Brevet FR2633619A1 — publié le 19900105

La présente invention a pour objet un nouveau sel de strontium, son procédé de préparation et les composi- tions pharmaceutiques le renfermant. Elle concerne particulièrement le sel distrontique de l'acide (carboxyméthyl-1 carboxy-2 pyrrolyl-4)-3 pentane- dioique de formule I: (-)OOC-CH i 2 HOW COO) 2Sr(++) ('-) OO(-)H H2C-COOt La présente invention a également pour objet le procédé de préparation du seldistrontique de formule I caractérisé en ce que: l'on dédiazote le dérivé du thiéno [2,3-b] pyrrole de formule II: H5C200OC-H2C I I NN -() H5C200C_ S/ N eC00C 2H5 (I pour obtenir un composé de formule III H COOC-H CH 5 2 2 bI, H5C200C- O COOC2H2(I (III) HCO C00C2H5 que l'on traite par le bromoacétate d'éthyle en présence de sodium dans l'éthanol anhydre pour obtenir le composé de formule IV: H 5C200C-H2C H H5C200C u S N OOC2H5 (IV) CH2-COOC2H5 -2- que l'on fait réagir avec le nickel de Raney en milieu éthanol anhydre pour obtenir le composé de formule V: H5C200C-H2C - IIH H5C200C NOOC C2H5 (V) CH2-COOC2H5 lequel est chauffé à reflux en présence de soude en milieu hydroalcoolique pour donner l'acide de formule VI: HOOC-CH2 tLHC X C(VI) H0C-CH N COOH H2C-COOH que l'on fait réagir avec Sr(OH)2 en milieu aqueux pour obtenir le sel distrontique correspondant. Le dérivé de thiéno [2,3-b] pyrrole (II) de départ est décrit dans Bull. Soc. Chim. (1975) pages 1786-92. L'acide (carboxyméthyl-1 carboxy-2 pyrrolyl-4)-3 pentane- dioique de formule VI est un produit nouveau qui peut être utilisé comme matière première dans l'industrie chimique et pharmaceutique, notamment dans la synthèse du sel distrontique de formule I. Il est donc à ce titre, inclus dans la présente invention. Le sel distrontique de formule I possède des proprié- tés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes, notamment des propriétés anti-ostéoporotiques remarqua- -3- bles, qui, de ce fait, permettent son utilisation comme médicament notamment dans le traitement de l'ostéoporose. Il est connu, de l'état antérieur de la technique que certains sels de strontium sont utilisables en thérapeu- tique. En particulier le brevet GB 2.091.998 revendique l'utilisation des sels de strontium avec les acides organiques usuels dans le traitement de la lithiase urinaire. Certaines publications de la littérature - notamment Gastineau, Proc. Staff. Meetings Mayo Clinic 35,105-11 ( 1960); Skoryna, Can. Med. Assoc. 125 (7), 702-12 (1981), Skoryna, Trace Subst. Environ. Healt 18, 3-23 (1984) - font état de l'activité des lactate, gluconate et carbonate de strontium dans le traitement de l'ostéoporose. Le sel distrontique de la présente invention, outre le fait d'être nouveau vis à vis des sels de strontium préalablement connus, présente par rapport à ces derniers, des avantages surprenants, notamment une meilleure bio- disponibilité, comme le montre l'étude pharmacologique relatée ci-après, ce qui permet d'administrer des doses chimiques moindres lors du traitement de l'ostéoporose. La présente invention a également pour objet les composi- tions pharmaceutiques contenant comme principe actif le sel de strontium de formule I, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié, comme par exemple, l'eau distillée, le glucose, le lactose, l'amidon, le talc, l'éthyl cellulose, le stéarate de magnésium ou le beurre de cacao. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présen- tent généralement sous forme dosée et peuvent contenir -4- de 200 à 300mg de principe actif. Elles peuvent revêtir la forme de comprimés, dragées, gélules, solutions buvables, solutions injectables ou suppositoires, et être, selon les cas, administrées par voie orale, rectale ou parentérale à la dose de 200 à 300mg 2 à 4 fois par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1: Synthèse du sel distrontique de l'acide (carboxyméthyl-1 carboxy-2 pyrrolyl-4)-3 pentanedioique. ()OOC-CH2 2! (- o o_2 -;(-) (-)OOC-CH2 N COO() 2 Sr(++ H C-COJ) Elle comprend les étapes de préparation suivantes: a) L'éthoxycarbonylméthyl-3 diazo-4 diéthoxycarbonyl- 2,5 thiéno [2,3-b] pyrrole, {préparée selon Bill. Soc. Chim. (1975) pages 1786-92, à partir de 425g (1,03 moles) d'acétyl-6 amino-4 éthoxycarbonylméthyl-3 diéthoxycarbonyl-2,5 thiéno [2,3-b] pyrrole} additionné de quelques ml d'H2SO4N est mis à refluer dans 5 litres d'éthanol sous courant d'azote. On distille l'acétal- déhyde formé et laisse passer un peu d'éthanol de façon à concentrer le milieu. On laisse poursuivre la réaction jusqu'à disparition totale du diazo (facile à mettre en évidence par sa coloration jaune intense - dépôt sur silice). On concentre à 2 litres d'éthanol aqueux, laisse cristalliser le produit, le filtre et le lave par deux fois 200ml d'un mélange éthanol/eau (1/3). On obtient finalement 256g d'éthoxycarbonylméthyl-3 diéthylcarbonyl-2,5 thiéno [2,3-b] pyrrole, sensible- ment pur, fondant à 147-148 C. (Rendement: 70%). b) On dissout à température ambiante 256g (0,72 moles) d'éthoxycarbonylméthyl-3 diéthoxycarbonyl-2,5 thiéno [2,3-b] pyrrole, précédemment obtenu, dans une solution d'éthylate de sodium préparée en dissolvant 33g (1,43 équivalents)de sodium dans 3 litres d'éthanol anhydre. On ajoute, en une seule fois, 240g (1,44 mole) de bromoacétate d'éthyle et on chauffe à reflux, le mélange réactionnel pendant 3 heures. On filtre le précipité formé et concentre le filtrat à environ 1,2 litre. On filtre pour isoler le nouveau précipité obtenu, réunit les deux précipités et les lave avec environ 1 litre d'eau distillée puis 500ml d'éther de pétrole. On obtient ainsi 269g de diéthoxycarbonyl- méthyl-3,6 diéthoxycarbonyl-2,5 thiéno [2,3-b] pyrrole, pur, P.F.: 190 C (Rendement: 85%). c) Les 269g de produit ainsi obtenus sont mis en solution dans 8 litres d'éthanol, en tiédissant si nécessaire. On y ajoute 1600cm3 de nickel de Raney et chauffe à reflux pendant une heure. On filtre ensuite l'éthanol encore tiède puis évapore l'éthanol. On obtient finalement 252g de (diéthoxycarbonyl-1,3 propyl-2)-4 éthoxycarbonyl-2 éthoxycarbonylméthyl-1 pyrrole, sensi- blement pur. Eb/o02mm= 190 C (Rendement 100%). d) A ces 252g de produit (0,61 mole) on ajoute 643ml de soude 4 N (2,57 moles), 210ml d'eau distillée et 210ml d'éthanol. L'ensemble est chauffé sous agi- tation et l'on maintient le reflux pendant 1 heure 30. On évapore ensuite l'éthanol et additionne exactement 2,57 moles d'HCl. On filtre et sèche le précipité obtenu. -6- Le précipité sec est repris par 5 litres d'acétone contenant environ 5% d'eau. On filtre l'insoluble (Na Cl) et évapore l'acétone. Le résidu d'évaporation est dissout dans 20 litres d'eau distillée et passé sur 3,4kg de résine sulfonique Dowex HCR WE. On évapore à sec à la pompe Sihi sans chauffer. On obtient 148g d'acide (carboxyméthyl-1 carboxy-2 pyrrolyl-4)-3 pentanedioique, sensiblement pur, sous forme de produit rose fondant à 130 C. (Rendement: 81%). e) Les 148g (0,4946 mole) de l'acide ainsi obtenus sont additionnés de 262,9g (0,9892 mole) de Sr(OH)2,8H2O et 5,8 litres d'eau distillée. Après dissolution à température ambiante et filtration du léger trouble on évapore à la pompe Sihi et lave le produit obtenu par 300ml d'éther éthylique anhydre. On obtient 232g de sel distrontique de l'acide (carboxyméthyl-1 carboxy-2 pyrrolyl-4)-3 pentanedioúque, dont un échantillon est recristallisé dans l'eau sous forme d'hexahydrate défini, C12H9NO8Sr2, 6H20 (UV:.t max: 265mm, E: 8500) EXEMPLE 2: Etude pharmacologique 1) Ostéoporose expérimentale d'immobilisation chez le rat Cette étude a montré que le sel distrontique de l'acide (carboxyméthyl-l carboxy-2 pyrrolyl-4)-3 pentanedioúque administré quotidiennement à la dose de 940mg/kg per os chez les rats soumis à une immobilisation locale d'une patte arrière diminue la perte de substance osseuse observée chez les témoins. Ceci apparaît de façon nette et significative sur le contenu minéral osseux, sans modification significative des autres paramètres osseux ou sériques. 2) Essais de biodisponibilité chez le rat 7- Ces essais.ont portés sur: la biodisponibilité absolue et la biodisponibilité relative par étude de la cinétique sérique du strontium après administration orale chez le rat du sel distron- tique de l'acide (carboxyméthyl-1 carboxy-2 pyrrolyl- 4)-3 pentanedioique et des sels de strontium de compa- raison, soit les chlorure et gluconate de strontium. Après administration orale unique de 67mg/kg de sel distrontique de l'acide (carboxyméthyl-1 carboxy-2 pyrrolyl-4)-3 pentanedioique, le strontium est absorbé avec une biodisponibilité absolue de 51%, et une concen- tration maximum atteinte en moins d'une heure. Le stron- tium passe donc rapidement et en quantité importante au niveau sérique. La biodisponibilité du strontium apparaît comparable pour le sel distrontique de l'acide (carboxyméthyl-1 carboxy-2 pyrrolyl-4)-3 pentanedioique et pour le chlo- rure de strontium, un peu supérieure pour le gluconate, si l'on compare à des doses équivalant à une même quan- -tité de strontium élément. Cependant, à doses de principe actif égales, le sel distrontique de l'acide (carboxyméthyl-1 carboxy-2 pyrrolyl-4)-3 pentanedioúque, comme le chlorure de strontium, en apportant une masse plus importante de strontium que ne le fait le gluconate, permet l'absorp- sion d'une plus grande quantité de strontium, donc une meilleure efficacité. -8- REVENDICATIONS 1) Le sel distrontique de l'acide (carboxyméthyl-1 carboxy-2 pyrrolyl-4)3 pentanedioique, de formule I: (=)OOC-CH i 2 HCCOO(-) 2Sr() (-)00C-C N 2 I C-) H2C-COO 2) L'acide (carboxyméthyl-1 carboxy-2 pyrrolyl-4)-3 pentanedioique. 3) Le procédé de préparation du sel distrontique de la revendication 1 caractérisé en ce que l'on dédiazote le dérivé du thiéno [2,3-b] pyrole de formule II: (+) H5 C2OOC-H2 H2 2jE (II) H5C2C J NCOOC2H5 (-) pour obtenir un composé de formule III H5COOC-H2C H HSC200C-H2" S a (III) H que l'on traite par le bromoacétate d'éthyle en présence de sodium dans l'éthanol anhydre pour obtenir le composé de formule IV: H5C2OOC-H2C H H5C 200C-"S lN 02H5. H(IV) CH2-OOC 2H5 -9- que l'on fait réagir avec le nickel de Raney en milieu éthanol anhydre pour obtenir le composé de formule V: H5C200C-H2C[> H 200N C2H5 (V) I CH2-COOC2H5 lequel est chauffé à reflux en présence de soude en milieu hydroalcoolique pour donner l'acide de formule VI: HOOC-CH2 (VI) HOOC-CH - COO H 2C-COOH que l'on fait réagir avec Sr(OH)2 en milieu aqueux pour obtenir le sel distrontique correspondant. 4) Les compositions pharmaceutiques contenant, comme prin- cipe actif, le sel distrontique de l'acide (carboxy- méthyl-1 carboxy-2 pyrrolyl-4)-3 pentanedioique, avec des excipients pharmaceutiques appropriés. ) Les compositions pharmaceutiques selon la revendica- tion 4 présentées sous une forme convenant notamment pour le traitement de l'ostéoporose.