Brevet FR2638357A1 — publié le 19900504

La présentQ invention est relative à un homogénéisat comprenant du piroxicam comme composant actif, à un procédé pour le préparer et à un procédé pour la préparation d'une gélule ou d'un comprimé à partir de cet homogériéisat IPlus particulièrement, l'invention concerne un homogénéisat en poudre comprenant le N-12-piridyl)-2-méthyl-4- hydroxy-2H- 1,2-benzothiazine-3-carboxamide- 1,1-dioxyde (qui est dénommé par la suite piroxicam] comme composant actif avec des supports, ainsi que des gélules ou des comprimés prépares à partir de cet homogénéisat. Le piroxicam a été décrit en premier dans le brevet US 3.591.584, dont les exemples suggèrent l'incorporation des composés suivants dans des comprimés ou des gélules: comprimés: piroxicam, citrate de sodium, acide alginique, polyvinyl pyrrolidone, stéarate de magnésium; gélules: piroxicam, carbonate de calcium, polyéthylène glycol. Ce brevet ne donne aucune donnée spécifique, par exemple concernant la résistance à la rupture, la résistance à l'abrasion, la fluidité, la durée de désintégration, le poids spécifique, la dissolution du composant actif, caractérisant des comprimés ou des gélules. Le brevet européen No. 66.459 se rapporte à la préparation des sels d'éthylènediamine et de mono- ou diéthanolamine de piroxicam ayant une plus grande aptitude à la dissolution. Les exemples fournis décrivent les compositions suivantes de comprimés et de gélules, mais les propriétés qualitatives et les courbes de dissolution ne sont pas indiquées: Comprimé: sel d'éthylène diamine de piroxicam 5,88 mg amidon de maïs USP 34,00 mg stéarate de magnésium 1,04 mg Oes comprimés ayant une teneur de 10, 25 et 60 mg en composant actif peuvent être prépares de façon similaire, avec les quantités proportionnelles de composants. Gélule: sel de monoéthanolamine de piroxicam 59,21 mg phosphate dicalcique anhydre 230,10 mg amidon de mais 32,50 mg laurylsulfate de sodium 0,32 mg stéà,-ate de magnésium 2,07 mg Gomprimé: sel de monoéthanolamine de piroxicam 23,92 mg cellulose microcristalline 311,03 mg amidon prégélatinisé, modifié 84,00 mg stéarate de magnésium 0,945 mg laurylsulfete de sodium 0,105 mg Comprimé: sel de monoéthanolamine de piroxicam 23,69 mg phosphate dicalcique anhydre 113,37 mg polyvinyl pyrrolidone 50,00 mg amidon prégélatinisé, modifié 10,00 mg stéarate de magnésium 2,65 mg laurylsulfate de sodium 0,294 mg Les problèmes suivants se posent lorsqu'une composition pharmaceutique comprenant du piroxicam en tant que composant actif, est préparée: a} Le piroxicam est médiocrement soluble dans un milieu aqueux, si bien que pour supprimer cet inconvénient, le brevet européen No. 66.459 suggère l'utilisation d'un sel de piroxicam. b) Au cours d'un procédé de granulation humide,' la composition se colore en raison de l'effet du liquide de granulation aqueux ou contenant le groupe hydroxy, si bien que la composition ne satisfait pas aux normes internationales. cl L'absorption du composant actif à partir de la formnulation pharmaceutique est une caractéristique très Z638357 importante qui peut être mesurée par des tests biologiques coûteux on préfère donc que les différentes formas de dosage aient la même composition. d) La distribution homogène est assurée lorsque la composition est formulée par une technique de granulation humide, tandis que lorsqu'une homogénéisation à sec est appliquée, dans le cas d'excipients choisis de façon impropre, en particulier lors de i'empastillage, il peut y avoir une séparation due au remplissage par gravité, donc une distribution irrégulière de l'agent actif pouvant se traduire par une dispersion non admise du composant actif, Le but de la présente invention était de préparer un homogénéisat It qui convient pour la préparation des comprimés et des gélules de la même composition, 1i5 2) dans lequel, indépendamment de la forme cristalline du composant actif, les valeurs de dissolution et les paramètres qualitatifs de la gélule et du comprimé sont convenables, 3) dans lequel la dispersion de la teneur en composant actif est conforme aux normes, 4) qui peut être dans un milieu sec. Aucune composition satisfaisant aux conditions précédentes ne peut être trouvée dans I'art Lors de ses expériences, la Demanderesse a trouvé qu'avec la composition comprenant du piroxicam comme composant actif selon USP XXI, on ne pouvait pas obtenir le niveau de dissolution in vitro désiré. Ce taux de dissolution serait obtenu si au moins 75% en poids de la teneur en composant actif étaient éliminés de la composition par dissolution en 45 minutes. La Oemanderesse a constaté qu'a partir de la composition standard comprenant du piroxicam comme composant actif, 42 à 45% en poids de la teneur en composant actif étaient éliminés par dissolution en 45 minutes à une température de 37'C, a une vitesse d'agitation de 50 tpm et avec un suc gastrique artificiel selon les prescriptions de USP XXI dans un équipement de dissolution rotatif. La dispersion de la teneur en composant actif dans les formulations pharmnaceutiques comprenant du piroxiccam comme composant actif, peut être de RSO = 6,0% selon USP XXI. On a maintenant trouvé que si des cristaux de piroxicam sont micronisés à une granulométrIie inférieure à 30 Pm, de préference ifé-rieure à 10 JPm et. si du mannitol et de la silice sort éventuellement ajoutés, la composition comprenant les cristaux de piroxicam micronisés assure les valeurs de dissolution désirées et ces valeurs peuvent être maintenues en toute sécurité. J A partir de ce qui precède, I'hpmogénéisat selon l'invention comprend: 1 partie en poids de N-(2-pirtdylJ-2-méthyl-4-hydroxy-2H- 1,2- benzothiazine-3-carboxamide- 1,1-dioxyde en tant que composant actif, dont au moins 90X en poids des particules présentent une dimension maximum de 30 p.m, de préférence delO Prom, si cela est désiré, 0, 1 à 5, 0 parties en poids, de préférence 1 partie en poids de mannitol ayant éventuellement la même dimension 2 0 particulaire, si cela est désiré, 0, 005 a 0,15 partie en poids, de préférence 0,06 à 0, 1 partie en poids de silice ayant éventuellement la même dimension particulaire, à 25 parties en poids, de préférence. à 18 parties en poids de lactose séché par atomisation, dont au moins 80% en poids des particules ont une dimension de 80 à 200 pm, si cela est désiré, 0,5 à 6,0 parties en poids, de préférence 1,5 à 4,0 parties en poids d'un agent de désintégration, de preférence l'amidon de mais, si cela est désiré, 0,005 à 0,05 partie en poids, de préférence 0,01 à 0,02 partie en poids d'un agent tensioactif, de préférence le laurylsulfate de sodium, et si cela est désiré, 0,05 à 0, 5 partie en poids, de préférence 0,1 à 0,2 partie en poids d'un lubrifiant' de préférence le stéarate de magnésium. Le lactose a de préférence une dimension de pores de surface de 10 à 20 Pm. L'homogénéisat selon l'invention est préparé par micronisation de 1 partie en poids de N-(2-piridyl)-2-méthyl- 4-hydrqxy-2H- 1,2- benzothiazine-3-carboxamide- 1,1 -dioxyde en tant que composant actif, avec ou sans 0,1 à 5,0 parties en poids, de préeérence 1 partie en poids de mannitol et 0,005 à 0,15 partie en poids, de préférence 0,06 à 0,1 partie en poids de silice, de telle manièere qu'au moins 90% en poids des particules du mélange aient une granulométrie d'au maximum 30 prm, de préférence d'au maximum 10 prm, ou, si le mannitol et la silice n'ont pas été micronisés ensemble avec le composant actif, si cela est désiré, addition de mannitol et/ou de silice selon les quantités ci-dessus au mélange après homogénéisation, puis homogénéisation du mélange ainsi obtenu avec le mélange partiel ou total de 5 à 25 parties en poids, de préférence 8 à 18 parties en poids de lactose séché par atomisation dont au moins 80% en poids des particules ont une dimension de 80 à 200 Pm, 0,5 à 6,0 parties en poids, de préférence 1,5 à 4,0 parties en poids d'un agent de désintégration comme l'amidon de mais, 0, 005 à 0,05 partie en poids, de préférence 0,01 à 0,02 partie en poids d'un agent tensioactif comme le laurylsulfate de sodium et 0,05 à 0,5 partie en poids, de préférence 0,1 à 0,2 partie en poids d'un lubrifiant comme le stéarate de magnésium, et si cela est désiré, introduction de l'homogenéisat ainsi obtenu dans des gélules ou pressage de celui-ci en comprimés. La composition selon l'invention a des activités anti- rhumatismale et anti-inflammatoire, Les gélules de piroxicam selon l'invention présentent les données de dissolution suivantes: Dissolution du composant actif minutes 15 minutes 45 minutes 69% 86% 92% La dispersion convenablement faible de la teneur en composant actif de la gélule ou du comprimé et la dilution élevée et sûre de l'homogénéisat pourraient être obtenues par mélange du piroxicam avec du lactose séché par atomisation ayant une dimension de pores de surface de 10 a 20 iPm, dont au moins 80% en poids des particules ont une dimension particulaire de 80 à JLm. Oa pQurrait ainsi préparer un mélange dit "arrangé", dans lequel les particules de piroxicam micronisé sont collées dans les pores du lactose, tandis que les caractéristiques de fluidité préférables du lactose sont maintenues, permettant la préparation facile de l'homogénéisat et la formulation aisée de comprimés ou de capsules à partir de l'homogénéisat. La dispersion de la teneur en composant actif dans les gélules est d'environ:SD = 2,0% tandis que dans les comprimés, elle est d'environ PSD = 2,5S La présente invention est davantage illustrée par les exemples non-limitatifs suivants. Exemple 1 Micronîsation La distribution des dimensions particulaires du piroxicam d'une qualité satisfaisant à USP XXI, a été déterminée au microscope: Dimension maximum 500 1Pm > 100 pm 1.5 % chargeur et de la soupape d'air à 6 bars. La dimension particulaire du mélange pulvérulent micronisé est la suivante: % en poids Exemple 2 Trituration 1800 g de lactose (OCL 11 1 et 3,6 g de laurylsulfate de sodium sont homogénéisés selon les régles de la préparation d'un tritura, Un tamis en bronze ayant une ouverture de maille de 250 Pm est utilisé dans le procédé. Le triturat est préparé en 40 minutes. Exemple 3 Homogénéisation L'homogénéisation est effectuée dans un homogénéiseur de type Lodige FM-50. 3582 g de lactose (DCL I 1) et 1160,4 g d'amidon de maïs sont chargés dans l'équipement, puis le micronisat et le triturat préparés selon les exemple 1 et 2 sont ajoutes. L'équipement est fermé et le mélange pulvérulent est homogénéisé pendant 19 minutes par le mouvement des aubes. Ensuite, 0,3 g de stéarate de magnésium est ajouté et le mélange davantage homogénéisé pendant 1 minute. L'homogénéisation totale dure une heure. Le volume spécifique en vrac du mélange pulvérulent homogénéisé est comme suit non tessé 1,56 ml/g tassé 1,20 ml/g poids spécifique 0,72 g/ml fluidité 2,85 ml/s L'analyse au tamis du mélange pulveruilent homogénéisé est comme suit. entre 0,32 et 0,20 mm: 6 à 15% entre 0,20 et 0,10 35 à 45% Préparation de gélules et de comprimés de 10 mg. Des gélules et des comprimés de 10 mg sont préparés à partir de l'homogénéisat obtenus selon l'exemple 3, avec la composition suivante: Gélule Comprimé piroxmcam USP XXI 10,00 mg 10,00 mg mannitol 10,00 mg 10, 00 mg aerosil 200 (SiO2 colloïdale) 0,80 mg 0,60 mg lauryjlsulfate de sodium 0,12 mg 0,12 mg lactose [DCL 1 1) 179,40 mg 179,40 mg amidon de mais 38,68 mg 38,68 mg stéarate de magnésium 1,20 mg 1,20 mg 240,00 mg 240,00 mg L'encapsulation est effectuée dans une machine à remplir les gélules de tgpe Zanasi LZ-64. Masse de remplissage de la gélule: 240 mg. Type et dimension de la gélule: Capsugel Goni-snap, 2-s Maroon op/Buff op, 33/35 ou White L 500-PinH L 770. L'homogénéisat de l'exemple 3 est directement empastillé. L'empastillage est effectué. sur une machine à empastiller de Erweha E Xl avec un outil de pressage à joue plate. Les propriétés caractéristiques des gélules sont les suivantes: Durée de désintégration: 3 minutes Dissolution du composant actif à partir de la gélule: minutes 15 minutes 45 minutes 69% 86% 92% Dispersion du composant actif: RSD = 1,86 Les propriétés caractéristiques des comprimés sont les suivantes: Empastillage Puissance de pressage kN 15 kN 20 kN Pésistance à la rupture 43,2 N J67,7 N 86,5 N Perte à l'abrasion à une vitesse de 4 minutes/100 tours 0,43% 0,44% 0,74% Durée de désintégration (min.] 1,6 1,5 2,6 Dissolution du composant actif à partir d'un comprimé prépare avec une puissance de pressage de 20 lN: minutes 15 minutes 45 minutes 83% 87,5% 88,5% Dispersion du composant actif, PSD = 2,5S POréparation de gélules et de comprimés de 20 mg Des gélules et des comprimés contenant 20 mg de piro) xicam sont préparés de façon similaire. La composition des comprimés et des gélules est la suivante: Gélule Comprimé piro>dcam USP XXI 20,00 mg 20,00 mg mannitol 20,00 mg 20,00 mg aerosil 200 fSiO2 colloidalel 1.20 mg 1.20 mg lauPylsulfate de sodium 0,24 mg 0,24 mg lactose IDCL 11) 162,00 mg 162,00 mg amidon de mais 36,36 mg 36,36 mg stéarate de magnésium 1,20 mg 1,20 mg 240,00 mg 240,00 mg Les caractéristiques de la gélule sont les suivantes: Dissolution du composant actif, 100% en 45 minutes. Dispersion du composant actif PSD = 2, 1r Les caractéristiques du comprimé sont les suivantes: Dissolution du comosant actif: 100% en 10 minutes. Dispersion du composant actif: iSD = 2,SX Exemple 5 Préparation de gélules et de comprimés pesant 10 mg ou 20 mg. La procédure des exemples 1 à 4 est répétée sauf que la micronisation du piroxicam selon l'exemple 1 est effectuée sans mannitol ou sans mannitol ni silice. La composition des gélules et des comprimés de 10 mg sans mannitol ni silice, est la suivante. Gélule Comprimé piroxicam USP XXI 10,00 mg 10,00 mg lauryisulfate de sodium 0,12 mg 0,12 mg lactose (DCL 11) 190,00 mg 190,00 mg amidon de mays 38,68 mg 38,88 mg stéarate de magnésium 1,20 mg 1,20 mg 240,00 mg 240,00 mg La composition des gélules et des comprimés de 20 mg sans mannitol est la suivante: Gélule Comprimé piroxicam USP XXI 20,00 mg 20, 00 mg aerosil 200 (SiO2 colloïdalel 1,20 mg 1,20 mg laurilsulfate de sodium 0,24 mg 0,24 mg lactose (DCL 1 1l 162,00 mg 162,00 mg amidon de mais 36,36 rpg 36,36 mg stéa! ate de magnésium 1,20 mg 1,20 mg 220,00 mg 220,00 mg ll IEVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique comprenant du N-(2- piridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H- 1,2-benzothiazine-3-carboxamide- 1,1-dioxyde comme composant actif, caractérisée en ce qu'elle comprend: 1 partie en poids de tN-(2-piridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H- 1,2- benzothiazine-3-car boxamide- 1,1-dioxyde en tant que composant actif, dont au moins 90% en poids des particules presentant une dimension maximum de 30 pm, de préférence delO JPro, si cela est désiré, 0,1 à 5,0 parties en poids, de préférence 1 partie en poids de mannitol ayant éventuellement la même dimension particulaire, si cela est désiré, 0,005 à 0,15 partie en poids, de préférence 0,06 à 0,1 partie en poids de silice ayant éventuellement la même dimension particulaire, à 25 parties en poids, de preférence 8 à 18 parties en poids de lactose séché par atomisation, dont au moins 80% en poids des particules ont une dimension de 80 à 200 Pm, si cela est désiré, 0,5 à 6,0 parties en poids, de préférence 1,6 à 4,0 parties en poids d'un agent de désintégration, de préférence l'amidon de maïs, si cela est désiré, 0,005 à 0,05 partie en poids, de préférence 0,01 à 0,02 partie en poids d'un agent tensioactif, de préférence le lauryJlsulfate de sodium, et si cela est désiré, 0,05 à 0,5 partie en poids, de préférence 0,1 à 0,2 partie en poids d'un lubrifiant, de préférence le stéarate de magnésium. 2. Procédé pour la préparation d'une composition pharmaceutique comprenant du N-(2-piridyl)-2-méthyl-4-hydroxy- 2H- 1,2-benzotlhiazine-3-carboxamide-1,1 -dioxyde en tant que composant actif, caractérisée en ce qu'il comprend: la micronisation de 1 partie en poids de N-(2-piridyl)-2- méthyl-4-hydroxy-2H- 1,2-benzothiezine-3-carboxamide- 1,1 - dioxyde en tant que composant actif, avec ou sans 0,1 à 6,0 parties en poids, de préférence 1 partie an poids de mannitol et 0,005 à 0,15 partie en poids, de préférence 0,06 à 0,1 partie an poids de silice, de telle manière qu'au moins 90% en poids des particules du mélange aient une granulométrie d'au maximum 30 JIm, de préférence d'au maximum 10 pm ou, si le mannitol et la silice n'ont pas été micronisés ensemble avec le com Posant actif, si cela est désiré, addition de mannitil et/ou de silice selon les quantités ci-dessus au mélange aprés humogénéisation, puis l'homogénéisation du mélange ainsi obtenu avec le mélange partiel ou total de 5 à 25 parties en poids, de préférence 8 à 18 parties en poids de lactose séché par atomisation dont au moins 80% en poids des particules ont une dimension de 80 à 200 Pm, 0,5 à 6,0 parties en poids, de préférence 1,5 a 4,0 parties an poids d'un agent de désintégration comme l'amidon de mais, 0,005 à 0,05 partie en poids, de préférence 0,01 à 0,02 partie en poids d'un agent tensioactif comme le laurylsulfate de sodium et 0,05 à 0,5 partie en poids, de préférence 0,1 a 0,2 partie an poids d'un lubrifiant comme le stéarate de magnésium, et si cela est désiré, I'introduction de l'homogénéisat ainsi obtenu dans des gélules ou pressage de celui-ci en comprimés.