Brevet FR2645019A1 — publié le 19901005

Inhibiteurs de la Bono-aaine oxydase, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention a trait à de nouveaux inhibiteurs de la mono-amine oxydase. Elle concerne également leur utilisation en thérapeutique et leur procédé de préparation. Les produits selon l'invention agissent sur le système nerveux central en tant qu'inhibiteurs de la mono-amine oxydase A (en abrégé IMAO-A} etfou B (en abrégé IMAO-B) et sont utiles notamment dans le traitement des pathologies liées aux processus dégénératifs et à certains états dépressifs, seuls ou en association avec des précurseurs de mono-amines biogenes. ART ANTERIEUR On connait du document de brevet DE-A-2j34339 le composé 4-[(3-chlorophényl) méthoxy)-&alpha;-méthyl-benzène éthanamine et le compose 4-[(4-chlorophényl) méthoxy]-&alpha;- méthyl-benzèneéthanamine en tant qu'intermédiaires de synthèse dans la préparation de }-laralkoxyphénYl}-2- (ou-3)-(bisarylalkylamino)alkanes utiles en tant qu'agents antihypertenseurs. Dans ce document, il n'est pas décrit d'application thérapeutique pour lesdits produits intermédiaires. OBJET DE L'INVENTION On propose à présent des inhibiteurs de mono-amine oxydase différents des composés antihypèrtenseurs décrits dans DE-A-2a34339 fit par leur structure et (ii) par leur utilité thérapeutique en tant qu'inhibiteurs de la mono-amine oxydase A et/ou B qui est un domaine thérapeutique totalement différent de l'hypertension. Selon un premier aspect de l'invention on vise, en tant que produits industriels nouveaux, les composés de formule lo ci-après. Selon un second aspect, on vise le procédé de préparation et l'utilisation en thérapeutique des composés de formule I ci-aprês. Les nouveaux inhibiteurs de la mono-amine oxydase selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par (i) les composés de formule dans laquelle - R représente un atome d'halogène, un groupe alkoxy en C2-C4, un groupe cyano ou un groupe nitro, - X représente un groupe -ICH2)uO- ou u est égal à 1 ou 2, - Y représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe -CONH- ou un groupe -NHCO-, - n est égal à O, 1, 2, 3 ou 4, - p est égal à O ou l, - Z représente un groupe OR3 (où R3 représente l'atome d'hydrogèe, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe -COalk- où alk représente un groupe alkyle en Cl-C4) ou un groupe NR1R2 toù R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -[CH2)v-CH2OH où v est égal à l, 2 ou 3, R > et R2, considérés ensemble, pouvant former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe N-hétérocyclique de 5 à 7 sommets susceptible de contenir un second hétéroatome choisi parmi N, O et S), avec la condition supplémentaire que, lorsque simultanément Z représente le groupe NR1R2, X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 1, p 3 1 et R représente le groupe 4-Cl ou le groupe 3-Cl, alors l'un au moins des groupes R1 ou R2 est différent de l'atome d'hydrogène ; et, (ii) leurs sels d'addition lorsque Z représente un groupe NRIRz. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Par halogène, on entend les atomes de fluor, de chlore et de brome et de préférence les atomes de chlore et de fluor. Par groupe alkoxy en Cl-C4, on entend un groupe de formule CtH:t.iO où t peut prendre les valeurs entières l à 4 et où la partie CtH:t.i est linéaire ou ramifiée. Le groupe alkoxy préféré est.le groupe méthoxy. Par groupe alkyle en C1-C4, on entend un -groupe de formule CtH:t.i, linéaire ou ramifié, ou t peut prendre les valeurs entières l à 4. Le groupe alkyle préféré est le groupe oéthyle. Lorsque R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe hétérocyclique, on préfère le groupe morpholinyle et le groupe pipéridinyle. Parmi les autres groupes NR1R2 hétérocycliques qui conviennent selon l'invention on peut.notamment citer les groupes pyrrolidinyle, thiomorpholinyle, pipérazinyle, 4-(2-hydroxyéthyl) pipérazinyle, 4-(4chlorophényl) pipérazinyle et hexaméthylèneimino. Les produits selon la formule (Io) où Z represente un groupe NR1R2 sont salifiables par les acides minéraux ou organiques. Parmi les acides minéraux, on préfère l'acide chlorhydrique. Parmi les acides organiques, on préfère l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide méthanesulfonique, l'acide oxalique et l'acide citrique. Parmi les composés de formule lo selon l'invention on préfère les familles telles que 1) X représente le groupe CH20, Y représente une liaison simple, n = O, l, 2 ou 3, p = 1, Z représente un groupe NR1R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, 2) X représente le groupe CH20, ç représente l'atome d'oxygène, n = l, p = 1, Z représente un groupe NR1R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, 3) X représente le groupe (CH2)2O, Y représente une liaison simple, n = 2, p = 1, Z représente un groupe NR1R2 et R, Rt et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, 4) X représente le groupe CH20, Y représente le groupe CONH, n = 2, p = 0, Z représente un groupe NR1R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, 5) X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe CONH, n = 2, p = 0, Z représente un groupe OR3 et R et R3 ont les significations indiquées ci-dessus, 6) X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe NHCO, n = 2, p = O. Z représente un groupe NR1R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, 7 > X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe NHCO, n = 2, p - O, Z représente un groupe OR3 et R et R3 ont les significations indiquées ci-dessus, 8) X représente le groupe CH20, Y représente une liaison simple, n = l, 2, 3 ou 4, p = O, Z représente un groupe OR3 et R et R3 ont les significations indiquées ci-dessus, 9) X représente le groupe CH20, Y représente une liaison simple, n = 2, p = 1, Z représente un groupe OR3 et R et R3 ont les significations indiquées ci-dessus, 10) X représente le groupe CHiOt y représente une liaison simple, n = 3, p = O, 2 représente un groupe NR1R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus. Selon l'invention on préconise une composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par (i) les composés de formule : dans laquelle - R représente un atome d'halogène, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe cyano ou un groupe nitro, - X représente un groupe -(CH2)uO- où u est égal à 1 ou - Y représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe -CONH- ou un groupe -NHCO-, - n est égal à 0, 1, 2, 3 ou 4, - p est égal à O ou 1, - Z représente un groupe OR3 (où R3 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C4 ou un groupe -COalk- où alk représente un groupe alkyle en C1-C4) ou un groupe NR1R2 (où R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C4, un groupe -(CH2)v-CH2ON où v est égal à li 2 ou 3, R1 et R2, considérés ensemble, pouvant former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe N-hétérocyclique de 5 à 7 sommets susceptible de contenir un second hétéroatome choisi parmi N, O et S) ; et, (ii) leurs sels d'addition lorsque Z représente un groupe NRIR2. Les composés de formule I peuvent être préparés selon des méthodes connues en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. Selon l'invention on préconise de préparer les composés de formule I de la manière suivante Variante A, A, lorsque X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = O, p t 1, Z représente un groupe NR1R2 et R. Ra et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet le phénol de formule à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule où R a la signification indiquée ci-dessus, par exemple selon une réaction de WILLIAMSON, pour obtenir un éther de formule où R a la signification indiquée ci-dessus, b) on traite la cétone de formule IV par le formamide selon une réaction de LEUCKART pour obtenir un composé de formule où R a la signification indiquée ci-dessus, c) on procède à une déformylation du compose de formule V, selon les méthodes connues de l'homme de l'arts par exemple par action de l'acide chlorhydrique à une température comprise entre la température ambiante (15- 25 C) et la température d'ébullition du milieu réactionnel, pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 0, R1 = Rz = H et R a la signification indiquée ci-dessus, d) si nécessaire, on procède à une mono- ou une dialkylation selon les méthodes connues de l'homme de l'art, par exemple par action d'un composé mono ou dihalogéné, ou par protection du groupement amino, notamment au moyen de di-tert-butyl-dicarbonate de formule OICO2C(CH3}3 i2, puis alkylation suivie (i) d'une réduction ou (ii) d'une déprotection suivie d'une seconde alkylation, pour obtenir un composé.de formule l où X représente le groupe CH2O, Y represente une liaison simple, p = 1, n = O et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, e) si nécessaire, on salifie l'amine ainsi obtenue. On peut aussi accéder aux composés de formule I où R représente un halogène, un groupe alkoxy en Ct-C4 ou un groupe nitro et R: a la signification indiquée ci dessus, X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p r 1, n o O et R1 = CH3 par alkylation, par exemple au moyen d'un iodure d'alkyle, du composé de formule V puis réduction du composé ainsi obtenu, par exemple au moyen d'aluminohydrure de lithium ou de trihydrure de bore. On peut également accéder aux composés de formule I ou X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p t 1, n = O, R1 = H, R2 = CH3 et R a la signification indiquée ci-dessus par réduction du composé de formule V, par exemple au moyen d'aluminohydrure de lithium ou de trihydrure de bore. On peut encore accéder aux composés de formule I où X représente le groupe CH:O1 Y représente une liaison simple, p = 1, n = O, R1 = H, R7 = CH:-alk' (où alk' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C3) et R a la signification indiquée ci-dessus par acylation du composé de formule I ou X représente le groupe CH:O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = O et Rt = R: = H selon les méthodes connues de l'homme de l'art puis réduction du composé obtenu, par exemple au moyen d'aluminohydrure de lithium ou de trihydrure de bore. Veriante B, lorsque X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 1, p = 1, Z représente un groupe NR1R2, R représente un halogène ou un groupe alkoxy en C1-C4 et R1, R2 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet le phénol de formule à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule où R a la signification indiquée ci-dessus, par exemple selon une réaction de WILLTAMSON, pour obtenir un éther de formule où R a la signification indiquée ci-dessus, b) on traite l'aldéhyde de formule VII par le nitroéthane, par exemple selon une réaction de XNOEVENAGEL, pour obtenir un composé de formule où R a la signification indiquée ci-dessus, c) on réduit le nitro-alcène -VIII ainsi obtenu, notamment en présence d'aluminohydrure de lithium pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH20, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 1, R > = R2 = H et R a la signification indiquée ci-dessus, d) si nécessaire, on procède à une-mono- ou une di-alkylation, notamment par action d'un composé mono ou di-halogené, ou par protection du groupement amino, notamment au moyen de di-tert butyl-dicarbonate, puis alkylation suivie (i) d'une réduction ou (ii) d'une déprotection suivie d'une seconde alkylation, pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = I et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci dessus, e) si nécessaire, on salifie l'amine ainsi obtenue, yariante C, lorsque X représente le groupe CHaO ou le groupe (CH2 ):O. Y représente une liaison simple, n X 2 ou 3, p = 1, Z représente un groupe NR1R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet le phénol de formule où n = 2 ou 3, à une substitution nucléophile par un composé de formule où u et R ont les significations indiquées cidessus et où L représente un groupe labile, comme par exemple l'atome de chlore ou le groupe mésyle, par exemple selon une réaction de WILIAMSON, pour obtenir un éther de formule :: = 2 ou3 et R a la signification indiquée ci dessus, b) on soumet la cétone X ainsi obtenue à une amination réductrice, par exemple selon la méthode de BORCH, pour obtenir un composé de formule I où X repr6sente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 2 ou 3 et R, R1 et Rz ont les significotions indiquées ci-dessus, c) si nécessaire, on salifie l'amine ainsi obtenue. Yatianti, lorsque X représente le groupe CH2O, Y représente l'atome d'oxygène, n = 1, p = 1, Z représente un groupe NRR2 et R, R1 et R: ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet l'hydroquinone de formule à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule où R a la signification indiquée ci-dessus, par exemple selon une réaction de WILLIAMSON, pour obtenir un éther de formule où R a la signification indiquée ci-dessus, b) on soumet le phénol XII ainsi obtenu à une substitution nucléophile par la chloroacétone de formule pour obtenir un éther de formule où R a la signification indiquée ci-dessus, e) on soumet la cétone XIV ainsi obtenue & une amination réductrice, par exemple selon la méthode de BORCH, pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CHIOT Y représente l'atome d'oxygène, n = 1, p = l, Z represente un groupe NR1R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, d) si nécessaire, on salifie l'amine ainsi obtenue. Variante E, , lorsque X represente le groupe CH20, Y représente une liaison simple, n = 1, 2, 3 ou 4, p = 1, Z represente un groupe NR1R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet la cétone de formule où n est égal à 1, 2, 3 ou 4 à une amination réductrice, par exemple selon la méthode de BORCH, pour obtenir un composé de formule ou n, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, b) le composé de formule XVI est soumis à une déméthylation selon une methode connue en soi, notamment en présence d'un acide pour obtenir un phénol de formule ou n, R1 et R:: ont les significations indiquées ci-dessus, c) si nécessaire on procède à une protection du groupement amino, notamment au moyen de diterbutyldicarbonate pour obtenir un phénol de formule où n a la signification indiquée ci-dessus et où R'l et R'7 ont les significations indiquées cidessus ou peuvent représenter un groupe protecteur comme par exemple le t-butyloxycarbonate, d) le phénol de formule XVIII est soumis à une substitution nucléophile par un. chlorure de benzyle de formule : où R a la signification indiquée ci-dessus, par exemple selon une reaction de WILLIANSON pour obtenir un éther de formule : . ob R, n, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, e) si nécessaire on procède à une déprotection pour obtenir un compose; de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 1, 2, 3 ou 4, 2 représente un groupe NR1R2 et R1 R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, f) si nécessaire, on salifie l'amine ainsi obtenue. Criante F, lorsque X représente le groupe CH2O, Y represente le groupe CONH, n = 2, p = O, Z représente un groupe NR1R2 ou un groupe OH et R, R1 et R: ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet le phénol de formule : à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule où R a la signification indiquée ci-dessus, par exemple selon une réaction de WTLLlAMSON, pour obtenir un éther de formule ou R a la signification indiquée ci-dessus, b) on soumet l'ester ainsi obtenu à une substitution nucléophile par une base de formule H2N-(CH2)2-Z' (XXII) ou 2' représente un groupe OH ou un groupe NRiR:: où R1 et R2 ont les significations indiquées cidessus où représentent un groupe protecteur, comme par exemple le groupe t-butyloxycarbonate, c) si nécessaire on déprotège le composé ainsi obtenu pour obtenir un composé de formule I otX représente le groupe CH2O, Y représente le groupe CONH, n t 2, p = O. Z représente un groupe NR1R2 ou un groupe OH et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, d) si nécessaire, on salifie l'amine obtenue quand Z' représente un groupe NR1R2, Criante G, lorsque X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe NHCO, n = 2, p = O, Z représente un groupe NR1R2 ou un groupe OR'3 où R'3 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl -C4 et R, Ri et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet une amine de formule où R a la signification indiquée ci-dessus, à une acylation par un composé de formule où A représente un atome d'halogène, un groupe OH ou une liaison simple, Z" représente un atome d'oxygène lié par A au groupe CO lorsque A représente une liaison simple ou Z" représente un groupe NR1R2 où R1 et R: : ont les significations indiquées ci-dessus ou représentent un groupe protecteur, notamment le groupe t-buttloxy carbonate, ou Z" représente un groupe OR'3 ob R'3 a la signification indiquée ci-dessus, b) si nécessaire on déprotège le composé ainsi obtenu pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe NHCO, n = 2, p t O, Z représente un groupe NRiR: ou un groupe OR'3 et R, Ri, Rz et R'3 ont les significations indiquées ci-dessus, c) si nécessaire on salifie l'amine ainsi obtenue quand Z représente un groupe NR1R2. Variante H, lorsque X représente le groupe CH20, Y représente une liaison simple, n est égal à 1, 2, 3 ou 4, p = O, Z représente un groupe OR > et R, R > ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet le phénol de formule où n a la signification indiquée ci-dessus, à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule où R a la signification indiquée ci-dessus, par exemple selon une réaction de WILLIAMSON, pour obtenir un composé de formule I où R3 représente l'atome d'hydrogène, b) si nécessaire, on soumet le composé ainsi obtenu (i) à une alkylation selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par action d'un iodure d'alkyle, pour obtenir un composé de formule I ou représente un groupe alkyle en C1-C4 ou (ii) à une estérification selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par action d'un anhydride ou d'un chlorure d'acide, pour obtenir un composé de formule I où R3 représente un groupe -COalk- où alk représente un groupe alkyle en Cl-C4. Variante I. lorsque X repr6sente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n est égal à 2, p = I, Z représente le groupe OR3 et R1, ' R3 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet le phénol de formule à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule où R à la signification indiquée ci-dessus, par exemple selon une réaction de WILLIAMSON, b > on soumet la cétone ainsi obtenue à une réduction selon une méthode connue en soi, notamment par action du tétrahydroborure de sodium, c) si nécessaire on soumet le composé ainsi obtenu (i) à une alkylation selon les méthodes connues de l'homme de l'art, par exemple par action d'un iodure d'alkyle, pour obtenir un composé de formule I où R3 représente un groupe alkyle en Cl-C4, ou (ii) à une estérification selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par action d'un anhydride ou d'un chlorure d'acide, pour obtenir un composé de formule I où R3 représente un groupe -COalk- ou alk représente un groupe alkyle en C1-C4. L'invention sera mieux comprise à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation d'un certain nombre de composés de formule I et de résultats des essais biochimiques entrepris avec un certain nombre de composés selon l'invention. Ces exemples et résultats sont donnés pour illustrer l'invention sans toutefois la limiter dans sa porté. En particulier, l'homme de }'sort pourra, à l'aide de ses connaissances et sans sortir du cadre de l'invention, apporter des modifications qui pourront néanmoins s'écarter sensiblement de la description qui en est donnée. PREPARATION I Obtention de méthyl (4-f3-chlorobenzyloxy)phengl) méthaone A une suspension de 5,9 g (246 mmoles) d'hydrure de sodium dans 200 ml de diméthylformamide anhydre à 0iC, est ajoutée en 1,5 heure sous atmosphère d'azote, une solution de 30 g (220 mmoles) d'acétyl-4-phénol dans 300 ml de diméthylformamide anhydre. Le mélange est agite l heure à O'C, puis on ajoute une solution de 40,6 g (252 mmoles) de chlorure de métachlorobenzyle dans 50 ml de diméthylformamide anhydre. Le mélange est agité une nuit à température ambiante puis est versé sur 1,5 litre d'eau glacée.On obtient 56,38 g (rendement : 98 %) du produit attendu sous forme d'un solide fondant à 78*C. PREPARATION II Obtention de N-[1-(4-(3-chlorobenzyloxy) phényl) éthyl) éthyl]formamide Un mélange de 13 g (50 mmoles) du produit obtenu à la préparation I, de 15,75 g t350 mmoles) de formamide et 6,9 g (150 mmoles) d'acide formique est agité à 190 C pendant 7 heures. Le milieu réactionnel refroidi à température ambiante (15-25 C) est dilué par 200 ml d'eau. Le produit est extrait par 2 fois 200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées 3 fois avec une solution aqueuse saturée en NaCl, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous vide. On obtient 14,5 g de produit brut. Par recristallisation' de l'éther, on obtient 9,05 g (rendement : 62 %) du produit attendu fondant à 79*C. PREPARATION III Obtention de 4-[(3-chlorophényl) méthoxy)]-&alpha;-méthyl- benzèneméthanamine (exemple 4) Une suspension de 2,31 g t8 mmoles) du produit obtenu à la préparation II, dans 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 3 M est portée à 100-C pendant 45 minutes. Le milieu réactionnel refroidi à température ambiante est extrait par 3 fois 200 mi d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous vide. Le solide obtenu est trituré avec de l'éther, filtré puis partagé entre une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'éther. La phase aqueuse est extraite 3 fois à l'éther. Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous vide. On obtient 1,59 g rendement : 76 %) d'une huile qui cristallise à -18 C. Le chlorhydrate de cette huile (exemple 4') fond à 141 C. PREPARATION IV Obtention de N-méthyl-4-[(3-chlorophényl) méthoxy)-&alpha;- méthyl-benzèneméthanamine (exemple 1) A une suspension de 0,39 g (10,4 mmoles) d'aluminohydrure de lithium dans 30 ml d'éther anhydre est ajoutée en 0,5 heure sous azote une solution de 1,5 g (5,2 mmoles) du produit obtenu à la préparation II dans 75 ml d'éther anhydre. Le mélange est porté à reflux de l'éther pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante puis est hydrolysé par addition très lente de 0,38 ml d'eau puis 0,38 ml d'une solution aqueuse de soude à 15 X, puis 1,2 ml d'eau, Le mélange est agité 1 heure puis du sulfate de magnésium est ajoute et le mélange est à nouveau agité 1 heure.L'alumine et le sulfate de magnésium formés sont filtrés et laves à l'éther avant d'être écartés. Les phases organiques rassemblées sont évaporées sous vide et on obtient 1,1 g (rendement 77 %) du produit attendu sous forme d'une huile dont on peut former le maléate (exemple 1') fondant à 105 C puis 126 C (double point de fusion). PREPARATION V Obtention de N-[1-(4-(3-chlorobenzyloxy) phényl) éthyl]-acétamide Un mélange de 0,80 g (3,06 mmoles) du produit obtenu à la préparation III, de 0,63 g {6 mmoles) d'anhydride acétique, de 0,71 g (9 mmoles > de pyridine et de 40 ml de chlorure de méthylène anhydre est agité pendant 5 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué par 200 ml d'acétate d'éthyle et lavé 2 fois par une solution d'acide chlorhydrique 1 M, puis à la saumure. La phase organique est séchée sur. sulfate de magnésium et évaporée. On obtient 0,80 g (rendement 86 X) du produit attendu fondant à 103-104'C. PREPARATION VI Obtention de N-éthyl-4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-&alpha;- méthyl-benzèneméthanamine (exemple 5) A une suspension de 0,38 g (10 mmoles) d'aluminohydrure de lithium dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre, une solution de 0,74 g (2,44 mmoles) du produit obtenu à la préparation V dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre est ajoutée en 10 minutes. Le mélange résultant est porté à reflux durant 3,5 heures puis refroidi à température ambiante et hydrolysé avec précaution par addition successive de 0,38 ml d'eau, 0,38 ail d'une solution aqueuse de soude à 15 X (p/v) et 1,2 ml d'eau. Le mélange est agité 1 heure puis est dilué par de l'éther. Le solide formé est filtré puis lavé à l'éther. Les phases organiques sont évaporées sous vide. On obtient 0,68 g (rendement : 96 X) d'une huile incolore dont on peut former le chlorhydrate (exemple 5') qui fond à 203 C. PREPARATION VII Obtention de N-méthyl-N-[1-(4-(3-chlorobenzyloxy) phényl) éthyl]-formamide A une suspension refroidie à 0 C de 0,36 g (15,2 mmoles) d'hydrure de sodium dans 20 ml de diméthylformamide anhydre est ajoutée sous atmosphère d'azote une solution de 4 g (13,8 mmoles) du produit obtenu à la préparation II dans 50 ml de diméthylformamide anhydre. Le mélange est agité 4 heures à température ambiante, refroidi à OC, puis une solution de 4,26 g (30 mmoles) d'iodure de méthyle dans 10 ml de diméthylformamide anhydre est additionnée. Le mélange est agité 12 heures à température ambiante, puis est versé sur de l'eau glacée. Le composé attendu est extrait à l'éther.Les phases organiques sont lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées sous vide. On obtient 4,1 g (rendement : 97 %) du produit attendu fondant à 70-72 C. PREPARATION VIII Obtention de N,N-diméthyl-4-[(3-chlorophényl) méthoxy] &alpha;-méthyl-benzèneméthanamine (exemple 7) Selon le mode opératoire décrit. à la préparation IV, au départ de 4,19 g (13,8 mmolesr du produit obtenu à la préparation VII et de 1,05 g (27,6 mmoles > d'aluminohydrure de lithium, on obtient 3,60 g (rendement : 90 X) du produit attendu sous forme d'une huile dont le citrate (exemple 7') fond à 114 C. PREPARATION IX Obtention de l-chloro-3-[[4-(2-nitro-1-propenyl) phénoxy]-méthyl]-benzène Un mélange de 2,47 g (0,01 mole) de 4-l3- chlorobenzyloxy)-benzaldéhyde, de 0,45 g d'acétate d'ammonium et de 10 ml de nitroéthane est chauffé pendant 1 heure et 30 minutes à 100'C. Le milieu réactionnel obtenu est partiellement évaporé sous vide et 20 ml d'éther sont ajoutés. Après 3 heures à 20 C les cristaux obtenus sont filtrés puis dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène. La phase organique obtenue est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. On obtient 1,51 g (rendement 50 X) du produit attendu fondant à 118 C. PREPARATION X Obtention de 4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-&alpha;-méthyl- benzèneéthana.ine (exemple 2) Une solution de 1,50 g (0,493 mmole) du produit obtenu à la préparation IX dans 20 mi de tétrahydrofuranne est ajoutée lentement sous argon à une suspension de 0,85 g (22 mmoles) d'aluminohydrure de lithium. Après 20 minutes d'agitation à 20 C, le milieu est hydrolysé par addition de 4 ail d'eau puis 2 ml de NaOH 1N. Après une heure d'agitation, le précipité est filtré puis lavé à l'éther. Les filtrats obtenus sont séchés sur carbonate de sodium puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. On obtient 1,20 g (rendement : 88 %} d'une huile dont le maléate (exemple 2') fond à 148 C. PREPARATION XI Obtention de N-(1,1-diméthyléthoxycarbonyl)-4-[(3 chlorophényl) méthoxy]-&alpha;-méthyl-benzèneéthanamine A une solution refroidie à 0 C de 5,69 g (20,6 mmoles) du produit obtenu à la préparation X dans 100 ml de dioxanne et 15 ml d'eau sont ajoutées successivement 3,2 g (31,7 mmoles) de triéthylamine puis une solution de 5,4 g (24,7 mmoles) de di-tert-butyl-dicarbonate dans 10 ml de dioxanne. Après 1,5 heure d'agitation à 0 C, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite pour donner un résidu qui est partagé entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution d'hydrogénosulfate de sodium à 5 X dans l'eau, à l'eau saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (de granulométrie moyenne 70-35 um) en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/hexane (15/85) (v/v). On obtient 5,08 g (rendement : 67 %) du-produit attendu qui fond à 85 C. PREPARATION XII Obtention de N-(1,1-diméthyléthoxycarbonyl)-N-méthyl-4 [(3-chlorophényl) méthoxy]-&alpha;-méthyl-benzèneéthanamine Selon le mode opératoire décrit à la préparation III, au départ de 4,72 g (0,0125 mole) du produit obtenu à la préparation XI, de 0,53 g (0,0175 mole) d'hydrure de sodium et de 0,94 cm3 d'iodure de méthyle on obtient 4,3 g (rendement : 88 %) du produit attendu sous forme d'une huile dont la pureté est jugée suffisante pour poursuivre les synthèses. PREPARATION XIII Obtention de N-méthyl-4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-&alpha;- méthyl-benzèneéthanamine (exemple 10) A une solution refroidie à 0 C de 3,95 g Le mélange est conservé 0,5 heure à 0 C puis concentré sous vide. Le résidu est partagé entre une solution d'hydroxyde de sodium l N dans l'eau et de l'acétate d'éthyle. Apres extraction à l'acétate d'éthyle, lavage avec un peu d'eau saturée de chlorure de sodium puis évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 2,75 g (rendement : 94 X) du produit attendu sous forme d'huile dont le fumarate (exemple 10') fond à 174 C. PREPARATION XIV Obtention de N,N-diméthyl-4-[(3-chlorophényl) méthoxy] &alpha;-méthyl-benzèneéthanamine (exemple 14) A une suspension de 1,01 g (26,5 mmoles) d'aluminohydrure de lithium dans 100 ml d'éther anhydre est additionnée à 0 C sous atmosphère d'azote une solution de 3.47 g t8.9 mmoles) du composé obtenu à la préparation XII dans 50 ml d'éther anhydre. Le mélange est porté au reflux de l'éther durant 3 heures puis, après refroidissement, est hydrolysé avec précaution par addition de 2,8 ml d'eau, puis 2,8 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 15 X (p.v) dans l'eau puis 10,8 ml d'eau. Après 1 heure d'agitation, le solide formé est filtré, lavé plusieurs fois à l'éther. Les phases organiques sont évaporées sous pression réduite. On obtient 2,12 g (rendement : 78 X) du produit attendu sous forme d'une huile dont le fumarate (exemple 14') fond à 159 C. PREPARATION XV Obtention de 4-(4-(3-chlorobenzyloxy) phényl)-2-butanone A une solution refroidie à -20 C, de 4-(4- hydroxyphényl)-2-butanone dans 170 ml de diméthylformamide anhydre on ajoute 2,32 g (105 mmoles) d'hydrure de sodium par petites fractions sous atmosphère d'azote en 1 heure. Le mélange est agité 2 heures à -10 C puis 0,25 heure à température ambiante. Le mélange est refroidi à nouveau à -20'C et est additionné d'une solution de 17,71 g (110 mmoles) de chlorure de 3-chlorobenzyle dans 15 mi de diméthylformamide anhydre. Le mélange réactionnel est gardé 24 heures à 5 C puis est versé sur de l'eau glacée. Le solide formé est filtré puis recristallisé de l'hexane. On obtient 27 g {rendement : 93 %) du produit attendu fondant à 86 C. PREPARATION XVI Obtention ' de 4-(4-(3-méthoxybenzyloxy) phényl)-2- butanone Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XV, au départ de 15,4 g (0,094 mole) de 4-(4 hydroxyphényl)-2-butanone, de 16,25 g (0,104 mole) de chlorure de 3-méthoxybenzyle et de 2,96 g (0,123 mole) d'hydrure de sodium on obtient 24,2 g rendement 91 %) du produit attendu fondant à 59 C. PREPARATION XVII Obtention de 4-(4-2-chlorobenzyloxy) phényl)-2-butanone Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XV, au départ de 16,2 g (0,0987 mole) de 4-(4- hydroxyphényl)-2-butanone, de 17,5 g (0,108 mole) de chlorure de 2-chlorobenzyle et de 3,11 g (0,129 mole) d'hydrure de sodium on obtient, après recristallisation d'un mélange toluène/hexane, 21,1 g (rendement : 74 %) du produit attendu fondant à 66 C. PREPARATION XVIII Obtention de 4-(4-(4-chlorobenzyloxy) phényl)-2-butanone Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XV, au départ de 15,77 g (0,096 mole) de 4-(4- hydroxyphényl)-2-butanone, de 17,01 g t0,106 moles de chlorure de 4-chlorobenzyle et de 3,02 g (0,126 mole) d'hydrure de sodium, on obtient, après recristallisation d'un mélange toluène/hexane, 22,3 g rendement : 80 %) du produit attendu fondant à 70 C. PREPARATION XIX Obtention de 4-(4-(3-cyanobenzyloxy) phényl)-2-butanone Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XV, au départ de 6 g (0,0365 mole) de 4-(4-hydroxyphényl)- 2-butanone, de 6,09 g (0,040 mole) de chlorure de 3cyanobenzyle et de 1,15 g (0,0382 mole) d'hydrure de sodium on obtient, après recristallisation d'un mélange toluène/hexane, 8,60 g (rendement : 84 X) du produit attendu fondant à 85'C. PREPARATION XX Obtention de 4-(4-(3-nitrobenzyloxy) phényl)-2-butanone Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XV, au départ de 5 g (0,03 mole) de 4-(4-hydroxyphényl)-2- butanone, de 5,66 g (0,033 mole) de chlorure de 3nitrobenzyle et de 0,95 g (0,0315 mole) d'hydrure de sodium, on obtient 8,13 g du produit attendu (rendement : 90,5 X) fondant à 84'C. PREPARATION XXI Obtention de 4-(4-(3-fluorobenzyloxy) phényl)-2-butanone Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XV, au départ de 5 g (0,03 mole de 4-(4-hydroxyphényl)-2butanone, de 4,77 g (0,033 mole} de chlorure de 3fluorobenzyle et de 0,96 g (0,0315 mole) d'hydrure de sodium, on obtient 5,6 g du produit attendu (rendement : 88,5 %) fondant à 79 C. PREPARATION XXII Obtention de 4-(4-(4-fluorobenzyloxy) phényl)-2-butanone Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XV, au départ de 6 g (0,0365 mole) de 4-(4-hydroxyphényl)- 2-butanone, de 5,81 g (0,040 mole) de chlorure de 4fluorobenzyle et de 1,15 g (0,0383 mole) d'hydrure de sodium, on obtient 7,28 g du produit attendu (rendement : 73 X) fondant à 46 C. PREPARATION XXIII Obtentionde N-[4- (4-(3-chlorobenzyloxy) phényl)-2 butyll-iorpholine {exemple 13) Un mélange de 5 g t17,3 mmoles) du produit obtenu à la préparation XV, de 10,7 g (86,6 mmoles) de chlorhydrate de morpholine et de 1,63 g t25,9 mmoles) de csanoborohydrure de sodium dans 150 ml de méthanol anhydre est agité 48 heures à température ambiante. Le méthanol est évaporé et le résidu est partagé entre une solution d'hydroxyde de sodium. 1 M et de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées.On obtient 6,1 g (rendement : 98 fL) du produit attendu sous forme d'huile dont le fumarate (exemple 13') fond à 132-133'C. Obtention de N-aéthyl-4-[(3-méthoxyphényl) méthoxy]-&alpha;- néthyl-benzènepropana1ine exemple 8) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 5 g (0,0175 mole) de 4-(4-(3- méthoxybenzyloxy) phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XVI, de 5,94 g (0,088 mole) de chlorhydrate de méthylamine et de 1,66 g (0,0264 mole) de cyanoborohydrure de sodium on obtient 4,74 g (rendement : 89 %) du produit attendu sous forme d'une huile dont le fumarate (exemple .81) fond à 101-103'C. PREPARATION XXV Obtention de N-méthyl-4-[(2-chlorophényl) méthoxy]-&alpha;- méthyl-benzèùnepropanamine (exemple 11) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 5 g PREPARATION XXVI Obtention de N-méthyl-4-[(4-chlorophényl) méthoxy]-&alpha;- léthyl -benzènepropanamine exemple 12) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 5 g 10,0173 mole) de 4-(4-(4- chlorobenzyloxy) phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XVIII, de 5,84 g (0,086 mole) de chlorhydrate de méthylamine et de 1,63 g (0,026 mole) de cyanoborohydrure- de sodium on obtient 4,2 g (rendement : 80 X) du produit attendu sous forme d'un solide dont le fumarate (exemple 12' > fond à 170-171'C. Obtention de N-propyl-4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-&alpha;- méthyl-benzènepropanamine (exemple 19) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 2 g (0,0069 mole) de 4-(4-(3 chlorobenzyloxy)phenyl)-2-butanone obtenu à la préparation XV, de 3,3 g (0,0346 mole) de chlorhydrate de n-propylamine et de 0,65 g (0,010 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 2,28 g rendement @ 99 %) du produit attendu dont le fumarate (exemple 19') fond à 97-C puis 115C (double point de fusion). PREPARATION XXVIII Obtention de N-[4-(4-(3-chlorobenzyloxy) phényl)-2butyl]-pipéridine (exemple 18) Selon le ode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 2 g (0,0069 moles de 4-(4-(3- chlorobenzyloxy phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XV, de 4,21 g (0,035 mole) de chlorhydrate de pipéridine et de 0,65 g - (0,0103 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 0,95 g (rendement : 35 X) du produit attendu dont le fumarate (exemple 18') fond à 130'C. PREPARATION XXIX Obtention de N-(2-hydroxyéthyl)-4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-&alpha;-méthyl-benzènepropanamine (exemple 26) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, auk départ de 2 g (0,0069 mole) de 4-(4-(3chlorobenzyloxy) phényl0-2-butanone obtenu à la préparation XV, de 3,38 g t0,0346 mole) de chlorhydrate de 2-hydroxyéthYlamine et de 0,65 g (0,0103 moles de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 2,33 g (rendement t 100 X) du produit attendu dont le fumarate (exemple 26') fond à 115-118 C. PREPARATION XXX Obtention de N-éthyl-4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-&alpha;- méthyl-benzènepropanamine (exemple 9) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 2 g (0,0069 mole) de 4-(4-(3- chiorobenzyloxy )phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XV, de 2,85 g (0,035 mole) de chlorhydrate d'éthylamine et de 0,6D g (0,0103 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 1,7 g rendement : 70 X) du produit attendu dont l'oxalate (exemple 9') fond de 101 C à 107 C. PREPARATION XXXI Obtention de 4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-&alpha;-méthyl- benzènepropanaaiine {exemple 3) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 8 g (0,017 mole) de 4-(4-(3- chlorobenzyloxy) phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XV, de 32 g (0,59 mole) de chlorure d'ammonium et de 10 g (0,159 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 7,5 g du produit attendu sous forme d'huile dont le chlorhydrate (exemple 3') fond à 165 C. PREPARATION XXXIi Obtention de N,N-diméthyl-4-[(3-chlorophényl) méthoxy] &alpha;-méthyl-benzènepropanamine (exemple 6) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 8 g (0,027 mole) de 4-(4-(3- chlorobenzyloxy) phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XV, de 48 g (0,58 mole) de chlorhydrate de diméthylamine et de 10 g (0,158 mole) DE cyanoborohydrure de sodium, on obtient 3 g (rendement 35 %) du produit attendu dont le citrate {exemple 6') fond à 84-86'C. PREPARATION XXXIIII Obtention de N-améthyl-4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-&alpha;- méthyl-benzènepropanamine (exemple 15) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 8 g (0,027 mole) de 4-(4-(3- chlorobenzyloxy) phényl)-2-butanone obtenu a la préparation XV, de 9,5 g (0,140 mole) de chlorhydrate de méthylamine et de 2,3 g (0,036 moles de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 6,5 g (rendement : 79 %) du produit attendu dont le chlorhydrate (exemple 15') fond à 148-149 C. PREPARATION XXXIV Obtention de 4-[(3-fluorophényl) méthoxy)-&alpha;-méthyl- oenzènepropanamine exemple 25) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 1,8 g (0,0066 mole} de 4-(4-(3- fluorobenzyloxy) phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XXI, de 1,77 g (0,033 moles de chlorure d'ammonium et de 0,62 g t0.0098 mole} de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 1,63 g (rendement : 90,35 Xt du produit attendu dont le fumarate (exemple 25' > fond à 185-l87'C. PREPARATION XXXV Obtention de N-méth6l-4-[(30-fluorophényl) méthoxy]-&alpha;- méthyl-benzènepropanamine (exemple 22) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 2,4 g (0,0088 mole) de 4-(4-(3fluorobenzyloxy) phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XXI, de 3 g (0,044 mole) de chlorhydrate de méthylamine et de 0,9 g (0,0143 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 2,39 g (rendement : 94,5 %) du produit attendu dont le fumarate (exemple 22') fond à 129'C. PREPARATION XXXVI Obtention de N-méthyl-4-[(4-fluorophényl) méthoxy]-&alpha;- méthyl-benzènepropanaimine (exemple 23) Selon le mode opératoire décrit dans la prép.aration XXIII, au départ de 2 g (0,00934 molel de 4-(4-(4- fluorobenzyloxy) phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XXII, de 2,48 g t0,0367 mole) de chlorhydrate de méthylamine et de 0,69 g (0,0100 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 2,09 g (rendement : 99,6 X) du produit attendu dont le fumarate (exemple 23') fond à 165 C. PREPARATION XXXVII Obtention de 4-[(4-fluorophényl) méthoxy]-&alpha;-méthyl- benzènepropanamine exemple 24) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 2 g (0,00734 mole) de 4-(4-(4 fluorobenzyloxy) phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XXII, de 1,96 g (0,036 mole) de chlorure d'ammonium et de 0,69 g (0,0109 mole} de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 2,09 g (rendement t 100 X) du produit attendu dont le fumarate (exemple 24') fond à 175-179'C. PREPARATION XXXVIII Obtention de 4-[(3-cyanophényl) méthoxy]-&alpha;-méthyl- benz8nepropanamine (exemple 17) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 2 g (0,0072 mole) de 4-(4-f3cyanobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XIX, de 1,93 g (0,036 mole) de chlorure d'ammonium et de 0,68 g t0,0108 mole} de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 1,8 g (rendement : 89 X > du produit attendu dont le fumarate (exemple 17') fond à 167 C. PREPARATION XXXIX Obtention de N-méthyl-4-[(3-cyanophényl) méthoxy]-&alpha;- méthyl-benzènepropanamine (exemple 16) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 2 g t0,072 mole) de 4-(4-(3- cyanobenzyloxy) phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XIX, de 2,42 g (0,036 mole) de chlorhydrate de méthylamine et de 0,68 g (0,0108 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 2,12 g (rendement : 100 X) du produit attendu dont l'oxalate (exemple 16') fond à 132-136'C. PREPARATION XXXX Obtention de 4-[(3-nitrophénl) méthoxy]-&alpha;-méthyl- benzènepropanmine (exemple 21) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au depart de 2,06 g (0,0069 mole) de 4-(4-(3- nitrobenzyloxy) phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XX, de 1,84 g t0,034 mole) de chlorure d'ammonium et de 0,6D g (0,0103 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 2,05 g (rendement : 99 %) du produit attendu dont le fumarate {exemple 21 > ) fond à 176-179 C. PREPARATION XXXXI Obtention de N-méthyl-4-[(3-nitrophényl) méthoxy]-&alpha;- éthyl-benzènepropanamine {exemple 20) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 2,02 g (0,00675 mole) de 4-(4-(3- nitrobenzyloxy) phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XX, de 2,26 g (0,0334 mole) de chlorhydrate de méthylamine et de 0,63 g 10,0100 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 2,04 g (rendement :.96 X) du produit attendu dont le fumarate (exemple 20' > fond à 112 C. PREPARATION XXXXII Obtention de N-méthyl-(4-méthoxy)-&alpha;-méthyl-benzène butanamine On ajoute à une solution de 5,7 g (0,03 mole} de 4 méthoxy-benzene-2-pentanone dans 300 cm3 de méthanol anhydre, 10,13 g (0,15 mole) de chlorhydrate de méthylamine et 2,83 g PREPARATION XXXXIII Obtention de bromhydrate de N-méthyl-(4-hydroxy)-&alpha;- méthyl-benzènebutanamine 5,1 g (0,0246 mole) du N-méthyl-(4-méthoxy)-&alpha;-méthyl- benzènebutanamine obtenu à la préparation XXXXII sont dissous dans 70 ml d'une solution d'acide bromhydrique. La solution obtenue est portée à 130-140'C pendant 4 heures. L'acide bromhydrique est ensuite évaporé sous pression réduite et l'on obtient une huile brune qui est rincée au moyen de toluène. On obtient, après cristallisation, 6,5 g (rendement : 96,4 %} du produit attendu sous forme de cristaux bruns fondant à 95-98'C. PREPARATION XXXIV Obtention de N-(1,1-diméthyléthoxycarbonyl)-N-méthyl (4-hydroxy)-&alpha;-méthyl-benzènebutanamine A une solution de 6,5 g (0,024 mole} de bromhydrate de N-méthyl-(4-hydroxy)-&alpha;-méthyl-benzènebutanamine obtenu à la préparation XXXXIII dans un melange H2O/dioxanne à 05C sont ajoutés successivement 5,34 g (0,053 mole) de triéthylamine en solution dans du dioxanne, puis après 15 minutes sous agitation, 6,28 g (0,0287 mole) de ditert-butyl-dicarbonate en solution dans du dioxanne. Après 12 heures d'agitation à température ambiante1 le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite pour donner un résidu qui est dissous dans un mélange H: 0/acétate d'éthyle. La phase organique isolée est lavée à l'eau, au moyen d'une solution aqueuse saturée de NaCl puis au moyen d'une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de potassium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée sous pression réduite. On obtient 7,17 g (rendement t 100 %) du produit attendu qui fond à 86-87'C après lavage à l'hexane. PREPARATION XXXXV Obtention de N-(1,1-diméthyléthoxycarbonyl)-N-méthyl-4 [(3-chlorophényl) méthoxy]-&alpha;-méthyl0-benzènebutamine A une suspension de 0,95 g t0,0396 mole) de NaH dans 200 cm3 de diméthylformamide à - 250C sous atmosphère d'argon sont ajoutées successivement une solution de 7,1 g 0,0242 mole) de N-(1,1-diméthyléthoxycarbonyl)- N-(méthyl)-(4-hydroxy)-&alpha;-méthyl-benzènebutanamine obtenu à la préparation XXXXIV dans 70 cm3 de diméthylformamide puis après 2 heures d'agitation à - 10'C, 10 minutes à température ambiante et après avoir abaissé la température à environ # 25'C, une solution de 4,28 g (0,026 mole) de chlorure de 3-chloroben::yle dans 10 cm3 de diméthylformamide. Après 2 heures d'agitation à -25'C, puis 12 héures d'agitation à température ambiante le milieu réactionnel est hydrolysé par un mélange H2O/glace puis le produit attendu est extrait au moyen d'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée à l'eau, puis au moyen d'une solution saturée de NaCl, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. On obtient 10 g du produit attendu (rendement : 64,3 X) sous forme d'huile (N24D C = 1,5285). o Pn Obtention de N-(méthyl)-4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-&alpha;- méthyl-benzènebutanamine (exemple 28) A une solution de 6, g (0,0155 mole) de N-(1,1- diméthyléthoxycarbonyl)-N-méthyl-4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-&alpha;-méthyl-benzènebutanamine dans 3.0 cm3 de chlorure de méthylène à 0'C est ajoutée une solution de 15 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 15 cm3 de chlorure de méthylène. Après 1 heure sous agitation, l'acide trifluoroacétique est évaporé sous pression réduite. On obtient une huile qui est solubilisée dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée au moyen d'une solution de bicarbonate de potassium, puis à l'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite.On obtient 4,42 g (rendement : 89,7 X) du produit attendu dont le fumarate (exemple 28') fond à 98'C. PREPARATION XXXXVII Obtention de l'acide 4-[(3-chlorophényl) méthoxy]- benzènepropanoïque A une solution de 15 g (0,090 mole) d'acide 4-hydroxybenzènepropanoïque dans 400 cm3 d'éthanol à 95 % on ajoute successivement 38 g 10,275 mole) de carbonate de potassium, 1,4 g d'iodure de sodium puis 25,3 g (0,157 mole) de chlorure de 3-chlorobenzyle. Après 12 heures sous agitation à reflux, l'éthanol est évaporé sous pression réduite. On obtient un solide pâteux blanc qui est triture dans une solution d'acide chlorhydrique iN glacée. Le produit attendu est extrait au moyen d'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée au moyen d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis sechee sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide.On obtient, après recristallisation d'un mélange toluène/hexane, 20,5 g {rendement : 76 X) du produit attendu fondant à 94-97'C. PREPARATION XXXXVIII Obtention de N-(éthyl)-4-[(3-chlorophényl0 méthoxy]benzènepropanamine A une solution de 10 g (0,0344 mole) d'acide 4-f(3- chlorophényl) méthoxy]-benzènepropanoïque obtenu à la préparation XXXVII dans 200 em3 de chlorure de méthylène, on ajoute successivement 4,88 g (0,045 mole) de chloroformate d'éthyle puis à 0 C, 4,86 g (0,048 mole) de triéthylamine. Le. mélange obtenu est ensuite maintenu sous agitation pendant l heure à O-C et est ajouté goutte à goutte sur une solution à Q-C de 68,9 g (1,53 mole) d'éthylamine dans 100 cm3 de chlorure de méthylène. Après 12 heures sous agitation à température ambiante le mélange obtenu est hydrolysé au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique 3N glacée. La phase aqueuse obtenue est extraite au moyen de chlorure de méthylène. Les phases organiques obtenues sont rassemblées, lavées successivement au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique 1N, d'une solution de soude 1N puis d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées par sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. On obtient, après recristallisation d'un mélange toluène/hexane, 5 g (rendement : 46 %) du produit attendu fondant à 119 C. PREPARATION XXXXIX Obtention de N-(éthyl)-4-[(3-chlorophényl) méthoxy]benzènepropanamine (exemple 27) A une suspension de 1,1 g (0,029 mole) d'aluminohydrure de lithium dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne on ajoute goutte à goutte une solution de 4,43 g (0,0140 mole) de N-éthyl-4-! (3-chiorophényl )méthoxyj-benzènepropanamide obtenu à la préparation XXXXVIII dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 1 heure sous agitation à température ambiante et 2,3 heures à reflux, le milieu réactionnel est refroidi à température- ambiante. On ajoute 1,5 cm3 d'eau, 1,5 cm3 d'une solution de soude 1N puis 4,5 cm3 d'eau. Le mélange obtenu est soumis à une vigoureuse agitation pendant 1 heure puis filtré sur CéliteR.La phase organique obtenue est -séchee sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. On obtient 3,97 g (rendement : 94 X) du produit attendu dont le maléate (exemple 29') fond à 118'C. PREPARATION L Obtention de 4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-phénol Un mélange de 10 g (0,091 mole} d'hydroquinone, de 14,65 g (0,090 mole) de chlorure de 3-chlorobenzyle et de 25,15 g (0,18 mole) de carbonate de potassium dans 400 cm3 d'éthanol à 95 IL, en présence de 0,27 g d'iodure de sodium est porté à reflux 1,5 h sous argon. Le précipité formé est filtré, les eaux-mères sont évaporées et le résidu obtenu est dissous dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtr6e puis évaporée sous vide. On obtient 16,1 g de cristaux qui sont purifiés par "flash chromatography" en eluant avec un mélange hexane/acetate d'éthyle (1/3) (v/v > . On obtient 5,8 g (rendement : 28 X) du produit attendu qui fond à 117'C. PREPARATION LI Obtention de 4-[(3-chlorophényl) méthoxy]phénoxypropanone Un mélange de 6,5 g (0,0277 mole) de 4-[(3- chlorophényl)méthoxyl-phenol obtenu à la préparation L, de 5,36 g (0,039 mole} de carbonate de potassium, de 0,8 g d'iodure de sodium et de 5,53 g,(0,059 mole) de chloroacétone dans l'acétone est porte à reflux sous azote pendant 2 jours. Le précipité formé est filtré, les eaux-mères sont évaporées puis le résidu obtenu est dissous dans l'éther. La phase organique obtenue est lavée à la soude 1N, puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. On obtient 7,8 g rendement : 96 %) du produit attendu sous forme de cristaux jaunes qui fondent à 73-74'C. PREPARATION LII Obtention de N-méthyl-1-[4-[(3-chlorophényl) méthoxy] phênoxy J -2-propanaaine exemple 29) Un mélange de 2,6 g (0,0089 mole) de 4-[(3- chlorophényl) méthoxy] phénoxy-propanone obtenu à la préparation LI, de 0,81 g t01013 mole) de cyanoborohydrure de sodium et de 2,9 g (0,043 mole) de chlorhydrate de méthylamine dans 150 cm3 de méthanol anhydre est agité à température ambiante sous azote pendant 5 heures. Le méthanol est ensuite évaporé sous pression réduite puis le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle et de la soude 1N. La phase aqueuse est extraite plusieurs fois à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, lavées à la soude, à l'eau puis séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite.On obtient 2,80 g (,rendement 2 100 X) du produit attendu dont le fumarate (exemple 29') fond à 122 C. PREPARATION LIII Obtention de éthanesulfonate de 3-chlorobenzèneéthyle A une solution de 8,57 g (0,055 mole) de 3chlorobenzèneéthanol dans 100 cm3 de chlorure de méthylène refroidi à 0 C, on ajoute successivement 8,35 g (0,0826 mole) de triéthylamine en solution dans le chlorure de méthylène puis, après 15 minutes d'agitation, 10,65 g (0,093 mole) de chlorure de l'acide méthanesulfonique. Après 15 minutes sous agitation à à 0 C, le milieu réactionnel est hydrolyse par une solution d'hydrogénosulfate de potassium dans l'eau glacée. Le produit attendu est extrait au chlorure de méthylène.Les phases organiques obtenues sont lavées à l'eau, puis au moyen d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. On obtient 13,85 g (rendement x 100 %) du produit attendu sous forme d'huile dont la pureté est jugée suffisante pour poursuivre les synthèses. PREPARATION LIV Obtention de 4-[4-[2-(3-chlorophényl) éthyloxy] phényl]2-butanone A une suspension de 0,56 g 10,023 mole) d'hydrure de sodium dans 20 cm3 de diméthylformamide refroidie à -25'C, on ajoute successivement 2,2 g (0,0134 mole} de 4-(4-hydroxyphényl)-2-butanone, puis après 3 heures sous agitation à -10'C et apres avoir abaissé la température du milieu à -25 C, 3,5 g (0,0149 mole) de méthanesulfonate de 3-chlorobenzèneethyle préparé selon la préparation LIII. Le milieu est maintenu sous agitation pendant 2 heures à -10iC puis t2 heures à température ambiante puis hydrolysé par un mélange eau/glace. Le produit attendu est extrait au moyen d'acétate d'éthyle.La phase organique obtenue est lavée à l'eau, au moyen d'une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. On obtient le produit attendu sous forme d'huile qui est purifiée par "flash chromatography" en éluant par un mélange hexane/acétate d'éthyle 85,15 puis 80/20 (v/v). PREPARATION LV Obtention de N-éthyl-4-[2-(3-chlorophényl) éthyloxy]-&alpha;- méthyl-benzènepropanamine (exemple 30) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 0,33 g (0,00108 mole} de 4-[4-l2 (3-chlorophényl) éthyloxy] hényl]-2-butanone obtenu & la préparation LIV, de 0,900 g (0,011 mole) de chlorhydrate d'éthylamine et de 0,22 g (0,0035 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 0,30 g (rendement : 36 %) du produit attendu sous forme d'huile dont l'oxalate (exemple 30') fond à 90'C.. PREPARATION LVI Obtention de l'ester méthylique de l'acide 4-[(3- chlorophényl) méthoxy]-benzoïque A une suspension de 3,6 g (0,12 mole) d'hydrure de sodium dans 60 ml de diméthylformamide refroidie à OC on ajoute 15,2 g (0,01 mole) d'ester méthylique de l'acide 4-hydroxybenzoïque en solution dans 50 ml de diméthylformamide, 100 ml de diméthylformamide puis, après 1,5 heure sous agitation à 20'C, 17,7 g (0,11 mole) de chlorure de 3-chlorobenzyle dissous dans 50 ml de diméthylformamide. Après 20 heures sous agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé par un mélange glace/eau (1 litre environ) et le précipité formé est filtré, lavé à l'eau puis à l'hexane et séché sous vide. On obtient, après recristallisation du méthanol, 19,2 g du produit attendu (rendement : 69 X) fondant à 70'C. PREPARATION LVII Obtention de N-(2-aminoéthyl)-4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-benzamide (exemple 31) Une suspension de 2,76 g (0,01 mole) d'ester méthylique de l'acide 4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-benzoïque obtenu à la préparation LVI dans 5 ml de 2-amino-éthylamine sous azote est portée à 130 C pendant 5 heures puis le milieu réactionnel obtenu est versé dans l'eau. Le précipité forme est filtré et séché puis partagé entre une solution d'acide chlorhydrique 1N, du méthanol et de l'acétate d'éthyle.La phase organique isolée est extraite de nombreuses fois par une solution d'acide chlorhydrique 1N, puis les phases aqueuses acides sont rendues basiques par addition de soude puis extraites au moyen d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblees sont séchées et évaporées sous pression réduite. On obtient 1,8 g du produit attendu qui est purifié sur colonne d'alumine en éluant avec un mélange chloroforme/méthanol 9/1 (v/v). On obtient un solide fondant à 94-96-C (base) dont le chlorhydrate fond à 204-205 C (rendement : 20 %). PREPARATION lVIII Obtention de N-(2-hydroxyéthyl)-4-[(3-chlorophényl méthoxy]-benzamide (exemple 32) Une suspension de 2,76 g (0,01 mole) d'ester méthylique de l'acide 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-benzoïque obtenu à la préparation LVI dans 10 ml d'aminoéthanol est chauffée pendant 2 heures à 130-C. Le mélange réactionnel refroidi est hydrolysé par un mélange acide chlorhydrique îNlglace. On obtient un précipité qui est filtré, lave & l'eau puis dissous dans 200 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de magnésium. On obtient 2,63 g de produit blanc cristallisé (rendement : 86 X) qui est recristallisé deux fois du méthanol. On obtient 1,40 g du produit attendu, pur, fondant à 129 C. PREPARATION LTY Obtention de N-[4-[(3-chlorophényl) méthoxy] phényl]-3 [N-(tert-butyloxycarbonyl) amino]-propanamide A un mélange de 1,52 g (0,008 mole) d'acide N-(tertbutyloxycarbonyl)-ss-aminopropionique et de .1,04 g (0,0096 mole) de chloroformate d'éthyle refroidi à 0.C, on ajoute 1,05 g (0,0104 mole) de triéthylamine puis après 30 minutes sous agitation, 1,8 g (0,008 mole) de 4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-aniline. Après 2 heures sous agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé sur bicarbonate de potassium, extrait au moyen de chloroforme, séché et évaporé sous pression réduite. On obtient 2,7 g du produit attendu (rendement : 84 %) fondant à 148 C. PREPARATION LX Obtention de N-[4-[(3-chlorophényl) méthoxy] phényl]-3amino-propanamide (exemple 33) Un mélange de 2,6 g (0,00643 mole) de N-[4-[(3- chlorophényl) méthoxy) phényl]-3-[N-(tert-butyloxy carbonyl)amino]-propanamide obtenu à la préparation LIX et de 5 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 20 cm3 de chlorure de méthylène est agité 3 heures à température ambiante puis évaporé sous pression réduite. On obtient une huile qui est dissoute dans 30 ml d'eau, puis on ajoute du bicarbonate de sodium solide jusqu'à pH basique. Le solide beige obtenu est fiitré et rincé à l'éther. On obtient 1,7 g (rendement : 90 X} du produit attendu dont le fumarate (exemple 33') fond à 180182 C. PREPARATION LXI Obtention de N-[4-[(3-chlorophényl) méthoxy]phényl]-3hydroxypropanamide (exemple 34) A une solution de 3 g (0,013 mole) de 4-ll3- chlorophényl) méthoxy)-benzènamine dans 30 cm3 de toluène on ajoute 4,6 g (0,064 mole) de ss-propiolactone et l'on porte à reflux sous agitation pendant 3 heures. Après complet refroidissement du milieu réactionnel, on ajoute 150 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée au moyen d'une solution aqueuse de bicarbonate de potassium, séchée et évaporée sous pression réduite. .On obtient 3,1 g de cristaux que l'on recristallise successivement du toluène, puis de l'éthanol. On obtient 1,4 g (rendement : 35 X) du produit attendu fondant à 144 C. PREPARATION LXII Obtention de 4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-benzène propanol (exemple 35) Un mélange de 2 g (0,013 mole) de 4-hydroxybenzènepropanol, de 2,11 g 10,013 mole) de chlorure de 3-chlorobenzyle, de 3,59 g (0,0259 mole) de carbonate de potassium et de 0,19 g (0,0013 mole) d'iodure de sodium dans 80 cm3 d'méthanol à 95 X, est porté à reflux pendant 2 jours. Le précipité formé est filtré. Les eaux-mères sont évaporées sous pression réduite et le résidu obtenu est dissous dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée à l'aide de soude 1N, puis d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et enfin à l'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Après recristallisation du cyclohexane, on obtient 3,2 g (rendement : 89 %) du produit attendu fondant à 54'C. PREPARATION LXIII Obtention de 4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-benzène méthanol (exemple 36) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation LXII, au départ de 2,2 g (0,016 mole) de 4hydroxybenzèneméthanol, de 2,6 g (0,016 mole} de chlorure de 3-chlorobenzyle, de 3,7 g t0,028 mole) de carbonate de potassium et de 0,20 g (0,0135 mole) d'iodure de potassium, on obtient, après recristallisation du mélange toluéne/hexane 1,1 (v/v), 3,38 g (rendement : 8i %} du produit attendu fondant à 76 C. PREPARATION LXIV Obtention de 1-(3-méthoxypropyl)-4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-benzène (exemple 37) 0,5 g (1,8.10- mole) de 4-[(3-chlorophényl) méthoxy]benzèneméthanol obtenu à la préparation LXII I et 3 cm3 de diméthylformamide sont introduits dans un mélange de 0,06 g (2.10- mole) d'hydrure de sodium et de 2 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel obtenu est agité 15 minutes à température ambiante. On obtient une suspension jaunâtre dans laquelle on introduit 0,28 g (2.10- mole) d'iodure de méthyle. Après 12 heures d'agitation, le milieu est hydrolysé par de l'eau. La phase organique obtenue est lavée au moyen d'une solution de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite.On obtient, apres purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec de l'éther, 0,4 g (rendement : 80 X) du produit attendu sous forme d'huile. Obtention de 4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-benzène éthanol (exemple 38) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation LXII, au départ de 4,9 g (0,035 mole) de 4-hydroxybenzèneéthanol, de 6,19 g (0,0385 mole) de chlorure de 3-chlorobenzyle, de 10 g (0,070 mole) de carbonate de sodium et de 0,6 g d'iodure de sodium, on obtient, après recristallisation du cyclohexane, 5,7 g (rendement : 50 %) du produit attendu fondant à 78 C. PREPARATION LXVI Obtention de 4-[(3-nitrophényl) méthoxy]-benzènepropanol {exemple 39) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation LXII, au départ de 3,5 g (0,023 mole) de 4-hydroxy benzénepropanol, de 4,35 g (0,0253 mole) de chlorure de 3-nitrobenzyle, de 6, g 10,045 mole) de carbonate de potassium et de 0,35 g d'iodure de sodium, on obtient, apres recristallisation d'un melange chloroforme/ pentane, 3,7 g (rendement : 56 %) du produit attendu fondant à 42'C. PREPARATION LXVII Obtention de 4-[(3-cyanophényl) méthoxy]-benzènepropanol (exemple 40) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation LXII, au départ de 2,8 g (0,0184 mole) de 4-hydroxybenzènepropanol, de 3,6 g (0,0183 mole) de carbonate de potassium et de 0,3 g d'iodure de sodium, on obtient, après recristallisation de l'éther isopropylique, 1,8 g (rendement : 36 ,') du produit attendu fondant à 64'C. PREPARATION LXVIII Obtention de 4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-benzènebutanol (exemple 41) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation LXII, au départ de 2,3 g {0,014 mole) de 4-hydroxy- benzènebutanol, de 2,7 g (0,0168 molet de chlorure de 3-chlorobenzyle, de 3,5 g (0,025 mole) de carbonate de potassium et de 0,6 g d'iodure de sodium, on obtient, après recristallisation du cyclohexane, 2 g (rendement : 50 X) du produit attendu fondant à 63'C. PREPARATION LXIX Obtention de 4-[[3-(trifluorométhyl) phényl] méthoxy] benzènepropanol {exemple 42) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation LSII, au départ de 1,05 g (0,0069 mole) de 4-hydroxy- benzènepropanol, de 1,68 g (0,0086 moles de chlorure de 3-(trifluorométhyl)benzyle, de 2 g (0,0146 mole) de carbonate de potassium et de 0,11 g d'iodure de sodium, on obtient, après recristallisation de l'hexane, 1 g (rendement : 46 X) du produit attendu fondant à 48'C. PREPARATION LXX Obtention de l'acétate de 4-[(3-nitrophényl) méthoxy]- benzènepropanol {exemple 43) A une solution de 1 g (0,0035 mole). de 4-[(3- nitrophényl) méthoxy]-benzènepropanol obtenu à la préparation LXVI dans 15 cm3 de pyridine, on ajoute 2 cm3 10,021 mole) d'anhydride acétique. Le milieu réactionnel obtenu est agité 12 heures à température ambiante, puis hydrolysé par une solution d'acide chlorhydrique iN à O*C. Le produit attendu est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée au moyen d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite.On obtient, après recristallisation de l'éthanol à 95 % (v/v), 0,8 g (rendement : 70 X) du produit attendu fondant à 65'C. PREPARATI Obtention de l'acétate de 4-[(3-chlorophényl) méthoxy]- benzènepropanol (exemple 44) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation LXX, au départ de 2 g (0,0072 mole) de 4-[(3- chlorophényl)méthoxyI-benzénepropanol obtenu à la préparation LXII et de 4,4 g (0,043 mole) d'anhydride acétique, on obtient, apres recristallisation de l'hexane, 2 g (rendement : 87 % > du produit attendu fondant à 36 C. PREPARATION LXXII Obtention de diméthyl-2,2-propanoate de 4-[(3chlorophényl) méthoxy]-benzènepropanol (exemple 45) 1,3 g (0,0108 mole) de chlorure de diméthyl-2,2- propanoyle sont ajoutés à O'C à une solution de 2 g de 4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-benzènepropanol obtenu à la préparation LXII dans 15 cm3 de pyridine. Après 12 heures d'agitation à température ambiante le milieu réactionnel est hydrolysé par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3N. Le produit attendu est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique 1N, d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium puis d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis évaporée sous pression réduite.Après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange éther/hexane '3/7 (v/v), on obtient 1,6 g (rendement : 61 X) du produit attendu sous forme d'huile. PREPARATION LXXIII Obtention de diméthyl-2,2-propanoate de 4-[(3- nitrophényl) méthoxy]-benzènepropanol (exemple 46) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation LXXII, au départ de 1,28 (4,45.10- mole) de 4-[(3- nitrophényl) méthoxy]-benzènepropanol obtenu à la préparation LXVI et de 0,8 g (6.68.10- mole-) de chlorure de diméthyl-2,2-propanoyle, on obtient, après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange éther/hexane 3/7 (v/v), 1,3 g (rendement : 80 %) du produit attendu sous forme d'huile. PREPARATION LXXIV Obtention de 1-(4-méthoxybutyl)-4-[(30cyanophényl) méthoxyl-benzène exemple 47) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation LXIt, au départ de 1 g (0,0037 mole) de 4-[(3- cyanophényl] méthoxy]-benzènepropanol obtenu à la préparation LXV, de 0,12 g (0,005 mole) d'hydrure de sodium et de 0,765 g 10,0054 mole) d'iodure de méthyle, on obtient, après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant au moyen d'éther, 0,85 g (rendement : 81 X) du produit attendu sous forme d'huile. Obtention de 4-[4-[(3-chlorophényl) méthoxy] phényl]-2butanone 3,84 g (0,16 ole) d'hydrure de sodium sont ajoutés à -25'C dans un mélange de 20 g t0.1218 mole) de 4hydroxyphényl-2-butanone dans 100 cm3 de diméthyl formamide. Apres 2 heures d'agitation à -10'C, 21,57 g (0,134 mole) de chlorure de 3-chlorobenzyle sont ajoutés au milieu réactionnel à -25'C. Après 12 heures sous agitation, le milieu réactionnel est hydrolysé sur un mélange glaceSeau. Le précipité formé est recristallisé de l'hexane. On obtient 27,68 g (rendement : 78,7 X) du produit attendu fondant à 87'C. PREPARATION LXXVI Obtention de 4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-&alpha;-méthyl- benzènepropanol (exemple 48) A un mélange de 6 g (0,02 mole) de 4-[4-[(3- chlorophényl) méthoxy] phényl]-2-butanone obtenus à la préparation LXXV dans 150 cm3 de méthanol, on ajoute 0,86 (0,023 mole) de tétrahydroborure de sodium. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante le milieu réactionnel est hydrolysé sur un mélange de 5 g de chlorure d'ammonium solide, 1 cm3 d'eau et 100 cm3 d'éther. Le précipité obtenu est filtré. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu obtenu est dissous dans l'éther. La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée sous pression réduite.Après recristallisation d'un melange éther isopropylique/hexane, on obtient 5,5 g (rendement : 83,3 X) du produit attendu sous forme de cristaux blancs fondant à 62'C. On a regroupé dans les tableaux I à III ci-apres un certain nombre de produits selon l'invention. On a résumé dans le tsbleau IV ci-après les résultats des essais biochimiques entrepris avec les composés selon l'invention. Mesure de l'inhibition des activités des MAO-A et MAO-B de cerveau de rat in vitro: Les activités des MAO-A et MAO-B sont déterminées dans le cerneau de rat Wistar mâle selon la méthode décrite par DOSTERT Ph. et ai (J. Pharm. Pharmacol. 1983, 35 161-165). La sérotonine (5-HT = 480 pM) et la ss-phényléthylamine tg-PEA = 12 M) sont @ utilises respectivement comme substrat vis-à-vis de la MAO-A et de la MAO-B, L'effet inhibiteur de tous les produits testés est déterminé après différents temps de préincubation à 37C entre le produit et l'enzyme, notamment 60 minutes. La puissance inhibitrice est donnée par 1'IC 50 concentration en mole/1 de produit qui inhibe de 50 X l'activité témoin). La sélectivité des produits pour l'effet IMAO(B) par rapport à l'effet 1MAO (A) est donnée par le rapport IC 50 (A) IC 50 (B) Les produits selon l'invention sont utiles en thérapeutique. Ils peuvent etre utilisés seuls ou en association avec des precurseurs de mono-azines biogènes, tels que le tryptophane, la l-dopa ou la phénylalanine, ainsi qu'en association avec des excipients physiologiquement acceptables, notamment dans certains états dépressifs et dans les pathologies liées aux processus dégénératifs dus à l'environnement ou à l'âge, comme par exemple la maladie de Parkinson et les démences séniles et les prédémences séniles. TABLEAU I 1 R I n p EXEMPLE R N P R1 R2 N 1 3-Cl 0 1 H CH3 2 3-Cl 1 1 H H 3 3 ' 3-C1 i 2 1 1 H H t 4 3-Cl 0 1 H H 5 3-Cl 0 1 H CH2CH3 6 3-Cl 2 1 CH3 CH3 7 3-Cl 0 1 CH3 CH3 8 3-OCH3 2 1 H CH3 9 3-Cl 2 1 H CH2CH3 10 3-Cl 1 1 H CH3 11 # 2-C1 2 i CR3 12 4-Cl 2 1 H CH3 13' 3-Cl 2 1 CH2CH2-O-CH2-CH2 TABLEAU I (fin) Exemple R n p R1 R2 N CH3 CH3 14 3-Cl 1 1 H CH3 15 3-Cl 2 1 H CH3 16 3-CN 2 1 H H 17 3-CN 2 1 CH2-CH2-CH2-CH2-CH2 18** 3-Cl 2 1 H CH2CH2CH2 19 3-Cl 2 1 H 20 3-NO2 2 1 H CH3 21 3-NO2 2 1 H 22 3-F 2 1 H CH3 23 3-F 2 1 CH3 24 # 4-F 2 # 1 H H 25 3-F 2 1 H H 26 3-Cl 3 1 H CH2CH2OH 27 3-Cl 3 0 H CH2CH3 28 3-Cl 3 1 H CH3 Notes :: * NR1R2 représente le reste morpholino ** NR1R2 représente le reste pipéridino TABLEAU Il Sels correspondants aus bases du tableau I Exemple i Acide # F'C N 1' maléique 105 puis 126 (a) 2' maléique 148 3' chlorhydrique 165 # 4' # chlorhydrique ; 141 5' chlorhydrique 203 6' citrique 84-86 # 7' # citrique 1 114 8' fumarique 101-103 9' oxalique 101-107 10' fumarique 174 11' fumarique 134-137 12' fumarique 170-171 # 13' fumarique ; 132-133 , 14' fumarique ! 159 15' chlorhydrique 148-149 16' oxalique 132-136 TABLEAU II (fin) Exemple Acide t F C C N 7' fumarique 167 @ 19' fumarique 1 130 19' fumarique 97 puis 115 (a) i 20' 1 fumarique | 112 21' fumarique 176-179 22' fumarique i 129 23' fumarique J 163 24' fumarique 175-179 25' fumarique 185-187 @ 26' # fumarique i 115-118 27' maléique 118 28' fumarique 98 Note (a) double point de fusion TABLEAU III Exemple R R3 n p F C 35 3- Cl H 3 0 54 36 3- Cl H 1 0 76 37 3-Cl CH3 3 0 huile (1) 38 3- C1 H 2 0 78 39 3-NO2 H 3 0 42 40 3-CN H 3 0 64 41 3-Cl H 4 0 63 42 3-CF3 H 3 0 48 43 3-NO2 COCH3 3 0 65 44 3-Cl COCH3 3 0 36 45 3-Cl COC(CH3)3 3 0 huile (2) 46 3-NO2 COC(CH3)3 3 0 huile (3) 47 3-CN CH3 3 0 huile (4) 48 3-Cl H 2 1 62 (1) n23 cD = 1,5542 (3) n23 cD = 1,5418 (2) n23 cD = 1,5341 (4) n24 cD = 1,559 TABLEAU IV IC 50 (A) EXEMPLE IC 50 (A) IC 50 (B) -------- IC 50 (B) 1' 7.10-5 1,7.10-6 41 2' 2,5.10-5 6,5.10-7 38 3' 5.10-5 2,7.10-7 185 4' 4,2.10-5 2,5.10-7 120 5' 8,8.10-5 1,3.10-6 68 6' 9,5.10-5 1,2.10-6 79 7' 4,5.10-5 4.10-6 11 8' 6,7.10-5 5,2.10-7 129 9' 1,3.10-5 1.10-7 1 300 10' 4.10-5 7.10-7 57 11' 1.10-5 4,2.10-7 238 12' 3.10-5 8.10-7 37 13' 3.10-5 2,5. 1 200 14' 4.10-5 3,2.10-7 125 15' 6,5.10-5 3.10-7 217 16' 3,5.10-5 4,5.10-6 7,8 17' 1,2.10-5 2,7.10-6 4,4 18' 2,8.10-5 6.10-7 467 19' 5,7.10-5 1,2.10-6 48 20' 1,1.10-5 4,3.10-7 26 21' 6,5.10-5 6,3.10-7 10 22' 7,5.10-5 1,6.10-7 469 23' 2,1.10-5 1,4.10-7 150 24' 1,2.10-5 9.5.10-8 (*) 126 25' 3.10-5 2,3.10-7 130 TABLEAU IV (fin) IC 50 (A) Exemple IC 50 (A) IC 50 (B) -------- IC 50 (B) 26' 8,5.10-5 1,9.10-7 447 27' 8,1.10-6 2,5.10-7 32 28' 1,8.10-4 3,1.10-7 581 29' 5.10-5 1,1.10-7 455 30' 3.10-5 5,4.10-8 556 31' 1,3.10-4 3,6.10-7 361 32' 2,2.10-5 2,1.10-6 10 33' 1,7.10-4 8,8.10-7 193 34 9,2.10-5 3,4.10-7 271 35 8.10-5 10-9(*) 8.10-4 36 8,5.10-5 7,3.10-7 116 37 > 3.10-4 4,1.10-7 (*) > 732 38 10-4 5,8.10-7 (*) 172 39 3,8.10-6 9,6.10-9 (*) 396 40 4,3.10-6 1,2.10-7 36 41 1,2.10-4 5,8.10-8 (*) 2 069 42 7,2.10-5 3.10-9à 2,4.10-4 à 2,4.10-5 3.10-11 (*) 43 6,2.10-6 2.10-8 à 310 à 1 550 4.10-9 (*) 44 > 3.10-5 3,2.10-8 (*) > 938 45 > 3.10-5 8.5.1077 > 35 46 1,3.10-5 1,5.10-7 87 47 5,2.10-5 1,5.10-8 35 48 1,9.10-4 1,4.10-7 1 357 Note : #*) facteur de pente très différent de 1 BEVENDICATIONS 1. Composé caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par : (i) les composés de formule : dans laquelle - R représente un atome d'halogène, un groupe alkoxy en Ci-C4, un groupe cyano ou un groupe nitro, - X représente un groupe -(CH2)uO- où u est égal à 1 ou 2, - Y représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe -CONH- ou un groupe -NHCO-, - n est égal à 0, 1, 2, 3 ou 4, - p est égal à O ou 1, - Z représente un groupe OR3 (où R3 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl -C4 ou un groupe -COalk- ou alk représente un groupe alkyle en C1-C4) ou un groupe NR1R2 (où R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4. un groupe -(CH2)@-CH2OH où v est égal à 1, 2 ou 3, R1 et R2, considérés ensemble, pouvant former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe N-hé té rocyclique de 5 a 7 sommets susceptible de contenir un second hétéroatome choisi parmi N, O et S) avec la condition supplémentaire que lorsque simultanément 2 représente le groupe NR1R2, X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 1, p = 1 et @R représente le groupe 4-C1 ou le groupe 3-Cl, alors l'un des groupes R1 ou R2 est différent de l'atome d'hydrogène ; et, tii) leurs sels lorsque Z représente un groupe NR1R2. 2. Composé selon la revendication 1 caracterisé en ce que X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 0, 1, 2 ou 3, p = 1 et Z représente un groupe NR1R2. 3. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente le groupe CH20, Y représente l'atome d'oxygène, n = 1, p = 1 et Z représente un groupe NRi R2. 4. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente le groupe (CH2 @2O, Y représente une liaison simple, n = 2, p = 1 et Z représente un groupe h'Rl Rz . 5. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe CONH, n = 2, p = O et Z représente un groupe NR1R2. 6. Composé selon-la revendication 1 caractérisé en ce que X représente le groupe CR20, Y représente le groupe CONH, n = 2, p = O et Z représente un groupe Ok3. 7. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe NHCO, n = 2, p = O et Z représente un groupe NR1R2. 8. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe NHCO, n - 2, p = O et Z représente un groupe OR3. 9. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 1, 2, 3 ou 4, p = O et Z représente un groupe OR3. 10. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 2, p 5 1 et Z represente un groupe OR3. 11. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente le groupe CH20, Y représente une liaison simple, n = 3, p = O et Z représente un groupe NR1R2. 14. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitue par (i) les composés de formule dans laquelle - R représente un atome d'halogène, un groupe alkoxy en Ci -C4 , un groupe cyano ou un groupe nitro, - X représente un groupe -(CH::)uO- où u est égal à 1 ou 2, - Y représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe -CONH- ou un groupe -NHCO-, - n est egal à O, 1, 2, 3 ou 4, - p est egal à O ou i, - Z représente un groupe OR3 (où R3 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C-C4 ou un groupe -COalk- ou alk représente un groupe alkyle en C1-C4) ou un groupe NR1R2 (où R1 et R2, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène, groupe alkyle en C1-C4, un groupe -(CH2)v-CH2OH ou v est égal à 1, 2 ou 3, R1 et Ra, considérés ensemble, pouvant former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe N-héterocyclique de 5 à 7 sommets susceptible de contenir un second hétéroatome choisi parmi N, o et S) ; et, (ii) leurs sels lorsque Z représente un groupe NRiR2. 13. Utilisation d'une substance choisie parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I et leurs sels d'addition non toxiques pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation thérapeutique en tant qu'agent IMAO vis-å-vis des états dépressifs et des pathologies liées aux processus dégénératifs. 14. Procédé de préparation d'un composé de formule I ou de l'un de ses sels d'addition suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble des méthodes constituées par (A) pour l'obtention des composés de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = O, p = 1, Z représente un groupe NR1R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, s) on soumet le phénol de formule à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule où R a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un éther de formule où R a la signification indiquée ci-dessus, b) on traite la cétone de formule It par le formamide pour obtenir un composé de formule où R a la signification indiquée ci-dessus, c) on procède à une déformylation du composé de formule V par action de l'acide chlorhydrique à une température comprise entre la température ambiante (15-25 C) et la température d'ébullition du milieu réactionnel, pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p - 1, n = O, R1 = R:: = H et R a la signification indiquée cidessus, d) si nécessaire, on procède & une mono- ou une dialkylation par action d'un composé mono ou di-halogené, ou par protection du groupement amino, notamment au moyen de di-tert-butyl-dicarbonate de formule 0[CO2C(CH3)3]2, puis alkylation suivie (i) d'une réduction ou (ii) d'une déprotection suivie d'une seconde alkylation, pour obtenir un composé de formule I ou X represente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = O et R, R1 et R: : ont les significations indiquées ci-dessus, e) si nécessaire, on salifie l'amine ainsi obtenue (B) pour l'obtention des composés de formule I où X represente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 1, p = 1, Z représente un groupe NRiR2, R represente un halogène ou un groupe alkoxy en C1-C4 et Ri, R2 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet le phénol de formule à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule où R a la signification indiquée -ci-dessus, pour obtenir un éther de formule où R a la signification indiquée ci-dessus, b) on traite l'aldéhyde de formule VII par le nitroéthane pour obtenir un composé de formule où Ra la signification indiquée ci-dessus, c) on réduit le nitro-alcène VIII ainsi obtenu, notamment en présence d'aluminohydrure de lithium pour obtenir un composé de formule 1 où X représente le groupe CH20, i représente une liaison simple, p = I, n = 1, R1 = R2 = H et R a la signification indiquée ci-dessus, d) si nécessaire, on procède à une mono- ou une di-alkylation, notamment par action d'un composé mono ou di-halogéné, ou par protection du groupement amino, notamment au moyen de di-tertbutyl-dicarbonate, puis alkylation suivie (i) d'une réduction ou (ii) d'une déprotection suivie d'une seconde alkylation, pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH:0, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 1 et R, R1 et R: ont les significations indiquées cidessus, e) si nécessaire, on salifie I'amine ainsi obtenue; tC) pour l'obtention des composés de formule I où X représente le groupe CH20 ou le groupe (CH2)2O, Y représente une liaison simple, n = 2 ou 3, p = 1, Z représente un groupe NR1R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet le phénol de formule où r. = 2 ou 3, a une substitution nucléophile par un composé de formule ou u et R ont les significations indiquées cidessus et où L représente un groupe labile, comme par exemple l'atome de chlore ou le groupe mésyle, pour obtenir un ether de formule ou n = 2 ou 3 et R a la signification indiquée cidessus, b) on soumet la cétone X ainsi obtenue & une amination réductrice pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p t 1, n ~ 2 ou 3 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, c) si nécessaire, on salifie l'amine ainsi obtenue;; (D) pour l'obtention des composés de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente l'atome d'oxygène, n = 1, p = 1, Z représente un groupe NR1R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées cidessus, a) on soumet l'hydroquinone de formule à une substitution nucléophile pat un chlorure de benzyle de formule où R a la signification indiquée ci-dessus pour obtenir un éther de formule où R a la signification indiquée ci-dessus, b) on soumet le phénol XII I ainsi obtenu à une substitution nucléophile par la chloroacétone de formule pour obtenir un éther de formule où R a la signification indiquée ci-dessus, e) on soumet la cétone XIV ainsi obtenue à une amination réductrice pour obtenir un composé de formule I où X represente le groupe CH2O, Y représente l'atome d'oxygène, n = 1, p = 1, Z représente un groupe NR1R2 et R, Ri et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, d) si nécessaire, on salifie 1 amine ainsi obtenue;; (E) pour l'obtention des composés de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 1, 2, 3 ou 4, p = rl Z représente un groupe NR1R2 et R, Ri et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet le cétone de formule où n est égal à 1, 2, 3 ou 4 à une amination réductrice pour obtenir un composé de formule où n, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, b) le composé de formule SvI est soumis à une déméthylation, notamment en présence d'un acide pour obtenir un phénol de formule où n, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, c) si nécessaire on procède à une protection du groupement amino, notamment au moyen de diterbutyldicarbonate pour obtenir un phénol de formule où n a la signification indiquée ci-dessus et où R'l et R'2 ont les significations indiquées cidessus ou peuvent représenter un groupe protecteur, notamment le t-butyloxycarbonate, d) le phénol de formule XVIII est soumis à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule où R a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un éther de formule où R, n, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, e) si nécessaire on procède à une déprotection pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 1, 2, 3 ou 4, Z représente un groupe NR1R2 et R, Ri et R: ont les significations indiquées ci-dessus, f) Si nécessaire, on salifie l'amine ainsi obtenue; (F) pour l'obtention des composés de formule 1 où X représente le groupe CH20, Y représente le groupe CONH, n = 2, p = O, Z représente un groupe NR1R2 ou un groupe OH et R, R1 et R2 ont les significations indiquées cidessus, a > on soumet le phénol de formule à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule où R a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un éther de formule où R a la signification indiquée ci-dessus, b) on soumet l'ester ainsi obtenu à une substitution nucleophile par une base de formule H2N-(CH2)2-Z' (XXII) où Z' représente un groupe OH ou un groupe NR1R2 où Ri et R2 ont les significations indiquées ci dessus où representent un groupe protecteur, notamment le groupe t-butyloxycarbonate, c) si nécessaire on déprotège le composé ainsi obtenu pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, i représente le groupe CONH, n = 2, p = O, Z représente un groupe NR1R2 ou un groupe OH et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, d > si nécessaire, on salifie l'amine obtenue quand Z, représente un groupe NR1R2 (G) pour l'obtention des composés de formule I où X représente le groupe CH20, Y représente le groupe NHCO, n = 2, p = 0, Z represente un groupe NR1R2 ou un groupe OR'3 où R'3 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet une amine de formule ou R a la signification indiquée ci-dessus, à une acylation par un composé de formule où A représente un atome d'halogène, un groupe OH ou une liaison simple, Z" représente un atome d'oxygène lié par A au groupe CO lorsque A, représente une liaison simple ou Z" représente un groupe NR1R2 où R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus ou représentent un groupe protecteur, notamment le groupe t-butyloxy carbonate, ou 2" représente un groupe OR'3 ou R'3 a la signification indiquée ci-dessus, b) si nécessaire on déprotège le composé ainsi obtenu pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe NHCO, n = 2, p = O, Z représente un groupe .RiRz ou un groupe OR'3 et R, Rl, R2 et R'3 ont les significations indiquées ci-dessus, c > si nécessaire on salifie l'amine ainsi obtenue quand 2 représente un groupe NR1R2 (H) pour l'obtention des composes de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n est égal à 1, 2, 3 ou 4, p = O, Z représente un groupe OR3 et R, R3 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet le phénol de formule ou n a la signification indiquée ci-dessus, à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule.:: où R a la signification -indiquée ci-dessus, pour obtenir un compose de formule I où R3 représente l'atome d'hydrogène, b) si nécessaire, on soumet le composé ainsi obtenu (i) à une alkylation, notamment par action d'un iodure d'alkyle, pour obtenir un composé -de formule I où R3 représente un groupe alkyle en C1- C4 ou tii) à une estérification, notamment par action d'un anhydride ou d'un chlorure d'acide, pour obtenir un composé de formule I où R3 représente un groupe -COalk- où alk représente un groupe alkyle en C1-C4. (I) pour l'obtention des composés de formule I où X représente le groupe CH20, Y représente une liaison simple, n est égal à 2, p = 1, 2 représente le groupe OR3 et R1, R3 ont les significations indiquées cidessus, a) on soumet le phénol de formule à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule où R à la signification indiquée ci-dessus, b > on soumet la cétone ainsi obtenue à une réduction, notamment par action du tétrahydroborure de sodium, c) si nécessaire on soumet le composé ainsi obtenu (i) à une alkyiation, par exemple par action d'un iodure d'alkyle, pour obtenir un composé de formule I où R3 représente un groupe alkyle en C1-C4, ou (ii) à une estérification, notamment par action d'un anhydride ou d'un chlorure d'acide, pour obtenir un composé de formule I où R3 represente un groupe -COalk- où alk représente un groupe alkyle en Cl-C4.