Brevet FR2645154A1 — publié le 19901005

La présente invention concerne les nouveaux dérivés sulfonyles de la thiéno-triazolo-diazépine qui sont plus particulièrement intéressants comme agents anti-PAF et anti-ischèmiques ainsi qu'un procédé pour leur preparation. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de thiéno-triazolodiazepine de formule générale I: I R -SO.- Nl S Ni CH2) dans laquelle R représente: - un groupement alcoyle en chaine droite ou ramifiée ayant de 1 a 20 atomes de carbone; - un groupement phényle, non substitué ou substitué par un atome halogène, par un groupement alcoyle en chaine droite ou ramifiée ayant de 1 a 8 atomes de carbone, par un groupement alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, par un groupement carboxy ou par un groupement sulfonyle alcoylé ou par un groupement thioalcoyle, ou par un groupement trifluorométhyle ou par un groupement phénoxy éventuellement substitué ou -2- - un groupement furyle, thiényle, pyrrolyle, quinolyle ou naphtyle, ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables. L'invention concerne également un procédé de préparation desdits composés consistant à faire réagir le composé de thiéno-triazolo-diazepine de formule générale D: D H - N C N / D H-N CH3K X sur du RSO.Cl en présence d'un agent basique doux, dans un solvant polaire, à une température comprise, de préférence, entre 10 et 30C. La technique antérieure dans le domaine de la présente invention est illustrée dans le brevet américain 4 621 083 (ou B.E. 176 927) qui décrit des composés du type thiéno-triazolo-diazépine ayant une activité antagoniste du PAF. Toutefois, les nouveaux composés selon l'invention présentent une activité antagoniste du PAF, dix à cent fois supérieure à celle des diazépines décrites dans le brevet mentionné ci-dessus, et également une efficacité plus grande. -3- Le produit de départ D est obtenu par la séquence d'operations suivantes (Exemples préparatifs de I à X). I - (chloro-2)phényl cyanométhyle cetone. Ci a C-CH.-CN I Dans un reacteur approprié placé sous circulation d'azote à - 70'C, on verse 7 1 de THF anhydre et 115,9 g (1,36 mol) d'acide cynoacetique préalablement séche. On ajoute, goutte a goutte, I 715 ml (2, 74 mol) d'une solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane tout en laissant remonter la température de - 70'C à OC. 0 Le melange reactionnel est ensuite placé sous agitation pendant une heure puis refroidi de nouveau a - 70C; on y ajoute alors, progressivement, une solution de 120 g !0,685 mol) de chlorure de chloro2 benzoyle dans 1 1 de THF anhydre. Apres avoir laissé le mélange sous agitation pendant une heure a - 70C, on laisse remonter la temperature de - 70'C à 0'C en une heure. On ajoute ensuite, goutte a goutte, 3 1 d'une solution de HC1 1N et, apres une agitation de quelques minutes, on extrait le mélange reactionnel avec du chloroforme. La phase organique est lavée, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium a 10 % puis avec une solution de chlorure de sodium saturee, et filtrée. Apres évaporation du solvant, on recueille 135 g d'un résidu, qui est ensuite cristallisé dans l'éther diisopropylique, filtré puis lavé à l'hexane. On obtient 97,2 g (79 %) du composé recherché. -4 - II - Amino-2 - (chloro-2 benzoyle)-3 - (éthoxycarbonyl)-6 tétrahydro-4,5,6,7 - pyrido [ 3,4 - bl thiophène. Q1.ci C= O C^H5--C- Nc S I sv S/ NH. o Dans un récipient de 2 1 équipé d'un système de refroidissement, on verse 85,5 g (0,501 mol) de N-carbethoxy-4-pipéridone, 90 g (0,501 mol) du produit obtenu a l'étape précédente (I), 19,3 g (0,600 mol) de fleur de soufre et 44,4 g (0,501 mol) de morpholine en solution dans 550 ml de méthanol. Le mélange est porté au reflux pendant une heure. Après évaporation de 250 ml du solvant, le composé désiré précipite. Le précipité est alors sépare, lavé à l'éthanol puis a l'éther éthylique et seche. Cette opération donne 155,4 g (85 %) du composé recherché. III- (bromoacétamido)-2 - (chloro-2 benzoyle)-3 - (éthoxy- carbonyl)-6 - tétrahydro-4,5-,6,7 - pyrido [3,4 - bl thiophène. ci C=O C.HO--C- - I[ NiH-C--CHz-Br o I o Dans un réacteur de 5 litres équipé de moyens appropriés et d'une ampoule a décanter, on verse 2,5 1 de chloroforme et 46 g (0,400 mol) de (II). On ajoute ensuite progressivement 87,7 g (0,43 mol) de bromure de bromoacetyle contenu dans l'ampoule à décanter. Le mélange reactionnel est placé sous agitation pendant une heure, à temperature ambiante, puis lavé avec 300 ml d'eau glacée; la phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et filtrée. Le chloroforme est ensuite évaporé et 0 le résidu obtenu repris avec de l'éthanol: le produit désire précipite. Il est alors filtre, lavé a l'éthanol, nuis a l'éther éthylique et séché. On obtient 184,6 g %) du compose recherché. IV - (aminoacétamido)-2 - (chloro-2 benzoyle)-3 - (éthoxy- :,3 carbonyl)-6 - tétrahydro-4,5,6,7 - pyrido [3,4 - b] thiophène. 9ci O l Sf NH--C--CH.NH. o Dans un réacteur de 5 litres équipé d'un injecteur à gaz, on verse 174, 8 g (0,36 mol) de (III) et 3 litres de THF. On refroidit la suspension a 0C, puis on ajoute de l'ammoniaque gazeux, préalablement séché sur de la potasse. "'addition est conduite en 8 heures. (60 g d'ammoniaque sont absorbés). Le melange est alors placé sous agitation toute la nuit a 0C. Ensuite on évapore 2 1 de THF, sous vide poussé, et on ajoute 750 ml d'acétate d'éthyle. 2645154. - 6 - Apres décantation, la phase organique est lavée, d'abord avec 300 ml d'une solution de chlorure-de sodium à 10 %, puis trois fois avec 300 ml d'eau, et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Apres filtration, le solvant est partiellement éliminé par évaporation au rotavapeur. Le précipité est conservé toute la nuit au réfrigérateur. Apres filtration, le précipité est lavé à l'éther éthylique et séché. Cette opération donne 119 g du composé recherché. Les eaux-mères sont concentrées et reprises avec un mélange s de 1,5 1 d'éther éthylique/THF (3/1 par volume). On obtient 4,6 g du composé recherché (Rendement 88 %). v - (chloro-2 phényle)-5 - (éthoxycarbonyl)-8 - tétrahydro- 6,7,8,9 - 3H-pyrido r4',3': 4,51 thiéno [3,2 - f] diazepine-1,4 one-2. c- N so-C-N II II Dans un reacteur de 2 1 équipé de moyens d'agitation, de refroidissement et de chauffage et placé sous circulation d'azote, on verse 126,6 g (0,3 mol) de (IV) et 800 ml de pyridine. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 18 heures. Apres avoir vérifié que tout le produit de départ avait réagi, la pyridine est partiellement evaporee sous pression réduite et l'huile (brun foncée) ainsi obtenue, est dissoute dans 1 litre d'éthanol. Le melange est alors refroidi dans un bain de glace: on obtient ainsi un précipité qui est filtré, lavé a l'éthanol et au diisopropyle-éther. Rendement 101,3 g (83,6 %) du composé recherché. VI - (chloro-2 phényl)-5 - (éthoxycarbonyl)-8 - têtrahydro- 6,7,8,9 - 3H-pyrido [4',3': 4,51 thiéno [3,2 - f] diazépine-1,4 thione-2. ci -N C.HsO- C-N I I S N O I S H Dans un reacteur de trois litres équipé de moyens appropriés, on verse 93 g (0,230 mol) de (V) et 1,75 ml de pyr:dine. Apres solubilisation, on ajoute 56,3 g (0,25 mol) de pentasulfure de phosphore et le mélange réactionnel est agite pendant trois heures a 80-85'C. Ensuite, la pyridine est evaporée et le résidu obtenu repris par de l'eau i0 glacée. Le mélange est ensuite extrait au chlorure de méthylene, séché sur sulfate de magnésium anhydre, filtré evapore et repris a l'éther éthylique. Le produit obtenu est filtré et mis en suspension dans 700 mi d'acetonitrile. Le melange est chauffé a 60C pendant 30 minutes puis 1_ refroidi. Apres filtration et lavage a l'acetonitrile, puis a 'éther ethylique, le résidu est séché pour donner 80,2 g 83 %) du composé recherché. VII - (chloro-2 phényl)-5 - (éthoxycarbonyl)-8 - hydrazino- 2 tétrahydro-6,7,8,9 - 3H-pyrido [4',3':4,51 thiéno [3,2 - fl diazépine-l,4. ci -N C.H.-O-C-N I I S N NH O0- 26 4515 4 Dans un réacteur de deux litres équipé de moyens appropriés et d'une ampoule à décanter, on verse 73,5 g (0,175 mol) de VI) et 1 1 de méthanol. Ensuite, on ajoute à température ambiante, 26,4 ml (0,525 mol) d'hydrate d'hydrazine contenus dans l'ampoule à décanter. Le mélange est agité pendant deux heures toujours à température ambiante. Ensuite, environ 1/7 du méthanol est évaporé au rotavapeur à 30C et on laisse le résidu cristalliser toute la nuit au réfrigérateur. Apres filtration, le produit est lavé à l'éther éthylique et séché. On obtient 65,1 g du composé recherché (Rendement 89 %). VIII - (chloro-2 phényl)-5 -(éthoxycarbonyl)-8 -acétarido- amino-2 - tétrahydro-6,7,8,9 r4,,3':4,51 thiéno [3,2-fl diazépine-l,4. Ci C.H.O-C-N N H S N o NH I o NH - C - CH: Dans un réacteur de deux litres équipé de moyens de refroidissement et placé sous circulation d'azote, on verse 58,5 g (0,140 mol) de (VII) et 1 1 de tétrahydrofurane. Puis on ajoute, en 30 minutes à 0OC, 11 g (0,140 mol) de chlorure d'acetyle et 150 ml de tétrahydrofurane. La solution devient rouge après 45 minutes d'agitation. On evapore alors le tétrahydrofurane et le résidu obtenu est repris à l'eau glacée. On ajoute ensuite 17,5 g de bicarbonate de sodium et le mélange est extrait avec 1 1 de chlorure de méthylène. La phase organique est d'abord lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Apres filtration, le solvant est évaporé et le résidu obtenu est repris a l'éther ethylique, filtre et séché. On obtient 54,1 g (84 %) du compose recherche. IX - (chloro-2 phény1)-6 - (éthoxycarbonyl)-9 - têtrahydro- 7,8,9,10 - méthyle-1 4H-pyrido [4',3':4,51 thiéno [3,2-fl triazolo-l,2,4 [4,3-al diazépine-1,4. % Cl C2H50-C- Ns IS N soCH N N / Dans un reacteur de deux litres équipé de moyens appropriés et place sous circulation d'azote, on verse 750 ml d'acide acetique et 46,9 g (0,102 mol) de VIII. La solution rouge est chauffée lentement jusqu'au reflux en une heure et le reflux est maintenu pendant 15 minutes. La solution (jaune) est alors concentrée au rotavapeur, à une temperature n'excedant pas 35'C et l'acide acétique est extrait avec 700 ml de toluene. Le résidu est ensuite repris avec de l'éther éthylique, filtre, lavé à l'éther éthylique et seché. On obtient 42,8 g (95 %) du composé recherché. - 10 - X - (chloro-2 phényl)-6 - tétrahydro-7,8,9,10 - méthyl-1 4H-pyrido [4',3':4,51 thiéno [3,2-fl triazolo-1,r2,4- [4,3-al diazepine-1,4. N H - N S N/ CH, / Dans un reacteur d'un litre équipé de moyens appropriés, on verse 500 ml d'un mélange acide bromhydrique/acide acétique 13 % d'acide bromhydrique en volume). On ajoute ensuite, par portions, 35,8 g (0,081 mol) de IX à 5'C et le mélange est alors placé sous agitation à température ambiante pendant cinq jours (les analyses CCM ont révélé des traces du materiau de départ). Apres évaporation de 250 ml d'acide acetique, le compose précipite. On ajoute alors 250 ml d'ether ethylique et le mélange est agité pendant minutes. Le précipité est filtre, lavé à l'éther ethylique et versé dans un erlen d'un litre dans lequel on a3oute 500 ml d'eau glacée. On ajuste le pH à 9,5 en ajoutant une solution aqueuse de soude a 40 %. La temperature de la masse réactionnelle est maintenue au-dessous de 20'C. Apres extraction avec du dichlorométhane, la phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et le dichlorométhane est partiellement évaporé. On ajoute ensuite 120 ml d'acetate d'éthyle en maintenant l'agitation. Après précipitation, on ajoute 160 ml d'éther éthylique et on laisse le mélange cristalliser toute la nuit au réfrigérateur. Apres filtration et lavage à l'éther éthylique, on obtient 28,1 g du composé recherché. - l1 - L'invention sera mieux comprise par la description des exemples suivants, obtenus a partir du compose X ci-dessus. EXEMPLE 1: (chloro-2 phényl)-6 - hexadécyl-9 sulfonyl - tétra- hydro-7,8,9,10 méthyl-l pyrido-4H [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l,2, 4 [4,3-a] diazepine-l,4 R = CH,-(CH.),s- Dans un reacteur de 4 litres, on verse 25 g (67,6 mM) de (chloro-2 phényl) -6 tétrahydro-7,8,9,10 methyl-l 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-fl triazolo-l,2,4 4,3-a] diazepine-t,4, 11,21 g (8lmM) de K.C03, 23,36 g (81mM) de chlorure d'hexadécyl sulfonyl et 2 litres d'un mélange acetone/eau (10/1 en volume). Le melange réactionnel est agité pendant 3 heures, à température ambiante. Après avoir vérifié que tout le produit de départ avait réagi, le solvant est évaporé dans un evaporateur rotatif à une température n'excedant pas 'C. Le compose obtenu precipite, est filtre, lave deux fois à l'eau, séché sous pression réduite, puis dissout dans du chlorure de méthylene et lavé à l'eau. Après séchage de la phase organique sur MgSO4, la solution est filtree de nouveau, évaporée à sec dans un évaporateur rotatif, à une temperature n'excédant pas 30'C, et le résidu est repris par 0,5 litre de pentane et placé sous agitation toute la nuit. Le composé est séparé par filtration, lavé au pentane et séché sous pression reduite. Rendement: 38 g (85 %) d'une poudre orange fondant à 'C (Tottoli), insoluble dans l'eau, à température ambiante, mais soluble dans le DMSO. Les analyses 2645454. - 12 - elémentaires et les analyses infra-rouge et RMN ont montré une bonne correspondance avec la formule CI4H48CIN502S2 (masse moléculaire 658,37) et avec la structure ci-dessus. Les composés suivants ont été préparés tel que cela a été décrit dans l'exemple 1 mais à partir du dérivé de chlorosulfonyl approprié. EXEMPLE 2 (chloro-2 phényl)-6 - phényl-9 sulfonyl - tétrahydro-7,8, 9,0 - méthyl-l 4H-pyrido [4', 3':4,51 thiéno [3,2-f] triazolo-l,2,4 [4,3-al diazépine-l,4 R = phényl- P.f.: 137'C (Tottoli); poudre beige. EXEMPLE 3: (chloro-2 phényl)-6 - (trichloro-2,4,6)phényl-9 sulfonyl - tétrahydro-7,8,9,10 - méthyl-l 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 R = (trichloro-2,4,6,)phényl- P.f.: '79C (Tottoli); Poudre jaune pale. EXEMPLE 4 2 chloro-2 phényl)-6 - (trifluorométhyl-4)phényl-9 sulfonyl - tétrahydro7,8,9,10 - méthyl-l 4H-pyrido [4',3':4,5] thieno]3,2-f] triazolo-l,2,4 [4, 3-a] diazepine-l,4 R = (trifluorométhyl-4)phényl- P.f. 201'C (Tottoli); Poudre blanche.- EXEMPLE 5: (chloro-2 phényl)-6 - (triméthoxy-4,5,6)phênyl-9 sulfonyl- tetrahydro-7,8,9,10 - méthyl-l 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazepine-l,4 R = (triméthoxy-4,5,6)phényl- P.f.: 191'C (Tottoli); Poudre blanche. - 13 - EXEMPTLE 6 (chloro-2 phényl)-6 - (terbutyl-4)phényl-9 sulfonyl - tetrahydro-7,8,9,10 - methyl-1 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazepine-l,4 R = (terbutyl-4)phényl- P.f.: 259'C (Tottoli); Poudre blanche. EXEMPLE 7: (chloro-2 phényl)-6 - (dimethoxy-3,4)phenyl-9 sulfonyl - tetrahydro-7,8,9,10 - meéthyl-i 4H-pyrido [4',3'-4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l,2,4 [4,3-a) diazepine-i,4 R = (diméthoxy-3,4)phényl- P.f.: 173'C (Tottoli); Poudre blanche. EXEMPLE 8: (chloro-2 phényl)-6 - (triméthyl-2,4,6)phényl-9 sulfonyl - tetrahydro-7,8,9,10 - méthyl-1 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4!4,3-a] diazépine-1,4 R = (tr:methyl-2,4,6)phenyl- P.f.: 238-242'C (Tottoli); Poudre blanche. EXEMPLE 9: (chloro-2 phényl)-6- (methoxy-4)phenyl-9 sulfonyl - tétra- hydro-7,8,9,10 - methyl-l 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno t3,2-f] triazolo-l, 2,4 [4,3-a] diazepine-l,4 R = (methoxy-4)phenyl- P.f.: 268'C (Tottoli); Poudre beige pàle. EXEKPLE 10: (chloro-2 phenyl)-6 - [(nitrophénoxy-4')-4]phényl-9 sulfonyl - tétrahydro7,8,9,10 - méthyl-l 4H-pyrido [4', 3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l,2,4 [4,3-a] diazepine-1,4 R = [(nitrophènoxy-4')-43phényl- - 14 - EXEMPLE 11 (chloro-2 phényl)-6 - n-thiényl phényl-9 sulfonyl - tetra- hydro-7,8,9,10 - methyl-1 4H-pyrido [41, 3':4,51 thieno L3,2-f] triazolo1,2,4 [4,3-a] diazepine-l,4 R = a-thiényl- P.f.: 158-164'C (Tottoli); Poudre beige p&le. EXEMPLE 12: (chloro-2 phényl)-6 - a-furyl phényl-9 sulfonyl - tétra- hydro-7,8,9,10 - méthyl-1 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno i3,2-f triazolo-!, 2,4 [4,3-at diazepine-1,4 R = -furyl- : 189-19'C (Tottoli); Poudre blanche. EXEMPLE 13: (chloro-2 phényl)-6 - (a-pyrrolyl)sulfonyl-9 - tétrahydro- 7,8,9,I0 - méthyl-1 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] Eriazolo-1,24, [4,3-al diazepine-1,4 = %-pyrrolyl- ?.:F 144-148-C otoli); Poudre blanche. EXEMPTLE 14: (ch.or.-2 phenyl)-6 - (quinolyl-8)sulfonyl-9 - tetrahydro-7, 8,9,10 - méthyl-1 4H-pyrido 4', 3':4,5] thiéno '3,2-f' triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazepine-1,4 R = (quinolyl-8)- P.f.: 295-300'C (Tottoli); Poudre beige pàle. EXEMPLE 15: (ch.loro-2 phényl)-6 - (naphtyl-2)sulfonyl-9 - tetrahydro-7, 8,9,10 methyl-1 4H-pyrido [41,3t:4,5] thieno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazepine-l1,4 R = (naphtyl-2)- P.f.: 247'C (Tottoli); Poudre blanc crème. - 15 - EXEMPLE 16: chloro-2 phényl)-6 - (carboxy-4)phenyl-9 sulfonyl - tétra- hydro-7,8,9,10 - methyl-1 4H-pyrido:4',3':4,51 thiéno [3,2-fl triazolo-1, 2,4 [4,3-a] diazepine-1,4 R = (carboxy-4)phényl- P.f.: 311-315'C (Tottoli); Poudre blanc crème. EXEMPLE 17: (chloro-2 phényl)-6 - (carboxy-4') phényloxy-41 phényl-9 sulfonyl tétrahydro-7,8,9,10 - methyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5' thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-al diazepine-1,4 R = (carboxy-4')phényloxy-4]phenyl- P.f.: 303-305'C'C (Tottoli); Poudre jaune pàle. EXEMPLE 18: (chloro-2 phényl)-6 - (méthylthio-5 diméthoxy-2,4)phényl-9 sulfonyl tétrahydro-7,8,9,10 - méthyl-l 4H-pyrido [4', 3':4,5', thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazepine-1,4 R = (methylthio-5 diméthoxy-2,4)phényl- P.f.: 200-205'C (Tottoli); Poudre jaune clair. EXEMPLE 19: (chloro-2 phenyl)-6 - (mesyl-5 dimethoxy-2,4)phényl-9 sulfonyl tetrahydro-7,8,9,10 - methyl-l 4H-pyrido [4', 3':4,51 thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazepine-l,4 R = (mesyl-5 diméthoxy-2,4)phényl- P.f.: 250-255'C (Tottoli); Poudre jaune. EXEMPLE 20: (chloro-2 phenyl)-6 - isopropyl-9 sulfonyl - tétrahydro-7, 8,9,10 methyl-1 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno 3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 R = isopropyl- P.f.: 153-155*C (Tottoli); Poudre blanc crème. - 16 - TOXICOLOGIE Aucun des composés selon l'invention n'était toxique par :cie orale a la dose de 1 g/kg chez la souris. Aucun des composés n'était toxique par voie IP à la dose de i g/kg chez la souris, à l'exception des exemples 1, 5 et i0 pour lesquels la DL., était comprise entre 0,5 et 1 g/kg. En tenant compte du fait que ces composés sont actifs à des doses de l'ordre de 10-7 M environ, ces valeurs de toxicité sont dépourvues de tout inconvénient. PHARMACOLOGIE intérét pharmacologique des composés selon l'invention a etée etabli par les expérimentations résumées ci-apres: Il Inhihtion de l'aaréaation des plaquettes induite par le PAF. L'experience a été conduite sur des lapins neo-zelandais "lapins mâles d'un poids moyen de 5 kg) selon la méthode de R.KiNLOUGH. RATHBONE, J.P.CAZENAVE, M.PACKHAM et F.MUSTARD, Lab.:nvest.48, 98,1980. La détermination est réalisée à 57'C sur un agrégometre Crc. nolog Coultronics couplé à un enregistreur graphique; les résultats de ces déterminations (en concentration moléculaire) sont reportés dans la colonne centrale du tableau I. - 17 - 2) inhibition du bindinq sur des récepteurs benzodiazépine. L'intérét de i'experience précédente dépend des résultats obtenus dans cette expérience: étant donné qu'un composé selon l'invention a une structure benzodiazepine, il est important de vérifier si l'activité spécifique de la benzodiazepine n'apparait pas à la dose o l'agrégation plaquettaire est inhibée. Cette expérience a donc été menée selon la méthode de MOHLER H. et RICHARD J.G. "Agonist and antagonist receptor intereaction in vitro, Nature, vol. 294, 763-765, 1981. Cette experience a été conduite sur des cerveaux de rats incubes pendant 1H30 a 4C utilisant 3H-RO-i5-4788 et 3H-RO-5-4864 (NEN) comme traceurs et RO-15-4788 et R0-5-4864 comme antagoniste de référence. Les résultats, en concentration moléculaire, sont reportés dans la colonne de droite du tableau I. 2; Ischemle clobale sur des aerbilles Pour ce test, des gerbilles mâles ont été anesthésiees avec fu brletal a la dose de 35 mg/kg IP; les deux carotides ont été ensuite clampees pendant 10 min puis libérées. Les animaux traités ont reçu chacun 10 mg/kg des composés d'un des exemples. Une semaine après, les animaux sont sacrifiés et les 2 hippocampes sont prélevés, pesés et congelés à - 80'C. Apres les avoir broyés et additionnés d'un ml de tampon de TRIS-HC1 pH 7, 4 pendant 30 secondes, des aliquotes de 504l de cette préparation sont chacune incubées dans 1 ml de tampon TRIS-HC1 contenant 3H-PK 11195 à 2 nM (90 Ci/mmole, NENE, Germany) pendant une heure à 25'C. Pour chaque - 18 - préparation, 3 déterminations ont été faites. La densité des sites oméga 3 (marques par le marqueur specifique 3H PK 11195) sont exprimés en f- moles de tissus frais PK 11195/mg et convertis en pourcentage de protection comparé au témoin. Les résultats de cette expérimentation sont reportés dans le tableau Il. PRESENTATION - POSOLOGIE En therapeutique humaine, les composés selon L'invention sont administrés par voie orale. Les formes i'administration sont, de préférence, des comprimés ou des 7elules. La posologie usuelle est de 50 mg à 500 mg par jour selon le cas. L'unité de dosage contient de 10 à iO0 mg mais, de préférence, 50 mg associée aux excipients et agents appropriés. En injection, l'unité de dosage est ce 1 a 20 mg mais, de préférence, 5 mg. 2645 1 54 TA.BLEAU A EXEMPLES cii 50 Recepteurs BDZ CI0 I - 8 I-6 I 9.63 10-8 4.22 106 - ' 2.25 10 1.05 106 3s 3.71 I0 6.33 10 4, 9.82 10- 4.56 10 - -6 1.87 10-' 2.28 0-6 6 t3.1- 10-' 8.72 10-5 3 33 lo-6 7 1.19 10 3,33 10 6 &S 2.51 O'8 2.48 l0- i 1.22 10- 9.30 1 0 1.41 I09 8.75 1O6 *I 1 1.44 10 ' 4.27 10l 12 1,10 10 4.44 106 oi ol '9'5, 01 SUS& LOIú9 L| Z_0rIZ| 1 9_01 - 'I 0 ' 0I1 9 1 0 19 lL'':0 L!'I ii 0 9_0111' 1_0II'9.ú1 Z- 1 sJn0|I S3Id}3 9os 0 -Z0II si9'idz_ID9 r - Dz -t S 1. S '7 2645 1 54 TABLEAU Z I EXEMPLES Protection globale en % I 52,1 *'* 2 3;8.3 8 * -,3.3 4 38.- ** c; ag28.1 * 6 13.8 NS 7 26.6 * $ I 30.5 ** 9 i9.4 NS 0 119.3 * 3:.- S I - 21.4 * 3 '29.3 ** i4 -.4 NS 34.8 ** :6' ta 23.9 * 7 7.8 NS 18 I0.0 NS X 9 8.4 NS 2S 47.5 *** 2645 154 - 22 - R E V E N D I C A T I 0 N S 1') Dérivés de la thiéno-triazolo-diazepine de formule générale: C C1 ci N N dans laquelle R représente: - un groupement alcoyle en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 20 atomes de carbone; - un groupement phényle, non substitué ou substitué par un atome halogène, par un groupement alcoyle en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 8 atomes de carbone, par un :O groupement alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, par un groupement carboxy ou par un groupement sulfonyle alcoylé ou par un groupement thioalcoyle, ou par un groupement trifluorométhyle ou par un groupement éventuellement substitué ou - un groupement furyle, thiényle, pyrrolyle, quinolyle ou naphtyle, ainsi que de leurs sels thérapeutiquement acceptables. 2') Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 consistant à faire réagir le composé de thiéno-triazolo-diazépine de formule: - 23 - ó L1 ci N H-N CH, - - N/ sur du RSO.C1, en présence d'un agent basique doux et dans un solvant polaire, à une température comprise, de préférence, entre 10 et 30C.