Brevet FR2643265A1 — publié le 19900824

La présente invention concerne des dérivés de (aza) naphto t1,8-cdl isothiazole dioxyde-l,l de formule leurs sels, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule (I), - R1 représente un radical tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 substitué en position -4 par un radical indolyl-3, phényle ou phényle substitué par un atome d'halogène ou un radical hydroxy ou méthoxy, un radical pipérazinyl-1 substitué en position -4 par un radical pyridyl-2, benzisothiazol-1,2 yl-3, benzisoxazol-1,2 yl-3, phényle ou phényle substitué par un radical méthoxy, alkyle, hydroxy, nitro ou un atome dthalogène, un radical pipéridino substitué en position 4 par un radical fluoro-4 benzoyle, bis(fluoro-4 phényl) méthylène, oxo-2 benzimidazolinyl-l, un ou deux radicaux phényle ou un radical phényle substitué par un atome d'halogène, - soit . R2 et R3 identiques représentent un atome d'hydrogène, de chloré ou de brome et R4 représente un atome d'hydrogène ou R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R3 représente un atome de chlore ou de brome ou . R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène et R4 représente un atome de chlore ou de brome et R5 représente un groupe =CH-, - soit R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R5 représente un atome d'azote, - et soit .R6 représente un radical alkyle et R7 et R8 représentent un atome d'hydrogène ou bien R7 représente un radical alkyle, alcoxy, hydroxy, diL1- kylamino, pipéridino, morpholino ou thiomorpholino et R6 et R8 représentent un atome d'hydrogène ou bien . R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène et Ra représente un radical alkyle. Dans les définitions qui précédent et celles qui seront citées ci-après, les radicaux alkyle et alcoxy et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et, sauf mention spéciale, les atomes d'halogène sont les atomes de chlore, de brome et d'iode. L'invention concerne également les sels des composés de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques. Les composés de formule (I) à l'exception de ceux pour lesquels R7 représente un radical dialkylamino, pipéridino, morpholino ou thiomorpholino peuvent être préparés par action d'un dérivé halogéné de formule dans laquelle Hal représente uun atome d'halogène (de préférence chlore, brome) R2, R3, R4, R5, R6, R7, et R8 ont les mêmes significations que dans la formule (I), excepté que R7 n'est pas un radical dialkylamino, pipéridino, morpholino ou thiomorpholino, sur un dérivé de formule HR1 (III) dans laquelle R1 a les mêmes significations que précédemment, ou un sel d'un tel dérivé avec un acide minéral. Cette réaction s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'un carbonate de métal alcalin (sodium, potassium ...) ou d'une base organique comme le diaza-1,8 bicyclot5.4.01 undecène-7, le diaza-1,S bicyclol4.3.0] nonène-5 ou la triéthylamine éventuellement en présence d'iodure de sodium, dans un solvant organique tel que le benzèné, le toluène, la diméthylformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne ou l'acétone, à une température comprise entre environ 2O0C et la température d'ébullition au solvant. Les dérivés halogénés de formule (II) pour lesquels R2, R31 R4, et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (I), R7 et R8 représentent un atome d'hydrogène et R6 représente un radical alkyle peuvent être obtenus par halogénation d'un dérivé hydroxylé de formule dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R6 représente un radical alkyle. Cette halogénation peut être réalisée selon des procédés connus en soi tels que ceux décrits dans MARCH, Advanced Organic Chemistry, p. 382 (1985). De préférence, on effectue cette halogénation au moyen de tribromure ou trichlorure de phosphore, au sein d'un solvant inerte tel que le toluène, le benzène ou le xylene, à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du solvant. Les dérivés hydroxylés de formule (IV) peuvent être préparés Par action d'un dérivé de formule dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur un dérivé de formule dans laquelle R6 représente un radical alkyle. Cette réaction s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalin ou un carbonate de métal alcalin, ds,s un solvant inerte tel que l'acétonitrile, le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du solvant. Le composé de formule (v) pour lequel R5 représente un groupe :CH- et R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène est commercialisé. Les composés de formule (V) pour lesquels R5 représente un groupe =CH-, R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R3 représente un atome de chlore ou de brome peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes décrites par A. MUSTAFA et al, Arcs. Pharm., 298, 741 (t965). Les composés de formule (v) pour lesquels R5 représente un groupe =CH-, R2 et R3 représentent un atome de chlore ou de brome et R4 représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés par application ou adaptation de la méthode décrite par Th. ZINCKE et al, Liebigs Ann. Chem., 4t1, 195 (1916). Les composés de formule (v) pour lesquels R5 représente un groupe =CH-, R2 et R3 rerpésentent un atome d'hydrogène et R4 représente un atome de chlore ou de brome peuvent être préparés par cyclisation d'un composé de formule dans laquelle Rq représente un atome de chlore ou de brome. Cette cyclisation s'effectue, par exemple, au moyen d'oxychlorure de phosphore, à la température d'ébullition du milieu réactionnel par adaptation de la méthode décrite par F. DANNERTH,J. Am. Chem. Soc., 29, 1319 (1907). Les composés de formule (VII) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par P. FRIEDLANDER et al., Chem. Ber., 55B, 45 (1922). Le composé de formule (V) pour lequel R5 représente un atome d'azote peut être obtenu par cyclisation du bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonamide. Cette cyclisation s'effectue, de préférence, au moyen d'une base comme un hydrure de métal alcalin, dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du solvant. Le bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonamide peut être préparé par action de l'ammoniac sur le chlorure de bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonyle, de préférence, au sein du tétrahydrofuranne, à une température variant de -500C à 200C. Le chlorure de bromo-4 isoquinolyl-5 sulfonyle peut être préparé par action de nitrite de sodium sur l'amino-5 bromo-4 isoquinoléine en présence d'acide chlorhydrique à une température voisine de OOC puis de dioxyde de soufre dans l'acide acétique en présence de chlorure cuivreux à une température voisine de 20ex. L'amino-5 bromo-4 isoquinoléine peut être obtenue par réduction de la bromo-4 nitro-5 isoquinoléine. Cette réduction est effectuée, de préférence, au moyen de chlorure stanneux et d'acide chlorhydrique à la température d'ébullition du mélange réactionnel. La bromo-4 nitro-5 isoquinoléine peut être préparée par application de la méthode décrite par M.D. NAIR et coll., Indian J. Chem. Soc., 5, 224 (1967). Les dérivés de formule (VI) peuvent être préparés par application ou adaptation de la méthode décrite par D.A. PALAVANDISHVILI, Chem. Abst., 70, 106 089. Les dérivés halogénés de formule (I) pour lesquels R2, R3, R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (I), R6 et 4 représentent un atome d'hydrogène et R7 représente un radical hydroxy ou alkyle peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule (V) dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur un dérivé de formule dans laquelle R7 représente un radical hydroxy ou alkyle et Hal représente un atome d'halogène (chlore, brome). Cette réaction s'effectue dans les mêmes conditions que celles décrites précédemment pour la réaction des composés de formules (V) et (VI). Les dérivés de formule (VIII) pour lesquels R7 représenté un radical hydroxy sont commercialisés. Les dérivés de formule (VIII) pour lesquels R7 représente un radical alkyle peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par Y. HARAMOTO, J. Chem. Soc., Chem. Comm., 75 (1983). Les dérivés halogénés de formule (II) pour lesquels R2, R3, R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (I), R6 et R8 représentent un atome d'hydrogène et R7 représente un radical alcoxy peuvent être obtenus par alkylation du dérivé de formule (II) correspondant pour lequel R7 représente un radical hydroxy. Cette alkylation peut être réalisée selon des procédés connus en soi tels que -ceux décrits dans MARCH, Advanced Organic Chemistry, 342 (1985). On peut, par exemple, faire réagir un halogénure d'alkyle au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile ou le tétrahydrofuranne, en présence d'un hydrure de métal alcalin ou un carbonate de métal alcalin, à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du solvant. Les dérivés halogénés de formule (II) pour lesquels R2, R3, R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (I), R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène et R8 représente un radical alkyle peuvent être obtenus par halogénation d'un dérivé de formule dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R8 représente un radical alkyle. Cette halogénation peut être réalisée dans les mêmes conditions que celles décrites précédemment pour l'halogénation des composés de formule (IV). Les dérivés de formule (IX) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule (V) dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur un dérivé de formule : dans laquelle R8 représente un radical alkyle. Cette réaction s'effectue dans les mêmes conditions que celles mentionnées précédemment pour l'action des dérivés de formule (V) et (VI). Les composés de formule (X) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par F. SATO, Chem. Lett., 99 (1980). Les composés de formule (III) sont commercialisés ou peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes. décrites par R.L. DUNCAN et al, J. Med. Chem., 13, 1 (1970) ; D.K. YUNK, J. Med. Chem., 21, 1301 (1978) ; L. NEDELEC, Eur. J. Ned. Chem., 22, 33 (1987) ; J.P. YEVICH et al, J. Med. Chem., 29, 3, 359 (1986) ; L. THUNUS et al, Ann. Pharm., 38, 353 (1980) ; L. GOOTES, Arzneil. Forsch., 17, 1145 (1967) et dans les brevets DE 2139084, EP 110435 et US 4470989. Les hydroxyphényl-1 pipérazines peuvent être obtenues par hydrolyse des méthoxyphényl-1 pipérazines correspondantes par toute méthode connue de l'homme de l'art et notamment au moyen d'acide bromhydrique. Les composés de formule (I) pour lesquels R7 représente un radical alcoxy, à l'exception de ceux pour lesquels R1 représente un radical tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 substitué en position -4 par un radical indolyl-3 ou hydroxyphényle, pipérazinyl-1 substitué en position -4 par un radical hydroxyphényle ou pipéridino substitué en position -4 par un radical oxo-2 benzimidazolinyl-1 peuvent égalisent être obtenus par alkylation des composés de formule (I) correspondant pour lesquels R7 représente un radical hydroxy. Cette alkylation peut être effectuée dans les mêmes conditions que celles décrites précédemment pour 1'alkylation des dérivés halogénés de formule (II) pour lesquels R7 représente un radical hydroxy. Les composés de formule (I) pour lesquels R7 représente un radical dialkylamino, pipéridino, morpholino ou thiomorpholino peuvent être obtenus par action d'un dérivé bromé de formule dans laquelle R2, R3, R4r R5 et Ri ont les mêmes significations que dans la formule (I) sur un dérivé de formule H-Rg (XII) dans laquelle Rg représente un radical dialkylamino, pipéridino, morpholino ou thiomorpholino. Cette réaction s'effectue généralement dans un solvant inerte tel que le benzène, le toluène, le xylène, en présence d'une amine tertiaire comme la triéthylamine, dans un autoclave et à une température variant de 20"C à la température d'ébullition du solvant. Les dérivés bromés de formule (XI) peuvent être obtenus par bromuration d'un dérivé de formule (I) correspondant pour lequel R7 représente un radical hydroxy. Cette bromuration est effectuée dans les mêmes conditions que celles décrites précédemment pour la bromuration des composés de formule (IV). Les composés de formule (I) pour lesquels R8 représente un radical méthyle peuvent également être obtenus par action d'un dérivé de formule (v) dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (I) sur un dérivé de formule dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue généralement dans les mêmes conditions que celles mentionnées précédemment pour la réaction des composés de formule (V) et (VI). Les dérivés de formule (XIV) peuvent être obtenus par bromuration d'un dérivé de formule dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I). Cette bromuration s'effectue, de préférence, dans les mêmes conditions que celles décrites précédemment pour la bromuration des composés de formule (IV). Les dérivés de formule (XV) peuvent être obtenus par action de bromo-3 butanol-1 sur un dérivé de formule (III). Cette réaction s'effectue, généralement, dans les conditions décrites précédemment pour la réaction des dérivés de formules (II) et (III). Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les composés de formule (I), sous forme de base libre, peuvent être transformés en sel d'addition avec les acides par action d'un acide dans un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un solvant chloré ou un éther. Les composés de formule (I) et leurs sels présentent des propriétés intéressantes. Ces composés possèdent des propriétés antagonistes de la sérotonine (récepteurs 5HT2) et sont donc utiles pour le traitement des affections où la sérotonine est impliquée et notamment les affections du système nerveux central, du système cardiovasculaire et les troubles gastrointestinaux. Ces composés sont, en particulier, utiles pour le traitement de l'anxiété, des troubles du sommeil, de la dépression, des psychoses et notamment de ls schizophrénie, de la migraine, de l'asthme, de l'hypertension et de l'urticaire, comme analgésiques et comme inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire. L'affinité des composés de formule (I) pour les sites récepteurs centraux à sérotonine (type S2) a été déterminée selon une technique inspirée de celle de J. E. LEYSEN et al., Mol. Pharmacol., 21, 301 (1982) qui consiste à mesurer l'affinité des produits pour les sites de liaison de la kétansérine tritiée. Dans ce test, la CI50 des composé de formule (I) est inférieure à 20 nM. Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Ils sont généralement atoxiques à 300 mg/kg. Sont particulièrement interessants les composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical pipérazinyl-1 substitué en position -4 par un radical halogénophényle, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, R5 représente un groupe CHet - soit R6 représente un radical alkyle et R7 et R8 représentent un atome d'hydrogène, - soit R7 représente un radical alkyle, alcoxy, hydroxy, dialkylamino et R6 et R8 représentent un atome d'hydrogène, - soit R8 représente un radical alkyle et R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels. Sont d'un intérêt particulier les produits suivants - [((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-t)-3 hydroxy-2 propyll-2 naphto [i,8-cd) isothiazole dioxyde-1,1 - [((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 méthoxy-2 propyl]-2 naphto [i,8-cd) isothiazole dioxyde-1,t - [diméthylamino-2 ((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyli-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 - [((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 méthyl-2 propyl]-2 naphto [1,8-cdl isothiazole dioxyde-1,1 - [((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 butyll-2 naphto [,8-cdi isothiazole dioxyde-1,1 - [((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-4 butyl-21-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1. Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage des composes de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables. Comme sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être notamment cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, isothionates, théophillineacétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène-bis-B-oxynaphtoates ou des dérivés de substitution de ces dérivés. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 26,8 g de (bromo-3 hydroxy-2 propyl)-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, 11 cm3 de triéthylamine et 14,1 g de (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine dans 280 cm3 de toluène, sont chauffés pendant 8 heures à ébullition. Le mélange est ensuite refroidi à une température voisine de 200C et l'agitation est maintenue durant 15 heures à cette température. Le précipité formé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 50 cm3 de toluène. Le filtrat est évaporé à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisé dans 120 cm3 d'acétonitrile bouillant.On obtient 16,2 g de [((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 hydroxy-2 propyll-2 naphto [1,8-cdl isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 1300C. Le (bromo-3 hydroxy-2 propyl)-2 naphto jl,8-cd] isothiazole dioxyde-i,l peut être préparé de la manière suivante : à une suspension de 9,6 g d'hydrure de sodium en dispersion à 50 % dans de l'huile de vaseline dans 100 cm3 de diméthylformamide, sous courant d'argon, on ajoute, en 2 heures, en maintenant la température entre 20 et 35qu, une solution de 41 g de naphto fi,8-cdl isothiazole dioxyde-1,1 dans 1000 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité 30 minutes à une température voisine de 200C puis, on ajoute, en 10 minutes, 20,5 cm3 de dibromo-1,3 hydroxy-2 propane dans 500 cm3 de diméthylformamide.L'agitation est maintenue durant 15 heures à une température voisine de 200 C. Le mélange réactionnel est concentré à sec à 700C sous pression réduite (0,5 mm de mercure ; 0,07 kPa). Le résidu est purifié par chromatogràphie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95-5 en volumes) comme éluant. On obtient 62,1 g de (bromo-3 hydroxy-2 propyl)-2 naphto [1,8.cd] isothiazole dioxyde-1,1, sous forme d'une huile verte, utilisé à l'étant brut dans les synthèses ultérieures. EXEMPLE 2 A un mélange de 0,53 g d'hydrure de sodium en dispersion à 50 % dans l'huile de vaseline et de 10cm3 de diméthylformamide, sous courant d'argon, on coule, en 30 minutes, une solution de 4,41 g de [((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 hydroxy-2 pro pyl]-2 naphto 11,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 dans 50 cm3 de diméthylformamide, en maintenant la température entre 20 et 300C. Le milieu réactionnel est agité 1 heure à une température voisine de 200C puis on ajoute, en 10 minutes, 0,7 cm3 d'iodure de méthyle. L'agitation est maintenue durant 15 heures à une température voisine de 200C. Le mélange est repris par 200 cm3 d'eau distillée et la phase organique est extraite par 4 fois 100 cm3 de dichlorométhane, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne dé silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisé dans 10 cm3 d'acétonitrile bouillant. On obtient 2,1 g de [((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 méthoxy-2 propyl)-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 1280C. EXEMPLE 3 4,2 g de [bromo-2 ((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-i)-3 propyli-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l, 1,1 cm3 de triéthylamine et 0,5 cm3 de diméthylamine dans 50 cm3 de toluène sont introduits dans un autoclave de 250 cm3 refroidi à une température voisine de OOC. Le mélange est agité et chauffé 8 heures à une teMpérature proche de 1200C puis refroidi à une température de 200C environ. L'agitation est maintenue 15 heures à cette température puis le mélange réactionnel est concentré à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant.Après recristallisation dans 15 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 1,9 g de [diméthylamino-2 ((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2 naphto [i,8-cd) isothiazole dioxyde-l,l fondant à 1180C. Le [bromo-2 ((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyll-2 naphto [i,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 peut etre préparé de la manière suivante : à 11,5 g de [((fluoro-4 phenyl)-4 pipérazi nyl-i)-3 hydroxy-2 propyll-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 dans 150 cm3 de toluène, on coule 1 cm3 de tribromure de phosphore. Le mélange est chauffé 4 heures à ébullition puis est refroidi à une température voisine de 200C. Le mélange réactionnel est repris par 300 cm3 d'eau distillée et alcalinisé à pH 11 par 20 cm3 de soude N.La phase organique est extraite par 4 fois 300 cm3 de dichlorométhane, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient 5,7 g de [bromo-2 ((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 ) -3 propyl j-2 naphto [1 ,8-cd isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 1020C, utilisé à l'état brut dans les synthèses ultérieures. EXEMPLE 4 On opère comme à l'exemple 1, à partir de 10,4 g de (chloro-3 méthyl-2 propyl)-2 naphto [i,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, de 5,1 cm3 de triéthylamine, de 5,4 g d'ioduré de sodium et de 6,5 g de (fluoro-4 phényl)-4 piperazine dans 130 cm3 de toluène. Le mélange est chauffé 16 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec du dichlorométhane puis de l'acétate d'éthyle comme éluants et recristallisation dans 20 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 3,1 g de [((fluoro-4 phényl)-4 pipéra zinyl-l)-3 méthyle propy]-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 1330C. Le (chloro-3 méthyl-2 propyl)-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l peut être préparé de la manière suivante : on opére comme à l'exemple 1 pour la préparation du (bromo-3 hydroxy-2 propyl)-2 naphto [1,8-cdj isothiazole dioxyde-1,1, à partir de 2,4 g d'hydrure de sodium en dispersion à 50 % dans l'huile de vaseline, de 5,9 cm3 de bromo-1 chloro-3 méthyl-2 propane et de 10,3 g de naphto [i,8-cdi isothiazole dioxyde-i,i dans 125 cm3 de diméthylformamide.Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (80-20 en volumes) comme éluant, on obtient 10,4 g de (chloro-3 méthyi-2 propyl)-2 naphto [i,8-cdi isothiazole dioxy de1,1, sous forme d'une huile verte, utilisé à l'état brut dans les synthèses ultérieures. EXEMPLE 5 A un mélange de 0,76 g d'hydrure de sodium en dispersion à 50 % dans l'huile de vaseline et de 10 cm3 de diméthylformamide sous courant d'argon, on coule, en 30 minutes, une solution de 3,25 g de naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 dans 50 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité 2 heures à une température voisine de 200C puis on ajoute, en 10 minutes, 5 g de [(bromo-4 butyl-2)-1 (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine dans 100 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité 15 heures à une température proche de 20"C puis concentré à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes) comme éluant. Après recristallisation dans 13 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 1,8 g de [((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 butyll-2 naphto [i,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l fondant à 1220C. Le (bromo-4 butyl-2)-l (fluoro-4 -phényl)-4 pipérazine peut être préparé de la manière suivante : à 12,7 g d'(hydroxy-4 butyl-2)-l (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine dans 200 cm3 de toluène, on coule 1,6 cm3 de tribromure de phosphore. Le mélange est chauffé. I heure à une température voisine de 600C puis est refroidi à une température proche de 200C. Le mélange réactionnel est repris par 200 cm3 d'eau distillée et alcalinisé à pH fl par 30 cm3 de soude N. La phase organique est extraite par 2 fois 100 cm3 de dichlorométhane, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure 2,7 kPa). L'huile résiduelle est purifiée-par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et- de méthanol (50-50 en volumes) comme éluant. On obtient 5 g de (bromo-4 bu tyl-2)-1 tfluoro-4 phényl)-4 pipérazine, sous forme d'une huile jaune pâle, utilisé à l'état brut dans les synthèses ultérieures. L' (hydroxy-4 butyl-2) -1 (f luoro-4 phényl)-4 pipérazine peut être préparé de la manière suivante : 29 g de bromo-3 butanol, 26,6 cm3 de triéthylamine et 34 g de (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine dans 800 cm3 de toluène sont chauffés à ébullition pendant 8 heures. Le mélange est ensuite refroidi à une température voisine de 200C et l'agitation est maintenue durant 15 heures à cette température. Le précipité formé est séparé par filtration et lavé par 2 fois 50 cm3 de toluène.Le filtrat est repris par 400 cm3 d'eau distillée, la phase organique est décantée, sèchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée à sec à 4oOC sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle puis un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (95-5 en volumes) comme éluant. On obtient 12,7 g d'(hydroxy-4 butyl-2)-1 (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine, sous forme d'une huile jaune, utilisé à l'état brut dans les synthèses ultérieures. Le bromo-3 butanol peut être préparé selon la méthode décrite par D.A. PALAVANDISHVILI, Chem.abstr., 70, 106089. EXEMPLE6 On opère comme à l'exemple 1, à partir de 5,2 g de (bromo-4 butyl-2)-2 naphto [,8-cdj isothiazole dioxyde-1,1, de 2,1 cm3 de triéthylamine et de 2,8 g de (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine dans 200 cm3 de toluène. Le mélange est chauffé 8 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C.Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (90-10 en volumes) comme éluant, cristallisation dans 30 cm3 d'oxyde d'isopropyle et recristallisation dans 10 cm3 d'acétonitrile bouillant, on obtient 1,2 g de [((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-4 butyl-21-2 naphto t1,8-cdl isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 1160C, Le (bromo-4 butyl-2)-2 naphto [1,8-cdl isothiazole dioxyde-1,1 peut être préparé de la manière suivante : à 16,1 g d'(hydroxy-4 butyl-2)-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 dans 250 cm3 de toluène, on coule 1,8 cm3 de tribromure de phosphore.Le mélange est chauffé 2 heures à une température voisine de 600C puis refroidi à une température proche de 20 C. Le mélange réactionnel est repris par 200 cm3 d'eau distillée, la phase organique est extraite par 3 fois 50 cm3 de toluène, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient 5,2 g de (bromo-4 butyl-2)-2 naphto [1,8-cdl isothiazole dioxyde-1,1, sous forme d'une huile brune, utilisé à l'état brut dans les synthèses ultérieures. L'(hydroxy-4 butyl-2)-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 peut être préparé de la manière suivante : on opère comme à l'exemple i pour la préparation du (bromo-3 hydroxy-2 propyl-1)-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, à partir de 11,6 g d'hydrure de sodium à 50 % en dispersion dans de l'huile de vaseline, de 37,1 g de bromo-2 butanol et de 49,6 g de naphto [1,8-cdl isothiazole dioxyde-1,i dans 350 cm3 de diméthylformamide. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes) comme éluant, on obtient 16,1 g d'(hydroxy-4 butyl-2)-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,i, sous forme d'une huile brune, utilisé à l'état brut dans les synthèses ultérieures. Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'inven- tion peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier lthuile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle -ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement des affections où la sérotonine est impliquée et notamment les affections du système nerveux central, du système cardiovasculaire et les troubles intestinaux. Ils sont, en particulier, utiles pour le traitement de l'anxiété, des troubles du sommeil, de la dépression, des psychoses et notaient de la schizophrénie, de la migraine, de l'asthme, de l'hypertension et de l'urticaire, comme analgésiques et comme inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisee ; elles sont généralement comprises entre 10 et 300 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 2 à 100 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention Exemple A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - [((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 hydroxy-2 propyl]-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 . 50 mg - cellulose . 18 mg - lactose . 55 mg - silice colloïdale 1 1 mg - carboxyméthylamidon sodique . 10 mg - talc ....................................... 10 mg - stéarate de magnésium ................................ 1 mg Exemple B On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la compositìon suivante - [((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 méthoxy-2 propyl]-2 naphto [i18-cd] isothiazole dioxyde-1,t .... 50 mg - lactose ;.............. 104 mg - cellulose ....................................... 40 mg - polyvidone .......................................... 10 mg - carboxyméthylamidon sodique .......................... 22 mg - talc ..,...........,...................,..... 10 mg - stéarate de magnésium ................................ 2 mg - silice colloïdale .................................. 2 mg - mélange dthydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) .................... q. s. p. t comprimé pelliculé terminé à 245 mg Exemple C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante - [diméthylamino-2 ((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl)-2 naphto t1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 .... 10 mg - acide benzoïque .... 80 mg - alcool benzylique .................................... 0,06 cm3 - benzoate de sodium ................................... 80 mg - éthanol à 95 % ....................................... 0,4 cm3 - hydroxyde de sodium ................................. 24 mg - propylène glycol ..................................... 1,6 cm3 - eau ........................................ q. s. p. 4 cm3 REVENDICATIONS 1 - Composés de formule dans laqulle - R1 représente un radical tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-l substitué en position -4 par un radical indolyl-3, phényle ou phényle substitué par un atome d'halogène ou un radical hydroxy ou méthoxy, un radical pipérazinyl-t substitué en position -4 par un radical pyridyl-2, benzisothiazol-1,2 yl-3, benzisoxazol-1,2 yl-3, phényle ou phényle substitué par un radical méthoxy, alkyle, hydroxy, nitro ou un atome d'halogène, un radical pipéridino substitué en position 4 par un radical fluoro-4 benzoyle, bis(fluoro-4 phényl) méthylène, oxo-2 benzimidazolinyl-1, un ou deux radicaux phényle ou un radical phényle substitué par un atome d'halogène, - soit .R2 et R3 identiques représentent un atome de chlore ou de brome et R4 représente un atome d'hydrogène ou . R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R3 représente un atome de chlore ou de brome ou R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène et R4 représente un atome de chlore ou de brome et R5 représente un groupe =CH-, - soit R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R5 représente un atonie d'azote, - et soit .R6 représente un radical alkyle et R7 et R8 représentent un atone d'hydrogène ou bien R7 représente un radical allyle, alcoxy, hydroxy, dialkylamino, pipéridino, morpholino ou thiomorpholino et R6 et R8 représentent un atome d'hydrogène ou bien . R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène et R8 représente un radical alkyle étant entendu que les portions alkyle et alcoxy et les radicaux alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone à chaîne droite ou ramifiée et les atomes d'halogène sont les atomes de chlore, de brome et d'iode, et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques. 2 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical pipérazinyl-1 substitué en position -4 par w radical halogénophényle, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, R5 représente un groupe =CH- et R6, R7 et R8 ont les mêmes significations que dans la revendication t. 3 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 à l'exception de ceux pour lesquels R7 représente un radical dialkylamino, pipéridino, morpholino ou thiomorpholino caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé halogéné de formule dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R2, R3, R41 Rg, R6, R7 et R8 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 excepté que R7 n'est pas un radical dialkylaminc, pipéridino, sorpho- lino ou thiomorpholino, sur un dérivé de formule H - R1 (loir) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique 4 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R7 représente un radical alcoxy, à l'exception de ceux pour lesquels R1 représente un radical tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 substitué en position -4 par un radical indolyl-3 ou hydroxyphényle, pipérazinyl-l substitué en position -4 par un radical hydroxyphényle ou pipéridino substitué en position -4 par un radical oxo-2 benzimidazolinyl-1 caractérisé en ce que l'on alkyle un composé de formule (I) correspondant pour lequel R7 représente un radical hydroxy, isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique. 5 - Procédé de préparation des composes de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R7 représente un radical dialkylamino, pipéridino, morpholino ou thiomorpholino caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la revendication i sur un dérivé de formule H - Rg (XII) dans laquelle Rg représente un radical dialkylamino, pipéridino, morpholino ou thiomorpholino, isole ie produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique. 6 - Procédé de préparation des composés de formule (I) - selon la revendication 1 pour lesquels R8 représente un radical méthyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, sur un dérivé de formule dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique. 7 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent comme principe actif au moins un composé selon la revendication 1 ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 8 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent comme principe actif au moins un composé selon la revendication 2 ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable.