Brevet FR2643371A1 — publié le 19900824

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide 2-amino pentanedioique, leur procédé de préparation et leur application comme médicament. L'invention a pour objet les composés de formule (I): Il 1 C-OR4 3 >S2 (I) R3 R2 5N O NH-C-R1 dans lesquels -1 représente: - ou bien un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs substi- tuants choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halo- gène, les radicaux alkyle ou alkyloxy renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, les radicaux dialkylamino renfermant jus- qu'à 16 atomes de carbone et les radicauX CF3, cyano ou nitro, - ou bien un radical hétérocyclique choisi.dans le groupe constitué par les radicaux indolyle, pyridyle, pipéridinyle, quinolyle et thiazolyle, - ou bien un radical arylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone éventuellement substitué sur le noyau aryle par un ou plusieurs des substituants indiqués ci-dessus lorsque R1 représente un radical aryle et soit -2 représente: Ar - ou bien un radical - CHX Ar' dans lesquels Ar et Ar' identiques ou différents représentent un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs- des substituants indiqués ci-dessus pour R1, ou un radical hétérocyclique choisi dans le groupe constitué par les radicaux pyridyle, indolyle et thiazolyle, - ou bien un radical I dans lequel les noyaux phényle peuvent être substitués par un ou plusieurs des substituants indiqués ci-dessus pour R1, et R3 représente un atome d'hydrogène, soit R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote, auquel ils sont liés un cycle carboné à 5, 6 ou 7 chaînons contenant éventuellement un atome d'oxygène ou un second atome d'azote éventuellement substitué par un ou plusieurs des radicaux choisis dans le groupe constitué par les radicaux alkyle ren- fermant jusqu'à 8 atomes de carbone, les radicaux aryle ren- fermant jusqu'à 14 atomes de carbone, les radicaux Ar CH Ar' dans lesquels Ar et Ar' conservent la même signification que précédemment, et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical arylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs des substituants indiqués ci-dessus pour R1, ou un radical alc2 - alcl-N 'alc3 dans lesquels alc1 représente un radical polyméthylène renfer- mant jusqu'à 8 atomes de carbone et alc2 et alc3 identiques ou différents représentent un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, sous toutes leurs formes isomères possibles ainsi que leurs mélanges. Les composés de l'invention possèdent un ou plusieurs carbones asymétriques, ils peuvent donc exister sous forme racémique ou sous une forme énantiomère, ils possèdent tous un carbone asymétrique en position 4, et peuvent également possé- der d'autres carbones asymétriques selon les valeurs des substituants. Lorsque R1 représente un radical aryle, il s'agit de préférence du radical phényle éventuellement substitué. Par un atome d'halogène, on entend de préférence les atomes de chlore et de brome. Lorsque R1 représente un radical aryle substitué par un radical alkyle, il s'agit de préférence d'un radical phényle substitué par un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou isopro- pyle. Lorsque R1 représente un radical aryle substitué par un radical alkyloxy, il s'agit de préférence d'un radical phényle substitué par un radical méthoxy, éthoxy ou n-propoxy. Lorsque R1 représente un radical aryle substitué par un radical dialkylamino, il s'agit de préférence d'un radical phényle substitué par un radical diméthylamino ou diéthyl- amino. Lorsque R1 représente un radical arylalkyle, il s'agit de préférence du radical benzyle, d'un radical -CH2-CH2-C6H5, ou (CH2)3C6H5 éventuellement substitué par l'un des substituants déjà indiqués, ou encore du radical cinnamique.- Ar et Ar' représentent de préférence un radical phényle éventuellement substitué. Lorsque R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle carboné, il s'agit de préférence des radicaux: O N ou N N- u éventuellement substitué et tout spécialement des radicaux O N- CH - N N ou H3C-N N- / Lorsque R4 représente un radical alkyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle ou n-butyle. Lorsque R4 représente un radical arylalkyle, il s'agit de préférence du radical benzyle, éventuellement substitué. Lorsque R4 représente un radical: alc2 alcl-N alc3 il s'agit de préférence du radical: /CH3 CH2-CH2-N CH3 ou C2H5 CH2-CH2 -N C2H5 ou CH3 CH2-CH2-cH2-N CH3 ou C2H5 CH2-CH2-CH2-N C2H5 Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés dans lesquels R1 représente un radical indolyle, ceux dans lesquels R2 représente un radical: -CH dans lequel les noyaux phényles sont éventuellement substitués par un ou plusieurs des substituants énumérés ci-dessus pour R1, et tout spécialement les composés dans lesquels R2 repré- sente le radical: tix CH3 N -CH:-CH, -CH ou CH3 H3CO g> C1 -CH On peut également citer les composés de formule (I) dans- lesquels R2 représente un radical: ainsi que ceux dans lesquels R4 représente un atome d'hydro- gène. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés de configuration S au niveau du carbone en 4. L'invention a naturellement tout particulièrement pour objet les composés dont la préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale et tout spécialement les composés des exemples 2, 4, 9 et 15. Les composés de formule (I) sont des agonistes ou des antagonistes de la cholecystokinine dont des sites de liaison ont été mis en évidence aux niveaux central et périphérique. La cholecystokinine est un peptide largement distribué dans le cerveau, notamment dans le cortex, le striatum, l'hippocampe, le tegmentum ventral, le septum et l'hypothalamus. La cholecystokinine est également secrétée au niveau périphérique par l'intestin grêle, son action se manifeste notamment par la stimulation de la contraction vésiculaire, une augmentation de la secrétion biliaire, le contrôle de la secrétion enzymatique pancréatique, une action sur les contractions gastriques, une action sur la motilité intes- tinale. Elle pourrait agir dans certains cas sur la pression artérielle et influencer les systèmes immunitaires. La cholecystokinine coexiste dans certains neurones cen- traux avec la dopamine. Elle intervient également dans des mécanismes impliquant l'acéthylcholine, le gaba, la sérotoni- ne, les opioïdes, la somatostatine, la substance P et des canaux ioniques. Son administration provoque des modifications physiologi- ques: ptose palpébrale, hypothermie, hyperglycémie, catalep- sie, et comportementales: hypolocomotricité, diminution de l'exploration, analgésie, action dans les apprentissages, modification du comportement sexuel et-satiété. Selon les doses, elle se comporte comme un agoniste ou un antagoniste dopaminergique. Les composés de formule (I) peuvent donc être utilisés comme médicaments dans le traitement de certains troubles du comportement alimentaire, de l'obésité, dans des troubles des comportements, émotionnel, sexuel et mnésique, dans la schi- zophrénie et dans divers troubles de la sphère gastro- intestinale. L'invention a donc pour objet à titre de médicaments les composés de formule (I), et tout particulièrement les composés dont la préparation est donnée ci-après dans la partie expéri- mentale, notamment les produits des exemples 2, 4, 9 et 15. La posologie, variable selon le produit utilisé et l'affection en cause peut s'échelonner, par exemple, entre 0,05 mg et 100 mg par jour chez l'adulte par voie orale. La présente demande a encore pour objet les compositions pharmaceutiques qui contiennent, à titre de principe actif, au moins un des médicaments précités. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en méde- cine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions phar- maceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés-paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conser- vateurs. L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de for- mule (II): CO2R'4 BOCNH / 0 (II) dans laquelle BOC représente le radical (1,1-diméthyl éthoxy) carbonyle et R'4 a la même signification que R4 à l'exception de l'hydrogène, à l'action d'un composé de formule (III): R2 HN -(III) ---R3 -2643371 dans laquelle R2 et R3 conservent leur signification précé- dente pour obtenir le composé de formule (IV): C02R'4 / BOCNH R2 (IV) R3 que l'on soumet à l'action d'un agent de déblocage de la fonction amine, puis soumet le produit résultant à l'action d'un acide ou dérivé d'acide de formule (V): RlC02H (V) pour obtenir le composé de formule (IA) : C02R'4 o I1 R1-C-NH R2 (IA) CON -R3 que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de clivage de la fonction acide pour obtenir le composé de formule (IB) C02H Il- R1-C-NIH C R2 (IB) CON R3 Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention: le composé de formule (III) est utilisé sous forme de sel, par exemple de chlorhydrate, - dans le composé de formule (II).R'4 représente un radical 9. benzyle, - l'agent de déblocage de la fonction amine est un acide fort, comme par exemple l'acide chlorhydrique, ou l'acide trifluoro- acétique et l'on opère au sein d'un solvant organique comme le chlorure de méthylène ou l'acétate d'éthyle, - l'acide de formule (V) est utilisé sous forme d'acide, de chlorure d'acide ou d'anhydride d'acide, - l'agent de déblocage de la fontion acide est l'hydrogène en présence de palladium ou une base telle que la soude, la potasse, le carbonate de potassium, l'hydroxyde de lithium, et l'on opère de préférence au sein d'un solvant comme l'éthanol, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le méthanol, le diméthyl- formamide à une température comprise entre 0"C environ et la température de reflux du solvant utilisé. L'invention a également pour objet une variante du procédé précédent, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (VI): C02R'4 NH2 (VI) C - OH II OH à l'action d'un acide ou d'un dérivé d'acide de formule (V): RlCO2H (V) pour obtenir le composé de formule (VII): C02R'4 O à Il R1-C-N (VII) H CO2H que l'on soumet à l'action d'un composé de formule (III): HN R2 (III R3 pour obtenir le composé de formule (IA) correspondant que l'on soumet si désire, à l'action d'un agent de clivage de la fonc- tion acide pour obtenir le composé de formule (IB), (IA) et (IB) étant définis comme précédemment. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'inven- tion: - l'acide de formule (V) est utilisé sous forme de chlorure d'acide, - dans le composé de formule (VI) R'4 représente un radical benzyle. Les produits de formule (IV) et (VII) obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé de l'invention sont des produits nouveaux et sont en eux-mêmes un objet de la présente invention. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. EXEMPLE 1: Acide ( ) 4-[(benzoyl) amino] 5-[(diphénylméthyl) amino] 5-oxo pentanoïque STADE A: Acide ( ) 4-[[(1,l-diméthyl éthoxy) carbonyl] amino] -[(diphénylméthyl) amino] 5-oxo pentanoïque. A une suspension composée de: - 17,62 g de chlorhydrate de alpha-phényl benzène-méthanamine, - 24,5 g de N-[(1,l-diméthyl éthoxy) carbonyl] L-5-glutamate de phénylméthyle, - 10,5 g de N-hydroxybenzotriazole, - 30,7 g de chlorhydrate de 1-[3-(diméthylamino) propyl] 3- éthyl carbodiimide, - 350 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte à 50C sous agitation: - 20,45 cm3 de N-éthyl morpholine. On laisse revenir à température ambiante et on agite 18 heures. On lave le milieu réactionnel successivement avec cm3 d'acide chlorhydrique, 200 cm3 d'une solution IN de carbonate de sodium et 100 cm3 d'eau. On sèche la phase orga- nique sur sulfate de magnésium et on concentre le solvant. On obtient 36,3 g d'un solide blanc. F = 128 Rdt = 90,2 %. STADE B: ( ) 4-amino 5-[(diphénylméthyl) amino] 5-oxo penta- noate de phénylméthyle. On dissout 36,3 g du dérivé obtenu précédemment dans 700 cm3 d'acétate d'éthyle. On refroidit à 5'C par un bain de glace et on fait passer un courant d'acide chlorhydrique dans la solution pendant une heure. On élimine le solvant sous pression réduite. On reprend la gomme obtenue dans 500 cm3 d'éther éthylique. On filtre le produit et on obtient 30,8 g du chlorhydrate attendu. F = 105' - Rdt = 97,4 %. STADE C: ( ) 4-[(benzoyl) amino] 5-[(diphénylméthyl) aminoi -oxo pentanoate de phénylméthyle. A une suspension préparée à partir de: - 2 g du chlorhydrate préparé ci-dessus, - 0,55 g d'acide benzoique, - 0,91 g d'hydrate d'hydroxy benzotriazole, - 1,72 g de chlorhydrate de 1-[3-(diméthylamino) propyl] 3- éthyl carbodiimide, - 20 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte, sous agitation et à 5C: - 1,7 cm3 de N-éthylmorpholine. On laisse revenir à température ambiante et on agite pendant 18 heures. On lave la phase organique successivement par 10 cm3 d'acide chlorhydrique N, 10 cm3 d'une solution normale de carbonate de sodium et 2 fois 10 cm3 d'eau. On - sèche sur sulfate de magnésium, puis on élimine le solvant. On obtient 2,4 g d'un solide jaunâtre. F = 115' Rdt = 93,8 %. STADE D: Acide ( ) 4-[(benzoyl) amino] 5-[(diphénylméthyl) amino] 5-oxo pentanoique. On hydrogénolyse 2,1 g de l'ester benzylique obtenu précé- demment en présence de 500 mg de charbon palladié à 10 % dans un mélange de 50 cm3 d'éthanol et 10 cm3 d'acide acétique. Après absorption de la quantité souhaitée d'hydrogène, on filtre le catalyseur. On élimine les solvants sous pression réduite, on reprend le résidu obtenu dans 50 cm3 d'éther. On obtient un solide blanc. F = 118'C. EXEMPLE 2: Acide (S)-4-[[(1H-indol-2-yl) carbonyl] amino] 5- [[bis(4-méthyl phényl) méthyl] amino] 5-oxo pentanoique. STADE A: Acide (S)-2-[[(lH-indol-2-yl) carbonyl] amino] pentanedioate de 5-(phénylméthyle). On met en suspension, sous azote 4,27 g de L-5-glutamate de phénylméthyle, dans 50 cm3 d'acétone, puis on ajoute 22,5 mmoles de carbonate de sodium, sous forme d'une solution IN dans l'eau. On agite une demi-heure, puis on refroidit entre 5 et 10 C et on ajoute goutte à goutte, une solution de 2,9 g de chlorure de l'acide lH-indol-2-carboxylique dans 50 cm3 d'acétone. A la fin de l'addition, on laisse revenir à température ambiante, et on garde sous agitation pendant 1 nuit. On verse dans 200 cm3 d'eau puis on acidifie par de l'acide chlorhydrique concentré. On extrait à l'acétate d'éthyle et on lave cette phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium puis on la sèche sur du sulfate de magnésium. On élimine le solvant sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur silice puis recristallisé dans l'éther. On obtient 6,7 g d'un solide beige. F = 144 C. STADE B: (S)-4-[[(lH-indol-2-yl) carbonyl) amino] 5-[[bis(4- méthyl phényl) méthyl] amino] 5-oxo pentanoate de phényl- méthyle. On introduit successivement 1,9 g du produit obtenu au stade précédent, 100 cm3 de chlorure de méthylène, 1,01 g d'hydrate d'hydroxy benzotriazole, 1,42 g de chlorhydrate de 1-[3-(diméthylamino) propyl] 3éthyl carbodiimide, et 1,06 g de la bis-4,4 diméthyl benzhydrylamine. On laisse agiter une nuit puis on lave par un volume d'acide chlorhydrique lN, un volume d'une solution saturée en bicarbonate de sodium et par un volume d'eau. Après avoir séché la phase organique sur du sulfate de magnésium, on filtre et on élimine le solvant sous pression réduite. On obtient 2,6 g du produit recherché, fondant à 146 - 150 C. STADE C: Acide (S)-4-[[(lH-indol-2-yl) carbonyl] amino] 5- [[bis(4-méthyl phényl) méthyl] amino] 5-oxo pentanoïque. On fait passer un courant d'hydrogène en présence de 500 mg de palladium sur charbon actif dans une solution ren- fermant 2,56 g de produit obtenu au stade B, 250 cm3 d'éthanol absolu et 5 cm3 d'acide acétique. On filtre le catalyseur. Le solvant est éliminé et le résidu obtenu est cristallisé dans l'éthanol. On obtient 2,2 g du produit recherché F > 260 C. EXEMPLE 3: En opérant comme précédemment, on a obtenu l'ester benzy- lique de l'acide (S)-5-[[bis(4-chloro phényl) méthyl] amino] -oxo 4-[[(1Hindol-2-yl) carbonyl] amino] pentanoique. F = 207 C. EXEMPLE 4: Acide (S)-5-[[bis(4-chloro phényl) méthyl] amino] -oxo 4-ú[(1Hindol-2-yl) carbonyl] amino] pentanoique. On introduit, entre 5 C et 10 C, 2,1 g d'ester benzylique de l'acide (S)-5-[[bis(4-chloro phényl) méthyl] amino] 5-oxo 4-[[(lH-indol-2-yl) carbonyl] amino] pentanoique, dans 30 cm3 d'éthanol à 90 %. On obtient une suspension à laquelle on ajoute 6,8 cm3 de soude 1N. On laisse revenir à température ambiante et on agite une nuit. On filtre le léger insoluble restant. Le solvant est éliminé et le résidu obtenu est repris dans 20 cm3 d'eau. La solution résultante est acidifiée à 0-50C par de l'acide chlorhydrique concentré. On obtient un précipité incolore que l'on filtre et lave à l'eau. Le produit est séché sous vide en présence d'anhydride phosphorique. On obtient ainsi 1,6 g d'un solide incolore. Rendement = 89,7 %. Le composé est recristallisé dans un mélange méthanol/ chloroforme. Après filtration on obtient des cristaux incolo- res. F > 260C. Microanalyse: C H N Ci Calculé 61.,84 4,42 8,01 13,52 Trouvé 61,8 4,3 8,0 13,5 [Alpha]D + 0,967 , C 1,55 g/l00 cm3 dans le diméthyl forma- mide. EXEMPLE 5: Acide 5-[(diphénylméthyl) amino] 4-[ [ (lH-indol-2- yl) carbonyl] amino] 5-oxo pentanoïque. F = 258 60 C. EXEMPLE 6: (S) 4-[[(1H-indol-2-yl) carbonyl] amino] 5-[[bis- (4-méthoxy phényl) méthyl] amino] 5-oxo pentanoate de phényl- méthyle. F = 187 C. EXEMPLE 7: Acide (S)-4-[[(lH-indol-2-yl) carbonyl] amino] 5- [[bis(4-méthoxy phényl) méthyl] amino] 5-oxo pentanoique. F = 157 C. EXEMPLE 8: (4S)-4-[[(lH-indol-2-yl) carbonyl] amino] 5-[[(2- méthoxy phényl) phénylméthyl] amino] 5-oxo pentanoate de phénylméthyle. F = 148'C. EXEMPLE 9: Acide (4S)-4-[[(1H-indol-2-yl) carbonyl] amino] 5- I[(2-méthoxy phényl) phénylméthyl] amino] 5-oxo pentanoique. F = 228 C. EXEMPLE 10: (S)-4-[(3,4-dichloro benzoyl) amino] 5-[(diphé- nylméthyl) amino] 5-oxo pentanoate de phénylméthyle. F = 164 C. EXEMPLE 11: Acide (S)-4-[(3,4-dichloro benzoyl) amino] 5- [(diphénylméthyl) amino] 5-[(diphénylméthyl) amino] 5-oxo pentanoïque. F = 204C. EXEMPLE 12: Acide (S)-5-[(diphénylméthyl) amino] 4-[[(1H- indol-3-yl) carbonyl] amino] 5-oxo pentanoique. F = 141 C. Le produit a été préparé à partir de l'ester benzylique *correspondant. F = 190 C. EXEMPLE 13: Acide (S)-5-[(10,11-dihydro dibenzo[a,d]cyclo-. hepten-5-yl) aiino] 4-[[(1H-indol-2-yl) carbonyl] amino] 5-oxo pentanoique. F > 260'C. Le produit a été préparé à partir de l'ester benzylique correspondant. F = 170-200 C EXEMPLE 14: Acide (S)-5-[(diphénylméthyl) amino] 4-[[(1H- indol-2-yl) carbonyl] amino] 5-oxo pentanoique. F 200C. Le produit a été préparé à partir de l'ester benzylique correspondant. F = 168 C. EXEMPLE 15: Acide (S)-4-[(4-bromo benzoyl) amino] 5-[(diphé- nylméthyl) amino] 5-oxo pentanoique. F = 215 C. Le produit a été préparé à partir de l'ester benzylique correspondant. F = 150C. EXEMPLE 16: Acide (S)-5-[(diphénylméthyl) amino] 5-oxo 4- [[(3-pyridyl) carbonyl] amino] pentanoique. F = 220 C. Le produit a été préparé à partir de l'ester benzylique correspondant. F 100'C. EXEMPLE 17: Acide (S)-5-[(diphénylméthyl) amino] 4-[(4- méthoxy benzoyl) amino] 5-oxo pentanoïque. F = 161C. Le produit a été préparé à partir de l'ester benzylique correspondant. F = 158C. EXEMPLE 18: Acide (S)-5-[(diphénylméthyl) amino] 5-oxo 4- [[(3-quinolyl) carbonyl] amino] pentanoïque. F = 240'C. Le produit a été préparé à partir de l'ester benzylique correspondant. F = 240 C. EXEMPLE 19: Acide (S)-5-[(diphénylméthyl) amino] 4-[(4-nitro benzoyl) amino] 5-oxo pentanoique. F = 219'C. Le produit a été préparé à partir de l'ester benzylique correspondant. F = 137'C. EXEMPLE 20: Acide (4S)-5-[(diphénylméthyl) amino] 5-oxo 4- [[(3-pipéridinyl) carbonyl] amino] pentanoïque. F = 166'C. EXEMPLE 21: Acide (S)-4-[[(1H-indol-2-yl) carbonyl] amino] 5- oxo 5-(1-pipérazinyl) pentanoique. EXEMPLE 22: Acide (S)-5-[4-(diphénylméthyl) 1-pipérazinyl] 4- [[(1H-indol-2-yl) carbonyl] amino] 5-oxo pentanoique. EXEMPLE 23: Acide (4S)-4-[[(LH-indol-2-yl) carbonyl]-amino] -oxo 5[phényl (3-pyridyl) méthylamino] pentanoiïque. EXEMPLE 24: (S)-5-[(diphénylmnéthyl) amino] 4-[[(lH-indol-2- yl) carbonyl] amino] 5-oxo pentanoate de 2-(diméthylamino) éthyle. FORMES PHARMACEUTIOUES EXEMPLE 25: Comprimés On a préparé des comprimés répondant à la formule sui- vante: - Produit de l'exemple 3........................ 20 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à..... 300 mg (Détail de l'excipient: lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc). EXEMPLE 25: Gélules On a préparé des gélules répondant à la formule suivante: - Produit de l'exemple 8........................ 50 mg Excipient q.s. pour une gélule terminée à..... 300 mg (Détail de l'excipient: talc, stéarate de magnésium, aérosil). ETUDE BIOLOGIOUE 1) Récepteurs centraux. On prélève les cortex de 20 rats mâles pesant de 150 à g, ces cortex sont broyés au Polytron dans du sucrose 0,32 M. Après centrifugation le surnageant est recueilli et cen- trifugé. Les culots sont remis en suspension dans 120 ml tampon HEPES pH 7,4 (Hepes 10 mM, NaCl 130 mM, MgC12, 6H20 5 mM, bacitracine 250 mg/1, PMSF 1 mg/1), et recentrifugés. Les culots sont repris dans 120 ml de tampon Hepes pH 7,4 et recentrifugés à 30000 g 30 mn. Les culots ainsi obtenus sont repris par 500 ml de tampon Hepes pH 7,4, ce qui permet d'obtenir 240 aliquotes de 2 ml d'homogénat. L'incubation est faite à 250C 30 mn en présence de 0,5 nM de 3H CCK8 et du produit à tester (10000 micromoles pour 1 dose, ou avec une gamme de 7 doses) ou de CCK8 froide (10-6M), qui est le produit de référence. Après retour à 0'C des aliquotes d'homogénat, ceux-ci sont filtrés sur filtres Whatman'GF/B et les filtres lavés par 3x5 ml d'un tampon Tris HCl 50 mM pH 7,4. Les résultats sont exprimés en CI50: concentration néces- saire pour inhiber de 50 % la radioactivité spécifique fixée. 2) Récepteurs périphériqcrues. Les pancréas de 3 rats mâles, 150-200 g, sont prélevés et broyés au Polytron (4 broyages, vitesse 3, avec un intervalle de 10 secondes entre les broyages); l'homogénat est filtré sur une gaze, puis centrifugé à 30000 g 30 minutes. Les culots obtenus sont repris par 400 volumes ( 600 ml) de tampon Tris 50 mM HCl pH 7,4, contenant BSA 2 g/l, bacitra- cine 0,1 mM, Mg Cl2 5 mM, dithiothreitol 5 mM. Des aliquotes d'homogénat de 2 ml sont incubés à 25 C mn, en présence de 0,2 nM 3H CCK8 et du produit à tester (10000 micromoles pour 1 dose, ou avec 1 gamme de 7 doses) et de CCK8 froide (10-6 M) qui est le produit de référence. Après retour à 0'C, les aliquotes sont filtrés sur filtres Whatman GF/B, prélavés dans une solution de polyéthylène imine à 0,05 %. Lavage par 3x5 ml de tampon Tris HCl 50 mM pH 7,4. Les résultats sont exprimés en CI50: concentration néces- saire, pour inhiber de 50 % la radioactivité spécifique fixée. (CI50 en nanomoles). CCK I CCK l Périphérique I Central l I - I i Exemple 2 53 I 700 Exemple 4 96 I > 10 000 l [ Exemple 9 32 [ 682 l Exemple 13 1 660 2 660 l II I Action sur la prise alimentaire chez le rat. Techniqcrue: Les essais sont réalisés sur des lots de 5 rats de 250 g dans les conditions suivantes: les animaux sont placés individuellement dans des cages ayant une mangeoire décrite par FREGLY (J. Appl. Physiol., 1960, 15, 539) qui présente l'avantage d'éviter le gaspillage de nourriture constituée par de la provende pulvérisée. Les rats sont habitués à prendre leur ration quotidienne en 5 h consécutives, l'eau de boisson étant offerte ad libitum. Les quantités de nourriture ingérées sont déterminées individuellement par la pesée des mangeoires. Les consomma- tions sont suivies d'heure en heure pendant 5 heures après l'administration de 10 mg/kg i.p. du composé. Les quantités consommées sont exprimées en g/100 g de poids corporel, par heure. Les moyennes sont comparées à celles obtenues chez des animaux témoins par un test de DUNNETT. Résultats: - A la dose de 10 mg/kg par voie intrapéritonéale, le pro- duit de l'exemple 9 manifeste une activité anorexigène. Il réduit significativement de plus de 50 % la consom- mation alimentaire des animaux traités par rapport à celle des animaux témoins. A cette dose, le produit de l'exemple 2 réduit de 15 %, de façon statistiquement non significative, la consommation alimentaire. Action sur l'iléon isolé de cobaye. Méthode: L'essai est réalisé sur des fragments d'iléon de cobaye mâles, placés sous une tension de 1 g dans une solution de Krebs aérée au carbogène et maintenue à 37 C. Les contractions sont enregistrées à l'aide d'un microdynamomètre relié à un polygraphe. L'iléon est laissé au repos pendant 30 minutes, puis la CCK8 est ajoutée dans le bain à la concentration de 1-10-8M. On rince. Le produit à étudier est ajouté dans le bain, laissé en contact i minute avec l'organe, puis du CCK8 (1-10-8M) est ajoutée dans le bain. L'antagonisme éventuel est exprimé en comparant les contractions engendrées-par la CCK8 avant et après contact du produit à tester. Le produit de l'exemple 9 à une dose de 10-6 M présente une activité antagoniste intéressante. REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I): il 1 C-OR4 3 S 2 (I) 3 / R2 5 -N--C 0 R3 -i4\ lé R N-NH-C-R1 dans lesquels -1 représente: - ou bien un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs substi- tuants choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halo- gène, les radicaux alkyle ou alkyloxy renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, les radicaux dialkylamino renfermant jus- qu'à 16 atomes de carbone et les radicaux CF3, cyano ou nitro, - ou bien un radical hétérocyclique choisi dans le groupe constitué par les radicaux indolyle, pyr-idyle, pipéridinyle, quinolyle et thiazolyle, - ou bien un radical arylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone éventuellement substitué sur le noyau aryle par un ou plusieurs des substituants indiqués ci-dessus lorsque R1 représente un radical aryle et soit R2 représente: Ar - ou bien un radical - CH Ar' dans lesquels Ar et Ar' identiques ou différents représentent un radical aryle renfermant- jusqu'à 14 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs des substituants indiqués ci-dessus pour R1, ou un radical hétérocyclique choisi dans le groupe constitué par les radicaux pyridyle, indolyle et thiazolyle, - ou bien un radical I dans lequel les noyaux phényle peuvent être substitués par un ou plusieurs des substituants indiqués ci-dessus pour R1, et R3 représente un atome d'hydrogène, soit R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote, auquel ils sont liés un cycle carboné à 5, 6 ou 7 chaînons contenant éventuellement un atome d'oxygène ou un second atome d'azote éventuellement substitué par un ou plusieurs des radicaux choisis dans le groupe constitué par les radicaux alkyle ren- fermant jusqu'à 8 atomes de carbone, les radicaux aryle ren- fermant jusqu'à 14 atomes de carbone, les radicaux Ar CH Ar' dans lesquels Ar et Ar' conservent la même signification que précédemment, et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical arylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs des substituants indiqués ci-dessus pour R1, ou un radical Talcs - - alcl-N alc3 dans lesquels alc1 représente un radical polyméthylène renfer- mant jusqu'à 8 atomes de carbone et alc2 et alc3 identiques ou différents représentent un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, sous toutes leurs formes isomères possibles ainsi que leurs mélanges. 2) Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 1 dans lesquels R! représente un radical indolyle. 3) Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 1 ou 2 dans lesquels R2 représente un radical: -CH dans lesquels les noyaux phényles sont éventuellement substi- tués par un ou plusieurs des substituants énumérés ci-dessus pour R1. 4) Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 3 dans lesquels R2 représente le radical: Q -CHE 5) Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 3 dans lesquels R2 représente l'un des radicaux suivants: ci CH3 -CH, -CH H3c , et -cH CH3 H3CO 'C 6) Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 1 ou 2 dans lesquels R2 représente un radical: CH 7) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quel- conque des revendications 1 à 6, dans lesquels R4 représente un atome d'hydrogène. 8) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quel- conque des revendications 1 à 7 de configuration S au niveau du carbone en 4. 9) Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 1 dont les noms suivent: - Acide (S)-4-[[(1H-indol-2-yl) carbonyl] amino] 5-[[bis(4- méthyl phényl) méthyl] amino] 5-oxo pentanoïque - Acide (S)-4-[[(lH-indol-2-yl) carbonyl] amino] 5-[(2- méthoxy phényl) phényl méthylamino] 5-oxo pentanoïque - Acide (S)-5-[[bis(4-chloro phényl) méthyl] amino] 5-oxo 4- [[(1H-indol-2-yl) carbonyl] amino] pentanoïque - Acide (S)-5-[(10,11dihydrodibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl) amino] 4-[[(1H-indol-2-yl) carbonyl] amino] 5-oxo pentanoïque. 10) A titre de médicaments, les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8. 11) A titre de médicaments, les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 9. 12) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 10 ou 11. 13) Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): CO2R'4 BOCNH (II) C - OH dans laquelle BOC représente le radical (1,1-diméthyl éthoxy) carbonyle et R'4 a la même signification que R4 à l'exception de l'hydrogène, à l'action d'un composé de formule (III): R2 HN(III) R3 dans laquelle R2 et R3 conservent leur signification précé- dente pour obtenir le composé de formule (IV): CO2R'4 BOCNH C R2 (IV) CN R3 que l'on soumet à l'action d'un agent de déblocage de la fonction amine, puis soumet le produit résultant à l'action d'un acide ou dérivé d'acide de formule (V): R1CO2H (V) pour obtenir le composé de formule (IA): CO2R'4 -1-c-NH. ,,,,R2 (IA) CON R3 que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de clivage de la fonction acide pour obtenir le composé de formule (IB): CO2H R1-C-NH - R2 (IB) CON R3 14) Variante du procédé selon la revendication 13 caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (VI): C02RI4 NH2 (VI) C -OH II à l'action d'un acide ou d'un dérivé d'acide de formule (V): R!CO2H (V) pour obtenir le composé de formule (VII): CO2R'4 o/ fi RI-8-N (VII) 10.H C02H que l'on soumet à l'action d'un composé de formule (III): __R2 HNN (III) R3 pour obtenir le composé de formule (IA) correspondant que l'on soumet si désiré, à l'action d'un agent de clivage de la fonction acide pour obtenir le composé de formule (IB), (IA) et (IB) étant définis comme précédemment. ) A titre de produits chimiques nouveaux, les composés de formule (IV) et (VII) définis aux revendications 13 et 14.