Brevet FR2643558A1 — publié le 19900831

La présente invention concerne de nouveaux 2',3'-didésoxy-nucléosides puriques représentés par les formules [I] et/ou [II] et leurs procédés de préparation. R1 ç1 X "N R3 [I] 2 1_0 HO- Dans cette formule, X représente un atome d'azote ou un atome de carbone, et Ri, R2 et R3 représentent chacun in- dépendamment un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un croupe amino, un groupe alkyle, un atome d'halogène, un groupe alcoxy ou un groupe mercapto. R4 2 0 RD 1 % N [ 11],,- RN I IN H O1d Dans cette formule, Y représente un atome d'azote ou un atome de carbone, et R4 et R5 représentent chacun indé- pendamment un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe amino, un groupe alkyle, un atome d'halogène ou un groupe mercapto. Des 2',31-didésoxy-nucléosides existants tels que la 2',3'didésoxycytidine (désignée ci-après par DDC), la 2',31-didésoxyadénosine (désignée ci-après par DDA) et la 2',3'-didéscxyinosine (désignée ci-après par DDI) possè- dent des propriétés antivirales et, en raison de leur effet remarquable, en particulier comme agents anti- rétroviraux, on prévoit qu'ils soient des agents anti-VIH. Il existe cependant des problèmes quant aux effets secon- daires desdits composés pour l'organisme humain. En effet, DDC provoque un blocage des nerfs périphériques et DDA et DDI manifestent une toxicité envers la moelle osseuse. En outre, avec la 3'-azidothymidine (désignée ci-après AZT) qui est reconnue habituellement comme le seul médicament à action thérapeutique contre le SIDA, on cons- tate une toxicité envers la moelle osseuse (N. Engl, J. Med., 316, 557, 1987; ibid., 317, 185, 1987: Nature, 325, 773, 1987). L'inventicn a pour objet de découvrir de nouveaux 2',3'-didésoxynucléosides utiles comme médicaments doués de propriétés antivirales, en particulier de propriétés anti-rétrovirales en surmontant lesdits problèmes des 2',3'-didésoxy-nucléosides connus tels que DDC, DDA, DDI et AZT. La Demanderesse a synthétisé de nouveaux 2',3'- didéscxy-nucléosides puriques par liaison de 2,3-didésoxy- ribose à des bases puriques ou des analogues de bases puri- ques modifiés par divers atomes ou groupes fonctionnels (c'est-à-dire un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe amino, un groupe alkyle, un atome d'halogène, un groupe alcoxy, un groupe mercapto, etc.) par l'action de microorganismes et elle a constaté que les problèmes posés parles 2',3'-didésoxy-nucléosides classiquement connus (DDC, DDA, DDI, AZT, etc.) précités pouvaient être surmontés en utilisant ces composés indépendamment ou en les utilisant conjointement à des 2',3'-didésoxynucléosides classiquement connus (DDC, DDA, DDI, AZT, etc.). Les 2',3'-didésoxy-nucléosides puriques de l'in- vention sont ceux représentés par la formule générale [I] R1 RO. [I (dans laquelle X représente un atome d'azote ou un atome de carbone, et Ri, R2 et R3 représentent chacun indépen- damment un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe aminc, un groupe alkyle, un atome d'halogène, un groupe alcoxy ou un groupe mercapto), et ceux représentés par la formule générale [II] R4 y (dans laquelle Y représente un atome d'azote ou un atome de carbone, et R4 et R5 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe amino, un groupe alkyle, un atome d'halogène, un groupe alcoxy ou un groupe mercapto). L'invention sera maintenant décrite en regard des dessins annexés sur lesquels: la figure 1-1 et la figure 1-2 montrent respec- tivement un diagramme de RMN et-un diagramme d'absorption infrarouge du composé de l'Exemple 1 de l'invention; la figure 2-1 et la figure 2-2 montrent respec- tivement un diagramme de RMN et un diagramme d'absorption infrarouge du composé de l'Exemple 6 de l'invention, la figure 3-1 et la figure 3-2 montrent respec- tivement un diagramme de RMN et un diagramme d'absorption infrarouge du composé de l'Exemple 8 de l'invention; la figure 4-1 et la figure 4-2 montrent respec- tivement un diagramme de RMN et un diagramme d'absorption infrarouge du composé de l'Exemple 10 de l'invention la figure 5-1 et la figure 5-2 montrent respec- tivement un diagramme de RMN et un diagramme d'absorption infrarouge du composé de l'Exemple 1l de l'invention. la figure 6-1 et la figure 6-2 montrent respec- tivement un diagramme de RMN et un diagramme d'absorption infrarouge du composé de l'Exemple 14 de l'invention, la figure 7-1 et la figure 7-2 montrent respec- tivement un diagramme de RMN et un diagramme d'absorption infrarouge du composé de l'Exemple 16 de l'invention; et la figure 8-1 et la figure 8-2 montrent respec- tivement un diagramme de RNM et un diagramme d'absorption infrarouge du composé de l'Exemple 18 de l'invention. Ces nouveaux 2',3'-didésoxy-nucléosides puriques peuvent être synthétisés par le procédé suivant. A savoir, les 2',3'-didésoxy-nucléosides puriques représentés par la formule générale [I] peuvent être obte- nus en faisant réagir les composés puriques représentés par la formule générale [III] R1 N R3 [III] R2 (dans laquelle A représente un atome d'hydrcgène, un groupe ribcfurannosyle, un groupe désoxyribofurannosyle, un groupe '-phosphateribofurannosyle ou un groupe 5'-phosphate- désoxyribofurannosyle, X représente un atome d'azote ou un atome de carbone, et R1, R2 et R3 représentent chacun in- dépendamment un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe amino, un groupe alkyle, un atome d'halogène, un groupe alcoxy ou un groupe mercapto) avec la 2',3'-didésoxy- cytidine, la 2',3'-didésoxyuridine ou la 3'-désoxythymi- dine dans une solution aqueuse en présence d'acide phospho- rique ou d'un phosphate sous l'action d'un microorganisme du genre Escherichia, Klebsiella ou Erwinia. En outre, les 2',3'-didésoxy-nucléosides puriques représentés par la formule générale [Il] peuvent être obte- nus en faisant réagir les composés puriques représentés par la formule générale [Iv] R4 ya R& I; [ IV 1 B (dans laquelle B représente un atome d'hydrogène, un groupe ribofurannosyle, un groupe désoxyribofurannosyle, un groupe '-phosphateribofurannosyle ou un groupe 5'-phosphate- désoxyribofurannosyle, Y représente un atome d'azote ou un atome de carbone, et R4 et R5 représentent chacun indépen- damment un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe amino, un groupe alkyle, un atome d'halogène, un groupe alcoxy ou un groupe mercapto) avec la 2',3'-didésoxycyti- dine, la 2',3'-didésoxyuridine ou la 3'-désoxythymidine dans unesolution aqueuse en présence d'acide phosphorique ou d'un phosphate sous l'action d'un microorganisme du genre Eschericha, Klebsiella ou Erwinia. Les dérivés puriques représentés par la formule générale [II] et la formule générale [IV] peuvent être utilisés tels qu'ils proviennnent des ingrédients consti- tutifs de l'acide riDonucléicue peu ccteux ou bien ils peuvent être utiiisés par modification chimique des incré- diens crnstitutifs de l'acide ribonucléique par des technicues bien ccnnuE-s. En outre, les dérivés de bases puricues entièrement synthétisés, dont certains sont déjà ccmmrercialisés, etc., peuvent également être utilisés. La 2',2'-didésoxycytidine, la 2',3'-didésoxy- uridine et la 3'-désoxythymidine peuvent être facilement ctenues par des tecnniques connues. 1I En effet, la 2',3'-didésoxycytidine peut être cbtenue selon ia mr. éhoce de Horwitz et coll. en chauffant au reflux la N-benzoyl-2'-désoxy3',5'-di-G-mésylcytidine, dérivale de la 2'-désoxycytidine, avec une solution aqueuse d'hyvcdroxyvde de sodium dans l'éthanol, puis en traitant avec de l'acide acétique dilué, et en faisant encore réagir av-ec le tertic-buyiate de potassium dans le diméthyl- sufcxyvde Dour obtenir la 2',3'-didésoxy-2',3'-didéshvdrc- cy -..ne cue l'c.n hvdrocène (J. Org. Chem., 3z, 817, l9E7). La 2',3'-didêscxyuridine peut également être 2 cbtzenue er. hyvdrocénant la 5'-O-benzoyl-2'-bromo-2'-déscxy- 3'-C-ésyiluridine dérivable de l'uridine qui est un inarédient constituif- de l'acide ribonucléique peu coûteux en pré- sence de sulfate de palladium-baryum (Chem. Pharmr.. Bull., !8, __4, '970). -^5 En cutre, a 3'-désoxythymridine peut être obte- nue par la méthode suivante: après avoir converti le dim4sylate de thymidine en 1-(2-désoxy-3,5-époxy-5-D- thréc-pentofurannosyl)thymine par la méthode de Horwitz et ccol. (J. Ors. Chem., 28, 942, 1963), on la fait réagir âv avec le tertio-butylate de pctassium dans le diméthyl- fcrramide et on l'hydrogène dans des ccnditions catalytf-cues (Tetrahedrcn Lett., 38, 2725, 1964). Comme composés représentés par la fcrmule oéné- ra,_ cn peut ci-er concrètem.en- les composés suivants. A) Purine-9-e-D-2',3'-didésoxyribofurannoside B) 6-chloropurine-9-B-D-2', 3'-didésoxyribofurannoside C) 6-méthylpurine-9-e-D-2',3'didésoxyribofurannoside D) 2-amino-6-chloropurine-9-B-D-2',3'-didésoxyribo- furannoside E) 2-amino-6-méthylpurine-9-e-D-2',3'-didésoxyribo- furannoside F) 2,6-diaminopurine-9-$-D-2',3'-didésoxyribofurannoside G) 2, 6-dihydroxypurine-9-$-D-2',3'-didésoxyribofurannoside H) 2,6dichloropurine-9-B-D-2',3'-didésoxyribofurannoside I) 6-mercaptopurine-9B-D-2',3'-didésoxyribofurannoside J) 2-amino-6-mercaptopurine-9-B-D-2',3'-didésoxyribo- furannoside De plus, comme composés représentés par la for- mule aénérale [II], on peut citer concrètement les composés suivants: K) 6-hydroxy-7-désaza-8-azapurine-9-B-D-2',3'-didésoxy- ribofurannoside L) 6-amino-8-azapurine-9-B-D-2',3'didésoxyribofurannoside Concernant les procédés pour obtenir un 2',3'- didésoxy-nucléoside purique à partir d'un 2',3'-didésoxy- nucléoside pyrimidique comme matière première en utilisant la réaction d'échange de bases par un microorganisme ou un enzyme, il existe deux références indiquées ci-dessous. La première référence concerne un procédé pour obtenir la 2',3'didésoxyadénosine, la 2',3'-didésoxyinosine et la 2',3'-didésoxyguanosine en utilisant Escherichia coli AJ-2595 (Nucleic Acids Symposium Series, N 20, 17, 1988). Cependant, dans cette' référence, l'identification des produits n'est faite que par CLHP et l'échelle ne dépasse pas celle du laboratoire, comme le--prouve le volume de liqueur réactionnelle de 5 ml. De plus, les techniques d'isolement et de purification qui sont nécessaires pour la production industrielle ne sont aucunement abordées, l'iso- lement pratique n'étant pas réalisé. En outre, le rendement calculé d'après la valeur de CLHP est faible (33 % à une concentration 50 mM dans le cas de la synthèse de la 2',3'- didésoxyadénosine), le temps de réaction exigé est aussi long que 24 heures, etc. Ainsi, on peut difficilement dire à ces points de vue également qu'il s'agit d'une technique industrielle. La seconde référence concerne la synthèse de 2',3'-didésoxy-nucléosides tels que le 6-N-pipéridinopurine- 9-B-D-2',3'-didésoxyribofurannoside en utilisant une thymidine-phosphorylase et une (nucléoside purique)phospho- rylase purifiées (publication de brevet japonais non examiné N0 Sho 63-267796). Il est cependant difficile de considérer que cette référence décrive un p. ?océdé de production industrielle pour obtenir le produit en un meilleur rendement en une courte période de temps compte tenu de l'utilisation de deux enzymes qui sont coûteux et difficiles à obtenir, du faible rendement, de la très longue durée de réaction qui va de quelques jours à environ une semaine, et d'autres facteurs. L'invention fournit un nouveau procédé de synthèse industriel qui a été découvert pour la première fois à la suite de recherches poussées très en détail en vue d'éla- borer une technique surmontant les inconvénients respectifs que l'on constate dans les références ci-dessus et qui se caractérise par le fait que les 2',3'-didésoxy-nucléosides puriques sont produits en un bon rendement en une courte période de temps. En d'autres termes, le procédé de l'invention est plus intéressant que les procédés classiques sous divers aspects qui sont examinés ci-dessous. Le premier aspect réside dans l'utilisation de Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae et Erwinia herbiccla comme microorganismes pour les réactions effectuées dans l'invention, en particulier dans le fait que, parmi eux, la souche JA-300 de E. coli, la souche IFO-3321 de K. pneumoniae et la souche IFO-12686 de E. herbicola se sont révélé avoir un grand pouvoir d'échange de bases. Les microorganismes utilisés dans la présente invention, en particulier la souche JA-300 de E. coli, la souche IFO-3321 de K. pneumoniae et la souche IFO-12686 de E. herbicola, sont des micro- organismes obtenus par une sélection rigoureuse dans une large gamme, rendant possible l'obtention de 2',3'-didésoxy- nucléosides puriques en un bon rendement à partir de 2',3'- didésoxy-nucléosides pyrimidiques et de dérivés puriques. Les microorganismes utilisés dans la réaction de l'invention sont des cryptogames vivants et, en choisissant des conditions de culture appropriées, on peut les faire proliférer pour les utiliser, ce qui conduit à un plus faible coût que lorsqu'on utilise des enzymes purifiés. Le second aspect réside dans la découverte de con- ditions favorables à l'obtention d'un bon rendement en une courte période de temps par un examen minutieux des condi- tions réactionnelles telles que la température de réaction, le pn de la liqueur réactionnelle et l'évolution de la réaction au cours du temps. Ainsi, on a constaté qu'une température de réac- tion de 45 à 551C est la plus favorable. Cette température réactionnelle est suffisante pour que la (nucléoside pyri- midique)phosphorylase et la (nucléoside purique)phosphory- lase qui sont nécessaires à la réaction effectuée dans l'invention manifestent leur activité, tout en étant une température nécessaire et suffisante pour supprimer l'acti- vité d'enzymes telles que la désaminase qui ne sont pas directement nécessaires à la réaction. Un point auquel il faut veiller lorsqu'on exécute la réaction à cette température de réaction (45-55 C) est que la température de 45 à 55 C doit être déjà établie au commencement de la réaction. Plus concrètement, un liquide réactionnel conte- nant le substrat réactionnel (2',3'-didésoxy-nucléoside pyrimidique et dérivé de nucléoside purique) en suspension et un liquide contenant les corpuscules fongiques en sus- pension sont chacun maintenus indépendamment entre 45 et C, puis ils sont tous deux mélangés pour commencer la réaction. Si la température du liquide contenant le subs- trat en suspension diffère de celle du liquide contenant les corpuscules fongiques au moment du commencement de la réaction, la température établie au commencement de la réaction en mélangeant les deux liquides n'est pas la tem- pérature appropriée (45-55 C), ce qui entraîne une diminu- tion du rendement de la réaction. Les recherches ont également montré que le pH le plus favorable se situe de 7,5 à 9,0 du point de vue -de la vitesse de réaction de la liqueur réactionnelle et de la stabilité du produit. En outre, dans le cas du système réactionnel utilisé pour la présente réaction, on a constaté le fait qu'un temps de réaction de quelques heures est suffisant par observation de variations minimes du rendement avec le temps. Le troisième aspect réside dans l'établissement de techniques simples d'isolement et de purification. Concrètement, il s'agit d'une opération de séparation cen- trifuge de la liqueur réactionnelle et d'un moyen de puri- fication par une résine adsorbante. Ainsi, après la fin de la réaction, on soumet la liqueur réactionnelle à une séparation centrifuge pour précipiter les corpuscules fongiques, et l'on recueille leur surnageant séparément par la méthode de décantation. On fait passer le surnageant ainsi obtenu à travers une colonne garnie de résine adsorbante pour n'adsorber que le produit et éliminer le phosphate, etc. Après avoir bien lavé la colonne à l'eau, on sépare le produit adsorbé par élution avec un solvant organique approprié pour obtenir les 2',3'-didésoxy-nucléosides puriques. Un tel procédé a été découvert par la Demanderesse. Sur la base des trois aspects décrits ci-dessus, les 2',3'-didésoxynucléosides puriques peuvent être obtenus par une technique simple en un bon rendement et en une courte période de temps. Les 2',3'-didésoxy-nucléosides puriques de l'in- vention sont utiles comme agents antiviraux et agents anti- rétroviraux, en particulier comme agents anti-VIH et ils sont efficaces comme médicaments prophylactiques et théra- peutiques contre le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). En outre, les 2',3'-didésoxy-nucléosides puriques de l'invention agissent comme des terminateurs de chaîne d'ADN et sont des réactifs utiles dans le génie génétique. Exemple 1 Dans une cuve de fermenteur, on place 10 litres d'un milieu liquide contenant 5 g/l d'extrait de levure, 10 g/litre de peptone et 5 g/1 de NaCl, ajusté à pH 7,0, et ayant été pasteurisé. On ensemence ce milieu avec 100 mg de E. coli JA-300 (Gene., 10, 157 (1980)), que l'on cultive sous secousses pendant 16 heures à 37 C. On recueille les corpuscules fongiques à partir du milieu par séparation centrifuge et, après les avoir lavés avec du sérum physiologique, on lesmet en suspension dans du tampon phosphate 0,05M (pH 7,5) ajusté avec KH2PO4 et Na2HPO4 (100 mg humide/ml). Après avoir chauffé à 50 C, on ajoute 70 ml de cette suspension de corpuscules fongiques à 70 ml d'une liqueur réactionnelle qui consiste en du tampon phosphate 0,05M contenant 7,0 mmoles de 2',3'-didésoxyuridine et 7,0 mmoles de purines ajustée à pH 7,5 avec KH2PO4 et Na2HPO4 et ayant été préalablement chauffée à 500C. On agite par secousses tout en maintenant la température à 50 C pendant 4 heures, puis on chauffe à 100 C pendant 3 minutes. - Après l'achèvement de la réaction, on fait pré- cipiter les corpuscules fongiques par séparation centrifuge et l'on transvase le surnageant restant dans un bécher par la méthode de décantation (surnageant 1). Aux corpuscules fongiques précipités, on ajoute ml de tampon phosphate (0, 05M) à pH 7,5. Après avoir agité pendant un certain temps, on exécute l'opération de séparation centrifuge et l'on transvase le surnageant dans un bécher par la méthode de décantation. Cette opération est répétée deux fois (surnageants 2 et 3). On fait passer successivement lesdits surnageants 1, 2 et 3 à travers une colonne (4 x 20 cm) garnie de résine adsorbante (HP-20, fabriquée par Mitsubishi Kasei). Après l'application des échantillons, on lave cette colonne avec 1 litre d'eau distillée et l'on sépare le produit par élution au méthanol. Après avoir éliminé le solvant, on redissout le produit dans du chloroforme contenant 10 % de méthanol, et l'on soumet la solution à une chromatographie en utili- sant une colonne (4 x 20 cm) garnie de gel de silice. Pour la phase mcbile, on utilise du chloroforme contenant 10 % de méthanol. On rassemble et concentre les fractions contenant le produit et l'on recristallise les solides obtenus dans du méthancl. On sèche les cristaux pour obtenir 0,6629 g (3,01 mmole) de purine-9-$-D-2',3'didésoxyribofurannoside (rendement: 43 %). Point de fusion: 152WC Les spectres RMN de 1 (DMSO-d6) et IR (KBr) sont présentés sur les figures 1-1 et 1-2 respectivement. Exemple 2 on effectue une réaction similaire en utilisant la purine-9-B-D-2'désoxyribofurannoside à la place de la purine de l'Exemple 1. On traite après-coup le produit obtenu par la réaction et le purifie par les procédés mentionnés dans l'Exemple 1 pour obtenir 0,3237 g (1,47 mmole) de purine-9-B-D-2',3'-didésoxyribofurannoside (rendement: 2 1 %) sous forme de solides secs. Exemple 3 On effectue une réaction similaire en utilisant la purine-9-e-Dribofurannoside à la place de la purine de l'Exemple 1. On traite aprèscoup le produit obtenu par la réaction et le purifie par les procédés mentionnés dans l'Exemple 1 pour obtenir 0,4162 g (1,89 mmole) de purine- 9-B-D-2',3'-didésoxyribofurannoside (rendement: 27 %) sous forme de solides secs. Exemple 4 On effectue une réaction similaire en utilisant la 3'-désoxythymidine à la place de la 2',3'-didésoxyuridine de l'Exemple 1. On traite après-coup le produit obtenu par la réaction et le purifie par les procédés mentionnés dans l'Exemple 1 pour obtenir 0,6276 g (2,85 mmoles) de purine- 9-e-D-2',3'-didésoxyribofurannoside sous forme de solides secs. Exemple 5 On effectue une réaction similaire en utilisant la 2',3'-didésoxycytidine à la place de la 2',3'-didésoxy- uridine de l'Exemple 1. On traite après-coup le produit obtenu par la réaction et le purifie par les procédés mentionnés dans l'Exemple 1 pour obtenir 0,1850 g (0,84 mmole) de purine-9-e-D-2',3'didésoxyribofurannoside * (rendement: 12 %) sous forme de solides secs. Exemple 6 On effectue une réaction similaire en utilisant la 6-chloropurine à la place de la purine de l'Exemple 1. On traite après-coup le produit obtenu par la réaction et le purifie par les procédés mentionnés dans l'Exemple 1 pour obtenir 0,9267 g (3,64 mmoles) de 6-chloropurine-9-e- D-2',3'-didésoxyribofurannoside (rendement: 52 %) sous forme de solides-secs. Point de fusion: 104 C. Les spec- tres RMNK de H (DMSO-d6) et IR (KBr) sont présentés sur les figures 2-1 et 2-2, respectivement. Exemple 7 On effectue une réaction similaire en utilisant le 6chloropurine-9-$-D-ribofurannoside à la place de la purine de l'Exemple 1. On traite après-coup le produit obtenu par la réaction et le purifie par les procédés mentionnés dans l'Exemple 1 pour obtenir 0,6951 g (2,73 mmoles) de 6-chloropurine-9-B-D-2',3'-didésoxyribofurannoside (rende- ment: 39 %) sous forme de solides secs. Exemple 8 On effectue une réaction similaire en utilisant la 6-méthylpurine à la place de la purine de l'Exemple 1. On traite après-coup le produit obtenu par la réaction et le purifie par les procédés mentionnés dans l'Exemple 1 pour obtenir 0,9019 g (3,85 mmoles) de 6-méthylpurine-9-B- D-2',3'-didésoxyribofurannoside (rendement: 55 %) sous forme de solides secs. Point de fusion: 110 C. Les spec- tres RMN de 1H (DMSO-d6) et IR (KBr) sont présentés sur les figures 3-1 et 3-2, respectivement. Exemple 9 On effectue une réaction similaire en utilisant la 6-méthylpurine-9-B-Dribofurannoside à la place de la purine de l'Exemple 1. On traite aprèscoup le produit obtenu par la réaction et le purifie par les procédés men- tionnés dans l'Exemple 1 pour obtenir 0,5247 g (2,24 mmoles) de 6méthylpurine-9-f-D-2',3'-didésoxyribofurannoside (rendement: 32 %) sous forme de solides secs. Exemple 10 On effectue une réaction similaire en utilisant la 2-amino-6chloropurine à la place de la purine de l'Exemple 1. On traite après-coup le produit obtenu par la réaction et le purifie par les procédés mentionnés dans l'Exemple 1 pour obtenir 1,057 g (3,92 mmoles) de 2-amino- 6-chloropurine-9-e-D-2't3'-didésoxyribofurannoside (rende- ment: 56 %) sous forme de solides secs. Point de fusion: 138 C. Les spectres RMN de 1H (DMSO-d6) et IR (KBr) sont présentés sur les figures 4-1 et 4-2, respectivement. Exemple 11 On effectue une réaction similaire excepté qu'on utilise la 6mercaptopurine à la place de la purine de l'Exemple 1 et qu'on ajuste à 9 le pH de la liqueur réac- tionnelle. L'ajustement du pH à 9 a pour but d'augmenter la solubilité de la 6-mercaptopurine qui est la matière première. On traite après-coup le produit obtenu par la réac- tion et le purifie par les procédés mentionnés dans l'Exem- ple 1 pour obtenir 0,2119 g (0,84 mmole) de 6-mercapto- purine-9-e-D-2',3'-didésoxyribofurannoside (rendement: 12 %) sous forme de solides secs. Point de fusion: 188 C Les spectres RMN de 1H (pyridine-d5) et IR (KBr) sont présentés sur les figures 5-1 et 5-2 respectivement. Exemple 12 On effectue une réaction similaire en utilisant le 6mercaptopurine-9-$-D-ribofurannoside à la place de la purine de l'Exemple 1. On traite après-coup le produit obtenu par la réaction et le purifie par les procédés men- tionnés dans l'Exemple 1 pour obtenir 0,3709 g (1,47 mmole) de 6mercaptopurine-9-e-D-2',3'-didésoxyribofurannoside (rendement: 21 %) sous forme de solides secs. Exemple 13 On effectue une réaction similaire en utilisant le 5'-monophosphate de 6-mercaptopurine-9-B-D-ribofuranno- side à la place de la purine de l'Exemple 1. On traite après-coup le produit obtenu par la réaction et le purifie par les procédés mentionnés dans l'Exemple 1 pour obtenir 0,3179 g. (1,26 mmole) de 6-mercaptopurine-9-e-D-2',3'- didésoxyribofurannoside (rendement: 18 %) sous forme de solides secs. Exemple 14 On effectue une réaction similaire excepté qu'on utilise la 2-amino-6mercaptopurine à la place de la purine de l'Exemple 1 et que, de plus, on ajuste à 9 le pH de -la liqueur réactionnelle. L'ajustement du pH à 9 a pour but d'augmenter la solubilité de la 2-amino-6-mercaptopurine qui est la matière première. On traite après-coup le produit obtenu par la réaction et le purifie par les procédés mentionnés dans l'Exemple 1 pour obtenir 0,3181 g (1,19 mmole) de 2-amino- 6-mercaptopurine-9-5-D-2',3'-didésoxyribofurannoside (rendement: 17 %) sous forme de solides secs. Point de fusion: 203 C Les spectres RMN de H (pyridine-d5) et IR (KBr) sont présentés sur les figures 6-1 et 6-2, respectivement. Exemple 15 On effectue une réaction similaire en utilisant le 2-amino-6mercaptopurine-9-B-D-ribofurannoside à la place de la purine de l'Exemple 1. On traite après-coup le produit obtenu par la réaction et le purifie par les pro- cédés mentionnés dans l'Exemple 1 pour obtenir 0,4304 g (1,61 mmole) de 2-amino-6-mercaptopurine-9-$-D-2',3'- didésoxyribofurannoside (rendement: 23 %) sous forme de solides secs. Exemple 16 On effectue une réaction similaire en utilisant la 6-hydroxy-7désaza-8-azapurine à la place de la purine de l'Exemple 1. On traite après-coup le produit obtenu par la réaction et le purifie par les procédés mentionnés dans l'Exemple 1 pour obtenir 0,6780 g (2,87 mmoles) de 6-hydroxy-7-désaza-8-azapurine-9-B-D-2',3'-didésoxyribo- furannoside (rendement: 41 %) sous forme de -solides secs. Point de fusion: 184 C Les spectres R&N de 1H (DMSO-d6) et IR (KBr) sont présentés sur les figures 7-1 et 7-2, respectivement. Exemple 17 On effectue une réaction similaire en utilisant la 3'-désoxythymidine à la place de la 2',3'-didésoxyuridine de l'Exemple 16. On traite après- coup le produit obtenu par E5 la réaction et le purifie par les procédés mentionnés dans l'Exemple 1 pour obtenir 0,5953 g (2,52 mmoles) de 6-hydroxy-7-désaza-8-azapurine-9-B-D-2',3'-didésoxyribo- furannoside (rendement: 36 %) sous forme de solides secs. Exemple 18 On effectue une réaction similaire en utilisant la 6-amino-8-azapurine à la place de la purine de l'Exemple 1. on traite après-coup le produit obtenu par la réaction et le purifie par les procédés mentionnés dans l'Exemple 1 pour obtenir 0,8599 g (3,64 mmoles) de 6-amino-8-azapurine- 9-B-D-2',3'-didésoxyribofurannoside (rendement: 52 %) sous forme de solides secs. Point de fusion: 192 C Les spectres RMN de H (DMSO-d6) et IR (KBr) sont présentés sur les figures 8-1 et 8-2, respectivement. Exemple 19 On effectue une réaction similaire en utilisant E. coli JC-411 (Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 60, 160 (1968)) à la place de E. coli JA-300 de l'Exemple 1. On traite après-coup le produit obtenu par la réaction et le purifie par les procédés mentionnés dans l'Exemple 1 pour obtenir 0,4780 g (2,17 mmoies) de purine- 9-$-D-2',3'-didésoxyribofurannoside (rendement: 31 %) sous forme de solides secs. Exemple 20 On effectue une réaction similaire en utilisant K. pneumoniae IFO-3321 (décrit dans List of Cultures, 1984, publié par le Institute of Fermentation, Foundation) à la place de E. coli JA-300 de l'Exemple 10. On traite après-coup le produit obtenu par la réaction et le purifie par les procédés mentionnés dans l'Exemple 1 pour obtenir 1,019 g (3,78 mmoles) de 2-amino- 6-chloropurine-9-e-D-2',3'-didésoxyribofurannoside (rende- ment: 54 %) sous forme de solides secs. Exemple 21 On effectue une réaction similaire en utilisant E. herbicola IFO-12686 (décrit dans List cf Cultures, 1984, publié par le Institute of Fermentation, Foundation) à la place de E. ccli JA-300 de l'Exemple 8. On traite après-coup le produit obtenu par la réaction et le purifie par les procédés mentionnés dans l'Exemple 1 pour obtenir 0,6395 g (2,73 mmoles) de 6-méthyl- purine-9-B-D-2',3'-didésoxyribofurannoside (rendement: 39 %t sous forme de solides secs. Exemple 22 On conduit des réactions similaires en utilisant K. pneumoniae IFO-3321 (décrit dans List of Cultures, 1984, publié par le Institute of Fermentation, Foundation) à la place de E. coli JA-300 de l'Exemple 11. On traite après-couple produit obtenu par cette réaction et le purifie par les procédés mentionnés dans l'Exemple 1 pour obtenir 0,2649 g (1,05 mmole) de 6-mercapto-purine-9-8-D-2',3'-didésoxyribofurannoside (rendement: 15 %) sous forme de solides secs. Comme décrit ci-dessus, les nouveaux 2',3'-didésoxy- nucléosides puriques de l'invention sont efficaces comme acents antiviraux et agents antirétroviraux et, en parti- culier,sont utiles comme agents anti-VIH. Ils sont donc utiles comme médicaments prophylactiques et thérapeutiques contre le SIDA. En outre, du fait de leur activité de terminateurs de chaîne d'ADN, on peut également les utiliser comme réactifs en génie génétique. Les nouveaux 2',3'-didésoxy-nucléosides puriques de l'invention peuvent être utilisés chacun indépendamment et également sous forme associée en mélangeant deux ou plu- sieurs composés ou en les utilisant ensemble. De plus, ce sont des substances avantageuses dont on peut réduire le dosage en les utilisant conjointement aux 2',3'-didésoxy- nucléosides classiques (DDC, DDA, DDI, AZT, etc.), ce qui a pour résultat d'alléger les effets secondaires. En outre, selon les procédés de préparation de l'invenion, les 2',3'didésoxy-nucléosides puriques peuvent être obtenus à partir de 2',3'-didésoxy-nucléosides pyrimi- diques et de dérivés puriques en une courte période de temps, en un bon rendement et facilement. De plus, les réactifs à utiliser sont peu coûteux et les microorganismes à uti- liser peuvent également être cultivés de façon prolifique avec un système de culture simple. De plus, en ce qui con- cerne l'appareillage réactionnel, on peut utiliser directe- ment un appareil de culture généralement disponible dans le commerce et aucun appareillage spécial n'est nécessaire. Pour ces raisons, ainsi que d'autres, ce sont des procédés de préparation avantageux qui sont économiques et faciles à mettre en pratique à l'échelle industrielle. REVENDICATIONS 1. 2',3'-didésoxy-nucléoside purique, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale [I] IlR X X\ R3[I] Ro R R. N U, H - (dans laquelle X représente un atome d'azote ou un atome de carbcne et Ri, R2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe amino, un groupe alkyle, un atome d'halogène, un groupe alcoxy ou un groupe mercapto). 2. 2',3'-didésoxy-nucléoside purique, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale [II] R, R N N [IIJ R5 H0 z (dans laquelle Y représente un atome d'azote ou un atome de carbone et R4 et R5 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe amino, un groupe alkyle, un atome d'halogène, un groupe alcoxy ou un groupe mercapto). 3. 2',3'-didésoxy-nucléoside purique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 2-amino- 6-chloropurine-9-e-D-2',3'-didésoxyribofurannoside. 4. 2',3'-didésoxynucléoside purique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 6-mercaptopurine-9-B-D-2', 3'-didésoxyribofurannoside. 5. 2',3'-didésoxy-nucléoside purique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 2-amino-6-mercaptopurine-9-a-D-2',3'didésoxyribofurannoside. 6. Procédé de préparation de 2',3'-didésoxynucléosides puriques, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé purique représenté par la formule générale |III] R! R2 101/ E R2 (dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, un groupe riborufannosyle, un groupe 5'-phosphate-ribofurannosyle ou un groupe 5'phosphate-désoxyribofurannosyle, X représente un atome d'azote ou un atome de carbone, et R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe amino, un groupe alkyle, un atome d'halogène, un groupe alcoxy ou un groupe mercapto) avec la 2',3'-didésoxycytidine, la 2',3'-didésoxy- uridine ou la 3'-désoxythymidine dans une solution aqueuse en présence d'acide phosphorique ou d'un phosphate sous l'action d'un microorganisme du genre Escherichia, Klebsiella ou Erwinia pour produire un 2',3'-didésoxy- nucléoside purique représenté par la formule générale [I] R1 N N R2 35. . (dans laquelle X, R1, R2 et R3 sont tels que définis pour la formule générale [III]). 7. Procédé de préparation de 2',3'-didésoxy- nucléosides puriques, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé purique représenté par la formule générale [iv] R4 1 [IV] N [IV] (dans laquelle B représente un atome d'hydrogène, un groupe ribofurannosyle, un groupe désoxyribofurannosyle, un groupe 5'-phosphate-ribofurannosyle ou un groupe 5'-phos- phate-désoxyribofurannosyle, Y représente un atome d'azote ou un atome de carbone, et R4 et R5 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe amino, un groupe alkyle, un atome d'halogène, un groupe alcoxy ou un groupe mercapto), avec la 2',3'- didésoxycytidine, la 2',3'-didésoxyuridine ou la 3'-désoxy- thymidine dans une solution aqueuse en présence d'acide phosphorique ou de phosphate sous l'action d'un micro- organisme du genre Escherichia, Klebsiella ou Erwinia pour produire un 2', 3'-didésoxv-nucléoside purique représenté par la formule générale [II] R4 Na> R5 N N 3; (dans laquelle Y, R4 et R5 sont tels que définis à propos de la formule [IV]). 8. Procédé de préparation de 2',3'-didésoxy- nucléosides puriques, caractérisé en ce que, après avoir fait réagir un composé purique représenté par la for- mule générale [III] selon la revendication 6 avec la 2',3'-didésoxycvtidine, la 2',3'-didésoxyuridine ou la 2',3'-didésoxythymidine dans une solution aqueuse en pré- sence d'acide phosphorique ou de phosphate sous l'action d'un microorganisme du genre Escherichia, Klebsiella ou Erwinia, on élimine les impuretés du surnageant pouvant être obtenu par séparation centrifuge de la liqueur réac- tionnelle en utilisant un adsorbant synthétique pour isoler un 2',3'didésoxy-nucléoside purique représenté par la formule générale [I] selon la revendication 1. 9. Procédé de préparation de 2',3'-didésoxy- nucléosides puriques, caractérisé en ce que, après avoir fait réagir un composé purique représenté par la for- mule générale [IV] selon la revendication 7, avec la 2',3'didésoxycytidine, la 2',3'-didésoxyuridine ou la 2',3'-didéscxythymidine dans une solution aqueuse en pré- sence d'acide phosphorique ou de phosphate sous l'action d'un microorganisme du genre Escherichia, Klebsiella ou Erwinia, on élimine les impuretés du surnageant pouvant être obtenu par séparation centrifuge de la liqueur réac- tionnelle en utilisant un adsorbant synthétique pour isoler un 2',3'didésoxy-nucléoside purique représenté par la formule générale [II] selon la revendication 2. 10. Procédé de préparation de 2',3'-didésoxy- nucléosides puriques, caractérisé en ce que, lorsqu'on fait réagir un composé purique représenté par la for- mule générale [III] selon la revendication 6 avec la 2',3'- didésoxycytidine, la 2',3'-didésoxyuridine ou la 2',3'- didésoxythymidine dans une solution aqueuse en présence d'acide phosphorique ou de phosphate sous l'action d'un microorganisme du genre Escherichia, Klebsiella ou Erwinia, le microorganisme du genre Escherichia, Klebsiella ou Erwinia maintenu au préalable à une température de 45 à 55QC est -ajouté à la solution aqueuse maintenue au préalable à une température de 45 à 550C pour obtenir, en un bon rende- ment, un 2',3'-didésoxy-nucléoside purique représenté par la formule générale [I] selon la revendication 1. 11. Procédé de préparation de 2',3'-didésoxy- nucléosides puriques, caractérisé en ce que, lorsqu'on fait réagir un composé purique représenté par la for- mule générale [IV] selon la revendication 7 avec la 2',3'- didésoxycytidine, la 2',3'-didésoxyuridine ou la 2',3'- didésoxythymidine dans une solution aqueuse en présence d'acide phosphorique ou de phosphate sous l'action d'un microorganisme du genre Escherichia, Klebsiella ou Erwinia, le microorganisme du genre Escherichia, Klebsiella ou Erwinia maintenu au préalable à une température de 45 à 55 C est ajouté à la solution aqueuse maintenue au préalable à une température de 45 à 55 C pour obtenir, en un bon rende- ment, un 2',3'-didésoxy-nucléoside purique représenté par la formule générale [II] selon la revendication 2. 12. Procédé de préparation de 2',3'-didésoxy- nucléosides puriques, caractérisé en ce-que, lorsqu'on fait réagir un composé purique représenté par la for- mule générale [III] selon la revendication 6, avec la 2',3'didésoxycytidine, la 2',3'-didésoxyuridine ou la 2',3'-didésoxythymidine dans une solution aqueuse en pré- sence d'acide phosphorique ou de phosphate sous l'action d'un microorganisme du genre Escherichia, Klebsiella ou Erwinia, la souche JA300 de E. coli pour le genre Escherichia, la souche IFO-3321 de K. pneumoniae pour le genre Klebsiella ou la souche IF0-12686 de E. herbicola pour le genre Erwinia est choisie comme microorganisme à utiliser pour obtenir, en un bon rendement, un 2',3'- didéscxy-nucléoside purique représenté par la formule générale [i] selon la revendication 1. 13. Procédé de préparation de 2',3'-didésoxy- nucléosides puriques, caractérisé en ce que, lorsqu'on fait réagir un composé purique représenté par la formule générale [IV] selon la revendication 7 avec la 2',3'- didésoxycytidine, la 2',3'-didésoxyuridine ou la 2',3'- didésoxythymidine dans une solution aqueuse en présence d'acide phosphorique ou de phosphate sous l'action d'un microorganisme du genre Escherichia, Klebsiella ou Erwinia, la souche JA-300 de E. coli pour le genre Escherichia, la souche IFO-3321 de K. Dneumoniae pour le genre Klebsiella ou la souche IFO-12686 de E. herbicola pour le genre Erwinia est choisie comme microorganisme à utiliser pour obtenir, en un bon rendement, un 2',3'- didésoxy-nucléoside purique représenté par la formule générale [III selon la revendication 2. 14. Agent antiviral, caractérisé en ce qu'il con- tient, comme ingrédient actif, au moins un type des 2',3'-didésoxynucléosides puriques représentés par la formule générale [I] selon la revendication et/ou par la formule générale [Ii] selon la revendication 2. 15. Agent antirétroviral, caractérisé en ce qu'il contient, comme ingrédient actif, au moins un type des 2',3'-didésoxy-nucléosides puriques représentés par la for- mule générale [I] selon la revendication 1 et/ou par la formule générale [II] selon la revendication 2. 16. Médicament thérapeutique et médicament pro- phylactique contre le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), caractérisés en ce qu'ils contiennent, comme ingré- dient actif, au moins un type des 2',3'-didésoxy-nucléosides puriques représentés par la formule générale [I] selon la revendication 1 et/ou par la formule générale [II] selon la revendication 2. 17. Médicament expérimental et réactif expérimen- tal à utiliser en génie génétique, caractérisés en ce qu'ils contiennent, comme ingrédient actif, au moins un type de 2',3'-didésoxy-nucléosides puriques représentés par la formule générale [Il selon la revendication 1 et/ou par la formule générale [II] selon la revendication 2.