Brevet FR2645149A1 — publié le 19901005

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzoxazolinone, leurs préparations et les compositiors pharmaceutiques qui les contiennent. De nombreux dérivés de la benzoxazolinone ont été décrits en thérapeutique comme possédant des activités pharmacologiques très variées. Le brevet Fr 73.23280 décrit notamment les acyl-6 benzoxazolinones, en tant qu'analgésiques. Le brevet Fr 80.20861 décrit des (amino-2 hydroxy-1 éthyl)-6 benzoxazolinones et des amino acétyl-6 benzoxazolinones utilisables en 1c tant qu'antihypertenseurs. Enfin, le brevet Fr.82.19812 décrit des (amino- 2 éthyl)-6 benzoxazolinones possédant une activité thérapeutique de type psycholeptique. La demanderesse a maintenant découvert des dérivés benzoxazolinoniques doués d'une activité analgésique dépourvue d'activité anti-inflammatoire d'un niveau nettement plus intéressant que celui des dérivés décrits dans les brevets Fr 73.23280 et Fr 80.20861. Les composés de la présente invention sont en effet doués d'une activité analgésique pure de haut niveau. Or, la plupart des substances analgésiques non morphiniques connues à ce Jour possèdent également une activité anti- inflammatoire (exemples: salicylés, pyrazolés...) et ils interviennent par conséquent sur les processus intervenant dans l'inflammation. Ceux-ci impliquent de très nombreux médiateurs chimiques (prostaglandines, thromboxane A2...); il s'ensuit donc de multiples effets secondaires dont les plus connus sont: attaque de 'a muqueuse gastrique avec possibilité d'ulcères, inhibition de l'agrégation plaquettaire avec troubles de la coagulation. Outre les dérangements qu'ils occasionnent, ces effets -2 2645 1 49 parallèles interdisent l'usage de ces produits chez de nombreux sujets qui y sont particulièrement sensibles. En étant dépourvus de toute activité anti-inflammatoire, les composés dela présente invention n'interviennent pas sur les médiateurs de l'inflammation et sont donc dépourvus des effets secondaires mentionnés précédemment. Cette caractéristique, jointe à leur absence totale de toxicité et à leur haut niveau d'activité rend certains composés de la présente invention utilisables en tant qu'analgésiques d'une façon beaucoup plus sûre et sans les restrictions d'usage habituellement connues pour la grande majorité de ces produits. Plus spécifiquement, l'invention concerne les dérivés de formule générale (I): R1 I X Y - C (I) dans laquelle: Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, R2 représente: un radical alkyle comportant au minimum 3 atomes de carbone éventuellement substitué par: - un ou plusieurs atomes d'halogène, - un groupement aryle ou hétéroaryle. un groupement aryle éventuellement substitué par: - un ou plusieurs atomes d'halogène, - un ou plusieurs groupements alkyles inférieurs éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, - un ou plusieurs groupements alkoxy inférieurs, un groupement thiényle-2, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles inférieurs linéaires ou ramifiés, 3 2645149 un groupement furyle-2, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles inférieurs linéaires ou ramifiés, un groupement pyrrolyle-2, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements aikyles inférieurs linéaires ou ramifiés. X représente un atome d'hydrogène, Y représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, ou bien, X et Y représentent ensemble un atome d'oxygène, le terme inférieur indiquant que les groupements ainsi qualifiés comportent 1 à 6 atomes de carbone, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères. L'invention s'étend aussi au procédé d'obtention des composés de formule générale (I), caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première l'amino-2 phénol de formule (II): OH sur lequel on fait réagir l'anhydride acétique pour conduire à 'acétyl- amino-2 phénol de formule (III) NH-CO-CH3 (III) OCH que l'on soumet à l'action d'un chlorure d'acide de formule (IV): R2 CO - Cl (IV) dans laquelle R2 a la même signification que dans la formule (1), ou bien de l'anhydride d'acide corresponcant, 264 5149 dans les conditions classiques de la réaction de Friedel-Crafts en utilisant préférentiellement le chlorure d'aluminium en présence de diméthylformamide selon les conditions de THYES et Coll. (J. Med. Chem., 1983, 26, 6, 800-807) pour obtenir un dérivé de formule générale (V): 0 0 H3C -INH ? C R2 ( HO dans laquelle R2 a la même signification que dans la formule (I), qui est alors hydrolysé préférentiellement en milieu acide à reflux du milieu réactiornnel pour conduire après évaporation puis reprise en milieu acide en présence d'urée à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du milieu ou bien soumis à l'action du phosgène, à un dérivé de formule générale (I/a): H 0 l I1 2645149 2 6 4 5 1 49 j N C0 l 11 o N CH2 -R2 0.- (I/d) cas particulier des dérivés de formule (I) dans laquelle: RI et R2 ont la même signification que dans la formule (I), X et Y représentent chacun un atome d'hydrogène, dérivés de formule (I) que l'on purifie, si on le désire, par recristallisation, chromatographie ou toute autre technique classique de purification. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. En particulier ces dérivés ont révélé une activité analgésique intéressante. L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils étaient peu toxiques, doués d'une activité analgésique pure et done dépourvus d'inconvénients inhérents à la plupart des composés non morphiniques présentant cette activité, (action ulcérigène sur les muqueuses, perturbation de la coagulation...). Ce spectre d'activité rend donc les composés de la présente invention intéressants dans un certain nombre d'indications telles que algies rhumatismales, névralgies, lombosciatiques, névralgies cervico-brachiales, algies traumatiques telles que entorses, fractures, luxations, douleurs post-traumatiques, douleurs postopératoires, douleurs dentaires, douleurs neurologiques telles que névralgies faciales, douleurs viscérales telles que coliques néphrétiques, dysménorrhées, chirurgie proctologique, douleurs de la sphère 0.R.L., pancréatites, algies diverses, céphalées, douleurs des cancéreux... La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I), seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administraticn orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 1 centigramme et 4 grammes par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE 1: BENZOYL-5 BENZOXAZOLINONE STADE A: ACETYLAMINO-2 PHENOL Dans une fiole rodée contenant 10 g (0,09 mole) d'amino-2 phénol en suspension dans 60 ml d'eau, ajouter progressivement et sous agitation magnétique 13,2 ml (0,14 mole) d'anhydride acétique et laisser sous agitation pendant 12 heures à température ambiante. Essorer le précipité formé, laver à l'eau et sécher. Recristalliser dans de l'éthanol. Rendement: 92 % Point de fusion: 210-211 C Infrarouge: v CO: 1650 cm-1 STADE B: ACETYLAMINO-2 BENZOYL-4 PHENOL Dans une fiole rodée contenant 46,7 g (0,35 mole) de chlorure d'aluminium anhydre, introduire goutte à goutte et sous agitation 7,5 mil de diméthylformamide (0,98 mole). 8 2645 1 49 M4unir la fiole d'un réfrigérant à reflux et porter dans un bain d'huile à une température voisine de 35 C. Introduire 0,05 mole d'acétylamino-2 phénol préparé au stade A et 0,07 mole de chlorure d'acide benzoïque. Chauffer à une température voisine de 90 C pendant environ 5 heures. Apres refroidissement, verser le mélange réactionnel dans de la glace, acidifier par de l'acide chlorhydrique concentré et laisser sous agitation pendant une heure. Essorer le précipité obtenu, laver à l'eau et sécher. Recristalliser dans de l'éthanol. Rendement: 75 % - Point de fusion: 193-194 C Infrarouge: v CO: 1650 cm-' et 1640 cm-1 Microanalyse élémentaire: C% H N % Calculé 70,58 5,13 5,48 Trouvé 71,33 5,13 5,42 STADE C: BENZOYL-5 BENZOXAZOLINONE Dans un ballon équipé d'un réfrigérant, mettre 0,46 mole d'acétyamino-2 benzoyl-4 phénol préparé au stade B, dans 45 ml d'acide chlorhydrique concentré. Porter à reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement, évaporer à sec au bain-marie sous vide. Placer alors le résidu dans 5 ml d'acide chlorhydrique concentré en présence de 0,10 mole d'urée et chauffer à une température voisine de 145 C pendant environ 4 heures. Après refroidissement, diluer par de l'eau et agiter pendant 30 minutes. Essorer le précipité obtenu, laver à l'eau et sécher. Recristalliser dans de l'éthanol. Rendement: 76 % Point de fusion: 169-170 OC Infrarouge: v CO (carbamate): 1760 cm-1 v CO (cétone) 1655 cm-1 9 2645 1 49 Microanalyse élémentaire: C% H% N% Calculé 70,28 3,79 5,86 Trouvé 70,43 3,73 6,01 EXEMPLE 2: (CHLORO-4 BENZOYL)-5 BENZOXAZOLINONE STADE A: ACETYLAMINO-2 PHENOL Préparé comme dans l'exemple 1, stade A. STADE B: ACETYLAMINO-2 (CHLORO-4 BENZOYL)-4 PHENOL Procéder comme dans le stade B de l'exemple 1, en remplaçant le chlorure d'acide benzoïque par le chlorure d'acide chloro-4 benzoïque et en maintenant le chauffage pendant environ 5 heures à une température voisine de 90 C. Recristalliser dans de l'éthanol. Rendement: 74 % Point de fusion: 259-260 OC Infrarouge: v CO: vers 1660 cm-1 Microanalvse élémentaire: C% H % N % Cli Calculé 62,18 4,17 4,83 12, 25 Trouvé 61,96 4,24 4,79 12,06 STADE C: (CHLORO-4 BENZOYL)-5 BENZOXAZOLINONE Procéder comme dans le stade C de l'exemple 1, en -remplaçant l'acétylamino-2 benzoyl-4 phénol par l'acétylamino-2 (chloro-4 ber.zoyl)4 phénol obtenu au stade B Recristalliser dans de l'éthanol. Rendement: 74 % Point de fusion: 215-216 C Infrarouge: v CO (carbamate): 1760 cm- v CO (cétone): 650 cm'1 L-o 09L: (auoso>) 0CD -wo 0081 SuaA: (eaueqjeo) 03: A noaJajui Do Ll-LE: uoisrnJ ap qTZosd % L: 4uaIapuau -'(L/l) nfa/TOUEt.,q qSueIgm un SUEp JeSTIT JsaTDo 57 À apps nu nualqo Touaid i7(E-l oua,4) Z-ou7meTRge1,l xed Touatid ti-rîozuaq 2-oupoeRT-oeT 4uE5EIdmaa ua [ aTdmaxaI ap $ ap is eI suEpauuooapaooad ENONI1OZVXOZNE9 (Z-ION3HL):D:GlS S' Z i úLe's 5tE'7 89'69 9Ano2L LE'EL gúiS 9S'# 9L'65, alnoTuD :@JT!uauIpg aSAlEUBOa!DT _UI os09 saaA: 0O x: Fn-oauaSuI 0o OOZ66l: Uo!SnJ ap quOd 5 uL: uwapuaE (L/L) nea/lOUtqq eBUBlm un suep JaaSTTTI STaoa Do 59 ap aUTS!OA aenpeuadmau aun ? saqnuTUI oú sanat ú uoaTAue quuepuad aeeJJneqao GI ZUEUauT2Um ua a anb!TXxoqaLo E- augqdoTT!qapTou, app ainaolTo el jd anbTozuaq epo?,p ainaolz4 0O aI 4uoeTaldaa u 'L aTdmaxai ap P ape st SU2p sUzOo apeooa ION3Hd #-(Z-UONSHú) Z-ONINV'I33:V: 9 3US "V aPes L aTduxaT SUBp aURoO aJdaJd ION3Hd Z- ONINWVfl3DV: 3iais SNONIIOZVXOZN39 S-(Z-xoN3HL)ú 3ld]SX3 s 6L'EZ ZO'G ' z'Z OE"' L9 g AnopL 96'ZI LW' Z ' 6'' f9T p!nzIeo W 13 N H 0 : a!TgualmT9 asAITuBOJO!M K597 OL 2645 1 49 Microanalvse élémentaire: C H% N S % Calculé 58,76 2,88 5,71 13,07 Trouvé 58,64 3,05 5,79 12,82 EXEMPLE 4: (TRIFLUOROMETHYL-3 BENZOYL)-5 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acide benzoïque par le chlorure d'acide trifluorométhyl-3 benzoïque (stade B), on obtient le produit attendu. EXEMPLE 5: (FLUORO-2 BENZOYL)-5 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acide benzoïque par le chlorure d'acide fluoro-2 benzoïque, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 6: VALERYL-5 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acide benzoïque par le chlorure d'acide va.érique, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 7: (FUROYL-2)-5 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acide benzoïque par le chlorure de l'acide furanne-2 carboxylique, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 8: (PYRROLYL-2 CARBONYL)-5 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acide benzoïque par le chlorure d'acide pyrrole-2 carboxylique, on obtient le produit attendu. 12 26 45149 EXEMPLE 9:METHYL-3 BENZOYL-5 BENZOXAZOLINONE Dans une fiole rodée, dissoudre dans 5,2 ml de solution aqueuse de soude à 10 %, 0,013 mole de benzoyl-5 benzoxazolinone obtenue dans l'exemple 1. Après dissolution, diluer par de l'eau et introduire goutte à goutte, à 0 C, sous agitation, 0,013 mole de sulfate de diméthyle. Maintenir sous agitation à cette température pendant 2 heures. Essorer le précipité obtenu, laver à l'eau et sécher. Recristalliser dans de l'éthanol. Rendement: 95 % Point de fusion: 151-152 C Infrarouge: v CO (carbamate): 1770 cm-1 v CO (cétone): 1645 cm-1 Microanalyse élémentaire: C % H% N % Calculé 71,13 4,38 5,53 Trouvé 71,11 4,99 5,55 EXEMPLE 10 METHYL-3 (CHLORO-4 BENZOYL)-5 BENZOXAZOLINONE Procéder comme dans l'exemple 9, mais en remplaçant la benzoyl-5 benzoxazclinone par la (chloro-4 benzoyl)-5 benzoxazolinone-obtenue dans l'exem.pe 2. Recristalliser dans de l'éthanol. rendement: 93 % Point de fusion 161-162 C Infrarouge v CO (carbamate): 1770 cm-1 v CO (cétone): 1645 em-1 Microanalyse élémentaire: C %H % N Cl% Caleulé 62,61 3,50 4,86 12,33 Trouvé 62,32 3,50 4,79 12,28 13 2645149 EXEMPLE 11: METHYL-3 (THENOYL-2)-5 BENZOXAZOLINONE Procéder comme dans l'exemple 9, mais en remplaçant la benzoyl-5 benzoxazolinone par la (thénoyl-2)-5 benzoxazolinone obtenue dans l'exemple 3. Recristallisation dans de l'éthanol. Rendement: 92 % Point de fusion: 172173 C Infrarouge: v CO (carbamate): 1780 cm-1 v CO (cétone): 1635 cm-1 Microanalvse élémentaire: C % H % N % S% Calculé 60,22 3,49 5,40 12,36 Trouvé 60,36 3,05 5,79 12,66 EXEMPLE 12: METHYL-3 (TRIFLUOROMETHYL-3 BENZOYL)-5 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 9, mais en remplaçant la benzoyl-5 benzoxazolinone par la (trifluorométhyl-3 benzoyl)-5 benzoxazolinone obtenue dans l'exemple 4, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 13: METHYL-3 (FLUORO-2 BENZOYL)-5 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 9, mais en remplaçant la benzoyl-5 benzoxazolinone par la (fluoro-2 benzoyl)-5 benzoxazolinone obtenue dans l'exemple 6, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 14: METHYL-3 VALERYL-5 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 9, mais en remplaçant la benzoyl-5 benzoxazolinone par la valéryl-5 benzoxazolinone obtenue dans l'exemple 7, on obtient le produit attendu. 14 2645149 EXEMPLE 15: METHYL-3 (FUROYL-2)-5 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 9, mais en remplaçant la benzoyl-5 benzoxazolinone par la (furoyl-2)-5 benzoxazolinone, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 16: METHYL-3 (PYRROLYL-2 CARBONYL)-5 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 9, mais en remplaçant la benzoyl-5 benzoxazolinone par la (pyrrolyl-2 carbonyl)-5 benzoxazolinone, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 17: METHYL-3 (HYDROXY-1 PHENYL-1 METHYL)-5 BENZOXAZOLINONE Dans une fiole de 250 cm3, dissoudre dans 200 cm3 de méthanol sous agitation magnétique, 0,01 mole de méthyl-3 benzoyl-5 benzoxazolinone préparée dans l'exemple 9. Ajouter très lentement et sous agitation 0,02 mole de borohydrure de sodium. Maintenir l'agitation 4 heures. Evaporer le milieu réactionnel au bain-marie sous vide. Reprendre le résidu par de l'eau et extraire plusieurs fois au chloroforme. Sécher sur chlorure de caleium. Filtrer, évaporer à sec au bain-marie et recristaliser le résidu. EXEMPLE 18: METHYL-3 BENZYL-5 BENZOXAZOLINONE Dans une fiole rodée, dissoudre 0,02 mole de méthyl-3benzoyl-5 benzoxazolinone préparée dans l'exemple 9 dans 0,2 mole d'acide trifluoroacétique. Ajouter goutte à goutte et en refroidissant 0,044 mole de triéthylsilane. Adapter une garde à chlorure de calcium et poursuivre l'agitation pendant 72 heures. Verser alors le milieu réactionnel dans de l'eau glacée, essorer le précipité, sécher et recristalliser. 2645149 ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE 19: ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 2 grammes) d'une dose de 1000 mg.kg1. Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les 2 semaines suivant le traitement. Il apparaît que les composés de l'invention sont totalement atoxiques. Aucun décès n'est observé après administration d'une dose de 1000 mg.kg'1. On ne constate pas de troubles après administration de cette dose. EXEMPLE 20: ETUDE DE L'ACTIVITE ANALGESIQUE L'activité sur la douleur a été recherchée chez la souris (23-25 g) selon un protocole dérivé de la technique décrite par SIEGMJND (SiEGDJND E.A., R.A. CADMUS & GOLU, J. Pharm. Exp. Ther. 119, 1874, 1954). Les souris, réparties par randomisation en lots de 12 animaux, ont reçu le traitement par voie orale (excipient pour les témoins) 1 heure avant l'injection intra-péritonéale d'une solution hydroalcoolique de phényl-p- benzoquinone (Sigma) à 0,02 %. Les étirements sont dénombrés entre la 5ème et 10ème minute après l'injection. Le pourcentage d'activité obtenu a été évalué pour chaque dose (% de diminution du nombre d'étirements chez les traités par rapport aux témoins). Une EDo50, dose entraînant une activité de 50%, a été déterminée pour chaque produit. Il est apparu que certains composés de l'invention possèdent une activité analgésique très intéressante. Ainsi, l'ED50 du composé de l'exemple 1 est voisine de 5 mg.kg-'. A titre de comparaison l'administration d'une dose de 100 mg.kg-1 des dérivés du brevet Fr 73.23280 provoquait un pourcentage d'analgésie - dans un test comparable - de l'ordre de 25 à 60 % et le composé du brevet Fr 80.20861 dont l'activité analgésique est la plus intéressan.te avalt 16 2645 1 49 dans ce même test de Siegmund une ED50 de 9 mg.kg-1 soit environ 2 fois supérieure à celle du produit le plus intéressant de la présente invention. EXEMPLE 21: ETUDE DE L'ACTIVITE ANTI-INFLAMMATOIRE Le potentiel anti-inflammatoire des composés à été recherché sur un modèle d'inflammation aiguë provoquée par injection sous-cutanée d'une solution de carragénine au niveau de la patte postérieure de rat, selon une technique inspirée de la méthode de WINTERCH; E.A. RISLEY, G.N. NUSS (Proc. Soc. Exp. Med. 111, 554, 1962). Les rats (100-120 g), randomisés en lots de 8, ont été traités (y compris les témoins qui reçoivent l'excipient) 1 heure avant l'injection locale d'une suspension à 0,5% de carragénine (type IV, Sigma; 0,1 ml de rat). L'oedème est déterminé 3 heures après l'injection, par mesure pléthysmométrique (pléthysmomètre à eau UGO BASILE) du volume de chacune des pattes postérieures (oedème = volume de la patte enflammée diminué du volume de la patte non enflammée). Il apparaît que les produits de l'invention n'ont aucune activité sur ce test. En comparaison, les produits du brevet Fr 73.23280 possèdent une activité anti-inflammatoire. EXEMPLE 22: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE: COMPRIME Comprimés dosés à 20 mg de benzoyl-5 benzoxazolinone Formule de préparation pour 1000 comprimés. Benzoyl-5 benzoxazolinone... .............. 20 g Amidon de blé. .. ....... ............ 15 g Amidon de maïs. ... .................... 15 g Lactose...DTD: ... ..................... 65 g Stéarate de magnésium. . ........... .....DTD: . 2 g Silice. ..... ...................... 1 g Hydroxypropylcellulose. ...DTD: ................ 2 g..DTD: 17 2645149 REVENDICATIONS 1/ Composés de formule générale (I): R1 x y gN 0 R2 dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, R2 représente: un radical alkyle comportant au minimum 3 atomes de carbone éventuellement substitué par: - un ou plusieurs atomes d'halogène, - un groupement aryle ou hétéroaryle, un groupement aryle éventuellement substitué par: - un ou plusieurs atomes d'halogène, - un ou plusieurs groupements alkyles inférieurs éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, - un ou plusieurs groupements alkoxy inférieurs, un groupement thiényle-2, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles inférieurs linéaires ou ramifiés, un groupement fury]e-2. éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles inférieurs linéaires ou ramifiés, un groupement pyrrolyle-2, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles inférieurs linéaires ou ramifiés. X représente un atome d'hydrogène, 18 2645149 Y un représente un atome d'hydrogène, ou un groupement hydroxyle, ou bien, X et Y représentent ensemble un atome d'oxygène, le terme inférieur indiquant que les groupements ainsi qualifés comportent I à 6 atomes de carbone, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères. 2/ Composés selon la revendication 1, dans lesquels X et Y représentent ensemble un atome d'oxygène. 3/ Composés selon la revendication 1, dans lesquels R1 représente 1c un atome d'hydrogène. 4/. Composés selon la revendication 1, dans lesquels RI représente un groupement méthyle. / - Composés selon la revendication 1, dans lesquels R2 représente un groupement aryle. 6/ Composé selon l'une des revendications 1, 2 et 5 qui est la benzoyl-5 benzoxazolinone. 7/ Composé selon l'une des revendications 1, 2 et 5 que est la méthyl-3 benzoyl-5 benzoxazolinone. 8/ Procédé de préparation des composés de formule générale (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première l'amino-2 phénol de formule (II) NH2 OH sur lequel on fait réagir l'anhydride acétique pour conduire à l'acétyl- am no-2 phénol de formule (III) 19 2645149 NH-CO-CH3 (III) OH que l'on soumet à l'action d'un chlorure d'acide de fcrmule (IV) : R2 - CO - Cl (IV) dans laquelle R2 a la même sigr.ification que dans la formule (I), ou bien de l'anhydride d'acide correspondant, préférentiellement en présence de chlorure d'aluminium dans le diméthylformamide, pour obtenir un dérivé de formule générale (V): O O Il il 3?C -NH3C R2 (V) HO dans laquelle R2 a la même signification que dans la formule (1), qui est alors hydrolysé préférentiellement en milieu acide à reflux du milieu réactionnel pour conduire après évaporation puis reprise en milieu acide en présence d'urée à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du milieu ou bien soumis à l'action phosgène, à un dérivé de formule générale (i/a): H O l 11 NC C R2 (I/a) cas particulier des dérivés de formule (I) dans laquelle: R1 est un atome d'hydrogène, R2 a la même signification que dans la formule (I), 2645149 X et Y représentent ensemble un atome d'oxygène, qui, si on le souhaite, est soumis en fonction de la structure des dérivés de formule (I) que l'on souhaite obtenir, à l'action d'un agent classique d'alkylation comme par exemple un dialkylsulfate pour conduire à un dérivé de formule (I/b): Ri 0O I IL l 1C R2 (I/b) O cas particulier des dérivés de formule (I) dans laquelle RI représente un groupement alkyle inférieur, R2 a la même signification que dans la formule (I), la X et Y représentent ensemble un atome d'oxygène, dérivé de formule (I/a) ou (I/b), selon le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir, qui peut être soumis ou bien à un hydrure mixte de métal alcalin comme par exemple le borohydrure de sodium, préférentiellement en présence d'alcool aliphatique inférieur, pour conduire à un dérivé de formule (I/c) H OH O'R2 (i/c) cas particulier des dérivés de formule (I) dans laquelle: Rh et R2 ont la même signification que dans la formule (I), X représente un atome d'hydrogène, Y représente un groupement hydroxyle, 21 2645149 dont on sépare, si on le souhaite, les isomères, par une technique classique de séparation, ou bien à une réduction par un trialkylsilane en milieu acide pour conduire à un dérivé de formule (I/d): R1 N CH2 - R2 O I moins un composé selon l'une des revendications 1 à 7 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. / Composition pharmaceutique selon la revendication 9 contenant au moins un principe actif selon l'une des revendications 1 à 7 utilisable dans le traitement d'algies.