Brevet FR2642070A1 — publié le 19900727

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzotbAnaphtyridine-1,8 de formule générale et leur préparation. Dans les brevets US 4 229 456 et 4 133 885 ont été décrits des dérivés de naphtyridine de structure dans laquelle X peut etre l'oxygène et deux des radicaux R1 à R5 adjacents peuvent former un cycle benzénique. Ces produits sont utiles corme inhibiteurs des sécrétions gastriques acides. La demande de brevet DE 3 302 126 décrit des hypotenseurs de formule générale dans laquelle leE radicaux X, Y et Z peuvent être O ou un radical NR4 ou CRs=CR5 dans lequel les R5 peuvent former un cycle benzénique. Dans la formule générale (I) - R représente ur. atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, cycloal coyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoylamino ou N-formyl N-méthyl amine, - Hal est un atome de chlore ou de brome et, - Aik est un radical alcoyle, étar.t entendu que les radicaux alcoyle sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. L'ester dérivé de la benzotb]naphtyridine-1,8 de formule générale (I) peut être préparé : soit par action de l'amino-3 triazine-1,2,4 (pour obtenir un produit pour lequel R est un atome d'hydrogène), soit par action d'un produit de formule générale R - N:22 (II) dans laquelle R est alcoyle, cycloalcoyle, alcoylamino ou N-formyl N-méthyl amino sur un dérivé de la quinoléine de formule générale dans laquelle Alk et Hal sont définis comme précédemment, suivie de l'action dur. agent accepteur d'acide. Généralement, la réaction de l'amino-3 triazine-1,2,4 ou du produit de formule générale (II) est mise en oeuvre dans un solvant organique comme un alcool (éthanol, méthanol par exemple) ou un solvant chloré (trichlorométhane par exemple), à une température comprise entre 10 et 250C. La cyclisation s'effectue notamment au moyen de diaza-1,8 bicyclot5.4.0undécène-7 dans un alcool à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atones de carbone, à une température comprise entre 2CCC et ia température de reflux du mélange réactionnel. Le dérivé de la quinoléine de formule générale (III) peut être obtenu à partir du cétoester de formule générale dans laquelle Alk et Hal sont définis comme précédemment, par action d'un NN-diméthylformamide acétal de formule générale (CH3 > 2N - CH(OAlk1)2 (V) dans laquelle Alk est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel qu'un ester (acétate d'éthyle par exemple) à une -température comprise entre 60 et 75 OC. Le cétoester de formule générale (IV) peut être obtenu à partir de l'acide dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 comme décrit ci-après à l'exemple I ou à partir de l'acide bromo-7 chloro-2 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 par analogie avec cette méthode. Dans ce cas, la bromo-3 fluoro-4 aniline utilisée comme produit de départ, peut être préparée selon la méthode décrite par W.B. Austin et coll., J. Org. Chem., 46(11), 2280 (1981). Les nouveauxproduits de formule générale (I) sont utiles commue intermédiaires potier la préparation de dérivés de la benzonaphtyridine-1,8 de formule générale dans laquelle : - RI représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone ou alcoylamino et, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, les radicaux alcoyle étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels, et le cas échéant leurs isomères, qui manifestent une activité antibactérienne particulièrement intéressante. Les produits de formule générale (VI) peuvent exister à l'état de forme hydratée, il est entendu que ces hydrates peuvent aussi être obtenus à partir des produits de formule générale (I). Les dérivés de la benzonaphtyridine de formule générale (VI) peuvent être préparés à partir des produits de formule générale (I; e opérant de la manière suivante. On prépare un acide de formule générale dans laquelle R2 et Hal sont définis comme précédemment, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester, sans toucher au reste de la molécule. La préparation de l'acide à partir de l'ester s'effectue généralement par hydrolyse acide. On opère avantageusement dans un mélange acide acétique - acide chlorhydrique, dans l'acide sulfurique ou dans l'acide méthane sulfonique à une température comprise entre 60 et 1000C. Il est également possible d'opérer par saponificati on en présence de potasse ou de soude; en milieu hydro-alcoolique. On fait alors réagir une pipérazine de formule générale dans laquelle R1 et R3 sont définis comme précédemment, avec l'acide dérivé de la benzob1naphtyridine-1,8 de formule générale (VII) obtenu précédemment, puis éventuellement, si R1 est un atome d'hydrogène et si l'on veut obtenir un dérivé de benzotb]naphtyridine-1,8 dans laquelle R1 est méthyle, transforme le produit obtenu en une (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 benzo[b)naphtyridine. L'action du dérivé de la pipérazine de formule générale (VIII) s'effectue généralement en présence d'un excès de ce dérivé comme accepteur d'acide dans différents solvants organiques (pyridine notamment). Il est possible d'opérer avec ou sans solvant, à une température comprise entre 80 et 1150C. Lorsque l'on opère en présence d'ur. solvant, la réaction s'effectue avantageusement dans des solvants tels que la pyridine, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétonitrile. Il est entendu que, dans le cas où le symbole R2 du produit de formule générale (VII) est un atome d'hydrogène, il est préférable de protéger préalablement ce produit. La protection et l'élimination du radical protecteur après la réaction, s'effectuent selon les méthodes habituellès. A titre d'exemple, les groupements protecteurs peuvent être choisis parmi les radicaux triméthylsilyle, benzhydryle, tétrahydropyrannyle, forme, acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, éthoxycarbonyle, t.butoxyzarbonyle, tri chlaréthoxycarbonyle. La protection s'effectue par tout groupement compatible et dont la mise en oeuvre et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule. Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication (1981), ou par Mc OMISE, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973). Le cas échéant, l'opération subséquente de méthylation du radical pipérazinyle s'effectue avantageusement par action du formol en présence d'acide formique. On opère généralement en milieu aqueux, à une température comprise entre 90 et 1000C. Les dérivés de henzotblnaph.tyridine-t,8 de formule générale (VI) peuvent être aussi obtenus en préparant l'ester correspondant de formule générale ca.-w laquelle R , R2, R3 et Alk sont définis comme précédemment, à partir de la benzo[blnaphtyrldine de formule générale (I), par substitution alun dérivé de la pipérazine de formule générale (VIII). On opère avantageusement dans les conditions décrites précédemment pour obtenir un produit de formule générale (VI) à partir d'une pipérazine de formule générale (VIII) et d'une ben zcCbZnaphtyridine-1,8 de formule générale (VII). L'ester de formule générale (IX) est alors transformé en un acide de formule générale (VI) par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester sans toucher au reste de la molécule, puis le cas échéant, si l'on a obtenu un produit de formule générale (VI) dans lequel R1 est un atome d'hydrogène et si l'on veut obtenir le produit correspondant pour lequel RI est méthyle, transforme le produit obtenu en une (véthyl-4 pipérazi nyl-t)-8 benzo[b]naphtyridine. On opère notamment dar,s les conditions décrites précédemmeut pour obtenir un acide de formule générale (VII) à partir d'un ester de formule générale (I). La méthylation du radical pipérazinyle s'effectue, le cas échéant, comme décrit précédemment. Les nouveaux produits selon la présente invention ainsi que les produits de formule générale (VI) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation on la chromatographie. Les produits de formule générale (VI), peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine sur un produit selon l'invention dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation. Les produits de formule générale (VI) peuvent être également transformés en sels d'addition avec les acides. Les produits de formule générale (VI} obtenus sous forme de ces sels, peuvent être libérés et transformés en sels d'autres acides selon les méthodes habituelles. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl-ss-phénéthylamine, NN'-dibenzyléthylène- diamine, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine), ainsi que les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nltsates, phosphatesl ou organiques (succinates, fumarates, aaléates, p.toluènesulfonates). Les dérivés de benzotbAnaphtyridine-1,8 de formule générale (VI) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes gram-positifs et d'une manière générale sur les germes responsables de la plupart des infections des voies aériennes hautes et basses. In vitro, ils se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,12 et 4 pg/cn3 sur staphylococcs aureus IE 8203. In vivo, ils se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à staphylococcus aureus IP 8203 à des doses comprises entre 2 et 100 mgjkg par voie sous cutanée. Un autre intérêt des produits de formule générale (VI) est leur faible toxicité. Leur DL50 est généralement supérieure à 500 mg/kg par voie sous cutanée chez la souris. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention. EXEUFLE E Dans une suspension sous agitation de 19,3 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle dans 250 cm3 d'éthanol, maintenue entre 10 et 15 C, on fait barboter de la méthylamine jusqu'à absorption de 16 g de gaz. On laisse la température remonter à environ 200C, ajoute 0,8 g de daza-1,8-bicyclot5.4.0.1undécène-7 (DBU) et chauffe à une température voisine de 750C pendant 2 heures. Après refroidissement à environ 200C, le produit est essoré, lavé par 2 fois 150 cm3 d'étha nol et 2 fois 100 cn3 d'éther éthylique.On obtient 15 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naph tyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 360-3629C. Le (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle est préparé de la manière suivante Une suspension de 16,5 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinolyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle dans 160 cm3 d'acétate d'éthyle et 19 cr3 de N,N-diméthylformamide diméthylacétal est chauffée à une température voisine de 750C, sous agitation, pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 kPa) à 500C. L'extrait sec est repris par 50 cm3 d'éther isopropylique, essoré, lavé par 2 fois 10 c3 d'éther isopropylique. On obtient 16,57 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle sous forme d'un solide orangé fondant à 1220C.Ce produit est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. Le (dichloro-2,7 fluoro-6 quinolyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle est préparé de la manière suivante Une suspension de 38,75 g d'acide dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 dans 410 cm3 de trichlorométhane et 24 cm3 de chlorure de thionyle est chauffée à une température voisine de 600C, sous agitation, pendant 6 heures. La solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à 500C. L'extrait sec est repris 2 fois par au total 200 cm3 de toluène et concentré de nouveau sous pression réduite dans les mêmes conditions que précédemment. Le solide jaune obtenu fondant à 1240C est dissous dans 230 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre.La solution obtenue est introduite, goutte à goutte, sous agitation, en 30 minutes, entre 5 et 10 C, dans 200 cm3 d'une solution de chélate de magnésium dans le tétrahydrofuranne dont la préparation est décrite ci-après. On laisse la température remonter à 200C et agite 1 heure et demie à cette tempéraure. La solution obtenue est introduite, goutte à goutte, sous forte agitation à une température voisine de 50C, dans 1 litre d'acide sufurique 0,5N. On laisse la température de la suspension obtenue remonter à 200C et agite encore 2 heures à cette température. On extrait par 1 litre d'acétate d'éthyle, filtre les phases organique et aqueuse sur silice diatomée pour filtration ce qui permet d'éliminer un léger insoluble, extrait la phase aqueuse encore 2 fois par 500 cm3 d'acétate d'éthyle.Les extraits organiques réunis sont lavés par 2 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésiun., filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 kPa) à 400C. Le résidu est repris par 100 cm3 d'éther isopropylique à 2cor, essoré et lavé par 2 fois 30 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 40,55 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinolyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'un solide beige fondant à 112-114 C. Ce produit est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. Préparation du chélate de magnésium du monomalonate d'éthyle A 6,9 g de magnésium en tournure on ajoute progressivement 5 cL3 d'éthanol absolu, 0,2 cm3 de tétrachlorométhane et 2 g de monomalonate d'éthyle. Après échauffement, on ajoute, en 15 minutes, une solution de 23,8 g de monomalonate d'éthyle dans 450 cm3 d'éthanol. Le mélange est chauffé 20 heures à une température voisine de 78cl, concentré sous pression réduite (20 kPa) à 500C. Le résidu est repris par 2 fois 10Q cm3 de toluène et concentré sous pression réduite dans les mêmes conditions que précédemment. La poudre grise obtenue est mise en solution par addition de tétrahydrofuranne anhydre de façon à obtenir un volume total de 200 cm3. Le monomalonate d'éthyle a été préparé selon la méthode décrite par D.S. Breslow, E. Baumgarten, C.R. Hauser., J. Am. Chem. Soc., 66, t287 (1944) et distillé sous pression réduite (point d'ébullition=132 C/2,7 kPa). L'acide dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 est préparé de la manière suivante A une suspension, sous agitation, refroidie à 10 C, de 69,5 g de dichloro-2,7 fluoro-6 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine dans 282 cm3 de potasse aqueuse 2N et 282 cm3 d'eau, on ajoute en I heure en maintenant la température entre 10 et 14 C, une solution de 89,3 g de permanganate de potassium dans 1,4 litre d'eau. On laisse la tenpérature remonter à environ 200C et agite encore 30 minutes à cette température. On ajoute 26 g de dithionite de sodium, agite 10 minutes à température voisine de 200C, filtre sur silice diatomée pour filtration, lave par 2 fois 250 cm3 d'eau. Le filtrat et les phases aqueuses de lavage sont réunis et additionnés de 90 cm3 d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 35 %.Le précipité formé est extrait par 4 fois 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (2,7 kPa) à 5oçC. Le résidu est repris par 350 cm3 d'éther éthylique, essoré, lavé par 2 fois 200 cm3 d'éther éthylique. On obtient 45 g d'acide dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 sous forme d'un solide beige fondant à 2300C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. La dichloro-2,7 fluoro-6 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine a été préparée de la manière suivante A un mélange de 250 cm3 de trichlorométhane et de 54 cm3 de diméthylformamide, on ajoute en 30 minutes, sous agitation, entre 20 et 250C, 55,6 cm3 de chlorure de phosphoryle et agite 1 heure à température voisine de 20 C. A la solution obtenue, on ajoute en 10 minutes, à environ 2OCC, progressivement, sous forte agitation, 52 g de chloro-7 fluoro-6 dihydro-3,4 carbostyrile. La suspension obtenue est chauffée à une température voisine de 600C et maintenue encore 2 heures, sous agitation à cette température. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 500C jusqu'à obtention d'un mélange pâteux. Sous forte agitation, on ajoute un mélange de 250 cm3 d'eau et 250 g de glace pilée.Le solide obtenu est essoré à environ 50C et lavé par 4 fois 125 cm3 d'eau à 50C. Le produit humide obtenu et 58 g d'acétate de sodium sont ajoutés simultanément, en I heure, à 500 cm3 doleau à 900C de manière à maintenir le pH à environ 6. On agite encore 15 minutes à 900C, laisse la température redescendre à environ 500C, essore à cette température et lave par 3 fois 250 cm3 d'eau à environ 200C. On obtient 54,3 g de dichloro-2,7 fluoro-6 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine sous forme d'un solide jaune fondant à 260CC qui est utilisé tel quel pour les étapes ultérieures. Le chloro-7 fluoro-6 dihydro-3,4 carbostyrile est préparé de la manière suivante A 174,4 g de chloro-3' fluoro-4' N-chloro-3 propionanilide, on ajoute sous forte agitation en 5 minutes, 350 g de chlorure d'aluminium. Le mélange solide est chauffé en 30 minutes à environ 60 C. La température monte d'elle-meme à environ 800C et le mélange réactionnel devient liquide. On chauffe alors à 1100C en 15 minutes et maintient entre 110 et 12O0C pendant 3 heures. Le mélange réactionnel (à environ 1 1aoC) est versé, en 10 minutes, sous forte agitation, dans un mélange de 550 cm3 d'acide chlorhydrique à 35 % et de 500 g de glace pilée-. On laisse la température remonter à 200C, essore, lave par 6 fois 500 cm3 d'eau. Le produit humide est recristallisé dans 1,2 litre d'éthanol. On obtient 108 g de chloro-7 fluoro-6 dihydro-3,4 carbostyrile sous forme d'un solide beige fondant à 2150C. La chloro-31 fluoro-4' N-chloro-3 propionanilide a été préparée de la manière suivante A une solution, à température voisine de 550C, de 291 g de chloro-3 fluoro-4 aniline dans 500 cm3 d'acétone, on ajoute, sous agitation, en 35 minutes, une solution de 127 g de chlorure de l'acide chloro-3 propionique dans 200 cm3 d'acétone et maintient à cette température pendant 2 heures. Après refroidissement à environ 200C, l'insoluble est éliminé par filtration et lavé par 2 fois 20C cm3 d'acétone. Le filtrat et les lavages réunis sont versés sous agitation dans 2 litres d'eau et 1 kg de glace. on laisse la température remonter à environ 200C, extrait par 4 fois 500 cm3 de dichlorométhane.Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 5CO cm3 d'eau, séchés sur sufate de magnésium, agités 15 minutes avec 6 g de charbon végétal Norit, filtrés sur silice diatomée pour filtration et concentrés sous pression réduite (2,7 kPa) à 50du. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange de 133 cm3 de cyclohexane et de 67 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 176 g de chloro-3'fluoro-4' N-chloro-3 propionanilide sous forme d'un solide beige fondant à 940C qui est utilisé tel quel pour les étapes ultérieures. EXEMPLE 2 Dans une suspension sous agitation de 13,5 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle dans 135 cm3 d'éthanol, on ajoute, en 5 minutes, entre 10 et 150C, 16 g d'éthylamine, laisse la température remonter à environ 200C, ajoute 0,5 g de DBU et chauffe sous agitation, pendant 2 heures, à une température voisine de 750C. Après refroidissement à une température voisine de 20cC, le précipité est essoré, lavé par 2 fois 100 cm3 d'éthanol, 2 fois 100 ce3 d'éther éthylique. Gn obtient 10,4 g de chloro-B éthoxycarbonyl-3 éthyl-l fluoro-7 oxo-4 dihy dro-1,4 benzoyb]naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 300-3010C. EXEMPLE 3 La chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 La N-formyl-N-méthylhydrazine peut être préparée selon la méthode décrite par Carl Th. Pedersen, Acta Chem. Scand., 18(9), 2199 (1964). EXEMPLE 4 Une solution de 20,6 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinolé inecaroonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle et de 6 g de cyclopropylamine dans 100 cm3 de trichlorométhane est agitée à une température voisine de 200C pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 500C. Le résidu est repris par 180 cm3 d'éthanol et 10 g de DBU et la solution obtenue chauffée à une température voisine de 780C pendant 4 heures. Après refroidissement à une température voisine de 200C, le précipité obtenu est essoré et lavé par 2 fois 60 cm3 d'éthanol. On obtient 13,65 g de chloro-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[blnaphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 2560C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. EXEMPLE 5 La chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-l dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 est préparée dans les conditions de l'exemple 4, mais à partir de 8,86 g (dichloro-217 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle, de 4,03 g de tertiobutylamine dans 45 cm3 de trichlorométhane, puis dans 4,53 g de DBU et 45 cm3 d'éthanol. On obtient 5 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 ben zotb]naphtyridine-t,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 2390C. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés de la manière suivante EXEMPLE DE REFERENCE 1 Une suspension de 15 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzoEblnaphtyridine-1,8 dans 150 cz3 d'acide acétique et 150 cm3 d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 17,5 % est chauffée à une température voisine de 1000C sous agitation pendant 4 heures. Après refroidissement à température voisine de 200C, le produit est essoré, lavé par 2 fois 150 cm3 d'éthanol puis 2 fois 100 cm3 d'éther éthylique. On obtient 12,7 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 ben zoEbJnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide beige se sublimant à 400-4050C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. Une suspension de 3,5 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyle oxo-4 dihydro-1,4 benzob)naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 4,6 g de méthyl-2 pipérazine dans 40 cm3 de pyridine est chauffée à température voisine de 1150C sous agitation pendant 13 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 kPa) à 60ex. Le résidu est repris 2 fois par 30 cm3 d'éthanol et concentré sous pression réduite dans les conditions ci-dessus. Le solide obtenu est repris par 60 cm3 d'eau et 10 cm3 de potasse aqueuse à 3G %. La phase aqueuse est lavée par 2 fois 100 cm3 de trichlorométhane, additionnée de 10,28 g d'acide méthanesulfonique lavée de nouveau par 2 fois 100 cm3 de trichlorométhane. On ajoute 10 cm3 de potasse aqueuse à 30 %. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 10 cm d'eau et 2 fois 10 cm3 d'éthanol. On obtient 2,7 g d'acide fluoro-7 sethyl-1 (méthyl-3 pipérazinyl-t)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzofbinaphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme de solide jaune fondant à 360-3630C. EXEMPLE DE REFERENCE 2 L'acide fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 dihy dro-E,4 benzoEblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 1 mais à partir de 10 g de chioro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzob]naphtyri- dine-1,8 carboxylique-3 et de 28 g de pipérazine, dans 100 cm3 de pyridine. On obtient 5,5 g d'hémihydrate de l'acide fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 dihydro-11 4 benzo[b3naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 370-3750C. EXEMPLE DE REFERENCE 3 L'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[bjnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans des conditions analogues à l'exemple de référence 1 mais à partir de 5 g d'acioe chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzotbJ- naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 16 g de méthyl-1 pipérazine dans 50 cm3 de pyridine. Après concentration du mélange réactionnel sous pression réduite le résidu mis en suspension dans 100 cm3 d'eau est additionné de 25 cm3 d'acide acétique. On élimine un très léger insoluole par filtration sur silice diatomée pour filtration. On ajoute au filtrat 200 cm3 de potasse aqueuse 3N, élimine de nouveau un très léger insoluble par filtration sur silice diatomée pour filtration.On ajoute au filtrat 5 cm3 d'acide acétique. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 50 cm3 d'eau. Après 2 recristallisations dans 17 cm3 de diméthylformamide à chaque fois, on obtient 3,2 g d'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-l)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzotb]naphtyridîne-1,8 carboxylique-3 sous forme d un solide jaune fondant à 3560C. EXEMPLE DE REFEPENCE 4 L'acide (éthyl-4 pipérazinyl-l)-8 fluoro-7 méthyl-1 .oxo-4 dihydro-l,4 benzo[b)naphtyridine-118 carboxylique-3 est préparé dans les conditions décrites ci-après à l'exemple de référence 5, mais à partir de 1,85 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihy dro-1,4 benzotbnaphtyridine-118 carboxylique-3 et de 2,75 g d'éthyl-1 pipérazine, dans 20 cm3 de pyridine. On obtient 1,3 g d'acide (éthyl-4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'ur. solide jaune fondant à 285-285 C. EXEMPLE DE REFERENCE 5 L'acide fluoro-7 [(hyaroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 méthyl- 1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 1 mais à partir de 1,6 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 6,8 g d'(hydroxy-2 éthyl)-1 pipérazine dans 16 cm3 de pyridine. Après concentration à se du mélange réactionnel sous pression réduite, le résidu est repris par 50 cm3 d'eau. Le mélange est amené à pH 6,9 par addition de C,4 cm3 d'acide acétique. Le précipité obtenu est essoré, lavé par 2 fois 10 cm3 d'eau, recristallisé 2 fois dans 10 cm3 de diméthy- 1formamide.On obtient t,1 g d'acide fluoro-7 (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-I -8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzotblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 275-2760C. EXEMPLE DE REFERENCE 6 t'acide (diméthyl-3,5 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 3 mais à partir de 1,7 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]- naphtyridine-t,8 carboxylique-3 et de 2,5 g de diméthyl-2,6 pipérazine, dans 20 cm3 de pyridine. On obtient 1,1 g d'hémihydrate de l'acide (diméthyl-3,5 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1 , 4 benzobnaphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 294-2950C. EXEMPLE DE REFERENCE 7 L'acide chloro-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 1, mais à partir de 10,5 g de chloro-8 fluoro-7 éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[blnaph- tyridine-1,8. On obtient 9,3 g d'acide chloro-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[bÇnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide beige fondant à 3800C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. L'acide éthyl-l fluoro-7 (pipéazinyl-1,-8 oxo-4 dihy dro-1,4 benzoLblnaphtyrîdine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 5 nais à partir de 1,6 g d'acide chloro-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[blnaphty- ridine-1,8 carboxylique-3 et de 4,3 g de pipérazine dans 20 cm3 de pyridine. Après 3 recristallisations dans, au total, 300 cm3 de diméthylformamide, on obtient 0,94 g de trihydrate de l'acide éthyl-1 fluoro-7 (pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[blnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 320-3220C. EXEMPLE DE REFERENCE E L'acide éthyl-1 fluoro-7 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[bnaphtyrîdine-1 ,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 5 mais à partir de 1,6 g d'acide chloro-8 éthyl-1 fluoro-7.oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 4,5 g de méthyl-4 pipérazine dans 16 cm3 de pyridine. Après 4 recristallisations dans, au total, 120 cm3 de diméthylformamide, on obtient 1,2 9 d'acide éthyl-1 fluoro-7 (méthyl- 4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyri dine-I,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 285-2860C solvaté par I % d'eau. EXEMPLE DE REFERENCE 9 L'acide éthyl-1 fluoro-7 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 1 mais à partir de 2,1 g d'acide chloro-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzotbinaphty- ridine-1,8 carboxylique-3, de 20 cm3 de pyridine, et de 2,4 g de méthyl-2 pipérazine. Après reprise par l'éthanol et concentration à sec sous pression réduite (2,7 a à 500C), le résidu solide est repris par 20 citez d'eau et 10 cm3 de potasse 2N. La solution aqueuse obtenue est lavée par 2 fois 20 cm3 de trichlorométhane, additionnée de 10 cm3 d'acide acétique, lavée de nouveau par 2 fois 40 cm3 de trichlorométhane.On ajoute 23 cm3 de potasse 4,5 N, chauffe la suspension obtenue à une température voisine de 900C. Après refroidissement à une température voisine de 200C, le précipité est essoré, lavé par 3 fois 10 cm3 d'eau, 2 fois 10 cm3 d'éthanol. Après 2 recristallisations dans 120 cm3 de diméthylformamide à chaque fois, on obtient 1,7 g d'acide éthyl-1 fluoro-7 (méthyl-3 pipérazi nyl-1 )-8 oxo-4 dihydro-1 '4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 310-3120C. EXEMPLE DÉ REFERENCE 10 L'acide éthyl-1 (éthyl-4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzofbjnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 5, mais à partir de 1,6 g d'acide chloro-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[bjnaphty- ridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,3 g d'éthyl-1 pipérazine dans 16 cr3 de pyridine. On cbtient 1,4 g d'acide éthyl-1 (éthyl-4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 dihyaro-1,4 benzo[blnaphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 287-2880C, scivaté par 1,6 % d'eau. EXEMPLE DE REFERENCE 11 L'acide éthyl-1 fluoro-7 [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 oxo-4 dhydro-1 , 4 benzo[b)naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 5, mais à partir de 1,6 g de l'acide chloro-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzob)naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,6 g de (hydroxy-2 éthyl)-1 pipérazine dans 16 cm3 de pyridine. On obtient 1,3 g d'acide éthyl-1 fluoro-7 [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-11-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzofb)naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 264-2650C. EXEMPLE DE REFERENCE 12 Une suspension de 16,4 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 formylméthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[blnaphtyri- dine-1,8 dans 164 cm3 d'acide acétique et 164 cm3 d'acide chlor hydrique en solution aqueuse à 17,5 z est chauffée à une température voisine de 100 C, sous agitation pendant 4 heures. Après refroidissement à température voisine de 10 C, on ajoute entre 10 et 200C, 165 cm3 de lessive de soude à 30 %. Le produit est essoré, lavé par 3 fois 150 cm3 d'eau, 3 fois 150 cm3 d'éthanol et 3 fois 150 cm3 d'éther éthylique.On obtient 13,64 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1 '4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 354-356 C, qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. L'acide fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 (pipérazinyl-t)-8 dihydro-1,4 benzo[b3naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 5 mais à partir de 2,25 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 ben zotbnaphtyridine-,8 carboxylique-3 et de 2,4 g de pipérazine dans 30 cm3 de pyridine. Après 3 recristallisations dans, au total, 400 cm3 de diméthylformamide, on obtient 0,82 g d'acide fluoro-7 méthy lamino-1 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyri- dine-I,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune foncé fondant à 322-324 C solvaté par 13,6 % de diméthylformamide. EXEMPLE DE REFERENCE 13 L'acide fluoro-7 méthylamino-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans des conditions analogues à l'exemple de référence 1 mais à partir de 1,93 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthylamino- oxo-4 dihydro-1,4 benzotbAnaphtyridine-1,8 carboxylique-3, de 2,4 g de méthyle pipérazine, de 20 cm3 de pyridine. Après 2 recristallisations dans 15 cm3 de diméthylformamide à chaque fois, on obtient 0,9 g d'acide fluoro-7 méthylamino-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 263-2640C. EXE.LE DE REFERENCE 14 L'acide fluoro-7 méthylamino-1 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b)naphtyridine-,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 5 mais à partir de 3,2 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 cihydro-1,4 benzo[b)naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 4 g de méthyl-2 pipérazine dans 40 cm3 de pyridine. Le produit brut obtenu est repris par 30 cm3 d'eau et 7 cm3 de p@tasse aqueuse 2N. On élimine un très léger insoluble par filtration sur silice diatomée. Le filtrat est lavé par 2 fois 20 cm3 d'éther éthylique puis précipité par addition de 3,5 cm3 d'acide méthanesulfonique 4N. Le précipité obtenu est essoré, lavé par 3 fois 20 cm3 d'eau,3 fois 20 cm3 d'éthanol. On obtient 2,2 g d'acide fluoro-7 méthylamino-t (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[bJnaphtyri- dine-,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune foncé fondant à 343-3450C, solvaté par 3,7 % d'eau. EXEMPLE DE REFERENCE 15 L'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 ben zoEbjnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence I, mais à partir de 6,1 g de chloro-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8. On obtient 4,85 g d'acide chloro-8 cyclo propyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-I , 4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carbo xylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 3300C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. L'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzotbinaphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 5, mais à partir de 1 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,6 g de pipérazine, dans 10 cm3 de pyridine. On obtient 0,6 g de dihydrate de l'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carbo xyli-e-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 342-3430C. EXEMPLE DE REFERENCE 16 L'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 5 mais à partir de 1 g d'acide chloro-S cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]- naphtyridine-1,8 carboxylique-3, de 3 g de méthyl-1 pipérazine dans 10 cm3 de pyridine. Après une recristallisation dans 10 cm3 de diméthylformamide, on obtient 0,63 g d'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 250 C. EXEMPLE DE REFERENCE 17 L'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 1 mais à partir de 1 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluor-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]- naphtyridine-1,8 carboxylique-3, de 3 g de méthyl-2 pipérazine, dans 10 cm3 de pyridine. Le produit pur est obtenu après une purification supplémentaire par recristallisation dans 200 cm3 de diméthylformamide. On obtient 0,5 g d'hémihydrate de l'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1 , 4 benzoEbAnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 3430C. EXEMPLE DE REFERENCE 18 L'acide cyclopropyl-1 (éthyl-4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b)naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 5, mais à partir de 2 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzotb3- naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,74 g d'éthyl-1 pipérazine dans 20 cm3 de pyridine. Le produit pur est isolé après une première recristallisation dans 105 cm3 d'éthanol à 25 % de diméthylformamide suivie d'une seconde recristallisation dans 75 cm3 d'éthanol à 50 % de diméthylformamide.On obtient 0,67 g d'acide cyclopropyl-1 (éthyl-4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzotb)naphtyrîdine-I,8 carboxylique-3 sous forme d'ion solide jaune vert fondant à 2540C. EXEMPLE DE REFERENCE 19 L'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipé razinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1, 4 benzotb)naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 est préparé dans des conditions analogues à l'exemple de référence 5, mais à partir de 4 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzotblmaphtyridine-18 carboxylique-3 et de 6,2 g d'(hydroxy-2 ethyl)-1 pipérazine dans 40 cm3 de pyridine. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 22 heures à une température voisine de t15 C. Le produit pur est isolé après 3 recristallisations dans 3 fois 200 cm3 d'éthanol à 109 de diméthylformamide à chaque fois.On obtient 0,94 g d'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 f(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-I1-S oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 255 C. EXEMPLE DE REFERENCE 20 Une suspension de 1,88 g de chloro-8 éthoxyzarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 dans 10 cm3 d'éthanol, 5 cm3 d'eau et 15 cm3 de potasse aqueuse 2N est chauffée à une température voisine de 750C, sous agitation pendant une heure. La solution obtenue est additionnée de 2 cm3 d'acide acétique. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 10 cm3 d'eau, 3 fois 10 cm3 d'éthanol. Après une recristallisation dans 50 cm3 de diméthylformamide, on obtient 1,7 g d'acide chloro-8 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzo benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 3980C. L'acide fluoro-7 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzo[b)naphtyridine-I,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 5, mais à partir de 1,7 g d'acide chloro-8 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzo[bJ- naphtyridine-1 , 8 carboxyligue-3 et de 4,3 g de pipérazine, dans 20 cm3 de pyridine.Le produit pur est obtenu après une seule recristallisation dans 20 cm3 de diméthylformamide. On isole 1,25 g d'acide fluoro-7 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 2900C, solvaté par 4,5 % d'eau. EXEMPLE DE REFERENCE 21 Une solution de 1,15 g d'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydr'o-1, 4 benzotb]naphtyridine-1, 8 carboxylique-3 dans 1,35 cm3 d'acide formique à 98 % et 3,25cm3 de formaldéhyde en solution aqueuse à 30 % est chauffée à une température voisine de 1000C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 500C puis additionné de 5 cm3 d'eau, la solution obtenue est amenée à pH 7 par addition de 0,5 cm3 de potasse aqueuse 2 N et chauffée à une température voisine de 1000C pendant 2 minutes. Le produit qui cristallise est essoré à 20 C, lavé par 2 fois 10 cm3 d'eau. Le produit brut obtenu est recristallisé 2 fois dans 10 cm3 de diméthylformamide à chaque fois. On obtient 0,55 g d'acide (diméthyl-3,4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1 ,-4 benzob)naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 306-308 C. EXEMPLE DE REFERENCE 22 L'acide (diméthyl-3,4 pipérazinyl-1)-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 21, mais à partir de 2,3 g d'acide éthyl-1 fluoro-7 (méthyl-3 pipérazinyl-1)- & oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3, de 2,26 cm3 d'acide formique à 98 % et de 5,6 cm3 de formaldéhyde en solution aqueuse à 30 t. On obtient 1,75 g d'acide (diméthyl-3,4 pipérazinyl-1)-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyri- dine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 293-294 C. EXEMPLE DE REFERENCE 23 L'acide cyclopropyl-1 (diméthyl-3,4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 dîhydro-1 , 4 benzotbjnaphtyridine-1 , 8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 21, mais à partir de 1,9 g d'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (méthyl-3 pipéra zinyl-1 ) -8 oxo-4 dihydro-1 , 4 benzotb3naphtyridine-1 , 8 carboxy lîque-3, de t,38 cm3 d'acide formique et de 3,30 cm3 de formaldéhyde en solution aqueuse à 30%. Après une recristallisation du produit brut dans 50 cm3 d'éthanol, on obtient 1,3 g d'acide cyclopropyl-1 (diméthyl-3,4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b3- naphtyridine-1,B carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 2190C. REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé de la benzo[b]naphtyridine-1,8 caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle - R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone alcoylamino ou N-formyl N-méthyl amino, - Hal est un atome de chlore ou de brome et, - Alk représente un radical alcoyle, les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. 2 - Un procédé de préparation d'un dérivé de la benzo[blnaphtyridine-1,8 selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir soit l'amino-3 triazine-1,2,4 (lorsque l'on veut obtenir un produit selon la revendication 1 pour lequel R est un atome d'hydrogène), soit un produit de formule générale R - NH2 dans laquelle R est alcoyle, cycloalcoyle, alcoylamino ou N-formyl N-méthyl amino, sur un dérive de la quinoléine de formule générale dans laquelle Alk et Hal sont définis comme dans la revendication 1, puis traite le produit obtenu par un agent accepteur d'acide.