Brevet FR2630447A1 — publié le 19891027

La présente invention se rapporte à la préparation de dérivés de 2'- désoxy-5-fluorouridine utiles comme médicaments anti-tumeur ou leurs intermédiaires, et plus particulièrement à la préparation de 2'-désoxy-3',5'- diacyl-5-fluorouridines à partir de 2'-désoxyuridine via un nouveau composé intermédiaire. La 2'-désoxy-5'-fluorouridine est un composé synthétisé pour une utilisation en tant que médicament anti-tumeur, mais en réalité ce composé a une forte toxicité et a une faible activité sur le corps humain. Pour réduire la toxicité et améliorer l'activité anti- tumeur, des dérivés de 2'-désoxy-5-fluorouridine tels que des dérivés 3', 5'-diacylés (comme JP-A 58-49315) et des dérivés 3-aroyl-3',5'-diacylés (comme JP 62-47197) ont été développés. Ces dérivés sont synthétisés en acylant la 2'-désoxy-5-fluorouridine par réaction avec un halogénure d'acyle. - Cependant, actuellement, la 2'-désoxy-5-fluorouridine est très coûteuse et n'est pas facilement disponible parce qu'aucune méthode industriellement favorable pour la préparation de ce composé n'a été développée. Des procédés connus de préparation de dérivés diacylés de la 2'-désoxy-5fluorouridine comprennent la réduction d'un dérivé 2'-halogéné (JP 5540598) et la réaction du fluor gazeux avec un dérivé diacylé dans un solvant organique (Brevet DDR N 95001). Cependant, le procédé de réduction comporte plusieurs étapes pour préparer le dérivé 2'-halogéné et la fluoration dans un solvant organique n'est pas facile à accomplir à une échelle industrielle. La présente invention a pour objet de procurer un procédé simple et industriellement utilisable pour la préparation efficace de dérivés 3',5'diacylés de la 2'-désoxy-5-fluorouridine. La présente invention a pour autre objet un nouveau dérivé de 2'-désoxyuridine d'o l'on puisse facilement préparer les 2'-désoxy-3',5'-diacyl-5-fluorouridines. Pour accomplir les objectifs ci-dessus on emploie, dans la présente invention, la 2'-désoxyuridine, qui est une matière industriellement disponible en tant que matière première. Nous avons découvert que la fluoration de la 2'-désoxyuridine dans une solution aqueuse donnait un nouveau composé, c'est-à-dire la 2'-désoxy-5,6-dihydro- -fluoro-6-hydroxyuridine, et que le nouveau composé pouvait être facilement acylé en 2'-désoxy-3',5'-diacyl-5- fluorouridines utiles comme médicaments anti-tumeur ou leurs intermédiaires. La 2'-désoxy-5,6-dihydro-5-fluoro-6-hydroxyuridine est un composé de la formule [A] qui suit. Ci-après, ce composé sera appelé composé LA. 0 - F HN [A3 - N OH HOCH - 2 O H H H 2' 0 HO H Selon l'invention, le composé [A 1 est préparé par réaction de fluor gazeux avec une solution aqueuse de 2'-désoxyuridine. Sous un autre aspect, la présente invention est un procédé de préparation d'un dérivé diacylé de 2'-désoxy-5- fluorouridine représenté par la formule générale (I), F H N Ai ROCOCH2 0 Hi H *H HH ROCO H o R représente un groupe aliphatique n'ayant pas plus de atomes de carbone ou un groupe phényle substitué ou non substitué, le procédé comprenant les étapes de (a) faire réagir du fluor gazeux avec une solution aqueuse de 2'-désoxyuridine pour ainsi former le composé [A], et (b) faire réagir le composé [A] av-ec un composé représenté par la formule générale (II), c'est-à-dire un anhydride ou halogénure d'acide carboxylique, R-CO-X (II) o R est tel que défini ci-dessus par rapport à la formule générale (I), et X est un groupe acyloxy représenté par RCO2 (o R est le même que R dans la formule générale (II)) ou un atome d'halogène. Par ailleurs, en modification du procédé ci-dessus, la présente invention offre un autre procédé de préparation d'un dérivé diacylé de 2'-désoxy-5-fluorouridine représen- té par la formule générale (I), le procédé comprenant les étapes de (i) fluorer la 2'-désoxyuridine sous la forme d'une solution aqueuse avec du fluor gazeux en présence d'un acide gras n'ayant pas plus de 4 atomes de carbone ou un sel de l'acide gras et (ii) faire réagir un intermédiaire fluoré formé à l'étape (i) avec un composé représenté par la formule générale (II). L'avantage principal de l'invention réside dans le fait que des 2'-désoxy3',5'-diacyl-5-fluorouridines peuvent être préparées à partir de 2'désoxyuridine du commerce à une bonne efficacité par un simple procédé consistant essentiellement à fluorer le composé de départ dans une solution aqueuse et à acyler l'intermédiaire fluoré. Il est possible d'obtenir efficacement la 2'-désoxy- -fluorouridine par hydrolyse d'un dérivé diacylé préparé par un procédé selon l'invention. Dans une solution aqueuse, la 2'-désoxyuridine se fluore facilement en composé [A). La concentration de 2'-désoxyuridine dans la solution aqueuse n'est pas strictement limitée, mais dans la pratique il est approprié que la concentration soit comprise entre environ 3% en poids et environ 20% en poids parce que quand la concentra- tion est trop faible, l'appareil doit avoir une capacité trop importante. Pour la fluoration, il est approprié d'utiliser du fluor gazeux dilué, tel qu'un gaz mélangé consistant en 5-20 moles% de fluor gazeux, le reste étant un gaz inactif tel que l'azote, l'hélium ou l'argon. La réaction de fluoration se passe doucement. Comme le liquide réactionnel devient fortement acide tandis que la réaction de fluoration se passe, il y a possibilité de formation-de sousproduits attribués à la scission de la liaison base-ribose dans la structure d'uridine. Pour supprimer la formation de tels sous- produits, il est approprié d'effectuer la réaction de fluoration à des températures ne dépassant pas 50 C et de préférenceà des températures comprises entre 0 et 25 C. De même, pour supprimer la formation de sous-produits, il est efficace d'utiliser une solution aqueuse contenant un carbonate ou hydrogénocarbonate soluble dans l'eau tel que (hydrogéno) carbonate de sodium ou (hydrogéno) carbonate de potassium parce que le carbonate ou hydrogéno- carbonate'capture HF formé par la réaction de fluoration. Il est approprié d'utiliser au moins 1 mole d'un carbonate ou hydrogéno-carbonate par mole de 2'-désoxyuridine. Après accomplissement de la réaction de fluoration, il est préférable de neutraliser le liquide réactionnel avec un sel approprié tel qu'.un carbonate de calcium pour empêcher la décomposition du produit réactionnel par chauffage dans le procédé subséquent d'isolement. Le composé úA] a 1 mole d'eau d'hydratation et est obtenu sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 40-45 C. Du composé [A], on peut facilement dériver une 2'-désoxy-3',5'-diacyl-5-fluorouridine. En effet, l'acyla- tion du composé [A 3 aux positions 3' et 5' et l'élimina- tion du groupe -OH à la position 6 sont faciles à accomplir par un chauffage modéré d'un mélange du composé [A] et d'un anhydride d'acide carboxylique ou halogénure repré- senté par la formule générale (II). Il est approprié d'utiliser au moins 4 moles d'anhydride d'acide ou halogénure par mole du composé [AI. Dans le cas de l'utilisation d'un anhydride d'acide, il peut être choisi non seulement parmi des anhydrides à chaîne droite ou ramifiée comme l'anhydride acétique, l'anhydride propionique et l'anhydride iso- butyrique, mais également parmi des anhydrides cycliques représentés par l'anhydride succinique. Lorsqu'un anhydride cyclique est utilisé, on obtient un dérivé diacylé carboxyle-substitué de 2'-désoxy-5-fluorouridine. Dans le cas de l'utilisation d'un halogénure d'acide, il peut être choisi non seulement parmi des halogénures d'acide carboxylique aliphatique comme le chlorure d'acétyle, le bromure d'acétyle, le chlorure de caprylyle et le chlorure de lauroyle mais également des halogénures d'acide carboxylique aromatique tels que le chlorure de benzoyle et le chlorure de p-chlorobenzoyle. Usuellement, la réaction d'acylation est effectuée à une température comprise entre la température ambiante et 120 C, bien que cela ne soit pas limitatif. La purification du produit réactionnel dans le système réactionnel aqueux est accomplie en éliminant l'eau sous une pression réduite et en soumettant le résidu solide à une chromatographie en colonne et/ou une recristallisation. Pour la promotion de la réaction d'acylation, il est efficace d'ajouter une base organique au mélange du composé [A et d'un anhydride ou halogénure d'acide carboxylique. Par exemple, la base organique est choisie parmi la pyridine, les pyridines substituées, les Nalkylimidazoles, les trialkylamines et les amides d'acide N,Ndialkylcarboxylique. La quantité de la base organique est arbitraire: elle peut n'atteindre qu'environ 5 moles du composé [ A 3 ou être suffisamment importante pour servir de milieu liquide pour la réaction. Dans la réaction d'acylation, il est facultatif d'utiliser un solvant organique dans lequel les réactifs sont solubles, comme l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile ou le tétrahydrofuranne. Dans la fluoration de la 2'-désoxyuridine en solution aqueuse avec du fluor gazeux dilué, il est facultatif d'ajouter un acide gras inférieur (n'ayant pas plus de 4 atomes de carbone) comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acidepropionique ou l'acide butyrique ou un sel de l'acide gras, dans la solution aqueuse. Dans le cas o l'on utilise un sel d'acide, il peut être choisi parmi des sels de métaux alcalins tels que le sel de lithium, le sel de sodium et le sel de potassium, des sels de métaux alcalino-terreux tels que le sel de magnésium et le sel de baryum et des sels d'ammonium. L'acide gras ajouté ou son sel capture HF formé par la réaction de fluoration et, en outre, remplit une fonction catalytique dans la réaction subséquente d'acylation. Pour mieux obtenir de tels effets, il est approprié d'utiliser au moins 1 mole, et de préférence 2 à 5 moles d'acide gras ou son sel par mole de 2'-désoxyuridine. Dans ce cas, il est préférable que la concentration de 2'-désoxyuridine dans la solution aqueuse ne dépasse pas % en poids. Dans la solution aqueuse contenant un acide gras ou son sel, la fluoration de 2'-désoxyuridine se passe sans nécessiter de chauffage. Pour supprimer la scission de la liaison base-ribose, il est approprié d'effectuer la réaction à des températures comprises entre 0 C et la température ambiante. La progression de la réaction peut être suivie par chromatographie liquide rapide pour terminer l'introduction du fluor gazeux dans la solution aqueuse quand le composé de départ disparaît. En présence d'un acide gras ou de son sel, la réaction de fluoration de 2'-désoxyuridine donne un mélange de 2'-désoxy-5,6 dihydro-5-fluoro-6hydroxyuridine (composé [A]) et d'une 2'-désoxy-5,6-dihydro-5-fluoro- 6-acyloxyuridine, comme cela-est représenté par la formule réactionnelle suivante,à titre d'exemple. O HN I F2 HOCH2 0 H20, CH3COONa H XH H H HO H 2,5 HNH H F HO H HO H F I F HN HIN o N OH O N COCH3 HOCH o HOCH2 O H HHH HH HO H HO H Dans le mélange fluoré, la proportion du composé [A) au dérivé 6-acyloxy varie selon la quantité de et le nombre de carbones de l'acide gras ajouté ou de son sel. Après accomplissement de la réaction de fluoration, l'eau est éliminée sous pression réduite et le résidu solide est séché. Le résidu solide est le mélange ci-dessus mentionné des dérivés fluorés. Le résidu solide est soumis à la réaction du second stade en y ajoutant un anhydride ou halogénure d'acide carboxylique représenté par la formule générale (II) et en chauffant le mélange résultant sous agitation. Il est approprié d'utiliser 4 à 50 moles d'anhydride ou halogénure d'acide par mole du mélange intermédiaire fluors ou par mole de la 2'-désoxyuridine de départ. Des exemples d'anhydrides et d'halogénures d'acide appropriés sont tels que décrits précédemment. La réaction est effectuée à des températures comprises entre la température ambiante et le point d'ébullition de l'anhydride ou halogénure d'acide employé. En considérant à la for; l'allure de la réaction et la suppression des réactions secondaires, une plage préférée de température de réaction est comprise entre 50 et 120 C. La réaction est suivie par chromatographie liquide rapide pour termi- ner le chauffage quand les matières dans le système réactionnel cessent de changer. Dans ce cas également, il est efficace d'ajouter une base organique comme par exemple la pyridine, dans le système réactionnel, pour promouvoir la réaction d'acylation. Pour l'isolement d'une 2'-désoxy-3',5'-diacyl-5- fluorouridine formée par la réaction d'acylation, le produit réactionnel est transféré dans l'eau en diluant le liquide réactionnel avec de l'eau ou en éliminant d'abord le liquide sous pression réduite puis en ajoutant de l'eau au résidu solide puis est extrait avec un solvant halogéné tel que le chloroforme, le dichloro- méthane, le 1,1,2-trichloroéthane ou le tétrachloroéthane. En enlevant le solvant par distillation, on obtient une 2'-désoxy-3',5'diacyl-5-fluorouridine sous la forme d'une substance cristalline de couleur pâle ou ressemblant à de l'huile. Selon la nécessité, le produit peut être raffiné par recristallisation. Comme on l'a mentionné précédemment, les dérivés 3',5'-diacylés de la 2'désoxy-5-fluorouridine sont utiles comme médicaments anti-tumeur par exemple. Il est égale- ment possible de convertir ces dérivés diacylés en 2'-désoxy-5fluorouridine en accomplissant la désacylation par réaction soit avec un hydroxyde d'un métal alcalin ou de l'ammoniac dans un alcool hydraté. La 2'-désoxy-5- fluorouridine désacylée peut être convertie en différents dérivés avec substitutions asymétriques aux positions 3' et 5' pour donner des médicaments anti-tumeur ayant un fort effet. L'invention sera mieux illustrée par les exemples non limitatifs qui suivent. EXEMPLE 1 Pour préparer le composé A], on a dissous ,0 g (0,22 mole) de 2'-désoxyuridine dans 1 litre d'eau. En agitant vigoureusement la solution aqueuse, on a fait -passer un gaz mélangé de 90 moles% de He et 10 moles% de F2 à travers la solution à un débit de 140 ml/mn tandis que la température de la solution était maintenue à 3-5 C. La réaction de fluoration a été suivie par chromatographie liquide rapide. Il a fallu 6 heures et 50 minutes pour consommer complètement la matière première, et la quantité totale de F2 consommé dans la réaction était de 0,236 mole. Ensuite, le liquide réactionnel a été neutralisé par addition de 31 g de carbonate de calcium et agitation du mélange résultant pendant 1 heure et demie. Un précipité blanc produit par ce traitement a été enlevé par filtration à travers une couche de célite. Ensuite,. sous pression réduite, l'eau a été enlevée par distilla- tion de la solution tout en maintenant la température à l'intérieur en dessous de 40 C pour ainsi obtenir une substance ressemblant à une huile visqueuse.La substance ressemblant à de l'huile a été dissoute par l'addition 263044? de 200 ml d'éthanol, et la matière insoluble (précipité blanc) a été enlevée par filtration. Alors, sous pression réduite, le solvant a été éliminé du filtrat pour ainsi obtenir 60,8 9 d'un produit solide blanc, qui était le monohydrate du composé [A 3 (que l'on appellera LA].H20). Le rendement était de 98%. L'analyse de ce produit a donné les résultats suivants. point de fusion: 40-45 C 1H-RMN (CD30D): 8 2,25 (m, 2H, 2'-CH2), 3,60-3, 90 (m, 3H, 4'-CH, 5'-CH), 4,35 (m, 1H, 3'-CH), 5,27 (m, 1H, 5'-CH), ,55 (m, 1H, 6-CH), 6,20 (t, 1H, 1'-CH) 19F-RMN (CD30D): -7,2 (0, J = 48 Hz), 5,0 (d, J = 48 Hz), 9,6 (d, J = 48 Hz), 12,4 (d, J = 48 Hz) ppm (standard: CFCl3) Analyse élémentaire Expérience (% en poids): C 38,30, H 5,38, N 9,63 Calcul (% en poids): C 38,40, H 5,12, N 9,32 (sous forme de CgH13FN206HR20) Une portion de [A -H20 obtenu a été traitée à l'anhydride acétique en présence de pyridine (à la manière décrite à l'Exemple 5 subséquent) pour la conversion en 2'-désoxy-3',5'-diacétyl-5fluorouridine. Par une recherche faite par chromatographie liquide rapide, on a trouvé que le dérivé obtenu contenait 1% de 5-fluorouracil résultant de la scission de la liaison base-ribose. EXEMPLES 2-4 Dans ces exemples, le procédé de l'Exemple 1 a été répété à l'exception que la réaction de fluoration a été effectuée à une température différente de l'Exemple 2 et avec l'utilisation d'un additif carbonique aux Exemples 3 et 4. Les particularités.sont montrées au Tableau 1. TABLEAU 1 Réaction de fluoration Rendement Scission de de la liaison Température Additif LA],H20 base-ribose Ex. 2 25 C - 87% 3,8% Ex. 3 3-5 C NaHCO3, 0,44 mole 70,5% - Ex. 4 3-5 C Na2C03, 0,44 mole 82,5% Les Exemples 5 à 20 qui suivent se rapportent à l'acylation du composé [A]. EXEMPLE 5 D'abord, on a mis en suspension 4,47 g (15,9 mmoles) de [A]'H20 obtenu à l'Exemple 1 dans 40 g (0,39 mole) d'anhydride acétique puis on a ajouté 120 mg (1,56 mmoles) de pyridine, et le mélang:e a été soumis à agitation pendant heures tout en maintenant la température à 100 C. Alors, le liquide a été presque totalement évaporé sous pression réduite, et le résidu a été soumis à une recristallisation dans l'éthanol pour ainsi obtenir 3,80 g de 2'-désoxy-3',5'- diacétyl-5-fluorouridine, c'est-à-dire un dérivé diacylé représenté par la formule générale (I) (R est CH3). Le rendement du dérivé diacylé était de 72,6%. L'analyse du produit a donné les résultats suivants. point de fusion: 148-149 C H-RMN (CDCl3): 5 2,15 (s, 6H), 2,2-2,8 (m, 2H), 4,3 (m, 3H), 5,2 (m, 1H), 6,3 (t, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 6 Hz) 19F-RMN (CDC13): -164,88 ppm (d, J = 5,9 Hz) (standard: CFCl3) -1 IR (KBr): 3500, 1750, 1700, 1660, 1230 cm EXEMPLES 6-10 Dans chaque exemple, on a mis en suspension 1,00 g (3,6 mmoles) de [A]' H20 dans 9,7 g (89 mmoles) d'anhydride acétique et on a ajouté une quantité catalytique (0,32 mmole) d'une base organique choisie et le mélange a été soumis à agitation pendant plusieurs heures à une température prédéterminée. Les particularités sont montrées au Tableau 2. Dans chaque cas, le produit réactionnel a été traité de la même manière qu'à l'Exemple 5 pour ainsi obtenir la 2'-désoxy-3',5'-diacétyl-5-fluorouridine. TABLEAU 2 Base organique Conditions de réaction Rendement du déri- Température Temps vé (I) ( C) (h) (R: CH3) Ex. 6 4-diméthylamino- 70 4,5 80% pyridine Ex. 7 4-picoline 100 6 74% Ex. 8 N-méthylimidazole 70 6 81% Ex. 9 triéthylamine 70 11,5 79% Ex. 10 N,N-diméthyl- 100 16 21% acétamide EXEMPLE 11 Un mélange de 1,01 g (3,56 mmoles) de [A J-H20, 12,4 g (95,4 mmoles) d'anhydride propionique et 39 mg (0,32 mmole) de 4-diméthylaminopyridine a été soumis à agitation à 70 C pendant 2 heures et-demie. Le liquide a alors été enlevé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été récupéré par adsorption par chromatographie en colonne sur gel de silice. En utilisant un mélange benzène-méthanol (5:1), le produit voulu a été enlevé par dissolution de la matière adsorbée, et le produit dissous a été purifié par recristallisation dans l'éthanol-benzène. Par ce procédé,on a obtenu 0,78 g (rendement 61%) de cristaux blancs de 2'-désoxy-3',5'-dipropionyl-5-fluoro- uridine (R dans la formule générale (I) est C2H5). Le point de fusion de ce produit était de 78-78,5 C. EXEMPLE 12 Un mélange de 1,00 g (3,55 mmoles) de [A]-H20, 14,0 g (88,6 mmoles) d'anhydride isobutyrique et 39 mg (0,32 mmole) de 4-diméthylaminopyridine a été soumis à agitation à 70 C pendant 2 heures et demie. Alors, le liquide a été enlevé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été récupéré par adsorption par chromatographie en colonne sur gel de silice et le produit voulu a été enlevé par dissolution en utilisant un mélange chloroforme- éthanol ( 60:1)..Le produit dissous a été purifié par recristallisation. On a obtenu 1,05 g (rendement 77%) de 2'-désoxy-3',5'-diisobutyryl-5fluorouridine (R dans la formule générale (I) est C3H7).-Le point de fusion de ce produit était de 121-121,5 C. EXEMPLE 13 Dans 17 ml d'acétate d'éthyle, on a soumis au reflux pendant 5 heures sous agitation continue 1,02 g (3,6 mmoles) de [A I'H20, 8,9 g (89 mmoles) d'anhydride succinique et 39 mg (0,32 mmole) de 4-diméthylaminopyridine. Alors, le liquide a été enlevé par distillation et le résidu a été récupéré parNchromatographie en colonne sur gel de silice. En utilisant un mélange chloroforme-éthanol (93:7), le produit voulu a été enlevé par dissolution de la matière adsorbée, avec ensuite recristallisation de purification. Le produit purifié était formé de 1,15 g (rendement 73%) de 3',5'-bis(3carboxypropionyl)-2'-désoxy-5-fluorouridine (R dans la formule générale'(I) est CH2CH2COOH), qui était un liquide ressemblant à de l'huile. L'analyse du produit a donné les résultats suivants. 1H-RMN((CD3)2CO): 5 2,10-2,70 (m,lOH), 4,10-4,50 (m, 3H), ,10-5,40 (m, 1H) , 6,25 (t,lH, J = 6,8 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 4,90-6,10 (large) 19F-RMN ((CD3)2C0): -166,27 ppm (d, J = 6,8 Hz) (standard: CFC13) IR (Net) : 3500, 3250, 1740, 1490, 1290, 1180 ---- cm-1 263044? EXEMPLE 14 En agitant une solution de 1,18 g (4,2 mmoles) de [ A 3 H20 dans 24 ml de pyridine à 0 C, on a introduit goutte à goutte dans la solution 4,76 g (29,3 mmoles) de chlorure de caprylyle. Ensuite, la solution a été maintenue chauffée à 95 C et soumise à agitation pendant 5 heures. Alors, le liquide réactionnel a été versé dans l'eau et le produit réactionnel a été extrait au chloroforme. L'extrait a été lavé avec de l'acide sulfurique dilué, une solution aqueuse à 1% d'hydrogéno-carbonate de sodium et de l'eau à tour de rôle et on a séché au sulfate de magnésium. Le solvant restant a été enlevé par distillation et le résidu a été récupéré par chromatographie en colonne sur gel de silice et dissous dans un mélange chloroforme-n-hexane (1:1) avec ensuite purification. Le produit était formé de 1,35 g (rendement 65%) de 2'-désoxy-3',5'-dicaprylyl-5- fluorouridine (R dans la formule générale (I) est (CH2) 6CH3) qui était un liquide ressemblant à de l'huile. L'analyse du produiT a donné les résultats suivants. 1H-RMN (CDC13): I 0,90 (t, 6H, J = 6 Hz), 1,10-2,00 (m, 20 H),.2,00 -2,90 (m, 6H), 4,10-4,70 (m, 3H), 5,10-5,40 (m, 1H), 6,35 (t, 1H, J = 6 Hz), 7, 70 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 9,90-10,70 (large, s, 1H) 19F-RMN (CDC13): -164, 62 ppm (d, J = 6,4 Hz) (standard: CFC13) IR (KBr): 3240, 3120, 2960, 2890, 1740, 1480, 1370, 1280, 1180, 1120 cm1 -EXEMPLES 15-20 Dans chacun de ces exemples,on a dissous 1,0 9 (3,6 mmoles) de [ A3 H20 dans 24 ml de pyridine, et on a ajouté, dans la solution, 21,6 mmoles d'un halogénure d'acyle choisi pour effectuer une réaction d'acylation dans les mêmes conditions qu'à l'Exemple 14 et le produit réactionnel a été traité de la même manière qu'à l'Exemple 14. Dans chaque cas, on a obtenu un dérivé diacylé cristallin représenté par la formule générale (I) . Les particularités sont montrées au Tableau 3 o Ph représente le groupe phényle ou phénylène. TABLEAU 3 Halogénure d'acyle Dérivé acylé obtenu (I) -R Rende- point ment de fusion (%) ( C) Ex. 15 CH3COCl CH3 80 148-149 Ex. 16 CH3COBr CH3 82 148-149 Ex. 17 C2H5COC1 C2H5 91 73-73,5 Ex. 18 CH3(CH2)10COC CH3(CH2)10 32 49-50 Ex. 19 Ph-COCl Ph 39 246 Ex. 20 Cl-Ph-COCl Cl-Ph- 64 195-196 Les Exemples 21 à 28 qui suivent se rapportent à la fluoration de 2'-désoxyuridine en présence d'un acide gras ou son sel et l'acylation de l'intermédiaire fluoré. EXEMPLE 21 En même temps que 1,44 g (17,6 mmoles) d'acétate de sodium, on a dissous 2,02 g (8,80 mmoles) de 2'-désoxy- uridine dans 40 ml d'eau, et en agitant la solution, on a fait passer un gaz mélangé de 90 moles% de He et 10.moles% de F2 à travers la solution tandis que la température de la solution était maintenue à 3-50C. La réaction de fluoration a été suivie par chromatographie liquide rapide pour détecter que la 2'-déso.xyuridint était totalement consommée tandis que la quantité totale de F2 consommé atteignait 11 mmoles. Alors, le liquide réactionnel a été soumis à une recherche des produits réactionnels par 19F-RMN. Une crête de 2'-désoxy-5,6-dihydro-5-fluoro-6- hydroxyuridine a été observée à -7,2 ppm (d, 48 Hz) (standard: CFC13) et une crête de 2'-désoxy-5,6-dihydro-5- fluoro-6-acétoxyuridine à -8,6 ppm (d, 48 Hz). La proportion de la première crête à la dernière crête était de 67:33. Le pH de la solution aqueuse était de 5,1. A des températures inférieures à 40 C, le liquide réactionnel a été concentré en enlevant l'eau par distilla- tion sous pression réduite puis a été presque complètement séché. Au résidu, on a ajouté 22,4 g (219 mmoles) d'anhydride acétique et le mélange résultant a été soumis à agitation à 75 C pendant 2 heures et demie. Alors, le liquide a été enlevé par distillation sous pression réduite et on a ajouté de l'eau et du dichlorométhane. On a permis au mélange résultant de se séparer en-une couche aqueuse et une couche de dichlorométhane en y dissolvant le produit réactionnel. La couche de dichlorométhane a été concentrée et séchée et le produit précipité a été recristallisé dans l'éthanol pour ainsi obtenir 2,56 g (rendement 88,4%) de 2'-désoxy-3',5'-diacétyl-5- fluorouridine (R dans la formule générale (I) est CH3). L'analyse.de ce produit a donné les résultats suivants. point de fusion: 148-149 C H-RMN (CDCl3): 1 2,15 (s, 6H), 2,2-2,8 (m, 2H), 4,3 (m, 3H), 5,2 (m, 1H), 6,3 (t, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 6 Hz) 19F-RMN (CDC13): -164,88 ppm (d, J = 5,9 Hz) (standard: CFCl3). EXEMPLES 22-28 Dans ces exemples, on a répété le procédé de l'Exemple 21 à l'exception que,dans la réaction initiale, le type et/ou la quantité du sel d'acide gras ont été changés comme le montre le Tableau 4. Aux Exemples 27 et 28, le type de l'anhydride d'acide dans la seconde réaction était également changé comme le montre le Tableau 4. Dans chaque exemple, on a obtenu un dérivé diacylé représenté par la formule générale (I). Les particularités sont montrées au Tableau 4. TABLEAU 4 Sel d'acide Rapport Anhydride Produit gras 6-hydroxy à- d'acide final (I) À 6-acyloxy dans intermé- diaires R Rende- fluorés ment Ex. 22 CH3C02Na 53/47 (CH3C02)20 CH3 87% (31,7 mmoles) Ex. 23 CH3C02K 63/37 dito CH3 90% (17,6 mmoles) * Ex. 24 (CH3CO2)2Mg 62/38 dito CH3 74% 17,6 mmoles) Ex. 25 (CH3C02)2Ba 71/29 dito CH3 36% (17,6 mmoles) Ex. 26 CH3C02NH4 71/29 dito CH3 36% (8,8 mmoles) Ex. 27 C2H5CO2Na88/12 (C2H5C0)20 C2H5 65% (17,6 mmoles) Ex. 28 C3H7C02Na 99/1 (C3H7C0)20 C2H7 77% (17,6 mmoles) * tétrahydrate EXEMPLE DE REFERENCE Une solution de 15,55 g (0,389 mole) de soude dans ml d'eau dont les ions avaient été échangés a été mélangée à 500 ml de méthanol et refroidie à la glace. Alors, on a ajouté 42,18 g (0,128 mole) de 2'-désoxy-3',5'- diacétyl-5-fluorouridine (R est CH3 dans la formule générale (I)), dans 1a solution, sous agitation, et on a continué l'agitation à température ambiante pendant 3 heures et demie. Par suite, le liquide réactionnel est devenu une solution limpide. Alors, on a ajouté 20 g d'acide acétique, dans le liquide réactionnel, pour la neutralisation,et le liquide a été concentré sous pression réduite. Le résidu solide a été dissous en ajoutant 500 ml d'eau, avec ensuite addition de 100 ml d'une résine échangeuse de cations'(IR 120-B) et la solution a été laissée au repos pendant 1 heure. Alors, la résine a été enlevée par filtration et l'addition de la résine échangeuse de cations et le traitement subséquent ont été répétés. Ensuite, le filtrat a été concentré et séché sous pression réduite. Par suite, on a obtenu un solide blanc. Ce produit solide a été recristallisé dans l'éthanol pour ainsi obtenir 24,80 g (rendement 78,9%) de 2'-désoxy- -fluorouridine. Le point de fusion de ce produit était de 149,5-150,5 C et le pouvoir rotatif spécifique D25 était de +37,3 (C = 1,06, H20). R E V E N D I C A T I 0 N S 1.- Procédé de préparation de 2'-désoxy-5,6-dihydro- -fluoro-6-hydroxyuridine caractérisé en ce qu'il comprend la réaction de fluor gazeux avec une solution aqueuse de 2'-désoxyuridine. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à des températures ne dépassant pas 50 C. 3.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le fluor gazeux est fourni sous la forme d'un gaz mélangé consistant en 5-20 moles% de fluor,-le reste étant un gaz inactif. 4.- Procdédé selon la revendication'l, caractérisé en ce que la concentration de 2'-désoxyuridine dans la solution aqueuse est de 3 à 20 %O en poids. 5.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la solution aqueuse comprend un carbonate ou hydrogéno-carbonate soluble dans l'eau. 6.- 2'-désoxy-5,6-dihydro-5-fluoro-6-hydroxyuridine caractérisée en ce qu'elle est obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes. 7.- Procédé de préparation d'un dérivé diacylé de 2'-désoxy-5fluorouridine représenté par la formule générale (I) 0 F HN O 4 N ROCOCH O0 HH HH o R représente un groupe aliphatique n'ayant pas plus de atomes de carbone ou un groupe phényle substitué ou non substitué, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes de: (a) faire réagir du fluor gazeux avec une solution aqueuse de 2'-désoxyuridine pour ainsi former la 2'-désoxy- ,6-dihydro-5-fluoro-6-hydroxyuridine; et (b) faire réagir ladite 2'-désoxy-5,6-dihydro-5-fluoro- 6-hydroxyuridine avec un composé représenté par la formule générale (II), R-C0-X (II) o R est tel que défini ci-dessus par rapport à la formule générale (I), et X est un groupe acyloxy représenté par RC02 (o R est identique à R dans la formule générale (II))ou un atome d'halogène. -. 8.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réaction à l'étape (a) est effectuée à des températures qui ne sont pas supérieures à 50 C. 9 - Procédé sefon la revendication 7, caractérisé en ce que le fluor gazeux est fourni sdus la forme d'un gaz mélangé consistant en 5-20 moles% de fluor, le reste étant un gaz inactif. 10.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la concentration de 2'-désoxyuridine dans la solution aqueuse est de 3 à 20 % en poids. 11.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la solution aqueuse comprend un carbonate ou hydrogéno-carbonate soluble dans l'eau. 12.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'à l'étape (b), le rapport molaire du composé à la 2'-désoxy-5,6-dihydro-5-fluoro-6hydroxyuridine n'est pas inférieur à 4. 13.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le composé à l'étape (b). est un anhydride d'acide choisi dans le groupe consistant en anhydride acétique, anhydride propionique, anhydride isobutyrique et anhydride succinique. 14.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le composé à l'étape (b) est un halogénure d'acide choisi dans le groupe consistant en chlorure d'acétyle, bromure d'acétyle, chlorure de caprylyle, chlorure de lauroyle, chlorure de benzoyle et chlorure de p-chlorobenzoyle. 15.Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réaction à l'étape (b) est effectuée à une température comprise entre la température ambiante et environ 120 C. 16.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réaction à l'étape (b) est effectuée en présence d'une base organique. 17.- Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la base organique est choisie dans le groupe consistant en pyridine, pyridines substituées, N-alkyl- imidazoles, trialkylamines et amides d'acide N,N-dialkyl- carboxylique. 18.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réaction à l'étape (b) est effectuée dans un -solvant organique. 19.- Procédé de préparation d'un dérivé diacylé de 2'-désoxy-5fluorouridine représenté par la formule générale (I) F H 0 ROCOCH O H H RH ROCO H o R représente un groupe aliphatique n'ayant pas plus de atomes de carbone ou un groupe phényle substitué ou non substitué, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes de: (i) fluorer la 2'-désoxyuridine sous la forme d'une solution aqueuse avec du fluor gazeux en présence d'un acide gras n'ayant pas plus de 4 atomes de carbone ou un sel dudit acide gras; et (ii) faire réagir un intermédiaire fluoré formé à l'étape (i) avec un composé représenté par la formule générale (II), R-C0-X (II) o R est tel que défini ci-dessus par rapport à la formule générale (I) et X.est un groupe acyloxy représenté par RCO2 (o R est le même que le R de la formule générale (II)) ou un atome d'halogène. 20.- Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que la réaction de fluoration à l'étape (i) est effectuée à une température comprise entre 0 C et la température ambiante. 21.- Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que le-rapport molaire de l'acide gras ou son sel à la 2'-désoxyuridine n'est pas inférieur à 1. 22.- Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que le rapport molaire précité est de 2 à 5. 23.- Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que le sel de l'acide gras est choisi dans le groupe consistant en sels de métaux alcalins, sels de métaux alcalino-terreux et sel d'ammonium. 24.- Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que la concentration de la 2'-désoxy- uridine dans la solution aqueuse ne dépasse pas 10% en poids. 25.- Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que le fluor gazeux est fourni sous la forme d'un gaz mélangé consistant en 3-20 moles% de fluor, le reste étant un gaz inactif. 26.- Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'à l'étape (ii) le rapport molaire du composé à l'intermédiaire fluoré n'est pas inférieur à 4. 27.- Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que le composé à l'étape (ii) est un anhydride d'acide choisi dans le groupe consistant en anhydride acétique, anhydride propionique, anhydride isobutyrique et anhydride succinique. 28.- Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que le composé à l'étape (ii) est un halogénure d'acide choisi dans le groupe consistant en chlorure d'acétyle, bromure d'acétyle, chlorure de caprylyle, chlorure de lauroyle, chlorure de benzoyle, chlorure de p-chlorobenzoyle. 29.- Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que la réaction à l'étape (ii) est effectuée à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition dudit composé. 30.- Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que la température est comprise entre et 120 C. 31.- Procédé selon la revendication 29, caractérisé en ce que la réaction à l'étape (ii) est effectuée en présence d'une base organique. 32.- Procédé selon la revendication 31, caractérisé en ce que la base organique est choisie dans le groupe consistant en pyridine, pyridines substituées, N-alkylimidazoles, trialkylamines et amides d'acide N,Ndialkylcarboxylique.