Brevet FR2640522A1 — publié le 19900622

invention concerne les fcrmes L (S) cptiquement pures ae composés acides 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-3-car- bcxyliques et leur procédé de préparation à partir de composés précurseurs L-phénylalanines optiquement purs et leur préparation au moyen de systèmes catalytiques nouveaux. Les composés ainsi préparés de la présente invention sont utilisés comme intermédiaires dans la préparation de dérivés substitués d'acide 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-3-carboxy- Zigue tels que ceux décrits dans le brevet U.S. n 4 344 949, qui présentent une activité inhibitrice de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. On sait que la configuration L(S) de certains dérivés 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-3-carboxyliques est néces saire pour améliorer ;'activité biologique des composés posséant une activité inhibitrice de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, tel que décrit dans le brevet U.S. n 4 314 949. Toutefcis, les techniques de synthese antérieures -'intermédiaires chiraux acides 1,2,3,4-tétrahydroisoquino- léine-3-carboxyliques n'ont pas réussi à produire des composés ayant des taux acceptables de pureté optique supérieurs à 3C% d'eé. la désignatIon % d'eé (excès énantiomérique) re présente (% isomère recherché - isomère non recherché)/% composé to tal. ta présente invention concerne un acide 1,2,3,4-tétra- hydroisoquinoléine-3-carboxylique (IQCA) optiquement pur, à savcir L(S), et un procédé pour le préparer. L'acide L(S) 1,Z,3,4-tétrahydroisoquinoléine-3-carboxylique optiquement pur de la présente invention est représenté par la formule dans laquelle R1 et R2 sont indépendamment un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur, aikylsulfonyle inférieur, hydroxy, ou R1 et R2 forment ensemble un groupe méthylènedioxy. Lorsque R1 et/ou R2 sont des substituants contenant un groupe alkyle inférieur, les substituants préférés sont ceux qui ont de 1 à 4 atomes de carbone.Le composé préféré de la présente invention est l'acide L(S)-6,7-diméthoxy-l,2,3,4 tétrahydroisoquinoléine-3-carboxylique. Les composés de la présente invention sont utiles comme intermédiaires dans la production des acides tétrahydroisoquinoléine-carboxyliques substitués, comme le quinapril, qui possèdent des activités inhibitrices de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, qui sont décrits dans le brevet U.S. n" 4 344 949, Hoefle et coll., lequel est cité ici à titre de référence. ta présente invention s'étend aussi aux intermédiaires optiquement purs que l'on utilise pour préparer les composés IQCA de la présente invention, et leur préparation. Ces intermédiaires englobent les dérivés L-phénylalanines de for mule dans laquelle R est CH3- ou C6H5-, R' est CH3- ou H- et R1 et R2 sont définis ci-dessus. On utilise le procédé suivant pour préparer le composé (II), qui représente les dérivés L-phénylalanines, de la présente invention. où R, R', R1 et R2 sont définis ci-dessus. La production des analogues du composé (D) à partir de ses composés précursers est bien connue dans l'art antérieur et est illustrée par -vtierick et coll., dans Cao. J. Chem., 52, p. 2873 (1974). On prépare les dérivés L-phénylalanines optiquement purs de formule (II) sont préparés à partir des composés Ret R'-substitués de formule (D) par hydrogénation asymétrique au moyen d'un nouveau systeme catalytique cationique in situ. A part cela, la réaction d'hydrogénation est réalisée selon un procédé classique dans un solvant comme le méthanol, le tétrahydrofuranne, l'éthanol, l'isopropanol, l'éther diéthylique, le dioxanne, ou analogue. Le système catalytique cationique in situ se compose d'un complexe bisdiène-métal cationique avec un anion non nucléophile, ainsi que d'au moins un ligand phosphine chiral. Le complexe bisdiène-métal cationique et l'anion non nucléophile sont représentés par la formule [M(diène)2]+ x- (E) d-ns laquelle M est choisi parmi ie rhodium, le platine, le ruthénium, le palladium et le nickel; diène représente un diène convenable comme le norbornadiène et le cyclooctadiène; et X- est un anion non nucléophile choisi parmi PF6-, Clo4 et BF4. Les ligands phosphines chiraux (L) que l'on utilise dans la présente invention sont disponibles commercialement auprès de Aldrich et englobent, sans y être limités PROPHOS - (R)-(+)-1,2-bis(diphénylphosphino)propane EINAP - (R)-(+)-2,2'-bis(diphénylphosphino)-l,l'-binaphtyle CHIRAPHOS - (2R,3R)- ou (2S,3S)-(-)-bis(diphénylphosphino)butane DIPAMP - (lR,2R)- ou (1S,2S)-bis(phényl-4-méthoxyphénylphos- phino)éthane NORPHOS - (2S,3S)- ou (2R,3R)-bis(diphénylphosphino)bicyclo [2,2,1]hepta-5-ène mICP - () ou (-) 2,3-0-isopropylidène-2,3-dihydroxy-1,4- Sis(diphénylphosphino)butane CAMPHOS - (1S,3R)- ou (1R,3S)-bis(diphénylphosphinométhyl)- 1,2,3-trirnéthylcyclÛpentane DIOXOP - (2S,4S)- ou (2R,4R)-bis(diphénylphosphinométhyl)1,3-dioxolanne. On prépare ces sels complexes bisdène-métal cationiques en mélangeant un complexe diène-métal neutre, comme tRhCl(norbornadiène)]2, avec un équivalent d'une source d'anions non nucléophiles, comme ÀgBF4. Après avoir éliminé par filtration le chlorure d'argent formé, on ajoute un équivalent d'un diène, comme le norbornadiène. On prépare ensuite les catalyseurs cationiques chiraux in situ, dans le ballon d'hydrogénation, en ajoutant, strictement sans air, un léger excès de ligand phosphine chiral. Ainsi, le système catalytique cationique in situ, répondant à la formule (F), est préparé in situ à partir d'un sel complexe bisdiène-métal (E), stable et facilement préparé, et d'un ligant phosphine chiral disponible commercia liement [M(diène)L]+ - (F) où M, diène, L et X sont définis ci-dessus. Le système catalytique préféré pour être utilisé dans la présente invention est un mélange de PROPHOS et de tRh(norbornadiène) 2+ PF6. On traite le système catalytique cationique in situ avec de l'hydrogène gazeux sous 1 atmosphère avant d'introduire le substrat (D). De cette manière, il se forme in situ un catalyseur d'hydrogénation cationique. Chaque constituant du nouveau système catalytique in situ, c'est-à-dire le complexe bisdiène-métal, l'anion non nucléophile et le ligand phosphine chiral, peut être employé en quantités allant de 0,5 à 10% en poids, de préférence de 1 à 3% en poids, mieux encore de 2% en poids du constituant (D). La préparation des composés L-phénylalanines (II) par réduction catalytique du composé (D) peut être réalisée dans des conditions ambiantes, sous une atmosphère d'hydrogène, pendant une durée d'environ 3 à 280 heures. On peut employer des pressions et des températures plus élevées, en particulier en autoclave, en abaissant les limitations de température existant entre le point de congélation et le point d'ébullition du solvant que l'on utilise. Suivant le choix du système catalytique et des substituants R, R', R1 et R2 sur le composé L-phénylalanine (II), la pureté optique des dérivés L-phénylalanines que l'on ré cupère dans la réduction catalytique du composé (D) peut aller de 3 à 92% d'eé. Par exemple, si l'on utilise 2% en poids de PROPHOS, comme ligand phosphine chiral, et 2% en poids de [Rh(C7H8)2]+ PF6-, comme système catalytique, on obtient un composé L-méthyl-N-benzoyl-3,4-diméthoxyphényl- alanine (F) ayant une pureté optique allant de 72 à 91% d'eé ou un composé L-méthyl-N-acétyl-3,4-diméthoxyphénylalanine (G) ayant une pureté optique allant de 84 à 92% d'eé.Si l'on utilise 2% en poids de BINAP, comme ligand phosphine chiral, on obtient un composé (F) ayant une pureté optique allant de 28 à 57% d'eé ou un composé (G) ayant une pureté optique allant de 3 à 11% d'eé. Les composés L-phénylalanines que l'on récupère dans l'étape de réduction catalytique sont avantageusement recristallisés dans un système de solvant tel que hexane@ chlorure de méthylène, pentaneltrichlorométhane, méthncl ou autre solvant convenable, pour produire un composé L-phénylalanine (II) recristallisé tel que la L-méthyl-N-benzoyl 3,4-diméthcxyphénylalanine, qui a une pureté optique dans l'intervalle de 96-98% d'eé si on l'a préalablement préparée en utilisant PROPHCS dans le système catalytique. Ainsi, on btient une amélioration significative de la pureté c.. tique par simple recristallisation. Les composés L-phénylalanines recristallisés, optique ment purifiés, (II) sont hydrolysés avec un acide dilué, de préférence e l'acide chlorhydrique. Le produit hydrolysé est un sel d'acide aminé représenté par la formule dévelop pée (III) lorsqu'Il est hydrolysé avec HCl où R1 et R2 sont définis ci-dessus. D'autres acides convenables englobent, sans y être limités, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide bromhydrique, l'acide acétique, l'acide picrique ou l'acide maléique. L'acide dilué peut être utilisé en proportions de 550% en poids, de préférence de 20% en poids ou de moins de 40% en poids pour empêcher une élimination des substltuants. L'étape d'hydrolyse acide a de préférence lieu dans des conditions de reflux. L'hydrolyse peut s'effectuer à la température ambiante, mais elle se déroule plus rapidement si l'on élève la température et la pression, ce qui est évident pour l'homme de métier. Le composé de formule (III) est traité de façon à subir une cyclisation de Pictet-Spengler, qui est représentée par ie schéma suivant Dans ce procédé, le composé sel d'acide né (III) est soumis à une réaction de cyclisation pour donneur le composé L(S)-IQCA chiral recherché. On réalise ia réaction de cycli station en faisant réagir le composé sel d'acide aminé (III) avec du formaldéhyde ou un de ses dérivés réactifs. La présente réaction de cyclisation est de préférence réalisée e présence d'un acide. Les acides convenables en globent, par exemple, un acide minéral (par ex. l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide bromhydriquej ou un acide organique (par exemple l'acide acétique, l'acide propionique ou l'acide picrique). La réaction est habituellement réalisée avec ou sans solvant, à la température ambiante ou en réchauffant ou en chauffant. Les solvants convenables englobent,-par exemple, le méthanol, méthanol, le n-butanol, l'eau, le benzène, le chloroforme, le dioxanne et analogues. Le produit final récupéré (I) se présente sous une forme L (S) optiquement pure, de préférence 94-97% d'eé, suivant les substituants et le système catalytique que l'on utilise. L'invention est illustrée par les exemples suivants qui illustrent la synthèse ae composés optiquement purs représentés par les formules développées (I) et (II), ainsi que les composés précurseurs utilisés dans leur synthèse. Exemple 1 Azolactone d'acide a-benzoylamino-P-(3,4-diméthoxyphe- r.-l)acrylique On prepare ce composé, avec un rendement isolé de 68%, à partir de 3,4-diméthoxybenzoaldéhyde et d'acide hippurique, suivant le mode opératoire de Buck et Ide, orvanic Synthesis Collective Vclume, 2, 1943, J. Wiley & Sons, New ork, pages 55-56. F 152-154 C (litt. 151-1520C). Exemple 2 Azolactone d'acide &alpha;-acétylamino-8-(3,4-diméthoxyphé- nyl)acrylique On prépare ce composé, avec un rendement isolé de 40%, à partir de 3,4-diméthoxybenzaldéhyde et d'acétylglycine, par une modification du mode opératoire de Buck et Ide (cidessus). F 168-i720C (le brevet U.S. n 3 882 172 donne un point de fusion de 165-1690C). Exemple 3 &alpha;-Benzoylamino-3,4-diméthoxycinnamate de méthyle On prépare ce composé, avec un rendement de 84%, à partir du produit de l'exemple 1, par traitement avec du carbonate de sodium dans le méthanol, en utilisant le mode opéra tolre de Saxena et coll., Indican J. Chemistry, 13, 23 (1975), F 135-1370C. Exemple 4 Acide a-acétylamino-3,4-diméthoxycinnamique On charge, dans un ballon de 1 litre à un seul col, 43,68 g (0,1767 mole) de l'azolactone préparée dans l'exempie 2, 125 ml d'eau et 320 ml d'acétone. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 17,5 heures, puis on le dilue avec 230 ml d'eau et on le porte au reflux pendant 23 neures supplémentaires. On adapte ensuite l'appareil pour une distillation et on élimine l'acétone. Après avoir ajouté 300 ml d'eau douce, on chauffe ie mélange réactionnel au reflux pendant 2 heures supplémentaires, on le filtre et on lave les solides recueillis avec 2 x 50 ml d'eau bouillante. On porte le filtrat au reflux avec 10 g de charbon activé pendant 15 minutes, puis on le filtre et on lave le charbon avec 2 x 100 ml d'eau bouillante. On laisse refroidir le filtrat pendant une nuit à la température ambiante. On recueille par filtration le précipité blanc volumineux obtenu et on le lave avec 2 x 50 ml d'eau glacée. Après un séchage à la pompe, on sèche le produit dans un dessiccateur sous vide (rendement 18,06 g). Un nouveau traitement analogue du filtrat conduit à un second lot de produit (9,75 g).Le ren deent global en composé du titre est de 27,81 g (59%); F 212- 2140C; RMN de 1H (d6-DMSO) : 6 = 12,5 (large, 0,5 H, en partie échangé), 9,42 (s, 0,7 H, en partie échangé), 7,31 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H', 7,20 (dd, J = 8,4 et 1,65 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,0 (s, 3H). Exemple 5 c-Acétyîamino-3 , 4-diméthoxycinnamate de méthyle On prépare ce composé à partir du produit de l'exemple 2, en le traitant avec du carbonate de sodium dans le mé thane, par une modification du mode opératoire de Saxena et coll. (ci-dessus). En variante, on peut le préparer par estérification d'acide a-acétylamino-3,4-diméthoxycinnamique. Ainsi, on chauffe 9,62 g de l'acide au reflux pendant 19 heures, dans 100 ml de méthanol contenant 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après l'avoir diluée avec 500 ml d'eau, on alcalinise la solution avec une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium, jusqu'à-un pH de 8-9. Les solides résultants sont recueillis par filtration, lavés avec 3 x 50 ml d'eau et séchés à la pompe. Le produit brut est encore purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, l'élution étant faite avec un gradient de chlorure de méthylène/méthanol (99:1 à 96:2).Après avoir entraîné le solvant l'éliminer des fractions appropriées et l'avoir séché à ia pompe, on cbtient 2,07 g (21%) du composé du titre; RMN de 1H (CDCl3) : 7,42 (s, 1H), 7,;0 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); r 198-2000C. Analyse : calculé pour C14H17NO5 : C, 60,2; H, 6,14; N, 5,02. Trouvé : C, 60,42; H, 5,78; N, 4,53. Exemple 6 Acide ,4-diméthoxycinnamique ar prepare ce composé selon le procédé de Deuloffeu et Mendivelzua, Z. Physicl. Chem., 219, 23 (1933), par hydrolyse du produit azolactone de l'exemple 1, au reflux dans NaOH aqueux à 2%, pendant 2 heures. Le rendement est de 87%, F 198-199,50C (J.R. Butterlck et A.M. Unrau, Can. J. Ohem., 52, 2873 (1974), signalent un point de fusion de 196-1980C). Exemple 7 Hexafluorophosthate de rhodium (I)-bis(norbornadiène) ~ préparation est basée sur le mode opératoire gé néralisé ce fabrication de compiexes de rhodium cationiques décrit par Schrock et Osborn, J. Amer. Chem. Soc., 93, 3089 (1971). Ainsi, on charge, dans un ballon de 50 ml à fond rond équipé d'un agitateur magnétique, sous atmosphère d'azote, 0,4855 g (2,11 mmoles) de chlorure de rhodium-nor- bcrnadiène dimère et 10 ml de THF anhydre exempt d'oxygène. On y ajoute une solution contenant 0,5334 g (2,11 mmoles) d'hexafluorophosphate d'argent dans 10 ml de THF. Il se forme aussitôt un précipité de chlorure d'argent que i'on recueille, après une agitation de 14 minutes, par filtration dans un vase sec et que l'on lave avec 2 x 2 ml de THF. Au filtrat de couleur ambre foncée, on ajoute 0,1958 g (2,13 mmoles) de norbornadiène fraîchement distillé dans 2 ml de THF, ce qui provoque le virage de la couleur au rouge bordeaux foncé et la formation progressive d'un précipité.On agite le mélange réactionnel pendant une nuit (16 heures) à la température ambIante, après quoi on recueille par filtra tion les solides bordeaux et on les lave avec 4 x 2 ml de HF. Un séchage sous vide (0,2 mm Hg) produit une substance analytiquement pure sous forme d'un solide rouge brique (0,4049 g, 47%); RMN de 1H (CD2C12) : 5,65 (dd, J = 2,1 et 4,7 Hz, 4H), 4,82 (s large, 2H), 1,66 (t, J = 1,5 Hz, 2H); RMN de 31p (CD2C12) -143,83 (pic unique, J = 711 Hz). Analyse : Calculé pour C14H16RhPF6 : C, 38,91; H, 3,73. Trouvé : C, 38,56; H, 3,63. Exemple 8 Préparation de la L-méthyl-N-benzoyl-3 ,4-diméthoxyphénylala- nine par hydrogénation asymétrique du benzoylamino-3,4-dimé- toxvcinnamate de méthyle Dans un ballon à fond rond et à 3 cols de 500 ml, sec, équipé d'un agitateur magnétique, d'un réfrigérant à reflux, de 2 robinets à trois voies fixés à des ballons en caout nouc (Aldrich Chemical Company), d'un septum et d'un collecteur d'azote, on injecte une solution contenant 0,2579 g (59,7 moles, 2,6% en poids, 0,2% en moles) d'hexafluorophosphate de rhodium (I)-bis(norbornadiène) dans 10 ml de THF anhydre. On utilise 10 ml de THF supplémentaires pour garantir un transfert total.Dans la solution orange/rouge vif, on injecte ensuite une solution de 0,2499 g (60,6 moles, 2,5% en poids, 0,2% en moles) de R-PROPHOS dans 5 ml de THF anhydre. On utilise deux volumes de rinçage de 5 ml de THF pour compléter le transfert. L'addition provoque un virage immédiat de la couleur au orange/jaune vif. Après une agitation de 15 minutes à la température ambiante, on fait le vide dans le ballon en utilisant une pompe à eau et on le purge à l'hydrogène (par l'intermédiaire des ballons de caoutchouc). On répète quatre fois de plus cette opération. On agite ensuite le mélange réactionnel sous une atmosphère d'azote à la température ambiante pendant 30 minutes, à l'issue de quoi la couleur a viré au orange/marron ambre terne. A cet instant, on injecte, par le septum, une solution du composé du titre de l'exemple 2 (9,9998 g, 29,3 mmcles) dans 80 ml de THF anhydre. On utilise deux volumes de rinçage de 15 ml pour garantir un transfert total. L'addition provoque le virage de la couleur qui-prend une teinte rouge foncé vif, laquelle vire au rouge rubis après une heure d'agitation du mélange. On agite le mélange réactionnel pendant une nuit (i6 heures), à l'issue de quoi la couleur orange/marron ambre terne est revenue, et on arrête la réaction en purgeant le réacteur avec de l'azote gazeux. On ajoute ensuite du Dowex# 50X2-400 nettoyé (= 10 g) et on poursuit l'agitation pendant 1 heure.On introduit ensuite le mélange réactionnel au sommet d'une colonne de silice et on élue le produit avec THF. Après l'avoir séché sur du sulfate de sodium anhydre, on élimine le solvant sur un évaporateur rotatif pour obtenir une huile. On pompe cette huile sous 0,02-0,05 mm Hg pendant une nuit (16 heures) pour obtenir le produit brut sous forme d'un solide crème/jaune clair (11,64 g, 89,9t d'eé d'isomère L par chromatographie liquide). Enrichissement du produit Le produit est enrichi par recristallisation dans un système chlorure de méthylène/hexane et la liqueur mère est éliminée par entraînement et retraitée pour donner un total de 3 lots de L-méthyl-N-benzoyl-3,4-diméthoxyphénylalanine pure (5,69 g, 1,25 g et 1,90 g, total = 8,84 g, 25,7 mmoles, 87,7%). 95,9-97,7% d'eé d'isomère-L par chromatographie liquide). F 124-125"C, 125,5-126,50C et 126-126,50C. EalD23 (c 2,4, CHCl3) = +83-860. (S. Seike et H. Pracejus, brevet d'Aflemagne de l'Est 140 036 (1980) signalent un pouvoir rotatoire de +55,6-76,6 ). On constate que le résidu final obtenu à partir de la liqueur mère est presqu'entièrement constitué de produit racémique (0,59 g, 1,72 mmoles, 5,9%, 1,7% d'eé d'isomère L par chromatographie liquide. F 105 107"C). Exemple 9 Préparation de la #-N-acétyl-3,4-diméthoxyphénylalanine En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8, on prépare le composé du titre avec un rendement de 98% et une pureté de 91,6% d'eé à partir de l'acide a-acétylamino-3,4- diméthoxycinnamique au bout de 1,5 heures. Exemple 10 Préparation de la L-N-benzoyl-3,4-diméthoxyphénylalanine En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8, on prépare le composé du titre avec un rendement de 100% et une pureté de 90,9% d'eé, à partir de l'-benzoylamino-3,4-dimé- thcxycinnamate de méthyle au bout de 5,5 heures. Exemple 11 Prétaration de la L-méthyl-N-acétyl-3,4-diméthoxyphénylala- r.ine En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant du méthanol comme solvant, on prépare le composé du titre avec un rendement de 100% et une pureté de 84,3% d'eé, à partir de l'a-acétylamino-3,4-diméthoxycinnamate de méthyle au bout de 6,5 heures. Exemple 12 Préparation de la L-méthsl-N-benzovl-3,4-diméthoxyphénylala- r.ne En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant du méthanol comme solvant, on prépare le composé du titre avec un rendement de 99,3% et une pureté de 85,1% d'eé, à partir de l'&alpha;-benzoylamino-3,4-diméthoxycinnamate de méthyle au bout de 2 heures. Exemple 13 Fréparation de la L-N-benzoyl-3,4-diméthoxyphénylalanine En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant du méthanol comme solvant, on prépare le composé du titre avec un rendement de 84,0% et une pureté de 72,1% d'eé, à partir de l'acide a-benzoylamino-3,4-diméthoxycinna- mique au bout de 136 heures. Exemple 14 Préparation de la L-N-acétl-3,4-diméthox~zohényfalanine En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant du méthanol comme solvant, on prépare le composé du titre avec un rendement de 100% et une pureté de 88,6% d'eé, à partir de l'acide a-acétylamino-3,4-diméthoxycinna risque au bout de 3,4 heures. Exemple 15 Préparation de la L-N-acétyl-3,4-diméthoxyphénylalanine En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant P-BINAP comme catalyseur, on prépare le composé du titre avec un rendement d'environ 70% et une pureté de 3,1% d'eé, à partir de l'acide &alpha;-acétylamino-3,4-diméthoxycinna- risque au bout de 243 heures. Exemple 16 Préparation de la L-N-benzoyl-3,4-diméthoxythénylalanine En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant R-EINAP comme catalyseur, cn prépare le composé du titre avec un rendement de 100% et une pureté de 50,2% d'eé, a partir de l'acide &alpha;-benzoylamino-3,4-diméthoxycinnamique au bout de 5,5 heures. Exemple 17 Préparation de la L-méthyl-N-acétyl-3,4-diméthoxyphénylala- nine En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant -BINAP comme catalyseur, on prépare le composé du titre avec un rendement de 36% et une pureté de 10,5% d'eé, à partir de l'&alpha;-acétylamino-3,4-diméthoxycinnamate de mé thyle au bout de 279 heures. Exemple 18 Préparation de la L-méthyl-N-benzoyl-3,4-diméthoxyphénylala- nine En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant R-BINAP comme catalyseur, on prépare le composé du titre avec un rendement de 99,2% et une pureté de 57,3% d'eé, à partir de l'o-benzoylamino-3,4-diméthoxycinnamate de méthyle au bout de 5 heures. Exemple 19 réparation de la L-méthyl-N-acétyl-3 , 4-diméthoxyphénylala- nine En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant R-BINAP comme catalyseur et du méthanol comme solvant, on prépare le composé du titre avec un rendement de 76' et une pureté de 6,5% d'eé, à partir de l'a-acétylamino3,4-diméthoxycinnamate de méthyle au bout de 150 heures. Exemple 20 Prétaration de la L-N-benzovl-3,4-diméthoxyphénylalanine En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant R-BINAP comme catalyseur et du méthanol comme solvant, on prépare le composé du titre avec un rendement de 64,0% et une pureté de 27,9% d'eé, à partir de l'acide a benzoylamino-3,4-diméthoxycinnamique au bout de 136 heures. Exemple 21 Préparation de la L-N-acétyl-3,4-diméthoxyphénylalanine En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant R-BINAP comme catalyseur et du méthanol comme solvant, on prépare le composé du titre avec un rendement de 96,6% et une pureté de i0,8% d'eé, à partir de l'a-acétylamino-3,4-diméthoxycinnamate de méthyle au bout de 3,4 heures. Exemple 22 - (comparatif) Préparation de la méthyl-N-benzoyl-3,4-diméthoxyphénylala- nine racémique On traite 20 g d'a-benzoylamino-3,4-diméthoxycinnamate de méthyle avec 2 g de palladium à 10% sur charbon dans 400 ml de méthanol, sous une atmosphère d'hydrogène (1 atm) pendant 3 jours. On filtre ensuite le mélange réactionnel et on élimine le solvant par entraînement pour obtenir 18,90 g (95%) du composé du titre; F 106-1070C. Exemple 23 Préparation du chlorhydrate de L-3,4-diméthoxyphénylalanine Le mode opératoire est basé sur celui utilisé par Saxena et coll. (ci-dessus) pour l'hydrolyse du produit racémique. Ainsi, on charge, dans un ballon à fond rond à 3 cols de 2 litres, 12,01 g (35,2 mmoles) de L-méthyl-N-benzoyl-3,4-diméthoxyphénylalanine (98,8% d' eé), préparée comme dans l'exemple 8, 1,08 litres d'eau et 276 ml d'acide chlor hydrique concentré. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 20 heures, puis on le laisse refroidir à la température ambiante. On le filtre ensuite et on lave les solides recueillis avec 2 x 25 ml d'eau. On extrait ensuite ie filtrat avec 5 x 200 ml de chlorure de méthylène.On évapore la phase aqueuse dans un évaporateur rotatif et on sèche le résidu sur une pompe pour obtenir le produit du titre (8,73 g, 94,8%); F 218-2190C (H. Yamoto et T. Hayakawa, Potinier, 19, 963 (1978) signalent un point de fusion de 2200C); RMN de 1H (d6-DMSO) : 8,52 (s, 3H, échange avec D20), 6,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,2 et i,5 Hz, 1E), 4,11 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,11 (m, 2H); IR (KBr) 3612-3343 m, 32902400 f, 1740 m, 1608 m, 1517 f, 1250 f, 1144 m, 1022 m cm-1. Exemple 24 - (comparatif) PréParation du chlorhydrate de 3,4-diméthoxophénylalanine racémique En utilisant le mode opératoire de l'exemple 23, on hydrolyse la méthyl-N-benzoyl-3,4-diméthoxyphénylalanine racé mique pour obtenir le composé du titre avec un rendement de 93%. Exemple 25 Préparation de l'acide 6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroiso- quinoléine-3t5)-carbox-= cue Le mode opératoire est basé sur celui employé par Dean et Rapoport, J. Org. Chem., 43, 2115 (1978), et aussi par Saxena et coîl. (ci-dessus), pour le système racémique. Ainsi, on charge, dans un ballon à fond rond et à un seul col de 50 ml, 7,00 g (26,0 mmoles) de chlorhydrate de L-3,4diméthoxyphénylalanine, 5 ml d'acide chlorhydrique concentré, 95 ml d'eau et 4,2 ml de solution aqueuse à 37% de formaldéhyde. On chauffe le mélange réactionnel avec une tempe- rature du bain de 900C pendant 3 heures, sous une atmosphère d'azote. On le laisse ensuite refroidir à la température ambiante et on le conserve au réfrigérateur (= 0 C) pendant une nuit (16 heures). Pour précipiter davantage de produit, on refroidit le ballon dans un congélateur jusqu'à ce qu'il commence à se former de la glace. On recueille ensuite le précipité de couleur crème par filtration et on le lave avec 2 x 5 ml d'eau glacee.Après avoir séché le produit par aspiration, on poursuit son séchage dans un dessiccateur sur du pentoxyde de phosphore, pour obtenir 6,26 g (85%) du compcsé du titre sous forme d'une poudre de couleur crème; F 278-2790C (déc.) (S. Klutchko et coll., J. Med. Chem., 29, 1953 (1986), signalent un point de fusion de 281-282 C, déc.); [aJ35 -92,i (c 2,45, HC1 lN, (S.Klutchko et coll.)) [&alpha;]D23 -98 C (c 2,5, HC1 lN); 94,0% d'eé; RMN de 1H (CF3COOD) : 9,06 (pic d'acide), 6,90 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,64 (AB, J = 15,8 Hz, 1H), 4,60 (AB, J = 15,8 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 10,0 et 5,5 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,57 (dd, J = 17,0 et 5,5 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 17,0 et 10,0 Hz, 1H); IR (KBr) 3561-3304 f, 3256-2367 f, 1734 f, 1522 f, 1267 f, 1224 f, 1121 f cm-1. La recristallisation dans de l'acide chlorhydrique aqueux 0,1N chaud donne un échantillon analytique (récupération 72%, F 279-2800C, déc.). Analyse : Calculé pour C13H16C1NO4 : C, 52,66; H, 5,89; N, 5,12. Trouvé : C, 52,63; H, 5,63; N, 5,12. Exemple 26- (comparatif) Préparation de l'acide 6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroiso- quinoléine-3-carboxylique racémique En utilisant le mode opératoire de l'exemple 25, on cyclise le chlorhydrate de 3,4-diméthoxyphénylaianine pour obtenir le composé du titre avec un rendement quantitatIf (F 273-275 C). REVENDICATIONS 1. Composition catalytique. caracterisée en ce qu'elle est constituée par ta) un ligand phosphine chiral ; et (b) M(diene)2] X-. ou M est choisi parmi Rh. Ru. Pt. Pd et Ni, diène est le norbornadiène ou le cyclooctadiène. et X- est choisi par PF6-, CIO, et