Brevet FR2634208A1 — publié le 19900119

La présente invention a pour objet des dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 dihydro-2,3 lH-isoindole, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe de formule générale -Z-R' dans laquelle Z représente un groupe -CO- ou -CH2- et R' représente un groupe phényle éventuellement substitué en position 3 par un atome de chlore, un groupe (C1-C3)alkyle linéaire ou ramifié ou un groupe (C1-C3)alcoxy linéaire ou ramifié. Ils peuvent exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma 1 de la page suivante. On fait réagir le dihydro-2,3 lH-isoindole de formule (II), préparé selon la méthode décrite dans Organic Syntheses, Collective Vol. V, 406-408 et 1064-1066, avec un tosylatede formule générale (III) (dans laquelle Tos représente un groupe tosyle et R' est tel que défini ci-dessus), soit en l'absence soit en présence d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide ou le xylène, à une température de 20 à 1500C, et éventuellement en présence d'une base organique, telle qu'une amine tertiaire, ou minérale, telle qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate alcalin. Schéma 1 On obtient ainsi un composé de formule générale (Ia) qui correspond à la formule générale (I) lorsque Z représente un groupe -CO-. Les composés de formule générale (I), où Z représente un groupe -CH2- peuvent être obtenus par réduction des composés de formule générale (Ia) au moyen d'un hydrure alcalin simple ou complexe tel l'hydrure de lithium et aluminium, un hydrure de bore ou d'aluminium tel que le diborane, le complexe diborane-sulfure de diméthyle, l'hydrure d'aluminium, etc, dans un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, à une température de 20 à 1000C. On obtient ainsi un composé de formule générale (Ib) qui correspond à la formule générale (I) lorsque Z représente un groupe -CH2-. Enfin, le composé de formule générale (I) où R représente un atome d'hydrogène peut être obtenu par débenzylation du composé de formule générale (I) où R représente un groupe benzyle, par exemple au moyen d'une hydrogénolyse par l'hydrogène gazeux, sous une pression de 0,1 à 0,5 MPa, en présence d'un catalyseur métallique, éventuellement sur support inerte ou basique, par exemple le palladium sur charbon, sulfate de baryum ou carbonate de calcium, dans un solvant alcoolique, par exemple le méthanol ou l'éthanol, à une température de 20 à 800C. Le tosylate de formule générale (III) peut être préparé selon une méthode illustrée par le schéma 2 ci-après. On fait réagir le pipéridine-4-méthanol de formule (IV) avec un chlorure d'acide de formule générale R'COC1 (dans laquelle R' est tel que défini ci-dessus), dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré, à une température de 20 à 80"C. On obtient ainsi un ester-amide de formule générale (V), qu'on saponifie , par exemple au moyen d'hydroxyde de sodium ou de potassium, dans un solvant alcoolique aliphatique inférieur, de préférence l'ethanol, pour obtenir l'alcool de formule générale (VI), dont on prépare finalement le tosylate au moyen de chlorure de tosyle, dans un milieu basique tel que la pyridine. Schéma 2 Le pipéridine-4-méthanol de formule (IV) peut être obtenu par exemple par réduction de pipéridine-4-carbxylate d'éthyle au mcyen d'hydrure de lithium et aluminium, ou encore par une telle réduction de benzyl-l pipéridine-4-carboxylate d'éthyle suivie d'une hydrogénolyse catalytique sous pression. Enfin, on peut préparer le composé de formule (I), où R représente un groupe benzyle non substitué (c'est-à-dire que Z représente un groupe -CH2- et R' représente un groupe phényle non substitué), selon un autre procédé illustré par le schéma 3 donné ci-après. On fait réagir le pipéridine-4-carboxamide de formule (VIII) avec un halogénure de benzyle, de préférence le bromure de benzyle, dans un solvant inerte, par exemple le toluène, à une température de 20 à 110 C et en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium. On obtient le benzyl-l pipéridine-4-carboxamide de formule (IX), qu'on fait réagir avec le di(bromométhyl)-i,2 benzène ("DBX"), en présence d'une base forte, par exemple l'hydrure de sodium, et dans un solvant aprotique, par exemple le diméthylformamide, à une température de 20 à 600C. On réduit ensuite le [(benzyl-1 pipéridinyl-4)carbonyl]-2 dihydro-2,3 lH-isoindole de formule (X) ainsi obtenu au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un solvant éthéré, par exemple l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, à une température de 20 à 600C, pour obtenir le [(benzyl-l pipéridinyl-4)méthyl]-2 dihydro-2,3 lH-isoindole (formule (I), R=CH2C6H5). On peut intervertir l'ordre des deux étapes précédentes, c'est-à-dire qu'on peut réduire le benzyl-l pipéridine-4carboxamide de formule (IX) avec l'hydrure,de lithium et d'aluminium, dans les conditions indiquées ci-dessus, pour obtenir la benzyl-l pipéridine-4-méthanamine de formule (XI), et faire réagir cette dernière avec le di(bromométhyl)-1,2 benzène en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium, et dans un solvant aprotique, par exemple le diméthylformamide, à une température de 0 à 20 OC. On peut encore commencer par faire réagir le dihydro-2,3 lH-isoindole sous forme de complexe avec un trialkylalu Schéma 3 minium, par exemple le triméthylaluminium, avec un benzyl-4 pipéridine-4-carboxylate d'alkyle, par exemple le benzyl-1 pipéridine-4-carboxylate d'éthyle de formule (XII), dans un solvant inerte, par exemple le toluène, et à une température de 20 à 1l00C. On obtient ainsi le [(benzyl-l pipéridinyl-4)carbonyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole de formule (X) qu'on réduit comme déjà indiqué ci-dessus. les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Exemple 1 (Composé N06) [Méthyl-3 benzoyl)-l pipéridinyl-4]méthyl-2] dihydro-2,3 1H-isoindole, chlorhydrate. 1.1 Pipéridine-4-méthanol. Dans un ballon tricol de 4 1 muni d'un système d'agitation mécanique et d'un réfrigérant on introduit 28,5 g (0,75 mole) d'hydrure de lithium et aluminium et 1,2 1 de tétrahydrofuranne. On ajoute à la suspension obtenue 117,9 g (0,75 mole) de pipéridine-4-carboxylate d'éthyle en solution dans 1,2 1 de tétrahydrofuranne, et on agite le mélange pendant à 200C. On le refroidit à 0 C, puis on l'hydrolyse en ajoutant successivement 22 ml d'eau, 22 ml d'hydroxyde de sodium 1N et 46 ml d'eau. On agite le mélange 30mn à 200C, on le filtre, on lave le précipité au tétrahydrofuranne puis à l'éther. On évapore les solvants sous pression réduite, et on obtient 84,4 g d'une huile qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 1.2. Méthyl-3 benzoate de [(méthyl-3 benzoyl)-1 pipéridinyl -4]méthyle. Dans un ballon tricol de 3 1 on introduit, sous atmosphère d'argon, 42,25 g (0,367 mole) de pipéridine-4-méthanol, 430 ml de dichloro-1,2 éthane, et-on ajoute 82 g (0,81 mole) de triéthylamine puis 125,2 g (0,81 mole) de chlorure de méthyl-3 benzoyle. On chauffe le mélange au reflux pendant 4h30, on ajoute encore 8,2 g (0,08 mole) de triéthylamine et 12,5 g (0,08 mole) de chlorure de méthyl-3 benzoyle, et on chauffe le mélange pendant encore 3h. On le filtre, on lave les sels au dichloro-1,2 éthane, on évapore le filtrat sous pression réduite, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on lave la solution avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, et on recristallise le résidu dans un mélange 1/1 d'alcool isopropylique/acétate d'éthyle. On obtient 80 g d'un solide blanc. Point de fusion : 80-830C. 1.3. (Méthyl-3 benzoyl)-l pipéridine-4-méthanol. A une solution de 80 g (0,23 mole) de méthyl-3 benzoate de (méthyl-3 benzoyl)-l pipéridinyl-4]méthyle dans 400 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 12,76 g (0,23 mole) d'hydroxyde de potassium dans 75 ml d'éthanol et 75 ml d'eau. On agite le mélange à 20"C pendant 3h, on évapore l'éthanol sous pression réduite et on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on la sèche sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant sous pression réduite et on obtient 53 g d'alcool qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.4. (Méthyl-4 phényl)sulfonate de (méthyl-3 benzoyl)-l pipéridinyl-4]méthyle. A une solution de 52 g (0,22 mole) de (méthyl-3 benzoyl)-l pipéridine-4-méthanol dans 100 ml de pyridine on ajoute 53,3 g (0,28 mole) de chlorure de méthyl-4 phénylsulfonyle dans 60 ml de pyridine. On agite le mélange à 200C pendant 4h, puis on le verse dans de la glace. On extrait la phase au dichlorométhane, on lave la phase organique avec une solution aqueuse 10N d'acide chlorhydrique et on la sèche sur sulfate de magnésium. On évapore les solvants sous pression réduite et on obtient 70 g de solide blanc. Point de fusion 68-700C. 1.5. [[Méthyl-3 benzoyl)-l pipéridinyl-4]méthy]-2 dihydro-2,3 lH-isoindole, chlorhydrate. Dans un ballon de 250 ml, placé sous atmosphère d'argon, on introduit 3,6 g (0,03 mole) de dihydro-2,3 lH-isoindole et 12,8 g (0,033 mole) de (méthyl-4 phényl)sulfonate de L(méthyl-3 benzoyl)-l pipéridinyl-4Jméthyle et on chauffe le mélange à 1500C pendant 3h30. On obtient une huile épaisse de couleur marron qu'on dilue avec du dichlorométhane, on ajoute de l'ammoniaque concentrée, on.sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on évapore les solvants sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice. On isole finalement 7,5 g de base; Point de fusion : 125-127"C. On en prépare le chlorhydrate au moyen de propanol-2 chlore hydrique et'on le recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle/propanol-2. Point de fusion : 217,5-2200C. Exemple 2 (Composé N07) [[Méthyl-3 benzyl)-l pipéridinyl-4]méthyl-2j dihydro-2 , 3 lH-isoindole, difumarate. Dans un ballon tricol de 250 ml, placé sous atmosphère d'argon, on introduit 0,54 g (14-,4 mmoles) d'hydrure de lithium et aluminium dans 20 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 3,15 g (9,42 mmoles) de [[méthyl-3 benzoyl)-l pipéridinyl-4]méthyl-2] dihydro-2,3 lH-isoindole en solution dans 75 ml de tétrahydrofuranne refroidis à O"C, on agite le mélange à froid pendant 5mn puis on le chauffe au reflux pendant lh. On obtient une solution limpide orange à laquelle on ajoute 7 ml d'hydroxyde de sodium à 6,5%, en la refroidissant. On oStient une suspension orange foncé, on la filtre, on sèche le filtrat sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 96/4 de dichlorométhane/méthanol.On isole 2,35 g d'une huile brune qui cristallise. Point de fusion 93,5-95"C. On dissout cette base (7,33 mmoles) dans 150 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 1,7 g (14,7 mmoles) d'acide fumarique dans 100 ml d'éthanol, on concentre le mélange jusqu'à moitié de son volume initial, on sépare par filtration le solide blanc qui cristallise et on le recristallise dans un mélange 1/1 d'acétate d'éthyle/éthanol. On obtient finalement 2,8 g de difumarate pur. Point de fusion : 198-200,50C. ExemPle 3 (Composé N03) [(Benzyl-l pipéridinyl-4)méthyll-2 dihydro-2,3 1H-isoindole, dichlorhydrate. A. Première variante. 3.A.1. Benzyl-l pipéridine-4-carboxamide. Sous atmosphère d'argon on introduit 123,0 g (0,96 mole) de pipéridine-4-carboxamide et 90,8 g (1,08 mole) de bicarbonate de sodium dans 2 1 de toluène sec. On ajoute 180,6 g, soit 125,6 ml (1,056 mole) de bromure de benzyle peton chauffe le mélange au reflux pendant 5h. On filtre le mélange à chaud. Pendant le refroidissement du filtrat il se forme un précipité blanc. On l'isole, on le sèche, et on obtient 113,4 g de produit sec. Point de fusion : 160-1620C. 3.A.2. [(Benzyl-l pipéridinyl-4)carbonyl]-2 dihydro-2,3 lH-isoindole, chlorhydrate. Sous atmosphère d'argon on introduit dans un ballon 2,3 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile (48,1 mmoles), préalablement lavé à l'éther de pétrole, puis 100 ml de diméthylformamide, puis une solution de 5 g (22,9 mmoles) de benzyl-l pipéridine-4-carboxamide dans 45 ml de diméthylformamide, à température ambiante et dans un délai de 20 mn. On agite la suspension pendant 1h à température ambiante puis 1h à 600C. On ajoute ensuite une solution de 6,05 g (22,9 mmoles) de di(bromométhyl)-1,2 benzène dans 40 ml de diméthylformamide, de façon à maintenir la température entre 60 et 700C, et on agite le mélange pendant 3h à température ambiante. On le verse sur un mélange d'eau et de glace, on le traite avec de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche et on évapore le solvant. On obtient un solide orange qu'on recristallise dans le cyclohexane, lave à l'éther, et recristallise encore une fois dans le cyclohexane. On obtient 1,1 g de solide blanc. On l'introduit dans un mélange de 50 ml d'alcool isopropylique et de 34,3 ml d'alcool isopropylique chlorhydrique 0,1N, on chauffe au reflux et on laisse refroidir la solution. On obtient 1,2 g de chlorhydrate. Point de fusion 243-2460C (décomposition). 3.A.3. [(Benzyl-l pîpéridinyl-4)méthyl-2 dihydro-2,3 lH-isoindole, dichlorhydrate. On ajoute lentement une solution de 10,0 g (31,2 mmoles) de [(benzyl-l pipéridinyl-4)carbonyl]-2 dihydro-2,3 lH-isoindole dans 20 mld'éther sec, à froid, à 1,85 g (48,4 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 300 ml d'éther sec. On agite le mélange pendant 30 mn à température ambiante, puis pendant 7h au reflux. Puis on l'hydrolyse avec 8 ml d'eau, on le filtre en rinçant le solide avec de l'éther, on sèche le filtrat et on le concentre. On obtient une huile jaune qui cristallise rapidement. On la reprend avec de méthanol et on fait passer dans la solution un courant d'acide chlorhydrique gazeux. On obtient un solide de couleur creme qu'on recristallise deux fois dans un mélange 2/1 d'éthanol/méthanol. On obtient 7,7 g de dichlorhydrate. Point de fusion : 291-2930C. B. Deuxième variante. 3.B.1. Benzyl-l pipéridine-4-méthanamine, chlorhydrate. Sous atmosphère d'argon on introduit 50,0 g (229 mmoles) de benzyl-l pipéridine-4-carboxamide et 13,0 g (343 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 2,5 1 d'éther sec, et on chauffe le mélange au reflux pendant 8h. On ajoute 50 ml d'eau, on filtre le mélange en rinçant le solide à l'éther, on sépare la phase organique, on la sèche et on évapore le solvant. On obtient 40,7 g d'une huile jaune qu'on dissout dans 1,99 1 d'alcool isopropylique chlorhydrique 0,1N. On concentre la solution aux 3/4, on laisse refroidir, on filtre le solide blanc qui a précipité et on le recristallise dans l'alcool isopropylique. On obtient 33,7 g de chlorhydrate. Point de fusion : 188-1900C. 3.B.2. [(Benzyl-l pipéridinyl-4)méthylj-2 dihydro-2,3 1H-iso- indole, dichlorhydrate. Sous atmosphère d'argon on introduit 1,97 g (7,48 mmoles) de di(bromométhyl)-1,2 benzène et 5,2 g (3,74 mmoles) de carbonate de potassium dans 40 ml de diméthylformamide. On refroidit le mélange par un bain de glace et on ajoute lentement 1,8 g de chlorhydrate de benzyl-l pipéridine-4-méthanamine. On agite le mélange pendant 4h à température ambiante puis on le verse sur un mélange d'eau et de glace. On extrait le -solide avec de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche et on évapore le solvant. On obtient 1,8 g d'une huile jaune qui cristallise, et qu'on dissout à chaud dans 59 ml d'alcool isopropylique chlorhydrique 0,1N. On laisse refroidir, on filtre le solide blanc qui a précipité et on isole 0,8 g de dichlorhydrate. Point de fusion: 291-291,50C. Exemple 4 (Composé N01) (Pipéridinyl-4)méthyî)-2 dihydro-2,3 lH-isoindole, dichlorhydrate. On introduit 56,6 g (149 mmoles) de dichlorhydrate de [(benzyl-l pipéridinyl-4)méthyl]-2 dihydro-2,3 lH-isoindole, 300 ml d'éthanol, 50 ml d'eau et 5 g de charbon palladié à 10% dans un appareil de Parr et on effectue une hydrogénolyse sous environ 0,41 MPa pendant 9h. On filtre le mélange obtenu, on évapore le filtrat et on reprend le résidu avec un mélange 1/1 de méthanol/éthanol en présence de charbon activé. On filtre, on évapore le filtrat et on obtient 39,6 g de dichlorhydrate blanc légèrement bleuté. Point de fusion : 298-301"C. Le tableau ci après illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau N R Sel ou base F(OC) 1 H dichlorhydrate 298-301 2 C6H5-CO- chlorhydrate 225-227 3 C6H5-CH2- dichlorhydrate 291-293 4 Cl-3-C6H4-CO- fumarate 141-143 5 Cl-3-C6H4-CH2- difumarate 198,5-200,5 6 CH3-3-C6H4-CO- chlorhydrate 217-220 7 CH3-3-C6H4-CH2- difumarate 198-200,5 8 C2H5O-3-C6H4-CO- chlorhydrate 168-170 9 C2H5O-3-C6H4-CH2- difumarate 206,5-208 Les composés de l'invention ont été soumis a une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur inté rt comme substances à activités thérapeutiques. Ainsi ils ont fait l'objet d'une étude quant à leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT1A. Les composés déplacent dans l'hippocampe du rat la liaison, sur ces récepteurs, d'un ligand spécifique marqué, la [3H]-hydroxy-8 dipropylamino-2 tétraline (désignée ci-après par "[3Hj-8-oH-DPAT") décrite par Gozlan et coll., Nature, (1983), 305, 140-142. Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de 160 à 200 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise l'hippocampe. On broie le tissu dans un appareil Ultra-Turrax Polytron pendant 30 s à la moitié de la vitesse maximale dans 10 volumes de tampon Tris 50 mM d'un pH ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique (soit 100 mg de tissu frais par ml). On lave les tissus homogénéisés trois fois à 40C, en les centrifugeant à chaque fois pendant lOmn à 48000xg et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspension dans le tampon pour arriver à une concentration de 100 mg de tissu de départ par ml de tampon à 50 mM. On laisse ensuite incuber à 370C pendant 10 mn. La liaison avec la [3H]-8-OH-DPAT (1 nM) est déterminée par incubation de 100 ul de suspension de membranes dans un volume final de 1 ml de tampon contenant 10 SM de pargylline et 3 AM de paroxétine. Après une incubation de 5mn à 370C on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/B qu'on lave trois fois avec des quantités aliquotes de 5 ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scintigraphie liquide. La liaison spécifique de la [3H3-8-OH-DPAT est définie comme la quantité radioactive retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation dans la hydroxy-5 tryptamine à 10 FILM. A une concentration de 1 nM de [3H]-8-OH-DPAT la liaison spécifique représente de 70 à 80% de la radioactivité totale recupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composés-étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H1-8-OH- D?AT, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison. Pour les composés de l'invention les CI50 se situent entre 0,001 et 1 uM. L'activité centrale des composés de l'invention a été évaluez par leurs effets sur les "pointes PGO" (ponto-géniculo-occi vitales) induites par la réserpine (test PGO-R) chez le chat, selon la méthode décrite par H. Depoortere, Sleep 1976, 3rd Europ. Congr. Sleep Res., Montpellier 1976, 358-361 (Karger, Basel 1977). On administre des doses cumulatives de composés à étudier (de 0,001 à 3 mg/kg par voie intraveineuse) à des intervalles de temps de 30 mn, 4h après injection intrapéritonéale d'une dose de 0,75 mg/kg de réserpine, à des chats curarisés, sous ventilation artificielle. On recueille les activités électroencéphalographique et phasique (pointes PGO-R) à l'aide d'électrodes corticales et profondes (genouillé latéral). Pour chaque dose de composé étudié on détermine le pourcentage de diminution du nombre de pointes PGO, puis la DA50, dose active qui diminue de 50% ce nombre de pointes. Pour les composés de l'invention les DE50 se situent entre 0,003 et 3 mg/kg par la voie intraveineuse. Les résultats des essais montrent que les composés de formule (I) possèdent, in vitro, une grande affinité et une sélectivité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A. In vivo ils montrent une activité agoniste ou agoniste partielle, au niveau de ces récepteurs. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement des maladies et affections impliquant les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A de façon directe ou indirecte, notamment pour le traitement des états dépressifs, des états d'anxiété, des troubles du sommeil, et pour la régulation de la prise de nourriture, et également pour le traitement de désordres vasculaires, cardiovasculaires et cérébrovasculaires tels que l'hypertension ou la migraine. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à leur administration par voie orale ou parentérale, associés à tous excipients convenables, et dosés pour permettre une posologie journalière de l à 1000 mg. Revendications 1. Composés de formule générale (I) dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe de formule générale -Z-R' dans laquelle Z représente un groupe -CO- ou -CH2- et R' représente un groupe phényle éventuellement substitué en position 3 par un -atome de chlore, un groupe (C1-C3)alkyle linéaire ou ramifié ou un groupe (C1-C3)alcoxy linéaire ou ramifié, ainsi que leurs sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le dihydro-2,3 lH-isoindole avec un tosylate de formule générale (III) (dans laquelle Tos représente un groupe tosyle et R' représente un groupe phényle tel que défini dans la revendication 1), soit en l'absence soit en présence d'un solvant inerte tel que.le diméthylformamide ou le xylène, à une température de 20 à 1500C, et éventuellement en présence d'une base organique, telle qu'une amine tertiaire, ou minérale, telle qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate alcalin, pour obtenir un composé de formule générale (la) puis, si on désire obtenir un composé de formule générale (I) où Z représente un groupe -CH2-, on réduit le composé de formule générale (Ia) au moyen d'un hydrure alcalin simple ou complexe tel l'hydrure de lithium et aluminium, un hydrure de bore ou d'aluminium tel que le diborane, le complexe diborane-sulfure de diméthyle, l'hydrure d'aluminium, dans un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, à une température de 20 à 1000C, et enfin, si l'on désire le composé de formule générale (I) où R représente un atome d'hydrogène, on soumet le composé de formule générale (I) (dans laquelle R représente un groupe benzyle) à une hydrogénolyse par l'hydrogène gazeux, sous une pression de 0,1 à 0,5 MPa, en présence d'un catalyseur métallique, éventuellement sur support inerte ou basique, par exemple le palladium sur charbon, sulfate de baryum ou carbonate de calcium, dans un solvant alcoolique, par exemple le méthanol ou l'éthanol, à une température de 20 à 80"C. 3. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient pharmaceutique approprié.