Brevet FR2628322A1 — publié le 19890915

La présente invention a pour objet de nouvelles utilisations thérapeutiques de l'acide [R-(E)]-4-(3-phosphono-2-propényl)-pipérazine-2-carbo- xylique de formule I OH PSO N I H H H %COOK et de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Le composé de formule I et son procédé de préparation sont décrits dans la demande de brevet britannique n 2201676. Le composé de formule I peut former des sels cationiques et des sels d'addition d'acides. Comme sels cationiques, on peut citer les sels d'ammonium, de sodium, de potassium, de calcium, de pipéridinium, de morpholinium ou de pyrrolidinium. Comme sels d'addition d'acides, on peut citer ceux formés avec l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, méthane-sulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique et trifluoroacétique. De tels sels peuvent être préparés selon les méthodes connues et possèdent la même activité que la base libre. Le composé de formule I, sous forme de base libre ou sous forme de sel, peut également former des hydrates. Selon un aspect préféré de l'invention, le composé de formule I est sous forme de monohydrate. La Demanderesse a maintenant trouvé de façon surprenante que le composé de formule I favorise les interactions sociales et les activités orientées vers l'approche dans l'essai de l'intrus effectué chez les souris [voir A.K. Dixon, Triangle 21, 95-105 (1982) et A.K. Dixon H.P. Kaesermann: "Ethopharmacology of flight behaviour", dans Ethopharmacology of Agonistic Behaviour in Animals and Humans, Ed. Olivier B. Mos J. Brain PF (1987) Martinus Nijhoff Publishers, Dordrecht 46-79]. Pour cet essai, on utilise des groupes de 8 souris mâles (de souche OF-1, Sandoz Bâle). Toutes les observations sont effectuées sous une lumière rouge. Dans cet essai, le composé de formule I administré par voie orale à une dose comprise entre 0,3 et 3 mg/kg provoque une augmentation des fréquences et des durées des explorations sociales (ES), neutralisant ainsi le retrait social engendré par cette situation. En raison de ses effets d'augmentation des interactions sociales, le composé de formule I peut être utilisé en thérapeutique pour le traitement de troubles caractérisés par une pulsion psycho-motrice réduite et/ou par un retrait social, essentiellement chez les sujets âgés. Pour cette indication, la dose quotidienne appropriée sera comprise entre environ 5 et environ 800 mg, administrée en doses fractionnées jusqu'à 4 fois par jour. L'invention concerne également le composé de formule I, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation en thérapeutique dans le traitement de troubles carac- térisés par une pulsion psycho-motrice réduite et/ou par un retrait social. L'invention concerne également une composi- tion pharmaceutique destinée au traitement de troubles caractérisés par une pulsion psycho-motrice réduite et/ou par un retrait social et comprenant le composé de formule I, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. De telles composi- tions peuvent être formulées selon les méthodes habituelles, par exemple sous forme de comprimés ou de solutions. La Demanderesse a également trouvé de façon surprenante que le composé de formule I augmente le sommeil, par exemple en provoquant et en favorisant le sommeil. Cette activité peut être mise en évidence chez le rat dans 1'EEG du sommeil en utilisant par exemple la technique d'enregistrement par câble décrite par H. Kleinlogel et coll., dans Waking and Sleeping 4, 77-85 (1980): L'essai est effectué avec 4 rats mâles (de souche Wistar). On anesthésie les animaux (âgés de 3 à 4 mois) avec du pentobarbital sodique (Nembutal, Abbot, 50 mg/ml) administré par voie intra-péritonéale à une dose de 50 mg/kg dans 1 ml de NaCl à 0,9%. Après suppression du reflex pinéal, on rase la tête des animaux et on y fixe un instrument stéréotactique. Après dégagement de la calotte cranienne, on implante les électrodes, à savoir 2 électrodes d'enregistrement de lÈ'EEG fixées au niveau du cortex frontal (les coordonnées sont latéralement à 2 mm et antérieurement à 2 mm du point bregma), 2 électrodes au niveau du cortex occipital (les coordonnées sont latéralement à 2 mm et antérieurement à 2 mm du point lambda), 1 électrode au niveau du cervelet (latéralement à 0,5 mm et postérieurement à 2 mm du point lambda) et 1 élec- trode dans les muscles du cou pour obtenir un électro- myogramme (EMG). Dans tous les cas, les électrodes sont des vis en laiton argenté ayant une longueur d'enroule- ment de 2,5 mm, un diamètre d'enroulement de 0,65 mm et une tête d'un diamètre de 1,5 mm. La profondeur d'in- sertion n'est que de 1 mm. Les diverses électrodes sont ensuite connectées aux aiguilles de la mini-prise à l'aide de fils en argent. Après cette opération, on couvre le crâne, les électrodes et la mini- prise avec 2628322. du méthacrylate de méthyle (Paladur, Kulzer, Bad Homburg, République Fédérale d'Allemagne). Après suture de la blessure, on administre au rat par voie sous- cutanée, 0,1 ml de sulfate de streptomycine (690 unités/mg, Sigma AG). Les enregistrements sont effectués pendant 7 à 8 mois après l'implantation des électrodes. Pendant et hors des enregistrements, les rats sont maintenus dans les mêmes cages. Toutefois, une boîte extérieure supplémentaire est utilisée pour la protection contre les interférences électriques et acoustiques provenant de l'extérieur. Les animaux sont maintenus sous un cycle lumière-obscurité de 24 heures (lumière de 8 à 20 heures) à une température ambiante de 220 + 30C et sous une humidité de 40-70%. La nourriture et l'eau sont disponibles ad libitum. Les enregistrements de 1'EEG sont effectués simultanément sur 4 rats à l'aide d'un Minograph EEG à 16 canaux (Siemens-Elema). Pour chaque rat, on enregistre les dérivations monopolaires des cortex frontaux et occipitaux droits ainsi que les EMG des muscles postérieurs. Une dérivation occipitale supplémentaire est filtrée au-dessus de 10 Hz. La transformation de 1'EMG est effectuée par un convertis- seur fréquence-voltage. 4 jours avant l'administration de la substance, on administre aux rats par voie orale ml/kg d'eau du robinet à l'aide d'une sonde stoma- cale. Les mêmes rats reçoivent ensuite par voie intra- gastrique le composé de formule I dans de l'eau distillée tous les 3-4 jours à des doses croissantes. Les solutions sont limpides et sont données environ 15 minutes avant l'enregistrement. Ce dernier est effectué pendant 6 heures (de 9 à 15 heures). En outre, on enregistre sur ordinateur (IBM Personal Computer, XT Model 286) le spectre de puissance de l'EEG et de 1'EMG pendant des périodes de 8 secondes consécutives en utilisant la méthode de Fourier. La résolution initiale est de 0,25 Hz. Immédiatement après l'essai, on réduit les données de 1'EEG en bandes de fréquences couvrant une fréquence comprise entre 1 et 32 Hz. On différencie les stades suivants d'éveil et de sommeil à l'aide du spectre de puissance réduite: 1) éveil avec EMG actif (E I), 2) éveil sans EMG actif (E II), 3) sommeil classique I (SC I), 4) sommeil classique II (SC II), ) sommeil paradoxal (SP). Chaque animal sert de contrôle. Le composé de formule I est soumis à l'essai à des doses de 3,2, et 32 mg/kg par voie orale. Pendant les trois premières heures d'enre- gistrement, on observe une augmentation significative du sommeil paradoxal après administration du composé par voie orale à la dose de 3,2 mg/kg. Il se produit un déplacement du sommeil classique II au sommeil classi- que I. L'administration de 10 mg/kg du composé modifie de façon significative tous les stades: les stades E I et SC II sont réduits; les stades E II, SC I et SP sont augmentés. Au bout de 6 heures d'enregistrement en utilisant une dose de 3,2 mg/kg, tous les stades sont modifiés de façon significative à l'exception du stade E II: les stades E I et SC II sont réduits, les stades SC I et SP sont augmentés. Après administration respec- tivement de 10 et 32 mg/kg, ces effets sont quantitati- vement plus prononcés. Le composé de formule I peut donc être utilisé en thérapeutique pour le traitement des troubles du sommeil. Pour cette indication, la dose quotidienne appropriée est comprise entre environ 5 et environ 800 mg, administrée avantageusement peu avant le coucher. La présente invention concerne donc le composé de formule I, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation dans le traitement des troubles du sommeil. L'invention concerne également une composi- tion pharmaceutique destinée au traitement des troubles du sommeil et comprenant le composé de formule I, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel pharmaceu- tiquement acceptable. De telles compositions peuvent être formulées selon les méthodes habituelles, par exemple sous forme de comprimés ou de solutions. Le composé de formule I exerce également une action inhibitrice sur la dépression spaciale (spreading depression) dans le cortex frontal du rat comme il ressort de l'essai effectué selon le protocole décrit par R. Marrannes et coll., dans Brain Research 457 (1988) 226. Dans cet essai, le composé augmente le seuil de dépression spaciale et le temps de propagation et réduit la durée de la.dépression spaciale après administration par voie intra-péritonéale à une dose comprise entre 3 et 30 mg/kg. Le composé de formule I peut dont être utilisé en thérapeutique pour le traitement de la migraine, par exemple de la migraine classique. Pour cette indication la dose appropriée sera comprise entre environ 5 et environ 800 mg, administrée par exemple en doses fractionnées jusqu'à 4 fois par jour. La présente invention concerne donc le composé de formule I, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation dans le traitement de la migraine. L'invention concerne également une composi- tion pharmaceutique destinée au traitement de la migraine et comprenant le composé de formule I, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel pharmaceuti- quement acceptable. De telles compositions peuvent être formulées selon les méthodes habituelles, par exemple sous forme de comprimés ou de solutions. Le composé de formule I peut être administré par n'importe quelle voie habituelle, en particulier par voie entérale, de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de gélules, ou par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables. Chaque dose unitaire contient d'environ 0,25 à environ 400 mg de composé de formule I ou d'un hydrate ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. Les compositions pharmaceutiques peuvent être préparées selon les méthodes habituelles. L'invention concerne également l'utilisation du composé de formule I, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles caractérisés par une pulsion psycho-mo- trice réduite et/ou par un retrait social, des troubles du sommeil ou de la migraine. REVEND I CATIONS 1. L'acide [R-(E)]-4-(3-phosphono-2-pro- pényl)-pipérazine-2-carboxylique de formule I OH ! sous forme de base libre ou sous forme d'un sel pharma- ceutiquement acceptable, ou sous forme d'un hydrate de la base libre ou du sel, pour l'utilisation en théra- peutique dans le traitement des troubles caractérisés par une pulsion psycho-motrice réduite et/ou par un retrait social, des troubles du sommeil ou de la migraine. 2. L'utilisation de l'acide [R-(E)]-4- (3-phosphono-2-propényl)-pipérazine-2-carboxylique sous forme de base libre ou sous forme d'un sel pharma- ceutiquement acceptable ou sous forme d'un hydrate de la base libre ou du sel, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles caractérisés par une pulsion psycho-motrice réduite et/ou un retrait social, des troubles du sommmeil ou-de la migraine. 3. Une composition pharmaceutique destinée au traitement des troubles caractérisés par une pulsion psycho-motrice réduite et/ou par un retrait social, caractérisée en ce qu'elle comprend l'acide [R-(E)]-4- (3-phosphono-2-propényl)-pipérazine-2-carboxylique sous forme de base libre ou sous forme d'un sel pharmaceu- tiquement acceptable ou sous forme d'un hydrate de la base libre ou du sel. 4. Une composition pharmaceutique destinée au traitement des troubles du sommeil, caractérisée en ce qu'elle comprend l'acide [R-(E)]-4-(3-phosphono-2- propényl)-pipérazine-2-carboxylique sous forme de base libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable ou sous forme d'un hydrate de la base libre ou du sel. 5. Une composition pharmaceutique destinée au traitement de la migraine, caractérisée en ce qu'elle comprend l'acide [R-(E)]-4-(3-phosphono-2- propényl)-pipérazine-2-carboxylique sous forme de base libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable ou sous forme d'un hydrate de la base libre ou du sel.