Brevet FR2646349A1 — publié le 19901102

La présente invention concerne des dérivés du 4-phényl- méthyl 1H-indole, le procédé et les intermédiaires de prépara- tion, l'application à titre de médicaments et les compositions les renfermant. L'invention a pour objet les produits de formule géné- rale (I): - Rj x d O-A-N R yd c b (I) Z dans laquelle R et R1 sont tels que: - soit R et R1, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié ayant au plus 8 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 12 atomes de car- bone ou un radical arylalkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, chacun de ces radicaux étant éventuellement subs- titué, - soit R et R1 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxy- gène, de soufre ou d'azote, éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant au plus 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 12 atomes de carbone, un radical phéiiyle, naphtyle, arylalkyle ou diarylalkyle renfermant de 7 à 14 atomes de carbone, chacun de ces radicaux étant lui-même éventuellement substitué, A représente: - soit une chaine (CH2)n dans laquelle n peut prendre les valeurs 2, 3, 4 ou 5 - soit une chaîne -CH2-CH-CH2- OH X et Y sont tels que: - soit chacun représente un atome d'hydrogène, soit l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre repré- sente un radical hydroxy, - soit X et Y forment ensemble un radical oxo, les substituants a, b, c, d sont tels que - - soit ils représentent chacun un atome d'hydrogène - soit a et b forment ensemble une fonction oxo et c et d représentent chacun un atome d'hydrogène - soit l'un de a ou b forme avec l'un de c ou d une double liaison et les autres substituants représentent chacun un atome d'hydrogène, Z représente: - soit un atome d'hydrogène, - soit un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, chacun de ces radicaux linéaire ou ramifié ayant au plus 5 atomes de car- bone, 2C un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 12 atomes de carbone, un radical arylalkyle renfermant de 7 à 14 atomes de carbone, chacun. de ces radicaux étant éventuellement substitué, ou bien Z représente un groupe aminoalkyle de formule -R2-N-(R3)(R4) dans laquelle R2 est un radical alkylène renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et R3 et R4 sont tels que: - soit R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant au plus 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle ren- fermant de 4 à 12 atomes de carbone ou un radical arylalkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué, - soit R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé ou insaturé pouvant renferm..er un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxy- gène, de soufre ou d'azote, éventuellement substitué sur l'atcme d'azote non lié à R2 par un radical alkyle renfermant de i à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 a 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle ren- fermant de 4 à 12 atomes de carbone, un radical phényle, naphtyle, arylalkyle ou diarylalkyle renfermant de 6 à 14 atomes de carbone, chacun de ces radicaux étant lui-même éventuellement substitué, lesdits composés de formule (I) pouvant être sous toutes les formes énantiomères, racémiques ou diastéréoisomères possibles et sous forme de sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Dans la formule générale et dans ce qui suit: - le terme radical alkyle linéaire ou ramifié ayant au plus 8 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, butyle, isobutyle, sec- butyle ou tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle ou néo-pentyle, - le terme radical alkényle linéaire ou ramifié ayant au plus 8 atomes de carbone peut désigner, un radical vinyle, allyle, 1- propényle, butényle, pentényle, hexényle, de préférence ce radical alkényle désigne un radical allyle, butényle, penté- nyle, hexényle, - le terme radical alkynyle linéaire ou ramifié ayant au plus 8 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical éthyny- le, propargyle, butynyle, - le terme radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, - le terme radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 12 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical cyclopro- pylméthyle, cyclopropyléthyle, cyclopropylpropyle, cyclobutyl-- méthyle, cyclobutyléthyle, éthylcyclobutylméthyle, cyclobutyl- propyle, diisopropylcyclobutyle, cyclopentylméthyle, cyclopen- tyléthyle, cyclopentylpropyle, diisopropylcyclopentyle, cyclo- pentylbutyle, cyclopentylpentyle, méthylcyclohexylpentyle, - les termes radical arylalkyle ou diarylalkyle renfermant de 7 à 14 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical benzyle, phénéthyle, alpha-méthyl phénéthyle, phénylpropyle, alpha-methyl phényl-propyle, béta-méthyl phénylpropyle, phé- nylbutyle, diphénylméthyle ou 1,l-diphényl éthyle - l'expression éventuellement substitué appliquée à la pré- sence d'un ou plusieurs des radicaux précités ainsi qu'aux radicaux phényle et naphtyle désigne de préférence un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle ou alkyloxy linéaires ou ramifiés ayant au plus 5 atomes de carbone, les radicaux hydroxy, trifluoromé- thyle, méthylthio, nitro, amino, monoalkylamino ou dialkyl- amino, - le terme halogène désigne de préférence un atome de fluor, de chlore ou de brome - - le terme radical alkyloxy linéaire ou ramifié ayant au plus atomes de carbone désigne de préférence un radical méthoxy, éthoxy, propoxy ou tertbutoxy - les termes monoalkylamino et dialkylamino désignent, de préférence, des groupes renfermant des radicaux alkyle linéaires ou ramifiés ayant au plus 5 atomes de carbone tels que méthylamino, éthylamino, méthyléthylamino, diméthylamino, diéthylamino ou encore éthylpropylamino, - le terme hétérocycle saturé ou insaturé que peuvent former R1 et R2, d'une part, et R3 et R4, d'autre part, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés respectivement, désigne de préfé- rence un radical à 5 ou 6 chaînons pouvant renfermer un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et tout préférentiellement un radical pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, méthylpipérazinyle, éthylpipérazinyle ou propyl- pipérazinyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphori- que, acétique, formique, propionique, malonique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxy- lique, aspartique, alcanesulfoniques tels que les acides méthane ou éthanesulfoniques, arènesulfoniqaes, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyli- ques, tels que benzoiïques. Parm.i les produits objet de l'invention, on peut citer notammen.t ls produits de formule (I) telle que définie ci- dessus, dans lacuelle R et R], identiques ou différents, représentent: soit un atome d'hydrogene, - soit un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié ayant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical hydroxy - soit un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone ou un radical arylalkyle renfermant de 7 à 14 atomes de carbone, ce dernier radical étant éventuellement substitué sur le noyau aryle par 1, 2 ou 3 radicaux choisis - parmi le groupe constitué par le radical hydroxy, les halo- gènes, les radicaux alkyle ou alkyloxy linéaires ou ramifiés ayant au plus 5 atomes de carbone et les radicaux trifluoromé- thyle, méthylthio, nitro, amino, monoalkylamino ou dialkyl- amino, ou R et R1 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, ce second atome d'azote non lié à A étant éventuellement substitué par - soit un radical alkyle renfermant de i à 5 atomes de car- bone, - soit un radical phényle lui-même éventuelleme.nt substitué par 1, 2 ou 3 radicaux choisis parmi le groupe constitué par le radical hydroxy, les halogènes, les radicaux alkyle ou alkyloxy linéaires ou ramifiés ayant au plus 3 atomes de carbone et les radicaux trifluorométhyle, méthylthio, nitro, amino, monoalkylamino ou dialkylamino, - soit un radical naphtyle soit un radical arylalkyle ou diarylalkyle renfermant de 7 à 14 atomes de carbone, chacun de ces radicaux étant éventuelle- ment substitué sur le noyau aryle par 1, 2 ou 3 radicaux choisis parmi le groupe constitué par le radical hydroxy, les halogènes, les radicaux alkyle ou alkyloxy linéaires ou rami- fiés ayant au plus 3 atomes de carbone et les radicaux tri- fluorométhyle, méthylthio, nitro, amino, monoalkylamino ou dialkylamino, lesdits composés de formule (T) pouvant être sous forme de sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer également les produits de formule (I) telle que définie ci- dessus, dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène,- un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, chacun de ces radicaux linéaire ou ramifié ayant au plus 5 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de car- bone, un radical arylalkyle renfermant de 7 à 14 atomes de carbone, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué sur le noyau aromatique par 1, 2 ou 3 radicaux choisis parmi le groupe constitué par le radical hydroxy, les halogènes, les radicaux alkyle ou alkyloxy linéaires ou ramifiés ayant au plus 5 atomes de carbone, ou Z représente un groupe aminoalkyle de formule -R2-N-(R3)(R4) dans laquelle R3 et R4, identiques ou diffé- rents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, et R2 a la signification indiquée ci-dessus, lesdits composés de formule (I) pouvant être sous forme de sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a particulièrement pour objet les produits de 2C formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle Z est un atome d'hydrogène, lesdits composés de formule (I) pouvant être sous forme de sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, ainsi que les produits de formule (I) telle que définie ci- dessus, dans laquelle R est un atome d'hydrogène, R1 repré- sente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et A est tel que l'entier n a la valeur 3 ou A représente le groupe -(CH2)-CH-(CH2) -, - OH lesdits composés de formule (I) pouvant être sous forme de sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a tout aussi particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle a, b, c, d sont tels que l'un de a ou b forme avec l'un de c ou d une seconde liaison carbone-carbone et les autres représentent un atome d'hydrogène, lesdits composés de formule (I) pouvant être sous form.e de sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Par...i les produits de formule (I), on peut citer plus particulièrement les produits décrits ci-aprés dans les exem- pJes et notamment les dérivés de formule (I) telle que définie ci-dessus, dont les noms suivent: - le [2-[3-[(1,1-diméthyl éthyl) amino] 2-hydroxy propoxy] phényl] (lH-indol-4-yl) méthanone - le [2-[3-f(1,1-diméthyl éthyl)-amino] propoxy] phényl] (1H- indol-4-yl) méthanone - le 1-[(1,1-diméthyl éthyl) amino] 3-[2-[(tH-indol4-yl) méthyl] phénoxy] 2-propanol, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet un prcduit de formule (Il): CHO N (II) , Z' dans laquelle Z' représente: soit les valeurs indiquées ci-dessus, pour le radical Z à l'exception de la valeur hydrogène, soit lesdites valeurs dans lesquelles les fonctions réactives sont protégées, soit un groupe protecteur, à une réaction de condensation avec un organométallique de formule (III): (III) M-Hal dans laquelle K représente un groupe protecteur du radical hydroxy, M représente un atome de lithium ou de Mg-Hal, Hal représentant un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule (IV): OK HO H (IV) Z' 1 _ are l'on soumet à une réaction d'oxydation pour obtenir le produit de formule (V): OK 0 N (VI) N, o o f que, si désire, l'on soumet à une réaction de réduction de la fonction oxo pour obtenir le produit de formule (VII): OH t N(VII) Z' et soumet les produits de formule (VI) ou les produits de formule (VII) à une réaction de condensation sur le groupe hydroxy: - soit par le produit de formule (VIII): Hal-CH2-CE-CH2- (VIII O pour obtenir le produit de formule (IX): '.a - _CH2 -CH -CC2 Y a300;;3 (IX) y/IlO Z' ze dans laquelle X' et Y' représentent un atome d'hydrogène ou forment ensemble une fonction oxo - soit parole produit de formule (X) : Hal-A-Hal ( dans laquelle A représente -(CH2)n pour obtenir le produit de formule (XI): X --O-A-Hal Y' > (XI) I Z' zi dans lacuelle X' et Y' ont la signification donnée ci-dessus et soumet les produits de formule (IX) ou (X-i) à une réaction d'addition par l'amine de formule (XII): N-(R) (R1) (XII) dans laTuelle R et R1 ont la signification indiquee ci-dessus, pour obtenir les produits de formule (XIII): R1 XI R YI I 1 Z' que l'on soumet, si nécessaire et si désiré, à l'une ou plu- sieurs des reactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure éventuelle de Z' ou des groupes-protecteurs -aue porte Z' si nécessaire pour obtenir Z b' réduction de la fonction oxo formée par X' et Y' en une fnzt--on alcccl c) reduco de la double liaison du noyau pyrrole du radical indole afin d'obtenir les produits de formule (I) dans la- quelle a, b, c et d représentent chacun un atome d'hydrogène d) halogénation en béta de l'atome d'azote sur le noyau pyr- role du radical indole suivie d'une hydrolyse en milieu acide afin d'obtenir les produits de formule (I) dans laquelle a et b forment une fonction oxo e) dédoublement des produits racémiques par des procédés classiques pour obtenir les produits optiquement actifs et salifie, si désiré, les produits de formule (I) pour obtenir les sels correspondants. Dans le produit de formule (I:), Z' peut représenter un groupe protecteur de 2'atome d'azote obtenu par addition d'un halogénure en présence d'un agent basique: dans ce cas, de préférence, ce groupe protecteur est un radical Tosyle (4- méthylbenzène sulfonyle) obtenu par addition de chlorure de Tosyle en milieu basique tel que de la soude à 50 % et de l'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium en présence de ben- zène à la température ambiante pendant environ 1 heure 30. Les groupes protecteurs des radicaux amino-N(R3)(R4) que comporte Z, lorsque l'un au moins de R3 ou R4 est un atome d'hydrogène, ou encore d'un radical amino ou monoalkylamino lorsqu'il s'agit d'un substituant de radical aryialkyle, diarylalkyle, phényle ou naphtyle, tels que définis ci-dessus que peut porter le cycle formé, le cas échéant, par R3 ou R4, peuvent être par exemple: - un groupe acyle éventuellement substitué par exemple par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que le chloroacétyle, dichloroacétyle ou trichloroacétyle ou le trifluoroacétyle, - un groupe alkyloxy ou cycloalkyloxycarbonyle tel que par exemple méthoxycarbonyle ou tert-butoxycarbony-le, - un groupe aromatique, arylalkyle tel que par exemple ben- zyle. La liste ci-dessus n'est pa$ limitative et d'autres exem- ples de groupes protecteurs peuvent être trouvés dans le brevet français n: 2 499 995 dont le contenu est incorporé par voie de référence dans la présente demande. Dans le produit de formule (III) qui représente indiffé- remment un crgano!lithien ou un organomagnésien, le radical hydrcxy protégé par le groupe K peu être un grcupe aLky'loxy tel que méthoxy, benzyloxy ou encore triméthylsilyloxy. L'atome d'halogène que représente Hal peut être indiffé- remment un atome de chlore ou de brome. La réaction de condensation du produit de formule (II) ou dérivé d'indole4-carboxaldéhyde avec l'organométallique de formule (III) s'opère, par exemple, dans un solvant qui peut être du THF (Tétrahydrofuranne) à la température de 0 à 50C pendant 1 heure. L'alcool de formule (IV) est soumis à une réaction d'oxy- dation par exemple dans du chlorochromate de pyridinium ou préférentiellement dans du dichromate de pyridinium dans un solvant inerte tel qu'un halogéno ou un polyhalogéno et préfé- rentiellement du chlorure de méthylène (dichlorométhane) pendant environ 20 heures à la température ambiante. Le groupe hydroxy protégé du produit de formule (V) peut être libéré, de façon sélective afin de conserver les groupes protecteurs tels que définis ci-dessus, par clivage du groupe protecteur K pour donner le produit de formule (VI) par exem- ple en présence d'un acide de LEWIS qui peut être du tribro- mure de bore ou du diméthylsulfure de tribromure de bore dans du dichlorométhane à basse température ou encore, préféren- tiellement du chlorhydrate de pyridinium à haute température de préférence environ 180C. Le produit de formule (VI) peut être soumis à une réaction de réduction de la fonction oxo pour donner le produit de formule (VII) par exemple par du lithium dans de l'ammoniac liquide ou préférentiellement par l'hydrate d'hydrazine dans du diéthylène glycol en présence de potasse à une température de l'ordre de 130 C pendant environ 1 heure 30. Les produits de formule (VI) ou (VII) peuvent être soumis à une réaction d'addition sur le groupe hydroxy précédemment libéré du phénol par un dérivé halogéné de formule (VIII) ou (X) dans lequel le ou les atomes d'halogène peuvent être indifféremment des atomes de chlore ou de brome: soit par une réaction de condensation avec le dérivé halogéné de formule (VIII) tel que l'épichlorhydrine en présence d'un agent alcalin tel que la soude, la potasse, le carbonate de soude ou préférentiellement le carbonate de potassium au reflux d'un solvant organique tel que l'acétone ou encore une dialkylcétone telle que la méthyléthylcétone ou la méthyliso- butylcétone pendant 24 heures environ pour donner les produits de formule (IX), soit par une réaction de substitution avec le dérivé dihalo- géné de formule (X) tel que le 1-bromo 3-chloro propane au reflux d'un solvant polaire qui peut être indifféremment un alcool tel que l'éthanol, un dérivé oxo tel que l'acétone ou encore le DMF (Diméthylformamide) et en présence d'un agent basique tel que le carbonate de sodium ou de potassium pour donner les produits de formule (XI). L'addition de l'amine de formule (XII), telle que par exemple la tertbutylamine, sur les composés de formule (IX) ou (XI) s'opère au reflux pendant environ 2 heures d'un sol- vant polaire qui peut être un alcool tel que l'éthanol ou encore le DMF en présence ou non d'un agent basique tel que, par exemple, le carbonate de sodium ou de potassium. Les produits de formule (XIII) obtenus, peuvent ou non constituer des produits de formule (I). Ces produits de for- mule (XIII) constituent des produits de formule (1) quand Z' ne représente pas un groupe protecteur ou ne porte pas de groupe protecteur. Ces produits de formule (XTI) peuvent donc être soumis, si nécessaire et si désiré, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure éventuelle de Z' ou des groupes protecteurs que porte Z' si nécessaire pour obtenir Z par exemple par toute réaction de saponification par un agent tel que le cyanure de sodium en présence de DMSO (Diméthylsulfoxyde) à une tempéra- ture de l'ordre de 100 C ou préférentiellement la potasse alcoolique. b) réduction de la fonction oxo formée par X' et Y' en une fonction alcool par exemple par un hydroborure alcalin tel que le tétrahydroborure de potassium ou préférentiellement de sodium en milieu alcoolique tel que le méthanol ou préféren- tiellement le butanol au reflux o encore par l'hydrure d'alu- minium et de lithium dans du THF ou de l'éther. c) réduction de la double liaison du noyau pyrrole du radical indole par des procédés classiques afin d'obtenir les produits de formule (1) dans laquelle a, b, c et d représentent chacun un atome d'hydrogène. Cette réduction peut être obtenue: - par hydrogénation catalytique en présence de platine sous légère pression d'hydrogène, - par le diborane dans un solvant polaire tel que le THF suivi par un traitement dans une solution d'alcoolate de sodium ou de potassium dans un alcool, de préférence du méthylate de sodium dans le méthanol, - ou, également, par des complexes du diborane qui peuvent être par exemple un aminoborane tel que le pyridineborane ou le triméthylaminoborane dans un alcool tel que l'éthanol ou encore le dioxanne en présence d'acide chlorhydrique. d) halogénation en béta de l'atome d'azote sur le noyau pyr- role du radical indole par les procédés classiques suivie d'une hydrolyse en milieu acide afin d'obtenir les produits de formule (I) dans laquelle a et b forment une fonction oxo: l'halogénation peut être obtenue dans un N-halosuccinimide tel que le N-chlorosuccinimide (NCS) ou le Nbromnosuccinimide dans un solvant organique tel que le dioxanne ou l'acide acétique et l'hydrolyse peut être réalisée en milieu d'acide chlorhy- dricue ou d'acide phosphorique aqueux. e) dédoublement des produits racémiques par des procédés classiques pour obtenir les produits optiquement actifs et salifie, si désire, également par des méthodes connues, les produits de formule (I) pour obtenir les sels correspondants. Parmi ces méthodes de salification, peuvent être citées, par exemple, celles qui utilisent le caractère basique des pro- duits de formule (1): ainsi on peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule (1) en faisant réagir, en proportions sensiblement stoéchiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule (I). Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases corres- pondantes. Les produits de formule (II) telle que définie ci-dessus sont connus ou peuvent être préparés comme indiqué, notamment, dans J. Org. Chem. (1980), 45 p. 3350 et suivantes ou encore sont nouveaux et peuvent être préparés par addition d'un halogénure de formule (XIV): Hal-Z' (XIV) dans laquelle Z' a la signification indiquée ci-dessus et Hal représente préférentiellement un atome d'iode sur le produit connu de formule (XV) ou (lH)-indole-4-carboxaldéhvde: CHO D'o I n I(XV) N dans ur. mélange biphasique d'halogénure d'alkyle tel que le dichlorométhane et d'un milieu alcalin par exemple la soude aqueuse et d'un sel d'ammonium quaternaire tel que l'hydrogé- nosulfate de tétrabutyleammonium. Un exemple de cette prépa- ration est donnée dans la partie expérimentale. Les produits organo-métalliques de formule (III) sont des produits connus qui peuvent être préparés, par exemple, à partir du 1-bromo 4-méthoxy benzène ou 4-bromo ar.isole commer- cialisé sur lequel est ajouté un atome de magnésium en pré- sence de THF. Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés anti-arythmiques et bloquantes des canaux calcisodiques lents (propriété anti- calcique). Certains possèdent en outre des propriétés anti- agrégantes plaquettaires et béta-bloquantes. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi dans le traitement de l'insuffisance cardiaque et des arythmies, des douleurs migraineuses et de l'angine de poi- trine sous toutes ses formes aussi bien dans le cas d'angor spastigue que d'angor instable. Les médicaments selon 'iinven- tion sont également utilisables dans le cas de traitement ar.tithrombotique. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérives du 4- phénylméthyl 1H-indole de formule (I), ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables à titre de médicaments. La présente demande a également pour objet l'application, à titre de médicaments, des dérivés du 4-phénylméthyl 1H- indole, tels que définis par la formule (I), ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du 4-phénylméthyl 1H- - indole répondant à la formule (I) dans laquelle R et R1, identiques ou différents, représentent: - soit un atome d'hydrogène, - soit un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié ayant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical hydroxy - soit un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone ou un radical arylalkyle renfermant de 7 à 14 atomes de carbone, ce dernier radical étant éventuellement substitué sur le noyau aryle par 1, 2 ou 3 radicaux choisis parmi le groupe constitué par le radical hydroxy, les halo- gènes, les radicaux alkyle ou alkyloxy linéaires ou ramifiés ayant au plus 5 atomes de carbone et les radicaux trifluoromé- thyle, méthylthio, nitro, amino, monoalkylamino ou dialkyl- amino, ou R et R1 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, ce second atome d'azote non lié à A étant éventuellement substitué par: - soit un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de car- bone, - soit un radical phényle lui-même éventuellement substitué par 1, 2ou 3 radicaux choisis parmi le groupe constitué par le radical hydroxy, les halogènes, les radicaux alkyle ou alkyloxy linéaires ou ramifiés ayant au plus 3 atomes de carbone et les radicaux trifluorométhyle, méthylthio, nitro, amino, monoal':iylamino ou dialkylamino, - soit un radical naphtyle - soit un radical arylalkyle ou diarylalkyle renfermant de 7 à 14 atomes de carbone, chacun de ces radicaux étant éventuelle- ment substitué sur le noyau aryle par 1, 2 ou 3 radicaux choisis parmi le groupe ccnstitué par le radical hydroxy, les halogènes, les radicaux alkyle ou alkyloxy linéaires ou rami- fiés ayant au plus 3 atomes de carbone et les radicaux tri- fluoromêthyle, méthylthio, nitro, amino, monoalkylamino ou dialkylamino, et dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, chacun de ces radicaux linéaire ou ramifié ayant au plus 5 atomes d.--- carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, un radical arylalkyle renfermant de 7 à 14 atomes de carbone, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué sur le noyau aromatique par 1, 2 ou 3 radicaux choisis parmi le groupe constitué par le radical hydrcxy, les halogènes, les radicaux alkyle ou alkyloxy linéaires ou ramifiés ayant au plus 5 atomes de carbone, ou Z représente un groupe aminoalkyle de formule -R2-N-(R3) (R4) dans laquelle R3 et R4, identiques ou diffé- rents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, et R2 a la signification indiquée ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient également les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du 4-phénylméthyl 1H- indole répondant à la formule (I) dans laquelle Z est un atome d'hydrogène et dans laquelle R est un atome d'hydrogène, R1 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et A est tel que l'entier n a la valeur 3 ou A repré- sente le groupe -(CH2)-CH-(CH2)-, OH ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharr.aceuti- quement acceptables. iparmi les médicaments, objet de l'inventicn, cn retient particulièrement les meédicaments ca-actérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du 4-phénylméthyl 1HE- indole répondant à la formule (I) dans laquelle-a, b, c, d sont tels que l'un de a ou b forme avec l'un de c ou d une seconde liaison carbonecarbone et les autres représentent un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceu- tiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient tout particulièrement les nouveaux dérivés du 4-phénylméthyl 1HE-indole répondant à la formule (I), dont les noms suivent: - le [2-[3-[(1,1diméthyl éthyl) amino] 2-hydroxy propoxy] phényl] (lH-indol-4-yl) méthanone - le [2-r3-[(1,1-diméthyl éthyl) amino] propoxy] phényl] '1H- * indol-4-yl) méthanone - le 1-[(1,1-diméthyl éthyl) amino] 3-[2-[(iH-indol4-yl) méthyl] phénoxy] 2-propanol, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceu- tiquement acceptables. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affection en cause peut être par exemple, de 50 mg à 1 g par jour. Par voie orale, chez l'homme, le dérivé de l'exemple 4 peut être administré à la dose quotidienne de 300 mg à 600 mg, par exemple pour le traitement des troubles du rythme cardiaque, soit environ de 5 mg à 10 mg par kilo- gramme de poids corporel. L'invention a enfin pour objet les compositions pharma- ceutiques qui renfermant au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accep- tables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la- for- mule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables peuvent être incorporés dans des composi- tions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou paren- térale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéeifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les preparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employes dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les- conservateurs. L'invention s'étend également aux produits industriels nouveaux, utiles notamment pour la préparation des dérivés répondant à la formule (I), les produits intermédiaires répon- dant aux formules (II), (IV), (V), (VI), (VII), (IX) et (XI) tels que définis ci-dessus. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention, sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1: Fumarate neutre de [4-[3-[(1,1-diméthyl éthyl) amino] propoxy] phényl] (lH-indol-4-yl) méthanone STADE A: 1-[(4-méthyl phényl) sulfonyl] lH-indol-4-carbo- xaldehyde. A une suspension de 20 g d'indole 4-carboxaldéhyde dans 600 cm3 de benzène, on ajoute 150 cm3 de soude à 50 %, 4,75 g d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium et 30,24 g de chlo- rure de paratoluène sulfonyl. On agite pendant 1 h 30 à tem- pérature ambiante. On décante, extrait avec du benzène, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. Le rési- du, 42,1 g, est dissous dans 210 cm3 de benzène au reflux. On laisse refroidir 16 heures à température ambiante et essore. On obtient 23,96 g de produit recherché. F = 144-146WC. Le produit est utilisé tel quel pour le stade suivant. Spectre IR (CHC13) Absence de NH C=O aldéhyde 1691 cm-1 C-H aldéhyde 2740 cm-1 STADE B: alpha-(4-méthoxy phényl) 1-[(4-méthyl phényl) sulfony!] lHindole-4-méthanol A 22E cm3 d'une solution de magnésien de 4-rcmo arnisole dans le tétrahydrofuranne titrant 1,77 M/L on ajcute lentement à 0/+55C une sclution de 60 g du produit cbtenu au stade précédent dans 600 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 1 heure à 0/+5 C, ajoute 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium en maintenant la température à 5 C, extrait avec du chlorure de méthylène et amène à sec sous pression réduite. On obtient 114 g de produit que l'on empâte dans 150 cm3 d'éther isopropylique et recueille 78,2 g de produit recherché F = 90 C. Un échantillon analytique à -été obtenu en recristallisant 1 g du produit obtenu ci-dessus dans 10 cm3 d'isopropanol on a obtenu 0,93 g de produit. F = 90 C. SPECTRE IR Absence de C=O OH à 3601 cr7-1 (1612 cm-1 C=C)1599 " arcmratiîe (1586 " (1528 " )1511 " (1495 " STADE C: (4-méthoxy phényl) [l-[(4-méthyl phényl) sulfonyl] 1H-indcl-4-yll méthanone. A une solution de 78 g d'alcool obtenu au stade B dans 1500 cr3 de chlorure de méthylène on ajoute 15,6 g de silipo- rite NK 30 et 105,4 g de dichromate de pyridinium. On agite 20 h à température ambiante, filtre et concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant: chlorure de méthylène) et obtient 71,9 g de produit recherché, F = 135 C, utilisé tel quel pour le stade suivant. SPECTRE IR C=O 1646 cm-! C=C et aromatique: 1600, 1573, 1510, 1495 cm-1. STADE D: (lH-indol-4yl) (4-hydroxy phényl) méthanone On chauffe pendant 16 h & 1401C une solution comprenant 56,1 g du produit obtenu au stade précédent; 66,16 g de cya- nure de sodium et 370 cm3 de diméthylsufoxyae. On laisse revenir à température ambiante et ajoute 1500 c&3 d'acide chlorhydriqae 2 N, extrait avec de l'éther sulfurique et concentre à sec sous pression rédcite. On chomatographie le résidu (70,4 g) sur silice (éluant: chlorure de éethyiène- acetate d'éthyle (85-15)). On obtient 20,1 g du produit recherché F = 177 C. Ce produit est utilisé tel quel pour le stade suivant. Apres chromatographie sur silice de 5,5 g du produit ci- dessus (éluant: acétate d'éthyle-n hexane (4-6)) et recris- tallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle-n hexane, on a recueilli 3,96 g de produit pur. F = 177 C. Analyse pour C15HllNO2 Calculés: C% 75,94 H% 4,67 N% 5,9 Trouvés: 75,7 4, 6 5,8 STADE E: [4-(3-chloro propoxy) phényl] (1H-indol-4-yl) métha- none On agite au reflux pendant 4 h 30 un mélange de 5.,93 g du produit obtenu au stade précédent, 6,91 g de carbonate de potassium, 150 cm3 d'acétone et 9,84 g de 1-bromo 3-chloro propane. On laisse revenir à température ambiante, filtre, lave à l'acétone et concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (14,2 g) sur silice (éluant: chlo- rure de méthylène) et obtient 7,8 g de produit recherché, F = 86 C, que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. SPECTRE IR pas d' OH NH indole 3479 cm-1 >C=O 1640 cm-1 aromatique: 1601, 1575, 1509 cm-1 STADE F: [4-[3-[(1,1-diméthyl éthyl) amino] propoxyj phényl] (lHindol-4-yl) méthanone On chauffe à 140 C pendant 48 h en autoclave un mélange de 7,75 g du produit obtenu au stade précédent, 6,83 g de carbo- nate de potassium, 25,8 cm3 de tert-butylamine et 150 cm3 d'éthanol. On filtre, amène à sec sous pression réduite et chromatographie le résidu (11,7 g) sur silice (éluar.t: acé- tate d'éthyle-triéthylamine (95/05)). On obtient 6,32 g de produit recherché. STADE G: Fumarate neutre de [4-[3-[(1,1-diméthyl éthy!) amino] propoxy] phényl] (lH-indol-4-yl) méthanone On dissout 5,45 g du produit obtenu précedermenrt dans cr3 d'éthanol, filtre la solution puis ajoute une solutionr de 1,8 g d'acide fumarique dans 40 cM3 d'éthanol. Cnr. lace, essore 4,24 g de produit cristallisé que l'on purifie par recristallisation par chaud et froid dans 600 cm3 d'éthanol, on filtre, concentre à demi volume, glace, essore, rince à l'éther, sèche à 80"C sous pression réduite et obtient 3,62 g de produit pur. F = 210"C. Analyse pour: 2[C22H26N202]C4H404 Calculés: C% 70,56 H% 6,91 N% 6,86 Trouvés: 70,50 6,90 6,90 EXEMPLE 2: Fumarate neutre de [4-[3-[(1,1- diméthyl éthyl) amino] 2-hydroxy propoxy] phényl] (1H-indol-4-yl) méthanone STADE A: (lH-indol-4-yl) [4-[(2-oxirannyl) méthoxy] phényl] méthanone On agite pendant 3 heures au reflux un mélange de 2,37 g du produit obtenu au stade D de l'exemple 1 avec 2,76 g de carbonate de potassium, 1,18 cm3 d'épichlorhydrine et 40 cm3 d'acétone. On ajoute alors 1,18 cm3 d'épichlorhydrine et agite au reflux 5 h supplémentaires. On ajoute alors 1,18 cm3 d'épi- chlorhydrine et agite au reflux. Après 24 h de reflux, on filtre et amène à sec sous pression réduite. On chromatogra- phie le résidu (5,34g) sur silice (éluant: acétate d'éthyle- hexane (1-1)) et obtient 2,82 g de produit recherché. F = 96oC. SPECTRE IR NH indole 3480 cm-1 Cétone 1640 cm-1 Aromatiques: 1600, 1576, 1509, 1497 cm-1 STADE B: [4-[E3-r(l,l-diméthyl éthyl) amino] 2-hydroxy pro- poxy] phényl] (lH-indol-4-yl) méthanone On agite 2 heures au reflux une solution de 4,65 g d'épo- xyde obtenu au stade précédent, 100 cm3 d'éthanol et 9,94 cm3 de tertbutylamine. On distille à sec et chromatographie le résidu (6,83 g) sur silice (éluant: acétate d'éthyle- triéthylamine (9-1)), on obtient 4,77 g de produit recherché. STADE C: Fumarate neutre de [4-[3-[(1,1-diméthyl éthy.) amino] 2-hydroxy propoxy! phényl -(lH-indol-4-yl) methanone On opere comme au stade G de l'exemple I à partir de 4,6 a du produit obtenu précédemment et 1,46 g d'acide furarique. On obtient 3,4 g de produit attendu. F = 210'C. Analyse pour 2[C22H26N203]C4H404 Calculés: C% 67,9 H% 6,65 N% 6,6 Trouvés: 67,2 6,6 6,2 EXEMPLE 3: Benzoate de [2-[3-[(1,1-diméthyl éthyl) amino] propoxy] phényl] (lH-indol-4-yl) méthanone STADE A: 4-[[hydroxy (2méthoxy phényl) méthyl] 1-[(4-méthyl phényl) sulfonyl] lH-indols On opère comme au stade B de l'exemple 1 à partir de 80 g du produit obtenu au stade A de l'exemple 1 en utilisant 207 cm3 d'une solution de magnésien de 2-bromo anisole dans le tétrahydrofuranne titrant 2,28 M/L. On recueille 109 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant. SPECTRE IR Absence de >C=O OH à 3600 cm-1 Aromatiques: 1600, 1589, 1529, 1491, 1484 cm-1 SO2 1773, 1178 cm-1 S!ADE B: 4-(2-méthoxy benzoyl) 1-[(4-méthyl phényl) sufonyl2 Hi-indole On opère comme au stade C de l'exemple 1 à partir de 108,9 g d'alcool obtenu au stade A avec 150,8 g de dichromate de pyridinium. On obtient 101,4 g de produit recherche, F = 154 C, utilise tel quel pour le stade suivant. SPECTRE IR pas d'OH >C=O 1657 cm-1 C=C et aromatiques: 1599, 1580, 1521, 1488 cm- STADE C: 4-(2-hydroxy benzoyl) 1-[(4-méthyl phényl) sulfonyl] lH-indole On chauffe à 180 C pendant 4 heures un mélange de 85 g du produit obtenu au stade précédent et 600 g de chlorhydrate de pyridine. On refroidit à 80 C et ajoute 700 cm3 d'une solution saturée de carbonate de sodium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave avec 2 fois 300 cm3 d'acide chlorhydrique N puis à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (100,3 g) sur silice (éluant: chlo- rure de méthylene-hexane (8-2)). On obtient 78,8 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant. F = 110'C. SPECTRE IR Absorption générale du type -OH chélaté >C=O 1626 cm-1 C=C + aromatiques: 1606, 1594, 1583, 1524, 1485 cm-1 STADE D: (2-hydroxy phényl) (lH-indol-4yl) méthanone On agite au reflux pendant 1 h une solution de 84,2 g du produit obtenu au stade précédent et 850 cm3 de potasse étha- nolique à 10 %. On évapore le méthanol et reprend le résidu avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium; on extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On chromatographie le résidu (63,8 g) sur silice et recueille 49,6 g de produit que l'on empâte dans cm3 d'éther éthylique. On obtient 40,9 g de produit recherché. F = 165 C. SPECTRE IR NH indole 3479 cm-1 Absorption générale type -OH chélaté >c=o 1626 cm-1 aromatiques: 1613, 1598, 1575, 1503, 1425 ci-! STADE E: [2-(3-chloro propoxy) phényl] (1H-indol-4-yl) métha- none On opère comme au stade E de l'exemple 1 à partir de ,9 g de produit obtenu au stade précédent en utilisant 18,17 cm3 de 1-bromo 3-chloro propane. On chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène- hexane (75-25)) et obtient 14,4 g de produit recherché, F = 94 C, que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. SPECTRE IR C=O 1648 cm-1 NH indole 3479 cm-1 aromatiques: 1609, 1599, 1581, 1571, 1489 cm-1 STADE F: [2-[3-[(1,1-diméthyl éthyl) amino] propoxyl phényl] (1H-indol-4-yl) méthanone On opere comme au stade F de l'exemple 1 à partir de 14,3 g du produit obtenu au stade précédent. On recueille 12,12 g de produit attendu. F = 130'C. SPECTRE IR NH ir.dole 3479 cmr- >C=G 1649 cm-1 aromatiques et conjugués: 1609, 1599, 1581, 1572, 1488 cm1 STADE G: Benzoate de [2-[3-[(1,1-diméthyl éthyl) amino] propoxy] phényl] (1H-indol-4-yl) méthanone On opère comme au stade G de l'exemple 1 à partir de 3,0 g du produit obtenu au stade précédent en utilisant 1,05 g d'acide benzoique. On obtient 3,42 g de produit, F = 162C que l'on recristallise dans l'isopropanol. On recueille 2,73 g de produit recherché pur. F = 162 C. Analyse pour: C22H26N202, C7H602 Calculés: C % 73,71 H % 6,82 N % 5,93 Trouvés: 73,7 6,9 5,9 EXEMPLE 4: Fumarate neutre de [2-[3-[(1,l-diméthyl éthyl) amino] 2-hydroxy propoxy] phényl] (lH-indol-4-yl) méthanone STADE A: (1H-indol-4-yl) [2-[(2-oxirannyl) methoxy] phényl] méthanone On opère comme au stade A de l'exemple 2 à partir de ,9 g du produit obtenu au stade D de l'exemple 3 en utili- sant 3 fois 18 cm3 d'épichlorhydrine. On obtient 12,3 g du produit recherché que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. SPECTRE IR NH indole 3479 cm1 >C=O 1649 cm-1 aromatiques: 1609, 1600, 1581, 1571 cm1 STADE B: [2-[3-[(1,1-diméthyl éthyl) amino] 2-hydroxy pro- poxy] phényl] (1H-indol-4-yl) méthanone On opère comme au stade B de l'exemple 2 à partir de 12,3 g du produit obtenu au stade précédent. On obtient 12,45 g du produit recherché, F = 130 C, que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. STADE C: Fumarate neutre de [2-[3-[(1,1-diméthyl éthyl) amino] 2-hydroxy propoxy] phényl] (1H-indol-4-yl) méthanone On opère comme au stade G de l'exemple 1 à partir de 3,0 g du produit obtenu au stade précédent et 1,19 g d'acide fuma- rique en opérant dans l'éthanol. On obtient 2,05 g du produit recherché. F = 245 C. Analyse pour [C22H26N203]2, C4H404 Calculés: C % 67,91 H %_6,65 N % 6,6 Trouvés: 67,8 6,5 6,4 - EXEMPLE 5: Benzoate de 1-[(1,1-diméthyl éthyl) amino] 3-[2- [(lH-indol-4-yl) méthyl] phénoxy] 2-propanol STADE A: 2-[(lH-indol-4-yl) méthyl] phénol On agite 30 minutes à 1400C un mélange de 22,74 g du produit obtenu au stade D de l'exemple 3 avec 49,4 cm3 de monohydrate d'hydrazine, 96 cm3 de diéthylène glycol et 38,4 cm3 de lessive de potasse à 38 %. On chauffe à 210 C, distille l'eau et l'hydrate d'hydrazine et agite encore 1 h à 210 C. On laisse revenir à température ambiante et verse dans 300 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant: chlorure de méthylène), on recueille 20,55 g de produit recherché, F = 139 C, utilisé te- quel pour le stade suivant. SPECTRE IR NH indole 3480 cm-1 OH + associés 3598 cm-1 bandes aromatiques type: 1617, 1585, 1489 cm-1 2 alkylphénol autre aromatique: 1501 cm-1 STADE B: 4-r[2-r(2-oxirannyl) méthoxy] phényl] méthyl' 1H- indole On opère comme au stade A de l'exemple 2 à partir de ,0 g du produit obtenu au stade précédent en utilisant 3 fois 17,56 cm3 d'épichlorhydrine. On obtient 12,5 g du produit recherché, F = 78 C, que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. SPECTRE IR pas d'OH =C-NH- 3482 cm-1 aromatiques: 1611, 1600, 1587, 1492 cm-1 STADE C: l-[(l,l-diméthyl éthyl) amino] 3-[2-[(lH-indol-4-yl) méthyl' phénoxy] 2-propanol On opère comme au stade B de l'exemple 2 à partir de 13,06 g du produit obtenu au stade précédent. On obtient 16,45 g du produit recherché que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. STADE D: Benzoate de l-[(l,l-dimethyl éthyl) amino' 3-,2- :(!H-indol-4-yl) méthyl] phénoxy] 2-propanol On opère comme au stade G de l'exemple 3 à partir de 16,3 g du produit obtenu au stade précédent en utilisant ,65 g d'acide benzoique. On obtient 8,29 g du produit recherché. F = 195 C (Ethanol). Analyse pour C22H28N202, C702H6 Calculés: C % 73,39 H % 7,22 N % 5,9 Trouvés 73,0 7,3 5,8 EXEMPLE 6: Benzoate de N-(1,1-diméthyl éthyl) 3-[2-[(1H- indol-4-yl)-méthyl] phénoxy] propanamine STADE A: 4-[[2-(3-chloro propoxy) phényl] méthyl] lH-indole On opère comme au stade E de l'exemple 1 à partir de 8,0 g du produit obtenu au stade A de l'exemple 5. On obtient après chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène- hexane (1-1)), 10,8 g du produit recherché, F = 75 C, Tque l'on utilise tel quel pour le stade suivant. SPECTRE IR pas d'OH =C-NH- type indole 3484 cm-1 C=C et aromatiques: 1612, 1600, 1588, 1492 cm- STADE B: N-(l,l-diméthyl éthyl) 3-[2-[(lH-indol-4-yv) méthyl] phénoxy] propanamine On opere comme au stade F de l'exemple 1 a partir de ,55 g du produit obtenu au stade précédent. On obtient 8,65 g du produit recherché, F = 96'C, que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. STADE C: Benzoate de N-(l,l-diméthyl éthyl) 3-[2-[(lH-indol- 4-yl) méthyl] phénoxy] propanamine On opère comme au stade G de l'exemple 3 à partir de 8,12 g du produit obtenu au stade précédent en utilisant 2,95 g d'acide benzoïque. On obtient 7,42 g du produit recher- ché, F = 183 C, après recristallisation dans l'éthanol. Analyse pour C22H28N20, C7H602 Calculés: C % 75,95 H % 7,47 N % 6,11 Trouvés: 76,1 7,5 5,8 EXEMPLE 7: Benzoate de alpha-[2-[3-[(l,l-diméthyl éthyl) amino] propoxy] phényl] 1H-indole-4-méthanol STADE A: alpha-[2-[3[(1,l-diméthyl éthyl! amino' prczcxv: phényl, lH-indole-4-méthanol On agite au reflux 1 heure un mélange de 5,25 g de produit obtenu au stade F de l'exemple 3 avec 70 cm3 de butanol normal et 1,7 g d'hydroborure de sodium. On refroidit et ajoute cm3 d'une solution saturée de carbonate de sodium, extrait avec un mélange acétate d'éthyle-tétrahydrofuranne et amène à sec sous pression réduite. On chromatographie sur silice (éluant: acétate d'éthyle-triéthylamine (95-05>) on recueille ,0 g de produit F = 205 C. On recristallise 4,3 g de ce pro- duit dans 580 cm3 d'acétonitrile. On obtient 3,78 g de produit recherché F = 205 C. SPECTRE IR absence de >C=O absorptions complexes région NH/OH C=C et aromatiques: 1602, 1590, 1496 cm-1 Analyse pour C22H28N202 Calculés C % 74,97 H % 8,00 N % 7,95 Trouvés 75,0 7,9 8,2 STADE B Benzoate de alpha-[2-[3-[(1,1diméthyl éthyl) amino] propcxy] phényl]!H-indole-4-méthanol A un mélange chauffé à 70 C de 2,15 g de produit obtenu au stade A et 400 c=3 d'acétate d'éthyle on ajoute une solution de 0,745 g d'acide benzoïque dans ll cm3 d'acétate d'éthyle, filtre à chaud la solution obtenue, refroidit et obtient 2,62 g de produit recherché. F = 185 C. Analyse pour: C22H28N202, C7H602 Calculés:C % 73,39 H % 7,22 N % 5,90 Trouvés: 73,1 7,3 5,8 EXEMPLE 8: Benzoate de alpha-[2-[3-[(1,1-diméthyl éthyl) amino] 2-hydroxy propoxy] phényl] lH-indole-4-méthanol (Isomère A) STADE A: alpha-[2-[3-[(!,1-ditéthyl éthyl) amino] 2-hydroxy propoxy] phényl] 1H-indole-4-méthanol On opère comme au stade A de l'exemple 7 à partir de 6,9 g du produit obtenu au stade B de l'exemple 4. Après extraction à l'acétate d'éthyle et concentration à sec,-on chromatogra- phie le résidu sur silice (éluant: acétate d'éthyle-triéthyl- amine (95-05)) on recueille 1,71 g d'isomère A et 4,4 g de mélange d'isomères A+B. On chromatographie le mélange sur silice (éluant: acétate d'éthyle-triéthylamine-méthanci (80- 5-5)) et obtient au total, 3,29 g d'isomère A (F = 2050C) et 2,51 g d'isomère B que l'on chromatographie à nouveau pour obtenir 1,6 g d'isomère B utilisable pour l'exemple suivant. STADE B: Benzoate de alpha-[2-[3-[(l,l-diméthyl éthyl) amino] 2-hydroxy propoxy] phényl] lH-indole-4-méthanol (Isomère A) On recristallise 3,29 g d'isomère A obtenu au stade A dans 400 cm3 d'acétonitrile et recueille 2,66 g de produit. F = 205'C. On dissout 2,6 g d'isomère A recristallisé dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle et ajoute 0,86 g d'acide benzoique en solution dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle, on filtre, glace pendant 12 heures, essore et obtient 3 g de produit recherché F = 191 C. Analyse pour C22H28N2C3, C7H602 Calculés: C % 71,00 H % 6,98 N % 5,71 Trouvés: 70,9 7,1 5,6 EXEMPLE 9: Benzoate de alpha-[2-[3-[(1,1-diméthyl éthyl) amino] 2-hydroxy propoxy] phényl] 1H-indole-4-méthanol (Isomère B) A une solution de 1,25 g d'isomère B (obtenu au stade A de l'exemple 8) dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute une solution de 0,41 g d'acide benzoïque dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle. On recueille 1,1 g de produit attendu que l'on recristallise dans 200 cm3 d'acetonitrile. On obtient 0, 95 g de produit recherché. F = 1960C. Analyse pour C22H28N203, C7H602 Calculés: C % 71,00 H % 6,98 N % 5,71 Trouvés: 70,9 7,1 5,9 EXEMPLE 10: On a préparé des comprimés répondant à la formule: - produit de l'exemple 4........................ 100 mg - excipient q.s. pour un comprimé terminé à.... 150 mg (détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). ETUDE PHARMACOLOGIOUE 1) Action antiarythmique chez le rat. On trachéotomise des rats mâles pesant 300-350 g anes- thésiés par voie intrapéritonéale à l'aide de 1,20 g/kg d'uré- thane et les soumet à une respiration artificielle (40-50 insufflations de 3 ml/minute). ' On implante des aiguilles en sous cutané de manière à enregistrer l'électrocardiogramme des rats sur le signal. en dérivation DII. On administre les produits à tester par voie intraveineuse ou par voie orale. Au bout de cinq minutes dans le cas d'administration par voie intraveineuse et d'une heure dans le cas d'administration par voie orale, on perfuse la veine jugulaire des rats avec microgrammes/mn sous 0,2 ml d'une solution d'aconitine et on note le temps d'apparition des premières extrasystoles ventriculaires. La quantité d'aconitine perfusée est calculée puis exprimée en fonction du poids corporel de l'animal. Le pourcentage d'augmentation de la dose d'aconitine nécessaire pour déclencher des extrasystoles ventriculaires après traitement est calculé par rapport aux animaux témoins. Les résultats figurant sur le tableau ci-après montrent que les produits de la présente demande sont doués de remar- quables propriétés anti-arythmiques. I Produit de l'exemple i Dose Pourcentage de j Voie t mg/kg j protection j j 4 IV I 5 > 217 PO j 25 73 i I j j 9 IV j 5 > 165 PO l 25 91 j I j j 7 IV I 5 > 201 I I j j1 3 IV j 5 202 tPO 25 52 i j.I I 2 IV I 5 1 93 PO i 25 1 82 2) Test d'activité anticalcicue in vitro Artère caudale isolée du rat. Des anneaux d'artère caudale de rats Wistar ont été sus- pendus dans une solution de Krebs-bicarbonate (NaCl: ,8 mM, Kcl: 5,9 mM, Mg C12: 1,2 mM, NaH2PO4: 1,2 mM, NaHCO3: 15,5 mM, glucose: 12,6 mM) sans calcium en présence de phentolamine 10-5M, oxygéné par un mélange gazeux contenant % de CO2 dans l'oxygène et maintenu à 37 C. Après 30 minutes d'équilibre, les préparations ont été contractées toutes les 15 minutes à l'aide d'une solution dépolarisante (NaCl: 26,7 mM, Kcl: 100 mM, MgCl2: 1, 2 mM, NaH2PO4: 1,2 mM, NaHCO3: 15,5 mM, glucose: 12,6 mM) conte- nant 2,5 mM de CaC12. Quand les réponses contractiles sont devenues reproduc- tibles, le produit à tester est ajouté à des concentrations croissantes 15 mn avant chaque contraction. La concentration qui inhibe de 50 % la contraction induite par le chlorure de calcium est calculée (CI50). On constate d'après les résultats figurant sur le tableau ci-après que les produits de la présente demande possèdent une forte activité anticalcique. Produit de l'exemple I CI50 en micromoles l l l 6 0,4 1 0,46 2 1,9 2 4 6,2 3 1,9 3) Test de l'activité anti-aarégante plaquettaire. AGrégation plaquettaire. in vitro, sur plasma riche en placuettes (PRP? La mesure de l'agrégation plaquettaire est faite selon la méthode turbidimétrique de Born G.V. et Croos M.J. 1963, _. Physiol 168 178.-Le sang de lapin est prélevé sur citrate de NA à 3,2 % par ponction cardiaTae. Le plasma riche en plaquet- tes est obtenu par centrifugation et ajuste.er.nt du nombre des plaquettes à 300 000 ml. L'agrégation est induite par le collagène (40 micro- grammes/ml de PRP) ou le PAF acéther (0,05 micromoles/l de PRP). Les molécules à tester sont mises à incuber à différentes concentrations dans le PRP 2 minutes avant l'agent agrégant. Les résultats sont exprimés en CI50 (concentration inhi- bant l'agrégation de 50 % par rapport aux courbes témoins). I Produit de I CI50 en 10-5 M I l'exemple [ Induction par le t Induction par le I I COLLAGENE PAF ACETHER ! 3 I 3,1 I 4,7 4 0,95 I 5,5 1 5 t 1,8 I 4,2 ! 6 1,4; 3,7 II 4) Etude de la toxicité aiqce On a évalué les doses létales DL0 des différents composés testés après administration par voie orale chez la souris. * On appelle DL0 la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. Les résultats obtenus sont les suivants: 1 Produit de l'exemple X DL0 en mg/kg 3 13 C 1 5 i > 200 1 7 100 l 8 I > 200 9 t > 200 t 1 REVENDICATIONS 1) Les produits de formule générale (I): Rl O-A-N Y d c- (I) b a dans laquelle R et R1 sont tels que: - soit R et R1, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkênyle ou alkynyle linéaire ou ramifié ayant au plus 8 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 12 atomes de car- bone ou un radical arylalkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, chacun de ces radicaux étant éventueilement subs- titué, - soit R et R1 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxy- gène, de soufre ou d'azote, éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant au plus 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 12 atomes de carbone, un radical phényle, naphtyle, arylalkyle ou diarylalkyle renfermant de 7 à 14 atomes de carbone, chacun de ces radicaux étant lui-même éventuellement substitué, A représente: - soit une chaine (CH2)n dans laquelle n peut prendre les valeurs 2, 3, 4 ou 5 - soit une chaîne -CH2-CH-CH2- OH OHi X et Y sont tels que: - soit chacun représente un atome d'hydrogène, - soit l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre repré- sente un radical hydroxy, - soit X et Y forment ensemble un radical oxo, les substituants a, b, c, d sont tels que: - soit ils représentent chacun un atome d'hydrogène - soit a et b forment ensemble une fonction oxo et c et d représentent chacun un atome d'hydrogène - soit l'un de a ou b forme avec l'un de c ou d une double liaison et les autres substituants représentent chacun un atome d'hydrogène, Z représente: - soit un atome d'hydrogène, - soit un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, chacun de ces radicaux linéaire ou ramifié ayant au plus 5 atomes de car- bone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 12 atomes de carbone, un radical arylalkyle renfermant de 7 à 14 atomes de carbone, chacun-de ces radicaux étant éventuellement substitué, ou bien Z représente un groupe aminoalkyle de formule -R2-N-(R3)(R4) dans laquelle R2 est un radical alkylène renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et R3 et R4 sont tels que: - soit R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant au plus 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle ren- fermant de 4 à 12 atomes de carbone ou un radical arylalkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué, - soit R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel. ils sont liés, un hétérocycle saturé ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxy- gène, de soufre ou d'azote, éventuellement substitué sur l'atome d'azote non lié à R2 par un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyie ren- fermant de 4 à 12 atomes de carbone, un radical phényle, naphtyle, arylalkyle ou diarylalkyle renfermant de 6 à 14 atomes de carbone, chacun de ces radicaux étant lui-même éventuellement substitué, lesdits composés de formule (I) pouvant être sous toutes les formes énantiomères, racémiques ou diastéréoisomères possibles et sous forme de sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 2) Les produits de formule (I) telle que définie à la reven- dication 1 dans laquelle R et R1, identiques ou différents, représentent: - - soit un atome d'hydrogène, - soit un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié ayant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical hydroxy - soit un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone ou un radical arylalkyle renfermant de 7 à 14 atomes de carbone, ce dernier radical étant éventuellement substitué sur le noyau aryle par 1, 2 ou 3 radicaux choisis parmi le groupe constitué par le radical hydroxy, les halo- gènes, les radicaux alkyle ou alkyloxy linéaires ou ramifiés ayant au plus 5 atomes de carbone et les radicaux trifluoromé- thyle, méthylthio, nitro, amino, monoalkylamino ou dialkyl- amino, ou R et R1 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, ce second atome d'azote non lié à A étant éventuellement substitué par: - soit un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de car- bone, - soit un radical phényle lui-même éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 radicaux choisis parmi le groupe constitué par le radical hydroxy, les halogènes, les radicaux alkyle ou alkyloxy linéaires ou ramifiés ayant au plus 3 atomes de carbone et les radicaux trifluorométhyle, méthylthio, nitro, amino, monoalkylamino ou dialkylamino, - soit un radical naphtyle soit un radical arylalkyle ou di-rylalkyle renfermar. nt de 7 à 14 atomes de carbone, chacun de ces radicaux étant éventuelle- ment substitué sur le noyau aryle par 1, 2 ou 3 radicaux choisis parmi le groupe constitué par le radical hydroxy, les halogènes, les radicaux alkyle ou alkyloxy linéaires ou rami- fiés ayant au plus 3 atomes de carbone et les radicaux tri- fluorométhyle, méthylthio, nitro, amino, monoalkylamino ou dialkylamino, lesdits composés de formule (I) pouvant être sous forme de sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 3) Les produits de formule (I) telle que définie aux reven- dications 1 et 2 dans laquelle Z représente un atome d'hydro- gène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, chacun de ces radicaux linéaire ou ramifié ayant au plus 5 atomes de car- bone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, un radical arylalkyle renfermant de 7 à 14 atomes de carbone, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué sur le noyau aromatique par 1, 2 ou 3 radicaux choisis parmi le groupe constitué par le radical hydroxy, les halogènes, les radicaux alkyle ou alkyloxy linéaires ou rami- fiés ayant au plus 5 atomes de carbone, ou Z représente un groupe aminoalkyle de formule -R2-N-(R3)(R4) dans laquelle R3 et R4, identiques ou diffé- rents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, et R2 a la signification indiquée à la revendication 1, lesdits composés de formule (I) pouvant être sous forme de sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 4) Les produits de formule (I) telle que définie aux reven- dications 1 à 3 dans laquelle Z est un atome d'hydrogène, lesdits composés de formule (I) pouvant être sous forme de sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. ) Les produits de formule (I) telle que définie aux reven- dications 1 à 4 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, R1 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et A est tel que l'entier n a la valeur 3 ou A repré- sente le groupe -(CH2)-CH-(CH2)-, OH lesdits composés de formule (T) pouvant être sous forme de sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 6) Les produits de formule (I) telle que définie aux reven- dications 1 à 5 dans laquelle a, b, c, d sont tels que l'un de a ou b forme avec l'un de c ou d une seconde liaison carbone-- carbone et les autres représentent un atome d'hydrogène, lesdits composés de formule (I) pouvant être sous forme de sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 7) Les dérivés de formule (I) telle que définie à la reven- dication 1 dont les noms suivent: - le [2-[3-[(1,1-diméthyl éthyl) amino] 2-hydroxy propoxy] phényl] (lH-indol-4-yl) méthanone - le [2-[3-[(1,1-diméthyl éthyl) amino] propoxy] phényl] (iH- indol-4-yl) méthanone - le 1-r(1,1-diméthyl éthyl) amino] 3-E[2-[(lHindol-4-yl) méthyl] phénoxy] 2-propanol, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 8) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (II): CHO dans laquelle Z' représente: soit les valeurs indiquées à la revendication 1 pour le radi- cal Z à l'exception de la valeur hydrogène, soit lesdites valeurs dans lesquelles les fonctions réactives sont protégées, soit un groupe protecteur, à une réaction de condensation avec un organo-métailicae de formule (III): OK - (III) M-Hal dans laquelle K représente un groupe protecteur du radical hydrcxy, M représente un atome de lithium ou de Mg-Hal, Hal représentant un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule (IV): OK HO fj (IV) N z' que l'on soumet à une réaction d'oxydation pour obtenir le produit de formule (V): OK 3 V0 (V) dont on libère sélectivement le groupe hydroxy pour obtenir le produit de formule (VI): , OH O= I (VI) N que, si désire, l'on soumet à une réaction de réduction de la fonction oxo pour obtenir le produit de formule (VII): ,1O NX (VII) et soumet les produits de formule (VI) ou les produits de formule (VII) à une réaction de condensation sur le groupe hydroxy: - soit par le produit de formule (VIII): Hal-CH2-CH FH2 - (-VII- 0pour obtenir le produit de formule IX pour obtenir le produit de fon. l 'X 13O0 -CH2-CH -CH2 o X I (IX-) I dans laquelle X' et Y' représentent un atome d'hydrogène ou forment ense.rble une fonction oxo - soit par le-produit de formule (X): Hal-A-Hal (X) dans laquelle A représente -(CH2)n pour obtenir le produit de formiule (XI): [. - O-A-Hal (x) (XI) I Z' dans lawaelle X' et Y' ont la signification donnée ci-dessus et soumet les produits de formule (IX) ou (XI) à une réaction d'addition par l'amine de formule (XII) NH-(R) (R1) (XII) dans laquelle R et R1 ont la signification indiquée à la revendication 1, pour obtenir les produits de formule (XIII): Rl O-A-N Ys (XIII) Z' zn que l'on soumet, si nécessaire et si désiré, à l'une ou plu- sieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure éventuelle de Z' ou des groupes protecteurs que porte Z' si nécessaire pour obtenir Z b) réduction de la fonction oxo formée par X' et Y' en une fonction alcool c) réduction de la double liaison du noyau pyrrole du radical indole afin d'obtenir les produits de formule (I) dans la- qaelle a, b, c et d représentent chacun un atome d'hydrogène d) halogénation en béta de l'atome d'azote sur le noyau pyr- role du radical indole suivie d'une hydrolyse en milieu acide afin d'obtenir les produits de formule (I) dans laquelle a et b forment une fonction oxo e) dédoublement des produits racémiques par des procédés classiques pour obtenir les produits optiquement actifs et salifie, si désiré, les produits de formule (I) pour obtenir les sels correspondants. 9) A titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. ) A titre de médicaments, les produits définis aux reven- dications 4 à 7 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides phar.maceu- tiquement acceptables. 11) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis par la revendication 9 ou 10. 12) A titre de produits industriels nouveaux, les produits intermédiaires répondant aux formules (II), (IV), (V), (VI), (VII), (IX) et (XI) tels que définis à la revendication 8.