Brevet FR2644697A1 — publié le 19900928

La présente invention a pour objet des composés anesthésiques et des compositions pharmaceutiques en contenant. La présente invention a plus particulièrement pour objet les anesthésiques locaux, anesthésiques de surface ou anesthésiques de conduction. Les anesthésiques locaux sont utilisés quand une anesthésie générale n'est pas nécessaire ou est particulièrement dangereuse. Leur emploi est fréquent en ophtalmologie, laryngologie, dentisterie, obstétrique, ainsi que pour des opérations chirurgicales mineures. Enfin, des anesthésiques locaux peuvent être appliqués pour calmer les démangeaisons ou les douleurs de la peau et des muqueuses. Les anesthésiques locaux sont de deux types, les anesthésiques de surface qui provoquent une anesthésie par mise en présence avec la peau ou la muqueuse, par exemple sous forme de pommade ou de gouttes et les anesthésiques de conduction qui provoquent une anesthésie par injection notamment par voie parentérale. Le premier inconvénient des anesthésiques locaux, en particulier de la benzocaine, est qu'ils subissent un métabolisme rapide, qui limite l'effet pharmacologique en intensité et en durée. Le second inconvénient de ces anesthésiques est que l'effet anesthésique persiste longtemps avec une intensité réduite donc insuffisante pour opérer mais suffisante pour gêner le patient dans le cas d'une intervention ambulatoire. Afin d'éviter ces inconvénients, on a proposé outre de nombreux dérivés chimiques, un grand nombre d'associations, par exemple anesthésiques locaux et vasoconstricteurs, mais aucune de ces solutions ne peut être considérée comme totalement satisfaisante. C'est pourquoi un des buts de la présente invention est de fournir des anesthésiques locaux dont la durée d'action est adaptée à différentes durées d'intervention. Un autre but de la présente invention est de fournir de nouveaux anesthésiques dont l'activité, supérieure à celle de la benzocaine, présente un "plateau" d'activité et décroît très rapidement ensuite. Ces buts et d'autres qui apparaîtront par la suite sont atteints au moyen de nouveaux composés de formule t où B est tel que R-NH-B soit un anesthésique dérivé des acides aminoben zoYques où R est H ou un radical C1-C5 alcoyle, de préférence linéaire, éventuellement fonctionnalisé en position 2 à 5 où [AA]n est un groupement oligopeptidique de I à 10 alpha amino-acides, de préférence 2 à 6, c'est-à-dire dans lequel n est un nombre entier de 1 à 10 et AA représente les amino-acides naturels ou les alpha amino-acides synthétiques sous forme D ou L ou-D, L, les alpha amino-acides pouvant être différents, avec la précision que lorsque R-NH-B est la benzocaine, le premier acide C-terminal est la L phénylalanine lorsque n = 1 et la L, D ou D,L phénylalanine lorsque n est supérieur à 1 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Par sels pharmaceutiquement acceptables, il faut comprendre tous les sels utilisés dans le domaine pour les applications considérées. A titre indicatif, les sels peuvent être ceux d'acides minéraux tels que les acides sulfurique, chlorhydrique ou borique, ceux d'acides alcoylsulfoniques tels que l'acide méthyl-sulfonique, ceux d'acides carboxyliques, aliphatiques à courte chaîne tels que l'acide formique et l'acide isobutyrique, ou aromatiques tels que l'acide benzolque ou phényl-propionique. On peut également citer les sels de l'acide carbonique et ceux des acides ayant eux-mêmes des propriétés pharmacologiques tels que l'acide chlorothéophyllinique. Les symboles utilisés pour les alpha amino-acides sont ceux couramment utilisés en la matière. On a trouvé de manière surprenante que parmi les dérivés oligopeptidiques de la benzocaine et de composés de structure proche de celle de la benzocaine selon l'invention, ceux dont l'alpha amino-acide C-terminal est la phénylalanine, de préférence la L phénylalanine, présentaient des propriétés particulièrement avantageuses notamment comme anesthésiques de conduction et que ces propriétés peuvent être modulées à l'aide des alpha amino-acides N-terminaux. Pour ce faire les alpha amino-acides venant à la suite de la phénylalanine sont avantageusement hydrophiles. Parmi les acides aminés considérés comme hydrophiles, on peut citer la glycine, I'alanine, la sérine, la lysine et l'acide glutamique. Toutefois, les alpha amino-acides préférés sont l'alanine et la glycine. Le nombre d'acides aminés situés sur la chaîne peptidique permettent de moduler l'activité anesthésique. L'expression "dérivé des acides amino benzoiques" inclut la possibilité de substitution d'un oxygène de la fonction carboxyle par un soufre. On préfère plus particulièrement les composés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables répondant à la formule la : dans lesquels - R, AA et n ont la même signification que dans la formule (l) Avantageusement, 1) n est un nombre entier de 1 à 6 inclusivement, 2) les alpha amino-acides sont différents sous forme D, L ou D,L, de préférence sous forme L.Ils peuvent être synthétisés soit par des voies biologiques, soit par des voies chimiques, 3) R est H ou un radical Cl-Cs alcoyle ; les composés dans lesquels R = H sont préférés X1 et X2 semblables ou différents sont H ou des substituants connus pour les anesthésiques locaux dérivés des acides aminobenzoiques, notamment les radicaux C1-C4 alcoyles, halogène, hydroxy ou alcoxy en C1-C6 - R1 est H ou le radical correspondant à un alcool, ce dérivé d'alcool pouvant conduire à un ester de l'acide benzorque, en particulier les radicaux R1 pour lesquels les composés R-NH-B correspondant à la sont de formule et possèdent une activité anesthésique locale. Par exemple, R1 peut être C1-C5 alcoyle linéaire ou ramifié.Cet alcoyle peut porter des groupements fonctionnels en position 2 à 5, tels que des groupements hydroxy, C1-C5 alcoxy, amino ; ce dernier était en général mono ou disubstitué par des groupements C1-C5 alcoyles et/ou alcoyl-amino. Dans le cas de disubstitution, les substituants peuvent former avec le groupement amine un hétérocycle azoté en C5 ou C6. Les dérivés de l'acide p-aminobenzolque sont préférés ; il s'agit par exemple des composés: dans lesquels X1 = X2 = H et les AA sont des amino-acides hydrophiles, notamment la glycine et l'alanine Ainsi, sont visés particulièrement les dérivés de la benzocaine de; formule lb' dans laquelle A' représente 1 H un groupement oligopeptidique [AA]r où r est un nombre entier de 1 à 9 et où [AA] représente soit un amino-acide naturel, soit un alpha amino-acide synthétique sous forme D ou sous forme L, les amino-acides pouvant être différents lorsque r est différent de 1, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle plus particulièrement [AA] représente un amino-acide naturel. En particulier et de façon préférée A' représente où p est un nombre entier tel que 04. p # 4 (L-alanine) (L-sérine) (L-lysine) Certains de ces composés ont fait l'objet d'étude plus complète, notamment les composés dans lesquels n est compris entre 2 et 6. A titre indicatif, on peut citer comme anesthésique de formule R-NH-B présentant un groupement aminobenzolque les anesthésiques suivants - les dérivés de l'acide méta-aminobenzoîque tels que les bétoxycaïne, métabutéthamine, métabutoxycaïne, orthocaïne, piridocaïne, proxymétacarne - les dérivés de acide para-aminobenzoïque tels que les ambucaine, amoxécarne, butacaine, buthétamïne, butoforme, chloropro caine, cornecaine, diméthocaine, hydroxyprocaine, hydroxytétracaine, isobutylcaïne, largacarne (dérivé de l'acide p-amino-thiobenzorque), leucinocaïne, naepaïne, oxybuprocaïne, paridocaïne, procaïne, propoxycaïne, risocaïne, tétracaïne, tutocaïne. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques utiles notamment comme anesthésiques locaux, comportant au moins un composé de formule I, la, Ib, Ib' ou lc Ces compositions peuvent contenir également les vecteurs et agents potentialisants courants en la matière, notamment les vasoconstricteurs. La présente invention a également comme objet l'application des composés selon l'invention à la préparation de compositions pharmaceutiques selon la présente invention et notamment de compositions anesthésiques de conduction, ces dernières étant injectables. Quelques auteurs ont synthétisés des dérivés de la benzocaïne par acylation de la fonction amine aromatique au moyen d'acides aminés. Ainsi, ont été synthétisés par Wincenty Kwapiszewski et Jan Kolwas, Acta Poin," Pharm. XXXIV, nr.2, 1977, pages 167 à 170, XXXIV, nr.3, 1977, pages 257 à 260 et XXXIV, nr.4, 1977, pages 377 à 382 des benzocaînes substituées par la glycine et ses dérivés méthylés sur l'azote, la DL-alanine, la DL-phénylalanine, la DL-valine, la DL-leucine, I'ester gamma-méthylique de l'acide glutamique en tant qu'anesthésiques locaux éventuels. Par ailleurs, M.Zaoral dans Collection Tchécoslovaque, Chem. Commun./Vol. 36 (1971) indiquait que la benzocaine substituée par la glycine elle-même substituée par l'isoleucine donnait un composé qui possèdait une activité voisine de celle de la novocaine. Plus récemment, des études ont été réalisées sur une benzocaine substituée sur son azote par de la glycine, de la diméthyl-glycine ou de la N,N-diméthylbêta-alanine (cf. Pharmacological and Metabolic Studies on Amino Acid Benzocaine Derivatives, par Z.Slojkowska, K. Misterek, H. Klimecka, J. Pachecka, Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1981, 33, 99-106). Ces composés ont été considérés comme des prodrogues (composés chimiques libérant le principe actif sous l'influence des ases de l'organisme) ayant une activité inférieure à celle de la novocaïne avec une disparition de l'activité anesthésique à peine moins rapide que celle de cette dernière. A la connaissance des déposants, les dérivés des autres alpha amino-acides synthétisés spécifiés ci-dessus n'ont pas fait l'objet d'étude pharmacologique, il faut bien noter que les résultats des analyses pharmacologiques évoquées ci-dessus n'étaient pas très encourageants, notamment dans la perspective d'obtenir des anesthésiques de conduction à durée d'action relativement longue avec un effet "plateau". Il est à noter comme on le verra dans la partie expérimentale que ces résultats médiocres ont été confirmés par les présentes études menées sur la benzocaîne substituée par un seul alpha amino-acide, lorsque celui-ci est la glycine, la sérine ou l'alanine. L'effet pharmacologique est même nul lorsque l'acide aminé est la lysine ou l'acide glutamique. II est à noter que la benzocaine est particulièrement bien potentialisée par les chaînes oligopeptidiques selon l'invention. Ainsi, la présente invention permet de potentialiser l'activité des anesthésiques de conduction dérivés des acides amino-benzolques, notamment de la benzocaine, en greffant sur la fonction amine un oligopeptide de 1 à 10 alpha amino-acides, le premier de ces alpha amino-acides étant, dans le cas de la benzocaïne, la phénylalanine, de préférence la L phénylalanine et sa forme L lorsque la phénylalanine est le seul amino-acide greffé. Les composés selon la présente invention de formule : (I, Ia, Ib,lb' ou Ic) où B est tel que cette formule réponde aux formules I, la, Ib,Ib' ou Ic et où [AR]n est [AA]m+[AA]n~m, où R est H ou un radical C1-C5 alcoyle, de préférence linéaire, éventuellement fonctionnalisé en position 2 à 5 où [AA3n est un groupement oligopeptidique de 1 à 10 alpha amino-acides, de préférence 2 à 6, c'est-à-dire dans lequel n est un nombre entier de l à 10 et [AA] représente les amino-acides naturels ou les alpha amino-acides synthétiques sous forme D ou L ou D, L, les alpha amino-acides pouvant être différents, avec la condition que lorsque n = 1 et R-NH-B la benzocaine, l'acide aminé est la L phénylalanine, peuvent être synthétisés par un procédé dans lequel on fait réagir un composé de formule où R, B, [AA] et n ont la même signication que précédemment, et où m est un entier compris entre 1 et n, les éventuelles fonctions réactives du composé de formule II étant protégées, avec une chaîne oligopeptidique de formule tAA]m (III) dont le groupement carboxylique de l'acide aminé C-terminal est activé (c'est-à-dire susceptible de réagir avec la fonction amine de l'acide aminé N-terminal du composé de la formule 11) et dont la fonction amine de l'acide aminé N-terminal, ainsi que les éventuelles fonctions réactives sont protégées et dans lequel une fois la réaction terminée, on déprotège les fonctions protégées. Selon une des mises en oeuvre du procédé selon l'invention, n-m est égal à 1, et le composé de formule II est réalisé en faisant réagir un dérivé de l'acide aminé C-terminal activé sur le groupement carboxylique et dont la fonction amine et les éventuelles fonctions réactives ont été protégées, avec un composé de formule H(R)N-B où les éventuelles fonctions réactives de B auront été protégées, dans lequel on libère les fonctions protégées une fois la condensation terminée et dans lequel on greffe pas à pas les autres alpha amino-acides constitutifs de la chaine oligopeptidique pour obtenir le composé de formule Il. Selon une autre mise en oeuvre de la présente invention, la valeur de m pour le composé de formule II est égale à n, le composé de formule III ayant été synthétisé pas à pas selon la techhnique dite C-N ou N -, C. Les techniques de synthèse selon la présente invention sont détaillées ci-après : Les composés selon la présente invention partent d'anesthésiques présentant une fonction amine aromatique, laquelle amine aromatique peut être substituée une fois par un radical alcoyle à faible nombre de carbone (1 à 5) éventuellement fonctionnalisé. Cette substitution ne peut être qu'une monosubstitution de manière à laisser un H sur l'azote de l'amine aromatique, azote sur lequel a lieu la substitution de l'hydrogène par le groupement oligopeptidique. Lors de la mise en oeuvre de l'invention, on a utilisé la propriété de ces anilines à réagir comme la fonction amine d'un alpha ami no-acide. Il est à noter que pour des raisons stériques, il est préférable pour la simplicité de la synthèse, que R soit H, méthyle ou éthyle, de préférence hydrogène. Dans ce qui suit, la benzocaîne sert de modèle aux autres anesthésiques visés par l'invention. La synthèse des nouveaux composés selon la présente invention se réalise donc comme la synthèse d'une simple chaîne peptidique. Les composés selon la présente invention ont été réalisés par les techniques de synthèse dites pas à pas, c'est-à-dire en greffant le premier alpha amino-acide sur le composé anesthésique puis en greffant un à un les alpha amino-acides ultérieurs. C'est la technique de synthèse pas à pas dite C N en partant du résidu alpha amino-acide C-terminal. Le schéma ci-après montre bien les voies de synthèses utilisables et utilisées selon la présente invention. Dans ce cas, l'amino-acide C peut être remplacé par le composé anesthésique R-NH-B dont les éventuelles fonctions réactives auront été protégées. avec : Y et Y' = groupements V-protecteurs (identiques ou différents), E= groupement protecteur du carboxyle de l'amino-acide C-terminal L1, L2 L3 = groupements protecteurs des chaines latérales fonctionnelles (identiques ou différents). Z f groupement activateur du carboxyle Comme groupements protecteurs, Y ou Y', on peut choisir le groupement ter-butyloxycarbonyle dit BOC. L'avantage d'utilisation du BOC est qu'il réduit considérablement les risques de racémisation lors des processus d'activation et de couplage. Pour réaliser la protection de la fonction amine, on fait réagir le di-carbonate de ter-butyle qui en présence des mélanges eau/solvants organiques et d'une base conduit à la formation d'un alpha amino-acide protégé par le groupe BOC : BOC-a;ino-acide avec : R' = H ou groupement C-protecteur, R4 = chaîne latérale de l'amino-acide, éventuellement protégée. Malgré les avantages du groupe BOC, les autres groupements connus pour protéger la fonction amine des alpha amino-acides peut être utilisés. En ce qui concerne les groupements activateurs du carbonyle, ils peuvent être choisis parmi les dérivés du dicyclohexylcarbodiimide selon une technique utilisée par KWAPISZEWSKI et coll. (déjà cité). La reaction mise en oeuvre Deut être symbolisée Dar la réaction suivante c intermédiaire activé) puis BOC-a:Lino-acie -Benzocaine DCU avec : R4 = chaîne latérale de l'amino-acide, éventuellement protégée. Cette technique convient aussi bien pour la fixation d'un alpha amino-acide sur l'azote d'un groupement aniline que pour la synthèse d'oligopeptides proprement dits. On peut également choisir comme groupement Z activant le groupe carboxyle des esters d'alcool formant un anion oxygéné particulièrement stable. On peut citer par exemple les esters dérivés du pentafluorophéhol et les esters dérivés de la N-hydroxysuccinimide. L'utilisation des esters activés présente l'intérêt de donner comme sous produit de couplage des composés qui sont plus facilement séparés du produit désiré. Toutefois, ces esters activés ne sont pas toujours assez activés pour permettre la réaction avec tous les anesthésiques dérivés des acides amino-benzolques, et notamment avec la benzocaîne. Une autre manière d'activer le groupement carboxyle est de former des anhydrides mixtes. La réaction de formation de liaisons peptidiques est alors la suivante Anhydride mixte Peptide avec : Y = groupement N-proteçteur, R4 = chaîne latérale de l'acide aminé activé, R' = radical du composé activant, R"= structure du composant aminé, à l'exception de son extrémité -NH2. Cette technique a été utilisée anciennement mais présente toutefois l'inconvénient de posséder deux centres électrophiles susceptibles de donner, par attaque dtun réactif aminé, deux produits d'acylation. Les anhydrides mixtes préférés sont les anhydrides formés à partir des chloroformiates et plus particulièrement des chloroformiates encombrés comme par exemple le chloroformiate d'isobutyle. Le réactif préféré pour le greffage du premier chaînon sur le composé anesthésique étant l'utilisation de l'anhydride mixte formé par l'amino-acide que l'on désire greffer avec du chloroformiate d'isopropényle (IPCF). Ce composé peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet français 2 421 866. De tels anhydrides mixtes ont été utilisés par Monsieur JAOUADI lors de sa thèse d'Etat soutenue à l'Université de Montpellier U.S.T.L., 1984. Une fois le premier chaînon fixé sur le composé anesthésique, on peut allonger la chaîne latérale selon le schéma précédent qui est détaillé ci-après en prenant comme exemple de composé anesthésique la benzocaYne. A partir du dérivé BOC-aminoacyl-benzocaîne, la synthèse suppose l'allongement de la chaîne peptidique par la déprotection de l'extrémité > -NH2 du BOC-amino-acyl benzocalne, une succession d'étapes de couplage et de N &alpha; -déprotection, une déprotection finale, du oc-NH2 et, éventuellement, des chaînes latérales fonctionnelles, en une ou plusieurs étapes. Les aspects relatifs aux méthodes de déprotection seront discutés ultérieurement. L'allongement de la chaîne peptidique a été réalisé selon la même méthode d'activation et de couplage que celle décrite pour la synthèse des BOC-aminoacyl-benzocarne BOC-peptide-Benzocaine "supérieur avec : m = nombre d'amino-acides identiques ou différents, m variant de I à 9, R4 : chaîne latérale des amino-acides, éventuellement protégée. N@-déprotection BoC-NH-CH-coNHg3cooEt O H2N-CH-CONHiCOOEt o R5 L1 LI BOC-aminoacrl-Benzocaine 60C-NH-CH-COOH iR2 L2 1t amino-acide protégé t couplage Nedeprotectíon BCC-Mi-C H-CONH-CH-CONHoCOOEt ~ H,N CH-coNH-cH-colsHocooEt R12 R5 O3 , R5 L2 L L1 BOC-dipeptide-Benzocaine BOC-NH-CH-COOH R,3 L3 q coup I age amino-acide protégé BOC-tiH-CH-coNH-cH-coNH-cH-coNHocooEt t I R,3 R, L3 L2 L1 BOC-tripeptide-Benzocaine No-déprotection et -. déprotectio íon latérale tune w plusieurs H nOLCONKOOqcRcoNKt 2 i t t étapes) Rut3 12 Rt5 L3 L2 L triPeptioe-Benzocaine L1. L2, L3 représentent d'éventuels groupements protecteurs des chaines latérales R5, R2, R3 -Et. -CH2-CH3 La protection des fonctions des alpha amino-acides, telles que les groupements amines supplémentaires dans la lysine, ou le groupement hydroxyle de la sérine est réalisé selon la technique classique en la matière. Les exemples suivants non limitatifs tous mis en oeuvre à partir d'alpha amino-acides naturels, donc sous forme L lorsque le C en alpha est asymétrique, permettront à l'homme de l'art de mieux comprendre la synthèse oligopeptidique des composés selon l'invention, leur intermédiaire réactionnel et les composés synthétisés à titre comparatif ainsi que l'intérêt de la présente invention. Les abréviations des alpha amino-acides utilisées sont celles couramment utilisées en la matière à savoir Gly (glycine), Ala (alanine), Val (valine), Leu (leucine), Ileu (isoleucine), Phe (phenylalanine), Ser (serine), Thr (threonine), Lys (lysine), Lys-OH ( & hydroxylysine), Arg (arginine), Asp (acide aspartique), Asp-NH2 (asparagine), Glu (acide glutamique), Glu-NH2 (glutamine), CySH (cystéine), CyS-SCy (cystine), Met (méthionine), Tyr (tyrosine), Thy (thyroxine), Pro (proline), Hypro (hydroxyproline), Try (tryptophane), His (histidine). Exemple I : Synthèse des oligopeptides Synthèse de BOC-ala-BenzocaPne (intermédiaire réactionnel pour composé cité à titre comparatif). On dissout 21,12 mmol d'amino-acide protégé (BOC-ala-COOH) dans 100 ml de THF anhydre (sèché sur fils de sodium). Après l'addition de 23,0 mmol de N-méthylmorpholine, le milieu est refroidi à OOC. On ajoute alors goutte à goutte 21,1 mmol d'lPCF. Instantanément un précipité de chlorhydrate de N-méthyl-morpholinium appairait. La formation de l'anhydride est vérifiée par spectroscopie IR : 1830 cm I (F), 1755 cm 1 (f). Après 15 minutes entre 0 et + 5ec, 20,0 mmol de benzocaîne, en présence de 21,1 mmol de triéthylamine, en solution dans 100 ml de THF, sont ajoutées au mélange. On laisse remonter la température à l'ambiante (environ 20 C). La réaction est suivie par : -IR : disparition progressive de la bande à 1830 cm-1, -CCM : solvant acétate d'éthyle/hexane 1/1 en volume. Après 3 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré puis concentré. On redissout le mélange dans l'acétate d'éthyle, puis on procède à une série d'extractions, successivement à l'eau saturée de NaHCO3, à Liteau distillée, à MCI 0,1 N, et à l'eau distillée jusqu'à retour à un pH voisin de la neutralité. La phase organique est séchée sur MgSO4, et le produit souhaité obtenu, à l'état pur, par précipitation dans l'éther diéthylique et séchage sous un vide partiel de 133 Pascal, soit environ 1 mm de mercure (température ambiante). Rendement = 70 % Identification du produit : (1) SM : 337 (MH)+, 281 (HOOC-NH-ala-benzocaïne, + H+, soit MH+ -(CH3)3C+H+) (2) Analyse élémentaire: : (%) C M N O théo. 60,71 7,14 8,33 23,81 exp. 58,85 6,95 8,40 23,80. Synthèse de BOC-gly-benzocaïne (intermédiaire réactionnel pour composé cité à titre comparatif) On a préparé de la même façon la BOC-gly-benzocaïne dont les données du spectre infra-rouge sont les suivantes : IR (KBr) : 3360 cm-1 (m), 1720 cm-1 (F), 1680 cm 1 (F), 1600 cm 1 (F), 1540 cm I (F et large), 1289 cm-1 (F et large). Synthèse de BOC-L phe-benzocame (intermédiaire réactionnel pour composé selon l'invention). De la même manière a également été obtenu la BOC-L phe-benzocaïne. RMN1H (200 MHZ, chloroforme-d) : S(ppm) : 1,40 (12H, CH3 benzo. et BOC), 3,15 (2H, Hssss' phe), 4,35 (2H, CH2 benzo.), 5,20 (1H, Ha ph e), 7,25 (5H, # phe), 7,50 et 7,90 (2H et 2H, benzo.), 8,30 (1H, NH benzo.) IR (KBr) : 3360 cm 1 (m), 1710 cm-1 (F), 1690 cml (m), 1670 cm 1 (F), 1520 cm-1 (F et large), 1275 cm-1 (F et large). Analyse élémentaire: (%) C H N O théo. 66,99 6,79 6,79 19,41 exp. 67,09 6,81 7,02 18,91 On a ainsi également réalisé la synthèse de la di-BOC-lys-benzo came de la BOC-glu(OBzl)-benzocaîne et de la BOC-ser(OBzl)-benzocaine (Bzl signifiant benzyle). Ces composés sont des intermédiaires réactionnels pour composé cité à titre comparatif. La N déprotection est réalisée par l'acide chlorhydrique à froid (température inférieure à 20 C) dans du dioxanne anhydre. La déprotection des fonctions acides et alcools est réalisée par hydrogénation catalytique sur palladium. L'allongement de la chaîne oligopeptidique est réalisé de la même façon que la synthèse de la BOC-ala-benzocaine. On a préparé selon les mêmes techniques de synthèse les composés suivants HCl,NH2gly-benzoca-lne (composé cité à titre comparatif) , HCl,NH2ala benzocaîne (composé cité à titre comparatif), HCl,NH2phe-benzocaine (composé selon l'invention), HCl,NH2lys-benzocaîne (composé cité à titre comparatif), HCl,NH2glu-benzocaine (composé cité à titre comparatif), HCl,NH2ser-benzocaine (composé cité à titre comparatif), HCl,NH2gly-gly- benzocaine (composé cité à titre comparatif), HCl,NH2gly-phe-benzocaine (composé selon l'invention), HCl,NH2ala-phe-benzocaine (composé selon l'invention), HCl,NH2phe-phe-benzocaine (composé selon l'invention), HCl,NH2lys-phe-benzocarne (composé selon l'invention), HCl1NH2glu-phe benzocaine (composé selon l'invention), HCl,NH2ser-phe-benzocaine (composé selon l'invention), HCl,NH2(gly)3-benzocarne (composé cité à titre comparatif), HCl,NH2(gly)2-phe-benzocaine (composé selon l'invention), HCl,NH2(gly)4-benzocaTne (composé cité à titre comparatif), HCl,NH2(gly)3- phebenzocaine (composé selon l'invention), HCl,NH2 (ser)4-benzocaine (composé cité à titre comparatif), HCl,NH2(gly)4-phe-benzocalne (composé selon l'invention). Exemple 2 : Essai de l'activité anesthésique de conduction Les solutions destinées à etre administrées chez le lapin ou le cobaye sont préparées extemporanément. Les suspensions (dans le sérum physiologique ou le mélange DMF/sérum physiologique 1/9 en volume sont préalablement préparées au laboratoire, le diamètre moyen des particules étant voisin de 20 clam. Ces suspensions sont chimiquement stables, sur une durée minimale d'un mois. L'activité anesthésique de conduction de la composition testée a été mesurée par la disparition du réflexe de contraction du muscle peaucier lorsque l'on pique la peau du dos de l'animal. Les essais ont été réalisés sur des lots de dix cobayes albinos de souche Hartley, pesant environ 300 g. Les dérivés de la benzocaine ont été administrés, soit en solution dans le sérum physiologique, soit à l'état de suspension pour les dérivés peu solubles dans l'eau, et ont été préparés comme indiqué. Au temps t = 0, la substance à tester est injectée par voie sous-cutanée, au niveau de la région lombaire. Le volume injecté est de 0,25 ml. Trente minutes après l'injection, puis, à nouveau toutes les 30 minutes et jusqu'à disparition de l'effet, l'activité anesthésique locale est vérifiée en piquant avec une aiguille-le point ou a été pratiquée l'injection: on contrôle ainsi la présence ou l'absence du réflexe peaucier. La piqûre du point symétrique à celui de l'injection par rapport à la colonne vertébrale permet de vérifier l'existence du réflexe pour un point non anesthésié. L'essai est considéré comme positif lorsque la piqûre n'entraîne pas de réflexe. Pour chaque temps, on effectue la somme des essais positifs recueillis chez les 10 cobayes, et l'on détermine une notation moyenne. L'activité anesthésique locale des différents produits est comparée en traçant la courbe reliant le logarithme de la notation moyenne obtenue au temps écoulé depuis l'injection. - La figure 1 représente l'activité anesthésique de conduction de la benzocaîne et de ses dérivés HCl,NH2X-benzocaine avec X = gly, ala, phe, ser en solution à 1 % dans le sérum physiologique. On remarque ici l'aspect tout à fait exceptionnel et surprenant du composé pour lequel X = phe qui est le seul de la série à avoir une activité significativement supérieure à celle de la benzocaîne. I1 est à noter que toutes les solutions sont à I 96 en poids et qu'ainsi lorsque les alpha amino-acides greffés ont un fort poids moléculaire, la quantité réelle de benzocaTne injectée est bien inférieure ; dans le cas de la phénylalanine cela ne représente que 47 96 d'équivalent de principe actif. - la figure 2 montre l'influence de la concentration du composé HCl,NH2-phe-benzocaine sur l'activité anesthésique de conduction, en comparaison avec la benzocatne. Il est à noter que dans le cas où l'on utilise une benzocaine substituée par la phénylalanine à la même quantité molaire que la benzocame, c'est-à-dire phénylalanine-benzocaîne à 2,1 %, on obtient un effet plateau de 5 heures, ce qui est tout à fait exceptionnel. - la figure 3 montre l'activité anesthésique de conduction des dérivés HCl,NH2(gly)p-phe benzocaine à la concentration de 1 96 dans le sérum physiologique. Il convient de remarquer les effets plateau extrêmement prolongés des composés pour lesquels p = 1, supérieurs à 6 heures, les effets plateau relativement courts des composés pour lesquels p = 2 ou p = 4 avec une décroissance très rapide dès la fin de l'effet plateau. - la figure 4 montre l'activité anesthésique de conduction des mêmes composés mais pour lesquels la concentration au lieu d'être de I 96 correspond à une concentration équi-molaire à celle de la benzocaine I 96. Tous les composés testés présentent un effet plateau, cependant que les composés pour lesquels p = 3 ou p = 4 présentent une décroissance rapide à la fin de l'effet plateau. Les composés pour lesquels p = 2, p = I ont une durée d'action particulièrement longue puisque l'on ne décèle aucun infléchissement après plus de 6 heures. - les figures 5 et 6 montrent l'activité anesthésique de conduction de la benzocaTne et de ses dérivés de la série HCl,NH2X-phe benzocaTne avec X = gly, ala, phe, lys ou ser. Tous les composés présentent une activité supérieure à celle de la benzocaîne. Ceux dont la durée d'activité est la plus importante sont très nettement ceux où X représente la glycine ou l'alanine. La figure 5 correspond à une concentration de I 96? en poids dans le sérum physiologique, cependant que la figure 6 correspond à une concentration équimolaire à celle de la benzocaîne I 96. - la figure 7 représente l'activité anesthésique de conduction de la benzocaine et de ses dérivés de la série HCl, NH2 (gly)p-phe-benzocaïne en fonction du temps et du nombre p d'unités glycines à des concentrations équimolaires à I % de benzocaine. Ainsi, il a été montré que l'activité de la benzocatne pouvait être modifiée par le greffage d'une chaîne oligopeptidique sur l'azote du groupement aniline. Le choix de la séquence d'amino-acide est déterminant sur l'action anesthésique de conduction, son intensité, sa durée et la rapidité de sa résorption après l'effet maximum. Le choix de la L phénylalanine, comme alpha amino-acide C-terminal permet un accroissement très significatif en intensité et en durée d'activité vis-à-vis de l'anesthésique de départ. L'addition ultérieure d'alpha amino-acide C terminal permet de moduler l'effet plateau, sa durée et la rapidité de la chute de l'anesthésie à la fin du plateau. Plus précisément, la famille d'anesthésiques issus de la benzocaine et symbolisée par la formule NH2(gly)p-phe-benzocalnes p présente les caractéristiques suivantes, lorsque ces composés sont injectés à une concentration molaire équivalente à 1 % de benzocaîne : - les dérivés pour lesquels p = 0, 1 ou 2 injectés en suspension dans le sérum physiologique, permettent une anesthésie de longue durée (5 ou 6 heures). - les dérivés pour lesquels p est égal à 3 ou à 4 administrés en solution présentent l'un et l'autre une action pharmacologique sensiblement identique, constante pendant 3 heures aux alentours de 100 96 d'activité (100 % des animaux testés étant anesthésiés). Après cette période l'activité anesthésique chute brusquement de 50 % (la moitié des animaux testés n'étant plus anesthésiés) en 30 minutes et disparaît totalement en 1 heure 1 heure et demie. Les composés du type ci-dessus dans lesquels la glycine a été remplacée par l'alanine donnent des résultats similaires. Les séquences lysine/phénylalanine et sérine/phénylalanine ont également leur spécificité REVENDICATIONS 1. Composés de formule I: où B est tel que R-NH-B soit un anesthésique dérivé des acides aminoben zolques où R est H ou un radical Cl-C5 alcoyle, de préférence linéaire, éventuellement fonctionnalisé en position 2 à 5 ; où [AA]n est un groupement oligopeptidique de 1 à 10 alpha amino-acides, de préférence 2 à 6, c'est-à-dire dans lequel n est un nombre entier de I à 10 et AA représente les amino-acides naturels ou les alpha amino-acides synthétiques sous forme D ou L ou D, L, les alpha amino-acides pouvant être différents, avec la précision que lorsque R-NH-B est la benzocaine, le premier acide C-terminal est la L phénylalanine lorsque n = I et la L, D ou D,L phénylalanine lorsque n est supérieur à I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante dans laquelle R, AA et n ont la même signification que dans la revendication 1, le premier acide C-terminal étant de préférence un alpha amino-acide choisi parmi les alpha amino-acides lipophiles, de préférence la phénylalanine ; X1 et X2 semblables ou différents sont H ou des radicaux alcoyle en C1-C41q halogène, hydroxy ou alcoxy en C1-C6 R1 est H ou le radical correspondant à un alcool, ce dérivé d'alcool pouvant conduire à un ester de l'acide benzorque, en particulier R1 peut être C1-C5 alcoyle linéaire ou ramifié, ledit alcoyle pouvant porter un ou plusieurs groupements fonctionnels en position 2 à 5, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés par le fait que lorsque R1 est un groupement alcoyle portant des groupements fonctionnels, lesdits groupements fonctionnels sont choisis dans le groupe constitué par les groupements hydroxy, C1-C5 alcoxy, amino, ledit groupement amino pouvant être mono ou disubstitué par des groupements C1-C5 alcoyles, les substituants pouvant former avec le groupement amine un hétérocycle azoté en - C5 ou C6 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 4. Composés selon les revendications 2 et 3 prises séparément, caractérisés par . le fait qutils présentent la formule suivante dans laquelle A' représente M un groupement oligopeptidique (AAJr où r est un nombre entier de I à 9 et où tAA] représente soit un amino-acide naturel, soit un alpha amino-acide synthétique sous forme D ou sous forme L, les amino-acides pouvant être différents lorsque r est différent de 1, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 5. Composés selon la revendication 4, caractérisés par le fait que A' représente où p est un nombre entier tel que 04 po 4 (L-alanine) 6. Compositions pharmaceutiques utiles notamment comme anesthésique local, caractérisées par le fait qu'elles comportent au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 5. 7. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 6, caractérisées par le fait qu'elles comportent des vecteurs et des agents potentialisant courant en la matière, de préférence des vasoconstricteurs. 8. Application des composés selon les revendications 1 à 5, à la préparation de compositions pharmaceutiques. 9. Application selon la revendication 8, caractérisée par le fait que lesdites compositions sont des compositions anesthésiques, de préférence des compositions injectables anesthésiques de conduction. 10. Procédé de potentialisation des anesthésiques présentant un groupement amine aromatique, caractérisé par le fait que l'on greffe sur ladite amine aromatique un oligopeptide de I à 10 alpha amino-acides, le premier de ces alpha amino-acides étant, lorsque l'amine aromatique est la benzocaine, la phénylalanine, de préférence la L phénylalanine,et sa forme L lorsque le phénylalanine est le seul alpha amino-acide greffé.