Brevet FR2631232A1 — publié le 19891117

ADSORBATS MEDICAMENTEUX La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la ranitidine, un procédé pour leur préparation et leur utilisation dans des formulations améliorées de ranitidine, en particulier pour administration orale. La ranitidine, N-[2-[[[5-(diméthylamino)méthyl-2- furanyl]méthyl]-thioléthyl]-N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthène diamine, et ses sels physiologiquement acceptables, sont décrits et revendiqués dans la Spécification de Brevet Anglais no 1565966, et une forme cristalline particulière de chlorhydrate de ranitidine est décrite et revendiquée dans la Spécification de Brevet Anglais no 2084580B. Dans ces deux spécifications, on fait référence à des formula- tions pour administration orale, qui peuvent prendre la forme, par exemple, de comprimés, gélules, granules, poudres, solutions, sirops, suspensions, ou bien de com- primés ou de pastilles pour administration buccale. Des préparations orales de ranitidine sont décrites également dans le Spécification de Brevet Anglais n0 2142820A. La ranitidine est un puissant antihistaminique anti- H2 qui, sous forme de son sel chlorhydrate, est largement utilisé dans le traitement d'états qui nécessitent un abaissement de l'acidité gastrique. Ces états comprennent les ulcères duodénaux et gastriques, l'oesophagite par reflux gastro-oesophagien et le syndrome de Zollinger- Ellison. La ranitidine peut également être utilisée à titre préventif dans des interventions chirurgicales et dans le traitement d'états allergiques et inflammatoires dans lesquels l'histamine joue le rôle d'un médiateur connu. L'administration orale est la voie préférée d'admi- nistration de la ranitidine. Mais, comme de nombreux médicaments, la ranitidine possède en goût amer intrin- sèque et cela constitue un inconvénient pour certains types de préparations orales. De plus, c'est un fait bien connu que les patients peuvent ne pas terminer un traitement nécessaire si on leur prescrit une préparation orale dont le goût est particulièrement désagréable. Les problèmes découlant du goût amer-de la ranitidine sont particuliète- ment aigus dans des formulations telles que comprimés à croquer, granules, poudres, solution ou suspensions. Le goût amer peut être masqué dans une certaine mesure par l'utilisation d'agents édulcorants et/ou aromatisants, bien que cela ne soit pas entièrement satisfaisant et un arrière-goût désagréable peut subsister dans la bouche. De plus, dans certaines circonstances il peut ne pas être souhaitable et il peut être inapproprié d'utiliser un agent édulcorant et/ou aromatisant. Diverses méthodes ont été décrites pour masquer le goût amer associé aux médicaments, y compris l'emploi de résines échangeuses d'ions,et l'emploi de résines échan- geuses de cations a été décrit pour masquer le goût amer 263t232 de certains médicaments contenant des groupements aminés ou amides. Des exemples de tels médicaments comprennent les produits suivants: nicotinamide, diphénhydramine, dextrométhorphane, chlorphéniramine et pseudoéphédrine. L'emploi de résines échangeuses d'ions n'a cependant pas été décrit comme moyen de masquer le goût amer associé aux antagonistes des récepteurs H2, y compris de la ranitidine. Nous avons trouvé maintenant que le goût de la rani- tidine peut être masqué de façon satisfaisante en for- mant unormplexe avec une résine échangeuse d'ions, pour obtenir un adsorbat de résine qui est pratiquement exempt du goût amer associé à la ranitidine. Ainsi, selon un aspect, la présente invention pro- pose un adsorbat de résine pour administration orale, qui comprend un complexe formé entre la ranitidine et une résine échanqeuse de cations synthétique. Selon un autre aspect, l'invenEion propose un pro- cédé pour la préparation d'un adsorbat de résine de rani- tidine qui comprend la mise en contact d'une résine échan- geuse de cations synthétique avec la ranitidine ou un sel physiologiquement acceptable de cette dernière. Selon encore un autre aspect, l'invention pro- pose une méthode pour masquer le goût de la ranitidine qui comprend la mise en contact d'une résine échangeuse de cations synthétique avec la ranitidine ou un sel phy- siologiquement acceptable de cette dernière pour obtenir un adsorbat de résine qui est pratiquement dépourvu du goût amer associé à la ranitidine. 26 3 1232 La résine échangeuse de cations synthétique peut être, par exemple, un copolymère du styrène ou de l'acide acrylique ou méthacrylique avec un composé aromatique vinylique tel que le divinylbenzène, et l'activité échan- geuse de la résine peut dériver de groupements soit faible- ment soit fortement acides tels que des groupements acide carboxylique ou acide sulphonique. Des exemples de résines appropriées sont celles qui sont des copolymères du styrène et du divinylbenzène qui sont sulphonés, ou des copolymères de l'acide méthacrylique et du divinyl- benzène, y compris celles existant dans le commerce comme les résines Dowex (disponibles chez Dow Chemical Company) ou les résines Amberlite (disponibles chez Rohm & Haas). La résine peut être soit sous forme acide soit sous la forme d'un sel avec un métal alcalin (par exemple, sodium ou potassium). Les résines utilisées doivent être non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. La ranitidine peut être utilisée en formant l'ad- sorbat selon l'invention sous la forme soit de sa base libre soit d'un sel physiologiquement acceptable. Ces sels comprennent des sels avec des acides inorganiques ou or- ganiques tels que les sels chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, acétate, maléate, succinate, fumarate et ascorbte. Un sel particulièrement préféré pour l'utilisation selon l'invention est le chlorhydrate. Des exemples d'adsorbats selon l'invention sont ceux formés en mettant en contact un sel de ranitidine, plus particulièrement le chlorhydrate, avec une résine styrène-divinylbenzène sulphonée sous forme de sel, plus particulièrement le sel de sodium (par exempe, Amberlite IRP-69), ou avec une résine acide méthacrylique-divinyl- benzène sous forme de sel, plus particulièrement le sel de potassium (par exemple, Amberlite IRP-88); ou la ra- nitidine (base libre) avec une résine acide méthacryli- que-divinylbenzène sous forme d'acide libre (par exemple, Amberlite IRP64). Les adsorbats formés à partir de la résine acide méthacryliquedivinylbenzène sous forme d'acide libre sont particulièrement préférés. Ces adsorbats peuvent être formés en mettant en contact la résine avec la rani- tidine sous forme d'un sel (plus particulièrement le chlorhydrate) ou, de préférence, avec la ranitidine base libre. Bien que tous les rapports de la ranitidine à la résine dans l'adsorbat entrent dans le cadre de l'inven- tion, la teneur en ranitidine de l'adsorbat peut être -comprise, par exemple, entre 5% et 70% -sur une base de poids/poids, exprimée comme poids de ranitidine base libre. La teneur en ranitidine de l'adsorbat est com- prise de préférence entre 15%' et 55.%, et mieux, entre % et 305%. L'adsorbat de résine peut être préparé en mélan- geant la résine échangeuse de cations synthétique avec une solution de ranitidine base libre ou d'un sel de cette dernière (plus particulièrement chlorhydrate de ranitidine) dans un solvant approprié, par exemple l'eau. Ou encore, on peut faire passer une solution de raniti- dine ou d'un sel de cette dernière sur une colonne de la résine échangeuse de cations. L'adsorbat de résine peut être inbcorporé dans une composition pharmaceutique pour administration orale en utilisant un ou plusieurs véhicules ou excipients physiologiquement acceptables. En conséquence, selon un autre aspect, l'invention propose une composition pharmaceutique pour usage en mé- decine humaine ou vétérinaire comprenant un adsorbat de résine de ranitidine formant un complexe avec une résine échangeuse de cations synthétique, qui est formé en mettant en contact une résine échangeuse de cations syn- thétique avec la ranitidine ou un sel de cette dernière physiologiquement acceptable. La quantité de ranitidine dans la formulation orale est comprise de préférence entre 50 et 600 mg, ou mieux entre 50 et 400 mg, et en particulier entre 150 et 300 mg, par unité posologique, exprimée en poids de base libre. La dose unitaire peut être administrée, par exem- ple, une à quatre fois par jour, de préférence une ou deux fois. La dose exacte dépendra de la nature et de la gravité de l'état traité et il sera estimé également qu'il peut être nécessaire d'effectuer des modifications systématiques de la posologie suivant l'âge et le poids du patient. La composition selon l'invention peut prendre par exemple la forme de comprimés, de -gélules, de granules, de poudres, de comprimés ou pastilles pour administration buccale, ou de préparations liquides telles que suspen- sions. Les granules et les poudres peuvent être ingérés directement ou dispersés dans l'eau ou un autre véhicule approprié avant l'administration. Les gélules peuvent être de type de gélatine dure ou molle, y compris des gélules en gélatine molle à croquer. Les comprimés à croquer ou à sucer (y compris les comprimés à croquer moulés), les gélules de gélatine molle à croquer, les granules et les suspensionsaqueuÉes ou non aqueuses représentent des formes pharmaceutiques particulières parmi lesquelles les comprimés à croquer ou à sucer, les granules et les suspension aqueuses ou non aqueuses sont particulièrement préférés.. Les compositions peuvent être formulées en utili- sant des véhicules ou des excipients classiques et des techniques bien établies. Ainsi, par exemple, Les granules pour ingestion directe ou pour reconstitution avant administration peuvent être préparés par granulation de l'adsorbat de résine avec un liant (par exemple, polyvinylpyrrolidone ou hydroxypropylméthylcel-lulose) et d'autres excipients appropriés (par exemple, sucres tels que lactose, saccha- rose, dextrose, fructose et mannose, ou alcools de sucres tels que sorbitol, xylitol et mannitol). Les comprimés d'adsorbat de résine peuvent être obtenus en comprimant les granules avec des agents appropriés tels que des lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium) et un liant supplémentaire. Les comprimés à croquer moulés peuvent être préparés en incorporant l'adsorbat de résine dans une ou plusieurs base(s) grasse(s) de bas point de fusion (par exemple, triglycérides bases). Les gélules peuvent être préparées en dispersant l'adsorbat de résine dans un véhicule approprié tel que l'huile de noix de coco fractionnée et en utilisant un équipement standard pour le remplissage de gélules en gélatine molle et dure. Les suspensions aqueuses peuvent être obtenues en dispersant l'adsorbat de résine dans un véhicule aqueux approprié tel que l'eau ou un alcool aqueux (par exemple, l'éthanol), éventuellement avec addition d'agent(s) d'activation de viscosité adéquate (par exemple, dérivés de la cellulose ou gomme xanthane). Les sspen- sions non aqueuses peuvent être obtenues en dispersant l'adsorbat de résine dans un véhicule non aqueux basique approprié, éventuellement avec addition d'agent(s) d'acti- vation de viscosité adéquate (par exemple, silice col- loidale, matières grasses comestibles hydrogénées ou stéarate d'aluminium). Les véhicules non aqueux approp- riés comprennent par exemple l'huile d'amande, l'huile d'arachide, l'huile de soja ou des huiles végétales frac- tionnées telles que l'huile de noix de coco fractionnée. Un/des conservateur(s) (par exemple, hydroxybenzoates de méthyle, éthyle, propyle ou butyle, benzoate de sodium ou acide sorbique) peuvent être inclus si cela est approprié. Les suspensions basiques aqueuses de l'adsorbat de résine peuvent être formées, si on le désire, in situ en ajoutant la résine à une solution de ranitidine ou à un sel de cette dernière physiologiquement acceptable dans un véhicule aqueux adéquat ou, mieux, en ajoutant de l'eau à un mélange sec de résine et de ranitidine ou de sel de ranitidine sous forme pulvérulente ou granuleuse. Les divers types de préparations peuvent éventuel- lement contenir des édulcorants en masse et/ou intenses, des agents aromatisants et/ou des. colorants si cela est approprié. Les compositions pharmaceutiques suivant l'inven- tion peuvent avoir une présentation pour emploi en doses uniques ou multiples. Une dose unique peut être présen- tée par exemple comme un produit sec comprenant soit l'adsorbat de résine ou un mélange de résine et de rani- tidine ou de sel de rani'tidine (avec le(s) excipient(s) approprié(s)) contenu dans un sachet ou un autre récipient pour doses uniques. Le contenu peut ensuite 'être ajouté à de l'eau ou un autre véhicule adéquat avant usage. Une dose unique de suspension non aqueuse peut être pré- sentée comme une suspension prête à l'emploi dans un em- ballage unitaire spécialement conçu. Les Exemples A à E suivants illustrent la prépara- tion d'adsorbats de résine selon l'invention. Exemple A g d'Amberlite IRP-69 (résine d'acide sulphoni- que sous forme de sel de sodium) sont lavés à l'eau. Une solution de chlorhydrate de ranitidine -(20 g dans 100 ml d'eau) est ajoutée à la résine humide. Le mélange est agité à température ambiante pendant environ 3 heures. La résine est séparée par filtration et lavée, d'abord avec de l'eau, puis à l'acétone. Elle est ensuite'séchée en l'exposant à une atmosphère sèche à température am- biante. L'adsorbat de résine séché contient 37% de rani- tidine en poids et est pratiquement sans goût. Exemple B Une solution de ranitidine base libre (15 g) dans l'eau distillée (100 ml) est ajoutée sous agitation à une suspension d'Amberlite IRP-64 (résine d'acide carbo- xylique sous forme d'acide libre) (35 g) dans l'eau dis- tillée (150 ml). Le mélange est agité à température am- biante pendant 3 heures et le solide est ensuite re- cueilli et lavé d'abord à l'eau puis à l'acétone. Le pro- duit est séché sous vide à température ambiante. L'adsor- bat de résine séché contient 27%' de ranitidine en poids et est pratiquement sans goût. Exemple C Environ 200 g d'Amberlite IRP-69 sont mis en sus- pension dans l'eau distillée (2 litres) et agités pen- dant 30 minutes. L'agitation est ensuite arrêtée et on laisse la suspension déposer pendant 30 minutes. La couche liquide est rejetée et les solides sont remis en suspension dans 2 autres litres d'eau distillée. Cette opération d'agitation et de dépôt est répétée encore quatre fois. La résine est ensuite chargée sur une colonne de chromatographie de 9 cm de diamètre. On fait ensuite passer à travers la colonne, par gravité, une solution de chlorhydrate de ranitidine (10% p/v) dans l'eau dis- tillée jusqu'à ce que la concentration de chlorhydrate de ranitidine ajoutée à la colonne soit à peu près égale à la concentration éluée. Le résinate du médicament est enlevé de la colonne, lavé à l'eau (3 x 200 ml), l'éthanol absolu (3 x 200 ml) et séché sous vide pour obtenir un résinate médicamenteux contenant 51% p/p de ranitidine base équivalent, dont le goût est significativement amélioré par rapport au chlorhydrate de ranitidine. Exemple D Le chlorhydrate de ranitidine (300 g) est dissous dans l'eau distillée (1 litre). Cette solution est ajou- tée à l'Amberlite IRP-88 (résine d'acide carboxylique sous forme de sel de potassium) (200 g) et la suspension obtenue est agitée à température ambiante pendant 3 heures. L'agitation est ensuite arrêtée et on laisse la substance solide déposer pendant 2 heures. Le liquide 1 1 est rejeté, la substance solide est remise en suspension dans l'eau distillée (1 litre), agitée pendant 2 heures et on laisse déposer avant de rejeter le liquide. La substance solide est remise en suspension dans l'eau distillée (1 litre) contenant le chlorhydrate de ranitidine (300 g). Apres agitation pendant 3 heures, la substance solide est isolée par filtration, lavée à l'eau distillée (3 x 300 ml), lavée à l'éthanol absolu (3 x 300 ml) et séchée sous vide. Le résinate médicamen- teux obtenu contient 17% p/p de ranitidine base équi- valent et il est pratiquement sans goût. Exemple E Le chlorhydrate de ranitidine (5,6 g) est dissous dans une solution d'hydroxyde de sodium (0,64 g) dans l'eau distillée (100 ml). A cette solution on ajoute l'Amberlite IRP-64 (10 g) et la suspension obtenue est agitée à température ambiante pendant 3 heures. La résine s'avère avoir absorbé 80% du chlorhydrate de ranitidine a partir de la solution donnant un résinate médicament- teux contenant 28% p/p de ranitidine base équivalent. Le résinate médicamenteux est isolé par filtration, lavé à l'eau (3 x 30 ml) et à l'éthanol absolu (3 x 30 ml) et séché sous vide, donnant un produit qui est pratique- ment sans goût. Les Exemples 1 à 15 suivants illustrent les compo- sitions pharmaceutiques selon l'invention dans lesquel- les le résinate médicamenteux est en particulier l'adsor- bat de résine décrit dans les Exemples ci-dessus, plus particulièrement un résinate ranitidine-Amberlite IRP-64. D'autres résinates médicamenteux formés en mettant en contact d'autres résines échangeuses de cations synthé- tiques avec la ranitidine ou un sel de cette dernière 263 1 232 physiologiquement acceptable peuvent être formulés de manière analogue. Exemple 1 Granules secs Résinate médicamenteux* 50 g Xylitol 144 g Aromate menthe poivrée 1 g Hydroxypropylméthylcellulose 5 g * contenant 25% p/p de ranitidine base équivalent Le résinate médicamenteux, le xylitol et l'aromate menthe sont mélangés ensemble, granulés en utilisant une solution d'hydroxypropylméthylcellulose dans l'étha- nol aqueux, et séchés. Exemple 2 Comprimé à croquer ou à sucer Le produit granulé préparé en (a) ci-dessus est comprimé en comprimés en utilisant une machine à pro- duction de comprimés adéquate munie de poinçons approp- riés. Exemple 3 Comprimé à croquer Résinate médicamenteux* 6,72 g Mannitol 16,2 g Aspartame 0,5 g Aromate menthe verte 0,25 g Polyvinylpyrrolidone 1,25 g Stéarate de magnésium 0,063g contenant 22,3% p/p de ranitidine base équivalent Toutes les poudres à l'exception du stéarate de magnésium sont mélangée ensemble pour obtenir un mélange uniforme. Le stéarate de magnésium est ensuite ajouté et les poudres sont mélangées pendant une courte période. Le mélange est ensuite comprimé pour obtenir.des compri- més d'un poids total d'environ 2,5 g, chacun contenant mg de ranitidine base équivalent. Exemple 4 Suspension aqueuse Résinate médicamenteux 100 g Hydroxypropylméthylcellulose 5 g Aromate menthe poivrée 5 g Saccharine 0, 3 g Solution de sorbitol B.P.C. 100 g Hydroxybenzoate de propyle 0,15 g Hydroxybenzoate de butyle 0,075g Eau purifiée qsp 1000 ml Le résinate médicamenteux est dispersé dans une solution d'hydroxypropylméthylcellulose dans l'eau puri- fiée contenant les autres composants de la formulation et la suspension obtenue est amenée au volume et bien mélangée. Exemple 5 Suspension aqueuse Résinate médicamenteux* 12 g Xanthane gomme 0,2 g Avicel RC591** 1,5 g Saccharine sodique 0,1 g Hydroxybenzoate de propyle 0,15 g Hydroxybenzoate de butyle 0,075g Aromate menthe poivrée 0,5 g Dioxyde de titane 0,2 g Ethanol 7,5 ml Solution de sorbitol BPC 10 g Eau purifiée qsp 100 ml * contenant 25% p/p de ranitidine base équivalent ** mélange de 89% p/p de cellulose microcristalline et 11% p/p de carboxyméthylcellulose sodique. La saccharine sodique est dissoute dans l'ensemble de l'eau et le xanthane gomme et l'Avicel RC591 sont ajoutés tout en mélangeant énergiquement. Les hydroxy- benzoates et l'aromate sont dissous dans l'éthanol et ajoutés au mélange, suivis de la solution de sorbitol, du dioxyde de titane et du résinate médicamenteux. La suspension obtenue est complétée au volume avec de l'eau et mélangée en utilisant un mixer de cisaillement in- time, pour obtenir une suspension homogène. Exemple 6 Suspension aqueuse dans laquelle le résinate médicamenteux est formé in situ Chlorhydrate de ranitidine 33,6 g Résine Amberlite IRP-69 200 g Hydroxypropylméthylcellulose 5 g Aromate menthe poivrée 5 g 2 5 Saccharine 0,3 g Solution de sorbitol B.P.C. 100 g Hydroxybenzoate de propyle 0,15 g Hydroxybenzoate de butyle 0,075 g Eau purifiée qsp 1000 ml Le chlorhydrate de ranitidine est dissous dans une solution d'hydroxypropylméthylcellulose dans l'eau purifiée contenant les autres composants de la formula- tion. La résine est ajoutée et la suspention obtenue est complétée au volume et bien mélangée. Exemple 7 Suspension aqueuse reconstituable Résinate médicamenteux* 12,0 g Xanthane gomme 0,2 g Avicel RC591** 1,5 g Saccharine sodique 0,3 g Acide sorbique 0,2 g Méthylhydroxybenzoate de sodium 0,12 g Propylhydroxybenzoate de sodium 0,08 g Aromate menthe poivrée 0,5 g Dioxyde de titane 0,2 g Sorbitol, poudre 20 g * contenant 25%, p/p de ranitidine base équivalent ** mélange de 89% p/p de cellulose microcristalline et 11%' p/p de carboxyméthylcellulose sodique Toutes les poudres sont mélangées ensemble en utilisant un mixer adéquat pour le remplissage ultérieur dans un flacon de 150 ml. Au moment de l'administration, 80 ml d'eau potable sont ajoutés et le mélange est agité pour obtenir 100 ml de suspension contenant 150 mg de ranitidine base équivalent par 15 ml. Exemple 8 Suspension aqueuse reconstituable dans la- quelle le résinate médicamenteux est formé in situ Ranitidine base libre 3 g Amberlite IRP-64 4 g Xanthane gomme 0,2 g 30. Avicel RC591* 1,5 g Saccharine sodique 0,3 g Acide sorbique 0,2 g Méthylhydroxybenzoate de sodium 0,12 g Propylhydroxybenzoate de sodium 0,5 g Aromate menthe poivrée 0,5 g 2 6 3 1232 Dioxyde de titane 0,2 g Sorbitol, poudre 20 g * mélange de 89%, p/p de cellulose microcristalline et 11%, p/p de carboxyméthylcellulose sodiuque. Méthode comme dans l'Exemple 7. Exemple 9 Suspension aqueuse reconstituable dans la- quelle le résinate médicamenteux est formé in situ Chlorhydrate de ranitidine 3,36 g Amberlite IRP-64 4,0 g Hydrogénocarbonate de sodium 0,8 g Xanthane gomme 0,2 g Avicel RC591* 1,5 g Saccharine sodique 0,3 g Acide sorbique 0,2 g Méthylhydroxybenzoate de sodium 0,12 g Propylhydroxybenzoate de sodium 0,08 g Aromate menthe poivrée 0,5 g Dioxyde de titane 0,2 g Sorbitol, poudre 20 g * mélange de 89% p/p de cellulose microcristalline et 11l% p/p de carboxyméthylcellulose sodique. Méthode comme dans l'Exemple 7. Exemple 10 Suspension aqueuse pour dose unique reconstituable Résinate médicamenteux* 0,6 g Xanthane gomme 20 mg Aromate menthe poivrée 10 mg Aspartame 20 mg Xylitol 2 g * contenant 25% p/p de ranitidine base équivalent Les poudres sont mélangées ensemble en utilisant un mixer adéquat et placées dans Un récipient à dose unique. La dose est préparée en vidant la poudre dans environ 20 ml d'eau potable et en mélangeant pendant 30 secondes. Des sucres tels que le sorbitol, le mannitol, le dextrose ou le saccharose peuvent être utilisés à la place du xylitol. Des édulcorants intenses tels que saccharine sodique, cyclamate, thaumatine et acésulfam K peuvent être utilisés à la place de l'aspartame. Exemple 11 Suspension aqueuse pour dose unique recon- stituable dans laquelle le résinate médicamenteux est formé in situ Ranitidine base 0,15 g Amberlite IRP-64 0,2 g Xanthane gomme 20 mg Aromate menthe poivrée 10 mg Aspartame 20 mg Xylitol 2 g Méthode comme dans l'Exemple 10. Exemple 12 Suspension aqueuse pour dose unique recon- stituable dans laquelle le résinate médicamenteux est formé in situ Chlorhydrate de ranitidine -0,168g Amberlite IRP-88 0,2 g Xanthane gomme 20 mg Aromate menthe poivrée 10 mg Aspartame 20 mg Xylitol 2 g Méthode comme dans l'exemple 10. Exemple 13 Suspension non aqueuse Résinate médicamenteux* 12 g Aspartame 1 g Aromate menthe poivrée 0,5g Xylitol 15 g Silice colloïdale 0,2g Huile de noix de coco fractionnée qsp 100 ml * contenant 25% p/p de ranitidine base équivalent Le résinate médicamenteux et le xylitol sont disper- sés dans l'ensemble de l'huile de noix de coco fraction- née par mélange à cisaillement intime. Les autres ingré- dients sont ajoutés et mélangés en utilisant un mixer adéquat. La suspension est complétée au volume avec l'huile de noix de coco fractionnée et bien mélangée. Chaque portion de 5 ml de suspension contient 150 mg de ranitidine base équivalent. D'autres sucres tels que le mannitol, le sorbitol, le saccharose ou le dextrose peuvent être utilisés à la place du xylitol. D'autres huiles appropriées telles que l'huile d'arachide ou l'huile de soja peuvent être uti- lisées à la place de l'huile de noix de coco fractionnée. Exemple 14 Gélule de gélatine molle à croquer par gélule Résinate médicamenteux* 0,6 g Aspartame 20 mg Aromate qs Huile de noix de coco fractionnée 0,8 g * contenant 25%, p/p de ranitidine base équivalent Le résinate médicamenteux et les autres poudres sont dispersés dans l'huile de noix de coco fractionnée en utilisant un mixer adéquat à cisaillement intime et avec la suspension obtenue on remplit des gélules de gélatine molle à croquer. Chaque gélule contient 150 mg de ranitidine base équivalent. Exemple 15 Comprimé à croquer moulé par-comprimé Résinate médicamenteux* 0,6 g Aspartame 0,01g Aromate 0,005g Beurre de cacao (huile de théobroma) 0,36g Witepsol H15** 1,8 g * contenant 25% p/p de ranitidine base équivalent ** Triglycéride base pour suppositoires fabriqué par Dynamit Nobel. Le Witepsol H15 et le beurre de cacao sont fondus ensemble et chauffés à 36 C. Les solides sont incorporés et le mélange fondu est moulé dans des moules en forme de comprimés. Après solidification, les comprimés sont retirés, chaque comprimé contenant 150 mg de ranitidine base équivalent. 263 1232 REVENDICATIONS 1. Adsorbat de résine qui est constitué d'un complexe formé entre la ranitidine et une résine échangeuse de cations synthétique. 2. Adsorbat de résine selon la revendication 1, carac- térisé en ce que la résine échangeuse de cations est un copolymère de styrène, d'acide acrylique ou d'acide méthacrylique avec un composdé aromatique vinylique et en ce que l'activité échangeuse de la résine provient des groupements soit faiblement soit fortement acides. 3. Adsorbat de résine selon la revendication 2, carac- térisé en ce que la résine échangeuse de cations synthé- tique est un copolymère de styrène et de divinylbenzène qui est sulphoné, ou est un copolymère d'acide métha- crylique et de divinylbenzène. 4. Adsorbat de résine selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que la résine échangeuse de cations synthétique est sous forme acide ou sous la forme d'un sel avec un métal alcalin. 5. Adsorbat de résine selon la revendication 1, carac- térisé en ce que la résine échangeuse de cations synthé- tique est une résine acide méthacrylique-divinylbenzène sous forme acide libre. 6. Adsorbat de résine selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 5 contenant 5 à 70% de ranitidine ex- primés en poids de ranitidine base libre, baséssur le poids de l'adsorbat de résine. 7. Adsorbat de résine selon la revendication 6, con- tenant 20 à 30% de ranitidine. 8. Procédé pour la préparation d'un adsorbat de résine selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, qui comprend la mise en contact d'une résine échangeuse de cations synthétique avec la ranitidine ou un sel de cette dernière physiologiquement acceptable. 2631232. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la résine échangeuse de cations synthétique est mise en contact avec la ranitidine ou le chlorhydrate de ranitidine. 10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la ranitidine base libre est mise en contact avec une résine acide méthacryliquedivinylbenzène sous forme acide libre. 11. Composition pharmaceutique pour utilisation orale, comprenant un adsorbat de résine selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, avec au moins un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, sous forme de comprimés à croquer ou à sucer. 13. Composition pharmaceutique selon la revendication 11 sous forme de granules. 14. Composition pharmaceutique selon la revendication 11 sous forme de solution aqueuse. 15. Composition pharmaceutique selon la revendication 11 sous forme de suspension non aqueuse. 16. Composition pharmaceutique pour utilisation orale, comprenant un adsorbat de résine selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, avec au moins un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable, présentée en tant que produit sec pour reconstitution avec un véhicule aqueux avant emploi. 17. Composition pharmaceutique pour utilisation orale, présentée sous forme de produit sec comprenant la raniti- dine ou un sel de cette dernière physiologiquement accep- table et une résine échangeuse de cations synthétique, avec au moins un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable, pour formation ultérieure d'un adsorbat de résine comme défini dans la revendication 1 in situ dans un véhicule aqueux. 18. Composition pharmaceutique selon la revendication 17, contenant la ranitidine ou le chlorhydrate de raniti- dine et une résine échangeuse de cations synthétique, comme défini dans l'une quelconque des revendications 2 à 5. 19. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 11 à 18, sous forme de dose unique contenant 50 à 600 mg de ranitidine par unité de dose, exprimés en poids de ranitidine base libre. 20. Composition pharmaceutique selon la revendication 19, contenant 50 à 400 mg de ranitidine par unité de sose.