Brevet FR2630915A1 — publié le 19891110

La présente invention est relative à de nouveaux glycals, aux anthracyclines obtenues à l'aide de ces glycals et à l'utilisation desdites anthracyclines en tant que médicaments. Les anthracyclines constituent une famille importante d'agents anticancéreux. Leur inconvénient majeur est leur cardiotoxicité ; l'atteinte cardiaque est fonction de la dose totale administrée ; toutefois, celle-ci peut varier selon l'anthracycline. Le L-Fucose présente un grand intérêt biologique puisqu'il est un des constituants de plusieurs antigènes de groupes sanguins et que plusieurs glycosides, drivés du désoxy-2-L-Fucose, aisément obtenu à partir du L-Fucose, présentent des activités antibiotiques et antitumorales en série anthracycline. En particulier, le glycoside de Formule 3a (D. HORTON et al., Carbohydr. Res., 1977, 57, C36) présente une activité antitumorale elevée in vive, simi- laire à celle de la daunorubicine de formule 4a (D. HORTON et al., J. Med. Chem., 1976,22,406). Le désoxy-2-L-Fucose est aussi le constituant central de nombreux trisaccharides en série-anthracycline, comme l'aclacinomycine A de Formule 5 qui présentent également une activité antitumorale remarquable. De nombreux efforts sont poursuivis dans ce domaine, dans le but d'améliorer l'index thérapeutique des anthracyclines, mais aussi pour trouver des composés actifs sur des souches de cellules cancéreuses résistantes aux anthracyclines utilisées actuellement en clinique. Une des modifications les plus prometteuses paraît être celle de la partie glycosidique qui est impliquée dans toutes les étapes du mode d'action de ces composés (transport, accumulations intracellulaires, complexation avec l'ADN ...). C'est pourquoi, la Demanderesse, poursuivant l'étude entreprise concernant la synthèse de nouveaux glycosides de grande valeur thérapeutique (cf notamment Brevets français n' 84 03634 et n' 85 10063), a mis au point un nouveau et tant économiquement qu'industriellement très intéressant procédé de synthèse du L-Fucose et d'analogues de celui-ci, indispensables à la préparation de nouvelles anthracyclines. Malheureusement, le L-Fucose (ou. désoxy-6-L galactose) de Formule 1 est un sucre obtenu difficilement par extraction d'espèces de Fucus variées et est donc d'un prix de revient élevé. Plusieurs synthèses totales ont déjà été proposées, mais. elles se caractérisent par un nombre d'étapes élevé ou par la nécessité d'une étape de séparation peu adaptée à la préparation de quantités importantes (DEFAYE et al., Carbohydr. Res., 126, 165, 1984). La présente invention s'est en conséquence donnée pour but de fournir de nouvelles anthracyclines qui répondent mieux aux nécessités de la pratique que les anthracyclines de l'Art antérieur, leur procédé de- prépara- tion ainsi que les sucres et les glycals servant à leur préparation. Les analogues du L-Fucose, correspondant à la formule générale 1' dans laquelle R représente un groupe alkyle éventuellement substitué, li neaire ou ramifié ou un groupe aryle éventuellement substitué, à l'exception d'un atome d'hydrogène, d'un groupe me- thyle, d'un groupe CH2OH ou d'un groupe CH2OR3, R3 ayant la même signification que R Ri et R2 sont toujours différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, étant donné que lorsque R1 est un atome d'hydrogène et R2 est un groupe OH, on obtient un stéréo isomère e et lorsque Ri est un groupe hydroxyle et R2 est un atome d'hydrogène, on obtient un stéréoisomère a sont décrits dans la demande principale n' 88 05969 du 4 mai 1988. La présente invention a pour objet des glycals obtenus à partir du L-Fucose et/ou de ses analogues, de Formule 2 dans laquelle R représente un groupe alkyle éventuellement substitué, linéaire ou ramifié ou un groupe aryle éventuellement substitué, à l'exception d'un groupe CH2OH, d'un groupe CH20R3, R3 ayant la même signification que R. Les glycals de Formule 2 sont obtenus de manière connue selon la méthode de B. Iselin et T. Reichstein (Helv. Chim. Acta, 1944, 27, 1200) qui comprend les étapes suivantes Première étape : peracétylation d'un mélange d'anomères a et ss de Formule 1' pour obtenir un dérivé sous forme d'isomères a et 13 de Formule 18 dans laquelle R a la même signification que précédemment Ri est un hydrogène et R2 un groupe acétoxy l'isomère 18 ss peut être séparé par précipitation sélective. Deuxième étape traitement du mélange 18 a et B par de l'acide bromhydrique, pour obtenir un dérivé bromé intermédiaire qui, soumis à l'action du zinc fournit un glycal de Formule 2, selon le schéma III suivant SCHEMA III La présente invention a, en outre, pour objet un procédé de préparation de nouvelles anthracyclines à partir d'un glycal selon l'invention, caractérisé en ce que a. ledit glycal de Formule 2 est transformé en dérivé halogéné par addition d'un composé de Formule HX anhydre, dans laquelle X est un halogène, pour obtenir un composé de Formule 19, selon le schéma IV. SCHEMA IV b. puis ledit composé de Formule 19 est couplé à une anthracyclinone appropriée, par une réaction de type Koenigs-Knorr. Selon un mode de mise en oeuvre dudit procédé, ledit composé 19 est couplé avec la daunomycinone et fournit un produit de Formule 20' dans laquelle R est tel que défini ci-dessus Ri représente un groupe acétyle ou un atome d'hydrogène. Selon un autre mode de mise en oeuvre dudit procédé, ledit composé 19 est couplé. avec la ss rhodomycinone et fournit un produit de Formule 21'. dans lequel, R est tel que défini ci-dessus Ri représente un groupe acétyle ou un atome d'hydrogène R4 représente un atome d'hydrogène ou le radical de Formule 19', dans lequel R et Ri ont les mêmes significations que précédemment. Les glycosides obtenus sont purifiés par chromatographie. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention vise plus particulièrement les nouveaux analogues du L-Fucose et de nouveaux glycals obtenus à partir desdits analogues ainsi que de nouvelles anthracy dindes, et leurs procédés de préparation, ainsi que des compositions, en particulier des compositions thérapeutiques, dans lesquelles entrent lesdits dérivés, pour leur utilisation en chimiothérapie anti-cancéreuse. Ces nouvelles anthracyclines ont des propriétés cytotoxiques et antitumorales remarquables, comme précisé dans les tests pharmacologiques ci-après. Parmi les différentes anthracyclines conformes à la présente invention, présentant des résultats pharmacologiques très intéressants, il y a lieu de citer notamment la Di-O-(di-O-acétyl-3' ,4' didésoxy-2' , 6 '-a-L-thréo-hexo- pyrannosyl) - 7,10 ss-Rhodomycinone de Formule 22a la O-(di-O-acétyl-3',4' didésoxy-2' , 6' -a-L-thréo-hexopy- rannosyl)-7 ss-Rhodomycinone de Formule 21a la Di-O-(di-O-acétyl-3' ,4'tridésoxy-2' ,6' ,7 '-a-L-thréo heptopyrannosyl)-7,10 B-Rhodomycinone de Formule 22b la O-(di-O-acétyl-3' ,4' tridésoxy-2',6',7'-a-L-thréo-hep topyrannosyl)-7 B-Rhodomycinone de Formule 21b la di-O-(di-O-acétyl-3',4' hexadesoxy-2',6',7',8',9', 10' -a-L-thréo décapyrannosyl ) -7,10 ss-Rhodomycinone de Formule 22 c la O-(di-O-acétyl-3',-4'hexadésoxy-2',6',7',8',9',10'-&alpha; ;-L- thréo décapyrannosyl)-7 B-Rhodomycinone de Formule 21c . l'acétoxy-3' O-acétyl-4' désamino-3' méthyl-6' daunorubicine de Formule 20b . l'acétoxy-3' O-acetyl-4' désamino-3' propyl-6' daunorubicine de Formule 20c. L'invention sera mieux comprise à laide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre de procédé, objet de la pré sente invention ainsi qu'à des exemples mettant en évidence les propriétés thérapeutiques desdits glycosides. En I.R., les bandes sont données en cm-1. En RMN, les déplacements chimiques sont donnés en ppm par rapport au tétraméthylsilane (TMS) utilisé comme référence. EXEMPLE 1 : SYNTHESE DES GLYCALS, AVEC R = C2H5 Première étape Le méthyl-6 Fucose (5g, 0,028 mole) est mis en suspension dans la pyridine (50 ml) et l'anhydride acétique (25 ml). Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à température ambiante. La solution obtenue est jetée sur de l'eau glacée puis extraite de la manière habituelle avec CH2Cl2. On obtient 4,95 g (Rdt : 51 %) d'un mélange dé tétraacétates 18b a et 18b ss. Huile (a)D = -32,4 (c = 1,11, CHCl3) I.R. (CH2Cl2) : 2990, 1750, 1370, 1220, 1090, 1060, 900. RMN (CDC13) . 0,92 (t, J = 7Hz, 1H) ; 1,5 - 1,8 (m, 2H) 1,99 (s, 3H) ; 2,04 (s, 3H) ; 2,12 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H) 3,65 (t, J = 6,5Hz, 1H) ; 5,06 (d.d., J1 = 3,5Hz, J2 = 1OHz, 1H) ; 5,2 - 5,4 (m, 2H) ; 5,66 (d, J = 8Hz, 1H). Deuxième étape Une solution de diacétates 18b a et ss (*5g) dans l'acide acétique (1,25 ml) et l'anhydride acétique (1,25 ml) est maintenue sous agitation à O"C. On ajoute alors goutte à goutte une solution de HBr à 30 % dans l'acide acétique (9 ml) puis on agite jusqu'à ce que la température soit revenue à 20'C. Cette solution est alors additionnée lentement à une solution refroidie à -lO C d'acétate de sodium (12,5g) dans l'acide acétique-eau 50/50 v/v (30 ml) à laquelle on a préalablement ajouté (à cette température) une solution de CuSO4, 5H20 (0,9 g) dans 2,75 ml d'eau et du zinc pulvérisé (9g). Après la fin de l'addition, l'agitation est maintenue pendant deux heures à -10.C. On filtre alors sur célite, on lave deux fois avec une solution de CH3C00H-H20, puis on extrait avec CH2Cl2* Après lavage avec une solution saturée de bicarbonate, puis de l'eau et enfin séchage sur Na2SO4, on obtient une huile qui est purifiée par filtration rapide sur gel de silice (éluant éther-éther de pétrole 70/30). On obtient ainsi le glycal de Formule 2b (2,43 g, Rdt : 73 %) F : 47-48 C ta)D- = + 3,7 (c = 1,06, CHOCl3) I.R. (CH2C12) : 3000, 2900, -1745, 1655, 1375, 1240, 1155, 1100, 1080, 1035, 910. RMN (CDCl3) : 0,97 (t., J = 7 Hz, 3H) ; 2,01 (s, 3H) ; 3,93 (t., J F 7 Hz, 1H) ; 4,65 (d.t., J1 = 6 Hz, Jz = 2 Hz, 1H) ; 5,37 (d., J = 4 Hz, 1H) 5,56 (s large., 1H) ; 6,46 (d.d., J1 = 6 Hz, J2 = 2 Hz, 1H). EXEMPLE 2 : SYNTHESE DES GLYCALS EN SERIE BUTYLE, AVEC R = C4H9 Première étape La réaction d'acétylation est réalisée dans les mêmes conditions que dans l'exemple 4. On isole ainsi un mélange des tétraacétates 18c a et 18c ss, sous forme d'huile. -De ce mélange peut être recristallisé en partie dans l'éther le tétraacétate B de Formule 18c. F : 111 C (a)D = -31' (c = 1, CHCl3) I.R. : 3070, 2980, 2890, 1750, 1370, 1220, 1095, 1065, 1050. RMN (CDCl3) : 0,86 (t., J = 7 Hz, 3H) ; 1,29 (m, 4H) ; 1,99 (s, 3H) ; 2,04 (s, 3H) ; 2,11 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 3,74 (d.d., J1 = 8 Hz, J2 = 3,5 Hz, 1H) ; 5,05 (d.d., J1 = 3,5 Hz, J2 = 10 Hz, 1H) ; 5,29 (d., J = 9Hz, 1H) ; 5,34 (d., J= 8 Hz, 1H) ; 5,47 (d., J = 9 Hz, 1H). Deuxième étape La réaction est effectuée comme dans l'exemple 4. On obtient le glycal de Formule 2c (Rdt : 60 %). Huile (a)D = -24" (c = 1,68, CHCl3) I.R. (CH2Cl2) : 2970, 2950, 2845, 1740, 1375, 1230, 1150, 1120, 1050. RMN (CDCl3) : 0,98 (t., J = 7 Hz, 3H) ; 1,34 (m) ; 2,01 (s, 3H) ; 3,99 (d.d., Ji = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H) 4,63, (d.t., J1 = 6 Hz, J2 = 2 Hz, 1H) ; 5,33 (d., J = 4 Hz, 1H) ; 5,56 (s large, 1H) 6,47 (d.d., Jl = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H). EXEMPLE 3 : GLYCOSIDATION DE LA BETA-RHODOMYCINONE AVEC UN RADICAL DE FORMULE 19' DANS LEQUEL R EST UN GROUPE CH3 A une solution de ss-Rhodomycinone (300 mg, 0,78 mmole) dans le chlorure de méthylène anhydre (150 ml) on additionne successivement HgO (1,014 g), HgBr2 z (297 mg) puis des tamis moléculaires 3 A (3g). Cette suspension est agitée sous azote à température ambiante pendant l'addition d'une solution de chloro-1 di-0-acOtyl-3,4-tridésoxy-1,2,6-L-Galactose (19 a) (488 mg) dans CH2C12 (15 ml). Après 12 heures à température ambiante le mélange réactionnel est filtré (la fraction insoluble est lavée avec CH2Cl2) puis extrait. La phase organique est lavée successivement avec une solution de bicarbonate puis de l'eau. Après séchage, on obtient une huile qui est chromatographiée sur gel de silice (éluant : CH2Cl2-MeQH-AcOH : 99-1-0,2 v/v). On isole ainsi successivement le bisglycoside en positions 7 et 10 (10-15 %) puis le glycoside en position 7 (40-50 %). Di-O- Di-O-(di-O-acétyl-3',4' didésoxy-2',6'-&alpha;-L-thréo-hexo- pyrannosyl) - 7,1Q -Rhodomycinone de Formule 22a. F : 157-158-C (a)D = + 399 (CHCl3) I.R. (CHCl3) . 3680, 3340, 2980, 2940, 1735, 1600, 1570, 1435, 1395, 1360, 1275, 1245, 1230, 1195, 1160, 1110, 1075, 1010, 955. RMN (CDCl3) : 1,11 (t, J = 7 Hz, 3H) ; 1,92 (s, 6H) ; 2,15 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 3,32 (s, 1H, OH) 4,16 (s., J = 6,5 Hz, 1H) ; 4,29 (q., J = 6,5 Hz, 1H) ; 5,01 (s, 1H) ; 5,0-5,3 (m complexe, 4H) ; 5,53 (d. J = 2,5 Hz, 2H) ; 7,32 (d., J = 8 Hz, 1H) ; 7,72 (t., J = 8 Hz, 1H) 7,89 (d., J = 8 Hz, 1H) ; 12,12 (s, 1H, OH) 12,87 (s, 1H, OH) ; 13,72 (s, 1H, OH). O-(di-O-acétyl-31 ,4' didésoxy-2',6'-&alpha;-L-thréo-hexopy- rannosyl)-7 B-Rhodomycinone de Formule 21a F : 136 - 140 C (&alpha;)D = + 174 (CHCl3) I.R. (CH2Cl2) : 3700, 3600, 2990, 2940, 1735, 1600, 1575, 1415, 1360, 1230, 1200, 1160, 1075, 1035, 1015, 90, 960. RMN (CDC13) : 1,13 (t., J = 7 Hz, 3H) ; 1,23 (d., J = 6 Hz, 1H) ; 1,92 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 3,67 (s, 1H) ; 4,35 (q., J= 6 Hz, 1H) 4,89 (s, 1H) 5,10 (s large, 1H) ; 5,21 (s, 1H) ; 5,54 (s, 1H) ; 7,30 (d., J = 8 Hz, 1H) ; 7,69 (t, J = 8 Hz, 1H) ; 7,86 (d., J = 8hz, 1H) ; 12,09 (s, 1H) ; 12,89 (s, 1H) ; 13,55 (s, 1H). EXEMPLE 4 : GLYCOSIDATION DE LA ss-RHODOMYCINOKE, AVEC UN RADICAL DE YORUBLE 19', DANS LEQUEL R EST UN GROUPE ETHYLE : La réaction est effectuée comme dans l'exemple 6, en utilisant le chloro-1 di-0-acétyl-3,4-méthyl-6 tridé soxy-1,2,6-L-Galactose 19b. On obtient ainsi le Di-O-(di-O-acétyl-3',4'tridésoxy-2',6',7'-&alpha;-L-thréo heptopyrannosyl)-7,10 B-Rhodomycinone de Formule 22b. F 196 - 199 (dec.) (a)D = + 464' (CHCl3, c = 1,66) I.R. (CHCl2) : 3700, 3540, 2990, 2940, 1735, 1600, 1575, 1415, 1365, 1270, 1240, 1200, 1160, 1115, 1060, 1015, 985, 970. RMN (CDCl3) : 1,93 (s, 6H) ; 2,14 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H) 3,31 (s, 1H, OH) ; 3,89 (t., J = 7 Hz, 1H) 4,01 (t., J= 7 Hz, 1H) ; 4,99 is, 1H) ; 5 5,25 (m complexe, 4H) ; 5,29 (s, 1H) ; 5,50 (d., J = 2,5 Hz, 1H) ; 5,58 (d., J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,32 (d., J= 8Hz, 1H) ; 7,72 (t., J = 8Hz, 1H) ; 7,89 (d., J = 8 Hz, 1H) ; 12,09 (s, 1H, OH) ; 12,88 (s, 1H, OH) ; 13,69 (s, 1H, OH). le O-(di-O-acétyl-3' ,4' tridésoxy-2',6',7'-&alpha;-L-thréo-hep- topyrannosyl)-7 ss-Rhodomycinone de Formule 21b F 133-135'C (dec.) (a)D = + 208'C (c = 1,96, CHCl3) I.R. (CH2Cl2) : 3700, 3540, 3000, 2950, 1715, 1610, 1580, 1420, 1360, 1250, 1220, 1170, 1025. RMN (CDCl3) : 1,03 (t., J = 7 Hz, 3H) ; 1,13 (t., J = 7 Hz, 3H) ; 1,93 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 3,15 (s, large, 1H, OH) ; 3,76 (s, 1H, OH) ; 4,10 (t., J = 7 Hz, 1H) ; 4,85 (s, 1H) ; 5,07 (d., J = 2 Hz, 1H) ; 5,32 (s, 1H) ; 7,63 (t., J = 8 Hz, 1H) ; 5,58 (d., J = 2 Hz, 1H) ; 7,20 (d., J = 8 Hz, 1H) ; 7,73 (d., J = 8 Hz, -1H) ; 11,94 (s, 1H, OH) ; 12,75 (s, 1H, OH) 13,40 (s, 1H, OH). EXEMPLE 5 : GLYCOSIDATION DE LA B-RHODONYCINONE, AVEC UN RADICAL DE FORMULE 19', DANS LEQUEL R EST UN GROUPE BUTYLE La réaction est effectuée comme dans l'exemple 6, en utilisant le chloro-1 di-0-acFtyl-3,4 propyl-6 tridésoxy-1,2,6-L-Galactose 19c. On obtient ainsi le le di-O-(di-O-acétyl-3',4' hexadésoxy-2',6',7',8',9', 10'-a-L-thréo décapyrannosyl)-7,10 ss-Rhodomycinone de Formule 22 c F : 190 - 192tC (changement d'état : 163-167'C) (a)D = + 320' I.R. (CH2Cl2) : 3710, 3580, 2980, 2960, 2890, 1740, 1605, 1585, 1465, 1410, 1375, 1245, 1205, 1170, 1130, 1070, 1025, 1000, 980. RMN (CDCl3) : : 1,94 (s, 6H) ; 2,17 (s, 6H) ; 3,31 (s, 1H) 3,9-4,2 (m, 2H) ; 5,01 (s, 1H) ; 5,0-5,45 (m, 5H) ; 5,50 (s large, 1H) ; 5,60 (s large, 1H) ; 7,32 (d, J = 8 Hz, 1H) ; 7,72 (t., J = 8 Hz, 1H) ; 7,92 (d., J = 8 Hz, 1H) ; 12,13 (s, 1H) ; 12,91 (s, 1H) ; 13,70 (s, 1H). le O-(di-O-acétyl-3',4'hexadésoxy-2',6',7',8',9'10'-&alpha;-L- thréo décapyrannosyl)-7 B-Rhodomycinone de Formule 21c F : 110-112-C (a)n : + 179' (CHCla) I.R. (CHzCl2) : 3580, 3530, 2960, 2920, 2860, 1735, 1600, 1575, 1455, 1410, 1360, 1240, 1190, 1160, 1130, 1115, 1065, 1Q20, 990, 965. RMN (CDCl3) : 0,94 (t., J = 6 Hz, 3H) ; 1,13 (t.,-J = 7 Hz, 3H) ; 1,94 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 3,73 (s, 1H, OH) ; 4,14 (s large, 1H) ; 4,90 (s, 1H) 5,13 (s large, 1H) ; 5,29 (s, 1H) ; 5,59 (d., J = 2 Hz, 1H) ; 7,32 (d,, J = 8 Hz, 1H) 7,69 (t., J = 8 Hz, 1H) ; 7,84 (d., J = 8 Hz, 1H) ; 12,09(9, 1H, OH) ; 12,84 (s, 1H, OH) 13,55 (s, 1H, OH). EXEMPLE 6 : GLYCOSIDATION DE LA DAUNOMYCINONE Elle est effectuée selon le même mode opéra- toire que celui utilisé pour la a-Rhodomycinone (exemple 5 à 8). - série éthyle On obtient l'acétoxy-3' O-acétyl-4' désamino-3' méthyl-6'daunorubicine de Formule 20b. F : 126-131'C (a)b = 216' (c = 0,27, CHCl3) I.R. (CH2C12) : 3500, 1730, 1710, 1620, 1580, 1425, 1380. RMN (CDCla) : 0,99 (t., 3H) ; 1,95 (s, 3H) ; 2,16 (s, 3H) 2,43 (s, 3H) ; 2,92 (d., J = 19 Hz, 1H) 3,25 (d, J = 19 Hz, 1H) ; 3,98 (t., 1H) 4,10 (s, 3H) ; 4,40 (s, 1H) ; 5,05 (d.m., 1H) ; 5,30 (s large, 2H) ; 5,63 (d., J = 3 Hz, 1H) ; 7,40 (d., 1H) ; 7,79 (t., 1H) 8,05 (d., 1H) ; 12,53 (s., 1H) ; 13,27 (s, 1H). - série Butyle On obtient l'acétoxy-3' 0-acétyl-4' désamino-3' propyl-6' daunorubicine de Formule 20c. F : non mesurable (pas de point dé fusion défini). (a)D = 226' (c = 0,2, CHC13) I.R. (CH2'Cl2) : 3500, 2960, 2940, 1720, 1705, 1605, 1425, 1375. RMN (CDCla) : 0,91 (t., 3H) ; 1,94 (s. 3H) ; 2,17 (s, 3H) 2,43 (s, 3H) ; 2,84, (d., J = 19 Hz); 3,19 (d., J = 19 Hz) ; 4,09 (OCH3, 3H) ; 4,39 (s large) ; 5,06 (d.m., 1H) ; 5,29 (s large, 2H) ; 5,64 (d. large, J = 3,2 Hz, 1H) ; 7,40 (d., 1H) ; 7,78 (t., 1H) ; 8,01 (d., 1H) 11,60 (s, 1H) ; 12,36 (s, 1H). COMPTE RENDU PHARMACOLOGIQUE CONCERNANT DES GLYCOSIDES SELON L'INVENTION. I - TEST DE PROLIFERATION A - Protocole opératoire (réduction MTT) Des cellules tumorales L1210 A549 et HT29, à une concentration de 5.103/ml dans un milieu RPMI, sont incubées dans des plaques de microtitration contenant 96 puits, pendant 72 heures- (37'C, 5 5 % CO2, 95 8 d'humidité relative) avec différentes concentrations de chacun des glycosides (anthracyclines) conformes à l'invention. Les témoins consistent en cellules tumorales exposées à un milieu de culture. Quatre puits sont préparés pour chaque concentration en glycoside et pour le témoin. Après 65 heures, 50 ijl de MTT (2,5 mg/ml dans du PBS) sont ajoutés. Le MTT sera réduit, en présence de cellules vivantes en un colorant formazan rouge insoluble. Après 7 à 24 heures d'incubation supplémentaire, le surnageant est enlevé. Le colorant formazan est solubilisé par l'addition de 100 jil de DMSO dans chaque puits, suivie d'une agitation doucie. L'extinction est mesurée pour chaque puits, à 492 nm (photomètre Multiscan 340 CC Fa. Flow). B - Résultats Les résultats sont exprimés comme le rapport de l'extinction après incubation avec les glycosides sur l'extinction obtenue avec les témoins. Le coefficient de variation est inférieur à 15 %. Les résultats sont représentés dans le tableau r ci-après. Les produits testés sont les suivants TABLEAU I Cisc (g/ml) TEST AU MTT L1210 HT 29 A 549 21 b 0,51 > 1 0,46 22 b > 1 > 1 > 1 21 c > 1 > 1 > 1 22 c > 1 > 1 > 1 20 b > 1/ > 10 '0,35/ > 10 > 1/ > 10 20 c > 1 > 1 > 1 21 a 0,03 0,038 0,086 II - EFFET SUR LES CELLULES LEUCEMIQUES L1210 A - Protocole opératoire L'essai est réalisé selon la procédure de Hamburger et Salmon, avec les quelques modifications précisées ci-après. Le milieu utilisé est remplacé par un milieu de McCoy 5A. Le nombre de cellules mises dans les boîtes est réduite à 5.102 cellules/boSte du fait de la croissance rapide des cellules leucémiques L 1210. Les cellules sont incubées pendant 1 heure à 37'C en présence de différentes concentrations de la substance testée. Puis les cellules sont lavées deux fois à l'aide de McCoy 5A et mises sur plaque d'agarose selon la méthode de Hamburger et Salmon. Par ailleurs, le test est réalisé parallèlement avec incubation continue avec différentes concentrations de la substance étudiée en introduisant ladite substance dans la couche d'agarose avant la mise en culture des cellules. Les bottes sont mises à l'étuve à 37 C sous une atmosphère de 5 % C02, 20 % O2 et une humidité relative de 95 %, pendant 5 à 7 jours. Après cette période, les colonies de diamètre supérieur- à 60 tim sont comptées à l'aide d'un microscope inversé. B - Résultats Les résultats résumés dans le Tableau II, ciaprès sont exprimés en pourcentage de colonies formées à partir des cellules L 1210 traitées par rapport aux témoins non traités. Le coefficient de variation, lors de la répétition des expériences, est inférieur à 15 %. TABLEAU II ESSAI SUR CELLULES LEUCEMIQUES expérience d'une heure expérience en continu expérience d'une heure L1210 HT 29 A 549 L121G HT 29 A 549 21 b 0,8 21 a 0,057 0,38 22 a 1,2 > 1 III - ETUDE DE L'EFFET DU COMPOSE 21a, IN VIVE: A - Protocole opératoire : - Préparation des cellules L1210 Un liquide d'ascite est prélevé dans des conditions aseptiques chez des souris DBA2 (femelle, 18 --20 g) le septième jours après l'implantation. L'ascite est lavée trois fois avec du PBS, comptée et finalement diluée dans du PBS, de manière à- obtenir 106 cellules/0,2 ml. - Transfert des cellules pour l'entretien de la lignée cellulaire 106 cellules dans 0,2 ml de PBS sont injectées dans le peritoine de souris DBA2 pour la propagation de la lignée cellulaire. Le transfert est effectué une fois par semaine. - Transfert des lignées cellulaires pour le test 106 cellules dans 0,2 ml de PBS sont injectés intrapéritonéalement à des souris BDF1 (femelle 18 - 20 g), 6 animaux/groupe sont utilisés pour chaque concentration de substance et pour-le contrôle. B - Evaluation de l'effet a) les animaux sont pesés le premier jour et le cinquième jour après l'administration du médicament. Une perte de poids supérieure à 20 % le cinquième jour est utilisée comme indicateur d'effet toxique du produit. b) à la fin de l'expérience, (mort de tous les animaux ou soixantième jour de l'essai), le temps moyen de survie des animaux, dans tous les groupes ayant plus de 65 % de survivants au cinquième jour, est évalué selon des procédures standard. Les animaux survivants au soixantième jour sont considérés comme des survivants de longue durée (LTS : Long Time Survivors) et sont répertoriés séparément. A partir du temps de survie moyen des groupes traités (MUST) et des groupes contrôle (MSTc), l'effet antitumoral (T/C) est évalué en fonction de la formule suivante MSTT T/C % = ----- x 100 MSTc Les valeurs T/C de plus de 125 % sont considérées comme des indicateurs d'un effet antitumoral significatif. L'effet antitumoral est précisé dans le Tableau III, ci-après TABLEAU III L1210 nom programme dose T/C LTS* Morts d'adminis- optimale 8 toxiques tration (mg/kg/Inj.) 21a 3 x l.p./ l.p. 10.00 134 i - Q3D 13.30 152 - - 17.70 146 - 1/6 * LTS : Survivant à long terme. IV - ETUDE DE LA TOXICITE AlGUE DU COMPOSE 21a La substance à tester est injectée à des souris NMRI selon le protocole tel que précisé dans le Tableau IV, ci-après. Après deux semaines, le nombre total d'animau-x décédés dans chaque groupe est calculé et les DL5a sont évaluées en utilisant la méthode de Litchfield Wilcoxon. Les résultats sont présentés dans le Tableau IV, ci-après TABLEAU IV - Substance programme d'administration DL50 21a 3 x i.p. > 21.3 Les médicaments contenant les anthracyclines conformes à la présente invention sont généralement administrés à des doses comprises entre 0,001 et 25 mg/kg/jour. Ils sont particulièrement adaptés au traitement des leucémies aiguës et chroniques, à la maladie de Hodgkin, aux lymphomes non-hodgkiniens. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de réalisation, de mise en oeuvre et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écar-ter du cadre, ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1') Glycals obtenus partir du L-Fucose et/ou de ses analogues selon la revendication 1, de Formule 2 dans laquelle R représente un groupe alkyle éventuellement substitué, linéaire ou ramifié ou un groupe aryle éventuellement substitué, à l'exception d'un groupe CH2OH ou d'un groupe CH20R3, R3 ayant la même signification que R:: 2') Procédé de préparation de nouvelles anthracyclines à partir d'un glycal selon la revendication 1, caractérisé en ce que a. ledit glycal de Formule 2 est transformé en dérivé halogéné par addition d'un composé de Formule HX anhydre, dans laquelle X est un halogène, pour obtenir un composé de Formule 19, selon le schéma IV SCHEMA IV b. puis ledit composé de Formule 19 est couplé à une anthracyclinone appropriée, par une réaction de type Koenigs-Knorr. 3 ) Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit composé 19 est couplé avec la dåunomy- cinone et fournit une anthracycline de Formule 20' dans laquelle R est tel que défini ci-dessus Ri représente un groupe acétyle ou un atome d'hydrogène. 4 ) Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit composé 19 est couplé avec la B rhodomycinone et fournit une anthracycline de Formule 21'. dans laquelle, R est tel que défini ci-dessus Ri représente un groupe acétyle ou un atome d'hydrogène R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical de Formule 19', dans lequel R et Ri ont les mêmes significations que précédemment. 5 ) Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que les glycosides obtenus sont purifiés par chromatographie. 6') Anthracycline, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par le procédé selon les revendications 2 à 5 et en ce qu'elle est de Formule 20', ci-après dans laquelle R est tel que défini ci-dessus R1 représente un groupe acétyle ou un atome d'hydrogène. 7') Anthracycline, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par le procédé selon les revendications 2 à 5 et en ce qu'elle est de Formule 21', ci-après dans laquelle, R est tel que défini ci-dessus Ri représente un groupe acétyle ou un atome d'hydrogène R4 représente un atome d'hydrogène Qu un radical de For mule 19', dans lequel R et Ri ont les mêmes significations que précédemment. 8 ) Anthracycline selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle est constituée par la Di-O-(di O-acétyl-3' '4' didésoxy-2',6'-&alpha;-L-thréo-hexopyrannosyl) - 7,10 ss-Rhodomycinone de Formule 22a, ci-après. 9 ) Anthracycline selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle est constituée par la O-(di-O acétyl-3',4' didésoxy-2',6'-&alpha;-L-thréo-hexopyrannosyl)-7 ss- Rhodomycinone de Formule 21a, ci-après 10-) Anthracycline selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle est constituée par la Di-O-(di O-acétyl-3l,4' tridésoxy-2',6',7'-&alpha;-L-thréo heptopyranno syl)-7,10 B-Rhodomycinone de Formule 22b, ci-après 11 ) Anthracycline selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle est constituée par la O-(di-O acétyl-3' , 4' tridésoxy-2',6',7'-&alpha;;-L-thréo-heptopyrannosyl)- 7 ss-Rhodomycinone de Formule 21b, ci-après 12) Anthracycline selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle est constituée par la di-O-(di O-acétyl-3' ,4' hexadésoxy-2',6',7',8',9',10'-&alpha;-L-thréo décapyrannosyl)-7,10 ss-Rhodomycinone de Formule 22c, ciaprès 13-) Anthracycline selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle est constituée par la O-(di-O acétyl-3' ,4' hexadésoxy-2',6',7',8',9',10'-&alpha;;-L-thréodécapy- rannosyl)-7 B-Rhodomycinone de Formule 21c, ci-après 14') Anthracycline selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle est constituée par l'acétoxy-3 O-acétyl-4' désamino-3' méthyl-6 méthyl-6'daunorubicine de Formule 20b, ci-après 15') Anthracycline selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle est constituée par l'acétoxy-3' O-acétyl-4' désamino-3' propyl-6' daunorubicine de Formule 20c, ci-après 16') Intermédiaire pour la préparation des glycals selon la revendication 1, de Formule 18 dans laquelle R représente un groupe alkyle éventuellement substitué, linéaire ou ramifié ou un groupe aryle éventuellement substitué, à l'exception d'un groupe CH2OH ou d'un groupe CH20R3, R3 ayant la même signification que R Ri et R2 sont identiques ou différents et représentent un groupe acétoxy ou un atome d'hydrogène ; 17') Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient en tant que composé actif une anthracy dinde selon l'une quelconque des revendications 6 à 15, éventuellement associée à au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable.