Brevet FR2630647A1 — publié le 19891103

-1 La présente invention concerne une forme galénique à libération prolongée du diltiazem; antagoniste calcique utilisé dans le traitement de l'angor et de l'hypertension artérielle, depuis plusieurs années. On sait que la demi-vie de ce principe actif est courte, de l'ordre de 4 heures, et le médicament est actuellement administré sous forme de comprimés trois à quatre fois par jour, ce qui est d'autant plus astreignant pour le patient que son traitement doit être maintenu pendant des périodes prolongées. En outre, avec l'administration de cette forme pharmaceu- tique, la concentration plasmatique varie fortement entre deux prises, de telle sorte que l'efficacité thérapeutique n'est pas continue, et qu'il existe, au moment des pics de concentration, un risque accru d'effets secondaires. Il est par conséquent, souhaitable d'avoir une forme pharmaceutique qui permette une libération prolongée, sensiblement constante de ce principe actif, de telle sorte qu'il soit possible d'adminis- trer le médicament seulement une ou deux fois par jour. On connait différents moyens de réalisation de formes pharmaceutiques a libération prolongée, administrables par voie orale, que ce soit sous forme de comprimés, ou sous forme de microgranules, telles que -celles décrites dans EP-A-0 076 428, EP-A-0 061 - 217 et EP-A-0 216 743. De tels moyens doivent être adaptés, pour chaque médicament, puisque la vitesse et la durée de la libération du principe actif, ainsi que sa concen- tration plasmatique dépendent de ses caractéristiques physico-chimiques, dont sa solubilité et sa stabilité dans le tractus gastro-intestinal, et de ses para- mètres pharmacocinétiques. Une telle forme est particulièrement diffi- cile à obtenir pour les composés à demi-vie courte, inférieur à 4-5 heures, comme le diltiazem, puisque la durée de la libération in vivo à partir de la forme pharmaceutique ne dépasse pas le temps de séjour de la forme dans le milieu gastro-intestinal, c'est-à-dire 8 à 10 heures au maximum, et cela si la libération com- mence dès l'arrivée dans l'estomac. En outre, pendant cette période la libéra- tion devra être sensiblement constante bien que le pH du milieu environnant évolue de 1,5 dans l'estomac à 6,9 dans le jejunum. L un des objets de la présente invention est une composition pharmaceutique de diltiazem à libéra- tion prolongée, qui selon le type de traitement, ne nécessite qu'une ou deux administrations journalières par voie orale. Elle est constituée d'une gélule ou capsule de gélatine, d'amidon ou d'autre polymère rapidement biodégradable dans le milieu gastrique, contenant une multiplicité de microbilles, formées d'un noyau contenant le principe actif entouré d'une membrane microporeuse, cette membrane étant composée d'un polymère filmogène non hydrosoluble, d'un plas- tifiant et d'une charge; l'épaisseur de la membrane des microbilles ainsi que la quantité de principe actif dans le noyau et sa taille sont choisis de telle sorte que le diltiazem soit libéré des microbilles in vitro, dans des milieux de dissolution artificiels de pH allant de 1,5 à 7, à vitesse sensiblement constante pendant au moins 6 heures, après un temps de latence inférieur à une heure. Le noyau peut être constitué de sphérules, obtenues par extrusionsphéronisation d'une masse plastique, à base d'un polyol comme le mannitol ou d'un polymère comme un polyglycol, et d'un sel hy- drosoluble de diltiazem. mais on préfère un noyau constitué d'un grain support constitué d'un excipient neutre, ce grain support étant enrobé du principe actif. Le grain support peut être constitué d'un. sucre, avec un hydrocolloide, tel que la gomme arabi- que, la gélatine ou l'amidon ou d'un polymère biocom- patible comme les celluloses micro-cristallines, les alkylcelluloses, les carboxyméthylcelluloses, ainsi que de leurs mélanges ou d'autres excipients bien connus de l'homme de l'art. On y ajoute éventuellement une charge minérale comme le talc. Le grain support peut être préparé de façon classique en turbine, ou par extrusion/sphéronisation de polymères ou par gra- nulation d'une masse fondue passant par un orifice vibrant avant refroidissement. Le principe actif est ensuite fixé sur le grain support, en une seule fois ou en couches suc- cessives. en turbine, ou en lit fluidisé soit par pulvérisation d'une solution ou suspension du sel de diltiazem et d'un polymère liant avec évaporation du solvant, soit par pulvérisation d'une solution alcoo- lique du liant sur le grain suivie de la pulvérisation du sel de diltiazem en poudre sur la couche visqueuse déposée; on préfère la seconde solution car les grains ainsi obtenus forment moins d'agrégats et sont plus réguliers. De préférence il ne doit plus rester une quantité notable de principe actif dans les micro- billes lorsqu'elles quittent in vivo la zone duodénale de résorption, ce qui correspond in vitro à la libéra- tion d'au moins 60Z. du principe actif du noyau en 8 heures, et la concentration du noyau en principe actif est calculée en conséquence. En général, pour des raisons techniques, il est préférable que la concentration du noyau en prin- cipe actif soit de 30 à 50'Z en poids, mais notamment pour les compositions pharmaceutiques selon l'inven- tion à plus fort dosage, on peut avoir jusqu'à 85'% de principe actif dans le noyau. Il est souhaitable d'avoir des microbilles de diamètre compris entre 0,4 et 1,4 mm, de telle sorte que le nombre de celles-ci, introduit dans une gélule de dimension acceptable pour que le'patient l'avale sans difficulté, soit supérieur à 100 et de préférence compris entre 200 et 600: ainsi la dose du principe actif et sa cinétique de libération seront d'une reproductibilité acceptable d'une gélule à l'au- tre malgré l'hétérogénéité inévitable des microbilles due aux techniques de fabrication. Dans ces conditions les noyaux auront de préférence des diamètres compris entre 0,4 mm et 1,3 mm. Dans le cas o le principe actif est fixé par un liant sur le grain support, on utilise de 5 à 201. en poids de liant par rapport au poids du sel de diltiazem. Les liants utilisables sont des liants hydrosolubles bien connus de la technique, compatibles avec le sel de diltiazem, tels que des mé- thylcelluloses, des polyacrylates hydrosolubles et des polyvinylpyrrolidones. On utilise de préférence une polyvinylpyrrolidone de masse moléculaire voisine de 000, commercialisée par GAF (RFA) sous la marque 3 0 Plasdone. Comme sel de diltiazem, on peut utiliser en général le sel classique, à savoir le chlorhydrate, mais on pourrait utiliser d'autres sels plus ou moins hydrosolubles, soit d'acides minéraux, comme le sul- fate, soit.'d'acides organiques, comme le fumarate, l'oxalate, le succinate et autres équivalents; la quantité de principe actif dans le noyau et l'épais- seur de la membrane seront définis en fonction de la solubilité aqueuse du sel. Un aspect fondamental de l'invention réside dans le choix des caractéristiques de la membrane microporeuse qui entoure le noyau. En effet, on a constaté que pour obtenir une forme pharmaceutique à libération prolongée, ayant une cinétique in vivo convenable, il fallait que la vites- se de diffusion in vitro du sel de diltiazem à partir des microbilles, dans des milieux de dissolution arti- ficiels classiques de pH allant de 1,5 à 7 soit sensi- blement constante pendant au moins 6 heures et de pré- férence jusqu'à 8 heures, et que la période nécessaire à l'obtention du régime régulier de diffusion, ou temps de latence, soit inférieur à 1 heure. Dans ces conditions, des gélules contenant 120 mg de principe actif inclus dans des microbilles de l'invention, administrées 2 fois par jour chez l'homme, donnent, à l'état d'équilibre, une concentra- tion plasmatique toujours supérieure à 80 ng/ml, avec un pic voisin de 130 ng/ml atteint en 6 heures, alors qu'une composition pharmaceutique classique adminis- trée 2 fois par jour aux mêmes doses, donne rapidement un pic de concentration s'élevant jusqu'à 180 ng/ml avec, après 6 heures, une décroissance rapide jusqu'à ng/ml. Parmi les polymères biocompatibles, non hydrosolubles, stables in vivo pouvant constituer la membrane mi-croporeuse;-on peut citer les polyacrylates et polyméthacrylates du type Eudragit, les alkylcel- luloses dont les méthylcellulosés du type Tylose 2630647. (Hoechst) et les éthylcelluloses, telles que celles commercialisées par Hercules et les laques d'origine naturelle telles que les gommes shellac. Les proprié- tés de ces dernières sont peu reproductibles.d'un lot à l'autre et on préfère l'éthylcellulose, de qualité constante et inerte chimiquement dont la viscosité, mesurée selon la méthode de US National Formulary, est comprise entre 10 et 50 mPa.s. Les polymères doivent être associés à un agent plastifiant pour que la membrane ne soit pas cassante, et à une charge finement divisée qui peut représenter de 35 à 75% du poids de la membrane. Parmi les agents plastifiants, qui peuvent être notamment des esters phtaliques, des polyéthy- léneglycols, l'huile de ricin, le glycérol, on préfère l'huile de ricin. La quantité de plastifiant introduit dépend de sa nature. Elle représente général, de 10 à 30% du poids de l'agent filmogene. La présence d'une charge, en quantité suf- fisante, est fondamentale; elle diminue le temps de gonflement de la membrane in vivo, donc le temps de latence, sans augmenter simultanément exagérément la vitesse de diffusion du principe actif; une vitesse faible, nécessaire pour une-forme à libération pro- longée peut être obtenue en augmentant l'épaisseur d'une membrane de composition classique, mais le temps de latence s'accroit simultanément. On sait que dans le cas du diltiazem, il est fondamental d'avoir un temps de latence court, pour éviter les pertes de biodisponibilité et une libéra- tion du principe actif pendant une période trop courte avant la sortie des microbilles du tractus gastro-in- testinal. Pour diminuer ce temps de latence on ne peut cependant trop diminuer l'épaisseur de la membrane, ce qui rendrait sa réalisation difficilement reproducti- ble quant à ses propriétés de diffusion; l'hétérogé- néité qui en résulterait pour les billes ainsi obte- nues dans un même lot ou dans des lots successifs rendrait pratiquement impossible la réalisation de compositions pharmaceutiques dont le taux de libéra- tion du principe actif soit défini et reproductible. Parmi les charges finement divisées utili- sables, insolubles dans le solvant d'application de la membrane, on peut citer le talc, la silice, des sili- cates métalliques tels que les silicates d'Al et Mg, le kaolin, le lactose et le saccharose pulvérisés, des oxydes métalliques comme l'oxyde de titane, ou leurs mélanges. On préfère les charges neutres, comme le talc. Dans un mode de réalisation préféré, la membrane est constituée de 25 à 40Z en poids d'éthyl- cellulose, de 5 à 10Z en poids d'huile de ricin et de 50 à 70Z en poids de talc. La membrane microporeuse peut être appliquée en pulvérisant une dispersion alcoolique ou hydroalco- olique du polymère filmogène, du plastifiant et de la charge en turbine ou en lit d'air fluidisé. Dans le cas d'une membrane à base d'éthyl- cellulose, son épaisseur sera comprise entre 15 micro- mètres et 60 micromètres. La quantité de la composition à déposer pour former une membrane d'épaisseur convenable, est déter- minée par des essais préalables au cours desquels on mesure la vitesse de diffusion du diltiazem in vitro dans les conditions standard de l'United States Phar- macopea fUSP 21. Chap. 711, page 1243; appareil n' 1) en utilisant des milieux de dissolution artificiels, de différents pH, allant de 1,5 à 7 et par exemple 1,5 et 4,5 et 7, à partir des microbilles comportant.le noyau choisi et des membranes d'épaisseurs différen- tes, déposées en couches successives. On choisit alors l'épaisseur de la membrane de telle sorte qu.'une vi- tesse de diffusion sensiblement constante s'établisse en moins d'une heure et on déduit de la valeur mesurée du flux de diffusion des microbilles ayant cette épaisseur de membrane quelles doivent être les carac- téristiques dimensionnelles du noyau pour assurer la libération in vitro par heure de 10% environ de la quantité du principe actif présent; On a effectivement constaté, que ce taux de libération in vitro, donnait un vivo des concentra- tions plasmatiques satisfaisantes pour l'usage théra- peutique envisagé. Les microbilles de l'invention sont stables; les cinétiques de dissolution in vitro ne sont pas mo- *difiées au cours du temps, comme on le constate fré- quemment avec ce type de forme pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent se présenter sous forme de-gélules de composition et de taille classiques, contenant de à 600 microbilles de l'invention et de préférence de 200 à 350, de telle sorte qu'une unité de dose contienne de 90 mg à 350 mg de diltiazem. On intro- duira dans chaque gélule le nombre nécessaire de microbilles de même composition; on peut utiliser les mêmes microbilles quelle que soit la dose unitaire à réaliser, mais on préfère notamment, pour les doses extrêmes, adopter la composition et la taille de la microbille de telle sorte que le nombre de microbilles par gélule soit compris entre 200 et 350. On peut introduire ces microbilles dans d'autres formes pharmaceutiques: cachets, comprimés secables ou non, suppositoires ou suspensions liquides ou gélifiées. Dans ce qui suit, on décrit des modes de réalisation particuliers donnés à titre d'exemples, des microbilles, de leur procédé de préparation et des nouvelles compositions pharmaceutiques à libération prolongée de l'invention. Les courbes de dissolution dans des milieux artificiels de différents pH, prépa- rés comme décrit dans l'U.S.P., ont été tracées avec un appareil dans lequel on introduit l'équivalent en microbilles de la dose de principe actif par litre de milieu. Le chlorhydrate de diltiazem libéré en fonc- tion du temps est dosé par spectrophotométrie. EXEMPLE: Pour préparer environ 10 kg de grains sup- port, on introduit dans une turbine environ 2 kg de semence" obtenue par tamisage de saccharose cristal- lisé sur tamis d'ouverture 0,500 mm et dépoussiérée sur tamis d'ouverture 0,200 mm. On pulvérise en plusieurs fois une solution hydroalcoolique constituée de saccharose (6 parties) et polyvidone K30 (une partie) dans un mélange eau- alcool éthylique (50/50-V/V), soit environ 5 litres pour 2,5 kg de mélange saccharose/polyvidone. Entre chaque mouillage, on poudre avec un mélange de talc (une partie), d'amidon de mais.(une partie) et de saccharose (2 parties) jusqu'à obtenir des microsphéres de diamètre environ 0,5 à 0,6 mm. -30 Après séchage en étuve à 40'C, la fraction de diamètre compris entre 0,600 mm et 0,300 mm est isoléi; elle sert de grais supports dans ce qui suit. On introduit environ 1,5 kg de grains sup- 1o port dans une turbine et on double environ le poids en mouillant avec une solution alcoolique de polyvidone à X (p/v) et en poudrant entre chaque addition avec du chlorhydrate de diltiazem préalablement tamisé sur grille de 0,5 mm, jusqu'à obtention d'environ 2,5 kg de noyaux. On sèche i.l'éuve à 40'C. Le titre en principe actif est de l'ordre de Z en poids. On élimine les petits noyaux sur grille de 0,6 mm et on remet les noyaux dans une turbine, munie d'un dispositif de pulvérisation. On pulvérise alors sur les noyaux, en saupoudrant de talc 'entre chaque addition, une solution alcoolique i env.iron 12Z en poids du mélange éthylcellulose (5. parties) et huile de ricin (1 partie); l'éthylcellulose a une viscosité de 18 à 24 mPa.s. Quand la masse des billes a augmenté de 10Z on effectue un premier prélèvement A, puis on poursuit le dépôt de la membrane jusqu'à une augmentation de Z en poids, avant d'effectuer un prélèvement B, et de 55Z pour donner les microbilles C; ces trois lots sont séchés à -l'étuve à 40'C. On détermine la ciné- tique de dissolution in vitro à pH 1,5, pour chacun d'eux, d'o l'on déduit le débit horaire en régime constant (pourcentage de principe actif libéré par la microbille en 1 heure), ainsi que le temps de latence. Les résultats obtenus figurent dans le ta- bleau ci-dessous: Prise d-essai:: correspondant à 120 mg: Temps de latence: Débit de principe actif: : horaire Prélèvement A: 0 25X Prélèvement B: 2 heures 13,75Z Prélèvement C: 4 heures 9Z Dans ce cas, on constate que les microbilles B et C ne répondaient pas aux caractéristiques de l'invention (temps de latence trop élevé) et que la membrane devait être plus épaisse que celle des micro- billes A (dissolution trop rapide) et l'on a modifié les conditions opératoires en conséquence, pour obte- nir des microbilles selon l'invention. On a ainsi préparé des microbilles permet- tant d'avoir une dose de 120 mg de principe actif dans une gélule n 1 avec 250 microbilles par gélule; ces microbilles comportent 48Z en poids de principe actif, des grains supports représentant 31Z. du poids de la microbille tandis que la membrane représente 17,5X en poids de la microbille. - On *a aussi préparé des microbilles pour avoir une dose de 300 mg de principe actif dans une gélule n' 0, à partir de grains supports représentant l1z du poids final de la microbille, qui contenait 75X en poids de principe actif: la membrane représentant 11Z en poids de la microbille. 2630647. In vitro, ces microbilles ne présentent pra- tiquement pas de temps de latence, le débit de libéra- tion est régulier et la quantité de diltiazem libérée au bout de 4 heures est environ 40. de la quantité totale tandis qu'elle est d'environ 60Z au bout de 6 heures. Ces caractéristiques ne sont pas modifiées après au moins 18 mois de conservation à la tempéra- ture ambiante et après 3 mois à 40'C ou à 55'C. REVENDICATIONS 1. Microbilles de diltiazem qui sont consti- tuées d'un noyau comprenant le principe actif entouré d'une membrane microporeuse constituée d'un polymère filmogène insoluble en milieu aqueux, d'un plastifiant et d'une charge représentant 35 à 75Z en poids de la membrane et, qui libèrent in vitro à un pH de 1,5 à 7 le diltiazem de façon sensiblement constante pendant au moins 6 heures, après un temps de latence inférieur à1 heure. 2. Microbilles selon la revendication 1, caractérisées en ce qu elles ont un diamètre compris entre 0,4 et 1,4 mm. 3. Microbilles selon la revendication 1 ou- la revendication 2, caractérisées en ce que le noyau est constitué d'un grain support inerte enrobé d'une couche de principe actif fixé dans un liant. 4. Microbilles selon la revendication 3, caractérisées en ce que le liant est de la polyvinyl- pyrrolidone. 5. Microbilles selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisées en ce que le poly- mère filmogéne est de l'éthylcellulose. - 6. Microbilles selon la revendication 5, caractérisées en ce que l'éthylcellulose a une vis- cosité comprise entre 10 et 50 mPa.s. 7. Microbilles selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisées en ce que le plastifiant est de l'huile de ricin. 8. Microbilles selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisées en ce que la charge est du talc, du kaolin, de la silice, un silicate métallique ou un oxyde métallique. 9. Microbilles selon l'une des revendica- tions 1 à 8. caractérisées en ce que la membrane est 26 3 0'64 7 constituée de 25 à 40Z en poids d'éthylcellulose, de 5 à 10Z en poids d'huile de ricin et de 50 à 70' en poids de talc. 10. Microbilles selon la revendication 9, caractérisées en ce qu'elles ont un diamètre compris entre 0,4 et 1,4 mm et que l'épaisseur de la membrane est comprise entre 15 micromètres et 60 micromètres. 11. Procédé de préparation des microbilles selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que la membrane est appliquée sur le noyau par pulvérisation d'une dispersion de ses cons- tituants dans un solvant. 12. Composition pharmaceutique à libération prolongée de diltiazem, caractérisée en ce qu'elle est constituée de gélules contenant des microbilles selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce que la gélule contient de 100 à 600 microbilles. 14. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 12 et 13, caractérisée en ce que la gélule contient de 90 à 350 mg de diltiazem.