Brevet FR2646081A1 — publié le 19901026

La présente invention concerne de nouveaux antibiotiques de la famille des macrolides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les besoins de la thérapeutique exigent le développement constant de nouveaux antibiotiques à la fois en raison de la possibilité d'apparition de nouvelles souches résistantes, mais également dans le but de créer de nouvelles molécules possédant une activité améliorée aussi bien au niveau de leur seuil d'efficacité que de l'étendue de leur spectre d'action. De nombreuses modifications du noyau de la tylosine ont déjà été réalisées afin de produire de nouveaux antibiotiques intéressants. Parmi les plus récentes, citons les brevets US 4 528 369, 4 581 346, 4 629 786 et les demandes de brevets européens 0 103 465, 0 104 028, 0 154 495 et 0 203 621 et 0 292 852. Toutefois, aucune de ces modifications n'a permis d'obtenir un dérivé de la tylosine utilisé en thérapeutique humaine. Plus particulièrement, la présente invention a pour objet les produits dérivés de la tylosine de formule générale (I): o0 ICH3CH3 98. H3C H2C-A 12 19 -2 CH2 13 H3.BO HCC3( I3.* \'N.N ORi O i OH CH2 H CH3 2 264608 1 dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement: OH CH3 OH O CH3 - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement: HO OCH3 et dans le cas o R2 représente un atome d'hydrogène, R1 représente également un atome d'hydrogène, - B représente un atome d'hydrogène ou un groupement acyle inférieur, - A représente: - un groupement CH2OH et dans ce cas B représente un groupement acyle inférieur, ou bien: - un groupement (CH2)nCN, - ou un groupement - (CH2)nCHO, - ou un groupement (CH2)(n+i)OH, dans lequel n est un nombre entier compris.entre 1 et 6, étant entendu que par groupement acyle inférieur, on entend un groupement comprenant de 1 à 5 atomes de carbone. ! L'invention s'étend également aux sels des composés de formule (I). Parmi les acides que l'on peut ajouter aux composés de formule (I) pour former un sel d'addition, on peut citer, à titre d'exemple, les acides 3 2646081 chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, acétique, propionique, trifluoroacétique, maléique, malique, tartrique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, benzènesulfonique, p- toluènesulfonique, phosphorique, fumarique, citrique, camphorique, stéarique, éthyl succinique... La présente invention s'étend également au procédé de préparation des dérivés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (II): o g H3C 1 7,,H2C-CHO CH3. CH,3 H3C ,s H3C CH3 (II) HO 0CH 0 o HO OH CH3 OCH3 CH2 ' 2 OH O CH2 OH OH l3 CH3 2 CH3 CH3 10. que l'on soumet, lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir R1 représente un atome d'hydrogène, à l'action de l'acide chlorhydrique dilué de normalité comprise entre 0,05 et 0,4 préférentiellement comprise entre 0,1 et 0,30 préférentiellement comprise entre 0,15 et 0,25, à température ambiante, pour conduire, après lavage par un solvant organique approprié, alcalinisation et extraction par un solvant organique approprié à un dérivé de formule (II/A): O Il o /* cH3 H3C H 76-H2C-CHO (II/A) CH3 f1 H3C -HO H3C CH3 HO 0 " 3 t HO OCH3 N OOHH3 15 =O O O OCH3 CH2 2CH CH3 dérivé de formule (II/A) que l'on fait réagir, lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir R2 représente un atome d'hydrogène, avec l'acide chlorhydrique de normalité comprise entre 0,25 et 0,75, préférentiellement entre 0,3 et 0,7, préférentiellement entre 0, 4 et 0,6, à une température comprise préférentiellement entre 30 et 1000 C; préférentiellement comprise entre 50 et 90 C, préférentiellement entre 70 et 80 C, pour conduire, après lavage par un solvant organique approprié, alcalinisation et extraction par un solvant organique approprié à un dérivé de formule (II/B): o o, I/ 8'"CH3 H3C Q 7 À "H2C-CHO CH2) 3 "H3C H3C CH3 (Il/B) HO 104CH23 HO HOH 0 N CH2 2 CH3 CH3 dérivé de formule (II), (II/A) ou (II/B), selon le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir, qui est sdumis ou bien: 1/ à l'action d'un hydrure mixte de métal alcalin en milieu d'alcool aliphatique inférieur pour obtenir un dérivé de formule (III) H3C X 7 6.H2C-(CH2)n0H s1H212. 1 C3C CH3 III CH3 dans laquelle Rl et R2 ont la même signification que dans la formule (I), et n représente 1, que l'on soumet à l'action d'un anhydride d'acide carboxylique inférieur de formule Ac-OH dans laquelle Ac représente un groupement acyle inférieur, à température préférentiellement ambiante et préférentiellement sous atmosphère inerte pour obtenir un dérivé de formule (IV): o i CH3 H3C 7 6,,H2C-(CH2)n0H CH2- IH3C. H3C CH3 (V R20 1 c H2 _ o 0 '"OH CH2 2CH CH3 dans laquelle Ac représente un groupement acyle inférieur, n vaut 1, R1 et R2 ont la même définition que dans la formule (I), cas particulier de dérivés de formule (I) pour lesquels B représente un groupement acyle inférieur et-A représente un groupement CH20H, que l'on traite par le chlorure de tosyle, que l'on aJoute par petites fractions, 6 264608i en présence de diméthylamino-4 pyridine pour obtenir après éventuelle purification, extraction et éventuelle chromatographie, un dérivé de formule (V): -CH3 O H3C X7 A ".H2C-(CH2)nOS02 X CH3 H32,H3C CH3 CH3 danslaquellen Ac, RH et R2 ont la même signification que dans la formule (IV), que l'on traite par un cyanure de métal alcalin en présence d'un agent cryptant pour obtenir un dérivé de formule (VI): o 0 NeO\/ -o ''/OR1 " 0o " OH CH21 ICH3 ( CH3 * dans laquelle n, Ac, R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (IV), que l'on traite par un cyanure de métal alcalin en présence d'un agent cryptant pour obtenir un drivé de formule (VI) O Il. CH3 7. HCCHnN H3C 3.CH3 HCH dans laquelle n, Ac, R1 et R2 ont la même significationque dans la formule (IV), cas particulier de dérivés de formule (I) pour lesquels B représente un groupement acyle inférieur et A représente un groupement CH2CN, que l'on soumet à action du méthanol, pour obtenir un dérivé de formule (VII): Iol.-"CH3 *H2C-(CH2)nCN CH2 3 s _ OR1..DTD: CH2H32 3. CH3 dans laquelle R1 et R2 ont la même définition que dans la formule (I), et n représente 1, cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels B représente un atome d'hydrogène et A représente un groupement CH2CN, que l'on traite par le diisobutyl hydrure d'aluminium préférentiellement sous atmosphère inerte, pour conduire à un dérivé de formule (VIII): cH3C - ' 7. '-CH2-(CH2)nCHO CH3 J2H3C. H3C CH3 R20 1 HO CH2 2CH CH3 dans laquelle R1 et R2 ont la même définition que dans la formule (I), et n représente 1, cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels B représente un atome d'hydrogène et A représente un groupement CH2-CHO, 2/ ou bien à l'action du chlorure de (paratoluène sulfonyle) méthyle en présence du n tert.butylate de métal alcalin dans un alcool aliphatique inférieur, pour conduire après éventuelle purification par chromatographie à un dérivé de formule (IX): O o [ 8""*CH3 H3C, CH2(CH2)n1-CH-CH-502 - CH3 |H3C CH3 /CH2 H3C (IX) R20 1 4 0 H 9 OH CH2 2 CH3 .CH3 CH3 iO dans laquelle Ri et R2 ont la même définition que dans la formule (I), et n représente 1, que l'on traite par un hydrure mixte de métal alcalin en milieu de diméthylformamide préférentiellement sous léger chauffage, pour conduire après éventuelle purification par chromatographie à un dérivé de formule (X) 9 2646081 o |H2,CH3 H3C 7 6. CH2-(CH2SnCH20H -CH2 112H3C. H3C CH3) R20 14 o O - s OR1 CH2 2 H H CH3 dans laquelle R1 et R2 ont la même définition que dans la formule (I), et n représente 1, cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels A représente un groupement (CH2)2-OH et B représente un atome d'hydrogène, que l'on traite par le chlorochromate de pyridinium pour obtenir, après éventuelle purification par chromatographie, un produit de formule (VIII), lequel à son tour, si op le désire peut être soumis, comme indiqué plus haut, en fonction du dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir, e - soit 3/ à l'action successive d'un hydrure mixte de métal alcalin d'anhydride d'acide carboxylique inférieur, de chlorure de tosyle en présence de diméthyl amino - 4 pyridine, de cyanure de métal alcalin en présence d'un agent cryptant, de méthanol puis de diisobutyl hydrure d'aluminium, pour obtenir successivement les dérivés de formule (I1/A), (IV/A), (V/A), (VI/A), (VII/A) et (VIII/A) cas particulier des dérivés de formule (III), (IV), (V), (VI), (VII) et (VIII), pour lesquels n représente 2, R1 et R2 ayant la même signification que dans la formule (I), Ac signifiant le cas échéant un groupement acyle inférieur, - soit 4/ à l'action successive de chlorure de (paratoluène sulfonyle) méthyle en présence de tert.butylate de métal alcalin, puis d'hydrure mixte de métal alcalin en présence de 2646081 diméthylformamide puis de chlorochromate de pyridinium, pour conduire successivement aux dérivés de formule (IX/A), (X/A) et (VIII/A) cas particulier des dérivés de formules (IX), (X) et (VIII), pour lesquels n représente 2, R1 et R2 ayant la même signification que dans la formule (I) , dérivé de formule (VIII/A) qui à son tour est éventuellement soumis à une ou deux, trois ou quatre reprises à un traitement identique à ceux indiqués en 3/ ou 4/, pour conduire à un dérivé de formules (III/B), (IV/B), (V/B), (VI/B), (VII/B), (VIII/B), (IX/B), (X/B) cas particulier des dérivés de formules (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) pour lesquels n représente 3, 4, 5 ou 6, selon que le traitement indiqué en 3/ ou 4/ est exécuté à 1, 2, 3 ou 4 reprises, R1 et R2 ayant la même signification que dans la formule (I) et Ac signifiant le cas échéant un groupement acyle inférieur, dérivés que l'on purifie éventuellement par chromatographie sur colonne de silice à l'aide d'un mélange solvant approprié, et que l'on peut, si on le désire salifier par un acide pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (V) et les composés de formule (IX) et plus généralement les composés de formule (I) pour lequel A représente un groupement - (CH2)nOSO2 - C6H4 - (p)CH3 et B représente un groupement acétyle, ou A représente -(CH2)ni - CH - CH - SO- C6H4 - (p)CH3, n étant compris entre 1 et 6, sont nouveaux et font partie de l'invention au même titre que les dérivés de formule (I) dont ils constituent les intermédiaires de synthèse. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. En particulier, ces composés sont actifs sur le cocci gram + et cocci gram -, les bacilles gram + (clostridies), certains bacilles gram -, hémophilus (ex: hémophilus influenzae), nesseiria gonorrhoeae, brucella, bordetella, les anaérobies, les mycoplasmes, les rickettsies et les myagawanelles (chlamidia), les spirochètes, les protozoaires et certains dermofongi. Plus particulièrement, les composés de formule (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les pneumocoques, les staphylocoques et les streptocoques. Ce spectre d'activité rend les composés de formule (I) particulièrement intéressants dans le traitement d'un grand nombre d'affections; parmi celles-ci, il est possible de citer, à titre d'exemple, les pneumococcies telles que les bronchites, la brucellose, la diphtérie, la gonococcie, les pneumonies, les streptococcies telles que les angines aiguës, les otites, la scarlatine, les sinusites, les staphylococcies telles que septicémies à staphylocoques, anthrax, érésipèles, pyodermites, staphylococcies aiguës, broncho pneumonies et suppurations pulmonaires. De plus, les composés de la présente invention, de par leur structure sont susceptibles de se révéler intéessants en raison de leur absence de toxicité hépatique ou gastrointestinale, ce qui les distingue avantageusement d'autres familles de composés antibiotiques. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) o un de leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent également se présenter sous forme d'une poudre lyophilisée qui est destinée à être 12 2646081 dissoute au moment de l'emploi dans un solvant approprié notamment l'eau stérile apyrogène. La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique et des 5. traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 1 centigramme et 4 grammes par prise ou par application. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du 13C et du 1H ont été enregistrés en utilisant le TMS comme référence interne. La matière première utilisée dans la synthèse des composés de formule (I) est la tylosine connue dans la littérature. EXEMPLE 1: ACETYL - 2' DIHYDRO - 20 TYLOSINE STADE A: DIHYDRO - 20 TYLOSINE Dissoudre 0,916 g (0,01 mole) de tylosine dans le méthanol. Ajouter par petites portions sous agitation et à température ambiante 0,037 g (0,014 mole) de borohydrure de sodium en une heure environ. Maintenir l'agitation pendant trois heures à température ambiante. Evaporer à sec, reprendre le résidu par l'eau et extraire à 3 reprises au chloroforme. Sécher sur chlorure de calcium. Filtrer et évaporer le chloroforme au bain-marie sous vide. STADE B: ACETYL - 2' DIHYDRO - 20 TYLOSINE Dissoudre 0,29 g (0,3 x 10-3 mole) de dihydro - 20 tylosine obtenue au stade A dans 20 ml d'acétone anhydre. Additionner 0,001 mole d'anhydride acétique et agiter une nuit à température ambiante sous atmosphère d'azote. Evaporer. Reprendre le résidu par de l'eau saturée en chlorure de sodium et extraire au chlorure de méthylène. Reprendre la phase organique, sécher sur sulfate de sodium et évaporer au bain-marie sous vide. Purifier par passage en chromatographie sur plaque (mélange éluant: chlorure de méthylène, méthanol, ammoniaque 20/1/0,05). Rendement: 50 % Caractéristiques spectrales: Résonance magnétique nucléaire 13C (6 ppm) 204: C9 174: Cl 169: (C=0) acétate Masse: FAB [M-H]+: 961 EXEMPLE 2: CYANOMETHYL - 19 DEF0RMYL,- 19 ACETYL - 2' TYLOSINE STADE A: O - PARATOLUENESULFONYL - 20 HYDRO - 20 0 ACETYL - 2' TYLOSINE Dissoudre 0,106 g (1,1 x 10-4 mole) de dihydro - 20 acétyl - 2' tylosine obtenue dans l'exemple 1 en présence de traces de diméthylamino - 4 pyridine dans 3 ml de dichlorométhane et 0,3 ml de pyridine. Ajouter 0, 03 g (1,57 x 10-4 mole) de chlorure de tosyle à température ambiante sous argon. Après trois heures d'agitation, ajouter 0,018 g (1,1 x 10-4 mole) de chlorure de tosyle. Après 17 heures d'agitation, ajouter à nouveau 2 mg de chlorure de tosyle. Après 22 heures d'agitation, aJouter 0,2 ml de méthanol. Extraire ensuite par un mélange eau-bicarbonate de sodium/chlorure de méthylène (50/50), sécher sur sulfate de sodium et purifier par flash chromatographie (éluant: chlorure de méthylène, méthanol, ammoniaque/20/1/0,05). Rendement: 60 % Caractéristiques spectrales: Spectrométrie de masse: FAB [M-H]+: 1115 Résonance magnétique nucléaire: RMN 1H 8 = 1,75 ppm, singulet 3H C6H4-CH. 8 = 7,05-7,28 ppm 4H aromatiques RMN13C 8 = 203 ppm Cg = 174 ppm C1 8 = 169 ppm (COO) acétate 8 = 29,3 ppm CHC6H4 STADE B: CYANOMETHYL - 19 DEFORMYL - 19 ACETYL - 2' TYLOSINE Dissoudre 0,035 g (0,53 x 10-3 mole) de cyanure de potassium et 0,217 g (0,57 x 10-3 mole) d'éther couronne (18 crown - 6 - dicyclohexyle) par sonication dans 5 ml d'acétonitrile anhydre sous argon. AJouter l0 ensuite goutte à goutte et sous agitation une solution de 0,5 g (0,45 x - 3 mole) d'O paratoluène sulfonyl - 20 hydro - 20 0 acétyl - 2' tylosine obtenue au stade A dans 4 ml d'acétonitrile. Maintenir l'agitation durant une nuit à température ambiante. Evaporer le milieu réactionnel et purifier le résidu sur colonne de silice (éluant: CH2Cl2/MeOH/NH40H- 30/11/0,05) aD: -62,40 Caractéristiques sDectrales: SDectrométrie de masse: FAB [M-H]+ : 970 Résonance magnétique nucléaire 13C (8 ppm): RMN 1H 8 = 2,1 ppm, singulet 3H Co-CH3 RMN 13C. 8 = 203 ppm, Cg EXEMPLE 3: CYANOMETHYL - 19 DEFORMYL - 19 TYLOSINE Dissoudre 0,97 g (1 millimole) de cyanométhyl - 19 déformyl - 19 acétyl - 2' tylosine obtenue dans l'exemple 2 dans 15 ml de méthanol. Agiter 4 heures à température ambiante. Evaporer le milieu réactionnel et extraire le résidu à 2 reprises par 10 ml de chloroforme. Réunir les phases organiques. Sécher sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer. Rendement: 90 S 26 4608 1 Caractéristicues spectrales: Spectrométrie de masse: FAB [M-H]+: 928 Résonance magnétique nucléaire 13C (6 ppm): RMN 13C 8 = 203 ppm, Cg EXEMPLE 4: FORMYLMETHYL - 19 DEFORMYL - 19 TYLOSINE Dissoudre sous argon dans un mélange chlorure de méthylène/toluène anhydre (1/1 v/v) 0,93 g (1 millimole) de cyano méthyl - 19 déformyl - 19 tylosine obtenue dans l'exemple 3. Ajouter lentement, en maintenant la température à -20 C, 2 millimole d'hydrre de diisobutyl aluminium. Laisser revenir la température à l'ambiante et maintenir l'agitation pendant 3 heures. Ajouter une solution saturée de chlorure d'ammonium et extraire à trois reprises par 10 ml de chlorure de méthylène. Sécher sur sulfate de sodium. Filtrer et évaporer le milieu réactionnel. Purifier par flash chromatographie (éluant: méthanol/chlorure de méthylène/ammoniaque 9,5/90/0,5). Rendement: 70 % Caractéristiques spectrales: SDectrométrie de masse: FAB [M-H]+: 925 Résonance magnétique nucléaire: RMN 13C $ = 203 ppm, C9 EXEMPLE 5: DEFORMYL - 19 (HYDROXY- 2 ETHYL) - 19 TYLOSINE STADE A: (PARATOLUENE SULFONYL - 3 EPOXY - 2,3) PROPYL - 6 DEFORMYLMETHYL - 6 TYLOSINE Dissoudre 3,36 g (4 mmole) de tylosine et 820 mg (4 mmole) de chlorure de (paratolylsulfonyl)méthyle dans 32 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 2,3 ml de tert.butanol sous azote. Refroidir par un bain de glace. Ajouter 448 mg (4 mmole) de tert.butylate de potassium. Agiter le mélange réactionnel à température ambiante pendant 2 heures. Ajouter de l'éther, filtrer et évaporer à sec. Le produit brut est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice (éluant: chlorure de méthylène/méthanol/ammoniaque (20/1/0,05). Rendement: 70 % Caractéristiques spectrales: Spectrométrie de masse: FAB [M-H]+: 1085 Résonance magnétique nucléaire f1HI: 6 = 2,5 ppm, singulet, 3H, C6H5-C_ STADE B: DEFORMYL - 19 (HYDROXY - 2 ETHYL) - 19 TYLOSINE Dissoudre 2,4 g de (paratoluène sulfonyl - 3 époxy - 2,3) propyl - 6 deformylméthyl - 6 tylosine obtenue au stade précédent dans 40 ml de diméthyl formamide. Ajouter 60 mg de borohydrure de sodium. Agiter le mélange réactionnel à une température de 80 C pendant 90 minutes. Evaporer à sec le milieu réactionnel et purifier le résidu par flash chromatographie (éluant: chlorure de méthylène/méthanol ammoniaque/20/1/0,05). Rendement: 75 % Caractéristiques spectrales: Résonance magnétique nucléaire: RMN 13C 6 = 203 ppm, C9 6= 174 ppm, C1 = 129 ppm, CH204 EXEMPLE 6: DEFORMYL - 19 FORMYLMETUYL - 19 TYLOSINE A une solution de 100 mg-de tamis moléculaire 3A dans le chlorure de méthylène, aJouter 35 mg de chlorochromate de pyridinium. Après 3 minutes aJouter 100 mg de déformyl - 19 (hydroxy - 2 éthyl) - 19 tylosine obtenue dans l'exemple 5. Agiter le mélange réactionnel à température ambiante pendant 2 heures. AJouter de l'éther -éthylique et filtrer. Evaporer à sec et purifier sur plaque- préparative (éluant: chlorure de méthylène/méthanol/ammoniaque). Spectrométrie de masse: FAB [M-H]I: 931 Caractéristiques spectrales: Résonance magnétique nucléaire: RMN 13C = 203,5 ppm, C9 6 = 202,8 ppm, C21 8 = 174 ppm, C1 EXEMPLE 7: DEFORMYL - 19 (HYDROXY - 2 ETHYL) - 19 DEMYCAROSYL TYLOSINE STADE A: DEMYCAROSYL. TYLOSINE Agiter 4 g (0,004 mmole) de tylosine base dans 80 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N pendant 4 heures à la température ambiante. Laver le milieu réactionnel obtenu au dichlorométhane, séparer la phase aqueuse et l'ajuster à PH 8,0. Extraire à deux reprises par 120 ml de dichlorométhane, réunir les phases organiques, sécher sur sulfate de I5 sodium et évaporer. Le résidu est constitué de démycarosyl tylosine. Rendement: 94 % STADE B: DEFORMYL - 19 (HYDROXY - 2 ETHYL) - 19 DEMYCAROSYL TYLOSINE En procédant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant au stade A, la tylosine par la démycarosyl tylosine, on obtient le produit du titre. Rendement: 65 % Caractéristiques spectrales: SDectrométrie de masse: FAB [M-H]: 789 EXEMPLE 8: DEFORMYL - 19 FORMYLMETHYL - 19 DEMYCAROSYL TYLOSINE En procédant comme dans l'exemple 6, mais en remplaçant la déformyl - 19 (hydroxy - 2 éthyl) - 19 tylosine par la déformyl - 19 (hydroxy - 2 éthyl) - 19 démycarosyl tylosine, on obtient le produit du titre. Caractéristiques spectrales: Spectrométrie de masse: FAB [M-H]+: 787 Résonance magnétique nucléaire: RMN 13C 8 = 204 ppm, Cg9 8 = 174 ppm, C1 8 = 203 ppm, C21 EXEMPLE 9: DEFORMYL - 19 (HYDROXY - 2 ETHYL) - 19 DEMYCAROSYL DEMYCINOSYL TYLOSINE STADE A: DEMYCAROSYL DEMYCINOSYL TYLOSINE Dissoudre 5 g (0,0065 mmole) de démycarosyl tylosine obtenue au stade A de l'exemple 7, dans 110 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N et agiter pendant 27 heures environ à 75 C. Laver le milieu réactionnel au dichlorométhane. Récupérer la phase aqueuse, l'ajuster à PH 8 et extraire à deux reprises par 120 ml de dichlorométhane. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et évaporer. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant: CH2Cl2/MEOH/NH40H/10/1/0,05) pour obtenir le produit attendu. Rendement: 20 % STADE B: DEFORMYL - 19 (HYDROXY - 2 ETHYL) - 19 DEMYCAROSYL DEMYCINOSYL TYLOSINE En procédant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant la tylosine par la démycarosyl démycinosyl tylosine, on obtient le produit du titre. Rendement: 50 % Caractéristicues spectrales: Spectrométrie de masse: FAB [M-H]+: 614 19 2646081 EXEMPLE 10: DEFORMYL - 19 FORMYLMETHYL - 19 DEMYCAROSYL DEMYCINOSYL TYLOSINE En procédant comme dans l'exemple 6, mais en remplaçant la déformyl - 19 (hydroxy - 2 éthyl) - 19 tylosine par la déformyl - 19 (hydroxy - 2 éthyl) - 19 démycarosyl démycinosyl tylosine obtenue dans l'exemple 9, on obtient le produit du titre. Caractéristiaues sDectrales: Spectrométrie de masse: FAB [M-H]+: 612 Résonance magnétique nucléaire: RMN 13C 8 = 204 ppm, C9 8 = 174 ppm, C1 8 = 203 ppm, C21 EXEMPLE 11: DEFORMYL - 19 (HYDROXY - 3 PROPYL) - 19 TYLOSINE En procédant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant la tylosine par la déformyl - 19 formyl méthyl - 19 tylosine obtenue dans l'exemple 6, on obtient le produit du titre. Caractéristiques spectrales: Spectrométrie de masse: FAB [M-H]: 947 EXEMPLE 12: DEFORMYL - 19 (FORMYL - 2 ETHYL) - 19 TYLOSINE En procédant comme dans-l'exemple 6, mais en remplaçant la déformyl - 19 (hydroxy - 2 éthyl)-- 19 tylosine par la déformyl - 19 (hydroxy - 3 propyl) - 19 tylosine obtenue dans l'exemple précédent, on obtient le produit du titre. Caractéristiaues snectrales: Spectrométrie de masse: FAB [M-H]+: 945 Z 0 2646081 Résonance magnétique nueléaire: RMN 13C = 203 ppm, Cg = 174 ppm, C1 EXEMPLE 13: DEFORMYL - 19 (HYDROXY - 4 n BUTYL) - 19 TYLOSINE En procédant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant la tylosine par la déformyl - 19 (formyl - 2 éthyl) - 19 tylosine obtenue dans l'exemple 12, on obtient le produit du titre. Caractéristiques spectrales: Spectrométrie de masse: FAB [M-H']+: 961 EXEMPLE 14: DEFORMYL - 19 (FORMYL - 3 n PROPYL) - 19 TYLOSINE En procédant comme dans l'exemple 6, mais en remplaçant la déformyl - 19 (hydroxy - 2 éthyl) - 19 tylosine par la déformyl - 19 (hydroxy - 4 n butyl) - 19 tylosine obtenue dans l'exemple précédent, on obtient le produit du titre. Caractéristiques spectrales: Spectrométrie de masse: FAB [M-HI+: 959 Résonance magnétiaue nueléaire: RMN 13C. = 203 ppm, C9 8 = 174 ppm, Cl EXEMPLE 15: DEFORMYL - 19 (HYDROXY- 5 n PENTYL) - 19 TYLOSINE En procédant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant la tylosine par la déformyl - 19 (formyl - 3 n propyl) - 19 tylosine, on obtient le produit du titre. Caractéristiaues spectrales: Spectrométrie de masse: FAB [M-H]+: 975 21 2646081 EXEMPLE 16: DEFORMYL - 19 (FOR.YL - 4 n BUTYL) - 19 TYLOSINE En procédant comme dans l'exemple 6, mais en remplaçant la déformyl - 19 (hydroxy - 2 éthyl) - 19 tylosine par la déformyl - 19 (hydroxy - 5 n pentyl) - 19 tylosine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 17: ACETYL - 2' DEFORMYL - 19 (HYDROXY - 2 ETHYL) - 19 TYLOSINE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la tylosine, au stade A, par la formylméthyl - 19 déformyl - 19 tylosine obtenue dans l'exemple 4 ou 6, on obtient le produit du titre. Caractéristigues spectrales: Spectrométrie de masse: FAB [M-H]+: 975 Résonance magnétique nucléaire: RMN 13c = 204 ppm, Cg 8 = 174 ppm, C1 8 = 169 (C=O-O) acétate EXEMPLE 18: (CYANO - 2 ETHYL) - 19 DEFORMYL - 19 ACETYL - 2' TYLOSINE * En procédant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant la dihydro - 20 acétyl - 2' tylosine par l'acétyl - 2' déformyl - 19 (hydroxy - 2 éthyl) - 19 tylosine obtenue dans l'exemple 17, on obtient le produit du titre. Caractéristiques spectrales: Spectrométrie de masse: FAB [M-H]+: 984 EXEMPLE 19: (CYANO - 2 ETHYL) - 19 DEFORMYL - 19 TYLOSINE En procédant comme dans l'exemple 3, mais en remplaçant la cyanométhyl 19 déformyl - 19 acétyl - 2' tylosine par la (cyano - 2 éthyl) - 19 déformyl - 19 acétyl - 2' tylosine obtenue dans l'exemple 18, on obtient le produit du titre. 22 2646081 - Caractéristiques spectrales: SDectrométrie de masse: FAB [M-H]+: 942 EXEMPLE 20: ACETYL - 2' DEFORMYL - 19 (HYDROXY - 3 n PROPYL) - 19 TYLOSINE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la tylosine - au stade A par la (formyl - 2 éthyl) - 19 déformyl - 19 tylosine obtenue dans l'exemple 12, on obtient le produit du titre. Caractéristiaues spectrales: Spectrométrie de masse: FAB [M-H]+: 989 Résonance magnétiaue nueléaire: RMN 13C 8 = 204 ppm, C9 8 = 174 ppm, C1 EXEMPLE 21: (CYANO - 3 n PROPYL) - 19 DEFORMYL - 19 ACETYL - 2' TYLOSINE En procédant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant la dihydro - acétyl - 2' tylosine par l'acétyl - 2' déformyl - 19 (hydroxy - 3 n propyl) - 19 tylosine obtenue dans l'exemple 20, on obtient le produit du titre. Caractéristiques spectrales: Spectrométrie de masse: FAB [M-HT+: 1129 EXEMPLE 22: (CYANO - 3 n PROPYL) - 19 DEFORMYL - 19 TYLOSINE En procédant comme dans l'exemple 3, mais en remplaçant la cyanométhyl - 19 déformyl - 19 acétyl - 2' tylosine par la (cyano - 3 n propyl) - 19 déformyl - 19 acétyl - 2' tylosine obtenue dans l'exemple 21, on obtient le produit du titre. Caractéristicues spectrales: Spectrométrie de masse: FAB [M-H]+: 956 23 2646081, EXEMPLE 23: ETUDE DE L'ACTIVITE DES PRODUITS DE FORMULE (I) SUR DIVERSES SOUCHES BACTERIENNES La détermination des concentrations animales inhibitrices (CMI) est effectuée: - pour les Staphylocoques et les Entérocoques (Streptocoques D) en milieu gélosé ou liquide de MUELLER HINTON; - pour les Hémophilus, Streptocoques non D et Neisseria Gonorrhoeae, la détermination des CMI est effectuée suivant la méthode de dilution en milieu gélosé au sang cuit enrichi du mélange Polyvitex*. La culture est faite en atmosphère enrichie en C02. La lecture des CMI est effectuée après 18 heures d'incubation à 37 C Les produits sont testés dans la gamme de concentrations de 0,125 à 256 mg/l (dilutions successives de raison 2). Les concentrations minimales inhibitrices sont de l'ordre: - de 0,25 mg. m1-1 pour le Staphylocoque doré; - de 1 mg.ml-1 pour les Entérocoques. L'ensemble de ces études montre l'activité antibiotique intéressante du produit de l'invention à là fois par l'intensité de son activité ainsi que par l'étendue de son spectre d'action. 24. 24 2646081 EXEMPLE 24: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE: COMPRIME Comprimés dosés à 75 mg de déformyl - 19 formylméthyl - 19 tylosine Formule de préparation pour 1000 comprimés Déformyl - 19 formylméthyl - 19 tylosine. ............ 75 g Amidon de blé. . ........................ 70 g Amidonde maïs. ......................... 60 g Lactose. .............. ..... ...... 75 g Stéarate de magnésium. ..................... 9 g Silice. ............................. 4 g Hydroxy propylcellulose. .........DTD: .... 7 g..DTD: pour 1000 comprimés. 264608 1 REVENDICATIONS 1/ Composés de formule générale (I): I-I3C' 17.-'H2C-A R o CH 3C C H3 19( -I *t3C CH3 óH33.C dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement;: R2 reprsente un atome d'hydrogne ou un groupement: 1 5B I CHH CH3OCH3 dans laquelle -.Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH CH3 OH -R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement O HO CH3 OCH3 26 2646081 et dans le cas o R2 représente un atome d'hydrogène, R1 représente également un atome d'hydrogène. - B représente un atome d'hydrogène ou un groupement acyle inférieur, - A représente: - un groupement CH20H et dans ce cas B représente un groupement acyle inférieur, ou bien: - un groupement (CH2)nCN, - ou un groupement - (CH2)nCHO, - ou un groupement - (CH2)(n+l)OH, dans lequel n est un nombre entier compris entre 1 et 6, étant entendu que par groupement acyle inférieur, on entend un groupement comprenant de 1 à atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 2/ Composés selon la revendication 1 pour lesquels A représente un groupement CH20H et B représente un groupement acyle inférieur et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 3/ Composés selon la revendication I pour lesquels A représente un groupement (CH2)nCN, n représentant un nombre entier compris entre 1 et 6 et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 4/ Composés selon la revendication 1 pour lesquels A représente un groupement (CH2)nCHO, n représentant un nombre entier compris entre 1 et 6 et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. / Composés selon la revendication 1 pour lesquels A représente un groupement (CH2)n+10H, n représentant un nombre entier compris entre 1 et 6 et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 6/ Composés selon la revendication 1 qui est la cyanométhyl - 19 déformyl - 19 acétyl - 2' tylosine et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 27 2646081 7/ Composés selon l'une des revendications 1 ou 3 qui est la cyanométhyl - 19 déformyl - 19 tylosine et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 8/ Composés selon l'une des revendications 1 ou 4 qui est la formylméthyl - 19 déformyl - 19 tylosine et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 9/ Composé selon l'une des revendications 1 ou 5 qui est l'hydroxyméthyl - 19 déformyl - 19 acétyl - 2' tylosine et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 10/ Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir, un dérivé de formule (II): o 12 a CH3 / CH2 H3C s H3C CH3 (II) HO 0H 14 o HO OH CH OCH3 CH2 ' OH O X OH I CH3 CH3 CH3 que l'on soumet, lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir R1 représente un atome d'hydrogène, à l'action de l'acide chlorhydrique dilué de normalité comprise entre 0,05 et 0,4 préférentiellement comprise entre 0,1 et 0,30 préférentiellement comprise entre 0,15 et 0,25, à température ambiante, pour conduire, après lavage par un solvant organique approprié, alcalinisation et extraction par un solvant organique approprié à un dérivé de formule (II/A): 28 2646081 o0 !l 8.CH3 H3C ' 7 6..-H2C-CHO (Il/A) CH3 112 HO H3C CH3 HO 0 CH2 \ 3 H3C. H\ 3 HO C, 132 ocH 3.OH OCH3 CH2 20 CH3 * CH3oH3 CH3 dérivé de formule (II/A) que l'on fait réagir, lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir R2 représente un atome d'hydrogène, avec l'acide chlorhydrique de normalité comprise entre 0,25 et 0,75, préférentiellement entre 0,3 et 0,7, préférentiellement entre 0, 4 et 0,6, à une température comprise préférentiellement entre 30 et 100 C; préférentiellement comprise entre 50 et 90 C, préférentiellement entre 70 et 80 C, pour conduire, après lavage par un solvant organique approprié, alcalinisation et extraction par un solvant organique approprié à un dérivé de formule (II/B): H3C A ' 7 À H2C-CHO HO 11 IH3C. c H3C CH3 (II/B) O OH CH2 OH OHCH3H CH3 dérivé de formule (II), (II/A) ou (II/B), selon le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir, qui est soumis ou bien: 1/ à l'action d'un hydrure mixte de métal alcalin en milieu d'alcool aliphatique inférieur pour obtenir un dérivé de formule (III): 29 2646081. H3C 1 7 6 H3C 5 H3C CH3 (III) CH2 3 v HO R20 14o O N - ' OH CH2 2 CH3 CH3 dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I), et n représente 1, que l'on soumet à l'action d'un anhydride d'acide carboxylique inférieur de formule Ac-OH dans laquelle Ac représente un groupement acyle inférieur, à température préférentiellement ambiante et préférentiellement sous atmosphère inerte pour obtenir un dérivé de formule (IV): 9c.CH H3C 7 6 7 H2C-(CH2)nOH H3C H3C CH3 (IV) 1_.CH2 13 Ac R20 04O 0 groupement ale infrieur et reprsete un groupement CH20H, CH3 dans laquelle Ac représente un groupement acyle inférieur, n vaut 1, Rl et 10. R2 ont la même définition que dans la formule (I), cas particulier de dérivés de formule (I> pour lesquels B représente un groupement acyle inférieur et A représente un groupement CH20H, que l'on traite par le chlorure de tosyle, que l'on ajoute par petites fractions, en présence de diméthylamino-4 pyridine pour obtenir après éventuelle purification, extraction et éventuelle chromatographie, un dérivé de formule (V): o óC I CH3 dans laquelle n, Ac, R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (IV),- que l'on traite par un cyanure de métal alcalin en présence d'un agent cryptant pour obtenir un dérivé de formule (VI): H3C X 7 6XH2C-(CH2>nOS2 (3 H I. H3CCH3 H3C H3 H R20-CH2 s 13 4 O AcO (V) CHO 3 0H CH 2CH CH3 dans laquelle n, Ac,R1 et R2 ont la même signification que dansla formule (IV), que l'on traite pàr un cyanure de métal alcalin en présence d'un agent cryptant pour obtenir un dérivé de formule (VI) H3C 7,.H2C(CH2>fnCN -CH2.13H3C H3C CH3. VI R20CH2 14 3 Aco R20 0N o OR1 CH2 0 2CH CH3 dans laquelle n, Ac, Ri et R2 ont la même signification que dans la formule (IV), 31 2646081 cas particulier de dérivés de formule (I) pour lesquels B représente un groupement acyle inférieur et A représente un groupement CH2CN, que l'on soumet à action du méthanol, pour obtenir un dérivé de formule (VII): lo *-'"CH3 2 o CH3 ilC..H2C-(CH2)nCN IH3C H3C CH3 (II R2,CH2 ' 13 O HO O 9 'OH R CH2 2CH CH3 dans laquelle R1 et R2 ont la même définition que dans la formule (I), et n représente 1, cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels B représente un atome d'hydrogène et A représente un groupement CH2CN, que l'on traite par le diisobutyl hydrure d'aluminium préférentiellement sous atmosphère inerte, pour conduire à un dérivé de formule (VIII): 0O 8...CH3 H3C, ' 7. CH2-(CH2)n-CHO IH3C i 0"H3C CH3 (VIII) R20 14 4N H 'OH C2 2 ICH CH3 32 2646081 dans laquelle R1 et R2 ont la même définition que dans la formule (I), et n représente 1, cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels B représente un atome d'hydrogène et A représente un groupement CH2-CHO, 2/ ou bien à l'action du chlorure de (paratoluène sulfonyle) méthyle en présence du n tert.butylate de métal alcalin dans un alcool aliphatique inférieur, pour conduire après éventuelle purification par chromatographie à un dérivé de formule (IX): I *CH3 H3Ci CH2(CH2)nl-CH-CH-SO2 X - CH3 R O,-J2s2! i bsH\/"H3 ' (IX H3C danslq e1 2 ot -l Hmd iH3C CH3 (I) n représenteC 1, CH2 ( HO (IX) R20 14 0 OH CH2 2CH3 CH3H CH3 dans laquelle R1 et R2 ont la même définition que dans la formule (I), et n représente 1, que l'on traite par un hydrure mixte de métal alcalin en milieu de diméthylformamide préférentiellement sous léger chauffage, pour conduire après éventuelle purification par chromatographie à un dérivé de formule (X) H3C j 74 "ICH2-(CH2)n-CH20H R o / CH2 H3C H3 -,C2 13 o HIO R20 14 N -1 I O ORi CH2 2 OCH3 CH3 dans laquelle R1 et R2 ont la même définition que dans la formule (I), et n représente 1, cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels A représente un groupement (CH2)2-OH et B représente un atome d'hydrogène, que l'on traite par le chlorochromate de pyridinium pour obtenir, après éventuelle purification par chromatographie, un produit de formule (VIII), lequel à son tour, si on le désire peut être soumis, comme indiqué plus haut, en fonction du dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir, - soit 3/ à l'action successive d'un hydrure mixte de métal alcalin d'anhydride d'acide carboxylique inférieur, de chlorure de tosyle en présence de dimétylamino - 4 pyridine, de cyanure de métal alcalin, de méthanol en présence d'un agent cryptant puis de diisobutyl hydrure d'aluminium, pour obtenir successivement les dérivés de formules (III/A), (IV/A), (V/A), (VI/A), (VII/A) et (VIII/A) cas particulier des dérivés de formules (III), (IV), (V), (VI), (VII) et (VIII), pour lesquels n représente 2, R1 et R2 ayant la même signification que dans la formule (I), Ac signifiant le cas échéant un groupement acyle inférieur, - soit 4/ à l'action successive de chlorure de (paratoluène sulfonyle) méthyle en présence de tert.butylate de métal alcalin, puis d'hydrure mixte de métal alcalin en présence de diméthylformamide puis chlorochromate de pyridinium, pour conduire successivement aux dérivés de formules (IX/A),(X/A) et (VIII/A) cas particulier des dérivés de formules (IX), (X) et (VIII), pour lesquels n représente 2, R1 et R2 ayant la même signification que dans la formule (I), dérivé de formule (VIII/A) qui à son tour est éventuellement soumis à une ou deux, trois ou quatre reprises à un traitement identique à ceux indiqués en 3/ ou 4/, pour conduire à un dérivés de formules (III/B), (IV/B), (V/B), (VI/B), (VII/B), (VIII/B), (IX/B), (X/B) cas particulier des dérivés de formules (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) pour lesquels n représente 3, 4, 5 ou 6, selon que le traitement indiqué en 3/ ou 4/ est exécuté à 1, 2, 3 ou 4 reprises, R1 et R2 ayant la même signification que dans la formule (I) et Ac signifiant le cas échéant un groupement acyle inférieur, dérivés que l'on purifie éventuellement par chromatographie sur colonne de silice à l'aide d'un mélange solvant approprié, et que l'on peut, si on le désire salifier par un acide pharmaceutiquement acceptable. 11/ Composés de formule (V), (V/A) et (V/B) selon la revendication 10 utiles dans la préparation des composés de formule (I). 12/ Composés de formule (IX), (IX/A) et (IX/B) selon la revendication 10 utiles dans la préparation des composés de formule (I). 13/ Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une -des revendication 1 à 9 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptable. 14/ Composition pharmaceutique selon la revendication 13 contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 9 utilisables dans le traitement des maladies Justifiant une antibiothérapie à large spectre.