Brevet FR2644060A1 — publié le 19900914

-1- Medicament, notamment pour le traitement de maladies a virus du type herpès cutané, oculaire, et genital. La presente invention concerne un medicament nouveau, utile plus particulierement dans le traitelent topique des affections cutanées et oculaires a virus, notamment l'herpes cutane labial, ger.ital et ophtalmique. Le traitement de l'herpes pose un veritable probleme therapeutique, dans la mesure ou peu de produits sont actifs lorsqu'ils sont administres par voie topique. Onr a récemment decrit des activites intéressantes à propos de l'acyclovir, ou de l'isoprinosine. Mais ces produits doivent obliigatoirement être administres par voie systemique pour être actifs. Cette voie d'administration n'est pas sans effets secondaires, et son prix de revient est tres eleve. L'utilisation topique de ces memes molecules s'est montree plus décevante dans la mesure ou il est necessaire d'administrer des compositions pharmaceutiques ayant une pénétration optimale au niveau du site d'action. Les produits actuellement commercialises sous forme de pommade ou de gel, a base d'idoxuridine, de cytarabinr.e, d'iododesoxycytidine ou même d'acyclovir sont d'une activite thérapeutique decevante quand ils sont administres localement. Cette faible activite therapeutique s'exprime quelle que soit la forme pharmaceutique, que ce soit sous forme de collyre dans les affections ophtalmiques, ou sous forme de pommade, lotion ou gel dermique dans les affections cutanees ou genitales. Des tentatives d'utiliser diverses formes d'interferorn se sont également averéeE decevantes du point de vue therapeutique, en particulier dans la keratite herpétique. Les recherches eflectuees par la demanderesse, in vitrc et in vivo, ont permis de decouvrlr un moyen thérapeutique permettant d'éviter les inconvenients mentionnes plus haut. La présente invention a pour objet un médicament topique, utilise notamment pour le traitement local des maladies virales a virus a enveloppe lipidique du type herpes ou autre. Il contlent une quantité pharmaceutiquement acceptable et active de polibexanide, ou polyhexamethylene biguanide. -2- Un emédicament topique suivant l'invention peut être sous fcorme.de gel dermique ou oculaire, de creme dermique ou de pommade, de pommade ophtalmique, de iotion ou meme de formes uni-doses comme les capsules de gelatine stériles, ou les flacons uni-doses de 0,5 a 2 ml en plastique polyethylene ou polypropylene. Le polihexanide est un derivé polymère de biguanide, utilisé auparavant dans l'industrie alimentaire sous le nom commercial de Vantocil. Une autre application decrite dans le brevet Fr 8dl 22541, consiste à utiliser la substance comme desinfectant de lentilles de contact. Des ZC derives du produit ont ete commercialises recemment comme conservateurs dans des solutions de lentilles de contact. Il peut être considéré comme un produit particulièrement sur en ce qui concerne sa biocompatibilite avec les tissus humains, en particulier la peau et les muqueuses oculaires. Ii ne provoque de ce fait aucune irritation ou ^5 allergie avec la peau et l'oeil humain ou animal. - Le polihexanide se présente en solution aqueuse à 20 p.cent. Ses proprietes a la lois hydrophiles et surtout lipophiles permettent d'une part la preparation de medicaments sous plusieurs formes 2ui d'administration d'une part (gels dermiques, collyres aqueux et pommades ophtalmiques par exemple), et d'autre part d'avoir une activité remarquable sur les virus à enveloppe lipidique comme celui du virus de l'herpes, d'autre part. Les faibles coûts de production de ces médicaments en font des agents thérapeutiques particulierement interessants d'un point de vue economique. En effet, si les produits antiherpétiques actuellement commercialisés ont fait la preuve d'une certaine activité, ce sont des produits qui - doivent être delivre sur prescription médicale, et qui sont par ailleurs tres onereux. La stricte surveillance medicaie, liee à leur toxicite, est egalement un handicap majeur. En effet, l'eclosion d'une crise d'herpes est liée au comportement très particulier du virus herpetique dans l'organisme humain. Il est désormais établi et reconnu 3O que le virus sera d'autant plus virulent que l'organisme hbte sera plus faible, en particulier dans les cas d'infections microbiennes, au cours du cycle menstruel, et néme lors de stress psychiques importants, qui se caracterisent par un affaissement des défenses de l'orcanisme. Par ailleurs, l'herpes se caractérise par des récidives nombreuses chez 4'1 les mêmes individus qui y sont sensibles. L'affection debute toujours par une phase primaire de demangeaison, que le malade herpetique sait souvent reconnaître aisément. -3- Or,le succes de toutes les thérapeutiques antiherpétiques dépend etroitement du moment auquel est administré le produit actif. Plus le médicament antiherpetique sera administré tot, plus il sera efficace. Les médicaments actuellement disponibles sur le marché, sont tous des produits qul doivent etre administres sous stricte surveillance, et necessitent une ordonnance médicale pour être delivres. Cette obligation retarde significativement l'administration de ces médicaments, car le malade aura besoin de consulter pour avoir une prescription médicale, avant de pouvoir acceder au traitement. Lorsque le malade soumis à des récidives frequentes a laisse passer la phase primaire des signes, il est souvent trop tard pour retirer un beneéfice therapeutique d'un traitement quel qu'il soit. C'est ainsi que l'apparition de placard et d'éruptions cutanées rouges surélevées est souvent l'indice que le virus a deja atteint une phase de maturation clinique telle que les virostatiques, comme la vidarabine, l'iododesoxyuridine, ou l'acyclovir ne permettent plus de juguler la crise herpetique. Seuls les virucides, comme le polihexanide, par exemple, peuvent encore être d'une efficacité thérapeutique non négligedble. Lorsque plus tard encore apparaissent les vesicules cutanées, qui se dessechlent progressivement, la maladie evolue vers la guerison, même sans traitement, parfois accompagnée de douleurs d'intensité variable. Le medicament qui fait l'objet de la présente invention, permet de pallier a tous ces inconvénients. Il se caracterise par l'avantage de pouvoir être presente sous. diverses formes pharmaceutiques topiques, aqueuses ou non, sous forme de solution limpide, d'émulsions, comme les solutions uni ou inulti-doses, les collyres, les gels, lotions ou crèmes dermiques, et les pommades ophtalmiques. Ces avantages de présentations multiples autorisent une administration a la fois dans l'herpes oculaire, l'herpès cutane et l'herpes vaginal. Ces formes pharmaceutiques permettent une fabrication industrielle peu onéreuse, ce qui constitue un autre avantage de l'invention. Cet avantage se cumule avec l'absence de toxicité des produits, autorisant de ce fait, un achat rapide et peu couteux par le malade lui-même. La rapidité d'administration du produit par le patient qui accède au médicament des l'apparition des premiers signes, comme indiqué plus plus haut, autorise une remission ou une guerison des signes cliniques en moins de 5 jours. -4- En pratique, la composition de l'invention comprend genéralement des quantites de polihexanide comprises entre 0,002g % et 2 g %, exprimees en base pure. Le produit est generalement utilise sous forme de sel hydrosoluble, comme le chlorhydrate. D'autres sels de polihexanide peuvent egalement être utilisés, comme par exemple, le gluconate, l'acetate ou le diisethionate. Le produit pharmaceutique peut avantageusement être combiné avec des promoteurs d'absorption qui augmenteront encore l'efficacite du produit en permettant une meilleure pénetration a travers la paroi du virus. De préfeerence, ces adjuvants ne doivent pas présenter d'incompatibilté avec ie polihexanide, dont I'efficacité propre risque d'être inhibée par leur présence. Certains ammoniums quaternaires par exemple sont incompatibles avec le principe actif, dans la mesure o ils forment des complexes inactifs avec le polihexanide dans certaines zones de concentration du polihexanide. Le pH du produit administré à l'homme doit être également étudié soigneusement. En effet, des essais thérapeutiques ont montré d'une part que des compositions à pH trop bas (4 ou 5) étaient mal tolérees par les malades. La compliance au traitement avait dans ce cas diminue, i0 ce qui-est préjudiciable à l'efficacité thérapeutique. Un pH trop eleve (au dessus de 9) du produit a conduit a une diminution significative de I'efficacite antivirale des produits a base de polihexanide. De preference, le pH des médicaments contenant du polihexanide pour le traitement topique des diverses formes d'herpès, doit être compris entre 5,5 et 8. Les formes oculaires (collyre et pommade ophtalmique' doivent être comprises entre 6 et 7,5 en solution tamponnée ou non. Des essais in vitro et des essais thérapeutiques chez l'homme, a 3$J diverses concentrations de polihexanide, ont permis de mettre en évidence l'efficacité du polihexanide dans le traitement de l'herpes cutané, oculaire et génital. Des posologies diverses ont été comparées au cours de ces essais. Il a pu être démontré par ces recherches que 3 à 5 applications par 24 S5 heures pendant 3 a 4 jours, ont permis la guérison des signes cliniques de l'herpès, que la localisation soit cutanee ou génitale. Les atteintes oculaires ont nécessite des administrations plus fréquentes, (6 fois par 24 heures pendant 5 jours), pour qu'une amélioration soit visible. Dans tous les essais cliniques effectués, on n'a pu mettre en évidence d'effets secondaires, ou de résistance au traitement, comme la littérature le rapporte à propos de l'I.D.U., de la vidarabine ou d'autres produits topiques. Xéme l'acyclovir n'a pas toujours donne des resultats aussi satisfaisants que ceux que les présentes recherches ont permis de démontrer. Par contre, dans tous les cas, on a pu mettre en évidence l'importance de la vitesse a laquelle le produit était administré apres les premiers signes de demangeaison cutanée ou genitale. --5-- L'invention sera mieux comprise par les exemples non limitatifs qui suivent.l1s concernent a la fois des compositions suivant l'invention, et des series d'éssais cliniques utilisant l'un ou l'autre exemple de l'invention. Fxenple 1 gel dermique pour le traitement de l'herpes cutane comprenant: 0,025 g % de polihexanide - 0,025 g % de saccharinate d'alkylammonium 6,00 g % de laurylether polyoxyethyléné - 2 g % de polymère carboxyvinylique - 2 g ' d'oxyde de titane - 5 8 % d'acétone - une quantité suffisante de triéthanolamine pour un pH de 4,5 - qsp 100 g X d'eau purifiée La composition thérapeutique selon l'invention a été administrée 4 fois par 24 heures par application bi-quotidienne, sous forme de massage sur les lésions atteintes d'herpès. Avec cette posologie, l'efficacitée théerapeutique a pu être démontrée au bout de 4 jours grâce a des essais cliniques controlés en double aveugle par rapport à un placebo. La population de malades inclus dans l'esais était composée uniquement de patients souffrant d'herpès recidivant, et qui connaissaient bien les signes précurseurs d'apparition de l'affection. La composition de l'invention a été administrée au plus tard au stade 1 de l'éruption, oO l'herpes se manifeste par une rougeur oedémateuse avec debut de vésiculisation. Dans lb seérie des malades traites par le polihexanide, 76 % des malades montraient des lésions qui se résorbaient et devenaient inapparentes apres 4 jours. Dans le groupe placébo, il a fallu plus de 20 jours pour atteindre un résultat comparable chez 80 % des malades. La tolérance a été excellente chez tous les malades traités avec le principe actif. Exemple 2 collyre pour le traitement de l'herpès oculaire comprenant: polihexanide 0,025 E X - phosphate mopotassique 0,113 g % - phosphate dipotassique 0,250 g % - chlorure de magnésium 0,700 g - eau purifiée qsp 100 ml 20 lapins sont divisés en deux groupes de 10 animaux chacun. La cornée de l'oeil droit de chacun est infectée avec une goutte de solution contenant le virus herpès simplex à dix puissance moins sept/ml, apres avoir fait 2 scarifications de la cornée de 4 à 5 mm chacune. L'instil- lation de la suspension virale est suivie d'un massage de la paupière pendant 30 secondes. Le premier groupe (10 lapins) a servi de témoin, le second groupe a reçu 4 instillations d'une goutte de la compositicn de l'invention à raison d'une instillation toutes les 2 heures pendant cinq Jours consecutifs pour une première évaluation. -6- Au 3ieme jour de ir'exposition au virus dans le groupe tenmoin, les lapins ont presente ds keratites, alors que ie groupe traite montrait des infiamations et dies secretions moins importantes. Au 5ieme jour apres l'infection, le groupe traite présentait significa- tivement moins de keratite que le groupe temoin non traite, et les prelevements oculaires dans ce groupe etaient stériles. Les lésions ont Fueri définitivemei.t apres 4 semaines de traitement avec la composition de l'invention, alors que les lapins du groupe témoin non traites montraient encore une keratite importante apres la fin de l'expérience. -7- REVENDICATIONS 1. Medicament, notamment pour le traitement des diverses formes d'herpès viral, caractérisé en ce qu'il contient une quantité pharmaceutiquement active et biologiquenent compatible de polihexanlde en association ou non avec unpromoteur d'absorption. 2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme d'une solution aqueuse de pH compris entre 5,5 et 8 contenant entre 0,002 g % et 2 g % en poids de polibexanide. 3. Medicament, suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérise en ce qu'il est prépare et conditionné sous la lorme galenique d'un collyre, d'une pommade vaselinée, d'une crème dermique, d'un gel ou d'une lotion. 4. Medicament selon la revendication 3, caractérise en ce qu'il contient des excipients non toxiques de collyre aqueux, comme des tampons, des isotonisants, des épaississants cellulosiques ou non, en quantités de 0,01 à 1 $%. du poids de la composition aqueuse totale. 5. Medicament, suivant la revendication 3, caractérise en ce qu'il se trouve sous forme d'un gel dermique, renfermant principalement un promoteur d'absorption cutané de type alkylamonium, des derives polyoxyethyleniques de l'alcool laurique en tant que tensio-actif non ionique. 6. Médicament, suivant l'une des revendications 1 à 5, caractérise en ce qu'il est conditionne soit dans des formes uni-doses en plastique polyethylène ou polypropylene, soit dans des capsules ou des gelules de gélatine. 7. Composition thérapeutique selon la revendication 3 et 5, carctérisee en ce que, dans sa présentation, sous torme de gel cutané, elle contient essentiellement du saccharinate d'alkyllammonium en tant que promoteur d'absorption, un derivé polyoxyethylene de l'alcool laurique en tant qu'agent tensio-actif, du polymère carboxyvi- nylique comme épaississant, et un véhicule hydro-acetonique. 8. Médicament, suivant la revendication 3, caractérise en ce qu'il se trouve sous forme de collyre aqueux, renfermant principalement un tampon phosphate, du chlorure de sodium, du chlorure de magnesium, a un pH compris entre 6 et 7,5. 9. Utilisation de la composition suivant les revendications 6 a 8 pour la préparation d'un médicament destine au traitement de l'herpes cutané, oculaire et génital, par application locale sur la peau et les muqueuses.