Brevet FR2644458A1 — publié le 19900921

La présente invention concerne de nouveaux complexes dérivés du platine, de formule générale: R2 NH2 X1 R1 / \; Pt (I) NH2 x2 éventuellement leurs sels métalliques et leurs hydrates, leur pré- paration et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la demande de brevet européen 290 169 ont été déc- rits des complexes du platine de formule générale: 0 OR3 I1/ Al -P R2 Pt/ A2/ 0-C R1 Il o dans laquelle - A1 et A2 forment ensemble un radical de structure: H2N - CH - CH -NH2 R4 R5 - R4 et R5 pouvant être des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle éventuellement substitués, - R1 et R2 étant notamment des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle éventuellement substitués, - R3 étant notamment l'atome d'hydrogène ou un cation et - n étant 0 à 2. Ces complexes sont doués d'activité antitumorale. Dans le brevet belge 900 842 ont été décrits des comple- xes diaminés du platine ayant une activité antitumorale et répon- dant à la formule générale: (Y) R1 CH2 -NH2 n X v1 Pt R2 NH2 I X (Y)n dans laquelle R1 et R2 forment ensemble un radical alcoylène contenant 3 à 6 atomes de carbone et X représente notamment un atome d'halogène, ou les 2 radicaux X forment ensemble des radicaux -OCO-COO- ou -OCO-CHR3-C00-. Il a été trouvé maintenant, que les complexes de formule générale (I) dans laquelle: 1i/ - R1 représente un radical de formule générale: - alk - Z -R3 (II) alk étant un radical alcoylène droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, Z étant un atome d'oxygène ou un radical -NH- et R3 étant un radical de structure -C00R4, -CSOR4, -COR4, -CSR4, -CONH-R4, CSNH-R4, -Si(R4)3 ou -Si(R4)2Rs, pour lequel R4 est un radical alcoyle, cycloalcoyle, alcènyle, benzyle, haloalcoyle, dihaloalcoyle ou trihaloalcoyle, et R5 est un radical alcoyle, et - R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, ou bien - R1 et R2 forment ensemble un carbocycle polycycli- que saturé ou insaturé et contenant 7 à 10 atomes de carbone, ou un hétérocycle saturé ou partiellement saturé, mono, bi ou tricyclique contenant 5 à 11 chaînons et un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et dont l'atome d'azote est éventuellement substitué par un radical alcoyloxycarbonyle et - X1 et X2 représentent des atomes de chlore ou forment ensemble - soit un radical de structure: - - C - (CR6R7)n - C -O- (III) !1l il O 0 dans laquelle n égale 0 à 2 et R6 et R7 identiques ou différents sont des atomes d'hydrogène ou lorsque n=1 peuvent être des radi- caux alcoyle ou former ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, un radical cyclobutyle, - soit un radical de structure: OH I O- C - (CR6R7)n - - P-0 (IV) O 0 dans laquelle n, R6 et R7 sont définis comme ci-dessus, ou 2 / - R1 et R2 forment ensemble un carbocycle monocycli- que contenant 4 à 8 atomes de carbone et - X1 et X2 forment ensemble un radical de formule générale (IV) dans laquelle n=0 ou 2 et, R6 et R7 sont des atomes d'hydrogène, ou dans laquelle n=l et, R6 et R7 soit représentent des radicaux' alcoyle, soit forment ensemble un radical cyclobutyle, ou bien - R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle et - X1 et X2 forment ensemble un radical de formule générale (IV) dans laquelle nul et, R6 et R7 forment ensemble un radical cyclobutyle, ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent, et leurs hydrates, mani- festent des propriétés antitumorales particulièrement intéressan- tes. Dans la définition ci-dessus, les radicaux alcoyle et alcènyle sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, les atomes d'halogène peuvent être choisis parmi le chlore, le brome, le fluor et l'iode, et les radicaux cycloalcoyle peuvent contenir 3 à 6 atomes de carbone. Lorsque R1 et R2 forment ensemble un carbocycle polycy- clique, à titre d'exemple, ce dernier peut être choisi parmi: adamantyle, bicyclo[2,2,2]octyle, bicyclo[3,2,1]loctyle, bicyclo [3,2,2]nonyle, bicyclo[3,3, 1]nonyle, décahydronaphtyle, indanyle, isobornyle, norbornyle ou tétrahydronaphtyle. Lorsque R1 et R2 forment ensemble un hétérocycle saturé ou partiellement saturé, à titre d'exemple, ce dernier peut être choisi parmi: chromanyle-4, coumaryle-3, homopipéridinyle-4, pipé- ridinyle-4, pyrrolidinyle-3, quinuclidinyle-3, tétrahydropyranny- le-4, tétrahydrofurannyle-3, tétrahydrothiopyrannyle-4, tétrahydro- thiofurannyle-3 ou tétrahydroquinoléyle-4. A/ Selon l'invention, les complexes de formule générale (I) peuvent être obtenus par action du tétrachloroplatinate de potas- sium sur une diamine de formule générale: R2 R1 NH2 R1 (V) NH2 dans laquelle RI et R2 sont définis comme précédemment, suivie éventuellement, lorsque l'on veut obtenir un complexe de formule générale (I) pour lequel X1 et X2 sont des radicaux de formule générale (III) ou (IV) de la transformation du complexe chloré obtenu en un complexe dicarboxylé ou phosphonocarboxylé. L'action du tétrachioroplatinate de potassium s'effectue généralement sous azote et à l'abri de la lumière sur la diamine éventuellement libérée in situ de son sel, en milieu aqueux ou hydroalcoolique (éthanol- eau par exemple, dans des proportions pouvant aller jusqu'à 20-80 en volumes), à une température comprise entre 0 et 80 C. La transformation du complexe chloré en un complexe di- carboxylé ou phosphonocarboxylé s'effectue par l'intermédiaire du complexe dinitrate de diaqua de structure: R2 NH2 OH2 10. Pt2+, 2NO3- (VI) NH2 OH2 dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment, qui est ensuite transformé en complexe dicarboxylé ou phosphonocarboxylé soit par action directe d'un sel d'un acide de formule générale: OH HOC - (CR6R7)n - COH HOC - (CR6R7)n - POH Il I Il ou III O - O O O 0 ' 0 0 0 (VIa) (VIIb) dans laquelle R6, R7 et n sont définis comme précédemment, soit par passage sur une résine échangeuse d'anions (forme OH) suivi de l'addition d'un acide de formule générale (VIIa) ou (VIIb). Le complexe de formule générale (VI) peut être obtenu par action du nitrate d'argent sur le complexe dichloré, en milieu aqueux ou dans un mélange alcool-eau (éthanol-eau ou méthanol-eau par exemple) dans des proportions pouvant varier, de préférence, jusqu'à 10 % de méthanol, en opérant sous azote et à l'abri de la lumière à une température comprise entre 20 et 70-C. L'action directe d'un sel de l'acide de formule générale (VIIa) ou (VIIb) sur le complexe de formule générale (VI) s'effectue en milieu aqueux ou hydroalcoolique, à l'abri de la lumière et sous atmosphère d'azote, à une température comprise entre O et 50 C. Il n'est pas indispensable d'isoler le complexe de formule générale (VI) pour le mettre en oeuvre dans cette réaction. Le sel de l'acide de formule générale (VIIa) ou (VIIb) est choisi, de préférence, parmi les sels alcalins (sel de sodium ou de potassium par exemple); il peut être formé in situ au cours de la réaction. Dans ces conditions, le complexe de formule générale (I) pour lequel X1 et X2 forment un radical de formule générale (IV), est obtenu à l'état de sel alcalin qui peut être libéré et éven- tuellement transformé en un autre sel selon les méthodes connues. Lorsque l'on transforme le complexe de formule générale (VI) par passage sur résine échangeuse d'anion, on opère générale- ment par percolation de la solution de complexe dinitrate de diaqua au travers d'une colonne de 1,2 à 1,5 fois la quantité théorique de résine Amberlite IRA 402 (forme OH) à l'abri de la lumière. L'addition de l'acide de formule générale (VIIa) ou (VIIb) s'effectue en milieu aqueux, à l'abri de la lumière et sous atmosphère d'azote, à une température comprise entre 0 et 500C. B/ Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent également être obtenus par l'intermédiaire du complexe diodé de formule générale: R2 tNH2 / I Rl St (VIII) / \ dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment, par action de tétrachloroplatinate de potassium sur une diamine de formule générale (V), en présence d'un excès d'iodure de potassium. Le complexe diiodé obtenu est ensuite traité par le nitrate d'argent puis par un chlorure alcalin en excès, puis éventuellement lorsque l'on veut obtenir un complexe de formule générale (I) pour lequel X1 et X2 sont des radicaux de formule générale (III) ou (IV), on transforme le complexe chloré obtenu en un complexe dicarboxylé ou phosphonocarboxylé. La préparation du complexe diiodé intermédiaire s'effec- tue dans des conditions identiques à celles utilisées pour la pré- paration d'un complexe chloré du platine de formule générale (I) par action du tétrachloroplatinate de potassium sur une amine de formule générale (V). L'addition du nitrate d'argent s'effectue dans des condi- tions analogues à celles décrites précédemment en A/. Le chlorure alcalin peut être choisi parmi le chlorure de sodium ou de potassium; il n'est pas nécessaire d'isoler le pro- duit intermédiairement formé pour procéder à cette addition. La réaction peut être effectuée à une température comprise entre 0 et 'C. La transformation du complexe dichloré de formule géné- rale (I) en un complexe dicarboxylé ou phosphonocarboxylé s'effec- tue le cas échéant dans les conditions décrites précédemment en A/. C/ Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent aussi être obtenus par action du trichloro(éthylène)plati- nate de potassium sur une diamine de formule générale (V), suivie éventuellement, lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans iaquelle X1 et X2 sont des radicaux de formule générale (III) ou (IV), de la transformation du complexe chloré obtenu en un complexe dicarboxylé ou phosphonocarboxylé. La réaction s'effectue généralement sur la diamine (éventuellement libérée in situ de son sel), dans un alcool, dans l'acétone ou en milieu hydroalcoolique ou hydroacétonique, à une température comprise entre O et 40 C. La transformation du complexe dichloré obtenu en un produit de formule générale (I) dans laquelle X1 et X2 sont des radicaux de formule générale (III) ou (IV) s'effectue dans les conditions décrites précédemment en A/. D/ Selon l'invention, les complexes de formule générale (I) pour lesquels R2 est défini comme précédemment et R1 est un radical de formule générale (II) dans laquelle R3 est un radical de struc- ture -COOR4 ou -CONHR4, peuvent également être obtenus à partir d'un complexe dichloré du platine de formule générale: R2 NH2 - Cl HZ -alk \ / Pt (IX) / /\ NH2 Cl dans laquelle R2, Z et alk sont définis comme précédemment, par action respectivement d'un dérivé halogéné lorsque R3 est de structure -COOR4, ou d'un isocyanate lorsque R3 est de structure CONHR4, suivie éventuellement, lorsque l'on veut obtenir un complexe de formule générale (I) dans laquelle X1 et X2 sont des radicaux de formule générale (III) ou (IV), de la transformation du complexe chloré obtenu en un complexe dicarboxylé ou phosphono- carboxylé. La réaction s'effectue généralement en milieu aqueux ou hydroorganique, par exemple dans un mélange eau-dioxanne, à une température comprise entre O et 40 C, sous atmosphère d'azote et à l'abri de la lumière. La transformation du complexe dichloré obtenu en un complexe de formule générale Ci) dans laquelle X1 et X2 sont des radicaux de formule générale (III) ou (IV) s'effectue dans les conditions décrites précédemment en A/. E/ Selon l'invention, les produits de formule générale CI) pour lesquels R1, R2, X1 et X2 sont tels que définis précédemment en 2 /, peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale: R2 NH2 C1 Pt (X) /Cl NH2 Ci dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment en 2 /, par transformation du complexe chloré en un complexe phosphonocarboxylé correspondant. La réaction s'effectue dans les conditions décrites pré- cédemment en A/. Les diamines de formule générale (V) pour lesquelles R1 est un radical de formule générale (II), peuvent être obtenues à partir d'une diamine protégée de formule générale: R2 NY HZ -alk (XI) NY dans laquelle R2, Z et alk sont définis comme précédemment et Y est un radical protecteur d'amino, par introduction d'un radical de structure -COOR4, -CSOR4, -COR4, -CSR4, -CONHR4, -CSNHR4, -Si(R4)3, -Si(R4)2R5, par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule, puis élimination des radicaux protecteurs d'amino. On opère notamment selon les méthodes décrites par J.F. Mac Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. Plenum Press (1973) ou par T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Ed. Wiley Intersciences (1981). Plus généralement, on fait agir un halogénure, un anhydride d'acide, un isocyanate ou un isothiocya- nate. Il est également possible de faire réagir le t.butoxycarbo- nyloxyimino-2 phényl-2 acétonitrile lorsque l'on veut introduire un groupement t.butoxycarbonyle, par analogie avec la méthode décrite par R. Bergeron, J. Org. Chem., 53, 3108 (1988). - Les radicaux amino du produit de formule générale (XI) sont avantageusement protégés sous forme de radicaux dibenzylamino, phtalimido, trifluoracétamido ou azido. L'élimination des radicaux protecteurs d'amino s'effectue selon les méthodes connues qui n'altèrent pas le reste de la molé- cule. Les produits de formule générale (XI) peuvent être préparés à partir d'un dérivé dibromé de formule générale: R2 Br Y'- Z -alk I (XII) Br dans laquelle R2, Z et alk sont définis comme précédemment et Y'. représente un radical protecteur, par action de la dibenzylamine, d'un phtalimidate ou d'un trifluoracétamidate alcalin ou de l'azi- dure de sodium, suivie de la libération du radical protecteur Y'. La réaction s'effectue généralement dans un solvant apro- tique polaire (diméthylformamide, diméthylsulfoxyde par exemple) ou éventuellement dans un alcool (éthanol), à une température comprise entre 40 et 100 C. L'élimination du radical protecteur Y' s'effectue par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. Plus précisément, le radical protecteur Y' sera choisi de telle manière que son élimination ne risque pas d'altérer les radicaux amino pro- tégés du produit de formule générale (XI). Le radical protecteur Y' peut être choisi parmi les radicaux décrits par J.F. Mac Omie ou par T.W. Greene dans les références citées ci-dessus. Le dérivé dibromé de formule générale (XII) peut être préparé par action du brome sur un produit de formule générale: R2 % CH2 (XIII) Y' - Z - alk dans laquelle R2, alk, Z et Y' sont définis comme précédemment. On opère généralement dans un solvant halogéné (chlorure de méthylène, chloroforme, tétrachlorure de carbone par exemple) à une température comprise entre 0 et 40 C. Le produit de formule générale (XIII) peut être préparé à partir de l'alcool ou du dérivé brome correspondant, de formule générale: R2 CH2 (XIV) Z' - alk dans laquelle R2 et alk sont définis comme précédemment et Z' est un radical hydroxy, mercapto ou un atome de brome, par introduction du radical protecteur Y' selon les méthodes connues qui n'altèrent pas le reste de la molécule. Les diamines protégées de formule générale (XI) dans laquelle alk est un radical méthylène et Z est un radical -NH- peuvent également être obtenues par réduction de l'amide de formule générale R2 NY H2N - CO (XV) NY dans laquelle R2 et Y sont définis comme précédemment. La réduction s'effectue avantageusement au moyen de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre -20 et la température de reflux du mélange réactionnel. Les diamines de formule générale (V) pour lesquelles R1 et R2 forment ensemble un hétérocycle saturé ou partiellement saturé, mono, bi ou tricyclique contenant 5 à 11 chaînons et dont l'hétéroatome est choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, ce dernier pouvant éventuellement être substitué par un radical al- coyloxycarbonyle, ou R1 et R2 forment ensemble un carbocycle poly- cyclique contenant 7 à 10 atomes de carbone, peuvent être préparées par réaction de Strecker en présence de cyanure de sodium ou de potassium et de chlorure d'ammonium, d'ammoniac ou de benzylamine, sur une cétone de formule générale: R2 0 (XVI) R1 dans laquelle R1 et R2 sont définis comme ci-dessus, suivie de l'hydrogénation catalytique de l'aminonitrile formé, et, le cas échéant, de l'élimination du ou des radicaux protecteurs. La réaction de Strecker s'effectue dans l'eau ou dans un alcool (méthanol, éthanol par exemple) ou en milieu hydroalcooli- que, à une température comprise entre 20 et 80 C. Il est entendu que, selon les réactifs employés, l'amino- nitrile obtenu intermédiairement peut être protégé sur l'amine. L'hydrogénation peut être effectuée indifféremment sur l'amino- nitrile dont la fonction amine est libre ou protégée. Il est éga- lement possible de protéger la fonction amine préalablement à l'hydrogénation catalytique. Dans ce cas, la protection s'effectue notamment par acylation (par exemple selon Org. Synth., vol.IV, p. 5 et 6). L'hydrogénation catalytique de l'aminonitrile s'effectue généralement sous une pression de 100 à 4000 kPa en présence d'un catalyseur tel que le platine d'Adams, le nickel de Raney ou le rhodium sur alumine, à une température comprise entre 20 et 80 C, et l'on opère dans un alcool (éthanol par exemple) soit en présence d'acide chlorhydrique, soit en milieu basique, ou bien dans l'acide acétique en présence d'anhydride acétique. Lorsque la réduction est effectuée en milieu acétique, il est nécessaire d'éliminer les groupements acétyle de la diamine obtenue. On opère par traitement acide postérieurement à l'hydrogé- nation. Les diamines de formule générale (V) pour lesquelles R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle peuvent être préparées selon la méthode décrite par S.H. Jung et coll., Tetrahedron Letters, 25(4), 399 (1984) ou par analogie avec cette méthode. Le complexe dichloré du platine de formule générale (IX) peut être obtenu par action du tétrachloroplatinate de potassium sur une diamine de formule générale: R2 NH2 HZ - alk (XVII) NH2 dans laquelle R2, Z et alk sont définis comme précédemment, par analogie avec le procédé décrit précédemment pour préparer les complexes de formule générale (I) à partir d'une amine de formule générale (V). Il est entendu que le radical hydroxy ou amino représenté par -ZH peut être éventuellement protégé. Ce radical est éliminé postérieurement à la réaction par toute méthode qui n'altère pas le reste de la molécule. La diamine de formule générale (XVII) peut être obtenue selon la méthode décrite précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (XI), puis élimination des radicaux protecteurs. Le complexe dichloré de formule générale (X) peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet US 4 739 087. Les nouveaux complexes selon l'invention pour lesquels X1 et X2 forment ensemble un radical de formule générale (IV) peuvent être transformés en sels métalliques. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino- terreuse) dans un solvant approprié. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou les sels avec les métaux alcalino-terreux (magnésium, calcium). Les nouveaux complexes selon la présente invention peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les produits de formule générale (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs hydrates sont particuliè- rement utiles pour le traitement des tumeurs malignes. Ils se sont montrés particulièrement actifs sur les tumeurs greffées de la souris: ils sont notamment actifs à des doses comprises entre 4 et 40 mg/kg par voie intrapéritonéale sur la leucémie L1210. Leur dose maximale tolérée est comprise entre 10 et 40 mg/kg 'par voie intrapéritonéale chez la souris. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention: EXEMPLE 1 On dissout, sous atmophère d'azote et à l'abri de la lumière, 7,6 g de (tert-butoxycarbonylamino)-3 diamino-1,2 propane dans 20 cm3 de méthanol, puis on dilue avec 200 cm3 d'eau. A la so- lution opalescente obtenue on ajoute, sous agitation en 30 minutes, une solution de 16,6 g de tétrachloroplatinate de potassium dans cm3 d'eau. L'agitation est poursuivie pendant 20 heures à 20 C. Après filtration du précipité formé, on obtient 16 g de cis[(tert- -butoxycarbonylamino)-3 diamino-1,2 propane]dichloro platine, sous forme d'une poudre jaune fondant avec décomposition vers 364 C. Le (tert-butoxycarbonylamino)-3 diamino-1,2 propane peut être préparé de la manière suivante: 43,4 g de bis(dibenzylamino)-1,2 (tert-butoxycarbonyl- amino)-3 propane sont dissous dans 200 cm3 d'éthanol; puis on charge dans un autoclave de 1000 cm3 et on ajoute 10,8 g de cata- lyseur de Pearlman (hydroxyde de palladium sur charbon à 20 % de palladium). Le bis(dibenzylamino)-1,2 (tert-butoxycarbonylamino)-3 propane est alors soumis à l'hydrogénolyse pendant 8 heures à 60 C, sous une pression initiale de 4000 kPa. Après refroidissement, on filtre le catalyseur sur lit de clarcel DIC,.on évapore l'éthanol sous pression réduite (5,2 kPa). On obtient ainsi 14,8 g de (tert-butoxycarbonylamino)-3 diamino-1,2 propane sous forme d'une huile incolore très visqueuse. Spectre de RMN (90 MHz, DMSO, ô en ppm) 6,78 (t, -NH-CO-) 2,75 à 3,05 (mt, \C_- et -CH2-NH-CO-) 2,32 et 2,49 (dd et dd -CH_2 -NH2) 1,40 (s, -CH_3). Le bis(dibenzylamino)-1,2 (tert-butoxycarbonylamino)-3 propane peut être préparé de la manière suivante: On dissout 36 g de bis(dibenzylamino)-2,3 propanamine dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne, on refroidit la solution limpide obtenue à. 0 C, puis on ajoute, sous agitation en 1 heure, une solution de 19,7 g de (tert-butoxycarbonyloxyimino)-2 phényl-2 acétonitrile dans 50 cm3 de tetrahydrofuranne. En fin d'addition, on laisse revenir à 20 C pendant 24 heures. Le tétrahydrofuranne est alors évaporé sous pression réduite (5,2 kPa) et le résidu est repris par 500 cm3 d'éther éthylique. La phase organique est lavée par 3 fois 200 cm3 d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium, puis par 2 fois 100 cm3 d'une solution de chlorure de sodium à 33 %, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (5,2 kPa). On obtient alors 43,4 g de bis(dibenzylamino)-1,2 (tert- -butoxycarbonylamino)-3 propane, sous forme d'une huile incolore très visqueuse. Spectre de RMN (90 MHz, DMSO, 6 en ppm) 7,1 à 7,4 ( mt, 20 H aromatiques) 6,63 (t, -N_-CO-) 3,4 et 3,5 (s et s, -N(CH2-phényl)2) 3,08 (mt, -C_2-NHCO-) 3,00 (mt, -CH-N dibenzyl) 2,34 et 2,66 (dd et dd, -CH_2-N dibenzyl) 1,43 (s, C_3). La bis (dibenzylamino)-2,3 propanamine peut être préparée de la manière suivante: 13,4 g d'hydrure d'aluminium et de lithium sont mis en suspension dans 1400 cm3 de tétrahydrofuranne. On refroidit à -5 C et ajoute alors, en 30 minutes à une température inférieure à 0 C, une solution de 55 g de bis(dibenzylamino)-2,3 propanamide dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse revenir à 20 C puis, quand le dégagement gazeux cesse, on porte à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement à -5 C, on ajoute, goutte à goutte de manière à maintenir la température inférieure à 5 C, successive- ment 13,4 cm3 d'eau puis 13,4 cm3 d'une solution 4 N d'hydroxyde de sodium dans l'eau et 40,2 cm3 d'eau. Après filtration de l'insolu- ble sur verre fritté, on évapore le tétrahydrofuranne sous pression réduite (5,2 kPa). Le résidu pâteux obtenu est repris par 400 cm3 d'éther de pétrole. Le produit précipite. Après essorage, on obtient la bis(dibenzylamino)-2,3 propanamine sous forme d'une poudre blanche qui fond à 93 C. Le bis(dibenzylamino)-2,3 propanamide peut être préparé à partir de l'acrylamide selon la méthode décrite par S. KASINA et coll., 29, 1933-1940 (1986). EXEMPLE 2 - On opère comme à l'exemple 1, à partir d'une solution de 1,09 g de (tert-butoxycarbonylamino)-5 diamino-1,2 pentane dans 3 cm3 de méthanol et 30 cm3 d'eau, et d'une solution de 2,08 g de tétrachloroplatinate de potassium dans 12 cm3 d'eau. On obtient ainsi 1,77 g de cis[(tert-butoxycarbonylami- no)-5 diamino-1,2 pentane] dichloro platine, sous forme d'une poudre jaune qui fond avec décomposition à 330 C. Le (tert-butoxycarbonylamino)-5 diamino-1,2 pentane peut être préparé par hydrogénolyse, dans les conditions décrites à l'exem- ple 1: * En partant de 8,41 g de bis(dibenzylamino)-1,2 (tert- butoxycarbonylamino)-5 pentane en solution dans 100 cm3 d'éthanol et de 2, 1 g de catalyseur de Pearlman en autoclave de 500 cm3, on obtient 2,91 g de (tert-butoxycarbonylamino)-5 diamino-1,2 pentane, sous forme d'une huile incolore très visqueuse. Spectre de RMN (90 MHz, DNSO, ô en ppm) 6,87 (t, -CO-NH-) 3,25 (t,\ CHNH2) 2,97 (Et, -CH2-NH2) 2,94 (t, -CO-NH-C_2-) 1,52 (mf, -NE-CH2-C_2-C_2CH/) 1,40 (s, -C-3) Le bis(dibenzylamino) - 1,2 (tert-butoxycarbonylamino) -5 pentane peut être préparé dans les conditions décrites à l'exemple 1:' A partir de 7,68 g de bis(dibenzylamino)-4,5 pentanamine en solution dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne et de 3,96 g de (tert-butoxycarbonyloxyimino) -2 phényl-2 acétonitrile en solution dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. On obtient ainsi 8,67 g de bis(dibenzylamino)-1,2 (tert-butoxy- carbonylamino)-5 pentane, sous forme d'une huile incolore vis- queuse. Spectre de RMN (90 MHz, CDC13, 6 en ppm) 7,10 à 7,40 (mt, 20 H aromatiques) 4,37 (mf, -CO-NH_-) 3,52 (mt, -N(CH2-phényl)2) - 2,95 (mt, CO-NH-CH2-) 2,77 (mt, -CH2-N(dibenzyl)2) 2,35 (dd, -CH-N(dibenzyl)2 1,47 (s, -CH_3) 1,20 à 1,70 (mt, -NH-CH2-CH_2-CH2-CH-). La bis(dibenzylamino)-4,5 pentanamine peut être préparée à partir du bis(dibenzylamino)-1,2 trifluoroacétamido-5 pentane, selon la méthode suivante - On dissout 11,5 g de bis(dibenzylamino)-1,2 trifluoroacé- tamido-5 pentane dans 130 cm3 de méthanol vers 40 C. On ajoute alors 8 cm3 d'eau et 3,06 g de carbonate de potassium, on porte ensuite 4 heures à reflux. Le méthanol est évaporé sous pression réduite (5,2 kPa), et le résidu est repris par 100 cm3 de dichlo- rométhane et 100 cm3 d'eau. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 10 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concen- trée sous pression réduite (5,2 kPa). On chromatographie le résidu sur une colonne de diamètre ,5 cm contenant 300 g de gel de silice, en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de diéthylamine (97-3 en volumes), et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions entre 4400 et 4900 cm3 sont concentrées à sec. On obtient ainsi 8,85 g de bis (dibenzylamino)-4,5 pentanamine, sous forme d'une huile incolore visqueuse. Spectre de RMN (90 MHz, CDC13, 6 en ppm) 7,26 à 7,48 (mt, 20 H aromatiques) 3,52 (mt, -N(CH2-phényl)2) 2,77 (mt, C_2-N(dibenzyl)2) 2,50 (mt, -CH2-NH2) 2,35 (dd, -CH-N(dibenzyl)2) 1,84 (mf, -CH2-N-H2) 1,30 à 1,70 (mt, H2N-CH2-CH2-CH2-CHÈ). Le bis(dibenzylamino)-1,2 trifluoroacétamido-5 pentane peut être préparé à partir du dibromo-1,2 trifluoroacétamido-5 pentane de la manière suivante: On chauffe, pendant 48 heures à 60 C, 92,3 g de dibro- mo-1,2 trifluoroacétamido-5 pentane dans un mélange de 500 cm3 de diméthylformamide et de 228 cm3 de dibenzylamine. Apres refroidis- sement, on essore sur verre fritté 105 g de bromhydrate de diben- zylamine puis on évapore le diméthylformamide sous pression réduite (2,5 kPa). Le résidu est repris sous agitation par 500 cm3 de tétrahydrofuranne, un second jet de 32 g de broshydrate de diben- zylamine précipite alors et est essoré. Le filtrat est de nouveau concentré sous pression réduite (5,2 kPa). En reprenant le résidu d'évaporation par 500 cm3 d'éther isopropylique, on précipite 42,8 g de bis (dibenzylamino)-1,2 trifluoroacitamido-5 pentane, sous forme de cristaux blancs hygroscopiques, qui fondent à 109 C. Le dibromo-1,2 trifluoroacétamido-5 pentane peut être préparé à partir du trifluoroacétamido-5 pentène de la manière suivante: On dissout 58,7 g de trifluoroacétamido-5 pentène dans 500 cm3 de tétrachlorure de carbone. Après refroidissement à 0 C, on ajoute sous agitation, goutte à goutte de manière à maintenir la température inférieure à 20 C, une solution de 51, 2 g de brome dans 50 cm3 de tétrachlorure de carbone. On poursuit l'agitation pendant -2 heures, puis, après filtration d'un peu d'insoluble sur lit de clarcel DIC, on évapore le solvant sous pression réduite (5,2 kPa). On obtient alors 93 g de dibromo-1,2 trifluoroacétamido-5 pentane sous forme d'un solide pâteux orangé. Spectre de RMN 13C (360 MHz, CDC13, 6 en ppm) 158 (-CO-) 116 (F3C-) 52 (-CH-Br) (-CH2-Br) 36,5 (-NH-CH2-) 34 (-CH2-CH2-CH:) 27 (-CH2-CH2-CH2-). hLe trifluoroacétamido-5 pentène peut être préparé à partir du bromo-5 pentène de la manière suivante: On met en suspension dans 250 cm3 de diméthylformamide 11,6 g d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile (préalablement séparé de l'huile par lavage au toluène), puis on refroidit à 0 C. On ajoute sous agitation, goutte à goutte en refroidissant, 55,2 g de trifluoroacétamide. On poursuit l'agitation pendant 2 heures à 20 C, puis on ajoute 75 g de bromo-5 pentène et on chauffe à 80 C pendant 18 heures. Après refroidissement, on filtre 35 g de bromure de sodium et on ajoute au filtrat 500 cm3 d'acétate d'éthyle et 500 cm3 d'eau. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite par 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées par 2 fois 100 cm3 d'une solution de chlorure -de sodium à 33 % dans l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite (5,2 kPa). Le résidu d'évaporation est dissous dans 1000 cm3 d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90-10 en volumes), on ajoute g de gel de silice et on agite pendant 30 minutes. La silice est essorée sur verre fritté et le solvant concentré sous pression réduite (5,2 kPa). On obtient ainsi 59 g de trifluoroacétamido-5 pentène, sous forme d'une huile incolore. Spectre de RMN (90 MHz, CDC13, 6 en ppm) 6,64 (mf, -N_-CO-) 5,8 (mt, CH2=CI_-) ,05 et 5,12 (ot et mt, C_2=CH-) 3,4 (qt, -CH2-CH_2-NH-) 2,08 (Mt, =CH-C_2-) 1,72 (qt, -C_2-CH2-NH-). EXEMPLE 3 On opère comme'à l'exemple 1, à partir d'une solution de 3 g de dichlorhydrate d'amino-2 aminométhyl-2 adamantane dans 3 cm3 de méthanol et 24 cm3 d'une solution 1N d'hydroxyde de sodium dans l'eau, et d'une solution de 4,98 g de tétrachloroplatinate de potassium dans 30 cm3 d'eau. On obtient ainsi 3,9 g de cis (amino-2 aminométhyl-2 adamantane) dichloro platine, sous forme d'une poudre jaune qui fond avec décomposition à 360 C. Le dichlorhydrate d'amino-2 aminométhyl-2 adamantane peut être obtenu de la manière suivante: On porte à reflux 6,45 g de d'acétylamino-2 acétylamino- méthyl-2 adamantane dans 180 cm3 d'une solution 6 N d'acide chlor- hydrique dans l'eau pendant 6 heures. On concentre à sec sous pression réduite (5,2 kPa), on reprend le résidu d'évaporation par 100 cm3 d'éthanol et on ajoute, goutte à goutte 100 cm3 d'éther isopropylique. Le précipité obtenu est essoré sur verre fritté, lavé par cm3 d'un mélange d'éthanol et d'éther isopropylique (50-50 en volumes) et séché en étuve à 80 C. On obtient ainsi 3,73 g de dichlorhydrate d'amino-2 aminométhyl-2 adamantane sous forme de cristaux blancs qui fondent à 300 C. L'acétylamino-2 acétylaminométhyl-2 adamantane peut être préparé de la manière suivante: On charge, dans un autoclave de 500 cm3, une solution de 6,8 g d'acétylamino-2 cyano-2 adamantane dans 90 cm3 d'acide acé- tique et on ajoute 5,8 cm3 d'anhydride acétique puis 0,68 g d'oxyde de platine d'Adams. On soumet à l'hydrogénation catalytique, à 50 C pendant 5 heures, sous une pression initiale de 4000 kPa. Après refroidissement, on filtre le catalyseur sur lit de clarcel DIC et on évapore sous pression réduite (5,2 kPa). Le résidu d'évaporatien est recristallisé dans 100 cm3 d'eau. On obtient ainsi 6,95 g d'acétylamino-2 acétylaminomé- thyl-2 adamantane, sous forme de fins cristaux blancs qui fondent à 108 C. L'acétylamino-2 cyano-2 adamantane peut être obtenu de la manière suivante: On dissout 10 g d'amino-2 cyano-2 adamantane dans 100 cm3 d'éther éthylique et on ajoute 5,8 cm3 d'anhydride acétique. Après heures d'agitation à 20 C, on essore le précipité formé et on le lave par 3 fois 20 cm3 d'éther éthylique. On obtient ainsi 6,83 g d'acétylamino-2 cyano-2 adaman- tane, sous forme de fins cristaux blancs qui fondent à 140 C. L'amino-2 cyano-2 adamantane peut être obtenu de la manière suivante: On dissout 6,61 g de cyanure de sodium et 14,44 g de chlorure d'ammonium dans 150 cm3 d'eau et 250 cm3 d'éthanol. On ajoute 30 cm3 d'une solution d'ammoniaque à 28 % dans l'eau, puis, par portions, 20 g d'adamantanone-2. On porte à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement à 0 C, on acidifie à pH=1, par addition d'une solution 2 N d'acide chlorhydrique dans l'eau. L'adamantanone n'ayant pas réagi est essorée sur verre fritté et le filtrat est neutralisé à pH=9, par addition d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium dans l'eau. Le précipité est essoré sur verre fritté, lavé par 5 fois 20 cm3 d'eau et séché sous pression réduite (2,5 kPa). On obtient ainsi 16,1 g d'amino-2 cyano-2 adamantane, sous forme de cristaux blancs qui fondent à 215 C. EXEMPLE 4 On met en suspension, sous atmosphère d'azote et à l'abri de la lumière, 4,54 g de cis(amino-1 aminométhyl-1 cyclohexane)di- chloro platine dans 4,5 cm3 de méthanol et 45 cm3 d'eau, on ajoute alors une solution de 3,91 g de nitrate d'argent dans 39 cm3 d'eau. On agite 3 heures à 20 C. Le chlorure d'argent formé est filtré sur verre fritté et le filtrat est ensuite clarifié sur cartouche fil- trante de porosité 3 p. La solution de dinitrate d'(amino-1 amino- méthyl-1 cyclohexane)diaqua platine est percolée au travers d'une colonne, de diamètre 1,2 cm, contenant 32 cm3 de résine échangeuse d'ions Amberlite IRA 402 forme OH (0,0012 mole/cm3). On ajoute, à la solution d'hydroxyde d'(amino-1 aminométhyl-1 cyclohexane)aqua hydroxo platine ainsi obtenue, une solution de 1,54 g d'acide phosphonoacétique dans 15 cm3 d'eau. 2 6.4 4 458 On chromatographie sur une colonne (hauteur lm, diamètre cm) contenant 425 g de Sephadex LH 20, en éluant par l'eau et en recueillant des fractions de 10 cm3. On concentre à sec les frac- tions entre 1220 et 1335 cm3 et on obtient ainsi 1,76 g de dihydra- te de cis(amino-1 aminométhyl-1 cyclohexane)phosphonoacétato platine, sous forme de cristaux brillants beige-clair qui fondent avec décomposition à 284 C. Le cis(amino-1 aminométhyl-1 cyclohexane)dichloro platine peut être préparé selon la demande de brevet allemand 3.438.440. EXEMPLE 5 On opère comme à l'exemple 4, à partir de 0,98 g de cis (amino-1 aminométhyl-1 cyclohexane)dichloro platine dans 1 cm3 de méthanol et 10 cm3 d'eau, 0,85 g de nitrate d'argent dans 8,5 cm3 d'eau, 7 cm3 de résine Amberlite IRA 402 forme OH et 0,42 g d'hémi- hydrate de l'acide diméthyl-2,2 phosphonoacétique dans 7,5 cm3 d'eau. On chromatographie sur une colonne (hauteur 1 m, diamètre 2,5 cm) contenant 120 g de Sephadex LH 20, en éluant par l'eau et en recueillant des fractions de 5 cm3. On concentre à sec les fractions comprises entre 435 et 480 cm3. On obtient ainsi 0,23 g de trihydrate de cis(amino-1 ami- nométhyl-1 cyclohexane)diméthyl-2,2 phosphonoacétato platine, sous forme de cristaux blancs brillants qui fondent avec décomposition à 282 C. L'hémihydrate de l'acide diméthyl-2,2 phosphonoacétique peut être préparé de la manière suivante: On porte à reflux, pendant 24 heures, 5 g d'hydrate de diméthyl-2,2 diéthylphosphonoacétate d'éthyle dans 50 cm3 d'une solution 12 N d'acide chlorhydrique dans l'eau. Après refroidisse- ment, on dilue la solution brune obtenue par 150 cm3 d'eau et on ajoute 0, 5 g de noir 50 S. Le noir est essoré sur lit de clarcel DIC et la solution jaune est concentrée à sec. Le résidu est recristallisé dans 50 cm3 d'eau. On obtient ainsi 2,92 g d'hémihydrate de l'acide diméthyl-2,2 phosphonoacéti- que, sous forme de cristaux blancs, fondant à 151 C. L'hydrate du diméthyl-2,2 diéthylphosphonoacétate d'éthy- le peut être préparé selon la méthode décrite par G. KOSOLAPOFF et Coll., J. Amer. Chem. Soc., 72, 4198-4200 (1950). EXEMPLE 6 On opère comme à l'exemple 4, à partir de 19,7 g de cis (amino-1 aminométhyl-1 cyclohexane)dichloro platine dans 20 cm3 de méthanol et 200 cm3 d'eau, 17 g de nitrate d'argent dans 170 cm3 d'eau, 138 cm3 de résine Amberlite IRA 402 forme OH et 9 g d'acide cyclobutyl-1,1 phosphonocarboxylique dans 15 cm3 d'eau. Le produit obtenu est partagé en 4 parties égales qui sont chromatographiées successivement sur une colonne (hauteur 1 m, diamètre 5 cm) contenant 425 g de Sephadex LH 20, en éluant par l'eau et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions comprise entre 1180 et 1270 cm3 issues de la première chromatogra- phie, les fractions comprises entre 1190 et 1290 cm3 issues de la deuxième chromatographie ainsi que les fractions comprises entre 1190 et 1280 cm3 et entre 1200 et 1300 cm3 issues respectivement des 3e et 4e chromatographies sont réunies et concentrées à sec. On obtient ainsi 6,41 g de trihydrate de cis(amino-1 aminométhyl-1 cyclohexane) (cyclobutyl-1,1 phosphonocarboxylato) platine, sous forme de cristaux brillants beige-clair qui fondent avec décomposi- tion à 280'C. L'acide cyclobutyl-1,1 phosphonocarboxylique peut être préparé à partir de son sel trisodique hydraté de la manière suivante: On agite pendant 1 heure à 20 C une solution de 12,1 g de sel trisodique monohydraté de l'acide cyclobutyl-1,1 phosphonocar- boxylique dans 200 cm3 d'eau avec 150 cm3 de résine Amberlite 120H (1,9 milliéquivalent/cm3). La résine est ensuite filtrée sur verre fritté et lavée par 2 fois 100 cm3 d'eau. La solution est concen- trée à sec sous pression réduite (5,2 kPa). La poudre blanche ainsi obtenue est séchée à l'étuve à 60 C en présence d'anhydride phos- phorique sous pression réduite (2,5 kPa). On obtient ainsi 9 g d'acide cyclobutyl-1,1 phosphonocarboxylique sous forme d'une poudre blanche très hygroscopique qui est utilisée immédiatement dans la phase ultérieure de synthèse. Le sel trisodique monohydrate de l'acide cyclobutyl-1,1 phosphonocarboxylique peut être préparé de la manière suivante: On porte à reflux 46,3 g d'éthoxyphosphinyl-1 éthoxycar- bonyl-1 cyclobutane dans 250 cm3 d'une solution 12 N d'acide chlor- hydrique dans l'eau, pendant 24 heures. Après refroidissement, on dilue la solution brune obtenue avec 750 cm3 d'eau et on ajoute 4,6 g de noir 50 S. Après avoir porté à reflux pendant 15 minutes, on filtre le noir sur lit de clarcel DIC, puis on concentre à sec la solution beige obtenue. - Le résidu d'évaporation est alors dissout dans 500 cm3 d'éthanol. On ajoute, goutte à goutte sous agitation, 100 cm3 d'une solution 5 N d'hydroxyde de sodium dans l'eau. Le sel trissodique de l'acide cyclobutyl-1,1 phosphonocarboxylique est alors essoré sur verre fritté, lavé par 3 fois 50 cm3 d'éthanol, séché en étuve - à 100 C pendant 8 heures. Après réhydratation jusqu'à poids cons- tant, on obtient 37 g de sel trissodique monohydrate de l'acide cyclobutyl-1,1 phosphonocarboxylique, sous forme d'une poudre blanche qui fond à une température supérieure à 380 C. L'éthoxyphosphinyl-1 éthoxycarbonyl-1 cyclobutane peut être préparé selon la méthode décrite par O. RYOHEI et coll., 'Kogyo Kagaku Zasshi, 70(2), 215-216 (1967). EXEMPLE 7 On dissout, sous atmosphère d'azote et à l'abri de la lumière, 0,61 g de chlorhydrate monohydrate de cis (triamino-1,2,3 propane) dichloro platine dans 30 cm3 d'eau en chauffant à 40 C. On refroidit la solution à 5 C et on ajoute, simultanément, une solu- tion de 0,21 g de carbonate de potassium dans 10 cm3 d'eau et une solution de 0,21 g de chloroformiate d'isobutyle dans 10 cm3 de dioxanne. On agite 2 heures à 5 C, puis 20 heures à 20 C. Le préci- pité formé est essoré et lavé successivement par 5 cm3 d'un mélange de dioxanne et d'eau (20-80 en volume) et par 4 fois 10 cm3 d'eau. Après séchage sous pression réduite (2,5 kPa) en présence d'anhy- dride phosphorique, on obtient 0,49 g de cis[(isobutoxycarbonyl- amino)-3 diamino-1,2 propane] dichloro platine, sous forme d'une poudre jaune qui fond avec décomposition à 322 C. Le chlorhydrate monohydrate de cis (triamino-1,2,3 propa- ne) dichloro platine peut être préparé par action de l'hexachloro- platinate de potassium sur le trichlorhydrate de triamino-1,2,3 propane selon la méthode décrite par F. MANN,J. Chem. Soc., 890-898 (1928). EXEMPLE 8 On opère comme à l'exemple 7, à partir de 0,74 g de chlorhydrate monohydrate de cis(triamino-1,2,3 propane)dichloro platine dans 36 cm3 d'eau, de 0,25 g de carbonate de potassium dans 12 cm3 d'eau et de 0,20 g de chloroformiate d'éthyle dans 12 cm3 de dioxanne. On obtient ainsi 0,53 g de monohydrate de cis[(éthoxy- carbonylamino)-3 diamino-1,2 propane]dichloro platine, sous forme d'une poudre jaune qui fond avec décomposition à 328 C. EXEMPLE 9 On opère comme à l'exemple 7, à partir de 0,62 g de chlorhydrate monohydrate de cis(triamino-1,2,3 propane)dichloro platine dans 30 cm3 d'eau, de 0,21 g de carbonate de potassium dans cm3 d'eau et de 0,21 g de chloroformiate de n-butyle dans 10 cm3 de dioxanne. On obtient ainsi 0,54 g de monohydrate de cis[(n-buto- xycarbonylamino)-3 diamino-1,2 propane] dichloro platine, sous forme d'une poudre jaune pâle qui fond avec décomposition à 331 C. EXEMPLE 10 On opère comme à l'exemple 7, à partir de 0,62 g de chlorhydrate monohydrate de cis(triamino-1,2,3 propane)dichloro platine dans 30 cm3 d'eau, de 0,21 g de carbonate de potassium dans cm3 d'eau et de 0,16 g de chloroformiate de vinyle dans 10 cm3 de dioxanne. On obtient ainsi 0,36 g de cis[(vinyloxycarbonylami- no)-3 diamino-1,2 propane] dichloro platine, sous forme d'une poudre jaune qui fond avec décomposition à 2960C. EXEMPLE 11 On opère comme à l'exemple 7, à partir de 0,62 g de chlorhydrate monohydrate de cis(triamino-1,2,3 propane)dichloro platine dans 30 cm3 d'eau, de 0,21 g de carbonate de potassium dans cm3 d'eau et de 0,22 g de chloroformiate de chloro-2 éthyle dans cm3 de dioxanne. On obtient ainsi 0,58 g de monohydrate de cis t(chloro-2 éthoxycarbonylamino)-3 diamino-1, 2 propane]dichloro platine, sous forme d'une poudre jaune pâle qui fond avec décompo- sition à 320 C. EXEMPLE 12 On opère comme a l'exemple 7, à partir de 0,62 g de chlorhydrate monohydrate de cis(triamino-1,2,3 propane)dichloro platine dans 30 cm3 d'eau, de 0,21 g de carbonate de potassium dans 10 cm3 d'eau et de 0,38 g de chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle dans 10 cm3 de dioxanne. On obtient ainsi 0,61 g de cis t(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonylamino)-3 diamino-1,2 propane] dichloro platine, sous forme d'une poudre jaune qui fond avec décomposition à 350 C. EXEMPLE 13 On opère comme à l'exemple 7, à partir de 0,85 g de chlorhydrate monohydrate de cis(triamino-1,2,3 propane) dichloro platine dans 40 cm3 d'eau, de 0,15 g de carbonate de potassium dans cm3 d'eau et de 0,22 g d'isocyanate de tert-butyle dans 12 cm3 de dioxanne. On obtient ainsi 0, 47 g de cist(tert-butyluréylènyl)-3 diamino-1,2 propane]dichloro platine, sous forme d'une poudre jaune qui fond avec décomposition à 312 C. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques qui contiennent comme produit actif au moins un produit de formule générale (I) à l'état pur (sous forme libre ou sous forme de sel) ou en association avec un ou plusieurs adjuvants pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions peuvent être utilisées par voie parentérale. Les compositions pour administration parentérale, peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspen- sions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive et des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émul- sifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plu- sieurs façonsr par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradia- tion ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes au moment de -l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. En thérapeutique humaine, les médicaments selon la présente invention sont particulièrement utiles dans le traitement des cancers digestifs, des cancers pulmonaires, des cancers des testicules ou des ovaires ainsi que dans les traitements des cancers de la tête et du cou. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. - Le mode d'administration préféré est la voie intra-vei- neuse. A titre indicatif, les médicaments selon l'invention peuvent être administrés chez l'homme à raison de 250 à 1000 mg/m2 par traitement, par voie intra-veineuse. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustré une composition selon la présente invention: Exemple - On prépare un flacon de 50 cm3 contenant 862,5 mg de dihydrate de cis(amino-1 aminométhyl-1 cyclohexane)phosphonoacétato platine et une ampoule contenant 50 cm3 de sérum glucosé isotonique destinée à être ajoutée au flacon au moment de l'emploi. La solution ainsi préparée qui contient 800 mg de cis(amino-1 aminométhyl1 cyclohexane)phosphonoacétato platine est prête à être intégrée dans un liquide de perfusion. REVENDICATIONS 1 - Un nouveau complexe dérivé du platine de formule générale: R2 NcI2 Xl Pt NH2/ X2 dans laquelle 1 / - R représente un radical de formule générale: -alk - Z - R3 pour lequel alk est un radical alcoylène droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, Z est un atome d'oxygène ou un radical -NH- et R3 est un radical de structure -COOR4, -CSOR4, -COR4, -CSR4, -CONH-R4, CSNH-R4, -Si(R4)3 ou -Si(R4)2R5, R4 étant un radical alcoyle, cycloalcoyle, alcènyle, benzyle, haloalcoyle, dihaloalcoyle ou trihaloalcoyle, et R5 étant un radical alcoyle, et - R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, ou bien - R1 et R2 forment ensemble un carbocycle polycycli- que saturé ou insaturé contenant 7 à 10 atomes de carbone, ou un hétérocycle saturé ou partiellement saturé, mono, bi ou tricyclique contenant 5 à 11 chaînons et dont l'hétéroatome est choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote. Ce dernier pouvant être éventuel- lement substitué par un radical alcoyloxycarbonyle et - X1 et X2 représentent des atomes de chlore ou forment ensemble - soit un radical de structure: -O-C-- (CR6R7)n- C- O- Il Il 0 0 dans laquelle n égale 0 à 2 et R6 et R7 identiques ou différents sont des atomes d'hydrogène ou lorsque n égale 1 peuvent être des radicaux alcoyle ou former ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, un radical cyclobutyle, - soit un radical de structure: OH I -0 -O-C (CR6R7)n - P - -0 Il Il O 0 dans laquelle n, R6 et R7 sont définis comme ci-dessus, ou 2 / - R1 et R2 forment ensemble un carbocycle monocycli- que contenant 4 à 8 atomes de carbone et - X1 et X2 forment ensemble un radical de formule générale: OH --0 C - (CR6R7)n- P- 0- - Il I1 0 0 dans laquelle n égale 0 ou 2 et, R6 et R7 sont des atomes d'hydro- gêne, ou dans laquelle n égale 1 et, R6 et R7 soit représentent des radicaux alcoyle, soit forment ensemble un radical cyclobutyle, ou bien R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle et X1 et X2 forment ensemble un radical de formule générale: OH I -O - C- (CR6R7) - P- 0- Il I! O O dans laquelle R6 et R7 forment ensemble un radical cyclobutyle, étant entendu que les radicaux alcoyle et alcényle cités ci-dessus contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les radicaux cycloalcoyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone, ainsi que ses hydrates et ses sels lorsqu'ils existent. 2 - Un procédé de préparation d'un complexe dérivé du platine, selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir le tétrachloroplatinate de potassium sur une diamine de formule générale: R2 NH2 Ri Y NH2 dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1, puis éventuellement, lorsque.l'on veut obtenir un complexe selon la revendication 1 pour lequel X1 et X2 sont autres que des atomes de chlore, transforme le complexe chloré obtenu en un complexe dicar- boxylé ou phosphonocarboxylé et le cas échéant transforme éventuel- lement le complexe phosphonocarboxylé en un sel. 3 - Un procédé de préparation d'un complexe dérivé du platine, selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir le tétrachloroplatinate de potassium sur une diamine selon la revendication 2, en présence d'un excès d'iodure de potassium, puis traite par le nitrate d'argent puis par un excès de chlorure alcalin le complexe diiodé obtenu intermédiairement, et, lorsque l'on veut obtenir un complexe selon la revendication 1 pour lequel X1 et X2 sont autres que des atomes de chlore, transforme le complexe dichloré obtenu en un complexe dicarboxylé ou phosphonocarboxylé et le cas échéant transforme éventuellement le complexe phosphonocarboxylé en un sel. 4 - Un procédé de préparation d'un complexe dérivé du platine selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir le trichloro(éthylène)platinate de potassium sur une diamine selon la revendication 2, puis lorsque l'on veut obtenir un comple- xe selon la revendication 1 pour lequel X1 et X2 sont autres que des atomes de chlore, transforme le complexe dichloré obtenu en un complexe dicarboxylé ou phosphonocarboxylé et le cas échéant trans- forme éventuellement le complexe phosphonocarboxylé en un sel. - Un procédé de préparation d'un complexe dérivé du platine selon la revendication 1, pour lequel R1 est un radical de formule générale: - alk - Z - R3 dans laquelle alk et Z sont définis comme dans la revendication 1 et R3 est un radical de structure -COOR4 ou -CONHR4, caractérisé en ce que l'on fait agir un dérivé halogéné lorsque R3 est de struc- ture -COOR4 ou un isocyanate lorsque R3 est de structure -CONHR4, sur un complexe dichloré de formule générale - R2 NH2 Cl HZ -alk \ / Pt NH2 Cl dans laquelle R2, Z et alk sont définis comme dans la revendication 1, puis lorsque l'on veut obtenir un complexe selon la revendica- tion 1 pour lequel X1 et X2 sont autres que des atomes de chlore, transforme le complexe dichloré obtenu en un complexe dicarboxylé ou phosphonocarboxylé et le cas échéant transforme éventuellement le complexe phosphonocarboxylé en un sel. 6 - Un procédé de préparation d'un complexe dérivé du platine selon la revendication 1, pour lequel Rj, R2, X1 et X2 sont définis comme dans la revendication 1 en 2'/, caractérisé en ce que l'on transforme en un complexe phosphonocarboxylé, un complexe dichloré de formule générale: R2 Rl Pt NH2 \ Ci dans laquelle R1 et R2 sont définis comme en 2 / dans la revendi- cation 1, puis éventuellement transforme le complexe obtenu en un sel. 7 - Un procédé selon l'une des revendications 2 A 6 caractérisé en ce que la transformation du complexe chloré obtenu, en un complexe dicarboxylé ou phosphonocarboxylé, s'effectue par l'intermédiaire du complexe dinitrate de diaqua de formule géné- rale: R2 ROH2 R1 A/ \ / OH2 pt2+, 2N03- NH2 OH2 dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans les revendications 2 A 6, sur lequel on fait agir un sel d'un acide de formule géné- rale: OH I HOC - (CR6R7)n - COH HOC - (CR6R7)n- POH Il II ou Il Il O O O O dans laquelle R6, R7 et n sont définis comme dans les revendica- tions 2 à 6, puis le cas échéant libère le complexe phosphonocar- boxylé de son sel et le transforme éventuellement en un autre sel. 8 - Un procédé selon I'une des revendications 2 à 6, caractérisé en ce que la transformation du complexe dichloré obtenu en un complexe dicarboxylé ou phosphonocarboxylé s'effectue par l'intermédiaire d'un complexe dinitrate de diaqua de formule générale: R2 R vNH2 - OH2 Pt2+, 2N03- NH2 / 0H2 dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans les revendications 2 à 6, puis passage sur une résine échangeuse d'anions (forme OH) et addition d'un acide de formule générale: OH HOC - (CR6R7)n - COH HOC (CR6R7)n - POH Ii Il ou Il Il 0 0 0 dans laquelle R6, R7 et n sont définis comme dans les revendica- tions 2 à 6, puis transforme éventuellement le complexe obtenu en un sel. 9 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un complexe dérivé du platine selon la revendica- tion 1, à l'état pur, éventuellement sous forme de sel ou d'hydra- te ou en association avec tout diluant ou adjuvant compatible et pharmaceutiquement acceptable.