Brevet FR2626878A1 — publié le 19890811

262687$ PROC s DE seIr isLT M_ M TKAM DE L'IMWMfR La prsente Invention concere en tant que produits indstrels -nouveaux des dérivés' de l-(aminophéiyl)-2- dinthy:lamiuopropanone. Elle cocerne 4galement le proédé de prmparation de ces produits et leur utilisatîon en thrapeut que. On sait que l'on a d.j prconi dans le passé des dEiivés de l-[aminophyl)2-a nopropane de formule :-CH(CH3>-NmlR2 ( T) Z duos laqoelle X est W2 ou CHEOOW Y est un atome dîbydrogêne ou d'halogêne, Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène, 26Z,6872 R1 est un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe cycloalkyle en C3-C6, R2 est l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle. en IA, S R1 et R2, considérés ensemble, peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe N-hétérocyclique de 5 à 7 sommets, pouvant comporter un second hétéroatome choisi parmi N,O et S et pouvant être substitué, ledit groupe hétérocyclique NIR2 étant choisi parmi l'ensemble comprenant les groupes pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipéridi- no, hex thylêneimino, pipérazino, 4-muthylpipé- razino, 4-(2-hywdroxyéthyl)-pipérazino, 4-phénylpi- :pérazino, 4-(p-chlorophényl)-pipérazino; et leurs sels d'addition, en tant qu'agents antidépresseurs du système nerveux central (SNG). On sait également que, parmi les composés de formule Io ci-dessus, quelques produits seulement présentent en outre des propriétés cardiovasculaires et/ou immunologiques bénéfiques. Voir à cet effet le brevet EP-B-O 174 242 relatif aux composés aminfés (X=H2) et le brevet BP-B-O 138 714 relatif aux composés acétylaminés (X=CH3CONH). Selon l'invention on propose de nouveaux produits appartenant à la famille des dérivés de l-(aminophényl)-2-aminopropanone et fournit leur procédé de préparation, ces nouveaux produits étant particulièrement utiles en thérapeutique. Ces nouveaux produits, qui sont inclus dans les définitions générales de la formule Io mais qui n'ont pas encore été spécifi- quement décrits- jusqu'à ce jour, possèdent des propriétés antidépressives comme les composés de formule Io décrits dans EP-B-0 174 242 et EP-B-O 138 714 précités. Ils se distinguent de ces composés antérieurement décrits par le fait qu'ils exercent des effets sédatifs alors que les comosés dMrîts dans EP-B-0 174 242 et -EP-B-O 138 714 prenteut gnrlmet des leffets psyehostmulas et/ou gvefllants. Selon un autre aspect de l'invention on propose des eomposSst à savoitr la 1-(4-ac4tylc-3,5-5cblor ophény)-2-dmthylamno- propanope et ses sels d'addition, qui sont dous de propiétt s iiumnol.ogiaquesbmfiques alors que leurs hmologEues st.ructreUoeientw voisIns sont d4pourvus desdites propriétéa inmmmlogiqoes. = Les composés selon l'invention sont caractriss en ce qu'ils sont choisis pami l'ensemble comp renant les composés r;pondent la fonule gééale CI. R-HN ' - (i'-'"O-CH(CH)-N(C3)2 () C1/ -. :' RO o R est H o ou E3HI, et leurs sels d'addtion. i oim L'invention concerne donc la l-(4-amino-3,5-dichlophmnyl)- 2-dmtyl dmnopropanone, la l-(4-actt3,5-ioop)- 2-dmtylmopropanone et seurs sels d'addtip - Par sels d'addition, on entend ici les sels d'addition d'acide obtens par raction d'uix base làbre de formle I avec un acide mnral ou orgaique, d'une part, et les sels d'anoi, d'autre part. Pami les acdes utilsables po salifier la base libre de fomule T, on peut notamment leutoner es acides d hyd1qep, ir diue cEtiqe forudwe, pri oralque, fnsiue, émalque, cci rque, bemzôqe cinnamique, mandéliqu, "citrie, inalîqe, tartnqoe,, asoptiqoe, glutmaoe, mdtbmanefoniqe p-toluneulfo'iqe. Parid les enpooss permettant d'obtenir des sels d'ammoniu, on peut notmnt. citer - ICH3 et CICK3. D'une manière gén4rale les sels d'addition d'acide, tels que notamment les chlorhydrates, sont préféré&s a=ux sels d'ammoniim. Un certain nombre de composés selon l'invention a 4t: consigné de façon nullement limitative dans le tableau I ci-après, dvec, pour comparaison, les deux homologues CP-1 et CP-2 décrits dans les documents précités. TAB[ZA1 I y R-H X CO-CH(OH3)-N(CH3)2 z 1S À==.. ... ...... I Eemple No. de Code R I z - -l E 1 (a) CRL 41 403 OC3CO 3-Cl 3-CG | E 2 (a) CRL 41 402 E 3-C1 3-C1 I p I: 3-:1 Ex 3 (b) - CE3CO 31-Cl 3-Cl I CP4(csd) CRL 41 233 I E * CP-2(a,e) I R 41 232O 3CM H Notes :I- ' -' I 30 i i (a): monochlorhydrate (b): mgthanesulfÈnate; I:1 | E(c):2 dchlorhydraté, (d): décrit l'exemple 9 de E'P-B-O 174 242 I (e) décrit l'exemple 9 de EP-B 138 714. I L giHr.1 Les composés de formule I pewent être préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactonnels. classiques. EI part lier ils peunt ête syntétsés suivant les méthodes opratoires dcrltes dans E 0 174 2'2 et W-B-0 138 714 précités. Le prodfé que l'on préconise ici consiste: 1 ) à faire réagir 1 mole de l-(4-adnophnyl)-Z-dmgthyl- amnopropanne avec au moins Z moles de N--lorosucci- nimide à une temprature comprise entre 5 et 20 C pendant au moins 4 h, pour obtenir le composé de form- le I oû R = t; et, - ) si nécessaire à soiuettre ledit composét de formule I oi R - H, à une racton d'acétylation, pour obtenir le composé de formule oi R'= C3C0, Ies de la mise en oeure du stade 1) on opère avec un excès de par rapport a conditions stoechioétriques; la réaction est réalisée avantagaeusement *C lors de l'intr1tion par fractions du chlorosucci de 2Q dans une solution de 1-(4anoph l)-2- thylaInopopanone dans un solvant approprtié, puis poursuvie à 15-20 C -pendant-8-12 h. Au stade 2 ) on traite à la tepérature aibante. (15-20 C) 1 mole 1-(4-no-3,5-dchroph- nyl)-2dithylamnopropanone avec au moins 3 moles de ehlorure dacétyle dans de l'acide acétique pendant 8-12 h. Les composés selon l'invention présentent des propriétés thrapeutiques b3ftqes. Ils agissent en particulier en e tant ue moyens antidépresseurs du SM et possèdent des effets séas iattendus eu ard aux effets psychost lants et/ou veillants des composés homogues CP-1 et Ci--2. Par ailleurs la 1-a:(4-actylm,-n:3,5-dicblorophény)-Z- dimétylaminopropancne et ses sels d'addition non-toxiques, sont particulièrement intéressants en raison de leurs propriétés immunologiques, en ce sens qu'ils agissent en tant qu'agents immunostimulants notamment vis-à-vis de l'immunité à médiation cellulaire et vis-à-vis de l'immunité à médiation humorale. Selon -l'invention on préconise une composition thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un dérivé choisi parmi les composés de formule I et leurs sels d'addition non-toxiques. Bien entendu, dans une telle composition le principe actif, à savoir le composé de formule I ou l'un de ses sels non-toxiques, intervient en quantité pharmaceutiquement efficace. Selon l'invention, on préconise l'utilisation d'une substance choisie parmi l'ensemble comprent: (i) la 1-(4-acetylamino-3,5-dichlorophényl)-2-diméthylamino- propanone, (ii) la l-(4-amno- 3,5-dichlorophnyl)-2Z-dimgthylami- nopropanone et (iii) leurs sels d'addition non-toxiques, pour l'obtention d'un médicament antidépresseur du SM destiné à une utilisation en thérapeutique humaine vis-à-vis des dépressions et des états dépressifs. Selon l'invention, on préconise 6galement l'utilisation d'une substance choisie parmi l'ensemble comprenant la 1-(4-acétylamino-3,5dichlorophênyl) 2-dîméthylamnopropanone et ses sels d'addition non toxiques, pour l'obtention d'un médicament immuno-stimulant destiné à une utilisation en thérapeutique humaine dans le cas oh une immuno-stimulation est requise. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation et de résultats d'essais pharmacologiques, l'ensemble de ces éléments n'étant nullement 1imitatif mais donné à titre d'illustration. 26Z687 flRAEAIR I: Obtent=ion du monolorhydrate -de -(4-a-etylamno-3,- didhlor-opbh.)-2-dtbr1amno-propanone: . (euple 1; No de Code: CRL 4 403): On agite pendant une nuit, un-mL ange de 16 g ((0,053 m>le) de chorhydrate de 1-(4-amio-3,5-dichlorophny>l),2-dïméhylio- propanone (No de Code: CRL 41 402) et de 11,*5 ml (0,160 mole) -de chlorure d'acétyle dans 75 ml dtacide acétique. On évapore à sec le mange réactionnel sous pression réduite et reprend le résidu d'évaporation par de l'acne. Par iltration on recueille 16,6 g (rendemt:92,25 Z) de CRL41 403 sous -la frme d'ne poudre de couler beige. P environ 200C (avec dcomposition). PREA DAI0 1! Obtention du oorb te de 1-(4-amino -3,i _lhlo)2-. dIméblm^In ioimnone;. (Exemple 2; No de Code: CRL 41 402). Au sein d'une solution intenue à environ 10*C de 225 g (0,083 mole) de diabilorhydrate -.de -d(4am2_y- &dimthy/amtnpropanone (No de Code: CRl 41 233; référecé ici: CP-1) dans 100 ml d'eau, on introduit par fraction en 1 heure 26,7 g (0,200 mole) de N-dhlorosucinmde, puis laise le milieu r...ionel. pendant 1 nuit à la tpérature miante (5-z0o C). On reueille par filtration le précipité fonné, lave ledit précipité avec de l'acétone cbaud., On obtien 17 g: (rendement 68,85 %) de aCR 41 402 sous la forme d'une poudre beige soluble dans leau à g/rlFist > 260C. On a résm ci-aprbs les résultats des essais twoxicologiques, neropsopba acologqes et lI ogiqes qui ont t entrepris avec les caomposs selon -l'inventixn. L ESSAIS RELAflFS AU CRL 41 403 (PROT DE PE 1) Dans l'tude neropsychp coique qui suit, le CRL 41 403 en solution dans de l'eau distillée (solution à pR de ,5) a été administré par-voie intrapéritonéale sous un volume de ml/kg chez la souris mule et de 5 ml/kg chez le rat mile: I. MICrM Chez la souris mile la DL-O.(dose maximale non mortelle) par voie intrapéritonéale est supérieure à 128 mg/kg et la DL-60 (dose létale pour 60 X des animaux traités) est de l'ordre de 256 mg/kg environ (à cette dose la mort des souris intervient dans les 24 heures qui suivent l'administration I.P, du CRL 41 403). La DL-100 (dose minimale mortelle pour tous les animaux traités) est inférieure à 512 mg/kg (à cette dose la mort des souris intervient dans les 8-10 minutes qui. suivent l'administration du CRL 41 403). il. ( InJA Er RE s[lvr - Des lots de trois animaux sont observés avants puis 0,25 h. 0O50 h,. 1 h, 2 h, 3 h et 24 h après administration de CRL 41 403. On constate: ) chez la souris aux doses de 1 mg/kg, 4 mg/kg et 16 mg/kg: un comportement et des réactivités sensiblement comparables à ceux du lot ténoin -à la dose de 64 m/kg: - une diminution de la fréquence respiratoire avec une mydriase pendant 2 heures; à la dose de 128mg/k': une s6dation; - un effet hypothermisant très modéré, et - une diminution de la fréquence respiratoire; et, 2 ) chez le rat - aux doses de 0.25 mg/kg. 2 mg./k et 8 mg/kg: -un comportement, des réactivités, une variation de la température rectale et du diamètre pupil- laire sensiblement comparables à ceux du lot témoin; à la dose de 32 mg/k: - - une nmdriase pendant I h. 3 D3[. Oli' AII:IPlRm --' 1 ) Chz la so'urs Des lots de 6 souris reçoivent par voie I.P., le produit a tester, 0,5 h avant l'injection sous-cutanée de 1 au 16 m/kg d'apamorpbiine. On observe que, d$s la dose de 1 mgkgt et surtout à la dose de 64 mg/kg, le CRtL 41 403 s'oppose & l1hypothemie induite par l'apoepbine sans mnodifier les. coportements de verticalisation-et les strotypies. I1 convient de noter-que, ià la plus forte dose utilisée (64 ggakg), l'effet hypotermisant très modér du CIt 41 403 se- imnifeste ava nt l'injection d'aprpine. ) Chez le rat Le Prodit à tester est administr à des lots de 6 rats 0$5 hb avant l'injection sous-cutanée de 0,,5 mg/kg dapmorphine. On observe que, dès la dose de 0,5 m/g le CRL 41 403 ne modifie- pas les strotypies induites par l'at orphne. L'mphftane (2 m/kg) est injectée par voie Intrapfr tondale à de" lots de 6 -rats, 30 mintes après- l'adnstration du produit à tester. on constate que, a. doses de 1 mgkg à 64' mg, le CR 41 403ne n f.e pas les stdrtpies ','.:: y, AMC M f de r-seqne, des lots de 6 ous reçoivent le produit à tester. On note que, dès la dose de I M/kg et surtout aun doses de 16 mg/kg et de 64 mg/kg, le CU 41 403 s'oppose à i',ypothemie rdse [ does e 1 et 4 mgikg) l'effet anti- hypothemisant est fugae et ne se mnifeste qu'une heure apr.s l'd tration du CM 41 403]. On observe par ailleus que le Ci. 41 403, ê la dose de 16 mglkg et surtout à la dose de -64 mg/kg, diminue le pt8sis réserpinique. VI.]lg=og AVEC LI'0D ml 4E le produit à étudier est administré à des lots de 6 souris 0,5 h avant l'injection intrapéritonéale de 0,5 mg/kg d'oxotrémorine. 1 ) Action sur la température DIs la dose de 4 mg/kg et surtout à la dose de 64 mg/kg, le CRL 41 403 s'oppose à l'hypothermie induite par l'oxotrémorine. Il convient de noter que, à la plus forte dose utilisée (64 mg/kg), l'effet hypothemisant du CRL 41 403 se manifeste avant l'administration de l'oxotrémorine. 2 ) Action sur les tremblements On constate que, à la plus forte dose utilisée (64 mg/kg), le CR 41 403 diminu, modérément lt'intensité des tremblients tinduis par 1'oxotrémorine. 3e) Action sur les symptmes choliner aiques priphriques On observe que le CRL 41 403 ne modifie pratiquement pas les signes de stimulation cholinergiques périphériques ds à 1i'oxotrémorine. VII.]EI Jf LE D ES U M kR Afll, LA 2ei= e Ir Le test est pratiqué sur des lots de 10 souris, 30 minutes après l'administration du produit à étudier. On constate que le CRL 41 403 ne modifie pratiquement pas le nombre de passages punis, ne provoque pas d'incapacité motrice majeure, et, ne modifie pas les effets convulsivants et létaux de électrochoc. viii.]CZ SO M MM SDO m,, 0,5 h après avoir reçu le produit à étudier, les souris (12 par dose, 24 tdm>ins) sont placées en actimètre o leur motilité est enregistrée pendant 30 minutes. On constate que, aux deux plus fortes doses utilisées (16 et 64 mg/kg), le CRL 41 403 diminue modérément l'activité motrice "(p xVDp:puma ao 3pwe8 aopcu 04 & > 0 Zú3u uoau s, -oem amq -nmap;a ael î b4 sFsx=o5ue gr=oe oa op oi Sua -;=U=po =1P;no@8 uIEptB Bv "M - 9" IR onm" n tm siso et zip ezpze t ap ua ziu au uu ú0'> 1C M WDm et a4E op esop ut v 'Sflb uaono uo FsuIDUDK 0'L tLIIpod opalg9w"1I0 9 -mTToe MO W 0.wp o galid4 âuos DvT sd 't saEago A' ep a:up 4 sapuOs 06 X' 8 x uoxpm **)# 2iu Mg ap sucTwdg p 1 anET emqodq eTX= ax 8 #SOiUM Iwo (saflPI: o "MOp Md of) 8pris s oz;t po4d #- m sedi a=q4ufp am euDxocL6t "o sie 3ed 'W'P9F T (oZ oz op flxdw op sud lupMoetu ú0 fl t T Sflb Bauqo uo *804MMUpll 0ú U1mpuê pZnijo[ Mlat a uo mn2 Snd aauq _map au= sa So sTIud S"pua sami suwp ueidem zeTomm wos gipI;Muaq Z Zppojd0j loealn5a (supxl zI;Bsop wd) - - g.Zm s" "Su.wEF& sel soep zrog9 ap Suiut se xk samT" wa sLmYJmnb M-V-Mx oMUN ex p u le/2,9 ap e lal q eBu u; >.3 t5m w P 0 0 4mm l taT= r}m 870 ap aISpq= 8, s@nQi ituSU0 ze m WaT1 TD swuo SSo S p Al4UEU une anoxie asphyxique provoquée par un agent curarisant. XI. IN mou AVW I ARBI Une demi-heure après l'administration du produit à étudier, des lots de 10 sou4is reçoivent une injection intrapéritonéle de barbital (220 mg/kg) On renarque que, à la plus forte dose utilisée (64 mg/kg), le CRT 41 403 diminue nettement la durée du sommeil barbiturique. o irI. TIo SUR LE "m=ESS CNe"DAP.I Une demi-heure après avoir reçu le produit à tester, des lots de 6 souris sont placés dans un bêcher rempli d'eau sur une hauteur de 6 cm. On note la durée totale d'immobilité entre la deuxime et la sîxiîme minutes suivant l'immersion. On observe que, à la plus forte dose étudiée (64 mg/kg), le CRL 41 403 diminue la durée d'imnobilité de la souris placée en imnersion forcée. iL u. UW91U19e Il résulte de l'ensemble des essais neuropsychopharma- cologiques ci-dessus que le CRL 41 403 présente des effets antidépresseurs objectivés par l'antagonisme des hypothermies iMnduites par l'apomorphine, la' riserpine ou 1i'oxotrénorine, et, par la diminution à forte dose de la durée de l'ilmobilité de "désespoir"; et, - sédatifs qui ne se nmanifestent qu'à forte dose par mue diminution modérée de ltaetivité motrice spoktanée chez la souris, une diminution de l'agressivité intergroupes chez la souris, et, une hypothermie chez la souris. Ces effets sédatifs permettent de distinguer le CRL 41 403 de ses homologues CP-1 et CP-2 précités qui exercent des effets éveillants et stimulants à forte dose. A c té de cees effets-sédatifs, le CRL 41 403 présente de façon ponetuelle dans son profil neuropsychopharmaeologique des 262Z6878 activités éveillante et antypdqLe.- Lactaivt veillante est objectivée par une diminution de la durée du someil barbiturique L'activité antihypoxique (qui n'est.pas due à un effet stimulant et/ou anticonvLsivant) est objectivée par une nette a ioration de la r ration mtrice après hypoxie hypobare aigUe. Ces activités poncelles éveillante et autihypoxque sont paradoxalement suprenantes, car à la plus forte dose utilisée (64 mglkg) le CL 41 403 présente, come illustré ei-dessus, des effets sédatifs qui sont manif ement contraires auxzdites activités éveMllante et ant-hpxique.. - ESSAIS CO-L=MENAI Des essais coplt res ont été entrepris par voie gastrique chez le rat pour apprécier une éventuelle toxicité s-vant un tel mode da' instmration. Le CRL 41 403, en solution dans de l'eau distillée pour des coneentratons infrieures o.u égales à 6,4 g/l ou en suspension dans une tion aqueuse de gome arabique pour des coneations supérieures ou égales à 12,4 g/l, a été administré par voie gastrique, au moen d'une sortie appropriée, chez le rat zmle sousn volUae de 5 m/lkg. Des lots de 3 rats sont observés avant, puis 0,25 h 0,50 h, i h, 2 h, 3 h et 24 h aprs l'administaon de CRm.41 403 par voie gastrique. On constate aux doses de 2 ma/a. 8 mSa/k 32 =/ka et 128 mIkg: u- un cportement, des réactivités, unme variation de la teq4rature rectale et du diametre pupillaire sensiblent a bles à ceux du lot téoin, OUc doses de 256 miks et 512 mgk: -s au symptne particulr, et à la dose de 1 Mfi M&: e- s-. - une au enon de la salivats,* - Urne dimixution de la -fréquence respiratoire, 262687e - aucune mortalité, On observe donc dans les présentes conditions expérimentales que le CRL 41 403, administré par voie gastrique chez le rat n'est pas toxique et ne montre des modifications nettes du comportement qu'à la plus forte dose utilisée. L'augmentation de-la salivation semble Otre en relation avec une composante de stimulation alpha- adrénergique déjà observée après administration I.P. (mydriase chez la souris, diminution du ptôsis réserpinique). - lElllDE IMML3NODG3:QtJEC Les propriétés d'agent immuno-modulateur du CRL 41 403 ont été étudiées suivant plusieurs protocoles par comparaison avec le CRL 41 402 (produit de l'exemple 2), le CRL 41-233 décrit dans EP- B-o 174 242 (et désigné ici CP-1) et le CRL 41 232 décrit dans EP-I-O 138 714 (et désigné ici CP-2). On a notamment utilisé le test dit des cellules formant des plages de lyse décrit par A.J. CUINIM et al. ("Further improveme ts i/n the plaque tedhnique for detecting simple antibody forming cells"), TImInolo];y 14, pages 599-601, (1968), d'une part, et le test dit de l'intensité de l'hypersensibilité retardée aux globules rouges de mouton décrit par T.E. ILER et al. ("Immunopotentiation vith BCG II modulation of the response to sheep blood cells"), Journal of the National Cancer Institute 51 (NO 5), pages 1669-1676, (1973), d'autre part. - ) Le test des cellules formant plage de lyse (ou PFC IX) explore l'immunité humorale. Quatre jours après immunisation par un antigène T dépendant (ici des globules rouges de mouton), on dénombre les cellules spléniques exprimant une réponse directe anticorps IgM. Les souris utilisées à cet effet sont des souris conventionnelles oFp femelles, exemptes d'organismes pathogènes spécifiques, pesant de 20 & 30 g, et, réparties suivant un lot témoin de 14 animaux et de lots de 7 animaux chacun par dose et par produit à étudier administre par voie orale le mIme Jour que l'antigène. Un indice d'activité I est calculé pour chaque dose de produit selon la relation: moye_ de lyses par rate des souris traitées - moyenne de lyses par rate des souris tnois. Ce test est réalisé au mons de= fois pour fflsque dose (O,001; 0,01; 0,; 10; et 100 mgkg) de prouit à tester, et une étude statistique est entreprise au moY du test t de Student apres analyse de variance sur le nomibre de lyses par rate., On constate que l'indice d'activit auMente totes les doses pour le CRL 41 403 pour atteindre lavaleur-I = 2 la dose de 100 mg/kg PoO. alors que les trois autres produits 2, C et CP-2, ne modifient pas ledit indice d'activité. - - ) Le test de l'intensité de l'hypsensibilit ret au globule rouges de mouton est e technique d'exploraton de ''imz it cellulaire. Le eposé à étudier est ad iLstr so it per os, s'il est insaluble, soit (co_ -e 'est le cs) par voie sous-cutanée dans le coussinet de la patte, lorqu'fl est soluble dams l'eau, l'a ntstration ditt copôs ntevenant trois jours. avant iation (par adminion ss-cutanée de globules rouges de mouton ds le oussinet plantaire) de oris cony omlles OF1 femelles réparties suivant un lot t&ncin de an.maux et des -lots de 5 anmaux chaecun par dose et par produit à étudier Les r4sultats obtenus sont exptimés en pouentage d' t de l'paisseur du coussinet plantre Ce test est ralis an mois deux os pour haque dose (0,001; 0,01; 0,1; 10; et 100 mg/kg) de -produit tester et me étude statistique est entreprise coe indiqué ci-dessus. On constate que le CRL 41 03 est le selI produit testé qui donne une réaction positive d'hypersenailté retardée. la dose de l00 mgkg S.C.; le CRL 41 403 nduit uevarlation pourcetag dfa m__tatIon de 5,4 0 4,06 de l'épaisseur du coussinet pantae, abxr que les tIns donent une variation en porc age de 8,28 + 1,14; Tous ces résultats notamment les résultats consigns dans le tableau I ci-après, mettent en évidence qua le CRL 41 403 (i) est un produit imm=mOodulateur à la différence des trois autres produits, et (ii) agit plus précisément an tant que -substance iimmunostimulante. TAm IIH SAS CCAIATIFS i Produit No de Code dose (a) I (b) ISR (c) I _ _ i _ I I I i I I j Ex1 CRL 41 403 1 00 I 2,00* 16,40* Ex 2 CRL 41402 10 1 1,09 8,26 { CP-1 CRL 41 233 100 J 0,98 8,29 CP-2:RL 41 232' 100 1,01 I 8,27 I témoins - I - 1 1 8,28 l II -0 jl Notes (a) dose exprimée en mg/kg, le mode d'administration étant la voie orale pour la mesure de l'indice d'activité I, et la vole sous-cutande pour la mesure de l'hypersen- I sibilité retardée HSR; I (b) indice d'activité suivant le test dit des cellules I I ' formant des plages de lyse I I moyenne de lyses par rate des souris traitées I I= I I moyenne de lyses par rate des souris témoins [ (c) intensité de l'hypersensibilité retardée aux globules j rouges et mouton exprimée aen pourcentage d'augmenta- i tion de l'épaisseur du coussinet plantaire; | * résultat statistiquement significatif par rapport au témins_ _ B. ES S RELAIS AU CRL 41, 402 (PRODUIT DE L'EM 2) L'tude neur opibamcologLque du CRL 41 402 a -é entreprise selon les modalités opératoires décrites Ci-dessus pour le CRL 41 403, le CRL 41 402 à étudier étant admnîst-r en solution dans de l'eau distillée pour des oncentr ons infriees' 25 gl, ou, en suspension dans une solution aqueuse de gome arabique pour des concentrations supérieures ou gales- à gll, par voie intrapéritonéale, sous un volne de 20 nl/.kg chez la souris mle et de 5 ml/kg chez le rat Ule. Le p de la composition aministrée varie od ent en fonction de la concentration en CO 41 402 = il passe de 6,0 pour une concentration de 125 gfI à 5,5 pour les concentrations nriers ou égales à 6,4 g/l. La Du-: du CEL 41 402 est se à 32 mglkg. La DI-3Q du C 41 402 est par voie lapitonle de ordre de 64 mg/kg. ) chez la souris aux doses de 0,25 múk, lmg/ket 4 M/k. - - m et des réactivités sensibl t compara- bles à ceux du lot tnoin; à la dose de 16 mk&R: - Une salivation se manifestante pendant 0,O5 h environ, entre la dei-heure et-l'heure qu suimvent f'adnistra- tration du CRI 41 402 - une sédation; - une dilminution de la fréquence respiratoire, et - une Ilpoermie modérée pendant 3 h (variation de -1,4 C 1 h après administration du CIS 41402; alors que dans les mîs conditions opératoires la variation de la temérature des t-/Gnsest de - O,90) & la dose de m /kg:. une sédation,- Z18 - une diminution de la fréquence respiratoire, et - une salivation; et, ) chez le rat aux doses de 0,125'm=/kg, 0,5 mg/kg et 2mg/kg - un comportement, des réactivités, une variation de la température rectale et du diamètre pupillaire sensible- ment comparables à ceux du lot témoin; et, h la dose de 8m/k: - une mydriase modérée pendant 2 h. miI. IeMMJIOe modafie pas les comportements de verticalisation. Chez le rat, on constate que le CRL 41 402 ne modifie pas les stéréotypies induites par 1'apomorphine. IV. loi vEmiff AMC LIAP On observe que le CRL 41 402 ne modifie pratiquement pas les stéréotypies provoquées par l'amphétamine. V. I-TR antagonise nettement l'hypothermie induite par la réserpine. VI. INEAMTON AVM LIC0S!I Aux doses de 4 et 16 mg/kg, le CE 41 402 s'oppose h l'action hypothermisante de l'oxotrémorine. Le,CU 41 402 ne modifie pas les tremblements provoqués par 1 ' oxotréro:ine. Enfin, le CRL 41 402 ne semble pas modifier de façon nette les sigaes de stimulation cholinergique périphérique dus 3O!'oxotrmorine. VII. UM rOS L fl Aw, laWmAMTON Er L'WCTRO= On observe que le CGL 41 402 ne modifie pas le nombre de u, le sonb'tolomttoWo: sss sp a"p summ! - * 1mX sos 13 ap pzTouTp apmp 'a mt,9 mm l1z'ii it r mN e: "C-W]u 91:) a-es$tn mop;0ioZ s=d t q amb ausqo uO 'lVmmllm-mmsssq 3 - - - o!xm x s:%UBav un zxl a-o d mbltapss a-mm tiq sl: 'l1 1o t mmuo sep uoflT-xudlosp i'sIvp ai sud luamr l pou Ou zlO tW m 'I puoissoz it owzus a=n susp paq:mFos unip 'rS tV iq:'dz Ptt 'a 9-m el l. uop sB tr[ ZVIlp uonxdp le aE W inwF ^a= mipiue3u ZI If -Ielu-fuaos CI 't agui.qmt sT.mos s zew gainu.n.&m il.vu,t aP wl#@ta saga6 KD SU8 Z " SU-*M UDW- asfmoe ap a:uamou e u:a aM3u mluTm a l 3241 T Op ascp vr svp ae eâsaso uo* -s$mos si op apuodfs VI:.ncom 1 ap apP m uo9 rp am (u/am 91t 1a +) sas. rn sasap sel;m1 $nid xep xnv arrtsa!0 It; mm e e a:4nso) uO * -"lFJOB in un1 tlOIi, Ilia : _ =:_ -: qP l ap xoe:li1 -je Ba TaIU p s sa sud. aop" uu I alrb s de 'arsssm g'pxlc 9:1Tadez, -su'- ebaoa ou Ti ssR 2 62'6878 évidence que le CRL 41 402 présente des effets - antidépresseurs objectivés par l'antagonisme des 'hypo- thermies induites par l'apomorphine, l'oxotrémorine ou la réserpine, et, par la diminution de l'immobilité dite "de désespoir"; et, - sédatifs modérés qui se manifestent par une diminution- (faible) de l'activité motrice en association avec une diminution de l'agressivité, d'une part, et une hypothermie modeste, d'autre part. En clinique on a obtenu de bons résultats en administrant chez l'homme adulte le CRL 41 403 en tant qu'agent antidépresseur, d'une part, et en tant que substance immuno-stimulante, d'autre part. En particulier, le CRL 41 403 s'est avéré être un excellent antidépresseur à la dose quotidienne de 15 mg (répartie en trois prises de chacune 5 mg), notamment chez des brOlés souffrant de dépression. 1. I).ivé de 1-(4-- ophényl)-2-dt thlylaymopropanone, crcactérisé en ce qu'il est chos parmi l'ensenble constitu par:. (a) les caosés répondant à la úo le gMdraie cl - R-.CQCH (CH) -N(H3)2 (1I ot R est H ou CH3C, et (b) leurs sels d'addition. 2. l-(4-Acdtylamo-35-dichlarophnyl)-2-diméthylamino- propame et ses sels d'addtion, -. 3. l-(4-Al_-p3,5-diclorophény1)-2-dimthylamiaopropanone et ses sels d'adition. 4. CO ousition thérapeutiqoe caratisée en ce qu'elle À ennee, en assocation avec un excipient pysiologiqeent acceptable, au mois un composé choisi pari les composés de omule I suivant la revesation I et leurs sels d'addtion non txtaues., 5. Uti!sation thaeeractérisée se ce que l'on ul!ise ne substce choisie pami l'emeble copenant: Ci) la l Ioy- propeo, (C1) la l-4m35 bol)l mn> propnone et (ii) leurs sels d-'addition non-toxiqoes, p l'obteion d'tun miament antidpresseur du SM -destiné à une utilisation en thérapeutique humaine vis-à-vis des dépressions et des états dépressifs. 6. Utilisation thérapeutique caractédrisée en ce que l'on utilise une substance choisie parmi l'ensemble comprenant la 1-(4-acétylamino-3,5dichlorophényl)-2-dimthylaminopropanone. et ses sels d'addition non toxiques, pour l'obtention d'un médicament immuno-stimulant destiné à une utilisation en thérapeutique humaine dans le cas ob une immuno-stimulation est requise. 7. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste: ) à faire réagir 1 mole de 1-(4-aminophênyl)-2-di-éthyl- aminopropanone avec au moins 2 moles de N-chlorosucrcinimde, à p.e température coemprise entre 5 et 20C pendant au moins 4 h, pour obtenir le composé de formule I o R = H; et, 2@) si nécessaire, à soumettre ledit composé de formule I o R d Hà une réaction d'acétylation, pour obtenir le composé de formule I oC R -C3CO. 8. Procédé suivant la revendication 7, 'caractérisé en ce que au stade 1*) l'on introduit par fraction le chlorosuccinmide. dans -une solution de l(4-aminophényl)-2-dîméthylaminopropanone dans un solvant approprié, à une température de 10OC, puis poursuit la réaction après introduction complète du chlorosuccinimide, h une température de 15-20"C pendant 8-12 h. ' 9. Procédé suivant la revendication 7, caractérise en ce que, au stade 20) on fait réagir 1 mole de 1-(4-amino-3,5-dichloro- phnyl)-2-dimthylaminopropanone avec au moins 3 moles de chlorure d'atêtyle, dans de l'acide acétique, à une température de 15-20"C pendant 8-12 h.