Brevet FR2644786A1 — publié le 19900928

La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés fluoro-4 benzoïques, leurs procédés de préparation e-t les compositions pharmaceu- tiques qui les contiennent. De nombreux composés fluoro-4 benzoïques, dérivés de la pipéridine ou de la pyrrolidine, possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes et sont décrits dans la littérature. En effet, des (fluoro-4 benzoyl)-4 alkyl-1 pipéridines qui sont des dérivés de la benzimidazolone, de la quinazoline, de la pyrido [1,2-a] pyrimidinone, de la thiadiazolo [3,2-a' pyrimidinone et de la pyrimido [2,1-b] [1,3] thiazinone sont connus comme étant des antagonistes de la sérotonine (Brevet US 4254127, Demandes de Brevet EP 013 612, EP 037 265, EP 070 053, EP 184 258). Ces composés trouvent leurs applications en thérapeutique comme agents antivasospastiques et antiagrégants ou comme psychotropes. Des dérivés de la [(fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridino] alkyl théophylline, ayant des propriétés antisérotoniques, antihistaminiques, et béta-stimulantes, sont décrits dans la littérature. (Demande de Brevet EP 071 738). Des (fluoro4 benzoyl)-4 pipéridino alkyl indoles possédant des propriétés antihypertensives, analgésiques et tranquillisantes (Brevet US 4 110 159 et demandes de Brevet EP 045 024 et EP 046 179) et des dérivés de la polyalcoxyphényl pyrrolidone substitués par un groupement (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine et ayant des propriétés vasodilatatrices et hypo- tensives, sont aussi connus (Demande de Brevet EP 008 645). Certaines imides, dérivés de la (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine ou des dérivés du [(fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridino]-2 benzodioxanne sont des agents neuroleptiques (Demandes de Brevet EP 261 688 et Brevet US '4 129 655). D'autres dérivés de la [(fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridino] pipéridine, utilisables pour le traitement de la démence et des séquelles des maladies cérébrovasculaires, sont décrits dans la demande de Brevet EP 229 391. Des dérivés de l'hydroxypropoxy thiazole ou de l'hydroxypropoxy phényle ainsi que des dérivés de la pyrimidine substitués par un groupement fluoro-4 benzoïque sont doués des propriétés antagonistes al-adréner- giques et/ou antihypertensives. (Brevets US 4 616 017; US 4 539 318 et Demande de Brevet DE 3601731). Quelques dérivés de la fluoro-4 phénacy' pyrrolidine sont aussi décrits comme étant actifs au niveau du système nerveux central. (Chem.Pharm.Bull.,(1977),25(8),p.1911). Les composés de la présente invention se distinguent des autres dérivés fluoro-4 benzoïques décrits dans la littérature par leurs structures originales et par leurs propriétés pharmacologiques nouvelles. Les composés de l'invention allient de puissantes propriétés 5-HT2 antagonistes à des propriétés al-antagonistes qui les rendent particulièrement utiles dans le traitement de l'hypertension ou des affections secondaires à l'hypertension, tout en assurant la protection de la paroi vasculaire. De plus, les composés de l'invention sont capables d'antagoniser spécifiquement des symptômes complexes induits chez l'animal par l'injection du 5-hydroxy tryptophane, ce qui laisse présager que ces nouveaux composés sont également antagonistes de la sérotonine au niveau des récepteurs du type 5-HT1. Ils peuvent donc être utiles dans le traitement de l'anxiété. Les composés de l'invention possèdent aussi des propriétés antihistaminiques et trouvent également leur application comme agents antiallergiques. La présente invention a plus particulièrement pour objet les dérivés fluoro-4 benzoïques de formule I: R-(CH2)m-N >(CH2)qC0 - O -F (I -(CH2)p dans laquelle: - m représente un nombre entier de 2 à 4, - n et p identiques ou différents représentent chacun un nombre entier de 1 à 3, q représente 0 ou 1 R représente: 25. ou bien un groupement de formule (A) : Z\ Rl-(CH2)s-N N- (A) \ z/ dans laquelle s représente un nombre entier de 0 à 4, Z représente un radical méthylène ou un radical carbonyle et Ri représente un radical phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un radical alcoyIe inférieur linéaire ou ramifié contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone) ou un radical diphénylméthylène (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un radical alcoyle inférieur ou un radical alcoxy inférieur), ou un cycle insaturé de cinq ou six chaînons comportant un ou deux atomes d'azote, ou bien un radical de formule (B): R2 C 0H3 1 (B) OH dans laquelle R2 représente un radical carbamoyle, un radical cyano, un radical carboxy ou un radical alcoxycarbonyle contenant de 2 à 7 atomes de carbone, ou bien un radical dioxo-2,4 tétrahydro-1,2,3,4 quinazolinyle à la condition toutefois que, dans ce cas, n et p ne représentent pas simultanément le nombre 2, ou bien un groupement benzhydry'oxy (dont les radicaux phényles sort éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un radical alcoyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone), 20. ou bien un groupement de formule C: R3 O CH2NH- D 264478 6 dans lesquels R3, Ri4, R5 identiques ou différents représentent chacun un atome d'halogène, un radical alcoxy de I à 5 atomes de carbone ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, leurs stéréoisomères possibles, et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique, pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de composés de formule générale I, caractérisé en ce que: soit l'on condense ou bien un composé de formule générale II: R-(CH2)m-X (II) dans laquelle R et m ont la même signification que pour la formule I et X représente un groupe partant tel qu'un atome d'halogène, un radical mésyle ou un radical tosyle, avec une amine de formule générale III HIN) >-(CH2)q-CO F (III) (CH2)p' dans laquelle n, p, et q ont la signification indiquée ci-dessus pour la formule I, ou bien que l'on condense un composé de formule générale IV: RH (IV) dans laquelle R a la même signification que pour la formule I, avec un composé de formule V: (Cll2)n X-(CH2)m-N, -(CH2)q-CO F (V) dans laquelle la signification de m, n, p, et q est identique à celle donnée pour la formule I et X représente un groupe partant dont la définition est identique à celle donnée pour la formule générale II, pour former les composés de formule I, soit: l'on cyclise un dérivé de l'amino-4 imidazole avec un composé de formule VI: CH3-CON _-'(CH2)n / C/250 CH- (CH2)m-N C > (CH2)q-C0 F (VI) C2Hs-0_C0 /-(CH2)pO dans laquelle m, n, p, et q ont la signification donnée pour la formule T pour former les composés de la formule I, dans laquelle R représente un radical de formule B et m, n, p et q ont la signification indiquée pour la formule I, lesquels ensuite si l'on désire, sont séparés en leurs stéréoisomères possibles ou/et salifiés par un acide organique ou minéral, pharmaceutiquement acceptable, pour former les sels d'addition correspondants. Les composés de formule générale IV, quand R représente un groupement de formule A, sont soit des produits commerciaux, soit de préparation déJà connue. (Demande de Brevet EP-262 993). Les composés de formule générale II, quand R représente un groupement de formule A, sont obtenus en traitant les composés de formule générale IV correspondants, soit avec un bromochloroalcane de formule VII: Br(CI12) mCl (VII) dans laquelle m a la même signification que pour la formule I, soit avec une halohydrine de formule VIII: Hal(CH2)mOH (VIII) dans laquelle m a la même signification que pour la formule I et Hal représente un atome d'halogène. Les alcools ainsi obtenus sont ensuite transformés en dérivés de formule II par des méthodes classiques. Les composés de formule générale II, quand R représente un groupement de formule B et m est égal à 2, sont obtenus suivant la méthode décrite dans J.Heterocycl.Chem.,1974,11,p.873, par condensation -de l'amino-4 carbamoyl-5 imidazole sur l'acétyl-3 dihydro-3H-furannone-2. L'alcool issu de cette réaction est ensuite transformé en dérivé chloré par action d'oxychlorure de phosphore. Ce traitement transforme également le radical carbamoyle (R2) en nitrile. La (chloro-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 quinazoline dione-2,4 est un produit commercial (Janssen ). Quand R représente un groupement benzhydryloxy, les composés de formule II sont obtenus selon le procédé de synthèse décrit dans Organic Synthesis Colbit.,Vol.IV,Wiley Ed, N.Y.,1963,p.72 ou selon la méthode décrite dans J.Med. Chem.,1980,23,p.149. Les composés de formule II, quand R représente un groupement de formule C, sont obtenus en suivant la méthode décrite dans J.Med.Chem.,1965,8, p. 446. Certaines amines de formule générale III sont déjà décrites dans la littérature (Brevet EP-13612 et Chem.Pharm.Bull.,1977,25,p.1911). L'amine de formule III, quand n est égal à 3, p égal à 1, et q égal à 1, peut être aussi préparée à partir de la chlorométhyl-3 méthyl-1 pipéridine et du fluoro-4 benzonitrile. Le composé issu de cette réaction est ensuite déméthylé selon des procédés connus pour donner l'amine secondaire attendue. 7. L'amine de formule III, quand n est égal à 3, p égal à 2, et q égal à zéro, est préparée à partir du N,N diméthyl amino-4 butyronitrile. Ce composé est condensé avec le chloro-3 iodo-1 propane pour former le (N,N diméthyl amino-2 éthyl)-2 chloro-5 pentanitrile qui, après cyclisation, donne la cyano-4 méthyl-1 perhydroazépine. A partir de ce composé et en utilisant des méthodes classiques, on obtient l'amine attendue. Les composés de formule V sont obtenus en traitant les amines de formule III soit avec un bromochloroalcane de formule VII, soit avec une halohydrine de formule VIII. Dans ce dernier cas, les aleools obtenus sont transformés en dérivés de formule V par des méthodes classiques. Les composés de formule VI sont préparés par condensation des composés de formule V sur l'acétoacétate d'éthyle (Ann.Rep.Sankyo Res.lab.,(1977), 29, p.75-98). La condensation des composés de formule III ou IV avec les composés II ou V est réalisée dans un solvant organique polaire en présence de sels minéraux tels que le carbonate de sodium et l'iodure de sodium à une température comprise entre 40 C et 120 C. La cyclisation des dérivés d'amino-4 imidazole avec les composés de formule VI s'effectue à chaud et en présence d'acide phosphorique. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables pour la préparation des sels d'addition aux composés de formule générale I, on peut citer les acides chlorhydrique, phosphorique, fumarique, citrique, oxalique, sul- furique, ascorbique, tartrique, maléïque, mandélique, méthanesulfonique etc... Les composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques fort intéressantes. Des essais pharmacologiques ont démontré leurs activités antagonistes au niveau des récepteurs 5-HT2 et al. Certains composés ayant de puissantes propriétés antisérotonine, et en particulier la kétansérine, possèdent des activités antiagrégante plaquettaire, antivasospastique et vasoprotectrice du plus grand intérêt. Toutefois, ces composés sont dépourvus d'activité al-antagoniste. Les propriétés 5-HT2 alliées à des propriétés al-antagonistes, rendent les composés de l'invention particulièrement utiles dans le traitement de l'hypertension ou des affections secondaires à l'hypertension tout en assurant la protection de la paroi vasculaire. Les composés de l'invention inhibent aussi d'une manière puissante les symptômes complexes et caractéristiques induites chez l'animal par l'injection de 5-hydroxy tryptophane. Les composés de la présente invention sont donc également antagonistes de la sérotonine au niveau des récepteurs de type 5-HT1 (J.Ph.Ex.Ther.(1984)228,N 1,p.133-139). Grâce à leurs propriétés antagonistes des récepteurs à la sérotonine au niveau central et tout particulièrement des récepteurs 5-HT2 et 5-HT1, les composés de l'invention peuvent être utilisés pour lutter contre certains effets indésirables de ces médiateurs. Ils trouvent donc leurs applications plus spécialement dans l'anxiété et la dysthymie (Ceulemans D.L.S., Hoppenbrouwers M.L., Gelders Y.G., Reyntiens A.K.M., Pharmaco- psychiat.,(1985)18,p.303-305 et Le Bars, Neuronal Serotonin Eds Osborne. N.N and Hamon M., John Wiley and Sons Ltd, N.Y.,(1988), p.171-229), dans la dépression et le stress (Anisman H. and Zacharko R.M., Behav.Brain. Scienc.,(1982),5,p.89-137 et Blier P., de Montigny C. and Chaput Y., J. Clin.Psychopharmacol.,(1987),7,p.245-335), le traitement de la douleur (Jacobs B.L. and Trulson M.E., TINS,(1979},Novem.,p.276-280), les troubles de mémoire (Markianos M., Hadjikonstantinou and Bistolaki E., Acta Neurol.Scand., (1982),66,p.267-275), la maladie de Parkinson (Le Bars, Neuronal Serotonin Eds. Osborne NN and Hamon M, John Wiley and Sons Ltd N.Y.,(1988),p.171-229), et la schizophrénie (Borison R.L., Havdala H.S. and Diamond B.I., Comms. Psychopharmacol.,(1978),2,p.209-214 et Iversen S.D., Neuropharmacol.,(1984),23,p.1553-1560). Les composés de l'invention possèdent aussi des propriétés antihistaminiques. Ils peuvent donc être utilisés comme agents antiallergiques, antiprurigineux pour le traitement des voies respiratoires telles que rhinites, rhumes de foins, pour le traitement de l'asthme, et d'oedème de Quincke. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques contenant comme-principe actif au moins un composé de formule générale I, ou l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement compatible, en association avec un ou plusieurs excipients inertes et appropriés. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes diverses telles que par exemple comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables. La posologie peut varier largement en fonction de l'âge, du poids du patient, de la nature et de la sévérité de l'affection ainsi que de la voie d'administration. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonnera entre 0,5 et 100 mg et la posologie journalière, utilisable en thérapeutique humaine, entre 0,5 mg et 300 mg. La voie d'administration préférée est ia voie orale ou parentérale. Les exemples suivants, donnés à titre non-limitatif, illustrent l'invention. Les points de fusion ont été mesurés selon la technique Micro-K5fler. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN- H) ou de carbone 13C (RMN-13C) des composés de formule générale I ont été enregistrés selon le cas à 60, 200 et 400 MHz et sont indiqués dans le Tableau I. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de la cyano-8 {f f(fluoro-4 benzovl)-4 piDéridinol-2 4thv1l3 hvdroxv-4 méthvl-2 imidazo r[1.5a] pyrimidine STADE A Carbamyl-8 hydroMy-4 (hydroxy-2 éthyll- mméthyl-2 imidazo i1l5a] pyrimidine Dans un tricol, introduire successivement 3 g de chlorhydrate d'amino-4 carbamoyl-5 imidazole, 1,51 g d'acétate de sodium, 1,69 g d'éthanol, 7 g d'acétyl-3 tétrahydrofurannone-2 et 45 ml de toluène. Chauffer 90 heures à reflux. Après refroidissement, reprendre le précipité formé par l'éthanol bouillant. Filtrer et reprendre le résidu dans l'eau bouillante, filtrer, laver à l'éthanol le résidu et ensuite sécher. Rendement: 62% Spectre de résonance magnétique nucléaire du Droton (400 MHz. solvant DMSO-d6: 2,5 ppm,s,3H; 2,6 ppm,t,2H; 3,5 ppm,c,2H; 4,6 ppm,t, 1H; 7,1-7,4 ppm,m,2H; 8,1 ppm,s,1H; 11,4 ppm,m,1H STADE B LChloro-2 éthyll-î cyanoz8 hydroxy-4 méthyl-2 imidazo L1_5a] pyrimidine Porter à 85 C, pendant une heure et 30 minutes, 0,17 mole du composé obtenu au Stade A en solution dans 200 ml d'oxychlorure de phosphore. Eliminer ensuite ce dernier par évaporation sous vide. Ajouter 100 ml d'eau et ajuster le pH à 7 à l'aide du bicarbonate de sodium pour cristalliser le composé attendu. Filtrer. Rendement: 88% Point de fusion: 225 C Spectre de résonance magnétique nucléaire du oroton (60 MHz. solvant DMSO- d6l: 2,45 ppm,s,3H; 2,9 ppm,t,2H; 3,7 ppm,t,2H; 8,X5 ppm,s,1H; 13,0-13,4 ppm,1H échangeable STADE C Porter à reflux 9,7 g du composé obtenu au stade précédent, 9,5 g de (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine, 23 g de carbonate de sodium, 0,5 g d'iodure de potassium et 800 ml de méthyl-4 pentanone-2. Laisser réagir pendant environ 15 heures, puis hydrolyser à chaud par 200 ml d'eau pendant 3 heures. Filtrer à chaud et rincer le précipité à l'acétone puis à l'éthanol. Purifier sur colonne chromatographique contenant 300 g de silice 70-230 mesh en utilisant comme éluant un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (90:10 v/v). Cristalliser le produit purifié dans un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99:1 v/v). Former ensuite le chlorhydrate de la cyano-8 {f(fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridino]-2 éthyl}-3 hydroxy-4 méthyl-2 imidazo [1,5a] pyrimidine à l'aide de l'éthanol chlorhydrique. Rendement: 35% Point de fusion:> 260 C EXEMPLE 2 Chlorhvdrate de la ff(fluoro-4 benzovl)-4 piDéridinol-3 proDvll-1 (fluoro2 benzvl)-4 Dipérazine dione-2.6 Porter à reflux pendant 5 heures un mélange de 8 g de (chloro-3 propyl)-1 (fluoro-2 benzyl)-4 pipérazine dione-2,6, 6,1 g de (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine, 15 g de carbonate de sodium, 0,1 g d'iodure.e potassium et de 250 ml de méthyl-4 pentanone-2. Après concentration, le résidu est repris dans l'eau et extrait au benzène. L'huile ainsi obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne sur 350 g de silice 70-230 mesh, en utilisant comme éluant le dichlorométhane puis un gradient 1-5% de méthanol. Former ensuite le chlorhydrate de la {[(fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridino]-3 propyl'-1 (flu- oro-2 benzyl)-4 pipérazine dione-2,6 en salifiant la base obtenue à l'aide de l'éthanol chlorhydrique. Rendement: 42% Point de fusion: 238 C EXEMPLE 3 Chlorhvdrate de la f[(fluoro-4 benzovl)-4 pipéridinol-3 propyvll-1 (pvridyl-2 méthvl)-4 pipérazine dione-2,6 STADE A (chloro-3 pLopy) l {fluoro-4 benzoylt-4 pjpéridine A un mélange de 5 g de (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine et de 3,95 ml de triéthylamine dans 60 ml de diméthylformamide anhydre, aJouter à 20 C, goutte à goutte, 2,7 ml de chloro-1 iodo-3 propane en solution dans 10 m2 de diméthylformamide. Maintenir l'agitation pendant 20 heures à20 C, puis concentrer sous vide. Reprendre le résidu dans l'eau alcalinisée (pH=9-10) et extraire au dichlorométhane. L'huile obtenue après évaporation du solvant organique est purifiée sur colonne de silice (100 g; 70-230 mesh) en utilisant comme éluant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99:1 v/v). Rendement: 60% Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (60 MHz, solvant CDCi3: 1,6-3,4 ppm,m,13H;.-3,6 ppm,t,2H; 7,1 ppm,t,2H; 7,8-8, 1 ppm,dd,2H STADE B A une suspension de 0,36 g d'hydrure de sodium, ajouter à 20 C, une solution de 1,86 g (pyridyl-2 méthyl)-4 pipérazine dione-2,6 dans 30 ml de diméthylformamide. Porter à 60 C durant 30 minutes puis ajouter, à nouveau à 200C, 2,7 g de (chloro-3 propyl)-1 (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine en solution dans 30 ml de diméthylformamide. Maintenir l'agitation à 20 C environ 15 héures et compléter la réaction en portant 2 heures à 70 C. Après concentration, reprendre le résidu dans l'eau et extraire au benzène. Purifier l'huile obtenue par chromatographie sous pression sur 280 g de silice 230-400 mesh en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (93,5:6,5 v/v). La base obtenue est transformée en chlorhydrate dans l'éthanol. Le précipité obtenu est ensuite filtré. Rendement: 35% Point de fusion: 192 C EXEMPLE 4 Chlorhvdrate de la f[(fluoro-4 benzovl)-4 pipéridinol-4 butvll- (fluoro-2 benzvl)-4 Dipérazine dione-2.6 AJouter goutte à goutte à 20 C, 2,61 g de (fluoro-2 benzyl)-4 (bromo-4 butyl)-1 pipèrazine dione-2,6 en solution dans 40 ml de diméthylformamide, à un mélange de 1,4 g de (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine et de 0,84 g de triéthylamine dans 50 ml de diméthylformamide. Après 15 heures d'agitation à 20 C, concentrer le solvant sous vide. Reprendre le résidu dans l'eau et extraire au dichlorométhane. Purifier l'huile obtenue par chromatographie sur 210 g de silice 230-400 mesh en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95:5 v/v). La base ainsi obtenue est ensuite salifiée par l'éthanol chlorhydrique dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique. Rendement: 40% Point de fusion: 198 C EXEMPLE 5 Tartrate de (fluoro-2 benzyl)-4 {ff(fluoro-4 phénacyl)-3 pyrrolidi- nvl-11-3 DroDpyll-1 piérazine dione-2.6 Chauffer 3 heures à 120 C un mélange de 2,5 g de (fluoro-4 phénacyl)-3 pyrrolidine de 4 g de (chloro-3 propyl)-1 (fluoro-2 benzyl)-4 pipérazlne dionè-2,6 de 1,3 g de carbonate de sodium, de 0,1-g d'iodure de potassium et de 70 ml de méthyl-4 pentanone-2. Concentrer, reprendre à l'eau, extraire au dichlorométhane, puis sécher la phase organique, concentrer. Purifier l'huile obtenue par chromatographie sur 300 g de silice 60 (70230 mesh) en utilisant comme éluant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98:2 v/v). On obtient 2 g d'une huile. Pour obtenir le monotartrate, on salifie dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique. Rendement: 45% Point de fusion: = 65 C EXEMPLE 6 Ditartrate de la (fluoro-2 benzvl)-4 f r(fluoro-4 phénacvl)-3 pipéridinol3 DroyDvll-1 piDérazine dione-2.6 STADE A ifluoro-4 phénacyl)-3 méthyl-1 pipéridine A 5,55 g de magnésium en suspension dans 25 ml de tétrahydrofuranne, ajouter sous azote une solution de 33,7 g de chlorométhyl-3 N-méthyl 26447-86 pipéridine dans 80 ml de tétrahydrofuranne. Porter le mélange 2 heures à reflux, puis refroidir à 10 C et y ajouter une solution contenant 30,5 g de fluoro-4 benzonitrile dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Porter pendant 3 heures à 40 C, puis hydrolyser avec une solution de 68 mi d'acide chlorhydrique (d=1,18) dans 42 ml d'eau. Chauffer 1 heure à reflux, refroidir, extraire à l'éther éthylique. Après élimination de la phase organique, alcaliniser la phase aqueuse (pH=9) à l'aide de la lessive de soude, filtrer sur célite, extraire la phase aqueuse au dichlorométhane, sécher sur sulfate de sodium et concentrer pour obtenir une huile. Rendement: 85% Spectre de résonance magnéticue nucléaire du Droton (60 MHz, solvant CDC1!: 1,3-2,5 ppm,m,7H; -2,25 ppm,s,3H; 2,75 ppm,m,2H; 2,90 ppm,d,2H; 7,15 ppm,m,2H; 8,0 ppm,m,2H STADE B Ethoxycarbonyll1 (fluoro-4 phénayi)-3 bipéridine Porter 5 heures à reflux un mélange de 44,5 g de l'huile obtenue au Stade A, 82 g (0,755 mole) de chloroformiate d'éthyle, 20 g de carbonate de sodium, 1 g d'iodure de potassium et 400 ml de toluène. Refroidir ensuite le mélange, y aJouter 200 ml d'acide chlorhydrique 1N, décanter la phase organique. Laver la phase organique à l'eau, puis sécher cette phase sur sulfate de sodium anhydre. Concentrer. L'huile obtenue est utilisée à l'étape suivante. Rendement: 85%- STADE C ifluoro-4 phénacvl)-3 pipéridine Porter pendant 2 heures 30 minutes à reflux toute l'huile obtenue dans l'étape B avec 250 ml d'acide bromohydrique à 48% (d=1,48). Concentrer ensuite sous vide, amener le résidu à pH 10-11 à l'aide de lessive de soude, extraire au dichlorométhane, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Rendement: 85% STADE D Porter pendant 4 heures à 120 C un mélange de 2 g de (fluoro-4 phé- nacyl)-3 pipéridine, de 2,7 g de (chloro-3 propyl)-1 (fluoro-2 benzyl)-4 pipéridine dione-2,6, 1 g de carbonate de sodium, 0,1 g d'iodure de potassium et 30 ml de méthyl-4 pentanone-2. Concentrer ensuite l'ensemble, reprendre le résidu dans 50 ml d'eau, extraire au dichlorométhane et concentrer. Soumettre l'huile obtenue à une purification sur colonne chromato- graphique contenant 250 g de silice 60 (70-230 mesh) en utilisant comme éluant un mélange de dichlorométhane et de méthanol. (98:2 v/v). Salifier la (fluoro-2 benzyl)-4 {[(fluoro-4 phénacyl)-3 pipéridino]-3 propyll-1 pipérazine dione-2,6 obtenue en ajoutant deux équivalents d'acide tartrique à une solution éthanolique du produit. Concentrer et reprendre le précipité dans l'éther éthylique. Rendement: 45% Point de fusion: 75 C EXEMPLE 7 Dichlorhydrate de la [[(fluoro-4 benzovl)-4 pipéridinol-3 DroDyl)-1 (pvrimidinvl-2)-4 pipérazine Agiter pendant 24 heures à température ambiante un mélange de 5 g de (chloro-3 propyl)-l (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine et de 3,2 g de (pyrimidinyl-2)-4 pipérazine en présence d'un excès de carbonate de socium dans 70 ml de diméthylformamide. Eliminer le précipité formé. Concentrer la solution et reprendre le résidu dans 100 ml d'eau. Extraire cette phase aqueuse trois fois avec ml de dichlorométhane. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et ensuite concentrer pour obtenir un résidu huileux qui cristallise dans l'éther isopropylique. Rendement: 25% Le dichlorhydrate de la {[fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridino]3 propyll-1 (pyrimidinyl-2)-4 pipérazine est obtenu après addition d'une quantité adéquate d'éthanol chlorhydrique. Point de fusion: 2600C EXEMPLE 8 Chlorhydrate de la carbamovl-8 f{(fluoro-4 benzoyl)-4 piDéridinol-2 éthvll-3 hvdroxv-4 méthyl-2 imidazo rl.5al pyrimidine STADE A ichloro-2 éthyll-i (fluoro-4 benzoyl)z4 piDéridine Additionner à -100C, 9, 56 g d'oxyde d'éthylène à une solution de 45 g de (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine dans 500 ml de méthanol anhydre. Après heures d'agitation à 20 C puis 5 heures à 50 C, la réaction est pratiquement terminée. Concentrer sous vide. Purifier le résidu obtenu sur colonne chromatographique contenant 100 g de silice 70-230 mesh en utilisant comme éluant le dichlorométhane. L'huile obtenue est mise en solution dans 800 ml de benzène anhydre. A cette solution, ajouter à 5 C, goutte à goutte, 10,4 ml de chlorure de thionyle. Porter ensuite pendant 2 heures 30 minutes à reflux. Après refroidissement, filtrer le précipité. Reprendre celui-ci dans l'eau alcalinisée et extraire au benzène. Après évaporation, le résidu obtenu est purifié par passage sur 100 g de silice 70-230 mesh, en utilisant comme éluant le dichlorométhane. - Rendement: 41% Spectre de résonance magnéticue nucléaire du oroton (60 MHz, solvant CDCl: 1,6-3,5 pppm,m,11H; 3,65 ppm,t,2H; 7-7,5 ppm,m,2H; 7,88,3 ppI, m,2H STADE B Acétyl-2 I(fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinol-4 butyrate d'éthyle A une suspension de 1,68 g d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile dans ml de tétrahydrofuranne anhydre, ajouter à 0 C une solution de 5,45 g d'acétoacétate d'éthyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Maintenir le milieu à 200C pendant 1 heure 30 minutes. Ajouter 6,3 g d'iodure de sodium puis additionner à 0 C, 11,3 g de (chloro-2 éthyl)-. (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Porter le mélange réactionnel à reflux pendant 15 heures. Concentrer sous vide. Reprendre le résidu dans l'eau, extraire au dichlorométhane. Après évaporation, l'huile est purifiée sur 300 g de silice 70-230 mesh en utilisant comme éluant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99:1 v/v). Rendement: 48% Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (200 MHz, solvant CDC 1: 1,3 ppm,t,3H; 1,5-2,5 ppm,t+s+m,2H+3H+9H; 2,8-3,0 ppm,t,1H; 4,1- 4,3 ppm,q,2H; 7-7,2 ppm,t,2H; 7,9-8 ppm,dd,2H STADE C A 20 C, -préparer un mélange homogène contenant 2,5 g de chlorhydrate d'amino-4 carbamoyl-5 imidazole, 6,15 g du composé obtenu au stade précédent et 15 g d'acide phosphorique. Porter ce mélange à 80 C pendant environ 30 minutes, puis hydrolyser par de la glace. Filtrer le précipité obtenu. Salifier à l'aide d'un excès d'éthanol chlorhydrique en portant à reflux dans un mélange hydroalcoolique (Ethanol 800 ml+H20 60 ml). Filtrer après refroidissement. Rendement: 72% Point de fusion: >300 C EXEMPLE 9 Chlorhvdrate de la carbamoyl-8 {[(fluoro-4 phénacvl)-3 pyrroli- dinyl-1]-2 éthvll-3 hydroxy-4 méthyl-2 imidazo [1.5a] pyrimidine STADE A (fluoro-4 phénacyl):3 (hydroxy2 éthyl):1 pyrrolidine Z644786 Chauffer 6 heures à reflux un mélange de 30,5 g de (fluoro-4 phena- cyl)-3 pyrrolidine (Chem.Pharm.Bull., 1977,25(8), p.l911-1922), 19,4 g de bromo-2 éthanol, 15,6 g de carbonate de sodium et 400 ml d'acétonitrile. Concentrer le tout, reprendre le résidu dans 150 ml d'eau salée, extraire 5 fois par 150 ml de dichlorométhane, sécher cette phase organique sur sulfate de sodium anhydre et concentrer. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur 650 g' de silice (70-230 mesh) en utilisant comme éluant un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (96:4:0,4 v/v). On obtient une huile incolore. Rendement: 50% Spectre de résonance magnétique nucléaire du Droton (60 MHz, solvant CDCl3: 1,8-2,5 ppm,m,2H; 2,9-4,0 ppm,m,11H; 7,2 ppm,t,2H; 8 ppm,dd,2H STADE B Acétylz2 [ifluoro-4 péacayl)3 pyrrolidin l-1]-4 butyrate d'éthyle A une suspension de 8,5 g du produit obtenu au stade A dans 100 ml de tétrahydrofuranne, additionner à 0 C une solution de 3,88 g de chlorure de l'acide méthanesulfonique. Laisser agir 3 heures à 150C, puis ajouter cette suspension à une solution refroidie à 0 C de 4,4 g d'acétoacétate d'éthyle contenant 1,63 g d'hydrure de sodium dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Porter ensuite 12 heures à reflux, hydrolyser avec 5 ml d'eau, concentrer l'ensemble, reprendre le résidu dans 150 ml de dichlorométhane. Laver la phase organique avec 50 ml d'eau, sécher sur sulfate de sodium anhydre et concentrer. Purifier l'huile obtenue par chromatographie sur 600 g de silice 70-230 mesh en utilisant comme éluant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99:1 v/v). Rendement: 50% Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (60 MHz, solvant CDCi: 1,1-1,4 ppm,t,3H; 1,4-3,2 ppm,m,11H; 2,25 ppm,s,3H; 3, 15 ppm, d,2H; 3,65 ppm,t,1H; 4,1-4,3 ppm,a,2H; 7,0-7,2 ppm,t,2H; 7,9-8,0 ppm,dd,2H STADE C Mélanger 7 g du composé obtenu au stade précédent, 3,13 g de chlorhydrate d'amino-4 carbamoyl-5 imidazole et 60 g d'acide phosphorique. Chauffer ce mélange 1 heure à 85 C, puis hydrolyser à 5 C avec 100 g de glace et 100 ml d'eau. Amener l'ensemble à pH 12 à l'aide de la lessive de soude et extraire 4 fois par du dichlorométhane. Concentrer la phase organique. Dissoudre le précipité formé et le concentrat de la phase organique dans 150 ml d'eau à pH 12 et extraire la solution obtenue au perforateur de Jalade à l'aide de dichlorométhane, pendant 24 heures. On 0 obtient ainsi dans la phase organique, un précipité blanc, que l'on filtre. Dissoudre ce précipité dans 180 ml d'éthanol à 600C, y ajouter deux équivalents d'éthanol chlorhydrique, filtrer après 12 heures le précipité formé pour obtenir le chlorhydrate de la carbamoyl-8 [(fluoro-4 phénacyl)-3 pyrrolidinyl-1]-2 éthyl}-3 hydroxy-4 méthyl-2 imidazo [,5a] pyrimidine. Rendement: 30% Point de fusion >270 C EXEMPLE 10 Chlorhvdrate de la dioxo-2.4 [[r(fluoro-4 phénacvl)-3 Dvrrolidinvl-11-2 éthvl}-3 tétrahvdro-1.2.3.4 quinazoline Porter 12 heures à reflux un mélange de 5,5 g de (chloro-2 éthyl)-3 dioxo-2,4 tétrahydro-1,2,3,4 quina2oline, 4,2 g de (fluoro-4 phénacyl)-3 pyrrolidine, 5,1 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 100 mil de toluène. Laver ensuite la phase organique à l'eau et concentrer le toluène sous vide. L'huile obtenue est ensuite purifiée par chromatographie sur 300 g de silice 70-230 mesh en utilisant comme éluant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97:3 v/v). Le chlorhydrate correspondant est obtenu dans un mélange d'éther et d'acétone. Rendement: 35% Point de fusion: 145 C. EXEMPLE 11 Maléate du bis(fluoro-4 phénvyi)-l,1 r(fluoro-4 benzovl)-4 pipéridinol-4 oxv-2 butane STADE A Bis (fluoro-4 phénv1l-1,1 chloro-4 oxy-2 butane Porter à reflux un mélange de 0,362 mole de difluoro-4,4' benzhydrol de 0,77 mole de chloro- 2 éthanol et de 0,257 mole d'acide para-toluène sulfonique dans 500 ml de toluène anhydre. L'eau formée est éliminée à l'aide d'un appareil DeanStark. Refroidir. Laver la phase organique par de l'eau, puis par de l'eau carbonatée, puis à nouveau par de l'eau. Après concentration, on obtient une huile. Rendement: 99% Spectre de résonance magnétiQue nucléaire du proton (60 MHz. solvant CDC1 3: 3,7 ppm,s,4H; 5,4 ppm,s,lH; 6,9-7,6 ppm,m,8H STADE B Porter à reflux pendant 4 jours un mélange de 2,47 g du composé obtenu au stade précédent, 2,07 g de (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine, 10,6 g de carbonate de sodium et de 100 ml de méthyl-4 pentanone-2. Après concentration, le résidu est repris dans le dichlorométhane et lavé à l'eau. L'huile obtenue est purifiée sur 150 g de silice (230-400 mesh) à l'aide d'un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (99:1 v/v). La base est ensuite transformée en minaléate dans un mélange d'éther éthylique et d'acétone et le sel obtenu est recristallisé dans le même mélange. Rendement: 35% Point de fusion: 124 C EXEMPLE 12 Dichlorhvdrate du aza-2 (benzodioxanne-1.4 yl-2)-1 [(fluoro-4 ben- zovl)-4 DiDéridino]-5 pentane Porter à reflux un mélange de 8,7 g d'amino méthyl-2 benzodioxanne-1,4 (préparé selon le procédé décrit dans J.Med. Chem.(1965),8,p.446), 5 g de (chloro-3 propyl)-1 (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine, 1,86 g de carbonate de sodium, 50 ml d'acétonitrile et 60 ml de méthyl éthyl cétone pendant 48 heures. Concentrer ensuite l'ensemble, y ajouter 150 ml d'eau, extraire au dichlorométhane, sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et concentrer. Les 12 g d'huile obtenue sont purifiés par chromatographie sur 400 g de silice 60 Merck (70-230 mesh) en utilisant comme éluant un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (98:2:0,2 v/v). 4 g d'une huile sont ainsi récupérés, dont on fait le dichlorhydrate dans l'acétone. Rendement: 50% Point de fusion: 2380C EXEMPLE 13 Chlorhydrate de la carbamoyl-8 [[(fluoro-4 Dhénacvl)-3 DiDéridino]-2 éthvl}-3 hydroxy-4 méthyl-2 imidazo [1.5al pvrimidine STADE A ifluoro-4 phénacl)-3_(hydroxy-2 éthyl)l_p.ipéridine Porter à reflux pendant 12 heures un mélange de 28,5 g de (fluoro-4 phénacyl)-3 pipéridine obtenue dans le Stade C de l'exemple 6, 17,7 g de * bromo-2 éthanol, 13,7 g du carbonate de sodium et 250 ml d'acétonitrile. Ensuite concentrer l'ensemble, reprendre le résidu dans 100 ml d'eau et extraire au dichlorométhane. Sécher la phase organique et la concentrer. Rendement: 85% Spectre de résonance magnéticue nucléaire du Droton (200 MHz, solvant CDCll: 0,9-2,5 ppm,m,7H; 2,5 ppm,t,2H; 2,7-2,9 ppm,m,2H; 2,82,9 ppm,d,2H; 3,5-3,6 ppm,t,2H; 7,0-7,2 ppm,t,2H; 8,0 ppm,dd,2H STADE B chloro-2 éthyll-1 (fluoro-4 phénacyl)-a pipéridine Additionner à. 5 C une solution de 15,1 g de chlorure de thionyle dans ml de benzène à une solution de 30,5 g du produit obtenu au stade précédent dissous dans 200 ml de benzène anhydre. Porter ensuite 3 heures à reflux, puis concentrer le tout, reprendre le résidu dans 100 ml d'eau, extraire au benzène, sécher la phase organique et la concentrer. Purifier l'huile obtenue par filtration sur 250 g de silice (70-230 mesh) en utilisant comme éluant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98:2 v/v) Rendement: 75% STADE C Acétyl-2 [(fluoro-4 henacel1-3 pipéridinol-4 butyrate d'éthyle Ajouter à 0 C une solution de 6,2 g d'acétoacétate d'éthyle à une suspension de 1,13 g d'hydrure de sodium dans 150 ml de tétrahydrofuranne. Aprèo 15 minutes à cette température, ajouter 7,1 g d'iodure de sodium anhydre puis à 0OC, 13,5 g du produit obtenu dans le Stade B. Porter ensuite le mélange à reflux pendant 12 heures, puis concentrer l'ensemble, reprendre le résidu dans l'eau et extraire au dichlorométhane. Purifier les 16,9 g d'huile obtenue par chromatographie sur 900 g de silice (70230 mesh) en utilisant comme éludnt un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98:2 v/v). Rendement: 45% Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (200 MHz. solvant CDCi3: 1,3-2,5 pmm,m+s+m+m+m,2H+3H+2H+1H+6H; 2,6-3,0 ppm,m, 4H; 3,5 ppm, t,1H; 4,15 ppm,a,2H; 7,15 ppm,t,2H; 8,0 ppm,dd,2H STADE D Dans un ballon muni d'un refrigérant, portant-pendant 60 heures à reflux un mélange de 5 g du produit obtenu au stade précédent, 1,72 g de chlorhydrate d'amino-5 carbamoyl-4 imidazole, 0,87 g d'acétate de sodium anhydre et 200 ml d'éthanol. Filtrer ensuite le précipité formé. Salifier cette base en la dissolvant dans de l'éthanol à chaud et y aJouter deux équivalents d'acide chlorhydrique éthanolique. Refroidir et filtrer le précipité obtenu pour isoler le chlorhydrate. Rendement: 55% Point de fusion: =270 C EXEMPLE 14 Chlorhydrate de la {[(fluoro-4 benzovl)-4 piDéridinol-3 propyvl-1 (méthyl2 benzvl)-4 pipérazine dione-2,6 Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 3 en utilisant au Stade B la (méthyl-2 benzyl)-4 pipérazine dione-2,6 au lieu - de la (pyridyl-2 méthyl)-4 pipérazine dione-2,6. Rendement: 30% Point de fusion: 2490C EXEMPLE 15 Chlorhvdrate de la f[(fluoro-4 benzovi)-4 pipéridinol-3 oropyDvll-1 (méthvl-3 benzvl)-4 pipérazine dione-2,6 Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 3 en utilisant au Stade B la (méthyl-3 benzyl)-4 pipérazine dione-2,6 au lieu de la (pyridyl-2 méthyl)-4 pipérazine dione-2,6. Rendement: 40% Point de fusion: 231 C EXEMPLE 16 Chlorhvdrate de la (chloro-4 benzvl)-4 [[(fluoro-4 benzovl)-4 Dipéridino]3 DroDvlj-1 pipérazine dione-2.6 Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 3 en utilisant au Stade B la (chloro-4 benzyl)-4 pipérazine dione-2,6 au lieu de la (pyridyl-2 méthyl)-4 pipérazine dione-2,6 Rendement: 30% Point de fusion: 239 C EXEMPLE 17 Chlorhvdrate de la {f(fluoro-4 benzovl)-4 piDpéridino]-2 éthyl}-1 (fluoro2 benzvl)-4 DiDpérazine dione-2.6 Ce composé a été préparé à. partir de la (chloro-2 éthyl)-1 (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine et de la (fluoro-2 benzyl)-4 pipérazine dione-2,6 selon le procédé décrit dans l'exemple 3, Stade B. Rendement: 31% Point de fusion: 197 C EXEMPLE 18 Chlorhydrate de la f[(fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinol-3 propyll-1 (méthoxv-3 benzvl)-4 pipérazine dione-2.6 Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 3 en utilisant au Stade B la (méthoxy-3 benzyl)-4 pipérazine dione-2,6 au lieu de la (pyridyl-2 méthyl)-4 pipérazine dione-2,6 Rendement: 45% Point de fusion: 202 C EXEMPLE 19 Chlorhvdrate de la [(chloro-4 phénvl)Dhénvl méthyll-4 f[(fluoro-4 benzovl) -4 Dipéridinol-2 éthvll-1 pipérazine dione-2.6 Ce composé a été préparé à partir de la (chloro-2 éthyl)-' (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine et de la [(fluoro-4 phényl) phényl méthyl]-4 pipérazine dione-2,6 selon le procédé décrit dans l'exemple 3, Stade B. Rendement: 55% Point de fusion: 180 C EXEMPLE 20 Trichlorhvdrate de la ff(fluoro-4 phénacvl)-3 Dvrrolidinvl-11-3 DrODVll}1 (vrimidinvl-2)-4 DiDérazine Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 5 en utilisant la (chloro-3 propyl)-1 (pyrimidinyl2)-4 pipérazine au lieu de la (chloro-3 propyl)-1 (fluoro-2 benzyl)-4 pipérazine dione-2,6. Rendement: 45% EXEMPLE 21 Dichlorhvdrate de la f{(fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinol-2 éthyll-4 (pDvrimidinvl-2)-l piDérazine Ce composé a été préparé à partir de la (chloro-2 éthyl)-1 (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine et de la (pyrimidyl-2)1 pipérazine selon le procédé décrit dans l'exemple 3, Stade B. Rendement: 30% Point de fusion: > 260 C EXEMPLE 22 Chlorhvdrate de la carbamovl-8 f[(fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinol-3 propyvl}-3 hvdroxv-4 méthyl-2 imidazo [1.5a] pyvrimidine Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 8 mais en utilisant au Stade B, la (chloro-3 propyl)-1 (fluoro-4 benzoyl)-4 pipé- ridine au lieu de la (chloro-2 éthyl)-1 (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine. Rendement: 60% Point de fusion: > 2600C EXEMPLE 23 Maléate du [(fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinol-4 [(fluoro-4 phényl) phénvll1 oxa-2 butane Ce composé a été synthétisé selon le procédé décrit dans l'exemple 11 en utilisant au Stade A le fluoro-4 benzhydrol au lieu du difluoro-4,4' benzhydrol. Rendement: 38% Point de fusion: 136 C EXEMPLE 24 Trichlorhvdrate de la f[(fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinol-2 éthyl1-1 (Dpvridyl-2 méthvl)-4 pipérazine dione-2,6 Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 3 Stade B mais en utilisant la (chloro-2 éthyl)-1 (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine au lieu de la (chloro-3 propyl)-1 (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine. Rendement: 79% Point de fusion: 160 C EXEMPLE 25 Naléate du [(fluoro-4 benzovl)-4 Dipéridinol-4 [(fluoro-2 phénvyl) phénvyll1-1 oxo-2 butane Ce composé a été synthétisé selon le procédé décrit dans l'exemple 11 en utilisant au Stade A le fluoro-2 benzhydrol au lieu du difluoro-4,4' benzhydrol. Rendement: 35% Point de fusion: 132 C EXEMPLE 26 Maléate du [(fluoro-4 benzovl)-4 pipéridinol-4 [(méthoxv-4 phényl) Dhénvll-1 oxo-2 butane Ce composé a été synthétisé selon le procédé décrit ci-dessus en utilisant le méthoxy-4 benzhydrol. Rendement: 35% Point de fusion: 132 C EXEMPLE 27 Chlorhvdrate de la cvano-8 f r(fluoro-4 benzovl)-4 perhvdroazépinvl-11-2 éthvlt-3 hvdroxy-4 méthyl-2 imidazo r1,.5a] pyrimidine STADE A N,N diméthyl amino-4 butyronitrile A une solution chauffée à 800C de 400 g de chloro-4 butyronitrile dans 1200 ml d'éthanol pur, aJouter 420 g de diméthylamine. Après 12 heures à reflux, concentrer le solvant, y ajouter ensuite 3 litres d'éther éthylique, et éliminer le précipité formé. Concentrer le filtrat et le distiller sous 12 mm Hg. SDectre de résonance magnétique nucléaire du proton: (200 MHz, solvant CDCl: 1,75 ppm,q,2H; 2,25 ppm,s,6H; 2,3-2,5 ppm,t+t,2H+2H STADE B tNNdiméthylamino-2 éthyl)-2 chloro-__pentanitrile Ajouter une solution de 0,800 mole du produit obtenu au stade précédent à une solution refroidie à -85 C de 0,800 mole de diisopropylamidure de lithium dans 600 ml de tétrahydrofuranne. Laisser 20 minutes à -85 C, puis y additionner 0,800 mole de chloro-3 iodo-1 propane pur en 5 minutes. Laisser agiter -pendant une heure puis hydrolyser à -80 C avec 500 ml d'acide acétique à 3%. Concentrer sous vide, reprendre dans 250 ml d'eau, extraire au dichlorométhane, concentrer cet extrait. Rendement: 90% SDectre de résonance magnétiaue nucléaire du proton: (200 mHz, solvant CDCl: 1,6-2,1 ppm,m,6H; 2,2 ppm,s,6H; 2,3-2,6 ppm,m,2H; 2,75 ppm,m,'H; 3,6 ppm,t,2H STADE C C yano-4 mthyl--1 perhydroaZéeine Porter 12 heures à 120 C un mélange de 140 g du produit précédent et de 850 ml de nitrobenzène, puis refroidir à 15 C et y ajouter 2 litres d'éther éthylique. Filtrer le précipité obtenu et le rincer à l'éther. Mélanger ensuite le produit obtenu avec un litre de décanol et porter l'ensemble à reflux pendant deux heures. Refroidir ensuite, extraire quatre fois avec 500 ml d'acide chlorhydrique 1N, neutraliser cet extrait à la soude et l'extraire au dichlorométhane. Distiller l'huile sous vide. Rendement: 70% Spectre de résonance magnétiaue nucléaire du proton (200 MHz, solvant CDCl: 1,5-2,2 ppm,m,6H; 2,35 ppm,s,3H; 2,5-3,0 ppm,m+m, 1H+4H 29 2644786 STADE D fluoro-4 benzoyl-4 méthyl-1 perydroazéDine A une solution de 0,143 mole de bromure de fluoro-4 phényl magnésium dans 150 ml d'éther éthylique, ajouter à 20 C une solution de 0,0725 mole de l'amine obtenue au Stade C. Porter pendant 5 heures à reflux, laisser ensuite le milieu réactionnel 12 heures à température ambiante, puis hydrolyser avec 40 ml d'acide chlorhydrique concentré et 25 ml d'eau. Porter pendant 1 heure 30 à reflux, refroidir, décanter l'éther, basifier la phase aqueuse et l'extrait au dichlorométhane. On purifie l'huile obtenue par cristallisation de l'oxalate correspondant. Rendement: 60% Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (200 MHz, solvant CDCl3: 1,65-2,20 ppm,m,6H; 2,5-2,8 ppm,m,4H; 3,4 ppm,s,3H; 3, 6 ppm,m,1H; 7,1 ppm,t,2H; 7,95 ppm,dd,2H STADE E ifluoro-4 benzoll)-4 éthoxycarbonyl-1 perhydroazépine La carbamoylation de l'amine obtenue dans le Stade C s'effectue suivant le mode opératoire décrit dans l'étape B de l'exemple 6. Le composé obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur colonne. Rendement: 65% Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton STADE F ifluoro-4 benzoyl)-4 perhydroazéinee Ce composé a été obtenu à partir de la (fluoro-4 benzoyl)-a éthoxycarbonyl-1 perhydroazépine à l'ai.de d'acide bromhydrique suivant 'e mode opératoire décrit dans le Stade C de l'exemple 6. L'amine obtenue est utilisée au Stade G sans purification. STADE G Porter à reflux le composé obtenu au Stade F, 9,7 g de (chloro-2 éthyl)-3 cyano-8 hydroxy-4 méthyl-2 imidazo [1,5a] pyrimidine, 23 g de carbonate de sodium, 0,5 g d'iodure de potassium et 800 ml de méthyl-4 pentanone-2. Procéder ensuite selon la méthode décrite dans l'exemple 1 Stade C, pour obtenir le chlorhydrate attendu. Rendement: 35% Point de fusion: > 260 C. TABLEAU I Composés de formule générale I H-(CI12)m- N' \ C,)_C >- N (Cl12) p R -(Cl) {C1)l( I2 -CO----- A EXEMPLE Spectre RMN RN Rm A q (Solvant) N C N CH3 RMN-111 (DMSO-d6) Sel N -- ppm,_m,6mH; 8,0-8,3 ppm,m,2H; 10,0- 0. 11,0 ppm,lH! échangeable r _., TABLEAU I (Suite 1) EXEMPLE Spectre RMN RN i A(Solvant) _ liMN-111 (CDCl3) Sel |||C1 / t/ - 1,8-2,8 ppm,m_,6H1; 2,8-4,1 ppm,_m, 3 C112-N N -N - 0 15H; 7, 0-'7,6 ppm,m,4H; 7,6-8,3 ppm, N ------_-.... m,31t; 8,6 ppm,_m,lH F O 10 RMN-1H11 (DMSO-d6) Sel 1,3-2,2 ppm,m,8H; 2,64,0 ppm,s+_m+s 4 -\_C112-N N- 4 -N O +m, 2H+2H1+IH+7H; 7,1-7,7 ppm,m,6H; \-. +J \' D8,0-8,3 ppm,m,2H RMN-111 (CDC13 + DMSO-d6) Sel 0 1,2-2,2 ppm,m, 4H; 2,5-4,0 ppm,_m+ F 3 1 1m+s+m+m,2H+211+11H+8H+1l1; 4,3 ppm,>m, C\i 0112- N-Nl 2H; 4,8-5,5 ppm,1H échangeable; 6,9- \ / 0 10 ppm,l1H échangeable .....,,,,,,,..DTD: TABLEAU I (Suite II) EXEMPLE Spectre RMN R m A q(olat N (Solvant) F 0 RMN-111 (CDCI3) Sel FO -//7\ 6 C2/\ C N N- 3 -N 1 s+m+s,4M+2H+2H; 4,25 ppm,s,4H; 6,0- kk9 \____/ 8 g e,0 ppm,lH échangeable; 7,1-7,8 ppm, 0 mn,6H; 7,9-8,3 ppm, m,2H W RMN-1H (DMSO-d6) Sel WJ Nr ai / --- \ 1,6-2,5 ppm,m,6H; 2,7-4,5 ppm,mrm+ 7 tN N- -N - O m,411+12H1+lH; 4,5-5,1 ppm,lH échan- \;=:= N geable; 6,85 ppm,t,l}; 7,4 ppm,t,2H; 8-8,3 ppm,dd,2H; 8,5 ppm,d,2H; 10,8- 12,2 ppm,lH échangeable ro co TABLEAU I (Suite 111) EXEMPLIE m A Spectre RMN R m A q N .(Solvant) RMN-lil (DMSOd6) Sel 1,9 ppm;m,2H; 2,04 ppm,m,2H; 2,54 H2NCO N CH3 2 O ppm,s,3H; 2,93 ppm,m,2ZH; 3,13 ppm, N N| -N Lrnm,5H; 3,7 ppm,m,2tH; 7,23 1H échan- N -N N X geable; 7,4 ppm,t,2H; 7,43 ppm,lH échangeable; 8,1 ppm,dd,2H1; 8,14 OHi 4011,ppm, _fs,lH; 9,93 ppm 1H échangeable; 11,6 Ppm, m, 1il RMN-111 (DMSO-d6) Base 1,72 ppm,m,11H; 2,2 ppm,m, lH; 2,53 i9 12NCO N CH3 2 1 ppm, s,3H1; 2,75 ppm,m, 1H; 2,90 ppm, - N /-N t,2H1; 3,07 ppm,_,1H; 3,20 ppm,m, lH; N N 3,35 ppm,d,5H; 3,62 ppm,m,lH; 3,84 l. ppm,m,lH; 7,23 ppm,s,1H; 7,35 ppm, OH OH çdd,2H; 7,41 ppm,s,l1H; 8,05 ppm,dd, 2H1; 8,10 ppm,s,l1H; 11,54 ppm, s,1H , , . N>..DTD: oo TABI.EAU I (Suite IV) _,......... ii....... FXEMI'PLE Spectre RMN R m A q N R*A (Solvant) -._.......,, , , ,,,,,,,,,,,, RM-11 (DHSO-d6) Sel { / 1,5-2,6 ppm,m,2H; 1,5-2,6 ppm,m,lH; 1 0 N N0. N Y 0 2 --1 2,5-3,0 ppm,m,2H; 3,0-3,7 ppm,m,6H; I TAIBLEAU I (Suite V) EXEMPLE A q Speetre RMN R mA q N (Solvant) IMN-111 (CDCl3) Base i / 3 0 1,0-3,7 ppm,m+m+m,6H+1H+1011;2,1l-3,1 12 Nil -N ppm,lH échangeable; 4,0-4,5 ppm,m, O- \3H; 6,9 ppm,m,4H; 7,0 -7,4 ppm,m,2H; 7,28,9 ppm,m,2H o BMN-13C (DMSO-d6) Base 112NCO N C113 2 1 17,4 ppm; 19,5 ppm; 30,0 ppm; 54,6 13) -r ppm; 55,6 ppm; 100,2 ppm; 115,2 ppm; N N -N 115,3 ppm; 123t3 ppm; 130,8 ppnm; j././ N... \132,6 ppm; 133,4 ppm; 151,3 ppm; 011l 155,8 ppm; 165,0 ppm; 166,3 ppm; 196,6 ppm; -. - _ _ _ _ __ _ _ mNs rO -t'- .o o' TABLEAU I (Suite VI) EXEMPLE R A Spectre RMN R.m A q N (Solvant) 0o RMN-1H (DMSOd6) Sel Cii3 1,5-2,5 ppm,s+O,3H+7H; 2,8-4,0 ppm, 14 - $ (112'IzN N- 3 -N 0 m+s+s+m,2H+2H+4H+6H; 7,0-7,6 ppm,m, -_ (g \6H; 8,0-8,4 ppm,m, 2H; 1011,5 ppm, 0 1H échangeable 3O RMN-l111i (DMSO-d6) Sel w t1{3 / t /, 1,6-2, 4 ppm,m,7H; 2,3 ppm,s, 3H; 2,14 / CII2N N- 3 -N 0 -3,9 ppm,m+s+s+m,211+21+111i+611; 7,0- -V \ __/7,7 ppm,m,611; 8,0-8,4 pp)m,m,21; 9,5- 0 11,0 ppm,1H échangeable O RMN-111 (CDCl3) Sel //,' \A f t..1,6-2,5 ppm, m,7H; 2,7-4,0 ppm,m+s 16 Cl - C112-N N- 3 -N 0 +s+m,211+2H1+41J+6H1; 7,07,6 ppm,m,611; TABLEAU I (Suite VII) EXEMPLE Spectre RMN N A q (Solvant) F o0 1HMN-111 (CDC13) Sel F 0 1,8-2,2 ppm,_,411; 2,8-4,0 ppm,_,9H; 17 \-- Ci2_N N- 2 -N 0 3,3 ppm;m,4H; 3,6 ppm,s,211; 7,7-7,1 \ppm,m,611; 8,0-8,3 ppm,_m,211; 10,0- 0 11,0 ppm, 1H échangeable RN-1tl (DMSO-d6) Sel w CIt3 0 w- 1,8-2,8)p)m,m,711; 2,8-3,6 ppm, _m,61H; o 18 / \ CH2-N N- 3 -N 0 3,5 ppm, s,41-1; 3,7 ppm,s,2H; 3,8-4,0 \.- t \/... ppm,_m,211; 3,9 p)pm,s,31H; 6,87,5 ppm, O m,611; 8,0-8,3 ppm,m,2H1 Cl Ns. IIMRHN-1!I (DMSO-d6) Sel 1,7-2, 3 ppm,m,4H; 2,7-4,0 ppm,M,7H; 19 0 _ 2 O 3,5 ppm,s,4H; 3,9-4,2 ppm,_m,2H1; 4,8 C{I-NN- - ppm,s,111i; 7,2-7,6 ppm,m,1111; 8,0-8,4 CII-N N-_' \- /..ppm,m,2H1; 10,5-11,5 ppm,111 échan- -@ - geable __. N ............DTD: TABI.EAU I (Suite VIII) EXEMPILE m A Spectre RMN N e R m > A (Solvant) RMN-111 (DMSOd6) Sel N 1,5-4,2 ppmm+m+m,41H+1411+5H; 4,5-5,0 --N N- 3 -N 1 I ppm,1H échangeable; 6,7-6,9 ppm,t, N \1Ht; 7,2-7,5 ppm,t,2H; 7,9-8,2 ppm, k d d, 211; 8,11-8,5 ppm,d,2H; 11,0-12,0 ppm 1H11 échangeable ___- -_____________ __ _ ____ _ -- __ N RMN-l1 (D20) Sel \N N- -N _1,8-2,5 ppm,m,411H; 3,2-11,3 ppm,m, N N-N -N 21 N 2 \ O 1711; 6,9 ppm,t,1H; 7,1-7,6 ppm,m,211; 7,8-8,3 ppm,m,2H; 8,5 ppm,d,?2H RMN-13C (DMSO-d6) Sel 21,6 ppm; 22,7 ppm; 25,6 ppm; 50,9 22 IINCO-, N.-" 3 O ppm; 55,5 pplm; 103,5 ppm; 1111,9 ppm; Nl -N 115,7 plm; 123,3 ppm; 131,1 ppm; N >11N 132,0 prm; 132,8 ppm; 150,2 ppm; 156,1 ppm; 161,1 ppm; 165,0 ppm; 199,5 ppm ,, , -, - o...... TABLEAU I (Suite IX) EXEMPLE Spectre RMN R m A q Cll-O- ppm,s,2H; 6,9-7,6 ppm,m,1111; 7,85- 8,25 ppm,m,21i RMN-1H (DMSO-d6) Sel O 1,8-2,3 ppm,m,411; 3,0-3,7 ppm,rn, 7H; 24 1/ t 2 0 3,9 ppl)m,s,4H; 4,0-4,2 ppm,m,2H; 4,4. C12-- N N- N ppm,s,2H; 7,2-7,6 ppm,t,2H; 7,8-8,6 N N.-...._. \___,/ppm,m, 511; 8,6-9,0 ppm,m,1I1 0O ix) co Co TABLEAU I (Suite 1) ..'. ^,i i..., EXEMPLE Spectre RJN R m A q (Solvant) N (.._. va _ RMN-1H (CDC13) Sel //F 2,0-2,5 ppm,M,4H; 3,0-4,0 ppm,_m,9H; 2 0 5,25 ppm,s,lH; 6,3 ppm,s,2H; 7,1-7,6 X's -N ppm,m,1011; 7,9-8,2 ppm,dd,2H; 1213 CI1-0-\ Cl-0-HO ppm, 1H échangeable _. C1130 RMN-11 (DMSO-d6) Sel 1,5-2,3 ppm,m, 4H; 2,7-4,0 ppm,m,9H; 26 / 2 0 3,75 ppm,s,3H; 5,5 ppm,s,1H; 6,1 \≤==L/s-N ppm,s,2H; 6,8-7,6 ppm,m,11H; 8,0-8,3 CIl-O- ppm,m,2H (U. _ ____ _o ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE 28 Antagonisme à l'histamine Des cobayes albinos mâles (350-400 g), soumis à une diète hydrique pendant 18 heures avant l'essai, sont anesthésiés au carbamate d'éthyle à la dose de 1,25 g/kg par voie intrapéritonéale. Un catheter est introduit dans une artère carotide' pour mesurer la pression artérielle au moyen d'une cellule de pression P231D reliée à un enregistreur Gould 2400 s. Un autre catheter est introduit dans une veine jugulaire et sert à injecter les composés à tester. La trachée est canulée et le cobaye est mis en respiration assistée à l'aide d'un respirateur Havard pour petits animaux. La température du cobaye est maintenue aux environs de 37 C à l'aide d'une lampe chauffante. Une aiguille piquée dans la canule trachéale est reliée à une cellule de pression P50 permettant d'enregistrer la pression trachéale. Les cobayes sont prétraités par la d-Turbocurarine (1 mg/kg i.v.). On injecte ensuite l'histamine à la dose de 10 pg/kg par voie veineuse. Cette dose provoque une bronchoconstriction et entraîne une augmentation de la pression trachéale. Les injections d'histamine sont répétées plusieurs fois à 10 minutes d'intervalle jusqu'à stabilisation de la réponse. Les composés de l'invention sont ensuite injectés par voie i.v. à doses cumulatives et la dose inhibant de 100% l'augmentation de la pression trachéale causée par l'injection de l'histamine (ID100) est recherchée. l'ID100 des composés de l'invention est entre 10 et 250 pg/kg. EXEMPLE 29 Antagonisme 5-HTp Des rats Spague-Dawley mâles (350-400 g) sont anesthésiés au pentobarbital par voie i.p. (45 mg/kg). La trachée est canulée et les animaux sont placés en respiration artificielle. Les nerfs vagues sont sectionnés. Un catheter est placé dans une artère carotide pour 43 2644786 enregistrer la pression artérielle. Un second cathéter est placé dans la veine du pénis et sert aux injections. On prend la température des animaux et on la maintient à 37 C. Les rats sont prétraités par la d- Tubocurarine (1 mg/kg i.v.) et la prazosine (1 mg/kg i.v.). La 5- hydroxytryptamine est injectée à la dose de 100 pg/kg i.v. deux fois à 10 minutes d'intervalle de façon à déterminer l'élévation de la pression artérielllesystolique de chaque rat. 10 minutes après, on injecte les composés de l'invention à la dose la plus faible et l'injection de la 5hydroxytryptamine est refaite minutes après. 3 ou 4 doses cumulatives des composés de l'invention sont testées de la même manière. On calcule les pourcentages de la réponse hypertensive, obtenus aux différentes doses afin de déterminer l'ID50, dose inhibant de 50% la réponse hypertensive. Les résultats de cette étude sont indiqués dans le Tableau II. TABLEAU II COMPOSE ID50 (pg/kg i.v.) EXEMPLE 1 4,5 EXEMPLE 2 14,0 EXEMPLE 6 3,7 EXEMPLE 8 18,0 EXEMPLE 9 10,0 EXEMPLE 10 5,4 EXEMPLE 30 Antagonsime al Des rats Sprague-Dawley de sexe mâle (300-400 g) ayant subi une diète hydrique, sont anesthésiés à l'éther éthylique. Une canule est placée dens la trachée. La moëlle épinière est détruite au moyen d'une tige en acier et la respiration artificielle immédiatement commencée. Les nerfs vagues sont sectionnés. Les artères carotides sont ligaturées, un catheter est placé dans l'une d'elles pour enregistrer la pression artérielle. Un second catheter est placé dans la veine du pénis et sert aux injections. On prend la température des animaux et on la maintient à 360C. Les rats sont prétraités par un P-bloquant (Tertatolol 100 pg/kg i.v.). La phénylé- phrine est injectée à la dose de 4 pg/kg i.v.. Deux injections identiques sont faites à 10 minutes d'intervalle. Les composés de l'invention et la kétansérine sont injectés à la dose la plus faible et l'injection de phényléphrine est refaite 10 minutes après. 3 ou 4 doses cumulatives des composés de l'invention et de la kétansérine sont testées de la même manière. On calcule les pourcentages d'inhibition de la réponse hyper- tensive, obtenus aux différentes doses afin de déterminer l'ID50. Les résultats de cette étude sont donnés dans le Tableau III. Comme les résultats de ce Tableau le démontrent, ies composés de l'invention sont des al-antagonistes beaucoup plus puissants que la kétansérine. TABLEAU III COMPOSE ID50 (pg/kg i.v.) EXEMPLE 2 376 EXEMPLE 4 369 EXEMPLE 5 494 EXEMPLE 8 240 EXEMPLE 9 26 EXEMPLE 10 18 EXEMPLE 13 147 KETANSERINE 3.600 EXEMPLE 31 Antagonisme 5-HTP On utilise 4 rats Wistar femelles (270 30 g) étant à jeun depuis envi- ron 24 heures. Au début de l'essai on leur administre la solution "con- trôle" ou les solutions de la 5-hydroxytryptophane à la dose de 320 mg/kg. Les animaux sont ensuite mis en observation dans des cages transparentes. Lors de l'étude trois paramètres sont évalués: Le "forepaw treading", le "flat body posture" et le "head-twiches". Le "forepaw treading" correspond à un pédalage des membres antérieurs. Ce paramètre est mesuré 80 minutes après l'administration de la 1,5-hydroxytryptophane et pendant une période d'observation de dix minutes. Ce temps est divisé en périodes de 5 secondes et si un mouvement est observé sous cette période le score de 1 est noté, le maximum de score étant de 30 pour les dix minutes d'observation et pour chaque animal. Le paramètre "head-twiches" est relatif au nombre de secousses de la tête des animaux observées pendant '0 minutes. Ce paramètre est évalué 90 minutes après l'administration de la 1,5-hydroxytryptophane et pendant une période de 10 minutes. Le "flatbody posture" correspond à un aplatissement du corps qui dure plus de 10 minutes. Ce paramètre est évalué pendant tout le temps d'observation des animaux. Les résultats de ces études qui sont indiqués dans les Tableaux IV et V démontrent que les composés de l'invention sont des antagonistes puissants de 5-HTP. Les résulats présentés dans les Tableaux V démontrent aussi que les composés de l'invention sont bien absorbés par voie orale, ce qui constitue un avantage très important en thérapeutique. TABLEAU IV Antagonisme 5-HTP Composés testés par voie suboutanée DE50 (mg/kg) COMPOSE FPT * FBP.** HT *** EXEMPLE 1 > 40 0,04 > 40 EXEMPLE 2 10 0,31 5 EXEMPLE 3 1,25 0,31 5 EXEMPLE 4 5 10 10 EXEMPLE 5 10 0,31 > 10 EXEMPLE 6 2,5 1,25 1,25 EXEMPLE 7 1,25 1,25 > 10 EXEMPLE 10 0,31 0,16 2,5 EXEMPLE 15 10 2,5 5 EXEMPLE 18 5 2,5 5 EXEMPLE 21 2,5 0,63 1,25 2'644786 TABLEAU V DE50'o (mg/kg) COMPOSE FPT* HBP * HT * EXEMPLE 8 10 0,63 > 10 FPT * = forepaw treading FBP ** = flat body posture HT ** = head-twiches EXEMPLE 32 Comprimés dosés à 10 mg de chlorhvdrate de la dioxo-2,4 r(fluoro-4 phénacvl)-3 Dyrrolidinvl-11-2 éthvll-3 tétrahvdro-1.2,3.,4 quinazoline (DFPPETQ) DFPPETQ. . ................... 10 g Amidon de blé. ........ . ....... 100 g Amidon de maïs. ................. 20 g Stéarate de magnésium. ....... 15 g Talc. ...................... 20 g pour 1000 comprimés à 10 mg de principe actif. REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale I: /(CH2)n/ R-(CH2)m-N > (CH2)q-CO - -F (I) dans laquelle: - m représente un nombre entier de 2 à 4, - n et p identiques ou différents représentent chacun un nombre entier de 1 à 3, q représente O ou 1 R représente: 10. ou bien un groupement de formule (A) : Ri-(CH2)s-N N- (A) \z! dans laquelle s représente un nombre entier de 0 à 4, Z représente un radical méthylè!n- ou un radical carbonyle et Rl représente un radical phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un radical aleoyle inférieur linéaire ou ramifié contenant de ' à 5 atomes de carbone ou un radical alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone) ou un radical diphénylméthylène (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un radical alcoyle inférieur ou un radical alcoxy inférieur), ou un cycle insaturé de cinq ou six chaînons comportant un ou deux atomes d'azote, ou bien un radical de formule (B): R2 N CH3 (B> N à O N OH 2 44786 formule générale I selon la revendication 1 et ses sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 5. La t[(fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridino]-3 DroDyll-1 (fluoro-2 benzyl"'' pipérazine dione-2,6, pomposé répondant à la formule gé:nrale I selon.la revendication 1 et ses sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 6. La [t(fluoro-4 benzoy)-4 pipéridino]-3 propyl}-1 (pyrimidinyl-2)-4 pipérazine, composé répondant à la formule générale I selon la revendication 1 et ses sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 7. Procédé de préparation des composés de la formule générale I, selon la revendication 1, caractérisé en ce que: soit l'on condense ou bien un composé de formule générale II: R-(CH2)m-X (II) dans laquelle R et m ont la même signification que pour la formule T selon la revendication 1 et X représente un groupe partant tel qu'un atome d'halogène, un radical mésyle ou un radical tosyle, avec une amine de formule générale III HN -- C > (CH2)q-C0 F (III) (CR2) p dans laquelle n, p, et q ont la signification indiquée pour la formule I, selon la revendication 1, dans laquelle R2 représente un radical carbamoyle, un radical cyano, un radical carboxy ou un radical alcoxycarbonyle contenant de 2 à 7 atomes de carbone, ou bien un radical dioxo-2,4 tétrahydro-1,2,3,4 quinazolinyle à la condition toutefois que, dans ce cas, n et p ne représentent pas simultanément le nombre 2, ou bien un groupement benzhydryloxy (dont les radicaux phényles sont éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un radical alcoyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone), À ou bien un groupement de formule C: R3 0 CH2NIH- R4 o (C) R 5 C"J) dans lesquels R3, R4, R5 identiques ou différents représentent chacun un atome d'halogène, un radical alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, leurs stéréoisomères possibles, et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique, pharmaceutiquement acceptable. 2. La cyano-8 {[(fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridino]-2 éthyll-3 hydroxy-4 méthyl-2 imidazo [1,5a] pyrimidine, composé répondant à la formule générale I selon la revendication 1 et ses sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 3. La dioxo-2,4 [[(fluoro-4 phénacyl)-3 pyrrolidinyl]-1 éthyl2-3 tétrahydro-1,2,3,4 quinazoline, composé répondant à la formule générale I selon la revendication 1 et ses sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 4. La carbamoyl-8 {[(fluoro-4 phénacyl)-3 pyrrolidinyl-1]-2 éthyl'-3 hydroxy-4 méthyl-2 imidazo [1,5a] pyrimidine, composé répondant à la 644786/U s ou bien que l'on condense un composé de formule générale IV: RH (IV) dans laquelle R a la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, avec un composé de formule V: X-(CH2)m- N - (CH2)q-C0 o F () -(CH2)p/ dans laquelle la signification de m, n, p, et q est identique à celle donnée pour la formule I selon la revendication 1 et X représente un groupe partant dont la définition est identique à celle donnée pour la formule générale II, pour former les composés de formule I, selon la revendication ', soit: l'on cyclise un dérivé de l'amino-4 imidazole avec un composé de formule VI: C CH-(CH2)m-N > -(CH2)q-CO F (VI) C2H5-0-CO0/ ' (CH2)p dans laquelle m, n, p, et q ont la signification donnée pour la formule 1, selon la revendication 1, pour former les composés de la formule I, selon la revendication 1, - dans laquelle R représente un radical de formule B et m, n, p et q ont la signification indiquée pour la formule I, lesquels ensuite si l'on désire, sont séparés en leurs stéréoisomères possibles ou/et salifiés par un acide organique ou minéral, pharmaceutiquement acceptable, pour former les sels d'addition correspondants. 8. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique, pharma- ceutiquement acceptable. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, renfermant le principe actif à la dose de 0,5 à 100 mg. 10. Composition pharmaceutique selon les revendications 8 et 9 ren- fermant comme principe actif au moins un composé selon les revendications 1 à 6 utilisable dans le traitement des maladies nécessitant des anta- gonistes adrénergiques-al, de la sérotonine et de l'histamine.