Brevet FR2631828A1 — publié le 19891201

UTIISATION D'UNE UBSACE FOLINIQUE EN TANT qU'AGENrT AN=LAGr PLNAERE DOMAINE DE L' IENTION- La présente invention concerne l'utilisation de composés foliniques appartenant à la famille des dérivés et analogues de l'acide folinique comprenant dans leur molécule le radical 5,6,7,8-tétrahydrofolique de formule H2N N. N. SO. l10 N l HCONH - C- B I IS I CH2CH2CO-- - ! 2 o les tirets --- désignent une liaison avec un atome d'hydrogène en position 4,5 et/ou 10, une liaison avec un groupe OH conmme substituant d'au moins un des deux groupes carbonyle du reste glutamyle, ou encore tout autre groupe convenable en position 4,5 et/ou 10 ou comne substituant d'au moins un des deux groupes carbonyle du reste glutamyle. ART ANTmAI}IR On sait que l'acide folique, qui répond à la nomenclature systématique d'acide N-[4- [[(2-amino-1, 4-dihydro-4-oxo-6-ptéri- dinyl)méthyl]amino]benzoyl]-L-glutamique, et ses sels de métaux alcalins et alcalino-terreux agissent dans l'organisme en tant que substances vitaminiques [voir Merck Index, 10è édition (1983), pages 602-603]. On sait que l'acide folinique qui répond à la nomenclature systématique d'acide N-[4-[[(2-amino-5-formyl- 1,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo-6-ptéridinyl)méthyl amino]benzoyll- L-glutamique, et à la nomenclature abrégée d'acide 5-formyl- ,6,7,8tétrahydrofolique, et ses sels interviennent dans l'organisme en tant que substances antidotes vis-à-vis des antagonistes de l'acide folique [voir Merck Index, 10è édition (1983), page 603]. On sait que le méthotréxate, qui répond à la nomenclature systématique d'acide N-[4-[ [(2,4-diamino-6-ptéridinyl)-méthyl]- méthylamino]benzoyl]-L-glutamique, et à la nomenclature abrégée d'acide 4amino-No10-méthylfolique, est un antagoniste de l'acide folique et agit dans l'organisme en tant qu'agent antinéoplasique et antimétabolite. Plus précisément, on sait que le méthotréxate bloque (i) la conversion de l'acide folique en acide folinique et (ii) la synthèse de l'ADN, d'une part, et intervient en tant que substance induisant l'agrégation des plaquettes sanguines, d'autre part. On sait aussi que le méthotréxate a provoqué des accidents quand il a été administré à des patients atteint d'un cancer [voir Merck Index, 10è édition (1983), pages 859-860]. _ On sait que la méthoptérine, qui répond à la nomenclature systématique d'acide N-[4-[[(2-amino-4-hydroxy-6-ptéridinyl)- méthyl]-méthylaminolbenzoyl]-L-glutamique, et qui est également dénommée acide NlO-méthylfolique, est un dérivé de l'acide folique qui a été décrit dans US-A-2 563 707 [voir également Merck Index, è édition (1983), page 859]. On sait enfin que l'acide 5-méthyl-5,6,7,8-tétrahydrofo- lique, qui répond à la nomenclature systématique d'acide N-[4- [[(2-amino-1,4,5,6,7,8-hexahydro-5-méthyl-4-oxo-6-ptéridinyl)- méthyl]amino]benzoyl]-L-glutamique, et l'acide folinique ont été proposés en thérapeutique en tant que médicaments anti-stress. OBJET DE L' INVEION Suivant l'invention on propose une nouvelle utilisation d'une substance folinique ou analogue à l'acide folinique en tant que moyen antiagrégant plaquettaire. Plus précisément on préconise suivant l'invention une nouvelle utilisation en thérapeutique d'une substance folinique ou analogue à l'acide folinique, ladite utilisation étant caracté- risée en ce que l'on fait appel à une substance choisie parmi l'ensemble comprenant l'acide 5,6,7,8-tétrahydrofolique, ses dérivés et leurs mélanges, pour l'obtention d'un médicament antiagrégant plaquettaire destiné à une indication thérapeutique dans les cas o il convient d'inhiber ou réduire l'agrégation des plaquettes sanguines. Cette nouvelle utilisation en thérapeutique suivant l'invention n'est pas décrite ni suggérée par l'enseignement de l'art antérieur résumé ci-dessus. En d'autre terme l'ingrédient actif antiagrégant plaquettaire suivant l'invention comprend dans sa molécule le radical 5,6,7,8-tétrahydrofolyle de formule H2N N..CO--- N CN) CH CONH C - (I) ! CHCH2CO o les tirets -- désignent une liaison avec un atome d'hydrogène en position 4,5 et/ou 10, une liaison avec un groupe OH conmme substituant d'au moins un des deux groupes carbonyle du reste glutamyle, ou encore tout autre groupe convenable en position 4,5 et/ou 10 ou comme substituant d'au moins un des deux groupes carbonyle du reste glutamyle. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVRTION L'invention vise donc une nouvelle utilisation en tant que substances antiagrégantes plaquettaires de l'acide 5,6,7,8- tétrahydrofolique et de ses dérivés. Lesdits dérivés comprennent notamment ceux qui présentent dans leur molécule 263 1828 a) un groupe hydroxyle, amino ou oxo en position 4, b) un groupe aikyle en C1-C4 (notamment méthyle) ou un groupe acyle (notamment formyle ou acétyle) en position 5, c) un groupe alkyle en CI-C4 (notamment méthyle) en position 10, et/ou, d) un des groupes COOH du reste acide glutamique ou les deux groupes dudit reste acide glutamique transformé(s) en groupe(s) ester ou amide. D'un point de vue pratique la substance antiagrégante plaquettaire est choisie parmi l'ensemble comprenant (i) les acides 5,6,7,8tétrahydrofoliques et leurs sels de formule H2N N N CC-R1 Il Y, I N N N CONH- CH (II: X1 X2 1 2 CH2CH2CO-R2 y Z dans laquelle X1 et X2, identiques ou différents, représentent chacun H, OH ou NH2, X1 et X2 considérés ensemble pouvant former avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupe oxo, Y représente H, CHO, COCH3 ou un groupe alkyle en C1-C4, le groupe alkyle préféré étant CH3, Z représente H ou un groupe alkyle en C1-C4, le groupe alkyle préféré étant CH3, R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun OH ou un reste basique, notamment NH4+ ou 1/m M+m oh M est un atome de métal et m sa valence; (ii) les esters o l'un au moins des R1 et R2 représente un groupe alkoxy, aralkoxy, aryloxy ou hétéroaryloxy; (iii) les amides o l'un au moins des R1 et R2 représente un 2 631828 groupe amino éventuellement substitué; et (iv) leurs mélanges. Suivant le meilleur mode de mise en oeuvre de l'invention l'ingrédient actif antiagrégant plaquettaire est choisi parmi l'ensemble constitué par a) l'acide folinique, qui répond à la nomenclature systématique d'acide N-[4-[ [ (2-amino-5-formyl-1,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo-6- ptéridinyl)méthyl -amino]benzoyl j-L-glutamique, b) l'acide 4-amino-N10méthyl-5,6,7,8-tétrahydrofolique, qui répond à la nomenclature systématique d'acide N-[4-[[(2,4-diamino- 1,4,5,6,7,8-hexahydro-6-ptéridinyl)méthyl] -mnéthylaminol]benzoyll]-L- glutamique, c) l'acide N10O-méthyl-5,6,7,8-tétrahydrofolique, qui répond à la nomenclature systématique d'acide N-[4-[ [(2-amino-1,4,5,6,7,8- hexahydro-4-hydroxy-6-ptéridinyl)méthyl]-méthylamino]benzoyl]-L- glutamique, d) l'acide 5-formyl-N1o-méthyl-5,6,7,8-tétrahydrofolique, qui répond à la nomenclature systématique d'acide N-[4-[[(2-amino-5- formyl-1,4,5,6,7,8-hexahydro-4-hydr:oxy-6-ptéridinyl)méthyl l- méthylamino]benzoyl]-L-glutamique, e) l'acide 5-méthyl-5,6,7,8tétrahydrofolique, et qua répond à la nomenclature systématique d'acide N-[4-[[(2-amino-l,4,5,6,7,8- hexahydro-5-méthyl-4-oxo-6-ptéridinyl)méthyl)amino]benzoyl]-L- glutamique, f) leurs sels de métaux alcalins et alcalino-terreux. Les produits les plus intéressants suivant l'invention eu égard à leurs propriétés antiagrégantes plaquettaires sont sur- tout l'acide 5-méthyl-5,6,7,8-tétrahydrofolique et ses sels de métaux alcalins et alcalino-terreux, tels que les sels de sodium, potassium et calcium. D'une façon pratique, on présume que l'efficacité de l'acide 5-méthyl-5,6, 7,8-tétrahydrofolique est en relation avec le caractère hydrophobe du groupe 5-méthyl qui facilite ou améliore la biodisponibilité au niveau cellulaire. Bien que le demandeur ne soit pas lié par cette théorie, on préfère, selon l'invention, les composés de formule II qui sont hydrophobes conmme ledit acide -méthyl-5,6,7,8-tétrahydrofolique et qui exercent, de manière générale, une activité antiagrégante plaquettaire supérieure à celle de l'acide folinique eu égard à leur pouvoir de pénétration dans les cellules. On préconise suivant l'invention une composition thérapeutique qui renferme en association avec un excipient physiologiquement acceptable une quantité pharmaceutiquement efficace de substance antiagrégante plaquettaire appartenant à la famille des acides 5,6,7,8-tétrahydroliques et de leurs dérivés. Une telle composition est utile en thérapeutique humaine et vétérinaire pour les animaux à sang chaud. Elle convient plus précisément pour le traitement des mammifères et surtout de 1 'homme. Les principes actifs antiagrégants plaquettaires suivant l'invention peuvent être préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de résultats d'essais pharmacologiques, mettant en oeuvre, le composé antiagrégant préféré suivant l'invention, à savoir l'acide -méthyl-5,6,7,8-tétrahydrofolique, en présence duane substance connue pour ses propriétés agrégantes, le méthotréxate. Les essais pharmacologiques ont été entrepris chez le rat mâle adulte, les rats étant répartis en lots de dix animaux chacun, à savoir: un lot contrôle C recevant uniquement le véhicule, constitué de diméthylformamide (DMSO) et de NaCl à 9 g/l, par voie sous cutanée; un lot traité M recevant le méthotréxate (0,5 mg/kg) dans le véhicule précité par voie sous-cutanée; et, un lot traité N recevant le méthotréxate (0,5 mg/kg) dans le véhicule précité par voie sous-cutanée et l'acide 5-méthyl- ,6,7,8-tétrahydrofolique (0,5 mg/kg) également par voie sous- cutanée. Les injections sont effectuées à heure fixe pendant 3 jours. Le quatrième jour, des prises de sang sont effectuées sur 2653'1828 les animaux à jeun et les plaquettes sanguines sont isolées par les techniques habituelles et remises en suspension dans un tampon. L'activité agrégante de ces plaquettes est testée lors de la stimulation par des doses faibles de thrombine. Les résultats sont exprimés (en rmm) par la pente de la courbe d'agrégation obtenue. Ces résultats sont consignés dans le tableau I ci-après. TABLEAU I LOT, AGREGATION PLAQUEAIRE {(mm) (%) C 20,4 + 6,5 100 M 171,5 + 9,7 855 N 8,7 + 1,8 44 REVENDICATIONS 1. Utilisation en thérapeutique d'une substance folinique ou analogue à l'acide folinique, ladite utilisation étant caractérisée en ce que l'on fait appel à une substance choisie parmi l'ensemble comprenant l'acide 5, 6,7,8-tétrahydrofolique, ses dérivés et leurs mélanges, pour l'obtention d'un médicament antiagrégant plaquettaire destiné à une indication thérapeutique dans les cas o il convient d'inhiber ou réduire l'agrégation des plaquettes sanguines. 2. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que ladite substance antiagrégante plaquettaire comprend dans sa molécule le radical 5,6,7,8-tétrahydrofolyle de formule N._lCH 2 CONH - C - (I) C2, II22 I ' CH2CH2CO.. o les tirets -- désignent une liaison avec un atome d'hydrogène en position 4,5 et/ou 10, une liaison avec un groupe OH comme substituant d'au moins un des deux groupes carbonyle du reste glutamyle, ou encore tout autre groupe convenable en position 4,5 et/ou 10 ou comme substituant d'au moins un des deux groupes carbonyle du reste glutamyle. 3. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que ladite substance antiagrégante plaquettaire est choisie 9 2631828 parmi l'ensemble comprenant (i) les acides 5,6,7,8-tétrahydrofoliques et leurs sels de formule H2N. N.N CG-R I 1 N N CH'-H CONR-- C-H (IIC t - I Y Z CH 2 CH2CO-R2 dans laquelle X! et X2, identiques ou différents, représentent chacun H, OH ou NH2, X1 et X2 considérés ensemble pouvant former avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupe oxo, Y représente H, CHO, COCH3 ou un groupe alkyle en C1-C4, le groupe alkyle préféré étant CH3, Z représente H ou un groupe alkyle en C1-C4, le groupe alkyle préféré étant CH3, R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun OH ou un reste basique, notamment NH4+ ou 1/m M+m o M est un atome de métal et m sa valence; (ii) les esters o l'un au moins des R1 et R2 représente un groupe alkoxy, aralkoxy, aryloxy ou hétéroaryloxy; (iii) les amides o l'un au moins des R1 et R2 représente un groupe amino éventuellement substitué; et (iv) leurs mélanges. 4. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que ladite substance antiagrégante plaquettaire est choisie parmi 1 'ensemble constitué par a) l'acide N-[4-[[(2-amino-5-formyl-l1,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo-6- ptéridinyl)-méthyll]-aminol]benzoyl]-L-glutamique, b) l'acide N-[4-[[(2,4-diamino-l,4,5,6,7,8-hexahydro-6- ptéridinyl)-méthyl]-méthylamino] -benzoyl]-L-glutamique, c) l'acide N-[4-[ [ (2-amino-1,4,5,6,7,8-hexahydro-4-hydroxy-6- ptéridinyl)-méthyl]mélthylamino]benzoyl]-L-glutamique, d) l'acide N-[4-[[(2-amino-5-formyl-1,4,5,6,7,8-hexahydro-4- hydroxy-6-ptéridinyl)-méthyll]méthylaminol]benzoyll-L-glutamique, e) l'acide N-[4-[[ (2-amino-1,4,5,6,7,8-hexahydro-5-méthyl-4-oxo-6- ptéridinyl)-méthyl)aminol]benzoyll]-L-glutamique, f) leurs sels de métaux alcalins et alcalino-terreux, et g) leurs mélanges. 5. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que ladite substance antiagrégante plaquettaire est l'acide folinique ou l'un de ses sels de sodium, potassium et calcium. 6. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que ladite substance antiagrégante plaquettaire est l'acide -méthyl-5,6,7,8tétrahydrofolique ou l'un de ses sels de sodium, potassium et calcium.