Brevet FR2640509A1 — publié le 19900622

La présente invention concerne l'application de la carpipra- mine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé pour obte- nir un médicament destiné au traitement de l'anxiété et des troubles du sommeil. Du BSM 3872 M, il est connu que la carpipramine ou [(carba- moyl-4 pipéridino-4) pipéridino-3 propyl-1]-5 dihydro-10,11 dibenzo (b,f) azépine est utile dans le traitement des psychoses et notamment de la schizophrénie. Il a maintenant été trouvé que la carpipramine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé possède des propriétes antagonistes de la sérotonine (récepteurs 5HT2) et est utile dans le traitement de l'anxiété et des troubles du sommeil. L'affinité de la carpipramine pour les sites récepteurs cen- traux à sérotonine (type S2) a été déterminée selon une technique inspirée de celle de J.E. LEYSEN et al, Mol. Pharmacol. 21, 301 (1982) qui consiste à mesurer l'affinité du produit pour les sites de liaison de la kétansérine tritiée. Dans ce test, la CI50 de la carpipramine est de 3 nM. La carpipramine s'est également montrée antagoniste des secousses de la tête (head-twitches) à la mescaline chez la souris selon une technique inspirée de celle de S.J. CORNE et R.W. PICKERING, Psychopharmacologia, 11, 65-78 (1967). Dans ce test, la DA50 de la carpipramine administrée par voie sous cutanée est de 8 mg/kg. La carpipramine présente une toxicité faible. Sa DL50 est égale à 250 mg/kg par voie orale chez la souris. La carpipramine et ses sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le BSM 3872 M. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut citer les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrate, sulfate, nitrate, phosphate, ou organiques tels que acétate, propionate, oxalate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllineacétate, salicylate, phé- nolphtalinate, méthylene-bis-p-oxynaphtoate ou des dérivés de substi- tution de ces composés. Les médicaments destinés au traitement de l'anxiété et des troubles du sommeil sont constitués par la carpipramine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologique- ment actif. Ces médicaments peuvent être notamment utilisés par voie orale, parentérale ou rectale. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (capsules de gélatine, cachets) ou granulés. Dans ces compositions, le principe actif est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles vegetales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthyléneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en parti- culier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par fitration aseptisante, en incorporant à la compo- sition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions so- lides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les sup- positoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. En thérapeutique humaine, la carpipramine ou un sel pharma- ceutiquement acceptable de ce produit est utile dans le traitement de l'anxiété et des troubles du sommeil. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont géné- ralement comprises entre 10 et 400 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 2 à 50 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de]'ege, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions pharma- ceutiques. Exemple A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 25 mg de produit actif ayant la composition suivante: - carpipramine............... ........................ 25 mg - cellulose microcristalline...............DTD: .......75 mg manr.itol............................................. 41 mg - silice colloïdale.................................... 4 mg - carboxyméthylamidon sodique.......................... 25 mg -talc...........DTD: ...................................... 18 mg - stéarate de magnésium......DTD: .......................... 2 mg - polyvidone excipient....................DTD: ............. 10 mg..DTD: Exemple B On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés & 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - carpipramine dichlorhydrate.......................... 50 mg - cellulose monocristalline............................ 75 mg - mannitol.............. .............................. 41 mg - polyvidone excipient...............DTD: .................. 10 mg carboxyméthylamidon............................DTD: ...... 25 mg - silice colloidale.................................... 4 mg -talc................................................ 18 mg - stéarate de magnésium................................ 2 mg - mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5)..........DTD: .......... q. s. p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg..DTD: EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - carpipramine................................... .... 10 mg - acide benzoique...................................... 80 mg alcool benzylique................................... 0,06 cm3 - kenzoate de sodium................................... 80 mg - éthanol a 95 %....................................... 0,4 cm3 - hydroxyde de sodium...DTD: ............................... 24 mg - propyléne glycol..................DTD: ................... 1,6 cm3 -eau........................................ . q. s.p. 4 cm3..DTD: REVENDICATIONS 1 - Application de la carpipramine ou un sel pharmaceuti- quement acceptable de ce composé pour obtenir un médicament destiné au traitement de l'anxiété. 2 - Application de la carpipramine ou un sel pharmaceuti- quement acceptable de ce composé pour obtenir un médicament destiné au traitement des troubles du sommeil.