Brevet FR2639350A1 — publié le 19900525

RADICAL NITROXYDE, SON PROCEDE DE FABRICATION ET SON APPLICATION EN MAGNETOMETRIE DESCRIPTION L'invention se rapporte à de nouveaux radicaux libres nitroxydes cycliques et à Leur procédé de fabrica- tion. Ces radicaux, stables en solution, s'appliquent à La magnétorêtrie en champ magnétique faible utilisant La résonance magnétique nucLéaire (RMN) avec polarisation dynamique des noyaux du solvant dans Lequel sont dissous ces radicaux (effet OVERHAUSER, ABRAGAM). En dehors de La magnétométrie, les radicaux nitroxydes cycliques stables peuvent être utilisés dans de nombreuses autres applications et en particulier comme marqueurs de spin, agents de contraste pour l'imagerie par RMN, agents de relaxation, agents de polarisation dynamique nucléaire, agents stabilisateurs ou modificateurs aans la chimie des polymères, ou encore comme agents photosensibilisateurs ou agents antitumoraux en pharmacologie. Pour être stable en solution, un radical nitro- xyae ne doit pas posséder d'atome d'hydrogène en alpha du groupe (N-O.), la présence des hydrogènes étant à l'origine d'une réaction de dismutation conduisant à une nitrone et une hydroxylamine. Ainsi les nitroxydes cycliques fréquemment utilisés dans les applications mentionnées ci-dessus ont des structures du type: Rl RV R1' 3 R2 ' " R4 R2-' O. O. formules dans lesquelles R1., R2, R3, et R4 sont tou- jours des groupes alkyle, alors que divers types de substituants peuvent être présents sur les autres carbo- nes des cycles pipéridinique et pyrrolidinique. Ces radicaux nitroxydes présentent des coupLa- ges hyperfins électron-noyau d'azote dont la valeur, mesurée par résonance paramagnétique électronique est d'environ 1,6 mT et atteint environ 2 mT lorsque l'azote 14 est remplacé par son isotope 15N. Les radicaux nitroxydes actuellement connus ainsi que leur application en magnétométrie sont en particulier décrits dans les documents US-A-3 966 409, EP-A-O 185 825, dans l'article le Journal de Physique, tome 36, de Juin 1975, pp. 571-580 de Y. AYANT et al., intitulé Etude expérimentale et théorique de la largeur des raies R.P.E. du TANONE en solution. Dans le domaine de la magnétométrie, le prin- cipe utilisé est la résonance magnétique nucléaire de protons avec une polarisation dynamique. La sensibilité des magnétométres exprime la possibilité de détecter une certaine anomalie de champ magnétique à une distance donnée. La sensibilité d'un magnétomètre croÂt avec la valeur du facteur de polarisation dynamique, notée FPD, des solutions radicalaires. L'étude du radical TANO correspondant au tétra- méthyl-2,2,6,6 pipéridone-4 oxyle-1 a permis d'établir une expression de ce facteur de polarisation du type: (FPD) = (2fxie/nx'H)F dans laquelle f est le facteur de fuite du couplage électron-proton traduisant la relaxation du proton du solvant contenant le radical par des interactions autres que celle du couplage avec l'électron du radical; n est le nombre de niveaux d'énergie du radical, du radical. Cette expression met en évidence l'accrois- 3- 2639350 sement du (FPD) et, par conséquent, celui de la sensibi- lité du magnétomètre, avec le couplage hyperfin du radi- cal. Le radical nitroxyde actuellement le plus performant en magnétométrie est le TANO d15N correspon- dant au tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridone-4 oxyle-1 perdeu- téré, azote 15. La présente invention a pour objet de nouveaux radicaux libres nitroxydes et leur procédé de fabrica- tion, utilisables en magnétométrie permettant notamment d'augmenter la sensibilité de ces magnétomètres en vue de détecter une anomalie de champ magnétique plus faible o cette même anomalie à une distance plus grande que les magnétomètres de l'art antérieur. L'invention a donc pour objet un radical nitroxyde cyclique présentant la formule (1) ou la formule (II) suivante: (I) (II) R10 R11 R R3 R G (Rl)R2 R 8 3 \tZ g Rél'''R (R1)R2 o.. dans lesquelles Y1 représente R6- -R7, ou R6-1=, ou -N=, ou un atome d'oxygène, Y2 représente R5--R4, ou R4-C=, Y3 représente R7-t-R6 ou à un atome d'oxy- gène,avec quand Y1 représente R6-= ou -N=, alors Y2 repré- sente exclusivement R4-=,etquand Y1 représente R7-f-R6 ou un atome d'oxygène, Y2 représente exclusivement R4-!-R5; R1 et R2 sont indépendamment choisis parmi les radicaux alkyle, alcoxyle, dialkylaminyle, phényle, éventuellement deutérés, les atomes d'hydrogène, de deuterium ou de chlore; R3, R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi les radicaux alkyle, alcoxyle, phényle éventuellement deutérés; R4,R R5, R6 R7 sont choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle, aLcoxyLe, diaLkylaminyLe, phényLe, éventuellement deutérés, COOH, OH, OD, H, D, un halogène, COOR (o R est un radical alkyle); R et Ri sont choisis indépendamment parmi 11 les radicaux alkyle, alcoxyle, dialkylaminyle, phényle, éventuellement deutérés, COOH, OH, OD, H, D, un halogène, COOR (o R est un radical alkyle), ou représente un atome d'oxygène lié au cycle du radical par une double liaison. iu Les radicaux nitroxydes béta-phosphorés confor- mes à l'invention sont de bons candidats pour la magnéto- mètrie RMN à polarisation dynamique car ils ont des couplages hyperfins électron-noyau du phosphore plus élevés que les nitroxydes connus et utilisés jusqu'à présent en magnétométrie. De préférence, dans la formuLe I ou II des radicaux nitroxydes de l'invention, Y2 repré- sente R5-t-R4 et Y1 et Y3 représentent R7-t-R6. Les radicaux alkyle, alcoxyle et dialkylaminyle utilisables dans l'invention peuvent être linéaires, ramifiés, ou cycliques et comporter de 1 à 18 atomes de carbone. En outre, tout ou partie de leurs atomes d'hydrogène peut être remplacé par des atomes de deuté- rium. De préférence, on utilise des radicaux alkyle, alcoxyle et dialkylaminyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone. Comme radicaux alcoxyle utilisables on peut citer les radicaux méthoxyle, éthoxyle, isopropoxyle, phénoxyle éventuellement deutérés. Comme radicaux alkyle utilisables dans l'invention, on peut citer Les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle ou tertiobutyle; ces radi- caux peuvent en outre être deutérés comme par exemple CD3, CD2CD3. Comme radicaux dialkylaminyle utilisables dans l'invention, on peut citer les diméthylaminyles, les diéthyldiisopropylaminyles et les dibutylaminyles. Dans Les radicaux nitroxydes préférés de L'in- vention, RO10 représente H, D, OH, ou un radicaL alkyle tel que le radical méthyle, éthyle, isopropyle, tertiobu- tyle, ou un radical phényle; R4, R5, R6, R7 et R11 peuvent représenter en particulier H ou D. Par ailleurs, R10 et R11 peuvent représenter un atome d'oxygène lié au cycle pipéridinique par une double liaison. Enfin, R1 et R2 représentent un radical alcoxyle cité précédem- ment et R3, R8 et R9 un radical phényle ou un radical alkyle éventuellement deutérés comme cités ci-dessus. Les radicaux nitroxydes conformes à l'invention peuvent avantageusement être utilisés en magnétométrie. A cet effet, l'invention a aussi pour objet un procédé de polarisation dynamique en champ faible des noyaux d'un solvant par saturation d'une raie de résonance magnétique électronique d'un radical libre à structure spectrale hyperfine, tel que décrit précédemment, dissous dans ce solvant. Pour l'application en magnétométrie, on utilise de préférence: - le diéthoxyphosphoryl-2 triméthyl-2,5,5 pyrrolidine oxyle-1, appelé ci-après TOMER et satisfai- sant à la formule H H H H H3C | CH3 H3C P(OCH2CH3)2 d. - le diéthoxyphosphoryl-2 phényl-4 triméthyl-2,5,5 pyrrolidine oxyle-1, appelé ci-après TOBER et présentant la formule H H Ph H H3C CH3 H3C P(OCH2CH3)2 N O 0. 6 2639350 ou encore son homologue deutéré appelé TOBER dll de formule H D Ph D D3 v D3 D3 N 0'.P avec Ph représentant un radical phényle. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des radicaux nitroxydes satisfaisant aux formules générales I ou II ci-dessus. Ces radicaux peuvent être obtenus par addition de phosphonate dialky ique de formule (V) Z P(R1)R2 II 0 sur une nitrone de formule (X) (X) Al) C- R3 Rb-C N Ri I R9 O0 avec y représentant R6 R4 R71 et Z représentant H ou D, cette addition étant suivie d'une oxydation en particulier de l'acétate de cuivre. On utilise Z=D lorsque l'on désire obtenir un radical nitroxyde dans lequel tout ou partie de R3, R4, R5, R6, R7, R8, et R9 représente un atome de deuté- rium ou un radical alkyle, alcoxyle, phényle ou dialkyla- minyle, deutéré. Ce procédé présente une réactivité améliorée lorsque R3 représente le radical méthyle. Ce procédé permet l'obtention des radicaux nitroxydes TOBER et TOMER. Le mode opératoire est en particulier celui décrit dans l'article de J.M.J. TRONCHET et al., Helv. Chem. Acta, vol. 68, p. 1893 de 1985. Les nitrones de formule (X) peuvent être prépa- -rées par cyclisation de nitrocétones de formule (XI) (XI) 9 R8-.C (A1) C 0 NO2 R3 Cette cyclisation comporte une première étape de réduction de La nitrocétone par du zinc en présence de NH4Cl en solution aqueuse, puis une étape d'acidifica- tion en particulier par HCl. Le mode opératoire de fabri- cation des nitrones et des nitrocétones est en particu- lier celui décrit dans l'article de J. B. BAPPAT et al., Aust. Phys. Chem., vol.-21, p. 2483-2495 de 1968. Pour l'obtention des radicaux nitroxydes de l'invention, on peut remplacer le phosphonate dialkylique (V) par son sel de lithium. Le mode opératoire est par exemple celui décrit dans l'article de A. VASELLA, Helv. Chem., Acta, vol. 68, p. 1730 de 1985. Ce procédé d'obtention des radicaux nitroxydes est relativement complexe dans le cas de radicaux R3 encombrés. En outre, les rendements sont faibles et la purification des nitroxydes est assez difficile. Ce procédé n'est donc pas parfaitement adapté à La production en masse et industrielle de radicaux nitroxydes conformes à l'invention. Aussi, on préfère fabriquer les radicaux nitro- xydes de l'invention par un autre procédé basé sur la cyclisation d'aminoalcénylphosphonates. Ce procédé permet un rendement de 60% par rapport à l'amino-alcényl- phosphonate de départ. Selon l'invention, ce procédé consiste à: - former une amine cyclique de formule (III) (III) (A2)-C -.PP(R1)R2 ! I I__ R8 -C N | 1 R12- C -H R13 par aminomercuration cyclisante, suivie d'une démercu- ration par le borohydrure ou le borodeutérure de soaium, 1U d'un aminoalcénylphosphonate de formule (IV) R U I3 R (A2)- C P(R1)R2 fi N-Z 1 C R14 R12 4R13 formules dans lesquelles R12, R13 et R14 représentent indépendamment des radicaux alkyle éventuellement deuté- rés, un atome d'hydrogène ou un atome de deutérium, Z représente H ou D et (A2) représente 6 R4 R6 R1 1 R4 -C ou -CC C- C- R7 R5 R7 10 - et oxyder l'amine cyclique avantageusement par l'acide m-chloroperbenzo; que. Un autre oxydant teL que H202 en présence d'acide phosphotungstique comme catalyseur pourrait être envisagé. De façon avantageuse, on forme l'amino-alcényl- phosphonate par réaction d'un phosphonate dialkyLique de formule (V) ZP(R1)R2, Z représentant H ou D, sur Il o une énone oe formule (VI) CVI) R8 (A2) 3 I u 2 C 30 3 5 R12 / R13 en présence de NH3, de ND3 ou d'une amine NH2R14 et d'un halogénure d'ammonium dans du HMPT (hexaméthylphos- piiortriamideë chauffé à moins de 100 C et en particulier à 500C. Cette aminophosphorylation utilisant des condi- tions expérimentales plus douces que celles généralement utilisées permet d'obtenir des produits très purs avec un rendement d'au moins 60% par rapport à l'énone, résul- tat comparable à ceux obtenus par les méthodes préconi- sées dans l'article de YU. P. BELOV, Bull. Akad. Sci.SSSR div. Chem. Sci., p. 1467 de 1976 et Field J. Am. Chem. Soc., vol. 74, p. 1528 de 1952. Dans le procédé de fabrication de radicaux nitroxydes selon l'invention, avec R4 ou R5 représentant H, on forme l'énone par réaction en milieu organique d'un chlorure d'alcényle de formule (VII) (VII) R12 B-Cl C = C R R8 R13 R8 o B représente R6 R6 Rj0 -C- ou --CC- k7 R7 R11 sur un ester de formule (VIII) (VIII) R3 R5 C- C - C02Et 0eole H o Et représente le radical éthyle, en présence d'alco- olate de sodium, puis par saponification suivie d'une décarboxylation. Dans le procédé selon l'invention, lorsque Y2 représente R4-1-R5, on peut fabriquer l'énone en faisant réagir un chlorure ou un bromure d'alcényle de formule (XII) (XII) R12 X "C =Cj R13 R8 2639350 o X représente CL ou Br, avec un composé de formule (XIII) R3- C-E o E représente R4 R6 -C lC- I I R5 R7 en présence de magnésium et d'iodure cuivreux, en milieu organique. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'un aminoalcénylphosphonate destiné à la fabrication de radicaux nitroxydes, consistant à faire réagir un phosphonate dialkylique de formuLe (V) ZP(R1) R2 avec Z valant H ou D, sur une énone de formule (VI) (VI) R8 (A2) R3 sC \C R12 avec (A2) représentant R6 R4 R6 R1 C R4 - C C- ou -C C - - l I I I I R7 R5 R7 R11 R5 en présence de NH3, ND3 ou d'une amine NH2R14 et d'halo- génure d'ammonium dans du HMPT chauffé à une température inférieure à 100 C, formules dans lesquelLes R1 et R2 sont indépendamment choisis parmi les radicaux alkyle, alcoxyle, dialkylaminyle, phényle, éventuellement deuté- rés, les atomes d'hydrogène, de deutérium ou de chlore; R3, R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi les radi- caux alkyle, alcoxyle, phényLe, éventuellement deutérés; R4, R5, R6, R7 sont choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle, alcoxyle, dialkylaminyle, phényle, éventuellement deutérés, COOH, OH, OD, H, D, un halogène, COOR (o R est un radical alkyle); R10 et Rll sont choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle, alcoxy- le, dialkylaminyle, phényle, éventuellement deutérés, COOH, OH, OD, H, D, un halogène, COOR (o R est un radi- cal alkyle), ou représentent un atome d'oxygène lié au cycle du radical par une double liaison. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront mieux de la description qui va suivre, donnée à titre purement illustratif et non limitatif. En particulier, d'autres procédés de fabrica- tion de radicaux nitroxydes selon l'invention y seront illustrés. Les radicaux nitroxydes béta-phosphorés confor- mes à l'invention répondant aux formules (I) ou (Il) ont été caractérisés en résonance paramagnétique électro- nique (RPE) à haut champ magnétique (environ 0,33 T). Ces radicaux sont stables en solution et ont des constan- tes de couplage hyperfines pouvant aller jusqu'à 9 mT. Des mesures de polarisation dynamique nucléaire ont été effectuées sur des solutions contenant les radi- caux selon l'invention, dans le champ magnétique ter- restre, à l'aide d'un spectromètre RMN réalisé selon la configuration de BLOCH décrite en particulier dans l'article de M. Sauzade, Spectrométres à RNM et spectromètres à RPE, technique de l'ingénieur E4350 1-7, E4351 1-24. Dans le tableau ci-après, on donne les caracté- ristiques de quelques solutions de nitroxydes béta-phos- phorés à une concentration de M/1000 dans du tétrahydro- furane (THF). Ces caractéristiques sont comparées à celles du radical TANO 14N et du radical TANO d15N; le TANO d15N est actuellement le plus performant des radicaux nitroxydes pour la magnétométrie (voir EP-A-O 185 825 ou FR-A-2 546 518). 2639350 - Dans ce tableau, 4e est La fréquence de résonance électronique du radical, n le nombre de niveau d'énergie, valeurs figurant dans L'expression du facteur de polarisation dynamique donnée précédemment, et SN représente l'amplitude du signal de polarisation dynamique nucléaire de la solution radicalaire. De ce tableau, il ressort clairement que les radicaux nitroxydes de l'invention peuvent remplacer les nitroxydes actuellement connus pour Les applications de magnétométrie. En particulier, le radical TOBER deuté- ré dll peut remplacer avantageusement le radical TANO d15N. Les radicaux nitroxydes de l'invention peuvent être utilisés en particulier dans le magnétomètre décrit dans le document EP-A-O 185 825. On va décrire ci-après la synthèse de certains nitroxydes cycliques béta-phosphorés conformes à l'inven- tion. En vue d'une simplification, cette synthèse est décrite ci-après pour les radicaux TOMER et TOBER ainsi que pour le radical diméthoxyphosphoryl-2 trimé- thyl-2,6,6 pipéridine oxyle-1, appelé TANAPE, et présen- tant la formule (II) dans laquelle: R1 = R2 = OCH2CH3 R3 = R8 = R9 = CH3 R4 R5 = R6 = R7 R10 = R11 = H. Ces radicaux sont préparés par aminomercuration cyclisante, suivi d'une démercuration par le borohydrure de sodium d'un amino-alcénylphosphonate de formule (IVa),(IVb) ou (IVd), données dans les annexes I et III pour former des amines cycliques respectivement de formules (IIIa), (IIIb) et (IIId) telles qu'indiquées dans ces annexes, selon la méthode de Périe, Tetrahedron, vol. 28, pages 675-699 de 1972. Ces amines cycliques sont ensuite oxydées par l'acide m-chloroperbenzoique pour donner respecti- * vement Le radical TOMER, le radical TANAPE et le radical TOBER. ExpérimentaLement, les amino-alcényLphospho- nates (IVa), (IVb) et (IVd) sont traités par des quanti- tés stoechiométriques d'acétate mercurique (CH3CO2)2Hg en suspension dans du tétrahydrofurane rigoureusement purifié. Le mélange réactionnel est ensuite traité par un Léger défaut de borohydrure de sodium (NaBH4), dissous dans une solution aqueuse de soude à 2,5 M. Après saturation de la solution aqueuse par du chlorure de sodium, la phase organique est extraite à l'éther et enfin séchée sur du sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant on obtient un mélange brut qui contient l'amine (IlIa), (IIIb) ou (IIId) accompagnée de 10 à 20% du produit de départ. Dans le cas de l'amine CilIa), le mélange brut obtenu après cyclisation, repris par du pentane, laisse déposer des cristaux blancs dont le point de fusion est de 51 à 52 C. Dans le cas de l'amine (IIId), on obtient 2 diastéroisoméres sous forme d'huile que l'on sépare par chromatographie liquide. L'analyse centésimale et l'analyse des spectres de RMN 1H et 13C sont en parfait accord avec les structu- res (IIIa) et (IIId). Dans le cas de l'amine (IIIb), le mélange brut obtenu après cyclisation, qui se présente sous la forme d'une huile jaune, est traité par un équivalent d'acide picrique dissous dans un minimum de méthanol. La solution laisse déposer des cristaux rouges du picrate correspondant à (IIIb); le point de fusion est de 109 C. L'analyse centésimale et l'analyse du spectre de RMN 1H du picrate sont en parfait accord avec la structure (IIIb). A une solution (4.10-3 mole) des amines cycli- ques (IIIa), (IIIb) ou (IIId) dans 10 ml d'éther éthyli- que, on ajoute goutte à goutte, à 0 C, 5.10-3 mole d'aci- de m-chloroperbenzoîque dissous dans 5 ml d'éther. A la fin de l'addition, on laisse la réaction se poursuivre 8 heures à température ambiante. On neutralise alors la solution par un excès de carbonate de potassium, puis on extrait à l'éther. La phase organique ainsi obtenue est lavée successivement par une solution d'eau saturée en chlorure de sodium, puis par une solution diluée d'acide sulfurique. La solution éthérée de radical est séchée sur du sulfate de sodium. L'évaporation de l'éther conduit à une huile colorée. Les radicaux obtenus sont alors purifiés par chromatographie sur couche mince de 1 mm. Le support est un gel de silice 60 F254 de chez Merck et on utilise comme éluant un mélange de tétrahydrofurane (THF), d'éther, de pentane, et de chloroforme dans des proportions 1/1/4/2. Les radicaux sont recueillis avec des ren- dements de l'ordre de 30 à 40%. Les amino-alcénylphosphonates (IVa), (IVb) et (IVa) précurseurs de la synthèse des radicaux TOMER, TANAPE et TOBER sont préparés par aminophosphorylation d'énone. A cet effet, on fait réagir un phosphonate diéthylique de formule HP(OCH2CH3)2 sur une énone de formule (VIa), (VIb) ou O (Vid)comme indiqué dans les annexes I et III. Cette aminophosphorylation se fait en présence de chlorure d'ammonium dissous dans de l'hexaméthylphosphortriamide HMPT chauffée à 50 C dans lequel barbote de l'ammoniac. Les énones de formules (VIa) et (VIb) sont obtenues en deux étapes selon la procédure de S. Schechter et al. décrite dans la publication J. Am. Chem. Soc. 71(7) de 1949, pp. 3165-3173. Ces énones sont formées par réaction d'un chlorure d'alcényle de formule (VIIa) ou (VIIb) comme donnée dans l'annexe II sur un ester de formule (VIIIa), en présence de l'éthanoLate de sodium, dans de l'éthanol conduisant aux composés (IXa), (IXb) ou (IXd) donnés dans l'annexe II. Ces composés (IXa) et (IXb) sont ensuite soumis à une saponification avec de la potasse puis à une décar- boxylation en utilisant de l'acide sulfurique. Cette décarboxylation est effectuée à reflux. L'énone de formule (VId) est obtenue avantageu- sement par la réaction d'un chlorure d'alcényle (VIId) sur une cétone éthylénique (VIIId) selon une addition 1-4 de Michael. Ce procédé est inspiré de la méthode décrite dans Organic Reaction, vol. 19, pages 1-113, Chapitre I, de G.H. Posner. On donne ci-après les conditions expérimentales pour la préparation de radicaux conformes à l'invention. Exemple I: Obtention du radical TOMER a) la préparation de la méthyl-5 hexène-5 one-2 de formule (VIa). A une solution d'éthylate de sodium (préparée avec 23 g (1 mol) de sodium dans 300 ml d'éthanol anhy- dre), on ajoute, à 15 C, 143 g (1,1 mol) d'acétylacétate d'éthyle (formule VIIIa). 30 min après la fin de l'ad- dition, on ajoute 90,5 g (1 mole) de chlorure de méthal- lyle (formule VIIa). Après 12 heures de réaction, le mélange réactionnel est filtré, reconcentré à l'évapora- teur rotatif et distillé sous pression réduite: on recueille la fraction 95-97 C à 20 mb (2.103Pa), soit 104 g d'acétyl-2 méthyl-4 pentène-4 oate d'éthyle (formu- le IXa), soit un rendement de 51,5% par rapport à l'acétylacétate d'éthyle (le produit est contrôlé par chromatographie gazeuse sur colonne SE 30 à 10% sur un chromosorb, 1,4 m, 120 à 150 C). Les étapes suivantes sont relatives à la sapo- nification et à la décarboxylation. A une solution aqueuse de potasse (25 g de potasse dans 170 ml d'eau), à 0C, on ajoute en 1h30, 73 g d'acétyl-2 méthyl-4 pentène-4 oate d'éthyle (formule IXa). Après dissolution, on laisse 4 jours à 4 C (réfri- gérateur). Apres avoir séparé l'huile résiduelle surna- geante, on additionne 15 ml d'acide sulfurique dans 25 ml d'eau et on chauffe 18 heures à 70 C. Le dégagement de C02 permet de suivre l'évolution de la réaction. La phase organique surnageante est séparée, la phase aqueuse saturée au chlorure de sodium est extraite à l'éther de pétrole puis à l'éther éthylique. Les phases organiques recombinées sont lavées avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis avec une solution de chlorure de sodium et séchées sur du sulfate de sodium. On distille sous 80 mbar (8.103 Pa); la fraction 50-70 est la méthyl-5 hexène-5 one-2 (composé (VIa); elle représente 31 g ce qui correspond à un rendement de 70%. Les caractéristiques de résonance magnétique du produit obtenu sont les suivantes: RMN IH (60 MHz) (CDCl3) 8 (ppm): - acétyl-2 méthyl-4 pentène-4 oate d'éthyle: 1,22 (t, 3H, méthyle de l'ester), 1,72 (s, 3H, méthyle en C5), 2,25 (s, 3H, protons en C1), 2,55 (d, 2H, protons en C4>, 3,60 (t, 1H, proton en C3), 4,17 (q, 2H, méthylène de l'ester), 4,65 et 4,72 (s, 1H, protons en C6); - méthyl-5 hexène-5 one-2: 1,7 (s, 3H, méthy- le en C5), 2,15 (s, 3H, protons en C1), 2,45 (massif, 4H, protons en C3 et C4), 4,6 (s, 2H, protons en C6); avec t=triplet; s=singulet; d=doublet; position des singulet, doublet,...; q=quintuplet; CDCL3=sol- 17 2639350 vant. b) préparation de l'(amino-1 diméthyL-1,4 pentène-4)phosphonate diéthylique (formule IVa). A 0,05 g (0,02 mol) de chlorure d'ammonium (NH4CL) dans 4 ml de HMPT, on ajoute à 60 C et sous bullage d'ammoniac, 5 g (0,045 mol) de méthyl-5 hexen-5 one-2 (composé VIa) puis 6,9 g (0,05 mol) de phosphonate diéthyLique. Apres 2 heures, le mélange réactionnel est acidifié par une solution de 4,42 g d'acide chlorhy- drique 12N dilué dans de l'eau. On extrait le HMPT et le phosphonate résiduel à l'éther et on sépare l'amine par addition de carbonate de potassium et de chlorure de potassium. On extrait le produit à l'éther et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Après distillation au four à boules (30 C, 7mb soit 7.102 Pa), on recueille 6,8 g d'amino-1 dimé- thyl-1,4 pentène-4)phosphonate diéthylique, composé (IVa), soit un rendement de 60% par rapport à l'énone (VIa). Les caractéristiques de résonance magnétique du produit obtenu sont les suivantes: RMN 1H (60 MHz) (CDCl3):C&(ppm): 1,25 (d, J(H-P) = 16 Hz, 3H, méthyle en C1), 1,30 (t, J(H-H) = 7 Hz, 6H, méthyles du phosphonate), 1,71 (s, 3H, méthyle en C4), 2,0 (massif, 6H, méthyles en C2 et C3, protons de l'amine), 4,15 (multiplet, J(H-H) = 7 Hz, 4H, méthylène du phosphonate, 4,70 (s, 2H, protons en C5). J(H-P)=16Hz est le couplage entre le proton et P du radical; J(H-H) =couplage d'un proton avec un autre proton du radical. RMN 31p (CDCL3): 6(ppm): 30,6 Micro-analyse: % prévu C 53,01; H 9,64; N 5, 62; % trouvé: C 52,23; H 9,69; N 5,73. c) préparation du(triméthyl-2,5,5 pyrrolidinyl-2)phos- phonate diéthylique de formule (IIIa) A une suspension de 6,37 g (0,02 moL) d'acétate mercurique dans 300 ml d'acétone, on ajoute 5,15 g d'(amino-1 diméthyl-1,4 pentène-4)phosphonate diéthyLique (formule (IVa)). Après 4h de réaction à température ambiante, on évapore l'acétone. Ce composé mercurique, repris au THF, est réduit par 0,57 g de borohydrure de sodium dans 7 ml d'une solution de soude (2,5 molai- re). Le mélange réactionnel est saturé par ajout de carbonate de potassiumet de chlorure de potassium, extrait à l'éther et séché sur du sulfate de sodium. D'après la RMN 1H du produit brut, on trouve un taux de conversion -de 60%, le produit, repris dans ml de pentane, cristallise à -20 C. On recueille 4,7 g de l'aminophosphonate cyclique (IIIa): température de fusion: 51-52 0C. Les caractéristiques de résonance magnétique du produit obtenu sont les suivantes: RMN 1H(200 MHz)(CDCl3): b(ppm): 1,18 et 1,24 (s, 3H, méthyles en C5), 1,33 et 1,34 (t, J(H-H)= 7Hz, 3H, méthyles du phosphonate), 1,40 (d, J(H-P)= 16Hz, méthyle en C2), 1,77 (m, 3H, 2 protons en C4, 1 proton en C3), 2,37 (m, 1H, 1 proton en C3)), 4,18 (m, 4H, protons des méthylènes du phospho- nate), 1,18 à 1,44 (s, 1H, proton de l'amine). RMN 31P(CDCL3): 6(ppm)29,21. Microanalyse: Z prévu: C 53,01; H 9,64; N 5,62. % trouvé: C 53,23; H 9,31; N 6,02. d) Obtention du diéthylphosphonyl-2 trimé- thyl-2,5,5 pyrrolidine oxyle-1 (TOMER). A 3,5 g de (triméthyl-2,5,5 pyrrolidinyl-2) phosphonate diéthylique, (IIIa), dans 70 mL d'éther, à 0 C, on ajoute une solution de 4,30 g d'acide métachlo- roperbenzoique (85,6% dans 30 ml d'éther). Après 2,5 h de réaction, on neutralise avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Des lavages successifs à l'eau, à L'acide sulfurique 1N, à l'eau, au bicarbonate de sodium et à l'eau sont effectués. Apres séchage sur du sulfate de sodium et reconcentration, on obtient 2,10 g de résidu huileux vert. Le produit est chromatographié trois fois sur plaque préparative de silice 60 (Eluants:1: éther éthylique; 2 et 3: THF/ chloroforme 1/1 en volume). On recueille 0,92 g de nitroxyde béta-phosphoré TOMER. Le radical TOMER est une huile jaune pile ayant les caractéristiques suivantes: RPE (benzène désoxygéné): six raies A(14N)=13,5 G, A(31P)=50,0 G, Hpp=1,4 G UV = 240 mm (dans acétonitrile) Spectre de masse m/e (70 ev), 264 (M+), 249 (M±CH3), 127 (M±P(O)(OEt)2). Exemple 2: Obtention du radical TOBER a) Préparation de la méthyl-5 phényl-4 hexène- one-2, de formule (VId). (La réaction est conduite en atmosphère inerte, avec des solvants franchement distillés). A 29 g de magnésium en tournure dans du THF, on ajoute Lentement 12,5 g (0,10 mol) de bromo-2 propène en solution dans mL de THF; on règle la vitesse d'addition de façon à maintenir un Léger reflux. Après la fin de l'addition, on laisse lh30 à reflux. Le magnésium est ensuite additionné à une solution de 10 g (0,068 mol) de benzalactone et 7X (0,97g) de CuI dans 250 ml de THF. Le mélange prend rapidement une coloration brune. Après l'addition, on laisse quelques minutes à reflux puis 12h à température ambiante. On hydrolyse par addition du mélange réactionnel sur de la glace piLée et du chLorure d'ammonium, sous très forte agitation. Après 2 heures, le mélange prend une teinte bleu lavande. On extrait à l'éther et on sèche le produit sur du sulfate de sodium. Par distillation au four à boules, on recueille la fraction 120 C à 1 mb (102 Pa): méthyl-5 phényl-4 hexène-5 one-2, 4,4 g, soit un rendement de 35% par rapport à la benzalactone. Les caractéristiques du produit obtenus sont les suivantes: RMN 1H(6OMHz) (CDCL3): 6(ppm): 1,55 (s, 3H, méthyle en C5), 2,0 (s, 3H, pro- tons en C1), 2,85 (m, 2H, protons en C3), 3,75 (, 1H, proton en C4), 4,80 (s, 2H, protons en C6), 7,2 (massif, 5H, protons du phényle). Spectre de masse (couplage CPV/spectrométrie de masse): pic moléculaire à M/e = 188. b) préparation de l'amino-1 phényl-4 dimé- thyl-1,4 pentène-1)phosphonate diéthylique, de formule (IVd). Le mode opératoire employé est Le même que pour La synthèse de l'aminophosphonate, (IVa). Le rende- ment en est de 46% par rapport à l'énone. Les caractéristiques du produit obtenues sont les suivantes: RMN 1H (60 MHz)(CDCl3):)(ppm): 1,10 et 1,20 (d, JCH,P)= 16 Hz, 3H, méthyle en C1) (diastéréoisoméres), 1,30 (, 6H, méthyles du phosphonate), 1,68 (s, 5H, méthyle en C4 et protons de l'amine (déplacés par D20)), 2,0 à 2,4 (massif, 2H protons en C2), 3,2 à 3,8 (massif, 1H, proton benzyli- que), 4,05 (m, 4H, protons des méthylènes du phospho- nate), 7,05 (massif, 5H, protons du phényle). RMN 31p(CDCl3): &(ppm) 30,12 et 30,21. L'obtention de TOBER se poursuit comme oans 21 2639350 l'exemple 1. Les diastéréoisomères sont séparés par chromatographie sur colonne de silice, Merck 60-H avec l'éLuant éther éthylique 80 partieséther de pétrole parties. Exemple 3 Comme décrit dans l'exemple 1, on a fabriqué Le radical TANAPE en partant de l'amine (IIIb). Le TANAPE est une huile orangée pâle ayant les caractéristi- ques suivantes: RPE (benzène désoxygéné): six raies A(14N) = 14,5 G, A(31P) = 37,0 G,AHpp = 1,7 6 UV = 241 nm (dans l'acétonitrile) Spectre de masse m/e (70 eV), 278 (M+), 263 (M±CH3), 141 (M±P(O)(OEt)2). Dans le cas de radicaux nitroxydes deutérés, les énones et les phosphonates dialkyliques destinés à la fabrication des aminoalcénylphosphonates deutérés précurseurs de la synthèse des radicaux nitroxydes, doivent être deutérés. A titre d'exemple, on donne ci-après le schéma de synthèse du radical TOBER d11. a) préparation de la benzalacétone deutérée de formule (VIIIc), donnée en annexe II. On fait réagir l'aldéhyde de formule Ph-C-H o o Ph représente le radical phényle avec L'acétone deuté- rée D3C-,-CD3 0 en présence de soude deutérée (NaOD) en solution aqueuse dans de l'eau lourde (D20). Le composé (VIIIc) est obtenu avec un rendement de 48% par rapport à l'acétone deu- térée. b) préparation du chlorure d'alcényle de formu- Le (VIIc) telLe que représentée dans l'annexe II. A cet effet, on fait réagir de L'acétone deuté- rée avec du pentachlorure de phosphore. Le composé (VIIc) est obtenu avec un rendement de 30% par rapport à L'acé- tone deutérée. On fait alors réagir la benzalacétone deutérée (VIIIc) avec le chlorure d'alcényle de formule (VIIc) en présence de magnésium, de iodure cuivreux en solution dans du tétrahydrofurane. On obtient alors l'énone deuté- rée de formule (VIc), donnée en annexe, avec un pourcen- tage de 35% par rapport à la benzalaoêtone de formule (VIIIc). c) préparation du phosphonate dialkylique deutéré de formule Dî(OCH2CH3)2 devant réagir avec l'énone pour former l'amino-aLcényl-- phosphonate (IVc) précurseur du radical nitroxyde. A cet effet, on fait réagir du phosphite- triéthylique (P(OCH2CH3)3) avec de l'eau lourde (D20) dans de l'acétonitrile. Le rendement de cette réaction est de 74% par rapport au phosphite triéthylique. On fait alors réagir un excès du phosphonate dialkyLique DP(OCH2CH3)2 avec l'énone de formule (VIc) en présence d'ammoniac deutérée (ND3), conduisant à l'amino-alcénylphosphonate de formule (IVc) donnée en annexe III avec un rendement de 60% par rapport à l'énone. Comme précédemment, l'ami- nophosphorylation est effectuée dans le HMPT chauffé à 50 C en présence de chlorure d'ammonium et de ND3. L'amino-alcénylphosphonate de formule(IVc) subit alors une réaction d'aminomercuration cyclisante avec de l'acétate mercurique puis une démercuration 23 2639350 par Le borohydrure de sodium, de la mime manière que décrite précédemment, avec un rendement de 40% par rap- port à l'amino-alcénylphosphonate. L'amine cyclique (IIIc) obtenue est donnée en annexe III. Elle est ensuite oxydée par l'acide mchLoroperbenzoique pour donner enfin le radical TOBER d11 avec un rendement de 30% par rapport à L'amino-alcénylphosphonate de départ. A titre d'exemple, on donne ci-après Le schéma de synthèse de radicaux nitroxydes selon l'invention, de type (I), pour lesquels Y1 représente -N= et Y2 repré- sente R4-C=, nommés radicaux imidazoline-oxyle, de formu- le (XII) citée en annexe IV. En particulier, on décrit le schéma réac- tionnel conduisant au diéthoxyphosphoryl-2 tétraméthyl-2,3,5,5 imidazoline oxyle-1 (XIIa): a) préparation du nitrophosphonate de formule (XIII) par acétylation du diéthoxyphosphoryl-2 nitro-2 éthane. (XIII) CH3 02N-C- COCH3 P(OCH2CH3)2 On fait ré-agir le chlorure d'acétyle ce formule CH3-COCL sur H 02N- \ -P(O)(OCH2CH3)2 BH3 b) une réduction du composé (XIII) par du zinc en présence de NH4Cl conduit à L'hydroxylamine -(XIV) correspondante (XIV) CH3 (HO)HN-C- P(O)(OCH2CH3)2 I C- CH3 c) le composé (XIV) est ensuite traité selon la procédure décrite par L.B. Volodarskii dans le livre 24 2639350 Biological Magnetic Resonance, L.J. Berliner, J. Reuben Ed., volume 2, chapitre 4, Plenum N.Y. On ajoute un mélange d'acétone et d'ammoniac puis on oxyde L'hydroxyl- amine cyclique obtenue. A titre d'exemple, on cite ci-après La méthode d'obtention de radicaux nitroxydes selon L'invention, de type (I), pour lesquels Y1 et Y2 représentent respectivement R6-= et R4-= La méthode est une régression de cycle dite de Favorsky décrite dans L'article de M. Dageonneau, Synthesis, pp. 895 à 916 de 1984. A partir d'une amine cyctique de formule (IIIe), 0 H4 H' I I R8 s R3 Rg -Nf ' H qui est obtenue selon le procédé décrit précédemment par exemple pour la préparation du radical TANAPE, la régression du cycle se fait par de l'iode en présence de potasse. Cette réaction conduit à une amine (11f) de formule, (IIIf) R6 R4 R8 R3 R9 N '(R1)R2 H O Cette amine est ensuite oxydée selon le procédé déja décrit pour TOMER. A titre d'exemple, Qn donne ci-après le schéma de synthèse de radicaux nitroxydes selon l'invention, de type (I) pour lesquels Y1 représente un atome d'oxygè- 2639350 ne alors que Y2 représente exclusivement R4-f-R5 ou de type (II) pour lesquels Y2 représente un atome d'oxygène. Ces radicaux sont respectivement représentés par les formules (XV) et (XVI) en annexe IV. En particulier, on décrit le schéma réac- tionnel conduisant au diéthoxyphosphoryl-4 triméthyl-2,2,4 oxazolidine oxyLe-3 de formule (XVa) citée en annexe IV. a) L'aminophosphorylation, par un mélange d'ammoniac et de phosphonate diéthylique ae L'énol H3C-C-CH20H o conduit à l'amino-alcool correspondant: H3C- -CH20H NH2 b) une condensation d'acétone, suivie d'une cyclisation sur l'amino-alcool précédent conduit à l'ami- ne cyclique (IIIg) (IIIg) H3C CH3 HH3C' [(OCH2CH3)2 H c) l'oxydation de l'amine (IIIg) conduit au radical nitroxyde de formule (XVa). Tableau : *: Rapport: Largeur:SN radi-. Radical nitroxyde:ê (MHz) n.-ee/n au: de raie cal/SN ::TANO dlSN RPE (pT) TANO dlN TANO 14N 61 6 0,7: 55: 0,75: TANO d15N 57 4 1: 35: 1: _______-- - --:--- -----:--:..: . TOMER: 166 : 12: 0,97: 150: 0,55: TOBER: 174 : 12: 1,02: 150: 0,65: TOBER d11 174: 12: 1,02: 65: 1,2: ::.: :: ro t" U4 ow do W ANNEXE I (IVa) H3 *H3C% --.(CH2)2 1-P P(OCH2CH3)2 C NH2 CH2 (IVb) H3 H3C. X CH2)3 ^C- P(OCH2CH3)2 1C NH2 CH2 (II 1b) H H H3 CH3 3 c--' r--PóOCNZC.3)2 H3C P(OCH2CH3))2 '& (IIIa) o H (VIa) H3C \ /CH2)2-ClCH3 C 0 (VIb) H3C X X(CH2)3 2C-CH3 IH2 CH2 ANNEXE II (VIla) H CH2Cl (VIIb) (H)C (H22CL C = C H C CH3 tYIIb) H = (CH2)2C (VIIIa) H3C C CH2 C02Et O avec Et= -CH2CH3 (IXa) 02Et H3C / CH2 H2 CH3 (IXb) /C02Et H3C \/ (CH2)2 C f 36 C\C00,2-C C H3 Il i CH2 0 (VIIIc) Ph D C C\ / H C --O H CD3 (VIIc) (VIId) D CL H C=.C -C -_CL D CD3 H CH3 CH3 ANNEXE III (VIc) Ph D D3C C _ C CD3 H D C 0 (IVc) Ph D CD3 ! I D3C C C C- P(OCH2CH3)2 I I] C H D ND2 0 DX\D Ph = radical phényle (IIIc) Xh D D 3 C/ 'CD 3 D3 Il./ (OCH2CH3)2 H O (IVa) Ph FH3 H3CX / CH2 -C --P(OCH2CH3)2 H3C.1 H C H NH2 CH2 (IIld) Eh H3 H3 H3C /\ / (OCH2CH3)2 N O H (VId) Ph H H3Ci CH2-C CH3 CH2 ANNEXE IV (XII) /R4 N- C R8 NR3 R 8 1R 2 Os (XIIa) H N C H3C H H3C \ (OCH2CH3)2 O' (XV) R5 o R4 R R3 R9/\ - ( R1) R2 O (XVa) H o H H3 CH3 H3CPCOC H2CH3)2 O (XVI) R1 il R5 R4 R8 R3 R \R1 PR)R2 II N O 0. 31 2639350 REVENDICATIONS 1. Radical nitroxyde cycLique présentant la formuLe (I) ou La formuLe (II) suivante: (I) (II) R o R11 Y1 - Y2 YR4 -R8 | y R3 R5 R9 (Rl)R2 R R3 N P(|RN PR1)R2 dans Lesquelles Y1 représente R6-C-R7, R6-C=, -N= ou un atome d'oxygène, Y2 représente R5-î-R4, R4-=, Y3 représente R7- -R6 ou un atome d'oxygène, avec quand Y1 représente R6-1= ou -N= alors Y2 représente exclusive- ment R4- =, et quand Y1 représente R7-±R6 ou un atome d'oxygène, Y2 représente exclusivement R4-f-R5; R1 et R2 sont indépendamment choisis parmi Les radicaux alkyle, alcoxyle, dialkylaminyle, phényle, éventuelLement deutérés, les atomes d'hydrogène, de deutérium ou de chlore; R3, R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi les radicaux alkyle, alcoxyle, phényle, éventuelLement deutérés; R4, R5, R6, R7 sont choisis indépendamment parmi Les radicaux alkyle, alcoxyle, dialkylaminyle, phényle, éventuellement deutérés, COOH, OH, OD, H, D, un haLogène, COOR (o R est un radical alkyle); R10 et R11 sont choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle, aLcoxyle, dialkylaminyle, phényle, éventuellement deutérés, COOH, OH, OD, H, D, un halogène, COOR (o R est un radical alkyle), ou représentent un atome d'oxy- gène Lié au cycle du radical par une double Liaison. 2. Radical nitroxyde seLon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 et R2 représentent indépendamment un radical alcoxyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone; R3, R8 et R9 représentent indépendamment un radical alkyle ou phényle éventuellement deutéré ayant de 1 à 6 atomes de carbone; R4, R5, R6, R7 et 32 2639350 R11 représentent indépendamment H ou D; R10 représente H, D, OH, un radical alkyle ou un radical phényle éventuellement deutéré ou R10 et R11 représentent un atome d'oxygène. 3. Radical nitroxyde selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que Y2 représente R5-I-R4. 4. Radical nitroxyde selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que Y1 ou Y3 représente R7-f-R6. 5. Radical nitroxyde selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il présente la formule (I) ou (II) avec R1 et R2 représentant chacun le radical -OCH2CH3; R3, R et R9 représentant chacun CH3; Y2 représentant R5-R4 avec R4. R5; R6; R10 et R11 représentant chacun H et R7 représentant H ou un radical phényle. 6. Radical nitroxyde selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il représente la formule (I) avec R1=R2=0CH2CH3; R3=R8=R9=CD3; Y2=D-C-D; et Yj=H- -R7 o R7 est un radical phényle. 7. Radical nitroxyde selon La revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que Y1 ou Y3 représente un atome d'oxygène. 8. Radical nitroxyde selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il présente la formule (I) avec Y1 représentant -N= ou R6- =. 9. Procédé de polarisation dynamique en champ faible des noyaux d'un solvant par saturation d'une raie de résonance magnétique électronique d'un radical libre à structure spectrale hyperfine dissous dans ce solvant, caractérisé en ce que l'on utilise Le radical nitroxyde conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 5. 10. Procédé de préparation d'un radical nitro- xyde selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, 33 2639350 consistant à: - former une amine cyclique de formule (III) (III) R3 (A2) C P(R1)R2 R8 C- N R12--C H R13 par aminomercuration cyclisante, suivie d'une démercu- ration par le borohydrure ou le borodeutérure de sodium, d'un aminoalcénylphosphonate de formule (IV) (IV) O3 ' R8s (A2)- i (R1)R2 _C JZtq- Z 1 4 R12 R13 formules dans lesquelles R12, R13 et R14 représentent indépendamment des radicaux alkyle éventuellement deu- térés, un atome d'hydrogène ou un atome de deutérium, Z représente H ou D et (A 2) représente R6 R4 R6 R10 R4 -C- c- ou C R7 R5 R7 R11 R5 - et oxyder l'amine cyclique par éventuellement l'acide m-chloroperbenzoique. 11. Procédé selon la revendication 10, caracté- risé en ce que l'on forme l'amino-alcénylphosphonate par réaction d'un excès de phosphonate dialkylique de formule (V) ZP(R1) R2 sur une énone de formule (VI) (VI) R8 (A2) C 3 Il I R ó R13 0 R 1 2 R3 34 2639350 en présence de NH3, ND3 ou d'une amine NH2R14 et d'un haLogénure d'ammonium dans du HMPT chauffé à une tempéra- ture inférieure à 100 C, Z représentant un atome d'hydro- gène ou de deutérium. 12. Procédé selon la revendication 11, caracté- risé en ce que R5 ou R4 représentant H, on forme l'éno- ne par réaction en milieu organique d'un chlorure d'alcé- nyle de formule (VII) (VII) R12 B-Cl Xt = cs RY 13 8 o B représente R6 R6 10 ---- ou -CC- I I R7 R7 R11 sur v er de formule (VIII) (VIIi, R3 C C CO02Et o Et représente le radical éthyle, en présence d'alco- olate de sodium, puis par saponification suivie d'une décarboxylation. 13. Procédé selon la revendication 11, caracté- risé en ce que l'on forme l'énone par réaction d'un chlorure ou un bromure d'alcényle de formule (XII) (XII) R12 X x I IR12 /X "C R1 / R8 o X représente Cl ou Br, avec un composé de formule (XIII) R3 - C-E o E représente i! -C - C R5 R7 en présence de magnésium et d'iodure cuivreux, en milieu oraonioue.