Brevet FR2642754A1 — publié le 19900810

Depuis de nombreuses années, des dérivés de pyridazine ont été proposés en tant que médicaments. Dans un grand nombre de cas, il s'agit de substances actives sur le système cardiovasculaire et présentant en particulier un effet hStpotenseur ou vasoåilateur, dans d'autres cas on a mentionné pour des dérivés de pyridazine une action antiinflammatoire et analgésique. Enfin les brevets français 2 141 697, 2 510 997 et 2 510 998 divulguent des dérivés de pyridazine diversement substitués sur le cycle pyridazinique et portant tous en position 3 un substituant aminé du type où X et Y représentent indépendamment l'hydrogène, un groupe alkyle ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle tel que la morpholine. Tous ces composes présentent une activité sur le système nerveux central en tant qu'antidépresseurs. Selon la présente invention, on a maintenant trouvé quten modifiant la nature et/ou la position des substituants du cycle pyridazinique, on obtient des composés ayant perdu leur activité antidépressive et ayant acquis une activité intéressante en tant que ligands des recepteurs cholinergiques de type M1 Selon un premier aspect, la présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de pyridazine répondant à la formule genérale dans laquelle Ra et R2 désignent chacun indépendamment l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe alkyle en C1-C4, à la condition que R1 et Po ne soient pas simultanément l'hydrogène, R3 représente un groupe alkyle en C1-C4 ;; R4 représente un groupe dans lequel Alk représente un groupe alkylène en C1-C3, R5 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R6 représente un groupe alkyle en C1-C4 ou encore R5 et R6 constituent, avec l'atome d'azote auquei ils sont liés, un hétérocycle saturé et notamment la morpholine, ainsi que les sels que les composés de formule (I) peuvent former avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Selon un second aspect, la présente invention concerne un procédé de préparation des composés de formule (I) représenté par le schéma réacticnnel suivant A partir de la cétone 1, par chauffage avec le glyoxylate d'éthyle à une température comprise entre 80 et 140 C. on obtient l'hydroxy céto ester 2. Le mélange réactionnel brut est alors repris dans un solvant inerte tel que le n-butanol et additionné d'hydrate d'hydrazine. Par chauffage au reflux pendant 24 heures, on obtient l'hydroxypyridazinone 3 qui chauffée en milieu acide conduit par déshydratation à la 2H-pyridazinone-3 4. Cette dernière chauffée avec de l'oxychlorure de phosphore en excès fournit la chloro-3 pyridazîne 5. On opère sans solvant ou en présence dtun solvant inerte tel que l'acetonitrile. Enfin le dérivé chloré 5 chauffé à une température comprise entre 100 et 150 C avec un large excès d'amine R4NH2 en présence éventuellement d'une petite quantité de chlorure d'ammonium conduit au composé (I). On opère sans solvant ou dans un solvant inerte comme le n-butanol. Le produit (I) est isolé par extraction et purifié par chromatographie. Eventuellement, la base ainsi obtenue peut être salifiée selon un procédé connu et notamment par action d'une quantité équimoléculaire d'acide au sein d'un solvant convenable. Les exerrles suivants illustrent, sans la limiter, la préparation de composés de formule EXEMPLE I F(Die.thylanino-2 éthyl) amino 7-3 méthyi-5 (méthoxy-4 phényl)-6 pyridazine, d~oxalate (SR 96194 A) (I) R, = -oCH3(4) R2 = H R3 = OH3 A) Chloro-3 méthyl-5 (méthoxy-4 phényl)-6 pyridazine. 1. Hydroxy-2 méthyl-3 (méthoxy-4 phényl)-4 oxo-4 butyrate d'éthyle. On chauffe à 135 C pendant 15 heures, le mélange de 82 g de méthoxy-4 propiophénone et 76,6 g de glyoxylate d'éthyle. Le produit ainsi obtenu est utilisé tel quel pour l'opération suivante. 2. Méthyl-5 (méthoxy-4 phényl)-6 2H-pyridazinone-3. On dissout le produit brut obtenu ci-dessus dans 250 ml de n-butanol, puis on ajoute 38 g d'hydrate d'hydrazine et chauffe au reflux pendant 24 heures. On distille à pression ordinaire une partie du n-butanol de façon à éliminer l'eau formée dans la réaction sous forme d'azéotrope. On concentre ensuite à siccité sous vide. On reprend le résidu dans un mélange de 450 ml d'acide acétique et 50 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe le mélange à 1009C pendant 4 heures. On verse la solution dans l'eau froide et laisse cristalliser. On essore le solide et séche. Poids : 40 g F : 216 C. 3. Chloro-3 méthyl-5 (méthoxy-4 phényl)-6 pyridazine. A 10 g de pyridazinone obtenue ci-dessus on ajoute 250 ml d'oxychlorure de phosphore et chauffe à 800C pendant 10 heures. On verse lentement le mélange sur de la glace et alcalinise avec une solution de soude à 20 %. On essore le précipité, lave abondamment avec de l'eau et recristallise dans le méthanol. On obtient 9 g du produit attendu. F : l320C. B) SR 96194 A On chauffe à 135 C pendant , heures sous atmosphère inerte, le mélange de 2,3 g du dérivé chloré obtenu ci-dessus, 5 g de N,Ndiéthyléthylène diamine et 0,5 g de chlorure d'ammonium. On verse le mélange reactionnel dans l'eau et extrait avec de l'acétate éthyle. On sèche la solution et évapore le solvant à siccité. Poids : 2,3 g Dioxalate On dissout la base ci-dessus dans l'isopropanol à chaud et ajoute 2,2 équivalents d'acide oxalique dissous dans le minimum d'isopropanol bouillant. Par refroidissement le dioxalate précipite. On l'essore et recristallise dans l'éthanol absolu. F : 136 C EXEMPLES 2 A 18 A) En opérant comme indiqué dans l'exemple 1A, mais en faisant va rier la cétone de départ, on obtient les chloro-3 pyridazines réunies dans le tableau suivant TABLEAU 1 R1 R2 R3 Constantes physiques Cl (4) H -CH3 F : 178-180 C Cl (4) H -CH2CH3 F : 86 C Cl (2) Cl (4) -CH3 F : 116 C Cl (3) H -CH3 F : 95 C CF3 (3) H -CH3 F : 120 C F (4) H -CH3 F : 153 C CH3 (4) H -CH3 F : 165-266 C B) A partir des dérivés chlorés des exemples 1A et 2A, en faisant varier les amines utilisées, on obtient suivant la technique de l'exemple lB les composés (1) rassemblés dans le tableau 2. TABLEAU 2 = Ex z - - - - - - -N0 Réf z - - R1 = - - R2 = - - R3 = - - Rq z - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -Sel ou base : Ex : N Réf : R1 R2 3 R4 : Sel ou base : : : SR : : : : : FOC . . . . . . . . ; 2 = 96193A = -OCH3(4) = H =, CH3 = CH2CH2 -N Dichlorhy : :~ / : drate 2190C : 3 : 96197A : Cl(4) : H = CH3 = " " : Dichlorhy : : drate, : : : : : : : 0,5H20 2470C: : 4 : 96223A : Cl(2) : Cul(4)= CH3 : " " : Dichlorhy- : : : : : drate 2500C : t : (décomposi : tion) : 5 : 45964A : CF3(3) : H 3 CH3 : " " z Dichlorhy : : : : drate, 2H20 r : ls30C : 6 : 45944A : Cul(3) : H : CH3 : " " : Dichlorhy : : : drate 1,5H20: : : : : : : CH 2H5 /25 : 7 : 96224A : C1(4 > : H : CH3 : -CH CH -N : Dioxalate : 22\ : H = : : : C2H5 : 1310C : : 8 : 96230A : Cl (2) : C1(4): CH3 : " " : Dioxalate : : : : : : : : 1H20 1060C : : : : : : : CH3 : Dichlorhy- : : 9 : 96232A : C1C4) : H : CH3 : CH2CH2N : drate CH3 : : : CH3 : 258-2590C : 3 : : : 5C:OA : C1CL) H . -CH2CH3: : Dichlorhy : 10 : 45C'0A : C1(4) : H : -CH2CH3: " " : Dichlorhy- : : : : : : : : drate : : : : O, = = 33H20 : : : : : : : 223-225 C : : 11 : 46081A : F(4) : H : CH3 : " " : Dichlorhy- : : : : : : : : drate : : : 233-2350C : : : : : : : 233-235 C : : 12 : 46082A : -CH3(4) : H 3 : Dichlorhy- : : : : : : : : drate : : : : : : : : 235-2370C = : : : : : : CH3 : Dichlorhy : : 5960A : Cl(4) : H : -CH3 = (CH2)3 \ : drate : CH3 256-258 C : : 14 : 46080A : Cl (4) H H : -CH CH z " " : 3schlorhy : : : : : : : drate 0,5H20: : : : : : : : 200-2020C : : 15 : 96231A : C1(4) : H 3 . -CH3 f -CH2CH NH-CH3 : Oxalate, : = = = z = 1H20 : : : : : : lll-1130C : : : Dichlorhy 10 : 45961A : Cl(4) : H : -CH : (CH2)3 : drate U z 45981A : C1(4) H : 'CH3 : 250-252 C : I-l i t50-2520C 1CH3 : : /CH3 : Dichlorhy : 17 . 45988A : C1(4) : H : -CH3 -(CH2)4-NX : drate CH3 z244-2460C : : 18 : 45989A : Cl(4) : H :-CH2-CH3: t' " : Dichlorhy- : : : : : : : : drate 2H20 2l4-2l60C : Les produits selon l'invention ont été étudiés en ce qui concerne 25leurs propriétés pharmacologiques et en particulier en ce qui concerne leur affinité pour les récepteurs cholinergiques muscariniques. In vitro, les composés (I) ont été essayés suivant la technique décrite par Watson J.D. et al. (Life Science, 1982, 31, 2019-2029) en 30ce qui concerne leur activité sur les récepteurs de type Ml et selon la technique décrite par Hammer R. et al (Nature, 1980, 283, 90,92) et Hulme E.C. et al. (Molecular Pharmacology, 1978, 14, 737-750), en ce qui concerne leur activité pour les récepteurs de type M2. Les compesés selon l'invention présentent une bonne activité sur les récepteurs de type M1 et une spécificité marquée pour les récepteurs centraux de type M1 vis-a-vis des récepteurs périphériques de type M2. A titre d'exemple, le composé SR 96197 A a montré une concentration inhibitrice 50 exprimée en micromole de 0,5 sur le ligand des récepteurs Ml et de 18 sur le ligand des récepteurs M2. De réne, , le composé SR 96223 A a montré des concentrations- inhibitrlces 50 de 0,19 et 13 respectivement sur les récepteurs M1 et 12. In vivo, les composés selon l'invention ont été essayés sur le test des rotations induites par la pirenzépine décrit par Worms P. et al. (Psychopharmacology, 1987, 93, 489-493) modifié en ce que l'administration des produits par voie orale a eu lieu 4 heures au lieu de 3 minutes avant l'injection de pirenzépine.. On trouvera dans le tableau III, les résultats obtenus avec divers composés de formule (I). On a fat figurer dans ce tableau, les résultats obtenus avec le seul composé d brevet français n 2 510 998 substitué par un groupe alkyl en position 5 et décrit dans ce brevet en tant qu'antidépresseur Ce composé répond à la formule Composé A TABLEAU 3 : Produits : % inhibition rotations pirenzépine : : n0 : à la dose de 3 mg/kg per os : z SR 96197 A : - 70 % ** : SR 96224 A : - 59 % ** : : SR 96231 A : - 40 % '* : SR 96232 A : -40% : SR 96223 A : - 74 % ** : SR 96230 A : -41% ** : : : : : SR 45964 A : -38% ** : :------------:-----------: : Composé A : -20% * : Test t de Student * p ** p A la dose de 3 mg/kg per os, les composés selon l'invention inhibent le nombre des rotations induites par la pirenzépine avec une intensité 2 à 3,5 fois plus grande que le composé de l'art antérieur Enfin les composés selon l'invention n ont mis en évidence aucun signe de toxicité aux doses où ils sont actifs. Par suite les composés (I) peuvent être utilisés en tant que médicaments. Les résultats niqués permettent d'envisager l'utilisation des produits selon l'intention dans tous les cas où se manifeste un déficit cholinergique cortical et notamment pour le traitement des syndromes dégénératifs liés à la sénescence et particLiièrement les troubles de la mémoire et les démences séniles Selon un autre de ses aspects la présente invention concerne donc les compositions pharmaceutiques contenant au moins un des composés de formule (I) ou un de leurs sels pharmaceutlque.ent acceptables en tant qJ'tngrédient actif. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, transuermique ou rectale3 les ingrédients actifs de formule I ci-dessus peuvent être administrés sous forme unitaire d'administration, en mélange avec les supports pharmaceutiques classiques, aux êtres humains notamment pour le traitement des démences séniles. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granulés et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Afin d'obtenir l'effet désiré, la dose de principe actif peut varier entre 20 et 500 mg par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 5 à 200 mg d'ingrédient actif en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 4 fois par jour. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gelatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules-en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans les gélules molles ou dures. Les poudres ou les granulés dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs de goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion etlou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol et le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs A titre de préparation galénique on peut préparer des gélules contenant : SR 96197 A 0,010 g Lactose 0,050 g. Stéarate de magnésium 0,005 g. en mélangeant intimement les ingrédients ci-dessus et en versant le mélange dans des gélules de gélatine dure REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de pyridazine de formule générale dans laquelle - R1 et R2 désignent chacun. indépendamment l'hydrogène, un atome dthalcbèr.e ou un groupe trifluorométhyle, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe alkyle en C1-C4, à la condition que R1 et P2 ne soient pas simultanément l'hydrogène, -R3 représente un groupe alkyle en C1-C4 ;; - R4 représente un groupe dans lequel Alk représente un groupe alkylène en C1-C3 et R5 represente lthydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 R6 représente un groupe alkyle en C1-C4 ou encore R5 et R6 considérés avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, constituent un hétérocycle et notamment la morpholine, ainsi que les sels que les composés de formule (I) peuvent former avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que - on chauffe une cétone convenablement substituée de formule avec du glyoxylate d'éthyle pour former l'hydroxyester de formule - on chauffe l'ester 2 avec. de l'hydrate d'hydrazine pour former l'hydroxy pyridazinone de formule - on déshydrate par chauffage en milieu acide le produit ainsi obtenu pour former la 2H pyridazinone-3 de formule - on traite le produit ainsi obtenu par un excès d'oxychlorure de phosphore à chaud pour former la chloro-3 pyridazine de formule - on chauffe le dérivé chloré 5 avec un excès d'amine R4SH2 en présence éventuellement de chlorure d'ammonium pour obtenir le composé (I). - eventuellement on salifie le composé (I) avec un acide minéral ou organique selon un procédé connu. 3. Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif un composé de formule (I) ou l'un de ses sers pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 4. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 3 contenant de 20 à 50G mg de principe actIf.