Brevet FR2643079A1 — publié le 19900817

DERIVES D'ETHANEDIOL-1,l2 ET LEURS SELS. LEUR PROCEDE DE FABRICATION, ET AGENTS D'AMELIORATION DE LA FONCTION CEREBRALE LES COMPRENANT La présente invention porte sur des dérivés d'éthanediol-l,2 et sur leurs sels, sur un procédé permettant de les fabriquer, ainsi que sur des agents d'amélioration de la fonction cérébrale les comprenant. L'agent d'amélioration de la fonction cérébrale de cette invention est utile pour le traitement de la démence cérébro-vasculaire, de la démence sénile, de la démence d'Alzheimer, des séquelles de l'encéphalopathie ischémique et de l'apoplexie cérébrale. Comme dérivés d'éthanediol-l,2, on connaît, par exemple, ceux décrits dans le brevet américain nc 2 928 845; J. Pharm. Sci., vol. 50, pages 769- 771 (1961); Farmaco Ed. Sci., vol. 19, pages 1056-1065 (1964); etc. Ces composés sont en usage en tant qu'anesthésiques locaux. Cependant, on ne connait rien quant à leur utilisation en tant qu'agents d'amélioration de la fonction cérébrale, agents anti- amnésiques ou agents nootropes. La demande internationale WO-88/8424 décrit que des dérivés d'éthanedioll,2 peuvent être utilisés comme remède contre la maladie d'Alzheimer et autres désordres neurologiques dégénératifs. Cependant, il n'est donné dans cette demande ni description ni exemple spécifique de ces dérivés. Les médicaments tels que les agents augmnen- tant le métabolisme cérébral, les cérébro-vasodila- tateurs et similaires, sont en usage courant comme remède contre diverses démences, en particulier la démence de type d'Alzheimer et la démence cérébro- vasculaire. Cependant, onn'atrouvé jusqu'à présent aucun agent d'amélioration de la fonction cérébrale qui soit utile pour le traitement de la démence cérébro- vasculaire, de la démence sénile, de la démence d'Alzheimer, des séquelles de l'encéphalopathie ischémique et de l'apoplexie cérébrale. Un but de la présente invention est de proposer de nouveaux dérivés d'éthanediol-l,2 et leurs sels. Un autre but de la présente invention est de proposer un procédé de fabrication de nouveaux dérivés d'éthanedicl-l,2 et de leurs sels. Encore un autre but de la présente invention est de proposer un nouvel agent d'amélioration de la fonction cérébrale, qui est utile pour le traitement de la démence cérébro-vasculaire, de la démence sénile, de la démence d'Alzheimer, des séquelles de l'encephalopathie ischémique et de l'apoplexie cérébrale et présente néanmoins peu d'effets secondaires. Les présents inventeurs ont conduit une étude pour résoudre les problèmes mentionnés ci- dessus. Comme résultat, il a été découvert que les dérivés d'éthanediol-l, 2, représentés par la formule générale [I] suivante, ou leurs sels, présentent une excellente activité anti-amnésique et une excellente activité anti-hypoxique et sont très utiles comme agents d'amélioration de la fonction cérébrale: 3 4 R R R1 -CHC2-0--tC -R6 [ n OR R dans laquelle: - R1 représente un groupe phényle, naphtyle, indanyle, indényle, tétrahydronaphtyle ou hétérocyclique, substitué ou nonsubstitua - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe protecteur d'hydroxyle; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; - les nR4 et nR5 sont identiques ou différents les uns des autres et représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur; - R6 représente un groupe ammonio ou un groupe amino ou hétérocyclique contenant de l'azote, substitue ou non-substitué, le groupe hétérocyclique contenant de l'azote étant choisi dans le groupe constitué par les groupes pyrrolyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, tétrahydropyridyle, pyrimidinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, quinolyle, quinolizinyle, tétrahydroquinolinyle, tét:rahydroisoquinolinyle, quinuclidinyle, thiazolyle,.tétrazolyle, thiadiazolyle, pyrrolinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, purinyle et indazolyle; et - n vaut O ou est un nombre entier allant de 1 à 6; o le substituant sur R1 est choisi dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, les groupes amino, alkyle inférieur; aryle, ar-alkyle inférieur, alcoxy inférieur, ar-alcoxy inférieur,. aryloxy, carbamoyloxy, alkylthio inférieur, alcényle inférieur, alcényloxy inférieur, ar-alkylthio inférieur, ar- alkylsulfonyle inférieur, arylsulfonyle, alkyl- sulfonylamino inférieur, arylsulfonylamino et hétéro- cyclique, substitués ou non-substitués, et les groupes amino protégés, les groupes hydroxyle protégés ou non- protégés, le groupe nitro, le groupe oxo et les groupes alkylenedioxy inférieur; les groupes alkyle inférieur, aryle, ar-alkyle inférieur, alcoxy inférieur, ar-alcoxy inférieur, aryloxy, carbamoylcxy, alkylthio inférieur, alcényle inferieur, alcényloxy - inferieur, ar-alkylthio inférieur, ar-alkylsulfonyle inférieur, arylsulfonyle, alkylsulfonylamino inférieur, arylsulfonylamino ou hétérocyclique substitués en tant que substituant de R1 et le groupe hétérocyclique contenant de l'azote substitué en tant que R6 ont chacun au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, les groupes hydroxyle protégés ou non-protégés, les groupes amino protéges ou non-protégés, les groupes carboxyle protégés ou nonprotéges, les groupes alkyle inférieur non-substitués, les groupes alkyle inférieur substitués par un groupe hydroxyle protégé ou non-protege, les groupes aryle non-substitués ou substitués par halogène, les groupes aroyle non- substitués ou substitués par halogène, les groupes alcoxy inférieur nonsubstitués, les groupes alcoxy inférieur substitués par un groupe alcoxy inférieur, les groupes acyle inférieur, les groupes ar-alkyle inférieur, les groupes ar-alcényle inférieur, les groupes hétérocycliques, les groupes hétérocycliques- CO-, le groupe oxo, les groupes alkylsulfonyle inférieur et les groupes arylsulfonyle; et le groupe amino substitué en tant que substituant de R1 et le groupe amino substitué en tant que R6 ont chacun au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par les groupes hydroxyle protégés ou non-protégés, les groupes alkyle inférieur non-substitués, les groupes alkyle inférieur substitués par un groupe carboxyle ou hydroxyle protégé ou non-protégé, les groupes cycloalkyle, les groupes aryle, les groupes acyle inférieur, les groupes ar-alkyle inférieur, les groupes hétérocycliques, les groupes hétéro- cycliques-CO- non-substitués ou substitués par oxo, le groupe adamantyle, les groupes alkylsulfonyle inférieur et les groupes arylsulfonyle, à la condition que soient exclus les composés dans lesquels R1 représente un groupe phényle qui peut être, de façon facultative, substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alkyle inférieur, alkylène-dioxy inférieur, alcoxy inférieur ou hydroxyle protégé ou non-protégé et R6 représente -NR7R8, o R7 représente un groupe ar-alkyle inférieur ou hétérocyclique, et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R7 et R8 forment, lorsqu'ils sont pris avec l'atome de N, -N N-+CH2 it R o R9 représente un groupe aryle ou hétérocyclique et i vaut 0 ou est un nombre entier 10 10 allant de 1 à 3, -N N-+CH2+ -C0R10 o RI représente un groupe aryle, hétérocyclique ou -N-hétérocyclique et R8 et i ont les mêmes signifi- R8 cations que celles définies ci-dessus, -N OH R12 1il 1î R o R11 représente un groupe aryle, -N -2 o R12 représente un groupe carboxyle ou un groupe alcoxyinférieur carbonyle,ou o R12 a la même signification que celle définie ci-dessus et les composés dans lesquels R1 représente un groupe phényle non- substitué ou substitué par alkyle inférieur, et R6 représente un groupe di-alkyl- inéreuramno -N,-N o NO inférieur-amino, -, - ou N 0 %_/ tous les groupes hétér2cvcliques c:--essus Étart choisis dans le groupe constitué par les groupes hetérocycliques contenant de l'azote mentionnés dans la définition de R6 et les groupes furyle, thiényle, benzothienyle, pyranyle, isobenzofuranyvle, oxazolyle, benzofuranyle, indolyle, benzimidaz>lyle, benzoxa- zolyle, benzothiazolyle, quinr.x-!yle, di'ydro- quinoxalyle, dihydro-2,3 benzothiényle, dihydro-2,3 benzopyrrolyle, dihydro-2,3 4H-thia-1 naphtyle, dihydro-2,3 benzofuranylebenzo[b] dioxanyle, imidazo[2,3-a]pyridyle, benzo[b]pipérazinyle, chroményle, isothiazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, pyridazinyle, isoindolyle et isoquinolyle. A ce propos, l'agent d'amélioration de la fonction cérébrale mentionné ici désigne un agent d'amélioration de la fonction cérébrale ayant non seulement les effets que possèdent les agents classiques d'amélioration de la fonction cérébrale, par exemple, sur les séquelles de l'encéphalopathie ischémique et de l'apoplexie cérébrale, mais également des effets thérapeutiques ou prophylactiques sur l'amnésie et les démences (par exemple, la démence cérébro-vasculaire, la démence sénile et la démence d'Alzheimer). - Dans la présente description, les expressions suivantes ont les définitions suivantes sauf indication contraire. - L'expression "atome d'halogène" signifie, par exemple, un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome et un atome d'iode; l'expression "groupe alkyle inférieur" signifie des groupes alkyle en C1_6, tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert.-butyle, pentyle, hexyle et similaires; - l'expression "groupe alcoxy inférieur> signifie des groupes (alkyl en C1_6)-O-; l'expression "groupe alkylthio inférieur" signifie des groupes (alkyl en C1_6)-S-; l'expression "groupe alcényle inférieur," signifie des groupes alcényle en C2_6, tels que vinyle, propényle, butényle, pentenyle, hexényle et similaires; l'expression "groupe alcényloxy inférieur" signifie des groupes (alcényle en C2_6)-O-; -. l'expression "groupe cycloalkyle" signifie des groupes cycloalkyle en C3_6, tels que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et similaires; l'expression "groupe aryle" signifie des groupes phényle, naphtyle, indanyle et indényle; - l'expression "groupe aryloxy" signifie des groupes aryl-O-; - l'expression "groupe ar-alkyle inférieur" signifie des groupes ar-alkyle en Cl-4, tels que benzyle, diphénylméthyle, trityle, phénéthyle et similaires; - l'expression "groupe ar-alcoxy inférieur" signifie des groupes ar-(alkyl en C1_4)-O-; - l'expression "groupe ar- alkylthio inférieur" signifie des groupes aryl-(alkyl en Cl_4)-S-; - l'expression "groupe alkylenedioxy inférieur" signifie des groupes alkylènedioxy en C1_4, tels que méthylenedioxy, éthylènedioxy et similaires; - l'expression "groupe acyle inférieur" signifie des groupes acyle en C1_6, tels que formyle, acétyle, butyryle et similaires; - l'expression "groupe aroyle" signifie des groupes aryl -CO-; - l'expression "groupe alkylsulfonyl inférieur" signifie des groupes (alkyl en C1_6)-S02; - l'expression "groupe arylsulfonyle" signifie des groupes aryle-SO2-; - l'expression "groupe ar-alkylsulfonyle inférieur" signifie des groupes aryl-(alkv' en C1-6)-S02-; - l'expression "groupe alkylsulfonyloxy inférieur" signifie des groupes (alkyl en C!_6)-SO2-0-; - l'expression "groupe arylsulfonyloxy" signifie des groupes aryl-S02-O-; - l'expression "groupe alkylsulfonylamino inférieur" signifie des groupes (alkyl en C1_6)- S02-NH-; - l'expression "groupe arylsulfonylamino" signifie des groupes aryl-SO2NH; - l'expression "groupe di-alkyl inférieur-amino" signifie des groupes di-(alkyl en C1_6)-NH-; et - l'expression "groupe ammonio" signifie des groupes tri-alkyl inférieur-ammonio, tels que triméthylammonio, triéthylammonio; - l'expression "groupe alcoxy inférieur carbonyle* signifie des groupes (alkyl en C1_6i)-0-CO- et similaires. Les groupes protecteurs de groupe hydroxyle, de groupe carboxyle et de groupe amino comprennent les groupes protecteurs classiques de groupe hydroxyle, de groupe carboxyle et de groupe amino, qui sont décrits dans substitué ou non-substitué. Les sels des dérivés d'éthanediol-l,2 représentés par la formule générale [I] peuvent être n'importe quels sels pharmaceutiquement acceptables. Ils comprennent, par exemple, les sels avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et similaires; les sels avec des acides carboxyliques, tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide aspartique et similaires; les sels avec des acides sulfoniques, tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide benzenesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide naphtalènesulfonique et similaires; et les sels avec des métaux alcalins, tels que le sodium, le potassium et similaires. Lorsque les dérivés d'éthanediol-l,2 de formule générale [I] ou leurs sels présentent des isomères (par exemple, isomères optiques, isomères géométriques, tautomères), tous ces isomères sont compris dans la présente invention. Egalement, les hydrates, les solvates et toutes les formes cristallines des composés de la présente invention sont compris dans la présente invention. Ensuite, on décrit un procédé de fabrication des dérivés d'éthanediol-l,2 de formule générale [I] ou de leurs sels. Les dérivés d'éthanediol-l,2 de formule générale [I] ou leurs sels peuvent être obtenus par des procédes connus en soi ou leurs combinaisons appropriées, par exemple, par les procédés de fabrication suivants. -O Procédé de Fabrication 1 4 R I 6 O0 R 3 4 \i [IIT! ou son sel R R 1 / \C 3 1 I3 6' R -CHCHR 3R -CHCH-OC±-R ou I! Ea OH R IHO-R; [Ia] ou son sel [IIIa] ou son sel Procédé de Fabrication 2 R4 HO+C--OR13 IR5m 0 R 3 4 O R3 [IV] ou son sel R IR R -CHCHR > R -CHCH-OC±-OR OH R - I [V] ou son sel R R R3 R4 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 1 1 3 _ _ _ _ _ _ _ _ > R -CHCH-O*C±-OR3 OR2a R5 [VI] R3 R4 R3 R4 I Agent d'halogénation -CHCH-O Y R -CHCH-OC±-OH R CHCH-Oi -- 1 2a 5M ou Agent de 1 2a 5M OR a R sulfonylation OR R [VIIi ou son sel [VIII] H-R6b [IX] ou son sel R3 R4 > RE -o R6b )R -CHCH-OiC) R hR2a 15m [Ib] ou son sel [Ilb] ou son sel Procédé de Fabrication 3 R4 HOtC--OH M O R 3 4 [X] ou son sel R R 1- HC / \3 1 I I R -CHCHR > R -CHCH-O*C±-OH I IR"' [II] OH R [XI] ou son sel R3 R4 Agent de sulfonylation R R > R -CHCH-OiC--Y [ 5m R b[IX] OH R / OH R5 \ H-R6 [zx] / [XII] ou son sel ou son sel R3 R4 H-R6b [IX] 3 4 i 1 I ou son sel -CHCH-OO-* -CHCH-O9C--Y R l cR2a 15M I 2 Iel ORR OR R [XIII] [Ic] ou son sel Procédé de Fabrication-4 R3 R4 1! 2 X MgCH-O*C ±-X M m R3 R4 R'-CHO [XV] > R1 2 R CHO R -CH-CH-O C*±=X [XIV] OH R [XVIJ ou son sel H-R6b [IXI 3 4 [IX] R R ou son sel 1 6b R -CHCH-O*C)--R I I! r OH R [Ib] ou son sel Dans les szrhma3 rcion cC-, e5us, - R1,, R, R4, R, R R6 et n ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus; - R2a représente le même groupe protecteur d'hydroxyle que dans la définition de R2; - R6a représente le même groupe he-erLcyzliiue contenant de l'azcte, su it -cu r-nsustitué, que dans la définition de R6, à la ccndition que le groupe hetérocyclique présente une valence libre sur un atome de carbone formant le noyau hétérocyclique; - R6b représente le même groupe hetérocyclique contenant de l'azote, substitué ou non- substitué, que dans la définition de R6, à la condition que le groupe hétérocyclique contenant de l'azote présente une valence libre sur un atome d'azote formant le noyau hétérocyclique, ou un groupe amino substitué ou non-substitué; - R13 représente le même groupe protecteur d'hydroxyle que dans la définition de R2; - xi et X2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'halogène; - Y représente un groupe éliminable, tel qu'un atome d'halogène, un groupe alkylsulfonyloxy inférieur, un groupe arylsulfonyloxy ou similaires; _ ya représente un groupe arylsulfonyloxy; et - m représente un nombre entier allant de 1 à 6. Comme sels des composés des formules générales [III], [IIIa], [IV], [V], [VII], [IX], [X], [XI], [XII], [XVI], [Ia], [Ib], [Ic] et [Id], on peut peut mentionner les mêmes sels que les sels des composés de la formule générale [I]. Chacun des procédés de fabrication ci-dessus va maintenant être décrit. Procédé de Fabrication 1 On fait réagir un composé de formule générale [II] avecun composé de formule générale [III], ou son sel, ou un composé de formule générale [IIIa], ou son sel, en présence ou en l'absence d'une base, pour obtenir un composé de formule générale [Ia] ou son sel. Le solvant à utiliser dans cette réaction peut être n'importe quel solvant à moins qu'il ait une influence défavorable sur la réaction. On peut mentionner, par exemple, des hydrocarbures aroma- tiques, tels que le benzène, le toluène, le xylène et similaires; des sulfoxydes, tels que le diméthyl- sulfoxyde et similaires; des amides, tels que le N,N-diméthylformamide et similaires et des éthers, tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne et similaires. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux ou davantage. Il est également possible d'utiliser le composé de formule générale [III] ou [IIIa] en tant que solvant. Comme base à utiliser de façon facultative, on peut mentionner, par exemple, l'hydrure de sodium, le sodium métallique et le tert.-butylate de potassium. Dans la réaction, le composé de formule générale [III], ou son sel, ou le composé de formule général [IIIa] ou son sel, est -utilisé en une quantité de 1-100 moles, de préférence, de 1-10 moles, par mole du composé de formule générale [II]. La base en tant que composant facultatif, est utilisée en une quantité de 0,01-1,2 mole par mole du composé de formule générale [II]. Cette réaction peut être effectuée habituel- lement à 20-150 C, de préférence, 70-90 C, pendant 1 minute à 24 heures, de préférence, 5 minutes à heures. - Procédé de Fabrication 2 (1) On fait réagir un composé de formule générale [II] avec un composé de formule générale [IV], ou son sel, en présence ou en l'absence d'une base, pour obtenir un composé de formule générale [V], ou son sel. Cette réaction peut être effectuée de la même manière que celle décrite dans le Procédé de Fabrication 1. Le composé obtenu de formule générale [V], ou son sel, peut être utilisé dans la réaction ultérieure sans être isolé. (2) Le composé de formule générale [V], ou son sel, est soumis à une réaction classique de protection du groupe hydroxyle, pour obtenir un composé de formule générale [VI]. Le composé obtenu de formule générale [VI] peut être utilisé dans la réaction ultérieure sans être isolé. Ensuite, le- composé de formule générale [VI] est soumis à une réaction pour l'élimination sélective du groupe protecteur d'hydroxyle, pour obtenir un composé de formule générale [VII], ou son sel. Le composé obtenu de formule générale [VII], ou son sel, peut être utilisé dans la réaction ultérieure sans être isolé. Ces réactions peuvent être effectuées conformément à des méthodes connues en soi, par exemple, à la méthode décrite dans "Protective Groups in Organic Synthesis" [Theodra W. Green, 1981, John Wiley & Sons, Inc], ou à une méthode analogue à celle-ci. La combinaison des groupes protecteurs d'hydroxyle (R13 et R2a) à utiliser dans ces réactions peut être choisie d'une manière appropriée. (3) On fait réagir le composé de frmu!e générale [VII], ou son sel, avec un agent d'halogénation ou un agent de sulfonylation, dans un solvant, en presence ou en l'absence d'une base, pour obtenir un composé de formule générale [VIII]. Le solvant à utiliser dans La reaction peut être n'importe quel solvant, à moirns qu'il ait une influence défavorable sur la réaction. On peut mentionner, par exemple, des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme et similaires; des éthers, tels que le tétrahydro- furanne, le dioxanne et similaires; des nitriles, tels que l'acétonitrile et similaires; et des amides, tels que le NN-diméthylformamide et similaires. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux ou davantage. Comme base à utiliser de façon facultative, on peut mentionner, par exemple, des bases organiques et minérales, telles que la triéthylamine, la diisopropyléthylamine, le diaza-l,8 bicyclo[5.4.0]- undécène-7 (DBU), la pyridine, le tert.-butylate de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrure de sodium et similaires. Comme agent d'halogénation, on peut mentionner, par exemple, l'oxychlorure de phosphore, l'oxybromure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle et similaires. Comme agent de sulfonylation, on peut mentionner, par exemple, le chlorure de méthane- sulfonyle, le chlorure de p-toluenesulfonyle et similaires. Chacun parmi l'agent d'halogénation, l'agent de sulfonylation et la baseben tant que composant facultatif, est utilisé en une quantité d'au moins 1 mole, de préférence, 1-2 moles, par mole du composé de formule générale [VII], ou de son sel. Cette réaction peut être effectuee habituel- lement à une température allant de -10CC à 100 C, de préférence, de O C à 40 C, pendant 10 minutes à 30 heures. Le composé obtenu de formule générale [VIII] peut être utilisé en tant que tel dans la réaction ultérieure sans être isolé. (4) On fait réagir le composé de formule générale [VIII] avec un composé de formule générale [IX], ou son sel, en présence ou en l'absence d'un catalyseur, en présence ou en l'absence d'une base, pour obtenir un composé de formule générale [Ib], ou son sel. Le solvant à utiliser dans la réaction peut être n'importe quel solvant, à moins qu'il ait une influence defavorable sur la réaction. On peut mentionner, par exemple, les mêmes solvants que ceux mentionnés au point (3) du Procéde de Fabrication 2. Comme catalyseur à utiliser de façon facultative, on peut mentionner, par exemple, l'iodure de potassium, l'iodure de sodium et similaires. Le catalyseur est utilisé en une quantité de 0,1-1 mole par mole du composé de formule générale [VIII]. Comme base à utiliser de façon facultative, on peut mentionner, par exemple, les mêmes bases que celles mentionnées au point (3) du Procédé de Fabrication 2. Chacun parmi le composé de formule générale [XI], ou son sel, et la base, en tant que composant facultatif, est utilisé en une quantité d'au moins 1 mole, de préférence 1-20 moles, par mole du composé de formule générale [VIII]. Cette réaction peut être effectuée habituel- lement à 10-150 C, de préférence, 20-100 C, pendant minutes à 20 heures. Procédé de Fabrication 3 (1) On fait réagir un composé de formule générale [II] avec un composé de formule générale [X], ou son sel, en présence ou en l'absence d'une base, pour obtenir un composé de formule générale [XI], ou son sel. Cette réaction peut être effectuée conformément à la même méthode que celle mentionnée au Procédé de Fabrication 1. (2) On fait réagir un composé de formule générale [XI], ou son sel, avec un agent de sulfonylation, dans un solvant, en présence ou en l'absence d'une base, pour obtenir un composé de formule générale [XII], ou son sel. Le solvant à utiliser dans cette réaction peut être n'importe quel solvant, à moins qu'il ait une influence défavorable sur la réaction. On peut mentionner, par exemple, les mêmes solvants que ceux mentionnés au point (3) du Procédé de Fabrication 2. Comme base à utiliser de façon facultative, on peut mentionner, par exemple, les mêmes bases que celles mentionnées au point (3) du Procédé de Fabrication 2. Comme agent de sulfonylation, on peut mentionner, par exemple, le chlorure de p-toluène- sulfonyle et similaires. Chacun parmi l'agent de sulfonylation et la base en tant que composant facultatif, est utilisé en une quantité d'au moins 0,95 mole, de préférence, 1-2 moles, par mole du composé de formule générale [XI], ou de son sel. Cette réaction peut être effectuée habituel- lement à une température de -10 à 1000C, de préfé- rence, de 0OC à 40 C, pendant 10 minutes à. 30 heures. Le composé obtenu de formule générale [XII], ou son sel, peut être utilisé dans la réaction ultérieure sans être isolé. (3) Le composé de formule générale [XII], ou son sel, est soumis à une réaction classique de protection du groupe hydroxyle, pour obtenir un composé de formule générale [XIII]. La réaction peut être effectuée conformément à des méthodes connues en soi, par exemple, à la méthode décrite dans "Protective Groups in Organic Synthesis" [Theodra W. Green, (1981), John Wiley & Sons, Inc], ou à une méthode analogue à celle-ci. Le composé obtenu de formule générale [XIII] peut être utilisé dans la réaction ultérieure sans être isolé. (4) On fait réagir un composé de formule générale [XII], ou son sel, ou un composé de formule générale [XIII], avec un un composé de formule générale [IX], ou son sel, en présence ou en l'absence d'une base, pour obtenir un composé de formule générale [Ic], ou son sel. Cette réaction peut être effectuée selon la même méthode que celle décrite au point (4) du Procédé de Fabrication 2. Procédé de Fabrication 4 (1) On fait réagir un composé de formule géenérale [XIV] avec un composé de formule générale [XV], pour obtenir un composé de formule générale [XVI], ou son sel. Le solvant à utiliser dans cette réaction peut être n'importe quel solvant, à moins qu'il ait un influence défavorable sur la réaction. On peut mentionner, par exemple, des éthers, tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et similaires; et des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène et similaires. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux ou davantage. Dans cette réaction, le composé de formule générale [XV] est utilisé en une quantité de 0,8-100 moles, de préférence, de 9,8-10 moles, par mole du composé de formule générale [XIV]. Cette réaction peut être effectuée habituel- lement à une température de -78 c à 100 C, de préférence, de -78 C à 500C, pendant 5 minutes a 24 heures. Le composé obtenu de formule générale [XVI], ou son sel, peut être utilisé dans la réactionultérieure sans être isolé. A ce propos, le composé de formule générale [XV] à utiliser dans cette réaction peut être obtenu conformément à une méthode connue en soi, par exemple, la méthode décrite dans Bull. Soc. Chim. Fr., 1967 (5), pages 1533-40. (2) On fait réagir le composé de formule générale [XVI], ou son sel, avec un composé de formule générale [IX], ou son sel, en présence ou en l'absence d'une base, pour obtenir un composé de formule générale [Id], ou son sel. Le solvant à utiliser dans cette réaction peut être n'importe quel solvant, à moins qu'il ait une influence défavorable sur la réaction. On peut mentionner, par exemple, des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme et * similaires; des éthers, tels que le tétrahydro- furanne, le dioxanne et similaires; des alcools, tels que l'éthanol, le propanol, le butanol et similaires; des nitriles, tels que l'acétonitrile et similaires; et des amides, tels que le N N-diméthylformamide et similaires. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux ou davartage. Comme base à utiliser de façon facultative, on peut mentionner, par exemple, les mêmes bases que celles mentionnées au point (3) du Procédé de Fabrication 2. Chacun parmi le composé de formule e;er.ale [IX], ou son sel, et la base, en tant que compo:ant facultatif, est utilisé en une quantité d'au moins 1 mole, de préférence 1-20 moles, par mole du composé de formule générale [XVI], ou de son sel. Cette réaction peut être habituellement effectuée à 10-1500C, de préférence, 20-100lcC, pendant minutes à 20 heures. Dans les procédés de fabrication ci-dessus, les réactifs ou la base peuvent être également utilisés en tant que solvant, selon la nature des réactifs ou de la base. Dans les procédés de fabrication ci-dessus, lorsque les composés de formules générales [II], [III], [IIIa], [IV], [V], [VI], [VII], [VIII], [IX], [X], [XI], [XII], [XIII], [XIV], [XV] et [XVI], présentent des isomères (par exemple, isomères optiques, isomères géométriques, tautomères), les composes peuvent être utilisés sous n'importe quelle forme isomère. De plus, les composés peuvent être utilisés sous la forme d'hydrate, sous la forme de solvate ou sous n'importe quelle forme cristalline. Lorsque les composés des formules générales [II], II], [IIIa], [IV], [V], [VI], [VII], [VIII], [IX], [XII], [XIII], [XIV], [XV], [XVI], [I], [Ia], [Ib], [Ic] et [Id] présentent un groupe hydroxyle, un groupe amino ou un groupe carboxyle, il est possible de protéger au préalable ces groupes par un groupe protecteur classique et d'éliminer, après la réaction, le groupe protecteur, si nécessaire, conformément à des méthodes connues en soi. Les composés ainsi obtenus puvrent être soumis a des techniques classiques d'isolement et de purification, telles que la chromatographie sur colonne, la cristallisation, la distillation, l'extraction et similaires. On peut convertir les dérivés d'ethane- diol-l,2 de la formule générale [I], ou leurs sels, en d'autres dérivés d'éthanediol-l,2 de a fowaatle générale [I], ou leurs sels, en soumettant les premiers dérivés à une combinaison appropriée de réactions connues en soi telles qu'une réaction d'oxydation, une réaction de réduction, un réaction d'addition, une réaction d'acylation,. une réaction d'alkylation, une réaction de sulfonylation, une réaction de désacylation, une réaction de substitution, une réaction de déshydratation, une réaction d'hydrolyse, et similaires. Les composés de la formule générale [II], qui sont les matières de départ pour l'obtention des composés de la présente invention, peuvent être obtenus par des procédés connus en soi, par exemple, par le procédé décrit dans JACS, Vol. 87, page 1353 (1965) et par le procédé décrit dans Shin Jikken Kagaku Koza, vol. 14, page 579 (1977), Maruzen. Les composés de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisés en tant que médicaments, peuvent être mélangés d'une manière appropriée avec des excipients, tels qu'une charge,-un support, un diluant et similaires, et ils peuvent être placés sous la forme de comprimés, capsules, poudres, granulés, granulés fins, pilules, suspensions, émulsions, liquides, sirops, injections, etc., conformément à des méthodes classiques. Ces médicaments peuvent être administrés par la voie orale ou parentérale. La voie de dosage, la dose et le nombre d'administrations peuvent varier d'une manière appropriée en fonction de l'âge, du poids et des symptômes du patient, mais, dans le cas d'une administration orale, on peut généralement administrer 0,01-500 mg du présent composé, par jour, à un patient adulte, en une ou plusieurs fractions. Les activités pharmacologiques de composés représentatifs de la présente invention vont maintenant être décrites. Les numéros des composés d'essais utilisés dans les essais pharmacologiques suivants se rapportent aux numéros des composés présentés dans les Exemples de Fabrication figurant dans ce qui suit. 1. Effet d'un composé d'essai sur l'hypoxie. Un composé d'essai dissous dans du sérum physiologique (100 mg/kg) a été administré par voie orale à des souris femelles ddY (âgées de 5-6 semaines, chaque groupe comprenant 10 souris). Une heure (ou 30 minutes*) après l'administration, chaque souris a été placée dans une chambre en verre de 300 ml, et on a fait passer un mélange gazeux constitué par 4% d'oxygène et 96% d'azote à travers la chambre, à un débit de 5 litres/minute. On a mesuré le temps écoulé entre le moment o l'on a commencé à faire passer le gaz à travers la chambre jusqu'à la mort de chacune des souris. A un groupe de souris témoins, on a administré par voie orale du sérum physiologique seulement. L'activité antihypoxique du composé d'essai a été calculé à partir de la formule suivante: Temps moyen de survie des souris du groupe auquel on a administré le composé d'essai x 100 (%) Temps moyen de survie des souris du groupe témoin Les résultats sont présentés dans le Tableau 1. Tableau 1 Activité Act viLu- Composé antihypoxique Composé antihypoxique NO (%) N (%) 1 155 48 163- 2 119 49 151 3 245* 54 137 9 113 55 207 14 184* 56 182 194* 58 133 16 116 61 184* 19 168* 62 127 23 241* 67 247* 27 201* 71 147 33 224* 83 177* 34 221 84 175* 36 139 86 130* 37 148 87 179 42 194 89 156* 46 150* 92 169 47 165* 95 164 *06I ZSZ. *LL' úOZ *981 T5Z iL61 *ST. OSZ *9LI 561 PZI LCZ *ttT 881 8ZI 9DZ *ESI L81 651 úEZ UT T81 OSI 6EZ 9LTI 081 úZI 8úZ S9T L91 6tI LEZ 58T EST LLT 9EZ 08T ZST OST ZEZ Z8T ISI 9tZ IúEZ *Z9 6ú1 LLI 08Z *E9T LET EZI 6ZZ TIOZ DúT tpt, 8ZZ *úET ZúT *LST SZZ *L9T 1Eú SST tZZ 8T 6ZI *6PT úZZ *ZLT 9ZT *ZST ZZZ ZLI SZI *ú8T TZZ *OVT úZT *E81 OZZ *ZVT ZZT *ZZZ 61Z *6tT IZI *LST 81TZ Z9T OZI L61 SIZ *SLT 6TT 6tl úTZ *09T DOT *LLI TTZ *OIT ZOT *StT 60Z *TLT OOT *ZtZ 80Z *D9T 86 *9úT LOZ *SET L6 *9LT OZ.9LT 96 anb.xocqJTque oN enb-xod-fqT3(| oN 93ITATIOV ?sodmoo 934ATF3,V ?sodmoo (aiTns) L neIlquú f7Z Tableau 1 (suite) Composé Activité Composé Activité N N antihypoxique N antihypoxique . {%) (%) 256 154 342 157* 259 155* 343 160* 260 124 344 268* 261 126 345 185* 271 150* 347 162* 272 185* 348 251* 279 198 349 209 282 160* 350 147* 283 183 353 132* 289 157* 357 189* 302 182* 358 211* 303 168 365 155* 309 198* 368 135* 312 221* 369 143* 313 154* 375 156* 320 212* 377 221*. 325 217* 383 293* 327 160* 385 161* 330 242* 386 169* 332 230* 387 228* 334 246* 388 213* 336 224* 390 248* 337 309* 394 241* 338 144* 396 316* 339 131* 398 171* 340 163* 405 137* Remarque: * Les souris ont été placées dans la chambre minutes après l'administration, au lieu d'une heure après l'administration. 2. Effet des composés d'essai sur l'anmnésie (1) Amnésie induite par choc électroconvulsif (ECS)À Un composé d'essai dissous dans du sérum physiologique a été administré par voie intrapéri- tonéale à des souris mâles ddY (âgées de 5-6 semaines, chaque groupe comprenant 10 souris). L'épreuve d'acquisition de la tâche d'évitement passif a été effectuée 1 heure après l'administration. Chaque souris a été placée dans le compartiment clair d'un appareil d'évitement passif du type à traversée de deux compartiments, consistant en un compartiment clair et en un compartiment sombre (MPA-100M, fabriqué par Muromachi Kikai). Lorsque la souris pénétrait dans le compartiment sombre, la porte à guillotine du compartiment sombre était fermée; au bout de 0,5 seconde, un choc impossible a éviter (1,6 mA, 3 secondes) était délivré par le fond. Immédiatement après, un ECS (25 mA, 0,5 seconde) était appliqué à travers les deux yeux de la souris. Au bout de 24 heures, dans l'épreuve de rétention, la souris était placée à nouveau dans le compartiment clair, et l'état latent de réponse pour que la souris pénètre dans le compartiment sombre était mesuré. Si la souris évitait d'entrer pendant plus de 300 secondes, un score plafond de 300 secondes lui était attribué. Un groupe de souris témoins, auquel on avait administré par voie intrapéritonéale du sérum physio- logique seulement, a également été soumis de la même manière à la mesure de l'état latent de réponse. L'activité anti-amnésique est la valeur moyenne des états latents de réponse des 10 souris et exprimée par les symboles suivants: ?647079 -: 0-60 secondes +: 61-100 secondes ++ 101-150 secondes +++: 151-300 secondes. Les résultats sDnt pr ents fdns la Tableau 2. Tableau 2 Composé Dosage Pctivité NO (mg/Kg) anti mnésique 2 3 + 3 3. 8 3 + 3 ++ 19 3 + 23 10 + 29 3 + 44 10 3++ 48 3 ++ 52 3 + 53 3 ++ 58 10 ++ 61 3 ++ 67 3 ++ 3 ++ 76 3 ++ 178 3 ++ 3 ++ 159 3 + 3 ++ 3 ++ 176 3 ++ 189 3... Tableau 2 (suite) 228 10 + 229 3 + 235 10 + 237 3 ++ 239 10 + 243 3 ++ 252 3 +++ 261 3 + 266 3 ++ 315 3 ++ 316 3 + 319 10 ++ (2) Effet des composés d'essai sur l'amnésie induite par le cycloheximide Il a été rapporté par Yamazaki et al. [Drugs, Mind and Action, vol. 3, pages 127-136 (1983)] que le cycloheximide contrarie le processus de recouvrement de la mémoire de la souris. L'essai suivant a donc été effectué. Un essai a été effectué conformément à la méthode décrite dans "Drugs, Mind and Action, vol. 3,pages 127-136 (1983)" et "Folia Pharmacologica Japonica, vol. 89, pages 243-252 (1987)". Comme appareil d'essai, on a utilisé une boite d'entraînement à l'évitement passif du type à descente. C'était une boîte en résine acrylique noire de 22 cm x 22 cm x 21 cm (hauteur), dont la partie de plancher consistait en une grille en acier inoxydable et qui présentait, à l'un des coins de la grille de plancher, une plate-forme de 7 cm x 7cm x 2 cm (hauteur). Du cycloheximide a été dissous dans du sérum physiologique, et injecté par voie sous-cutanée à raison de 120 mg/kg à des souris mâles ddY (âgées de -6 semaines, chaque groupe comprenant 10 souris). Dans une épreuve d'acquisition, 15 minutes après l'administration, chaque souris a été placée sur la plate-forme de l'appareil d'essai ci-dessus. Dès que la souris descendait de la plate- forme, un courant de 2 mA était délivré pendant 2 secondes, après quoi la souris était immédiatement ramenée à sa cage de refuge. Un essai de rétention a été effectué 24 heures après l'acquisition. A chaque souris qui avait été traitée par le cycloheximide, on a administré par voie orale un composé d'essai dissous dans du sérum physiologique; 30 minutes après l'administration, la souris était à nouveau placée sur la plate- forme, et l'état latent de réponse pour que la souris descende était mesuré. Si la souris évitait de descendre pendant plus de 300 secondes, un score plafond de 300 secondes lui était attribué. Un groupes de souris témoins, auquel seul du sérum physiologique avait été administré par voie orale, a également été soumis à la mesure de l'état latent de réponse, de la même manière. L'activité anti-amnésique a été considérée comme étant 1 valeur moyenne des états latents de réponse des 10 souris et exprimée par les symboles suivants: -: 0-60 secondes +: 61-100 secondes ++: 101-150 secondes +++: 151-300 secondes. Les résultats sont présentés dans le Tableau 3. Tableau 3 Composé Dosage Activité N | (mg/Kg) antiamnésique 1 3 ++ 7 10 + 9 10 + 14 3 +++ 3 +++ 16 10 + 3 + 28 10 + 42 3 + 48 3 ++ 49 3 ++ 54 3 ++ 56 3 + 3 +++ 3 ++ 82 3 ++ 83 3 + 84 - 10 ++ 3 ++ 10 ++ 112 3 +++ 113 3 ++ 3 +++ 147 3 +++ 151 3 +++ 153 3+ 10 + 178 3 +++ Tableau 3 (suite) 181 10 ++ 194 3 + 196 3 +++ 219 3 + 220 10 ++ 221 10 + 228 3 ++ 229 10 ++ 230 3 + 232 10 ++ 233 3 + 234 3 + 235 3 +++ 238 3. + 240 3 + 241 3 ++ 242 3 ++ 244 3 ++ 245 10 ++ 246 3 ++ 248 3 ++ 251 3 +++ 252 30 ri-+ 257 3 + 260 3 + 261 3 +++ 262 3 ± 263 10 + 266 30 + 280 10 + 312 10 + 317 3 ++ 320 3 ++ Tableau 3 (suite) 324 10 ++ 325 10 ++ 333 3 + *334 3 + 338 3 ++ 339 10 + 340 3 + 341 3 + 343 10 ++ 346 3 + 350 3 ++ 351 3 + 352 3 ++ 353 3 + 358 10 ++ 360 10 + 365 3 + 367 3 +++ 368 3 + Témoin - - 3. Activité inhibitrice sur l'acétylcholinestérase Un essai a été conduit conformément à la méthode d'Ellman et al. [Biochem. Pharmacol., vol. 7, pages 88-95, 19611. Autrement dit, de l'acetylthiocholine (en tant que substrat) a été ajoutée à une solution de tampon phosphate contenant du dithio-5,5' bis- (acide nitro-2 benzoique) (DTNB), un composé d'essai, et un homogénat de cerveau de souris (en tant que source d'acétylcholinestérase). Le mélange résultant a été incubé, et la quantité d'acide thio-5 nitro-2 benzoique résultant a été mesurée par photométrie à 412 nm. L'activité inhibitrice sur l'acetylcholin- estérase du composé d'essai a été exprimée- par l'inhibition (%) lorsque la concentration finale du composé d'essai était de 10 jg/ml. Les résultats sont présentés dans le Tableau 4. Tableau 4 Composé Inhibition Composé Inhibition N (%) N (%) 6 13 78 90 30 22 83 93 34 26 86 50 37 45 89 44 38 - 36 90 52 26 97 38 47 38 103 36 48 51 113 45 54 83 165 24 22 182 38 58 45 190 76 60 71 222 83 61 89 223 74 62 78 224 36 62 225. 43 67 90 228 30 70 91 230 25 71 87 233 59 72 92 237 44 73 89 239 22 Tableau 4 (suite) Composé Inhibition Composé Inhibition N (%) N (%) 241 31 341 61 246 30 342 67 247 26 350 42 260 43 352 26 302 38 372 30 31 30 377 23 322 20 386 47 329 45 405 59 336 21 4. Toxicité aiguë Un composé d'essai dissous dans du sérum physiologique a été administré par voie intraveineuse a un groupe de 3 souris mâles ddY (âgées de 5-6 semaines), pour examiner la toxicité aiguë du composé d'essai. Comme résultat, les composés d'essais no 1, 2, 3, 6, 8, 9, 15, 16, 25, 30, 33, 34, 38, 40, 42, 44, 46, 52, 53, 54, 65, 67, 70, 71, 112, 119, 120, 126, 132, 147, 151, 159, 160, 170, 176, 178, 182, 190, 194, 209, 219, 220, 221, 229, 235, 236, 240, 251, 256, 279, 283, 309,-312, 313, 315, 316, 319, 325, 327, 337, 360, 368, 369, 375, 377, 385, 390 et 396 n'ont donné aucun cas de mort à une dose de 50 mg/kg. Les résultats d'essais ci-dessus montrent aisément que les composés de la présente invention ont une activité antihypoxique, une activité anti- amnésique et une activité inhibitrice sur l'acétyl- cholinestérase qui sontexcellentes, et qu'ils possedent une faible toxicité. Des résultats ci-dessus on deduit aisement que les agents d'amélioration de La rcnr.clion cérébrale de la présente invention sont utiles pour le traitement de la démence cérébro-vasculaire, de la démence sénile, de la démence d'Alzheimer, des séquelles de l'encéphalopathie ischémique et de l'apoplexie cérébrale. Les procédés de fabrication des composés de la présente invention sont maintenant décrits d'ine manière spécifique à l'aide d'Exemples de Fabrication. Dans les Exemples de Fabrication, le rapport de mélange de l'éluant est en volume dans tous les cas et, comme support en chromatographie sur colonne, on a utilisé un gel de silice (Kieselgel 60, Art. 7734) fabriqué par Merck Co. Les abréviations utilisées dans les Exemples de Fabrication ont les significations suivantes: Me: méthyle, Et: éthyle, i-Pr: isopropyle, t-Bu: tert.-butyle, Ac: acetyle, Ph: phényle, DPM: diphénylméthyle, Bz ': benzyle, Tr: trityle, IPA: alcool isopropylique, IPE: éther diisopropylique, PTS: acide p-toluènesulfonique. Dans les phrases et tableaux suivants, les substances indiquées entre crochets désignent des solvants utilisés dans la recristallisation. Exemple de Fabrication 1 (1) Un mélange de 10,8 g de (L)-benzoylcystine, 1,6 g de borohydrure de lithium, 2,4 g de tert.- - butanol et 180 ml de tétrahydrofuranne a été porté au reflux pendant 1 heure, puis refroidi à -oJ. On ajouté 6,1 g de bromure de benzyloxy-4 phénacyle. Le mélange a été agité pendant 30 minutes à la reze température et encore pendant 3 heures à une température allant de -40 C à -30 C. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de d'eau et 200 ml d'éther diéthylique. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau, une sciut'i- a-i e saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: toluène), pour obtenir 2,8 g de (S)-(benzyloxy-4 phényl)-i bromo-2 éthanol. (2) 2,8 g de (S)-(benzyloxy-4 phényl)-l bromo-2 éthanol ont été dissous dans un solvant mélangé de 20 ml de méthanol et 10 ml de tétrahydrofuranne. A la solution, on a ajouté une solution de 0,8 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 4 ml d'eau, avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité pendant 5 minutes à la même température et encore pendant 10 minutes à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de ml d'éther diéthylique et 50 ml d'un mélange eau- glace. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 25 ml d'éther diéthylique. L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinée a été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 1,4 g de (S)-(benzyloxy-4 phényl)-2 oxiranne. Point de fusion: 56-61 C =+52(C2CC3 Rotation optique:[ D = +5,2 (C=2, CHC13) Les composés suivants ont été obtenus de la même manière. - le (S)-(méthyl-3 phényl)-2 oxiranne [D] D = +15,70 (C=2, CHC13) - le (S)-(phénoxy-4 phényl)-2 oxiranne 5 [i] D = +12,5 (C=4, CHC13) Exemple de Fabrication 2 (1) Une solution de 23 g de (+)-diisopino- camphénylchloroborane dissous dans 30 ml de tétrahydrofuranne a été refroidie à -25 C. On y a ajouté 12 g de bromure de benzyloxy-4 phénacyle. Le mélange résultant a été agité pendant 4 heures à une température allant de -20 C à -15 C. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 150 ml d'éther diéthylique et 100 ml d'un mélange eau-glace. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: hexane: toluène = 1:2), pour obtenir 6,8 g de (R)- (benzyloxy-4 phényl)-l bromo-2 éthanol. (2) 6,0 g de (R)-(benzyloxy-4 phényl)-l bromo-2 éthanol ont été dissous dans un solvant mélangé de ml de méthanol et 25 ml de tétrahydrofuranne. On y a ajouté une solution de 1,5 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 5 ml d'eau, avec refroidis- sement par de la glace. Le mélange a été agité pendant 5 minutes à la même température et encore pendant 10 minutes à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de ml d'éther diéthylique et 100 ml d'un mélange eau- glace. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 50 ml d'éther diéthylique. L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinée a été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 3,7 g de (R)-(benzyloxy-4 phényl)-2 oxiranne. Point de fusion: 58-67 C Rotation optique: [] D = -14,40 (C=2, CHCl3) Les composés suivants ont été obtenus de la même manière. - le (R)-(méthyl-3 phényl)-2 oxiranne 27 e [] 27 = -18,6 (C=2, CHCl3) le (R)-(phénoxy-4 phényl)-2 oxiranne 25 _ 3 _ HC 25 =[]D -11,3 (C=2, CHC13) D Exemple de Fabrication 3 3,4 g de tert.-butylate de potassium ont été ajoutés à 31 ml de (N,N-diméthylamino)-2 éthanol. Le mélange résultant a été chauffé à 80 C. On y a ajouté goutte à goutte 7,7 g de (fluoro-3 phényl)-2 oxiranne en l'espace de 40 minutes. Le mélange a été agité pendant 3 heures à la même température. Le mélange réationnel a été ajouté à un mélange de 200 ml d'un mélange eau-glace et 200 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique a été séparée. A la couche organique, on a ajouté 50 ml d'eau. Le mélange a été ajusté à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche aqueuse a été séparée et mélangée avec 100 ml de chloroforme. Le mélange résultant a été ajusté à pH 11 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/ éthanol = 5/1). Le produit huileux résultant a été dissous dans 25 ml d'acétone. Du chlorure d'hydrogène gazeux a été insufflé dans la solution. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, lavés avec de l'acétone, et séchés pour obtenir 3,1 g de chlorhydrate de [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 (fluoro-3 phényl)-l éthanol (composé na 1). Point de fusion: 164-165 C [EtOH] Les composés présentés dans le Tableau 5 ont été obtenus de la même manière; Dans le Tableau 5, R1, R2, R3, R4a, R4b, R6, na et nb représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule suivante R3 R4b R -CH-CH-O-e CH n- CH -nb R OR2 R4a na nb Tableau 5 l _ Sel Point de Compos R1 R2 R3 R4a R4bR6 nanb d'additioris i no. o(.C) /Me 184-185. 2 - H H H H -N1 1 HC1 o NMe [EtOH] 174p5-175 ,. ...., g, g,,..., l,, [ SL e2CO_- 3 * aNe2C- (Forme R) EtOH] r> o 0o o -HOI]. 8, " ',,, ,.. 'a :91-S "ú91 -Hou] IDH..... . . 9 PAI-ELI HHN xnotTnHl I I MOIS{ omaod) -OD aW] 10H I I H H H H SLI- "(LI q (o-4Inr) q nuoIqeL Tableau 5 (suite) 153-154,5 8 H H H H -NO 1 1 HC1 [EtOH-. Et20] 9 [ l...O.._nu ileux o O _i-Pr "N 10.......... -N " " i-Pt 11... " " " -N/".... il._ _ _ _,, . a Tableau 5 (suite) 12 H H HI H -N 2 1 - Huileux Me 13..' 3 3 HC1 Amorphe Me 198-199 14........ 1 1 " [EtOH] Me -166 > le ' la es tt ad [IPA] CD N o Tableau 5 (:suite) _ .Me 181,5-183 16 Me H H H H -N 1 1 HC1 Me [EtOH] 1A Et----H H H SI *.,, H 201, 5-203 17 Et................[IA [IPA] 19415-196/5 18 i-Pr. Il " 1 94519. [EtOH] 251-252 19t-BU o H N 21 n [EtOH] _ _....__--- M oc o -'J Tableau 5 (suite) __...._._ Me 141-143 H H H H -N O 1 1 HCl [EtOH- Et20] 136,5-137,5 21 " "...... -N3...... [ EtOH- Et20] i-Pr 22 ", ',, -N *. _ Huileux 2 Me 23 -N 2 2 " -,Me O O C%1 [vai_ 6 I-89t aw -O xnauiflhI- IN- H H H H et. . le H.l I I- [O:1t___ -HO9] IDH.... H.. 9I ,. 0 E r_..-, 161-061 _,,.... atIs4H.. _ 6 - II - H oN H H 8Z xn I ln '. n__ a (o:Tns) ç nuaqe, Tableau 5 (suite) Ci C1_Me _ 170-171 32 H H H H -N 1 1M HC1 17 7 - Me [Me2CO] 188r5-190 33 C1i -......... " [ MeOl- Et20] Ci 156,5-157,5 o 34 Cl- " " ".. ' " [Et 011-- _2.. _.0 Ci 184-1J4,l5 | C le H i" |" 1" " " J 8@ " " | ï Ltoi] ____ _ _ _ _ _ _ _ _ _. __ _ _ _ 1,,,i J r' Tableau 5 (suite) ci 131-132 36.H H HH -NJ 1 HC1 [EtOH- Et20] C1_ cl 178 5-179,5 37 c........... " [EtOH- Et20] Me 171-172 3 8 1HN/MeH 38 |FPç-N l l 4 *| |MeLEtOH]| F 182-182,5 39 FgIEtOH] ______ "... ... tO Tableau 5 (suite) NO2M NO2__ Me 228-229 5 H H H H -N 1 1 HC1 [EtOil- N O, Me Et20] 193,5-194,5 41 _ 1 " "........ ". [EtOH] Ln CF3 168 5-169,5 42 [EtOH- 4 2)\" " ".......... [ E tOH- I. Et20] MeO 146-147 43 H I I NI I NS " 1 "1 1 " "1 "11X " S[EtOH] o -4a [HOIS] .bl,, l.. a' ILI-691 Ozu [O 1:9 -HOIS1IH "....9a. s, sas9 Dl S 5191-5 6LI. -001 [HO:I*a 1î1-or'tS.ida. êa,.isa ç [HOqH] ON IDHI HH HH o...P, E I,-,, L,___. _ E/, t- LL LogIj (a:TnnT) neq Tableau 5 (Luite) A,Me 186-186j 5 48 BzO H H H H -N1 1 HC1 186-1865 -Me [EtOHJ OCH2tC1 _ _.188-188,5 Q [EtOHIJ ........ [EtOCH] m __ _ _._ _ __ _ _ _ ___ __ __ _ _ _ _ _ _ _o C21OMe 199-199t 5 f - " dé H.. [MeOH- EtOIH] BzO == 51 B, s.s' ** s.,. ,Itu i] eux szo- oe LS,....,....., O N SS mZI-6zz -HOa'..................... ú O qap, (NawJF s._*_._04d 9 L'I\-9 t..Li -Ho;:I l SIC S N S [oz:ew [OD Zoe] o IDHI I N-H HiHH Z 191- i 16 9ION N TSt-Y6!,I IDH '0I Tableau 5 (suite) Me 217 5-218 5 56 Ph H H H H N1 1 HC1 [EtOH] -o - NMe [E tOH] Ph 138-140 57 " " "..... [EtOH- Et20] Bz 153-154 58 " ".. " " " [EtOH] 179-181 59 B B z '..... ".......AEt [EtOH] o \0 -HO4n] TI,.. E9 191-091 ZS-0S. la 't et té.. et a si 'Z9 U)., 0. , ,....... .. ....,, T9 (e'4Tns) S nuaT-ul ,, ,, s.,s,, s,,s as 19 xna)TtflH - I I ZH-c3- H H H H 09 (etlns> 5 neE>qeL- Tableau 5 (suite) 151-152,5 64 F H H H H -N O i i HC1 [EtOil- Et20] EI2J Me Me 223-225 '......-N "Me [EtOII-IPA] F 215-216 66 " ".. " "t ".. "s e" 66& M [MeOil-EtOH] ;5-181t5 67 F- . . ... ___ , OL [VdI] I "N;)@kI]..........l.. ' l & O TD 69 [61-S I] DH I \ H H H H 8 9 r-.15/891 "/t _ _ _ a ' 691-S '891 Io H H/0 8 72 Me'- -- NMe [IPA] F _ _.. ,......... 7 3 PhOte.... i. te et....162-162 5 73 PhO el 'IA [I PA] cn OPh 147;5-148;5 74. " .. .... [Me2Co- Et20O PO.. .. .. .... 2.. _ H u PhO " " " " 2 - IIui leux Lo ox %O Tableau 5 (suitu) H /N53160-160,5 76 PhO H H H -N HC1 [IPA] 192, 5-193 77 -N O \ / [MeCN] 7 9 A.... N N -N.... HC1 NMe [MeCN] o _ _. N' Tableau 5 (suite) _./M Me 1211 5-123 BzO H H H H -N 2 1 [AcQEt- -NMe Me.. _Et20] OCH2OMe 81 CH20-3 " 1..f.... H,uil eux *___ C2-- O o HO 8HO _ C2H1 179-181 82*,,,,2..........H1[t [EtOI1] 83 Me-\Oo.......... Il8 189]5-190 83 MefF0 " " " " " " "" [ IPA] (A u> Tableau (suite) 84 O H H H H 1 1 2HC1 7-1 ow " NMe [EtOH] Me 161-162;5 PhO " " "... 6 - HC1 [IPA 157, 5-159,5 86 NOo......... ' 2HC1 [EtOH] 172-173 87 O " -......... HCl 1 P ____,,, ___ mo[IPA] CD O> Tableau 5 (suite) Et 88 BzO H H H H -N" iEt - uileux -Nxt 89 N 1--, Me 222,5-223,5 89 /Me " " C -NMe [EtOH] Me Et Hu lieux " '... -NEt 20415-205 91iPr-0.-,Me 520 91 i P r-O " " " " -N e. HCI [EtOH- NMe Me2CO] o' >4 mo Tableau 5 (suite) U1LI=\Me 168,5-169 92 H H H H -NM 1 1 HCi [EtOH- _ _. .._....Me AuOEt] MeO 193-194 93 MeO-- " " le ".. te [EtOH- MeO AcOE t] o" J 154?5-156 94 S/OO [MeCNI 168,p5-169,5 """" " "" " [EtOH- AcOEt] oli 861-L 1 or w ID ...,, , . ,. 0. -6..DTD: -VadI] I::HI I1 H H H t 9 6 861-L61,,,8 (oATns) q eaq Tableau 5 (suite) -17015 BzO H H H H -N O 1 1 HC1 [EtOH- Me2CO] Me 199-199,5 101 et -N"M " " I \ Me-__ [EtOH] 1/2 102 " "... -NH2 Acide 181-182e5 fumarique 8z0 Me 194-194,5 /Me 103 *e.z fC 103 eBzO,...... n NMe HC1 [tH -N [EtOH- \Me Me CO] (Forme R) 2 OJ %O Tableau b (suite) Me Me 164-165 *f Me 104* H H H H -N1 i HC1 [EtOH- NMe (Forme R) Me2CO] _*g __ _193-194 " " "h........."... Ph " ' " " "[MeCN] (Forme R) 0% Me 1/2 Acide o )Me \ DeMe naphta- 106 *h " " ". -N--Me lènedi- Amorphe mûe sulfo- nique-1,5 -196 _ ___. Me 107*i BzO -N HCl [EtOH- -NMe Me CO] (Forme S) o> Tableau 5 (suite) Me Me 163-164,5 108 H H H H -N 1 1 HC1 [iEtOH- -N Me Me2CO] (Forme S) og*k PhOo,j.......... n ""187 5-188,5 109 "PhO-O [MeCN] (Forme S) 1/2 Acide @" Me naphta- 168-170 *hBzO. " " -N-/Me " lenedi- B.zO__O ' \Me sulfo- (décomp.) nique-1,5 i-Pr Me 111 "3 " " 'es@ -N 112 BzOQf [EtOH- BzO 'IO NMe. HC1 Me Et20] Remarques:*a: Rotation optique: -43,3 (27 C, C=3, EtOH) *b: Rotation optique: +43,3 (24 C, C=3, EtOH) *c: Obtenu par traitement du composé na 81 par l'acide ptoluenesulfonique. *d: Un groupe trityle a été utilisé comme groupe protecteur d'aminu. *e: Rotation optique: -38,9 (28 C, C=1,5, MeOH) *f: Rotation optique: 45,8" (25 C, C=1,5, MeOH) *g: Rotation optique: -38,5 (25 C, C=1,5, EtOH) *h: Obtenu par réaction d'une mole de la forme dimethylamino avec u,5 moie de naphtalènedisulfonate-l,5 de dimethyle. *i: Rotation optique: +37,3 (23 C, C=1,5, MeOH) *: Rotation optique: +40, 20 (23 C, C=1,5, MeOH) m *k: Rotation optique: +28,4' (23 C, C=1,5, EtOH) o Exemple de Fabrication 4 Un mélange de 5,00 g de benzyl-1 hydroxy-4 pipéridine, 1,97 g de tert.-butylate de potassium et 4 ml de diméthylsulfoxyde a été chauffé à 80 C. On y a ajouté goutte à goutte 2, X0 g dioxyde de styrène en l'espace de 40 minutes. Le mélange résultant a été agité pendant 3 heures à la même température. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 100 ml d'un mélange eau-glace et 80 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange a été ajusté à pH 11,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromato- graphie sur colonne (éluant: chloroforme/éthanol = 10/1). Le produit huileux résultant a été dissous dans 8 ml d'éthanol. A la solution, on a ajouté 1 ml d'une solution 6N chlorured'hydrogène sec -éthanol et ml d'éther diéthylique. Le mélange a été agité pendant 30 minutes à la température ambiante.. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, lavés avec un mélange de 2 ml d'éthanol et 2 ml d'éther diéthylique, et séchés pour obtenir 930 mg de chlorhydrate de (benzyl-1 pipéridinyloxy-4)-2 phényl-1 éthanol (composé n0 113). Point de fusion: 193-195 C Les composés présentés dans le Tableau 6 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 6, R1, R2, R3, R4, R6 et n représentent chacun un substituant ou un nombre entier. utilisé dans la formule suivante: R3 R4 R -CH-CH-O-,--CH-)--R 2n OR Tableau 6 Composé 1 R R3 R4 R6 n Sel, Point de No. d ' additior fusion ( C) -4 O Me CD --S / \180-181,5 114 H H - -{ -Bz O HC1 [IPA] N 202-204 Bz 116 '. " - 119-120 N ^o _. ' __ Tableau 6 (suite) 153-155 117 H H H i HC1 [me2co- Me EtOH] 118 1 Huileux Me N 119 "N.N- - 92-95 Me 10 HC1 Hueu -tç) Huileux> N &N Tableau 6 (suite) 78-81 121 H H Hi - [AcOEt- XN A N 129t5-131,5 122. HC1 [AcOEt- IPE] 123.... " " 157r5-159r 5 Me t Me.. 137-138! 5 124 ". " "MNC [Me2CO] C> 0.4 o "à %O Tableau 6 {suite) Me H H H 1 HC1 Huileux _.. , ...- Br 127 " 128,, le POa NO Tableau 6 (suite) 1291 HIH H v1 -5 ^. N [EtOH-IPE] (Forme S) 61-61,5 '2/,..... (Forme R) [EtON -IPE J 1,5-'2 131MeOo " " EtOli-IPE] *3N 132 1 O118-119 5 H 0% C> Tableau 6 (suite) 147,5-149 133 H H H loi 1 HC1 [IPA- H H H 0 H AcOEt] H 134 *3.... Hui.leux N (Forme 1 R) H 104,5-106,5 e *3il te g e -"N If. et IPA- H AcOEt] H H 220-221 136" "3 [EtOH- AcOEt] C, o Tableau 6 (suite) 154-156 137*3 H H H 1 IPA- H-NN1 AcOEt] H 138.. . ..N.. 2C C 241-242 N _1 -. H_o PhO 53,5-54,5 139 ".. - et N [Et 2(] 3m 1lu 1 eux " 'd.. _..J... A)O O Tableau 6 (suite) 84,5-85,5 141 PhO H H H[EOH- 1 - [EtOH- IPE] ,5-66,5 142 Me-.....,.. .. 142 me [EtOH-IPE] 68-69 143 F.. ... ..,.. .. 143 F [EtOH-IPE] Remarques:*1: Rotation optique: +23,3 (25 C, C=1, MeOH) *2: Rotation optique: -22,5 (25 C, C=1, MeOH) *3: On a effectué la réaction en utilisant un groupe trityle comme groupe protecteur d'amino. ru *4: On a effectué la réaction en utilisant un groupe formyle comme groupe protecteur d'amino. ' O Exemple de Fabrication 5 (1) Un mélange de 4,30 g de benzyl-4 hydroxyméthyl-2 morpholine, 930 mg de tert.-butylate de potassium et 4 ml de diméthylsulfoxyde a été chauffé à 800C. On y a ajouté goutte à goutte 2,5 g d'oxyde de styrène en l'espace de-20 minutes. Le mélange résultant a été agité pendant 2 heures à la même température. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 30 ml d'éther diéthylique et 30 ml d'un mélange eau-glace. La couche organique a été séparee et mélangée avec 10 ml d'eau. Le mélange a été ajusté à pH 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche aqueuse a été séparée et mélangée avec 30 ml 1D d'éther diéthylique. Le mélange a été ajusté à pH 11 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: toluene/acétate d'éthyle = 1/1), pour obtenir 2,00 g de phényl-l[(benzyl- 4 morpholinyl-2) méthoxy]-2 éthanol (composé no 144). Les composés présentés dans le Tableau 7 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 7, R1, R2, R3, R4, R6 et n représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule suivante: R3 R4 RI - CH - CH - O -t-CH-JER6 I OR2 Tab] eau 7 Composé RI R2 R3 R4 R6 n Sel Point de No. d'addition fusion (oC) Me_. H H H18 s- tlHui l eux Bz C14 146 " " l."............, " "..... _.. o 147 Pho""""""" 148 " B" Tr CD %0 Tableau 7 (suite) _ _____, -- l I1 méthoxy]-2 éthanol (composé n 151). Point de fusion: 146,5-147s0C [EtOH] Les composés présentés dans le Tableau 8 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 8, R1, R2, R3, R4, R6 et n représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule suivante: o% o c, ct4 nbtju.unj [oDzawap3 -HOuH]a pSl 951-SSI/l" " " " Ill cq oqdzouirTDH I, ,-EST TD cD rnb-i.jrewnj H HN [HO;I]aprVT H H H gSt (-) o!rij (vi1 ppl? a p ON op '1U!OdIale U LUleCEu Uou Zao a p![U--HD 4H - HZ) - Hod- o..DTD: I I (3) 7 g de (méthoxy-3 phényl)-l [(trityl-4 morpholinyl-2)méthoxy]-2 éthanol ont été dissous dans ml d'acétone. On y a ajouté 2,6 ml d'une solution 5,9N chlorure d'hydrogène sec - éthanol, avec refroi- dissement par de la glace. Le mélange a été agité pendant 2 heures à la température ambiante. Apres l'achèvement de la réaction, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 50 ml d'eau et 30 ml d'acétate d'éthyle. La couche aqueuse a été séparée et lavée avec de l'acétate d'éthyle. On y a ajouté ml de chloroforme. Le mélange résultant a été ajusté à pH 1il avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium iN. La couche organique a été séparée et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromato- graphie sur colonne (éluant: chloroforme/méthanol = 5/1), pour obtenir 1 g d'un produit huileux. Le produit huileux a été dissous dans 3 ml d'isopropanol. On y a ajouté 430 mg d'acide fumarique. Le mélange a été agité pendant 1 heure à la température ambiante. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés pour obtenir 800 mg de 1/2 fumarate de (méthoxy-3 phényl)-l [(morpholinyl-2) méthoxy]-2 éthanol (composé n 155). Point de fusion: 122-123,5 C [EtOH] Les composés présentés dans le Tableau 9 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 9, R1, R2, R3, R4, R6 et n représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule suivante: R3 R4 * I I Rl - CH - CH - O --( CH-- R6 i R2 Table I au 9 Composé Ri R2 R3 R4 R6 n e tPoint de No. d'additi.on 'l:'ion(OC) _. 1/2 147-148,5 156 BzO H H iH Aci 147-tl485 [ EtOH] NH f'umar i que 126-127 157 F """ [IPA] Exemple de fabrication 6 (1) 5,1 g de tert.-butylate de potassiumn nt été ajoutés à 105 ml d'éther mono-tert.-butylique de l'éthylène glycol. Le mélange a été chauffé à 80 0C. On y a ajouté goutte à goutte 35,0 g de (chloro-3 phényl)-2 oxiranne en l'espace d'une heure. Le mélange a été agité pendant 2 heures à la même tepnrature. Le mélange réactionnel a été ajoute à un nélange de 100 ml d'un mélange eau-glace et 100 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été soumis à une nouvelle distillation sous pression réduite, pour obtenir 37,7 g de (chloro-3 phényl)-l (tert.- butoxy-2 éthoxy)-2 éthanol huileux incolore, ayant un point d'ébullition de 140-146 C/120 Pa (0,9 mmHg). (2) 37,0 g de (chloro-3 phényl)-l (tert.- butoxy-2 éthoxy)-2 éthanol ont été dissous dans 70 ml de chlorure de méthylène. A la solution, on a ajouté 12,9 g de pyridine et 16,6 g d'anhydride acétique. Le mélange résultant a été agité pendant 24 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 150 ml d'un mélange eau-glace et 100 ml de chlorure de méthylène. Le mélange résultant a été ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogéno- carbonate de sodium et de l'eau, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 40,0 g d'acétoxy-l (chloro-3 phényl)-i (tert.-butoxy-2 éthoxy)-2 éthane. (3) 40,0 g d'acétoxy-l (chloro-3 phényl)-l (tert.-butoxy-2 éthoxy)-2 éthane ont été dissous dans ml de chlorure de méthylène. A la solution, on a ajouté 80 ml d'acide trifluoroacétique, avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité pendant 12 heures à la température ambiante. Apres l'achèvement de la réaction, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 100 ml de toluène. Le solvant a encore été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été dissous dans un mélange de 90 ml d'éthanol et 10 ml d'eau. A la solution, on a ajouté 10,7 g d'hydro- génocarbonate de sodium à la température ambiante. Le mélange a été ajusté à pH 6-7 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis concentré jusqu'à environ la moitié de son volume sous pression réduite. Au concentré, on a ajouté 100 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 50 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: toluene/acétate d'éthyle: 3/1), pour obtenir 19,4 g d'acétoxy-1 (chloro-3 phényl)-l (hydroxy-2 éthoxy)-2 éthane huileux. (4) A un mélange de 19,0 g d'acétoxy-1 (chloro-3 phényl)-I (hydroxy-2 éthoxy)-2 éthane et 95,0 ml de chlorure de méthylène contenant 9,1 ml de chlorure de méthanesulfonyle, on a ajouté goutte à goutte 16,4 ml de triéthylamine, avec refroidissement par de la glace, en l'espace d'une heure. Le mélange résultant a été agité pendant 10 minutes à la rimme temperature et encore pendant 1 heure à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de ,0 ml de chlorure de méthylène et 50,0 ml d'un mélange eau-glace. Le mélange résultant a été ajusté à pH 2,0 avec de l'acide chlohydrique 6N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 24,5 g d'acétoxy-l (chloro-3 phényl)-l (méthanesulfonyloxy-2 éthoxy)-2 éthane huileux. (5) 1,40 g d'acétoxy-l (chloro-3 phényl)-l (méthanesulfonyloxy-2 éthoxy)2 éthane a été dissous dans 7 ml de N,N-diméthylformamide. A la solution, on a ajouté 0,69 ml de N-méthylpipérazine et 1,03 g de carbonate de potassium. Le mélange a été agité pendant 3 heures à 80 C. Le mélange réactionnel a été refroidi et ajouté à un mélange de 30 ml d'un mélange eau-glace et 30 ml d'éther diéthylique. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 20 ml d'éther diéthylique. L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinée a été lavée avec de l'eau et un solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression-réduite. Le résidu ainsi obtenu a été mélangé avec 7 ml de méthanol et 45 mg de méthylate de sodium. On a laissé reposer le mélange pendant toute une nuit à la température ambiante. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 20 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'eau. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 20 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinee a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis purifiée par chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/méthanol: 10/1). Au produit huileux résultant, on a ajouté 10 r.1 d'éthanol et 1,2 ml d'une solution 6N chlorure d'hyro- gène sec - éthanol dans cet ordre. Au mélanae résultant, on a ajouté 10 ml d'éther diéthyliqae. Le mélange a été agité pendant 30 minutes. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, lavés avec un mélange de 2 ml d'éthanol et 2 ml d'éther diéthylique, et séchés pour obtenir 770 mg de dichlorhydrate de (chloro-3 phényl)-l [(méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-2 éthanol (composé no 158). Point de fusion: 211-213CC [MeOH-EtOH] Les composés présentés dans le Tableau 10 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 10, R1, R2, R3, R4, R6 et n représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule suivante: HO [ VI]-8ú 1.. . .. _9'[ xnaTTnn.... .. 091 H [VdI].,,O- / DI 09I1 aN CO HOZHD xnforrflE HH H - 6ST (Do) uo[snj uo'!4t!ppLp'ON E ap u'[olstU 9H p: __tos odwtoD Ol nea[qlCO ! IT 9H-OUHD,)O-HD-T Tableau 10 (suite) Me 163 & H H HM 2 - IHu il eux Me s,,_ 164,5 - 164...nl BzHC1 166,5 169-171 [EtOH] ---- 169-171 166 " " " " N N-Me " 2HC1 CH2C2- ! _EtOH] 167_,, -|f I104r5 - N N-DPM 105, 5 67. / _ NON-DP [ EtOH] ,' Tabl;eau 10 (suite) /e 168 H H H Me 2 - Huileux Me RMe 1/2 Acide naphtalène- 208-210 169 -N- Me disu]f.o- [MeOH-Et20] _ \Me _ nique-1,5 Me Remarque: *a: On a fait réagir 1 mole de la forme diméthylamino avec 0,5 mole de naphtalène- disulfonate-l,5 de diméthyle, pour obtenir le produit désiré. Exemple de Fabrication 7 Un mélange de 2,0 g de chlorhydrate de (benzyloxy-4 phényl)-l [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol, 500 mg de palladium sur charbon à 10 % et 10 ml de méthanol a été soumis à une hydrogénation pendant 2 heures à la température ambiante et à la pression atmosphérique. Apres l'achèvement de la réaction, le palladium sur charbon a été éliminé par filtration. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 1,4 g de chlorhydrate d'(hydroxy-4 phényl)-l [(N,N-diméthyl- amino)-2 éthoxy2-2 éthanol (composé n 170). Point de fusion: 169,5-170,5nC [EtOH] Les composés présentés dans le Tableau 11 ont été obtenus de la même manière. - Dans le Tableau 11, R1,, R, R3, R, R R6 et n représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule suivante: CD cm 1x1L 1-St_ E PLI H Lna T- T r.l! l_,,.....,, , , ,, Jú/ |H013] IDH | -N H H H | |ILIl I:)J1a. N - s. j,*... xnT-O'T rlQ OH XflY[TlhI-. s.a,,. H úLt OH (Do)uoFrslj t Iorlippe à p O0N a g ou/a,, ,1,I a S U,, _ E T,a s odo) aloI L nua q zCo [Hoi] TDF ' " H H H IL! ST-O T OH/ (Do)uotsnJo'[:lTpp, p *ON op '4ulodO U 9H ' HTU osod,,o' tIt neoTquú 9u-u---HD - O - H - H - T bu úu Tableau 11 (suite) 204,5 - *H H H N NH 2 2HC1 206,5 [MeOHi] Me 176 "- tl MHu il I eux N Meo 177 " " " N "Me HC1 151-153 -'N Me os o Exemple de Fabrication 8 0,65 ml de pyridine et 0,99 ml d'anhydride acétique ont été ajoutés à 1 g de (méthyl-3 phényl)- l[(morpholinyl-4)-2 éthoxyl-2 éthanol. Le mélange a été agité pendant 3 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été soumis à une distillation sous pression réduite pour éliminer le solvant. Au résidu, on a ajouté 20 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'eau. Le mélange a été ajusté à pH 10 avec du carbonate de potassium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/ éthanol = 30/1), pour obtenir 1 g d'acétoxy-1 (méthyl-3 phényl)-1 [(morpholinyl-4)-2 éthoxy]-2 éthane (composé n 178). Les composés présentés dans le Tableau 12 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 12, R1, R2, R3, R4, R6 et n représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule suivante: [HOIS] w. S '9LTT1H " O..S I H 1.. _. H -S'PLI aH/' sq6c H p81 aW . aw *..... 08I xno I[ rli- H H DV 6LI cme (Do) o! l' juo!-i pp, pPtP ON ap '4u. 9H2..-HD-,)O- O - HD - H H [OZIS-HOIS] '.,,.L 8I 59P1il |l il ililIl LOIaI xnal Fnl_.,,.,,"oa 8 xna Tnll - A. -. 981 00v xnz) [ Tnlt soi. [oDzew] -SSÉ11ú1 "1. "O O _ _SOY - SLIúI s OIZ- IlOH [HOI]1 S zOLOV1DH aNH H oy ú81 - S'691 aW/ Tableau 12 (suite) _ _ __ __ __- - - v 188 Ac H H X K HC1 Xuileux Remarques:*d: On a obtenu le composé indiqué en faisant réagir le composé né 174 avec de l'anhydride acétique *e: On a obtenu le compose indiqué en faisant réagir le composé n' 177 avec du chlorure de benzènesulfonyle dans la pyridine. Je% Exemple de Fabrication 9 ml d'un mélange 1:1 de chloroforme et d'eau ont été ajoutés à 3,30 g de chlorhydrate d'acétoxy-l (hydroxy-3 phényl)-l [(N,N-diméthyl- amino)-2 éthoxy]-2 éthane. Au mélange, on a ajouté 750 mg de carbonate de sodium avec refroidissement par de la glace. La couche organique a été séparée et séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 20 ml de benzène. Le mélange a été chauffé à 60 C. A la solution résultante, on a ajouté goutte à goutte une solution de 870 mg d'isocyanate d'éthyle dissous dans 5 ml de benzène en l'espace de 10 minutes. Le mélange a été agité pendant 40 minutes à la même température. Apres l'achèvement de la réaction, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/éthanol: 10/1), pour obtenir un produit huileux-. Le produit huileux a été dissous dans 10 ml d'éthanol. Du chlorure d'hydrogène gazeux a été insufflé dans la solution. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 1,90 g de chlorhydrate d'acétoxy-l [(N-éthylcarbamoyloxy)-3 phényl]-1 [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthane (composé no 189). Point de fusion: 111,5-113,5 C [Me2CO] De la même manière, on a obtenu le chlorhydrate d'acétoxy-l [(chloro-3 phénylcarbamoyl- oxy)-3 phényl]-l [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthane (composé n 190). Exemple de Fabrication 10 (1) 9,5 g de tert.-butylate de potassium ont ét- ajoutes à 92 ml d'éthylène glycol. Le mélange a été chauffé à 80CC. On y a ajouté goutte à goutte, en l'espace de 3 heures, une solution de 34,7 g de (benzyloxy-4 phényl)-2 oxiranne dissous dans 220 r..i e diméthylsulfoxyde. Le mélange résultant a été agié pendant 30 minutes à la même température. Le melange réactionnel a été refroidi à la température ambiante et ajouté à un mélange d'un litre d'un mélange eau- glace et 600 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange résultant a été ajusté à pH7 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 200 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinee a été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/ éthanol: 10/1), pour obtenir 25 g de (benzyloxy-4 phényl)-l (hydroxy-2 éthoxy)-2 éthanol. Point de fusion: 116,5-117 C [MeCN]. (2) 22,7 g de (benzyloxy-4 phényl)-l (hydroxy-2 éthoxy)-2 éthanol ont été dissous dans 140 ml de pyridine. La solution a été refroidie à -20 C. A la solution, on a ajouté 19 g de chlorure de p-toluene- sulfonyle. Le mélange résultant a été porté à 0OC et agité pendant 15 heures à la même température. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 300 ml d'un mélange eau-glace et 200 ml d'éther diéthylique. Le mélange résultant a été ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par ml d'éther diéthylique. L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinée a été lavée avec de l'acide chlorhydrique 1N, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: toluene/acétate d'éthyle: 3/1), pour obtenir 20,5 g de (benzyloxy-4 phényl)-l [(p-toluènesulfonyloxy)-2 éthoxy]-2 éthanol. (3) A un mélange de 20 g de (benzyloxy-4 phényl)-I [(p-toluenesulfonyloxy) -2 éthoxy]-2 éthanol et 40 ml de chlorure de méthylène contenant 8,2 g de dihydro-3,4 2H-pyranne, on a ajouté 2,3 g de p-toluènesulfonate de pyridinium à la température ambiante. Le mélange résultant a été porté aureflux pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante et ajouté à un mélange de 100 ml d'un mélange eauglace et 100 ml de chlorure de méthylène. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 18,6 g de (benzyloxy-4 phényl)-l (tétrahydropyrannyl- oxy-2)-1 [(p-toluènesulfonyloxy)-2 éthoxy]-2 éthane huileux jaune clair. (4) Un mélange de 2 g de (benzyloxy-4 phényl)-i (tétrahydropyrannyloxy-2)l [(p-toluènesulfonyloxy)-2 éthoxy]-2 éthane,-5,9 ml d'une solution aqueuse à 40% de méthylamine et 20 ml d'éthanol a été porté au reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi et ajoute à un mélange de 50 ml d'un mélange eau-glace et 50 ml d'éther diéthylique. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite deux fois à chaque fois par 20 ml d'éther diéthylique. Les extraits ont été combinés avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinée a été mélangée avec 10 ml d'eau. Le mélange a été ajusté à pH 1,0 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche aqueuse a été séparée et agitée pendant 30 minutes à la température ambiante. On y a ajouté 30 ml de chloroforme. Le mélange résultant a été ajusté à pH 12 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5%. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 10 ml d'acétone. Du chlorure d'hydrogène gazeux a été insufflé dans le mélange avec refroidissement par de la glace. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, lavés avec de l'acétone, et séchés pour obtenir 620 mg de chlorhydrate de (benzyloxy-4 phényl)-l (méthylamino-2 éthoxy)-2 éthanol (composé n0 191). Point de fusion: 173-173,50C [EtOH]. Les composés présentés dans le Tableau 13 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 13, R1 R, R2, R3, R4a, R4b, R6, na et nb représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule suivante: os a'- S '081-8LI T 6 -HOlH].,,., 181-081 HOI.] H.E6 S-0úIiTN " " ".- ".1 o [VI] I:DH1 1H H H H H6T S '8B51-891 BSILDI I IN-H _ U _ oOtl P uIod 9E.oSO 1pq F dasqu eu9Hq0l úHzHIas.oduo; EL nuolqul 9H() 'u H) O0 HD - HD - u \ I Tableau 13 (suite) 1*....---- - - - -__ _ BzO-YV -N-i-Pr 174,5-175 196 H H H H H 1 1 HC1 [IPA] A6N/\ 212.*5-213 197 " " " " '\ " " 2HC1 [MeOH 198 oo" -N A( [ -u'i 1 leux o 19 O 2H 158,5 - 199 "ICI, " " 160,5 [EtOH] " ' " " 5"I" " -55-58 NH2 LM oC -4 %o aNOODZHD-m- xnoi!nu 1O N. - aWOOD2H;D-N-_ x naFlOITfH_Ad1 WA dAdAd " ' [NDaW -HOlsi].. ., "-.. v. s Z p9T-ú9T H -VdI]H IDH i a a O " TPT-6úI aN xnaTTnlts....s as . 0 x n a T T n 11 le*, * W/ N-""""" OZ W HO 8ú-9E-I I N- H H H HOZ -S4SLI - S 'Ll c H -VdI] DH ', S -' 6PTN-, a. a. a. as IZii.N-..a8aia,,. LOZ xna [r!ili -flI[lflhI-/N-T H H H H 90Z N=N 'W 161-16215 211 H H H H -N-t-Bu 1 1 HC1 [16PA-625 AcOEt] Me Me 212*1 Me " * -N \ " i Huileux Me 213*1 BzOI Remarque *: 1: On a effectué la méthoxylation en utilisant un mélange diazométhane- trifluorure de bore au lieu d'utiliser du dihydro-3,4 2H-pyranne, pour obtenir le produit désire. t o4 Exemple de Fabrication il Un mélange de 500 mg d'[(imidazolyl-4) méthoxy]-2 phényl-l éthanol, 1,1 ml de pyridine, 1,1 ml de triéthylamine et 1,1 ml d'anhydride acétique a été ait: -ern---nt 1 heure à 100 C. Le r'large réactionnel a été refroidi à la température ambiante. Le sol'vznt % té Éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu, on a ajouté 1,1 ml d'iodure de méthyle et 5 ml d'acétonitrile. On a laissé reroser le mélange à la temperature ambiante pendant 24 heures. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajoute 4 ni d'éthanol et 6,8 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5%. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 6 heures. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 30 ml de chloroforme et 20 ml d'eau. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le produit huileux résultant a éte purifié par chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/éthanol: 10/1). De l'éther diisopropy- lique a été ajouté aux cristaux blancs résultants, et le mélange résultant a été filtré pour obtenir 450 mg de [(méthyl-1 imidazolyl-5) méthoxy]-2 phényl-1 éthanol (composé n 214). Point de fusion: 102-1050 C. Le composé suivant a été obtenu de la même manière: (Benzyloxy-4 phényl)l [(méthyl-l imidazolyl-5) méthoxy]-2 étanol (composé n0 215). Point de fusion: 148,5-150,5cC [IPA-AcOEt] Exemple de Fabrication 12 1,23 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide a été ajoute, avec refroidissement par de a glace, à une solution de 1,08 g d'(amino-2 éthoxy)-2 phényl-1 éthanol, 730 mg d'acide nicotinique, 810 mg d'hydroxy-l benzotriazole et 0,83 ml de tr_-etx!mine dissous dans 5 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange résultant a été agité à la même temperature enC.znt minutes et encore à la température ambiante pendant 1 heure. Au mélange réactionnel, on a ajouté 11 ml d'acétate d'éthyle. Les matière insolubles rcnt été éliminées par filtration. Au filtrat, on a ajouté ml d'eau et le mélange a été ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche aqueuse a été séparée. La couche organique a été extraite par 5 ml d'eau. L'extrait a été combiné avec la couche aqueuse préalablement séparée. La couche aqueuse combinée a été mélangée avec 20 ml de chloroforme et ajustée à pH 10 avec du carbonate de potassium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solyant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromato- graphie sur colonne (éluant: chloroforme/éthanol: 15/1), pour obtenir 400 mg de (nicotinoylamino-2 éthoxy)-2 phényl-1 éthanol (composé n 216). IR (non dilué) cm-1:)c=o 1635 Exemple de Fabrication 13 (1) 5 g de (S)benzyl-4 acétoxyméthyl-2 morpholine ont été dissous dans 10 ml d'éthanol. A la solution, on a ajouté une solution de 1 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 5 ml d'eau avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel a été ajouté à 50 ml d'un mélange eau- glace et extrait par 50 ml de chloroforme. La couche organique a été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/ éthanol: 30/1), pour obtenir 3,6 g de (S)-benzyl-4 hydroxyméthyl-2 morpholine huileuse. (2) 3,5 g de (S)-benzyl-4 hydroxyméthyl-2 morpholine ont été dissous dans 5 ml d'éthanol. A la solution, on a ajouté 5 ml d'une solution 5,9N chlorure d'hydrogène - éthanol, avec refroidissement par de la glace. Le mélange résultant a été agité pendant minutes à la même température. On y a ajouté un mélange de 500 mg de palladium sur charbon à 5 % et 10 ml de méthanol. Le mélange résultant à été soumis à une hydrogénation pendant 3 heures à 40cC. Apres l'achèvement de la réaction, le palladium sur charbon a été éliminé par filtration. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite pour obtenir un produit huileux jaune. Au produit huileux, on a ajouté 20 ml de chlorure de méthylène sec et 4,7 ml de triéthylamine. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 30 minutes. On y a ajouté goutte à goutte une solution de 4,7 g de chlorure de trityle dissous dans 10 ml de chlorure de méthylène en l'espace de 20 minutes, avec refroidis- sement par de la glace. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 3 heures et ajouté à ml d'un mélange eau-glace. La couche organique a éteé séparée et 20 ml d'eau y ont été ajoutés. Le mélange résultant a été ajusté à pH 12 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium iN. La couche organique a été sépareeet séchée sur sulfate de- magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir un produit huileux jaune. Le produit huileux a été mélangé avec 10 ml d'éther diisopropylique. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, pour obtenir 2,7 g de (S)- trityl-4 hydroxyméthyl-2 morpholine. Point de fusion: 142,0-142,5aC [AcOEt-IPE] Rotation optique: [] D = 10,90 (C=l, CHCl3) La forme (2R) ayant les propriétés suivantes a été obtenue de la même manière. Point de fusion: 142,0-142,5 C [AcOEt-IPE] 27 9 Rotation optique: [] D = +10,90 (C=1, CHCl3) (3) Le même mode opératoire qu'au point (1) de l'Exemple de Fabrication 5 a été répété, excepté que l'oxyde de styrène et la benzyl-4 hydroxyméthyl-2 morpholine ont été remplacés respectivement par le (S)-phényl-2 oxiranne et la (S)-trityl-4 hydroxy- méthyl-2 morpholine, pour obtenir le (lS,2'S)-phényl-l [(trityl-4 morpholinyl-2)méthoxy]-2 éthanol (composé n 217). (4) Dans 20 ml d'acétone, on a dissous du (lS,2'S)-phényl-1 [(trityl-4 morpholinyl-2)méthoxy]-2 éthanol. A la solution, on a ajouté, avec refroi- dissement par de la glace, 7 ml d'une solution 5,9N chlorure d'hydrogène sec - éthanol. Le mélange résultant a été agité pendant 30 minutes à la température ambiante pour effectuer la réaction. Après l'achèvement de la réaction, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été ajouté à un mélange de 30 ml d'un mélange eau-glace et 30 ml d'acétate d'éthyle. La couche aqueuse a été séparée et lavée avec 30 ml d'acétate d'éthyle, après quoi 50 ml de chloroforme y ont été ajoutes. Le mélange résultant a été ajusté à pH 11 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a éte éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 1,9 g d'un produit huileux jaune. Le produit huileux a été dissous dans 10 ml d'éthanol. A la solution, on a ajouté 720 mg d'acide oxalique. Le mélange résultant a été chauffé pour obtenir une solution. On a laissé reposer la solution pendant toute une nuit à la température ambiante. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés pour obtenir 1,8 g d'oxalate de (lS,2'S)- phényl-l [(morpholinyl-2)méthoxy]-2 éthanol (composé no 218). Point de fusion 130-132 C [EtOH] Rotation optique: [ 24 = +19,9 (C=1 CHC13). D,' Les composés suivants ont été obtenus de la même manière: - Maleate de (lR,2'S)-phényl-1 [(morpholinyl-2) méthoxy]-2 éthanol (compose n 219) Point de fusion 136-136,5cC [EtOH] Rotation optique: [o] D = +21,7 (C=1, CHC13) - Maléate de (lS,2'R)-phényl-1 [(morpholinyl-2) méthoxy]-2 éthanol (composé no 220) Point de fusion 136-136,5 C [EtOH] Rotation optique [o] = +22,2 (C=O, CH3OH) - Oxalate de (lR,2'R)-phényl-l-[(morpholinyl-2) méthoxy]-2 éthanol (compose n 221) Point de fusion: 131-132,5 C [EtOH] Rotation optique: [4] =- 25 Rotation optique [ 25D = -20,42 (C=1, CH3OH) Exemple de Fabrication 14 (1) 1,19 g de benzylthio-4 benzaldehyde a été dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne. La solution a été refroidie à 100C. On y a ajouté goutte à goutte 10 ml d'une solution de tétrahydrofuranne contenant 2M de chlorure de chloro-2 éthoxyméthyl- magnésium en l'espace de 10 minutes. Le mélange a été agité pendant 1 heure avec refroidissement par de la glace. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 50 ml d'un mélange eau-glace, 50 ml d'acetate d'éthyle et 1 g de chlorure d'ammonium. Le mélange résultant a été ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche organique a été séparée, lavee avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: toluene/acétate d'éthyle: /1), pour obtenir 1,34 g de (benzylthio-4 phényl)-1 (chloro-2 éthoxy)-2 éthanol. Point de fusion: 49,5-50,5 C [hexane-IPE] (2) Un mélange de 600 mg de (benzylthio-4 phényl)-i (chloro-2 éthoxy)-2 éthanol, 4 ml d'une solution aqueuse de diméthylamine à 50%, 310 mg d'iodure de potassium et 5 ml d'éthanol, a été porté au reflux pendant 4 heures. Au mélange réactionnel, on a ajouté encore 4 ml d'une solution aqueuse de diméthylamine à 50%. Le mélange résultant a été porté au reflux pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 30 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 10,5 avec du carbonate de potassium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans ml d'acétone. A la solution, on a ajouté 0,4 ml d'une solution 5N chlorure d'hydrogène sec -éthanol. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, pour obtenir 590 mg de chlorhydrate de (benzylthio-4 phényl)-I [(N,N-dimethylamino)-2 éthoxyj-2 éthanol (composé no 222). Point de fusion: 173,5-174,5 C [EtOH] Les composés présentés dans le Tableau 14 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 14, R1, R2, R3, R4a, R4b, R6, na et nb représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule suivante: R3 R4b RI - CH - CH - O t H)H-a t-C-nb R6 II OR2 R4a Tableau 14 Composé ontd Composé RL R2 R3 R4 R4b R6 na nb Sel Point e No. d'additifusion ( C) o Bz-s Me_ N194-195 223 Bz-HH H H H N Me 1 1 HC1 [EtOH] 207-208 [EtOH- 224 AcOEt] [ 2275 Y 'i le0,, o, Acide 168-170 N25 maléique(4&comp.) 159,5 - Et 160,5 [EtOH- AcOEt] 141-142 (EtOH- 227 " " '" " " " " " AcOEt] / i' Exemple de Fabrication 15 Un mélange de 13,2 g de tert.-butylate de potassium et 47,2 ml de (N,N-diméthylamino)-2 éthanol a été chauffé à 800C. On y a ajouté goutte à goutte ,0 g de (naphtyl-1)-2 oxiranne en l'espace de 3,5 heures. Le mélange résultant a été agité pendant 1,5 heure à 80-850C. Le mélange réactionnel a été refroidi et ajouté à un mélange de 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'un mélange eau-glace. Le mélange résultant à été ajusté à pH 11,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 50 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinée a été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été soumis à une distillation pour obtenir une fraction ayant un point d'ébullition de 152-163 C/80-106,66 Pa (0,6-0,8 mmHg). Le produit huileux obtenu a été dissous dans 200 ml d'acétone. Dans la solution, on a insufflé du chlorure d'hydrogène gazeux avec refroidissement par de la glace. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, lavés avec de l'acétone, et séchés, pour obtenir 22,7 g de chlorhydrate de [(N,N-diméthyl- amino)-2 éthoxy]-2 (naphtyl-1)-i éthanol (composé n0 228). Point de fusion: 196-197 C [EtOH] Les composés présentés dans le Tableau 15 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 15, R1, R2, R3, R4a, R4b, R6, na et nb représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule suivante: R3 R4b I I R1 - CH - CH - O ( CH na -eCH---nb R6 I I OR2 R4a Tableau 15 Compos6 Sel[ Point do Composé R R2 R3R4s R4 R6 na nb d'addion fusion (C) No. dadto uin(C Me EtOH 230 1491. *0.,. ... ...[ M191-1 F_ 231p Tableau 15 (suite) /Me 233* HlU i 1, eux 233* X H H H H -N 2 l _ hui1eux r Me 234* " " " " " 2 Me 235 " "" i 1 HCl 213-214 H [IPA] 236Me,, , , 205-205r 5 236 """"""""[MeOH- EtOH] *, 174-174p5 237 "-" " " [(EtOH-Et2O] o Lq r-5 c" | 8 I5 [3I-úSI | ai i I in a1 vcii N - iWaslaaili. 6EZ [ozi-Hot1u1TDHi Q1 HHHH 8EZ çj nuelqula Tableau 15 (suite) /Et 155,5-157 243 3n H H H H N 555-157 -N i i HC1[IA |244,|,| g......,| H, X 151.5 - Me me 153,5 245 C1X Air 1 " " " " " 9 " 246.. . 166t5-168 Ci [IPA] 2_ I, 161-163 247 [EtOH] Cl __!o Tableau 15 (suite) ,5 - - Et 101.5 248 H H. H H N il HC! [IPA- Et AcOEt] 249,, Me 186,t5-188 249 N Me N "" " [EtOH- Me Me2CO] Acide 197-198.5 250 " " H Me " " " f"umarique [EtOH- AcOEt] 199, 5-201 [ IPA- AcOE t] 252 ''" Il,* , Il 198-199,5 [IPA] C> o Tableau 15 (suite) - --:HH HHM e 1 1 HC1 [ IPA] H2H5H3H NMe Remarque:*:Ces composes ont êté soumis à une étape de conversion en un chorhydrate. N) ro C4 o Exemple de Fabrication 16 (1) Un mélange de 6,0 g d'hydroxyméthyl-2 trityl-4 morpholine, 1,0 g de tert.-butylate de potassium et 6 ml de d-mnéthylsu:foxyde a été chauffé à C. On y a ajouté goutte à goutte, à 80-85 C, en l'espace de 2 heures, une solution de 2,8 g de (naphtyl-2)-2 oxirarnne dissous.ans 6 ml de dimethyl- sulfoxyde. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 3 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi et ajout- à un mélange de 60 1 d'un mélange eau-glace et 60 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 9,0 g de (naphtyl-2)-I [(trityl-4 morpholinyl-2)méthoxy]-2 éthanol huileux (composé n 254). De la même manière, on a obtenu le (naphtyl-l)-l [(trityl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-2 éthanol (composé n 255). (2) Dans 50 ml d'acétone, on a dissous 9,0 g de (naphtyl-2)-l [(trityl-4 morpholinyl-2)méthoxy]-2 éthanol. A la solution, on a ajouté 3,5 ml d'une solution 5,9N chlorure d'hydrogène-éthanol, avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité pendant 2 heures à la température ambiante pour effectuer la réaction. Après l'achèvement de la réaction, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 50 ml d'eau et 30 ml d'acétate d'éthyle. La couche aqueuse a été séparée et lavée avec 30 ml d'acétate d'éthyle. On y a ajouté 50 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange résultant a été ajusté à pH 10,5 avec du carbonate de potassium. La couche organiqzxe a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/méthanol: 5/1), pour obtenir 1,2 g d'un produit huileux. Le produit huileux a été dissous dans 5 ml d'isopropanol. A la solution, on a ajouté 0,5 g d'acide fumarique. Le mélange a été chauffé pour obtenir une solution. On a laissé reposer la solution à la température ambiante pendant toute une nuit. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, pour obtenir 0,9 g de 1/2 fumarate de (naphtyl-2)-l [(morpholinyl-2) méthoxy]-2 éthanol (composé no 256). Point de fusion: 141-144 C [EtOH] De la même manière, on a obtenu le chlorhydrate de (naphtyl-1)-l [(morpholinyl-2) méthoxy3-2 éthanol amorphe (compose n 257). Exemple de Fabrication 17 (1) Un mélange de 4,5 g de tert.-butylate de potassium et 45 ml d'éthylène glycol a été chauffé à C. On y ajouté goutte à goutte 13,7 g de (naphtyl-1)-2 oxiranne en l'espace d'une heure. Le mélange résultant a été agité pendant 1 heure à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été refroidi et ajouté à un mélange de 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'un mélange eau-glace. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite deux fois, à chaque fois par 20 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits ont été combinés avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinée a éte lavée zveó de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sufEúte de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu afnúi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: toluène/acétate d'éthy!e: _/3,, pour obtenir 8,3 g d'(hydroxy-2 éthoxy)-2 (naphtyl-l)-l éthanol. Point de fusion: 91-92 C [IPE] De la même manière, on a obtenu l'(hydroxy2 éthoxy)-2 (naphtyl-2)-! étén. Point de fusion: 105-106 C [AcOEt] (2) 8,3 g d'(hydroxy-2 éthoxy)-2 (naphtyl-1)-l éthanol ont été dissous dar.s -0 ml de pyridine. La solution a été refroidie à -250C. On y a ajouté 6,8 g de chlorure de ptoluenesulfonyle. On a laissé reposer le mélange résultant à 0-5 C pendant 24 heures et encore à la température ambiante pendant 4 heures-. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 103 ml d'acide chlorhydrique 6N, 50 ml d'un mélange eau-glace et 100 ml d'éther diéthylique. Le mélange résultant a été ajusté à pH 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 20 ml d'éther diéthylique. L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinée a été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: toluène/acétate d'éthyle: /1), pour obtenir 6,3 g de (naphtyl-l)- l [(p-toluènesulfonyloxy)-2 éthoxy]-2 éthanol huileux, incolore. De la même manière, on a obtenu le (naphtyl-2)-l [(p-toluènesulfonyloxy)-2 éthoxy]-2 éthanol huileux incolore. (3) 0,82 g de p-toluènesulfonate de pyridinium a été ajouté à une solution de 6,3 g de (naphtyl-l)-l [(p-toluenesulfonyloxy)-2 éthoxy]-2 éthanol et 2,97 ml de dihydro-3,4 2H-pyranne dissous dans 63 ml de chlorure de méthylene à la température ambiante. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 20 minutes et encore à 35-40CC pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel a été refroidi, lavé avec de l'eau, et séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: toluene/acetate d'éthyle: 10/1), pour obtenir 7,53 g de (naphtyl-l)-l (tétrahydropyrannyloxy-2)-l [(p-toluenesulfonyloxy)-2 éthoxy]-2 éthane huileux, incolore. De la même manière, on a obtenu le (naphtyl-2)-l (tétrahydropyrannyloxy-2)-l [(p-toluène- sulfonyloxy)-2 éthoxy]-2 éthane huileux, incolore. (4) Un mélange de 7,5 g de (naphtyl-1)-1 (tétra- hydropyrannyloxy-2)-l [(p-toluènesulfonyloxy)-2 éthoxy]-2 éthane, 2,65 ml de N-méthylpipérazine, 3,96 g de carbonate de potassium et 38 ml de N,Ndiméthylformamide a été agité pendant 2 heures à -100 C. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante et ajouté à un mélange de 100 ml d'éther diéthylique et 100 ml d'un mélange eau-glace. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite deux fois, a chaque fois avec 25 ml d'éther diéthylique. Les extraits ont été combinés avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinée a eté lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/éthanol: 10/1), pour obtenir 3,36 g de [(méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-2 (naphtyl-1)-l (tétrahydropyrannyloxy-2)-l éthane huileux, incolore (composé n 258). (5) Dans 30 ml d'acétone, on a dissous 3,3 g de [(méthyl-4 pipérazinyl-1)2 éthoxy]-2 (naphtyl-l)-l (tétrahydropyrannyloxy-2)-l éthane. A la solution, on a ajouté 3,46 g de monohydrate d'acide p-toluène- sulfonique et 7 ml d'eau à la température ambiante. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 30 minutes et encore à 400C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 60 ml de chloroforme et 60 ml d'un mélange eau-glace. Le mélange a été ajusté à pH 11l avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10%. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 20 ml de chloroforme. L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. Le couche organique combinée a été lavée avec de l'eau et séchée sur sulfate de magnésium anhydre..Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu ainsi obtenu a été dissous dans 40 ml d'acétone. Du chlorure hydrogène gazeux a été insufflé dans la solution, avec refroidissement par de la glace. La solution résultante a été agitée à la température ambiante pendant 30 minutes. On y a ajouté 40 ml d'éther diéthylique. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 30-minutes. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, lavés avec de l'acétone,et séchés, pour obrir 2,35 g ze- * dichlorhydrate de [(méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-2 (naphtyl-l)-l éthanol (ccmposé no 259). Point de fusion: 230,5-231,50C [MeOH] Exemple de Fabrication 18 Le même mode opératoire qu'aux points (4) et (5) de l'Exemple de Fabrication 17 a été répété, excepté que la N-méthylpipérazine a été remplacée par la N-(pfluorobenzoyl)-pipéridine, pcur obtenir le chlorhydrate de {E(pfluorobenzoyl)-4 pipéridinyl-1]-2 éthoxy}-2 (naphtyl-l)-l éthanol (composé no 260). Point de fusion: 204,5-205,50C [MeOH] Exemple de Fabrication 19 Dans 20 ml d'éthanol, on a dissous 2 g de (naphtyl-l)-l (tétrahydropyrannyloxy-2)-l [(p-toluene- sulfonyloxy)-2 éthoxy]-2 éthane. A la solution, on a ajoute 6,60 g d'une solution aqueuse de méthylamine à % à la température ambiante. Le mélange a été porté au reflux pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été refroidi et ajouté à un mélange de 20 ml d'un mélange eau-glace et 50 ml d'éther diéthylique. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 20 ml d'éther diéthylique. L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. - A la couche organique combinée, on a ajouté 15 ml d'eau et le mélange résultant a été ajusté à pH 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche aqueuse a été séparée. La couche organique a été extraite deux fois, à chaque fois avec 10 ml d'eau. Les extraits ont été combinés avec la couche aqueuse préalablement séparée. La couche aqueuse combinée a été mélangée avec 25 ml de chloroforme et ajustée à pH Il avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10%. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite deux fois, à chaque fois avec ml de chloroforme. Les extraits ont été combinés avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinée a été séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été --iminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 1,27 g d'un produit huileux. Le produit huileux a été dissous dans 10 ml d'acétone. Dans la solution, on a insufflé du chlorure d'hydrogène gazeux avec refroi- dissement par de la glace. On y a ajouté 10 ml d'éther diéthylique. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, pour obtenir 0,72 g de chlorhydrate de [(N-méthylamino)-2 éthoxy]-2 (naphtyl-1)-1 éthanol (composé n0 261). Point de fusion: 137,5-1390C [IPA] Les composés présentés dans le Tableau 16 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 16, R1, R2, R3, R4a, R4b, R6, na et nb représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule suivante: R3 R4 R -C CH - C - O---CII-)n---CI---R6 1R2 R4a na Tabl eau 16 composé R1 R2. 4a 4b 6 Sel. Point de fusion No.m SRR R3 R R 4 (d'addition (lC) i-Pr 180181 262 tH H_ I -N 1\ 1 l8ci [O [EtOtl] 263 _ -ND, " " 159, 5-162 /t-Bu -8 264. . Il -,, NX t-B,, 1/2 Acide184-185 maléique [IPA-AcOEt] Me 170-171 265 " -N HCi [EtOli 1 i-Pr 266 _ N /i -r 180;5-181,5 266|* | " |., | * 11 IrA-EtOHIl r-' u4 os Exemple de Fabrication 20 Un mélange de 3,5 g de tert.-butylate de potassium, 9,4 g de N-trityléthanolamine et 50 ml de diméthylsulfoxyde a été chauffé à 85 C. On y a ajouté ,3 g de (naphtyl1)-2 oxiranne. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 5 minutes. Le mélange réactionnel a été refroidi et ajouté à un mélange de 100 ml d'acétate d'éthyle et 150 ml d'un mélange eau-glace. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 50 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinée a été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. La solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 80 ml d'une solution aqueuse d'acide formique à 50% et 40 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange résultant a été agité à 50-60 C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été refroidi. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 60 ml d'acétate d'éthyle et 60 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche aqueuse a été séparée. La couche organique a été extraite deux fois, à chaque fois par 15 ml d'eau. Les extraits ont été combinés avec la couche aqueuse préalablement séparée. A la couche aqueuse combinée, on a ajouté ml de chloroforme et le mélange résultant a été ajusté à pH 10,5 avec du carbonate de potassium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 10 ml d'éther diisopropylique. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séches pour e;_nr 1,8 g d'(amino-2 éthoxy)-2 (naphtyl-1) -I éthanol (compose no 267). Point de fusion: 89,5-92C [CHC13-Et2O] Exemple de Fabrication 21 7 ml d'eau et 7 ml de dioxanne ont été ajoutés à 0,7 g d'(amino-2 éthoxy)-2 (naphtyl-l)-l éthanol pour obtenir une solution. A la solution, on a ajouté 0,32 g de carbonate de potassium. Le relange résultant a été chauffé à 500C. On y a ajouté 0,35 g de chloro-2 pyrimidine. Le mélange résultant a été porté au reflux pendant 3 heures. On y a ajouté 0,32 g de carbonate de potassium et 0,35 g de chloro-2 pyrimidine. Le mélange résultant a été porté au reflux pendant 2,5 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi et ajouté à un mélange de 20 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'un mélange eau-glace. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 10 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. A la couche organique combinée, on a ajouté ml d'eau et le mélange résultant a été ajusté à pH 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche aqueuse a été séparée. La couche organique a été extraite par 10 ml d'eau. L'extrait a été combiné avec la couche aqueuse préalablement séparée. A la couche aqueuse combinée, on a ajouté 50 ml de chlorure de méthylène, et le mélange résultant a été ajusté à pH 10,5 avec du carbonate de potassium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromato- graphie sur colonne (éluant: chloroforme/éthanol = /1), pour obtenir un produit huileux. Au produit huileux, on a ajouté 4 ml d'éthanol et 0,21 g d'acide maleique. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Au rélange réactionnel, on a ajouté 2 ml d'éther diethylique. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 1 heure. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés, pour obtenir 0,53 g de maléate de (naphtyl-1)-l {[(pyrimidinyl-2) amino]-2 éthoxy}-2 éthanol (composé n 268). Point de fusion: 101,5-103 C [EtOH-AcOEt] Exemple de Fabrication 22 0,62 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide a été ajouté à un mélange de 0,7 g d'(amino-2 éthoxy)-2 (naphtyl-1)-l éthanol, 0,37 g d'acide nicotinique, 0, 41 g d'hydroxy-l benzotriazole, 0,42 ml de triéthylamine et 4 ml de tétrahydrofuranne avec refroidissement par de la glace. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 5 minutes et encore à la température ambiante pendant 1 heure. Au mélange réactionnel, on a ajouté 6 ml d'acétate d'éthyle. Les matières insolubles ont été éliminées par filtration. Au filtrat, on a ajouté 15 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche aqueuse a été séparée. La couche-organique a été extraite deux fois, à chaque fois par 10 ml d'eau. Les extraits ont été combinés avec la couche aqueuse préalablement séparée. A la couche aqueuse combinée, on a ajouté 30 ml de chloroforme et le mélange résultant a été ajusté à pH 10,5 avec du carbonate de potassium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromato- graphie sur colonne (éluant: chlorc- r."/athant = /1), pour obtenir un produit huileux. Le produit huileux a été dissous dans 7 mi d'acetone. A la solution, on a ajouté 0,43 ml d'une solution 5N chlorure d'hydrogène sec - éthanol. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante penda.rz i hzu--. Au mélange réactionnel, on a ajouté 3 ml d'éther diéthylique. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 1 heure. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés, pour obtenir 0,67 g de chlorhydrate de (naphtyl-l)-l [(nicotinoylamino)-2 ethoxy]-2 éthanol (composé no 269). Point de fusion: 162,5-163,50C [EtOH-AcOEt] Exemple de Fabrication 23 Le même mode opératoire qu'au point (1) de l'Exemple de Fabrication 16 a été répété, excepté que le (naphtyl-2)-2 oxiranne et l'hydroxyméthyl-2 trityl4 morpholine ont été remplacés respectivement par le (naphtyl-l)-2 oxiranne et le diformyl-l,4 pipérazinyl-2 méthanol, pour obtenir le [(diformyl-l,4 pipérazinyl-2) méthoxy]-2 (naphtyl-l)-l éthanol (composé n0 270). Les composés présentés dans le Tableau 17 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 17, R1, R2, R3, R4, R6 et n représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule générale suivante: 4, [ IdI- aoD v]" " ZLZ S8-E8 [):,lODV] NI S H I XIL 001-86 I -- '.ON LL nuaTqu.l HIO u I I u I >H +O- HO - H - 9U!---=(-L-)--0 - H D - HlD a Exemple de Fabrication 24 Dans 1,5 ml de méthanol, on a dissous 2-0 ri de [(diformyl-l,4 pipérazinyl-2)méthoxy]-2 (naphtyl-l)-1 éthanol. A la solution, on a ajoute 1,5 ml d'une solution 5N chlorure d'hydrcgère;ez- éthanol. On a laissé reposer le mélange à la température ambiante pendant toute une nuit. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, lavés avec de l'éthanol, et séchés pour obtenir 180 mg de dichlorhydrate de (naphtyl-1)-l [(pipérazinyl-2) méthoxy]-2 éthanol (composé no 274). Point de fusion: 199-2010C (avec décomposition) Exemple de Fabrication 25 On a fait réagir le composé obtenu de la même manière qu'au point (1) de l'Exemple de Fabrication 16 avec du chlorure d'hydrogène gazeux de la même manière que dans la fabrication du chlorhydrate de l'Exemple de Fabrication 22, pour obtenir les composés présentés dans le Tableau 18. Dans le Tableau 18, R1, R2, R3, R4, R6 et n représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule générale suivante: R3 i I. R1 CH - CH t- -i-)- R6 OR2 R4 Tableau 18 ComposéR1 R2 R3 R4 R6 n Sel Point f r)usion No. d'addition C 275 XH H H 1 HC1 162-164 00 [EtOHlEt 20] XMe Br' 276 -"" " Q " 143-146 277 l -.151ep O51,5-154 _ [EtOHEt20] *278,, H, 154-156 27 H-(\OD/ 1[EtOli-IPAI os o ON. Exemple de Fabrication 26 Les composés présentés dans le Tableau 19 ont été obtenus de la même manière qu'au point (1) et (2) de l'Exemple de Fabrication 16. Dans le Tableau 19, R1, R2, R3, R4, R6 et n représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule générale suivante: R3 I R -CH - CH - O--(-CH----R6 n OR2 14 OR2 R Tableau 19 Composé R1 2 R3 6 n Sel d'addit41Point de fusion No.R R R R R n Sel d'additionOC 279 H I H Huileux _ HuilexH O.- 280,, e.,, 1/2 Acide 167,5170 fumarique [EtOHl] 281,, ,, ,, ,, _ 122-123 ro 0 [Me2CO-AcOEt] Me 282 e,Ilil.il 138-139 282_ _ [Me2CO-AcOEt] o c> Exerplt de iatricazicn 27 n a fait réagir de l'd'eaci-5 méthoxvl-2 (naphtvl-l)-1 éthanol avez de l'iodure de méthyle pour obtenir du [(méthyl-1 imidazolyl-5) meéthxy]-2 (narhtyl-l)-l étharnol 'rccmp:s n0 2-3). Exemple de fabrication 28 (1) 6,0 g de benzyloxy-6 naphtaldehyde-2 ont été dissous dans 6 ml de tétrahydrofuranne. La a! o n été refroidie à - 30eC. On y a ajouté goutte à goutte, en l'espace de 10 minutes, 30 ml d'une solution de tétrahydrofuranne contenant 1,6M de chlorure de chloro- 2 éthoxyméthylmagnésium. Le mélange résultant a été agité pendant i heure avec refroidissement par de la glace. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 100 ml d'eau-glace, 100 ml d'acétate d'éthyle et 3,6 g de chlorure d'ammonium. Le mélange a été ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau, et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: toluene/acétate d'éthyle = 20/1) pour obtenir un solide. Au solide, on a ajouté 10 ml d'éther diisopropylique. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés pour obtenir 4,7 g de (benzyloxy-6 naphtyl-2)-i (chloro-2 éthoxy)-2 éthanol. Point de fusion: 86-87,5 C [IPE] (2) Un mélange de 4,5 g de (benzyloxy-6 naphtyl-2)-1 (chloro-2 êthoxy)-2 éthanol, 1 g d'iodure de potassium, 10 ml d'une solution aqueuse de diméthylamine à 50% et 20 ml d'éthanol a été porté au reflux pendant 3 heures. Au mélange réactionnel, on a ajouté 10 ml d'une solution aqueuse de diméthylamine à %. Le mélange résultant a encore été porté au reflux pendant 6 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi et concentré jusqu'à environ la moitié de son volume sous pression réduite. Au concentré, on a ajouté 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau. Le mélange a été ajusté à pH 10,5 avec du carbonate de potassium. La couche organique a été séparee, lavée avec de l'eau, et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 30 ml d'éther diéthylique. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés, pour obtenir 3,9 g de (benzyloxy-6 naphtyl-2)-l [(N,N-diméthyl- amino)-2 éthoxy]-2 éthanol (composé no 284). Point de fusion: 100-100,5 C [EtOH-H20] Du (benzyloxy-6 naphtyl-2)-l [(N,N-diméthyl- amino)-2 éthoxy]-2 éthanol a été traité de la même manière qu'à l'Exemple de Fabrication 22, pour obtenir du chlorydrate de (benzyloxy-6 naphtyl-2)l [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol (composé n 285). Point de fusion: 220-220,5 C [EtOH] Exemple de Fabrication 29 Dans 12 ml de pyridine, on a mis en suspension 3,0 g de (benzyloxy-6 naphtyl-2)-l [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol. A la suspension, on a ajouté 1,6 ml d'anhydride acétique. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 24 heures. Apres l'achèvement de la réaction, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 60 ml d'acétate d'éthyle et 60 ml d'eau. Le mélange a été ajusté à pH 10, 5 avec du carbonate de potassium. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 30 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinée a été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été dissous dans 30 ml d'acétone. A la solution, on a ajouté 1,5 ml d'une solution 5N chlorure d'hydrogènesec -éthanol. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés pour obtenir 2,6 g de chlorhydrate d'acétoxy-1 (benzolyoxy-6 naphtyl-2)-l [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthane (composé nc 286). Point de fusion: 157-158 C [MeCN] Exemple de Fabrication 30 Un mélange de 2,0 g de chlorhydrate d'acétoxy-1 (benzyloxy-6 naphtyl-2)-l [(N,N-diméthyl- amino)-2 éthoxy]-2 éthane, 0,5 g de palladium sur char- bon à 5% et 40 ml d'éthanol a été soumis à une hydro- génation à la température ambiante et à la pression atmosphérique. Apres l'achèvement de la réaction, le palladium sur charbon a été éliminé par filtration. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. De l'acétone a été ajouté au résidu ainsi obtenu. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés, pour obtenir 0,76 g de chlorhydrate d'acetoxy-1 (hydroxy-6 naphtyl-2)-l [(N,N-diméthylamino) -2 éthoxy]-2 éthane (composé n 287). Point de fusion: 150,5-151,50C [EtOH] Exemple de Fabrication 31 Un mélange de 360 mg de chlorhydrate d'acétoxy-1 (hydroxy-6 naphtyl-2)-I [(N,N-diméthyl- amino)-2 éthoxy]-2 éthane, 10 ml d'eau et 15 ml de chloroforme, a été ajusté à pH 9 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite deux fois, à chaque fois par 10 ml de chloroforme. Les extraits ont été combinés avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été dissous dans 6 ml de benzène. A la solution, on a ajouté 0,12 ml d'iso- cyanate d'éthyle. Le mélange résultant a été agité pendant 4 heures à 80 C. Le mélange réactionnel a été refroidi. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/éthanol: 20/1), pour obtenir un produit huileux. Le produit huileux a été traité de la même manière qu'à l'Exemple de Fabrication 22, pour obtenir, sous la forme d'un produit amorphe, 150 mg de chlorhydrate d'acétoxy-l [(Néthylcarbamoyl)oxy-6 naphtyl-2]-l [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthane (composé n 288). Exemple de Fabrication 32 Du [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 (nitro-S naphtyl-1)-i éthanol a été obtenu de la même manière qu'aux points (1) et (2) de l'Exemple de FabricaLin 27. On a fait réagir ce composé avec de l'acide oxalique de la même manière qu'au point (2) de l'Exemple de Fabrication 16, pour obtenir de l'oxalate de [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 (nitro-8 naphtyl-l)-l éthanol (composé n- 289). Point de fusion: 150-158,5 C. Exemple de Fabrication 33 Un mélange de 150 mg d'oxalate de [(N,N- diméthylamino)-2 éthoxy]-2 (nitro-8 naphtyl-l)-l éthanol, 150 mg de palladium sur charbon à 5 % et 3 ml de méthanol a été soumis à une hydrogénation à la température ambiante, pendant 30 minutes, à la pression atmosphérique. Apres l'achèvement de la réaction, le palladium sur charbon a été éliminé par filtration. Le filtrat a été soumis à une distil- lation sous pression réduite pour éliminer le solvant. Le résidu ainsi obtenu a été ajouté à un mélange de 30 ml d'un mélange eau-glace et 30 ml de chloroforme. Le mélange a été ajusté à pH 11 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau-et Une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été dissous dans 1 ml d'éthanol. On y a ajouté 0, 2 ml d'une solution 5,9 N chlorure d'hydrogène sec - éthanol. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés, pour obtenir 110 mg de dichlorhydrate d'(amino-8 naphtyl-l)-l [(N,N- diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol (composé n 290). Point de fusion: 195-1980C (avec décomposition) [AcOEt-EtOH] Exemple de Fabrication 34 De la triéthylamine a été ajoutée à du chlorhydrate d'(amino-8 naphtyl-l)-l [(N,N- diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol. On a fait réagir le mélange résultant avec du chlorure de méthane- sulfonyle pour obtenir du chlorhydrate de [(N,N- diméthylamino)-2 éthoxy]-2 (méthylsulfonylamino-8 naphtyl-1)-l éthanol (composé no 291). Exemple de Fabrication 35 Le même mode opératoire qu'aux points (1) et (2) de l'Exemple de Fabrication 28 a été répété, excepté que le benzyloxy-6 naphtaldéhyde-2 a été remplacé par le (N,N-diméthylamino)-4 naphtaldéhyde1, pour obtenir du dichlorhydrate de [(N,N-diméthyl- amino)-4 naphtyl-1]-i [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol (composé n 292). Exemple de Fabrication 36 13 ml d'éthanol ont été ajoutés à 1,3 g de dichlorhydrate de [(N,N-diméthylamino)-4 naphtyl-l]-l [(N,N-diméthylamino) -2 éthoxy]-2 éthanol. Le mélange résultant a été porté au reflux pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été refroidi. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté un mélange de 20 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 10 avec du carbonate de potassium. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 1,3 g d'éthoxy-1 [(N,N- diméthylamino)-4 naphtyl-1]-l [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthane (composé no 293). Exemple de Fabrication 37 (1) 9,6 g de bromo-5 hydroxyl indane ont été dissous dans 10Oml de chlorure de méthylène sec. A la solution, on a ajouté, à la température ambiante, 570 mg de ptoluenesulfonate de pyridinium et 4,5 ml de dihydro-3,4 2H-pyranne. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 3 heures. Le -5 mélange réactionnel a été ajouté à un mélange eau- glace. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été élimine par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromato- graphie sur colonne (éluant: toluene/acétate d'éthyle. /l),pour obtenir 13,1 g de bromo-5 (tétrahydro- pyrannyloxy-2)-l indane. (2) 8,1 g de bromo-5 (tétrahydropyrannyloxy-2)-l indane ont été dissous dans 100 ml de tétrahydro- furanne anhydre sous atmosphère d'azote. A la solution, on a ajouté goutte à goutte 20 ml d'une solution 1,5N de n-butyllithium-hexane à - 650C en l'espace de 10 minutes. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 5 minutes. On y a ajouté 2,3 ml de N,Ndiméthylformamide anhydre. Le mélange réactionnel a été chauffé à la température ambiante et ajouté à un mélange de 100 ml d'un mélange eauglace, 100 ml d'éther diéthylique et 2 g de chlorure d'ammonium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromato- graphie sur colonne (éluant: toluene/acétate d'éthyle : 15/1), pour obtenir 6,5 g de formyl-5 (tétrahydro- pyrannyloxy-2)-l indane. (3) Le même mode opératoire qu'aux points (1) et (2) de l'Exemple de Fabrication 28 a été répété, excepté que le benzyloxy-6 naphtaldéhyde-2 a été remplacé par le formyl-5 (tétrahydropyrannyloxy-2)-l indane, pour obtenir du [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 [tétrahydropyrannyloxy-2)-l indanyl-5]-l éthanol (composé n 294). (4) Un mélange de 2,5 g de [(N,N-diméthyl- amino)-2 éthoxy]-2 [tétrahydropyrannyloxy-2)-l indanyl-5]-l éthanol, 8 ml d'anhydride acétique et 0,64 ml de pyridine, a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 50 ml d'un mélange eau- glace et 50 ml d'éther diéthylique. La couche organique a été séparée et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/méthanol: 10/1), pour obtenir 1,9 g d'acétoxy-l [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 [(tétrahydropyrannyloxy-2)-l indanyl-5]-i éthane (composé n 295). (5) 1,8 g d'acétoxy-l [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 [(tétrahydropyrannyloxy-2)-l indanyl-5]-l éthane a été ajouté à 30 ml d'une solution mélangée 4:2:1 d'acide acétique, de tétrahydrofuranne et d'eau. Le mélange résultant a été agité à 70 C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi et ajouté à un mélange de 100 ml d'eau et 100 ml d'éther diéthylique. Le mélange résultant à été ajuste - pH 8,5 avec du carbonate de potassium. La couche organique a été séparée et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a eté purifié par chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/éthanol: 10/1), pour obtenir 1,0 g d'acetoxy-l [(hydroxy-l) indanyl-5]-l [(N,N- diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthane (composé no 296). (6) Dans 5 ml de pyridine, on a dissous 1,0 g d'acetoxy-l [(hydroxy-l) indanyl-5]-1 [(N,N-diméthyl- amino)-2 éthoxy]-2 éthane. A la solution, on a ajouté 0,3 ml de chlorure de méthanesulfonyle à la tempéra- ture ambiante. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant toute une nuit. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 50 ml d'un mélange eau-glace et 50 ml d'éther diéthylique. Le mélange résultant a été ajusté à pH 8,5 avec du carbonate de potassium. La couche organique a été séparée et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/méthanol: 10/1), pour obtenir 80 mg d'acétoxy-l (lHindényl-6)-l [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthane (composé no 297). (7) Dans 0,5 ml de méthanol, on a dissous 80 mg d'acétoxy-l (lH-indényl-6) -l [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthane. A la solution, on ajouté 80 mg d'une solution à 28 % méthylate de sodium -méthanol avec refroidissement par de la glace. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 20 minutes. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi er:enu a et: purifié par chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/méthanol: 20/1), pour cbtenr.- un produit huileux jaune. Le produit huileux a été dissous dans 0,1 ml d'éthanol. A la solution, on a ajouté 0,1 mi d'une solution 5, 9N chlorure d'hydrogène sec -éthaincl la température ambiante. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration pour obtenir 20 mg de chlorhydrate de (lH-indényl-6)-l [(N,N-diméthyl- amino)-2 éthoxy]-2 éthanol (composé no 298). Point de fusion: 168-1710C (avec décomposition) [AcOEt-EtOH] Exemple deFabrication 38 De la même manière que dans la fabrication du chlorhydrate au point (5) de l'Exemple de fabrication 37 et à l'Exemple de Fabrication 22, on a obtenu du chlorhydrate d'[(hydroxy-l)indanyl-5]-l [(N,Ndiméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol (composé n 299). Point de fusion: 150-152 C [IPA] Exemple de Fabrication 39 On a fait réagir du chlorhydrate de [(N,N- diméthylamino)-2 éthoxy]-2 (naphtyl-1)-i éthanol avec de l'anhydride acétique dans de la pyridine, en présence de triéthylamine, pour obtenir de l'acétoxy-l [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 (naphtyl-1)-I éthane (composé n 300). Exemple de Fabrication 40 On a fait réagir le composé obtenu à partir du [(méthyl-6 naphtyl)-2]-2 oxiranne de la même manière qu'au point (1) de l'Exemple de Fabrication 16, avec du chlorure d'hydrogène gazeux de la même manière que dans la fabrication du chlorhydrate à l'Exemple de Fabrication 22, pour obtenir du [(N-méthyl dihydro-2,3 pyridine-6H-yl-5)2 éthoxy]-2 [(méthyl-6 naphtyl)-2]-I éthanol huileux (composé n0 301). Exemple de Fabrication 41 Les composés présentés dans le Tableau 20 ont été obtenus de la même manière qu'aux points (1) et (2) de l'Exemple de Fabrication 28. Dans le Tableau 20, R1, R2, R3, R4, R6 et n représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule suivante: o t > o N --\ c" "_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _- __ \ _ _ /_ _ " _ " _ " _ a " ( À dmoop) ID:HZ",,",,- ",, 70[: e S /161I-ZZT IH @\_l, la[) 0 [%faI] ,,.. ,,.. [fVa] Aoc [O H-HOISI/ - - ( ÀdwoDap)TDHZ zH-N N- H H H)E001 8úEZ-LúZ / uL N uo.snJ op Du'[oduot.TppPe,p IS 9 lasodmoD Oe nea l qul, z Tableau 20 (suite) Me 119-120 306 H H H 3N 3 [AcOEt /i-Pr 139-140,5 3 0 7.,... i - Pr.N1[ EtOH-AcOEt] * H 308 "".,, ,,* l111,5-112 Me Me 9 -Nl.l 2"M186-187 3. oNMe [EtOH-AcOE t] L4 os -a Tableau 20 (suite) 310MeMe 160-161,5 310Ai HP nH N M-Ne2 HC1 [EtOH-AcOEt] -NMe , , ,, ,_ ,, 1.5..DTD: 311 14M-150 1,5 heure, une solution de 5,2 g de (benzo[b]thio- phényl-5)-2 oxiranne dissous dans 8 ml de diméthyl- sulfoxyde. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été refroidi et ajouté à un mélange de 60 ml d'acétate d'éthyle et 60 ml d'un mélange eau-glace. La couche organique a été séparée. La couche auqueuse a été extraite par 30 ml d'acétate d'éthyle L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. A la couche organique combinée, on a ajouté ml d'un mélange eau-glace et le mélange résultant a été ajusté à pH 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche aqueuse a été séparée, et 50 ml de chloro- forme y ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été ajusté à pH 10,5 avec du carbonate de potassium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a éte éliminé par distillation sous pression réduite. Le produit huileux résultant a été dissous dans 50 ml d'acétone. A la solution, on a ajouté 4,3 ml d'une solution SN chlorure d'hydrogène secéthanol. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 1 heure, et 20 ml d'éther diéthylique y ont été ajoutés. Le mélange résultant a été encore agité pendant 1 heure. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés, pour obtenir 3,3 g de chlorhydrate de (benzo[b]thiophényl-5)-l [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol (composé n 312). Point de fusion: 191,5-192,5 0C[EtOH-Me2COI Les composés présentés dans le Table u 21 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 21, R1, R2, R3, R4, R6 et n représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule suivante: R3 R4 R - CH - CH - O -CH - R i 2 OR Tab] eau ?1 Composé R1 R 2R R4 6 n Sel d'additioPoint de rusion No. (OC) Me ' 313 TH H H N1\ 2 HC1 139-141 us-Me 314 [, ,, .165,5-166 [EtOH-Et20] _ 315 " " " 211C1 143-146 [EtOil] 316 Hri.. n uclH 128,5-130 [EtOHI Lr c0 o do ___________________________,i 91..il.r- % /Me 317 H H H -N 2 2HC1 [1851O85,Sl - Me Me [ EtOH-IPA] 318 " " " "" HC1 128-130 O 319,,,,,, Acide 136-136,5 3 1.9 " " " " fumarique[IPA] -4 166t 5_167.5 320 " " " " " HC116516, 3 2 0 1 Il l Il IlC [ IPA-AcOEt] 3 21>,, ,, ,,., n168,.5-169,5 3[IPA] _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ l__ _ _ _ _ _ l u4 o Tableau 21 (suite) Me 322 H H H -N$ 2 HC1 169-170 Me H 323. "" ... Huileux Me 324,,,),,,, '. 188,5-189 [EtOM-AcOEt] ,,,,,,,, ,....n168-169t 5 325 [IPA-AcOEt] 326 SI2IIII.ll,,,,. ,,,,, ,. 169-172 2,H [: [Etoil] O H_ C> xnotTnH YDHZ. N-.. . a E aw 69l-1sL9TIDH Oúú.. a Cm- H TDHZ.t 6zC z ZEI -.9 9N-, 8i I L9T-S 991 O N- H H H LICj S L9I-S'99ITn) î Gg-S wT N-9ú 0% Z1S 8 18_úN-'l,0. roú aN ZS- LI - I L, ,,........ô 01 Z -' L O ZI DH asN H H c O'o S8-T.ni-, N..9. o6I-GLg '061., xnoi riii-,.. _, [HOriH LT-TLTID l lH l)N- TDH N. HH H.3iúCJiI (e;Tns) T nroeeq,t Tableau 21 (suite) Me 105-107 3 3 7 -t|I;| ilIl -N X Me IICI IEtOi-ACOEt] 0I /Me Acide 123-124,5 338 Me fumarique [EtOH-AcOEt] Me Remarque: *: On peut obtenir ce composé en soumettant le composé n 328 à une réaction d'hydrogénation classique. o' o 4*5 Exemple de Fabrication 2 Un mélange de 1,6 g de pyridine méthanol-3, 1,7 g de tert.-butylate de potassium et 23 ml de dimethylsulfoxyde a été chauffé à 80 C. On y a ajoute 2,4 g de (benzo[b] furanyl-5)-2 oxiranne. Le mélange résultant a été agité à 85-90'C pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange ce ml d'un mélange eauglace et 50 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange résultant a été ajusté à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche aqueuse a eté séparée et 30 ml d'acétate d'éthyle y ont été ajoutés. Le mélange résultant à été ajusté à pH 9,5 avec du carbonate de potassium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/ éthanol: 50/1), pour obtenir 0,56 g de (benzo[b]furanyl-5)-I (pyridinyl-3 méthoxy)-2 éthanol (composé ns 339). Point de fusion: 85-86 C [IPE-EtOH] Les composés présentés dans le Tableau 22 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 22, R1, R2, R3, R4, R6 et n représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule suivante: S ('J XnlTTnH TDH a. a..,.m. T NH H 9uLnop luioUOI 1 tITPPU$P las9CfT ez nuaTqsl [H(dI-OaV] [NOTfi EO SO-91-TI QO H H H 0 tt oruM u T 9....(,It,)0 ItD - HD - iU Tableau 22 (suite) 121, 5-125 343 H H H iX 12, 5-125 *CH.[_/OHt- Me 345 gi ille il f 95, 598 34e [AcOEt] Me 344....,, X 95, 5|-198 Ie [AcE tOII E] 181-185 34 6 " "0 tlC1 3 4 6 -s.. n _)O TCiEtOHl-AcOEt] __....' Exemple de Fabrication 44 (1) Un mélange de 5,7 g de tert.-butylate de potassium et 57 ml d'éthylène glycol a été chauffé à 80-C. On y a ajouté, en l'espace de 1,5 heure, une solution de 18 g de (benzo[b]thiophényl-5)2 oxiranne dissous dans 30 ml de diméthylsulfoxyde. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant minutes. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 120 ml d'un mélange eau-glace et 80 ml d'acétate d'ethyle. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite deux fois, à chaque fois par 30 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits ont été combinés avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinée a été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromato- graphie sur colonne (éluant: chloroforme/éthanol: /1), pour obtenir 9,1 g de (benzo[b]thiophényl-5)-l (hydroxy-2 éthoxy)-2 éthanol. Point de fusion: 119-120,5 C [EtOH-AcOEt] (2) Dans 54 ml de pyridine, on a dissous 9,0 g de (benzo[b]thiophényl-5)-l (hydroxy-2 éthoxy)-2 éthanol. A la solution, on a ajouté, à -25 C, 7,2 g de chlorure de ptoluenesulfonyle. On a laissé reposer le mélange à 0-5 C pendant 24 heures et encore à la température ambiante pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 103 ml d'acide chlorhydrique 6N, 50 ml d'un mélange eau-glace et 100 ml d'éther diéthylique. Le mélange résultant a été ajusté à pH 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 30 ml d'éther diethyliaue. L'ez::rait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinée a été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluarnt: toluene/acétate d'éthyle: /1), pour obtenir 7,7 g de (benzo[bIthiophényl-5)-l [(p-toluenesulfonyloxy)-2 éthoxy]-2 éthanol huileux, incolore. (3) 0,97 g de p-toluenesulfonate de pyridinium a été ajouté, à la température ambiante, à une solution de 7,6 g de (benzo[b]thiophényl-5)-1 [(p-toluene- sulfonyloxy)-2 éthoxy]-2 éthanol et 3,5 ml de dihydro-3,4 2H-pyranne dissous dans 40 ml de chlorure de méthylène. Le mélange a été agité à la même température et encore a 40-45CC pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été lavé avec de l'eau et séché sur sulfate de magnésium anhydre: Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite pour obtenir 8,7 g de (benzo[b]thiophényl-5)-l (tétra- hydropyrannyloxy-2)-1 [(p-toluènesulfonyloxy)-2 ethoxy]-2 éthane huileux, incolore. (4) Dans 15 ml d'éthanol, on a dissous 1,5 g de (benzo[b]thiophényl-5)-l (tétrahydropyrannyloxy-2)-l [(p-toluenesulfonyloxy)-2 éthoxy]-2 éthane. A la solution, on a ajouté 4,9 ml d'une solution aqueuse de methylamine à 40%. Le mélange résultant a été porté au reflux pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a eété ajouté à un mélange de 20 ml d'un mélange eau- glace et 20 ml d'éther diéthylique. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 20 ml d'éther diéthylique. L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. A la couche organique combinée, on a ajouté ml d'eau. Le mélange résultant a été ajuste à pH 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N et agité à la température ambiante pendant 20 minutes. La couche aqueuse a été séparée. La couche organique a été extraite par 10 ml d'eau. L'extrait a été combiné avec la couche aqueuse préalablement séparée. A la couche aqueuse combinée, on a ajouté 30 ml de chlorure de méthylène. Le mélange résultant a été ajusté à pH 11 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à %. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 15 ml de chlorure de méthylène. L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée et la couche organique combinée a été séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été dissous dans 7 ml d'acétone. A la solution, on a ajouté 0,5 ml d'une solution 5N chlorure d'hydrogène sec - éthanol. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Au mélange réactionnel, on a ajouté 7 ml d'éther diéthylique. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration pour obtenir 0, 5 g de chlorhydrate de (benzo[b]thiophényl-5)-i (N-méthylaminoéthoxy)-2 éthanol (composé n0 347). Point de fusion: 201,5-202,5 C [EtOH-Me2CO] Les composés présentés dans le Tableau 23 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 23, R1, R2, R3, R4, R6 et n représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule suivante: Co cm Co (-D - -HOdû] IDHi,.N-, a., 9 E [OH3ZoW-HHO [OZ IAO-HO;S]1 [3H,, O >-N - l I H,8, CE _ ' - C %._../ -m IIO uo!s.l l) 4u.od u!q!pp.p l u9H, 1' E:} i 9soduloD úd no [ u:o 9u { iD._)__O - El) - H1 - 18 I I l:I_ú Tableau 23 (suite) X; H {Me X Acide 138-14g 351 UT 353 " -N 222,5-23 [EtOIH-AcOEt] o n4 Exemple._ Fairication 45 (1) Le mêne rode opératoire qu'à l'EXe.nple de Fabrication 43 a été répété, excepté que le (benzorb] furanyl-5)-2 oxiranne et le pyridine methanc>.téê r-emplacés respectAint zar le (benzo[blnicphényl-5)-2 oxiranne et le l ioreyi-i,4 piperaúine methanol-2, pour obtenir du h(bnz[rbithio- phényl-5)-l [(diformyl-l,4 pipérazinyl-2)métnoxy]-2 ethanol huileux (composé no 354). (2) Dans 1,5 ml de méthanel, on a dissous 270 nrf de (benzo'b]thiophényl-5)-1 [(diformyl-l,4 pipera- zinyl-2)néthoxy]-2 éthanol. A la solution, on a ajouté 1,5 ml d'une solution 5N chlorure d'hydrogène sec - éthanol. On a laissé reposer le mélange résultant à la température ambiante pendant toute une nuit. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, lavés avec de l'éthanol, et séchés pour obtenir 150 mg de dichlorhydrate de (benzo[b]thio- phényl-5)-I [pypérazinyl-2)méthoxy]-2 éthancl (composé n 355). Point de fusion: 216-218cC (avec décomposition) Exemple de Fabrication 46 (1) Un mélange de 10 g de (N-tritylamino)-2 éthanol, 3,7 g de tert.butylate de potassium et 30 ml de diméthylsulfoxyde a été chauffé à 85 C. On y a ajouté une solution de 5,8 g de (benzo[b]thio- phényl-5)-2 oxiranne dissous dans 10 ml de diméthyl- sulfoxyde. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 5 minutes. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 150 ml d'un mélange eau- glace et 100 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 30 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinée a été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 70 ml d'une solution aqueuse d'acide formique à 50% et 30 ml de tétra- hydrofuranne. Le mélange résultant a été agité à 50-60 C, pendant 1 heure. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 50 ml d'acétate d'éthyle et ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche organique a été séparée. La couche organique a été extraite deux fois, à chaque fois par 10 ml d'eau. Les extraits ont été combinés avec la couche aqueuse préalablement séparée. A la couche aqueuse combinée, on a ajouté 50 ml de chlorure de méthylène et on l'a ajustée à pH 10,5 avec du carbonate de potassium. La couche organique a été séparée, ' lavée avec de l'eau, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite pour obtenir 1,2 g de (benzo[b]thiophényl-5)-l (amino-2 éthoxy)-2 éthanol (composé n 356). Point de fusion: 87-90,5 C [EtOH-IPE] (2) 1,1 g de (benzo[b]thiophényl-5)l (amino-2 éthoxy)-2 éthanol a été dissous dans 10 ml d'éthanol. A la solution, on a ajouté 290-mg d'acide fumarique. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 30 minutes. Au mélange réactionnel, on a ajouté 7 ml d'éther di'thylique. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 1 -5 heure. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés pour obtenir 1,2 g de (benzo[b] thiophényl-5)-l (amino-2 éthoxy)-2 éthanol 1/2 fumarate (compose n= 357). Point de fusion: 204,5-205,5 C [MeOH-EtOH] Exemple de Fabrication 47 Le même mode opératoire qu'à l'Exemple de Fabrication 46 a été répété, excepté que le (N-trityl- amino)-2 éthanol a été remplacé par le (trityl-1 imidazolyl-4)méthanol, pour obtenir le (benzo[b]thio- phényl-5)-i [(imidazolyl)méthoxy]-2 éthanol (composé no 358) ayant un point de fusion de 128-1290C [AcOEt]. Dans le nom ci-dessus du composé obtenu, le terme "(imidazolyl)méthoxy" a été utilisé parce qu'il n'a pas encore été clarifié à quel carbone des carbones en position 4 et 5 du groupe imidazolyle, se lie le carbone du groupe méthoxy. Exemple de Fabrication 48 0,46 g de (benzo[bjthiophényl-5)-l (amino-2 éthoxy]-2 éthanol a été dissous dans un mélange de ml d'eau et 5 ml de dioxanne. On y a ajouté 0,21 g de carbonate de sodium. Le mélange résultant a été chauffé à 50 C. On y a ajouté 0,22 g de chloro-2 pyrimidine. Le mélange résultant a été porté au reflux pendant 3 heures. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 30 ml d'un mélange eau-glace et ml d'acetate d'éthyle. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 10 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. A la couche organique combinée, on a ajouté 20 ml d'eau et le mélange résultant a été ajusté à pH 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche aqueuse a été séparee. La couche organique a été extraite par 10 ml d'eau. L'extrait a été combiné avec la couche aqueuse préalablement séparee. A la couche aqueuse combinée, on a ajouté 50 ml de chlorure de méthylène et le mélange résultant a été ajusté à pH 10,5 avec du carbonate de potassium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/éthanol: 20/1), pour obtenir un produit huileux. Au produit huileux, on a ajouté 2 ml d'éthanol et 70 g d'acide maléique. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Au mélange réactionnel, on a ajouté 2 ml d'éther diéthylique. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séches pour obtenir 0,28 g de (benzo[b]thiophényl-5)-l {[(pyrimidinyl-2) amino-2]éthoxy}-2 éthanol 1/2 maléate (composé no 359). Point de fusion: 113,5-114,5 C [IPA-AcOEt] Exemple de Fabrication 49 0,39 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide a été ajouté, avec refroidissement par de la glace, à un mélange de 0,45 g de (benzo[b]thiophényl-5)-l (amino-2 éthoxy)-2 éthanol, 0,23 g d'acide nicotinique, 0,26 g d'hydroxy-1 benzotriazole, 0,26 ml de triéthylamine et 3 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 5 minutes et encore à la température ambiante pendant 2 heures. Au mélange réactionnel, on a ajouté 20 ml d'eau et 20 ml d'acétate d'éthyle. Les matières insolubles ont été éliminées par filtration. Le filtrat a été ajusté à pH 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche aqueuse a été séparée. La couche organique a été extraite deux fois, à chaque fois par 5 ml d'eau. Les extraits ont été combinés avec la couche aqueuse préalablement séparée. A la couche aqueuse combinée, on a ajouté 30 ml de chloroforme et le mélange résultant a été ajuste à pH 10,5 avec du carbonate de potassium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/éthanol: 10/1). Le produit huileux résultant a été dissous dans 3 ml d'éthanol. A la solution, on a ajouté 0,24 ml d'une solution 5N chlorure d'hydrogène sec éthanol. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Au mélange réactionnel,-on a ajouté 1,5 ml d'éther diéthylique. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 1 heure. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séches, pour obtenir 0,31 g de chlorhydrate de (benzo[b]thiophényl-5)-l [nicotinoylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol (composé n0 360). Point de fusion: 152-153 C [EtOH-AcOEt] Exemple de Fabrication 50 (1) 1,6 g de méthyl-4 formyl-2 thiazole a été dissous dans 30 ml de tétrahydrofuranne. La solution a été refroidie à -30 C. On y a ajouté goutte à goutte, en l'espace de 10 minutes, 10 ml d'une solution de tétrahydrofuranne contenant 1,6 M de chlorure de chloro-2 éthoxyméthylmagnésium. Le mélange a été agité pendant 1 heure avec refroidis- sement par de la glace. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 50 ml d'un mélange eau-glace, ml d'acétate d'éthyle et 2 g de chlorure d'ammonium. Le mélange résultant a été ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N et agité à la même température pendant 5 minutes. Le mélange réactionnel a été ajusté à pH 6 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: toluène/acétate d'éthyle: 4/1), pour obtenir 1,3 g de (méthyl-4 thiazolyl-2)-l (chloro-2 éthoxy)-2 éthanol huileux. (2) Un mélange de 1,2 g de (méthyl-4 thiazo- lyl-2)-l (chloro-2 éthoxy)-2 éthanol, 3 ml d'une solution aqueuse de diméthylamine à 50%, 0,45 g d'iodure de potassium et 20 ml d'éthanol a été porté au reflux pendant 3 heures. Au mélange réactionnel, on a ajouté 3 ml d'une solution aqueuse de diméthyl- amine à 50%. Le mélange résultant a été porté au reflux pendant 3 heures. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 30 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche aqueuse a été séparée et lavée avec 10 ml d'acétate d'éthyle. On y a ajouté 30 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange résultant a été ajusté à pH 10,5 avec du carbonate de potassium. La couche organique a été séparée, lavée avec 10 ml d'eau et 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été dissous dans 6 ml d'éthanol. A la solution, on a ajouté 0,6 ml d'une solution 5N chlorure d'hydrogène sec -éthanol et 6 ml d'éther diéthylique. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, lavés avec 2 ml d'un mélange 1:1 d'éther diéthylique et d'éthanol, et séchés pour obtenir 390 mg de chlorhydrate de (méthyl-4 thiazolyl-2)-l [(N,N- diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol (composé no 361). Point de fusion: 159-160C [IPA-AcOEt] Les composés présentés dans-le Tableau 24 ont été obtenus de la même manière. Dans le Tableau 24, R1, R2, R3, R4, R6 et n représentent chacun un substituant ou un nombre entier utilisé dans la formule suivante: "q& os xn[l tnH - - H t N.9C 1E HOHOH T;DH ". - ú9E H S '98T-S8T NT ajw (Do)'o uo.tsnlj op IULOd IoT'4Tpp131p Tog 9} H [lto I 9 1' -lD-- O-HDD Tableau 24 (suite) *2 Me 365*2 d l I N Me2 Huileux N t Me H N z l 175176 366 Me- us O r,- C, F [:iaoDv-Hoa1. i. i. a.a. N L '6L'[-LE [ozw-Ho;aJ 'oO x. YDt{,,m"N-s.aiai, OLú LTT-9TI on b. úLT-OL - H [4SDéHO^^^^..& 1 l. V /L Tableau 24 (suite) /Me 184-186 373 N H H H -NMe 2 2HC1 184-186 Me [EtOll-AcOlEt] F 196-197 374 icl1 MeON Ci [MeOH "Me 193-193.5 375 -N 9*SIL "H LEtOi-AcoEt] *3 FMe 162-163 376 -N " MeO0. N Me LIPA] 0% -o Tableau 24 (suite) F /Me 153, 5-154 377 H il Hl -N 2 HC1 MeNH cij H HC Me [IPA] 3 78 y il il "" " 2HC1 176-179 MeNH Et 379 JtO " H-N. -Huileux H 380 " [ "" -N Me N Me H LO C> 0% CD [130X3V-Il04S] Id-Tu_ I,.,N-.l., l ea S' fiEl-S '9ú1 o Kl40 f- HO)4] X t [moov]1 " t. Na " " ". 8ú - E\ -"" 88 TTT-601 T [4l t EI3V f. N-11 I1 Il H D8E C56T- 'f61 _ N- g6I-6I ,,,.,, 171 5-172 386 SJs t.....l,'l.. BzO [EtOII-AcOEt] 137,5-139,5 387 " I. -N 3. Sk [EtOH-AcOEt] 388,, -N Et138,5-].39 388. " ll N 388 Et [EtOH-AcOEt] Co Tableau 24 (suite) Me il 184-184.5 389 H It Il -N 'N 2 liC1 ' S r [E.tOllAcOEt] "Me 68, 5-69, 5 390,-N 3 /0 Me [Hexanel 250-252, 5 391 " " " -N N-Bz 2 2HC1 (décomp.) [ MeOltt tt20.] /\ 155-157 392 "" " " -N N N leto,,] r4 o' Cb -,%à Tableau 24 (suite) -67, 5 393 H H H -N\ 3 6I5 -6,E] vUO- Me - IPA-IPE] /--% 234-234,5 394 '. " " " -N N-Bz 2 2H1C1 LMeOH-ACOEtL] H 178-180, 5 " " " " -N" HCt Me [IPA-AcOEtJ 39,>.'- / Me 52-53 396 [IP-3 SûIlt. q- \Me [IPE] ru Lq o4 o. oqdao.rv -aug] r.'qqdLu. DN N-.. 0 aprov Z:/'[1 / Co co a s a 0.0o-10 coH. N-.. 66 E G 'Z61-06I H / Mil E, 86E 861-961 M1dl-Vd- l Il H H / L6 [8-S '18 tl/ Tableau 24 (suite) 401 Ac H H Me 2 iCi Hueux us CO - N Me 402 H " 1 | N I Tr ,, ,, ,,_. 1/_cd 403g, g, lu Nr U,, 1/2 Acide 110-117 L403.i XN a i 1 1...........maléique N H Remarques:*1: On peut obtenir ce composé en soumettant le composé n 3.,2 à une réa(:t Ion d'hydrolyse à l'aide de l'acide chlorhydrique. *2: On peut obtenir ce compose en soumettant le composé n 304 à une réacLion d'hydrolyse à l'aide de l'hydroxyde de sodium. *3: On peut obtenir ce composé en soumettant le composé n 374 à une réaction d'hydrogénation classique. o os Exemple de Fabrication 51 (1) Un mélange de 9,2 g de (thiényl-2)-l [(N,N- diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol et 18 ml d'anhydride acétique a été porté au reflux pendant minutes. Le mélange réactionnel a été ajouté goutte à goutte à un mélange de 7,8 ml d'acide nitrique concentré et 27 ml d'anhydride acétique à 0 C en l'espace de 30 minutes. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été ajouté a une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, le pH du mélange résultant ayant été ajusté à 7 avec une solutionaqueuse d'hydroxyde de sodium à 40%. Le melange résultant a été ajusté à pH 10 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 40%, et 300 ml de chloroforme y ont été ajoutés. La couche organique a été séparée et 300 ml d'eau y ont été ajoutés. Le mélange résultant a eté ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche aqueuse a été séparée et 300 ml de chloroforme y ont été ajoutés. Le mélange résultant a été ajusté à pH 10 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 40%. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 10,4 g de (nitro-5 thiényl-2)-I acétoxy-1 [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthane (composé. n' 404). (2) Dans 10 ml de méthanol, on a dissous 320 mg de (nitro-5 thiényl-2)-l acétoxy-1 [(N,N-diméthyl- amino)-2 éthoxy]-2 éthane. A la solution, on a ajouté 1,27 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium lN. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Au mélange réactionnel, on a ajouté 40 ml de chloroforme et 40 ml d'eau. La couche organique a été séparée et 30 ml d'eau y ont été ajoutes. Le mélange résultant à été ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche aqueuse a été séparée, et 30 ml de chloroforme y ont été ajoutés. Le mélange résultant a été ajusté à pH 11 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10%. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 3 ml de méthanol et 1 ml d'une solution 5N chlorure d'hydrogène sec -éthanol. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 5 ml d'ethanol. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés pour obtenir 170 mg de (nitro-5 thiényl-2)-l [(N,N- diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol (composé n 405). Point de fusion: 189-191,5 C (avec décompo- sition) Exemple de Fabrication 52 (1) Dans 10 ml de pyridine, on a dissous 3,4 g de [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 (benzyloxy-6 benzo[b] furanyl-2)-l éthanol. A la solution, on a ajouté 1,8 ml d'anhydride acétique. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 17,5 heures. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 40 ml d'acétate d'éthyle et 40 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 7 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 20 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinée a été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de i90 chlorure de sodium dans cet ordre, e; z:e sr sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.. résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/éthanol: 1/1), pcur obtenir 3,25 g d'acetoxy-1 (be- zyl:w-berY nD furanyl-2)-l [(N,N-diméthylamino-2 éthoxy]-2 éthane (composé nC 406). IR (non dilué) cm-1:)C=O 1740 (2) Un mélange de 3,2 g d'acétoxy-l (benzyloxy-6 benzo[b]furanyl-2)-l [(N,N-diméthylamino-2 éthoxy]-2 éthane, 0,6 g de palladium sur charbon à 5 %, 0,67 ml d'acide chlorhydrique concentré et 30 ml de méthanol a éte soumis à une hydrogénation à la température ambiante et à la pression atmosphérique, pendant 1,5 heure. Apres l'achèvement de la réaction, le palladium sur charbon aété éliminé par filtration. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajoutê 20 ml de chloroforme et 20 ml d'eau. Le mélange résultant a éte ajusté à pH 7 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 10 ml de chloroforme. L'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. La couche organique combinée a été lavée avec 5 ml d'eau, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/méthanol 7/1), pour obtenir 1,57 g d'acétoxy-1 (hydroxy-6 benzo[b]furanyl-2)-l [(N,Ndiméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthane (composé n 407). IR (non dilué) cm-1: _ _ 1740 (3) Dans 3,5 ml de benzène, ol a dissous 0, 65 g d'acétoxy-l (hydroxy-6 benzo[b]furanyl-2)-l [(N,N- diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthane. A la solution, on a ajouté 0,33 ml d'isocyanate d'éthyle. Le mélange résultant a été agité pendant 30 minutes à 80 C. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/ éthanol: 6/1), pour obtenir un produit huileux. Le produit huileux a été traité par du chlorure d'hydrogène sec conformément à un procédé ordinaire pour obtenir 0,58 g de chlorhydrate d'acetoxy-l (N-éthylcarbamoyloxy-6 benzo[b]furanyl-2)-l [(N,N- diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthane (composé n 408). IR (non dilué cm-1):)C=O 1730 La présente invention va maintenant être décrite de façon spécifique à l'aide d'Exemples. Cependant, cette invention n'est en aucune manière limitée à ces Exemples. Exemple 1 (Comprimés) Des comprimés contenant chacun 50 mg de chlorhydrate de (benzyloxy-4 phényl)-i [(N,N- diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol (composé n 48) ont été préparés à l'aide de la formulation suivante, conformément à la méthode suivante: Par comprimé: Composé n 48.................. 50 mg Lactose............... ....... 20 mg Kollidon CL (produit de BASF).. 15 mg Amidon de mais........DTD: ........ 30 mg 2:5 AVICEL PH 101 (produit d'Asahi Kasei)..................DTD: ....... 50 mg Polyvinylpyrrolidone K-90...... 5 mg Silice légère..........DTD: ........ 3 mg Stéarate de magnésium.......... 2 mg Total 175 mg Les composants Q ont été malaxés avec une solution aqueuse contenant 8% de polyvinylpyrrolidone K-90. Le produit malaxé a été séché à 40 C et mélangé avec les composants. Le mélange résultant a été façonné en comprimés ronds, pesant chacun 175 mg et..DTD: ayant un diamètre de 8 mm. Exemple 2 (Capsules) Des capsules contenant chacune 50 mg de chlorhydrate de [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 [(phényloxy-4)-4pnényl]-1 éthanol (composé no 54) ont été préparées à l'aide de la formulation suivante, conformément à la méthode suivante: Par capsule: Composé na 54............ .... 50 mg Lactose........................ 20 mg Amidon de mais...........DTD: ...... 53 mg Kollidon CL (produit de BASF).. 2 mg Polyvinylpyrrolidone K-90...... 5 mg AVICEL PH 302 (produit d'Asahi Kasei).......................DTD: .. 8 m Kasei).18 mgI O Stéarate de magnésium.......... 2 mg..DTD: ---_________ Total 150 mg Les composants Q ont été malaxés avec une solution aqueuse contenant 8% de polyvinylpyrrolidone K-90. Le produit malaxé a été séché à 400C et mélangé avec les composants Q. Le mélange résultant a été introduit dans des capsules de gélatine n 3 en une quantité de 150 mg par capsule, afin d'obtenir des capsules. Exemple 3 (Liquide) Un liquide contenant 25 mg de chlorhydrate de [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 (trifluorométhyl-3 phényl)-l éthanol (composé no 42) a été préparé à l'aide de la formulation suivante, conformément à la méthode suivante: Par ampoule: Composé n 42................... 25 mg Parahydroxybenzoate de méthyle.. 1 mg Total 26 mg Les composants ci-dessus ont été dissous dans une solution physiologique, et le volume total de la solution a été porté à 1 ml. La solution.a été filtrée de façon aseptique et introduite dans une ampoule, afin d'obtenir un liquide. Exemple 4 (Solution injectable) Une solution injectable contenant 25 mg de chlorhydrate de [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 (fluoro-3 phényl)-l éthanol (composé n 1) a été préparée à l'aide de la formulation suivante, - conformément à la méthode suivante: Composé n 1.................... 25 mg Mannitol........................ 75 mg Total........................... 100 mg Les composants ci-dessus ont été dissous dans 1,5 ml d'eau distillée préparée pour injection. La solution a été filtrée de façon aseptique, intro- duite dans une mini-ampoule de 3 mi, et lyophilisée, afin d'obtenir une solution injectable. Exemple 5 (Granulés fins) Des granulés fins contenant chacun 50 mg de chlorhydrate de (benzyl-1 pipéridinyloxy-4)-2 phényl-1 éthanol (composé no 112) on été préparés à l'aide de la formulation suivante, conformément à la méthode suivante: Composé n 112. 50 mgj Composé no 112.............................50 mg Amidon i.......... ............. 200 mg0 Sucrose purifié.................. 250 mg Lactose....DTD: ...................... 470 mg Polyvinylpyrrolidone K-90........ 30 mg Total............................1000 mg Les composants O ont été soumis à une granulation sous agitation à vitesse élevée avec une solution aqueuse contenant 8 % de polyvinylpyrrolidone K-90. Les granulés obtenus ont été tamisés à..DTD: travers un tamis d'ouverture de maille de 500Pm- (32 mesh) et séchés, afin d'obtenir des granulés fins. Exemple 6 (Comprimés) Du chlorhydrate de [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 (méthyl-3 phényl)-l éthanol (composé no 15), du ([méthyl-1 imidazolyl-5) méthoxy]-2 (benzyloxy-4 phényl)-I éthanol (composé no 215), du chlorhydrate dE [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 (naphtyl-l)-1 éthanol (composé nc 228), du chlorhydrate de [(N,N-diméthyl- amino)-2éthoxy]-2 (naphtyl-2)-1 éthar.nl (c&Qse n 229), du chlorhydrate de [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 (benzo[b]thiophényl-5)-1 ethan0L (composé no 312), du [(N-méthyl lH-tétrahydro-1,2,5,6 pyridinyl-3)méthyl]2 (benzo[b]thiophényl-5)-1 ethanol (composé no 345), du fumarate d'(amino2 èthoxy)-2 (benzo[b]thiophényl-5)-1 éthanol (composé no 357), du chlorhydrate de [(N,N-diéthylamino)-2 éthoxy]-2 (benzo[b]thiophényl-5)-l éthanol (composé n 388) et du dichlorhydrate de [(benzyl-4 pipérazinyl-1) -2 éthyl]-2 (benzo[b]furanyl-5)-1 éthanol (composé no 394) ont été traités comme à l'Exemple 1, afin d'obtenir des comprimés contenant chacun 50 mg de l'un des composes ci-dessus. Exemple 7 (Capsules) Du chlorhydrate de [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 (méthyl-3 phényl)-l éthanol (composé no 15), du [(méthyl-l imidazolyl-5) méthoxy]-2 (benzyloxy-4 phényl)-l éthanol (compose n 215), du chlorhydrate de [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxyl-2 (naphtyl-l)-l éthanol (composé n 228), du chlorhydrate de [(N,N-diméthyl- amino)-2 éthoxy]-2 (naphtyl-2)-l éthanol (compose no 229), du chlorhydrate de [(N,N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 (benzo[b]thiophényl-5)-l éthanol (composé n 312), du [(N-méthyl 1H-tétrahydro-l,2,5,6 pyridinyl-3) méthyl]-2 (benzo[b]thiophényl-5)-i éthanol (composé n 345), du fumarate d'(amino-2 éthoxy)-2 (benzo[b]thiophényl-5)-l éthanol (composé no 357), du chlorhydrate de [(N,N-diéthylamino)-2 éthoxy]-2 (benzo[b]thiophényl-5)- I éthanol (composé no 388), et du dichlorhydrate de [(benzyl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl]-2 (benzo[b]furanyl-5)-l éthanol (composé 3' no 394) ont été traités comme à l'Exemple 2, afin d'obtenir des capsules contenant chacune 50 mg de l'un des composés ci-dessus. REVENDICATIONS 1 - Dérivé d'éthanediol-l,2 représenté par la formule générale suivante, ou sel de ce dérivé: R3 R4 i J I R R -CHCH-O ( C R OR2 R dans laquelle: - R1 représente un groupe phényle, naphtyle, indanyle, indényle, tétrahydronaphtyle ou hétérocyclique, substitué ou nonsubstitué; - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe protecteur d'hydroxyle; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; - les nR4 et nR5 sont identiques ou différents les uns des autres et représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur; - R6 représente un groupe ammonio o.u un groupe amino ou hétérocyclique contenant de l'azote, substitué ou non-substitué, le groupe hétérocyclique contenant de l'azote étant choisi dans le groupe constitué par les groupes pyrrolyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, tétrahydropyridyle, pyrimidinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, quinolyle, quinolizinyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, quinuclidinyle, thiazolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, pyrrolinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, purinyle et indazolyle; et - n vaut 0 ou est un nombre entier allant de 1 à 6; ou le substituant sur Ri est choisi dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, les groupes amino, alkyle inférieur, aryle, ar-alkyle inférieur, alcoxy inférieur, ar-alcoxy inférieur, aryloxy, carbamoyloxy, alkylthio inférieur, alcényle inférieur, alcényloxy inférieur, ar-alkylthio inférieur, ar- alkylsulfonyle inférieur, arylsulfonyle, alkyl- sulfonylamino inférieur, arylsulfonylamino et hétéro- cyclique, substitués ou non-substitués, les groupes amino protégés, les groupes hydroxyle protégés ou non- protégés, le groupe nitro, le groupe oxo et-les groupes alkylènedioxy inférieur; les groupes alkyle inférieur, aryle, ar-alkyle inférieur, alcoxy inférieur, ar-alcoxy inférieur, aryloxy, carbamoyloxy, alkylthio inférieur, alcényle inférieur, alcényloxy inférieur, ar-alkylthio inférieur, ar-alkylsulfonyle inférieur, arylsulfonyle, alkylsulfonylamino inférieur, arylsulfonylamino ou hétérocyclique substitués en tant que substituant de R1 et le groupe hétérocyclique contenant de l'azote, substitué, en tant que R6 ont chacun au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, les groupes hydroxyle protégés ou non-protégés, les groupes amino protégés ou non-protégés, les groupes carboxyle protégés ou non-protégés, les groupes alkyle inférieur non-substitué, les groupes alkyle inférieur substitués par un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, les groupes aryle non-substitués ou substitués par halogène, les groupes aroyle non- substitués ou substitués par halogène, les groupes alcoxy inférieur nonsubstitués, les groupes alcoxy inférieur substitués par un groupe alcoxy inférieur, les groupes acyle inférieur, les groupes ar-alkyle inférieur, les groupes ar-alcényle inférieur, les groupes hétérocycliques, les groupes hétéro- cycliques-CO-, le groupe oxo, les groupes alkyl- sulfonyle inférieur et les groupes arylsulfonyle; et le groupe amino substitué en tant que substituant de R1 et le groupe amino substitué en tant que-R6 ont chacun au moins un substituant choisi darns le groupe constitué par les groupes hydroxyle protégés ou non- protegés, les groupes alkyle inférieur nnr.- substitués, les groupes alkyle inférieur substitués par un groupe carboxyle ou hydroxyle protégé ou non- protégé, les groupes cycloalkyle, les grcup-s aryle, les groupes acyle inférieur, les groupes ar-aikyle inférieur, les groupes hétérocycliques, les groupes hétérocycliques-COnon-substitués ou substitués par oxo, le groupe adamantyle, les groupes alkylsulfonyle inférieur et les groupes arylsulfonyle, à la condition que soient exclus les composés dans lesquels R1 représente un groupe phényle qui peut être, de façon facultative, substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alkyle inférieur, alkylene-dioxy inférieur, alcoxy inférieur ou hydroxyle protégé ou non-protégé et R6 représente -NR7R8, o R7 représente un groupe ar-alkyle inférieur ou hétérocyclique, et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R7 et R8 forment, lorsqu'iis sont pris avec l'atome de N, - NN-( -CH2---R9 o R représente un groupe aryle ou 2/1 hétérocyclique et i vaut 0 ou est un nombre entier f--\ 10 10 allant de 1 à 3, -N N-- ( CH,-±-z COR10 o R1 représente un groupe aryle, hétérocyclique ou -N-hétérocyclique et R8 et i ont les mêmes signifi- R8 cations que celles définies ci-dessus, -N OH R12',J1 o R11 représente un groupe aryle, _ o R12 représente un groupe carboxyle ou un groupe 199 12 R2 alcoxy inférieur carbonyle, ou -N ou R12 a la même signification que celle définie ci-dessus et les composés dans lesquels R1 représente un groupe phényle non-substitué ou substitué par alkyle inférieur, et R6 reDrésente un groupe di-alkyl- inférieur-amino, -N/|, -N ou -NO; tous les groupes hétérocycliques cidessus étant choisis dans le groupe constitué par les groupes hétérocycliques contenant de l'azote mentionnés dans la définition de R6 et les groupes furyle, thiényle, benzothiényle, pyrannyle, isobenzofuranyle, oxazolyle, benzofuranyle, indolyle, benzimidazolyle, benzoxa- zolyle, benzothiazolyle, quinoxalyle, dihydro- quinoxalyle, dihydro-2,3 benzothiényle, dihydro-2,3 benzopyrrolyle, dihydro-2,3 4H-thia-l naphtyle, dihydro-2,3 benzofuranyle, benzo[b] dioxanyle, imidazo[2,3-a]pyridyle, benzo[b]pipérazinyle, chroményle, isothiazolyle,. isoxazolyle, oxadiazolyle, pyridazinyle, izoindolyle et isoquinolyle. 2 - Dérivé d'éthanediol-2, ou sel de ce dérivé, selon la revendication 1, dans lequel: - R1 représente un groupe phényle substitué ou non- substitué; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur d'hydroxyle; - les nR4 sont identiques ou différents les uns des autres et représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur, - les nR5 représentent des atomes d'hydrogène; et - -R6 représente un groupe ammonio ou un groupe amino (autre que di-(alkyl inférieur)amino) ou -5 hétérocyclique contenant de l'azote, substitué ou non-substitué, le groupe hétérocyclique contenant de l'azote étant choisi dans le groupe constitué par les groupes pyrrolyle, pipérazinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, quinolyle, quinolizinyle, tetrahydroquinolinyle, quinuclidinyle, thiazolyle et thiadiazolyle. 3 - Dérivé d'ethanediol-2, ou sel de ce dérive, selon la revendication 1, dans lequel: - - R1 représente un groupe naphtyle substitué ou non-substitué; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur d'hydroxyle; - les nR4 sont identiques ou différents les uns des autres et représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur - les nR5 représentent des atomes d'hydrogène; et - R6 représente un groupe ammonio ou un groupe amino ou hétérocyclique contenant de l'azote, substitué ou non-substitué, le groupe hétérocyclique contenant de l'azote étant choisi dans le groupe constitué par les groupes pyrrolyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, morpholinylequinolyle, quinolizinyle, tétrahydroquinolinyle, quinuclidinyle, thiazolyle et thiadiazolyle. 4 - Dérivé d'éthanediol-l,2, ou sel de ce dérivé, selon la revendication 1, dans lequel R1 représente un groupe hétérocyclique substitué ou non- substitué. - 5 - Dérivé d'éthanediol-l,2, ou sel de ce dérivé, selon la revendication 1, dans lequel - R1 représente un groupe naphtyle, indanyle ou tétrahydronaphtyle, qui peut être facultativement substitué par un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur; - R2 représente un atome d'hydrogène; - R3 représente un atome d'hydrogène; - les nR4 et nR5 représentent des atomes d'hydrogène; - R6 représente un groupe morpholinyle qui présente une valence libre sur un atome de carbone formant le noyau, un groupe pyridyle, un groupe imidazolyle, un groupe pipérazinyle substitué par un groupe phényl-(alkyle en C1_4) ou un groupe amino qui peut être facultativement substitué par un groupe alkyle inférieur ou un groupe cycloalkyle; et - n représente un nombre entier allant de 1 à 4. 6 - Dérivé d'éthanediol-l,2, ou sel de ce dérive, selon la revendication 1, dans lequel - R représente un groupe benzothiényle, benzofuranyle ou dihydro-2,3 benzothiényle; -5 - R2 représente un atome d'hydrogène; - R3 représente un atome d'hydrogène; - les nR4 et nR5 représentent des atomes d'hydrogène; - R6 représente un groupe pyridyle, un groupe pipéridinyle qui peut être facultativement substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe tétrahydro-l,2,5,6 pyridyle qui peut être facultativement substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe imidazolyle, un groupe pipérazinyle substitué par un groupe phényl- (alkyle en C1_4) ou un groupe amino qui peut être facultativement substitué par un groupe alkyle inférieur ou un groupe cycloalkyle; et - n représente un nombre entier allant de 1 à 4. 7 - (Benzyloxy-4 phényl)-l [(N,N-diméthyl- amino)-2 éthoxy]-2 éthanol, ou sel de ce composé. 8 - (Benzyloxy-4 phényl)-l [(méthyl-l imidazolyl-5)méthoxy]-2 éthanol, ou sel de ce composé. 9 - (Imidazolylméthoxy)-2 (naphtyl-l)-l -5 éthanol, ou sel de ce composé. - (Méthyl-1 imidazolylméthoxy-5)-2 (naphtyl-l)-l éthanol, ou sel de ce composé. 2 _2 11 - (Benzo[b]thiophéryl-5>-l r(Nt,N- diméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol, ou sel de ce compcse. 12 - (Benzo[b]thiophényl-5)-l [(N,N- diméthylamino)-3 propoxy]-2 éthanol, ou sel de ce composé. 13 - (Benzo[b] thiophényl-5)-l (imidazolylméthoxy)-2 éthanol, ou sel de ce composé. 14 - (BenzoEb]thiophényl-5)-l E[(méthyl-1 tétrahydro-1,2,5,6 pyridinyl-3) methoxy]-2 éthanol, ou sel de ce composé. - (Benzo[b]furanyl-5)-1 [(N,N-diméthyl- amino)-2 éthoxyl-2 éthanol, ou sel de ce compose. 16 - Procédé de fabrication d'un dérivé d'éthanediol-l,2 représenté par la formule générale suivante, ou d'un sel de ce dérive: R3 R4 R -CHCH-O--n a6 1 15 OH R5 dans laquelle: - R1 représente un groupe phényle, naphtyle, indanyle, indényle, tétrahydronaphtyle ou hétérocyclique, substitué ou nonsubstitué; - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe protecteur d'hydroxyle; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; - les nR4 et nR5 sont identiques ou différents les uns des autres et représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur; - R6 représente un groupe ammonio ou un groupe amino ou hétérocyclique contenant de l'azote, substitué ou non-substitué, 'le groupe hétérocyclique contenant de l'azote étant choisi dans le groupe constitué par les groupes pyrrolyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, tétrahydropyridyle, pyrimidinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, quinolyle, quinolizinyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, quinuclidinyle, thiazolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, pyrrolinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, purinyle et indazolyle; et - n vaut 0 ou est un nombre entier allant de 1 à 6; o le substituant sur R1 est choisi dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, les groupes amino, alkyle inférieur, aryle, ar-alkyle inférieur, alcoxy inférieur, ar-alcoxy inférieur, aryloxy, carbamoyloxy, alkylthio inférieur, alcényle inférieur, alcényloxy inférieur,-ar-alkylthio inférieur, ar- alkylsulfonyle inférieur, arylsulfonyle, alkyl- sulfonylamino inférieur, arylsulfonylamino et hétéro- cyclique, substitués ou non-substitués, les groupes amino protégés, les groupes hydroxyle protégés ou non- protégés, le groupe nitro, le groupe oxo et les groupes alkylènedioxy inférieur; les groupes alkyle inférieur, aryle, ar-alkyle inférieur, dlcoxy inférieur, ar-alcoxy inférieur, aryloxy, carbamoyloxy, alkylthio inférieur, alcényle inférieur, alcényloxy inférieur, ar-alkylthio inférieur, ar-alkylsulfonyle inférieur, arylsulfonyle, alkylsulfonylamino inférieur, arylsulfonylamino ou hétérocyclique substitués en tant que substituant de R1 et le groupe hétérocyclique contenant de l'azote, substitué, en tant que R6 ont chacun au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, les groupes hydroxyle protégés ou non-protégés, les groupes amino protégés ou non-protégés, les groupes carboxyle protégés ou non-protegés, les groupes alkyle inférieur non-substitués, les groupes alkyle inférieur substitués par un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, les groupes aryle non-substitués ou substitués par halogène, les-groupes aroyle non- substitués ou substitués par halogène, les groupes alcoxy inférieur non-substitués, les groupes alcoxy inférieur substitués par un groupe alcoxy inférieur, les groupes acyle inférieurs, les groupes ar-alkyle inférieur, les groupes aralcényle inférieur, les groupes hétérocycliques, les groupes hétéro- cycliques-co-, le groupe oxo, les groupes alkyl- sulfonyle inférieur et les groupes arylsulfonyle; et le groupe amino substitué en tant que substituant de R1 et le groupe amino substitué en tant que R6 ont chacun au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par les groupes hydroxyle protégés ou non- protégés, les groupes alkyle inférieur non- substitués, les groupes alkyle inférieur substitués par un groupe carboxyle ou hydroxyle protégé ou non- protége, les groupes cycloalkyle, les groupes aryle, les groupes acyle inférieur, les groupes ar-alkyle inférieur, les groupes hétérocycliques, les groupes héterocycliques-co- non-substitués ou substitués par oxo, le groupe adamantyle, les groupes alkylsulfonyle inférieur et les groupes arylsulfonyle, a la condition que soient exclus les composés dans lesquels R1 représente un groupe phényle qui peut être, de façon facultative, substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alkyle inférieur, alkylène-dioxy inférieur, alcoxy inférieur ou hydroxyle protégé ou non-protégé et R6 représente -NR7R8, o R7 représente un groupe ar-alkyle inférieur ou hétérocyclique, et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R7 et R8 forment, lorsqu'ils sont pris avec l'atome de N, Z543079 -N N--(-CH2 t±R o R représente un groupe aryle ou \ hétérocyclique et i vaut O ou est un nombre entier f _\ 10 10 allant de 1 à 3, -N N---CH2 --COR o R10 représente un groupe aryle, hétérocyclique ou -N-hétérocyclique et R8 et i ont les mêmes signifi- R8 cations que celles definies ci-dessus, -N OH R12 ' 1 1 o Ro représente un groupe aryle, NC o R12 représente un groupe carboxyle ou un groupe R12 alcoxy inférieur carbonyle, ou o R12 a la -N même signification que celle définie ci-dessus et les composés dans lesquels R1 représente un groupe phényle non-substitué ou substitué par alkyle inférieur, et R6 représente un groupe di-(alkyl inférieur) amino, NU, -N ou -N O; tous les groupes hétérocycliques ci-dessus étant choisis dans le groupe constitué par les groupes hétérocycliques contenant de l'azote mentionnés dans la définition de R6 et les groupes furyle, thiényle, benzothiényle, pyranyle, isobenzofuranyle, oxazolyle, benzofuranyle, indolyle, benzimidazolyle, benzoxa- zolyle, benzothiazolyle, quinoxalyle, dihydro- quinoxalyle, dihydro-2,3 benzothiényle, dihydro-2,3 benzopyrrolyle, dihydro-2,3 4H-thia-l naphtyle, 6'3079 dihydro-2,3 benzofuranyle, benzc:b]dioxanyle, imidazo[2,3-a]pyridyle, benzo[blpipérazinyle, chroményle, isothiazolyle, isoxazolyle, oxadiszc'lyVe, pyridazinyle, isoindolyle et isoquinolyle, qui comprend la réaction d'un composé représenté par la formule générale: o0 R -CHCHR dans laquelle Ri et R3 ont les mêmes signification que celles définies cidessus, avec un composé représenté par la formule générale suivante, ou un sel de ce composé: R4 R dans laquelle: - les mR4 et mR5 sont identiques ou différents les uns des autres et représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur; - R6 a la même signification que celle définie ci- dessus; et - m représente un nombre entier allant de 1 à 6, ou un composé représenté par la formule générale suivante, ou un sel de ce composé: HOR6a dans laquelle R6a représente le même groupe hétérocyclique contenant de l'azote, substitué ou nor.- substitué, que dans la définition de R6, à la condition que le groupe hétérocyclique présente une valence libre sur un atome de carbone formant le noyau héterocyclique. 17 - Procédé de fabrication d'un dérivé d'éthanediol-1,2 représenté par la formule générale suivante, ou sel de ce dérivé: R3 R4 R1 I R -CHCH-O (, C6) 1R2a i5m OR2a R dans laquelle: - R1 représente un groupe phényle, naphtyle, indanyle, indényle, tétrahydronaphtyle ou hétérocyclique, substitué ou non-substitué; - R2a représente un groupe protecteur d'hydroxyle; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; -- les mR4 et mR5 sont identiques ou différents les uns des autres et représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur; et - R6b représente un groupe amino ou hétérocyclique contenant de l'azote, substitué ou non-substitué, le groupe hétérocyclique contenant de l'azote ayant une valence libre sur un atome de carbone formant le noyau hétérocyclique et étant choisi dans le groupe constitué par les groupes pyrrolyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipéra- zinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, tétrahydropyridyle, pyrimidinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, quinolyle, quinolizinyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, quinuclidinyle, thiazolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, pyrrolinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, purinyle et indazolyle; et - m est un nombre entier allant de 1 à 6; o le substituant sur R1 est choisi dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, les groupes amine, alkyle inférieur, aryle, ar-alkyle inférieur, alcoxy inférieur, aralcoxy inférieur, aryloxy, carbamoyloxy, alkylthio inférieur, alcényle inférieur, alcényloxy inférieur, ar-alkylthio inférieur, ar- alkylsulfonyle inférieur, arylsulfonyle, alkyl- sulfonylamino inférieur, arylsulfonylamino et hétéro- cyclique, substitués ou non-substitués, les groupes amino protégés, les groupes hydroxyle protégés ou non- protéges, le groupe nitro, le groupe oxo et les groupes alkylenedioxy inférieur; les groupes alkyle inférieur, aryle, ar-alkyle inférieur, alcoxy inférieur, ar-alcoxy inférieur, aryloxy, carbamoyloxy, alkylthio inférieur, alcényle inférieur, alcényloxy inférieur, ar-alkylthio inférieur, ar-alkylsulfonyle inférieur, arylsulfonyle, alkylsulfonylamino inférieur, arylsulfonylamino ou hétérocyclique substitués en tant que substituant de R1 et le groupe hétérocyclique contenant de l'azote, substitué, en tant que R6b ont chacun au moins -un substituant choisi dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, les groupes hydroxyle protégés ou non-protégés, les groupes amino protégés ou non-protégés, les groupes carboxyle protégés ou non-protégés, les groupes alkyle inférieur non-substitués, les groupes alkyle inférieur substitués par un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, les groupes aryle non-substitués ou substitués par halogène, les groupes aroyle non- substitués ou substitués par halogène, les groupes alcoxy inférieur nonsubstitués, les groupes alcoxy inférieurs substitués par un groupe alcoxy inférieur, les groupes acyle inférieur, les groupes ar-alkyle inférieur, les groupes ar-alcényle inférieur, les groupes hétérocycliques, les groupes hétéro- cycliques-co-, le groupe oxo, les groupes alkyl- sulfonyle inférieur et les groupes arylsulfonyle; et le groupe amino substitué en tant que substituant de R1 et le groupe amino substitué en tant que R6b ont chacun au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par les groupes hydroxyle protégés ou non- protégés, les groupes alkyle inférieur non- substitués, les groupes alkyle inférieur substitués par un groupe carboxyle ou hydroxyle protégé ou non- protégé, les groupes cycloalkyle, les groupes aryle, les groupes acyle inférieur, les groupes ar-alkyle inférieur, les groupes hétérocycliques, les groupes hétérocycliques-CO- non-substitués ou substitués par oxo, le groupe adamantyle, les groupes alkylsulfonyle inférieur et les groupes arylsulfonyle, à la condition que soient exclus les composés dans lesquels R1 représente un groupe phényle qui peut être, de façon facultative, substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alkyle inférieur, alkylènedioxy inférieur, alcoxy inférieur ou hydroxyle protégé ou non-protégé et R6b représente -NR7R8, o R7 représente un groupe ar-alkyle inférieur ou hétéro- cyclique, et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R7 et R8 forment, lorsqu'ils sont pris avec l'atome de N, -N N-f--CH2-±-- R -N/N(CH2 i R o R9 représente un groupe aryle ou hétérocyclique et i vaut O ou est un nombre entier --\ 10 10 allant de-l à 3,-N N ( CH2 i) COR o R0 représente un groupe aryle, hétérocyclique ou -N-hétérocyclique, et R8 et i ont les mêmes signifi- R cations que celles définies ci-dessus, - OH o 1tu R12 \_ u R11 o R11 représents un groupe aryle, _N n 26Z3079 o'R12 représente un groupe carboxyle cu un groupe R12 alcoxycarbonyle inférieur, ou N o R12 a la même signification que celle définie cidessus et les composes dans lesquels R1 représente un crotL-e phenyle nonsubstitué ou substitué par alkyle inférieur, et R6b représente un groupe di-(alkyl inférieur) amino, -N, -N5 ou -N/-0; tous les groupes hétérocycliques ci-dessus étant choisis dans le groupe constitué par les groupes hétérocycliques contenant de l'azote mention-és dans la définition de R6bet les groupes furyle, tniényle, benzothiényle, pyranyle, -isobenzofuranyle, oxazolyle, benzofuranyle, indolyle, benzimidazolyle, benzoxa- zolyle, benzothiazolyle, quinoxalyle, dihydro- quinoxalyle, dihydro-2,3 benzothiényle, dihydro-2,3 benzopyrrolyle, dihydro-2,3 4H-thia-1 naphtyle, dihydro-2,3 benzofuranyle, benzo[b] dioxanyle, imidazo[2,3-a]pyridyle, benzo[b]pipérazinyle, chroményle, isothiazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, pyridazinyle, isoindolyle et isoquinolyle, qui comprend la réaction d'un composé représenté par la formule générale: 3 4 R R R -CHCH-0- (-C--Y OR2a R5- dans laquelle: - R1, R2a, R3, R4, R5 et m ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus; et - Y représente un groupe éliminable, 254-U '9 avec un composé représenté par la f^r^.^u^ gnr.-'re suivante, ou un sel de ce composé: HR6b dans laquelle R6b a la même signification cue ce21 définie ci-dessus. 18 - Utilisation d'un dérivé d'éthane- diol-l,2 représenté par la formule générale suiv?.te, ou d'un sel de ce dérivé, pour la préparation d'un médicament pour le traitement de la démence cérébro- vasculaire, de la démence sénile, de la démence d'Alzheimer, des séquelles de l'encéphalopathie ischémique ou de l'apoplexie cérébrale chez un patient: R R4 R -CHCH-O--(-C-± R OR2 R 5 dans laquelle: - R1 représente un groupe phényle, naphtyle, indanyle, indényle, tétrahydronaphtyle ou hétérocyclique, substitué ou nonsubstitué; - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe protecteur d'hydroxyle; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; - les nR4 et nR5 sont identiques ou différents les uns des autres et représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur: - R6 représente un groupe ammonio ou un groupe amino ou hetérocyclique contenant de l'azote, substitué ou non-substitué, le groupe hétérocyclique contenant de l'azote étant choisi dans le groupe constitué par les groupes pyrrolyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, tétrahydropyridyle, pyrimidinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, auinolyle, quinolizinyle, tetrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, quinuclidinyle, thiazolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, pyrrolinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, purinyle et indazolyle; et - n vaut 0 ou est un nombre entier allant de 1 à 6; ou le substituant sur R1 est choisi dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, les groupes amino, alkyle inférieur, aryle, ar-alkyle inférieur, alcoxy inférieur, ar-alcoxy inférieur, aryloxy, carbamoyloxy, alkylthio inférieur, alcényle inférieur, alcényloxy inférieur, ar-alkylthio inférieur, ar- aikylsulfonyle inférieur, arylsulfonyle, alkyl- sulfonylamino inférieur, arylsulfonylamino et hétéro-- cyclique, substitués ou non-substitués, les groupes amino proteges, les groupes hydroxyle protégés ou non- proteges, le groupe nitro, le groupe oxo et les groupes alkylenedioxy inférieur; les groupes alkyle inférieur, aryle, ar-alkyle inférieur, alcoxy inférieur, ar-alcoxy inférieur, aryloxy, carbamoyloxy, alkylthio inférieur, alcényle inférieur, alcényloxy inférieur, ar-alkylthio inférieur, ar-alkylsulfonyle inférieur, arylsulfonyle, alkylsulfonylamino inférieur, arylsulfonylamino ou hétérocyclique substitués en tant que substituant de R1 et le groupe hetérocyclique contenant de l'azote, substitué, en tant que R6 ont chacun au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, les groupes hydroxyle protégés ou non-protégés, les groupes amino protegés ou non-protégés, les groupes carboxyle protégés ou non-protégés, les groupes alkyle inférieur non-substitués, les groupes alkyle inferieur substitués par un groupe hydroxyle protégé ou non-protegé, les groupes aryle non-substitués ou substitués par halogène, les groupes aroyle non- substitués ou substitués par halogène, les groupes alcoxy inférieur nonsubstitués, les groupes alcoxy inférieur substitués par un groupe alcoxy inférieur, les groupes acyle inférieur, les groupes ar-alkyle inférieur, les groupes ar-alcényle inférieurs, les groupes hétérocycliques, les groupes hétéro- cycliques-CO-, le groupe oxo, les groupes alkyl- sulfonyle inférieur et les groupes arylsulfonyle; le groupe amino substitué en tant que substituant de R1 et le groupe amino substitué en tant que R6 ont chacun au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par les groupes hydroxyle protégés ou non- protégés, les groupes alkyle inférieur non- substitués, les groupes alkyle inférieur substitués par un groupe carboxyle ou hydroxyle protégé ou non- protégé, les groupes cycloalkyle, les groupes aryle, les groupes acyle inférieur, les groupes ar-alkyle inférieur, les groupes hétérocycliques, les groupes hétérocycliques-co- non-substitués ou substitués par oxo, legroupe adamantyle, les groupes alkylsulfonyle inférieur et les groupes arylsulfonyle, & la condition que soient exclus les composés dans lesquels R1 représente un groupe phényle qui peut être, de façon facultative, substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alkyle inférieur, alkylenedioxy inférieur, alcoxy inférieur ou hydroxyle protégé ou non-protégé et R6 représente -NR7R8, o R7 représente un groupe ar-alkyle inférieur ou hétéro- cyclique, et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R7 et R8 forment, lorsqu'ils sont pris avec l'atome de N, -N N- ( -CH2 - R9 o R9 représente un groupe aryle ou hétérocyclique et i vaut 0 ou est un nombre entier O 10 allant de 1 à 3,-N N ( --CH2-+t-i --COR o R0 représente un groupe aryle, hétérocyclique ou -N-hétérocyclique et R8 et i ont les mêmes signifi- R8 cations que celles définies ci-dessus, -N OH R12 R11 ou R11 représente un groupe aryle, C ou R12 représente un groupe carboxyle ou un groupe R12 alcoxycarbonyle inférieur, ou o R12 a la -N même signification que celle définie ci-dessus; tous les groupes hétérocycliques ci-dessus étant choisis dans le groupe constitué par les groupes hétérocycliques contenant de l'azote mentionnés dans la définition de R6 et les groupes furyle, thiényle, benzothiényle, pyranyle, isobenzofuranyle, oxazolyle, benzofuranyle, indolyle, benzimidazolyle, benzoxa- zolyle, benzothiazolyle, quinoxalyle, dihydro- quinoxalyle, dihydro-2,3 benzothiényle, dihydrD-2,3 benzopyrrolyle, dihydro-2,3 4H-thia-l naphtyle, dihydro-2,3 benzofuranyle, benzo[b] dioxanyle, imidazo[2,3-a]pyridyle, benzo[b]pipérazinyle, chroményle, isothiazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, pyridazinyle, isoindolyle et isoquinolyle. 19 - Utilisation d'un dérivé d'éthane- diol-l,2, ou d'un sel de ce dérivé, selon la revendication 18, dans laquelle: - R1 représente un groupe phényle substitué ou non- substitué; - R2 représente un atome d'hydrogene ou un groupe protecteur d'hydroxyle; - les nR4 nont Identiques ou diffcrer-; Ies in; As autres et représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur; - les nE5 représentent des arores C':-.rc.e.-ne r et - R6 représente un groupe.armonio ou un groupe amino ou hétérocyclique contenant de l'azote, substitué ou non-substitué, le groupe hétéro- cyclique contenant de l'azote étant choisi dans le groupe constitué par les groupes pyrrolyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, imidazolyle, pyrazolyle,pyridyle, pyrimidinyle, morpholinyle, quinolyle, quinolizinyle, tétrahydroquinolinyle, quinuclidinyle, thiazolyle et thiadiazolyle. - Utilisation d'un dérivé d'éthane- diol-l,2 ou d'un sel de ce dérive, selon la revendication 18, dans laquelle: - R1 représente un groupe naphtyle substitué ou non-substitué; *- R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur d'hydroxyle; - les nR4 sont identiques ou différents les uns des autres et représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur; -.es nR représentent des atomes d'hydrogène; et _ R6 représente un groupe ammonio ou un groupe amino ou hétérocyclique contenant de l'azote, substitué ou non-substitué, le groupe hétérocyclique contenant de l'azote étant choisi dans le groupe constitué par les groupes pyrrolyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipéra- zinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, morpholinyle, quinolyle, quinoli- zLnyle, tétrahydroquinolinyle, quinuclidinyle, thiazolyle et thiadiazolyle. 21 - Utilisation d'un dérivé d'éthane- diol-l,2,ou d'un sel de ce dérivé, selon la revendication 18, dans laquelle R1 représente un groupe hétérocyclique substitué ou non-substitué. 22 - Utilisation d'un dérivé d'éthane- diol-1,2 ou d'un sel de ce dérivé, selon la revendication 18, dans laquelle: - R1 représente un groupe phényle, naphtyle, indanyle, tétrahydronaphtyle, furyle, thiényle, pyridyle, quinolyle, benzothiényle, dihydro-2,3 benzofuranyle, indolyle, benzofuranyle, dihydro-2,3 benzothiényle, tétrahydro-l,2,3,4 quinolinyle ou imidazolyle, substitué ou non- substitué; - R6 représente un groupe ammonio ou un groupe amino ou hétérocyclique contenant de l'azote substitué ou non-substitué, le groupe hétéro- cyclique contenant de l'azote étant choisi par le groupe constitué par les groupes pyrrolinyle, pipéridyle, pipérazinyle, imidazolyle, pyridyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, tétrahydro- pyridyle, quinuclidinyle et tétrazolyle, le substituant sur R étant choisi dans le groupe constitué par les atomes d'halogène; les groupes alkyl inférieur; les groupes alcényle inférieur; les groupes phényle qui peuvent être facultativement substitués par un atome d'halogène ou un gro. pe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur; les groupes rnényl- (alkyle en C1_4); les groupes alcoxy inférieur qui peuvent être facultativement substitués par un groupe pyridyle, furyle ou thiényle; les groupes phényl- (alcoxy en Cl-4) qui peuvent être facultativement substitués par un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, hydroxyle ou alcoxy inférieur; le groupe phénoxy; le groupe phénylaminocarbonyloxy qui peut être facultativement substitué par un atome d'halogène; les groupes alkyl inférieur-amino- carbonyloxy; les groupes alkylthio inférieur; le groupe phénylsulfonylamino; les groupes amino qui peuvent être facultativement substitués par un z>Dupe alkyle inférieur; le groupe hydroxyle; le groupe nitro; le groupe oxo; les groupes phényl-(alkylthio en C1_4);-les groupes phényl-(alkylsulfcnyle en C1_4); le groupe thiényle, le groupe pyridyle; et les groupes alkylènedioxy inférieur' le substLtuant sur R6, lorsque R représente un groupe amino substitué, étant choisi dans le groupe constitué par les groupes alkyle inférieur qui peuvent être facultativement substitués par un groupe acyle inférieur; les groupes cycloalkyle; les groupes phényl-(alkyle en C1_4); le groupe pyrimidinyle; le groupe pyridinecarbonyle et le groupe adamantyle; et le substituant sur R6, lorsque R6 représente un groupe hétérocyclique substitué contenant de l'azote, éeant choisi dans le groupe constitué par les atomes. d'halogène; le groupe hydroxyle:; les groupes alkyle inférieur qui peuvent être facultativement substitués par un groupe hydroxyle; le groupe amino; les. groupes acyle inférieur qui peuvent être facultati- vement substitués par un groupe pyrrolidinyle; les groupes phényl-(alkyle en C1_4); les groupes phényl- (alcényle en C2_4); les groupes aroyle qui sont substitués par un atome d'halogène; le groupe pyridyle et le groupe oxo; à la condition que soient exclus les composés dans lesquels R1 représente un groupe phényle qui peut être facultativement substitué par un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylènedioxy inférieur ou hydroxyle et R6 représente -NR7R8, o R7 représente un groupe phényl- (alkyle en C1_4) ou pyrimidinyle et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R7 et R8 forment, lorsqu'ils sont pris avec l'atome de N, -N N 4- CH2--R o R9 représerte un \--/ % 2 / groupe phényle et i vaut O ou un nombre entier allant de 1 à 3. 23 - Utilisation d'un dérivé d'éthane- diol-l,2, ou d'un sel de ce dérivé, selon la revendication 22, dans laquelle: - R1 représente un groupe phényle qui peut être facultativement substitué par un atome d'halogène; un groupe phényl-(alcoxy en C1_4); un groupe thiényle; un groupe phénoxy qui peut être facultativement substitué par un atome d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur; ou un groupe alcoxy inférieur qui peut être facultativement substitué par un groupe thiényle; - R2 représente un atome d'hydrogène; - R3 représente un atome d'hydrogène; - les nR4 et nR5 représentent des atomes d'hydrogène; - R6 représente un groupe morpholinyle qui présente une valence libre sur un atome de carbone formant le noyau, un groupe pyridyle, un groupe imidazolyle qui peut être facultativement substitué par un groupe alkyle inférieur, ou un groupe amino qui peut être facultativement substitué par un groupe alkyle inférieur ou cycloalkyle. 24 - Utilisation d'un dérivé d'éthane- diol-l,2, ou d'un sel de ce dérivé, selon la revendication 22, dans laquelle: - R1 représente un groupe naphtyle, indanyle ou tétrahydronaphtyle qui peut être facultativement substitué par un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur; - - R2 représente un atome d'hydrogène; - R3 représente un atome d'hydrogène; - le nR4 et nR5 représentent des atomes d'hydrogène; - R6 représente un groupe morpholinyle qui présente une valence libre sur un atome de carbone formant le noyau, un groupe pyridyle, un groupe imidazolyle, un groupe pipérazinyle substitué par un groupe phényl(alkyle en C1_4) ou un groupe amino qui peut être facultativement substitué par un groupe alkyle inférieur ou un groupe cycloalkyle; et - n représente un nombre entier allant de 1 à 4. - Utilisation d'un dérivé d'éthane- diol-l,2, ou d'un sel de ce dérivé, selon la revendication 22, dans laquelle: - R1 représente un groupe benzothiényle, benzofuranyle ou dihydro-2,3 benzothiényle; - R2 représente un atome d'hydrogène; - R3 représente un atome d'hydrogène; - les nR4 et nR5 représentent des atomes d'hydrogène; - R6 représente un groupe pyridyle; un groupe pipéridinylequi peut être facultativement substitué par un groupe alkyle inférieur; un groupe tétrahydro-l,2,5,6 pyridyle qui peut être facultativement substitué par un groupe alkyle inférieur; un groupe imidazolyle; un groupe pipérazinyle substitué par un groupe phényl- * (alkyle en C1_4) ou un groupe amino qui peut être facultativement substitué par un groupe alkyle inférieur ou un groupe cycloalkyle; et - n représente un nombre entier allant de 1 à 4. 26 - Utilisation d'un dérivé d'éthane- diol-l,2, ou d'un sel de ce dérivé, selon la revendication 18, dans laquelle le dérivé ou le sel est le (benzyloxy-4 phényl)-l [(N,Ndiméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol, ou un sel de ce composé. 27 - Utilisation d'un dérivé d'éthane- diol-l,2, ou d'un sel de ce dérive, selon la revendication 18, dans laquelle le dérivé ou le sel est le (benzyloxy-4 phényl)-1 [(méthyl-l imidazolyl-5) méthoxy]-2 éthanol, ou un sel de ce composé. 28 - Utilisation d'un dérivé d'éthane- diol-l,2, ou d'un sel de ce dérivé, selon la revendication 18, dans laquelle le dérivé ou le sel est l'(imidazolylméthoxy)-2 (naphtyl-l)-l éthanol, ou un sel de ce composé. 29 - Utilisation d'un dérivé d'éthane- diol-1,2, ou d'un sel de ce dérivé, selon la revendication 18, dans laquelle le dérivé ou le sel est le (méthyl-1 imidazolylméthoxy-5)-2 (naphtyl-l)-l éthanol, ou un sel de ce compose. - Utilisation d'un dérivé d'éthane- diol-l,2, ou d'un sel de ce dérivé, selon la revendication 18, dans laquelle le dérivé ou le sel est le (benzo-b]thiophényl-5)-1 [(N,Ndiméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol, ou un sel de ce composé. 31 - Utilisation d'un dérivé d'éthane- diol-1,2, ou d'un sel de ce dérivé, selon la revendication 18, dans laquelle le dérivé ou le sel est le (benzo[b]thiophényl-5)-l [(N,Ndiméthylamino)-3 propoxy]-2 éthanol, ou un sel de ce composé. 32 - Utilisation d'un dérivé d'éthane- diol-l,2, ou d'un sel de ce dérivé, selon la revendication 18, dans laquelle le dérivé ou le sel est le (benzo[b]thiophényl-5)-I (imidazolylméthoxy)-2 éthanol, ou un sel de ce composé. 33 - Utilisation d'un dérivé d'éthane- diol-l,2, ou d'un sel de ce dérivé, selon la revendication 18, dans laquelle le dérivé ou le sel est le (benzo[b]thiophényl-5)-i [(méthyl-l tétra- hydro-l,2,5,6 pyridinyl-3)méthoxy]-2 éthanol, ou un sel de ce compose. 34 - Utilisation d'un dérivé d'éthane- diol-l,2, ou d'un sel de ce dérivé, selon la revendication 18, dans laquelle le dérivé ou le sel est le (ber.zo[b]furanyl-5)-l [(N,Ndiméthylamino)-2 éthoxy]-2 éthanol, ou un sel de ce composé. 35 - Utilisation d'un dérivé d'éthane- diol-1,2, ou d'un sel de ce dérivé, selon la revendication 18, dans laquelle le dérivé ou le sel est le [(N, N-diméthylamino)-2 éthoxy]-2 (méthyl-3 phényl)-i éthanol, ou un sel de ce composé.- 36 - Agent d'amélioration de la fonction cérébrale comprenant un dérivé d'éthanediol-l,2, représenté par la formuie générale suivante, ou un sel de ce dérivé: R3 R4 R R 1iI R1-CHCH-O---C -- R6 OR R dans laquelle: - Ri représente un groupe phényle, naphtyle, indanyle, indényle, tétrahydronaphtyle ou hétérocyclique, substitué ou nonsubstitué; - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe protecteur d'hydroxyle; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; - les nR4 et nR5 sont identiques ou différents les uns des autres et représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur; - R6 représente un groupe ammonio ou un groupe amino ou hétérocyclique contenant de l'azote, substitué ou non-substitué, le groupe hétérocyclique contenant de l'azote étant choisi dans le groupe constitué par les groupes pyrrolyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, tetrahydropyridyle, pyrimidinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, quinolyle, quinolizinyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, quinuclidinyle, thiazolyle; tétrazolyle, thiadiazolyle, pyrrolinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, purinyle et indazolyle; et - n vaut 0 ou est un nombre entier allant de 1 à 6; le substituant sur R1 étant choisi dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, les groupes amino, alkyle inferieur, aryle, ar-alkyle inférieur, alcoxy inférieur, ar-alcoxy inférieur, aryloxy, carbamoyloxy, alkylthio inférieur, alcényle inférieur, alcényloxy inférieur, ar-alkylthio inférieur, ar- alkylsulfonyle inférieur, arylsulfonyle, alkyl- sulfonylamino inférieur, arylsulfonylamino et hetéro- cyclique, substitués ou non-substitués, les groupes amino protéges, les-groupes hydroxyle proteges ou non- protegés, le groupe nitro, le groupe oxo et les groupes alkylènedioxy inférieur; les groupes alkyle inférieur, aryle, ar-alkyle inférieur, alcoxy inférieur, ar-alcoxy inférieur, aryloxy, carbamoyloxy, alkylthio inférieur, alcényle inférieur, alcényloxy inférieur, ar-alkylthio inférieur, ar-alkylsulfonyle inférieur, arylsulfonyle, alkylsulfonylamino inférieur, arylsulfonylamino ou hétérocyclique substitués en tant que substituant de R1 et le groupe hétérocyclique contenant de l'azote substitué en tant que R6 ont chacun au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, les groupes hydroxyle protégés ou non-protégés, les groupes amino protégés ou non-protégés, les groupes carboxyle protégés ou non-protégés, les groupes alkyle inférieur non-substitués, les groupes alkyle inférieur substitués par un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, les groupes aryle non-substitués ou substitués par halogène, les groupes aroyle non- substitués ou substitués par halogène, les groupes alcoxy inférieur nonsubstitués, les groupes alcoxy inférieur substitués par un groupe alcoxy inférieur, les groupes acyle inférieur, les groupes ar-alkyle inférieur, les groupes ar-alcényle inférieur, les groupes hétérocycliques, les groupes hétéro- cycliques-CO-, le groupe oxo, les groupes alkyl- sulfonyle inférieur et les groupes arylsulfonyle; et le groupe amino substitué en tant que substituant de R1 et le groupe amino substitué en tant que R6 ont chacun au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par les groupes hydroxyle protégés ou non- protégés, les groupes alkyle inférieur. non- substitués, les groupes alkyle inférieur substitués par un groupe carboxyle ou hydroxyle protégé ou non- protégé, les groupes cycloalkyle, les groupes aryle, les groupes acyle inférieur, les groupes ar-alkyle inférieur, les groupes hétérocycliques, les groupes hétérocycliques-co- non-substitués ou substitués par oxo, le groupe adamantyle, les groupes alkylsulfonyle inférieur et les groupes arylsulfonyle, à la condition que soient exclus les composés dans lesquels Ri représente un groupe phényle qui peut être, de façon facultative, substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alkyle inférieur, alkylenedioxy inférieur, alcoxy inférieur ou hydroxyle protégé ou non-protégé et R6 représente -NR7R8, o R7 représente un groupe ar- alkyle inférieur ou un groupe hétérocyclique, et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R7 et R8 forment, lorsqu'ils sont pris avec l'atome de N, -N N (.CH t R9 o R représente un groupe aryle ou \-J --C2-± oR un groupe hétérocyclique et i vaut O ou est un nombre 10 entier allant de 1 à 3, -N N- CH2---COR o R0 représente un groupe aryle, un groupe hétérocyclique ou un groupe -N-hétérocyclique et R8 et i ont les R significations que celles definies ci-dessus, -N OH R12 R o R1l représente un groupe aryle, -N_ o R12 représente un groupe carboxyle ou un groupe R19 alcoxy Inférieur carbonyle,ou > o R12 a la -N même signification que celle définie ci-dessus, tous les groupes hétérocycliques ci-dessus étant choisis dans le groupe constitué par les groupes hétérocycliques contenant de l'azote mentionnés dans la définition de R6 et les groupes furyle, thiényle, benzothiényle, pyranyle, isobenzofuranyle, oxazolyle, benzofuranyle, indolyle, benzimidazolyle, benzoxa- zolyle, benzothiazolyle, quinoxalyle, dihydrc- quinoxalyle, dihydro-2,3 benzothiényle, dihydro-2,3 benzopyr-rolyle, dihydro-2,3 4H-thia-1 naphtyle, dihydro-2,3 benzofuranyle, benzo[b] dioxanyle, imidazo[2,3-a]pyridyle, benzo[b]pipérazinyle, chroményle, isothiazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, pyridazinyle, isoindolyle et isoquinolyle.