Brevet FR2640269A1 — publié le 19900615

COMPOSES ORGANOMETALLIQUES, LEURS MODES DE PREPARATION ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT La présente invention concerne des composés organométalliques, leurs modes de préparation, ainsi que des compositions pharmaceutiques comprenant lesdits composés. L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation de ces compositions pharmaceutiques dans le traitement de maladies parasitaires telles que les trypanosomiases et les filarioses. Le traitement chimiothérapeutique de ces maladies parasitaires chez l'homme et l'animal pose actuellement de sérieux problèmes. Le composé Mel B, découvert par E. FRIEDHEIM (brevet déposé aux ETATSUNIS en 1953 sous le numéro 2,659,723), est le médicament le plus utilisé pour le traitement des trypanosomiases humaines au second stade. Toutefois, ce composé présente de nombreux inconvénients parmi lesquels un des plus sérieux est le déclenchement d'encéphalopathies létales imprévisibles qui se produisent chez 5 % des individus traités avec Mel B (WHO/FAO EXPERT COMMITY (1979), The African Trypanosomiases. WHO TECHNICAL REPORT SERIES, N 635). Le composé Mel W (FRIEDHEM E.A.H (1966) brevet allemand nô 1,229,543) est un dérivé soluble dans l'eau de Mel B, et a été utilisé en thérapeutique vétérinaire et humaine. Toutefois, cette dernière application a été abandonnée en raison de nombreux problèmes de toxicité. En plus du problème de l'effet toxique des médicaments sus-mentionnés, il a également été découvert un nombre important de souches de trypanosomes résistantes à ces médicaments. Ces deux médicament, Mel B et Mel W, sont des composés similaires du type dithiarsolane a 5 sommets (pentacycle); l'unique différence structurelle entre ces deux composés consiste en un substituant différent sur le pentacycle. La synthèse de ce pentacycle est réalisée à partir de dithiols. La présente invention a pour objet les composés représentés par la formule générale suivante: R-NH M A \- -CH2/ dans laquelle: - M représente l'arsenic (As) ou l'antimoine (Sb), - Y et Z identiques ou différents représentent un atome de soufre ou d'oxygène, - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule suivante: H2N N - A représente un groupe alcoylène de 1 à 18 atomes de carbone, notamment de 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par une ou plusieurs, fonction(s) hydroxyle(s), - OH. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés suivants: H2 N H 2 -N CROHO N N CHOH H2 S -CH2 La présente invention concerne également le lRHo M CHOH H2Ndans laquelle CHOH S óH2 R la significationte indiquéeon conci-dessus et M représrne galement le une forme oxyde, ou acide, ou de sel d'acide, ou des, dichlorumpre d'arsenic (As) ou d'antimoine (Sb),entre - et d'autre part le composé de formule HY-CH2-A-CH2-ZH dans laquelle Y, et A ont les significations a la signification indiquées ci-dessus, et M reprsente suivie forme oxydela récupération et, ou de la purification de dichlorure d'arsenic (As) ou d'antimoine (Sb), - et d'autre part le composé de formule HY-CH2-A-CH2-ZH dans. laquelle Y, Z et A ont les significations indiquées ci-dessus, suivie de la récupération et de la purification des composés. Des conditions dans lesquelles les composés de départ de la réaction susmentionnée sont obtenus, et mis en présence sont bien connues de l'homme du métier et figurent notamment dans le brevet US référencé ci- dessus. L'invention concerne également l'utilisation des composés définis ci-dessus pour l'obtention de médicament destinés au traitement des trypanosomiases, des leishmanioses et des maladies provoquées par les filaires. L'invention a pour objet des compositions pharma- ceutiques comprenant les composés trypanocides définis ci-dessus en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions pharmaceutiques sont particulièrement efficaces pour le traitement de maladies parasitaires telles que celles causées par les trypanosomes notamment la maladie du sommeil, et par les filaires. Avantageusement, les composés de l'invention sont associés à un véhicule pharmaceutiquement acceptable sous forme de suspension dans un liquide physiologique pour l'administration intramusculaire ou sous-cutanée. De telles compositions sont particulièrement avantageuses par rapport aux médicaments trypanocides actuels tels que Mel B, ce dernier étant administré dans un solvant organique irritant causant des inflammations douloureuses ce qui limite son utilisation. Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont utilisables dans un but de prévention ou de traitement des maladies parasitaires sus-mentionnées. Il a également été constaté que ces compositions étaient actives contre les souches de trypanosomes résistantes au melarsoprol (Mel B). Selon les résultats obtenus à partir d'études effectuées sur des souris, les composés de l'invention sont beaucoup moins toxiques que les dérivés trypanocides à base d'arsenic ou d'antimoine utilisés actuellement. La bonne stabilité ainsi que la faible solubilité des composés de l'invention dans les liquides physiologiques en font des produits de choix pour l'utilisation dans des compositions pharmaceutiques à libération lente et par conséquent à temps d'action prolongé. L'invention est plus particulièrement illustrée à l'aide des exemples qui suivent: Exemple 1: Synthèse du composé suivant: H2N \ NH As CH - N CHOH / N S.S CH2 H2N 246 mg (0,75 mmole) de H2 N F ôj NH/As - O H2N sont dissous dans 10 ml de méthanol. La solution est agitée vigoureusement sous azote à température ambiante. Puis 127 mg (0,825 mmolee) de dimercapto -1,4, butanediol-2,3 de formule HS-CH2-CHOH-CHOH-CH2-SH dissous dans 5 ml -de méthanol sont additionnés lentement, le tout en maintenant une atmosphère d'azote. Un précipité blanc est formé et l'agitation est maintenue pendant 1 heure. La suspension est alors est maintenue pendant i heure. La suspension est alors filtré sur filtre de verre. Après lavage, le solide blanc obtenu est séché dans un dessicateur a vide. Le rendement de réaction est d'environ 98 %. Le composé obtenu est le p(diamino-4,6,s-triazinyl 2-amino)phényl-2 dithiarsepa- ne-1,3,2,diol-5,6. Chez des souris infectées avec Trypanosoma.evansi (ou T. evansi), les trypanosomes du sang sont éliminés en 24 heures avec une dose de 5 mg/kg par injection sous-cutanée ou intramusculaire. La parasitémie obtenue par infection de souris avec une souche de T. rhodesiense résistant au mélarsoprol, disparaît après trois jours en utilisant une dose unique intramusculaire de 10 mg/kg. Avec une dose unique de 5 mg/kg par voie sous-cutanée ou intramusculaire, on obtient un prophylaxie d'environ 12 jours contre T.evansi ou T. rhodesiense. Le médicament est bien toléré; les souris traitées ne montrent aucune réaction locale ou aucun signe clinique de toxicité du système central après injection sous-cutanée jusqu'à mg/kg. Exemple2: Synthèse du composé suivant: CHOH H2N As /CHHOU S CH2 0,5 mmole d'arsanilate de sodium de formule H2N AsO3Na2 sont dissous dans 20 ml d'eau. La solution est mise en présence d'azote 1,5 mmole de présence d'azote; 1,5 mmole de dimercapto-l,4,butanediol-2,3 sont additionnés sous agitation vigoureuse. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 1 heure, puis le produit est récupéré et purifié. Exemple 3: Synthèse du composé suivant: H2N S-CH2 __ N CHO N Jsa N - C f 2 H2N 0,1 mmole de H2N N _ _ _N - - - NH SbO3Na2 H2N sont dissous dans 10 ml d'eau. 0,5 mmolee de dimercapto-1,4, butanediol-2, 3 sont additionnés sous agitation et atmosphère d'azote. Apres i heure de réaction, le produit est récupéré et purifié. Exemple 4: Les composés du type: H2N \ As - CH > \>N HéS - - HC2 H2N pour lesquels x = 5, 6, 8 et 18 ont été respectivement obtenus suivant la même méthode que celles décrite dans l'exemple 1, réalisée à partir du composé de formule R-NH \ Y ACH %z,Z CH2 et de 1,5-dimercapto-pentane, HS-(CH2) 5-HS,1,6-dimer- hexane, 1,8-dimercapto-octane et 1,18-dimercapto-oc- tadecane. REVENDICATIONS 1. Composés organométalliques caractérisés par la formule générale suivante: R-NH M/Y CH \Z CH2 dans laquelle: - M représente l'arsenic (As) ou l'antimoine (Sb), - Y et Z identiques ou différents représentent un atome de soufre ou d'oxygène, - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule suivante: H2N N- N> - A représente un groupe alcoylène de 1 à 18 atomes de carbone, notamment de 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par une ou plusieurs, fonction(s) hydroxyle(s), - OH. 2. Composé selon revendication 1, représentée par par la formule suivante: H2N NS CH / 2 H2AsCHOH NR As I --ICHO2 -N S-C H2N H 3. Composé selon la revendication 1, représentée par la formule suivante: S CH H2N / As = CHOH CHOH S CH2 4. Procédé de synthèse des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction entre: - d'une part le composé de formule R _NH M dans laquelle R a la signification indiquée dans la revendication 1, et M représente une forme oxyde, ou acide, ou de sel d'acide, ou de dichlorure d'arsenic (As) ou d'antimoine (Sb), - et d'autre part le composé de formule HY-CH2-A-CH2-ZH dans laquelle Y, Z et A ont les significations indiquées dans la revendication 1. 5. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 6. Composition pharmaceutique comprenant au moins le composé selon la revendication 2, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 7. Composition pharmaceutique comprenant au moins le composé selon la revendication 3, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.