Brevet FR2646604A1 — publié le 19901109

La présente invention concerne une composition dermatologique pour usage externe à base de sucralfate, et son procédé de préparation. Le sucralfate est du saccharose sulfate d'aluminium basique. I1 est utilisé en médecine humaine dans le traitement des ulcères gastriques et duodénaux. Absorbé à la dose de 0,5 g à 2 g par jour sous une forme sèche type comprimés ou granulés à croquer, le sucralfate micronisé agit sur le tractus digestif en recouvrant la muqueuse de l'estomac et du duodénum d'un gel protecteur. La formation de ce gel est consécutive à la réaction qui se produit entre le sucralfate et l'acide chlorhydrique du milieu gastrique. Le gel ainsi produit est très adhésif, il tapisse les parois gastrique et duodénale et en raison du tropisme électromagnétique. qu'il présente pour les molécules protéiniques chargées positivement, il forme avec elles un complexe qui isole et protège l'ulcère du contenu gastrique. Par ailleurs, le sucralfate inhibe l'activité protéolytique de la pepsine. Ainsi, il permet et favorise la cicatrisation naturelle de l'ulcère. Il a également été proposé, selon le brevet EP-A-0 136 100 par exemple, des suspensions aqueuses de sucralfate présentées comme érant aptes à traiter des ulcères aussi bien de la bouche, de l'oésophage, de l'estomac que du duodénum. Cependant, ces compositions aqueuses renfermant un agent de suspension associé à un adjuvant de suspension, par exemple, un dérivé cellulosique associé à du sorbitol, ne présentent pas d'activité améliorée par rapport aux formes sèches précitées de sucralfate, et sont donc inefficaces dans le traitement d'ulcères autres que gastriques et duodénaux. D'autres essais de formulations liquides de sucralfate ont été proposés, par exemple en présence de gomme de xanthane et d'un sel d'acide phosphorique ou citrique (WOj860I406) ou encore en association avec un acide-aminé libre (EP-A-0 107 209). Ces préparations liquides se sont également révélées inefficaces comme composition anti-ulcéreuse à usage externe. La présente invention se rapporte, elle, à une formulation topique stable de sucralfate dotée d'une activité instantanée lorsqu'elle est appliquée par voie externe, principalement dans le traitement de plaies ou autres inflammations ulcéreuses externes. Dans le cadre de la présente invention, on entend désigner par usage externe, l'application sur les téguments aussi bien secs qu'humides. Plus précisément, il a été mis en évidence que c'était l'acidification du sucralfate au stade de la formulation qui permettait d'obtenir des compositions stables dotées de propriétées anti-inflammatoires et cicatrisantes. En effet, l'application du sucralfate sur de telles surfaces ne peut être suivie d'effets favorables qu'après transformation des propriétés physicochimiques du principe actif par acidification. En conséquence, la présente invention concerne une composition pour usage externe dotée de propriétés anti-inflammatoires et cicatrisantes, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif une quantité efficace de sucralfate en solution aqueuse acidifiée à une valeur de pH proche de 4,5. Selon l'invention, la composition revendiquée contient donc le sucralfate sous une forme soluble et homogène de type gel et non plus sous forme de poudre micronisée. Cette transformation est donc obtenue par l'adjonction d'un acide ou d'un mélange tampon à une suspension aqueuse de sucralfate. M pourra être ainsi utilisé un acide minéral choisi de préférence parmi l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique ou encore des mélanges tampons qui permettent d'obtenir un pH de l'ordre de 4,3 à 4,5. Cette acidification pourra être également réalisée par un acide organique choisi parmi l'acide acétique, l'acide tartrique, les acides pyruvique, glutamique, pyrolydone carboxylique et ascorbique. Néanmoins, selon un mode privilégié de l'invention, il sera utilisé de préférence l'acide lactique en raison de sa bonne tolérance vis à vis de la peau et des muqueuses. L'acidification est réalisée jusqu'à un pH de l'ordre de 4,5, pH compatible avec l'acidité naturelle des téguments qui se situe à des valeurs de pH comprises entre 4,5 et 7,5. La composition obtenue selon l'invention pourra donc se présenter sous forme de solutions homogènes type gel ou encore de type crème ou pommade. Dans ce second cas, la formulation contiendra alors également un excipient gras. L'excipient gras qui sera associé au sucralfate pourra être de la lanoline, de l'huile de paraffine ou encore de préférence de la vaseline. Ainsi, pour la cavité buccale, cette composition sera édulcorée, aromatisée, pour obtenir une solution aqueuse type bain de bouche. Elle pourra être gélifiée par addition d'un agent épaississant non ionique afin de fournir un gel propice à l'application sur les gencives ou éventuellement, une pâte dentifrice. Dans le cas d'application sur la peau, la solution aqueuse sera transformée en gel aqueux par addition d'un agent viscosant, ou bien en émulsion par incorporation d'une phase huileuse. Dans tous les cas, le pH du produit obtenu doit rester voisin de 4,5. Pour les muqueuses rectale ou vaginale, la solution aqueuse sera incorporée dans un èxcipient gras du type lano-vaseline. La composition revendiquée pourra également contenir d'autres additifs de type conservateur et/ou colorant. La présente invention se - rapporte également au procédé de préparation de ladite composition. Selon un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, la composition est obtenue par mise en suspension du sucralfate dans de l'eau, puis par acidification de ladite suspension de façon à obtenir une solution homogène de type gel, légèrement visqueuse et de pH proche de 4,5. Ce gel pourra être éventuellement transformé en émulsion par incorporation d'un excipient gras et éventuellement des autres additifs présents dans la composition. Des expérimentations ont été réalisées afin de contrôler la tolérance locale de ces compositions dermatologiques. L'absence de réaction d'irritation ou d'intolérance a ainsi pu être mise en évidence, notamment pour les formules préparées à l'aide d'acide organique et plus particulièrement pour les préparations obtenues avec l'acide lactique. Des essais pharmacologiques ont permis de mettre en évidence l'activité cicatrisante et anti-inflammatoire de ces préparations à base de sucralfate pour des concentrations comprises entre 35 96 et 0,35 S. Ainsi, l'efficacité la plus notable a été révélée lors d'un test pharmacologique de cicatrisation avec des modèles expérimentaux (plaie conque oreille lapin) correspondant à une cicatrisation lente avec perte de substance. Dans ce cas, il a été observé une accélération de la reproduction tissulaire par comparaison à celle obtenue avec un témoin. D'autre part, ces préparations ont montré une activité anti-inflammatoire, notamment sur le test de l'oedème à l'huile de croton starlstlquement significative par rapport au témoin (excipient). Ces essais pharmacologiques concernant l'effet sur la peau ont par ailleurs montré que les formes pharmaceutiques préparées avec un excipient gras sont préférables aux formes préparées avec un excipient aqueux. Il a ainsi mis en évidence une activité intéressante des préparations contenant 0,5 à 10 % et de préférence de 0,5 à 5 96 en poids de sucralfate. Les essais cliniques ont permis de confirmer l'intérêt de ces compositions dans le traitement d'une grande variété d'affections caractérisées par la combinaison de phénomènes cicatriciels ralentis et de réactions inflammatoires locales. Ces compositions dermatologiques sont tout particulièrement intéressantes pour le traitement de plaies ou d'affections externes des téguments telles plaies torpides ou brûlures, anites et rectites ulcéreuses, inflammations vaginales et gingivites et inflammations de la cavité buccale. Les exemples de formulation donnés ci-dessous à titre non limitatif permettront de mettre en évidence d'autres avantages et caractéristiques de l'invention. EXEMPLE 1: Crème grasse à 2 % Sucralfate 2 g Eau purifiée 8 g Acide lactique 1,5 g Lanoline 20 g Vaseline QSP 100 g Conservateur parfum QS Après avoir dispersé le sucralfate dans de l'eau, on procède à l'addition d'acide lactique de façon à obtenir un gel limpide légèrement visqueux. Le gel est ensuite transformé en émulsion par incorporation de lanoline puis de vaseline, de façon à obtenir une pommade grasse. Cette pommade peut être appliquée directement sur la plaie ou encore être étalée sur un support de gaze afin de constituer un pansement gras prêt à l'application. EXEMPLE 2 Emuision fluide à 2,5 % Sucralfate . 2,5 g Eau purifiée 10 Acide glutamique 2 g Monostéarate de PEG 1500 5 g Monostérate de PEG 300 2 g Huile de paraffine fluide 5 g Eau QSP 100 g Conservateur parfum QS Selon un mode opératoire équivalent à celui décrit dans l'exemple 1, il est obtenu une crème plus onctueuse par ajout dans ce cas de 2 g % de téfose. EXEMPLE 3 : Gel aqueux à 3 % Sucralfate 3 g Eau purifiée 8 g Acide citrique 1 g Méthylcellulose 2,5 g Eau QSP 100 g Conservateur parfum QS EXEMPLE 4 : solution aaueuse à 1.5 ó tvpe bain de bouche Sucralfate 1,5 g Eau purifiée 8 g acide ascorbique 1,5 g Conservateur, arôme, colorant QSR Eau purifiée QSP 100 g REVENDICATIONS 1. Composition pour usage externe dotée de propriétés anti-inflammatoires et cicatrisantes, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif une quantité efficace de sucralfate en solution aqueuse acidifiée à une valeur de pH proche de 4,5. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend également un excipient gras. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'acidification est réalisée avec un mélange tampon. 4. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'acidification est réalisée avec un acide minéral, de préférence l'acide chlorhydrique, sulfurique et phosphorique ou un acide organique, de préférence choisi parmi l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide pyruvique, l'acide glutamique, le pyrolidone carboxylique, et l'acide ascorbique. 5. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que l'acidification est réalisée avec l'acide lactique. 6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient également d'autres additifs de type conservateur et/ou colorant. 7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,5 à 10 96 et de préférence 0,5 à 5 96 en poids de sucralfate. 8. Procédé de préparation d'une composition selon l'une des revendications 1 à7, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre en suspension le sucralfate dans de l'eau et à acidifier la suspension de façon à obtenir une solution homogène, limpide et légèrement visqueuse de pH de l'ordre de 4,5. 9. Procédé de préparation d'une composition selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est ajouté à la solution homogène limpide de pH de l'ordre de 4,5, un excipient gras et éventuellement les autres additifs de type colorant et conservateur, de façon à obtenir une pommade ou une crème. 10. Utilisation de sucralfate pour la préparation d'une composition acidifiée destinée au traitement d'affections ulcéreuses externes.