Brevet FR2647345A1 — publié le 19901130

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques possédant une activité anti-ataxique renforcée, plus particulièrement destinées au traitement des troubles de l'équilibre et de l'ataxie, cérébelleux ou autres, de toutes origines. II a été démontré que le 5-hydroxytryptophane à forme racémique possédait une activité sur l'activité cérébelleuse en général, et plus particulièrement sur les troubles de l'équilibre. II a été également démontré que c'était la forme levogyre, le L-5-Hydroxytryptophane, qui est actif, en vérité deux fois plus actif à doses égales que le S-Hydroxytryptophane racémique. Cependant, une grande partie du L-5-llydroxytryptophane administrée est métabolisée à la périphérie, dans les vaisseaux, et peut etre source de production intra-vasculaire de sérotonine, qui ne peut pas franchir la barrière hémo-cérébrale. Une faible partie du L-5-Hydroxytryptophane passe ainsi la barrière hémo-cérébrale. En conséquence, il existe un réel besoin d'une composition thérapeutique permettant d'économiser le L-5-liydroxytryptophane à la périphérie, de façon à favoriser son passage intra-cérébelleux. La présente invention concerne une composition pharmaceutique, notamment utile dans le traitement de l'ataxie et des troubles de l'équilibre, cérébelleux ou autres, caractérisée en ce qu'elle comporte à titre de principe actif au mois du L-5-Hydroxytryptophane, et du Bensérazide. Plus particulièrement, la présente invention concerne des compositions concernant à titre de principe actif du L-5-Hydroxytryptophane de formule chimique I associé au Bensérazide de formule générale Il Dans un rapport pondéral L-5-HYDROXYTRYPTOPHANE BENSERAZIDE de préférence compris entre 0,1 ef 100. Les rapports particulièrement préférés sont ceux pour lesquels on a 50 mg de L-5-HTP pour 12,5 mg de Bensérazide, 100 mg de L-5-HTP pour 25 mg de Bensérazide et 200 mg de L-5-HTP pour 50 mg de Bensérazide. La présente invention concerne aussi l'utilisation d'une association de L-5-HTP et de Bensérazide pour le syndrome dépressifdépression réactionnel le endogène monopolaire ou bipolaire, organique ou iatrogène-les manifestations de l'anxiété et les manifestations d'insomnie, notamment présents ches les sujets présentant une ataxie. La présente invention concerne de plus l'utilisation d'une association de L-5-Hydroxytryptophane et de Bensérazide pour la fabrication d'une composition pharmaceutique utile dans le traitement des troubles de l'équilibre et de l'ataxie, cérébelleux ou autres, de toutes origine, influençant en outre la dépression, L'anxiété et l'insomnie. Le L-5-Hydroxytryptophane et le Bensérazide sont connus et comportent les principales caractéristiques suivantes 10 Le L-5-Hydroxytryptophane est un précurseur de la L-sérotonine. II est transformé en sérotonine par le L-5-HTP-décarboxylase. Son action contre les troubles de l'équilibre cérébelleux peut s'expliquer par le fait que le vermis cérébelleux, dans sa partie antérieure controlant plus particulièrement l'équilibre, possède une riche innervation sérotoninergique. 20 Le Bensérazide est une substance connue pour être un inhibiteur de la Dopa-décarboxylase. II se trouve être aussi un inhibiteur de la 5-Hydroxy-tryptophane-décarboxylase. II est sans effet propre connu sur les troubles de l'équilibre et l'ataxie, cérébelleux ou autres. Les caractéristiques sus mentionnées ne laissent en rien supposer l'activité surprenante de l'association du L-5-Hydroxytryptophane et du Bensérazide, avec un dosage plus faible du L-5-Hydroxytryptophane. II est réalisée une potentialisation remarquable, et jusqu'ici inconnue, de l'effet du L-5-llTP par le Bensérazide, sur les troubles de l'équilibre. En effet, il a été démontré en clinique que cette association permet avec, de plus faibles doses de L-5-HTP, d'influer notablement sur les troubles de l'équilibre et l'ataxie, cérébelleux ou autres, à savoir: - diminution des troubles de l'équilibre - augmentation de la capacité de marcher - augmentation de la rapidité de la qualité de la voix - meilleure habileté des membres supérieurs. Les effets sont progressifs, avec une amélioration des performances motrices. Le L-5-HTP, et le L-5-Hydroxytryptophane pris séparément, ne montrent ce type d'effet important. Le L-5-Hydroxytryptophane doit être donné à des doses plus importantes 1 gramme ou 1,5 grammes, alors que dans ces conditions on peut diminuer la dose de moitié. Le Bensérazide, donné seul, quant à lui est sans effet aucun aux doses proposées. Les résultats cliniques les plus intéressants ont été observés avec un traitement progressif comportant d'abord la prise d'une association de 25 mg de Bensérazide avec 100 mg de L-5-HTP par unité de prise, à la posologie de 2 ou 3 gélules par jour, puis au passage d'une association de 50 mg de Bensérazide avec 200 mg de L-5-HTP par unité de prise, à la posologie de 2 à '3 gélules par jour. Cette association de L-5- Hydroxytryptophane et de Bensérazide se présente, de préférence, sous une forme galénique convenable pour l'administration orale et, par exemple, peut être administrée sous forme de comprimés, capsules, gélules, pilules. EXEMPLES D'ASSOCIATION: - comprimé: : L-5-Hydroxytryptophane 50 mg Bensérazide 12,5 mg L-5-Hydroxytryptophane 100 mg Bensérazide 25 mg gélule: L-5-Hydroxytryptophane 200 mg Bensérazide 50 mg Des études cliniques ont été réalisées en pratique ambulatoire chez des patients ataxiques avec troubles de ltéquilibre, dysarthrie, troubles de la marche, présentant en outre des signes de dépression, d'anxiété et d'insomnie. Environ 100 patients ont été traités avec cette association L-5-Hydroxytryptophane- Bensérazide. Les effets thérapeutiques sont observés en une semaine à quinze jours dans les cas répondeurs d'ataxie. On observe alors, en plus d'une disparition rapide de la dépression, de l'anxiété: - une amélioration de la voix, la plus rapide, - une amélioration des possibilités de marche et d'équilibre - une plus grande habileté des membres supérieurs. 20 patients ont fait l'objet d'une administration chronique pendant plus de 5 ans, pour troubles de l'équilibre, sans complication aucune, ni anomalie de la numération formule, des tests hépatiques, de la créatinémie, de l'azotémie, et de la transaminasémie SCOT, SCPT. A titre d'illustration, sont rapportées ci après les études cliniques effectuées sur quelques patients. EXEMPLE N01 Nom: A... Roger Age: 72 ans Profession: retraité Diagnostic: atrophie cérébelleuse autosomique dominante type Il de Harding Sémiologie d'appel: -grosses difficultés de marche - chutes fréquentes - dysarthrie - par ailleurs, dépression, anxiété, insomnie. Examen avant traitement Temps de station pieds joints: 150 secondes; Temps pour prononcer une phrase arbitraire: 3,8 secondes Temps pour écrire le nom: 22 secondes Traitement (monothérapie stricte) Pendant 1 semaine L-5-HTP 50 mg + Bensérazide 12,5 mg 1 gélule de chaque 3 fois par jour, puis pendant 7 semaines L-5-HTP 100 mg + Bensérazide 25 mg 1 gélule de chaque par jour, enfin pendant 8 semaines L-5-HTP 200 mg + Bensérazide 50 mg 1 gélule de chaque 3 fois par jour. Résultats à 4 mois : le sujet marche beaucoup mieux, le temps maximal de station pieds joints: 300 secondes (illimité) temps pour prononcer une phrase arbitraire 2,8 secondes; temps pour écrire le nom 15 secondes. Résultats à 5 ans: le dernier traitement est maintenu pendant une période de 5 ans, les résultats statiques s'améliorent progressivement et lentement, la tolérance est parfaite. Pendant toute cette période la tréatinininie, les transaminases, L'azotémie restent normales. Pendant tout le traitement le sujet présente une amélioration de l'humeur; disparition de l'anxiété. EXEMPLE N 2 Nom: M... André Age :59 59 ans Profession:ouvrier retraité Diagnostic: atrophie cérébelleuse corticale vermienne sporadique Sémiologie d'appel: troubles de l'équilibre et de la marche, anxiété et insomnie chroniques. Examen de départ : le sujet est incapable de faire du vélo et est limité dans son périmètre de marche. Temps de station debout pieds joints: non limité, mais oscillations considérables (3/4) Temps moyen pour parler: 3 secondes Temps pour écrire le nom:15 secondes Traitement (monothérapie stricte) Pendant 5 ans L-5-HTP 100 mg + Bensérazide 25 mg 1 gélule de chaque 3 fois par jour. Examen au 4ème mois Le sujet a pu refaire du vélo au 2ème mois, il peut désormais courir. Temps de station debout : illimité mais sans oscillation Temps de prononciation de la phrase arbitraire: 2,5 secondes Temps pour écrire le nom : 8 secondes. Examen à la fin de la Sème année Le sujet n'a cessé de s'améliorer, la tolérance a été parfaite, à l'issue de l'observation : temps de station debout : illimité sans oscillation Temps pour prononcer une phrase arbitraire: 2,1 secondes Temps pour écrire le nom : 7 secondes Pendant toute cette période les dosages decréatinininie, d'azotémie et de transaminasémie SPOT, SGPT sont restés normaux. L'anxiété et l'insomnie disparaissent totalement. EXEMPLE N0 3 Nom: T... Alfred Age: 45 ans Profession: ouvrier IBiagnostic: atrophie cérébelleuse corticale sporadique Sémiologie d'appel : troubles de marche, troubles de l'équilibre, chutes. Tristesse, insomnies. Examen avant traitement Temps maximal de station pieds joints : 120 secondes avec oscillations 2/4 Temps pour prononcer une phrase arbitraire : 4 secondes Temps pour écrire le nom:17 secondes Traitement: nonothérapie stricte L-5-HTP 100 mg + Bensérazide 25 mg 1 gélule de chaque 3 fois par jour pendant 2 ans. Examen au 4ème mois Le sujet ne présente quasiment plus de chute et marche beaucoup plus facilement. Temps maximal de station pieds joints : 300 secondes Temps pour prononer une phrase arbitraire: 2,8 secondes Temps pour écrire le nom: 12 secondes. Examen à 2 ans Le traitement précédent a été poursuivi pendant 2 ans, pendant cette période les dosages de transaminasémie, de créatininémie et d'azotémie sont restés normaux. Le sujet a maintenu son amélioration et reste fidèle au traitement. II cesse totalement d'être dépressif et voit améliorer son insomnie. EXEMPLE N 4 Nom: B... Frida Age: 26 ans Professíon étudiante Diagnostic: atrophie cérébelleuse corticale avec possible atteinte ontique. Sémiologie d'appel: troubles de marche, dysarthrie, chutes - Fatigue, tristesse. Examen avant traitement Temps maximal de station pieds joints : 40 secondes Temps de prononciation d'une phrase arbitraire : 3 secondes Temps pour écrire le nom 7 secondes Traitement (nonothérapie stricte) Pendant 30 jours L-5-HTP 50 mg + Bensérazide 12,5 mg 1 gélule de chaque 3 fois par jour. Pendant 3 mois L-5-HTP 100 mg + Bensérazide 25 mg 1 gélule de chaque 3 fois par jour, puis pendant 4 ans L-5-HTP 200 mg + Bensérazide 50 mg.l gélule de chaque 3 fois par jour. Examen au 4ème mois La patiente se sent subjectivement améliorée. Temps maximal de station pieds joints: 300 secondes Temps pour prononcer une phrase arbitraire: 2,5 secondes Temps pour écrire le nom:12 secondes Examen à 5 ans Les résultats se sont maintenus et même améliorés de façon discrètement progressive pendant les 4 années ultérieures. La patiente ébauche la course. La tolérance a été excellente. Pendant toute cette période, les dosages de transaminasémie SCOT, SGPT,créatininëme et azotémie sont restés normaux LeS éléments de dépression font place à une euphorie permanente. EXEMPLE NO 5 Nom: A.... Roger Age: Profession: retraité Diagnostic: infarctus du tronc cérébral ayant laissé pour séquelles des troubles de l'équilibre chroniques. Sémiologie d'appel troubles de l'équilibre avec oscillations antéro postérieures majeures, limitant le périmètre de marche à 40 mètres. Tristesse, anxiété. Examen avant traitement Temps de station pieds joints: 20 secondes, oscillations antéro postérieures 3/4 Temps pour prononcer une phrase arbitraire: 4, 2 secondes Temps pour écrire le nom: 17 secondes Traitement (monothérapie stricte) L-5-HTP 100 mg + Bensérazide 50 mg 1 gélule de chaque 3 fois par jour pendant 6 ans. Examen au 4ème mois Le sujet a repris la marche plus facilement et n'a plus ses oscillations. Temps de station pieds joints: 300 secondes, oscillations antéro postérieures 0/4. Temps pour prononcer une phrase arbitraire: 3,5 secondes Temps pour écrire le nom: 10 secondes. Examen à la 6ème année Le sujet a gardé un périmètre de marche très allongé à 1,5-2 km. L'amélioration a été discrètement progressive. La tolérance a été excellente. Pendant tout ce temps les dosages de créatinémie et de transaminasémie et d'azotémie se sont révélés normaux. La dépression et l'anxiété ont disparu tout au long du traitement. EXEMPLE N0 6 Nom? C... Hervé Age: 37 ans Profession: employé Diagnostic: sclérose en plaques avec troubles d'équilibre cérébelleux majeurs, stabilisation de l'affection démyélinisante par azathioprine 3 mglkg. Tristesse et dépression chroniques. Examen avant traitement Le sujet ne peut marcher qu'avec des cannes et est incapable de boire un verre d'eau. Le périmètre de marche est de 300 mètres. Temps de station debout pieds joints: 15 secondes Temps pour prononer une phrase arbitraire: 2,5 secondes Temps pour écrire le nom:17 secondes Le patient présente de gros troubles psychiques, avec pleurs. Traitement (nonothérapie stricte) L-5-HTP 100 mg + Bensérazide 25 mg 1 gélule de chaque 3 fois par jour. Examen au 4ème mois Le patient a pu reprendre la marche sans canne et est désormais capable de boire un verre d'eau. Le périmètre de marche est à 1,5 kilomètre. Temps de station debout pieds joints : 200 secondes Temps pour prononcer une phrase arbitraire: 2,1 secondes Temps pour écrire le nom: 13 3 secondes Examen au 9ème mois Le sujet a poursuivi le même traitement pendant 5 mois supplémentaires, les résultats sont confirmés, la tolérance a été bonne pendant cette période. La tristesse et les pleurs ont disparus, remplacés par une humeur non dépressive. EXEMPLE NO 7 Nom: B... Gisèle Âge: 24 ans Profession : sans Diaanostic t sclérose en plaques à forme cérébelleuse prédominante, stabilisée par azathioprine 2 mg/kg. Troubles psychiques et dépression. Examen avant traitement la marche est très incertaine Temps de station pieds joints: 230 secondes , oscillations 2/4 Temps pour prononcer une phrase arbitraire: 2,5 secondes Temps pour écrire le nom: 10 secondes Traitement tnonothérapie stricte) L-5-HTP 100 mg + Bensérazide 25 mg 1 gélule de chaque 3 fois par jour pendant 1 mois puis 2 gélules de chaque pendant les trois rnois suivants. Examen au 4ème mois L'équilibre est très amélioré. Temps de station pieds joints: 300 secondes, oscillation 0/4 Temps pour prononcer une phrase arbitraire: 2 secondes Temps pour écrire le nom: 8,5 secondes Traitement chronique pendant 4 ans avec L-5-HTP 200 mg + Bensérazide 50 mg 1 gélule de chaque 3 fois par jour. L'amélioration a été discrètement progressive, la tolérance parfaite, les performances enregistrées au dernier examen étaient encore améliorées.La patiente voit une certaine euphorie remplacer son humeur dépressive. EXEMPLE N 8 Nom: D.... Robert Ase: 27 ans Profession: électro-mécanicien Diagnostic: maladie de FRIEDREICH fruste ou atrophie olivoponto-cérébelleuse type SC H UT-H AYMAK e R. Examen avant traitement Temps de station pieds joints : 285 secondes, oscillations 2/4 Temps pour prononcer une phrase arbitraire: 3,4 secondes Temps pour écrire le nom: 17,5 secondes Traitement (monothérapie stricte) L-5-HTP 100 mg + Bensérazide 25 mg 1 gélule de chaque 3 fois par jour pendant 30 jours puis L-5-HTP 200 mg + Bensérazide 50 mg 1 gélule de chaque 3 fois par jour pendant les trois mois suivants. Examen au 4ème mois L'équilibre est très amélioré, Temps de station pieds joints: 300 secondes, oscillations 0/4 Temps de prononciation d'une phrase arbitraire: 3,2 secondes Temps pour écrire le nom: 15, 2 secondes EXEMPLE NO 9 Nom : L... Stéphanie Age : Profession: sans Diaanostic:chutes par insuffisance vertébro basilaire possible et à la scanographie présence d'une atrophie cérébelleuse vermienne supérieure. Troubles du sommeil, anxiété. Examen avant traitement Temps de station pieds joints:130 secondes, oscillations 2/4 Temps pour prononcer une phrase arbitraire : 4,5 secondes Temps pour écrire le nom:10 secondes Traitement lmonothérapie stricte) L-5-HTP 50 mg + Bensérazide 12,5 mg 1 gélule de chaque puis L-5-HTP 100 mg + Bensérazide 25 mg 1 gélule de chaque pendant 4 mois. Examen au 4ème mois La patiente présente une amélioration complète de ses troubles de l'équilibre et a vu disparattre ses chutes. Temps de station pieds joints: 300 secondes, oscillations 0/4 Temps pour prononcer une phrase arbitraire: 2,8 secondes Temps pour écrire le nom: 8 secondes. Les troubles du sommeil, de l'anxiété ont disparu en 10 jours et sont absents au 4ème mois. EXEMPLE NO 10 Nom: V... Adèle Âge: 52 ans Profession: sans Diaanostic: oIigodendrogliome vermien opéré un an auparavant, séquelles cérébelleuses statiques par cicatrice chirurgicale (guérison carcinologique) Sémiologie d'appel : troubles de marche, troubles de l'équilibre, dysarthrie, chutes. Examen avant traitement Temps de station debout pieds joints: 240 secondes, oscillations 2/4 Temps pour prononcer une phrase arbitraire: 3,4 secondes Temps pour écrire le nom:10 secondes. Traitement (monothérapie stricte) L-5-HTP 100 mg + Bensérazide 25 mg 1 gélule de chaque 3 fois par jour puis L-5-HTP 200 mg + Bensérazide 50 mg 1 gélule de chaque jusqu'au 12ème mois après le premier examen. Examen à 12 mois L'équilibre est très amélioré et la malade a retrouvé des capacités de marche. Temps de station pieds joints: 300 secondes, oscillations 0/4 Temps pour prononcer une phrase arbitraire: 2,2 secondes Temps pour écrire le nom : 7,4 secondes. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique, notamment utile dans le traitement de l'ataxie et des troubles de l'équilibre, cérébelleux ou autres, de toutes origines, caractérisée en ce qu'elle comporte à titre de principes actifs au moins du L-5-HYDROXYTRYPTOPHANE et du BENSERAZIDE et un support acceptable en pharmacie. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le rapport pondéral L 5 HYDROXYTRYPTOPHA BENSERAZIDE est comprièntre 0,1 et 100. 3. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme galénique convenable pour l'administration orale. 4. Utilisation d'une association de L-5-HYDROXYTRYPTOPHANE et de BENSERAZIDE pour la fabrication d'une composition pharmaceutique utile dans le traitement des troubles de l'équilibre et de l'ataxie, cérébelleux ou autres, de toutes origines. 5. Composition pharmaceutique, notamment utile dans le traitement de la dépression, de l'anxiété et de l'insomnie de patients pouvant présenter des troubles de l'équilibre, caractérisée en ce qu'elle comporte, à titre de principes actifs, au moins du L-5-Hydroxytryptophane et du Bensérazide et un support acceptable en pharmacie. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 2 et 5, caractérisée à ce qu'elle se présente sous une forme galénique convenable pour l'administration orale. 7. Utilisation d'une association L-5-Hydroxytryptophane et de Bensérazide pour la fabrication d'une composition pharmaceutique utile dans le traitement de la dépression, de l'anxiété et de l'insomnie de patients pouvant présenter des troubles de l'équilibre.