Brevet FR2638749A1 — publié le 19900511

Nouveaux 8-D-phényl-thioxylosides, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique La présente invention concerne, en tant que produits industriels nouveaux1 les composés ss-D-phényl- thioxylosides de formule I ci-dessous. Elle concerne également leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique, en tant -qu'agents antithrombotiques, notamment antithrombotiques veineux. On a déjà proposé dans EP-B-0051023 des dérivés de benzoyl- et d'a-hydroxybenzyl-phényl-osides en tant qu'agents anti-ulcéreux, anti-agrégants plaquettaires, antithrombotiques et oxygénateurs cérébraux. On connait également de EP-A-0133103 des benzyl-phénylosides utiles en tant qu'agents hypocholestérolémiants et hypolipidémiants, certains de ces composés, en particulier le produit de l'exemple 1, présentant en outre des effets antithrombotiques. On vient à présent de trouver que les composés 8-D-phényl-thioxylosides selon l'invention, structurellement différents des produits connus de l'art antérieur, sont utiles dans le traitement et la prévention des maladies liées aux troubles circulatoires, notamment en tant qu'agents antithrombotiques veineux. Les composés selon l'invention présentent, de façon inattendue, des propriétés antithrombotiques très supérieures à celles des produits connus de l'art antérieur, voir à cet effet les résultats des essais comparatifs consignés dans le tableau I ci-après. Les nouveaux produits selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par les ss-D-phényl-thioxylosides de formule dans laquelle - RI , R: et R:, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe -CO-R (où R représente un groupe alkyle en Ci ), un groupe alkoxy en Cl -C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe phényle substitué par un ou plusieurs groupes cyano, nitro ou trifluorométhyle, R1 et R2, considérés ensemble, pouvant former avec le groupe phényle auquel ils sont liés un groupe B- naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes cyano, nitro ou trifluorométhyle et, - Y représente l'atome d'hydrogène ou un groupe acyle. Les fonctions hydroxyle du reste 8-D-thioxylose sont susceptibles d'entre acylées, notamment acétylées. La présente invention comprend donc les dérivés de formule I où les fonctions hydroxyle du reste ss-D-thioxylose sont acyles, notamment acétylées. Parmi les groupes acyle qui conviennent selon l'invention, on peut mentionner ceux qui renferment au total 2 à 5 atomes de carbone, le groupe acyle préféré étant CHJCO, Par groupe alkyle en C1-C4, on entend ici un reste hydrocarboné, ramifié ou linéaire, contenant 1 à 4 atomes de carbone, le groupe alkyle préféré étant le groupe méthyle. Par groupe alkoxy en C1-C4, on entend ici un groupe alkoxy où le reste hydrocarboné, ramifié ou linéaire, contient 1 à 4 atomes de carbone, le groupe alkoxy préféré étant le groupe méthoxy. Les composés de formule I et les composés acyles correspondants peuvent être préparés selon une réaction de glycosidation caractérisée en ce que (i) on fait réagir un composé de formule où Rt, R: et R: sont définis comme ci-dessus, avec un composé thioxylosîde choisi parmi l'ensemble comprenant les haloacylthioxylosides et les acylthioxylosides de formules dans lesquelles Hal représente un atome d'halogène tel que Cl ou Br (l'atome de brome étant ici l'atome d'halogène préféré) et Y représente un groupe acyle, notamment un groupe acyle aliphatique comprenant un nombre total d'atomes de carbone de 2 à 5 et de préférence le groupe acétyle ; dans un solvant inerte, à raison de 1 mole de II pour environ 1,1 à 1,2 moles de composé thioxyloside, en présence d'un accepteur d'acide ou d'un acide de Lewis et, (ii) si nécessaire, on procède à une réaction de désacylation à une température comprise entre OOC et la température de reflux du milieu réactionnel, dans un alcool inférieur en Cl-C4 (de préférence le méthanol), en présence d'un alcoolate métallique (de préférence le méthylate de magnésium ou le méthylate de sodium), pour obtenir un composé de formule I où Y est H. Dans ce procédé, il est important au stade (i) que le composé III soit de configuration a. En revanche, le composé IV peut être de configuration a ou ss ou encore un mélange des deux configurations. Parmi les méthodes de glycosidation d'un phénol connues de l'homme de l'art on connait : - la méthode de KOENIGS-KNORR (décrite dans "The Carbohydrates, Chemistry and Biochemistry", 2nd Edition, New York and London : Academic Press (1972), tome lA, pages 295 - 301), et, - la méthode de HELFERICH (ibidem, pages 292-294). a réaction de glycosidation selon l'invention sera conduite selon l'une ou l'autre de ces méthodes en remplaçant le phénol par un thiophénol. Selon un mode préféré de mise en oeuvre de l'invention, on préconise de condenser 1 mole du thiophénol Il avec environ 1,1 à 1,2 moles d'haloacylthioxyloside III dans un solvant inerte choisi parmi les solvants polaires et apolaires (comme par exemple le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétonitrile, le nitrométhane, le benzène, le toluène, les xylènes et leurs mélanges), en présence de cyanure mercurique. On utilisera avantageusement le 2,3,4-tri-O-acétyl-l- bromo-a-D-5-thioxylopyranoside dans un mélange benzène/nitrométhane (1/1) v:v, en présence de 1,1 a 1,3 moles de cyanure mercurique, à une température comprise entre OOC et la température de reflux du milieu réactionnel, de préférence à environ 40-500C, pendant 1 à 4 heures, de préférence pendant environ 2 heures. La réaction de glycosidation conduit dans tous les cas à un mélange des isomères de configuration a et ss en proportions variables. L'isomère de configuration ss est isolé selon les méthodes connues de l'homme de l'art, comme par exemple la cristallisation fractionnée ou la chromatographie, notamment la "flash chromatography" (i.e. chromatographie sur colonne de silice et sous pression selon la technique décrite par W.C. STILL et al. dans J. Org. Chem. (1978), 42 (NO 14) 2923]. Les dérivés obtenus sont soumis, le cas échéant, à une désacylation, plus particulièrement à une désacètylation, qui est réalisée à une température comprise entre OOC et la température de reflux du milieu réactionnel dans un alcool inférieur en Ci-C4, en présence de l'aîcoolate métallique correspondant. De préférence, on choisira le méthanol comme alcool inférieur et le méthanolate de sodium ou de magnésium comme alcoolate métallique. La réaction de désacylation peut éventuellement être conduite après glycosidation sans isoler le composé acylé intermédiaire formé. On peut également réaliser la réaction de désacylation par voie enzymatique, par exemple par action de l'estérase de foie de porc. Pour accéder aux thiophénols intermédiaires de formule II on préconise (i) de condenser, en milieu basique fort, le chlorure de diméthyl-amino-thiocarbamoyle, de formule sur un phénol de formule où R1 , R: et R3 ont les significations indiquées cidessus, pour obtenir un composé de formule où Rl, R: et R3 ont les significations indiquées cidessus, (ii) soumettre le composé de formule VII ainsi obtenu à un réarrangement de Newmann (J. Org.Chem. (1966) 31, p 3980), par chauffage, pour obtenir un composé de formule où R1 , R2 et R3 ont les significations indiquées cidessus, (iii) traiter le composé de formule VIII ainsi obtenu par un alcoolate métallique, de préférence le méthanolate de sodium ou de magnésium, dans un alcool inférieur en Cl-Ce, de préférence le méthanol. le diméthylformamide ou le dioxanne pour obtenir le thiophénol de formule II. On peut également accéder aux thiophénols intermédiaires par substitution nucléophile d'un halogénobenzène approprié selon la méthode décrite par L. TESTAFERRI dans Tetrahedron Letters Vol. 21 p. 30993100 (1980) ou selon la méthode décrite par Paolo BATTISTONI dans Gazzetta Chimica Italiana, 110 p. 301 (1980) Les thiophénols suivants sont des composés nouveaux 3,5-bis (trifluorométhyl) -benzênethiol 3-cyano-4-mercapto-benzonitrile 6-mercapto-2-naphtalènecarbonitrile 3,5-dicyano-2-mercapto-benzonitrile Les diméthylthiocarbamates suivants sont des composés nouveaux diméthylthiocarbamate de O-4-trifluorométhylphényle diméthylthiocarbamate de O-3-cyanophényle diméthylthiocarbamate de O-2-cyanophényle diméthylthiocarbamate de O-2-(6-cyanonaphtalényle) diméthylthiocarbamate de 0-3,4,5-triméthoxyphényle diméthylthiocarbamate de 0-2-trifluorométhylphényle diméthylthiocarbamate de 0-3,5-bis (trifluorométhyl) phényle diméthylthiocarbamate de 0-2,4-dicyanophényle diméthylthiocarbamate de 0-4- (4-cyanophényl) phényle diméthylthiocarbamate de 0-2,4, 6-tricyanophényle diméthylthiocarbamate de S-4-trifluorométhylphényle diméthylthiocarbamate de S-3-cyanophényle diméthylthiocarbamate de S-2-cyanophényle diméthylthiocarbamate de S-2-(6-cyanonaphtalényle) diméthylthiocarbamate de 5-3,4. 5-triméthoxyphényle diméthylthiocarbamate de 5-2-trifluorométhylphényle diméthylthiocarbamate de S-2-'trifluorométhylphényle diméthylthiocarbamate de S-3,5-bis(trifluorométhyl) phényle diméthylthiocarbamate de S-2, 4-dicyanophényle diméthylthiocarbamate de S-4- (4-cyanophényl)phényle diméthylthiocarbamate de S-2,4,6-tricyanophényle Selon l'invention, on propose une composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par les produits de formule I. Bien entendu, dans une telle composition l'ingrédient actif intervient en quantité thérapeutiquement efficace. Les composés de formule I sont utiles en thérapeutique en tant qu'agents antithrombotiques. Ils sont notamment utiles dans la prévention et le traitement des troubles de la circulation veineuse. Selon l'invention, on préconise l'utilisation d'une substance appartenant à l'ensemble des composés de formule I pour l'obtention d'un médicament antithrombotique destiné à une utilisation thérapeutique vis-à-vis des troubles de la circulation veineuse. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre. d'exemples de préparation, nullement limitatifs, donnes à titre d'illustration, et, de résultats d'essais pharmacologiques. PREPARATION I Obtention du 4-cyanophényl-1,5-dithio-8-D- xylopyranoside I a) Préparation du 4-cyanophényl-2,3,4-tri-O-acétyl- 1.5-dithio-B-D-xylopyranoside (exemple la) Un mélange de 70 ml de benzène anhydre, de 70 ml de nitrométhane et de 15 g de tamis moléculaire 0,4 nm (commercialisé par la société E. MERCK) est agité à température ambiante (15-25 C) pendant 0,25 h puis on ajoute 12 g (0,047 mole) de Hg(CN)2. Après avoir agité le mélange résultant 10 minutes à température ambiante, on ajoute 16,9 g (0,047 mole) de 2,3,4-tri-0-acétyl-1- bromo-5-thio-a-D-xylopyranoside puis 6 g (0,043 mole) de 4-mercapto-benzonitrile par petites fractions. L'addition terminée, le mélange réactionnel est chauffé à 40-500C pendant 8 heures puis filtré sur Délitez (i.e. silice diatomée pour filtration). Le résidu est lavé plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique que l'on recueille est lavée successivement avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, une solution aqueuse de soude 1N, une solution de saumure (i.e. solution aqueuse saturée en NaCl) puis 9 l'eau jusqu'a pH neutre ; on sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le solvant. Le produit brut obtenu est recristallisé dans un mélange acétate d'éthyleléther de pétrole. On obtient 8,65 g du produit de configuration' (rendement : 49 'L). F = 1550C [a]D20-C = + 370 I b) Préparation du 4-cyanophényl-1,5-dithio-ss-D- xylopyranoside (exemple 1) Sous atmosphère d'azote, 8,5 g (0,021 mole) de 4-cyanophényl-2,3,4-tri-0-acétyl-1,5-dithio-ss-D- xylopyranoside (exemple la) obtenus à la préparation la sont mis en suspension dans 100 ml de méthanol puis on ajoute 2 ml de méthylate de sodium (8 t de Na p/v dans le méthanol). Le milieu réactionnel est agité a la température ambiante jusqu'à dissolution complète du produit de départ (2 heures), puis neutralisé par addition de résine AmberliteR IR 120H+. Le méthanol est évaporé sous pression réduite ; le produit brut obtenu est recristallisé dans un mélange éthanol/eau (65/25) v/v.On obtient 5,3 g du produit attendu (rendement 89,7 %). F = 1750C [&alpha;]D20 C = + 35,80 (c = 0,5 ; CH30H) PREPARATION Il Obtention du 4-nitrophényl-1 , 5-dithio--D- xylopyranoside II a) Préparation du 4-nitrophényl-2,3,4-tri-O-acétyl- 1,5-dithio-B-D-xylopyranoside (exemple 2a) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation Ia, au départ de 6 g (0,038 mole) de 4-nitrobenzène thiol, de 10,7 g (0,042 mole) de cyanure mercurique Hg(CN)2 et de 15,1 g (0,042 mole) de 2,3,4-tri-0-acétyl-1-bromo-5 thio-a-D-xylopyranoside, on obtient 10,8 g du produit attendu (rendement : 66 %). F = 1820C [&alpha;]D20 C = + 50,80 (c = 0,64 ; CHCl3) II b) Préparation du 4-nitrophényl-1,5-dithio-B-D- xylopyranoside (exemple 2) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation Ib, au départ de 10,3 g (0,024 mole) de 4-nitrophényl 2,3,4-tri-0-acétyl-1,5-dithio-ss-D-xylopyranoside obtenu à la préparation IIa, on obtient, après recristallisation dans un mélange éthanol/eau (1/1) v/v, une quantité de 5,4 g du produit attendu (rendement : 74 %). F = 1680C [&alpha;]D20 C = + 540 (c = 0,64 ; CH > oH) PREPARATION III Obtention du 2-naphtalényl-1,5-dithio-ss-D- xylopyranoside III a) Préparation du 2-naphtalényl-2,3,4-tri-O-acétyl- 1,5-dithio-B-D-xylopyranoside (exemple 3a) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation Ia, au départ de 6,8 g (0,0424 mole) de 2-naphtalêne-thiol, de 10,8 g (0,0424 mole) de cyanure mercurique Hg(CN)2 et de 12 g (0,0332 mole) de 2,3,4-tri-O-acétyl-1-bromo- 5-thio-a-D-xylopyranoside, on obtient 5,84 g du produit attendu (rendement : 40 S). F = 1510C [&alpha;]D20 C = - 41,50 (c = 1,6 ; CHCl3) III b) Préparation du 2-naphtalényl-1,5-dithio-0-D- xylopyranoside (exemple 3) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation Ib, au départ de 5,8 g (0,013 mole) de 2-naphtalenyl- 2,3,4-tri-0-acétyl-1,5-dithio-a-D-xylopyranoside obtenu à la préparation IIIa, on obtient, après recristallisation dans un mélange éthanol/eau (4/1) v/v, une quantité de 3,45 g (rendement : 86 *) du produit attendu. F = 163-1640C [&alpha;]D20 C = + 31,10 (c = 0,9 ; CH3OH) PREPARATION IV Obtention du 4-trifluorométhyl-1,5-dithio-ss-D- xylopyranoside. IV a) Préparation du diméthylthiocarbamate de 0-4 (trifluorométhyl) phényle A une solution de 3,63 g (0,065 mole) de potasse dans 100 ml d'eau et 100 ml d'acétone on additionne 10 g (0,062 mole) de 4-(trifluorométhyl)phénol. Le mélange obtenu est agité 45 minutes à température ambiante puis refroidi à OOC avant addition de 8,77 g (0,071 mole) de chlorure de diméthylthiocarbamoyle. Le milieu réactionnel ainsi obtenu est ensuite agité pendant 4 heures à température ambiante, puis hydrolysé. Le produit attendu est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique ainsi obtenue est lavée au moyen d'une solution aqueuse de soude 1N, puis d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N et enfin à I'eau, puis séchée et évaporée sous pression réduite.On obtient 17 g du produit attendu (rendement quantitatif). IV b) Préparation du diméthylthiocarbamate de 5-4 (trifluorométhyl) phényle Sous atmosphère d'azote 17 g (0,068 mole) de diméthylthiocarbamate de 0-4- (trifluorométhyl)phényle obtenus à la préparation IVa sont portés à 2200C pendant 5 heures. Après purification par "flash chromatography" en éluant avec un mélange toluFne/acétate d'éthyle (8/1) v/v, on obtient 13 g du produit attendu (rendement : 80 *). IV c) Préparation du 4-(trifluorométhyl)-benzène-thiol Sous atmosphère d'azote, 12 g (0,048 mole) de diméthylthiocarbamate de S-4- (trifluorométhyl)phényle obtenu suivant la préparation IVb, sont dissous dans 125 ml de diméthylformamide. La solution obtenue est refroidie à 0 C puis 25 ml de méthylate de sodium en solution à 18 % dans le méthanol sont additionnés. Après 1,5 heure d'agitation, le milieu réactionnel est hydrolysé sur un mélange acide chlorhydrique 1glace puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous pression réduite. On obtient, après purification par "flash chromatography" en éluant avec un mélange hexane/acétate d'éthyle (8/1) v/v, une quantité de 6,2 g du produit attendu (rendement : 67 %). IV d) Préparation du 4-trifluorométhyl-2,3,4-tri-0 acétyl-1,5-dithio-B-D-xylopyranoside (exemple 4a) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation Ia, au départ de 5,58 g (0,032 mole) de 4-trifluorométhyl benzènethiol-toluène-thiol, de 8,87 g (0,035 mole) de cyanure mercurique Hg(CN): et de 12,3 g (0,035 mole) de 2,3,4-tri-0-acétyl-1-bromo-5-thio-a-D-xylopyranoside, on obtient 6,2 g du produit attendu (rendement : 40 t). F = 1600C tala20 ' = + 160 (c = 0,5 t CHCl3) IV e) Préparation du 4-trifluorométhyl-l.5-dithio-8-D- xylopyranoside (exemple 4) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation Ib, au départ de 6,2 g (0,014 mole) de 4-trifluorométhyl 2,3,4-tri-0-acétyl-1,5-dithio-ss-D-xylopyranoside obtenu à la préparation IVd, on obtient, après purification par "flash chromatography" [éluant CHCl3/CHiOH (4/1) v/v], une quantité de 2,05 g (rendement : 45 *) du produit attendu. F = 128-1300C [a)n:3'c = + 100 (c = 0,5 ; CH30H) PREPARATION V Obtention du 3-cyanophnyl-1,5-dithio-F-D- xylopyranoside. V a) Préparation du diméthylthiocarbamate de 0-3cyanophényle Selon le mode opératoire décrit dans la préparation IVa, au départ de 15 g (0,126 mole) de 3-hydroxybenzonitrile, de 17,9 g (0,145 mole) de chlorure de diméthylthiocarmaboyle et de 7,4 g (0,132 mole) de potasse, on obtient 29 g (rendement quantitatif) du produit attendu. F = 1080C V b) Préparation du diméthylthiocarbamate de S-3cyanophényle Selon le mode opératoire décrit dans la préparation IVb, au départ de 29 g (0,141 mole) de diméthylthiocarbamate de O-3-cyanophényle obtenu à la préparation Va, on obtient 19 g du produit attendu (rendement : 65,5 %). F=1040C V c) Préparation du 3-mercaptobenzonitrile Selon le mode opératoire décrit dans la préparation IVc, au départ de 19 g (0,092 mole) de diméthylthiocarbamate de O-3-cyanophényle obtenu à la préparation Vb, on obtient 10,3 g du produit attendu (rendement : 83,1 %) sous forme d'huile V d) Préparation du 3-cyanophényl-2,3,4-tri-O-acétyl- 1,5-dithio-ss-D-xylopyranoside (exemple 5a) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation la, au départ de 9,3 g (0,067 mole) de 3-mercaptobenzonitrile, de 18 g (0,073 mole) de cyanure mercurique Hg(CN)2 et de 26,14 g (0,073 mole) de 2,3,4 tri-O-acétyl-1-bromo-5-thio-a-D-xylopyranoside, on obtient 8,55 g du produit attendu. F = 1330C [CK]D20'C Z + 0,9 (C = 0,44 ; CHCla) V e) Préparation du 3-cyanophényl-1,5-dithio-ss-D- xylopyranoside (exemple 5) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation Ib, au départ de 8,50 g (0,020 mole) de 3-cyanophényl 2,3,4-tri-0-acityl-1,5-dithio-ss-D-xylopyranoside obtenu à la préparation Vd, on obtient après recristallisation dans le méthanol, 3,10 g (rendement : 54,3 %) du produit attendu. F = 194-195eC [ ]D20-C = - 5,40 (c = 0,48 ; CH30H) PREPARATION VI Obtention du a-cyanophényl-1,5-dithio-B-D- xylopyranoside. VI a) Préparation du diméthylthiocarbamate de 0-2cyanophényle Selon le mode opératoire décrit dans la préparation IVa, au départ de 15 g (0,126 mole) de 2-hydroxybenzonitrile, de 17,9 g (0,145 mole) de chlorure de diméthylthiocarbamoyle et de 7,4 g (0,126 mole) de potasse, on obtient 24,1 g du produit attendu (rendement : 94 %). F = 1l20C VI b) Préparation du diméthylthiocarbamate de S-2cyanophényle Selon le mode opératoire décrit dans la préparation IVb, au départ de 28 g (0,136 mole) de diméthylthiocarbamate de O-2-cyanophényle obtenu à la préparation VIa, on obtient 20 g du produit attendu (rendement : 71,4 %). F = 700C VI c) Préparation du 2-mercaptobenzonitrile Selon le mode opératoire décrit dans la préparation IVc, au départ de 20 g (0,097 mole) de diméthylthiocaLbamoyle de S-2-cyanophényle, on obtient 10,9 g du produit attendu sous forme d'huile (rendement : 83,2 t). VI d) Préparation du 2-cyanophényl-2,3,4-tri-O-acétyl- 1,5-dithio-B-D-xylopyranoside (exemple 6a) Selon le mode opératoire decrit dans la préparation Ia, au départ de 9,70 g (0,072 mole) de 2-mercaptobenzonitrile, de 19,45 g (0,077 mole) de cyanure mercurique Hg(CN)2 et de 27,4 g (0,077 mole) de 2,3,4- tri-O-acétyl-1-bromo-5-thio-a-D-xylopyranoside on obtient 14,7 g du produit attendu (rendement : 50 t). F = 1600C La3n:oc = - 45,50 (c = 0,4 ; CHCl3) VI e) Préparation du 2-cyanophényl-1,5-dithio-P-D- xylopyranoside (exemple 6) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation Ib, au départ de 14,5 g (0,035 mole) de 2-cyanophényl 2,3,4-tri-0-acétyl-1,5-dithio-ss-D-xylopyranoside obtenu à la préparation VId, on obtient, après recristallisation dans le méthanol, une quantité de 8,39 g du produit attendu (rendement : 84,6 S). F = 118-1190C [a)o:oc = + 12,50 (c = 0,52 ; CH30H) PREPARATION VII Obtention du 2-nitrophényl-1, 5-dithio--D- xylopyranoside. VII a) Préparation du 2-nitrobenzènethiol 15,24 g (0,0634 mole) de sulfure de sodium (Na2S,9H20) sont ajoutés à une solution de 10 g (0,0634 mole) de 2chloronitrobenzène. La solution obtenue est agitée à température ambiante pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est hydrolysé sur un mélange glace/acide chlorhydrique 1N. Le précipité jaune formé est filtré et les eaux mètres sont extraites a l'acétate d'éthyle. La phase organique ainsi obtenue est lavée à l'eau jusqu'à pH neutre, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. On obtient 5,2 g d'huile qui sont ajoutés au 3,8 g de précipité. Ces 9 g de produit résultant sont purifies par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange hexane/acétone (95/5) v/v. On obtient 6,02 g du produit attendu (rendement : 61 %). VII b) Préparation du 2-nitrophényl-2,3,4-tri-0-acétyl- 1,5-dithio-ss-D-xylopyranoside (exemple 7a) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation la. au départ de 6 g (0,0387 mole) de 2-nitro-benzènethiol. de 10,75 g (0,0425 mole) de cyanure mercurique Hg(CN)2 et de 15,12 g (0,042 mole) de 2,3,4-tri-O-acétyl-1- bromo-5-thio- -D-xylopyranoside, on obtient 8 g du produit attendu (rendement : 48 %). F= 1760C [a]DZO'C = + 150 (c = 0,5 ; CH2Cl2/CH3OH (1/1) v/v) VII c) Préparation du 2-nitrophényl-1,5-dithio-B-D- xylopyranoside (exemple 7) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation Ib, au départ 8 g (0,0186 mole) de 2-nitrophényl-2,3,4-tri O-acétyl-1,5-dithio-B-D-xylopyranoside obtenu a la préparation Vêla, on obtient, après recristallisation dans le méthanol, une quantité de 4,68 g (rendement 83,2 %) du produit attendu. F= 1850C [&alpha;]D20 C = +12,40 (c = 0,5 ; CH2Cl2/CH3OH (1/1) v/v) PREPARATION VIII Obtention du 6-cyano2-naphtalényl-1,5-dithio-B-D- xylopyranoside. VIII a) Préparation du diméthylthiocarbamate de 0-2-(6cyanonaphtalényle) A une suspension de 8,05 g (0,047 mole) de 2-hydroxy-6naphtalènecarbonitrile dans 50 ml d'acétone et 90 ml d'eau, on additionne 2,85 g (0,051 mole) de potasse en pastille. On chauffe le mélange réactionnel à 500C pendant trente minutes en agitant vigoureusement. Le mélange est ensuite ramené à OOC et on additionne goutte à goutte 6,46 g (0,052 mole) de chlorure de diméthylthiocarbamoyle dans 80 ml d'acétone. L'addition terminée, on agite pendant trois heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est concentré par évaporation sous pression réduite, puis hydrolysé. Après filtration du précipité, on obtient 11,3 g (rendement : 94 t) du produit attendu. F = 153-1540C VIII b) Préparation du diméthylthiocarbamate de S-2-(6cyanonaphtalényle) Sous atmosphère d'azote et sous agitation, 10 g (0,039 mole) de diméthylthiocarbamate de 0-2-(6cyanonaphtalényle), obtenu à la préparation VIIra, sont chauffés à 2500C pendant six heures. La disparition du produit de départ est contrôlée par chromatographie sur couche mince en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/toluène (1/4 > v/v. On obtient 7,6 g (rendement : 76 %) du produit attendu. F= 166-1680C VIII c) Préparation du 6-mercapto-2-naphtalènecarbonitrile Sous atmosphère d'azote et sous agitation, 7,15 g (0,0279 mole) de diméthylthiocarbamate de 0-2-(6cyanonaphtalényle) obtenu à la préparation VIIIb, sont mis en suspension dans 50 ml de dioxanne, puis 16 ml (0,0558 mole) de méthylate de sodium (solution à 8 t de Na p/v dans le méthanol) sont ajoutés au mélange. Le milieu réactionnel est agité à 210C pendant deux heures et on contrôle par chromatographie sur couche mince en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/toluéne (1/3) v/v. Le milieu réactionnel est hydrolysé sur un mélange glace/HCl concentré et le précipité formé est filtré. On obtient 5,4 g (rendement : 100 %) du produit attendu. F= 113-1150C VIII d) Préparation du (6-cyano-2-naphtalényl)-2,3,4- tri-O-acét-l-l ,.5-dithio-B-D-xylopyranoside (exemple 8d) Selon le mode opératoire decrit dans la préparation la, au départ de 5 g (0,027 mole) de 6-mercapto-2naphtalènecarbonitrile, de 7,5 g (0,029 mole) de cyanure mercurique Hg(CN)2 et de 12 g (0,032 mole) de 2,3,4-tri-0-acAtyl-1-bromo-5-thio-a-D-xylopyranoside on obtient 1,6 g du produit attendu (rendement : 12,9 %) F = 228-2300C [a]D13'C = + 73,40 (c = 0,5 ;CHCl3) VIII e) Préparation du (6-cyano-2-naphtalényl)-1,5 dithio-ss-D-xylopyranoside (exemple 8) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation lb, au départ de 1,27 g (0,00276 mole) de (6-cyano-2naphtalényl)-2,3,4-tri-O-acétyl-1,5-dithio-ss-D- xylopyranoside obtenu à la préparation VIIId on obtient, après recristallisation dans un mélange méthanol/chloroforme (1/1) v/v, une quantité de 0,340 g du produit attendu (rendement : 37 *). F = 226-2280C La)DZ4C = + 45,90 (c = 0,3 ; DMSO), PREPARATION IX IX a) Préparation du phényl-2,3,4-tri-O-acétyl-1,5- dithio-ss-D-xylopyranoside (exemple 9a) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation Ia, au départ de 4 g (0,0363 mole) de benzènethiol, de 14 g (0,0394 mole) de 2,3,4-tri-0-acétyl-1-bromo-5-thio-a- xylopyranoside et de 10 g (0,039 mole) de cyanure mercurique (Hg(CN)2), on obtient après cristallisation dans l'éther 7,3 g du produit attendu. F = 1300C [a) :oc = + 14,60 (c = 0,5 ; CHCl3) IX b) Préparation du phényl-1,5-dithio-ss-D- xylopyranoside (exemple 9) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation Ib, au départ de 6,9 g (0,018 mole) de phényl-2,3,4-tri-0acétyl-1,5-dithio-8-D-xylopyranoside obtenu à la préparation IXa, on obtient, après recristallisation dans un mélange éthanol/eau (50/10) v/v, une quantité de 3,7 g du produit attendu (rendement : 80 %). F = 150-1510C [&alpha;]D20 C = - 60 (c = 0,5 ; CHaOH) PREPARATION X Obtention du 3,4,5-triméthoxyphnyl-1,5-dithio-ss-D- xylopyranoside X a) Préparation du 3,4,5-triméthoxyphényl-2,3,4-tri-0- acétyl-1,5-dithio-B-D-xylopyranoside (exemple 10a) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation Ia, au départ de 11,35 g (0,057 mole) de 3,4,5-triméthoxy- benzènethiol, de 14,32 g (0,057 mole) de cyanure mercurique Hg(CN)2 et de 22,15 g (0,062 mole) de 2,3,4-tri-0-acEtyl-1-bromo-5-thio-a-D-xylopyranoside, on obtient 7,52 g du produit attendu (rendement : 28 %). F = 1010C [a]D25'C = - 430 (c = 0,2 ; CH3OH) X b) Préparation du 3,4,5-triméthoxy-1,5-dithio-ss-D- xylopyranoside (exemple 10) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation lb, au départ de 4,65 g (0,0098 mole) de 3,4,5 triméthoxyphényl-2,3,4-tri-0-acétyl-1,5-dithio-ss-D- xylopyranoside obtenu à la préparation Xa, on obtient, après recristallisation dans un mélange méthanol/eau (1/1) v/v, une quantité de 2,4 g du produit attendu (rendement : 70 %). F = 1660C [&alpha;]D20 C = - 120 (c = 0,2 ; CH3OH) PREPARATION XI Obtention du 4-acétylphényl-1,5-ditbio-8-D- xylopyranoside XI a) Préparation du 4-acétylphényl-2,3,4-tri-O acétyl-1,5-dithio-D-D-xylopyranoside (exemple lia) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation Ia, au départ de 1,03 g (0,0067 mole) de 4-mercaptoacétophénone, de 1,72 g (0,0068 mole) de cyanure mercurique Hg(CN)2 et de 2,65 g (0,0075 mole) de 2,3,4-tri-0-acétyl-1-bromo-5-thio-a-Dxylopyranoside, on obtient 0,36 g du produit attendu (rendement- : 12,5 %). F = 1220C [&alpha;]D22 C = + 46,50 (c = 0,29 ; CHCl3) XI b) Préparation du 4-acétylphényl-1,5-dithio-8-D- xylopyranoside (exemple 11) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation Ib, au départ de 0,34 g (0,0008 mole) de 4-acétylphényl2,3,4-tri-O-acétyl-1,5-dithio-ss-D-xylopyranoside obtenu à la préparation XIa, on obtient après recristallisation dans un mélange méthanol/eau (1/1) v/v, une quantité de 0,12 g du produit attendu (rendement : 50 t). F = 1750C [&alpha;]D25 C = + 340 (c = 0,2 ; CH30H) PREPARATION XII Obtention du 3-nitrophényl-1,5-dithio-8-D- xylopyranoside XII a) Préparation du 3-nitrophényl-2,3,4-tri-O-acétyl -1,5-dithio-B-D-xylopyranoside (exemple 12a) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation Ia, au départ de 10 g (0,0645 mole) de 3-nitrobenzènethiol, de 16,29 g (0,0645 mole) de cyanure mercurique (Hg(CN)2), de 25,2 g (0,0709 mole) de 2,3,4-tri-O- acétyl-1-bromo-5-thio-a-D-xylopyranoside, on obtient, après purification par "flash chromatography" en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle (9/1) v/v puis cristallisation dans l'éther, une quantité de 7,44 g du produit attendu (rendement : 27 %). F = 1210C [&alpha;]D20 C = + 1,80 (c = 0,5 ; CH30H) XII b) Préparation du 3-nitrophényl-1,5-dithio-8-D- xylopyranoside (exemple 12) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation Ib, au départ de 7,18 g de 3-nitrophényl-2,3,4-tri-O- acétyl-1,5-dithio-8-D-xylopyranoside obtenu à la préparation XIIa, on obtient 3,9 g du produit attendu (rendement : 77 t). F = 152-1540C [&alpha;]D20 C = 3,60 (c = 0,5 ; CH3OH) PREPARATION XIII Obtention du 2-trifluorométhylphényl-1,5-dithío-ss-D- xylopyranoside XIII a) Préparation du diméthylthiocarbamate de 0-2 (trifluorométhyl)phényle Selon le mode opératoire décrit dans la préparation VIIIa, au départ de 3,95 g (0,0243 mole) de 2 (trifluorométhyl)phénol, de 1,43 g (0,0256 mole) de potasse et de 3,46 g (0,0280 mole) de chlorure de diméthylthiocarbamoyle on obtient 5,37 g d'huile jaune (rendement : 89 %). ni > 24.5C = 1,528 XIII b) Préparation du diméthylthiocarbamate de S-2 (trifluorométhyl)phényle Selon le mode opératoire décrit dans la préparation VIIIb, au départ de 5,37 g (0,0215 mole) de diméthylthiocarbamate de O-2-(trifluorométhyl)phényle obtenu à la préparation XIIIa, on obtient, après purification par "flash chromatography" en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle (98/2) v/v, une quantité de 3,2 g du produit attendu (rendement 60 %), nD25' = 1,5182 XIII c) Préparation du 2-(trifluorométhyl)benzènethiol Selon le mode opératoire décrit dans la préparation VIIIc, au départ de 2,72 g (0,0109 mole) de diméthylthiocarbamate de S-2-(trifluorométhyl)phényle obtenu à la préparation XIIIb, on obtient 2 g du produit attendu (rendement quantitatif). XIII d) Préparation du 2-trifluorométhylphényl-2,3,4 tri-O-acétyl-1,5-dithio-ss-D-xylopyranoside (exemple 13a) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation Ia, au départ de 1,8 g (0,01 mole) de 4-trifluorométhylbenzènethiol, de 2,55 g (0,01 mole) de cyanure mercurique (Hg(CN):) et de 3,95 g (0,011 mole) de 2,3, 4-tri-O-acétyl-1-bromo-5-thio-a-D-xylopyranoside, on obtient 1,53 g du produit attendu (rendement : 34 *). F = 1520C [a]D20-C = + 640 (c = 0,5 ; CH3OH) XIII e) Préparation du 2-trifluorométhylphényl-1,5 dithio-ss-D-xylopyranoside (exemple 13) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation Ib, au départ de 1,38 g (0,003 mole) de 2 trifluorométhylphényl-2,3,4-tri-0-acAtyl-1,5-dithio-ss- D-xylopyranoside obtenu à la préparation XIIId, on obtient, après recristallisation dans un mélange méthanol/eau (1/1) v/v, une quantité de 0,75 g du produit attendu (rendement : 75 %). F = 114-1150C [aiDZO'C = + 340 (c = 0,5 ; CH30H) PREPARATION XIV Obtention du 4-(4-cyanophényl)phényl-1,5-dithio-ss-D- xylopyranoside XIV a) Obtention du 4-(4-iodophényl)benzonitrile Un mélange de 15 g (0,0332 mole) de 4,4'-diiodo-1,1'- biphényle de 3,13 g (0,0349 mole) de cyanure mercurique et de 2,75 g (0,0349 mole) de pyridine est chauffe à 2000C pendant 15 minutes puis 6 ml de diméthylformamide sont ajoutés au mélange. Après refroidissement le milieu réactionnel est hydrolysé par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N. Le produit attendu est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée à l'eau jusqu'à pH neutre, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide.On obtient après purification par "flash chromatography" en éluant avec un mélange chloroforme/toluène (1/1) v/v, une quantité de 3,28 g de solide jaune (rendement : 33 S). F = 162-1680C XIV b) Obtention du 4-(4-mercaptophényl)benzonitrile 3,25 g (0,0108 mole) de 4-(4-iodophényl)benzonitrile sont dissous dans 50 ml d'hexaméthylphosphoramide puis 3,05 g (0,0434 mole) de thiométhylate de sodium sont ajoutés à la solution. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 1,5 heure puis, après refroidissement, hydrolysé sur un mélange acide chlorhydrique 1N/glace. Le produit attendu est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique ainsi obtenue est lavée à l'eau jusqu'à pH neutre, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous pression réduite. On obtient 2,4 g de solide jaune pâle (rendement quantitatif). F = 105-1150C XIV c) Obtention du 4-(4-cyanophényl)phényl-2,3,4-tri- O-acétyl-1,5-dithio-B-D-xylopyranoside (exemple 14a) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation Ia, au départ de 2,3 g (0,0109 mole) de 4-(4mercaptophényl)benzonitrile obtenu à la préparation XIVb, de 4,26 g (0,0119 mole) de 2,3,4-tri-O-acétyl-1- bromo-5-thio- -D-xylopyranoside et de 2,75 g (0,0109 mole) de cyanure mercurique (Hg(CN)2), on obtient, après purification par "flash chromatography" en éluant avec du chlorure de méthylène, une quantité de 0,540 g (rendement : 10 %) du produit attendu. F = 1500C [&alpha;]D20 C = + 10,20 (c = 0,5 ; CHCl3) XIV d) Obtention du 4-(4-cyanophényl)phényl-1,5-dithio ss-D-xylopyranoside (exemple 14) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation Ib, au départ de 0,340 g (0,0701 mole) de 4-(4 cyanophényl)phényl-2,3,4-tri-0-acétyl-1 t 5-dithio-ss-D- xylopyranoside et de 17 ml de méthylate de sodium (solution à 8 % de Na p/v dans le méthanol), on obtient après purification par recristallisation dans le méthanol 0,200 g du produit attendu (rendement : 80 %). F = 1680C [&alpha;]D20 C = + 5,40 (c = 0,5 ; CH30H/CH3Cl (1/1) v/v) PREPARATION XV Obtention du 3,5-bis(trifluorométhyl)phényl-1,5- dithio-B-D-xplopyranoside XV a) Préparation du diméthylthiocarbamate de 0-3,5 bis (trîfluorométhyl) phényle 0,975 g (0,0174 mole) de potasse en pastilles sont dissous dans 60 ml d'eau, puis 3,81 g (0,0165 mole) de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzènethiol sont additionnés et le mélange obtenu est agité pendant 20 minutes à température ambiante. Une solution de 2,35 g (0,019 mole) de chlorure de diméthylthiocarbamoyle dans 60 ml d'acétone est ensuite ajoutée goutte à goutte puis la solution ainsi obtenue est agitée pendant 30 minutes à température ambiante.Le milieu réactionnel est hydrolysé sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique 1N, puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau jusqu'à pH neutre, séchée sur sulfate de magnésium, décolorée au noir animal et évaporée sous pression réduite. On obtient 4,81 g du produit attendu (rendement : 92 %) sous forme d'un solide jaune pâle. F = 71-800C XV b) Préparation du diméthylthiocarbamate de S-3,5 bis (trifluorométhyl) phényle 4,81 g (0,015 mole) du diméthylthiocarbonate de O-3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl obtenu à la préparation XVa, sont chauffés à 200-2100C pendant 2 heures. On obtient 2,81 g du produit attendu sous forme d'huile jaune (rendement : 58,4t). no2s'C = 1,4710 XV c) Préparation du 3,5-bis(trifluorométhyl)benzènethiol 2,25 g (0,0071 mole) de diméthylthiocarbamate de S-3,5-bis(trifluorométhyl)phényle obtenu à la préparation XVb, sont dissous dans 2,2 ml de diméthylformamide anhydre. La solution ainsi obtenue est refroidie à OOC avant l'addition de 4 ml (0,014 mole) de méthylate de sodium en solution dans le méthanol, puis agitée à OOC pendant 10 minutes. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé par un mélange glace/eau/HCl 1N puis extrait au chlorure de méthylène. La phase organique obtenue est lavée à la saumure puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. On obtient 1,74 g du produit attendu (rendement : 100 %) sous forme d'une huile jaune qui cristallise et dimérise sous l'action de la chaleur. Point de fusion du dimère = 710C XV d) Préparation du 3,5-bisftrifluorométhyl)phényl- 2,3,4-tri-0-acétyl-1,5-dithio-ss-D-xylopyranoside (exemple 15a) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation Ia, au départ de 1,6 g (0,0065 mole) de 3,5bis(trifluorométhyl)benzènethiol, de 1,64 g (0,0065 mole) de cyanure mercurique Hg(CN)2 et de 2,54 g (0,0075 mole) de 2,3,4-tri-O-acétyl-l-bromo-5- thio-c-D-xylopyranoside, on obtient 1,2 g du produit attendu (rendement : 35,7 %). F = 2010C [a]D2o* = + 60 (c = 0,5 ; CHCl3) XV e) Préparation du 3,5-bis(trifluorométhyl)phényl- 1,5-dithio-ss-D-xylopyranoside (exemple 15) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation Ib, au départ de 1,1 g (0,0021 mole) de 3,5 bis(trifluorométhyl)phényl-2,3,9-tri-0-acétyl-1,5- dithio-B-D-xylopyranoside obtenu à la préparation XVd, on obtient, après recristallisation dans un mélange méthanol/eau (1/1 > v/v, une quantité de 0,600 g du produit attendu (rendement : 72 %). F = 157-158 C [&alpha;]D20 C = + 30 (c = 0,5 ; CH30H) PREPARATION XVI Obtention du 2,4-dicyanophényl-1,5-dithio-ss-D- xylopyranoside XVI a) Préparation du 3-cyano-4-mercapto-benzonitrile Sous argon, 3,03 g (0,012 mole) de 3-cyano-4-iodobenzonitrile et 3,36 g (0,048 mole) de thiométhylate de sodium sont dissous dans 80 ml d'hexaméthylphosphoramide anhydre puis la solution obtenue est chauffée à 800C pendant 45 minutes. Le milieu réactionnel ainsi obtenu est hydrolysé sur un mélange glace/HCl 1N, puis extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. On obtient 1,55 g (rendement : 81 %) du produit attendu. F = 1800C XVI b) Préparation du 2,4-dicyanophényl-2,3,4-tri-0- acétyl-1,5-dithio-ss-D-xylopyranoside (exemple 16a) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation Ia, au départ de 1,5 g (0,009 mole) de 3-cyano-4-mercaptobenzonitrile, de 2,78 g (0,011 mole) de cyanure mercurique Hg(CN)z et de 3,66 g (0,011 mole) de 2,3,4-tri-0-acétyl-1-bromo-5-thio-a-D-xylopyranoside, on obtient 1,65 g du produit attendu (rendement : 40,5 %). F = 2280C [a]Da 'C = - 14Q (c = 0,39 ; CHCl3) XVI c) Préparation du 2,4-dicyanophényl-1,5-dithio-ss-D- xylopyranoside (exemple 16) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation Ib, mais en opérant à OOC,au départ de 1,5 g (0,034 mole) de 2,4-dicyanophényl-2,3,4-tri-0-acétyl-1,5-dithio-B-D- xylopyranoside obtenu à la préparation XVIb, on obtient après chromatographie sur silice [éluant CH2Cl2 / CHOH (8/1) v/v], une quantité de 0,71 g du produit attendu (rendement : 67 t). F = 180-1810C [a]D?O'C = + 42,70 (c = 0,48 : CH3OH) PREPARATION XVII Obtention du 2,4,6-tricyanophényl-1,5-dithio-ss-D- xylopyranoside XVII a) Préparation du 3,5-dicyano-2-mercaptobenzonitrile Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XIVb, au départ de 6 g (0,026 mole) de 2-bromo-3,5dicyanobenzonitrile et de 6 g (0,086 mole) de thiométhylate de sodium, on obtient 6 g du produit attendu sous forme d'huile (rendement quantitatif) nD29' 5 C = 1,5012 XVII b) Préparation u 2,4,6-tricyanophényl-2,3,4-tri O-acétyl-1,5-dithio-B-D-xylopyranoside (exemple 17a) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation Ia, au départ de 4,8 g (0,258 mole) de 3,5-dicyano-2 mercaptobenzonitrile obtenu à la préparation XVIIa, de 9,71 g (0,258 mole), de 2,3,4-tri-O-acétyl-l-bromo-5- thio-a-D-xylopyranoside et de 6,57 (0,0086 mole) de cyanure mercurique (Hg(CN)2) on obtient après cristallisation dans l'éther 2 g du produit attendu (rendement : 17 S). F = 221 [ ]D20-C = + 84,60 (c = 0,325 ; CHCl3) XVII c) Préparation du 2,4,6-tricyanophényl-1,5 dlthio-ss-D-xylopyranoside (exemple 17) 0,600 g (0,00130 mole) de 2,4,5-tri-cyano-phényl-2,3,4tri-O-acétyl-1,5-dithio-ss-D-xylopyranoside est mis en suspension dans 120 ml de tampon 0,1 M Na2HPO4/NaH2PO4 (pH : 7,35) et 3 gouttes de Tritons X100 (commercialisé par la Société SIGMA). On ajoute ensuite 30 gouttes d'estérase de foie de porc [Sigma type I suspension 3,2 M dans (NH )zSOo] (commercialisé par la Société SIGMA) et le mélange ainsi obtenu est agité à 30-350C pendant 12 heures. On ajoute à nouveau 20 gouttes d'estérase de foie de porc et 10 gouttes de Tritons X100 et après 24 heures d'agitation on ajoute enfin 30 gouttes d'estérase de foie de porc.Le pH est maintenu à 7,4 par addition de soude 1N pendant toute la durée de l'expérience. Après 84 heures d'agitation le mélange réactionnel est refroidi et le produit attendu est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique ainsi obtenue est lavée à la saumure puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. On obtient, après purification par "flash chromatography" en gluant avec un mélange CHCl3/CH3OH (98/2) v/v puis (95/5) v/v, une quantité de 100 mg du produit attendu sous forme de mousse (rendement : 23 %). Il s'agit d'un produit hydraté contenant 1,3 H:O par molécule. F = 86-960C [a]DZO'C = 0 (C = 0,165 ; CH30H) L'activité anti-thrombotique des produits selon l'invention a été mise en évidence selon le protocole opératoire de thrombose veineuse suivant On réalise une stase veineuse sous hypercoagulation selon la technique décrite par WESSLER et al. (J. Applied Physiol. 1959, p. 943-946). L'agent hypercoagulant utilisé est, comme dans la technique décrite par J. HAUPMAN et al. (Thrombosis and Haemostasis 43 (2) 1980, p. 118), une solution de facteur X activé fourni par la société dite Flow Laboratoires (71 Knat pour 12,5 ml de sérum physiologique). L'étude est réalisée sur des rats mâles Wistar, non à jeun, de 250 à 280 g répartis en lots de 10 animaux chacun. Les produits à tester sont administrés per os, en suspension dans le PEG 400. Une thrombose est induite 4 heures après ce traitement et le thrombus formé est prélevé et peste. Les résultats obtenus à la dose de 12,5 mg/kg p.o. ont été consignés dans le tableau I. On a également consigné dans ce tableau les résultats obtenus avec les produits connus de l'art antérieur précité. Les produits selon l'invention présentent une activité antithrombotique veineuse nettement supérieure à l'activité des produits connus de l'art antérieur. TABLEAU I EXEMPLE % D'INHIBITION 1 90 2 78 3 38 4 66 5 79,5 6 88,6 7 96,7 8 94,7 9 11 (1) 10a 62 10 36,5 il 98,3 12 69 13 23 14 86 16a 72,8 16 99,5 A 14 (2) B 5,5 Notes A : produit de comparaison décrit à l'exemple 1 de rP-A-0133 103 B : produit de comparaison décrit à 11 exemple 97 de EP-B-0051 023 (1) 82 à 50 mg/kg p.o. (2) 77 à 50 mg/kg p.o. REVENDICATIONS 1) Composé oside caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble comprenant les B-D-phényl- thioxylosides de formule dans laquelle - R1 , R2 et Ra, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène. un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe -CO-R (ou R représente un groupe alkyle en Ct-C4 ), un groupe alkoxy en Cl-C4, un groupe trifluorométhyle , un groupe phényle substitué pour un ou plusieurs groupes cyano, nitro ou trifluorométhyle, Ri et R2, considérés ensemble, pouvant former avec le groupe phényle auquel ils sont liés un groupe ss-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes cyano, nitro ou trifluorométhyle : et, - Y représente l'atome d'hydrogene ou un groupe acyle. 2) Dérivé oside selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe acyle Y comporte de 2 à 5 atomes de carbone et représente notamment le groupe CH3CO. 3) 4-cyanophényl-1, 5-dithio--D-xylopyranoside. 4) Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé oside choisi parmi l'ensemble comprenant les ss-D-phényl- thioxylosides de formule I. 5) Utilisation d'une substance appartenant à l'ensemble des 8-D-phényl-thioxylosides de formule I selon la revendication 1, pour l'obtention d'un médicament antithrombotique destiné à une utilisation thérapeutique vis-à-vis des troubles de la circulation veineuse. 6) Procédé de préparation d'un -D-phényl-thioxyloside de formule I selon la revendication 1 caractérisé en ce que (i) on fait réagir un composé de formule où Rl, R: et R3 sont définis comme ci-dessus, avec un dérivé du thioxylose choisi parmi l'ensemble comprenant les haloacylthioxylosides et acylthioxylosides de formules :: dans lesquelles Hal représente un atome d'halogène tel que Cl ou Br (l'atome de brome étant ici l'atome d'halogène préféré) et Y représente un groupe acyle, notamment un groupe acyle aliphatique, comprenant un nombre total d'atomes de carbone de 2 à 5 et de préférence le groupe acétyle, dans un solvant inerte à raison de 1 mole de II pour environ 1,1 à 1,2 moles de dérivé du thioxylose, en présence d'un accepteur d'acide ou d'un acide de Lewis et, (ii) si nécessaire. on procède à une réaction de désacylation à une température comprise entre OOC et la température de reflux du milieu réactionnel, dans un alcool inférieur en CL'C4 (de préférence le méthanol) en présence d'un alcoolate métallique (de préférence le méthylate de magnésium ou le méthylate de sodium), pour obtenir un composé de formule I où Y est H. 7) Procédé selon la revendication 6, caractérisé en outre par le fait que le composé de formule II intervenant au stade (i) est préparé selon les étapes suivantes a) condensation, en milieu basique fort du chlorure de diméthylaminothiocarbamoyle de formule avec un phénol de formule où Rl, R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus, pour obtenir un composé de formule ou Rl, R2 et R3 sont définis comme ci-dessus b) réarrangement du composé de formule VII ainsi obtenu par chauffage, pour obtenir un composé de formule où Ri , R2 et R3 sont définis comme indiqués ci dessus et, c) traitement du composé de formule VIII ainsi obtenu par un alcoolate métallique, de préférence le méthanolate de sodium ou de magnésium, dans un alcool inférieur en Ci-C4 , le diméthyformamide ou le dioxanne, de préférence le méthanol, pour obtenir le thiophénol de formule II. 8) Produit intermédiaire nouveau intervenant dans la synthèse des ss-D-phényl-thioxylosides de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par les thiophénols suivants 3,5-bis(trifluorométhyl)-benzènethiol 3-cyano-4-mercapto-benzonitrile 6-mercapto-2-napthalènecarbonitrile 3,5-dicyano-2-mercapto-benzonitrile 9) Produit intermédiaire nouveau intervenant dans la synthèse des ss-D-phényl-thioxylosides de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par les diméthylthiocarbamates suivants diméthylthiocarbamate de O-4-trifluorométhylphényle diméthylthiocarbamate de O-3-cyanophényle diméthylthiocarbamate de 0-2-cyanophényle diméthylthiocarbamate de C-2-(6-cyanonaphtalényle) diméthylthiocarbamate de 0-3,4, 5-triméthoxyphényle diméthylthiocarbamate de 0-2-trifluorométhylphinyle diméthylthiocarbamate de 0-3,5-bis (trifluorométhyl) phényle diméthylthiocarbamate de 0-2,4-dicyanophényle diméthylthiocarbamate de 0-4-(4-cyanophényl)phényle diméthylthiocarbamate de 0-2,4,6-tricyanophényle diméthylthiocarbamate de S-4-trifluorométhylphényle diméthylthiocarbamate de S-3-cyanophényle diméthylthiocarbamate de S-2-cyanophényle diméthylthiocarbamate de S-2-(6-cyanonaphtalényle) diméthylthiocarbamate de S-3,4,5-triméthoxyphényle diméthylthiocarbamate de S-2-trifluorométhylphényle diméthylthiocarbamate de S-3,5-bis (trifluorométhyl) phényle diméthylthiocarbamate de S-2,4-dicyanophényle diméthylthiocarbamate de 5-4- (4-cyanophényl) phényle diméthylthiocarbamate de S-2,4.6-tricyanophényle