Brevet FR2625744A1 — publié le 19890713

Derives du diméthyl-2,2 chromannol-3 La présente invention-a pour objet des dérivés du chromanne à activité antihypertensive et antiarythmique. Le brevet belge 829 611 mentionne toute une série de dérivés du chromannol-3 à activité antihypertensive ; ces dérivés sont caractérisés par la présence en position 4 d'un groupe NE1R2 dans lequel R1 est l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné éventuellement substitué, R2 est l'hydrogène ou un alkyle, SlRlR2 pouvant être un groupe hétérocyclique comportant de 3 à 8 atomes, non substitué ou substitué par un ou deux groupes méthyles et par la présence éventuelle d'un grand nombre de substituants possibles en position. 6 ou en position 7. La demande de brevet européen publiée sous le numéro 76 075 décrit des dérivés du chromannol-3 à activité antihypertensive caractérisés par la présence en position 4 d'un groupe oxo-2 pyrrolidinyl-l ou d'un groupe oxo-2 pipéridinyl-l et par la présence éventuelle de nombreux substituants possibles, dont le groupe cyano, en position 6 ou en position 7. On a maintenant trouvé que les dérivés du diméthyl-2,2 chromannol-3 caractérisés par la présence, en position 4, d'un groupe oxo-3 dihydro-2,3 pyridazinyl-2 possèdent une excellente activité antihypertensive et antiarythmique et une toxicité très faible. Ainsi la présente invention concerne, selon un de ses aspects, des dérivés du diméthyl-2,2 chromannol-3 de formule dans laquelle - R1 représente l'hydrogène ou un groupement hydroxyle; - Z représente un groupement cyano, phosphono ou dialcoxyphosphoryle, le groupe alcoxy contenant 1 à 3 atomes de carbone et les sels pharmaceutiquement acceptables du groupe phosphono. Les sels pharmaceutiquement acceptables sont de préférence ceux des métaux alcalins et alcalino-terreux tels que les sels de sodium et de potassium ou ceux des bases organiques comme la triéthanolamine, le trométamol, l'éthanolamine,la N-méthylpipéridine ou la tertiobutylamine. La présente invention a également pour objet un procédé pour la préparation des composés (I). Ledit procédé est carartérisé en ce que l'on traite un époxyde de chromanne de formule dans laquelle Z' est un groupe cyano ou dialcoxyphosphoryle, avec l'hydroxy-3 pyridazine ou la dihydroxy-3,6 pyridazine ; on transforme éventuellement le groupe dialcoxyphosphoryle dans le groupe phosphono par transestérification avec un halogénure de triméthylsilyle et hydrolyse du di(triméthylsilylester) ; et on transforme éventuellement l'acide phosphonique ainsi obtenu dans ses sels pharmaceutiquement acceptables. La réaction d'ouverture de l'époxyde (II) est conduite à une température comprise entre 100C et 1000C dans une solvant organique inerte comme le dioxanne, le tetrahydrofuranne, le méthyl-tertbutyléther, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide en présence d'un agent de condensation basique tel que l'hydrure de sodium, un hydroxyde d'ammonium quaternaire comme l'hydroxyde de benzyl triméthyl ammonium. Dans ces conditions opératoires, l'ouverture de l'époxyde (II) conduit à un dérivé chromannol-3 ayant la configu- ration trans. A la fin de la réaction on obtient un composé de formule dans laquelle R1 et Z' sont tels que définis ci-dessus, qui est isolé selon les méthodes classiques. - Lorque Z' représente un groupe dialcoxyphosphoryle, celui-ci peut etre transformé dans le groupe phosphono correspondant par transestérification avec un halogénure de triméthylsilyle, de préférence le bromure, et hydrolyse du di(triméthylsilylester) par simple action de liteau. On obtient ainsi un composé de formule I, dans laquelle Z représente un groupe phosphono, et ledit composé peut etre transformé dans ses sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple ceux de métaux alcalins et alcalino-terreux tels que les sels de sodium et de potassium ou ceux des bases organiques comme la triéthanolamine, le trométamol, l'éthanolamine, la tertiobutylamine ou la N-méthyipipéridine. Le composé de départ de formmule II, dans laquelle Z' représente un groupe cyano est décrit dans le brevet belge 852 955. Les composés de départ de formule II, dans laquelle Z' représente un groupe dialcoxyphosphoryle ne sont pas décrits en littérature. Ils peuvent être préparés à partir du bromo-6, diméthyl-2,2 chromène (J. Chem. Soc.1960, 3094-3098) de formule par action d'un trialkylphosphite en présence de chlorure de Nickel à 1800C, et réaction du composé ainsi obtenu, de formule d9'Ls laquelle Alk représente un alkyle contenant de 1 à 3 atones de carbone, avec le N-bromosuccinimide dans du diméthylsulfoxyde aqueux. La bromhydrine ainsi obtenue, de formule dans laquelle Alk est tel que défini ci-dessus, est ensuite traitée avec un agent alcalin dans un mélange eau/solvant organique, par exemple eau/dioxanne de préférence à la température ambiante pendant une période de 8 à 20 heures et l'époxyde ainsi obtenu de formule II, dans laquelle Z' est un groupe dialcoxyphosphoryle, est isolé selon les méthodes classiques, par exemple par concentration du mélange reactionnel, récupération du résidu avec un solvant qui élimine les impuretés, tel que le chlorure de méthylène, lavage à l'eau et concentration. Les composés selon l'invention augmentent la polarisation des fibres musculaires lisses et ont un effet vasodilateur sur la veine porte ; leur effet antihypertenseur a été observé chez l'animal. par ailleurs, on a observé que les composés selon l'invention accélèrent la repolarisation des cellules myocardiques parallèlement, leur effet antiarythmique a été observé sur un modèle animal. Aucun signe de toxicité n'est observé avec ces composés aux doses pharmacologiquement actives. Ainsi les composés selon l'invention peuvent etre utilisés dans le traitement de l'hypertension, des troubles pathologiques associés aux contractions des fibres musculaires lisses des appareils gastrointestinal, respiratoire, utérin et urinaire, par exemple ulcère, asthme, contraction utérine prématurée, incontinence, et dans le traitement d'autres troubles pathologiques cardiovasculaires tels que : angor, insuffisance cardiaque, maladies vasculaires cérébrales et périphériques. De plus les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'arythmie cardiaque. La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'un composé selon l'invention et des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, les principes actifs de formule I ci-dessus peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,01 et 5 mg par kg de poids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 1 à 200 mg, de préférence de 5 à 100 mg, d'ingrédients actifs en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 1 à 1000 mg, de préférence de 5 à 500 mg. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceu tique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthyleneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté des produits de formule I ci-dessus ou d'un des sels pharmaceutiquement acceptables, d'autres principes actifs tels que, par exem ple, des tranquillisants ou d'autres médicaments qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées cidessus. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans les exemples, ainsi que dans la partie descriptive et dans les revendications, les produits sont désignés comme dérivés du chromanne. I1 est entendu que les produits de la présente invention sont des dérivés du diméthyl-2,2 dihydro-3,4 2H-chromène et que le terme "chromanne" désigne le "dihydro-3,4 2H-chromène". PREPARATION A) Diethylphosphono-6 diméthyl-2,2 2H-chromène 16 g de bromo-6 diméthyl-2,2 2H-chromène sont dissous dans 100 ml de triéthylphosphite. On ajoute 2 g de chlorure de nickel et on chauffe å 1800C pendant 24 heures dans un autoclave. Après avoir concentré le triéthy.lphosphite restant, le produit attendu distille à 130-1400C sous 0,1 mm de Hg. On recueille 11,5 g. B) trans-Bromo-3 diéthylphosphono-6 diméthyl-2,2 chromannol-4 11 S du produit précédent sont dissous dans 62 ml de diméthylsulfoxide contenant 1,35 ml d'eau. En maintenant la solution à une température inférieure à 200C, on ajoute par petites fractions 12,2 g de N-bromosuccinimide. On laisse sous agitation à température ambiante pendant 30 minutes puis on ajoute 100 ml d'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle.Après séchage sur sulfate de sodium, on concentre la phase organique, reprend le résidu par 100 ml d'acétone et 50 ml d'eau, puis on chauffe au reflux pendant 5 heures. On concentre l'acétone, extrait à l'éther, sèche sur sulfate de sodium et concentre. Le produit attendu cristallise dans l'éther isopropylique. Après filtration et séchage des cristaux on recueille 3,2 g de produit. Point de fusion : 1240C. C) Diéthylphosphono-6 diméthyl-2,2 époxy-3,4 chromanne On mélange 23 g du composé obtenu à l'étape précédente et 12 g de soude dans 900 ml de dioxanne et 100 ml d'eau. Après 24 heures à température ambiante, on concentre le dioxanne, on reprend le résidu par de l'eau et extrait à l'éther éthylique puis sèche sur sulfate de sodium. Après concentration, on obtient 16,2 g du produit attendu. EXEMPLE 1 trans-Cyano-6 diméthyl-2,2 (oxo-3 dihydro-2,3 pyridazinyl-2)-4 chromannol-3 : SR 44 758. On chauffe à reflux pendant 20 heures 1 g de cyano-6 diméthyl-2,2 époxy-3,4 chromane, 1 g d'hydroxy-3 pyridazine dans 5 ml de dioxanne en présence de 0,20 ml d'une solution méthanolique contenant 35 Z d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium. On concentre sous vide puis on triture le résidu dans 20 ml d'eau ; le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau, à l'éther isopropylique puis on recristallise dans 10 ml d'alcool isopropylique On obtient 0,9 g du produit attendu. Point de fusion : 211-215DC - Rf/silice (acétate d'éthyle) 0,34. EXEMPLE 2 trans-Cyano-6 diméthyl-2,2 (hydroxy-6 oxo-3 dihydro-2,3 pyridazinyl-2)-4 chromannol-3 : SR 44 994. On chauffe à reflux pendant 50 heures un mélange contenant 1 g de cyano-6 diméthyl-2,2 époxy-3,4 chromanne, 1,1 g de dihydroxy-3,6 pyridazine et 0,2 ml d'une solution méthanolique contenant 35 % d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium, dans 5 ml de dioxanne et 5 ml de diméthylformamide. On concentre sous vide-puis on triture le résidu dans 15 ml d'eau. Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau puis à l'éther isopropylique. On cristallise dans 60 ml d'éthanol à 95 %. On obtient 0,7 g du produit attentu. Point de fusion : 251-2520C - Rf/silice (acétate d'éthyle-éthanol, 8 : 2) = 0,63. REVENDICATIONS 1. Dérivés du diméthyl-2,2 chromannol-3 de formule dans laquelle - R1 représente l'hydrogène ou un groupement hydroxyle - Z représente un groupement cyano, phosphono ou dialcoxyphosphoryle, le groupe alcoxy contenant 1 à 3 atomes de carbone; et les sels pharmaceutiquement acceptables du groupe phosphono. 2. Le trans-cyano-6 diméthyle-2,2 (oxo-3 dihydro-2,3 pyridazinyl-2)-4 chromannol-3. 3. Le trans-cyano-6 diméthyl-2,2 (hydroxy-6 oxo-3 dihydro-2,3 pyridazinyl-2)-4 chromannol-3. 4. Procédé de préparation d'un dérivé du chromanne selon les reven dications 1, caractérisé en ce que l'on traite un époxyde de chromanne de formule dans laquelle Z' représente un groupe cyano ou dialcoxyphosphoryle, avec l'hydroxy-3 pyridazine ou la dihydroxy-3,6 pyridazine ; on transforme eventuellement le groupe dialcoxyphosphoryle dans le groupe phosphono par transestérification avec un halogènure de triméthylsilyle et hydrolyse du di(triméthylsilylester) ; et on transforme éventuellement l'acide phosphonique ainsi obtenu dans ses sels pharmaceutiquement acceptables. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, comme principe actif, un dérivé de diméthyl-2,2 chromannol-3 se lon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 contenant de 1 à 200 mg de principe actif par unité de dosage en mélange avec un excipient pharmaceutique.