Brevet FR2644344A1 — publié le 19900921

L'invention concerne des produits pour le traite- ment thérapeutique de l'apnée du sommeil,contenant comme principe actif du 2-isopropyl-2,8-bis(3,4-diméthoxy- phényl)-6-méthyl-6-azaoctanenitrile, de préférence sous la forme de ses sels d'addition avec un acide pharmaco- logiquement acceptables (vérapamil). Le monde médical a récemment reconnu qu'une condi- tion pathologique diagnostiquée comme une apnée du som- meil représente pour les patients qui en souffrent une menace considérablement plus sérieuse que ce que l'on avait admis Jusqu'alors. L'apnée du sommeil est caractérisée par l'appari- tion, pendant le sommeil du patient, d'arrêts respira- toires, qui sont interrompus par des phases d'hyperven- tilation. Un rétrécissement des voies respiratoires extrathoraciques conduit à des ronflements, tout en empêchant les échanges gazeux. En règle générale, on enregistre plus de 100 phases par nuit, et en conséquence un indice d'apnée supérieur à 10 par heure de sommeil.La durée des différents arrêts respiratoires est en général d'au moins 10 secondes. Les symptômes psychophysiques du syndrome des apnées du sommeil sont une hypersomnie, ou encore une tendance excessivement renforcée à s'endormir en cours de Journée et, parallèlement, des troubles du sommeil profond, ainsi qu'un abattement et une dépression (cf. J.H. Peter, Die Erfassung der Schlafapnoe in der Inneren Medizin, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1987). On considère que le symptôme interne directeur est l'insuffisance cardiaque; on peut citer à titre d'autres symptômes internes directeurs une hypertension artérielle et pulmonaire, de même que l'obésité et les troubles nocturnes du rythme cardiaque. Pour le traitement de l'apnée du sommeil chez les patients hypertendus, on a utilisé entre autres l'anti- dépresseur protriptyline [cf. E.C. Fletcher, R.D. DeBehnke, M.S. Lovoi, A.G. Gerin, Am. Intern. Med. 103, (1985)]. On dispose en outre d'une étude portant sur l'influence de la nifédipine (ester diméthylique de l'acide (1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-3,5- pyridinecarboxylique) sur l'hypertension et l'activité d'apnée dans le syndrome des apnées du sommeil. On a ainsi atteint une réduction significative de la pression artérielle, ainsi que du nombre des phases d'apnée (cf. J. Mayer, D. Kunz, V. Kôhler, J.H. Peter, T. Podszus, B. Steinbach, P. von Wichert, Z. Kardiol. 74, Suppl. 3, 34 (1985)). Compte tenu du caractère dangereux, enfin reconnu par la communauté médicale, du syndrome des apnées du sommeil, il s'agissait donc de trouver et de mettre à la disposition du médecin traitant des produits efficaces pour le traitement de cette pathologie, produits qui, dans toute la mesure du possible, influent aussi d'une manière favorable sur les états pathologiques liés au syndrome des apnées du sommeil, ou se trouvant à l'ori- gine de ce dernier. On a ainsi trouvé que l'utilisation de produits pharmaceutiques contenant du 2-isopropyl-2,8-bis(3,4- dimethoxyphényl)-6-méthyl-6-azaoctanenitrile (vérapa- mil), en tant que principe actif unique ou en associa- tion avec d'autres principes actifs renforçant ou com- plétant son action, convenait parfaitement pour attein- dre le but proposé. Le principe actif vérapamil est connu depuis très longtemps (US-C 3 261 859 ou BE-A 615 861). Le vérapamil peut servir de prototype des "antago- nistes du calcium", qui constituent une classe de subs- tances qui ont été utilisées avec grand succès pour le traitement de maladies coronariennes (cf. K. Lossnitzer, G. Pfennigsdorf et H. Brauer, Myokard, Gefasse, Calcium, Knoll AG. Ludwigshafen 1983). On a récemment recommandé, pour le traitement de l'hypertension, une association de vérapamil et de tri- amtérène (US-A 4 157 394) ou une préparation constituée d'une association de vérapamil, de triamtérène et d'hydrochlorotriazide (DE-A 35 17 820; E. Mutschler Hrsg., Verapamil-Diuretika-Kombination, Wissenschaft- liche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1988). La présente invention concerne donc l'utilisation du principe actif vérapamil en tant que principe actif thérapeutique unique, ou en association avec d'autres principes actifs appropriés, pour le traitement de l'apnée du sommeil. De préférence, le principe actif 2-isopropyl-2,8- bis(3,4-diméthoxyphényl)-6-méthyl-6-azaoctanenitrile (vérapamil) est utilisé sous la forme de ses composés d'addition avec un acide, pharmacologiquement non toxiques. On peut citer à titre de composés d'addition avec un acide, pharmacologiquement non toxiques, par exemple les sels de l'acide d-tartrique, de l'acide maléique, de l'acide fumarique, de l'acide succinique, de l'acide citrique, de l'acide cinnamique, de l'acide salicylique, de l'acide adipique, de l'acide acétique, de l'acide propionique, de l'acide p-aminobenzoique, de l'acide méthanesulfonique, de l'acide sulfurique, de l'acide phosphorique, en particulier les chlorhydrates et les lactates. La posologie du principe actif vérapamil est adap- tée, comme il est courant en thérapie, au degré du syn- drome des apnées du sommeil, à l'âge et à l'état général du patient. En général, la dose journalière du principe actif vérapamil est comprise entre 0,5 et 12 mg/kg. Les préparations pharmaceutiques utilisées pour le traitement selon l'invention peuvent être administrées par voie entérale ou parentérale; elles peuvent être préparées d'une manière usueli et peuvent contenir les excipients et adjuvants ou solvants courants. Une forme de réalisation appropriée des prépara- tions selon l'invention est représentée par des prépara- tions destinées à une administration orale, comme par exemple des comprimés, des gélules, des dragées, etc. On peut utiliser pour une administration orale, en tant qu'excipients, des solides pharmaceutiquement inertes, comme par exemple le mannitol, le lactose, etc. Entrent en ligne de compte en tant que liants, entre autres, la polyvinylpyrrolidone, la gélatine ou les dérivés de la cellulose. On peut utiliser, en tant qu'additifs supplémentaires, des désintégrants pour com- primés, par exemple l'amidon ou l'acide alginique, des lubrifiants, comme par exemple l'acide stéarique ou ses sels, et des.auxiliaires d'écoulement inorganiques, comme par exemple le talc ou la silice colloïdale, de même que des correcteurs de goût. Les principes actifs peuvent être mélangés de la manière usuelle aux adjuvants, et granulés par voie humide ou sèche. Selon la nature des additifs utilisés, on peut aussi, par simple mélange, obtenir éventuelle- ment une poudre directement comprimable. Le granulé ou la poudre peuvent être directement introduits dans des gélules, ou être comprimés de la manière habituelle pour donner des noyaux de comprimés. On peut aussi envisager une administration à l'aide d'ampoules et de suppositoires. Dans une forme de réalisation préférée, le principe actif vérapamil est utilisé en association avec le prin- cipe actif 2,4,7-triamino-6-phényl-ptéridine (triamté- rêne). Des préparations pharmaceutiques correspondantes contiennent, dans une forme de réalisation préférée, du vérapamil-HCl et du triamtérène selon une proportion pondérale de 1:5 à 1:0,15, de préférence de 0,8:1. La réalisation de ces préparations pharmaceutiques, pour le traitement de l'apnée du sommeil, peut être mise en oeuvre conformément à l'exemple ciaprès: Réalisation d'une préparation pharmaceutique conte- nant comme principes actifs du vérapamil et du triamté- rêne. Pour préparer des comprimés, on mélange les princi- pes actifs avec les excipients et les adjuvants, dans un mélangeurculbuteur, en des quantités telles que, après comprimage, le comprimé ait la composition suivante: ,0 mg de triamtérène ,0 mg de vérapamil (chlorhydrate) ,0 mg de lactose 10,0 mg de talc ,0 mg d'Aerosil ,0 mg de stéarate de magnésium ,0 mg d'amidon de maïs On préfère en particulier un traitement faisant appel à des préparations qui, outre le vérapamil et éventuellement le triamtérène, contiennent encore un salurétique (pour les salurétiques au sens de la pré- sente invention, cf. "Ullmann's Encyclopedia of Indus- trial Chemistry, 5ème édition, vol. A9, 29-36 VCH, Wein- heim 1987). Il convient de citer en particulier les dérivés de la benzothiadiazine, tout spécialement le 6- chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyi-2H-1,2,4-benzothia- diazine-l,l-dioxyde (hydrochlorothiazide). De préférence, l'association, selon l'invention, des trois principes actifs est un constituant d'une unité posologique, de préférence d'un comprimé enrobé, la proportion pondérale (approximative & exacte) vérapamil-HCl/triamtérène/hydrochlorothiazide étant spé- cialement de 16:5:2,5, et d'une manière particulièrement préférée de 160 mg: 50 mg; 25 mg. On dispose ainsi d'une posologie journalière de 160 mg de vérapamil-HCl, de 50 mg de triamtérène et de 25 mg d'hydrochlorothiazide, sous forme d'un comprimé enrobé. On peut par ailleurs procéder aussi à une administration sous forme de gélule ou de dragée. On peut mettre en oeuvre comme suit la préparation de comprimés enrobés contenant sous une forme posologi- que unitaire et journalière la combinaison de principes actifs selon l'invention. La fabrication des comprimés enrobés peut avanta- geusement être réalisée en plusieurs étapes: A. Préparation d'un granulé de vérapamil (60,4 % de chlorhydrate de vérapamil) Pour préparer 100 kg de vérapamil en granulés, on a besoin des constituants suivants: Chlorhydrate.de vérapamil 60,38 kg Silice pyrogène Aerosil(R) 0,51 kg Cellulose microcristalline (Avicel(R) PH 102) 19,10 kg Carboxyméthylcellulose de calcium 5,00 kg (Emcompress(R)), auxiliaire de comprimage, hydrogénophosphate de calcium dihydraté 10,00 kg Stéarate de magnésium 1,51 kg Talc 3,50 kg Dans un mélangeur (LOdigemischer FKM 130) à lames croisées, mélanger pendant 5 minutes le chlorhydrate de vérapamil, l'Aerosil(R), l'Avicel(R) PH 102, la carboxy- méthylcellulose de calcium, ainsi que l'Emcompress(R) et le talc, tamiser sur un tamis d'ouverture de maille 0,9 mm, puis ajouter le stéarate de magnésium. Mélanger encore pendant 10 minutes avec les lames croisées. Puis compacter sur un compacteur. Comprimer la composition sur un compacteur Hutt, sous une pression de cylindres de 70-80 kN; régler les cylindres à 9, et la vis de dosage à 89. Il se crée alors une température d'environ 35 C pour le produit comprimé. Puis granuler, en utilisant un tamis d'ouver- ture de maille 0,9 mm. Le granulé présente alors, dans l'essai d'écoulement, une aptitude relativement bonne à l'écoulement: 4-8 secondes. Echantillon pour essai d'écoulement: 7-8 mm. Masse volumique apparente 6,3-6,9 g/ml. Teneur en vérapamil: 60,38 % (97,2-103,5 % de la théorie). B. Préparation d'une composition de triamtérène- hydrochlorothiazide pour comprimés Pour préparer le comprimé selon C, utiliser la for- mulation suivante (lot de 50 kg): Triamtérène 12,500 kg Hydrochlorothiazide 6,250 kg Carbonate de calcium 1,860 kg Silice pyrogène (Aerosil(R)) 0,410 kg Amidon de mais 2,660 kg Lactose K 2,160 kg Granulé de lactose 13,200 kg Polyvinylpyrrolidone (masse moléculaire moyenne 25 000) 0,390 kg Stéarate de magnésium 0,550 kg Cellulose microcristalline 4,820 kg Carboxyméthyl-amidon 1,000 kg Talc 4,200 kg 50, 000 kg C. Préparation d'un comprimé de triamtérène- hydrochlorothiazide-vérapamil-HCl (proportion 50 mg: 25 mg: 160 mg) Tamiser le granulé de vérapamil selon A et la com- position pour comprimés selon B, selon la proportion indiquée, et mélanger pendant 15 minutes au mélangeur Rhônrad. Puis biseauter sur une comprimeuse rotative, avec un diamètre de poinçon de 10 mm, et comprimer, avec sillon de cassure, à 35 tours par minute sous une pres- sion de compression de 8-10 kN; on obtient des compri- més pesant 465 mg. D. Fabrication de l'enrobage Utiliser pour cela la formulation suivante: Pour l'enrobage, on a besoin pour une charge de 249 kg: Vératide, comprimés 249,000 kg Eau purifiée 8,400 kg Eudragit RL 30 D 2,660 - 4,980 kg Eudragit RS 30 D 0,658 - 1,245 kg Talc 0,498 - 0,934 kg Citrate de triéthyle 0,198 - 0,375 kg Emulsion de Siméthicon 0,000 - 0,003 kg 1. Dans une cuve convenable, en acier VA, placer l'eau et, à l'aide d'un Ultra-Turrax, incorporer le ci- trate de triéthyle, le talc et l'émulsion de siméthicon. 2. Dans une autre cuve en acier VA, placer les dis- persions Eudragit RL 30 D et RS 30 D, introduire la solution provenant du point 1 ci-dessus et agiter à l'aide d'un agitateur à air comprimé. 3. Procéder à l'enrobage des comprimés selon les règles généralement utilisées pour la dragéification (K. Lehmann et D. Dreher: Anwendung wâssriger Kunstoff- dispersionen zum berziehen von Arzneiformen, Pharma. Ind. 34, 894 - 899 (1972)). On doit obtenir un revêtement cachant le goût de la préparation, et se désagrégeant ra- pidement. L'utilisation du principe actif vérapamil, en tant que principe thérapeutique unique, ou de préférence en les associations présentées ci-dessus, permet un traite- ment efficace de l'apnée du sommeil. Ce traitement per- met de ramener l'indice d'apnée entre les limites norma- les. Simultanément, on peut partir de l'hypothèse que des effets secondaires indésirables, à supposer qu'il y en ait, n'apparaissent que dans une mesure très réduite. On a aussi des effets thérapeutiques positifs, en présence d'une hypertension artérielle et pulmonaire. REVENDICATIONS 1.- Utilisation du 2-isopropyl-2,8-bis(3,4-diméthoxy- phényl)-6-méthyl-6-azaoctanenitrile (vérapamil) ou d'un de ses sels acceptables sur le plan physiologique, pour la préparation d'un médicament pour le traitement de l'apnée du sommeil. 2.- Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle ledit sel acceptable sur le plan physiologique est le chlorhydrate du 2-isopropyl-2,8-bis (3,4-diméthoxy- phényl)-6-méthyl-6-azaoctanenitrile. 3.- Utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle ledit médicament inclut la substance active 2,4,7-triamino-6-phénylptéridine (triamtérène). 4.- Utilisation selon l'une quelconque des revendi- cations précédentes, dans laquelle ledit médicament contient un salurétique. 5.- Utilisation selon la revendication 4, dans laquelle ledit salurétique est le 6-chloro-3,4-dihydro-7- sulfamoyl-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde (hydro- chlorothiazide).