Brevet FR2645441A1 — publié le 19901012

La présente invention concerne un traitement de l'hyp=rparathyroidie par un dérivé de la 1 alpha-hydro- xyvitamine D de formule (I) R HO OH dans laquelle R est un groupe alkyle ramifié en C4-C6 substitué par un ou deux groupes hydroxyle ou un groupe cyclopropylhydroxyméthyle. L'hyperparathyroïdie, en particulier l'hyperparathyroïdie secondaire est une maladie qui survient fréquemment chez les patients subissant une dialyse rénale. On a rapporté que la 1 alpha, 25- dihydroxyvitamine D3 qui est la forme active de la vitamine D3 est un agent thérapeutique efficace dans cette maladie (J. Clin. Invest., 74:2136-3143, 1984). L'hyperthyroïdie est caractérisée par une augmentation anormale de l'activité de l'hormone parathyroïdienne (PTH) provenant d'une augmentation de sa sécrétion. On considère que la 1 alpha, 25 dihydroxyvitamie D3 est efficace dans cette maladie car elle est capable d'augmenter le taux du calcium sanguin. En d'autres termes, la PTH est secrétée en réponse à la diminution du calcium sanguin. D'autre part, la PTH active la biosynthèse de la 1 alpha, 25-dihydroxyvitamine D3 au niveau du rein. On a donc postulé que la 1 alpha, 25- dihydroxyvitamine D3 augmente le taux sanguin de calcium, ce qui déclenche un système de rétrocontrôle négatif réduisant la sécrétion de PTH. A l'heure actuelle, on utilise couramment la 1 alpha, -dihydroxyvitamine D3 comme médicament de l'hyperparathyroïdie chez des patients atteints de maladies rénales. Cependant, la 1 alpha, 25-dihydroxyvitamine D3 possède un tel pouvoir d'augmentation du taux du calcium sanguin que qu'elle peut provoquer une hypercalcémie si elle est utilisée en continu. Les présents inventeurs ont conduit des études intensives sur les dérivés de la vitamine D susceptibles d'être utilisés comme médicaments dans l'hyperparathyroïdie et ont trouvé que certains des dérivés de la vitamine D ayant des effets comparativement faibles ou négligeables sur le taux du calcium sanguin sont efficaces pour réduire la sécrétion de PTH de façon importante. Les composés de formule (I) exercent un faible effet sur le taux du calcium sanguin mais leur capacité à induire une différenciation des cellules leucémiques de la moelle osseuse est comparable ou jusqu'à dix fois supérieure à celle de la 1 alpha, 25- dihydroxyvitamine D3. La relation entre les dérivés de la vitamine D qui sont très efficaces pour augmenter le taux de calcium sanguin, par exemple la 1 alpha, 25-dihydroxyvitamine D3, et leur action suppressive sur la sécrétion de PTH a été discutée dans plusieurs publications mais le fait que la sécrétion de PTH puisse être supprimée par des dérivés de la vitamine D comme les composés de formule générale (I) qui ont des effets comparativement faibles sur le taux de calcium sanguin peut être considéré comme une observation nouvelle n'ayant jamais été décrite dans la littérature. Les composés 3 2645441 de formule générale (I) ont en plus l'avantage de ne pas provoquer d'hypercalcémie s'ils sont utilisés en continu. Le graphique ci-joint illustre la capacité des composés de formule générale (I) à supprimer la sécrétion de PTH. On peut utiliser les composés de formule générale (I) de- la présente invention dans le but de traiter l'hyperparathyroïdie. On citera comme exemples spécifiques de composés inclus dans le domaine de la présente invention les composés ayant les structures chimiques présentées-ci- dessous, de (a) à (e) OH OH OH HO OH HO OH (a) (b) HO OH OH > bH HO OH HO OH HO OH (c) (d) (e) Les composés utilisés dans la présente invention sont caractérisée par une structure correspondant à la formule générale (I). En ce qui concerne leur activité biologique, ils sont caractérisés par les deux faits suivants: dans un système expérimental in vitro, leur capacité à induire une différenciation des lignées de cellules leucémiques de la -4 moelle osseuse telles que la lignée cellulaire HL-60 est comparable ou jusqu'à environ dix fois supérieure à celle de la 1 alpha, 25-dihydroxyvitamine D3; deuxièmement, ces composés ont.des effets presque négligeables sur le taux de calcium sérique, ou si c'est le cas cet effet est faible comparé à celui de la 1 alpha, 25-dihydroxyvitamine D3. Les composés énumérés ci-dessus ayant les structures (a) - (e) sont connus et peuvent être préparés par les procédés décrits dans des brevets antérieurs comme le brevet japonais mis à la disposition du public n 60248664, les brevets japonais n 62-500301, 62-501505 et 63-500661. Le terme-"hyperparathyroïdie" tel qu'on l'utilise ici signifie maladie caractérisée par une augmentation anormale 1.5 de l'activité de la PTH résultant de l'augmentation de sa sécrétion. Les agents thérapeutiques contenant les composés de formule générale (I) comme ingrédients actifs sont efficaces dans le traitement de l'hyperparathyroïdie, en particulier l'hyperparathyroïdie secondaire à type de complication de maladies rénales comme l'insuffisance rénale. Dans le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire, les composés de formule (I) sont administrés soit par voie orale, soit par voie parentérale (i.v.). La dose peut être ajustée en fonction de la voie d'administration spécifique; pour l'injection intraveineuse, elle est comprise dans un intervalle de 0,01 à 10 gg par injection, et pour l'administration orale, elle est comprise dans l'intervalle de 0,01 et 10 fg par jour. Les composés de formule générale (I) peuvent être formulés sous la présentation désirée selon la voie d'administration spécifique. Pour l'administration orale, ils sont typiquement formulés en capsules ou en comprimés. La dose étant très faible, les composés de formule générale (I) sont de préférence formulés en capsules molles après avoir été dissouts dans des huiles végétales ou des triglycérides d'acides aliphatiques. On décrit ci-dessous une expérience conduite pour étudier la capacité des composés (I) à supprimer la diminution de PTH. Cet exemple non limitatif est donné à titre d'illustration de l'invention. Expériencet (i) Animal: On nourrit des rats mâles SD/Jcl du commerce (4045 g, 3 semaines) avec un régime carencé en calcium/ 0,003%Ca pendant 16 jours. (ii) Médicament: On utilise du MC-903 ou le composé (I) de structure chimique représentée par (e) sous forme d'une solution dans du propylène glycol. Le médicament de référence est la 1 alpha, 25-dihydroxyvitamine D3, et le témoin est le propylène glycol. (iii) Procédé: On administre les médicaments et le véhicule décrits en (ii) par voie intrapéritonéale aux animaux décrits en (i). Au bout de 24 heures, on place les animaux dans des cages métaboliques pendant 24 heures et on recueille les échantillons d'urine. On mesure le taux urinaire de AMP-c (indice de diminution de la PTH) par - radio-immuno-dosage avec le nécessaire pour dosage de Yamasa. Les résultats sont présentés dans le graphique ci-joint. (iv) Résultats: Comme le montre le graphique, le MC-903 a diminué l'AMP-c urinaireà un taux comparable à celui obtenu par l'administration d'un médicament comparable,la 1 alpha, -dihydroxyvitamine D3 [1 alpha, 25-(OH) 2D3]. Ceci est dû à la suppression de la sécrétion de PTH dans le sang. REVENDICATIONS 1. - Utilisation d'un dérivé de la 1 alpha-hydroxyvitamine D de formule (I): R (I) HO OH dans laquelle R est un groupe alkyle ramifié en C4-C6 qui est substitué par un ou deux groupes hydroxyle ou un groupe cyclopropylhydr6xyméthyle, pour la prréparation d'un médicament destiné au traitement de l'hyperparathyroïdie. 2. Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que le médicament est utilisé pour le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire. 3. Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que le dérivé a la formule (a): 4l0H OH HO OH (a) 4. Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que le dérivé a la formule (b): OH HO OH (b) 5. Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que le dérivé a la formule (c): OH OH té HO OH (c) 6. Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que le dérivé a la formule (d): HO OH HO OH (d} 7. Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que le dérivé a la formule (e): OH HO OH HO OH (e)