Brevet FR2635977A1 — publié le 19900309

i La présente invention a pour objet l'utilisation de dérivés de tétrahydro-4,5,6,7 furopyridines pour obtenir des médica- ments destinés au traitement de l'obésité. Les composés utilisables selon l'invention répondent à la formule générale (I) R2 R () dans laquelle R1 représente un groupe phényle, halogénophényle, dihalogéno- phényle, aminophényle, méthylphényle, éthylphényle, méthoxy- phényle, trifluorométhylphényle, phénylphényle, naphtyle ou benzodioxannyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et - soit Y représente un groupe CH2 et Z représente un groupe de formule N-R3, - soit Y représente un groupe de formule N-R3 et Z représente un groupe CH2, R3 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou benzyle. La plupart d'entre eux, ainsi que leur procédé de prépara- tion, sont décrits dans les demandes de brevets européens N 0170549 et 0178201, correspondant aux brevets des Etats Unis d'Amérique N 4621087 et 4661498. Par ailleurs, quatre composés (R1=H ou F, R2=H, Y=NH ou NCH2C6H5 et Z=CH2) sont décrits dans Chem. Pharm. Bull. (1977), 25, 1911-1922. Les composés utilisables selon l'invention peuvent exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Le tableau suivant illustre les structures et points de fusion de quelques composés utilisables selon l'invention. ZgZ-OSZ t1H úHDZHD úEN ZHD H -fH90-EHO-V 6Z ZLZ-OLZ IDH úHO úEN ZHD H t'H90-úHo-t 8Z 00E SZ LEZ-SEZ IDH H EHN ZHI H -tH9-SHZ- t'PZ Z9Z-O9Z I1H H EUN ZH H úZ 69Z-L9Z IDH H úN ZHD H -tH9D-OD- ZZ O9Z-8gZ IDH H EN ZHD H -PH9D-1-E IZ 98Z-8'Z tDH H EN ZHD H -tH9D-a-Z OZ SLZ-ELZ IOH H EN ZHO H -tH90-úD-ú 61 LDZ-S9Z IDH H úEN ZHD H -tH93-EHD-Z 81 Z-LSZ t0H H EHN ZH H -eH90-úHD-E LI SSz-tSz IH H HEN ZHD H -tH90D-a-t 91 L9Z-g9Z IOH H HEN ZHD H I s ú9Z- 19Z IDH H úEN ZHD H -EH9D-ZI-t'E 9l ISZ-6tZ IDH H90ZH0 EUN ZHD H ú1 ZSZ-OSZ IDH H EN ZHO H -PH90-úHO-' ZI SLZ-DLZ I1H H úEN ZH H -DH90-2-v TI 8ZZ-9ZZ I1H H EN ZH0 H -PH90-OEHO-t 01 ZLZ-OLZ0 IH SH9DZHO CEN ZHO H -tH90- H90- 6 LSZ-SSZ IOH H EN ZHO H -SH90 9 OSZ-8tZ I1H SH90ZH0 EHN ZHO H -tH9D-.-9 L L9Z-59Z IDH GH9DZHD EN ZHD H tH9-1D-9t 9 S9Z-ú9Z I1H SH9DZHO úEN ZHD H -PH90-tE-D S IZZ-61Z I1H H9DZHO úEN ZHD H -"H9D-OgH0-E 9 úSZ-ISZ I1H 9H9DZHD úEN ZHD H -gH9D-úHD- t ú úESZ-ZSZIH SH9DZHO CEN ZH H -tH90-OEHO-D Z SgZ-9tZ IDH H9ODZH úN ZHD H -SH99 I swq (Do) ElHSg Z _ ZE IaoN Li6Sa9O Tableau (suite) Sel/ N R1 R2 Y Z R3 base F(C) C6H5- H CH2 NR3 CH3 HC1 263-265 31 C6H5- H CH2 NR3 CH2CH3 HCl 237-239 32 4-F-C6H4- H CH2 NR3 CH3 HCl 250252 33 4-F-C6H4- H CH2 NR3 CH2CH3 HCl 263-265 34 4-Br-C6H4- H CH2 NR3 CH3 HCl 291-293 4-Br-C6H4- H CH2 NR3 CH2CH3 HCl 262-264 36 4-Cl-C6H4- H CH2 NR3 CH3 HCl 278-280 37 r1 H NR3 CH2 CH2C6H5 base 140-142 38 4-CH30-C6H4- H NR3 CH2 CH2C6H5 HCl 255-257 39 C6H5- CH3 NR3 CH2 CH2C6H5 HCl 235-237 4Br-C6H4- H NR3 CH2 CH2C6H5 HCl 271-272 41! H NR3 CH2 H mal. 190-192(d) 42 4-CH3-C6H4- H NR3 CH2 CH2C6H5 HCl 278-280 43 2-CH3-C6H4- H NR3 CH2 CH2C6H5 HCl 258-259 44 4-CH3-C6H4- H NR3 CH2 H HCl 289-290(d) 2-CH3-C6H4- H NR3 CH2 H HCl 244-246 46 4-Cl-C6H4- H NR3 CH2 CH2C6H5 HC1 265-267 47 3CH3-C6H4- H NR3 CH2 H HCl 272-275 48 4-CH3-C6H4- CH3 NR3 CH2 CH2C6H5 HCl 232-234 49 4-CH3-C6H4- CH3 NR3 CH2 H HCl 252-254 2-F-C6H4- H NR3 CH2 H HCl 282-284 51 3-CF3-C6H4- H NR3 CH2 H HCl 270-272 52 4-C2H5-C6H4- H NR3 CH2 H HC1 280-282 53 3-C2H5-C6H4- H NR3 CH2 H HCl 264-266 54 4-Cl-C6H4- H NR3 CH2 H HC1 299300 2-Cl-C6H4- H NR3 CH2 H HCl 265-267 56 4-CH30-C6H4- H NR3 CH2 H HCl 268-269 57 4-Br-C6H4- H NR3 CH2 H HCl 270-272 58 4-CH3O-C6H4- H NR3 CH2 CH2H3 HCl 250-252 59 4-Br-C6H4- H NR3 CH2 CH3 HCl 256-257 2e35977 Tableau (suite et fin) Sel/ N R1 R2 Y Z R3 base F( C) 4-Cl-C6H4- H NR3 CH2 CH3 HCl 263-264 61 4-F-C6H4- H NR3 CH2 CH2C6H5 HCl 263-264 62 4-F-C6H4- H NR3 CH2 H HCl 266-268 63 C6H5- H NR3 CH2 CH2C6H5 base 98-99(*) 64 C6H5- H NR3 CH2 H base 79-81(*) Légende Dans la colonne "sel/base", HCl désigne le chlorhydrate, 2HCl désigne le dichlorhydrate, et mal. désigne le maléate. - Dans la colonne "F( C)", (d) indique un point de fusion avec décomposition, et (*) indique un point de fusion selon Chem. Pharm. Bull (1977), 25, 1911-1922. L'activité anorexigène des composés a été étudiée chez le rat SpragueDawley. Les animaux, d'un poids de 200 à 250 g, groupés à cinq ou six par cage, sont d'abord maintenus dans un cycle de 12 h de lumière (7 h-19 h) suivies de 12 h d'obscurité (19 h-7 h). Avant les essais on les transfère dans des cages individu- elles et on les fait jeûner pendant 18 à 20 h, en ne leur fournissant que de l'eau. Tous les essais commencent le matin entre 9 h et 9 h 30. On administre aux animaux 5 mg/kg de composé à étudier, par voie intrapéritonéale, les animaux témoins recevant une injection de sérum physiologique. minutes plus tard on leur présente la nourriture habitu- elle, dans des boîtes de Petri préalablement pesées. Puis, à intervalles de temps déterminés (30 mn, 1 h, 2 h et 4 h) après l'introduction de la nourriture, on en recueille les restes pour les peser, y compris ce qui est tombé à côté de l'écuelle et en dehors de la cage. Par différence on calcule le poids de nourriture absorbée, et on le rapporte au poids de nourriture absorbée par les ani- maux de contrôle. On obtient ainsi le pourcentage de nourri- ture absorbée, qui est donc d'autant plus faible que l'effet anorexigène est plus fort. Pour la plupart des composés l'effet anorexigène maximal est observé 30 minutes après l'apport de nourriture (soit 1 h après l'administration des composés); à cet instant, les pourcentages de nourriture absorbée se situent entre 20 et 75% par rapport aux animaux témoins. Les résultats des essais montrent que les composés de l'in- vention sont utilisables pour la préparation de médicaments destinés au traitement de l'obésité. A cet effet ils peuvent être présentés sous toute forme convenant à l'administration orale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, en associa- tion avec des excipients appropriés. Ils peuvent être utilisés seuls ou combinés à d'autres subs- tances actives telles que des acides aminés, par exemple le tryptophane ou le hydroxy-5 tryptophane. La posologie peut aller de 10 à 200 mg de substance active par jour. Revendications. 1. Utilisation d'un composé de formule générale (I). R2 R1 I dans laquelle R1 représente un groupe phényle, halogénophényle, dihalogéno- phényle, aminophényle, méthylphényle, éthylphényle, méthoxy- phényle, trifluorométhylphényle, phénylphényle, naphtyle ou benzodioxannyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et - soit Y représente un groupe CH2 et Z représente un groupe de formule N-R3, - soit Y représente un groupe de formule N-R3 et Z représente un groupe CH2, R3 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou benzyle, sous forme de base libre ou de sel d'addition à un acide acceptable en pharmacologie, pour obtenir un médicament destiné au traitement de l'obé- sité. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de formule générale (I) est la (bromo-4 phényl)-2 tétrahydro-4,5,6,7 furo[2,3-c]pyridine. 3. Composition pharmaceutique destinée au traitement de l'obésité, obtenue par utilisation d'un composé tel que défini dans la revendication 1.