Brevet FR2633621A1 — publié le 19900105

La Drésente invention se rapporte, d.'une manière générale, à de nouveaux dérivés d'alkényl indolizine utl.isahles comme intermédiaires de synthèse et a un procédé de nréparation de ces dérivés. En particulier, l'invention concerne des dérivés d'alké nyl-2 indolizine de formule générale dans laquelle : R représente un radical aikyle, linéaire ou ramifié en C1-C8, un radical cycloalkyle en C3-C6, ou un groupement phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents, choi- sic parmi des atomes d'halogène, par exemple fluor, chlore, brome et parmi des groupements alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4 ou nitro, R1 représente un radical alkyle en Cf-C4, par exemple éthyle, R2 représente l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4,par exemple éthyle. Par"radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C8", on désigne notamment les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, n-pentyle, néopentyle, n-hexyle, n-heptyle ou n-octyle. De même, par "radical cycloalkyle en C3-C6", on entend notamment les radicaux cyclopropyle ou cyclohexyle. Ainsi, en tenant compte des valeurs données ci-dessus, R peut représenter notamment un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, nbutyle, isobutyle, tertiobutyle, méthyl-1 propyle, n-pentyle, néopentyle, phényle, mono-fluoro-, mono-chloro- ou mono-bromo-phényle, di-floro-, di-chloro- ou di-bromo-phényle, mono-méthyl- ou di-méthyl-phényle, monométhoxy- ou di-méthoxy-phényle ou un radical méthyl-phényle substitué par un atome d'halogène. Parmi les composés de formule I, ceux dans laquelle R représente un radical isopropyle ou cyclopropyle constituent des composés préférés. La prdsente invention a Ggalement pour objet ut procédé de précaration des composés de formule T. Les dérivés d'indolizine de formule I sont particulièrement utiles comme produits intermédiaires notamment pour la préparation des dérivés d'indolizine de formule générale dans laquelle R et R2 ont la même signification que précédemment. Ces composés de formule Ia, objet du brevet français No. 2.156.915, se sont révélés doués de propriétés photosensibles et à ce titre peuvent être utilisés dans des compositions photosensibles aptes à enregistrer et à reproduire des informations photographiques. Les méthodes les plus largement utilisées actuellement pour ltobten- tion de dérivés d'indolizine comportant un groupement alkyle en position 3 reposent sur l'introduction du radical alkyle approprié à un stade intermédiaire de la synthèse c'est-à-dire au niveau des composés qui, par réaction de cyclisation, conduiront au cycle indolizine substitué. A cet effet, on peut citer la méthode décrite dans Berichte, 60, p. 1607 (1927) qui consiste à faire réagir un dérivé halogéno-1 cétonique comportant le futur substituant alkyl-3, avec l'a-picoline puis à cycliser, sous l'action d'une base faible, le sel de pyridinium ainsi formé. Une autre méthode, décrite dans Aust.J. Chem. 25, p. 1549 (1972 > consiste à faire réagir un sel d'-picolinium comportant le futur substituant alkyl-3, avec un mélange d'anhydride et du sel de sodium du même acide. En conséquence, il n'existe à l'heure actuelle, aucune méthode permettant la fixation directe d'un radical alkyle en position 3 de 1' indolizine. On a décrit cependant dans J. Org. Chem. 50, pp. 929-931 (1985), la N-méthylation d'une structure relativement complexe à savoir la 3 ,4,9,9a-tétrahydro-1 ,4-éthano-3 ,4a-(iminoéthano)-4aH-carbazol-2( 1H)- one au moyen d'un mélange acide formique/formaldéhyde commercial c'està-dire une solution aqueuse contenant 30-35% de formaldéhyde et 10-15X de méthanol, la réaction ayant lieu à la température de reflux. En plus de la N-méthylation classique en positions 9 et 12, on a également observé une méthylation des carbones situés en positions 6 et 8 du composé en question. On a donc tenté d'appliquer cette méthode pour fixer un radical alkyle sur un des carbones du cycle indolizine. Or, on a trouvé de manière surprenante, qu'en faisant réagir une carbalkoxy-1 indolizine au moyen d'un aldéhyde supérieur et d'un mélange acide formiqueleaulméthanol, on fixe en position 3 non pas le radical alkyle supérieur attendu mais un radical alkényle en l'occur- rence un radical alkèn-1 yle. Les dérivés alkényl-3 indolizine ainsi produits sont parmi culièrement intéressants comme intermédiaires de synthèse. En effet, ils pourront non seulement donner accès facilement aux dérivés alkyl-3 recherchés mais encore constituer des précurseurs potentiels d'autres familles chimiques par mise en oeuvre de réactions classiques au niveau des oléfines. Ainsi, le procédé de 11 invention pour la préparation des dérivés d'indolizine de formule I consiste à faire réagir à une température de 90 à 1000C et dans un mélange eau/alcool en C1-C4, de préférence le méthanol, une carbalkoxy-1 indolizine de formule générale dans laquelle R et R1 ont la même signification que précédemment, avec un aldéhyde de formule générale dans laquelle R2 a la même signification que précédemment, en présence d'acide formique. Les composés de formule II sont soit des composés connus ayant été publiés dans J. Chem. Soc., 1962, pp. 2627-2629, soit des composés pouvant être préparés par la méthode y décrite. Généralement, la réaction a lieu à une température de l'ordre de 90 à 1000C en présence d'un large excès d'aldéhyde de formule III, celui-ci pouvant varier de 40 à 70 équivalents par équivalent de dérivé d'indolizine de formule II. Dans le cas particulier de la préparation de la carbéthoxy-1 isopropyl-2 (butèn-1 yl)-3 indolizine, le procédé de l'invention permet d'obtenir des rendements d'au moins 70Z. A titre de comparaison, on a effectué une série d'essais en modifiant des conditions opératoires du procédé de l'invention notamment en modifiant les quantités d'eau et de méthanol du milieu réactionnel. A cet effet, on a fait réagir, pendant 3,5h, 0,0036 mole de carbéthoxy-1 isopropyl-2 indolizine dans 20ml d'acide formique en faisant varier - la température - la quantité de butyraldéhyde - la quantité de méthanol et d'eau puis on a récupéré le produit formé. On a ainsi obtenu les rendements suivants en carbéthoxy-1 isopropyl-2 (butèn-1 yl)-3 indolizine 1) Essais préliminaires : Butyraldéhyde : Eau : Méthanol : Temp. : Rendement (ml) (ml) (ml) (OC) i (%) : 17 : - : - : 100 : 0 : 17 31 - 100 0 : 1,7 : . : - : 10D : 0 1,7 - - 70 0 2) Procédé de l'invention 17 : 25 : 8 : 100 : 70 Ces résultats montrent que seul le procédé de l'invention permet d'obtenir des rendements importants en dérivé alkényl-3 indolizine de formule I. D'autre part, ces résultats mettent clairement en évidence l'importance de la présence d'eau et de méthanol au sein du milieu réactionnel pour la mise en oeuvre du procédé de l'invention. Comme indiqué précédemment, les dérivés d'alkényl-3 indolizine de formule I peuvent être utilisés pour la préparation des dérivés d'indolizine de formule Ia ci-dessus. A cet effet, les composés de formule I pourront être utilisés suivant des procédures telles que a) hydrogénation du groupement alkényle en présence d'un catalyseur tel que le charbon palladié; b) saponification du groupement carbalkoxy-1 au moyen d'un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin et régénération du groupement carboxylique au moyen d'un acide, c) décarboxylation par chauffage à 2000C pour former les dérivés d*indo- lizine désirés. L'Exemple non limitatif suivant illustre le procédé de l'invention EXEMPLE Préparation de la carbéthoxy-1 isopropyl-2 (butèn-1 yl)-3 indolizine On agite à 1000C pendant 3,5h, 0,8326g (0,0036 mole) de carbéthoxy-1 isopropyl-2 indolizine dans -20ml d'acide formique auquel on a ajouté un mélange de 17ml (13,89g = 0,192 mole) de butyraldéhyde, 25ml d'eau et 8ml de méthanol. On suit la réaction par chromatographie sur couche mince en utilisant un mélange acétate d'éthylelhexane 10/90 comme éluant. On coule le milieu réactionnel sur un mélange eau et glace, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et concentre. On obtient de cette manière, 0,5828g de carbéthoxy-1 isopropyl-2 (butèn-1 yl)-3 indolizine. Rendement : 70Z Pureté : 98,9% (chromatographie en phase liquide haute pression) Spectre I.R. (KBr) 3040, 1700, 1510, 1480, 1380, 1320, 1215, 1200, 1140, 1050, 980, -1 795, 750 cm Spectre R.M.N. 1H (CDCl3) 8,1629-8,1993; 8,017-8,045; 6,9268-6,9938; 6,6065-6,6658; 6,3454 6,4217; 5,9899-6,0540; 4,340- 4,4294; 3,7469-3,7754; 2,3105-2,3717; 1,3684-1,4575; 1,1337-1,1932 ppm. REVENDICATIONS 1. Dérivés d'alkenyl-3 indolizine de formule générale dans laquelle R représente un radical aikyle, linéaire ou ramifié en C1-C8, un radical cycloalkyle en C3 -C6 ou un groupement phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi des atomes d'halogène et parmi des grou pements alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4 ou nitro, R 1 représente un radical alkyle en C1-C4 R2 représente l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4. 2. Dérivés selon la revendication 1, carac térisés en ce que R1 représente le radical éthyle. 3. Dérivés selon la revendication 1 ou la revendication 2 caractérisés en ce que R représente le radical isopropyle ou cyclopropyle. 4. Carbéthoxy-1 isopropyl-2 (butene-1 yl)-3 indolizine. 5. Procédé de préparation de dérivés d'alkényl-3 indolizine selon lune quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir, à une température de 90 à 100'C et dans un mélange eau/alccol en C1-C4, une carbalkoxy-1 indolizine de formule générale dans laquelle R et R1 ont la mSme signification que précédemment, avec un aldéhyde de formule générale dans laquelle R2 a la même signification que précédemment, en présence d'acide formique. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on utilise de 40 à 70 équivalents d'aldéhyde de formule III par équivalent de carbalkoxy-1 indolizine de formule II.