Brevet FR2641468A1 — publié le 19900713

La présente invention a pour objet des anticorps chimériques anti-récepteur de l'interleukine-2 humaine, leur préparation et leur application en médecine humaine. On sait que le récepteur de l'interleukine-2 humaine (RIL2) est présent notaient à la surface des lymphocytes T activés, et en particulier à la surface des lymphocytes T qui sont responsable du phénomène de rejet des greffes d'organes. Les anticorps monoclonaux anti-récepteur de l'interleukine-2 humaine sont, pour cette raison, utilisés avec un certain succès dans la prévention du rejet des greffes d'organes chez l'homme. Toutefois, les anticorps monoclonaux, et en particulier les anticorps monoclonaux murins, qui sont utilisés en thérapeutique humaine, présentent divers inconvénients. Ils sont rapidement éliminés par l'organisme, et ils induisent chez l'hotte la production d'anticorps anti-isotypes et anti-idiotypes. En outre, certains anticorps monoclonaux, par exemple les IgG2a de rat ou les IgGI de souris ne fixent pas le complément, et n'ont donc pas d'effet cytotoxique sur les cellules cibles. Ils permettent seulement de bloquer le récepteur de la cellule concernée. Par ailleurs, les anticorps monoclonaux murins ayant les isotypes IgGl, IgG2a, IgG2b et IgG3 sont capables de se fixer sur le récepteur pour le fragment Fc des cellules mononucléées humaines, et cette fixation entrasse une perte importante de leur activité spécifique. Il faut noter encore que certains anticorps monoclonaux, comme par exemple l'anticorps monoclonal OKT3, qui est une IgG2a de souris capable de reconnattre le marqueur T3 présent à la surface des lymphocytes T, se fixent sur les récepteurs pour le fragment Fc des monocytes humains et induisent une réponse proliférative qui est à l'origine d'effets secondaires indésirables. Dans le but d'éviter les inconvénients des anticorps monoclonaux, on a déjà décrit la préparation d'anticorps chimériques obtenus par greffage de fragments Fab' d'un anticorps monoclonal sur des IgG polyclonales humaines, lesdits fragments Fab' provenant d'un anticorps monoclonal murin capable de reconnattre une IgM présente à la surface de cellules lymphoïdes tumorales, mais ne reconnaissant pas les I humaines normales. Les fragments Fab' sont greffés sur des IgG humaines polyclonales à l'aide d'un agent de couplage. L'anticorps chimérique obtenu, du type IgG-Fab', est capable de reconnattre la cellule tumorale, tout comme l'anticorps monoclonal dont elle dérive.Toutefois, cet anticorps chimérique est incapable d'induire le phénomène de cytotoxicité dépendant des anticorps (ADCC) et n'est pas capable d'activer le complément; voir Hamblin et ai, Blood, vol.69, 790-797 (1987). D'autres auteurs ont décrit des anticorps chimériques monovalents obtenus par greffage de fragments Fab' d'anticorps polyclonaux dirigés contre l'IgM de surface de cellules lymphoïdes tumorales sur des IgG ou des fragments Fc; voir notamment G.T. Stevenson et al, Med. Oncol. & Tusor. Pharnacother, vol.l, n04, 275-278 (1984). On a maintenant découvert qu'il est possible d'obtenir des anticorps chimériques capables de reconnaître le récepteur de l'interleukine-2 humaine (RIL2)et qui sont utilisables en thérapeutique humaine dans la prévention et/ou le traitement du rejet des greffes d'organes. La présente invention a pour objet des anticorps chimériques dans lesquels la partie variable d'un anticorps monoclonal d'animal est greffée sur des IgG humaines divalentes ou monovalentes ou sur des fragments Fc d'IgG humaines ou sur la partie constante d'IgG humaines, caractérisés par le fait que ladite partie variable reconnait le récepteur de l'interleukine-2 humaine, et que les fragments Fab' dudit anticorps monoclonal sont capables d'inhiber la réponse allogénique primaire. On a découvert qu'il est possible d'obtenir ainsi des anticorps chimériques qui sont capables de reconnattre le récepteur de l'interleukine-2 humaine, et qui ont également la capacité d'inhiber la réponse allogénique primaire, comme l'anticorps monoclonal dont provient la partie variable de ces anticorps chimériques, alors qu'il est connu que cette inhibition n'est pas obtenue avec les IgG humaines. Les anticorps chimériques sont notamment ceux qui sont constitués par des fragments Fab' greffés sur des IgG humaines ou sur des fragments Fc d'IgG humaines, caractérisés par le fait que lesdits fragments Fab' reconnaissent le récepteur de l'interleukine-2 humaine, et que lesdits anticorps chimériques sont capables d'inhiber la réponse allogénique primaire. Dans de tels anticorps chimériques, c'est non seulement la partie variable, mais l'ensemble du fragment Fab' qui est greffée sur i'IgG ou sur le fragment Fc. Ces anticorps chimériques selon l'invention peuvent être du type IgGFab', Fc-Fab' ou Fc-(Fab),. On utilise parfois la notation inverse, par exemple Fab'-IgG. Les fragments Fab' peuvent également être greffés de façon analogue, sur des IgG monovalentes du type Fablc, obtenues par coupure enzymatique sélective d'un seul des fragments Fab d'IgG humaine, selon la méthode décrite par Glennie & Stevenson, Nature, Viol.295, 25 Février 1982. Les chimères obtenues sont alors du type Fab/c-Fab'. Les fragments Fab' peuvent être des fragments Fab' d'anticorps uonoclonaux obtenus par immunisation d'animaux contre le récepteur de 1' interleukine-2 humaine. Les fragments Fabt peuvent également âtre obtenus par expression d 'ADN recoibinant dans un vecteur approprié, ledit ADN recombinant codant pour la région variable d'un anticorps monoclonal anti-RIL2. Les IgG humaines utilisées pour la préparation des anticorps chimériques de l'invention peuvent être des IgG polyclonales ou encore des IgG1, IgG2, IgG3 ou IgG4, ou des mélanges de ces divers isotypes. De mê e, les fragments Fc d'IgG utilisés dans la préparation des anticorps chimériques de l'invention peuvent être des fragments Fc dérivés d'IgG polyclonales ou des fragment Fc d'IgG1, d'IgG2, d'IgG3 ou d'IgG4. Il peut s'agir également de fragments Fc obtenus par génie génétique. Les anticorps chimériques anti-RIL2 de l'invention peuvent également être construits selon les méthodes du génie génétique, par exemple selon la méthode décrite par Zenon Steplewski et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol.85, 4852-4856, Juillet 1988. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des anticorps chimériques tels que définis ci-dessus. Ce procédé est caractérisé par le fait que d'une part on soumet des IgG humaines divalentes ou monovalentes, ou des fragments Fc d'IgG humaines à l'action d'un agent réducteur en quantité calculée pour couper une partie des ponts disulfure reliant les deux chaînes lourdes de la molécule d'IgG ou du fragment Fc, que d'autre part on prépare des fragments Fab', capables d'inhiber la réponse allogénique primaire, provenant d'un anticorps monoclonal capable de reconnattre le RIL2 et que l'on greffe lesdits fragments Fab' sur lesdites IgG réduites ou lesdits fragments Fc réduits, par l'intermédiaire d'un agent de couplage bifonctionnel. Le procédé de préparation des anticorps chimériques est connu en soi. Pour préparer les IgG réduites ou les fragments Fc réduits on fait agir sur les IgG ou sur les fragments Fc, en solution dans un tampon approprié, un agent réducteur capable de couper les ponts disulfure pour les transformer en thiols libres. On utilise par exemple le dithiothreitol à pH alcalin, voisin de 8, dans un tampon approprié. La réduction est effectuée par exemple à une température de 20-40 C. On utilise des quantités contrôlées d'agent réducteur pour laisser subsister au moins une liaison disulfure entre les deux chaînes lourdes de l'IgG ou du fragment Fc. De préférence, on utilise la quantité minimale d'agent réducteur pour obtenir en moyenne deux groupements-SH par molécule d'IgG ou de fragment Fc. Les quantités minimales d'agent réducteur peuvent être déterminées dans chaque cas par de simples expériences de routine. Les IgG de départ ou les isotypes IgG1, IgG2, IgG3 ou IgG4 sont préparées à partir de plasma ou de sang placentaire selon les méthodes connues. Les fragments Fc sont obtenus à partir d'IgG selon les méthodes connues par digestion avec la papaIne ou la plasmirre. Les fragment Fab' sont préparés au départ des fragments F(ab')2 par réduction selon les méthodes connues à l'aide de la quantité minimale d'un agent réducteur tel que le 2-mercaptoéthanol. Les fragments F(ab')2 sont eux-mêmes préparés par digestion limitée des IgG par la pepsine. On fait réagir les IgG réduites, ou les fragments Fc réduits, ou de préférence les fragments Fab', avec un agent de couplage bifonctionnel capable d'établir une liaison covalente par réaction avec les groupements -SH. On obtient alors le conjugué tel que Fab'-Cpl, où Cpl est le reste de l'agent de couplage, contenant encore un groupement fonctionnel capable de réagir avec les fragments Fc réduits ou les IgG réduites pour obtenir selon le cas un dérivé IgG-Fab', Fab/c-Fab', Fc-Fab' et/ou Fc-(Fab')2. On peut aussi faire réagir les IgG réduites ou les fragments Fc réduits avec l'agent de couplage, puis faire réagir le conjugué résultant avec les fragments Fab'. L'agent de couplage est par exemple un diimide tel que l'orthophé- nylènedimaléimide, qui réagit avec les gro,upements -SE en créant des liaisons de type thioéther. Dans le cas où l'on fait réagir le conjugué Fab'-agent de couplage avec des IgG réduites, on utilise de préférence un excès d'IgG, par exemple de 1,1 à 2 moles d'IgG par mole de Fab' pour éviter toute perte de Fab'. Dans le cas de la réaction du conjugué,Fab'-agent de couplage avec une quantité sensiblement stoechiométrique de fragment Fc on obtient une chimère Fc-Fab' (monovalente) En utilisant au moins 2 moles de Fab' par fragment Fc, on obtient une chimère du type Fc-(Fab')2 divalente, généralement en mélange avec la chimère monovalente Fc-Fab'. De telles chimères divalentes Fc-(Fab')2 n'avaient pas été décrites jusqu'à présent dans la littérature. Les fragments Fab' utilisés sont des fragments dérivés d'un anticorps monoclonal obtenu par immunisation d'animaux avec le récepteur de l'interleukine-2 humaine, fusion des lymphocytes des animaux immunisés avec une cellule lymphoïde transformée capable d'être cultivée in vitro, et clonage selon les méthodes connues. L'anticorps monoclonal anti-RIL2 de départ est par exemple l'anticorps 33B3-1 décrit par OLIVE D. et al., Eur. J.Immunol. 16, 611-620 (1986), commercialisé par IMMUNOTECH (France) sous la dénomination IOT 14a, ou encore d'autres anticorps anti-RIL2 commerciaux existants. Les IgG ou les fragments Fc servant de support aux fragments Fab1 pour former l'anticorps chimérique sont généralement des IgG polyclonales. De n%n, les fragments Fc sont des fragments Fc d'IgG polyclonales. Il est toutefois souhaitable d'utiliser dans certains cas des IgG1, IgG2, IgG3 ou IgG4 ou des fragments Fc de ces isotypes. Comme indiqué ci-dessus, on peut également préparer les anticorps chimériques de l'invention en isolant les gènes de la partie variable d'un hybridome sécrétant un anticorps reconnaissant le RIL2 humain. Ces gènes sont insérés dans un vecteur contenant des ADN codant pour la chatne lourde et la channe légère de la partie constante d'une IgG humaine. Par transfection de ces vecteurs d'expression dans des cellules tumorales de myélome non excrétrices, on obtient des lignées cellulaires produisant des anticorps chimériques ayant la partie constante d'une IgG humaine et la partie variable de l'anticorps monoclonal anti-RIL2 ; voir Zenon Steplewski et al., article cité. Les anticorps chimériques de 11 invention, administrés chez l'homme, ne présentent pas les inconvénients connus des anticorps monoclonaux, à savoir faible durée de vie, liaison non spécifique aux récepteurs pour le fragment Fc, induction de la prolifération des lymphocytes et induction dsune réponse anticorps anti-isotype et anti-idiotype. Les anticorps chimériques de l'invention n'induisent pas chez l'homme les effets secondaires observés avec les anticorps monoclonaux et peuvent entre utilisés sur de longues périodes, notamment comme agents de prévention du rejet des greffes d'organes, alors que les anticorps monoclonaux, en raison de leurs effets secondaires, ne sont utilisés actuellement que sur une période de quelques jours précédant et suivant im étiatement la greffe. Ils peuvent également etre utilisés dans la thérapeutique des maladies auto-immunes, qui nécessite des traitements répétés. Les anticorps chimériques de l'invention sont administrés de préférence par voie intraveineuse, par exemple à la dose de 10 à 40 mg/jour chez l'homme adulte pesant environ 60kg. L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques à usage humain, destinées notamment à prévenir le rejet des greffes d'organes, ou à traiter des maladies auto-immunes, caractérisées par le fait qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un anticorps chimérique tel que défini ci-dessus. Les compositions de l'invention se présentent soit sous la forme de solutions injectables, soit sous la forme de compositions lyophilisées permettant de reconstituer une solution injectable au moment de l'emploi. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 a) Obtention d'IgG humaines réduites Le produit de départ est une solution à 50mg/ml d'IgG polyclonales humaines en tampon 0,2M Tris HCl pH 8,0 contenant 20mM de dithiothreitol et 1mM d'éthylènediaminetétracétate disodique (Na2 EDTA). Après 30 minutes d'incubation à 3O0C, on obtient une solution d'IgG humaines réduites. On purifie la solution obtenue par dialyse contre un tampon acétate de sodium 0,5M 10mM éthylènediaminetétracétate disodique (pH 5,4). On obtient ainsi une solution purifiée d'IgG humaines réduites en tampon acétate. b) Obtention de fragments Fab' d'un anticorps monoclonal de rat. L'anticorps monoclonal de départ est un anticorps de rat anti-RIL2 humain d'isotope IgG2a (référence 33B3-1) sous la forme d'une solution dans une solution saline isotonique. On purifie la solution par dialyse pendant 16 heures contre une solution de formiate de sodium O,1M pH 2,8, puis par dialyse pendant 24 heures contre une solution d'acétate de sodium O,1M pH 4,5. On ajoute ensuite une solution de pepsine jusqu a une concentration de 2%, pH 4,5, et laisse incuber pendant 4 heures à 37 C. On arrête alors la réaction enzymatique par remontée du pH à 8. Par chromatographie de perméation sur Sephacryl S 200 (Pharmacia) et élution avec un tampon Tris 0,2S pH 8,0, on obtient une solution à 5 mg/ml de fragments F(ab')2. On ajoute du bêta-mercapto-éthano1 jusqu'à une concentration de lOmM et laisse incuber pendant 30 minutes à 300C, Par chromatographie sur Sephadex G 25 (Pharmacia), et élut ion par un tampon acétate de sodium 50 mM + 2 mM Na2 EDTA, pH 5,3 on obtient une solution de fragments Fab' exempte de beta-mercaptoéthanol. L'anticorps monoclonal de départ a été décrit par OLIVE D. et al., article cité ci-dessus. c) Préparation du conjugé Fab'-orthophénylènedimaléiride L'orthophénylènedimaléimide en solution 4 mM, obtenue par dissolution de 18,76 mg dans 3,5 ml de diméthylformamide, est ajouté à la solution de fragments Fab'. On laisse incuber pendant 45 minutes à 4 C sous agitation, à pH 4,7. La solution est ensuite chromatographiée sur Phospho Ultragel AGR (IBF) équilibré avec un tampon acétate de sodium 40 mM, Na2EDTA 2 XM, pli 4,7. On élue avec un tampon acétate de sodium 8a0 mM, Na2EDTA 5 mM, pli 5,7. On obtient une solution de fragments Fab' maléimidés. d) Couplage du fragment Fab' avec l'IgG réduite. On mélange la solution obtenue au stade c) et la solution d'igG humaines réduites obtenues au stade a) ; rapport molaire 1/1. On laisse incuber pendant 24 heures à 4"C puis soumet à une dialyse contre un tampon PBS pendant 16 heures environ. Par chromatographie sur Sephacryl S 200 (Pharmacia), on sépare une solution de la chimère Fab'-IgG obtenue (appelée ci-après lot 01). Le produit obtenu présente les caractéristiques physico-chimiques suivantes En électrophorèse en S.D.S. PAGE, la chimère Fab'-IgG est caractérisée par une bande dont le poids moléculaire est environ 230 kD. Le produit est en outre caractérisé en gel filtration (gel Superose 12, Pharmacia). En remplaçant l'étape de purification finale sur Sephacryl S 200 par une chromatographie finale sur Sephacryl S 300, on a obtenu une chimère purifiée Fab'-IgG appelée ci-après lot 02. En remplaçant l'étape de purification finale sur Sephacryl S 200 par une opération de chromatographie d'affinité sur une colonne contenant l'anticorps commercial MARK 1 fixé (anticorps monoclonal reconnaissant la chaine kappa des IgG de rat), on a obtenu une chimère purifiée Fab'-IgG appelée ci-après lot 03. EXEMPLE 2 : Préparation d'anticorps chimériques du type Fc-Fab' et Fc-F(ab')2 a) De façon analogue à celle décrite à l'exemple I, stade a), en remplaçant les IgG par des fragments Fc d'IgG par des fragments Fc d'IgG humaines, on obtient une solution purifiée de fragments Fc réduits. Les fragments Fc utilisés comme produit de départ sont obtenus à partir d'IgG polyclonales humaines selon la méthode de Barandun S. et al., Vox Sang.28, 157(1975). b) Les fragments Fab' sont obtenus comme à l'exemple 1 stade b, et couplés à l'orthophénylènedimaléimide comme à I l'exemple 1, stade c. c) On mélange la solution de fragments Fab' couplés au dimaléimide, obtenue au stade b, avec la solution de fragments Fc réduits obtenue du stade a (rapport molaire : 2:1). On laisse en contact 24 heures à +4"C puis on met en dialyse contre du PBS à +40C. A la sortie de dialyse, on réalise une chromatographie sur Sephacryl S200 (gel filtration) en colonne de 1m de longueur. On réalise trois chromatographies successives pour séparer les chimères puis une reconcentration par ultrafiltration. On obtient ainsi une chimère du type (Fab)'2-Fc et une chimère du type Fab'-Fc, caractérisées en électrophorèse et en gel filtration. En électrophorèse (SDS-PAGE), les deux chimères ont respectivement des masses molaires de 160.000 et 100.000 environ. EXEMPLE 3 : Activité biologique des anticorps chimériques. a) Reconnaissance de l'antigène Le récepteur RIL2 est exprimé sur les cellules T activées. On utilise comme cellules cibles un clone T (1E7) décrit par Moreau J F. et al., J.Clin. Invest., 78, 874(1986). Le test est réalisé par immunofluorescence indirecte selon la technique de Preudthomme J.L., Eur.J.Immunol. 7, 191 (1977), en utilisant un anti-IgG de rat (fournisseur Biophys) et un anti-IgG humaine (Bio Mérieux) marqués à la fluorescéine). On fait incuber 106 cellules 1E7 avec 50pl de la solution d'anticorps à tester, à 40C pendant 1 heure; puis on lave les cellules 3 fois avec du tampon PBS contenant 0,1Z d'azide de sodium. On ajoute alors 100 pl d'anticorps conjugué fluorescent dilué au 1/100 dans du tampon PBS contenant 1% de serum fetal de veau. Les cellules sont à nouveau lavées 3 fois. La lecture de l'immunofluorescence est faite au microscope de fluorescence. Les résultats sont résumés dans le Tableau I suivant : TABLEAU I Pourcentage de cellules fluorescentes Anti-IgG rat anti IgG humain Témoin conjugué 0 Z 3 Z Chimère Fab'-IgG* 1/5 54 % 78 % 1/50 53 Z 75 Z chimère Fab'-IgG** 1/5 57 Z 54 Z 1/50 67 Z 59 Z Chimère Fab'-IgG*** 1/5 50 % 47 % 1/50 44 Z 52 Z Chimère (Fab')2-Fc **** 1/5 60 % 32 % 1/50 44 % 8 % Témoin: Fc d'LgG humaine 1/5 0 % 26 % 1/50 O Z 7% Témoin: IgG humaine 1/5 1 Z 8 % 1/50 1,5% 10 Z Témoin: Fab'rat 33B31 1/5 58 Z 12 Z 1/50 58 Z 12 Z Témoin IgG2a rat 33B31 1110 43 Z 1 Z 11100 54 Z 3 Z Immunofluorescence sur cellules 1E7 Témoin positif anti-RIL2 (Becton Dickinson) - 77 % Témoin conjugué : cellules + anticorps fluorescent seul. Les solutions d'anticorps et de chimères étudiées ont avant dilution, tme densité optique Do 280 nm égale à 0,5. * obtenue à l'exemple 1 (lot 02) ** obtenue à l'exemple 1 (lot 03) *** obtenue à l'exemple 1 (lot 01) **** obtenue à 4'exemple 2 b) Inhibition de la réaction lymphocytaire mixe (MLR) On opère selon la technique classique décrite par exemple par DUPONT B. et al., Adv.Immunol., 23, 107 (1976). Les résultats, exprimés en pourcentage d'inhibition : #### ###### #### # ### ####### ###### # ### (moyenne + écart-type) sont résumés dans le Tableau II suivant TABLEAU II Molarités finales 0,1 x 10-6 0,2 x 10-6 0,4 x 10-6 0,8 x 10-6 Témoin RPMI Porduits Chimère Fab'-IgG * 11872#4118 7971#1706 7184#849 7491#2245 19545#1822 39 % 59 % 63 % 62 % Chimère Fab'-IgG ** 6763#1174 4957#666 4978#942 4267#962 18275#1408 64 % 73 % 73 % 77 % Témoin : Ig2a rat 33B31) 11032#8608 10914#7216 9109#4668 7041#1683 17875#742 38 % 39 % 49 % 60 % Témoin Fab' 33B31 7455#698 6613#997 7661#2341 7071#1473 17512#1209 58 % 62 % 56 % 60 % Témoin : IgG humaine 14477#1144 16472#1589 17860#2934 16846#2028 17218#2480 16 % 5 % 0 % 3 % * obtenue à l'exemple I (lot 03) ** obtenue à l'exemple 1 (lot 02) REVENDICATIONS 1. Anticorps chimériques dans lesquels la partie variable d'un anticorps monoclonal d'animal est greffée sur des IgG humaines divalentes ou monovalentes ou sur des fragments Fc d'IgG humaines ou sur la partie constante d'IgG humaines, caractérisés par le fait que ladite partie variable reconnatt le récepteur de l'interleukine-2 humaine, et que les fragments Fab' dudit anticorps animal sont capables d'inhiber la réponse allogénique primaire. 2. Anticorps chimériques selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'ils sont du type IgG-Fab', Fab/c-Fab', Fc-Fab' ou Fc-(Fab')2. 3. Anticorps chimériques selon la revendication 1 ou 2, caractérisés par le fait que lesdits IgG, Fab/c-ou Fc sont des anticorps polyclonaux ou sont dérivés d'anticorps polyclonaux. 4. Anticorps chimériques selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisés par le fait que lesdites IgG ou lesdits fragments Fc sont des IgGî, 2, 3 ou 4 ou sont dérivés de ces isotypes. 5. Anticorps chimériques selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés par le fait que ledit fragment Fab' est un fragment d'anticorps monoclonal de rat. 6. Procédé de préparation d'anticorps chimériques tels que définis dans l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que d'une part on soumet des IgG humaines divalentes ou monovalentes, ou des fragments Fc d'IgG humaines à 11 action d'un agent réducteur en quantité calculée pour couper une partie des ponts disulfure reliant les deux channes lourdes de la molécule d'IgG ou du fragment Fc, que d'autre part on prépare des fragments Fab', capables d'inhiber la réponse allogénique primaire, provenant d'un anticorps monoclonal capable de reconnsStre le RIL2 et que l'on greffe lesdits fragments Fab' sur lesdites IgG réduites ou lesdits fragments Fc réduits, par l'intermédiaire d'un agent de couplage bifonctionnel. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que ledit agent de couplage est un diimide tel que l'orthophénylènedimaléimide. 8. Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un anticorps chimérique tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 5.