Brevet FR2643556A1 — publié le 19900831

La présente invention concerne une compo- sition pharmaceutique antiépileptique à libération prolongée à base d'acide valproique. L'acide valproique et plusieurs de ses dérivés: sels, amides, esters sont utilisés depuis longtemps en thérapeutique humaine dans le traitement de l'épilepsie. L'intérêt d'une forme à libération prolongée pour les malades qui doivent prendre ce médicament de façon prolongée est évident; elle permet de diminuer le nombre de prises journalières. Mais pour ce médicament, elle a d'autres avantages, dont la suppression des pics de concentration sanguine, ce qui est important puisque l'on a constaté que la différ- ence entre la dose efficace et la dose toxique chez certains sujets est faible, mais aussi parce que l'on diminue les risques d'intolérance et d'effets secon- daires pour tous-les malades et qu'il suffit d'un seul prélèvement sanguin pour déterminer la réponse métabo- lique de chacun au médicament, alors que les varia- tions importantes d'absorption et d'élimination du mé- dicament d'un individu à l'autre imposent avec les formes pharmaceutiques classiques de vérifier le taux sanguin atteint pour une dose donnée. Meir Bialer et coll. dans Biopharmaceutics & drug disposition 5, p. 1-10 (1984), ont rapporté les résultats- d'une étude pharmacocinétique chez le chien d'une forme à libération prolongée de l'acide val- proique; mais la demande de brevet dans laquelle leur composition devait être décrite n'a jamais été publiée et il semble que les études n'aient pas été poursui- vies. A la même époque, dans EP-A-0 133 110, un-e composition pharmaceutique à effet prolongé a base d'acide valproique et de valproate de sodium a été décrite; cette composition constituée d'une matrice insoluble dans l'eau de polymère acrylique (Eudragit ) et d'éthylcellulose pèse 680mg pour 333mg de val- proate de sodium et 145 mg d'acide valproique, ce qui correspond à un comprimé assez volumineux, difficile à avaler par certains malades. On a maintenant trouvé une composition phar- maceutique à libération prolongée, ayant la forme d'un comprimé, de poids et de volume modéré, bien qu'il comporte 500 mg de principe actif qu'il libère lente- ment, pendant toute la durée de transit gastrointes- tinal, soit 8 à 10 heures. Le principe actif est cons- titué par le sel complexe, décrit dans le brevet EP- 34172, formé entre une molécule d'acide valproique et une molécule de valproate de sodium; le poids des excipients dans le comprimé à libération prolongée selon l'invention est au plus 1/5 du poids du complexe actif. En outre, et cela n'était pas prévisible, la corrélation entre la dose administrée et la concen- tration sanguine du médicament est excellente, alors qu'avec les formes classiques, il n'y avait -en géné- ral- pas de relation de proportionnalité entre la dose et le taux sanguin. Enfin, chez les sujets présentant une épilepsie sévère, qui sont traités par l'adminis- tration simultanée de plusieurs médicaments, on a constaté qu'il était possible de diminuer les doses des médicaments associés. Ce comprimé est constitué d'une matrice hydrophile et gélifiable d'hydroxypropylméthylcellu- lose, dE très haute viscosité, allant de 8000 mPa.s à 12000 met.s et de préférence voisine de 10000 mPa.s. Dans ces conditions, pour 100 mg du complexe mole à mole d'acide et de sel, il suffit de 8 à 10 mg d'hy- droxypropylméthylcellulose pour former un réseau suffisamment épais et visqueux pour donner in vivo un ge qui ralentisse efficacement la libération du principe actif. Pour permettre la compression d'un tel mé- lange de complexe et d'hydroxypropylméthylcellulose, que ce soit directement ou après granulation, et notamment pour éviter le collage, on ajoute la quan- tité minimale d'un excipient à la fois lubrifiant et absorbant, tel que la silice hydratée, connue sous la marque Levilite; on a, en effet, constaté que les lu- brifiants classiques, tels que le talc ou le stéarate de magnésium ne permettaient pas d'éviter le collage à la compression, alors qu'il suffit de 8 à 10 mg de silice hydratée, de préférence en mélange avec 1 à 2 mg de silice colloïdale, pour100 mg de complexe pour obtenir un mélange compressible, donnant un comprimé non friable. On peut éventuellement ajouter de 1 à 4 mg d'agent d'écoulement, tel que la silice colloïdale et un édulcorant de synthèse, comme l'aspartam ou la sac- charine; ce dernier est avantageux dans le cas de comprimés sécables pour masquer l'amertune du principe actif. D'autres produits, habituellement utilisés dans la technique, pourraient être introduits, mais il est important de noter que la formule ci-dessus peut être comprimée sans ajout d'excipient diluant, tel que cel- lulose ou lactose, qui augmenterait le volume du com- primé. Avant d'effectuer la compression, dans un appareil classique, on granule de préférence le mé- lange -des excipients et du principe actif, avec un solvant organique, tel qu'un alcool, une cétone ou un solvant halogéné et de préféence 1' éthanol par une technique connue; on a constaté que la durée de li- bération du principe actif dépendait très peu du taux de compression, du moment qu'il dépassait la valeur minimale nécessaire pour obtenir un comprimé cohérent. ce qui assure une excellente reproductibilité des lots de fabrication, sans contraintes techniques exces- sives. Le comprimé est avantageusement revêtu d'un vernis, qui facilite la déglutition et masque le gout désagréable du principe actif: ce vernis n'a pas besoin d 'être gastrorésistant, puisqu'on a constaté que, bien qu'il n'y ait qu'environ 10Z en poids d'agent retard par rapport au poids d'un principe actif réputé soluble en milieu gastrique, la libéra- tion dans l'estomac est inférieur à 5/, ce qui évite les phénomènes d'intolérance gastrique bien connus avec ce type de composé. Les agents filmogènes, solubles dans les solvants organiques généralement utilisés sont des polyacrylates. des polyméthacrylates de faible masse moléculaire, esters ou sels, du type de ceux commer- cialisés par Rohm Pharma sous la marque Eudragit, par exemple, de référence NE 30D ou E 100. On a constaté que ces vernis adhèrent mal au comprimé selon l'inven- tion et une fine couche intermédiaire à base d'hydro- xypropylméthylcellulose de très faible viscosité, par exemple de 5 à 20 MPa.s, est déposée avant la couche finale; cette première couche de vernis est déposée dans un solvant organique choisi parmi ceux qui sont habituels pour cette opération tels qu'alcools, cétones et chlorure de méthylène; on évite d'utiliser des solvants aqueux,-qui hydrateraient le réseau d'hy- droxypropylméthylcellulose du comprimé. La couche externe peut ensuite être déposée avec un solvant aqueux, tel qu'un-solvant hydroalcoolique ou l'eau. ' Les comprimés selon l'invention comprennent avantageusement l'équivalent de 500 mg d'acide val- proique, ce qui permet de n'administrer qu'un comprimé par jour pour le traitement des malades qui reçoivent habituellement de 2 à 3 fois par jour les compositions pharmaceutiques à enrobage entérique, actuellement sur le marché, qui contiennent 125, 250 ou 500 mg d'acide valproique. Dans ce qui suit, on décrit un comprimé selon l'invention, son procédé de préparation et les résultats d'une étude pharmacocinétique comparative. EXEMPLE On mélange 538,2 g du complexe solide formé par action d'une molécule d'acide valproique sur une molécule de valproate de sodium avec 46,8g d'hydroxy- propylméthylcellulose de viscosité 10000 mPa.s et on mouille l'ensemble avec 50g d'alcool éthylique avant d'en effectuer la granulation dans un mélangeur gra- nulateur à haute énergie. Après séchage, le granulé est calibré sur une grille de 1 à 1,6 mm d'ouverture R de maille puis mélangé avec 49,2 g de Levilite de diamètre 5 Pm environ, 2,9 g de silice colloidale et 2,9g de saccharinate de sodium. Le mélânge est comprimé avec une force de 1500 à 2500 décanewton avec un poinçon bâtonnet de 17 x 9 mm avec barrette de sécabilité. Chaque comprimé de 640 mg contient 538,2 mg de complexe, ce qui corres- pond à 500 mg d'acide valproique. Les comprimés nus sont vernis par pulvérisation dans une turbine d'en- robage alimentée en air chaud. Pour la première couche, on pulvérise sur 640g des comprimés précédemment préparés une solution constituée de 94,89 de chlorure de méthylène, 42g d'alcool éthylique, 2,8 g de glycérol et 7,2 g d'.hy- droxypropylméthylcellulose de viscosité 15 mPa.s. Pour la seconde couche, on pulvérise une suspension constituée de 789g d alcool éthylique, 5g d'eau, 0,3 g de dioxyde de titane, 0,44g de talc, 1, 6g de polyéthylene glycol 1500, 2,1g d'hydroxypropylmé- thylcellulose de viscoslté 15 mPa.s. 4,765 g de poly- méthacrylate cationique (Eudragit E 100) et 0,795 g de copolymére neutre d'acides méthacrylique et acrylique (Eudragit NE 30 D en suspension aqueuse, soit 2,65g de suspension). On a administré à deux sujets sains succes- sivement, à plus de 4 jours d'intervalle, un comprimé selon l'invention ou une gélule contenant 538,2 mg du complexe formé entre l'acide valproique et son sel de sodium. La concentration sanguine en principe actif (acide valproique salifié ou non) a été déterminée par la technique habituelle; les résultats obtenus figurent dans le tableau I. TABLEAU I I Il If' COMPRIME I GELULE !Il I sujet A!1 sujet B 1 sujet A I sujet B {' I, - 'IIl I ti Il concentration Il Il Il Il U II sanguine max (pg/ml) 27,6 27,5 61,6 56,7 I1 I1 II Il durée pour I I I Il atteindre le max.(heure) II 10 I| 12 i[ 0,5!| 1,3 Ii fI.I.1 1 aire sous Il tl It l.!| Il la courbe (lg.h/ml) II 772,4. Il 834,8 I| 780,2 I 928,7 Il Il I,1 I I1 I,IU ? REVENDICATIONS 1. Comprimé à libération prolongée sur plus de 8 heures, dont le principe actif est constitué par le complexe formé entre une mole d'acide valproique et une mole de valproate de sodium. 2. Comprimé à libération prolongée dont le principe actif est constitué du complexe formé par une mole d'acide valproique et une mole de valproate de sodium, caractérisé en ce que le poids des excipients est au plus 1/5 du poids du principe actif. 3. Comprimé vernis à libération prolongée selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il com- prend de 8Z à 10X en poids, par rapport au poids du complexe, d'hydropropylméthylcellulose de viscosité allant de 8000 à 12000 mPa.s et 8 à 10Z en poids par rapport au poids du complexe, de silice hydratée. 4. Comprimé selon la revendication 2, carac- térisé en ce qu'il comprend en outre de 1 à 2 Z en poids, par rapport au poids du complexe, de silice colloidale. 5. Comprimé selon l'une des revendications 1 à 3. caractérisé en ce que le vernis est composé de 2 couches dont la premiere est formée essentiellement d'hydropropylméthylcellulose de viscosité comprise entre 5 et 20 mPa.s et la couche extérieure est à base de polyacrylates ou polyméthacrylates filmogènes. 6. Comprimé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend 538 mg de complexe d'acide valproique et de valproate de sodium, de 45 mg à 50 mg d'hydropropylméthylcellulose de viscosité voisine de 10000 mPa.s. de 45 à50 mg de silice hydratée et 3 mg de.silice colloïdale. -