Brevet FR2643080A1 — publié le 19900817

La présente invention a été faite au Laboratoire Structure et Vie - Faculté de Pharmacie - de l'Université Paul Sabatier de Toulouse laboratoire associé au CNRS. La présente invention concerne des dérivés oxodiaminocyclotriphosphazènes de configuration SPIRO et/ou ANSA, des procédés pour leur préparation et leurs applications. L'action des polyamines biogènes (diaminopropane, putrescine, cadaverine, spermidine, spermine et homologues) sur l'hexachlorocyclotriphosphazène N3P3C16 conduit à des architectures univoques dont la nature dépend de la polyamine utilisée (1). En effet, le diaminopropane (DAP) et la putrescine (PUT) s'accrochent dans la configuration SPIRO, c'est-à-dire sous la forme d'une boucle greffée sur le même atome de phosphore du cycle N3P3 (substitution géminale). La cadaverine (CAD) et ses homologues supérieurs pour leur part sont dotés d'une chaîne méthylénique trop longue pour boucler sur un même cycle N3P3. Elles engendrent donc logiquement des ponts (configuration dites BINO) entre deux de ces cycles (2). La sperdimine (SPD), la spermine (SPM) et leurs molécules parentes conduisent enfin à deux types de configuration suivant le solvant utilisé : soit les configurations dites naturelles, appelées SPIRBINO et DISPIRBINO, que l'on obtient pures dans tout solvant aprotique (1), soit les configurations dites forcées, SPIRANSA (3) et DISPIRANSA (4), que l'on obtient dans le chloroforme. Enfin, le bis-(2-aminopropyl)-éther, H2N-(CH2)2-0-(CH2)2- NH2, isologue mono-oxygéné de la cadavérine, conduit -de manière un peu surprenante à priori- à une configuration dite ANSA (5,6,7) dans laquelle les deux fonctions amines primaires se greffent sur deux atomes de phosphore différents du cycle N3P3 comme une arche ou mieux comme une anse de panier (substitution non-géminale). Ces différentes structures constituent toutes des précurseurs chlorés de médicaments antitumoraux immuno-modulateurs "vectorisés" potentiels (8), (9). Ces médicaments ayant vocation à être injectés par voie intra-veineuse dans le sérum physiologique (solution à 5,9 9o de NaCI dans l'eau), il est important de souligner le fait que la solubilité dans liteau des différents médicaments dépend d'une manière quasi manichéenne de la configuration de la polyamine vecteur. C'est ainsi par exemple que la configuration SPIRO induit des solubilités dans liteau de l'ordre de 2 kg/litre alors qu'une configuration BINO réduit cette solubilité à moins de 2 g/litre. C'est en particulier pour améliorer cette solubilité qu'il a été décidé d'introduire des atomes d'oxygène dans la chaîne méthylénique des polyamines. Une telle modification permet d'une part d'augmenter considérablement la solubilité des produits. aussi bien dans les solvants organiques que dans l'eau et d'abaisser également leurs points de fusion. La présente invention se rapporte aux composés oxodiamino cyclotriphosphazenes, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I dans laquelle: R1, R, R3, R4, R5, R6 indépendamment l'un de l'autre peuvent représenter un halogène, ou R1 et R2, R3 et R4, R5 et R6 et/ou R1 et R3 indépendamment les uns des autres représentent au moins une chaîne de formule II :: -NR-[(CH2)n-O]p-(CH2)m-NR'dans laquelle R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un groupe allyle en Cl 4 et, n, m et p sont des entiers de I à 10 avec n pouvant représenter des valeurs différentes dans la chaîne alkyloxy formée, sous réserve que lorsque R1 et R3 représentent une chaîne de formule Il et m = n = 2 alors p est différent de 1 si R = R' = H. Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule I dans lesquels la chaîne de formule Il est représentée par l'une des structures suivantes 1)-NH-(CH2)n-O-(CH2)m-NH avec m et n étant compris entre 2 et 7, et de préférence étant égaux à 2. 2) -NH-(CH2)n-O-(cH2)n-o-(cH2)m 9 avec m, n, n' étant compris entre 2 et 7 et de préférence égaux à 2, 3 ou 4. Les composés ont alors la dénomination MACRO. 3)-NH-(CH2)n-O-(CH2)n'-O-(CH2)n"-O-(CH2)m-NH avec n, n1, n" et m étant compris entre 2 et 7 et étant de préférence égaux à 2 ou 3. Les composés ont alors la dénomination MEGA. 4)-NH-(C3H6O)n-C3H2-NH- ou - NH-(C2H40)p-C2H4-NH- avec p étant égal à 4 ou 5 ou plus. Dans ce cas, les composés sont dits GIGA. De même, outre les substitutions de type SPIRO ou ANSA déjà décrites, les chaînes peuvent être numérotées selon leur structure sous forme mOnOm. Par exemple -NH-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-NH- sera noté (30203). L'invention se rapporte également au procédé de préparation des composés de formule I. Les dérivés oxodiaminocyclotriphosphazènes sont obtenus en faisant réagir l'hexachlorocyclotriphosphazène avec un ou plusieurs composé(s) de formule 111 Les dérivés de formule III se greffent sur N P C1 dans deux configurations dites ANSA ou SPIRO que l'on peut obtenir d'une manière stéréospécifique et stéréosélective en faisant varier les conditions expérimentales, c'est-à-dire la nature du solvant, la stoechiométrie de la réaction, l'ordre d'introduction des réactifs. Ainsi, pour préparer les composés de formule I pour lesquels seul "R1 et R 3" représente une liaison de formule Il, c'est-à-dire les composés mono ANSA, on additionne l'hexachlorocyclotriphosphazène à un excès d'un composé de formule III, de préférence dans une stoechiométrie double, dans un solvant de type THF ou acétonitrile. En revanche, les composés de formule I, pour lesquels soit " R1 et R2", "R 3 et R 4" ou "R et R6" représente une liaison de formule Il. c'est-à-dire les composés dits mono SPIRO. sont obtenus en additionnant de préférence une quantité stoechiométrique de polyoxydiamine de formule III à l'hexachlorocyclotriphosphazène N3P3Cl6. La réaction s'effectue dans ce cas de préférence dans le toluène à l'interface d'une solution aqueuse saturée en Na2CO, laquelle a pour rôle de piéger l'acide chlorhydrique formé lors de la réaction. Quant aux composés de formule I pour lesquels R1 et R2, R3 et R4 et R5 et R6 représentent au moins deux liaisons représentées en formule II, c'est-à-dire les composés dits di-SPIRO et tri-SPIRO, ils peuvent être préparés soit en greffant une ou deux liaisons supplémentaires de formule III sur un composé de formule I mono ou di-SPIRO selon la présente invention, soit directement à partir du N3 P3C16. Le deuxième procédé donnant des rendements plus élevés, ces composés seront de préférence préparés en ajoutant à un équivalent d'hexachlorocyclotriphosphazène, en solution dans un mélange CH2Cl2/ éther de pétrole 3/7, un excès de composé de formule III, par exemple 4 à 5,25 équivalents dans le cas de la préparation d'un composé di-SPIRO de formule 1. Selon chacun de ces procédés, le composé de formule I souhaité est isolé du mélange réactionnel après éventuellement filtration du chlorhydrate, évaporation du solvant et élimination du N P Cl6 en excès, puis purifié par chromatographie sur silice et recristallisé. Tous ces composés de formule I sont obtenus à l'état cristallisé avec un rendement toujours au moins égal à 50 %. Ces procédés seront plus précisément décrits dans les exemples suivants présentés à titre non limitatif de l'invention. La présente invention se rapporte également aux applications de ces composés de formule 1 obtenus selon l'invention. La structure aux rayons X de ces composés de formule I met en évidence l'accessibilité des sites de coordinations des macrocycles SPIRO et/ou ANSA vis-à-vis d'un "acide" (métal ou métallolde) dur ou mou au sens de PEARSON. Il est ainsi possible d'envisager des propriétés potentielles de ces architectures macrocycliques "cryptatées". La complexation intra-moléculaire peut se faire par les atomes d'oxygène et/ou par les atomes d'azote sp2 (bases molles) de la boucle ou de l'arche, et ce d'une manière qui dépendra de la taille de la cavité macrocyclique ; on pourra ainsi complexer de manière sélective tel ou tel cation dans un mélange complexe, avec des applications telles que la régulation du métabolisme sodium-potassium par exemple. De même, la complexation inter-moléculaire peut se réaliser elle aussi par les mêmes sites de coordination mais avec des possibilités beaucoup plus grandes quant à la taille des métaux envisageables. Les figures 1 et 2 rapportent quelques unes des structures en cause, les complexes ainsi obtenus pouvant être utilisables en catalyse homogène ou hétérogène. La distribution particulière des atomes d'oxygène dans les macrocycles les prédisposent à des interactions spécifiques avec des métaux tels que Ba, Bi, Y, Cu, Ti et AI qui engendrent des structures superconductrices. Certaines de ces structures macrocycliques sont également des précurseurs chlorés de médicaments anticancéreux immuno-modulateurs, dans la ligne de ceux antérieurement couverts par les brevets 82 19768 et 86 03155. Il peut être également envisagé la complexation par ces structures rnacrocscliques d'isotopes utilisés en imagerie et en conséquence l'application des complexes ainsi obtenus pour la localisation en imagerie des cellules cancéreuses. EXEMPLE 1 : Préparation des composés ANSA-N3P3C14 r HN(CH2)n7O(CH2)nO(CM2)m -NH ] avec n = m = n' = 2 : I, n = m = 3 et n' = 2 Il et n = m = 3 et n' = 4 : III La réaction est réalisée en mettant en présence I équivalent d'hexachlorocyclotriphosphazène et 2 équivalents du dérivé dioxoalkylediamine correspondant dans le THF. Elle dure environ 24 heures et on la considère comme complète lorsque le singulet de N3P3Cl6 à 25,0g pprn en RMN du 31P (Bruker WH90, CDCl3) a disparu. Le chlorhydrate étant filtré, on évapore le solvant sous vide à Z5 C. Les produits bruts sont mis en solution dans un mélange acétonitrile-toluène (3:7) et les solutions sont passées sur de courtes colonnes de silice pour conduire à des filtrats incolores exempts de chlorhydrate. Le solvant est alors évaporé sous vide à 25 C. Les poudres blanches ainsi obtenues sont alors dissoutes dans le minimum de dichlorométhane et l'on ajoute un large excès (5 fois en volume) d'éther de pétrole (35-6G C). Le tout est laissé au repos et une évaporation lente du solvant conduit à des jets de cristallisation dont les premiers correspondent aux seuls singulets à 21,15 et 21,38 ppm en RMN du 31P.Les rendements en produits purs cristallisés sont de l'ordre de 70 % dans les trois cas, les Rf en CCM étant respectivement égaux à 0,76 (11), 0,72 (III) et 0,70 (I) avec l'acétate d'éthyle comme éluant. F = 132O C (II), 1230 C (III) et 174 C (I). La spectrométrie de masse par impact électronique révèlent les ions moléculaires à m/z 449 (II), 477 (III) et 421 (I) (avec des distributions isotopiques qui correspondent bien à la présence de quatre atomes de chlore dans les trois molécules étudiées), c'est-à-dire exactement aux masses attendues. Les spectres de RMN du31P des trois composés décrits ici restent des singulets ou, au mieux, des singulets à épaulements à 101,2 MHz (Bruker WM 250) et même à 121,5 MHz (Bruker WM 300). Ils sont par contre "éclatés" en spectres A2B (du second ordre toutefois encore) à 202,46 MHz (Bruker WM5G0) et sont enfin tout à fait du premier ordre à 242,95 MHz (Prototype Bruker WM 60O du CEN de Saclay, Dr Bruno PERLY). Le composé Il cristallise dans le système monoclinique, groupe d'espace P21/n, a = 15,276 (9), b = 7,884 (4) , B = 100,3 -3 (1) , V = 1846(1) A, Z = 4 Dx = 1,623 Mg m , R = 0,032 pour 1329 réflexions uniques et 197 paramètres. Le composé III cristallise dans le système monoclinique, groupe d'espace P21/n, a = 15,405 (7), b = 8,728 (2), c = 15,685 (5) ,,B = 98,10 (3) , V = 2088 (1) A3, Z = 4, Dx = 1,52 (3) Mg m, R = 0,077 pour 1743 réflexions uniques et 247 paramètres. EXEMPLE 2 : Préparation des composés SPIRO-N3P3Cl4[HN-(CH2)n-O-(CH2)n'-O (CH2)m-NH ] avec n = n' = m = 2:IV, n = m = 3 et n' = 2: V et n = m = 3 et n' = 4 : VI La réaction mise en oeuvre est la même que celle décrite à propos des isomères ANSA dans l'exemple 1 mais elle s'effectue ici dans le toluène à l'interface d'une solution aqueuse saturée en Na2CO3, laquelle a pour râle de piéger l'acide chlorhydrique formé lors de la synthèse (une seule molécule de dioxodiamine est donc suffisante ici dans I 'équation de la réaction). L'oxodiamine est ajoutée cette fois au N3P3C16, contrairement à l'exemple 1. La réaction prend ici encore 24 heures mais elle n'est en aucun cas complète, une part importante du N3P3C16 de départ ne réagissant pas. Au bout de 24 heures donc, la phase organique est séchée sur Na2SO, et le solvant est éliminé sous vide à 25 C. Les spectres RMN du 31P des poudres blanches ainsi obtenues révèlent un doublet centré sur 25-22 ppm et un triplet centré sur 9-11 ppm ainsi que le singuiet à 20,09 ppm du N3P3Cl6 n'ayant pas réagi. Ce dernier est éliminé par un simple lavage au n-heptane dans lequel il est soluble tandis que les dérivés SPIRO ne le sont pratiquement pas. Les poudres ainsi débarrassées de N3P3Cl6 sont mises en solution comme précédemment dans le minimum de dichlorométhane et après addition de 5 volumes d'éther de pétrole et évaporation lente, on obtient les trois produits sous la forme de micro-cristaux pour (IV) et de mono-cristaux pour (V) et (VI).Les rendements en produits cristallisés purs sont de l'ordre de 50 ó. Les Rf en CCM sont égaux à 0,70 (IV), 5,76 (V) et 0,79 (VI) avec l'acétate d'éthyle comme éluant, F = 157 C (IV), 1040C (V) et 100 C (VI). Les spectres de masse en impact électronique révèlent comme attendu les pics moléculaires à m/z 421, 449 et 477 avec des distributions Isotopiques conformes à la présence de quatre atomes de chlore dans les molécules. Ainsi donc, (IV), (V) et (VI) sont isomères de (I), (II) et (III) et leurs spectres RMN du 31P à 202, 46 MHz (Bruker WM 500) confirment tout à fait la configuration SPIRO de la dioxodiamine dans les trois composés. La structure aux rayons X du dérivé (V) a été déterminée. Ce composé cristallise dans le système monoclinique, groupe d'espace 12/a a = 16,061 (5). b =11,157(4), c = 21,161 (6) , ss = 98,4 (1), V = 3751(2) 3, Z = S Dx = 1.597 Mg m 3, R = 0,046 pour 3001 réflexions uniques et 199 paramètres. La structure aux rayons X du dérivé (VI) a été déterminée. Ce composé cristallise dans le système orthorhombique, groupe d'espace O P21 212 a = 12,638(4), b = 17,364 (9), c = 19,334 (14) A, V = 4242 A , = 8, DX = 1,50 (5) Mg m-3 R R 0 046 pour 1395 réflexions uniques et 441 paramètres (NB : 2 molécules cristallographiquement indépendantes dans la maille). EXEMPLE 3 Préparation du composé ANSA - N3P3C14 [ HN-(CH2) 3-O-(CH2)2-o-(CH2)2 O-(CH2)3-NH J (vil) Le composé est obtenu à partir du diéthylène glycol bis-(3-aminopropyl)-éther dans les stoechiométries N3P3Cl6/trioxodiamine (I : 2 ). La réaction est effectuée dans le tétrahydrofuranne. Elle dure environ 24 heures et on la considère comme complète lorsque le singulet de N3P 3Cl6 à 20,09 ppm en R.NIN du 31P (Bruker WH90, CDC13) a disparu. Le chlorhydrate étant filtré, on évapore le solvant sous vide à 250C. On obtient ainsi une poudre jaunâtre dont le spectre de RMN 31P révèle essentiellement un singulet à 20,97 ppm (Bruker WH90, CDC13). Le produit brut ainsi obtenu est dissous dans un mélange acétonitrile-toluène (3 : 7) et filtré sur une petite colonne de silice pour éliminer la couleur jaune et les dernières traces de chlorhydrate.Le solvant est ensuite évaporé sous vide à 250C et la poudre blanche ainsi obtenue est dissoute dans de l'acétate d'éthyle et cette solution est alors soumise à une chromatographie sur colonne de silice classique. Le composé VII pur est obtenu avec un rendement global de 58 Só. Son Rf en CCM est égal à G,41 avec l'acétate d'éthyle comme éluant. Ce produit final, obtenu en poudre, est alors dissous dans un minimum de dichlorométhane et l'on ajoute alors un excès (5 fois en volume) d'éther de pétrole (35-60 C). Une lente évaporation de la solution fournit des jets de cristallisation successifs dont les cinq premiers ne comportent plus que le singulet à 20,97 ppm en RMN du 31p, F = 105 C. La spectrométrie de masse en impact électronique révèle le pic moléculaire à la valeur attendue, soit m/z 493, avec une distribution isotopique confirmant la présence de quatre atomes de chlore dans la molécule. En RMN du 31P, le spectre à. 20t,46 MHz (Brucker WM500, CDCI, ou mieux C6D6) est un A2B qui reste encore du second ordre et seule la RMN du 31P à 242,95 MHz (Prototype Bruker WM600 du CEN de Saclay, Dr Bruno PERLY) révèle le spectre A2B attendu au premier ordre S(PC12) = 21,10 ppm. S(PClNH) = 21,58 ppm 23PP - 440 Hz. EXEMPLE 4 : Préparation du composé SPIRO - N3P3C14 [ HN-(CH2)3-o-(CH2)2-o-(CH2)2- O-(CH2)3-NH J La réaction mise en oeuvre est la même que celle décrite à propos de l'isomère ANSA de 1' exemple 3, mais elle s'effectue ici dans le toluène à l'interface d'une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium qui a notamment pour rôle de piéger l'acide chlorhydrique formélors de la réaction (une seule molécule de trioxodiamine est donc suffisante pour une telle réaction). La trioxodiamine est cette fois ajoutée au N3P3Cl6, contrairement au cas du composé ANSA. La réaction prend ici encore 24 heures mais elle n'est en aucun cas complète, une certaine quantité du x3P3C16 de départ ne réagissant pas.Au bout de 24 heures donc, la phase organique est séchée sur Na2 504 et le solvant est éliminé sous vide à 25 C. On obtient ainsi une huile visqueuse jaune pâle qui n'est autre qu'un ciathrate du produit attendu avec le toluène. Le N3P3Cl6 en excès et le toluène clathraté sont éliminés par un simple lavage au n-heptane. La poudre jaune pâle ainsi déclathratée est mise en solution dans le minimum de dichlororométhane et après addition de 5 volumes d'éther de pétrole (35-60 C) et évaporation lente, on obtient le composé attendu (VIII) sous la forme d'une poudre microcristalline parfaitement blanche avec un rendement global de 5O %. F = 86 C, Rf = G,51 en CCM avec l'acétate d'éthyle comme éluant. Le spectre de masse en impact électronique (RIBERMAG R1010) révèle l'ion moléculaire à la position attendue, soit à m/z 493, avec une distribution isotopique conforme à la présence de quatre atomes de chlore dans la molécule. Le spectre RMN du31P à 202,46 MHz (Bruker WM500, CDCl3) confirme tout-à-fait cette assignation : C'est un spectre A2B avec un doublet PCl2 à 20,57 et 21,70 ppm et un triplet P (boucle MEGA-SPIRO) centré sur 9,51 ppm, 2JPP = 41,18 Hz. La structure aux rayons X de ce composé a été déterminée. Il cristallise dans le système orthorhombique, groupe d'espace Pca21, - a = 15,453 (3), b = 13,978 (2), c = 9,818 (2) A, V = 2120(1) A3 - 4,- Dx = 1,55 (1), Dm = 1,55 (3) Mg m-3, R = 0,038 pour 1987 réflexions uniques et 255 paramètres. Une deuxième variété allotropique du composé (VIII) a également été révélée par l'étude aux rayons X. Cette variété cristallise dans le système monoclinique, groupe d'espace C2/c, a = 10,95(9), b = 23,26 (4), c = 17,12(6) , ss = 94,1(1) , V = 4350 3, Z = 8, DX = 1,51(2)Mg m-3, R = 5,G68 pour 2188 réflexions uniques et 226 paramètres. EXEMPLE 5 : Préparation du composé di-SPIRO - N3P 3C12 [HN-(CH2)3-O-(CH2)4-O- (CH2)3-NH 2 (ix) 14,14 g de la dioxodiamine H2N-(CH2)3-O-(CH2)4-O-(CH2)3- en en solution dans 200 ml d'un mélange (3:7) de dichiorométhane et d'éther de pétrole (35-60 C) sont ajoutés rapidement (temps d'addition inférieur à 5 min.) à une solution de 5 g de N3P3Cl6 dans 800 mi du même mélange de solvants. La réaction est arrêtée au bout de 24 heures. Le chlorhydrate est alors filtré et le solvant évaporé sous vide à 25 C. On obtient ainsi une huile incolore ou jaune pâle suivant le cas.Ce produit brut révèle deux spots en CCM, l'un de Rf égal à 0,9 et l'autre de Rf égal à 0,65, avec l'acétonitrîle comme éluant. La tache frontale à G,9 correspond au dérivé mono SPIRO correspondant. Le mélange est alors soumis à une chromatographie sur colonne de silice à la pression atmosphérique (30 g de SiO2 pour I g de brut) avec l'acétonîtrile comme éluant et l'on recueille ainsi le composé IX de Rf 5,65 (rendement en ce produit: 50 o). Ce dernier se présente sous la forme d'une huile incolore (la coloration jaune pâle. lorsqu'elle existe. restant sur la colonne) qui doit son état physique à l'existence d'un clathrate avec le dichiorométhane. Une mise en solution de cette huile dans le n-heptane (laissée sous agitation pendant une nuit) suivie de l'évaporation du solvant donne en effet une poudre blanche dont le point de fusion est l07-l080C. La spectrométrie de masse sous impact électronique (RIBER.\1AG R1010) révèle le pic moléculaire à m/z 6G9, c'est-à-dire à la masse attendue pour le dérivé di-SPIRO recherché avec une distribution isotopique en accord avec la présence de deux atomes de chlore dans la molécule. Le mode ce fragmentation de ce composé est également en accord avec une structure ne renfermant que des boucles SPIRO : le spectre presente en effet l'allure "festonnée" (classique en pareil cas) avec le départ "perle par perle" des groupements NH, CH2 et O des boucles. Le spectre RMN31P de (IX) enregistré à 36,44 MHz (BRLKER WH 90, CDCl3) est bien du type A2B avec un doublet centré sur 13,38 ppm et un centré sur 24,36 ppm, 2Jpp = 50,0Hz. On peut donc sans ambiguité conclure à la nature di-SPIRO de ce composé et attribuer le doublet aux deux atomes de phosphore porteurs des boucles SPIRO et le triplet au PCl2. La structure aux Rayons X de ce composé a été déterminée. Il cristallise dans le système triclinique, groupe d'espace PI. Z = I (structure en cours). EXEMPLE 6 Préparation du composé di-SPIRO-N3P3Cl2 [ HN-(CH2)3-O-(CH2)2-O -(CH2)2-O-(CH2)3-NH 12 (X) Le solvant utilisé est un mélange (3 : 7) de dichlorométhane et d'éther de pétrole (35-600C). Le mode opératoire est le suivant : 33,26 g de la trioxodiamine en solution dans 500 mi de solvant sont ajoutés rapidement (temps d'addition inférieur à 5 min) à une solution de 15 g de N3P3Cl6 dans 1000 ml de solvant. La réaction est arrêtée au bout de 45 heures. Le chlorhydrate est alors filtré et le solvant évaporé sous vide à 253C. On obtient ainsi 9.33 g d'une huile orangée.Ce produit brut révèle essentiellement deux spots en CCM, l'un de Rf égal à 0,82 et l'autre de Rf égal à 0,55 avec le mélange dichiorométhane : propanol-2 (7:3) comme éluant. La tache frontale à 0,82 correspond au dérivé mono-SPIRO. Le produit brut est alors soumis à une chromatographie sur colonne de silice à la pression atmosphérique (10 g de Si02 pour I g de brut) avec le mélange dichlorométhane : propanol-2 (7:3) comme éluant. On recueille ainsi 1 g du dérivé mono-SPIRO et 2,4 g du composé attendu de Rf 0,55. Ce dernier se présente sous la forme d'une huile jaune pâle.Une mise en solution de cette huile dans le n-heptane (laissée sous agitation pendant une nuit) suivie de l'évaporation du solvant donne une poudre blanche dont le point de fusion est 95 C. Le spectre RM.N31P de (X), enregistré à 36,44 MHz (BRUKER WH90, CDCl3), est bien du type A2B avec un doublrt centré sur 13,70 ppm et un triplet centré sur 24,93 ppm, 2Jpp = 47,07 Hz. La structure di-SPIRO de ce composé a été confirmée par spectrométrie de masse sous impact électronique et par la diffraction des rayons X. Le composé (X) cristallise dans le système triclinique centré, groupe d'espace P 1, Z = 2 (structure en cours). EXEMPLE 7 : Préparation du composé tri-SPtRO-N3P3 [ HN-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)2 O-(CH2)3-NHJ3 (XI) Le solvant utilisé (S) est un mélange (3:7) de dichlorométhane et d'éther de pétrole (35-60 C). Le mode opératoire est le suivant:29,53 g de la trioxodiamine en solution dans 500 ml de (S) sont ajoutés rapidement (temps d'addition inférieur à 15 min) à une solution de 6,95 g de N3P3Cl6 dans 1000 ml de (S). La réaction est arrêtée au bout de 72 heures. Le produit de la réaction étant pratiquement insoluble dans le solvant (S), il se trouve collé aux parois du ballon. On rince le ballon avec un mélange (1 :1) d'eau et de méthanol. La solution obtenue, légèrement colorée, est passée sur une petite colonne de silice qui retient la majorité du chlorhydrate. Une fois le solvant évaporé sous vide, on reprend le produit par 555 rrd de méthanol pur et l'on agite cette solution vigoureusement pendant trois heures avec un peu de noir animal. On filtre de nouveau sur une petite colonne de silice qui élimine le reste de chlorhydrate et le noir animal. Lorsque le solvant est évaporé, on obtient 12,43 g d'un produit huileux dont le Rf est de 0,13 avec le méthanol comme éluant. La spectrométrie de masse sous impact électronique (RIBERE1AG R1010) révèle le pic moléculaire à m/z 790, c'est-à-dire à la masse attendue pour le dérivé tri-SPIRO recherché. On trouve par ailleurs deux pics supplémentaires à m/z 808 et 948 qui correspondent respective- ment aux mono- et octanhydrate du dérivé (XI). Le spectre de RMN 31P de (XI) enregistré à 36,44 Hz (Brucker WH90, D?O), se présente sous la forme d'un singulet à 14,36 ppm. BIBLIOGRAPHIE (1) LF. LABARRE, Topics Curr. Chem. 129 (1985) 173 et références incluses. (2) P. CASTERA, J.P. FAUCHER, M. GRANIER et J.F LABARRE, Phosphorus and Sulfur, 32 (1987) 37. (3) G. GUERCH et J.F. LABARRE, J. Mol. Struct., sous presse le 18 avril 1988. (4) G. GUERCH, 3.P. BONNET et J.F. LABARRE, J. Mol. Struct., sous presse le 18 août 1988. (5) P. CASTERA, J.P. FAUCHER, 3.F. LABARRE et B. PERLE J. Mol. Struct.. 160 (1987) 365. (6) P. CASTERA, J.P. FAUCHER, M. GRAFFEUIL et J.F. LABARRE, 3. Mol. struct., 176 (1988) 295. (7) R. ENJALBERT. J. GALY, P. CASTERA et J.F. LABARRE, Acta Crxst.. sous presse. (8) J.f. LABARRE et al., IRIS V, M.I.T., AMHERST (USA), 8-12 août 1988 Conférence Plénière devant être publiée dans Phosphorus and Sulfur. (9) J.F. LABARRE, G. GUERCH, G. LEVY et F. SOURNIES, Brevet CNRS n 82-19768 ; J.F. LABARRE et F. SOURNIES, Brevet CNRS n 86-03155. REVENDICATIONS 1. Composés oxodiaminocyclotriphosphazènes, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale 1 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, indépendament l'un de l'autre peuvent représenter un halogène. ou R et R2, R3 et R . R5 et R6 ou R1 et R3 indépendamment les uns des autres représentent au moins une chaîne de formule Il -NR-[(CH2)n-O]p-(CH2)m-NR'dans laquelle R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-4 et, n. m et p sont un entier de I à 10 avec n pouvant représenter des valeurs différentes dans la chaîne alkyloxy formée, sous réserve que lorsque R1 et R3 représentent une chaîne de formule Il et m = n = 2 alors p est différent de 1 si R = R' = H. 2. Composés de formule I selon la revendication I, caractérisés en ce que R1 et R2, R3 et R4, R5 et R6 ou R1 et R3 représentent au moins une chaîne de formule Il ayant une des structures suivantes -NH-(CH2)n-O-(CH2)m-NHavec m et n étant compris entre 2 et 7, et de préférence étant égaux à 2. NH-(CH2)n-O-(CH2)n'-(CH2)m-NH axec n. n'. et m étant compris entre 2 et 7 et de préférence égaux a. 2, 3 ou NH-(CH2)n-O-(CH2)n'-(CH2)n"-(CH2)m-NHavec n. n', n", et m étant compris entre 2 et 7 et étant de préférence égaux à 2, 3 ou 4, -NH-(C3H6O)p-C3H6-NH- ou -NH-(C2H4O)p-C2H4-NHavec p pouvant être égal a' 4 ou 5 ou plus. 3. Procédé de préparaTion d'un composé oxodiaminocyclo- riphosphazène selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que .' on fait réagir aans un solvant approprié le composé hexachlorocyclotri- rrospnazene N3P3Cl6 et un compose ne formule III dans laquelle R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 4 et. n m et p sont un entier de I à 10 avec n pouvant présenter des valeurs différentes dans la chaîne alkyloxy formée. a Procédé de préparation selon la revendication 3. caracterlse es ce que les composés de formule I. où soit RI et R2. R3 et R, ou R et R représente une liaison de formule II. c'est-à-dire les composés dits mono-SPIRO,sont obtenus en ajoutant une quantité stoechiométrique d'un composé de formule III au composé hexachlorocyclotriphosphazène N3P3C16 dans du toluène à l'interface d'une solution aqueuse saturée en Na2CO3 5.Procédé de préparation selon la revendication 3. caractérise en ce que les composés de formule I. où R1 et R2, R3 et R4, et R5 et R6 représentent au moins deux liaisons de formule Il, c'est-à-dire les composés dits di-SPIRO ou tri-SPIRO. sont obtenus en ajoutant un excès d'un composé de formule III à un équivalent d'hexachlorocyclotriphosphazène N3P3Cl6 en solution dans un mélange CH2CL2/éther de pétrole 6.Procédé de préparation selon la revendication 3, caracterise en ce que les composés de formule I où Rl et R3 représentent une liaison de formule II, c'est à dire les composés mono-ANSA sont obtenus en ajoutant un équivalent d'hexachlorocyclotriphosphazène N P Ci6 à un excès d'un composé III, de préférence en double stoechiométrie, en solution dans un solvant de type THF ou CH3CN. 7. Composés selon l'une des revendications 1 à 2. caractérisés en ce qu'i! s'agit de complexes intramoléculaires ou intermoléculaires ou de cryptates avec des cations et/ou des métaux "acides" au sens de PEARSON. 8. Composés selon la revendication 7, caractérisés en ce que les cations complexés intramoléculairement peuvent être choisis parmi le lithium, potassium. le sodium ou le calcium. 9. Composés selon la revendication 8 caractérisés en ce que le métal complexé sélectivement intermoléculairement peut être choisi parmi le Ba. Bi, Y, Cu. Ti, AI, Eu, Tc, et Gd. 10. Composés selon la revendication 7, 8 ou 9 caractérisés en ce que les cations et/ou métaux complexés sont radioactifs. Il. Application des complexes obtenus selon les revendications 6 à 10, en catalyse homogène ou hétérogène. 12. Application des complexes obtenus selon les revendications 6, 9 et 10, en imagerie. 13. Application des complexes obtenus selon les revendications 6 à 10 dans des structures super-conductrices. 14. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elles contiennent en tant que principe actif un composé selon l'une des revendications I à 2 et 7 à 10.