Brevet FR2624736A1 — publié le 19890623

La présente invention se rapporte à oe nouvelles compositions pharmaceutiques anti-parasitaires et anti-infectieuses dispersibles dans l'eau ou dans des milieux physiologiques. Elle a plus particulièrement pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques dans lesquelles, le principe actif est sous forme soluble dans les milieux aqueux ou dispersible dans de tels milieux. Elle a spécifiquement pour objet des compositions pharmaceutiques anti-parasitaires dont le principe actif est l'ornica- zole mis sous une forme où il est soluble dans l'eau même à des concentrations élevées ou bien où il est dispersible par mise en contact avec des milieux aqueux, notamment les milieux biologiques. L'ornidazole ou 2-méthyl N(3-chloro 2-hydroxy propyl) 5-nitro (1H) imidazole a pour formule Il a été décrit en premier lieu par M. HOFFER et E. GRUBERG dans J. Med. Chem. 17C (1974) lbl9. C'est un agent anti-trichomonas, anti-amibien et anti-fongique très efficace vis-à-vis des germes anaérobies qui s'administre souvent par perfusion veineuse. Toutefois, le traitement de ces parasitoses et notamment celle de l'amibiase hépatique nécessite l'emploi de doses importantes souvent de plusieurs grammes par jour. L'administration d'une posologie efficace soit 1 g par 24 h par voiE intra-veineuse s'avère difficile en raison de la très faible solubilité de ce principe actif dans les milieux aqueux de telle sorte que la forme commerciale, actuellement sur le marché, est une solution dans un mélange d'éthanol et de propylèneglycol. Cette solution est destinée à être diluée par un liquide de perfusion. L'ornidazole ne reste pas toujours dissout dans ces conditions et le liquide de perfusion devient trouble par précipitation du principe actif. En effet, l'ornidazole est peu soluble dans l'eau (4 à 250) et sensiblement plus soluble dans les solvants organiques. On sait également que les nitro imidazoles substitués comme le métronidazole sont plus solubles dans les solutions d'acides dilués (acide chlorhydrique au 1/10) mais ces solutions sont très acides et incompatibles avec une perfusion veineuse. Or, il a été trouvé maintenant qu'il est possible de dissoudre l'ornidazole en milieu aqueux à l'aide d'acides organiques dénués de toxicité. Il s'agit des acides polycarboxyliques hydroxylés ou acides alcool. Ce sont des acides relativement faibles de pK voisin de 4 très solubles dans l'eau. Ils réagissent avec l'ornidazole, base faible, pour donner une combinaison stable, peut-être ionique, soluble dans l'eau et de pH voisin de la neutralité. Pour assurer une meilleure stabilité à cette combinaison, il est préférable de maintenir un léger excès d'acide polycarboxylique hydroxyle tout en ajustant le pH à l'aide d'un système tampon. On désigne sous le terme d'acides polycarboxylique hydroxylés des acides organiques comportant plusieurs fonctions acide et au moins, une fonction alcool comme par exemple l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide gluconique, l'acide citramalique, l'acide tartronique, l'acide sénécique et les produits similaires. Parmi ces acides, l'acide citrique est 1IG cide préféré. On peut donc, ainsi, réaliser des solutions stables d'ornl- dazole dont le pH se situe dans les limites physiologiques et dont l'aoministration par voie veineuse ne pose ni problème physique de compatibilité ni problème de tolérance au point d'injection. Cette combinaison étant assez soluble dans l'eau, il est possible de réaliser des solutions plus concentrées que celles actuellement rencontrées dans le commerce et qui peuvent servir de base pour des préparations topiques comme des crèmes ou des préparations per muqueuses comme des ovules. Il est possible, également, d'isoler cette combinaison sous forme solide et de l'utiliser telle quelle pour réaliser des formes sèches destinées à l'application per muqueuse sous forme de comprimés vaginaux du fait de leur dissolution rapide et complète au contact des liquides biologiques. La combinaison selon l'invention est rapidement absorbée et présente une diffusion tissulaire importante puis une élimination urinaire majoritaire. Elle présente une forte activité dans le traitement des trichomonases, de la lambliase et des infections à germes anaérobies Des résultats de l'ordre de 9C ç de succès ont été constatés avec des doses correspondant à 1 g d'ornidazole pendant 24 à 46 heures alors qu'avec le métronidazole pour une même efficacité, des administrations répétées et prolongées (traitements de 5 jours pour la lambliase et de 1L jours pour la trichomonase) sont nécessaires. Les compositions selon l'invention sont réalisées en mettant l'ornidazole en suspension dans l'eau, en ajoutant sous agitation, l'acide polycarboxylique hydroxylé en léger excès jusqu'à complète dissolution, en ajustant le pH si c'est nécessaire puis en répartissant la solution obtenue en prises unitaires ou en l'incorporant telle quelle ou après évaporation de l'eau dans des préparations à usage topique ou percutané. D'une manière préférée, on ajoute à la suspension aqueuse d'ornidazole, une quantité d'acide polycarboxylique hydroxylé comme l'acide citrique en excès de 1G à 4C > par rapport à la stoechiométrie et plus particulièrement de 15 à 3C . L'opération s'effectue à une température comprise entre G et 6C et de préférence entre 4C et 600 où la réaction se trouve accé gérée. Le pH de la solution étant au voisinage de 4,5, il convient de la ramener à un pH plus physiologique par adaition d'un tampon phospho-phosphaté qui permet d'obtenir un pH de 6,5 environ La solution ainsi obtenue présente une concentration en principe actif qui s'échelonne de G,5 à 25 en poids et de préférence de 1 à 15 . La solution peut être concentrée sous vide ou même évaporée à sec pour obtenir la combinaison des deux constituants sous forme solide. La solution peut être utilisée telle quelle ou diluée dans des liquides de perfusion sans risque de précipitation ou bien encore, incorporée à un excipient lipophile pour réaliser une crème ou une émulsion du type eau dans l'huile ou bien encore des ovules. La combinaison sous forme solide peut être mélangée à des excipients inertes comme le Kaolin, la bentonite, le carbonate de calcium, le phosphate dimagnésien ou le lactose, en vue de la réalisation de formes sèches comme les comprimés ou les capsules vaginales. Les exemples suivant illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1. Soluté injectable d'ornidazole à ,5 S. On met en suspension dans 90L ml d'eau, 5L g d'ornicazole et on maintient sous forte agitation. On ajoute progressivement 17,48 g d'acide citrique soit un excès de 2L EXEMPLE 2. Soluté d'ornidazole à 1 %. On met en suspension 7,5 g d'ornidazole dans 500 ml d'eau. On chauffe la suspension à 50 tout en maintenant sous agitation. On ajoute alors, par portions, 3,2 g d'acide tartrique et on conserve le chauffage à 50 jusqu'à ce que tout le principe actif soit dissout. La solution est filtrée sur verre fritté et bouchée hermétiquement. EXEMPLE 3. Ovules à 1,5 g d'ornidazole. Solution à 1,5 % d'ornidazole préparée selon l'exemple 2 .......... 1000 ml Gélatine .......... 25L g p.oxybenzoate de méthyle.... 0,15 g Eau ... qsq lúCG ovules d'un poids moyen de 4,5L g R E Y E N D I C A T I D N S L'invention a pour objet : 1. De nouvelles compositions pharmaceutiques antiparasitaires et anti-infectieuses à base d'ornidazole caractérisées en ce que l'ornidazole est mis en solution dans un milieu aqueux à l'aide d'un acide polycarboxylique hydroxylé. 2. Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 dans lesquelles l'acide polycarboxylique hydroxylé est en excès par rapport à la stoechiométrie. 3. Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 et la revendication 2 qui contiennent en outre un agent tampon qui maintient le pH au voisinage de la neutralité. 4. Les compositions pharmaceutiques selon l'une des revendi cations 1 à 3 sous forme sèche après évaporation du milieu aqueux. 5. Les compositions pharmaceutiques selon l'une des revendi- cations 1 à 4, dans lesquelles l'acide polycarboxylique hydroxylé est de préférence l'acide citrique, l'acide tar trique, l'acide glucarique ou l'acide citramalique. 6. Les compositions pharmaceutiques selon l'une des revendi cations 1 à 5 dans lesquelles l'excès d'acide polycarboxy lique hydroxylé est de 10 à 4G % par rapport à la stroe chiomdtrie. 7. Un procédé d'obtention des compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 6 dans lequel on met en solution l'ornidazole dans un milieu aqueux contenant un acice polycarboxylique hydroxylé en excès par rapport à la stoechiométrie, ajuste si nécessaire le pu de la solution aux valeurs physiologiques et, le cas échéant, concentre ou évapore à sec la solution pour obtenir la combinaison sous forme solide. 8. Utilisation des compositions pharmaceutiques obtenues selon la revendication 7 en vue d'obtenir un medicament antiparasitaire et anti-infectieux administrable par voie parentérale ou par voie permuqueuse.