Brevet FR2648020A1 — publié le 19901214

La présente invention concerne l'utilisation de composi- tions degradables par voie enzymatique pour l'enrobage d'additifs alimentaires destinés aux ruminants. Les substances biologiquement actives administrées aux ruminants subissent généralement une dégradation au niveau du rumen et ne peuvent ainsi exercer pleinement leur activité lorsqu'elles progressent dans le tractus digestif. Il est donc nécessaire de protéger les substances biologiquement actives de telle manière qu'elles résistent à la dégradation dans le rumen. Jusqu'à présent, il a été proposé d'enrober les substances biologiquement actives par des compositions qui présentent la pro- priété d'être stables dans le rumen dont le pH est voisin de 6 et de permettre la libération de la substance active dans la caillette dont le pH est voisin de 2. CGénéralement, les compositions d'enrobage connues sont constituées del'association d'une substance sensible aux variations du pH, choisie en particulier parmi des copolymères basiques syn- thétiques, avec des substances hydrophobes qui peuvent être choi- sies, par exemple, parmi les acides gras ou leurs dérivés et les polymères hydrophobes et elles forment une pellicule continue autour de la substance biologiquement active. De telles compositions sont décrites, par exemple, dans les brevets français FR 78 23966 (2 401 620), FR 78 23968 (2 401 621) ou FR 81 18954 (2 514 261). La sélection des compositions permettant la réalisation du but recherché est effectuée sur la base de leur différence de com- portement en fonction du pH. Le but recherché est atteint lorsque la composition d'enrobage est stable à un pH supérieur ou égal à 5,5 pendant une longue période (24 à 48 heures) et lorsqu'elle est dégradée rapidement (quelques minutes à quelques heures) à un pH inférieur ou égal à 3,5. Il en résulte que des compositions d'enro- bage dont la différence de comportement à pH*6 ou à pH=2 est faible ne peuvent pas, a priori, être utilisables dans le but recherché. Ainsi, dans la demande de brevet européen EP 0 188 953 sont revendi- quées des compositions d'enrobage qui sont constituées d'un liant filmogène non hydrosoluble dont l'hydrophilie est contrôlée et d'une substance sensible aux variations du pH. Les exemples comparatifs qui sont donnés montrent que, en l'absence du liant filmogène non hydrosoluble ou en l'absence de la substance sensible aux variations pH, on obtient des compositions qui sont a priori inutilisables dans le but recherché puisqu'elles ont des stabilités comparables à pH=6 et à pHz2. I1 a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, qu'il est possible d'utiliser des composi- tions d'enrobage stables dans les conditions de pH du rumen et éventuellement en milieu plus acide pour enrober des substances actives destinées aux ruminants qui sont libérées non pas uniquement au niveau de la caillette mais aussi au niveau de l'intestin grêle tout en conservant leur activité bénéfique, la dégradation de l'enrobage étant effectuée par les enzymes présentes dans l'intestin et dans la caillette. Selon la présente invention, une substance biologiquement active peut être enrobée par une composition - qui est stable dans le rumen, ce qui implique une bonne résistance à la flore microbienne et aux enzymes de ce milieu, - qui est relativement stable dans la caillette dont le pH est acide, et - qui est fortement dégradée au niveau de l'intestin grêle grâce aux enzymes rencontrées entre la caillette et l'iléon. Les compositions d'enrobage utilisables selon l'invention sont constituées de zéine associée à une substance hydrophobe et éventuellement à un polymère non hydrosoluble et contenant au moins une charge minérale. Le polymère non hydrosoluble est choisi de préférence parmi les éthers ou les esters de cellulose non hydrosolubles tels que l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose, le propionate de cellulose ou l'acétobutyrate de cellulose, et les esters polyvinyliques tels que l'acétate de polyvinyle. On préfère utiliser l'éthylcellulose. La substance hydrophobe a de préférence un point de fusion supérieur à 60 C, elle est choisie notamment parmi les acides gras (acide stéarique, acide béhénique), les esters gras, les alcools gras et leurs mélanges. On préfère utiliser l'acide stéarique. La charge minérale est choisie notamment parmi les charges pH sensible ou non et notamment parmi le talc et/ou la silice et/ou les carbonates et/ou les polyphosphates complexes base de Na2O, CaO, P205 et A1203. Selon une première préférence, la composition d'enrobage est constituée en poids de - 10 à 90 % de zéine, - 0 i 80 % d'un polymère non hydrosoluble, - 10 à 90 % d'une substance hydrophobe, et contient 5 à 300 % de charge minérale calculée par rapport à la zéine plus la substance hydrophobe et éventuellement le polymère non hydrosoluble. Selon une deuxième préférence, elle est constituée de - 30 à 80 % de zéine, - 0 à 70 % d'un polymère non hydrosoluble, - 10 à 70 % d'une substance hydrophobe, et contient 5 à 150 % de charge minérale calculée par - rapport à la zéine plus la substance hydrophobe et éventuellement le polymère non hydrosoluble. Les compositions d'enrobage d'additifs alimentaires destinés à l'alimentation des ruminants peuvent contenir éventuel- lement en plus un ou plusieurs agents plastifiant. Ces agents plastifiants sont choisis parmi la triacétine, le phtalate de butyle, l'oéate de sodium, le propylène glycol. Il est particulièrement important de remarquer que les compositions utilisables selon l'invention sont constituées de subs- tances qui sont connues pour pouvoir être utilisées dans l'industrie alimentaire, ce qui apporte un avantage considérable sur les compo- sitions antérieurement connues. Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles pour enrober des substances actives qui sont sensibles à la dégradation dans le rumen. Les compositions d'enrobage utilisables selon l'invention peuvent être obtenues en dispersant ou en dissolvant la zéine, la charge la substance hydrophobe et éventuellement le polymère non hydrosoluble, dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques convenables choisis en fonction de la nature spécifique des constituants. Généralement, la composition d'enrobage est obtenue après évaporation du ou des solvants. Selon la présente invention, les compositions d'enrobage sont particulièrement utiles pour protéger des substances thérapeu- tiques ou nutritives diverses telles que des médicaments, des vita- mines et/ou des acides aminés tels que la méthionine et/ou la lysine destinés à être administrés par voie orale à des ruminants. Les substances enrobées sont généralement mélangées à la nourriture des animaux. Les substances enrobées sont généralement des granulés sous forme de microcapsules constituées d'un ou plusieurs noyaux entouré(s) d'une pellicule continue de la composition d'enrobage. En général, la composition d'enrobage représente 5 à 60 % en poids du granulé total. Les granulés peuvent être obtenus par application des techniques connues. Selon la nature de la composition d'enrobage, on utilise soit des techniques d'extrusion ou de pulvérisation de solu- tions en lit fluidisé ou agité, soit des techniques d'encapsulation en milieu fondu ou semi-fondu, soit des techniques d'enrobage en milieu liquide telles que la coacervation. La taille des granulés sera fonction de l'utilisation qui en est faite et plus particulièrement elle sera déterminée en fonc- tion de l'animal auquel ils sont destinés. Il est possible d'enrober des substances actives se présentant sous forme de granulés dont la taille est comprise entre 0,1 et 5 mm et de préférence entre 0,6 et 2 mm. D'un intérêt tout particulier sont les granulés qui con- tiennent comme substances actives la méthionine et/ou la lysine et/ou des vitamines (vitamine A) dont le rôle est très important dans l'alimentation des animaux et plus spécialement des ruminants. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention. EXEMPLES 1 A 4 Dans un mélange de 500 cm3 de dichlorométhane et de 500 cm3 d'éthanol absolu, on dissout 70 g de zéine, 45 g d'acide stéarique pur et 15 g d'éthylcellulose et la quantité de talc (stéanic 005) indiquée dans le tableau. La suspension obtenue est pulvérisée, par la technique du "spray-coating" sur 350 g de méthionine sous forme de granulés dont la diamètre moyen est compris entre 0,63 et 0,8 mn. Pour chaque composition utilisée, on détermine le titre en méthionine des granulés enrobés ainsi que le pourcentage de libération de la méthionine après 6 et 24 heures en milieu aqueux tamponné à pHm6 à 40 C. Le relargage de la méthionine contenue dans les granulés obtenus est examiné, dans des conditions déterminées, en agitant une quantité connue de granulés dans un milieu tamponné maintenu à pH constant à une température de 40 C. Les résultats sont reportés dans le tableau 1. EXEMPLE 5 On reprosut l'exemple 1 en utilisant - 40 g de zéine F 4000 - 25 g d'acide stéarique - 25 g d'éthylcellulose N22 - 10 g de carbonate de calcium Le relargage de la méthionine contenue dans les granulés obtenus est examiné, dans les conditions déterminées, dans un milieu tamponné maintenu à pH constant (6 et 2) à une température de 40 C (voir tableau 2). oe oD co O'L O't 0'6L 61 61 6!z c'8 8'O 9'SL Oz ci 01 O L'7 ú 0,9 L'Z 0'6L 61 8 01 zc O z Ct'LZL'SL Oz O Il t as t 9qoiua ?IeU nb1 s asoînr'a;o H 9z H 9 X l apltv -,3 Uz euluoTlq9H aleqoiua,p ua aIrtL uoTlsoduoa_.-.... -saiduax3 D.0t V la 9Hd l aog9qql ap splod (splod ua sailsvd) auluotq49m ap aeluaUinod ua 9lpuenb ageqoxua,p uolqlsodmoD T oe CD oJ C\r o O' 9 O'O & O' 01 'SL Z 01 SZZ t4- HgZ H HW H9 gqolua p[nueul anbTîegisesojnuau X aleúIVaPTZOv 1413 aI9z ZHd 9Hd auluoTiUlHageqoTuap ua alg uolTisodmo ada Do07 V upl qrl ap(spTod ue salied) auluoi4lq3ap *elauaDanod galTuenb a2eqolua,p uolsloduoD z f v 3 U V REVENDICATIONS 1 - Utilisation d'une composition pour l'enrobage d'addi- tifs alimentaires afin d'obtenir des granulés, destinés à l'alimen- tation des ruminants, qui sont stables dans la panse et dans la caillette et qui sont dégradés par les enzymes de l'intestin carac- térisée en ce qu'elle est constituée de zéine associée à une sub- stance hydrophobe éventuellement un polymère non hydrosoluble et qu'elle contient en outre au moins une charge minérale. 2 - Utilisation d'une composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que la charge minérale est choisie parmi le talc et la silice. 3 - Utilisation d'une composition selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'elle contient en poids: - 10 à 90 % de zéine, - 0 à 80 % d'un polymère non hydrosoluble, - 10 à 90 % d'une substance hydrophobe, et 5 à 300 % de charge minérale calculée par rapport à la zéine plus la substance hydrophobe et éventuellement le polymère hydrosoluble. 4 - Utilisation d'une composition selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'elle contient en poids: - 30 à 80 % de zéine, - 0 à 70 % d'un polymère non hydrosoluble, - 10 à 70 % d'une substance hydrophobe, et de 5 à 150 % en poids de charge minérale calculée par rapport au granulé et à son enrobage. - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que la substance hydrophobe a un point de fusion supérieur à 60'C. 6 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4 d'une composition dans laquelle la substance hydrophobe est choisie parmi les acides gras, les esters gras, les alcools gras et leurs mélanges. 7 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4 d'une composition dans laquelle le polymère non hydrosoluble est choisi parmi l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose, le propionate de cellulose, l'acétobutyrate de cellulose et l'acétate de polyvinyle. 8 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4 pour l'enrobage d'additifs alimentaires choisis parmi les médicaments, les vitamines et les acides aminés. 9 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4 pour l'enrobage d'additifs alimentaires choisis parmi la méthionine et/ou la lysine. - Additifs alimentaires enrobés en utilisant une compo- sition selon l'une des revendications 1 à 8. 11 - Additifs selon la revendication 10 caractérisé en ce qu'ils sont constitués de 40 à 95 % d'additifs et de 5 à 60 % de composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6.