Brevet FR2624731A1 — publié le 19890623

Compositions aqueuses contenant un dérivé de l'acide pipéridinylcyclopentylhepténo ique La présente invention concerne des composi- tions aqueuses contenant, à titre d'ingrédient ac- tif, l'acide /_-/m(Z),2p,3P,5g__-(+)-7-/5- L7 ( 1,1 '-biphényl)-4-ylg7méthoxy7-3-hydroxy-2- ( 1- pipéridinyl)-cyclopentyg7-4-hepténolque (que l'on appellera dans la suite du présent mémoire ' 'com- posé A"), des procédés de préparation de ces com- positions, ainsi que leur utilisation dans le do- maine médical. Le composé A est décrit dans notre brevet britannique No. 2097397 comme étant l'une des subs- tances appartenant à un groupe de dérivés de 1' aminocyclopentane possédant une activité endo- peroxydique et antagoniste du thromboxane et il y est relaté que les composés de ce genre présentent un lntérêt pour le traitement de l'asthme et de troubles cardiovasculaires. Plus récemment, nous avons découvert que le chlorhydrate sel du composé A présentait des avantages par rapport au composé A et d'autres sels et solvates de ce dernier, tant en ce qui concernait sa préparation que son emploi en médecine. Le chlorhydrate sel est décrit dans notre brevet britannique No. 2127406. Malheureusement, le composé A n' 'est seule- ment que très médiocrement soluble dans l'eau et les compositions aqueuses qui contiennent le chlor- hydrate sel du composé A en même temps que des véhi- cules et/ou excipients classiques se sont révélées ne pas être acceptables pour l'administration par la voie intraveineuse, étant donné que le chlor- hydrate sel du composé A se convertit en le composé A virtuellement insoluble à proximité du pH physio- logique. Nous avons découvert à présent que l'on pou- vait considérablement améliorer la solubilité dans l'eau du composé A ou de son chlorhydrate sel, au voisinage du pH physiologique, en présence d'une a-, a- ou -cyclodextrine substituée ou non substi- tuée (ou d'un hydrate de cette substance). Nous avons également découvert que les compositions aqueuses comprenant le composé A ou le chlorhydrate sel de celui-ci et une a-, À- ou -cyclodextrine substituée ou non substituée (ou un hydrate de cette dernière) convenaient à l'utilisation en médecine, plus particulièrement en vue du traitement ou de la prophylaxie d'états provoqués par le tiromboxane A2, lorsqu'on les administre par la vo:u orale, par inhalation ou par la voie parentérale, plus particulièrement par injection (par exemple intra- veineuse). Par conséquent, suivant l'une des caracté- ristiques de la présente invention, nous proposons une composition aqueuse comprenant le c. 'osé A ou le chlorhydrate sel de celui-ci en association avec une a-, 0- ou -cyclodextrine substituée ou non substituée ( ou un hydrate de cette dernière). Selon une autre caractéristique de la pré- sente invention, nous proposons une composition aqueuse telle que définie dans le présent mémoire pour l'utilisation en médecine, plus particulière- ment en vue du traitement ou de la prophylaxie d'états provoqués par le thromboxane A2 Suivant une autre des caractéristiques de la présente invention, nous proposons un procédé de traitement d'états provoqués par le thromboxane A2, conformément auquel on administre à un être humain ou à un animal une quantité efficace du composé A sous forme d'une composition aqueuse telle que définie dans le présent mémoire. Les états appropriés que l'on peut traiter par les compositions aqueuses conformes à la pré- sente invention comprennent ceux décrits dans les brevets britanniques Nos. 2097397 et 2127406, trai- tés en utilisant d'autres compositions (par exemple orales) du composé A et du chlorhydrate sel du composé A respectivement. De manière plus particu- lière, les compositions aqueuses conformes à.la présente invention peuvent s'utiliser pour le trai- tement ou la prophylaxie de troubles vasculaires occlusifs, y compris l'infarctus du myocarde, les insuffisances cardiaques subites ou aiguës, l'an- gine de poitrine instable, l'infarctus cérébral et des attaques ischémiques temporaires ou momen- tanées, l'athérosclérose et les troubles des parois des vaisseaux, les troubles vasculaires périphéri- ques, les rétinopathies, les thromboses post- opératoires et les embolies pulmonaires. Les com- positions aqueuses trouvent également utilisation en vue de la prophylaxie de complications péri- et post-opératoires faisant suite à la transplan- tation d'organes ( en particulier cardiaque et rénale), le pontage de l'artère coronaire, le pon- tage d'une artère périphérique et la thrombolyse. Les compositions aqueuses présentent également un intérêt potentiel en relation avec la maladie repré- sentée par les ulcères peptiques, plus particuliè- rement en vue de la prévention de la rechute d'ul- cères peptiques guéris ou cicatrisés. De préférence, on utilise le composé A sous la forme de son chlorhydrate sel dans les composî- 5. tions aqueuses suivant la présente invention. Les spécialistes de la technique compren- dront parfaitement que l'on peut parvenir aux avan- tages de la présente invention en utilisant plus d'une cyclodextrine, bien que l'utilisation d'une cyclodextrine unique soit généralement préférée. Lorsque l'on utilise une cyclodextrine subs- tituée, on peut employer n'importe quelle cyclo- dextrine substituée convenable, bien connue des spécialistes, aux fins de la présente invention. Des cyclodextrines substituées appropriées à l'utilisation conformément à la présente invention pourront être aisément déterminées par les per- sonnes spécialisées dans la technique concernée et comprendront des cyclodextrines contenant du soufre, des cyclodextrines contenant de l'azote, des cyclo- dextrines alkylées (par exemple méthylées), comme les dérivés mono-, di- ou triméthylés d'une cyclo- dextrine (par exemple de la 0-cyclodextrine) et des hydroxyalkyl (par exemple hydroxypropyl) cyclo- dextrines, comme l'hydroxypropyl P-cyclodextrine et leurs dérivés acylés. Des hydroxyalkyl (par exemple hydroxypropyl) cyclodextrines, comme 1' hydroxypropyl P-cyclodextrine, se sont révélées tout particulièrement bien convenir à l'emploi conformément à la présente invention. On utilise commodément une cyclodextrine non substituée suivant la présente invention. De façon tout particulièrement avantageuse, on utilise la P- cyclodextrine, commodément employée sous sa forme hydratée. Afin que la composition aqueuse manifeste les propriétés souhaitées, il est important que l'on utilise le rapport molaire correct du composé A ou de son chlorhydrate sel vis-à-vis de la ou des cyclodextrine(s). Nous avons découvert qu'un rapport molaire du composé A ou de son chlorhydrate sel vis-à-vis de la ou des cyclodextrine(s), variant de 1:1 à 1:4, convenait tout spécialement. Les personnes spécialisées dans le domaine concerné comprendront que les compositions aqueuses conformes à la présente invention peuvent, si on le souhaite, également contenir un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiques. Des exci- pients appropriés que l'on peut incorporer à la composition aqueuse comprennent des agents pour rendre la préparation isotonique avec le plasma sanguin (par exemple chlorure de sodium, dextrose ou, de préférence, mannitol) et des agents tampons (par exemple tampon au phosphate, ou un mélange de phosphate acide de sodium et de phosphate disodi- que). Les compositions aqueuses conformes à la présente invention conviennent tout particulière- ment bien à l'administration par la voie parenté- rale, plus particulièrement par injection ( par exemple intraveineuse). Lorsqu'on la présente en vue de l'administration par la voie parentérale, il est souhaitable que la composition ait un pH environ physiologique. Par conséquent, il peut se révéler être approprié d'ajuster le pH aux environs du pH physiologique, en utilisant des moyens classiques, par exemple en se servant d'une base appropriée, comme un hydroxyde (par exemple un hydroxyde de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium). On aJuste commodément le pH à environ 6,0. En vue de l'administration par la vole pa- rentérale, plus particulièrement en vue de l'admi- nistration par injection (par exemple intraveineuse), il est extrêmement souhaitable de présenter la com- position sous forme d'une solution limpide. Une so- lution limpide n'exige pas de traitement plus poussé (par exemple constitution d'une poudre sè- che) et peut être administrée sans délai. L'emploi d'une solution limpide garantit également que le produitpuisse être aisément inspecté quant à la présence d'éventuelles particules ou de toute autre contamination visible. De surcroît, l'injection intraveineuse d'une solution aqueuse d'un médicament peut entraîner une action physiologique immédiate. Nous avons découvert qu'au moins une mole de la cyclodextrine devait être utilisée pour chaque mole du chlorhydrate du composé A, en vue d'obtenir une solution limpide à proximité du pH physiologique, aux températures de conservation normales et, dans le cas de la P-cyclodextrine, il faut utiliser au moins environ 1,2 mole de ce composé. Selon une forme de réalisation préférée de la présente invention, nous proposons par consé- quent une composition aqueuse limpide comprenant le chlorhydrate sel du composé A et la P-cyclo- dextrine (ou un hydrate de cette dernière), à un pH environ physiologique, o la composition con- tient au moins environ 1,2 mole de p-cyclodextrine (par exemple 1,2 à 2 moles) pour chaque mole du chlorhydrate sel du composé A. De préférence, le rapport molaire est d'environ 1:1,4. La concentration du composé A ou de son chlorhydrate sel dans les compositions aqueuses susmentionnées, convenant à l'administration par la vole parentérale, plus particulièrement à l'administration par injection (par exemple intra- veineuse), fluctue, de manière appropriée, dans la gamme de 0,1 à 10 mg/ml, par exemple de 0,1 i mg/ml, ces valeurs étant exprimées sous forme de la base libre. De préférence, la concentration est de 1 mg/ml, exprimée sous forme de la base libre, lorsque la composition aqueuse est administrée par injection intraveineuse. Si on le souhaite, on peut avoir recours à une concentration plus élevée et on peut diluer la solution, préalablement à son emploi, avec, par exemple, une solution de mannitol ou de dextrose, ou une solution saline, isotonique. De manière commode, on présente les solutions appro- priées à l'injection en un volume de dosage conve- nable (par exemple 1 - 100 ml). Les dilutions qui conviennent à la perfusion continue peuvent avoir une concentration en composé A ou en son chlorhydra- te sel de 0,01 à 0,2 mg/ml, exprimée sous la forme de la base libre. La solution pour la perfusion con- tinue peut être présentée sous cette forme, par exemple en emballages de 50 - 100 ml, ou bien on peut la présenter sous des formes plus concentrées destinées à une dilution ultérieure avant l'emploi avec, par exemple, une solution de mannitol ou de dextrose, ou une solution saline, isotonique. En alternative, on peut utiliser de plus faibles vo- lumes d'une solution plus concentrée ( par exemple 0,1 à 5 mg/ml) pour la perfusion continue, admi- nistrée commodément au débit de 0,5 à 9,9 ml/heure. Les compositions aqueuses décrites dans le présent mémoire peuvent commodément se préparer en mélangeant le composé A ou, plus avantageusement, son chlorhydrate sel, aux constituants résiduels, dans l'eau. De préférence, on dissout le composé A ou son chlorhydrate sel dans l'eau et on y aJoute ensuite les constituants résiduels. En vue de l'ad- ministration par la voie parentérale, plus particu- lièrement par injection (par exemple intraveineuse), la solution en vrac est de préférence filtrée, puis introduite dans des récipients convenables et finalement stérilisée, par exemple sous chauffage. En alternative, on peut également stériliser la so- lution par filtration et l'introduire ensuite dans des récipients appropriés, de manière aseptique. Il faut comprendre que de l'eau convenant à l'injection devra être utilisée lorsque la composi- tion parentérale doit être administrée par la voie intraveineuse ou par perfusion continue. On peut présenter des compositions pour l'in- Jection sous la forme de dose unitaire dans des ré- cipients appropriés, comme des ampoules, des fioles ou des seringues préchargées, ou dans des récipients qui en contiennent des doses multiples, avec con- servateur ajouté. Comme on l'a mentionné précédemment, les compositions aqueuses conformes à la présente inven- tion conviennent également à l'administration par la voie orale (par exemple sous forme de gélule, de sirop ou de solution), ou à l'administration par inhalation (par exemple sous forme d'un spray d'aérosol commodément présenté sous le forme d'un nébuliseur). Les brevets britanniques Nos. 2097397 et 2127406 décrivent des procédés généraux appro- priés de préparation de compositions convenant à l'administration par la voie orale et par inhala- tion, que l'on-peut aisément adapter sans expéri- mentation indue, aux fins de la présente invention. On peut également préparer des compositions aqueuses en dissolvant un complexe du composé A ou de son chlorhydrate sel avec la cyclodextrine, solide, dans de l'eau, ensemble, lorsque cela se révèle souhaitable,avec un ou plusieurs autres constituants tels que définis précédemment. Par conséquent, selon une autre des carac- téristiques de la présente invention, nous proposons une composition aqueuse comprenant un complexe du composé A ou de son chlorhydrate sel et d'une cyclodextrine. Suivant une autre caractéristique encore de l'invention, nous proposons un complexe du composé A ou de son chlorhydrate sel et d'une cyclodextrine. Le rapport du composé A ou du chlorhydrate sel du composé A à la cyclodextrine dans le complexe varie- ra bien évidemment de façon considérable en fonc- tion de la cyclodextrine utilisée et des conditions mises en oeuvre pour la préparation du complexe. Ce- pendant, nous avons découvert qu'un rapport molaire du composé A ou de son chlorhydrate sel à la cyclo- dextrine variant de 1:1 à 1:3 convenait parfaite- 2D ment. La cyclodextrine utilisée dans le complexe solide peut être une a-, $- ou y-cyclodextrine subs- tituée ou non substituée, telle que précédemment définie,, ou bien ce peut être un mélange de cy- clodextrines de ce genre (par exemple un mélange de deux de ces cyclodextrines). De préférence, on utilise la y-cyclodextrine ou, plus avantageuse- ment encore, la 0-cyclodextrine. Selon une caractéristique toute particulière de la présente invention, nous proposons un com- plexe du composé A et de la P-cyclodextrine, oi le rapport molaire du composé A à la 9-cyclodextrine fluctue de 1:1 à 1:2 et est de préférence d'environ 1:1. Suivant encore une autre caractéristique de la présente invention, nous proposons un com- plexe du composé A et de la y-cyclodextrine, o le rapport molaire du composé A à la y-cyclodextrine est d'environ 1:1,5. On peut préparer des complexes du composé A ou du chlorhydrate sel de celui-ci et de la cyclo- dextrine en mélangeant le composé A ou son chlor- hydrate sel à la ou aux cyclodextrine(s) ou à un hydrate de ces dernières, dans un solvant appro- prié et dans des conditions conformément auxquelles le complexe souhaité se forme. Ainsi, par exemple, on peut préparer les complexes en dissolvant le composé A ou son chlorhydrate sel dans de l'eau ou un solvant organique qui est miscible à l'eau (par exemple un alcool, tel que le méthanol) et en ajoutant, à la solution, une solution de la ou des cyclodextrine(s) appropriée(s) ou d'un hydrate de ces dernières dans de l'eau et/ou un solvant orga- nique qui est miscible à l'eau. La réaction peut se dérouler à une température qui fluctue de OeC à 80eC; cependant, on maintient de préférence le mélange à peu près à la température ambiante et on recueille le complexe souhaité en concentrant le mélange sous pression réduite, ou en laissant refroidir le mélange. Le rapport de mélange du solvant organique et de l'eau peut considérablement varier en fonction des solubilités des produits et des matières de départ. De préférence, on uti- lise de 1 à 4 moles de cyclodextrine pour chaque mole du composé A ou de son chlorhydrate sel. On peut obtenir les complexes qui en résul- tent sous la forme de solides blancs dotés d'une stabilité thermique élevée et d'une bonne solubi- lité dans l'eau. De telles caractéristiques phy- siques les font tout particulièrement bien convenir à la réalisation de préparations pharmaceutiques destinées à l'usage médical. En plus des composi- tions aqueuses susmentionnées de complexes du composé A ou de son chlorhydrate sel et de la cyclo- dextrine, convenant tout particulièrement à l'ad- ministration par la voie parentérale, on peut aussi mettre les complexes en compositions convenant à l'administration par la voie orale ou parentérale ou à l'administration par inhalation, conformément aux procédés généraux décrits dans les brevets bri- tanniques Nos. 2097397 et 2127406. Un régime de dose quotidienne convenable pour le composé A ou son chlorhydrate sel, lors- qu'on l'utilise dans l'une des compositions confor- mes àla présente invention, dépendra, bien évidem- ment, du trouble spécifique à traiter, de l'âge et de l'état du patient et du mode d'administration. Cependant, dans l'ensemble, les doses indiquées dans les brevets britanniques Nos. 2097397 et 2127406 conviennent parfaitement. Les exemples qui suivent sont inclus afin d'illustrer la présente invention et ne doivent pas être considérés comme limitant cette dernière. Dans les exemples ci-dessous, les rapports molaires ont été déterminés par analyse de résonance magnéti- que nucléaire 1H et toutes les températures y sont indiquées en *C. Exemple 1 a)Complexe 1:IJR-ZTo(Z),)0,2,,5_7_J-(+)-7-Z5- 3o0 -l '1-biph nyl)-4-y7méthoxY7-3-hydroxy-2-(1 - pipéridinyl)cyclopentyl7-4-hepténoate:p-cyclo- dextrine On a pratiquement totalement dissous de la P-cyclodextrine hydratée (0,954 g) dans de l'eau à5 (35 ml). On a filtré la suspension et on a ajouté le filtrat à une solution du composé A (0,2 g, exemple 10 dans GB-B-2097397) dans du méthanol (10 ml). On a agité la solution réactionnelle à 21À pendant 26 heures de façon à obtenir une solution limpide que l'on a évaporée Jusqu'à un volume de 12 ml auquel une légère cristallisation commença à se manifester. On a refroidi la suspension jus- qu'à 5 pendant 1 heure afin de produire un préci- pité épais que l'on a séparé par filtration et sé- ché de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (0,273 g), possédant un point de fusion supérieur à 3100, fonçant au-dessus de 230 . b) Le filtrat de l'expérience précitée commença à laisser précipiter plus de matière cristalline par repos et fut par conséquent évaporé de façon à laisser subsister un solide blanc que l'on a dis- sout dans de l'eau chaude ($ ml), solution que l'on a refroidie (5') et abandonnée à la cristallisation pour recueillir un solide cristallin blanc (121 mg) dont l'analyse par R.M.N. 1H (sulfoxyde de diméthyle) a révélé qu'il contenait le complexe (1:1,5)- LTa-LTo a(Z),2P, 3P,5 g3-(+)-7-L3-51 i,'-bîphényl)- 4-ylméthoxl -3-hydroxy-2-(1 -pipéridinyl)-cyco- pentyl/-4-hepténoate: P-cyclodextrine. Exemple 2 Complexe (1:1,5)(R- (Z),2l,3p,5_7_-(+)-7-L3- CLXî1,1'-biphényl)-4-yg!méthoxy7-3-hydroxy-2-(1- pipéridinyl)cyclopentylg-4-hepténoate: y-cyclo- dextrine On a ajouté une solution de y-cyclodextrine (1,09 g) dans de l'eau (25 ml) à une solution du composé A (0,20 g) dans le méthanol (10 ml). On a agité la solution réactionnelle à 21- pendant 26 heures de façon à former une suspension blanche épaisse. On a séparé le précipité par filtration et on l'a séché sous vide de façon à laisser subsister le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'un solide blanc (0,612 g), possédant un point de fusion supérieur à 310eC, fonçant au-delà de 250C. Exemples pharmaceutiques de perfusions/inJections parentérales (i) Chlorhydrate sel du composé A équivalant à 50 mg de base 0-cyclodextrine hydratée 143 mg 166 mg 238 mg *Solution d'hydroxyde Jus- Jus- jus- de sodium qu'à qu' à qu't pH7 PH7 pH 7 Eau convenant à l'in- jus- Jus- jus- jection qu'à qu'à qu'à ml 50 ml 50 ml On a dissous le chlorhydrate sel du composé A dans 35 ml d'eau convenant à l'injection et on a ajouté la p-cyclodextrine. On a titré cette solu- tion Jusqu'à un pH de 7 avec une solution d'hydroxy- de de sodium 0,02 M et on en a ensuite aJusté le volume avec de l'eau convenant à l'injection. On peut ensuite stériliser la solution par filtration et l'introduire dans des fioles ou des ampoules. (ii) Chlorhydrate sel du composé A équivalant à 50 mg de base Pcyclodextrine hydratée 166 mg Chlorure de sodium 450 mg Tampon au phosphate de pH 7,0 2,5 ml Solution d'hydroxyde de sodium Jusqu'à pH 7 Eau convenant à l'inJec- tion Jusqu'à 50 ml On a dissous le chlorhydrate sel du composé A dans approximativement 25 ml d'eau convenant à l'injection. On a dissous la Pcyclodextrine dans la solution précédente et on a titré la solution ainsi obtenue Jusqu'à un pH de 6 avec une solution d'hydroxyde de sodium 0,02 M et on a ajouté le tam- pon au phosphate. On a ajouté le chlorure de sodium à la solution et on a aJusté le pH à une valeur de 7 avec de l'hydroxyde de sodium. On a amené la so- lution à volume avec de l'eau convenant à l'inJec- tion. On a introduit un écha, Ilon de cette solu- tion dans une fiole de verre. l'on a hermétique- ment fermée avec un bouchon de caoutchouc et une capsule de métal. On a ensuite passé cette fiole à l'autoclave. (iii) Chlorhydrate sel du composé A équivalant à 50 mg de base Hydroxypropyl-p-cyclodextrine 170 mg Mannitol 2,5 g Tampon au phosphate de pH 6,0 5,0 ml Solution d'hydroxyde de sodium Jusqu'à pH 6 Eau convenant à l'in- Jection Jusqu'à 50 ml On a dissous le chlorhydrate sel du composé A dans approximativement 25 ml d'eau convenant à l'injection et on y a ajouté l'hydroxypropyl-p- cyclodextrine. On a alors aJouté le mannitol et on a titré la solution jusqu'à un pH de 6 avec une solution d'hydroxyde de sodium 0,02 M. On a ajouté la solution de tampon au phosphate et on a ajusté le volume de la solution avec de l'eau convenant à l'injection. On a ensuite filtré la solution et on l'a introduite dans des fioles de verre que l'on a hermétiquement fermées avec des bouchons de caout- chouc et des capsules en métal. On a ensuite passé ces fioles à l'autoclave. (iv) Chlorhydrate sel du composé A équivalant à 50 mg de base Pcyclodextrine hydratée 166 mg Mannitol 2,5 g Phosphate acide de sodium 46 mg Phosphate disodique,anhydre 5 mg Solution d'hydroxyde de sodium Jusqu'à pH 6 Eau convenant à l'inJec- tion Jusqu'à 50 ml On a dissous le chlorhydrate sel du composé A dans approximativement 25 ml d'eau convenant à l'injection. On a dissous la Pcyclodextrine et le mannitol dans la solution précitée et on a titré la solution jusqu'à un pH de 6 avec une solution d' hydroxyde de sodium 0,02 M. On a dissous le phospha- te acide de sodium et le phosphate disodique anhy- dre dans de l'eau convenant à l'injection. On a ajouté cette solution à la solution précédente et on a amené le tout à volume avec de l'eau convenant à l'injection. On a filtré la solution et on l'a introduite dans des ampoules en verre que l'on a scellées et passées ensuite à l'autoclave. lm 05 Im 0; lm 05 ,nbsn( anbsn nbsnr uoTIoacuT&l q ueueAuoo neu 9 Hd 9 Hd 9 Hd vnbsn .nbsnpq nbsn mnTPos op ep&xoJpXqsp uoTnlos Im OIl lom 0'5 Im 0'5 0'9 Hd op eqlldsoqd ns uodmslT 9 91,Z 2 çlz 2 51Z iffluulai Sm 9U Sm 611 Lm 06 9m t71 euT-,%xOpoIo&D aseq op Sm 05 B %ue1IATnLb9 v 9sodmoo np las oatJpXqxolqD aueuaxpooD (A)1 eut.4xepolcli D ( l'injection et on y a ajouté la ou les cyclodextri- ne(s). On a ensuite ajouté le mannitol et on a titré la solution jusqu'à un pH de 6 avec une solu- tion d'hydroxyde de sodium 0,02 M. On a aJouté la solution au tampon à phosphate et on a ajusté le volume de la solution avec de l'eau convenant à l'injection. On a ensuite filtré la solution et on l'a introduite dans des fioles en verre que l'on a hermétiquement fermées avec des bouchons de caout- chouc et des capsules en métal. Exemple pharmaceutique de sirop oral Chlorhydrate sel du composé A équivalant à 2,5 mg de base P-cyclodextrine hydratée 9 mg Acide citrique Jusqu'à pH 4,5 Hydroxybenzoate de méthyle sodique 5 mg Hydroxybenzoate de propyle sodique 2 mg Essence d'orange liquide qs Saccharose 3,25 g Eau purifiée Jusqu'à 5,0 ml Il faut dissoudre le saccharose dans la quan- M tité minimale d'eau. Il faut ajouter le chlorhydra- te sel du composé A et ensuite la P-cyclodextrine, sous agitation; il faut aJuster le pH à 4,5 avec de l'acide citrique. Sous agitation continue, il faut ajouter une solution des hydroxybenzoates et, en dernier lieu, l'essence. Il faut amener prati- quement à volume par ajustement avec de l'eau et agiter. Il faut vérifier le pH et l'ajuster à 4,5 avec de l'acide citrique si cela se révèle néces- saire. Il faut ensuite compléter le volume avec de l'eau. Exemple pharmaceutique de solution pour inhalation Par dose de 2 ml Chlorhydrate sel du composé A équivalant à 2 mg de base P-cyclodextrine hydratée 7 mg Chlorure de sodium 18 mg Solution d'hydroxyde de sodium Jusqu'à pH 7,2 Tampon au phosphate de pH 7,2 0,2 ml Eau convenant à l'inJec- tion Jusqu'à 2 ml Il faut dissoudre le chlorhydrate sel du composé A dans de l'eau convenant à l'injection. Il faut y dissoudre ensuite la P-cyclodextrine et ti- trer la solution ainsi obtenue Jusqu'à un pH de 6 avec une solution d'hydroxyde de sodium; il faut aJouter la solution de tampon au phosphate. Il faut aJouter le chlorure de sodium et ajuster le pH à 7,2 avec de la solution d'hydroxyde de sodium. Il faut amener la solution à volume avec de l'eau con- venant à l'injection et stériliser la solution par filtration. Il faut introduire la solution en ques- tion de manière aseptique dans des récipients conve- nant à l'inhalation par nébulisation. REVENDICATIONS 1. Composition aqueuse comprenant l'acide L1_R-LZT(z),2,, _ (+)--- LT '-biphényl)- 4-ylgméthoxy7-3-hydroxy-2-(1 -pipéridinyl)cyclo- pentylg7-4-hepténoique (composé A) ou le chlorhydrate sel de celui-ci, en association avec une a-, p- ou y-cyclodextrine non substituée ou substituée ou un hydrate de cette dernière. 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé A est utilisé sous la forme de son chlorhydrate sel. 3. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que la cyclodextrine est la P-cyclodextrine. 4. Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu' elle se présente sous une forme convenant à l'in- jection. 5. Composition aqueuse limpide suivant la revendication 4, comprenant le chlorhyc.:;te sel du composé A et la P-cyclodextrine ou un hydrate de cette dernière, à un pH environ physiologique, caractérisée en ce que la composition contient au moins environ 1,2 mole de Pcyclodextrine pour chaque mole du chlorhydrate sel du composé A. 6. Composition suivant la revendication 5, caractérisée en ce que le rapport molaire du chlor- hydrate sel du composé A à la P-cyclodextrine est d'environ 1:1,4. 7. Composition suivant l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisée en ce que le pH est d'environ 6,0. 8. Composition suivant l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend également de l'hydroxyde de sodium. uoaT&uaep %ge auT.xa.poloxo-0 BI l y psodTo0mo np ealeTom;-odde eai enb ao ue pas:.ou--o ' auT'l: xep -o'oo-d e'l ep ae V,sodmoo np exaldmoo '2k 9 agnT;sqns no o9n.T:T.sqns uou euT.T.xpoToXo-ú no -d enbuoolenb eunitl.uATns uoTo.Tsodmoo *o. *ezqT[ eseq el op au:o; snos emT.zdxe,.ue;9 uoTrl.z,.ueouoo e,.eo Tm/lm u.'0 op To-Tnleo op les te:p&q'oT'qo ua no 'v,sodmoo ue uoT'Ie:uaouoo eun u.;,ved ellEnb ao ue s,sJ:oeeo ' g s s uoTeoTpueAe. sep enbuoolenb eun&T o.ueATrns uoT.Tsodmoo *6 I