Brevet FR2647676A1 — publié le 19901207

Nouveaux derives de pyridazinone, leurs Procédés de preparation. medicacents les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose réductase La présente invention concerne des dérivés de pyridazinone de formule (I) ou (Ia). Elle concerne également les procedés de préparation des dits produits et leurs applications en thérapeutique. Les nouveaux composes selon 5'invention sont choisis parmi l'ensemble constitué par les composés de formule genérale (I) ou (Ia): dans lesquelles -R1 et R2 représentent l'atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un aryle ou arylaîkyle inférieur qui peuvent être substitués par un alkyle inférieur, un halogène, un trifluorométhyle, un méthoxy, un méthylthio, un groupement trifluorométhyle, un méthoxy, un méthylthio, un groupement méthylènedioxy ou un nitro ou R1 et R2 forment ensemble un cycle carboné non aromatique en C3-C7, un hétérocyle azoté comme la pyridine, la pyrazine, la pyrimidine, la pyridazine, l'indole, ou le pyrazole, un hétérocycle soufré saturé ou non tel que le thiophène ou le thiopyranne, un hétérocyle oxygéné saturé ou non tel que le furanne ou le pyranne, cet hétérocyle pouvant ou non être substitué par un halogène ou un alkyle inférieur. -R3 et R4 représentent l'atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un halogène, un trifluoromethyle, tfl. methoxy, un méthylthio ou un nitro ou R3 et R4 forment ensemble un groupement méthylène dioxy. - R5 représente l'hydrogene, un hydroxyalkyle inférieur, un (alkanoyl inférieur) oxyalkyle inférieur ou un aminoalkyle inférieur. -Z est un hetérocycle tel que la pyridine, le thiazole, le benzothiazole. le benzimidazole ou la quinoline, pouvant ou non être substitué par un halogène ou un alkyle inférieur. Ainsi que leurs sels d'addition, en particulier leurs sels non toxiques d'addition. Les sels d'addition des composés de formule (I) ou (Ia) peuvent s'obtenir suivant une méthode connue en soi par réaction de ces composés avec: -Une base minérale ou organique quand R5=H. Parmi les bases utilisables à cet effet, on citera de façon non limitative l'hydroxyde de sodium, de potassium, de calcium, d'aluminium ou de cuivre, l'ammoniaque, la pyridine, la triéthylamine, la dicyclohexylamine, la triéthanolamine, la trométhacine, la lysine -Un acide minéral ou organique pour les composés comportant une fonction basique. Parmi les acides utilisables à cet effet, on citera de façon non limitative les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, 4-toluène sulfonique, méthane sulfonique, cyclohexyl sulfamique, oxalique, succinique, formique, fumarique, maleique, citrique, aspartique, ci@@amique, lytique, g1utique, N-acétyl aspartique, N-acétyl glutamique, ascorbique, malique, benzolque, nicotinique et acétique. D'autres modes de réalisation avantageux des composés de formules (I) ou (la) font l'objet de sous revendications qui sont incorporées ici par référence. Dans la description et les revendications, on entend par alkyle ou alkanoyl inférieur une chaîne de 1 à 5 atomes de carbone linéaire, ramifiée ou cyclique. Les composés de formules (I) ou (Ia) selon l'invention dans lesquels R r H peuvent etre synthétisés par hydrolyse en milieu basique ou acide d'esters de formule (II) ou (IIa): Formule (II) Formule (lia) dans lesquelles R1. R2,et Z sont définis comme ci-dessus, R étant un groupement alkyle inférieur. Les composés de formules (II) ou (IIa) pourront etre synthétisés selon les schémas suivants L'action d'un anhydride malique de formule (III) généralement connu, dont on peut trouver la méthode de synthèse par exemple dans les références R.K. Hill J. Org. Chem. 1961 26, 4745-6 L. Denivelle et D. Razavi Compt. rend. Acad. Sci. Paris 1953, 237, 570-2 Formule (III) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme ci-essus. sur un phosphorane de formule (IV) Formule (IV) dans laquelle R est défini comme ci-dessus mais optimalement un groupement éthyle ou t-butyle,conduit, selon un procédé décrit dans la littérature dans la référence RA. Massy-Westropp et M.F. Price ; Aust. J. Chem, 1980, 13(2). 333-341 aux composés de formule (V) Formule (V) dans laquelle R1, R2 et R sont définis comme ci-dessus. Les dérivés de formule (V) réagissent avec l'hydrate d'hydrazine par chauffage en milieu alcoolique pour conduire à des composés de formule (VI) Formule (VI) dans laquelle R1, R2 et R sont définis comme ci-dessus. Par réaction par transfert de phase en présence par exemple de bromure de tétrabutyl ammonium des dérivés de formule (VI) sur des composés halogénes de formules (Vil) ou (VIIa) Formule (VII) Formule (VIIa) dans lesquelles R3, R4 et Z sont définis comme ci-dessus, X étant un atome d'halogène (chlore ou brome) on obtiendra les dérivés de formule (II) ou (IIa). Les dérivés de formule (V) peuvent également réagir par chauffage dans un solvant alcoolique ou dans le toluène ou le xylène avec des benzylhydrazines de formule (VIII) Formule (VIII) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme ci-dessus, pour conduire directement aux composés de formule (II). On peut trouver les méthodes . de préparation des benzylhydrazines de formule (VIII) dans les références H.A. Iorio et R. Landi Vittory ; il Farmaco Ed. Sc. 1963, XVIII (6), 453-464 Brevet ES 8605246. Les composés de formules (I) ou (Ia) selon l'invention dans lesquels R5 est different de H peuvent être synthétisés soit par transestérification en milieu basique d'esters de formule (II) ou (ira), soit par estérification des composés de formule (I) ou (Ia) pour lesquels R5 = H par les alcools correspondants selon des méthodes connues en soi. Selon l'invention, on propose aussi des compositions phsrmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formules (I) ou (Ia) ou un de ses sels non toxiques d'addition. L'invention fournit encore des compositions thérapeutiques pour le traitement des troubles périphériques consécutifs au diabète, en particulier atteintes oculaires secondaires au diabète, neuropathies, néphropathies, caractérisées en ce qu'elles renferment, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formules (I) ou (Ia) ou un de ses sels non toxiques d'addition. L'invention concerne encore un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu on incorpore au moins un composé de formules (I) ou (ira) ou un de ses sels non toxiques d'addition dans un excipient, véhicule ou support physiologiquement acceptable. De préférence, on prépare une composition pharmaceutique pour le traitement des troubles périphériques consécutifs au diabète en particulier atteintes oculaires secondaires au diabète, neuropathies, néphropathies. D'autres caracteristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples de préparation nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration. Exemple 1 3,4-diméthyl 5-oxo 2,5-dihydrofuran-2-ylidène acétate de t-butyle Formule (V) R1 = R2 = CH3, R = t-butyle selon le mode opératoire donné dans Aus. J. Chem., 1980, 33(2), 333-341, 57,2g d'anhydride 2,3-diméthyl malé@que en solution dans 1,31 de benzène sont traités par 170,7g de t-butoxy carbonyl méthylène triphényl phosphorane. La solution obtenue est portée au reflux pendant 4,5 heures puis le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est repris à l'ether, l'insoluble éliminé et le filtrat après concentration est filtré sur colonne de silice (éluant: ether/ether de pétrole-60/40). On obtient ainsi 101g de 3,4-diméthyl 5-oxo 2,5-dihydrofuran-2-ylidène acétate de t-butyle de point de fusion F= 74-76'C Selon le mode opératoire de i'exemple 1 mais à partir des anhydrides correspondants, les composés suivants de formule (V) pour lesquels R: t-butyl ont été synthétisés: exemple R1 R2 mp( C) 2 H Phe huile 3 H 4-Me Phe huile 4 Me Phe CH2 huile 5 Phe CH2 Me huile 6 CH=CH-N=CH + CH=N-CH=CH huile 7 H 4-Br Phe 124 8 H 4-Cl Phe 123 9 H 4-F Phe huile 10 H 4-MeO Phe 102 11 H 3.4-méthylène huile dioxy Phe 12 Me H 110 13 -(CH2)4- 100 14 -(CH2)3- huile 15 Phe Phe 144 Exemple 16 [5-oxo 5,7-dihydro furo(3,4-b)pyridin-7-ylidène] acétate de t-butyle Formule (V) R1-R2 = N=CH-CH=CH, R = t-butyle On chauffe à reflux durant 6 h une solution de 6,4 g d'anhydride pyridine 2,3-dicarboxylique et 17,2 g de t-butoxy carbonyl méthylène triphényl phosphorane dans 140 ml'de benzène. Le benzène est ensuite évaporé sous vide et le résidu obtenu est repris par de l'éther éthylique. L'insoluble formé alors est filtré et le filtrat concentré sous vide. L'huile obtenue est chromatographiée sur gel de silice (éluant: éther éthyliqueéther de pétrole 60-40). On récupère sous forme d'une huile qui cristallise 5,3g du mélange des deux isomères: [5-oxo 5,7-dihydro furo(3,4-b)pyridin-7-ylidène acétate de t-butyle et [7-oxo 5,7-dihydro furo(3,4-b)pyridin-5-ylidénel acétate de t-butyle. Par une nouvelle filtration sur silice on sépare les deux isomères, et on obtient ainsi le ES-oxo 5,7-dihydro furo(3,4-b)pyridin-7-ylidéne acétate de t-butyle F: 122 C. Exemple 17 [7-oxo 5,7-dihydro furo(3,4-b)pyridin-5-ylidéne acétate de t-butyle Formule (V) R1-R2 a CH:CH-CH:N, R = t-butyle Par la filtration sur silice de l'exemple précédent on obtient sous forme d'huile qui cristallise le [7-oxo 5,7-dihydro furo(3,4-b)pyridin-5-ylidène] acétate de t-butyle Exemple 18 [4,5-diméthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl3 acétate de t-butyle Formule (VI) R1 = R2 = CH3, R = t-butyle 101g de 3,4-diméthyl 5-oxo 2,5-dihydrofuran-2-ylidène acétate de t-butyle obtenus à l'exemple 1 sont dissous dans 700 ml de méthoxy-2 éthanol et traites par 46,2 ml d'hydrate d'hydrazine. La solution est portée au reflux durant 5 heures, puis concentrée sous vide. Le résidu est repris au chloroforme, la solution est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, concentrée. On obtient 96 g de (4,5-diméthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétate de t-butyle de point de fusion F= 204'C. De la même manière les composés de formule (VI) suivants pour lesquels R= t-butyl ont été synthétisés. exemple R1 R2 mp( C) 19 Phe Phe 189 20 H 4-Me Phe 190 21 -N=CH-CH=CH- 183 22 -CH=CH-CH=N- 195 23 Me Phe CH2 163 24 Phe CH2 Me 140 25 CH=CH-N=CH + CH=N-CH=CH solide 26 H 4-Br Phe 168 27 H 4-Cl Phe 155 28 H 4-F Phe 144 29 H 4-MeO Phe 216 30 H 3,4-méthylène 263 dioxy Phe 31 H H mousse 32 Me H 176 33 -(CH2)4- 189 34 -(CH2)3- 197 Exemple 35 [4,5-diméthyl 1- Formule (II) R1 = R2 = CH3, R3 = 2-F, R4 = R = t-butyle A une solution de 3,07 g de 3,4-diméthyl 5-oxo 2,5-dihydro furan-2-ylidéne acétate de t-butyle préparé à l'exemple 1 dans 220 ml de toluène portée au reflux on ajoute goutte à goutte une solution de 3 6 de 2-fluoro 4-bromo benzyl hydrazine dans 60 ml de toluène. Le reflux est poursuivi quatre heures puis le solvant est évaporé sous vide et le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice ( éluant: éther-pentane 50-50). On récupère 4 g de [4,5-diméthyl 1-(4-bromo 2-fluoro phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétate de t-butyle sous forme d'une huile jaune pale utilisée telle quelle à l'étape suivante. Exemple 36 Acide [4,5-diméthyl 1- Formule (I) R1 = R2 = CH3, R3 = 2-F, R4 = 4-Br. R5 = H A une solution de 4 g de [4,5-diméthyl l-(4-bromo 2-fluoro phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétate de t-butyle préparé à l'exemple 35 dans 100 ml de toluène, on ajoute 120 mg d'acide toluène sulfonique et l'ensemble est porté au reflux sous agitation durant 8 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi puis extrait avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est ensuite acidifiée froid par une solution d'acide chlorhydrique normale puis extraite au chloroforme. La phase chloroformique lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium est concentrée sous vide. Le résidu obtenu alors, 2 g, est repris à l'éther éthylique et cristallise. Les cristaux obtenus sont essorés, lavés à l'éther éthylique et séchés. On récupere ainsi 1 g d'acide [4,5-diméthyl 1-(4-bromo 2-fluoro phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin 3-t ] acétique sous forme de cristaux de point de fusion 152-154 C. Exemple 37 [4,5-diméthyl l-(2-fluoro 5-bromo phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétate de t-butyle Formule (II) R1 = R2 = CH3, R3 = 2-F, R4 = 5-Br, R = t-butyl 6,9 g de [4,5-diméthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétate de t-butyl préparé à l'exemple 18 sont dissous dans 250 ml de benzéne. On ajoute alors 7,6 g de .5-dibromo 2-fluoro toluène, 1,7 g de bromure de tétrabutyle ammonium et 1,9 g de potasse finement broyée. La suspension obtenue est agitée 4 heures à 65-C puis laissée au repos une nuit. La phase benzénique est ensuite lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu huileux obtenu est purifié par filtration sur silice (éluant: CHCl3). On obtient ainsi 10,5 g de [4,5-diméthyl 1-(2-fluoro 5-bromo phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétate de t-butyle sous forme d'huile. Les composés suivants de formule (II) ou (IIa) pour lesquels R = t-butyl ont été synthétisés de la même manière. exemple R1 R2 Z ou mp ( C) R3 R4 38 Phe Phe 2-F 4-Br huile 39 Me Me H 4-COOiPr huile 40 Me Me H 4-COOMe huile 41 Me Me Z=2-Me Thiazol-4-yl huile 42 Me Me Z = 3-Pyridyl huile 43 H 4-Me Phe 2-F 4-Br huile 44 -N=CH-CH=CH- 2-F 4-Br huile 45 -CH=CH-CH=N- 2-F 4-Br huile 46 Me Phe CH2 3-Cl 4-CL huile 47 H 4-Br Phe 2-Cl 4-Cl huile 48 Me Phe CH2 2-F 4-Br huile 49 Phe CH2 Me 2-F 4-Br huile 50 -N=CH-CH=CH- 3-Cl 4-Cl huile 51 -CH=CH-N=CH- 2-F 4-Br huile 52 -CH=CH-N=CH- 3-Cl 4-Cl huile 53 Me Me 2-Cl 4-Cl huile 54 Me Me H H huile 55 Me Me H 4-Br huile 56 Me Me 2-F 4-Cl huile 57 H 4-Br Phe 2-F 4-Br huile 58 Me Me 3-OMe 4-OMe huile 59 Me ME 2-F 4-I huile 60 Me Me H 4-F huile 61 Me Me 2-F H huile 62 Me Me H 4-I huile 63 H 4-Cl Phe 2-F 4-Br huile 64 H 4-F Phe 2-F 4-BR huile 65 H 4-MeO Phe 2-F 4-Br huile 66 H 3,4-méthylène 2-F 4-Br huile dioxy Phe 67 H H 2-F 4-Br 116 68 Me H 2-F 4-Br huile 69 Me Me 2-Cl 4-F huile 70 -(CH2)4- 2-F 4-Br huile 71 Me Me H 3-CF3 huile 72 Me Me H 4-NO2 huile 73 Me Me 3-F 5-F huile 74 Me Me 3-F 4-F huile 75 Me Me 2-F 4-F huile 76 Me Me 2-F 5-F huile 77 Me Me H 4-CH3 huile 78 Me Me H 3-NO2 huile 79 Me Me Z= 2-Quinolinyl huile 80 Me Me 2-F 5-NO2 huile 81 -(CH2)4- 2-F 4-I huile 82 Me Me 2-F 4-NO2 huile 83 -N=CH-CH=CH- 2-F 4-I huile 84 -(CH2)3- 2-F 4-Br huile 85 -(CH2)4- 2-F 4-NO2 huilie 86 -N=CH-CH=CH- 3-NO2 4-Cl huile Exemple 87 Acide [4,5-diméthyl l-(3,4-dichloro phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétique Formule (I) R1 s R2 = CH3, R = 3-Cl, R4 = 4-C1 R5 = H A une solution de 8,4 g de 3,4-diméthyl 5-oxo 2,5-dihydro furan-2-ylidéne acétate de t-butyle préparé à l'exemple 1 dans 200 ml d'éthanol portée au reflux on ajoute goutte à goutte 1,8 ml d'hydrate d'hydrazine en solution dans 37 ml d'éthanol. Le reflux est poursuivi durant 8 heures puis le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est repris dans 800 ml de benzène et la solution est additionnée de 7,7 g de ,3,4-trichlorotoluène, 2,2 g de potasse et 2,2 g de bromure de tétrabutyle ammonium. La suspension obtenue est agitée 7 heures à température ambiante puis laissée au repos une nuit. La phase benzénique est ensuite lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. A cette solution, on ajoute 120 mg d'acide p-toluène sulfonique puis on chauffe au reflux durant 5 heures. Après refroidissement, la phase benzénique est extraite avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est ensuite acidifiée à froid par une solution diluée d'acide chlorhydrique puis extraite au chloroforme. La phase chloroformique est lavée à l'eau, séchée puis évaporée sous vide. Le résidu obtenu est dissous à chaud dans l'éther éthylique et cristallise par refroidissement. Les cristaux sont essorés, lavés à l'éther éthylique et séchés. On obtient ainsi 1 g d'acide [4,5-diméthyl 1-(3,4-dichloro phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-ylj acétique sous forme de cristaux de point de fusion 146-7'C. Exemple 88 [4. 5-diméthyl 1-(3,4-dichloro phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyrîdazin-3-y13 acétate de t-butyle Formule (II) R1 = R2. S CH3. R3 = 3-Cl, R4 : 4-Cl, R : t-butyle A une solution de 8,0 g de 3,4-diméthyl 5-oxo 2,5-dihydro furan-2-ylidene acétate de t-butyle dans 200 ml de toluène portée au reflux on ajoute goutte à goutte une solution de 8.0 g de 3,4-dichloro benzylhydrazine dans 20 ml de toluène. Après la fin de l'addition le reflux est poursuivi durant 5 heures puis le toluène est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice ( éluant: CHCl3). On récupère 7,4 g de [4,5-diméthyl 1-(3,4-dichloro phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétate de t-butyle sous forme d'huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante. Exemple 89 [5-méthyl 1-(3.4-dichloro phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-y13 acétate de t-butyle Formule (II) R1 = H, R2 = CH3, R3 = 3-Cl, R4 = 4-Cl, R = t-butyle Selon le mode opératoire de l'exemple 88 mais à partir de 3 g de 4-méthyl 5-oxo 2,5-dihydro furan-2-ylidène acétate de t-butyle et de 4,5 g de 3,4-dichloro benzylhydrazine on obtient 3 g de [5-méthyl 1-(3,4-dichlorophényl) méthyl 6-oxo 1.6-dihydro pyridazin-3-yl] acétate de t-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante. Exemple 90 [5-méthyl 1-(2-fluoro 4-bromo phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl) acétate de t-butyle Formule (Il) R1 - H, R2 ' CH3, R3 = 2-F, R4 = 4-Br, R t-butyle @ Selon le mode opératoire de l'exemple 35 mais 9 partir de 4,2 g de 4-méthyl 5-oxo 2,5-dihydro furan-2-ylidene acétate de t-butyle et de 5,4 g de 2-fluoro 4-bromo benzylhydrazine on obtient 4,3 g de [5-méthyl l-(2-fluoro 4-bromophényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétate de t-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante. Exemple 91 [6-(3,4-dichloro phényl) méthyl 5-oxo 5,6-dihydro pyrido(2,3-d) pyridazin-8-yl] acétate de t-butyle Formule (II) R1-R2 = N=CH-CH=CH, R3 = 3-Cl, R4 = 4-Cl, R = t-butyle On porte au reflux 5,3 g du mélange des deux isomères obtenus à l'exemple 16 précédent dans 200 ml de toluène. On ajoute ensuite à cette solution au reflux, goutte à goutte une solution de 5,5 g de 3,4-dichioro benzylhydrazine dans 60 ml de toluène. Après la fin de l'addition, le reflux est poursuivi durant 5 h 30 puis le milieu est refroidi et laissé une nuit à température ambiante. L'insoluble est filtré puis le filtrat est concentré sous vide et chromatographié sur gel de silice pour conduire à 3,5 g de [6-(3,4-dichloro phényl) méthyl 5-oxo 5,6-dihydro pyrido(2,3-d)pyridazin-8-yl] acétate de t-butyle. Exemple 92 [5-phenyl 1-(3,4-dichloro phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétate de t-butyle Formule (II) R1 = H, R2 = phényle, R3 = 3-Cl, R4 = 4-C1, R X t-butyle Selon le mode opératoire de l'exemple 88, à partir de 8,6 g de (4-phényl 5-oxo 2,5-dihydro furan-2-ylidène] acétate de t-butyle (exemple 2), on obtient 7,6 g de (5-phényl 1-(3,4-dichloro phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétate de t-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante. Exemple 93 [5-phényl 1-(2-fluoro 4-bromo phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétate de t-butyle Formule (II) R1 = H, R2 = phényle, R3 = 2-F, R4 = 4-Br, R = t-butyle Selon le mode opératoire de l'exemple 35 mais à partir de 2,2 g de 4-phényl 5-oxo 2,5-dihydro furan-2-ylidène acétate de t-butyle (exemple 2) on obtient 1,4 g de [5-phényl 1-(2-fluoro 4-bromo phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin 3-yl] acétate de t-butyle sous forme d'une huile qui cristallise. Exemple 94 [4.5-diphényl 1-(3,4-dichloro phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétate de t-butyle Formule (II) R1 = R2 = phényle, R3 = 3-Cl, R4 = 4-C1, R = t-butyle Selon le mode opératoire de l'exemple 88@ @ais à partir de 8 g de [3,4-diphényl 5-oxo 2,5-dihydro furan-2-ylidène] acétate de t-butyle on obtient 4,3 g de [4,5-diphényl 1-(3,4-dichloro phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétate de t-butyle utilisé brut pour l'étape suivante. Exemple 95 Aclde t4,5-diméthyl 1-(3,4-dichloro phényl) méthyl 6-oxo 1.6-dihydro pyridazin-3-yl] acétique Formule (I) R1 = R2 = CH3, R3 = 3-Cl, R4 = 4-Cl A une solution de 7,4 g de [4,5-dimethyl 1-(3,4-dichloro phényl) mèthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl) acétate de t-butyle préparés à l'exemple 88, dans 200 ml de toluène on ajoute 200 mg d'acide p-toluène sulfonique. Le mélange est porté à reflux durant cinq heures puis refroidi. La phase toluénique est extraite avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est ensuite acidifiée à froid avec une solution d'acide chlorhydrique diluée puis extraite au chloroforme. La phase chloroformique est lavée à l'eau, séchée et évaporée sous vide. Le résidu obtenu cristallise dans l'éther isopropylique. Les cristaux essorés, lavés à l'éther isopropylique sont séchés. On récupère ainsi 4,1 g d'acide [4,5-diméthyl 1-(3,4-dichloro phényl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl] acétique sous forme de cristaux de point de fusion 146-7'C De la meme manière on obtient les composés de formule I suivants pour lesquels R5 = H exemple R1 R2 Z ou mp( C) R3 R4 96 H Me 3-Cl 4-Cl 143-4 97 H Me 2-F 4-Br 115-6 98 -N=CH-CH=CH- 3-Cl 4-Cl 162-4 99 H Phe 3-Cl 4-Cl 168-70 100 H Phe 2-F 4-Br 164-6 101 Phe Phe 3-Cl 4-Cl 162-4 102 Phe Phe 2-F 4-Br 139-41 103 Me Me H 4-COOiPr 115-6 104 Me Me H 4-COOMe 142-4 105 -(CH2)3- 2-F 4-Br 156-8 Exemple 106 Acide (4 ,5-diméthyl 1- (2-méthyl thiazol-4-yl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl) acétique Formule (Ia) R1 = R2 = CH3, Z = 2-méthyl thiazol-4-yl R5 = H A une solution de 6,8 g de (4,5-diméthyl 1-(2-methyl thiazol-4-yl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl) acétate de t-butyle préparés à l'exemple 41 dans 43 ml d'anisole, on ajoute 85 ml d'acide. trifluoroacétique. La solution obtenue est agitée 24 heures à température ambiante puis concentrée sous vide sans dépasser 40-C. Le résidu est repris avec un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour donner des cristaux qui sont essorés et lavés à l'éther. On obtient ainsi 4,6 g d'acide (4,5-diméthyl 1-@2-méthyl thiazol-4-yl) méthyl 6-oxo 1,6-dihydro pyridazin-3-yl) acétique de point de fusion F 178-180'C De la meme manière, les composés suivants de formule (I) ou (Ia) pour lesquels R5 = H ont eté synthétisés. exemple R1 R2 Z mp( C) R3 R4 107 Me Me Z = 3-Pyridyl 191 (HCl) 108 H 4-Me Phe 2-F 4-Br 155-7 109 -N=CH-CH=CH- 2-F 4-Br 190 110 -CH=CH-CH=N- 2-F 4-Br 184-5 111 Me Phe CH2 3-Cl 4-Cl 171-3 112 H 4-Br Phe 2-Cl 4-Cl 158-60 113 Me Phe CH2 2-F 4-Br 155 114 Phe-CH2 Me 2-F 4-Br 140-2 115 -CH=CH-N=CH- 2-F 4-Br 220-1 116 -CH=CH-N=CH- 3-Cl 4-Cl 194-5 117 Me Me 2-Cl 4-Cl 188-9 118 Me Me H H 128-9 119 Me Me H 4-Br 160-1 120 Me Me 2-F 4-Cl 155-6 121 H 4-Br Phe 2-F 4-Br 184-6 122 Me Me 3-OMe 4-OMe 158-61 123 Me Me 2-F 4-I 180-2 124 Me Me H 4-F 124-5 125 Me Me H 2-F 100-3 126 Me Me H 4-I 159-60 127 H 4-Cl Phe 2-F 4-Br 165-8 128 H 4-F Phe 2-F 4-Br 152-3 129 H 4-MeO Phe 2-F 4-Br 107-9 130 H 3,4-méthylène 2-F 4-Br 127-9 dioxy Phe 131 H H 2-F 4-Br 121-3 132 Me H 2-F 4-Br 149-52 133 Me Me 2-Cl 4-F 149-51 134 -(CH2)4- 2-Cl 4-Cl 159 135 Me Me H 3-CF3 118-9 136 Me Me H 4-NO2 135-7 137 Me Me 3-F 5-F 138 138 Me Me 3-F 4-F 147-50 139 Me Me 2-F 4-F 128-9 140 Me Me 2-F 5-F 119-20 141 Me Me H 4-Me 135-7 142 Me Me H 3-NO2 143-4 143 Me Me Z= 2-Quinolinyl 193-5 144 Me Me 2-F 5-NO2 172-3 145 -(CH2)4- 2-F 4-I 180-1 146 Me Me 2-F 5-Br 144-5 147 Me Me 2-F 4-NO2 35 148 -N=CH-CH=CH- 2-F 4-I 197-9 149 -(CH2)4- 2-F 4-NO2 198 150 -N=CH-CH=CH- 3-NO2 4-Cl 203-5 Exemple 151 4,5,6,7-tétrahydro phtalidène acétate d'éthyle Formule (V) R1-R2 = (CH2)4, R = Et On porte au reflux pendant 1 heure une solution de 4,45 g d'anhydride 3,4,5,6-tétrahydro phtalique et 10,2 g d'éthoxy carbonyl methylène phosphorane dans 80 ml de benzène. Le milieu est alors concentré sous vide, le résidu repris à l'éther et l'insoluble élimine. Le filtrat est concentré puis élue sur gel de silice (éluant: éther/ether de pétrole-60/40). On obtient ainsi sous forme d'une huile incolore 6,4 g de 4,5,6,7-tetrahydro phtalidène acétate d'éthyle. Exemple 152 (5,6,7,8-tétrahydro 1-oxo phtalazin-4-yl) acétate d'éthyle Formule (VI) R1-R2 = (CH2)4, R = Et On porte au reflux pendant 2 heures 6,4 g de 4,5,6.7-tétrahydro phtalidène acétate d'éthyle préparés à l'exemple précédent en solution dans 100 ml de 2-méthoxy éthanol en présence de 1.73 g d'hydrate d'hydrazine puis on laisse au repos une nuit. Le milieu est alors concentré sous vide et le résidu repris au chloroforme. La phase organique est lavee à l'eau séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée. On obtient 5,9 g de (5,6,7,8-tétrahydro 1-oxo phtalazin-4-yl) acétate d'éthyle de point de fusion F= 145 C. Exemple 153 (5,6,7,8-tetrahydro 1-oxo 2-(2-fluoro 4-bromo phenyl) phtalazin-4-yl) acétate d'éthyle Formule (II) R1-R2 = (CH2)4, R3 = 2-F, R4 = 4-Br R = Et Selon le mode opératoire de l'exemple 37.3 g de (5,6,7,8-tétra hydro 1-oxo phtalazin-4-yl) acétate d'éthyle traités avec 3,5 g de ,4-dibromo 2-fluoro toluène donnent 4,4 g de (5,6,7,8-tétra hydro 1-oxo 2-(2-fluoro 4-bromo phényl) phtalazin-4-yl) acétate d'éthyle de point de fusion F= 101-2'C. Exemple 154 (5,6,7,8-tétrahydro 1-oxo 2-(2-fluoro 4-bromo phényl) phtalazin-4-yl) acétate de 2-hydroxy éthyle Formule (I) R1-R2 = (CH2)4, R3 = 2-F, R4 = 4-Br R5 = CH2-CH2-OH 0,1 g d'hydrure de sodium à 60X dans la paraffine sont ajoutés dans 40 ml d'éthylène glycol. Quand la réaction est terminée 4,4 g de (5,6,7,8-tétrahydro 1-oxo 2-(2-fluoro 4-bromo phényl) phtalazin-4-yl) acétate d'éthyle préparés à l'exemple précédent en solution dans 20 ml de toluène sont ajoutés sous agitation. Le milieu est porté au reflux sous vive agitation jusqu'à disparition de l'ester de départ (suivie en CCM). Après dilution à l'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est alors séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est filtré sur gel de silice (eluant: cHcl3). On obtient ainsi 2,2 g de (5,6,7,8-tétrahydro 1-oxo 2-(2-fluoro 4-bromo phényl) phtalazin-4-yl) acétate de 2-hydroxy éthyle de point de fusion F= 117-8 C. Le tableau ci-après donne la formule développée de certains produits. TABLEAU Code Formule Exemple Code Formule Exemple Code Formule Exemple Code Formule Exemple Code Formule Exemple Code Formule Exemple Code Formule Exemple Code Formule Exemple PHARMACOLOGIE Principe L'activité inhibitrice de l'aldose réductase est évaluée in vitro à partir d'un homogènat de cristallin de rat utilisé comme source d'enzyme. Le substrat utilisé est le DL-glycéraldéhyde qui transformé par l'aldose réductase en glycérol, en présence de NADPH (). Cette réaction est suivie par spectrophotométrie à 340 nm, en l'absence et en présence des inhibiteurs à tester, la variation de densité optique étant proportionnelle à l'oxydation du coenzyme réduit. Resultats Les resultats figurent dans le tableau ci-dessous et représentent pour différents exemples le pourcentage d'inhibition de l'activité enzymatique par rapport à l'activité témoin en fonction des différentes concentrations (M.l-1) utilisées. Inhibition par rapport à l'activité temoin (%) -1 Concentrations (M.l 1) N de l'exemple 10-5 10-7 1o~8 36 93 64 9 87 93 68 13 95 93 68 13. 96 92 41 4 98 92 82 24 99 95 85 15 100 98 87 24 108 93 82 10 109 89 80 25 113 92 73 16 115 99 92 33 123 93 83 23 130 96 83 20 142 88 71 14 149 88 69 13 (*) Nicotinamide Adénine Dinucléotide Phosphate forme réduite. TOXICOLOGIE Des études préliminaires de toxicité ont pu montrer que les doses létales 50 déterminées après administration orale chez le rat étaient supérieures à 300 mg.kg-1, traduisant un index thérapeutique intéressant. CONCLUSION En conclusion, les molécules décrites dans la présente demande ou leurs sels d'addition non toxiques présentent de puissantes propriétés inhibitrices de l'aldose réductase. Elles peuvent être utilisées avec intérêt et profit pour le traitement des complications de la maladie diabétique (atteintes oculaires secondaires au diabète, neuropathies, néphropathies), par voie orale, sous forme de comprimés ou de gélules de 50 à 250 mg ou par voie topique sous forme de collyres dosés de 0.5 à 2 % préférentiellement en plusieurs (2 à 3) prises ou instillations journalières. REYENDICATIONS 1. Nouveaux composes, caractérisés en ce qu'ils répondent aux formules dans lesquelles -R1 et R2 représentent l'atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un aryle ou arylalkyle inférieur qui peuvent être substitués par un alkyle inférieur, un halogène, un trifluorométhyle, un méthoxy, un méthylthio, un groupement méthylènedioxy ou un nitro ou R1 et R2 forment ensemble un cycle carboné non aromatique en C3-C7, un hétérocyle azoté comme la pyridine, la pyrazine, la pyrimidine, la pyridazine, l'indole, ou le pyrazole, un hétérocycle soufré saturé ou non tel que le pyranne ou le furanne, un hétérocyle soufré saturé ou non tel que le thiopyranne ou le thiophène, cet hétérocycle pouvot être substitué ou non par un halogène ou un alkyle inférieur. -R3 et R4 représentent l'atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un halogène, un trifluorométhyle, un méthoxy, un méthylthio ou un nitro ou R3 et R4 forment ensemble un groupement méthylène dioxy. - R5 représente l'hydrogène, un hydroxyalkyle inférieur, un (alkanoyl inférieur) oxyalkyle inférieur ou un aminoalkyle inférieur. -Z est un hétérocycle tel que la pyridine, le thiazole, le benzothiazole, le benzimidazole ou la quinoline, pouvant ou non etre substitué par un halogène ou un alkyle inférieur. Et leurs sels d'addition en particulier leurs sels non toxiques d'addition. 2. Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 et R2 représentent un méthyle et R5 = H. 3. Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 et R2 forment ensemble un cycle pyridine et R5 = H. 4. Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 et R2 forment ensemble un cycloalkyle et R5 = H. 5. Nouveaux composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 est l'hydrogène et R2 un phényle et R = H. 5 6. Nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que R3 = 3-Cl et R4 = 4-C1. 7. Nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que R3 = 2-F et R4 = 4-Br 8. Nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que R3 = 2-F et R4 = 4-I 9. Nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que R3 w 2-F et R4 = 4-N02 10. Nouveau composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les dérivés de formule 11.Procédé de préparation des nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 et dans lesquels R5 = H caractérisé en ce que l'on réalise l'hydrolyse en milieu acide ou basique d'esters de formules ou R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 9 et R représente un radical alkyle inférieur. 12. Procédé de préparation des nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 et dans lesquels R5 est différent de H caractérisé en ce que l'on réalise la transestérification en milieu basique d'esters de formules où R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 9 et R représente un radical alkyle inférieur 13. Procédé de préparation des nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 et dans lesquels R5 est différent de H caractérisé en ce que l'on realise l'estérification des composés de formule (I) ou (ira) dans laquelle R5 = H 14. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un compose de formule (I) ou (Ia) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou un de ses sels non toxiques d'addition. 15. Compositions pharmaceutiques pour le traitement de troubles périphériques consécutifs au diabète, en particulier atteintes oculaires secondaires au diabète, neuropathies, néphropathies, caractérisées en ce qu'elles renferment, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I)ou (Ia), selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou un de ses sels non toxiques d'addition. 16. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore au moins un composé de formule 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'on prépare une composition pharmaceutique pour le traitement des troubles péripheriques consécutifs au diabète, en particulier atteintes oculaires secondaires au diabète, neuropathies, néphropathies.