Brevet FR2647787A1 — publié le 19901207

La présente invention concerne de nouveaux thiazolylalkoxyacrylates, Leur procédé de préparation, leur application comme fongicides et leurs intermédiaires de préparation. L'invention a pour objet les composés de formule générale (I): (I) 2 h_0 H dans lesquels - R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical alkoxy, thioalkoxy ou s02alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical aryle, aryloxy ou thioaryle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone éventuellement substitué, un radical hétéroaryle ou hétéroaryloxy éventuellement substitué ou un radical hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué, - R3 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone ou un radical alkoxyalkoxyalkyle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, - X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR4 dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, S02-alkyle, S02-alkényle ou S02-alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical aryle ou S02-aryle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone éventuellement substitué, - n représente le nombre 0 ou le nombre 1, - A représente un radical choisi dans le groupe des radicaux suivants: ; Y représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ou alkoxy renfermant juqu'à 8 atomes de carbone et Z représentant un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, - la géométrie des doubles liaisons étant E ou Z ou un mélange de géométrie E et Z (au sens de Cahn, Ingold, Prelog). Dansla définition des différents substituants, - alkyle représente de préférence un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle ou tert-butyle, - alkényle représente de préférence un radical vinyle, allyle ou 1,1- diméthylallyle, - alkynyle représente de préférence un radical éthynyle ou propynyle, - aryle représente de préférence un radical phényle, arylalkyle représente de préférence un radical benzyle, - hétéroaryle représente de préférence un radical furyle, pyridinyle, pipérazinyle, benzofuranyle, isobenzofuranyle, oxazolyle ou isoxazolyle, hétérocyclique représente de préférence un radical morpholinyle, pyranyle, pyridazinyle, - alkoxyalkoxyalkyle représente de préférence un radical méthoxyéthoxyalkyle ou tout autre radical de formule: (CH2)p-O-(CH2)p.-Oalkyle p et p' identiques ou différents représentant les nombres 1, 2, 3 ou 4 et "alkyle" représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, - halogène représente de préférence un atome de fluor ou de chlore. Lorsque les radicaux aryle, aryloxy, thioaryle, hétérocyclique, hétéroaryle, ou hétéroaryloxy sont substitués, ils portent de préférence des substituants choisis dans le groupe constitué par les radicaux hydroxyles libres, estérifiés ou éthérifiés dans lesquels la partie ester ou éther renferme de 1 à 18 atomes de carbone, comme par exemple le radical acétoxy ou le radical méthoxy, les fonctions cétones et oximes, les radicaux alcoyles linéaires, ramifiés ou cyclisés, saturés ou insaturés, comportant jusqu'à 18 atomes de carbone, par exemple le radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, le radical éthényle - CH=CH2 ou le radical éthynyle -C-CH, les atomes d'halogène, comme le fluor, le chlore, le brome, les groupements CF3, SCF3, OCF3, NO2, NH2 ou CEN. L'invention a plus particulièrement pour objet - les composés de formule (I) dans lesquels le groupement C02CH3 et OR3 CO2CH3 sont en conformation trans l'un par rapport à l'autre R30 - les composés de formule (I) dans lesquels X représente un atome de soufre; - les composés de formule (I) dans lesquels A représente un radical et tout spécialement parmi ceux-ci, les composés dans lesquels la géométrie de la double liaison est E; - les composés de formule (I) dans lesquels A représente un radical ou (A1) (A2) et tout spécialement parmi ceux-ci les composés dans lesquels La géométrie de la double liaison est Z pour le radical A1 et E pour le radical A2; les composés de formule (I) dans lesqueLs n représente le nombre 0; - les composés de formule (I) dans Lesquels R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical - les composés de formule (I) dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène; - Les composés de formule (I) dans lesquels R1 et/ou R2 sont des radicaux aryles éventuellement substitués, ou encore ceux dans lesquels RI est un radical SCH3 et R2 un radical CH3 et tout spécialement ceux dans lesquels le groupement alkoxyacrylate est en position 5. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés dont la préparation est donnée ci-aDrès dans la partie expérimentale et tout spécialement les produits des exemples 5, 11, 13, 14, 15, 16 et 17. L'invention a également pour objet un procédé de préparation, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): dans laquelle X, R1, R2, A et n conservent leur signification précédente, à l'action d'une base forte et d'un formiate d'alcoyle ou du N-formyl- imidazole pour obtenir Le composé de formule (III) ='' R - (III) " 1-(a2 C -2 que l'on soumet à l'action d'un agent d'aLcoylation pour obtenir le composé de formule (I) correspondant. Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention, - la base utilisée est l'hydrure de sodium, - le formiate d'alcoyle utilisé est le formiate de méthyle ou d'éthyle, - l'agent d'alcoylation est un dérivé Hal-R3 dans lequel Hal représente par exemple un atome d'iode ou de chlore ou encore un sulfate S04-R3, - le composé de formule (III) n'est pas isolé, - les différents isomères obtenus peuvent être séparés par chromatographie. 4 -' 2647787 Les composés de formule (II) peuvent être préparés selon les procédés décrits ci-après dans la partie expérimentale qui sont des procédés classiques de la chimie des hétérocycles: ces composés de formule (II), ainsi queles composés de formule (III) obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé de préparation des composés de formule (I) sont en eux-mêmes un objet de la présente invention. L'invention a également pour objet un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IV): C22H À,t VF * _Ji (IV) 51 "L' dans laquelle X, R1 et R2 conservent leur signification précédente ou un dérivé fonctionnel de ce dérivé à l'action d'un composé de formule (V): C02CH3 NH-CH- Oalc1 (V) Me OR3 dans laquelle R3 conserve sa signification précédente et alc1 représente un radical alcoyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, pour obtenir le composé de formule (VI): H cr ? CH ?VI) a. que l'on soumet à l'action d'un agent d'élimination de l'alcool alclOH, pour obtenir le composé de formule (IA) correspondant: H r COH C Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention, le dérivé fonctionnel de l'acide (IV) utilisé est un chlorure d'acide. L'élimination de l'alcool alc1-OH a lieu par chauffage en milieu acide par exemple en présence d'acide paratoluènesulfonique. Les composés de formule (IV) utilisés comme produits de départ peuvent être préparés comme indiqué ci-après dans la partie expérimentale; ils sont nouveaux et sont en eux-mêmes un objet de la présente invention. Les composés de formule (V) également utilisés comme produits de départ peuvent être préparés selon le brevet EP 0 178 808. Les composés de formule (VI) obtenus lors de la mise oeuvre du procédé de l'invention sont nouveaux et sont un objet de la présente invention. L'invention a également pour objet un procédé, caractérisé en ce que l'on soumet selon la réaction de Wittig-Horner un composé de formule (VII) ,/ (VII) 2 ' ' 1 dans laquelle X, R1 et R2 conservent leurs significations précédentes à l'action d'un composé de formule (VIII): I 1-53c a - (VIII) Il - dans laquelle R3 conserve sa signification précédente, alc2 et alc3 identiques ou différents représentent un radical alkyle renfermant jusau'à 8 atomes de carbone, pour obtenir le composé de formule (I1) correspondant: 2 5 Les composés de formule (VIII) peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le brevet EP 0 203 606. Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention, la réaction du composé (VII) et du composé (VIII) a lieu en présence d'une base forte comme par exemple l'hydrure de sodium, un alcoolate alcatin ou alcalino-terreux, un amidure alcalin ou un dérivé organolithien. Les composés de formule (I) présentent d'intéressantes propriétés fongicides susceptibles d'être utilisées pour la protection vis-à-vis des champignons pathogènes. Il peut s'agir de la protection des plantes, de la protection des locaux ou des animaux. Ces propriétés peuvent également être utilisées en hygiène et médecine humaine et animale. Les composés de l'invention permettent de lutter contre de très nombreux 6 2647787 champignons phytopathogènes, notamment contre: Erisyphe graminis, Sphaerotheca macularis, Sphaerotheca fuliginea, Podosphaera leucotricha, Uncinula necator, Helminthosporium spp., Rhynchosporium spp., Pseudo- cercosporella herpotrichoides and Gaeumannomyces graminis, Ustilago spp., Cercospora arachidicola and Cercosporidium personatum, Cercospora species, Botrytis cinerea, ALternaria spp., Venturia inaequalis, Plasmopara viticola, Bremia lactucae, Peronospora spp., Pseudoperonospora humuli, Pseudo- peronospora cubensis, Phytophthora spp. infestans, Phytophthora spp., Thanatephorus cucumeris, Rhizeoctonia spp. ou encore des champignons ou levures intéressant la santé humaine comme Candida albicans ou Trychophyton spp. L'invention a donc pour objet les compositions fongicides renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) tel que défini pré- cédemment. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés dont la préparation chimique est donnée aux exemples 5, 11, 13, 14, 15, 16 et 17. Les compositions selon l'invention sont préparées selon les procédés usuels de l'industrie agrochimique par exemple. Ces compositions peuvent se présenter sous forme de poudres, granulés, suspensions, émulsions, solutions ou autres préparations employees classiquement pour l'utilisation de ce genre de composés. Outre le principe actif, ces compositions contiennent, en général, un véhicule et/ou un agent tensio-actif, ionique ou non ionique,asurant, en outre, une dispersion uniforme des substances constitutives du mélange. Le véhicule utilisé peut être un liquide, tel que l'eau, l'alcool, les hydrocarbures ou autres solvants organiques, une huile minérale, animale ou végétale, une poudre telle que le talc, les argiles, les silicates, le kieselghur ou un solide combustible. Les compositions peuvent naturellement renfermer un ou plusieurs autres agents pesticides, par exemple un ou plusieurs agents insecticides ou acaricides. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Préparation 1: (E)-Eméthyl C1-oxo 3-Q2-(trifluorométhyt) 4-thiazolyl] 2- propényl] amino] acétate de méthyLe. Stade A: 2,2,2-trifluoroéthanethioamide. A une solution de 60 g de trifluoroacétamide dans 600 cm3 de tétrahydro- furanne, on ajoute 30 g de pentasulfure de phosphore. Après 1 heure d'agitation à 20/25=C, on rajoute 35 g de pentasulfure de phosphore et agite 16 heures à 20nC. On filtre, lave à l'hexane et amène à sec le filtrat. On chromatographie le résidu sur silice en éluant avec hexaneacétate d'éthyle (7-3), on obtient 33 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade B: 2-(trifluorométhyl) 4-thiazole carboxylate d'éthyle. A une solution de 26 g du produit obtenu au stade A dans 500 cm3 d'éthanol, on ajoute 39 g de bromopyruvate d'éthyle. On agite 16 heures au reflux. On verse dans 260 cm3 d'eau et ajuste à pH 8 par addition de bicarbonate de sodium. On distille l'éthanol et extrait la fraction aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On évapore à sec et obtient 24 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec hexane-acétate d'éthyle (73). On obtient 21 g de produit recherché utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade C: 2-(trifluorométhyl) 4-thiazole méthanol. A un mélange de 25 g de produit obtenu au stade B, 550 cm3 de tétrahydro- furanne et 10,8 g d'hydroborure de sodium, on ajoute au reflux 110 cm3 de méthanol. On agite 45 minutes au reflux puis ramène à 20/25=C et on ajoute cm3 d'acide chlorhydrique 2N (pH 7). On filtre l'insoluble et évapore le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'éther, le sèche et concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (19 g) sur silice (éluant: hexane)acétate d'éthyle 7-3). On obtient 13,6 g de produit recherché. Soectre IR: Absence de C=O OH: 3608 cm1 Système conjugué: 1524 cm-1 CF3 probable. Stade D: 2-(trifluorométhyl) 4-thiazole carboxaldéhyde. On agite 2 heures au reflux un mélange de 13 g du produit obtenu au stade C, 300 cm3 de chlorure de méthylène et 44 g de bioxyde de manganèse. Apres ce temps, on rajoute 30 g de bioxyde manganèse et maintient encore 1 heure au reflux. On filtre et évapore à sec le filtrat sous pression réduite (sans chauffer). On chromatographie le résidu (12 g) sur silice en éluant avec hexane-acétate d'éthyle (7-3). On obtient 7,3 g de produit attendu. Spectre IR: Pas d'OH C=O: 1710 cm-1 2750 cm-1 CH aldéhyde 2840 cm-1 f 1499 cm-1 Système conjugué 1478 cm-1 CF3. Stade E: (E) acide [2-(trifluorométhyl) 4-thiazqlyl] 2-propénoique. A un mélange de 3,62 g du produit obtenu au stade D, 20 cm3 de pyridine 8 2647787 et 4,08 g d'acide malonique, on ajoute 1,25 cm3 de pipéridine. On agite 7 heures au reflux. On verse sur un mélange de 35 cm3 d'acide chlorhydrique concentre, 60 cm3 d'eau et glace, On essore et obtient après séchage 2,9 g de produit recherché. F = 180mC. Spectre IR: Absorption région NH-OH C=O compLexe: 1680 cm-1 C=C: 1635 cm1 Système conjugué: 1504 cm-1 C=CH trans: 987 cm-1 Stade F: (E)-Eméthyl [1-oxo 3-[2-(trifluorométhyl) 4-thiazolyl] 2- propényl] amino] acétate de méthyle. A une solution de 3,62 g de chlorhydrate de méthylaminoacétate de méthyle, 60 cm3 de chlorure de méthylène et 30 cm3 de diméthylformamide, on agite 15 minutes à 20/25mC et filtre l'insoluble. Au fiLtrat, on ajoute 2,9 g de l'acide obtenu au stade E, 0,1 g de diméthylaminopyridine et une solution de 2,68 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 6 heures à 20/25uC. On filtre l'insoluble et évapore le filtrat à sec sous pression réduite. On reprend le résidu à l'eau, on essore le produit cristallisé que l'on dissout dans du chlorure de méthyLène, fiLtre l'insoluble, sèche et évapore à sec le filtrat. On chromatographie le résidu sur silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle 1-1) . On obtient 2,6 g du produit recherché. F = 120C. Spectre IR: 1749 cm1 -C-OCH3 1438 cm-1 -C=C-C-N Exemple 1: (E,Z) 3-léthoxy 2-Cléthylt C1-oxo 3-C[Z-(triftuorométyL) 4- thiazolyl] 2-propényl] amino] 2-propènoate de méthyle. A - Formytation: A une suspension de 0,8 g d'hydrure de sodium dans 30 cm3 de diméthyl- formamide, on ajoute lentement 2,5 g du produit obtenu au stade F de la préparation 1 en solution dans 25 cm3 de diméthylformamide et 9,6 cm3 de formiate de méthyle. Après 1 heure d'agitation à 20/25uC, on rajoute 4 cm3 de formiate de méthyle et agite 16 heures à 20/25mC. On coule sur une solution saturée de carbonate de sodium, filtre l'insoluble et extrait le filtrat à l'éther. On acidifie la phase aqueuse, l'extrait avec de l'éther, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 3 g de produit formylé que l'on utilise tel quel pour la suite. B - MRéthylation: A un mélange de 30 cm3 de diméthylformamide et 0,4 g d'hydrure de sodium, on ajoute une solution de 3 g de produit formylé obtenu au stade précédent dans 30 cm3 de diméthylformamide. Après 30 minutes, on ajoute 1 cm3 d'iodure de méthyle. On agite 3 heures à 20/25nC puis on verse dans de l'eau chlorhydrique, extrait avec de l'éther isopropylique, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (2,9 g) sur silice (éluant: hexane-acétate d'éthyl 3-7). On obtient 0,75 g de produit recherché. F = 104nC. Analyse: C13H13N2F304S Calculé: C% 44,57 H% 3,74 N% 8,00 F% 16,27 S% 9,15 Trouvé: 44,5 3,7 7,9 16,2 9,2 Exemple 2: (E,Z) 3-ú[(2-méthoxy) éthoxy] méthoxy] 2-Cméthyt C1-oxo 3-C2- (trifluorométhyl) 4-thiazolyl] 2-propényL] amino] 2-propénoate de méthyle. On opère comme en B de l'exemple 1 à partir de 4,4 g du produit obtenu en A de l'exemple 1 en utilisant 2,1 cm3 de chlorure de méthoxyéthoxyméthyle. On obtient après chromatographie sur silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle 7-3), 4,7 g de produit que l'on chromatographie à nouveau sur silice sous pression (éluant: chlorure de méthylène-tétrahydrofuranne 955). On recueille 3,3 g du produit recherché. F = 76nC. Analyse: C16H19F3N206S Calculé: C% 45,28 H% 4,51 N% 6,6 F% 13,43 SX 7,56 Trouvé: 45,0 4,5 6,5 13,8 7,6 Préparation A: 4-bromo 3-oxo butyrate de méthyle. On refroidit à OnC un mélange de 115 g d'acétylacétate de méthyle et 200 cm3 d'éther éthylique et ajoute en 1 heure 54 cm3 de brome. On laisse la tem- pérature revenir à 20/25aC et agite 16 heures dans ces conditions. On verse dans 200 cm3 d'eau glacée, décante, lave avec 200 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium à 10X de carbonate de sodium puis avec 200 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche, fiLtre et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 168 g de produit recherché utilisé tel quel. Soectre IR: -C=O 1748 cm 1722 cm-1 1659 cm-1 Produit secondaire 1632 cm-1 (1632 cm1 Préparation 2: 2-(méthylthio) 4-thiazole acetate de méthyle. Stade A: Acide carbamodithiolque, sel de monoammonium. On fait circuler un courant d'ammoniac pendant 2 heures dans 60 cm3 de sulfure de carbone à +10C. On essore et lave avec du pentane à +5mC. On obtient 75,4 g de produit attendu. F = 170=C. Spectre IR: Absorptions fortes région NH-OH 1638 cm-1 Absorptions région N-C=S + NH2 1598 cm 1576 cm-1 Stade B: 2-mercapto 4-thiazole acetate de méthyle. A une solution de 60,6 g du produit obtenu au stade A dans 300 cm3 d'eau, on ajoute en 10 minutes 110 g de 4-bromo 3-oxo butyrate de méthyle (préparation A), on agite 16 heures à 20/25=C puis 2 heures au reflux. On refroidit à 20OC, extrait avec du chlorure de méthylène, évapore à sec et obtient 86,5 g d'huile résiduelle que l'on triture dans l'éther éthylique. On recueille 22,2 g de produit attendu. F = 114mC. Spectre IR: (1741 cm-1 C=O éther éthylique 1436 cm-1 l1436 cm'1 NH + associés: 3375 cm-1 C=C: 1596 cm-1 Stade C: 2-méthylthio 4-thiazole acétate de méthyle. A une solution de 6,55 g de méthylate de sodium dans 250 cm3 de méthanol, on ajoute une suspension de 22 g de produit obtenu au stade B dans 100 cm3 de méthanol. On agite 30 minutes, ajoute 7,2 cm3 d'iodure de méthyle et chauffe 3 heures à 40uC. On évapore à sec sous pression réduite et reprend le résidu dans 300 cm3 d'eau et 300 cm3 d'éther, on agite, décante et réextrait avec 300 cm3 d'éther, sèche et amène à sec sous pression réduite. On obtient 24 g de produit attendu. Exemple 3: 2-(2-méthytthio 4-thiazolyL) 3-méthoxy 2-propénoate de méthyle (isomère E) et (isomère Z). Stade A: 2-(2-méthylthio 4-thiazolyl) 3-hydroxy 2-propénoate de méthyle. A un mélange de 1,92 g d'hydrure de sodium (à 50% dans l'huile) et 40 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de 4 g de produit obtenu au stade C de la préparation 2 avec 25 cm3 de formiate d'éthyle dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne, on agite pendant 2 heures 30 minutes et verse dans cm3 d'acide chlorhydrique 2N, agite puis extrait avec 3 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène, sèche, filtre et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 9,15 g de produit attendu utilisé tel quel. Soectre IR: Aborsption générale type OH il' 2647787 C=O: 1700 cm-1 Région C=C 1616 cm-1 C=N 1519 cm-1 Stade B: 2-(2-méthylthio 4-thiazolyL) 3méthoxy 2-propénoate de méthyle (isomère E) et (isomère Z). A un mélange de 2 g d'hydrure de sodium (à 50% dans l'huile) et 180 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 9,5 g du produit obtenu comme au stade A dans 90 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 5 heures et ajoute ,5 cm3 d'iodure de méthyle. On agite 16 heures à 20/25aC et verse dans 1 litre d'eau, extrait avec du chlorure de méthylène, sèche, filtre et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (11,5 g) sur silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle 7-3). On obtient 3,11 g d'isomère Z, F propénoate de méthyle (isomère Z) et (isomère E). On opère comme à l'exemple 2 à partir de 22,9 g de produit formylé obtenu au stade A de l'exemple 3 en utilisant 11,8 cm3 de chlorure de méthoxyéthoxy- méthyle. On obtient après chromatographie (éluant: hexane-acétate d'éthyle 7-3) 18,76 a d'isomère Z et 5,8 g d'isomère E. Analyse: C12H17N05S2 Calculé: C% 45,12 H% 5,36 N% 4,38 S% 20,08 Isomère Z: Trouvé: 45,0 5,3 4,2 20,1 Isomère E: Trouvé: 45,1 5,5 4,3 19,8 Préparation 3: (E) rméthyt [1-oxo 3-(4-thiazolyt) 2-propényl] amino] acétate de méthyle. Stade A: Méthanethioamide. A une solution de 150 g de formamide dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à 25/30mC, 165 g de pentasulfure de phosphore, on agite 2 heures à 25aC, filtre et évapore le solvant sous pression réduite. On reprend avec 500 cm3 d'éther, filtre l'insoluble et évapore à sec. On reprend avec 400 cm3 d'acétate d'éthyle, traite avec du charbon actif, filtre et glace la solution 1 2 à -60nC. On essore le produit cristallisé utilisé tel quel pour le stade suivant. On obtient 103 g de produit recherché. F = 20-25mC. Stade B: 4-thiazole carboxylate d'éthyle. On opère comme au stade B de la préparation 1 à partir de 18,04 g de S thioformamide obtenu au stade A en utilisant 58,5 g de bromopyruvate d'éthyle. On obtient après chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène-éther 95-5) 25,9 g de produit attendu isolé de l'essence G. F = 52UC. Analyse: C6H702NS Calculé: CX 45,8 H% 4,54 N% 8,9 S% 20,4 Trouvé: 45,8 4, 5 8,9 20,7 Spectre IR (CHCl3) C=O: 1724 cm-1 hétérocycle: 1501, 1486 cm'1 Stade C: 4-hydroxyméthylthiazole. On opère comme au stade C de la préparation 1 à partir de 35 g de thiazol4-yl carboxylate d'éthyle. Onobtient 18,3 g de produit recherché utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade D: 4-formylthiazole. On opère comme au stade D de la préparation 1 à partir de 18,3 g de 4- hydroxyméthylthiazole obtenu au stade C en utilisant 87 g de bioxyde de manganèse. Apres chromatographie sur silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle 1-1), on obtient 13,9 g de produit recherché. Soectre IR (CHCl3 sur Nicolet): peu ou pas d'OH C=O: 1705 cm-1 2750 cm1 région aldéhyde CH= 2840 cm-1 1570 cm-1 système conjugué 148 cm1 1485 cm'1 Stade E: Acide (E)-3-(4-thiazolyl) propénoique. On opère comme au stade E de la préparation 1 à partir de 5,65 g de 4- formylthiazole obtenu au stade D. On obtient 7,2 g de produit recherché. F = 170mC. Spectre IR (Nujol sur Nicolet): C=O complexe 1691 cm1 -C=C-: 1636 cm-1 1489 cm-1 1529 cm-1 système conjugué 1489 cm-1 HC=CH 978 cm-1 13 2647787 Stade F: (E) Eméthyl E 1-oxo 3-(4-thiazoLyL) 2-propényl] amino) acétate de méthyle. On opère comme au stade F de La préparation 1 à partir de 3,9 g de produit obtenu au stade E. Après chromatographie sur siLice (éLuant: hexane- acetate d'éthyle 3-7), on obtient 4,7 g de produit recherché. Spectre IR (CHCl3 sur Nicolet): C=O: 1751 cm-1 C=O amide: 1654 cm-1 C=C: 1611 cm-1 thiazole: 1494 cm-1 Exemple 5: (EZ) 3-méthoxy [2-méthyl C1-oxo 3-(4thiazolyt) 2-propényl] amino] 2-propénoate de méthyle. A - Formylation: On opère comme au stade A de L'exemple 3 à partir de 4, 08 g du produit obtenu au stade F de la préparation 3. o - Méthylation: On opère comme au stade B de L'exemple 1 à partir de 3, 12 g de produit obtenu ci-dessus. On obtient 3,3 g de produit après chromatographie sur siLice (éluant: hexane-acétate d'éthyle 3-7). Le produit est dissout dans le chlorure de méthylène, on filtre l'insoluble et évapore à sec sous pression réduite. On recueille 2,0 g de produit recherché. F = 108uC. Analyse: C12H14N204S Calculé: C% 51,05 H% 5,00 N% 9,92 Trouvé: 51,0 4,8 9, 9 SDectre IR (CHCl3): C=O ester: 1717 cm-1 ester méthylique: 1439 cm-1 C=O amide: 1652 cm1 C=C: 1617 cm-1 thiazole 1490 cm1 3115 cm-1 Exemple 6: (E,Z) 3-[[(2-néthoxy) éthoxy] méthoxy] 2-C[éthyL C[1-oxo 3-(4- thiazolyt) 2-propényL] amino] 2-propénoate de méthyle. A - Formylation: On opère cormme en A de l'exemple 5 à partir de 3,8 g de produit obtenu au stade F de la préparation 3. On obtient 1,9 g de produit formylé utilisé tel quel. B - Méthylation: On opère comme à l'exemple 2 à partir de 1,9 g du produit formylé ci- dessus en utilisant 1,1 cm3 de chlorure de méthoxyéthoxyméthyle. Après chromatographie sur silice (éluant: acétate d'éthyle), on obtient 1,68 g de produit recherché. F = 86uC. Spectre IR (CHCl3 sur PE 580): óC=O ester: 1718 cm-1 C=O0 amide: 1654 cm1 -C=C-: 1617 cm-1 système conjugué thiazole: 1490 cm-1 CH3 de l'ester méthylique: 1439 cm-1 Analyse: C15H20N206S Calculé: C% 50,55 H% 5,66 N% 7, 86 S% 9,00 Trouvé: 50,3 5,8 7,9 8,8 Préparation 5: (4-chlorophényL) 4-thiazole acétate de méthyle. Stade A: 4-chlorobenzène carbothioamide. On fait barboter pendant 3 heures à 20/25aC un courant d'hydrogène sulfuré dans un mélange de 20 g de 4-chlorobenzonitrile, 28 cm3 de pyridine, 22 cm3 de triéthylamine. On coule dans l'eau, essore et obtient 24 g de produit attendu. F = 132zC. Soectre IR: 3488 cm-1 =C-NH2 3380 cm-1 aromatique 1600 cm-1 + NHZ, 1489 cm'1 Stade B: 2-(4-chlorophényl) 4-thiazole acetate de méthyle. A une solution de 17,1 g de 4-chlorothiobenzamide obtenue au stade A dans 150 cm3 de méthanol, on ajoute une solution de 19,5 g de gamma-bromo- acetylacetate d'éthyle (préparation A) dans 40 cm3 de méthanol. On chauffe au reflux pendant 2 heures et évapore le solvant sous pression réduite. On reprend avec 500 cm3 d'une solution 1M de bicarbonate de sodium et extraitavec 2 fois 500 cm3 d'éther éthylique. On évapore à sec et chromatographie le résidu (25,5 g) sur silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle 7-3). On obtient 19,8 g de produit recherché. F = 74nC. Spectre IR: C=O: 1736 cm1 CH3 de l'ester méthylique: 1439 cm'1 hétérocycle 1597 cm-1 + 1520 cm-1 aromatique 1499 cm-1 Exemple 7: 2-(4- chlorophényL) alpha-(méthoxy méthylène) 4-thiazole acetate de méthyle isomères (E) + (Z). 2647787 Stade A: 2-(4-chlorophényl) alpha-(hydroxy méthylène) 4-thiazole acetate de méthyle. On opère comme au stade A de l'exemple 3 à partir de 5,35 g de produit obtenu au stade B de la préparation 5 en utilisant 25 cm3 de formiate ce méthyle. On obtient 6 g de produit recherché. F = 144mC. Soectre IR: Absorption générale type NH-OH C=O région ester conjugué: 1700 cm-1 -C=C: 1617 cm-1 Système conjugué 1598 cm1 + 1520 cm-1 aromatiques 1501 cm-1 Stade B: 2-(4-chlorophényL) alpha-(méthoxy méthylène) 4-thiazole acétate de méthyle isomères (E) + (Z). On opère comme au stade B de l'exemple 3 à partir de 8,4 g de produit préparé comme au stade A. On obtient, après chromatographie sur silice (éluant hexane-acétate d'éthyle 7-3), 2,72 g du produit recherché, isomère Z F = 109mC et 0,25 g d'isomère E. On a également préparé de l'isomère E en maintenant 24 heures au reflux 2,1 g du produit isomère Z dans 22 cm3 de méthanol en présence de 210 mg d'acide paratoluènesulfonique, évaporation à sec et chromatographie. On obtient 0, 87 d'isomère Z et 0,89 g d'isomère E. Analyse: C14H12ClN03S Isomère Z: Calculé: C% 54,28 H% 3,91 Cl% 11,44 N% 4,52 S% 10,35 Trouvé: 54,4 3,8 11, 7 4,5 10,1 Isomère E: Trouvé: 54,4 3,8 11,4 4,3 10,1 Exemple 8: 2-(4-chlorophényl) alpha-3-[E2-méthoxy (éthoxy)] *éthoxy] 4- thiazole acetate de méthyle. On opère comme à l'exemple 2 à partir de 2,8 g du produit obtenu au stade A de l'exemple 7 en utilisant 1,13 cm3 de chlorure de méthoxyéthoxyméthyle. On obtient après chromatographie sur silice (éLuant: hexane-acétate d'éthyle 7-3) 2,14 g de produit isomère Z et 0,31 g de produit isomère E. F Analyse C17H18ClN05S Isomère Z: Calculé: C% 53,19 H% 4,72 Cl% 9,24 N% 3, 65 S% 8,35 Trouvé: 53,3 4,7 9,2 3,6 8,1 Isomère E: Trouvé: 53,1 4,9 9,0 3, 5 8,0 Préparation 6: 4-(4-chlorophényl) 2-(4-cyclopropylphényl) 5-thlazole. 1 6 2647787 acétate de méthyle. On agite 16 heures au reflux un mélange de 20 g d'acide 2-(4-cyclopropyl- phényl) 4-(4-chlorophényl) 5-thiazolyle acétique (obtenus selon BF. 70- 27376), 200 cm3 de méthanol et 0,25 cm3 d'acide sulfurique concentré. On refroidit à 0DC, essore et obtient 16,36 g de produit recherché. F 98=C. Spectre IR: C=O région ester: 1742 cm'1 CH3 de COOCH3: 1438 cm1 Système conjugué 1612 cm-1 1600 cm-1 0 + 1570 cm-1 1522 cm-1 aromatiques 1488 -m1 Exemple 9: 4-(4-ch lorophényL) 2-(4-cyclopropylphényL) alpha-(méthoxy méthylène 5-thiazole acétate de méthyle isomères E et Z. Stade A: 4-(4chlorophényl) 2-(4-cyclopropylphényl) aLpha-hydroxy méthylène 5-thiazole acetate de méthyle. On opère comme au stade A de l'exemple 3 à partir de 9,6 g de produit obtenu à la préparation 6. On obtient 8,5 g de produit recherché. F = 174aC. SDectre IR: Absorptions régions NH-OH tri associés C=O: 1714 cm-1 -C=O i 1669 cm-1 -C=C- Système conjugué 1640 cm1 1628 cm-1 + 1608 cm'1 1571 cm-1 1523 cm-1 aromatiques 1483 cm-1 Stade B: 4-(4-chlorophényl) 2-(4cyclopropylphényl) alpha-(méthoxy méthylène 5-thiazole acetate de méthyle isomères E et Z. On opère comme au stade B de l'exemple 3 à partir de 4, 11 g de produit obtenu au stade A. On obtient 0,94 g de produit attendu isomère Z, F = 114UC et 1,82 g de produit isomère E, F = 153=C. Analyse: C23H20ClN03S Isomère Z: Calculé: C% 64,85 H% 4,73 ClX 8,32 N% 3, 29 S% 7,53 Trouvé: 64,8 4,7 8,1 3,3 7,5 Isomère E: Trouvé: 64,8 4,7 8,0 3, 2 7,4 Exemple 10: 4-(4-chlorophényt) 2-(4-cyclopropylphényt) alpha-C[E(2méthoxy éthoxy) méthoxy] méthylène] 5-thiazole acetate de méthyle isomères E et Z. On opère comme à l'exemple 2 à partir de 4,11 g de produit obtenu au stade A de L'exemple 9 en utilisant 1,2 cm3 de chlorure de méthoxyéthoxy- méthyle. On obtient, après chromatographie sur silice (éluant: hexane- acetate d'éthyle 7-3), 0,73 g de produit attendu isomère Z et 4 g d'isomère E F = 82uC. Analyse: C26H26ClN05S Isomère Z: Calculé: C%. 62,45 H% 5,24 CL% 7,09 NX 2, 8 S% 6,41 Trouvé: 62,3 5,2 7,2 2,7 6,3 Isomère E: Trouvé: 62,3 5,2 7,1 2, 7 6,3 Préparation 7: (2-mthylthio 4-méthyt 5-thiazolyl) acetate de méthyle. Stade A: (2-thioxo 4-méthyl 5-thiazolyl) acetate de méthyle. On agite au reflux pendant 1 heure 18,9 g d'acide 2-mercapto 4-méthyl thiazole acétique (obtenu selon Yujiro Haro et coll, Pharm. Bull 2, 156 (1954)), 190 cm3 de méthanol et 0,2 cm3 d'acide sulfurique concentré. On distille à sec, triture le résidu à l'éther ( 100 cm3), essore et obtient 19,5 g de produit recherché. F = 138nC. Spectre IR: C=O: 1742 cm-1 ( 1628 cm1 -C =C -X *1480 cm1 NH + associé: 3390 cm-1 Stade B: (2-méthylthio 4-méthyl 5-thiazolyl) acétate de méthyle. On agite pendant 30 minutes une suspension de 19 g du produit obtenu au stade A ci-dessus, 70 cm3 d'eau et 3,75 g de soude pastilles, on ajoute ensuite 9,5 cm3 de sulfate diméthylique. On agite 5 heures à 20/25mC, filtre, extrait avec 2 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène, évapore à sec sous pression réduite et chromatographie le résidu sur silice (éluant: hexane- acetate d'éthyle 4-6). On obtient 13,4 g de produit recherché. Spectre IR: Absence de NH ester méthylique: 1738 cm-1, 1437 cm-1 bande de système conjugué: 1555 cm-1 Exemple 11: 2-(2-méthyLthio 4-mithyl 5thiazolyt) 3-méthoxy 2-propènoate de méthyle (isomères E et Z). Stade A: 2-(2-méthylthio 4-méthyl 5-thiazolyl) 3-hydroxy 2-propénoate de méthyle. On opère conmme au stade A de l'exemple 3 à partir de 13,4 g du produit obtenu au stade B de la préparation 7. On obtient après chromatographie sur silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle 7-3), 4,6 g du produit recherché. F = 107=C. Spectre IR: absorption région NH-OH: 3480 cm-1 -C- complexe ester conjugué 1700 cm-1 0 1674 cm-1 Région C=C ( 1643 cm-1 + 1622 cm-1 1610 cm- 1 hétérocycle 1546 cm-1 Méthyl de l'ester: 1440 cm-1 Stade B: 2-(2méthylthio 4-méthyl 5-thiazolyl) 3-méthoxy 2-propénoate de méthyle (isomères E et Z). On opère comme au stade B de l'exemple 3 à partir de 4 g du produit obtenu au stade A ci-dessus. On obtient, après chromatographie sur silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle 4-6), 0,5 g de produit recherché isomère Z et 0,51 g d'isomère E. Analyse: C10H13N03S2 Isomère Z: Calculé: CX 46, 31 H% 5,05 N% 5,40 S% 27,72 Trouvé: 46,1 5,1 5,3 24,4 Isomère E: Trouvé: 46,1 5,1 5,3 24,4 Exemple 12: 2-(2-méthylthio 4-méthyl 5-thiazolylt) 3-(2méthoxyéthoxy) méthyloxy propénoate de méthyle (isomères Z et E). On opère comme à l'exemple 2 à partir de 4,94 g du produit obtenu au stade A de l'exemple 11 et on obtient, après chromatographie sur silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle 4-6), 1,5 g de produit recherché isomère Z et 4,44 g d'isomère E. Analyse: C13H19N05S2 Isomère Z: Calculé: CX 46, 83 HX 5,74 N% 4,20 S% 19,23 Trouvé: 46,5 5,8 4,1 19,4 Isomère E: Trouvé: 46,7 5,9 4,0 19,2 Préparation 8: [N-13-r2'-éthyt (2,4'-bithiazol)-4-ylt] 1-oxo 2-(E)- propényL] méthylamino] acetate de méthyle. 19' Stade A: Acide (E) [2'-éthyl (2,4'-bithiazol) 4-yl] propénoique. On opère comme au stade E de la préparation 1 à partir de 4 g de produit obtenu au stade G de la préparation 4. On obtient 4,4 g de produit recherché. F = 208cC. Stade B: EN-E3-E2'-éthyl (2,4'-bithiazol)-4-yl] 1-oxo 2-(E)-propényl] méthylamino] acetate de méthyle. A un mélange de 1,71 q de méthylaminoacétate de méthyle, 4,4 g d'acide préparé au stade A, 0,4 g de diméthylaminopyridine et'40 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à 20/25nC, 3,82 g de dicyclohexylcarbodiimide en solution dans 40 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 16 heures, essore l'insoluble, évapore à sec et chromatographie sur silice (éluant: hexane- acetate d'éthyle 1-1). On obtient 3,1 g de produit recherché. F = 189nC. Spectre IR: CHCL3 r 1751 cm-1 C=O 1653 cm-1 C=C: 1609 cm-1 [ 1522 cm-1 hètrocycle r 1491 cm-1 -CH=CH-trans: 974 cm=1 Exempte 13: 2-[N-3-r2'éthyl (2,4'-bithiazot) 4-yL)] 1-oxo 2-(E)-propényl] méthylamino] 3-MZ)-méthoxy propénoate de méthyle. A un mélange de 0,82 g d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile et 60 cm3 de diméthylformamide, on ajoute une solution de 3 g du produit obtenu au stade B de la préparation 8 avec 10,5 cm3 de formiate de méthyle dans 50 cm3 de diméthylformamide. On agite à 20/25mC jusqu'au démarrage de la réaction (dégagement gazeux abondant après 5 heures), on agite encore 1 heure ensuite et ajoute 5 cm3 de formiate de méthyle. On agite pendant 16 heures et ajoute 16 cm3 d'iodure de méthyle. On agite pendant 2 heures à 20/25nC puis verse sur une solution d'acide chlorhydrique 2N et glace. On extrait avec de l'éther isopropylique et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle 2-8) . On recueille 1,5 g de produit recherché. Analyse: C17H19N304S2 Calculé: CX 51,89 H% 4,87 N% 10,68 S% 16,30 Trouvé: 51,6 4,8 10,5 16,1 Préparation 4: C2'-éthyt (2,4'-bithiazot) 4-yl] carbaldéhyde. Stade A: Thiopropionamide. A un mélange de 7,31 g de propionamide dans 350 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à 20/25mC par portions 20,22 g de réactif de Lawesson, on agite à 20/25mC pendant 16 heures, évapore à sec sous pression réduite. On 2647787 chromatographie le résidu sur silice (éluant: hexane-acétate d'éthyl 7-3), et obtient 8 g de produit attendu. F Spectre IR: 3492 cm-1 =C-NH2 3448 cm1 3380 cm-1 NH2:1607 cm-1 Stade B: 4-éthoxycarbonyl 2-éthylthiazole. On opère comme au stade B de la préparation 1 à partir de 33 g de produit obtenu comme au stade A ci-dessus. On obtient 55 g de produit recherché. F SDectre IR: CC=O: 1721 cm-1 1603 cm-1 Système conjugué 1503 cm-1 1488 cm1 Stade C: 4-carbamoyl 2-éthylthiazole. Dans un appareil permettant de travailler sous pression, on mélange à 70aC 24 g du produit obtenu au stade B, 750 cm3 de méthanol et 84 cm3 d'ammoniac liquifié. On laisse la température revenir à 20/25mC. on agite pendant 16 heures puis évapore le solvant. On chromatographie sur silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle 1-1). On recueille 17 g du produit recherché. F = 122uC. Spectre IR: 3519 cm1 =C-NH2 3401 cm-1 3471 cm-1 C=0:1682 cm-1 Système conjugué 1573 cm-1 et 1515 cm-1 NH2 1493 cm-1 Stade D: 2-éthyl 4-thiocarbamoylthiazole. On agite pendant 1 heure au reflux 2 g du produit obtenu au stade C ci- dessus, 100 cm3 de toluene et 2,59 g de réactif de Lawesson. On évapore à sec et chromatographie le résidu sur silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle 7-3). On recueille 22 g de produit attendu. F = 140mC. Spectre IR: (3484 cm-1 =C-NH2 C-NH2 3350 cm-1 NH2 déf.:1584 cm1 Système conjugué 1506 cml 1490 cm'1 Stade E: 4-ithoxycarbonyl 2'-éthyl 2,4'-bithiazole. On opère comme au stade B de la préparation 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade D ci-dessus. On recueille, après chromatographie sur silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle 7-3), 2,52 g du produit recherché. F Spectre IR (CHCL3 sur PE 580): C=O: 1722 cm-1 C=N C=N t 1543 cm-1 Stade F: [2'-éthyl (2,4'-bithiazol) 4-yl) méthanol. On opère comme au stade C de la préparation 1 à partir de 2,5 g du produit obtenu au stade E ci-dessus. On obtient, après chromatographie sur silice ( F = 90tC. Spectre IR (CHCl3 sur PE 580): -OH: 3609 cm-1 1538 cm-1 Système conjugué 1 cm1 1497 cm-1 Stade G: [2'-éthyl (2,4'-bithiazoL) 4-yl] carbaldéhyde. On opère comme au stade D de la préparation 1 à partir de 1,25 g du produit obtenu au stade F ci-dessus. On obtient après chromatographie sur silice (éluant: hexane-acètate d'éthyLe 1-1), 0,94 g de produit recherché. F = 98nC. SDectre IR (CHCl3 sur PE 580): Peu ou pas d'OH aldéhyde 1700 cm =C-H 2760 cm1 hitéroaromatique:1542 cm'1 Préparation 9: Acide -2'-ithyl (2,4'bithiazotl) 4-yl] 2-(E)- fluoro propinolque. Stade A: [2'-éthyl (2,4'bithiazol) 4-yl) 2-fluoro (E) propénoate de méthyle. A une solution de 5,56 g de bromure de lithium dans 55 cm3 de tétra- hydrofuranne refroidi à -30uC, on ajoute 4,5 cm3 de diisopropylamine. On refroidit à -6OuC et ajoute, sans dépasser -55uC, 4 g du produit obtenu au stade G de la préparation 4 et 5,18 g de diéthylphlosphonofLuoroèthanoate de méthyle dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 1 heure à -60uc puis verse sur une solution d'acide chlorhydrique 2N. On essore et dissout le produit obtenu dans le chloroforme, sèche, filtre et distille à sec. On obtient 5,1 g de produit recherché. F = 140uC. Spectre IR (CHCl3 sur PE 580): C=O: 1731 cm-1 CO OCH3 avec CH3: 1438 cm-1 C=C 1668 cm-1 C=N 1652 cm1 hètéroaromatique 1540 cm-1 1500 cm-1 Stade B: Acide E2'-éthyl (2,4'-bithiazol) 4-yl] 2-(E)-fluoropropénoique. On agite pendant 16 heures à 20/25mC 5,1 g du produit obtenu au stade A ci-dessus, 100 cm3 de méthanol et 20 cm3 d'une solution de soude N. On lave avec du chlorure de méthylène, acidifie la phase aqueuse puis extrait avec du chlorure de méthylène, sèche, filtre et évapore à sec. On obtient 4,8 g de produit recherché. F = 153uC. Soectre IR: OH région 3000 à 2000 cm-1 C=O complexe: 1730 cm'1 C=C C=C i 1642 cm-1 C=N 1635 cm-1 hètéroaromatique Exemple 14: 2-EN-[3-[2'-4thyl (2, 4'-bithiazol) 4-yl] 1-oxo 2-(Z)-fluoro propinyl] méthytamino] 3-mthoxy (Z) propinoate de mithyle. Stade A: 2-[N-E3-[2'-èthyl (2,4'-bithiazol) 4-yl] 2-(Z)-fluoro 1-oxo propènyl] méthylamino] 3,3-diméthoxy propénoate de méthyle. On chauffe au reflux pendant 1 heure 30 minutes, 4,7 g du produit obtenu au stade B et 50 cm3 de chlorure de thionyle. On ramène à 20/25=C et évapore le chlorure de thionyle en excès. On reprend par 50 cm3 de chloroforme et ajoute cette solution dans le mélange agité à 20/25uC de 7,09 g de méthyl- aminodimèthoxy propênoate de méthyle (EP O 178 808) et 100 cm3 de chloroforme. On agite 30 minutes, évapore à sec et chromatographie le résidu sur silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle 1-1). On obtient 3,2 g du produit recherché. Spectre IR (CHCl3 sur PE 580): )C=O complexe: 1740 cm-1 C-OMe: 1439 cm1 O C=O + C=C 1660 cm 1649 cm-1 23 2647787 ( 1538 cm-1 Système conjugué 1498 cm-1 CH3: 2840 cm-1 Stade B: 2-tN-13C2'-éthyl (2,4'-bithiazol) 4-yl] 1-oxo 2-(Z)-fluoro propényl] méthylamino] 3-méthoxy (E) propénoate de méthyle. On chauffe au reflux pendant 1 heure 30 minutes en éliminant le méthanol formé un mélange de 3,2 g du produit obtenu au stade A ci-dessus et 50 cm3 de toluene avec 30 mg d'acide paratoluènesulfonique. On verse sur de l'eau, extrait avec du chlorure de méthylène, sèche, filtre et amène à sec. On chromatographie le résidu sur silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle 1-1) et obtient 1,76 g de produit recherché. F = 99uC. Analyse: C17H18N304S2F CalcuLé: CX 49,62 H% 4,41 N% 10,21 S% 15,58 F% 4, 62 Trouvé: 49,8 4,4 9,9 15,4 4,5 Préparation 10: Acide 3-(4-thiazolyt) 2-fluoro 2-(E)-propénoique. Stade A: 2-fluoro 3-(4-thiazolyl) 2-(E)-propénoate de méthyle. On ooère comme au stade A de la préparation 9 à partir de 6 g du produit obtenu au stade B de la préparation 3 en utilisant 15,3 g de diéthylphosohono fluoro éthanoate de méthyle. On obtient, après chromatographie sur silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle 9-1), 6,4 g du produit recherché utilisé tel quel pour le stade suivant. Soectre IR: C=O: 1734 cm-1 -C=C-: 1438 cm-1 + Système conjugué 1656 cm-1 CH3 du COOCH3: 1440 cm-1 Stade B: Acide 3-(4-thiazolyl) 2-fluoro 2-(E)-propénoique. On opère comme au stade B de la préparation 9 à partir de 6,4 g du produit obtenu au stade A ci-dessus. On obtient 5,2 g de produit recherché. Spectre IR (Nujol sur Nicolet): Absorption générale OH/NH C=O complexe: 1712 cm'1 -C=C-: 1641 cm-1 Système conjugué 1575 cm1 1551 cm-1 Exemple 15: (ZZ) 2-C(2-fluoro 1-oxo 3-(4-thiazotytl) 2-propényt) N-méthyl amino] 3-méthoxy 2-propénoate de méthyle. Stade A: 2-EN-[3-(4-thiazolyl) 1-oxo 2-(Z)-fluoropropényl] méthylamino] 3,3-diméthoxy propanoate de méthyle. A - Préparation du chlorure d'acide. On agite au reflux pendant 2 heures 30 minutes 5,2 g du produit obtenu au stade B de la préparation 10 et 20 cm3 de chlorure de thionyle. On évapore à sec, entraîne avec de l'hexane et obtient 6,6 g de chlorure d'acide. B - Condensation. On agite à température ambiante 15 g de chlorhydrate de méthylamino diméthoxy propanoate de méthyle, 150 cm3 de chloroforme et 13,1 g de bicarbonate de sodium. A la fin du dégagemene gazeux, on ajoute du sulfate de sodium et filtre. A la solution obtenue, on ajoute 13,1 g de bicarbonate de sodium puis, en 30 minutes, une solution de 6,6 g de chlorure d'acide obtenu en A dans 100 cm3 de chloroforme. On agite 16 heures à température ambiante puis coule sur de l'acide chlorhydrique 2N. On décante et réextrait avec 5 fois 300 cm3 de chloroforme, sèche, filtre et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice (éluant: hexaneacétate d'éthyle 4-6) et obtient 5,9 g de produit recherché. Soectre IR (CHClI3 sur PE 580): C=O type -C-OCH3 non conjugué: 1739 cm-1 amide tertiaire + -C=C-: 1639 cm1 CH3: 1439 cm-1 Stade B: (Z,Z) 2-C(2fluoro 1-oxo 3-(4-thiazolyl) 2-propényl) N-méthyl amino] 3-méthoxy 2-propénoate de méthyle. On agite pendant 5 heures 30 minutes à 130uC, en distillant le méthanol formé, un mélange de 5,9 g du produit obtenu au stade A ci-dessus avec 60 cm3 de toluène et 60 mg d'acide paratoluènesulfonique. Après 1 heure, on ajoute mg d'acide paratoluènesulfonique. Apres 16 heures de repos, on ajoute 500 mg d'acide paratoluènesulfonique et on agite 1 heure 30 minutes au reflux en distillant le méthanol formé. On refroidit, lave à l'eau et évapore à sec scus pression réduite. On chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 1-1) et obtient 1, 55 g du produit attendu que l'on met en solution dans le chlorure de méthylène, filtre et amène à sec sous pression réduite. On recueille 1,1 g de produit recherché. Spectre IR (CHCl3 sur PE 580): C=O région ester conjugué: 1717 cm-1 CH3 du COOCH3: 1439 cm-1 1672 cm-1 -C=C- + amide tertiaire 1653 cm-1 1630 cm-1 Analyse: C12H13FN204S 2647787 Calculé: C% 47,99 H% 4,36 F% 6,33 NX 9,33 SX 10,68 Trouvé: 47,7 4,3 6,0 9, 1 10,4 Exemple 16: (E,E) alpha-(méthoxy méthylène) 2-:2-(4-thiazolyt) éthényl] benzène acetate de méthyle. A une suspension de 0,59 g d'hydrure de sodium (à 50% dans l'huile) et cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 3,87 g d'alpha C2-(1,3-diméthoxy 1- oxo 2-propényl) phényl] méthyl phosphonate de diméthyle (brevet allemand 3 602 860) en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 1 heure puis refroidit à +10=C et ajoute 1,39 g de produit obtenu au stade B de la préparation 3 en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 16 heures à 20/25uC. On coule dans 100 cm3 d'eau et extrait avec 3 fois 100 cm3 d'éther. On évapore à sec sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle 4-6) et obtient 1,12 g de produit recherché. F = 106=C. Analyse: C16H15N03S Calculé: CX 63,76 HX 5,01 N% 4,65 SX 10,64 Trouvé: 63, 6 5,0 4,8 10,6 Exemple 17: 2-(E)-ErE2'-éthyl (2,4'-bithiazot) 4-yl] éthényt] 2-phényl] 3-méthoxy 2-(E)-propénoate de méthyle. On opère comme à l'exemple 16 à partir de 2,24 g du produit obtenu au stade G de la préparation 4 en utilisant 3,14 g d'alpha [2-(1,3-diméthoxy 1-oxo 2-propényl)phényl] méthyl phsophonate de diméthyle (brevet allemand 3 602 860). On obtient, après chromatographie sur silice (éluant: hexane- acetate d'éthyle 7-3), 1,8 g de produit recherché. F = 141DC. Analyse: C21H20N203S2 Calculé: CX 61,14 H% 4,89 N% 6,79 S% 15,54 Trouvé: 61,0 4,8 6,7 15,2 Le tableau ci-dessous résume les principales caractéristiques des spectres RMN permettant de caractériser les différents isomères; sur ce tableau, sont également mentionnés les points de fusion lorsque les produits conservés ont un point de fusion. 0 H H 07 :;Ja4 ua sw.Ljdxa;uos aBeldnoD ap siueisuo> sa- SWI l: aUJU auau uaJl.9j aun e 3JoddeJ Jed wdd ua SiwLJdxa:UOs sanbLwLtq4D sluawaeeldp sal Sú 0oú jna.LJUL uotsn;. ap,uLod no xnal.tnq L LnpoJd (-) I'ii i;; I i i I LfL i i 9L i[7's iZOsZ i3 i S9' i 3 i L L i i 9L i9*'L iOL'i 3 i ú9sL i 3 i 9l I iO'ú i i iúoz'L iZ i ú z'Li Z i SLI Oú 66 iS'9ú i i i[0'L i Z i Sú'Z i Z i L - i i SL iZ9QiLO'L i 3 i 9ú'1 i Z i úLI - i i i i i i 96'9 i 3 iZLI -ii i9' i i i ii i LI I- i i i i i i Z '9 i 3 i LLI S I -i i i i i i L 'L i Z9i ZI LLI Ii i ii i i Z6'9 i 3 i O LI 1 -1; i i i i Sú' z oH 10 IOSi i i ii 3 i 8L I- ii ii ii i ú'9 i Z i 68 I L-i i i i i i 9ú'z i 3 i6 oz osi i i6i i i 3 i | I-8i i S iL' O ii i úL'L i Z i 9 1I0i9 6'i 3 i 9t' i Z iS I6- i i i i i i 6'L i Z i 7 I _8i; L.;L; t i i 'L i 3 i 7 L I60Li i i i i i 6SL i Z iZú 9I i i:l iz9sz i kOSZ i3 i tz i z i 9 sI SLi i S;L i99sZ i669 i3 i 9'Z'i i i 6"Z 3 iZi I- i i i i i i 6S Z i 3 i ú 0; io i i,ii i i i i OL 9Z i i Sl iL9q. iOOS/ i3 i LZ'.Li Z i Z 1 701L ii SL iO9'". i66'9 i3 iZc5?-67'Li Z i L I -------'-....'- --- --- --- i-- - - - i-- - -- i -- I u; Y:T.i ":. i Z [i; J j aJaWOSI i H ? iZ no 3 saJaWOSliX3l I (.) V ep allanlue^9 uosLetl alqnop i lOup JaL43i nvqisvZ 27 2647.787 ACTIVITE BIOLOGIQUE FONGICIDE a) Essais Botrytis cinerea sur vigne. Les jeunes plants de vigne issus de boutures (variété Grenache N, clone 70) sont cultivés en serre (température de jour: 30aC, température de nuit: aC) sur mélange terre/terreau/sable, (1/3-1/3-1/3). Deux jours avant l'essai, les plants sont transportés en chambre de culture (mêmes conditions de température, humidité: 60% le jour, 80% la nuit). Le produit est dissous dans la "matrice A" à une concentration de 500 ppm juste avant l'utilisation. Le traitement se fait par pulvérisation de la solution sur les feuilles jusqu'à rétention maximale. Les spores de Botrytis cinrierea sont mises en suspension dans du jus de carottes dilué, à raison de 50.000 spores par ml. La contamination s'effectue par dép8t de la suspension de spores sous forme de gouttes (20 microlitres) à la surface abaxiale des feuilles. Dans l'essai préventif, le traitement est effectué un jour avant la contamination. Les plants sont ensuite maintenus dans la chambre de culture, aux mêmes conditions que précédemment. La lecture est faite neuf jours après la contamination, par mesure des surfaces nécrosées. L'efficacité du produit est calculée par rapport à un témoin non traité. b) Essais Plasuopara viticola. Le matériel végétal utilisé est le mime que celui utilisé dans l'essai A, et cultivé dans les mêmes conditions. Le traitement s'effectue de la même façon également. La contamination est faite avec une suspension de zoosporanges de Plasmopara viticola prélevés immédiatement avant l'essai (50.000 zoosporanges par ml). Les gouttes de suspension (20 microlitres) sont déposées à la face abaxiale des feuilles. Les plants sont ensuite maintenus pendant 24 heures dans une atmosphère saturée en humidité, puis ramenés à l'humidité de la chambre de culture (60% le jour, 80% la nuit). La lecture s'effectue dix jours après la contamination, par mesure du développement des Flots de conidiophores à la surface abaxiale des feuilles. L'efficacité du produit est calculée par rapport à un témoin non traité. c) Essais Erysiphe graminis hordei. Les grains d'orge (variété Pression) sont mis à germer dans le mélange terre-terreau-sable (1/3-1/3-1/3) et cultivés en serre. Les produits sont dissous dans la "matrice A" juste avant l'essai, à une concentration de 500 ppm. Le traitement s'effectue par pulvérisation de la solution de produit sur les plants d'orge âgés de dix jours, jusqu'à rétention maximale. La contamintion par les conidies d'Erysiphe graminis hordei est faite trois jours après le traitement. Les plants sont maintenus en salle climatisée (température de jour: 23mC, température de nuit: 189C). Sept jours après 28 2647787 la contamination, on mesure l'étendue du feutrage conidien sur la première et la deuxième feuille de chaque plant. L'efficacité du produit est calculée par rapport à un témoin non traité. à) Essais Gaeimnnomyces graminis tritici. Préparation de l'inoculum: 200 g de grains d'avoine autoclavés sont contaminés avec Gaeumannomyces graminis tritici, et conservés pendant cinq semaines à une température de 22uC, et à l'obscurité. L'inoculum est ensuite séché, réduit en poudre et conservé sous cette forme. Au jour de l'essai, la vermiculite lavée et humide est contaminée avec l'inoculum (1% en poids d'inoculum) et répartie dans les pots de culture (100 g par pot). Une couche de 2 cm de vermiculite non contaminée est déposée à la surface des pots. Les grains de blé (variété Cappelle) soht semés dans cette couche supérieure. Les produits sont dissous dans la "matrice A" à la concentration de 50 ppm. Le traitement se fait par arrosage de chaque pot avec 30 ml de la solution de produit. Les pots sont maintenus en chambre de culture (température de jour: 21mC, température de nuit: 16=C). Le poids des parties aériennes et des parties racinaires de chaque plant est mesuré trois semaines après le semis. L'efficacité du traitement est calculée par rapport à un témoin non contaminé et à un témoin contaminé non traité. Propriétés biologiques. Prooriétés fongicides. Exemple! Botrytis! Plasmopara i Erysiphe! Gaumano ! (pre)! (pre) lère feuille!2éme feuille!feuille!racine -----------------!------------!--------------!------------!-------!------ 14 -! 40 ' 90 ' 70 I 0! 0 5 ' - ' 10 ' 30 ' 50 ' 10! 100 ' 30 20! 70 ' 50 ' 0! 0 11(E)! 70 ' 70! - I 0! 10 11(Z)! 20! 100 ' 50 I 30 0! 0 17 70 I -! 60 I 40 I 0! 0 16! 80 100! 70 50 - ' - 4 I 0 I I ExempLes de compositions. Matrice B: SOLVESSO 150 64,5 g NAPSOL PM1 183,0 g PROPANEDIOL 1,2 158,5 g SURFAROX HRH 40C 104,0 g ECD 1604 54,5 g EAU PERMUTEE 435,5 g 1000,0 g Matrice A: SOLVESSO 150 70,0 g NAPSOL PM1 850,0 g SURFAROX HRH 40C 52,0 g ECD 1604 28,0 g 1000,0 g REVENDICATIONS 1.- Les composés de formule générale (I)*: (O.CHIZ R1 A 2) ( (I) dans lesquels - R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical alkoxy, thioalkoxy ou SO2alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical aryle, aryloxy ou thioaryle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone éventuellement substitué, un radical hétéroaryle ou hétéroaryloxy éventuellement substitué ou un radical hétérocyclique à 5 ou 6 chalnons éventuellement substitué, - R3 représente un radical aikyle, alkényle ou alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone ou un radical alkoxy, alkoxyalkyle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, - X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR4 dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aLkényle ou alkynyle, SO2- alkyle, S02-alkényle ou S02-alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical aryle ou so2-aryle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone éventuellement substitué, - n représente le nombre O ou le nombre 1, - A représente un radical choisi dans le groupe des radicaux suivants: z Y représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle ou alkoxy renfermant juqu'à 8 atomes de carbone et Z représentant un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, - la géométrie des doubles liaisons étant E ou Z ou un mélange de géométrie E et Z. 2.Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1, dans lesquels le groupement CO2CH3 et OR3 sont en conformation trans l'un //--co2CH3 par rapport à l'autre R30. 3.- Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 ou 2, 31 2647787 dans lesquels X représente un atome de soufre. 4.- Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lesquels A représente un radical S s 5.- Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 4, dans lesquels la géométrie de la double liaison est E. 6.- Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lesquels A représente un radical /ea /::. ouv- (A1) (A2). 7.- Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 6, dans lesquels la géométrie de la double liaison est Z pour le radical A1 et E pour le radical A2. 8.- Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lesquels n représente le nombre 0. 9.- Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène ou )1 un radical. 10.- Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène. 11.- Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lesquels R1 et/ou R2 sont des radicaux aryles éventuellement substitués. 12.- Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lesquels R1 est un radical SCH3 et R2 un radical CH3. 13.- Les composés de formule (I) tels que définis aux revendications 11 et 12, dans lesquels le groupement alkoxy-acrylate est en position 5. 14.- Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1, dont les noms suivent: - (E,Z) 3-méthoxy [2-méthyl [1-oxo 3-(4-thiazolyl) 2-propényl] amino] 2- propénoate de méthyle, - le 2-(2-méthylthio 4-méthyl 5-thiazolyl) 3méthoxy 2-propénoate de méthyle, - le 2-EN-C3-[2'-éthyl (2,4'-bithiazol) 4-yl] 1-oxo 2-(E)-propényl] méthyl- amino] 3-(Z)-méthoxy propénoate de méthyle, 32 2647787 - le 2-EN-E3-E2'-éthyl (2,4'-bithiazol) 4-yl] 1-oxo 2-(Z)-fluoropropényl] méthylamino] mèthoxy (Z) propénoate de méthyle, - (Z,Z) 2-[(2-fluoro 1-oxo 3-(4-thiazolyl) 2-propényl) N-méthyL amino] 3- méthoxy 2-propénoate de méthyle, - (E,E) alpha-(méthoxy méthylène) 2-C2(4-thiazolyl) éthényl] benzène acetate de méthyle, - le 2-(E) [E[2'-éthyl (2,4'-bithiazol) 4-yl] éthényl] 2-phényl] 3-méthoxy 2-(E)-propénoate de méthyle. 15.- Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formuLe (II) N. C>t=(II) dans laquelle X, R1, R2, A et n conservent leur signification précédente, à l'action d'une base forte et d'un formiate d'alcoyle ou du N-formyl- imidazole pour obtenir le composé de formule (III) --.. - I (III) que l'on soumet à l'action d'un agent d'alcoylation pour obtenir le composé de formule (I) correspondant. 16.- Procédé de préparation caractérisé des composés de formule (A1) tels que définis à la revendication 6, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IV): -k. C02CH3 IH-CH Oalc1 Me OR3 dans laquelle R3 conserve sa signification précédente et alc1 représente un radical alcoyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, pour obtenir le composé de formule (VI): 2647.78 7 H, C CCH, R.N /t, X,Oa7c (VI) x - que l'on soumet à l'action d'un agent d'élimination de L'alcool alc1-OH, pour obtenir le composé de formule (IA) correspondant: H l0X -^-; C2 CH 17.- Variante du procédé selon la revendication 15 pour préparer les produits de la revendication 4, caractérisé en ce que l'on soumet selon la réaction de Wittig-Horner un composé de formule (VII) C"C-... (VII) 2 1 dans laquelle X, R1 et R2 conservent leurs significations précédentes à l'action d'un composé de formule (VIII): Oalc, I 2alc, X r-. (VIII) \C/H H dans laquelle R3 conserve sa signification précédente, alc2 et alc3 identiques ou différents représentent un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, pour obtenir le composé de formule (IB) correspondant: - 'C /\ 18.- Les composés de formuLe (II) et (III) définis à la revendication 15, ainsi que les composés (IV) et (VI) définis à La revendication 16. 19.- Les compositions fongicides renfermant comme principe acitf au moins un composé de formule (I) défini à l'une queLconoue des revendications 1 à 13. 20.- Les compositions fongicides renfermant comme principe actif au moins un composé défini à la revendication 14.