Brevet FR2632306A1 — publié le 19891208

La présente invention concerne une forme posologique comprenant une substance active choisie parmi le diltiazem et ses sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention concerne également l'administration du diltiazem et de ses sels acceptables pour le traitement de l'angine de poitrine. Le nom chimique du diltiazem est la (méthoxy- 4phényl)-2 acétyloxy-3(diméthylamino-2 éthyl)-5 dihydro-2,3 Hbenzothiazépine-l,5 one-4. L'indication thérapeutique du diltiazem est celle d'un inhibiteur de l'entrée de l'ion calcium et cette activité est également connue comme bloqueur de la traversée du calcium et comme inhibteur ou antagoniste calcique. L'activité biologique du diltiazem consiste en son aptitude à inhiber l'entrée des ions.calcium pendant une dépolarisation de membrane des muscles lisses cardiaques (myocarde) et vasculaires. Le diltiazem, et ses sels pharmaceutiquement acceptables, constituent un dilatateur puissant des artères coronaires, aussi bien épicardiales que subendocardiales. En raison de son aptitude à diminuer la demande en oxygène du myocarde, le diltiazem présente l'aptitude d'aegmenter la tolérance à des exercices. Cette activité biologique est réalisée grâce à une diminution du rythme cardiaque et de la pression sanguine systémique au cours de charges de travail, aux niveaux submaximal et maximal, par suite d'exercices. Ces activités biologiques indiquent que le diltiazem peut utilement servir à traiter une ischémie du myocarde et une angine de poitrine dues à un spasme des artères coronaires. Actuellement, le diltiazem est administré à l'aide de comprimés classiques, ne présentant pas de réglage de la vitesse de libération de la substance active, en des doses simples de 30 à 120 mg prises trois ou quatre fois par jour. Cette administration aboutit à des taux décelables dans le plasma en environ 30 à 60 minutes, et à des taux de crête apparaissant en environ 2 ou 3 heures après l'administration du diltiazem. Le taux thérapeutique est pour le diltiazem d'environ 50 à 200 nanogrammes par millilitre de plasma, selon ce qui est indiqué dans Physician's Desk Reference, 42ème édition, pages 1221-1222 (1988). A la lumière de la présentation ci-dessus, la personne connaissant bien la fourniture et le dégagement des principes actifs pharmaceutiques, domaine auquel la présente invention appartient, comprendra qu'il existe un besoin pressant d'une forme posologique délivrant le diltiazem à un débit réglé à un patient présentant un besoin critique de traitement cardio-vasculaire par le diltiazem. Il existe également un besoin pressant d'une forme posologique orale, qui délivre le diltiazem à un débit réglé et à une dose constante par unité de temps sur une période prolongée de temps. Il existe un besoin d'une forme posologique à débit réglé, pour la délivrance gastro- intestinale de diltiazem, pour obtenir des effets hémodynamiques bénéfiques du diltiazem grâce à une forme biologique ne présentant pas la caractéristique de subir une élimination, par "lixiviation" par un fluide, du diltiazem de la forme posologique et qui délivre ce médicament à un débit réglé, sensiblement indépendant de l'environnement variable régnant dans le tube digestif. La personne connaissant bien l'art de la délivrance des médicaments comprendra qu'une forme posologique, nouvelle et remarquable, pouvant administrer le diltiazem à une dose à debit réglé au cours du temps, et qui, simultanément, assure un traitement cardiovasculaire, représenterait à la fois un progrès et une amélioration intéressante dans le domaine médical. En tenant compte de la présentation ci-dessus, on peut indiquer que la présente invention a notamment pour objet de fournir une forme posologique: - pour délivrer du diltiazem en une quantité à débit réglé, cette forme posologique évitant sensiblement les déficiences associées à l'art antérieur; - pour administrer le diltiazem et ses sels d'addition, en une dose à débit réglé sur une période prolongée pouvant aller jusqu'à 30 jours pour un traitement cardio-vasculaire, y compris le traitement de l'ischémie et de l'angine de poitrine ("angina pectoris"); - qui rend disponible une activité thérapeutique soutenue et réglée du diltiazem; fabriquée sous forme d'un "dispositif" ou produit osmotique, capable d'administrer le diltiazem à un site de récepteur biologique pour produire l'effet pharmaceutique voulu; - fabriquée sous forme d'un produit osmotique pouvant sensiblement diminuer/ou éliminer les influences non souhaitées du tube digestif, et qui continue à assurer une administration réglée du diltiazem au cours du temps; - fabriquée à titre de produit osmotique comprenant une composition qui diminue essentiellement et/ou élimine l'enlèvement, par "lixiviation" par du fluide;du diltiazem au cours de la période de délivrance du.diltiazem tt de ses sels. D'autres objets de l'invention consistent notamment à fournir: - un produit osmotique adapté et dimensionné pour une administration de diltiazem par voie orale, cette forme posologique comprenant une première composition comportant du diltiazem et une seconde composition assurant le contact et agissant en harmonie pour l'administration à débit réglé du diltiazem au tube digestif d'un animal homéotherme; - un régime pharmaceutique complet comprenant une composition comportant du diltiazem pouvant être délivrée à partir d'une forme posologique et dont l'utilisation n'exige une intervention que pour commencer le régime de traitement et éventuellement le terminer; et - un procédé pour traiter des maladies cardio- vasculaires par administration orale de diltiazem et/ou. de ses sels'acceptables, en une dose à débit réglé par unité de temps, à un animal homéotherme, ce qui comprend les êtres humains, ayant besoin d'un traitement cardio- vasculaire. D'autres objets, caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront mieux à l'homme du métier à la lecture et l'étude de la description détaillée suivante, faite en regard des dessins annexés, qui ne sont pas présentés à l'échelle mais simplement fournis pour illustrer diverses formes de réalisation de l'invention, et sur lesquels: la figure 1 est une vue d'une forme posologique réalisée sous la forme d'un produit osmotique configuré et dimensionné pour administrer par voie orale le diltiazem, médicament bénéfique, au tube digestif afin que ce produit soit délivré et agisse sur une période prolongée de temps; et les figures 2a et 2b constituent une vue, partiellement ouverte, de la forme posologique selon la figure 1, avec arrachement d'une partie de la paroi de cette forme posologique, afin d'en illustrer la structure; la figure 3 est un graphique montrant le débit de libération de diltiazem (en mg/h, en ordonnées) en fonction du temps (en heures, en abscissee)pour un produit proposé par l'invention; et la figure 4 est un graphique montrant la quantité cumulative de diltiazem (en pourcentage, en ordonnées) en fonction du temps (en heures, en abscisses) libéré en 24 heures. On va maintenant décrire de façon plus détaillée, à titre illustratif et nullement limitatif, une forme posologique osmotique constituant un exemple de forme de réalisation de l'invention. Sur la figure 1, une forme posologique osmotique est désignée par la référence numérique 10. La forme posologique 10 comprend un corps 11 comportant une paroi 12. La paroi 12 entoure et délimite un compartiment interne non visible sur la figure 1. La forme posologique 10 comprend au moins un passage 13 destiné à relier l'intérieur de la forme posologique 10 à l'environnement extérieur utilisateur. Sur la figure 2a, on voit la forme posologique 10 osmotique en vue ouverte pour illustrer la structure interne de cette forme 10. Sur la figure 2a, on voit que la forme posologique 10 comprend un corps 11 et une paroi 12. La paroi 12 entoure et délimite un compartiment interne 14. La paroi 12 comprend au moins un passage 13, ou éventuellement et comme on le voit sur la figure 2b, plus d'un passage de sortie (13 et 13' sur la figure 2b) pour délivrer le diltiazem 15 et/ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, présents dans le compartiment 14 de la forme posologique 10. La présence, facultative mais préférée, d'au moins deux passages ou orifices 13, 13' est utile pour éviter un bouchage occasionnel d'un orifice par le gel constituant la couche contenant du diltiazem. La paroi 12 de la forme posologique 10 comprend une composition perméable au passage d'un fluide extérieur présent dans l'environnement utilisateur, et cette paroi est essentiellement imperméable au passage du diltiazem 15 et de ses sels, et à d'autres ingrédients présents dans le compartiment 14. La paroi 12 est essentiellement inerte, et elle conserve son intégrité physique et chimique pendant la vie de fourniture de médicament caractérisant l'activité de la forme posologique 10. L'expression "garde son intégrité physique et chimique" signifie que la paroi 12 ne perd pas sa structure et ne varie pas pendant la vie active de délivrance de médicament caractérisant l'activité de la forme posologique 10. Dans une forme de réalisation actuellement préférée, la paroi 12 comprend un membre de l'ensemble constitué par un ester de la cellulose, un éther-oxyde de la cellulose et un ester-éther de la cellulose. Dans une forme de réalisation que l'on préfère encore davantage, la paroi 12 comprend un membre de l'ensemble constitué par un acylate de cellulose, un diacylate de cellulose, un triacylate de cellulose, de l'acétate de cellulose, du diacétate de cellulose, du triacétate de cellulose et de l'éthyl cellulose. Les membres polymères formant la paroi 12 comprennent de l'acétate de cellulose ayant un degré de substitution pouvant aller jusqu'à 1 et une teneur en des groupes acétyles pouvant aller jusqu'à 21 %, du diacétate de cellulose ayant un degré de substitution de 1 à 2 et une teneur en des groupes acétyles de 21 % à 35 %, du triacétate de cellulose ayant un degré de substitution de 2 à 3 et une teneur en des groupes acétyles de 35 % à 44%, et de l'éthyl cellulose comprenant un degré de substitution par des groupes éthoxy de 1, 5 à 3, et une teneur en des groupes éthoxy d'environ 40 % à 50%, ainsi qu'une gamme de la viscosité allant de 7 à 100 centipoises (7 à 100 mPas) ou une viscosité supérieure. Dans la paroi 12 de la forme posologique 10, la proportion d'un polymère cellulosique représente habituellement de 65 % en poids à 100 % en poids. Les polymères sont connus en pratique et ils ont été décrits par exemple dans les brevets US-A-3 845 770, US-A- 3 916 899 et US-A-4 160 020, ainsi que dans le "Handbook of Common Polymers" (manuel des polymères courants),' de J.R. Scott et W.J. Roff (1971), ouvrage édité par CRC Press, Cleveland, OH (Etats-Unis d'Amérique). La paroi 12 de la forme posologique 10 comprend, éventuellement, un agent, de type hydroxypropylméthyl cellulose, pour amplifier le flux de passage et aider à maitriser le flux de passage du fluide à travers la paroi 12, par unité de temps. L'hydroxypropylméthyl cellulose utilisée, pour ce but de la présente invention, a un poids moléculaire d'environ 9200 à 16000. La quantité de l'hydroxypropylméthyl cellulose éventuellement présente dans la paroi 12 représente en général de 1 % en poids à % en poids. La paroi 12 comprend, éventuellement, un agent de type polyéthylène glycol pour amplifier le flux de passage et aider à régir ce flux de passage à travers la paroi 12 semi-perméable. Le polyéthylène glycol correspond à une gamme du poids moléculaire de 1500 à 7500. La concentration du polyéthylène glycol dans la paroi 12 représente, quand il est présent, de 1% à 15 % en poids. La concentration totale de tous les ingrédients présents dans la paroi 12 correspond à la valeur de 100 %. Le compartiment interne 24 comprend du diltiazem et/ou un de ses sels 15 pharmaceutiquement acceptables. Des exemples -représentatifs de sels du diltiazem, pharmaceutiquement acceptables et non toxiques, sont un chlorhydrate, un bromhydrate, un sulfate, un phosphate, un lactate, un citrate, un tartrate, un malate, un maléate, un fumarate, un ascorbate, un gluconate, de l'aspartate, du salicylate, etc. Le compartiment interne 14 comprend le diltiazem et/ou ses sels d'addition d'acide, présent(s) en une quantité de 30 mg à 500 mg, les formes posologiques individuelles actuellement préférées contenant 60 mg, 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg, 400 mg, 425 mg, etc. Les sels thérapeutiquement acceptables du diltiazem sont hautement solubles dans l'eau, dans du fluide gastrique artificiel et dans du fluide intestinal artificiel. Par exemple, la solubilité du chlorhydrate de diltiazem à 370 C dans de l'eau est de 612 mg/ml, dans du fluide gastri;ue artificiel elle est de 668 mg/ml et dans du fluide intestinal artificiel, elle est de 611 mg/ml. Cette solubilité élevée incite à s'écarter de l'idée d'incorporer le diltiazem à une forme posologique osmotique et à en obtenir la délivrance, si l'on tient compte de l'exposé de l'art antérieur apparaissant dans J. Pharmaceutical Sciences, vol. 64, n 12, pages 1987 à 1991 (1975). Cette référence indique que moins de quarante pour cent de diltiazem seraient délivrés à une vitesse d'ordre zéro par un système osmotique. La masse de diltiazem délivrée est établie d'après l'équation de délivrance de masse d'ordre zéro, comme suit: m z= 1 S mt o m représente la masse totale de diltiazem contenue dans t le système osmotique, m représente la masse de diltiazem z délivrée à une vitesse d'ordre zéro, p est la densité du noyau de diltiazem, et S est la solubilité du diltiazem. La présente invention a découvert que le diltiazem pouvait présenter un pourcentage de délivrance de masse, à partir d'un système osmotique, supérieur à 90 % si le système osmotique comporte un noyau de diltiazemccqui n'était pas évident. Le noyau de diltiazem comprend de 70 % en poids à 96 % en poids de dilitiazem et/ou de ses sels acceptables, de 0,5 % en poids à 15 % en poids d'un polymère d'acide acrylique de formule: H H I I C C- H. C=O AH n o n est un nombre positif convenant pour que le polymère d'acide acrylique présente un poids moléculaire compris entre 2 500 000 et 4 000 000; de 0,5 % en poids à 20 % en poids d'un polymère de formule -----CH2--CH22 dans laquelle n est un nombre positif entier permettant d'obtenir un poly(oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire de 4 000 000 à 5 500 000; de 0,5 % en poids à 20 % en poids d'une polyvinylpyrrolidone présentant un poids moléculaire de 35 000 à 40 000, et de 0 % en poids à % en poids d'un des lubrifiants de l'ensemble formé par du stéarate de magnésium et de l'acide stéarique, le poids de tous les ingrédients formantle noyau contenant du diltiazem correspondant à 100 % en poids. La forme posologique 10 comprend, dans le compartiment 14, une composition 16 "expulsive" (à rôle moteur d'expulsion ou de propulsion). Lorsque la forme posologique 10 fonctionne dans un environnement fluide utilisateur, la composition 16 "expulsive" ou "motrice" refoule le noyau de diltiazem 15 de la forme posologique 10. La composition 16 expulsive comprend de 70 % en poids à % en poids d'un poly(oxyde d'éthylène) présentant un poids moléculaire d'environ 6 200 000 & 7 500 000; de 1% en poids à 20 % en poids d'un agent à effet osmotique ("osmagent"), pris dans l'ensemble constitué par un soluté à activité osmotique qui est un sel, un glucide ou hydrate de carbone, un polysaccharide, un oxyde ou un acide; de 1 % en poids à 15 % en poids d'une hydroxypropylméthyl cellulose présentant un poids moléculaire d'environ 9 000 à 16 000; et de 0,0 % en poids à 3 % en poids d'oxyde ferrique, le poids de tous les ingrédients présents dans la composition 16 propulsive ou expulsive formant un total de % en poids. L'expression "passage 13 de sortie" comprend les moyenset méthodes convenant pour délivrer, à-partir de la forme posologique 10, le médicament utile qu'est le diltiazem 15. Le moyen de sortie comprend au moins un passage traversant la paroi 12 pour faire communiquer le diltiazem, présent dans le compartiment 14, avec l'extérieur de la forme posologique 10. L'expression "au moins un passage" comprend une ouverture, un orifice, un trou, un pore, un élément poreux à travers lequel le diltiazem peut être délivré,. une fibre creuse, un tube capillaire, un élément microporeux inséré ou rapporté, un revêtement microporeux et analogue. Ainsi, l'invention permet de faire appel à une paroi qui est au moins en partie microporeuse. L'expression comprend une matière qui s'érode ou est lixiviée de la paroi 12 dans l'environnement. fluide utilisateur, pour produire au moins un passage dont les dimensions permettent une libération réglée. Des matières représentatives.convenant pour former au moins un passage, deux passages ou plus de deux passages, comprennent un élément du type acide poly(glycolique) ou poly(lactique) érodable de la paroi, un filament gélatineux, du poly(alcool vinylique), des matières lixiviables comme des formateurs de pores, pouvant être enlevées par du fluide et créant des pores de sortie à propriétés de maîtrise de la vitesse ou du débit de libration, etc. Un passage, ou plusieurs passages, peuvent être formés par l'enlèvement, de type lixiviation, d'une matière comme le sorbitol de la paroi. Le passage peut présenter n'importe quelle forme, par exemple ronde, triangulaire, carrée, elliptique, irrégulière etc. La forme posologique peut comporter un ou plusieurs passages disposés en étant mutuellement espacés sur plus d'une surface de cette forme posologique. Des passages, et un équipement pour former de tels passages, sont décrits notamment dans les brevets US-A-3 916 889, US-A-4 063 064 et US-A-4 088 864. Des passages représentatifs formés par une lixiviation réglée en vue de produire un pore de dimension déterminée au préalable sont décrits dans le brevet US-A-4 200 098. La forme posologique 10 est fabriquée par des techniques classiques. Par exemple, dans un mode de fabrication, on mélange jusqu'à homogénéité et l'on comprime, en un noyau solide ou massif, le diltiazem et les autres ingrédients formateurs du noyau de diltiazem. Le noyau possède des dimensions correspondant à la dimension interne de la surface occupée par le noyau 15 dans la forme posologique 10. Le noyau comporte également des dimensions correspondant aux dimensions de la composition "expulsive" pour former avec elle un agencement de surfaces de contact. Dans ce mode de fabrication, on mélange le diltiazem et les autres ingrédients constituant le noyau avec un solvant, et l'on malaxe le tout par des procédés classiques, comme le broyage dans un broyeur à billes, du calandrage, de l'agitation ou un broyage à l'aide de rouleaux, pour obtenir un produit sous forme solide ou semi-solide que l'on comprime ensuite pour lui donner une forme prédéterminée. On place ensuite la composition "expulsive" au contact du noyau de médicament. On peut placer le noyau de médicament C la composition expulsive en agencement de contact en utilisant une presse classique pour obtenir des comprimés bicouches. Le noyau -de médicament et la composition expulsive sont revêtus d'une paroi semi- perméable. La paroi peut être appliquée par des opérations de revêtement avec compression, de moulage, de projection par pulvérisation, de trempé ou de suspension dans de l'air. Les modes opératoires de suspension dans de l'air et de culbutage à l'air comprennent la mise en suspension et le culbutage du noyau de médicament comprimé, et la composition expulsive, dans un courant d'air contenant la composition formatrice de la paroi. Dans un autre mode de fabrication, on fabrique la forme posologique 10 par la technique de granulation par voie humide. Dans cette technique, on mélange le diltiazem et les ingrédients constituant la composition de diltiazem, en utilisant un co-solvant organique, comme un système alcool isopropylique/dichlorure de méthylène à 80/20 en volume/volume, comme fluide de granulation. On fait passer les ingrédients formant la composition de diltiazem à travers un tamis n 40 (0,42 mm d'ouverture de maille) et l'on malaxe de facon poussée dans un malaxeur. On dissout d'autres ingrédients facultatifs, formant la composition de diltiazem, dans une partie du fluide de Granulation et on les ajoute au mélange comportant le médicament, en continuant à mélanger dans le malaxeur. On ajoute le fluide de granulation jusqu'à production d'un mélange que l'on refoule à l'état humide à travers un tamis no 20 (0,84 mm d'ouverture de maille) sur des plateaux d'un four. On sèche le mélange durant 18 à 24 heures à 50 C dans un four à circulation forcée d'air. Puis l'on dimensionne les granules, séchés, en les faisant passer à travers un tamis n 20 (0,84 mm). On ajoute ensuite un lubrifiant, comme du stéarate de magnésium, qui a traversé un tamis n. 80 (0,177 mm d'ouverture de maille) aux granules tamisés à sec et l'on mélange dans un mélangeur en V, durant 5 à 10 minutes. On comprime la composition en une couche, par (R) exemple dans une presse "Manesty" à trois postes. La vitesse de la presse est réglée à 30 t/min et la charge maximale est réglée à 2 tonnes. On comprime la couche de diltiazem contre la composition expulsive et l'on introduit le noyau de médicament bicouche dans une machine de revêtement ou d'enrobage. Un autre procédé de fabrication utilisable pour fournir le noyau de médicament et la composition expulsive comprend le mélangeage des ingrédients en poudre, comprenant le noyau de médicament, ou la composition expulsive, séparément dans un granulateur à lit fluidisé. Après mélangeage à sec des ingrédients pulvérulents dans le granulateur, on projette par pulvérisation sur les poudres un fluide de granulation, par exemple de la poly(vinylpyrrolidone) dans de l'eau. On sèche ensuite dans le granulateur les poudres ainsi revêtues. Ce procédé granule tous les ingrédients présents tout en ajoutant le fluide de granulation. Après séchage des granules, on ajoute à ces granules un lubrifiant, comme de l'acide stéarique ou du stéarate de magnésium, dans un mélangeur en V et l'on effectue un mélangeage durant 5 à 10 minutes. On comprime ensuite les granules, de la manière décrite ci- dessus. Les exemples suivants sont tout simplement destinés à illustrer la présente invention et ils ne doivent nullement être considérés comme en limitant la portée, car il va de soi que des équivalents apparaitront à l'homme du métier. EXEMPLE 1 On fabrique comme suit un produit destiné à délivrer du diltiazem. Tout d'abord, on introduit dans un mélangeur 9,40 kg de chlorhydrate de diltiazem, 0,10 kg d'un polymère d'acide acrylique "Carbomer" () 934-P, ayant un poids moléculaire d'environ 3 000 000, et 0,20 kg de poly(oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire d'environ 5 000 000, et l'on malaxe durant 18 minutes pour obtenir un mélange uniforme. On mélange ensuite 0,20 kg de polyvinylpyrrolidone, ayant un poids moléculaire d'environ 38 000, avec 350 ml d'alcool éthylique anhydre, pour former un fluide de granulation. On ajoute ensuite lentement le fluide de granulation aux ingrédients mélangés, et l'on malaxe l'ensemble des ingrédients pour produire une masse humide. On sèche la masse humide dans une étuve à circulation forcée d'air, durant 17 à 23 heures à la température ambiante, à 25 C environ, - pour évaporer l'alcool éthylique. On soumet ensuite les granules secs à un séchage supplémentaire durant 2 à 4 h à 50 C. On fait ensuite passer les granules, secs, à travers un tamis n 30 (0,50 ml d'ouverture de maille). On ajoute ensuite au mélange sec 0,10 kg de stéarate de magnésium lubrifiant et l'on malaxe durant 9 minutes pour produire une composition homogène. On conserve la composition du diltiazem -jusqu'à la préparation d'une composition "motrice" ou "expulsive" pour fabriquer le produit assemblé final. On produit comme suit la composition expulsive: tout d'abord, on mélange 4,35 kg de poly(oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire de 7 000 000, 0,35 kg de chlorure de sodium et 0,25 kg d'hydroxypropylméthyl cellulose, ayant une viscosité de 5 centipoises (5 mPa.s) dans un mélangeur durant 8,2 minutes pour obtenir un mélange uniforme. On ajoute ensuite 350 ml d'alcool éthylique anhydre, dénaturé, à titre de fluide de granulation pour produire une masse humide. On fait ensuite passer la masse humide, granulée, à travers un tamis n 30 (0,59 mm d'ouverture de maille) pour former des granules humides. Puis l'on étale les granules humides sur des plateaux et on les sèche à la température ambiante de C durant 20 à 25 jours. On fait ensuite passer les granules, secs, à travers un tamis n 20 (0,84 mm d'ouverture de maille). La composition expulsive est alors prête pour la fabrication du produit final. On transfère les granules constituant les compositions de diltiazem vers l'alimentation n l d'une trémie et les granules constituant la composition expulsive vers l'alimentation n 2 d'une trémie. On place les trémies d'alimentation sur une presse pour production de comprimés bicouches, et l'on presse la composition de diltiazem sur la composition expulsive. On entoure ensuite d'une paroi semi-perméable les compositions ainsi pressées. On prépare comme suit la composition formant la paroi: tout d'abord, on prépare un co-solvant en mélangeant 80 parties de chlorure de méthylène avec 20 parties de méthanol (en poids/poids) et l'on y ajoute lentement de l'acétate de cellulose ayant une teneur en des groupes acétyles de 39,8 %. Puis l'on ajoute au cosolvant, tout en agitant, de l'hydroxypropylméthyl cellulose ayant un poids moléculaire de 11 300 et l'on ajoute ensuite du polyéthylène glycol ayant un poids moléculaire de 3 350. Les ingrédients formateurs de la paroi se dissolvent dans le co-solvant, et donnent un co- solvant comprenant 80 % d'acétate de cellulose, 10 % d'hydroxypropylméthyl cellulose et 10 % de polyéthylène glycol, de manière à obtenir une concentration de 3 % en extrait sec. On place les compositions, comprimées, dans une unité de revêtement, et l'on revêt de la paroi semi- perméable les compositions comprimées. On enlève ensuite de l'appareil de revêtement les compositions, revêtues de leur paroi, et l'on perce à travers la paroi, à l'aide d'un dispositif à laser, un orifice de sortie. On sèche ensuite les formes posologiques, dans une étuve à 50 % d'humidité relative et à 50 C, durant 48 heures pour enlever tout le solvant résiduel. On dimensionne et configure les formes posologiques en vue de leur capacité d'admission dans le tube digestif d'un être humain. Le produit résultant de ce mode de fabrication comprend une dose de diltiazem de 360 mg. La composition de diltiazem comprend 94 % en poids de diltiazem, 1 % en poids d'un polymère de l'acide acrylique, 2 % en poids de poly(oxyde d'éthylène), coagulant ayant un poids moléculaire de 5 000 000, 2 % en poids de polyvinylpyrrolidone et 1 en poids de stéarate de magnésium. La composition expulsive pèse 135 mg et comprend 87 % en poids de poly(oxyde d'éthylène), ayant un poids moléculaire de 7 000 000, 7 % en poids de chlorure de sodium, 5 % en poids d'hydroxypropylméthyl cellulose et i * en poids d'oxyde ferrique. La paroi semi-perméable comprend % en poids d'acétate de-cellulose, 10 % en poids de polyéthylène glycol et 10 % en poids d'hydroxypropylméthyl cellulose. Le produit délivre le diltiazem durant 24 heures, à un débit moyen de délivrance de 15,3 mg/h. - EXEMPLE 2 On suit le mode opératoire de l'exemple 1 pour obtenir un produit comprenant ce qui suit: une composition de diltiazem comprenant une dose de 240 mg de diltiazem avec un excès de 10 % dans la composition, 2,81 mg d'un polymère d'acide acrylique ayant un poids moléculaire de 3 000 000, 5,62 mg de poly(oxyde d'éthylène), coagulant ayant un poids moléculaire de 5 000 000, 5,62 mg de poly(vinylpyrrolidone) ayant un poids moléculaire de 38 000 et 2,81 mg de stéarate de magnésium; une composition expulsive ou propulsive, comprenant 80,25 mg de poly(oxyde d'éthylène) 303 ayant un poids moléculaire de 7 000 000, 6,46 mg de chlorure de sodium, - 6,41 mg d'hydroxypropylméthyl cellulose ayant un poids moléculaire de 9 200, et 0,92 mg d'oxyde ferrique; et une paroi semi- perméable pesant 22,20 mg et.comprenant 80 % d'acétate de cellulose, ayant une teneur de 39,8 % en des groupes acétyles, 10 % d'hydroxypropylméthyl cellulose ayant un poids moléculaire de 11 200 et 10 % de polyéthylène glycol ayant un poids moléculaire de 3 350. Le produit comprend deux orifices ou passages de 0,38 mm et il présente la vitesse ou le débit de libération, en mg/h, représenté sur la figure 3. EXEMPLE 3 On suit le mode opératoire décrit ci-dessus, de façon à obtenir un produit pour délivrance de médicament, comprenant: une composition de diltiazem, pesant 280 mg et comportant 94 % de chlorhydrate de diltiazem, 1 % de poly(acide acrylique) ayant un poids moléculaire de (R) 3 000 000, 2 % de "povidone", poly(vinylpyrrolidone) ayant un poids moléculaire de 38 000, et 1 % d'acide stéarique; une composition propulsive ou expulsive, pesant (R) mg et comprenant 87 % de "polyox" R303 (poly(oxyde d'éthylène) , ayant un poids moléculaire de 7 500 000, 7 % de chlorure de sodium, 5 % d'hydroxypropylméthyl cellulose ayant un poids moléculaire de 11 200, et 1 % d'oxyde ferrique; et une paroi semi-perméable, pesant 21,20 mg et comprenant 80 % d'acétate de cellulose présentant une teneur de 39,8 % des groupes acétyles, 10 % de polyéthylène glycol ayant un poids moléculaire de 3 350 et 10 % d'une hydroxypropylméthyl cellulose ayant un poids moléculaire de 11 200. Le produit comprend deux orifices de sortie, de 0,38 mm, et présente un débit moyen de libération de ,2 mg/h. La quantité cumulative de chlorhydrate de diltiazem libérée est représentée sur la figure 4. EXEMPLE 4 Cet exemple concerne un mode d'administration et délivrance de diltiazem ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables à un patient humain ayant besoin de diltiazem ou de ses sels. Ce mode d'administration comprend: (a) l'administration par voie orale à l'être humain d'un produit comprenant: (1) une paroi comportant une composition semi- perméable et qui entoure et délimite un compartiment, lequel compartiment comporte: (A) une composition de diltiazem, comprenant de 70 * en poids à 96 % en poids de diltiazem ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, de 0,5 % en poids à 15 % en poids de poly(acide acrylique) dont le poids moléculaire se situe entre 2 500 000 et 4 000 000, de 0,5 % à 20 % en poids d'un poly(oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire de 4 000 000 à 5 500 000, et de 0,5 * en poids à 20 % en poids d'une poly(vinylpyrrolidone) ayant un poids moléculaire de 35 000 à 40 000, (B) une composition expulsive ou propulsive, comprenant de 70 % en poids à 95 % en poids de poly(oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire de 6 200 000 à 7 500 000, de 1 % en poids à 15 % en poids d'une hydroxypropylméthyl cellulose ayant un poids moléculaire d'environ 9 000 à 16 000; (2) la paroi du produit présentant au moins un orifice ou passage ayant une section transversale de 0,25 mm à 0,64 mm; et (b) la délivrance du diltiazem et/ou d'un de ses sels par le produit, du fait que le fluide imbibant le produit tra-verse la paroi pour pénétrer dans le compartiment et fait passer la composition de diltiazem sous la forme d'une composition libérable et rend active la composition expulsive, laquelle fait passer la composition de diltiazem par l'orifice ou passage, ce qui réalise l'administration du diltiazem, ou d'un sel de diltiazem, à l'être humain qui en a besoin. On comprend en somme que la présente invention fournit, dans le domaine du diltiazem, une forme posologique, non évidente et possédant une utilité médicale pratique certaine. Il va de soi que l'on peut apporter aux détails ici décrits diverses variations, modifications, substitutions, voire même des omissions, sans sortir de l'esprit et du cadre de l'invention. 2632-306 REVENDICATIONS 1. Produit pour délivrer du diltiazem (méthoxy-4 phényl)-2 acétyloxy-3 (diméthylamino-2 éthyl)-5 dihydroxy- 2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4), ce produit étant caractérisé en ce qu'il comprend:(a) une paroi (12), qui entoure et délimite (b) un compartiment interne (14) logeant (c) une compostion de diltiazem (15), comprenant de % en poids à 96 * en poids de diltiazem ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, de 0,5 % en poids à 15 % en poids d'un poly(acide acrylique) ayant un poids moléculaire de 2 500 000 à 4 000 000, de 0,5 % en poids à % en poids de poly(oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire de 4 000 à 5 500 000 et de 0,5 % en poids à % en poids d'une poly(-ixylpyrrolidone) ayant un poids moléculaire de 35 000 à 40 000; (d) le compartiment comportant également une composition "expulsive" comprenant % en poids à 95 % en poids de poly(oxyde d'éthylène), ayant un poids moléculaire de 6 200 000 a 7 500 000, de 1 % en poids à 15 % en poids d'une hydroxypropylméthyl cellulose ayant un poids moléculaire de 9 000 à 16 000, et (e) la paroi (12) présentant au moins un passage ou orifice (13; 13') pour permettre la délivrance du diltiazem. 2. Produit pour délivrer le diltiazem selon la revendication 1, caractérisé en ce que cette délivrance est réalisée à une vitesse d'ordre sensiblement nul de délivrance au cours du temps. 3. Procduit pour délivrer du diltiazem selon la revendication 1, caractérisé en ce que la paroi (12) est en, ou comprend, un acétate de cellulose. 4. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que la paroi est en, ou comprend, de l'hydroxypropylméthyl cellulose. 5. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que la paroi est en, ou comprend, de l'acétate de cellulose ayant une teneur de 39,8 * en des groupes acétyles. 6. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que la paroi est en, ou comprend, de l'éthylcellulose. 7. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que la paroi comprend au moins en partie une composition microporeuse. S8. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que la composition expulsive comporte du chlorure de sodium.