Brevet FR2633181A1 — publié le 19891229

Composition pharmaceutique à base de ranitidine et son procédé de préparation. La présente invention est relative à une compo- sition pharmaceutique contenant, comme principe actif, de la ranitidine, qui est un antagoniste au récepteur H2 de l'histamine, en particulier à une composition pour l'administration par voie orale. La ranitidine, qui est la N-[2-[[[5-(diméthyl- amino)méthyl-2-furanyl]méthylJthio]éthyl]-N'-méthyl-2- nitro-l,l-éthènediamine, et ses sels acceptables phy- siologiquement sont décrits et revendiqués au brevet français No 7724021, et une forme cristalline particu- lière du chlorhydrate de ranitidine est décrite et re- vendiquée au brevet français No 8118528. Dans ces deux brevets, on se réfère à des formulations pour l'admi' nistration par voie orale, qui peuvent prendre la forme, par exemple, de comprimés, de capsules, de granulés, de poudres, de solutions, de sirops, de sus- pensions, ou de comprimés ou de pastilles pour l'admi- nistration par voie buccale. Des préparations de rani- tidine destinées à l'administration par voie orale sont décrites également au brevet français No 8407305. L'administration orale constitue une voie pré- férée d'administration de la ranitidine et des compo- sitions effervescentes constituent un type de formula- tion utile et avantageux pour l'utilisation orale. Avant d'être prise par le malade, une composition effer- vescente est dissoute et/ou dispersée, par exemple dans un milieu aqueux tel que de l'eau potable. La dissolu- tion et/ou la dispersion a lieu rapidement avec effer- vescence, ce qui donne une présentation agréable du médicament, en particulier pour des malades qui n'ai- ment pas prendre des comprimés ou qui ont de la diffi- culté à les avaler. En outre, la solution ou la disper- sion de la composition effervescente donne une prépara- tion liquide contenant une dose déterminée du médica- ment, sans que le malade ait à mesurer un volume prescrit. Des compositions effervescentes contiennent habituellement, en plus du principe actif, une source de dioxyde de carbone (tel qu'un carbonate alcalin ou un bicarbonate alcalin) et un acide (tel que l'acide citrique). Mais, conformément à la demande de brevet européen publiée sous le No 233853, l'utilisation d'acide citrique dans des compositions effervescentes, dans lesquelles le principe actif est un antagoniste au récepteur H2 de l'histamine, pose un problème en raison de l'instabilité de l'antagoniste au récepteur H2 en la présence d'acide. Le remplacement de l'acide citrique par du citrate monosodique ne donne- pas un degré satisfaisant de stabilité, tandis que le remplacement de l'acide citrique par du citrate disodique se traduit par une effervescence insuffisante et par une durée prolongée de dissolution. C'est pour- quoi, pour obtenir un degré acceptable d'effervescence sans porter atteinte à la stabilité du principe actif, il est nécessaire, suivant la demande de brevet euro- péen publiée sous le No 233853, de remplacer l'acide citrique par un mélange de citrate monoalcalin et de citrate dialcalin et, plus particulièrement, par un mélange de citrate monosodique ou monopotassique et de citrate disodique ou dipotassique. Or, on a maintenant trouvé, d'une manière sur- prenante, que l'antagoniste au récepteur H2 qu'est la ranitidine, peut être formulé d'une manière satisfai- sante sous la forme d'une composition effervescente ayant le degré de stabilité qui est nécessaire, en uti- lisant uniquement un citrate de monométal alcalin (plus particulièrement du citrate monosodique). L'uti- lisation d'un citrate de monométal alcalin se traduit aussi par une vitesse de dissolution plus rapide. La présente invention a donc pour objet une composition pharmaceutique effervescente pour l'admi- nistration par voie orale comprenant de la ranitidine ou l'un de ses sels physiologiquement acceptable, un citrate de métal alcalin et un carbonate ou un bicar- bonate alcalin, qui est caractérisée en ce que le citrate de métal alcalin est uniquement un citrate de monométal alcalin. Le citrate de monométal alcalin peut être, par exemple, du citrate monopotassique ou, de préférence, du citrate monosodique. Le carbonate alcalin ou le bicarbonate alcalin peut être, par exemple, un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin (par exemple le sodium ou le potassium), ou de métal alcalino-terreux (par exemple le magnésium ou le calcium) et, de préférence, du bicarbonate de sodium. On préfère utiliser la ranitidine dans la com- position suivant l'invention sous là forme d'un sel acceptable physiologiquement. Ces sels englobent des sels d'acides minéraux ou organiques tels que chlorhy- drate, bromhydrate, sulfate, acétate, maléate, succi- nate et fumarate. On préfère tout particulièrement la ranitidine sous la forme d'un chlorhydrate. 4 -2633181 La quantité de ranitidine, de préférence sous la forme d'un sel acceptable physiologiquement, utili- sée dans la composition effervescente suivant l'inven- tion, est comprise, de préférence, entre 50 et 500 mg et, mieux encore, entre 150 et 300 mg par unité de prise, exprimés en poids de la base libre. La teneur en ranitidine de la composition effervescente (sous la forme de la base libre ou d'un sel acceptable physiolo- giquement) peut représenter, par exemple, de 2 % à 30 % en poids. Le citrate de monométal alcalin et le carbonate ou le bicarbonate alcalin peuvent représenter, chacun indépendamment, par exemple de 25 à 55 % en poids et, mieux, de 35 à 45 du poids de la composition efferves- cente. Le rapport du citrate de métal monoalcalin au carbonate ou au bicarbonate alcalin peut être compris entre 1:2 et 2:1 et, de préférence, est de 1:1. Une composition effervescente préférée, suivant l'invention, comprend du chlorhydrate de ranitidine, du citrate monosodique et du bicarbonate de sodium. Plus particulièrement, ces trois ingrédients peuvent être présents en des quantités de 2 à 30 % en poids, de 25 à 55 % en poids et de 25 à 55 % en poids, respec- tivement. Les compositions effervescentes suivant l'in- vention sont destinées particulièrement à être utili- sées en médecine humaine. On peut administrer la composition, par exem- ple 1 à 4 fois par jour, de préférence une fois ou deux fois. Il va de soi qu'il peut être nécessaire de modifier, d'une manière routinière, la prise suivant l'âge et le poids du malade. La composition peut prendre la forme, par exemple, de comprimés, de granulés ou de poudres, les granulés et les poudres étant avantageusement présentés sous la forme d'une dose déterminée dans un sachet. Les compositions effervescentes, suivant l'in- vention, peuvent être formulées en utilisant d'autres véhicules ou excipients acceptables physiologiquement, comme il convient, par exemple des liants, tels que de la polyvinylpyrrolidone et/ou des lubrifiants tels que du benzoate de sodium siliconé ou des polyalcoylène- glycols. On peut y inclure également un colorant ou plusieurs colorants. Comme la composition effervescente est dissou- te ou est dispersée, avant d'être prise par le malade, les comprimés; en particulier, peuvent avoir de plus grandes dimensions que les comprimés habituels et ceci permet d'inclure d'autres ingrédients tels qu'un anti- acide convenable, par exemple de l'hydroxyde d'alumi- nium ou de l'hydroxyde de magnésium. La composition peut contenir également des agents aromatisants et/ou édulcorants qui servent à dissimuler le goût amer de la ranitidine. Les compositions effervescentes, suivant l'in- vention, peuvent être préparées par des techniques classiques bien connues dans l'industrie pharmaceutique pour la fabrication des comprimés, des granules et des poudres. Ces procédés sont très simples à mettre en oeuvre et peuvent être reproduits facilement à l'échel- le industrielle. C'est ainsi, par exemple, que l'on peut mélanger la ranitidine ou un sel de ranitidine, un citrate de monométal alcalin et un carbonate ou un bicarbonate alcalin à des excipients convenables et, si on le souhaite, les granuler. On peut préparer des comprimés par exemple en comprimant le mélange de poudres ou le granulé. Les exemples suivants illustrent des composi- tions effervescentes suivant l'invention, dans les- quelles le principe actif est du chlorhydrate de ranitidine. On peut formuler, de la môme façon, de la ranitidine sous forme de base libre ou ses autres sels acceptables physiologiquement. (a) Comprimés effervescents mg par comprimé de 2 g Chlorhydrate de ranitidine 168,0:: Citrate monosodique anhydre 840,0 Bicarbonate de sodium 836,0 Saccharine sodique 11,O Polyvinylpyrrolidone 40,0 Benzoate de sodium siliconé à % en poids 80,0 Poudre aromatisante au citron 25,0 Alcool pharmaceutique industriel pour la granulation. ::Equivalant à 150 mg de base libre. On mélange le chlorhydrate de ranitidine, le citrate monosodique anhydre, le bicarbonate de sodium et la saccharine sodique, et on les granule par l'addi- tion d'une solution alcoolique de la polyvinylpyrroli- done. On sèche les granulés obtenus, après mélange, et on les fait passer dans un dispositif de calibrage, puis on mélange les granulés obtenus au benzoate de sodium et à l'agent aromatisant au citron. On comprime le matériau granulé en des comprimés en utilisant une machine à mouvement alternatif, munie de poinçons de mm. On peut également utiliser, pour la mise sous forme de comprimés, une machine rotative, munie de poinçons de 20 mm. (b) Présentation en sachet % en pcids Chlorhydrate de ranitidine 11,200 Citrate monosodique anhydre 41,975 Bicarbonate de sodium 41,115 Saccharine sodique 0,550 Polyvinylpyrrolidone 3,000 Poudre aromatisante au citron 1,500 Alcool pharmaceutique industriel pour la granulation. On mélange les ingrédients (à l'exception de la poudre aromatisante) et on les granule et on fait passer les granulés obtenus dans un dispositif de calibrage, comme décrit en (a) ci-dessus. On mélange les granulés obtenus à l'agent aromatisant au citron et on emplit des sachets du mélange obtenu, à raison de 1,5 g pour une unité de prise de ranitidine de mg, et de 3,0 g pour une unité de prise de raniti- dine de 300 mg (les unités de prise sont exprimées en poids de base libre). REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique effervescente, destinée à l'administration par voie orale, comprenant de la ranitidine, ou l'un de ses sels acceptable phy- siologiquement, un citrate de métal alcalin et un car- bonate alcalin ou un bicarbonate alcalin, caractérisée en ce que le citrate de métal alcalin est uniquement un citrate de monométal alcalin. 2. Composition pharmaceutique suivant la reven- dication 1, caractérisée en ce qu'elle contient du chlorhydrate de ranitidine. 3. Composition pharmaceutique suivant la reven- dication 1 ou 2, caractérisée en ce que le citrate de monométal alcalin est du citrate monosodique. 4. Composition pharmaceutique suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le carbonate alcalin ou le bicarbonate alcalin est un carbonate de métal alcalin ou un carbonate de métal alcalino-terreux, ou un bicarbonate de métal alcalin ou un bicarbonate de métal alcalino-terreux. 5. Composition pharmaceutique suivant la reven- dication 4, caractérisée en ce que le bicarbonate alcalin est du bicarbonate de sodium. 6. Composition pharmaceutique suivant l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme d'unités de prise contenant de 50 à 500 mg de ranitidine par unité de priseexprimée en poids de base libre. 7. Composition pharmaceutique suivant la reven- dication 6, caractérisée en ce qu'elle contient de à 300 mg de ranitidine par unité de prise. 8. Composition pharmaceutique suivant l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle contient de 25 à 55 % en poids de citrate de monométal alcalin. 9. Composition pharmaceutique suivant l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle contient de 25 à 55 % en poids de carbonate alcalin ou de bicarbonate alcalin. 10. Composition pharmaceutique effervescente destinée à l'administration par voie orale, comprenant du chlorhydrate de ranitidine, un citrate de métal al- calin et du bicarbonate de sodium, caractérisée en ce que le citrate de métal alcalin est uniquement du ci- trate monosodique. 11. Composition pharmaceutique suivant la re- vendication 10, caractérisée en ce qu'elle comprend de 2 à 30 % en poids de chlorhydrate de ranitidine, de à 45 % en poids de citrate monosodique et de 35 à % en poids de bicarbonate de sodium. 12. Composition pharmaceutique suivant la re- vendication 11, sous forme d'unités de prise, caracté- risée en ce qu'elle contient de 150 à 300 mg de raniti- dine par unité de prise, exprimée en poids de base libre. 13. Composition pharmaceutique suivant l'une des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme de comprimés, de granulés ou d'une poudre. 14. Composition pharmaceutique suivant la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme de comprimés. 15. Composition pharmaceutique suivant la re- vendication 13, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme de sachets contenant une dose déterminée de pou- dre ou de granulés. 16. Composition pharmaceutique suivant l'une des revendications 1 à 15, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un véhicule ou un excipient accepta- ble physiologiquement. 17. Procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique suivant l'une des revendications 1 à 16, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter les consti- tuants par des techniques classiques pour former une composition pharmaceutique effervescente.