Brevet FR2633617A1 — publié le 19900105

- 1 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du benzocycloheptène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Elle concerne particulièrement les dérivés du benzocyclo- heptene de formule générale I: 1 9 8 F3C 7(I) 3 \R' 4 5 6 dans laquelle: - R et R', identiques ou différents, représentent chacun: * un atome d'hydrogène; un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un radical hydroxy, carboxy, alcoxycarbonyle, ou acyloxy; * un radical alcényle ayant de 2 à 5 atomes de carbone; * un radical alcynyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone; un radical acyle; ou, - R et R' représentent ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés: soit un groupe de formule /Ra -N=C Rb dans laquelle: - Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 a 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et 26336 1 7 -2- - Rb représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un radical aryle ou un radical arylalcoyle; soit un radical hétérocyclique penta- ou hexagonal renfermant éventuellement un autre hétéroatome: oxygène ou azote; sous forme racémique et les énantioméres correspondants. L'état antérieur de la technique le plus proche de la présente invention est illustré notamment par C.A. (1961) 21066d qui cite le 7-aminobenzocyclo- heptène, lequel produit fut testé comme antidépresseur, cf J. Pharm. Pharmacol. (1965), 17, 243; par le brevet français 2.359.608 lequel concerne, entre autres, les amino-7 benzocycloheptènes de formule générale R X N1R dans laquelle: - R1 est hydrogène, (C1-C5) alcoyle ou (C2-C5) alcényle R2 est (C1-C5) alcoyle, ou (C2-C5) alcényle ou - R et R forment ensemble avec l'atome d'azote un hétéro- 1 2 cycle saturé ayant de 4 à 6 atomes de carbone et éventuel- lement un autre hétéroatome; et - X est hydrogène ou halogène mais n'est jamais un radical trifluorométhyle; ces dits dérivés sont décrits comme agents anti dépresseurs; et par le brevet U.S. 4.185.118 qui revendique les dérivés de formule générale: R R3 dans laquelle j est un nombre entier de 1 à 4, A est un reste d'acide gras à longue chaine non saturée diminué de la partie carboxylique, R2 et R3 sont des substituants classiques mais ne représentent jamais un radical trifluo- rométhyle; ces dérivés-sont décrits comme agents anti athéroscléro- tiques. Il convient de remarquer que bien qu'inclus dans la formule générale, aucun dérivés de benzocycloheptène n'est exempli- fié'dans ce brevet; seules les préparations des dérivés indanyl y sont décrites. L'introduction d'un substituant trifluorométhyle en position 2 du noyau benzénique des aminobenzocycloheptènes, antérieurement connus, a conduit à l'obtention des dérivés de formule générale I, objet de la présente invention, et a permis de mettre en évidence pour ces dérivés (I) une remarquable activité dans le traitement des maladies métaboliques, nullement mentionnée pour les composés proches antérieurement connus. Les dérivés, objet de la présente demande, se différen- cient donc de ceux de l'état antérieur de la technique, à la fois par leur structure et par leur propriété, ce qui assure doublement l'originalité de la présente invention. La présente invention a également pour objet le procédé de preparation des dérivés de formule générale I, carac- térisé en ce que: l'on effectue la réaction de Leuckart, en présence d'acide formique, avec la trifluorométhyl-2 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène-one-7 de formule II: F3C 0 et un dérivé carbonylé de formule générale III: R 1-CO-NH-R' (III) dans laquelle R' a la signification énoncée précédemment et R1 représente: - un atome d'hydrogène; - un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un radical hydroxy, carboxy, alcoxycarbonyle ou acyloxy; - un radical alcényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone,ou un radical alcynyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un dérivé de formule générale Ia: F3 N (Ia) '-OR dans laquelle R' et R1 ont-les significations précédemment définies, lequel dérivé (Ia) peut être: - soit réduit pour donner le dérivé de formule générale Ib: F C X, F3 C _ NoR' (Ib) IJ_ CH2-R1 dans laquelle R' et R1 sont tels que précédemment définis, - 5 - - soit hydrolysé pour donner le dérivé de formule générale Ic F3 N (Ic) H dans laquelle R' a la signification précédemment définie. L'ensemble des dérivés de formule générale Ia, Ib et Ic forme l'ensemble des dérivés de formule générale I. Le dérivé de formule Ic dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène c'est-à-dire le dérivé répondant à la formule Id FoC F3 C Nô (Id) H a également été préparé en faisant réagir le dérivé II avec le chlorhydrate d'hydroxylamine pour obtenir l'oxime de formule: 3 N-OH que l'on hydrogène sous pression,en présence d'un cataly- seur comme le nickel de Raney,en milieu éthanol ammoniacal. Ce dérivé (Id) peut être, à son tour, transformé selon les méthodes classiques de N-substitution, pour donner les amines secondaires et tertiaires correspondantes incluses dans la formule générale I. La matière première dénommée trifluorométhyl-2 tétrahydCro 6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène-one-7, de formule II, est un produit nouveau, qui fait à ce titre partie de la présente -6 invention. Il trouve son application comme matière première dans l'industrie chimique et pharmaceutique et notamment dans la synthèse des trifluorométhyl-2 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène-amines- de formule générale I, elles-mêmes utilisées comme médicament. Ce dérivé de formule II a été obtenu à partir d'un produit commercial le p.trifluorométhyl iodobenzène, selon le mode opératoire ci-après exemplifié illustrant le schéma réaction- nel suivant: F- CoC I F > 3X NO FC H 1 0 30 -2C COOCH3- I 3 + F3C X FF X I F3C =N COOCH3 COOCH3 F3C F3C (II} Si on le désire les dérivés I obtenus sous forme racémique peuvent être dédoublés, selon les méthodes classiques, pour obtenir les énantiomères correspondants. - 7 - Les dérivés I ainsi obtenus peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides, sels qui font, à ce titre, partie de la présente invention. Comme acides utilisables pour la formation de ces sels on peut citer, dans la série minérale-: les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfuri- que, phosphorique, et dans la série organique: les acides acétique, propionique, maléique, fumarique, tartrique, citrique, benzoúque et méthane sulfonique. Les dérivés de formule générale I et leurs sels physiologi- quement tolérables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes notamment des propriétés régulatrices du métabolisme des glucides et des lipides qui, de ce fait permettent leur utilisation comme médicament en particulier dans le traitement des maladies métaboliques notamment les diabètes, les obésités et leurs complica- tions: dyslipémies, hypertension artérielle, athérome etc..., et dans le traitement d'autres désordres neuro- endocrinologiques quelle que soit leur origine (diététique, génétique, traumatique ou autre). Ces dérivés I peuvent également être avantageusement prescrits en association avec d'autres traitements utili- sés dans les pathologies ci-dessus mentionnées. En administration chronique chez des rats obèses présen- tant une intolérance au glucose et une hyperinsulinémie ou un diabète: patent, les composés normalisent l'insuli- némie et la tolérance au glucose dans le test de tolérance au glucose par voie veineuse (selon V. CONARD mesure de l'assimilation du glucose - bases théoriques et applications cliniques - Edition Acta Medica Belgica Bruxelles 1955), à des doses de 0,1 à 10mg/kg,1 à 3 fois par jour. - 8 - La présente invention a également pour objet les composi- tions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale I ou un de ses sels physiolo- giquement tolérable, mélangé ou associé à un excipient phar- maceutique approprié, comme par exemple, l'eau distillée, l'amidon, le talc, l'éthylcellulose ou le stéarate de magnésium. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présen- tent généralement sous forme dosée et peuvent contenir de 10 à 100mg de principe actif. Elles peuvent revêtir, par exemple, la forme de comprimés, dragées, gélules, supposi- toires, solutions injectables ou buvables, et être selon les cas admninistréespar voie orale, rectale ou parentérale à la dose de 10 à 10Omg, 1 à 3 fois par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les points de fusion sont déterminés à la platine chauffante de Kofler. Exemple 1: Trifluorométhyl-2 tétrahydro-6,7,8,9 [SH1 benzocyclo- heptène-one-7: F3C 0 2 0I a) préparation de nitro-2 trifluorométhyl-4 iodobenzène: On prépare à O^C un mélange de 87,6ml d'acide sulfurique concentré et de 46,8ml d'acide nitrique concentré (d=1,52). On additionne ce mélange goutte à goutte à 272g de p.trifluorométhyl iodobenzène maintenu à-50 C; ce qui dure environ 1 heure; après quoi le chauffage est arrêté et l'agitation est maintenue pendant encore 30 minutes. Le mélange est ensuite hydrolysé en le versant sur 750ml d'eau. Puis on extrait le produit avec 3 fois 600ml de 9- dichlorométhane, et lave la phase organique avec successi- vement de l'eau et une solution à 20% de bicarbonate de sodium. Le solvant est ensuite évaporé et après distilla- tion on obtient 273g de nitro-2 trifluorométhyl-4 iodo- benzène Eb/8mm=120-125 C (Rendement 86%). b) préparation d'amino-2 trifluorométhyl-4 iodobenzène: On porte à reflux un mélange de 225ml d'eau, 166g de fer et 10,03g de chlorure d'ammonium. On y ajoute, en 2 heures, 317g de nitro-2 trifluorométhyl-4 iodobenzène, puis on maintient le reflux pendant 3 heures 30 après la fin de l'addition. On laisse refroidir puis extrait le milieu au benzène avec 4 fois 250ml de benzène. Le mélange est ensuite filtré puis décanté. La couche organique est séchée et le solvant est évaporé. Après distillation, on recueille 256g d'amino-2 trifluorométhyl-4 iodobenzène, Eb:102à114 C, ind (25 C): 1,556. (Rendement: 89,5%). c) trifluorométhyl-4 di-iodo-l,2 benzène: On porte à 55 C un mélange de 287g d'amino-2 trifluoro- méthyl-4 iodobenzène et 417ml d'HC1 concentré-. On refroi- dit le mélange à une température maintenue entre -10 et -15 C et on y ajoute une solution de 38g de nitrite de sodium dans 70ml d'eau en maintenant la température entre -10 et -15 C. On ajoute alors 158ml d'HCl concentré puis une autre quantité de 38g de nitrite de sodium dans 70ml d'eau. On maintient ensuite sous agitation à une tempéra- ture inférieure ou égale à -10 C, pendant une heure. On prépare une solution de 250g d'iodure de potassium dans 400ml d'eau; on refroidit à 0 C ety ajoute 54,3ml d'H2S04 concentré en refroidissant. On ajoute à ce mélange, la solution de dérivé diazoique précédemment obtenue en maintenant la température inférieure à 5 C. Une fois l'addi- tion terminée, on maintient l'ensemble à température ambiante pendant 15 minutes, puis le porte à reflux pendant une demie heure et enfin le laisse refroidir. On extrait -10- 2633617 le mélange avec 3 fois 1600ml d'éther, lave l'extrait avec une solution à 12,5% de bisulfite de sodium puis à l'eau, sèche, puis distille l'éther. On obtient 377g de trifluorométhyl-4 di-iodo-1,2 benzène, P.F.: 62-64 C. (Rendement: 95%). d) préparation de trifluorométhyl-4 di (f-méthoxycarbonyl- vinyl)-1,2 benzène: Un mélange de 398g de trifluorométhyl-4 di-iodo-1,2 benzène, 224ml d'acrylate de méthyle, 24,3g de tri-o.tolyl phosphine, 4, 5g d'acétate de palladium, 342ml de triéthylamine et 1450ml de xylène anhydre est maintenu, sous agitation, à une température d'environ 80 C, pendant 36 heures. Puis le chauffage est arrêté et le mélange filtré. Le résidu est lavé avec 2 fois 250ml de xylène, puis le xylène est dis- tillé. sous vide. Le résidu est lavé par un mélange de cyclohexane, éther de pétrole (25ml/25ml), repris par le minimum d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à l'eau, décantée, séchée, décolorée sur noir animal, puis l'éther est distillé. On obtient 236g de trifluorométhyl- 4 di-(O-méthoxycarbonylvinyl)-1,2 benzène (Rendement 75%). e) préparation de trifluorométhyl-4 di-(O-méthoxycarbonyl- éthyl)-1,2 benzène; 314g de trifluorométhyl-4 di-(-méthoxycarbonylvinyl)1,2 benzène dissout dans 2200ml de diméthylformamide et 1500ml de méthanol sont hydrogénés sous une pression de 80-90 P.S.I. en présence d'environ 300ml d'une suspension de nickel de Raney. Le mélange est ensuite filtré, le solvant distillé et l'huile brute pratiquement pure recueillie est utilisée telle quelle. On obtient ainsi 305g de trifluoro- méthyl-4 di-(O-méthoxycarbonyléthyl)-1,2 benzene, (Rendement 96%). f) préparation du mélange de trifluorométhyl-2 méthoxy- carbonyl-6 tétrahydro-6,7,8,9-[5H] benzocycloheptène-one 7, et de trifluorométhyl-2 méthoxycarbonyl-8 tétrahydro-6,7,- - 11 - 8,9-[5H] benzocycloheptène-one-7: On ajoute 44g de suspension d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile) à 1000ml de xylène, et on porte le tout à C. On y ajoute goutte à goutte un mélange de 318g de trifluorométhyl-4 di-(6-méthoxycarbonyléthyl)-1,2 benzène et 500ml de xylène, sous agitation. On porte à reflux (après la fin du dégagement gazeux) pendant environ 4 heures. La température est ramenée à 20 C. On ajoute au mélange 1000lml d'eau et extrait la couche organique. La couche aqueuse est lavée par 3 fois 500ml d'éther. Les couches organiques sont rassemblées et les solvants distillés. Le mélange résiduel est séché et utilisé tel quel. On obtient 242g de mélange (Rendement e 85%). g)préparation de trifluorométhyl-2 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène-one-7: On porte à reflux pendant 15 minutes 285g du mélange d'esters cétoniques précédemment obtenu, 1000lml de solu- tion normale de soude et 1000lml d'éthanol. Après quoi, l'éthanol est éliminé par distillation sous pression réduite et le mélange aqueux résiduel est extrait par 4 fois 1500ml d'éther éthylique. On sèche la couche organique, reprend par le minimum de dichlorométhane et purifie en filtrant sur environ 2000g de silice ou en recristallisant dans le cyclohexane. On obtient ainsi 168g de trifluorométhyl-2 tétrahydro-6,7,8, 9 [5H] benzocycloheptène-one-7, P.F.: 78 C (Rendement 74%). Exemple 2: Trifluorométhyl-2 amino-7 tétrahydro-6,7,8,9 [51I benzo- cycloheptène: F3C0 N 3 j NH2 26336 7 - 12 - On porte à reflux pendant 3 heures un mélange de 228g de trifluorométhyl-2 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzocyclo- heptène-one-7, 69,5g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 550ml de pyridine. On distille la pyridine sous pression réduite, reprend le résidu par 2200ml d'eau et extrait par 4 fois 4000ml d'éther. Les phases éthérées sont séchées, l'éther est distillé et le résidu brut obtenu (231g), P.F. 117-118 C est utilisé tel quel. (Rendement 95%). 243g de l'oxime ci-dessus obtenue sont mis en solution dans un mélange de 1200ml d'éthanol et 5000ml d'éthanol ammoniacal puis hydrogénés sous une pression de 80-90 P.S.I., d'abord à température ambiante, puis à 40 C après 1 heure 30 et ce pendant 10 à minutes. On filtre ensuite le mélange réactionnel et distille le solvant jusqu'à obtention d'une base huileuse brute. On obtient ainsi 222g de trifluorométhyl-2 amino-7 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène (Rendement 97%). Cette base est purifiée sous forme de sel, notamment comme suit sous forme de chlorhydrate: 22,9g de base précédemment obtenue sont dissout dans 200ml d'isopropanol. On y ajoute, sous agitation, 25ml d'éther chlorhydrique, 4N. Le précipité formé est filtré, redissout à chaud dans le minimum du mélange CH2C12/CH3OH (80/20). On concentre le mélange progressivement jusqu'à précipita- tion, filtre le précipité, le lave à l'éther, le sèche et on obtient ainsi avec un rendement de 80-85% le chlorhydrate de trifluorométhyl-2 amino-7 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzo- cycloheptène, P.F.> 260 C avec sublimation vers 300 C. Exemple 3 Trifluorométhyl-2 (N-éthyl N-formyl amino)-7 tétrahydro- 6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène: F3C 3 N-CH -CH C I H2 3 2-633617 12 3S - 13 - Un mélange de 228,2g de trifluorométhyl-2 tétrahydro- 6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène-one-7, 219g de N-éthyl- formamide et 151g d'acide formique est chauffé à reflux pendant 14 heures. Après concentration sous vide, en chauf- fant au bain-marie, le résidu est repris par 2300ml de chlorure de méthylène. Après lavage par 2 fois 800ml d'eau, la couche organique est séchée sur sulfate de magnésium et après filtration, le solvant est éliminé sous vide. On obtient 283g de trifluorométhyl-2 (N-éthyl N-formyl amino) -7 tétrahydro-6,7,8,9 [5H]benzocycloheptène, sous forme d'huile. Exemple 4: Trifluorométhyl-2 N-éthylamino-7 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène: FC -C 3 N -_CH 2-CH3 On chauffe à reflux pendant 12 heures sous agitation un mélange de 285, 31g de trifluorométhyl-2 (N-éthyl N-formyl amino)-7 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène, 1150ml d'éthanol, 270ml d'acide chlorhydrique concentré (d:l,19) et 215ml d'eau. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide, en chauffant au bain-marie. Le résidu est trituré avec 2000ml d'éther anhydre. Le pré- cipité est filtré, séché à l'air. On obtient 235g de produit fondant à 190-200 C. Après recristallisation dans 400ml d'isopropanol bouillant on obtient 150g de trifluorométhyl-2 N-éthylamino-7 tétra- hydro-6,7,8,9 [r5H] benzocycloheptène. P.F.: 225 C. Exemple 5: Trifluorométhyl-2 (N-éthyl N-méthylamino)-7 tétrahydro- 6,7,8,9 [5HI benzocycloheptène: 14 - F3C N-CH2-CH c..' C-- 2 3 A une suspension de 56g d'hydrure de lithium-aluminium dans 4700ml d'éther anhydre, on coule, sous agitation, en une heure, une solution de 285,3g de trifluorométhyl-2 (N-éthyl N-formylamino)-7 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène dans 3700ml d'éther anhydre (on observe un léger reflux). On chauffe ensuite à ébullition pendant 5 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est hydrolysé suces- sivement par 56ml d'eau, 56ml d'une solution 4N de soude puis par 170ml d'eau. Après filtration et lavage à l'éther, la couche organique est concentrée sous vide et le résidu distillé. On obtient 150g de trifluorométhyl-2 (N-éthyl N-méthylamino)-7 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène, Eb/lOmm=135-140 C. Exemple 6: Trifluorométhyl-2 (N-éthoxycarbonylméthylamino)-7 tétra- hydro-6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène. F3C cH F.._ xCH2 COOC2H5 On dissout 458,5g (2moles) de trifluorométhyl-2 amino-7 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène dans 2000ml de benzène anhydre. On y ajoute une mole de bromo-acétate d'éthyle et on porte à reflux. Un précipité se forme. On maintient le reflux pendant 4 heures, puis laisse revenir le mélange à la température ambiante. On filtre le préci- pité de bromhydrate de l'amine de départ et on lave au benzène puis à l'éther. - 15 - On distille le solvant du filtrat. L'huile obtenue est utilisée telle quelle pour la saponification ultérieure. On obtient finalement 271g de trifluorométhyl-2 (N-éthoxy- carbonylméthylamino)-7 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzocyclo- heptène. (Rendement 86%) dont un échantillon est purifié sous forme de chlorhydrate,qui se sublime vers 270-280 C. Exemple 7: Trifluorométhyl-2 (N-carboxyméthylamino)-7 tétrahydro- 6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène. F,. 103N F3CHNCOOH 315,34g (1 mole) de trifluorométhyl-2 (N-éthoxycarbonyl- méthylamino)-7 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène sont portés à reflux pendant environ 25 minutes dans un mélange de 1000lml de soude normale et 2200ml d'éthanol. On distille ensuite l'éthanol en terminant sous pression réduite et lave la phase aqueuse avec 2 fois 4000ml d'éther éthylique. Les phases éthérées sont relavées à l'eau. Aux phases aqueuses rassemblées, on additionne 1000lml d'une solution normale d'acide chlorhydrique. Le précipité obtenu est recueilli,lavé. On obtient 250g de trifluorométhyl-2 (N-carboxyméthylamino)-7 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzocyclo- heptène qui se sublime au dessus de 260 C. (Rendement 87%). Par addition d'une quantité stoechiométrique d'acide chlor- hydrique et recristallisation dans l'eau on obtient le chlorhydrate de cet amino acide qui se sublime vers 220- 222 C. - 16 - Exemple 8: Trifluorométhyl-2 (N-acétylamino)-7 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène. F3C - X NeH s_. CO-CH3 On introduit 1 mole de trifluorométhyl-2 amino-7 tétra- hydro-6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène et 1 mole de triéthylamine dans 1O00ml d'éther éthylique. On ajoute lentement à ce mélange 1 mole de CH3 CO C1, puis on porte l'ensemble à reflux sous agitation pendant 30 minutes.. On laisse refroidir, distille l'éther sous pression réduite, reprend par l'eau et filtre le résidu obtenu. Après recris- tallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient 250g de trifluorométhyl-2 N-acétylamino-7 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène, fondant à 216-217 C avec légère subli- mation. (Rendement 92%): Exemples 9 à 23: Les dérivés suivants ont été préparés selon les méthodes ci-dessus exemplifiées. 9) Trifluorométhyl-2 N-méthylamino-7 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène. ) Trifluorométhyl-2 N-propylamino-7 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène. 11) trifluorométhyl-2 N-butylamino-7 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène. 263361 7 - 17 - 12) Trifluorométhyl-2 N-propionylamino-7 tétrahydro- 6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène. 13) Trifluorométhyl-2 N-butyrylamino-7 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène. * 14) Trifluorométhyl-2 N-hydroxyéthylamino-7 tétrahydro- 6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène. ) trifluorométhyl-2 N-diéthylamino-7 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène. 16)trifluorométhyl-2 N-dipropylamino-7 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène. 17) Trifluorométhyl-2 N-diméthylamino-7 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène. 18) Trifluorométhyl-2 (N-méthyl N-propylamino)-7 tétrahydro- 6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène. 19) Trifluorométhyl-2 pipéridino-7 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène. ) Trifluorométhyl-2 morpholino-7 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène. 21) Trifluorométhyl-2 N-pipérazinyl-7 tétrahydro6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène. 22) Trifluorométhyl-2 N-imidazolidinyl-7 tétrahydro- 6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène. 23) Trifluorométhyl-2 N-propilydène amino-7 tétrahydro- 6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène. - 18 - 2633617 REVENDICATIONS 1) Les dérivés du benzocycloheptène de formule générale I: F3C- N (I) R t dans laquelle: - R et R', identiques ou différents, représentent chacun: * un atome d'hydrogène; * un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un radical hydroxy, carboxy, alcoxycarbonyle, ou acyloxy; * un radical alcényle ayant de 2 à 5 atomes de carbone; un radical alcynyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone un radical acyle; ou, - R et R' représentent ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés: soit un groupe de formule Ra -N=C N Rb dans laquelle: - Ra représente un atome d'hydrogène. ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaIne droite ou ramifiée, et - Rb représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un radical aryle ou un radical arylalcoyle; soit un radical hétérocyclique penta- ou hexagonal - 19 - renfermant éventuellement un autre hétéroatome: oxygene ou azote; sous forme racémique et les énantiomères correspondants. 2) Les sels des dérivés de la revendication 1 avec des acides appropriés. 3) Les sels selon la revendication 2 qui sont physiologique- ment tolérables. 4) Le trifluorométhyl-2 amino-7 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzocyclohepténe. 5) Le trifluorométhyl-2 (N-éthyl N-formylamino)-7 tétrahydro- 6,7,8,9 [5H] benzocyclohepténe. 6) Le trifluorométhyl-2 N-éthylamino-7 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène. 7) Le trifluorométhyl-2 (N-éthyl N-méthylamino)-7 tétrahydro- 6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène. 8) Le trifluorométhyl-2 (N-éthoxycarbonylméthylamino)-7 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzocyclohepténe. 9) Le trifluorométhyl-2 (N-carboxyméthylamino)-7 tétrahydro- 6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène. 10)Le procédé de préparation des dérivés de la revendica- tion 1 caractérisé en ce que: l'on effectue la réaction de Leuckart, en présence d'a- cide formique, avec la trifluorométhyl-2 tétrahydro- 6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène de formule II: - 20 - F3 (II) et un dérivé carbonylé de formule générale III R1-CO-NH-R' (III) dans laquelle: - R' a la signification définie dans la revendication 1, et - R1 représente: - un atome d'hydrogène; - un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un radical hydroxy, carboxy, alcoxycarbonyle ou acyloxy; - un radical alcényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone; ou - un radical alcynyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone; pour obtenir un dérivé de formule générale Ia: 3 Y\N CO-R1 dans laquelle R' et R1 sont tels que précédemment définis; lequel dérivé (Ia) est: - soit réduit pour donner le dérivé de formule générale Ib: F3 N (Ib) CH2 R1 dans laquelle R' et Rl'sont tels que précédemment définis; - soit hydrolysé pour donner le dérivé de formule générale IC: - 21 - F 3C F3 N (Ic) NIH dans laquelle R' est tel que précédemment défini. 11) Le procédé de préparation du 'dérivé de formule I dans laquelle R et R' représentent simultanément un atome d'hydrogène, c'est-à-dire du dérivé. répondant à la formu- le Id: 3 J N (Id) caractérisé en ce que: - l'on fait réagir le dérivé II défini dans la revendica- tion 10, avec le chlorhydrate d'hydroxylamine, pour obtenir l'oxime de formule: F C F3 N-OH que l'on hydrogène sous pression en présence d'un cataly- seur, dans un solvant adéquat. 12) Le procédé de préparation des dérivés de formule I dans laquelle R et R' ont les significations définies dans la revendication 1 mais ne sont jamais simultanément hydrogène, c'est-à-dire répondant à la formule générale Ie: F3 --NR'O (Ie) v/__/ R ' dans laquelle R et R' ont les signification de R et R' mais ne sont jamais simultanément un atome d'hydrogène, Z633617 - 22 - caractérisé en ce que l'on soumet le dérivé Id de la revendication 11 à des réactions de N-substitution. 13) Les compositions pharmaceutiques contenant comme prin- cipe actif un dérivé selon les revendications 1 et 3 à 9, avec des excipients pharmaceutiques appropriés. 14) La trifluorométhyl-2 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzo- cycloheptène-one-7, utile comme produit intermédiaire dans la préparation des dérivés de la revendication I. ) Le procédé de préparation de la trifluorométhyl-2 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzoxycloheptène-one-7, caracté- risé en ce que: - l'on nitre le p.trifluorométhyl iodobenzène pour obtenir le nitro-2-trifluorométhyl-4 iodobenzène, - l'on réduit-ce dernier en amino-2 trifluorométhyl-4 iodobenzène, - lequel est transformé, au moyen d'iodure de potassium, en trifluorométhyl-4 di-iodo-1,2 benzène. - l'on fait réagir ce dernier avec l'acrylate de méthyle en présente de tri-o. tolyl phosphine, d'acétate de palladium, de triéthylamine, en chauffant dans un solvant adéquat, pour obtenir le trifluorométhyl-4 di-(f-méthoxycarbonyl- vinyl)-1,2 benzène; - que l'on hydrogène sous pression, en présence de cataly- seur dans un solvant adéquat, pour obtenir le trifluoro- méthyl-4 di-(O-méthoxycarbonyléthyl)-1,2 benzène; - lequel est traité à reflux par une suspension d'hydrure de sodium dans un solvant adéquat pour donner un mélange de trifluorométhyl-2 méthoxycarbonyl-6 tétrahydro6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène-one 7 et de trifluorométhyl-2 méthoxycarbonyl-8 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzocyclo- heptène-one-7; - 23 - - et l'on traite ce mélange ainsi obtenu par la soude en milieu hydro alcoolique pour obtenir la trifluorométhyl-2 tétrahydro-6,7,8,9 [5H] benzocycloheptène-one-7.