Brevet FR2645862A1 — publié le 19901019

- 1 - La présente invention se rapporte à des nouveaux déri- vés azétidiniques d'isothiazolo-pyridone: 2,3,4,9-tétrahy- droisosothiazolo [5,4-bl quinoline-3,4-dione,2,3,4,9-té- trahydroisothiazolo [5,4-b] [1,8]-naphtyridine-3,4-dione, et 1,2,8,9tétrahydro-7H-isothiazolo [4',5':5,6] pyrido [1,2,3- d e] benzoxazine-7,8dione, les sels thérapeutiquement acceptables de ces composés, leur procédé de préparation, ainsi que leur application en tant que médicaments. Les composés objet de la présente invention peuvent être utilisés dans l'industrie pharmaceutique comme intermé- diaires et pour la préparation de médicaments. On connaissait dejà des isothiazolo-naphtyridine et isothiazolo-quinoline, comme dans le brevet Eur. Pat. Appl. EP 227 088, et aussi des isothiazolo-pyrido-benzoxa- zines, comme dans le brevet Eur. Pat. Appl. EP 228661 mais en aucun de ces cas on a trouvé des exemples avec des azéti- dines comme substituants. Nous avons maintenant découvert que les nouveaux déri- vés azétidiniques d'isothiazolo-naphtyridine, isothiazolo- quinoline, et isothiazolo-pyrido-benzoxazines, qui font l'objet de la présente invention, présentent une tres bonne activité antimicrobienne. -2 - Les composés objet de la présente invention répondent à la formule générale I R8 O F F /N N A - N S R4 R3 qu'on peut écrire aussi dans sa formule tautomérique II, R8 OH F R7 II N A N SN R i R4 R3 dans lesquelles A représente un atome d'azote ou bien un atome de carbone avec un atome d'hydrogène attaché (C-E), ou bien un atome de carbone avec un halogèn( attaché (C-X), dans ce cas X représente un atome de brome, de chlore ou de fluor. -3 - R1 représente un radical alkyle ou cycloalkyle infé- rieur, un radical halogénoalkyle inférieur, un radical aryle ou un radical aryle substitué, notamment par un ou plusieurs atome(s) de fluor. R2 et R7, égaux ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. Ra, R5 et R6, égaux ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical aminoalkyle, un radical alkylamino, un radical alkylaminoal- kyle. R4, représente, un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical hydroxyle, un radical amino, un radi- cal aminoalkyle, un radical alkylamino, un radical dialkyla- mino, un radical hétérocyclique azoté pouvant être un cycle de trois à six maillons, un radical alkylaminoalkyle, un radical alkylcarboxamido, et dans-ce dernier cas, le radical alkyl pouvant être substitué par un ou plusieurs halogènes, un radical arylsulfonyloxy, un radical alkylsulfonyloxy, un radical carboxamido, pouvant être substitué ou non sur l'azote, ou un radical cyano. Re, représente un atome d'hydrogène, un radical nitro, un radical amino ou amino substitué. A et R1, peuvent former ensemble une liaison rÉDrésen- tée par un groupe C-CH2-CH2-CHR9- ou C-O-CF:-CHR9- dans les- quels R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical al- 264586ú -4- kyle inférieur, et dans ce dernier cas on a un centre chiral avec une configuration "R" ou "S". Les substituants azétidiniques peuvent avoir, selon le nombre, la nature et la position relative des substituants, jusqu'à trois centres chiraux, chacun d'eux avec une confi- guration "R" ou "S". La stéréochimie des produits objet de la présente in- vention est déterminée par celle des produits de départ. Par sélection de la stéréoisomérie de chacun des produits de départ on peut obtenir tous les stéréoisomères possibles et dans le cas o le produit de réaction est un mélange stéréoisomérique, les composants peuvent être séparés et leur configuration établie par des procédés bien connus. Les nouveaux dérivés de formule générale I peuvent être préparés, conformément à l'invention, selon la méthode sui- vante: Par réaction d'un composé de formule générale III Ro O If NH III A I}N R. --5 -- dans laquelle A, Rz et Re ont les significations mentionnées précédemment et X représente un atome d'halogène, de prefé- rence un chlore ou un fluor, avec une azétidine, de formule générale IV L j % IV R4 R dans laquelle R2, R3, R., Rs, R6 et R7 ont les significa- tions mentionnées précédemment. La réaction s'effectue en présence d'un solvant adé- quat, par exemple le diméthylsulfoxyde, la diméthylformami- de, la pyridine, les trialkylamines comme la triéthylamine, le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'acétonitrile ou bien des éthers comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, ou des mélanges de ces solvants. Les températures les plus adéquates oscillent entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, et le temps réactionnel est compris entre 1 heure et 24 heu- res. Les composés hetérocycliques de formule générale III que l'on peut utiliser comme matières de départ pour prépa- rer les composés de l'invention, sont des composés décrits, comme dans D. T.W. Chu, P.B. Fernandes, A.K. Claiborne, L. Shen et A.G. Pernet, Drugs Exptl. Chim. Res. 14(6), 379, -6 - D'autre part, les composés de formule générale IV qui constituent les autres matières de départ pour la prépara- tion des composés de l'invention selon la formule générale I, sont connus ou bien sont synthétisés comme par exemple dans A.G. Anderson et R. Lok, J. Orq. Chem. 1972, 37, 3953 ou bien dans R.H. Higgins et N.H. Cromwell, J. Heterocycl. Chem., 1971, 8, 1059 et aussi dans N.H. Cromwell et B. Phillips, Chem. Rews., 1979, 79, 331. Les azétidines de formule générale IV peuvent avoir, selon le nombre, la nature et la position relative des subs- tituants, jusqu'à trois centres chiraux, et on peut obtenir les différents stéréoisomères soit par synthèse assymétrique soit par différentes sortes de séparations, selon les procé- des connus dans la chimie organique. Les composés de formule générale I et leurs sels phy- siologiquement acceptables tels que les sels d'acides miné- raux tels que les chlorhydrates, ou d'acides organiques tels que les toluènesulfonates ou méthylsulfonates, sont de pré- férence administrés sous forme de corpositions pharmaceu- tiques. Dans les exemples suivants on indique la préparation de nouveaux dérivés selon l'invention. On décrira également quelques formes d'emploi. Les exemples ci-après, donnés à simple titre d'illus- tration ne doivent cependant, en aucune façon, limiter l'étendue de l'invention. -- 7 -- Exemple 1 Préparation de 9-cyclopropyl-6-fluoro-7-(3-amino-1- -azétidiny]-2,3,4,9-tétrahydroisothiazolo [5,4-b] quinoline- -3,4-dione. On maintient à reflux pendant 2 heures un mélange de 140 mg (0,475 mmoles) de 9-cyclopropyl-6,7-difluoro-2,3,4,9- tétrahydroisothiazolo [5,4-b] quinoline-3,4-dione, 300 mg (2 mmoles) de dichlorhydrate de 3-aminoazétidine et 1 ml de triéthylamine dans 5 ml de pyridine et 5 ml de diméthylsul- foxide. On filtre, on lave avec de l'eau et de l'éthanol, on sèche à chaud et on obtient 102 mg de 9-cyclopropyl-6-fluo- ro-7-(3-amino-1-azétidinyl 2,3,4,9-tétrahydroisothiazolo [5,4-b] quinoline-3,4-dione, de point de fusion 270'C (d). Données spectroscopiques: 1H RMN,6, [DMSO-d6-ATFA]: 8,42 (é,2H); 7,60 (d, lH,J = 13Hz); 6,79 (d,lH,J = 7Hz); 4,16 (m,4H); 3,42 (m,2H); 1,20 (m,4H). IR (KBr): 1629, 1602, 1492 cm- Exemple 3 Préparation de 9-cyclopropyl-6-fluoro-7-(3-diméthyl- -amino-1-azétidinyl)-2,3,4,9-tétrahydroisothiazolo [5,4-b]- quinoline-3,4-dione. -8- On maintient à reflux pendant 2 heures un mélange de mg (0,51 mmoles) de 9-cyclopropyl-6,7-difluoro-2,3,4,9- -tétrahydroisothiazolo 5,4-b] quinoline-3,4-dione, 250 mg (1,45 mmoles) de dichlorhydrate de 3-diméthylaminoazétidine et 1 ml de triéthylamine dans 5 ml de pyridine et 5 ml de diméthylsulfoxide. On évapore sous vide la pyridine et la triéthylamine et, après refroidssement on filtre, on lave avec de l'eau et de l'éthanol, on sèche à chaud et on ob- tient 126 mg de 9-cyclopropyl-6-fluoro-7-(3-diméthylamino-- 1-azétidinyl)-2,3,4,9-tétrahydroisothiazolo [5,4-b] quinoli- ne-3,4-dione, de point de fusion 287C (d). Données spectroscopiques: 1H RMN,6, [DMSO-d6-ATFA]: 7,70 (d,1H,J = 13Hz); 6,77 (d,lH,J = 7Hz); 4,34 (m,4H); 3,43 (m,2H); 2,83 (s,6H); 1,20 (m,4H). IR (KBr): 1640, 1612, 1501 cm- Exemple 5 Préparation de 9-cyclopropyl-6-fluoro-7-(trans-3-amino- -2-méthyl-1-azétidinyJ-2,3,4,9-tétrahydroisothiazolo [5,4-b] quinoline-3, 4-dione. On maintient à reflux pendant 2 heures un mélange de 150 mg (0,51 mmoles) de 9-cyclopropyl-6,7-difluoro-2,3,4,9- -tétrahydroisothiazolo [5,4-b] quinoline-3,4-dione, 300 mg (1,9 mmoles) de dichlorhydrate de trans-3-amino-2-méthylazé- tidine et 1 ml de triéthylamine dans 5 ml de pyridine et - 9 - ml de diméthylsulfoxide. On filtre, on lave avec de l'eau et de l'éthanol, on sèche à chaud et on obtient 105 mg de g-cyclopropyl-6-fluoro-7-(trans-3-amino-2-méthyl-1-azétidi- nyl2,3,4,9-tétrahydroisothiazolo [5,4-b] quinoline-3,4- -dione, de point de fusion 264-7'C. Données spectroscopiques: 1H RMN,6, [DMSO-d6-ATFA]: 8,34 (é,2H); 7,75 (d,E1H,J = 13Hz); 6,89 (d,1H,J = 7Hz); 4,44 (m,2H); 3,88 (m,1H); 3,44 (m,2H); 1,52 (d,3H); 1,20 (m,4H). IR (KBr): 1628, 1592, 1486 cm- Exemple 9 Préparation de 9-cyclopropyl-6-fluoro-7-(3-amino-3- -méthyl-l-azétidinyl)-2,3,4,9-tétrahydroisothiazolo [5,4-b] quinoline-3,4dione. On maintient à reflux pendant 2 heures un mélange de 90 mg (0,3 mmoles) de 9-cyclopropyl-6,7-difluoro-2,3,4,9- -tétrahydroisothiazolo [5,4-b] quinoline-3,4-dione, 200 mg (1,25 mmoles) de dichlorhydrate de 3-amino-3-méthyl-azéti- dine et 1 ml de triéthylamine dans 5 ml de pyridine et 5 ml de diméthylsulfoxide. On filtre, on lave avec de l'eau et de l'éthanol, on sèche à chaud et on obtient 70 mg de 9-cyclo- propyl-6-fluoro-7-(3-amino-3-méthyl-1-azétidinyl)-2,3,4,9- tétrahydroisothiazolo [5,4-b] quinoline-3,4-dione, de point de fusion 297-302C. - 10 - Données spectroscopiques: 1H RMN,6, [DMSO-d6-ATFAl: 8,50 (é,2H); 7,72 (d, lH,J = 13Hz); 6,79 (d,lH,J = 7Hz); 4,21 (m,4H); 3,45 (m,lH); 1,64 (s,3H); 1,25 (m,4H). IR (KBr): 1629, 1592, 1492 cm-L Préparation du méthylsulfonate de 9cyclopropyl-6-flu- oro-7-(3-amino-3-méthyl-1-azétidinyl)-2,3,4,9-tétrahydroi - sothiazolo [5,4-b] quinoline-3,4-dione. On suspend 60 mg (0,17 mmoles) de 9-cyclopropyl-6- -fluoro-7-(3-amino-3-méthyl-1-azétidinyl)-2,3,4,9-tétrahy- droisothiazolo [5,4-b] quinoline-3,4-dione dans 10 ml de méthanol et on additionne un excès d'acide méthylsulfonique. On agite pendant 15 minutes, on filtre, on lave avec du méthanol, on sèche à chaud et on obtient 55 mg du sel indi- qué ci-dessus, de point de fusion 223-227'C. Données spectroscopiques: 1H RMN,6, [DMSO-d6-ATFA]: 8,44 (é,2H); 7,62 (d, lH,J = 13HzY; 6,72 (d,lH,J = 7Hz}; 4,16 (m,4H); 3,43 (m,lH); 2,50 (s,3H); 1,60 (s,3H); 1,20 (m,4H). IR (KBr): 1638, 1617, 1498 cm- Exemple 33 - 11 - Préparation de 9-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(3-amino- -3-méthyl-1-azétidinyl)-2,3,4,9-tétrahydroisothiazolo [5,4-b] quinoline-3, 4-dione On maintient à reflux pendant 2 heures un mélange de 250 mg (0,8 mmoles) de 9-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro- -2,3,4,9-tétrahydroisothiazolo [5,4-b] quinoline-3,4-dione, 255 mg (1,6 mmoles) de dichlorhydrate de 3-méthyl-3-aminoa- zétidine et 0,6 ml de triéthylamine dans 10 ml de pyridine, on évapore sous vide, on additionne un mélange d'éthanol avec de l'eau, on filtre et on lave. On obtient ainsi 0.225 g de 9-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(3-amino-3-méthyl-1-azé- tidinyl)-2,3,4,9-tétrahydroisothiazolo [5,4-b] quinoline- 3,4-dione, de point de fusion 294-300'C. Données spectroscopiques: IR (KBr): 1630, 1602, 1469 cm-xL Préparation du méthylsulfonate de 9-cyclopropyl-6,8- -difluoro-7-(3-amino-3-méthyl-1-azétidinyl)-2,3,4,9-tétrahy- droisothiazolo [5,4-b] quinoline-3,4-dione. On suspend 120 mg (0,32 mmoles) de 9-cyclopropyl-6,8- -difluoro-7-(3-amino-3-méthyl-1-azétidinyl)-2,3,4,9-tétrahy- droisothiazolo [5,4-b] quinoline-3,4-dione dans 10 ml de méthanol et on additionne un excès d'acide méthylsulfonique. -12 -2645862 On agite pendant 15 minutes, on filtre, on lave avec du méthanol, on sèche à chaud et on obtient 120 mg du sel indi- qué ci-dessus, de point de fusion 248-253'C. Données spectroscopiques: 1H RMN,6, [DMSO-d6-ATFA]: 8,40 (6,2H); 7,62 (d, lH,J = 12Hz); 4,35 (m,4H); 3,70 (m,lH); 2,50 (s,3H); 1,55 (s,lH); 1,07 (m,4H). IR (KBr): 1648, 1619, 1468 cm-aL En utilisant le 9-cyclopropyl-6-fluoro-2,3,4,9- -tétrahydroisothiazolo [5,4-b I quinoline-3,4-dione comme produit de départ on peut obtenir, par la même procédure des exemples 1, 3 et 5, les produits des exemples 1 à 24 (Tableau I); en utilisant le 9-cyclopropyl-6,7-difluoro- -2,3,4,9-tétrahydroisothiazolo [5,4-b] [1,81 quinoline- -3,4-dione comme produit de départ on peut obtenir, par la même procédure de l'exemple 33, les produits des exemples 25 à 48 (Tableau I); en utilisant le 9-cyclopropyl-6,7-di- fluoro-2,3,4,9-tétrahydroisothiazolo [5,4-bl] [1,8] naphty- ridine-3,4-dione comme produit de départ on peut obtenir, par la même procédure de l'exemple 5, les produits des exem- ples 49 à 72 (Tableau I); en utilisant comme produit de départ le 1-méthyl-4,5-difluoro-1,2,8,9 tétrahydro-7H-iso- thiazolo [4',5',5,6] pyrido [1,2,3-d e] [1,4] benzoxazine- -7,8-dione on peut obtenir, par la même procédure de l'exem- ple 5, les produits des exemEles 73 à 96. _ __- n - = - = - = -= -=-- =_ s S co em a 6TU staH H aw H N aH H HD ET so I,..... _ S CO N a 9uH 4TD H H H OH.H H H [ HD Z S tO *N a H H H NTDH H HD s Co 'N a OHTD H H H a HNW H H H OT S CO N a 4TH eCD H H H aW NrH H H S CO N TEH STD H H JW H NHW H H HD L S zO eN a OTH 'TD H H au H HNaW H H HD 9 S O *N a úTH TD H H ao H NEH H H S O0 EN a EH OxD H H H H OH H H s z0 eN a 6TH 4yD H H H H NraW H H HD ú S Zo *N a LTH rD H H H H HNaW H H HD S COzN a STH 9'D H H H H NOH H H HD aSxwuod eN o u 9u Euu CH u H N aH xH N av NHHH HNI H O su I flV'IEV. S rO IN Ia 9TH 4TDH H H NrH H H AD CE %0 S úO EN rd gçH úTDH H ON H OH H H 33 Z S CO vN Ca ZH GTDH H H NeeW H H _ _ _ _ _.- = - = - = - = - - = - - -- = - Cu | S CO NN a 9tH 9TD H H aH H NzH H H SA - %S C0 UN a UTH LD H H H H NH H H D H H H H ZHDHNcH H H - =- - - - - - - - - (..U.D I T le = =- - _ _. - - - ---- Exemple A R1 R= R3 R4 Rn RS R7 Re FORMULE 54 N H H MeN[] H Me H H C 7 Ha, F Ne 02 S I,........., N H H Me2N H Me H H Ce Ho20 F Ne 02 S 56 N H H 11HO H Me H H C16 H1 F N4 03 S 57 N H H H2N Me H H H C, Hm6 F Ns 02 S 58 N H Hl MeNH Me H H H C17 Hia F Na 0O S 59 N H H Me2N Me H H Cx H20 F N O S N H H IHO Me H H H Ca" H,. F N4 03 S 61 N H] Me H2N H Me H H C17 Han F Nn 02 S 62 N > H Me MeNH H Me H H Cx H20 F N5 02 S 63 N H Me Me2N H Me H H C1 H22 F N 02S 64 N > H Me HO110 H Me il H C17 H1.7 F N4 03 S N - H Me H2N Me H H H C7 Hx., F Ne 02 S 66 N H Me MeNH Me H H H C, 0Ho2 F N5 02 S 67 N H Me Me2N Me H H H Cm, H:2 F Ns 02 S 68, N > H Me HO Me H H H Cm.7 HX7 F N4 03 S 69 N H H H2NCH2 H H H H Cm,' Hm F N5 02 S N H H EtNHCH2 Hl H H H C18 H2. F N5 02 S 71 N Il! H 112NCHI2 Me l Il H C.7 Hft F Ne 02 S, 72 N H [] H2NC112 H Me - l H C,7 He F Ne 02 S Co = - _ _ _ - - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _0C rN N = =. =. =. = -... n r cc) eNa6Her au Cu S eo 'N a T1H SgD H H HN H OHNW aW H -(CHDO)HD-CH-O-D 8806 S c 'Coea ECH D H H OH H NeaH aN H -(CHD} Ha-eHD-O-D L8 S Co PN a %EH OxD H H OH H HmNa Ou H -(CHD)HD-CHD-O-D 98 e.... I. . . . .... S 60 'N a 6xH sxD H H H HW NeH au H -(6HD)HD-HD-O-D 8 S '0 EN a OTH UTD H H H H OH HW H -({HD)HD-eHD-O-D 88 |S úO 'N a LfH D H H H a NHH HW H (EHID)HD-tHD-O-D ú8 S CO 'N a TH a*D H H H H HNEH IH H -( I..,, .. S 'o PN a 9xH LTD H H H H OH H H -( H0D-0O-D CL l.,, i...,.. -. . . ..... ___ i t i | ahnwuoa'a Lu a'u oE u u - lduzexa (1'UOD) t alvalev S aO 'N d 6TH eTDH H oW H HDNtID-eD-- 96 S 0 vN a "H) H Hl Hl eW enHDNt:HH H (rHD)HD-t:lID-O-D56 S 0Vb l.IcrH ff';DH H H H HH4I H H _eD"cDO; 6 s Co *m a Ecil eyD0 Il IlHDN:I! l H '{:HD)HD-t:HD-O-ae6 S Co *m a eTHl eyDH H H H1 tH -('CHD)IID'-HD-0-DE6 I.O .b.. ..He DH H Hl t S cO cmN a 0t:H cDH H H aO 011 aw H RD- HD-O-;Z6 S ú0 *N,3 î-H oc;>H H H >W NtaW aw t -(ú[ID)HDcIID-O-DT6 aqagu03 *à 48 98 Se te Ca('uo)En _ru IqHV& ( *1uO D) I a:ialav;..DTD: 19 - 2645862 - 19 - Activité bioloqique L'activité pharmacologique antimicrobienne de ces composés a été étudiée selon les revendications exposées ci-dessous. Activité pharmacologique antimicrobienne (G. L. Daquet et Y. A. Chabbect, techniques en bactériologie, Vol 3, Flammarion MédecineSciences, Paris 1972, et W. B. Hugo et A. D. Rusell, Pharmaceutical Microbioloqgvy, Blackwell Scientific Publications, London, 1977. Milieu de culture et solvant: Agar d'antibiotiques nQ 1 (Oxoid CM 327) Bouillon de triptone-soja (Oxoid CM 129) Solution Physiologique Ringer 1/4 (Oxoid BR 52) Agar Dextrose (BBL 11165) Microorganismes: Bacillus subtilis" ATCC 6633 "Citrobacter freundii" ATCC 112606 "Enterobacter aerogenes" ATCC 15038 "Enterobacter cloacae" ATCC 23355 "Bacillus cereus" ATCC 1178 "Escherichia coli" ATCC 10799 "Escherichia coli" ATCC 23559 "Klebsiella pneumoniae" ATCC 10031 "Proteus vulgaris" ATCC 8427 "Morg. morganii" ATCC 8019 "Pseudomonas aeruginosa" ATCC 9721 "Pseudomonas aeruginosa " ATCC 10145 26.45862 - 20 - "Salmonella tiphymurium" ATCC 14028 "Salmonella tiphymurium- ATCC 6539 "Serratia marcescens" ATCC 13880 "Shigella fiexnerii" ATCC 12022 n"Staphylococcus epidermis ATCC 155-1 "Staphylococcus aureus ATCC 25178 Streptococcus úaecalis" ATCC 10541 Préparation des inoculations. Chacun des microorganismes est ensemencé par strie dans des tubes d'Agar d'antibiotiques nQl, et mis en incubation pendant 20 heures à 37'C. Ensuite on prend une anse de culture, on ensemence dans un bouillon de Triptone-soja et on incube pendant 20 heures à 37'C. On dilue à 1/4 la culture obtenue avec une solution physiologique Ringer, de façon à obtenir une suspension normaliséede 10-j ufc/ml pour chaque organisme. Préparation du milieu contenant les dérivés de formule générale I: A partir d'une solution de 100 vg/ml, chaque produit est dilué dans l'Agar Dextrose (préalablement fondu et maintenu à 50'C) par dilutions successives de façon à obtenir les concentrations suivantes: 64 - 32 - 16 - 8 - 4- * 2 - 1 - 0,5 - 0,25 - 0,125 pg de dérivé/ml du milieu. - 21 - Postérieurement, chaque concentration de chaque produit est répartie dans des boites de Petri de 10 cm de diamètre, & raison de 10 ml de milieu par boîte et autant de boîtes que de microorganismes à tester. Une fois le milieu refroidi, les boites sont ensemencées avec les inoculations à raison de 0,4 ml d'inoculation par boite. On les étend avec une anse de Driglasky et on recueille le surnageant. Les boites ensemencées sont incubéesà 37C pendant 20 heures. Les résultats obtenus sont décrits dans les tableaux suivants. L'activité des composés "in vitro" y est comparée à celle de la norfloxacine. Les concentrations sont données en pg/ml. - 22 - TABLEAU II MICROORGANISM Norfloxacine EXEMPLE 1 EXEMPLE 3 Bacillus subtilis 0r25 50) 03 S0e03 ATCC 6633 Bacillus cereus 1,0 006 0,12 ATCC 11778 Strep. faecalis 1,0 0e12 0,50 ATCC 10541 Staph. aureus 2,0 0,06 0 06 ATCC 25178 Staph. epidermidis 1>0 50e03 0106 ATCC 155-1 Ps. aeruginosa 0,5 0,12 1,0 ATCC 9721 Ps. aeruginosa 1,0 0,12 0,5 ATCC 10145 Citr. freundii 0,25 ç0,03 0>06 ATCC 11606 Morg. morganii 0712 C0 03 0,12 ATCC 8019 Proteus vulgaris 0,06 0,06 0,12 ATCC 8427 Kleb. pneumoniae 0)03 f0703 0,12 ATCC 10031 Sal. typhimurium 0,25 0,06 0}25 ATCC 14028 Sal. typhi 0,06 S0,03 0,06 ATCC 6539 Escherichia coli 0,25 SO003 0,12 ATCC 10799 Escherichia coli 0106 O 0,03 40,03 ATCC 23559 Ent. aerogenes 0q25 10,03 012 ATCC 15038 Ent. cloacae 0706 e0,03 0,12 ATCC 23355 Serr. marcescens 0,50 ' 0D03 - 0,50 ATCC 13880 Shigella flexnerii 0712 S0%03 S0;03 ATCC 12022 - 23 - TABLEAU Il (Cont.) 2645862 MICROORGANISM EXEMPLE 5 EXEMPLE 9 EXEMPLE 33 Bacillus subtilis 0r003 S0703 0,12 ATCC 6633 Bacillus cereus S0,03 S0D03 0,25 ATCC 11778 Strep. faecalis 0,25 0,12 0,50 ATCC 10541 Staph. aureus 0,06 0,06 0,25 ATCC 25178 Staph. epidermidis 0,06 S0,03 0,25 ATCC 155-1 Ps. aeruginosa 0,25 0,12 1;0 ATCC 9721 Ps. aeruginosa 0,25 0,12 2,0 ATCC 10145 Citr. freundii S0,03 ú0O03 0)12 ATCC 11606 Morg. morganii S0103 s 003 0)12 ATCC 8019 Proteus vulgaris 0,06 0,06 0,25 ATCC 8427 Kleb. pneumoniae ç0,03 f0,03 0,12 ATCC 10031 Sal. typhimurium S0,03 s0,03 0,25 ATCC 14028 Sal. typhi S0,03 50;03 0,12 ATCC 6539 Escherichia coli S0103 S0;03 0,25 ATCC 10799 Escherichia coli 50703 e0M03 0,12 ATCC 23559 Ent. aerogenes 50103 S0,03 0525 ATCC 15038 Ent. cloacae S0903 S0,03 0 12 ATCC 23355 Serr. marcescens 0,12 0,06 0,25 ATCC 13880 Shigella flexnerii 50703 e0O03 0i12 ATCC 12022 - 24 - En thérapeutique humaine, la dose d'administration est bien sir fonction de la susceptibilité de la souche infec- tive, de la nature du composé administré et de la Noie d'administration. Elle sera généralement comprise entre environ 0,200 et environ 300 mg pour chaque kilogramme de poids et par jour. Les dérivés de l'invention seront, par exemple, administrés sous forme de comprimés, de solutions ou suspensions, ou bien de gélules. On indiquera ci-après, à titre d'exemples, deux formes galéniques particulières des dérivés objet de la présente invention. Exemple de formule par comprimé: Composé de l'exemple 5 50 mg Cellulose microcristalline 100 mg Povidone 15 mg Amidon de blé 73 mg Dioxyde de silice colloïdale 50 mg Stéarate de magnésium 3 mg Poids comprimé 300 mg Exemple de formule par gélule Composé de l'exemple 5 100 mg Glycéride polyoxyéthylenée 185 mg Behenate de glycerine 15 mg Excipient: gélatine molle q.s. 300 mg - 25 - - REVENDICATIONS - 1.- Les composés répondant à la formule générale I: o o F NH I R R. qu'on peut écrire dans sa formule tautomerique II, R. o O OH F RN II R. dans lesquelles A représente un atome d'azote ou bien un atome de carbone avec un atome d'hydrogène attaché (C-B), ou bien un atome de carbone avec un halogène attaché (C-X), dans ce cas X représente un atome de bLome, chlore ou de fluor - 26 - R, représente un radical alkyle ou cycloalkyle infé- rieur, un radical halogénoalkyle inferieur, un radical aryle ou un radical aryle substitué, notamment par un ou plusieurs atome(s) de fluor, R2, R7, égaux ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur, R3, R5 et Re égaux ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical ami- noalkyle, un radical alkylamino, un radical alkylaminoalky- le, R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical hydroxyle, un radical amino, un radi- cal aminoalkyle, un radical alkylamino, un radical dialkyla- mino, un- radical hétérocyclique azoté pouvant être un cycle de trois à six maillons, un radical alkylaminoalkyle, un radical alkylcarboxamido, et dans ce dernier cas, le Tadical alkyl pouvant être substitué par un ou plusieurs halogènes, un radical arylsulfonyloxy, un radical alkylsulfonyloxy, un radical carboxamido, pouvant être substitué ou non sur l'azote, ou un radical cyano, R., représente un atome d'hydrogène, un radical nitro, un radical amino ou amino substitué, A et R., peuvent former ensemble une liaison réprésen- tée par un groupe C-CH2-CH2-CHR9- ou C-O-CH2-CHRg- dans les- quels R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical al- - 27 - kyle inférieur, et dans ce dernier cas on a un centre chiral avec une configuration "R" ou "S", ainsi que leurs sels d'acides minéraux tels les chlor- hydrates, ou d'acides organiques tels que les toluènesul- fonates ou méthylsulfonates physiologiquement acceptables. 2.- Les composés répondant à la formule générale I selon la revendication 1 dans laquelle R1 représente cyclo- propyle; A représente un atome d'azote ou bien un atome de carbone avec un atome d'hydrogène attaché (C-H), ou bien un atome de carbone avec un atome de chlore (C-Cl) ou de fluor (C-F) attaché; R2, R. et Re représentent un atome d'hydrogène; R3, R5 et R6 égaux ou différents sont sélectionnés parmi un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et R4 sélectionné parmi un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical amino, un radical aminoalkyle, un radical alkylamino, un radical dialkylamino ou un radical alkylaminoalkyle. 3.- Les composés répondant à la formule générale I selon la revendication 1 dans laquelle A et Rx forment en- semble une liaison réprésentée par un groupe -C-O-CH2-CH(CH3)-; R2, R. et Ra représentent un atome d'hydrogène; R3, R5 et Re égaux ou différentssont sélectionnés parmi un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et R4 sélectionné parmi un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical amino, un radical aminoalkyle, un radical alkylamino, un radical dialkylamino ou un radical alkylaminoalkyle. - 28 - 4.- Les composés répondant à la formule générale I selon les revendications i à 3, séléctionnés parmi le groupe suivant: * 9-cyclopropyl-6-fluoro-7-(3-amino-1-azétidinyl)-2,3,4,9- tétrahydroisothiazolo [5,4-b] quinoline-3,4-dione * 9-cyclopropyl-6-fluoro-7-(3-diméthylamino-l-azétidinyl)- -2,3,4,9-tétrahydroisothiazolo [5,4-b] quinoline-3,4-dione * 9-cyclopropyl-6-fluoro-7-(trans-3-amino-2-méthyl-1- -azétidinyl)-2,3,4,9-tétrahydroisothiazolo [5,4b] quino- line-3,4-dione * 9-cyclopropyl-6-fluoro-7-(3-amino-3-méthyl-1-azétidinyl)- -2,3,4,9-tétrahydroisothiazolo [5,4-b] quinoline-3,4-dione * 9-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(3-amino-3-méthyl-l-azétidi- nyl)-2,3,4,9-tétrahydroisothiazolo [5,4-b] quinoline-3,4- -dione. 5.- Procédé de préparation des composés, selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule générale III Ro o F NHI X A N S - 29 - dans laquelle A, Rm et R8 ont les significations mentionnées dans la revendication 1 et X représente un atome d'halogène, de preférence un chlore ou un fluor, avec une azétidine, de formule générale IV IV R4 % dans laquelle R2, R3, R4, R5, R6 et R. ont les significa- tions mentionnées dans la revendication 1. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction s'effectue en présence d'un solvant organique choisi de préférence parmi le dim4thylsulfoxyde, la diméthylformam.i- de, la pyridine, les trialkylamines, comme la triéthylami- ne, le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'acétonitrile ou bien des éthers comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne, ou des mélanges de ces solvants. 7. Procédé selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que les températures réactionnelles varient entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, et le temps réactionnel est compris entre i heure et 24 heures. 8.- A titre -de médicaments, les dérivés de formule générale I et leurs sels thérapeutiquement acceptables, selon les revendications 1 à 4, en-particulier à titre de médicaments destinés au traitement de certaines maladies infectieuses. - 30 - 9.- Compositions pharmaceutiques, caracterisées par le fait qu'elles contiennent, outre un support pharmaceutique- ment acceptable, au moins un dérivé de formule générale I ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables, selon l'une des revendications 1 à 4. 10.- Utilisation des dérivés de formule générale I et de leurssels physiologiquement acceptables, selon l'une des revendications i à 4, pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des infections microbiennes.