Brevet FR2638744A1 — publié le 19900511

ACIDE 1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLEINE-3-CARBOXYLIQUE, SES PRECURSEURS ET LEUR PREPARATION L'invention concerne les formes L (S) optiquement pures de composés acides 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-3-car- boxyliques et leur procédé de préparation à partir de compo- sés précurseurs L-phénylalanines optiquement purs et leur préparation au moyen de systèmes catalytiques nouveaux. Les composés ainsi préparés de la présente invention sont utili- sés comme intermédiaires dans la préparation de dérivés sub- stitués d'acide.1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-3-carboxy- lique tels que ceux décrits dans le brevet U.S. n 4 344 949, qui présentent une activité inhibitrice de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. On sait que la configuration L(S) de certains dérivés 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-3-carboxyliques est néces- saire pour améliorer l'activité biologique des composés pos- sédant une activité inhibitrice de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, tel que décrit dans le brevet U.S. n 4 344 949. Toutefois, les techniques de synthèse antérieures d'intermédiaires chiraux acides 1,2,3,4-tétrahydroisoquino- léine-3-carboxyliques n'ont pas réussi à produire des compo- sés ayant des taux acceptables de pureté optique supérieurs à 90% d'eé. La désignation % d'eé (excès énantiomérique) re- présente: (% isomère recherché - isomère non recherché)/% composé to- tal. La présente invention concerne un acide 1,2,3,4-tétra- hydroisoquinoléine-3-carboxylique (IQCA) optiquement pur, à savoir L(S), et un procédé pour le préparer. L'acide L(S)- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-3-carboxylique optiquement pur de la présente invention est représenté par la formule: R(1) dans laquelle R1 et R2 sont indépendamment un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylthio infé- rieur, alkylsulfinyle inférieur, alkylsulfonyle inférieur, hydroxy, ou R1 et R2 forment ensemble un groupe méthylènedi- oxy. Lorsque R1 et/ou R2 sont des substituants contenant un groupe alkyle inférieur, les substituants préférés sont ceux qui ont de 1 à 4 atomes de carbone. Le composé préféré de la présente invention est l'acide L(S)-6,7-diméthoxy-l,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-3-carboxylique. Les composés de la présente invention sont utiles conmme intermédiaires dans la production des acides tétrahydroiso- quinoléine-carboxyliques substitués, comme le quinapril, qui possèdent des activités inhibitrices de l'enzyme de conver- sion de l'angiotensine, qui sont décrits dans le brevet U.S. n 4 344 949, Hoefle et coll., lequel est cité ici à titre de référence. La présente invention s'étend aussi aux intermédiaires optiquement purs que l'on utilise pour préparer les composés IQCA de la présente invention, et leur préparation. Ces in- termédiaires englobent les dérivés L-phénylalanines de for- mule: R1 1.4%lC2 (II) R2'k NHCOR dans laquelle R est CH3- ou C6H5-, R' est CH3- ou H- et R1 et R2 sont définis ci-dessus. On utilise le procédé suivant pour préparer le composé (II), qui représente les dérivés L-phénylalanines, de la présente invention. R1CHO 0o o- l+ R C-Ic lACO OAcO. NaOAc- s5 (A) (B) o R1C) s- CH OH R CQe X R1 O I Q I R2 R NECOR R " ou H20 >R (C) (D) CQ solvant/ Ré COW catalyseur cationiaue R2 NECOR o R, R', R1 et R2 sont définis ci-dessus. La production des analogues du composé (D) à partir de ses composés précur- seurs est bien connue dans l'art antérieur et est illustrée par Butterick et coll., dans Can. J. Chem., 52, p. 2873 (1974). On prépare les dérivés L-phénylalanines optiquement purs de formule (II) sont préparés à partir des composés R- et R'-substitués de formule (D) par hydrogénation asymé- trique au moyen d'un nouveau système catalytique cationique in situ. A part cela, la réaction d'hydrogénation est réali- sée selon un procédé classique dans un solvant comme le mé- thanol, le tétrahydrofuranne, l'éthanol, l'isopropanol, l'éther diéthylique, le dioxanne, ou analogue. Le système catalytique cationique in situ se compose d'un complexe bisdiène-métal cationique avec un anion non nucléophile, ainsi que d'au moins un ligand phosphine chi- ral. Le complexe bisdiène-métal cationique et l'anion non nucléophile sont représentés par la formule: [M(diène)2]+ X- (E) dans laquelle M est choisi parmi le rhodium, le platine, le ruthénium, le palladium et le nickel; diène représente un diène convenable comme le norbornadiène et le cycloocta- diène; et X- est un anion non nucléophile choisi parmi PF6-, Cl04- et BF4-. Les ligands phosphines chiraux (L) que l'on utilise dans la présente invention sont disponibles commercialement lo auprès de Aldrich et englobent, sans y être limités: PROPHOS - (R)-(+)-1,2bis(diphénylphosphino)propane BINAP - (R)-(+)-2,2'-bis(diphénylphosphino)1,1'-binaphtyle CHIRAPHOS - (2R,3R)- ou (2S,3S)-(-)-bis(diphénylphosphino)- butane DIPAMP - (1R,2R)- ou (lS,2S)-bis(phényl-4-méthoxyphénylphos- phino)éthane NORPHOS - (2S,3S)- ou (2R,3R)-bis(diphénylphosphino)bicyclo- [2,2,1]hepta-5-ène DIOP - (+) ou (-) 2,3-0-isopropylidène-2,3-dihydroxy-1,4- bis(diphénylphosphino)butane CAMPHOS - (IS,3R)- ou (lR,3S)-bis(diphénylphosphinométhyl)- 1,2,3-triméthylcyclopentane DIOXOP - (2S,4S)- ou (2R,4R)-bis(diphénylphosphinométhyl)- 1,3-dioxolanne. On prépare ces sels complexes bisdène-métal cationiques en mélangeant un complexe diène-métal neutre, comme [RhCl(norbornadiène)] 2, avec un équivalent d'une source d'anions non nucléophileE comme AgBF4. Après avoir éliminé par filtration le chlorure d'argent formé, on ajoute un équivalent d'un diène, comme le norbornadiène. On prépare ensuite les catalyseurs cationiques chiraux in situ, dans le ballon d'hydrogénation, en ajoutant, strictement sans air, un léger excès de ligand phosphine chiral. Ainsi, le système catalytique cationique in situ, ré- pondant à la formule (F), est préparé in situ à partir d'un sel complexe bisdiène-métal (E), stable et facilement.pré- paré, et d'un ligant phosphine chiral disponible commercia- lement [M(diène)L]+ X- (F) o M, diène, L et X sont définis ci-dessus. Le système catalytique préféré pour être utilisé dans la présente invention est un mélange de PROPHOS et de [Rh(norbornadiène)2]+ PF6-. On traite le système catalytique cationique in situ avec de l'hydrogène gazeux sous 1 atmosphère avant d'intro- duire le substrat (D). De cette manière, il se forme in situ un catalyseur d'hydrogénation cationique. Chaque constituant du nouveau système catalytique in situ, c'est-à-dire le complexe bisdiène-métal, l'anion non nucléophile et le ligand phosphine chiral, peut être employé en quantités allant de 0,5 à 10% en poids, de préférence de 1 à 3% en poids, mieux encore de 2% en poids du constituant (D). La préparation des composés L-phénylalanines (II) par réduction catalytique du composé (D) peut être réalisée dans des conditions ambiantes, sous une atmosphère d'hydrogène, pendant une durée d'environ 3 à 280 heures. On peut employer des pressions et des températures plus élevées, en particu- lier en autoclave, en abaissant les limitations de tempéra- ture existant entre le point de congélation et le point d'ébullition du solvant que l'on utilise. Suivant le choix du système catalytique et des substi- tuants R, R', R1 et R2 sur le composé L-phénylalanine (II), la pureté optique des dérivés L-phénylalanines que l'on ré- cupère dans la réduction catalytique du composé (D) peut al- ler de 3 à 92% d'eé. Par exemple, si l'on utilise 2% en poids de PROPHOS, comme ligand phosphine chiral, et 2% en poids de [Rh(C7H8)2]+ PF6-, comme système catalytique, on obtient un composé L-méthyl-N-benzoyl-3,4-diméthoxyphenyl- alanine (F) ayant une pureté optique allant de 72 à 91% d'eé ou un composé L-méthyl-N-acétyl-3,4-diméthoxyphénylalanine (G) ayant une pureté optique allant de 84 à 92% d'eé. Si l'on utilise 2% en poids de BINAP, comme ligand phosphine chiral, on obtient un composé (F) ayant une pureté optique allant de 28 à 57% d'eé ou un composé (G) ayant une pureté optique allant de 3 à 11% d'eé. Les composés L-phénylalanines que l'on récupère dans l'étape de réduction catalytique sont avantageusement re- cristallisés dans un système de solvant tel que hexane/ chlorure de méthylène, pentane/trichlorométhane, méthanol ou autre solvant convenable, pour produire un composé L-phényl- alanine (II) recristallisé tel que la L-méthyl-N-benzoyl- 3,4-diméthoxyphénylalanine, qui a une pureté optique dans l'intervalle de 96-98% d'eé si on l'a préalablement préparée en utilisant PROPHOS dans le système catalytique. Ainsi, on obtient une amélioration significative de la pureté optique par simple recristallisation. Les composés L-phénylalanines recristallisés, optique- ment purifiés, (II) sont hydrolysés avec un acide dilué, de préférence de l'acide chlorhydrique. Le produit hydrolysé est un sel d'acide aminé représenté par la formule dévelop- pée (III) lorsqu'il est hydrolysé avec HCl R1 1 (III) o R1 et R2 sont définis ci-dessus. D'autres acides convenables englobent, sans y être li- mités, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide bromhy- drique, l'acide acétique, l'acide picrique ou l'acide ma- léique. L'acide dilué peut être utilisé en proportions de 5- % en poids, de préférence de 20% en poids ou de moins de % en poids pour empêcher une élimination des substituants. L'étape d'hydrolyse acide a de préférence lieu dans des conditions de reflux. L'hydrolyse peut s'effectuer à la tem- pérature ambiante, mais elle se déroule plus rapidement si l'on élève la température et la pression, ce qui est évident pour l'homme de métier. Le composé de formule (III) est traité de façon à subir une cyclisation de Pictet-Spengler, qui est représentée par le schéma suivant R,rHCHO RC RiC' (III) (I) Dans ce procédé, le composé sel d'acide aminé (III) est soumis à une réaction de cyclisation pour donner le composé L(S)-IQCA chiral recherché. On réalise la réaction de cycli- sation en faisant réagir le composé sel d'acide aminé (III) avec du formaldéhyde ou un de ses dérivés réactifs. La présente réaction de cyclisation est de préférence réalisée en présence d'un acide. Les acides convenables en- globent, par exemple, un acide minéral (par ex. l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide bromhydrique) ou un acide organique (par exemple l'acide acétique, l'acide propionique ou l'acide picrique). La réaction est habituellement réalisée avec ou sans sol- vant, à la température ambiante ou en réchauffant ou en chauffant. Les solvants convenables englobent, par exemple, le méthanol, l'éthanol, le nbutanol, l'eau, le benzène, le chloroforme, le dioxanne et analogues. Le produit final récupéré (I) se présente sous une forme L (S) optiquement pure, de préférence 94-97% d'eé, suivant les substituants et le système catalytique que l'on utilise. L'invention est illustrée par les exemples suivants qui illustrent la synthèse de composés optiguement purs repré- sentés par les formules développées (I) et (II), ainsi que les composés précurseurs utilisés dans leur synthèse. Exemple 1 Azolactone d'acide a-benzoylamino-e-(3,4-diméthoxyphé- nyl)acrylique On prépare ce composé, avec un rendement isolé de 68%, à partir de 3,4-diméthoxybenzoaldéhyde et d'acide hippuri- que, suivant le mode opératoire de Buck et Ide, Organic Synthesis Collective Volume, 2, 1943, J. Wiley & Sons, New- York, pages 55-56. F 152-154 C (litt. 151-1520C). ExemDle 2 Azolactone d'acide c-acétylamino-5-(3,4-diméthoxyphé- nyl)acrylique On prépare ce composé, avec un rendement isolé de 40%, à partir de 3,4-diméthoxybenzaldéhyde et d'acétylglycine, par une modification du mode opératoire de Buck et Ide (ci- dessus). F 168-172 C (le brevet U.S. n 3 882 172 donne un point de fusion de 165-169 C). Exemple 3 a-Benzoylamino-3,4-diméthoxycinnamate de méthyle On prépare ce composé, avec un rendement de 84%, à par- tir du produit de l'exemple 1, par traitement avec du carbo- nate de sodium dans le méthanol, en utilisant le mode opéra- toire de Saxena et coll., Indian J. Chemistry, 13, 23 (1975), F 135-1370C. Exemple 4 Acide a-acétylamino-3,4-diméthoxycinnamique On charge, dans un ballon de 1 litre à un seul col, 43,68 g (0,1767 mole) de l'azolactone préparée dans l'exem- ple 2, 125 ml d'eau et 320 ml d'acétone. On chauffe le mé- lange réactionnel au reflux pendant 17,5 heures, puis on le dilue avec 200 ml d'eau et on le porte au reflux pendant 23 heures supplémentaires. On adapte ensuite l'appareil pour une distillation et on élimine l'acétone. Après avoir ajouté 300 ml d'eau douce, on chauffe le mélange réactionnel au re- flux pendant 2 heures supplémentaires, on le filtre et on lave les solides recueillis avec 2 x 50 ml d'eau bouillante. On porte le filtrat au reflux avec 10 g de charbon activé pendant 15 minutes, puis on le filtre et on lave le charbon avec 2 x 100 ml d'eau bouillante. On laisse refroidir le filtrat pendant une nuit à la température ambiante. On re- cueille par filtration le précipité blanc volumineux obtenu et on le lave avec 2 x 50 ml d'eau glacée. Après un séchage à la pompe, on sèche le produit dans un dessiccateur sous vide (rendement 18,06 g). Un nouveau traitement analogue du filtrat conduit à un second lot de produit (9,75 g). Le ren- dement global en composé du titre est de 27,81 g (59%); F 212-214 C; RMN de 1H (d6-DMSO): 8 = 12,5 (large, 0,5 H, en partie échangé), 9,42 (s, 0,7 H, en partie échangé), 7,31 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 8,4 et 1,65 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,0 (s, 3H). Exemple 5 a-Acétylamino-3,4-diméthoxycinnamate de méthyle On prépare ce composé à partir du produit de l'exemple 2, en le traitant avec du carbonate de sodium dans le mé- thano, par une modification du mode opératoire de Saxena et coll. (ci-dessus). En variante, on peut le préparer par es- térification d'acide ac-acétylamino-3,4-diméthoxycinnamique. Ainsi, on chauffe 9,62 g de l'acide au reflux pendant 19 heures, dans 100 ml de méthanol contenant 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après l'avoir diluée avec 500 ml d'eau, on alcalinise la solution avec une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium, jusqu'à un pH de 8-9. Les so- lides résultants sont recueillis par filtration, lavés avec 3 x 50 ml d'eau et séchés à la pompe. Le produit brut est encore purifié par chromatographie sur colonne de gel de si- lice, l'élution étant faite avec un gradient de chlorure de méthylène/méthanol (99:1 à 96:2). Après avoir entraîné le solvant pour l'éliminer des fractions appropriées et l'avoir séché à la pompe, on obtient 2,07 g (21%) du composé du titre; RMN de 1H (CDCl3): 7,42 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); F 198- 200 C. Analyse: calculé pour C14H17NO5: C, 60,2; H, 6,14; N, 5,02. Trouvé: C, 60,42; H, 5,78; N, 4,53. Exemple 6 Acide a-benzoylamino-3,4-diméthoxycinnamique On prépare ce composé selon le procédé de Deuloffeu et Mendivelzua, Z. Physiol. Chem., 219, 23 (1933), par hydro- lyse du produit azolactone de l'exemple 1, au reflux dans NaOH aqueux à 2%, pendant 2 heures. Le rendement est de 87%, F 198-199,50C (J.R. Butterick et A.M. Unrau, Can. J. Chem., 52, 2873 (1974), signalent un point de fusion de 196-198 C). Exemple 7 Hexafluorophosphate de rhodium (I)-bis(norbornadiène) Cette préparation est basée sur le mode opératoire gé- néralisé de fabrication de complexes de rhodium cationiques décrit par Schrock et Osborn, J. Amer. Chem. Soc., 93, 3089 (1971). Ainsi, on charge, dans un ballon de 50 ml à fond rond équipé d'un agitateur magnétique, sous atmosphère d'azote, 0,4855 g (2,11 mmoles) de chlorure de rhodium-nor- bornadiène dimère et 10 ml de THF anhydre exempt d'oxygène. On y ajoute une solution contenant 0,5334 g (2,11 mmoles) d'hexafluorophosphate d'argent dans 10 ml de THF. Il se forme aussitôt un précipité de chlorure d'argent que l'on recueille, après une agitation de 14 minutes, par filtration dans un vase sec et que l'on lave avec 2 x 2 ml de THF. Au filtrat de couleur ambre foncée, on ajoute 0,1958 g (2,13 mmoles) de norbornadiène fraîchement distillé dans 2 ml de THF, ce qui provoque le virage de la couleur au rouge bor- deaux foncé et la formation progressive d'un précipité. On agite le mélange réactionnel pendant une nuit (16 heures> à la température ambiante, après quoi on recueille par filtra- tion les solides bordeaux et on les lave avec 4 x 2 ml de THF. Un séchage sous vide (0,2 mm Hg) produit une substance analytiquement pure sous forme d'un solide rouge brique (0,4049 g, 47%); RMN de 1H (CD2Cl2): 5,65 (dd, J = 2,1 et 4,7 Hz, 4H), 4,82 (s large, 2H), 1,66 (t, J = 1,5 Hz, 2H); RMN de 31p (CD2C12) -143,83 (pic unique, J = 711 Hz). Analyse: Calculé pour C14H16RhPF6: C, 38,91; H, 3,73. Trouvé: C, 38,56; H, 3,63. Exemple 8 Préparation de la L-méthyl-N-benzoyl-3,4-diméthoxyphénylala- nine par hydrogénation asymétrique du benzoylamino-3,4-dimé- thoxycinnamate de méthyle Dans un ballon à fond rond et à 3 cols de 500 ml, sec, équipé d'un agitateur magnétique, d'un réfrigérant à reflux, de 2 robinets à trois voies fixés à des ballons en caout- chouc (Aldrich Chemical Company), d'un septum et d'un col- lecteur d'azote, on injecte une solution contenant 0,2579 g (59,7 pmoles, 2,6% en poids, 0,2% en moles) d'hexafluoro- phosphate de rhodium (I)-bis(norbornadiène) dans 10 ml de THF anhydre. On utilise 10 ml de THF supplémentaires pour garantir un transfert total. Dans la solution orange/rouge vif, on injecte ensuite une solution de 0, 2499 g (60,6 imoles, 2,5% en poids, 0,2% en moles) de R-PROPHOS dans 5 ml de THF anhydre. On utilise deux volumes de rinçage de 5 ml de THF pour compléter le transfert. L'addition provoque un virage immédiat de la couleur au orange/jaune vif. Après une agitation de 15 minutes à la température ambiante, on fait le vide dans le ballon en utilisant une pompe à eau et on le purge à l'hydrogène (par l'intermédiaire des ballons de caoutchouc). On répète quatre fois de plus cette opération. On agite ensuite le mélange réactionnel sous une atmosphère d'azote à la température ambiante pendant 30 minutes, à l'issue de quoi la couleur a viré au orange/marron ambre terne. A cet instant, on injecte, par le septum, une solu- tion du composé du titre de l'exemple 2 (9,9998 g, 29,3 mmoles) dans 80 ml de THF anhydre. On utilise deux volumes de rinçage de 15 ml pour garantir un transfert total. L'ad- dition provoque le virage de la couleur qui prend une teinte rouge foncé vif, laquelle vire au rouge rubis après une heure d'agitation du mélange. On agite le mélange réaction- nel pendant une nuit (16 heures), à l'issue de quoi la cou- leur orange/marron ambre terne est revenue, et on arrête la réaction en purgeant le réacteur avec de l'azote gazeux. On ajoute ensuite du DowexE 50X2-400 nettoyé (= 10 g) et on poursuit l'agitation pendant 1 heure. On introduit ensuite le mélange réactionnel au sommet d'une colonne de silice et on élue le produit avec THF. Après l'avoir séché sur du sul- fate de sodium anhydre, on élimine le solvant sur un évapo- rateur rotatif pour obtenir une huile. On pompe cette huile sous 0,02-0,05 mm Hg pendant une nuit (16 heures) pour obte- nir le produit brut sous forme d'un solide crème/jaune clair (11,64 g, 89,9% d'eé d'isomère L par chromatographie li- quide). Enrichissement du produit Le produit est enrichi par recristallisation dans un système chlorure de méthylène/hexane et la liqueur mère est éliminée par entraînement et retraitée pour donner un total de 3 lots de L-méthyl-N-benzoyl-3,4-diméthoxyphénylalanine pure (5, 69 g, 1,25 g et 1,90 g, total = 8,84 g, 25,7 mmoles, 87,7%). 95,9-97,7% d'eé d'isomère-L par chromatographie li- quide). F 124-125 C, 125,5-126,50C et 126-126,50C. [a]D23 (c 2,4, CHCl3) = +83-860. (S. Selke et H. Pracejus, brevet d'Allemagne de l'Est 140 036 (1980) signalent un pouvoir ro- tatoire de +55,6-76,60). On constate que le résidu final ob- tenu à partir de la liqueur mère est presqu'entièrement constitué de produit racémique (0,59 g, 1,72 mmnoles, 5,9%, 1,7% d'eé d'isomère L par chromatographie liquide. F 105- 1070C). Exemple 9 Préparation de la L-N-acétvl-3,4-diméthoxyphénylalanine En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8, on pré- pare le composé du titre avec un rendement de 98% et une pu- reté de 91,6% d'eé à partir de l'acide a.-acétylamino-3,4- * diméthoxycinnamique au bout de 1,5 heures. Exemple 10 Préparation de la L-N-benzoyl-3,4-diméthoxyphénylalanine En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8, on pré- pare le composé du titre avec un rendement de 100% et une pureté de 90,9%d'eé, à partir de l'a-benzoylamino-3,4-dimé- thoxycinnamate de méthyle au bout de 5,5 heures. Exemple 11 Préparation de la L-méthyl-N-acétyl-3,4-diméthoxyphénylala- nine En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant du méthanol comme solvant, on prépare le composé du titre avec un rendement de 100% et une pureté de 84,3% d'eé, à partir de l'a-acétylamino-3,4diméthoxycinnamate de méthyle au bout de 6,5 heures. Exemple 12 Préparation de la L-méthyl-N-benzo1yl-3,4-diméthoxyphénylala- nine En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant du méthanol comme solvant, on prépare le composé du titre avec un rendement de 99,3% et une pureté de 85,1% d'eé, à partir de l'a-benzoylamino-3,4diméthoxycinnamate de méthyle au bout de 2 heures. Exemple 13 Préparation de la L-N-benzoyl-3,4-diméthoxyphénylalanine En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant du méthanol comme solvant, on prépare le composé du titre avec un rendement de 84,0% et une pureté de 72,1% d'eé, à partir de l'acide a-benzoylamino-3,4-diméthoxycinna- mique au bout de 136 heures. Exemple 14 Préparation de la L-N-acétyl-3,4-diméthoxyphénylalanine En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant du méthanol comme solvant, on prépare le composé du titre avec un rendement de 100% et une pureté de 88,6% d'eé, à partir de l'acide c-acétylamino-3,4-diméthoxycinna- mique au bout de 3,4 heures. Exemple 15 Préparation de la L-N-acétyl-3,4-diméthoxyphénylalanine En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant R-BINAP comme catalyseur, on prépare le composé du titre avec un rendement d'environ 70% et une pureté de 3,1% d'eé, à partir de l'acide c-acétylamino-3,4-diméthoxycinna- mique au bout de 243 heures. Exemple 16 Préparation de la L-N-benzoyl-3,.4-diméthoxyphénylalanine En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant R-BINAP comme catalyseur, on prépare le composé du titre avec un rendement de 100% et une pureté de 50,2% d'eé, à partir de l'acide c-benzoylamino-3,4-diméthoxycinnamique au bout de 5,5 heures. Exemple 17 Préparation de la L-méthyl-N-acétyl-3,4-diméthoxyphénylala- nine En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant RBINAP comme catalyseur, on prépare le composé du titre avec un rendement de 36% et une pureté de 10,5% d'eé, à partir de l'a-acétylamino-3,4-diméthoxycinnamate de mé- thyle au bout de 279 heures. Exemple 18 Préparation de la L-méthyl-N-benzoyl-3,4-diméthoxyphénylala- nine En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant RBINAP comme catalyseur, on prépare le composé du titre avec un rendement de 99,2% et une pureté de 57,3% d'eé, à partir de l'a-benzoylamino-3,4diméthoxycinnamate de méthyle au bout de 5 heures. Exemple 19 Préparation de la L-méthyl-N-acétyl-3,4-diméthoxyphénylala- nine En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant R-BINAP comme catalyseur et du méthanol comme sol- vant, on prépare le composé du titre avec un rendement de 76% et une pureté de 6,5% d'eé, à partir de l'a-acétylamino- 3,4-diméthoxycinnamate de méthyle au bout de 150 heures. Exemple 20 Préparation de la L-N-benzoyl-3,4-diméthoxyphénylalanine En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant R-BINAP comme catalyseur et du méthanol comme sol- vant, on prépare le composé du titre avec un rendement de 64,0% et une pureté de 27,9% d'eé, à partir de l'acide a- benzoylamino-3,4-diméthoxycinnamique au bout de 136 heures. Exemple 21 Préparation de la L-N-acétyl-3,4-diméthoxyphénylalanine En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant R-BINAP comme catalyseur et du méthanol comme sol- vant, on prépare le composé du titre avec un rendement de 96,6% et une pureté de 10,8% d'eé, à partir de l'a-acétyl- amino-3,4-diméthoxycinnamate de méthyle au bout de 3,4 heures. Exemple 22 - (comparatif) Préparation de la méthyl-N-benzoyl-3,4-diméthoxyphénylala- nine racémique On traite 20 g d'a-benzoylamino-3,4-diméthoxycinnamate de méthyle avec 2 g de palladium à 10% sur charbon dans 400 ml de méthanol, sous une atmosphère d'hydrogène (1 atm) pen- dant 3 jours. On filtre ensuite le mélange réactionnel et on élimine le solvant par entraînement pour obtenir 18,90 g (95%) du composé du titre; F 106-107"C. Exemple 23 Préparation du chlorhydrate de L-3,4-diméthoxyphénylalanine Le mode opératoire est basé sur celui utilisé par Saxena et coll. (ci-dessus) pour l'hydrolyse du produit ra- cémique. Ainsi, on charge, dans un ballon à fond rond à 3 cols de 2 litres, 12,01 g (35,2 mmoles) de L-méthyl-N-ben- zoyl-3,4-diméthoxyphénylalanine (98,8% d'eé), préparée comme dans l'exemple 8, 1,08 litres d'eau et 276 ml d'acide chlor- hydrique concentré. On chauffe le mélange réactionnel au re- flux pendant 20 heures, puis on le laisse refroidir à la température ambiante. On le filtre ensuite et on lave les solides recueillis avec 2 x 25 ml d'eau. On extrait ensuite le filtrat avec 5 x 200 ml de chlorure de méthylène. On éva- pore la phase aqueuse dans un évaporateur rotatif et on sèche le résidusur une pompe pour obtenir le produit du titre (8,73 g, 94,8%); F 218-2190C (H. Yamoto et T. Haya- kawa, Polymer, 19, 963 (1978) signalent un point de fusion de 220 C); RMN de 1H (d6-DMSO): 8,52 (s, 3H, échange avec D2O), 6,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,2 et 1,5 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,11 (m, 2H); IR (KBr) 3612-3343 m, 3290- 2400 f, 1740 m, 1608 m, 1517 f, 1250 f, 1144 m, 1022 m cm-1. Exemple 24 - (comparatif) Préparation du chlorhydrate de 3,4diméthoxyphénylalanine racémique En utilisant le mode opératoire de l'exemple 23, on hy- drolyse la méthyl-N-benzoyl-3,4-diméthoxyphénylalanine racé- mique pour obtenir le composé du titre avec un rendement de 93%. Exemple 25 Préparation de l'acide 6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroiso- quinoléine-3(S)-carboxylique Le mode opératoire est basé sur celui employé par Dean et Rapoport, J. Org. Chem., 43, 2115 (1978), et aussi par Saxena et coll. (ci-dessus), pour le système racémique. Ainsi, on charge, dans un ballon à fond rond et à un seul col de 50 ml, 7,00 g (26,0 mmoles) de chlorhydrate de L-3,4- diméthoxyphénylalanine, 5 ml d'acide chlorhydrique concen- tré, 95 ml d'eau et 4,2 ml de solution aqueuse à 37% de for- maldéhyde. On chauffe le mélange réactionnel avec une tempé- rature du bain de 90 C pendant 3 heures, sous une atmosphère d'azote. On le laisse ensuite refroidir à la température am- biante et on le conserve au réfrigérateur (z 0OC) pendant une nuit (16 heures). Pour précipiter davantage de produit, on refroidit le ballon dans un congélateur jusqu'à ce qu'il commence à se former de la glace. On recueille ensuite le précipité de couleur crème par filtration et on le lave avec 2 x 5 ml d'eau glacée. Après avoir séché le produit par as- piration, on poursuit son séchage dans un dessiccateur sur du pentoxyde de phosphore, pour obtenir 6,26 g (85%) du com- posé du titre sous forme d'une poudre de couleur crème; F 278-2790C (déc.) (S. Klutchko et coll., J. Med. Chem., 29, 1953 (1986), signalent un point de fusion de 281-282 C, déc.); [î]D35 -92,1 (c 2,45, HCl 1N, (S. Klutchko et coll.)) [a]D23 -980C (c 2,5, HCl 1N); 94,0% d'eé; RMN de 1H (CF3COOD): 9,06 (pic d'acide), 6,90 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,64 (AB, J = 15,8 Hz, 1H), 4,60 (AB, J = 15,8 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 10,0 et 5,5 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,57 (dd, J = 17,0 et 5,5 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 17,0 et 10,0 Hz, 1H); IR (KBr) 3561-3304 f, 3256-2367 f, 1734 f, 1522 f, 1267 f, 1224 f, 1121 f cm-1. La recristallisation dans de l'acide chlorhydrique aqueux 0,1N chaud donne un échantillon analytique (récupération 72%, F 279-280 C, déc.). Analyse: Calculé pour C13H16C1NO4: C, 52,66; H, 5,89; N, 5,12. Trouvé: C, 52,63; H, 5,63; N, 5,12. Exemple 26- (comparatif) Préparation de l'acide 6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroiso- quinoléine-3-carboxylique racémique En utilisant le mode opératoire de l'exemple 25, on cy- clise le chlorhydrate de 3,4-diméthoxyphénylalanine pour obtenir le composé du titre avec un rendement quantitatif (F 273-275 C). R E V E N D I C AT I ON S 1. Procédé de production d'un composé optiquement pur qui consiste en l'acide L(S)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-3- carboxylique représenté par la formule: RR R2 ^ MI^HCI dans laquelle R1 et R2 sont indépendamment un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylthio infé- rieur, alkylsulfinyle inférieur, alkylsulfonyle inférieur, hydroxy, ou R1 et R2 forment ensemble un groupe méthylènedi- oxy, caractérisé en ce qu'il comprend: (a) l'hydrogénation, en présence d'un catalyseur catio- nique in situ, d'un composé précurseur primaire représenté par la formule: R2 3 NHCOR pour produire un composé hydrogéné représenté par la for- mule: R1 R NHCOR dans laquelle R' est H ou CH3 et R est C6H5 ou CH3; (b) l'hydrolyse du composé hydrogéné pour produire un sel d'acide aminé optiquement pur; et (c) une cyclisation de Pictet-Spengler du sel d'acide aminé pour donner le composé acide L(S)-1,2,3,4-tétrahydro- quinoléine-3-carboxylique optiquement pur. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur cationique in situ comprend: (a) un ligand phosphine chiral; et (b) [M(diène)2]+ X-, o M est choisi parmi Rh, Ru, Pt, Pd et Ni, diène est le norbornadiène ou le cyclooctadiène, et X- est choisi parmi PF6-, C104- et BF4-. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le ligand phosphine chiral est le (R)-(+)-2,2'-bis(diphényl- phosphino)-l,l'-binaphtyle. 4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le ligand phosphine chiral est le (R)-(+)-2,2'-bis(diphényl- phosphino)propane. 5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le constituant catalytique (b) est [Rh(C7H8)2]+ X-. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que X- est PF6-. 7. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le ligand phosphine chiral est choisi parmi les produits suivants: CHIRAPHOS, DIPAMP, NORPHOS, DIOP, CAMPHOS et DIOXOP. 8. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le constituant catalytique (a) est le (R)-(+)-l,2-bis(di- phénylphosphino)propane et le constituant catalytique (b) est [Rh(C7Hs)2]+ PF6-. 9. Composé acide L(S)-6,7-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydroiso- quinoléine-3-carboxylique optiquement pur préparé selon le procédé de la revendication 1. 10. Procédé de production d'un composé L-phénylalanine op- tiquement pur représenté par la formule: R1 l Co R2 NIICOR caractérisé en ce que l'on effectue l'hydrogénation, en pré- sence d'un catalyseur cationique in situ, d'un compose pré- curseur représenté par la formule O NICOR R2 dans laquelle R1 et R2 sont indépendamment un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylthio infé- rieur, alkylsulfinyle inférieur, alkylsulfonyle inférieur, hydroxy, ou R1 et R2 forment ensemble un-groupe méthylènedi- oxy, R' est H ou CH3 et R est C6H5 ou CH3. 1l. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le catalyseur cationique in situ comprend (a) un ligand phosphine chiral; et (b) [M(diène)2]+ X-, o M est choisi parmi Rh, Ru, Pt, Pd et Ni, diène est le norbornadiène ou le cyclooctadiène, et X- est choisi parmi PF6-, C104- et BF4-. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le ligand phosphine chiral est le (R)-(+)-2,2'-bis(di- phénylphosphino)-1,1'-binaphtyle. 13. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le ligand phosphine chiral est le (R)-(+)-2,2'-bis(di- phénylphosphino)propane. 14. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le ligand phosphine chiral est choisi parmi les produits suivants: CHIRAPHOS, DIPAMP, NORPHOS, DIOP, CAMPHOS et DIOXOP. 15. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le constituant catalytique (b) est [Rh(C7H8)2]+ PF6-. 16. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le composé L-phénylalanine est choisi parmi la L-N-acé- tyl-3,4-diméthoxyphénylalanine, la L-méthyl-N-acétyl-3,4-di- méthoxyphénylalanine, la L-N-benzoyl-3,4-diméthoxyphénylala- nine et la L-méthyl-N-benzoyl-3,4-diméthoxyphénylalanine. 17. Procédé selon la revendication 16, dans lequel le composé L-phényalaanine produit est enrichi par recristallisation.