Brevet FR2639227A1 — publié le 19900525

Utilisation-de dérivés du chromanne pour le traitement des états dépressifs. La présente invention concerne l'utilisation de dérivés du chromanne pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à combattre la dépression, une méthode pour le traitement des états dépressifs utilisant les dits dérivés du chromanne ainsi que des compositions pharmaceutiques pour le traitement de la dépression. Depuis quelques années, les demandes de brevets européens publiées sous les numéros 76 075, 91 748, 93 535, 120 426 et 273 262 ont décrit des familles de dérivés du chromannol-3 et du 2 H-chromène présentant en commun une activité antihypertensive. La présente invention a pour objet l'utilisation de dérivés du chromannol ou du chromène pour le traitement des états dépressifs. Selon la présente invention les composés de formule (I) ci- dessous peuvent être utilisés pour le traitement de la dépression R4 R3 1 32 /3 Dans cette formule, - R1 représente l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe acétyle, un groupe trifluorométhyle; - R2 représente un groupe hydroxyle et dans ce cas R3 représente un atome d'hydrogène ou encore R2 et R3 pris ensemble représentent une liaison supplémentaire entre les atomes de carbone qui les portent; - R représente un groupe oxo-2 pyrrolidinyl-l ou oxo-2 pipéridyl-l ou encore un groupe hétérocyclique choisi parmi les groupes IH-2-Pyridon-l-yl, lH-6-Pyridazinon-l-yl, lH-2-Pyrimidinon-l-yl, IH-6Pyrimidinon-l-yl, 1H-2-Pyrazinon-l-yl ou IH-2-thiopyridon-l-yl non substitués ou éventuellement substitués 1 ou 2 fois par un groupe alkyle en C1-C4, un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, nitro, amino, carboxyle. Des exemples de tels composés figurent dans les demandes de bre- vets européens publiées citées précédemment. Les composés de formule (1) o R2 est un hydroxyle sont asymétriques et par suite peuvent exister sous forme d'isomères opti- ques. La présente invention concerne aussi bien les isomères indivi- duellement que leurs mélanges ou les composés racémiques. Les composés de formule I peuvent être préparés comme décrits dans les demandes de brevets européens cités précédemment ou par des procédés analogues. L'administration des composés de formule (I) peut être effectuée par voie orale, sublinguale, transdermique ou par voie parentérale. La quantité de principe actif à administrer pour traiter les états dépressifs dépend comme il est habituel de la nature et de la sévérité des affections à traiter ainsi que du poids des malades. Toutefois, les unités de dosage contiendront habituellement de 10 à 500 mg d'ingrédient actif en combinaison avec un support phaemaceu- tique. Cette dose unitaire peut être administrée de 1 à 5 fois par jour pour conduire à un dosage journalier de 25 à 2500 mg et de préférence de 50 à 1500 mg. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, inveineuse ou rectale, les principes actifs de for- mule I ci-dessus, ou leurs sels éventuels, peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes uni- taires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granu- les et les solutions ou suspensions orales, les formes d'adminis- tration sublinguale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceu- tique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'admi- nistration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du mêthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnrmant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents, de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant & la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthyl1neglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou addi- tifs. Les résultats pharmacologiques rapportés ci-après illustrent l'activité de composés de formule (I) dans un test indicatif de composés d'usage potentiel dans le traitement des états dépressifs. Les composés testés sont les suivants: Composé 1: Trans cyano-6 diméthyl2,2 (oxo-2 pyrrolidinyl-1)-4 chromanne-3-ol Composé 2: Trans cyano-6 diméthyl-2,2 (1H oxo-2 pyridyl-1)-4 chromanne-3-ol Composé 3: Trans cyano6 diméthyl-2,2 (chloro-4 lH-oxo-2 pyridyl-1)-4 chromanne-3-ol Composé 4: Trans cyano-6 diméthyl-2,2 (lH-oxo-6 pyridazinyl-1)-4 chromanne-3-ol Composé 5: Trans cyano-6 diméthyl-2,2 (hydroxy-3 lH-oxo-6 pyridczinyl-1)4 chromannol-3 Composé 6: Trans diméthyl-2,2 (lH-oxo-2 pyridyl-1)-4 chromannol-3 Composé 7: Cyano-6 diméthyl-2,2 (lH-oxo-2 pyridyl-1)-4 2Hchromène Composé 8: Acétyl-6 diméthyl-2,2 (lH-oxo-2 pyridyl-1)-4 2Hchromène Composé 9: Bromo-6 diméthyl-2,2 (lH-oxo-2 pyridyl-1)-4 2Hchromène Test de Porsolt Les produits selon l'invention ont été soumis au test de la nage forcée selon Porsolt et al. (Archives Internationales de Pharmacodynamie, 1977, 229, 327-336). Des souris femelles (Iffa Credo) de 22 à 24 g sont plongées pour une durée de 6 minutes dans un bécher contenant 800 ml d'eau à 24 + 1 C. En l'absence de traitement, après une brève période d'activité les animaux adoptent une posture caractéristique immobile. L'immobilité est réduite par des substances présentant une activité antidépressive alors que les tranquillisants sont sans effet. Les produits à étudier sont administrés par voie intraperitoneale à raison de 10 animaux par dose et les animaux sont soumis au test 30 minutes plus tard. Les temps d'immobilité sont mesurés pendant 4 mi- nutes de la 2e à la 6e minute d'expérience. Les résultats sont exprimés en pourcentage de variation du temps d'immobilité par rapport à un lot d'animaux témoins non traités. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau suivant: Produit Dose mg/kg % Variation du temps d'immobilité Voie i.p. Composé 1 0,25 -26** Composé 2 0,5 -24&'f 2 -30*** Composé 3 0,06 -25* Composé 4 0,25 -31* Composé 5 0,5 -27* Composé 6 1 13' Composé 7 0,125 -21%* 0,25 -32** 0,5 -44'** '0 > d 01 oto > d *, SO'O > d juapn:s ap a isaL ::5ú- 51 ' O S *ZZ- ú0o'O 6 asodwoD **;:8- S SU'O g sodumoD ZZ26E9Z REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un composé de formule R4 R3 R1 R 2 / R2 CI) I H3 dans laquelle - R1 représente l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe acétyle, un groupe trifluorométhyle - R2 représente un groupe hydroxyle et dans ce cas R3 représente un atome d'hydrogène ou encore R2 et R3 pris ensemble représentent une liaison supplémentaire entre les atomes de carbone qui les portent, - R4 représente un groupe oxo-2 pyrrolidinyl-l ou oxo-2 pipéridyl-l ou encore un groupe hétérocyclique choisi parmi les groupes lH-2-pyridon-l-yl, 1 H-6pyridazinon-l-yl, 1 H-2-pyrimidinon-l-yl, 1 H-6-Pyrimidinon-l-yl, lH-2Pyrazinon-l-yl ou IH-2-thiopyridon-l-yl non substitués ou éventuellement substitués 1 ou 2 fois par un groupe alkyl (1 à 4 atomes de carbone), un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, nitro, amino, caiboxyle pour préparer un médicament pour le traitement des états dépressifs. 2. Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle R2 représente un hydroxyle et R3 est l'hydrogène. 3. Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle R2 et R3 pris ensemble constituent une liaison. 4. Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle le composé de formule (I) est choisi parmi: le trans cyano-6 diméthyl-2.2 hydroxy-3 (chloro-4 1H-oxo-2 pyridyl-1)-4 chromanne le cyano-6 dim.thyl-2,2 (1H-oxo-2 pyridyl-1)-4 211-chromène.