Brevet FR2628422A1 — publié le 19890915

L'invention concerne unnouveau dérivé de pyrazolidine, à savoir le sel de sodium monohydraté de la 1,2-diphényl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidine, et un procédé pour sa préparation. On sait que la 1,2-diphényl-3,5-dioxo-4-n- butylpyrazolidine (connue en pharmacie sous le nom de Phgnylbutazone)est une substance active importante de compositions thérapeutiques pour le traitement de mala- dies inflammatoires et rhumatismales variées. La synthèse de ce composé a été décrite pour la première fois en 1951 dans le brevet des Etats-Unis n 2 562 830. Au cours de ces 35 dernières années, ce composé a conservé une place de premier plan en tant que substance active importante et irremplaçable de composi- tions thérapeutiques variées. Dans quelques cas particu- liers, on a également utilisé le sel de sodium de Phénylbutazone. On a en effet constaté que le pH du Phénylbutazone était de 4,5, c'est-à-dire légèrement acide, de sorte que le composé est capable de former des sels de sodium, de calcium et même de pipérazine. La solubilité de ces sels est nettement différente de celle de la molécule de base, ce qui permet des applications plus avantageuses. On a souvent tenté de préparer des dérivés mieux adsorbables, par exemple des complexes variés de Phénylbutazoneet de pectines ou d'algines (cf. brevet des Etats-Unis n 3 790 558) ou des complexes avec des résines polymères (cf. brevet des Etats-Unis n 3 833 729). Ces tentatives étaient rendues nécessaires par le fait que le sel de sodium de Phénylbutazone, par ailleurs suffisamment soluble dans l'eau, s'est révélé une molécule sensible et instable. Pour des raisons qu'on vient d'exposer, il existe toujours un besoin en une synthèse industrielle du sel de sodium de Phénylbutazone.Contre toute attente, et tenu compte des variantes de synthèse très nombreuses et très diverses pour la préparation du sel de sodium, on ne trouve presque pas de publications relatives à ce sujet. Cela peut être expliqué par le fait que la mise en oeuvre pratique d'une réaction qui parait simple se heurte à plusieurs difficultés sérieuses. Le problème principal réside en ce que, la neutralisation de l'hydrogèneactif, il se forme de l'eau qui complique considérablement l'isolement du pro- duit. Dans des essais préliminaires effectués par la Demanderesse, on a également constaté que le choix d'un milieu de réaction approprié présentait une extrême importance. L'invention vise en conséquence à la mise au point d'un procédé permettant d'obtenir de manière simple et avec un bon rendement un dérivé de sodium de Phényl- butazone qui soit facile à isoler. L'invention est basée sur la découverte sur- prenante que la Phénylbutazone, mis en présence de cations Na dans un milieu approprié, donnait un sel de sodium monohydraté qui cristallise parfaitement et qui peut donc être facilement manipulé. Le sel de sodium monohydraté de Phgnylbutazone n'a jamais été décrit antérieurement dans la littérature scientifique. Dans des essais préliminaires de la Demande- resse, on a pu constaté que l'isolement, en premier lieu impossible ou au moins pénible et imparfait,se révélait soudain facile à réaliser lorsqu'on faisait réagir la Phénylbutazone avec des cations sodium dans un milieu permettant la formation du sel de sodium monohydraté.de Phénylbutazone. Ces conditions favorables ont été attein- tes par la présence d'un alcool aliphatique en Cl-C6 ou d'homologues du benzène et d'eau. Le réglage d'une valeur caractéristique de la concentration en eau s'est révélé un facteur extrêmement important et déterminant dans la phase finale du cours de la réaction. L'invention a donc pour objet un procédé de préparation du sel de sodium monohydraté de la 1,2- diphényl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidine qui se caracté- rise en ce que l'on fait réagir la Phénylbutazone (1,2- diphényl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidine) dans un alcool aliphatique en C1-Cs ou dans un mélange d'un solvant aromatique et d'eau, avec le carbonate de sodium ou le bicarbonate de sodium à des températures de60 à 85 C, on élimine le ou les solvants organiques dans la phase finale de la réaction, on règle la teneur en eau à une valeur de 0,9 à 5,0 % en poids et on isole le produit de la suspension obtenue à des températures de 15 5 C. Dans une variante avantageuse, on peut éli- miner le ou les solvants dans la phase finale de la réac- tion par distillation, de préférence par distillation azéotropique. Il y a également avantage à régler après la réaction la teneur en eau du- milieu débarrassé de solvant par une addition d'eau. Selon une variante avantageuse du procédé se- lon l'invention, on utilise en tant qu'alcool aliphatique en Cl-Cs le méthanol ou l'éthanol et en tant que solvant aromatique de préférence le toluène. Dans la mise en oeuvre industrielle du pro- cédé, on chauffe la Phénylbutazone utilisé comme produit de départ dans 3 à 5 fois son poids de méthanol, en présence de bicarbonate de sodium, à une température de à 65 C. On filtre, on débarrasse la solution du sol- vant puis on la dilue par 4 à 5 fois son poids de toluène et on règle la teneur en eau au niveau voulu. Le sel de sodium monohydraté de Phénylbutazone préparé par le procédé selon l'invention a de nombreuses propriétés physico-chimiques avantageuses. Il est nette- ment plus stable que la forme anhydre, il n'est pas hygroscopique, ses surfaces ne collent pas et il ne prend pas les charges électrostatiques. Le produit obtenu par le procédé selon l'invention est une poudre cristallisée facile à solubiliser, à densité relativement forte. La densité est de 600 g/l, alors que celle de la Phénylbutazone est de 200 5 g/l. Le procédé selon l'invention permet d'éviter les opérations pénibles et coûteuses de la technique anté- rieure, demandant beaucoup de temps. Le procédé selon l'invention n'exige pas d'appareillages particuliers. Les exemples qui suivent illustrent l'inven- tion sans toutefois limiter son cadre. EXEMPLE 1 Dans un ballon de 250 ml de capacité, on introduit 30 g de Phgnylbutazone brut à une teneur en eau de 40 % et contenant donc 18 g de substance active (58,4 mmoles), 80 ml de toluène, 10 ml d'eau et 6 g (71,4 mmoles) de bicarbonate de sodium. On place le ballon au bain d'huile à une température de 140 C et on élimine sous agitation l'eau qui distille par un col de Marcuson. On recueille 22 ml d'eau. Lorsque le mélange de réaction atteint son-point d'ébullition (110 C), on refroidit à 20 C. On ajoute alors 20 ml d'eau et on filtre le sel de sodium monohydraté de Phénylbutazone à l'état de cristaux blancs sur un filtre en verre. On introduit les 22,4 g de produit humide dans un ballon de 100 ml de capacité et on ajoute 40 ml d'éthanol anhydre et 0,5 g de charbon décolorant. On agite pendant 15 minutes à 20 C. On filtre sur un filtre enverre, on obtient un filtrat incolore. On débarrasse le filtrat du solvant dans un ballon de 250 ml à l'évaporateur rotatif sous une pression absolue de 100 mbar à 60 C. On recueille 36 ml d'éthanol qui peuvent être réutilisés. Au produit qui cristallise dans le ballon, on ajoute 50 ml de toluène puis on agite pendant 30 minu- tes à 20 C et on filtre sur un filtre en verre. On obtient g de cristaux humides qu'on sèche pendant 8 heures à la lampe à infrarouge. On obtient finalement 17,5 g de sel de sodium monohydraté de Phénylbutazone. Rendement: 86,1 % par rapport à la Phénylbutazone. EXEMPLE 2 Dans un réacteur en verre de 500 ml, on intro- duit 100 g (325 mmoles) de Phénylbutazone, 400 ml de toluène et 100 ml (160 mmoles) d'une solution de carbonate de sodium à une concentration de 1,6 moles/litre. On chauffe le mélange au reflux sous agitation et on élimine en continu ml d'eau par distillation azéotropique. On refroidit ensuite le mélange à 20 C, on filtre la suspension de cristaux, on lave au toluène et on sèche. On obtient 101,3 g de sel de sodium mono- hydraté de la 4-n-butyl-1,2-diphényl-3,5-pyrazolidine- dione fondant à 227-228 C. Le rendement s'élève à 89,6 % par rapport à la Phénylbutazone. EXEMPLE 3 Dans un réacteur en verre de 250 ml de' capacité, on introduit 30,8 g (100 mmoles) de Phényl- butazone, 8,4 g (100 mmoles) de bicarbonate de sodium et 100 ml de méthanol puis on fait réagir au reflux, sous agitation, pendant 1 heure. On distille le méthanol du mélange de réaction sous vide, on ajoute au résidu 100 ml de xylène et on poursuit la distillation à pression atmos- phérique jusqu'à une température de 100 C. On ajoute en- suite au mélange 1,8 g d'eau, on refroidit à 20 C, on filtre et on sèche. On obtient 33,5 g de sel de sodium monohydraté de Phénylbutazone, fondant à 256-257 C. Le rendement est de 96,2 % par rapport au Phenylbutazon. EXEMPLE 4 Dans un réacteur en verre d'une capacité de 250 ml, on introduit 5,03 g (50 mmoles) de carbonate de sodium anhydre, 100 ml d'éthanol et 30,8 g (100 mmoles) de Phénylbutazone, onfait bouillir la solution pendant 1 heure à 80 C puis on distille l'éthanol sous vide. Aux cristaux restant dans le ballon, on ajoute 100 ml de dichloréthane et 1,8 ml d'eau, on mélange, on filtre à C et on sèche. On obtient 29,7 g de sel de sodium monohydraté du Phénylbutazone fondant à 255-257 C. Le rendement est de ,3 % par rapport à la Phénylbutazone. EXEMPLE 5 Dans un appareil industriel d'unq capacité de 2000 litres, on introduit 200 kg (0,65 kMole)de Phénylbutazone 700 ml de méthanol et 60 kg (0,71 kMole) de bicarbonate de sodium. On chauffe le mélange à 60 C et on laisse bouillir pendant 4 heures 'et on filtre sur un filtre sous pression dans un appareil de 2000 litres. On débarrasse la solution filtrée du solvant sous vide, on ajoute 800 litres de toluène et on distille 200 litres de solvant sous agita- tion et à pression atmosphérique. On règle la teneur en eau du mélange à un niveau de 1,6 % en poids par addition d'eau distillée. On refroidit le mélange à + 10 C, on centrifuge et on sèche à 100 C en lit-fluidisé. On obtient 215,5 kg de sel de sodium mono- hydraté de Phénylbutazone,sec, fondant à 257-258 C. Le rendement s'élève à 95,3 Z par rapportàla Phénylbutazone. REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation du sel de sodium monohydraté de la 1,2-diphényl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyra- zolidine, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 1,2- diphényl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidine ("Phénylbutazone") dans un alcool aliphatique en Cl-C5 ou dans un mélange d'un solvant aromatique et d'eau avec du carbonate de sodium ou du bicarbonate de sodium à des températures de à 85 C, on élimine le solvant organique dans la phase finale de la réaction et on règle la teneur en humidité à un niveau de 0, 9 à 5,0 % en poids puis on isole le produit de la suspension obtenue à des températures de 5 C. 2.- Procédé selon la revendication 1, carac- térisé en ce que, dans la phase finale de la réaction, on élimine le ou les solvants par distillation, de préférence par distillation azéotropique. 3.- Procédé selon la revendication 1, carac- térisé en ce que, après la réaction, on règle la teneur en humidité du mélange débarrassé des solvants par addition d'eau. 4.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on utilise en tant qu'alcool aliphatique en C1-Cs-le méthanol ou l'éthanol et en tant que solvant aromatique, le toluène. 5.- A titre de produit industriel nouveau, le sel de sodium monohydraté de la 1,2-diphényl-3,5-dioxo- 4-n-butylpyrazolidine.