Brevet FR2642310A1 — publié le 19900803

ASSOCIATION D'UN INHIBITEUR DE LA SQUALENE SYNTHETASE ET D'UN AUTRE TYPE D'AGENT D'ABAISSEMENT DE LA CHOLESTEROLEMIE La présente invention concerne une association d'un inhibiteur de la squalène synthétase et d'un produit pharmaceutique qui abaisse la cholestérolémie autrement qu'en inhibant la squalène synthétase, ainsi qu'un procédé d'abaissement de la cholestérolémie et/ou de prévention et/ou de traitement de l'athérosclérose par administration d'une telle association. Il existe plusieurs familles différentes de composés qui possèdent des propriétés d'abaissement de la cholestérolémie. Certains de ces composés sont des inhibi- teurs de la HMG CoA réductase, enzyme essentielle dans la production du cholestérol, tels que la mévastatine (décrite dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique NO 3 983 140), la lovastatine, également appelée mévinoline (décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 231 938), la prava- statine (décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique -N 4 346 227) et la vélostatine, également appelée synvi- noline (décrite dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 4 448 784 et 4 450 171). D'autres composés qui abaissent la cholestérolé- mie peuvent le faire par un mécanisme entièrement différent de celui des inhibiteurs de la HMG Coc réductase. Par exem- ple, la cholestérolémie peut être abaissée à l'aide de séquestrants des acides biliaires, tels que la cholesty- ramine, le colestipol, le DEAE-Sephadex et les dérivés de la poly(diallylméthylamine, (tels que ceux qui sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique No 4 759 923 et 4 027 009), ou bien à l'aide d'antihyperlipo- protéinémiants tels que le probucol et le gemfibrozil qui abaissent apparemment le taux sérique de "lipoprotéines à basse densité" (LDL) et/ou transforment les LDL en lipo- protéines à haute densité (HDL). Le brevet E.U.A. N 4 759 923 sus-merntionné ré e cue des dérivés de poly(diallylméthylamine), qui sont des séques- trants des sels biliaires, peuvent être utilisés conjointe- ment à des médicaments qui abaissent la cholestérolémie par des mécanismes autres que la séquestration, tels que le clofibrate, l'acide nicotinique, le probucol, la néo- mycine, l'acide p-aminosalicylique ou la mévinoline (éga- lement appelée lovastatine). La squalène synthétase est une enzyme microso- miale qui catalyse la dimérisation réductrice de deux molécules de pyrophosphate de farnésyle (FPP) en présence de nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (forme réduite) (NADPH) en formant du squalène (Poulter, C.D.; Riiling. H.C.; "Biosynthesis of Isoprenoid Compounds",Vol. I, Chapitre 8, pages 413-441). Cette enzyme est la première étape engagée de la voie de biosynthèse du cholestérol. L'inhibition sélective de cette étape devrait permettre aux voles d'accès essentielles à l'isopentényl tRNA, à l'ubiquinone et au dolichol de se dérouler sans entrave. 2S On a montré que la squalène synthétase, avec la HMG-CoA réductase, était régulée vers le bas par l'absorption de LDL transmise par les récepteurs (Faust, J.R.; Goldstein, j.L.; Brown, M.S. Proc.Nat.Acad.Sci., USA, 1979, 76, 5018-5022), prêtant foi à la proposition que l'inhibition de la squalène synthétase conduira à une régulation vers le haut des taux de récepteurs de LDL, comme cela a été démontré pour la HMG CoA réductase, et devrait donc en fin de compte être utilisable pour le traitement et la prévention de l'hypercholestérolémie et de l'athérosclérose. Une voie d'accès aux inhibiteurs de la squalène syntnétase consiste à concevoir des analogues du substrat FPP. Il est clair d'après la littérature que la partie pyro- phosphate est essentielle pour la liaison à l'enzyme. Cependant, de tels pyrophosphates ne conviennent pas comme composants d'agents pharmacologiques du fait de leur labi- 264Z310 lité chimique et enzymatique vis-à-vis de la coupure C-0 allylique, ainsi que du fait de leur susceptibilité au métabolisme par les phosphatases. P. Ortiz de Montellano et al., dans J.Med.Chem., 1977, 20, 243-249, décrivent la préparation d'une série de pyrophosphates de terpénoîdes substitués (Tableau A), et ont démontré que ces composés étaient des inhibiteurs con- currents de la squalène synthétase. Ces substances conser- vent la partie pyrophosphate allylique instable du FPP. TABLEAU A Z Y \ -O t 6- 6- - No. X Y Z 1 CH3 CH3 H 2 H H H 3 C2H5 H 4 I H H H I H 6 CH3 H SCH3 Corey et Volante, J.Am.Chem.Soc. 1976, 98, 1291-3, ont préparé un analogue A du FPP et un analogue B du présqualène pyrophosphate (PSQ-PP) comme inhibiteurs de la biosynthèse du squalène. (Le présqualène pyrophos- phate est un intermédiaire dans la transformation du FPP en squalène). Ces inhibiteurs possèdent des groupements méthylène à la place de la partie oxygène allylique du FPP et du PSQ-PP, mais conservent encore la liaison pyrophos- phate chimiquement et enzymatiquement instable. z V v- A X = CE2 FPP X = 0 = 20 B X = CE2 PSQ-PP X = O Poulter et ses collaborateurs ont préparé le cyc!opropane C (Sandifer, R.M., et al., J.Am.Chem.Soc. 1982, 104. 7376-8) qui, en présence d'un pyrophosphate minéral, es. un inhibiteur analogue intermédiaire de la squalène synthétase. Me^ Selon un compte rendu d'Altman et de ses colla- borateurs, Bertolino,A., et al., Biochim.Biophys.Acta 1978, 530, 17-23, la farnésyl amine et les dérivés appa- rentés de formule D inhibent la squalène synthétase, mais ces auteurs fournissent la preuve que cette inhibition n'est pas spécifique et est probablement liée à une rup- ture de membrane. NE-R - R = H, CH2CH20H, CH2CH20CH3 D Poulter, C.D., et al., J. Org. Chem., 1986, 51, 4768, ont préparé le composé E dans une démonstration d'un procédé de synthèse, mais n'ont pas fourni de données -biologiques. j OFF Q O-E '-F-OH K OH OH E Un article de Poulter, C.D., Stremler. K.E., u.A.C.S.. 1987, 109. 5542 décrit la synthèse et l'évalua- tion biologique de composés de formule développée F. Ces com:csés ont été évalués comme substrats de rechange pour le diphcsnhate de farnésyle de foie avien et la cyclase du zeste de ctron. O-O-X-'N -O--EO OE OH X=... CF2 Selon un comFte rendu de McClard,R.W. et Poulter. C.D.. et al., S.A.C.S. 1987, 109., 5544, les phosphinyl- DncsDhonates G et H sont des inhibiteurs concurrents de la condensation 1'-4 entre le diphosphate d'isopentényle et le diphossnate de géranyle, catalysée par la synthétase du d; hosphate de farnésyle du foie avien. Les phosphinylphos- phonates G et H ont des Ki de 19 PM et 71 1uM, respecti- vement. Ces auteurs ont également rapporté l'isolement thécrique du phosphinylphosphonate de farnésyleI et du phos- nianylphosphonate de géranyle J à partir de la réaction enzymatique de G avec du pyrophosDhate de géranyle ou du pyroohosphate de diméthylallyle, respectivement. Les for- mules dévelcppées de I et de J ont été attribuées à titre 3 c-$.im'naire à pattir des mobilités relatives dans la cnromaCcgraphie en couche mince. Les auteurs ont pris pour hypothèse que I pouvait être un inhibiteur potentiel de la squalène synthétase. G 1 0- E - Hs >ze Ho Capson, T.L., mémoire de PhD, juin 1987, Département de Cnimie Médicale, Université d'Utah. Abrégé, Table des Matières, pages 16, 17, 4C- 43, 48-51, Sommaire, décrit des cyclopropanes de formule _ - / en tant qu'inhibiteurs analogues intermédiaires de la squalène synthétase. S.A. Biller et al., uournal of Medicinal Chemistry, 1988. Vol. 31, No 10, pages 1869 à 1871. révèlent que les (phosphinylméthyl)phosphonates d'iscprénoTdes (les PMP) inhibent la squalène synthétase. Ces phosphonates ont pour formules développées RI - 2-- R1-CF2- aO 2- 3, 2a-d 3a,b Ri b C d Conformément à la présente invention, il est prévu une association pharmaceutique utilisable pour abais- ser la cholestérolémie et empêcher l'apparition de P'athé- rosciérose, ou la traiter, association qui est formée d'un inhibiteur de la squalène synthétase et d'un produit phar- maceutique (également appelé agent d'abaissement de la cholestérolémie) qui abaisse la cholestérolémie et/ou inhibe la biosynthèse du cholestérol par un mécanisme autre que l'inhibition de la production de la squalène synthétase (enzyme) ou de la 3-hydroxy-3-méthyl-gluratyl co-enzyme A (HMG CoA) réductase. tel qu'un séquestrant des sels biliai- res ou un agent antihyperlipoprotéinémiant qui inhibe la formation des LDL ou transforme les LDL en HDL. L'inhibi- teur de la squal1ne synthétase sera utilisé dans un rap- port pondéral au "produit pharmaceutique" compris dans l'intervalle d'environ 0,001:1 à environ 1000:1, et de préférence d'environ 0,05:1 à environ 100:1. L'association de l'inhibiteur de la squalène synthétase et d'un autre agent d'abaissement de la choles- térolémie, comme décrit ci-dessus,-est un concept surprenant et unique dans l'inhibition ou le traitement d'une choles- térolémie élevée et/ou de l'athérosclérose, en ce sens qu'elle peut procurer des effets anticholestérolémiants supplémentaires par rapport à ceux que l'on peut obtenir en utilisant chacun des constituants de l'association isolément. De plus, l'association de l'invention, qui com- porte des composés à mécanismes d'action différents, peut être utilisée pour traiter efficacement les maladies liées au cholestérol à causes multiples. Les inhibiteurs de la squalène synthétase qu'il convient d'utiliser selon la présente invention compren- nent, mais ne se limitent pas à- ceux qui sont décrits par Biller et al., supra, y compris les (phosphinylméthyl)- phosphonates d'isoprénoTdes tels que ceux qui ont pour for- mule 0 0 I I R' S v d.R y compris leurs triacides, leurs triesters et leurs sels tripotassiques et trisodiques, ainsi que les autres inhi- biteurs de la squalène synthétase qui sont décrits dans la demande de brevet déposée aux Etats-Unis d'Amérique le 11 janvier 1988 sous le numéro 141 744. De plus, d'autres inhibiteurs de la squalène synthétase qui conviennent à l'utilisation dans la présente invention comprennent les pyrophosphates de terpénoîdes qui sont décrits par P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem.; 1977, 20, 243-249, l'analogue A du diphosphate de farnésyle et les analogues du présqualène pyrophosphate (PSQ-PP) qui sont décrits par Corey et Volante, J. Am.Chem. Soc. 1976, 98. 1291-1293, les phosphinylphosphonates décrits par McClard, R.W. et al., J.A.C.S., 1987, 109, 5544, et les cyclopropanes décrits par Capson, T.L., mémoire PhD, juin 1987, Département de Chimie Médicale de l'Université d'Utah, abrégé, Table des Matières, pages 16,17, 40-43, 48-51. Sommaire, ainsi que d'autres inhibiteurs connus de la squaiène synthétase. Le "produit pharmaceutique" ou les autres agents d'abaissement de la cholestérolémie qui agissent autrement qu'en inhibant la HMG CoA réductase ou la squalène synthé- tase et que l'on peut utiliser ici, comprennent, mais ne se limitent pas aux agents antihyperlipoprotéinémiants tels que le probucol, le gemfibrozil et les composés appa- rentés qui sont décrits dans le brevet E.U.A. N 3 674 836, le probucol et le gemfibrozil ayant la préférence, les séquestrants des acides biliaires tels que la cholestyramine, le colestipol et le DEAE-Sephadex (marques déposées Secho- lex et Polidexide), ainsi que le clofibrate, le lipostabil (Rhône-Poulenc) , le E-5050 de Eisai (dérivé N-substitué de l'éthanolamine), l'imanixil (HOE-402), la tétrahydrolips- - tatine (THL), l'istigmastanyl-phosphorylcholine (SPC,Roche), I'aminocyclodextrine (Tanabe Seiyoku), le AJ-814 d'Ajino- moto (dérivé de l'azulène), le mélinamide (Sumitomo), le 58-035 de Sandoz, le CL-277 082 et le CL-283 546 d'American Cyanamid (dérivés di-substitués de l'urée), l'acide nico- tinique. la néomycine. l'acide p-aminosalicylique, l'aspi- rine, les dérivés de la poly(diallylméthylamine) tels que ceux qui sont décrits dans le brevet E.U.A. N 4 759 923, le poly(chlorure de diallyldiméthylammonium) d'amine qua- ternaire et les ionènes tels que ceux qui sont décrits dans le brevet E.U.A. N 4 027 009, ainsi que d'autres agents connus d'abaissement de la cholestérolémie qui abaissent le taux de cholestérol par un mécanisme autre que l'inhibition de la HMG CoA réductase ou de la squalène synthétase. On préfère les associations de l'un quelconque des (phosphinylméthyl)phosphonates d'isoprénoTdes décrits par Biller et al., supra, avec le probucol ou le gemfi- brozil. La description des brevets et de la demande de brevet sus-mentionnés sont incorporés ici à titre de réfé- rence. L'association de l'invention peut être adminis- 2Q trée à des espèces mammifères, telles que les singes, les chiens, les chats. les rats, l'homme, etc.., et en tant Hue telle peut être incorporée à une forme posologique systémique classique, telle que comprimé, gélule, élixir ou produit injectabl.e. Les formes posologiques précédentes comprendront également le porteur, l'excipient, le lubri- fiant, le tampon, l'agent antibactérien, l'agent de volume (tel que le mannitol), les anti-oxygène (acide ascorbique ou bisulfite de sodium), ou les produits similaires, nécessaires. On préfère les formes posologiques orales, mais les formes parentérales sont tout aussi satisfaisan- tes- La dose administrée doit être soigneusement ajus- tée en fonction de l'âge. du poids et de l'état du patient, ainsi que de la voie d'administration, de la forme posolo- gique et du régime et du résultat recherché. C'est ainsi que, pour l'administration orale, on peut obtenir un résultat satisfaisant en utilisant l'inhibiteur de la squalène synthétase à des doses compri- ses dans l'intervalle d'environ 10 à environ 2 000 mg, et de préférence d'environ 25 à environ 200 mg, en associa- tion avec l'autre agent d'abaissement de la cholestérolé- mie, aux posologies normalement utilisées comme indiqué dans le Physician's Desk-Reference (PDR), pour chacun de ces agents, par exemple dans une quantité comprise dans l'intervalle d'environ 2 mg à environ 7 500 mg et de pré- férence d'environ 2 mg à environ à 4 000 mg, l'inhibiteur de la squalène synthétase et l'autre agent d'abaissement de la cholestérolémie étant utilisés ensemble dans la même forme posologique orale, ou bien sous des formes posologi- ques orales séparées prises en même temps. Une forme posologique orale préférée, telle que comprimés ou gélules, contiendra l'inhibiteur de la squa- lène synthétase en quantité comprise entre environ 10 et environ 500 mg, de préférence entre environ 25 et environ 200 mg, et l'autre agent d'abaissement de la-cholestéro- lémie en quantité comprise entre environ 2 et environ 3 000 mg, de préférence entre environ 2 et environ 2 000 mg. La composition décrite ci-dessus peut être admi- nistrée dans les formes posologiques qui sont décrites ci-dessus, en une dose unique ou en plusieurs doses frac- tionnées,de une à quatre fois par jour. Il peut être con- seillé de commencer le traitement avec une petite dose d'association et de passer progressivement à une forte dose d'association. On peut préparer des comprimés de diverses tail- les. ayant par exemple un poids total d'environ 2 à 2 000 mg, contenant un ou les deux principes actifs dans les intervalles décrits ci-dessus, le reste étant formé par un porteur physiologiquement acceptable ou par d'autres matiè- res selon la pratique pharmaceutique admise. Ces comprimés peuvent. bien entendu. être rainurés pour permettre le 14. fractionnement des doses. Les gélules peuvent être formu- lées de la même façon. On peut également préparer des formules liqui- des en dissolvant ou en mettant en suspension un ou plu- sieurs des principes actifs dans un véhicule liquide clas- sique acceptable pour l'administration pharmaceutique de manière à fournir la posologie voulue en une à quatre cuil- lerées à café. De telles formes posologiques peuvent être admi- nistrées au patient à raison de une à quatre doses par jour. Selon une autre variante, afin de réguler plus finement l'horaire posologique, les principes actifs peu- vent être administrés séparément en doses unitaires, soit en une seule fois soit à intervalles soigneusement coordon- nés. Etant donné que les taux sanguins sont établis et maintenus par un horaire d'administration régulé, la pré- sence simultanée des deux principes actifs permet d'obtenir le même résultat. Les principes actifs respectifs peuvent 2S être formulés séparément dans des formes posologiques uni- taires. d'une manière similaire à celle décrite ci-dessus. Des associations fixes de l'inhibiteur de la saua- lène synthétase et de l'autre agent d'abaissement de lachol- estéroiémie sont plus commodes et ont la préférence, notam- ment scus forme de comprimés ou de gélules, pour l'adminis- tratior. orale. Pour la mise en forme des compositions, on for- mule les principes actifs, dans les quantités décrites ci- dessus, selon la pratique pharmaceutique admise, avec un véhicule, un porteur, un excipient, un liant, un conserva- teur. un stabilisateur, un agent de flaveur, etc..., physio- liquement acceptables, dans le type particulier de forme pcsclogique unitaire. Sont représentatifs des adjuvants que l'on peut incorporer aux comprimés les produits suivants: un liant tel que la gomme adragante, la gomme acacia, l'amidon de maïs ou la gélatine; un excipient tel que le phosphate dicalcique ou la cellulose; un agent de désintégration tel que l'amidon de mais, la fécule de pomme de terre, l'acide alginique ou un agent similaire; un lubrifiant tel que l'acide stéarique ou le stéarate de magnésium; un édulco- rant tel que le saccharose, l'aspartame, le lactose ou la saccharine; un agent de flaveur tel que l'orange, la men- the poivrée, l'essence de wintergreen ou la cerise. Quand la forme posologique unitaire est une gélule, elle peut contenir, en plus des matières du'type précédent, un por- teur liquide tel qu'une huile grasse. Diverses autres matières peuvent être présentes en tant que revêtements- ou pour modifier autrement la forme physique de l'unité posologique. A titre d'exemple, les comprimés ou les gélu- les peuvent être revêtus de gomme-laque, de sucre ou des deux. Un sirop d'élixir peut contenir le composé actif, de l'eau, de l'alcool ou un produit similaire comme porteur, du glycérol comme solubilisant, du saccharose comme édul- corant, des hydroxybenzoates de méthyle et de propyle comme conservateurs, un colorant et un agent de flaveur tel que la cerise ou l'orange. Certains des principes actifs qui sont décrits ci-dessus forment des sels pharmaceutiquement acceptables très connus, tels que les sels de métaux alcalins et autres sels basiques ou sels d'addition d'acides ordinaires, etc. Les références aux substances de base sont par conséquent censées inclure les sels ordinaires réputés être sensible- * ment équivalents au composé qui leur donne naissance. Les formules décrites ci-dessus seront adminis- trées pendant un laps de temps prolongé, c'est-à-dire pen- dant aussi longtemps que le potentiel de cholestérolémie élevée et d'athérosclérose subsiste ou que les symptômes ne disparaissent pas. On peut également utiliser des for- mes à libération prolongée de ces formules, qui peuvent fournir de telles quantités bi-hebdomadairement, hebdoma- dairement, mensuellement, etc. Une période d'administration d'au moins une à deux semaines est nécessaire pour obtenir un bienfait minimal. Les exemples suivants représentent des formes de réalisation préférées de la présente invention. Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius. ExemDle 1 On a préparé, de la façon décrite ci-dessous, une formule d'inhibiteur de la squalène synthétase sous la forme de comprimés ayant la composition suivante. Ingrédient Poids (mg) Sel tripotassique d'acide (E,E)- 100 mg [[hydroxy(4,8,12-triméthyl-3,7,11- tridécatriényl)phosphinyl] méthyl] phosphonique (inhibiteur de la squalène synthétase préparé comme décrit par Biller et al. (supra) Amidon de mais 50 mg Gélatine 7,5 mg Avicel (cellulose microcristalline) 25 mg Stéarate de magnésium 2,5 m 185 mg On prépare ces comprimés à partir de quantités totales suffisantes en mélangeant le sel tripotassique et l'amidon de mais avec une solution aqueuse de la géla- tine. On sèche le mélange et on le broie en une poudre fine. On mélange, avec granulation, l'Avicel puis le stéa- rate de magnésium. On comprime le mélange dans une presse à comprimés pour former des comprimés contenant chacun mg du principe actif. On prépare par des modes opératoires classi- ques des comprimés de probucol contenant 250 mg de probu- col et les ingrédients supplémentaires suivants qui sont indiqués dans le PDR de 1988: amidon de mais, éthyl cellulose, glycérine, hydroxypropylcellulose, hydroxypro- pylméthyl cellulose 2910, oxyde de fer, lactose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polysorbate 80, talc et bioxyde de titane. 26423'10 L'inhibiteur de la-squalène synthétase et les comprimés de probucol peuvent être administrés sous forme d'association conformément aux enseignements de la pré- sente invention pour abaisser la cholestérolémie et/ou traiter l'athérosclérose. De plus, les comprimés d'inhi- biteur de la squalène synthétase et de probucol peuvent être broyés en poudres et être utilisés ensemble dans une seule et même gélule. ExemDle 2 On prépare des comprimés contenant chacun les ingrédients suivants: Ingrédient Poids (mg) Sel tripotassique d'acide (E,E)-[difluoro 100 mg Lhydroxy(4,8,12-triméthyl-3,7,11-tridéca- triényl)-phosphinyl]méthyl]phosphonique (inhibiteur de la squalène synthétase prépa- ré comme décrit par Biller et ai. supra) Avicel 112,5 mg Lactose 113 mg Amidon de mais 17,5 mg Acide stéarique 7 mg 350 mg partir de quantités totales suffisantes en formant des disques de l'inhibiteur de la squalène synthétase, de l'Avicel et d'une partie de l'acide stéarique. On broie ces disques et on les fait passer à travers un tamis N02,puis on mélange avec le lactose, l'amidon de mais et le reste de l'acide stéarique. On comprime le mélange en comprimés en forme de-capsules de 350 mg, dans une presse à comprimés. On forme une rainure dans les comprimés pour pouvoir les partager en deux. On prépare, par dées- techniques pharmaceutiques classiques, des gélules contenant 300 mg de gemfibrozil et les ingrédients supplémentaires suivants qui sont décrits dans le PDR de 1988: polysorbate 80 NF, amidon NF et gel de silice. Le comprimé inhibiteur de la squalène synthé- tase et la gélule de gemfibrozil peuvent être administrés sous forme d'association. ou bien le comprimé d'inhibi- teur de la squalène synthétase peut être broyé en une pou- dre et être utilisé dans une seule et même gélule conte- nant le gemfibrozil pour abaisser la cholestérolémie et/ou traiter l'athérosclérose conformément aux enseignements de la présente invention. Exemole 3 On a préparé, de la façon décrite dans l'Exem- pie 1, une formule de comprimé, ayant la composition sui- vante. Ingrédient Poids (mai Sel tripotassique de l'acide (EEE)- 100 mg Edifluoro[hydroxy(4,8.12-triméthyl-1,3,7,11- tridécatétraényl)phosphinyl]méthyliphosphonique (inhibiteur de la squalène synthétase préparé comme décrit par Bil er et al. supra' Amidon de mais 50 mg Gélatine 7,5 mg Avicel (cellulose microcristalline) 25 mg Stéarate de magnésium 2.5 mg mg On peut utiliser les comprimés précédents d'inhibiteur de la squalène synthétase en association avec des gélules de clofibrate contenant 500 mg de clofibrate et des ingrédients inactifs comportant un colorant et de la gélatine, comme décrit dans le PDR de 1988. L'inhibi- teur de la squalène synthétase et le clofibrate peuvent être utilisés dans des formes posologiques séparées ou être combinés dans une seule et même gélule pour abaisser la cholestérolémie ou traiter l 'athésclérose conformément à la présente invention. ExemDoes 4 à 6 On peut utiliser les comprimés d'inhibiteur de la squalène synthétase qui sont décrits dans les Exemples 1. 2 et 3, respectivement, en association avec une résine de cholestyramine contenant 4 g de cholestyramine, de la gomme acacia, de l'acide citrique, un colorant, un agent de flaveur, du polysorbate 80, de l'alginate de propylène glycol et du saccharose, comme décrit dans le PDR de 1988. L'inhibiteur de la squalène synthétase et la cholestyra- mine peuvent être utilisés dans des formes posologiques séparées, ou être combinés dans une seule et même gélule pour abaisser la cholestérolémie ou traiter l'athérosclé- rose conformément à la présente invention. Exemples 7 à 10 Les comprimés d'inhibiteur d-e la squalène syn- thétase qui ont été préparés de la façon décrite dans les Exemples 1,2 et 3, respectivement, peuvent être utilisés en association avec de l'acide hicotinique, du colestipol, de la dextrothyroxine ou un autre agent d'abaissement de la cholestérolémie, conformément aux enseignements de la présente invention, pour abaisser la cholestérolémie ou traiter l'athérosclérose. On se rendra compte aussi que n'importe lequel des innibiteurs de la squalène synthétase qui sont décrits dans l'article de Bill.er et al. et dans la demande de brevet E.U.A. N 141 744 précitée, peut être utilisé en association avec n'importe lequel des agents d'abaissement de la cholestérolémie qui sont décrits ici, conformément à la présente invention. REVENDICATIONS 1. Association pharmaceutique comprenant un inh'ibiteur de la squalène synthétase (enzyme) et un pro- duit pharmaceutique qui abaisse l-a cholestérolémie et/ou inhibe la biosynthèse du cholestérol par un mécanisme autre que l'inhibition de la production de la HMG CoA réductase ou de la squalène synthétase. 2. Association selon la revendication 1, carac- térisée en ce que ledit produit pharmaceutique est un 1C agent antihyperlipoprotéinémiant ou un agent antihyper- lipémiant. 3. Association selon la revendication 2, carac- térisée en ce que ledit agent antihyperlipoprotéinémiant ou ledit agent antihyperlipémiant est le probucol, le gem- fibrozil, le clofibrate, la dextrothyroxine ou son sel de sodium, le colestipol ou son chlorhydrate, la cholestyra- mine, l'acide nicotinique, la néomycine, l'acide p-amino- salicylique ou l'aspirine. 4. Association selon la revendication 1. carac- 2 térisée en ce que ledit produit pharmaceutique est un sures t.a.t des acides biliaires. 5. Association selcn la reverdicion 4, carac- t-risée en ce que ledit séquestrant des acides biliaires est la cholestyramine, le colestipol. le DEAE-Sephadex, un dérivé de poly(diallylméthylamine), un ionène ou le pc!y(chlorure de diallyldiméthylammoniumn) d'amine quater- naire. 6. Association selon la revendication 1, carac- térisée en ce que ledit inhibiteur de la squalène synthé- 3C tase a pour formule Rl- -CH2 O- oLCF2 {O ou R est ou 7. Association selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'inhibiteur de la squalène syn- thétase est présent dans un rapport pondérai audit pro- duit pharmaceutique compris dans l'intervalle d'environ 0,001:1 à environ 1000:1. 8. Association selon la revendication 6, caractérisée en ce que ledit produit pharmaceutique est le probucol, le gemfibrozil, l'acide nicotinique, la cho- lestyramine, le clofibrate. le colestipol ou l'acide p- aminosalicylique. 9. Association selon la revendication 6, caractérisée en ce que ledit produit pharmaceutique est le probucol ou le gemfibrozil. 10. Composition hypocholestérolémiante ou hypo- lipémiante comprenant une association telle qu'elle est définie dans la revendication 1 et un porteur pharmaceuti- quement acceptable pour celle-ci.