Brevet FR2630107A1 — publié le 19891020

La présente demande de brevet a pour objet un procédé de préparation du (+ )-(2S,3S) [amino-2 phényl)thio]-3 hydroxy-2 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate de méthyle. Ce composé est un intermédiaire pour la synthèse stéréospé- cifique du Diltiazem (DCI). Le procédé selon l'invention est illustré par le schéma ci- dessous. O OCKI ClCH2CH2Cl r M2 C130 *22# 1o C02CH3 C6H7NS ClH1204 C17H19NO4S PM 125,19 208,22 333,41 Il consiste à faire réagir l'amino-2 thiophénol avec le (-)-(2R,3S) (méthoxy-4 phényl)-3 glycidate de méthyle, à chaud, sous atmosphère inerte, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le nitrométhane, le diméthylformamide, le dichlorométhane, le dichloroéthane, le dichloropropane, etc, pendant un durée de 1 à 10 h, selon la température de réaction. Les composés de départ de la réaction sont décrits dans la littérature; l'isomère-(-)-(3R,3S) du glycidate, en parti- culièr, est décrit dans les demandes de brevets japonais 145159/1986, 145160/1986 et 145174/1986. L'exemple qui va suivre illustre en détail un protocole spécifique du procédé selon l'invention. Exemple Dans un ballon tricol de 2 l, maintenu sous azote, on intro- duit 200 g de (-)-(2R,3S) (méthoxy-4 phényl)-3 glycidate de méthyle, 133 g d'amino-2 thiophénol et 900 ml de dichloro-1,2 éthane. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 h 30, puis on élimine environ 400 ml de solvant par distillation. On ajoute 500 ml de cyclohexane et on laisse cristalliser le mélange à température ambiante pendant 2 h. Ensuite on le refroidit à 10 C pendant 1 h, on le filtre, on lave le solide avec 200 ml d'un mélange 60/40 de cyclohexane/dichlorométhane et on le sèche à 60 C sous vide pendant 12 h. On recueille finalement 266,3 g de produit. Rendement: 83,16%. Point de fusion: 110 C. [a]20 = +2940 (c = 0,5; MeOH). Revendications 1. Procédé de préparation du (+)-(2S,3S) [amino-2 phényl)- thio]-3 hydroxy-2 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate de méthyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'amino-2 thiophénol avec le (-)-(2R,3S) (méthoxy-4 phényl)-3 glycidate de méthyle. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on l'effectue à chaud, sous atmosphère inerte, dans un solvant inerte. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on l'effectue dans le dichloro-1,2 éthane, à la température de reflux.