Brevet FR2625201A1 — publié le 19890630

Nouveaux dérives tricycliques agonistes des récepteurs cholinergiques et médicaments en contenant. Les démences séniles et en particulier les démences de type Alzheimer sont des affections graves dont la fréquence tend à augmen- ter en fonction de l'augmentation de la longévité de la population. Les études entreprises par différents auteurs, ont mis en évidence dans la maladie d'Alzheimer l'existence d'un déficit spécifique des marqueurs cholinergiques corticaux provoquant des troubles graves des fonctions supérieures. Les résultats obtenus par utilisation d'agonistes muscariniques pour le traitement des démences séniles se sont montrés encourageants.Toutefois les agonistes muscariniques n'existent qu'en petit nombre et se sont avérés de maniement difficile chez l'homme. Par suite la recherche d'agonistes muscariniques post-synaptiques comme traitement de la maladie d'Alzheimer s'avère aujourd'hui tout à fait souhaitable. L'intérêt de disposer d'agonistes muscariniques centraux sélectifs pour remédier au déficit cholinergique dans la maladie d'Alzheimer a été mentionné notamment dans ISI Atlas of Science: Pharmacology (1987), p. 98 à 100. C'est à ce problème que la présente invention-tente d'apporter une solution par de nouveaux produits actifs sélectivement sur les récepteurs muscariniques centraux M1. Selon un premier aspect, la présente invention a pour objet des composés tricycliques nouveaux répondant à la formule générale: dansxlaquelle: NH - R2 (I) R - dans laquelle - X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou encore X représente un groupe -OCH2- ou un groupe S-CH2-. - R1 représente l'hydrogène ou un atome d'halogène de préférence le chlore. - R2 représente: R3 - un groupe Alk-N dans lequel R4 - Alk représente un groupe alkylène droit ou ramifié ayant de 2 à 5 atomes de carbone. - R3 et R4 représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un groupe alkyl inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone ou encore R3 et R4 constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un Drou- po amino cyclique à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un second héteroatome et notamment les groupes pyrrolidinyl-l, pipéridino, morpholino, ou pipérazinyl-l; - un groupe -CH2 l o R5 représente un groupe N R5 alkyl inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone; ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organi- ques pharmaceutiquement acceptables. Selon un second aspect l'invention a pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) qui peut être représenté par le schéma suivant: x + H-C-COOR6 R6 H ou C2H5 $ R1 b (1) (2) X,x OH R1 COOR6 (3) N2'N2 'Hx/ R N. O N H (4) POHa13 xX ->I R! aal Hal = C1, Br (5) H2N - R2 (6) > (I) Par action du glyoxylate d'éthyle ou de leacide glyoxylique (2) sur un cétohétérocycle (1) à température comprise entre 60 et 150 C, on forme l'hydroxyester ou l'hydroxyacide (3). Celui-ci contient le plus souvent un peu du produit de déshydratation correspondant (ester acrylique). On peut le purifier par chromatographie ou encore utili- ser directement le produit brut pour l'étape suivante. Le produit (3) par chauffage avec de l'hydrate d'hydrazine four- nit la pyridazone (4). On opère soit avec un large excès d'hydrate d'hydrazine, soit au sein d'un-solvant choisi parmi les solvants hydroxylés et notamment le n-butanol ou l'éthanol. La pyridazone (4) traitée au reflux par un excès d'oxychlorure ou d'oxybromure de phosphore conduit au dérivé halogéné (5). Enfin par chauffage du dérivé halogéné (5) avec le dérivé (6) au sein d'un solvant convenable on obtient le composé (I). Le solvant peut être soit un solvant hydroxylé tel que le n- butanol, soit du diméthylformamide ou encore il peut être constitué par un excès du dérivé (6). Lorsque la réaction de substitution du dérivé chloré s'avère lente, elle peut être facilitéepar addition d'un activateur d3 la réactibn, par exemple par addition de chlorure d'ammonium. Eventuellement, les composés (I) ainsi obtenus peuvent être sa- lifiés par un procédé connu. Les produits de départ de formule (1) sont connus ou peuvent être préparés par des procédés connus. Les exemples suivants sont fournis pour illustrer l'invention. EXEMPLE 1. Dichlorhydrate de (morpholino-2 éthylamino)-2 dihydro-9, 10 oxa-9 diaza-3,4 phénanthrène (SR 96094 A). (I) X = -O-CH2- R1 = H R2 =-(CH2)2-N a) (oxo-4 chrommanyl-3) glycolate d'éthyle. On chauffe pendant 9 heures à 135 C, le mélange'de 14 g de chromannone-4 et 14,5 g de glyoxylate d'éthyle. On chromatographie sur colonne de silice et en éluant avec le mélange hexane-acétate d'éthyle (80-20 vol/vol) on isole le produit attendu (3,6 g) sous forme de cristaux jaunes F: 50 C. b) Oxo-2 tétrahydro-2,3,9,10 oxa-9 diaza-3,4 phénanthrène. A la solution de 13 g d'ester préparé en a) dans 150 ml de n- butanol, on ajoute 2,78 ml d'hydrate d'hydrazine et agite le mélange pendant 3 heures à température ambiante puis chauffe au reflux pen- dant 24 heures. Par refroidissement, il se forme des cristaux qu'on essore (3,45 g) F: > 250 C. Au filtrat, on Tajoute 1,4 ml d'hydrate d'hydrazine et chauffe au reflux pendant 24 heures. Par refroidissement, on obtient 2,45 g du même produit. c) Chloro-2 dihydro-9,10 oxa-9 diaza-3,4 phénanthrène. On chauffe à 80 C pendant 1 heure 5 g du produit préparé ci- dessus et 75 ml d'oxychlorure de phosphore. On verse goutte à goutte le mélange réactionnel sur un mélange glace-eau puis on alcalinise avec de la soude (solution à 33 %). On essore le précipité, lave abondamment avec de l'eau puis sèche sous vide. On recristallise dans l'éthanol absolu. On obtient 4,75 g du produit attendu F: 208 C. d) SR 96094 A. On chauffe à 120 C pendant 2 heures le mélange de 4,37 g du 6. dérivé chloré préparé ci-dessus 13,1 ml de morpholino-2 éthylamine et 2,13 g de chlorure d'ammonium. On verse le mélange réactionnel dans l'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On extrait la phase organique avec une solution diluée d'acide chlorhydrique et sépare la phase aqueuse. On l'alcalinise avec du carbonate de potassium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la solution avec de l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à siccité. On purifie par chromatographie sur colonne de silice. En éluant avec le mélange acétate d'éthyle-méthanol-ammoniaque (80-10-10 vol/vol) on obtient 2 g du produit attendu F: 149 C. Dichlorhydrate On dissout 1 g de la base obtenue ci-dessus dans l'isopropanol, et ajoute 0,55 ml de solution d'acide chlorhydrique concentré. On' évapore à siccité et cristallise le résidu dans l'éthanol absolu. On obtient un solide jaune O(0,9 g) F: 216 C. Le dichlorhydrate cristallise avec 2 molécules d'eau. EXEMPLE 2 Dichlorhydrate de (diéthylamino-2 éthylamino)-2 dihydro-9,10 thia-9 diaza-3,4 phénanthrène (SR 96056 A). C2H5 /25 (I) X = -S-CH2- R1 = H R2 = -(CH2)2-N\ C2H5 On opère comme dans l'exemple 1, en utilisant comme produit de départ la thiochromannone-4 au lieu de chromannone-4. De la même façon, on obtient successivement: a) l'(oxo-4 thiochromannyl-3) glycolate d'éthyle sous forme d'une huile Rendement 62 % b) l'oxo-2 tétrahydro-2,3,9,10 thia-9 diaza-3,4 phénanthrène F : =2500C Rendement 32 % c) le chloro-2 dihydro-9,10 thia-9 diaza-3,4 phénanthrène F: C Rendement 92 % d) SR 96056 A Base: F: 146 C après recristallisation dans l'isopropanol Dichlorhydrate: F: 162 C (isopropanol) Rendement 70 % Le dichlorhydrate cristallise avec 3 molécules d'eau. EXEMPLE 3 Dichlorhydrate de (morpholino-2 éthylamino)-2 oxa-9 diaza-3,4 fluorène (SR 44288 A) (I) X = 0 R1 = H R2 (CH 2)2-N 0 a) Oxo-2 dihydro-2,3 oxa-9 diaza-3,4 fluorène. On chauffe pendant 4 heures à 80 C le mélange de 4 g d'oxo-3 dihydro-2,3 benzofuranne et 6,18 g d'acide glyoxylique. On reprend le mélange réactionnel dans 60 ml d'éthanol absolu, ajoute 4, 48 g d'hydrate d'hydrazine et chauffe au reflux pendant 65 heures. On évapore au bain-marie à siccité sous vide. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle puis filtre la solu- tion sur colonne de silice en éluant avec le même solvant. On chromatographie à 2 reprises sur une colonne-de gel de silice en éluant la première fois avec le mélange chloroforme-méthanol 95-5 vol/vol puis avec le mélange chloroforme-méthanol 90-10 vol/vol. On obtient finalement 1,2 g du produit attendu F: >260 C. b) Chloro-2 oxa-9 diaza-3,4 fluorène. On chauffe à 90 C, pendant 5 heures, le mélange de 1,2 g du pro- duit préparé en a) et 30 ml d'oxychlorure de phosphore. On évapore au bain-marie sous vide l'excès d'oxychlorure de phosphore et reprend le résidu dans l'eau glacée. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave la solution organique avec de l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur colonne de gel de silice. En éluant avec de l'acétate d'éthyle, on obtient le produit at- tendu (0,8 g) F: 122 C. c) SR 44288 A On chauffe au reflux pendant 140 heures, le mélange de 0,7 g du dérivé chloré obtenu ci-dessus et 1,34 g de morpholino-2 éthylamine dans 50 ml de n-butanol. On traite comme indiqué dans l'exemple 1 d) et après chromatographie sur silice, (éluant chloroforme-méthanol 90-10), on obtient 0,4 g du produit attendu. Dichlorhydrate On dissout 0,4 g de base dans 5 ml d'éthanol absolu puis on ajoute 0,34 ml d'acide chlorhydrique concentré et laisse cristalli- ser. On essore les cristaux, lave avec un peu d'éthanol et sèche sous vide. Poids 0,3 g F:i>260 C. Le dichlorhydrate cristallise avec 1 molécule d'eau. EXEMPLES 4 A 6 En opérant comme dans l'exemple 3 c) à partir du dérivé chloré obtenu dans l'exemple 3 b) mais en faisant varier l'amine utilisée, on obtient de la même façon les produits (I) réunis dans le tableau 1. TABLEAU 1 - -R2 : Exemple: N de code: R2:Sel isolé -: : n0:( :àPt de fus ion 0C (solvant). ] /25 : 4 SR 45040 A -(CH2)2 N\ F 142-144 (Sethanol): -'::Pt de fusion :C (solv t) : ---------: ------------: ----------------: -------------------....... : 4501:::C2H5 : Difumarate: : 5: SR 45040 A: -(CH2)32N\: F : 14253-14455 (Céthanol) ::: CH C2::- ::: I I:: !5:: 2H.5:Difumarate: SR 45041 A -(CH23N: F :153-155 (éthanol) : 6:SR 45042A: A -CH2. 3: Dichlorhydrate: :.: : : (1 molécule d'eau): *::: C2H5: F: 204-206 (éthanol): ::::: EXEMPLE 7 Dichlorhydrate de (morpholino-2 éthylamino)-2 thia-9 diaza-3,4 fluorène (SR 44289 A) (I) X = S R1 =H R2 =-(CH2)2-N 1 2 -(CH92- 2 On opère comme dans l'exemple 3, en utilisant comme produit de départ l'oxo-3 dihydro-2,3 benzothiophène. De la même façon, on obtient successivement: a) l'oxo-2 dihydro-2,3 thia9 diaza-3,4 fluorène F: >260 C b) le chloro-2 thia-9 diaza-3,4 fluorène F: 180 C c) SR 44289 A Base F: 138-140 C Dichlorhydrate F: 236-238 C. Le dichlorhydrate cristallise avec 0,5 molécule d'eau. EXEMPLE 8 Fumarate de chloro-5 (morpholino-2 éthylamino)-2 oxa-9 diaza-3,4 fluorène C2H (I) X = 0 R1 = 5-C1 R2 = (CH2)2 -N C H 2 5 On opère comme dans l'exemple 3, en utilisant comme produit de départ le chloro-4 oxo-3 dihydro-2,3 benzofuranne. De la même façon on prépare successivement: a) le chloro-5 oxo-2 dihydro2,3 oxa-9 diaza-3,4 fluorène F: >260 C b) le dichloro-2,5 oxa-9 diaza-3,4 fluorène F: 174-176 C c) SR 45148A isolé sous forme de fumarate F: 232-234 C (éthanol). Les produits selon l'invention ont été étudiés en ce qui concerne leur action thérapeutique. Notamment l'intéraction des produits selon l'invention vis à vis des récepteurs muscariniques cholinergiques a été déterminée. Chez les mammifères, il existe deux sous classes de récepteurs cholinergiques muscariniques: les récepteurs M et M2. Les récepteurs de type M1 sont concentrés dans certaines zo- nes de cerveau telles que l'hippocampe, le cortex cérébral, le striatum ainsi que dans les ganglions sympathiques.' Ces sites de liaison peuvent être sélectivement marqués par la r 3H_7 enzépine (E 3HPZ). Ceux de-type M2 prédominent dans le coeur et dans l'iléon et peuvent être marqués par le ( 3H] N- méthylscopolamine ( H_7NMS). Afin de déterminer la sélectivité des produits de l'invention, vis-à-vis des sites Ml et M2, on a étudié leur interaction in vitro avec les fixations à haute affinité de la 3H_7 PZ et de la N 3H M hNS sur des membranes d'hippocampe de rat et de muscle lisse d'iléon de cobaye, respec- tivement. METHODOLOGIES A) Recherche d'une affinité pour le récepteur cholinergique muscarinique de type M1. L'intéraction dés molécules avec les récepteurs muscariniques de type M1 a été étudiée en mesurant in vitro sur un homogénat d'hippocampe de rat, le déplacement de la pirenzépine tritiée ( 3H7PZ) de ses sites de fixation spécifiques. Des aliquots (10 pl) d'un homogénat d'hippocampe de rat à 5 % (P/v) dans un tam- pon Na2HPO4 (50 mM, pH 7,40), sont incubés 2 h à 4 C en présence de 3H_7PZ (76 Ci/nmole; 1 nM final) et de concen- trations croissantes en produit à étudier. Le volume final est de 2 ml. La réaction est arrêtée par centrifugation 0lmin à 50.000 xg. Apres décantatior. et lavage des culots, la radioactivité fixée est comptée par scintillation liquide. La fixation non spécifique est déterminée en présence de 10 VM de sulfate d'atropine. La concentration inhibitrice 50 (CI50) est déterminée graphiquement. (Réf.: Watson J.D., Roeskoe W.R. and Yamamura H.I., Life Sci., 31, 2019-2029, 1982). B) Recherche d'une affinité pour le récepteur cholinergique muscarinique de type M2. L'interaction avec les récepteurs muscariniques de type M2 a été étudiée en mesurant in vitro sur un homogénat de muscle lisse d'iléon de cobaye, le déplacement de la N-méthyl-scopolamine tritiée 3H (C _3H NMS) de ses sites de fixation spécifiques. Des aliquots (50 pli) d'un homogénat de muscle lisse d'iléon de cobaye à 0,625 % (P/v) dans du tampon MEPES (20 mM) contenant NaCl (100 mM) et Mg Cl2 (10 M) (pH final: 7,5), sont incubés 20 mina 30 C en présence de D H ANNS (85 Ci/nmole; 0,3 nriM-. final) et de concen- tration croissantes en produits à tester. Le volume final est de 1 ml. La réaction est arrêtée par centrifugation 5 mina 15.000 xg. La fixation non spécifique est déterminée en présence de 10 vM de sulfate d'atropine. (Réf.: Hammer R., Berrie C.P., Birdsall N.I.M., Burgen A.S.V. and Hulme E. C., Nature, 283, 90-92, 1980 Hulme E.C., Birdsall, N.I.M., Burgen A.S.V. and Mettha P., Mol. Pharmacol., 14, 737-750, 1978). RESULTATS Le tableau 2 indique les affinités des produits de l'invention pour les récepteurs M1 et M2. Les résultats sont exprimés en concentrations inhibitrices 50 pour cent (CI 50), soit la concen- tration (en pM) qui induit un déplacement de 50%0 du ligand tritié fixé aux récepteurs membranaires. La CI50 de déplacement de la 3H-pirenzépine représente l'affinité pour le récepteur M1 î la CI50 de déplacement de la 3H-NMS représente l'affinité pour le récepteur M2. De plus dans la 3e colonne on a indiqué le rapport r entre les CI50 M et M qui exprime la sélectivité des produits vis vis de l'un des types de r2cepteurs. à vis de l'un des types de récepteurs. TABLEAU 2 :Produit: H-Pirenzepine: H-NMS: r =: : N : (M1): (M2): (M2/M1) :: CI 50,1 M: CI 50,i M:: :. .. ...:........:. . ...:......: : SR 44288 A: 3: >100: >33: : SR 44289 A: 3,5: 100: 28: : SR 45040 A: 0,7: 45: 64: : SR 45041 A: 0,1: 10: 100: : SR 45042 A: 0,1: 50: 500: : SR 96056 A: 0,15: 3,6: 24: : SR 96094 A: 3,6: >100: >27: ---_____________________ Ces résultats montrent que les composés selon l'invention présentent une forte affinité pour les récepteurs cholinergiques muscariniques avec une spécifité marquée pour les récepteurs centraux de type M!. Par ailleurs les composés selon l'invention ont été soumis à une étude pharmacologique in vivo. ETUDE PHARMACOLOGIQUE IN VIVO La pirenzépine (PZ) est un antagoniste spécifique des récepteurs chlolinergiques muscariniques centraux M1. L'injection intrastriatale de PZ chez la souris induit un comportement rotatoire. On a étudié l'antagonisme de ce comportement par les produits selon l'invention. Les produits selon l'invention sont injectés par voie intrapéritonéale (i.p.) après avoir été solubilisés dans l'eau distillée ou mis en suspension dans une solution de gomme arabique à %. Les contrôles sont réalisés par injection du solvant pur dans les mêmes conditions. Les animaux utilisés sont des souris femelles (Swiss, CD 1, Charles River, France) de poids corporel compris entre 25 et 30 gram- mes. La pirenzépine est mise en solution dans un tampon phosphate, le pH de la solution est 6. Les produits à étudier ou leurs solvants sont injectés par voie i.p. sous un volume de 0,4 ml pour 20 g de poids corporel, 15 minutes avant une injection directe de pirenzépine à la dose de 11 de solvant dans le stratium droit de la souris, selon la méthode décrite par P. WORMS et al. dans Eur. J. Pharmacol., 1986, 121, 395-401. Le nombre de rotations contralatérales (sens opposé au côté de l'injection) a été compté pendant trois périodes de 2 minutes après injection de pirenzépine: minutes 2 à 4, 8 à 10 et 13 à 15. Chaque traitement comporte 1 à 3 doses et 10 animaux par dose. Pour chaque traitement, on calcule le nombre total de rotations et le pourcentage d'antagonisme vis-à-vis du lot contrôle. Les résultats sont reportés dans le tableau 3. TABLEAU 3 Produits: Antagonisme Pirenzépine: : n à: :: 3 mg/kg, I.P: 10 mg/kg, I. P: 30 mg/kg I.P: : SR 44288 A: -32*: -52**: -100** : SR 44289A: -42*: -85**: - : SR 45040 A: -47**: -: - : SR 45041A: -72**: -:: : SR 45042 A: -52**: -: - : SR 96056 A: -14: -55**: -79** : SR 96094 A: - 8: -20*: -85** __-____________________ * p 0,05 ** p 0,01 vs témoins. Enfin les composés selon l'invention n'ont manifesté aucun signe c. toxicité apparente aux doses o ils sont actifs. Par suite les composés (I) peuvent être utilisés en tant que médicaments et notamment dans les cas o se manifeste un déficit cholinergique cortical et en particulier dans le cas des démences de type Alzheimer. En conséquence selon un autre de ses aspects la présence demande concerne les compositions pharmaceutiques contenant au moins un des composés de formule (I) ou un de leurs sels en tant qu'ingrédient ac- tif. Dans les compositions-pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, les ingrédients actifs de formule I ci-dessus peuventêtre administrés sous forme unitaires d'administration, en mélange avec des supports phar- maceutiques classiques, aux êtres humains notamment pour le traitement des démences séniles. Les formes unitaires d'adminis- * tration appropriées comprennent les formes par voie oraletelles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granulés et les solu- tions ou suspensions orales, les formes d'administration sublingale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Afin d'obtenir l'effet désiré, la dose de principe actif peut va- rier entre 50 et 2000 mg par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 10 à 500 mg d'ingrédient actif en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose uni- taire peut être administrée 1 à 4 fois par jour. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceu- tique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, l gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou en- core on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolohgée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu.dans des gélules molles ou dures. Les poudres ou les granulés dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents'de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise in suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des cor- recteurs du goût. Pour une administration rectale', on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou addi- tifs. Ainsi à titre d'exemple, on peut préparer des gélules à base d'un des composés des exemples 1 à 8 ayant la composition suivante: Principe actif 25 mg Lactose 110 mg Stéarate de magnésium 5 mg en mélangeant intimement les ingrédients ci-dessus et en versant le mélange dans des gélules de gélatine dure. REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés tricycliques de formule générale: X \ R2 (I) R N dans laquelle: - X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou encore X représente un groupe -OCH2- ou un groupe -SCH2-. - R représente l'hydrogène ou un atome d'halogène de préférence le chlore. - R2 représente: R - un groupe Alk-N dans lequel: R4 Alk représente un groupe alkylène droit ou ramifié ayant de 2 à 5 atomes de carbone. R3 et R4 représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un groupe alkyl inférieur, ou encore R3 et R4 constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont. liés un groupe amino cyclique à 5 ou 6 chainons com- portant éventuellement un second hétéroatome - un groupe -CH2J o R5 représente un groupe RS alkyl inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone; ainsi que leurs sels avec les acides mineraux ou organiques phar- maceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1 o le groupe R désigne Comps6sse'on a rvenicaion1 0 legrope 2 d sgne Rs / 3 Alk-N X dans lequel N " ".4R4 représente un groupe pyrrolidinyle-1, pipéridino, morpholino, pipérazinyle-1. 3. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que: - on traite à chaud entre 60 et 150 C un cétohétérocycle par le glyoxylate d'éthyle ou l'acide glyoxylique pour former l'hydroxyester ou l'hydroxyacide: _0. H o R6 est H ou C2H5 R1 COOR6 0 (a) - on chauffe cet hydroxyester avec de l'hydrate d'hydrazine au sein d'un solvant convenable pour former la pyridazone X R1 0 (b) - on traite au reflux la pyridazone par un excès d'oxychlorure ou d'oxybromure de phosphore pour former le dérivé halogéné correspondant X X Hal = Cl, Br R1 (c) N Hal N - on substitue le dérivé halogéné par chauffage avec un dérivé H2N-R2 éventuellement en présence d'un activateur de la réaction pour former le composé (I) correspondant; - éventuellement on salifie le composé (I) selon un procédé connu. 4. Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, un composé de formule (I) en combinaison avec un véhicule pharma- ceutiquement acceptable.