Brevet FR2642757A1 — publié le 19900810

Depuis de nombreuses années, des dérivés de pyridazine ont été proposés en tant que médicaments. Dans un grand nombre de cas, il s'agit de substances actives sur le système cardiovasculaire et présentant en particulier un effet hypotenseur ou vasodilateur, dans d autres cas on a mentionné pour des dérivés de pyridazine une action antiinflammatoire et analgésique. Enfin les brevets français 2 141 697, 2 510 997 et 2 510 998 di vulsuent des dérivés de pyridazine diversement substitués sur le cycle pyridazinique et portant tous en position 3-un substituant aminé du type -NH-Alkyl où X et Y représentent independamment l'hydrogéne, un groupe alkyle ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle tel que la morpholine. Tous ces composés présentent une activité sur le système nerveux central en tant qu'antidépresseurs. Selon la présente invention, on a maintenant trouvé qu'en modifiant la nature et/ou la position des substituants du cycle pyridazinique, on obtient des composés ayant perdu leur activité antidépressive et ayant acquis une activité intéressante en tant que ligands cholinergiques muscariniques de type M1 Selon un premier aspect, la présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de pyridazine répondant à la formule générale dans laquelle R1 et R2 désignent chacun indépendamment l'hydrogène, un atome d'halogéné ou un groupe trifluorométhyle. R3 représente un groupe alkyle en C1-C4, R4 représente - un groupe - Alk dans lequel Alk désigne un groupe alkyléne en C1-C et R5 désigne un groupe alkyle en Cl-C4, - ur. groupe -Alk dans lequel Alk est tel que défini ci-dessus et substitue la pyridine en position 2 ou 3, ainsi que les sels que les composés de formule (I) peuvent former avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Selon un second aspect, la présente invention concerne un procédé de préparation des composés de formule (I) représenté par le schéma réactionnel suivant A partir de la cétone 1, par chauffage avec le glyoxylate d'éthyle à une température comprise entre 80 et 140 C, on obtient lthydroxy céto ester 2. Le mélange réactionnel brut est alors repris dans un solvant inerte tel que le n-butanol et additionné dthydrate d'hydrazine. Par chauffage au reflux pendant 24 heures, on obtient l'hydroxypyridazinone 3 qui chauffée en milieu acide conduit par déshydratation à la 2H-pyridazinone-3 4. Cette dernière chauffée avec de l'oxychlorure de phosphore en excès fournit la chloro-3 pyridazine 5. On opére sans solvant ou en présence d'un solvant inerte tel que l'acétonitrile. Enfin le de rivé chloré 5 chauffé à une température comprise entre 100 et 150 C avec un large excès d'amine R4NH2 en présence d'une petite quantité de chlorure d'ammonium conduit au composé (I) On opère sans Solvant ou dans un solvant inerte comme le n-butanol. Le produit (I) est isolé par extraction et purifié par chromatographie. Eventuellement, la base ainsi obtenue peut être salifiée selon un procédé connu et notamment par action d'une quantité équimoléculaire d'acide au sein d'un solvant convenable. Les exemples suivants illustrent, sans la limiter, la préparation de composés de formule (I) EXEMPLE 1 E (N-éthylpyrrolicinyl)-2 méthylamino 7-3 méthyl-5 phényl-6 pyridazine (SR 96185) (y) R1 = R2 = H R = CH3 A) Chloro-3 méthyl-5 phényl-6 pyridazine 1. Hydroxy-2 méthyl-3 phényl-4 oxo-4 butyrate d'éthyle. On chauffe à 135 C pendant 5 heures, le mélange de 13,4 g de propiophénone et 15,3 g de glyoxylate d'éthyle. Le produit ainsi obtenu est utilisé tel quel pour l'opération suivante. 2. Méthyl-5 phényl-6 2H-pyridazinone-3. On dissout le produit brut obtenu ci-dessus dans 150 ml de n-butanol, puis on ajoute 9,44 ml d'hydrate d'hydrazine et chauffe au reflux pendant 24 heures. On distille a. pression ordinaire une partie du n-butanol de façon à éliminer l'eau formée dans la réaction sous forme d'azéctrope. On concentre ensuite à sicçité sous vide. On reprend le résidu dans un mélange de 100 ml d'acide acétique et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe le mélange à 100 C pendant 4 heures. On verse la solution dans l'eau froide et laisse cristalliser. On essore le solide et sèche. Poids : 11,6g F : 2l80C. 3. Chloro-3 méthyl-5 phényl-6 pyridazine. A 12 g de pyridazinone obtenue ci-dessus on ajoute 50 ml d'oxychlorure de phosphore et chauffe à 80 C pendant 4 heures. On verse lentement le mélange sur de la glace et alcalinise avec une solution de soude à 20 ,. On essore le précipité, lave abondamment avec de l'eau et recristallise dans l'isopropanol. On obtient 9,9 g du produit attendu. F : 12200. B) SR 96185 On chauffe à 1300C pendant 3 heures sous atmosphère inerte, le mélange de 2 g du dérivé chloré obtenu ci-dessus, 5 g d'aminométhyl-2 éthyl-l pyrrolidine et 0,5 g de chlorure d'ammonium. On verse le mélange réactionnel dans l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la solution et évapore le solvant à siccité. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice. En éluant avec le mélange acétate d'éthyle-méthanol 95-5 (vol/vol) on obtient une huile qui cristallise dans une petite quantité d'acétate d'éthyle. Poids : 2 g F 92 C. EXEMPLES 2 A 14 A) En opérant comme indiqué dans l'exemple lA, mais en faisant va rier la cétone de départ, on obtient les chloro-3 pyridazines réunies dans le tableau suivant TABLEAU 1 : R1 R2 : R : Constantes 1 2 3 : : : physiques -----:-------:------------:------------ H : H : -CH2CH2CH3 : F : 60 C Cl (4) : H : -CH3 : F : 178-180 C Cl (4) : H 2CH3 : F : 860C Cl (2) : Cl (4) : -CH3 : F : 116 c : Cl (3) : H : -CH3 : F : 950C CF (3) : H : -CH3 : F : 120 c B) A partir des dérivés chlorés des exemples 1A et 2A, en faisant varier les amines utilisées, on obtient suivant la technique de l'exemple 1B les composés (I) rassemblés dans le tableau 2. TABLEAU 2 = Ex = - - - - - - - - - - - - - -N0 Réf R1 = - - -R2 - - R3 = - R, = - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -Sel ou i : r. : SR : : : : : base F : 2 : 96.31 = H H H -(CH2)2-CH3 = -CH2Ç) Base 940C : N = I C2H5 = : 3 : 9oit8 : Cl (4) : H : -CH3 : " " : Base 9O0C : : 4 : 96222 : Cl(2) : C:(4) : -CH3 " " : Base 1130C: 5 5 : 46094A : CF3(3): H : -CH3 : " " : Dichlorhy : drate 0,5 : : H20 1800C : : : : : : : : . . . Dichlorhy : 6 : 96204A : H : H : -CH3 : CH2 - : drate : : : : : : : = 22lac : 7 : 962-oA : Cl(4) : H : -CH : " " : Dichlorhy : : : : : : : : drate : : : : : : : 222-2230C : 8 : 46Gu5A : Cl(3) : H : -CH = " " : Chlorhy : : : : : : drate, : : . . . - . . lH20 182 C: : 9 : 45991A : Cl.i~ > : H 2 -CH2CH3 3 " " 1l Dichlorhy : : : : : : . - drate : : : : : : : 215-2170C : DicIlorh~ : : 1. : 9C^2-A : H : H 9 -CH3 : -CHn > / : drate : N : 1H29 IFi7r, 1890C: L : : : : : : = +: Dichlorhy : i; : 96255A : H : H : -CH : -(CH252 : /) drate : : : : S 3 2,,\Ê : lH20 1330C: : 12 : 96239A C1 Crn(4) : H CH3 : " : " - Dichlorhy : : : : : : : : drate : : : : : : : 2240C : : : : I | : Dichlorhy J : 13 : 46035 : Cl(3) : H : CH = -CH2 i 2 : drate : : : . . - - N : lH2O 1720C: : C2Lg : 14 : 46079A : Cl(4) : H : -CH2CH3 : " " : Fumarate : : : : : : : : 163-1650C Les produits selon l'invention ont été étudiés en ce qui concerne leurs propriétés pharmacologiques et en particulier en ce qui concerne leur affinité pour les récepteurs cholinergiques muscariniques. In vitro, les composés (I) ont été essayés suivant la technique décrite par Watson J.D. et al. (Life Science, 1982, 31, 2019-2029) en ce qui concerne leur activité sur les récepteurs de type M1 et selon la technique décrité par Hammer R. et al. (Nature, 1980, 283, 90,92) et Hulme E.C. et al. (Molecular Pharmacology, 1978, 14, 737-750), en ce qui concerne leur activité pour les récepteurs de type M2. Les composés selon l'invention présentent une bonne affinité sur les récepteurs de type M1 et une spécificité marquée pour les récepteurs centraux de type M1 vis-à-vis des récepteurs périphériques de type M2. A titre d'exemple, le composé SR 96181 a montré une concentration inhibitrice 50 exprimée en micromole de 0,03 sur le ligand des récepteurs Ml et de 0,35 sur le ligand des récepteurs M2. De méme, le composé SR 96204 A a montré des concentrations inhibitrices 50 de 0,75 et 50 respectivement sur le ligand des récepteurs M1 et M2. In vivo, les composés selon l'invention ont été essayés sur le test des rotations induites par la pirenzépine décrit par Worms P. et al. (Psychopharmacology, 1987, 93, 489-493) modifié en ce que l'administration des produits par voie orale a eu lieu 4 heures au lieu de 30 minutes avant l'injection de pirenzépine. A la dose de 3 mg par kg de poids corporel, les produits selon l'invention inhibent fortement le nombre des rotations induites par la pirenzépine. Ainsi à titre d'exemple, les composés SR 96181 et SR 96204 A inhibent respectivement de 71 ' et 67 % les rotations induites par la pirenzépine. Enfin les composés selon l'invention n'ont mis en évidence aucun signe de toxicite aux doses où ils sont actifs. Par suite les composés (I) peuvent être utilisés en tant que médicaments. Les résultats indiqués permettent d'envisager l'utilisation des produits selon l'invention dans tous les cas où se manifeste un déficit cholinergique cortical et notamment pour le traitement des syndromes dégénératifs iiés à la sénescence et particulièrement les troubles de la mémoire et les démences séniles. Selon un autre de ses aspects la présente invention concerne donc es cc:r.pcsitlons pharmaceutiques contenant au moins un des composés de formule '-v ou un de leurs sels pharnaceutiquement acceptables en tant qu'ingrédient actif. Dans les co-positions pharmaceutiques de la présente invention Jur l'admini nistration orale, sublinguale, transdermique ou rectale, les ingrédients actifs de formule I ci-dessus peuvent être administres sous forme unitaire d'administration, en mélange avec les supports pharmaceutiques classiques, aux êtres humains notamment pour le traitement des démences séniles. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granulés et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Afin d'obtenir l'effet désiré, la dose de principe actif peut varier entre 20 et 500 mg par jour. Chaque dose unitaire peur contenir de 5 à 200 mg d'ingrédient actif en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut étre administrée 1 à 4 fois par jour. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'vils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diiuant et en versant le mélange obtenu dans les gélules molles ou dures. Les poudres ou les granulés dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs de goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol et le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de mlcrocapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. A titre de préparation galénique on peut préparer des gélules contenant : SR 96204 A 0,010 g Lactose 0,050 g. Stéarate de magnésium 0,005 g. en mélangeant intimement les ingrédients ci-dessus et en versant le mélange dans des gélules de gélatine dure. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de pyridazine de formule générale dans laquelle : R. et R2 désignent chacun indépendamment l'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, R3 représente un groupe alkyle en C1-C4 ; R4 représente : dans lequel Alk désigne un groupe alkylène en C1-C3 et R5 désigne un groupe alkyle en C1-C4 - un grcupe -Alk dans lequel le groupe Alk est tel que défini ci-dessus et substitue la pyridine en position 2 ou 3, ainsi que les sels que les composés de formule (I) peuvent former avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que on chauffe une cétone convenablement substituée de formule avec du gîyoxylate d'éthyle pour former l'hydroxyester de formule on chauffe l'ester 2 avec de lthydrate d'hydrazine pour former lthydroxy pyridazinone de formule - on déshydrate par chauffage en milieu acide le produit ainsi obtenu pour former la 2H pyridazinone-3 de formule - on traite le produit ainsi obtenu par un excès d'oxychlorure de phosphore à chaud pour former la chloro-3 pyridazine de formule - on chauffe le dérivé chloré 5 avec un excès d'amine R4NE2 en présence éventuellement de chlorure d'ammonium pour obtenir le composé (I), - éventuellement on salifie le composé (I) avec un acide minéral ou organique selon un procédé connu. 3. Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 4. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 3 contenant de 20 à 500 mg de principe actif.