Brevet FR2647344A1 — publié le 19901130

Mousses aérosol à usage rectal La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques analgésiques et antipyrétiques de biodisponibili té améliorée. Le paracétamol est utilisé depuis longtemps dans le traitement symptomatique des affections douloureuses et/ou fébriles. Jusqu 'a présent , dans les pathologies bénignes, ces affections pouvaient être traitées par voie rectale ou orale au moyen de suppositoires, comprimés, poudres, sirops, solutés. Les suppositoires sont désagréables à administrer et produisent une sensation de chaleur lorsqu'on les aplique sur la muqueuse rectale. De plus ils donnent une sensation de gras et de collant, et ont une tendance à tacher les sous-vêtements. Ils ne sont pas toujours bien acceptés par les patients. Les formes orales guant à elles sont souvent irritantes pour le tube digestif, et leur principe actif peut facilement être détruit par les sécrétions digestives. Un autre inconvénient des formes conventionnelles précédemment citées est leur moindre biodisponibilité. L'invention permet de pallier à ces inconvénients à l'aide d'un moyen convenable d'administration rectale sous forme d'une mousse aérosol aqueuse ou non aqueuse stable, qui se casse facilement à la température du corps et s'étale en une pellicule uniforme sur les parois du rectum. De plus les mousses rectales selon l'invention présentent aussi des caractères d'absorption rapide et conduisent à une concentration maximale élevée. L'invention concerne donc de nouvelles mousses aérosol de paracétamol à usage rectal. Plus particulièrement, 1' invention concerne des mousses aérosol rectales de biodisponibilité améliorée comprenant (a) de 1 à 45 g en poids de paracétamol ; (b) de 7 à 10 e en poids d'un agent tensio-actif ; (c) de 93 à 25 g en poids de solvant aqueux ou non aqueux ; (d) de 5 à 20 g en poids d'agents propulseurs pour aérosols ayant un point d'ébullition de - 45 OC à + 30 OC. Le cas échéant, les compositions pharmaceutiques de 1' invention peuvent contenir d'autres excipients pharmaceutiques appropriés pour leur administration : conservateurs, agents couvrants tels que le dioxyde de titane ou l'oxyde de zinc. Ces compositions produisent des masses crémeuses, qui présentent un pouvoir d'expansion à la température du corps, et ont ainsi la propriété de s'étaler sur toute la muqueuse rectale en formant une crème fluide, distribuant de ce fait de façon uniforme le principe actif. La gamme des concentrations de paracétamol, selon les compositions de l'invention, varie de 7 à 45 U en poids par rapport au poids des composition, préférentiellment 15 6. La granulométrie du paracétamol est comprise entre 1 et 150 micromètres, préférentiellement inférieure à 80 micromètres. Parmi les agents tensio-actifs utilisés dans les compositions selon l'invention, 1 'agent tensio-actif préféré est un émulsionnant non ionique ou autoémulsionnable, solide ou liquide, choisi parmi les esters partiels d'acide gras du sorbitanne, commercialisés par exemple sous le nom de "Span" ou encore des dérivés polyoxyethylénés d'esters partiels d'acides gras de sorbitanne, commercialisés par exemple sous le nom de "Tweens". En outre des cires autoémulsionnables telles la "Cire de lanol CTO" sont utiles. L'agent tensio-actif doit , bien entendu, être non irritant et non toxique. La quantité d'agent tensio-actif nécessaire est fonction des qualités de la mousse désirée. Généralement le tensio-actif est présent en quantité de 7 à 10 g en poids de la composition totale.De préférence on utilse une concentration d'environ 1,5 à 6 s en poids Parmi les solvants utilisés, on préfèrera dans le cas des mousses non aqueuses les glycols et les huiles minérales, et tout particulièrement le propylène glycol, ltethylène glycol, le polyoxyethylène glycol 400 et le glycérol. Dans le cas de mousses aqueuses, 1 'eau purifiée et l'alcool ethylique, utilisés seuls ou en association, sont particulièrement avantageux. Parmi les propulseurs pour aérosols, l'industrie a retenu deux catégories de produits : les gaz comprimés et les gaz liquéfiés. L'obtention de mousses aérosols nécessite l'utilisation de gaz liquéfiés. Parmi les gaz liquéfiés des hydrocarbures peuvent être utilisés (butane, isobutane, propane), ce sont toutefois les hydrocarbures fluorés chlorés qui présentent plusieurs qualités essentielles pour l'utilisation en médecine humaine : ininflammabilité, innocuité quasi totale pour l'organisme, stabilité thermique, pouvoir solvant.Les propulseurs utilisés selon l'invention sont choisis parmi les hydrocarbures fluorés partiellement ou complètement halogénés, préférentiellement : R - le dichlorodifluorométhane (Fréon 12 ) R - le dichlorotétrafluoroethane (Fréon 114 ) R - le difluoromonochlorométhane (Fréon 22 ) R - le difluoromonochloroéthane (Fréon 742b ) Ils sont employés soit seuls, soit en association en proportions variables. La quantité d'agent propulseur varie en fonction des caractéristiques de la mousse souhaitée. En général, une quantité inférieure à 5 u en poids ne donne pas de résultats intéressants. D'autre part on peut utiliser jusqu'à 30 + en poids d'agent propulseur. Selon un mode de mise en ouevre préféré de l'invention, on utilise , pour gazéifier les compositions de mousse selon l'invention, préférentiellement entre 10 et 20 g en poids d'un mélange de Fréon 12/Fréon 114 dans les proportions de 40 volumes de dichlorodifluorométhane pour 60 volumes de dichlorotetrafluoroéthane. On peut ajouter si nécessaire aux compositions de l'invention de faibles quantités d'ingrédients supplémentaires tels que parfums et colorants. Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois en limiter la portée. Exemple 7 Le présent exemple illustre l'utilisation de deux agents moussants et leur effet dans un solvant de type propylèneglycol. Mousse non aqueuse (a) Paracétamol ........... 15,0 g (b) Polysorbate 60....... 6,0 g R R (Montanox 60 - Seppic ) R (c) Cire de Lanol CTO 1,5 g (Seppic) (d) Propylène glycol 72,5 g R (e) Fréon 12/174 (40/60)... 10,0 g Mode opératoire Mélanger (b), (c) et (d); Chauffer à 70 OC; Dissoudre (a) dans le mélange chaud; Conditionner dans un récipient, et sceller le récipient au moyen d'une valve adaptée. Introduire le gaz liquéfié. Exemple 2 Le présent exemple illustre l'utilisation de deux agents moussants et leur effet dans un solvant de type aqueux. Mousse aqueuse (a) Paracétamol ........... 15,0 g (b) Acide stéarique 4,0 g (c) Triéthanolamine 2,0 g (d) Eau purifiée 79,0 g R (e) Fréon 12/774 (40/60)... 10,0 g Mode opératoire Mélanger (b), (c) et (d); Chauffer à 70 OC; Mettre (a) en suspension dans le mélange chaud; Conditionner dans un récipient, et sceller le récipient au moyen d'une valve adaptée. Introduire le gaz liquéfié. Les tableaux et courbes suivants illustrent, à titre d'exemple non limitatifs, l'amélioration de la biodisponibilité des préparation selon 1 'invention, par rapport aux formes orales et suppsositoires connues antérieurement. Exemple 3 Temps (minutes) Forme 15 30 60 120 Suppositoires 22,4 27,3 35, 1 48, 6 (7,3) (2,6) (5,5) (1,3) Mousse non 12,3 15,2 24,2 30,7 aqueuse (1,7) (3,0) (1,5) (1,5) Mousse 25,4 38,7 57,8 69,5 aqueuse (4,3) (2,6) (1,9) (2,2) Pourcentage de libération de paracétamol in vitro (selon la technique de PLAXCO) à partir de différentes formes de paracétamol. Moyenne de libération sur 4 essais (entre parenthèses : écarts types des résultats) Le tableau ci-dessus indique la libération in vitro du paracétamol. Le tableau suivant donne les résultats obtenus in vivo.Ces résultats donnent les concentrations salivaires en paracétamol après administration de différentes formes de paracétamol. il est bien connu que dans le cas du paracétamol, les concentrations salivaires sont un bon reflet des concentrations plasmatiques du produit. Temps Poudre orale Suppositoire Mousse aqueuse Mousse non (heures) aqueuse Cexp Ccal Cexp Ccal Cexp Ccal Cexp Ccal 0,5 1,09 1,31 1,21 1,54 2,67 2,80 1,82 1,87 1,0 2,11 1,95 2,31 2,22 3,27 3,59 2,66 2,71 1,5 2,26 2,19 2,70 2,44 4,46 3,58 2,89 2,96 2,0 2,13 2,20 2,48 2,43 3,43 3,29 3,15 2,90 2,5 2,06 2,09 2,56 2,30 2,41 2,92 2,70 2,68 3,0 2,10 1,92 1,80 2,12 2,44 2,55 2,46 2,38 3,5 1,51 1,72 1,67 1,93 1,89 2,21 1,84 2,08 4,5 1,30 1,32 1,45 1,56 1,64 1,64 1,40 1,52 5,5 1,02 0,99 1,40 1,24 1,31 1,22 1,08 1,07 7,0 0,66 0,62 1,01 0,87 1,18 0,78 0,80 0,62 Concentration salivaire (mg/ml) après administration d'une dose unique de paracétamol (170 mg) -Cexp = taux salivaire moyen Ccal = valeur calculée. Il ressort de ces exemples que la biodisponibilité des aérosols de mousse rectale selon l'invention est améliorée par rapport aux formulations antérieures. Ces résultats montrent tout l'avantage et l'intérêt des aérosols médicamenteux selon l'invention. REVENDICATIONS 1. Compositions pharmaceutiques antalgiques et antipyrétiques à base de paraçétamol de biodisponibilité améliorée administrables sous la forme d'une mousse aérosol rectale aqueuse ou non aqueuse caractérisée en ce qu'elle comprend : (a) de 1 à 45 t en poids de paracétamol ; (b) de 1 à 10 g en poids d'un agent tensio-actif ; (c) de 93 à 25 g en poids de solvant aqueux ou non aqueux ; (d) de 5 à 20 g en poids d'agents propulseurs pour aérosols. 2. Composition selon la revendication 7 caractérisée en ce que le paracétamol a une granulométrie comprise entre 5 et 150 micromètres. 3. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'agent tensio-actif est un ester partiel d'acide gras de sorbitanne ou un dérivé polyoxyethyléné d'ester partiel d'acide gras de sorbitanne ou un mélange des deux. 4. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que le solvant aqueux ou non aqueux est 1 'eau purifiée, l'alcool ethylique, le propylène glycol ou le glycérol. 5. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que le gaz propulseur est un mélange de Fréon 72/Fréon 174 dans les proportions 40 volumes/60 volumes. Paracétamol dissous Temps (heures) Figure 1 : Dissolution du paracétamol à partir de différentes formulations (moyenne de quatre essais). mousse aqueuse, ~..~..~.. mousse non aqueuse, ----- suppositoires, ......... poudre orale. Concentration salivaire (mg/ml) Temps (heures) Figure 2 : Concentration salivaire moyenne expérimentale de paracétamol après administration d'une dose unique de 170 paracétamol sous forme de ~~~~~ mousse aqueuse ~.. aqueuse, ----- suppositoires ........ poudre orale. Concentration salivaire (mg/ml) Temps (heures) Figure 3 : Concentration salivaire en paracétamol calculée après administration d'une dose unique de 170 mg de paracétamol sous forme de mousse aqueuse, ~..~..~.. mousse non aqueuse, ----suppositoires, ....... poudre orale.