Brevet FR2640138A1 — publié le 19900615

-PROCEDE DBTENTlON DE FORMES GALENIQUES A BASE DE COMPOSES PHARMACEUTIQUES ACTIFS POUR ADMINISTRATION PAR VOIE PER- ET SUBLINGUALE La présente invention a pour. objet un procédé d'obtention de formes galéniques à base de composés pharmaceutiques actifs pour administration par voie per- et sublinguale. Les Inventeurs ont déjà mis en évidence tout l'interêt et les avantages que constituent les formes galeniques à base de composés pharmaceutiques actifs pour administration par voie per- et sublinguale dans lesquelles lesdits composés actifs sont contenus en quantités strictement contrôlées et reproductibles dans des supports solides prevus pour une libration du (ou des) principe(s) actif(s) par voie per- et sublinguale dans les demandes de brevet français antérieures numéros 87 01378, 87 01379, 8701380, 87 12707, 87 12708, 87 12709, 87 14475, 87 14476 et dans la demande de Certificat d'Addition N0 87 17252. Tous les médicaments peuvent être mis sous la nouvelle forme galénique de comprimés sublingaux. On peut citer notamment les corticoides, les oeufs de caille destinés au traitement homéopathique ou allophatique, l'insuline, les béta-2-mimétiques, la théophylline, les gammaglobulines, les allergènes de tout type, les vaccins ou autres. Par rapport à toutes les formes galéniques pour administration par voie entérique, intraveineuse, intramusculaire ou per- et sublinguale sous forme liquide employées auparavant, les formes galéniques solides pour administration par voie per- et sublinguale sont indolores, commodes pour le patient et elles permettent, en outre, d'administrer des quantités précisément dosées de principe actif. Le procédé d'obtention décrit dans les demandes de brevet citées précédemment consiste à employer une technique par imprégnation du support solide par une solution de principe actif, suivie - d'un séchage. Ce procédé permet d'obtenir des formes galéniques de qualité satisfaisante. Toutefois, afin d'améliorer les performances de fabrication ainsi que celles du produit final obtenu, les Inventeurs ont mis au point, après de nombreux essais et recherches, un procédé d'obtention de formes galéniques à base de composés pharmaceutiques actifs pour administration par voie per- et sublinguale, dans lesquelles lesdits composés pharmaceutiques actifs sont contenus en quantités strictement contrôlées et repro ductibles dans des supports solides prévus pour une libération du (ou des) principe(s) actif(s) par voie per- et sublinguale, caractérisé en ce qu'il consiste à préparer par compression directe des comprimés constituant les supports solides et dont l'excipient comprend du lactose pulvérulent microgranulé. Le lactose confère aux comprimés des propriétés particulièrement intéressantes en ce qui concerne leur délitement dans la sphère buccale et la capacité de dissolution des composés actifs. L'efficacité de la voie d'administration per- et sublinguale s'en trouve donc améliorée. De façon plus précise. le procédé selon l'invention consiste suc cessivement - à mélanger intimement un volume de lactose se présentant sous une forme pulvérulente microgranulée à un volume sensiblement égal du composé actif considéré se présentant également sous forme pulvérulente ; - à ajouter au mélange intermédiaire ainsi formé un volume de lactose sensiblement égal au volume de ce mélange intermédiaire; - à mélanger à nouveau et à répéter cette opération jusqu'à obtenir un volume représentant 3/10 de la quantité totale souhaitée ; - à complèter le mélange lactose/composé actif ainsi obtenu avec d'autres produits constituant l'excipient et à homogénéiser l'ensemble pour obtenir un mélange final à partir duquel des comprimés sont produits suivant la technique de compression directe. Bien entendu, chaque comprimé produit présente un poids variable en fonction de la quantité de composé actif incorporé et un diamètre variable en fonction du poids. Les comprimés obtenus par ce procédé sont particulièrement bien adaptés à l'administration per- et sublinguale du fait notamment de leur temps de délitement qui est au plus de deux minutes. Les produits complètant le lactose microgranulé pour former l'excipient sont de préférence la cellulose microcristalline, la croscarmellose sodique et un agent lubrifiant comme le stéarate de magnésium. De tels produits permettent d'obtenir une excellente biodisponibilité du composé actif après délitement du comprimé. Suivant un mode préféré de mise en oeuvre du procédé conforme à l'invention, dans un premier temps. la cellulose microcristalline et la croscarmellose sodique sont incorporées et mélangées au mélange lactose/composé actif et dans un deuxième temps, le stérarate de magnésium est ajouté, l'ensemble étant alors homogénéisé pour obtenir le mélange final. Afin de mieux illustrer l'invention, il va être décrit ci-après un exemple non limitatif de mise en oeuvre d'un procédé conforme à l'invention. Le lactose utilisé composant l'excipient se présente sous la forme d'une poudre microgranulée. Cette microgranulation est tout à fait spécifique à l'usage perlingual. Elle s'effectue à l'aide d'un dispositif commercialisé sous la dénomination "Graal", le séchage étant ensuite réalisé au moyen d'un appareil sécheur commercialisé sous la dénomination "Glatt". La première phase du procédé consiste à mélanger un volume V1 de lactose microgranulé à un volume V1 égal de composé actif pulvérulent qui, de préférence, est obtenu par lyophilisation. On incorpore ensuite au mélange un volume de lactose égal à deux fois V1 puis on homogénéise l'ensemble. Cette opération est répétée jusqu'à ce que l'on obtienne un volume de mélange lactose/composé actif sensiblement égal à 3/10 du volume total souhaité. De la cellulose microcristalline et de la croscarmellose sodique sont ajoutées au mélange ainsi obtenu, puis on procède à l'homogénéisation de l'ensemble pendant une durée d'environ trente minutes. Enfin, on y incorpore un agent lubrifiant tel que le stéarate de magnésium et on mélange pendant cinq minutes environ pour obtenir le mélange final. La dernière phase du procédé consiste à produire des comprimés par une technique de compression. Naturellement, la cellulose microcristalline, la croscarmellose sodique complètant le lactose pour former l'excipient peuvent être remplacées par des produits équivalents. Les composés actifs utilisables dans ce procédé peuvent être des allergènes employés dans le traitement des maladies allergiques, comme par exemple, les pneumallergènes d'origine végétale tels que les pollens, les allergènes d'origine animale tels que les squames, épithélia, les levures et les moisissures domestiques et atmosphériques, les poussières avec les différents acariens domestiques et parasites des végétaux, les allergènes d'origine alimentaire. ce qui comprend les aliments, les additifs et les colorants, les venins d'insectes piqueurs, ou bien encore les allergènes microbiens ou viraux, ces microorganismes pouvant être sous une forme vivante, atténuée ou tuée.C'est ainsi que Exemple 1: Les comprimés sublingaux obtenus par mise en oeuvre du procédé selon l'invention et contenant des allergènes peuvent être utilisés à diverses dilutions et sous-dilutions dans les traitements de désensibilisation spécifique des maladies allergiques. Exemple 2 Chez les malades qui présentent des infections à répétition, on peut utiliser des allergènes microbiens ou viraux - dans les fortes concentrations et à l'aide de comprimés administrés par voie sublinguale (immunothérapie anti-microbienne ou antivirale du type vaccinant), on peut utiliser des concentrations allant jusqu'à 16 000 millions de germes par millilitre - dans les faibles concentrations, ces mêmes comprimés sublinguaux (immunothérapie anti-microbienne ou anti-virale du type immunodésensibilisation). on peut utiliser des concentrations allant jusqu'à deux germes par millilitre. Toutes les dilutions et les sous-dilutions sont comprises entre ces deux concentrations. Les formes galéniques obtenues par le procédé de l'invention entraînent des effets surprenants: l'acceptabilité du traitement par les malades est de loin supérieure aux traitements par les injections sous cutanées d'allergènes ; les traitements de désensibilisation par voie sublinguale, qu'il s'agisse des allergènes classiques ou des microbes, se font plus rapidement que les traitements par la voie injectable. Bien entendu, tous les autres médicaments de la Pharmacopée peuvent être préparés en comprimés sublinguaux, quelle que soit leur concentration par mise en oeuvre du procédé de l'invention. - REVENDICATIONS 1- Procédé d'obtention de formes galéniques à base de composés pharmaceutiques actifs pour administration par voie per- et sublinguale, dans lesquelles lesdits composés pharmaceutiques actifs sont contenus en quantités strictement contrôlées et reproductibles dans des supports solides prévus pour une libération du (ou des) principe(s) actif(s) par voie per- et sublinguale, caractérisé en ce qu'il consiste à préparer par compression directe des comprimés constituant les supports solides et dont l'excipient comprend du lactose pulvérulé microgranulé. 2- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste successivement - à mélanger intimement un volume de lactose se présentant sous une forme pulvérulente microgranulée à un volume sensiblement égal du composé actif corisidéré se présentant également sous forme pulvérulente - -à ajouter au mélange intermédiaire ainsi formé un volume de lactose sensiblement égal au volume de ce mélange intermédiaire;; - à mélanger à nouveau et à répéter cette opération jusqu'à obtenir un volume représentant environ 3/10 de la quantité totale souhaitée, - à complèter le mélange lactose/composé actif ainsi obtenu avec d'autres produits constituant l'excipient et à homogénéiser ltensemble pour obtenir un mélange final à partir duquel des comprimés sont produits suivant la technique de compression directe. 3- Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que les produits complètant le lactose microgranulé pour former l'excipient sont la cellulose microcristalline, la croscarmellose sodique et un agent lubrifiant comme le stéarate de magnésium. 4- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que dans un premier temps, la cellulose microcristalline et la croscarmellose sodique sont incorporées et mélangées au mélange lactose/composé actif et, dans un deuxième temps, le stéarate de magnésium est ajouté, l'ensemble étant alors homogénéisé pour obtenir le mélange' final. 5- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la poudre de composé actif est obtenue par lyophilisation. 6- Procédé selon I'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le composé actif employé est choisi parmi l'ensem- ble des médicaments utilisables en médecine humaine et animale. 7- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le composé actif est un vaccin. 8- Procédé selon l'une quelconque des revendications I à 5, caractérisé en ce que le composé actif employé est choisi parmi l'ensem- ble des allergènes utilisables dans les traitements de désensibilisation spécifique (dilutions et sous-dilutions). 9- Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que les allergènes sont microbiens ou viraux et en ce que, dans les fortes concentrations, ils sont du type vaccinant et, dans les faibles concentrations, ils sont du type immunodésensibilisant (dilutions et sous-dilutions). 10- Comprimé pour administration par voie per- et sublinguale, caractérisé en ce qu'il est obtenu par mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.