Brevet FR2624117A1 — publié le 19890609

La présente invention a pour objet des érivés de hydroxy-3 (méthoxy-4 phényl)-2 (méthylamino-2 éthyl)-5 dihydro-2,3 H-benzothiazépine-l,5 one-4, leur préparation et leur appli- cation en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) donnée dans le schéma ci-après, formule dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en C2-C4, n représente un nombre de 1 à 4, et R2 représente soit un groupe phényle portant éventuellement de 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes trifluorométhyle, nitro, méthylènedioxy, éthy- lènedioxy, acétyle, hydroxy, mercapto, alcoxy ou alkylthio en Cl-C4, benzyloxy, amino, ou acétylamino, soit un groupe naphtyle, soit un groupe thiényle, soit un groupe pyridinyle. Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Les atomes de carbone aux positions 2 et 3 étant asymétri- ques, ils peuvent aussi exister sous diverses formes dia- stéréoisomères, racémiques ou optiquement pures. Ces diverses formes font partie de l'invention. Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le schéma donné ci-après. Une première méthode consiste à faire réagir une benzothiazé- pinone de formule (VI) (dans laquelle Rl est tel que défini ci-dessus) avec une amine halogénée de formule (V) (dans laquelle n et R2 sont tels que définis ci-dessus et X repré- sente un atome d'halogène tel que le chlore ou le brome). La seconde méthode consiste à faire-réagir une benzothiazépi- none de formule (VIII) (dans laquelle Rl est tel que défini ci-dessus) avec un dérivé halogéné de formule (III) (dans laquelle n et R2 sont tels que définis ci-dessus et X repré- sente un atome d'halogène tel que le chlore ou le brome). Ces deux réactions, entre une amine et un dérivé halogéné, SCHEMA (II) HO (CH2)n.R2 (III) H(VII) XS(CH2)n/R2 H3C N(CH2)n.R2 OH (IV) H3C(CH2)R2 OCH3 OCH3 o s (y) OR1 N 4 O H3C(CH2)n' N: O H OO OCH3 o aS t (III) OR1 XX (CH2)n,.. R2 (VIII) H3CNH sont classiques, et se déroulent donc dans des conditions bien connues de l'homme du métier, c'est-à-dire par exemple dans un solvant aprotique, tel que l'acétone ou la buta- none-2, à la température du reflux, en présence d'une base destinée à fixer l'acide libéré, par exemple le carbonate de potassium, et éventuellement en présence d'un catalyseur de transfert de phase tel que l'iodure de tétra-n-butylammonium. Il va de soi que l'on peut transformer un composé de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène en un composé de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupe alcanoyle par une acylation de type connu, et que la trans- formation inverse est possible par hydrolyse. Les benzothiazépinones de formules (VI) sont décrites par exemple dans Chem. Pharm. Bull., 18, 2281 (1970), Chem. Pharm. Bull., 19, 595 (1971) et Helv. Chim. Acta, 67, 916 (1984). Les benzothiazépinones de formules (VI) sont décrites par exemple dans Chem. Pharm. Bull., 26, 2889, (1978), J. Pharmacobio. Dyn., 7, 24 (1978) et J. Cardiov. Pharmacol., 7, 152 (1984). L'amine halogénée de formule (V) peut être préparée par exemple à partir de l'alcool correspondant, de formule (IV), par action d'un agent d'halogénation tel que le chlorure de thionyle. L'aminoalcool de formule (IV) peut lui même être préparé selon toute méthode connue, par exemple à partir de l'amine de formule (VII), traitée avec le chloro-2 éthanol, ou encore à partir d'un dérivé halogéné de formule (III), traité avec le méthylamino-2 éthanol. Les composés de formules (III) et (VII) sont décrits dans la littérature et sont pour la plupart disponibles dans le commerce. Les composés de formule (III) non commerciaux sont facilement accessibles à partir des alcools de formule (II). Les exemples qui vont suivre illustrent en détail la prépara- tion de quelques composés conformes à l'invention. Les micro- analyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses pour chaque exemple correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Exemple 1. (Composé n 29) ( )-cis-[[N-[(diméthoxy-3,4 phényl)-2 éthyl] méthylamino]-2 éthyl]-5 hydroxy-3 (méthoxy-4 phényl)-2 dihydro-2,3 5H-benzo- thiazépine-l,5 one-4. a) [N-[(diméthoxy-3,4 phényl)-2 éthyl]méthylamino]-2 éthanol. On chauffe au reflux pendant 6 h un mélange de 9,76 g (0,05 mole) de diméthoxy-3,4 N-méthyl-benzènéthanamine, 10 g (0,07 mole) de carbonate de potassium, 9 g (0,072 mole) de bromo-2 éthanol et 70 ml de butanone-2. On filtre le mélange, on évapore le filtrat, on reprend le résidu avec du dichloromé- thane, on lave la solution avec de l'hydroxyde de sodium 1N, on la sèche sur carbonate de potassium et on l'évapore sous pression réduite. On isole 11,5 g de produit qu'on utilise sans autre purification. b) N-(chloro-2 éthyl) diméthoxy-3,4 N-méthyl-benzènéthana- mine. On dissout 5,2 g (0,0217 mole) de [N-[(diméthoxy-3,4 phé- nyl)-2 éthyl]méthylamino]-2 éthanol dans 100 ml de chloro- forme, on ajoute une solution de 5 ml de chlorure de thionyle dans 10 ml de chloroforme et on chauffe le mélange à 60 C pendant 2 h. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'éther, on lave la solution avec de l'eau glacée puis avec de l'hydroxyde de sodium à 10 %. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de magné- sium, on évapore le solvant sous pression réduite, et on isole 4,25 g de produit qu'on utilise sans autre purifica- tion. c) ( )-cis-[[N-[(diméthoxy-3,4 phényl)-2 éthyl]méthylamino]-2 éthyl]-5 hydroxy-3 (méthoxy-4 phényl)-2 dihydro-2,3 5H-benzo- thiazépine-1,5 one-4. Dans un réacteur de 200 ml on introduit 4,2 g (0,014 mole) de (+)-cis-hydroxy-3 (méthoxy-4 phényl)-2 dihydro-2,3 5H-benzo- thiazépine-l,5 one-4, 4,26 g (0,0165 mole) de N-(chloro-2 éthyl) diméthoxy-3,4 N-méthyl-benzènéthanamine, 4,17 g (0,03 mole) de carbonate de potassium et 100 ml de butanone-2 et on chauffe le mélange au reflux pendant 18 h. On le filtre à chaud, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec du dichlorométhane, on lave la solu- tion avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on la sèche sur carbonate de potassium, on évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice. On isole 5,82 g de base brute dont on prépare la chlorhydrate. On isole finale- ment 5,69 g de chlorhydrate de ( )-cis-[[N-[(diméthoxy-3,4 phényl)-2 éthyl]méthylamino]-2 éthyl]-5 hydroxy-3 (méthoxy-4 phényl)-2 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-l,5 one-4. Point de fusion: 208 C. Exemple 2. (Composé n 31) ( )-cis-Acétyloxy-3 [[N-[(diméthoxy-3,4 phényl)-2 éthyl]mé- thylamino]-2 éthyl]-5 (méthoxy-4 phényl)-2 dihydro-2,3 H-benzothiazépine1,5 one-4. On traite à 100 C pendant 4 h 4,37 g (0,0084 mole) de ( )- cis-[[N-[(diméthoxy-3,4 phényl)-2 éthyl]méthylamino]-2 éthyl]-5 hydroxy-3 (méthoxy-4 phényl)-2 dihydro-2,3 5H-benzo- thiazépine-1,5 one-4 avec 30 ml d'anhydride acétique et 30 ml d'acide acétique. On évapore les solvants, on élimine toute trace d'anhydride acétique en reprenant trois fois le résidu avec du toluène qu'on évapore, on reprend le résidu avec de l'éther, on lave la solution avec une solution aqueuse glacée de bicarbonate de sodium, on la sèche, on évapore le solvant sous pression réduite, et on traite le résidu avec un équiva- lent d'acide fumarique. On isole 4,28 g de fumarate neutre de ( )-cis-acétyloxy-3 [[N-[(diméthoxy-3,4 phényl)-2 éthyl]mé- thylamino]-2 éthyl]-5 (méthoxy-4 phényl)-2 dihydro-2,3 H-benzothiazépine1,5 one-4. Point de fusion: 132 C. Exemple 3. (Composé n 12) (+)-cis-(2S,3S)-Acétyloxy-3 [[N-[(méthoxy-3 phényl)-2 éthyl]- méthylamino]-2 éthyl]-5 (méthoxy-4 phényl)-2 dihydro-2,3 Hbenzothiazépine-1,5 one-4. a) [N-[(Méthoxy-3 phényl)-2 éthyl]méthylamino]-2 éthanol. Dans un réacteur de 200 ml on introduit 6 g (0,028 mole) de 6-bromo méthoxy-3 éthylbenzène, 3,7 g (0,049 mole) de méthyl- amino-2 éthanol, 6,7 g (0,048 mole) de carbonate de potassium et 200 ml de butanone-2, et on chauffe le mélange à 70 C pendant 6 h. On le filtre, on évapore le filtrat, on reprend le résidu avec du dichlorométhane, on lave la solution avec de l'hydroxyde de sodium 1N, on la sèche sur carbonate de potassium et on l'évapore sous pression réduite. On isole 6,1 g de produit qu'on utilise sans autre purification. b) N-(chloro-2 éthyl) méthoxy-3 N-méthyl-benzènéthanamine. De manière analogue à celle décrite dans l'exemple lb), on fait réagir 5, 7 g (0,027 mole) de [N-[(méthoxy-3 phényl)-2 éthyl]méthylamino]-2 éthanol avec 7,3 ml de chlorure de thionyle, et on isole 5,7 g de produit. c) (+)-cis-(2S,3S)-acétyloxy-3 [[N-[(méthoxy-3 phényl)-2 éthyl]méthylamino]-2 éthyl]-5 (méthoxy-4 phényl)-2 dihy- dro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4. Dans un réacteur de 200 ml on introduit 3,01 g (0,01 mole) de (+)-cis-(2S, 3S)-hydroxy-3 (méthoxy-4 phényl)-2 dihydro-2,3 H-benzothiazépine-1,5 one4, 2,6 g (0,011 mole) de N-(chloro-2 éthyl) méthoxy-3 N-méthylbenzènéthanamine, 2,15 g (0,015 mole) de carbonate de potassium et 70 ml de butanone-2 et on chauffe le mélange au reflux pendant 17 h. On le filtre à chaud, on évapore le solvant sous pression réduite, et on traite immédiatement le résidu avec 25 ml d'anhydride acétique et 25 ml d'acide acétique, à 100 C pendant 3 h. On évapore les solvants et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 2/1 d'acétate d'éthyle/hexane. On obtient 3,85 g de base dont on prépare l'oxalate. On isole finalement 3,98 g d'oxalate de (+)-cis-(2S,3S) -acétyloxy-3 [[N-[(méthoxy-3 phényl)-2 éthyl]méthylamino]-2 éthyl]-5 (méthoxy-4 phényl)-2 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4. Point de fusion: 175-176 C. Exemple 4. (composé n 32) (+)-cis-(2S,3S)-Acétyloxy-3 [[N-[(diméthoxy-3,4 phényl)-2 éthyl]méthylamino]-2 éthyl]-5 (méthoxy-4 phényl)-2 dihydro- 2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4. On chauffe au reflux pendant 9 h un mélange de 3,5 g (0,008 mole) de chlorhydrate de (+)-cis-(2S,3S)-acétyloxy-3 (métho- xy-4 phényl)-2 (méthylamino-2 éthyl)-5 dihydro-2,3 5H-ben- zothiazépine-1,5 one-4, 2,9 g (0,012 mole) de g-bromo dimé- thoxy-3,4 éthylbenzène, 4,42 g de carbonate de potassium et ml de butanone-2. On laisse refroidir le mélange, on le filtre, on évapore le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice. On dissout la fraction pure dans l'éthanol, on la traite avec 0,431 g d'acide oxa- lique, on filtre le sel qui précipite et on le recristallise dans l'éthanol. On isole finalement 2,42 g d'oxalate de (+)- cis-(2S,3S)-acétyloxy-3 [[N-[(diméthoxy-3,4 phényl)-2 éthyl]- méthylamino]-2 éthyl]-5 (méthoxy-4 phényl)-2 dihydro-2,3 Hbenzothiazépine-1,5 one-4. Point de fusion: 164 C. Exemple 5. (Composé n 3) (+)-cis-Acétyloxy-3 (méthoxy-4 phényl)-2 [[N-[(méthylène- dioxy-3,4 phényl)-2 méthyl]méthylamino]-2 éthyl]-5 dihy- dro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4. Dans un ballon de 250 ml on introduit 4 g (0,00915 mole) de (+)-cis-(2S,3S)-acétyloxy-3 (méthoxy-4 phényl)-2 (méthyl- amino-2 éthyl)-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-l,5 one-4, 3 g (0,0366 mole) de carbonate de potassium, 2,3 g (0,0137 mole) de c-chloro méthylènedioxy-3,4 méthylbenzène et 100 ml de'butanone-2 et on chauffe le mélange au reflux pendant 24 h. On filtre le mélange, on évapore le filtrat et on purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 97/3 de dichlorométhane/mé- thanol. On dissout la fraction pure dans 60 ml d'éthanol, on la traite avec 0,76 g d'acide oxalique, on filtre le sel qui précipite et on le recristallise dans l'éthanol. On isole finalement 2,71 g d'oxalate de (+)cis-acétyloxy-3 (méthoxy-4 phényl)-2 [EN-[(méthylènedioxy-3,4 phényl)-2 méthyl]méthyl- amino]-2 éthyl]-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4. Point de fusion: 71 C. Exemple 6. (Composé nO46) (+)-cis-Acétyloxy-3 [[N-[(diméthoxy-3,4 phényl)3 propyl]mé- thylamino]-2 éthyl]-5 (méthoxy-4 phényl)-2 dihydro-2,3 Hbenzothiazépine-l,5 one-4. Dans un ballon de 250 ml on introduit 4 g (0, 00915 mole) de (+)-cis-(2S,3S)-acétyloxy-3 (méthoxy-4 phényl)-2 (méthyl- amino-2 éthyl)-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-l,5 one-4, g (0,0366 mole) de carbonate de potassium, 35 g de -bromo diméthoxy-3,4 propylbenzène et 100 ml de butanone-2, et on chauffe le mélange au reflux pendant 24 h. On laisse refroi- dir, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu huileux avec 80 ml de chloroforme, on lave la solution avec 50 ml d'eau, on sépare la phase aqueuse, on l'extrait trois fois avec 20 ml de chloroforme, on réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les évapore. On purifie l'huile résiduelle par chromato- graphie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 97/3 de dichlorométhane/méthanol. On dissout la fraction pure dans ml d'alcool isopropylique et on la traite avec 0,3 g d'acide oxalique. On filtre le sel qui se forme, on le recristallise dans l'alcool isopropylique et on le sèche. On isole finalement 1 g d'oxalate de (+)-cis-acétyloxy-3 [[N[(diméthoxy-3,4 phényl)-3 propyl]méthylamino]-2 éthyl]-5 (méthoxy-4 phényl)-2 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-l,5 one-4. Point de fusion: 85 C. Exemple 7. (Composé n040) (+)-cis-Acétyloxy-3 (méthoxy-4 phényl)-2 [[N[(naphtyl-2)-2 éthyl]méthylamino]-2 éthyl]-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazé- pine-l,5 one-4. On chauffe au reflux pendant 22 h un mélange de 3,5 g (0,008 mole) de (+)cis-(2S,3S)-acétyloxy-3 (méthoxy-4 phényl)-2 (méthylamino-2 éthyl)-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-l,5 one-4, 2,82 g (0,012 mole) de P-bromo éthyl-2 naphtalène, 3,3 g (0,024 mole) de carbonate de potassium, 0,15 g d'iodure de tétra-n-butylammonium et 40 ml de butanone-2. On laisse refroidir le mélange, on le filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, on purifie les 5,3 g d'huile résidu- elle par chromatographie sur colonne de silice, on dissout la fraction pure dans l'alcool isopropylique et on la traite avec un équivalent d'acide oxalique. On filtre le sel qui se forme, on le recristallise dans l'alcool isopropylique et on le sèche. On isole finalement 3,1 g d'oxalate de (+)-cis- acétyloxy-3 (méthoxy-4 phényl)-2 [[N-[(naphtyl-2)-2 éthyl]- méthylamino]-2 éthyl]-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4. Point de fusion: 112-114 C. Exemple 8. (Composé n 42) (+)-cis-Acétyloxy-3 (méthoxy-4 phényl)-2 [[N[(thiényl-3)-2 éthyl]méthylamino]-2 éthyl]-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazé- pine-l,5 one-4. On chauffe au reflux pendant 6 h un mélange de 3,5 g (0,008 mole) de (+)cis-(2S,3S)-acétyloxy-3 (méthoxy-4 phényl)-2 (méthylamino-2 éthyl)-5, 2, 29 g (0,012 mole) de f-bromo éthyl-3 thiophène, 4,42 g (0,032 mole) de carbonate de potas- sium et 35 ml de butanone-2. On laisse refroidir le mélange, on le filtre, on le lave à l'eau, on le sèche, on évapore le solvant sous pression réduite, on purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne de silice, on dissout la fraction pure dans l'alcool isopropylique, et on la traite avec un équivalent d'acide oxalique. On filtre le sel qui se forme, on le recristallise dans l'alcool isopropylique et on le sèche. On isole finalement 2,5 g d'oxalate de (+)-cis- acétyloxy-3 (méthoxy-4 phényl)-2 [[N-[(thiényl-2)-3 éthyl]- méthylamino]-2 éthyl]-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4. Point de fusion: 172-173WC. Exemple 9. (Composé n 44) (+)-cis-Acétyloxy-3 (méthoxy-4 phényl)-2 [[N[(pyridinyl-3)-2 éthyl]méthylamino]-2 éthyl]-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazé- pine-l,5 one-4. On chauffe au reflux pendant 72 h un mélange de 5 g (0,011 mole) de (+)cis-(2S,3S)-acétyloxy-3 (méthoxy-4 phényl)-2 (méthylamino-2 ',thyl)-5 dihyCro-2,3 ^T-'-Dnzothiazépine-l,3 one-4, 4,6 g (0,016 mole) de P-bromo éthyl-3 pyridine, 7,9 g (0,055 mole) de carbonate de potassium, 0,21 g d'iodure de tétra-n-butylammonium et 60 ml de butanone-2. On laisse refroidir le mélange, on le filtre, on le lave à l'eau, on le sèche, on évapore le solvant sous pression réduite, on puri- fie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne de silice, on dissout la fraction pure dans l'alcool isopropy- lique et on la traite avec deux équivalents d'acide oxalique. pn filtre le sel qui se forme, on le recristallise dans l'alcool isopropylique et on le sèche. On isole finalement 2 g de dioxalate de (+)cis-acétyloxy-3 (méthoxy-4 phényl)-2 [[N-[(pyridinyl-3)-2 éthyl]méthylamino]-2 éthyl]-5 dihy- dro-2,3 5H-benzothiazépine-l,5 one-4. Point de fusion: 170- 172 C. Le tableau ci-après illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. l1 2624117 Tableau OCH3 s OR1 (I) /N /R2 H3C (CH2)n N RI n R2 Sel* [a]D0 () F(OC) c, MeOH (%) 1 COCH3 1 C6H4-3OCH3 ox. +86,5 164 (0,5) 2 COCH3 1 C6H3-3,4-(OCH3)2 ox. +84,8 152 (0,5) 3 COCH3 1 C6H3-3,4-OCH20 ox. +87,5 71 (0,5) 4 COCH3 1 C6H3-3,5-(OCH3)2 ox. + 83,3 184 (0,5) COCH3 1 C6H3-2,5-(OCH3)2 ox. +89,3 108 (1) 6 COCH3 1 C6H32,3-(OCH3)2 fum. +73,3 123 (1) 7 COCH3 1 C6H3-3,4-C12 ox. +82,4 178 (0,5) 8 COCH3 i C6H3-3,4-OCH2CH20 ox. +75,9 114 (1) Tableau (suite) No R1 n R2 sel* [a]D( ) c, MeOH (%) F(C) 9 COCH3 1 C6H2-3,4,5-(OCH3)3 ox. +87,36 162 (0,3) COCH3 2 C6H5 ox. +95,5 188 (0,5) ii COCH3 2 C6H4-2-OCH3 ox. (83,8 185 (0,5) 12 COCH3 2 C6H4-3-OCH3 ox. 175-176 mal. +74,7 84 (0,5) 13 COCH3 2 C6H4-4-OCH3 ox. +82,9 175 (0,5) 14 COCH3 2 C6H4-3-OC2H5 ox. +80,0 146 (0,5) COCH3 2 C6H4-3-OnC3H7 fum. +75,7 134 (1) 16 COCH32 C6H4-3-OiC3H7 més. +59 amorphe (1) 17 COCH3 2 C6H4-2-OiC3H7 ox. +84,3 110-114 (0,3) 18 COCH32 C6H4-3-OiC4H9 més. +65,8 amorphe (1) 19 COCH3 2 C6H4-3-OCH2C6H5 més. +62,9 amorphe (1) Tableau (suite) N R1 n R2 Sel* []D 0 (F oc) c, MeOH (%) COCH3 2 C6H4-2-F ox. +86,6 161-163 (0,3) 21 COCH3 2 C6H4-3-F ox. +85,1 189 (0,5) 22 COCH3 2 C6H4-4-F ox. +86,0 188-190 (0,5) 23 COCH3 2 C6H4-3-Cl ox. +83,3 182-184 (0,3) 24 COCH3 2 C6H4-4-C1 ox. +86,0 177-179 (0,1) COCH3 2 C6H4-2-CF3 ox. +89,4 164-166 (0,5) 26 COCH3 2 C6H4-3-CF3 ox. +81,5 176-180 (0,2) 27 COCH3 2 C6H4-2-NO2 ox. +97,8 172-174 (0,5) 28 COCH3 2 C6H4-4-NO2 ox. +79,5 141 (0,5) 29 H 2 C6H3-3,4-(OCH3)2 HCl 0 208 ( ) H 2 C6H3-3,4-(OCH3)2 OX. +91,7 103 (0,5) Tableau (suite) _[a,0 (O) N R1 n R2 Sel* D F('C) c, MeOH (%) 31 COCH3 2 C6H3-3,4-(OCH3)2 fum. 0 132 32 COCH3 2 C6H3-3,4-(OCH3)2 ox. +83,3 164 (0,5) 33 COCH3 2 C6H3-3,4-OCH20 ox. +79,9 149 (0,5) 34 COCH3 2 C6H3-3, 4-Cl2 ox. +74,3 187 (0,25) COCH3 2 C6H3-3-Cl-4-OCH3 ox. +79,0 157-161 (0,4) 36 COCH3 2 C6H3-3-F-4OCH3 ox. +84,2 173-174 (0,4) 37 COCH3 2 C6H3-3-Br-4-OCH3 ox. +76,5 146 (0, 4) 38 COCH3 2 C6H3-3-NO2-4-OCH3 ox. +82,0 183-185 (0,3) 39 COCH3 2 C6H2-3, 4,5-(OCH3)3 ox. +72,4 106 (0,5) COCH3 2 ox. +80,0 112-114 (0,4) 41 COCH3 2 ox. +84,1 170 (0,5) Tableau (fin) N R1 n R2 Sel* [LI]D ( ) F(OC) c, MeOH (%) 42 COCH3 2 ox. +82,5 172-173 (0,2) 43 COCH3 2 di- +62,2 60-62 ox. (0,25) 44 COCH3 2 549-560). Les expériences ont été réalisées sur des tronçons d'aorte thoracique de lapin. Les animaux, des "Fauves de Bourgogne" d'un poids moyen de 1,5 kg, sont sacrifiés par dislocation cervicale et exsanguination. L'aorte thoracique est rapi- dement prélevée et placée dans un milieu de Krebs bicarbonaté oxygéné (95 % 02 + 5 % C02). Des tronçons d'aorte de 1 cm de long environ sont préparés et installés dans des cuves à organes de 20 ml contenant de la solution de Krebs bicarbonatée oxygénée (pH 7,4) à 37 C. Deux crochets métalliques en "U" de la longueur des tronçons sont introduits dans la lumière de ceux-ci. L'un des crochets est fixé à la base de la cuve. L'autre, relié à une jauge de con- trainte isométrique (Grass FT03), permet l'enregistrement, par l'intermédiaire d'un préamplificateur continu (Grass 7P1) des réponses contractiles des tronçons d'aorte sur un oscil- lographe à encre (Grass 79B). Cette méthode présente, par rapport aux préparations en spirale ou en anneaux, l'avantage de mieux respecter l'intégrité structurale des vaisseaux et de n'enregistrer que la composante radiale des réponses con- tractiles qui représente le phénomène intéressant du point de vue fonctionnel (régulation de la pression artérielle). Une tension initiale de 4 g est imposée aux préparations. De la phénoxybenzamine (1 AM) et du propranolol (1 AiM) sont ajoutés aux différents milieux de Krebs afin de supprimer les réponses contractiles liées à l'activation des récepteurs a- et P-adrénergiques vasculaires. Après une heure de stabilisation dans le milieu de Krebs bicarbonate, la tension imposée aux aortes est ramenée à 2 g. Après une période d'attente de 30 minutes, les préparations sont incubées pendant une dizaine de minutes dans une solu- tion de Krebs bicarbonatée sans calcium en présence d'EDTA (200 uM) et de propranolol (1 M). Cette solution est alors remplacée par un milieu de Krebs dépolarisant (riche en potassium et appauvri en sodium) sans calcium et contenant du propranolol (1 liM). Après 5 minutes, une concentration unique de 1 mM de calcium est ajoutée à cette solution et une période de stabilisation de 30 minutes est respectée qui permet aux préparations d'atteindre une contraction stable. Ensuite, les composés à tester sont ajoutés au bain, à doses cumulatives, un délai de 30 minutes (temps généralement nécessaire pour l'obtention d'un palier) étant respecté entre deux concentrations, jusqu'à disparition totale de la con- traction provoquée par 1 mM de calcium ou bien jusqu'à la concentration maximale de 30 WM de produit. En fin d'expé- rience, une concentration supramaximale de papavérine (300 WM) est ajoutée afin de déterminer la décontraction maximale possible de chaque préparation. Les valeurs absolues (en grammes) de la contraction initiale après 1 mM de CaCl2) et de la contraction après les diffé- rentes concentrations cumulatives de composés vasodilateurs sont obtenues, pour chaque préparation, par différence avec la contraction minimale observée 30 minutes après l'addition finale de 300 AM de papavérine. Le pourcentage de diminution de la contraction, par rapport à la contraction provoquée par 1 mM de calcium, est calculé pour chaque concentration de composé et chaque préparation et ce pourcentage individuel de décontraction est moyenné X S.E.M. Les valeurs moyennes obtenues (pondérées par l'inverse de l'erreur standard à la moyenne), sont analysées à l'aide d'un modèle mathématique de courbe sigmoïde. On calcule la concentration molaire provo- quant 50% de décontraction de la réponse au calcium (CE50), ou bien son antilogarithme (pCE50). Pour les composés de l'invention les pCE50 sont de l'ordre de ,0 à 7,0. Les résultats des essais pharmacologiques montrent que les composés de l'invention sont des antagonistes du calcium et peuvent, à ce titre, être utilisés pour le traitement de diverses affections pour lesquelles ce type d'agents est indiqué. C'est ainsi qu'en particulier ils peuvent être utilisés en médecine cardiovasculaire pour le traitement d'affections nécessitant des modulateurs des mouvements transmembranaires et intracellulaires du calcium, tout spécialement l'hyper- tension, l'angor et l'arythmie cardiaque. Ils sont en outre susceptibles de présenter des effets anti- athérogènes, antiagrégants plaquettaieas (effet "anti-PAF- acether", le "PAF" étant le facteur d'agrégation des pla- quettes), anti-ischémiques cardiaques, anti-ischémiques céré- braux, antimigraineux, antiépileptiques, antiasthmatiques et antiulcéreux. Dans le domaine cardiovasculaire ils peuvent être utilisés seuls ou associés à d'autres substances actives connues telles que les diurétiques, les g-bloquants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, les antagonistes des récepteurs a1. Combinés avec des agents destinés à potentialiser leurs effets ou à diminuer leur toxicité, ils peuvent être égale- ment indiqués pour le traitement du cancer ou dans les trans- plantations. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale ou paren- térale, en association avec des excipients connus, par exemple sous forme de comprimés, gélules, dragées, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables. La posologie journalière peut aller par exemple de 30 à. 300 mg par la voie orale et de 25 à 100 mg par voie paren- térale. Revendications 1. Composés, sous forme de diastéréiosomères purs ou de leurs mélanges, répondant à la formule générale (I) OCH3 ORI H3Co -N^,(CHA"" oR2 dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en C2-C4, n représente un nombre de 1 à 4, et R2 représente soit un groupe phényle portant éventuellement de 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes trifluorométhyle, nitro, méthylènedioxy, éthy- lènedioxy, acétyle, hydroxy, mercapto, alcoxy ou alkylthio en C1-C4, benzyloxy, amino, ou acétylamino, soit un groupe naphtyle, soit un groupe thiényle, soit un groupe pyridinyle, ainsi que leurs sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que n représente le nombre 2 et R2 représente un groupe phényle substitué. 3.La (+)-cis-(2S,3S)-acétyloxy-3 [[N-[(méthoxy-3 phényl)-2 éthyl]méthylamino]-2 éthyl]-5 (méthoxy-4 phényl)-2 dihydro- 2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4 et ses sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2624117 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une benzothiazépinone de formule (VI) OCH3 o OR1 (VI) (dans laquelle Ri est tel que défini dans la revendication 1) avec une amine halogénée de formule (V) X (V) H3C (CH2)n (dans laquelle n et R2 sont tels que définis dans la revendi- cation i et X représente un atome d'halogène). 5. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2. 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 et 2, associé à un excipient pharmaceutique.