Brevet FR2647441A1 — publié le 19901130

PROCEDE DE BROMATION DU NOYAU AROMATIQUE DE PHENOLS OU DE PHENOLS SUBSTITUES A CHAINES ETHYLEHIQUES La présente invention concerne un procédé de bromation du noyau aromatique de phénols à chaînes éthyléniques ou de phénols substitués å chaînes éthyléniques. Dans le cas par exemple de produits du type allyl-4 phénol HO + ou eugenol HMÊLOOU allyl-2 méthyl-4 phénol ou isobutényl-2 phénol le problème se pose de bromer le noyau aromatique d'une manière sélective par rapport à la double liaison et plus particulièrement aussi de bromer sélectivement en position ortho. On connaît déje des méthodes de bromation sélective. On décrit ainsi une préparation du bromo-6 eugénol (N.J. SOUZA J. Med. chem. 9, 618 (1966)) dans laquelle on broie préalablement la double liaison, puis ensuite le noyau aromatique et on régénère enfin la double liaison par un traitement au zinc. Cette méthode conduit a un rendement en bromo-6 eugénol de 26 t. on connait aussi un autre procédé (K.M. NICHOLAS J. Axer. Chef. Soc. 97, 3254 (1975)) dans lequel on utilise du fer cyclopentadiényle pour protéger la double liaison et bromer le noyau aronatique de l'eugénol. Le rendement est de 57 t. Ces éth0des sont en fait compliquées, onéreuses et de rendement faible. L'objet de l'invention est donc un procédé de bromation sélective du noyau qui soit simple et qui présente un rendement élevé. Dans ce but, le procédé de l'invention de bromation du noyau aromatique de phénols ou de phénols substitués, à chaînes éthyléniques est caractérisé en ce qu'on fait réagir le produit à bromer avec un hypobromite. Plus particulièrement, on utilise comme produit de départ, ou produit à bromer, un composé de formule dans laquelle n est O ou un nombre entier, RX et R2 sont identiques ou différents et représentent un hydrogène, un halogène, un radical alkyle, alcoxy, acyloxy ou formyle ; R1 et R2 pouvant aussi former un pont méthylènedioxy R3 et R4 sont identiques ou différents et peuvént ètre des hydrogènes ou des radicaux alkyles. Ce procédé tout en étant simple permet d'obtenir des rendements d'au moins 75 %. D'autres caractéristiques, détails et avantages de l'invention apparaitront plus clairement à la lecture de la description et des exemples concrets mais non limitatifs qui vont suivre. Les produits de départ peuvent étre divers. Ce sont, en particulier, ceux correspondant à la formule (1) donnée ci-dessus. On peut distinguer notamment deux grandes familles. La première est celle pour laquelle n est égal à 1, elle correspond aux dérivés allyliques avec plus particulièrement les composés pour lesquels R3 et R4 sont tous les deux des hydrogènes. La seconde famille est celle des composés vinyliques (n = O) avec en particulier les composés pour lesquels R3 est l'hydrogène et R de l'hydrogène ou un radical alkyle. On pourra enfin distinguer aussi les produits de formule (1) et plus particulièrement ceux des deux familles mentionnées ci-dessus pour lesquels R2 st un radical alcoxy et ceux encore pour lesquels Rt et R2 sont tous les deux l'hydrogène. La position du radical allylique ou vinylique peut être quelconque, plus particulièrement en para ou ortho par rapport å la fonction HO. Il en est de même pour les positions de RX et R2. Le procédé de l'invention s'applique particulièrement bien au cas où les positions des radicaux décrits ci-dessus sont telles qu'il reste au moins une position libre en ortho du groupement HO. On peut dans ce cas réaliser une bromation en ortho de ce groupement. A titre d'exemples de substrats de départ outre l'allyl-4 phénol, l'eugénol et l'allyl-2 méthyl-4 phénol cités plus haut on peut mentionner aussi l'anol : l'iso-eugenol : Une caractéristique essentielle du procédé de l'invention est la nature de l'agent bromant. Selon l'invention, cet agent bromant est un hypobromite. Généralement, on utilise un hypobromite d'un métal alcalin plus particulièrement l'hypobromite de sodium. Par ailleurs, il existe une variante de l'invention qui permet d'augmenter le rendement en produit bromé. Cette variante consiste å conduire la réaction de bromation en présence de l'hypobromite et d'un composé supplémentaire. Ce composé peut être choisi tout d'abord dans le groupe des amines primaires ou secondaires notamment des amines aliphatiques, plus particulièrement des alkylamines. On citera à titre d'exemple de ces dernières celles pour lesquelles le radical ou les radicaux alkyles sont le méthyle, l'éthyle, le n-propyle, le n-butyle, l'isobutyle, le cyclohexyle, le tertiobutyle. Ce composé peut aussi être choisi dans le groupe des imides, des lactames, des amides ainsi que les dérivés de l'urée et les acides cyanurique et isocyanurique. En ce qui concerne les imides, on peut citer le succinimide, le phtalimide, la saccharine. Pour les lactames, on peut mentionner le caprolactame. Parmi les amides, on peut utiliser plus particulièrement l'acétamide, les sulfonamides comme la tosylsulfonamide. Pour les dérivés de l'urée, on peut employer des uréines, des uréides ou des dérivés cycliques de ceux-ci comme l'hydantoïne. La réaction se fait habituellement en milieu aqueux. L'hypobromite étant généralement introduit sous forme d'une solution aqueuse. Toutefois, il est possible de travailler dans un milieu biphasique. Le produit à bromer est présent en solution dans un solvant, la seconde phase, phase aqueuse, étant par exemple celle de la solution aqueuse d'hypobromite. Le solvant pourra être choisi par exemple dans le groupe des solvants halogénés du type aliphatique, cyclique ou des solvants aromatiques halogénés ou non. On pourra aussi utiliser un éther. On peut citer à ce sujet le tétrachlorure de carbone, le dichlorométhane, le chloroéthane, le dichlorobenzéne. Pour les éthers, on peut mentionner plus particulièrement l'éther isopropylique, l'oxyde de butyle, l'oxyde d'hexyle. Un mode de réalisation particulier peut être mentionné. Il consiste à former un milieu biphasique comprenant d'une part un solvant du type ci-dessus et le substrat de départ, et d'autre part comme deuxième phase de l'eau et le composé supplémentaire décrit plus haut. La réaction est mise en oeuvre en injectant l'hypobromite dans la phase aqueuse. De préférence, on maintient la phase aqueuse à un pH voisin de la neutralité. Un autre mode de réalisation consiste a former un milieu biphasique comprenant un solvant organique du type précité et une phase aqueuse avec l'hypobromite et le composé supplémentaire. La réaction est mise en oeuvre en introduisant dans le solvant le produit à bromer. D'une manière générale, la quantité de composé supplémentaire utilisé avec l'hypobromite peut varier dans de larges proportions. Cette quantité peut ainsi aller de 0,01 à 10 moles plus particulièrement 0,1 à 1 mole par mole de produit de départ à bromer. Il est par ailleurs avantageux de travailler à températures plutôt basses. On éntend par là une température inférieure & l'ambiante, voire inférieure à OOC. A titre d'exemple on peut se placer & une température comprise entre -100C et 150C notamment lorsqu'on travaille en milieu biphasique. Le procédé de l'invention peut être utilisé pour effectuer une monobromation, notamment en ortho de la fonction OH. Bien entendu, on peut aussi réaliser des di-bromations notamment en ortho-ortho et ortho-para de cette même fonction. L'agent bromant est utilisé en général de fanon a avoir 1 & 1,2 équivalent de brome réactif par rapport au substrat engagé dans le cas d'une mono-bromation. Cette quantité est & doubler dans le cas d'une di-bromation. La concentration dans le milieu réactionnel du substrat à bromer varie habituellement entre 0,1 et 10 moles/l. Le produit formé bromé pourra être séparé du mélange réactionnel par tout moyen connu après, le cas échéant, un traitement classique par exemple acidification pour le passage de sa forme sel à la forme recherchée. Des exemples concrets vont maintenant être donnés. Dans ces exemples, T T désigne le Taux de Transformation, c'est-à-dire le rapport: nombre de moles transformées nombre de moles engagées Il définit la quantité de produit de départ transformé lors de la réaction. R R désigne le Rendement de la réaction, c'est-à-dire le rapport nombre de moles obtenues nombre de moles théoriques Il indique le pourcentage d'un composé présent dans le mélange réactionnel. R T désigne le Rendement par rapport au produit transformé soit le rapport RR TT Il traduit la sélectivité d'une réaction pour un composé. EXEMPLE 1 On additionne une solution d'hypobromite de sodium contenant 0,075 moles de Br (dosé par iodométrie) à une solution de 12,4 g (0,075 moles) d'eugenol dans 100 ml d'éther isopropylique. L'agitation est maintenue pendant quatre heures à une température comprise entre 15 et 200C. Le phénate est hydrolysé avec 100 ml d'acide sulfurique 2N à 500C. Après neutralisation, la phase organique est lavée et séchée une nuit sur chlorure de calcium. Le solvant est éliminé sous vide. On obtient un liquide brun fonce. L'analyse du brut réactionnel est réalisée par CPG. Les rendements en bromo-6 eugénol sont les suivants T T = 76% R R = 76% R T = 100% EXEMPLE 2 Le mode opératoire est le même que pour l'exemple précédent sauf que pendant la réaction la température est maintenue à -80c. On obtient un liquide noir. L'analyse du brut réactionnel est réalisée par CPG. Les rendements en.bromo-6 eugénol sont les suivants T T = 83% R R = 83% R T = 100% EXEMPLE 3 Dans cet exemple, la bromation se fait en présence de tertiobutylamine à -80C par de l'hypobromite de sodium. On solubilise 12,4 g (0,075 moles) d'eugénol et 2,74 g (0,037 moles) de tertiobutylamine dans 130 ml d'éther isopropylique et 20 ml d'eau. Le mélange est refroidi à -80C. On y ajoute une solution d'hypobromite de sodium contenant 0,075 moles de Br- (dosé par iodométrie). L'agitation est maintenue pendant quatre heures à une température de -80C. Le phénate est hydrolisé avec 100 ml d'acide sulfurique 2N à 500C. La phase organique est lavée et séchée une nuit sur chlorure de calcium. Le solvant est éliminé sous vide. On obtient un liquide noir. L'analyse du brut réactionnel est réalisée par CPG. Les rendements en bromo-6 eugènol sont les suivants T T = 92% R R = 92% R T = 100% REVENDICATIONS 1. Procédé de bromation du noyau aromatique de phénols ou de phénols substitués, à chaînes éthyléniques caractérisé en ce qu'on fait réagir le produit à bromer avec un hypobromite. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on fait réagir le produit à bromer de formule dans laquelle n est 0 ou un nombre entier, Rl et R2 sont identiques ou différents et représentent un hydrogène, un halogène, un radical alkyle, alcoxy, acyloxy ou formyle, RX et R2 pouvant former un pont méthylènedioxy ; R3 et R4 sont identiques ou différents et peuvent être des hydrogènes ou des radicaux alkyles. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce qu'on utilise un hypobromite d'un métal alcalin notamment de sodium. 4. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction de bromation en présence en outre d'un composé supplémentaire choisi dans le groupe compre nant les amines primaires ou secondaires. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction de bromation en présence en outre d'un composé supplémentaire choisi dans le groupe comprenant les imides, les ~F-tamesJ les amides, les dérivés de l'urée, les acides cyanurique et isocyanurique. 6. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction de bromation dans un milieu biphasique comprenant un solvant et de l'eau. 7. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (1) dans laquelle n = 1 et R3 et R4 sont l'hydrogène. .8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (1) dans laquelle n = 0, R3 est l'hydrogène et R4 est l'hydrogène ou un radical alkyle. 9. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on fait réagir un produit de formule (1) dans laquelle R2 est un radical alcoxy. 10. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on fait réagir un produit de formule (1) dans laquelle R, et R2 sont l'hydrogène. 11. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le produit à bromer comporte au moins une position libre en ortho du groupement OH et en ce qu'on réalise une bromation en ortho de ce groupement.