Brevet FR2639947A1 — publié le 19900608

DERIVES PEPTIDIQUES La présente invention concerne des polypeptides, un procédé pour leur production, les préparations pharmaceu- tiques les contenant et leur utilisation comme produit phar- maceutique, par exemple pour traiter les tumeurs positives aux récepteurs de la somatostatine ou comme agents d'ima- gerie diagnostique in vivo. Ces dernières années, on à mis en évidence une forte incidence des récepteurs de la somatostatine dans une va- riété de tumeurs chez l'homme, par exemple les tumeurs pi- tuitaires, les tumeurs du système nerveux central, les tu- meurs du sein, les tumeurs gastro-entéropancréatiques et leurs métastases. Certaines d'entre elle sont de petites tu- meurs ou des tumeurs à développement lent qui sont diffi- ciles à localiser avec précision par des méthodes diagnos- tiques classiques. On a effectué la visualisation in vitro des récepteurs de la somatostatine par autoradiographie de tissus tumoraux au moyen de somatostatine ou d'analogues de somatostatine- radio-iodés, par exemple la [125I-Tyrll] somatostatine-14 (J. E. Taylor et coll. Life Science (1988) 43, 421) ou la [125I-Tyr3] SMS 201-995, également appelée [125I] 204-090 (J. C. Reubi et coll., Brain Res. (1987) 406, 891; J. C. Reubi et coll., J. Clin. Endocr. Metab. (1987) 65, 1127; J. C. Reubi et coll., Cancer Res. (1987) 47, 551; J. C. Reubi et coll., Cancer Res. (1987) 47, 5758). On a maintenant découvert de nouveaux peptides de type somatostatine utiles en thérapeutique et qui peuvent être marqués pour le diagnostic in vivo et de nouvelles applica- tions thérapeutiques. L'invention a pour objet un peptide somatostatine por- tant au moins un groupe chélateur pour un élément détec- table, ce groupe chélateur étant lié à un groupe amino dudit peptide et ce groupe amino n'ayant pas d'affinité de liaison significative pour les récepteurs de la somatostatine. Dans la suite, on appelle ces composés LIGANDS DE L'INVENTION. Ils possèdent un groupe chélateur capable de réagir avec un élément détectable, par exemple un radionu- cléide, un élément radio-opaque ou un ion paramagnétique, pour former un complexe, et sont en outre capables de se lier aux récepteurs de la somatostatine, par exemple expri- més ou surexprimés par les tumeurs ou les métastase. Le groupe chélateur est lié par une liaison covalente au groupe amino du peptide. Le groupe chélateur est de préférence fixé au groupe amino N-terminal du peptide somatostatine. Selon l'invention, le groupe chélateur peut être fixé directement ou indirectement, par exemple au moyen d'un groupe espaceur, au groupe amino du peptide somatostatine. L'un des groupes de LIGANDS et celui dans lequel le groupe chélateur est fixé directement au groupe amino du peptide somatostatine. Un autre groupe de LIGANDS est celui dans lequel le groupe chélateur est fixé indirectement au groupe amino du peptide somatostatine par un groupe pontant ou espaceur. De préférence, le groupe chélateur est fixé au peptide par une liaison amide. L'expression "peptides somatostatines" englobe la soma- tostatine d'origine naturelle (tétradécapeptide) et ses ana- logues ou dérivés. Par dérivés ou analogues, qui sont des termes utilisés ici, on entend n'importe quel polypeptide à chaîne droite ou cyclique dérivé de la somatostatine tétradécapeptidique d'origine naturelle, dans lequel un ou plusieurs motifs ami- noacide ont été supprimés et/ou remplacés par un ou plusieurs autres radicaux d'aminoacides et/ou dans lequel un ou plu- sieurs groupes fonctionnels ont été remplacés par un ou plu- sieurs autres groupes fonctionnels et/ou un ou plusieurs groupes ont été remplacés par un ou plusieurs autres groupes isostériques. En général, le terme recouvre tous les dérivés modifiés d'un peptide biologiquement actif qui produit un effet qualitativement similaire à celui du peptide somato- statine non modifié, par exemple ceux qui se lient aux ré- cepteurs de la somatostatine et diminuent la sécrétion hor- monale. Les analogues de somatostatine cycliques, cycliques pontés et à chaîne droite sont des composés connus. Ces com- posés et leur préparation sont décrits, par exemple, dans les brevets européens EP-A-1295, 29 579, 215 171, 203 031-, 214 872, 298 732, 277 419. Les LIGANDS préférés DE L'INVENTION sont ceux dérivés des analogues de somatostatine suivants: A. Analogues de formule I A' CE2-S-Y1 Y2-S-CE2 AN-CH-C0-B-C-D-E-NH-CHG dans laquelle A est un groupe alkyle en C1-C12, phénylalkyle en C7-C1o ou un groupe de formule RCO-, dans laquelle i) R est un hydrogène, un groupe alkyle en C1-Cll, phényle ou phénylalkyle en C7-C10, ou ii) RCO- est a) un résidu de L- ou D-phénylalanine éventuelle- ment substitué sur le noyau par F, C1, Br, NO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en Cl-C3; b) le résidu d'un a-aminoacide naturel ou synthé- tique autre que celui défini en a) ci-dessus ou d'un D- aminoacide correspondant, ou c) un résidu dipeptidique dans lequel les résidus d'aminoacides individuels sont identiques ou différents et sont choisis parmi ceux définis en a) et/ou en b) ci-dessus, le groupe aaminoacide des résidus d'aminoacides a) et b) et le groupe amino Nterminal des résidus dipeptidiques c) étant éventuellement mono- ou di-alkylés (Cl-Cl2) ou substi- tués par un alcanoyle en C1-C8, A' est un hydrogène, un groupe alkyle en C1-C12 ou phényl- alkyle en C7-C1o, Y1 et Y2 représentent ensemble une liaison directe ou chacun des radicaux Y1 et Y2 est indépendamment un hydrogène ou un radical de formules (1) à (5) R. R. CH2 -CO-C-(CH2)-H -CO-CHfi -CO-NHRó Rh \ (CH2). (1) (2) (3) Ra' -CO-NH-CH-COOR. -CO-(NH)p- RIl 2 r Rb-'Jq (4) (5) dans lesquelles Ra est un groupe méthyle ou éthyle Rb est un hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle m est un nombre entier de 1 à 4 n est un nombre entier de 1 à 5 Rc est un groupe alkyle en Cl-C6 Rd représente le substituant fixé à l'atome de carbone en a d'un a-aminoacide naturel ou synthétique (y compris un hydrogène) Re est un groupe alkyle en Ci-C5 Ra' et Rb' sont chacun indépendamment un hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, R8 et R9 sont chacun indépendamment un hydrogène, un halo- gène, un groupe alkyle en C1-C3 ou alcoxy en Cl-C3, p est nul ou égal à 1, q est nul ou égal à 1, et r est nul, égal à 1 ou à 2, B est -Phe-, éventuellement substitué sur le noyau par un halogène, un groupe NO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C1-C3 (y compris la pentafluoroalanine), ou le groupe P-naphtyl-Ala C est (L)-Trp- ou (D)-Trp, éventuellement a-N-méthylé et éventuellement substitué sur le noyau benzénique par un halogène, un groupe NO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en Cl-C3, D est Lys, Lys dans lequel la chaîne latérale contient O ou S en position P, NF-Lys ou 8F-Lys, éventuellement a- N-méthylé, ou un résidu 4-aminocyclohexylAla ou 4-ami- nocyclohexylGly E est Thr, Ser, Val, Phe, Ile ou un résidu d'acide ami- noisobutyrique ou aminobutyrique G est un groupe de formule R16 /RI I COOR7, -CH20R10, -CON or -CO-N XI o R7 est un hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C3, R1o0 est un hydrogène ou le résidu d'un ester physiologique- ment acceptable, physiologiquement hydrolysable, Rll est un hydrogène, un groupe alkyle en C1-C3, phényle ou phénylalkyle en C7-C10, R12 est un hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C3 ou un groupe de formule -CH(R13)-X1, R13 est CH2OH, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH ou -CH(CH3)OH, ou re- présente le substituant fixé sur l'atome de carbone en c d'un caminoacide naturel ou synthétique (y compris un hydrogène) et X1 est un groupe de formule -COOR7, -CH20Ro10 ou /R14 -CO-N R15 o R7 et R10 ont les significations données ci-dessus, R14 est un hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 et R15 est un hydrogène, un groupe alkyle en C1-C3, phényle ou phénylalkyle en C7-C10, et R16 est un hydrogène ou un hydroxy, à condition que, lorsque R12 est -CH(R13)-X1, Rll soit alors un hydrogène ou un groupe méthyle, o les résidus B, D et E ont la configuration L, et les ré- sidus en position 2 et en position 7 et tous les résidus Y1 4) et Y2 4) ont chacun indépendamment la configuration (L) ou (D). On choisit de préférence les significations de A et de A', dans la formule I, pour que le composé contienne un groupe -NH- terminal capable de se lier à un agent chéla- teur. Dans les composés de formule I, on préfère les signifi- cations suivantes, soit individuellement, soit en combinai- son ou en sous-combinaison: 1. A est un groupe phénylalkyle en C7-C10, en particulier phénéthyle, ou un groupe de formule RCO. De préférence, A est un groupe de formule RCO. 1.1. De préférence, R est un groupe alkyle en CI-Cll ou phé- nylalkyle en C7-C1O, en particulier phénylalkyle en C7-C1O, mieux encore phénéthyle, ou RCO a les significations a), b) ou c). 1.2. Lorsque RCO a les significations a), b) ou c), le groupe a-amino des résidus d'aminoacides a) et b) et le groupe amino N-terminal des résidus dipeptidiques c) sont de préférence non alkylés ou monoalkylés (C1-C12), en particu- lier alkylés (C1-C8), mieux encore méthylés. Tout particu- lièrement, le groupe N-terminal est non alkylé. 1.3. Lorsque RCO a la signification a), il s'agit préféra- blement a') d'un résidu de L- ou D-phénylalanine ou de ty- rosine, éventuellement mono-N-alkylé (C1-C12). Tout particu- lièrement, a') est un résidu de L- ou D-phénylalanine. 1.4. Lorsque RCO a la signification b)-ou c), le résidu dé- fini est de préférence lipophile. Les résidus b) préférés sont ainsi b') des résidus d'a-aminoacides comportant une chaîne latérale hydrocarbonée, par exemple alkyle, compor- tant 3, de préférence 4, atomes de carbone, ou plus, par exemple jusqu'à 7 atomes de C, un groupe naphtyl-méthyle ou hétéroaryle, par exemple un résidu de 3-(2- ou 1-naphtyl)- alanine, pyridylméthyle ou tryptophane, lesdits résidus ayant la configuration L ou D, et les résidus c) préférés sont des résidus dipeptidiques dans lesquels les résidus d'aminoacides individuels sont identiques ou différents et sont choisis parmi ceux définis en a') et b') ci-dessus. Un exemple de résidu c) est, par exemple, un résidu de 3-(2-naphtyl) alanine. 1.5. Tout particulièrement, RCO a la signification a), en particulier la signification a'). 2. B est B', B' étant Phe ou Tyr. 3. C est C', C' étant (D)Trp. 4. D est D', D' étant Lys, MeLys ou Lys(E-Me), en particu- lier Lys. 5. E est E', E' étant Val ou Thr, en particulier Thr. /Rl 6. G est G', G' étant un groupe de formule -CO-N / Rll R12 en particulier un groupe de formule -CO-N N CH(R13)-X1 (auquel cas Rll = H ou CH3). Dans ce dernier cas, le groupe- ment -CH(R13)-X1 a de préférence la configuration L. 6.1. Rl1 est de préférence un hydrogène. 6.2. En tant que substituant fixé à l'atome de carbone en a d'un aminoacide naturel (à savoir de formule H2N-CH(Rl3)-COOH), R13 est de préférence -CH2OH, -CH(CH3)-OH, un isobutyle ou un butyle, ou R13 est (CH2)2-OH ou -(CH2)3-OH. Il s'agit en particulier de -CH2OH ou de -CH(CH3)OH. /R14 6.3. X1 est de préférence un groupe de formule -CO-N R15 ou -CH2-OR!0, en particulier de formule -CH2-OR10, et RO10 est de préférence un hydrogène ou a la signification indi- quée en 7 ci-dessous. Tout particulièrement, R10 est un hy- drogène. Les composés individuels suivants sont illustratifs des commosés de formule I: H-(D)Phe-CYs-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol aussi connue sous le nom de octréotide (D)Phe-Cys-Thr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNE2 (D)PheCys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-TrpNE2 (D)Trp-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-CysThrNE2 (D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNE2 3 3-(2-Naphthy) (DAaCysyr(D)TrpLys-Va-Cs-ThrNH 3_(2_Naphthyl)_(D)AlaCysTyr-(D) TrpLy$_ValCysThrNH2 3- (2-Naphthyl)-(D)Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-_Nal-NE2 3-(2-Naphthyl)- (D)Ala-Cys-i-Nal-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNE (D) PheCys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys--Nal-NE2 B. Analoques de formule II I! EH-CysPhe-Phe-(D)-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-olII [voir Vale et coll., Metabolism, 27, supp. 1, 139 (1978)] I H-Cys-His-Ris-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-SerCys-OH III (voir EP-A-200 188) Le contenu de toutes les publications ci-dessus, ren- fermant les composés spécifiques, est spécifiquement cité ici à titre de référence. Les LIGANDS particulièrement préférés sont ceux dérivés de H-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol. Les groupes chélateurs convenables sont des groupes chélateurs physiologiquement acceptables capables de com- plexer.un élément détectable. De préférence, le groupe ché- lateur a un caractère essentiellement hydrophile. Des exem- ples de groupes chélateurs englobent, par exemple, les grou- pes iminodicarboxyliques, les groupes polyaminopolycarboxy- liques, par exemple ceux dérivés de ligands non cycliques, par exemple l'acide éthylènediaminetétraacétique (EDTA), l'acide diéthylènetriaminepentaacêtique (DTPA), l'acide éthylèneglycol-O,O'-bis(2-aminoéthyl)-N,N,N',N'-tétraacé- tique (EGTA), l'acide N,N'-bis(hydroxybenzyl)éthylènediami- ne-N,N'-diacétique (HBED) et l'acide triéthylènetétramine- hexaacétique (TTHA), ceux dérivés de i'EDTA substitué ou du DTPA substitué, par exemple le p-isothiocyanatobenzyl-EDTA ou -DTPA, ceux dérivés de ligands macrocycliques, par exem- ple l'acide 1,4,7,10-tétra-azacyclododécane-N,N',N",N"'- tétraacétique (DOTA) et l'acide 1,4,8,11-tétra-azacyclo- tétradécane-N,N',N",N"'-tétraacétique (TETA), ceux dérivés d'amines macrocycliques N-substituées ou C-substituées, y compris aussi les cyclames, par exemple ceux décrits dans EP-A1-304 780 et dans WO 89/01476A, les groupes de formule IV ou V o 0 0 I, tt t! Ri-C-S-(CH2)n.-C-(TT)i-CIV 0 o t, I R2-C-S-(CE2)n.-C-NE-CE2 0 CH-C- V R3-C-S-(CH2)n, -C-NE Il If o O O chacun des radicaux R1, R2 et R3 est indépendamment un groupe alkyle en C1-C6, aryle en C6-C8 ou arylalkyle en C7- C9, chacun étant éventuellement substitué par OH, un groupe alcoxy en C1C4, COOH ou SO3H, n' est égal à 1 ou 2, i est un nombre entier de 2 à 6, et TT sont indépendamment des a- ou P-aminoacides- liés les uns aux autres par des liaisons amides, les groupes dérivés de dérivés bis- aminothiols, par exemple les composés de formule VI ,CH2 HN EfNH R) SHgSX VI dans laquelle dans laquelle chacun des radicaux R20, R21, R22 et R23 est indépendamment un hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, X2 est un groupe capable de réagir avec le groupe N-amino du peptide, et m' est égal à 2 ou 3, les groupes dérivés de dérivés dithiasemicarbazones, par exemple les composés de formule VII N N pH VII PHH e> SH RS HH dans laquelle X2 est tel que défini ci-dessus, les groupes dérivés de dérivés oximes de propylène-amine, par exemple les composés de formule VIII X rç 2 N NH VIII R úR8 R24 OR OH dans laquelle ' chacun des radicaux R24, R25, R26, R27, R28 et R29 est, in- dépendamment, un hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, et X2 et m' sont tels que définis ci-dessus, les groupes dérivés de diamidedimercaptides, par exemple les composés de formule IX ( X3 S NH 0 Ix y X H5C6C0 COC6.H dans laquelle X3 est un radical divalent éventuellement substitué et por- tant un groupe capable de réagir avec le groupe N-amino du peptide, par exemple alkylène en CI-C4 ou phénylène portant un groupe X2, et Y5 est un hydrogène ou CO2R30, o R30 est un groupe alkyle en Cl-C4, ou les groupes dérivés des porphyrines, par exemple la N- benzyl-5,10,15,20-tétrakis-(4-carboxyphényl)porphine ou TPP portant un groupe X2 tel que défini ci-dessus. Le groupe aryle est de préférence un groupe phényle. Le groupe arylalkyle est de préférence un groupe benzyle. Les exemples de X2 englobent les radicaux de formule -(X4)n.-X5, dans laquelle X4 est un alkylène en C1-C6; ou un alkylène en C1-C6 éventuellement fixé à l'atome de carbone par un atome d'oxygène ou -NH-, n" est nul ou égal à 1 et X5 est -NCS, un groupe carboxy ou un de ses dérivés fonction- nels, par exemple un halogénure d'acide, un anhydride ou un hydrazide. Il est entendu que X2 est fixé à l'un des atomes de carbone de -[CH2]m,- ou =CH-CH= en remplacement d'un atome d'hydrogène. Le groupe chélateur peut être fixé, directement ou in- directement, au groupe N-amino du peptide somatostatine. Lorsqu'il est fixé indirectement, il est de préférence fixé par l'intermédiaire d'un groupe pontant ou espaceur, par exemple un groupe de formule (al) Z-R35-CO- (al) R35 est un groupe alkylène en C1-Cl,, alcénylène en C2-Cll ou -CH(R')-, dans lequel R' est le résidu fixé en a à un a- aminoacide naturel ou synthétique, par exemple un hydrogène, un groupe alkyle en C1-Cll, benzyle, benzyle éventuellement substitué, naphtylméthyle, pyridylméthyle, Z est un groupement fonctionnel capable de réagir de fa- gon covalente avec un agent chélateur. Z peut être, par exemple, un groupe qui peut former une liaison éther, ester ou amide avec le groupe chélateur. Z est de préférence un amino. Les groupes chélateurs, lorsqu'ils comprennent des groupes carboxy, -SO3H et/ou amino, peuvent exister sous forme libre ou sous forme de sel. Les groupes chélateurs préférés sont ceux dérivés de groupes polyaminopolycarboxyliques, par exemple ceux dérivés de l'EDTA, du DTPA, du DOTA, du TETA ou de l'EDTA ou du DTPA substitué. On préfère tout particulièrement les groupes ché- lateurs dérivés du DTPA. Dans les LIGANDS DE L'INVENTION, le groupe chélateur, lorsqu'il est polyfonctionnel, peut être lié ou bien à une seule molécule de peptide somatostatine, ou bien à plus d'une molécule de peptide somatostatine, par exemple à deux molécules de peptide somatostatine. Les LIGANDS DE L'INVENTION peuvent exister, par exem- ple, sous forme libre ou sous forme de sel. Les sels englo- bent les sels d'addition d'acide avec, par exemple, les aci- des organiques, les acides polymères ou les acides minéraux, par exemple les chlorhydrates et les acétates, et les formes salines que l'on peut obtenir avec la présence de groupes acides carboxyliques ou sulfoniques dans le groupe chéla- teur, par exemple les sels de métaux alcalins comme le so- dium ou le potassium, ou les sels d'ammonium substitué ou non substitué. La présente invention a également pour object un pro- cédé de production des LIGANDS DE L'INVENTION. Ils peuvent être produits par analogie avec des procédés connus. Les LIGANDS DE L'INVENTION peuvent être produits, par exemple, de la manière suivante: a) élimination d'au moins un groupe protecteur qui est présent dans un peptide somatostatine portant un groupe chélateur, ou b) liaison l'un à l'autre, par une liaison amide, de deux fragments peptidiques contenant chacun au moins un ami- noacide ou un aminoalcool sous forme protégée ou non protégée et l'un d'eux contenant le groupe chélateur, la liaison amide étant telle que l'on obtienne la sé- quence d'aminoacides souhaitée, suivie éventuellement de l'étape a) du procédé, ou c) liaison l'un à l'autre d'un agent chélateur et du pep- tide somatostatine souhaité sous forme protégée ou non protégée, de manière à fixer le groupe chélateur sur le groupe N-amino souhaité du peptide, suivie éventuelle- ment de l'étape a), ou d) élimination d'un groupe fonctionnel d'un peptide non protégé ou protégé portant un groupe chélateur ou sa conversion en un autre groupe fonctionnel de manière à obtenir un autre peptide non protégé ou protégé portant un groupe chélateur, l'étape a) du procédé étant effec- tuée dans ce dernier cas, ou e) oxydation d'un peptide somatostatine modifié par un groupe chélateur dans lequel les groupes mercapto des radicaux Cys existent sous forme libre de manière à produire un analogue dans lequel deux radicaux Cys sont reliés par un pont S-S et récupération du LIGAND ainsi obtenu sous forme libre ou sous forme d'un sel. On peut effectuer les réactions ci-dessus par analogie avec les procédés connus, par exemple comme le décrivent les exemples suivants, en particulier les procédés a) et c). Lorsque le groupe chélateur est fixé par une liaison amide, on peut le faire de façon analogue aux procédés utilisés pour la formation d'un amide. Si on le souhaite, dans ces réactions, on peut utiliser, pour les groupes fonctionnels qui ne participent pas à la réaction, des groupes protec- teurs dont l'utilisation convient dans les peptides ou qui conviennent pour les groupes chélateurs-souhaités. Le terme groupe protecteur peut également inclure une résine de poly- mère comportant des groupes fonctionnels. Lorsqu'on souhaite fixer le groupe chélateur au groupe N-amino terminal d'un peptide ou d'un fragment de peptide utilisé comme produit de départ et comprenant un ou plu- sieurs groupes amino sur les chaînes latérales, ces groupes amino des chaînes latérales sont avantageusement protégés par un groupe protecteur, par exemple tel qu'utilisé dans la chimie des peptides. Lorsqu'on souhaite fixer le groupe chélateur à un grou- pe amino d'une chaîne latérale d'un peptide ou d'un fragment de peptide utilisé comme produit de départ et que le peptide comprend un groupe amino N-terminal libre, ce dernier est de préférence protégé par un groupe protecteur. On peut préparer le fragment de peptide portant le groupe chélateur et utilisé dans l'étape b) en faisant ré- agir avec l'agent chélateur le fragment de peptide compre- nant au moins un aminoacide ou un aminoalcool sous une forme protégée ou non protégée. La réaction peut être effectuée par analogie avec l'étape c). Les groupes chélateurs de formule IV ou V peuvent être liés à un peptide par réaction d'un agent chélateur de for- mule IV' ou V' 0 o 0 IV' IlV RL-C-S-(CE2)n,-C-(TT)i-C-X *O O0 R2-C-S-(CH2),*-C-NH-CH2 0 t, Bt R3_CS_(CE2)n._ CNH/ 0 0 o X est un groupe activant capable de former une liaison amide avec le groupe N-amino du peptide. La réaction peut être réalisée comme le décrit EP-A1-247 866. L'agent chélateur utilisé dans l'étape c) du procédé peut être connu ou préparé par analogie avec des procédés connus. Le composé utilisé est tel qu'il permette l'intro- duction du groupe chêlateur souhaité sur le peptide somato- statine, par exemple un acide polyaminopolycarboxylique tel que décrit, un sel ou un anhydride de celui-ci. Dans le procédé ci-dessus, lorsque, dans les aminoa- cides, les fragments peptidiques ou les peptides utilisés comme produits de départ, le groupe chélateur est fixé au peptide par un groupe pontant ou espaceur, par exemple un radical de formule (ul) telle que définie cidessus, on peut préparer ces aminoacides, fragments peptidiques ou peptides en faisant réagir, d'une manière classique, les aminoacides ou peptides correspondants, sans groupe pontant ou espaceur, avec un composé correspondant engendrant un groupe pontant ou espaceur, par exemple un acide ou un dérivé réactif d'un acide comprenant le groupe pontant ou espaceur, par exemple un acide de formule Z-R35-COOH ou un de ses dérivés réac- tifs, comme un ester actif. Des exemples de groupes esters actifs ou de groupes d'activation du carboxy sont les grou- pes 4-nitrophényle, pentachlorophényle, pentafluorophényle, succinimidyle ou 1-hydroxybenzotriazolyle. En variante, on peut d'abord faire réagir l'agent ché- lateur avec un composé engendrant un groupe pontant ou espa- ceur, afin de porter le groupe pontant ou espaceur, puis le faire réagir d'une manière classique avec le peptide, le fragment peptidique ou l'aminoacide. Les LIGANDS DE L'INVENTION peuvent être purifiés d'une manière classique, par exemple par chromatographie. De pré- férence, les LIGANDS DE L'INVENTION contiennent moins de 5% en poids de peptides exempts de groupes chélateurs. Les LIGANDS DE L'INVENTION sous forme libre ou sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables sont des compo- sés intéressants. Selon un autre mode de réalisation, les LIGANDS DE L'INVENTION peuvent être complexés avec un élé- ment détectable. En conséquence, la présente invention a aussi pour ob- jet les LIGANDS DE L'INVENTION tels que définis ci-dessus complexés avec un élément détectable (désignés dans la suite par CHELATES DE L'INVENTION) , sous forme libre ou sous forme de sel, leur préparation et leur utilisation pour le dia- gnostic in vivo et pour le traitement thérapeutique. On dit qu'un élément est détectable pour désigner un élément, de préférence un ion métallique, présentant une propriété détectable dans les techniques thérapeutiques ou de diagnostic in vivo, par exemple un ion métallique qui émet un rayonnement détectable ou un ion métallique qui est capable d'influencer les propriétés de relaxation en RMN. Les ions métalliques détectables convenables englobent, par exemple, les éléments lourds ou les ions de terres rares, par exemple ceux que l'on utilise en tomodensitomé- trie (CAT = Computer axial tomography), les ions paramagné- tiques, par exemple Gd3+, Fe3+, Mn2+ et Cr2+, les ions mé- talliques fluorescents, par exemple Eu3+, et les radionu- cléides, par exemples les radionucléides à émission e, les radionucléides à émission P, les radionucléides à émission a, les radionucléides à émission de positrons, par exemple 68Ga. Les radionucléides à émission e convenables englobent ceux qui sont utiles dans les techniques diagnostiques. Les radionucléides à émission e ont avantageusement une demi-vie de 1 heure à 40 jours, de préférence de 5 heures à 4 jours, mieux encore de 12 heures à 3 jours. Des exemples sont les radionucléides dérivés du gallium, de l'indium, du techné- tium, le l'ytterbium, du rhénium et du thallium, par exemple 67Ga, 111In, 99mTc, 169yb et 186Re. De préférence, le e-ra- dionucléide est choisi suivant le métabolisme du LIGAND DE L'INVENTION ou du peptide somatostatine utilisé. Mieux en- core, le LIGAND DE L'INVENTION est chélaté avec un e-radio- nucléide ayant une demi-vie plus longue que la demi-vie du peptide somatostatine de la tumeur. En outre, les radionucléides convenables pour être uti- lisés en imagerie sont des radionucléides à émission de po- sitrons, par exemple comme ceux précités. Les radionucléides à émission P convenables englobent ceux gui sont utiles dans les applications thérapeutiques, par exemple 90y, 67CU, 186Re, 188Re, 169Er, 121Sn, 127Te, 143pr, 198Au, 109pd, 165Dy' 32p, 142pr. Le 5-radionucléide a avantageusement une demi-vie de 2,3 heures à 14,3 jours, de préférence de 2,3 à 100 heures. De préférence, le radionu- cléide à émission B est choisi de manière à avoir une demi- vie plus longue que la demi-vie du peptide somatostatine sur la tumeur. Les radionucléides à émission a convenables sont ceux que l'on utilise dans les traitements thérapeutiques, par exemple 211At et 212Bi. On peut préparer les CHELATES DE L'INVENTION en faisant réagir le LIGAND avec un composé donnant un élément détec- table correspondant, par exemple un sel métallique, de pré- férence un sel hydrosoluble. La réaction peut s'effectuer par analogie avec les procédés connus, par exemple comme le décrivent Perrin, Organic Ligand, Chemical Data Series 22, NY Pergamon Press (1982); Krejcarit et Tucker, Biophys. Bio- chem. Res. Com. 77, 581 (1977); et Wagner et Welch, J. Nucl. Med. 20, 428 (1979). De préférence, la complexation du LIGAND s'effectue à un pH auquel le LIGAND DE L'INVENTION est physiologiquement stable. En variante, l'élément détectable peut également être amené dans la solution sous forme'de complexe avec un agent chélateur intermédiaire, par exemple un agent chélateur qui forme un chélate complexe qui rend l'élément soluble au pH physiologique du LIGAND, mais qui est moins stable du point de vue thermodynamique que le CHELATE. Un exemple d'un tel agent chélateur intermédiaire est l'acide 4,5-dihydroxy-l,3- benzènedisulfonique (Tiron). Dans un tel procédé, l'élément détectable s'échange avec le ligand. On peut également produire les CHELATES DE L'INVENTION en liant l'un à l'autre un agent chélateur complexé avec l'élément détectable et un peptide somatostatine, sous forme protégée ou non protégée, et éventuellement en éliminant au moins un groupe protecteur présent. On peut effectuer la même réaction avec un agent chélateur complexé avec un ion métallique détectable, puis l'ion métallique peut être rem- placé, dans le peptide complexé résultant, par l'élément détectable souhaité. On peut également produire les CHELATES DE L'INVENTION en liant l'un à l'autre un agent chélateur complexé avec l'élément détectable et un fragment peptidique de somatosta- tine comprenant au moins un aminoacide sous forme protégée ou non protégée, puis en poursuivant la synthèse peptidique étape par étape jusqu'à ce que l'on obtienne la séquence peptidique finale, et éventuellement en éliminant au moins un groupe protecteur présent. Au lieu d'être complexé avec l'élément détectable, l'agent chélateur peut l'être avec un métal non détectable et ce métal peut ensuite être remplacé par l'élément détectable dans le peptide somatostatine com- plexé résultant. Lorsque le groupe chélateur est fixé au peptide somato- statine par un groupe pontant ou espaceur, par exemple par un radical de formule (al) défini ci-dessus, ce groupe pon- tant ou espaceur peut être porté par le peptide ou le frag- ment peptidique de somatostatine ou par l'agent chélateur. On peut réaliser les réactions précitées par analogie aux procédés connus. Suivant le groupe cEélateur présent, le rendement du marquage peut approcher les 100%, de sorte qu'aucune purification n'est nécessaire. Les radionucléides comme, par exemple, le technétium 99m, peuvent être utilisés sous forme oxydée, par exemple sous forme de pertechnétate de Tc-99m, qui peut être complexé dans des conditions réduc- trices. On peut avantageusement effectuer les réactions préci- tées dans des conditions évitant toute trace de contamina- tion. De préférence, on utilise de l'eau distillée déminéra- lisée, des réactifs ultrapurs, une radioactivité pour chéla- tion, etc., pour réduire les effets des traces de métaux. Les CHELATES DE L'INVENTION peuvent exister, par exem- ple, sous forme libre ou sous forme de sel. Les sels englo- bent les sels d'addition d'acide avec, par exemple, les aci- des organiques, les acides polymères ou les acides minéraux, par exemples les chlorhydrates et les acétates, et les for- mes salines que l'on peut obtenir avec les groupes acides carboxyliques présents dans la molécule et qui ne partici- pent pas à la formation du chélate, par exemple les sels de métal alcalin comme le sodium ou le potassium, ou les sels d'ammonium substitué ou non substitué. Les CHELATES DE L'INVENTION et leurs sels pharmaceuti- quement acceptables présentent une activité pharmaceutique et sont donc utiles comme agents d'imagerie, par exemple de visualisation des tumeurs et des métastases positives aux récepteurs de la somatostatine, lorsqu'ils sont complexes avec un ion paramagnétique, un ion métallique à émission ou un radionucléide à émission de positrons, ou bien comme spécialité radiopharmaceutique pour le traitement in vivo des tumeurs et des métastases positives aux récepteurs de la somatostatine, lorsqu'ils sont complexés avec un a- ou un f- radionucléide, comme l'indiquent des essais standards. En particulier, les CHELATES DE L'INVENTION possèdent une affinité pour les récepteurs de la somatostatine expri- més ou surexprimés par les tumeurs et les métastases, comme l'indiquent des dosages par liaison in vitro standards. Une tumeur positive aux récepteurs de la somatostatine provenant du système gastro-intestinal de l'homme est reti- rée sur un patient et immédiatement placée sur de la glace et, dans un délai maximal de 30 minutes, est congelée à -80 C. Pour la soumettre ensuite à une autoradiographie, on découpe cette matière congelée sur un cryostat (Leitz 1720) en coupes de 10 gn, on les monte sur des lames de microscope prélavées et on les stocke à -200C pendant au moins 3 jours pour améliorer l'adhérence du tissu à la lame. Les coupes sont préincubées dans du tampon Tris-HCl (50mN, pH 7,4), contenant CaCl2 (2mM) et KCl (5mM), pendant 10 min à la température ambiante, puis lavées deux fois pendant 2 min dans le même tampon, sans addition de sels supplémentaires. On incube ensuite les coupes avec un CHELATE DE L'INVENTION pendant 2 heures à la température ambiante dans du tampon Tris-HCl (170mii, pH 7,4), contenant de la sérumalbumine de bovin (10 g/l), de la bacitracine (40 mg/l) et MgCl2 (5mM), pour inhiber les protéases endogènes. On détermine les liai- sons non spécifiques en ajoutant le peptide somatostatine non marqué, non modifié, correspondant, en une concentration de l1M. On lave deux fois pendant 5 minutes les coupes in- cubées, dans du tampon d'incubation froid contenant 0,25 g/l de BSA. Après un bref trempage dans de l'eau distillée pour éliminer l'excès de sels, on sèche rapidement les coupes et on les place sur des films de [3H] -LKB. Après une durée d'exposition d'environ 1 semaine dans des cassettes à rayons X, on observe que les CHELATES DE L'INVENTION, par exemple un CHELATE radionucléide, donnent de très bons résultats pour le marquage d'un tissu tumoral, sans marquer les tissus sains environnants, lorsqu'ils sont ajoutés en une concen- tration d'environ 10-10 à 10-3 M. L'affinité des CHELATES DE L'INVENTION pour les récep- teurs de la somatostatine peut aussi être mise en évidence dans des essais in vivo. Des rats porteurs de tumeurs du pancréas exocrine transplantables positives aux récepteurs de la somatostatine sont traités avec une injection intraveineuse d'un CHELATE DE L'INVENTION. Le site d'injection est la veine du pénis. Immédiatement après l'administration, on place les animaux sur le collimateur d'une caméra gamma et on contrôle la dis- tribution de la radioactivité à divers intervalles de temps. On peut aussi déterminer la biodistribution de la ra- dioactivité par sacrifice en série d'un certain nombre de ces rats traités et détermination de la radioactivité de l'organe. Après avoir administré un CHELATE DE L'INVENTION, par exemple un CHELATE radionucléide, par exemple en CHELATE à émission Y, en une dose de 1 à 5 lg/kg de LIGAND marqué avec 0,1 à 2 mCi de radionucléide, on commence à détecter le site de la tumeur ainsi que les organes o a essentiellement lieu l'excrétion. Par conséquent, dans une série de modes de réalisation spécifiques ou autres, la présente invention a également pour objet: 1. Un procédé de détection in vivo chez un sujet de tu- meurs ou de métastases positives aux récepteurs de la soma- tostatine, qui comprend a) l'administration audit sujet d'un CHELATE DE L'INVENTION et b) l'enregistrement de la locali- sation des récepteurs ciblés par ledit CHELATE. Les CHELATES DE L'INVENTION utilisables dans le procédé de détection in vivo de l'invention sont les CHELATES qui sont complexés avec un radionucléide à émission À un radio- nucléide à émission de positrons ou un ion métallique para- magnétique, par exemple comme indiqué ci-dessus. Les CHELATES DE L'INVENTION utilisables comme agents d'imagerie dans le procédé (1) peuvent être administrés par voie parentérale, de préférence intraveineuse, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de préférence en une seule injection. La posologie appropriée dépendra, bien sûr, par exemple, du LIGAND et du type d'élé- ment détectable utilisé, par exemple duradionucléide. Une dose convenable à injecter est dans l'intervalle permettant une imagerie par des procédures de photobalayage connues dans la technique. Lorsqu'on utilise un CHELATE DE L'INVEN- TION radiomarqué, on peut avantageusement l'administrer en une dose ayant une radioactivité de 0,1 à 50 mCi, de préfé- rence de 0,1 à 30 mCi, mieux encore de 0,1 à 20 mCi. Une po- sologie indiquée peut être de 1 à 200 gg de LIGAND marqué avec 0,1 à 50 mCi, de préférence de 0,1 à 30 mCi, par exem- ple de 3. à 15 mCi, de radionucléide à émission e, suivant le radionucléide à émission e utilisé. Par exemple, avec In, on préfère utiliser une radioactivité dans le bas de la gamme, tandis qu'avec Tc, on préfère utiliser une radioactivité dans le haut de la gamme. L'enrichissement par les CHELATES dans les sites tumo- rigènes peut être suivi par les techniques d'imagerie cor- respondantes, par exemple au moyen d'un appareil d'imagerie médicale nucléaire, comme un scanner, une caméra 1, une ca- méra a rotative,-chacun étant de préférence assisté par or- dinateur, un scanner tomométrique par émission de positrons (PET = positron emission tomography), un appareillage MRI ou un appareillage de tomodensitométrie (CAT). Les CHELATES DE L'INVENTION, par exemple la majeure partie des CHELATES à émission f, sont essentiellement ex- crétés par les reins et ne s'accumulent pratiquement pas dans le foie. 2. Un procédé de traitement in vivo, chez un sujet néces- sitant un tel traitement, des tumeurs et des métastases po- sitives aux récepteurs de la somatostatine, qui comprend l'administration audit sujet d'une quantité thérapeutique- ment efficace d'un CHELATE DE L'INVENTION. Les CHELATES DE L'INVENTION utilisables dans le procédé de traitement in vivo de l'invention sont les CHELATES com- plexés avec un a- ou un P-radionucléide tel que défini ci- dessus. Les posologies employées dans la mise en oeuvre du pro- cédé thérapeutique de la présente invention varieront, bien sûr, suivant, par exemple, l'affection particulière à trai- ter, par exemple le volume de la tumeur, le CHELATE particu- lier employé, par exemple la demi-vie du CHELATE dans la tu- meur, et le traitement recherché. En général, la dose est calculée sur la base de la distribution de la radioactivité dans chaque organe et la fixation cible observée. Par exem- ple, on peut administrer le CHELATE dans un domaine posolo- gique ayant une radioactivité de 0,1 à 3 mCi/kg de poids corporel, par exemple de 1 à 3 mCi, de préférence de 1 à 1,5 mCi/kg de poids corporel. Un domaine posologique quotidien indiqué est de 1 à 200 gg de LIGAND marqué avec 0,1 à 3 mCi/kg de poids corporel, par exemple 0,1 à 1,5 mCi/kg de poids corporel, de radionucléide à émission a. ou P, avanta- geusement administré en plusieurs prises (jusqu'à 4 par jour). Les CHELATES DE L'INVENTION à émission a ou P peuvent être administrés par n'importe quelle-voie convenable, en particulier parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables. Ils peuvent aussi être admi- nistrés avantageusement par perfusion, par exemple par per- fusion de 30 à 60 minutes. Suivant le site de la tumeur, on peut les administrer aussi près que possible du site de la tumeur, par exemple au moyen d'un cathéter. Le mode d'admi- nistration choisi dépend de la vitesse de dissociation du CHELATE utilisé et de la vitesse d'excrétion. Les CHELATES DE L'INVENTION peuvent être administrés sous forme libre ou sous une forme pharmaceutiquement accep- table. Ces sels peuvent être préparés d'une façon classique et présentent le même ordre de réactivité que les composés libres. On peut avantageusement préparer les CHELATES DE L'IN- VENTION utilisables dans le procédé de la présente invention peu de temps avant de les administrer à un sujet, c'est-à- dire réaliser le radiomarquage avec l'ion métallique détec- table souhaité, en particulier le radionucléide a, f ou, peu de temps avant l'administration. Les CHELATES DE L'INVENTION peuvent convenir à l'ima- gerie ou au traitement des tumeurs telles que les tumeurs pituitaires, gastroentéropancréatiques, du système nerveux central, du sein, de la prostate, de l'ovaire ou du colon, les cancers pulmonaires à petites cellules, les paragan- gliomes, les neuroblastomes, les phéochromocytomes, les car- cinomes médullaires de la thyroïde, les myélomes, etc, et leurs métastases. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, on peut aussi utiliser, comme agent d'imagerie pour évaluer la fonction rénale, les CHELATES DE L'INVENTION à émission K. On emploie des groupes de cinq souris. On injecte chez chaque souris, par voie intraveineuse, dans une veine cau- dale, 0,1 ml contenant 1 mCi d'un CHELATE DE L'INVENTION. On place ensuite les souris dans des cages métaboliques pour recueillir l'urine excrétée. Au bout de 10 ou 120 minutes après l'injection, on ligature les urètres et on anesthésie les souris au chloroforme. On réalise l'imagerie du système uropoïétique en utilisant la technique d'imagerie habi- tuelle. Dans cet essai, les CHELATES DE L'INVENTION à émis- sion améliorent l'imagerie de l'excrétion rénale, lors- qu'ils sont administrés en doses de 0,1 à 30 mCi. En conséquence, la présente -invention a aussi pour ob- jet un procédé d'évaluation in vivo chez un sujet de la fonction rénale, qui comprend l'administration audit sujet d'une quantité efficace d'un CHELATE à émission et l'enre- gistrement de la fonction rénale. Selon un autre aspect, l'invention a aussi pour objet: i. une composition pharmaceutique comprenant un LIGAND DE L'INVENTION sous forme libre ou sous forme de sel phar- maceutiquement acceptable, ainsi qu'un ou plusieurs vé- hicules ou diluants pharmaceutiquement acceptables de celui-ci; ii. une composition pharmaceutique comprenant un CHELATE selon l'invention sous forme libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, ainsi qu'un ou plusieurs véhicules ou diluants pharmaceutiquement acceptables de celui- ci. Ces compositions peuvent être fabriquées d'une façon classique. Une composition selon l'invention peut aussi être pré- sentée dans un emballage séparé avec des instructions pour mélanger le LIGAND avec l'ion métallique et pour administrer le CHELATE résultant. On peut aussi la présenter sous forme d'un emballage à deux composants, c'est-à-dire sous forme d'un emballage unique contenant des doses unitaires séparées du LIGAND et de l'ion métallique détectable, avec des ins- tructions pour les mélanger et pour administrer le CHELATE. Un diluant ou un véhicule peut être présent dans les formes posologiques unitaires. Dans les exemples suivants, toutes les températures sont en OC et les valeurs de [a]D20 sont non corrigées. On emploie les abréviations suivantes: Boc t-butoxycarbonyle TFA acide trifluoroacétique DTAP acide diéthylènetriaminepentaacétique EXEMPLE 1: DTPA-DPhe-Cvs-Phe-DTrp-Lys-ThrCys-Thr-ol On dissout 1,1 g de DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys(-Boc)-Thr- Cys-Thr-ol sous forme de base libre (lmM) dans 5 litres de dioxanne/H20 1/1 (v/v) et on fait réagir avec 5 g de NaHCO3. On ajoute lentement, sous agitation, 520 mg de dianhydride de DTPA. On agite le mélange réactionnel pendant encore 30 minutes et on le lyophilise. On-dissout le résidu dans 250 ml d'eau et on ajuste le pH à 2, 5 avec HCl concentré. Le produit précipité est séparé par filtration, lavé et séché sur du pentoxyde de phosphore. Après une chromatographie sur une colonne de gel de silice, on isole les produits sui- vants: 230 mg de DTPA-DPhe-Cs-Phe-DTrp-Lys(-Boc)-Thr-Cys- Thr-ol et 500 mg du dimère correspondant DTPA-(DPhe-Cys-Phe- DTrp-Lys(ú-Boc)-Thr-Cys-Thr-ol)2. On mélange 3 ml de TFA avec 200 mg de DTPA-DPhe-Cys- Phe-DTrp-Lys(E-Boc)-Thr-Cys-Thr-ol. Au bout de 5 minutes à la température ambiante, on précipite le mélange avec de l'éther diisopropylique, on le sépare par filtration et on le sèche. On dessale le résidu sur de la Duolite et on le lyophilise, ce qui donne 150 mg du composé du titre: [cL] D20 = -26,6 (c = 1, AcOH à 95%). Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante. a) H-DPheCys-Phe-DTrp-Lys(Boc)-Thr-Cys-Thr-ol On ajoute lentement, goutte à goutte, à la température ambiante, 2,25 g de pyrocarbonate de di-t-butyle, dissous dans 30 ml de DMF, à une solution de 10 g d'acétate de H- DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol dans 100 ml de DMF. Au bout de deux heures à la température ambiante, on élimine le solvant sous vide et on ajoute au résidu 200 ml d'éther dii- sopropylique. Le dépôt ainsi formé est séparé par filtra- tion, lavé avec de l'éther diisopropylique et séché. Le pro- duit brut est purifié par chromatographie sur du gel de si- lice (éluant: CH2Cl2/MeOH 9/1) et est ensuite isolé sous forme d'une poudre blanche amorphe. [a]D20 = 29,8 (c = 1,28 dans le DMF)-. EXEMPLE 2: DTPA-(DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cvs-Thr-ol)2 * On traite la fraction contenant le produit intermé- diaire DTPA-(DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys(e-Boc)-Thr-Cys-Thr-ol)2 obtenu dans l'exemple 1, comme ci-dessus pour la forme mono- mère correspondante, en éliminant les groupes Boc protec- teurs, pour obtenir le composé du titre: [aLD20 = -24,50 (c = 0,55 AcOH à 95%). EXEMPLE 3: H2N-(CH2)5-CO-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr- ol a. On dissout 0,56 g de H-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys(Boc)-Thr- Cys-Thr-ol, 0,5 mmole d'acide Fmoc-ú-aminocaproïque et 115 mg d'hydroxybenzotriazole dans 10 ml de DMF et on refroidit à -30"C. A cette solution, on ajoute une solution de 115 mg de dicyclohexylcarbodiimide dans 5 ml de DMF (refroidi à -10 C). Au bout d'une durée de réaction de 24 heures, au cours de laquelle le mélange se réchauffe à la température am- biante, on élimine par filtration la dicyclohexylurée résul- tante et on dilue le filtrat avec de l'eau jusqu'à 10 fois son volume. Le produit de réaction précipité est filtré, lavé et séché sur du pentoxyde de phosphore. Le produit brut est utilisé sans autre purification pour l'étape suivante. b. Clivage de Fmoc On traite pendant 10 minutes à la température ambiante 0,5 g du produit brut de la réaction de couplage (a) avec 5 ml de DMF/pipéridine 4/1 en v/v (solution limpide) et on le mélange ensuite avec 100 ml d'éther diisopropylique. Le pro- duit de réaction qui précipite alors est séparé par filtra- tion, lavé et séché. Ce produit brut est utilisé dans autre purification dans l'étape suivante. c. Clivage de Boc On traite pendant 5 minutes à la température ambiante 300 mg du produit brut obtenu en (1.b) avec 5 ml de TFA à 100% (entièrement dissous) et on le mélange ensuite avec 50 ml d'éther diisopropylique. Après avoir ajouté 2 ml de HC1/éther diisopropylique, on sépare par filtration le dépôt résultant, on le lave et on le sèche sous un vide poussé. On purifie le produit final par chromatographie sur gel de silice (CHCl3/MeOH/H20/AcOH 7/3/0,5/0,5), suivie d'un dessalage sur de la Duolite (gradient: H20/AcOH 95/5) --' H20/dioxanne/AcOH 45/50/5). On obtient le composé du titre sous forme d'acétate (lyophilisat blanc). [ t]D20 = -32 (c = 0,5, AcOH à 95%). On peut utiliser le composé résultant pour le faire ré- agir avec le DTAP selon le mode opératoire des exemples 1 et 2. EXEMPLE 4: En suivant le mode opératoire décrit dans les exemples 1 et 3, on peut préparer le LIGAND suivant: DTPA-PAla-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Throl. [a]D20 = -14,8 (c = 0,5, AcOH à 95%). EXEMPLE 5: DTPA-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol marqué à l-lIn On dissout 1 mg de DTPA-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys- Thr-ol dans 5 ml d'acide acétique 0,01M. On fait passer la solution résultante à travers un filtre Millex-GV de 0,22 l, on la répartit en portions de 0,1 ml et on la stocke à -20 C. On prédilue llInCl3 (Amersham, 1 mCi/100l1) dans un volume égal d'acétate de sodium 0,5M et on effectue le mar- quage en mélangeant le ligand avec la solution de InC13 et en l'homogénéisant de façon ménagée à la température am- biante. On ajoute ensuite du tampon HEPES, pH 7,4, pour prépa- rer une solution 10-6M. EXEMPLE 6: DTPA-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-C s-Thr-ol marqué à 90y On obtient le 90y à partir d'un générateur de radionu- cléides 90Sr-90Y. La construction du générateur, son élution et la transformation du [90Y]EDTA en complexe acétate sont réalisées selon le procédé décrit par M. Chinol et,D. J. Hnatowitch, dans J. Nucl. Med. 28, 1465-1470 (1987). On laisse se réchauffer à la température ambiante 1 mg de DTPA- DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol dissous dans 5 ml d'acide acétique 0, 01M et on ajoute 1,0 mCi de 90Y dans 50 g1 d'acétate 0,5M stérile. On laisse ensuite le mélange au repos pendant 30 minutes à 1 heure pour obtenir le maximum de chélation. Un groupe de LIGANDS DE L'INVENTION est constitué de peptides somatostatines, par exemple d'analogues de somato- statine, qui contiennent, sur au moins un des motifs d'ami- noacides, un groupe chélateur qui est fixé audit groupe ami- no par une liaison amide, sous forme libre ou sous forme de sel. Un groupe de CHELATES DE L'INVENTION est constitué des LIGANDS susmentionnés complexés avec un élément détectable, par exemple un ion métallique, sous forme libre ou sous forme de sel. Dans ce qui précède chélateur et chèlatant peuvent désigner indiffé- remment L'adjectif chélatant. R E V E N D I C A T IONS 1. Peptide somatostatine portant au moins un groupe chéla- teur pour un élément détectable, ce groupe chélateur étant lié à un groupe amino dudit peptide, sous forme libre ou sous forme de sel. 2. Peptide somatostatine portant au moins un groupe chéla- teur pour un élément détectable, ce groupe chélateur étant lié à un groupe amino dudit peptide, et ce groupe amino n'ayant aucune affinité de liaison significative pour les récepteurs de somatostatine, sous forme libre ou sous forme de sel. 3. Peptide somatostatine selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le groupe chélateur est fixé au groupe amino N-terminal du peptide somatostatine. 4. Peptide somatostatine selon l'une quelconque des reven- dications précédentes, caractérisé en ce que le groupe ché- lateur est fixé directement ou indirectement au groupe amino dudit peptide. 5. Peptide somatostatine selon l'une quelconque des reven- dications précédentes, dans lequel le groupe chélateur est fixé audit peptide par une liaison amide. 6. Peptide somatostatine portant au moins un groupe chéla- teur pour un élément détectable, ce groupe chélateur étant lié à un groupe amino dudit peptide, et ce groupe amino n'ayant aucune affinité de liaison significative pour les récepteurs de somatostatine, sous forme libre ou sous forme de sel, caractérisé en ce que le peptide somatostatine est dérivé d'un composé de formule I A' CH2-S-Y1 Y2-S-CE2 N-CH-CO-B-C-D-E-NH-CH-G AX dans laquelle A est un groupe alkyle en Cl-C12, phénylalkyle en C7-C1O ou un groupe de formule RCO-, dans laquelle i) R est un hydrogène, un groupe alkyle en C1-Cll, phényle ou phénylalkyle en C7-C1O, ou ii) RCOest a) un résidu de L- ou D-phénylalanine éventuelle- ment substitué sur le noyau par F, Cl, Br, NO2, NH2, OH, alkyle en Cl-C3 et/ou alcoxy en C1-C3; b) le résidu d'un a-aminoacide naturel ou synthé- tique autre que celui défini en a) ci-dessus ou d'un D- aminoacide correspondant, ou c) un résidu dipeptidique dans lequel les résidus d'aminoacides individuels sont identiques ou différents et sont choisis parmi ceux définis en a) et/ou en b) ci-dessus, le groupe aaminoacide des résidus d'aminoacides a) et b) et le groupe amino Nterminal des résidus dipeptidiques c) étant éventuellement mono- ou di-alkylés (C1-C12) ou sub- stitués par un alcanoyle en Cl-C8, A' est un hydrogène, un groupe alkyle en C1-C12 ou phényl- alkyle en C7-C10 Y1 et Y2 représentent ensemble une liaison directe ou chacun des radicaux Y1 et Y2 est indépendamment un hydrogène ou un radical de formules (1) à (5) R, /CH2 -CO-C-(CH2)5-H -C0- -C0-NHRc (CH2),. (1) (2) (3) -CO-NH-CE-COOR. -C-((C2)r ( R( Rd R (4) (5) dans,lesquelles Ra est un groupe méthyle ou éthyle Rb est un hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle m est un nombre entier de 1 à 4 n est un nombre entier de 1 à 5 Rc est un groupe alkyle en Ci-C6 Rd représente le substituant fixé à l'atome de carbone en a d'un a-aminoacide naturel ou synthétique (y compris un hydrogène) Re est un groupe alkyle en C1-C5 Ra' et Rb' sont chacun indépendamment un hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, R8 et R9 sont chacun indépendamment un hydrogène, un halo- gène, un groupe alkyle en Ci-C3 ou alcoxy en Cl-C3, p est nul ou égal à 1, q est nul ou égal à 1, et r est nul, égal à 1 ou à 2, B est -Phe-, éventuellement substitué sur le noyau par un halogène, un groupe NO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C1-C3 (y compris la pentafluoroalanine), ou le groupe P-naphtyl-Ala C est (L)-Trp- ou (D)-Trp, éventuellement a-N-méthylé et éventuellement substitué sur le noyau benzénique par un halogène, un groupe NO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en Cl-C3, D est Lys, Lys dans lequel la chaîne latérale contient O ou S en position P, rF-Lys ou 8F-Lys, éventuellement a- N-méthylé, ou un résidu 4-aminocyclohexylAla ou 4-ami- nocyclohexylGly E est Thr, Ser, Val, Phe, Ile ou un résidu d'acide'ami- noisobutyrique ou aminobutyrique G est un groupe de formule R16 rCOOR7, CH20R1o, -C0Nz or -CO-N XI o R7 est un hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C3, R10 est un hydrogène ou le résidu d'un ester physiologique- ment acceptable, physiologiquement hydrolysable, Rl1 est un hydrogène, un groupe alkyle en C1-C3, phényle ou phénylalkyle en C7-C1O, - R12 est un hydrogène, un groupe alkyle en C1-C3 ou un groupe de formule -CH(R13)-X1, R13 est CH2OH, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH ou -CH(CH3)OH, ou re- présente le substituant fixé sur l'atome de carbone en a d'un aaminoacide naturel ou synthétique (y compris un hydrogène) et Xi est un groupe de formule -COOR7, -CH20R10 ou R14 -CO-N R15 o R7 et R10 ont les significations données ci-dessus, R14 est un hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 et R15 est un hydrogène, un groupe alkyle en C1-C3, phényle ou phénylalkyle en C7-C10, et R16 est un hydrogène ou un hydroxy, à condition que, lorsque R12 est -CH(R13)-Xl, Rli soit alors un hydrogène ou un groupe méthyle, o les résidus B, D et E ont la configuration L, et les ré- sidus en position 2 et en position 7 et tous les résidus Y1 4) et Y2 4) ont chacun indépendamment la configuration (L) ou (D). 7. Peptide somatostatine selon la revendication 6, carac- térisé en ce que, dans la formule I, A est RCO et A' est un hydrogène. 8. Peptide somatostatine selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que, dans la formule I, G est -CO-NH-CH(R13)-X1 o R13 est -CH2OH, CH(CH3)-OH, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH, un groupe isobutyle ou butyle, et X1 est -CO-NR14R15 ou -CH2OR10, o R10, R14 et R15 sont tels que définis dans la revendication 5. 9. Peptide somatostatine selon l'une quelconque des reven- dications précédentes, caractérisé en ce que le peptide so- matostatine est dérivé du H-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol également connu sous le nom d'octréotide. 10. Peptide somatostatine selon l'une quelconque des reven- dications précédentes, caractérisé en ce que le groupe ché- lateur est choisi dans le groupe constitué par les groupes iminodicarboxyliques, les groupes polyaminopolycarboxy- liques, les groupes dérivés d'amines macrocycliques, les groupes de formule IV ou V 0 0 0 I! II si R1 -C-S-(CH2)X, -C-(TT) i-C- IV 0 0 *t - t, R2-C-S-(CH2). -C-NE-CE2. 0 CH-C- V R3-C-S-(CH2)n,-C-NH/ IlIt o chacun des radicaux R1, R2 et R3 est indépendamment un groupe alkyle en C1-C6, aryle en C6-C8 ou arylalkyle en C7- C9, chacun étant éventuellement substitué par OH, un groupe alcoxy en C1C4, COOH ou SO3H, n' est égal à 1 ou 2, i est un nombre entier de 2 à 6, et TT sont indépendamment des ac- ou 3-aminoacides liés les uns aux autres par des liaisons amides, les groupes dérivés de dérivés bis- aminothiols, de dérivés dithiasemicarbazones, de dérivés oximes de propylèneamine, de diamide-dimercaptides ou de porphyrines, sous forme libre ou sous forme de sel. 11. Peptide somatostatine selon la revendication 10, carac- térisé en ce que le groupe chélateur est dérivé de l'acide éthylènediaminetétraacétique (EDTA), de l'acide diéthylène- triaminepentaacétique (DTPA), de l'acide éthylèneglycol- O,O'-bis(2-aminoéthyl)-N,N,N',N'-tétraacétique (EGTA), de l'acide N,N'-bis(hydroxybenzyl)éthylènediamine-N,N'-diacé- tique (HBED), de l'acide triéthylènetétraminehexaacétique (TTHA), de l'EDTA substitué ou du DTPA substitué, de l'acide 1,4,7,10-tétraazacyclododécane-N,N',N",N"'-tétraacétique (DOTA) et de l'acide 1,4,8,11-tétra-azacyclotétradécane- N,N',N",N"'-tétraacétique (TETA), sous forme libre ou sous forme acide. 12. Peptide somatostatine selon la revendication 11, carac- térisé en ce que le groupe chélateur est dérivé de l'acide diéthylènetriaminepentaacétique (DTAP), sous forme libre ou sous forme de sel. 13. Peptide somatostatine selon l'une quelconque des reven- dications précédentes, qui est le DTPA-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-CysThr-ol sous forme libre ou sous forme de sel. 14. Peptide somatostatine selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 12, caractérisé en ce que le groupe chélateur est fixé audit peptide par l'intermédiaire d'un groupe espa- ceur de formule cl Z-R35-CO- (c1) R35 est un groupe alkylène en C1-Cll, alcénylène en C2-Cl ou -CH(R')-, dans lequel R' est le résidu fixé en a à un c- aminoacide naturel ou synthétique, Z est un groupement fonctionnel capable de réagir de fa- çon covalente avec un agent chélateur. 15. Procédé de production d'un peptide somatostatine selon la revendication 1, sous forme libre ou sous forme de sel, caractérisé en ce qu'il comprend - a) l'élimination d'au moins un groupe protecteur qui est présent dans un peptide somatostatine portant un groupe chélateur, ou b) la liaison l'un à l'autre, par une liaison amide, de deux fragments peptidiques contenant chacun au moins un aminoacide ou un aminoalcool sous forme protégée ou non protégée et l'un d'eux contenant le groupe chélateur, la liaison amide étant telle que l'on obtienne la sé- quence d'aminoacides souhaitée, suivie éventuellement de l'étape a) du procédé, ou c) la liaison l'un à l'autre d'un agent chélateur et du peptide somatostatine souhaité sous forme protégée ou non protégée, de manière à fixer le groupe chélateur sur le groupe N-amino souhaité du peptide, suivie éventuellement de l'étape a), ou d) l'élimination d'un groupe fonctionnel d'un peptide nont protégé ou protégé portant un groupe chélateur ou sa conversion en un autre groupe fonctionnel de manière à obtenir-un autre peptide non protégé ou protégé portant un groupe chélateur, l'étape a) du procédé étant effec- tuée dans ce dernier cas, ou e) l'oxydation d'un peptide somatostatine modifié par un groupe chélateur dans lequel les groupes mercapto des radicaux Cys existent sous forme libre de manière à produire un analogue dans lequel deux radicaux Cys sont reliés par un pont S-S et la récupération du composé ainsi obtenu sous forme libre ou sous forme d'un sel. 16. Peptide somatostatine selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 14, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, utilisable comme spécialité pharmaceutique. 17. Composition pharmaceutique comprenant un peptide soma- tostatine selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, sous forme libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement ac- ceptable, en association avec un véhicule ou un diluant pharmaceutique. 18. Peptite somatostatine pris dans le groupe comprenant les peptides ayant les séquences suivantes: lu DTPA-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol DTPA(DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol)2 H2N-(CH2)5-CO-DPhe-Cys-Phe-DTrpLys-Thr-Cys-Thr-ol DTPA-/pAla-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol 19. Peptide somatostatine selon l'une quelconque des reven- dications I à 14, sous forme libre ou sous forme de sel, utilisable pour préparer un chélate détectable. 20. ChElate qui comprend un peptide somatostatine portant au moins un groupe chélateur pour un élément détectable, ce groupe chélateur étant lié à un groupe amino dudit peptide, et ce groupe amino n'ayant aucune affinité de liaison signi- ficative pour les récepteurs de somatostatine, ce peptide somatostatine étant complexé avec un élément détectable, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. 21. Chélate selon la revendication 20, caractérisé en ce que le peptide somotostatine est selon l'une quelconque des re- vendications 3 à 14. 22. Chélate selon la revendication 20 ou 21, caractérisé en ce que l'élément détectable est un radionucléide à émission '. 23. Chélate selon la revendication 22, caractérisé en ce que l'élémrrent détectable est llin ou 99mTc. 24. DTPA-(D)Phe-Cys-Phe(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol marqué à lllln, sous forme libre ou sous forme de sel. 25. Chêlate selon l'une quelconque des revendications 20 à 24, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutique- ment acceptable, utilisable comme spécialité pharmaceutique. 26. Chêlate selon l'une quelconque des revendications 20 à 24. sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutique- ment acceptable, utilisable comme agent d'imagerie de tu- meurs ou de métastases positives aux récepteurs de la soma- tostatine. 27.Composition pharmaceutique comprenant un chélate selon l'une quelconque des revendications 20 à 24, sous for- me libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement accepta- ble, en association avec un véhicule ou un diluant pharmaceutique. 28. Peptide somatostatine marqué à l'In ou au Tc pris dans le groupe comprenant les peptides ayant les séquences suivantes: -DTPA-DPhe-C ysPhe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol -DTPA-(DPhe-tys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol)2 -H2N-(CH2)5-CO-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol -DTPA-BAla-DPhe-CysPhe-DTrp-Lys-Thr-ys-Thr-ol 29.Chélate selon la revendication 20 ou 21, caracté- risé en ce que l'élément détectable est un radionucléide à émission ou S. 30. Chélate selon la revendication 29, caractérisé en ce que l'élément détectable est 90Y. 31.DTPA-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol marque a 90 y, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. 32.Chélate selon l'une quelconque des revendications 20, 21 et 29 à 31, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable,utilisable comme spécialité radiopharmaceutique. 33.Chélate selon l'une quelconque des revendications , 21 et 29 à 31, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, utilisable en radiothérapie des tumeurs ou des métastases positives aux récepteurs de la somatostatine. 34. Composition pharmaceutique comprenant un chélate selon l'une quelconque des revendications 20, 21 et 29 à 31, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou un diluant pharmaceutique. 35.Peptide somatostatine marqué à Y pris dans le groupe comprenant les peptides ayant les séquences suivantes: -DTPA-DPhe-ys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol DTPA-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol)2 -DTPA-( DPhe-ys-Phe-DTrp-LysThr-Cys-Thr-ol)2 -DTPA-BAla-DPhe-ys-Phe-DTrp-Lys-Thr-tys-Thr-ol 36. Procédé de production d'un chélate selon l'une quelconque des revendications 20 à 26, 28 à 33 et 35, carac- térisé en ce qu'il comprend la réaction d'un peptide soma- tostatine selon la revendication 1, sous forme libre ou sous forme de sel, avec un composé engendrant un élément détecta- ble. 37. Procédé de production d'un chélate selon l'une quelconque des revendications 20 à 26, 28 à 33 et 35, carac- térisé en ce qu'il comprend la liaison l'un à l'autre d'un agent chélateur complexé avec un agent détectable et d'un peptide somatostatine selon la revendication 1, sous forme protégée ou non protégée, et éventuellement l'élimination d'au moins un groupe protecteur présent. 38.Présentation conditionnée contenant des doses unitaires d'un peptide somatostatine selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 et 18 et d'un élément détectable, avec les instructions pour les mélanger et pour les utiliser comme agent d'imagerie ou agent thérapeutique.