Brevet FR2646157A1 — publié le 19901026

La présente invention concerne de nouveaux ligands susceptibles de complexer des métaux. Lorsque ces métaux sont radioactifs, ces complexes sont utiles notamment en imagerie médicale ou en radiothérapie ciblée selon la nature du radioisotope. La présente invention concerne également des kits contenant lesdits ligands, lesdits métaux et des réactifs permettant de conduire à la formation d'un complexe de coordination entre les ligands et les métaux. Plus particulièrement, la présente invention concerne des complexes entre ces ligands et du technetium 99mTc utiles comme agents de diagnostic, en particulier pour l'imagerie du cerveau, du coeur et l'imagerie sanguine. Les conditions requises pour un agent d imagerie du cerveau sont tout d'abord sa faculté à traverser la barrière hémato-encéphalique, se fixer et s'accumuler à grande concentration dans un temps assez court dans le cerveau et y rester pendant la durée nécessaire requise pour effectuer l'analyse. Ceci nécessite que le complexe subisse des modifications chimiques ou biochimiques in vivo. On a suggéré par exemple un mécanisme de déplacement de pH qui prend en compte la différence de pH entre le sang et le milieu intracellulaire. Ainsi, si une amine a une valeur de pKa proche du pH du cerveau, une fois à l intérieur de celui-ci le complexe amine neutre sera protoné. Le complexe ainsi chargé est piégé dans le cerveau dans la mesure ou il n'est pas capable d'en sortir par un mécanisme inverse compte tenu du pKa de l'amine.Ce complexe peut également subir une modification chimique. C'est le cas avec le HM-PAO où le complexe lipophile se transforme dans le temps en un complexe plus hydrophile qui ne pénètre pas dans le cerveau. La nature exacte de ce second complexe et le mécanisme qui entre en jeu n'ont pas encore été élucidés. Il est encore possible que l'hydrolyse enzymatique d'un groupe actif se produise comme on l'observe avec le "N,N'-1,2-éthylenediylbis-L-cystéine diéthyl ester" (99mTc ECD) où l'ester est hydrolysé en stéréoisomère L,L et non son isomère D,D d'où il résulte que le temps de rétention dans le cerveau est différent entre les deux isomères avec un temps demi vie pour le premier supérieur à 1 44û minutes et inférieur à 30 minutes pour le dernier. Quel que soit le mécanisme qui entre en jeu, un complexe idéal dans une optique d'imagerie du cerveau devra avoir une bonne stabilité in vitro, une fixation rapide dans le cerveau, et une faible stabilité in vivo c' est-à-dire une faculté de modification ou de transformation in vivo. Contrairement à l'opinion établie en ce qui concerne les agents d'imagerie du coeur, il apparaît qu'ils ne doivent pas nécessairement consister en un complexe cationique, mais que, plus vraisemblablement c'est leur propriété lipophile qui est déterminante. La lipophilicité des complexes leur confére la faculté de marquer des cellules du sang telles que les macrophages et de permettre ainsi la détection d'inflammation et d'infections. L'isotope radioactif de choix pour l'imagerie médicale est le 99mTc. Actuellement, dans les applications d'imagerie du cerveau, du coeur et des sites inflammatoires, des "kits froids" marquables au 99mTc ne sont pas encore commercialement disponibles (MIBI : imagerie du coeur) ou présentent certains inconvénients (HMPAO : imagerie du cerveau et des sites inflammatoires). Le 99mTc est généralement disponible sous forme de pertechnétate (TcO 4). Les kits froids comprennent une composition lyophilisée de composants non-radioactifs qui, après reconstitution au moyen d'une solution de pertechnétate 99mTcO4, donne le complexe désiré.Idéalement, la stabilité du complexe après reconstitution doit être suffisamment bonne de sorte que le kit puisse être utilisé pendant plusieurs heures. Un problème fréquent rencontré avec les complexes actuels est que le complexe de 99mec ne garantit pas une stabilité dans le temps suffisante. En outre, les ligands proposés jusqu'à maintenant présentent en général des structures chimiques compliquées entrainant des méthodes de préparation coûteuses Dans le but de proposer des agents de diagnostic éventuellement polyvalents permettant l'imagerie notamment du cerveau, du coeur et de cellules sanguines telles que les macrophages, on a recherché selon la présente invention de nouveaux ligands lipophiles et neutres présentant les meilleures spécifications requises à cet effet et qui pallient aux inconvénients précités. La présente invention a donc pour objet des composés répondant à la formule générale suivante t R7 r R3 (I) o R1 dans laquelle R l et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre H, un groupe aikyle, aikényle, cycloalkyle, aryle, arylaîkyle, un hétérocycle, groupes éventuellement substitués, notamment par un ou des groupes hydroxy, alcoxy ou des halogènes. R2, R4n et R5n représentent indépendamment l'un de l'autre H, un groupe aikyle, alkényle, aryle, alcoxy, carboxyalkyle (ou un sel ou un ester alkylique), hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, am'de ou acide carboxylique (ou un sel ou un ester alkylique). n représente un nombre entier de I à 5. X représente un hétérocycle de 5 ou 6 chainons contenant au moins un atome d'azote. Dans la présente demande, on entend par alkyle et alcoxy des chaînes droites ou ramifiées de 1 à 10 atomes de carbone de préférence. Le terme alkényle se référe également à des chaînes droites ou ramifiées, de préférence de 2 à 10 atomes de carbone. Le terme aryle se référe au groupe phényle ou phényle substitué. Les termes cycloalky ou cycloalkényle se référent à des cycles ayant 5, 6 ou 7 atomes de carbones. On entend par hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant au moins un atome un azote, un des composés représentés par la formule II ou un de leurs dérivés déhydro CH2-(CH2)m A (Ir) CH2-CH2 / CH2-C 2 dans laquelle m est 0 ou I et A est O, N-R6 ou CH-R6 où R6 représente H, alkyle, aryle, éventuellement substitués. De telles hétérocycles sont par exemple des groupes aromatiques tels qu'un groupe pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, pyrazolyle, pyridinyle, pyrimidinyle. Ils peuvent être rattachés au ligand de formule I par un carbone insaturé adjacent à N ou A. En particulier, les composés répondent à la formule III : IR; /R3 (III) C R1 M On peut citer comme ligands particulièrement intéressants selon la présente invention les composés de formule III où R1, R3 = CH3 ; R2 = R4 = R4 = R5 = R5 = H, et n = 2 ou R1 = CF3 ; R3 = CH3. R2 = R4 = R4 = R5 = R5 = H et n = 2. D'une manière générale, la nature des substituants des composés de formule I sera choisie en fonction de la lipophilicité ou de la polarité recherchée pour le ligand. Ces composés peuvent être préparés en faisant réagir un hétérocycle X substitué par un groupe formyle de formule X-COH que l'on fait réagir avec un alkylène diamine de formule NH2-(CRn4Rn5)n-NH2 dans de l'acétonitrile en présence de NaBH4. On fait réagir le produit obtenu avec une dione de formule IV pour obtenir le composé relatif à l'invention. Les composés décrits dans l'invention ont une utilité comme ligands pouvant former des complexes avec des métaux. Ces complexes, lorsqu'ils sont injectés in vivo, peuvent présenter une affinité pour les cellules cérébrales ou myocardiques. Ils peuvent également être utilisés pour Je marquage des globules blancs, les globules blancs marqués pouvant être injectés in vivo pour la détection de sites inflammatoires. Selon l'isotope utilisé pour le marquage, les composés pourront être utilisés comme agents d'imagerie ou comme agents de pilotage en radiothérapie ciblée. Les composés décrits dans l'invention peuvent être utilisés soit directement, soit couplés à une protéine transporteuse telle qu'un anticorps monoclonal. Leur rôle se réduit alors à coupler un métal à la protéine. La présente invention a donc également pour objet des complexes de coordination d'un composé décrits dans Itinvention avec un ion métallique radioactif ou paramagnétique.- 111 113m 67 On peut citer notamment les isotopes In, In, Ga, 68Ga. 157 Gd. 201 Tl. 117m Sn. 64 Cu. 186 Re. 188Re 90Y. 212Ri. 99Tc. 99mTc, 97Ru, 51Cr, 57Co, 191Os. Les composés selon l'invention peuvent être marqués par un isotope radioactif d'halogène substitué sur la molécule constituant ledit composé, notamment 123I, 125I, 131I, Le choix de l'isotope radioactif dépend de l'utilisation à laquelle est destinée le ligand. Pour une utilisation à titre d'agent d'imagerie on utilisera par exemple les ligands marqués avec le 99mTc, ou encore 111In, 1 1 3mIn, 67Ga, 68Ga, 157Gd, 123I, 131I, 201TI, 117mSn. A des fins de radiothérapie ciblée les ligands seront par exemple marqués avec 1251, 131I 64Cu, 186Re 90y 212Bi La présente invention a donc aussi pour objet des kits comprenant les ligands selon l'invention et des réactifs permettant de conduire à la formation de complexes de coordination entre lesdits ligands et les métaux cités plus haut. Le ligand peut se trouver en solution hydro-alcoolique ou sous forme lyophilisée. Lesdits réactifs sont en général des agents réducteurs, et des agents stabilisants dont certains exemples sont fournis dans la description détaillée qui suit. Selon un mode préférentiel d'utilisation des ocmposés selon l'invention, ceux-ci sont utilisés pour complexer du 99mTc à des fins d'imagerie médicale du cerveau, du coeur ou des infections. Les kits comportent alors le ligand et comme agent réducteur de préférence un sel d'étain tel que du chlorure stanneux. Le technetium se trouve vraisemblablement sous forme d'oxyde Tc - 0 dans les complexes formes. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront à la lumière des exemples de réalisation de l'invention qui vont suivre. La figure I représente un graphique de clairance du complexe 99mTc N[-2(1H pyrolylméthyl) N'[-4-(pentene-3-one-2 trifluoro)] éthylene 1,2 diamine (MRP2O). EXEMPLE 1 : SYNTHESE DU LIGAND Nt-2(-lH-pyrrolylméthyll N'[-4 (pentène-3one-2)j éthylène 1,2 diamine Composé de formule I dans lequel R1 = R3 = CH3 et R2 = R4 = R4 = R5 = R5 = H et n = 2 1) Synthèse du N[-2(-lH pyrrolylméthyl)] éthylène I, 2 diamine Sous une atmosphère d'argon, on ajoute une solution de 0,1 mol (9,5 g) de pyrrol-2-carboxaldéhyde dans 50 ml d'acétonitrile sec à une solution de 0,6 mol (40 ml) d'éthylène 1,2 diamine dans 80 ml d'acétonitrile sec contenant 2 g de tamis moléculaire. Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant une nuit. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est redissout dans 100 ml de méthanol.La solution obtenue est placée dans un bain de glace et, sous forte agitation, 0,1 mol de borohydrure de sodium y est ajouté par petites fractions. Le mélange réactionnel est ensuite laissé sous agitation pendant deux heures. Un maximum de méthanol est évaporé sous vide et l'huile obtenue est resolubilisée dans 100 ml d'eau. Sous forte agitation, cette solution est placée dans un bain de glace et additionnée de 20 g d'hydroxyle de potassium. Après l'extraction du mélange par 5 fois 5G ml de dichlorométhane, les phases organiques sont rassemblées, séchées sur du carbonate de potassium anhydre, filtrées puis évaporées pour obtenir un résidu huileux, qui est ensuite placé dans un bain d'eau à 60 C et tiré sous vide. On obtient finalement 14 g d'une huile visqueuse jaune (rendement brut proche de 100 %). Un contrôle en CCM sur silice avec comme éluant un mélange de 5 % d'ammoniaque dans du méthanol indique la présence d'une impureté principale plus polaire.Celle-ci est éliminée par précipitation sélective de son chlorhydrate dans l'éthanol. On obtient finalement 10 g (rendement de 70 %) d'une huile jaune de pureté satisfaisante pour les étapes suivantes. 2) Synthèse du N[-2(-1H-pyrrolylméthyl)] N'[-4-(pentène-3-one-2)] éthylène 1,2 diamine A une solution de 10 mmol (1,4 g) de 1) dans 10 ml d'acétonitrile, on ajoute 12 mmol (1,2 ml) de 2,4-pentanedione. Le mélange est laissé sous azote pendant trois heures à température ambiante, puis le solvant est évaporé sous vide. L'huile résiduelle est alors réextraite dans un mélange d'eau et de dichlorométhane. Les phases organiques séchées, filtrées puis évaporées fournissent une huile jaune qui est purifiée sur une colonne de silice avec comme éluant un mélange de 0,5 % de diéthylamine dans l'acétate d'éthyle. Le produit final obtenu est une huile jaune pâle qui se resolidifie après réfrigération.La recristallisation dans l'éther diisopropylique fournit 1,5 g de beaux cristaux en forme d'aiguilles (rendement de 66 ,ó). Données analytiques RMN : déplacements en ppm 11,2 (s,br) NHc ; 9,6 (s,br) NHa ; 6,75 (qu) 6,08 (qu) 5,98 (tr) pyrolle ; 5,0 (s) CH ; 3,8 (s) CH2 ; 3,29 (qu), 2,83 (tr) CH2-CH2 : 1,9 (s), 2,05 (s) Me, Me ; 1,6 (s, br) NHb. Infrarouge : N-H, 3174 cm-l, C=O, 1598 cm-1. d'autres bandes sont détectées à 3090, 2972, 2852, 1544, 1466, 1432, 1376, 1357, 1340, 1308, 1280, 1251, 1130, 1097, 1028, 998. Spectrométrie de masse : ion correspondant à M/e 221,2 : -Me 206,1 -C=O 178,1 : pics à 127, 113, 98, 95, 84, 80 représentant divers stades de la fragmentation. EXEMPLE 2 : SYNTHESE DU LIGAND N[-2(-1H-pyrrolylmethyl)] N'[-4 (-5-trifluoropentène-3-one-2)1 éthylène 1,2 diamine Composé de formule I dans laquelle R1 = CF3, R3 = CH3, R2 = R4 = R4 = R5 = R5 = H en n = 2 A une solution de 10 mmol (1,4 g) du produit obtenu dans l'exemple 1, 1), dans 15 ml de dichlorométhane, on ajoute 1 g de tamis moléculaire et on place le tout dans un bain de glace. On y ajoute alors et sous agitation, 12 mmol (1,4 ml) de 1,1,1 trifluoro-2,4-pentanedione. le mélange est laissé sous argon pendant une nuit. Après un lavage à l'eau, la phase dichlorométhane est séchée puis évaporée pour fournir une huile jaune.La purification du produit est effectuée par chromatographie sur silice avec un mélange de 0,5 % de diéthylamine dans de l'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient une huile jaune pâle qui se resolidifie à froid. Le produit est ensuite recristallisé dans un mélange de 5 @@ d'éther diisopropylique dans l'hexane. On obtient 0.9 g de cristaux blancs en forme de fines aiguilles (rendement de 30 %). Données analvtiques MN : : déplacements en ppm 10,9 (s, br) NHc ; 9,4 (s, br) NHa ; 6,75 (qu). 6,08 (qu), 5,98 (tr) pyrolle ; 5,35 (s) CH ; 3,85 (s) CH2 ; 3.38 (qu), 2.9 (tr) CH2-CH2 ; 2,08 (5) Me ; 1,6 (s, br) NHb. Infrarouge : N-H 3365/3350 cm-1, C=O 1554 cm-1. D'autres bandes ont été observées à 2863, 1605, 1372, 1252. 1125. 1021 cm-I. Spectroscopie de masse : l'ion moléculaire m/e 275 est accompagné d'un fragment à 255 (perte de HF). Le diagramme de fragmentation met bien en évidence la présence du noyau pyrrole et du squelette éthylène diamine, tandis que les spectres de collision indiquent des pertes supplémentaires de R. EXEMPLE 3 COMPLEXE DE TECHNETIUM Les ligands décrits ci-dessus réagissent dans une solution éthanolique-saline avec du pertechnétate (obtenu d'un générateur commercial) et en présence d'un agent réducteur (avec ou sans base ou agent stabilisant comme l'acide paraaminobenzoîque) pour donner des complexes de technétium-ligand. Les agents réducteurs peuvent être choisis parmi les suivants : étain (II), dithionite de sodium, acide formamidine sulphinique, hydrazine ou tout autre réducteur usuel avec un potentiel d'oxydoréduction approprié. 1) Svnthèse du complexe de N[-2(-1H-pyrrolylméthyl)]N'[-4-(penténe- 3-one-2)] éthvlène 1,2 diamine et 99mTc Dans un flacon de 10 ml, introduire successivement 4 mg de ligand, 1 mi d'éthanol, 1 mi d'une solution aqueuse saline (NaCI 0,9 o), un maximum de 0,5 ml d'une solution aqueuse saline de 99mTcO4- et 20 g de SnCi2 fraîchement dissout dans de l'eau dégazée. Laisser réagir 30 min à température ambiante. L'analyse des produits de réaction par CCM sur gel de silice (ITLC-SG) montre la présence d'un produit lipophile qui migre avec MEK (méthyléthylcétone) et ne migre pas avec une solution aqueuse saline. Le composé lipophile peut être chromatographié par HPLC et est retenu sur un support chromatographique en phase inverse. 2) Synthèse du complexe 1) en présence d'une base non coordinante Dans une solution de 10 mi, introduire successivement 4 mg de ligand 5 mg de l,2'-bipyridyl, 1 ml d'éthanol, I ml d'une solution aqueuse saline, un maximum de 0,5 ml d'une solution de 99m-TcO4 et 20 g de SnCl7 fraîchement dissout dans de l'eau dégazée. La réaction est effectuée comme à l'exemple 3.1). 3) Synthèse du complexe I ) en présence d'ions hydroxyle Dans un flacon de 10 ml, introduire successivement 4 mg de ligand, 1 ml d'éthanol, I ml d'une solution aqueuse saline. Ajuster le pH à 9,5 au moyen de NaOH. ajouter un maximum de 0,5 ml de 99mTcO4- et 20 ug de SnCl2- La réaction est effectuée comme à exemple 3.1). 4) Synthèse de complexe 1) en présence d'acide paraaminibenzoîque Dans un flacon de 10 mi, introduire successivement 4 mg de ligand, 80 ug d'acide paraaminobenzoïque, 1 ml d'éthanol, I ml d'une solution aqueuse saline, un maximum de 0,5 ml d'une solution saline de 99mTcO40 et 20 g de SnCl2. La réaction est effectuée comme à l'exemple 5) Synthèse de complexe I ) avec du tartrate d'étain Dans un flacon de 10 mi, introduire successivement 4 mg de ligand, 1 ml d'éthanol, 1 ml d'une solution aqueuse saline, un maximum de 0,5 ml d'une solution aqueuse saline de 99mTcO4- et 50 g de tartrate d'étain (II) en solution. La réaction est effectuée comme pour l'exemple 3.1). 6) Synthèse du complexe de N[-2(-1H-pyrrolylméthyl)N'[-4(-5- trifluoropentène-3-one-2)] éthylène 1,2 diamine et de 99mTc En utilisant 4 mg de ligand, effectuer la réaction comme dans l'exemple 3.1). Le temps de rétention du composé lipophile obtenu par HPLC est différent de celui du complexe 1). 7) Synthèse du complexe I ) à différentes températures Dans un flacton de 10 mi, introduire successivement 4 mg de ligand, 1 ml d'éthanol, 1 ml 'dune solution aqueuse saline, un maximum de 0,5 ml d'une solution aqueuse saline de 99mTcO4- et 20 g de SnCl2. Mettre dans un bain d'eau à 20 C, 40 C et 100 C pendant 30 min. Effectuer les analyses comme à l'exemple 3.1). 8) Synthèse du complexe 1) en variant les quantités de réactifs a) Effectuer la réaction décrite dans l'exemple 3.1) en utilisant 1,4 mg de ligand à la place de 4 mg de ligand. b) Effectuer la réaction décrite dans l'exemple 3.1) en utilisant 5, 10, 20 et 50 ug de SnC12. EXEMPLE 4 : BIODISTRIBUTION Une étude de biodistribution a été effectuée sur des rats femelles Wistar en utilisant le complexe 99mTc - N[-2(-1H-pyrrolylméthyl)] N'[-4-(pentène-3-one-2)] éthylène 1,2 diamine. Les animaux ont subi des injections dans la veine fémorale et ont été tués à différentes périodes après l'injection : 5 min, 15 min, 30 min, 60 min et 180 min. Trois animaux ont été sacrifiés à ces différentes périodes. Les organes d'intérêt ont été retirés, nettoyés, débarassés de leur sang et on a procédé à une évaluation scintigraphique à l'aide d'un compteur gamma à partir d'un échantillon standard préparé à partir de la solution injectée. Les pourcentages de doses injectées par organe et par gramme de tissus ont été calculés et sont présentés aux tableaux I et 2, un graphique de clairance est présenté dans la figure 1. Bien que la fixation initiale dans le cerveau paraisse etre lente. le complexe est retenu pendant trois heures et atteint un maximum ce 2.35 % de la dose injectée par organe. Ce pourcentage est très satisfaisant compte tenu de ce qui est couramment admis pour un traceur cérébral. à savoir 2 à 3 o de fixation dans le cerveau du rat, ce qui correspond en générai pour des primates à un taux de fixation supérieur à -5 TABLEAU 1 :Pourcentage de la dose injectée par organe MR26/RAT/DOSE/ORGANE OGANE 5 min 15 min 36 min 60 min 180 mm sang 14.70 11,58 13,22 12,44 9,27 cerveau 1,05 0,77 2,35 2,08 1,68 coeur 1,11 0,86 1,43 1,31 0.88 foie 5,9 4.08 13.2 8,98 4,27 reins 2,41 3,66 5,84 6,45 7,95 poumon 1.97 1.23 2,21 2,05 1,31 estomac 5.88 1.14 2,85 2,51 1.73 intestin 2.69 5.67 , 9.32 9.89 15.27 TABLEAU 2 : Pourcentage de la dose injectée par gramme de tissus MRP20/DOSE/GRAMME ORGANE 5 min 30 min 60 min 180 min sang 1,49 1,14 1,10 0,77 cerveau 0,97 1,74 1,31 1,34 coeur 2,18 2,98 2,07 1,64 foie 0,65 2,48 1,34 5,78 reins 1,69 4,74 4,65 5,92 poumon 2,4 2,5 1,79 1,62 estomac 0,36 0,92 0,79 0,79 intestin 0,12 0,92 0,68 1,32 REVENDICATIONS 1) Composés répondant à la formule générale suivante 7 c I x R1 dans laquelle R1 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre H, un groupe alkyle, alkényle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, un hétérocycle, groupes éventuellement substitués, notamment par un ou des groupes hydroxy, alcoxy ou des halogènes. R2, R4n et R5n représentent indépendamment l'un de l'autre H, un groupe alkyle, aikényle, aryle, alcoxy, carboxyalkyl (ou un sel ou un ester alkylique), hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, amide ou acide carboxylique (ou un sel ou un ester alkylique). n représente un nombre entier de 1 à 5. X représente un hétérocycle de 5 ou 6 chaînons contenant au moins un atome d'azote, un des composés représentés par la formule II ou un de leurs dérivés déhydro vCH2-(CH2)m HN A II M M \ CH2-CH2 / dans laquelle m est 0 ou I et A est O, N-R6 ou CH-R6 où R6 représente H, alkyle, aryle, éventuellement substitués. 2) Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale III : C /R3 I wNH HllQ NH Il! / \ e M dans laquelle R1, R2, R3, R4n et R5n ont les significations données précédemment. 3) Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R1, R3 = CH3 ; R2 = R4 = R4 = R5 = R5 = H et n = 2 ou R1 = CF3 ; R3 = CH3 et R2 = R4 = R4 = R5 = R5 = H et n = 2. 4) Toutes les formes acide-base des composés selon les revendications I, 2 et 3. 5) Complexe de coordination d'un composé selon l'une des revendications précédentes avec un métal. 6) Complexe de coordination selon la revendication précédente caractérisé en ce que le métal est IIIIn, 113mIn, 67Ga, 68ga, 157Gd, 201Tl, 117m5n, 64Cu, 186Re, 188Re, 90Y, 212Bi, 99Tc, 99mTc. 97Ru, 51Cr, 57@@ 191@@ Co, Os. 7) Complexe de coordination selon la revendication précédente, caractérisé en ce que le métal est le 99mTc. 8) Kit constitué par un ligand consistant en un composé selon l'une des revendications 1, 2, 3 et 4 et de réactifs permettant la formation de complexes métalliques selon les revendications 5, 6 et 7 lorsque ledit kit est reconstitué en présence de composés desdits métaux. 9) Kit selon la revendication précédente, caractérisé en ce que le composé de métal est le pertechnétate de 99mTc, les réactifs conduisant à la formation de complexe de coordination comprennent un agent réducteur, tel qu'un sel d'étain. 15) Kit selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé selon les revendications 1 à 4 est en solution hydroalcoolique ou sous forme Iyophilisée. 11) Kit selon les revendications 8 à 10, caractérisé en ce que les réactifs comprennent également un agent stabilisant comme l'acide paraaminobenzoïque ou une base. 12) Kit selon l'une des revendications précédentes utile pour l'imagerie médicale du cerveau ou du coeur, ou le marquage des lymphocytes pour l'imagerie des sites inflammatoires. 13) Kit destiné à l'imagerie du cerveau ou au marquage des globules blancs selon l'une des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le composé de métal utilisé p;our reconstituer le kit est le pertechnétate 99mTcO4- et que le ligand est le composé représenté sur la formule III avec R1 = R3 = CH3 ; n = 2 ; R2 = R4 = R4 = R5 = R5 = H.