Brevet FR2643373A1 — publié le 19900824

La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés des bisarylalcènes, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Certains dérivés de la morpholinyl,- pyrrolidinyl, pipéridyl, pipérazinyl, perhydrothiazinyl ou cyclohexenyl alkyl-I ou oxoalkyl-1 diphénylméthylène-4 pipéridine, ayant des propriétés anticholinergiques sont déjà décrits (Brevets US 4.540.780; US 4.584.301; US 4.640.925; US 4. 666.905). On connait aussi des dérivés de diphénylméthyl-4 ou de diphénylméthylène-4 pipéridine substitués en 1 par des oléfines, des alcools, des cétones ou des oximes (Brevets US 4.180.583; US 3.878.217; DE 2.303.305; DE 2.303.245; DE 2.303.246; US 3.922.276). Ces derniers composés sont doués de propriétés antihistaminiques, antiallergiques et bronchodilatatrices, ou sont des anti-inflammatoires et des tranquil- lisants. Des dérivés de [(diphénylméthylène-4 pipéridinyl-1) alkyl]-1 benzimidazolone-2 (Demande de Brevet EP 181.793) de [(diphénylméthylène-4 pipéridinyl-1) alkyl]-3 imidazo [4,5-b] pyridinone-2 (Demande de Brevet EP 266.246), ou de (bisarylméthylène-4 pipéridinyl-1) alkyl pyrimidinones (Demande de Brevet EP 110.435) sont connus comme étant des antagonistes de la sérotonine. Des dérivés arylalkyle ou arylalcène des pyrrolidines, pipéridines ou d'homo-pipéridines substitués au niveau d'azote avec des chaînes latérales contenant des hétéroatomes sont décrits dans les demandes de brevet EP 228.893 et EP 235.463 comme ayant des activités cardiovasculaires, antihistaminiques et antisécrétoires. Des dérivés de la [(diphényl-1,1) alcényl-1]-1 pipérazine ayant des propriétés anti-dépres- sives sont aussi connus (Demande de Brevet FR 87.05311). Les composés de la présente invention, qui sont des dérivés des bisarylalcènes de structure originale, possèdent des propriétés pharma- cologiques remarquables. En effet, ils sont des antagonistes de la sérotonine au niveau 5HT2 sans composante adrénolytique al. De plus, les composés de l'invention sont capables d'antagoniser spécifiquement un synthome complexe induits chez l'animal par l'injection du 5-hydroxy- tryptophane, ce qui laisse présager que ces nouveaux composés sont également antagonistes.de la sérotonine au niveau des récepteurs du type HT1. Les composés de l'invention se démarquent nettement des autres dérivés de bisarylalcènes déjà décrits dans la littérature. 2 2643373 La présente invention a plus particulièrement pour objet les dérivés des bisarylalcènes de formule I: R-{CH(H2) R-(CH2) N (/ - CH)q=C R--(2H=R ()p dans laquelle - m représente un nombre entier de 2 à 4, - n et p identiques ou différents représentent un nombre entier égal à 1, 2 ou 3, à la condition que la somme de n et de p soit supérieure ou égale à 3, - q représente 0 ou 1 - R représente ou bien un système bicyclique non saturé comportant au moins trois hétéroatomes choisis parmi azote ou oxygène, chaque cycle dudit système comportant au moins un hétéroatome à la condition que lorsque tous les hétéroatomes sont des atomes d'azote, le dit système bicyclique soit substitué par au moins un groupement alcoyle inférieur, ou bien un système bicyclique tel que défini précédemment et substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi oxo, hydroxy, alcoyle inférieur, carbamoyle, cyano, hydroxycarbonyle, alcoxy inférieur carbonyle, 20. ou bien un groupement répondant à la formule (A) R3-(CH2)- N- (A) (R 4)a 3 2643373 dans lequel b représente O ou 1, a représente O ou 2, R4 représente le groupement oxo et R3 représente un système mono ou bicyclique comprenant au moins un atome d'azote et éventuellement un atome d'oxygène ou de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur ou phényle ou bien, lorsque b = 1, R3 peut représenter en outre un groupement phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou trifluoro- méthyle, ou bien un groupement répondant à la formule (A1) t0 tNN- (Al) (R4)a dans laquelle R4 et a ont la même signification que dans la formule (A), R5 formant avec la pipérazine sur laquelle il est fixé un sytème bicyclique ou tricyclique ne-comportant pas d'autres hétéroatomes que ceux de la pipérazine et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur, - RI1 et R2 identiques ou différents représentent chacun un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkoxy inférieurs, ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un radical fluorène, leurs stéréoisomères possibles, et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. Par groupements alkyle ou alkoxy inférieurs on entend des groupements comprenant 1 à 6 atomes de carbone. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de composés de formule générale I, caractérisé en ce que: soit l'on condense ou bien une amine de formule générale II RH (II) dans laquelle R a la même signification que pour la formule I avec un composé de formule générale III: /(CH2)n\ CH2)p (III)2 dans laquelle X représente un atome d'halogène, un radical mésyle, ou un radical tosyle et m, n, p, q, et R1 et R2, ont la même signification que précédemment, pour former les composés de formule I, ou bien une amine de formule IV: (CH2 n H' -(-CH)q=C" (IV) (lCH "'R2 dans laquelle R1, R2, n, p, q ont la même signification que pour la formule I, avec un composé de formule V: R -(CH2)m - (X) dans laquelle X, R et m ont la même signfîcation que précédemment pour former les composés de formule I, soit l'on cyclise un dérivé de l'amino-4 imidazole avec un composé de formule VI: CH3-CO (CH2)n C2 H5-O-C \/CH2) / \ dans laquelle m, n, p, q, R1, R2 ont la même signfication donnée pour la formule I, pour former les composés de la formule I dans laquelle R comprend un groupement imidazo [1,5a] pyrimidine et m, n, p, q, R1, R2 ont la signification indiquée pour la formule I, lesquels ensuite si l'on désire, sont séparés en leurs stéréoisomères possibles ou/et salifiés par un acide organique ou minéral, pharmaceutiquement acceptable, pour former les sels d'addition correspondants. Certains composés répondant à la formule générale II comme par exemple la (pyrimidinyl-2)-1 pipérazine, la (pyridyl-2)-1 pipérazine et l'amino-4 carbamoyl-5 imidazole, sont des produits commerciaux (Aldrich R). L'hexahydro-1,3,4,6,11,lla-2H-pyrazino [1,2-b] isoquinoléine dione-1,3, composé répondant aussi à la formule II peut être préparé par chauffage de l'acide carboxy-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolyl-2 acétique dans le formamide. Ce dernier composé est préparé par l'action de l'acide chloro2 acétique sur l'acide tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine carboxylique-3. La (quinolyl-2)-1 pipérazine est obtenue comme décrit dans le brevet US 3, 743,732. L'(isoquinolyl-1)-1 pipérazine est obtenue comme décrit dans le brevet US 3,932,412. 6 2643373 Les composés de formule V sont obtenus en traitant les composés de formule générale II soit avec un bromo chloro alcane de formule VII: Br (CH2)m CI (VII) dans laquelle m a la même signification que pour la formule I, soit avec des halohydrines de formule VIII: Hal (CH2)m OH (VIII) dans laquelle m a la même signification que pour la formule I et Hal représeqte un atome d'halogène. Les alcools ainsi obtenus sont ensuite transformés en dérivés de formule V par des méthodes classiques. Les amines de formule IV correspondent aux amines IVa-IVd. Les amines de formule IVa: CH2-CH2 R HN 'C (IVa) CH--CH2 ' R2 dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que pour la formule I, sont préparées à partir de dérivés halogènes en 4 d'alkyl-1 pipéridine et des cétones de formule IX: - R1 0 = C R(x (IX) dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que pour la formule I, en présence de magnésium selon des procédés connus (Réactionde Grignard). Les alcools tertiaires issus de cette réaction sont ensuite 7 2643373 soumis à une déshydratation. Les bisarylméthylène-4 alkyl-1 pipéridines, ainsi obtenues, sont ensuite désalkylées par des procédés classiques. Les amines de formule IVb: Ri CH2-CH-CH = C HN 1 HN I R2 (IVb) CH2-CH2 dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée pour la formule I, sont préparés à partir de (benzyl-1 pyrrolidinyl-3) acétonitrile qui est transformé en (benzyl-1 pyrrolidinyl-3)-2 acétate d'éthyle. Ce composé est ensuite soumis à l'action des halogénures d'aryle magnésium et i0 les alcools tertiaires, issus de la réaction, donnent après déshydratation et désalkylation les amines secondaires attendues. Les composés de formule IVc: R. ? 81 CH2-CH-CH'=C HN CH2 R2 (iv) N CH2-CH2 dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée pour la formule I, sont préparés à partir de'la chlorométhyl-3 méthyl-1 pipéridine. Ce composé par des méthodes classiques est transformé en chlorure de (mé- thyl-1 pipéridyl-3) méthyl magnésium. Ce dernier est ensuite condensé avec une cétone de formule IX pour former des dérivés de (méthyl-1 pipé- ridyl-3)-2 bisaryl-1,1' éthanol, qui, après déshydratation et déméthylation donnent les composés de formule IVc. Les amines de formule IVd: CH2-CH2\ ' Ri HN R2 (IVd) \ CH2 CH2--CH2 8 -2643373 dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée pour la formule I, sont préparées à partir du N-benzyl N-méthyl amino-4 butyronitrile. Ce composé est condensé avec le chloro-3 iodo-1 propane pour former le (N- benzyl N-méthyl amino-2 éthyl)-2 chloro-5 pentanitrile qui après cyclisation donne la cyano-4 méthyl-1 perhydroazépine. Les amines de formule IVd sont synthétisées à partir de ce nitrile selon le procédé décrit pour les dérivés IVb. Les composés de formule III sont préparés en traitant les amines de formule IV soit avec des bromochloroalcanes de formule VII- soit avec des halohydrines de formule VIII, qui donnent dans une première étape des alcools transformables en dérivés de formule III par des méthodes classiques. Les composés de formule VI sont préparés par condensation des composés de formule III sur l'acétoacétate d'éthyle (Ann.Rep.Sankyo Res. Lab.,(1977),29,p.75-98). La condensation des amines de formule II ou IV avec les composés de formule III ou V est réalisée dans un solvant organique polaire en présence de sels minéraux tels que le carbonate de sodium et l'iodure de sodium à une température comprise entre 40 C et 100 C. La cyclisation de l'amino-4 carbamoyl-5 imidazole avec les composés de formule VI s'effectue à chaud et en présence d'acide phosphorique. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables pour la préparation des sels d'addition aux composés de formule générale I, on peut citer les acides chlorhydrique, phosphorique, fumarique, citrique, oxalique, sulfurique, ascorbique, tartrique, maléïque, mandélique, méthanesulfonique etc... Les composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques fort intéressantes. En effet, ils ont été soumis à divers essais pharmacologiques qui ont montré leurs activités antagonistes de l'histamine et de la sérotonine au niveau des récepteurs 5HT2, sans composante adrénolytique ai. Les composés de l'invention inhibent aussi 9 2643373 d'une manière puissante les symptomes complexes et caractéristiques induits chez l'animal par l'injection de 5-hydroxytryptophane. Les composés de la présente invention sont donc également antagonistes de la sérotonine au niveau des récepteurs de type 5HT1' (J.Ph.Ex.Ther.,(1984), 228,N1,p.133-139). Les essais in vivo ont aussi démontré que les composés de l'invention sont très bien absorbés par voie orale, ce qui constitue un avantage considérable lors de leurs applications en thérapeutique. Les propriétés antihistaminiques des composés de l'invention permettent leurs utilisations comme agents antiallergiques, anti- prurigineux pour le traitement des voies respiratoires telles que rhinites, rhumes de foins, pour le traitement de l'asthme, et d'oedème de Quincke. Les dérivés de l'invention plus spécifiquement actifs comme anta- gonistes des récepteurs à la sérotonine au niveau central et tout parti- culièrement des récepteurs 5HT2 et 5HT1, peuvent être utilisés pour lutter contre certains effets indésirables de ces médiateurs. Ils trouvent leurs applications plus spécialement dans l'anxiété et la dysthymie (Ceulemans DLS, Hoppenbrouwers M.L., Gelders Y.G., Reyntjens A.J.M., Pharmaco- psychiat., (1985),18,p.303-305 et Le Bars, Neuronal Serotonin Eds Osborne. NN and Hamon M., John Wiley and Sons Ltd, N.Y., (1988),p.171-229), dans la dépression et le stress (Anisman H and Zacharko R.M., Behav.Brain. Scienc.,(1982),5,p.89-137 et Blier P., de Montigny C. and Chaput Y., J. Clin.Psychopharmacol.,(1987),l,p.245-335), la douleur (Jacobs B.L. and Trulson M.E., TINS, (1979)Novem., p.276-280), les troubles de mémoire (Markianos M., Hadjikonstantinou and Bistolaki E., Acta Neurol. Scand., (1982),66,p.267-275), la maladie de Parkinson (Le Bars; Neuronal Serotonin Eds. Osborne NN and Hamon M, John Wiley and Sons Ltd N.Y.,(1988),p.171- 229), et la schizophrénie (Borison R.L., Havdala H.S. and Diamond B.I., Comms. Psychopharmacol.,(1978),2,p.209-214 et Iversen S.D., Neuro- pharmacol.,(1984),23,p.1553-1560). L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale I, ou l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement compatible, en association avec un ou plusieurs excipients inertes, et appropriés. -2643373 Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes diverses telles que par exemple comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables. La posologie peut varier largement en fonction de l'âge, du poids du patient, de la nature et de la sévérité de l'affection ainsi que de la voie d'administration. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonnera entre 0,5 et 100 mg et la posologie journalière, utilisable en thérapeutique humaine, entre 0,5 mg et 300 mg. La voie d'administration préférée est la voie orale ou parentérale. Les exemples suivants, donnés à titre non-limitatif, illustrent l'invention. Les points de fusion ont été mesurés selon la technique Micro- Kôfler. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN-1H) ou de carbone 13C (RMN-13C) des composés de formule générale I ont été enregistrés selon le cas à 60, 200 et 400 MHz et sont indiqués dans le Tableau I. EXEMPLE 1 Chlorhvdrate de la f[[Fbis STADE A Chlorhydrate de la Ibis (fluoro-4 phény_) méhylène]z4 chloro- éthyl-l pipéridine Dissoudre 0,31 mole d'oxyde d'éthylène dans une solution de 0,28 mole de [bis(fluoro-4 phényl)méthylène]-4 pipéridine (préparée selon le procédé décrit dans le brevet US 3,922,276) dans un litre de méthanol anhydre à -10 C compléter la réaction par agitation pendant 15 heures à -20 C puis pendant 3 heures à 450C. Concentrer sous vide. Purifier par chromatographie sur 140 g de silice 230-400 mesh en utilisant comme éluant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95:5 V/V). L'huile obtenue est solubilisée dans un litre de toluène anhydre, et ensuite ajouter il 2643373 0,27 mole de chlorure de thionyle. Porter à reflux pendant 30 min pour compléter la réaction. Refroidir à 20 C et filtrer le précipité formé. Rendement: 90% Spectre de résonance-magnétique nucléaire du proton (200 MHz. solvant CD: 2,5-3,3 ppm,m,6H; 3,14 ppm,t,2H; 3,5-3,9 ppm,m,2H; 4,1 ppm,t,2H; 6,8-7,4 ppm,m,8H. STADE B Acétyl=2 j[bis(fluoro-4 Dhnyllmthylène]-4 pipéridinol-4 butyrate d'éthyle A O C, ajouter 0,182 mole d'acétoacétate d'éthyle à une suspension contenant 0,182 mole d'hydrure de sodium dans 800 ml de tétrahydrofuranne. Maintenir le milieu réactionnel une heure à 200C puis ajouter 0,182 mole d'iodure de sodium. Refroidir à 0 C et additionner 0,182 mole de [bis (fluoro-4 phényl)méthylène]-4 chloroéthyl-1 pipéridine. Porter à reflux pendant 12 heures et ensuite concentrer sous vide. Reprendre le résidu dans l'eau et extraire au dichlorométhane. Purifier l'huile obtenue par chromatographie sur colonne de silice de 70-230 mesh en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99:1 V/V) Rendement: 38% SDectre de résonance magnétique nueléaire du proton (200 MHz. solvant CDC11: 1,8-2,1 ppm, m,2H; 1,2-1,4 ppm,t,3H; 2,3 ppm,s,3H; 2,05 ppm,t,2H; 2,2-2,6 ppm,m,8H; 3,55 ppm,t,1H; 4,1-4,3 ppm,q,2H; 6,8-7,2 ppm,m,2H. STADE C Mélanger 0,01 mole de chlorhydrate d'amino-4 carbamoyl-5 imidazole, 0,011 mole de l'ester préparé dans l'étape précédente et 10,5 g d'acide phosphorique. Porter à 800C pendant 30 minutes. Hydrolyser par de la glace et neutraliser avec de la soude concentrée pour obtenir la précipitation de la {[[bis(fluoro-2 phényl) méthylène]-4 pipéridino]-2 éthyl}-4 carbamoyl-8 hydroxy-4 méthyl-2 imidazo 1[1,5-ai pyrimidine. Salifier ensuite avec de l'éthanol chlorhydrique. 12 2643373 Rendement: 30% Point de fusion:)260 C EXEMPLE 2 Dichlorhvdrate de la {(fluoro-4 phénvl)phényl méthylènel-4 pipéridino-2 éthvll-2 hexahvdro-1.3.4.6.11.11a-2H vpyrazino f1.2-bl isoquinoléine Porter à reflux un mélange contenant 0,0247 mole de (chloro-2 éthyl)-2 hexahydro-1,3,4,6,11a-2H pyrazino [1,2-bl isoquinoléine, 0,0235 mole de [(fluoro-4 phényl)phényl méthylène]-4 pipéridine, 5 g de carbonate de sodium et 0,5 g d'iodure de sodium dans 200 ml de méthyl- éthylcétone, pendant 24 heures. Après évaporation du solvant, reprendre le résidu dans l'eau et extraire au benzène. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et concentrer sous vide. Purifier l'huile obtenue par chromatographie sur colonne contenant 150 g de silice (70-230 mesh). Eluer à l'aide d'un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (99:1 V/V). L'huile purifiée est transformée en dichlorhydrate dans l'éthanol chlorhydrique. Rendement: 37% Point de fusion: 1500C EXEMPLE 3 Chlorhvdrate de la earbamovl-8 ftf(fluoro-4 Dhényvl) phénvl méthylènel-4 piléridinol-2 éthvll}-3 hvdroxy-4 méthvl-2 imidazo [1.5-al pyrimidine STADE A Carbamoyl-8 hydLoy-4 hydroxyéthyl-3 mélhylz2 imidazo [1,5-a] pyrimidine Dans un tricol introduire successivement 3 g de chlorhydrate d'amino-4 carbamoyl-5 imidazole, 1,51 g d'acétate de sodium, 1,69 g 13 2643373 d'éthanol, 7 g d'acétyl-3 tétrahydrofurannone-2 et 45 ml de toluène. Chauffer 90 h à reflux. Après refroidissement, reprendre le précipité formé par l'éthanol bouillant. Filtrer et reprendre le résidu dans l'eau bouillante, filtrer, laver à l'éthanol le résidu et ensuite sécher. Rendement: 62% SDectre de résonance magnétique nueléaire du Droton (400 MHz. solvant DMSO-d61: 2,5 ppm,s,3H; 2,6 ppm,t,2H; 3,5 ppm,q,2H; 4,6 ppm, t,1H; 7,1-7,4 ppm,m,2H; 8,1 ppm, s,1H; 11,4 ppm,m,1H STADE B A température ambiante, aJouter par portions 0,0061 mole de composé obtenu au stade précédent à une suspension de 0,012 mole d'hydrure de sodium dans 80 ml de diméthylformamide. Ajouter à la solution obtenue une solution contenant 0,012 mole d'iodure de phénylméthylamino triphényl phosphonium (H. Zimmer, et F. Singh, J.Org.Chem.,(1963),28,p483) et 0,015 mole de [(fluoro-4 phényl) phényl méthylène]-4 pipéridine dans 40 ml de diméthylformamide. Porter à 800C durant 40 heures, évaporer ensuite sous vide le diméthylformamide et reprendre le résidu dans l'eau. Extraire au chloroforme. L'huile obtenue après concentration est purifiée par chromatographie sur silice (70-230 mesh) en utilisant comme éluant un mélange de dichlorométhane méthanol et d'ammoniaque (90:10:0,2 V/V/V/). Le chlorhydrate de la carbamoyle-8 {[[(fluoro-4 phényl) phényl méthylène]4 pipéridino]-2 éthyl}-3 hydroxy-4 méthyl-2 imidazo [1,5-a] pyrimidine est obtenu après addition à la base purifiée d'éthanol chlorhydrique. EXEMPWLE 4 Chlorhvdrate de la cvano-8 _[(fluoro-4 phénvl) ohénvl méthylènel-4 pipéridinol-2 éthyll-3 hvdroxyv-4 méthvl-2 imidazo [fl.5-al Dpvrimidine STADE A Chlorothyl-3 cyano-8 _ydroxy-4 méthyl-2 imidazo i1I5la1 pyrimidine 14 2643373 Porter à 850C pendant une heure et 30 mn 0,17 mole du composé obtenu au Stade A de l'exemple 3 en solution dans 200 ml d'oxychlorure de phosphore. Eliminer ensuite ce dernier par évaporation sous vide. Ajouter ml d'eau et ajuster le pH à 7 à l'aide du bicarbonate de sodium pour cristalliser le composé attendu. Filtrer. Rendement: 88% Point de fusion: 2250C Spectre de résonance magnétique nucléaire du Droton (60 MHz. solvant DMS0- d61: 2,45 ppm,s,3H; 2,9 ppm,t,2H; 3,7 ppm,t,2H; 8,15 ppm,s,1H; 13-13,4 ppm,1H échangeable. STADE B Porter à reflux pendant 8 heures un mélange contenant 0,0046 mole de [(fluoro-4 phényl) phényl méthylène]-4 pipéridine, 0,0055 mole du composé obtenu au Stade A, 0,028 mole de carbonate de sodium et 0,1 g d'iodure de potassium dans 100 ml de méthyl-4 pentanone-2. Concentrer sous vide. Reprendre le résidu dans l'eau et extraire au dichlorométhane. Après évaporation du solvant, le produit est solubilisé dans un mélange d'éther éthylique et d'acétone et transformé en chlorhydrate après addition d'acide chlorhydrique. Le sel est recristallisé dans l'acétone. Rendement: 45% Point de fusion: 213-215 C EXEMPLE 5 Chlorhvdrate de la (fluoro-2 benzvl)-4 [(fluoro-4 phénvy) phénvi méthvlènel-4 pipéridino-3 propvll-1 -piérazine dione-2.6 A une suspension de 0,01-12 mole d'hydrure de sodium dans 40 ml de diméthylformamide ajouter à 20 C 0,0112 mole de (fluoro-2 benzyl)-4 pipé- razine dione-2,6. Porter 45 minutes à 60 C puis -à 20 C ajouter 0,013 mole de (ohloro-3 propyl)-1 [(fluoro-4 phényl) phényl méthylènel-4 pipéridine. Apres 15 heures d'agitation à 20 C, évaporer le solvant sous vide. Reprendre le résidu dans l'eau et extraire au dichlorométhane. Purifier l'huile obtenue par chromatographie sur 520 g de silice (230-400 mesh), en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (98:2 V/V). Le chlorhydrate de la (fluoro-2 benzyl)-4 {[[(fluoro-4 phényl) phényl méthylène]-4 pipéridino]-3 propyl)-l pipérazine dione-2,6 est obtenu après addition d'éthanol chlorhydrique et recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther éthylique. Rendement: 26% Point de fusion 199 C EXEMPLE 6 Chlorhvdrate de la {[(fluorènviidénvl-9)-4 pipéridinol-3 propvl[-l (fluoro-2 benzvl)-4 pipérazine dione-2.6 STADE A iHydroxy-9 fluorèyn-)-4 mélhyl=1 Qipéridine A 20 C, ajouter une solution de 0,412 mole de fluorènone dans 300 ml de tétrahydrofuranne à une solution de 0,659 mole de chlorure de (méthyl-1 pipéridyl-4) magnésium dans 600 ml de tétrahydrofuranne. Laisser agiter pendant une nuit, puis, à froid, hydrolyser avec une solution de chlorure d'ammonium. Concentrer le milieu réactionnel et reprendre le résidu dans un litre d'eau. Extraire au chloroforme; Sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et ensuite concentrer. Après cristallisation du produit attendu, laver à l'éther éthylique et filtrer. Rendement: 50% Point de fusion: 218 C Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (60 MHz. solvant CDCl): 1,0-3,0 ppm, m,9H; 2,1 ppm,s,3H; 4,7-5,8 ppm,1H échangeable; 7,2- 8,0 ppm,m,8H. STADE B iFuorrnylidènyl-9)1-4 méthy1-1 pipéridine 16 2643373 Porter à reflux pendant 12 heures un mélange contenant 0,258 mole de l'alcool obtenu au stade précédent, 740 ml d'acide acétique glacial et 220 ml d'acide chlorhydrique concentré. Concentrer ensuite le milieu réactionnel sous vide, neutraliser à l'hydroxyde de sodium 10N, extraire au dichlorométhane et évaporer le solvant. Le produit cristallise. Reprendre les cristaux à l'éther isopropylique. Rendement: 47% Point de fusion: 115 C Spectre de résonance maRnétique nueléaire du proton (60 MHz. solvant 9CDCi: 2,3 ppm,s,3H; 3,1-3,4 ppm,t 4H; 3,4 - 3,7 ppm,t,4H; 7,2-7,6 ppm,m,4H; 7,6-8,1 ppm,m,4H. STADE C Ethoxyoarbonyv-1 (fluoènynlidnyl-I)z4 pipéridine Dissoudre 0,169 mole du composé obtenu au Stade B dans un litre de toluène anhydre, et ajouter 0, 676 mole de chloroformiate d'éthyle et porter pendant 3 heures au reflux. Concentrer le solvant sous vide. Reprendre le produit cristallisé à l'éther isopropylique. Rendement: 70% Point de fusion: 1241C Spectre de résonance magnétiaue nucléaire du proton (60 MHz. solvant CDCi: 1,2-1,5 ppm,t,3H; 3,2-3,6 ppm, t,4H; 3,6-4,0 ppm,t,4H; 4,1-4,5 ppm,g,2H; 7,3-7,6 ppm,m,4H; 7,6-8,1 ppm,m,4H. STADE D Lchlcrlydrrt_ de fluorènylidènvlz9l-4 pjpéridine Porter pendant une heure à 60 C un mélange de 0,01 mole du composé obtenu au stade précédent, 0, 012 mole d'iodotriméthylsilane dans 4,2 ml de chloroforme. Filtrer ensuite le précipité obtenu sous argon, laver au chloroforme et le dissoudre dans 50 ml de méthanol anhydre. Ajouter 0,015 mole de sodium et évaporer le méthanol. Reprendre le résidu dans l'éther éthylique et du dichlorométhane. Filtrer et ajouter au filtrat du 17 2643373 méthanol chlorhydrique pour obtenir le produit attendu sous forme de précipité blanc. Rendement: 85% Point de fusion: >260 C STADE E Porter à reflux un mélange de 0,6 g de carbonate de potassium, 0,0044 mole du composé préparé au Stade D et 0,0044 mole de (chloro-3 propyl)-l (fluoro-2 benzyl)-4 pipérazine dione-2,6 dans 40 ml de méthyl-4 pentanone2 pendant trois heures. Ensuite concentrer le tout, reprendre dans 50 ml d'eau, extraire au dichlorométhane, sécher et concentrer. Purifier l'huile obtenue par chromatographie sur colonne contenant 100 g de silice (70-230 mesh) en utilisant comme éluant un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (99:1 V/V). Former ensuite le chlorhydrate de la {[(fluorènylidènyl-9)-4 pipéridino]-3 propyl)-1 (fluoro-2 benzyl)-4 pipérazine dione-2,6 à l'aide de l'éthanol chlorhydrique. Rendement: 42% Point de fusion: 2060C EXEMPLE 7 Dichlorhvdrate de la ft[bis(fluoro-4 phénvl)méthvlènel-4 pipéri- dinol-3 Dropvll-1 (Dvrimidvl-2)-4 Dipérazine Porter à reflux pendant 48 heures un mélange de 0,89 g de (chloro-3 propyl)-l (pyrimidyl-2)-4 pipérazine de 0,80 g de [bis(fluoro-4 phényl) méthylène]-4 pipéridine, 0, 51 g de carbonate de potassium-dans 30 ml de méthyl-4 pentanone-2 en présence de traces d'iodure de potassium. Evaporer le solvant et reprendre le résidu dans le dichlorométhane. Laver la solution à l'eau. Concentrer. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice en utilisant comme solvant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (80:20 V/V). On obtient 1,1 g d'huile qui est transformé en dichlorhydrate dans l'éthanol chlorhydrique. Rendement: 69% Point de fusion: 204 C 18 264337EXEMPLE 8 Dichlorhydrate de la f{[[Fbis(fluoro-4 phényl)-2.2 éthvlènel-3 Dvrrolidinvl-11-3 propyvl}-1 (fluoro-2 benzvl)-4 DiDérazine dione-2.6 STADE A úBenZyI-1 pvrrolidinylz3)-2 acétate d'éthyIe A 0,299 mole de (benzyl-1 pyrrolidinyl-3) acétonitrile (Chem.Pharm.Bull.,(1977),25.(8),p.1911-1922) dans 150 ml d'éthanol à 95%, ajouter goutte à goutte 120 g d'acide sulfurique à 98%. Porter ensuite le mélange à reflux pendant 6 heures, refroidir l'ensemble à 10 C et ajouter 600 g de glace. Neutraliser avec du carbonate de sodium, extraire à l'éther éthylique, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Distiller ensuite sous vide pour obtenir l'ester attendu. Rendement: 73% Point d'ébullition: 115-125 C sous 0,02 mmHg SDectre de résonance magnétiaue nuléaire du proton (200 MHz. solvant CDC3l: 1,1-1,3 ppm,t,3H; 1,3-1,5 ppm,m,1H; 1,9-2,2 ppm,m+m,1+1H; 2,4 ppm,d,2H; 2,4-2,7 ppm,m,3H; 2,7-2,9 ppm,d,1H; 3,6 ppm,s,2H; 4-4,2 ppm,q,2H; 7,1-7,4 ppm,m,5H. STADE B Benzvl-1 [bis(fluoro-4 ohényl)-2,2 hydtox_2-hyl]- pyrrolidine A 0,875 mole de magnésium dans 60 ml de tétrahydrofuranne, ajouter une solution de 0,946 mole de bromo-4 fluorobenzène dans 500 ml de tétra- hydrofuranne. Porter l'ensemble 3 heures à reflux. Refroidir à 10 C et additionner une solution de 0,218 mole du composé obtenu au stade précédent dans 150 ml de tétrahydrofuranne. Porter 20 heures à reflux, puis hydrolyser à froid avec une solution de chlorure d'ammonium. Diluer avec un litre d'eau et extraire au dichlorométhane. Ajouter à la phase organique un excès d'éthanol chlorhydrique, puis un litre d'éther éthylique. Filtrer et relarguer la base pour obtenir l'alcool attendu. Rendement: 77% Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (60 MHz. solvant CDCi): 1,0-3,1 ppm,m,9H; 3,5 ppm,s,2H; 3,4-3,9 ppm,lH échangeable; 6,6- 7,7 ppm,m,8H; 7,3 ppm,s,5H. STADE C Benzvls1 tbisifluoro-4 phé_yl)=2,2 éthylènel-. pyrrolidine Porter à reflux pendant 4 heures un mélange de 0,169 mole du composé obtenu au Stade B, de 460 ml d'acide acétique et de 145 ml d'acide chlorhydrique à 35%. Concentrer ensuite l'acide acétique sous vide, ajouter au résidu 400 ml d'eau, 400 ml de dichlorométhane et neutraliser l'ensemble avec de l'hydroxyde de sodium. La concentration de la phase organique donne 60 g d'une huile qui est purifiée par chromatographie sur colonne en utilisant 800 g de silice (70-230 mesh) et comme éluant un mélange de dichlorométhane de méthanol et d'ammoniaque (99:1:O,1 V/V/V). On obtient le produit attendu pur. Rendement: 80% Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (200 MHz. solvant CDC13): 1,5-1,8 ppm,m,2H; 1,8-2,1 ppm,m,1H; 2,3 ppm,d,1H; 2, 4-3,0 ppm,_,3H; 3,5-3,7 ppm,d,2H; 5,95 ppm,d,1H; 6,7-7,4 ppm,m,13H. STADE D [ Lbisfluoro-4 phényl).2.2 éthy1ène1- ethoyabon 1l1 pyrrolidine Mélanger 0,136 mole du composé obtenu au Stade C avec 0,272 mole de chloroformiate d'éthyle et 600 ml de toluène. Chauffer l'ensemble 4 heures à 100 C, puis refroidir à 150C. Laver la phase organique avec l'acide chlorhydrique 1N, la sécher sur sulfate de sodium anhydre et concentrer sous vide. L'huile obtenue est utilisée sans purification dans l'étape suivante. STADE E Bis(fluoro-4 hénX1-1-, (yrrolidinyl=31-9 éthylène Porter pendant trois heures au reflux un mélange de 0,014 mole de l'huile obtenue au Stade D et 25 mi d'acide bromhydrique à 48%, puis refroidir, laver la phase aqueuse à l'éther éthylique et neutraliser avec de l'hydroxyde de sodium 2N. Extraire la phase aqueuse à l'éther éthylique et concentrer. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne contenant 50 g de silice (70-230 mesh) et en utilisant comme éluant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98:2 V/V). Rendement: 48% Spectre de résonance magnétique nucléaire du Droton (60 MHz. solvant DMSO- 610 6: 1,8-2,2 ppm,m,2H; 2,6-3,5 ppm,m+m,lH+4H; 6,2 ppm,d,1H; 7,2-7,6 ppm,m,8H; 9-10 ppm,2H échangeables. STADE F Porter à reflux un mélange de 0,017 mole de (chloro-3 propyl)-1 (fluoro-2 benzyl)-4 pipérazine dione-2,6, de 3,4 g de carbonate de sodium, 1 de 0, 015 mole du composé obtenu au Stade E et de 100 ml de méthyl-4 pentanone2 pendant 8 heures. Concentrer le mélange réactionnel, ajouter ml d'eau distillée et extraire l'ensemble avec 300 ml de dichlorométhane. L'huile obtenue après concentration du solvant est purifiée sur colonne chromatographique contenant 350 g de silice (70-230 mesh) en utilisant comme éluant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99:1 V/V). Rendement: 30% Pour former le dichlorhydrate de la {[[bis(fluoro-4 phényl) -2,2 éthylène]-3 pyrrolidinyl-1]-3 propyl}-1 (fluoro-2 benzyl)-4 pipérazine dione-2,6, dissoudre la base dans un mélange d'acétone et d'éther éthylique et ajouter deux équivalents d'éthanol chlorhydrique. Concentrer, précipiter à l'aide de l'éther éthylique, filtrer et sécher sous vide. Point de fusion: 160 C *EXEMPLE 9 Chlorhvdrate de la carbamovl-8 {|[(fluoro-4 phénvl)phénvl méthv- lène1-4 pipéridino]-3 oropvl}-3 hydroxv-4 méthvl-2 imidazo [1.5-al pyrimidine STADE A Acéty1-2 {[(fluoro-4 phényllphényl methy1ènej-4 pipkridino}-5 pentanoate d'éthyle Porter à reflux 0,019 mole de la [(fluoro-4 phényl)phényl méthy- lène]-4 pipéridine, 0,019 mole d'acétyl-3 chloro-5 pentanoate d'éthyle bloqué sous forme cyclique (Chem.Ber.(1967),100,p.1675-1679), et 2,03 g de carbonate de sodium dans 80 ml de butanone-2. Après évaporation du solvant, reprendre le résidu dans l'eau et extraire au dichlorométhane. Ensuite procéder à la déprotection, selon la méthode décrite dans Chem. Ber.(1967),100,p.1675-1679. Rendement: 40% Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (60 MHz. solvant CDCl13: 1,1-1,4 ppm,t,3H; 1,2-2,1 ppm,m,4H; 2,25 ppm,s,3H; 2,0-3,0 ppm,m,1OH; 3,3-3,7 ppm,t,lH; 4,0-4,5 ppm,a,2H; 7,0-7,6 ppm,m,9H. STADE B Le chlorhydrate de la carbamoyl-8 {[[(fluoro-4 phényl)phényl méthy- lène]-4 pipéridino]-3 propyl}-3 hydroxy-4 méthyl-2 imidazo [1,5-a] pyrimidine est préparé en condensant l'amino-4 carbamoyl-5 imidazole avec le composé obtenu au stade précédent selon le procédé décrit dans l'exemple 1, Stade C. Rendement: 30% Point de fusion: 245 C EXEMPLE 10 Dichiorhvdrate de {[(fluoro-4 phényl)phényvl méthylène-41 pipéri- dinol-3 proDvl}-1 (pyridyl-2 méthvl)-4 Dipérazine dione-2.6 Ce composé a été préparé à partir de la [(fluoro-4 phényl)phényl méthylène-4] pipéridine et de la (chloro-3 propyl)-1 (pyridyl-2 méthyl)-4 pipérazine dione-2,6 selon le procédé décrit dans l'exemple 6, Stade E. Rendement: 35% Point de fusion: 145 C EXEMPLE 11 Chlorhvdrate de la ff[bis(fluoro-4 phénvl) méthvlène-41 pipéri- dino]-2 éthvll}-3 cvano-8 hvdroxv-4 méthvl-2 imidazo [fl.5-al pyrimidine Ce composé a été préparé à partir de la chloroéthyl-3 cyano-8 hydroxy-4 méthyl-2 imidazo [1,5-a] pyrimidine et de la [bis(fluoro-4 phényl) méthylène]-4 pipéridine selon le procédé décrit dans l'exemple 4 stade B. Rendement: 47% Point de fusion: 2870C EXEMPLE 12 Triehlorhvdrate de la {[[(fluoro-4 phényl)phényl méthvlènel-4 p ipé- ridinol-2 éthvl}-1 (vpyridvl-2 méthvl)-4 pipérazine dione-2.6 Ce composé a été préparé à partir de la [(fluoro-4 phényl)phényl méthylène]-4 pipéridine et de la (chloro-2 éthyl)-1 (pyridyl-2 méthyl)-4 pipérazine dione-2,6 selon le procédé décrit dans l'exemple 6 stade E. Rendement: 41% Point de fusion: 171 C EXEMPLE 13 Chlorhvdrate de la earbamovl-8 hydroxy-4 {I[(méthvl-4 phénvl)phényl méthvlènel-4 pipéridinol-2 éthvll}-3 méthvl-2 imidazo r[1.5-al pvrimidine Ce composé a été préparé à partir de l'acétyl-2 {[(méthyl-4 phényl) phényl méthylène]-4 pipéridyl-1]-4 butyrate d'éthyle et de chlorhydrate d'amino-4 carbamoyl-5 imidazole, selon le procédé décrit dans l'exemple 1. Rendement: 38% Point de fusion: 2600C EXEMPLE 14 Dichlorhvdrate de la {[[(bis(fluoro-4 phénvl)méthvlènel-4 Dipéridinol-3 Droovl}-1 (isoguinolvl-1)-4 Divérazine En procédant comme dans l'exemple 7 mais en remplaçant la (pyrimidinyl-2)-1 pipérazine par l'(isoquinolinyl1)-1 pipérazine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 15 Dichlorhvdrate de la ffi(bis(fluoro-4 phénvl)méthvlènel-4 pipéridinol-3 DroDvll}-1 (auinolyl-2)-4 pipérazine En procédant comme dans l'exemple 7 mais en remplaçant la (pyrimidinyl-2)-1 pipérazine par la (quinolyl-2)-1 pipérazine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 16 Dichlorhvdrate de la f[(bis(fluoro-4 phénvl)méthvlènel-4 oipéridinol-3 proovl}-1 trifluorométhvl-2 benzvl)-4 pipérazine En procédant comme dans l'exemple 7 mais en remplaçant la (pyrimidinyl-2)-1 pipérazine par la (trifluorométhyl-2 benzyl)-1 pipérazine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 17 Dichlorhvdrate de la {I[(bis(fluoro-4 phénvl)méthvlènel-4 Dipéridinol-3 DroDpvl-1 thiazolvl-2)-4 pinérazine En procédant comme dans l'exemple 7 mais en remplaçant la (pyrimidinyl-2)-I pipérazine par la (thiazolyl-2)-1 pipérazine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 18 Dichlorhvdrate de la {[r(bis(fluoro-4 phénvl)méthvlènel-4 piDéridinol-3 proDvl}-1 (méthvl-4 thiazolvl-2)-4 piDérazine En procédant comme dans l'exemple 7 mais en remplaçant la (pyrimidinyl-2)-1 pipérazine par la (méthyl-4 thiazolyl-2)-I pipérazine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 19 Dichlorhvdrate de la {f[(bis(fluoro-4 phénvl)méthvlènel-4 DiDéridinol-3 rroDvl}-1 (phénvl-4 thiazolvl-2)-4 Dipérazine En procédant comme dans l'exemple 7 mais en remplaçant la (pyrimidinyl-2)-1 pipérazine par la (phényl-4 thiazolyl-2)-1 pipérazine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 20 Dichlorhvdrate de la {f[r(bis(fluoro-4 phénvl)méthvlènel-4 OiDpéridinol-3 DroDvll-1 (diméthvl-4,5 thiazolyl-2)-4 pipérazine En procédant comme dans l'exemple 7 mais en remplaçant la (pyrimidinyl-2)-1 pipérazine par la (diméthyl-4,5 thiazolyl-2)-1 pipérazine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 21 Dichlorhvdrate de la {[f(bis(fluoro-4 phénvl)méthvlènel-4 pipéridinol-3 proDpvl}-I (benzothiazolvl-2)-4 pipérazine En procédant comme dans l'exemple 7 mais en remplagcant la (pyrimidinyl-2)-1- pipérazine par la (diméthyl-4,5 thiazolyl-2)-l pipérazine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 22 Préparation de l'intermédiaire de synthèse: cvano-4 méthyl-1 perhvdroazépine STADE A N-benzyl N-méthyl amino-4 bulyronitrile Porter 4 heures à reflux un mélange de 0,3378 mole de bromo-4 butyronitrile, 0,371 mole de N-méthyl benzylamine, 0,3378 mole de carbonate de potassium, dans 400 ml d'acétonitrile. Concentrer ensuite le solvant, reprendre dans 500 ml d'eau, extraire au dichlorométhane, concentrer, reprendre dans un litre d'acide chlorhydrique 1N, extraire cette phase aqueuse à l'éther éthylique, puis neutraliser la phase aqueuse, et l'extraire au dichlorométhane. Concentrer et dissoudre le résidu dans 500 ml d'un mélange bouillant d'acétone et de méthanol (50:50 V/V). Ajouter une quantité stoechiométrique d'acide oxalique et filtrer après refroidissement le précipité obtenu. Rendement: 68% Spectre de résonance magnétique nucléaire du Droton (60 MHz. solvant CDCl: 1,4-2,0 ppm,m,2H; 2,0-2,7 ppm,m,4H; 2,2 ppm,s,3H; 3,5 ppm,s,2H; 7,4 ppm,s,5H. STADE B fN=benZyl N-méthyl amnino-2 thyl)-2 chloro-5 pentanitriie Ajouter une solution de 0,188 mole du produit obtenu au stade précédent à une solution refroidie à -85 C, de 0,376 mole de diisopropyl- amidure de lithium puis y additionner 0,188 mole de chloro-3 iodo-1 propane pur. Laisser agir pendant 15 minutes à -80 C, puis hydrolyser avec une solution de chlorure d'ammonium. Concentrer le tout, diluer avec de l'eau et extraire au dichlorométhane. Purifier l'huile obtenue après formation de l'oxalate par cristallisation dans l'acétone. Relarguer ensuite. Rendement: 73% Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (60 MHz. solvant CDCl3): 1,4-2,1 ppm,m,6H; 2,2 ppm,s,3H; 2,5-3,0 ppm,m+t,1+2H; 3,4-3,7 ppm,t,2H; 3,5 ppm,s,2H; 7,3 ppm,s,5H. STADE C Porter pendant 12 heures à 120 C un mélange de 0,087 mole du composé obtenu au stade précédent et 150 ml de nitrobenzène. Refroidir à C et ajouter un litre d'éther éthylique. Filtrer le précipité obtenu et rincer à l'éther éthylique. Mélanger ensuite le produit avec du tétraline et porter l'ensemble à reflux pendant 2 heures. Refroidir, extraire avec deux fois 300 ml d'acide chlorhydrique 1N, neutraliser cet extrait à l'hydroxyde de sodium. Extraire ensuite au dichlorométhane et après évaporation du solvant purifier l'huile obtenue par chromatographie sur colonne de silice (70230 mesh) en utilisant comme éluant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (96:4 V/V). Rendement: 20% Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (200 MHz. solvant CDCl): 1,5-2,2 ppm,m,6H; 2,35 ppm,s,3H; 2,5-3, 0.ppm,m+m,1+4H TABLEAU I COMPOSES DE FORMULE GENERALE I R-ICH > p 1 CIII 2 A EXEMPLE SPECTRE R.M.N. R A R! R2 N mA RR2 (SOLVANT) RMN-1H (DMSO-d6) sel HNCOC CH, - N'VC e2,6 ppm,s,3H; 2, 0-3,8 ppm,C, 1. * >ON 2 12H; 6,9-7,7 ppm,m,8H; OH 8,2 ppm, s,1H. O. RMN-1H (DMSO-d6) sel 2 -2 -N9G 2,0-5,0 ppm,m,19H; oN SO. 7,0-7,6 ppm, _m,13H H'NCO NCH, RMN-1H (DMSO-d6) sel 3 2 N C 2,6 ppm,s,3H; 2,0-3,8 ppm, N..,,.N\ m,12H; 6,9-7,7 ppm,m,9H; 8,2 OH OH_ ppm,s,1H ru os. TABLEAU I SUITE II EXEMPLE SPECTRE R.M.N. N R A Ri R2 (SOLVANT) NC N tu.H RMN -1H (DMSO-d6) sel 4 2 -C 2,3-4,1 ppm, m,15H; 7-7,75 OH ppm,m,9H; 8,2 ppm,m,1H -RMNiH (DMSO-d6) sel F d CH2 -H H3 -N 9 C , >,'à> 1,6-2,4 ppm,m,2H; 2,6-4 ppm, 6 C- N- - 3 t+s+s+m,2+2+4+10H; 6,8-8,1 0. ppm,m,12H; 11-12 ppm,1H échangeable o' Lw wN TABLEAU I SUITE III EXEMPLE SPECTRE R.M.N. I N Ra A Hi R2 (SOLVANT) i... RMN-1H (DMSO-d6) sel N 2-2,8 ppm,m,2H; 2,84 ppm,m, 7 - N \-'....JN geable; 6,7-7 ppm,t,1H; 7,1- 7,5 ppm,m,8H; 8,5 ppm,d,2H; 11-12,2 ppm,1H échangeable RMN-1H (CDC13) base N F O C." 1,5-2,1 ppm,m,4H; 2,2-3,1 8 3 CH2-N- 3 ppm,m,7H; 3,45 ppm, s,4H; \--4 " 0 O 0 6,2 ppm,d,1H; 6,5-8 ppm,m,12H RMN-1H (DKSO-d6) sel 1,7-2 ppm,m,2H; 2,3-2,7 ppm, s+m,3+2H; 2,7-3,2 ppm,m, 4H; 9 HNCo N S CH,3 -N ,N OH.10,3-10,6 ppm,2H échan- t. geables; 11,5 ppm,lH échan- geable _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ __ _ _ _ _ __' TABLEAU I SUITE IV I EXEMPLE SPECTRE R.M.N. No R m A R1 R2 (SOLVANT) N0R RMN-1H (D20) sel C - 3 - 1,5-4,0 ppm,s+m+m+ m,4+2+104 CHZ-N C- 2H; 4,1 ppm,s ,2H; 6,5-7,3 ppm,gm,9H; 7,7-8,1 ppm,m,2H; 8,3-8,7 ppm,m,2H RMN-13C (DMSO-d6) sel LU a 11 2 17,2 ppm; 19,5 ppm; 27, 8 ppm; 51,9 ppm; 53,4 ppm; NCNW. " CH NC1 N C C101,0 ppm; 111,5 ppm; 114,8 NZ(e>, C3 ppm; 115,1 ppm; 126,4 ppm; OH 130,4 ppm; 131,0 ppm; 135,5 ppm; 137,3 ppm; 137,7 ppm; 151,07 ppm; 155, 5 ppm; 161,3 ppm L4 osb (M -' (M TABLEAU I SUITE V EXEMPLE SPECTRE R.M.N. NR m A R1 R2(SOLVANT) RMN-1H (DMSO-d6) sel 12 2: \ 2,4-3,9 ppm,m,6+4H; 3, 9 ppm, a Liit. NX - NC H353,7 ppm; 101,1 ppm; 115,2 OH ppm; 123,4 ppm; 126,7 ppm; 128,2 ppm; 128,8 ppm; 128,9 ppm; 129,0 ppm; 132,6 ppm; 136,0 ppm; 137,9 ppm; 138,2 ppm; 141,3 ppm; 151,2 ppm; ,8 ppm; 164,3 ppm ru ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE 23 Antagonisme à l'histamine Des cobayes albinos mâles (350-400 g), soumis à une diète hydrique pendant 18 heures avant l'essai, sont anesthésiés au carbamate d'éthyle à la dose de 1,25 g/kg par voie intrapéritonéale. Un catheter est introduit dans une artère carotide pour mesurer la pression artérielle au moyen d'une cellule de pression P23ID reliée à un enregistreur Gould 2400 . Un autre catheter est introduit dans une veine Jugulaire et sert à injecter les composés à tester. La trachée est canulée et le cobaye est mis en respiration assistée à l'aide d'un respirateur Havard pour petits animaux. La température du cobaye est maintenue aux environs de 37'C à l'aide d'une lampe chauffante. Une aiguille piquée dans la canule trachéale est reliée à une cellule de pression P50 permettant d'enregistrer la pression trachéale. Les cobayes sont prétraités par la d-Tubocurarine (1 mg/kg i.v.). On injecte ensuite l'histamine à la dose de 10 pg/kg par voie veineuse. Cette dose provoque une bronchoconstriction et entraîne une augmentation de la pression trachéale. Les injections de l'histamine sont répétées plusieurs fois à 10 minutes d'intervalle jusqu'à stabilisation de la réponse. Les composés de l'invention sont ensuite injectés par voie i.v. à doses cumulatives et la dose inhibant de 100% l'augmentation de la pression trachéale causée par l'injection de l'histamine (ID100) est recherchée. L'ID100 des composés de l'invention-est entre 20 et 250 pg/kg. EXEMPLE 24 AntaRonisme 5HTp Des rats Spague-Dawley mâles (350-400 g) sont anesthésiés au pentobarbital par voie i.p. (45 mg/kg). La trachée est canulée et les animaux sont placés en respiration artificielle. Les nerfs vagues sont sectionnés. Un catheter est placé dans une artère carotide pour enregistrer la pression artérielle. Un second catheter est placé dans la veine du pénis et sert aux injections. On prend la température des animaux et on la maintient à 37 C. Les rats sont prétraités par la d- tubocurarine (1 mg/kg i.v.) et la prazosine (1 mg/kg i.v.). La 5- hydroxytryptamine est injectée à la dose de 100 pg/kg i.v. 2 fois.à 10 minutes d'intervalle de façon à déterminer. l'élévation de la pression artérielle systolique de chaque rat. 10 minutes après, on injecte les composés de l'invention à la dose la plus faible et l'injection de la 5- hydroxytryptamine est refaite minutes après. 3 ou 4 doses cumulatives des composés de l'invention sont testées de la même manière. On calcule les pourcentages de la réponse hypertensive, obtenus aux différentes doses afin de déterminer l'ID5o, dose inhibant de 50% la réponse hypertensive. Les résultats de cette étude sont indiqués dans le Tableau II. TABLEAU II COMPOSE ID50 (pg/kg i.v.) EXEMPLE 1 13,0 EXEMPLE 3 24,0 EXEMPLE 5 34,0 EXEMPLE 6 39,0 EXEMPLE 10 8,2 EXEMPLE 13 27,0 EXEMPLE 25 AntaRonisme a1 Des rats Sprague-Dawley de sexe mâle (300-400 g) ayant subi une diète hydrique, sont anesthésiés à l'éther éthylique. Une canule est placée dans la trachée. La moëlle épinière est détruite au moyen d'une tige en acier et la respiration artificielle immédiatement commencée. Les nerfs vagues sont sectionnés. Les artères carotides sont ligaturées, un cathéter est placé dans l'une d'elles pour enregistrer la pression artérielle. Un second cathether est placé dans la veine du pénis et sert aux injections. On prend la température des animaux et on la maintient à 36oC. Les rats sont prétraités par un D-bloquant (Tertatolol 100 pig/kg i.v.). La phényléphrine est inJectée à la dose de 4 pg/kg i.v.. Deux injections identiques sont faites à 10 minutes d'intervalle. Les composés de l'invention sont injectés à la dose la plus faible et l'injection de phényléphrine est refaite 10 minutes après. 3 ou 4 doses cumulatives des composés de l'invention sont testées de la même manière. On calcule les pourcentages d'inhibition de la réponse hypertensive, obtenus aux différentes doses afin de déterminer l'ID50. Les résultats de cette étude sont donnés dans le Tableau III. TABLEAU III COMPOSE ID50 (ig/kg) EXEMPLE 1)5000 EXEMPLE 3)5000 EXEMPLE 4)5000 EXEMPLE 8 5300 EXEMPLE 9)5000 EXEMPLE 11)5000 EXEMPLE 13 3050 EXEMPLE 26 Antagonisme 5HTP On utilise 4 rats Wistar femelles (270 30 g) étant à jeun depuis environ 24 heures. Au début de l'essai on leur administre la solution "contrôle" ou les solutions des composés à tester et par gavage, on leur administre une solution de la 5-hydroxytryptophane à la dose de 320 mg/kg. Les animaux sont ensuite mis en observation dans des cages transparentes. Lors de l'étude trois paramètres sont évalués: Le "forepaw treading'l", le "flat body posture" et le "head-twitches". Le "forepaw treading" correspond à un pédalage des membres antérieurs. Ce paramètre est mesuré minutes après l'administration de la l,5-hydroxytrypthophane et pendant une période d'observation de dix minutes. Ce temps est divisé en périodes de 5 secondes et si un mouvement est observé sous cette période le score de 1 est noté, le maximum de score étant de 30 pour les 10 minutes d'observation et pour chaque animal. Le paramètre "Head-twiches" est relatif au nombre de secousses de la tête des animaux observées pendant 10 minutes. Ce paramètre est évalué 90 minutes après l'administration de la l,5-hydroxytrypthophane et pendant une période de 10 minutes. Le "flat body posture" correspond à un aplatissement du corps qui dure plus de 10 minutes. Ce paramètre est évalué pendant tout le temps d'observation des animaux. Les résultats de ces études qui sont indiqués dans le Tableau IV à VI démontrent que les composés de l'invention sont des antagonistes puissants de 5-HTP. Les résultats présentés dans les Tableaux VI démontrent aussi que les composés de l'invention sont bien absorbés par voie orale, ce qui constitue un avantage très important en thérapeutique. TABLEAU IV Antagonisme 5-HTP Composés testés par voie intrapéritonéale DE50 (mg/kg) | COMPOSE COlPOSE FPT * FBP * HT * EXEMPLE 1 2.5 0.08 0.63 EXEMPLE 2 1.25 1.25 5 seqolTMa-peaq = Ha I, ainqsod úpoq qeTJ -= aa SuTpeq l Med-aJoj= À a 01. 3ld KNx3 OL c:; ' t tt 31dNaX3 S'z 9 11laH3xa 01 SZ- L SZ'L '4"MH3X. OL( 9l'0 01 L O IdN3x3 IH Ea e Id ia O 3(i- aat.,l-[aa d,.lm I l 3SOdNOD (s:D/a) 053a0 _el-o eTOA ied s: qsaq ssodmo dlH-S e=Tuoequv IA n.V319VL Otl 91'0 Z'L Ol 3dH3X3 | Olt S L 3'klHXa3 01 O Ot Olú idHaX3 3sodw0O (2:/2>) 0c3a aueanoqns eToA.led s9aqsa sgsodwo3 dIjH-S asFuo2SeuV A n:V3qEV, 9ú EXEMPLE 27 Comprimés dosés à 10 mi de ehlorhvdrate de la F [[[bis(fluoro-4 phénvl) méthvlènel-4 pipéridinol-2 éthvll-3 carbamovl-8 hvdroxv-4 méthvl-2 imidazo [1.5-ai pyrimidine [B.F.P.M.P.E.I.P.1 B.F.P.M.P.E.I.P.. .......... ........... 10 g Amidon de blé. ......................... 100 g Amidonde mis. . ........................ 20 g Stéarate de magnésium. .......DTD: .............. 15 g Talc. ........... .................. 20 g..DTD: pour 1000 comprimés à 10 mg de principe actif. R E V E N D I C A T I 0 N S 1. Composés de formule générale I: (/(CH2 CH)q=n\ () \(CH2iP 2' dans laquelle - m représente un nombre entier de 2 à 4, - n et p identiques ou différents représentent un nombre entier égal à 1, 2 ou 3, à la condition que la somme de n et de p soit supérieure ou égale à 3, - q représente 0 ou 1 - R représente ou bien un système bicyclique non saturé comportant au moins trois hétéroatomes choisis parmi azote ou oxygène, chaque cycle dudit système comportant au moins un hétéroatome à la condition que lorsque tous les - hétéroatomes sont des atomes d'azote, le dit système bicyclique soit substitué par au moins un groupement alcoyle inférieur, ou bien un système bicyclique tel que défini précédemment et substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi oxo, hydroxy, alcoyle inférieur, carbamoyle, cyano, hydroxycarbonyle, alcoxy inférieur carbonyle, 20. ou bien un groupement répondant à la formule (A) R3-(CH2) N (R) (A) (R4)a dans lequel b représente 0 ou 1, a représente 0 ou 2, R4 représente le groupement oxo et R3 représente un système mono ou bicyclique 39 2643373 comprenant au moins un atome d'azote et éventuellement un atome d'oxygène ou de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur ou phényle ou bien, lorsque b = 1, R3 peut représenter en outre un groupement phényle substitué. par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou trifluorométhyle, ou bien un groupement répondant à la formule (A1) (Ai) (R4)a dans laquelle R4 et a ont la même signification que dans la formule (A), R5 formant avec la pipérazine sur laquelle il est fixé un sytème bicyclique ou tricyclique ne comportant pas d'autres hétéroatomes que ceux de la pipérazine et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur, - R1 et R2 identiques ou différents représentent chacun un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkoxy inférieurs, ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un radical fluorène, leurs stéréoisomères possibles, et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 2. La {[[bis(fluoro-4 phényl) méthylène]-4 pipéridino]-2 éthyl}-3 carbamoyl-8 hydroxy-4 méthyl-2 imidazo [1,5-a] pyrimidine, composé répondant à la formule générale I selon la revendication 1 et ses sels d'addition à un acide minéral ou organique, pharmaceutiquement acceptable. 3. La {[[bis(fluoro-4 phényl) méthylène]-4 pipéridino]-3 propyl}-1 pyrimidyl-2)-4 pipérazine, composé répondant à la formule générale I selon la revendication 1 et ses sels d'addition à un acide minéral ou organique, pharmaceutiquement acceptable. 4. La (fluoro-2 benzyl)-4 {[[(fluoro-4 phényl) phényl méthylèneJ-4 pipéridino]-3 propyl}-1 pipérazine dione-2,6, composé répondant à la formule générale I selon la revendication 1 et ses sels d'addition à un acide minéral ou organique, pharmaceutiquement acceptable. 5. La {[[(fluoro-4 phényl) phényl méthylène]-4 pipéridino]-3 propyll-1 (pyridyl-2 méthyl)-4 pipérazine dione-2,6, composé répondant à la formule générale I selon la revendication 1 et ses sels d'addition à un acide minéral ou organique, pharmaceutiquement acceptable. 6. Procédé de préparation des composés de la formule générale I, selon la revendication 1, caractérisé en ce que: soit l'on condense ou bien une amine de formule générale II: RH (II) dans laquelle R a la même signification que pour la formule I selon la revendication 1, avec un composé de formule générale III /(CH)n X-(CH2m N -CH)q=C (III) _ \(CH2)p/ dans laquelle X représente un atome d'halogène, un radical mésyle, ou un radical tosyle et m, n, p, q, et R1 et R2, ont la même signification que, pour la formule I, selon la revendication 1, pour former les composés de formule générale I selon la revendication 1, ou bien une amine de formule IV: H (C) -CH)=1 \(cH21p qC--R (IV) dans laquelle R1,-R2, n, p, q ont la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, avec un composé de-formule V: R -(CH2)m - X (V) dans laquelle X, R et m ont la même signification que pour la formule I selon la revendication 1, pour former les composés de formule I, soit l'on cyclise un dérivé de l'amino- 4 imidazole avec un composé de formule VI: CH -"'Cg ( R CH3- CO (CH2)n CHC( -H2. P/ > ->(CH)qC (VI) C2Hu-0-CO \(CH2)p '"R2 dans laquelle m, n, p, q, Rj, R2,ont la signification donnée pour la formule I, selon la revendication 1, pour former les composés de la formule I dans laquelle R comprend un groupement imidazo [1,5a] pyrimidine et m, n, p, q, R1, R2 ont la signification indiquée pour la formule I, selon la revendication 1, lesquels ensuite si l'on désire, on sépare en leurs stéréoisomères possibles et/ou salifiés par un acide organique ou minéral, pharmaceutiquement acceptable pour former les sels d'addition correspondants. 7. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique, pharma- ceutiquement acceptable. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7 renfermant le principe actif à la dose de 0,5 à 100 mg. 9. Composition pharmaceutique selon les revendication 7 et 8 renfermant comme principe actif au moins un composé selon les reven- dications 1 à 6 utilisable dans le traitement des maladies nécessitant des antagonistes de l'histamine et de la sérotonine. 10. Les amines de formule IVb: R1 CH2-CH-CH= - HN I R2 IVb CH2-CH2 dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée pour la formule I selon la revendication 1, utiles comme intermédiaires à la préparation des composés de formule générale I selon la revendication 1. 11. Les amines de formule IVc: C H2-CH-CH=C HN CHZ R2 Ive CH2-CH2 dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée pour la formule I selon la revendication 1, utiles comme intermédiaires à la préparation des composés de formule générale I selon la revendication 1. 12. Les amines de formule IVd: CH2-CH2\C /Ri HN I R IVd CH2 CH2-CH2 dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée pour la formule I selon la revendication 1, utiles comme intermédiaires à la préparation des composés de formule générale I selon la revendication 1.