Brevet FR2643077A1 — publié le 19900817

La présente invention concerne des composés utilisables dans des produits de contraste pour la radiographie. On utilise depuis longtemps comme produits de contraste des composés iodobenzéniques présentant sur le noyau benzénique plusieurs atomes diode en général 3 atomes d'iode par noyau benzénique, et divers autres substituants. Ces autres substituants sont des groupes pharmacologiquement acceptables qui permettent l'administration des composés chez l'homme et les animaux. Ces substituants sont dune manière générale choisis, d'une part, pour conférer aux'com- posés une hydrosolubilité suffisante en vue de l'ad- ministration de ces composés en solution aqueuse et, d'autre part. pour conférer à ces composés une tolérance suffisante par 1 organisme humain. A cet effet, on a proposé des structures non-ioniques, c est-å-dire des dérivés iodobenzéniques possédant des substituants non-ioniques, Ainsi. dans le brevet FR-A-2 053 037. on a proposé des composés carbamoyl iodobenzéniques contenant au total au moins un groupe N-hydroxy alcoyle et au moins deux groupes hydroxy. Un composé illustrant cette classe est le métrizamide qui s'avère etre toutefois dune stabilité limitée. La présente invention vise à fournir de nouveaux composés non-ioniques qui soient bien tolérés par l'organisme humain. très stables en solution aqueuse. qui présentent une forte solubilité dans l'eau et qui en solution aqueuse présentent une faible viscosité. A cet effet. la présente invention a pour objet des composés de formule dans laquelle R1 représente un groupe de formule R5 représentant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe hydroxy alkyle en C1 -C4 ou un groupe polyhydroxyalkyle en C1-C4 R6 représentant un atome d'hydrogène. un groupe alkyle en C1-C4. un groupe hydroxyalkyle en C1 -C4 ou un groupe polyhydroxyalkyle en C1-C4, ou un groupe de formule R7 représentant un groupe hydroxyalkyle en C1 -C4 ou un groupe polyhydroxyalkyle en C1-C4 R8 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe aikyle en C1-C4 R2 représente un groupe hydroxyalkyle en C 1-C4 ou un groupe polyhydroxyalkyle en C1-C4, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4. et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle n C1-C4, un groupe hydroxyalkyle en C1-C4 ou un groupe polyhydroxyalkyle en C1-C4 à l'exclusion du composé de formule dans laquelle R = -CO-NH-CH2-CH2 OH, R2 = -CH2 -CH2-CH2OK. R3 = H R4 = - CH2-CHOH,CH20H qui fait l'objet de la demande non publiée FR-88 UT 369. Dans la présente invention on désigne par groupe polyhydroxyalkyle un groupe polyhydroxyalkyle linéaire ou ramifie. Un groupe préféré de composés de formule I est celui constitué par les composés de type diamino symétriques' c' est-à-dire les composés de formule Les composés de formule I peuvent être préparés de manière classique notamment par des réactions d'acylation et/ou d'alkylation à partir de composés connus. Ainsi les composés de type diaminosymétriques (composés de formule II) peuvent être préparés par a) acylation d'un composé diamino de formule R2' représentant un groupe R2 dont les groupes hydroxy ont été protégés. avec un chlorure d'acide de formule RCOCl IV dans laquelle R représente CH2-OH un groupe CH dont les groupes hydroxy sont CH2-OH protégés, b) éventuellement alkylation du compose obtenu avec un réactif d'alkylation de formule R' 4Z V dans laquelle R' 4 a la signification donnée precédem- ment a l'exception de l'hydrogêne et Z représente un groupe labile tel qu'un atome de chlore, de brome ou d iode, c) déprotection. Des composés de formule III sont décrits dans la demande française FR-A-2 614 299. Les autres composés de formule III peuvent être prépares de maniere analogue à partir notamment d'un 3.5-dinitrobenzoate d'alkyle de formule dans laquelle R est un groupe alkyle en C 1-C4 tel qu'un groupe méthyle. Les composé diamino dissymétriques peuvent être préparés également à partir d'un composé de fàr- mule VI par a) réaction avec une amine de formule de façon à obtenir une composé de formule b) réduction par le sulfure d'ammonium de façon à obtenir un composé de formule c} acylation du composé de formule IX par un chlorure d'acide de formule RCOCl (IV) de façon à obtenir une composé de formule d > réduction et iodation du composé de formule X de façon à obtenir un composé de formule e) éventuellement alkylation d'un composé de formule XI avec un réactif d'alkylation de formule V de façon à obtenir un composé de formule f > déprotection du composé de formule XII g) acylation du composé déprotégé obtenu avec un chlorure d'acide de formule Cl-CO-R5 XIII de façon à obtenir un composé de formule les étapes f et g pouvant etre inversées, et éventuellement h) alkylation pour obtenir un composé de formule I. dans laquelle R-6 est autre que l'hydrogène. Les composés de type isophtaliques symétriques (composés de formule I dans laquelle R2 > peuvent étre préparés par a) acylation d'une amine de formule avec un chlorure d'acide de formule RCOCl (IV), de façon à obtenir un composé de formule bt réaction sur le composé de formule XVI d'une amine de formule (VII) de façon à obtenir un composé de formule puis éventuellement soit c) alkylation du composé de formule XVII avec un réactif d'alkylation de formule R' 4Z tel que défini précédemment et finalement d > élimination des groupes protecteurs du groupe -CHOCH20H)2 2 soit e) élimination des groupes protecteurs du groupe -CH(CH20H)2 et éventuellement f) alkylation d'un composé déprotégé avec un réactif d'alkylation R' 4Z. Les composés de type isophtaliques dissymétriques (composés de formule I dans laquelle R1 avec R7tR2 et/ou R R3) peuvent être préparé par a) acylation d'une amine de formule avec un chlorure d'acide de formule RCOCl. b) éventuellement alkylation avec un réactif d'alkylation de formule R'4Z et c) élimination des groupes protecteurs du groupe -CH-(CH20Hl2 Les composés de formule XVII I peuvent etre obtenus comme decrit dans EP-O 015 867. La présente invention a également pour objet des produits de contraste qui comprennent au moins un composé de formule I; Ces produits de contraste sont utilisés chez l'homme et les animaux à des fins radiologiques. La forme pharmaceutique préférée des produits de contraste selon l'invention est constituée par des solutions aqueuses des composés. Les solutions aqueuses contiennent généralement un total de 5 à 1009 de composés pour 100 ml et la quantité injectable de telles solutions peut varier généralement de 1 à 1000 ml. Ces compositions peuvent être administrées par toutes les voies classiquement utilisées pour les produits de contraste non ioniques iodés. Ainsi elles peuvent être administrées par voie entérale ou parentérale (voie intraveineuse, intraartérielle. opacification des cavités) et en particulier dans l'espace sous-arachnoidien. On donnera ci-apres un exemple de composition selon la présente invention. ComDosition Composé de l'exemple t 65 g Eau pour préparation injectable asp 100 ml Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule I. EXEMPLE 1 - Préparation du 5-vcolamido 3-t3-hvdroxv-2-(hvdrovméthvl)-N-(2.3 dihvdroxvDroDvl) DroDionamidoJ2.4.6-triiodo-N-hvdroXvethvl benzamide a) Préparation du 3.5-dinîtro-N-(2-hvdroxv- *thvl)benzamide 7509 (3,32 moles) de 3.5 dinitro benzoate de methyle sont mis en suspension dans 2 litres de metha- nol en présence de 222.79 (3,65 moles) d'éthanolamine. Le mélange réactionnel est laissé 48 heures en reflux jusqu'à disparition de l'ester. Aprés 4 heures à tem pérature ambiante. le produit cristallisé est filtré. lavé avec 500 cm de chlorure de méthylène, puis séché à l'étuve à 60'C sous vide pendant 4 heures. Ce pro cédé permet de récupérer 7189 de produit avec un rendement de 857.. Point de fusion 140 C. CCM (toluène/méthyléthyl cétone/acide formique (60/25 /25) Rf : 0,5. b) Préparation du 3-nitro-5-amino-N-(2-hvdroxvéthyl)benzamide A une suspension de 25,59 (0,1 mole) de 3.5dinitro-N-(2-hydroxyethyl)benzamide dans 135 cm d eau, sont additionnés à 70 C, 12,259 (0.18 mole) de sulfure d'ammonium. A la fin de l'addition le milieu d'abord homogéne reprécipite après 1/2 heure à 70'C. On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante et prolonge l'agitation durant 2 heures. Le précipité est filtré, lavé au méthanol (70 cm ) puis séché à l'étuve (60 C). Masse obtenue 15,19 - Rendement 677. CCM (toluéne/méthyléthyl cétone/acide formique 60/25/25). Rf : 0.3. RMN du 1H (DMSO) : 3,4 ppm (massif; 4H,CH2 aliphati ques); *,65 ppm (massif, H échangeables au D20, NH2): 5.9 ppm (singulet, H échangeable D20, OH); 7,4 - 7,7 ppm (2 multiplets; 3H, protons aromatiques). 8.6 ppm (massif, 1H. NH). c) Préparation du 3-nitro-5-t2-isoproovl 1.3-dioxanne-5-carboxamido] N-hvdroxvéthvl benzamide 40g (0.177 mole) de 3-nitro-5-amino-N-(2-hy 3 droxyéthyl)benzamide sont dissous dans 400 cm de DMAC. L addition en présence de triéthylamine (54.6 cm ) de 74,9g (0,389 mole) du chlorure de l'acide 2- isopropyl-1,3-dioxanne-5-carboxylique produit un net effet thermique. Le milieu réactionnel est maintenu 18 heures sous argon à température ambiante, Le milieu est filtré et le filtrat dilué avec de l'eau est extrait par de l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu après évaporation du solvant est traité par du carbonate de potassium (129) dans 300 cm de méthanol. Après 48 heures d'agitation à température ambiante. le milieu est concentré puis est extrait par de l'acétate d'éthyle. Le produit brut obtenu après traitement est recristallisé dans un mélange éther/acetate d'éthyle 80/20. 37,89 de produit sont isolés avec un rendement de 56. CCM (acétate d'éthyle Rf : 0,48). HPLC Hypersil C8 Sp 15 cm. Tampon pour NaH2 PO4 0,01 M 50% MeOH 50Z Pureté : 94Z. d) Préaration de 5-amino-3[2-isoDroDvl-1.3- dioxanne-5-carboxamido2 2 4.6-triiodo-N-hvdroxvethvl benzamide Une solution méthanolique (1,41 > de 409 de 3-nitro-5-L2-isopropyl-1,3-dioxanne-5-carboxamidoa Nhydroxyéthyl benzamide est agitee sous atmosphère d'hydrogène (5.105 Pa) durant 5 heures à 50 C et en présence de 49 de charbon palladié. Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration et le filtrat évaporé sous pression réduite. Le composé résultant est mis en suspension dans 950 cm d'eau. Le milieu s'homogénéise par addition de 20 cm d'acide chlorhydrique 2N. 63 3 cm de chlorure d'iode (à 707 en iode) sont ensuite introduits goutte à goutte sous forte agitation.Après 24 heures à température ambiante, le précipité est filtré, claire à l'eau, repris dans l'éther. Après séchage on obtient 329 de produit soit un rendement de 427. CCM (dichlorométhane/méthanol 90/10 > Rf : 0,8. e) Préparation de 5-amino-3[-N-(2,3 dihvdroxypropyl)-2-isopropyl-1,3-dioxanne-5-carboxamido]-2. 4 6-triiodo-N-hvdroxvéthvl benzamide A une solution du composé obtenu en d) (209 0,027 mole) dans un mélange éthylène glycol-diméthyl formamide v/v (160 ml) sont ajoutés goutte à goutte 84 cm de méthylate de sodium 4N (0,337 mole). Le milieu est porté à 60'C durant 1/2 heure, et à cette méme 3 température sont additionnés 36,1 cm de 1-chloro-2,3 -propanediol (0,432 mole). Le milieu réactionnel est maintenu 60 heures à 60'C sous azote. Les sels minéraux sont éliminés par filtration. L'éthylène glycol et le DMF sont évaporés sous vide.Le produit brut résultant est purifié sur silice silanisée (élution eau puis eau/méthanol 50/50). 16.5g de produit sont isolés. Rendement : 767. CCM (dichlorométhane/méthanol 80/20). Rf : 0,8. f) Préparation du 5-amino 3-t3-hvdroxv-2(hv- droxymethyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)propionamido7- 2.4 ,6-triido-N-hvdroxvéthvl benzamide 16g (0,02 mole) du produit obtenu en e) sont 3 déprotégés en présence de 80 cm d'acide chlorhydrique ION, 48 heures à température ambiante. Après neutralisation e,t évaporation sous pression réduite, le résidu est précipité dans un mélange méthanol-ether (9/1), filtré puis purifie par HPLC (RP 18 (solution eau puis eau/méthanol 90/10). 4g de produit sont isolés avec un rendement total (déprotection. purification) de 307. CCM (dichlorométhane/méthanol 80/20). Rf : 0.25. HPLC Hypersil Ca Sp 1-5 cm. Tampon pour NaH2 PO4 0,01M 90X MeOH 107 Pureté : 977. g > Préparation du 5-N-alvéolamido-3-[3- hydroxy-2(hydroxymethyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl) pronionamido]-2,4,6-triiodo-N-hydroxyéthyl benzamide 5,59 de chlorure de l'acide glycolique O-acétylé (0.04 mole) sont additionnés, goutte à goutte à température ambiante, à une solution de 39 du composé obtenu à l'étape f (0,004 mole) dans 30 cm de DMAC anhydre. Le milieu réactionnel est port à 40'C pendant 12 heures, puis versé sur 250 cm d'eau glacée. Le précipite obtenu est filtré puis extrait à l'acétate d'éthyle. Après traitement puis évaporation, le produit obtenu dissous dans 50 cm de méthanol est déprotége en présence de 10cm3 de soude 1N. La solution est maintenue sous agitation pendant 24 heures à température ambiante puis déminéralisée par passages successifs sur résines H+ (IRN77) et OH (IRN78). Aprés évaporation à sec le résidu est repris par l'éther éthylique, filtré puis séché. masse obtenue 1,5g. Rendement global : 47Z. Pureté en iode : 997. CCM (acétate d'éthyle/méthanol/ammoniaque 60/40/1). Rf : 0,25. HPLC Hypersil C8 5 15cm. Tampon pour NaH2PO4 0.01 M 907 Me OH 107 Pureté : 987. EXEMPLE 2 - PreDaration du 3.5-bisf3-hvdro- xv-2-hvdroxvméthvl propionamido)- 2,4,6-triiodo-N-(2.- 3-dihvdroxvproovl > benzamide a > Préparation du 3-5-diamino-2.4.6-triiodo N-(2.3-diacétoxypropyl) benzamide 301 ,5g (0,5 mole1 de 3.5-diamino-N-(2,3-dihydroxypro- pyl) benzamide sont mis en suspension dans 11 de pyridine anhydre refroidie vers 15'C. Après ajout de 2450 ml d'anhydride acétique, la solution est agitée 18h à température ambiante puis versée sur de l'eau acidulée. Aprés extraction à l'acétate d'éthyle, séchage de la phase organique et évaporation, on obtient 2709 de produit avec un rendement de 78,5%. Pureté en iode : 98,3Z CCM toluéne/Méthyléthylcétone/HCOOH 60/25/35. Rf 0,70. b) Préparation du 3.5-bis(2-isopropyl-1 .3- dioxanne-5 carboxamido)-2,4,6-triiodo-N(2,3-diacétoxy- Droovl) benzamide 114,5 g (0,166 mole) du composé obtenu en a) sont dissous dans 350 ml de DMAC anhydre. L'addition de 1289 (0,66 m) du chlorure de l'acide 2-isopropyl1,3-dioxanne-5 carboxylique s'effectue à O'C. Après une nuit d'agitation la masse réactionnelle est versée sur un mélange glace-eau. Le précipité est filtré, claircé à l'eau puis séché sous vide à 50-C. Le composé est obtenu avec une pureté HPLC de 65Z (Hypersyl C8 5u 15 cm NaH2PO4 0,01M 40. Me OH 60). c) Préparation du 3,5-bis(2-isopropvl 1.3dioxanne-5 carboxamido)-2.4.6-triiodo-N(2.3-dihvdroxv- DroDvl) benzamide 1759 du composé obtenu en b) en suspension dans 2,51 de méthanol sont agités à température ambiante en présence de 459 de carbonate de potassium, une nuit. Après évaporation de la masse réactionnelle le produit cristallise dans l'eau. Après filtration et séchage les cristaux obtenus avec 85Z de rendement sont engagés directement dans l'étape suivante. d) Préoaration du 3.5-bis(3-hvdroxv-2-hvdroxvméthvl orooionamido)-2.4.6-triiodo-N-(2,3-dihydroxy Dronvl) benzamide Le composé obtenu en c) est dissous dans 21 de HClSN à 50 C. Après 18h d'agitation, la suspension obtenue est filtrée. Le filtrat est concentré sous vide et le résidu repris dans l'isopropanol. 108 g de produit cristallisé sont obtenus en 2 jets avec un rendement de 94X. CCM SiO2 Butanol 60, eau 25, CH3COOH 11 : RF : 0,2. Le produit est purifié par HPLC préparative sur SiO2 RP18 15,25 P éluant eau pure avec un rendement de 477. Pureté en iode 99.67.. Pureté HPLC 99,1X (Hypersyl C8 Sp 15cm NaH2PO4 0,01M 95, MeOH 5). RMN 1H 200 MHz (DMSO) 8,5 ppm (m.îH échangeable avec D2O, O-CONH) 9,9 ppm (t,2H échangeable D2 O O-NH-CO) 4.6 ppm (m,6H échangeable, OH) 3-4 ppm (m,13H,CH) 2,7 ppm (m,2H,NH-CH2). REVENDICATIONS 1. Composés de formule dans laquelle R, représente un groupe de formule R5 représentant un groupe alkyle en C1 -C4, un groupe hydroxy alkyle en C-C4 ou un groupe polyhydroxyalkyle en C1 -C4, R6 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4. un groupe hydroxyalkyle en C1 -C4 ou un groupe polyhydroxyalkyle en C1-C4, ou un groupe de formule R7 représentant un groupe hydroxyalkyle en C1 -C4 ou un groupe polyhydroxyalkyle en C1-C4 Rg représentant un atome d hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 R2 représente un groupe hydroxyalkyle en C1-C4 ou un groupe polyhydroxyalkyle en C1-C4, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 -C4, et R4 représente un atome d'hydrogène. un groupe alkyle en C1-C4, un groupe hydroxyalkyle en C1-C4 ou un groupe polyhydroxyalkyle en C1-C4 à l'exclusion du composé de formule dans laquelle R1 = -CO-NH-CH2-CH2CH, R2 = -CH2-CH2OH, R3 = H R4 = - CH2-CHOH,CH2OH. 2. Composés selon la revend ation 1 de formule dans laquelle R2, R3 et R4 ont les significations données à la revendication 1. 3. Composé selon la revendication 1 qui est le 5-glycolamido-3-[3-hydroxy-2-thydroxymethyl)-N- (2,3-dihydroxy-propyl)propionamido2-2,4,6-triiodo-N- hydroxyéthyl benzamide. 4. Composé selon la revendication 1 qui est le 3,5-bis(3-hydroxy-2-hydroxymethyl propionamido 2,4. 6-triiodo-N- (2. 3-dihydroxypropyl) benzamide. 5. Produit de contraste caractérisé en ce qu'il contient au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 6. Produit de contraste selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est constitué par une solution aqueuse du ou des composés.