Brevet FR2645745A1 — publié le 19901019

La présente invention a trait au domaine des solutés pour instilla. tions nasales. Elle concerne plus particulièrement un nouveau soluté nasal destiné à la prévention ou au traitement du ronflement, ou des manifestations du ronflement. On sait que le ronflement constitue une manifestation désagréable pour l'entourage du ronfleur. Le ronflement est un bruit qui provient d'une vibration anormale du voile du palais. Le ronfleur souffre souvent par ailleurs de l'obstruction des fosses nasales, ce qui ajoute aux troubles enregistrés. On distingue classiquement le ronfleur du ronchopathe, qui peut être atteint d'une affection grave, le syndr6me d'apnée du sommeil (SAS). Les traitements actuels sont constitués soit par la chirurgie (uvulo- palato-pharyngoplastie), soit par des signaux électroniques qui agissent sur le cerveau, en envoyant des messages au ronfleur, ce qui le reveille et l'induit à changer de position. On a propose également l'acuponcture, ou des traitements médicamenteux par instillation de gouttes nasales. On a utilise respectivement des vasoconstricteurs, qui décongestionnent la muqueuse nasale (brevet U.S. 2.959.437) ou des agents tensio-actifs associées ou non à de la glycérine, comme dans le brevet U.S. 4.556.557 par exemple. Les tensio-actifs peuvent être des surfactifs cationiques, anioniques ou non ioniques, comme dans les produits commerciaux Phonarexo ou Ronfluxe, vendus dans certains pays europeens. Il s'agit de produits hydratants de la muqueuse nasale, dont la courte durée de contact avec la muqueuse limite significativement leur efficacité, sauf s'ils sont administrés un grand nombre de fois au cours de la nuit. Par ailleurs, certains de ces produits sont susceptibles de provoquer des hemorragies nasales plus ou moins graves lorsque les utilisateurs abusent de ces produits. Les vasozcnstricteurs de type naphazoline, tétryzoline, xylométazoline, ou les dérives de la phenyl- propanolamine provoquent des accoutumances et des effets rebonds qui s'expriment par une certaine forme de toxicomanie. Les tensio-actifs ont été abandonnés parce qu'ils ne présentent pas les caractéristiques souhaitées pour se maintenir suffisamment en contact avec les tissus de la muqueuse nasale. Il a maintenant été découvert que l'on pouvait pallier les inconvénients décrits ci-dessus, et mettre à la portée des ronfleurs une nouvelle composition de très grande efficacité, bien tolérée par l'organisme, et en particulier par la muqueuse nasale, capable de traiter le ronflement ou de le prévenir. Conformément à l'invention, la nouvelle composition pour soluté nasal renferme des polymères naturels ou semi-synthétiques de haut poids moléculaire. Il s'agit de mucopyssacharides du type glycoaminoglycanes, qui se trouvent soit dans la nature tels quels, soit sont synthétisés à partir de xylanes d'origine naturelle (dérivés semi- synthétiques). Ces xylanes peuvent être extraits de certains bois, comme le bois de hêtre par exemple, et sont ensuite trnasformées par synthèse en sel de sodium de polyesters sulfuriques. C'est ainsi qu'on obtient le pentosane polysulfate décrit dans le brevet FR 1.050.576 du 6.2.1952 ou le BSX 2.227 X du 7.12.1962. Il s'agit essentiellement d'analogues de structure des mucopolyssacharides acides sulfatés naturels, tels que les acides chondroïtines sulfuriques, les keratosulfates, les dermatanes sulfates, l'héparine, ou l'acide hyaluronique. Il s'agit toujours de polyanions de structure générale:.aO _. - o - Qu oa Mou- 34 _ou Ces substances ont des propriétés parfois comparables, mais souvent différentes les unes des autres. Elles sont connues sous le nom généri- que d'héparinoïdes. bien que la plupart d'entre eux, comme le sulfate de chondroïtine, ou le pentosane polysulfate n'aient plus d'activité anticoagulante du type de celles de l'héparine proprement dite. On a décrit des applications therapeutiques diverses pour chacune de ces substances. C'est ainsi que certains dérivés sont utilises en thérapeutique comme des agents antiviraux (Zbl. Bakt. HyS. I.Abt.Orig. 1977, A 237, pp.1-34), d'autres comme des fibrinolytiques hypolipémiants comme c'est le cas du pentosane polysulfate (Arzneim. Forsch. 1972, 22, pp. 759-763). 1 D'autres encore comme le sulfate de chondroïtine, ont été décrits soit comme ayant des propriétés de conservation des tissus oculaires, ou pouvant Jouer le rôle d'un substituant des larmes (brevet européen 0063973). Dans ce dernier cas, on utilise préférentiellement certaines fractions de sulfate de chondroitine (type A) plutôt que d'autres fractions (B ouC ou des mélanges A+C). Il s'agit toujours de substances de haute viscosité, très hydrophiles, dont la structure est souvent très proche de celle de tissus naturels comme le cartilage, le tissus conjonctif, etc...Le sulfate de chondroïtine A par exemple, instillé sous forme de collyre à 3 %, a montré une importante activité mucomimetique au niveau de l'oeil de lapin, par sa capacité à conserver la surface éphithéliale au niveau des microstructures (J.Fr. Ophtalmol. 1984, 1, pp.41-50>. - La demanderesse a découvert que certains polysaccharides a poids moléculaire compris entre 1.000 et 1.000.000. exercent de façon surprenante une activité au niveau du nez, en particulier en évitant le ronflement, de façon prolongée. La plupart des substances polyanioniques décrites plus haut, montrent cette efficacité. Certaines. comme l'héparine elle-même ou les heparinoides. ne peuvent être utilisés dans cette indication à cause de leurs effets systémiques gênants. C'est ainsi que l'héparine exerce une activité anticoagulante importante au niveau de la muqueuse nasale ou au niveau systémique, telle que cette substance ne pourra être utilisée dans cette indication nouvelle. Par contre, on a trouvé que les dérivés polysulfatés de xvylane. de dextrane. de polyuronides ou de mucopolysaccharides, n'ayant par elles- mêmes aucune action anticoagulante, pouvaient particulièrement convenir au traitement ou a la prévention du ronflement, et pouvaient être administrées de façon chronique sans altérer la muqueuse nasale, et sans provoquer de toxicité systémique. Bien au contraire, pour certains d'entre eux, il a été découvert de façon fortuite, que la voie nasale constituait une intéressante vois d'administration pour certains d'entre eux qui ont montré des propriétés hypolipémiantes. C'est ainsi, que la demanderesse peut revendiquer des indications thérapeutiques nouvelles, ainsi que des modes de présentation et des voies d'administration (administration nasale) totalement différents de ceux préconisés jusqu'à présent (gelules, inlections,collyres). Àuessa558%ut %ue&aetnoI;%ed o0 enS%nedeagq%-ooaJeTqd a2ieauKSs ap seo un, p T %l;e,s TI aie;uamînm 4 iànod aleuT; uoTI.;sodsoo eep anb;uTIo 9;o o,; ;.1T 'ee9SeA euigTo,p seaouesqns sashIeap F sToosse %uaTe%9 'neq snId s; a0op nsa,l suep salqnlos sanbSpaeqozesúIodoonm saagp seal enblol anb 'anpuas4eu; uoe; ep gAnoa; 9e aizno ue TI Sú (%Su) sTlqTv; sPe:% uo% 3uao ua ss;Iln uaTeme sTl,nbslot a;o- op/axnos %2odde: inaTITae al;ue;e;uasaid (ae%4ez aeloq aurmo; snos sae;sulutpe seaTeseu se;%no seap 0oeae.uesmaI;UoI eI lme4;U. no aTuesagd Inod elleanou uoTsodmoo el 'UOTUeAUT,I w.Uelomlo;uoD I -5-- 1 Ces substances végétales, parmi lesquelles on peut citer Belladonna, Sambucus, Bryonia, sont elles-mêmes synergisees par différents constituants minéraux, utilisés à des concentrations homeopathiques. De préférence, les substances veégétales elles-mêmes peuvent être diluées à des concentrations faibles, comme celles utilisées en homéopathie (1 CH à 100 CH). Les solutions aqueuses convenant à l'administration nasale, peuvent contenir environ 0,1 % à 10 % en poids d'un sel de sodium soluble de polysaccharide, comme par exemple le pentosane polysulfate, le sulfate de chondroïtine, l'acide hyaluronique. Il est recommandé d'appliquer ces solutions une seule fois avant l'endormissement, mais les applications peuvent être répétées plusieurs fois par nuit, si nécessaire. L'invention sera mieux comprise par la description ci-dessous, relative d'une part à une serie d'exemples de solutés nasals r.non limitatifs, aptes à convenir au but recherché, et d'autre part, aux résultats de travaux cliniques réalisés avec de telles compositions, ou au mieux avec une composition type, à base d'un des mucopolysaccharides choisis parmi ceux qui ont été décrits dans l'invention. 1. Exemples de compositions selon 'ilnvention Exemple 1 Sel sodique de pentosane polysulfate 5,00 g chlorure de sodium 0,37 g tampon phosphate (à pH 7 0,5) 0,35 g borate phenylmercurique 0,003g eau purifiée qsp 100 mI sel sodique d'acide hyaluronique 4,00 g acide borique 1,200g tampon phosphate (à pH 7 0,5) 0,35 g borate phénylmercurique 0. 002g eau purifiée qsp 100 ml Exe=ple 3 Sel sodique de sulfate de chondroîtine 3,00 g Phosphate monopotassique anhydre 0,10 g Phosphate dipotassique anhydre 0.25 g Chlorure de sodium 0,37 g nitrate phénylmercurique 0,002g Eau purifiée qsp 100 mi 1 Exemple 4 Identique à l'exemple 3, si ce n'est qu'on y rajoute un mélange homéopathique minéral et végétal composé de Alumina, Belladonna Bryona, Plumbum, Sambucus à 5 CH, et de l'eau de rose à 5 %. Ainsi, comme on peut le voir, des aromes, des tampons, des produits d'origine végétale et des antiseptiques conservateurs peuvent être rajoutés au principe actif de la composition. 2. Expérimentation clinique L'objectif de cet essai consiste à étudier l'efficacité du soluté nasal,objet de l'invention, dans la diminution ou la suppression des symptomes du ronflement. patients ont été recrutés pour cet essai clinique. Ce nombre relativement élevé de patients est justifié par une désaffection connue pour le traitement de cette affection. En effet, du fait de la particularité de cette maladie, dont le traitement vise à supprimer un symptâme dornt le patient ne se plaint pas directement, celui-ci a tendance A ne pas se considerer pas comme malade. Il n'y a pas eu de critère d'exclusion d'âge, de sexe ou de profession pour le recrutement des volontaires. Tous les volontaires ont eu les caractéristiques suivantes 1. Etre reconnu par eux-mêmes et par leur partenaire conjugal comme etant des ronfleurs suffisamment bruyants pour occasionner des dérangements nocturnes du fait de leur ronflement. 2. Ne pas être porteur d'une infection rhino-pharyngée 3. Ne pas être porteur de déviation de la cloison nasale 4. Dormir régulièrement avec le même partenaire, ce dernier étant seul capable de participer à l'évaluation de l'efficacité du traitement. Les malades obèses (>100 kg) et porteurs de troubles organiques (comme par exemple un pharynx étroit) ont été exclus du recrutement de l'essai. Aucun traitement simultané n'a été autorisé pour autant que son but a été le même que celui du soluté nasal à tester. Les malades ayant subi des traitements préalables dna la même indication, ont été acceptés. 1 Le produit testé était celui de l'exemple 3 Xode d'emploi du produit Le produit a été administré quelques minutes avant l'endormissement. Si le sommeil a été interrompu, ou si le ronflement a repris au cours de la nuit, une seconde administration, ou même une troisième, ont été recommandées. Le mode d'emploi suivant accompagnait les échantillons distribués aux patients: ".En position allongée sur le dos, introduire un Jet de soluté dans chaque narine. Pincer les deux narines pendant une minute environ pour favoriser le contact avec les muqueuses". Les malades ont été examinés et interrogés: - avant l'administration du produit - apres 1 mois d'administration du produit - après 3 mois d'administration du produit A chaque examen, les patients ont reçu un nombre suffisant d'échantillons du soluté de l'invention necessaires jusqu'au prochain examen. Au cours de cet essai, les examens cliniques ou fonctionnels ont laissé la place à l'interrogation du malade, qui devait répondre si le ronflement: -avait disparu définitivement -avait été supprime avec récidive intermittente -avait disparu pendant une période, puis était réapparu de façon plutôt régulière -n'avait Jamais disparu, mais était devenu moins important et moins régulier -avait été amélioré, puis s'était ensuite péjoré. Résultats: Le nombre de dossiers exploitables après 3 mois de traitement a été faible au regard de la population totale de malades recrutés (80 malades). Ce résultat était attendu, du fait du'nombre important de malades non revus. Les résultats ont pu être appréciés sur 48 malades parmi les 80 recrutés. L'enquête ouverte, qui laissait l'initiative de l'appréciation, au patient a été préférée, au risque de diminuer le score final. Cette approche a permis d'éviter des réponses trop enthousiastes chez certains malades. - 3mowcm.sids np ea;sselSo:d uoF;e2ez9e aun aeuq s;o;led %uimaI;uoi np. ueue2uvzo unone ne le Xu IF 'sseo g sule areo9dmfs np aouVOs;siad gt aun; ueaalneiqoi eawuS$s s2oie.u; suae;;d sep sel;vuea;1d sel sTeu 'ei aoddaa ga e Uof.o, I s$ojed s gnleA ' a e %Tnpod ael leanbal ans aeuuollluqz?,[ ap a;iled %.r; %uel uo;elndod mi ap % Li ja;os oaqo un am;s;2aeua;uo wessa,l eu;utie; 4uvim sluellcd 8 (sapeltm sap % g) %ueal;uoz ael auuadaz au anb uuA 'msdua ap apoa;ad aun;u;puad =êmaMaUQ sr.ann 3^9 m;OL 9-BU2;S 4UO sepelvm 01 'euela;;.et 1d sgo;T;gu sapvIZ Tg ap uoleTndod a;eo SUep anb.anbienai ç %se II (aldeaxa ed 'saTedomneud ap sE sel suup sazuVItqKs) eluae.;;tp auT?;1a,p s:;Fniq ap:aF9es 1;,s na a39FF;pcu wT;3 j aauso np FEo aines I Tgs 1aujUe%;Fp ap syuaed sed e,u sapvlVE sap u;e2oiIa1u;j, oz enb %9%nhd I.alIoids.tnlq,,; eualg;;Tp %sa s;af;Tnaq et anb qOS '(ssepvlTz t) %ueAeavdnV,nb etuvup2 su;c 1.se %lniq np;%sueuT,Il enb os '. u;Iîu2;s sauuosied sap %uaenol% as 'uoT;%endod eeao suwj uo23o1malJ1.uT s^3ad2 Q? gleu2;s;;2Ae anal et 2e;umap az anb aDi2d;;Os 'IramIos ep ai3T; ue,41vd anal ap aiTvTpeuLae;uIl ard:;os 'sagdoLs umnel ep uo;- oem e a;; au aun %ua;enbTpu; ';essa,I PuTlea;.uevw g8 sael uied sapVIVz Tg 0O S'LS -9 1 Dans tous les cas rapports ci-dessus, le produit testé a tDuJours été bien toléré. Il faut par ailleurs signaler, que certains malades ont rapporté des bénéfices thérapeutiques qui n'étaient pas prévus dans le cadre de l'objectif de cet essai clinique, comme: -l'amélioration des relations conjugales ou familiales -l'amélioration du sommeil ( un grand nombre de malades indiquaient qu'ils "dormaient mieux", même quand ils nécessitaient une deuxième instillation au cours de la nuit). -la disparition ou la réduction d'une somnolence au cours de la journée, qui est peut-être à rapprocher de la remarque précédente -l'amélioration de la respiration avant l'endormissement. Cette remarque n'est peut-être qu'une autre manière d'exprimer la diminution ou la disparition du ronflemert. Cet essai clinique mené sur 48 malades revus après 3 mois de traitement, a permis de déterminer l'efficacité du soluté nasal de l'nvention dans le traitement symptomatique du ror.flement 83 % des malades (et /ou de leur partenaire conjugal) interrogés ont rapportés soit une guérison (19 %>, soit une amélioration sensible des signes (64 %). 17 Z de la population examinée n'a pas répondu au traitement. Cette inefficacité du traitement est vraisemblablement à rapprocher de ronchopathies plus graves nécessitant éventuellement une intervention chirurgicale. Dans tous les cas, la tolérance locale au traitement a été excellente. - /to - REVE D I C A T I 0 yO S 1. Composition thérapeutique pour la prévention ou le traitement du ronflement ou de ses manifestations sonores, sous forme d'un soluté nasal tamponné isotonique, caractérisée en ce qu'elle renferme comme agent actif des polyanions sulfatés sous forme de polymères d'origine naturelle, ou un sel sodique pharmaceutiquement acceptable de ce produit. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le polymère polyanionique est un glycosaminoglycane sulfaté. 3. Composition selon la revendication i et 2, caractérisée en ce que le glycosaminoglycane sulfaté est de type mucopolysaccharidique hydrosoluble. 4. Composition selon les revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est un soluté nasal tamponné, isotonique, en soluté aqueuse, contenant un conservateur compatible de type mercuriel (nitrate ou borate phénylmercurique>. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le principe actif est du sulfate de chondroïtine sous forme de sel sadique. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle renferme 0,1 % à 10 % de sel de sodique de sulfate de chondroïtine par rapport au poids total du soluté nasal 7. Composition thérapeutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée er. ce qu'elle contient des constituants végétaux ou minéraux en concentration allopathique ou homéopathique associés au sulfate de chondroitine sodique. 8. Composition thérapeutique selon la revendication 7, caractérisée en ce que la composition contient des constituants homéopathiques tels que Belladonna, Bryonia, Sambuscus, Alumina et plumbum, ou le mélange de ceuxci, sous forme de dilutions hanemaniennes, associés au sulfate de chondroïtine sodique.