Brevet FR2642426A1 — publié le 19900803

La présente invention concerne des composés d'organo- germanium, des procédés pour teur fabrication et un médicament inhibant Les enzymes dégradant Les peptides opioides. Dans ces dernières années, on a fortement étudié les composés organiques du germanium (homologue du carbone) et de nombreux résultats de recherches ont été présentés ou publiés. Ainsi, on s'intéresse aux composés d'organogermarium dans divers domaines, en particulier les domaines médical et pharmaceutique. Par exemple, il est indiqué que le sesquioxyde de carboxyéthylgermanium (publication de brevet japonais n 2498/1971), qui est un composé d'organogermanium formé en Liant un dérivé d'acide propionique du germanium avec des atomes d'oxygène dans un rapport 2:3, présente une action hypotensive sur tes rats spontanément hypertendus, une action soulageant l'amyloi- dose, une action augmentant les macrophages, une action inductrice de l'interféron, une action antitumorale etc. Le sesquioxyde ci- dessus est utilisé dans des essais cliniques. Le sesquioxyde de carboxyéthylgermanium ci-dessus est un composé représenté par la formule (Ge-CH2-CH2-COOH)203. Les composés d'organogermanium développés jusqu'à présent ne sont pas limités au composé ci-dessus seul et comprennent des composés représentés par la formule générale. R R I - R-Ge--- C-R I I l O C H - R C 0 Les composés cycliques ci-dessus ont fait l'objet de La demande de brevet japonais Kokai (mise à disposition du public) n 267591/1986. Les composés cycliques ci-dessus contiennent un atome de germanium - comme élément formant un cycle. Comme l'atome de germanium est tétravalent, si l'on met au point un composé d'organogermanium de structure chimique différente qui contient un atome. de germanium, par exemple, sous la forme d'un atome spiranique, il est très possible que ce composé d'organogermanium trouve une utilisation nouvelle. Cependant, il n'existe pas jusqu'à présent de composé d'organogermanium qui contienne un atome de germanium sous la forme d'un atome spiranique. En conséquence, on a cherché à mettre au point ce composé d'organogermanium et son application utile. La présente invention a été réalisée pour résoudre les inconvénients de la technique antérieure. La présente invention propose, comme premier composé d'organogermanium de l'invention, un composé d'organogermanium représenté par la formule générale (1) R3 R X R4 R6 I I I! I Y, O C CH-C -G e-C -C H - C O Y a , OC-CH-C-Ge-C-CH-COY2 i I I R2 X R5 dans laquelle R1 à R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; X est un atome d'halogène; et Y1 et Y2 représentent chacun indépendamment un groupe hydroxyle ou un groupe chimiquement équivalent à celui-ci. La présente invention propose également comme second composé d'organogermanium de l'invention un composé d'organo- germanium représenté par la formule générale (2) R, R 2 \%/ R3 -HC-C Z - C = O \ / Ge / \ 0 = C -Z C-CH-R6 / R R4 RR5 dans LaquelLe R1 à R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et Z est un atome d'oxygène ou de soufre. La présente invention propose égaLement, comme procédé -05 (premier procédé de L'invention) pour fabriquer le premier composé d'organogermanium de L'invention de formule générale (1), un procédé pour fabriquer un composé d'organogermanium de formule générale (1) R, R, X R4 R6 I t I -I I Y, OC-CH-C-Ge-C-CH-CO Y z I I I R2 X R5 dans LaquelLe R1 à R6 représentent chacun indépendamment-un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; X est un atome d'halo- gène; et Y1 et Y2 représentent chacun indépendamment un groupe hydroxyle ou un groupe chimiquement équivalent, procédé qui comprend la réaction d'un composé de formule générale (3) H R. R3 H -G e-C- C H -C O Y,à I I I H-Ge-C- CH-CO , H Rz dans laquelle R1 à R3 et Y1 sont définis comme cidessus, avec un halogène X2 pour obtenir un dihalogénure représenté par la formule générale (4) X R, R 3 I I i X-Ge- C- C H - C OY, I I H R2 dans laquelLe R à R3 et Y1 sont définis comme ci-dessus et X est un atome d'halogène et la réaction du dihalogénure (4) avec un composé insaturé représenté par la formule générale (5) R4 R6 I I C =C -C 0 y 2 C=C-COY2 R s dans laquelle R4 à R6 et Y2 sont définis comme ci-dessus, pour obtenir un composé d'organogermanium représenté par la formule générale (1) ci-dessus. La présente invention propose -également, commeprocédé (second procédé de l'invention) pour fabriquer Le second composé d'organogermanium de l'invention de formule générale (2), un procédé pour fabriquer un composé d'organogermanium de formule générale (2-1) R. R 2 R, R, R3 -H C-C O-C=O Ge O=C-O C-CH-R 6 /\ R4 R5 dans laquelle R1 à R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, par lactonisation d'un composé de formule générale (1) R2 R, X R4 R6 I I I 1 1 Y OC-CH-C-Ge-C-CH-COYY I I i R, X R dans laquelle R1 à R6 sont définis comme ci-dessus; X représente un atome d'halogène; et Y1 et Y2 représentent chacun indépen- damment un groupe hydroxyle ou un groupe chimiquement équivalent. La présente invention propose également, comme procédé (troisième procédé de l'invention) pour fabriquer le second composé d'organogermanium de l'invention représenté par la formule géné- rale(2), un procédé pour fabriquer un composé d'organogermanium de formule générale (2-2) R. R2 R -H C- C S -C =0O 0o G e O = C-S C-CH-Ro R4 Rs dans laquelle R1 à R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, par Lactonisation d'un composé de formule générale (1) R R: X R4 R6 ! I i I I Y, 0 C-CH-C- G e- C-CH-C 0 Y2 I I I R X R s dans laquelle R1 à R6 sont définis comme ci-dessus; X est un atome d'halogène et Y1 et Y2 représentent chacun indépendamment un groupe hydroxyle ou un groupe chimiquement équivalent, en présence d'atomes de soufre. La présente invention propose également un agent pour inhiber l'activité des enzymes de dégradation des peptides opioides, qui comprend comme ingrédient actif un composé d'organo- germanium représenté par la formule généraLe (2) R, R2 R3 -H C-C Z-C =0O Ge /\ O=C-Z C -CH-RR R 4 R5 dans laquelle R1 à R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et Z est un atome d'oxygène ou de soufre. On décrit d'abord le premier composé d'organogermanium de l'invention. Comme on le voit dans la formule générale (1), le premier composé d'organogermanium consiste en un atome de germanium, deux atomes d'halogène X et les deux résidus d'acide propionique suivants, R. R3 i I -C -C H -C O Y, -C-CH-CO 1 I R2 R4 R 6 l l -C-CH -COY2 Rs les deux atomes d'halogène et les deux résidus d'acide propionique étant liés à l'atome de germanium. Dans les résidus d'acide propionique, les subsituants R1 à R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle, propyle, butyle ou similaires. Parmi ces substituants, R1, R2, R4 et R5 sont liés chacun à l'atome de carbone en position 1, et R2 et R6 sont liés chacun à l'atome de carbone en position 2, en regardant depuis l'atome de germanium. En fait, les restes R1 à R6 peuvent être identiques ou différents. Dans les résidus d'acide propionique, les substituants Y1 et Y2 sont chacun un groupée hydroxyle ou un groupe chimiquement équivalent, tel qu'un groupe alcoxy inférieur, amino, O M ou similaires, qui peut être transformé en un groupe hydroxyle par une réaction chimique. En fait, Y1 et Y2 peuvent être identiques ou différents. Le premier composé d'organogermanium de l'invention peut être fabriqué par exemple par le premier procédé de la présente invention décrit ci-dessous.- On fait d'abord réagir un composé de formule générale (3) H R, R, 1511 1 ! I I H-Ge-C-CH-COYz f I H R2 dans laquelle R1 à R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et Y1 est un groupe hydroxyle ou un groupe chimiquement équivalent, avec un halogène X2 pour obtenir un dihalogénure représenté par la formule générale (4) X R R3 f f I X-G e-C- CH-COY !! H R2 dans laquelle R1 à R3 et Y1 sont définis comme ci-dessus et X est un atome d'halogène. La réaction ci-dessus est effectuée par exemple en dissolvant le composé (3) dans un solvant approprié et en ajoutant ensuite goutte à goutte un halogène à la solution. Ensuite, on fait réagir le dihalogénure (4) avec un composé insaturé de formule générale (5) R4 R6 I 1 C =C - C O Y2 I Rs dans LaqueLle R4 à R6 représentent chacun indépendamment un atome' d'hydrogène ou un groupe alkyLe inférieur et Y2 est un groupe hydroxyle ou un groupe chimiquement équivalent, pour obtenir un composé (1) selon l'invention. La réaction ci-dessus est effectuée, par exemple, en faisant réagir Le dihalogénure (4) avec Le composé insaturé (5) en présence d'un solvant approprié ou sans solvant. Le premier procédé de La présente invention contient un nombre d'étapes relativement grand. En conséquence, il n'est pas nécessaire d'isoler le produit désiré dans chaque étape et le mélange de réaction peut être utilisé tel quel dans l'étape suivante. Le premier composé d'organogermanium de l'invention ainsi obtenu est particulièrement intéressant comme intermédiaire pour fabriquer le second composé d'organogermanium de l'invention décrit ci-après. Incidemment, le composé (3) peut être fabriqué par réduction d'un trihalogénure de formule générale X R, R3 ! I i X-Ge-C-CH-COY, I I X R2 ou d'un sesquioxyde correspondant de formule générale R, R3 1 1 (Ge-C-CH-COY) 2 0 I R2 par un agent réducteur (par exemple le borohydrure de sodium NaBH4). On décrit maintenant le second composé d'organogermanium de l'invention. Ce composé qui est représenté par la formule générale (2) RX R2 R - H C-C z - C= 0 3 4 \ / 7 G e 0 = JSI- zC- C H R R4 R s dans Laquelle les numéros 1 à 9 représentent chacun une position, possède un squelette de base constitué d'un atome de germanium 0 tl spiranique et deux composants cycliques C-C-C-Z reliés à l'atome de germanium. Comme il est clair d'après la formule (2), les substituants R3 et R6 sont liés aux atomes de carbone en positions 3 et 8, respectivement; les substituants R1 et R2 et les substituants R4 et R5 sont liés aux atomes de carbone en positions 4 et 9, respectivement. Les substituants R1 à R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle, propyle, butyle ou similaires. En fait, comme dans le cas du composé (1), les substituants R1 à R6 peuvent être identiques ou différents. - Dans la formule (2), les atomes de carbone en positions 2 et 7 sont chacun sous la forme carbonyle et les positions 1 et 6 sont occupées chacune par Z. Comme ce Z est un atome d'oxygène ou de soufre, le second composé d'organogermanium de l'invention peut être classé en deux types, à savoir un type lactone représenté par La formule générale (2-1) suivante et un type thiolactone représenté par la formule générale (2-2) suivante. 2-1 R ', R 2 \/ Rs -HC-C O-C=O \ Ge /\ O=C-O C-CH-RG / \ R4 Rs 2-2 R. R2 -\ / R -H C- C S- C = O Ge I / \X O:C-S C-CH-R6 2C R4 Rs Le composé de l'invention présenté par La formule générale (2-2), lorsqu'il est dans l'eau, prend une forme représentée par La formule générale suivante R R2 \ / R3 -HC-C HO OH 0 = C Ge C O I / \ I HO O H C - C H - R6 /\ R4 Rs et en conséquence on suppose qu'il est facilement transformé en un sel métal/ique correspondant. Le second composé d'organogermanium de l'invention peut être fabriqué par exemple selon le procédé décrit ci-dessous. Le composé d'organogermanium de formule générale (2-1) peut être obtenu par le second procédé de l'invention comprenant La lactonisation du premier composé d'organogermanium (1) de l'invention. Cette réaction de cyclisation a lieu dans un solvant approprié en présence d'une base telle que la triéthylamine ou similaires. Le composé d'organogermanium de formule générale (2-2) peut être obtenu par le troisième procédé de l'invention comprenant la lactonisation du premier composé d'oganogermanium (1) de L'invention en présence d'atomes de soufre. Cette réaction de cyclisation est effectuée dans un solvant approprié en présence d'une base telle que la pyridine ou analogues en utilisant un donneur d'atomes de soufre tel que H2S gazeux ou similaires. Dans l'un ou l'autre des second et premier procédés, Lorsque Y1 et Y2 dans le premier composé d'organogermanium de l'invention représentent chacun un groupe équivalant chimiquement à un groupe hydroxyle, la lactonisation est effectuée après avoir transformé Y1 et Y2 en groupes hydroxyles. Le second composé d'oganogermanium de l'invention ainsi obtenu possède une structure unique contenant un atome de germanium spiranique et en conséquence on a étudié ses propriétés. En consé- quence, le second composé d'organogermanium de l'invention présente une résistance élevée à l'oxydation et une activité inhibitrice élevée des enzymes dégradant les peptides opioides qui 'dégradent et désactivent les substances endogènes du type morphine (peptides opioldes) dans l'organisme vivant, telles que l'enképhaline et les analogues. En conséquence, on a confirmé la possibilité d'application du second composé d'organogermanium de l'invention comme médicament antihypertenseur. Les exemples suivants illustrent plus en détail la présente invention. Les composés (1), (2-1) et (2-2) autres que ceux mentionnés dans les exemples 1-3 peuvent aussi être synthétisés pratiquement par les mêmes procédés. Exemple 1 Synthèse du composé (1) de L'invention (A) Synthèse du composé (3) (a) On a ajouté 50,88 g (0,15 mol) de sesquioxyde de 2-carboxy- éthylgermanium à 500 mL d'eau. On a alcalinisé La solution par l'hydroxyde de potassium. On a ajouté à la solution alcaline 22,7 g (0,60 mol) de borohydrure de sodium. On a agité le mélange pendant minutes et ensuite on a acidifié par l'acide acétique. On a extrait le mélange acide par 2 x 250 ml d'acétate d'éthyle. On a combiné les extraits et on a séché sur sulfate de sodium anhydre. On a éliminé le solvant par distillation pour obtenir une substance huileuse transparente incolore. La substance a été distillée sous vide pour obtenir 31,1 g (69,8 %) d'acide 3-(trihydrogermyl)pro- pionique, qui est un composé de formule générale (3) dans laquelle R =R2=R3=H et Y1=OH, sous forme d'une fraction transparente incolore, E 680C/3 mmHg (402 Pa). Analyse élémentaire, % en poids calculé pour GeC3H802: Ge 48,82; C 24,23; H 5,42. trouvé: Ge 48,69; C 24,31; H 5,40. IR(KBr),V cm 1: 2070 (Ge-H), 1790 (C=O). max RMN (CDCL3),: 1,28 (2H,m,Ge-CH2); 2,53 (2H,t,CH2-CO); 3,56 (3H,t,GeH3); 10,80 (1H,s,COOH). (b) On a ajouté 79,83 g (0,30 mol) d'acide 3-trichlorogermyl- butanoique à de l'eau. On a alcalinisé la solution par l'hydroxyde de potassium. On a ajouté à la solution alcaline 22,7 g (0,60 mol) de borohydrure de sodium. On a agité le mélange pendant 30 minutes et ensuite on l'a acidifié par l'acide acétique. On a extrait le mélange acide par 2 x 250 ml d'acétate d'éthyle. On a réuni les extraits et séché sur sulfate de sodium anhydre. On a éLiminé le solvant par distillation pour obtenir une substance huileuse jaune. La substance a été distillée sous vide pour obtenir 36,79 g (75,4 %) d'acide 3-(trihydrogermyl)butanoique qui est un composé de formule générale (3) dans LaqueLle R1=CH3, R2=R3=H et YI=OH, sous forme d'une fraction transparente incoLore, E 71 C/2 mmHg (268 Pa). Analyse élémentaire, % en poids calcuLé pour GeC4H1002:Ge 44,61; C 29,53; H 6,19. trouvé: Ge 44,50; C 29,51; H 5,99. IR(KBr), Vmax cm-1:2060 (Ge-H), 1705 (C=0). max RMN (CDCL3),: 1,23 (3H,d,Ge-C-CH3); 1,87 (1H,m,Ge-CH); 2,51 (2H,d,CH2CO); 3,63 (3H,-d,GeH3); 11,69 (1H,s,COOH). (B) Synthèse de composé (1) (a) On a dissous 7,43 g (0,0 5 mol) d'acide 3-(trihydrogermyl)pro- pionique dans 100 ml de chloroforme. On y a ajouté 15,98 g (0,10 mot) de brome dans 10 ml de chloroforme en refroidissant par le méLange neige carbonique-acétone. On a ramené Le mélange à la température ambiante. On a éliminé le solvant par distillation pour obtenir l'acide 3(dibromohydrogermyl)propionique qui est un composé de formule générale (4) dans laquelle Ri=R2=R3=H, X=Br et Y1=OH, sous forme de cristaux blancs. On a ajouté aux cristaux 10,8 g (0,15 mol) d'acide acrylique qui est composé de formule générale (5) dans laquelle R4=R5=R6=H et Y2=OH. On a agité le mélange et il s'est produit une réaction avec un violent dégagement de chaleur. On a continué à agiter pendant 2,5 heures. On a éliminé l'acide acrylique par distillation sous vide. On a ajouté au résidu 50 ml d'acide chlorhydrique concentré et agité le mélange. On a recristallisé les cristaux blancs résultants dans l'acide chlorhydrique concentré (il y a eu remplacement de l'haLogène) pour obtenir 8,62 g (59, 5 %) de dichlorobis(2-carboxyéthyl)germane qui est un composé de formule générale (1) dans laquelle R1=R2=R3=R4=R5=R6=H, X=CL et Y1=Y2=OH. F: 106-1070C Analyse élémentaire, % en poids calculé pour GeC6H1004CL2: Ge 25,06; C 24, 88; H 3,48, Cl 24,48 trouvé: Ge 25,10; C 25,02; H 3,47, Cl 24,72 IR(KBr), Vmax cm: 1695 (C=0), 390 (Ge-CL) Max RMN (CDCl3 + CD30D), 6: 1,97 (4H,t, Ge(-CH2)2) 2,77 (4H,t,(CH2-CO)2) (b) On a dissous 8,13 g (0,05 mot) d'acide 3-(trihydrogermyl)buta- noique dans 100 mL de chloroforme. On y a ajouté 15,98 g (0,10 mol) de brome dans 10 ml de chloroforme en refroidissant par le mélange neige carbonique-acétone. On a ramené le méLange à La température ambiante. On a éLiminé le solvant par distillation pour obtenir sous forme de cristaux blancs l'acide 3-(dibromohydro- germyl)butanoique qui est un composé de formule générale (4) dans laquelle R1=CH3, R2=R3=H, X=Br et YI=OH. On a ajouté aux cristaux 10 mL d'éther éthylique et 4,3E g (0,05 mol) d'acide crotonique qui est composé de formule générale (5) dans laquelle R4=CH3, R5=R6=H et Y2=OH. On a chauffé Le mélange au reflux pendant 5 heures. On a éliminé le solvant par distillation. On a lavé les cristaux blancs résultants par le * n-hexane et ensuite on les a recristallisés dans l'acide chlorhy- drique concentré (il y a eu remplacement de l'halogène) pour obtenir 9,19 g (57,9 %) de dichlorobis(1-méthyl-2-carboxyéthyl)- germane qui est un composé de formule générale (1) dans laquelle RI=R4=CH3, R2 =R =R5=R6=H, X=Cl et YI=Y2=OH, sous forme de cristaux tranparents incolores. F: 100-101 C Analyse élémentaire, Z en poids calculé pour GeC6H1004Cl2: Ge 22,85; C 30, 25; H 4,44, CL 22,32 trouvé: Ge 22,92; C 30,19; H 4,41, Cl 22,17 -1 IR(KBr), v cm: 1700 (C=O), max 380, 355 (Ge-CL) RMN (CDCI3 + CD30D), 6: 1,32 (6H,d,(C-CH3>2) 2,40 (2H,sext,Ge(-CH)2) 2,70 (4H,m,(CH2-CO)2) (c) On a dissous 16,26 g (0,10 mol) d'acide 2-méthyl-3-(trihydro- germyl)propionique dans 150 ml de chloroforme. On y ajouté 31,96 g (0,20 mol) de brome dans 20 ml de chloroforme en refroidissant par le mélange neige carbonique-acétone. On a ramené- le mélange à la température ambiante. On a éliminé le solvant par distillation pour obtenir l'acide 2méthyl-3-(dibromohydrogermyl)propionique qui est un composé de formule générale (4) dans laquelle R1=R2=H, R3=CH3, X=Br et YI=OH, sous forme d'une substance huileuse faiblement jaune (cette substance cristallisait par refroidissement sous vide). On a ajouté à la substance 10 ml d'éther éthylique et 8,6 g (0,10 mol) d'acide méthacrylique qui est un composé de formule générale (5) dans laquelle R4=R5=H, R6=CH3 et Y 2=OH. Il y a eu immédiatement dégagement de chaleur et Le mélange de réaction est devenu trouble. On a agité pendant 30 minutes. On a éliminé le solvant par distillation. On a lavé les cristaux blancs résultants par le n-hexane et on les a ensuite recristallisés dans l'acide chlorhydrique concentré (il y eu remplacement de l'halogène) pour obtenir 15,68 g (49,4 %) de dichlorobis(2carboxYpropyl)-germane qui est un composé de formule générale (1) dans laquelle R1=R2=R4= R5=H, R3=R6=CH3, X=Cl et Y1=Y2=OH, sous forme de cristaux transpa- rents incolores. F: 107-108 C Analyse élémentaire, % en poids calculé pour GeC H144l2: C Ge 22,85; C 30, 25; H 4,44; 8 144 2 228;3 25 4,; Cl 22,32 trouvé: Ge 23,01; C 30,00;. H 4,38; Cl 22,14 IR(KBr), Vmax cm1: 1690 (C=O), max375, 350 Ge-C) 375, 350 (Ge-CL) RMN (CDCL3 + CD30D). 6: 1, 33 (6H,d,(CC-CH3)2); 2,00 (4H,m,Ge(-CH)2); 3,03 (2H,m,(CH-CO)2). (d) On a dissous 8,83 g (0,05 mol) d'acide 2-méthyl-3-(trihydro- germyl)butanoique dans 100 ml de chloroforme. On y a ajouté 15,98 g (0,10 mol) de brome dans 10 ml de chloroforme en refroidissant par le mélange neige carbonique-acétone. On a ramené le mélange à la température ambiante. On a éLiminé le solvant par oxydation pour obtenir sous forme de cristaux blancs l'acide 2-méthyl-3-(dibromo- hydrogermyl)butanoique qui est un composé de formuLe générale (4) dans laquelLe R1=R3=CH, R2=H, X=Br et Yi=OH. On a ajouté aux cristaux 5 ml d'éther éthylique et 5,00 g (0,05 mol) d'acide 2-méthylcrotonique qui est un composé de formule générale (5) dans laquelle R4=R6=CH3, R5=H et Y2=OH. On a fait réagir le mélange pendant 40 minutes à la température ambiante et ensuite pendant 1 heure en chauffant. On a éliminé le solvant par distillation. On a dissous Les cristaux résultants dans l'acétate d'éthyle puis l'on a ajouté du n- hexane pour tes recristalliser pour obtenir, sous forme de cristaux transparents incolores, ,68 g (49,4 %) de dibromobis(1-méthyl-2-carboxypropyl)- germane qui est un composé de formule générale (1) dans laquelle R=R3R4R6=CH3, R2=RR=H, X=Br et Y=Y2=OH. F: 188-1890 C Analyse élémentaire, % en poids calculé pour GeC10H1804Br2: Ge 16,70; C 27,63; H 4,17; 184 2 Br 36,77 trouvé: Ge 16,65; C 27,51; H 4,01; Br 36,72 -1 IR(KBr), Vmax cm1: 1680 (C=0), max RMN (CDCl3),: 1,28 (12H,m,(CH3)4); 2,42 (2H,m,Ge(-CH) 2); 3,01 (2H,m,(CH-CO)2). Exemple 2 Synthèse du composé (2-1) de l'invention (a) Dans 100 mL d'éther éthylique, on a dissous 2,90 g (0,01 mol) de dichLorobis(2carboxyéthyl)germane qui est un composé de formule généraLe (1) dans Laquelle R1R2=R3=R4=R5=R6=H, X=CL et YI=Y2=OH. On y a ajouté 2,02 g (0,02 mol) de triéthylamine en refroidissant par la glace. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et ensuite chauffés à 130150 C sous vide pour sublimer et séparer Le sel de triéthylamine. On a Lavé le résidu à l'acétone pour obtenir sous forme de cristaux blancs 1, 99 g (91,9 %) d'un composé de formule générale (2-1) dans laquelLe R1=R2=R3R4=R5 R6H. F: 3250C (décomposition) Analyse élémentaire, % en poids calculé pour GeC H 0. Ge 33,50; C 33,25; H 3,72; trouvé: Ge 33,40; C 33,29; H 3,93; IR(KBr) , v cm-1: 1700, 1625 (C=0), max RMN (CDCL3),: 1,65 (4H,t,Ge(-(CH2)2); 2,70 (4H,t,(CH2-CO)2). (b) Dans 100 ml d'éther éthylique, on a dissous 3,18 g (0,01 mol) de dichlorobis(1-méthyl-2-carboxyéthyl)germane qui est un composé de formule généraLe (1) dans laquelle R1=R4=CH3, R2=R3=R5=R6H, X=CL et Y 1=Y2=OH. On y a ajouté 2,02 g (0,02 mol) de triéthylamine en refroidissant par la gLace. On a recueilli Les cristaux résultants par filtration et on les a ensuite chauffés à 130-150 C sous 'vide pour sublimer et séparer Le sel de triéthyLamine. On a lavé le résidu à l'acétone pour obtenir sous forme de cristaux blancs 1,95 g (79,7 %) d'un composé de formule générale (2-1) dans laqueLLe R1=R4=CH3 et R4=R3=Rs=R6=H. 1 43 4 3 5 6 F: 2770C (décomposition) Analyse élémentaire, % en poids calcuLé pour GeC8H1204: Ge 29,66; C 39,26; H 4,94; trouvé: Ge 29,73; C 39,17; H 4,89; 1 IR(KBr), V cm 1695, 1620 (C=O), max RMN (CDCLi3,: 1,18, 1,27 (6H,d,(CH3)2) 2,13 (2H,m,Ge(-C')2); 2,43, 2,98 (4H,dd,(CH2-CO)2). (c) Dans 100 ml d'éther éthylique, on a dissous 3,18 g (0,01 moL) de dichlorobis(2-carboxypropyl)germane qui est un composé de formule généraLe (1) dans LaqueLLe R1=R2=R4=R5=H, R3=R6=CH3, X=Cl et YI=Y2=OH. On y a ajouté 2,02 g (0,02 mol) de triéthylamine en refroidissant par La giace. On a recueilli les cristaux résultants par fiLtration et ensuite on Les a chauffés à -150 C sous vide pour sublimer et séparer Le seL de triéthyl- amine. On a lavé le résidu à l'acétone pour obtenir, sous forme de cristaux bLancs, 2,13 g (79,7 %) d'un composé de formule générale (2-1) dans laquelle R1=R2=R4=R5=H, et R3=R6=CH3. F: 310 C (décomposition) Analyse élémentaire, % en poids csaLcuLé pour GeC8H1204: Ge 29,66; C 39,26; H 4,94; trouvé: Ge 29,77; C 39,16; H 4,94; IR(KBr), V cm: 1685, 1610 (C=O), max RMN (CDCL3), 6: 1,30 (6H,d,(CO-C-CH3)2) i 1,40, 1,88 (4H,m,(Ge-CH2)2); 2,92 (2H,m,(CH-CO)2). (d) Dans 50 ml d'éther éthylique, on a dissous 1,74 g (0,004 mol) de dibrcmobis(1-méthyL-2-carboxypropyl)germane qui est un composé de formule générale (1) dans laquelle R1=R3=R4=R6=CH3, R2=R5=H, X=Br et YI=Y2=OH. On y a ajouté 0,81 g de triéthylamine en refroidissant par la glace. On a recueilli par filtration les cristaux résultants et on les a ensuite chauffés à 130-150 0C sous vide pour sublimer et séparer le sel de triéthylamine. On a lavé le résidu à l'acétone pour obtenir sous forme de cristaux blancs 0,70 g (65,4 %) d'un composé de formuLe générale (2-1) dans laquelle R=R3=R4=R6 =CH3 et R2=R5=H. F: 276 0C (décomposition) Analyse élémentaire, % en poids catlculé pour GeC10H1604: Ge 26,61; C 44,02; H 5,91 trouvé: - Ge 26,67; C 44,06; H 5,91. -1 IR(KBr), cm: 1690, 1615 (C0=O). max RMN (CDCL3),: 1,26 (12H,m,(CH3-CH-CH-CH3)2 1,77 (2H,m,Ge(-CH)2) 2,51 (2H,m,(CH-CO)2). Exemple 3 Synthèse du composé (2-2) de l'invention (a) On a ajouté 50 ml de chlorure de thionyle à 5,79 g (0,02 mol) de dichlorobis(2-carboxyéthyl) germane qui est un composé de formule générale (1) dans laquelle R1=R2=R3=R4=R5=R6=H, X=Cl et Y1=Y2=OH. On a chauffé le mélange au reflux pendant 1 heure. On a éLiminé l'excès de chlorure de thionyle par distillation pour obtenir quantitativement le chlorure d'acide correspondant. On a- dissous 4,90 g (0,015 mol) de ce chlorure d'acide dans 200 ml d'acétone. On y a fait passer H2S gazeux et on y a ajouté 4,74 g (0,06 mol) de pyridine en refroidissant par La glace. On a agité Le mélange pendant 30 minutes. On a séparé les cristaux résultants par filtration. On a distillé le filtrat pour éliminer le solvant pour obtenir des cristaux. On a lavé les cristaux par ml d'eau et on a ensuite extrait par l'acétate d'éthyle. L'extrait a été séché sur sulfate de sodium anhydre et ensuite distillé pour séparer l'acétate d'éthyle pour obtenir des cristaux. Les cristaux ont été purifiés par sublimation pour obtenir, sous forme de cristaux blancs, 2,60 g (69,7 %) d'un composé de formule générale (2-2) dans laquelle R1=R2=R3=R4=R5=R6=H. F: 116-117 C (décomposition) Analyse élémentaire, % en poids calculé pour GeC6H802S2: Ge 29,17; C 28,96; H 3,24; S 25,77 trouvé: Ge 29,12; C 29,05; H 3,23; S 25,51 IR(KBr), V cm-1: 1670 (C=O), max 360 (Ge-S) RMN (CDCl3), 6: 2,13 (4H,m, Ge(-C2)2 2,93 (4H,m,(CH2-CO)2) (b) On a ajouté 50 mL de chlorure de thionyle à 6,35 g (0,02 mol) de dichlorobis(1-méthyL-2-carboxyéthyL) germane qui est un composé de formule générale (1) dans LaqueLle R1=R4=CH3, R2=R3=R5=R6:H, X=CL et Y1=Y2=OH. On a chauffé Le mélange au reflux pendant 3,5 heures. On a séparé l'excès de chlorure de thionyle par distillation pour obtenir quantitativement le chlorure d'acide correspondant. On a dissous 5,32 g (0,015 mol) de ce chlorure d'acide dans 100 ml d'acétone. On y a fait passer H2S gazeux et on a ajouté 4,74 g (0,06 mol) de pyridine en refroidissant par la glace. On a agité le mélange pendant 30 minutes. On a séparé par filtration les cristaux résultants. On a distillé le filtrat pour séparer le solvant et obtenir des cristaux. On a lavé les cristaux par 100 ml d'eau et on a ensuite extrait par L'acétate d'éthyle. L'extrait a été séché sur sulfate de sodium anhydre et ensuite distillé pour séparer L'acétate d'éthyle et obtenir des cristaux. Les cristaux ont été purifiés par sublimation pour obtenir, sous forme de cristaux blancs, 2,13 g (51,3 %) d'un composé de formule générale (2-2) dans laquelle R1=R4=CH3 et R2=R3=R5=R6=H. F: 101-103 C (décomposition) Analyse élémentaire, % en poids calculé pour GeC8H1202S2: Ge 26,22; C 34,70; H 4,37; S 23,16 trouvé: Ge 26,29; C 34,77; H 4,31; S 22,96. -1 IR(KBr),v cm: 1685 (C=0). max RMN (CDCl3), 5: 1,40 (6H,m,(-CH3)2) 2,20-3,27 (6H,m,Ge(-CH-CH2)2). (c) On a ajouté 50 mL de chlorure de thionyle à 6,35 g (0,02 mol) de dichlorobis(2-carboxypropyl)germane qui est un composé de formule générale (1) dans laquelle R1=R2=R4=R5=H, R3=R6=CH3, X=CL et Y1=Y2=OH. On a chauffé le mélange au reflux pendant 3 heures. On a séparé par distillation l'excès de chlorure de thionyle pour obtenir quantitativement le chlorure d'acide correspondant. On a dissous 5,32 g (0,015 mol) de ce chlorure d'acide dans 200 ml d'acétone. On y a fait passer H2S gazeux et on a ajouté 4,74 g (0,06 mol) de pyridine en refroidissant par la glace. On a agité le mélange pendant 30 minutes. On a séparé par filtration les cristaux résultants. Le filtrat a été distillé pour séparer le solvant et obtenir des cristaux. Les cristaux ont été lavés par mL d'eau et ensuite extraits par l'acétate d'éthyle. L'extrait a été séché sur sulfate de sodium anhydre et ensuite distillé pour séparer l'acétate d'éthyle et obtenir des cristaux. Les cristaux ont été purifiés par sublimation pour obtenir, sous forme de cristaux blancs, 2,43 g (58,5 %) d'un composé de formule générale (2-2) dans laquelle R1=R2R4=R5=H et R3=R6=CH3. F: 104-106 C (décomposition) - Analyse élémentaire, % en poids calculé pour GeC8H1202S2: Ge 26,22; C 34, 70; H 4,37 S 23,16 trouvé: Ge 26,11; C 34,61; H 4,32 S 23,01. IR(KBr), vmax cm: 1685 (C=O). max RMN (CDCI3), 6: 1,30 (6H,m,(CO-C-CH3)2) 1,83, 2,27 (4H,m,Ge(-CH2)2) 3,00 (2H,m,(CO-CH)2). (d) On a ajouté 50 ml de chlorure de thionyle à 8,69 g (0,02 mol) de dibromobis(1-méthyl-2-carboxypropyl)germane qui est un composé de formule générale (1) dans laquelle R1=R3=R4=R6=CH3, R2=Rs=H, X=Br et Y1=Y2=OH. On a chauffé le mélange au reflux pendant 2 heures. On a séparé par distillation l'excès de chlorure de thionyle pour obtenir le chlorure d'acide correspondant. On a dissous 5,74 g (0,015 mol) de ce chlorure d'acide dans 100 ml d'acétone. On y a fait passer H2S gazeux et on y ajouté 4,74 g (0,06 mol) de pyridine en refroidissant par la glace. On a agité Le mélange pendant 30 minutes. On a séparé par filtration Les cristaux résultants. Le filtrat a été distillé pour séparer Le solvant et obtenir des cristaux. Les cristaux ont été Lavés à l'éthanol. La matière insoluble a été séparée par filtration. On a effectué la purification par sublimation pour obtenir, sous forme de cristaux blancs, 0,98 g (21,4 %) d'un composé de formule générale (2-2) dans laquelle R1=R3=R4=R6=CH3 et R2=R5=H. F: 120-125 C Analyse élémentaire, % en poids calculé pour GeC10H1602S2: Ge 23,80; C 39, 39; H 5,29; S 21,03 trouvé: Ge 23,59; C 39,51; H 5,12; S 20,87. IR(KBr),V cm1: 1700 (C=O). max RMN (CDCL3), 6: 1,21 (6H,d,Ge(C-CH3)2) 3- 1,29 (6H,d,(CO-C-CH 3)2) 2, 47 (2H,quint,Ge(-CH)2) 2,95 (2H,quint, (CO-CH)2) Exemple 4 Afin d'étudier l'intérêt du composé (2) de la présente invention, on a mesuré sur les composés (2-1) synthétisés dans l'exemple 2 leur activité inhibitrice vis-à-vis de L'enzyme de dégradation des peptides opioides. En conséquence, tous les composés (2-1) obtenus à l'exemple 2 présentaient une activité inhibitrice importante. Leurs activités atteignaient 60-80 % (CI50 de 40-70 pg) vis-à-vis de la dipeptidylaminopeptidase dérivée du cerveau de singe. On a également mesuré sur certains des composés (2-1) leur activité inhibitrice vis-à-vis de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE-I), qui est une enzyme de dégradation des peptides opioîdes, selon le test suivant. On a mélangé 20 pl d'une solution contenant 1,4 mg d'une enzyme de conversion obtenue à partir du rein de porc avec 50 pl d'une solution d'essai contenant 5 mg/ml de l'un des composés (2-1) de L'invention indiqués ci-dessous. On a Laissé reposer Le mélange pendant 5 minutes. On y a ajouté 240 pL d'une solution de substrat (solution d'hippuryl-His-Leu) . On a fait réagir le mélange résultant en le secouant pendant 1 heure à 37 C. On a ajouté 1,5 ml d'une solution aqueuse de NaOH 0,28 N pour arrêter la réaction enzymatique. On a ensuite ajouté 100 pl d'une solution de o-phtalaldéhyde à 2 % dissous dans le méthanol. Après exactement minutes, on a ajouté de l'acide chlorhydrique 3 N pour arrêter la réaction fluorescente. On a dilué 10 fois le mélange résultant. On a mesuré le mélange dilué par une méthode de fluorescence à une Longueur d'onde d'excitation de 340 nm et une longueuur d'onde de fluorescence de 455 nm. On a effectué la mesure de chaque échan- tillon par des tests triples et la mesure du fond par des tests doubles. Composé (2-1) testé Substituants dans la formule générale (2-1) RI=R 2R =R R4=R5 =R6H 2 R1=R2=R4=R5=H, R3=R6=CH3 3 R1=R3=R4=R6=H, R2 R5 CH3 4 R1=R3R4=R6=CH3, R2=R5=H Les résultats sont indiqués dans le tableau suivant. Dans ce tableau, par exemple, une inhibition (%) de 0,2 indique que 99,8 % de l'enzyme utilisée étaient inhibés. Composé (2-1) testé Inhibition (%) 1 0,7 2 0,1 3 0,2 4 0,2 A titre de référence, les peptides opioides et Les enzymes qui les dégradent sont décrits en détail, par exemple, dans les publications de brevet japonais numéros 44168/1989 et 44169/.1989. Exemple de référence Afin d'étudier d'autres utilisations du composé (2) seLon l'invention, on a mesuré l'activité antioxydante des composés (2-2) synthétisés dans l'exemple 3. Dans la mesure, on a utilisé un système de développement de couleur par oxydation utilisant La o-phénylènediamine. L'activité antioxydante a été évaluée en mesurant l'augmentation d'absorption dudit système. En conséquence, les composés (2-2) ci-dessus présentaient un pouvoir anti-oxydant important à une faible concentration de 0,003-0,03 mM. Comme décrit ci-dessus, la présente invention propose des composés d'organogermanium intéressants et des procédés pour fabriquer ces composés. REVENDI CATIONS 1. Un composé d'organogermanium caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (1) R3 R X R, R6 Y1 OC-CH--C-Ge-C-CH-COYz Y 1 0 C-C -C- G e -C Y I I I R2 X R 5 dans laquelle les restes R1 à R6 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; X est un atome d'halogène; et Y1 et Y2 sont chacun indépendamment un groupe hydroxyle ou un groupe chimiquement équivalent. 2. Un composé d'organogermanium caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (2) R, Rz \ R3 -H C-C Z-C = 0O I / / / \x 0_ _ CC-CH-R6 R 4 Re dans laquelle les restes R1 à R6 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et Z est un atome d'oxygène ou de soufre. 3. Un composé d'organogermanium selon la revendi- cation 2, caractérisé en ce que Z est un atome d'oxygène. 4. Un composé d'organogermanium selon la revendi- cation 2, caractérisé en ce que Z est un atome de soufre. 5. Un procédé pour fabriquer un composé d'organogermanium représenté par la formule générale (1) R, R, X R4 R6 I I I I I Y, O C - C H - C -Ge-C- C H-CO Y I I! R 2X Rs dans laquelle les restes R1 à R6 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; X est un atome d'halogène; et Y1 et Y2 sont chacun indépendamment un groupe hydroxyle ou un groupe chimiquement équivalent, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé représenté par la formule générale (3) H R R3 I i I H- G e-C-CH- C 0 Y, I I H R2 dans Laquelle les restes R1 à R3 et Y1 ont les mêmes définitions que cidessus, avec un haLogène X2 pour obtenir un dihalogénure représenté par la formule générale (4) X R: 3 If I X - Ge - C C H - C O Y, I 1 H R2 dans laquelle les restes R1 à R3 et Y1 ont les mêmes définitions que cidessus et X est un atome d'halogène et la réaction du dihalogénure(4) avec un composé insaturé représenté par La formule générale (5) R. R6 I I C C - C OY 2 1 R5 dans laquelle les restes R4 à R6 et Y2 ont les mêmes définitions que 'ci-dessus pour obtenir un composé d'organogermanium représenté par la formule générale (1) ci-dessus. 6. Un procédé pour fabriquer un composé d'organogermanium représenté par la formule générale (2-1) R \ R/ R -HC-CO-= G e O0= (,=-( C--CH-R6 R4 Rs dans LaquelLe les restes R1 à R6 sont -chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyLe inférieur, caractérisé en ce qu'on effectue la Lactonisation d'un composé représenté par la formule générale (1) R, R, X R4 R, I I I i I Y O C-CH-C-Ge-C-CH-COY I I I R X R s dans laquelle Les restes R1 à R6 ont les mêmes définitions que ci- dessus; X est un atome d'halogène; et Y1 et Y2 sont chacun indépendamment un groupe hydroxyle ou un groupe chimiquement équivalent. 7. Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que, lorsque Yi et Y. dans la formule générale (1) sont tous deux des groupes équivalant chimiquement à des groupes hydroxyles, la lacto- nisation est effectuée après transformation deY1 et Y2 en groupes hydroxyles. 8. Un procédé pour fabriquer un composé d'organogermanium représenté par la formule générale (2-2) R. R2 R3 -H C-C S-C= O Ge / \, =C- S CHR R4 R, dans Laquelle les restes R1 à R6 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyLe inférieur, caractérisé en ce que l'on effectue la lactonisation d'un comDosé représenté par la formule générale (1) R3 RX X R 4 R6 I I I I! Y1 OC-CH-C-Ge-C-CH-COY2 Y X 0 C - C H -C -G e-C -C H - C O Yz !! '1 Rz X Rs dans laquelle Les restes R1 à R6 ont les mêmes définitions que cidessus; X est un atome d'halogène; et Y1 et Y2 sont chacun indépendamment un groupe hydroxyLe ou un groupe chimiquement équivalent, en présence d'atomes de soufre. 9. Un procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que, lorsque Y1 et Y2 dans la formule générale (1) sont tous deux des groupes équivalant chimiquement à des groupes hydroxyles, la lactonisation est effectuée en présence d'atomes de soufre apres transformation de Y1 et Y2 en groupes hydroxyles. 10. Un médicament utile notamment pour inhiber l'activité des enzymes dégradant les peptides opioides, caractérisé en ce qu'il comprend comme ingrédient actif un composé d'organogermanium représenté par la formule générale (2) R, R2 \ / R - H-C - C Z- C = 0 G e /\ O =C-Z C-CH- R6 / R. R s dans Laquelle Les restes R1 à R6 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe aLkyle inférieur et Z est un atome d'oxygène ou de soufre. 11. Un médicament selon la revendication 10, caractérisé en ce que Z dans la formule générale (1) est un atome d'oxygène.