Brevet FR2643557A1 — publié le 19900831

La présente invention concerne des preparations pharmaceutiques à utiliser dans le traitement de patients souffrant de maladies associées aux infections par le virus de l'immunodéficience humaine (HIV). Pour la plupart de ces maladies, il n'y a pas de guerison a l'heure actuelle. Pour une grande part, le traitement peut être associé -à divers palliatifs, de façon a soulager la souffrance et l'incapacité pendant le cours de la maladie. L'une de ces maladies est le SIDA qui, lorscu'il atteint le SIDA completement développe. est fatal. Bien que l'origine rétrovirale de la maladie ne soit pas mortelle pour l'h6te, le virus affaiblit tant- le système immunitaire qu'il rend le patient sensible aux maladies occasionnelles. Donc, la plupart des victimes succombent à des maladies comme le sarcome de Kaposi, la pneumonie ou d'autres maladies pathogenes occasionnelles. Au cours de la maladie, qui peut se prolonzer sur plusieurs années, le patient est tres affaibli, incapable de travailler ou de remplir de simples fonctions domestiques. Droge et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler 369, 143-148 (1988) indiquent une réduction des concentrations en cystine et méthionine dans le sérum de patients atteints du SIDA, avec une concentration élevée en arginine et en glutamate, alors qu'il est indiqué que la mitose est inhibée par le glutamate extracellulaire et augmentée par la cystéine. Les réactions mitogénes résultantes et la production accrue d'anticorps dans des cultures de lymphocytes à des concentrations élevées non physiologiques de cystine ou de cysteine ont déjà fait l'objet de publications. Par exemple, Ohmori et Yamamoto, J. Exp. Med. 155, 1277- 1200 (1982), De Jong et Van der Meer, J. Immunol, Yethods 68, 55-60 (1984), et Ishii et al., Cell. Phisiol. 133, 330-336 (1987) indiquent que les lymphocytes surins ont une faible activité de transport vis-a-vis de la cystine et une forte activité de transport vis-a-vis de la cystéine. Miller et Rumack, Seminars in Oncology, 10 Suppl. l, 76-85 (1983) décrivent l'effet de la N-acétylcystéine -ans le traitement d'un surdosage d'acetaminophen. La N- acetvlcystéine est un médicament autorise dans de no=reux pays Dour de telles indications ainsi que pour son utilisation comme mucolytiqaue. Cependant, la comprehension du mécanisme d'action de !'infezticn par HIV n'a pas progressé au point que l'on cuisse predire l'efficacité ou le mode d'action des agents palliatifs. il est d'un grand intérêt dans le cas du SiDA et d'autres maladies d'au moins traiter ou ameicrer les symptômes. de façon à diminuer les effets cebilitants de la maladie et à prolonger potentiellement vie du patient. En outre, l'inhibition de la replication de HIV empocherait ou retarderait le dévelcpement de pathologies nuisibles chez des patients sercpositifs. Un but de la présente invention est de fournir une composition pharmaceutique pour l'utilisation dans un procédé permettant de soulager les symptômes des maladies provoquées par une infection par HIV et pour inhiber la transcription et la prolifération de HIV chez des patients séropositifs. Un autre but de l'invention est de fournir une composition pharmaceutique pour l'utilisation dans un procédé de traitement de l'infection par HIV, qui combine un médicament permettant de soulager les symptômes et d'inhiber la transcription et la prolifération de HIV avec un agent qui affecte la pathogénese de la maladie. Encore un autre but est de fournir un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique contenant une quantité efficace sur le plan thérapeutique d'une N-(acyl en Ci-C.)cystéine ou d'un de ses sels acceptables sur le plan pharmacologique, ladite composition étant destinée & être utilisée pour soulager les symptômes de maladies induites par HIV ou pour réprimer la transcription et la prolifération de HIV chez un patient humain souffrant d'une infection par HIV, dans lequel ladite quantité efficace de N-(acyl en C,-CG)cystéine est préparée avec un véhicule ou un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique. D'autres buts de l'invention apparaîtront à l'homme du métier à l'étude de la description détaillée et des exemples fournis ici. Des agents sont fournis pour l'utilisation dans le traitement de patients humains qui souffrent d'infections par HIV et dans certains cas sont dans un état affaibli. En particulier, on utilise la N-acétylcystéine (NAC) ou une autre N-(acyl en C1-C-)- cystéine, ou un de leurs sels, pour préparer un médicament destiné à être administré au patient en quantité suffisante pour supprimer les effets débilitants de la maladie et/ou inhiber la transcription et la replication de HIV et à prolonger potentiellement la vie du patient. NAC et les composés apparentés ou leurs sels (appelés ci-après collectivement "composés NAC") peuvent être administrés par eux-mêmes ou en combinaison avec d'autres médicaments permettant d'améliorer ou de traiter la maladie. Il est fourni une utilisation pour les composés NAC, soit seuls soit en combinaison avec d'autres médicaments anti-viraux, pour préparer un agent de traitement d'un patient humain séropositif, atteint de maladie, agressé 264355? ou pathologique, par suite d'une infection par HIV et/ou d'une maladie induite, par exemple le syndrome de lymphadénopathie (LS), le complexe lié au SIDA le SIDA. On a maintenant trouvé que l'administration de composés NAC à des patients affaiblis infectés par HIV donne une amélioration rapide et prolongée de l'état physique du patient, par exemple de son poids corporel et de sa force physique. Chez de tels patients, la numeration des cellules T CD8^ augmente après ad=inistration de NAC alors que la numération des cellules T CD4- ne s'améliore pas nettement. Ceci est quelque peu surprenant car on considère généralement que les cellules T CD4^ sont principalement responsables des infections à action contraire et leur faible numération chez les patients atteints du SIDA est associée à la sensibilité aux maladies occasionnelles. Chez des patients séropositifs asymptomatiques, on trouve une déficience en cystéine et un niveau réduit concomitant de glutathione intracellulaire, même avant prolifération du HIV et développement d'une infection occasionnelle et d'autres symptômes affaiblissants, comme l'atrophie, le sarcome de Kaposi, etc. La réduction de la glutathione intracellulaire est associée a une production accrue du facteur de nécrose tumorale (TNF-a) qui & son tour est associée à un accès respiratoire, la production de substances oxydantes et l'activation de certains facteurs qui conduisent & l'expression génétique et à la synthèse de protéines. Il existe une corrélation entre les niveaux de TNF-= et l'expression du matériel génétique de HIV qui, pense- t'on, est liée & une activation d'une protéine de fixation pour une séquence régulatrice sur l'ADN induit par HIV. Quel que soit le mécanisme détaillé, l'administration de composés NAC élève les niveaux intracellulaires de glutathione et réprime la 264355? transcription et la réplication/prolifération du HIV. Ainsi, tant la dissémination de l'information génétique virale par transcription et la synthèse de la protéine virale par traduction sont réprimées par la thérapie par les composés NAC. L'atrophie est également associée & des niveaux réduits de glutathione et des niveaux accrus de TNF-a, et les composés NAC soulagent ce symptôme du SIDA. Les composés NAC permettent efficacement de soulager également les maladies des poumons induites par HIV. Le traitement du patient peut se faire par NAC ou les composés apparentés acceptables sur le plan physiologique, c'est-à-dire les N-acylcystéines avec des groupements acyle en Ci-Cà et les sels des précédents. Ces sels comprennent les sels formés avec des cations acceptables sur le plan pharmacologique comprenant, par exemple, les métaux alcalins ou alcalino-terreux, en particulier le sodium, le potassium ou le calcium, ou des sels formés avec des bases acceptables sur le plan physiologique, par exemple des amines simples commc l'ammoniac, et en particulier avec les amino-acides basiques comme la lysine, l'arginine, etc. Les composés préférés sont la NAC et ses sels. Ces composés NAC peuvent être préparés de diverses façons qui comprennent mais ne leur sont pas limités: les formes solides, comme les poudres, les granulés, les comprimés, les capsules, les dragées; les formes liquides comme les solutions injectables stériles, les solutions ou suspensions pour administration par voie orale; les suppositoires, les aérosols, et les préparations à libération lente locales ou ingérables. Les préparations peuvent comporter des additifs classiques, comme des aromatisants, des excipients, des stabilisants, des agents effervescents, des anti- oxydants, etc. Ces additifs peuvent être utilisés en quantités classiques et, à l'exception des excipients, seront généralement présents en quantité totale inférieure à environ 10% en poids. Pour les particules à libération lente, on peut utiliser divers polymères biodégradables et physiologiquement acceptables, comme les polylactates, les polyglycolates, les polyaldéhydes, les polyanhydrides, etc. On peut également utiliser comme vecteurs des liposomes dans lesquels un composé NAC est encapsulé dans le liposome. La préparation des liposomes est classique et est abondamment décrite dans la littérature et n'a pas à être détaillée ici. La concentration du composé NAC encapsulé dans le liposome sera généralement comprise entre environ 50 jg/ml à 5 mg/ml. La granulométrie des liposomes est généralement comprise entre environ 1 et 500 um. Une autre amélioration de la délivrance de l'agent thérapeutique peut être obtenue, pour les maladies dans lesquelles l'infection est associée à des cellules spécifiques, en conjuguant aux liposomes des molécules qui permettent un ciblage spécifique. Par exemple, des anticorps peuvent être liés aux liposomes, soit de façon covalente soit de façon non-covalente, les anticorps pouvant être spécifiques à CD3, CD4, CD8, Xac-1 ou leurs combinaisons, etc. Tout mode convenable d'administration des composés NAC peut être utilisé. L'administration peut se faire par voie orale, parentérale, locale, etc., comme par injection, absorption par voie orale de comprimés, de poudres, de solutions ou par tout autre moyen convenable. L'administration orale est préférée. L'administration peut être quotidienne, à multiples doses par jour, biquotidienne, o selon toute autre période commode, la dose dépendant d'une manière bien connue du praticien du mode d'administration, du fait que NAC soit administrée sous une forme à longue durée d'action, etc. 2643S57 Le médicament peut être administré Jusqu'à la dose permissible maximale pour permettre la répression de la prolifération de HIV et pour contrer les effets débilitants du SIDA. Quand l'injection orale est utilisée, on peut utiliser des comprimés, des capsules (y compris des comprimés ou capsules revêtus ou entériques), des granulés, des poudres ou des comprimés effervescents, ayant environ 100 mg à 1 g ou plus de NAC. Les comprimés et capsules sont généralement administrés tels quels, alors que le granulés, les poudres ou les comprimés effervescents sont généralement administrés à l'état dissous ou en suspension dans de l' eau. La quantité quotidienne de NAC administrée au patient sera généralement comprise entre environ 200 mg et 20 g, de préférence environ 600 mg à 5 g, mieux encore d'environ 1 à 4 g. On verra que la posologie doit être adaptée aux particularités de l'état du patient, à la réaction et aux traitements associés d'une manière qui est classique pour une quelconque thérapie, et peut avoir besoin d'être ajustée en fonction des changements de l'état et/ou à la lumière d'autres indications cliniques. Le NAC et les composés apparentés peuvent être utilisés avec d'autres médicaments, par exemple des médicaments qui affectent la pathogénèse des maladies induites par HIV. Par exemple, les composés en question peuvent être utilisés avec divers médicaments qui affectent la transcriptase inverse. Des médicaments intéressants comprennent les analogues des nucléotides, comme l'AZT, la didésoxycytosine, la didésoxyinosine, etc., l'acyclovir, la ribavirine, l'acide ascorbique, les cytokines, par exemple IL-1, IL-2, IL-3 ou IL-4, les facteurs de croissance, les interférons, par exemple l'interféron X, etc. La dose administrée de ces médicaments variera selon l'état de la maladie de chaque 264355? individu, s' il s'agit par exemple d'un SIDA complet, du medicament particulier, de la fréquence d'administration, etc. Les médicaments seront géneralement utilisés à raison de 5 pg à 100 mgf/kg/jour. Pour le traitement du SIDA, il peut être satisfaisant de prévoir une administration continue de NAC tandis que l'on utilisera les autres médicaments anti-viraux, qui ont des effets secondaires importants, lors d'incidents épisodiques de prolifération virale. Ainsi, NAC et les 1C composés apparentés pourraient être utilisés en entretien tandis que les autres médicaments anti-viraux pourraient être ajoutés pour des épisodes chroniques. Une préparation pharmaceutique pour le traitement de patients souffrant d'une infection par HIV, pour l'utilisation dans la méthode précédente, comprend avantageusement une N-(acyl en C1-C.)cystéine ou un de ses sels acceptables sur le plan pharmacologique, à raison d'environ 100 mg & environ 10 g et peut également comporter au moins un médicament supplémentaire qui affecte à la pathogénèse de l'infection par HIV. Dans les deux cas, la préparation est avantageusement sous forme de kit. Dans une étude sur 14 patients atteints de ARC ou du SIDA, le taux de fatique et la numération des lymphocytes CD8+ ont eu tendance à s'améliorer, alors que la numération de CD4^ restait inchangée. Les poids corporels augmentent chez 9 des 14 patients et ont chuté de façon nette chez deux patients qui ont également présenté une fatigue accrue et des diminutions supplémentaires des deux populations de lymphocytes. On n'a noté que des réactions gênantes mineures au médicament. Dans des études sur un modèle murin pour le SIDA, dans lequel l'AZT s'est révélée retarder l'apparition des troubles immunologiques et prolonger la survie, l'administration de NAC prolonge également la survie, et, quand il est administré avec 1'AZT, prolonge la survie de façon additive. Des études utilisant un ADN de synthèse incorporant la région de régulation de HIV ont montré que NAC reprise l'expression du gène de HIV et contre l'effet stimulant de TNF et de ses mimétiques chimiques. Ainsi, NAC peut pallier les symptômes de la maladie chez les patients atteints de LS, ARC et du SIDA et améliore la qualité de leur vie. Elle peut également aider à empêcher ou à retarder- l'apparition du SIDA clinique chez les patients ayant une infection HIV latente ou un ARC précoce. En outre, elle est utile pour une thérapie d'adjonction avec AZT chez les patients ayant une infection HIV et un SIDA clinique ou un ARC avance. Les exemples suivants sont donnés à titre d'exemple et non à titre de limitation. EXEMPLE 1. Un patient mâle atteint du SIDA et positif aux anticorps de HIV-1 est dans un état critique, ayant souffert d'une perte de poids importante, entre autres symptômes. Le patient reçoit 5-8 doses de 200 mg de Nacétylcystéine chaque jour pendant une période d'environ 4 mois. NAC est administrée par absorption d'une solution aqueuse d'un granulé disponible dans le commerce. Pendant cette période de 4 mois, la numération des cellules T CD8+ du patient augmente d'un facteur de 4, -alors que la numération des cellules T CD4- ne s'améliore pas de façon nette. 30. En quelques semaines, l'état du patient s'améliore et son poids corporel augmente rapidement. Apres 6 semaines de traitement par NAC, il a pu retourner travailler. Il y a une récupération importante de la force physique. Pendant une période de 8 mois, le patient a pu vivre normalement et travailler. 264355?. EXEMPTE2_ Un patient mâle avait développé une infection & HIV avec une lymphadénopathie. Il présentait des symptômes constitutionnels progressifs avec un déclin graduel de sa numération de cellules amplificatrices T-4 et avait constaté une fatigue progressive au cours de 6 mois. Une thérapie par NAC a été mise en place, à raison de 5-8 doses de 200 mg par jour. En 5 semaines, il s'est senti beaucoup mieux, avec une fatigue nettement diminuée et avec retour de sa numération de cellules amplificatrices T 4 à pratiquement le niveau précédant l'apparition des symptômes. Sa sensation améliorée de bien-être a persisté pendant plusieurs mois. EXEMPLE 3 Un patient male de 46 ans était diagnostiqué comme positif à HIV et 2 ans plus tard recevait le diagnostic de ARC, avec l'aspect clinique d'une candîdiase mucocutanée (muguet). Dix-sept mois plus tard, il présentait une numération de plaquettes de 38 000 et recevait le diagnostic de purpura thrombocytopénique idiopathique. A ce moment, il a reçu un traitement & la zidovudine (AZT), à une dose de 200 mg toutes les 4 heures mais la dose & dû être réduite &à. 100 mg toutes les 6 heures pour cause d'intolérance. La numération de cellules T amplificatrices 4 mois après le début du traitement à l'AZT était de 159, avec un rapport amplificateurs/suppresseurs de 0,29. La fatigue et la dépression persistaient, obligeant le patient & quitter son emploi pour incapacité. Le traitement par NAC démarra le mois suivant, à. une dose de 1-2 g par jour. Tant le patient que son médecin notèrent une amélioration du niveau d'énergie et la disparition de la dépression, le patient étant capable de reprendre un emploi à plein temps. Une nouvelle numération des cellules T amplificatrices, 4 mois après la première 264355? détermination, était de 70, avec un rapport amplificateurs/suppresseurs de 0,3. Il est évident d'après les résultats précédents que l'administration de composés NAC peut servir à réduire de façon importante les symptômes débilitants du SIDA. Les composés NAC répriment également la prolifération de HIV et retarderont donc ou inhiberont l'apparition des symptômes du SIDA chez les patients séropositifs. Comme noté précédemment, d'autres composés NAC peuvent, être 0 substitués totalement ou en partie à NAC, avec un succès similaire. Il sera évident pour l'homme de l'art à la lumière des enseignements de l'invention que certains changements et modifications peuvent être apportés sans s'éloigner de la portée de l'invention. REVENDICATIONS 1.- Utilisation d'une N-(acyl en C_-C.)cystéine ou d'un de ses sels acceptables sur le plan pharmacologique, pour la préparation d'un agent pour réprimer la transcription et la prolifération de HIV et améliorer les symptômes des maladies induites par HIV chez un patient humain souffrant d'une infection par HIV. 2.- Utilisation de (a) une N-(acyl en C1-C.)cystéine ou d'un de ses sels acceptables sur le plan pharmacologique, et (b> au moins un médicament supplémentaire qui affecte la pathogénèse d'une infection par HIV, dans la préparation d'un agent à utiliser pour réprimer la transcription et la prolifération de HIV et améliorer les symptômes de maladies induites par HIV chez un patient humain souffrant d'une infection par HIV. 3.- Utilisation selon la revendication 2, dans laquelle ledit médicament est un inhibiteur de transcriptase inverse, un analogue de nucléotide, une vitamine, une cytokine ou un facteur de croissance. 4.- Utilisation selon la revendication 3, dans laquelle ledit médicament est la zinovudine (AZT) ou l'acyclovir. 5.- Utilisation selon l'une quelconque.des revendications 1 à 4, dans laquelle ladite maladie est le syndrome de lymphadénopathie, le complexe apparenté au SIDA ou le SIDA. ú64355? 6.- Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle ladite N-(acyl en CI-Ce)cystéine est la N-acétylcystéine. 7.- Utilisation selon la revendication 6, dans laquelle l'agent est prévu pour une administration d'une dose quotidienne telle que la quantité de Nacétylcystéine soit d'environ 200 mg à environ 10 g par Jour. 8.- Utilisation selon la revendication 7, dans laquelle ladite quantité est d'environ 1 g à environ 4 g par jour. 9.- Agent comprenant une quantité thérapeutique d'une N-(acyl en Ci-C.) cystéine ou d'un de ses sels acceptables sur le plan pharmacologique, permettant de réprimer la transcription et la prolifération de HIV et d'améliorer les symptômes de maladies induites par HIV chez un patient humain souffrant d'une infection par HIV, en liaison avec des instructions pour son utilisation pour réprimer la transcription et la prolifération de HIV et améliorer les symptômes de maladies induites par HIV chez un patient humain souffrant d'une infection par HIV, o on administre audit patient une quantité efficace sur le plan thérapeutique d'une N-(acyl en Ca-C.)cystéine ou d'un de ses sels acceptables sur le plan pharmacologique. 10.- Agent selon la revendication 9, qui comprend en outre une quantité efficace sur le plan thérapeutique d'au moins un médicament supplémentaire qui affecte la pathogénèse d'une infection par HIV. 11.- Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique contenant une quantité efficace sur le plan thérapeutique d'une N-(acyl en Cl-C.) cystéine ou d'un de ses sels acceptables sur le plan pharmacologique, ladite composition étant destinée à être utilisée pour soulager les symptômes de maladies induites par HIV ou pour réprimer la transcription et la prolifération de HIV chez un patient humain souffrant d'une infection par HIV, dans lequel ladite quantité efficace de N-(acyl en CiC.)cystéine est préparée avec un véhicule ou un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique. 12.- Procédé selon la revendication 11, dans lequel ladite composition contient en outre au mains un médicament supplémentaire qui affecte la pathogénèse d'une infection par HIV. 13.- Procédé selon la revendication 11, dans lequel ladite ccmzosition est destinée à être utilisée pour améliorer les symptômes de maladies induites par HIV chez un patient humain souffrant d'une infection par HIV. 14.Procédé selon la revendication 11, dans lequel ladite composition est destinée & être utilisée pour réprimer la transcription et la prolifération de HIV chez un patient humain souffrant d'une infection par HIV. 15.- Kit à utiliser dans une méthode de répression de la transcription et de la prolifération de HIV et de l'amélioration des symptômes de maladies induites par HIV chez un patient humain souffrant d'une infection par HIV, dans laquelle on administre audit patient une quantité efficace sur le plan thérapeutique d'une N-(acyl en C,-C.) cystéine ou d'un de ses sels acceptables sur le plan pharmacologique, ledit kit comprenant une quantité thérapeutique d'une N-(acyl en Ca-C.) cystéine ou d'un de ses sels acceptables sur le plan pharmacologique, permettant d'inhiber la transcription et la prolifération de HIV et d'améliorer les symptômes de maladies induites par HIV chez un patient humain souffrant d'une infection par RIV. 16.- Kit selon la revendication 15, qui comprend en aoutre, comme second composant, une quantité efficace sur le plan thérapeutique d'au moins un médicament 1643557? supplémentaire qui affecte la pathogénèse d'une infection par HIV. 17.- Kit selon la revendication 15, o ladite quantité thérapeutique permet d'inhiber la transcription et la prolifération de HIV chez un patient humain souffrant d'une infection par HIV. 18.- Kit selon la revendication 15, o ladite quantité thérapeutique permet d'améliorer les symptômes de maladies induites par HIV chez un patient humain souffrant d'une infection par HIV. 19.- Composition pharmaceutique contenant: (a) une N-(acyl en C1-C.> cystéine ou un de ses sels acceptables sur le plan pharmacologique, (b) au moins un médicament supplémentaire qui affecte la pathogénèse d'une infection par HIV, et un vecteur acceptable sur le plan pharmacolotgique. 20.- Composition pharmaceutique selon la revendication 19, dans laquelle ladite N-(acyl en Clc-c)cystéine est une N-acétylcystéine. 21.- Composition pharmaceutique selon la revendication 19, dans laquelle ledit médicament supplémentaire est l'AZT.