Brevet FR2640625A2 — publié le 19900622

FR 2640625 A2 19900622 FR 8816605 A 19881216 Dans la demande de brevet français n 86.11927 déposée le 21 août 1986 et publiée sous le n 2.603.035 la demanderesse a décrit des composés dérivés de l'indane de formule (I) dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou R1 et R2 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle cycloalkyle renfermant entre 3 et 6 atomes de carbone et pouvant contenir éventuellement un hétéroatome tel qu'un atome d'oxygène ou de soufre ou d'azote et dans laquelle A et B sont tels que l'un des substituants A ou B est choisi dans - le groupe de formule R étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de I à 6 atomes de carbone, Z une chaîne alkylène linéaire -(CH2)n~ n étant un nombre entier pouvant varier entre 0 et 5 ou une chaine alkylène ramifiée renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, trifluorométhyle, nitro, amino, monoalkyle ou dialkylamino et l'autre des substituants A ou B est choisi dans - le groupe de formule R3 et R4, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un autre hétéroatome tel que l'oxygène, l'azote ou le soufre, lesdits composés de formule (I) pouvant être dans toutes les formes énantiomères et diastéréoisomères possibles et sous forme de sels d'addition avec les acides. La demanderesse a également décrit un procédé de préparation de ces composés ainsi que leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Dans la demande de brevet européen n 87401734.6 déposée le 24 juillet 1987, publié sous le n 0.258.096 et revendiquant notamment la priorité française n 86.11927 du 21 août 1986 sont également décrits d'autres composés illus trant la formule générale (I) de la demande de brevet français N 86.11927 et notamment, à l'exemple 9, le Estrans (±)) N [2, 3-dihydro 2- (1-pyrrolidinyl) lH-indèn-l-yl] N-méthyl 3nitro benzèneacétamide et son chlorhydrate de formule ce composé est obtenu à partir de la (trans (±)) 2,3-dihydro N-méthyl 2- La présente demande a pour objet d'illustrer, par de nouveaux exemples, la formule générale de la demande principale. Ces exemples nouveaux concernent les énantiomères optiquement actifs du produit décrit à l'exemple 9 de la demande européenne précitée. La présente demande de premier certificat d'addition concerne les composés suivants (lS, 2S) N-t 2, 3-dihydro 2-(1-pyrrolidinyl) lH-indèn-l-yl] Nméthyl 3-nitro benzèneacétamide, (1R,2R) N- (2, 3-dihydro 2- (1-pyrrolidinyl) lH-indèn-l-yl] Nméthyl 3-nitro benzèneacétamide, leurs hydrates et les sels d'addition avec les acides de ces composés et de leurs hydrates. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent'être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, propionique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que l'acide méthanesulfonique et arylsulfoniques, tels que l'acide benzènesulfonique. Les composés ci-dessus ainsi que leurs sels peuvent se présenter sous forme d'hydrates ou sous forme anhydre. On a aussi décrit ci-après dans les exemples des chlorhydrates hydratés et des chlorhydrates anhydres. La présente demande de premier certificat d'addition concerne plus spécialement le (lS,2S) N-[2,3-dihydro 2-(1pyrrolidinyl) lH-indèn-l-yl) N-méthyl 3-nitro benzèneacétamide et son chlorhydrate anhydre et dans tout ce qui suit, on considèrera que l'isomère (lS,2S) est l'isomère préféré. Les produits objets de la présente demande de premier certificat d'addition peuvent être préparés selon les méthodes décrites dans le brevet principal à partir des isomères A et B de la (trans (+)) 2,3-dihydro N-méthyl 2-(1-pyrrolidinyl) 1H indèn-1-amine décrits a l'exemple 16 stade A de la demande de brevet européen EP 0.258.096. Comme les composés de formule (I) décrits dans le brevet principal ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, les composés de la présente demande de premier certificat d'addi tion et leurs formes hydratées et/ou salifiées présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils présentent en particulier une forte affinité pour les récepteurs opiacés et notamment pour les récepteurs H et sont doués de propriétés analgésiques centrales. Les composés de la présente demande de premier certificat d'addition et leurs formes hydratées et/ou salifiées présentent en outre une activité anti-arythmique et une activité diurétique. Ils peuvent également être actifs dans le traitement de l'ischémie cérébrale. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les composés de la présente demande de premier certificat d'addition, ainsi que leurs hydrates et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. La présente invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicament le (lS, 2S) N-E2,3-dihydro 2- (1-pyrrolidinyl) lH-indèn-l-yl) Nméthyl 3-nitro benzèneacétamide et son chlorhydrate anhydre. Les médicaments, objets de l'invention, permettent notamment de soulager une douleur quelle qu'en soit l'origine, par exemple une douleur de nature musculaire, articulaire ou nerveuse. Ils peuvent être aussi utilisés dans le traitement des douleurs dentaires, des migraines, du zona dans le traitement des douleurs intenses, en particulier rebelles aux antalgiques périphériques, par exemple au cours du processus néoplasiques, dans le traitement des pancréatites, coliques néphrétiques ou biliaires, dans le traitement des douleurs post-opératoires et post-traumatiques. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 et 400 mg de principe actif par jour, par voie orale et entre 5 et 100 mg par jour, par voie parentérale. Les médicaments objets de l'invention, trouvent aussi leur emploi dans le traitement des arythmies. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affection en cause peut être par exemple de 50 mg à 1 g par jour. Par voie orale, le principe actif peut être administré à la dose guotidienne de 200 mg à 800 mg, par exemple pour le traitement des arythmies ventriculaires, supraventriculaires et jonctionnelles, soit environ de 3 mg à 12 mg par kilogramme de poids corporel. Les médicaments, objets de l'invention, peuvent aussi être utilisés dans le traitement des syndromes oedémateux, de l'insuffisance cardiaque, de certaines obésités, des cirrhoses, dans le traitement des oedèmes sévères et réfractaires, en particulier ceux de l'insuffisance cardiaque congestive et dans le traitement au long cours de l'hypertension artérielle. La dose quotidienne de principe actif est variable. Elle peut être par exemple de 60 à 100 mg/jour par voie orale. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif les médicaments définis cidessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, les dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEHPIE 1 : (lS,2S) N-(2,3-dihydro 2-(1-pyrrolidinyl) 1H- indèn-i-ylJ N-méthyl 3-nitro benzèneacétamide et son chlorhy drate nonohydraté ou anhydre. a) Base libre. On agite une heure à température ambiante un mélange de 381 mg d'acide 3-nitrophényl acétique, 341 mg de carbonyldiimidazole et 3 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoute en une seule fois 350 mg de trans 2,3-dihydro N-méthyl 2-(l-pyrroli dir.yl) lH-indèn-l-amine isomère B (alphaD = +10,56 c = 1 % dans CH3 OH) telle que décrite dans la demande de brevet européen EP 0.258.096 exemple 16A. On rince avec 3 cm3 de tétrahydrofuranne et agite la suspension obtenue pendant 30 heures à température ambiante. On distille à sec le tétrahydrofuranne sous pression réduite, reprend par 30 cm3 d'acétate d'éthyle et lave par 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis 3 fois 30 cm3 d'eau. On réextrait les lavages avec de l'acétate d'éthyle, sèche, filtre, rince et distille à sec.On obtient 594 mg de produit attendu. On chromatographie 564 mg sur silice (éluant : acétate d'éthyle à 2 % de triéthylamine et récupère 502 mg de produit purifié. b) Chlorhvdrate hvdraté. On dissout 470 mg de produit purifié dans 3 cm3 d'acétate d'éthyle saturé d'eau, filtre, rince à l'acétate d'éthyle saturé d'eau (7 cm3 au total) et ajoute 0,3 cm3 de solution ethanolique d'acide chlorhydrique 6,6 N. On concrète la gomme formee. On essore les cristaux blancs formés et rince par 3 fois 1 cm3 d'acétate d'éthyle et 3 fois 5 cm3 de diéthyléther. On sèche et obtient 447 mg de produit sous forme de chlorhydrate hydraté. F = 140-142eC ; alphaD = +74' + 1,5e (c = 0,9 % H20). Dichroïsme circulaire dans EtOH. Max 206 nm delta epsilon = +19 Max 216 nm delta epsilon = +17,4 Max 221 nm delta epsilon = +15,5 Inflexion 320 nm delta epsilon = +0,05 Max 265 nm delta epsilon = +0,93 Max 272 nm delta epsilon = +0,98. c) Chlorhvdrate non solvaté. En partant de 3,24 g du même produit trans 2,3-dihydro Nméthyl 2-(1-pyrrolidinyl) lH-indèn-l-amine isomère B et en opérant selon le mode opératoire décrit ci-dessus, on isole 6,9 g de produit attendu. On dissout ce produit à 20'C dans 20 cm3 de diméthoxy éthane à 2 % d'eau et ajoute en laissant chauffer 3,5 cm3 de solution éthanolique d'acide chlorhydrique. On amorce la cristallisation à chaud, glace 30 minutes à 0, +5*C, essore à 0 C, rince par 3 fois 5 cm3 de diméthoxy éthane et 3 fois 10 cm3 de diéthyléther. On sèche à 80 C sous pression réduite et obtient 5,83 g de chlorhydrate F = 220 C. On dissout ce produit dans 305 cm3 de diméthoxyéthane a 5 % d'eau, filtre, rince et concentre à pression réduite jusqu'à un volume de 70 cm3. On isole ensuite de la même manière 5,66 g de chlorhydrate non solvaté F = 220-2220C (alphaD = +77 + 2 , c = 1 8 dans H20). EXEMPLE 2 : (1R,2R) N-(2,3-dihydro 2-(1-pyrrolidinyl) 1H indèn-1-yl) N-méthyl 3-nitro benzèneacétamide et son chlorhydrate hydraté ou anhydre. a) Base libre. En opérant comme à l'exemple 1 a) ci-dessus au départ de 1,045 g de trans 2,3-dihydro N-méthyl 2-(l-pyrrolidinyl) 1Hindèn-1-amine isomère A (alphaD = +10,5 c = 1 % dans méthanol) décrit à l'exemple 16A de la demande de brevet européen EP 0.258.096, on obtient 1,77 g de produit purifié. b) Chlorhvdrate sesauihvdraté. A partir de 1,688 g de produit obtenu en a) et en opérant comme à l'exemple 1 a), on obtient 1,699 g de chlorhydrate sesquihydraté. AlphaD = -71,5 + 1,5 c = 1 % H2O. Dichroïsme circulaire dans EtOH. Max 210 nm delta epsilon = -16,9 Max 215 nm delta epsilon = -17 Max 221 nm delta epsilon = -15,6 Inflexion 323 nm delta epsilon = -0,08 Max 266 nm delta epsilon = -1 Max 272 nm delta epsilon = -1. c) Chlorhvdrate anhvdre. En opérant comme à l'exemple 1 c) au départ de 0,43 g de l'isomère A decrit A l'exemple 16A de la demande européenne EP 0.258.096, on obtient 661 mg de chlorhydrate anhydre. On dissout celui-ci dans 27 cm3 de diméthoxyéthane à 5 % d'eau et obtient après concentration à volume réduit : 432 mg de chlorhydrate anhydre. F = 22O-222C. AlphaD = -76' + 1,5 c = 1 % dans H2O. Etude nharmacoloqiaue du produit de l'exemDle 1. Mesure de l'activité diurétique. Des rats mâles, de souche Sprague Dawley et de poids 18Q- 200 g sont mis à jeun 17 heures avant l'essai tout en recevant de l'eau ad libitum. Des lots de 10 animaux sont constitués par dose testée, les rats reçoivent le produit à tester, par voie intraveineuse, en solution dans du sérum physiologique à 0,9 % de chlorure de sodium sous un volume de 1 ml/kg. Le volume urinaire est mesuré 1 heure après l'administration du produit. Les urines sont recueillies et l'activité du produit est exprimée en pourcentage de variation calculé sur le volume urinaire correspondant des témoins. On obtient les résultats suivants Dose en I Pourcentage de variation mg/kg mg/kg I du volume urinaire Produit de l'exemple 1 1 0,3 1 + 1530 % I 1 1 + 3180 % Produit de l'exemple 9 t de la demande euro- 1 0,3 1 + 850 % péenne EP 0.258.096 1 + 1680 % Conclusion : le pourcentage d'augmentation du volume urinaire obtenu, avec le produit de l'exemple 1 de la présente demande à la dose de 0,3 mg/kg est comparable à celui obtenu avec le produit racémique décrit dans la demande européenne EP 0.258.096 à une dose de 1 mg/kg. L'activité diurétique du produit de la présente demande ne s'accompagne pas de modification de l'élimination des électrolytes. Il s'agit donc essentiellement d'une diurèse aqueuse. REVENDICATIONS 1) Les composés répondant à la formule (I) du brevet principal répondant aux formules suivantes (ls, 2S) N- (2, 3-dihydro 2-(1-pyrrolidinyl) lH-indèn-l-yl] Nméthyl 3-nitro benzèneacétamide, (lR,2R) N-[2,3-dihydro 2-(1-pyrrolidinyl) lH-indèn-l-yl] Nméthyl 3-nitro benzèneacétamide, leurs hydrates et les sels d'addition avec les acides de ces composés et de leurs hydrates. 2) Le (lS,2S) N-t2,3-dihydro 2-(1-pyrrolidinyl) lH-indèn-l-yl] N-méthyl 3-nitro benzèneacétamide et son chlorhydrate anhydre. 3) A titre de médicaments, les produits définis à l'une quelconque des revendications 1 ou 2 leurs hydrates et leurs sels, pharmaceutiquement acceptables. 4) Les compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, au moins un médicament défini à la revendication 3.