Brevet FR2646354A1 — publié le 19901102

UtiLisation de peptides inhibiteurs de protéases acides pour la préparation de médicaments rutiles pour le traitement de maladies virales. La présente invention a pour objet l'utilisation de peptides inhibiteurs de protéases acides pour ta préparation de médicaments utiles pour Le traitement de maladies virales et plus particulièrement pour le traitement de L'immunodéficience humaine, également connue sous Le nàm de SIDA. Le SIDA ou syndrome d'immunodéficience acquise est la phase termina Le d'une maLadie, connaissant actuellement une expansion épidémique, dont L'agent responsabLe est L'un des rétrovirus de L'immunodéficience humaine ou virus HIV (HIV 1 ou HIV 2). Les virus HIV, transmis notamment par voie asexuelle ou à l'occasion d'une transfusion sanguine avec du sang contaminé, ont pour cibLes Les ceLlules ayant à Leur surface un récepteur antigénique connu sous la dénomination de molécule de surface CD4 ou récepteur CD4. Les Lymphocytes T4 qui jouent un rôle essentiel dans Le système immunitaire possèdent ce récepteur CD4 et sont donc des celLules-cibles des virus HIV. L'infection par Les virus HIV débute donc par la fixation des particuLes virales, et plus particulièrement de La protéine gp 120 de L'enveloppe virale, sur les récepteurs CD4 des lymphocytes T4. ELLe se poursuit par La fusion de L'enveLoppe virale et de la membrane cellulaire; L'ART du génome viral est ensuite transcrit à L'aide d'une enzyme particulière, la transcriptase inverse ou reverse transcriptase (qui n'existe pas dans Les ceLLuLes normales} en ADN double brin et intégré ou génome celluLaire. Une ceLLuLe ainsi infectée synthétise aLors Les protéines viraLes et notamment la protéine gp 120, qui se Loge sur la membrane celLulaire. Du fait de la grande affinité de La protéine gp 120 pour Les récepteurs CD4, cette cellule infectée peut fixer des Lymphocytes T4 sains et former un syncytium incapable de survivre. Une seule cellule infectée peut donc provoquer la mort de nombreux lymphocytes T4 sains. D'autre part, des protéines virales gp 120 isolées circuLent parfois dans Le sang et La Lymphe et se Lient aux récepteurs CD4 des lymphocytes T4 sains1 Lesquels deviennent aLors des cellules-cibles pour Le système immunitaire. Les virus HIV se répliquent aussi dans Les monocytes, Les macrophages et les cellules apparentées et pertubent probablement Leur fonctionnement. L'infection par un virus HIV peut d'une certaine manière modifier la quantité ou la structure des cytokines produites par Les macrophages activés et les Lymphocytes activés, ces cytokines s'avérant alors toxiques pour Les Lymphocytes T4 auxiliaires. L'un quelconque des mécanismes ci-dessus entraine la destruction des Lymphocytes T4 et simuLtanément L'effondrement du système immunitaire. Différents moyens d'action sur les virus HIV ont déjà été envisagés, notamment au niveau de La réplication des virus. A cet effet, on peut se référer notamment à L'ouvrage de F. BARRE-SINOUSSI et al. intitulé "LE SIDA EN QUESTION", Collection Témoins d'Aujourd'hui, édité par PLON (1987) et à l'article de R. YARCHOAN et aL. intitulé "LES TRAITEMENTS DU SIDA", dans la Revue "Pour la Science" Décembre 1988, p. 94-104. Les inhibiteurs de La transcriptase inverse actueLLement utilisés dans le traitement du SIDA sont des didésoxynucLéosides, qui sont des analogues des nucléosides, et notamment l'azidothymidine (AZT). L'un des problèmes posés par ces inhibiteurs est qu'iLs ne sont jamais totalement spécifiques et qu'à certaines doses ils peuvent empêcher La division des ceLLules non infectées, entrainant ainsi des toxicités importantes, nécessitant l'interruption du traitement. On a également proposé l'utilisation d'oligonucléosides, complémentaires d'une partie des ARN messagers viraux. On a maintenant trouvé que l'on peut utiliser, pour le traitement de maladies virales, notamment celles causées par les rétrovirus et plus particulièrement pour Le traitement du SIDA, des peptides inhibiteurs de protéases acides. Ainsi, La présente invention a pour objet L'utilisation pour la préparation de teLs médicaients des peptides inhibiteurs de protéases acides répondant aux formules I, I', II et III ci-après. Ces peptides ont été décrits dans Les demandes de brevets EP 192 554, 193 445, 211 744 et Le brevet FR 2 577 931. Les abréviations utilisées dans la présente description sont en accord avec celles indiquées par la Commission de NomencLature de l'IUPAC-IUB, section biochimie, ainsi qu'avec celles rapportées dans Eur. J. Biochem., 1984, 138, 5-7 et 9-37. Plus particuLièrement, Abu représente l'acide amino-2 butyrique, Cpg représente la cycLopentyLglycine et Phg La phenyLglycine. Les peptides de formule (I) décrits dans la demande de brevet européen 0 192 554 répondent à La formule généra le suivante : dans laquelle : R1 représente un groupe acyle choisi parmi Les groupes alkyl carbonyle, aLcoxycarbonyle, aryLcarbonyLe, aryLaLkyLcarbonyLe, ary La Icoxycarbonyle, heterocycLyLcarbonyLe, heterocycLyLaLkyLcar- bonyle dans lequel Le groupe aLkyLe est éventueLLement substitué par un groupe hydroxy, hétérocyclylcarbonylalkylcarbonyle, hété rocyclylaLcénylcarbonyle, cycloalkylcarbonyle, ou un groupe (alkyle inférieur) sutfonyle non substitué ou substitué sur L'aLkyLe par un groupe amino Libre ou portant un groupe protec teur ou par un phényle ou un groupe phényLsuLfonyle non substitué ou substitué sur Le noyau phényLe par un alkyle inférieur ; R2 représente un groupe aLkyle inférieur non substitué ou substitué par un phényle, naphtyle, cyclohexyLe, ou pyridyle ou R2 représente un radical phényLe, naphtyle, cyclohexyle ou pyridyle ; R3 représente L'hydrogène, un alcényle inférieur, un phényle,- un naphtyle, un cycLoalkyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe hétérocyclique monocycLique à 5 ou 6 chainons non substi tué ou substitué par un alkyle inférieur ou trifluorométhyle ; ou bien un alkyle inférieur substitué par un groupe di(alkyle infé rieur)amino, par un carboxyle estérifié par un alkyLe inférieur ou un benzyle, par un carbamoyle libre ou substitué par un ou deux alkyles inferie:s ou par un phényle, par un groupe alcoxy infé rieur ou benzyloxy, par un groupe pyridylméthyloxy, par un groupe Caîkyle inférieur) sulfinyle ou (alkyle inférieur) sulfonyle, par un cycloalkyle contenant 3 à 6 atomes'de carbone ou par un groupe hétérocyclique monocyclique à 5 ou 6 chaînons non substi tué ou substitué avec un alkyle inférieur ou un trifluorométhyle, à la condition que R3 ne soit pas le groupe (imidazolyl-4) méthyle ; R4 représente un hydroxyle, un alcoxy inférieur, un benzyloxy ou un groupe amino libre ou substitué par 1 ou 2 alkyles infé rieurs ; ; Z1 représente l'isopropyle, le phényle ou le cyclohexyle formant respectivement avec le radical le résidu de L'aminoacide statine (Sta), à savoir, L'acide (3S, 4S) amino-4 hydroxy-3 méthyl-6 heptanoique ou de L'acide (3S, 4S) amino-4 hydroxy-3 phényl-5 pentanoique (AHPPA) ou de L'acide (3S,4S) amino-4 cyclohexyl-5 hydroxy-3 pentanoique (ACHPA) ; - X-Y est un dipeptide choisit parmi ALa-Sta, Ala-Leu, Leu-Phe, Val-Sta, Abu-Sta, Ite-Ser, Phg-Sta. Les peptides de formule (I') décrits dans la demande de brevet EP 193 445 répondent à la formule générale suivante dans laquelle R1 représente un groupe acyle choisi parmi les groupes hétérocyclyLcarbonyle, hétérocyclylalkylcarbonyle, dans lequel le groupe alkyle est éventuellement substitué par un groupe hydroxy, hétérocyclylcarbonylalkylcarbonyle, hétérocyclyalcénylcarbonyle ou un groupe (alkyle inférieur) sulfonyle non substitué ou substitué sur l'alkyle par un groupe amino Libre ou portant un groupe protecteur ou par un groupe phényle ou un groupe phénytsulfonyle non substitué ou substitué sur le noyau phényle par un alkyle inférieur ;; R2 représente un groupe alkyle inférieur non substitué ou substitué par un phényle, naphtyle, cyclohexyle, ou pyridyle ou R2 représente un radical phényle, naphtyle, cyclohexyle ou pyridyle ; R3 représente un alkyle inférieur non substitué ou substitué par un groupe amino libre ou portant un groupe protecteur, par un carboxyle Libre, par un groupe hydroxy, par un groupe alkylthio inférieur, par un phényle, par un naphtyle ou par un imidazolyl-4 ; R4 représente un hydroxyLe, un alcoxy inférieur, un benzyloxy ou un groupe amino Libre ou substitué par 1 ou 2 aLkyles inférieurs ;; Z1 représente t'isopropyle, le phényle ou le cyclohexyle formant respectivement avec le radical, le résidu de L'aminoacide statine, à savoir L'acide (35, 4S) amino-4 hydroxy-3 méthyle6 heptanoique ou de L'acide (3S, 4S) amino-4 hydroxy-3 phényle pentanoique (AHPPA) ou de L'acide (3S, 4S) amino-4 cyclohexyl-5 hydroxy-3 pentanoique (ACHPA) ; X - Y est un dipeptide choisi parmi Ala-Sta, Ala-Leu, Leu-Phe, Val-Sta, Abu-Sta, ILe-Ser, Phg-Sta. Les composés (II) décrits dans le brevet français 2 577 931 répondent à la formuLe générale suivante : dans laquelle R1 représente un groupe acyle ou un groupe (alkyle inférieur) sulfonyle non substitué ou substitué sur L'alkyle par un groupe amino libre ou portant un groupe protecteur, ou par un phényle ; ou un groupe phenylsuLfonyle non substitué ou substitué sur le noyau phényle par un alkyle inférieur ; R2 représente un groupe alkyle inférieur non substitué ou substitué par un phényle, naphtyle, cyclohexyte, ou pyridyle ;; R3 représente l'hydrogène, un alkényle inférieur, un phényle, un naphtyle, un cycloaikyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe héterocyclique monocyclique à 5 ou 6 chainons non substitué ou substitué avec un alkyle inférieur ou trîfluorométhyle, ou bien un alkyle inférieur non substitué ou substitué par -un groupe amino Libre ou portant un groupe protecteur, par un groupe di(alkyle inférieur)amino, par un carboxyle libre ou estérifié avec un alkyle inférieur ou un benzyle, par un carbamoyle libre ou substitué avec un ou deux alkyles inférieurs ou avec un phényle, par un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou benzyloxy, par un groupe pyridylmethyloxy, par un groupe alkylthio inférieur, (alkyle inférieur)sulfinyLe ou (alkyle inférieur > sutfonyle, par un phényle, par un naphtyle, par un cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ou par un groupe hétérocycLique monocyclique à 5 ou 6 chaînons non subsitué ou substitué avec un alkyle inférieur ou un trifluorométhyle ; Z1 représente l'isopropyle, le phényle ou le cyclohexyle formant respectivement avec le radical le résidu de l'aminoacide Sta, ou AHPPA, ou ACHPA ; - X est soit une liaison directe, soit le résidu d'un aminoacide tel que Ala, Nva, Val, Leu, Nle, Ile ;; R4 représente l'hydrogène ou un alkyle inférieur non substitué ou substitué par un radical indolyle, pyridyle, imidazolyle ou phényle ; - Alk représente un groupe méthyLène, éthylène, un groupe alkylidéne inférieur non substitué ou substitué en position oméga par un groupe amino libre ou portant un groupe protecteur, un benzylidène ou un groupe 2-cyclohexyléthylidène ou un groupe phénylethylidene non substitué ou substitué sur le noyau phényle par un hydroxyle ; Alk ne pouvant pas être autre que méthylène ou éthylène lorsque R4 est autre que L'hydrogène et - m est O ou 1. Les composés (III) décrits dans la demande de brevet européen 211 744 répondent à la formule généra le suivante dans laquelLe : - R1 représente un groupe acyle choisi parmi les groupes alkyLcarbonyle, alcoxycarbonyle, arylcarbonyle, arylalkyl carbonyle, aryLalcoxycarbonyle, héterocycLylcarbonyle, hétéro cyclyalkylcarbonyLe dans Lequel le groupe alyte est éventueL Lement substitué par un groupe hydroxy ; hétérocyclyLcarbonyl- alkylcarbonyle, hétérocyclylalcénylcarbonyle, cycloatkylcarbonyle ou un groupe (aLkyLe infèrieur)-suLfonyle non substitué ou substitué sur l'alkyle par un groupe amino Libre ou portant un groupe protecteur ou par un phényle ; ou un groupe phénylsulfo nyle non substitué ou substitué sur le noyau phényle par un alkyle inférieur ; R2 représente un groupe aLkyle inférieur non substitué ou substitué par un phényle, naphtyle, cyclohexyle, ou pyridyle ou R2 représente un radical phényle, naphtyle, cyclohexyle ou pyridyle ;; R3 représente l'hydrogène, un alcényle inférieur, un phényle, un naphtyle, un cycloalkyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe hétérocyclique monocyclique à 5 ou 6 chainons non substitue ou substitué avec un alkyle inférieur ou trifluoro méthyle, ou bien un alkyle inférieur non substitué ou substitué par un groupe amino libre ou portant un groupe protecteur, par un groupe di(alkyle inférieur)amino, par un carboxyle libre ou estérifié avec un alkyle inférieur ou un benzyle, par un carbamoyle Libre ou substitué avec un ou deux alkyles inférieurs ou avec un phényle, par un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou benzyloxy, par un groupe pyridylméthyloxy, par un groupe alkylthio inférieur, Caîkyle inférieur)sulfinyle ou (alkyle inférieur)sutfonyle, par un phényle non substitue ou substitué par un hydroxyle, par un naphtyle, par un cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, par un groupe hétérocyclique monocyclique à 5 ou 6 chaînons non substitué ou substitué avec un alkyLe inférieur ou un trifluorométhyle ou par un groupe hétérocyclique bicyclique non substitué ou substitué avec un alkyle inferieur ou un trifLuorométhyle ; - Q représente l'isopropyle, le phényle ou le cyclohexyle formant respectivement avec le radical : : le résidu de L'aminoacide Sta, ou AHPPA ou ACHPA ; - X est soit une liaison directe, soit Le résidu d'un aminoacide tel que Ala, Nva, Val, Leu, Nle, île, Phg, Abu, Cpg ; - R4 représente L'hydrogène ou un alkyle inférieur non substitué ou substitué par un radicalindolyte, pyridyle, imidazolyle ou phényle ; - R5 représente un groupe hydrocarboné aliphatique ou cycLique de 3 à 20 atomes de carbone non substitué ou substitué par un groupe phényLe, hydroxyphényle ou amino, ledit groupe hydrocarboné contenant simuLtanément au noins un groupe hydroxyle et au moins un atome de carbone ne présentant pas de liaison C-H. Le terme "alkyle" désigne les radicaux d'hydrocarbures aliphatique saturés ou insaturés contenant 1 à 10 atomes de carbone. Les groupes '%lkyles" préférés aux fins de L'invention sont tes groupes alkyle inférieur tels que définis ci-après. Les expressions "alkyle inférieur", "alkényle inférieur" et "alkylidéne inférieur'; telles qu'utilisées ici, désignent les radicaux d'hydrocarbures aliphatiques saturés ou insaturés contenant jusqu'à 6 atomes de carbone. Les expressions "alcoxy inférieur" et "alkylthio inférieur" représentent les groupes hydroxyle et thiol substitues par un groupe alkyLe inférieur tel que défini ci-dessus. L'expression hétérocycle monocyclique à 5 ou 6 chainons" inclut ta pyrrolidine, L'imidazole, le thiazole, le thiophène, le furanne, le pyrrole, le triazole, l'oxazole, l'isoxazole, La pyridine, les thiadiazoles. L'expression "hêtérocycle bicyclique" inclut le benzimidazole, Le benzothiazole, Le benzoxazole, L'indole ou leurs homologues hydrogénés. Par "groupe protecteur on entend un groupe protecteur utilisé normalement dans la chimie des peptides, par exemple Boc, Z ou iVa. L'expression "groupe acyle" utilise pour La définition de R1 inclut les résidus d'acides carboxyliques aliphatiques, alicyctiques, aromatiques ou hétérocycliques. Des groupes acyle préférés sont le résidu de L'acide carbonique estérifié, notamment les groupes Boc et Z, te résidu d'acides alcanoiques contenant de 2 à 6 atomes de carbone, notamment le groupe iVa, le résidu de l'acide cyctohexylcarboxylique, le résidu d'acides phénylali phatiques, notamment les groupes phénylacétyie, 3-phénylpropionyle, dibenzylacétyle, Le résidu d'acides arylcarboxyliques, tels que L'acide naphtoîque, biphényl carboxylique et L'acide benzoique non substitué ou substitue sur le noyau phényle, notamment le groupe benzoyle, le résidu d'un acide carboxylique dont Le carboxyle est lié à un hétérocycle monocyclique à 5 à 6 charnons, notamment les groupes picolinoyle, nicotinoyle et isonicotinoyle et Le résidu d'acides alcanoiques ou alkénoiques, tels que L'acide acetique, l'acide propionique, l'acide butyrique, L'acide valérique et leurs dérivés oméga-Z-hyzroxy ou oméga-2-oxo, substitués en position oméga par un hétérocycle monocyclique à 5 à 6 chainons comme exemplifiés ci-dessus. L'invention concerne également L'utilisation des sels pharmaceutiques acceptables, lorsqu'ils existent, des peptides de formules (I), (I'), (II) et CIII) ci-dessus. Ces peptides peuvent être préparés selon les méthodes habituelles en synthèse peptidique. En particulier, ils peuvent etre préparés par un procédé étape par étape dit "procédé stepwise à partir de L'extrémité C-terminale ainsi qu'il est indiqué dans les demandes de brevets précédemment mentionnées L'évaluation de L'effet antiviral des peptides utilisés selon l'invention a été effectuée selon Le protocole suivant. L'évaluation est basée sur L'étude de L'effet cytopathogène du virus HIV1 sur la lignée cellulaire MT4, après infection par le virus HIV1. Les solutions mères des composés testés sont à une concentration de 1D 3 M dans un mélange volume à volume des solutions A et B (soLution A : 1 ml acide acétique pur + 19 ml méthanol, solution B : 10 ml NaOH 1N + 20 ml méthanol). Les dilutions successives sont réalisées en mi Lieu RPMI-1640 (Roswell Park Memorial Institute, RPMI-1640) contenant 10X FCS (Foetal Canif Serum) + 1X PSN (Pénicilline Streptomycine Néomycine) + 1X Glutamine. Exemple : Evaluation par le test MT4 (tumeur myéloblastoide) Les cellules MT4 au jour 2 après le dernier repiquage sont pré-incubées 1 h à 370C avec des dilutions des différents composés à étudier à raison de 3.105 cellules pour 100 pl de volume finaL tmicroplaque à 96 puits). L'infection est réalisée en micropuits en ajoutant 100 l d'une dilution appropriée du virus HIV1 (la dilution de virus a été déterminée pour induire La formation de syncytia en 4 ou 5 jours). Après une incubation de 1 h à 370C, Les cellules MT4 infectées sont lavées 5 fois avant d'être mises en culture à La concentration de 3.105 cellules par ml en microplaque à 24 puits, en présence des différents composés aux dilutions choisies. Tous Les 3 ou 4 jours, les cellules sont diluées 3 ou 4 fois avec le milieu RPMI-164û à 10% FCS + 1X PSN + 1Z Glutamine, toujours en présence des différents composés étudiés. Tous les 2 jours, l'apparition des syncytia est observée dans tes cultures. Avec Les différents composés étudiés, la formation de syncytia est retardée ou même entièrement supprimée. En L'abscence de traitement, ta formation de syncytia est observée 4 à 6 jours après L'infection, suivie de la mort des cellules. Les composés (I), (I'), (Il) et (III) peuvent donc être utilisés en tant que médicaments pour le traitement des maladies viraLes et en particuLier pour Le traitement du syndrome d'immunodéficience acquise. La présente demande concerne également Les compositions pharmaceutiques contenant au moins un des composés de formule (I), (I'), (II) ou (III) ou un de Leurs sels en tant qu'ingrédient actif destinées au traitement des maladies virales. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention sont administrées de préférence par voie injectable sous forme de solution ou de suspensions injectables. La quantité de principe actif varie suivant la nature et la gravité de L'infection à traiter. Chez t'homme, la posologie est te plus souvent comprise entre 1 et 500 mg par jour. REVENDICATIONS 1. Utilisation, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies virales, d'un peptide inhibiteur des protéases acides, choisi parmi Les composés de formule (I), CI'), (II) ou (III) ci-dessous : dans Laquelle : R1 représente un groupe acyle choisi parmi les groupes alkylcar bonyle, alcoxycarbonyle, arylcarbonyle, arylalkylcarbonyLe, aryl alcoxycarbonyle, héterocyclylcarbonyle, hétérocyclylalkylcarbo- nyle dans lequel Le groupe alkyle est éventuellement substitué par un groupe hydroxy, hétérocycLylcarbonylalkylcarbonyle, hété rocyclylalcénylcarbonyle, cycloalkylcarbonyle, ou un groupe (alkyle inférieur) sulfonyle non substitué ou substitué sur l'alkyle par un groupe amino Libre ou portant un groupe protec teur ou par un phényle ou un groupe phénylsulfonyle non substi tué ou substitué sur le noyau phényle par un alkyle inférieur ; R2 représente un groupe alkyle inferieur non substitué ou substi tué par un phényle, naphtyle, cyclohexyle, ou pyridyle ou R2 représente un radical phényle, naphtyle, cyclohexyle ou pyri dyle ; R3 représente L'hydrogène, un alcényle inférieur, un phényle, un naphtyle, un cycloalkyLe contenant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe hétérocyclique monocyclique à 5 ou 6 chaînons non substi tué ou substitué par un alkyle inférieur ou trifluorométhyle ;; ou bien un alkyle inferieur substitué par un groupe di(alkyle inférieur)amino, par un carboxyle estérifié par un alkyle infé rieur ou un benzyle, par un carbamoyle libre ou substitué par un ou deux alkyles inférieurs ou par un phényle, par un groupe alcoxy inférieur ou benzyloxy, par un groupe pyridylméthyloxy, par un groupe (alkyle inférieur)sulfinyle ou Caîkyle inferieur)- sulfonyle, par un cyctoalkyle contenant 3 à 6 atomes de carbone ou par un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chainons non substitué ou substitué avec un alkyle inférieur ou un trifluorométhyle, à La condition que R3 ne soit pas Le groupe (imidazolyl-4) méthyle ; R4 représente un hydroxyle, un alcoxy inférieur, un benzyloxy ou un groupe amino libre ou substitué par 1 ou 2 alkyles infé rieurs ;; Z1 représente l'isopropyle, le phényle ou le cyclohexyle formant respectivement avec te radical : Le résidu de L'aminoacide statine, à savoir L'acide (3S,4S) amino-4 hydroxy-3 méthyle6 heptanoique ou de L'acide (3S,4S) amino-4 hydroxy-3 phényl-5 pentanoique (AHPPA) ou de L'acide (3S, 4S)amino-4 cyclohexyl-5 hydroxy-3 pentanoique (ACHPA) ; - X-Y est un dipeptide choisi parmi Ala-Sta, Ala-Leu, Leu-Phe, Val Sta, Abu-Sta, ILe-Ser, Phg-Sta ;; dans Laquelle R1 représente un groupe acyle choisi parmi les groupes hétérocy ctylcarbonyle, hétérocyclylalkylcarbonyle, dans Lequel Le groupe alkyle est éventuellement substitué par un groupe hydroxy, hétéro cyclylcarbonytaLkylcarbonyle, hétérocyclylalcénylcarbonyle ou un groupe (alkyle inférieur) suLfonyLe non substitué ou substitué sur L'alkyle par un groupe amino libre ou portant un groupe protecteur ou par un groupe phényle ou un groupe phénylsulfonyle non substitué ou substitué sur Le noyau phényle par un alkyle inférieur ; R2 représente un groupe alkyle inférieur non substitué ou substitué par un phényle, naphtyle, cyclohexyle, ou pyridyle ou R2 représente un radical phényle, naphtyle, cyclohexyle ou pyridyle ;; R3 représente un alkyle inférieur non substitué ou substitué par un groupe amino Libre ou portant un groupe protecteur, par un carboxyle libre, par un groupe hydroxy, par un groupe alkylthio inférieur, par un phényle, par un naphtyle ou par un imidazolyl-4 ; R4 représente un hydroxyLe, un alcoxy inférieur, un benzyloxy ou un groupe amino Libre ou substitué par 1 ou 2 alkyles inférieurs ; Z1 représente l'isopropyle, le phényle ou le cyclohexyle formant respectivement avec Le radical, Le résidu de L'aminoacide statine, à savoir l'acide (3S,4S)amino-4 hydroxy-3 méthyl-6 heptanoique ou de l'acide (3S,4S)amino-4 hydroxy-3 phényl-5 pentanoique (AHPPA) ou de l'acide (3S,4S)amino-4 cyclohexyl-5 hydroxy-3 pentanoique (ACHPA) ;; X-Y est un dipeptide choisi parmi Ala-Sta, Ala-Leu, Leu-Phe, Val Sta, Abu-Sta, ILe-Ser, phg-Sta ; dans laquelle : R1 représente un groupe acyle ou un groupe (alkyle inférieur) sulfonyle non substitué ou substitué sur l'alkyle par un groupe amino libre ou portant un groupe protecteur, ou par un phényle ; ou un groupe phénylsutfonyle non substitué ou substitué sur le noyau phényle par un alkyle inférieur ; R2 représente un groupe alkyle inférieur non substitué ou substi tué par un phényle, naphtyle, cyclohexyle, ou pyridyle ;; R3 représente L'hydrogène, un alkényle inférieur, un phényle, un naphtyle, un cycloalkyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe hétérocyclique monocyclique à 5 ou 6 chaînons non substi tué ou substitué avec un alkyle inférieur ou trifluorométhyle, ou bien un alkyle inférieur non substitué ou substitué par un groupe amino libre ou portant un groupe protecteur, par un groupe di(atkyle inférieur)amino, par un carboxyle libre ou estérifié avec un alkyle inférieur ou un benzyle, par un carbamoyle libre ou substitué avec un ou deux alkyles inférieurs ou avec un phényle, par un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou benzyloxy, par un groupe pyridylmêthyLoxy, par un groupe atkylthio infé rieur, (alkyle inférieur)sulfinyle ou (alkyle inférieur)sulfo nyle, par un phényle, par un naphtyle, par un cycloalkyle conte nant de 3 å 6 atomes de carbone ou par un groupe hétérocyclique monocyclique à 5 ou 6 charnons non substitué ou substitué avec un alkyle inférieur ou un trifluorométhyle ; Z1 représente l'isopropyle, le phényle ou le cyclohexyle formant respectivement avec le radical Le résidu de L'aminoacide Sta, ou AHPPA ou ACHPA ; - X est soit une liaison directe, soit le résidu d'un aminoacide tel que Ata, Nva, Val, Leu, NLe, Ile ; R4 represente l'hydrogène ou un alkyle inferieur non substitué ou substitué par un radical indolyle, pyridyle, imidazolyle ou phényle ; ; - ALk représente un groupe méthyLène, méthylène, un groupe alkyli dénue inférieur non substitué ou substitué en position oméga par un groupe amino libre ou portant un groupe protecteur, un benzy lidène ou un groupe 2-cyclohexyléthylidène ou un groupe phényl éthylidène non substitué ou substitué sur le noyau phényle par un hydroxyle ;Alk ne pouvant pas entre autre que méthylène ou éthy lène lorsque R4 est autre que l'hydrogène et - m est O ou 1 ; dans Laquelle : R1 représente un groupe acyle choisi parmi les groupes alkylcar bonyle, alcoxycarbonyle, arylcarbonyle, arylalkylcarbonyle, aryl alcoxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, hétérocyclylalkylcarbo- nyle dans lequel'le groupe alkyle est éventuellement substitué par un groupe hydroxy, hétérocyclylcarbonylalkylcarbonyle, hété rocyclyalcénylcarDonyle, cycloalkylcarbonyle ou un groupe (alkyle inférieur)-sulfonyte non substitué ou substitué sur L'alkyle par un groupe amino libre ou portant un groupe protecteur ou par un phényle ; ou un groupe phénylsulfonyle non substitué ou substitué sur le noyau phényle par un alkyle inférieur ; R2 représente un groupe alkyle inférieur non substitué ou substi tué par un phényle, naphtyle, cyclohexyle, ou pyridyle ou R2 représente un radical phényle, naphtyle, cyclohexyle ou pyri dyle ;; R3 représente l'hydrogène, un alcényte inférieur, un phényle, un naphtyle, un cycloalkyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe hétérocyclique monocyclique à 5 ou 6 chainons non substi tué ou substitué avec un alkyle inférieur ou trifluorométhyle, ou bien un alkyle inférieur non substitué ou substitué par un groupe amino Libre ou portant un groupe protecteur, par un groupe di(alkyle inférieur)amino, par un carboxyle Libre ou estérifié avec un alkyle inférieur ou un benzyle, par un carbamoyle libre ou substitué avec un ou deux alkyles inférieurs ou avec un phényle, par un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou benzyloxy, par un groupe pyridylméthyloxy, par un groupe alkylthio infé rieur, (alkyle inférieur)sylfinyle ou Caîkyle inférieur)sulfo nyle, par un phényle non substitué ou substitué par un hydroxyle, par un naphtyle, par un cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, par un groupe hétérocyclique monocyclique à 5 ou 6 chaînons non substitué ou substitué avec un alkyle infé rieur ou un trifluorométhyle ou par un groupe hétérocyclique bicyclique non substitué ou substitué avec un alkyle inférieur ou un trifluorométhyle ; - Q représente L'isopropyle, te phényle ou Le cyclohexyle formant respectivement avec Le radical :: te résidu de L'aminoacide Sta, ou AHPPA ou ACHPA ; - X est soit une Liaison directe, soit Le résidu d'un aminoacide tel que Ala, Nva, Val, Leu, Nle, Ile, Phg, Abu, Cpg ; - R4 représente L'hydrogène ou un alkyle inférieur non substitué ou subtitué par un radical indolyle, pyridyle, imidazolyle ou phényle ; - R5 représente un groupe hydrocarboné aliphatique ou cyclique de 3 à 20 atomes de carbone non substitué ou substitué par un groupe phényle, hydroxyphényle ou amino, Ledit groupe hydrocarboné contenant simultanément au moins un groupe hydroxyle et au moins un atome de carbone ne présentant pas de Liai son C-H et de Leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Utilisation d'un composé selon ta revendication 1, dans Laquelle La maladie virale est causée par Le rétrovirus de L'immu- nodéficience humaine ou virus HIV en particulier HIV1 et HIV2.