Brevet FR2643634A1 — publié le 19900831

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzoxazolinone, leurs préparations et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. De nombreux dérivés de la benzoxazolinone ont été décrits en thérapeutique comme possédant des activités pharmacologiques très variées. Le brevet FR 73.23280 décrit des acyl - 6 benzoxazolinones en tant qu'analgésiques. Le brevet FR 80.20861 décrit notamment des (amine - 2 éthyl) - 6 benzoxazolinones et (amino acétyl) - 6 benzoxazolinones utilisables dans le traitement de l'hypertension artérielle ainsi que dans o10 celui des syndromes douloureux. Le brevet FR 82.19812 décrit des (amino - 2 éthyl) - 6 benzoxazolinones utilisables en thérapeutique dans le traitement des troubles du sommeil et des troubles du caractère et du comportement. La demanderesse a maintenant découvert des dérivés benzoxazolinoniques doués d'une activité analgésique dépourvue d'activité anti-inflammatoire d'un niveau nettement plus intéressant que celui des dérivés décrits dans les brevets FR 73.23280 et FR 80.20861. Les composés de la présente invention sont en effet doués d'une activité analgésique pure de haut niveau. Or, la plupart des substances analgésiques non morphiniques connues à ce jour possèdent également une activité anti- inflammatoire (exemples: salicylés, pyrazolés...) et ils interviennent par conséquent sur les processus intervenant dans l'inflammation. Ceux-ci impliquent de très nombreux médiateurs chimiques (prostaglandines, thomboxane A2...); il s'ensuit donc de multiples effets secondaires dont les plus connus sont: attaque- de la muqueuse gastrique avee possibilité d'ulcères, inhibition de l'agrégation plaquettaire avec troubles de la coagulation. Outre les dérangements qu'ils occasionnent, ces effets parallèles interdisent l'usage de ces produits chez de nombreux sujets qui y sont particulièrement sensibles. En étant dépourvus de toute activité anti-inflammatoire, les composés de la présente invention n'interviennent pas sur les médiateurs de l'inflammation et sont donc dépourvus des effets secondaires mentionnés précédemment. Cette caractéristique, jointe pour quelques uns d'entre eux à leur absence totale de toxicité et à leur haut niveau d'activité rend certains composés de la présente invention utilisables en tant qu'analgésiques d'une façon beaucoup plus sûre et sans les restrictions d'usage habituellement connues pour la grande majorité de ces produits. Plus spécifiquement, l'invention concerne les dérivés de formule générale (I): Ri I N o=c, II] 0 C Cr -_N (I) R3 X YZ T dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, R2 et R3 identiques ou différents représentent: - un atome d'hydrogène, - un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, - un groupement alkényle inférieur linéaire ou ramifié, - un groupement aryle ou alkyle inférieur aryle dans lesquels la partie aryle est éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou groupements alkyle inférieurs éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, -ou groupements alkoxy inférieurs, ou bien, R2 et R3 constituent avec l'atome d'azote S auquel ils sont liés un système hétérocyclique, mono ou bicyclique, saturé ou non contenant un, deux ou trois hétéroatomes par cycle choisis parmi azote, oxygène ou soufre, substitué ou non par un halogène, un groupement alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, à la condition que R2 et R3 ne constituent pas avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un système aryl - 1 pipérazinique, X représente un atome d'hydrogène, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle, ou bien, X et Y représentent ensemble un atome d'oxygène à la condition que dans ce cas R1 soit différent du groupement méthyle, Z représente un atome d'hydrogène ou bien Z forme avec Y une liaison n, T représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, le terme inférieur indiquant que les groupements ainsi qualifiés comptent de 1 à 6 atomes de carbone, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères, leurs sels d'ammonium quaternaire ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides que l'on peut utiliser pour salifier les composés de formule générale (I), on peut citer, à titre non limitatif les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, malique, maléique, fumarique, oxalique, méthane-sulfonique, éthane-sulfonique, camphorique, citrique etc... L'invention s'étend aussi à deux procédés d'obtention des composés de formule (I). Selon les composés de l'invention que l'on souhaite obtenir, il pourra en effet être avantageux d'utiliser soit l'un, soit l'autre procédé. Le premier procédé de préparation des composés de formule (I), particulièrement intéressant pour l'obtention des composés de formule (I) dans lesquels X, Y, Z représentent chacun un atome d'hydrogène, peut toutefois être appliqué pour les dérivés o X, Y, Z ont d'autres valeurs, utilise comme matière première un dérivé de formule (II): R1 N (I[) I O=C dans laquelle, R1 a la même signification que dans -la formule (I), obtenu, par exemple, par réaction de l'orthoaminophénol sur l'urée suivie, lorsque R1 est différent de H, d'une alkylation à l'azote, que l'on soumet à l'action d'un chlorure d'acide de formule (III) Cl- CO -HC -CH2-- A T dans laquelle, T a la même signification que dans la formule (I), A représentant un atome d'halogène, ou bien de l'anhydride d'acide correspondant, en présence de chlorure d'aluminium dans le diméthyl formamide selon les conditions de THYES et Coll. (J. Med. Chem. 1983, 26, 6, 800.- 807), pour obtenir un dérivé de formule (IV): R, RI O=C (v \0:10 C-CHT-CH2A o dans laquelle R1 et T ont la même signification que dans la formule (1) et A la même signification que dans la formule (III), qui, si on le désire, est soumis à réduction par un trialkylsilane en milieu acide selon les conditions décrites par WEST et Coll. (J. Org. Chem. 1973, 38, (15), 2675 - 2681), pour conduire à un dérivé de formule (V): R, Ri O=C X)\ (V> CH2 -CHT-CH2A dans laquelle R1 et T ont la même signification que dans la formule (I), et A la même signification que dans la formule (III), le dérivé de formule (IV), ou le dérivé de formule (V), selon la formule du dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir, étant alors soumis à l'action d'une amine de formule (VI): R2 BHN (VI) R3 dans laquelle R2 et R3 ont la même signification que dans la formule (I), dans un solvant préférentiellement choisi parmi acétone, acétonitrile, acétate d'éthyle, alcool aliphatique inférieur, dioxanne, benzène, toluène, à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant choisi, en présence d'un excès de l'amine choisie ou d'un capteur de l'hydracide formé tel que là triéthylamine, pour conduire à un dérivé de formule (I/A): R1 N o = c\OiIIIIR\2(IA I, - \ \ HC-HC-CH2-N X Y T R3 dans laquelle, selon que la matière première utilisée est un dérivé de formule (IV) ou (V), X et Y représentent ensemble un atome d'oxygène, ou bien X et Y représentent chacun simultanément un atome d'hydrogène, R1, R2, R3 et T ayant la même signification que dans la formule (I), qui, si on le désire, est salifié par un acide pharmaceutiquement acceptable ou qui peut, lorsque X et Y représentent ensemble un atome d'oxygène, si on le désire, être soumis, * ou bien, à un agent d'hydrogénation choisi parmi un hydrure mixte de métal alcalin, comme par exemple le borohydrure de sodium, ou un cyanohydrure mixte de métal alcalin, comme le cyano borohydrure de sodium, préférentiellement en milieu d'alcool aliphatique inférieur, pour conduire à un dérivé de formule (I/B) - majoritairement sous la configuration thréo lorsque T ne représente pas un atome d'hydrogène -: Rl N -O=c / I R2 C - C -CH2-N (I/B) NR3 H OHH T R3 cas particulier des dérivés de formule (I), dans laquelle: R1, R2, R3 et T ont la même signification que dans les dérivés de formule (I), X représente un atome d'hydrogène, Y un groupement hydroxyle et Z un atome d'hydrogène, dont on sépare, si on le désire, les isomères et/ou que l'on salifie par un acide pharmaceutiquement acceptable, * ou bien à hydrogénation catalytique, sous chauffage et pression dans G un solvant choisi parmi alcool aliphatique inférieur ou dioxanne, pour conduire à un dérivé de formule (I/B) - essentiellement sous la configuration érythro lorsque T ne représente pas un atome d'hydrogène - dont on sépare, si on le désire, les isomères et que l'on salifie le cas échéant par un acide pharmaceutiquement acceptable, dérivé de formule (I/B) qui, quelque soit le procédé selon lequel il a été obtenu peut être, si on le désire, traité par un agent déshydratant, préférentiellement choisi parmi les hydracides, pour conduire à un dérivé de formule (I/C) Ri I 0 =C.N RZ \ (z/c) s C/ tHC=C- CH2- N \ T R3 T maJoritairement sous forme d'isomère trans, cas particulier de dérivés de formule (I), dans laquelle: R1, R2, R3 et T ont la même signification que dans les dérivés de formule (I), X représente un atome d'hydrogène, Z forme avec Y une liaison a, dont, on sépare, si on le désire, les isomères cis-trans par une technique usuelle telle que la chromatographie sur colonne de silice ou la cristallisation, et qui, si on le souhaite, peut être salifié par un acide pharmaceutiquement acceptable. lO Le second procédé d'obtention des dérivés de la présente invention est inapplicable pour les dérivés pour lesquels R représente un atome d'hydrogène. Ce second procédé se caractérise en ce que l'on acyle un dérivé de formule (II) obtenu comme indiqué précedemment: RI R1 N I C (II) dans laquelle R1 représente un groupement alkyle inférieur par un acide de formule (VII): C-CH2T (VII) HO dans laquelle T a la même signification que dans la formule (I) ou le chlorure, ou l'anhydride de l'acide correspondant selon les conditions décrites dans le brevet FR 73.23280, pour obtenir un dérivé de formule (VIII): R, G=CCH I C- CH2T II dans laquelle, R1 représente un groupement alkyle inférieur, et T a la même signification que dans la formule (I), que l'on traite ensuite, * ou bien, selon les conditions de la réaction de Mannich, bien connues de l'homme de l'Art, en présence de trioxyméthylène et de l'amine de formule (VI) R2 HN (VI) R3 dans laquelle, R2 et R3 ont la même signification que dans la formule (I), pour obtenir un dérivé de formule (I/A1): R. N =C R2 = \O fi_ C _ CH2- N. (I/A1) I/\ \ R3 OH T cas particulier des dérivés de formules (I/A) et (I), dans laquelle: RI représente un groupement alkyle inférieur, et R2, R3, T ont la même signification que dans la formule (I), X et Y représentent ici simultanément un atome d'oxygène et Z un atome d'hydrogène, * ou bien par le bisdiméthylaminométhane en présence d'anhydride acétique pour obtenir un produit de formule générale (IX): R. I o=c 0 C/ t C - C = CH2 (IX) Il I O T dans laquelle: T a la même signification que dans la formule (I) et R1 représente un groupement alkyle inférieur, que l'on traite par une amine de formule (VI), dans un solvant polaire à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du milieu réactionnel, pour conduire à un dérivé de formule (I/A1) précédemment défini, qui, lorsque T ne représente pas un atome d'hydrogène peut être, si on le désire, séparé en ses isomères, que l'on salifie, si on le désire par un acide pharmaceutiquement acceptable et qui, si on le souhaite, peut être soumis: * ou bien préférentiellement en milieu d'alcool aliphatique inférieur à un agent d'hydrogénation préférentiellement un hydrure mixte de métal alcalin ou un cyanohydrure mixte de métal alcalin comme par exemple le borohydrure de sodium, ou le cyanoborohydrure de sodium, pour conduire à un dérivé de formule (I/B) majoritairement sous la configuration thréo (lorsque T ne représente pas un atome d'hydrogène): Il R1 N 0 R2 C - C -- CH2-- Ns / \ /\ R H OHH T cas particulier des dérivés de formule (I), dans laquelle: R1, R2, R3 et T ont la même signification que dans les dérivés de formule (I), X représente un atome d'hydrogène, Y un groupement hydroxyle et Z un atome d'hydrogène, dont on sépare, si on le désire, les isomères et que l'on peut salifier par un acide pharmaceutiquement acceptable, * ou bien à hydrogénation catalytique dans un solvant choisi parmi alcool aliphatique inférieur ou dioxanne-pour conduire à un dérivé de formule (I/B) essentiellement sous la configuration érythro - lorsque T ne représente pas un atome d'hydrogène - dont on sépare, si on le désire, les isomères et que l'on salifie le cas échéant par un acide pharmaceutiquement acceptable, dérivé de formule (I/B) que, le. cas échéant, on soumet à un agent déshydratant choisi préférentiellement parmi les hydracides pour conduire à un dérivé de formule (I/C), majoritairement sous forme d'isomères trans: 8, R1 O -' C/ N. / R2 (z/c) 1 N3 HC= -- CH-- N\ T T R3 cas particulier de dérivés de formule (I), dans laquelle: R1, R2, R3 et T ont la même signification que dans les dérivés de formule (I), X représente un atome d'hydrogène, Z forme avec Y une liaison n, dont, si on le désire, on sépare les isomères cis-trans par une technique usuelle telle que la chromatographie sur colonne de silice ou la cristallisation, et que l'on salifie, si on le désire, par un acide pharmaceutiquement acceptable, qui, si on le désire, est soumis à une réaction d'hydrogénation catalytique préférentiellement à température et pression ambiantes, et en présence de Nickel de Raney en milieu d'alcool aliphatique inférieur ou de dioxanne pour obtenir un dérivé de formule (I/D): R, N I R2 C/, 1C /2 (I/D) j- CH - CH2 - N i R3 T dans laquelle: R1, R2, R3 et T ont la même signification que dans la formule (I), X, Y et Z représente chacun simultanément un atome d'hydrogène. dont on sépare le cas échéant les isomères lorsque T ne représente pas un atome d'hydrogène, et, que l'on salifie éventuellement par un acide pharmaceutiquement acceptable. Les dérivés de formule (I/D) peuvent également être obtenus à partir des dérivés de formule (IX): R, I (IX 0=0 \ / C - C =CH2 Il I 0 T dans laquelle: R1 et T ont la même signification que dans la formule (I), que l'on traite par un hydracide pour obtenir un dérivé de formule (IV): R, gN t (IV) C--CHT- CH2A il dans laquelle R1 et T ont la même signification que dans la formule (I) et A la même signification que dans la formule (III), dont on sépare, si on le désire, les isomères lorsque T ne représente pas un atome d'hydrogène, que l'on soumet à réduction par un trialkylsilane en milieu acide selon les conditions décrites par WEST et Coll. (J. Org. Chem. 1973, 38, (15), 2675 - 2681), pour conduire à un dérivé de formule (V) Ri O (VII CH2--CHT-CH2A dans laquelle R1 et T ont la miéme signification que dans la formule (I), et A la même signification que dans la formule (III), que l'on soumet à l'action d'une amine de formule (VI) R2 R2 (VI) HN \R3 dans laquelle R2 et R3 ont la même signification que dans la formule (I), dans un solvant préférentiellement choisi parmi acétone, acétonitrile, acétate d'éthyle, alcool aliphatique inférieur, dioxanne, benzène, toluène, à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant choisi en présence d'un excès de l'amine choisie ou d'un capteur de l'hydracide formé tel que la triéthylamine, pour conduire à un dérivé de formule (I/D) ci- dessus référencé, que l'on salifie si on le désire par un acide pharmaeeutiquement acceptable. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. En particulier ces dérivés ont révélé une activité analgésique intéressante. L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils étaient peu toxiques, doués d'une activité analgésique pure et donc dépourvus d'inconvénients inhérents à la plupart des composés non morphiniques présentant cette activité (action ulcérigène sur les muqueuses, perturbation de la coagulation...). Ce spectre d'activité rend donc les composés de la présente invention intéressants dans un certain nombre d'indications telles que algies rhumatismales, névralgies, lombo- sciatiques, névralgies cervico-brachiales, algies traumatiques telles que entorses, fractures, luxations, douleurs post-traumatiques, douleurs post- opératoires, douleurs dentaires, douleurs neurologiques telles que névralgies faciales, douleurs viscérales telles que coliques néphrétiques, dysménorrhées, chirurgie proctologique, douleurs de la sphère O.R.L., pancréatites, algies diverses, céphalées, douleurs des cancéreux... La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I), seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 1 centigramme et 4 grammes par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les spectres infrarouges ont été réalisés à partir d'une pastille de bromure de potassium contenant approximativement 1 % du produit à analyser. EXEMPLE 1: METHYL-3[(PIPERIDINYL-1)-3 PROPYL]-6 BENZOXAZOLINONE (CHLORHYDRATE) STADE A: METHYL-3 (CHLORO-3 PROPIONYL)-6 BENZOXAZOLINONE Dans une fiole rodée contenant 37,4 g (0,28 mole) de chlorure d'aluminium anhydre, introduire goutte à goutte et sous agitation 6,02 ml (0,078 mole) de diméthylformamide. Munir la fiole d'un réfrigérant à reflux et porter dans un bain d'huile à une température voisine de 40-45 C. Introduire 0,04 mole de méthyl - 3 benzoxazolinone et 0,44 mole de chlorure d'acide chloro - 3 propionique. Chauffer à une température voisine de 75 C pendant 2 heures minutes. Après refroidissement, verser le mélange réactionnel dans 300 g de glace, acidifier par l'acide chlorhydrique concentré et agiter pendant 1 heure 30 minutes. Essorer le précipité obtenu, laver à l'eau et sécher. Recristalliser dans l'éthanol. Rendement: 88 % Point de fusion: 187 C Infrarouge: v CO (carbamate): 1765 cm-1 v CO (cétone): 1660 cm-1 STADE B: METHYL-3 (CHLORO-3 PROPYL)-6 BENZOXAZOLINONE Dans une fiole rodée, dissoudre 0,02 mole de méthyl - 3 (chloro - 3 propionyl) - 6 benzoxazolinone obtenu au stade précédent, cans 22,8 g (0, 2 lc mole) d'acide trifluoroacétique. Ajouter goutte à goutte et en refroidissant 0,044 mole de triéthylsilane. Adapter une garde à chlorure de calcium et poursuivre l'agitation pendant 72 heures. Verser alors le milieu réactionnel dans de l'eau glacée, essorer le précipité obtenu, sécher et recristalliser dans l'hexane. Rendement: 80 % Point de fusion: 70 C Infrarouge: v CO: 1775 cm-1 STADE C: METHYL-3[(PIPERIDINYL-1)-3 PROPYL]-6 BENZOXAZOLINONE (CHLORHYDRATE) Dans une fiole rodée de 250 cm3 munie d'un réfrigérant, dissoudre 0,02 mole de méthyl - 3 (chloro - 3 propyl) - 6 benzoxazolinone obtenu au stade B, dans de l'acétonitrile. Ajouter sous agitation magnétique 0,04 mole de pipéridine et porter à reflux pendant 48 heures. Après refroidissement de la solution, filtrer l'insoluble formé puis évaporer le filtrat au bain-marie sous vide. Reprendre le résidu par 500 cm3 d'eau, alcaliniser par une solution aqueuse de soude à 10 %. Essorer le précipité, laver à l'eau Jusqu'à neutralité de la phase aqueuse puis dissoudre le composé dans l'hexane et faire barboter un courant d'acide chlorhydrique gazeux. Essorer, sécher, recristallis.er dans de l'éthanol. Rendement: 69 % Point de fusion: 238 C Infrarouge: v CO: 1770 cm-1 EXEMPLE 2: METHYL-3 f(METHYL-4 PIPERAZINYL-1)-3 PROPYL]-6 BENZOXAZOLINONE (DICHLORHYDRATE) Dans une fiole rodée de 250 cm3 munie d'un réfrigérant, dissoudre 0,02 mole de méthyl - 3 (chloro - 3 propyl) - 6 benzoxazolinone obtenue au stade B, de l'exemple 1 dans du dioxanne. Ajouter sous agitation 0,04 mole de N - méthyl pipérazine et porter à reflux pendant 48 heures. Après refroidissement de la solution filtrer l'insoluble, puis évaporer le filtrat au bain-marie sous vide. Reprendre le résidu par 500 cm3 d'eau, alcaliniser par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 % et extraire par du chloroforme. Sécher la phase organique sur du chlorure de calcium, filtrer et évaporer à sec. On obtient un produit huileux repris par de l'acétone. Après barbotage d'acide chlorhydrique gazeux dans cette solution, essorer, sécher et recristalliser dans un mélange méthanol/acétone. Rendement: 53 % Point de fusion: > 270 C Infrarouge: vCO: 1770 cm-1 EXEMPLE 3: METHYL-3[(PYRROLIDINYL-1)-3 PROPYL]-6 BENZOXAZOLINONE (CHLORHYDRATE) Dans une fiole rodée de 250 cm3 munie d'un réfrigérant, dissoudre 0,02 mole de méthyl - 3 (chloro - 3 propyl) - 6 benzoxazolinone obtenue au stade B de l'exemple 1 dans de l'acétonitrile. Ajouter sous agitation 0, 04 mole de pyrrolidine, 0,02 mole d'iodure de potassium et 0,02 mole de carbonate de sodium et porter à reflux pendant 4 jours. Après refroidissement de la solution, filtrer l'insoluble, puis évaporer le filtrat au bain-marie sous vide. Reprendre le résidu par de l'éther, filtrer l'insoluble restant et faire barboter un courant d'acide chlorhydrique gazeux dans cette solution. Essorer, sécher et recristalliser dans l'acétone. Rendement: 69 % Point de fusion: 174 C Infrarouge vCO: 1770 cm-1 EXEMPLE 4: METHYL-3 (HYDROXY-1 MORPHOLINO-3 PROPYL)-6 BENZOXAZOLINONE STADE A METHYL-3 (MORPHOLINO-3 PROPIONYL)-6 BENZOXAZOLINONE Dans une fiole rodée de 250 cm3 munie d'un réfrigérant, dissoudre 0,03 mole d'acétyl - 6 méthyl - 3 benzoxazolinone obtenue comme décrit dans le brevet Fr. 73 23 280 et 0,045 mole de chlorhydrate de morpholine dans 150 cm3 d'éthanol absolu. Ajouter 0,045 mole de trioxyméthylène et acidifier par l'acide chlorhydrique. Porter à reflux pendant 64 heures. Essorer le précipité formé, laver à l'acétone, placer en suspension dans l'eau, alcaliniser par la soude. Extraire à plusieurs reprises au chloroforme, sécher les phases organiques sur chlorure de sodium, filtrer et évaporer au bain-marie sous vide et recristalliser dans l'éthanol. Rendement: 55 % Point de fusion: 134 C Infrarouge v CO (carbamate): 1770 cm-1 v CO (cétone): 1660 cm-1 STADE B METHYL-3 (HYDROXY-1 MORPHOLINO-3 PROPYL)-6 BENZOXAZOLINONE Dans une fiole de 250 cm3 munie d'une agitation magnétique, dissoudre 0, 01 mole de méthyl - 3 (morpholino - 3 propionyl) - 6 benzoxazolinone préparé au stade A dans 200 cm3 de méthanol. AJouter très lentement et sous agitation 0,02 mole de borohydrure de sodium. Maintenir l'agitation 4 heures à température ambiante. Evaporer le milieu réactionnel au bainmarie sous vide. Reprendre le résidu par l'eau et extraire plusieurs fois au chloroforme. Filtrer, évaporer à sec au bain- maire sous vide et recristalliser dans le cyclohexane. Rendement: 68 % Point de fusion: 115 C Infrarouge v CO: 1755 cm-1 EXEMPLE 5: METHYL-3 [(MORPHOLINO-3) PROPENYL-1]-6 BENZOXAZOLINONE Dans une fiole de 250 cm3 dissoudre 0,015 mole de méthyl - 3 (hydroxy - 1 morpholino - 3 propyl) - 6 benzoxazolinone obtenue dans l'exemple 4 dans 50 cm3 d'acide bromhydrique à 47 % et agiter la solution à la température ambiante pendant 2 heures. Essorer le précipité obtenu, le laver à l'acétone, le placer en suspension dans l'eau alcaliniser par la soude. Extraire à plusieurs reprises au chloroforme, réunir et sécher les phases organiques sur chlorure de calcium, filtrer, évaporer à sec sous vide et recristalliser dans du propanol. Rendement: 64 % Point de fusion: 132 C Infrarouge: v CO: 1765 cm-1 EXEMPLE 6: METHYL-3 (MORPHOLINO-3 PROPYL)-6 BENZOXAZOLINONE Dans une fiole conique de 500 cm3 munie d'un robinet 3 voies et d'une agitation magnétique, dissoudre 0,01 mole de méthyl - 3 [morpholino - 3 propenyl - 1] - 6 benzoxazolinone obtenue dans l'exemple 5 dans du méthanol puis ajouter 0,5 g de nickel de Raney. Agiter sous atmosphère d'hydrogène à température et pression ordinaires. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, filter le milieu réactionnel, évaporer à sec le filtrat au bain-marie sous vide. Reprendre le résidu par de l'eau, acidifier par l'acide chlorhydrique, essorer le précipité obtenu et recristalliser dans de l'acétate d'éthyle. Rendement: 86% Point de fusion: 226 C Infrarouge: v CO: 1770 cm-1 EXEMPLE 7 METHYL-3 (MORPHOLINO-3 PROPYL)-6 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la pipéridine (stade C) par la morpholine on obtient le produit attendu. EXEMPLE 8: METHYL-3 (DIETHYLAMINO-3 PROPYL)-6 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la pipéridine (stade C) par la N,N diéthylamine, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 9: (MORPHOLINO-3 PROPYL)-6 BENZOXAZOLINONE (CHLORHYDRATE) STADE A: (CHLORO-3 PROPIONYL)-6 BENZOXAZOLINONE Dans une fiole rodée, peser 56,1 g (0,42 mole) ou chlorure d'aluminium puis ajouter à l'aide d'une ampoule à brome 10 cm3 de diméthylformamide et laisser sous agitation jusqu'à ce que le mélange devienne homogène. Ajouter alors 8,1 g (0,06 mole) de benzoxazolinone et laisser sous agitation 10 minutes avant d'ajouter 7 cm3 (0,072 mole) de chlorure d'acide chloro - 3 propionique. Maintenir ce mélange dans un bain d'huile à 80-85 C pendant environ 2 heures et 30 minutes. Après refroidissement, verser le mélange réactionnel sur de l'eau glacée. Essorer le précipité et le laver à l'eau jusqu'à neutralité. Recristalliser dans de l'éthanol. Rendement: 70 % Point de fusion: 166 C Infrarouge: v CO (carbamate): 1760 cm-1 v CO (cétone): 1655 cm-1 STADE B: (CHLORO-3 PROPYL)-6 BENZOXAZOLINONE Dans une fiole rodée introduire 9 g (0,04 mole) de (chloro - 3 propionyl) - 6 benzoxazolinone obtenue au stade A et 31 cm3 d'acide trifluoroacétique. AJouter goutte à goutte à l'aide d'une ampoule à brome et sous agitation 13,5 cm3 (0,09 mole) de triéthylsilane. Remplacer l'ampoule à brome par une garde de chlorure de calcium et laisser sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. Verser dans le mélange réactionnel sur de l'eau glacée et laisser sous agitation pendant 2 heures. Essorer le précipité et le laver à l'eau jusqqu'à neutralité. Recristalliser dans du toluène. Rendement: 70 % Point de fusion: 127 C Infraroute: vCO: 1770 crm-1 STADE C: (MORPHOLINO-3 PROPYL)-6 BENZOXAZOLINONE (CHLORHYDRATE) Dans un ballon dissoudre 4,2 g (0,02 mole) de (chloro - 3 propyl) - 6 benzoxazolinone dans 100 cm3 d'acétonitrile. Ajouter 2,0 g (0,02 mole) de morpholine et 2,4 g (0,02 mole) de triéthylamine et laisser sous agitation à reflux pendant 5 jours. Après refroidissement, évaporer à sec le mélange réactionnel, reprendre plusieurs fois par de l'acétone anhydre et filtrer le chlorhydrate de triéthylamine formé. Evaporer l'acétone, reprendre par un mélange acétone/hexane et faire barboter un courant d'acide chlorhydrique gazeux dans cette solution. Essorer et sécher le précipité puis recristalliser dans l'acétone. Rendement: 43 % Point de fusion: 120 C Infrarouge: vCO: 1750 cm-1 EXEMPLE 10: [(PIPERIDINYL-1)-3 PROPYL]-6 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 9, mais en remplaçant la morpholine (stade C) par la pipéridine, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 11: [(METHYL-4 PIPERAZINYL-1)-3 PROPYL]-6 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 9, mais en remplaçant la morpholine (stade C) par la méthyl - 4 pipérazine, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 12: [(PYRROLIDINYL-1)-3 PROPYL]-6 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 9, mais en remplaçant la morpholine (stade C) par la pyrrolidine, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 13: (DIETHYLAMINO-3 PROPYL)-6 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 9, mais en remplaçant la morpholine (stade C) par la diéthylamine, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 14: METHYL-3 [(THIAZOLIDINYL-3)-3 PROPYL]-6 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans -l'exemple 1, mais en remplaçant la pipéridine (stade C) par la thiazolidine, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 15: [(THIAZOLIDINYL-3)-3 PROPYL]-6 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 9, mais en remplaçant la ac morpholine (stade C) par la thiazolidine, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 16: METHYL-3 (DIMETHYLAMINO-3 PROPYL)-6 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la pipéridine (stade C) par la diméthylamine, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 17: (DIMETHYLAMINO-3 PROPYL)-6 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 9, mais en remplaçant la morpholine (stade C) par la diméthylamine, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 18: METHYL-3 [(INDOLINYL-1)-3 PROPYL-6 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la pipéridine (stade C) par l'indoline, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 19: (INDOLINYL-1)-3 PROPYL-6 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 9, mais en remplaçant la morpholine (stade C) par l'indoline, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 20 METHYL-3 [HYDROXY-1(PIPERIDINYL-1)-3 PROPYL]-6 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 4, mais en remplaçant le chlorhydrate de morpholine (stade A) par le chlorhydrate de pipéridine, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 21: METHYL-3 [(PIPERIDINYL-1)-3 PROPENYL-1]-6 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant la méthyl - 3 (hydroxy - 1 morpholino - 3 propyl) - 6 benzoxazolinone par la méthyl - 3 (hydroxy - 1 pipéridinyl - 3 propyl) - 6 benzoxazolinone (exemple 20), on obtient le produit attendu. EXEMPLE 22: METHYL-3 [(PIPERIDINYL-1)-3 PROPYL]-6 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 6, mais en remplaçant la méthyl - 3 (morpholino - 3 propenyl - 1) - 6 benzoxazolinone par la méthyl - 3 [(pipéridinyl - 1) - 3 propenyl - 1] - 6 benzoxazolinone (exemple 21), on obtient le produit attendu. EXEMPLE 23: METHYL-3 [HYDROXY-1(METHYL-4 PIPERAZINYL-1)-3 PROPYL]-6 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 4, mais en remplaQant le chlorhydrate de morpholine (stade A) par le dichlorhydrate de méthyl - 1 pipérazine, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 24: METHYL-3 [(METHYL-4 PIPERAZINYL-1)-3 PROPENYL-1]-6 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant la méthyl - 3 [hydroxy - 1 morpholino - 3 propyl] - 6 benzoxazolinone par la méthyl - 3 [hydroxy - 1 (méthyl - 4 pipérizinyl - 1) - 3 propyl] - 6 benzoxazolinone (exemple 23), on obtient le produit attendu. EXEMPLE 25: METHYL-3 [(METHYL-4 PIPERAZINYL-1)-3 PROPYL]-6 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 6, mais en remplaçant la méthyl - 3 (morpholino - 3 propenyl - 1) - 6 benzoxazolinone par la méthyl - 3 [(méthyl - 4 pipérazinyl - 1) - 3 propenyl - 1] - 6 benzoxazolinone (exemple 24), on obtient le produit attendu. EXEMPLE 26: METHYL-3 (HYDROXY-1 DIMETHYLAMINO-3 PROPYL)-6 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 4, mais en remplaçant le ic chlorhydrate de morpholine (stade A) par le chlorydrate de diméthylamine, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 27: METHYL-3 (DIMETHYLAMINO-3 PROPENYL-1)-6 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant la méthyl - 3 (hydroxy - 1 morpholino - 3 propyl) - 6 benzoxazolinone par la méthyl - 3 (hydroxy - 1 diméthylamino - 3 propyl) - 6 benzoxazolinone (exemple 26), on obtient le produit attendu. EXEMPLE 28: METHYL-3 (DIMETHYLAMINO-3 PROPYL)-6 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 6, mais en remplaçant la méthyl - * 3 (morpholino - 3 propenyl - 1) - 6 benzoxazolinone par la méthyl - 3 (diméthylamino - 3 propeny - 1) - 6 benzoxazolinone (exemple 27), on obtient le produit attendu. EXEMPLE 29: METHYL-3 [HYDROXY-1 (PYRROLIDINYL-1)-3 PROPYL]-6 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exmeple 4', mais en remplaçant le chlorhydrate de morpholine (stade A) par le dichlorhydrate de pyrrolidine, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 30: METHYL-3 [(PYRROLININYL-1)-3 PROPENYL-1]-6 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant la méthyl - 3 (hydroxy - 1 morpholino - 3 propyl) - 6 benzoxazolinone par la méthyl - 3 [hydroxy - 1 (pyrrolidinyl - 1) - 3 propyl] - 6 benzoxazolinone (exemple 29), on obtient le produit attendu. EXEMPLE 31: METHYL-3 [(PYRROLIDINYL-1)-3 PROPYL]-6 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 6, mais en remplaçant la méthyl - 3 (morpholino - 3 propenyl - 1) - 6 benzoxazolinone par la méthyl - 3 [(pyrrolidinyl - 1) - 3 propenyl - 1] - 6 benzoxazolinone (exemple 30), on obtient le produit attendu. EXEMPLE 32: METHYL-3 [(HYDROXY-1 (THIAZOLIDINYL-3)-3 PROPYL]-6 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 4, mais en remplaçant le chlorhydrate de morpholine (stade A) par le chlorhydrate de thiazolidine, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 33: METHYL-3 [(THIAZOLIDINYL-3)-3 PROPENYL-1]-6 BENZOXAZOLINONE Ebn procédant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant la méthyl - 3 (hydroxy - 1 morpholino - 3 propyl) - 6 benzoxazolincne par la méthyl - 3 [hydroxy - 1 (thiazolidinyl - 3) - 3 propyl] - 6 benzoxazolinone (exemple 32), on obtient le produit attendu. EXEMPLE 34: METHYL-3 [(THIAZOLIDINYL-3)-3 PROPYL-1]-6 BENZOXAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 6, mais en remplaçant la méthyl - 3 (morpholino - 3 propényl - 1) - 6 benzoxazolinone par la méthyl - 3 [(thiazolidinyl - 3) - 3 propényl - 1] - 6 benzoxazolinone (exemple 33), on obtient le produit attendu. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE 35: ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE La toxicité aigue a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26z2 grammes) d'une dose de 1000 mg.kg-1. Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pencant les 2 semaines suivant le traitement. Il apparaît que les composés de l'invention sont totalement atoxiques. Aucun décès n'est observé après administration d'une dose de 1000 mg.kg-1. On ne constate pas de troubles après administration de cette dose. EXEMPLE 36: ETUDE DE L'ACTIVITE ANALGESIQUE L'activité sur la douleur a été recherchée chez la souris (23-25 g) selon un protocole dérivé de la technique décrite par SIEGMUND (SIEGMUND E.A., R.A. CADMUS & GOLU, J. Pharm. Exp. Ther. 119, 1874, 1954). Les souris, réparties par randomisation en lots de 12 animaux, ont reçu le traitement par voie orale (excipient pour les témoins) 1 heure avant l'injection intra-péritonéale d'une solution hydroalcoolique de phényl-p- benzoquinone (Sigma) à 0,02 %. Les étirements sont dénombrés entre la 5ème et 10ème minute après l'injection. Le pourcentage d'activité obtenu a été évalué pour chaque dose (% de diminution du nombre d'étirements chez les traités par rapport aux *2643634 témoins). Une ED50, dose entraînant une activité de 50%, a été déterminée pour chaque produit. Il est apparu que certains composés de l'invention possèdent une activité analgésique très intéressante. Ainsi, l'ED50 du composé de l'exemple 6 est voisine de 5 mg.kg-1. A titre de comparaison l'administration d'une dose de 100 mg.kg-1 des dérivés du brevet Fr 73.23280 provoquait un pourcentage d'analgésie - dans un test comparable - de l'ordre de 25 à 60 % et le composé du brevet Fr 80.20861 dont l'activité analgésique est la plus intéressante avait dans ce même test de Siegmund une ED50 de 9 mg.kg-1 soit près de 2 fois supérieure à celle du produit le plus intéressant de la présente invention. EXEMPLE 37: ETUDE DE L'ACTIVITE ANTI-INFLAMMATOIRE Le potentiel anti-inflammatoire des composés à été recherché sur un modèle d'inflammation aiguë provoquée par injection sous-cutanée d'une solution de carragénine au niveau de la patte postérieure de rat, selon une technique inspirée de la méthode de WINTERCH; E.A. RISLEY, G.N. NUSS (Proc. Soc. Exp. Med. 111, 554, 1962). Les rats (100-120 g), randomisés en lots de 8, ont été traités (y compris les témoins qui reçoivent l'excipient) 1 heure avant l'injection locale d'une suspension à 0,5% de carragénine (type IV, Sigma; 0,1 ml de rat). L'oedème est déterminé 3 heures après l'injection, par mesure pléthysmométrique (pléthysmomètre à eau UGO BASILE) du vol.ume de chacune des pattes postérieures (oedème = volume de la patte enflammée diminué du volume de la patte non enflammée). Il apparaît que les produits de l'invention n'ont aucune activité sur ce test. En comparaison, les produits du brevet Fr 73.23280 possèdent une activité anti-inflammatoire. EXEMPLE 38: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE: COMPRIME Comprimés dosés à 20 mg de méthyl-3 (morpholino-3 propyl)-6 benzoxazolinone. Formule de préparation pour 1000 comprimés. Méthyl-3 (morpholino-3 propyl)-6 benzoxazolinone. ...... 20 g Amidon de blé. ....................... 15 g Amidon de maïs. ........................ 15 g Lactose.. . ........................ 65 g Stéarate de magnésium. ... .............. 2 g Silice. ........................... 1 g Hydroxypropylcellulose. ................... 2 g..DTD: REVENDICATIONS 1/ Composés de formule générale (I): Ri I N 0 c R2 0 O\ 4C C-C -CHz- (I) X YZ T dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou groupement alkyle inférieur, R2 et R3 identiques ou différents représentent: - un atome d'hydrogène, - un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, - un groupement alkényle inférieur linéaire ou ramifié, - un groupement aryle ou alkyle inférieur aryle dans lesquels la partie aryle est éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle inférieurs éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupement alkoxy inférieur, ou bien, R2 et R3 constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un système hétérocyclique, mono ou bicyclique, saturé ou non contenant un, deux ou trois hétéroatomes par cycle choisis parmi azote, oxygène ou soufre, substitué ou non par un halogène, un groupement alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, à la condition que R2 et R3 ne constituent pas avec l'atome auquel ils sont attachés un système aryl - I pipérazénique, X représente un atome d'hydrogène, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle, ou bien X et Y représentent ensemble un atome d'oxygène à la condition que R1 soit dans ce cas différent du groupement méthyle, Z représente un atome d'hydrogène ou bien Z forme avec Y une liaison n, T représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, le terme inférieur indiquant que les groupements ainsi qualifiés comptent de 1 à 6 atomes de carbone, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères, leurs sels d'ammonium quaternaire, leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 2/ Composés selon la revendication 1, dans lesquels X et Y représentent simultanément un atome d'hydrogène. 3/ Composés selon la revendication 1, dans lesquels X représente un atome d'hydrogène et Y un groupement hydroxyle. 4/ Composés selon la revendication 1, dans lesquels X et Y simultanément représentent un atome d'oxygène. / Composés selon la revendication 1, dans lesquels Y forme avec Z une liaison n. 6/ Composé selon l'une des revendications 1 et 2 qui est la méthyl - 3 (morpholino - 3 propyl) - 6 benzoxazolinone. 7/ Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (II): I (I) O=c dans laquelle, R1 a la même signification que dans la formule (I), que l'on soumet à l'action d'un chlorure d'acide de formule (III) CI-CO-HC-CH2-A (III) T dans laquelle, T a la même signification que dans la formule (I), A représentant un atome d'halogène, ou bien de l'anhydride d'acide correspondant, en présence de chlorure d'aluminium en milieu de diméthyl formamide, pour obteni- un dérivé de formule (IV): RI \O0 C--CHT-- CH2A dans laquelle R1 et T ont la même signification que dans la formule (I) et A la même signification que dans la formule (III), qui, si on le désire, est soumis à réduction par un trialkylsilane en milieu acide, pour conduire à un dérivé de formule (V): R. \0 CH2-CHT-CH2A dans laquelle R1 et T ont la même signification que dans la formule (I), et A la même signification que dans la formule (III), le dérivé de formule (IV), ou le dérivé de formule (V), selon la formule du dérivé de formule (I) que l'cr souhaite obtenir, étant alors soumis à l'action d'une amine Ce formule (JVI): R2 HN 1*4 \R(VI) R3 dans laquelle R2 et R3 ont la même signification que dans la formule (I), dans un solvant préférentiellement choisi parmi acétone, acétonitrile, acétate d'éthyle, alcool aliphatique inférieur, dioxanne, benzène, toluène, à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant choisi, en présence d'un excès de l'amine choisie ou d'un capteur de l'hydracide formé tel que la triéthylamine, pour conduire à un dérivé de formule (I/A): R. N O =C R2 C-HC-CH2-N (I/A) X Y R3 X YT -2643634 dans laquelle, selon que la matière première utilisée est un dérivé de formule (IV) ou (V), X et Y représentent ensemble un atome d'oxygène, ou bien X et Y représentent chacun simultanément un atome d'hydrogène, R1, R2, R3, T ayant la même signification que dans la formule (I), qui, si on le désire, est salifié par un acide pharmaceutiquement acceptable ou qui peut, lorsque X et Y représentent ensemble un atome d'oxygène, si on le désire, être soumis, * ou bien, à un agent d'hydrogénation choisi parmi un hydrure mixte de 1C métal alcalin, comme par exemple le borohydrure de sodium, ou un cyanohydrure mixte de métal alcalin, comme le cyano borohydrure de sodium, préférentiellement en milieu d'alcool aliphatique inférieur, pour conduire à un dérivé de formule (I/B) - majoritairement sous la configuration thréo lorsque T ne représente pas un atome d'hydrogène -: R1 N O =C\ H2 C-C-CH2-N (I/B / \/R H OHHT R3 cas particulier des dérivés de formule (I), dans laquelle: R1, R2, R3 et T ont la même signification que dans les dérivés de formule (I), X représente un atome d'hydrogène, Y un groupement hydroxyle et Z un atome d'hydrogène, dont on sépare, si on le désire, les isomères et/ou que l'on salifie par un acide pharmaceutiquement acceptable, * ou bien à hydrogénation catalytique, sous chauffage et pression dans un solvant choisi parmi alcool aliphatique inférieur ou dioxanne, pour conduire à un dérivé de formule (I/B) - essentiellement sous la configuration érythro lorsque T ne représente pas un atome d'hydrogène - dont on sépare, si on le désire, les isomères et que l'on salifie le cas échéant par un acide pharmaceutiquement acceptable, dérivé de formule (I/B) qui, quelque soit le procédé selon lequel il a été obtenu peut être, si on le désire, traité par un agent déshydratant, préférentiellement choisi parmi les hydracides, pour conduire à un dérivé de formule (I/C): RI R1 o-C /R2 (I/C) HC=C- CH2 - N T R3 T majoritairement sous forme d'isomère trans, cas particulier de dérivés de formule (I), dans laquelle: R1, R2, R3 et T ont la même signification que dans les dérivés de formule (I), X représente un atome d'hydrogène, Z forme avec Y une liaison n, dont, on sépare, si on le désire, les isomères cis-trans par une technique usuelle telle que la chromatographie sur colonne de silice ou la cristallisation, et qui, si on le souhaite, peut être salifié par un acide pharmaceutiquement acceptable. 8/ Procédé de préparation des dérivés de formule (I) pour lesquels R représente un groupement alkyle inférieur caractérisé en ce que l'on acyle un dérivé de formule (I): R1 N I (II) dans laquelle Ri représente un groupement alkyle inférieur par un acide de formule (VII): O. C- CH2T (vII) HO' dans laquelle T a la même signification que dans la formule (1) ou le chlorure ou l'anhydride de l'acide correspondant en présence d'acide polyphosphonique, pour obtenir un dérivé de formule (VIII): R1 0 = CX t (VIII) C- CH2T I dans laquelle, Ri représente un-groupement alkyle inférieur, et T a la même signification que dans la formule (I), que l'on traite ensuite, * ou bien, en présence de trioxyméthylène et de l'amine de formule (VI): 36 - 2643634 R2 HN (VI) \R3 dans laquelle, R2 et R3 ont la même signification que dans la formule (I), pour obtenir un dérivé de formule (I/A1): Rm R1 0 = g / R2 (I/Ai) 0 =c/N'c \ C-C-CH2-N. l/\ R3 O H T 3 cas particulier des cérivés de formules (I/A) et (I), dans laquelle: Ri représente un groupement alkyle inférieur, R2, R3 et T, ont la même signification que dans la formule (I), X et Y représentent simultanément un atome d'oxygène et Z un atome d'hydrogène, * ou bien par le bisdiméthylaminométhane en présence d'anhydride acétique pour obtenir un produit de formule générale (IX): R. N i (IX) O=c C - C =CH2 Il I 0 T dans laquelle: T a la même signification que dans la formule (I) et R1 représente un groupement alkyle inférieur, que l'on traite par une amine de formule (VI), dans un solvant polaire à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du milieu réactionnel, pour conduire à un dérivé de formule (I/A1) précédemment défini, qui, lorsque T ne représente pas un atome d'hydrogène peut être, si on le désire, séparé en ses isomères, que l'on salifie, si on le désire par un acide pharmaceutiquement acceptable et qui, si on le souhaite, peut être soumis, * ou bien préférentiellement en milieu d'alcool aliphatique inférieur o aà un agent d'hydrogénation préférentiellement un hydrure mixte de métal alcalin ou un cyanohydrure mixte de métal alcalin comme par exemple le borohydrure de sodium, ou le cyanoborohydrure de sodium, pour conduire à un dérivé de formule (I/B) majoritairement sous la configuration thréo (lorsque T ne représente pas un atome d'hydrogène): lRi R1 N 1t5 RO2 =C,Rz (I/B) \0 C-- C --CH2- N !-\ / \ H OHH T R3 cas particulier des dérivés de formule (I), dans laquelle': R1, R2, R3 et T ont la même signification que dans les dérivés de formule (I), X représente un atome d'hydrogène, Y un groupement hydroxyle et Z un atome d'hydrogène, dont on sépare, si on le désire, les isomères et que l'on peut salifier par un acide pharmaceutiquement acceptable, * ou bien à hydrogénation catalytique dans un solvant choisi parmi alcool aliphatique inférieur ou dioxanne pour conduire à un dérivé de formule (I/B) essentiellement sous la configuration érythro - lorsque T ne représente pas un atome d'hydrogène - dont on sépare, si on le désire, les isomères et que l'on salifie le cas échéant par un acide pharmaceutiquement acceptable, dérivé de formule (I/B) que, le cas échéant, on soumet à un agent déshydratant choisi préférentiellement parmi les hydracides pour conduire à un dérivé de formule (I/C), majoritairement sous forme d'isomères trans Ri R1 I a R2 HC= C-CH-N (I/C) | NR3 cas particulier de-dérivés de formule (I), dans laquelle: R1, R2, R3 et T ont la même signification que dans les dérivés de formule (I), X représente un atome d'hydrogène, z forme avec Y une liaison n, dont, si on le désire, on sépare les isomères cis-trans par une technique usuelle telle que la chromatographie sur colonne de silice ou la cristallisation, et que l'on salifie, si on le désire, par un acide pharmaceutiquement acceptable, qui, si on le désire, est soumis à une réaction d'hydrogénation catalytique préférentiellement à température et pression ambiantes, et en présence de Nickel de Raney en milieu d'alcool aliphatique inférieur ou de dioxanne pour obtenir un dérivé de formule (I/D): R, I N 0 iIJC\ fI/ R2 (I/D) i-.- -CH2- -NCH-N I R3 T -2643634 dans laquelle: R1, R2, R3 et T ont la même signification que dans la formule (I), X, Y et Z représentent chacun simultanément un atome d'hydrogène. dont on sépare le cas échéant les isomères lorsque T ne représente pas un atome d'hydrogène, et, que l'on salifie éventuellement par un acide pharmaceutiquement acceptable. 9/ Procédé de préparation des dérivés de formule (I/D), selon la revendication 8 à partir des dérivés de formule (IX): Ri N 1 o 0\D^ C-C=CH2 Il I O T dans laquelle: R1 et T ont la même signification que dans la formule (I), que l'on traite par un hydracide pour obtenir un dérivé de formule (IV): RI R1 (IV) C-CHT- CH2A Ii dans laquelle R1 et T ont la même signification que dans la formule (I) et A la même signification que dans la formule (III), dont on sépare, si on le désire, les isomères lorsque T ne représente pas un atome d'hydrogène, que l'on soumet à réduction par un trialkylsilane en milieu acide pour conduire à un dérivé de formule (V): R, R1 0 c/ N'" (v) CH2-CHT-CH2A dans laquelle R1 et T ont la même signification que dans la formule (I), et A la même signification que dans la formule (III), que l'on soumet à l'action d'une amine de formule (VI): R2 HN (VI) \R3 dans laquelle R2 et R3 ont a la même signification que dans la formule (I), dans un solvant préférentiellement choisi parmi acétone, acétonitrile, acétate d'éthyle, alcool aliphatique inférieur, dioxanne, benzène, toluène, à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant choisi en présence d'un excès de l'amine choisie ou d'un capteur de l'hydracide formé tel que la triéthylamine, pour conduire à un dérivé de formule (I/D) ci- dessus référencé, que l'on salifie si on le désire par un acide pharmaceutiquement acceptable. / Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 6 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non-toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 11/ Composition pharmaceutique selon la revendication 10 contenant au moins un principe actif selon l'une des revendications I à 7 utilisable dans le traitement d'algies.