Brevet FR2634124A1 — publié le 19900119

La présente invention concerne des substances anti- inflammatoires non stéroidiques pour Le traitement de maladies inflammatoires des yeux, qui sont solubles dans tes véhicules liquides aqueux ophtalmologiques habituels, et concerne en particulier l'améthyl-4-(2-thiénylcarbonyl)phénylacétate de lysine. Jusqu'à présent, les procédés de préparation d'agents anti-inflammatoires aqueux non stéroidiques pour une utilisation locale dans le traitement des yeux se sont orientés essentiellement vers l'optimisation des suspensions préparées à partir de telles substances, étant donné que, jusqu'à présent, il n'a pas été pos- sible de préparer des solutions aqueuses stables avec une substance active pour une utilisation locale dans le traitement des yeux, comme cela est décrit par exemple dans le document US-A 4 087 538, qui concerne la préparation d'une suspension de l'agent anti- inflammatoire non stéroidique suivant: 1-(p-chlorobenzoyl)-2- méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétate (INDOMETACINA). Une suspension utilisable pour le traitement des yeux doit présenter des propriétés essentielles déterminées: la substance active non soluble ne doit pas tendre à se séparer trop vite pour pouvoir permettre un dosage régulier au cours du traitement. Dans le cas d'une sédimentation entre les utilisations, celle-ci doit être redispersable aisément par secouage ou agitation. La suspension ne doit pas présenter une viscosité trop élevée afin qu'elle puisse couler de façon satis- faisante. Le document US-A cité décrit l'utilisation d'agents floculants déterminés et d'agents antifloculants ou d'agents de mise en suspension déterminés ainsi que de proportions de mélange critiques déterminées des différents constituants du mélange dans le but d'obtenir des suspensions utilisables pour le traitement des yeux. D'autre part, le document ES-A 460 926 du déposant décrit la préparation de l'o-méthyl-4-(2'-thiénylcarbonyl)phényl- acetate de lysine qui trouve une application comme substance active dans des solutions utilisables pour le traitement des yeux selon la présente invention. Les substances actives solides non solubles dans les véhicules liquides aqueux pour une utilisation locale dans le traitement des yeux présentent l'inconvénient que la préparation de suspensions stables ou au moins aisément redispersables est difficile, ce qui présente le danger d'un dosage irrégulier, sans parler des problèmes de tolérance qui surgissent du fait que de telles substances non solubles sont ressenties dans l'oeil plus ou moins fortement comme des corps étrangers selon la taille de leurs particules. Un moyen d'écarter ces inconvénients serait de préparer une solution aqueuse qui réunit en elle les propriétés qui doivent être exigées d'une préparation pour une utilisation locale dans le traitement des yeux. Des solutions de substances solides insolubles dans l'eau peuvent être préparées par l'utilisation de solvants organiques qui sont cependant fréquemment incompatibles, par l'utilisation d'huiles qui conduisent cependant à des gênes après l'utilisation étant donné qu'elles ne sont pas miscibles avec le liquide lacrymal, ou par L'addition d'agents à activité superficielle qui conduisent cependant à des modifications du liquide lacrymal et de la cornée et qui peuvent gêner l'absorption de la substance active. Ces inconvénients peuvent être évités par l'utilisation de subs- tances actives solubles. L'oc-méthyl-4-(2'-thiénylcarbonyL)phénylacétate de lysine est un agent anti-inflammatoire non stéroidique qui est approprié pour le traitement des maladies inflammatoires des yeux et qui est en outre soluble dans les véhicules liquides aqueux ophtalmolo- giques habituels, de sorte qu'il est extrêmement approprié pour une utilisation locale dans le traitement des yeux. En conséquence, le premier objet de l'invention consiste à proposer une composition de la substance active citée sous forme d'une solution prête à l'emploi ou qui peut être préparée selon les besoins, et qui contient de 0,05 à 10 X (en poids/volume) de substance active ainsi qu'au moins l'un des antiseptiques sui- vants: le p-hydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate de propyle ou le thiomersal, et qui contient en outre éventuellement une substance tampon, par exemple à base de phosphates ou d'acide 2634 1 24 borique/borate de sodium; et dont la viscosité est réglée éventuel- lement au moyen de polymères hydrophiles, comme par exemple l'hydroxypropylméthylcellulose, et qui en outre peut contenir d'autres substances, comme par exemple le mannitol ou la polyvinylpyrrolidone, qui peuvent provenir éventuellement d'un véhicule liquide de la substance active, lequel a pu être lyophilisé au préalable, ainsi qu'en outre un agent producteur d'isotonicité, comme' par exemple le chlorure de sodium. Le pH de la solution peut se situer entre 6 et 8. Un second objet de l'invention consiste dans l'utilisation locale de l'ac-méthyl-4-(2'-thiénylcarbonyl)- phénylacétate de lysine pour le traitement des inflammations des yeux. Enfin, un troisième objet de l'invention consiste à proposer un procédé de préparation de solutions aqueuses de l'o- méthyl-4-(2'-thiénylcarbonyl)phénylacétate de lysine pour une uti- lisation locale dans le traitement des yeux. Ce procédé est carac- térise en ce qu'il comporte les étapes suivantes: A) dissolution de l'cxméthyl-4-(2'-thiénylcarbonyl)phénylacétate de lysine dans de l'eau pure et froide, si nécessaire, addition d'un agent pour rendre isotonique la solution terminée, réglage du pH entre 6 et 8, réglage du volume par de l'eau pure, réalisation d'une filtration stérile, éventuellement addition d'une substance tampon à base de phos- phates ou d'acide borique/borate de sodium à un instant quelconque au cours de la préparation de la solution, pour régler le pH, B) dissolution d'un ou de plusieurs antiseptiques dans de l'eau pure, à froid, par exemple dans le cas du Thiomersal, ou après chauffage préalable de l'eau pure à environ 90-95 C, par exemple dans le cas du p-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle, si nécessaire, refroidissement de la solution sous agitation jusqu'à la température ambiante, réglage du volume par de l'eau pure, 26 34124 réalisation d'une filtration stérile, éventuellement dissolution d'un polymère hydrophile, par exemple l'hydroxypropylméthylcellulose et/ou d'une substance produc- trice de l'isotonicité à un instant quelconque au cours de la préparation, pour augmenter la viscosité ou pour rendre isoto- nique la solution terminée, C) mélange des solutions selon A) et B) et conditionnement dans des conditions stériles, ou D) conditionnement de la solution selon B) et lyophilisation de la solution selon A) dans des conditions stériles pour la prépara- tion d'une solution prête à l'emploi en cas de besoin. L'efficacité thérapeutique de l'a-méthyl-4-(2'-thiényl- carbonyl)phénylacétate de lysine et des agents ainsi préparés a été mise en évidence dans différents essais et différentes études pha- macologiques. Dans la suite sont résumées de telles études ainsi que leurs résultats: Etudes concernant l'efficacité de l'a-méthyl-4-(2'-thiénylcarbo- nyl)phénylacétate de lysine en solution aqueuse: 1) Etudes concernant la profondeur de pénétration "in vivo" chez les lapins: les résultats sont représentés graphiquement dans la figure 1. 2) Etudes concernant la profondeur de pénétration "in vitro" dans une enceinte développée dans ce but par utilisation de la cornée d'un lapin: les résultats sont représentés graphiquement dans la figure 2. 3) Etude de l'effet anti-inflammatoire et de guérison des inflam- mations pour différents dosages par utilisation de L'oeil d'un lapin dont l'inflammation a été provoquée par paracentèse. L'effet anti-inflammatoire et de guérison des inflammations est présenté dans le tableau I suivant: TABLEAU I Influence des différents produits de l'étude sur la teneur en protéines dans l'humeur aqueuse après paracentèse sur des lapins Produit Concentration HA Protéines Effet pro- mg/ml mg/ml (x+s) n tecteur % Témoin -------- HAP 0,54+0,03 91 -------- HAS 27,28+1,67 23 c-méthyl-4-(2'- 10 HAS 12,46+1,47 12 54,33 thiénylcarbonyl)- 5 HAS 11,66+ 2,11 12 57,26 phénylacétate de lysine 1 HAS 8,21+1,17 9 69,90 0,5 HAS 11,85+1,23 6 56,56 0,1 HAS 13,19+1,28 6 51,65 INDOMETACINA 5 HAS 10,25+1,54 17 62,43 (*) Concentrations par rapport à la forme acide de la substance active. HAP = Humeur aqueuse primaire. HAS = Humeur aqueuse secondaire. Mise en évidence de l'absence d'effets toxiques sur l'oeil L'absence d'effets toxiques sur l'oeil a été mise en évi- dence par les études suivantes: 1) Etude de la tolérence de l'"-méthyl-4-(2'-thiénylcarbonyl)phé- nylaécétate de lysine selon le procédé de Draize: il en est résulté un indice d'irritation de O pour une valeur maxi- male possible de 110. 2) Etude de l'influence d'une solution à 5 % d'ac-méthyl-4-(2'-thié- nylcarbonyl)phénylacétate de lysine sur la pression oculaire lors d'une utilisation aiguë et chronique: l'infuence s'est révélée insignifiante. 263 4124 3) Etude de l'influence d'une solution à 5 % d'x-méthyl-4-(2'-thié- nylcarbonyl)phénylacétate de lysine sur le processus de guérison de La cornée de Lapins après une blessure habituelle: il s'est avéré que la substance active ne gêne pas le processus de guéri- son normal. 4) Etude de L'effet toxique subaigu (22 jours) de solutions à 1 % et à 5 Z d'm-méthyl-4-(2'-thiénylcarbonyl)phénylacétate de lysine sur l'oeil de Lapins albinos: on n'a observé aucun indice d'effet toxique local (selon Draize), qui serait à mettre sur le compte du traitement. L'étude histopathologique du globe oculaire ne met en évidence aucun indice de modifications signi- ficatives de l'épithélium ou du niveau trabéculaire. En outre, le composé selon l'invention a été évalué dans différentes études galéniques, telles que l'examen de la lyophili- sation, de la compatibilité avec les antiseptiques,-de l'influence des additifs de viscosité, du pH et des substances tampons, ainsi que dans des études concernant la stabilité à différentes températures et les différentes profondeurs de pénétration ou l'absorption par l'oeil. Parmi les différentes études, il importe de faire ressortir en particulier: 1) la lyophilisation de l'c-méthyl-4-(2'-thiénylcarbonyl)phénylacé- tate de lysine seul ou avec un additif comme la mannitol ou la polyvinylpyrrolidone. Il est apparu que la substance active n'a pas été du tout dégradée par suite du processus de lyophilisation. L'étude des propriétés physiques et physico-chimiques du composé lyophilisé et de la solution préparée de nouveau a mis en évidence l'aptitude du procédé à être mis en oeuvre. 2) Détermination de la stabilité par l'étude de l'influence d'anti- septiques, d'additifs de viscosité, du pH et de substances tampons: les résultats de ces études ont montré que la substance active n'a été dégradée dans aucun des cas étudiés après un stockage d'un mois à 55 C. 3) Etude de la stabilité des solutions prêtes à l'emploi ayant la composition indiquée aux exemples 1 à 6: une stabilité élevée des différentes solutions s'est manifestée au cours de ces 2634 1 24 études. Les propriétés physico-chimiques sont demeurées inchangées et l'étude chromatographjque (CLHP) n'a donné aucun indice de présence de produits de décomposition de l'acide a- méthyl-4-(2'-thiénylcarbonyl)phénylacétique. 4) Etudes pharmaceutiques de type cinétique-ophtalmologique avec 13 échantillons de solutions dans lesquelles l'influence du pH (3 valeurs), de la viscosité (3 concentrations d'additifs augmentant la viscosité) et de la présence ou de l'absence de substances tampons sur la profondeur de pénétration du médica- ment chez les lapins a été étudiée. Comme résultat de ces études, on a pu conclure qu'une simple solution aqueuse présente un bon pouvoir de pénétration et que l'acidification au moyen d'une substance tampon de mime que l'addition d'un agent augmen- tant la viscosité favorisent le pouvoir de pénétration du médi- cament. Mais d'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront mieux dans la description détaillée qui suit et se réfère aux dessins annexes, donnés uniquement à titre d'exemples, et dans lesquels: la figure 1 montre les résultats des études du pouvoir de pénétration "in vivo". Les valeurs sont données en pg de la forme acide de la substance active par ml de l'humeur aqueuse. La solu- tion utilisée contenait 10 Z (poids/volume) de substance active. La figure 2 montre les résultats de l'étude du pouvoir de pénétration "in vitro". Les valeurs sont données en pg de la forme acide de la substance active par ml d'une humeur aqueuse artifi- cielle. La solution étudiée contenait 10 Z (en poids/volume) de substance active. Dans la suite, sont décrits différents exemples d'obten- tion de la préparation selon l'invention. Ces exemples ne doivent pas être considérés comme limitant le cadre de l'invention. Exemple 1 c-méthyl-4-(2'-thiénylcarbonyl)-phénylacétate de lysine 0,156 g phydroxybenzoate de méthyle 0,030 g p-hydroxybenzoate de propyle 0,020 g hydroxypropylméthylcellulose 0,500 g chlorure de sodium 0,940 g eau pure pour 100,000 mI Procédé de préparation A) Dans une quantité d'eau pure correspondant à 15 Z du volume total de la solution, on dissout à froid l'c-méthyl-4-(2'-thié- nylcarbonyl)phénylacétate de lysine puis le chlorure de sodium. Après réglage du pH à 7,3, on complète le volume à 20 Z du volume total et on filtre la solution. B) Après chauffage entre 90 et 95 C d'une quantité d'eau pure correspondant à 80 Z du volume total de la solution, on y dissout sous agitation le p-hydroxybenzoate de méthyle et le p- hydroxybenzoate de propyle. Apres refroidissement de la solution à la température ambiante sous agitation, on complète le volume à 80 Z du volume total et on filtre la solution. On ajoute sous agitation l'hydroxypropylméthylcellulose jusqu'à ce que l'on obtienne une solution transparente et homogène que l'on décante pour séparer les amas éventuels. C) On mélange et on conditionne les solutions selon A) et B), ou D) on complète à 100 ml la solution selon B) avec de l'eau pure, on l'homogénise et on la conditionne. La solution selon A) est dosée et lyophilisée dans des flacons. Le produit est prévu sous cette forme pour une préparation en cas de besoin. Exemple 2 a-méthyl-4-(2'-thiénylcarbonyl)phénylacétate de lysine 0,78 g phydroxybenzoate de méthyle 0,03 g p-hydroxybenzoate de propyle 0,02 g hydroxypropylméthylcellulose 0,50 g chlorure de sodium 0,92 g eau pure pour 100,00 ml Procédé de préparation Comme dans l'exempte 1. Exemple 3 m-méthyl-4-(2'-thiénylcarbonyl)phénylacétate de lysine 1,56 g phydroxybenzoate de méthyle 0,03 g p-hydroxybenzoate de propyle 0,02 g acide borique 1,25 g hydroxypropylméthylcellulose 0,50 g eau pure pour 100,00 ml Procédé de préparation A) Apres chauffage à 55 C d'une quantité d'eau pure correspondant à 40 % du volume total de la solution, on y dissout l'acide borique sous agitation. Apres refroidissement de la solution jusqu'à la température ambiante, on y dissout l'oc-méthyl-4-(2'- thiénylcarbonyl)phénylacétate de lysine. Après réglage du pH à 6,6, on complète à 40 % du volume total de la solution et on filtre la solution. B) On prépare la solution de la même façon que dans l'exemple 1, en utilisant une quantité d'eau correspondant à 60 Z du volume total de la solution. C) On mélange et on conditionne les solutions selon A) et B) dans des conditions stériles. Exemple 4 a-méthyL-4-(2'-thiénylcarbonyl)phénylacétate de lysine 1,56 g phydroxybenzoate de méthyle 0,03 g p-hydroxybenzoate de propyle 0,02 g Eau pure pour 100,00 ml Procédé de préparation A) Dans une quantité d'eau pure correspondant à 15 Z du volume total de la solution, on dissout à froid l'a-méthyl-4-(2'-thié- 2634 1 24 nylcarbonyl)phénylacétate de Lysine. Apres régLage du pH à 6,6, on complète le volume à 20 % du volume total et on filtre la solution. B) Apres chauffage à 90 - 95 C d'une quantité d'eau pure correspon- dant à 80 X du volume total de la solution, on y dissout sous agitation le p-hydroxybenzoate de méthyle et le p-hydroxyben- zoate de propyle. On refroidit la solution jusqu'à la tempéra- ture ambiante sous agitation, on la complète à 80 % du volume total et on la filtre. C) On mélange et on conditionne les solutions selon A) et B), ou D) on complète à 100 mL la solution selon B) avec de l'eau pure, on l'homogénise et on la conditionne. On dose et on lyophilise la solution selon A) dans des flacons. Le produit est prévu sous cette forme pour une préparation en cas de besoin. Exemple 5 a-méthyl-4-(2'-thiénylcarbonyl)phénylacétate de lysine 0,156 g thiomersal - 0,010 g mannitol 5,777 g hydroxypropylméthylcellulose 0,250 g eau pure pour 100,00 ml Procédé de préparation A) Dans une quantité d'eau pure correspondant à 15 % du volume total de la solution, on dissout à froid l'a-méthyl-4-(2'-thié- nylcarbonyl)phénylacétate de lysine puis 1 g de mannitol. Apres réglage du pH à 7,3, on complète si nécessaire à 20 Z du volume total et on filtre la solution. B) Dans une quantité d'eau pure correspondant à 70 % du volume total de la solution, on dissout à froid le thiomersal et 4,777 g de mannitol. Après avoir complété à 80 % du volume total, on filtre la solution. On ajoute l'hydroxypropylméthyl- cellulose sous agitation jusqu'à ce que l'on obtienne une solution transparente et homogène qui est décantée pour séparer les amas éventuellement présents. C) On mélange et on conditionne les solutions selon A) et B) ou D) on complète à 100 ml la solution selon B) avec de l'eau pure, on l'homogénise et on la conditionne. On dose et on lyophilise La solution selon A) dans des flacons. Le produit est prévu sous cette forme pour une préparation en cas de besoin, Exemple 6 a-méthyl-4-(2'-thiénylcarbonyl)phénylacétate de lysine 7,80 g thiomersal 0,01 g mannitol 1,50 g hydroxypropylméthylcellulose 0,25 g eau pure pour 100,00 ml Procédé de préparation A) Dans une quantité d'eau pure correspondant à 40 % du volume total de la solution, on dissout à froid l'c-méthyl-4-(2'-thié- nylcarbonyl)phénylacétate de lysine et le mannitol. Apres réglage du pH à 7,3, on complète si nécessaire à 50 % du volume total et on filtre la solution. B) Dans une quantité d'eau pure correspondant à 50 % du volume total de la solution, on dissout à froid le thiomersal et on filtre la solution. On ajoute l'hydroxypropylméthylcellulose sous agitation jusqu'à ce que l'on obtienne une solution trans- parente et homogène qui est décantée pour séparer les amas éven- tuellement présents. C) On mélange et on conditionne les solutions selon A) et B) dans des conditions stériles. R E V E N D I C A T I ON S 1 - Procédé de préparation d'une solution aqueuse d'a- méthyl-4-(2'-thiénylcarbonyl)phénylacétate de lysine pour une uti- lisation locale dans le traitement des yeux, caractérisé en ce qu'il comporte les-étapes suivantes: A) dissolution de l'"-méthyl-4-(2'thiénylcarbonyl)phénylacétate de lysine dans de l'eau pure à froid, si nécessaire, addition d'un agent pour rendre isotonique la solution terminée, réglage du pH entre 6 et 8, réglage du volume par de l'eau pure, réalisation d'une filtration stérile, éventuellement addition d'une substance tampon à base de phos- phates ou d'acide borique/borate de sodium -à un instant quelconque au cours de la préparation de la solution, pour régler le pH, B) dissolution d'un ou de plusieurs antiseptiques dans de l'eau pure, à froid, par exemple dans le cas du Thiomersal, ou après chauffage préalable de l'eau pure entre 90 et 95 C, par exemple dans le cas du p-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle, si nécessaire, refroidissement de la solution sous agitation jusqu'à la température ambiante, réglage du volume par de l'eau pure, réalisation d'une filtration stérile, éventuellement addition d'un polymère hydrophile, sous agita- tion, comme par exemple l'hydroxypropylméthylcellulose, et/ou d'une substance productrice de l'isotonicité à un instant quelconque au cours de la préparation de la solution, pour augmenter la viscosité ou pour rendre isotonique la solution terminée, C) mélange et conditionnement des solutions selon A) et B) dans des conditions stérile, ou D) conditionnement de la solution selon B) et lyophilisation de la solution selon A) dans des conditions stériles pour la prépara- tion d'une solution prête à l'emploi en cas de besoin. 2 - Solution aqueuse d'a-méthyl-4-(2'-thiényLcarbonyl)- phényLacétate de Lysine, qui est préparée d'après Le procédé selon La revendication 1, caractérisée en ce qu'elle présente essentieL- lement La composition suivante: "-méthyl-4-(2'-thiénylcarbonyL)phénylacétate de lysine en une con- centration de 0,05 à 10 % (poids/volume), un ou plusieurs antiseptiques choisis dans le groupe constitué par le p-hydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate de propyle et le Thiomersal en une concentration de 0, 01 à 0,03 % (poids/volume), et éventuellement une substance tampon à base de phosphates ou d'acide borique/borate de sodium en une concentration de jusqu'à 2 % (poids/volume), un polymère hydrophile, comme par exemple l'hydroxypropylméthylcellulose en une concentration de 0,25 à 0,5 % (poids/volume) et/ou un additif producteur d'isotonicité, comme par exemple le chlorure de sodium en une concentration de jusqu'à 0,94 % (poids/volume) ou du mannitol en une concentration de jusqu'à 5,8 % (poids/volume), dans l'eau pure et avec un pH compris entre 6 et 8.