Brevet FR2628426A1 — publié le 19890915

DERIVES D'INDOLE, PROCEDE POUR LEUR PREPARATION ET MEDICAMENTS QUI CONTIENNENT CES COMPOSES L'invention concerne des dérivés d'indole, un procédé pour leur préparationetdes meédicaments qui contiennent ces composes. Parmi les agents hypotenseurs dont on dispose actuellement figurent entre autres des diurétiques, des vasodilatateurs, des sympathicolytiques, des antagonismes du Ca ainsi que des inhibiteurs. de l'enzyme de conversion. Ces agents agissent d'une manière individuellement différente en fonction du degré de gravité et suivant le tableau de l'affection qui est à la base, il apparaît dans certains cas des intolérances et des effets secondaires. Il en résulte parfois la nécessité d'une interruption du traitement par le médecin traitant, mais de temps à autre, le malade interrompt aussi le traitement en raison d'intolérances ressenties subjectivement. Il existe donc un besoin particulier d'un traitement à la fois actif et pauvre en effets secondaires de l'élévation pathologique de la pression sanguine, de l'élévation de la fréquence cardiaque ainsi que de l'insuffisance coronarienne. On connaît par l'état de la technique quelques alcaloïdes de l'indole tels l'ervatamine (J.S. Glasby, Encyclopedia of the Alkaloids Vol. 1 (1975)) et la méthuénine (Bakana, P., R. Dommisse, E. Esmans, R. Fokkens, J. Totté, N.M.N. Nibbering et A.J. Vlietinck, Planta Medica 51, 331 (1984)). Les deux substances, en tant qu'acylindoles, présentent une structure chimique analogue. Ces substances ne sont connues ni comme des anti-hypertenseurs, ni comme des substances provoquant une bradycardisation. On a trouvé de manière surprenante de nouveaux composés synthétiques de l'indole appartenant à cette classe de substances chimiques répondant à la Formule (I), qui provoquent-un abaissement de la pression sanguine due principalement au récepteur, et en outre une bradycardisation marquée. Les composés conformes à l'invention sont des composés du pyridocycloheptindole répondant à la formule générale (I) R - R S/ RR dans laquelle R1 à R4, qui peuvent être identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, halogénométhyle en C1-C3, alcoxy en C1-C4, hydroxy, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4, (alkyle en C1-C3) sulfonamido, arylsulfonamido, acylamido en C1- C3, acyle en C1-C3, acyloxy en C1-C3, cyano, carboxy, carb(alcoxy en C1C4), méthylènedioxy ou éthylènedioxy. -- R5 et R6 désignent ensemble un groupe oxo ou bien un des radicaux R5 et R6 représente un atome d'hydrogène et. l'autre un groupe hydroxy ou alcoxy en C1-C4. 3 2628426 R7 et R8, qui peuvent être identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, benzyle ou acyle en C1-C3 et la ligne en trait interrompu entre les atomes de C en position 4 et 4a et 5 ou 4a et 12a peut représenter une liaison simple ou double, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Parmi les groupes alkyle mentionnés ci-dessus (y compris des groupes alkyle substitués tels que les groupe alcoxy, alkylamino, etc.), on préfère le groupe méthyle. Un groupe acyle préféré est le groupe acétyle. Le terme "aryle" désigne de préférence un groupe phényle qui peut être substitué le cas échéant par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, nitro, amino ou hydroxy ou par des atomes d'halogène. L'expression "atome d'halogène" comprend des atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode, en particulier des atomes de fluor, de chlore et de brome. Lorsque la ligne en trait interrompu entre les atomes de C en position 4 et 4a ou 4a et 5 et 4a et 12a ne désignent pas une double liaison, c'està-dire lorsqu'il existe simplement une simple liaison entre ces positions, les atomes d'hydrogène dans les positions 4a et 12a sont de manière particulièrement préférée en position cis. Un groupe préféré de composés conformes à l'invention sont ceux répondant à la formule (I), dans laquelle R1 à R4, qui peuvent être identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy ou méthylènedioxy, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 4 tt2628426 Un autre groupe préféré de composés conformes à l'invention sont ceux répondant à la formule (I), dans laquelle R1 à R4, qui peuvent être identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, ou un groupe alkyle en C1-C4. Dans ce cas, R7 désigne de préférence un atome d'hydrogène et R8 un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1- C4- On préfère particulièrement que R7 représente ici un atome d'hydrogène, que R5 et R6 désignent ensemble un groupe oxo et que R8 désigne un groupe méthyle. L'invention comprend aussi les sels pharmaceutiquement acceptables des composés répondant à la formule (I) cidessus. Ces sels peuvent être des sels d'addition aux acides, avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, ou des acides organiques tels que l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide malique, l'acide citrique, etc. Des sels d'addition aux acides particulièrement préférés sont les chlorhydrates et les hémitartrates ainsi que les tartrates. Lorsque les composés conformes à l'invention contiennent des groupes acides, on peut également préparer les sels correspondants avec des bases. Ces bases sont par exemple des hydroxydes de métaux alcalins et alcalinoterreux, l'ammoniaque ou des amines organiques, telles que des mono-, des di- ou des trialkylamines,- les hydroxyalkylamines correspondantes etc. La préparation des composés conformes à l'invention s'effectue en partant des composés du 2- acétylindole correspondant, et comprend les stades suivants (dans les formules générales (I) à (V) 2628426 suivantes, les radicaux R1 à R8 possèdent les significations indiquées cidessus): Stade A: On fait réagir le composé répondant à la formule générale (II) R1 R R23 - (II) R3 N CCH3 avec un halogénure de N,N-diméthylméthylèneammonium, qui est fraîchement préparé à chaque fois par un procédé connu dans la littérature. On obtient ici un composé répondant à la formule générale (III): R! R2 Ch - N(cCH R23 IR'(H) (III) R3 -CH3 3 R4 7 0 6 2628426 On effectue la réaction dans un solvant anhydre tel que l'acétonitrile, le dioxane, le tétrahydrofuranne etc., et à la température ambiante ou à chaud, par exemple à 20 à 80 C, sous une couverture de gaz inerte. Stade B:. On fait réagir le composé répondant à la formule générale (III) ainsi obtenu avec un composé répondant à la formule générale (IV): B (IV) o pour donner un composé répondant à la formule générale (V) R1 R2 R N (V) R R -CHà R4 7 30.0 La réaction s'effectue dans un solvant inerte approprié tel que l'acétonitrile ou dans un éther, par exemple le dioxanne, le tétrahydrofuranne, 7 -2628426 l'éther diméthylique de l'éthylèneglycol, et/ou des hydrocarbures halogénés tels que le dichlorométhane ou le chloroforme et/ou des solvants analogues, à chaud, de préférence à la température du reflux du solvant. Stade C: On fait alors réagir le composé répondant à la formule générale (V) ainsi obtenu en présence-d'une base, pour donner un composé répondant à la formule générale (I). Des bases appropriées sont par exemple le tert-butylate de postassium, le tert-butylate de sodium, le tert-amylate de sodium etc. Comme solvant, on utilise avantageusement un éther, par exemple le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther diméthylique de l'éthylèneglycol etc. La réaction s'effectue avantageusement à la température ambiante. Dans le composé répondant à la formule (I) ainsi obtenu, R5 et R6 désignent ensemble un groupe oxo et la ligne en trait interrompu une double liaison entre les atomes de C en position 4 et 4a ou 4a et 5 ou 4a et 12a. La position de la double liaison peut être orientée par le choix d'un solvant approprié. Si l'on désire un composé répondant à la formule générale (I), dans lequel la ligne en trait interrompu ne désigne pas une double liaison, on effectue une hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation usuel. Lors de l'hydrogénation, la double liaison est hydrogénée, indépendamment de la position dans laquelle elle se trouve parmi les trois positions possibles indiquées. Des catalyseurs d'hydrogénation appropriés sont le Pd/charbon, le Rh/charbon, le Pt/charbon ou PtO2. L'hydrogénation peut s'effectuer à basse température ou à température élevée, sous la pression atmosphérique ou sous pression, dans un solvant approprié, par exemple un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol ou un éther tel que le tétrahydrofuranne. Si l'on désire un composé répondant à la formule (I), dans lequel un des radicaux R5 ou R6 désigne un groupe hydroxy ou alcoxy, on réduit le composé obtenu ci-dessus répondant à la formule (I), dans laquelle R5 et R6 désignent un groupe oxo, en le composé hydroxylé correspondant et on alkyle celui-ci si on le désire. Ces réactions s'effectuent de la manière habituelle, par exemple par hydrogénation prolongée avec des catalyseurs de métaux nobles, comme il a été indiqué ci-dessus, ou par réduction à l'aide d'hydrures métalliques complexes, tels que l'hydrure de lithium et d'aluminium ou le borohydrure de sodium, et alkylation, par exemple avec du méthanol en présence d'une base forte. Les composés conformes à l'invention sont utilisables pour le traitement des affections cardiovasculaires chez l'homme et l'animal, en particulier pour une utilisation avantageuse et importante pour l'abaissement de - la pression sanguine, la bradycardisation et le traitement des insuffisances coronaires. L'invention concerne donc également des médicaments qui contiennent au moins un des composés conformes à l'invention, le cas échéant en même temps que des supports et/ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables. Les composés peuvent être formulés pour l'administration de n'importe quelle manière appropriée pour donner les médicaments conformes à l'invention. Les composés conformes. à l'invention peuvent être formulés pour l'injection et être présentés sous une forme de dose unitaire en ampoules 9 2628426 ou en récipients multidoses, si nécessaire avec un conservateur approprié. Les médicaments peuvent aussi se trouver sous forme de suspension, de solution ou d'émulsion dans des excipients huileux ou aqueux, et contenir des adjuvants de formulation tels que des agents de suspension, des stabilisants et/ou des dispersants. Les composés conformes à l'invention peuvent également être administrés par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, de capsules, de dragées etc. Le cas échéant, on ajoute pour les formules sous forme solide des adjuvants appropriés tels que l'amidon, des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, de la gomme arabique, du talc etc. Les composés conformes à l'invention peuvent aussi être formulés en suppositoires qui contiennent des bases pour suppositoires classiques telles que le beurre de cacao et d'autres glycérides. Les compositions peuvent contenir 0,1 % et davantage, par exemple 0,1 à 99 % de principe actif suivant la méthode d'administration. Si les compositions comprennent des doses unitaires, chaque unité contient de préférence 0,5 à 100 mg de principe actif. La dose pour le traitement des malades est fonction des conditions particulières, elle est de préférence dans l'intervalle de 0,5 mg à 250 mg par jour suivant les conditions particulières et le degré de gravité de la maladie. L'utilisation peut s'effectuer par voie orale et parentérale. Les agents conformes à l'invention peuvent aussi être administrés en association avec d'autres médicaments, par exemple d'autres médicaments cardiovasculaires ou des diurétiques. 2628426 L'invention concerne aussi des composés répondant à la formule générale (V): yR8 -H R7 O (V) le composé répondant à la formule (V), dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 désignent un atome d'hydrogène et R8 un groupe méthyle, étant préféré: formule (VI) (SI-WG 331). Ces composés ont une action pharmacologique analogue à celle des composés répondant à la formule générale (I) indiquée. Les exemples suivants sont donnés à titre d'explication de l'invention. Exemple 1 Préparation du composé: 1,3,4,4a,5,7,12,12a-octahydro-2-méthyl-2H-pyrido [3',4':4,5] cyclohept[1,2-b]-indol-6-one -. H O CH NH RT n (Ia) 1l Stade A: 2-acétyl-3-(N,N-diméthvlaminométhyl(indoll (SI-WG 343) On met en suspension 187 g (2 moles) de chlorure de N,Ndiméthylméthylèneammonium sous un gaz inerte (azote ou argon) dans 28 1 d'acétonitrile anhydre. On additionne la suspension agitée de 159 g (1 mole) de 2-acétylindole pulvérisé et séché, on la chauffe à l'ébullition et on la refroidit régulièrement à OC, en agitant constamment, sur une durée de 7 heures. On continue à agiter une nuit à 20-25 C. On élimine la plus grande partie de l'acétonitrile par distillation sous vide, on reprend le résidu dans 1 d'eau et on l'ajuste à pH 9 à 10 avec une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium. On extrait trois fois cette solution par agitation avec 1 de dichlorométhane. On réunit les phases organiques et les lave avec 5 1 d'eau. On sèche la phase organique par addition de sulfate de sodium anhydre, on la filtre et on l'additionne de 5 1 d'éther tert-butyl-méthylique. On élimine la plus grande partie du dichlorométhane par distillation, ce qui provoque déjà un début de cristallisation. Celle- ci est complétée par repos pendant une nuit à + 4 OC. On essore le produit, on le lave avec du n-hexane et on le sèche sous vide. Rendement: 141,7 g (65,6 %) On obtient de la même manière, et en utilisant des 2-acétylindoles répondant à la formule générale (II) convenablement substitués, les composés répondant à la formule générale (IIa) suivante: R2.HCH2- N(CH3)2 HCo-CH (Ilia) I g3 H o Les composés répondant à la formule générale (IIIa) sont récapitulés dans le Tableau 1. Stade B: 2-acétyl-3-(N-méthyl-4'-pipéridon-3'- ylméthyl-)indole (SI-WG 331) On dissout 140,4 g (0,65 mole) du composé obtenu après le Stade A dans 4,8 1 d'acétonitrile sec, on délaye 293,8 g (2,6 moles) de N-méthyl-4-pipéridone et on fait bouillir 24 heures sous reflux. On concentre le mélange réactionnel sous vide jusqu'à ce que le mélange reste encore fluide et homogène. On précipite le produit par délayage de dichlorométhane, on r'essore et on le lave avec du n-hexane. On fait évaporer à sec la liqueur mère, on l'amène en solution par ébullition avec la quantité juste nécessaire de dichlorométhane, on précipite le produit par refroidissement, on l'essore et on le lave avec du n-hexane. On extrait les fractions de produit précipitées par l'éther tert-butyl-méthylique d'une manière suffisamment poussée pour que la N-- méthyl-4-pipéridone ne soit plus visible dans le spectre de 1H-RMN du produit. Le produit est alors assez pur pour pouvoir être utilisé, après séchage poussé, pour la cyclisation dans le Stade C. Rendement: 117,3 g (63,5 %) CH3 (VI) H (SI-WG 331) On obtient de la même manière, et en utilisant des stades antérieurs convenablement substitués répondant aux formules générales (III) et (IV), les composés répondant à la formule générale (Va) suivante. RR N O(Va) CCH3 o Les composés répondant à la formule générale (Va) sont récapitulés dans le Tableau 2. Stade C: Préparation du composé répondant à la formule 1,3,4,5,7,12hexahydro-2-méthyl-2H-pyrido [3',4':4,5] cyclohept [1,2-b]indol-6-one /CH N (SI-WG 334a) On dissout 113,6 g (0,4 mole) du composé obtenu après le Stade C dans 5,3 1 de tétrahydrofuranne absolu, sous couverture de gaz inerte (azote ou argon) jusqu'à 40 C environ, on refroidit à 25 OC et on délaye 134,6 g (1,2 mole) de tert-butylate de potassium. On agite pendant 30 min. à 20-25 OC et on ajoute alors 12 1 d'une solution saturée de chlorure de sodium. On extrait trois fois le mélange obtenu avec à chaque fois 6,6 1 de dichlorométhane dans un Ultra-Turrax. On lave jusqu'à neutralité les phases dichlorométhane réunies avec une quantité de solution de chlorure de sodium saturé aussi faible que possible, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, on les filtre et on les fait évaporer à sec dans un évaporateur rotatif sous vide. On utilise immédiatement le produit brut pour l'hydrogénation (Stade D). De faibles quantités d'isomères différents par la place de la double liaison dans le produit brut n'influent pas négativement sur le résultat de l'hydrogénation. Rendement: 72,4 g (68 %) On obtient de la même manière et en utilisant des composés répondant à la formule générale (V) substitués de manière appropriée, provenant du Stade 1 5 B, les composés insaturés suivants répondant à la formule générale (Ia). R -12a R / R8 Les composés préparés et leurs caractéristiques sont récapitulés dans le Tableau 3. Stade D: Préparation du composé en titre (SI-WG 350) 1,3,4,4a,5,7,12,12a-octahydro-2-méthyl-2H- pyrido[3',4':4,51cyclohept[1,2-b]indol-6-one CH3 Dans un récipient à hydrogénation muni d'un agitateur à introduction de gaz, on introduit sous argon 72 g de palladium sur charbon actif (5 % de Pd, sec) et on ajoute une solution de 72 g (0,27 mole) de la substance obtenue dans le Stade C, dans 3,5 1 de tétrahydrofuranne pur. On hydrogène sous la pression ordinaire à 20-25'C jusqu'à la fin de la fixation d'hydrogène (60-70 heures). On sépare le catalyseur par filtration et on évapore à sec le filtrat sur un évaporateur rotatif sous vide. Après recris- tallisation répétée dans le méthanol, on obtient le composé en titre à l'état pur. Rendement: 68 g (94 %) On obtient de la même manière et en utilisant des composés insaturés convenablement substitués du Stade C, les composés répondant à la formule générale (Ia) suivante: H CHi (Ia) N H O H Les composés préparés et leurs caractéristiques sont récapitulés dans le Tableau 4. Exemple 2 Transformation du composé SI-WG 350 obtenu après le Stade D en son chlorhydrate On dissout 14,5 g de la phase libre dans 90 ml de méthanol. Après addition de 5,22 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 32 %, -le produit se sépare progressivement de manière quantitative à l'état cristallin par addition d'éther diéthylique. On essore le chlorhydrate, on le lave à l'état diéthylique et on le sèche à 400C sous vide. Le point de fusion du composé pur est de 299-3000C. Exemple 3 Préparation du composé: 1,3,4,4a,5,6,7,12,12a-nonahydfo-6-méthoxy-2- méthyl-2H-pyrido[3',3':4,5]cyclohept[1,2-b]indole (SI-WG 357) OCH3 On dissout 268 mg (1 mmole) du composé SI-WG 350 obtenu après le Stade D dans 200 ml de méthanol, et on agite pendant deux heures avec un agitateur magnétique, à la température ambiante, avec 80 mg (environ 2 mmoles) de borohydrure de sodium. On concentre le mélange à '20 ml environ dans un évaporateur rotatif, on l'additionne de 200 ml d'eau et on l'extrait totalement avec du chloroforme. On sèche les phases chlCroformiques réunies sur sulfate de sodium anhydre, on les filtre et on les fait évaporer à sec sous vide. On purifie le produit chromatographiquement sur gel de silice 60 avec du chloroforme/méthanol/eau 59:33:8 (V,V,V). Rendement: 180 mg de substance amorphe (mélange d'épimères par rapport au groupe méthoxy dans le rapport 4:1) SM (m/e, Int. rel. en %): 284 (M+, 52 %), 269 (100 %), 252 (32 %), 130 (25 %), 109 (25 %), 96 (68 %) IR (KBr, cm-1): 2920, 2843, 2782, 1452, 1337, 1988, 738 1H-RMN (CDC13), ppm par rapport au TMS = 0, les signaux reconnaissables de l'épimère dont la participation est la plus faible sont marqués d'un astérisque): 1,47 - 3,17 (m, 12H), 2,25 et 2,31* (s, 3H), 3,23* et 3,42 (s, 3H), 4,34* et 4,51 (dd, 1H), 7,00 - 7,57 (m, 4H), 8,21 et 8,42* (s large, 1H) 13C-RMN (CDC13, ppm par rapport au TMS = 0, signaux de l'épimère ayant la proportion la plus importante): 25,26 (t), 29,50 (t), 33,36 (d), ,24 (t), 38,17 (d), 46,78 (q), 55,47 (t), 56,92 (q), 62,03 (t), 75,23 (d), 110,72 (d), 112,82 (s), 118,45 (d), 119,19 (d), 121,56 (d), 128,69 (s), 134,53 (s), 135,62 (s). Exemple 4 Préparation des composés: 1,3,4,7,12,12a-hexahydro-2-méthyl-2H-pyrido [3', 4':4,5] cyclohept [1,2-b] indol-6-one CH f 3 N (SI-WG-359) H 1,3,5,7,12,12a-hexahydro-2-méthyl-2H-pyrido (3',4':4,5] cyclohept (1,2b] indol-6-one CH3 R2 Q0(SI-WG-360) 3H (R2=H) 1,3,4,5,7,12-hexahydro-2-méthyl-2H-pyrido [3',4':4,5] cyclohept [1,2-b] indol-6-one CH N (SI-WG 334a) H 0 Si l'on utilise comme solvant dans lé Stade C de l'Exemple 1, à la place du tétrahydrofuranne, la même quantité de 1,4-dioxane/N,N-diméthylformamide dans le rapport 2:1, dans des conditions par ailleurs identiques, il se forme principalement le composé SI- WG 360 en plus des isomères SI-WG 334a et SI-WG 359. Les trois isomères peuvent être séparés par chromatographie sur gel de silice 60. Par chromatographie à gradient d'élution avec du dichlorométhane/méthanol 93:7 à 70:30, on obtient les composés SI-WG 359, SI-WG 360 et SI-WG 334a, dans cet ordre. Les caractéristiques de ces composés ainsi que du composé SI-WG 398 préparé d'une manière analogue (R2 = Br) sont récapitulées dans le Tableau 3. Tabeau 1: Composés répondant à la formule générale (IIIa) Composé Formule brute F R1 H-RMN Masse substituant o molécuant Masse KBr, (cm1) CDC13, 6(ppm par rapport à TMS = 0) SI - WG 343 C13 l 16N2 171 3430, 3290, 3005, 1645, 2,37 (s, 611), 2,75 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), R = Hi 216,282 1530, 1263, 749 7,05 - 7,26 (m, 111), 7,26 - 7,49 (mni, 211), 7,79 (d, 111), 9,52 (s large, 1H11). SI -WG 376 C14H18N20 154 3320, 2940, 2812, 2760, 2,28 (s, 611), 2,45 (s, 3H), 2,80 (s, 3Hi), R = CH3 230,309 1634, 1526, 1248, 799 3,77 (s, 2H), 7, 15 (dd, 1H), 7, 41 (d large, 111), 7,55 (s large, 1H), 9,13 (s large, 1H). SI- WG 451 C H N2 175 3312, 2943, 2810, 2758, - 1,31 (d, 6H), 2,28 (s, 6H) , 2,81 (s, 3H11), 16 222 R2=HC (CH3) 258,363 1630, 1522, 1247, 810 3,02 (h, 1H), 3,79 (s, 2H), 7, 16 - 7,41 (m, 2H), 7,59 (s, 111), 9,08 (s large, 1H). SI- WG 416 C13H15FN20 144 3322, 2965, 2933, 2862, 2,27 (s, 6H), 2,81 (s, 311), 3,75 (s, 2H11), R 2 F 234,273 2822, 2772, 1640, 1526, 6,95 - 7,53 (m, 3H11), 9,18 (s large, 1H). 1256, 1184, 1168, 808, SI - WG 396 C13H15B 2 171 3315, 2972, 2938, 2815, 2,27 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), R = Br 295,178 2764, 1638, 1527, 1253, 7,27 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,95 (d large, 1H), 801 9,35 (s large, 1H). SI- WG 446 C14H18N202 160 3333, 2944, 2818, 2783, 2,28 (s, 6H), 2,79 (s, 3H), 3,77 (s, 211), R2 = OCH3 246,308 2768, 1637, 1523, 1219, 3,87 (s, 3H) , 7,02 (dd, 1H), 7,10 - 7,36 (m, 211), 814 9,16 (s large, 11H). Tableau 2: Composés répondant à la formule générale(Va) (feuille 1) Formule brute Composé Formule bruteF SM IR 1H-RMN substituants Masse O1 moléculaire C m/e( nt. rel. en %) KBr (cm) CDCI3,6 (ppm par rapport à TMS- SI -WG 331 C17H20N202 169 284 (CM,5),266(0,5) 3315, 2962, 2,09-3,09 (m,7H) , 2,28 (s, 311), R = H 284,357 173 (24), 158 (9),2933, 2842, 2,66 (s,31l), 3,20 (d large, 1H), 2, 130 (16| 112 (100) 2775, 1710, 3,62 (m, 111), 7, 01-7,48 (m, 3H11), R8 = CH3 1646, 1530, 7,77 (d, 111), 9,01 (s large, 1H), 1262, 739 SI- WG 377 C18H22N2 02 181 298 (M+,5),280(0,6) 3315, 2462, 2,09-3,10 (m7H:),2,29 (s, 3H), R -CCH 298 384 187 (34), 172 (11), 2925, 2843, 2,44 (s, 311), 2,65 (s, 311), 2 **3 2,8 144 20), 112 (100) 2783, 1714, 3,21 (s large, 1H), 3,57 (m, 111), R8--CH3 1648, 1534, 7,16 (dd, 1H), 7,27 (d, 111), R8.CH3 1263, 800 7,42 (s large, 1H1), 9,01 (s large, 1Hl) SI- WG 417 C17H19 FN202 223 3315, 2972, 2,13-3,26 (m, 8H), 2,30 (s, 3H), R =F 302,348 2947, 2855, 2,66 (s, 311), 3,57 (m, 1H), 2 =F32382794, 1711, 6,, 98-7,43 (m, 3H), 8,98 (s large, 111) R =CH 31655, 1648, 1538, 1533, 1267, 1262, SI- WG 397 C17H19BrN202 228 362/364 (M+,4). 3308, 2952, 2,14-3,26 (m, 811H), 2,31 (s, 311), N R7 1933,53344/346 (2), 251/ 2932, 2852, 2,67 (s, 31), 3,54 (m, 111), Co RBr 363,253 R2 = Br363,253253 (37), 236/238 2785, 1712, 7,25 (d large, 1H), 7,42 (dd, 1H), N R. = CH (24), 208/210 (24)1656, 1532, 7,84 (s large, 1H), 9,00 (s large, 111) 8 3 125 (77), 112 (100) 1264, 800 Tableau 2: Composés répondant à la formule générale (Va) (feuille 2) Composé Formule brute F SM IR 1-RMN substituants Masse Cm /e(Int. rel en %) KBr (cm) CDCI3, 6 (ppm par rapport à TMS=0) moléculaire 3 PO SI -WG 447 C18 H NO3 142 314 (M,14),296(2) 3308, 2932, 2,13-3,29 (m, 8H), 2,29 (s, 3H), R -OCH 318 22 2 3203 (100), 188 (40 2832, 2782, 2,64 (s, 3H), 3, 56 (mni, 1H), 2 3 3,8 160 (58), 125 (72) 1707, 1636, 3,87 (s, 3H), 6,94-7, 17 (m, 211), R -CH 112 (> 100) 1517, 1212, 7,28 (d, 1H), 8,97 (s large, 1H) 8 3 801 SI- WG 420 C23H24 N2 2 170 360 (M,4), 342(2) 3325; 3022, 2,26-3,84 (m, 11H), 2,65 (s, 3H1), R = H 2360 455 269 (1), 201 (62), 2913, 2820, 7,0317,42 (m, 8H), 7,68 (d, 1H), 2.6,5 '188 (>100), 173(54 2793, 1709, 9,00 (s large, 1H) R8.= H.2C- 158 (30), 146 (60) 1648, 1532, (66), 112 (100 1260, 741, 91 (>100) 696, 622 ri Co r0 Tableau 3: Composés insaturés répondant à la formule générale (Ia) (Feuille 1) Ctompos Formule brutePos. de la Prépar. SM [R 1 13CRMN ( CDC_3_ Composeé Masse double 1 SM IR 11-RMN (CDCI) C-RMN (CDCI3) Massedouble selonm/e (Int. tel. (ppn par rappdrt a substituants semoln /e ulaint. rel.KBr (cm -1)au 6(p[xn par rapport au moléculaire liaison l'exempe en %) TMS = 0) TMS = 0) SI-WG 334aC17H18N20 4a-12a 1 -c 266 (M+, 100), 3298, 2925,2,36 (s, 3H), 2,36 28,26 (t), 31,69 (t), R =H 266,342 251 (11), 237 2893, 1634,(t, 211) 2,48 (t, 2H)45,24 (q), 48,64 (t), 2 (8), 223 (18), 1529, 1460,3,06 (s, 211), 3,4451,93 (t), 59,22 (t), R = CH3194 (26), 180 1336, 1258,(s, 2H), 3,57 (s, 2H) 112,14 (d), 120, 31 (d), (14), 167 (7),740 7,15 (td, 1H), 7,28-120,48 (d), 124,96 (s), 154 (S)', 129 (8), 7,58 (m, 2H), 7,68 125,22 (s), 126,47 (d), 109 (16), 96 (26) (d, 1H), 8, 18 126,98 (s), 132,27 (s), w (s large, 1H), 134,01 (s), 135,79 (s), 188, 22 (s) SI-WG 359 C7 18N2 4a - 5 4 266 (M', 100) 3282, 29322,05-2,56 (m, 9H) 27,11 (t), 37,23 (t), - H174 2 251 (9), 237 (6), 2780, 16322,37 (s, 311), 6,2839,88 (d), 45,52 (q), R2= H 66,342 223 (55), 206 (6) 1577, 1458(s, 111), 7,03-7,4954,82 (t), 61,96 (t), R8 = CH3 195 (25, 180 (17) 1327, 739(m, 3H1, 7,64 (d, 1H) 112,20 (d), 120,05 (d), 167 (13), 108 (15 9,73 (s large, 1H) 120,26 (s), 120,66 (d), 96 (20) 126,09 (d), 126,68 (s), 128,49 (d), 133,78 (s), 136,92 (s), 15/,13 (s), 182,41 (s) SI-WG 360 C17H18N20 4a - 4 4 266 (M+, 100) 3398, 29272,07 (dd, 111), 2,3326,50 (t), 37,91 (d), 18 H 26642 251 (7), 238 (16),2775, 1637(s, 3H), 2,54-3,4045,43 (q), 48,74 (t), R2= H 66,34 223 (41), 206 (10),1528, 1456(m, 6H), 3,48 (s, 2H) 54,59 (t), 57,75 (t), ri R = 3CH 195 (77), 180 (46)1327, 12425,66 (s large, 1>1),112,11 (d), 120,23 (d), C 8B 3 167 (50), 108 (30)741 7,06-7, 22 (m, 1H), 120,70 (d), 122,68 (s),, 94 (27) 7,33-7,45 (m, 211),125,01 (d), 126,53 (d), r 7,68 (d, 1H), 127,97 (s), 131,58 (s), 9,20 (s large, 1H) 132,26 (s), 136,70 (s), ,12 (s) Tableau 3: Composés insaturés répondant à la formule générale (Ia) (Feuille 2) Formule brutePos. de la Prépar. Sm IR 1-RMN (CDCl3) 13C-RMN (CDC Composé R1HRM N C C 3 (pi pa 3CRM(cc au Compotns Masse (ntdoublesrel. KBr ( ppm par rapport au8(pn par rapport au substituants ' 'Kr(c moléculaireliaison /'exemp. en %) TMS = 0) TMS = 0) SI-WG 378 C18H20 N2 4a-12a 1 - c 2,19-2,63 (m, 4H), R.18 = CH 280 2369 2, 35 (s, 311H), 2,54 R2 = CH3 280,369 (s, 3H), 3,04 (s, 2H), R8 = CH 3,42 (s, 211), 3,53 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,29 (d,lH), 7,44(s,1H _____...... __9,14 (slarge,11H) __ __ SI-WG 418 C17 H 17FN 2 4a-12a 1 - c 284 (M+, 100), 3297, 29282,20-2,62 (m, 411), R= F 2 317 17 269 (8), 255 (6), 2897, 16462,36 (s, 311), 3,05 RF 284,333 2 28. 3 241 (18), 213 1530, 1468(s, 211), 3,45 (s, 211), R=CH (26), 198 (15), 802 3;48 (s, 211), 6,95- (10), 108 7,43 (m, 311), 9,20 (16), 96 (21) (s large, 1H) SI-WG 398 17H 17BrN2 4a - 4 4 344/346 (M', 100) 3300, 29321,96 (dd, 1H11), 2,3226,74 (t) , 38,06 (d), RC = Br 345238 329/331 (15), 2774, 1629(s, 3H), 2,47-3,37 45, 60 (q), 48,84 (t), Br 345,238 316/318 (21), 1522, 1449(m, 611), 3,48 (s, 2H), 54,81 (t), 57,94 (t), R8 = CH3 301/303 (42), 1252, 797,5,67 (s large, 1H) 113,41 (s), 113,64 (d), 273/275 (66), 677 7,27 (dd, 1H), 7,42 121,89 (s), 123,33 (d), 258/260 (26), (dd, 1H), 7,81 (d, 1H) 125,87 (d), 129,39 (d), 245/247 (28), 9,05 (s large, 1H) 129,68 (s), 131,03 (s), N 193 (48), 167 133,10 (s), 135,10 (s) (29), 108 (71), 190,20 (s) 0 94 (76) -c _ _ _ _ __ __r _ Tableau 3: Composés insaturés répondant à la formule générale (la) (Feuille 3) Compos Formule brute os. de la Prépar. SM 1 13 Compose F eMasse -double selon SM TR H-RMN (CDC3) 1 3C-RMN (CDC1 3) substituants aem /e (Int. rel. Br (cm 1) &(ppm par rapport au 6 (ppm par rapport au moleculaire liaison l'exemp. en %) T4S = 0) TMS 0) SI-WG 448 C18H20N22 4a12a 1 -c 296 (M', 100) 3440, 2932 2,28-2,40 (m, 2H), R = OCH 2960368 281 (19), 267 (13 2807, 1628 2,37 (s, 311), 2,50 2 03 2,3 253 (35), 225 (43 1525, 1465 (t, 2H), 3,08 (s, 211i) R8 = CH3 210 (25), 159 (26 1437, 1213 3,43 (s, 2H), 3,53 108 (29), 96 (56) 799 (s, 2H), 3,88 (s, 3H) 6,98-7,06 (m, 211), 7,27-7,34 (m, 1H), 8,89 (s large, 1H) SI-WG 421 C23H22N20 4a12a 1 -c 342 (M+, 72) 3305, 2882 2,33 (m, 211), 2,52 28,35 (t), 31,63 (t), R = H 342,4396 327 (6), 313 (4), 2800, 2757 (t, 211), 3,09 (s, 211) 48, 74 (t), 49,71 (t), 2 299 (3), 251 (12) 1633, 1528 3,43 (s, 211), 3,54 57, 50 (t), 62,40 (t), R = H= CO 223 (15), 194 (21)1454, 741 (s, 211), 3,58 (s, 2H) 112,21 (d), 120,27 (d), 8 2 172 (42), 146 (12)694 7,05-7,17 (m, 811), 120,53 (d), 125,18 (s), (7), 91 (100) 7,67 (d, 1H), 8,98 125,33 (s), 126,46 (d), (s large, 111) 126,88 (s), 127,18 (d), 128,31 (d, 2C), 129, 20 (d, 2C), 132,00 (s), 134,09 (s), 135,75 (s), I [137,97 (s), 188,3'1 (s) N r-J Co N0 Tableau 4: Composés saturés répondant à la formule générale (Ia) (Feuille 1) Compos Formule brute SM IR 1 Compos Formulebrute F SM IR 1H-RMN (CDCl3) 3C-RMN Compose Masse substituants moleculaire C (Int. Rel. KBr (cm1) (ppm par rapport à (ppm par rapport à àréhsoleution Re.TMS = 0) TMS = 0) résolution en %) SI- WG 350 C17H20N2 184 268 (M +, 67) 2922, 2800, 1,70-1,95 (m, 2H), 26,24 (t), 30,94 (t), R =H 268,358 130 (19), 1660, 1569, 2,04-2,28 (m, 2H), 31,98 (d), 37,57 (d), 2 H 6,5110 (47), 1532, 1465, 2,32 (s, 3H), 45,60 7,30-7,41 (m, 211), 193,45 (s). 7,70 (d, 1H), 9,00 (s, 1H) I SI -WG 379 C1[22N2 210 282 (M+, 29) 3308, 2934, 1,63-1,96 (m, 211), 21;45 (q), 26,35 (t, R.- CH 2822384 144 (21), 2783, 1634, 1,96-3,00 (m, 911), 31,33 (t), 32,24 (d), 2 3 282,384 110 (39) , 1531, 1468, 2,31 (s, 3H), 37,90 (d), 45,76 (t), 96 (100) 1447, 799 2,45 (s, 3H), 46,67 (q), 53,97 (t), 3,24 (dd, 1H), 61,04 (t), 111,78 (d), 7,16 (dd, 1H), 120,13 (d), 124,55 (s), 7,29 (d, 1H), 127,59 (s), 128,40 (d), r 7,47 (s large, 1H), 129,53 (s), 133,22 (s), 8,79 (s large, 1i) 134,88 (s), 193,61 (s). ' __. _[__ o' Tableau 4: Composés saturés répondant à la formule générale (la) (Feuille 2) Composé Formule brute F SM IR i11-RMN (CDCI 13 C-RMN moléculaire Oc m KBr (cm- 1) (ppm par rapport à é>(ppm par rapport à substituants à haute résolution en %) TMS = 0) TMS = 0) SI -WG 419 C17H19FN20 200 286 (M+, 78)> 3295,2915, 1,54-1,98 (m, 3H), 26,45 (t), 31,20 (t), 286,348 148 (14), 2800, 1662, 1,98-3,00 (m, 8H), 32,24 (d), 37, 97 (d), R 2 F 286,348 110 (51), 1525, 1471, 2,32 (s, 3H), 45,91 (t), 46, 70 (q), 96 (100) 794 3,16 (dd, 1H), 54,06 (t), 61,07 (t), 6,95-7,52 (m, 3H), 105,24 (dd), 113,15 (dd), 9,15 (s large, l11) 115,47 (dd), 125,00 (d) , 127,50 (d), 133,00 (s), 134,50 (s), 157,50 (ci), 193,71 (s). -4 SI -WG 399 C17H19BrN20 243 346/348 3300, 2930, 1,63-1,98 (m, 211), 26,31 (t), 31, 16 (t), RBr 347,2538 (M+, 17), 2797, 1633, 1,98-2,96 (m, 9H), 32,25 (ci), 38,00 (ci), 208/210 (3), 1529, 1460, 2,32 (s, 31f), 45,89 (t), 46,68 (q), (44), 799 3,18 (dcld, 1H>), 54,04 (t), 61,06 (t), 96 (100) 7,30 (d, 1H), 113,25 (s), 113,59 (d), 7,42 (dd, 11l), 123,53 (d), 124,15 (s), 7,85 (d, 111), i 128,95 (s), 129,27 (d), 9,01 (s large, 1H) 133,95 (s), 134,80 (s), 193,75 (s). SI -WG 449 C18H22N202 216 298 (M+, 62) 3288, 2922, 1,58-1,97 (m, 211, 26, 49 (t), 31,25 (t), (21), 2775, 1626, 1,97-3,03 (m, 911), 32,32 (ci), 37, 99 (d), R2 3 298,384 110 (52), 1523, 1464, 2,32 (s, 311), 45,85 (t), 46, 73 (q), 96 (100) 1211, 803 3,21 (dd, 111), 54,11 (t), 55,78 (q), 3,88 (s, 311), 61,18 (t), 100,94 (d), 6,96-7,16 (m, 2H), 113,07 (d), 118,14 (d), o0 7,29 (dd, l11), 124,44 (s), 127,61 (s), 8,81 (s large, lH) 131,81 (s), 133,68 (s), 154,50 (s), 193,47 (s). Exemples galéniques Comprimés 1) SI-WG 350.HC1 10,00 kg 2) Avicel PH 102 40,00 kg 3) Lactose.lH2O 12,85 kg 4) Amidon de maïs 16,00 kg ) Amidon de maïs 0,50 kg 6) Stéarate de magnésium _ 0,25 kg 80,00 kg La transformation s'effectue par mélange de 1), 2), 3) et 4) dans un appareil malaxeur-granulateur pendant 20 minutes. On ajoute ensuite au mélange 10 1 d'une solution aqueuse à 5 % de 5) et on mélange pendant 30 minutes supplémentaires. On tamise le mélange, on le sèche et on le tamise encore une fois. On mélange ensuite le granulé obtenu avec 6) dans l'appareil ci-dessus pendant 30 minutes, puis on comprime la masse en comprimés ayant par exemple un diamètre de 6 mm et un poids de 80 mg. Ampoules 1) SI-WG 350.HCl 0,100 kg 2) Acide citrique monohydrate 0,470 kg 3) Citrate trisodique dihydrate 0,530 kg 4) Chlorure de sodium 0,625 kg ) Eau pour injections, pour faire 100 1 On dissout les constituants 1), 2), 3) et 4) dans 5) dans un récipient approprié. On soumet la solution à une filtration stérile et on en introduit des portions de 1 ml dans des ampoules. On les stérilise à la vapeur. Tant pour les comprimés que pour les ampoules, on peut également utiliser à la place de 1) un composé répondant à la formule générale (I) ainsi qu'un composé répondant à la formule générale (V). Etudes pharmacologigues: On a trouvé que les substances indiquées modifiaient dans une mesure différente les grandeurs caractéristiques de la fonction circulatoire. La méthode d'essai biologique utilisée ici est décrite entre autre dans: Staff of the Department of Pharmacology, University of Edinburgh, et L. J. McLeod (1970): Pharmacological Experiments on Intact Preparations. Churchill Livingstone, Edinburgh London et New York, page 62. On administre à des rats par groupes de 6 à 8 animaux, par voie intraveineuse, à chaque fois jusqu'à 10 mg kg-1 des composés conformes à l'invention sous la forme de l'hémitartrate. Comme solvant pour les composés, on utilise une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Comme substance témoin, on injecte une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Avant le début de l'essai et à la fin de l'essai, on prélève des échantillons de sang et on détermine les concentrations en gaz du sang. Après administration des composés sur des rats anesthésiés, on suit sur une période de deux heures les modifications de la pression sanguine et de la fréquence cardiaque et on détermine à chaque fois le maximum d'effet. Les résultats sont récapitulés dans le Tableau I. On voit que les composés conformes à l'invention provoquent chez le rat un abaissement de la fréquence cardiaque et de la pression sanguine qui dépend de la dose. En outre, cette action a pu être trouvée pour les composés conformes à l'invention, en particulier pour le SI-WG 350 après un autre mode d'administration et sur d'autres espèces animales. C'est ainsi que par application intra-duodénale, la dose active minima est de 1 mg kg-1 chez le rat et le chat. Les composés revendiqués n'influent dans le domaine de dose actif du point de vue cardio- vasculaire ni sur le comportement spontané ni sur la mobilité spontanée, ils n'ont pas non plus d'action analgésique comme l'ont montré des études appropriées sur des souris effectuées par la technique habituelle. Même après despinalisation, tant l'abaissement de la pression sanguine qpe la diminution de la fréquence cardiaque ont été déclenchées chez le rat par le SI-GW 350 ainsi que par les autres composés conformes à l'invention. Ces résultats, ainsi que des études sur des oreillettes de cobayes droites battant spontanément ou gauches stimulées sous 1 Hz confirment que les composés revendiqués possèdent un mécanisme d'action direct sur le coeur. La méthode d'essai utilisée est décrite entre autre dans: Staff of the Department of Pharmacology, University of Edinburgh (1970): Pharmacological Experiments on Isolated Preparations. Churchill Livingstone, Edinburgh London et New York, page 112. On a utilisé des animaux ayant un poids corporel d'environ 500 g, qui étaient répartis en groupes de chacun 4 animaux. Les composés à essayer ont été dissous dans une solution de Tyrode/solution de chlorure de sodium 50:50 (V,V), et la concentration souhaitée a été établie dans le liquide du bain. * L'essai a été effectué d'une manière connue. Les résultats sont récapitulés dans le Tableau II. Dans les méthodes d'étude habituelles sur des rats anesthésiés, on a pu montrer que les substances revendiquées ne donnaient lieu à aucune interaction avec des mécanismes histaminergiques ou cholinergiques. De même, ils n'ont eu aucun effet de blocage des récepteurs 8, de telle sorte qu'on a effectué des études concernant une influence possible sur les récepteurs. L'efficacité antagoniste des récepteurs a été déterminée sur des chiennes Beagles d'un poids corporel d'environ 15 kg. Les composés à essayer (sous forme d'hémitartrate) ont été repris dans de la solution de Tyrode, et l'on a utilisé comme substance de référence (antagoniste de référence) la phentolamine. Comme témoin, on a utilisé la solution de Tyrode seule. L'agoniste de référence était le chlorhydrate de DL-noradrénaline. La préparation des sections de vaisseaux et l'exécution ultérieure de l'essai ont été effectuées d'une manière connue. L'évaluation quantitative et le calcul ont été effectués par la méthode de J.M. Van Rossum (Arch. int. Pharmacodyn., 143 (3-4), 299-330 (1963)) et H.O. Schild (Pharmacol. Rev. 9, 242 (1957)). Les résultats sont récapitulés à titre d'exemple dans le Tableau suivant: Composé pA2 s SI-WG 350 6,88 0,73 SI-WG 357 6,88 0,27 Phentolamine 7,19 0,68 On a confirmé le point d'action spécifique du récepteur des composés par des études de fixation sur le récepteur/déplacement du récepteur, dans lesquelles on a observé pour le composé SI-WG 350 un déplacement de 50 % (valeur de la CI50) du ligand marqué 3H-prazoïne pour une concentration de 3,3 x -8 M (phentolamine = 1, 8 x 10-8 M). On n'a pas trouvé d'interférence sur les récepteurs 2 en compétition, avec la 3H-prazosine. Des méthodes d'essai analogues avec les ligands appropriés ont mis en évidence une absence de compétition pour les récepteurs B et les sites de liaison spécifiques du calcium ou du sodium. Z628426 Tableau I Modification Modification de la fré- de la pression quence car- sanguine diaque (pression mo- Composé Dose yenne) (%) (') SI-WG 350 1 mg/g:.v - 14,5 - 15s,8 2 mg/icg 1.v. - 21,9- 16,5 mg/kg 1.v. 28,4 - 51,5 2 mg/kg ú.d. 7,2 - 19,2 lg/kg i.d. - 23,0 - 25,7 SI-WG 357 5 g/cg i.,. - 6,1 - 11,6 mg/kg.'. - 5,5 - 22,9 SI-WG 334 2 mg/kg i.v. - 21, 2 - 17,2 mg/kg I.sv. - 19,6 - 25,9 mg/kg l.v, - 20,8 - 30,1 SI-WG 360 2 mg/kg i.v. - 10,7 - 10,3 mg g i.. O - 14,3 - 23,0 mg/kg.. 22,2 - 34,2 SIWG 331 5 mg/g!. -- -_ mg/kg 1.V. - 9,7 - 18,4 mg/ksg 1. v. - 19,3 - 29,1 SI-WG 579 5 mg/kg.. - 17,4 - 19,2 mg/kg 1.,. - 23,9 - 22,0 SI-Wo 399 2 mg/kg 1.t. _. mm mg/kg l.v. - 6,6 -- mg/kg l.v, - 12,1 -- SI-WG 419 2 mg/g.,. - 7,5 - 10,6 mg/kg i.v. - 12,1 - 21,4 mg/kg.,.v - 22, 8 - 26,7 SI-WG 449 2 mg/kg l.. -- - 16,0 mg/kg i.v. - 12,0 - 10,0 mg/kg t. v. - 17,0 - 22,0 Tableau II Effets maximum en % de la valeur initiale Oreillette Oreillette Composé Dose gauche droite inotrope chronotrope 81-WG 350 2,0 ug/ml + 16 - 25 ,0 ug/ml' +17 - 31 ,0 ug/ml +23 - 47 SI-WG 331 2,0 u.g/ml + 8 - 7 ,0 ug/ml + 14 - 12 ,0 1g/ml * 31 - 23 SI-WG 334a 2,0 ug/ml + 26 - 14 ,0 ug/ml +25 29 ,0 /ml +' 33 - 43 Si-WG 357 2,0 lg/ml * 17 - 9 ,0 ug/ml + 32. - 19 ,0 ug/ml + 24 - 19 S1-WG 360 2,0 ug/ml + 17 - 10 ,0 ug/ml ' + 39 - 29 ,0 ug/ml + 50 - 41 SI-WG 379 0,5 u'g/ml + 8 - 14 2,0 ug/ml + 24 - 35 4,0 ug/mi + 24 - 46 ,0 ug/ml + 23 - 81 SI-WG 399 0,5 ug/ml + 5 - 22 2,0 Ug/ml 25 - 43 4,0 iUg/ml + 13 - 66 ,0 ug/ml! 5 - 83 SI-WG 419 0,5 uig/ml + 6 18 2,0 lg/ml + 6 - 30 4,0 ug/ml - 7 - 42 lO,O Ug/ml - 27 - 80 SI-W$ 449 2, 0 ug/al + 16 - 19 ,0,s/B1 + 23 - 40 ,0,g/l. + 20 - 57 +++= Interruption des contractions avant l'écoulement de la durée d'essai. e628426 Tolérance La tolérance des composés conformes à l'invention est très bonne. La toxicité aiguë, mesurée dans le cas de l'administration par voie orale chez la souris, est comprise entre 150 et 225 mg/kg. Pour une administration intraveineuse, la DL50 est comprise chez la souris entre 24,0 et 34,0 mg/kg. Compte tenu des valeurs de DL50 déterminées et de la dose thérapeutique pour l'hbmme, on trouve que l'indice thérapeutique est très bon. REVENDICATIONS 1. Dérivés d'indole répondant à la formule générale (I) R1 iF 3 R3 N 6 dans laquelle R1 à R4, qui peuvent être identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, halogénométhyle en C1-C3, alcoxy en C1-C4, hydroxy, amino, alkylamino en Cl-C4, dialkylamino en C1-C4, (alkyle en C1-C3) sulfonamido, arylsulfonamido, (acyle en C1-C3) amido, acyle en C1-C3, acyloxy en C1C3, cyano, carboxy, carb(alcoxy en C1-C4), méthylènedioxy ou éthylènedioxy, R5 et R6 désignent ensemble un groupe oxo ou bien un des radicaux R5 et R6 désigne un atome d'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy ou alcoxy en C1-C4, R7 et R8, qui peuvent être identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, benzyle ou acyle en C1-C3 et, la ligne en trait interrompu entre les atomes de C en position 4 et 4a ou 4a et 5 ou 4a et 12a peut désigner une liaison simple ou double, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés suivant la revendication 1, répondant à la formule (I), dans lesquels R1 à R4 désignent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1- C4, hydroxy ou méthylènedioxy ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. _ 3. Composés suivant la revendication 1, répondant à la formule (I), dans laquelle R1 à R4 désignent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R7 un atome d'hydrogène et R8 un atome d'hydrogène Ou un groupe alkyle en C1- C4, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 4. Composés répondant à la formule ,CH3 M Ho H (Ia) 5. Procédé de préparation des composés répondant à la formule (I) suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir A) un composé répondant à la formule générale (II) R1 R3 CH -C% R4 7 v z628426 avec un halogénure de N,N-diméthylméthyl- ammonium pour donner un composé répondant à la formule générale (III) R R2 CH2-N(CH3)2 R 3, N -CH R R7 C 3 (III) "7 B) un composé répondant à la formule générale (III) avec un composé répondant à la formule générale (IV) R (IV) dans laquelle R8 possède la signification indiquée dans la revendication 1, pour donner un composé répondant à la formule générale (V) R1 R2o8 ( R3 N OV n7 C) on transforme un composé répondant à la formule générale (V), par traitement par une base, en un composé répondant à la formule générale (I) , dans laquelle R5 et R6 désignent un groupe oxo et la ligne en trait interrompu une double liaison, D) on hydrogène si on le désire ce composé répondant à la formule générale (I) en présence d'un catalyseur, dans un solvant inerte, pour donner un composé répondant à la formule générale (I) , dans laquelle les positions 4 et 5 désignent des groupes méthylène et les atomes d'hydrogène en position 4a et 12a sont orientés l'un par rapport à l'autre en position cis, et/ou on le réduit en un composé répondant à la formule générale (I), dans laquelle un des radicaux R5 ou R6 désigne un groupe hydroxy, et/ou on alkyle ce composé répondant à la formule générale (I) pour donner un composé répondant à la formule générale (I) dans laquelle un des radicaux R5 et R6 désigne un groupe alcoxy en C1-C4. E) on transforme si on le désire un des composés répondant à la formule générale (I) ainsi obtenu, par traitement par un acide ou une base, en un sel pharmaceutiquement acceptable. 6. Médicaments contenant au moins un composé suivant l'une des revendications 1 à 4, le cas échéant en même temps qu'un excipient et/ou des adjuvants pharmaceutiquement acceptables. 7. Utilisation d'au moins un des composés suivant l'une des revendications 1 à 4 pour l'ob- tention d'un médicament destiné au traitement de mala- dies cardio-vasculaires. 8. Composés intermédiaires répondant à la formule générale (V) R1 R2v N/zRS 3 4 70 dans laquelle R1 à R4, R7 et R8 ont les significations indiquées dans la revendication 1. 9. Composé intermédiaire répondant à la formule (VI) N /, H3 (VI) C-CH3 H 10. Composé suivant l'une des revendications 1 à 4 pour le traitement de maladies cardio-vasculaires.