Brevet FR2635324A1 — publié le 19900216

La présente invention concerne la chimie organique, et plus précisément de nouveaux composés, à savoir les esters de l'acide 2,6-diméthyle-4-(2'- difluorométhoxyphényle)-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylique possédant une action vasodilatatrice sélective sur les vaisseaux coronaires et fémoraux ainsi qu'un effet hypotensif. Les composés indiqués peuvent trouver une application en médecine à titre de principe actif dans des compositions pharmaceutiques. On connaît actuellement des analogues structuraux proches, notamment les dérivés de la 1,4- dihydropyridine possédant une action vasodilatatrice, y compris l'action coronairodilatatrice et qui sont employés en qualité de principe actif dans des compositions pharmaceutiques ("Arzneimittel-Forschung/ Drug Research" v.32, 1982, RFA, S. Kazda, B. Garthoff, H.P. Krause, K. SchloBmann "Cerebrovascular Effects of the Calcium Antagonistic Dihydropyridine Derivative Nimodipine in Animal Experiments", pp. 331-338). Cependant les compositions contenant les composés indiqués, sont efficaces pour les vaisseaux sanguins cérébraux et ont une faible action sur les vaisseaux sanguins fémoraux. En outre, on connatt un composé dont la structure est proche de celle des composés selon l'invention, à savoir la 2,6-diméthyle-3,5-diméthoxycar- bonyle-4-(2' -difluorométhoxyphényle)-1,4-dihydropyridine (Ryodipine) possédant un effet hypotensif ("Arzneimittel- Forschung/Drug Research" v.35, 1985, RFA, A.A. Kimenis, R.0. Vitolina, I. O. Petersone, S.K. Germane, J.L. Briede "Pharmacological and Toxicological properties of Ryodipine", p. 672-679). Signalons que le composé indiqué possède une action vasodilatatrice marquée, mais elle n'est pas suffisamment longue et est sélective. On connaît également un composé dont la structure est proche de celle des composés selon l'invention, notamment la 2,6-diméthyle-4-(2'-nitrophény- le)-3,5-diméthoxycarbonyle-1,4-dihydropyridine douée d'une action vasodilatatrice et coronairodilatatrice. ("Arzneimittel-Forschung/Drug Research", v.32, 1982, RFA, K. Maeda, C. Tanaka, V. Tsukano, H. Minamikawa, H. Komatsu, K. Kotsumi, E. Inoue ".Antihypertensive Effects of the Calcium Antagonistic Agent Nifedipine", pp. 267-271) qui est largement employée à titre de principe actif dans la composition pharmaceutique de Nifédipine (marque enregistrée). Cependant la préparation indiquée, contenant ce composé, a une action insuffisamment marquée sur les vaisseaux sanguins fémoraux. La préparation mentionnée est toxique et provoque des réactions secondaires (vertige, nausée, réactions allergiques) et possède une action hypotensive sensible ce qui est indésirable pour les malades souffrant de sténocardie et d'une basse tension artérielle. En outre, la Nifédipine est photo- instable et se décompose rapidement sous l'action de la lumière, particulièrement dans les solutions. La composition pharmaceutique largement employée en clinique - Trental (Pentoxyphillinum) - contenant à titre de principe actif la 3,7-diméthyle- 1-5-oxohexyle-xanthine: 0 CH3 0is il H CH3-C- (CH2)4- N CH3 (M.D. Mashkovsky "Moyens médicinaux", v.1, 1984, Ed. Méditsina (Moscou), p. 461) exerce une action vasodila- tatrice et est utilisée lors des perturbations de la circulation du sang périphérique, en particulier des vaisseaux fémoraux. Cependant l'activité vasodilatatrice du Trental n'est pas bien marquée. En effet, pour attein- dre l'effet thérapeutique indispensable on a besoin de grandes doses de Trental. L'administration de si grandes doses de Trental est indésirable, vu sa toxioité et les réactions secondaires éventuelles. Les composés selon l'invention sont de nouveaux composés, non décrits dans la littérature. On s'est donc proposé de mettre au point des nouveaux composés possédant une haute activité vasodila- tatrice sélective vis-à-vis des vaisseaux coronaires et fémoraux et ayant une faible toxicité. La solution consiste en ce que les composés selon l'invention sont des esters de l'acide 2,6-diméthy- le-4-(2'-difluorométhoxyphényle)-1,4-dihydropyridine- 3,5-dicarboxylique ayant la formule générale: / OCHF2 ROOC S COOR CH3 H3C o R = C3H7-i et Ri = C3H7-i; ou bien R = CH3 et R1 = C5H11-i. Les composés selon l'invention sont les substances cristallines incolores, insolubles dans l'eau et assez facilement solubles dans l'éthanol, l'acétone, le chloroforme et dans d'autres solvants organiques. Les composés sont chimiquement stables. La structure des composés selon l'invention est confirmée par les données de l'analyse élémentaire, les spectres ultraviolet, infrarouge et de résonance paramagnétique. L'activité biologique des composés revendiqués a été étudiée dans des expériences sur les animaux. On a étudié l'action coronairodilatatrice et vasodilatatrice des composés sur les vaisseaux fémoraux ainsi que leur action hypotensive et la toxicité aiguë. On a utilisé en qualité de comparaison les préparations connues vasodilatatrices hautement actives telles que la Nifédipine et le Trental. Les études des composés selon l'invention ont été réalisées sur les chiens et les rats. Les essais ont été effectués sur les chiens narcotisés avec la cage thoracique ouverte. L'enregistrement du courant sanguin a été réalisé dans la branche descendante de l'artère coronaire gauche. Le courant sanguin a été déterminé avant l'introduction des composés à étudier et après leur introduction. Les composés selon l'invention et les préparations connues ont été introduits par voie intraveineuse en une seule fois. Ensuite, on a calculé en pourcentage l'augmentation du courant sanguin dans les vaisseaux coronaires et fémoraux. Les résultats obtenus à la suite des études du courant sanguin dans les artères coronaires et fémorales sont présentés au tableau 1. TABLEAU 1 Influence des composés selon l'invention sur le courant sanguin dans les artères coronaires et fémorales des chiens narcotisés Composé Dose Augnentation du Augnentation du mg/kg courant sanguin courant sanguin coronaire fémoral % Durée, % Durée, min min 2,6-diméthyle-3,5-di- 0,001 64 20 50 15 isopropyloxycarbo- nyle-4-2'-difluDro- 0,005 83 55 150 35 méthoxyphényle-1,4- dihydropyridine 2,6-dimèthyle-3-métho- 0,001 50 15 60 10 xycarbonyle-5iso anyloxycarbonyle-4- 2'-difluorométhoxy- 0,005 65 45 125 20 phényle-1,4-dihydro- pyridine Nifédipine 0,001 70 15 66 10 0,005 122 35 31 12 Trental 0,5 10 5 65 22 Comme on le voit sur le tableau 1, les composés selon l'invention, en commençant de la dose 0,001 mg/kg, renforcent sensiblement le courant sanguin dans les vais- seaux fémoraux et les vaisseaux du coeur. La 2,6-diméthy- le-3,5-diisopropyloxycarbonyle-4-2'-difluoro-méthoxyphé- nyle-1,4dihydropyridine selon l'invention augmente de 64% durant 20 minutes le courant sanguin coronaire et la 2,6-diméthyle-3-méthoxycarbonyle-5-iso-amyloxycarbonyle-4- 2'-difluorométhoxyphényle-1,4-dihydropyridine selon l'invention augmente de 50% durant 15 minutes le courant sanguin coronaire. L'accroissement de la dose de composés selon l'invention jusqu'à 0,005 mg/kg, augmente le courant sanguin coronaire respectivement de 83 et de 65% durant 55 et 45 minutes. Les composés selon l'invention possèdent une activité coronairodilatatrice presque similaire ou un peu plus faible à celle de la Nifédipine. La durée de l'action coronairodilatatrice de la 2,6-diméthyle-3,5-diisopropyloxycarbonyle-4-2'- difluorométhoxyphényle-1,4-dihydropyridine (en dose de 0,005 mg/kg) est de 1,5 fois plus grande que chez la Nifédipine. Les composés selon l'invention dépassent sensiblement la Nifédipine et le Trental quant à la force de l'action sur les vaisseaux fémoraux. Ainsi, la 2,6-diméthyle-3,5-diisopropyloxycarbonyle-4-2'-difluoro- méthoxyphényle-1,4-dihydropyridine en dose de 0,005 mg/kg dépasse de 4,8 fois la Nifédipine et de 2,3 fois le Trental tandis que la 2,6-diméthyle-3-méthoxycarbonyle- -iso-amyloxycarbonyle-4-2'-difluorométhoxyphényle- 1,4-dihydropyridine dépasse l'activité de la Nifédipine de 4 fois et celle du Trental de 1,9 fois. Les composés selon l'invention ont exercé l'action vasodilatatrice sur les artères fémorales en doses de 100 fois inférieure à celles du Trental. De plus, on a étudié l'activité hypotensive des composés selon l'invention en comparaison avec celle de la Nifédipine. Les essais ont été réalisés sur des rats spontanément hypertensifs de la lignée Okamoto- Aoksi. Les composés selon l'invention et la Nifédipine ont été introduits en une seule fois en dose de 10 mg/kg dans l'estomac des rats. L'activité hypotensive des composés selon l'invention a été étudiée sur les chiens à une dose de 5 pg/kg introduite par voie intraveineuse. Les résultats obtenus à la suite de l'étude de l'activité hypotensive des composés selon l'invention en comparaison avec celle de la préparation connue - la Nifédipine - sont présentés au tableau 2. TABLEAU 2 Influence des composés selon l'invention sur la tension artérielle Baisse de la tension, Baisse de la tension en %, par rapport à en %, par rapport à Composé la tension initiale la tension initiale (dose 10 mg/kg intro- (dose 5yg/kg intro- duite dans l'estomac duite par voie in- des rats) traveineuse aux chiens) 2, 6-diméthyle-3,5- diisopropyloxycarbo- nyle-4-2'-difluoromé- thoxyphényle-1,4- dihydropyridine 14 12 2,6-diméthyle-3-qMtho- xycarbonyle-5-iso- amyloxycarbcnyle-4- 2'-difluoromitho- xyphényle-1,4- dihydropyridine 31 11 Nifédipine 44 31 Comme on le voit sur le tableau 2, la 2,6-diméthyle-3,5-isopropyloxycarbonyle-4-2' -difluoromé- thoxyphényle-1,4-dihydropyridine selon l'invention après l'unique introduction dans l'estomac du rat provoque une faible baisse (de 14%) de la tension artérielle. La Nifédipine introduite avec les mêmes doses baisse plus fortement (de 44%) la tension artérielle ce qui conduit à des réactions secondaires provoquées par une baisse totale de la tension. Dans les essais sur les chiens, la dose de yg/kg de composés selon l'invention introduite au chien a provoqué des réactions hypotensives moins marquées que celles provoquées par la Nifédipine. La toxicité aiguë des composés selon l'invention a été étudiée en comparaison avec celle de la Nifédipine et du Trental dans les essais sur les souris blanches sans race (ayant une masse de 17-22 g, lot de 6 animaux) après leur introduction intrapéritonéale. On a observé les souris 10 jours et on a noté leur perte en masse. La dose léthale moyenne (LD50) a été calculée par la méthode de Litchfield et Wilcoxon. La LD50 de la 2,6-diméthyle-3,5-diisopropyloxycarbonyle-4-2'-difluoro- méthoxyphényle-1,4-dihydropyridine constitue 460(340- 621) mg/kg, celle de.la 2,6-diméthyle-3-méthoxycarbonyle- -iso-amyloxycarbonyle-4-2'-difluorométhoxyphényle-1,4- dihydropyridine est de 1000 mg/kg, la LD50 de la Nifédipine est de 185 mg/kg, la LD50 du Trental est de 330 mg/kg. On a calculé l'indice de l'action pharmacologique sur les artères coronaires du coeur et les vaisseaux fémoraux,des composés selon l'invention,en comparaison avec celui de la Nifédipine et du Trental. L'indice de l'action pharmacologique a été déterminé comme rapport de la LD50 à une dose augmentant de 50% le courant sanguin. Les résultats des essais sont présentés au tableau 3. 10. TABLEAU 3 Indice de l'action pharmacologique des composés selon l 'invention Indice de l'action pharmacologique sur Composés les vaisseaux les vaisseaux du coeur fémoraux dose, mg/kg indice dose mg/kg indice i 2 3 4 5 2,6diméthyle-3,5-di- 0,0008* 575000 0,001* 460000 iso-propyloxycarbo- nyle-4-2' -difluoro- méthoxyphényle-1,4- dihydropyridine 2,6-diméthyle-3- méthoxycarbonyle-5-iso- amyloxycarbonyle-4- 2'-difluorométhoxyphé- nyle-1,4-dihydropyridine 0,001* 1000000 0,0009* 1111111 Nifédipine 0, 0008* 231250 0,0009* 205555 Trental - - 0,4* 825 *) dose augmentant de 50% le courant sanguin coronaire. il Comme on l'observe sur le tableau 3, l'indice de l'action pharmacologique sur les artères coronaires du coeur de la 2,6-diméthyle-3,5-diiso-propyloxycarbonyle- 4-2'-difluoro-méthoxyphényle-1,4-dihydropyridine dépasse de 2,4 fois celui de la Nifédipine, et celui de la 2,6- diméthyle-3-méthoxycarbonyle-5-iso-amyloxycarbonyle-4- 2'-difluorométhoxyphényle-1,4-dihydropyridine - de 4,3 fois. L'indice de l'action pharmacologique sur les vaisseaux fémoraux de la 2,6-diméthyle-3,5-diisopro- pyloxycarbonyle-4-2'-difluorométhoxyphényle-1,4-dihy- dropyridine dépasse de 2,2 fois celui de la Nifédipine et l'indice de la 2,6-diméthyle-3-méthoxycarbonyle-5-iso- amyloxycarbonyle-4-2'-difluorométhoxyphényle-1,4-dihydro- pyridine dépasse de 5,4 lois celui de la Nifédipine et respectivement de 557 et de 1346 lois celui du Trental. De cette façon, les composés selon l'invention ont un nombre d'avantages en comparaison avec les compositions pharmaceutiques connues. Ainsi, les composés selon l'invention manifestent une action vasodilatatrice prolongée importante sur les vaisseaux fémoraux: la 2,6-dimé- thyle-3,5-diisopropyloxycarbonyle-4-2'-difluorométhoxy- phényle-1,4-dihydropyridine est de 4,8 fois plus forte et prolongée que la Nifédipine et la 2,6-diméthyle-3-métho- xycarbonyle-5-iso-amyloxycarbonyle-4-2'-difluorométhoxy- phényle-1,4-dihydropyridine l'est de 4 fois. Ces composés, en comparaison avec le Trental, ont un effet en doses de 100 fois inférieure et l'activité de la 2,6-diméthyle-3,5-diisopropyloxy- carbonyle-4-2'-difluorométhoxyphényle-1,4-dihydropyridine est de 2,3 fois plus forte que celle du Trental. Celle de la 2,6-diméthyle-3-méthoxycarbonyle-5-iso-amyloxycarbo- nyle-4-2'-difluorométhoxyphényle-1,4-dihydropyridine est de 1,9 fois plus forte que celle du Trental. En outre, les composés selon l'invention ont une plus faible action sur la tension artérielle que la Nifédipine, aussi sont-ils moins toxiques que la Nifédipine et le Trental: la 2,6-diméthyle-3-diisopro- pyloxycarbonyle-4-2'-difluorométhoxyphényle-1,4-dihydropy- ridine est de 2,48 fois moins toxique que la Nifédipine et de 1,39 fois que le Trental; la 2,6-diméthyle-3-mé- thoxycarbonyle-5-iso-amyloxycarbonyle-4-2'-difluoro- méthoxyphényle-1,4-dihydropyridine est de 5,4 fois et'de 3,03 fois moins toxique que la Nifédipine et le Trental respectivement. L'indice de l'action pharmacologique sur les vaisseaux du coeur de la 2,6-diméthyle-3-diisopro- pyloxycarbonyle-4-2'-difluoro-méthoxyphényle-1,4-dihydro- pyridine dépasse celui de la Nifédipine de 2,4 fois et celui de la 2,6-diméthyle-3-méthoxycarbonyle-5-iso- amyloxycarbonyle-4-2'-difluorométhoxyphényle-1,4- dihydropyridine est de 4,3 fois supérieur à celui de la Nifédipine. L'indice de l'action pharmacologique sur les vaisseaux fémoraux de la 2,6-diméthyle-3-diisopropyloxy- carbonyle-4-2'-difluorométhoxyphényle-1,4-dihydropyridine est de 2,2 fois supérieur à celui de la Nifédipine et celui de la 2,6-diméthyle-3-méthoxycarbonyle-5-iso- amyloxycarbonyle-4-2'-difluorométhoxyphényle-1,4- dihydropyridine l'est de 5,4 fois. L'indice de l'action pharmacologique sur les vaisseaux fémoraux,de la 2,6-diméthyle-3-diisopropyloxycarbonyle-4-2'-difluoro- méthoxyphényle-1,4-dihydropyridine est de 557 fois supérieur à celui du Trental. Et l'indice de l'action pharmacologique sur les vaisseaux fémoraux de la 2,6-diméthyle-3-méthoxycarbonyle-5-iso-amyloxycarbonyle- 4-2'-difluorométhoxyphényle-1,4-dihydropyridine est de 1346 fois supérieur à celui du Trental. On obtient les composés selon l'invention par le procédé connu, à savoir par l'interaction du 2-difluo- rométhoxybenzaldéhyde, de l'ester iso-propylique de l'acide acétoacétique et de l'ammoniac: [2,6-diméthyle- 3-di(isopropyloxycarbonyle-4-(2'-difluorométhoxyphény- le)-1,4-dihydropyridine] et de l'ester iso-amylique de l'acide Baminocrotonique et de l'ester méthylique de l'acide odifluorométhoxybenzylidènacéto-acétique: [2,6- diméthyle-3-méthoxycarbonyle-5-iso-amyloxycarbonyle-4-(2'- difluorométhoxyphényle)-1,4-dihydropyridinel. On effectue le processus sous ébullition au sein d'un solvant organique avec un isolement subséquent du produit visé. Il est avantageux d'utiliser l'éthanol à titre de solvant organique. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre et des exemples non limitatifs concrets d'obtention des composés selon l'invention. Exemple 1 On fait bouillir pendant 8 heures 2,56 g (0,015 mole) de 2difluorométhylethiobenzaldéhyde, 4,65 g (0,030 mole) d'ester isopropylique de l'acide acéto-acétique et 4,5 g d'une solution aqueuse d'ammoniac dans 10 ml d'éthanol. On chasse sous vide le solvant, on lave le résidu avec l'hexane et on le cristallise dans l'alcool isopropylique. On obtient 2,26 g (53,8 %) de 2,6-diméthy- le-3,5-diisopropyloxycarbonyle-4-2'-difluorométhoxyphény- le-1,4-dihydropyridine. Température de fusion-: 141-142 C. Trouvé, %: C 62,25; H 5,98; N 3,39; C22H27F2N05. Calculé, %: C 62,40; H 6,43; N 3,31. Rf0,45 / cyclohexane - acétate d'éthyle 1:1/. Spectre ultraviolet dans l'éthanol:,maxHM(lgE): 207 (4,3) 239(4,4) 367(3,9). Spectre infrarouge dans l'huile de vaseline, cm1: 1625, 1650, 1675, 3320. Spectre de la résonance paramagnétique dans CDC13,, ppm: 1,16 12 H,k (CH3Pr); 2,27(6 H, c, 2,6-CH3); 4,9 (2H,m,OCH); 5,2 (1 H,c, 4-H); 5,7(1 H,c,NH); 6,5(1 H,t, CHF2) J=75 Hz; 6,98-7,42 (4 H, m, ArH). Exemple 2 On fait bouillir pendant 7 heures dans 15 ml d'éthanol 2,57 g (0,015 mole) d'ester iso-amylique de l'acide B-aminocrotonique, 4,1 g (0,015 mole) d'ester méthylique de l'acide 2-difluorométhoxybenzylidènacéto- acétique. On chasse sous vide le solvant. On cristallise le résidu dans un mélange d'ester diméthylique et d'hexane (1: 3). On obtient 2,28 g (36%) de 2,6-diméthyle-3-méthoxycarbonyle-5-iso-amyloxycarbony- le-4-2'-difluorométhoxyphényle-1,4-dihydropyridine. Température de fusion: 124-126 C Trouvé, %: C 62,58; H 6,61; N 3,42; C22H27F2N05. Calculé, %: C 62,40; H 6,43; N 3,31. - Spectre ultraviolet dans l'éthanol, \max' HM(lg.): 212(4,1) 239(4,2) 362(3,8) -1 Spectre infrarouge dans l'huile de vaseline, cm1: 1651, 1695, 3352. Spectre de la résonance paramagnétique dans CDC13, ppm: 0,84 (6H, k, CH3Am); 1,42 (3H, m, CH2-CH-Am); 2,18 (3H, s, 6-CH3); 2,22 (3H, s, 2-CH3); 3, 47(3H, c, OCH3); 3,91(2H, t, CH20); 5,18(1H, c, 4H); 7,07(1H, t, CHF2) J = 75 Hz; 7,13 (4H, m, ArH); 8,09 (1H, c, NH). REVENDICATION Esters de l'acide 2,6-diméthyle-4-2'-difluo- rométhoxyphényle-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique de formule générale: OCHF2 RO3 C COOR1 H3C CH N CH3 H o R = C3H7-i et R1 = CH7-i; ou bien R = CH3 et R1 = C5H11-i.