Brevet FR2640622A1 — publié le 19900622

La présente invention concerne des dérivés de l'imino-2 benzothiazoline de formule : leurs sels, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule (I), .- R1 Teprésente un radical perfluoroalcoxy ou trifluorométhyle et - R2 représente une chaîne -CH2-CH2-R3 dans laquelle R3 représente un radical dialkylamino, pipéridino, -pyrrolidinyl-i, nercapto, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle. Sauf mention contraire dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 & 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée. L'invention concerne également les sels d'addition des composés de formule (1) avec les acides minéraux ou organiques. Selon l'invention, les composés de formule (I) peuvent être préparés par action d'un dérivé aminé de formule dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) sur un dérivé de formule R2 -X (III) dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (I) et X représente un groupe réactif tel qu'un radical tosyloxy ou un atome d'halogène (chlore, brome, iode de préférence) ou un sel d'addition d'un tel composé avec un acide minéral ou organique. Cette réaction s'effectue généralement dans un solvant organique inerte tel que l'éthanol, le propanol, la méthyléthylcétone ou le diméthylformamide, à une température comprise entre 600C et la température d'ébullition du solvant, éventuellement en présence d'iodure de sodium et éventuellement après fusion à 130-1400C des composés de formules (II) et (III). Les composés de formule (Il) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par L.M. YAGUPOL'SKII et al, Zh. Obshch. Khim., 33(7), 2301-7, 1963 (Chem. Abst., vol.60, 692 a-f, 1964) ou de la méthode décrite dans le brevet US 2 822 359. Les composés de formule (III) sont commercialisés ou peuvent être préparés par application ou adaptation de la méthode décrite par T.P. DAWSON, J. Amer. Chem. Soc., 69, 1211 (1947). Selon l'invention, les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente une chaîne -CH2-CH2-R3 dans laquelle R3 représente un radical alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle et R1 est défini comme précédemment, peuvent également être obtenus par oxydation des dérivés correspondants pour lesquels R3 représente un radical alkylthio. L'oxydation en alkylsulfinyle est effectuée généralement au moyen d'acide m-chloroperbenzoïque, au sein d'un alcool, à une température voisine de -200C. L'oxydation en alkylsulfonyle s'effectue généralement au moyen d'eau oxygénée, au sein de l'acide acétique, à une température voisine de 1000C. Selon l'invention, les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente une chaine -CH2-CH2-R3 dans laquelle R3 représente un radical mercapto et R1 est défini comme précédemment, peuvent également être préparés par hydrolyse d'un dérivé correspondant pour lequel R3 représente un radical tertbutylthio. Cette hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'acide bromhydrique, à une température voisine de 110 C. Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, cristallisation, chromatographie ...) ou chimiques (formation de sels ...). Les composés de formule (I), sous forme de base libre, peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Les composés de formule (I) et leurs sels présentent des propriété pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont actifs vis- & vis des convulsions induites par le glutamate et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des phénomènes convulsifs, des troubles schizophréniques et notamment des formes déficitaires de la schizophrénie, des troubles du sommeil, des phénomènes liés & l'ischémie cérébrale ainsi que des affections neurologiques ou le glutamate peut étre impliqué telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la sclérose amyotrophique latérale et l'atro phie olivopontocérébelleuse. L'activité des composés de formule (I) vis- & vis des convulsions induites par le glutamate a été déterminée selon une technique inspirée de celle de I.P. LAPIN, J. Neural. Transmission, vol.54, 229-238 (1982) ; l'injection du glutamate par voie intracérébroventriculaire étant effectuée selon une technique inspirée de celle de R. CHERMAT et P. SIMON, J. Pharmacol. (Paris), vol.6, 489-492 (1975). Leur DE50 est inférieure à 3 mg/kg. Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 15 mg/kg par voie I.P. chez la souris. D'un intérêt particulier, sont les composés suivants - N,N-diméthylaminoéthyl-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 ben zothiazoline, - imino-2 (pipéridino-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzo thiazoline, - [(pyrrolidinyl-1)-2 éthyl]-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline, - imino-2 (méthylthio-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzo thiazoline, - (4thylthio-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzo thiazoline, - (éthylsulfinyl-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline, - (éthylsulfonyl-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline, - (imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline-3)-2 éthane thiol, - imino-2 (méthylsulfinyl-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline-(RS), - (éthylthio-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhyl-6 benzo thiazoline. Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage des composés de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, isothionate, théophyllineacétate, salicylate, phénolphtalinate, méthylène-bis-P-oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate. Les exemples suivants, donnés & titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE i 7 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et 4,8 g de chloro-2 N,N-diméthyl éthylamine sont chauffés pendant 1 heure a 1300C. 10 cm3 de propanol-2 sont ajoutés et le chauffage est poursuivi 20 heures & ébullition. Après refroidissement & une température voisine de 200C, le milieu réactionnel est concentré å 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) et le résidu traité par 40 cm3 de soude 1N. Après extraction par 100 cm3 de dichlorométhane, séchage sur sulfate de magnésium et concentration & 400C sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (90-10 en volumes) comme éluant. On obtient 2,1 g de diméthylaminoéthyl-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline sous forme d'une huile jaunâtre que l'on transforme en dichlorhydrate sublimant vers 2000C. L'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole peut être préparé selon la méthode décrite par L.M. YAGUPOL'SKII et coll., Zh. Obshch. Khim., 33 (7), 2301 (1963). EXEMPLE 2 9,4 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et 8,1 g de chlorhydrate de N-(chloro-2 éthyl) pipéridine dans 20 cm3 d'éthanol absolu sont chauffés 1 heure à 1300C. On ajoute ensuite 20 cm3 de diméthylformamide et on poursuit la réaction 24 heures d 1300C. Après refroidissement à une température voisine de 200C, le précipité est filtré, puis traité par 50 cm3 de soude iN dans 100 cm3 d'eau distillée. Le résidu obtenu par extraction par le dichlorométhane, séchage sur sulfate de magnésium et concentration à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle puis un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (95-5 en volumes) comme éluants.On obtient.2,9 g d'imino-2 (pipéridino-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline sous forme d'une huile jaune que l'on transforme en dichlorhydrate sublimant vers 2000C après recristallisation dans 20 cm3 d'éthanol absolu bouillant. EXEMPLE 3 9,4 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et 7,5 g de chlorbydrste de N-(chloro-2 éthyl) pyrrolidine dans 20 cm3 d'éthanol absolu sont chauffés 2 heures a 1300C. On ajoute ensuite 30 cm3 de propanol-2 et on poursuit la réaction 40 heures & ébullition. Après refroidissement & une température voisine de 200C, le précipité est filtré, puis traité par 20 cm3 de soude IN dans 100 cm3 d'eau distillée. Le résidu obtenu par extraction par le dichloroiéthane, séchage sur sulfate de magnésium et concentration à sec sous pression réduite (20 ma de mercure ; 2,7 kPa), est repris dans 50 cm3 d'éther éthylique et traité par 3,1 cm3 d'éther chlorhydrique 4,2N . Après recristallisation dans 50 cm3 de propanol-2 bouillant, on obtient 1,9 g de l(Pyrrolidinyl-1)-2 éthyl]-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzo thiezoline fondant & une température supérieure à 2600C. EXEMPLE 4 Un mélange de 40 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et de 22,2 g de chloro-i méthylthio-2 éthane dans 250 cm3 de méthyléthylcétone est chauffé 18 heures & ébullition puis refroidi & une température voisine de 200C. Le précipité formé est fitré et le filtrat concentré à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) jusqu'à un volume d'environ 100 cm3. La réaction est alors poursuivie 72 heures à ébullition puis, après refroidissement à une température voisine de 200C, le nouveau précipité formé est filtré et réuni au précédent. Après lavage avec 200 cm3 d'éther éthylique, on obtient 31,9 g de chlorhydrate d'imino-2 (méthylthio-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline fondant à 2180C. EXEMPLE 5 Un mélange de 9,4 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et de 5,5 g de chloro-1 éthylthio-2 éthane dans 20 cm3 de méthyléthylcétone est chauffé 15 heures & ébullition. Le précipité formé est filtré à chaud, lavé par 2 fois 20 cm3 de méthyléthylcétone bouillant. On obtient 11,5 g de chlorhydrate d'(éthylthio-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline sublimant vers 16O0C. EXEMPLE 6 1,5 g de chlorhydrate de (tert-butylthio-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline et 15 cm3 d'acide bromhydrique à 47 % sont chauffés 4 heures à 1000C. Après refroidissement à OOC, le précipité formé est filtré, lavé par 2 fois 25 cm3 d'eau distillée puis par 2 fois 30 cm3 d'éther éthylique. On obtient 0,9 g de bromhydrate d'(imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline-3)-2 éthanethiol fondant à 1800C. Le chlorhydrate de (tert-butylthio-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline peut être préparé selon le procédé suivant : 9,4 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et 6,7 g de chloro-2 tert-butylthio-1 éthane dans 30 cm3 de méthyléthylcétone sont chauffés 42 heures à ébullition. Après refroidissement du milieu réactionnel à 0 C, le précipité formé est filtré et lavé par 2 fois 20 cm3 de méthyléthylcétone. On obtient 3,7 g de chlorhydrate de (tert-butylthio-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline fondant en gommant vers 180-1900C. Le chloro-2 tert-butylthio-1 éthane peut être préparé selon la méthode décrite par T.P.DAWSON, J.Am.Chem.Soc., 69, 1211 (1947). EXEMPLE 7 5 g d'(éthylthio-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiezoline, 10,3 cm3 d'eau oxygénée à 30 t et 70 cm3 d'acide acétique sont chauffés 24 heures à 1000C. Après refroidissement à une température voisine de 200C, le milieu réactionnel est ajouté à 200 cm3 d'eau distillée refroidie à OOC, traité par 120 cm3 de soude 30 t puis extrait par 300 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 150 cm3 d'eau distillée puis par 2 fois 150 cm3 d'une solution aqueuse de bisulfite de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mer cure ; 2,7 kPa).Après formation du chlorhydrate par addition de 16 cm3 d'acide chlorhydrique 1N dans 25 cm3 de chloroforme, on obtient 1,9 g de chlorhydrate d'(éthylsulfonyl-2 ethyl)-3 imino-2 trifluoronétnoxy-6 benzothiazoline fondant & 2120C. EXEMPLE 8 A 1,7 g d'(éthylthio-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline dans 25 cm3 d'éthanol absolu refroidi à -200C, on ajoute 0,9 g d'acide m-chloroperbenzoSque en environ 10 minutes. La réaction est poursuivie 30 minutes & la même température. Le précipité formé est filtré, puis repris dans 50 cm3 d'éther éthylique et traité par 2 cm3 d'éther chlorhydrique 4N. Après filtration, on obtient 1,1 g de chlorhydrate d'(éthylsulfinyl-2 éthyl)-3 inino-2 trifluorométboxy-6 benzothiazoline-(RS) fondant à 1740C. EXEMPLE 9 On opère comme à l'exemple 8, à partir de 3,7 g d'imino-2 (méthylthio-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline et 2,3 g d'acide m-chloroperbenzoique dans 60 cm3 d'éthanol absolu. Après 30 minutes & -200C, le précipité formé est filtré et le chlorhydrate préparé dans 60 cm3 d'acétone. On obtient 1,5 g de chlorhydrate d'imino-2 (méthylsulfinyl-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline-(RS) fondant & 1860C. EXEMPLE 10 6,55 g d'amino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazole et 7,48 g de chloro-1 éthylthio-2 éthane dans 20 cm3 de méthyléthylcétone sont chauffés pendant 18 heures & ébullition puis le mélange est refroidi & une température voisine de 200C. Après concentration à sec à 500C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), le résidu est repris dans 50 cm3 de méthyléthylcétone. Le précipité formé est filtré et recristallisé dans 50 cm3 de propanol-2. On obtient 3,1 g de chlorhydrate d'(éthylthio-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazoline sublimant vers 1600C. L'amino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazole peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet US 2 822 359. La présente invention concerne également les médicaments constitués par au moins un composé de formule (I) ou un sel d'un tel composé & 11 l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé & tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (capsules de gélatine, cachets) ou granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que liteau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthyléneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement et la prévention des phénomènes convulsifs, des troubles schizophréniques et notamment des formes déficitaires de la schizophrénie, des troubles du sommeil, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale et des affections neurologiques ou le glutamate peut être impliqué telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la sclérose anyotrophique latérale et l'atrophie olivopontocérébelleuse. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 30 et 300 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 à 100 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - (éthylsulfinyl-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline ...................................,.. 50 mg - cellulose .........,.............................. 18 mg - lactose ........................................ 55 mg - silice colloïdale .................................... 1 mg - carboxyméthylamidon sodique .......................... 10 mg - talc ........................................ 10 mg - stéarate de magnésium ................................ 1 mg EXEMPLE B On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés â 50 Dg de produit actif ayant la composition suivante - imino-i (méthylthio-2 éthyl)-3 trifluorométhoxy-6 benzothiszoline ................................ 50 mg - lactose ................................... 104 mg - cellulose .............................. 40 mg - polyvidone ........................................ 10 mg - carboxyméthylamidon sodique .......................... 22 mg - talc ........................................ 10 mg - stéarate de magnésium ................................ 2 mg - silice colloïdale ............................ 2 mg - mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) .................... q. s. p 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante - (èthylsulfonyl-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline ............................. 10 mg - acide benzoïque ................................. 80 mg - alcool benzylique ................................. 0,06 cm3 - benzoate de sodium .................................. 80 mg - éthanol à 95 t ............................... 0,4 cm3 - hydroxyde de sodium .................................. 24 mg - propylène glycol ................................... 1,6 cD3 - eau ........................................ q. s. p. 4 cm3 REVENDICATIONS 1 - Composés de formule dans laquelle - R1 représente un radical perfluoroalcoxy ou trifluorométhyle et - R2 représente une chaîne -CH2- CH -R dans laquelle R3 représente un radical dialkylamino, pipéridino, pyrrolidinyl-1, mercapto, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle, étant entendu que les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ainsi que les sels de ces composés avec un acide minéral ou organique. 2 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé aminé de formule dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) sur un dérivé de formule R2 - X (III) dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (I) et X représente un groupe réactif ou un sel d'addition d'un tel composé avec un acide minéral ou organique, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 3 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente une chaîne -C82-CH2-R3 dans laquelle R3 représente un radical alkylsulfonyle ou alkylsulfinyle, RI a les mêmes significations que dans la revendication 1 caractérisé en ce que l'on oxyde les dérivés correspondants pour lesquels R3 représente un radical alkylthio, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 4 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente une chaîne -CH2-CH2-R3 dans laquelle R3 représente un radical mercapto et R1 a les mêmes significations que dans la revendication 1 caractérisé en ce que l'on hydrolyse un dérivé correspondant pour lequel R3 représente un radical tert-butylthio, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 5 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent comme principe actif au moins un composé selon la revendication 1 ou un sel d'un tel composé.