Brevet FR2633622A1 — publié le 19900105

La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à la préparation de dérivés d'amino- ajkoxyphényl sulfonyl-3-indolizine et plus particu- lièrement à de nouveaux intermédiaires de synthése et à leur procédé de préparation. Plus précisément, l'invention concerne des dérivés de sulfonyl-3 indolizine de formule générale: Z X -R R2 -SO2-Z -OR R R3 dans laquelle: R représente l'hydrogène,un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C8, un radical cycloalkyle en C3-C6 ou un groupement phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi des atomes d'halogène, par exemple fluor, chlore, brome et parmi des groupements alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4 ou nitro. R1 représente un radical protecteur d'un groupement hydroxyle à savoir un groupement méthyle, benzyle, alkylsulfonyle en C1-C4 par exemple méthane- sulfonyle1ou arylsulfonyle en C6-C10 par exemple benzènesulfonyle ou p- toluènesulfonyle. R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, le radical méthyle ou éthyle ou un atome d'halogène. Par "radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C"on désigne notamment Par "radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-Cs'%n désigne notamment - 2- les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, is tertiobutyle, n-pentyle, néopentyle, n-hexyle, n-heptyle ou n-oct De même, par "radical cycloalkyle en C3-C6", on entend notant radicaux cyclopropyle ou cyclohexyle. Ainsi, en tenant compte des valeurs données ci-dessus R peut notamment un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-bu isobutyle, tertiobutyle, méthyl-1 propyle, n-pentyle, néopentyle, mono-fluoro-, mono-chloro- ou mono-bromo-phényle, di-fluoro-, di- ou di-bromo-phényle, mono-méthyl- ou di-méthyl-phényle, mono-méth diméthoxy-phényle ou un radical méthyl-phényle substitué par un d'halogène. Parmi les composés de formule I, ceux dans laquelle R représ radical isopropyle ou cyclopropyle constituent des composés préfé Contrairement à ce que lion pouvait attendre on est parvenu les composés de formule I d une manière particulièrement simple. La présente invention a donc également pour objet un pro inattendu de préparation des composés de formule I. Les dérivés d'indolizine de formule I sont particulièrement comme produits intermédiaires notamment pour la préparation des d, n') d'aminoalkoxyphénylsulfonyl-3 indolizine de formule générale: -R R2R R4 -S02- - O-A-N R5 R R R3 ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laqu R, R2 et R3 ont la même signification que précédeent, A représente un radical alkflène, linéaire ou ramifié en C2- le radical hydroxy-2 propylène dans lequel l'hydroxy est éventuel substitué par un radical alkyle en C1-C4, R4 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié en C 1-C8 radical de formule: -Alk-R6 Z633622 3- dans laquelle Alk représente une liaison simple ou un radical alkylène, linéaire ou ramifié, en C1-C5 et R6 représente un radical pyridyle, phényle, méthylènedioxy-2,3 phényle, méthylènedioxy-3,4 phényle ou un groupement phényle substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi des atomes d'halogène, des groupements alkyle en C1-C4 ou des groupements alkoxy en C1-C4, R5 représente l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C8 ou R4 et RS, lorsqu'ils sont pris ensemble représentent un radical alkylène ou alkénylène en C3-C6 éventuellement substitué par un radical phényle ou éventuellement interrompu par -0-, N= ou -N-R7, R7 représentant l'hydrogène, un radical alkyle en C1-C4 ou un radical phényle. Ces composés de formule Ia se sont révélés doués de remarquables pro- priétés pharmacologiques notamment des propriétés inhibitrices de la trans- location calcique ainsi que des propriétés bradycardisantes, hypotensives et antiadrénergiques. Ces propriétés,prises dans leur ensemble, rendent les composés en question particulièrement utiles dans le traitement de certains syndromes pathologiques du système cardiovasculaire en particulier dans le traitement de l'angine de poitrine, de l'hypertension, de l'arythmie, de l'insuffisance circulatoire cérébrale. De ce point de vue, l'un des composés de formule Ia les plus représen- tatifs est l'isopropyl-2[t[ N-méthyl-N-(diméthoxy-3,4 0-phénéthyl)amino]3 propyloxy3-4 phénylsulfonyl]-3 indolizine et ses sels pharmaceutiquement acceptables. On a peu étudié jusqu'à présent l'oxydation de sulfures indoliziniques en sulfones correspondantes probablement en raison de la dégradation, bien connue, du cycle indolizine sous l'effet d'agents oxydants. On a décrit, par exemple dans "Heterocyclic Systems with Bridgehead Nitrogen Atoms", Part one, Intersc. Publ., New York, 1961 p. 263, l'ouverture du cycle in- dolizine en acide picolinique -N-oxyde et homologues supérieurs, sous l'action du peroxyde d'hydrogène dans l'acide acétique. Cependant, on a mentionné dans la demande de brevet européen No. 235.111, l'oxydation de dérivés d'(aminoalkoxy-4 phénylthio)-1 indolizine en dérivés sulfoxydes correspondants, au moyen de périodate de sodium, de permanganate de potassium ou d'acide chloro-3 perbenzoique, la réaction 4 - ayant lieu dans l'eau ou le chlorure de méthylène. On a également signalé qu'au cours de cette oxydation, le dérivé sulfonyle correspondant peut être éventuellement formé sans qu'aucun exemple n'illustre toutefois cette af- firmation. Dans le cadre de l'élaboration de la présente invention, on a étudié le comportement d'une alkyl-2 p-méthoxyphénylthio-3 indolizine en l'occur- rence le dérivé isopropyl-2, sous l'effet de différents agents d'oxydation. Les résultats obtenus ont montré que l'emploi du couple périodate de sodium/permanganate de potassium dans un mélange acétone/eau n'a pas permis d'obtenir la sulfone en question. En vue d'en diminuerle pouvoir oxydant, on a également utilisé le per- manganate de potassium en présence d'un catalyseur de transfert de phase. Des essais effectués en milieu dichlorométhane avec ou sans ajout d'acide acétique se sont également soldés par des échecs. On a également enregistré des résultats négatifs lors de l'utilisation de perborate de sodium en milieu acide ou basique ou de peroxyde d'hydrogène en milieu basique. Enfin l'emploi d'oxone (mélange de sulfate, hydrogéno- sulfate et hydrogénopersulfate de potassium)en milieu méthanol/eau n'a permis de déceler la sulfone recherchée qu'à l'état de traces. On a maintenant trouvé, de manière surprenante, qu'il est possible d'effectuer, en ayant des rendements importants, l'xdaticnm g phiThto-3 ird- lizines au moyen d'acide chloro-3 perbenzoique en provoquant la formation préférentielle de la sulfone correspondante au détriment du dérivé sulfoxyde correspondant ou d'autres produits secondaires. Ainsi, le procédé de l'invention pour la préparation des dérivés d'indolizine de formule I consiste à oxyder, à température ambiante, un dérivé phénylthio-3 indolizine de formule générale: R X - -R 2 -S- -OR1 II R 2 33622 -5 dans laquelle R, R1, R2 et R3 ont la même signification que précédemment, au moyen d'acide chloro-3 perbenzoique, en présence d'un agent basique généralement un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium ou de potassium, et dans un alcool inférieur en C1-C4 comme solvant, de préférence le méthanol. Généralement, on utilise de 1 à 5 équivalents, de préférence 4 équi- valents d'acide chloro-3 perbenzoique par équivalent de dérivé phénylthio3 indolizine de formule Il et de 2 à 4 équivalents d'agent basique, de pré- férence environ 2,5 équivalents par équivalent d'acide chloro-3 perbenzolque. Dans le cas particulier de la préparation de l'isopropyl-2 p-méthoxy- phénylsulfonyl-3 indolizine, le procédé de l'invention permet d'obtenir des rendements de l'ordre de 50 à 55%. Les composés de formule II peuvent être obtenus en faisant réagir, au reflux, et dans un solvant approprié.tel qu'un alcool par exemple l'éthanol, une indolizine présentant en position 2 un substituant R (dite ci-après R-2 indolizine) avec un disulfure de formule générale: R 0- S-S- > -OR, III dans laquelle R1 a la même signification que précédemment. Les composés de formule III sont des produits connus ayant été publiés dans Bull. Soc. Chim. Fr. 33 p. 837 ou pouvant être préparés par la méthode y décrite. De même, les R-2 indolizines sont des composés connus ayant été publiés dans le brevet français No. 2.341.578. Comme indiqué précédemment, on a effectué une série d'essais prélimi- naires en vue de préparer l'isopropyl-2 p-méthoxyphénylsulfonyl-3 indoli- zine au départ d'isopropyl-2 p-méthoxyphénylthio-3 indolizine en utilisant différents agents d'oxydation et différents milieux réactionnels. A cet effet, on a utilisé le procédé suivant: On agite, à température ambiante, une solution d'un équivalent d'isopropyl-2 p-méthoxyphénylthio3 indolizine en présence d'un agent oxydant en faisant varier: - 6 - - le milieu réactionnel - la quantité d'agent d'oxydation et on chauffe éventuellement le milieu au reflux puis on sépare, par chro- matographie sur couche mince, les composés formés (solvant: acétate d'éthyle/hexane 3/7). On a obtenu les résultats suivants comparativement au procédé de l'invention: 1) Essais prliminaires ::: ratonl:: ::::: : d'oxydation Milieux:: : :0:I Il III IV V VI ::: réactionnels: :Nature:Nombre d'é-: (%) : ( %): ( %): ((%): (): ::quivalents:: :: :: :: :::: :: :::: NaBO3 10 Méthanol/eau/.100 -.. NaOH *.. q e.., ..._u NaIO4/ : nO 1 Acétone/eau min. maj.: - : maj.: 1/1... :::: :: :::: KMaI04... :4 3 Dichloromé- 100 - - - - - (+cata- (*cata-. thane: :::::: :lyseur thane: transfert: de phase) 3 Dichloromé- - min. - - min. maj. :thane/acide :::acétique::: :::: :::: :: :: :: H202 6 Méthanol/eau maj. traces :: maj. mtac s in.: :::: :: :::: Oxone 3 Méthanol/eau ma. - traces - maj. min. 6 Méthanol/eau - - traces maj. min. 2 Méthanol/eau/. 9 - 2 - 48 * H2504 :::: :: :: :: 6 Méthanol/eau/ min. 20 7 - - - K2CO3 2 3 -7- Acide chloro-:: min. 3 2: Méthanol 2: 10: 1 : 32: min.: perben-. zoique 2) Procédé de l'invention :::: :: :::: Acide :chloro-: :3: 4:Méthanol/:29: 9:53: -: -: - perben- zolque 23 :::: :: :::: t I: isopropyl-2 p-méthoxyphénylthio-3 indolizine II: isopropyl-2 pméthoxyphénylsulfoxide-3 indolizine III: isopropyl-2 pméthoxyphénylsulfonyl-3 indolizine IV: isopropyl-2 pméthoxyphénylsulfoxide-1 indolizine V: bis-(p-méthoxyphényl)thiosulfonate VI: produits non identifiés maj.: produit majoritaire min.: produit minoritaire catalyseur de transfert de phase: tris[(méthoxy-2 éthoxy)-2 éthyl]amine Ces résultats montrent que seul le procédé de l'invention permet d'obtenir des rendements importants en dérivé sulfonyl3 indolizine de formule I. D'autre part, ces résultats mettent clairement en évidence l'importance d'un milieu basique pour une mise en oeuvre efficace du procédé d'oxydation de l'invention. Comme indiqué précédemment, les dérivés de sulfonyl-3 indolizine de formule I peuvent être utilisés comm-e intermédiaires de synthèse pour la préparation des dérivés d'indolizine de formule Ia ci-dessus. Ainsi les composés de formule Ia peuvent être obtenus par mise en oeuvre d'un procédé comprenant: a) la déprotection du groupement phydroxyphénylsulfonyle - lorsque R1 représente méthyle par traitement au moyen d'un mélange éthanethiol/chlorure d'aluminium 263 622 - 8 - - lorsque R1 représente benzyle par traitement au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le niokel de Raney ou le charbon palladié, - lorsque R1 représente un groupement alkylsulfonyle ou arylsulfonyle par traitement en milieu basique pour obtenir les dérivés phydroxyphénylsulfonyles de formule générale: R -R R2 N 'S0 / N2--OH IV R3 dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que précédemment, b) la condensation du composé de formule IV avec un dihalogénoalkane de formule générale: Hal-A-Hal V dans laquelle A représente un radical alkylène tel que défini dans la formule Ia et Hal représente un atome d'halogène et ce, au reflux, dans un solvant tel que la méthyl-éthyl-cétone ou le N,N- diméthylformamide et en présence d'un agent basique, ou bien b1) la condensation d'un alcool halogéné de formule générale: Hal-A-OH VI dans laquelle A représente un radical alkylène tel que défini dans la formule Ia et Hal a la même signification que précédemment, et ce, dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide et en présence d'un agent basique puis condensation du dérivé alcool obtenu avec un halogénure de formule générale: Hal-W VII -9- dans laquelle W représente un radical alkylsulfonyle en C1-C4 par exemple méthanesulfonyle ou arylsulfonyle en C6-C10 par exemple benzènesulfonyle ou p-toluènesulfonyle, dans un solvant accepteur d'acide par exemple la pyridine ou bien b2) le chauffage au reflux avec une épihalohydrine telle que l'épichlorhy- drine ou l'épibromhydrine en présence d'un agent basique et dans un solvant polaire tel que la méthyl-éthyl-cétone pour obtenir les dérivés de sulfonyl-3 indolizine de formule générale: -R R2 SO- X N -oZ VIII R3 dans laquelle R, R2 et R3 ont la même signification que précédemment et Z représente un radical oxyranylméthylène ou un radical de formule: -A-Z1 dans laquelle A représente un radical alkylène, linéaire ou' ramifié, en C2-C5 et Z1 représente un atome d'halogène, un radical alkylsulfonyloxy en C1-C4 ou arylsulfonyloxy en C6-C10. L'agent basique utilisé lors du traitement du composé de formule IV est généralement un carbonate de métal alcalin par exemple le carbonate de potassium, un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium ou un alcoolate de métal alcalin par exemple le méthylate ou l'éthylate de sodium. On fait alors réagir le dérivé de formule VIII avec une amine de formule générale: /R4 Ix - - - 10 - dans laquelle R4 et R5 ont la même signification que précédemment, la réaction ayant lieu en présence d'un accepteur d'acide et dans un solvant approprié généralement un solvant polaire tel qu'un alcool par exemple le butanol, une cétone telle que la méthyl-éthyl-cétone, un hydrocarbure aromatique par exemple le benzène, le toluène ou un xylène ou encore un excès d'amine de formule VIII pour obtenir les composés de formule Ia sous forme de base libre, que l'on peut faire réagir, si on le désire, avec un acide approprié pour former un sel pharmaceutiquement.acceptable de ce composé. Suivant une méthode alternative, on peut également mettre en oeuvre les composés de formule I en traitant directement un tel composé avec un halogénure de formule générale: R Hal-A-N I X "R / dans laquelle Hal, R4 et R5 ont la même signification que précédemment et A représente un radical alkylène en C?-C5 tel que défini précédemment, la réaction étant conduite en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin par exemple le carbonate de potassium, un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium ou un alcoolate de métal alcalin par exemple le méthylate ou l'éthylate de sodium pour obtenir les composés de formule Ia dans laquelle A représente un radical alkylène en C2-C5. Les Exemples non limitatifs suivants illustrent le procédé de l'invention ainsi que l'utilisation des dérivés d'indolizine de formule I pour la préparation des composés de formule Ia: EXEMPLE 1 Préparation de l'isopropyl-2 p-méthoxyphénylsulfonyl-3 indolizine. a) Isoproyl2 _R:méhoxzhenylthio-3 indolizine On chauffe, à reflux.durant 90h un mélange de 25,2g (0,158 mole) d'isopropyl-2 indolizine et de 44g (0,158 mole) debis-méthoxy-4 phényl) disulfure dans 500m1 d'éthanol. - 1i1 Après réaction, on laisse refroidir et on évapore à sec. On reprend le résidu dans l'éther et on extrait avec une solution d'hydroxyde de sodium à 5%. On lave à l'eau, on sèche et on décolore avec du charbon actif. On filtre, on évapore à sec et on purifie, le résidu obtenu, par chromatographie d'élution sur silice en utilisant le tétrachlorure de carbone comme éluant. De cette manière, on obtient 14g d'isopropyl-2 p-méthoxyphénylthio-3 indolizine sous forme de cristaux après recristallisation dans l'hexane. Rendement: 27% Pureté: 98,3% (chromatographie liquide haute pression). P.F.: 59-60 C. b) IsoeroE:_l_2 Eméthoxy henylsulfonvl-3 indolizine On dissout lg (3,36. 10-3 mole) d'isopropyl-2 p-méthoxyphénylthio-3 indolizine dans 60ml de méthanol puis on ajoute d'abord 3,36g (33,6.10 3 -3 mole) de carbonate de potassium, ensuite 2,4g (12,34.103 mole) d'acide chloro-3 perbenzolque à 88,7%. On agite durant 4 heures à température ambiante, on verse le mélange dans 100ml d'eau puis on extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre sous vide. On élue l'huile obtenue sur colonne de silice en utilisant un mélange acétate d'éthyle/ hexane 30/70 comme éluant. De cette manière, on obtient l'isopropyl-2 p-méthoxyphénylsulfonyl-3 indolizine avec un rendement de 53%. P.F.: 103,5 C (isopropanol) Analyse centésimale C% H% N% S% Calculé 65,63 5,81 4,25 9,73 Trouvé 65,44 5,76 4,33 9,86 Spectre I.R. (KBr): 1320 cm-1: stretching asymétrique de SO2 -* 1145 cm 1: stretching symétrique de SO2 Spectre R.M.N.: : 1,1-1,5 ppm (6H). - 12 - 3,6-4,2 ppm (4H) 6,3-6,5 ppm (1H) 6,5-7,1 ppm (4H) 7,2-7,5 ppm (1H) 7,6-7, 9 ppm (2H) 8,7-8,9 ppm (1H) + ++ L'Exemple suivant illustre la préparation d'un dérivé d'aminoalkoxy- phénylsulfonyl-3 indolizine de formule Ia: EXEMPLE I Préparation de l'oxalate d'isopropyl-2 [![ N-méthyl-N-(diméthoxy-3,4 8- phénéthvl)amino]-3 propyloxy3-4 phénylsulfonyl]-3 indolizine. a) lso!E222X122: hyd3xx!yhénlsulfonyl-3 indolizine Dans 100ml de dichlorométhane et 25ml d'éthanethiol, on met en sus- pension 6,7g (0,050 mole) de chlorure d'aluminium. On agite cette suspen- sion et on la refroidit à 0OC tout en ajoutant 2,5g d'isopropyl-2 p- méthoxyphénylsulfonyl-3 indolizine dans du dichlorométhane. L'addition prend environ 15 minutes. On ramène alors le milieu réactionnel à tempé- rature ambiante et on l'y maintient pendant 45 minutes. On le coule sur de la glace puis on y ajoute sous agitation 5ml d'acide chlorhydrique con- centré. On extrait avec 2 fractions d'éther éthylique et on réunit les ex- traits éthérés. On lave avec 3 fractions de 30ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10% et on acidifie la phase aqueuse. On obtient de cette manière l'isopropyl-2 p-hydroxyphénylsulfonyl-3 indolizine sous forme brute. b) Oxalate d'isopropyl-2 [f[ N-méthyl-N-(diméthoxy-3,4 0-phénéthyl)amino]3 propyloxy_-4 phénylsulfonyl]-3 indolizine. On agite, à température ambiante durant 30 minutes, 0,510g (1,57.10-3 mole) d'isopropyl-2 p-hydroxyphénylsulfonyl-3 indolizine, 0,5g de carbonate - 13 - de potassium et 5ml de diméthylsulfoxyde. A ce mélange, on ajoute alors 0,524g (1,45.10-3 mole) d'oxalate acide de chloro-1 [N-méthyl-N(diméthoxy- 3,4 B-phénéthyl)amino]-3 propane. On maintient l'agitation durant 26 h à température ambiante puis durant 2 h à 50 C. On élimine sous vide le diméthylsulfoxyde et on reprend le résidu dans l'eau. On extrait deux fois le milieu avec de l'acétate d'éthyle, on lave deux fois les extraits avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium. Après filtration, on évapore le filtrat sous vide pour obtenir 0,845g d'une huile couleur ambre. On purifie cette huile sur colonne de silice en uti- lisant, comme éluants, de l'acétate d'éthyle contenant 5%, puis 10% puis % de méthanol, ce qui fournit 0,583g du produit désiré sous forme de base libre. (rendement: 73%; pureté: 99,4%). On forme alors l'oxalate en utilisant 0,530g de la base ainsi obtenue et une solution d'acide oxalique dans l'éther éthylique. On recristallise ensuite l'oxalate formé dans un mélange acétate d'éthyle/méthanol/éther éthylique. De cette manière, on obtient 0,473g d'oxalate d'isopropyl-2 [J[N- méthyl-N-(diméthoxy-3,4 0-phénéthyl)aminol-3 propyloxy±4 phénylsulfonyl]3 indolizine sous forme d'un solide blanc. P.F.: 135-137 C. REVENDICATIONS 1. Dérivés de sulfonyl-3 indolizine de for- mule générale: / \ -R R2 N -SQ 2- "s-OR1 R3 dans laquelle: R représente l'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C8, un radical cycloalkyle en C3-C6 ou un groupement phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou dif- férents, choisis parmi des atomes d'halogène et parmi des groupements alkyle en C1-C4, alkoxy en C 1-C4 ou nitro, R repésente un radical protecteur d'un groupement hydroxyle, à savoir un groupement méthyle, benzyle, alkylsulfonyle en C 6-c10 ou arylsulfonyle en C6-C10 R2 et R3, identiques ou différents, représentent cha- cun l'hydrogène, le radical méthyle ou éthyle ou un atome d'halogène. 2. Dérivés de sulfonyl-3 indolizine selon la revendication 1 dans laquelle R représente un groupe isopropyle ou cyciopropyle. 3. Dérivés de sulfonyl-3 indolizine selon la revendication 1 ou 2 dans laquelle R1 représente un groupe méthyle. 4. Isopropyl-2 p-méthoxyphénylsulfonyl-3 indolizine. 5. Procédé de préparation de dérivés de sulfonyl-3 indolizine selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on oxyde à température ambiante un dérivé phénylthio-3 indolizine de formule générale: R Z - -R 2 -s -N5' -OR R3 dans laquelle R, Ri, R2 et R3 ont la même significa- tion que précédemment, au moyen d'acide chloro-3 perbenzoique, en présence d'un agent basique et dans un alcool inférieur en C -C comme solvant. i 4 6. Procédé selon la revendication 5, carac- térisé en ce que l'agent basique est un carbonate de métal alcalin. 7. Procédé selon la revendication 5, carac- térisé en ce que le solvant est le méthanol. 8. Procédé selon l'une quelconque des reven- dications 5 a 7, caractérisé en ce que l'on utilise de 1 à 5 équivalents d'acide chloro-3 perbenzo que par équivalent de dérivé phénylthio-3 indolizine de for- mule II. 9. Procédé selon la revendication 8, carac- térisé en ce que l'on utilise 4 équivalents d'acide chloro-3 perbenzoique. 10. Procédé selon une des revendications 5 à 9, caractérisé en ce que l'on utilise de 2 à 4 équiva- lents d'agent basique par équivalent d'acide chloro-3 perbenzoique. 11. Procédé de préparation d'un dérivé d'aminoalkoxyphénylsulfonyl-3 indolizine de formule générale: xN R R2 R a /RA X/N-SO2- -O-A-N L _I R3 ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables dans laquelle R, R2 et R3 ont la même signification que dans la revendication 1, A représente un radical alkylène, linéaire ou ramifié en C2-C5 ou le radical hydroxy-2 propylène dans lequel l'hydroxy est éventuellement substitué par un radical alkyle en C1-C4, 1 4' R4 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié en C 1-Ca ou un radical de formule: -Alk-R6 dans laquelle Alk représente un liaison simple ou un radical alkyléne, linéaire ou ramifié, en C 1-C5 et RB représente un radical pyridyle, phényle, méthyléne- dioxy-2,3-phényle, méthylénedioxy-3,4-phényle, ou un groupement phényle, substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi des atomes d'halogéne, des groupements alkyle en C1-C4 ou des groupements alkoxy en C -C4, R5 représente l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C8 ou R4 et R5. lorsqu'ils sont pris ensemble re- présentent un radical alkyléne ou alkénylène en C3-C6 éventuellement substitué par un radical phényle ou éventuellement interrompu par -O-,-N= ou -N-R7, R7 représentant l'hydrogène, un radical alkyle en C-C4 ou un radical phényle, caractérisé en ce que a) on effectue une déprotection du groupement p-hydro- xyphénylsulfonyle d'un composé de formule I tel que défini à la revendication 1 pour obtenir un dérivé p-hydroxyphénylsulfonyle de formule générale: R3 dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que précédemment, b) on effectue la condentation du composé de formule IV avec un dihalogénoalkane de formule générale: Hal-A-Hal V dans laquelle A représente un radical alkyléne tel que défini dans la formule Ia et Hal représente un atome d'halogéne et ce, au reflux, dans un solvant tel que la méthyl-éthyl-cétone ou le N,N-diméthylformamide et en présente d'un agent basique, ou bien b1) la condensation d'un alcool halogéné de formule générale: Hal-A-OH VI dans laquelle A représente un radical alkylène -tel que défini dans la formule Ia et Hal a la même significa- tion que précédemment, et ce, dans un solvant tel que le N,Ndiméthylformamide et en présence d'un agent basique puis la condensation du dérivé alcool obtenu avec un halogénure de formule générale: Hal-W VII dans laquelle W représente un radical alkylsulfonyle en C -C4 ou arylsulfonyle en C6-C10, dans un solvant accepteur d'acide ou bien b2) le chauffage au reflux avec une épihalohydrine telle que l'épichlorhydrine ou l'épibromhydrine en présence d'un agent basique et dans un solvant po- laire, pour obtenir un dérivé de sulfonyl-3 indolizine de formule générale: Z Z -R R2 V 04-O s.............-so -x "-oz VI R3 dans laquelle R, R2 et R3 ont la même signification que précédemment et Z représente un radical oxyra- nylméthyle ou un radical de formule: -A-Z1 dans laquelle A représente un radical alkylène, liné- aire ou ramifié, en C2-C et Z représente un atome 2 5 1 d'halogène, un radical alkylsulfonyloxy en C1-C4 ou arylsuifonyloxy enC6C10 c) on fait réagir le dérivé de formule VIII avec une amine de formule générale R4 N'IX R5 - ?633622 dans laquelle R4 et R5 ont la même signification que précédemment, la réaction ayant lieu en présence d'un accepteur d'acide et dans un solvant approprié, pour obtenir un composé de formule Ia sous forme de base libre, que l'on peut faire réagir, si on le désire, avec un acide approprié pour former un sel pharmaceu- tiquement acceptable de ce composé. 12. Procédé de préparation d'un dérivé d'aminoalkoxyphénylsulfonyl-3 indolizine de formule générale: RR R4 N -S0- -O-A-N la 2 \R R ainsi que de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R, R2 et R3 ont la même signification qu'à la revendication 1, A représente un radical alkylène, linéaire ou ramifié en C2-C 2 5 R4 représente'un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C8 ou un radical de formule: -Alk-R6 dans laquelle Alk représente un liaison simple ou un radical alky- lène, linéaire ou ramifié, en C1-C5 et R6 représente un radical pyridyle, phényle, méthylènedioxy-2,3 phényle, méthylénedioxy-3,4 phényle ou un groupement phényle substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi des atomes d'halogène, des groupements alkyle en C1-C ou des groupements alkoxy en C1-C4, R5 représente l'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-C ou R4 et R5, lorsqu'ils sont pris ensemble représentent un radical alkyléne ou alkény- lène en C3-C6 éventuellement substitué par un radical phényle ou éventuellement interrompu par -O-, -N= ou -N-R7, R7 représentant l'hydrogène, un radical alkyle en C1-C4 ou un radical phényle, caractérisé en ce que l'on traite un composé de for- mule I tel que défini à la revendication 1 avec un halogénure de formule générale: R4 - HaI-A-N1X 5 dans laquelle Hal, R4 et R5 ont la même signification que précédemment et A représente un radical alkyléne en C2-C5, la réaction étant conduite en présence d'un agent basique.