Brevet FR2641279A1 — publié le 19900706

La présente invention a pour objet des dérivés de N-(amino-2 éthyl) N- ((méthylthio-2 phényl) (phénylméthyl)aminol-2 oxo-2 éthyl3amides et carbamates, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) donnée à la page suivante, formule dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe trifluorométhyle, Y représente une liaison carbone-carbone ou un atome d'oxygene, R2 représente un groupe alkyle en C1-C6, n représente le nombre 1, 2 ou 3, et R représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes trifluorométhyles, alkyles en C1 -C4, alcoxy en C1 -C4 ou méthylènedioxy, soit un groupe naphtyle, soit un groupe pyridinyle, soit un groupe thiényle, soit un groupe quinoléinyle, soit un groupe indolyle, soit un groupe benzimidazolyle. Les composés de l'invention peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Dâns le cas où ils comportent des substituants avec des atomes de carbone chiraux, ils peuvent aussi se présenter à l'état d'énantiomères purs ou de mélanges de ces derniers. Toutes ces formes font partie de l'invention. On peut préparer les composés de l'invention selon un procédé illustré par le schéma de la page suivante. On soumet d'abord une diméthylamine de formule générale (II) (dans laquelle X, R1, Y et R2 sont tels que définis cidessus), à une déméthylation, par exemple par action du chloroformiate de chloro-1 éthyle, à froid, dans un solvant tel qu'un solvant halogéné, puis par méthanolyse du carbamate intermédiaire, à la température du reflux, selon la méthode décrite dans J. Org. Chem., 49, 2081-2082 (1984). Schéma On obtient ainsi une amine secondaire de formule générale (III), sous forme de chlorhydrate, que l'on soumet à une alkylation au moyen d'un halogénure de formule générale R-(CH2)n-Z (dans laquelle R et n sont tels que définis cidessus et Z représente un atome d'halogène), dans des conditions connues pour ce type de réaction, c'est-à-dire en présence d'une base, par exemple de carbonate de potassium, et dans un solvant aprotique, par exemple une cétone telle que la méthylisobutylcétone, à la température du reflux. La plupart des composés de départ, de formule générale (II), sont décrits dans la demande de brevet européen N00252810. A défaut, ils peuvent être préparés selon les méthodes décrites dans cette demande de brevet. L'exemple suivant illustre en détail la préparation d'un composé selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et de RMN confirment les structures des produits obtenus. ExemPle [[(Diméthoxy-3,4 phényl)-2 éthyllméthylamino-2 éthyl] (f (méthylthio-2 phényl) [(trifluorométhyl-3 phényl)méthylJ- amino]-2 oxo-2 éthyl]carbamate de méthyl-2 propyle. a) (Méthylamino-2 éthyl) EE(méthylthio-2 phényl) [(trifluorométhyl-3 phényl)méthyl]amino3-2 oxo-2 éthyljcarbamate de méthyl-2 propyle. A 8 g (15,2 mmoles de (diméthylamino-2 éthyl) [t(méthylthio-2 phényl) [(trifluorométhyl-3 phényl)méthyl]aminol-2 oxo-2 éthyl]carbamate de méthyl-2 propyle, en solution dans 50 ml de dichloro-1,2 éthane, on ajoute goutte à goutte, sans laisser la température dépasser 50C, 1,82 ml (1,7 mmole) de chloroformiate de chloro-2 éthyle. Après agitation d'une nuit à tempéraure ambiante on concentre la solution sous pression réduite, on ajoute 50 ml de méthanol, et on chauffe le mélange au reflux pendant 30 mn (jusqu'à cessation du dégagement de gaz carbonique). On évapore le méthanol et on obtient 8,15 g de-chlorhydrate amorphe qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Pour caractériser ce composé, on en prépare le fumarate. Ce dernier a un point de fusion de 147,5-148,50C. b) f f (Diméthoxy-3, 4 phényl) -2 éthyl]méthylamino-2 éthyl J f f (méthylthio-2 phényl) f(trifluorométhyl-3 phényl)méthyl]- amino]-2 oxo-2 éthylJcarbamate de méthyl-2 propyle. A 2 g (3,65 mmoles) de chlorhydrate de (méthylamino-2 éthyl) [t(méthylthio-2 phényl) f( trifluorométhyl-3 phényl)méthyl]- amino]-2 oxo-2 éthyl]carbamate de méthyl-2 propyle, en solution dans 25 ml de méthylisobutylcétone, on ajoute rapidement 1,5 g (11 mmoles) de carbonate de potassium et 0,98 g (4 mmoles) de (bromo-2 éthyl)-4 diméthoxy-1,2 benzène. Après addition de 0,05 ml d'eau on chauffe le mélange au reflux pendant 5h, on chasse le solvant, on reprend le résidu avec de l'eau et de l'éther, on sépare la phase organique, on la sèche, on la concentre et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). On isole finalement 1,97 g d'une huile incolore caractérisée en IR et RMN. Le tableau suivant illustre les structures chimiques de quelques composés selon l'invention. Les sels d'addition que forment les composés avec des acides ne cristallisant pas, il n'est pas possible d'en déterminer les points de fusion. C'est pourquoi les propriétés physiques sont illustrées par les spectres de RMN donnés à la suite du tableau. Tableau NO X R1 Y R2 n R 0 2 H 3-CF3 O iC4Hg 1 À CF3 3H 3-CF3 O iC4Hg i 4H 3-CF3 O iC4Hg l CH3 5 H 3-CF3 O iC4Hg l À OCH3 Tableau (suite) NO X R1 Y R2 n R 6 H 3-CF3 O iC4Hg 1 Cl Cl 7 H 3-CF3 O iC4Hg 1 9 OCH3 8 H 3-CF3 O iC4Hg 1 É)É 9 H 3-CF3 O iC4Hg 1 ÉÉ 10 H 3-CF3 O iC4Hg 1 11 H 3-CF3 O iC4Hg 1 Y/NNjÉj H 12 H 3-CF3 O iC4Hg 2 ' OCH3 OCH3 13 H 3-CF3 O iC4Hg 2 ÀOCH3 Tableau (suite) N" X R1 Y R2 nR 14 H 3-CF3 0 iCqHg 2 ) 15 H 3-CF3 O iC4Hg 2 À 16 H 3-CF3 O iC4Hg 2 17 H 3-CF3 G 1C4H9 2 À Cl 18 H 3-CF3 O iC4Hg 2 19 H 3-CF3 O iC4Hg 2 Br 20 H 3-CF3 O iC4Hg 2 À CH3 21 H 3-CF3 O iC4Hg 2 Tableau (suite) NO X Rl Y R2 n R 22 H 3-CF3 O iC4Hg 2 H 23 H 3-CF3 O iC4Hg 3 OCH3 24 H 3-CF3 O iC4Hg 3 CH3 25 H 3-CF3 O iC4Hg 3 OCH3 OCH3 26 H 3-CF3 O iC4H9 3 ÀCF3 27 H 3-CF3 O iC4Hg 3 28 H 3-CF3 O iC4Hg 3 À OCH3 29 H 3-CF3 O iC4Hg 3 Àcî Tableau (fin) Nc X R1 Y R2 n R 30 H 3-CF3 O iC4Hg 3 OCH3 31 H 3-CF3 - CH3 2 OCH3 oeH3 32 H 3-CF3 - iC3H7 2 ǑCH3 OCH3 Composé numéro 1 Composé numéro 2 Composé numéro 3 Composé numero 4 Composé numéro 5 Composé numéro 6 Composé numéro 7 Composé numéro 8 Composé numéro 9 Composé numéro 10 Composé numéro 11 Composé numéro 12 Composé numéro 13 Composé numéro 14 Composé numéro 15 Composé numéro 16 Composé numéro 17 Composé numéro 18 Composé numéro 19 Composé numéro 20 Composé numéro 21 Composé numéro 22 Composé numéro 23 Composé numéro 24 Composé numéro 25 Composé numéro 26 Composé numéro 27 Composé numéro 28 Composé numéro 29 Composé numéro 30 Composé numéro 31 Composé numéro 32 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques montrant leur activité en tant qu'antagonistes du calcium. Le protocole expérimental utilisé est une variante de celui de Godfraind et Kaba (Blockade or reversal of the contraction induced by calcium and adrenaline in depolarized arterial smooth muscle, Br. J. Pharmac., (1969), 36, 549-560). Les expériences sont réalisées sur des tronçons d'aorte thoracique de lapin. Les animaux, des "Fauves de Bourgogne" d'un poids moyen de 1,5 kg, sont sacrifiés par dislocation cervicale et exsanguination. L'aorte thoracique est rapidement prélevée et placée dans un milieu de Krebs bicarbonaté et oxygéné (95% 02 + 5% CO2). Des tronçons d'aorte de 1 cm de long environ sont préparés et installés dans des cuves à organes de 20 ml contenant de la solution de Krebs bicarbonatée et oxygénée à pH 7,4 à 370C. Deux crochets métalliques en "U" de la longueur des tronçons sont introduits dans la lumière de ceux-ci. L'un des crochets est fixé à la base de la cuve et l'autre, relié à une jauge de contrainte isométrique (Grass FT03), permet l'enregistrement, par l'intermédiaire d'un préamplificateur continu (Grass 7P1), des réponses contractiles des tronçons d'aorte sur un oscillographe à encre (Grass 79B). Cette méthode présente, par rapport aux préparations en spirale ou en anneaux, l'avantage de mieux respecter l'intégrité structurale des vaisseaux et de n'enregistrer que la composante radiale des réponses contractiles, qui représente le phénomène intéressant du point de vue fonctionnel (régulation de la pression artérielle). Une tension initiale de 4 g est imposée aux préparations. De la phénoxybenzamine (1 pM) et du propranolol (1 pM) sont ajoutés aux différents milieux de Krebs afin de supprimer les réponses contractiles liées à l'activation des récepteurs aet B-adrénergiques vasculaires. Après une heure de stabilisation dans le milieu de Krebs, la tension imposée aux aortes est ramenée à 2 g puis, après une période d'attente de 30 minutes, les préparations sont incubées pendant une dizaine de minutes dans une solution de Krebs bicarbonatée sans calcium en présence d'EDTA (200 yM) et de propranolol (1 yM). Cette solution est alors remplacée par un milieu de Krebs dépolarisant (riche en potassium) sans calcium et contenant du propranolol (1 pM). Après 5 minutes, une concentration unique de 1 mM de calcium est ajoutée à cette solution et une période de stabilisation de 30 minutes est respectée, qui permet aux préparations d'atteindre une contraction stable. Ensuite des doses cumulatives des composés à étudier sont administrées toutes les 30 minutes (temps généralement nécessaire pour l'obtention d'un plateau) jusqu'à disparition totale de la contraction provoquée par 1 mM de calcium ou bien jusqu'a la concentration (30 uM) de produit à étudier. En fin d'expérience une concentration supramaximale de papavérine (300 pM) est administrée afin de déterminer la décontraction maximale possible de chaque préparation. Les valeurs absolues (en grammes) de la contraction initiale (après 1 mM de chlorure de calcium) et de la contraction après les différentes concentrations cumulatives de composés vasodilatateurs sont obtenues, pour chaque préparation, par différence avec la contraction minimale observée 30 minutes après l'addition finale de 300 gM de papavérine. Le pourcentage de diminution de la contraction, par rapport à la contraction provoquée par 1 mM de calcium, est calculé pour chaque dose de composé et chaque préparation, et la moyenne X t E.S.M. des pourcentages individuels est calculée. Les moyennes obtenues (pondérées par l'inverse de l'Erreur Standard à la Moyenne), sont analysées à l'aide d'un modèle mathématique de courbe sigmoïde, et la concentration molaire provoquant 50% de décontraction de la réponse au calcium (CE50) est calculée. Pour les composés de l'invention les CE50 vont de 0,1 à 30 gM. Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement de toutes les maladies où des antagonistes du calcium peuvent être utilisés, telles que angine de poitrine, dysrythmie cardiaque, hypertension, cardiomyopathie, protection myocardiaque de patients à risque d'infarctus ou ayant subi un infarctus, arrêt du coeur, accidents cérébrovascu laires, manie, migraines. D'autres essais ont révélé que les composés de l'invention sont également des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, et peuvent donc être utilisés pour le traitement des affections qui en découlent. Enfin des essais effectués sur des animaux soumis à un stress ont montré que les composés de l'invention ont encore des propriétés anti-ulcères gastriques ou gastro-duodénaux. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée à l'administration orale ou parentérale, en association avec tout excipient approprié, par exemple sous forme de comprimés, gélules, capsules, solutions buvables ou injectables. La posologie quotidienne peut aller de 30 à 600 mg par-voie orale et de 0,06 à 180 mg par voie parentérale. Revendications 1. Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe trifluorométhyle, Y représente une liaison carbone-carbone ou un atome d'oxygène, R2 représente un groupe alkyle en C1 -C6, n représente le nombre 1, 2 ou 3, et R représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes trifluorométhyles, alkyles en C1 -C4, alcoxy en C1 -C4 ou méthylènedioxy, soit un groupe naphtyle, soit un groupe pyridinyle, soit un groupe thiényle, soit un groupe quinoléinyle, soit un groupe indolyle, soit un groupe benzimidazolyle, à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. 2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet d'abord une diméthylamine de formule générale (II) (dans laquelle X, R1, Y et R2 sont tels que définis dans la revendication 1) à une déméthylation, obtenant ainsi une amine secondaire de formule générale (III) que 1 on soumet à une alkylation au moyen d'un halogénure de formule générale R-(CH2)n-Z (dans laquelle R et n sont tels que définis dans la revendication 1 et Z représente un atome d'halogène). 3. Composé, nécessaire comme intermédiaire dans le procédé selon la revendication 2, répondant à la formule générale (III) dans laquelle X, R1, Y et R2 sont tels que définis dans la revendication 1. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1.