Brevet FR2638967A1 — publié le 19900518

La présente invention concerne ltutilisation en tant que substances thérapeutiquement actives de certains dérivés de l'acide caféique, à savoir les acides mono- et dicaféyltartrique. Les dérivés objets de l'invention sont présents dans un certain nombre de plantes, notamment dans les Composées et dans certaines fougères. Plus particulièrement, l'acide monocaféyltartrique (parfois appelé acide caftarique) a été trouvé dans les plantes des familles des Vitaceae (par exemple les différents Vitis), des Asteraceae (par exemple les diverses Composées) et des Rhamnaceae (par exemple les Rhamnus). L'acide dicaféyltartrique, ou acide chicorique,se trouve quant à lui également dans les plantes de la famille des Asteraceae (par exemple les chicorées et endives), des Pteridophytes (par exemple Onychium japonicum) et également des Potamogetonaceae (par exemple Posidonia oceanica). Ces deux composés répondent aux formules suivantes acide monocaféyltartrique acide dicaféyltartrique. L'acide monocaféyltartrique est connu depuis déjà un certain temps. L'acide dicaféyltartrique a été isolé pour la première fois par extraction de feuilles de chicorée, ce qui explique le nom d'acide chicorique qui lui est souvent donné (M.L. Scarpati et G. Oriente, Tetrahedron 1958, Vol. 4 pages 43 - 48). L'acide caféique et ses dérivés, en tant que composés phénoliques présents dans un certain nombre de plantes et d'extraits de plantes à usage médical, ont fait l'objet de certaines investigations sur leurs éventuelles propriétés pharmacologiques. Ainsi, différents dérivés caféiques ont été testés dans le cadre d'une étude sur les différents constituants du propolis, qui est un mélange complexe produit par les abeilles et dont l'usage, en tant qu'agent antimicrobien en éthnomedecine européenne, est très ancien. Ces dérivés ont été testés in vitro contre les virus de l'herpès aviaire et l'acide dicaféyltartrique s'est révélé présenter une certaine efficacité à l'encontre de l'un de ces virus (B. Kônig et J.H. Dustmann, Naturwissenschaften 72, 1985, pages 659 - 661). Par ailleurs des dérivés caféiques ont également fait l'objet d'études biologiques in vitro tendant à évaluer leur éventuelle possibilité d'utilisation pour le traitement des états inflammatoires d'origine allergique, tels que l'asthme. L'acide monocaféyltartrique, qui faisait tartie des dérivés étudiés, a présenté une certaine activité re stimulation de la formation de PGE2 et d'inhibition de la 5-lipoxygénase, cette activité étant toutefois moindre que celle de l'acide caféique (Y. Kimura et al., Journal of Natural Products, Vol. 50, No. 3, pages 392 - 399, mai juin 1987). Le Demandeur a maintenant constaté avec surprise que les deux dérivés caféiques faisant l'objet de la présente invention, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, s'avèrent être d'excellents analgésiques ayant une efficacité comparable voire supérieure à celle de l'aspirine tout en ayant une parfaite innocuité. La mise en évidence de l'activité analgésique a été faite par utilisation du test à l'acide acétique sur la souris selon le protocole suivant. On utilise pour cette étude des souris maltes EOPS qui, après une période d'acclimatation de 8 jours, sont administrées par voie intrapéritonéale à jeun de nourriture de 18 heures environ. Cette administration est faite au temps to avec les produits à tester, selon leur lot, et avec un même volume du véhicule pour le lot d'animaux témoins. Au temps t30 la solution à 1% d'acide acétique est injectée par voie intrapéritonéale, à raison de 10 ml/kg. Les lots suivants ont été traités Lot 1 Témoins ayant reçu 10 ml/kg d'eau gommeuse. Lots 2 à 4 Acide dicaféyltartrique ("D") aux doses de 300, 200 et 100 mg/kg respectivement. Lots 5 et 6. Acide monocaféyltartrique ("M") aux doses de 300 et 100 mg/kg respectivement. Les crampes abdominales sont comptées pour chaque souris 5 minutes après l'injection de l'agent algogène et cela de 5 en 5 minutes, pendant 15 minutes. Le nombre total des crampes obtenues, pour chaque souris et pour chaque lot, est obtenu par addition des crampes notées de la cinquième minute à la vingtième minute suivant l'injection de l'acide acétique. Une étude statistique est effectuée sur ce paramètre au seuil de probabilité P Pour chaque lot d'animaux traités, le pourcentage de protection (P %) par rapport au lot témoin est égal à moyenne lot témoin - moyenne lot traité moyenne lot témoin. Les résultats sont consignés dans le tableau ciaprès. TABLEAU Lot traité Dose Nombre de p % crampes 1 (témoin) 34,66 13,86 2 (D) 300 2,79 92 3,01 *** 3 (D) 200 6,099 82,40 +6,34 4 (D) 100 12 65,37 +7,38 ** 5 (M) 300 9,1 73,74 +7,38 6 (M) 100 15,69 54,73 5,96 *** P0,01 ** p Si l'on effectue l'essai selon le même protocole avec l'aspirine on obtient les pourcentages suivants 400 mg/kg : 91,94 % de protection 200 mg/kg : 80,42 % de protection 100 mg/kg : 53,48 % de protection. Ces différents résultats portés sur la courbe log-probit permettent de déterminer la dose donnant 50% de protection par rapport à la moyenne des crampes observées chez les animaux témoins. On obtient alors les valeurs suivantes de dose donnant 50 % de protection Acide dicaféyltartrique : 67,5 -mg/kg Aspirine : 89,25 mg/kg. L'acide dicaféyltartrique possède donc une efficacité notablement supérieure à celle de l'aspirine. L'acide monocaféyltartrique a une activité moindre, qui reste néanmoins comparable à celle de l'aspirine. Comme indiqué plus haut les dérivés de l'invention ont en outre l'avantage d'être dépourvus des inconvénients de l'aspirine, notamment des phénomènes ulcérogènes secondaires. Comme d'autres dérivés caféiques ils ne sont pas cytotoxiques et leur dose létale (DL50) est supérieure à 5 g/kg (per os sur souris .A titre de comparaison la DL50 de l'aspirine (per os sur rat) est de 1,75 g/kg. Ils peuvent donc être administrés dans des excipients ou véhicules appropriés, par voie orale ou parentérale comme analgésiques en médecine humaine et vétérinaire pour traiter des manifestations douloureuses associées ou non à un état inflammatoire ou fébrile, à des doses comparables ou inférieures à celles en usage pour l'aspirine. Ainsi, pour un adulte, la posologie journalière devrait être comprise entre 0,3 et 2,5 g par voie orale et entre 0,3 et 2 g par voie parentérale. REVENDICATIONS 1.- Dérivés de l'acide caféique choisis parmi l'acide monocaféyltartrique, l'acide dicaféyltartrique et les sels pharmaceutiquement acceptables desdits acides pour leur application en tant que substances thérapeutiquement actives. 2.- Dérivés selon la revendication 1 pour leur application en tant qu'analgésique. 3.- Dérivé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide dicaféyltartrique. 4.- Médicament caractérisé en ce qu'il contient un dérivé selon l'une quelconque des revendications la 3.