Brevet FR2636624A1 — publié le 19900323

PROCEDE D'INVERSION STEREOCHIMIQUE D'UNE FONCTION HYDROXY D'UN ESTER PAR UN PROCESSUS REACTIONNEL DE MITSUNOBU MODIFIE La présente invention concerne un procédé réaction- nel de Mitsunobu modifié permettant la conversion stéréochimi- que d'une fonction hydroxy de façon à former le sulfonate épimère, et plus particulièrement de transformer la fonction hydroxy d'un dérivé de L-trans-hydroxy praline en le sulfo- nate de L-cis-hydroxy proline correspondant. La préparation d'inhibiteurs de l'enzyme de conver- sion de l'angiotensine tels que le fosinopril fait intervenir une série d'étapes compliquée. La stéréospécificité des pro- duits intermédiaires est très importante, et souvent diffi- cile à maîtriser. L'une des séries d'étapes utilisées pour opérer la synthèse fait intervenir la transformation de l'ester méthylique de la Nbenzoyl-trans-4-hydroxy-L-proline (voir A ci-dessous) en ester méthylique de cis-mésylate (voir B ci-dessous), par le procédé de lactonisation suivant: QH OS02 CH3 tA) n/ PoV PhC Fh (A) CO2CH3 CO2CH3 OSO2CH3 OS02CH3 OH (C) (B) Le mésylate (C) est un intermédiaire utile de pré- paration du fosinopril. Cependant, ce procédé nécessite plusieurs étapes et est difficile. Le recours à plusieurs étapes pourrait aboutir à une mauvaise maîtrise de l'intégrité stéréochimi- que de l'acide mésylate, avec pour résultat la formation d'épimères cis et trans. Une mauvaise maîtrise stéréochimi- que provoque un problème important étant donné qu'une alky- lation de Friedel-Craftsultérieure se fait elle aussi avec inversion. Le mauvais rendement de l'une ou l'autre des éta- pes pourrait finalement aboutir à des isomères cyclohexyli- ques du fosinopril sodium, et poser ultérieurement des pro- blèmes de purification. C'est pourquoi une tentative a été faite pour sim- plifier le mode opératoire utilisant le procédé de Mitsunobu, comme indiqué dans "Synthesis" (1981), p. 1 à 28. Cependant, le procédé de Mitsunobu classique s'est avéré trop incom- mode pour présenter un intérêt commercial. Le procédé a été modifié de façon à mieux répondre aux besoins d'une applica-. tion commerciale. L'invention prévoit la combinaison d'un dérivé d'hydroxy proline avec un acide sulfonique par préparation d'un sulfonate d'ammonium in situ, au lieu de l'utilisation d'une préparation discrète d'un sulfonate de zinc. Cela sup- prime l'une des étapes du procédé de Mitsunobu, comme indi- qué par Galynker et Still dans "Tetrahedron Letters" (1982), vol. 23, n 43, pages 4461-4464. De plus, la plus grande par- tie des sous-produits de laréactionpeut maintenant être éli- minée par filtration, car, de manière inattendue, il se forme comme sousproduit un complexe 1: 1 qui cristallise par acidification partielle. Cela rend inutile le procédé de chromatographie peu commode qui est généralement néces- saire. Par conséquent, le nouveau procédé simplifie énormé- ment le mode opératoire de purification. Conformément à la présente invention, il est fourni un procédé d'inversion de la fonction hydroxy d'un dérivé de la L-trans-hydroxy- proline en le sulfonate de L-cis-hydroxy proline correspondant, comprenant les étapes suivantes: a) réaction d'un hydroxy ester avec un acide sulfonique, un composé du phosphore trivalent, un composé azolque et une trialkylamine, en présence d'un solvant organique inerte; b) hydrolyse et acidification partielle du mélange réaction- nel; c) récupération du complexe cristallisé obtenu comme sous-produit; d) acidification du filtrat; et e) récupération du sulfonate de L-cis-hydroxy proline cristallisé. Dans ses termes les plus larges, l'invention met en jeu un procédé simplifié d'inversion de la fonction hydroxy d'un dérivé de la L-transhydroxy proline en le sulfonate de L-cis-hydroxy praline correspondant par une réaction de Mit- sunobu modifiée. Le procédé fait intervenir un dérivé de l'hydroxy proline, un composé azoTque, un composé du phcsphore trivalent (généralement latriphénylphosphine), un acide sulfonique (généralement l'acide méthanesulfonique), et une source permettant la formation d'un sel organique de l'acide sulfonique (généralement une trialkylamine, et plus particu- lièrement la triéthylamine). Les sous-produits de la réaction sont l'oxyde de phosphine et le dérivé azoîque réduit (un dérivé de l'hydrazine) qui forment comme sous-produit un complexe 1:1 qui cristallise par acidification partielle. Le procédé de Mitsunobu permet la formation de l'ester épimère d'un alcool secondaire. Généralement la for- mation d'un sel de zinc de l'acide sulfonique est une étape obligatoire. Cependant, le procédé s'est avéré trop peu com- mode pour être utilisable pour la synthèse commerciale d'un produit. La présente invention ne nécessite pas la formation préalable du sel de zinc à partir de l'acide sulfonique,mais préconise plutôt l'utilisation d'une trialkylamine conjointe- ment avec l'acide sulfonique. En conséquence, les étapes de préparation et d'iso- lement du sel de zinc ont été supprimées. De même, dans les conditions de réaction choisies, et avec les réactifs préfé- rés, le recours à la chromatographie pour éliminer les sous- produits a été supprimé. Le sulfonate de cis-hydroxy proline a été produit avec des taux très bas de contamination par le sulfonate de trans-hydroxy proline, par un procédé simple en deux étapes. Le procédé de Mitsunobu modifié est schématisé dans la séquence réactionnelle I, et l'opération ultérieure d'hydrolyse et d'acidification est schématisée dans la séquence réactionnelle II. SéquenceréactionnelleI OH acide sulfonique R2 i CcipoSé du phosphore trivale.nt oxvde de y-. *orçcsé azoïque prCie # ltrialkylamine o Co:I dérivé azoTque solvant organique réduit /1 base aide Séquc réacticnnrelle II osa" de 9 u- ccmp exe cxvde de phtsphine - o o dérivé d'hydrazine Comme le montre le schéma réactionnel I, on fait réagir un dérivé de proline, dans lequel R est un radical alkyle ayant de I à 10 atomes de carbone et R2 est un radi- cal phényle, ou phényle alkyl- ou halo-substitué, avec de l'acide sulfonique tel qu'un acide alkyl-,ou aryl-, ou aryl substitué-sulfonique, un composé du phosphcre trivalet.t, tel que la triphénylphosphine, un composé azoîque tel que le dialkylazo dicarboxylate, et une source permettant la formation d'un sel organique, telle qu'une trialkylamine, dans laquelle le radical alkyle a de 1 à 10 atomes de car- bone, en présence d'un solvant organique inerte, tel que le toluène. La température de la réaction peut aller de 40 C environ à 100 C environ, et est de préference égale à 80 C en- viron. La durée de la réaction peut aller de 32 heures envi- ron à 2 heures environ, et est de préférence comprise entre environ 2 heures et environ 5 heures, suivant la température de la réaction. Il se forme un ester d'acide cis-sulfonate carboxylique, et les sous-produits de la réaction sont un oxyde de phosphine et un dérivé azoTque réduit (dérivé d'hy- drazine). Dans la séquence réactionnelle II, on hydrolyse l'ester d'acide cis-sulfonate carboxylique, que l'on n'isole pas, et on l'acidifie partiellement, ce qui permet à un sous- produit, un complexe 1:1 d'oxyde de phosphine et de dérivé d'hydrazine,de cristalliser. On élimine ce complexe par fil- tration. On sépare le filtrat biphasique, on lave la phase aqueuse avec un solvant convenable, tel que le toluène, on acidifie, et on recueille par filtration les cristaux d'acide cis-sulfonate carboxylique. Dans la forme de réalisation pré- férée de l'invention, on fait réagir l'ester méthylique de la N-benzoyl-trans-4-hydroxy-L-proline avec de l'acide métha- nesulfonique, de la triphénylphosphine, du diisopropyl azo- dicarboxylate et de la triéthylamine pour former de l'ester méthylique de cis-mésylate, de l'oxyde de phosphine et un dérivé azoique réduit. On traite le mélange réactionnel par de la soude aqueuse, puis on l'acidifie partiellement avec de l'acide chlorhydrique. On élimine par filtration ie sous- produit, qui est un complexe cristallisé d'oxyde de tri- phénylphosphine et de diisopropyl hydrazinodicarbcxylate dans un rapport 1:1. On sépare le filtrat biphasique et on lave la phase aqueuse avec du toluène, puis on acidifie. Il. se forme des cristaux d'acide cis-mésylate carboxylique,que l'on recueille par filtration. L'exemple suivant illustre le procédé particulier de préparation de composés conformément à cette invention. Cet exemple est illustratif et ne doit pas être considéré comme limitant le champ d'application de' l'invention tel qu'il est défini dans les revendications annexées. EXEMPLE 1 A un ballon à fond rond et à 5 cols de 1000 ml, équipé d'un agitateur mécanique à palettes, d'un réfrigérant à reflux avec un tube desséchant contenant du sulfate de calcium, et d'une enveloppe chauffante à thermostat, on a ajouté 250 ml de toluène (poids moléculaire 92,14, 0,867 g/ ml), 7,78 ml d'acide méthanesulfonique (PM 96,19, 0,12 mole, 1,483 g/ml) et 16,73 ml de triéthylamine (PM 101,19, 0,12 mole, 0,726 g/ml), la température s'élevant à 35-40 C. On a continué la réaction en ajoutant 32,79 g de triphényl- phosphine (TPP, PM 262,29, 0,125 mole), et 24,93 g d'ester méthylique de N-benzoyl-trans-4-hydroxy-L-proline. A la sus- pension, on a ensuite ajouté 24,38 ml de diisopropyl azodi- carboxylate ("DIAD", PM 202,21, 0,125 mole, 1,27 g/ml), la température s'élevant à 55 C environ. On a ensuite chauffé rapidement la suspension à C + 20C, et on l'a maintenue à cette température pendant 2 à 5 heures, jusqu'à ce que la réaction soit complète, d'après l'analyse par chromatographie liquide à haute pres- sion (HPLC). Les esters méthyliques de mésylate intermédiaires se forment dans un rapport supérieur ou égal à 97:3 des iso- mères cis et trans. On a refroidi à 20-30OC la solution brun crangé, et on l'a stabilisée en lui ajoutant 75 ml d'eau. On a ensuite traité le mélange biphasique par 15,0 ml de soude iON et oi l'a agité énergiquement. On a ensuite acidifié le mélange triphasique résul- tant à pH 6-7 avec environ 11 ml d'acide chlorhydrique con- centré, et on l'a refroidi à 0-50C. On a séparé le sous-produit par filtration et on l'a lavé avec 35 ml d'eau à 0-5 C (le volume des gâteaux était d'environ 75 à 90 ml}. On a réuni les filtrats. Par séchage sous vide à 400C, on a récupéré 45,14 à 50,77 g de solide, p. f. 113!- 115 C environ. Cette matière se composait d'oxyde de triphénylphosphine et de diisopropyl azodicarboxylate réduit, dans un rapport de 1:1 environ, d'après l'analyse RMN. On a réchauffé le filtrat biphasique à 20-25 C et on a séparé les phases. On a lavé avec 50 ml de toluène la phase aqueuse jaune clair légèrement opaque, et on a réuni les phases organiques. On a réchauffé la phase aqueuse riche à 45 C-55 C environ, et on l'a acidifiée à pH 4,0 environ avec 2 à 3 ml d'acide chlorhydrique concentré. On a ensuite refroidi la solution pour amorcer la cristallisation et on l'a ensemencée avec 50 mg d'acide cis-mésylate. On a maintenu la suspension en développement à la température de cristallisation pendant minutes environ. On a acidifié la suspension sur un laps de temps de à 30 minutes environ, à un pH de 1,0 environ à l'aide de 7 à 8 ml d'acide chlorhydrique concentré. On a maintenu la sus- pension à 50 C pendant 30 minutes. On a ensuite refroidi la suspension à 0-5 C envi- ron en 30 à 60 minutes, et on l'a maintenue à cette tempéra- ture pendant une heure environ. On a lavé le gâteau avec deux fois 75 ml d'eau à 0-50C, ou bien jusqu'à ce que des quantités négligeables de chlorure soient éluées dans les filtrats. Par séchage sous vide à 40 C, on a récupéré 24,97 à 26,85 g d'acide cis-mésylate, soit un rendement non corrigé de 79,7 à 85,7 %. L'analyse HPLC du produit révèle qu'il y a généra- lement moins de 0,1 % d'impuretés isomères. Le produit final avait un point de fusion de 168-1710C environ. REVENDICATIONS 1. Procédé d'inversion de la fonction hydroxy d'un dérivé de la L-trans-hydroxy praline en le sulfonate de L-cis- hydroxy praline correspondant. procédé qui consiste: a) à faire réagir un hydroxy ester avec un acide sulfonique, un composé dJ phosphore trivalent, un composé azoîque et une trialkylamine en présence d'un solvant organique; b) à hydro- lyser et à acidifier partiellement le mélange réactionnel; c) à récupérer le complexe cristallisé obtenu comme sous- produit; d) à acidifier le filtrat; e) à récupérer le sulfo- nate de L-cis-hvdroxy praline cristallisé. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le dérivé de proline a pour formule OR dans laquelle R1 est un radical alkyle ayant de I à 10 atomes de carbcne et R2 est un radical phényle, ou phényle alkv- ou halosubstitué. 3. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'acide sulfonique est un acide alkylsulfonique, ou un acide aryl- ou aryl substitué-sulfonique. 4. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le composé du phosphore trivalent est la triphénylphosphine. 5. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le composé azoique est le dialkyl azodicarboxylate. 6. Procédé selon la revendication 1, dans lequel la trialkylamine est la triéthylamine. 7. Procédé selon la revendication 1, dans lequel la température de la réaction dans l'étape (a) s'échelonne entre 40 C et 100 C pour une durée de réaction de 32 heures a 2 heures. 8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel la température est égale à 80 C environ et la durée de la réaction est comprise entre 2 et 5 heures. 9. Procédé de préparation du sulfonate épimère de la fonction 4-hydroxv de l'ester méthylique de la N-benzoyl- trans-4-hydroxy-L-proline par réaction de l'ester avec un acide sulfonique, un composé du phosphore trivalent, un com- posé azoîque, et la trialkylamine, dans un solvant organique inerte, hydrolyse et acidification partielle du mélange réac- tionnel, séparation par filtration du complexe obtenu comme sous-produit, lavage du filtrat avec un solvant organique inerte, acidification du filtrat, et filtration de l'acide cis-sulfonate carboxylique résultant. 10. Procédé selon la revendication 9, dans lequel l'acide sulfonique est l'acide méthanesulfonique, le composé du phosphore trivalent est la triphénylphosphine, le composé azoique est le diisopropyl azodicarboxylate, la trialkylamine est la triéthylamine et le solvant organique inerte est le toluène, et le produit final est l'acide cis-méthane sulfo- nate carboxylique.