilité d'ingestion encore plus importante. Conformément à une forme d'exécution préférée de l'invention, le composé macromoléculaire polyosidique reticulé constituant l'un des composés essentiel de l'excipient est une gomme de cellulose formée par des unités cellobiose liées à des glucoses par l'intermédiaire de carboxyméthyles. Elle est obtenue en faisant réagir de la cellulose alcaline avec du monochloroacétate de sodium dans des conditions strictement contrôlées consistant à faire baisser le pH et à chauffer au cours de la réaction de manière à créer des pontages intercaténaires dans la carboxyméthylcellulose de sodium et à la rendre ainsi insoluble. Afin d'optimiser les phénomènes de délitement et de dissolution, cet agent macromoléculaire d'activation du délitement est associé à un agent gonflant avec lequel il agit en synergie. Ce dernier est, de préférence, constitué par de l'amidon qui, par son gonflement à l'humidité, contribue à l'obtention de l'effet désiré de délitement/dissolution quasi-instantané par un double mécanisme - Augmentation des tensions internes du comprimé en synergie avec le composé macromoléculaire polyosidique - Rétention d'eau facilitant la dissolution du comprimé en synergie avec le composé macromoléculaire polyosidique. L'amidon possède l'avantage de présenter, en plus de ses propriétés de gonflant, une capacité de liant. Bien entendu, le principe actif d'un tel comprimé peut être constitué de diverses substances pharmaceutiques actives, de toute nature, seules ou en association, telles que l'aspirine, le paracétamol, les anti-inflammatoires, les antibiotiques ou autres. La fabrication de ce comprimé est réalisée, de façon connue en soi, par des techniques de compression de manière à lui conférer une dureté de l'ordre de 19,62 N + 9,81 N. Cette valeur de dureté est un bon compromis qui lui donne une tenue mécanique suffisante pour lui permettre de supporter toutes les manipulations qu'il subit classiquement sur la chaîne de production et de conditionnement ou lors de sa prise par le malade, et qui ne soit également pas trop élevée afin de lui permettre de se déliter rapidement. Ce comprimé étant destiné à être introduit directement dans la bouche, il est préférable d'adjoindre à l'excipient un arôme, dont la nature varie selon les principes actifs. Suivant une variante avantageuse de réalisation, le comprimé est muni d'au moins une encoche de sécabilité. Cette disposition permet d'augmenter la surface de celui-ci en contact avec la salive et donc de diminuer encore son temps de délitement. De nombreux essais effectués par la Demanderesse lui ont permis de déterminer une formulation générale du comprimé qui donnent de bons résultats. Cette formulation, non limitative, est la suivante : - Principe actif : 81 o + 2 en poids, - Amidon : 16 Ó + 2 en poids, - Gomme de cellulose réticulée : 2 Ó + 0,5 en poids, - Arôme: 0,17 9a + 0,05 en poids. L'agent gonflant peut être une cellulose microcristalline ou peut être éventuellement supprimé de 11 excipient. Dans ce dernier cas, le composé macromoléculaire polyosidique réticulé doit être présent en plus forte proportion. Afin de mieux comprendre l'invention et de faire bien ressortir ses avantages, la description qui suit, porte sur des exemples non limitatifs de formulation du comprimé à délitement et/ou dissolution quasi-instantané. Le premier exemple concerne un comprimé à délitement/dissolution quasi-instantané contenant de l'aspirine: - Principe actif : aspirine : 50 mg -.Excipient : 11 mg comprenant - Amidon de mais : 9,9 mg - Gomme de cellulose réticulée : I mg - Arôme framboise : 0,1 mg. Le poids unitaire de ce comprimé est de 61 mg. Sa dureté est de 19,62 à 29,43 N. Dans ces conditions. ce comprimé se délite en 5 à 30 secondes au sein de la cavité buccale. Dans cet exemple, les comprimés ont un diamètre de 5 mm et une hauteur d'environ 2,5 mm. Ces dimensions peuvent varier mais donnent une idée de la taille relativement réduite de ces comprimés à délltement/dissolution quasi-instantané. L'acceptation par de jeunes patients à été évaluée ; les résultats obtenus confirment l'excellente adaptation de cette nouvelle forme pharmaceutique aux contraintes d'utilisation. Après fabrication d'un lot industriel de l'exemple cité, I'acceptabilité de ce comprimé d'aspirine a été testée cliniquement. Trente enfants d'âge compris entre six mois et trois ans (âge moyen seize mois) ont reçu le produit. Les petits malades justifiaient, pour des affections diverses, d'une administration d'aspirine. La posologie quotidienne a été de 8 mg/kg/jour d'aspirine au maximum. En pratique, les jeunes malades ont reçu un à deux comprimés à dissolution quasi-instantanée par jour. La durée d'administration a été comprise entre un et cinq jours de traitement (moyenne 2,7 jours). Les comprimés faisant l'objet de la présente invention ont été administrés, conformément à l'usage du principe actif au moment du repas. II a été observé l'acceptabilité du produit et les rejets spontanés. Chez dix-sept sujets, le biberon était clairement montré à l'enfant, ce qui augmentait la salivation de celui-ci. Le comprimé était placé sur la langue et le biberon était ensuite administré. Chez treize sujets, L'enfant n'avait aucun motif de salivation. Le comprimé était introduit sur la langue, puis quelques secondes ensuite (environ dix secondes), le biberon était administré. Dans le premier lot de dix-sept sujets, le nombre d'administrations a été de quatre-vingt-douze comprimés. Les rejets ont eu lieu six fois, soit 7 96. La tolérance au produit a toujours été excellente et les petits malades sous traitement acceptaient plus volontiers la prise du produit après la deuxième ou la troisième administration. En pratique, par rapport à l'usage traditionnel de l'aspirine admi nistrée dans le biberon, il a été noté une facilité à la mise sous traitement, et une bonne observance. Le second exemple concerne un comprimé à délitement/dissolution quasi-instantané contenant un antibiotique, l'amoxicilline l'amoxicilline: - Principe actif : Amoxicilline : 85 mg - Excipient : 22 mg comprenant - amidon de malus :16,8 mg - gomme de cellulose réticulée : 2 mg - arôme : 0,2 mg. La posologie à respecter chez le nourrisson est de un comprimé trois fois par jour. Ceci permet une amélioration clinique du fait d'une administration rendue plus facile et plus conforme à la cinétique du principe actif (amoxicilline) qui est la suivante t max = 2 heures t 1/2 = I heure. Grâce au comprimé selon l'invention, la précision d'administration et l'observance thérapeutique par voie orale chez les nourrissons sont extrêmement satisfaisantes. Naturellement, si l'application de ce comprimé est particulièrement adapté au traitement de ces sujets, elle n'en est pas pour autant limiter à ceux-ci et peut être étendue au traitement des vieillards, des adultes à déglutition difficile ou non. Dans les deux exemples décrits ci-avant, la gomme de cellulose réticulée employée est du type de celle commercialisée par la Société FMC Corporation sous la dénomination protégée Ac-Di-Sol. - REVENDICATIONS 1- Comprimé à délitement et/ou dissolution quasi-instantané du type constitué par au moins un principe actif et par un excipient, caractérisé en ce que ledit excipient comprend essentiellement un composé macromoléculaire polyosidique réticulé et un agent gonflant. 2- Comprimé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il renferme au moins 60 % en poids de principe actif. 2 Comprimé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la proportion en poids de principe actif est de l'ordre de 81 Ó + 2 56. 4- Comprimé selon l'une quelconque des revendications I à 3, caractérisé en ce que le composé macromoléculaire polyosidique réticulé est une gomme de cellulose constituée par des unités cellobiose liées à des glucoses par l'intermédiaire de carboxyméthyles. 5- Comprimé selon l'une quelconque des revendications I à 4, caractérisé en ce que l'agent gonflant est constitué par de l'amidon. 6- Comprimé selon l'une quelconque des revendications I à 4, caractérisé en ce que l'agent gonflant est constitué par une cellulose microcristalline. 7- Comprimé selon l'une quelconque des revendications I à 6, caractérisé en ce que la dureté est de l'ordre de 19.62 N - 9.81 N 8- Comprimé selon l'une quelconque des revendications I à 7, caractérisé en ce qu'il est pourvu d'au moins une encoche de sécabilité. 9- Comprimé selon l'une quelconque des res endlcations I a 8, caractérisé en ce que l'excipient comprend au moins un arôme. 10- Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il possède la formule générale suivante - Principe actif : 81 ó + 2 en poids - Amidon : 16 % + 2 en poids - Gomme de cellulose réticulée : 2 ó + 0,5 en poids - Arôme : 0,17 % + 0,05 en poids.