Brevet FR2636631A1 — publié le 19900323

1- La présente invention concerne des dérivés diamines nouveaux. des compositions thérapeutiques contenant ces dérivés et le procedé pour leur préparation. Le but principal de la présente invention est de fournir des composés nouveaux, dotés de propriétés pharmaceutiques avantageuses. Un autre but de la présente invention est de fournir des compositions pharmaceutiques utiles comme agents anti-arythmiques. Un autre but encore de la présente invention est de fournir des dérivés diamines nouveaux et un procédé pour leur préparation. Ces buts de l'invention apparaîtront, ainsi que d'autres, à la lecture de la description qui suit. La présente invention concerne des dérivés diaminés nouveaux, un procédé pour leur synthèse et leur utilisation comme agents anti-arythmiques efficaces. Les agents anti-arythmiques sont classés dans les catégories 1, 2, 3 et 4 de la classification de Vaugham Williams, E.H. tClassification of antiarrhytmic drugs; Pharmacol. Ther. (B), 1. 115-138, (1975)]. A l'heure actuelle, les agents anti-arythmiques utilisés pour les arythmies sont ceux de la classe 1, de la classe 2 et de la classe 4. Des développements d'anti-arythmiques de la classe 3 sont souhaités, les agents anti-arythmiques de la classe 3 étant définis comme prolongeant la période réfractaire effective du potentiel d'action cardiaque. L'amiodarone est généralement connue comme anti-arythmique de la classe 3, mais elle a une demi-vie anormale de 50 Jours et il est reconnu qu'elle possède une toxicité pulmonaire ER.W. Kreeger et al.; May. Clin. Pros., 62, 1033 (1988)]. Des développements d'anti-arythmiques de la classe 3 qui ne présentent aucun des défauts mentionnés ci-dessus sont désirables. Dans ces circonstances, la présente invention est l'aboutissement de travaux à la recherche de composes utiles comme anti-arythmiques. Les composés de la présente invention répondent & la formule genérale (1) suivante A - 4 V 1 1 _ _ _ _ _ _ _( y A j B - NH - (CHI2)n-N---z dans laquelle A est mis pour NO0, RSOzNH ou RS02, R représentant un groupement alkyle inférieur, Best mis pour CH2 ou ≥, Y est un groupement alkyle inférieur, Z est un groupement alkyle inférieur ou benzyle et n est un nombre entier égal à 2 ou 3, y compris leurs sels formes par addition d'acide, acceptables pharmaceutiquement. Le terme "alkyle inférieur", dans le sens o il est utilise dans le présent mémoire, désigne des groupements. *25 alkyle en chaîne droite ou ramifiée qui contiennent de-1 à 4 atomes de carbone. Les composés de formule générale (1) A ' B - NH - (CH2)n-N YZ s z dans laquelle A, n, Y et Z ont les mêmes significations que précédemment et B est mis pour >C=O peuvent être préparés par la mise en réaction d'un composé de formule générale (2) A COX ( 2) dans laquelle A a la même signification que précédemment et X est mis pour OH, pour un groupement alkyloxy inférieur ou pour un atome d'halogène, avec un composé de formule générale (3) H2N -(CH2)n-NEi'z ( 3) Z dans laquelle n, Y et Z ont les mêmes significations que précédemment. A titre de variante, le composé de formule générale (1) A kY (1) -A t B NH - (CH2),-N Z en présence d'un agent réducteur. Lorsque X est mis pour OH dans la formule générale (2), la réaction du composé de formule (2) et d'un composé de formule (3) peut être conduite en présence d'agents de condensation tels que le dicyclohexylcarbo- diimide (DCC), le diphénylphosphorylazide (DPPA) ou le carbonyldiimidazole En tant que solvant utilisé dans cette réaction, on mentionnera un solvant aprotique, le diméthylformamide (DXF>, le tétrahydrofuranne (THF) et le benzène, et la réaction est conduite à la température ambiante. Lorsque X est un groupement alkyloxy inférieur, la reaction d'un compose de formule (2) et d'un compose de formule (3) peut être conduite par chauffage dans un solvant tel que le benzène, le toluène et le xylène. Dans certains cas, la réaction se développe sans solvant. Lorsque X est un atome d'halogène dans la formule génerale (2), la réaction d'un composé de formule (2) et d'un composé de formule (3) peut être conduite dans un solvant tel que l'eau, l'acétone ou le benzène. Bien que la réaction puisse se développer sans base, l présence de celleci est néanmoins désirable. En tant que base necessaire dans cette réaction, on utilise des composés tels que des hydroxydes de métal alcalin, des amines et le compose de formule (3). La réaction se développe & la température ambiante ou dans des conditions de refroidissement. La réaction d'un composé de formule (4) et d'un composé de formule (3) exige un agent réducteur, notamment un hydrure tel que le borohydrure de sodium (NaBH4) ou le cyanoborohydrure de sodium (NaBHECN). Des solvants alcooliques sont utilisés dans cette réaction et la réaction se développe à la température ambiante ou par chauffage. La purification des composés ainsi obtenus est effectuée par des procédés généraux tels que la chromatographie sur colonne ou la recristallisation. Quelques composés répondant à la formule genérale sont cités ci-après à titre d'exemple. (1) N- (2) N-(4-méthanesulfonylamino-2-thiénoyl)-N'-diméthyl- éthylènediamine (Composé 2) (3) N- éthylènediamine. HCl (Composé 3) éthylènediamine. HCl (Composé 4) (5) N-(4-méthanesulfonylamino-2-thiénoyl)-N'-méthyl-N'- benzylêthylènediamine. HCl (Composé 5) (6) N-( (8) N-(4-nitro-2-thiénoyl)-N'-diisopropyléthylènediamine. HC1 (Compose 8) (9) N-(4-nitro-2-thiénoyl)-N'-methyl-N'-benzyléthylene- diamine. HC1 (Compose 9) (10) N-(4-methanesulfonylamino-2-thiénoyl)-N'-diéthyl- propylènediamine. HCl (Composé 10) (11) N-(4-nitro-2-thiénoyl)-N'diéthylpropylènediamine HC1 (Composé 11) (12) N-(5-nitro-2-thiénoyl)-N'diéthyléthylènediamine HCl (Composé 12) (13) N-(4-méthanesulfonyl-2-thiénoyl)-N'-diéthyl- éthylénediamine. HCl (Composé 13) (14) N-(4-méthanesulfonylaminothiophène-2-yl)-méthyl-N'- diéthyléthylènediamine. 2HCl (Composé 14) (15) N-(4-nitrothiophéne-2-yl)-méthyl-N'-diéthyl- éthylènediamine. HCl (Composé 15) (16) N-(4-méthanesulfonylaminothiophéne-2-yl)-méthyl-N'- diéthylpropylènediamine. HC1 (Composé 16). Les composés de formule générale (1) ainsi obtenus peuvent être utilisés sous forme de base libre ou de sels formés par addition d'acide, pharmacologiquement acceptables, tels que les chlorhydrates, les sulfates ou les fumarates. Les composés de l'invention ont un effet anti- arythmique qui sera expliqué ci-après. Ils peuvent être administrés par voie orale ou parentérale. La posologie se situe entre 10 mg et 500 mg par jour pour des adultes, bien qu'elle puisse être ajustée selon l'âge et les symptômes. Des exemples pharmaceutiques, pharmacologiques et experimentaux des composés de la présente invention sont donnes ci-après. -xemple pharmaceutique 1 Ingredients: Compose 2 50 mg Lactose 40 mg Amidon 57 mg Methylcellulose 3 mg Les ingrédients ont été mélangés et mis sous forme de granule par un procédé classique. Exemple pharnaceutique 2 Ingrédients: Composé 11 30 mg Lactose 30 mg Amidon 45 mg Méthylcellulose 3 mg Stéarate de magnésium 2 mg Les ingrédients ont été mélangés et pressés sous forme de comprimés de la manière habituelle. Exemple pharmacoloique Activité de prolongement de la période réfractaire du ventricule droit Des mesures du potentiel d'action transmembrane ont été effectuées suivant la méthode de Kodama et ses collaborateurs (J. Cardiovasc. Pharmacol. 7, 1013-1019, 1985>. Des muscles papillaires de 2 à 4 mm de longueur et de 1-2 mm de diamètre ont été isolés & partir du ventricule droit de cobayes pesant de 250 à 350 g. La préparation a été perfusée avec du liquide de Krebs- Ringer à 34'C et stimulée au moyen d'unePaired'électrodes en fil d'Ag-AgCl. Le potentiel transmembrane a été enregistré au moyen de deux microélectrodes en verre remplies de KC1 3 M -4 M, ont été perfusées individuellement pendant 30 mn. La durée du potentiel d'action & 95% de repolarisation (APDsa) a été mesurée et la concentration qui prolongeait l'APD.e de 20% a été calculée. Les résultats sont présentés dans le tableau 1. Tableau 1 Composé Concentration pour une augmentation de 20% de 1'ADPs 2 9,/ x 10-' 4 1,9 x 10-' 3,0 x 10-' 7 2,3 x 10" 9 9,8 x 10-' 5,5 x 10-' 11 1,0 x 10-' 14 3,9 x 10-' 15 1,5 x 10-' 16 8,2 x 10- N-(4-méthanesulfonylamino-2-thiénoyl)-N'-diméthyl- éthylénediamine. HC1 (Composé 1) (a) Un mélange de 1,0 g de 4-méthanesulfonylamino-2- thiophènecarboxylate de méthyle et de 0,41 g de N,N- diméthyléthylènediamine a été chauffé à 70'C sous atmosphère d'argon et agité pendant 20 h. Après refroidissement, le mélange a été chromatographié sur gel de silice et élué par un mélange chloroformeméthanol (10:1). On a obtenu 0,45 g de N- (b) A une solution de 0,45 g de la N- methanesulfonylamino-2-thiénoyl)-N'-diméthyléthylène- diamine obtenue en (a) dans 20 ml de méthanol, on a ajouté 1,0 ml de solution HC1/MeOH & 13% environ. Le solvant a été chassé sous vide, puis le résidu a été lavé à l'éther. On a obtenu 0,46 g de N- methanesulfonylamino-2-thiénoyl)-N'-dimethyl-ethylène- diamine. HCl. P.f.: 43'C (décomposition). S.M. (m/e): 291 (XM--HCl), 204, 168, 125, 97, 71, 58 (P.). I.R.(cm-'): 3418, 1635, 1563, 1530, 1359, 1149, 987, 516. N-4-nitro-2-thiénoyl)-N'-diéthyléthylènediamine. HCl (Composé 7) thiophènecarboxylique et de 1,88 g de N,N- diéthylènediamine a été refroidi avec un bain d'eau glacée. On a ajouté au mélange 3,34 g de dicyclohexyl- carbodiimide et le mélange a été agité pendant 1 h à la température ambiante. La dicyclohexylurée résultante a éte éliminée par filtration et le filtrat a été concentré. Le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice et élué par l'éther, pour donner 2,40 g de N-(4-nitro-2-thiénoyl)-N'-diéthyl- *30 éthylènediamine. (b) Le composé obtenu en (a) a été converti en sel de HC1 de la manière habituelle et on a obtenu 2,45 g de N-(4- nitro-2-thiénoyl)-N'-diéthyléthylênediamine. HCl. P.f.: 174-175'C. S.!. (m/e): 271 , 199, 156, 110, 82 (P.B.). I.R.(cm-'): 2650, 1662, 1539, 1338. N-(4-méthanesulfonylaminothiophène-2-yl)-méthyl-N'- diéthyléthylènediamine. 2HC1 (a) Un mélange de 1,5 g de 4-méthanesulfonyl-amino-2- thiophène-aldéhyde et de 0,93 g de N,N- diéthyléthylênediamine dans le méthanol (60 ml) a été agité & la temperature ambiante pendant 20 mn. Du borohydrure de sodium (NaBH.) a été ajouté à la solution et on a agité à la température ambiante pendant 10 mn. Le mélange réactionnel a été neutralisé (à un pH de 9 environ) par HC1 concentré et le solvant a été chasse sous pression reduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice et élué par un mélange chloroforme-éthanol (4:1), pour donner 1,69 g de N-(4-méthanesulfonylaminothiophène-2-yl)-méthyl-N'- diéthyléthylénediamine. (b) Le composé obtenu en (a) a été converti en sel de RC1, de la méme manière que ce qui a été décrit dans l'exemple l(b), pour donner 0,45 g de N-(4- méthanesulfonylaminothiophéne-2-yl)-méthyl-N'-diéthyl- éthyltnediamine. 2HC1. Exemples 2 à 16 Les composés n' 2 a 13 ont été obtenus de la même manière que dans l'exemple 1 et les composés n' 15 et 16 ont été obtenus suivant le même mode opératoire que celui de l'exemple 3. Tableau 2 B -NH -(CH2)n -N-.Z _ Composé AB Y Z p.f. (C) S.M (m/e) 2 4-CH3SO2NH- 'C=0 2 Et Et Huile 319(M+) 3 |5-CH3SO2NH-;C=O2 Et Et 196-7 319(M±HC1) 4 4-CH3SO2NH-;C=O 2 iso-Pro iso-Pro 61-2 347(M±HC1) 4-CH3SO2NH-,C=O 2 Me CH2Ph 78 367(M±HC1) (dêcomp.) 4-NO2 2 Me Me 204-6 243(M±HC) 8 | 4-NO2 'C=O 2 iso-Pro iso-Pro 190-3 299(M±HCI) 9 4-NO2 CC= 2 Me CH2Ph 189-192 319(M±HC1) 4-CH3S2NH- C=O 3 Et Et 48 331(M±HC1) (décomp.) 11 4-NO2 C=O 3 Et Et 150-3 285(M±HCl) 12 5-NO2 |C=O 2 Et Et 196-7 271(M±HCl) __________ _ _(décomp.) 13 4-CH3SO2- C=O 2 Et Et 181-3 304(M±HC1) 4-NO2 CH2 2 Et Et 105-6 257(M±HC1) 16 4-CH3SO2NH- |CH23 Et Et Huile 319(M+2HCl) 2636X31 REVENDICATIONS 1.- Compose de formule -f1E1 11N.- Y A - y B - NHi - (CH2):- pharmaceutiquement. 2.- Composé selon la revendication 1, dans lequel A est un groupement nltro et B représente un groupement carbonyle. 3.- Composé selon la revendication 1, dans lequel A est un groupement (alkyl inférieur) sulfonylamino et B représente un groupement carbonyle. 4.- Composé selon la revendication 1, dans lequel A est un groupement (alkyl inférieur)sulfonyle. 5.- Composé selon la revendication 1, dans lequel A est un groupement représente _CH2. C.- Composé selon la revendication 1, dans lequel A est un groupement nitro et B représente un groupement _CH2. 7.- Composé selon la revendication 1, dans lequel A est mis pour CHmSO2NH- et B est mis pour =CO ou =CH2. 8.- Composition anti-arythmique contenant un composé selon la revendication 1 dans une quantité efficace pour inhiber l'arythmie, en combinaison avec un excipient acceptable pharmaceutiquement. 9.- Procedé de préparation d'un composé de formule Z A A _ C -NH - (CH2)nN Z dans laquelle A est mis pour -NOk, -S02-R ou -NH-S0z-R, R représentant un groupement alkyle inférieur, Y est un groupement alkvle inférieur, est un groupement alkyle inférieur ou benzyle et n représente un nombre entier égal à 2 ou 3, consistant à faire réagir un composé de formule A s _COI _X dans laquelle A a la signification donnée precédemment et X représente un atome d'halogène, avec un composé de formule 142N - (CH2)n--N ' Yz dans laquelle Y, Z et n ont les mêmes significations que précédemment. 10.Procédé de préparation d'un composé de formule At s CH2-NH-(CH2)n--N Y dans laquelle A est mis pour -NO2, -SO2-R ou -NH-SO2-R, R représentant un groupement alkyle inférieur, Y est un groupement alkyle inferieur, Z est un groupement alkyle inférieur ou benzyle et n represente un nombre entier égal à 2 ou 3, consistant à faire réagir un compose de formule A 'f1LCHO S C, dans 'aquelle A a la signification donnee precedemment, avec un composé de formule H2N -(CH2)n-N N 'z dans laquelle r., Y et Z ont les significations donnees precedemment.