Brevet FR2640621A1 — publié le 19900622

264062.1 N-arvyL-azétidinones, Leur procédé de préparation et Leur utilisation comme inhibiteurs des diastases. La présente invention concerne de nouvelles N-aryL-azétidinones, Leur procédé de préparation et leur utilisation comme inhibiteurs des dlastases -à sérine active. De façon plus précise, eLLe concerne des N-aryL-azétidinones fonctionnarisées par des substituants appropriés, leur donnant des propriétés de sélectivité vis-à-vis des éLastases, en particu- lier de L'élastase leucocytaire et de l'élastase pancréatique, et Leur conférant la capacité d'inhiber ces élastases de façon irréversible. Le déséquilibre entre les concentrations des ldiastases et de leurs inhibiteurs naturels macromoltéculaires est à l'origine de nombreux proces- sus pathologiques. Ainsi, la dégradation accrue de l'élastine du tissu conjonctif et des cartilages par l'élastase leucocytaire est impliquée dans l'emphysème pulmonai- re, L'arthrite rhumatoide, dans divers autres proces- sus infLammatoires et dans le vieillissement cutané. Aussi, des recherches ont été entreprises pour trouver des inhibiteurs synthétiques irréversi- bles de l'élastase leucocytaire qui pourraient pallier La déficience ou l'inefficacité des inhibi- teurs naturels et avoir donc un grand intérêt en thérapie. Des inhibiteurs synthétiques de ce type sont décrits par V.C. Groutas dans Med. Res. Review 1987, L né 2, 227-241 et par Trainor dans Trends in PharmacologicaL Sciences -August 1987, vol. 8, n 8, p. 303-307. Parmi, ces inhibiteurs, on trouve des céphalosporines modifiées qui peuvent inhiber l'élas- tase leucocytaire humaine, comme il est décrit par Doherty et aI dans Nature, vol. 322 (1986) p. 192-194, et par Navia et aI dans Nature, voL. 327 (1987), p. 79-82. Ces céphalosporines répondent à La formu- le ( )n x I1 X s y TOAc dans laquelle X peut être un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou d'autres radicaux tels que des radicaux alkoxy, aryle, CH3CONH, CF3CONH ou HCONH, Y peut être un atome d'hydrogène ou d'au- tres radicaux organiques et Z est un radical carboxy- le, ester, amide ou un atome d'hydrogène. Zrihen et aI, dans Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. (1983) - 18, n 4, p. 307-314 décrivent un mécanisme possible d'inactivation irréversible des B-lactamases par des N-aryl azétidinones fonction- nalisées. Cependant, les résultats du tableau 1 montrent que les dérivés halométhylés des N-aryl azétidinones qui possèdent une fonction électrophile latente, ne sont pas des inhibiteurs irréversibles mais des inhibiteurs compétitifs de ces enzymes. Des études ultérieures effectuées sur certaines N-aryl-azétidinones activées ont montré que ces composés pouvaient être aussi des inhibiteurs compétitifs des 0-Lactamases, combe il est décrit par Joyeau et aI dans Journal of Medicinal Chemistry, (1988), vol. 31, n 2, p.370-374. Ces dernières N-aryl-azétidinones répondent à La formule: x2 S X I en CH3 COOH dans LaqueLle X1 et X2 peuvent représenter Br et H, Br et F. F et H ou F et F. Ces composés présentent une affinité pour La bêta-lactamase mais ils ne sont pas des substrats de cette enzyme. La présente invention a pour objet de nouveLLes N-aryl-azétidinones substituées, qui présentent La propriété d'être des inhibiteurs irréversibles des dlastases à sérine active telles que l'étastase leucocytaire et L'éLastase pancréati- que. Selon l'invention, les N-aryl-azétidinones répondent à la formule: RI * R2 tCH2R3 N(I 0 Q R4 dans taqueLLe - R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome de F, Br, CL ou I, ou un radical de formule CF3, COOR5, CN, CONHR5 ou COR5 avec R5 représentant un radical alkyle ou aryle, - R3 représente un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, ou un radical de formule OC(O)R6, OS02R6, OP(O)R62 ou S+R2 avec R6 représentant un radical alkyle, perfluoroalkyle ou aryle, et - R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi les radicaux alkyLe et les radicaux de formule COOR7, CONHR7, NO2, CF3, CN, S02R7, (CH2)nOR7 et OR7 avec R7 représentant un radical alkyle ou aryle et n étant un nombre entier de 1 à 18. Dans la formule des N-aryl-azétidinones de l'invention, le choix des substituants R1, R2 et R3 permet, d'une part, de conférer à la molécule une sélectivité vis-à-vis des élastases par rapport aux autres protéases, et, d'autre part, de lui faire jouer le rôle d'inhibiteur-suicide. Le mécanis- me d'action comme inhibiteur correspond probable- ment au démasquage de la fonction électrophile latente et substitution par un résidu nucléophile présent dans le centre actif, selon le schéma sui- vant: R1 R1 R1 I * E E kcat R2 13 R C 2 R2 tu Enzyme E R4 E R 1 Acyl-enzyme Acyl-enzyme Enzyme nactive En effet, dans L'acyL-enzyme, L'haLogénure aminobenzylique possédant un bon groupe partant R3 est très réactif. La substitution par un résidu nucléophiLe Nu du centre actif de L'enzyme s'effectue rapidement par un mécanisme dissociatif ( pendant toute la durée de vie de l'acyL-enzyme. L'alkylation du résidu Nu conduit donc à une inhibi- tion irréversible de L'étlastase. Dans ce mécanisme du type "suicide", la fonction réactive est latente et n'est libérée qu'au cours du processus catalytique de L'enzyme cibLe, à l'intérieur même du centre actif, ce qui limite considérablement La possibilité de réactions entre l'inhibiteur et d'autres composés présents sur son trajet in vivo. Pour que ces N-aryL-azétidinones puissent jouer le rôle d'inhibiteur suicide, il est nécessaire que le substituant -CH2R3 soit en position ortho ou para par rapport à N. De préférence, le substi- tuant -CH2R3 est en position ortho par rapport à N. Bien que R4 puisse représenter divers substituants, on peut obtenir de bons résultats en utilisant pour R4 un atome d'hydrogène. Les substituants R3 utiLisés dans l'inven- tion sont choisis de façon à constituer de bons groupes partants favorisant Le mécanisme de substitu- tion par un résidu nucLéophiLe. De bons résuLtats sont obtenus lorsque R3 représente CL ou OS02CH3. Lorsque Les N-aryt-azétidinones de L'inven- tion ne sont pas utilisées comme inhibiteurs d'éLas- tases, R3 peut représenter un atome de fluor; de telles N-arylazitidinones sont utilisables en particulier comme substrats des élastases. Dans l'invention, R1 et R2 sont choisis pour conférer à la N-aryLazétidinone une sélectivité vis-à-vis des élastases à inhiber. A titre d'exem- ples, Lorsque l'élastase est l'élastase Leucocytaire ou l'élastase pancréatique, R1 et R2 peuvent repré- senter tous deux un atome de fluor ou R1 peut repré- senter un atome de fluor et R2 un atome de brome. Dans l'invention, les radicaux alkyLe ou perfluoroalkyle utilisés pour R5 et R6 peuvent être des radicaux linéaires ou ramifiés. Ils ont généralement de 1 à 18 atomes de carbone. Lorsque R5 ou R6 représente un radical aryle, celui-ci peut avoir de 6 à 14 atomes de carbone. A titre d'exemple de tels radicaux, on peut citer les radicaux phényle et naphtyle. Lorsque dans l'invention R7 représente un radical alkyle, celui-ci peut être linéaire ou ramifié. Généralement, on utilise un radical alkyle de I à 18 atomes de carbone. Lorsque R7 représente un radical aryLe, on peut utiliser les radicaux aryle décrits précédem- ment. Les N-aryl-azétidinones de l'invention répondant à La formule (I) peuvent être préparées par des procédés classiques. A titre d'exemple, on peut préparer tout d'abord une N-aryl-azétidinone de formule: Rl R2 CH20H 3 5 o E t I I)R4 dans LaqueLLe R1, R2 et R4 ont La signification donnée ci-dessus, puis transformer cette N-aryl-azé- tidinone de formule (II) en N-aryl-azétidinone de formule (I) par réaction avec un réactif approprié choisi en fonction du groupement R3 à introduire. La N-aryl-azétidinone de formule (II) peut Itre préparée: a) en faisant réagir un halogénure de B-bromopropanoyle de formule: - XOC-C(R1R2)-CH2Br (III) avec une silyloxyméthylaniline de formule: H2N CH20Si(CH3) R4 pour obtenir un halopropionanilide de formule: R! R2-C-CH2Br O NH.. >zCH2o SI(CH3)2 () Rc(CH3)3 R4 pui s b) en formant une N-aryl-azétidinone de formuLe: R1 R2 C CH2 ll CH20 Si(CH3)2 CCCH3)3 (VI) et d'eau.R R4 par cyclisation de cet halopropionanilide de formuLe (V), et c) en transformant cette N-aryL azétidinone de formule (VI) en N-aryl azétidinone de formule (II) par réaction avec un mélange d'acide fluorhydrique et d'eau. Comme on L'a vu précédemment, le réactif utilisé pour transformer La Naryl-azétidinone de formule (II) en N-aryl-azétidinone de formuLe (I) dépend du substituant R3 à introduire. Lorsque R3 représente CLI, le réactif utilisé peut être SOCl2. Lorsque R3 représente F, Le réactif utiLisé peut être Le trifLuorure de diéthylamino soufre. Lorsque R3 représente Br ou I, Le réactif utilisé peut être PBr3, SOBr2, R3SiX(X=Br ou I), 3P+I2+imidazole. Lorsque R3 représente OC(O)R6, OS02R6 ou OPOR62, on peut utiliser comme réactif les chloru- res ou anhydrides des acides correspondants. A titre d'exemple, pour introduire un substituant R3 de formule OS02R6, on peut utiliser comme réactif C lS02R6. Lorsque R3 représente S+R6 la réaction utilisée peut étre celle du dérivé halogéné correspondant avec un sulfure de dialkyle. Les réactifs de départ utilisés pour la préparation des N-arylazétidinones sont des produits du commerce ou peuvent être préparés par des procédés classiques. A titre d'exemple, les halogénures de bêta-bromopropanoyle de formule (III) peuvent être préparés à partir d'esters de formule BrCH2COCO2C2H5 par des réactions de fLuoration et/ou de chloration. Ils sont décrits dans J. Med. Chem. 1988, 31, 370 dans le cas o X est Cl et R1 et R2 sont F. Dans le cas, o X est Br et R1 et R2 sont respectivement Br et F, on peut utiliser le procédé décrit par Molines et aI dans Synthesis, 1985, p. 755. Les silyloxyméthylanilines de formule (IV) peuvent être préparées à partir des alcools aminobenzyliques correspondants par réaction avec un halogénure de silyle en présence d'imidazole. Comme on l'a vu précédemment, les N-aryl-azétidinones de l'invention peuvent être utilisées dans des compositions pharmaceutiques comme inhibiteurs d'élastases. Aussi, la présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur d'élastase, caractérisée en ce que cet inhibiteur d'élastase est une N-aryl-azétidinone de formule RI R2 CH2R3 > N R4 dans laquelle - R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents représentent un atome de F, Br, Cl ou I, ou un radical de formule CF3, COOR5, CN, CONHR5 ou COR5 avec R5 représentant un radical alkyle ou aryle, - R3 représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou un radical de formule OC(O)R6, 0S02R6, OP(O)R62 ou S+R62 avec R6 représentant un radical alkyle, perfluoroalkyle ou aryle, et - R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi les radicaux alkyle et les radicaux de formule COOR7, CONHR7, NO2, CF3, CN, S02R7, (CH2)nOR7 et OR7 avec R7 représentant un radical alkyle ou aryle et n étant un nombre entier de I à 18. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être sous la forme de solutions, de suspensions, de poudres ou de granules solubilisables, de sirops ou d'éLixirs, de gouttes auriculaires, nasales ou ophtalmiques, de comprimés, de gélules, d'aérosols, de pommades, d'applications transdermiques ou de suppositoires, dans des présentations dosées contenant des supports non toxiques, des adjuvants et des excipients. Les injections peuvent être par exemple intraveineuses, intramusculaires, sous-cutanées, intradermiques, intrasternales, intra-articulaires; des techniques d'infusion ou des techniques d'instil- lation (intratrachéale par exemple) peuvent être utilisées. En vue de cibler plus particulièrement le tissu pulmonaire, des solutions contenant des microsphères d'albumine sur Lesquelles Les N-aryL-azé- tidinones sont liées de façon covaLente peuvent être réalisées. Les préparations pour usage oraL peuvent contenir un ou pLusieurs agents de sucrage, agents d'aromatisation et agents de conservation. Les compri- més contiennent la molécule active de N-aryl-azétidi- none mélangée à des excipients non toxiques et accep- tables sur Le plan pharmaceutique. Parmi Les excipients, on peut citer par exemple des diluants inertes comme le carbonate de calcium ou de sodium, le phosphate de calcium ou de sodium, Le Lactose; des agents permettant la granulation et l'effritement, par exemple, L'amidon de mais; des agents de fixation, par exemple la gélatine, l'amidon; des agents de lubrification, par exemple le talc ou Le stéarate de magnésium. Les comprimés peuvent être enrobés ou non enrobés (par exemple à l'aide de monostéarate ou de distéarate de glycéroL) afin de retarder Leur désintégration et leur absorption. Les gélules peuvent présenter une capsule de gélatine dure contenant la molécule active mélangée à un solide inerte (kaolin, carbonate de calcium par exemple), ou une capsule de gélatine souple dans Laquelle la N-arylazétidinone est mélangée à de L'eau ou à un corps gras (paraffine liquide par exemple). Des aérosols de trois types peuvent être en particulier envisagés: (a) aérosols aqueux (administrés à l'aide de nébuliseurs) pour lesquels une meilleure sotubilisation des N-aryL-azétidinones peut être obtenue par l'addition d'un cosolvant ou par formation de micelles; (b) aérosols pressuri- sEs avec par exemple comme gaz vecteurs des hydrocar- bures chlorés et fluorés de différentes formules (ou leurs substituts) dans lesquels les N-aryl-azéti- dinones peuvent être dissoutes ou suspendues; Cc) aérosols en poudre avec les N-aryl-azétidinones en fines particules dans une capsule de gélati- ne par exemple. Des suspensions aqueuses contenant des N-aryL-azétidinones et des excipients convenables, avec éventueLLement un ou plusieurs agents de conservation (par exemple, L'éthyl p-hydroxybenzoate), agents de coloration, agents sucrés et agents d'aromatisation peuvent être réalisées. Parmi Les excipients, on peut citer des agents de suspensions (par exemple, la méthylcellulose, la gomme d'acacia), des agents de dispersion ou de mouillage tels que, par exemple, des phosphatides naturels (exemple: lécithine) ou des produits de condensation de l'oxyde d'éthylène avec divers esters partiels d'acides gras ou alcools aliphatiques. Des suspensions huileuses de la molécule active peuvent être préparées en utilisant une huile végétale (huile d'olive par exemple) ou une huile minérale (paraffine liquide par exemple), en présence éventuellement d'agents de sucrage, d'aromatisation comme ceux donnés en exemple plus haut et d'agents de conservation (en particulier, un antioxydant). Sirops et élixirs pourront contenir des agents de sucrage (sorbitol, sucrose par exemple), un ou plusieurs agents de conservation et d'aromatisa- tion. Des granules ou des poudres susceptibles d'#tr-e mises en suspension dans l'eau peuvent être obtenues par mélange des N-aryl- azétidinones avec un agent mouillant ou dispersif, un ou plusieurs agents de conservation et divers excipients. Des émulsions des N-aryl- azétidinones dans l'eau peuvent tre réalisées en utilisant une huile minérale ou-végétaLe et divers agents émuLsifiants tels que, par exempte, des gommes naturelles, des phospha-tides natureLs, divers acides gras estérifiés. Les N-aryl-azétidinones peuvent aussi être présentées sous forme de suspensions stériles injectables, aqueuses ou huileuses, utiLisant Les agents de suspension ou de mouiLLage décrits plus haut. Les solvants ou diLuants ou excipients peuvent être par exempte Le 1,3-butanedioL, une solution isotonique de chlorure de sodium, l'eau, etc.... Les suppositoires contenant Le principe actif peuvent être préparés avec Les excipients habitueLs dans ce domaine tels que Le polyéthylene glycol ou Le beurre de cacao par exemple. Pour 'Les usages locaux, des pommades, des crèmes, des gelées, des suspensions, des solutions, etc.... contenant Le principe actif -peuvent être préparées. Des doses de 0,1 à 40mg par kilogramme de poids corporel et par jour peuvent être proposées étant entendu cependant que la dose pour un patient donné peut dépendre d'un certain nombre de facteurs tels que par exemple l'efficacité de ta N-aryl-azéti- dinone concernée, l'âge, le poids, le mode d'adminis- tration, le régime, les interactions médicamenteuses, la gravité de la maladie. Ces compositions sont utilisables en particulier pour le traitement des processus infLammatoires aigus ou chroniques et des processus dégénératifs quel que soit L'organe concerné tels que L'emphysème puLmonaire, l'inflammation bronchique, l'arthrite rhumatoide, l'arthrite infectieuse, La fièvre rhumatoide, Le viei lLissement cutané, La périodontite, La gingivite, L'athéroscLérose, Les glomérulonéphrites, le syndrome de détresse respiratoire, Le choc septique, La maladie de Crohn, La goutte, La pancréatite et Les maladies assimilées. D'autres caractéristiques et avantages de L'invention apparaftront mieux à la Lecture des exempLes suivants. Exemoptes1 à 6. Ces exemples illustrent la préparation de trois N-aryL-azétidinonesde l'inventionsuivant le schéma réactionnel suivant: CH3 OSi /C(CH3)3 F Br F r H2NQ \CH3 + F CH3 H2N F F osi-, CH3 _ C(CH3)3 F C3 CH- F' OH (composé 2a) F C H 3 F CNPOS \ (composé 3a)1 (composé 4a) F j/ F F t t CF F F Fr114 r N -OS02CII3 (composé 5a) (composé 5b) (composé Sc ExempLe I: Prédparation de N-(tert-butyLdiméthyLsiLy- LoxyméthyL-2 ohényL)difLuoro-2,2 bromo-3 propionamide (composé n 2a) Pour cette synthèse on utilise La tert-bu- tyl diméthylsityloxymdthyL-2 aniline préparée selon La méthode décrite par G. Just et R. Zamboni dans Canad. J. Chem. 1978, 5b, p. 2720, et du chlorure de bromo-3 difLuoro-2,2 propanoyle préparé par Le procédé décrit par Joyeau et aL dans Journal of Medicinal Chemistry, 1988, vol 31, n 2, p. 372-373. On ajoute goutte à goutte à 4 C à une solution du chlorure de bromo-3-difluoro-2,2 propa- noyle (1,léq.)dans du toluène sec (2ml/mmol) un mélange équimolaire de triéthylamine et de La tert-butyl diméthylsilyLoxyméthyL-2 aniLine dissous dans du toluène (lml/mmoL). On maintient La température à 15-20 C pendant 35min. On reprend le mélange réactionneL à L'éther, on le Lave avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 puis par une solution aqueuse saturée de NaCL jusqu'à La neutralité. On sèche la phase organique sur MgSO4 et on l'évapore. On purifie Le résidu obtenu par chromatographie Flash en utilisant un méLange éther/pentane avec un rapport en volume 1/6. On obtient ainsi 560mg de N-(tert-butyLdiméthyLsilyLoxyméthyL-2 phényL) difLuoro-2,2 bromo3 propionamide, ce qui correspond à un rendement de 68%. Les caractéristiques du produit obtenu sont Les suivantes: Point de fusion: 36,8 C. AnaLyse Infrarouge: IR(CH2Cl2): 3400; 1700cm-1 Analyse par résonance magnétique nucléaire: 1HRMN (CD3)2CO): 0,17ppm (6H, s); 0,96 (9H, s); 4, 16 (2H, t, J=14,07Hz); 4,94 (2H, s); 7,4 (3Harm, m); 8,07 (1H, NH). 19FRMN 6(CFCl3): - 105,6ppm (2F, t, J=14,1Hz). Analyse élémentaire: trouvée calculée C 47,28 47,06 H 5,94 5,92 N 3,37 3,43 m/z: 393-395 (M-14); (350-352); (230-228); ; 91; 77. Exemple 2: Préparation de la N-(tertbutyldiméthylsi- lyloxyméthyl-2 phényl)difluoro-3,3 azétidin-2 one (composé 3a). On dissout 1,5mmol du composé n 2a obtenu dans l'exemple 1 dans 9ml d'un mélange de diméthylformamide (DMF) et de CH2CL2 avec un rapport en volume de 1/6. On ajoute ensuite la solution sur une durée de 40min à -10 C, à une suspension de NaH (60% en dispersion dans l'huile; 3,5eq) dans le même méLange de solvant DMF: CH2Cl2 (9ml). Après agitation du milieu réactionnel pendant 35 à 45min, on lave rapidement le mélange réactionnel avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium jusqu'à la neutralité. On sèche sur MgSO4 et on évapore à la pompe à palettes. On purifie ensuite le résidu sur une colonne de Florisi L en utilisant un mélange éther/pentane (1:12). On obtient ainsi 303mg du composé n 3a sous la forme d'un solide blanc, ce qui correspond à un rendement de 53%. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: Point de fusion: 30,2 C. Analyse par infrarouge IR(CH2CL2): 1775cm-1. Analyse par résonance magnétique nucléaire: 1HRMN (CD3)2C0): 0,13ppm (6H, s) 0,95 (9H, s); 4,56 (2H, t, J=6,78Hz); 4,91 (2H, s); 7,46 (4H, arom, a). 19FRMN - 6(CFCL3) - 117ppm (2F, t, J=6,5OHz). m/z: 312 (M-15); 270; 162; 148; 117; 91; 77. ExempLe 3: Préparation de La N-(hydroxyméthyl-2 Dhényl)difluoro-3,3 azétidin-2 one (composé n 4a). On dissout 0,19mmol du composé 3a dans lml d'acétonitriLe, et on ajoute goutte à goutte cette solution à un mélange HF/H20 40% correspondant à 3eq. On maintient Le mélange sous agitation pendant 5tin à la température ambiante, puis on neutralise L'excès de HF par une solution aqueuse de NaHCO3 à 52. On reprend ensuite le mélange dans de l'éther; on lave la phase organique rapidement avec une solution aqueuse saturée de NaCL, puis on sèche sur MgSO4 et on évapore. On obtient ainsi le composé 4a sous forme d'une huile incolore. Ses caractéristiques sont les suivantes: Analyse infrarouge: IR(CH2CI2): 3590-3490 (vOH); 1768 (vCO) cm-1. Analyse par résonance magnétique nucléaire: 1HRMN (CD3)2C0)': 4,58ppm (2H, t, J=6,84Hz); 4,76 (2H, m); 7,4 (2Harm, m); 7,62 (2Harm, m) 19FRMN 6(CFCL3): - 112,66 (2F, t, J=6,7Hz). ExemLLe 4: Préparation de N-(chtorométhYL-2 phénYL)- difluoro-3.3 azétidin-2 one (composé n 5a). Le réactif utilisé dans ce cas est Le réactif de Vilsmaier et on Le prépare en ajoutant 2001J de chlorure de thionyLe (SOCL2)à lmL de dimé- thylformamide sec (DMF) à une température de O à 4 C et en agitant pendant 5min. On obtient ainsi un réactif SOCL2/DMF. 531jl de ce réactif sont ajoutés goutte à goutte à 0,11mmol du composé 4a dissous dans le miniumum de DMF sec. On agite ensuite Le mélange pendant 20min à la température ambiante, puis on évapore le chlorure de thionyle sous vide et on élimine ensuite le DMF à la pompe à palettes. On purifie le résidu obtenu sur plaque préparative de gel de silice en utilisant un mélange éther/penta- ne avec un rapport en volume 1/1,5. On obtient ainsi 13mg du composé 5a sous forme d'huile. Ceci correspond à un rendement de 51%. Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes: IR(CH2Cl2): 1780cm1 (vCo) 1HRMN (CD3)2C0):4,6ppm (2H, t, J=6,88Hz); 4,97 (2H, s) 7,63 (4Harm, m). 19FRMN -.(CFCl3): - 112,8 (2F, t, J=6,7Hz). Masse moléculaire pour C10H8ClF2NO trouvée: 231,0263 calculée: 231,02625. m/z: 231-233 (M± isotopes Cl); 165-167; 132, 118, 92, 77. Exemple 5: Préparation du N-(fLuorométhyl-2 phényl)- difluoro-3.3 azétidin-2 one (composé n 5b). On ajoute Lentement une quantité équimolai- re de trifluorure de diéthylamino soufre (DAST) à une solution du composé 4a dans le chlorure de méthylène sec, à -78 C sous atmosphère d'azote. * On maintient le méLange réactionnel à -40 C pendant à 50 min. On suit La fin de la réaction sur couche mince de silice. Apres évaporation du solvant, on purifie le résidu obtenu sur plaque préparative en utilisant un mélange éther/pentane dans un rapport 1:1,5). On obtient ainsi 11mg du composé n 5b sous forme d'une huile incolore, ce qui correspond à un rendement de 41Z. Les caractéristiques de ce composé sont Les suivantes: IR (CH2C12):(1780m (VCO). 1HRMN (CD3)2C0): 4,59 (2H, t, J=7,05Hz); 5,64 (2H, d, JHF=47,51 Hz); 7,59 (4H, m). 19FRMNI - 6(CFCl3): - 112,6ppm (2F, t, J=6,8Hz); -205(1F, t, J=47,5Hz) Masse moléculaire: trouvée: 215,0562 calculée: 215,05580 m/z: 215 (M±); 151; 109. Exempte 6: Préparation de N-(méthanesuLfonyLoxymé- thyl-2 Dhényl) difluoro-3,3 azétidin-2 one (composé On dissout 0,17mmol du composé 4a dans O,8mL de Lutidine-2,6 à 0 C, puis on ajoute 0,18mmol de chlorure de méthane sulfonyle à cette solution. Apres agitation du mélange réactionneL pendant lh30min à une température de 4 à 10 C, on reprend la solution dans lml d'éther, puis on La Lave 2 fois avec 0,5ml d'une solution aqueuse saturée de NaCl. On sèche la phase organique sur MgS04, puis on évapore. On purifie L'huiLe obtenue sur plaque préparative de silice en utiLisant un mélange éther: pentane dans un rapport 1: 1. On obtient ainsi 19ag du composé 5c, ce qui correspond à un rendement de 39%. Les caractéristiques du composé sont les suivantes: IR (CH2CL2): 1780cm-1 (vCO); 1350cm-1 1HRMN ((CD3)2C0): 3,95 (3H, s); 4,6 (2H, t, J=6,31- Hz)4,95 (2H, s); 7,6 (4H, m). 19FRMN6(CFCL3): - 118ppm (2F, t, J=6,4Hz). Exemptes 7 à 11. Ces exemples correspondent aux schémas réactionnels suivants: CH3 O-Si C(CH3)3 F Br H2N \CH3 B t D O Br F Br CH3 0 C(CH3)3 ""1-[ xCH3 (composé 2b) F CH3 s-'0 CH3 B OH /O 0" (.omposé 3b) (composé 4b) F compos fBa) (composL Br (composé S'a) (composé 5b ExemDLe 7: Préparation de N-(tertbutyL diméthyL sityloxyméthyL-2 Dhényl) dibromo-2,3 fLuoro-2 propa- namide (compDosé 2b) On suit le méme mode opératoire que dans L'exempte I pour préparer le composé 2b, sauf que l'on utiLise 1,1eq de bromure de dibromo-2,3 fLuoro-2 propanoyLe au lieu de 1,1eq de chlorure de bromo-3 dif luoro-2,2 propanoyle. On obtient ainsi 882mg du composé n 2b, ce qui correspond à un rendement de 63%. Les caractéristiques du produit sont Les suivantes: Point de fusion: 58, 2 C IR(CH2CL2): 3290; 1695 cm-1. 1HRMN (CD3)2C0): 0,08 (6H, s); 0,87 (9H, s); 4,40 (1H, dd, J=11,49; 9, 01Hz); 4,63 (1H, dd, J=11,52; 31,06Hz); 7,3 (4H, m); 9,2 (1H, NH). 19FRMN 6(CFCl3):-118,6ppm (ddd; 30; 8Hz) Analyse: observée calculée C 41,20 40,95 H 5,08 5,16 N 2,98 2,98 m/z: 410-412-414 (M-57); 252 (M-2Br) 130, 91, 77. Exempte 8: Préparation du N-(tertbutyL diméthyt sitltoxyméthyl-2 Dhényl) bromo-3 fluoro-3 azétidin-2 one (comoosé n 3b). On suit Le même mode opératoire que dans L'exemple 2 pour préparer le composé 3b en utilisant 1,5mmoL du composé 2b au Lieu de 1,5mmol du composé 2a. Aprés purification sur pLaque préparative de geL de siLice en utilisant un méLange acetate d'éthy- Le pentane avec un rapport 1/10, on obtient 93mg de composé 3b sous forme d'huile. Ceci correspond à un rendement de 41%. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: IR(CH2Cl2): 1770cm-1; 1HRMN (CD3)2C0): 0,14ppm (6H,s); 0,95 (9H, s); 4,6 (1H, dd; J=7, 21 (x2)Hz); 4,8(1H, dd, J= 7,36; 9,29Hz); 4,9 (2H; sys (AB); J=13,93Hz); 7,35 (2Ham; m); 7,6 (2Ham; m). 19FRMN 6(CFCL3): - 120ppm (dd; J= 7,52 (x2) Hz) Masse moLéculaire pour C16H23BrFN02Si trouvée: 387,0640 calculée: 387,0666 m/z: 388 (M+'faible); (373-375) (332-335); 132; 91. ExempLe 9: Préparation du N-(hydroxyméthYl-2 phé- nyl)bromo-3 fluoro-3 azétidin-2 one (composé n 4b). On suit le même mode opératoire que dans L'exemple 3 pour préparer Le composé 4b en utilisant 0,19mmol du composé 3b au lieu de 0,19mmoL du composé 3a. On obtient ainsi 32mg du composé 4b sous forme d'une huile incolore; le rendement est de 80%. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes. IR(CH2Cl2): 3570- 3460 (vOH): 1765 (vCO)cm-1 1HRMN (CD3)2C0): 4,32ppm (2H, t, J=5,26Hz)4,47 (1H,dd, J=7,29; 7,24Hz); 4,64 (1H, dd, J=7,27; 9,34Hz) 19FRMN-6(CFCL3): - 122,33 (dd, J=7,7; 9,4 Hz) m/z: 273-275 (M±(isotopes Br): 216-194, 176, 149, 105, 118, 93, 77, 65. Exempte 10: PréDaration du N-(chtorométhyl-2 phényl) fLuoro-3 bromo-3 azétidin-2 one (composé 5'a). On suit Le même mode opératoire que dans l'exemple 4 pour préparer Le composé S'a en utilisant 0,11mmol du composé 4b au lieu de 0,11mmoL du composé 4a. On obtient ainsi 32mg du composé 5'a sous forme d'une huile incolore; ceci correspond à un rendement de 75%. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: IR (CH2CL2): 1770cm-1 (vCO) 1HRMN (CD3)2C0): 4,47ppm (1H, dd, J=7,32; 6,93Hz) 4,73 (1H, dd, J=?,23; 9,37Hz); 4,85 (2H, dd, sys (AB); J=12Hz); 7,4 (4Harm, m) 19FRMN - 6(CFCI3) - 118,7ppm / dd, J=7: 9,2Hz) Masse moléculaire pour C10H8FClBrNO trouvée: 290,9411 calculée: 290,94624 m/z: 290 - 293 - 295 (M± isotope CL, Br); 216,167; 132,148. Exempte 11: Préparation du N-(fluorométhyl-2 phényl) bromo-3 fluoro-3 azétidin-2 one (composé 5'b). On suit Le même mode opératoire que dans L'exemple 5 pour préparer le composé 5'b en utilisant le composé 4b au lieu du composé 4a. On obtient ainsi 12mg du composé 5'b sous forme d'huile incolo- re, ce qui correspond à un rendement de 64%. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: IR (CH2CL2): 1770cm-1 (vCO) 1HRMN (CD3)2C0): 4,55ppm (1H, dd; JAB=7,3; 7,17Hz) 4,76 (1H, dd, JAS = 7,3; 9,06Hz); 5,5 (2H, d, J=47,55Hz). 19FRMN 6(CFCl3): 204,4 (1F, t, J=47,5Hz); - 118,4 (1F, t, J= 7,1; 9,23Hz). Masse moLéculaire trouvée: 274,9763 calculée: 274,97579 m/z: (275-277) (M±); 151; 123; 109; 96. ExempLes 12 à 17. Ces exemples concernent la préparation de N-aryl-azétidinones conformes à L'invention selon le schéma réactionnel suivant: F Br H OSi CH3 H2N.si... C(CM3)3 + 0 CM3 + CL (composé 6) F Br > F - CNH CH3 o 0S-' C(CH3)3-'* (composé 7) CH3 (composé 8) F Nv- OH W C '-..\ (composé IQa) (composé 9) F -30 OSi O (compos 3Ob) CH3 (composé 8) F C' OH 0 CLO (composé 9)- (composé 10a) F (composé lob) Exemple 12: Préparation de tert-butyl diméthyL sityloxyméthyl-4 aniLine (composé no 6). On dissout 123mg (lmmoL) d'alcool amino-4 benzytique dans 2mL de DMF sec. On ajoute à La solution 180mg (1,2mmoL) de chLorure de tert-butyL S diméthytsityLe puis 170mg (2,5mmoL) d'imidazoLe. On agite pendant 40min à La température ambiante, puis on évapore le DMF à La pompe à palet- tes. Le résidu est repris par l'éther (10mr) et La phase éthérée est Lavée par 4x4mL eau, puis on sèche sur MgSO4 et on évapore. On purifie l'huiLe obtenue par chromatographie Flash en utilisant un mélange éther/pentane dans un rapport en volume de 3/2. On obtient ainsi 173mg du composé n 6, ce qui correspond à un rendement de 73%. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: IR (CH2CL2): 3430-3380; 2800; 1610; 1510; 1100cm-1 1HRMN (CD3)2C0): O,05ppm (6H, s); 0,85 (9H, s); 4,4 (2H, NH2 s Large); 4,55 (2H, s); 6,35 (2H, d, J=8,8Hz); 6,95 (2H, d, J=8,7Hz). ExempIe 13: Préparation de N-(tertbutyLdimithyLsiLv- Loxyméthyt-4 DhényL)difLuoro-2,2 bromo-3 orooionamide (composé n 7). On suit Le même mode opératoire que dans L'exemple 1 en utiLisant Le composé n 6 au Lieu de La tert-butyLdiméthyLsilyLoxyméthyL-2 aniline. On obtient ainsi 230mg du composé n 7, ce qui correspond à un rendement de 70%. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: Point de fusion: 57,3 C IR(CH2Cl2): 3400; 1700cm-1 1HRMN (CD3)CO): 0,17ppm (6H, s); I (9H, s); 4,16 (2H, t, J=14,3Hz); 4,82(2H, s); 7,43 (2Ham; d; J=8,58Hz); 7,8(2H, d, J=8,53Hz). 19FRMN - 6(CFCl3): - 120,8ppm (t; J=14Hz) Masse moléculaire pour C16H24F2BrNO2Si trouvée: 407,0729 calculée: 407,07283 Analyse élémentaire: trouvée calculée C 47,76 47,06 H 5,99 5,92 N 3,33 3,43 m/z: 407 (M+') faible; (352-350) isotopes Br; (230-228); 106, 90. Exemple 14: Préparation de N-(tertbutyldiméthylsily- loxyméthYL-4 phényl)difluoro-3,3 azétidin-2 one (composé n 8) On suit le même mode opératoire que dans L'exemple 2 pour préparer Le composé n 8 en utiLi- sant 1,5mmol de composé n 7 au lieu de 1,5mmol de composé n 2a. Après purification sur colonne de Florisil en utilisant un mélange éther/pentane avec un rapport en voLume 1/6, on obtient 72mg du composé n 8, ce qui correspond à un rendement de 51%. Ce composé est un soLide blanc fondant à 48 C. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: IR (CH2CL2): 1770cm-1 1HRMN (CD3)2C0): 0,2ppm (6H, s); 1(9H, s); 4,49 (2H, t, J=6,42Hz); 4,87 (2H, s); 7,55 (4H, m). 19FRMN 6(CFCl3): - 111,6ppm (2F, t, J=6,4Hz). Masse molécuLaire: trouvée: 327,1471 calcuLtée: 327, 14661 m/z: 327 (M±); 312; 270; 196; 168. Exemple 15: Préparation de N-(hydroxyméthyl-4 Dhényt.)difluoro-3,.3 azétidin-2 one (composé no 9) On suit Le même mode opératoire que dans L'exemple 3 pour préparer Le composé n0 9 à partir du composé n 8 en utilisant 0,19mmol du composé n 8 au Lieu de 0,19mmol du composé 3a. On obtient ainsi 42mg du composé n 9 sous forme solide, ce qui correspondant à un rendement de 82%. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: Point de fusion: 124 C IR (CH2CL2): 3580-3490 (vOH): 1768 (vCO) cm1 1HRMN (CD3)2CO) : 4,68ppm (2H, d, J=5,7Hz); 4,45 (2H, t, J= 6,32Hz); 4,35 (1H, t, J=5, 76Hz); 7,5 (4Ham; s) 19FRMN - 6(CFCL3): - 111,6ppm (2F, t, J=6,4Hz) Masse moléculaire pour C10H9F2N02 trouvée: 213,0604 calculée: 213,06014 m/z: 213(M±); 149; 106. Exemple 16: Préparation de N-CchlorométhvL-4 ohin l) diftuoro-3.3 azétidin-2 one (composé n 10a) On suit le même mode opératoire que dans L'exemple 4 pour préparer le composé 10a à partir du composé n 9 en utilisant 0,11mmoL du composé nO9 au Lieu de 0,11mmol du composé 4a. On obtient ainsi 16mg du composé 10a sous forme de solide blanc, ce qui correspond à un rendement de 55X. Les caractéristiques du composé obtenu sont Les suivantes: Point de fusion: 93 C IR (CH2CL2): 1770cm-1 (vCO) 1HRMN (CD3)2C0): 4,48 (2H, t, J=6,53Hz); 4,79(2H, s); 7,57 (4Harm, d; J=8,6Hz). 19FRMN -6(CFCl3):- 111,Sppm (2F, t, J=6,6Hz) Masse moLéculaire pour C10H8F2CLNO trouvée: 231,0260 calcuLée: 231,02625 m/z: 231-233 (M+isotope CL): 196; 167; 169; 168; 132; 118; 90; 77. Exemple 17: Préparation de N-(fluorométhYL-4 phényL) difluoro-3,3 azétidin-2 one (composé 10b). On suit le même mode opératoire que dans L'exemple 5 pour préparer le composé 10b à partir du composé n 9 en utilisant Le composé n 9 au Lieu du composé 4a. On obtient ainsi 16mg du composé b sous forme solide, ce qui correspond à un rende- ment de 38%. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: Point de fusion: 104 C IR (CH2CL2): 1770cm-1 (vCO) 1HRMN - (CD3)CO): 4,49ppm (2H, t, J=6,49Hz); ,46 (2H, d, J=48Hz); 7,58 (4H, s) 19FRMN - È(CFCl3): - 111, 5ppm (2F, t, J=6,6Hz); - 200,39 (1F, t, J=48Hz) Masse moléculaire trouvée: 215,0559 calculée: 215,05580 m/z: 215 (M±); 151; 106; 109 Exempte 18. - On vérifie Les propriétés des N-aryl-aziti- dinones obtenues dans les exemples 4, 5, 6, 10, 11, 16 et 17, en particulier Leur capacité d'inacti- ver l'élastase pancréatique porcine (PPE) et l'éLas- tase leucocytaire humaine (HLE) en utilisant les méthodes de Kitz et Wilson pour la HLE dans Le cas des composés 5a, 5c, 5a' et 10a, La méthode de Kitz et Wilson pour La PPE dans Le cas des compo- sés Sa, 5c, et 10a, et La méthode de Hart et O'Brian pour La PPE dans le cas des composés 5a et 5'a. Toutes les mesures cinétiques sont effectuées à 37 C et à un pH de 8,0 avec un tampon Tris 0,1M, (PPE) ou un tampon Tris 0,1M, Brij 0,01X, NaN3 0,02Z (HLE). La méthode de Hart et O'Brian a été pubLiée en 1973 dans Biochemistry, 12, 2940-2945, celle de Kitz et Wilson en 1962 dans J. Biol. Chem., 237, 3245-3249. On détermine ainsi la constante ki de premier ordre pour La formation de L'enzyme inactivée et La constante Ki, constante de dissociation du complexe enzyme-inhibiteur. Leur rapport ki/Ki est la constante apparente de second ordre caractéri- sant L'inactivation. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau qui suit. Au vu de ces résultats, on constate que les composés 5a, Sc, 5'a et 10a inactivent la PPE et la HLE. Lorsqu'on teste ces composés dans des conditions anaLogues, comme inhibiteurs de La chymo- trypsine ou de la trypsine, on constate qu'ils n'ont aucune action sur ces enzymes. IRdutLe IL9 Dans cet exempLe on teste les propriétés des composés 5b et 10b vis-à-vis de L'élastase, et L'on constate que ces composés sont des substrats des étastases mais qu'ils ne sont pas des inhibiteurs. Ainsi, la nature du substituant R3 a une influence importante sur les propriétés du produit obtenu. Exempte 20. On teste L'effet du composé 5a sur La dégradation de l'élastine, substrat naturel de L'éLas- tase dans L'organisme humain. L'élastase préalablement traitée par le composé 5a perd sa capacité à dégrader l'élastine. D'autre part, les composés 5a, 5c et 5'a demeurent capables d'inactiver L'élastase préalable- ment incubée pendant 30min en présence d'un excès d'élastine (2Zmg). La toxicité aiguë du composé 5a recherchée sur des souris m les et femelles est supérieure à 200mg/kg. TABLEAU PPE HLE Composé R1RR2 R3 ki Ki ki/Ki ki Ki ki/Ki (S-1) (M) t M-I-sl) (s-1) (M) (Ms-1) ORTHO a F F Cl 0,031 3.10-5 1033 5.10-3 1,66.10-5 301 Sc F F OS02CH3 0,017 4,8.10-5 354 0,05 5100 'a F Br Cl 0,048 0,85.10-5 5647 0,37 1,17x103 316 PARA a F F CL 0,075 6,6.10-4 113, 1,2 o> M r;à REVENDICATIONS 1. N-aryl-azétidinone répondant à la formule: R1 R2 R2 d e CH2R3 0 L Ny_ N (I) R4 dans LaquelLe - R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome de F, Br, Cl ou I, ou un radical de formule CF3, COOR5, CN, CONHR5 ou COR5 avec R5 représentant un radical alkyle ou aryle, - R3 représente un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, ou un radical de formule OC(O)R6, OS02R6, OP(O)R62 ou S+R62 avec R6 représentant un radical alkyle, perfluoroalkyle ou aryle, et - R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi les radicaux alkyle et Les radicaux de formule COOR7, CONHR7, NO2, CF3, CN, S02R7, (CH2)nOR7 et OR7 avec R7 représentant un radical alkyle ou aryle et n étant un nombre entier de I à 18. 2. N-aryl-azétidinone selon La revendication 1, caractérisée en ce que CH2R3 est en position ortho ou para par rapport à N. 3. N-arylazétidinone selon La revendication 2, caractérisée en ce que -CH2R3 est en position ortho par rapport à N. 4. N-aryl-azétidinone selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que R4 est un atome d'hydrogène. 5. N-aryl-azétidinone selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que R3 représente F, Cl ou OS02CH3. 6. N-aryL azétidinone selon la revendication , caractérisée en ce que R1 et R2 représentent F. 7. N-aryl azétidinone selon la revendication , caractérisée en ce que R1 représente F et R2 repré- sente Br. 8. Procédé de préparation d'une N-aryl-azéti- dinone répondant à la formule Rl R2 CH2R3 R4 dans Laquelle - R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents représentent un atome de F, Br, Cl ou I, ou un radical de formule CF3, COOR5, CN ou CONHR5 avec R5 représentant un radical alkyle ou aryle, - R3 représente un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, ou un radical de formule OC(O)R6, OS02R6, oP(O)R62 ou S+R62 avec R6 représentant un radical alkyle, perfLuoroalkyle ou aryle, et - R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi Les radicaux alkyle et les radicaux de formule COOR7, CONHR7, NO2, CF3, CN, S02R7, (CH2)nOR? et OR7 avec R7 représentant un radical alkyLe ou aryle et n étant un nombre entier de 1 à 18, caractérisé en ce qu'il comprend les-étapes successives suivantes: 1 ) préparer une N-aryL-azétidinone de formule: Rl R2 CH20H R4 dans laquelle R1, R2 et R4 ont La signification donnée ci-dessus, et 2 ) transformer la N-aryl-azétidinone de formule (II) ainsi obtenue en N-aryl-azétidinone de formule (I) par réaction avec un réactif choisi en fonction de R3. 9. Procédé selon la revendication 8, caracté- risé en ce que R3 représente Cl et en ce que le réactif est SOCL2. 10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R3 représente F et en ce que le réactif est le trifLuorure de diéthylamino soufre. 11. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R3 représente OS02R6 et en ce que le réactif est ClS02R6. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 11, caractérisé en ce que L'on prépare la N-aryl-azétidinone de formule (II): R1 R2 CH20H (Il) R4 a) en faisant réagir un haLogénure de e-bromopropanoyLe de formule: XOC-C(RlR2)CH2Br (III) avec une silyloxyméthytaniLine de formule: H2N CH20Si(CH3)2 XL C(CH3)3 (IV) R4 pour obtenir un haLopropionanilide de formule: R1 R2-C-CH2Br O NH. CH2OSi(CH3)2 (VY) c,) c(CH3)3 R4 b) en formant une N-aryt-azétidinone de formule: RI R2_ CH2 :- C H 2 CH2OSi(CH3)2 sF N\@ C(CH3)3 2 ' R (VI) R4 par cyclisation de cet halopropionanilide de formule (V), et c) en transformant cette N-aryl azétidinone de formule (VI) en N-aryl azétidinone de formule (II) par réaction avec un mélange d'acide fluorhydrique et d'eau. 13. Composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur d'étastase, caractérisée en ce que cet inhibiteur d'élastase est une N-aryLazétidinone de formuLe: R1 R2 ACH2R3 (I) R4 dans Laquelle - R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents représentent un atome de F, Br, CL ou I, ou un radical de formule CF3, COOR5, CN, CONHR5 ou COR5 avec R5 représentant un radical alkyLe ou aryle, - R3 représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou un radical de formule OC(O)R6, 0S02R6, OP(O)R62 ou S+R62 avec R6 représentant un radical alkyle, perfluoroalkyle ou aryle, et - R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi les radicaux alkyLe et Les radicaux de formule COOR7, CONHR7, NO2, CF3, CN, S02R7, (CH2)nOR7 et OR7 avec R7 représentant un radical alkyle ou aryle et n étant un nombre entier de 1 à 18. 14. Composition pharmaceutique selon la revendication 13, caractérisée en ce que R4 est un atome d'hydrogène et R3 est CL ou OS02CH3. 15. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 13 et 14, caractérisé en ce que R1 est F et R2 est F ou Br.