Brevet FR2625743A1 — publié le 19890713

La présente invention.concerne de nouveaux dérivés d'isoquinoléine ayant une utilité pharmaceutique, des procé- dés pour leur production, les compositions pharmaceutiques. les contenant et leur utilisation comme produits pharmaceu- tiques. Plus particulièrement, la présente invention a pour ob- jet des composés de formule I Rj R2 R6 V R3 * R4 R5 (I) R7 R RRg dans laquelle R1 est un hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4; R2 est un hydrogène et R3 est un hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, ou R2 et R3 représentent ensemble une liaison supplémentaire indiquée en trait pointillé; R4 est un hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou phényle; R5 est un groupe méthoxy ou éthoxy; * R6 est un hydrogène, un groupe hydroxy, alcoxy en C1-C4, hy- droxy-(alcoxy en C2-C4) ou (alcoxy en Cl-C4)-(alcoxy en C2- C4); R7 et R8 sont chacun indépendamment un groupe alcoxy en C1- C4 ou (alcoxy en C1-C4)-(alcoxy en C2-C4); et R9 est un hydrogène ou un halogène et leurs sels d'addition d'acides. - Dans les composés de formule I, les groupes et les groupements alkyle peuvent être à chaîne ramifiée ou li- néaire. Ils sont avantageusement à chaîne linéaire. Le terme halogène signifie du fluor, du chlore, du brome ou de 1' iode. Dans le composé de formule I, les significations sui- vantes sont préférées, soit individuellement, soit en combi- naison ou en sous-combinaison: 1) R2 et R3 représentent ensemble une liaison supplémen- taire. 2) R5 est un groupe méthoxy. 3) R6 est autre qu'un hydrogène. De préférence, R6 est un groupe hydroxy, méthoxy, éthoxy, P-hydroxyéthoxy ou (alcoxy en C1-C2)éthoxy. Plus particulièrement, R6 est un groupe mé- thoxy. 4) R7 et R8 sont identiques. Avantageusement, ils sont cha- cun indépendamment un groupe (alcoxy en C1-C4)-(alcoxy en C2-C4), par exemple (alcoxy en C1-C4)éthoxy. Plus particu- lièrement, ce sont des groupes (alcoxy en C1-C4)-(alcoxy en C2-C4) identiques, par exemple des groupes (alcoxy en C1- C4)éthoxy. L'halogène préféré pour R9 est le chlore ou le brome, en particulier le brome. Dans le cas de groupes hydroxy-(alcoxy en C2-C4) et (alcoxy en C1-C4)(alcoxy en C2-C4) pour R5, R6, R7 et R8, le groupement hydroxy/(alcoxy en C1-C4) est séparé de l'atome oxygène du groupement (alcoxy en C2-C4) par au moins deux atomes de carbone. Dans un groupe du composé selon l'invention, R9 est un hydrogène. Les composés de formule I existent à la fois sous forme libre et sous forme de sel d'addition d'acide. Les formes de sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables convenables pour être utilisées selon la présente invention, tel que décrit ci-après, englobent, par exemple, les sels chlorhydrates, oxalates et fumarates. Les composés de formule I, dans laquelle R2 et R3 ne représentent pas une liaison supplémentaire et dans laquelle [R1 et R2] et/ou [R3 et R4] sont différents présentent une isomérie optique. De même, les composés de formule I, dans laquelle les substituants R1 à R8 comprennent un ou plu- sieurs atomes de carbone asymétriques, présentent également une isomérie optique. La présente invention doit être com- prise comme englobant les deux formes isomères indivi- duelles, ainsi que leurs mélanges, par exemple les mélanges racémiques et diastéréoisomères, de ceux-ci, sauf indication contraire. Lorsque les composés de l'invention existent sous forme isomère telle que mentionnée ci-dessus, on peut obtenir les isomères individuels d'une manière classique, par exemple en employant des substances de départ optiquement activ(es ou par séparation de mélanges initialement obtenus, par exemple -en utilisant des techniques chromatographiques classiques. La présente invention a également pour objet un procédé de production de composés de formule I, ce procédé compre- nant les étapes qui consistent: a) à soumettre un composé de formule II R1 R2' R6' R R4 R5 @ àNH R7 R8 R9 dans laquelle R2' est un hydrogène et R3' est un hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R5' et R6' ont les significa- tions données pour R5 et R6 dans la formule I, à condition que n'importe quel groupe hydroxy présent soit sous.forme protégée, et R1, R4, R7, R8 et R9 ont les significations in- diquées pour la formule I, à une cyclisation déshydratante et, le cas échéant, à éliminer les groupes protecteurs pré- sents dans R5' et R6' pour produire le composé correspondant de formule I, dans laquelle R2 est un hydrogène et R3 est un hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4; et b) à déshydrogéner un composé de formule I, dans laquelle R2 et R3 sont chacun des atomes d'hydrogène, pour produire le composé correspondant de formule I, dans laquelle R2 et R3 représentent ensemble une liaison supplémentaire; et à récupérer le composé de formule I obtenu sous forme libre ou sous forme de sel d'addition d'acide. L'étape a) du procédé ci-dessus peut être réalisée se- lon des méthodes connues et mises en oeuvre dans la tech- nique, par exemple par réaction de II avec un phosphoroxy- trihalogénure, en présence d'un solvant inerte ou d'un di- luant inerte comme l'acétonitrile, à des températures de, par exemple, 50 C jusqu'à la température de reflux. Lors- qu'on souhaite obtenir des produits finals dans lesquels R6 etYou R7 comprend un groupement hydroxy, le ou les groupes hydroxy dans la substance de départ seront sous une forme protégée. Les groupes protecteurs convenables englobent tous les groupes de ce type connus et couramment employés dans la technique, notamment les groupes alcoxy en C1C4, tels que méthoxy. L'étape de déprotection définie dans l'étape a) du procédé inclut ainsi la coupure du groupement alcoxy en Cl-C4 dans les composés de formule I, dans laquelle R5 et/ou R6 est un groupe alcoxy en C1-C4 ou (alcoxy en Cl-C4)- (alcoxy en C2-C4), pour donner les composés correspondants de formule I, dans laquelle R5 et/ou R6 est un groupe hy- droxy ou hydroxy-(alcoxy en C2-C4). En choisissant les grou- pements protecteurs appropriés et des conditions réaction- nelles appropriées, on peut obtenir des composés de formule I dans lesquels R5 et/ou R6 représentent des substituants hydroxylés. Les substances de départ pour l'étape b) du procédé peuvent être obtenues selon les modes opératoires de l'étape a). La déshydrogénation peut être effectuée par tout moyen connu dans la technique, par exemple grâce à l'emploi d'un catalyseur approprié comme Pd/charbon, la réalisation de la réaction dans un solvant inerte ou un diluant inerte, sous une atmosphère inerte, à une température de 1000 à 250 C. Les substances de départ de formule II nécessaires à l'étape a) du procédé sont connues ou peuvent être préparées comme les substances de départ connues, par exemple par ré- action d'un composé de formule III cox I (III) R7 R8 R9 dans laquelle X représente un groupe ou un atome partant, par exemple un atome d'halogène, comme le chlore, avec un composé de formule IV Rl Ri R3' R4 NH2 (IV) dans laquelle R2' et R3' ont les significations données pour la formule II et R5 et R6 sont, le cas échéant, protégés. La réaction peut être par exemple réalisée dans un milieu iner- te comme CH2C12, à l'aide d'une base convenable, par exemple lorsque X = Cl, par exemple un hydroxyde de métal alcalin comme NaOH, à une température d'environ 0 à 50 C. Les exemples suivants illustrent les procédés de prépa- ration ci-dessus des composés de formule I. EXEMPLE 1 Préparation de la 3-méthyl-6,7-diméthoxy-1-(3,5-diméthoxy- éthoxyphényl)-3,4-dihydro-isoquinoléine [formule I: R1, R2 et R3 chacun = H; R4 = CH3-; R5 et R6 chacun = CH30-; R7 et. R8 chacun = CH3O-CH2-CH2-O-; R9 = H] On met en suspension 170 g de N-{3-(3,4-diméthoxyphé- nyl)-2-propyl}-3,5-diméthoxyéthoxybenzamide (formule II: R1, R2' et R3' chacun H; R4 = CH3-; R5 et R6 chacun = CH30-; R7 et R8 chacun = CH3O-CH2-CH2-O-) dans 700 ml d'acétonitri- le et 52 ml de phosphoroxytrichlorure et on chauffe le mé- lange réactionnel au reflux pendant 5 heures. On élimine le solvant sous pression réduite et on traite le résidu avec 300 ml de NaOH aqueux à 15% pendant 1 heure. On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on évapore la phase or- ganique et on purifie le résidu par chromatographie en em- ployant du gel de silice et de l'acétate d'éthyle comme phase mobile, pour obtenir le composé du titre: point de fusion pour l'oxalate = 161 à 162 C. On peut préparer de façon analogue les composés sui- vants de formule I: EXEMPLE 2 Rl, R2 et R3 chacun = H R4 = phényle R5 et R6 chacun = CH30- R7 et R8 chacun = CH30-(CH2)2-O- R9 = hydrogène Point de fusion du sel oxaelate 12E-12EOC. Pnint dc EXEMPIE R1 R2 R3 R4 Rs R6 R7 R Rg fusion (1 3 H H H il CH30CH30- CH30- CH30- H 84-85 4 H H H H C2H50- C2H50- CH30- CH30- H 85-86 CH3 H H H CH30- CH30- CH30- CH30- H 183-184 (1) 6 H H CH3- H CH30- CH30- CH30- CH30- H 119-121 Co 7 H H C2H5- H CH30- CH30- CH30- CH30- H 176-178 8 H H nC3H7- H CH30- CH30- CH30- CH30- H 104-105 9 H H CH3- CH3- CH30- CH30- CH30- CH30- H 199-201 (1) H H H H CH30- CH30-(CH2)2-0- CH3O- CH30- H 136-138 (2) _ 11 H H H CH3 CH30- CH30- CH30-(CH2)2-0- CH30-(CH2)2-O- Br 140-142. (1) sous la torme du sel (2) sous la forme du sel bxalate tumarate EXEMPLE 12 Préparation de la 3-méthyl-6,7-diméthoxy-1-(3,5-diméthoxy- éthoxyphényl)-isoquinoléine [formule I: R1 = H. R2 et R3 ensemble = une liaison supplémentaire; R4 = CH3-; R5 et R6 chacun = CH30-; R7 et R8 chacun = CH30-CH2-CH2-O-] On chauffe à 200 C pendant 5 heures 20 g du produit de l'exemple 1 et 4 g de palladium à 10% sur charbon dans 200 ml de décaline, sous un courant d'argon. Après refroidisse- ment, on ajoute 300 ml d'acétate d'éthyle, on élimine le ca- talyseur par filtration et on évapore le solvant sous pres- sion réduite. On purifie le résidu par chromatographie en employant du gel de silice et de l'acétate d'éthyle, pour obtenir le composé du titre: point de fusion pour l'oxalate = 1E5 à 167 C. Les composés de formule Ia RR R6 R4 / \ (la) RZ R8 R9 dans laquelle R1 et R4 à R9 sont tels que définis ci- après peuvent être préparés de façon analogue. aeJpalqoq r[e ()'ale[exo ras(z) LA,)4eJpAqaor[qD [a(z) 4e:ejwnTas ' (I) Cu c6-úTIa-O-Z(ZHD)-O[HD-O-Z(ZHD)-0[H2-0ZHo -O[ED 6HDH 0Z () 9II-IIIH -02(ZHO)-O-HD-O-t(tH3)-OrH3-0-z(cig)-OúHD_o0EH-tSD H 6I ([) L61-961a -OCH3 OCHD -OtHD -úOú-ZHDUEH 89 1 (E) ZIZ-0IZB "-OH3 - OEH - OHO - OtH3 -sHzD _ Ll (I) S0Z-0ZB - O H - OIH3-0 úH3 - OEH3 -H3 -oHO 91 (1) 661-L61H -OCHaOCHD -OúHo-OCHD H úH3 51 (ú) SIZ-ú1ZH -OúHD -OCHD -OCHo -OúHD -eH3 8 fi ú81-0IH -0HD -00HD -OCH3 -OCHD H H BI (o3) UOTS6 su L- 9H Si ti T' a'ldNzX2 -ni dp lUTOd Ln C n o o L. ( cqo EXEMPLE 21 Préparation de la 6-hydroxy-7-méthoxy-l-(3,5-diméthoxyphé- nyl)-3,4-dihydroisoguinoléine [formule I: R1, R2, R3 et R4 = H; R5 = CH30-; R6 = HO; R7 et R8 = CH30-] - Etape de dé- protection On chauffe au reflux pendant 18 heures 3,2 g du produit de l'exemple 3, 15 ml de HBr aqueux à 15% et 6 ml de H20. On extrait le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on élimine la phase organique par évaporation et on purifie le résidu par chromatographie en employant du gel de silice et de l'acétate d'éthyle comme phase mobile, pour obtenir le composé du titre: point de fusion = IC9-1110C. EXEMPLE 22 On peut préparer, de la même manière que dans l'exemple 21, le composé de formule Ia ci-dessus, dans laquelle R1 = H; R4 = CH3-, R5= CH30-; R6 = HO-(CH2)2-O-; et R7 et R8 cha- cun= CH30-(CH2)2-O-, en partant du produit de l'exemple 18 point de fusion 179-180 C. Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables présentent une acti- vité pharmacologique et sont donc indiqués pour être utili- sés comme agents pharmaceutiques, par exemple pour un trai- tement. En particulier, ils sont utiles comme agents bron- chodilatateurs et agents prophylactiques de l'asthme, ainsi que comme agents pour inhiber l'accumulation des éosino- philes, par exemple pour le traitement des maladies inflam- matoires des voies aériennes, en particulier de l'asthme, ainsi que pour le traitement d'autres maladies et d'autres affections caractérisées par une accumulation morbide des éosinophiles, ou ayant une étiologie impliquant l'accumula- tion morbide d'éosinophiles. Ces propriétés peuvent être démontrées par des tests pharmaceutiques standards in vivo et in vitro, par exemple de la manière suivante. EXEMPLE A - ACTIVITE BRONCHODILATATRICE 1. Activité bronchospasmolytique in vitro On excise la trachée de cobayes fraîchement sacrifiés (Dunkin-Hartley 350-500 g) et on la sectionne dans le plan transversal pour obtenir des anneaux de tissu d'une épais- seur d'environ 3-5 mm. On monte verticalement les anneaux individuels sur des supports en acier inoxydable, dont l'un est fixé à la base d'un bain d'organe, l'autre étant attaché à un capteur isomêtrique. Les anneaux sont trempés dans une solution de Krebs (composition mM: NaHCO3 25, NaCl 113, KCl 4,7, MgSO4,7H20 1,2, KH2PO4 1,2, CaCl2 2,5, glucose 11,7) à 37 C et traités par du gaz 02/CO2 (95:5, en volume). Les an- neaux préparés de cette manière, chargés préalablement avec 1 g, engendrent un tonus spontané et, au bout d'une période d'équilibre (45-60 min), se détendent régulièrement à la suite d'une addition de médicaments spasmolytiques. On peut accroître la tension en ajoutant du carbachol (106M) ou de l'histamine (10-4M). Pour évaluer l'activité spasmolytique, on dissout les substances étudiées dans du sérum physiolo- gique et on les ajoute en quantités croissantes au bain d'organe, à intervalles de 10 minutes, pour produire une courbe donnant l'effet en fonction de la concentration cumu- lative. Dans le modèle de test ci-dessus, les composés de for- mule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables produisent un relâchement lié à la concentration des préparations d'anneaux trachéaux de cobayes, quelle que soit l'action contractile, à des concentrations d'environ -7 à environ 10-5M. 2. Activité bronchodilatatrice in vivo On anesthésie des cobayes (Dunkin-Hartley, mâles, 400- 600 g) avec du phénobarbital (100 mg/kg, i.p.) et du pento- barbital (30 mg/kg, i.p.) et on les paralyse avec de la gal- lamine (10 mg/kg, i.m.). Les animaux sont ventilés par une canule trachéale (10 ml/kg, 1 Hz). On enregistre la tension artérielle et la fréquence cardiaque au niveau de l'artère carotide. La ventilation est surveillée par un capteur de débit Fleisch en ligne avec le circuit inspiratoire. En ef- fectuant les mesures de débit, on surveille directement les variations de pression se produisant en même temps dans le thorax, à l'aide d'un trochar intrathoracique permettant d'afficher la différence de pression par rapport à la tra- chée. A partir de ces données, on calcule à chaque inspira- tion la résistance et la compliance. Une injection intraveineuse continue par perfusion de bombésine (50-100 ng/kg/min) provoque un bronchospasme en- tretenu. La capacité de la substance étudiée à inverser la réponse, lorsqu'elle est administrée par voie intra-duodé- nale par l'intermédiaire d'une aiguille métallique de dia- mètre "12 gauge" fixée par une-ligature à corde froncée dans l'extrémité périphérique du duodénum disséqué transversale- ment, sert de mesure de l'efficacité pour inverser un bron- chospasme établi. La réponse bronchodilatatrice est prise comme étant la réduction en pourcentage de la réponse maximale à la bombé- sine, mesurée à intervalles réguliers, allant jusqu'à 64 mi- nutes. Dans le modèle de test ci-dessus, les composés de for- mule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables s'avèrent effectuer une abrogation, liée à la dose, du bronchospasme, à des doses d'environ 0,1 à environ ,0 mg/kg par voie intra-duodénale. EXEMPLE B: SUPPRESSION DE L'HYPERACTIVITE DES VOIES AE- RIENNES Animaux traités au PAF On anesthésie des cobayes et on les prépare pour enre- gistrer la fonction pulmonaire, commele décrit l'exemple A.2 ci-dessus. Une injection intraveineuse d'une faible dose de bombésine (240 ng/kg) établit une sensibilité des voies aériennes aux spasmogènes. Après l'injection par perfusion du PAF (facteur d'activation plaquettaire) en l'espace d'une heure (dose totale: 600 ng/kg), une injection répétée de bombésine à faible dose révèle le développement d'une hyper- activité des voies aériennes que l'on peut commodément ex- primer comme étant la différence appariée entre l'amplitude de la réponse avant et après l'exposition au PAF. En administrant les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables par per- fusion pendant l'exposition au PAF, à des doses d'environ 0,1 à environ 100 mg/kg, on observe la suppression de l'in- duction d'une hyperréactivité des voies respiratoires. EXEMPLE C: INHIBITION DE L'ACCUMULATION DES EOSINOPHILES On injecte par voie intrapéritonéale, à des cobayes (Dunkin-Hartley 400600 g), 10 gg/kg de PAF, opération qui produit l'éosinophilie des poumons. Les animaux sont sacrifiés avec du pentobarbital (100 mg/kg, i.p.), 24 heures plus tard. On expose la trachée et on y insère une canule, et on lave l'ouverture du conduit aérien en introduisant et en aspirant des portions aliquotes (x6) de 10 ml de solution Tyrode modifiée tamponnée (compo- sition mM: NaHCO3 11,9, NaCl 136,9, KC1 2,7, Na2HPO4 0,4, glucose 5,6, EDTA 19,8; % de protéines en poids/volume = gé- latine 0,1, BSA 0,5; pH à 7,4 par addition de NaOH 2N). La récupération totale des fluides dépasse généralement 80%. On concentre les suspensions cellulaires par centrifu- gation à faible vitesse (200 x g pendant 10 minutes) et on remet en suspension le culot cellulaire résultant dans 1 ml de solution Tyrode modifiée. On effectue les numérations des cellules totales dans un hématimètre en diluant 10 l de suspension cellulaire dans 90 il de fluide de Turks. On ef- fectue des numérations cellulaires différentielles à partir d'étalements sur lame fixés dans du méthanol à 100% et colo- rés avec du colorant de Leishman. On compte des étalements d'au moins 500 cellules, à un grossissement de 1000 x, pour différencier les types de cellules. Le composé étudié est administré pendant 7 jours à dif- férentes concentrations en quantités de 1 mg/kg, par voie sous-cutanée, l'exposition au PAF ayant lieu 5 jours après le début de l'administration du composé étudié. En administrant les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables dans le modèle de test ci-dessus, à des doses d'environ 0,1 à envi- ron 200 mg/kg/jour, par voie sous-cutanée, avant le PAF, on observe une diminution de l'accumulation des éosinophiles pulmonaires, par rapport aux témoins non traités. En ce qui concerne leur activité bronchospasmolytique, mise en évidence dans les méthodes des tests décrits dans l'exemple A ci-dessus, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme bronchodilatateurs, par exemple pour le trai- tement, par exemple le traitement symptomatique des maladies obstructives ou inflammatoires des-voies aériennes, par exemple l'asthme, la pneumoconiose ou la bronchite. En ce qui concerne leur activité a) pour inhiber la réponse aiguë des sujets hypersensibles par suite d'un allergène ou d'une autre provocation produisant une réaction d'hypersensibilité (par exemple à la suite de l'induction d'une hyperréactivité et d'une obstruction des voies aériennes par une provocation au PAF), b) pour réprimer le développement de l'hyperréacti- vité des voies aériennes consécutive à une provocation comme en a), et c) pour diminuer l'hyperréactivité basale, ou évo- lutive, des voies aériennes, telle qu'elle est mise en évi- * dence dans les méthodes des tests décrites dans l'exemple B ci-dessus, les composés de formule I et leurs sels d'addi- tion d'acides pharmaceutiquement acceptables sont utiles dans le traitement prophylactique des maladies obstructives ou inflammatoires des voies aériennes, par exemple dans le traitement prophylactique de la pneumoconiose et, en parti- culier, de l'asthme. [Pour une discussion plus poussée de la pertinence de a), b) et c) ci-dessus et leur relation à l'utilité prophy- lactique dans le traitement des maladies inflammatoires des voies aériennes, voir, par exemple, Altounyan, Clin. Allergy (supp.) 10, 481489 (1980); Morley et coll., Lancet ii, 1142-1144 (1984); Mazoni et coll., J. Physiol., 365, 107 P (1985); Traietti et coll., Respiration, 46, 62- 63 (1984); Taytard et coll., Am. Rev. Respiratory Disease, 134, 983-985 (1986); Szezeklik et coll., Thrombosis and Hematosis, 56, 283-287 (1986); Basran et coll., Clin. Allergy, 14, 75-79 (1984); Karlsson et coll., Brit. J. Clin. Pharmacol. 27, 371-374 (1985); et Mazzoni et coll., Brit. J. Pharmacol., 86, 571 P (1985)]. Ainsi, les composés de formule I et leurs sels d'addi- tion d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent, par administration continue, être utilisés pour fournir une pro- tection anticipée contre la répétition des crises bron- choconstrictrices consécutives à une maladie obstructive ou inflammatoire des voies aériennes, par exemple l'asthme, ou pour contrôler, restreindre ou inverser l'état basal de ces maladies, par exemple pour contrôler, restreindre ou inver- ser les causes basales de l'asthme et de la crise d'asthme. Les mots "traitement" et "traiter", tels qu'ils sont utili- sés tout au long de la présente description et des présentes revendications, doivent donc être compris comme incluant les modes prophylactiques ainsi que symptomatiques, sauf indica- tion contraire. - Selon ce qui précède, la présente invention a donc éga- lement pour objet: I. un procédé de traitement des maladies obstructives ou in- flammatoires des voies aériennes chez un sujet nécessitant un tel traitement, ce procédé comprenant l'administration audit sujet d'une quantité efficace d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement accep- table de celui-ci, par exemple: Ia. un procédé permettant d'effectuer une bronchodilatation chez un sujet la nécessitant (par exemple un sujet présen- tant une maladie obstructive ou inflammatoire des voies aé- riénnes ou une obstruction des voies aériennes, y compris une obstruction chronique ou aiguë, comme celle qui appa- raît, par exemple, dans la symptomatologié des maladies, des affections ou des troubles tels qu'indiqués ci-dessus), ce procédé comprenant l'administration audit sujet d'une quan- tité efficace pour la bronchodilatation d'un composé de for- mule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement ac- ceptable de celui-ci; ou Ib. un procédé de traitement prophylactique de maladies obs- tructives ou, plus particulièrement, inflammatoires des voies aériennes (par exemple pour le traitement protecteur anticipé de l'obstruction aiguë des voies aériennes, par exemple un bronchospasme, tel qu'il se produit, par exemple, dans la symptomatologie des maladies, des troubles ou des affections, tels qu'indiqués ci-dessus), chez un sujet né- cessitant un tel traitement, ce procédé comprenant l'admi- nistration audit sujet d'une quantité efficace pour la pro- phylaxie d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. En variante, la présente invention a pour objet: Il. un composé de formule I, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, utilisable comme produit pharmaceutique, par exemple utilisable dans le trai- tement des maladies obstructives ou inflammatoires des voies aériennes, par exemple dans un procédé tel que défini en I, Ia ou Ib ci-dessus. Le procédé de la présente invention, tel que défini en I à Ib ci-dessus, est, en particulier, applicable au traite- ment de l'asthme, quelque soit son type ou son origine. Il est à la fois applicable à l'asthme intrinsèque et, tout particulièrement, à l'asthme extrinsèque. Il est particuliè- rement applicable au traitement de l'asthme allergique, qu'il soit atopique (c'est-à-dire à médiation par IgE) ou non atopique, ainsi que, par exemple, de l'asthme bronchi- tique, l'asthme thymique, l'asthme provoqué par un exercice, l'asthme professionnel, l'asthme provoqué à la suite d'une infection bactérienne et d'autres asthmes non allergiques. Il est également entendu que le traitemeht de l'asthme en- globe le traitement à des sujets, par exemple âgés de moins de 4 ou 5 ans, présentant des symptômes de respiration sif- flante, en particulier la nuit, et diagnostiqués ou diagnos- ticables comme étant des "enfants atteints de wheezing", qui est une catégorie de patients établie à laquelle s'intéresse tout particulièrement le corps médical et que l'on identifie maintenant plus correctement comme étant des asthmatiques naissants ou en phase précoce. (Pour des raisons de commo- dité de définition, ce trouble asthmatique particulier est désigné dans la suite par "syndrome de wheezing chez l'en- fant"). Dans une série de modes de réalisation particuliers, la présente invention a ainsi pour objet le traitement de l'as- thme, en particulier de l'asthme allergique (par exemple de l'asthme allergique atopique), l'asthme provoqué par un ex- cercice et le syndrome de wheezing chez l'enfant, y compris le traitement symptomatique de l'asthme (par exemple le traitement bronchodilatateur de la poussée ou de la crise d'asthme), ainsi que le traitement prophylactique de l'as- thme (par exemple le traitement prophylactique de la poussée ou de la crise d'asthme), comprenant l'utilisation ou l'ad- ministration d'un composé de formule I ou d'un sel d'addi- tion d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Le procédé de'la présente invention, tel que défini en. I à Ib ci-dessus, est également applicable au traitement de la pneumoconiose (maladie inflammatoire, couramment profes- sionnelle, des poumons, souvent accompagnée d'une obstruc- tion des voies aériennes, qu'elle soit chronique ou aigUe, et occasionnéepar une inhalation répétée de poussières), quel que soit son type ou son origine, y compris, par exem- ple, l'aluminose, l'anthracose, l'amiantose, la chalicose, la ptilose, la sidérose, la silicose, la tabacose et, en particulier, la byssinose. Dans une autre série de modes de réalisation particu- liers, la présente invention a aussi pour -objet le traite-- ment de la pneumoconiose, en particulier de la byssinose, notamment le traitement symptomatique de l'obstruction des voies aériennes (par exemple le traitement bronchodilatateur de l'obstruction aiguë ou chronique des voies aériennes, par exemple la dyspnée ou le bronchospasme) attribuable à celle- ci, ainsi que le traitement prophylactique de l'obstruction des voies aériennes (par exemple le traitement protecteur anticipé de l'obstruction aiguë des voies aériennes, par exemple le bronchospasme) attribuable à celle-ci, comprenant l'utilisation ou l'administration d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Le procédé de la présente invention, tel qu'il est dé- fini en I ou, en particulier, en Ia ci-dessus, est également applicable au traitement de la bronchite ou, plus spéciale- ment, au traitement de l'obstruction chronique ou aiguë des voies aériennes, par exemple la dyspnée, qui l'accompagne. Sous cet aspect, la présente invention est applicable au traitement de la bronchite, quel que soit son type ou son origine, notamment, par exemple, la bronchite aiguë, la bronchite arachidique, la bronchite catarrhale, la bronchite chronique, la bronchite croupale, la bronchite phtinoïde, etc. Dans une autre série de modes de réalisation particu- liers, la présente invention a donc pour objet le traitement de la bronchite ou, plus particulièrement, le traitement symptomatique de l'obstruction des voies aériennes (par exemple le traitement bronchodilatateur de l'obstruction ai- guë ou chronique des voies aériennes, par exemple la dys- pnée) attribuable à celle-ci, comprenant l'utilisation ou l'administration d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui- ci. En ce qui concerne l'activité des composés de formule I et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement ac- ceptables dans le freinage de l'accumulation des éosino- philes telle qu'elle peut être démontrée dans les modèles de tests décrits dans l'exemple C ci-dessus, la présente inven- tion a également pour objet: III. un procédé de freinage de l'accumulation et/ou de l'activation des éosinophiles, par exemple pour le traite- ment de maladies caractérisées par une accumulation et/ou une activation morbide des éosinophiles ou ayant une étio- logie comprenant une telle accumulation et/ou activation, chez un sujet nécessitant un tel traitement, ce procédé com- prenant l'administration audit sujet d'une quantité efficace d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci; ou, en variante: IV. un composé de formule I ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, utilisable dans un procédé tel que défini en III ci-dessus. Les maladies définies en III ci-dessus englobent en particulier l'hyperéosinophilie et les troubles liés aux éo- sinophiles. L'hyperéosinophilie est une affection ou un état dis- tinct d'étiologie variée, caractérisée par la présence chro- nique, morbide d'éosinophiles dans les tissus organiques en général. Les troubles liés aux éosinophiles comprennent un groupe de signes distincts et très documentés ayant couram- ment lieu en même temps qu'une autre maladie ou affection primaire. [Pour une discussion plus détaillée, voir, par exemple: Schatz et coll., Medical Clinics of North America, , (5), 1055-1071 (1981) et Ottesen et coll., "Allergy, Principles and Practice", Eds. E. Middleton, C. Reed et S. Ellis, 584-632, (1987)]. Le groupe comprend des affections, liées aux éosinophiles, des voies aériennes (impliquant une infiltration morbide des éosinophiles dans les tissus pulmo- naires), ainsi que d'autres organes et tissus notamment, par exemple, la peau, les yeux, les passages nasaux et les voies gastro-intestinales et urinaires. Les affections liées aux éosinophiles auxquelles est applicable la présente invention englobent celles accompa- gnant les réactions atopiques en général (par exemple les troubles atopiques comme la rhinite, la conjonctivite, etc, tels qu'indiqués cidessus), ainsi que les affections non atopiques liées aux éosinophiles. Les affections des voies aériennes auxquelles est ap- plicable la présente invention englobent l'hyperéosinophilie ainsi que, par exemple, les affections liées aux éosino- philes des voies aériennes consécutives ou accompagnant le syndrome de Lbffler, la pneumonie éosinophilique, l'infesta- tion parasitaire (en particulier métazoaire) (y compris l"'éosinophilie tropicale), l'aspergillose broncho-pulmo- naire, la polyartérite noueuse (y compris le syndrome de Churg et Strauss), ainsi que les affections liées aux éo- sinophiles affectant les voies aériennes et occasionnées par une réaction à un médicament. D'autres affections liées aux éosinophiles auxquelles la présente invention est applicable englobent l'éosinophi- lie consécutive ou concomitante à la gastro-entérite éosino- philique, le syndrome de Heiner, la dermatite atopique, l'urticaire ou l'angiodermite (allergique, récurrente ou prolongée), l'ichtyose, la dermatite exfoliative ou le pity- riasis rubra, l'urticaire pigmentaire ou le mastocytome, l'érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (liée à un médi- cament), la maladie de Duhring Brocq, la rhinite allergique, la sinusite hyperplasique, la néphrite interstitielle (liée à un médicament), la cystite interstitielle, l'hépatotoxi- cité cholostatique (liée à un médicament), la conjonctivite allergique, la conjonctivite printanière, la fasciite à éosinophiles, la maladie de Schânlein-Henoch, la myocardite séreuse ou la fibrose de l'endomyocarde, le syndrome de Wiscott-Aldrich, la déficience en IgA sélective avec atopie, la leucémie à éosinophiles et le granulome éosinophile. Comme on l'appréciera, la présente invention concerne principalement le traitement de l'hyperéosinophilie et des affections liées aux éosinophiles, en tant que telles. Tou- tefois, lorsque les affections liées aux éosinophiles accom- pagnent une atopie, par exemple une quelconque des maladies ou des affections atopiques spécifiquement énumérées ci-des- sus, notamment les formes atopiques ou allergiques de la dermatite, de l'urticaire, de l'angiodermite, de la rhinite, de la conjonctivite et des allergies gastro-intestinales, la présente invention peut également être applicable au traite- ment de l'affection liée aux éosinophiles, comme composant intégral ou basal de celui-ci. La présente invention fournit donc aussi des moyens pour traiter (par exemple pour le traitement symptomatique ou prophylactique) l'atopie, notam- ment chacune des maladies ou affections atopiques énumérées, en tant que telles. Au cours du traitement des affections liées aux éosinophiles accompagnant des maladies ou des af- fections non atopiques, par ailleurs, le composé et les sels de l'invention seront plus couramment administrés avec une autre médication servant à traiter la maladie ou l'affection à laquelle est associée l'éosinophilie. Ainsi, dans le trai- tement de l'éosinophilie consécutive à une infection parasi- taire, on l'emploiera généralement conjointement avec un autre traitement par un médicament anti-parasitaire. Lorsqu'on emploie les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables se- lon le procédé de l'invention, pour traiter des affections des voies aériennes liées aux éosinophiles, par exemple pour traiter l'hyperéosinophilie lorsqu'elle affecte les poumons ou pour traiter l'éosinophilie pulmonaire associée à la pneumonie éosinophile, et que l'affection s'accompagne d'obstruction des voies aériennes, on peut les employer soit comme traitement symptomatique, soit comme traitement pro- phylactique, par exemple pour soulager ou interrompre l'obs- truction, ou bien pour apporter une protection anticipée contre une reprise de l'obstruction. Plus couramment, toute- fois, on les emploiera symptomatiquement, par exemple comme moyen pour traiter l'hyperéosinophilie ou une affection liée aux éosinophiles, c'està-dire selon les procédés définis en III ci-dessus. Dans une autre série de modes de réalisation particu- liers, la présente invention a donc aussi pour objet: i) le traitement de l'hyperéosinophilie et des affections liées aux éosinophiles, notamment le traitement selon les procédés définis en III ci-dessus, y compris, dans le cas des affections des voies aériennes liées aux éosinophiles, associées avec l'obstruction des voies aériennes, le traite- ment symptomatique de l'obstruction des voies aériennes (par exemple le traitement bronchodilatateur de l'obstruction ai- guë ou chronique des voies aériennes, par exemple la dyspnée ou le bronchospasme) et le traitement prophylactique de l'obstruction des voies aériennes (par exemple le traitement protecteur anticipé de l'obstruction aiguë-des voies aé- riennes, par exemple le bronchospasme) qui lui est attri- buable, comprenant l'utilisation ou l'administration d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharma- ceutiquement acceptable de celui-ci; ainsi que ii) le traitement de l'atopie, par exemple le traitement de l'une quelconque des maladies ou des affections atopiques causales ou associées à l'affection liée aux éosinophiles, tel qu'indiqué ci-dessus, comprenant l'utilisation ou l'ad- ministration d'un composé de formule I ou d'un sel d'addi- tion d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Les doses employées dans la mise en oeuvre des divers procédés de la présente invention varieront, bien sûr, sui- vant, par exemple, l'affection particuliaire à traiter, le composé particulier employé, le mode d'administration et le traitement recherché. Une posologie quotidienne indiquée, pour l'administration orale, en particulier pour le traite- ment symptomatique et/ou prophylactique-des maladies obs- tructives ou inflammatoires des voies aériennes, par exemple l'asthme, sera dans le domaine d'environ 50 à environ 500 mg par jour, en particulier d'environ 100-300 mg par jour, avantageusement administrée en une fois ou en doses divisées 2 à 4 fois par jour, ou sous une forme retard. Les formes posologiques unitaires pour l'administration orale compren- nent ainsi avantageusement d'environ 12 à environ 500, en particulier d'environ 25 à environ 150 ou 300 mg du composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutique- ment acceptable de celui-ci, avec un diluant ou un véhicule de celui-ci pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule I peuvent être administrés sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'aci- de pharmaceutiquement acceptable. Ces sels peuvent être pré- parés d'une manière classique et présentent le même ordre d'activité que les bases libres. Les composés de l'invention et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables peuvent être adminis- trés par toute voie classique, en particulier par voie na- sale, entérale, de préférence orale, par exemple sous forme de comprimés ou de capsules, ou parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables. Selon ce qui précède, la présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant un com- posé de formule I, telle que définie ci-dessus, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui- ci, avec un véhicule diluant de celui-ci pharmaceutiquement acceptable, par exemple utilisable dans tout procédé tel que défini ci-dessus. Ces compositions peuvent être fabriquées d'une manière classique. Le composé de l'exemple 12 est le composé préféré. R E V E N D I CATIONS 1.- Composé de formule I K1 R2 R6 X R3 R4 R5s (I) R7 R8 R9 dans laquelle R1 est un hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4; R2 est un hydrogène et R3 est un hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, ou R2 et R3 représentent ensemble une liaison supplémentaire indiquée en trait pointillé; R4 est un hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou phényle; R5 est un groupe méthoxy ou éthoxy; R6 est un hydrogène, un groupe hydroxy, alcoxy en Cl-C4, hy- droxy-(alcoxy en C2-C4) ou (alcoxy en Cl-C4)-(alcoxy en C2- C4); R7 et R8 sont chacun indépendamment un groupe alcoxy en C1- C4 ou (alcoxy en Cl-C4)-(alcoxy en C2-C4); et Rg est un hydrogène ou un halogène ou sel d'addition d'acide de celui-ci. 2.- Composé de formule I selon la revendication 1, caracté- risé en ce que R1 à R8 sont tels que définis dans la reven- dication 1 et Rg est un hydrogène, ou sel d'addition d'acide de celui-ci. 3.- Composé choisi dans le groupe constitué par la 3-méthyl-6,7-diméthoxy-l-(3,5-diméthoxyéthoxyphényl)-3,4- dihydro-isoquinoléine, la 3-phényl-6,7-diméthoxy-1-(3,5diméthoxyéthoxyphényl)-3,4- dihydro-isoquinoléine, la 6,7-diméthoxy-l-(3,5-diméthoxyphényl)-3,4-dihydro-isoqui- noléine, la 6,7-diéthoxy-1-(3,5-diméthoxyphényl)-3,4-dihydro-isoqui- noléine, la 4-méthyl-6,7-diméthoxy-l-(3,5-diméthoxyphényl)-3,4-dihy- dro-isoquinoléine, la 3-méthyl-6,7-diméthoxy-l-(3,5-diméthoxyphényl)-3,4-dihy- dro-isoquinoléine, la 3-éthyl-6,7-diméthoxy-l-(3,5-diméthoxyphényl)-3,4-dihy- dro-isoquinoléine, la 3-n-propyl-6,7-diméthoxy-1-(3,5-diméthoxyphényl)-3,4-di- hydro-isoquinoléine, la 3,3-diméthyl-6,7-diméthoxy-l-(3,5-diméthoxyphényl)-3,4- dihydro-isoquinoléine, la 7-méthoxy-6-méthoxyéthoxy-l-(3,5-diméthoxyphényl)-3,4-di- hydro-isoquinoléine, * la 6-hydroxy-7-méthoxy-1-(3,5-diméthoxyphényl)-3,4-dihydro- isoquinoléine, la 6,7-diméthoxy-1-(3,5-diméthoxyphényl)isoquinoléine, la 3-méthyl-6,7-diméthoxy-l-(3,5-diméthoxyphényl)isoquino- léine, la 4-méthyl-6,7-diméthoxy-1-(3,5-diméthoxyphényl)isoquino- léine, la 1,4-diméthyl-6,7-diméthoxy-1-(3,5-diméthoxyphényl)isoqui- noléine, la 3-éthyl-6,7-diméthoxy-1-(3,5-diméthoxyphényl)isoquinoléi- ne, la 3-n-propyl-6,7-diméthoxy-1-(3,5-diméthoxyphényl)isoquino- léine, la 3-méthyl-6-méthoxyéthoxy-7-méthoxy-1-[3,5-di(méthoxy- éthoxy)phényl]isoquinoléine, la 3-méthyl-6-f-hydroxy-éthoxy-7-méthoxy-1-[3,5-di(mé- thoxyéthoxy)phényl]isoquinoléine, et les sels d'addition d'acides de celles-ci. 4.- Composé choisi parmi la 3-méthyl-6,7-diméthoxy-1-(3,5- diméthoxyéthoxy-4-bromophényl)-3,4-dihydroisoquinoléine et la 3-méthyl-6,7-diméthoxy-1-[3,5-di(méthoxyéthoxy)-4-bromo- phényl]isoquinoléine, et les sels d'addition d'acides de celles-ci. 5.- 3-méthyl-6,7-diméthoxy-l-(3,5-diméthoxyéthoxyphényl)- isoquinoléine ou sels d'addition d'acide de celle-ci. 6.- Procédé de production d'un composé de formule I selon la revendication 1, ou d'un sel d'addition d'acide de celui- ci, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consis- tent: a) à soumettre un composé de formule II R1 R2 R4 R5' NH (II) R7 R8 R9 dans laquelle R2' est un hydrogène et R3' est un hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R5' et R6' ont les significa- tions données pour R5 et R6 dans la formule I, à condition que n'importe quel groupe hydroxy présent soit sous forme protégée, et R1, R4, R7, R8 et R9 ont les significations in- diquées pour la formule I; à une cyclisation déshydratante et, le cas échéant, à éliminer les groupes protecteurs pré- sents dans R5' et R6' pour produire le composé correspondant de formule I, dans laquelle R2 est un hydrogène et R3 est un hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4; et b) à déshydrogéner un composé de formule I, dans laquelle R2 et R3 sont chacun des atomes d'hydrogène, pour produire le composé correspondant de formule I, dans laquelle R2 et R3 représentent ensemble une liaison supplémentaire; et à récupérer le composé de formule I obtenu sous forme libre ou sous forme de sel d'addition d'acide. 7.- Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou un sel d'addi- tion d'acide pharmàceutiquement acceptable de celui-ci, avec un diluant ou un véhicule de celui-ci pharmaceutiquement acceptable. 8.- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, utilisable comme produit pharmaceutique.