Brevet FR2632522A1 — publié le 19891215

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la phénothiazine de formule générale: N4H x cLCNH2 (1) I o I N/R1 3 R2 leurs sels d'addition avec les acides, leur préparation et les compo- sitions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans le brevet US 3 112 310 ont été décrits des amides dérivés de la phénothiazine de formule générale: CONRR' alk-NR"R"' dans laquelle R est notamment un atome d'hydrogène, pour leur activité sur le système nerveux central. Dans le brevet belge 612 885 ont été décrits des thioamides dérivés de la phénothiazine de formule générale: I _CSNH2 A-Z dans laquelle A est une chaine carbonée et Z est notamment un radical dialcoylamino ou un hétérocycle azoté, actifs comme neuroleptiques, antiémétiques, adrénolytiques et anti-tuberculeux. Il a été trouvé que les produits de formule générale (I) dans laquelle: les symboles R1 et R2 identiques ou différents représentent des radicaux alcoyle, hydroxyalcoyle, acétyloxyalcoyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle conte- nant 4 & 7 chainons, éventuellement substitué par 1 ou 2 radicaux alcoyle, hydroxyalcoyle ou acétyloxyalcoyle, ainsi que leurs sels, qui manifestent une affinité pour les récepteurs opiacés de type Mu, présentent une activité antidiarrhéique sans pour autant entrainer d'effet secondaire au niveau du système nerveux central. Dans la formule générale (I), il est entendu que les radi- caux alcoyle sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action de l'ammoniac sur un iminoéther de formule générale: X X cs, i /1 [N RC% H3.C / 2R dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment et R' est un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organi- que tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple) ou dans un éther (dioxanne, glyme, diglyme par exemple), à une température comprise entre 0 et 50 0C. L'iminoether de formule générale (II) peut être obtenu par traitement en milieu acide, d'un nitrile de formule générale: u vCN (III) I N/R1 H3C/ V %R2 par un alcool de formule générale: R'OH - (Iv) dans laquelle R' est défini comme précédemment. Généralement, on opère en présence d'acide chlorhydrique, à une température comprise entre -10 et 60 C. Il n'est pas indispensable d'isoler l'iminoéther de formule générale (II) pour le mettre en oeuvre dans la préparation des dérivés de la phénothiazine de formule - générale (I). Le nitrile de formule générale (III) peut être obtenu selon le schéma suivant: CN _ __S H| (VIII) H30 CO2R ( IX J- ( VI I I)HC\ CH3CH-CH2NR R (VII) 2- 1N H3C t (V) CNN e1,NHR1 R2Ha H3CH R NH HNR R (III) HNR1R2 CN H C C (VI) FrH-C dans lequel Y est un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome ou l'iode ou un reste p-toluènesulfonyloxy ou méthylsulfonyloxy, W est un reste p.toluènesulfonyloxy, méthylsulfonyloxy ou diaryloxyphos- phoryloxy et R est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone (éthyle par exemple). Les conditions opératoires sont définies plus en détail ci-après dans les exemples. Le nitrile de formule générale (IX) peut être obtenu comme décrit dans le brevet américain 2 877 224. Les isomères des produits de formule générale (I) peuvent être obtenus selon les méthodes connues. On opère notamment par préparation de l'isomère du dérivé de la phénothiazine de formule générale (VII) qui est ensuite transformé en un dérivé de la phénothiazine de formule générale (1) par les méthodes décrites précédemment. Le dérivé optiquement actif du produit de formule générale (VII) est notamment obtenu par préparation de l'ester d'un diacide, formation d'un sel optiquement actif, séparation des isomères par cristallisation et saponification de l'isomère obtenu. Plus particulièrement l'ester est obtenu au moyen de l'anhy- dride d'un diacide comme par exemple l'anhydride phtalique, l'anhy- dride maléique ou succinique. Le sel est formé par addition d'une amine optiquement active, par exemple la (+) phényl-1 éthylamine, ou la (-) phényl-1 éthylamine. Dans les exemples qui suivent, on appelle série D les dérivés de la phénothiazine préparés à partir de l'alcool de formule générale (VII) pour lequel le pouvoir rotatoire en solution dans le chloroforme est positif; on appelle série L les dérivés de la phéno- thiazine préparés à partir de l'alcool de formule générale (VII) pour lequel le pouvoir rotatoire en solution dans le chloroforme est négatif. Les produits de formule générale (I) peuvent être purifiés par chromatographie ou cristallisation. Les dérivés de la phénothiazine de formule générale (I) peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides, par action d'un acide dans un solvant organique tel qu'un alcool, une 2632-522 ' cétone, un ester, un éther ou un solvant chloré. Le sel précipite, éventuellement après concentration de sa solution, il est séparé par filtration ou décantation. Comme sels pharmaceutiquement acceptables, on peut citer les sels d'addition avec les acides minéraux tel! que chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, maléates, fumarates, méthanesulúo- nates, p.toluènesulfonates, iséthionates ou des dérivés de substitu- tion de ces composés. Les dérivés de la phénothiazine de formule générale (I) présentent une activité antidiarrhéique particulièrement intéressante du fait de leur affinité puissante pour les récepteurs Mu et de leur faible toxicité. Ils se sont en effet montrés actifs à des concentrations comprises entre 0,05 et 50 nM dans la méthode de binding à la [D-Ala, MePhe, Gly-ol] enképhaline tritiée (-DAGO tritié) dans des homogénats de cerveau de cobaye, inspirée de la technique de R, Cotton, H.W. Kosterlitz et coll., Br. J. Pharmac., 84, 927 (1985). Ils se sont également montrés actifs chez la souris, dans la technique de détermination de l'activité antidiarrhéique inspirée de la méthode de Niemegeers et coll., Arz. Forsch., 22, 516 (1972). Leur DA50 est généralement comprise entre 0,3 et 10 mg/kg par voie sous cutanée. Par ailleurs la toxicité aig e (DL50) des produits de formule générale (I) chez la souris est peu élevée aux doses d'utili- sation. Leur DL50 est généralement comprise entre 30 mg/kg s.c. et des doses nettement supérieures à 100 mg/kg s.c. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illus- trent la présente invention. EXEMPLE 1 On fait barbotter pendant 4 heures de l'ammoniac dans une solution de 13,63 g de dichlorhydrate de [(pyrrolidinyl-1)-1 pro- pyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboximidate-2 d'éthyle dans 150 cm3 d'éthanol absolu contenant 8,4 cm3 de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à 25 C. La suspension obtenue est alors filtrée et le filtrat est concentré à sec à 50 C sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,67 kPa) pour donner un solide jaune qui est purifié par chromatographie sur colonne (hauteur: 23 cm; diamètre: 4 cm) d'alumine en éluant par des mélanges de chlorure de méthylène et de méthanol 95-5 (en volumes) (750 cm3) et 50-50 (en volumes) (1500 cm3) et en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 8 à 11 sont réunies et concentrées à sec à 50 C sous pres- sion réduite (5 mm de Hg; 0,67 kPa) pour donner 4,5 g de chlorhydrate de [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboxamidine-2 sous la forme d'un solide jaune. On porte au reflux une solution de 4,3 g de chlorhydrate de [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboxamidine-2 dans 150 cm3 d'acétone. La solution est filtrée sur verre fritté et le filtrat est amorcé par grattage. Le mélange est agité pendant 24 heures à 25 C puis essoré, et le solide est lavé par 10 cm3 d'acétone glacé et séché à 60 C sous pression réduite (1 mm de Hg; 0,13 kPa) pour donner 3,35 g de chlorhydrate de [(pyrrolidinyl-1)-1 pro- pyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboxamidine-2 sous la forme de cristaux jaunes fondant à 228-230 C. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 1,65 (D, J = 7, 3H, -CH3); 1,7 (Mf, 4H, -CH2-CH2- de la pyrrolidine); 2, 53 (Mt en partie masqué, \N-CH2- de la pyrrolidine); 2,86 (DD, J = 13 et 6,5, 1H, 1H du>NCH2-); 3,04 (DD, J = 13 et 6,-1H, 1H du>N-CH2-); 4,28 (Mt, J = 7 - 6,5 et 6, 1H,,.N-CH-); 6,95 à 7,3 (Mt, 4H, aromatiques); 7,35 (AB limite, 2H, H en 3 et H en 4); 7,45 (S, 1H, -H en 1); 9,28 (Mf, environ 3H, -C NH) -C NH2 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm-1: 3240, 3070, 1665, 1595, 1525, 1460, 1420, 870, 830, 735. Le dichlorhydrate de [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboximidate-2 d'éthyle peut etre préparé de la manière suivante: A une solution de 25,16 g de [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2- (2RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2 dans 150 cm3 d'éthanol à 40 C, on fait barbotter de l'acide chlorhydrique gazeux pendant 5 heures. La solution est concentrée à sec à 50 C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner 38,7 g de dichlorhydrate de [pyrrolidi- nyl-1)-l propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboximidate-2 d'éthyle sous la forme d'une meringue marron. Le [(pyrrolidinyl-l)-l propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecar- bonitrile-2 peut être obtenu de la manière suivante: Un mélange de 10 g de méthahesulfonate de (cyano-2 phéno- thiazinyl-10)-2 propyle-l-(2RS) et de 11,6 cm3 de pyrrolidine dans cm3 de toluène est porté à 90 C sous agitation pendant 24 heures. Après refroidissement, on concentre à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C et on reprend le résidu avec 200 cm3 d'éther éthylique et 15 cm3 d'une solution aqueuse de soude 4N. Apres avoir agité pendant 10 minutes, on décante et lave la phase organique avec 3 fois 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 20 C. Les 11,3 g d'huile résiduelle sont dissous dans 60 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5N. Cette solution est lavée avec 100 cm3 d'éther éthylique puis alcalinisée avec un excès d'une solution aqueuse de soude N et extraite par 100 cm3 d'éther éthylique. La phase organique est lavée avec 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 20 C. L'huile jaune résiduelle (9,5 g) est purifiée sur une colonne (hauteur: 30 cm; diamètre: 5,8 cm) de gel de silice (0,04-0,063 mm) sous légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant avec un litre d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95-5.-en volumeës) et en recueil- lant des fractions de 100 cm3. Les fractions 3 à 10 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 5,45 g de [(pyrrolidinyl-1)-l propyl-2-(2RS)J-10 phénothiazinecarbonitrile-2 sous forme d'une huile jaune. Le méthanesulfonate de (cyano-2 phénothiazinyl-10)-2 propy- le-1-(2RS) peut être obtenu de la manière suivante: Sur une solution de 120,5 g d'[hydroxy-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2 dans 1280 cm3 de chlorure de méthylène, refroidie à une température voisine de 5 C, on verse, sous agitation, cm3 de triéthylamine puis, en 30 minutes, 55,9 cm3 de chlorure de méthanesulfonyle et on poursuit l'agitation pendant 15 minutes en maintenant la température vers 10-15 C. Le mélange réactionnel est dilué avec 500 cm3 d'eau distillée à 5 C et la phase organique est séparee, lavée avec 500 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. L'huile résiduelle (164 g) est purifiée par chromatographie sur une colonne (hau- teur: 54 cm; diamètre: 8,5 cm) de gel de silice (0,2-0,063 mm) en éluant par 4,4 litres de chlorure de méthylène puis par 7 litres d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (99-1 en volumes) et en recueillant des fractions de 1 litre. Les fractions 3 à 11 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40 C. On obtient ainsi 153,5 g d'une huile jaune que l'on reprend par 400 z=3 d'oxyde d'isopropyle au reflux. Par refroidisse- ment, un produit cristallise. L'agitation est poursuivie pendant 1 heure à une température voisine de 5 C. Le solide formé est essoré, lavé par 2 fois 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle glacé et séché à 30 C sous pression réduite (30 mm de Hg; 0,4 kPa). On obtient ainsi 131,6 g de méthanesulfonate de (cyano-2 phénothiazinyl-10)-2 propyle-l-(2RS) sous forme de cristaux jaune clair fondant à 124 C. L'[hydroxy-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2 peut étre préparé de la manière suivante: Dans une suspension de 52 g de borohydrure de sodium dans 1,4 litre de tétrahydrofuranne, on verse, sous agitation en 15 minutes et à une température voisine de 20 C, 113 cm3 d'éthanedithiol-1,2 puis, en 15 minutes dans les mêmes conditions, une solution de 296 g de (cyano-2 phénothiazinyl-10)-2 propionate d'éthyle(2RS) dans 1,4 litre de tétrahydrofuranne. A la fin de l'addition, on chauffe le mélange réactionnel pendant 20 heures & une température voisine de C. Après refroidissement à une température de 5 C, on verse 1 litre d'une solution aqueuse de soude 4N pendant 1 heure: un vif dégagement gazeux est observé. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans un mélange de 1 litre d'une solution aqueuse de soude 4N et de 3 litres de chlorure de méthylène sous agitation. On isole la phase organique et on extrait à nouveau la phase aqueuse avec 1 litre de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par 2 fois 1 litre d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 30 C. L'huile visqueuse orangée (290 g) est purifiée sur une colonne (hauteur: 50 cm; diamètre: 8,5 cm) de gel de silice (0,2-0,063 mm) en éluant successivement par 3 litres de chlorure de méthylène, puis par 4 litres d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (97,5-2,5 en volumes) et par 10 litres un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95-5 en volumes) et en recueillant des fractions de 1 litre. Les fractions 3 à 15 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 30 C. On obtient ainsi 169,7 9 d'[hydroxy-1 propyl-2- (2Rs)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2 sous forme d'un solide jaune fondant à 123 C. Le (cyano-2 phénothiazinyl-10)-2 propionate d'éthyle-(2RS) peut être préparé de la manière suivante: Dans une suspension de 24 g d'hydrure de sodium dans 1 litre de diméthylformamide à une température voisine de 25 C, on verse, sous agitation et en 2 heures 30 minutes, une solution de phénothiazinecar- bonitrile-2 (224,5 g) dans 1 litre de diméthylformamide puis on laisse- encore agiter 1 heure 15 minutes jusqu'à fin de dégagement gazeux. La suspension fine obtenue est versée, sous agitation et à une tempéra- ture voisine de 25 C, en 4 heures 30 minutes dans une solution de 255 cm3 de chloro-2 propionate d'éthyle dans 1 litre de diméthylforma- mide et on poursuit l'agitation pendant 16 heures. On verse alors, dans le mélange réactionnel, 100 cm3 d'éthanol, puis on verse le tout sur un mélange de 2 kg de glace dans 4 litres d'eau distillée: une gomme précipite puis cristallise. On essore le solide formé, le lave successivement avec 6 fois 500 cm3 d'eau distillée et 2 fois 500 cm3 d'éther de pétrole et le sèche à l'air. On obtient ainsi 296,5 g de (cyano-2 phénothiazinyl-10)-2 propionate d'éthyle-(2RS) sous la forme de cristaux kaki fondant à 117-8 C, utilisé tel quel à l'étape suivan- te. EXEMPLE 2 On fait barbotter de l'acide chlorhydrique gazeux dans une solution de 5 g de [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecar- bonitrile-2, série D, dans 100 cm3 d'éthanol absolu pendant 3 heures. Le mélange réactionnel rouge est agité pendant 16 heures à 25 C, purgé par barbottage d'azote pendant 2 heures, refroidi à une température voisine de 0 C puis saturé d'ammoniac par barbottage pendant 6 heures. Le mélange est alors agité à 25 C pendant 16 heures, purgé à l'azote en tiédissant à 400C pendant 1 heure puis concentré à sec à 50 C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa). Le résidu (8,5 g) est purifié par chromatographie sur colonne (hauteur: 30 cm; diamètre: 3 cm) d'alumine en éluant par du chlorure de méthylène (600 cm3) puis par des mélanges de chlorure de méthylène et de méthanol 95-5 (600 cm3), -10 (6C0 cm3). 50-50 (2 litres) (en volumes) et en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 15 à 35 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner un solide qui est repris dans 200 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant. Par refroidissement à 25 C, un solide jaune cristallise. Ce solide est & nouveau dissous dans 100 cm3 d'acétonitrile bouillant. Par refroi- dissement, le produit cristallise. Il est essoré, lavé par 2 fois cm3 d'acétonitrile puis par 10 cm3 d'éther éthylique et séché à C sous pression réduite (1 mm de Hg; 0,13 kPa) pour donner 4,5 g de chlorhydrate de [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecar- boxamidine-2, série D, sous forme d'une poudre jaune vif fondant à 214-216 C. []D = -42,2 (c = 1,029%; méthanol). RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 1,65 (D, J = 7, 3H, -CH3); 1,7 (Mf, 4H, -CH2-CH2- de la pyrrolidine); 2, 53 (Mt masqué, N-CH2- de la pyrrolidine); 2,87 (DD, J = 12,5 et 6,5, 1H, 1H du N-CH2-); 3,02 (DD, J = 12,5 et 6, 1H, 1H du >NCH2-); 4,29 (Mt, J = 7, 6,5 et 6, 1H,,N-CH'; 6,95 à 7,30 (Mt, 4H, aromatiques); 7,35 (AB limite, 2H, -Hen 3 et -H en 4); 7,45 (S, 1H, -H en 1); 9,20 (Mf, 3H, -CNH -NH2 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm: 3250, 3060, 1670, 1595, 1525, 1460, 1415, 870, 820, 750. Le [(pyrrolidinyl-1l)-l propyl-2)-10 phénothiazinecarboni- trile-2, série D, peut être préparé de la manière suivante: Un mélange de 25,5 g de méthanesulfonate de (cyano-2 phéno- thiazinyl-10)-2 propyle-1, série D, et de 29,6 cm3 de pyrrolidine dans 260 cm3 de toluène est chauffé pendant 52 heures à une température voisine de 90 C. Le mélange -réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. Le résidu est repris par 500 cm3 d'éther éthylique et extrait par 2 fois 100 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'acide méthanesulfonique. La phase aqueuse est alcalinisée par de la lessive de soude (d = 1,33) jusqu'à pH 13 à une température voisine de 5 C et extraite successivement par 100cm3 d'eau distillée et par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium en présence de noir 3S, filtrées et le filtrat jaune est concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. Les 18,2 g d'huile orangée ainsi obtenus sont chromatographiés sur une colonne (hauteur: 45 cm; diamè- tre: 4 cm) de gel de silice (0,063-0,2 mm) en éluant par 2,5 litres d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (97,5-2,5 en volumes) et en recueillant des fractions de 150 cm3. Les fractions 8 à 16 sont réunies et concentrés à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 11,7 g de [(pyrrolidi- nyl-1)-i propyl-21-10 phénothiazinecarbonitrile-2, série D; sous forme d'une huile jaune. []0 = -9,8 +0,4 (1,1t; chloroforme). Le méthanesulfonate de (cyano-2 phénothiazinyl-10)-2 propy- le-l, série D, peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 20 g d'(hydroxy-1 propyl-2)-10 phénothia- zinecarbonitrile, série D, dans 200 cm3 de chlorure de méthylène refroidie à une température voisine de 5 C, on ajoute, sous agitation, 16, 2 cm3 de triéthylamine puis on verse, goutte à goutte pendant minutes, une solution de 8,9 cm3 de chlorure de méthanesulfonyle dans 89 cm3 de chlorure de méthylène et poursuit l'agitation pendant minutes à une température voisine de 10 C.-Le mélange réactionnel est lavé successivement par 2 fois 100 cm3 d'eau distillée et par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 25,8 g de méthanesulfonate de (cyano-2 phénothiazinyl-10)-2 propyle-1, série D, sous forme d'une gomme orangée qui est utilisée sans autre purifica- tion pour la suite des synthèses. [] -23,1 +0,4 (1,4%; chloroforme). L'(hydroxy-1 propyl-2)-10 phénothiazinecarbonitrile-2, série D, peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 23,5 g de potasse dans 1150 cm3 d'éthanol au reflux, on ajoute 95,4 g de phtalate de (-)-(cyano-2 phénothiazi- nyl-10)-2 propyle-1, et de phényl-1 éthylammonium-(S) et poursuit le reflux sous agitation pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel est alors versé sur 1 litre d'eau glacée et extrait par 2 litres puis 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées successivement par deux fols 500 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,!N, par 2 fois 500 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et par 500 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. Le solide jaune résiduel (44 g) est repris par 200 cm3 d'oxyde d'isopropyle au reflux et le produit cristallise à chaud. On laisse revenir à une température voisine de 20 C et on essore le solide, le lave par 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle et le sèche sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 36;5 g d'(hydroxy-1 propyl-2)-10 phénothiazinecarbonitrile-2, série D, sous forme de cristaux jaunes fondant à 135 C. [î]0=:+13,1 +0,5 (1,0%; chloroforme). D Le phtalate de (-)-(cyano-2 phénothiazinyl-10)-2 propyle et de phényl-1 éthylammonium-(lS) peut être préparé de la manière sui- vante: On porte à reflux pendant 6 heures, sous agitation, une suspension de 56,5 g d'[(hydroxy-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazine- carbonitrile-2 et de 32,6 g d'anhydride phtalique dans 100 cm3 de pyridine anhydre. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué par 500 cm3 de chlorure de méthylene, lavé par 4 fois 100 cm3 d'eau distillée, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40:C. Le résidu est agité avec 500 cm3 d'une solution aqueuse N d'acide chlorhydrique puis décanté et dissous dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution est lavée par 2 fois 100 cm3 d'une solution aqueuse N d'acide chlorhydri- que puis par 100 cm3 d'une solution aqueuse de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C. On obtient ainsi 102 g d'une huile épaisse contenant de l'acide [cyano-2 phénothiazinyl-10)-2 propyl-1-(2RS)] oxycarbonyl-2 benzènecarboxylique et utilisés tels quels ultérieurement. On dissout 102 g de l'huile précédemment obtenue et conte- nant l'acide [(cyano-2 phénothiazinyl-10)-2 propyl-l-(2RS)]oxycarbo- nyl-2 benzènecarboxylique dans 500 cm3-d'acétate d'éthyle et on ajoute, sous agitation, à une température voisine de 20 C, une solu- tion de 24,2 g de (-)-phenyl-1 éthylamine-(lS) dans 360 cm3 d'acétate d'éthyle. Apres 2 jours d'agitation à une température voisine de 20 C, le solide formé est filtré et dissous dans 600 cm3 d'acétate d'éthyle au reflux. Aprés refroidissement, le solide formé est essoré, lavé par 50 cm3 d'acétate d'éthyle et séché sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 44,2 g de phtalate de (-)-(cyano-2 phénothiazinyl-10)-2 propyle et de phényl-1 éthylammonium-(lS) sous forme de cristaux jaunes clairs fondant à 154 C. [a]D = _21,5o +0,60 (1%; chloroforme). D EXEMPLE 3 Une solution de 0,52 g de [(méthyl-2 pyrrolidinyl-1-(2Rg))-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarbonitrile-2, série D; dans 10 cm3 d'étha- nol est saturée d'acide chlorhydrique gazeux par barbottage pendant 3 heures. Le mélange est agité pendant 12 heures à 25 C, purgé par barbottage d'azote pendant 2 heures puis saturé par barbottage d'ammo- niac pendant 10 heures. La suspension est purgée par barbottage d'azote, filtrée et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite à 50 C (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner un résidu qui est purifié par chromatographie sur cblonne (hauteur: 30 cm; diamètre: 1,5 cm) d'alumine en éluant par du chlorure de méthylène pur (200 cm3) ?632522 puis par des mélanges de chlorure de méthylène et de méthanol 90-10 (100 cm3) et 50-50 (200cm3) (en volumes) en recueillant-des fractions de 20 cm3. Les fractions 15 à 20 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 50 C (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner 0,7 g d'un solide jaune d'or qui est repris dans 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant. Après grattage, une cristallisation se développe. La suspension est ramenée à 25 C, sous agitation, pour donner 0,53 g de chlorhydrate de [(méthyl-2 pyrrolidinyl-1-(2RS))-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarboxamidine-2, série D sous la forme de cristaux jaunes fondant à environ 75 C. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,63 (D, J = 6, 3H, -CH3 du méthyl-2 pyrrolidinyle); 1,24 et 1,5 à 1,90 (2Mt, respectivement 1H et 3H, -CH2CH2- du méthyl-2 pyrroli- dinyle); 1,67 (D, J = 7, 3H, -CH3); 2,08 (Mt, 1H, 1H du.NCH2- du méthyl-2 pyrrolidinyle); 2,25 (Mt, 1H, N-CH- du methyl-2 pyrrolidi- nyle); 2,27 (DD, J = 13,5 et 5, 1H, 1H du-N-CH2-) 3,08 (Mt, 1H, 1H du NCH,- du méthyl-2 pyrrolidinyle); 3,35 (DD, J = 13,5 et 6,5, 1H, 1H du NCH2-); 4,24 (Mt, J = 7 - 6,5 et 5, 1H, N-CH'); 6,90 à 7,25 (Mt, 4H, aromatiques); 7,32 (AB limite, 2H, -H en 3 et -H en 4); 7,43 (S, 1H, -H en 1); 9,20 (Mf, 4H, -C NH HC1). -CNH2 2 -1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm: 3240, 3060, 1670, 1595, 1525, 1460, 1415, 870, 820, 750. Une solution de 6,8 g de méthanesulfonate de (cyano-2 phénothiazlnyl-10)2 propyle, série D, dans 80 cm3 de toluene et 3,5 cm3 de méthyl-2-(2RS) pyrrolidine est chauffée sous agitation à C pendant 48 heures. Après refroidissement à 25 C, le mélange est transféré dans une ampoule à décanter o il est lavé par 2 fois cm3 d'eau distillée et 50 cm3 de saumure. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4kPa) pour donner un résidu qui est purifié par chromatographie sur colonne (hauteur: 35 cm; diametre: 3,2 cm) de silice (0,2-0,06 mm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 70-30 (1 litre) (en volumes) et en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 11 à 14 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner 0,5 g de [(méthyl-2 pyrrolidinyl-1-(2RS))-1 pro- pyl-2]-10 phénothiazinecarbonitrile-2, série D, sous la forme d'une huile jaune. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,73 (D, J = 6, 3H, -CH3 du méthyl-2 pyrrolidinyle); 1,24 et 1,5 à 1,9 (2Mt, respectivement 1H et 3H, -CH2- du méthyl-2 pyrrolidi- nyle); 1,62 (D, J = 7,5, 3H, -CH3); 2,09 (Mt, 1H, 1H du NCH2- du méthyl-2 pyrrolidinyle); 2,27 (Mt, 1H,,N-CH. du méthyi-2 pyrrolidiny- le); 2,37 (DD, J = 13,5 et 5, 1H, 1H duN-CH2-); 3,11 (Mt, 1H, 1H du N-CH2du méthyl-2 pyrrolidinyle); 3,32 (Dn, J = 13,5 et 7, 1H, 1H du N-CH2-); 4,10 (Mt, J = 7,5 - 7 et 5, 1H, N-CH); 6,95 à 7,25 (Mt, 4H, aromatiques); 7,27 (D, J = 7,5, 1H, -H en 4); 7,36 (DD, J = 7 et 2, 1H, -H en 3); 7,57 (D, J = 2, 1H, -H en 1). EXEMPLE 4 Dans une solution de 8,3 g de [(diméthyl-3,3 pipéridyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarbonitrile-2, série D, dans 83 cm3 d'étha- nol absolu, on fait barbotter de l'acide chlorhydrique pendant 5 heu- res à une température voisine de 45 C. La solution obtenue est agitée pendant 16 heures à 25 C, purgée par barbottage d'azote, reúroidie à 0 C et saturée d'ammoniac en maintenant la température vers 5 C pendant 6 heures. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à C, filtré et concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C pour donner 12,5 g d'un solide jaune. Ce solide est repris par 100 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange est filtré et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 500C pour donner 10 g de chlorhydrate de [(diméthyl-3,3 pipéridyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarboxamidine-2, série D, sous forme d'un solide amorphe jaune. On dissout 7,8 g de chlorhydrate de [(diméthyl-3,3 pipéri- dyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarboxamidine-2, série D, dans 400 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après un léger refroidissement à C, la cristallisation se développe. La suspension est agitée pendant 12 heures à 25 C. Le solide est essoré sur verre fritté et séché à 60 C sous pression réduite (1 mm de Hg; 0,13 kPa) pour donner 4,49 g de chlorhydrate de [(diméthyl-3,3 pipéridyl-1)-l pro- pyl-2]-10 phenothiazinecarboxamidine-2, série D, sous la forme de cristaux jaune d'or fondant à 256-260 C. [î]D = _32o (c = 1%; acide méthanesulfonique 0,1N). RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,81 et 0,84 (2S, 6H, CH3 du diméthyl-3,3 pipéridyle); 1,15 et 1,52 (2Mt, 2H pour chaque, -CH2du diméthyl pipéridyle); 1,65 (D, J = 7, 3H, -CH3); 2 (S, 2H,,NCH2- en 2 du diméthyl-3,3 pipéridyle); 2,15 et 2,42 (2Mf, 1H chacun, NCH2- en 6 du diméthyl pipéridyle); 2,50 (DD en partie masqué, 1H duNCH2-); 2,92 (DD, J = 13,5 et 7,5, 1H, 1H du."N-CH2-); 4,32 (Mt, J = 7,5 - 7 et 6,5, 1H, NCH'); 6,95 à 7,25 (Mt, 4H, aromatiques); 7,34 (AB limite, 2H, -H en 3 et H en 4); 7,4 (S, 1H, -H en 1); 9,4 (Mf, 4H, -C NH NH2). Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques en cm: 324D, 3060, 2975, 2940, 1665, 1595, 1525, 1460, 1415, 870, 810, 730. Le [diméthyl-3,3 pipéridyl-l)-l propyl-2]-10 phénothiazine- carbonitrile-2, série D, peut être obtenu de la manière suivante: A une solution de 10,82 g de méthanesulfonate de (cyano-2 phénothiazinyl-10)-2 propyle, serie D, dans 40 cm3 de toluène, on ajoute 17 g de diméthyl-3,3 piperidine et on chauffe la solution obtenue à 90 C pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est dilué avec 50 cm3 de toluene, lavé avec 3 fois 50 cm3 d'eau distillee, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C pour donner 11,4 g d'un miel jaune qui est purifié par chromatographie sur colonne (hauteur: 48 cm; diamétre: 3,8 cm) de silice (0,2-0,06 mm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 80-20 (en volumes) (1 litre) et en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 3 à 7 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C pour donner 8,73 g de [(diméthyl-3,3 pipéridyl-l)-1 propyl-2]- phénothiazinecarbonitrile-2, série D, sous forme d'un miel jaune. []0 = +23,70 (c = 1%; méthanol). * RMN du proton (250 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz). 0,97 (S, 6H, -CH3 du diméthyl pipéridyle); 1,25 et 1,65 (2Mt, 2H pour chaque, -CH2- du diméthyl.pipéridyle); 1,64 (D, J = 7, -CH3); 2,08 (AB limite; 2H,.iNCH en 2 du diméthyl pipéridyle); 2,27 et 2,47 (2Mf, 1H chacun, NCH2- en 6 du pipéridyle); 2,59 (DD, J = 13 et 6,0, 1H, 1H du>NCH2-); 2,97 (DD, J = 13 et 5,5, 1H, 1H du N-CH2-); 4,16 (Mt, J = 7 -6 et 5,5, 1H, N-CHZ); 6,9 à 7,3 (Mt, 6H, aromatiques); 7,58 (S, 1H, -H en 1). Spectre infra-rouge (CHCl3), bandes caractéristiques en cm: 2930, 2850, 2785,. 2230, 1590, 1570, 1550, 1460, 1415, 870, 815. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques qui contiennent les produits de formule générale (I) à l'état pur ou associés à un adjuvant, un diluant et/ou un enrobage compatibles et pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être employées par voie orale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention (éventuel- lement associé à un autre produit pharmaceutiquement compatible) est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces composi- tions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aroma- tisants. Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine pour leur action antidiarrhéique. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement; elles sont généralement comprises entre 0,5 et 25 mg par jour par voie orale pour un adulte. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illus- trent des compositions selon l'invention. EXEMPLE On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 1 mg de produit actif ayant la composition suivante: - chlorhydrate de [(méthyl-2 pyrrolidinyl-1-(2RS)-1 pro- pyl-2]-10O phénothiazinecarboxamidine-2, série D.............1,1 mg amidon......................................................20 mg - silice précipitée...........................................3,6 mg - stéarate de magnésium.......................................0,4 mg ?632522 REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé de la phénothiazine de formule générale: "SII NH C - NH2 . N /R1 H c V R. 3 2 dans laquelle les symboles R1 et R identiques ou différents représen- tent des radicaux alcoyle, hydroxyalcoyle, acétyloxyalcoyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétéro- cycle contenant 4 à 7 chainons éventuellement substitué par 1 ou 2 radicaux alcoyle, hydroxyalcoyle ou acétyloxyalcoyle sous ses formes isomères ou leurs mélanges ainsi que ses sels d'addition avec les acides. 2 - Procédé de préparation d'un dérivé de la phénothiazine selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir l'ammoniac sur un iminoéther de formule générale: NH C OR' I NRI H| N R. ' 3 2 dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1,- et R' est un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 3 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un dérivé de la phénothiazine selon la revendication 1, à l'état pur ou sous forme d'une association avec tout autre diluant ou adju- vant compatible et pharmaceutiquement acceptable.