Brevet FR2638642A1 — publié le 19900511

La presente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques et des procédes pour les préparer. Les compositions connues comprenant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) contiennent generalement des doses relativement élevées du constituant actif. Ces compositions ont l'inconvénient que les doses élevées des inhibiteurs de ACE peuvent exercer des effets secondaires indésirables de longue durée chez le patient, par exemple de l'insuffisance rénale ou de la toux. Les inhibiteurs de ACE requièrent aussi une prescription prudente pour les patients nécessitant une surveillance diabétique et/ou rénale. L'acide 5-t-butyl-3-EN-(l-(S)-ethoxycarbonyl-3- phenylpropyl)-L-alanyl]3-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2- (S)-carboxylique est décrit dans la demande de brevet européen n' 0 217 519. Le composé précité est utile, entre autres, comme inhibiteur de i'ACE. Les compositions habituelles des inhibiteurs de ACE comprennent le constituant actif en mélange avec un excipient sec. Ces compositions, lorsqu'il s'agit de doses unitaires faibles, ont pour inconvénient que la répartition du constituant actif peut manquer d'uniformité et donner lieu au risque qu'un comprimé ou une capsule comprenne individuellement une quantité de constituant actif inférieure à la dose requise. Les compositions d'acide 5- t-butyl-3-[N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L- alanyl]-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique en comprimés et capsules contenant des doses relativement plus importantes du constituant actif sont nouvelles aussi. La Demanderesse a découvert à présent, avec surprise, des compositions, en particulier des compositions en unités faiblement dosées, d'acide 5-t-butyl-3-[N-(l-(S)- ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl]-2,3-dihydro-l,3,4- thiadiazole-2-(S)-carboxylique qui evitent ou attenuent les inconvénients des compositions connues. L'invention a pour objet une composition en doses unitaires comprenant 1 gg a 1 mg d'acide 5-t-butyl-3-[N-(l- (S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl]-2,3-dihydro- 1,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique, ou d'un sel, ester ou amide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, comme constituant actif en mélange avec un adjuvant, diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable. La composition conforme a l'invention comprend de préference 100 mg à 1 mg, plus avantageusement 250 gg a 1 mg et le plus favorablement 500 jg à 1 mg, par exemple 750 mg. Suivant une autre particularité, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant de l'acide 5-t-butyl-3-[N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3- phénylpropyl)-L-alanyll-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2- (S)-carboxylique, ou un sel, ester ou amide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en mélange avec un adjuvant, diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable sous une forme se prêtant au pressage en un comprimé propre a l'administration par voie orale. Les compositions en comprimés conformes à l'invention peuvent comprendre 1 mg a 500 mg, de préférence 1 gg à 50 mg, plus avantageusement 1 og a 10 mg et le plus favorablement 1 ig à 5 mg, par exemple 1 ou 2 mg, d'acide t-butyl-3-[N-(1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L- alanyl]-2,3-dihydro1,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique, ou d'un sel, ester ou amide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, comme constituant actif en mélange avec un adjuvant, diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable. Les compositions en comprimés conformes à cet aspect de l'invention peuvent également apporter une dose unitaire faible du constituant actif. Par conséquent, l'invention a pour objet une composition en comprimés telle que décrite ci-dessus, qui comprend 1 Mg a 1 mg de constituant actif, de preference 100 mg a 1 mg, plus avantageusement 250 ig a 1 mg et le plus favorablement 500 mg à 1 mg du constituant actif en mélange avec un adjuvant, diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable. L'invention a aussi pour objet un procède de préparation d'une composition pharmaceutique conforme a l'invention, qui comprend l'incorporation du constituant actif à un adjuvant, diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable. Les compositions en comprimés peuvent être préparées à partir de compositions pour le pressage direct ou de compositions pour la granulation. Suivant une autre particularité, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant de l'acide 5-t-butyl-3-[N-(1-(S)-éthoxycarbonyl-3- phénylpropyl)-L-alanylJ-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2- (S)-carboxylique, ou un sel, ester ou amide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en mélange avec un adjuvant, diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable sous une forme se prêtant au conditionnement dans une capsule propre à l'administration par voie orale. La composition en capsules décrite ci-dessus peut comprendre 1 Mg à 500 mg, de préférence 1 gg à 50 mg, plus avantageusement 1 Fg a 10 mg et le plus favorablement 1 Mg à 5 mg, par exemple 1 ou 2 mg, d'acide 5-t-butyl-3-[N-(l- (S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-alanyl]-2,3-dihydro- 1,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique, ou d'un sel, ester ou amide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, comme constituant actif en mélange avec un adjuvant, diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable. Les compositions en capsules conformes a l'invention peuvent apporter une dose unitaire faible du constituant actif. Par conséquent, l'invention a pour objet une composition en capsules telle que décrite ci-dessus, qui comprend 1 mg a 1 mg de constituant actif, de préférence jg a 1 mg, plus avantageusement 250 gg à 1 mg et le plus favorablement 500 g a 1 mg, par exemple 750 gg, de constituant actif en mélange avec un adjuvant, diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable. La composition en capsules conforme a l'invention peut comprendre le constituant actif disperse dans un excipient inerte, ou le constituant actif est présent pour au moins 90% p/p à l'état de dispersion monomoléculaire dans un porteur thermodurcissable ou thixotrope, lequel porteur peut être hydrophobe ou hydrophile. La Demanderesse préfère une composition dans laquelle le constituant actif est présent pour au moins 95% p/p, de preference au moins 96% p/p et plus avantageusement 97% p/p a l'état de dispersion monomoléculaire dans un porteur thermodurcissable ou thixotrope tel que décrit ci- dessus. L'invention a, en outre, pour objet un procéde pour la préparation d'une composition en capsules conforme a l'invention, qui comprend la dissolution du constituant actif dans un porteur thermodurcissable ou thixotrope fondu. Des porteurs inertes qui peuvent être utilisés sont, notamment, des polyalcoyleneglycols ayant un poids moléculaire moyen, par exemple, de 1000 à 8000; de tels polyalcoyleneglycols sont notamment les polypropyleneglycols ayant un poids moléculaire moyen, par exemple, de 1000 a 8000, et de préférence, les polyethyleneglycols (PEG) ayant un poids moléculaire moyen de 1000 a 8000, par exemple de PEG 1000 à PEG 8000, comme PEG 1500, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, mais spécialement PEG 1000; des polyglycols; le LUTROL 9, les CARBOWAX; les porteurs inertes commercialisés sous le nom de GELUCIRE; les huiles naturelles ou durcies, les cires, etc.; les bases émulsionnantes, par exemple, les bases "Witepsol" consistant en triglycérides hydrogénés de l'acide laurique avec des monoglycérides ajoutés; les bases "Massupol"' consistant en esters glyceryliques d'acide laurique avec une tres petite quantité de monostéarate de glyceryle; les silicates colloidaux, par exemple le dioxyde de silicium; les alcools inferieurs comptant 2 a 8 atomes de carbone et 1 a 3 radicaux hydroxyle, par exemple le glycerol, le propyleneglycol, le butyleneglycol ou l'alcool benzylique. (GELUCIRE, LL'TROL et CARBOWAX sont des marques déposees). L'invention a, en outre, pour- objet une composition telle que décrite ci-dessus dans laquelle la granulométrie d'une quantité sensible du constituant actif est inférieure a 53 gm en diamètre, de préférence inférieure à 25 um en diamètre, plus avantageusement inférieure à 10 gm en diamètre et le plus favorablement inférieure à 6 gm en diamètre, par exemple inférieure à 5 gm. La granulometrie d'une quantité sensible du constituant actif peut être supérieure a 1 gm en diamètre, de préférence supérieure à 2 Dm en diamètre, plus avantageusement de 2,5 gm en diamètre et le plus favorablement de 3 Dm en diamètre. La granulométrie préférée d'une quantité sensible du constituant actif est de 3 à 5 gm en diamètre. La granulométrie des adjuvants et excipients peut être modifiée suivant la composition souhaitée. Par le terme quantité sensible du constituant actif, on entend une quantité supérieure a 50% p/p du constituant actif, de préférence supérieure a 60% p/p, plus avantageusement supérieure à 70% p/p, plus favorablement supérieure a 80% p/p, mais spécialement supérieure à 90% p/p, par exemple supérieure à 95% p/p. Les sels pharmaceutiquement acceptables de l'acide 5-t-butyl-3-[N-(1-(S)-éthoxycarbonyl-3- phénylpropyl)-L-alanyl]-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2- (S)-carboxylique sont notamment les sels d'ammonium; les sels de métaux alcalins, par exemple les sels de sodium et de potassium; les sels de métaux alcalino-terreux, par exemple les sels de calcium et de magnésium; les sels avec des bases organiques, par exemple les sels avec la dicyclohexylamine ou la N-methyl-D-glucamine; et les sels avec des acides amines, par exemple avec l'arginine, la lysine, etc., et aussi, lorsque la molécule contient un radical basique, les sels avec des acides organiques ou inorganiques, par exemple avec l'acide chlorhydrique, l'acide brcmhydrique, l'acide - sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide methanesulfonique, l'acide toluenesulfonique, l'acide maleique, l'acide fumarique ou l'acide camphosulfonique. Les sels physiologiquement acceptables non toxiques sont préféres, bien que les autres sels soient utiles également, par exemple pour isoler ou purifier le produit. Les esters pharmaceutiquement acceptables sont notamment les esters avec les alcools en Cl a Co10, par exemple les esters alcoyliques en Cl a C6, outre les esters avec l'alcool benzylique. Les amides peuvent être, par exemple, non substitués ou être les mono- ou di-(C1-6- alcoyl)amides et peuvent être préparés suivant les techniques traditionnelles, par exemple par réaction d'un ester de l'acide correspondant avec l'ammoniac ou une amine appropriée. Les compositions de l'invention offrent l'avantage qu'elles peuvent être plus efficaces, exercer moins d'effets secondaires, agir plus longtemps, être mieux absorbées, être moins toxiques, se répartir d'une façon différente dans les tissus de l'organisme, avoir une action plus sélective, être excrétées de façon différente ou présenter d'autres propriétés avantageuses, par comparaison avec d'autres compositions semblables. Les compositions de l'invention sont utiles parce qu'elles ont des propriétés pharmacologiques. En particulier, elles inhibent l'enzyme de conversion de l'angiotensine et bloquent, par conséquent, la conversion de l'angiotensine I, qui est un décapeptide, en angiotensine II (voir exemple A). L'angiotensine II est un puissant vasoconstricteur chez les mammifères. Elle stimule également le degagement de l'aldosterone, ce qui a pour effet une rétention de sel et de liquide. Une augmentation de la tension arterielle est le resultat physiologique de ces altérations. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine sont donc d'efficaces agents antihypertenseurs dans differents modèles animaux et sont indiques pour l'usage clinique (voir exemple B), par exemple chez les patients atteints d'hypertension renovasculaire, maligne ou essentielle ou d'insuffisance cardiaque congestive chronique. Voir, par exemple, D W Cushman et col., Biochemistrv 16, 5484 (1977), outre E W Petrillo et M A Ondetti, Med. Res. Rev. 2, 93 (1982). Par conséquent, les compositions de la présente invention sont utiles comme agents antihypertenseurs pour le traitement des mammifères, y compris l'être humain, souffrant d'hypertension et elles peuvent être administrées pour obtenir une baisse de la tension artérielle, ou pour le traitement ou le soulagement de l'hypertrophie du myocarde, de l'ischémie ou de l'arythmie, par exemple sous forme de compositions contenant des excipients, diluants ou véhicules pharmaceutiquement acceptables. Les compositions de l'invention peuvent être administrées (aux animaux ou à l'être humain) en doses unitaires de 1 a 500 mg, données en général plusieurs fois, par exemple 1 à 4 fois, par jour, ce qui fait donc une dose quotidienne totale de 1 à 2000 mg par jour. Les unités faiblement dosées conformes à la présente invention peuvent être administrées pour former des doses de 1 gg à 1 mg, généralement données plusieurs fois, par exemple l à 4 fois, par jour, ce qui fait donc une dose quotidienne totale de 1 gg à 4 mg par jour. Une dose unitaire est de préférence de 100 mg a 1 mg, plus avantageusement de 250.g à 1 mg et le plus favorablement de 500 gg à 1 mg. Les doses ci-dessus varient avec la nature et la gravité de l'affection, le poids du patient et divers autres facteurs connus de l'homme de métier. Suivant une autre particularité, l'invention a pour objet l'utilisation de l'acide 5-t-butyl-3-[N-(1-(S)- ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl]-2,3-dihydro-1,3,4- thiadiazole-2-(S)-carboxylique, ou d'un sel, ester ou amide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour la preparation d'un médicament se prêtant au traitement ou au soulagement de l'hypertension. L'invention a aussi pour objet un procéde de traitement de l'hypertension, qui comprend l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'une composition telle que décrite ci-dessus à un patient souffrant d'hypertension. L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus qui comprend jusqu'à 5%p/pd'acide 5-t-butyl-3-[N-(l-(S)-éthoxycarbonyl- 3-phénylpropyl)-L-alanyl]-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2- (S)-carboxylique, ou d'un sel, ester ou amide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, comme constituant actif en mélange avec un adjuvant, diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable, de préférence jusqu'à 2% p/p, plus avantageusement jusqu'à 1% p/p, par exemple 0,25% p/p ou 0,5% p/p. Les compositions en unités faiblement dosées de l'invention peuvent être administrées par des voies très diverses et peuvent agir de façon systémique ou locale. Par conséquent, les compositions peuvent être administrées par inhalation orale ou nasale dans les poumons, directement dans le nez ou les yeux, dans la cavité bucale, par voie oesophagienne ou rectale, par voie topique sur la peau ou sur d'autres surfaces accessibles du corps, par exemple par installation dans la vessie, par injection, par exemple intraveineuse, intramusculaire, ou intrapéritoneale, ou par implantation chirurgicale. Les compositions peuvent être administrées directement sur l'organe ou la partie du corps manifestant les symptômes ou sur un endroit éloigné de celui manifestant les symptômes. Ainsi, les affections de la peau peuvent être traitees par application directe a l'endroit atteint, ou par administration systemique, par exemple oesophagienne. Par conséquent, les compositions peuvent être préparées d'une façon permettant l'application sur la peau de l'animal, par exemple a l'etat de pommade, à l'état de crème qui peut être du type huile-dans-eau ou du type eau- dans-huile, à l'état de lotion ou de liniment, ou a l'etat de pâte ou de gel. Une base semi-solide qui peut être mentionnée comprend un mélange alcool gras/glycol. Lorsque les compositions sont à utiliser en solution aqueuse, la Demanderesse préfère que la solution soit limpide et, à cet effet, il peut être nécessaire de préparer la solution avec de l'eau très pure, par exemple contenant des quantités très faibles d'ions dibasiques, par exemple d'ions calcium ou magnésium, ou d'incorporer un agent chéelatant ou séquestrant à la solution. Les compositions peuvent être préparées sous la forme de dentifrice, par exemple une pâte dentifrice ou une poudre dentifrice, qui peut contenir, par exemple, un abrasif, un détergent et/ou un humectant. Lorsque les compositions sont à utiliser pour le traitement de l'oeil, elles peuvent être administrées, par exemple, sous la forme d'une solution aqueuse ou d'un onguent ophtalmique (par exemple dans une base huileuse) ou bien d'une préparation à dégagement ménage, par exemple un dispositif conçu pour être inséré sous la paupière et dégager le nouveau composé à une allure imposée. Pour l'administration par voie orale ou rectale, les compositions peuvent être formées avec des adjuvants ou excipients organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables. Des exemples de ces adjuvants sont les suivants. Pour les comprimés, pastilles à sucer et dragées: les liants, par exemple la povidone et les matières cellulosiques, comme la cellulose microcristalline et la methylcellulose: les agents de desintegration, par exemple les amidons, comme l'amidon de mals; les stabilisants, par exemple contre l'hydrolyse des constituants actifs; les aromatisants, par exemple les sucres tels que le lactose; les charges; les stearates et les lubrifiants inorganiques, par exemple le talc. Pour les sirops, suspensions, émulsions ou dispersions: un vehicule liquide dans lequel les constituants actifs peuvent être mis en solution ou en suspension, par exemple l'eau; et les agents de mise en suspension, comme les dérives cellulosiques, les gommes, etc. Pour les capsules dures ou molles: les diluants, par exemple le lactose; les agents de coulance, par exemple les stearates; les matières inorganiques, par exemple la silice ou le talc; les stabilisants et les dispersants. Pour les suppositoires: les huiles naturelles ou durcies, les cires, etc. Des bases émulsionnantes sont disponibles en grand nombre comme specialités et conviennent pour la fabrication des suppositoires. Ce sont notamment les bases "Witepsol", consistant en triglycérides hydrogénés d'acide laurique avec des monoglycérides ajoutés; et les bases "Massupol" consistant en esters glycéryliques d'acide laurique avec une très petite quantité de monostearate de glycérol. Pour les lavements: l'eau, le chlorure de sodium, les tampons, etc., et éventuellement des agents moussants. Les adjuvants et excipients précités peuvent être utilisés dans l'une quelconque des compositions en comprimés et capsules décrites ci-dessus. Les compositions peuvent aussi contenir d'autres adjuvants, par exemple une composition à administrer sous forme de comprimés peut contenir des agents de coulance et auxiliaires de mobilité qui favorisent le façonnage en comprimés, comme le stearate de magnésium ou la silice il colloidale; ou des agents mouillants qui favorisent la granulation, comme le dioctylsulfosuccinate de sodium. Si la chose est souhaitee,la composition peut aussi contenir un colorant pharmaceutiquement acceptable et, si la chose est desiree, elle peut être enrobée suivant les techniques habituelles d'enrobage dans une pellicule ou du sucre. Pour les compositions destinées au pressage direct en comprimes, les adjuvants ou excipients préféres sont notamment l'amidon de mals, par exemple à raison de 0 à 5% p/p; le phosphate de calcium dibasique, par exemple a raison de 0 à 50% p/p; la cellulose microcristalline, par exemple à raison de 50 à 90% p/p; l'amidon-glycolate de sodium, par exemple à raison de 2 à 10% p/p et le stearate de magnésium, par exemple à raison de 1 à 4% p/p. Pour les compositions destinées a la granulation humide, les adjuvants ou excipients préférés sont notamment l'amidon de mais, par exemple à raison de 0 à 5% p/p; le phosphate de calcium dibasique, par exemple à raison de 0 à 50% p/p; la cellulose microcristalline, par exemple à raison de 50 à 90% p/p; l'amidon-glycolate de sodium, par exemple à raison de 2 à 10% p/p; le stearate de magnésium, par exemple a raison de 1 à 4% p/p; la povidone, par exemple à raison de 0,5% à 3% p/p et l'eau, suivant les besoins. Si la chose est souhaitée, les compositions peuvent être presentées sous une forme a dégagement prolonge, par exemple par enrobage des particules du médicament dans une couche d'une substance dont il est à prévoir qu'elle soit lentement dissoute ou digéree ou agisse comme membrane semiperméable à travers laquelle le médicament peut diffuser lorsque les compositions sont ingérées. Spécifiquement, on peut citer les compositions keratinisees. Pour l'administration par inhalation, les compositions peuvent être préparées avec un gaz comprimé, par exemple l'azote, ou avec un propulseur liquéfie, à l'état de composition en aérosol sous pression. Les compositions de l'invention peuvent être utlisees suivant differents schemas posologiques, comme decrit precede.mment, soit telles quelles, soit conjointement avec un ou plus:eurs des autres constituants actifs enumeres ici. Ainsi, une dose d'attaque de la composition de la présente invention peut être suivie d'une dose d'entretien de la même composition ou d'une autre. La dose d'attaque peut être sensiblement plus petite ou plus grande que la dose d'entretien. Les nouvelles compositions, lorsqu'elles sont utilisees conjointement avec un autre constituant actif, peuvent être administrees avant, avec ou apres l'autre constituant actif, suivant l'effet combiné souhaite pour la composition. Les différents agents actifs peuvent être administrés par la même voie ou des voies différentes. Les autres composes pharmaceutiquement actifs peuvent être, par exemple, des diurétiques ou des antihypertenseurs. La dose de l'autre composé pharmaceutiquement actif peut être celle d'usage habituel lorsque le compose est administré seul, mais elle est de preférence quelque peu plus faible. Pour illustrer ces combinaisons, les compositions de la présente invention qui sont cliniquement efficaces dans l'intervalle, par exemple, de 1 gg à 500 mg par jour, peuvent être combinées en quantités s'échelonnant, par exemple, de 1 a 200 mg par jour avec les antihypertenseurs et diurétiques ci-après en les doses quotidiennes dont les intervalles sont précisés: hydrochlorothiazide (15 a 200 mg), chlorothiazide (125 à 2000 mg), acide éthacrynique (15 à 200 mg), amiloride (5 à mg), furosémide (5 à 80 mg), propranolol (20 a 480 mg), timolol (5 à 50 mg), nifedipine (20 a 100 mg), vérapamil (120 à 480 mg) et methyldopa (65 à 2000 mg). En outre, les combinaisons médicamenteuses ternaires d'hydrochlorothiazide (15 a 200 mg), plus de l'amiloride (5 à 20 mg), plus l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'invention (1 à 200 mg) ou bien d'hydrochlorothiazide (15 a 200 mg), plus du timolol (5 à 50 mg), plus la composition de l'invention de 1 gg a 5 mg sont a envisager. Les intervalles de doses ci-dessus peuvent être ajustés sur base unitaire suivant les besoins pour permettre une administration fractionnee repartie sur la journée. De même, la dose peut varier avec la gravité de l'affection, le poids du patient et d'autres facteurs qui sont connus de l'homme de métier. L'invention est illustrée sans être limitee par les exemples suivants, dans lesquels les températures sont en degrés Celsius. EXEMPLE 1.- Composition en capsules. On mélange du polyethyleneglycol d'un poids moléculaire moyen de 1000 (PEG 1000) et de l'acide 5-t- butyl-3-[N-(1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-alanyl3- 2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique (constituant actif) ensemble pour obtenir un mélange a 0,25% p/p du constituant actif dans le PEG 1000. On chauffe le mélange a 60 et on l'introduit par fractions de 100 mg dans des capsules de gélatine. On laisse ensuite le melange refroidir pour obtenir des capsules contenant 250 Fg de constituant actif. EXEMPLE 2.- Composition en comprimés. i) Composition pour le pressage direct. Constituant Quantité par comprime Constituant actif 0,25 mg Amidon de mais 1,00 mg Phosphate de calcium dibasique 30,00 mg Cellulose microcristalline 62,45 mg Amidon-glycolate de sodium 5,00 mg Stearate de magnésium 1,30 mg ii) Composition cour la cranulation humide. Constituant Quantité par comDrime Constituant actif 0,25 mg Amidon de mais 2,25 mg Phosphate de calcium dibasique 30,00 mg Cellulose microcristalline 59,70 mg Amidon-glycclate de sodium 5,00 mg Stearate de magnésium 1,30 mg Povidone 1,50 mg Eau (purifiée) 30,00 mg iii) Conposition pour le pressaqe direct. Constituant Quantité par comprimé Constituant actif 1,00 mg Amidon de mais 1,00 mg Phosphate de calcium dibasique 30,00 mg Cellulose microcristalline 61,70 mg Amidon-glycolate de sodium 5,00 mg Stearate de magnésium 1,30 mg iv) Compcsition pour le pressage humide. Constituant Ouantité par comprime Constituant actif 2,00 mg Amidon de mais 2,25 mg Phosphate de calcium dibasique 30,00 mg Cellulose microcristalline 57,95 mg Amidon-glycolate de sodium 5,00 mg Stearate de magnésium 1,30 mg Povidone 1,50 mg Eau (purifiée) 30,00 mg EXEMPLE A.- Epreuve in vitro des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le procédé est base sur celui de Cushman et Cheung (1971), mais utilise un substrat radioactif [glycine-lI4C] et de l'hippuryl-L-histidyl-L- leucine (HHL) dont l'hydrolyse peut être déterminee en effectuant en milieu liquide le comptage des scintillations de l'acide C]-hippurique degage. L'hydrolyse de la HHL 2 mM par un extrait de poudre acetonique de poumon de lapin (Sigmna) en une duree d'incubation de 30 minutes à 37 est suivie de l'acidification du melange de réaction et de l'extraction du [4'C-hippurate dans de l'acétate d'ethyle. Les inhibiteurs potentiels sont testes initialement a 0,01 mrM et s'ils apparaissent actifs, ils sont essayes a nouveau a des concentrations plus basses pour la détermination de la CI. de l'ACE. EXEMPLE B.- Les effets antihypertenseurs sont étudiés sur des rats spontanément hypertendus conscients (SHR) de la souche Okamoto. La pression artérielle systolique et le rythme cardiaque sont mesurés par le procéde de détection à la queue au moyen d'un électrosphygmomanomètre 1 heure avant et aussi 1, 3, 5 et 24 heures après administration par voie orale du compose (en dose de 0,1 a 100 mg/kg, p.o.). Le pourcentage de modification de chaque paramètre est mesuré par rapport à la valeur témoin avant le traitement. EXEMPLE C.- Des doses orales uniques de 10 mg à 1 mg d'acide 5-t-butyl-3-[N-(l-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L- alanyl]-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique sont administrées a des groupes de huit hommes volontaires bien portants. Les increments de doses au nombre de sept suivent l'ordre croissant, à savoir 10 &g, 20 Mg, 50 mg, 100,g, 250 Mg, 500 Mg et 1,0 mg. Dans chaque groupe, cinq sujetssont sélectionnés au hasard pour recevoir le compose actif, les trois autres recevant un placebo témoin. Les données relatives a la srete, la tolérance et la pharmacodynamique (tension artérielle, rythme cardiaque, electrocardiogramrime) sont relevees sur tous les volontaires et les concentrations en enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) du plasma sont mesurées pendant 72 heures apres les doses de 250 Fg et davantage. Aux doses inférieures (10 Fg a 100 gg), les prélèvements sont faits à 0, 2 et 24 heures pour le dosage de l'ACE. Des échantillons de plasma pour le dosage de l'acide 5-t-butyl- 3-[N-(t-(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl]-2,3- dihydro-l,3,4-thiadiazole-2-(S)-carboxylique et de ses métabolites sont prélevés chez les sujets recevant les doses de 250 ug ou davantage pendant 48 heures après l'administration. Les échantillons de sang sont recueillis aux moments suivants: avant administration, 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 4, 6, 8, 24 et 48 heures. Chaque échantillon est centrifuge et le liquide surnageant est introduit dans des tubes en matière plastique, puis congelé et conservé à -20 C dans l'attente du dosage. R E V E N D I C A T I O N S - Composition pharmaceutique, caracterisee en ce qu'elle comprend de l'acide 5-t-butyl-3-[N-(l-(S)- ethoxycarbonyl-3-phenyipropyl)-L-alanyl]-2,3-dihydro-l,3,4- thiadiazole-2-(S)-carboxylique, ou-un sel, ester ou amide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en mélange avec un adjuvant, diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 2.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme se prêtant au pressage en un comprimé propre à l'administration par voie orale. 3.- Composition suivant la revendication 1, caractérisee en ce qu'elle se présente sous une forme se prêtant au conditionnement dans une capsule propre a l'administration par voie orale. 4.- Composition suivant l'une quelconque des revendications precédentes, caractérisée en ce qu'elle est une composition en doses unitaires comprenant 1 gg à 1 mg d'acide 5-t-butyl-3-[N-(l-(S)-ethoxycarbonyl-3- phénylpropyl)-L-alanyl]-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazole-2- (S)-carboxylique, ou d'un sel, ester ou amide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, comme constituant actif. 5.- Composition suivant la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle comprend 100 mg à 1 mg de constituant actif. 6.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend jusqu'à 5% p/p de constituant actif. 7.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisee en ce que la granulométrie d'une quantité sensible du constituant actif est inférieure à 53 gm en diamètre. 8.- Composition suivant l'une quelconque des revendications precedentes, caracterisee en ce que la granulometrie d'une quantité sensible du constituant actif est supérieure a 1 gm en diamètre. 9.- Composition suivant la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle comprend le constituant actif disperse dans un excipient inerte ou le constituant actif est présent pour au moins 90% p/p a l'état de dispersion monomoleculaire dans un porteur thermodurcissable ou thixotrope, lequel porteur peut être hydrophobe ou hydrophile. 10.- Utilisation d'une composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes dans la préparation d'un produit pharmaceutique pour le traitement de l'hypertension. 11.- Procéde de preparation d'une composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, caracterisé en ce qu'il comprend l'incorporation de l'acide -t-butyl-3-[N(1-(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L- alanyl]-2,3-dihydro-l,3,4thiadiazole-2-(S)-carboxylique, ou d'un sel, ester ou amide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, à un adjuvant, diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable.