Brevet FR2633291A1 — publié le 19891229

-1- 2633291 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'hydroxy-4 isoxazoles en particulier des dérivés 3,5-disubstitués, leur procédé de préparation et leur utilisation en cosmétique et en thérapeutique. Les nouveaux dérivés d'hydroxy-4 isoxazoles tels qu'ils seront définis ciaprès sont particulièrement appropriés pour la réalisation de compositions cosmétiques destinées notamment à protéger la peau contre les effets néfastes du soleil. Ces dérivés présentent en effet une absorption en U.V couvrant le domaine spectral compris entre 240 et 300nm de telle sorte qu'ils constituent de bons filtres solaires à l'égard des radiations ultraviolettes du type U.VB qui sont à l'origine des inflammations ou erythèmes de la peau lorsque le corps humain est soumis au rayonnement solaire sans protection particulière. Les premières études des propriétés thérapeutiques ont montré que ces composés étaient particulièrement prometteurs dans les applications thérapeutiques connues des dérivés d'isoxazole. Par ailleurs, ces dérivés d'hydroxy-4 isoxazoles, compte-tenu de leurs fonctions réactives, sont susceptibles de constituer des intermé- diaires très utiles pour la préparation de nouveaux composés actifs à action thérapeutique potentielle. Les nouveaux dérivés d'hydroxy-4 isoxazoles selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale suivante: o0 HO 0 - Rl 2N (I) dans laquelle: R représente un radical alkyle ou hydroxyalkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 23 atomes de carbone, un radical alkényle, linéaire ou ramifié, ayant de 2 à 23 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle, et R1 représente OR2, -NHR3 ou -NH-NHR4, R2 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 24 atomes de carbone, R3 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à r! atomes de carbone ou un radical -(CH2) - N n n -2- 2633291 n étant 2 ou 3 et r' et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou pris ensemble forment un hétérocycle, tels que morpholine, pipéridine ou pipérazine, R4 représentant un atome d'hydrogène ou un radical benzyle, et les sels des composés de formule (I). Lorsque le radical R représente un radical alkyle celui-ci est de préférence un radical éthyle, propyle, hexyle, éthyl-2 hexyle, octyle, nonyle, dodécyle, tétradécyle ou octadécyle. Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels il s'agit plus particulièrement d'ammonium quaternaires obtenus par quaternisation des composés de formule (I) dans laquelle R1 représente le r! radical -NHR3, R3 représentant le radical -(CH2)n - N r't n, r' et r" étant tels que définis ci-dessus, ces derniers ne pouvant toutefois représenter un atome d'hydrogène. Parmi les agents de quaternisation, on peut notamment citer les halogénures de méthyle, le sulfate de diméthyle et le tosylate ou mésylate de méthyle. Parmi les composés particulièrement préférés selon l'invention et correspondant à la formule (I) ci-dessus on peut notamment mentionner les suivants: - le méthoxycarbonyl-3 hydroxy-4 tétradécyl-5 isoxazole, l'hydrazinocarbonyl-3 hydroxy-4 tétradécyl-5 isoxazole, - le (diméthylaminoéthylamido)-3 hydroxy-4 tétradécyl-5 isoxazole (et son chlorhydrate), - le méthylsulfate de triméthyl -(hydroxy-2 tétradécyl-3 isoxazolylamido) éthyl ammonium, - le n-butylamido-3 hydroxy-4 tétradécyl5 isoxazole, - l'éthoxycarbonyl-3 hydroxy-4 tétradécyl-5 isoxazole, et - l'hexadécyloxycarbonyl-3 hydroxy-4 tétradécyl-5 isoxazole. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés d'hydroxy-4 isoxazoles de formule (I) telle que définie ci-dessus. Ce procédé est particulièrement avantageux dans la mesure o il permet d'accéder aux composés selon l'invention avec de bons rendements en une seule étape. Ce procédé qui consiste à faire réagir sur un 5-cétoester (1) du nitrite de butyle conduit, par une cyclisation spontanée résultant d'une -3- 2633291 déshydrogénation, aux alkoxycarbonyl-3 hydroxy-4 isoxazoles (2) selon le schéma réactionnel suivant: O il HO CH C - OR2C (1I) (2) R2= H R/ CH2 La réaction est de préférence réalisée en solution dans un solvant tel que l'éther diéthylique ou l'éther diisopropylique, avec au moins 3 moles de nitrite de butyle par mole de X-cétoester (1) en présence de gaz chlorhydrique anhydre. Plus. précisément, le -cétoester (1) et le nitrite de butyle sont mélangés dans le solvant à une température généralement inférieure à C et de préférence comprise entre -10 et 10 C. A cette température on verse, sur le mélange réactionnel, une solution d'éther anhydre saturée de gaz chlorhydrique. Dès la fin de l'addition on cesse le refroidissement puis on abandonne le milieu à température ambiante pendant plusieurs heures. L'alkoxy carbonyl-3 hydroxy-4 isoxazole (2) est alors isolé selon les méthodes classiques de purification c'est-à-dire par distillation, cristallisation ou encore par chromatographie préparative sous pression: On a noté que ce procédé conduisait à la formation comme produit secondaire d'un isomère des composés de formule (I), celui-ci correspondant à la formule suivante: HO R R R2 0 a Cet isomère est généralement formé en une proportion n'excédant pas 20% en poids du produit réactionnel obtenu par le procédé selon l'invention. -4- 2633291 Cet isomère du fait de la position de ces substituants n'absorbe pas le rayonnement U.V dans le domaine des longueurs d'onde présentant un intérêt en cosmétique. Les composés selon l'invention de formule (I) dans laquelle R1 représente -NHR et -NH-NH-R4 sont obtenus à partir des alkoxycarbonyl-3 hydroxy-4 isoxazoles selon les méthodes conventionnelles. La présente invention a également pour objet des compositions cosmétiques pour la protection contre les radiations ultraviolettes contenant comme ingrédient actif, dans un véhicule cosmétique acceptable, au moins un dérivé d'hydroxy-4 isoxazole de formule (I) telle que définie ci-dessus. Ces compositions peuvent se présenter sous la forme de solutions aqueuses ou hydroalcooliques, de solutions huileuses ou d'émulsions ou encore sous forme de sticks. Elles peuvent en outre être incorporées en association avec un agent propulseur et constituer des compositions sous forme d'aérosols. Les compositions cosmétiques selon l'invention peuvent contenir en outre divers adjuvants habituellement présents dans les compositions cosmétiques anti-solaires à savoir des agents hydratants, émollients ou épaississants, des tensio-actifs, des agents de conservation, des parfums ou encore des pigments. La concentration en dérivés d'hydroxy-4 isoxazole des compositions selon l'invention est généralement comprise entre 0,! et 80% en poids par rapport au poids total de la composition. On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun.- caractère limitatif plusieurs exemples de préparation des dérivés d'hydroxy-4 isoxazole de formule (I) ainsi que des exemples de compositions anti-solaires. EXEMPLE 1: Méthoxycarbonyl-3 hydroxy-4 tétradécyl-5 isoxazole. lère étape: Préparation de l'oxo-3 octadécanoate de méthyle. En opérant constamment sous azote, on dissout 576g (4moles-) d'acide de Meldrum (diméthyl-2,2 dioxane-1,3 dione-4,6) dans 2400cm3 de dichlorométhane. A la solution ramenée à 00C, on ajoute, goutte à goutte, 640cm3 de pyridine. Toujours à la m me température on ajoute, en I heure, 1208g (4,4moles) de chlorure de palmitoyle puis on maintient le milieu sous agitation encore 1 heure à 0 C. On ajoute alors, toujours à O C, 6000cm3 de méthanol et on maintient encore le milieu à cette température pendant I heure puis on abandonne une nuit au repos. Le lendemain on porte le milieu 5 heures à reflux puis l'on refroidit, essore, et sèche. On isole 1060g d'un solide blanc de point de fusion: 55 C. 2ème étape: Préparation du méthoxycarbonyl-3 hydroxy-4 tétradécyl-5 isoxazole. Dans 80cms d'éther anhydre on solubilise 15,6g (0,05mole) d'oxo-3 octadécanoate de méthyle (préparé ci-dessus) ainsi que 20,6g (0,2mole) de nitrite de butyle. Après avoir amené le milieu réactionnel à 0 C on ajouté en lh30 au milieu réactionnel 200cm3 d'une solution d'éther anhydre saturé de gaz chlorhydrique. On laisse revenir le milieu réactionnel à la température ambiante en maintenant l'agitation puis on l'abandonne au repos une nuit à cette même température. Le lendemain on isole par essorage 8g de méthoxycarbonyl-3 hydroxy-4 tétradécyl-5 isoxazole. C'est un solide blanc de point de fusion: 92 C. Analyse élémentaire: calc.:C = 67,22% H = 9,80% N = 4,13% tr. 67,02 10,29 4,28 RJIH (CDC13, TMS. en ppm) Signaux caractéristiques: CH2CH2C: 1,71; CH2: 2,78 (t); CH30: 4,03; OH = 6,33 O O RMN13C: (CDC13, TMS, 'en ppm) Signaux caractéristiques: 7 C5 = 136,28 HO COO CH3 C4 144,92 C3= 157,97 C6= 163,09 C H 1/ 7/ C7 = 52,82. 14 29 Spectre de masse: Pic de masse par ionisation électronique: 339 Pic de masse par ionisation chimique (CH4): 340 Pic de masse par ionisation chimique (N20): 339 Fragment caractéristique: C14 H29 C = O Spectre UV (acétonitrile): max = 276nm = 2475 Du filtrat de la recristallisation on isole par HPLC l'isomère à savoir le tétradécyl-3 hydroxy-4 méthoxycarbonyl-5 isoxazole. -6-. 2633291 Il présente le même pic de masse que son isomère. RMN13C: C5 = 139,50 C4 = 145,74 C3 = 156,80 C6 = 159,89 C7 = 52,38 EXEMPLE 2: Hydrazinocarbonyl-3 hydroxy-4 tétradécyl-5 isoxazole. Dans 50cm3 de chloroforme on dissout 13,56g (0,04mole) du composé préparé à l'exemple 1. Sous agitation et à température ambiante on ajoute 2,2g (0,044mole) d'hydrate d'hydrazine en solution dans 40cm3 d'isopropanol. Le produit formé précipite progressivement. Après quelques heures d'agitation on l'isole par essorage. Le solide est recristallisé dans 200cm3 de chloroforme. On isole 9,lg d'un solice blanc de point de fusion: 130 C. Il présente un indice de basicité mesuré dans l'acide acétique par l'acide perchlorique de 2,9meq/g. RMN 13C: C = 133,1 HO 6 CONE NH C4 = I50,17 C3 = 156,96 4 52 N C6 =158,45 c H 9 1/ Spectre UV (acétonitrile): A max = 260nm E = 8136 EXEMPLE 3: Chlorhydrate de (diméthylaminoéthylamido)-3 hydroxy-4 tétradécyl-5 isoxazole. Dans 300cm3 d'hexane on dissout, à 60 C, 30g (0,088mole) du composé préparé selon l'exemple 1. A cette température on ajoute 7,75g- (0,088mole) de diméthylamino-2 éthylamine fraîchement distillée. On porte le milieu réactionnel pendant 8 heures à reflux en éliminant le méthanol formé à l'aide d'un Dean-Stark. Après refroidissement dans la glace le milieu réactionnel conduit à 35g d'un solide que l'on recristallise dans l'hexane. On solubilise 15g du solide recristallisé dans 100cc d'éther anhydre auquel on ajoute 5cc d'éther saturé de gaz chlorhydrique. On obtient 13g de chlorhydrate se présentant sous forme d'un solide blanc de point 'de fusion: 77 C. 7 8 9 6 7 8 CH RMN C: C = 134,89 C = 34,46 HO CONHCHC2N,HCl C7 = 34,4 6 ONHCR2CI2N\,CH C = 147,51 C8 = 56,96 03 -4 C3 = 158,26 C9,10 = 43,72 5 2 N C6 = 162,06 C H29 / Spectre UV (acétonitrile): 14 29 0 A max = 272nm = 2571 -7- 2633291 EXEMPLE 4: Méthylsulfate de triméthyl -(hydroxy-2 tétradécyl-3 isoxazolylamido) éthyl ammonium. Dans 90cms d'acétone anhydre on solubilise 10g (0,025mole) du composé préparé selon l'exemple 3 isolé avant l'acidification à l'acide chlorhydrique. A cette solution on ajoute en 30 minutes et à 40'C 3,2g (0, 025mole) de sulfate de diméthyle. On maintient l'agitation à cette température pendant 1 heure puis on abandonne toute une nuit au repos. Après refroidissement dans la glace on isole, par filtration, le précipité formé. On obtient 11,lg d'un solide blanc. 6 7 8 e 9-11 RMN13c CO=C CHN RMNC: C5 = 135,07 C7 33,85 HO CNHCH2CH2N(CH3)3 C4 = 147,18 C8 = 64,58 43 CH 3SOe C3 = 158,03 C91011=53,71 5 2 N 12 3 9,10,11=537 C6 = 162,07 C12= 54,58 C1429 1 Spectre UV (acétonitrile): \ max = 280 nm ú =3506 EXEMPLE 5: n-butylamido-3 hydroxy-4 tétradécyl-5 isoxazole. Dans 100cm3 d'hexane on dissout à 60 C 10g (0,029mole) de composé préparé à l'exemple 1. A cette température on ajoute 5g (0,068mole) de nbutylamine puis on chauffe le milieu réactionnel, 5 heures, au reflux du solvant. On élimine ensuite la butylamine en excès ainsi que le solvant par évaporation sous vide. Le résidu de la distillation est soumi à une HPLC (dichlorométhane: hexane) sur silice. On isole 8,8g d'un solide blanc de point de fusion: 64 C. 6 7 8 9 10 13 HO CONHCH CH CH CH RMN C: C5 = 136,22 C7 = 38,85 2 2.2 3 C4 = 145,94 C8 = 31,40 3 C3 = 156,79 C9 = 20,01 2 N C6 = 161,90 C10 = 13,65 14 29 Spectre UV (acétonitrile): max = 280nm ú = 4064 EXEMPLE 6: Ethylcarbéthoxy-3 hydroxy-4 tétradécyl-5 isoxazole Dans 1000ml d'éthanol absolu on dissout 20g (0,059mole) du-mélange d'isomères obtenu suivant l'exemple 1. Cette solution, après addition de ml d'H2S04(8N) est portée à reflux pendant une dizaine d'heures. On ajoute alors 250ml d'eau et 100ml d'H2SO4(8N) et on évapore sous vide. On extrait la solution à deux reprises avec 250ml de dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de sodium, le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est soumis à une HPLC sur silice avec le dichlorométhane comme éluant. On isole 12,2g d'un solide blanc de point de fusion: 540C. -8- 263329-1 RMN3 C: (CDCL3, TMS, úen ppm). C5 =136,35 6 7 8 C4 = 145,03 HO COOCH2CH3 C = 157,87 C6 = 162,82 2 C7 = 62,54 CH C = 14,13 Spectre UV (acétonitrile): max = 280nm = 2475 EXEMPLE 7: Hexadécyloxycarbonyl-3 hydroxy-4 tétradécyl-5 isoxazole Dans 15ml de toluène anhydre on dissout 1,7g (0,005mole) du mélange d'isomères obtenus suivant l'exemple 1. A cette solution on ajoute 3,6g (0,015mole) d'hexadécanol et 0,076g d'acide paratoluène sulfonique. On chauffe la solution à reflux du solvant pendant 4 heures. Après refroidissement le mélange abandonne un solide qui est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On isole 2g d'un solide blanc de point de fusion: 70 C. RMN C: (CDCL, TMS, $en ppm). C = 136,36 HO CH(CH CH 4 = 145,01 C C 2143 3= 157,79 c= f62,92- 66,59 01429 X Spectre UV (acétonitrile): ê max = 280mm = 3206 EXEMPLES DE COMPOSITIONS EXEMPLE A Crème solaire sous forme d'une émulsion huile-dans-l'eau. - Ethylcarbéthoxy-3 hydroxy-4 tétradécyl-5 isoxazole...................... .......... 3g - Mélange d'alcools cétylstéarylique et cétylstéarylique à 33 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous la dénomination de SINNOWAX AO par la Société HENKEL...................... 7,5g - Mélange de mono et-de distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de GELEOL COPEAUX par la Société GATTEFOSSE.................. 2g - Alcool cétylique...............DTD: ............ 1,8g - Benzoate d'alcools en C12-C15 vendu sous la dénomination de FINSOLV TN par la Société FINETEX...........................DTD: . 10g -Myristate d'isopropyle..................... 2,2g - Glycérine.......DTD: ........................... 7g Propylèneglycol..........................DTD: .. 3g Conservateurs.............................. 0,4g -Eau déminéralisée q.s.p.................... 100g..DTD: EXEMPLE B Huile solaire - Ethylcarbethoxy-3 hydroxy-4 tétradécyl-5 isoxazole........ ......................... 2g - Benzoate d'alcools en C12-C5 vendu..DTD: *12 15 sous la dénomination de FINSOLV TN par la Société FINETEX................. .. 30g - Cocoate d'éthyl-2 hexyle................... 12g - Huile de colza............................. 10g - Cyclotétradiméthylsiloxane vendu sous la dénomination de ABIL K4 par la Société GOLDSCHMIDT..................DTD: ...... 14g Antioxvdant................................ 0,04g - Huile de tournesol q.s.p................... 100g..DTD: REVENDICATIONS 1. Dérivés d'hydroxy-4 isoxazoles, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante: O HO - R X 43 ( 2 N (I) R dans laquelle: R représente un radical alkyle ou hydroxyalkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 23 atomes de carbone, un radical alkényle, linéaire ou ramifié, ayant de 2 à 23 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle, et R! représente OR, -NHR3 ou -N- NHR4, R2 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 24 atomes de carbone, R3 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de I à atomes de carbone ou un radical -(CH2)n - N n étant 2 ou 3 et r' et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou pris ensemble forment un hétérocycle, R4 représentant un atome d'hydrogène ou un radical benzyle, et les sels des composés de formule (I). 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical R représente un radical éthyle, propyle, hexyle, éthyl-2 hexyle, octyle, nonyle, dodécyle, tétradécyle ou octadécyle. 3. Composés selon la revendication I ou 2, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous forme d'un sel d'ammonium quaternaire lorsque RI représente le radical -NE-R3, R3 représentant le radical - t r' -(CH2)n -N, n, r' etr" étant tels que définis à la revendication 1, r" ces derniers ne pouvant toutefois représenter un atome d'hydrogène. 4. Composés selon l'une quelconque des revendications I à 3, caractérisés par le fait qu'ils sont: - le méthoxycarbonyl-3 hydroxy-4 tétradécyl-5 isoxazole, - l'hydrazinocarbonyl-3 hydroxy-4 tétradécyl-5 isoxazole, -I1- - le (diméthylaminoéthylamido)-3 hydroxy-4 tétradécyl-5 isoxazole (et son chlorhydrate), - - le méthylsulfate de triméthyl 3-(hydroxy-2 tétradécyl-3 isoxazolylamido) éthyl ammonium, - le n-butylamido-3 hydroxy-4 tétradécyl-5 isoxazole, - l'éthoxycarbonyl-3 hydroxy-4 tétradécyl-5 isoxazole, et - - l'hexadécyloxycarbonyl-3 hydroxy-4 tétradécyl-5 isoxazole. 5. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir du nitrite de butyle sur un 3-cétoester de formule: O /C - OR2 C - CH 2 /CH2 R (1) dans laquelle: R a la même signification qu'à la revendication 1 et R2 représente un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et que si désiré on transforme selon les méthodes connues l'alkoxycarbonyl-3 hydroxy-4 isoxazole obtenu en vue d'obtenir les autres significations de R1. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que la réaction est réalisée dans l'éther diéthylique ou diisopropylique avec au moins 3 moles de nitrite de butyle par mole du 3-cétoester en présence de gaz chlorhydrique anhydre. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 et 6, caractérisé par le fait que la réaction est réalisée à une température inférieure à 20 C et de préférence comprise entre -10 et 10 C. 8. Composition cosmétique anti-solaire, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule cosmétique acceptable au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels selon l'une quelconque. des revendications 1I à 4 ou obtenu selon l'une quelconque des revendications 5 à 7. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée parle fait que le composé de formule (I) ou un de ses sels est présent à une concentration comprise entre 0,1 et 80% en poids par rapport au poids total de la composition.