Brevet FR2646670A1 — publié le 19901109

i Utilisation de dérivés aminoalkoxy aromatiques pour le traitement des troubles du système cérébrovasculaire La présente invention a pour objet l'utilisation de dérivés aromatiques comportant une chaine aminoalkoxy et de leurs sels, pour le traitement des affections liées à une perturbation des mouvements intra et extra cellulaires du calcium au niveau cérébral et notamment des troubles du système cérébrovasculaire. Plus précisément, lesdits dérivés répondent à la formule générale: l0 A Ar R 0-(CH2}m N dans laquelle: - R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe méthyle, hydroxyle, alkoxy o le reste alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, ou benzyloxy; - n prend la valeur 1 ou 2 quand R est différent de H; - m prend la valeur 2 ou 3; - A représente un enchaînement ayant l'une quelconque des structures suivantes: CH3 CH3 1 2 3 1 2 3 1 21 3 1 21 3 1 2 3 CO-CH2-CH2, CH-CH2-CH2, CH-C -CH2, CO-C-CH2, CH2-CH2-CH2, I I OH CH3 CH3 le groupe aromatique Ar étant relié à la position 1 de cet enchaînement, le couple (R1, R2) prend la valeur (H. alkyle en C1-C4), (H. cycloalkyle en C5-C6) ou (H. cycloalkylalkyle comportant de 4 à 8 atomes de carbone), CH3 CH3 I I excepté dans le cas o A = CO - C - CH2 ou CH - C - CH2, ou encore la CH3 OH CH3 valeur (alkyle en Ci-C4, alkyle en C1-C4), R1 et R2 pouvant également former conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un. radical choisi parmi les suivants: pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, morpholino; et - Ar représente: soit un groupe benzènique de structure: (R3> (R4)q dans lequel R3 représente un atome d'halogène ou un groupe nitro ou méthyle, R4 = alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone, p = O, 1 ou 2, q = 0,1,2, 3,4, p + q 4 4, avec les restrictions que lorsque A = CO-CH2-CH2 ou CH-CH2-CH2, p et q ne peuvent prendre simultané- OH ment la valeur 0, soit un groupe naphtalènique ou benzodioxannique respectivement de structure: 4 R ( R4 R4 o R4 a les mêmes significations que précédemment. Quant aux sels des dérivés de formule (I), ils sont constitués par les sels d'addition d'acide minéral pharmaceutiquement acceptables, tels que les sels avec l'acide chlorhydrique et les sels d'addition d'acide organique pharmaceutiquement acceptables tels que les sels avec l'acide oxalique. A titre d'exemples de dérivés de formule (I) et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, on pourra mentionner ceux répertoriés dans le Tableau I ci-après. Ji V Io vi ov Ar.-R)n fi3L\s.EAU ArJ:).j-O (CH -NR1(I) i-i.imIii i -- - -- -:--- - IL ANALYSE ELEMENTAIRE No. iH PoidsPoint OU SPECTRE R.M.N. de -A - (R)nm -N 1 Ar Formule brutemol-deu Forme. Code n2 0- culaire fusion (ec) % C H N I (CDC) 5ppn-6,82,m et 6,10,9 (OC iar(miques);4,1,t (OCH);3,72 2-al2 cm3,,3,9 1?.QIG2il-C2 JC\ lo C2HrE i413,4988mmseet 3,8,. (203);2,4 a 3,mllO H: o3H.CH. et CH 1);1,5,m 2ocI2 ' O "0_Cli32\ '96 11C Cal. 64,067,173,11 2 o-a--, , , , ccu 44996 ci _.. 3 ______Tr. 63,987,093,08 . J. J. J....... . ..... '.,L Cal. 72,15 8,33 3,51 3 I H CwH33N 399,5179 - - - - CHi Tr.72,048,513,45 - -. - - - - - - - - - N O% Cal. 69,04 7,73 3,36 4 " 4-F " C;.'F:3 417,50Ille 21 321T 4, Tr.68,497,563,15 _.. _.._ TABLEAU I (suite) _..._....,...,.. _.... . .. ANALYSE ELEMENTAIRE No. Poids Point NO. VR1 PO1d9 PO&nt OU SPECTRE R.M.N. de -A (R) m - Ar Formule brute mol- de Foorme OU SPECTRE R.M.N. Cod n 'N\ Ua1eF90 Code n%0- culaire fusion t C) % C H N (1 Q12- 4-C1 2 N C214H32C1NO4 433,96 Huile BaSe Cal. 66,12 7,43 3,23 3 Tr. 65,80 7,95 3, 34 À. Cal. 72,61 8,53 3,39 6 *, 4-CHM 3 *1 C25H35!V1 413,511 " Tr. 72,31 8,58 3,27 - -, - - - - - -. -, - - Cal. 69,90 8,21 3,26 7,, 4-0, ,, , 25 5J29,54 " "_ Tr. 69,25 8,33 3,14 ii-_ - - - -.-. - - - - |cc 1C 8 || |ICal.61,227,73 2,98 | ' 8 '.." 2-OH,, '" " Co2143Cl5 470,81 88 C HaO- - + %.o. Y. Tr.61,507,93 2,97 > __* -. - -_ - -__ 9--E -g -'- -' - 1Ir'E 17V'8 91r'O9 I"'T W' --. 06 6EO9 S. Lt'E | L'9 9I'E69 ',lx. - -_ -- -_ -I ., %... -'I it0...DTD: - - - - u UL tIS'6Tzs. aSEPZD n nn 9Z'E;Z'8 06'69 'al& 08 Se6... Za'E 01'8 fi'69 *4aL ai I!L G4HO aia' ai 141r ai (3 'gD L' O1'8IE'69t O 6i, 'ú 2O'8 Sa'69 *'e rt.n';ttl ie ga. 'Lîa13( - 8 fE3--1V- ID- lu-6o|EfZ> t Lú'ú 10'8IE'69* '1.ú1 N H - %. (Do). _, @ oTgnJTtino os u - po --mJoan up - BULIOd* TOom:nJq GTnJOd.- tu (1U) - op N'H' 'u 3MOUS3dS nO qUTOd GPTOd O N 3UIVSLN3W313 3S;1VNV. UN'o - --,, _.... _.',,... _,, __,., _._ -. C)()lw I/ f LI[ L OC(. r. O V'* ''i n o- w- r' o M oN -.' - TMALBAU I (suite) ANALYSE 'ELEMENTAIRE No. N. R Poids Point OU SPECTRE R.M.N. de -A- (R) m - Formule brute mol6- de Forme - Code n ''R 2 - culaire fusion 2 ( C) % C N N 23 Cal.68,80 7,78 3,49 13--1î 1î 4-O 2 -0 >K3î1,119159Base - -- Tr. 68,1117,81i3,52 oui 3/4 0i3 Cal. 62,03 7,17 2,73 4n n,,,,I> ç' 3 C25H35N6 513,06 175 mlate 14 ci f* + 314 HODC:)e 3 li 3 Tr. 61,89 7,32 2, 73 " g, il Il 1 3t3y O I3151 17cal. 67,39 7,92 3,111 15. "fl " - ""N Tr. 67,16 8,08 2,89 À _ - - - -. -,_ 1,,, À,. 1% 0,5 oxa '., 3 c? l.le -O 1a51 e Cal. 66,17 %,c0 3,22 16, .,," I ,, 435, 56 1'ti +1,2%- - --0 + 1,2%H0 N2o Tr. 66,32 7,62 3,17 O - -- -, ,.i n- J W 1 N -t V0- TrAIL3Vl.EAUJ I (euite) ANALYSE ELEMENTAIRE No. Poids Point OU SPECTRE R.M.N. de -A- (R) m -N 1 Ar Formule brubemolé- de Forme...-- Cod n 2R o- culairsfusion (OC) % C H N _ -_ -. - - I3_ 0a13 Cal. 66,177,48 3,36 17 c}i.E-cai-4-0H2 -N 0 O- C ilND 417,49lo7 Ee s 2a.' OCe 23 31 6 1719 17 Iw OH 3 Tr. 65,887,703,47 a! C21H291M5 J' e Cal. 66,43 7,83 3,69 18 "+ %H HI 379,70105 1,1 - - a3 +1P% 0Tr. 66,03 7,98 3,86 _ __ -_,-o --. -_31- -.-7. À a. Cal.66,49 8,14 3,23 19 "f. H -Et 3 c2 NOly6 433,53112 Base OC3 -O-H3 Tr. 66,408,118 2,93 _9)Oxalate Cal. 62,077,07 2,90 18,,|."|,1,l.-N/ ' | 7 p 4"83,75103 1, % - + 1.,72 H20 Tr.62,24 7,19 3,04 - _-l-_.. _ - - -_ - _-- w w n- u1 o %o,J Un 1MTL,,,3 ^ 0 I (mutt. e) ANALYSE ELEMENTAIRE No. -1 Poids Point OU SPECTRE R.M.N. de -A- (R) m -N Ar Formule brute molé-de Forme Cod n " O-2 *culaire fusion 2. (QC) % C H N _ -_ - -, late (CRJl),)Sppm=6,8 à 7,5,m (911 joa32I 2, -00-a2-a1 ( C) % C H N OCH3 W. 72,15 8,33 3,51 0 ( CH2)3, 4-011 2 -N Base C24H33N4 399,51 136 ai 33m42 399,51 136 - 71, 94 8,44 3,38 OC3 Cal 64,35 6,75 3,13 61 'CO- -C2CH2-C " " C24H30ClNO5 447, 94 120 2 2'I3O s 47,914 120 O-3 Tr. 64,22 6,96 2, 94 OCR3 OCH3,.Ca. 69, 57 8,64 3,25 62 tt--HC2Ol' 1 t 25 37NO5 431,55 75 \ i Tr. Tr 69, 19 8,82 3,51 3r __...,,, m r Cal. 61, 77 6,98 2,77 3 " - Oalate C No 505,55 197. OJli Tr. 61,52 7,36 2,88 o OCH3 L6'Z6L'IL9'09o L.Na o _._ __-- 501 ú0'ZlSogxa-A4Xto'& g -Z u "D-L9 z L'Z89'L86'09 lu 't .. ...",..1_ii_ Z8'Z6ú'Lú9'59 'Ol --S - 55' G'úLk.LONSGH9zDo8gG ú 99 g6 'z t' 6'99 'eI t'D _, _,. tyt 'g LL'9 LO'69 M.Lo 09G'Iú4ONLHs. N-u,, 9 oZ' ú 1t'9L8 '69 -IeD. 9 O o'q qqggg.4ú rúLO'8Lú'69*L tNz H0-IlHH-OX9 0N H D (D) UOTWUWTLT al S aC 9___ O'8qS''qi Ig\ LgH'1naP -no[au tOdJI- N -U(u)-y -P SUIVJUkH13 3S1VV IUTOJd SP\id L. __.. _._.. _, _ (aiTnrs) f f1ViU1- V.L tn (o nO o)u uost -c'a(' CDarx.oe cm - Ji o Lo o knv o ut ovi TABLEAU I (Suite) Nimnro Poids Point ANAL E AIE R ANAi- EIJCrHE AIHE de Ar -A - (R)nm - N -R1 Iobnm Fobrmule brutemlécu-de I- N (bde _. 2 laire fusio C H N (oC) % C H N QOEî3 COH Ca,1.71,657,61 2, 99 68 b >-oe4-012 -f Base C28 355 469,32180 - 3 2_ _ _ _ _,80 H20 0,8 +%ff H. 71,477,84 2,91 8%H0,8 % H - -(C alate, - O. Cal 57,836,35 2,59 69 ",, Base C24H32C1NO5 449,96116 OCH3aalateC26H) N 9 539,991t-31Tr. 57,676,47 2,88 d 3. . ... 34 Cal.63,077,37 3,20 *,. N Bise C23H32Cl"O5 437,95124.- Et Tr. 62,807,46 3,23 _.,, , ,, ,, Cal.64,437,79 3,01 0Y% 71 ", c6c 5 466,00102 c- - Tr. 64,518,05 2,98 -....,-, wA> O rU - t okn TABLEAU I (Suite) N Wr.ro poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar / - A - (R)nm N >R1 Fornt Fonrlnle bltemnolécu-deCU SPLCIE Fm (ode 0 O\R 2.?laire f.sion (O C) % C H N oK3 CH cal 66, 497, 44 3, 23 72 F' 0 2 4-OH 2 - Base C24H 32 FNO 433,50 122 - 72O 11-A-e >4a 2, Ps 21432 5 0343 EH2 T 66,437,53 3,01 À Cal.64,06 7,17 3,11 Oc O3 73 ocH3,, 73 |C " " " C'| ' | ' 24 H32C1N 5 1449,96132 3 Tr. 63,95 6,89 2,83 _,,,,... , , , WH13 Cal. 62,597,00 6,08 74 " " C24 32N2 7 460,51 162 31 32 2-. 60,5 16 Tr. 62,847,40 5,99 Cal.62,26 6..41 3,30 ' â2 2-N Base C2 HCi. NO 1424,36147 C1 -2 2227 2 3 o C-Tr.62,416,60 3,25 o i, w o ul oo C TABLEAU I (Suite) Wmroi.Poids Point ANALYSE ELRMTAIRE de Ar / - A -(R) nmN 'R Foritlde brutemolécu-deOU SPLCE MN \0O - '. R2 laire fsion (O C) % c H N - Okl. 67,76?,2> 3,59 76 C1. CH -Cli2 4-0H2 Base 22H28C1NO3 389, 91 153 67,76 7,24 3,59 2- Tr. 67,747,41 3,58 CH Cal. 68,638,16 3,334 77e Oi Ci HC C 02.34clNO3419,98 210 Tr. 68,72 8,10 3,32 Cal. 66,427,43 3,23 78;%O_CH 78-CH"-CiHbase C H Ci9NO' 433,96 89 O-214 324 Tr. 66,50 7,51 3,29 3 CH_ __ _ _ _ _ _ _-- _ _ a{N ru Cal.59,59 6,54 2,67 h. 79 -(CH >4-OH"Q(ate C26H34C1NO8 523,99 164 - - Tr. 59,73 6,143 2,96 WU o N N _ ui O %3 O o V% TAD3LIU I (ailte) NnmEro r[poidsPoint ANALYSE ELrrAIRE de Ar A - (R) m -N -1 Fonie IFbmnle brutemolacu- de UJ SPECrRE RN. cbde _.- \2 laire lsion ( C) RN: (QXCDCL)ppm=6, 6 à 7, 4,m(13laro- iatiques O4, 0,( -) 4, t et2,6,t -CO,-2B(O--cH-di);2,85,s();2,4,m(4 H ,>oeC-Ig C CH4 24 C31 H37N03 4'71, 61 iques); 1, 15,s(2 CH3). (CDCL)Sppm=7,4,m(CH);6,6 à 7,2,; m (8H aatiques);4,05 et 2,6,t 81 n " 4c 0,,, 2 NO 3381,49 Huile (O-CH-CH);2,8,s(CH2);1,15,s C2. (2 CH);,5 et 1,55,m(10 H pipé- ridinfques). MN(CDC1) ppm=-7,4,s(5 H ben OCH3 CH y1iquesY;6,5 à 7,2,m (5 H 82 Cr t -CH-H 40" " " C31H38C1NO5 541,08 " aromatiques);5,(OCH);5,05, 1 2 '31 38 5 m(OH); 4,2,m( C.)6e 3 3,75,s(CH2O);3,et 2,7,m Q{_-l);2.et 1. 5m( 1Qbi& rigird .... ___........... c RM (CDC13) ppn=7,4,s(5H benliqu s); CH3 v g,d ndet7,10,d(4H aroematiques);6,4, o 83 ' 1'll C 1H 8FNO 523, 62 n ( H-F) (1 H arcnmtique); 5,5 (CH2); o ,05, m (Ca-0);4,5,4,0 et 2,8, m uud 3 (OCHQ2CH2-); 3,65 et 3,8,s (CH 30);,4 et 1,6,m ( 10Hpipéridiniques) w w Pli W LUI TABLEAU I (aite) rrrot.lPoids IbPointANALYSE F;I rl AT{F de Ar / - A -( R) n m- N AIIonreFbrntt. brunenmlcu-de u SfECMIMN, Cbde\)-. R2 laireI.sion (O C) _........... __.,.,,. EtCH E.....tMNCC)SPPm=7,35,s(5 H benzy- RE Ij11... liques); 6, 4 à 7,4,m(6H aromatiques) 8410 -CH-CH2202 -NBase CHNO 521,67Huile5,35,m(CH)51s(C);4,45,m(CH-0); 1 2 2 N 32 435 3,6 à 1,> bl:M (3i a); 24 al 2,8,m OEt 2Et (-CH -CH -et N (W, 2: 10 protons); _._,9 a2 1.4m. r12 H:)- 0 S3.IMN(CD),Sppmn=7,35,s(5H benzyli- 8n3l 39N5 505,63Huileques);6, à 7,4,m(6H arcuiatiques); O-|C; 31 5 5,,CH) et 5,05,m(CH-0);3,65 et 3,7 OCH3 s( CO- d34,10,m et 1,(4 à 3,4,m(18 __ _ _... 1..m... H -. pH).' OC3 R"N: (Cml)ppm =- 8,set 6,7 à 86S " " 2 '3 nP41NOi 555,69Jile(20CHe3);4,5,met 1,41 à 2,8Hm (19N Coe3 _i upetons), 7 00{3 R:N(cD.C) $ ppm:9,3,m(CH);6,6 à 7, (7H ar(tiques);4,2 et 2,6,t(OCH2 8 67 cr]>2 5, c;(02C;, et 1,5,m (10 H pipéridiniques). w w -Mr-._ uL o D, O O, o,n TABLEAU I (Site) W'n)l__ _Poids Point ANALYSE E01*4FAI!E de Ar - A - (R)n m - N -1 Formn! Fbnrne brute mlcu- de U SEC Obde \0-- R2 laire fbsion "2 ( C) NALYSE ELEMENTAIRE OCi 3 CH 1 % C H N, 8B) _CtHCH24-H 2 C a 1as C24H325 484,41 146 Cal. 59,50 6, 45 2,89 cli3 12k. 58,80 6,56 2,59 )(C 1) ppm=entre 6,4 et 7,2,m OCHCH.(6H arctitques); 5,7,s(ai et CH phe 8 C2c "2 -ND Base 2 3 4 399,51 Huile lique);5,1,t(H en' CH3 s 1,5,m (6H pipériniques). ________ - ANALYSE ELhE2M4AIRE O3 CH % C H N C (O- -C - - - - OCH3 T(. 64,77 5,(62 2, 68 i..b O- 7N.2 2. MAI RE 0(3{3.H % C H N,, 9, É3cQ- | a>(I21 1"." " " C26H 34C1N05|475,99 1140| h.. 6,60 7 2,1 13. . _.il. 65,08 37,24 2,67 - - O- -... J.,- -gj-Lu9 -,- - -9t) E6'tT? E aMI (ami) o)2 (p-nIu'.n)t Jd u.l opc (':14t) I: fi:lW'1U',/, 26466 7 0 Les dérivés de formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont décrits dans les brevets américains No. 4 536 500 et No. 4 732 896 et dans le brevet belge No. 895 464, brevets qui contiennent toutes informations utiles quant aux procédés de préparation desdits dérivés et sels, à leurs propriétés physico-chimiques et à leur toxicité. Ces dérivés et sels sont connus d'après ces brevets, comme possédant une activité antagoniste du calcium mise en évidence par le test de la dépolarisation des artères coronaires isolées de chien, ce test ayant permis de conclure que lesdits dérivés et sels trouvaient leur utilité dans le traitement des troubles du système cardiovasculaire. Il a maintenant été mis en évidence que, de manière inattendue, les dérivés de formule (I) et leurs sels possédaient en outre une activité antagoniste du calcium au niveau cérébral. Une telle activité a été mise en évidence par le test des contractions de l'artère basilaire isolée de lapin en milieu hyperpotassique selon K. Towart, S. Kazda dans Nimodipine Pharmacological Properties édité par P.E. Betz, K. Deck et F. Hoffmeister (1984), Ed.: E.K. Schattauer Verlag. Le protocole de ce test est le suivant. Le lapin est anesthésié au pentobarbital à la dose de 30 mg/kg puis sacrifié par exsanguination et décapité au niveau de la 3ème vertèbre cervicale. L'artère basilaire est prélevée (1,5 cm) entre les artères vertébrales et le polygone de Willis. L'artère basilaire est ensuite découpée en spirale sous un angle de 45'. Elle est fixée à l'aide d'une aiguille courbe entre un support en verre en forme de L et un capteur de déplacement (Grass, type FT03). une tension mécanique de 500 mg est appliquée au vaisseau avant de le laisser atteindre son état d'équilibre. Pendant une période d'une heure, le vaisseau est rincé toutes les 20 minutes, jusqu'à obtention d'un niveau stable. La contraction tonique consécutive à la dépolarisation provoquée par KC1l est dépendante des mouvements calciques car elle est abolie par la suppression du calcium dans le milieu de survie. On mesure les concentrations CI50 (en M/1) qui réduisent de 50 % l'amplitude de la contraction induite par le KC1 à 35 mmoles. Les résultats obtenus avec certains dérivés de formule (I) dans le test ci-dessus sont rassemblés, à titre d'exemple, dans le Tableau II ci- après. TABLEAU II Numéro de code du dérivé testé CI50 (M/l) 3 4.10-7 10 2,6.10-8 69 2,3.10-9 7,2.10-9 71 9,8.10-9 72 3.10-9 74 1,4.10o-9 Par conséquent, un premier objet de la présente invention réside dans l'utilisation des dérivés de formule (I) et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables en thérapeutique, humaine ou animale, pour le traitement des affections liées à une perturbation des mouvements intra et extra cellulaires du calcium au niveau cérébral et notamment des troubles du systéme cérébrovasculaire, tels que les hémorragies cérébrales, l'infarctus cérébral et la migraine. Un autre objet de la présente invention réside dans l'utilisation des dérivés de formule (I) et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments pour le traitement des affections susmentionnées et notamment de compositions pharmaceutiques qui comprennent au moins l'un de ces dérivés et sels en association avec un support ou un excipient physiologiquement acceptable approprié pour lesdits composés. Ces compositions peuvent par exemple étré formulées en vue de leur administration par voie orale, parentérale ou rectale. Pour l'administration par voie orale, lesdites compositions peuvent prendre la forme de comprimés, dragées ou gélules préparés par les techniques habituelles utilisant des supports et excipients connus tels que des diluants (par exemple, polyéthylène glycol, lactose, dextrose), des liants (par exemple, amidon, gomme arabique, gélatine, méthycel]ulose, carboxyméthylcellulose, polyvinyl pyrrolidone), des charges, des lubrifiants (par exemple, stéarate de magnésium ou de calcium, acide stéarique, talc, silice) et des agents de désintégration (par exemple, amidon, acide alginique, alginate). Ces compositions, pour administration par voie orale, peuvent également prendre la forme de solutions, de sirops ou de suspensions; les sirops peuvent contenir, à titre de support, par exemple du saccharose avec éventuellement de la glycérine et/ou du mannitol et/ou du sorbitol; les suspensions peuvent contenir, à titre de support, par exemple une gomme naturelle, de l'agar, de l'alginate de sodium, de la pectine ou de la méthylcellulose; quant aux solutions, il pourra s'agir de solutions aqueuses. Pour l'administration par voie parentérale, les compositions selon l'invention peuvent prendre la forme de solutions, suspensions ou émulsions injectables comprenant un véhicule liquide, huileux ou aqueux, parentéralement acceptable (par exemple, eau stérile, huile d'olive, oléate dtéthyle, propylène glycol dans le cas des formes pour l'injection intramusculaire et eau stérile ou solutions aqueuses salines isotoniques stériles dans le cas des formes pour injection intraveineuse). Enfin pour l'administration par voie rectale, les compositions selon l'invention peuvent prendre la forme de suppositoires-comprenant les bases habituelles pour suppositoires (par exemple, beurre de cacao, polyéthylène glycol). La dose à laquelle les principes actifs, c'est-à- dire les dérivés de formule (I) et leurs sels, peuvent être administrés à l'homme ou à tout animal à sang chaud, dépend notamment de la voie d'administration, du poids corporel et de l'état pathologique du patient et de la puissance thérapeutique des dérivés et sels mis en oeuvre. Généralement, par voie orale, les doses pourront atteindre 500 mg de principe actif par jour (en une ou plusieurs prises); par voie parentérale, les doses pourront atteindre 100 mg de principe actif par jour (en une ou plusieurs injections journalières) et par voie rectale, les doses pourront atteindre 300 mg de principe actif par jour (en un ou plusieurs suppositoires). Dans un but d'illustration de la présente invention, on donne ci-après un certain nombre d'exemples de compositions pharmaceutiques réaliséespar mise en oeuvre des composés de formule (I): Exemple 1: Préparation de comprimés. On mélange intimement entre eux les constituants suivants: - 100 mg de composé de numéro de code 3 - 20 mg de lactose - 4 mg de carboxyméthylamidon sodique - 4 mg de polyvinylpyrrolidone - 2 mg de stéarate de magnésium. On fabrique avec ce mélange des comprimés sécables (munis de deux barrettes de sécabilité) pesant chacun 130 mg. Exemple 2: Préparation de comprimés avec les constituants suivants: mg de composé de numéro de code 10 - 100 mg de lactose - 8 mg d'amidon de mars - 8 mg de polyvinylpyrrolidone *- 4 mg de stéarate de magnésium. On fabrique en opérant comme dans l'exemple prédédent, des comprimés d'un poids final de 130 mg. Exemple 3: Préparation d'une solution pour administration orale. La préparation d'une telle solution contenant 10 mg de principe actif pour 5 ml de solution est réalisée en dissolvant: - 0,2 g de composé de numéro de code 69 - 0,1 g de parahydroxybenzaate de méthyle - 0,1 g de parahydroxybenzoate de propyle - q.s.p. 100 ml d'eau purifiée. Exemple 4: Préparation d'un sirop. La préparation d'un sirop contenant 100 mg de principe actif pour 5 ml de sirop est réalisée en mélangeant: - 2 g de composé de numéro de code 13 40 g de saccharose - 10 g de glycérine - édulcorant et aromatisant - q.s.p. 100 ml d'eau purifiée. 2646670. REVENDICATIONS 1. Utilisation des dérivés aminoalkoxy aromatiques répondant à la formule générale: A t'-(R)n Ar R () /R1 0-(CH2)m-N 2 R2 dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe méthyle, hydroxyle, alkoxy o le reste alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, ou benzyloxy; n prend la valeur 1 ou 2 quand R est différent de H; m prend la valeur 2 ou 3; A représente un enchainement ayant l'une quelconque des structures suivantes: CH3 CH3 1 2 3 1 -2 3 1 21 3 1 21 3 1 2 3 CO-CH2-CH2, CH-CH2-CH2, CH-C -CH2, CO-C-CH2, CH2-CH2-CH2, i J I I OH OH CH3 CH3 le groupe aromatique Ar étant relié à la position 1 de cet enchaînement, le couple (Ri, R2) prend la valeur (H, alkyle en C1-C4), (H, cycloalkyle en C5-C6) ou (H, cycloalkylalkyle comportant de 4 à 8 atomes de carbone), CH3 CH3 excepté dans le cas o A = CO - C CH2 OU CH - C - CH2, ou encore la I i! CH3 OH CH3 valeur (alkyle en C1-C4, alkyle en C1-C4), R1 et R2 pouvant également former conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical choisi parmi les suivants: pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, morpholino; et - Ar représente (R (3) soit un groupe benzènique de structure: (R4) dans lequel R3 représente un atome d'halogène ou un groupe nitro ou méthyle, R4 = alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone, p = 0, 1 ou 2, q = 0,1,2,3,4, p + q 4 4, avec les restrictions que lorsque A = CO-CH2-CH2 ou CH-CH2-CH2, p et q ne peuvent prendre simultané- OH ment la valeur 0, soit un groupe naphtalènique ou benzodioxannique respectivement de structure: 4 (Ot R4 o R4 a les mêmes significations que précédemment, ainsi que des sels d'addition d'acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptables, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement des affections liées à une perturbation des mouvements intra et extra cellulaires du calcium au niveau cérébral. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que lesdites affections sont les troubles du système cérébrovasculaire. 3. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que les troubles du système cérébrovasculaire comprennent les hémorragies cérébrales, l'infarctus cérébral et la migraine. 4. Utilisation selon la revendication 1, 2 ou 3, de dérivés et sels 1 2 3 pour lesquels A représente l'enchainement de structure CO-CH2-CH2. 5. Utilisation selon la revendication 4, de dérivés et sels pour lesquels l'ensemble [Ar -, (R)n, m, NR1R2] prend la valeur: Cr I.0H 2,, 4..c,2, 0J), (y4, 4-OH, 2, ND J 4-OH, 2, au ( y, 4HOE, 2, C 3 0 6. Utilisation selon la revendication 1, 2 ou 3, de dérivés et sels i 2 CH3 3 I pour lesquels A représente l'enchaînement de structure: CO - C --- CH2 I CH3 7. Utilisation selon la revendication 6, de dérivés et sels pour lesquels l'ensemble (Ar, (R)n, m, NR1R2) prend l'une quelconque des "-,0 valeurs suivantes, 4-OCH20, 2, N(, 4_-OH, 2, N) OCI- 'O3 2 D 4-OH, 2, &C D). O CH3 0C03 valeurs suivantes 0 4-OH, 2, 7J 0i'.4-oH, 2, 810. Utilisation selon la revendication 1, 2 ou 3, de dérivés et sels pour OH pour lesquels A représente l'enchaînement de tructure CH-CH2-CH2. 11. Utilisation selon la revendication 810, de dérivés et sels pour lesquels l'ensemble (Ar-, (R)n, m, NR1R2 2 prend l 'un e q uelconque des valeurs suivantes: 0, 4O H 2, D) 10. Utilisation selon la revendication 1, 2 ou 3, de dérivés et sels pour OH lesquels A représente l'enchainement CH-CHa-CHa. 11. Utilisation selon la revendication 10, de dérivés et sels pour lesquels l'ensemble {At /, (R}n, m, NR1R2) prend l'une quelconque des valeurs suivantes: 0 OCH3 CH,o ( 3' o,. 4-,2, 2 N -) (r 3 â3 CH3,CC3 y 4-C1, 2,); (4-CH3, 2,N); (, 4-OCH3, 2, NO); ( C 02-OH, 2, O); H30 OClH3 , 3-OH,2,);(,4-OH, 2,); OCH3OC 3 ( 3À X Hy 2 ND); (, 4-OH, 2, N9); t(5, 4-OH,2,); (, 4-OH,2, N) 0 ---Et OCH3 O3 2. 54-OH, 2,a,, 4-OH, 2, 2, 3oi C20 oH3 CH C3o0 *4-oH, 2, N'D, 4-OH, 2, NDC,, 0C"' ' OH3 CH OC O3 CH OEt o 4- H"2, N__/E4Ot, -C Et,,,Et (CH,4-OH, 2, N,),4-OH,2, N; O'Et Et (CH 4-OCH2), 2, ND3,4-diOCH20, 2, -) 3,4-diOH, 2, ND4-OH, 2, (QQJIIIO, 4-OH, 2,); ( 4-OH, 2, N (I{O' Et 353Et Et t4-OCH20, 2, cEtE 264667C oH3 ' H OçH3 (-L 3,-C a3 (,t-O4 2 N, 4-OH, 2 C"(,4-OH, 2, 2,N pCHOD 3 023 (4-OH, 2, ND.), (Ci4-o 2, 4-OH, 2,) (, 4, -OH, 2, N,,- 4jo, 2-o, 2) _' o t) cH[_of,ou', N3) 4H, 2,O), ( co "4-OCH 22 ND ff, 4-OCH20, 2, NDj i, ( , 4-OCH20, 2, NH)'( à420'2'N), cH3 v3 CH3u pI3 c 4-OHH 2,2Ni) ( CS, 4-OH, 2, ND),3 [ 4-OH, 2, ND,) 4-OH, 2, No) C1 12. Utilisation selon la revendication 1, 2 ou 3, de dérivés et sels OH CH3 I i pour lesquels A représente l'enchainement de structure CH - C --- CH2. CH3 13. Utilisation selon la revendication 12, de dérivés et sels pour lesquels l'ensemble (Ar/, (R)n, m, NR1R2) prend la valeur (, 4-OH, 2, N oeoo CHO O ou ( CliO, 4-OH,2, ND) oen