Brevet FR2631963A1 — publié le 19891201

La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés imidazoliques, de formule générale I (I) H CH3 Zna- XcOH)dÀ n H20 ina 4 o X est un anion d'acides pharmaceutiquement accep- tables; a vaut 1, 2, 3, 4 ou 5, b vaut 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7; c vaut 1, 2, 3 ou 4; d est le double de a moins c; et n vaut O, 1, 2 ou 3. L'inventn concerne également les dérivés de formule I eux-mêmes, qui ont des propriétés anti- ulcérantes. Les ulcères gastriques et duodénaux chroniques sont des infirmités fréquentes pour les- quelles il existe toute une variété de traitements, y compris des moyens diététiques, des traitements avec des substances pharmaceutiques et la chirurgie. Parmi eux, le traitement avec des agents antisécré- toires a reçu une attention particulière depuis quelques années, l'un des antisécrétoires étant très largement utilisé au niveau mondial, la cimétidine de formule II (nI) H CH3 |N /> N-CH CH2-S-CH2-CHz-H-C-KH-CH3 Les dérivés imidazoliques objets de 1'invention présentent des avantages améliorant les propriétés anbulcérantes de ia cimétidine. Dans les dérivés imidazoliques de formule I, X peut être un anion d'acides inorganiques pharma- ceutiquement acceptables comme les acides chlor- hydrique, sulfurique, phosphorique, bromhydrique, iodhydrique, fluorhydrique, etc; ou un anion d'acides organiques non toxiques comme les acides aliphatiques mono- et dicarboxyliques, les acides alcanoïques à substituants phényle, les acides hydroxyalcanoïques, les acides alcanedioïques, les acides aromatiques, les acides sulfoniques aromatiques et aliphatiques, etc. Par conséquent, X peut être un chlorure, bromure, iodure, fluorure, sulfate, phosphate, chlorate, nitrate, sulfamate, maléate, fumarate, succinate, oxalate, acétate, acéxamate, tartrate, citrate, camphosulfonate, mandélate, butyne-l,4-dioate, ben- zoate, chlorobenzoate, méthylbenzoate, hydroxybenzoate, méthoxybenzoate, benzènesulfonate, toluènesulfonate, phénylacétate, salicylate, Bhydroxybutyrate, glycolate, méthanesulfonate, etc. Le procédé objet de l'invention se caractérise en ce qu'un fait réagir la cimétidine avec un composé de zinc qui contient l'anion X. De préférence ledit composé de zinc est un sel de zinc, organique ou inorganique, et la réaction se déroule dans un solvant organique polaire comme le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'acétone, les alcools à bas poids moléculaire, etc, ou dans un mélange organique-aqueux; on utilise de préférence un alcool. La température de réaction peut monter jusqu'à la température d'ébullition du solvant, de préférence de la température ambiante jusqu'à C. Selon le type de composé que l'on souhaite isoler, on peut ou non additionner à la fin un hydroxyde alcalin ou alcalino-terreux jusqu'à un pH alcalin, de préférence jusqu'à pH 8. On peut également addi- tionner de l'eau ou non, lorsqu'on a conduit la réaction dans un solvant organique seul. On obtient les composés sous forme solide ou sous forme d'huile épaisse laquelle, par élimination du solvant sous vide, se transforme en solide. Les composés de formule I présentent une puissante activité antiulcérante. Ainsi, l'inhibition de la sécrétion gastrique induite par l'histamine chez des rats "in vivo", après administration de ces composés de Zn- cimétidine par voie intrapéritonéale à une dose de 5 à 50 mg/kg, arrive à des récupérations de pH de 75%. L'activité antiulcérante chez le rat face à des ulcères induits par l'éthanol s'est révélée satisfaisante à une dose comprise entre 100 et 400 mg/kg p. o., et l'on arrive à observer dans certains cas une inhibition totale des ulcères. Pour faciliter l'explication l'invention est précisée, mais non limitée, par les exemples suivants: EXEMPLE 1 Préparation du composé Zn4 (cimétidine)6 C13 (OH)5 A une solution de 4,0 g de cimétidine dans ml d'éthanol on ajoute goutte à goutte et en agitant une autre solution de 0,72 g de chlorure de zinc dans 18 ml d'eau. On agite le mélange pendant minutes et on ajoute lentement de l'hydroxyde de sodium 1N jusqu'à atteindre pH 8. On filtre le précipité de couleur blanche formé, on le lave à l'éthanol et on sèche sous vide à 60 C. Analyse élémentaire: Calculé pour C60H Cl N360 S Zn 101 3 36 5 6 4 C 36,64; H 5,18; Cl 5,41; N 25,64; O 4,07; S 9,78 et Zn 13,30. Trouvé: C 37,11; H 4,87; Cl 5,43; N 26,00; S 10,12 et Zn 13,68. IR (KBr): 3160, 2970, 2210, 2170, 1590, 1490 et -1 1110 cm. EXEMPLE 2 Préparation du composé Zn3 (cimétidine)4 (CH3 COO(OH)4 Dans une solution de 4,0 g de cimétidine dans ml de méthanol à 600C, on ajoute tout en agitant 1,16 g d'acétate de zinc dihydraté dissous dans ml d'eau. Au bout de 5 minutes d'agitation, on ajoute de l'hydroxyde de sodium 1N jusqu'à pH 8,1. On filtre le précipité obtenu, on le lave avec du méthanol et on sèche sous vide et dans une étuve à 60C. Analyse élémentaire: Calculé pour C H N S Zn Cacu pour C44H74N24 8 4 3 C 37,98; H 5,36; N 24,16; O 9,20; S 9,22 et Zn 14,09. Trouvé: C 38,45; H 5,37; N 24,55; S 9,50 et Zn 14,15. IR(KBr): 3412, 2922, 2211, 2169, 1586, 1484 et 1103 cm-1. EXEMPLE 3 Préparation du composé Zn(cimétidine)Cl2 Dans une solution de 2,7 g de chlorure de zinc dans 30 ml d'éthanol, on ajoute lentement 5,0 g de cimétidine dissoute dans 70 ml d'éthanol. L'huile formée et l'éthanol se séparent par décantation. On ajoute encore 40 ml d'éthanol, on agite pendant 15 minutes puis on sépare par décantation. On sèche l'huile obtenue sous vide et à 70 C, on triture et on sèche à nouveau. Analyse élémentaire: Calculé pour C10H16 CI2N6SZn P10 16 2 6 C 30,91; H 4,15; Cl 18,25; N 21,62; S 8,25 et Zn 16,82. Trouvé: C 31,17; H 3,95; Cl 17,88; N 21,80; S 8,20 et Zn 16,62. IR(KBr): 3628, 3411, 2923, 2208, 1616, 1507, 1437, 1227 et 1087 cm1 H RMN (CD3SOCD, TMS comme standard interne). 3 3 : 2,20 (s, 3H); 2,68 (d, 3H); 3,1-3,5 (multiplet, H); 3,81 (s, 2H); 6,9-7, 1 (multiplet, 2H) et 7,91 (s, 1H). On présente ci-dessous des expériences conduites afin de manifester l'activité thérapeutique du composé obtenu selon l'exemple 3. Activité antiulcérante du composé Zn(cimétidine)C12 On étudie l'activité antiulcérante de ce composé dans différents modèles expérimentaux, dont certains sont décrits ci-dessous: A) Modèle de sécrétion d'acide gastrique induite par l'histamine chez le rat "in vivo". On mesure cette activité chez des rats Wistar de 240 + 20 g de poids corporel. La perfusion intra- veineuse d'une solution d'histamine stimule la sécré- tion d'acide gastrique, ce qui donne lieu à une baisse du pH intragastrigue. Ensuite, on administre ce composé par voie intrapéritonéale et on évalue l'augmentation du pH gastrique produite. Ainsi, à une dose de 15 mg/kg la récupération du pH est de 65,5%. B) Modèle d'agents nécrosants. En utilisant lé modèle des agents nécrosants, dans ce cas l'éthanol décrit par A. Robert et coll. (Gastroenterology, 77: 433, 1979), on compare l'acti- vité de ce composé face à la cimétidine à des doses équimolaires et à un groupe témoin qui a reçu un excipient. Dans le tableau joint on présente des indices de lésion (en mm ulcérés) des trois groupes-étudiés, ainsi que les pourcentages d'inhibition des ulcères des groupes traités face au témoin (valeurs moyennes affectées de l'écart-type). mm lésés % d'inhibition Témoin 91,4 + 8,1 --- Cimétidine 63,7 + 7,7 30,3 Produit (300 mg/kg) 18,9 + 6,3bc 79,3 test t: a, p contre le témoin et c, p Comme on peut l'observer, le produit synthétisé possède un effet antiulcérant très supérieur à celui de la cimétidine. REVENDICATIONS 1. Dérivés imidazoliques de formule générale I (I) H. H CH3 Zn HX--CN Xc(OH)d n H2 a ' 'II CH 2-S-CH2-CH2-HH-C-HH-CH3 b o X est un anion d'acides pharmaceutiqueMent accep- tables; a vaut 1, 2, 3, 4 ou 5; b vaut 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7; c vaut 1, 2, 3 ou 4; d est le double de a moins c; et n vaut 0, 1, 2 ou 3. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'anion X est choisi parmi le groupe formé par le chlorure, bromure, iodure, fluorure, sulfate, phosphate, chlorate, nitrate, sulfamate, maléate, fumarate, succinate, oxalate, acétate, acéxamate, tartrate, citrate, camphosulfonate, maldélate, butyne- 1,4-dioate, benzoate, chlorobenzoate, méthylbenzoate, hydroxybenzoate, méthoxybenzoate, benzènesulfonate, toluènesulfonate, phénylacétate, salicylate, B- hydroxybutyrate, glycolate et méthanesulfonate. 3. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X est l'anion chlorure, a=4, b=6, c=3, d=5 et n=0. 4. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X est l'anion acétate, a=3, b=4, c-2, d=4 et n=0. 5. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X est l'anion chlorure, a-b-1, c-2 et d-n-0. 6. Procédé de préparation de dérivés d'imidazole de formule générale I (I) H ! CH3 Zna H-CH KC(.H)d n H20. N / CH2-S-CH2-CH2-HH-C-HH-CH3 b o X est un anion d'acides pharmaceutiquement accep- tables; a vaut 1, 2, 3, 4 ou 5; b vaut 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7; c vaut 1, 2, 3 ou 4; d est le double de a moins c; et n vaut 0, 1, 2 ou 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir la cimétidine avec un composé de zinc qui contient l'anion X. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que ledit composé est un sel de zinc qui contient l'anion X. 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'anion X est choisi parmi le groupe formé par chlorure, bromure, iodure, fluorure, sulfate, phosphate, chlorate, nitrate, sulfamate,- maléate, fumarate, succinate, oxalate, acétate, acéxamate, tartrate, citrate, camphosulfonate, mandélate, butyne- 1,4-dioate, benzoate, chlorobenzoate, méthylbenzoate, hydroxybenzoate, méthoxybenzoate, benzènesulfonate, toluènesulfonate, phénylacétate, salicylate, B- hydroxybutyrate, glycolate et méthanesulfonate. 9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que ledit composé est le chlorure de zinc. 10. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que ledit composé est l'acétate de zinc dihydraté. 11. Procédé selon l'une des revendications 6 à 10, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction dans un solvant polaire. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que ledit solvant est un alcool à faible poids moléculaire, le diméthylformamide, le diméthylsulf- oxyde, l'acétone ou des mélanges aqueux de ces corps. 13. Application des dérivés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 5, à titre de médicaments.