Brevet FR2642422A1 — publié le 19900803

La présente invention concerne de nouvelles polyamines acylées, leur procédé de préparation et leur application comme fongicides. L'invention a pour objet les composés de formule géné- rale (I): - 0 R1-CH2-C-NH-(W)-NHZ (I) dans laquelle, Ri représente: - soit un radical ArO- dans lequel Ar représente un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical hétéroaryle éventuellement substitué, ou un radical hétérocyclique éventuellement substitué, - soit un radical aryle, ou polyaryle condensé ou non ou un radical hétérocyclique éventuellement substitué. W représente: - soit un radical (CH2)n1 dans lequel n1 représente un nombre entier pouvant varier de 2 à 6, - soit un radical (CH2)n2 NY(CH2) n3 dans. lequel n2 et n3 identiques ou différents représentent un nombre entier pouvant varier de 2 à 6 et Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone éven- tuellement substitué ou un radical arylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone éventuellement substitué, ou un radical CO2 alkyle dans lequel le radical alkyle renferme jusqu'à 12 atomes de carbone, ou un radical COR2 dans lequel le radical R2 représente un radical alkyle, alcényle ou alcy- nyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone ou un radical arylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone éventuelle- ment substitué ou un radical hétérocyclique éventuellement substitué et Z représente: - soit un atome d'hydrogène, -.soit un radical -C=NH NH2 soit un radical -C=NCO2R'2 NH-CO2R'2 dans lequel R'2 représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, ou un radical arylalkyle renfer- mant jusqu'à 18 atomes de carbone, - soit un radical C02 alkyle dans lequel le radical alkyle renferme jusqu'à 12 atomes de carbone, - soit un radical C02 arylalkyle dans lequel le radical aryl- alkyle renferme jusqu'à 18 atomes de carbone, - soit un radical COR"2 dans lequel R"2 peut prendre l'une des valeurs indiquées ci-dessus pour R2, soit un radical -CH2R3 dans lequel R3 représente un radical aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétérocyclique éventuellement substitué ou peut prendre les valeurs indiquées ci-dessus pour R1, - soit un radical -COCH2R'3 dans lequel R'3 peut prendre l'une des valeurs indiquées ci-dessus pour R3, à la condition que Z ne représente pas un atome d'hydrogène, si W représente un radical (CH2)3 et R1 représente un radical 2,4-dichlorophénoxy ainsi que les sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux des composés de formule (I). Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique ou phospho- rique, ou avec les acides organiques comme l'acide formique, acétique, trifluoroacétique, propionique, benzoique, maléïque, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxy- lique, aspartique, alcanesulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, ou arylsulfoniques tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques. Dans la définition des différents substituants: - aryle représente de préférence, un radical phényle, - polyaryle représente de préférence, un radical naphtyle ou un radical biphényle, - alkyle représente de préférence, un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle ou tert-butyle, - alcényle représente de préférence, un radical vinyle, allyle ou 1,1-diméthylallyle. - alcynyle représente de préférence un radical éthynyle ou propynyle. Les radicaux hétérocycliques concernés sont de préférence les radicaux pyridyle, furanyle, thiophényle, indolyle, couma- rinyle, oxazolyle, thiazolyle ou un radical 7-(3,7-dihydro 1,3-diméthyl 2,6-dioxo) lH-purinyle. Les radicaux arylalkyles des radicaux W et Z, lorsqu'ils sont substitués le sont de préférence par des radicaux hydro- xyle, des atomes d'halogène comme par exemple des atomes de chlore ou de brome, des radicaux CF3, des radicaux alkyloxy renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone par exemple le radical méthoxy. L'invention a plus particulièrement pour objet les com- posés de formule (I) dans lesquels les radicaux aryle, hétéro- aryle, arylaikyle et hétérocyclique sont éventuellement subs- titués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les radicaux hydroxyle, les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, les radicaux aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, les radicaux CF3, les radicaux OR"3 dans lequel R"3 représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un radical arylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, les radicaux COalkyle, Si(alkyle)3, S02alkyle dans lesquels le radical alkyle ren- ferme jusqu'à 12 atomes de carbone, et les radicaux SO2aryle dans lesquels le radical aryle renferme jusqu'à 14 atomes de carbone, les différents radicaux pouvant former entre eux avec les atomes auxquels ils sont liés des cycles O-CH2-O, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou miné- raux. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés dans lesquels W représente un radical -(CH2)3- (CH2)4- ou (CH2)5- ou un radical (CH2)n4NH(CH2)n5 dans lequel n4 et n5 identiques ou différents représentent les nombres 3, 4 ou 5 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organi- ques ou minéraux. L'invention a notamment pour objet les composés de for- mule (I) dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène ou un radical CO2alkyle, dans lequel le radical alkyle renferme jusqu'à 12 atomes de carbone ou un radical C=NH, ou un radical -C=NCO2R'2 I I NH2 NHCO2R'2 R'2 gardant la même signification que précédemment ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. L'invention a notamment pour objet les composés de for- mule (I) dans lesquels R1 représente un radical ArO- dans lequel Ar représente un radical aryle éventuellement substitué comme par exemple le radical: H3C CH3 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut égale- ment citer les composés dans lesquels R1 représente un radi- cal: H un radical: S ou un radical: ou ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer tout particulièrement les produits dont la préparation est donnée ci-après dans-la partie expérimentale et tout parti- culièrement les produits dont les noms suivent: - N-[(6-sec-butyl 2,4dichloro phénoxy) acétyl] 1,4-diamino butane - N-(tert-butoxycarbonyl) N'-[1-(3-indolyl) acetyl] 1,4- diamino butane - N-(7-acétoxy coumarinyl) 1,4-diamino butane - N-(3trifluorométhyl phénoxy acétyl) N'-[1-(3-indol acétyl)] 1,4-diamino butane - N-[(6-sec-butyl 2,4-dichlorophénoxy) acétyl] 4-guanidine amino butane N-(1-naphtyl acétyl) 1,4-diamino butane, - 1-(1-naphtyl acétyl) 10-(tert-butoxycarbonyl) triaza 1,6,10- décane ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet un acide de formule (II): R1CH2CO2H (II) dans laquelle R1 conserve sa signification précédente ou un dérivé fonctionnel de cet acide, à l'action d'une polyamine de formule (III): NH2-W-NH-Z (III) dans laquelle W et Z conservent la même signification que précédemment, pour obtenir le composé de formule (I) corres- pondant, que l'on soumet si désiré dans le cas o Z est un atome d'hydrogène à l'action d'un agent de fonctionnalisation de la fonction amine, puis soumet si désiré le composé de for- mule (I) obtenu à l'action d'un acide pour en former le sel. Cette acylation directe de l'amine NH2(W)NHZ par l'acide R1CH2CO2H peut se faire directement par chauffage ou par acti- vation de la fonction acide à l'aide par exemple de dicyclo- hexylcarbodiimide, de N,N'-carbonyldiimidazole ou de diéthyl- cyanophosphonate ou encore par l'intermédiaire des dérivés de l'acide selon la réaction: o0 R1CH2COL+NH2-(W)-NH-Z - RCNH(W)NHZ L pouvant prendre l'une des valeurs suivantes: L = Cl ou OCOR' L= /-i / a '\ - -.0 S o0 /-- S \ _N/'O C 3O s o -CN Voir à ce sujet les travaux de: J. March "Advanced. Organic Chemistery" Sec. Ed p 384 Albertson Org. React. 12, 205-218 (1962) Klausner, Bodansky, Synthesis 453 (1972) Paul, Anderson, J. Am. Chem. Soc 82, 4596, (1960) Tetrahedron Lett. 1595 (1973) Tetrahedron 32, 2211 (1976) Beckwit "Chemistery of Amides" Ed. Zabicky 73-185 (1970) Sonntag, Chem. Rev 52, 237-416 (1953) Chem. Pharm. Bull (1982) 30, 4242 Bull. Chim. Soc. Fr (1982) II, 167 Tetrahedron Lett. (1980) 21, 841 , Tetrahedron Lett. (1985) 26, 1977 Synthesis (1982) 933 Chem. Lett. (1985) 123 Heterocycles (1988) 27, 323 Chem. Lett. (1987) 879-882. Les composés de formule (III) sont connus de façon géné- rale et peuvent être prépares de façon classique selon les procédés décrits par Green Protective Groups in Organic Syn- thesis Wiley Ed, Hoppe Seyler's Physiol. Chem. 357, 1651 (1976), Bergeron et All Synthesis 1982, 689, Bergeron et All J. Org. Chem. (49) 2997, Atwell et ColI Synthesis 1984 (1033). Certains produits de formule (III) dans lesquels W représente le radical (CH2)n4NH(CH2)n5- dans lesquels n4 et n5 sont définis comme précédemment ainsi que ceux pour lesquels Z=CH=N-COOR'2 et W=(CH2)n avec n variant de 2 à 6, sont des I NHCOOR'2 produits nouveaux et sont un des objets de la présente inven- tion, leur préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale. L'invention a également pour objet un procédé dans lequel R1 est un radical ArO- caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (VI) : ArOH (VI) à l'action d'un composé de formule: Hal-CH2-CO-NH-W-NHZ (VII) dans laquelle W et Z conservent leur signification précédente et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir le composé de formule (IB) correspondant: o Il Ar-O-CH2-C-NH-W-NHZ (IB) que l'on soumet si désiré à l'action d'un acide pour en former le sel. Les composés de formule (VII) utilisés comme produits de départ sont des produits nouveaux et sont en eux-mêmes un objet de la présente invention, leur préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale. Elle peut être résumée par les schémas suivants: ci Ci III Cl NH-W-NZ o o -/NH Cl OH C NH-W-NZ ci OHii ci 0 III 0 Les composés de formule (I) présentent d'intéressantes propriétés fongicides susceptibles d'être utilisées pour la protection vis-à-vis des champignons pathogènes. Il peut s'agir de la protection des plantes, de la protection des locaux ou des animaux. Ces propriétés peuvent également être utilisées en hygiène et médecine humaine et animale. Les composés de l'invention permettent de lutter contre de très nombreux champignons phytopathogènes, notamment contre: Erysiphe graminis, Sphaerotheca macularis; Sphaerotheca fuliginea, Podosphaera leucotricha, Uncinula necator, Helmin- thosporium spp., Rhynchosporium spp., Septoria spp., Pseudo- cercosporella herpotrichoides and Gaeumannomyces graminis, Ustilago spp., Cercospora arachidicola and Cercosporidium personatum, Cercospora species, Botrytis cinerea, Alternaria spp., Venturia inaequalis, Plasmopara viticola, Bremia lactu- cae, Peronospora spp., Pseudoperonospora humuli, Pseudopero- nospora cubensis, Phytophthora spp. infestans, Phytophthora spp., Thanatephorus cucumeris, Rhizoctonia spp. ou encore des champignons ou levures intéressant la santé humaine comme Candida albicans ou Trychophyton spp. L'invention a donc pour objet les compositions fongicides renfermant comme principe actif au moins un composé de for- mule (I) tel que défini précédemment. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés dont la préparation chimique est donnée aux exemples 1, 2, 3, 5, 7, 12 et 13. Les compositions selon l'invention sont préparées selon les procédés usuels de l'industrie agrochimique par exemple. Ces compositions peuvent se présenter sous forme de poudres, granulés, suspensions, émulsions, solutions, ou autres préparations employées classiquement pour l'utilisation de ce genre de composés. Outre le principe actif, ces compositions contiennent, en général, un véhicule et/ou un agent tensio-actif, non ionique, assurant, en outre, une dispersion uniforme des substances constitutives du mélange. Le véhicule utilisé peut être un liquide, tel que l'eau, l'alcool, les hydrocarbures ou autres solvants organiques, une huile minérale, animale ou végétale, une poudre telle que le talc, les argiles, les silicates, le kieselguhr ou un solide combustible. Les compositions peuvent naturellement renfermer un ou plusieurs autres agents pesticides, par exemple un-ou plu- sieurs agents insecticides ou acaricides. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. EXEMPLE 1: N-[(6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétyl] 1,4-diamino butane Stade A: N-(tert-butoxycarbonyl) N'-[(6-sec-butyl 2,4- dichloro phénoxy) acétyl] 1,4-diamino butane. A un mélange de 3,95 g de N-(tert-butoxycarbonyl) 1,4- diamino butane (préparation 1), 40 cm3 de chloroforme et 3 cm3 de triéthylamine, on ajoute à +10C une suspension de 6,2 g de chlorure d'acide (6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acéti- que obtenue au stade D de la préparation ci-après et 50 cm3 de chloroforme. On agite pendant 1 heure à température ambiante puis évapore à sec sous pression réduite. On reprend le résidu avec du tétrahydrofuranne, filtre l'insoluble, amène le filtrat à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (10, 15 g) sur silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle (7-3)), on obtient 8,42 g de produit attendu. F - 50C. Stade B: N-[(6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétyl] 1,4- diamino butane. a) Obtention du chlorhydrate: On agite au reflux pendant 1 heure trente 8,12 g du pro- duit obtenu au stade A, 80 cm3 d'éthanol et 20,1 cm3 d'éthanol chlorhydrique z 2N. On concentre sous pression réduite, on lave le résidu au chlorure de méthylène. On obtient 6,7 g de chlorhydrate attendu. b) Obtention de la base: On agite 6,7 g de chlorhydrate avec 100 cm3 d'éthanol et 3,2 g de bicarbonate de sodium pendant 4 heures au reflux. On filtre à chaud et concentre le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu (6,05 g) sur silice (éluant: méthanolammoniaque (98-2)), on obtient 4,74 g du produit recherché. Analyse pour C16H24C12N202: C H Ci N % calculés: 55,34 6,96 20,42 8,07 % trouvés: 55,2 7,1 19,5 7,8 Préparation de chlorure de l'acide (6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétique utilisé au départ de l'exemple 1. EtaDe A: 6-sec-butyl 2,4-dichloro phénol. On agite pendant 1 heure 30 au reflux, 62,76 g de 6-sec- butyl phénol et 75 cm3 de chlorure de sulfuryle. On ramène à température ambiante et verse sur 400 cm3 d'eau, extrait avec du chlorure de méthylène et évapore à sec sous pression rédui- te. L'huile obtenue (89,8 g) est distillée à deux reprises Eb 82 C sous 0, 01 mmn de mercure, on obtient 27,8 g de produit attendu. Etalpe B: 6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy acétate d'éthyle. A un mélange de 5 g du produit obtenu à l'étape A et cm3 de diméthyl sulfoxyde, on ajoute à température ambiante ill 2,8 cm3 de bromoacétate d'éthyle. A la solution obtenue, on ajoute par portions, 4,45 g de carbonate de potassium puis chauffe ensuite pendant 3 heures à 70/80 C. On verse sur un mélange eau et glace, extrait avec du chlorure de méthylène et évapore à sec sous vide. On chromatographie le résidu (7,13 g) sur silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle (97-3)). On obtient 6,58 g de produit attendu. EtapeC: Acide 6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy acétique. On agite pendant 1 heure à 20C, 6,5 g du produit obtenu à l'étape B, 15 cm3 d'éthanol et 10,65 cm3 de soude 2N. On ajoute ensuite 10,65 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et évapore à sec sous pression réduite, le résidu (10 g) est repris avec cm3 d'eau. On essore, sèche et obtient 5,83 g de produit attendu. Etape D: Chlorure de l'acide 6-sec-butyl 2,4- dichloro phénoxy acétique. On agite au reflux, pendant deux heures, 5,8 g du produit obtenu à l'étape C avec 40 cm3 de chlorure de thionyle. On évapore à sec sous pression réduite, lave l'huile obtenue avec du benzène et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 6,2 g de produit attendu utilisé tel quel pour l'obtention du produit de l'exemple 1. EXEMPLE 2: N-[1-(3-indolyl) acétyl] 1,4-diamino butane Stade A: N-(tertbutoxycarbonyl) N'-l[1-(3-indolyl) acétyl] 1,4-diamino butane. On opère comme au stade A de l'exemple 1 à partir de 8,10 g de N-(tert-butoxycarbonyl) 1,4-diamino butane (prépara- tion 1) et 8,39 g de chlorure de 1,3-indol acétyle (obtenu suivant préparation décrite ci-après), dans le chlorure de méthylène. L'extrait sec est repris par du tétrahydrofuranne, on filtre l'insoluble, évapore à sec et obtient 16,53 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant: chloro- forme méthanol (98-2) puis à nouveau en éluant acétate d'éthyle-hexane (7-3) et enfin à l'acétate d'éthyle). On obtient 11,47 g de produit attendu. Analyse pour C19H27N303: C H N % calculés: 66,06 7,88 12,16 % trouvés: 65,8 8,0 11,9 Stade B: N-[1-(3-indolyl) acétyl] 1,4-diamino butane. On opère comme au stade B de l'exemple 1 en utilisant 9,35 g du produit obtenu au-stade A et 35 cm3 d'éthanol chlo- rhydrique 1,6 N. On obtient après une double chromatographie 2,28 g de produit attendu. Analyse pour C14H19N30 (à 1,7 % d'eau): C H N % calculés: 68,54 7,81 17,13 % trouvés: 68,2 7,9 16,6 Préparation de chlorure de 1,3-indolacétyle, utilisé au départ de l'exemple 2. A une suspension agitée à 0 C de 27 g de pentachlorure de phosphore et 500 cm3 d'éther éthylique, on ajoute lentement g d'acide indole acétique, on agite encore 15 minutes à 0oC. On concentre ensuite sous pression réduite jusqu'à un volume total de 200 cm3 puis ajoute 2 litres d'hexane, agite 2 heures, essore et sèche sous pression réduite. On obtient 8,38 g de produit attendu. F = 66 C. EXEMPLE 3: Chlorhydrate de N-(7-acétoxy coumarinyl) 1,4- diamino butane Stade A: N-(tert-butoxycarbonyl) N'-(7-acétoxy coumarinyl) 1,4-diamino butane. A une solution de 10 g de 7-hydroxy coumarine dans 100 cm3 de diméthyl formamide, on ajoute à température ambiante 2,96 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile. On agite pendant minutes à température ambiante et on ajoute 17,98 g de chloracétyl N-(tert-butoxycarbonyl) 1,4-diamino butane (prépa- ration ci-après) en solution dans 60 cm3 de diméthyl formami- de, on agite 5 heures à 90 C puis 60 heures à température ambiante. On évapore sous pression réduite. On reprend le résidu (37,6 g) dans 180 cm3 d'eau, essore, empâte éther isopropylique. On obtient 23,25 g de produit recherché. F = 120'C. Stade B: Chlorhydrate de N-(7-acétoxy coumarinyl) 1,4-diamino butane. On agite 1 heure au reflux 19,85 g de produit obtenu au stade A et 38,1 cm3 d'une solution d'éthanol chlorhydrique 2N dans 200 cm3 d'éthanol. On évapore à sec, on obtient 18,67 g de produit brut. F = 90 C. On recristallise dans 20 ml de mélange acétonitrile-eau (95-5) au reflux, essore, empâte éther isopropylique. On obtient 8,44 g de produit attendu. F = 160 C. Analyse pour C15H19C1N204 (à 4,8 % d'eau): -C H C1 N % calculés: 55,13 5,86 10,85 8,57 % trouvés: 52,3 6,2 10,6 8,2 Préparation de chloracétyl N-(tert-butoxycarbonyl) 1,4-diamino butane utilisé pour l'exemple 3. A un mélange agité à OC de 9,4 g de N-(tert-butoxycar- bonyl) 1,4-diamino butane (préparation 1) et 7,3 cm3 de trié- thylamine dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à 0OC une solution de 5,65 g de chlorure d'acide chloracétique dans cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 2 heures à température ambiante. On évapore à sec et reprend le résidu avec 100 cm3 de chlorure de méthylène et 50 cm3 d'eau, on- décante et concentre la fraction organique à sec, sous pression réduite, on obtient 12 g de produit attendu. F = 98-100 C. EXEMPLE 4: Chlorhydrate de N-(3-trifluorométhyl phénoxy acetyl) 1,4diamino butane Stade A: N-(tert-butoxycarbonyl) N'-(3-trifluorométhyl phénoxy-acétyl) 1,4-diamino butane. A une solution, refroidie à +10 C, de 10,2 g de N-(tert- butoxycarbonyl) 1,4-diamino butane (préparation 1) dans 150 cm3 de chloroforme, on ajoute 6,44 g de chlorure d'acide trifluorométhyl phénoxy acétique (préparation ci-après) en solution dans 60 cm3 de chloroforme. On agite deux heures à température ambiante. On concentre sous pression réduite, reprend à l'eau, essore et on obtient 9,85 g de produit recherché. F = 86 C. Stade B: Chlorhydrate de N-(3-trifluorométhyl phénoxy acetyl) 1,4-diamino butane. On agite pendant 1 heure au reflux, 9,8 g de N-(tert- butoxycarbonyl) N'-(3-trifluorométhyl phénoxy acetyl) 1,4- diamino butane obtenu au stade A, 90 cm3 d'éthanol et 28 cm3 d'éthanol chlorhydrique 2N. On concentre à sec sous pression réduite, on obtient 11, 9 g de produit que l'on cristallise dans l'acétate d'éthyle, on recueille 7,55 g de produit attendu. F = 90 C. Analyse pour C13Hl8ClF3N202 (hydraté à 2,56 % d'eau): C H F Ci N % calculés: 47,79 5,55 10,85 17,44 8,57 % trouvés: 47,0 5,7 10,5 17,0 8,1 Préoaration du chlorure de l'acide 3-trifluorométhyl phénoxy acétique, utilisé au départ de l'exemple 4. Etape A: 3-trifluorométhyl phénoxy acétate d'éthyle. A un mélange de 15 cm3 de 3-trifluorométacresol et 60 cm3 de diméthylsulfoxyde, on ajoute 15 cm3 de bromoacétate d'éthyle puis par portions 24 g de carbonate de potassium. On chauffe cinq heures à 70-80'C, puis on coule sur 400 cm3 d'un mélange d'eau et glace. On extrait avec du chlorure de méthy- lène, on évapore à sec sous pression réduite, reprend le résidu avec de la soude diluée, extrait avec du chlorure de méthylène et concentre à sec sous pression réduite, on obtient 28,61 g de produit attendu utilisé tel quel pour l'étape suivante. Etape B: Acide 3-trifluorométhyl phénoxy acétique. On agite pendant 1 heure une solution de 23,3 g de produit obtenu à l'étape A dans 50 cm3 d'éthanol et 47 cm3 de soude 2N. On ajoute ensuite 47 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On concentre à sec sous pression réduite, reprend le résidu à l'eau et essore. On obtient 19,73 g de produit attendu. F = 96oC. EtaDe C: Chlorure de l'acide 3-trifluorométhyl phénoxy acétique. On agite 1 heure au reflux, une solution de 6 g de l'acide 3-trifluorométhyl phénoxy acétique (obtenu à l'étape B) dans 36 cm3 de chlorure de thionyle, on évapore à sec sous pression réduite, on obtient 6,44 g de produit recherché, utilisé tel quel au départ de l'exemple 4. EXEMPLE 5: N-(3-trifluorométhyl phénoxy acétyl) N'-[1-(3- indol acétyl)] 1,4-diamino butane A 6,44 g d'iodure de 2-chloro N-méthyl pyridinium et 100 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 3,72 g d'acide 3indol acétique puis lentement une solution de 6 g de 3-trifluoro- méthyl phénoxy acétyl 1,4-diamino butane (obtenu au stade A de l'exemple 4) dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne, puis ajoute 7 cm3 de triéthylamine et on agite pendant 6 heures au reflux et 16 heures à température ambiante. On évapore à sec sous pression réduite et chromatographie le résidu (16,7 g) sur silice (éluant: chlorure de méthylènetétrahydrofuranne (1-1)), on obtient 6,19 g de produit attendu. Analyse pour C23H24F3N303: C H F N % calculés: 61,74 5,41 12,74 9,39 % trouvés: 61,4 5,5 12,1 9,4 EXEMPLE 6: Dichlorhydrate de 3,3'-[N-(6-sec-butyl 2,4- dichloro phénoxy) acetyl] 3,3'-diaminodipropylamine Stade A: N-[(6-secbutyl 2,4-dichloro phénoxy) acétyl] thiazolidine-2-thione. A une solution de 9,78 g d'acide (6-sec-butyle 2,4- dichloro phénoxy) acétique (préparé comme à l'étape C de la préparation utilisée à l'exemple 1), 4,63 g de 2-mercapto- * thiazoline dans 80 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à -5/0'C, une solution de 8,09 g de dicyclohexylcarbodiimide, 340 mg de diméthylamino pyridine dans 60 cm3 de chlorure de - méthylène. On agite 10 minutes à 0 C et quatre heures à tempé- rature ambiante. On filtre l'insoluble, amène à sec et on chromatographie le résidu sur silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle (7-3)), on obtient 10,3 g de produit attendu. F = 96oC. Stade B: 3,3'-[N-[(6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétyl] N"-(tert-butoxycarbonyl)] 3,3'-diaminodipropylamine. A une solution de 1,59 g de produit obtenu selon la prépa- ration ci-après, dans 15 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à 0 C une solution de 2,6 g de produit obtenu au stade A dans 25 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 45 minutes à température ambiante, amène à sec et chromatogra- phie sur silice (éluant: méthanol), on obtient 3,19 g de produit attendu. Stade C: Dichlorhydrate de 3,3'-[N-(6-sec-butyl 2,4- dichloro phénoxy) acétyl] 3,3'-diaminodipropylamine. A une solution de 3,19 g de produit obtenu au stade B dans cm3 d'éthanol, on ajoute 6,4 cm3 d'une solution 2,25 N d'éthanol chlorhydrique, on chauffe 1 heure au reflux, amène à sec sous pression réduite et empâte le résidu dans l'éther isopropylique. On obtient 2,58 g de produit attendu. F = 196'C. Analyse pour C18H3102N3C14, produit hydraté à 2 %: C H Cl N % calculés: 46,67 6,74 30,61 9,07 % trouvés: 46,0 6,9 29,9 9,0 Préparation de N-(tert-butoxycarbonyl) (3-amino propyl) 1,3- propanediamine, utilisé au stade B de l'exemple 6. A une solution de 39,3 g de 3,3'-diaminodipropylamine dans 300 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à 5'C: une solu- tion de 33 g de dicarbonate de tert-butyle dans 200 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 16 heures à 20 C, on ajoute de l'eau puis décante, évapore à sec et chromatographie sur silice (éluant: méthanol-ammoniaque (98-2)), on obtient ,5 g de produit attendu, utilisé tel quel pour la prépara- tion du produit de l'exemple 6. EXEMPLE 7: N-[(6-sec-butyl 2,4-dichlorophénoxy) acétyl] 4- guanidine aminobutane Stade A: N-[(6-sec-butyl 2,4-dichlorophénoxy) acétyl] 4-(di- tert-butoxycarbonyl guanidine) aminobutane. A une solution de 4,89 g de N-(di-tert-butoxycarbonyl guanidine) aminobutane (préparée comme ci-dessous) dans 50 cm3 de chlorure deméthylène, on ajoute à OC, 3,43 g de produit obtenu au stade A de l'exemple 6, en solution dans 40 cm3 de chlorure de méthylène, on agite pendant 1 heure à température ambiante puis amène à sec et on chromatographie le résidu sur silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle (7-3) à 1 % de trié- thylamine). On obtient 3,63 g de produit attendu. Stade B: N-E(6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétyl] 4- guanidine aminobutane. A une solution de 1,82 g de produit obtenu au stade A dans le chlorure de méthylène, on ajoute à température ambiante, 2,4 cm3 d'acide trifluoro acétique. On agite pendant 48 heures et amène à sec sous pression réduite, on obtient 1,56 g de produit attendu. Analyse pour C17H31N402C12, 1,25 M CF3CO2H solvaté par 1,25 mol d'acide trifluoroacétique. C H N Cl F % calculés: 45,34 5,4 11,13 14,09 11,32 % trouvés: 44,03 5,16 10,53 13,33 13,4 Préparation de Nl-(N'l,N'2-bis-tert-butoxycarbonyl formami- dino) 1,4-diamino butane, utilisé au départ de l'exemple 7. Etale A: N-benzyloxy carbonyle 1,4-diamino butane. A un mélange de 23 g de 1,4-diamino butane, 50 cm3 d'eau, on ajoute, sans dépasser 30C, une solution de 46 g d'acide méthane sulfonique dans 50 cm3 d'eau. Le milieu réactionnel est dilué avec 140 cm3 d'éthanol. On ajoute alternativement à - pH 3,5-5,0 une solution de 39 g de chloroformiate de benzyle dans 50 cm3 de 1,2-diméthoxy éthane et 100 cm3 d'une solution aqueuse à 50 % d'acétate de potassium. Les additions se font alternativement de manière à maintenir la valeur du pH entre 3,5 et 5,0. On agite pendant encore 1 heure 30 à 20-25C et évapore sous pression réduite. On verse le résidu sur 500 cm3 d'eau, filtre l'insoluble, on lave le filtrat avec 3 fois 150 cm3 de benzène puis on ajoute 100 cm3 de soude à 30 % saturée avec du chlorure de sodium. On extrait avec du ben- zène, évapore à sec sous pression réduite, on obtient 19,10 g de produit attendu. Etape B: N,N'-bis-(tert-butoxycarbonyl) méthyl thioisourée. On agite pendant 48 heures à 20eC, 58,1 g de tert-butyle dicarbonate, 25, 3 g de sulfate de méthyl thioisourée, 50 g de bicarbonate de sodium, 500 cm3 d'eau et 500 cm3 de chlorure de méthylène. On décante, extrait avec du chlorure de méthy- lène évapore à sec. On obtient 27 g de produit attendu. F = 118"C. Stade C: Nl-(N'l,N'2-bis-tert-butoxycarbonyl formamidino) N2- carbobenzyloxy 1,4-diamino butane. On agite pendant 2 heures au reflux un mélange de 13,4 g de produit obtenu à l'étape A, 14,5 g de N,NI-bis-(tert-buto- xycarbonyl) méthyl thioisourée obtenue à l'étape B et 100 cm3 de tétrahydrofuranne. On concentre sous pression réduite. On reprend le résidu avec 200 cm3 de chloroforme, lave avec cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium dans l'eau et concentre à sec sous pression réduite. On chromato- graphie sur silice (éluant: acétate d'éthyle). On obtient 12,7 g de produit attendu. Etare D: Nl-(N'l,N'2-bis-tert-butoxycarbonyl formamidino) 1,4-diamino butane.- A une solution de 12,7 g de produit obtenu au stade C dans cm3 d'éthanol, on ajoute 1 g de palladium sur charbon actif à 10 % de palladium et agite sous pression-d'hydrogène jusqu'à fin d'absorption. On filtre le catalyseur et amène à sec le filtrat sous pression réduite. On obtient 6,6 g de produit attendu. RMN (CDC13) 2,74 (m) 2H} N-CH2 3,43 (m) 2H 1,5 EXEMPLE 8: N-[(6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétyl] NN'- spermidine Stade A: N-[(6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétyl] NN'- (tert-butoxycarbonyl) spermidine. On opère comme au stade B de l'exemple 6 en utilisant 1,62 g de NN'-tert-butoxycarbonyl spermidine (préparation ci- après) et 2,5 g de N-[(6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acetyl] thiazolidine-2-thione, préparé au stade A de l'exemple 6. On obtient 2,64 g de produit attendu. Stade B: N-[(6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétyl] NN'- spermidine. On opère comme au stade C de l'exemple 6. On obtient 2,23 g de produit attendu. Analyse pour C19H3302N3C14, produit hydraté à 2 %: C H N C1 % calculés: 47,8 6,97 8,8 29,71 % trouvés: 46,7 7,2 8,7 28,7 Préparation de N-(tert-butoxycarbonyl) spermidine, utilisée au stade A de l'exemple 8. EtaDe A: N-phtaloyl aminobutyraldéhyde diéthylacétal. A une solution de 30,1 g de N-carbéthoxy phtalimide dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à 20'C, une solution de 24,8 g de 4aminobutyraldéhyde diéthylacétal dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 3 heures au reflux. On évapore le solvant et chromatographie le résidu sur silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle (65- 35)), on obtient 34,9 g de produit recherché. Analyse pour C16H21N04: C H N % calculés: 65,97 7,26 4,80 % trouvés: 66,0 7,2 4,7 Etape B: 4-phtalimido butanol. On agite pendant 3 heures 33,9 g de produit obtenu à l'étape A dans 350 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, on dilue avec de l'eau et extrait avec du chlorure de méthylène. On évapore à sec et on obtient 24 g de produit attendu. F = 70C. Analyse pour C16H21NO4 C H N % calculés: 66,35 5,1 6,45 % trouvés: 66,2 4,9 6,3 Etape C: N'-(phtaloyl) N"-(tert-butoxycarbonyl) spermidine. A une solution de 8,68 g de produit obtenu à l'étape B, 7 g de N-(tert-butoxycarbonyl) 1,3-diamino propane (prépara- tion 2) dans 120 cm3 d'éthanol, on ajoute 2,4 g de charbon palladié et agite sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à fin d'absorption. On filtre le catalyseur, évapore le filtrat à sec et chromatographie sur silice (éluant: méthanol à 1% d'ammoniaque). On obtient 8,5 g de produit attendu. Analyse pour C20H29N304: C H N % calculés: 63,98 7,78 11,19 - trouvés: 63,1 8,2 10,4 EtaDe D: N-(tert-butoxycarbonyl) spermidine. A une solution de 8,5 g de produit obtenu à l'étape C dans 250 cm3 d'éthanol, on ajoute 4,5 cm3 d'hydrate d'hydrazine à 80 %. On chauffe 1 heure au reflux, filtre l'insoluble et évapore à sec sous pression réduite. On reprend le résidu avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau et évapore à sec sous vide. On obtient 4,13 g de produit attendu. RMN (CDC13) 2,45 - 2,92} les N-CH2 1,42 - 1,83 CH2 centraux 3,05 - 3,36 1,28 NH2 1,45 (S9H) OtBu 5,16 NH EXEMPLE 9: Chlorhydrate de N-(2,4-dichloro phénoxy acétyl) 1,4-diamino butane Stade A: N-(tert-butoxycarbonyl) N'-(2, 4-dichloro phénoxy acétyl) 1,4-diamino butane. A un mélange de 8,6 g de N-(tert-butoxycarbonyl) 1,4- diamino butane (préparation 1), 120 cm3 de chlorure de méthy- lène et 7 cm3 de triéthylamine, on ajoute, sans dépasser 25 C, 11 g de chlorure d'acide 2,4-dichloro phénoxy acétique en solution dans 40 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pen- dant 30 minutes puis concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu avec 200 cm3 de tétrahydrofuranne, filtre l'insoluble et amène à sec le filtrat sous pression réduite. On recueille 18,53 g de produit brut (F = 1070C) que l'on recristallise dans 740 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 17,43 g de produit attendu (F = 110"C). 5,39 g sont chromato- graphiés sur silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle (6-4)), on recueille 4,48 g de produit recherché. F = 114C. Analyse pour C17H24C12N204: C H Ci N % calculés: 52,18 6,18 18,12 7,16 % trouvés: 52,1 6,2 18,3 7,0 Stade B: Chlorhydrate de N-(2,4-dichloro phénoxy acétyl) 1,4- diamino butane. On agite au reflux pendant 2 heures, 10,15 g de produit obtenu comme au stade A, 120 cm3 d'éthanol et 35 cm3 d'une solution 1,5 N d'éthanol chlorhydrique. On concentre sous pression réduite, on recristallise le produit brut obtenu, 12,56 g (F = 90 C), dans 15 volumes d'un mélange éthanol- acétate d'éthyle (1-1), on obtient 5,88 g de produit attendu. F = 140'C. Analyse pour C12H17C13N202 C H Cl N % calculés: 43,98 5,22 32,46 8,55 % trouvés: 43,9 5,3 32,2 8,5 Préparation de chlorure de 2,4dichlorophénoxyacétyle utilisé au stade A de l'exemple 9. A une solution de 130 g d'acide 2,4-dichlorophénoxy acéti- que dans 150 cm3 de benzène, on ajoute, en 30 minutes, 46 cm3 de chlorure de thionyle, on chauffe ensuite au reflux pendant 1 heure puis élimine le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite et distille sous 0,1 mm de mercure. On obtient 91,4 g de produit recherché. Eb = 120 sous 0,1 mm de mercure. EXEMPLE 10: Dichlorhydrate de 1-(2,4-dichloro phénoxy acétyl) triaza 1,6, 10-décane Stade A: 1-tert-butoxycarbonyl 10-(2,4-dichloro phénoxy acétyl) triaza 1,6,10-décane. A un mélange de 5,82 g de produit obtenu au stade B de l'exemple 9 avec 2, 76 g de carbonate de potassium et 30 cm3 de terbutanol porté au reflux, on ajoute une solution de 4,5 g de 3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] 1bromopropane (préparation 3) dans 18 cm3 de terbutanol. Après 5 heures de reflux, on refroidit, filtre l'insoluble et évapore à sec le filtrat. On chromatographie le résidu (11,6 g) sur silice (éluant: métha- nol). On obtient 3,44 g de produit attendu. Stade B: Dichlorhydrate de 1-(2,4-dichlorophénoxy acétyl) triaza 1,6,10-décane. On agite au reflux pendant 4 heures un mélange de 3,44 g de produit obtenu au stade A, 100 cm3 d'éthanol et 13 ml d'une solution environ 2N d'éthanol chlorhydrique. On refroidit et essore, on obtient 2,4 g de produit attendu. F = 220 C. Analyse pour C15H23C12N302, Hcl C H N Cl % calculés: 42,77 5,98 9,98 33, 67 % trouvés: 42,8 6,0 9,9 33,2 EXEMPLE 11: 1,10-bis-(2,4-dichlorophénoxy acétyl) 6-méthyl triaza 1,6,10-décane A un mélange de 1,6 g de 6-méthyl triaza 1,6,10-décane (préparation ci-après), 20 cm3 de chloroforme et 2, 02 g de triéthylamine, on ajoute, sans dépasser 30 C, 4,8 g de chlo- rure de l'acide 2,4-dichlorophénoxy acétique (préparation de l'exemple 9) en solution dans 15 cm3 de chloroforme. Après 3 heures d'agitation à 20 C, on évapore à sec sous pression réduite et on reprend le résidu avec 180 cm3 de tétrahydrofu- ranne, filtre l'insoluble et évapore le filtrat, à sec sous pression réduite on chromatographie le résidu (6,8 g) sur silice (éluant: chloroforme-méthanol (9-1)). On obtient 4 g de produit attendu. Analyse pour C24H29C14N304: C H Ci N % calculés: 50,98 5,17 25,09 7,43 % trouvés: 50,5 5,0 24,9 7,4 Préparation de 6-méthyl triaza 1,6,10-décane utilisé au départ de l'exemple 11. Stade A: 3-méthyl 3-aza 1,6-dicyano hexane. A un mélange agité à 20 C de 42 g de méthyl amino propio- nitrile, 325 cm3 d'alcool terbutylique et 70 g de carbonate de potassium, on ajoute 75.g de 4-bromo-butyronitrile, on agite pendant 2 heures au reflux puis 16 heures à température ambiante. On filtre l'insoluble, concentre le filtrat et chromatographie le résidu (96 g) sur silice (éluant: chloro- forme-acétone-cyclohexane (1-1-1)). On obtient 54 g de produit attendu. RMN (CDC13) à 120,5 Hz CH2 centraux 137 Hz N-CH3 137 à 182 Hz les autres CH2. Stade B: 6-méthyl triaza 1,6,10-décane. A une solution de 3 g de soude pastille dans 55 cm3 d'éthanol 95, on ajoute 10 g de produit obtenu au stade A, cm3 d'éthanol et 2 g de nickel de raney. On agite sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à fin d'absorption complète. On filtre le catalyseur et concentre le filtrat à faible volume, ajoute 60 cm3 d'eau. On relargue avec de la lessive de soude, recueille l'huile ainsi séparée et extrait la phase aqueuse avec du chloroforme. Les extraits réunis avec l'huile sont concentrés à sec. On obtient 11 g de produit attendu. RMN (CDC13) 70 à 110 Hz les CH2 centraux 6H 132 Hz N-CH3 132 à 180 Hz les CH2-N 8H 73 Hz les NH2. EXEMPLE 12: N-(l-naphtyl acétyl) 1,4-diamino butane Stade A: N-(tert-butoxycarbonyl) N'-(l-naphtyl acétyl) 1,4- diamino butane. A une solution refroidie à +10 C de 15 g de N-(tert-buto- xycarbonyl) 1,4-diamino butane (préparation 1), 100 cm3 de chloroforme et 14 cm3 de triéthylamine, on ajoute à +10'C une solution de 16,3 g de chlorure d'acide l-naphtyl acétique dans cm3 de chloroforme. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, on concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu à l'eau, essore et sèche sous pression réduite à 50 C. On obtient 27,8 g de produit attendu. Stade B: N-(l-naphtyl acétyl) 1,4-diamino butane. a) Préparation du chlorhydrate: A un mélange de 27,76 g du produit obtenu au stade A et cm3 d'éthanol, on ajoute 86 cm3 d'éthanol-chlorhydrique -2N et l'on agite pendant 1 heure au reflux. On concentre à sec sous pression réduite. On obtient 23,4 g de chlorhydrate intermédiaire F - 130 C, isolé de l'acétate d'éthyle. b) Obtention de l'amine: On reprend les 23,4 g de chlorhydrate intermédiaire avec 200 cm3 d'eau, on ajoute 80 cm3 de soude N et on agite minutes à température ambiante. On extrait avec du chlorure de méthylène, sèche, filtre et évapore à sec sous pression réduite, on obtient 19,08 g de produit brut (F puis dans l'éther. On obtient 15,87 g de produit attendu. F = 960C. Analyse pour C16H20N20 (hydraté à 0,8 %): C H N % calculés: 74,97 7,86 10,93 % trouvés: 74,0 7,9 10,7 Préparation de chlorure de l'acide l-naphtyl acétique utilisé au départ de l'exemple 12. On chauffe sous agitation, pendant 2 heures, au reflux, 15 g d'acide lnaphtyl acétique et 90 cm3 de chlorure de thionyle. On concentre la solution sous pression réduite et on reprend le résidu par du toluène et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 16,3 g de produit attendu utilisé tel quel au départ de l'exemple 12. EXEMPLE 13: Dichlorhydrate 1-(1-naphtyl acetyl) triaza 1,6,10-décane Stade A: 1-(1-naphtyl acétyl) 10-(tert-butoxycarbonyl) triaza 1,6,10- décane. A une solution de 8,8 g de produit obtenu au stade B de l'exemple 12 dans 50 cm3 de terbutanol et 4,7 g de carbonate de potassium, on ajoute, au reflux, 8,1 g de 3-[(tert- butoxycarbonyl) amino] 1-bromopropane (préparation 2) en solution dans 40 cm3 de terbutanol. On agite 3 heures 30 au reflux et 16 heures à température ambiante. On filtre l'inso- luble, concentre sous pression réduite. On chromatographie le résidu (17,21 g) sur silice (éluant: méthanol). On recueille 6,16 g de produit attendu. Stade B: Dichlorhydrate 1-(l-naphtyl acétyl) triaza 1,6,10- décane. On agite 2 heures 30 au reflux, 5,9 g de produit obtenu au stade A, 60 cm3 d'éthanol et 26 cm3 d'éthanol chlorhydrique 2N. On essore, empâte acétate d'éthyle puis éther isopropyli- que. On obtient 4,78 g de produit attendu. F = 218'C. Analyse pour C19H29C12N30: C H C1 N % calculés: 59,06 7,57 18,35 10,88 % trouvés: 58,8 7,6 18,3 10,7 EXEMPLE 14: Chlorhydrate de N-(naphtoxy acétyl) 1,4-diamino butane Stade A: N'-(tert-butoxycarbonyl) N-(2-naphtyl acétyl) 1,4- diamino butane. A une solution de 10,32 g de N-(tert-butoxycarbonyl) 1,4- diamino butane (préparation 1) dans 110 cm3 de tétrahydrofu- ranne et 6,7 g de triéthylamine, on ajoute, entre 0 et +10'C, 11,16 g de chlorure d'acide naphtoxy acétique en solution dans cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 1 heure 30 à température ambiante. On filtre l'insoluble, évapore à sec et chromatogra- phie le résidu (17,78 g) sur silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle (1-1)). On obtient 10 g de produit attendu. F = 102'C. Stade B: Chlorhydrate de N-(naphtoxy acétyl) 1,4-diamino butane. On agite au reflux pendant 1 heure 30, 7,66 g du produit obtenu au stade A, 80 cm3 d'éthanol et 14,7 cm3 d'éthanol chlorhydrique 2N. On refroidit lentement, essore et sèche. On obtient 4,56 g de produit attendu. F = 208 C. Analyse pour C16H20N202, Hcl C H N Ci % calculés: 62,23 6,85 9,07 11,48 % trouvés: 62,2 6,9 9,0 11,3 Préparation du chlorure d'acide naphtoxy acétique, utilisé au départ de l'exemple 14. On porte au reflux pendant 2 heures, 10 g d'acide naphtoxy acétique et 60 cm3 de chlorure de thionyle, on évapore à sec sous pression réduite et procède à plusieurs entrainements avec du benzène. On obtient 11,16 g de produit attendu, uti- lisé tel quel au départ de l'exemple 14. EXEMPLE 15: Dichlorhydrate de 1-(2-naphtoxy acétyl) triaza 1,6,10-décane Stade A: 1-(2-naphtoxy acétyl) 10-(tert-butoxycarbonyl) triaza 1,6,10-décane. A un mélange agité au reflux de 5 g de N-(2-naphtoxy acétyl) 1,4-diamino butane (préparation ci-après) 20 cm3 de terbutanol et 2,54 g de carbonate de potassium, on ajoute 4,37 g de 3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] 1-bromopropane (pré- paration 3) et 20 cm3 de terbutanol. On agite 3 heures 30 au reflux et 16 heures à température ambiante. On filtre l'in- soluble, évapore sous vide, Chromatographie sur silice (éluant: méthanol à 0,5 % d'ammoniaque), on obtient 2,9 g de produit attendu. Stade B: Dichlorhydrate de 1-(2-naphtoxy acétyl) triaza 1,6,10-décane. on agite 2 heures au reflux 2,823 g de produit obtenu au stade A, 14 cm3 d'éthanol et 8,5 cm3 d'éthanol chlorhydrique 2N. On essore sous argon et sèche sous pression réduite. On obtient 2 g de produit attendu. F > 260 C. Analyse pour C13H27N3022Hcl: - C H N Cl % calculés: 56,71 7,26 10,44 17,62 % trouvés: 56,5 7,2 10,5 17,5 Préparation de N-(2-naphtoxy acétyl) 1,4-diamino butane uti- lisé au départ de l'exemple 15. On agite 4 heures au reflux un mélange de 10,32 g de produit obtenu à l'exemple 14, 200 cm3 d'éthanol et 3,37 g de bicarbonate de sodium. On évapore à sec et cristallise dans l'éther isopropylique, on obtient 10 g de produit attendu. F = 58 C. En utilisant les modes opératoires appropriés décrits ci- dessus, on a préparé les produits dont les noms suivent: - N-(2-allyl 3trifluorométhyl phénoxy acetyl) 1,4-diamino butane - N-(2-allyl 5trifluorométhyl phénoxy acétyl) 1,4-diamino butane - N-(3-méthoxy 4hydroxy phénoxy acétyl) 1,4-diamino butane - N-(2,4-dichloro phénoxy acétyl) N'-[1-(3-indol acetyl)] 1,4- diamino butane - Chlorhydrate de N-(7-hydroxy coumarinyl 4-acetyl) 1,4- diamino butane - Chlorhydrate de N-[(2-méthyl 6-indolyloxy) acetyl] 1,4- diamino butane - 1,10-(3-indol acétyl) 1,6,10-triaza décane - N-(3-trifluorométhyl phénoxy acétyl) N'-[1-(2-trifluoromé- thyl 3-indol acétyl)] 1,4-diamino butane. Préparation 1: N-(tert-butoxycarbonyl) 1,4-diamino butane. A une solution de 320 g de 1,4-diamino butane, dans 2800 cm3 de chlorure de méthylène, refroidie à +5 C, on ajoute en 1 heure à 0 /+5"C, 400 g dioxyde de di-tert-butoxycarbonyle en solution dans 2000 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 1 heure à 20 C et filtre l'insoluble. On évapore le filtrat à sec sous pression réduite et on chromatographie sur silice l'huile obtenue (363,1 g) (éluant: flugène (113)- méthanol (9-1) puis méthanol, puis méthanol-ammoniaque (96-4)). On obtient 203,6 g de produit attendu. Spectre de PRMN (CDC13): tBu: 87 Hz CH2 NH2 162 Hz CH2 NHCO 186 Hz C = 0 280 Hz CH2 (centraux) 89 Hz Préparation 2: N-(tert-butoxycarbonyl) 1,3-diamino propane. A une solution de 36 cm3 de 1,3-diamino propane, dans cm3 de chlorure de méthylène on ajoute à +5 C, sans dépas- ser +10"C, une solution de 46 g de carbonate de di-tert-butyle dans 120 cm3 de chlorure de méthylène, on agite 16 heures à -C, filtre l'insoluble et évapore le filtrat à sec sous vide. On obtient 63 g de résidu, chromatographie sur silice (éluant: méthanol à 2 % d'ammoniaque). on obtient 23 g de *produit attendu. F Préparation 3: 3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] 1-bromopro- pane. Stade A: 3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] 1-propanol. A une solution de 7,5 g de 3-amino 2-propanol dans 75 cm3 d'eau et 75 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à température ambiante, 21,8 g de di-tertbutyl dicarbonate en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 2 heures d'agitation à C, on évapore à sec sous pression réduite, on reprend le résidu huileux avec 150 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la solu- tion avec deux fois 30 cm3 d'acide acétique 0,5 M, puis à l'eau, on évapore à sec sous vide. On obtient 15,4 g de produit attendu. Stade B: 3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] 1-bromopropane. A une solution de 9 g de produit obtenu au stade A dans cm3 de tétrahydrofuranne et 19,7 g de triphényl phosphine, on ajoute lentement, en maintenant la température entre 20 et 25 C, 25 g de tétrabromure de carbone en solution dans 50 cm3 d'acétonitrile. On agite pendant 15 heures, on filtre l'inso- luble et concentre le filtrat à sec, sous pression réduite. On chromatographie le résidu (45 g) sur silice (éluant: hexane- acétate d'éthyle (8-2)). On obtient 9,4 g de produit attendu. F = 40 C. Spectre IR (CHC13): =C-NH 3460 cm-1 CO (carbamate) 1708 cm-1 amide secondaire 1505 cm-1 Me t.Bu 1368 cm-1 Activité biologique fongicide Description des tests. a) Inhibition de la germination de spores; L'activité inhibitrice de la germination est mesurée sur les spores d'Alternaria solani et de Fusarium roseum. Les pro- duits sont dissous dans le "Napsol PMN1". Chaque solution est diluée avec 8 ml de "PDA" chaud (0,9 % de "Napsol PM1" dans la solution finale) dans une boite de Petri (50 mm de diamètre). Chaque produit est testé à la concentration de: 500 ou 1000 ppm. Quand le milieu est gélifié, la suspension de spores est déposée à la surface, à raison de 200 microlitres par boî- te, la suspension renfermant 100.000 spores par ml. La lecture de la germination s'effectue 18 heures après l'ensemencement. Les valeurs rapportées dans le tableau XX donnent le pourcen- tage d'inhibition de spores germées dans deux boites. "Napsol PMl": éther méthylique du monopropylène glycol. "PDA": Agar glucosé à la pomme de terre. b) Essais Botrytis cinerea sur vigne. Les jeunes plants de vigne issus de boutures (variété Grenache N, clone 70) sont cultivés en serre (température de jour: 30C, température de nuit: 25 C) sur mélange terre/terreau/sable, (1/3-1/3-1/3). Deux jours avant l'essai, les plants sont transportés en chambre de culture (mêmes conditions de température, humidité: 60 % le jour, 80 % la nuit). Le produit est dissous dans la "matrice A" à une concentration de 500 ppm juste avant l'utilisation. Le traite- ment se fait par pulvérisation de la solution sur les feuilles jusqu'à rétention maximale. Les spores de Botrytis cinerea sont mises en suspension dans du jus de carottes dilué, à raison de 50.000 spores par ml. La contamination s'effectue par dépôt de la suspension de spores sous forme de gouttes (20 microlitres) à la surface abaxiale des feuilles. Dans l'essai préventif, le traitement est effectué un jour avant la contamination. Dans l'essai curatif, la contamination est effectuée deux jours avant le traitement. Les plants sont ensuite maintenus dans la chambre de culture, aux mêmes condi- tions que précédemment. La lecture est faite neuf jours après la contamination, par mesure des surfaces nécrosées. L'effi- cacité du produit est calculée par rapport à un témoin non traité. c) Essais Plasmopara viticola. Le matériel végétal utilisé est le même que celui utilisé dans l'essai B, et cultivé dans les mêmes conditions. Le traitement s'effectue de la même façon également. La contami- nation est faite avec une suspension de zoosporanges de Plas- mopara viticola prélevés immédiatement avant l'essai (50.000 zoosporanges par ml). Les gouttes de suspension (20 microli- tres) sont déposées à la face abaxiale des feuilles. Les 26-42422 plants sont ensuite maintenus pendant 24 heures dans une atmosphère saturée en humidité, puis ramenés à l'humidité de la chambre de culture (60 % le jour, 80 % la nuit). La lecture s'effectue dix jours après la contamination, par mesure du développement des îlots de conidiophores à la surface abaxiale des feuilles. L'efficacité du produit est calculée par rapport a un témoin non traité. d) Essais Erysiphe graminis hordei. Les grains d'orge (variété Pression) sont mis à germer dans le mélange terre-terreau-sable (1/3-1/3-1/3) et cultivés en serre. Les produits sont dissous dans la "matrice A" juste avant l'essai, à une concentration de 500 ppm. Le traitement s'effectue par pulvérisation de la solution de produit sur les plants d'orge âgés de dix jours, jusqu'à rétention maximale. La contamination par les conidies d'Erysiphe graminis hordei est faite trois jours après le traitement. Les plants sont maintenus en salle climatisée (température de jour: 23 C, température de nuit: 18 C). Sept jours après la contamina- tion, on mesure l'étendue du feutrage conidien sur la première et la deuxième feuille de chaque plant. L'efficacité du pro- duit est calculée par rapport à un témoin non traité. e) Essais Gaeumannomyces graminis tritici. Préparation de l'inoculum: 200 g de grains d'avoine autoclaves sont contaminés avec Gaeumannomyces graminis tri- tici, et conservés pendant cinq semaines à une température de 22 C, et à l'obscurité. L'inoculum est ensuite séché, réduit en poudre et conservé sous cette forme. Au jour de l'essai, la vermiculite lavée et humide est contaminée avec l'inoculum (1 % en poids d'inoculum) et répartie dans les pots de culture (100 g par pot). Une couche de 2 cm de vermiculite non conta- minée est déposée à la surface des pots. Les grains de blé (variété Cappelle) sont semés dans cette couche supérieure. Les produits sont dissous dans la "matrice A" à la concentra- tion de 50 ppm. Le traitement se fait par arrosage de chaque -35 pot avec 30 ml de la solution de produit. Les pots sont main- tenus en chambre de culture (température de jour: 21'C, température de nuit: 16 C). Le poids des parties aériennes et des parties racinaires de chaque plant est mesuré trois semai- nes après le semis. L'efficacité du traitement est calculée par rapport à un témoin non contaminé et à un témoin contaminé non traité. Propriétés biologioues Inhibition de la germination des spores ALT 500 ALT 1000 FUS 500 FUS 1000 Ex. 1 - 100 - 100 Ex. 2 - 0 - 49 Ex. 10 50 - 100 - - Ex. 11 - 100 - 100 Ex. 13 0 - 65 - Ex. 15 0 - 100 ALT = Altenaria solani, FUS = Fusarium ruseum Propriétés fongicides "'in vivo" BOT PRE BOT CUR PLA PRE PLA CUR ERY PRE Ex. 1 70.00 30.00 100.00 90.00 50.00 Ex. 3 - 60.00 - 90.00 60.00 Ex. 5 60.00 - 80.00 20.00 Ex. 12 - 50.00 90.00 50.00 50.00 Exemples de compositions de matrices Matrice B: SOLVESSO 150 64,5 g NAPSOL PM1 183,0 g PROPANEDIOL 1,2 158,5 g SURFAROX HRH 40C 104,0 g ECD 1604 54,5 g EAU PERMUTEE 435,5 g 1000,0 g Matrice A: SOLVESSO 150 70,0 g NAPSOL PM1 850,0 g SURFAROX HRH 40C 52,0 g ECD 1604 28,0 g 1000,0 g REVENDICATIONS 1) Les composés de formule générale (I): o Il R1-CH2-C-NH-(W)-NHZ (I) dans laquelle, RI représente: - soit un radical ArO- dans lequel Ar représente un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical hétêroaryle éventuellement substitué ou un radical hétérocyclique éventuellement substitué, - soit un radical aryle ou polyaryle condensé ou non ou un radical hétérocyclique éventuellement substitué. W représente: - soit un radical (CH2)n1 dans lequel nI représente un nombre entier pouvant varier de 2 à 6, - soit un radical (CH2)n2 NY(CH2) n3 dans lequel n2 et n3 identiques ou différents représentent un nombre entier pouvant varier de 2 à 6 et Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone éven- tuellement substitué ou un radical arylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone éventuellement substitué, ou un radical CO2 alkyle dans lequel le radical alkyle renferme jusqu'à 12 atomes de carbone, ou un radical COR2 dans lequel le radical R2 représente un radical alkyle, alcényle ou alcy- nyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone ou un radical arylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone éventuel- lement substitué ou un radical hétérocyclique éventuellement substitué et Z représente: - soit un atome d'hydrogène, - soit un radical -C=NH I NH2 soit un radical -C=NCO2R'2 NH-C2R'2 NH-CO2R'2 32 2642422 dans lequel R'2 représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, ou un radical arylalkyle ren- fermant jusqu'à 18 atomes de carbone, - soit un radical CO2 alkyle dans lequel le radical alkyle renferme jusqu'à 12 atomes de carbone, - soit un radical CO2 arylalkyle dans lequel le radical aryl- alkyle renferme jusqu'à 18 atomes de carbone, - soit un radical COR"2 dans lequel R"2 peut prendre l'une des valeurs indiquées ci-dessus pour R2, soit un radical -CH2R3 dans lequel R3 représente un radical aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétérocyclique éventuellement substitué ou peut prendre les valeurs indiquées ci-dessus pour R1, - soit un radical -COCH2R'3 dans lequel R'3 peut prendre l'une des valeurs indiquées ci-dessus pour R3, à la condition que Z ne représente pas un atome d'hydrogène, si W représente un radical (CH2)3 et R1 représente un radical 2,4-dichlorophénoxy ainsi que les sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux des composés de formule (I). 2) Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 1 dans lesquels les radicaux aryle, hétéroaryle, arylalkyle et hétérocyclique sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les radicaux hydroxyle, les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, les radicaux CF3, les radicaux OR"3 dans lequel R"3 représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un radical arylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, les radicaux COalkyle, Si(alkyle)3, S02alkyle dans lesquels le radical alkyle renferme jusqu'à 12 atomes de carbone, et les radicaux SO2aryle dans lesquels le radical aryle renferme jusqu'à 14 atomes de carbone, les différents radicaux pouvant former entre eux avec les atomes auxquels ils sont liés des cycles O-CH2-O, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 3) Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 1 ou 2 dans lesquels W représente un radical -(CH2)3- (CH2)4- ou (CH2)5- ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 33 2642422 4) Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 1 ou 2 dans lesquels W représente un radical (CH2)n4NH(CH2)n5 dans lequel n4 et n5 identiques ou différents représentent les nombres 3, 4 ou 5 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. ) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quel- conque des revendications 1 à 4 dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène, ou un radical C02alkyle dans lequel le radical alkyle renferme jusqu'à 12 atomes de carbone ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 6) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quel- conque des revendications 1 à 5 dans lesquels Z représente un radical C=NH, ou un radical -C=NCO2R'2 I f - NH2 NHCO2R'2 R'2 gardant la même signification que dans la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 7) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quel- conque des revendications 1 à 6 dans lesquels R1 représente un radical ArO- dans lequel Ar représente un radical aryle éven- tuellement substitué ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 8) Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 7 dans lesquels Ar représente le radical: H3C C CH3 Cl 1 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 9) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quel- conque des revendications 1 à 6 dans lesquels R1 représente un radical: 34 2642422 tN H ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. ) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans lesquels R! repré- sente un radical: O otlo 11) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans lesquels R1 repré- sente un radical: F3C n- O o u U ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 12) Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 6 dont les noms suivent: - N-[(6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétyl] 1,4-diamino butane - N-(tert-butoxycarbonyl) N'-[1-(3-indolyl) acétyl] 1,4- diamino butane -N-(7-acétoxy coumarinyl) 1,4-diamino butane - N-(3trifluorométhyl phénoxy acétyl) N'-[1-(3-indol acétyl)] 1,4-diamino butane - N-[(6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétyl] 4-guanidine amino butane N-(1-naphtyl acetyl) 1,4-diamino butane, - 1-(1-naphtyl-acétyl) 10-(tert-butoxycarbonyl) triaza 1,6,10- décane ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 13) Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que l'on soumet un acide de formule (II) R1CH2C02H (II) dans laquelle R1 conserve sa signification précédente ou un dérivé fonctionnel de cet acide, à l'action d'une polyamine de formule (III): NH2-W-NH-Z (III) dans laquelle W et Z conservent la même signification que précédemment, pour obtenir le composé de formule (I) corres- pondant, que l'on soumet si désiré dans le cas o Z est un atome d'hydrogène à l'action d'un agent de fonctionnalisation de la fonction amine, puis soumet si désiré le composé de for- mule (I) obtenu à l'action d'un acide pour en former le sel. 14) A titre de produits industriels nouveaux les composés de formule (III) tels que définis à la revendication 13 dans lesquels W représente le radical -(CH2)n4NH(CH2)n5- dans lesquels n4 et n5 sont définis comme précédemment ainsi que ceux pour lesquels Z=C=N-COOR'2 et W=(CH2)n avec n variant de I NHCOOR'2 2 à 6. ) Procédé de préparation des composés de formule (I) défini à la revendication 1 dans lesquels R1 est un radical ArO- 36 -2642422 caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (VI): ArOH (VI) à l'action d'un composé de formule: Hal-CH2-CO-NH-W-NHZ (VII) dans laquelle W et Z conservent leur signification précédente et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir le composé de formule (IB) correspondant: I Ar-O-CH2-C-NH-W-NHZ (IB) que l'on soumet si désiré à l'action d'un acide pour en former le sel. 16) A titre de produits industriels nouveaux les composés de formule (VII) : Hal-CH2-CO-NH-W-NHZ (VII) tels que définis à la revendication 15. 17) Les compositions fongicides renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 11, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 18) Les compositions fongicides renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 12 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.