Brevet FR2635104A1 — publié le 19900209

La présente invention a pour objet des dérivés d'indolone, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de la présente invention répondent à la formule générale (i1) donnée en annexe, dans laquelle - R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène oqu un radical (C1l-4)alkyle, - R2 est un atome d'hydrogène ou un radical (C1_4)alkyle, - R3 est un atome d'hydrogène, un radical (Cl_4) alkyle ou un radical S-(Cl_4)alkyle, - R4 est un radical phényle, chlorophényle, naphtalényle, méthoxy-7 naphtalényle-1, méthoxy-6 indanyle-1, méthoxy-2, pyridinyle-6 méthoxy-3 pyridinyle-2, isoquinoléinyle, méthoxy7 isoquinoléinyle-1 ou méthoxy-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalényle-1. Les composés présentent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. - Les diastéréoisomères et les énantiomères de ces composés font partie de l'invention. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon les schémas réactionnels donnés en annexes i et 2. Lorsque dans les composés (I), R3 est H, on prépare les composés selon le schéma réactionnel 1: on fait réagir un composé (II), R1-4 benzènamine, avec de l'hypochlorite de tertiobutyle, puis avec de l'éthylthio-3 Ybutyrolactone (A.F. Wagner, US 2,842,590, CA 52 18220 d) et enfin avec de la triéthylamine, ce qui conduit au composé (III) que l'on transforme en tosylate que l'on fait réagir avec une R4-4 pipérazine (IV); on obtient alors un composé (V) - que l'on désulfure directement pour obtenir les composés (1) dans lesquels Ri est H, - que l'on fait réagir en présence d'hydrure de sodium avec un composé R2X (dans lequel X est un atome d'halogène) puis on désulfure le composé intermédiaire, pour obtenir les composés (I) dans lesquels R2 est un radical (C1_4)alkyle. Lorsque dans les composés (I) R3 est différent de H. on prépare les composés selon le schéma réactionnel 2: On fait réagir une (R1-4) benzènamine (II) avec de l'hypochlorite de tertiobutyle, puis avec l'éthylthio-2 R3-2 éthanoate d'éthyle puis avec de la triéthylamine, ce qui conduit au composé (VI) que l'on fait réagir en présence d'hydrure de sodium avec un composé R2X puis on désulfure le composé intermédiaire en composé (VII) que l'on fait réagir avec un composé (VIII) pour obtenir les composés (I). Les composés (II) sont décrits dans la littérature. Les composés (IV) sont décrits par la Demanderesse dans la demande de brevet déposée ce jour "Dérivés de pipérazine et leur procédé de préparation". Les composés (VIII) sont préparés à partir des composés (IV) selon les méthodes classiques décrites dans la littérature. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. EXEMPLE 1 Fumarate de fluoro-5 [[(méthoxy-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalényl-1)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl]-3 dihydro-l,3 2H indolone-2. 1.1 (Ethylthio)-3 fluoro-5 (hydroxy-2 éthyl)-3 dihydro-1,3 2H-indolone -2. On refroidit à -65 C une solution de 22,2 g (0,2 mole) de fluoro-4 aniline dans 650 ml de chlorure de méthylène et ajoute alors goutte à goutte 21,4 ml d'hypochlorite de t- butyle en solution dans 90 ml de CH2Cl2. on agite 1/4 d'heure après la fin de l'addition et ajoute en 1 heure environ, 26,2 g (0,2 mole) d'(éthylthio)-3 r-butyrolactone dilués dans 90 ml de CH2Cl2. On maintient, sous agitation à -65 C, pendant 2 heures et ajoute 27,5 ml de triéthylamine dilués dans 90 ml de CH2Cl2. On laisse la température du mélange revenir à 20 C, laisse une nuit au repos. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau, décante, sèche la phase organique, filtre, évapore. On purifie le solide résultant par chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle). On obtient l'(éthylthio)-3 fluoro-5 (hydroxy-2 éthyl)-3 dihydro-1,3 2H indolone-2. F = 125"C. 1.2 Tosylate de (éthylthio)-3 fluoro-5 (hydroxy-2 éthyl)-3 dihydro-1,3 2H-indolone-2. On refroidit à 5 C environ une solution de 19 g (0,075 mole) d'(éthylthio)-3 fluoro-5 (hydroxy-2 éthyl)-3 dihydro-1,3 2H- indolone-2 dans 150 ml de pyridine. On ajoute alors par portions 15,6 g (0,082 mole) de chlorure de méthyl-4 benzènesulfonyle. On laisse la température du mélange revenir à 20 C, laisse la nuit au repos. On verse le mélange dans de l'eau, acidifie, extrait avec CH2Cl2. On lave la phase organique avec de l'eau, sèche, filtre, évapore. On obtient le tosylate d'(éthylthio)-3 fluoro-5 (hydroxy-2 éthyl)-3 dihydro-1,3 2H-indolone-2. F = 1050C. 1.3 (Ethylthio)-3 fluoro-5 [[(méthoxy-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalényl-1)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl]-3 dihydro-1,3 2H- indolone-2. On chauffe à 110 C pendant 1 heure un mélange de 8,1 g (0,0328 mole) de (méthoxy-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalényl- 1)-4 pipérazine et 6,7 g (0,0164 mole) de tosylate d'(éthyl- thio)-3 fluoro-5 (hydroxy-2 éthyl)-3 dihydro-1,3 2H- indolone-2. On refroidit le mélange et le purlfie par chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle/CH2Cl2 50/50). On Obtient une huile que l'on utilise brute pour la suite de la synthèse. 1.4 Fumarate de fluoro-5[[(méthoxy-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalényl-1)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl]-3 dihydro-1,3 2H- indolone-2. On porte au reflux pendant 2 heures 4,7 g (0,01 mole) du dérivé précédent en solution dans 100 ml d'éthanol en présence de 30 g de nickel de Raney désactivé. On filtre le nickel, le rince avec de l'éthanol puis évapore le filtrat. On prépare le fumarate de fluoro-5 [[(méthoxy-7 tétrahydro- 1,2,3,4 naphtalényl-1)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl]-3 dihydro- 1,3 2H-indolone-2 dans un mélange éthanol/éther. F = 136 C. EXEMPLE 2 Fumarate de fluoro-5 méthyl-1 [[(naphtalènyl-1)-4 pipérazi- nyl-l)-2 éthyl]-3 dihydro-1,3 2H-indolone-2. 2.1 Ethylthio-3 fluoro-5 [[(naphtalènyl-l)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl]-3 dihydro-1,3 2H-indolone-2. Le produit est obtenu en suivant la technique décrite sous 1.3 à partir de 31,6 g (0,148 mole) de naphtalényl-1 pipérazine, 30,5 g (0,074 mole) de tosylate d'(éthylthio)-3 fluoro-5 (hydroxy-2 éthyl)-3 dihydro-l,3 2H-indolone-2. F = 174-175 C. 2.2 Fluoro-5 méthyl-1 [[(naphtalènyl-1)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl]-3 dihydro-1,3 2H-indolone-2. On ajoute 3,2 g (0,005 mole) du composé précédent en solution dans 25 ml de DMF, à une suspension de 0,25 g (0,0055 mole) de NaH à 50% dans 25 ml de DMF. Lorsque le dégagement de l'hydrogène a cessé on introduit 0,5 ml d'iodure de méthyle puis chauffe le mélange à 50 C pendant 2 heures. On verse le mélange dans de l'eau, extrait avec de l'éther. Après traitement habituel on recueille le [[(naphtalènyl-1)-4 pipérazinyl] -2 éthyl]-3 éthylthio-3 fluoro-5 méthyl-1 dihydro-1,3 2H-indolone-2 sous forme d'huile que l'on désulfure en utilisant la technique décrite sous 1.4. On obtient le fumarate de fluoro-5 méthyl-l [(naphtalènyl-1)- 4 pipérazinyl-1]-2 éthyl]-3 dihydro-1,3 2H-indolone-2. F = 198-200"C. EXEMPLE 3 Fluoro-5 diméthyl-1,3 [[(naphtalènyl-1)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl]-3 dihydro-1,3 2H-indolone-2. 3.1 (Ethylthio)-3 fluoro-5 méthyl-3 dihydro-1,3 2H-indol- one-2. On prépare le composé comme décrit sous 1.1 à partir de 24,4 g (0,22 mole) de fluoro-4 aniline, 26,2 ml d'hypochlorite de t-butyle et 35,7 g (0,22 mole) d'(éthylthio)-2 propanoate d'éthyle. F = 113-114 C. 3.2 (Ethylthio)-3 fluoro-5 diméthyl-1,3 dihydro-l,3 2H- indolone-2. On méthyle 11,3 g (0,05 mole) d'(éthylthio)-3 fluoro-5 méthyl3 dihydro-1,3 2H-indolone-2 comme décrit sous 2.2 à partir de 2,6 g (0, 055 mole) de NaH à 50% et 3,7 ml d'iodure de méthyle. F = 63-65"C. 3.3 Fluoro-5 diméthyl-1,3 dihydro-1,3 2H-indolone-2. On désulfure 20,5 g du composé précédent dans 150 ml d'éthanol au reflux en présence de 120 g de nickel de Raney désactivé. On obtient le composé sous forme d'huile. 3.4 Fluoro-5 diméthy;-l,3 [[(Enaphtalényl-1)-4 pipérazinyl-1]- 2 éthyl]-3 dihydro-l,3 2H-indolone-2. On ajoute 1,6 g (0,009 mole) du composé précédent en solution dans 10 ml de DMF à une suspension de 0,5 g (0,01 mole) de Nai à 50% dans 20 ml de DMF. Lorsque la sodation est achevée on ajoute 2,4 g (0,009 mole) de (chloro-2 éthyl)-l (naphtalényl-1)-4 pipérazine diluée dans 10 ml de DMF puis chauffe le mélange à 60 C pendant 12 heures. On verse le mélange dans de l'eau, extrait avec de l'éther, sèche, filtre, évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice. On obtient la fluoro-5 diméthyl-l,3 [(naphtalényl-1)- 4 pipérazinyl-1]-2 éthyl]-3 dihydro-1,3 2H-indolone-2. F = 144-146 C. EXEMPLE 4 Fluoro-5 [[(méthoxy-7 naphtalényl-1)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl]-3 dihydro-1,3 2H-indolone-2. 4.1 (Ethylthio)-3 fluoro-5 [[(méthoxy-7 naphtalényl-1)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl]-3 dihydro-l,3 2H-indolone-2. On chauffe à 130 pendant 45 minutes un mélange intime de 3,66 g (0;0151 mole) de (méthoxy-7 naphtalènyl-1)-4 pipérazine et de 3,09 g (0,00755 mole) de tosylate d'(éthylthio)-3 fluoro-5 (hydroxy-2 éthyl)-3 dihydro-l,3 2H- indolone-2. On agite ensuite le milieu réactionnel entre l'eau alcaline et le chlorure de méthylène, décante la phase organique puis la lave et la sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant l'huile résiduelle est éluée par le mélange chlorure de méthylène/acétone (90/10) sur une colonne de 250 g de silice Merck 40. Après concentration des fractions pures on obtient 2,8 g d'un solide blanc que l'on triture dans l'éther puis essore, lave et sèche. On obtient finalement 2,3 g d'un solide blanc dont le point de fusion est 180-2 C. 4.2 Fluoro-5 [[(méthoxy-7 naphtalènyl-1)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl]-3 dihydro-1,3 2H-indolone-2. On chauffe au reflux pendant 3 heures une suspension de 5 g du solide précédent et 50 g de nickel de Raney (préalablement désactivé par l'acétone) dans 350 ml d'éthanol. Après filtration du catalyseur et évaporation du solvant le solide restant est dissous partiellement dans 2, 2 1 d'éther. Un insoluble est filtré et le filtrat est concentré à environ ml puis laissé au repos au réfrigérateur. Après plusieurs heures le solide cristallisé est essoré, lavé à l'éther et sèché et on obtient 3,27 g d'un solide blanc de point de fusion de 177-8 C. 5. Les composés de l'invention préparés à titre d'exemples sont représentés dans le tableau suivant. 2635 1 0 4 Tableau R R 3 1 41 R2 ComposéRR R R FC i 2 3 4FOC _ H H SC2H5 Q 116-118 C1 ci 2 H H H 17 3-174 3 SC25188192 4 H H H 192-194 5 H H H J 146-148 2635 1 0 4 Composé R1 R2 R R4 F( C) 6 F H SC2H5 174-175 1C 7.F H H 180-183 t 8 F H SC2H5 180-182 CH3 3' 9 F H H 176-178 OCH 25. F H H 177-178 (fumarate) _ _ _ _ _ _ _ _ _CH 3; 11 F H H 136 QS.. (fumarate) 12__ C1SC2ÉS3 12 Ci H SC2H5 193-195 -- Composé R1 2 R 3 R4 F(oC) 13 Ci H H 213-218 o 101 CH3 H SC2H5 169-17 F CH3 H 198-200 16 F CH3 CH3 144-146 _ OCH3 17 F H H 120 18 F H H 210 H (fumarate) 19 F H H 214-216 (fumarate) F CH3 H 179-181 (fumarate) _ _ _ _ __ _ _ _CH3 2635 1 04 ill Composé R R R R F(tC) i 2 3 4 21 F H H 222-224 (fumarate) CH f Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur inté- rêt comme substances à activités thérapeutiques. Ainsi ils ont fait l'objet d'une étude quant à leur affinité p.our les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT1A. Les composés déplacent dans l'hippocampe du rat un ligand spécifique marqué, la [3H]-hydroxy-8 dipropylamino-2 tétra- line (désignée ci-après par "[3H]-8-OH-DPAT") décrite par Gozlan et coll., Nature, (1983), 305, 140-142. Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de à 200 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise l'hippocampe. On broie le tissu dans un appareil Ultra-Turrax Polytron pendant 30 s à la moitié de la vitesse maximale dans 10 volumes de tampon Tris 50 mM d'un pH ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique (soit 100 mg de tissu frais par ml). On lave les tissus homogénéisés trois fois à 4 C, en les centrifugeant à chaque fois à 48000xg et en remettant le culot en suspension pendant 10 mn dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspen- sion dans le tampon pour arriver à une concentration de mg de tissu de départ par ml de tampon à 50 mM. On laisse ensuite incuber à 37 C pendant 10 mn. La liaison avec la [3H]-8-OH-DPAT est déterminée par incuba- tion de 10 gl de suspension de membranes dans un volume final de 1 ml de tampon contenant 10 LLM de pargylline. Après l'incubation on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/B qu'on lave trois fois avec des quantités aliquotes de 5 ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scintigraphie liquide. La liaison spéci- fique de la [3H]-8-OH-DPAT est définie comme la quantité radioactive retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation dans-la hydroxy-5 tryptamine à 10 iM. A une concentration de i nM de [3H]-8-OHDPAT la liaison spécifique représente de 70 à 80% de la radioactivité totale recupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composés étudiés on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H]-8-OH- DPAT, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe % de la liaison. Pour les composés de l'invention les CI50 se situent entre 0,001 et 0,3 LM. L'activité centrale des composés de l'invention a été évaluée par leurs effets sur les "pointes PGO" (ponto-géniculo-occi- pitales) induites par la réserpine (test PGO-R) chez le chat, selon la méthode décrite par H. Depoortere, Sleep 1976, 3rd Europ. Congr. Sleep Res., Montpellier 1976, 358-361 (Karger, Basel 1977). On administre des doses cumulatives de composés à étudier (de 0,01 à 3 mg/kg par voie intraveineuse) à des intervalles de temps de 30 mn, 4 h après injection intrapéritonéale d'une dose de 0,75 mg/kg dç réserpine, à des chats curarisés, sous ventilation artificielle. On recueille les activités électro- encéphalographique et phasique (pointes PGO-R) à l'aide d'électrodes corticales et profondes (genouillé latéral). Pour chaque dose de composé étudié on détermine le pourcen- tage de diminution du nombre de pointes PGO, puis la DA50, dose active qui diminue de 50% ce nombre de pointes. Pour les composés de l'invention les DA50 se situent entre 0,001 et 1 mg/kg par la voie intraveineuse. Les résultats des essais montrent que certains des composés de formule générale (I) possèdent une grande affinité et une grande sélectivité pour les récepteurs sérotoninergiques de -type 5-HTlA. In vivo ils montrent une activité soit agoniste, soit agoniste partielle, soit antagoniste au niveau de ces récepteurs. Certains composés de l'invention possèdent en outre une activité antisérotonine au niveau des récepteurs de type HT2. Cette activité a été mise en évidence "in vitro" par déplace- ment de ligands fixés spécifiquement sur les récepteurs sérotoninergiques (test de binding SBS) et "in vivo" par antagonisme des effets de la sérotonine au niveau périphéri- que (test OES) et au niveau central (test AHT). Test SBS: les composés de l'invention ont fait l'objet d'un essai de déplacement de la liaison (binding) du spiropéridol sur les récepteurs sérotoninergiques (5-HT2) du cortex céré- bral du rat. Pour cet essai on prélève les cerveaux de rats, on en dis- sèque le cortex et on l'homogénéise à 0 C dans 10 volumes d'un mélange contenant, par litre, 50 millimoles de tampon Tris/HCl à pH = 7,4; 120 millimoles de chlorure de sodium et millimoles de chlorure de potassium. On centrifuge le mélange homogène à 40000xg pendant 10 mn puis, à deux repri- ses, on récupère le culot, on le lave en le mettant en sus- pension dans le même mélange tampon, on l'homogénéise de nouveau et on le centrifuge. Pour terminer on dilue le culot final dans le même mélange tampon à raison de 100 mg de tissu humide pour 1 ml de tampon. On soumet alors le tissu à une incubation préalable de 10 mn à 370C en présence de 10 micromoles/l de pargyline, puis à une incubation de 20 mn à 37 C en présence de 3H-spiropéridol (activité spécifique: 25,6 Ci par millimole) à la concentra- tion de 0,3 nanomole/l et de composé à étudier à des concen- trations allant de 0,0001 à 100 micromoles/l. On prélève des aliquots de 1 ml que l'on filtre sous vide, on lave les filtres deux fois avec 5 ml de tampon froid et on les sèche. La radioactivité est mesurée dans le toluène en présence de 5 g/l de diphényl-2,5 oxazole (PPO) et 0,1 g/l de bis-(phényl-5 oxazolyl-2)-1,4 benzène (POPOP). Pour évaluer l'activité des composés on établit la courbe du pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de 3H-spi- ropéridol en fonction de la concentration en drogue dépla- çante. On détermine graphiquement la concentration IC50, con- centration qui inhibe 50 % de la liaison spécifique. La liaison spécifique est définie comme étant la liaison déplacée par 100 micromoles/1 de 5-HT. Les concentrations IC50 des composés de l'invention se si- tuent pour la plupart entre 1 et 50 nanomoles/l. * Test OES: l'activité antisérotoninergique des composés de l'invention a également été mise en évidence par leur effet sur l'oedème provoqué chez le rat par la sérotonine, selon la méthode décrite par Maling et coll., J. Pharmacol. Exp. Therap., 191 (2), 300-310 (1974). Les animaux sont des rats mâles de souche CD (Ch. River, France) pesant 120 à 150 g, à jeun depuis 18 h et répartis en blocs randomisés. Les composés, mis en solution ou en suspension dans du Tween 80R à 1%, sont administrés par voie orale à raison de 0,5 ml pour 100 g de poids corporel, 1 h avant l'injection sous-plantaire, dans l'une des pattes postérieures, de 1 g de sérotonine (en solution dans du sérum physiologique stéri- le, sous un volume de 0,1 ml). Le volume de l'oedème est mesuré 1 h après l'injection de sérotonine au moyen d'un pléthysmomètre à mercure Ugo Basile. La DA40 (dose qui dimi- nue de 40% le volume de l'oedème, par rapport aux animaux témoins) est déterminée graphiquement. La DA40 des composés de l'invention, déterminée par voie orale est comprise entre 0,1 et 2 mg/kg. Test AHT: l'activité antisérotoninergique des composés a été étudiée quant à leur effet sur l'antagonisme des "head-- twitches" (ébrouements de la tête) provoqués par le L-5-hy- droxy-tryptophane (L-5-HTP) chez la souris, selon la méthode décrite par Corne et coll., Br. J. Pharmacol., 20, 106-120 (1962). Les souris (mâles CD1, Charles River France; 18-22 g de poids corporel) reçoivent les produits à étudier, à doses croissantes, ou le solvant, par voie intrapéritonéale ou orale, simultanément (voie i.p.) ou soixante minutes avant (voie orale) une injection de L-5-HTP à la dose de 250 mg/kg par voie sous-cutanée. Quarante-cinq minutes après cette injection de 5-HTP, le nombre d'ébrouements est compté, pour chaque souris, pendant une minute. Pour chaque traitement, la moyenne des ébrouements, ainsi que le pourcentage de variation par rapport au lot témoin, sont calculés. A partir de la courbe effet-dose, on détermine la DA50 (dose active 50% ou dose qui diminue de 50% le nombre moyen d'ébrouements par rapport aux animaux témoins) par la méthode graphique de Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., (1944), 57, 261). Les DA50 des composés de l'invention se situent entre 0,05 et 2 mg/kg par voie intrapéritonéale et entre 0,1 et 4 mg/kg par voie orale. Les composés de l'invention peuvent être utiles pour le traitement de la migraine, l'anxiété, la dépression, l'obési- té, la schizophrénie, les spasmes vasculaires ou gastrointestinaux, l'hypertension et l'agrégation plaquettaire, et comme antiémétiques. Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, en association avec tout excipient approprié. La posologie quotidienne peut aller de 1 à 1000 mg. CD 4. Ln ri cm R R H 1) tBuOCli O 1) TOSC1, pyridine SEt H2) 2) HR(IV) 2 2)HH-4 H (II) (III.) 3) Et3N U| ZrRÉ \- R 4 1) NaH/R2X Ni/- //V)\2 N :R, A-R N N -RR1 x Z z Ca 1) NaH/R X H. R2 Ni (I2) N(I) R N / N-R R1ov R H o C> SC2H5 R1 1)tBuOCl R11RR 31) NaH/R2X Sc2H 5 2) Ni 112 2E R3 SoHt (Ill H 11) f (VI) 3) Et3N 00 N NaH/DMF R1 N- 43 __ C) % i N.. \ -N-R4 (VII) (VIII) 2 T Revendications 1. Dérivés d'indolone répondant à la formule (I) -s i - / N-R4 (I) dans laquelle - R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical (Cl-4)alkyle, - R2 est un atome d'hydrogène ou un radical (C1_4)alkyle, R3 est un atome d'hydrogène, un radical (Cl.4)alkyle ou un radical S(C1_4)alkyle, - R4 est un radical phényle, chloro-phényle, naphtalényle, méthoxy-7 naphtalényle-1, méthoxy-6 indanyle-1, méthoxy-2, pyridinyle-6 méthoxy-3 pyridinyle-2, isoquinoléinyle, méthoxy-7 isoquinoléinyle-1 ou méthoxy-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalényle-1 ainsi que les diastéréoisomères et énantiomères des composés (I) et les sels d'addition des composés (I) aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés (I) dans lesquels R3 est H, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé (II), R1-4 benzèamine, avec de l'hypochlorite de tertiobutyle, puis avec de l'éthylthio-3 "-butyrolactone et enfin avec de la triéthylamine, ce qui conduit au composé (III) SC2 -H H (III) que l'on transforme en tosylate que l'on fait réagir avec une R44 pipérazine (IV) HCÈ9-R4 (IV) (VV) on obtient alors un composé (V) I- H (V) - que l'on désulfure directement pour obtenir les composés (I) dans lesquels R2 est H. - que l'on fait réagir en présence d'hydrure de sodium avec un composé R2X (dans lequel X est un atome d'halogène) puis on désulfure le composé intermédiaire, pour obtenir les composés (I) dans lesquels R2 est un radical (C1_4)alkyle, les radicaux R1, R2 et R4 ayant les significations données dans la revendication 1. 3. Procédé de préparation des composés (I) dans lesquels R3 est différent de H, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une (R1-4) benzènamine (II) avec de l'hypochlorite de tertiobutyle, puis avec de l'éthylthio-2 R3-2 éthanoate d'éthyle puis avec de la triéthylamine, ce qui conduit au composé (VI) C2H5 R1 R3 H (VI) que l'on fait réagir en présence d'hydrure de sodium avec un composé R2X puis on désulfure le composé intermédiaire en composé (VII) R1 R3 (VII) que l'on fait réagir avec un composé (VIII) X-">2NAkfR4 pour obtenir les composés (I), les radicaux R1, R2 et R4 ayant les significations données dans le revendication (I) et X est un atome d'halogène. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans la revendication 1. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié dans la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.