Brevet FR2632304A1 — publié le 19891208

La présente invention concerne des composés utilisables dans des produits de contraste pour la radiographie. On utilise depuis longtemps comme produits de contraste des composés iodobenzéniques présentant sur le noyau benzénique plusieurs atomes d'iode-, en général 3 atomes d'iode par noyau bénzénique,-et divers autres substituants. Ces autres substituants sont des groupes pharmacologiquement acceptables qui permettent l'administration des composés chez l'homme et les animaux. Ces substituants sont d'une manière générale choisis, d'une part, pour conférer aux com- posés une hydrosolubilité suffisante en vue de l'ad- ministration de ces composés en solution aqueuse et,' d'autre part, pour conférer à ces composés une tolé- rance suffisante par l'organisme humain. A cet effet, on a proposé des structures non-ioniques, c'est-à-dire des dérivés iodobenzéniques possédant des substituants non-ioniques. ,,insi, dans le brevet FR-A-2 053 037, on a proposé des composés carbamoyl iodobenzéniques conte- nant au total au moins un groupe N-hydroxy alcoyle et au moins deux groupes hydroxy. Un composé illustrant cette classe est le métrizamide qui s'avère être toutefois d'une stabilité limitée. La présente invention vise à fournir de nou- veaux composés non-ioniques qui soient bien tolérés par l'organisme humain, très stables en solution aqueuse, qui présentent une forte solubilité dans l'eau et qui en solution aqueuse présentent une faible viscosité. A cet effet, la présente invention a pour objet des composés de formule: CO-NH-CH -CH2-OH N 2 2 I z HO-CH 2-CH-CH2-N I 'CO-NH-CH2-CH2-OH 21 2 2 OH CO I I R dans laquelle R est choisi parmi les groupes de for- mule CH 2-OH / 2 -CH-CH2-OH et -CH OH CH2 -OH Les composés de formule I peuvent être pré- parés par un procédé consistant a) à faire réagir une amine de formule H Xoc H2iz OCZ I avec un chlorure d'acide de formule R'COC1, R dési- gnant un groupe R dont les groupes hydroxy sont protégés, de façon à obtenir un composé de formule COCi o III R'-CO-HN COCi I r).à faire réagir sur le composé de formule III l'éthanolamine de façon à obtenir un composé de formule CO-NH-CH2-CH2-OH I I IV R'-CO-HN CO-NH-CH2-CH2-CH I puis soit c) à faire réagir sur le composé de formule IV du 1-chloro-2. 3-propanediol et d) à éliminer les groupes protecteurs du groupe R soit c') à-déprotéger le composé de formule IV et d') à faire réagir sur le composé déprotégé - le 1-chloro-2,3-propanediol. La présente invention a également pour objet des produits de contraste qui comprennent au moins un composé de formule I. Ces produits de contraste sont utilisés chez l'homme et les animaux à des fins radiologiques. La forme pharmaceutique préférée des pro- duits de contraste selon l'invention est constituée par des solutions aqueuses des composés. Les solutions aqueuses contiennent générale- ment un total de 5 à 100 g de composés pour 100 ml et la quantité injectable de telles solutions peut varier généralement de 1 à 1000 ml. Ces compositions peuvent être-administrées par toutes les voies classiquement utilisées pour les produits de contraste non ioniques iodés. Ainsi elles peuvent être administrées par voie entér-ale ou paren- térale (voie intraveineuse, intraartérielle, opacifi- cation des cavités) et en particulier dans l'espace sous-arachnoidien. On donnera ci-après un exemple de composi- tion selon la présente invention. Composition Composé de l'exemple 1 65 g Eau pour préparation injectable QSP 100 ml Les exemples suivants illustrent la prépa- ration des composés de formule I. Exemple 1 Préparation du 5-ú3-hydroxy-2-(hydroxymé- thyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)propionamido2-N',N" -bis-(2-hydroxy-éthyl)-2, 4,6-triiodo-isophtalamide. a) Préparation du dichlorure de 5-r2-iso- propyl-1,3-dioxanne-5-carboxamido7-2,4,6-triiodo- isophtaloyle 137 g de chlorure de 5-amino-2,4,6-triiodo- isophtaloyle (0,23 mole) sont dissous dans 460 ml de DMAC auxquels sont ajoutés 110 g (0,57 mole) de chlo- rure d'acide 2-isopropyl-1,3-dioxanne-5-carboxylique, Le milieu réactionnel est maintenu 4 jours sous argon à température ambiante sous agitation. Le DMAC est éliminé sous vide. L'huile obtenue est extraite avec 3 1 d'acétate d'éthyle et lavé 2 fois avec 1 1 d'eau glacée. La phase organique est séchée et concentrée à sec. Le produit est cristallisé dans 200 ml de CH2Cl2. Après filtration, 110 g de solide sont obtenus: Rdt: 64 Z CCM: SiO2 CH2Cl2 Clio 2H Ci Rf 0,13 (60 F 254) SiO éther/éther de pétrole 50/50 Rf: 0,52 b) Préparation du 5-ú2-isopropyl-1,3-dioxan- ne-5-carboxamido_-N',N"-bis-(2-hydroxy-éthyl)-2,4,6- triiodo-isophtalamide g de produit obtenu en a (0,173 mole) sont dissous dans une' solution de 750 ml de DMAC et 75 ml (0,534 mole) de triéthylamine. 33,7 g d'éthanola- mine (0,552 mole) sont additionnés goutte à goutte au milieu réactionnel. La réaction est ensuite laissée 3 heures à température ambiante sous agitation. Le chlo- rhydrate de triéthylamine est séparé par filtration et le DMAC est éliminé sous vide. L'huile obtenue est cristallisée dans 1 litre d'eau. Le produit est filtré et séché sous vide. Rdt: 951 CCM: SiO2 Rf: 0,25 CH2Cl2/méthanol 9/1 (60F254) SiO2 Rf: 0,67 CH2Cl2/méthanol 8/2 X I: 45,6 (trouvé) - 47,6 (théorie) Hypersil C8 5u 15 cm Pureté HPLC: 97. NaH PO 0,01M = 50 2 4 Méthanol = 50 c) Préparation du 5-L3-hydroxy-2-(hydroxy- méthyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)propionamido7-N',N" -bis-(2-hydroxy-éthyl)2,4,6-triiodoisophtalamide. A une suspension de 100 g du produit obtenu en b (0,0125 mole), dans 350 mi d'éthylène glycol sont ajoutés goutte à 'goutte 125 ml de méthylate 4N (0,5 mole) à 60'C puis 65 g de 1-chloro-2, 3-propanediol (0,625 mole). Après 1 heure à 60'C, le milieu réac- tionnel prend en masse. 100 ml de méthylate 4N (0,4 mole) et 55,2 g de 1chloro-2,3-propanediol (0,5 mole) sont ajoutés. L'ensemble est maintenu une nuit à 60'C. 31 ml de méthylate 4N (0,125 mole) et 20,7 g de 1- chloro-2,3-propanediol sont ajoutés à nouveau. L'agi- tation est maintenue 4 heures à 60'C. Les sels miné- raux sont éliminés par filtration. L'éthylène glycol est évaporé sous vide. -Le résidu de distillation est repris avec 800 ml de HCl 10N et est laissé en agitation une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est con- centré à sec et résolubilisé dans 300 ml d'éthanol. Les sels minéraux sont éliminés par filtration. L'é- thanol est évaporé sous vide et le résidu est cris- tallisé dans 1 litre d'alcool isopropylique. Le préci- pité est filtré et purifié par HPLC (RP 18)(élution eau). Rdt total (alkylation-déprotectionpurification): 52Z 1) CCM (silice 60F254): CH2Ci2/méthanol 7/3 Rf: 0,4 2) HPLC Hypersil C8 5u 15 cm Tampon NaH2PO4 0,01 M -- 97 méthanol > 3 97 Z en pureté 3) Z I: 45,8 (trouvé) - 46,4 (théorie) 4) RMN (OMSO) Massif, mal résolu, centré à 3,5 ppm (18 H); mas- sif, centré à 4,5 ppm (OH) échangeable à D 20 (6 H): pic élargi à 8,4 ppm (NH) échangeable à D20 (2 H). Exemple 2 Préparation du 5-L2,3-dihydroxy-N-(2,3-dihy- droxypropyl) propionamidoj-N',N"-bis-(2-hydroxy-éthyl) -2,4,6triiodoisophtalamide, a) Préparation du diclhorure de 5-C2,2-dimé- thyl-1,3-dioxolanne-4-carboxamido_-2,4,6-triiod6iso- phtaloyle 54,3 g de chlorure de 5-amino-2,4,6-triiodo isophtaloyle (0,091 mole) sont dissous dans 200 ml de DMAC auxquels sont ajoutés 30 g (0,182 mole) du chlo- rure de l'acide 2,2-diméthyl-1,3 dioxolanne-4-carboxy- lique. Le milieu réactionnel est maintenu 24 heures sous argon à température ambiante. Le DMAC est évaporé sous vide. L'huile obtenue est versée sur de l'eau bi- carbonatée et extraite avec 300 ml d'acétate d'éth'yle. La phase organique est lavée -avec 150 ml d'eau glacée, décantée, séchée et concentrée à sec. Le produit est recristallisé dans 100 ml de CH2CI2. Apres filtration, g de solide sont obtenus. Rdt: 68 Z CCM silice (60F254) CH2Cl2 Rf: 0',19 2 2 silice (60F254) éther/éther de pétrole Rf: 0,52 X I: 51,2 (trouvé) - 52,6 (théorie) XZ Cl: 9,9 (trouvé) - 9,8 (théorie) RMN: (CDCI3 + DMSO) Deux singulets (6H) à 1,5 et 1,7 ppm; mul- tiplet mal résolu entre 4,1 et 4,8 ppm (3H); 1 pic échangeable avec D20 à 9,1 ppm (NH). b) Préparation du 5-C2,2-diméthyl-1,3-dioxo-' lanne-4-carboxamido7-N',N"-bis-(2-hydroxyéthyl)-2,4,6- triiodo isophtalamide g du produit obtenu en a (0,145 mole) sont dissous dans une solution de 400 ml de DMAC et 77ml (0,551 mole) de triéthylamine. 5 g d'éthanolamine (0,57 mole) sont additionnés goutte à goutte au milieu réactúonnel. La réaction est agitée 3 heures à tempéra- ture ambiante. Le chlorhydrate de triéthylamine est séparé par filtration et le DMAC est évaporé sous vide. Le produit est purifié- sur silice silanisée (élution eau puis eau/méthanol 8/1). 84 g de produit sont obtenus. Rdt:75X I: 48.1 (trouvé) - 49,3 (théorie) RMN (DMSO): Deux singulets à 1,4 et 1,5 ppm (6H); massif entre 3,1 et 3,8 ppm (8H); multiplet entre 4 et 4,7 ppm (3H); 1 pic élargi centré à 5,4 ppm (OH) échan- geable avec D 20. CCM (Silice 60F254): CH2Ci2/méthanol 9/1 Rf: 0,28 CH2cl2/méthanol 8/2 Rf: 0,71 c) Préparation du 5-n2.3-dihydroxy-N-(2,3- dihydroxypropyl) propionamido7-N',N"-bis-(2-hydroxy- éthyl)-2,4,6-triiodoisophtalamide. A une suspension de 100 g de composé obtenu en a (0,130 mole), dans 300 ml d'éthylène glycol sont ajoutés goutte à goutte 115 ml de méthylate 4N (0,46 mole) à 60'C puis 64,5 g de 1 chloro-2,3-propanediol (0,585 mole). Après 6 heures à 60*C, 50 ml de méthylate 4N (0,2 mole) et 21,5 g de 1chloro-2,3-propanediol (0,2 mole) sont ajoutés à nouveau. L'ensemble est maintenu une nuit à 60'C. Les sels minéraux sont éliminés par filtration. L'éthylène glycol est évaporé sous vide. Le résidu de distillation est repris avec 500 ml d'eau et 250 ml d'HCl 5N et laissé une nuit sous agitation à température ambiante. Le milieu réactionnel est con- centré sous vide et solubilisé dans 500 ml d'éthanol. Les sels minéraux sont éliminés par filtration. L'é- thanol est avaporé sous vide, le résidu est recristal- lisé dans 1 litre d'alcool isopropylique. Le précipité est filtré et purifié par HPLC (RP 18 (élution eau). Rdt total (alkylation-déprotection-purification)=56,5Z 1)CCM silice (60F254)MeOH/CH2Ci2/NH40H 4/6/0,1 Rf:0,28 2) Z I: 46,7 (trouvé) - 47,2 (théorie) 3) RMN: (OMSO) Massif, mal résolu, centré à 3,3 ppm (16 H); pic à 4,5 ppm (OH), échangeable à D20 (6 H)} pic à 8,4 ppm (NH) échangeable à D20 (2 H). 4) HPLC Hypersil C 8 5u 15 cm Tampon pour NaH2P04 0,01 M 97 Z MeOH 3 ' Pureté 96' REVENDICATIONS 1. Composés de formule CO-NH-CH2 -CH2 -OH I I HO-CH -CH-CH -N CO-NH-CH -CH 2-OH 2 2 2 2- OH CO I R dans laquelle R est choisi parmi les groupes de for- mule CH -OH /2 -CH-CH -OH et -CH 1 2\ OH CH2-OH 2. Composé selon la revendication 1 qui est le 5-E3-hydroxy-2-(hydroxyméthyl)-N-(2,3-dihydroxy- propyl)propionamidoj-N,N"-bis-(2-hydroxy-éthyl)-2,4, 6triiodoisophtalamide. 3. Composé selon la revendication- 1 qui est le 5--2,3-dihydroxy-N-(2,3-dihydroxypropyl) propiona- mido7-N,N"-bis-(2-hydroxy-éthyl)-2,4,6-triiodoiso- phtalamide. 4. Produit de contraste caractérisé en ce qu'il contient au moins.un composé selon l'une quel- conque des revendications 1 à 3. 5. Produit de contraste selon la revendica- tion 4, caractérisé en ce qu'il est constitué par une solution aqueuse du ou des composés. 6. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste a) à faire réagir une amine de formule *o H2NX/O Cd I avec un chlorure d'acide de formule R'COCl, R' dési- gnant un groupe R dont les groupes hydroxy sont pro- tégés, de façon à obtenir un composé de formule ccc COC1 I II R'-CO-HN COCi I b) à faire réagir sur le composé de formule III l'éthanolamine de façon à obtenir un composé de formule CO-NH-CH2-CH2-OH I I IV R'-CO-HN CO-NH-CH2-CH2-CH I puis soit c) à faire réagir sur le composé de formule IV du 1-chloro-2, 3-propanediol et d) à éliminer les groupes protecteurs du groupe R soit c') à déprotéger le composé de formule IV et d') à faire réagir sur le composé déprotégé le 1-chloro-2,3-propanediol.