Brevet FR2636532A1 — publié le 19900323

-1- La présente invention concerne des perfection- nements dans le traitement de troubles gastro- intestinaux. Plus particulièrement, elle concerne des compositions pharmaceutiques contenant de la ranitidine et de l'acide alginique ou un alginate. Ranitidine est le nom approuvé pour la N-(2-( ((diméthylamino)méthyl.)-2-furanylméthyl)thio)éthyl)-N'- méthyl-2-nitro-l,l-éthènediamine qui, en même temps que ses sels physiologiquement acceptables, est décrite et revendiquée dans le brevet britannique N 1 565 966. La ranitidine est un antagoniste puissant des récepteurs H2 à l'histamine qui, sous la forme de son sel chlorhydrate, est largement utilisée dans le traitement de conditions dans lesquelles il y a avantage à diminuer l'acidité gastrique. Ces conditions comprennent l'ulcération duodénale et gastrique, l'oesophagite à reflux et le syndrome de Zollinger et Ellison. La ranitidine peut aussi être utilisée à titre prophylactique dans des techniques chirurgicales et dans le traitement de con- ditions allergiques et inflammatoires o l'histamine est un médiateur connu. L'acide alginique et ses sels sont utilisés depuis longtemps dans le traitement de troubles gastro- intestinaux. La co-administration d'acide alginique ou d'un alginate avec l'antagoniste des récepteurs H2 qu'est la ranitidine constitue une combinaison utile et avan- tageuse pour le traitement de troubles de ce type, et est particulièrement utile pour le traitement de con- ditions telles que l'oesophagite à reflux. Dans 1'oeso- phagite à reflux, il y a régurgitation du contenu de l'estomac dans l'oesophage, ce qui produit du pyrosis et d'autres symptômes et peut conduire à des dommages à la muqueuse de l'oesophage. L'ingestion d'acide alginique -2- ou d'un alginate entraîne la formation d'une masse flottante sur le dessus du contenu de l'estomac, qui sert de barrière physique contre la régurgitation et, dans le cas o un reflux se produit, baignera de manière préfé- rentielle la muqueuse de l'oesophage, la protégeant ainsi contre l'exposition au contenu de l'estomac. Le rôle de la ranitidine antagoniste des récepteurs H2 est de réduire le volume et l'acidité du suc gastrique. Cela, combiné avec l'action de l'acide alginique ou de l'algi- nate, constitue un moyen efficace pour l'allègement des symptômes et la promotion de la guérison. La formation d'une masse flottante sur le dessus du contenu de l'estomac peut être facilitée par la pré- sence d'un carbonate ou d'un bicarbonate, qui réagit avec l'acide présent dans l'estomac, servant ainsi de source d'anhydride carbonique. La présence d'anhydride carbonique sert à régler la densité de la masse flottante. La présente invention fournit ainsi une composition pharmaceutique utilisable en médecine humaine ou vété- rinaire, plus particulièrement en médecine humaine, qui comprend de la ranitidine ou un sel physiologiquement acceptable de ce composé et un carbonate ou bicarbonate. Le carbonate ou bicarbonate peut être par exemple un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux comme le carbonate de magnésium, le carbonate de calcium, le bicarbonate de sodium ou le bicarbonate de potassium, parmi lesquels on préfère le carbonate de calcium et, plus spécialement, le bicarbo- nate de sodium. Ces composés sont des antacides, et d'autres antacides classiques comme l'hydroxyde d'alu- minium et/ou le trisilicate de magnésium peuvent aussi être inclus dans la composition. Il est préféré que la ranitidine soit utilisée dans la composition selon l'invention sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable. Les sels utilisables -3- comprennent des sels d'acides inorganiques ou organiques comme les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, acétate, maléate, fumarate et ascorbate. La ranitidine sous la forme d'un chlorhydrate est particulièrement préférée. Les sels physiologiquement acceptables d'acide alginique utilisables dans la composition selon l'in- vention comprennent des sels avec des métaux tels que des sels de métaux alcalins, par exemple l'alginate de sodium, et des sels de métaux alcalino-terreux, par exemple l'alginate de magnésium. Des compositions con- tenant un mélange d'acide alginique et d'un ou plusieurs alginates sont compris aussi dans le cadre général de l'invention. La quantité de ranitidine, de préférence sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable, utilisée dans la composition selon l'invention pour administration à l'homme (d'environ 70 kg de poids du corps) est com- prise de préférence dans l'intervalle de 50 à 300 mg, en particulier de 50 à 150 mg, par unité de dosage, exprimée sous la forme du poids de la base libre. La teneur en ranitidine des compositions (sous la forme de la base libre ou d'un sel physiologiquement acceptable) peut être comprise par exemple dans l'intervalle de 1,25 à 10 % en poids. La quantité d'acide alginique ou d'alginate peut être comprise commodément dans l'intervalle normal de dosage pour le composé en question, plus particulièrement dans l'intervalle de 200 mg à 1 g par unité de dosage. L'acide alginique ou l'alginate peut constituer par exemple 5 à 35 % en poids de la composition. La quantité de carbonate ou de bicarbonate qui est présente dans la composition peut être comprise commo- dément dans l'intervalle de 50 à 250 mg par unité de dosage. Le carbonate ou bicarbonate peut constituer par exemple 2 à 15 % en poids de la composition. --4-- Le rapport de l'acide alginique ou de l'alginate au carbonate ou bicarbonate est de préférence de l'ordre de 3:1 à 4:1, en poids. Une composition préférée selon l'invention comprend du chlorhydrate de ranitidine, de l'acide alginique et du bicarbonate de sodium. Plus particulièrement, ces trois ingrédients peuvent être présents à raison de 1,25 à 10 % en poids, de 5 à 35 % en poids et de 2 à % en poids, respectivement. La composition selon l'invention, en condition- nement unitaire, peut être administrée, par exemple, 1 à 4 fois par jour, de préférence une ou deux fois. Les doses dépendront de la voie d'administration et de l'état que l'on traite, et on comprendra aussi qu'il peut être nécessaire d'apporter aux doses des variations courantes suivant l'&ge et le poids du patient ainsi que la sévérité de l'état à traiter. Les compositions selon l'invention, qui sont prévues principalement pour administration orale, peuvent faire l'objet d'une formulation classique en utilisant un ou plusieurs véhicules ou excipients physiologiquement acceptables. Pour administration orale, les compositions phar- maceutiques peuvent être par exemple sous la forme de comprimés, comprenant des comprimés à mâcher ou à sucer, ou de capsules de gélatine dures ou molles, y compris des capsules de gélatine molles à mâcher. Ces compositions peuvent être préparées par des méthodes classiques avec des excipients pharmaceutiquement acceptables tels que des liants (par exemple de l'amidon de mals prégélifié, de la polyvinylpyrrolidone ou de l'hydroxypropyl méthyl- cellulose); des charges (par exemple du lactose, de la cellulose microcristalline ou de l'hydrogénophosphate de calcium); des lubrifiants (par exemple du stéarate de magnésium, du talc ou de la silice); des agents de -5- désagrégation (par exemple de l'amidon de pomme de terre ou du glycolate d'amidon sodique); ou des agents mouillants (par exemple du laurylsulfate de sodium). Les comprimés peuvent être enrobés par des méthodes bien connues dans la technique. Des préparations liquides pour administration orale peuvent être sous la forme, par exemple, de solutions, sirops ou suspensions, ou elles peuvent être présentées sous la forme d'un produit sec (sous la forme, par exemple, d'une présentation en sachets) pour constitution avec de l'eau ou un autre véhicule approprié avant emploi. De telles compositions liquides peuvent être préparées par des méthodes clas- siques avec des additifs pharmaceutiquement acceptables tels que des agents de suspension (par exemple du sirop de sorbitol, des dérivés de cellulose ou des graisses comestibles hydrogénées); des agents émulsionnants (par exemple de la lécithine ou de la gomme arabique); des véhicules non-aqueux (par exemple de l'huile d'amande, des esters huileux, de l'alcool éthylique ou des huiles végétales fractionnées); et des conservateurs (par exemple des 2-hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle ou de l'acide sorbique). Les préparations peuvent contenir aussi des sels jouant le r8le de tampon, des agents aromatisants, colorants et/ou édulcorants, selon ce qui est approprié. Des agents aromatisants utilisables comprennent par exemple des arômes de fruits, de la menthe poivrée ou de la réglisse. Les agents édulcorants peuvent être par exemple des édulcorants naturels tels que des sucres (par exemple le sucrose ou le fructose) et/ou des édul- corants intenses (par exemple 1'aspartame). On préfère des compositions pour administration orale sous la forme de capsules ou, plus particulièrement, de comprimés. Les compositions pharmaceutiques de l'invention -6- peuvent être préparées selon des techniques classiques bien connues dans l'industrie pharmaceutique. Ainsi, par exemple, la ranitidine ou le sel de ranitidine, l'acide alginique ou l'alginate et le carbonate ou bicarbonate peuvent être mélangés ensemble en même temps que, si on le désire, des excipients appropriés. Des comprimés peuvent être prépares, par exemple, par compression directe d'un tel mélange ou par granulation par voie humide. On peut préparer des capsules en introduisant le mélange en même temps que des excipients appropriés dans des capsules de gélatine dures, en utilisant une machine de remplissage appropriée. Une forme pâteuse du mélange peut être introduite dans des capsules de gélatine dures ou molles, en utilisant des revêtements aromatisés et/ou des excipients pour produire des capsules à mâcher. Les compositions à utiliser selon l'invention peuvent, si on le désire, être présentées dans un embal- lage ou un dispositif distributeur qui peut contenir une ou plusieurs formes de dosage unitaires contenant les ingrédients actifs. L'emballage peut comprendre par exemple une feuille mince de métal ou de matière plas- tique, comme un emballage du type dit "blister". L'embal- lage ou le dispositif distributeur peut être accompagné d'instructions pour l'administration. Les exemples suivants illustrent des compositions pharmaceutiques selon l'invention, contenant du chlorhy- drate de ranitidine, de l'acide alginique et du bicarbo- nate de sodium ou du carbonate de calcium comme ingrédients actifs. La ranitidine sous la forme d'un autre sel physiologiquement acceptable ou sous la forme de la base libre et/ou un sel physiologiquement accep- table d'acide alginique (par exemple l'alginate de sodium) et/ou un autre carbonate ou bicarbonate peuvent être mis en composition d'une manière similaire. Exemple 1 Comprimés de compression directe mg/comprimé (1) Acide alginique BPC 500, 0 Chlorhydrate de ranitidine 168,0* Cellulose microcristalline NF 177,0 Carbonate de calcium Ph.Eur 150,0 Stéarate de magnésium BP 5,0 Poids de compression 1000,0 mg * Equivalant à 150,0 mg de base libre mg/comprimé (2) Acide alginique BPC 500,0 Chlorhydrate de ranitidine 84,0** Carbonate de calcium Ph.Eur 125,0 Cellulose microcristalline USNF 186,5 Stéarate de magnésium Ph.Eur 4,5 Poids de compression 900,0 mg ** Equivalant à 75,0 mg de base libre On a mélangé le chlorhydrate de ranitidine et l'acide alginique avec les autres ingrédients. On a comprimé le mélange résultant pour formation de com- primés en utilisant une presse à comprimés appropriée et des poinçons appropriés. Les comprimés peuvent être enrobés avec des matières filmogènes appropriées, comme l'hydroxypropyl méthylcellulose, en utilisant des techniques normales. On-peut préparer des comprimés ayant d'autres forces et/ou une autre combinaison de doses par des modifications appropriées dans les quantités des ingrédients actifs et des excipients et en utilisant des poinçons appropriés. -8- Exemple 2 Capsules mg/capsule (1) Chlorhydrate de ranitidine 84,0 - Acide alginique BPC 500,0 Bicarbonate de sodium Ph.Eur 165,25 Stéarate de magnésium Ph. Eur 0,75 Poids de remplissage 750,0 mg mg/capsule (2) Chlorhydrate de ranitidine 84,0 Acide alginique-BPC 500,0 Carbonate de calcium 166,0 Amidon 1500* 100,0 Poids de remplissage 850,0 mg * Une forme d'amidon directement compressible fournie par Colorcon Ltd, Oprington, Kent. On a mélangé le chlorhydrate de ranitidine et l'acide alginique avec les autres ingrédients. On a introduit le mélange dans des capsules de gélatine dures de dimensions 00, en utilisant une machine de rem- plissage appropriée. On peut préparer d'autres doses en modifiant le poids de remplissage et si nécessaire en changeant les dimensions des capsules. Exemple 3 Comprimés à mâcher (1) Compression directe mg/comprimé Chlorhydrate de ranitidine 84,00 Acide alginique 500,00 Bicarbonate de sodium 170,00 Hydroxyde d'aluminium 100,00 Trisilicate de magnésium 25,00 Sucrose 1066, 00 Aromatisant 20,00 Aspartame 15,00 Stéarate de magnésium 20,00 2000,00 -9- On a mélangé le chlorhydrate de ranitidine, l'acide alginique et le bicarbonate de sodium avec les autres ingrédients. On a comprimé le mélange résultant pour formation de comprimés en utilisant une presse à com- primés appropriée et des poinçons appropriés. (2) Granulation par voie humide mg/comprimé Acide alginique 250,00) Hydroxyde d'aluminium 100,00) Trisilicate de magnésium 25,00) Granules Lévulose (Fructose) 1016,00) A Aromatisant 20,00) Eau (pour mouiller la masse) q.s. Granules A 1411,00 Chlorhydrate de ranitidine 84,00 Acide alginique 250, 00 Amidon de mals séché 50,00 Bicarbonate de sodium 170,00 Aspartame 15, 00 Stéarate de magnésium 20,00 2000,00 Les ingrédients intragranulaires énumérés au titre de "Granules A" sont mélangés ensemble et granulés avec de l'eau pour donner une masse humide qui est séchée à un degré constant d'humidité. Ces granules sont ensuite tamisés à sec, mélangés avec les ingrédients extra- granulaires restants et comprimés pour formation de comprimés en utilisant une presse à comprimés appropriée et des poinçons appropriés. On peut préparer des comprimés ayant d'autres forces et/ou une autre combinaison de doses par des modifications appropriées dans les quantités des ingrédients actifs et des excipients et en utilisant des poinçons appropriés. -10- 2636532 REVENDICATIONS 1. Une composition pharmaceutique utilisable en médecine humaine ou vétérinaire qui comprend de la ranitidine ou un sel physiologiquement acceptable de ce composé, de l'acide alginique ou un sel physiologi- quement acceptable de cet acide et un carbonate ou bicarbonate. 2. Une composition pharmaceutique selon la reven- dication 1, caractérisée en ce que le carbonate ou bicarbonate est un bicarbonate de métal alcalin. 3. Une composition pharmaceutique selon la reven- dication 2, caractérisée en ce que le bicarbonate de métal alcalin est du bicarbonate de sodium ou du bicarbonate de potassium. 4. Une composition pharmaceutique selon la reven- dication 1, caractérisée en ce que le carbonate ou bicarbonate est un carbonate ou bicarbonate de métal alcalino-terreux ou un carbonate de métal alcalin. 5. Une composition pharmaceutique selon la reven- dication 4, caractérisée en ce que le carbonate ou bicarbonate est du carbonate de magnésium ou du carbonate de calcium. 6. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient un autre antacide en plus du carbonate ou bicarbonate. 7. Une composition pharmaceutique selon la reven- dication 6, caractérisée en ce que l'autre antacide consiste en hydroxyde d'aluminium et/ou trisilicate de magnésium. 8. Une composition pharmaceutique selon l'une quel- conque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle contient de la ranitidine sous la forme de chlorhydrate de ranitidine. -11- 2636532 9. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle contient de l'acide alginique. 10. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle contient de l'alginate de sodium ou de l'alginate de magnésium. 11. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme de doses unitaires con- tenant de 50 à 300 mg de ranitidine par unité de dosage, la quantité étant exprimée en poids de base libre. 12. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle contient de 125 % à 10 % en poids de ranitidine ou d'un sel physiologiquement acceptable de ce composé. 13. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en-ce qu'elle est sous la forme de doses unitaires contenant de 200 mg à 1 g d'acide alginique ou d'un sel physiolo- giquement acceptable de cet acide par unité de dosage. 14. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu'elle contient de 5 % à 35 % en poids d'acide alginique ou d'un sel physiologiquement acceptable de cet acide. 15. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme de doses unitaires contenant de 50 à 250 mg de carbonate ou bicarbonate par unité de dosage. 16. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce qu'elle contient de 2 % à 15 % en poids de carbonate ou bicarbonate. -12- 17. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le rapport en poids de l'acide alginique ou d'un sel physiologiquement acceptable de cet acide au carbo- nate ou bicarbonate est compris entre 3:1 et 4:1. 18. Une composition pharmaceutique utilisable en médecine humaine ou vétérinaire qui comprend du chlorhy- drate de ranitidine, de l'acide alginique et du bicar- bonate de sodium. 19. Une composition pharmaceutique selon la reven- dication 18, caractérisée en ce qu'elle comprend de 1,25 % à 10 % en poids de chlorhydrate de ranitidine, de % à 35 % en poids d'acide alginique et de 2 % à 15 % en poids de bicarbonate de sodium. 20. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, caractérisée en ce qu'elle est dans une forme qui convient pour admi- nistration orale. 21. Une composition pharmaceutique selon la reven- dication 20, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme de capsules ou de comprimés.