Brevet FR2641783A1 — publié le 19900720

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzolbXnapbtyridine-t,8 de formule générale leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contiennent. Dans les brevets US 4 229 456 et 4 133 885 ont été décrits des dérivés de n phtyridine de structure dans laquelle X peut être l'oxygène et deux des radicaux R1 â R5 adjacents peuvent former un cycle benzénique. Ces produits sont utiles comme inhibiteurs des sécrétions gastriques acides. La demande de brevet DE 3 302 126 décrit des hypotenseurs de formule générale dans laquelle les radicaux X, Y et Z peuvent être O ou un radical NR4 ou CR5tCR5 dans lequel les R peuvent former un cycle benzénique. Il a été trouvé que les produits de formule générale (I) dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 & 6 atomes de carbone ou alcoylamino et, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, et dont les radicaux alcoyle sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels, et le cas échéant leurs isomères, manifestent une activité antibactérienne particulièrement intéressante. Les produits de formule générale (I) peuvent exister à l'état de forme hydratée, il est entendu que ces hydrates entrent aussi dans le cadre de la présente invention. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par substitution d'une pipérazine de formule générale dans laquelle R1 et R3 sont définis comme précédemment, sur une benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale dans laquelle R2 est défini couve prècédeuent et Hal est un atome de chlore ou de brome, suivie éventuellement, si R1 est un atome d'hydrogène et si l'on veut obtenir un dérivé de benzotb]naphtyridine-1,8 dans laquelle R1 est méthyle, de la transformation du produit obtenu en une (aéthyl-4 pipérazinyl-1)-8 benzo!b]naphtyridine. L'action du dérivé de la pipérazine de formule générale (Il) s'effectue généralement en présence d'un excès de ce dérivé comme accepteur d'acide dans différents solvants organiques (pyridine notamment). Il est possible d'opérer avec ou sans solvant, à une tem rature comprise entre 80 et 1150C. Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, la réaction s'effectue avantageusenent dans des solvants tels que la pyridine, le diméthylformamide, le diméthylsulfo oxyde ou l'acétonitrile. I1 est entendu que, dans le cas où le symbole R2 du produit de formule générale (III) est un atome d'hydrogène, il est préférable de protéger préalablement ce produit. La protection et l'élimination du radical protecteur après la réaction, s'effectuent selon les né- thodes habituelles. A titre d'exemple, les groupements protecteurs peuvent être choisis parmi les radicaux triméthylsilyle, benzhydryle, tétrahydro- pyrannyle, formule, acétyle, chloracètyle, trichloracétyle, trifluo racétyle, éthoxycarbonyle, t.butoxycarbonyle, trichloréthoxycarbo nyle. La protection s'effectue par tout groupement compatible et dont la mise en oeuvre et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule. Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T.W. GREENS, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication (1981), ou par Mc OMIE, Protective Groups in Organic Chemistrv, Plenul Press (1973). Le cas échéant, l'opération subséquente de méthylation du radical pipérazinyle s'effectue avantageusement par action du formol en présence d'acide formique. On opère généralement en milieu aqueux, un température comprise entre 90 et 1000C. Selon l'invention, les dérivés de benzo[bZnaphtyridine-1,8 de formule générale (I) peuvent être aussi obtenus a partir de l'ester correspondant de formule générale : dans laquelle R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment et Alk représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifie, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester sans toucher au reste de la molécule, suivie le cas échéant, si l'on a obtenu un produit de formule (I) dans lequel R1 est un atome d'hydrogène et si l'on veut obtenir le produit correspondant pour lequel R1 est méthyle, de la transformation du produit obtenu en une (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 ben zo[b]naphtyridine. La préparation de l'acide a partir de l'ester s'effectue généralement par hydrolyse acide. On opère avantageusement dans un mélange acide acétique - acide chlorhydrique, dans l'acide sulfurique ou dans l'acide méthane sulfonique à une température comprise entre 60 et 1000C. Il est également possible d'opérer par saponification en présence de potasse ou de soude, en milieu hydro-alcoolique. La méthylation du radical pipérazinyle s'effectue, le cas échéant, comme décrit précédemment. Le dérivé de la benzo[b]napthyridine-1,8 de formule générale (III) peut être obtenu à partir de l'ester correspondant de formule générale dans laquelle R2, Mal et Alk sont définis comme précédemment, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester, sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment dans les conditions décrites précédem- ment pour obtenir un produit de formule générale (I) à partir d'un ester de formule générale (in). L'ester dérivé de la benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale (V) peut être préparé par action de l'amino-3 triazine-1,2,4 pour obtenir un produit pour lequel R2 est un atome d'hydrogène ou par action d'un produit de formule générale R2- NH2 (VI) dans laquelle R2 est alcoyle, cycloalcoyle ou alcoylamino sur un dérivé de la quinoléine de formule générale dans laquelle Alk et Hal sont définis comme précédemment, suivie de l'action d'un agent accepteur d'acide. Généralement, la réaction de l'amino-3 triazine-1,2,4 ou du produit de formule générale (VI) est mise en oeuvre dans un solvant organique corme un alcool (éthanol, méthanol par exemple) ou un solvant chloré (trichlorométhane par exemple), à une température comprise entre 10 et 250C. La cyclisation s'effectue dans un alcool à chaine droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, à une température compri- me entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel. Le dérivé de la quinoléine de formule générale (VII) peut être obtenu à partir du cétoester de formule générale dans laquelle Alk et Hal sont définis colle précédemment, par action d'un NN-diméthylformuide acétal de formule générale (CH3)2N - CH(OAlk1)2 (Ix) dans laquelle Alk1 est un radical alcoyle contenant 1 a 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel qu'un ester (acétate d'éthyle par exemple) à une tempéra- ture comprise entre 60 et 75 Oc. Le cétoester de formule générale (VIII) peut être obtenu à partir de l'acide dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 comme décrit ci-après à l'exemple 1 ou à partir de l'acide bromo-7 chloro-2 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 par analogie avec cette méthode. Dans ce cas, la bromo-3 fluoro-4 aniline utilisée comme produit de départ, peut être préparée selon la méthode décrite par W.B. Austin et coll., J. Org. Chem., 46(11), 2280 (1981). Le dérivé de benzo[blnaphtyridine-1,8 de formule générale (IV) peut être obtenu à partir de la benzo(b)naphtyridine de formule générale (V), par substitution d'un dérivé de la pipèrazine de formule générale (II). On opère avantageusement dans les conditions décrites pré cédemment pour obtenir un produit de formule générale (I) à partir d'une pipérazine de formule générale (Il) et d'une benzo[b]naphtyri- dine-1,8 de formule générale (III). Les nouveaux produits selon la présente invention ainsi que leurs intermidiaires de synthèse peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chro matographie. Les produits selon la présente invention ainsi que leurs intermédiaires de formule générale (III), peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base.métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine sur un produit selon l'invention dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation. Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être également transformés en sels d'addition avec les acides. Les produits de formule générale (I) obtenus sous forme de ces sels, peuvent être libérés et transformés en sels d'autres acides selon les méthodes habituelles. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux (magnésium, cal sium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylasine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-dimêthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl-p-phénéthylamine, NN' -dibenzyléthylènediami- ne, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine), ainsi que les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (succinates, fumarates, maléates, p.toluènesulfonates). Les nouveaux dérivés de benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale (I) selon la présente invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes parti culièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes gram-positifs et d'une manière générale sur les germes responsables de la plupart des infections des voies aériennes hautes et basses. In vitro, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs å une concentration comprise entre 0,12 et 4 pg/ca3 sur staphylococcus aureus IP 8203. In vivo, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris a staphylococcus aureus IP 8203 å des doses comprises entre 2 et 100 g/kg par voie sous cutanée. Un autre intérêt des produits selon l'invention est leur faible toxicité. Leur DL50 est généralement supérieure a 500 mg/kg par voie sous cutanée chez la souris. Par ailleurs, les produits de formule générale (III) ainsi que leurs sels présentent également des propriétés antibactériennes in vitro et peuvent hêtre, de ce fait, particulièrement intéressants pour un usage local dans le cas d'infections cutanées à staphylocoques. Les dérivés de la benzo[blnaphtyridine-1,8 de formule générale (III) se sont, en effet, montrés actifs in vitro à des concentrations comprises entre 0,2 et 500 pg/cn3 sur staphylococcus aureus IP 8203. Leur DL50 est également supérieure à 500 mg/kg par voie sous cutanée chez la souris. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Une suspension de 3,5 g d'acide chloro-6 fluoro-7 séthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 4,6 g de méthvl-2 pipérazine dans 40 cm3 de pyridine est chauffée à température voisine de 115 C sous agitation pendant 13 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 kPa) à 600C. Le résidu est repris 2 fois par 30 cm3 d'éthanol et concentré sous pression réduite dans les conditions ci-dessus. Le solide obtenu est repris par 60 cm3 d'eau et 10 cm3 de potasse aqueuse à 30 t. La phase aqueuse est lavée par 2 fois 100 cm3 de trichlorométhane, additionnée de 10,28 g d'acide méthanesulfonique lavée de nouveau par 2 fois 100 cm3 de trichlorométhane. On ajoute 10 cm3 de potasse aqueuse à 30 t. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 10 cm3 d'eau et 2 fois 10 cm3 d'éthanol. On obtient 2,7 g d'acide fluoro-7 méthyl-1 éthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme de solide jaune fondant & 360-3630C. L'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 ben zotblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 peut être préparé de la manière suivante: Une suspension de 15 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 dans 150 cm3 d'acide acétique et 150 cm3 d'acide chlorhydrique en solution aqueuse a 17,5 est chauffée à une température voisine de 1000C sous agitation pendant 4 heures. Après refroidissement à température voisine de 200C, le produit est essoré, lavé par 2 fois 150 cm3 d'éthanol puis 2 fois 100 cm3 d'éther éthylique.On obtient 12,7 g d'acide chloro-8 fluoro-7 mêthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide beige se sublimant à 400-4050C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. La chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzotblnaphtyridine-1,8 est préparée de la marnière suivante : Dans une suspension sous agitation de 19,3 g de (dichloro-2,7 ;fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle dans 250 cm3 d'éthanol, maintenue entre 10 et 150C, on fait barbotér de la méthylamine jusqu'à absorption de 16 g de gaz. On laisse la température remonter à environ 200C, ajoute 0,8 g de diaza-1,8-bicyclo[5.4.0.]undécène-7 (DBU) et chauffe à une tenpEra- ture voisine de 750C pendant 2 heures. Après refroidissement à environ 200C, le produit est essoré, lavé par 2 fois 150 cm3 d'éthanol et 2 fois 100 cm3 d'éther éthylique.On obtient 15 g de chloro-8 ethoxy- carbonyl-3 fluoro-7 mêthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridi- n -1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 360-3620C qui est utilisé ans autre purification pour les étapes ultérieures. Le (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 cané- thylamino-3 acrylate d'éthyle est préparé de la manière suivante Une suspension de 16,5 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinolyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle dans 160 cm3 d'acétate d'éthyle et 19 cm3 de N,N-diméthylformamide diméthylacétal est chauffée à une température voisine de 750C, sous agitation, pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 kPa) à 500C. L'extrait sec est repris par 50 cm3 d'éther isopropylique, essoré, lavé par 2 fois 10 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 16,57 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle sous forme d'un solide orangé fondant à 1220C.Ce produit est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. Le (dichloro-2,7 fluoro-6 quinolyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle est préparé de la manière suivante Une suspension de 38,75 g d'acide dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 dans 410 cm3 de trichlorométhane et 24 cm3 de chlorure de thionyle est chauffée à une température voisine de 600C, sous agitation, pendant 6 heures. La solution obtenue est con centréesà sec sous pression réduite (20 kPa) à 500C. L'extrait sec est repris 2 fois par au total 200 cm3 de toluène et concentré de nouveau sous pression réduite dans les mêmes conditions que précédemment. Le solide jaune obtenu fondant a 1240C est dissous dans 230 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre.La solution obtenue est introduite, goutte à goutte, sous agitation, en 30 minutes, entre 5 et iOOC, dans 200 cm3 d'une solution de chélate de magnésium dans le tétrahydrofuranne dont la préparation est décrite ci-après. On laisse la température remonter à 200C et agite 1 heure et demie à cette tempé- rature. La solution obtenue est introduite, goutte à goutte, sous forte agitation à une température voisine de 50C, dans 1 litre d'acide sulfurique 0,5N. On laisse la température de la suspension obtenue remonter à 200C et agite encore 2 heures à cette température. On extrait par 1 litre d'acétate d'éthyle, filtre les phases organique et aqueuse sur silice diatomée pour filtration ce qui permet d'éliminer un léger insoluble, extrait la phase aqueuse encore 2 fois par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par 2 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 kPa) à 400C. Le résidu est repris par 100 cm3 d'éther isopropylique à 200C, essoré et lavé par 2 fois 30 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 40,55 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinolyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'un solide beige fondant à 112-1140C. Ce produit est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. Préparation du chélate de magnésium du monomalonate d'éthyle A 6,9 g de magnésium en tournure on ajoute progressivement 5 cm3 d'éthanol absolu, 0,2 cm3 de tétrachlorométhane et 2 g de mono malonate d'éthyle. Après échauffement, on ajoute, en 15 minutes, une solution de 23,8 g de monomalonate d'éthyle dans 450 cm3 d'éthanol. La mélange est chauffé 20 heures à une température voisine de 780C, concentré sous pression réduite (20 kPa) à 500C. Le résidu est repris par 2 fois 100 cm3 de toluène et concentré sous pression réduite dans les mêmes conditions que précédemment. La poudre grise obtenue est mise en solution par addition de tétrahydrofuranne anhydre de façon à obtenir un volume total de 200 cm3. Le monomalonate d'éthyle a été préparé selon la méthode décrite par D.S. Breslow, E. Baumgarten, C.R. Hauser., J. Am. Chez. Soc., 66, 1287 (1944) et distillé sous pression réduite (point d'ébullition=1320C/2,7 kPa). L'acide dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 est préparé de la manière suivante A une suspension, sous agitation, refroidie à 100C, de 69,5 g de dichloro-2,7 fluoro-6 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine dans 282 cm3 de potasse aqueuse 2N et 282 cm3 d'eau, on ajoute en 1 heure en maintenant la température entre 10 et 140C, une solution de 89,3 g de permangasate de potassium dans 1,4 litre d'eau. On laisse la tem rature remonter a environ 200C et agite encore 30 minutes à cette température.On ajoute 26 g de dithionite de sodium, agite 10 minutes à température voisine de 200C, filtre sur silice diatomée pour filtration, lave par 2 fois 250 cm3 d'eau. Le filtrat et les phases aqueuses de lavage sont réunis et additionnés de 90 cm3 d'acide chlorhydrique en solution aqueuse a 35 t. Le précipité formé est extrait par 4 fois 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (2,7 kPa) à 500C. Le résidu est repris par 350 cm3 d'éther éthylique, essoré, lavé par 2 fois 200 cm3 d'éther éthylique. On obtient 45 g d'acide dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 sous forme d'un solide beige fondant à 2300C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. La dichloro-2,7 fluoro-6 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine a été préparée de la manière suivante A un mélange de 250 cm3 de trichlorométhane et de 54 cm3 de diméthylformamide, on ajoute en 30 minutes, sous agitation, entre 20 et 25 C. 55,6 cm3 3 de chlorure de phosphoryle et agite 1 heure & tem- pérature voisine de 200c. A la solution obtenue, on ajoute en 10 minutes, à environ 20 C, progressivement, sous forte agitation, 52 g de chloro-7 fluoro-6 dihydro-3,4 carbostyrile. La suspension obtenue est chauffée à une température voisine de 600c et maintenue encore 2 heures, sous agitation à cette température. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 500C jusqu'à obtention d'un mélange péteux. Sous forte agitation, on ajoute un mélange de 250 cm3 d'eau et 250 g de glace pilée.Le solide obtenu est essoré à environ 50C et lavé par 4 fois 125 cm3 3 d'eau à 50C. Le produit humide obtenu et 58 g d'acétate de sodium sont ajoutés simultanément, en 1 heure, à 500 cm3 d'eau à 900C de manière à maintenir le pH à environ 6. On agite encore 15 minutes à 900C, laisse la température redescendre à environ 500C, essore à cette température et lave par 3 fois 250 cm d'eau à environ 200C. On obtient 54,3 g de dichloro-2,7 fluoro-6 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine sous forme d'un solide jaune fondant à 2600C qui est utilisé tel quel pour les étapes ultérieures. Le chloro-7 fluoro-6 dihydro-3,4 carbostyrile est préparé de la manière suivante A 174,4 g de chloro-3' fluoro-41 N-chloro-3 propionanilide, on ajoute sous forte agitation en 5 minutes, 350 g de chlorure d'aluminium. Le mélange solide est chauffé en 30 minutes à environ 600C. La température monte d'elle-même à environ 800C et le mélange réactionnel devient liquide. On chauffe alors à 110 C en 15 minutes et maintien entre 110 et 1200c pendant 3 heures. Le mélange réactionnel (à environ 1100C) est versé, en 10 minutes, sous forte agitation, dans un mélange de 550 cm3 d'acide chlorhydrique à 35 t et de 500 g de glace pilée. On laisse la température remonter à 200C, essore, lave par 6 fois 500 cm3 d'eau. Le produit humide est recristallisé dans 1,2 litre d'éthamol. On obtient 108 g de chloro-7 fluoro-6 dihydro-3,4 carbostyrile sous forme d'un solide beige fondant à 2150C. La chloro-3' fluoro-4' N-chloro-3 propionanilide a été préparée de la manière suivante A A une solution, à température voisine de 550C, de 291 g de chloro-3 fluoro-4 aniline dans 500 cm3 d'acétone, on ajoute, sous agitation, en 35 minutes, une solution de 127 g de chlorure de l'acide chloro-3 propionique dans 200 cm3 d'acétone et maintient à cette tespérature pendant 2 heures. Après refroidissement à environ 200C, l'insoluble est éliminé par filtration et lavé par 2 fois 200 cm3 d'acétone. Le filtrat et les lavages réunis sont versés sous agitation dans 2 litres d'eau et 1 kg de glace.On laisse la tempé- rature remonter à environ 200C, extrait par 4 fois 500 cm3 de dichlo rcléthane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 500 ca3 d'eau, séchés sur sufate de magnésium, agités 15 minutes avec 6 g de charbon végétal Norit, filtrés sur silice diatomée pour filtration et concentrés sous pression réduite (2,7 kPa) à 50 C. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange de 133 cm3 de cyclohexane et de 67 cm3 d'éther isopropylique.On obtient 176 g de chloro-3'fluoro-4' N-chloro-3 propionanilide sous forme d'un solide beige fondant a 940C qui est utilisé tel quel pour les étapes ulte- rieurs EXEMPLE 2 L'acide fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 (pipérazinyl-l)-8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 1 mais à partir de 10 g de chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1 ,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 28 g de pipérazine, dans 100 cm3 de pyridine. On obtient 5,5 g d'hémihydrate de l'acide fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 370-3750C. EXEMPLE 3 L'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans des conditions analogues à l'exemple 1 mais à partir de 5 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 16 g de méthyl-1 pipérazine dans 50 cm3 de pyridine. Après concentration du mélange réactionnel sous pression réduite le résidu mis en suspension dans 100 cm3 d'eau est additionné de 25 cm3 d'acide acétique. On élimine un très léger insoluble par filtration sur silice diatomée pour filtration. On ajoute au filtrat 200 cm3 de potasse aqueuse 3N, élimine de nouveau un très léger insoluble par filtration sur silice diatomée pour filtration. On ajoute au filtrat 5 cm3 d'acide acétique. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 50 cn3 d'eau. Après 2 recristallisations dans 17 cm3 de diméthylformaside & chaque fois, on obtient 3,2 g d'acide fluoro-7 méthyl-1 (néthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 3560C. EXEMPLE 4 L'acide (éthyl-4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions décrites ci-après à l'exemple 5, mais à partir de 1,85 g d'acide chloro-8 fluoro-7 uéthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,75 g d'éthyl-1 pipéraaine, dans 20 cm3 de pyridine. On obtient 1,3 g d'acide (éthyl-4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 285-2860C. EXEMPLE 5 L'acide fluoro-7 [lhydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1 , 4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 1 mais à partir de 1,6 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphty- ridine-1,8 carboxylique-3 et de 6,8 g d'(hydroxy-2 éthy;)-1 pipérazine dans 16 cm3 de pyridine. Après concentration à sec du mélange réactionnel sous pression réduite, le résidu est repris par 50 cm3 d'eau. Le mélange est amené à pH 6,9 par addition de 0,4 cm3 d'acide acétique. Le précipité obtenu est essoré, lavé par 2 fois 10 cm3 d'eau, recristallisé 2 fois dans 10 cm3 de diméthylformamide.On obtient 1,1 g d'acide fluoro-7 [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 mêthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b)napbtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 275-2760C. EXEMPLE 6 L'acide (diméthyl-3,5 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 3 mais à partir de 1,7 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,5 g de diméthyl-2,6 pipérazine, dans 20 cm3 de pyridine. On obtient 1,1 g d'hémihydrate de l'acide (diméthyl-3,5 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 294-2950C. EXEMPLE 7 L'acide éthyl-1 fluoro-7 (pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 5 mais à partir de 1,6 g d'acide chloro-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 4,3 g de pipérazine dans 20 cm3 de pyridine. Après 3 recristqllisations dans, au total, 300 cm3 de diméthylformamide, on obtient 0,94 g de trihydrate de l'acide éthyl-1 fluoro-7 (pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 320-3220C. L'acide chloro-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 ben zo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 10,5 g de chloro-8 fluoro-7 éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzotblnaphtyridine-1,8. On obtient 9,3 g d'acide chloro-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo(b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide beige fondant à 3800C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. La chloro-8 éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo!b]naphtyridine-1,S est préparée de la manière suivante : Dans une suspension sous agitation de 13,5 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle dans 135 cm3 d'éthanol, on ajoute, en 5 minutes, entre 10 et 150C, 16 g d'éthylamine, laisse la température remonter à environ 200 C, ajoute 0,5 g de DBU et chauffe sous agitation, pendant 2 heures, à une température voisine de 750C. Après refroidissenent à une température voisine de 200C, le précipité est essoré, lavé par 2 fois 100 cm d'éthanol, 2 fois 100 cm3 d'éther éthylique.On obtient 10,4 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 300-301eC, qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. EXEMPLE 8 L'acide éthyl-1 fluoro-7 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 5 mais à partir de 1,6 g d'acide chloro-8 éthyl-1 ;fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 4,5 g de méthyl-4 pipérazine dans 16 cm3 de pyridine. Après 4 recristallisations dans, au total, 120 cm3 de diméthylforma- mixe, on obtient 1,2 g d'acide éthyl-1 fluoro-7 (mêthyl-4 pipérazi nyl-1 )-8 oxo-4 dihydro-1 ,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 285-2860C solvaté par 1 t d'eau. EXEMPLE 9 L'acide éthyl-1 fluoro-7 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]aphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 1 mais à partir de 2,1 g d'acide chlcro-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydroî,4 benzo!b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3, de 20 cm3 de pyridine, et de 2,4 g de méthyl-2 pipérazine. Après reprise par l'méthanol et concentration å sec sous pression réduite (2,7 kPa à 500C), le résidu solide est repris par 20 cm3 d'eau et 10 cm3 de potasse 2N. La solution aqueuse obtenue est lavée par 2 fois 20 cm3 de trichlorométhane, additionnée de 10 cm3 d'acide acétique, lavée de nouveau par 2 fois 40 cm3 de trichlorométhane. On ajoute 23 cm3 de potasse 4,5 N, chauffe la suspension obtenue & une température voisine de 900C.Après refroidissement à une température voisine de 200C, le précipité est essoré, lavé par 3 fois 10 cm3 d'eau, 2 fois 10 cm3 d'éthanol. Après 2 recristallisations dans 120 cm3 de diméthylformamide à chaque fois, on obtient 1,7 g d'acide éthyle fluoro-7 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 ben zo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 310-3120C. EXEMPLE 10 L'acide éthyl-1 (éthyl-4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzotb]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 5, mais à partir de 1,6 g d'acide chloro-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,3 g d'éthyl-1 pipérazine dans 16 cm3 de pyridine. On obtient 1,4 g d'acide éthyl-1 (éthyl-4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzotb]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 287-2880C, solvaté par 1,6 t d'eau. EXEMPLE il L'acide éthyle fluoro-7 [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 5, mais à partir de 1,6 g de l'acide chlore8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 ben zo[bZnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,6 g de (hydroxy-2 êthyl)-1 pipérazine dans 16 cm3 de pyridine. On obtient 1,3 g d'acide èthyl-1 fluoro-7 ((hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant a 264-2650C. EXEMPLE 12 L'acide fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 5 mais à partir de 2,25 g d'acide chloro-8 fluoro-7 thylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,4 g de pipérazine dans 30 cm3 de pyridine. Après 3 recristallisations dans, au total, 400 cm3 de diméthylformamide, on obtient 0,82 g d'acide fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 dihydro-1 ,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune foncé fondant à 322-3240C solvaté par 13,6 t de diméthylforma;ide. L'acide chloro-8 fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 peut etre préparé dans les conditions suivantes Une suspension de 16,4 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 formylméthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 dans 164 cm3 d'acide acétique et 164 cm3 d'acide chlorhydrique qn solution aqueuse å 17,5 t est chauffée à une température voisine de 1000C, sous agitation pendant 4 heures.Après refroidisserment à température voisine de 100c, on ajoute entre 10 et 200C, 165 cm3 de lessive de soude à 30 t. Le produit est essoré, lavé par 3 fois 150 cm3 d'eau, 3 fois 150 cm3 d'éthanol et 3 fois 150 cm3 d'éther éthylique. On obtient 13,64 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 354-3560C, qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. La chlore-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 (formylméthylamino)-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo(b)naphtyridine-1,8 est préparée dans les conditions de l'exemple 1 Mis à partir de 19,25 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinollinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle, de 4,05 q de N-formyl-N-méthl hydrazine et de 1,6 g de DBU, dans 200 cm3 d'éthanol. On obtient 16,4 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 (formylméthylamino)-1 oxo-4 dihydro-1, 4 benzo[b)naphtyri- dine- 1,8 sous forme de solide incolore fondant à 296-2980C, qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. La N-formyl-N-méthylhydrazine peut être préparée selon la méthode décrite par Carl Th. Pedersen, Acta Chem. Scand., 18(9), 2199 (1964). EXEMPLE 13 L'acide fluoro-7 methylamino-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzotb]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans des conditions analogues à l'exemple 1 mais å partir de 1,93 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 ben zob]naphtyridine-1,8 carboxylique-3, de 2,4 g de méthyl-1 pipérazine, de 20 cm3 de pyridine. Après 2 recristallisations dans 15 cm3 de diméthylformamide à chaque fois, on obtient 0,9 g d'acide fluoro-7 méthylamino-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 ben zo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 263-2640c. EXEMPLE 14 L'acide fluoro-7 méthylamino-1 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzotb]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 5 mais à partir de 3,2 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzotb]naphtyri- dine-1,8 carboxylique-3 et de 4 g de méthyl-2 pipérazine dans 40 cm3 de pyridine. Le produit brut obtenu est repris par 30 cm3 d'eau et 7 cm3 de potasse aqueuse 2N. On élimine un très léger insoluble par filtration sur silice diatomée. Le filtrat est lavé par 2 fois 20 cm3 d'éther éthylique puis précipité par addition de 3,5 cm3 d'acide méthanesulfonique 4N.Le précipité obtenu est essoré, lavé par 3 fois 20 cm3 d'eau,3 fois 20 cm3 d'éthanol. On obtient 2,2 g d'acide fluoro-7 méthylamino-1 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo(binaphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune foncé fondant à 343-3450C, solvaté par 3,7 t d'eau. EXEMPLE 15 L'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de 11 exemple 5, mais å partir de 1 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,6 g de pipérazine, dans 10 cm3 de pyridine. On obtient 0,6 g de dihydrate de l'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 (pipérazinyl-1 )-8 dihydro-1,4 benzotb]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 342-3430C. L'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 benzoXb]naph- tyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 6,1 g de chloro-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b)naphtyridine-1,8. On obtient 4,85 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 3300C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. La chloro-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 est préparée dans les conditions suivantes Une solution de 20,6 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine necarbonyle-3)-2 dinéthylanino-3 acrylate d'éthyle et de 6 g de cyclopropylamine dans 100 cm3 de trichloromêthane est agitée à une température voisine de 200C pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 50 C. Le résidu est repris par 189 cm3 d'méthanol et 10 g de DBU et la solution obtenue chaux fée à une température voisine de 780C pendant 4 heures. Après refroidlssenent à une température voisine de 200C, le précipité obtenu est essoré et lavé par 2 fois 60 cm3 d'éthanol. On obtent 13,65 g de chloro-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune pale fondant a 2560C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. EXEMPLE 16 L'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 5 mais à partir de 1 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3, de 3 g de méthyl-1 pipérazine dans 10 cm3 de pyridine. Après une recristallisation dans 10 cm3 de diméthylforua- mide, on obtient 0,63 g d'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant a 2500C. EXEMPLE 17 L'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxyique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 1 mais à partir de 1 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3, de 3 g de méthyl-2 pipérazine, dans 10 cm3 de pyridine. Le produit pur est obtenu après une purification supplémentaire par recristallisation dans 200 cm3 de diméthylformamide. On obtient 0,5 g d'hémihydrate de l'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (méthyl-3 pipérazinyl-1 )-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 3430C. EXEMPLE 18 L'acide cyclopropyl-1 (éthyl-4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 5, mais à partir de 2 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,74 g d'éthyl-1 pipérazine dans 20 cm3 de pyridine.Le produit pur est isolé après une première recristallisation dans 105 cm3 d'êthanol & 25 t de diméthylformaside suivie d'une seconde recristallisation dans 75 cm3 d'éthanol à 50 t de dimèthylformaside. On obtient 0,67 g d'acide cyclopropyl-1 (éthyl-4 pipérazinyl-1 )-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1 , 4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune vert fondant à 2540C. EXEMPLE 19 L'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipéra zinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1 ,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans des conditions analogues à l'exemple 5, mais à partir de 4 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 ben:[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 6,2 g d'(hydroxy-2 ethyl)-1 pipérazine dans 40 cm3 de pyridine. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 22 heures à une température voisine de 1150C. Le produit pur est isolé après 3 recristallisations dans 3 fois 200 cm3 d'éthanol a 102 de diméthylformamide à chaque fois.On obtient 0,94 g d'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 [(hydroxy-2 bthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzolb]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 2550C. EXEMPLE 20 L'acide fluoro-7 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzotbinaphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 5, mais à partir de 1,7 g d'acide chloro-8 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridi- n -1,8 carboxylique-3 et de 4,3 g de pipérazine, dans 20 cm3 de pyridine.Le produit pur est obtenu après une seule recristallisation dans 20 cm3 de diméthylformamide. On isole 1,25 g d'acide fluoro-7 oxo-4 (pipérazinyl-1 )-8 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzo[blnaphtyri- dine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant a 2900C, solvaté par 4,5 t d'eau. L'acide chloro-8 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzo[b)maphtyridine-1,8 carboxylique-3 peut être préparé de la manière suivante Une suspension de 1,88 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1 ,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 dans 10 cm3 d'éthanol, 5 cm3 d'eau et 15 cm3 de potasse aqueuse 2N est chauffée à une température voisine de 750C, sous agitation pendant une heure. La solution obtenue est additionnée de 2 cm3 d'acide acétique. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 10 cm3 d'eau, 3 fois 10 cm3 d'éthanol.Après une recristallisation dans 50 cm3 de diméthylformamide, on obtient 1,7 g d'acide chloro-8 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1 ,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 3980C. La chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 est préparée dans les conditions de l'exemple 17, mais a partir de 8,86 g (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle, de 4,03 g de tertiobutylamine dans 45 cm3 de trichlorométhane, puis dans 4,53 g de DBU et 45 cm3 d'éthanol. On obtient 5 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant & 2390C. EXEMPLE 21 Une solution de 1,15 g d'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-3 pipérazinyl-1 )-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 dans 1,35 cm3 d'acide formique à 98 t et 3,25cri3 de formaldéhyde en solution aqueuse à 30 t est chauffée à une température voisine de 1000C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) & 500C puis additionné de 5 cm3 d'eau, la solution obtenue est amenée à pH 7 par addition de 0,5 cm3 de potasse aqueuse 2 N et chauffée à une température voisine de 1000C pendant 2 minutes. Le produit qui cristallise est essoré à 200C, lavé par 2 fois 10 cm3 d'eau. Le produit brut obtenu est recristallisé 2 fois dans 10 n3 de diméthylformamide à chaque fois. On obtient 0,55 g d'acide (diméthyl-3,4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzotb]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 306-3080C. EXEMPLE 22 L'acide (diméthyl-3,4 pipérazinyl-1)-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b)naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 23, mais d partir de 2,3 g d'acide éthyl-1 fluoro-7 (néthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 ben zolb]naphtyridine-1,8 carboxylique-3, de 2,26 cm3 d'acide formique à 98 t et de 5,6 cm3 de formaldéhyde en solution aqueuse à 30 t. On obtient 1,75 g d'acide (diméthyl-3,4 pipérazinyl-1)-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 293-2940C. EXEMPLE 23 L'acide cyclopropyl-1 (diméthyl-3,4 pipérazinyl-1 )-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple 23, mais à partir de 1,9 g d'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3, de 1,38 cm3 d'acide;formique et de 3,30 cm3 de formaldéhyde an solution aqueuse à 302. Après une recristallisation du produit brut dans 50 cm3 d'etha- nol, on obtient 1,3 g d'acide cyclopropyl-1 (diméthyl-3,4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1 , 4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 2190C. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques utilisables en médecine humaine ou vétérinsire qui contiennent comme produit actif au moins un produit de formule gêné- rale (I) a l'état pur (sous forme libre ou sous forme de sel) ou sous forme d'un association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. Ces compositlons peuvent être utilisés par voie orale, parentérale ou rectale. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration parentérale, peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propyléneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. La sterilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. En thérapeutique humaine ou vétérinaire, les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des infections d'origine bactérienne. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l' & e, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet a traiter. Généralement, les doses sont comprises entre 0,2 et 1 g de produit actif deux fois par jour, par voie orale ou parentérale pour un adulte. L'exemple suivant, donné å titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention Kxemole On prépare selon les techniques habituelles des comprimés dosés à 250 mg de produit actif, ayant la composition suivante. - acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzotb]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 ..... 250 mg - amidon ........................................ 50 mg - lactose ........................................ 35 mg - talc ........................................ 15 mg Les produits de formule générale-(I) sont également intéressants dans le domaine de l'agrochimie pour les traitements antibactériens des plantes et des végétaux. Il est entendu que les compositions à usage agrochimique renfermant un produit de formule générale (I) entrent aussi dans le cadre de la présente invention. Par ailleurs, les produits de formule générale (I) peuvent également être utilisés comme agents de conservation ou de désinfection des matières organiques ou minérales. Notamment dans l'industrie des colorants, de matières grasses, du papier, du bois, des polymères ou encore dans l'industrie textile, l'industrie alimentaire o. le traitement des eaux.Il est également entendu que les compositions renfermant un produit de formule générale (I) à l'état pur ou sous forme d'association avec des diluants ou adjuvants compatibles, entrent aussi dans le cadre de la présente invention D'autre part, les compositions qui peuvent contenir un produit de formule générale (III), sont des compositions contenant le produit à l'état pur ou sous forme d'association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables pour un usage local. Comme compositions solides a usage local peuvent être utilisées des poudres, des crèmes, des pommades, des gels. Dans ces compositions, le produit actif de formule générale (III) est mélangé å un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes tels que le lactose, les dérivés de la cellulose ou le talc par exemple. Ces compositions peuvent également comprendre d'autres substances comme par exemple des acides gras et leurs dérivés ou des corps gras d'origine animale, végétale ou synthétique. Comme compositions liquides peuvent être utilisées les émulsions pharmaceutiquement acceptables pour l'usage local, des solutions, des suspensions contenant des diluants inertes tels que l'eau, des huiles (huile de paraffine, huile de vaseline, huile d'olive; ...) des esters organiques ... Ces compositions peuvent, en outre, contenir des adjuvants tels que des agents mouillants, émulsifiants; dispersants ou stabilisants. Les compositions peuvent également être préparées sous forme de compositions solides qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi. Les compositions contenant un produit de formule générale (III) sont particulièrement utiles dans le traitement des infections cutanées à staphylocoques. D'une manière générale, les compositions contiennent des concentrations de 0,1 /OO à 1 0/c. L'exemple suivant illustre une composition à usage local contenant un produit de formule générale (III). Exounl e - acide chloro-8 êthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[blnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 ............. 1 g - oxyde de zinc ........................................ 1,5 g - talc ........................................ q.s.p. 100 g Enfin, les produits de formule générale (III) peuvent aussi être utilisés comme agents de conservation ou de désinfection comme décrit précédemment pour les produits de formule générale (I). REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé de la benzo[binaphtyridine-1,8 caractérisé en ce qu'il répond & la formule générale dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle, - R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone ou alcoylamino et, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, les radicaux alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, ses sels métalliques, ses sels d'addition avec les bases azotées et ses sels d'addition avec les acides ainsi que ses formes hydratées et, le cas échéant, ses isomères et leurs mélanges. 2 i Procédé de préparation d'un dérivé de la benzo[b]naph- tyridine-1,8 selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de la pipérazine de formule générale dans laquelle R1 et R3 sont définis comme dans la revendication 1, sur une benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale dans laquelle R2 est défini comme dans la revendication 1 et Hal est un atome de chlore ou de brome, puis, le cas échéant, lorsque l'on veut obtenir un produit selon la revendication 1 pour lequel R1 est méthyle et lorsque l'on a obtenu le produit correspondant pour lequel R1 est un atome d'hydrogène, transforme le produit obtenu en un dérivé de (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 benzo[b]naphtyridine puis éventuellement transforme le produit obtenu en un sel. 3 - Procédé de préparation d'un dérivé de la benzo[b]naphtyridine-1,8 selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme l'ester de formule générale dans laquelle R1, R2 et R3 sont définis comme dans la revendication 1, et Alk est un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester, sans toucher au reste de la molécule, puis, le cas échéant, lorsque l'on veut préparer un produit selon la r.vendication 1, pour lequel R1 est méthyle et lorsque l'on a obtenu le produit correspondant pour lequel R est un atone d'hydrogène, transforme le produit obtenu en un dérivé de (méthyl-4 pipérazi nyl-l)-6 benzo[b]naphtyridine puis, éventuellement, prépare le sel du dérivé de benzob)napbtyridine obtenu. 4 - A titre de produit intermédiaire nouveau, un dérivé de la benzo[b]naphtyridine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle Hal est un atome de chlore ou de brome et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical protecteur d'amine, un radical alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone ou alcoylamino, les radicaux alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que ses sels métalliques et ses sels d'addition avec les bases azotées. 5 - A titre de produit intermédiaire nouveau, un dérivé de la benz9!bnapthyridine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle Hal est un atome de chlore ou de brome, R2 est défini comme dans la revendication 1 et Alk représente un radical alcoyle contenant 1à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée. 6 - Composition caractérisée en ce qu'elle contient au moins un dérivé selon la revendication 1, à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles.