Brevet FR2634379A1 — publié le 19900126

La présente invention a pour objet une nouvelle utilisation en thérapeutique des benzo[glquino- léines. L'invention concerne l'utilisation en thérapeutique d'une benzolg]quinoléine telle que définie ci-après, pour le traitement de la dépendance à la nicotine, en particulier pour le traitement des symptômes de sevrage chez les patients soumis à un traitement contre l'abus de nicotine et pour réduire le besoin de nicotine des fumeurs ou prévenir le phénomène de manque après sevrage. L'invention concerne spécialement l'utilisation de ces composés pour maîtriser la consommation de tabac, par exemple l'action de fumer1 en particulier pour traiter les symptômes de besoin ou de sevrage chez les patients soumis à un traitement destiné à réduire ou à arrêter la consommation de tabac, par exemple l'action de fumer, et pour prévenir le phénomène de manque après sevrage. Au cours des dernières décennies, il a été reconnu que le tabac et la cigarette en particulier constituaient des problèmes médicaux et sociaux majeurs. Cela ne concerne pas uniquement la cigarette, mais également le cigare et la pipe ainsi que le tabac à priser et à chiquer. Du fait des problèmes médicaux liés à son utilisation, la plupart des utilisateurs de tabac souhaiteraient arrêter de fumer ou au moins réduire la quantité de tabac consommée quotidiennement. Aux problèmes médicaux s'ajoutent les restrictions de fumer sur les lieux de travail et dans les lieux publics, tels que les restaurants et les centres commerciaux, ce qui oblige les fumeurs à exercer un effort considérablement plus grand pour maîtriser leur consommation de tabac. Toutefois, de nombreuses personnes, surtout parmi les fumeurs de cigarettes, s'estiment pratiquement dans l'impossibilité de maîtriser leur consommation de tabac. Si une personne par exemple a complètement arrêté de fumer des cigarettes, elle ressentira bien souvent un phénomène de manque continuel et si cette personne essaie de calmer ce manque en ne fumant même qu'une seule cigarette, elle reprendra bientôt sa consommation habituelle.De même, si une personne essaie de réduire sa consommation de tabac, comme par exemple le nombre de cigarettes fumées par jour, le phénomène de manque augmente en intensité et le fumeur reprend vite ses anciennes habitudes. Avant cette invention, les traitements thérapeutiques disponibles ne permettaient pas en général une abstinence de longue durée et les consommateurs de tabac, en particulier les fumeurs, ne pouvaient compter que sur leur volonté pour maîtriser leur dépendance au tabac. Il n'existait aucune thérapie reconnue leur permettant de maîtriser efficacement leur besoin ou leur consommation de tabac. La Demanderesse a maintenant trouvé que la dépendance à la nicotine, en particulier pour les fumeurs, spécialement les fumeurs de cigarettes, peut être maîtrisée en administrant aux gros consommateurs de nicotine une benzo[g]quinoléine de formule I dans laquelle les cycles A et B sont à jonction trans et R1 et R2 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe hydroxy ou mé thoxy, R1 et R2 ne devant pas signifier tous les deux l'hydrogène, R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 -C4 R4 signifie -COOH, -CH20Rs, -CH2CN, -CON(R6)Rv, -CH2SR11 -NHSO2N(R9)R10 ou -NHCON(Rg)Rlo, R5 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, et R7 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C31 phényle ou pyridyle, ledit groupe phényle ou pyridyle étant éventuellement substitué par de l'halogène ou par des groupes méthyle ou méthoxyou et et R7 signifient ensemble -(CH2)4-, -(CH2)5- OU -(CH2 )2-O-(CH2 )2-, Ra signifie un groupe alkyle en C1 -C4 ou pyridyle, ledit groupe pyridyle étant éventuellement sub stitué par de l'halogène ou par des groupes méthyle ou méthoxy, et Rg et R10 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 -C3 ou signifient ensemble -(CH2)4- ou -(CH2)5-, ou un ester physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable de ce composé, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en une quantité efficace pour réduire ou éliminer la dépendance à la nicotine lors d'une réduction ou d'un arrêt complet de la consommation de tabac. Dans la formule I, les significations suivantes et leurs combinaisons sont préférées: 1. R1 et R2 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe hydroxy. Plus préférablement, l'un des symboles signifie lthydro- gène et 4'autre signifie un groupe hydroxy. 2. R3 signifie un groupe alkyle en C1-C4, spécialement un groupe n-propyle. 3. R4 a une signification autre que -COOH et signifie de préférence -CON(R6)R7, -CH2SRs, -NHS02N(Rg)Rlo ou -NHCON(R9)R10, plus préférablement -CH2SRS ou -NHSO2N(R9 )R10, spécialement -NHS02N(Rg)Rlo. 4. R5 signifie l'hydrogène. 5. R6 signifie l'hydrogène et R7 signifie un groupe pyridyle éventuellement substitué par de l'halogène ou par des groupes méthyle ou méthoxy, de préfé rence un groupe pyridyle éventuellement monosub stitué par un halogène ou par un groupe méthyle ou méthoxy, plus préférablement un groupe 3-pyridyle monosubstitué en position para par un groupe mé thoxy. 6. R8 signifie un groupe alkyle en C1-C4, spécialement un groupe méthyle. 7. Rg signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 -C41 de préférence un groupe alkyle en C1-C4, plus préférablement un groupe éthyle, et Rlo signi fie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, spécialement un groupe alkyle en C1-C4, en parti culier un groupe éthyle. Un groupe de composés selon l'invention comprend les benzo[glquinoléines de formule I telle que définie plus haut, dans laquelle R1 et R2 signifient tous les deux un groupe hydroxy ou méthoxy ou l'un des symboles R1 et R2 signifie l'hydrogène et l'autre signifie un groupe hydroxy ou méthoxy, R3 signifie un groupe alkyle en C1-C4, R4 signifie -CH2OH, -CH2CN, -CON(R6)Rv, -CH2SRE, -NHSO2N(R9)R10 ou -NHCON(R9)R10, R6 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C31 R7 signifie un groupe pyridyle éventuellement substi tué par de l'halogène ou par des groupes méthyle ou méthoxy et R" R9 et Rlo ont les significations indiquées pour la formule I, ainsi que leurs esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables. Un second groupe de composés selon l'inven- tion comprend les benzo[g]quinoléines de formule I telle que définie plus haut, dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations indiquées pour la formule I, R4 signifie -COOH, -CH20H, -CH2CN, -CON(R6)R71 -CH2SR" -NHSO2N(Rg)Rlo ou -NHCON(Rg)Rlo, et R61 R7, R8, R9 et R1o ont les significations indiquées pour la formule I, ainsi que leurs esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables. Un autre groupe de composés selon l'invention comprend les benzolg]quinoléines de formule I telle que définie plus haut, dans laquelle l'un des symboles R1 et R2 signifie l'hydrogène et l'autre signifie un groupe hydroxy ou méthoxy, et les symboles R3 à Rlo ont les significations indiquées pour la formule I, ainsi que leurs esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables, Le composé préféré de formule I selon l'invention est le N,N-diéthyl-N'-[(3a,4aa,10aa)- 1,2,3,4,4a,5,10,lOa-octahydro-6-hydroxy-1-propyl- benzo[g]quinoléine-3-yl]sulfamidet sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, de préférence sous forme de chlorhydrate de formule Ce composé, désigné ci-après CV, et les autres composés de formule I sont connus et sont décrits dans le brevet américain n04 565 818, dont le contenu est incorporé dans la présente demande à titre de référence. La quantité de composé de formule I à administrer dépendra de la substance active et du traitement suivi. On a trouvé toutefois qu'on obtenait de bons résultats dans la majorité des cas avec des doses quotidiennes correspondant aux doses minimales utilisées pour les indications connues de ces composés. Les composés seront généralement administrés à des doses quotidiennes comprises entre environ 0,01 et 100 mg. Le composé préféré CV est administré à des doses comprises entre environ 0,01 et environ 1,0 mg par jour, bien que des doses supérieures puissent être nécessaires pour certains patients afin de maîtriser leur consommation de tabac.Dans la plupart des cas, le composé CV est administré sous forme de doses unitaires contenant chacune d'environ 0,01 à environ 0,5 mg de substance active, 2 à 4 fois par jour, de préférence 2 fois par jour, avantageusement aux heures des repas, spécialement au petit déjeuner, et au moment du coucher. Normalement, la dose de CV est comprise au début entre environ 0,01 et 0,1 mg, de préférence entre environ 0,02 et 0,05 mg, 1 fois par jour pendant 1 semaine. On augmente ensuite progressivement la dose à environ 0,05 à 0,5 mg 2 fois par jour ou selon les besoins. Si nécessaire, le composé de formule I uti lisé selon l'invention peut se présenter sous forme de base libre, sous forme d'ester ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. Le composé préféré auquel on fait référence plus haut, est utilisé de préférence sous forme de chlorhydrate. En général, de tels esters et de tels sels ont une activité du même ordre que. celle de la base libre correspondante et les références aux composés sous forme de base libre dans la description et les revendications, doivent être comprises comme incluant les sels connus. On peut administrer la substance active par voie orale ou par voie parentérale, telle quelle ou en association avec les excipients pharmaceutiques habituels. On peut l'administrer par voie orale sous forme de comprimés, de poudres dispersables, de granulés, de capsules, de gélules, de sirops et d'élixirs, ou par voie parentérale sous forme de solutions, par exemple sous forme d'une solution aqueuse stérile injectable. Les comprimés peuvent contenir la substance active en mélange avec des excipients habituels pharmaceutiquement acceptables, par exemple ues diluants inertes, des agents de granulation, de désintégration et des lubrifiants.Les comprimés contenant la substance active peuvent être non enrobés ou enrobés selon les techniques connues pour retarder la désintégration et l'absorption dans le tractus gastro-intestinal et permettre ainsi une action prolongée. De même, les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir la substance active en association avec l'un quelconque des excipients habituels utilisés pour la préparation de telles compositions. Les gélules peuvent contenir la substance active seule ou en association avec un diluant inerte solide. Les compositions injectables sont formulées selon les méthodes habituelles. Ces préparations pharmaceutiques peuvent contenir jusqu'à environ 90% de substance active en association avec un véhicule ou un adjuvant. L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule I, pour l'utilisation dans le traitement de la dépendance à la nicotine. L'effet du CV par rapport à un placebo sur le comportement de 150 personnes en bonne santé réparties en fumeurs modérés à gros fumeurs, a été déterminé dans une étude en double insu randomisée suivie d'une évaluation pendant 6 mois de l'abstinence sans prise de médicament. Avant le début de l'étude, ces personnes sont soumises à un examen médical et remplissent un formulaire concernant leurs habitudes de fumeur (Additive Behaviors, 8: 253-261, 1983). Ils remplissent également les formulaires suivants: "Schneider's Smoker Complaint Scale" et "Hopkin's Symptom Cheklist" (Psychopharmacology, 81: 43-44, 1984; Behavioral Science, 19: 1-15, 1974), après s'être abstenus de fumer pendant les 48 heures précédents la visite suivante. On mesure alors et à chaque visite ultérieure les taux de nicotine dans la salive et le taux d'oxyde de carbone dans l'air expiré. Les personnes qui sont choisies pour l'étude reprennent un comportement de fumeur normal pendant 7 jours et sont ensuite réparties en 3 groupes et soumises au traitement de façon randomisée. Le premier groupe reçoit 0,025 mg par jour de CV, la dose étant doublée chaque semaine pour atteindre un maximum de 0,20 mg par jour au bout de 3 semaines et reçoivent cette dose pendant les 13 semaines suivantes de traitement. Le second groupe reçoit également 0,025 mg par jour de CV, la dose étant doublée chaque semaine pour atteindre un maximum de 0,4 mg par jour au bout de 4 semaines et reçoivent cette dose pendant les 12 semaines suivantes de traitement. Le troisième groupe reçoit le placebo. Au bout de la première semaine, les 3 groupes reçoivent la moitié de la dose ou le placebo au petit déjeuner et l'autre moitié ou le placebo au moment du coucher. Pendant les premières quatre semaines, ils sont autorisés à fumer selon leur envie. Au bout de la quatrième semaine, chaque personne est priée d'arrêter de fumer1 à moins qu'elle ne l'ait déjà fait. Les participants à l'étude sont soumis à un examen hebdomadaire pendant les huit premières semaines de l'étude et ensuite à un examen mensuel pendant les huit semaines suivantes. A la seizième semaine, les personnes arrêtent toute médication et sont soumises à un examen mensuel jusqu'à la 40ème semaine de l'étude. Une dose quotidienne de CV comprise entre 0,20 et 0,40 mg est indiquée pour maîtriser la consommation de tabac et réduire ou arrêter de fumer des cigarettes. Les capsules ayant la composition suivante sont préparées selon les techniques habituelles et sont utiles pour maîtriser la consommation de tabac, la dose étant de 1 à 2 capsules 2 à 4 fois par jour. Corposition: Poids (mg) CV 0,0273 1 0,0546 2 0,1092 3 Silice colloïdale 1,5 1,0 0,7 Hydroxypropylméthylcellulose 1,0 1,0 4,0 Stéarate de magnésium 3,0 3,0 3,0 Lactose 125,0 125,0 125,0 Amidon de maïs 169,4727 169,9454 167,1908 Poids total 30u,0 300,0 300,0 Equivalent à 0,025 mg de CV 2 Equivalent à 0,05 mg de CV 3 Equivalent à 0,10 mg de CV Dans de l'éthanol aqueux à 94% on dissout une quantité suffisante de CV pour le nombre désiré de capsules et on mélange cette solution avec une portion d'amidon de maïs et de lactose, on-sèche et on mélange avec les autres ingrédients. On verse le mélange final dans des capsules bleues .1. En procédant selon les mméthodes habituelles, on peut également préparer des compositions destinées à une administration par voie entérale ou par voie parentérale. L'invention concerne en outre l'utilisation d'un composé de formule I-pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépendance à la nicotine. REVENDICATIONS 1. L'utilisation en thérapeutique d'une benzo[g]quinoléine de formule I dans laquelle les cycles A et B sont à jonction trans et R1 et R2 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe hydroxy ou mé thoxy, R1 et R2 ne devant pas signifier tous les deux l'hydrogène, R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R4 signifie -COOH, -CH2OR5, -CH2CN, -CON(R6)R7, -CH2SR8, -NHSO2N(R9)R10 ou -NHCON(R9)R10, R5 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, R6 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C3, et R7 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, phényle ou pyridyle, ledit groupe phényle ou pyridyle étant éventuellement substitué par de l'halogène ou par des groupes méthyle ou méthoxy, ou bien R6 et R7 signifient ensemble -(CH2)4-, -(CH2)5- ou -(CH2 )2-O-(CH2 )2-, R8 signifie un groupe alkyle en Cl-C4 ou pyridyle, ledit groupe pyridyle étant éventuellement sub stitué par de l'halogène ou par des-groupes méthyle ou méthoxy, et R9 et R10 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 -C3 ou signifient ensemble -(CH2)4- ou -(CH2)5-, ou d'un ester physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable de ce composé, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour le traitement de la dépendance à la nicotine. 2. Une benzo[glquinoléine de formule I telle que définie à la revendication 1, pour l'utilisation comme médicament destiné au traitement de la dépendance à la nicotine. 3. L'utilisation d'une benzolg]quinoléine de formule I telle que définie à la revendication 1, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépendance à la nicotine. 4. Une composition pharmaceutique comprenant, comme substance active, une benzo[g)quinoléine de formule I telle que définie à la revendication 1, pour l'utilisation dans le traitement de la dépendance à la nicotine. 5. Une composition pharmaceutique selon la revendication 4, pour maîtriser la consommation de tabac. 6. Une composition pharmaceutique selon la revendication 5, pour supprimer ou réduire la consommation de tabac. 7. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisée en ce que la substance active est un composé de formule I dans laquelle R1 et R2 signifient tous les deux un groupe hydroxy ou méthoxy ou bien l'un des symboles R1 et R2 signifie l'hydrogène et l'autre signifie un groupe hydroxy ou méthoxy, R3 signifie un groupe alkyle en C1-C41 R4 signifie -CH2OH, -CH2CN, -CON(R6)R71 -CH2SR8, -NHSO2N(Rg)Rlo ou -NHCON(R9)R10, R6 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, et R7 signifie un groupe pyridyle éventuellement substitué par un halogène ou par un groupe méthyle ou méthoxy et R6, R9 et Rlo ont les significations indiquées à la revendication 1 pour la formule I, ou un ester physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable de ce composé, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. 8. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisée en ce que la substance active est un composé de formule I dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations indiquées à la revendication 1 pour la formule I, R4 signifie -COOH, -CH2OH, -CH2CN, -CON(R6)Rv, -CH2SR8, -NHSO2N( R9 )R1o ou -NHCON(R9)R10 et, R61 R71 R81 R9 et Rlo ont les significations indiquées à la revendication 1 pour la formule I, ou un ester physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable de ce composé, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. 9. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisée en ce que la substance active est le N,N-diéthyl-N' l(3 t4a ,10a )-lt2344a,5tl0,10a-octahydro-6-hydroxy- 1-propyl-benzo[g]quinoléine-3-yl]sulfamide, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. 10. Une composition pharmaceutique selon la revendication 91 caractérisée en ce qu'elle contient de 0,01 à 0,5 mg de substance active par dose unitaire.