Brevet FR2624858A1 — publié le 19890623

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de 2-propanol, leur procédé de préparation, ainsi que leur application en tant que médicaments. Les composés, objet de la présente invention; peuvent également être utilisés dans l'industrie pharmaceutique comme produits intermédiaires utiles à la préparation de médicaments. L'invention concerne de nouveaux composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle : Ar désigne un radical aryle éventuellement substitué de formule générale : dans laquelle R3, R4, R5, identiques ou diffé rents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C4, un groupe trifluoro méthyle (CF3), un radical alcoxy en C1 à C4 OU un halogène Het représente un azole choisi parmi (a) Imidazole de formule générale dans laquelle Re représente un radical alkyle en C1 à C4 OU un radical benzyle, (b) Pyrazole de formule générale dans laquelle R7 représente un radical alkyle en C1 à Cq R1 représente un atome d'hydrogène cu un radical alky.le en C1 à C4 OU un radical phényle, et R2 représente un radical amino de formule générale dans laquelle Rs peut représenter un radical alkyle en C2 à C4, et. Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical éthyle. La présente invention se rapporte également aux sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I), en particulier les sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement acceptables, par exemple le tartrate, I'oxalate, le citrate, le chlorhydrate, etc. Les dérivés de formule générale (I) et leurs sels pharmacologiquement acceptables sont appropriés pour prévenir ou traiter les arhytmies. Les dérivés de formule générale (I) peuvent également être utilisés dans l'industrie pharmaceutique comme produits intermédiaires utiles à la préparation de médicaments. La présente invention concerne enfin l'utilisation des dérivés de formule générale (I) et de leurs sels physiologiquement acceptables pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des maladies du coeur, en particulier pour les arhytmies. Les nouveaux dérivés de formule générale (I) peuvent être préparés conformément à l'invention en faisant réagir un éther glycidique de formule générale (Il) avec une amine de formule générale (III) dans lesquelles Ar, Het, R1, Re et R9 ont les significations mentionnées précédemment à propos de la formule (I). La réaction du composé de formule générale (II) avec un composé de formule générale (III) s'effectue dans un récipient clos, de préférence après dissolution dans un solvant adéquat comme les hydrocarbures, tels que le benzène ou le toluène ou bien les alcools, par exemple l'éthanol, ou l'un quelconque des propanols ou des butanols. Suivant l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (II) en faisant réagir l'épihalohydrine -de formule générale (IV) dans laquelle X représente un atome d'halogène, notamment le chlore ou le brome, avec un composé de formule générale (V) dans laquelle Ar, Het et R1 ont les significations mentionnées précédemment à propos de la formule (I) et M représente un atome de métal alcalin, de préférence un atome de sodium, de potassium ou de lithium. La réaction est exécutée de préférence en chauffant les réactifs dans un solvant organique approprié tel que le benzène, le toluène, l'éther éthylique ou l'éther propylique. Les composés de formule générale (V) peuvent être obtenus en métallant un carbinol de formule générale (VI) avec des réactifs appropriés par les procédés clas siques bien connus de l'homme de l'art. Les composés de formule générale (VI) ont été décrits dans la demande de brevet français déposée au nom de la Demanderesse sous le n 8705118. Dans les exemples suivants, on indiquera la préparation de nouveaux dérivés selon l'invention. Les exemples ci-après, donnés à simple titre d'illustration, ne doivent cependant en aucune façon limiter l'étendue de l'invention. EXEMPLE D'OBTENTION D'UN ETHER GLYCIDIQUE D'UN ARYLHETERO ARYLCARBINOL On prépare une solution de 1H-imidazole-2méthanol, 1-méthyl, a-méthyl-a-(3-trifluorométhylphényl) (2,0 g ; 7,4 mMole) dans le DMSO (5 ml) et on ajoute du KOH (1,0 g ; 15 mMole) en poudre, et on agite pendant 10 minutes, et en prenant les précautions nécessaires pour protéger la réaction de l'humidité, on ajoute une solution d'épibromhydrine (1,8g ; 13 mole) dans l'éther éthylique anhydre (5 ml). On maintient l'agitation pendant 24 heures et on ajoute en plus 25 ml d'éther éthylique. On décante, lave à l'eau, sèche sur du sulfate de sodium et évapore.On reprend le résidu avec 10 ml d'éther éthylique, on filtre et on obtient 1,9 g (79%) de l'éther 1H-imidazole2-méthanol, 1 -méthyl-a-méthyl-a- (3-trifluorométhylphényl) - 0-(2,3-époxy) propane qui est suffisamment pur pour continuer la synthèse. EXEMPLE D'OBTENTION D'UN ARYL-HETEROARYL-METHANOL-O ALKYLAMINO, PROPANE-2-OL (Exemple n010) On laisse une solution de 1H-imidazole-2-méthanol, 1-méthyl-a-méthyl-a- (3-trifluorométhylphényl) -O-(2,3-époxy) propane (6,3 g ; 19,3 mMole) et 10 ml de terbutylamine dans 50 ml d'éthanol dans un récipient clos à 600C pendant 24 heures, on évapore et le résidu est soumis à une flashchromatographie sur silice en éluant avec un mélange chloroforme/méthanol (9:1). On obtient ainsi 5,6 g de 1Himidazole-2-méthanol, 1-méthyl-a-méthyl-a-(3-trifluorométhyl- phényl)-0-(3-terbutylamine) propane-2-ol. Les composés identifiés par les exemples 1 à 28 sont obtenus par une méthode tout à fait semblable à celle décrite pour la préparation du dérivé de l'exemple 10. Les données pour l'identification des produits figurent dans le tableau I ci-après. TABLEAU I Exemple N R1 R2 Het R3 C H N Y calc. ob calc. ob. calc. ob. calc. ob. 1 Me -NH- # 4 Cl 61,44 61,51 7,45 7,56 11,94 11,82 10,07 9,87 2 Me +NH- # 4 Cl 62,37 62,40 7,71 7,64 11,48 11,52 9,69 9,76 3 nBu -NH- # 3 F3C 61,81 61,70 7,54 7,36 9,83 10,01 13,33 13,13 4 nBu +NH- # 3 F3C 64,57 64,37 8,34 8,12 8,69 8,84 11,78 11,90 5 nBu +NH- # 4 Cl 64,77 64,60 8,40 8,32 10,30 10,08 8,69 8,81 TABLEAU I (suite 1.) Exemple R1 R2 Het R3 C H N X N calc. ob. calc. ob. calc. ob. calc. ob. 6 Me +NH- # 4 Cl 64,77 64,85 8,40 8,53 10,30 10,46 8,69 8,84 7 nBu -NH- # 4 Cl 66,11 65,82 8,78 8,83 9,64 9,52 8,13 8,27 8 Me -NH- # H 68,10 67,92 8,57 8,68 13,24 13,41 - 9 Me +NH- # 4 Cl 61,81 61,93 7,54 7,36 9,83 9,67 13,33 13,21 10 Me +NH- # 3 F3C 60,13 59,90 7,06 6,89 10,52 10,39 14,27 14,10 11 nBu -NH- # 3 F3C 61,81 61,73 7,54 7,68 9,83 9,79 13,33 13,30 12 H -NH- # 4 Cl 60,44 60,58 7,16 6,97 12,44 12,48 10,49 10,27 TABLEAU I (suite 2.) Exemple R1 R2 Het R3 C H N X N calc. ob. calc. ob. calc. ob. calc. ob. 13 Me Et N- # 4 Cl 61,44 61,32 7,45 7,31 11,94 12,05 10,07 9,88 Et 14 Me -NH- # 2 Cl 61,44 61,47 7,45 7,59 11,94 21,79 10,07 10,12 15 Me -NH- # 3 Cl 61,44 61,56 7,45 7,51 11,94 11,89 11,89 10,05 16 H -NH- # 3 58,65 58,69 7,92 7,99 8,92 8,96 7,53 7,47 4 triMeO 5 17 H -NH- # H 69,53 69,50 9,04 9,12 12,16 12,09 - 18 H +NH- # H 70,16 70,21 9,25 9,32 11,69 11,60 - 19 Me -NH- # 3 70,16 70,03 9,25 9,41 11,69 11,57 - 4 triMeO 5 TABLEAU I (suite 3.) Exemple R1 R2 Het R3 C H N X N calc. ob. calc. ob. calc. ob. calc. ob. 20 H -NH- # H 67,30 67,39 8,30 8,41 13,85 13,76 - 21 H +NH- # H 68,10 67,96 8,57 8,62 13,24 13,08 - 22 # -NH- # 4 Cl 66,74 66,53 6,82 6,80 10,15 9,96 8,56 8,43 23 nBu +NH- # 3 F3C 66,51 66,39 7,57 7,49 8,31 8,39 11,27 11,36 24 H +NH- # 3 F3C 65,06 64,87 6,55 6,43 9,10 8,93 12,35 12,30 25 Me -NH- # 4 Cl 67,35 67,45 7,06 7,00 9,82 9,76 8,28 8,35 TABLEAU I (suite 4.) Exemple R1 R2 Het R3 C H N X N calc. ob. calc. ob. calc. ob. calc. ob. 26 H -NH- # 4 Cl 60,44 60,49 7,16 7,02 12,44 12,40 10,49 10,31 27 H -NH- # 2 Me 68,10 68,27 8,57 8,40 13,24 13,38 10,08 10,18 28 Me -NH- # 4 Cl 61,44 61,58 7,45 7,53 11,94 12,06 10,07 9,89 Me= Méthyle ; nBu= n-Buthyle ; Et= Ethyle ; @-=isopropyle ; + = térbuthyle ; #=phényle fital Activité pharmacologique On démontre, pour quelques exemples des dérivés de formule I selon l'invention, l'activité antiarhytmique chez le rat. Le test a été la protection de la mortalité induite par l'aconitine. Activité antiarhytmique La mortalité par l'aconitine est due à deux facteurs principaux : a) l'action de dépression sur le centre respiratoire et b) l'action directe sur le myocardium en provoquant une fibrillation. Le test utilisé pour déterminer l'activité antiarhytmique est sélectif pour l'étude des antiarhytmiques stabilisateurs de membrane (Gutierrez et al., Meth. Find. Exp. Chin Pharmacol, 1987, 9 (5), 307). On utilise des rats Sprague-Dawley, mâles, d'un poids de 200 à 250 grammes. En premier lieu les rats reçoivent les produits à tester par voie intrapéritonéale, et 30 minutes après, les rats reçoivent une injection intraveineuse d'aconitine dosée à 100 mg/kg. La dose initiale des produits a été de 80 mg/kg et les produits suffisamment actifs à cette dose furent testés à des doses plus faibles. Les valeurs DE-50 ont été calculées sur les pourcentages de survivance par la méthode de Litchfield and Wilcoxon (J; Pharm. Exp. T.1949, 96, 99). Quelques résultats obtenus sont présentés dans le Tableau II ci-après. TABLEAU II Activité antiarhytmique chez le rat conscient: inhibitif de la. mortalité induite par l'aconitine (100 mgjkg i.v.) Composé de Inhibition de la mortalité (%) DE-50 l'exemple N dose : 80 mg/kg., i.p. mg/kg i.p. 1 80 47,2 2 100 47,6 3 100 60,0 4 0 5 25 > 80 6 65 30,0 7 0 8 100 40,0 9 C 10 - (*) 32,3 11 0 12 50 80,0 13 0 14 50 80,0 15 - (*) 40,0 16 50 80,0 17 0 18 - 67,5 61,1 (*) 40,0 19 100 40,0 20 67,5 61,1 21 0 22 0 23 0 24 25 50 80,0 26 75 63,5 27 75 20,8 28 0 PROPRANCLOL - (*) 24,9 LIDOCAINE 75 48,5 PROCAINAMIDE 62,5 61,3 ATENOLOL 0 100,0 TIMOLOL 0 > 160,0 (*) : Toxique à la dose de 80 mg/kg, i.p. Compte tenu de leurs bonnes propriétés pharmacodynamiques, les nouveaux dérivés de 2-propanol selon l'invention, peuvent être utilisés de façon satisfaisante en thérapeutique humaine et animale, en particulier dans le traitement des troubles de l'arhytmie. En thérapeutique humaine, la dose d'administration des dérivés de la présente invention est bien sûr fonction de la gravité de l'affection à traiter. Elle sera généralement comprise entre environ 450 et environ 1200 mg/jour. Les dérivés de l'invention seront par exemple administrés sous la forme de comprimés, de solutions ou suspensions injectables. On indiquera ci-après, à titre d'exemples, deux formes galéniques particulières des dérivés objet de la présente invention. Exemple de formule par comprimé Chlorhydrate de lH-imidazole-2- méthanol, a- (4-chlorophényl) -a- méthyl-1-m & hyl-0-(3-isopropyl- amino) propane-2-ol ..................... 150,00 mg Lactose .................................... 108,00 mg Amidon de mais ............................ 80,00 mg Cellulose microcristalline ............. 40,00 mg Povidone K-90 ............................ 8,00 mg Amidon prégélatinisé .................... 8,00 mg Silice colloïdale ...................... 2,00 mg Stéarate de magnésium ..................... 4,00 mg Exemple de formule par ampoule injectable Chlorhydrate de 1H-pyrazole-5-méthanol, 1-méthyl-&alpha;-(2-méthylphényl)-0-(3- isopropylamino) propane-2-ol ........... 50,00 mg Dextrose (pour isotonie) ................ q.s. Eau pour injection q.s.p. ................. 1,00 ml REVENDICATIONS 1. Dérivés de 2-propanol répondant à la formule générale (I) ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables, dans laquelle Ar aésigne un radical aryle éventuellement substitué de formule générale dans laquelle R2, R, R5, identiques ou diffé rents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Cl à C4 t un groupe trifluoro méthyle (CF3), un radical alcoxy en C1 à C4 OU un halogène Het représente un azole choisi parmi (a) Imidazole de formule générale dans laquelle R6 représente un radical alkyle en Cl à C4 ou un radical benzyle, (b) Pyrazole de formule générale dans laquelle R représente un radical alkyle en Cl à C4 R1 représente un atome d'hydrogène ru un radical alkyle en C1 à C4 ou un radical phényle, et R2 représente un radical amino de formule générale dans laquelle R8 peut représenter un radical alkyle en C2 à C, 1 et R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical éthyle. 2. Les composés répondant à la formule générale I, selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi 1) 1H-imidazole-2-méthanol, &alpha;-(4-chlorophényl)-&alpha;-méthyl-1-méthyl-O- (3-isopropylamino) propane-2-ol 2) 1H-imidazole-2méthanol-&alpha;-(4-chlorophényl)-&alpha;-méthyl-1-méthyl-O- (3-terbutylamino) propane-2-ol 3) 1H-imidazole-2-méthanol, 1-butyl-&alpha;-méthyl-&alpha;- -(3-trifluorométhylphényl)-O-(3-isopropylamino) propane-2-ol 4) 1H-imidazole-2-méthanol, &alpha;-butyl-&alpha;- -(3-trifluorométhylphényl)-O-(3-terbutylamino) propane-2-ol 5) lH-imidazole-2-methanol, W-butyl- &alpha; -(4-chlorophényl)-1-méthyl-O- (3-terbutylamino) propane-2-ol 6) 1H-imidazole-2-méthanol-1-butyl-&alpha;-(4-chlorophényl)-&alpha;-méthyl-O- (3-terbutylamino) propane-2-ol 7) 1H-imidazole-2-méthanol-&alpha;-butyl-&alpha;-(4-chlorophényl)-O- (3-isopropylamino) propane-2-ol 8) 1H-pyrazole-5-méthanol, &alpha;-méthyl-1-méthyl-&alpha;-phényl-O- (3-isopropylamino) propane-2-ol 9) 1H-pyrazole-5-méthanol, 1-butyl-&alpha;-(4-chlorophényl)-&alpha;-méthyl-O- (3-terbutylamino) propane-2-ol 10) 1H-imidazole-2-méthanol-&alpha;-méthyl-1-méthyl-&alpha;;- -(3-trifluorométhylphényl)-O-(3-terbutylamino) propane-2-ol 11) lH-imidazole-2-méthanol, xbutyl-l-butyl-X- (3-trifluorométhyl- phényl)-O- (3-isopropylamino) propane-2-ol 12) lH-imidazole-2-methanol, , &alpha;- X-(l-chlorophBnyl) -l-méthyl-O- (3-isopropylamino) propane-2-ol 13) 1H-imidazole-2-méthanol-&alpha;-(4-chlorophényl)-&alpha;-méthyl-1-méthyl-O- (3-dimethylamino) propane-2-ol 14) lH-imidazole-2-methanol, &num; - (2-chlorophényl) - &alpha;-méthyl-1-méthyl-O- (3-isopropylamino) propane-2-ol 15) 1H-imidazole-2-méthanol, &alpha;-(3-chorophényl), &alpha;;-méthyl-1-méthyl-O (3-isopropylamino) propane-2-ol 16) lH-pyrazole-5-méthanol, l-butyl- X-(3,4, Ei-triméthoxypfiényl -O- (3-isopropylamino) propane-2-ol 17) 1H-pyrazole-5-méthanol, l-butyl- X-phényl-o-(3-isopropylamino) propane-2-ol 18) 1H-pyrazole-5-méthanol, 1-butyl-&alpha;-phényl-O-(3-terbutylamino) propane-2-ol 19) lH-imidazole-2-méthanol, A-méthyl-l-méthyl- &alpha;-(3,4,5, triméthoxyphényl)-O-(3-isopropylamino) propane-2-ol 20) lH-pyrazole-5-méthanol, 1-méthyl- X -phényl-O- (3-isopropylamino) propane-2-ol 21) lH-pyrazole-5-méthanol, 1-méthyl- ;;X-phényl-O-(3- terbutylamino) propane-2-ol 22) 1H-pyrazole-5-méthanol, &alpha;-(4-chlorophényl)-1-méthyl-&alpha;-phényl-O- (3-isopropylamino) propane-2-ol 23) 1H-imidazole-2-mêthanol, 1-benzyl-x-butyl-&alpha;- (3-trifluorométhylphényl)-O-(3-terbutylamino) propane-2-ol 24) 1H-imidazole-2-méthanol, 1-benzyl-&alpha;-(3-trifluorométhylphényl)-O- (3-terbutylamino) propane-2-ol 25) lH-imidazole-2-méthanol, l-benzyl- x-(4-chlorophényl) -x-méthyl-O- (3-isopropylamino) propane-2-ol 26) lH-pyrazole-4-méthanol, , X-(4-chlorcphényl) -l-méthyl-O- (3-isopropylamino) propane-2-ol 27) 1H-pyrazole-5-méthanol, 1-méthyl-&alpha;;-(2-méthylphényl)-O- (3-isopropylamino) propane-2-ol 28) 1H-pyrazole-4-méthanol, &alpha;-(4-chlorophényl)-1-méthyl-&alpha;-méthyl-O- (3-isopropylamino) propane-2-ol. 3. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par la réaction d'un composé de formule générale (II) avec une amine de formule générale (III) dans lesquelles Ar, Het, R1, R9 et Rs ont les significations données à la revendication 1. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que les composés de formule générale (II) sont préparés par la réaction d'un composé de formule générale (IV) dans laquelle X représente un atome d'halogène, notamment le chlore ou le brome, avec une épihalohydrine de formule générale (V) dans laquelle Ar, Het et Rl ont les significations données à la revendication 1 et M représente un atome d'un métal alcalin, notamment le sodium, le potassium ou le lithium. 5. A titre de médicaments, les dérivés de formule générale I et leurs sels thérapeutiquement acceptables selon l'une des revendications 1 et 2, en particulier à titre de médicaments destinés au traitement de l'arhytmie. 6. Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, outre un support pharmaceutiquement acceptable, au oins un dérivé de formule générale I ou l'un de ses sels physiologiquement acceptable, selon l'une des revendications 1 et 2. 7. Utilisation des dérivés de formule générale I et de leurs sels physiologiquement acceptables selon l'une des revendications 1 à 4 pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des maladies du coeur, en particulier pour les arhytmies.