Brevet FR2628421A1 — publié le 19890915

i La présente invention est relative à un nouveau procédé amélioré pour la préparation d'un dérivé de 1,4-dihydro- pyridine, à de nouveaux intermédiaires utiles dans leur préparation et à un procédé pour la préparation de ces nouveaux intermédiaires. Plus particulièrement, I'invention concerne de nouveaux procédés améliorés pour la préparation de 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-[2'-nitrophényl)-pyridine-3,5-dicarboxylate de diméthyle de Formule I Hi3 COO Ca. COOCH3 [I H3C0. LCil3 H (dénommé par la suite "nifédipine"). On sait que la nifédipine est un intéressant antagoniste du calcium, largement utilisé dans le traitement de l'hypertension de toutes sortes et des maladies du muscle cardiaque (brevet US No. 3.485.847). On connait plusieurs méthodes pour la préparation de la nifédipine. A Hantzsch [Justus Liebigs Annalen des Chemie 215, 1 (1982)] a décrit une méthode générale pour la préparation des dérivés de 1,4-dihydro-pyridine comprenant la réaction d'un aldéhyde avec un ester d'acide 3-cétocarboxylique en présence d'un excès d'ammoniac. La réaction est illustrée par le Schéma A de réaction. R2000 iO 0R2 R-CHO + 2 Rl-OO-CH2-COOR2 + H3 (excès)-, Ri 2lR Schma A de ractionH Schéma A de réaction Un autre procédé général de A. Hantzsch-Beyer [C. Beyer, Ber. Otsch. Chem. Ges. 24, 1662 (1891g)1 est illustré par le Schéma B de réaction, R2OOC COOR R-CHO + 2 R1-C=CH-COOR 2 '2 H Schéma B de réaction Selon ce procédé, un aldéhyde est traité avec deux équivalents d'un ester d'acide ènamino-carboxylique. E. Knoevenagel [Ber, Otsch. Chem. Oes, 31, 743 (1898)1] a mis au point la réaction d'esters d'acide ylidène carboxylique avec des esters d'acide ènamino-carboxylique, Cette réaction est illustrée par le Schéma C de réaction. COR R-CH=C + Rl-C=CHI-COOR2 2 C00OR2 i 2 - R H- Schéma C de réaction H. H. Fox et coll. [J. Org. Chem. 16, 1259 (1951)1 ont étudié la réaction entre des aldéhydes, des esters d'acide 3-céto- carboxylique et des esters d'acide ènamino-carboxylique. Cette réaction est illustrée par le Schéma D de réaction. -R R-OHO + Rl-CO-ci2-COOR2 + RAl-__CCOO R2 2 _ C 352 R 200 D de réaction H Schéma O de réaction 2628421- Selon la demande de brevet allemand publiée avant examen No. 2.117.571, des dihydro-pyridines sont préparées par la réaction d'un nitrophénylbenzylidène-acétoacétate avec un ester d'acide P-amino-crotonique ou avec de l'ammoniac et un acétoacétate. La réaction est illustrée dans le Schéma E de réaction. /COOR1 R-CH=C + CHI3-1=tlH-C002 ou Cli3 -CO-C2-COOl2 ' NH3 0COCH3 ' H2 R HR200 C- COR2 H Schéma E de réaction Les méthodes ci-dessus ont été appliquées pour la préparation de la nifédipine. Ainsi, selon le brevet allemand No. 1.620.827, la nifédipine est préparée par la réaction du 2-nitro- benzaldéhyde avec de l'acétoacétate de méthyle dans le méthanol en présence d'un excès d'ammoniac. Cependant, le procédé fournit une nifédipine brun-rouge contaminée par de nombreux sous-produits. Le brevet hongrois No. 192.546 contient une évalution critique de ce procédé et indique qu'en reproduisant l'exemple I du brevet allemand No. 1.620.827, on obtient de la nifédipine contaminée par sept sous- produits. Le brevet hongrois No. 192.546 décrit une forme modifiée et améliorée de la synthèse de Knoevenagel mentionnée plus haut, appliquée à la préparation de 1,4-dihydno-pyridine- dicarboxylates symétriques, comprenant la nifédipine. Dans la première étape de la synthèse, du 2-nitro- benzaldéhyde est traité avec de l'acétoacétate de méthyle en présence d'une quantité catalytique (0,01-0,7 mole, pour I mole d'acétoacétate de méthyle) d'acétate de pipéridine pour donner du 2-nitro-bQnzylidàneacétoacétato de méthyle avec un rendement éle'vé d'environ 97?, Ce produit est traité après isolation ou non, avec du 3-amino-crotonate de méthyle. Le rendement de la seconde étape est de 87%, le rendement total des deux étapes s'élève à 84,42 Selon la description du brevet hongrois cité,. le chromatogramme en couche mince de la nifédipine ainsi obtenue ne présente aucun sous-produit (plaque de type Merck enduite de kieselgel; révélée avec un mélange 3:2:5 de chloroforme, acétone et éther dQ pétrole). Si, au cours des procédures antérieures, en particulier dans le cas de la synthèse de type Hantzsch, de l'ammoniac libre est present pendant la période de réaction complète, des réactions indésirées peuvent avoir lieu et des sous-produits contaminant le produit final peuvent être formés. Comme les exigences de la Pharmacopée concernant la nifédipine sont très élevées et que les normes de qualité pour les médicaments augmentent de plus en plus, on a fortement besoin de préparer une nifédipine de haute pureté. exempte de contaminations. L'utilisation à l'échelle industrielle du procédé décrit dans le brevet hongrois No. 192.546 a plusieurs inconvénients. Ou point de vue économique, il n'est pas avantageux que la moitié du composant ester utilisé dans la réaction soit constituée par le 3- amino-crotonate de méthyle coûteux Un autre inconvénient réside en ce que la durée globale de réaction est longue. Dans la première étape, la durée de réaction de la formation du 2-nitro-benzylidàne- acétoacétate de méthyle s'élève à 16 heures, tandis que dans la seconde étape, le composé ylidène est converti en nifédipine au cours d'une réaction qui requiert 36 heures. La durée totale de réaction est donc de 52 heures. Le 3-amino-crotonate de méthyle utilisé doit être préparé séparément et est plus coûteux L'objet de la présente invention est de fournir un procédé économique utillIsable à l'échelle industrielle pour la préparation de la nifédipine, tel que la durée de réaction est réduite et qu'un produit pur sans contamination est obtenu. Le procédé de la présente invention convient pour produire économiquement à l'échelle industrielle et avec un rendement élevé, une. nifédipine de haute pureté. Selon la pré5ente invention, on fournit un procédé pour la préparation du I,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-J2'-nitrophénglIl- pyridine-3,5-dicarboxylate de diméthyle de Formule 1, qui comprend: a) la réaction d'un composé de Formule générale Il | CH-N-R N102 fL [dan5 laquelle n est 1 ou 3; mi n est 1, alors R représente un groupe de Formule l(a 1 (la) ou de Formule {b) O CH'N-OH li1 bi PO2 PO2 et si n est 3, alors représente un atome d'hydrogène] et si n est 3, alors I:: Peprésente un atome d'hydr.ogène) avec l'acétoacétate de méthyle de Formule 111 CH3-CO-CH2-COOCH3 (111) et éventuellement avec un composé amino de Formule générale IV [H]p H [Z] k N (IV) / \ [H]p H (dans laquelle Z est un groupe de Formule (c) CH3-C=CH-COOCH3 (c) k est I et!es deux symboles p sont 0; ou bien Z représente un groupe alcanoyloxy en C1-5 à chaîne droite ou ramifiée, ou un anion carbonate, carbonate acide ou hydroxy, k est 1 et les deux symboles p sont 1; ou k est 0, l'un des symboles p est O et l'autre est 1) dans un solvant inerte; ou b) la réaction du 2-nitro-benzaldéhyde et de I'acétoacétate de méthyle de Formule III avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux en présence d'un solvant inerte, en une étape, à une température de 101"C à 120"C, sous une pression de 2,0 à 6,0 bars. Selon une forme de réalisation du procédé a). de l'invention, on utilise la 1-méthoxy- l -(2'-nitrophényll-N-(2'-nitro- phényl)-méthylène-méthaneamine de Formule IIA C H = N -C1i I;2 NiO2 comme matière de départ; c'est un composé de Formule générale Il dans laquelle: Qst un groupe de Formule (a) et n est 1. La réaction est illustrée dans le Schéma F de réaction. 9CH3-- O QvCH3n +3 C13-CO-CH2-COOC1î3 + C113--.CI(-VOC113 NX2 NO2 ou MI I3+ CII3-CO-CH2-COOCI3 213Co CO COC113 t 3 H20 + 0H3011 H30 1 113 H Schéma F de réaction Au cours de la réaction, on fait réagir 1 mole du composé de Formule IIA avec 3 moles d'acétoacétate de méthyle et 1 mole de 3-amino-crotonate de méthyle. Le dernier composant peut aussi être préparé in situ par la réaction d'acétoacétate de méthyle avec de l'ammoniac. A ce propos, on peut utiliser de l'hydroxyde d'ammonium aqueux ou de l'ammoniac méthanolique. La réaction peut être effectuée dans un solvant ou un mélange solvant inerte. Le milieu de réaction utilisable peut être un quelconque solvant inerte convenable, qui ne réagit pas avec les matières de départ dans les conditions de réaction mises en oeuvre. Ainsi; on peut utiliser des solvants praotiques polaires (par exemple l'eau; des alcools, par exemple le méthanol, l'éthanol, etc; des amides, par exemple le formnamide, l'acétamide, etc.] ou des solvants aprotiques dipolaires (par exemple l'acétonitrile, I'acétone, le diméthylsulfoxyde, le f O Of i nitrobenzène, etc.). li est très avantageux de travailler dans du méthanol comme milieu réactionnel. La réaction peut être accomplie dans une large gamme de températures, de préférence à une température entre -10'C et + 120C, avantageusement entre 5'0 et 100'C, en particulier entre 25'C et 80'C. La durée de réaction dépend de la température et peut prendre 12 à 60 heures, de préférence 25 à 55BS heures. La réaction est généralement achevée en 36 heures avec des rendements élevés. On peut procéder de préférence en ajoutant à une suspension d'une mole du composé de Formule IIA dans du méthanol, 3 moles d'acétoacétate de méthyle et ensuite 1 mole de 3-amino- crotonate de méthyle et en chauffant le mélange réactionnel à ébullition pendant 36 heures. On peut aussi procéder en convertissant le composé de Formule ILA en nifédipine sans isolation préalable dans le même appareil. La réaction achevée, la nifédipine peut être isolée à partir du mélange réactionnel par des méthodes simples. Le mélange réactionnel est refroidi, la nifédipine précipitée est séparée par filtration, dissoute dans de l'acide acétique chaud, précipitée dans de l'eau, lavée et séchée. Le produit satisfait aux conditions de la Pharmacopée et aucune recristallisation n'est nécessaire. Selon une autre forme de réalisation du procédé a), on utilise la 1 -(2'-nitrophényil)-N,N'-bis-(2'-nitrophényl)-méthylène- méthanediamine de Formule IIB comme matière de départ. C'est un cornposé de Formule 11, dans laquelle n est 1 et R est un groupe de Formule (b). La réaction est illustrée par le Schéma E de réaction. 2628421. M 2 ( \C+ 5 Ci13-CO-C12-COOC3 + CI3-=g -0- =N 10 2 ov 1102 3+CH3 -- C}2-C(OC13 >NO2 + 5 H20 3 3.H3Cooc c Cl3 3 c-l. CH3 H 5chéma O de réaction Au cours de la réaction, une mole du composé de Formule IIS CH N - CH - N CH- 2 X 0 2 INO2 est traitée avec 5 moles d'acétoacétate de méthyle et 1 mole de 3- amino-crotonate de méthyle. C'e5t un composé de Formule générale IV dans laquelle Z est un groupe de Formule (c), k est 1 et les deux symboles p sont O. Le dernier composant peut aussi être préparé in situ par la réaction d'acétoacétate de méthyle et d'ammoniac. A ce propos, on peut utiliser de l'hydroxyde d'ammonium aqueux ou de l'ammoniac méthanolique. La réaction peut être effectuée dans un solvant inerte ou un mélange solvant inerte. Le milieu de réaction utilisable peut être un quelconque solvant inerte convenable qui ne réagit pas avec les matières de départ dans les conditions de réaction mises en oeuvre. Les solvants. inertes indiqués à propos de l'utilisation de la matière de départ de Formule IIA peuvent être mis en oeuvre. Il est particulièrement avantageux de travailler dans du méthanol comme milieu réactionnel. La réaction peut être accomplie dans une large gamme de températures. La température de réaction peut varier entre -10'C et +1202C, avantageusement entre BSC et 1000"C, en particulier entre 25"C et 80C. La durée de réaction dépend de la température et demande généralement 12 à 60 heures, de préférence 25 à 55 heures. La réaction est généralement achevée en 36 à 40 heures avec un rendement élevé, On peut aussi procéder en convertissant le composé de Formule IIB en nifédipine sans isolation préalable dans le même appareil. La réaction achevée, la nifédipine peut être isolée à partir du mélange réactionnel par des méthodes simples. De préférence, la nifédipine précipitée est séparée par filtration, lavée et séchée. On peut aussi procéder en dissolvant la nifédipine dans de l'acide acétique à chaud et en faisant précipiter le produit par addition d'eau. La nifédipine obtenue satisfait aux conditions de la Pharmacopée et aucune recristallisation n'est nécessaire. Selon une autre forme de réalisation du procédé a), on utilise la 2-nitrobenzaldimine trimère de Formule IIC S- ONH u 'j (ICC) z (11c) 5' 2-M 8 t 1 1 comme matière de départ. Ce composé existe sous la forme monomàrm egalement et est un composé de Formule générale Il dans laquelle n est 3 et R est un atome d'hydrogène. La réaction est illustrée dans le Schéma H de réaction. NO 0H I l;i 2 + 6 c,13-Co-CI12-CooCl,3-- 202^" 5 II CI CH13 H Schéma H de réaction Au cours de la réaction, on traite 1 mole d'un compose de Formule IIC avec 6 moles d'acétoacétate de méthyle. La réaction est effectuée dans un solvant inerte qui ne réagIt pas avec les matières de départ dans les conditions de réaction mises en oeuvre. Le milieu de réaction peut être un solvant ou un mélange de solvants parmi ceux qui sont énumérés à propos de l'utilisation de la matière de départ de Formule IIA. Il est particulièrement avantageux de travailler dans du méthanol comme milieu réactionnel. La température de réaction peut varier dans une large gamme de températures. On peut généralement travailler à une température entre -10'C et +120"C, avantageusement entre 5C et 100"C, en particulier entre 25'C et 80"C. La durée de réaction dépend de la température et demande généralement 12 à 60 heures, de préférence 25 à 55 heures. La durée de réaction est de préférence de 36 à 50 heures. On peut aussi procéder en convertissant le composé de Formule IIC en nifédipine sans isolation préalable dans le même appareil. La nifédipine ainsi obtenue peut être isolée à partir du mélange réactionnel par des méthodes simples. Le mélange réactionnel est refroidi, la nifédipine précipitée est séparée par filtration ou centrifugation ou bien dissoute dans de l'acide acétique chaud, précipitée dans de l'eau, lavée et séchée. La nifédipine obtenue satisfait aux conditions de la Pharmacopée. Les matières de départ de Formule générale Il sont des composés nouveaux, qui ne sont pas décrits dans l'art antérieur. Selon un autre aspect de 'la présente invention, on fournit un procédé pour la préparation des composés de Formule Il, lequel comprend: A) pour la préparation d'un composé de Formule générale 11, dans laquelle n est 1 et R représente un groupe de Formule Ial, la réaction du 2-nitrobenzaldéhyde avec un sel d'ammonium de Formule générale R1-COONH4 (dans laquelle PR1 est un atome d'hydrogène ou un groupe aigle en C 1-4) et du méthanol; ou 8) pour la préparation des composés de Formule générale Il, dans laquelle n est 1 et P représente le groupe de Formule (b), la réaction du 2-nitro-benzaldéhyde avec un sel d'ammonium de Formule générale R Pl-COONH4 (dans laquelle RP1 est tel que défini plus haut) ou avec de l'hydroxyde d'ammonium; ou C) pour la préparation d'un composé de Formule générale Il, dans laquelle n est 3 et P représente un atome d'hydrogène, la réaction du 2-nitro-benzaldéhyde avec de l'ammoniac dans un solvant inerte; et, si cela est désiré, l'isolation du composé de Formule générale Il ainsi obtenu à partir du mélange réactionnel. Selon eIQ procédé A) ci-dessus, on fait réagir du 2-nitro- benzaldéhyde avec un sel d'ammonium représenté par la Formule générale P 1 -COONH4 et du méthanol. P 1 peut être un groupe aalhyle à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 4 atomes de carbone (par example méthyla, éthyle, npropyle, isopropyle, n-butyle, etc.). Le sQel d'ammonium de Formule générale P 1-COONH4 utilisé Qst de préférence l'acétate d'ammonium. Le méthanol utilisé comme réactif peut être aussi de préférence appliqué en excès, si bien qu'il Joue également eIQ rôle de milieu réactionnel. La réaction peut être accomplie dans une large gamme de températures. On peut travailler à une température entre -10'C et +80'C et de préférence entre 'C et 40'C. La réaction est accomplie en une période de temps relativement courte, elle prend environ 1,5 à 7 heures. Le composé désiré de Formule IIA est obtenu avec des excellents rendements en une période de réaction d'environ 7 heures. On peut aussi effectuer la réaction dans tout autre solvant inerte, qui ne réagit pas avec les matières de départ dans les conditions mises en oeuvre. Le composé de Formule ILA ainsi obtenu peut être isolé à partir du mélange réactionner par des méthodes connues. Le produit peut -être très simplement isolé par refroidissement du mélange réactionnel, filtration ou centrifugation et ensuite lavage et séchage. On peut aussi procéder en convertissant directement, sans isolation préalable, le composé de Formule l!A en nîfédipine dans le même appareil. Selon le procédé B) ci-dessus, on fait réagir du 2-nitro- benzaldéhyde avec un sel d'ammonium représenté par la Formule générale R 1 -COONH4 ou de l'hydroxyde d'ammonium. Le sel d'ammonium de Formule générale R I-COONH4 peut' être de préférence l'acétate d'ammonium. La réaction du 2-nitro- benzaldéhyde et de l'acétate d'ammonium peut être effectuée dans un solvant inerte comme milieu. A ce propos, on peut utiliser un quelconque solvant inerte convenable qui ne réagit pas avec les matières de départ dans les conditions de réaction mises en oeuvre. Ainsi, on peut utiliser de préférence des solvants protiques polaires (par exemple l'eau, des alcools aliphatiques ayant au moins deux atomes de carbone, par exemple l'éthanol, I'isopropanol, etc; des amides, par exemple le formamide, I'acétamide, etc.) ou des solvants aprotiques dipolaires (par exemple l'acétonitrile, I'acétone, le diméthylsulfoxyde, le nitrobenznrie, etc.l. Il est très avantageux de travailler dans de l'isopropanol comme milieu réactionnel. On peut aussi procéder en faisant réagir le 2-nitro- benzaldéhyde avec de l'hydroxyde d'ammonium. Le milieu de réaction est de préférence le méthanol. La réaction du procédé B) peut être accomplie dans une large gamme de températures. On peut travailler de préférence à une température entre -1 0"C et +80"C et de préférence entre 1 5"C et 40'C. La réaction est accomplie in une période de temps relativement courte, elle- prend environ 6 à 7 heures. Le composé désiré de Formule 11ib est obtenu avec des excellents rendements en une période de réaction d'environ 7 heures. Le composé de Formule IIb ainsi obtenu peut être isolé à partir du mélange réactionnel par des méthodes connues et simples, par exemple telles que décrites à propos de l'isolation du composé de Formule IA. On peut aussi procéder en convertissant sans isolation préalable, le composé de Formule IIB en nifédipine dans le même appareil. Selon le procédé C) ci-dessus, on fait réagir du 2-nitro- benzaldéhyde avec de l'ammoniac dans un solvant inerte. On peut procéder de préférence en faisant réagir une solution de 2-nitro- benzaldéhyde et de méthanol avec une solution méthanolique d'ammonium. Cependant, la réaction peut être accomplie dans un quelconque solvant inerte qui ne réagit pas avec les matières de départ dans les conditions de réaction mises en oeuvre. Ainsi, les solvants énumérés à propos de l'utilisation de la matière de départ de Formule IIB (procédé B) peuvent être utilisés. La réaction peut être effectuQe dans une large gamme de.températures. On peut travailler à une température entre -lO1C et +80'C, de préférence entre 15'C et 40'C. La réaction prend en général de S à 25 heures. Le composé de Formule IIC ainsi obtenu peut être isolé à partir du mélange réactionnel par des méthodes simples, par exemple telles que décrites à propos du procédé A]. On peut aussi procéder en convertissant sans isolation préalable, le composé de Formule lIC en nifédipine dans le même appareil. On a constaté que les composésde Formule générale Il peuvent être préparés avec d'excellents rendements et avec une pureté telle qu'ils peuvent être directement convertis sans recristallisation-en nifédipine extrêmement pure, qui satisfait aux exigences et normes de qualité de la Pharmacopée. On a trouvé de façon surprenante, que si le 2-nitro- benzaldéhyde est traité dans le même solvant organique (le méthanol), la structure du composé de Formule générale Il formé dépend du caractère de la source d'ammoniac utilisée. La relation entre la source d'ammoniac et la structure du composé de Formule générale 11 obtenu est montrée dans le Tableau 1. Tableau I Source d'ammoniac Structure du produit Rendement Acétate d'ammonium IIA 98% Hydroxyde d'ammonium IIB 92% Ammoniac anhydre IIC 76% Les matières de départ utilisées (2-nitro-benzaldéhyde, sels d'ammonium de Formule générale P 1 -COONH4, hydroxyde d'ammonium et méthanol) sont des produits disponibles industriellement Selon le procédé b), la nifédipine est préparée par la réaction du 2-nitro-benzaldéhyde avec de l'acétoacétate de méthyle de Formule III et de l'hydroxyde d'ammonium aqueux en présence d'un solvant inerte, en une étape, à une température de 1 O1C à 120'C, sous une pression de 2,0 à 6,0 bars. On a trouvé que si le 2-nitro-benzaldéhyde, l'acétoacétate de méthyle et l'hydroxyde d'ammonium sont traités en présence d'un solvant organique inerte sous une pression de 2,0 à 6,0 bars à une température de 101 à 120"C, la réaction a lieu très rapidement en seule étape au cours d'une très courte période de temps et fournit un produit pur qui satisfait aux exigences de la Pharmacopée sans autre purification. Les enseignements de l'art antérieur ne permettaient pas de prévoir que la réaction avec l'ammoniac sous pression entre 101 et 120'C fournirait un produit de si grande pureté et ce fait est donc trés surprenant. On a constaté de façon inattendue que, lorsque la température est élevée jusqu'à l'intervalle indiqué plus haut, la principale réaction qui conduit à la formation de nifédipine a lieu avec une vitesse convenable, tandis que les réactions secondaires qui aboutissent à la formation de sous-produits ne deviennent pas plus rapides et n'apparaissent même pratiquement pas pendant la courte période réactionnelle utilisée. Il est particulièrement surprenant d'observer qu'en présence d'ammoniac, des sous-produits ayant une structure dite diamide et monamide, respectivement, ne sont pas formés même si la réaction est accomplie en présence d'un considérable excès d'ammoniac fP,0 moles). Selon le procédé b) de l'invention, on utilise de préférence 2 à 4 moles d'acétoacétate de méthyle et 1 à 3 moles d'ammoniac (sous la forme d'une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium), pour 1 mole de 2-nitrobenzaldèhyde, On peut procéder de façon particulièrement avantageuse en utilisant 2,2 à 3,5 moles d'acétoacétate de méthyle et 1,04 à 2,00 moles d'hydroxyde d'ammonium aqueux pour 1 mole de- 2-nitro- benzaldéhyde. La concentration de la solution d'hydroxyde d'ammonium peut être de préférence comprise entre 20 et 30% en poids et être en particulier de 25% en poids. Le procédé b) est une réaction en une seule étape et il ne requiert pas de 3-amino-crotonate de méthyle. La réaction est accomplie en présenrce d'un solvant organique inerte. Il est préféré d'utiliser un alcool aliphatique inférieur, en particulier le méthanol. Selon une forme particulièrement préférée. de réalisation du procédé b], on chauffe un mélange de 2-nitro- benzaldéhyde, d'acétoacétate de méthyle, d'une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium et d'un solvant organique inerte (de préférence le méthanol) à 101-120'C sous pression. On peut travailler sous une pression de 2,0 à 6,0 bars, en particulier de 2,0 à 3,0 bars. La réaction a lieu en une très courte période de temps et prend environ 2 à 5 heures. Le mélange réactionnel peut être traitée de façon très simple..La réaction prenant quelques heures à 101-120'C étant achevée, le mélange réactionnel est refroidi, en général à 0-5'C, la nifédipine précipitée est isolée par filtration ou centrifugation et lavée avec du méthanol. Le produit obtenu satisfait aux exigences de la Pharmacopée et ne requiert aucune autre purification. Le procédé convient très bien pour une fabrication à l'échelle industrielle. Les avantages de la présente invention peuvent âtre résumés ci-après: Procédé a) Dans les méthodes connues qui ne sont pas des réactions de type Hantzsch (c'est-à-dire si en plus des esters d'acide P-céto-carboxylique, on utilise des esters d'acide énamino- carboxylique plus coûteux), ce composant ester d'acide ènamino- carboxylique plus coûteux constitue exactement une moitié de la quantité totale des matières de départ de type estr mises en oeuvre. Ainsi, selon le procédé décrit dans le brevet hongrois No. 192.546, on utilise I mole de 3-amino-crotonate de méthyle pour 1 mole d'acétoacétate de méthyle. D'un autre côté, selon le procédé ai) de l'invention, des esters d'acide énamino-carboxylique (3-amino-crotonate de méthyle) ne sont soit pas du tout utilisés (dans le cas de la matière de départ de Formule ilC] ou alors leur quantité ne représente qu'un sixième de celle des composants totaux de type ester (dans le cas de la matière de départ de Formule IIB) ou qu'un quart de celle des composants totaux de type ester (dans le cas de la matière de départ de Formule IA). La durée de réaction est plus courte que dans le cas du procédé décrit dans le brevet hongrois No. 192.546. Dans la première étape de cette synthèse connue, la formation du dérivé ylidène demande 16 heures, tandis que les matières de départ du procédé a) de la présente invention sont formées pratiquement quantitativemnt et plus rapidement, en environ 7 heures (voir en particulier les Schémas E et F de réaction). La conversion du composé de Formule Il en nifédipine requiert environ le même temps que la seconde étape du procédé décrit dans le brevet hongrois No. 192.546 (conversion de l'intermédiaire ylidène en nifédipinel. Il est surprenant et inattendu de constater que, malgré le mécanisme de réaction compliqué, la nouvelle voie de synthèse selon le procédé a) fournit avec d'excellents rendements une 2 0 nifédipine extrêmement pure convenable pour des utilisations pharmaceutiques sans étapes supplémentaires de cristallisation et de purification. Procédé b) - réaction en une étape; - durée de réaction très courte dequelques heures; - on n'utilise pas de 3-amino-crotonate de méthyle; rendements bons extrêmement élevés; - haute pureté. Il est inattendu que dans les conditions de réaction utilisées, I'ammoniac n'induise pas de réactions secondaires indésirées et qu'il ne se forme pas de sous-produits de structure diamide ou monoamide. Ces réactions secondaires sont supprimées même si la réaction est effectuée en présence d'un large excès d'ammoniac. La présente invention est davantage illustrée en référence aux exemples non limitatifs suivants. ExempIe 1 Une suspension de 315,3 g 1 mole) de 1 -méthoxy- 1 -(2'- nitrophényl)-N-[2'-nitrophényl)-méthylène-méthaneamine dans un litre de méthanol, est additionnée de 348,3 g (3 moles) d'acétoacétate de mQthyle et ensuite de 115,1 g f1 mole] de 3-amino-crotonate de méthyle. Le mélange est chauffé à ébullition pendant 36 heures, puis refroidi. Le produit précipité est filtré, aspiré à sec, dissous dans de l'acide acétique à chaud et le produit est précipité avec de l'eau. Le produit est filtré, lavé avec du méthanol et séché. On recueille ainsi 572 g de nifédipine, rendement de 82,6%, p.f.: 172- 174'C, Le produit ainsi obtenu est dissous dans du chloroforme et soumis à une chromatographie en couche mince sur des plaques Kieselgel 60 de HPTLC dans un bain contenant de l'éther diisopropylique pendant 2 heures. Le chromnatogramme ne présente aucune tache supplémentaire (étrangère). La matière de départ peut être préparée de la façon suivante: 151,1 g (1 mole) de 2-nitro-benzaldéhyde sont dissous dans 250 mi de méthanol, puis 80 g 11,04 mole) d'acétate d'ammonium sont ajoutés sous agitation. -Le mélange réactionnel est agité à 40'C pendant 15 minutes et ensuite à la température ambiante pendant 7 heures. Le mélange réactionnel est refroidi, le produit précipité est filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient ainsi 154,5 g de 1 -méthoxy- 1 - (2'-nitrophényl)-N-[2'-nitrophényi)-méthylène-méthaneamine avec un rendement de 98; p.f.: 117-11 S'C. Exemple 2 31,5 g 10,1 mole) de 1 -rnméthoxy- 1 -[2'-nitrophényl)-N- [(2'-nitrophényl)-méthylène-méthaneamine sont mis en suspension dans 100 ml de méthanol. 46,45 g f0,4 mole) d'acétoacétate de méthyle sont ajoutés, puis de l'hydroxyde d'ammonium comprenant une quantité équivalente d'ammoniac est ajouté goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel est chauffé à ébullition pendant 14 heures, puis refroidi. Le produit précipité est filtr, lavé avec du méthanol froid et de l'eau, puis séché. On recueille ainsi 49,2 g de nifédipine avec un rendement de 717, p;f.: 170-172'C. Exemple 3 Un mélange de 31,5 g (0,1 mole) de 1 -méthoxy- 1-(2'- nitrophényl)-N-(2'-nitrophényl)-méthylène-méthaneamine et de 68 ml de méthanol, est d'abord additionné de 46,45 g (0,4 mole) d'acétoacétate de méthyle et ensuite d'une solution méthanolique d'ammoniac comprenant 1,7 g (0,1 molei- d'ammoniac. Le mélange réactionnel est chauffé à ébullition pendant 36 heures, puis refroidi. Le produit précipité est filtré, aspiré à sec, dissous dans de l'acide acétique à chaud, précipité avec de l'eau, filtré, lavé avec de l'eau et séché. On recueille ainsi 51,2 g de nifédipine avec un rendement de 74%., p.f.; 171-175'C. Exemple. 4 Une suspension de 433,4 g (1 mole) de 1-(2'- nitrophényl)-N,N'-bis-(2'-nitrophényl)-méthylène-méthanediamine et de 1,5 litre de méthanol, est additionnée de 580,6 g (5 moles) d'acétoacétate de méthyle et ensuite de 1 15,1 g (1 mole) de 3-amino- crotonate de méthyle sous agitation. Le mélange est chauffé à ébullition pendant 46 heures, puis refroidi. Le produit précipité est filtré, aspiré à sec, dissous dans de l'acide acétique à chaud, précipité avec de l'eau, filtré et séché. On recueille ainsi 810,2 g de nifédipine, rendement de 78,5%, p.f.: 173-174C'. La matière de départ peut être préparée de la fagon suivante: a) 151, 1 g (1 mole) de 2-nitro-benzaldéhyde sont d'abord ajoutés à 500 ml d'isopropanol, puis 80 g (1,04 mole) d'acétate d'ammonium sont introduits. Le mélange réactionnel est agité à 40'C pendant 15 minutes et ensuite à la température ambiante pendant 7 heures. Le mélange réactionnel est refroidi, le produit précipité est filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient ainsi 141,6 g de 1-(2'-nitrophényl)-N,N'-bis-(2'-nitrophényl)-méthylène- méthane-diamine, le rendement est de 98; p.f.: 124-127C0. b) une solution de 15,1 g (0,1 mole) de 2-nitro- benzaldéhyde dans 40 ml de méthanol est additionnée sous agitation d'une solution d'hydroxyde d'ammoniumri contenant 1,7 g (0,1 mole) 2628421. d'ammoniac. La solution est agitée à la température ambiante pendant 25 heures, puis refroidie, le produit précipité est filtré, lavé avec du méthanol et séché. On obtient ainsi 13,3 g de 1-12'- nitrophényl)-N,N'-bis-(2'-nitrophényl)-méthylène-méthane-diamine avec un rendement de 92%; p.f.: 123-126'C. Exemple 5 Une suspension de 43,3 g (0,1 mole) de 1-(2'- nitrophényl)-N,N'-bis-12'-nitrophényll-méthylène-méthanediamine et de 140 ml de méthanol, est additionnée de 69,7 g (0,6 mole) d'acétoacétate de méthyle et ensuite d'une solution d'hydroxyde d'ammonium à 25%, sous agitation. Le mélange est agité à 46'C pendant 42 heures, puis refroidi, Le produit précipité est filtré, aspiré à sec, dissous dans de l'acide acétique à chaud, précipité avec de I'eau et séché. On recueille ainsi 79, 0 g de nifédipine, rendement de 76%, p.f.: 172-173'C. Exemple 6 9 g (0,02 mole) de 2-nitro-benzaldimine trimère et 14 g (0,12 mole) d'acétoacétate de méthyle sont dissous dans 25 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est agité à ébullition pendant 25 heures, puis refroidi. Les cristaux précipités sont dissous dans l'acide acétique à chaud, précipités par addition d'eau, refroidis, filtrés, lavés avec de l'eau et du méthanol et séchés. On recueille ainsi 12,4 g de nifédipine avec un rendement de 60%, p.f.: 170-173'C. La matière de départ peut être préparée de la façon suivante. Une solution de 15,1 g (0,1 mole) de 2-nitro- benzaldéhyde dans 40 ml de méthanol est additionnée goutte-à- goutte sous agitation d'une solution méthanolique de 1,7 g (0,1 mole) d'ammoniac. Le mélange réactionnel est agité à la température.' ambiante pendant 20 heures, puis refroidi, le produit précipité est filtré, lavé avec du méthanol et séché. On obtient ainsi 11,3 g de 2- nitro-benzaldimine trimère, avec un rendement de 75,2%; p.f.; 117- 1190C. Exemple 7 * On introduit dans un réacteur en verre d'un litre, 60,4 g ?628421 (0,4 mole] de 2-nitro-benzaldéhyde, 102,1 g (0,88 mole) d'acétoacétate de méthyle, 28,25 g (0,415 mole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium à 25% et 150 ml de méthanol. Le réacteur est fermé, puis le mélange réactionnel est chauffé à ébullition à une température de 1011030C, sous une pression de 2,0 à 2,2 bars pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à 0-5C, le produit précipité est filtré et lavé avec du méthanol. On obtient ainsi 110,5 g de nifédipine, rendement de 79,86%, p.f.: 171,5- 'C. Une chromatographie en couche mince (CCM) n'indique la présence d'aucun sous-produit. La CCM est effectuée sur des plaques minces Merck enduites de Kieselgel qui sont disponibles industriellement. Un mélange 3:2:5 de chloroforme, d'acétone et d'éther de pétrole est utilisé pour révéler le chromatogramme en couche mince. Selon une analyse HPLC plus actuelle (USP XXI, Supplément 3, page 2018; valide à partir du ler janvier 1986), la teneur en nifédipine du produit s'élève à 98,39% La qualité du produit satisfait aux conditions de la Pharmacopée ci-dessus sans purification supplémentaire. Exemple 8 On répète la procédure de l'exemple.7, sauf que l'on effectue la réaction à une température de 120'C sous une pression de 6,0 bars pendant 3 heures. On recueille ainsi 110,7 g de nifédipine avec un rendement de 80,0%; p.f.: 172-175XC. Le produit satisfait aux conditions de USP XXI sans purification. Exemple 9 On répète la procédure de l'exemple 7, sauf que l'on utilise 0,4 mole de 2-nitro-benzaldéhyde, 0,6 mole d'une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium à 25% et 0,88 mole d'acétoacétate de méthyle. On recueille ainsi 1 1 1,4 g de' nifédipine avec un rendement de 80,5s; p.f.: 1721750'. Le produit satisfait aux conditions de.USP XXI sans purification supplémentaire. Exemple 10 On répète la procédure de l'exemple 7, sauf que l'on utilise 0,4 mole de 2-nitro-benzaldéhyde, 0,415 mole d'une solution 62842o i aqueuse d'hydroxyde d'ammonium à 25% et 1,40 mole d'acétoacétate de méthyle. On recueille ainsi 112,1 g de nifédipine avec un rendement de 81 % p.f.: 1721 7E0. Le produit satisfait aux conditions de USP XXI s5ans purification supplémentaire. Exemple 1 On introduit dans un autoclave, émaillé de 250 litres, kg (0, 166 kmole) de 2-nitro-benzaldéhyde, 53 kg (0,466 kmole) d'acétoacétate de méthyle, 16 kg (0,235 kmole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium à 25% et 80 litres de méthanol. On ferme l'appareil et agite le mélange réactionnel à une température de 101-103'C, sous une pression de 2,0 à 2,2 bars pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à 0-5"C, la nifédipine précipitée est filtrée et lavée avec du méthanol. On recueille ainsi 44,4 kg de nifédipine, rendement 77,5x Une analyse par CCM montre que le produit est uniforme. Une analyse par HPLC indique que la teneur en nifédipine est de 98,24%. Le. produit satisfait aux conditions de USP XXI sans purification supplémentaire. P.f. 171,5- C. REVENDICATION5 1. Procédé pour la préparation du 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-(2'-nritrophényl)-pyridine-3,6-dicarboxylate de diméthyle de Formule I, NO2 (il H3 COO C COOCH3 H3 C -- N J-CH3 H caractérisé en ce qu'il comprend: a).la réaction d'un composé de Formule générale Il CH=N-R 11 (dans laquelle n est 1 ou 3; si n est 1, alors: représente un groupe de Formule (a) (a) OCH 3 - ou de Formule (b) CH=N-CH (b) N02 NO2 et si n est 3, alors R représente un atome d'hydrogène) avec l'acétoacétate de méthyle de Formule Ili CH3-CO-CH2-COOCH3 (I11) et éventuelleQment avec un composé amino de FormulQ générale IV [Hlp H [Z] k N [IV] [HIp H (dans laquelle Z est un groupe de Formule (ci CH3-C=CHCOOCH3 Ic) k est 1 et les deux symboles p sont 0; ou bien Z représente un groupQ alcanoyloxy en Cl1-5 à chainQ droite ou ramifiée, ou un anion carbonate, carbonate acide ou hydroxy, k est 1 et les deux symboles p sont 1; ou k- est 0, l'un des symboles p est 0 et l'autre est 1) dans un solvantinQrte; ou b) la réaction du 2-nitro-benzaldéhyde et de l'acétoacétate de méthyle de Formule II1 avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux en présence d'un solvant inerte, en une étape, à une température de 101'C à 120'C, sous une pression de 2,0 à 6,0 bars. 2628421 l 2, Procédé suivant la revendication i a, caractérisé en cg qu'on utilise comme matière de départ un composé dg Formule générale 11, dans laquelle P est un groupe de Formule (a) et n est 1, c'est-à-dire la 1-méthox- -l-(2'-nitrophényl)-N-(2'-nitrophényl)- méthylène-méthaneamine de Formule IIA loi éC R wC N -CIIl 3IIA po} 1-l ÀO2 NO2 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir 1 mole du composé de Formule lIA avec 3-moles d'acétoacétate de méthyle et 1 mole d'un composé de Formule générale IV, dans laquelle Z est un groupe de Formule (c), k = 1 et les deux symboles p sont 0, c'est- à-dire le 3-amino-crotonate de méthyle. 4. Procédé suivant la revendication l a, caractérisé en ce qu'on utilise comme matière de départ un composé de Formule générale Il, dans laquelle R est un groupe de Formule (b) et n est 1, c'est-à-dire la 1 -[(2'-nitrophényl]-N,N'-bis-(2'-nitrophényl)- méthylène-méthanediamine de Formule IIB / \ CH = N-CH-;= CH-/ 02 M102 2O2 B. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir 1 mole du composé de Formule IIB avec 5 moles d'acétoacétate de méthyle et 1 mole de 3-amino-crotonate de méthyle (composé de Formule générale IV, dans laquelle Z est un groupe de Formule (c), k = 1 et les deux symboles p sont 0). z628421- 6. Procédé suivant la revendication la, caractérisé en CQ qu'on utilise comme matire de départ, la 2-nitro-benzaldimine trimère de Formule IIC, ' i -li (IIC) 02 2 > CNH l0 - c'est-à-dire un composé de Formule générale Il dans laquelle R est un atome d'hydrogène et n est 3. 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir 1 mole du composé de Formule IIC avec 6 moles de l'acétoacétate de méthyle. 8. Procédé suivant la revendication lb), caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de 1 OOC à 105GC et sous une pression de 2,0 à 2,5 bars. 9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise 2 à 4 moles d'acétoacétate de méthyle et 1 à 3 moles d'hydroxyde de sodium aqueux pour 1 mole de 2-nitro-benzaldéhyde. 10. Composés, caractérisés par la Formule générale Il (dans laquelle n est 1 et 3,et si n est 1,alors A représenteun:roupe de Formule (a) et lb) et si n est 3, P est alors un atome d'hydrogène].