Brevet FR2646351A1 — publié le 19901102

t1 2646351 UTILISATION D'UN ANTAGONISTE DES RECEPTEURS DE LA THROMBOXANE A POUR LA FABRICATION D'UN MEDICAMENT SERVANT A INHIBER LE VASOSPASME ET L'AGREGATION PLAQUETTAIRE RESULTANT. D'UNE ANGIOPLASTIE La présente invention concerne l'utilisation d'antagonistes des récepteurs de la thromboxane A2, et plus particulièrement d'analogues de 7-oxabicycloprostaglandines, pour inhiber le vasospasme et l'agrégation plaquettaire résultant d'une angioplastie. L'angioplastie coronaire transluminale percu- tanée ou angioplastie coronaire par cathéter à ballonnet (désignées toutes deux ci-après par le terme d'angioplastie) est une technique permettant de remodeler mécaniquement une artère de façon à réparer des- lésions obstructives. En termes simples, cette technique consiste à introduire un cathéter, auquel est incorporé un ballonnet dégonflé, dans une artère bouchée et à gonfler le ballonnet afin de "rouvrir" l'artère. Cette technique s'est révélée très concluante dans les der- nières années, et dans bien des cas elle présente des avanta- ges significatifs de coût et de sécurité sur les autres métho- des médicales et chirurgicales de traitement des artères bouchées. La demande de brevet européen 0 256 805 révèle des antagonistes des récepteurs de la thromboxane, de formule générale oR2' (CHE2) XWCOORI - n HO dans laquelle W est un groupement alkylène en C linéaire 1-7 ou ramifié; X est un groupement -CH=CH- ou -CH2CH2_ cis ou trans; et, Y est un groupement amine hérétocyclique saturé (fixé au noyau cyclopentane par l'intermédiaire de l'atome d'azote) dont le cycle comporte 5 à 8 éléments et (a) dont le noyau contient facultativement -O-, -S-, -S02-, ou -NR3 (R3 étant un atome d'hydrogène, un radical alkyle.en C1_7 ou aralkyle comportant une partie alkyle en CG1_4); et/ou (b) qui est facultativement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle en C 1-4; qui sont dits être utilisables, soit isolément soit en association avec des inhibiteurs de la thromboxane synthase, pour le traitement d'affections vasculaires d'oc- clusion. Sont comprises dans la série des désordres vascu- laires énumérés les complications péri- et post-opératoires faisant suite à l'angioplastie. Des complications souvent associées à l'angio- plastie sont la "resténose" et l'occlusion thrombotique aiguë de l'artère qui a été ouverte. Cette diminution du diamètre intérieur de l'artère et le blocage de celle-ci semblent eux-mêmes résulter d'une augmentation de l'agréga- tion plaquettaire et du vasospasme. Il existe de nombreuses théories tentant d'expliquer le mécanisme de l'agrégation plaquettaire et du vasospasme faisant suite à l'angioplastie, et étant donné que ces mécanismes ne sont pas complètement élucidés, le choix d'un traitement approprié ne l'est pas non plus. Chesebro et al., dans un article intitulé Restencsis After Arterial Angioplasty: A Hemorrheologic Response to Injury, Am. J. Cardiol., 1987; 60:10B-16B, déclarent que la région de l'artère qui a été dilatée subit généralement une dénudation de l'endothélium ayant pour résultat une croissance et une agrégation immédiates des plaquettes. Chesebro et al. révèlent en outre que la vaso- constriction qui se produit dans l'artère est directement liée au dépôt de plaquettes dans cette zone. Chesebro et al. ont constaté que des agents tels que l'héparine, le dipyri- damole, l'aspirine, la nitroglycérine et l'ibuprofen ont pour effet de réduire le dép8t de plaquettes èt de thrombus. On a constaté que plusieurs autres agents, par exemple les blo- queurs des canaux du calcium et les antagonistes des récep- teurs de la thromboxane A2, réduisaient le vasospasme mais n'avaient aucun effet sur l'agrégation plaquettaire aux doses essayées. Chesebro et al. postulent en outre qu'il n'est pas évident que toutes les thérapies d'inhibition des plaquettes réussiront à réduire la resténose induite par l'angioplastie. Harker, dans son article intitulé Role of Platelets and Thrombosis in Mechanisms of Acute Occlusion and Restenosis After Angioplasty,Am. J. Cardiol. 1987; 60:20B- 28B, passe en revue les nombreuses voies par lesquelles peu- vent se faire le dépôt et l'agrégation des plaquettes. En fait, l'agrégation plaquettaire met probablement en jeu la thromboxane A2, le diphosphate d'adénosine et des facteurs d'activation des plaquettes. Harker reconnaît que, si la réduction de l'occlusion vasculaire dans un certain nombre de désordres artériels a été démontrée par une modification pharmacologique connue du comportement des plaquettes, l'indi- cation pour l'utilisation d'agents qui inhibent la fonction plaquettaire pour réduire la resténose après angioplastie n'est pas claire. Il semble en être ainsi en raison de l'absence de connaissances définitives sur la pathogenèse du processus de resténose et à cause de la théorie selon laquelle la formation de lésions résultant d'une atteinte mécanique, c'est-à-dire après angioplastie, n'est peut- être pas régie par les mêmes mécanismes que ceux qui sont responsables d'autres cas de sténose. On pense de même que la survenue du vaso- spasme, c'est-à-dire du rétrécissement de l'artère, après angioplastie, est le résultat d'un certain nombre de facteurs possibles. Par exemple, LeVeen et al., dans Angioplasty-Induced Vasospasm in Rabbit Model, Mechanisms and Treatment, Investi- gative Radiology 1985; 20:938-944, révèlent que les causes de vasospasme induit par l-'angioplastie sont vraisemblable- ment choisies entre 1)- la réponse myogénique, clest-à-dire un rétré- cissement artériel réflexe après extension de la paroi artérielle; 2) la déplétion de deux substances vaso-dilata- trices normalement présentes,.la prostacycline (PGI2) et le facteur relaxant d'origine endothéliale (EDRF), résultant de la dénudation de l'endothélium par le cathéter; 3) le dépôt de plaquettes qui, on le sait, libèrent les vaso-cons- tricteurs du patient; et 4) le dépôt de plaquettes qui peu- vent provoquer une thrombose, laquelle peut à son tour induire le vasospasme. LeVeen et al. ont constaté que le vérapamil, qui est un bloqueur des canaux du calcium, inver- sait le vasospasme après déclenchement mais était impuissant à l'empêcher. On a de même constaté que le dazoxiben, un inhibiteur de la thromboxane synthase, réduisait le vaso- spasme,'mais ne le supprimait pas ni ne l'empachait. Bien que la 4emande de brevet européen 0 256 805 sus-mentionnée révèle des antagonists spécifiques des récepteurs de la thromboxane qui sont dits convenir à l'uti- lisation avec l'angioplastie, tous les antagonistes des récepteurs de la thromboxane peuvent ne pas se révéler uti- les dans ce secteur de traitement. Par exemple-, dans la mesure o les antagonistes des récepteurs de la thromboxane inhibent la coagulation du sang, une hémorragie intramurale dans le vaisseau traité peut être une réaction défavorable éventuelle. De plus, l'utilisation d'antagonistes des récep- teurs de la thromboxane pourrait avoir pour résultat une régulation vers le haut des récepteurs de la thromboxane des plaquettes - induisant éventuellement un risque de thrombose pour le vaisseau traité après la suppression du traitement. On pense aussi que certains antagonistes Ges récepteurs de la thromboxane peuvent avoir une activité agoniste significative. Dans un exemple publié, Throm. Res., 58:181, 1987, des patients traités par le BM 13 177 ont en fait développé une angine de poitrine, et l'étude ulté- rieure de ce médicament a du être interrompue Si les agents de modification du comportement des plaquettes (les antagonistes des récepteurs de la throm- boxane par exemple), les vasodilatateurs et les substances similaires peuvent sembler constituer des choix évidents pour le traitement et/ou la prévention de la resténose et de l'occlusion thrombotique résultant de l'angioplastie, la pléthore de mécanismes possibles et d'essais non con- cluants, comme indiqué ci-dessus, ne permet guère de prédire le succès ou l'échec d'un agent ou d'une-famille d'agents donnés quelconque. C'est pourquoi des médicaments utilisables pour inhiber le vasospasme et l'agrégation plaquettaire résultant de l'angioplastie constitueraient un apport utile à la technique médicale. La présente invention a pour objet l'utilisa- tion d'un antagoniste des récepteurs de la thromboxane A2 pour la fabrication d'un médicament servant à inhiber le vasospasme et l'agrégation plaquettaire résultant de l'angio- plastie. Le terme "antagoniste des récepteurs de la thromboxane A2"11, tel qu'il est utilisé ici englobe les compo- sés qui sont appelés antagonistes des récepteurs de la throm- boxane A2, antagonistes de la thromboxane A et des endo- 2 2 peroxydes de prostaglandines, antagonistes des TP-récepteurs, ou antagonistes de la thromboxane, excepté dans la mesure o le composé est uniquement un inhibiteur de la synthèse de la thromboxane. L'antagoniste des récepteurs de la thromboxane A qui est utilisé ici sera un analogue de 7-oxabicyclo- heptane prostaglandine et comprendra les analogues de 7-oxa- bicycloheptane diamide substitué prostaglandinesqui sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 663 336, les analogues de 7-oxabicycloheptane amino substitué prosta- glandines qui sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique Na 4 416 896, et les analogues de 7-oxabicyclo- heptane prostaglandines qui sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4- 537 981. Les analogues de 7-oxabicycloheptane diamide substitué prostaglandines que l'on peut utiliser ici, comme décrit dans le brevet E.U.A. No 4 663 336, ont pour formule (CH 2)m-A-(CH2)n-Q-R *2m2 1 " * 3 0(CHE) -N-C-(CEH2) -NC-R3 2 2 12 g y compris tous leurs stéréo-isomères, formule dans laquelle m est un nombre de O à 4; A est -CH=CH- ou -CH2-CH2-; n est un nombre de 1 à 5; Q est -CH=CH-, -CH2, OH Halo Halo Halo -CH-, - H-,-C- ou une liaison simple; R est C02H, CO2alkyle, CO2 métal alcalin, CO2 sel de polyhydroxyamine, -CH2 OH, O II ou -CNR R5 o R et R5 sont identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur ou aryle, au moins l'un de R et R5 étant autre qu'un groupe- ment hydroxy ou alcoxy inférieur; p est un nombre de 1 à 4; R est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; q est un nombre de 1 à 12; R est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et R3 est l'hydrogène ou un radical alkyle infé- rieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, aryle, aryl- alkyle, alcoxy inférieur, arylalkyloxy, aryloxy, amine, alkylamine, arylalkylamine, arylamine, (>' () O aIkyl in1rieur$-, aryl-S-, arzlalkyl-S-, (O) ' (O) ' ( O () ()n ()n ary -S-alI- l--a kyl-, ar-lalkyl-S-alkyL?- (o n' est égal à 0, 1 ou 2}, alkylam-l-noalkyle, arylamino- alkyle, arylalkylaminoalkyle, alcoxyalkyle, aryloxyalkyle ou arylalcoxyalkyle Les analogues de 7-oxabicycloheptane amino substitué prostaglandines que l'on peut utiliser ici, comme décrit dans le-brevet E. U.A. N 4 416 896, ont pour formule :X j. î2 (CE.).l-C00R. o y compris tous leurs stéréo-isomères, formule dans laquelle A est CH=CH ou (CH2)2; m1 est un nombre de 1 à 8; n est un nombre de O à 5;; R est l'hydrogène ou un radi- cal a;kyle inférieur; et R1 est un radical alkyle inférieur, a aryle, aralkyle, alcoxy inférieur, aralcoxy ou 0 fi 2 -NH-C-R a o R2 est un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, a alcoxy, aryloxy, aralcoxy, alkylamine, arylamine ou aralkyl- amine. Les analogues de 7-oxabicycloheptane prosta- glandines que l'on peut utiliser ici, comme décrit dans le brevet E.U.A. N 4 537 981, ont pour formule ** CH-A-(CH2) -X | B-cH-Y y compris tous leurs stéréo-isomères, formule dans laquelle A et B peuvent être identiques ou différents et A est CH=CH ou (CH2)2; B est CH=CH, CeC ou (CH2)2; m1 est un nombre de 1 à 8; X est OH; A-N -Cv CO2Ra o R est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; 2a a ou O CNH-Z o Z est l'hydrogène, ou un groupement alkyle inférieur, aryle, SQ2-Q1 (Q1 étant un radical alkyle inférieur ou aryle), t! C-Q1 ou OR o Rb est l'hydrogène, et Y est un radical alkyle, b b ou alkyle substitué; arylalkyle inférieur; alcényle; alcynyle, aryle; pyridyle; pyridyB substitué; pyridyl-alkyle inférieur; thiényle, thiényle substitué'; thiényl-alkyle inférieur; cycloalkyle; cycloalkylalkyle; cycloalkylalkyle substitué; ou phénoxyméthyle. Des exemples préférés d'antagonistes des récepteurs de la thromboxane A2 que l'on peut utiliser ici comprennent les 7-oxabicyclohepraneS qui sont décrits dans le brevet E.U.A. N 4 537 981, notamment l'acide [1S-[1E,2C (Z),3(1E,3S*,4R*),4J]]-7-[3-(3-hydroxy-4-phényl-1-pentényl)- 7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténo!que; les analogues de 7oxabicycloheptane amino substitué prostaglandines qui sont décrits dans le brevet E.U.A. No 4 416 896, notamment l'acide EIS-E[l,2(Z),3,4]]-7-[3[[2-(phénylamino)carbonyl] hydrazino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl] -5-hepténoique; les analogues de 7-oxabicycloheptane diamide substitué pros- taglandines qui sont décrits dans le brevet E.U.A. N 4 663 336, notamment l'acide [lS-E1I,20(Z),3",441]-7-E3- EEEE[[[(1-oxoheptyl)aminoaacétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2yl]-5-hepténojque et le tétrazole correspondant, et l'acide [1S-E[1l,2(Z),3O,4]J1-7-e3-[E[E(4-cyclohexyl-1- oxobutyl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoique. Les descriptions des brevets sus-mentionnés sont incorporées ici à titre de référence. Dans la mise en oeuvre de la présente invention, l'antagoniste des récepteurs de la thromboxane A2 peut être administré par la voie systémique, par exemple par voie orale ou parentérale, à des espèces mammifères telles que singes, chiens, chats, rats, hommes, etc., avant, pendant et/ou après l'angioplastie. L'antagoniste des récepteurs de la thromboxane A peut être incorporé à une forme posologique classique, telle que comprimé, capsule, élixir ou produit injectable. Les formes posologiques précédentes comprendront également le porteur, l'excipient, le lubrifiant, le tampon, l'agent antibactérien, l'agent de volume (tel que le mannitol), lés anti-oxygène (acide ascorbique ou bisulfite de sodium), ou les produits similaires nécessaires. On préfère les formes posologiques orales, mais les formes parentérales sont tout aussi satisfaisantes. En ce qui concerne les formules systémiques, des doses uniques ou fractionnées d'environ 0,1 à environ 2500 mg, de préférence d'environ 5 à 200 mg de une à quatre fois par jour, peuvent être administrées dans les formes posologiques systémiques telles que celles qui sont décrites cidessus pendant une période prolongée, c'est-à-dire de quatre semaines à six mois, ou plus longtemps, en commençant au moment de l'angioplastie. Les exemples suivants représentent des formes- de réalisation préférées de la présente invention. Exemple 1 On prépare une solution injectable d'antago- niste des récepteurs de la thromboxane A2 en vue de son utilisation intraveineuse pour l'inhibition du vasospasme et de l'agrégation plaquettaire, à partir des ingrédients suivants: Acide [1S-[1,2ô(Z),3(,40]]-7-[3-[[2- (phénylamino)carbonyljhydrazino]- méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-ylJ- hepténoique (SQ 29 548) 2500 mg Parahydroxybenzoate de méthyle 5 mg Parahydroxybenzoate de propyle I mg Chlorure de sodium 25 g Eau pour injection, quantité suffisante pour faire 5 1 On dissout l'antagoniste des récepteurs de la thromboxane A2, les conservateurs et le chlorure de sodium dans 3 litres d'eau pour injection, puis on porte le volume à 5 litres. On filtre la scoution sur un filtre stérile et on en remplit aseptiquement -des ampoules préstérilisées que l'on ferme ensuite avec des fermetures en caoutchouc pré- stérilisées. Chaque ampoule contient une concentration de 75 mg de principe actif pour 150 mg de solution. Exemple 2 On prépare une solution injectable en vue de son utilisation pour inhiber le vasospasme et l'agrégation plaquettaire résultant de l'angioplastie, de la façon décrite dans l'Exemple 1, excepté que l'antagoniste des récepteurs de la thromboxane A2 est l'acide [1S-E1,2K(Z),3C (l1E,3S*,4R*), 40(]-7-E3- (3-hydroxY---phényl-l-pentnyl)-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (SQ 28 668). Exemple 3 On prépare, de la façon décrite dans l'Exemple 1, une solution injectable d'antagoniste des récepteurs de la thromboxane A2 en vue de son utilisation-pour inhiber le vasospasme et l'agrégation plaquettaire résultant de l'angio- plastie, contenant de l'acide [1S-[1O,2(C"Z),3o,4V]]-7-[3- EE[[[[(1-oxoheptyl)-amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabioyclo- [2.2-1]-hept-2-yl]-5-hepténoique (SQ 30 741) comme antago- niste des récepteurs de la thromboxane A2. Exemple 4 On prépare, de la façon décrite dans l'Exemple 1, une solution injectable en vue de son utilisation pour inhiber le vasospasme et l'agrégation piaquettaire résultant de l'angioplastie, excepté que l'antagoniste des récepteurs de la thromboxane A2 utilisé est l'acide [E1S-[1C, 2"(Z),3Y, 4] ]-7-E3-[[[C(4-cyclohexyl-1-oxobutyl)amino]acétyliamino] méthyll-7oxabicyclo-E2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (SQ 31 491). Exemple 5 Une formule d'antagoniste de la thromboxane A2 convenant à l'administration orale en vue de son utilisation pour inhiber le vasospasme et l'agrégation plaquettaire résultant de l'angioplastie, est décrite ci-dessous. On prépare 1000 comprimés contenant chacun 400 mg d'antagoniste des récepteurs de la thromboxane A2, à partir des ingrédients suivants: Acide [E1S-[l1,2"(Z),3o,4"]]-7-[3-[[[[(1-oxoheptyl)amino] acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]lhept-2-yll-5-hepténoi- que (SQ 30 741) 400 g Amidon de mais 50 g Gélatine 7,5 g Avicel (cellulose microcristalline) 25 g Stéarate de magnésium 2,5 g il On mélange l'antagoniste des récepteurs de la thromboxane A2 et l'amidon de mais avec une solution aqueuse de la gélatine. On sèche le mélange et on le broie en une poudre fine. On mélange l'Avicel, puis le stéarate de magne- sium, avec granulation. On comprime ensuite le mélange résultant dans une presse à comprimés pour former 1000 com- primés contenant chacun 400 mg de principe actif. Exemple 6 On prépare une formule de comprimé dtantago- niste de la thromboxane A en vue de son utilisation pour inhiber le vasospasme et l'agrégation plaquettaire résultant de l'angioplastie, de la façon décrite dans l'Exemple 5, excepté que l'on utilise le SQ 29 548 comme antagoniste des récepteurs de la thromboxane A2 à la place du SQ 30 741. Exemple 7 On prépare une formule de comprimé d'antagc- niste de la thromboxane A en vue de son utilisation pour inhiber le vasospasme et l'agrégation plaquettaire résultant de l'angioplascie, de la façon décrite dans l'Exemple 5, excepté que l'on utilise le SQ 28 668 à la place du SQ 741. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un antagoniste des récepteurs de la thromboxane A2 pour la fabrication d'un médicament servant à inhiber le vasospasme et l'agrégation plaqaettaire résultant de l'angioplastie chez une espèce mammifère, ledit antagoniste des récepteurs de la thromboxane A2 étant un analogue de 7-oxabicycloheptane prostaglandine. 2. Utilisation selon la revendication 1,dane laquelle l'analogue de 7oxabicycloheptane prostaglandine est un analogue de 7-oxabicycloheptane diamide substitué prostaglandine ou un analogue de 7-oxabicycloheptane amino substitué prostaglandine. 3. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle l'analogue de 7oxabicycloheptane prostaglandine a pour formule CH2-A- (C2)m -X B-CE-Y o y compris tous ses stéréo-isomères, formule dans laquelle A et B peuvent être identiques ou différents et A est CH=CH ou (CH2)2; B est CH=CH, C-C ou (CH2)2; m1est un nombre de 1 à 8; Xest OH; N--N N-N H CO R o R est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur;- 2a a ou O I CNH-Z o Z est l'hydrogène, ou un groupement alkyle inférieur, aryle, S02-Q1 (Q1 étant un radical alkyle inférieur ou aryle), II C-Q1, 2 ou Zb o Rb est l'hydrogène et Y est un radical alkyle; alkyle substitué; aryl-alkyle inférieur; alcényle; alcynyle, aryle; pyridyle; pyridyle substitué; pyridyl-alkyle inférieur; thiényle, thiényle substitué; thiényl-alkyle inférieur; cycloalkyle; cycloalkylalkyle; cycloalkylalkyle substitué; ou phénoxyméthyle. 4. Utilisation selon la revendication 2, dans laquelle l'analogue de 7oxabicycloheptane diamide substitué prostaglandine a pour formule / ((C 2) -A-(CE),,-Q-R ( 1*1 * \ [ ( 2 p:1 1 il _ 2)q_ t12_ O R O y compris tous ses stéréo-isomères, formule dans laquelle m est un nombre de 0 à 4; A est -CH=CH- ou -CH 2-CH2-; n est un nombre de 1 à 5; Q est CH=CH-, -CH2, OH Halo Halo Halo -&H-, -CH-, -C_ ou une liaison simple; R est C0 2H, C02alkyle, C0 2métal alcalin, CO2 sel de polyhydroxyamine, -CH20H, N--N 1 ou S-N -CR _c_:! QU_ lR4R5 H 4 5 o R et R sont identiques ou différents et sont l'hydro- gène ou un groupement alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur ou aryle, au moins l'un de R et-R5 étant autre qu'un groupement hydroxy ou alcoxy inférieur; p est un nombre de 1 à 4; R est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; q est un nombre de 1 à 12; R est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et R3 pst l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, aryle, ary!alkyle, alcoxy inférieur, arylalkyloxy, aryloxy, amine, alkylamine, arylalkylamine, arylamine, (O)n, (O)n' ( )n' alkyl infiur S-,,r aIkyl riur S-, aryl-S-, arylalkyl-S-, (0)n, (0) I, I nt Il n aryl-S-alkyl-, alkyl-S-alkyl-, arylalkyl-S-alkyle (o n' est égal à 0, 1 ou 2), alkylaminoalkyle, arylamino- alkyle, arylalkylaminoalkyle, alcoxyalkyle, aryloxyalkyle ou arylalcoxyalkyle. 5. Utilisation selon la revendication 2, dans laquelle l'analogue de 7-oxabicycloheptane amino substitué prostaglandine a pour formule * * CH2-A-(CH2)ml COORa t * (CE2)n -NEH-Ri O y compris tous ses stéréo-isomères, formule dans laquelle A est CH=CH ou (CH2)2; m1 est un nombre de 1 à 8; n1 est un nombre de 0 à 5; R est l'hydrogène ou un radical alkyle 1a inférieur; et R est un radical alkyle inférieur, aryle, a aralkyle, alcoxy inférieur, aralcoxy ou Il 2 -NH-C-R 2 a o R est un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, a- alcoxy, aryloxy, aralcoxy, alkylamine, arylamine ou aralkyl- amine. 6. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle l'antagoniste des récepteurs de la thromboxane A est l'acide [lS-[lK,20(Z),3(1E,3S*,4R*),4&]]-7-[3-(3-hydroxy- 4-phényl-1-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-ylI-5-hepté- noique. 7. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle l'antagoniste des récepteurs de la thromboxane A_ est l'acide [1S-E1i,2(Z),3U,44]]-7-E3[[EE(1-oxoheptyl) amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yi]-5- hepténoique ou le tétrazole correspondant. 8. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle l'antagoniste des récepteurs de la thromboxane A2 est l'acide [1S-[1E, 20(Z),30,4O']]-7-[3-[[[E(4-cyclohexyl-1- oxobutyl)aminolacétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoique. 9. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle l'antagoniste des récepteurs de la thromboxane A2 est l'acide [1S-[E1l,2v(Z),30C,40q]-7-[3[[2-(phénylamino) carbonyl]hydrazino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]nept-2-yl]-5- heptenoique.