Brevet FR2642307A1 — publié le 19900803

MEDICAMENT POUR LE TRAITEMENT DES MALADIES DEGENERATIVES DE LA RETINE ET NOTAMMENT DES MALADIES CONDITIONNEES GENETIQUEMENT, ET UN PROCEDE POUR LEUR OBTENTION L'invention concerne l'utilisation de 4-aryl 1,4-dihydropyridines et/ou de leurs précurseurs biologiques pour le traitement des maladies dégénératives de la rétine et plus particulièrement des dégénérescences conditionnées génétiquement. Cette utilisation s'adresse, en particulier, aux rétinopathies dégénératives qui conduisent a la dégénérescence de la Macula comme la rétinopathie pigmentosa désignée ci-apres par l'abréviation RP. On peut estimer qu'a l'heure actuelle, dans le monde entier, près de 3 millions de patients sont atteints d'une des différentes formes de RP. Sous le terme de RP, on désigne une maladie de la rétine qui, sous sa forme avancée, peut conduire à une perte du champ visuel et finalement à la cécité complète. C'est un processus dégénératif qui est la plus part du temps considérable. Dans le cours de la maladie, il se produit un rétrecissement des vaisseaux, une atrophie des terminaisons du nerf optique, un dépérissement des éléments nerveux de la rétine et une sédimentation de pigment (pigmentation du type corpuscule osseux) qui progresse de la périphérie vers le centre. Le déroulement de la RP, à partir de la perception des premiers symptômes jusqu'aux graves difficultés d'orientation dure en moyenne environ 8 ans et commence souvent déjà durant la puberté. Par opposition aux normo-voyants qui ont une vue panoramique de 180 à 2000 environ, le sujet atteint de RP ne voit des objets situés en dehors de la direction du regard que d'une façon fragmentaire ou même pas du tout. Le sujet se rend compte d'une manière très consciente que son champ visuel se rétrécit continuellement. Il est très conscient aussi de l'absence d'espérance qu'entraine son état, car ni un traitement prophylactique ni une guerison de la RP n'est connu. En règle générale, les sujets ayant de 40 à 50 ans sont si fortement atteints qu'ils sont pratiquement aveugles. Des essais pour retarder la progression de la RP par administration de certains médicaments comme la il-cis Vitamine A n'ont apporté aucun résultat notable. On doit donc tirer la conclusion, dans l'état actuel de nos connaissances, que le pronostic de la RP est menaçant. Dans ces conditions, il existe un besoin important pour un médicament qui permette le traitement de maladies dégénératives de la rétine et, en particulier, des maladies rétiniennes dégénératives d'origine génétique comme la RP. La présente invention repose sur des essais qui ont montré que les sujets atteints de RP manifestent un taux inférieur à la normale du calcium circulant par rapport à celui des sujets sains. C'est pourquoi, la présente invention est'basée sur la découverte inattendue que chez les sujets atteints de rétinopathies dégénératives, il existe une altération du métabolisme du calcium, importante pour comprendre la pathogénèse de cette maladie et que cette altération pouvait être compensée par administration d'un agent Calcium-bloqueur comme une dihydropyridine en amenant sinon une réparation de la rétine, au moins une stabilisation de la dégénérescence rétinienne et surtout de la dégénérescence de la Macula. L'invention concerne donc l'utilisation d'un agent calciumbloqueur du type 1, 4dihydropyrine de formule générale I dans laquelle Ar est un radical phényle substitué par un groupe nitro en position 2,3 ou 4 et R1 et R2 identiques ou différents, sont des radicaux alcoyle inférieurs, éventuellement substitués par un alcoxy inférieur, un di(alcoyl inférieur) amino, un alcoyl inférieur (aryl alcoyl)amino pour le traitement des maladies dégénératives de la rétine, notamment d'origine génétique. Comme 1,4dihydropyridine, on pourra citer en particulier - la Nifédipine ou 1,4dîhydro 2,6-dimethyl 4-(2.nitrophényl) pyrridyl 3,5-dicarboxylate de méthyle - la Nisoldipine ou 1,4-dihydro 2,6-diméthyl 4-(2-nitrophényl) pyridyl 3-isobutyloxy carbonyl 5-carboxylate de méthyle - la Niludipine ou 1,4-dihydro 2,6-diméthyl 4-(3-nitrophényl) pyridyl 3,5-dicarboxylate d'isobutyle et ses sels - la Nimodipine ou 1,4-dihydro 2,6-diméthyl 4-(3-nitrophényl) pyridyl 3-isopropyloxy carbonyl 5-carboxylate de ss-méthoxy éthyle et ses sels. - la Nicardipine ou 2,6-diméthyl 1,4dihydro 4-(3-nitrophényl) pyridyl 3-[2(benzyl méthyl amino) éthyloxy] carbonyl 5-carboxylate de méthyle et ses sels. - la Nitrendipine ou 4-(3-nitrophényl) 2,6-diméthyl 1,4dihydropyridine carboxylate d'éthyle et de méthyle ainsi que des composés qui présentent la structure -1,4-dihydro- pyridine éventuellement associée à une autre structure cyclique. La présente invention comprend également l'utilisation des sels des 1,4-dihydropyridines avec un acide minéral ou organique. Parmi les sels d'addition avec un acide, on pourra citer notamment - les sels d'addition avec un acide minéral comme les chlorhydrates, les bomhydrates, les sulfates, les sulfites, les phosphates, les métaphosphates ou les hypophosphites. - les sels d'addition avec un acide organique comme les acétates, les propionates, les benzoates, les naphtoates, les iséthionates, les méthanes sulfonates, les p.toluène sulfonates,les glucose phosphates ou les pamoates. En général, les sels d'addition sont assez solubles dans l'eau comme ceux de la Nicardipine. Ils peuvent également être peu solubles dans l'eau comme par exemple le naphtoate, le trimethylacétate ou le butyrate. Ces composés conviennent en particulier pour la réalisation de formes à libération prolongée. Il est possible d'utiliser les dihydropyridines de l'invention sous forme de micro-granules à libération programmée, de comprimés à couches superposées gastro-protégés, de comprimés formés d'une matrice hydrosoluble à libération lente du principe actif. La posologie en 1,4dihyddropyridines peut varier dans de larges proportions. Du fait de la faible solubilité des 1,4dihydropyridines dans l'eau et dans les milieux biologiques lors d'une administration par voie générale, un vaste domaine de posologie existe qui est dépendant, en outre, de l'age et du poids du sujet ainsi que de la gravité de l'affection dégénérative à traiter. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques destinées à prévenir ou à traiter les affections dégénératives de la rétine, principalement d'origine génétique qui contiennent à titre de principe actif au moins une 1,4dihydropyridine de formule générale I dans laquelle Ar est un radical phényle substitué par un groupe nitro en position 2, 3 ou 4 et h et R2, identiques ou différents, sont des radicaux alcoyle inférieur éventuellement substitué par un alcoxy, un (arylalcoyl) alcoylamino ou un radical dialcoyl amino ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible en association ou en mélange avec un véhicule ou un excipient inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable. Lorsque la 1, 4dihydropyridine est en solution ou en suspension dans un véhicule aqueux, elle peut être additionnée d'adjuvants tels que des agents solubilisants, des agents de pénétration, des agents liants, des agents d'adhésion, des agents dispersants, des colorants, des substanes aromatisantes ou édulcorantes. Lorsque la 1,4-dihydropyridine est incorporée dans des formes solides, elle peut être additionnée d'agents diluants inertes, d'agents mouillants tensio-acifs, d'agents liants, d'agents de gonflement, d'agents favorisant l'éclatement des comprimés, d'agents dedésintégration comme la cellulose ou de lubrifiants comme le stéarate ou le silicate de Magnésium. On peut ajouter des agents ftrmantune matrice ou un squelette aux comprimés comme de la gélatine durcie par le formol, des polyphényl éthanols, des polyvinyl pyrrolidones, des polyphényl pyrrolidones, des celluloses modifiées, des alcoyl celluloses, lthydroxypropyl cellulose ou lthydroxypropyl méthyl cellulose. On peut aussi ajouter à ces polymères des substances plastifiantes comme l'alcool polyvinylique, des polyéthylène glycols, des polypropylène glycols ou la triacétine. La réticulation ou la dureté des formes solides peut être améliorée par addition de substances amphiphiles comme le chlolesterol ou des agents tensio-actifs non-ioniques. Les formes solides se présentent notamment sous la forme de capsules, de comprimés, de pilules, de comprimés à plusieurs couches ou de draguées. Les capsules ou les gélules comprennent un enrobage à base d'amidon ou de gélatine auquel on ajoute un modificateur du goût. Les formes liquides sont formées d'une suspension ou d'une solution de dihydropyridine selon l'invention additionnée d'agent épaississant comme la gomme arabique, d'agent dispersant comme un Tween ou un SPAN, un agent tampon, un agent conservateur, un agent stabilisant ou un agent complexant. le véhicule peut être de l'eau, du sérum physiologique ou un sirop de sucre, de glucose ou de sucre interverti. La posologie unitaire s'échelonne de 20 à 400 mg par prise selon la voie d'administration et la posologie journalière chez l'adulte de 100 à 800 mg. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES SELON L'INVENTION Electro-rétinographie chez le rat Des lots de 8 rats de souche Long Evans de sexe masculin et de sexe féminin, ayant au moins un an, ont reçu une 1,4-dihydropyridine selon l'invention préalablement dissoute dans liteau pour obtenir une solution saturée, ad libitum pendant 3 semaines. Un lot témoin de 16 rats a reçu seulement le véhicule aqueux. Après ce temps, un électro-rétinogramme a été pratiqué sur chaque rat de manière à mettre en évidence toute différence entre les lots traités et le lot témoin. Il apparaît de cet essai une amélioration sensible de l'état de la rétine chez les rats âgés par rapport au lot témoin. EXEMPLE : Comprimés à base de 2,6-diméthyl 4-(2-nitrophényl} 3-méthoxy carbonyl 1, 4-dihydropyridyl 5-carboxylate de méthyle Principe actif ................... 25 g Cellulose microcristalline ....... 87,5 g Polyvinyl pyrrolidone K25 ........ 7,5 g Lactose .......................... 115 g pour 1000 comprimés finis au poids moyen de 0,23 g Soluté injectable à base de chlorhydrate de 2,6-diméthyl 1,4-dihydro 4-(3nitrophényl) pyridyl 3-[2(benzyl méthyl amino) éthyloxyl carbonyl 5-carboxylate de méthyle et ses sels Alcool benzylique .................... 0,1 g Polyvinyl pyrrolidone ................ 0,3 g Ascorbate de sodium .................. 1,5 g Chlorhydrate de Nicardipine .......... 5,460 g Phosphate mono potassique ............ 0,65 g Métabisulfite de potassium ........... 0,04 g Eau distillée stérile qsp ............ 1000 ml pour 500 ampoules de 2 ml. REVENDICATIONS 1 - Utilisation des dihydropyridines de formule générale I dans laquelle Ar est un radical phényle substitué par un groupe nitro en position 2,3 ou 4 et R1 et R2, identiques ou différents, sont des radicaux alcoyle inférieurs éventuellement substitués par un alcoxy inférieur, dialcoylamino ou alcoyl (aryl alcoyl) amino ou de leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique en vue de la réalisation d'un médicament pour traiter les phénomènes de dégénérescence de la rétine, en particulier ceux d'origine génétique. 20- Utilisation d'une dihydropyridine selon la revendication 1 caractérisée en ce que la dihydropyridine de formule générale I est choisie dans le groupe constitué par la Nifédipine, la Nimodipine, la Nisoldipine, la Niludipine, la Nicardipine, la Nitrendipine et un sel d'addition d'un de ces composés. 30- Utilisation d'une dihydropyridine selon la revendication 1 ou la revendication 20 caractérisée en ce qu'il s'agit du chlorhydrate de Nicardipine. 40- Compositions pharmaceutiques pour le traitement des dégénérescences rétiniennes, en particulier celles d'origine Génétique caractérisées en ce qutelles renferment à titre de principe actif, au moins une 1,4-dihydropyridine -de formule générale I dans laquelle Ar, R1 et R2 sont définis comme précédemment ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte thérapeutiquement compatible. 5 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 40 dans laquelle l'excipient ou le véhicule est un de ceux qui conviennent pour l'administration par voie parentérale ou orale. 6 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 40 oula revendication 50 dans laquelle, la teneur en principe actif s'échelonne de 20 mg à 400 mg.