Brevet FR2639542A1 — publié le 19900601

PRODUIT RADIOPHARMACEUTIQUE A TROPISME CARDIAQUE COMPORTANT UN COMPLEXE NITRIDO D'UN METAL DE TRANSI TION. ET SON PROCEDE DE PREPARATION. La présente invention a pour objet un produit radio pharmaceutique à tropisme cardiaque comprenant un complexe nitrido de métal de transition comportant une partie M - N, dans laquelle M repré sente un métal de transition. On précise que l'on entend par métal de transition, un métal dont la couche d est partiel le ment remplie dans le degré d'oxydation usuel de c e métal. Il s'agit des éléments remplissant les périodes III à XII du tableau périodi que des éléments å a. dix-huit colonnes. A titre d'exemple de tels métaux, on peut citer Tc, Ru, Co, Pt, Fe, Os, Ir, W, Re, Cr, Mo, Mn, Ni, Rh, Pd, Nb et Ta. Des complexes nitrido de technétium ont été decrits par J. Baldas et Col. dans les documents suivants : demande de brevet internat iona le W0-85/03 063, J. Chem. Soc. Dalton Trans., 1981, pages 1798-1801, et le livre "Technetium in Chemistry and Nuclear Medi cine", Ed. M. Nicolini, G. Bandoli, U. Mazzi, Cortine Vint. Verone, 1986, pages 103 à 108. Dans ces documents, on décrit la prépara tion de complexes nitrido de technétium par réaction de substitution sur 99mTcNCl4 et il est indiqué que ces complexes peuvent être utilisés comme produits radio pharmaceutiques, ma is ces documents ne donnent aucun résultat probant sur la fixation de ces complexes dans le corps, et ne prévoient pas qu'ils puissent présenter un tropisme cardiaque. Parmi les produits radiopharma ceutiques ayant un tropisme cardiaque, on connaît des complexes de technétium contenant comme ligand des isonitriles substitués par un éther, comme il est décrit dans la demande de brevet européen EP-A- 0233368, et des complexes de technétium à base de dioxime comme il est décrit dans le brevet européen EP-A-0268801. Ces complexes sont formés à partir de ligands difficiles à synthétiser. Aussi, des recherches ont été développées pour trouver d'autres produits radiopharmaceutiques à tropisme cardiaque présentant des propriétés satisfaisantes pour une utilisation comme produits de diagnostic ou de thérapie, en particulier pour la scintigraphie du myocarde. La présente invention a précisément pour objet un produit radiopharmaceutique à tropisme cardiaque, qui comprend un complexe d'un métal de transition répondant à la formule (M,N)L1L2 (I) dans laquelle M est un métal de transition et L1 et L2, qui peuvent être identiques ou différents, répondent à la formule dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un radical alkyle linéai re ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone, non substitué ou substitué par des groupements -0-R3, -ooC-R3,-oCNR4R5 ou -NR4R5 dans lesquels R3 est un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone et R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle linéaires ou ramifiés de 1 à 5 atomes de carbone, ou dans laquelle R1 et R2 forment ensemble un cycle hydrocarboné contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention R1 et R2 représentent des radicaux alkyle. De préférence, R1 et R2 sont identiques, L1 et L2 sont de préférence également identiques. A titre d'exemple, L1 et L2 peuvent répond dre aux formules suivantes : Dans ces complexes, le métal de transition utilisé dépend en particulier de l'application du produit radiopharmaceutique. Ainsi, lorsqu'on veut utiliser le produit pour le diagnostic, on utilise un métal de transition radioactif, ayant une période relativement courte, par exemple le technétium 99m. Dans le cas où l'on veut utiliser le produit radiopharmaceutique pour la thérapie, on utilise un métal de transition émettant un rayonnement efficace pour la thérapie, et ayant une durée de vie plias longue tel que le rhénium, par exemple Re-186 ou Re-188. Les complexes nitrido de technétium utilisés dans l'ins'ntion, peuvent être préparés par le procédé de Baldas. Toutefois, on préfère généra le ment les préparer par un procédé plus simple, facile à mettre en oeuvre dans un service hospitalier et conduisant à des rendements élevés. Ce procédé comprend les étapes successives suivantes : 10) faire réagir un composé oxygéné d'un métal de transition M avec a) un premier ligand choisi dans le groupe des phosphines et polyphosphines aliphatiques et aromatiques, et b) un second réactif choisi parmi les azotures de métal alcalin et d'ammonium, et Les Ligands azotés comportant un motif # dans lesquels les N sont reliés à des atomes d'hydrogène et/ou à des groupements organiques monovalents par l'intermédiaire d'un atome de carbone, ou dans lequel l'un des N est relié à l'atome de carbone d'un groupe organique bivalent par l'intermédiaire d'une double liaison et l'autre N est relié à des atomes d'hydrogène et/ou à des groupements organiques monovalents par l'intermédiaire d'un atome de carbone, et 20) faire réagir le produit intermdiaire obtenu dans la première étape avec de l'acide dithiocarbamique ou un sel de cet acide répondant à la formule dans laquelle R1 et R2 ont la signification donnée ci-dessus, R6 est un ion de métal alcalin, H+ ou NH4+, et n est égal à O ou est un nombre entier allant de 1 à 3. Lorsque l'on met en oeuvre ce procédé en utilisant comme métal de transition du technétium, le composé oxygéné du métal de transition peut être du pertechnétate de métal alcalin ou d'ammonium. Dans le cas où le métal de transition est le rhénium, on peut utiliser un perrhénate de métal alcalin ou d'ammonium. Dans la première étape du procédé, on prépare ainsi un premier complexe nitrido de technétium que l'on fait réagir ensuite avec l'acide dithiocarbamique ou un sel de cet acide pour échanger le premier et le deuxième ligands par cet acide dithiocarbamique ou son sel. Pour réaliser la réaction, on peut introduire aseptiquement le premier ligand et soit l'azoture de métal alcalin ou d'ammonium, soit le ligand azoté, dans un récipient, puis ajouter la quantité requise de composé oxygéné de métal de transition, par exemple de pertechnétate de technétium 99m, après avoir ajusté le pH à une valeur appropriée par addition d'acide ou de base. On peut ensuite effectuer la réaction à la température ambiante ou à une température supérieure allant de 50 à 1000C. La température et le pH utilisés dépendent en particulier du second ligand azoté. Généralement on opère entre pH 2 et 7. Dans la première étape, on peut utiliser le premier et le second ligands sous la forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques et ajouter simplement ces solutions au composé oxygéné du métal de transition. Dans la deuxième étape, on fait réagir le produit obtenu dans la première étape avec l'acide dithiocarbamique ou un sel de cet acide en solution aqueuse, généralement à un pH supérieur à 7, par exemple dans un tampon carbonate-bicarbonate de sodium. Dans cette deuxième étape, on peut aussi utiliser une solution alcoolique ou hydroalcoolique de l'acide dithiocarbamique ou du sel de cet acide. Le premier ligand qui permet d'obtenir la formation d'un complexe nitrido est un ligand organique à atome de phosphore donneur d'électrons choisi parmi les phosphines et les polyphosphines aliphatiques et aromatiques. Les phosphines utilisables peuvent répondre à la formule : dans laquelle R7, R8 et R9 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, un radical alcoxy ou un radical alkyle ou aryle substitué par un groupement choisi parmi les radicaux amino, amido ou nitrile. A titre d'exemple de phosphines de ce type, on peut citer la triphénylphosphine, la diéthylphénylphosphine, la triéthylphosphine, et la triméthylphosphine et la tris(cyanoéthyl-2)phosphine P(CH2-CH2CN)3. Dans la première étape, on peut utiliser comme second réactif, soit un azoture de métal alcalin ou d'ammonium, par exemple de l'azoture de sodium, soit un Ligand azoté comportant le motif # comme dans L'hydrazine et ses dérivés. On peut utiliser de nombreux ligands azotés de ce type. Généralement, on préfère utiliser comme ligand azoté, l'acide dithiocarbazique ou un dérivé de celui-ci. Ainsi, le second ligand azoté peut être l'acide dithiocarbazique ou un dérivé de celui-ci répondant à la formule dans laquelle R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle, et R14 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, un radical alcoxy, un radical alkyle substitué par au moins un groupement choisi parmi les radicaux hydroxy, carboxy, amino, amido et mercapto, ou un radical aryle substitue par au moins un groupement choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoxy, hydroxy, amino, mercapto et amino substitué par au moins un radical alkyle. Il peut également être un produit de condensation obtenu par réaction de l'acide dithiocarbazique avec une cétone ou un aldéhyde aliphatique de formule R15-Co-R16. Dans ce cas, il répond à la formule dans laquelle R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle ;R14 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, un radical alcoxy, un radical alkyte substitué par au moins un groupement choisi parmi les radicaux hydroxy, carboxy, amino, amido et mercapto, ou un radical aryle substitué par au moins un groupement choisi parmi Les atomes d'halogène et les radicaux alcoxy, hydroxy, amino, mercapto et amino substitué par au moins un radical alkyle ; et R15 et R16 qui peuvent être identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical alkyle substitué par au moins un groupement choisi parmi les radicaux hydroxy, carboxy, amino, amido et mercapto. Le dérivé d'acide dithiocarbazique utilisé comme second ligand peut aussi être le produit de condensation de l'acide dithiocarbazique avec une cétone ou un aldéhyde aromatique. Dans ce cas, le dérivé répond à la formule : dans laquelle R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle ;R14 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, un radical alcoxy, un radical alkyle substitué par au moins un groupement choisi parmi les radicaux hydroxy, carboxy, amino, amido et mercapto ou un radical aryle substitué par au moins un groupement choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoxy, hydroxy, amino, mercapto et amino substitué par au moins un radical alkyle ;; R17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkyle substitué par au moins un groupement choisi parmi les radicaux hydroxy, carboxy, amino, amido et mercapto, R18 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoxy, un radical amino, ou un radical amino substitué par au moins un groupement alkyle, R19 représente Un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical mercapto, E représente un atome de carbone ou un atome d'azote, et n est un nombre entier allant de 1 à 4, ou dans laquelle n est égal à 2 et les deux R18 sont voisins et forment ensemble un cycle aromatique. On peut également utiliser comme second ligand le produit obtenu par condensation de l'acide dithiocarbazique avec une cetone comportant un hétérocycle à 5 maillons. Dans ce cas, le second ligand répond à la formule : dans laquelle R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle ;R14 représen- te un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, un radical alcoxy, un radical alkyle substitué par 4 moins un groupement choisi parmi les radicaux hydroxy, carboxy, amino, amido et mercapto, ou un radical aryle substitué par au moins un groupement choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoxy, hydroxy, amino, mercapto et amino substitué par au moins un radical alkyle ; R17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkyle substitué par au moins un groupement choisi parmi les radicaux hydroxy, carboxy, amino, amido et mercapto, R18 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoxy, un radical amino, ou un radical amino substitué par au moins un groupement atkyle, G est S ou 0, et p est 1, 2 ou 3. A titre d'exemple de seconds ligands azotés susceptibles d'être utilisés, on peut citer, le S-méthyl-bêta-N (2-hydroxyphényl)méthylène dithiocarbazate, le S-méthyidithiocarbazate, le S-méthyl -N-méthyl-dithiocarbazate, l'alpha-N-méthyl-S-méthyt- -bêta-N-pyridylméthylene di thi ocarbazate, et le alpha-N-méthyl- S-méthyl-bêta-N(2-hydroxyphényl)méthylène dithiocarbazate. Lorsque le produit radiopharmaceutique de l'invention est destiné au diagnostic, il est généralement nécessaire de le préparer au moment de l'utilisation. Aussi, l'invention a également pour objet une trousse pour la préparation d'un produit radiopharmaceutique à tropisme cardiaque, qui comprend : - un premier flacon contenant une phosphine ; - un second flacon contenant soit de l'azoture de sodium, soit de l'acide dithiocarbazique ou un dérivé de celui-ci, et - un troisième flacon contenant de l'acide dithiocarbamique ou un sel de cet acide répondant à la formule dans laquelle R1, R2 et R6 ont la signification donnée ci-dessus. Avec cette trousse, on peut préparer directement le produit radiophcmaceutique voulu, dans un service hospitalier de médecine nucléaire, en mélangeant le contenu des deux premiers flacons avec une solution du composé oxygéné de métal de transition, par exemple une solution de pertechnétate de métal alcalin ou d'ammonium, puis ajouter au produit ainsi obtenu le contenu du troisième flacon. Les produits présents respectivement dans les premier, second et troisième flacons peuvent être sous forme liquide ou sous forme lyophilisée. Dans certains cas, on peut aussi mélanger le contenu des deux premiers flacons avant utilisation. Dans ce cas, la trousse comprendra uniquement un premier flacon contenant une phosphine et le second réactif constitué soit par l'azoture de sodium, soit par L'acide dithiocarbazique ou un dérivé de celui-ci, et un second flacon contenant l'acide dithiocarbamique ou un sel de cet acide répondant à la formule VI donnée ci-dessus. Etant donné que les produits sont destinés à une injection intraveineuse à des êtres vivants, on doit utiliser des conditions appropriées de fabrication et de mise en oeuvre pour obtenir des solutions convenablement stériles et apyrogènes. Pour préparer les solutions, on peut utiliser de l'eau stérile et apyrogène ou des solutions alcooliques ou hydroalcooliques, stériles et apyrogènes, et effectuer un stockage des solutions sous azote. Pour préparer des compositions lyophili sées, on soumet à une lyophilisation dans un équipement classique des solutions obtenues dans les mêmes conditions que précédemment. Les produits radiopharmaceutiques de l'invention peuvent être utilisés en particulier pour la scintigraphie du myocarde. Dans ce cas, apres pré: aration du complexe nitrido de technétium, on injecte celui-ci au patient à examiner, et on procède ensuite à un examen du coeur par scintigraphie. Pour l'injection du produit, les quantités des différents ligands sont telles qu'elles correspondent sensiblement à la stoechiométrie des complexes à obtenir. La quantité finale injectée dépend en particulier des ligands utilisés et de leur toxicité. Généralement, on obtient des résultats satisfaisants en utilisant des quantités totales de ligands allant de 0,05 à 0,40mg/kg de poids corporel. La dose totale de métal de transition par exemple de technétium, se situe généralement dans la gamme de 185 à 740Mbq (5 à 20millicuries). Après l'administration du complexe nitrido de métal de transition, on peut effectuer un examen satisfaisant dans un délai de 0,5 à 3h en obtenant un bon contraste, des images nettes et une bonne détection des lésions. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront mieux à la lecture des exemples suivants, donnés bien entendu à titre illustratif et non limitatif. Exemple I : Préparation du complexe nitruro-bis(di éthyldithiocarbamate)99mTc(V)(TcNDEDC). a) Préparation du produit intermédiaire. Dans un flacon type pénicilline, on introduit 0,4ml d'une solution contenant 2.10-2 mol/L (2,5mg/ml) de S-méthyldithiocarb cate dans l'alcool éthylique, puis 0,2ml d'une solution à 2.10~2mol/l (Smg/ml) de triphénylphosphine dans l'alcool éthylique et 0,1ml d'acide chlorhydrique 1N. On ajoute ensuite 0,5 à 1ml d'une solution de pertechnétate de sodium (Tc99m) et on effectue la réaction à 800C pendant 30 minutes ou à 1000C pendant 15 minutes. b) Préparation du complexe final. Au contenu du flacon obtenu dans l'étape a), on ajoute 0,1ml de solution de NaOH 1N et 0,5ml d'une solution contenant 0,18mol/l de diéthyldithiocarbamate de sodium tri hydraté (40mg/ml) dans un tampon carbonate-bicarbonate de sodium à 0,5 mol/l-1 à pH 9,0. On effectue la réaction pendant 15 minutes à 100 C, pendant 30 minutes à 800 C, ou pendant 60 minutes à la température ambiante. La pureté radio chimique du complexe obtenu est testée en effectuant une chromatographie sur couche mince en utilisant un gel de silice et le toluène comme solvant. Le complexe obtenu a un Rf de 0,3 à 0,4. La pureté radio chimique est supérieure ou égale à 93X. Exemple 2 : Préparation du complexe nitruro-bis Cdi- éthyidithiocarbamate)99mTc(V) (TcNDEDC). a) Préparation du produit intermédiaire. Dans un flacon type pénicilline, on introduit 0,2ml d'une solution contenant 7,7.10-2mol/l (5,0mg/ml) d'azoture de sodium dans de l'eau, puis 0,2ml d'une solution à 2.10-2 mol/l (5mg/ml) de triphénylphosphine dans l'alcool éthylique et 0,lml d'acide chlorhydrique 1N. On ajoute ensuite 0,5 à 1ml d'une solution de pertechnétate de sodium (Tc-99m) et on effectue la réaction à 800C pendant 30 minutes ou à 100 C pendant 15 minutes. b) Préparation du produit final. Au contenu du flacon obtenu dans l'étape a), on ajoute comme dans l'exemple 1, 0,1ml d'une solution de NaOH 1N et 0,5ml d'une solution contenant 0,18mol/l (40mg/ml) de diéthyldithiocarbamate de sodium trihydraté dans un tampon carbonate/bi carbona- te de sodium à 0,5mol/l et à pH 9. On effectue la réaction comme dans l'exemple 1. On teste egalement la pureté radiochimique du produit par chromatographie sur couche mince et on obtient des résultats identiques à ceux de l'exemple 1. Exemple 3 : Préparation du complexe nitruro-bis (diéthyldithiocarbamate) 99mTc(V > (TcNDEDC). a) préparation du produit intermédiaire. Dans un flacon type pénicilline, on introduit 0,2ml d'une solution contenant 7.7.10-2mol/l (5mg/ml) d'azoture de sodium dans l'eau, puis 0,4ml d'une solution contenant 1.10-2mol/l (2mg/ml) de tris(cyanoethyl-2)phosphine dans l'eau et 0,1ml d'acide chlorhydrique IN. On ajoute ensuite 0,5 à 5ml d'une solution de pertechnetate de sodium (99mTc) et on effectue la réaction à 800C pendant 30 minutes ou à 1000C pendant 15 minutes. (Preparation sans alcool) b) Préparation du complexe final On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 1, paragraphe b) pour préparer le complexe TcNDEDC à partir du produit intermédiaire obtenu précédemment. Exemple 4 : Préparation du complexe nitruro-bis(dié- thyldithiocarbamate)99mTc(V) (TcNDEDC). a) Préparation du produit intermédiaire. Dans un flacon type pe-iciLLine, on introduit 0,2mL d'une solution contenant 7.7.10-2mol/l (5mg/ml) d'azoture de sodium dans l'eau, puis 0,4ml d'une solution contenant 1.10-2mol/l de tris(cyanoethyl-2)phosphine. On ajoute ensuite 0,5 à 5ml d'une solution de pertechnétate de sodium (99mTc) et on effectue la reaction à 80 C pendant 30 minutes ou à 1û0 C pendant 15 minutes. Cette opération a lieu à un ph proche de 7. b) Préparation du produit final. Au contenu du flacon obtenu dans l'étape a), on ajoute 0,5ml d'une solution contenant 0,18mol/l (40mg/ml) de diéthyldithiocarbamate de sodium tri hydraté dans un tampon carbonate/bicarbonate de sodium à 0,5mol/l et à pH9. On effectue la réaction comme dans l'exempte 1. Exemple 5 : Préparation du complexe nitruro-bis(diméthyldithiocarbamate) 99mTc (V) (TcNDMDC). On suit le même mode opératoire que dans l'exemple .1 en remplaçant dans la dernière étape le diéthyldithiocarbamate par 0,5ml d'une solution contenant 0,18mol/l de diméthyldithiocarbamate de sodium dihyc té (30mg/ml) dans le même tampon. On obtient ainsi le complexe de technétium TcNDMDC avec une pureté radiochimique équivalente à celle de l'exemple 1. Exemple 6 : Préparation du complexe nitruro-bis (di-n-propyldithiocarbamate)99mTc (V) (TcNDPDC). On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 1 en remplaçant le diéthyldithiocarbamate par 0,5ml d'une solution contenant 0,18mol/l (40,7mg/ml)de di-n-propyldithiocarbamate de sodium sesquihydraté dans un mélange du tampon carbonate-bicarbonate de sodium à O,5mol/l et à pH 9 et d'alcool éthylique dans un rapport en voLume 7:3. On obtient ainsi le complexe de technétium TcNDPDC présentant une pureté radiochimique équivalente à celle de l'exemple 1. Exemples 7 à 9 Dans ces exemples, on teste les propriétés des complexes obtenus dans les exemples 1, 5 et 6, en déterminant leur biodistribution chez des rats mâles de la race Sprague Dawley, pesant 200+20g. Dans ce cas, on injecte aux rats, anesthésiés avec du pentobarbital de sodium, une dose correspondant à 15ymol/kg de masse corporelle de ligand myotrope, ce qui correspond à une dose de rayonnement de 1 à 2,5qui. 5 minutes, 30 minutes, ou 60 minutes après l'injection du produit, on sacrifie les rats, on prélève leurs organes et on détermine la radioactivité présente dans chacun des organes. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau qui suit, et exprimés en pourcentage de la radioactivité injectée retrouvée dans l'organe, après prélèvement et comptage. Les valeurs données dans chaque case du tableau représentent la valeur moyenne et les deux valeurs extrêmes. Au vu de ce tableau, on constate que ces complexes présentent un bon tropisme cardiaque. TcNDMDC (CH3)2N-# TcNDMDC (C2H5)2N# TNDPDC (C3H7)2-N-# nombre d'animaux : 3 nombre d'animaux : 5 nombre d'animaux : 5 Temps entre injection I.V. et sacrifice 5 min 30 min 60 min 5 min 30 min 60 min 5 min 30 min 60 min organes entiers 17,5 18,2 27,5 20,2 24,1 25 27,2 33,2 28,5 Foire 16,6 - 18,1 16,7 - 20,0 27,6 28,5 14,9 - 22,1 23,2 - 26,1 24,3 - 26,1 23,1 - 32,3 29,8 - 35,2 22,3 - 33,4 5,2 1,9 1,8 4,9 3,5 3,0 2,9 2,6 2,1 Reins 5,1 - 5,3 1,8 - 2,1 1,7 - 2,2 4,6 - 5,2 3,2 - 4,1 2,8 - 3,2 2,4 - 3,6 2,0 - 3,3 1,6 - 2,6 4,4 6,0 6,5 9,2 1,8 1,2 2,6 1,1 0,6 Poumons 3,9 - 4,6 4,5 - 7,5 4,5 - 11,5 8,5 - 9,5 1,6 - 1,9 1,3 - 1,4 2,1 - 3,4 1,0 - 1,3 0,4 - 0,9 0,52 0,18 0,15 0,7 0,2 0,1 0,2 0,2 0,2 Cerveau 0,48 - 0,58 0,17 - 0,19 0,14 - 0,16 0,7 - 0,7 0,2 - 0,2 0,1 - 0,1 0,1 - 0,2 0,2 - 0,2 0,1 - 0,2 2,3 0,70 0,60 2,6 1,6 1,4 1,8 1,5 1,3 Coeur 2,1 - 2,5 0,6 - 0,9 0,5 - 0,7 2,4 - 2,7 1,6 - 1,7 1,3 - 1,5 1,4 - 1,9 1,4 - 1,7 1,2 - 1,4 3,0 2,3 3,0 9,2 2,3 1,8 3,5 2,0 1,5 Sang total 2,9 - 3,2 2,0 - 2,5 2,9 - 3,2 7,5 - 10,1 1,8 - 3,0 1,6 - 2,2 2,6 - 4,6 1,8 - 2,5 1,0 - 1,9 REVENDICATIONS 1. Produit radiopharmaceutique à tropisme cardiaque, caractérisé en ce qu'il comprend un complexe d'un métal de transition répondant à la formule : tM.s N) L1L2 CI) dans laquelle M est un métal de transition et LI et L2 qui peuvent être identiques au différents, répondent à la formule dans laquelle R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone, non substitué ou substitué par des groupements -Q-R3, ooC-R3, OCNR4R5 ou -NR4R5 dans lesquelles R3 est un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone et R4 et R5 qui peuvent être identiques ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle linéaires ou ramifiés de 1 à 5 atomes de carbone, ou dans laquelle R1 et R2 forment ensemble un cycle hydrocarboné contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes. 2. Produit radiopharmaceutique selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 et R2 représentent des radicaux alkyle. 3. Produit radiopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que M représente un isotope du technétium ou du rhénium. 4. Produit radiopharmaceutique selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'isotope de technétium est Tc 99 m. 5. Produit radiopharmaceutique selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'isotope de rhénium est Re-186 ou Re-188. 6. Produit radiopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que L1 et L2 sont identiques. 7. Produit radiopharmaceutique selon la revendication 6, caractérisé en ce que L1 et L2 représentent : 8. Produit radiopharmaceutique selon la revendication 6, caractérisé en ce que L1 et L2 représentent 9. Produit radiopharmaceutique selon la revendication 6, caractérisé en ce que L1 et L2 représentent : 10.Procédé de préparation d'un produit radiopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : 10) faire réagir un compose oxygéné d'un métal de transition M avec : a) un premier ligand chois i dans le g rou pe des phosphines et polyphosphines aliphatiques -et aromatiques, et b/ un second réac tif choisi parmi les azotu res de métal alcalin et d'ammonium et les ligands azotés comportant un motif ,N-N dans lesquels les N sont reliés à des atomes d'hydrogène et/ou à des grou pements organiques mono va lents par l'intermédiaire d'un atome de carbone, ou dans lequel l'un des N est relié à l'atome de carbone d'un groupe organique bivalent par l'intermédiaire d'une double liaison et l'autre N est relié à des atomes d'hydrogène e t/cu à des g rou pements organiques mono va lents par l'intermédiaire d'un atome de carbone, et 20) faire réagir le produit intermédiaire obtenu dans la première étape avec de l'acide dithiocar bamique ou un sel de cet acide répondant à la fo rmu le : dans laquelle R1 et R2 ont la signification donnée dans la revendication 1, R6 est un ion de métal alcalin, H+ ou Nu4+, et n est égal à O ou est un nombre entier allant de 1 à 3. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le métal de transition est le technétium. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le composé oxygéné du métal de transition est un pertechnétate de métal alcalin ou d'ammonium. 13. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le métal de transition est le rhénium. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le composé oxygéné du métal de transition est du perrhénate de métal alcalin ou d'ammonium. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 14, caractérisé en ce que le premier ligand est une phosphine répondant à la formule : dans laquelle R7, R8 et R9 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, un radical alcoxy ou un radical alkyle ou aryle substitué par un groupement choisi parmi les radicaux amino, amido et nitrile. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 14, caractérisé en ce que le premier ligand est une phosphine choisie parmi la triphénylphosphine, la diéthylphénylphosphine, la triéthylphosphine, La trimethylphosphine et la tris(cyanoéthyl-2) phosphine. 17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 16, caractérisé en ce que le second réactif est L'acide dithiocarbazique ou un dérivé de celui-ci. 18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que le second réactif est choisi parmi le S-méthyldithiocarbazate, le S-méthy l-N-méthyldithiocarbazate, l'alpha-N-méthyLS- méthyt bêta-N-pyridylméthylène dithiocarbazate, le S-méthyl-bêta-N-(2-hydroxyphényl)méthylène dithiocarbazate et le alpha-N-méthyl-S-méthyl-bêta-N(2-hy- droxyphény l)méthy lène dithiocarbazate. 19. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 16, caractérisé en ce que le second réactif est l'azoture de sodium. 20. Trousse pour la préparation d'un produit radiopharmaceutique à tropisme cardiaque, caractérisée en ce qu'elle comprend : - un premier flacon contenant une phosphine ; - un second flacon contenant de l'azoture de sodium, de l'acide dithiocarbazique ou un dérivé de celui-ci, et, - un troisième flacon contenant de L'acide dithiocar bamique ou un sel de cet acide répondant à la formule : dans laquelle R1 et R2 ont la signification donnée dans la revendication 1, R6 est H+, NH4+ ou un ion de métal alcalin, et n est égal à 0, 1, 2 ou 3.