Brevet FR2645023A1 — publié le 19901005

/ La présente invention concerne des compositions thérapeutiques à base de nouveaux dérivés sulfonyles de la thiéno-triazolo-diazépine qui sont plus particulièrement intéressantes comme agents anti-PAF et anti-ischèmiques. L'invention concerne plus particulièrement des compositions thérapeutiques à base des dérives de thiéno-triazolo-diazépine de formule générale I: I R -SQ- N S N CH, K/ dans laquelle R représente: - un groupement alcoyle en chaine droite ou ramifiée ayant de 1 à 20 atomes de carbone; - un groupement phényle, non substitué ou substitue par un atome halogène, par un groupement alcoyle en chaine droite ou ramifiée ayant de 1 à 8 atomes de carbone, par un groupement alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, par un groupement carboxy ou par un groupement sulfonyle alcoylé ou par un groupement thioalcoyle, ou par un groupement trifluorométhyle ou par un groupement phenoxy éventuellement substitué ou -2- - un groupement furyle, thiényle, pyrrolyle, quinolyle ou naphtyle, ainsi que de leurs sels thérapeutiquement acceptables. Les principes actifs des compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être préparés en faisant réagir le composé de thiéno-triazolodiazepine de formule générale D: D MN N /-4 sur du RSO.CI en présence d'un agent basique doux, dans un solvant polaire, a une température comprise, de préférence, entre!0 et 30GC. La technique antérieure dans le domaine de la présente invention est illustrée dans le brevet américain 4 621 083 (ou B.E. 176 927) qui décrit des composés du type thieno-triazolo-diazepine ayant une activité antagoniste du PAF. Toutefois, les nouveaux composés selon l'invention présentent une activité antagoniste du PAF, dix à cent fois supérieure à celle des diazépines décrites dans le brevet mentionné ci-dessus, et également une efficacité plus grande. - 3 - Le produit de départ D est obtenu par la séquence d'opérations suivantes (Exemples préparatifs de I à X). I - (chloro-2)phényl cvanométhyle cétone. ci ó1 aC- C -CH-CN Dans un réacteur approprié placé sous circulation d'azote a - 70'C, on verse 7 1 de THF anhydre et 115,9 g (1,36 mol) d'acide cynoacétique préalablement séché. On ajoute, goutte à goutte, 1 715 ml (2,74 mol) d'une solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane tout en laissant remonter la température de - 70'C à O'C. Le mélange réactionnel est ensuite placé sous agitation pendant une heure puis refroidi de nouveau a - 70C; on y ajoute alors, progressivement, une solution de 120 g (0,685 mol) de chlorure de chloro-2 benzoyle dans i 1 de THF anhydre. Après avoir laissé le mélange sous agitation pendant une heure à - 70'C, on laisse remonter la température de - 70C a 0'C en une heure. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 3 1 d'une solution de HCl IN et, après une agitation de quelques minutes, on extrait le mélange réactionnel avec du chloroforme. La phase organique est lavée, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 % puis avec une solution de chlorure de sodium saturée, et filtrée. Apres évaporation du solvant, on recueille 135 g d'un résidu, qui est ensuite cristallisé dans l'éther diisopropylique, filtré puis lavé à l'hexane. On obtient 97,2 g (79 %) du composé recherché. -4- II -Amino-2 - (chloro-2 benzoyle)-3 - (éthoxycarbonyl)-6 tetrahydro-4,5,6,7 - pyrido r3,4 - b] thiophène. Ipci C= 0 C.H.-O-C- N | S NH. Zans un recipien de 2 i équipé d'un systeme de refroidissemen-, on verse 85,5 g (0,501 mol) de N-cartéthcxy-4-piméridone, 90 g (0,501 mol) du produit obtenu a 'eétape précédente (I), 19,3 g (0,600 mol) de fleur de scufre et 44,4 g (0,501 mol) de morpholine en solu-ion dans 550 mi de méthanol. Le melange est porté au reflux pendant une heure. Apres évaporation de 250 ml du solvant, le composé désiré précipite. Le précipité est alcrs separe, lavé à l'éthanol puis à l'éther éthylique et séché. Cette océration donne 155,4 g (85 %) du compose recherché. III- (bromoacétamido)-2 - (chloro-2 benzoyle)-3 - (éthoxy- carbonyl)-6 - tétrahydro-4,5,6,7 - pyrido [3,4 - bl thiophène. o CO -5Dans un réacteur de 5 litres équipé de moyens appropriés et d'une ampoule à décanter, on verse 2,5 1 de chloroforme et 146 g (0,400 mol) de (II). On ajoute ensuite progressivement 87,7 g (0,43 mol) de bromure de bromoacétyle contenu dans l'ampoule à décanter. Le mélange réactionnel est placé sous agitation pendant une heure, à température ambiante, puis lavé avec 300 ml d'eau glacée; la phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et filtrée. Le chloroforme est ensuite- évaporé et le résidu obtenu repris avec de l'éthanol: le produit désire précipite. Il est alors filtré, lavé à l'éthanol, puis à l'éther éthylique et séché. On obtient 184,6 g (95 %) du composé recherché. IV - (aminoacétamido)-2 - (chloro-2 benzoyle)-3 - (éthoxf- i5 carbonyl)-6 - tétrahydro-4,5,6,7 - pyrido [3,4 - b] thiophène. c=O C2H5O-C- N 1 S / NH-C -CH2NH. O l O Dans un réacteur de 5 litres équipé d'un injecteur a gaz, on verse 174,8 g (0,36 mol) de (III) et 3 litres de THF. On refroidit la suspension à 0'C, puis on ajoute de l'ammoniaque gazeux, préalablement séché sur de la potasse. L'addition est conduite en 8 heures. (60 g d'ammoniaque sont absorbés). Le mélange est alors placé sous agitation toute la nuit à 0C. Ensuite on évapore 2 1 de THF, sous vide poussé, et on ajoute 750 ml d'acétate d'éthyle. -6- Apres décantation, la phase organique est lavée, d'abord avec 300 ml d'une solution de chlorure de sodium a 10 %, puis trois fois avec 300 ml d'eau, et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Apres filtration, le solvant est partiellement éliminé par évaporation au rotavapeur. Le précipité est conservé toute la nuit au réfrigérateur. Apres filtration, le précipité est lavé à l'éther éthylique et séché. Cette opération donne 119 g du composé recherché. Les eaux-mères sont concentrées et reprises avec un mélange de 1,5 1 d'éther éthylique/THF (3/1 par volume). On obtient 14,6 g du composé recherché (Rendement 88 %). V - (chloro-2 phényle)-5 - (éthoxycarbonyl)-8 - tétrahydro- 6,7,8,9 - 3H-pyrido [4',3': 4,51 thiéno [3,2 - fl diazépine-l,4 one-2. Ci C.HrO -N I HQ Dans un réacteur de 2 1 équipé de moyens d'agitation, de refroidissement et de chauffage et placé sous circulation d'azote, on verse 126,6 g (0,3 mol) de (IV) et 800 ml de pyridine. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 18 heures. Apres avoir vérifié que tout le produit de départ avait réagi, la pyridine est partiellement évaporée sous pression réduite et l'huile (brun foncé) ainsi obtenue, est dissoute dans 1 litre d'éthanol. Le mélange est alors refroidi dans un bain de glace: on obtient ainsi un précipité qui est filtre, lavé à l'éthanol et au diisopropyle-éther. Rendement 101,3 g (83,6 %) du composé recherché. -7- VI - (chloro-2 phényl)-5 - (éthoxycarbonyl)-8 - tétrahydro- 6,7,8,9 - 3H-pyrido [4",3': 4,51 thiéno [3,2 - fl diazépine-l,4 thione-2. I- ci o Cl C2HSOOC-N I O I S s H Dans un réacteur de trois litres équipé de moyens appropriés, on verse 93 g (0,230 mol) de (V) et 1,75 ml de pyridine. Apres solubilisation, on ajoute 56,3 g (0,25 mol) de pentasulfure de phosphore et le mélange réactionnel est agité pendant trois heures à 80-85'C. Ensuite, la pyridine est évaporée et le résidu obtenu repris par de l'eau glacée. Le mélange est ensuite extrait au chlorure de méthylène, séché sur sulfate de magnésium anhydre, filtré évapore et repris à l'éther éthylique. Le produit obtenu est filtre et mis en suspension dans 700 ml d'acétonitrile. Le mélange est chauffé à 60'C pendant 30 minutes puis refroidi. Apres filtration et lavage à l'acétonitrile, puis à l'éther éthylique, le résidu est seché pour donner 80,2 g (83 %) du composé recherché. VII - (chloro-2 phényl)-5 - (éthoxycarbonyl)-8 - hydrazino- 2 tétrahydro-6,7,8,9 - 3R-pyrido [4',3':4,51 thiéno [3,2 - f] diazépine-l,4. Cl C2HS - OCNi I I S N NH NUH Dans un réacteur de deux litres équipé de moyens appropriés et d'une ampoule a décanter, on verse 7f,5 g (0,175 mol) de (VI) et I I de méthanol. Ensuite, on ajoute a température ambiante, 26,4 ml (0,525 mol) d'hydrate d'hydrazine contenus dans l'ampoule à décanter. Le mélange est agité pendant deux heures toujours a température ambiante. Ensuite, environ 1/7 du méthanol est évaporé au rotavapeur a 30 c et on laisse le résidu cristalliser toute la nuit au réfrigérateur. Apres filtration, le produit est lave à l'éther éthylique et séché. On obtient 65,1 g du composé recherché (Rendement 89 %). VIII -(chloro-2 phényl)-5 -(éthoxycarbonyl)-8 -acétamido- amino-2 - tétrahydro-6,7,8,9 [4',3':4,5] thiéno [3,2-fl diazeépine-l,4. WC' C.HSo-C- N s o NH-C-CH3 -l -- C -- CH3 Dans un réacteur de deux litres équipé de moyens de refroidissement et placé sous circulation d'azote, on verse 58,5 g (0,140 mol) de (VII) et I 1 de tétrahydrofurane. Puis on ajoute, en 30 minutes à OC, 11 g (0,140 mol) de chlorure d'acetyle et 150 mi de tétrahydrofurane. La solution devient rouge après 45 minutes d'agitation. On évapore alors le tétrahydrofurane et le résidu obtenu est repris à l'eau glacée. On ajoute ensuite 17,5 g de bicarbonate de sodium et le'mélange est extrait avec 1 1 de chlorure de méthylène. - 9 - La phase organique est d'abord lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Après filtration, le solvant est évaporé et le résidu obtenu est repris à l'éther éthylique, filtré et séché. On obtient 54,1 g (84 %) du composé recherche. IX - (chloro-2 phényl)-6 - (éthoxycarbonyl)-9 - tétrahydro- 7,8,9,10 - méthyle-1 4H-pyrido [4',39:4,5] thiéno [3,2-fl triazolo-1,2,4 [4,3-al diazepine-1,4. 4% Cl N CHS,-C -N: 1 H 4s N C N >N /,1* Dans un reacteur de deux litres équipe de moyens appropriés et placé sous circulation d'azote, on verse 750 ml d'acide acétique et 46,9 g (0,102 mol) de VIII. La solution rouge est chauffée lentement jusqu'au reflux en une heure et le reflux est maintenu pendant 15 minutes. La solution (jaune) est alors concentrée au rotavapeur, à une température n'excédant pas 35'C et l'acide acétique est extrait avec 700 ml de toluène. Le résidu est ensuite repris avec de l'éther éthylique, filtré, lavé à l'éther éthylique et séché. On obtient 42,8 g (95 %) du composé recherché. - 10 - X - (chloro-2 phényl)-6 - tétrahydro-7T8,9,10 - méthyl-1 4H-pyrido [4', 3':4,5] thiéno [3,2-fl triazolo-l,2,4 14,3-al diazepine-l,4. NCl H - N ti éthylique, on obtient 28,1 g du composé recherché. - 11 -. L'invention sera mieux comprise par la description des exemples suivants, obtenus à partir du composé X ci-dessus. EXEMPLE 1 (chloro-2 phényl)-6 - hexadécyl-9 sulfonyl - tétra- hydro-7,8,9,10 methyl-l pyrido-4H [4',3':4,5] thieno [3,2-f] triazolo-1,2, 4 [4,3-a] diazepine-1,4 R = CH3-(CH2),s- Dans un réacteur de 4 litres, on verse 25 g (67,6 mM) de (chloro-2 phényl) -6 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-l 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l,2,4 [4,3-a] diazépine-l,4, 11,21 g (81M) de K2CO3, 23,36 g (81mM) de chlorure d'hexadécyl sulfonyl et 2 litres d'un mélange acetone/eau (10/1 en volume). Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures, à température ambiante. Après avoir vérifié que tout le produit de départ avait réagi, le solvant est évapore dans un évaporateur rotatif à une température n'excédant pas 'C. Le composé obtenu précipite, est filtré, lavé deux fois à l'eau, séché sous pression réduite, puis dissout dans du chlorure de méthylène et lavé à l'eau. Après séchage de la phase organique sur MgSO4, la solution est filtree de nouveau, évaporée à sec dans un évaporateur rotatif, à une température n'excédant pas 30'C, et le résidu est repris par 0,5 litre de pentane et placé sous agitation toute la nuit. Le composé est séparé par filtration, lavé au pentane et séché sous pression réduite. Rendement: 38 g (85 %) d'une poudre orange fondant à 'C (Tottoli), insoluble dans l'eau, à température ambiante, mais soluble dans le DMSO. Les analyses - 12 - élémentaires et les analyses infra-rouge et RMN ont montré une bonne correspondance avec la formule C34H48CINOrSZ (masse moléculaire 658,37) et avec la structure ci-dessus. Les composes suivants ont été preparés tel que cela a été décrit dans l'exemple 1 mais a partir du derivé de chlorosulfonyl approprié. EXEMPLE 2: (chloro-2 phényl)-6 - phényl-9 sulfonyl - tétrahydro-7,8, 9,10 - methyl-l 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazepine-l,4 R = Fhenyl- P.f.: 137C Tottoli); poudre beige. EXEMPLE 3: chloro-2 pher.yl'-6 - (trichloro-2,4,6)phényl-9 sulfonyl - tetrahydro-7,8,9,10 - méthyl-l 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno 73,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 R = (trichloro-2,4,6,)phényl- P.f.: 1790C (Tottoli); Poudre jaune pâle. EXEMPLE 4 (chloro-2 pheényl)-6 - (trifluorométhyl-4)phényl-9 sulfonyl - tétrahydro7,8,9,10 - méthyl-i 4H-pyrido 4',3':4,5] thieno]3,2-f] triazolo-1,2,4 [4, 3-a] diazepine-l,4 R = (trifluorométhyl-4)phényl- P.f.: 201 C (Tottoli); Poudre blanche. EXEMPLE 5: (chloro-2 phényl)-6 - (triméthoxy-4,5,6)phényl-9 sulfonyl- tetrahydro-7,8,9,10 - méthyl-l 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazepine-l,4 R = (triimethoxy-4,5,6)phényl- P.f.: 191eC (Tottoli); Poudre blanche. - 13 - EXEMPLE 6 (chloro-2 phényl)-6 - (terbutyl-4)phényl-9 sulfonyl - tétrahydro-7,8,9,10 - méthyl-1 4H-pyrido [4',3':4,53 thieno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazepine-1,4 R = (terbutyl-4)phényl- P.f.: 259'C (Tottoli); Poudre blanche. EXEMPLE 7: (chloro-2 phényl)-6 - (diméthoxy-3,4)phényl-9 sulfonyl - tétrahydro-7,8,9,10 - méthyl-1 4H-pyrido [4 ',3 '-4,53 thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 (4,3-a] diazepine-1,4 R = (diméthoxy-3,4)phényl- P.f.: 173C (Tottoli); Poudre blanche. EXEMPLE 8: (chloro-2 phényl)-6 - (triméthyl-2,4,6)phényl-9 sulfonyl - tétrahydro-7,8,9,10 - méthyl-1 4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 R = (triméthyl-2,4,6)phényl- P.f.: 238-242'C (Tottoli); Poudre blanche. EXEMPLE 9: (chloro-2 phényl)-6- (méthoxy-4)phényl-9 sulfonyl - tétra- hydro-7,8,9,10 - méthyl-l 4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] triazolo-l, 2,4 [4,3-a) diazepine-1,4 R = (méthoxy-4)phényl- P.f.: 268'C (Tottoli): Poudre beige pale. EXEMPLE 10: (chloro-2 phényl)-6 - [(nitrophénoxy-4 ')-4]phenyl-9 sulfonyl tétrahydro-7,8,9,10 - méthyl-1 4H-pyrido [4', 3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 R = [(nitrophénoxy-4')-4]phényl- P.f.: 233-237'C (Tottoli): Poudre blanche. - 14 - EXEMPLE 11: (chloro-2 phényl)-6 - a-thiényl phényl-9 sulfonyl - tétra- hydro-7,8,9,10 - méthyl-1 4H-pyrido [4',3':4,53 thiéno [3,2-f] triazolo-1, 2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 R = a-thiényl- P.f.: 158-164 C (Tottoli); Poudre beige pâle. EXEMPLE 12: (chloro-2 phényl)-6 - a-furyl phényl-9 sulfonyl - tétra- hydro-7,8,9,10 - méthyl-1 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1, 2,4 [4,3-a] diazépine-l,4 R = a-furyl- P.f.: 189-191'C (Tottoli); Poudre blanche. EXEMPLE 13: (chloro-2 phényl)-6 - (a-pyrrolyl)sulfonyl-9 - tétrahydro- 7,8,9,10 - méthyl-l 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno (3,2-f] triazolo-1,24, [4,3-a] diazepine-l,4 R = a-pyrrolyl- P.f.: 144-148C (Tottoli); Poudre blanche. EXEMPLE 14: (chloro-2 phényl)-6 - (quinolyl-8)sulfonyl-9 - tetrahydro-7, 8,9,10 - méthyl-1 4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-l,4 R = (quinolyl-8)- P.f.: 295-300'C (Tottoli); Poudre beige pâle. EXEMPLE 15: (chloro-2 phényl)-6 - (naphtyl-2)sulfonyl-9 - tétrahydrà-7, 8,9,10 méthyl-l 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 R = (naphtyl-2)- P.f.: 247C (Tottoli); Poudre blanc crème. - 15 - EXEMPLE 16: (chloro-2 phényl)-6 - (carboxy-4)phényl-9 sulfonyl - tétra- hydro-7,8,9,10 - méthyl-1 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l, 2,4 [4,3-a] diazépine-l,4 R = (carboxy-4)phényl- P.f.: 311-315C (Tottoli); Poudre blanc crème. EXEMPLE 17: (chloro-2 phényl)-6 - [(carboxy-4') phényloxy-4] phényl-9 sulfonyl tétrahydro-7,8,9,10 - méthyl-l 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l,2,4 [4,3-a] diazepine-1,4 R = [(carboxy-4')phényloxy-4]phényl- P.f.: 303-305'C C (Tottoli); Poudre jaune pale. EXEMPLE 18: (chloro-2 phényl)-6 - (méthylthio-5 diméthoxy-2,4)phenyl-9 sulfonyl tétrahydro-7,8,9,10 - méthyl-1 4H-pyrido [4', 3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 (4,3-a] diazepine-1,4 R = (méthylthio-5 diméthoxy-2,4)phényl- P.f.: 200-205'C (Tottoli); Poudre jaune clair. EXEMPLE 19: (chloro-2 phényl)-6 - (mésyl-5 diméthoxy-2,4)phényl-9 sulfonyl tétrahydro-7,8,9,10 - méthyl-1 4H-pyrido [4', 3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 R = (mésyl-5 diméthoxy-2,4)phényl- P.f.: 250-255C (Tottoli); Poudre jaune. EXEMPLE 20: (chloro-2 phényl)-6 - isopropyl-9 sulfonyl - tétrahydro-7, 8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-l,4 R = isopropyl- P.f.: 153-155'C (Tottoli); Poudre blanc crème. - 16 - TOXICOLOGIE Aucun des composés selon l'invention n'était toxique par voie orale a la dose de 1 g/kg chez la souris. Aucun des composés n'était toxique par voie IP à-la dose de i g/kg chez la souris, à l'exception des exemples 1, 5 et 10 pour lesquels la DLs0 était comprise entre 0,5 et 1 g/kg. En tenant compte du fait que ces composés sont actifs à des doses de l'ordre de 10-7 M environ, ces valeurs de toxicité sont dépourvues de tout inconvénient. PHARMACOLOGIE L'intérêt pharmacologique des composés selon l'invention a été établi par les expérimentations résumées ci-après: 1) Inhibition de l'agrégation des plaquettes induite par le PAF. L'expérience a été conduite sur des lapins néo-zélandais (lapins m&les d'un poids moyen de 5 kg) selon la méthode de R.KINLOUGH. RATHBONE, J.P.CAZENAVE, M.PACKHAM et F.MUSTARD, Lab. Invest.48,98,1980. La détermination est réalisée à 57C sur un agrégomètre Cronolog Coultronics couplé à un enregistreur graphique; les résultats de ces déterminations (en concentration moléculaire) sont reportés dans la colonne centrale du tableau I. - 17 - 2) Inhibition du binding sur des récepteurs benzodiazépine. L'intérêt de l'expérience précédente dépend des résultats obtenus dans cette expérience: étant donné qu'un compose selon l'invention a une structure benzodiazépine, il est important de vérifier si l'activité spécifique de la benzodiazépine n'apparaît pas à la dose o l'agrégation plaquettaire est inhibée. Cette expérience a donc été menée selon la méthode de MOHLER H. et RICHARD J.G. "Agonist and antagonist receptor intereaction in vitro, Nature, vol. 294, 763-765, 1981. Cette expérience a été conduite sur des cerveaux de rats incubés pendant 1H30 à 4C utilisant 3H-RO-15-4788 et 3H-RO-5-4864 (NEN) comme traceurs et RO-15-4788 et RO-5-4864 comme antagoniste de référence. Les résultats, en concentration moléculaire, sont reportés dans la colonne de droite du tableau I. 3) Ischèmie globale sur des gerbilles Pour ce test, des gerbilles mêles ont été anesthésiées avec du brietal à la dose de 35 mg/kg IP; les deux carotides ont été ensuite clampées pendant 10 min puis libérées. Les animaux traités ont reçu chacun 10 mg/kg des composés d'un des exemples. Une semaine après, les animaux sont sacrifiés et les 2 hippocampes sont prélevés, pesés et congelés à - 80'C. Après les avoir broyés et additionnés d'un ml de tampon de TRIS-HC1 pH 7, 4 pendant 30 secondes, des aliquotes de 50p1 de cette préparation sont chacune incubées dans 1 ml de tampon TRIS-HC1 contenant 3H-PK 11195 a 2 nM (90 Ci/mmole, NENE, Germany) pendant une heure à 25C. Pour chaque - 18 - préparation, 3 déterminations ont été faites. La densité des sites oméga 3 (marqués par le marqueur spécifique 3H PK 11195) sont exprimés en f- moles de tissus frais PX 11195/mg et convertis en pourcentage de protection comparé au témoin. Les résultats de cette expérimentation sont reportés dans le tableau Il. PRESENTATION - POSOLOGIE En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont administrés par voie orale. Les formes d'administration sont, de préférence, des comprimés ou des gélules. La posologie usuelle est de 50 mg à 500 mg par jour selon le cas. L'unité de dosage contient de 10 à mg mais, de préférence, 50 mg associée aux excipients et agents appropriés. En injection, l'unité de dosage est de 1 à 20 mg mais, de préférence, 5 mg. - 19 - TABLEAU I A EXEMPLES CI50 Récepteurs BDZ 1 9,63 10-8 4,22 10-6 2 2,25 10?7 1,05 0o-6 3 3,71 10-8 6,33 10-7 4 9,82 108 4,56 106 1,87 10-7 2,28 10-6 6 1,17 107 8,72 10'5 7 1,19 10'7 3,33 10'6 8 2,51 10'8 7,48 10'6 9 1,22 10-7 9,30 10'6 1,41 109 8,75 106 11 1,44 107 4,27 10'5 12 1,10 10'7 4,44 10'6 - 20 - TABLEAU I B EXEMPLES C150 Récepteurs BDZ 13 2,15 10-7 1,11 10-6 *14 6,5 10-8 8,65 10-5 4,31 10-7 2,15 10-6 16 2,01 10 8 3,05 lo!7 17 4.72 10-7 8,25 1o=6 18 2,22 108 7,63 10= 7 19 3.,75 10-7 5,64 10-5 5.17 4o.7 4,28 10-5 - 21 - TABLEAU I EXEMPLES Protection globale en % ! 52,1 ** 2 38,3 * 3 33,3 ** 4 38,7 28,1 * 6 13,8 NS 26,6 * 8 30,5 * 9 9,4 NS 19,3 * Il 32,7 * 12 21,4 13 29,3 _ 14 17,4 NS 34,8 ** 16 23,9 17 7,8 NS 18 10,0 NS 19 8,4 NS 47,5 -22- REVENDICATIONS 1') Compositions thérapeutiques à base de dérivés de la thiéno-triazolodiazépine de formule générale: R-SO--N S N. N dans laquelle R représente: - un groupement alcoyle en chaine droite ou ramifiée ayant de 1 à 20 atomes de carbone; - un groupement phényle, non substitué ou substitué par un atome halogène, par un groupement alcoyle en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 8 atomes de carbone, par un groupement alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, par un groupement carboxy ou par un groupement sulfonyle alcoylé ou par un groupement thioalcoyle, ou par un groupement trifluorométhyle ou par un groupement éventuellement substitué ou - un groupement furyle, thiényle, pyrrolyle, quinolyle ou naphtyle, ainsi que de leurs sels thérapeutiquement acceptables, comprenant comme ingrédient actif une quantité suffisante d'au moins un des composés ci-dessus associée aux excipients et agents appropriés à la forme d'administration choisie. - 23 - 2') Composition thérapeutique selon la revendication 1, pour une administration par voie orale, contenant de 10 a mg d'ingrédient actif par unité de dosage. 3') Composition thérapeutique selon la revendication 1, pour une administration par voie injectable, contenant de 1 a 20 mg d'ingrédient actif par unité de dosage.