Brevet FR2639942A1 — publié le 19900608

La présente invention a pour objet de nouveaux composés éthers d'oximes O- substitués de propène-2 6ne-1 comportant dans les positions I et 3 divers cycles aromatiques et hetéroaromatiques. Les composés selon l'invention présentent d'intéressantes propriétés thérapeutiques. En particulier, les composés possèdent une activité sur le système nerveux central et périphérique et sont des antagonistes des récepteurs 5HT2. De nombreux processus biologiques (appétit, sommeil, activité sexuelle, dépression, humeur, hypertension artérielle) sont liés en partie à l'action d'un neurotransmetteur: la sérotonine ou hydroxy-5 tryptamine ou 5HT (R. Glennon, Journal of Medicinal Chemistry, 1987, , 1). Ses effets sont dus à une interaction du produit avec des sites de liaisons spécifiques (récepteurs 5HT) présents au niveau central et périphérique (tractus gastro-intestinal, poumons, système cardiovasculaire). Actuellement, trois types de sites sont décrits: HT, 5HT et SHT avec des sous-types. Les récepteurs de 2 3 type SHT2 interviendraient dans certains syndromes cérébraux et ils pourraient jouer un rôle dans l'agrégation plaquettaire (F. DE CLERK et ai., Biochemical Pharmacology, 1984, 33, 2807), l'hypertension artérielle et les migraines (G. JOHNSON, Reports in Medicinal Chemistry, 1987, 4150) et sur la contraction des muscles lisses (L. COHEN et ai., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1981, 218, 421). Des dérivés d'éther de diphénylalcanol et de diphénylalcanoneoximeéther possédant des activités antispasmodiques, antiagrégants plaquettaires et des activités sur l'insuffisance cérébrale et sur les démences séniles sont décrits dans le brevet européen 0 017 217. Plus particulièrement, le composé C - CH2 CH2 (A) N CH /H3 \0 - CH2CH2CH2 - N\ CH3 est décrit parmi les produits possédant des propriétés de vasodilation cérébrale. On a maintenant trouvé que certains éthers de propénoneoxime sont des composés ayant une haute affinité pour le récepteur 5HT. On a également trouvé que lesdits éthers de propénoneoxime ont des propriétés pharmacologiques intéressantes notamment une bonne activité d'antiagrégant plaquettaire et sont notamment utiles pour le traitement de toute pathologie SHT dépendante. Ainsi, selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet des éthers de propénoneoxime répondant à la formule générale H Ar - C - C = C - Ar' il I N H R 1I) - (CH2)- N\ R2 dans laquelle - Ar et Ar' peuvent désigner chacun indépendamment soit: a) un groupe phényle non substitué, mono ou disusbtitué par un atome d'halogène, un groupement alkyle inférieur (de 1 à 4 atomes de carbone), un groupement nitro, hydroxyle, alcoxy (de 1 à 4 atomes de carbone), acyloxy (de 1 à 4 atomes de carbone) ou diméthylamino;ou l'anthryle-9, b) un groupe hétéroaromatique choisi parmi les groupes pyridyle, thiényle ou furyle; - R1 et R2 désignent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur (de 1 à 4 atomes de carbone) ou encore R1 et R2 constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupement pyrrolidinyl-1, pipéridino, morpholino ou pipérazinyl-l - n = 2 ou3; ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques. Parmi les groupes hétéroaromatiques, les groupes pyridyl-3, thiényl-2, thiényl-3 ou furyl-2 sont les groupes préférés. Les acides- minéraux ou organiques qui forment les sels d'addition selon la présente invention comprennent aussi bien ceux qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule I, tels que l'acide picrique ou l'acide oxalique que ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromohydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le naphtalènesulfonate. Il est connu que les composés de formule H Ar - C - C = C - Ar' (II) Il I O H o Ar et Ar' ont les significations précédemment déterminées et qui sont nommés "chalcones", se trouvent préférentiellement sous la forme trans par rapport à la double liaison du propène (Bull. Soc. Chim. France, 1961, 5, 1369). Les composés (I) selon l'invention sont des oximes de chalcones et présentent une géométrie trans par rapport à la double liaison carbonecarbone. Pour ce qui concerne la géométrie de la liaison C=N de l'oxime Osubstituée, la représentation H Ar - C - C = C - Ar' il I N H X1R - (CH2)n - N (I) R2 indique qu'il s'agit d'un mélange en différentes proportions des isomères syn (s) et anti (a) qui sont reprcsentés.de la façon suivante (J. Chem. Soc., 1981, 860): H Ar - C - C = C - Ar' If I R1 N H (I) N ' - (CH,) - 0 Rl\4 R/2 -(?n-oisomère syn (s) et H Ar- C - C = C - Ar' (I) I! I N H R \ 1 O - (CH2)n - N \R2 isomère anti (a) Selon un mode de réalisation préférentiel, la présente invention a plus particulièrement pour objet un éther d'oxime de propénone selon (I) de formule: w' - Ar -C -C C (Ib) N H \ 2 0 - R R1 (CH2) -N\ R2 o Ar représente un groupe aromatique choisi parmi le pyridyle, a le thiényle, le furyle ou V'anthryle-9 et W'1 et W'2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle inférieur (de 1 à 4 atomes de carbone) un groupe nitro, hydroxyle, alkoxy (de 1 à 4 atomes de carbone), acyloxy (de 1 à 4 atomes de carbone), diméthylamino, ou un de ces sels avec les acides minéraux ou organiques. Selon un autre mode de réalisation, la présente invention a plus particulièrement pour objet un éther d'oxime de propénone selon (I) deformule: W1 H C - C = C - Ar' fl I W N H (Ic) \ s o R1 (CH,) - N R2 dans laquelle Ar'a représente un groupe choisi parmi le pyridyle, le thiényle, le furyle ou l'anthryle-9 et W1 et W2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle inférieur (de 1 à 4 atomes de carbone) un groupe nitro, hydroxyle, alkoxy (de 1 à 4 atomes de carbone), acyloxy (de 1 à 4 atomes de carbone) diméthylamino, ou un de ses sels avec les acides minéraux ou organiques. Des composés préférés, selon l'invention, ont également pour formule: -W1 H I;' C - C = C (Id) 2 Y' N H ' b R (CII,)- R2 dans laquelle W2, W ' Wl W'2 peuvent désigner indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle infé- rieur (de I à 4 atomes de carbone), un groupement nitro, hydroxyle, alcoxy (de I à 4 atomes de carbone), acyloxy (de I à 4 atomes de carbone), diméthylamino, H NIl C- C _C S N H S (Ie) O R \/ 1 (CH,)- N\ R2 dans laquelle les substituants sont un thiényl-2 ou un thiényl-3, Il s'agit des composés, sous forme de base ou de sels avec des acides minéraux ou organiques. Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet un procédé pour la préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, caractérisé en ce que a) on traite une chalcone de formule: H I Ar- C -C C -Ar' CII) Il I O H avec une hydroxylamine de formule: H2NOZ (III) dans laquelle-Z représente - soit une chaine aminoalkyle de formule: R (CH2)n-N 2 n R. o R et R ont les significations décrites pour (I) i 2 - soit un atome d'hydrogène. - soit un groupe alkyle substitué de formule: -(CH2)nX. - - o X represente un groupe partant; et en ce que b) on traite ensuite le produit ainsi obtenu de formule: H Ar- C - C = C - Ar' (Ia) N O - Z o Ar et Ar' sont tels que définis ci-dessus et o Z représente l'hydrogène ou le groupe -(CH2)nX, - soit, lorsque Z est l'hydrogène, en présence d'un agent de conden- sation basique, avec une amine de formule: /R X' - (CH2) n (V) R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus et X' un groupe partant - soit, lorsque Z représente un groupe (CH2)n -X, o X est tel que défini ci-dessus, avec une amine de formule: xR /R1 HN \R o R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus,et en ce que c) l'on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu en a) ou b) en un de ses sels. Les groupes partant représentéspar Xet X' peuvent êtreun des subs- riruants généralement utilisés dans la préDarationdes alk lamines, par exemple un atome d'halogène ou un groupe hydroxysilyle ou hydrcxy estérifié par I'acide méthanesulfonique. Le schéma réactionnel suivant indique le mode de préparation des composés selon l'invention. R / 1 H2NO-(CH2)nN (IIIa) '2 r (I) H NH2OH H 1) base Ar-C-C=C-Ar --(IIIb) -- Ar-C-C=C-Ar --------------------->(I) O H R !(II) OH (Ia') 2) X(CR2)N l (V) \2 z R2 H2N-O(CH2)nX H R2 (IIIc) Ar-C-C=CAr' 15.....à-...> N H -.------> (I) O-(CH2)nX (Iar") Le choix de la voie de synthèse est fonction de la disponibilité des différentes hydroxylamines ou de leur mode de préparation. Les sels d'hydroxylamines O-substituées par une chaîne alkylamino de formule: R H2NO- (CH,)n - N (III a) R2 peuvent être préparés selon des procédés décrits dans la littérature (Chimia, 1964, fascicule 1, 18, 1, 36) et permettent d'obtenir en une seule réaction avec les chalcones (II), dans un solvant tel que l'éthanol chauffé au reflux, les composés (I) objets de l'invention. La condensation du sel d'hydroxylamine sur une chalcone (II) dans l'alcool ou la pyridine fournit l'cxime de formule: H Ar - C = CC- Ar' N H (Ia') OH qui est ensuite traitée dans un premier temps par une base comme l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium dans un solvant aprotique polaire tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide ou le diméthylsulfoxide pour être ensuite substituée par une alkylamine (V) comportant un groupement partant X'de formule: R R1 X'CH)n -N (V) R2 et conduire aux composés (I) de l'invention. Une autre variante au procédé général de synthèse met en réaction dans un alcanol, à température ambiante, une chalcone (II) et unsel, par exemple le chlorhydrate, d'hydroxylamine O-alkylée de formule: HCl, H2N - O(CH2) nX (IIIc) comportant un groupement partant X pour obtenir l'intermédiaire de formule: H Ar - C - C = C - Ar' (,a") il1 N H 0 (CH) X -jn qui est ensuite substitué par une amine soit dans un solvant tel que l'eau ou le diméthylformamide soit en l'absence de solvant et dans ce cas en présence uniquement de l'amine pour conduire finalement aux composés (I) de l'invention. Le produit de formule I ainsi obtenu est isolé, sous forme de base libre ou de sel, selon les techniques conventionnelles. Lorsque le composé de formule I est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec I'acide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un alcool tel que l'isopropanol, avec une solution de l'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques conventionnelles. Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2-sulfonate. A la fin de la réaction du composé II avec le composé III, le composé de formule I peut être isolé sous forme d'un de ses sels, par exemple le chlorhydrate ou l'oxalate; dans ce cas, s'il est nécessaire, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium et éventuellement transformé en l'un de ses autres sels. La configuration d'un isomère ainsi que les proportions relatives d'un mélange en isomère syn et anti sont déterminées par RMN, La séparation des isomères syn et anti d'un mélange est effectuée par cristallisation de sels tels que par exemple des oxalates, des maléates, des fumarates ou des chlorhydrates.de composés de formule (I). Les chalcones (II) sont connues ou préparées selon les méthodes décrites dans la littérature (Houben Weyl 10-1, 1181) par conden- sation de C]aisen-Schmidt en faisant réagir un aldéhyde Ar'CHO avec un cétone ArCOCH3 Des dérivés nouveaux de propane-2 one-l de formule (II) comportant pour substituant un dérivé thiophénique ont été préparés par des méthodes connues. On peut par exemple substituer un thiophène-3 carboxaldéhyde avec un acétyl-3 thiophène. De tels dérivés nouveau:: intermédiaires clés- constituent un autre objet de la présente invention. Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais biochimiques et pharmacologiques et ont été comparés avec le composé (A) de l'art antérieur. Les composés (I) présentent une bonne activité dans le test de l'antiagrégation plaquettaire réalisé selon T. HALLAM et al. Thrombosis Research, 1982, 27, 435-445, la concentration inhibitrice des composés les plus actifs est de 5 à 50 fois inférieure à celle du composé (A). Par ailleurs, les composés (I) présentent une haute affinité in vitro et in vivo pour les récepteurs 5HT2. Ces essais sont réalisés selon les conditions expérimentales décrites par J. LEYSEN et al., Molecular Pharmacology, 1982, 21, 301-314 pour ce qui concerne les essais in vitro et selon J. FROST et al., Life Sciences, 1987, 40, 987-997 pour les essais in vivo. La stimulation du strip d'aorte (= morceau d'aorte) abdominale de lapin met en évidence une activité de 50 à 1500 fois supérieure à celle du produit (A) sur l'antagonisme aux récepteurs 5HT périphériques. Le essais ont été réalisés selon E. APPERLEY et al., Br. J. of Pharmacol., I976, 58, 211-221. Les composés selon l'invention sont également antagonistes des récepteurs SHT2 centraux, activité mise en évidence par le test du head-twitch (secousses de la tête) réalisé selon C. GOURET, J. Pharmacol., Paris, 1975, 6, 165-175. De plus, les composés sont pourvus d'une activité anticonvulsivante mise en évidence par le test de l'antagonisme des crises cloniques induites par le pentétrazole (antagonisme des récepteurs 5HT2 centraux) réalisé selon P. WOR]JS, et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1982, 220, 660-670. Les composés de formule I sont peu toxiques; notamment, leur toxicité aiguë est compatible avec leur utilisation comme médicaments, par exemple antiagrégants plaquettaire ou psychotropes. Pour une telle utilisation, on administre aux mammifères, qui nécessitent ledit traitement, une quantité efficace d'un composé de formule I ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule I ci-dessus et leurs sels pharmaceu- tiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0, 01 à 10 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 5 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 500 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 250 mg selon l'age du sujet à traiter ou le type de traitement: prophylactique ou curatif. Les composés de formule I sont généralement administrés en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule I ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Dans les composition pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les ingrédients actifs de formule I ci-dessus peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'ad- ministration sublinguale et buccale, les formes d'administration souscutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 500 mg d'ingrédient actif, de préférence de 2,5 à 125 mg, en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée I à 4 fois par jour. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des' agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt i des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Les spectres RPIN sont enregistrés à 250 MHz. Les positions des signaux sont données en millionièmes par rapport au triméthylsilylpropane sulfonate et les spectres sont effectués dans le diméthylsulfoxide deutéré. Les constantes de couplage J sont données en Hertz (Hz). Les abréviations suivantes sont utilisées: s singulet d doublet t triplet m multiplet se signal élargi Les proportions relatives d'isomères syn et anti (% a - % s) ont été déterminés par RMN. Les points de fusion instantanée (F) des produits recristallisés ont été pris au banc chauffant Kofler et sont exprimés en degrés Celsius. EXEMPLE 1 trans N,N-diméthylaminobthoxyimino-I phényl-1 (hydroxy-4 phényl)-3 propène-2; CM 40414 = mélange de 20-- d'isomère syn et de 80 % d'isomère anti. a) hydroxy-4' chalcone Préparée selon Chemistry of Carbon Compounds, E.H. Rodd, B 1956, vol. IIIB, 1186. b) chlorhydrate de N,N-diméthylamino-2 éthoxyamine. Préparé selon Bull. Soc. Chim. France, 1958, 5, 664. c) CM 40414 g d'hydroxy-4' chalcone a) et 15 g du composé préparé selon b) sont chauffés à reflux et sous agitation dans 150 ml d'éthanol absolu pendant 5 heures. Concentrer l'éthanIol sous vide, reprendre le résidu dans 200 ml d'acide acétique à 10 % dans l'eau, laver avec du chlorure de méthylène, aicaniser la phase aqueuse avec du bicarbonate de sodium, extraire du chlorure de méthylène, décanter la phase chlorométhylénique, la laver à l'eau, décanter, sécher sur sulfate de magnésium, filtrer et concentrer sous vide. Recristalliser le résidu de 500 ml d'acétate d'éthyle. M = 13 g F = 175 C. Le mélange d'isomère contient 20 c de l'isomère syn et 80 % de l'isomère anti. Spectre de RMN 2 2' 3' C -CH = CH -OH 4 6 N 6' 5' CH3 0 - CH2CH - N 2 2 CH3 2,05 et 2,15 (6H: 1,2H syn et 4,8H anti, s, N(CH3)2) 2,4 et 2,55 (2H: 0, 4H syn et 1,6H anti, t, J = 6, CH2N) 4,05 et 4,2 (2H: 0,4H syn et 1,6H anti, t, J = 6, OCH2) 6,2 et 6,6 (1H: 0,2H syn et 0,8H anti, d, Jtrans = 16, H - C =); 6,85 et 7,25 (1H: 0,2H syn et 0,8H anti, d, Jtrans = 16, H - C); 6,72 (2H, d, Jortho = i 3 - t), 7,30 (2H, d, J: 8, 1,, 6,) 7,40 (511, s. 1{,3,4,5,6). Separation des isomères syn et anti. d) hécifumarate de trans.N,Ndiméthylamiinoéthoxyimino-1 phényl-1 (hydroxy-4 phényl)-3 prope.ène-2; isome.ère anti SR 45007 A. 12,3 g de CM 40414 obtenus précédemment sont dissous à chaud dans 220 ml d'isopropanol et 4,6 g d'acide fumarique sont ajoutés. Laisser revenir la solution à température ambiante puis la laisser sous agitation pendant 11130. Filtrer le fumarate et le rincer à l'ether. M = 11,6 g F = 186-1870C. Spectre de RMN 2,4 (6H, s, N(CH3)9) 2,85 (2H, t, J = 6, N-CH,) 4,25 (2H, t, J = 6, 0CH) 6,48 (1H, s, fumarate); 6,6 (1H, d, J rans 16, H - C; 6,7 (2H, d, Jortho = 8. H3.,5,) 7,3 (1H, d, Jtrans = 16, H - C 7,35 (2H, d, Jortho = H2,,6,) 7,45 (SH, s, H2,3,4,5,6). e) hémifumarate de trans N,N-diméthylaminoéthoxyimino-1 phényl-1 (hydroxy4'phényl)-3 propène-2 isomère syn SR 45008 A. Concentrer le filtrat du fumarate obtenu précédemment sous vide, reprendre le résidu dans 50 ml d'acétone, séparer un inso- luble par filtration puis ajouter de l'éther jusqu'au trouble. et laisser cristalliser. Filtrer le précipité et le recristalliser de l'isopropanol. M = 2,0 g F = 157-159 C. Spectre de RM.N 2,2 (6H, s, N(CH3)) 2,7 (2H, t, J = 6, NCH2) 4,15 (2H, t, J = 6, OCH2) 6,2 (1H, d, J trans= 16, H - C); t rans _ 6,45 (1H, s, fumarate); 6,7 (2H, d, Jortho = 8, H3,5,) 6,9 (H, d, Jtra = 16, H - C); t rains 7,25 (2H, d, Jor = 8,' H2',) ortho -,t de 7,15 à 7,50 (5H, massif, {2>, 4). Isomérisation à partir de l'isomère anti SR 45007 A. Dans le but de préparer l'isomère syn, obtenu minoritairement au cours de la synthèse, on traite après l'avoir isolé, l'isomère anti de la façon suivante: 17,7 g de SR 45007 A sont mis en solution dans 200 ml d'éthanol absolu et 9,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. Chauffer le mélange réactionnel à reflux pendant 6 heures puis l'abandonner à température ambiante pendant une nuit. Concentrer sous vide, reprendre le résidu dans l'eau, alcaliniser avec du bicarbonate de sodium, filtrer le précipité, le rincer à l'eau et le sécher. m = 15,1 g d'un mélange de 25 % d'isomère syn et de 75 % d'isomère anti. Ce mélange est salifié comme précédemment seion d) par l'acide fumarique pour fournir l'isomère anti et le filtrat du fumarate est traité comme précédemment selon e) pour fournir l'isomère syn. EXEMPLE 2 Oxalate de trans N,N-diméthyl aminoéthoxyimino-l phényl-l (méthoxy-4 phényl)-3 propène-2: SR 45999. Un mélange de 10 g de méthoxy-4' chalcone et de 8,9 g de dichlorhydrate de N,N-diméthylamino-2 éthoxyamine dans 150 ml d'éthanol absolu est chauffé à reflux pendant 7 heures. Laisser refroidir le mélange réactionnel, filtrer l'excès de réactif et concentrer le filtrat'sous vide. Reprendre le résidu dans l'eau, laver à l'éther, alcaliniser la phase aqueuse avec une solution d'ammoniaque concentré, extraire à l'éther, laver à l'eau, sécher sur sulfate de magnésium et concentrer sous vide. On obtient 12 g d'une huile que l'on chromatographie sur gel de silice afin de séparer les isomères syn et anti. Eluant: chiorure de méthylène/méthanol 97/3 (v/v). L'élution du produit lemoins polaire permet de recueillir 6,4 g d'une huile à laquelle sont ajoutés 1,7 g d'acide oxalique dans ml d'acétone pour fournir 6,64 g de l'isomère anti: SR 45999 A F = 162 C. L''élution du produit le plus polaire permet de recueillir 1,6 g d'une huile à laquelle est ajouté 0,45 g d'acide oxalique dans 20 ml d'acétone pour fournir 1,38 g de l'isomère syn: SR 45996 A. F = 179 C. EXEMPLE 3 Chlorhydrate de trans N,N-diméthylaminoéthoxyimino-l (méthoxy-4 phényl)-l (hydroxy-4 phényl)-3 propéme-2. a) Isomère anti; SR 45175 A Un mélange de 3 g d'hydroxy-4' méthoxy-4 chalcone et de 3,1 g de dichlorhydrate de N,N-diméthylamino-2 éthoxyamine dans 50 ml d'éthanol est chauffé à reflux pendant 6 heures. Laisser refroidir le mélange réactionnel, filtrer les cristaux, les agiter dans 20 ml d'eau, filtrer et sécher pour obtenir 2,6 g de l'isomère anti. F = 2160C. b) Mélange de 25 % d'isomère syn et de 75 %, d'isomère anti; SR Concentrer le filtrat éthanolique obtenu précédemment sous vide, reprendre le résidu dans 100 ml d'eau, extraire deux fois avec de l'acétate d'éthyle, alcaliniser à pH 8 avec du bicarbonate de sodium, décanter la phase aqueuse et l'extraire trois fois avec du chlorure de methylène, laver à l'eau, décanter, sécher un sulfate de magnésium, concentrer sous vide pour obtenir 0,58 g d'une gomme qui cristallise. Reprendre les cristaux dans 3 ml d'un mélange toluène-éther de pétrole 70- 30 (v/v) et filtrer pour obtenir 250 mg d'un mélange de 25 % d'isomère syn et 75 % d'isomère anti. F = 1480C. EXEMPLE 4 Hénifumarate de trans N,N-diméthylaminoéthoxyimino-1 phényl-1 (acétoxy-4 phényl)-3 propéne-2. Isomère syn: SR 46024 A. 1,2 g du SR 45008 A précédemment décrit sont agités à température ambiante pendant une nuit dans 12 ml d'anhydride acetique. Concentrer l'excès d'anhydride acétique sous vide à 20-30 C, ajouter 30 ml de chlorure de méthylène, laver à l'eau, décanter la phase chlorométhylénique, sécher sur sulfate de magnesium, concentrer le chlorue de méthylène sous vide, reprendre le résidu dans l'éther éthylique, filtrer le précipité et le recristalliser de l'éthanol auquel on ajoute de l'éther jusqu'au trouble m = 0,7 g. *EXEMPLE 5 Oxalate acide de trans N,N-diméthylaminoéthoxyimino-l di(thiényl-3)-l,3 propène-2; SR 45557 A. a) Préparation du di(thiényl-3)-l,3 propène-2 one-l trans. 2,25 g de thiophène-3 carboxaldéhyde et 2,52 g d'acézyl-3 thiophène sont mis en solution dans 10 ml d'éthanol absolu. A la solution refroidie dans la glace on ajoute goutte goutte une solution de 0,4 g de NaOH dans 1 ml d'eau. 2. Le-mélange réactionnel est agité à 0-5 C pendant 3 heures. Le précipité est filtre, rincé à l'eau, repris dans l'éther, séché sur sulfate de magnésium. L'éther est concentré sous vide et le résidu est recristallisé du cyclohexane. M = 2,8 g. F = 81 C. Spectre de RMN 7,58 et 7,83 (6H, m, Hthiophèlne -C H = CH-); 8,08 (1H, d, il4,) 8,77 (1H, d, H4). b) SR 45557 A En condensant selon-l'exemple 1 c) précédemment décrit ledérivé thiophénique obtenu selon a) et le dichlorhydrate de N,Ndiméthylamino-2 éthoxyamine on obtient le N,N-diméthylaminoéthoxyimino-l di(thiényl-3)-1,3 prop&ne-2 trans qui est salifié par l'acide oxalique pour donner l'oxalate acide en mélange de 75 % d'isomère anti et de 25 à d'isomère- syn. F = 138 C. EXEMPLE 6 trans N,N-diméthylaminoéthoxyimino-1 (thiényl-3)-l (hydroxy-4 phényl)-3 propène-2; SR 45047. a) Préparation du (thiényI-3)-l (hydroxy-4 phényl)-3 propène-2 one-1 trans. 10 g d'hydroxy-4 benzaldéhyde et 10,4 g d'acétyl-3 thiophène sont mis en solution dans 40 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 4 %. dans l'acide acétique. Agiter le mélange réactionnel à température ambiante pendant 4 jours. Filtrer le précipité, le rincer avec un mélange acide acétique/eau à 50 %. puis le recristalliser dans 30 ml d'éthanol. Filtrer les cristaux. M = 8,1 g 22l, F = 158 0C. Spectre de RIN 6,79 (2H, d, Jortho = 8 H3t,5) 7,6 (4H, m, 2H:HC - C = et 2H thiophène); 7,67 (2H, d, Jortho = 8, H2,6,) 8,69 (1H, m, H thiophène); ,05 (1H, se, OH). b) SR 45047 En condensant selon l'exemple 1 c) précédemment décrit le dérivé thiophénique obtenu selon a) et le chlorhydrate de N,Ndiméthylamino-2 éthoxyamine on obtient le SR 45C47, mélange de 75 % d'isomère anti et de 25. d'isomère syn. F = 170 C. EXEMPLE 7 trans N,N-diméthylaminoéthoxyimino-1 (thiényl-2)-1 (hydroxy-4 phényl)-3 propène-2; SR 45051. a) Préparation du (thiényl-2)-l (hydroxy-4 phényl)-3 propène-2 one-1 trans. 12,75 g d'acétyl-2 thiophène et 12,10 g d'hydroxy-4 benzaldéhyde sont mis en solution dans 20 ml d'eau. Ajouter une solution de 12,5 g de NaOH dans 12,S ml d'eau et agiter le mélange réactionnel à température ambiante pendant 4 jours. Verser le mélange réactionnel dans 300 ml d'acide chlorhydrique à 10 %, filtrer le précipité, le dissoudre dans 200 ml de méthanol, ajouter du charbon végétal, filtrer sur célite, concentrer le filtrat sous vide, reprendre le résidu dans l'eau, alcaliniser à pH 11 et extraire.à l'éther. Ajouter de l'acide chlorhydrique jusqu'à apparition d'un précipité et filtrer. Chromatographier sur gel de silice, éluant : hexane-acétate d'éthyle 70-30 (v/v). La fraction contenant le produit attendu est concentrée sous vide et le résidu est recristallisé du chlorure de méthylene. M 2,43 g. Spectre de RMN 6,79 (2H, d, Jortho = 8, H315,) 7,61 (2H, s, HC = CH); 7, 68 (2H, d, Jortho = 8, H2,61) 7,24; 7,96;-8,22 (3H, m, H thiophène). b) SR 45051 En condensant selon l'exemple I c) précédemment décrit le dérivé thiophénique obtenu selon a) et le chlorhydrate de N,N- diméthylamino-2 éthoxyamine on obtient le SR 45051, mélange de 20 % d'isomère anti et de 80 % d'isomère syn. F = 140 C. EXEMPLE 8 trans N,N-diméthylaminoithoxyimino-l phényI-l (méthoxy-3 hydroxy-4 phényl)-3 propène-2; SR 45744. Ce composé a été préparé selon l'exemple 1. Un mélange de 76 % d'isomère anti et 24 % d'isomère syn est obtenu après recristallisation de l'éthanol. F = 152 C. Les produits selon l'invention, synthétisés dans des condi- tions expérimentales semblables à celles des exemples 1 à 6 sont répertoriées dans les tableaux 1,2 et 3 ci-dessous. Les abréviations suivantes ont été utilisées dans les tableaux pour désigner les solvants de recristallisation: - EtOH: éthanol - iPrOH: alcool isopropylique - DMF: diméthylformamide - AcOEt: acetate d'éthyle - CH3CN: acétonitrile. TABLEAU 1: EXEMPLES 9 A 26 H c c C= 8C (I) N H / 1 0 - (CH2)n -N\ \R2 : Produit::: : R: sel:: F,C: /1 : n SR: W1: W'1: n: -N: ou: isomère: solvant: : Exemple:: : R2: base: % a-% s: recrist. n :: :: ::::. :.........:......:---......: - --:-.......:........-...............: : 40258 A: H: H: 2 : N-(CH3)2:oxalate: a: 170 : 9: :: : : acide:: acétone: :45048 A: H H H: 2:N-(CH3)2:hémi: s -: 180 :10: :: : : oxalate :: acétone: : 45560 A: H: H: 3 : N-(CH3)2: oxalate 65a-35s 160 : 11::: :: acide:: EtOH: :45071:H:2-OH: 2: N-(CH3)2: base: a: 159: : 12::: ::: : AcOút: :::: ::: :: :40613: H: 3-OH: 2: N-(CH3)2: fumarate a 140-2 : 13::: ::: : EtOH: HUa:: : : :- HSO:úZ: t: s9-Bt5: sq:(HD)-N: Z: HO-: -Z: gLS: ::: :: :::: NHO:H : ::: : ON: ZZ : 081: sL - 6ssq (HD)-N: Z: HO-1:0 :: ::: :::: : 'S0 Y:.::: :: -: I : tú91:B aseq: tH)-NZHO-: I 06ZS t t:::::O:: : úI:-: Z (tHON::::: 0Z:t 61Z: S: Tmq:Z(HD)-N: Z: HO-:I-: V: HOlM: ::=:: : :::: : HO'3:: an7Blp:: 61: 1IZ:: -Kqa Iq : c(úHO)-N: Z: HO-9: I3-): Y 9LIS: ::::: : ::: 0Z : HO'a:::: ::: 81: :: Z- t aseq: Z(úHO)N: Z:HO-: -: LS: : HOM::: .- -:::: LI: : HO t:: A L1 8IZ: S0Q-O6: aeewn: HN N-: HO-: H: V 68ZS7: 5 HO: -::9: ::: .:: :9:. :HO--s-::':: 9t : 9Z1: ssç-Ies vsLq:0 j _ Z HO-: H: :: ::Od' ::: :::: 0 : *.:::: ot : I9I: :Od-ú::q:: IS1* ssz-etst zseq t:Z HO-' Hl: * tM *:sg: HO-: H gZ :: ::: :::: : nav:::.: :: : : : ú8 s0 6 s q,,( HS -:: l -: H: 'TS :::::I::- :: 9 -Lg6: asvq: HO)-N: 107 Z: Sz : 45291: 4-OH: 4-OH: 2: N-CCH3)2: base 75a-25s: 265 24: : ::: : DF/EtOHl: Es:: :: ::: :: : 45681 A: H: 4-N-: 2: N-(CH3)2: dichlo- 20a-80s 218 :25: (CH3)2: hydrate: CH3CN/ :éther: :::: ::: : éthylique: : : 45682 A: H: 4-N-: 2: N-(CIH3)2: oxalate: 70a-30s: 162: :26: :(CH3)2:::: CH3CN - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - --:::::::::- TABLEAU 2: EXEMPLES 27 A 30 H Ar - C - C = 011{ NH (I) /CH3 O - (c2)2 - CH3 : Produit: : n SR: Ar: Sel ou osomère: F, C Solvant recrist. : Exemple: base: a-% s: n : :: :: 45099 A hémi anti: 160 i-PrOH: : 27: fumarate::. 45100 A S fumarate syn 147 acétone 28: :: ::: :45097://: base: 80a-20s: 130 CH CN CH3 : 29:4:: :: v ::: 45052: base SOa-20s 139 AcOEt : 30::: : TABLEAU 3: EXEMPLES 31 A 33 H C -C=C -Ar' il H C CC Ar(1) N CHF \ / O - (CH2)o - N CH- : Produit:: :: : n SR: Ar': sel: isomère: Solvant: :Exemple:: a a-%s: F>C recrist.: o n: : :::::: 1 45745: : chlorhydrate 48a-52s 178 i-PrOH .:. : . *45746: chlorhydrate a 204 EtOH: 32: - :*:: ::: :: : 45558 A:: maléate: 90a-lOs: 144 i-PrOH: :33:: ::: ::: ::: EXIEMPLE 34 Oxalate acide de trans (amino-2 éthoxyimino)-1 phényl-1 (hydroxy-4 phényl) -3 propéne-2; SR 45683 A. a) (bromo-2 éthoxyimino)-l phényl-1 (hydroxy-4 phényl)-3 propène-2 g d'hydroxy-4' chalcone et 20 g de bronhydrate d'amino-oxy-1 bromo-2 éthane sont mis en solution dans 200 ml d'éthanol absolu. Agiter]e mélange réactionnel à température ambiante pendant Une nuit, concentrer l'éthanol sous vide, reprendre le résidu dans l'éther éthylique, filtrer le précipité et le rincer à l'éther éthylique. El = 33,7 g. b) SR 45683 A 1 g du produit obtenu précédemment selon a) est mis en solution dans 10 ml d'éthanol saturé d'ammoniac. La solution est abandonnée 10 jours à température ambiante, l'éthanol est concentré sous vide. Reprendre le résidu dans l'eau, alcaliniser avec du bicarbonate de sodium, extraire à l'acétate d'éthyle, sécher sur sulfate de magnésium, filtrer et concentrer sous vide. Le résidu est dissous à chaud dans 15 ml d'acétone et 250 mg d'acide oxalique sont ajoutés. On laisse revenir la solution à température ambiante et filtre les cristaux qui sont rincés à l'acétone puis recristallisés de l'éthanol pour donner 180 mg de l'isomère anti. F = 210 C. EXEMPLE 35 Chlorhydrate de trans N,N-diisopropylaminoéthoxyimino-l phényL-l (hydroxy4 phéinyl)-3 propène-2; SR 43680 A. 2 g du produit obtenu précédemment selon l'exemple 34 a) sont mis en solution dans 10 ml de diméthylformamide. Ajouter 10 ml de diisopropylamine et chauffer le mélange réactionnel à 70 C perdent 24 heures, concentrer sous vide, reprendre le résidu dans l'eau, sécher sur sulfate de magnésium et concentrer sous vide. Chromatographier le résidu sur gel de silice, éluant: chlorure de méthylène-méthanol 90-10 (v/v). Les fractions de produit pur sont concentrées sous vide. Le résidu est repris dans l'éther, on ajoute de l'éther chlorhydrique et filtre le chlorhydrate qui est recristallisé de l'acétonitrile pour donner 270 mg de l'isomère anti. F = 185 C. Les produits décrits dans le tableau 4 ont été préparés selon un mode opératoire identique à celui des exemples 34 et 35. TABLEAU 4: EXEMPLES 36 ET 37 H C - C = C OH \ (I) H N H 0 - (CH2)2 - N CH3 : Produit::: : n SR: sel: isomère: F,0C Solvant: : Exemple:: % a-% s: recrist.: n . :: : ':,: : 45997: base: 43a-57s: 160 CH3CN: :36:::: ::::: : 45998: base: anti: 122 éther: 37: éthylique: ------------------------------------- 3.4 EXEMPLE 38 Chlorhydrate de trans N,N-diméthylaminoéthoxyimino-3 diphényl-1,3 propène-2; CM 40258. Un mélange de 5,1 g d'oxime de la benzalacétophénone, 1,3 g d'hydrure de sodium en suspension dans l'huile (55-60 %) et de 25 ml de dim6thylformamide est agité à 20 C pendant une heure. Ajouter ensuite à 10 C 1,2 g d'hydrure de sodium en suspension dans l'huile (55-60 %) puis 4 g de chlorhydrate de diméthylamino-2 chloro-l éthane et agiter le mélange réactionnel à 20 C pendant 20 heures. Verser le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau, extraire à l'éther, acidifier avec une solution d'acide chlorhydrique, décanter la phase aqueuse, alcaliniser avec du carbonate de potassium, décanter 6,3 g d'une huile sur laquelle on fait réagir une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique. Recristalliser le chlorhydrate de l'acétone. M = 4,8 g F = 209-210 C. 32i REVENDICATIONS 1. Ethers d'oxime de propénone de géométrie trans par rapport à la double liaison éthylénique et de formule: H Ar - C - C = C - Ar' II I N H (I) /R 0- (CH2)n - N R2 dans laquelle - Ar et Ar' peuvent désigner chacun indépendamment soit: a) un groupe phényle non substitué, mono ou disubstitué par un atome d'halogène, un groupement alkyle inférieur (de 1 à 4 atomes de carbone), un groupement nitro, hydroxyle, alcoxy ( de 1 à 4 atomes de carbone), acyloxy (de 1 à 4 atomes de carbone) ou diméthylamino; ou l'anthryle-9 b) un groupe hétéroaromatique choisi parmi les groupes pyridyle, thiényle, furyle; - R1 et R2 désignent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur (de 1 à 4 atomes de carbone) ou encore R1 et R2 constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupement pyrrolidinyl-1, pipéridino, morpholino ou pipérazinyl-1; - n = 2 ou 3; ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques. 2. Ether d'oxime de propénone selon la revendication 1 de formule: 3' Ar c -C =c (b) a if J N H O R f\ (CH2)7 N\ R2 o Ara représente un groupe aromatique choisi parmi le pyridyle, le thiényle, le furyle ou l'anthryle-9 et W' et W'2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle inférieur (de I. 4 atomes de carbone) un groupe nitro, hydroxyle, alcoxy (de 1 à 4 atomes de carbone), acyloxy (de 1 à 4 atomes de carbone), diméthylamino ou un de ses sels.avec les acides minéraux ou-orga- niques. 3. Ether d'oxime de propénone suivant la revendication 1 de formule: u Wl If "!--_ C - C = C - Art' -ra W N H (Ic) 0 R (CH 2),N\ R2 /R1 R2 dans laquelle Ar'a représente un groupe choisi parmi le pyridyle, le thiényle, le furyle ou l'anthryle-9 et W1 et h'2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrog.ae, un atome d'halogène, un groupement alkyle inférieur (de 1 à 4 atomes de carbone) un groupe nitro, hydroxyle, alcoxy (de 1 à 4 atomes de carbone), acyloxy (de 1 à 4 atomes de carbone), diméthylamino, ou un de ses sels avec les acides minéraux ou or- ganiques. 2.639942 3t. 4. Ether d'oxime de propénone selon la revendication I de formule: W1 H w'1 w2 C - C = C (Id) W N H R (CH2),N/R R2 dans laquelle W1, Wo, W'1 et W' peuvent désigner indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle inférieur (de 1 à 4 atomes de carbone), un groupement nitro, hydroxyle, alcoxy (de 1 à 4 atomes de carbone), acyloxy (de 1 à 4 atomes de carbone), diméthylamino ou un de ses sels avec des aci- des minéraux ou organiques. 5. Ether d'oxime de propénone selon la revendication 1 de formule: S N H S (Ie) 0 R (CH2)- N R2 dans laquelle les substituants sont un thiényl-2 ou un thiényl-3, ou un de ses sels avec les acides minéraux ou organiques. 6. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que a) l'on traite une chalcone de formule: H Il I Ar - C - C = C - Ar' 0 H dans laquelle Ar et Art sont tels que définis à la revendication I Z639942 avec une hydroxylamine de formule: H2NOZ (III) dans laquelle Z représente - soit une chaîne aminoalkyle de formule: R (CH2)n 2n R2 o R! et R sont tels que définis à la revendication 1 - soit un atome d'hydrogène - soit un groupe alkyle substitue de formule: - (CH2) nX o n est tel que défini à'la revendication I et o X représente un groupe partant; b) on traite ensuite le produit ainsi obtenu de formule:- H Ar - C -C = C- Ar' (Ia) N H X0z dans laquelle Ar, Ar' sont tels que définis ci-dessus et Z représente l'hydrogène ou un groupe -(CH2)n-X, soit, lorsque Z est l'hydrogène, en présence d'un agent de condensation basique, avec une amine de formule: R X'(CH2) N (V) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus et X' est un groupe partant - soit,lorsque Z représente un groupe - (CH2)n - X 3E o X est tel que défini ci-dessus, avec une amine de formule R1 HN RI) o R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, et c) on transforme éventuellement le produit de formule (T> ainsi obtenu en a) ou b) en un de ses sels. 7. Composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, un composé de formule (I)selon l'une quelconque des reveudica- tions I à 5. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7 sous forme d'unité de dosage, dans laquelle le principe actif est mélangé à un excipient pharmaceutique. 9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendica- tions 7 ou 8 contenant de 0,1 à 500 mg de principe actif par unité de dosage. 10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendica- tions 7 à 9 contenant de 2,5 à 125 mg de principe actif par unité de dosage. Il. Intermédiaires, utiles à la préparation d'éthers d-'oxime de propé- none selon la revendication 5, répondant à la formule H ! H C C