Brevet FR2624863A1 — publié le 19890623

La présente invention a pour objet une nouvelle forme cristalline de la Ciclosporine, sa préparation et les compositions pharmaceutiques la contenant. La Ciclosporine, ou cyclosporine A, est un métabolite fongique connu de grande utilité en théra- peutique. La Ciclosporine est un undécapeptide poly- N-méthylé cyclique de formule MeBmt-=Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MHeLeu-MeVal- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 i dans laquelle -MeBmt- signifie un reste N-méthyl-(4R)- 4-but-2E-en-1-yl-4-méthyl-(L)thréonyle. La Ciclosporine ainsi que ses procédés de préparation sont décrits par exemple dans le brevet américain no 4 117 118. Le domaine principal d'investi- gation clinique pour la Ciclosporine a été en tant qu'agent immunosuppresseur, en particulier en rapport avec son utilisation chez les receveurs de greffes d'organes, par exemple de greffes du coeur, de poumon, de coeur-poumon, du foie, des reins, du pancréas, de la moëlle osseuse, de la peau et de la cornée, et en particulier des greffes d'organes allogènes. Dans ce secteur, la Ciclosporine a remporté d'importants succès et a acquis une excellente réputation; elle est large- ment utilisée en milieu hospitalier et est à présent disponible dans le commerce sous la marque SANDIMMUN ou SANDIMMUNE R, par exemple sous forme d'un concentré pour perfusion, d'un soluté buvable et d'une solution encapsulée dans une capsule molle, ces deux dernières variantes étant décrites par exemple dans le brevet américain n 4 388 307. Dans le même temps, on a recherché de façon intensive.des possibilités d'application de la Ciclos- porine à diverses maladies auto-immunes et aux états inflammatoires, en particulier aux états inflammatoires ayant une étiologie comprenant une composante auto- immune, comme l'arthrite (par exemple la polyarthrite rhumatoïde, la polyarthrite chronique évolutive et l'arthrite déformante) et les maladies rhumatismales, et des rapports relatifs aux résultats de ces essais effectués in vitro, sur des animaux d'essais et en clinique sont largement répandus dans la littérature. Comme maladies auto-immunes pour lesquelles on a pro- posé ou utilisé la Ciclosporine, on peut citer les troubles hématologiques auto-immuns (comprenant par exemple l'anémie hémolytique, l'anémie aplastique, l'anémie purement érythrocytaire et la thrombocytopénie idiopathique), le lupus érythémateux systémique, la polychondrite, la sclérodermie, la granulomatose de Wegener, la dermatomyosite, l'hépatite active chro- nique, la myasthénie grave, le psoriasis, la maladie de Steven-Johnson, la sprue idiopathique, l'inflammation intestinale auto-immune (comprenant par exemple la colite ulcérative et la maladie de Crohn), le pemphi- gus, l'opthalmopathie endocrine, la maladie de Graves, la sarcoïdose, la sclérose en plaques, la cirrhose du foie primaire, le diabète juvénile primaire (diabète sucré de type I), la maladie de Behcet, l'uvéite (anté- rieure et postérieure), la conjonctivite vernale, la kératoconjonctivite sèche, la fibrose pulmonaire inter- stitielle, l'arthrite psoriasique et la glomérulo- néphrite (avec ou sans syndrome néphrotique, par exemple comprenant le syndrome néphrotique idiopathique ou la néphropathie à faibles changements). Comme autre secteur de recherche on peut citer les possibilités d'utilisation de la Ciclosporine comme agent anti-parasitaire, en particulier comme agent anti-protozoaïre, notamment pour l'utilisation éventuelle dans le traitement de la malaria, de la coccidioïdomycose et de la schistosomiase, ainsi que pour suprimer la résistance des tumeurs aux agents chimiothérapeutiques, par exemple aux cytostatiques, et pour favoriser la pousse des cheveux, par exemple pour le traitement de l'alopécie. A l'état solide, la Ciclosporine existe sous forme amorphe et sous forme cristalline. Les formes cristallines connues de la Cyclosporine sont la forme tétragonale et orthorhombique. La forme tétragonale (P41), désignée ci-après "Cy-A/X-I" pour des raisons pratiques, est décrite ainsi que ses procédés de préparation par exemple dans la demande de brevet autrichien n 353 961. La Cy-A/X-I a une distance réticulaire a-b- 13,8 À c- 41,2 A, volume par unité asymétrique 1974 A3, un point de fusion d'environ 140-150 C et comprend environ 2 molécules de H20 par molécule de Ciclosporine. Une première forme orthorhombique.(P212121) peut être obtenue par recristallisation dans l'éther di-isopropylique comme décrit par R. Wenger dans "Sandorama" 1984/III "Total synthesis - change in molecular structure - biological effect: Ciclosporin as example". Cette forme particulière est un solvat de Ciclosporine et d'éther di-isopropylique (environ 1:2), avec une distance réticulaire de a - 12,5 A, b - 22,9 A, c - 28,4 A, volume par unité asymétrique - 2027 A 3 et un point de fusion d'environ 150 C. Les cristaux orthorhombiques du solvat de Ciclosporine peuvent être obtenus par recristallisation de solutions supersatu- rées de Ciclosporine dans un milieu solvant approprié, pendant des périodes de temps prolongées. Ainsi la forme orthorhombique du solvat de Ciclosporine et d'éther di-isopropylique préparée par Wenger est obtenue par addition d'une solution concentrée de Ciclosporine dans du chlorure de méthylène (dans lequel la Ciclosporine est facilement soluble) à de l'éther di-isopropylique (dans lequel la Ciclosporine est relativement moins soluble) et évaporation du chlorure de méthylène. La cristallisation dans l'éther di-isopropylique restant est ensuite effectuée pendant environ 7 jours à la température ambiante. Pour des raisons pratiques, la forme cristalline orthorhombique de ce solvat de Ciclosporine sera désignée ci-après "Cy-A/X-II". Une autre forme orthorhombique (P221212) a été identifiée à présent, caractérisée par l'absence totale ou substantielle de tout solvant, c'est-à-dire constituée substantiellement de Ciclosporine libre ou étant essentiellement constituée de Ciclosporine libre. Les dimensions du réseau cristallin de la forme orthorhombique de Ciclosporine exempte de solvant ou non solvatée, sont a - 12,7 , b - 15, 7A, c - 36,3 A, volume par unité asymétrique - 1804 A3. Le point de fusion est compris entre environ 180 et environ 190 C, jusqu'à 195 C, en fonction par exemple du degré de pureté et de l'origine comme indiqué aux exemples 1 et 2 ci-après, dans lesquels les méthodes spécifiques pour l'obtention de cette forme sont décrites. Pour des raisons pratiques la Ciclosporine sous forme cristal- line orthorhombique non solvatée (ou exempte de sol- vant) sera désignée ci-après "Cy-A/X-III". D'autres données caractéristiques (diffraction aux rayons X de la poudre) pour la Cy-A/XIII sont fournies dans le tableau III et la figure IV ci-après, ainsi que les données correspondantes pour la Cy-A/X-I et la Cy-A/X-II. En dépit du succès considérable et de la réputation de la Ciclosporine et en dépit de sa grande contribution à la science médicale, en particulier dans le secteur des greffes d'organes, son utilisation pratique n'est pas encore idéale et exempte de problèmes. Une des difficultés réside dans la mise à disposition de formes galéniques permettant une admi- nistration commode et entièrement satisfaisante ou mieux appropriée au traitement de maladies spécifiques ou d'états pour lesquels la Ciclosporine a déjà été reconnue comme un médicament de choix potentiel. Ces difficultés sont imputables en partie aux caractéristiques physiques particulières de la Ciclosporine, par exemple à sa solubilité ou compatibi- lité (expérimentée jusqu'à présent) relativement li- mitée avec les véhicules disponibles et pharmaceuti- quement applicables. De telles difficultés sont liées à la nature même de certaines maladies pour lesquelles la Ciclosporine représente une première thérapie poten- tielle ainsi qu'à l'apparition d'effets secondaires indésirables que la Ciclosporine peut provoquer après une administration par voie orale. On a par exemple mis en évidence l'efficacité de la Ciclosporine dans le traitement du psoriasis après une administration par voie orale. Le psoriasis est une maladie très répandue provoquant de graves souffrances aux patients et pour lequel il n'existe pas actuellement de traitement efficace et généralement accepté. Les personnes souffrant de psoriasis constituent de toute évidence une population nécessitant un traitement efficace. Alors que tout porte à croire que la Ciclosporine pourrait combler ce besoin, il semble peu probable que l'administration de Ciclosporine par voie orale soit justifiée comme moyen classique de traitement du psoriasis. De telles considérations s'appliquent au traitement par exemple de maladies occulaires telles que l'uvéite postérieure et la kérato-conjonctivite sèche. On a proposé divers systèmes pour l'admi- nistration de la Ciclosporine, y compris des formes galéniques destinées à une application topique ou dermique ou à une application ophthalmique, à savoir une application topique sur l'oeil, par exemple pour une utilisation possible dans le traitement du psoria- sis ou d'autres maladies dermatologiques, par exemple la dermatose atopique et l'alopécie, ou pour le traite- ment de l'uvéite. De tels systèmes n'ont jusqu'ici pas donné de résultats remarquables ou ne se sont pas révélés tout à fait satisfaisants. C'est ainsi qu'on a mentionné diverses tentatives pour traiter des patients souffrant de psoriasis en appliquant directement à l'endroit de la lésion psoriatique le soluté buvable connu, mais cela n'a été que peu satisfaisant ou pas satisfaisant du tot et n'a pas non plus été très concluant chez des patients souffrant de dermatose atopique. De même, alors que l'application topique sur l'oeil s'est révé- lée efficace comme moyen de prévention, par exemple en matière de rejet d'une greffe de la cornée ou pour traiter la maladie dans le segment antérieur de l'oeil, on n'a cependant pas décrit jusqu'à présent de formula- tion destinée à l'application topique qui permette un traitement facile, sûr ou efficace des maladies qui affectent les sites plus profonds de l'oeil, par exemple pour le traitement général de l'uvéite, y compris de l'uvéite postérieure. On a rencontré des difficultés similaires en ce qui concerne le développement d'autres systèmes d'administration de la Ciclosporine, par exemple 'sous forme injectable, par exemple appropriée pour l'injec- tion intra-articulaire dans le traitement local de l'arthrite, par exemple comme indiqué plus haut, ou pour une injection à travers la lésion, par exemple dans le traitement de lésions psoriatiques graves, ou en ce qui concerne de nouveaux systèmes d'administra- tion par voie orale, ayant par exemple une bio-disponi- bilité modifiée ou des caractéristiques modifiées de libération de la substance. Jusqu'à présent, les tentatives pour formu- ler la Ciclosporine ont consisté à utiliser le composé en solution ou, dans une moindre mesure, sous forme amorphe ou sous forme de Cy-A/X-I, cette dernière étant, par exemple, la forme cristalline identifiée par exemple pour l'autorisation de mise sur le marché. En dépit des efforts considérables déployés pour trouver des formes nouvelles ou améliorées, le soluté buvable et et le concentré pour perfusion déjà mentionnés sont cependant demeurés les seuls systèmes d'administration largement utilisés. Selon l'invention, La Demanderesse a trouvé maintenant de façon surprenante que les formes cristal- lines orthorhombiques de la Ciclosporine, par exemple la Cy-A/X-II et, en particulier, la Cy-A/X-III, pré- sentent des avantages pour la préparation de diverses formes galéniques de la Ciclosporine. On a trouvé en particulier que de telles formes cristallines peuvent être utilisées pour pre- parer des formes galéniques contenant de la Ciclospo- rine sous une forme stable de fines particules et/ou ayant une stabilité ou des propriétés de libération améliorées. Cela ouvre la voie à la préparation de systèmes nouveaux et améliorés de libération de la Ciclosporine, possédant par exemple des caractéristi- ques de libération prolongée ou retardée de Ciclospo- rine, et/ou adaptés ou appropriés au traitement de maladies ou d'états résistant à un traitement à la Ciclosporine ou pour lesquels un traitement classique à la Ciclosporine est moins approprié. On a trouvé plus spécialement qu'en utilisant de telles formes cristal- lines, par exemple sous forme de fines particules comme indiqué plus haut, on peut obtenir des formes galéni- ques appropriées pour une application topique ou dermique ou pour une application topique sur l'oeil, dans le traitement de maladies ou d'états affectant la peau ou l'oeil, comme indiqué plus haut, en particulier dans le traitement du psoriasis, de la dermatite atopi- que, de la dermatite de contact, des symptômes occulai- res de la maladie de Behcet, de l'uvéite et de la kérato-conjonctivite sèche. L'utilisation de telles formes cristallines permet également la préparation de formes injectables de la Ciclosporine présentant des caractéristiques de libération prolongée ou retardée et donc d'une utilité particulière, par exemple pour le traitement de maladies ou d'états pour lesquels la fréquence requise d'administration pourrait faire obstacle à son utilité, par exemple pour le traitement de l'arthrite ou de maladies similaires des articula- tions par injection intra-articulaire ou pour le traitement du psoriasis ou de maladies similaires de la peau par injection dans la lésion. A cet égard, on a trouvé que les formes cristallines orthorhombiques, en particulier la Cy-A/X-III, sont mieux adaptées que les autres formes disponibles, en particulier la Ciclosporine amorphe ou la Cy-A/X-I, par exemple en termes de propriétés physi- co-chimiques, spécialement en matière de stabilité et de caractéristiques de libération, c'est-à-dire la libération de Ciclosporine à partir du réseau cristal- lin, et en termes de possibilités de maniputations nécessaires pour préparer des formes galéniques. La Cy-A/X-III est nouvelle et est la forme cristalline orthorhombique préférée pour une utilisation galénique et/ou thérapeutique selon l'invention. Dans un premier aspect, l'invention concerne donc: A la Cy-A/X-III, c'est-à-dire la Ciclosporine sous forme cristalline orthorhombique non solvatée, en particulier: A1 la Cy-A/X-III ayant une distance réticulaire ou d'autres caractéristiques physiques telles que définies plus haut, et/ou A2 la Cy-A/X-III ayant les caractéristiques de dif- fraction aux rayons X de la poudre telle que dé- finie dans le tableau III ou la figure IV. La présente invention concerne également: B un procédé de préparation de la Cy-A/X-III, procédé selon lequel on cristallise la Ciclosporine dans un milieu donnant naissance à la Cy-A/X-III et on récupère la Cy-A/X-III ainsi obtenue. Les milieux appropriés donnant naissance à la Cy-A/X-III pour une utilisation dans le procédé décrit ci-dessus, sont en particulier les milieux solvant pour la Ciclosporine constitués de solvants à poids moléculaire élevé, par exemple ayant un poids moléculaire > 200. Les milieux particulièrement appro- priés comprennent les éthers à poids moléculaire élevé, en particulier les éthers polymères, par exemple les éthers polyoxyalkyléniques, par exemple les polyéthy- lèneglycols et les polypropylèneglycols. Comme exemples d'éthers polymères appropriés, on peut citer les poly- éthylèneglycols et les polypropylèneglycols, ayant par exemple un poids moléculaire > 200;. les esters poly- éthylèneglycoliques du glycérol, par exemple les ricin- oléates polyéthylèneglycoliques du glycérol et les oxystéarates polyéthylèneglycoliques du glycérol, par exemple ceux disponibles sous les marques "Cremophor EL" et "Cremophor RH" (voir Fiedler, "Lexikon der Hilfstoffe" 2è" édition, vol. 1, p. 257 et 258); les esters polyoxyéthyléniques du sorbitane, par exemple ceux commercialisés sous la marque "Tween" (voir Fiedler, 2, p. 972-975); les esters polyoxyéthy- léniques, par exemple les esters polyoxéthyléniques de l'acide stéarique, par exemple ceux commercialisés sous la marque "Myrj" (voir Fiedler, 2, p. 636); et les produits de trans-estérification de triglycérides d'huiles naturelles avec des polyols polyoxyalkyléni- ques, comprenant les produits de trans-estérification de l'huile de maïs, de l'huile de noyaux, de l'huile d'amande douce, de l'huile d'arachides, de l'huile d'olive, de l'huile de palme et leurs mélanges, avec les polyéthylèneglycols, en particulier les poly- éthylèneglycols ayant un poids moléculaire compris entre 200 et 800, par exemple ceux commecialisés sous la marque "Labrafil" (voir Fiedler, p. 539). Les milieux spécialement appropriés comprennent les poly- éthylèneglycols ayant un poids moléculaire compris entre environ 200 et environ 600, en particulier entre environ 300 et environ 400. On notera que le milieu donnant naissance à la Cy-A/X-III peut comprendre un ou plusieurs compo- sants en plus de ceux indiqués plus haut, par exemple des alcools à faible poids moléculaire et/ou de l'eau, servant à modifier les caractéristiques de cristallisa- tion et/ou du solvant. Un milieu donnant naissance à la Cy-A/X-III et particulièrement approprié, est celui comprenant environ 0,5 partie en volume d'éthanol, environ 8,0 parties en volume de polyéthylèneglycol (300) et environ 1,0 partie en volume de H20. Le procédé de l'invention comprend d'abord la dissolution à une température élevée de la Ciciospo- rine, par exemple sous forme amorphe ou tétragonale, dans le milieu choisi donnant naissance à la Cy-A/X-III. La température de dissolution dépend bien sûr du milieu particulier choisi, mais se situe en général à > 40 C, plus spécialement à >50 C. Dans le cas de milieu à base de polyéthylèneglycol, la température de dissolution est généralement > 70 C, par exemple entre environ 75 C et 130 C. La solution obtenue contient de façon appropriée >5% en poids de Ciclospo- rine, de préférence >10%, par exemple jusqu'à environ -60%, de préférence jusqu'à un maximum de 20% en poids par rapport au poids total de la solution. La cristallisation de la Ciclosporine est ensuite effectuée par refroidissement, de façon appropriée pendant un intervalle de temps prolongé, par exemple entre 10 et 35 minutes ou plus, en fonction de la dimension désirée des cristaux. Si nécessaire, des procédés de nucleation peuvent être effectués, par exemple par traitement aux ultra-sons ou par addition de germes. Lorsqu'on utilise des milieux éthanol/polyéthylèneglycol/H20 donnant naissance à des cristaux, par exemple comme décrit plus haut, on a trouvé par exemple que la nucleation peut être facilement effectuée à des températures comprises entre environ 60 et 90 C, par exemple entre 65 et 85 C par application de vibrations ultra-soniques à environ 20.000 c.p.c. (cycles par seconde). Comme indiqué à l'exemple 2 ci-après, en continuant ainsi le traitement aux ultra-sons pendant la durée de la cristallisation, on.peut obtenir des micro-cristaux très fins et de dimension relativement constante. La vitesse de croissance des cristaux et la dimension des cristaux obtenus dépend bien sûr du milieu particulier choisi et des conditions sous les- quelles est effectuée la cristallisation, par exemple si le traitement est effectué aux ultra-sons ou non et à quelle fréquence. Pour une utilisation selon l'inven- tion, par exemple pour la préparation de formes galé- niques comme décrit ci-après, la Cy-A/X-III est utili- sée de préférence sous forme de fines particules, ayant par exemple une dimension moyenne inférieure à 200 #M, comprise'par exemple entre 0,5 et 200 pM. Lorsque les cristaux obtenus initialement ont une dimension relati- vement importante, des préparations de particules aux dimensions désirées peuvent naturellement être obtenues selon les procédés habituels permettant une réduction de la dimension des particules, par exemple par broyage, pulvérisation, micronisation ou autres procé- dés destinés à réduire la dimension des particules. Alors que les préparations obtenues de cette manière peuvent être tout à fait appropriées pour certaines applications, par exemple pour la préparation de compo- sitions topiques destinées à être appliquées sur la peau, l'utilisation des procédés de broyage ou de procédés équivalents n'est pas préférée dans la plupart des cas. Les raisons en sont que les produits issus de tels procédés ont tendance à avoir une distri- bution de la dimension des particules relativement large et une structure relativement grossière ou abrasive en raison de la cassure des cristaux. En outre, ces procédés ont tendance à détruire les caractéristiques physiques de la surface naturelle des cristaux et il est difficile et coûteux d'opérer tout en maintenant les conditions requises de stérilité, par exemple lors de la préparation de formes galéniques pour une administration intra-articulaire. C'est pour ces raisons qu'on préfère habituellement effectuer le procédé de l'invention de telle manière qu'on obtienne des cristaux, par exemple des micro-cristaux, ayant une dimension située dans l'intervalle final désiré de dimension des particules. Ainsi pour une utilisation dans la préparation par exemple de compositions desti- nées à une administration par voie intra-articulaire ou parentérale, on utilisera de préférence des prépara- tions de particules de Cy-A/X-III sous forme micro- cristalline non fragmentée (c'est-à-dire des micro- cristaux de Cy-A/X-III à l'état natif ou non fragmenté, qui n'ont pas été soumis par exemple à un broyage, à une micronisation ou à tout autre procédé de réduction de la dimension des particules). Pour obtenir des micro-cristaux de Cy-A/X-III qui peuvent être utilisés directement sans qu'il soit nécessaire de les fragmenter comme décrit cidessus, on effectue le procédé de l'invention sous agitation, par exemple à 200-300 tpm, passant par exemple à 700 tpm pendant la cristallisation et, spécialement, par application de vibrations ultra- soniques, par exemple comprises entre 10 000 et 30 000 cycles par seconde, avantageusement d'environ 20 000 cycles par seconde. En faisant varier le milieu donnant naissance à la Cy-A/X-III et en réglant la vitesse de refroidissement et le degré d'agitation pendant la cristallisation selon des techniques connues des spé- cialistes et décrites ci-après dans les exemples, on peut préparer des micro-cristaux de Cy-A/X-III ayant une dimension moyenne variée, par exemple comme décrit plus haut ou comme indiqué ci-après pour l'utilisation en relation avec les types individuels de formes galé- niques selon l'invention. Comme indiqué précédemment, la cristallisa- tion selon le procédé de l'invention est effectuée de façon appropriée sous des conditions stériles. La purification de la Cy-A/X-III obtenue peut être effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple par rinçage avec du polyéthylèneglycol (300) et de l'eau par exemple dans un rapport 3-4:1 parties en poids, et/ou lavage à l'eau chaude, comme décrit dans les exemples. La Cy-A/X-III ainsi obtenue est, de façon apropriée, récupérée exempte ou substantiellement exempte de Ciclosporine sous n'importe quelle autre forme, de préférence sous une forme pure ou substan- tiellement pure. L'étape de rinçage décrite plus haut permet d'éviter la formation de Ciclosporine amorphe. L'invention concerne également une Ciclosporine préparée selon l'un quelconque des procédés décrits plus haut ainsi que A3 la Cy-A/X-III selon l'un quelconque des points A à A2 précédents, exempte ou substantiellement exempte de Ciclosporine sous une autre forme, par exemple exempte ou substantiellement exempte de Ciclospo- rine sous forme amorphe, de Cy-A/X-I ou de Cy-A/X-II; A4 la CY-A/X-III selon l'un quelconque des points A à A3 précédents, sous forme pure ou substantiellement pure; A5 la CY-A/X-III selon l'un quelconque des points A à A4 précédents, sous forme de fines particules, ayant par exemple les caractéristiques de dimension de particules telles que décrites plus haut ou ci-après, par exemple en rapport avec les formes galéniques contenant la Cy-A/X-III; A6 la CY-A/X-III selon l'un quelconque des points A à A5 précédents, constituée de façon prédominante ou constituée entièrement ou presque entièrement de cristaux non fragmentés, par exemple la Cy-A/X-III selon A5 dans laquelle les particules sont consti- tuées de façon prédominante ou constituées entière- ment ou presque entièrement de micro-cristaux non fragmentés; et A7 la CYA/X-III selon l'un quelconque des points A à A6 précédents à l'état stérile ou substantiellement stérile, par exemple à un état approprié pour une utilisation pharmaceutique, par exemple pour une administration par voie parentérale, par exemple une injection intra-articulaire. L'invention concerne en outre: C une composition pharmaceutique comprenant a) comme substance active une Ciclosporine sous forme de cristaux orthorhombiques et b) un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable. La Ciclosporine peut être présente dans les compositions de l'invention sous n'importe quelle forme de cristaux orthorhombiques, par exemple sous forme de Cy-A/X-II ou de Cy-A/X-III. Toutefois, l'utilisation de la CyA/X-II est généralement moins préférée en raison de ses propriétés physico-chimiques qui sont moins appropriées pour une utilisation en termes de tolérance et d'aptitude d'utilisation pour la préparation de formes galéniques efficaces à base de Ciclosporine. Plus préférablement, la Ciclosporine est présente dans les compositions de l'invention sous forme de Cy-A/X-III, par exemple selon l'un quelconque des points A à A7 indiqués plus haut. Bien que la Ciclosporine soit présente dans les compositions de l'invention sous forme solide (cristalline), les compositions elles-mêmes peuvent avoir n'importe quelle constitution appropriée. Les compositions selon l'invention comprennent donc des formes solides telles que gélules, comprimés, dragées, poudres et granulés, des formes semi-solides telles que pommades, gels, crèmes et pates, ainsi que des formes liquides telles que celles comprenant la Ciclosporine sous forme de fines particules (par exemple sous forme micronisée ou de micro-particules), mises en suspension ou dispersées dans un diluant ou un véhicule pharmaceu- tique liquide, dans lequel la forme cristalline choisie peut être conservée. Les compositions de l'invention comprennent les systèmes constitués d'une phase ou d'un comparti- ment unique contenant la Ciclosporine, par exemple les crèmes, gels etpommades simples etc..., ou des gélules ou ampoules simples à un compartiment, par exemple des capsules de gélatine dures ou molles ou des ampoules pour injection, ainsi que les systèmes comprenant plusieurs phases ou compartiments. Ainsi, l'invention dit être comprise comme englobant par exemple des compositions comprenant une phase ou un compartiment contenant la Ciclosporine et une ou plusieurs phases ou compartiments ne contenant pas la Ciclosporine, par exemple des phases d'enrobage, de véhicule, retard, ou placébo, ou des phases ou des compartiments comprenant d'autres substances actives ou d'autres adjuvants. L'invention comprend donc par exemple: les comprimés enrobés constitués d'un noyau contenant la Ciclosporine sous forme de cristaux orthorhombiques entouré par exemple par des phases d'enrobage ne contenant pas de Ciclosporine; les comprimés doubles dans lesquels la Ciclosporine sous forme orthorhombique se trouve soit dans le noyau,soit dans l'enveloppe; les granulés mixtes comprenant une première phase de granulés comprenant de la Ciclosporine sous forme de cristaux orthorhombiques et une seconde phase de granulés exempte de Ciclosporine; et les capsules à fente ayant deux ou plusieurs compartiments, séparés par exemple par une paroie interne, l'un contenant de laCiclosporine sous. forne de cristaux orthorhombiques et l'autre pas. D'autres alternatives sont évidentes pour les spécialistes. Dans les compositions de l'invention, la Ciclosporine est présente de façon prédominante ou, de préférence, entièrement ou presque entièrement sous forme de cristaux orthorhombiques, par-exemple sous forme de Cy-A/X-III. Les compositions de l'invention comprennent avantageusement au moins une phase ou un compartiment contenant la Ciclosporine sous forme de cristaux orthorhombiques, par exemple la Cy-A/X-III, o la Ciclosporine est répartie uniformément. De tels systèmes comprennent par exemple les crèmes, pommades, et gels homogènes et analogues, ainsi que les systèmes liquides dans lesquels la Ciclosporine cristalline qu'ils contiennent est ou peut être facilement répartie de manière homogène, par exemple par agitation manuelle. Les compositions selon l'invention peuvent inclure les formes appropriées pour une application topique, par exemple pour une application dermique ou topique sur l'oeil; pour une administration par voie parentérale, par exemple par perfusion ou par injec- tion, y compris par injection par voie sous-cutanée ou intra-musculaire et,en particulier, pour une injection dans la lésion ou intra-articulaire; ainsi que les formes destinées à une administration par voie-enté- rale, par exemple des suppositoires, des ovules et analogues, et les formes pour une administration par voie orale. Les formes entérales, par exemple les formes orales sont toutefois moins préférées. La Ciclosporine sous forme cristalline orthorhombique, par exemple là CyA/X-III, est présente dans les compositions de l'invention de préférence sous forme de fines particules, par exemple sous forme micronisée, de micro-particules ou sous forme micro- cristalline non fragmentée comme décrit plus haut. La dimension appropriée des particules dépend bien sûr de la nature particulière de la composition, de l'utilisa- tion à laquelle elle est destinée, de son mode d'appli- cation et des effets désirés. En général toutefois, la dimension moyenne des particules est avantageusement comprise entre 0,5 et 200 #M. Les ordres de grandeur pour les formes orales, topiques ou injectables sont en outre indiqués ci-après.- Formes topiques: appropriées par exemple pour une application dermique ou topique sur l'oeil, par exemple pour le traitement du psoriasis ou de la dermatose atopique ou de maladies ou d'états de l'oeil nécessitant un traitement immuno-suppresseur, par exemple l'uvéite, la conjonctivite, y compris la kérato-conjonctivite sèche ou la kérato-conjonctivite vernale,ou les greffes de cornées. Les gels, crèmes, pommades et analogues destinés à une application par voie topique ou dermique peuvent être préparés selon l'une quelconque des techniques connues et habituellement utilisées dans la technique, par exemple en combinant la Ciclosporine sous forme cristalline orthorhombique avec une matière de base coulable, par exemple un gel aqueux, par exemple un gel à base d'éther cellulosique, et addition d'agents tensio-actifs, d'épaississants appropriés etc..., comprenant par exemple l'aérosil. La Ciclosporine est présente de préférence sous forme de fines particules, par exemple ayant une dimension moyenne des particules comprise entre 0, 5 et uM. La dimension moyenne des particules est de préférence inférieure à 60-80 pM, plus préférablement inférieure à 40 #M, spécialement inférieure à 30'pM et tout particulièrement inférieure à 20 pM. Les parti- cules ont avantageusement une distribution de la dimension de particules aussi étroite que possible. De préférence, toutes les particules sont essentiellement inférieures à 60-80 pM. Les compositions de l'invention destinées à une utilisation ophthalmique topique, c'est-à-dire à une application sur l'oeil, peuvent comprendre par exemple des suspensions ou des dispersions suffisamment épaisses présentées par exemple sous forme de prépara- tions visqueuses pour gouttes ophthalmiques ou de crèmes ou de gels pour une application sur l'oeil. Dans le cas de compositions destinées à une application sur l'oeil, la dimension moyenne des particules de Ciclos- porine cristalline est avantageusement inférieure à 25 #M. Plus préférablement, toutes les particules pré- sentes sont inférieures à 25 pM. La dimension moyenne des particules pour de telles gouttes ophthalmiques est comprise avantageusement entre 0,1 ou, de préférence,. entre environ 0,5 et environ 20 #M ou, de préférence, environ 10 uM. La teneur en composant hydrophile/lipophile du système servant de véhicule pour une utilisation dans les formes destinées à une application dermique ou pour une utilisation dans les préparations destinées à une application sur, l'oeil peut varier, par exemple, en fonction de la surface particulière sur laquelle on applique la composition, par exemple en fonction des caractéristiques de la zone de peau particulière à traiter. Les compositions destinées à une application topique, en particulier dermique, comprennent avanta- geusement un milieu véhicule dans lequel la substance active (la Ciclosporine) est seulement faiblement soluble. Avantageusement, la solubilité de la Ciclospo- rine (par exemple la Cy-A/X-III) dans de telles compo- * sitions est inférieure à 10%, de préférence inférieure à 1,0% en poids. La solubilité est plus préférablement inférieure à 0,1%, tout spécialement inférieure à 0,001% en poids. Les milieux véhicules appropriés comprennent les véhicules hydrophiles, miscibles dans l'eau, ainsi que les véhicules hydrophobes. Les véhicules hydrophiles, miscibles dans l'eau ont avantageusement une volatilité relativement faible. Comme exemples de véhicules appropriés apparte- nant à cette classe on peut citer les polyalkylène- glycols liquides, le propylèneglycol, le glycérol et l'éthylèneglycol. Comme polyalkylèneglycols appropriés, on peut citer en particuler les polyéthylèneglycols liquides, ayant par exemple un poids moléculaire moyen allant jusqu'à 600, de préférence compris entre 250 et 450, spécialement d'environ 300. Les compositions selon l'invention, des- tinées par exemple à une application par voie topique, comprennent donc: Ci a) la Ciclosporine sous forme cristalline orthor- hombique, de préférence sous forme cristalline orthorhombique non solvatée, par exemple la Cy-A/X-III, par exemple telle que définie à l'un quelconque des points A à A7 précé- dents; b) un véhicule hydrophile, miscible dans l'eau, par exemple comme décrit plus haut,et éven- tuellement c) de l'eau à usage pharmaceutique. La quantité de composant (a) présent est avantageusement comprise entre environ 0,1 et environ ,0%, spécialement entre environ 0,5 ou 1,0 et 20%, par exemple d'environ 1,0, 2,0, 5,0 ou 10% en poids par rapport au poids total de la composition. Les compo- sants (b) et (c) sont présents avantageusement dans-un rapport compris entre 1:0 et 1:20 parties en poids. Les composants (b) et (c) sont présents plus préférablement dans un rapport compris entre 1:0,5 et 1:5, par exemple entre 1:1 et 1:3, spécialement entre 1:1,5 et 1:2,5 parties en poids. De telles compositions comprennent avanta- geusement également: d) un agent tensio-actif. Les composants (d) appropriés comprennent entre autre dl les produits de trans-estérification de trigly- cérides d'huiles végétales naturelles avec des polyols polyoxyalkyléniques. De tels produits de trans-estérification sont connus des spé- cialistes et peuvent être obtenus par exemple selon les procédés généraux décrits dans le brevet américain n0 3 288 824. Ils comprennent les produits de trans-estérification de di- verses huiles végétales naturelles (par exemple non-hydrogénées), par exemple l'huile de maïs, l'huile de noyaux, l'huile d'amande douce, l'huile d'arachide, l'huile d'olive et l'huile de palme et leurs mélanges, avec des polyéthy- lèneglycols, en particulier avec des polyé.thy- lèneglycols ayant un poids moléculaire moyen compris entre 200 et 800. Les produits préférés sont ceux obtenus par trans-estérification de 2 parties molaires d'un triglycéride d'huile végétale naturelle avec 1 partie molaire de polyéthylèneglycol (par exemple d'un poids moléculaire moyen compris entre 200 et 800). Diverses formes de produits de trans-estérifi- cation de cette classe sont connus et commer- cialisés sous la marque Labrafil [voir Fiedler, "Lexikon der Hilfstoffe", 2;'e édition révisée et complétée (1981), vol. 2, page 539]. Les produits spécialement utiles comme composants des compositions de l'invention sont: le Labrafil M 1944 CS, un produit de trans-estéri- fication de l'huile de noyaux avec du polyéthy- lèneglycol,ayant un indice d'acide d'environ 2, un indice de saponification de 145-175 et un indice d'iode de 60-90; et le Labrafil M 2130 CS, un produit de trans-estérification d'un glycéride en C12-C,8 avec polyéthylèneglycol, ayant un point de fusion compris entre environ et 40 C, un indice d'acide d'iode d2 Les produits de réaction d'une huile de ricin naturelle ou hydrogénée avec de l'oxyde d'éthylène. De tels produits peuvent être obtenus selon les méthodes connues, par exemple par réaction d'une huile de ricin naturelle ou hydrogénée avec l'oxyde d'éthylène, par exemple dans un rapport molaire compris entre environ 1:35 et environ 1:60, avec élimination éven- tuelle du polyéthylèneglycol du produit, par exemple selon les méthodes décrites dans les demandes de brevet allemand 1 182 388 et 1 518 819. Les divers agents tensio-actifs commercialisés sous la marque Cremophor sont particulièrement appropriés. Les produits spécialement appropriés sont le Cremophor RH 40 ayant un indice de saponification d'environ -60, un indice d'acide en H20 (%, KF) de 0,03. d3 Les esters d'acide gras avec des éthers poly- oxyéthyléniques du sorbitane ou les polysorba- tes, par exemple ceux connus et commercialisés sous les marques Tween et Armotan (voir Fiedler, 2, p. 745-746 et 972-975) comprenant les produits Tween [monolaurate de polyoxyéthylène(20)- sorbitane], [monopalmitate de polyoxyéthylène(20)- sorbitane], [monostéarate de polyoxyéthylène(20)- sorbitane], [tristéarate de polyoxyéthylène(20)- sorbitane], [monooléate de polyoxyéthylène(20)- sorbitane], [trioléate de polyoxyéthylène(20)- ?624863 sorbitane], 21 [monolaurate de polyoxyéthylène(4)- sorbitane], 61 [monostéarate de polyoxyéthylène(4)- sorbitane], et 81 [monooléate de polyoxyéthylène(5)- sorbitane]. d4 Les esters d'acides gras d'éther polyoxy- éthyléniques, par exemple les esters de l'acide stéarique avec des éthers polyoxyéthyléniques comme ceux connus et commercialisés sous la marque Myrj (voir Fiedler, 2, p. 636) ainsi que les esters d'acides gras d'éthers polyoxyéthy- léniques connus et commercialisés sous la marque Cetiol HE (voir Fiedler, 1, p. 228) et les éthers polyoxyéthyléniques d'alcools gras, par exemple les éthers stéaryliques, oléyliques ou cétyliques polyoxyéthyléniques, par exemple ceux connus et commercialisés sous la marque Brij (voir Fiedler, 1, 184-186), par exemple Brij 78 et 96, et Cetomacrogel 1000 (voir Fiedler, 1, 229). d5 les co-polymères polyoxyéthylène-polyoxy- propylène, comme ceux connus et commercialisés sous les marques Pluronic et Emkalyx (voir Fiedler, 2, p. 720-722). d6 Les esters d'acides gras avec le sorbitane, par exemple ceux connus et commercialisés sous la marque Span, comprenant par exemple les esters monolauryliques, monopalmityliques, monostéaryliques, tristéaryliques, monooléyli- ques et trioléyliques du sorbitane (voir Fiedler, 2, p.850-851). d7 Les glycérides partiels, par exemple les pro- duits comprenant des composants mono- et/ou di-glycérides, par exemples des agents tensio- actifs à base de mélanges de mono-/di-/tri- glycérides/glycérol, ainsi que, par exemple, les monostéarates du glycérol et les monoolé- ates du glycérol. Comme exemples de tels produits on peut citer ceux connus et commer- cialisés sous les marques Imwitor (voir Fiedler, 1, 491), par exemple Imwitor 191 et Imwitor 780 et Softigen (voir Fiedler, 2, 833), par exemple Softigen 701. d8 Les agents tensio-actifs ioniques ou les agents émulsifiants tels que le laurylsulfate de sodium et le cétostéarylsulfate de sodium. Lorsque les composants (d) sont présents, ils représentent de préférence une quantité maximale de %, plus préférablement jusqu'à 15% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les compo- sants (d) représentent spécialement une quantité comprise entre environ 0, 5 et environ 10% par exemple environ 1,0% en poids, par rapport au poids total de la composition. De telles compositions comprennent égale- ment: e) Un épaississant. Les composants (e) appropriés comprennent par exemple les suivants: el Les résines polyméthacryliques, par exemple celles connues et commercialisées sous la marque Eudispert (voir Fiedler, 1, 371-372). e2 Les dérivés de la cellulose, comprenant par exemple l'éthyl-, la propyl-, la méthyl-, l'hydroxypropylméthyl- et la carboxyméthyl- cellulose. e3 Les résines polyvinyliques, comprenant par exemple les alcools polyvinyliques et les polyvinylpyrrolidones, ainsi que d'autres matières polymères comprenant la gélatine, les alginates, les pectines, la gomme adragante, la gomme arabique, la gomme xanthane et les acides polyacryliques tels que ceux connus et commer- cialisés sous la marque Carbopol (voir Fiedler, 1, 206-207). e4 Les matières telles que le gel de silice, la bentonite, le silicate de magnésium-aluminium. Lorsque les composants (e) sont présents, ils représentent de préférence une quantité maximale de %, plus préférablement jusqu'à 10% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les composants (e) représentent avantageusement une quantité comprise entre environ 0,5 et environ 15%, spécialement entre environ 1,0 et 3,0% en poids, par rapport au poids total de la composition. Avantageusement, de telles compositions comprennent également un agent anti-microbien tel que le méthylparaben, le propylparaben, le chlorure de benzalconium ou l'alcool benzylique, par exemple en une quantité comprise entre 0,05 et 0,5% ou, dans le cas de l'alcool benzylique, jusqu'à 2,0%, par exemple environ 0,1% ou, dans le cas de l'alcool benzylique, environ 1,0% en poids par rapport au poids total de la composi- tion. Comme autres milieux véhicule, on peut citer les matières hydrophobes, par exemple celles répondant aux critères de solubilité en ce qui concerne la substance active spécifiée plus haut. D'autres compo- sitions préférées selon l'invention, par exemple pour une application topique, comprennent donc C2 a) la Ciclosporine sous forme cristalline orthorhombique, de préférence sous forme cristalline orthorhombique non solvatée, par exemple la Cy-A/X-III telle que définie sous A à A7 plus haut, et f) un véhicule hydrophobe, comme indiqué plus haut. La quantité de composant (a) présent est avantageusement telle que décrite plus haut concernant les compositions définies sous CI. Comme composants (f) appropriés, on peut citer par exemple les dérivés du pétrole, comprenant les huiles minérales, les graisses et les gelées, comme par exemple la vaseline (graisse minérale), la vaseline liquide (huile minérale blanche ou paraffine liquide), ou l'un quelconque des produits connus et commercialisés sous la marque Vaseline [voir Fiedler 2, 986], ainsi que les dérivés non ioniques à base de lanoline tels que ceux commercialisés sous la marque Amerchol, par exemple Amerchol CAB [Fiedler, 1, 119-120]. Comme autres composants (f) appropriés, on peut citer par exemple les huiles et les graisses naturelles ou végétales saturées, par exemple les huiles de coco fractionnées comme celles commercia- lisées sous la marque Miglyol, par exemple Miglyol 812 (voir Fiedler, 2, 616), les huiles d'arachide et les huiles d'arachide saturées, ainsi que les alcools gras supérieurs ou ramifiés et les esters gras tels que l'alcool stéarique, le palmitate de cétyle et le 2-octyldodécanol qui est connu et commercialisé sous la marque Eutanol G (voir Fiedler, 1, 375). De telles compositions peuvent également comprendre un ou plusieurs des composants (d) et (e) décrits plus haut, ainsi que un ou plusieurs des agents anti-microbiens décrits plus haut. De telles compositions peuvent également comprendre en plus un ou plusieurs composants (d), avantageusement en une quantité maximale n'excédant pas %, de préférence n'excédant pas 20%, notamment une quantité comprise entre environ 1 et environ 15% en poids par rapport au poids total de la composition. Les compositions hydrophobes selon C2 et comprenant un émulsifiant (d), peuvent également être préparés sous forme de crèmes ou d'émulsions par addition d'eau. Les crèmes ou les émulsions obtenues peuvent être soit du type huile dans l'eau ou du type eau dans l'huile. La quantité d'eau présente dans de telles compositions peut ainsi varier par exemple de 5 à 80%, de préférence de 20 à 70% par rapport au poids total de la composition. Les quantités de composants (e) et d'agent anti-microbien, lorsqu'ils sont incorporés, seront du même ordre ou identiques à celles indiquées pour les compositions de l'invention selon CI. La quantité de forme utilisée pour l'application topique, dépend bien sûr de la concentra- tion de la composition, des états à traiter et des effets désirés ainsi que, dans le cas d'une application dermique, de la zone à couvrir. Dans le cas de composi- tions destinées à une application dermique, par exemple pour le traitement du psoriasis ou de la dermatose ato- pique, les quantités appliquées sont généralement suffisantes pour permettre une dose de Ciclosporine comprise entre environ 0,1 et environ 5 mg/cm2, par exemple d'environ 0,5 mg/cm2, appliquée 2 fois par jour sur la zone désirée. Dans le cas de préparations ophthalmiques, l'application est avantageusement effectuée en utilisant des préparations contenant d'environ 0,1 à environ 10%, par exemple 1,0 ou 2% de Ciclosporine en poids, appliquées dans chaque oeil sous forme de gouttes jusqu'à 3 fois par jour. Formes injectables, par exemple pour une injection sous-cutanée, intramusculaire ou tout autre forme parentérale, comprenant en particulier l'injection par voie intra-articulaire, par exemple pour le traitement de l'arthrite tel que l'arthrite rhumatoïde, ou pour une injection dans la lésion, par exemple pour le traitement du psoriasis. Les compositions sous forme de dispersions, de suspensions, d'émulsions et analogues appropriées pour l'injection peuvent être préparées selon l'une quelconque des techniques connues et utilisées habituellement dans la technique, par exemple en dis- persant, en mettant en suspension ou en répartissant la Ciclosporine sous forme cristalline orthorhombique et de fines particules dans un milieu véhicule liquide approprié par addition d'émulsifiants, d'agents tensio- actifs, de stabilisants ou d'agents de floculation appropriés etc.. De préférence, la Ciclosporine dans de telles compositions a une dimension moyenne de parti- cules inférieure à 100 pM, plus préférablement infé- rieure à 50 pM, spécialement inférieure à 20 pM. La dimension moyenne des particules est avantageusement comprise entre 0,1 ou 0,5 et jusqu'axu maximumx indi- qués de 20, 50 ou 100 pM. Lorsqu'on désire que les formes injectables aient par exemple un effet à libération prolongée, par exemple pour une injection par voie souscutanée ou par voie intramusculaire, on peut utiliser des particules de plus grande dimension. Lorsque de telles formes sont destinées à une application dans la lésion ou, en particulier, par injection intra-articulaire, l'utili- sation de préparations à particules plus fines est recommandé. Pour de telles utilisations, la dimension moyenne des particules est avantageusement comprise par exemple entre environ 0.,1 ou environ 0,5 à environ 20 #M, par exemple d'environ 5 à 15 #M. Pour stabiliser les.particules dans les formes injectables, par exemple pour éviter une augmentation de la dimension des particules cristalli- nes plus grandes aux dépens des particules plus petites, la dimension des particules doit de préférence être aussi uniforme que possible. Avantageusement, la variation entre la dimension maximale et minimale des particules ne dépasse pas environ 50 pM, de préférence environ 20 pM. Bien que la dimension désirée des particules puisse être obtenue selon les procédés appropriés de fragmentation, par exemple par micronisation, on pré- fère généralement utiliser des micro-cristaux non fragmentés, c'est-àdire des cristaux qui se sont développés aux dimensions désirées (comme décrit plus haut), afin de minimiser les variations de dimensions des particules, d'éviter la présence de particules fragmentées et la modification de la surface des cristaux, par exemple pour conserver des caractéristi- ques de mouillabilité, et de répondre encore plus facilement aux exigences de stérilité. Les compositions injectables selon l'inven- tion comprennent donc avantageusement: C3 a) la Ciclosporine, sous forme cristalline orthorhombique, de préférence sous forme cristalline orthorhombique non solvatée, par exemple la Cy-A/X-III, par exemple comme défi- nie sous A à A7, en particulier sous A6 e A7, et sous forme de fines particules, répartie ou susceptible d'être répartie dans b) un véhicule pour injection. Les véhicules appropriés comprennent, en particulier, l'eau à usage pharmaceutique. En plus les compositions telles que définies sous C3 comprennent avantageusement un agent tensio- actif (g) comme agent de dispersion ou émulsifiant et/ou un agent de floculation, pour assurer ou main- tenir la répartition des particules dans le véhicule. Comme agents tensio-actifs (g) on peut citer les esters d'acides gras avec des éthers polyoxyéthylé- niques du sorbitane ou les polysorbates, comme décrit par exemple sous (d3) plus haut, par exemple le Tween ou le Polysorbate 80 (voir Fiedler, 2, p. 746). Comme agents de floculation (g) appropriés, on peut citer l'acide éthylènediaminetétraacétique et ses sels, par exemple i'EDTA calcique et 1'EDTA sodique, ainsi que d'autres agents de chélation équivalents, et des agents de peptisation tels que l'acide succinique ou l'acide citrique. Pour maintenir la répartition de la dimen- sion des particules, on incorpore également un agent de stabilisation. Comme agents de stabilisation appro- priés, on peut citer par exemple les gélatines ou les gélatines modifiées telles que les substituts du plasma connus et commercialisés sous les marques Gelafundin et Haemaccel ou les gélatines solubles dans l'eau froide d'hydrolysats du collagène hautement purifiés. Les compositions selon C3 peuvent également contenir un ou plusieurs agents anti-microbiens, par exemple comme décrit plus haut, ainsi que des agents de peptisation tels que l'acide succinique ou l'acide citrique. Le rapport pondéral du composant (a) au composant (b) dans les compositions définies sous C3, est avantageusement compris entre 1:10 et 1:1.000, de préférence entre 1:50 et 1:200, par exemple d'environ 1:100 parties en poids. Pour ne pas trop perturber la stabilité des particules, les agents tensioactifs présents en tant que composant (g) sont utilisés de préférence unique- ment à de faibles concentrations, par exemple entre 0,1 et 2,0%, avantageusement environ 1% en poids par rapport au poids du composant (a). Lorsqu'un agent de floculation est présent, le rapport de l'agent de floculation au composant (a) est avantageusement de l'ordre de 1:3 à 1:8 parties en poids, par exemple environ 1:5 partie en poids. Lorsqu'un agent de stabi- lisation est présent, le rapport du composant (a) à l'agent de stabilisation est avantageusement compris entre 1:5 et 1:30, plus préférablement entre 1:10 et 1:30, par exemple environ 1:20 parties en poids. Lorsqu'un agent de peptisation est présent, le rapport de l'agent de peptisation au composant (a) est avanta- geusement compris entre 1:1 et 1:10, par exemple environ 1:15 parties en poids. La quantité de Ciclosporine présente dans les doses unitaires destinées àl'injection selon l'invention dépend bien sûr par exemple des états à traiter, de la zone d'injection et de l'effet désiré, par exemple si l'on désire un effet à libération pro- longée ou à libération relativement rapide dans les tissus voisins. Les doses unitaires contiennent avantageusement d'environ 10 à 500 mg de Ciclosporine, spécialement d'environ 20 à 100 mg. On notera que les doses unitaires selon l'invention comprennent également des systèmes plus complexes, par exemple des seringues à double compar- timents ou des seringues à cartouche dans lesquelles les particules de Ciclosporine ainsi que les autres composants appropriés, par exemple l'agent de stabili- sation ou l'agent anti-microbien, sont contenus dans un premier compartiment et le milieu servant de véhicule se trouve dans un second compartiment, les composants des deux compartiments étant mélangés, par exemple par manipulation du piston de la seringue. De telles se- ringues à double compartiments sont connues des spécia- listes et les doses unitaires les comprenant font également partie de l'invention. Formes pour la voie orale, par exemple pour le traite- ment des maladies auto-immunes telles que spécifiées plus haut, par exemple pour la prévention des rejets de greffes. Comme indiqué plus haut, bien que les formes pour l'administration par voie orale selon l'invention présentent en général un moindre intérêt et sont donc moins préférées, de telles formes font également partie de l'invention. Les formes pour l'administration par voie orale selon l'invention peuvent être préparées en utilisant n'importe quel milieu approprié connu servant de véhicule et utilisé dans la technique. Les formes liquides ou semi-liquides destinées à une administra- tion par voie orale peuvent par exemple comprendre la Ciclosporine sous forme cristalline orthorhombique, par exemple la Cy-A/X-III, en association avec des diluants ou des véhicules pharmaceutiquement acceptables dans lesquels la forme cristalline est insoluble ou essen- tiellement insoluble. De tels véhicules et diluants comprennent par exemple les produits de trans-estérifi- cation de triglycérides d'huiles végétales natureiles avec des polyols polyoxyalkyléniques comme ceux décrits plus haut sous (dl) par exemple les Labrafils ainsi que les produits de réaction de l'huile de ricin naturelle ou hydrogénée avec l'oxyde d'éthylène comme décrit plus haut sous (d2), en particulier les produits Cremophore liquides, par exemple le Cremophore EL. La Ciclosporine est présente de préférence sous forme de fines particules ayant par exemple une dimension moyenne comprise entre 0,5 et 200 #M, spécia- lement entre par exemple 0,5 et 30 pM, de préférence inférieure à 20 pM, comprise par exemple entre 0,5 et PM. Pour faciliter l'administration, les compo- sitions décrites plus haut sont contenues dans des capsules de gélatine dures ou molles. Les doses unitaires de l'invention destinées à une administration par voie orale comprennent de façon appropriée une quantité de Ciclosporine comprise entre environ 25 et environ 75mg, ou jusqu'à 200 mg, par exemple d'environ 50 à 100 mg. De telles formes sont administrées par exemple 1 à 4 fois par jour afin que le patient ait des taux plasmatiques de Ciclospo- rine (par exemple comme déterminé par RIA) identiques ou équivalents à ceux obtenus par un traitement habi- tuel avec la Ciclosporine, par exemple en utilisant le soluté buvable de Ciclosporine. Les ingrédients indiqués dans la description ou définis comme composants des compositions pharma- ceutiques de l'invention doivent être entendus comme étant appropriés pour une application pharmaceutique, par exemple dans le cas des ingrédients des composi- tions destinées à une administration par voie orale, comme étant pharmaceutiquement acceptables ou, dans le cas des ingrédients des compositions destinées à une application topique, comme étant acceptables ou tolé- rables d'un point de vue topique, par exemple d'un point de vue dermique ou ophtalmique. D'autres formes galénhiques destinées à une administration selon des voies autres ou équivalentes à celles décrites précédemment, sont évidentes pour le spécialiste. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont indiquées en degrés Celsius. *2c24863 EXEMPLE 1 PREPARATION DE LA Cy-A/X-III a) Sous agitation, on dissout 100 g de Ciclos- porine sous forme amorphe dans 400 g de polyéthy- lèneglycol 300 à 50 . La formation de Cy-A/X-III commence peu après la fin de la dissolution. On laisse reposer la solution pendant 24-48 heures à une température comprise entre environ 35 et 40 pour terminer la cristallisation et on la dilue avec 1000 ml d'eau sous agitation vigoureuse. On filtre le précipité obtenu, on le lave avec de l'eau pour éliminer le polyéthylèneglycol restant et on le sèche, ce qui donne la CyA/X-III sous forme essentiellement pure; F - 195 , dimension des particules = environ 100-200 pM. Les formes de la Cy-A/X-III peuvent être préparées de manière analogue à celle décrite plus haut, mais en utilisant les matières suivantes comme solvant à la place du polyéthylèneglycol 300. SOLVANT Pt. F. DE LA Cy-A/-X-III (OC) b) Polyéthylèneglycol 300/ Cremophore RH 40 (1:1 en volume) --- c) Cremophore EL 190 d) Solutol HS 15 188 e) Gelucire 44/14 180 f) Myrj 52 184 g) Tween 80 186 h) CremophoreRH40 190 Dans chaque cas, la dimension moyenne des particules est comprise entre environ 50 et environ 200 pM. La structure réticulaire déterminée est telle que définie plus haut. Les données de diffraction aux rayons X sont comme décrit au tableau III et à la figure IV. EXEMPLE 2 PREPARATION DE LA Cy-A/X-III On dissout 20 g de Ciclosporine sous forme de Cy-A/X-I dans 60 ml d'éthanol et on concentre la solution à 1/6 de son volume initial par distillation sous pression réduite à une température supérieure à . On ajoute ensuite lentement à une température comprise entre 50 et 850 et sous agitation à 300 tpm ml de polyéthylèneglycol (PM 300) + 20 ml d'H20. Dans la solution, on installe un vibrateur/mélangeur à ultrasons à 20 000 cycles par seconde. On commence la nucléation à 65-75 pendant 3 à 5 minutes. On refroidit ensuite de façon linéaire la dispersion obtenue pendant à 20 minutes à 400 sous agitation continue à 700 tpm et vibration aux ultrasons. On filtre le mélange pâteux et épais obtenu, on le rince avec du polyéthylèneglycol (PM 300)/H20 (3:1 parties en volume), on le lave à l'eau chaude (30o) et on le sèche à 500 sous vide poussé, ce qui donne la Cy-A/X-III sous forme pure: F = 1920. Dimension des particules = 3-15 pM. La structure réticulaire déterminée est comme indiqué plus haut. Les données de diffraction aux rayons X sont décrits ci-après dans le tableau III et la figure IV. Des expériences répétées ont mis en évidence que la dimension des cristaux dépend plus de la tempé- rature de nucléation et de la vitesse de croissance des cristaux que de la durée du procédé. Ainsi, en commen- çant la nucléation à environ 750 et en continuant la cristallisation à la même température, on obtient une dimension moyenne des particules cristallines d'environ #M. EXEMPLE 3 PREPARATION D'UNE FORME GALENIQUE DESTINEE A UNE ADMINISTRATION PAR VOIE ORALE 3.1 GELULES; PREPARATIONS I On broie à une température élevée une sus- pension comprenant 20% en poids de Cy-A/X-III obtenue selon les procédés de l'exemple 1 dans du Gelucire 44/14 en utilisant un broyeur colloïdal, jusqu'à l'ob- tention d'une dimension moyenne de particules de Cy-A/X-III comprise entre 0,5 e 10 pM. On remplit des gélules de dimension 2 avec des portions de 250 mg de la suspension broyée obtenue, chaque gélule contenant mg de Ciclosporine (sous forme de Cy-A/X-III) comme substance active. 3.2 GELULES; PREPARATIONS II On broie dans un broyeur colloïdal la Cy-A/X-III obtenue selon le procédé de l'exemple 1 jusqu'à l'obtention d'une dimension moyenne des particules de Cy-A/X-III comprise entre 0,5 et 20 uM.. On mélange ensuite à fond des portions de 50 mg avec g de Cremophore EL et on remplit des gélules de dimension 2, contenant chacune 50 mg de Ciclosporine (sous forme de Cy-A/X-III) comme substance active. EXEMPLE 4 PREPARATION DE FORMES GALENIQUES DESTINEES A UNE APPLICATION TOPIQUE 4.1 GEL; PREPARATION I On micronise la Cy-A/X-III obtenue selon le procédé de l'exemple 1 en utilisant un broyeur à jet d'air. Le produit micronisé ayant une dimension maxi- male des particules de 60-70 pM et une dimension moyenne des particules de 2-10 pM, est combiné et- mélangé en procédant selon les méthodes habituelles avec les ingrédients indiqués dans le tableau ci-après, ce qui donne un gel aqueux comprenant 10% en poids de Ciclosporine (sous forme de Cy-A/X-III) et approprié pour une application topique, par exemple pour le traitement du psoriasis. INGREDIENTS % EN POIDS a) CICLOSPORINE (Cy-A/X-III micronisée) 10,0 b) Acide polyacrylique (Carbopol 934P) 0,5 c) Solution de NaOH (5%) 3,0 d) Méthylparaben 0,07 e) Propylparaben 0,03 f) H20 (à usage pharma- ceutique) jusqu'à 100,0 % 4.2 GEL; PREPARATION II INGREDIENS % EN POIDS Composition A Composition B a) CICLOSPORINE (Cy-A/X-III micronisée) 10,0 1,0 b) Polyéthylèneglycol 300 30,0 30,0 c) Labrafil M 2130 CS 1,0 1,0 d) Carbopol 934 P 1,0 1,0 e) Hydroxyde de sodium à 5% 6,0 6,0 f) Méthylparaben 0,07 0,07 g). Propylparaben 0,03 0,03 h) H20 (à usage 51,9 60,9 pharmaceutique) 100,0% 100,0% On prépare a) comme décrit sous 4.1 plus haut. On dissout c), f) et g) dans b) par chauffage et on refroidit le mélange obtenu à la température ambiante. On disperse ensuite cette solution dans h) (eau). On ajoute d) et on homogénéise le mélange pour effectuer la dispersion. On ajoute a) et on homogénéise à nouveau le mélange. On ajoute e) sous agitation pour neutraliser, et on remplit de gel des tubes pour gels destinés à une application topique, par exemple pour le traitement du psoriasis. 4.3 POMMADE INGREDIENTS % EN POIDS Composition A Composition B a) CICLOSPORINE (Cy-A/X-III micronisée) 1,0 10,0 b) Amerchol CAB 2,0 2,0 c) Paraffine liquide 42,0 37,5 d) Vaseline blanche 55,0 50,5 ,0% 100,0% On prépare a) comme décrit sous 4.1. On fait fondre b), c) et d) ensemble, on agite et on ajoute a) à environ 30 , les particules étant réparties en utili- sant un homogénéiseur. On refroidit la pommade obtenue et on la verse dans des tubes pour gels, destinés à une application topique, par exemple pour le traitement du psoriasis. 4.4 CREME INGREDIENTS % EN POIDS a) CICLOSPORINE (Cy-A/X-III micro- nisée) 1,0 b) Polysorbate 60 5,0 c) Alcool cétylstéarylique 10,0 d) Glycérol à 85% 10,0 e) Vaseline blanche 24,0 f) Méthylparaben 0,07 g) Propylparaben 0,03 h) H20 (à usage 49,0 pharmaceutique) 100,0 % On prépare a) comme décrit sous 4.1, on le combine avec les composants b) à h) en procédant comme décrit sous 4.3 et on verse le mélange dans des tubes pour crèmes destinés à une application topique, par exemple pour le traitement du psoriasis. 4.5 POMMADE On broie à l'état humide une suspension constituée de 20% en poids de CyA/X-III (obtenue comme décrit à l'exemple 1) dans du polyéthylèneglycol 300 jusqu'à l'obtention d'une dimension moyenne des parti- cules de Cy-A/X-III comprise entre 2 et 10 pM. On mélange selon les méthodes habituelles, 10 g du produit broyé obtenu avec 50 g de polyéthylèneglycol 300 et 40 g de polyéthylèneglycol 1500 à l'état fondu, ce qui donne une pâte pouvant s'écouler comprenant 10% en poids de Ciclosporine (sous forme de Cy-A/X-III) et destinée à une application topique, par exemple pour le traitement du psoriasis. 4.6 GEL INGREDIENTS % EN POIDS a) CICLOSPORINE (Cy-A/X-III micronisée) 1,0 b) Labrafil M 1944 CS 1,0 c) Polyéthylèneglycol 300 30,0 d) Alcool benzylique 1,0 e) Hydroxypropylméthyl- cellulose (Methocel E4M) 2,5 f) H20 (à usage 64,5 pharmaceutique) 100,0 % On prépare a) comme indiqué sous 4,1. On mélange b), c) et d) et on ajoute f) au mélange. On met ensuite a) en suspension dans le mélange résultant par homogénéisation. On ajoute ensuite e) lentement sous agitation jusqu'à la formation 'du gel soit terminée. On verse ensuite le gel dans des tubes our gels destinés à l'application topique, par exemple pour le traitement du psoriasis. 4.7 GEL INGREDIENTS % EN POIDS a) CICLOSPORINE (Cy-A/X-III micronisée) 5,0 b) Polyéthylèneglycol 300 30, 0 c) Monostéarate de glycérol 5,0 d) Méthylparaben 0,07 e) Propylparaben 0,03 f) Carbopol.934 P 1,0 g) Hydroxyde de sodium à 5% 6,0 h) H20 (à usage 52,9 pharmaceutique) 100,0 % On prépare a) comme indiqué sous 4.1. On dissout c), d) et e) dans b) en chauffant. On disperse le mélange chaud dans h) par homogénéisation et on le refroidit à la température ambiante. On ajoute ensuite a) et f) et on homogénéise le tout. On ajoute ensuite g) et on termine la formation du gel. On verse le gel obtenu dans des tubes destinés à une application topique, par exemple pour le traiement du psoriasis. 4.8 CREMES; PREPARATIONS (EAU DANS L'HUILE) INGREDIENTS % EN POIDS a) CICLOSPORINE (Cy-A/X-III micronisée) 2,0 b) Amerchol CAB 5,0 c) Miglyol 812 10,0 d) Vaseline blanche 53,0 e) H20 (à usage 30,0 pharmaceutique) 100,0 % On prépare a) comme indiqué sous 4.1 et on le disperse avec b) dans e) tout en chauffant et en homogénéisant. On fait fondre'ensemble c) et d), on les mélange et on les ajoute à la dispersion obtenue précé- demment sous homogénéisation intense, et on refroidit le mélange pour obtenir une crème blanche grasse. On la verse dans des tubes destinés à une application topi- que, par exemple pour le traitement du psoriasis. 4.9 GELS/CREMES; PREPARATIONS On procède comme décrits aux exemples 4.1 à 4.8, mais en utilisant la Ciclosporine cristalline de l'exemple 2 directement comme substance active. EXEMPLE 5 5.1 FORME INJECTABLE, PAR EXEMPLE POUR UNE APPLICATION PAR VOIE PARENTERALE On prépare une suspension de Cy-A/X-III sous des conditions stériles en procédant selon les méthodes habituelles et en utilisant les ingrédients suivants: INGREDIENTS POIDS (MG) a) CICLOSPORINE (Cy-A/X-III) 20,0 b) Polysorbate 80 4,0 c) Carboxyméthylcellulose de sodium 5,0 d) NaCl 9,0 e) Alcool benzylique 9,0 f) H20 (pour injection) q.s.p. l,Oml Les caractéristiques de libération de la substance active de la formulation obtenue dépendent de la dimension moyenne des particules du composant a). Ainsi, lorsqu'une activité sur de plus longues périodes de temps est requise, on choisit le produit Cy-A/X-III ayant une dimension des particules plus grande (par exemple 100-200uM, que l'on obtient directement en procédant comme décrit à l'exemple 1). Lorsqu'une activité sur des périodes de temps plus courtes est requise, on choisit le produit Cy-A/X-III ayant une dimension des particules relativement plus petite (que l'on obtient par exemple par micronisation ou par broyage du produit de l'exemple 1, par exemple à une dimension comprise entre 0,5 et 10 #M). On verse.la suspension obtenue dans des ampoules pour injection destinées à une administration par voie parentérale ou pour une injection dans la. lésion, pour le traitement du psoriasis, afin d'obtenir par exemple un effet & libération prolongée. Selon un aspect préféré, on utilise pour cet exemple la Cy-A/X-III préparée selon l'exemple 2, ayant une dimension des particules comprise entre 5 et 15 pM et préparée sous des conditions stériles. 5.2 FORMES INJECTABLES, PAR EXEMPLE POUR UNE INJECTION PAR VOIE INTRA-ARTICULAIRE INGREDIENTS POIDS (MG) Composition A a) CICLOSPORINE (Cy-A/X-III) 10,0 b) Carboxyméthylcellulose de sodium 10,0 c) EDTA de Na 2,0 d) H20 (pour injection) q.s.p. 1,0 ml Composition B a) CICLOSPORINE (Cy-A/X-III) 10,0 b) Polysorbate 80 0,1 c) Acide citrique 2,0 d) H20 (pour injection) q.s.p. 1,0 ml Pour la formulation on procède selon les techniques habituelles sous des conditions stériles. Le composant a) est constitué de micro-cristaux non fragmentés, préparés sous des conditions stériles et selon le procédé de l'exemple 2, ayant une dimension des particules comprise entre 3 et 15 #M. Sous des conditions stériles, on verse les compositions obtenues dans des ampoules pour injection, par exemple pour une injection par voie intra-articulaire, pour le traite- ment de l'arthrite rhumatoïde. Les propriétés avantageuses des compositions de l'invention peuvent être mises en évidence lors d'essais effectués sur des animaux ou en clinique. L'utilité particulière des compositions de l'invention destinées à une application dermique, par exemple pour le traitement du psoriasis ou de la dermatose, peut être mise en évidence dans l'essai suivant: DERMATITE DE CONTACT ALLERGIQUE CHEZ LE COBAYE (ESSAI D'HYPERSENSIBILITE RETARDEE) On sensibilise des cobayes (de souche Hartley, O, de 400-500 g) par application dans la partie interne de l'oreille droite de 50 pl de dinitrà- fluorobenzène à 2% (DNFB) dans un mélange d'acétone et d'huile d'olive (1:1). 7 jours plus tard, on retraite les animaux par 20 pl de DNFB à 0, 5% dans un mélange d'acétone et d'huile d'olive (4:1) appliqué à des zones marquées du flanc gauche et du flanc droit rasés. La seconde exposition provoque une inflammation allergi- que, avec rougeur et infiltration cellulaire (épaissis- sement) de la peau. A l'aide d'une spatule on applique sur la zone traitée au DNFB du flanc droit la composi- tion à essayer en une quantité comprise entre 200 et 250 mg. On traite le flanc gauche de manière similaire à l'aide d'un placébo, pour servir de témoin. On applique la composition à essayer et le placébo 5 fois c'est-àdire à des intervalles de 20 minutes, 8 heures, 24 heures, 32 heures et 48 heures. On détermine l'épaisseur de la peau sur la zone d'application avant chaque application et 8 heures après la dernière appli- cation, en pinçant la peau pour en mesurer l'épaisseur. On évalue également visuellement le degré de rougeur ou d'inflammation de la peau selon une échelle de 0 à 4. On détermine l'efficacité de la préparation à essayer à prévenir l'inflammation, par comparaison avec les ré- sultats obtenus sur les flancs traités avec le placébo. Les résultats obtenus dans l'essai ci-dessus en utilisant les compositions selon les exemples 4.1 et 4.5, mais comprenant 0,1 % en poids de Ciclosporine sous forme de Cy-A/X-III, comparés à ceux obtenus avec le placébo et avec 0,1% en poids de Ciclosporine par application topique du soluté buvable connu, sont présentés sur les figures I, II et III en annexe. [On utilise une concentration de 0,1% de Cy-A/X-III dans cet essai en raison de son extrême sensibilité. Les compositions à essayer sont préparées comme décrit aux exemples 4.1 et 4.5, mais par réduction de la teneur en Ciclosporine à 0,1 g et par compensation par addition de 9,9 g d'eau dans le cas de l'exemple 4.1 et de poly- éthylèneglycol dans le cas de l'exemple 4.5]. Dans chaque figure, l'épaisseur de la peau est indiquée par rapport au temps. La figure 1 présente les résultats obtenus par l'utilisation de 0, 1% en poids de Ciclosporine, appliquée sous forme du soluté buvable du commerce, en comparaison avec les résultats obtenus avec le placébo. En ce qui concerne le soluté buvable, on constate une faible réduction de la ré- action comparé au placébo. Sur les figures II et III, les résultats obtenus avec les compositions contenant 0,1% en poids de Ciclosporine selon les exemples 4.1 et 4.5 sont respectibement comparés avec le placébo. Dans les deux cas, on observe une réduction substantielle de l'épaisseur de la peau par rapport au placébo à l'issue de la première application et se poursuivant pendant route la durée du traitement. L'utilité des compositions de l'invention peut également être démontrée par les essais cliniques suivants: ESSAI CLINIQUE: TRAITEMENT DU PSORIASIS PAR APPLICATION TOPIQUE (DERMIQUE) L'essai randomisé est effectué en double aveugle contrôlé par placébo. Chaque patient reçoit simultanément la composition à essayer et le placébo (seulement le véhicule) sur deux lésions symétriques. La composition active et le placébo sont appliqués sur les lésions de droite et de gauche selon la randomisa- tion. Les patients choisis sont répartis en groupes de 12 à 24, de 18 à 70 ans et comprenant des hommes et des femmes post-ménopausées, stériles suite à une opération ou utilisant des contraceptifs oraux et dont le test de grossesse est négatif. Les critères de participation à l'essai sont les suivants: a) consentement écrit et b) une plaque de psoriasis chronique, stable et déterminée cliniquement. Chaque patient doit présenter au moins deux lésions symétriques bilatérales modérées à graves, chacune mesurant de 4 à 25 cm2 et avec une gravité >5 sur une échelle de 0 à 9. Ce score" est une combinaison des scores individuels de 0 (pas grave) à 3 (très grave) pour chacun des trois paramètres suivants: érythème, desquamation et inflammation cutanée. Les lésions sur les deux côtés doivent être comparables pour un même patient (c'est-à-dire qu'elles ne doivent pas différer de plus de 20% en gravité ou en superficie). On applique les critères d'exclusion suivants: a) tout état médical qui, selon le spécialiste, pourrait compromettre la bonne marche de l'étude. b) Un traitement systémique du psoriasis (PUVA, méthotrexate, stéroïdes, rétinoïdes, ciclosporine) au cours des deux derniers mois. c) Un traitement topique spécifique - à l'exception de substances neutres(par exemple la vaseline blanche) ou de formulations contenant de l'acide salicylique (pas plus de 10%) - sur les lésions choisies pour l'étude et effectué au cours des deux semaines avant le début de l'étude. Ces émollients peuvent toutefois être utilisés sur des lésions non choisies pour l'étude. d) Les patients dont le psoriasis paraît s'améliorer spontanément, augmenter sans traitement ou s'aggra- vant après arrêt du traitement. e) Une hypersensibilité connue à l'un des ingrédients du produit à essayer. f) Les patients non coopératifs qui vraisemblablement ne suivront pas exactement les instructions médi- cales, les patients ne voulant pas ou n'étant pas capables d'effectuer des visites médicales réguliè- res. g) Une participation à un autre essai clinique dans le mois précédant l'inclusion dans l'étude. h) Une maladie concomittante grave, spécialement une insuffisance rénale avec une créatinine sérique supérieure à 130 pMole/l. i) Une hypertension artérielle (diastolique > 95 mm Hg au bout de 5 minutes en position assise). Les patients avec une hypertension artérielle contrôlée par un traitement sont inclus dans l'étude. j) Les patients ayant eu ou ayant un cancer, y compris un cancer cutané. k) Des lésions aigues de la peau d'origine bactérien- ne, virale ou fongique. 1) Une grossesse, un allaitement. m) Les patients alcooliques, abusant de médicaments, présentant une psychose ou des problèmes émotion- nels ou intellectuels. n) Les patients nécessitant un traitement concomittant continu avec d'autres immuno-suppresseurs, avec des agents chimiothérapeutiques, des composés à poten- tiel néphrotoxique (par exemple des aminoglucosi- des) et des médicaments connus pour exercer une interaction sur la pharmacocinétique de la Ciclos- porine (kétoconazole, érythromycine, phénytoine, phénobarbitone, rifampicine, INH, carbamazépine, valproate de sodium). o) Les patients présentant des résultats de labo- 262486! ratoire initiaux de 15% supérieurs à la normale du laboratoire. p) Les patients présentant une anomalie à l'exament clinique. Les compositions d'essai utilisées sont telles que décrites à l'un des exemples 4.1 à 4.9 décrits plus haut, par exemple la composition B à 1% de l'exemple 4.2 ou la composition B à 10% de l'exemple 4.3. Chaque patient reçoit deux tubes codés de 20 g munis d'une double étiquette. L'étiquette est bleue pour désigner la substance devant être appliquée sur le côté droit et rouge pour le côté gauche. En outre, on écrit sur chaque partie de l'étiquette le côté à traiter, gauche ou droit, le code de l'étude, le nom du médecin, le numéro du patient et la date de début du traitement. La partie détachable de l'étiquette est collée sur le dossier du malade. On applique la substance à essayer 2 fois par jour, le matin et le soir, la quantité appliquée étant fonction de l'étendue de la lésion, ce qui correspond à une dose quotidienne de Ciclosporine comprise entre 0,2 et 2, 0 mg par cm2, par exemple dans une série d'essai environ 0,5 mg de Ciclosporine par cm2. On applique le placébo en quantités équivalentes. On n'applique pas la composition à essayer ni le placé- bo sur une superficie supérieure à 25 cm2 et on n'applique pas plus de 1 g de Ciclosporine par semaine. A chaque visite, on pèse les tubes renfermant le médi- cament et le placébo et on détermine la dose quotidien- ne appliquée par voie topique. Les patients peuvent se baigner peu avant l'application de la substance. Des gants jetables sont mis à disposition pour appliquer chacun des traitements, afin d'éviter la contamination croisée. Il faut attendre 3. heures entre l'administra- tion et le lavage des superficies traitées. La première application est faite sous contrôle médical et on fournit au patient une feuille d'instructions. La durée du traitement est de 4 semaines. Lorsqu'une élimination complète des lésions se produit plus tôt, on continue le traitement jusqu'à la quatrième semaine. On examine les patients avant le début de l'essai (semaine 1), au début de l'essai (semaine 0) et après 1, 2, 3 et 4 semaines. L'évaluation dermatologique (indice de gravité locale du psoriasis ou IGLP) est effectuée par le même médecin, non impliqué dans l'application du traitement, en utilisant les échelles numériques de 0 à 3 suivantes: Erythème Desquamation Inflammation cutanée 0 - aucun 0 - aucune 0 = aucune 1 - minimal: 1 - minimale: 1 - minimale: erythème à peine desquamations élévation à peine détectable; rose peu définies perceptible très pâle 2 = modéré 2 - modérée: 2 = modérée: rouge terne desquamations élévation bien per- visible bien définies ceptibles donnant des squames épais 3 = prononcé: 3 - grave: 3 = grave: profond/ desquamations élévation rouge vif bien définies; importante squames bien épais à compact On détermine l'échelle IGLP totale = ia valeur de l'érythème plus desquamation et plus l'épaisseur = 0 à 9. Pour participer à l'étude, au moins 2 signes doiventêtre de modéré à prononcé pour les deux lésions choisies (IGLP > 5). Au début de l'étude et à chaque visite, on évalue la superficie des lésions traitées (dimension au début: 4 à 25 cm2 pour chaque plaque). La superficie fait référence à un ou plusieurs des trois critères, érythème, desquamation et inflammation cutanée. La pigmentation à l'intérieur de la lésion n'entre pas en ligne de compte pour l'évaluation. On photographie les plaques avant (semaine -1) et après le traitement (semaine 4). On prend trois photos: une montrant les deux lésions ensemble et une pour chaque lésion. On détermine le prurit à l'issue d'un entre- tien avec le patient, en utilisant l'échelle suivante: 0 - aucun 1 minimal: ressent occasionnellement le besoin de se gratter. 2 = modéré: ressent fréquemment le besoin de se gratter. 3 = prononcé: ressent très fréquemment le besoin de se gratter, peut perturber son sommeil. A la fin de l'étude, on effectue une évalua- tion globale du traitement en fonction des critères suivants: - Nettoyage de la lésion = résolution de 100% - amélioration importante - réduction d'au moins 66% de l'IGLP, et/ou d'au moins 66% de la superficie des plaques. - amélioration modérée: réduction de 33 à 65% de l'IGLP, et/ou de 33 à 65% de la superficie des plaques. - faible amélioration: réduction inférieure à 32% de l'IGLP, et/ou inférieure à 32% de la superficie des plaques. - Aggravation: reprise de la maladie. Le succès du traitement est défini par l'élimination ou par une amélioration nette de la maladie. Le médecin et le patient font également part de leur préférence entre-le traitement du côté gauche ou du côté droit en fonction des critères suivants: côté gauche nettement amélioré côté gauche légèrement mieux aucune différence visible côté droit légèrement mieux côté droit nettement amélioré. Pour vérifier l'efficacité à la fin du traitement, on compare les résultats de l'IGLP du patient et les superficies des lésions à l'aide du test de Wilcoxon et on compare les traitements sur le côté traité avec la Ciclosporine et celui traité avec le placébo en fonction des variations des résultats entre le début du traitement et après 4 semaines. Toutes les autres comparaisons (à d'autres intervalles de temps et pour les autres paramètres d'efficacité), comprenant les valeurs p qui s'y rattachent, sont considérées comme indices de progrès. Dans l'essai ci-dessus, les patients ont présenté une amélioration de la lésion psoriatique, par exemple en ce qui concerne les résultats de l'IGLP pour l'érythème, la desquamation et l'inflammation cutanée, sur les côtés auxquels on a appliqué la compo- sition à essayer selon l'invention et contenant de la Ciclosporine en comparaison avec le côté reçevant le placébo. On a noté également une amélioration subjecti- ve ainsi qu'une amélioration des valeurs concernant le prurit pour les côtés traités avec de la Ciclospo- rine, en comparaison avec les côtés traités avec le placébo. On obtient également des résultats positifs dans des essais suivant un protocole parallèle sur des patients présentant une dermatite atopique dont le diagnostic a été effectué en fonction de 3 ou plusieurs des critères suivants: - Prurit - Morphologie et distribution typiques: lichénification au niveau des plis ou linéaire chez les adultes; lésions de la face et des zones d'extension chez les nourrissons et les enfants, - Dermatite chronique ou récidivente, - Antécédents personnels ou familiaux d'atopie (asthme, rhinite allergique, dermatite atopique); plus trois ou plusieurs des critères mineurs suivants: xérose, ichtyose/hyperlinéarité palmaire/kératose pilaire, hypersensibilité de type immédiat (type I) après test cutané, taux élevé de IgE dans le sérum, apparition précose ( cutanées (spécialement Staph. aureus et Herpes sim- plex)/ défaut d'immunité à médiation cellulaire, propension à une dermatite non spécifique de la main ou du pied, eczéma du mamelon, chéilite, conjonctivite récurrente, pli de Dennie-Morgan au niveau de la paupière inférieure, kératocône, cataracte sous-capsu- laire antérieure, pigmentation peri-orbitaire, pâleur faciale/ érythème facial, pityriasis alba, plis du cou marqués, démangeaison lors de la sudation, intolérance à la laine et aux solvants des lipides, aggravation perifolliculaire, intolérance à la nourriture, aggravation des lésions sous l'influence des facteurs émotionnels et d'environnement et dermographisme blanc. L'essai dure trois semaines, avec-une évaluation selon une échelle de O à 3 pour les paramètres sui- vants: prurit, érythème, exsudation, écorchure et lichénification. Les formulations toiques telles que décrites ci-dessus aux exemples 4.1 à 4.9, contenant de 1 à 10% de Ciclosporine, par exemple la composition à 5,0% selon l'exemple 4.7, sont également efficaces pour le traitement de la dermatite de contact allergique ainsi que de l'alopécie. Conformément à ce qui précède, la présente irnvention concerne également: La Ciclosporine sous forme cristalline orthorhombique non solvatée, par exemple la Cy-A/X-III, par exemple comme définie à l'un quelconque des points A à A7 ci-dessus, pour une utilisation comme médica- ment, par exemple comme agent immunosuppresseur ou anti-inflammatoire, par exemple pour la prévention des rejets de greffes, le traitement de maladies auto- immunes ou rhumatismales, le traitement de maladies ou états impliquant une réponse élevée indésirable du sytème immunitaire, le traitement d'infections parasi- taires, de la résistance'aux agents chimiothérapeuti- ques, par exemple pour supprimer la résistance des tumeurs aux agents anticancéreux, ainsi que le traite- * ment de l'alopécie, en particulier pour le traitement de maladies et d'états de la peau ou de l'oeil, par exemple le psoriasis, la dermatite atopique ou de contact, la greffe de cornée, la conjonctivite et l'uvéite, par application topique, ainsi que le traite- ment de l'arthrite rhumatoïde et d'autres maladies, ou états des articulations, par administration intra-arti- culaire; et la Ciclosporine sous forme cristalline or-thorhombique, par exemple la Cy-A/X-III, par exemple comme définie à l'un quelconque des points A à A7 c:-dessus, pour une utilisation dans la préparation d'un médicament pour une utilisation telle que définie ci-dessus. Dans la figure IV jointe, le diagramme de diffraction a été obtenu en utilisant une caméra Guinier-DeWolff II, en utilisant la radiation CuK A= 1,542 A !ALU I Diagramme de diffraotion aux rayons X de la Cy-A/X-I Ligne N d (A) ntensité 1. 13,0 vs 2. 11,4 VS 3. 10,3 VS 4. 9,7 VS 5. 9,4 VS 6. 8,25 VS 7. 7,1 S 8. 6,1 M 9. 5,85 S 10. 5,6 S 11. 5,25 VS 12. 4,81 S 13. 4,58 S 14. 4,25 M 15. 4,0 M 16. 3,67 M 17. 3,45 M TABLEAU II Diagramme de diffraction aux rayons X de la Cy-A/X-II Ligne N d (A) Inte:nsité 1. 17,9 S 2. 11,4 VS 3. 11,0 S 4. 10,6 M 5. 10,2 S 6. 8,9 M 7. 8,7 M 8. 8,1 M 9. 7,2 VS 10. 6,3 M 11. 5,95 M 12. 5,7 M 13. 5,35 M 14. 5,1 S 15. 4,85 S 16. 4,8 M 17. 4,55 M 18. 4,4 M TABLEAU III Diagramme de dtffraction aux rayons X de la Cy-A/X-III Ligne-N. d (A) Intensitté 1. 12,0 M 2. 10,4 VS 3. 9,6 S 4. 8,7 S 5. 7,9 M 6. 7,7 S 7. 6,7 M 8. 6,0 M 9. 5,83 S 10. 5,3 M 11. 5,2 M 12. 4,92 S 13. 4,88 S 14. 4,58 M 15. 4,48 M 16. 4,0 M 17. 3,59 M 18. 3,38 M VS = très forte S =:.fo-te M = moyenne REVENDICATIONS 1. La Ciclosporine sous forme cristalline orthorhombique non solvatée. 2. La Ciclosporine selon la revendication 1, caractérisée en ce que lés distances réticulaires sont a - 12,7 A, b - 15,7 A, c-- 36,3 A, volume par unité asymétrique = 1804 A. 3. La Ciclosporine selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle a les caractéristiques suivantes de diffraction aux rayons X: Ligne N d (A) Intensité 1. 12,0 M 2. 10,4 VS 3. 9,6 S 4. 8,7 S 5. 7,9 M 6. 7,7 S 7. 6,7 M 8. 6,0 M 9. 5,83 S 10. 5,3 M 11. 592 M 12. 4,92 S 13. 4,88 S 14. 4,58 M 15. 4t48 M 16. 4,0 M 17. 3,59 M 18. 3,38 M VS = très forte S = forte M = moyenne 4. La Ciclosporine selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, exempte ou substantiellement exempte de Ciclosporine sous une autre forme, ou sous forme pure ou substantiellement pure. 5. La Ciclosporine selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, sous forme de fines parti- cules. 6. La Ciclosporine selon la revendication 5, caractérisée en ce que les particuies ont une dimension moyenne inférieure à 200 piM. 7. La Ciclosporine selon la revendication 6, caractérisée en ce que les particules ont une dimension moyenne comprise entre 0,5 et 200 iM. 8. La Ciclosporine selon la revendication 6 et 7, caractérisée en ce que les particules ont une dimension moyenne inférieure à 25 pM. 9. La Ciclosporine selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle est constituée de façon prédominante ou constituée entièrement ou presque entièrement de cristaux non fragmentés. 10. La Ciclosporine selon l'une quelconque des revendications 5 à 8, caractérisée en ce que les particules sont constituées de façon prédominante ou entièrement ou presque entièrement de micro-cristaux non fragmentés. 11. La Ciclosporine selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle se présente à l'état stérile ou substantiellement stérile. 12. Un procédé de préparation de la Ciclos- porine sous forme cristalline orthorhombique non solva- tée, caractérisé en ce qu'on cristallise la Ciclospo- rine dans un milieu solvant donnant naissance à la Ciclosporine sous forme cristalline orthorhombique non solvatée et on récupère la Ciclosporine sous forme cristalline orthorhombique non solvatée ainsi obtenue. 13. Une composition pharmaceutique, caracté- risée en ce qu'elle comprend a) la Ciclosporine sous forme cristalline orthorhombi- que comme substance active et b) un diluant ou véhicule pharmaceutiquement accepta- ble. 14. Une composition pharmaceutique selon la revendication 13, caractérisée en ce que la Ciclospo- rine présente dans ladite composition se présente de façon prédominante ou entièrement ou presque entière- ment sous forme cristalline orthorhombique. 15. Une composition pharmaceutique selon la revendication 13 ou 14, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un compartiment ou une phase compre- nant de la Ciclosporine sous forme cristalline orthorhombique, ladite forme cristalline étant répartie ou pouvant être répartie dans ledit compartiment ou ladite phase, ou étant répartie ou pouvant être ré- partie de façon homogène ou substantiellement homogène dans ledit compartiment ou ladite phase. 16. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractéri- sée en ce qu'elle comprend la Ciclosporine telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 11. 17. Une composition pharmaceutique selon l'une queiconque des revendications 13 à 16, sous forme coulable permettant une application topique ou une administration par injection ou par perfusion. 18. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 13 à 17, caractéri- sée en ce qu'elle comprend de 0,05 à 30% en poids de Ciclosporine par rapport au poids total de la composi- tion. 19. Une Ciclosporine selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour l'utilisation comme médicament. 20. Une Ciclosporine selon la revendication 19, pour une utilisation comme agent immuno-suppresseur ou anti-inflammatoire.