Brevet FR2630440A1 — publié le 19891027

Benzodiazépines, leur procédé et intermédiaires de préparation et leurs applications en thérapeutique. La présente invention est relative aux benzo- diazépines, à leur procédé et intermédiaires de prépa- ration et à leur application en thérapeutique. La cholécystokinine, abrégée ci-dessous en CCK, est un peptide comportant trente-trois aminoacides dans la forme isolée à l'origine. Mais il circule dans l'organisme des formes actives comportant trente-neuf, douze et huit aminoacides. La forme comportant les huit aminoacides de l'extrémité acide carboxylique du peptide est le plus court enchaînement d'aminoacides présentant l'activité. Elle est désignée ci-dessous par les abréviations CCK-8 SO4 ou CCK-8 sulfatée, ces deux dernières abréviations signifiant que le groupe phenol de la tyrosine en position 27 de la cholécysto- kinine est estérifié par un groupe SO3H, ce qui est le cas dans la forme naturelle. On a déjà décrit, au brevet européen 167 919, des diazépines qui sont des antagonistes de la cholé- cystokinine, qui se lient spécifiquement aux récep- teurs de celle-ci, ce qui permet d'envisager leur uti- lisation dans le traitement de troubles du système nerveux central, de l'estomac, de l'intestin, du pan- créas ou de la vésicule biliaire et d'autres troubles dépendant de la CCK. Parmi les innombrables benzodiazé- pines englobées au brevet européen 167 919, c'est le (+/-)-N-(dihydro-2,3-méthyl-1-oxo -2-phényl-5-1H- benzodiaz-1,4-épine-3yl-lH-indolecarboxamide-2), dénom- mé ci-après composé IIa,qui a été choisi par le breve- té en vue d'être développé à l'échelle industrielle (Pharma Project, 12 janvier 1987). Or on a maintenant trouvé des benzodiazépines qui, tout en présentant des activités sensiblement éga- les à celles des composés du brevet européen précité les plus actifs, et notamment à celles du composé IIa, sont nettement moins toxiques, en sorte que leur indice thérapeutique est meilleur. L'invention a donc pour objet des benzodiazé- pines de formule (CH2) o 1RJ NEH-C-Ar (I) I R2 dans laquelle R1 est H ou halogène, R2 est H ou halo- gène, Ar est indolyle, phényle, indolyle monosubstitué par un halogène ou par un méthoxy, ou phényle mono di ou trisubstitué par halogène ou par méthoxy et n est 2 ou 3. Parmi ces benzodiazépines nouvelles, on préfè- re tout particulièrement celles dans lesquelles R1 est en position para par rapport à l'atome d'azote commun au cycle diazépine et à l'autre hétérocyle azoté condensé au cycle diazépine. De préférence également, R1 est le chlore. On préfère aussi les composés dans lesquels R2 est en position ortho par rapport à l'atome de carbone reliant le cycle phényle au cycle diazépine, avec une préférence pour la signification fluor pour R2. Parmi les composés préférés figurent ceux pour lesquels Ar est 2indolyle, ainsi que ceux pour lesquels Ar est phényle monosubstitué,en posi- tion para ou méta, par un atome de chlore ou par un atome d'iode. L'invention vise également un procédé-de pré- paration de benzodiazépines de formule (I) qui consis- te à mettre à réagir une amine de formule (CH2)n Ri NH2 (VY R2 sur un dérivé d'acide carboxylique de formule Ar-C-X I o dans laquelle Ar a la signification indiquée à la revendication 1 et X est un halogène, un groupe azido (N3), un groupe imidazol-1-yle, un groupe O-CO-R3, R3, pouvant être, outre de préférence Ar, un radical aliphatique inférieur ou aromatique, de préférence substitué par un ou plusieurs halogènes, ou un groupe OR4, R4 étant un groupe aromatique substitué par un ou plusieurs radicaux nitro ou halogène. On peut notamment opérer de la manière suivante: Un composé de formule (V) est dissout dans 5 à volumes d'un solvant organique anhydre comme par exemple un hydrocarbure chloré comme du di- chlorométhane ou du chloroforme, un éther comme du té- trahydrofurane ou du dioxane, un solvant polaire apro- tique tel que de la pyridine, du diméthylsulfoxyde ou du diméthylformamide ou tout autre.solvant convenable pour y effectuer une réaction de condensation ou encore un mélange approprié de deux ou plusieurs de ces sol- vants et on y ajoute un à deux équivalents d'un agent d'acylation de formule Ar-CO-X dans laquelle: Ar a la signification définie plus haut, et X est - un halogène, de préférence un chlore, - un groupe azido (N3), - un groupe imidazol-l-yle, - un groupe de formule -O-CO-Ar dans laquelle Ar a la signification définie plus haut, - un groupe de formule -O-CO-R3 dans laquelle R3 est un groupement aliphatique inférieur, notamment alkyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ou un groupement aromatique, notamment phényle substitué par un ou plusieurs halogènes, les groupes R3.pré- férés étant le tertio-butyle ou le trichloro-2,4,6- benzoyle, - un groupe de formule -O-R4 dans laquelle R4 est un groupe aromatique, notamment phényle substitué par un ou plusieurs groupes nitro ou halogène, les groupes R4 préférés étant le para-nitrophényle, le dinitro-2,4-phényle, le pentachlorophényle, le pentafluorophényle et le benzotriazol-l-yle, dans ce dernier cas le réactif peut être préparé par réaction de l'acide carboxylique ArCOOH (Ar ayant la signification définie plus haut) et l'hydroxy- 1-benzotriazole en présence d'une carbodiimide comme par exemple la dicyclohexylcarbodiimide ou la diisopropylcarbodiimide. Puis on ajoute la même quantité d'une base minérale ou organique comme une amine aliphatique, de préférence de la triéthylamine et on agite à une tempé- rature comprise entre -20 et la température d'ébulli- tion du mélange durant une période comprise entre dix minutes et plusieurs heures, une période de trente mi- nutes à une heure étant en général suffisante pour as- surer la complétion de la réaction. Le milieu réaction- nel éventuellement dilué par un des solvants cités ci- dessus est alors successivement traité par une solution diluée d'un acide minéral, comme par exemple un acide halohydrique ou de l'acide sulfurique, de préférence de l'acide chlorhydrique, environ décinormal, puis par une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par de l'eau. Apres évaporation du solvant, le produit est généralement purifié par chromatographie sur colon- ne de silice (chromatographie flash) ou par chromato- graphie liquide sous haute pression (HPLC), puis éven- tuellement par recristallisation. Une autre possibilité consiste à utiliser comme réactif d'acylation un mélange de l'acide carboxylique Ar-COOH et d'une carbodiimide, de préférence la dicy- clohexylcarbodiimide ou la diisopropylcarbodiimide. Tout autre procédé équivalent pour la forma- tion d'une fonction amide à partir d'une fonction amine primaire est également convenable et en particu- lier les procédés utilisant l'éthoxy-2-éthyloxycarbonyl- 1-dihydro-1,2-quinoléine (EEDQ, The Peptides, Gross et Meienhofer, vol. 1, Academic Press, 1979, page 358), 2630440O le réactif dit de Woodward (Woodward reagent K, The Peptides, Gross et Meienhofer, Vol. 1, Academic Press, 1979, page 122), le réactif dit de Castro (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1987, 1915-1919). On peut préparer l'amine de formule (V) en aminant une benzodiazépine -1, 4 one en la position alpha par rapport au carbonyle de formule CH2)n 0 R1 (III) > 9R2 par un dérivé d'hydroxylamine ou par la chloramine. On peut également aminer la benzodiazépine 1,4-one de formule (TI), en deux stades, le premier stade consistant à la faire réagir sur un réactif d'oximation de formume R5-(N=O)m dans lequel R5 est alcoxy inférieur ou chlore quand m est égal à 1 et est une liaison supplémentaire entre les atomes d'azote quand m est égal à 2, pour obtenir l'oxime de formule CH2 n O R1 RN. t R2 que l'on isole, et le second stade consistant à réduire l'oxime cataly- tiquement par de l'hydrogène en présence d'un cataly- seur de réduction ou par réaction avec du zinc en pré- sence d'acide acétique ou avec du chlorure stanneux en présence d'acide chlorhydrique pour obtenir le dérivé aminé. On peut encore préparer l'amine de formule (V) en mettant une benzodiazépine-1,4-one de formule (III) à réagir en milieu basique sur un réactif suscep- tible d'introduire une fonction azoture sur un carbanion pour obtenir un azoture de formule (CH2) R- 3 (VI) R2 que l'on isole, puis en réduisant l'azoture de formule (VI) par un agent réducteur. On prépare un composé de formule (III) par le procédé décrit par Hester J. B. et autres, J. Med. Chem.; 13; 827; 1970). Pour préparer un composé de formule (V) en une étape, à partir d'un composé de formule (III), on opère de la manière suivante: Un composé de formule (III) est dissout dans 10 à 100 volumes d'un solvant organique anhydre, comme Z630440 par exemple un hydrocarbure aromatique ou un éther li- néaire ou cyclique, comme par exemple le tétrahydro- furanne ou dans un solvant polaire aprotique, tel que le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphotriamide, le diméthylsulfoxyde, la N-méthylpyrrolidone ou le sulfo- lane (tétraméthylène-sulfone) ou encore dans un mélange de ces solvants. La solution est maintenue à une tempé- rature comprise entre -50 et 0 C et on ajoute 2 à 4 équivalents d'un agent basique susceptible de déplacer le proton en alpha du CO,comme par exemple un alcoolate inférieur de métal alcalin, de préférence du tertio- butylate ou du tertio-amylate de potassium. Le mélange est agité durant une période comprise entre 10 et 60 minutes et on y ajoute 3 à 20 équivalents d'un réactif d'amination, tel que par exemple un dérivé d'hydroxyl- amine, l'O-(2,4-dinitrophényl)-hydroxylamine ou '10- (diphénylphosphinyl)-hydroxylamine ou la chloramine, puis on agite durant une période comprise entre 10 et minutes. Le milieu réactionnel est alors concentré, les sels présents dans le milieu sont filtrés, le mi- lieu est éventuellement dilué avec de l'eau et le pro- duit extrait par un solvant organique non miscible à l'eau et, après évaporation du solvant, le produit est généralement purifié par chromatographie sur colonne de silice (chromatographie flash) ou par chromatogra- phie liquide sous haute pression (HPLC), puis éventuel- lement par recristallisation. Pour préparer un composé de formule (V) en deux étapes, à partir d'un composé de formule (III) en iso- lant un composé intermédiaire de formule (IV) compor- tant ure fonction oxime, on opère de la manière sui- vante (mode opératoire préféré): Un composé de formule (III) est dissous dans à 100 volumes d'un solvant organique anhydre comme par exemple un hydrocarbure aromatique ou un éther Z630440 linéaire ou cyclique, comme par exemple le tétrahydro- furanne ou dans un solvant polaire aprotique, tel que le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphotriamide, le diméthylsulfoxyde, la N-méthylpyrrolidine ou le sulfo- lane, ou encore dans un mélange de ces solvants. La solution est maintenue à une température comprise en- tre -50 et 0 C et on ajoute 2 à 4 équivalents d'un agent basique susceptible de déplacer le proton en alpha du CO,comme par exemple un alcoolate inférieur de métal alcalin, de préférence du tertio-butylate ou du tertio-amylate de potassium. Le mélange est agité durant une période comprise entre 10 et 60 minutes et on y ajoute 3 à 20 équivalents d'un agent de nitrosa- tion comme par exemple un nitrite d'alkyle inférieur, de préférence du nitrite d'isoamyle ou du chlorure de nitrosyle (NOC1) ou encore du tétroxyde d'azote (N204) et on laisse le mélange revenir à la température am- biante, puis on agite durant une période comprise entre et 60 minutes. Le milieu réactionnel est alors neu- tralisé par addition d'une solution au dixième d'acide acétique et le produit extrait en une ou plusieurs fois par un solvant organique non miscible à l'eau, comme par exemple un hydrocarbure aliphatique ou aromatique, un hydrocarbure halogéné, un éther ou un ester d'alcool inférieur d'un acide carboxylique inférieur. Apres éva- poration du solvant, le produit est généralement puri- fié par chromatographie sur colonne de silice (chroma- tographie flash) ou par chromatographie liquide sous haute pression (HPLC), puis éventuellement par recris- tallisation. Le composé intermédiaire de formule (IV) est alors transformé en composé aminé de formule (V) de la manière suivante: Un composé de formule (IV) est mis en suspen- sion ou en solution dans 5 à 100 volumes d'un solvant organique comme par exemple un alcool aliphatique infé- rieur ou un ester d'alcool aliphatique inférieur d'un acide carboxylique inférieur en présence d'un cataly- seur d'hydrogénation, comme par exemple du ruthénium sur charbon, du rhodium sur charbon ou du nickel de Raney qui est le réactif généralement préféré. La sus- pension est agitée sous une atmosphère d'hydrogène à une pression comprise entre la pression atmosphérique et trente atmosphères durant une période comprise en- tre 6 et 50 heures; une pression légèrement supérieure à la pression atmosphérique et une période d'agitation de 20 heures étant en général suffisantes pour assurer une réaction complète. Le milieu réactionnel est alors filtré et le catalyseur lavé plusieurs fois avec un solvant du même type que celui cité ci-dessus. Après évaporation du solvant, le produit est généralement purifié par chromatographie sur colonne de silice (chromatographie flash) ou par chromatographie liquide sous haute pression (HPLC), puis éventuellement par re- cristallisation. Il est également possible d'effectuer cette réduction non pas catalytiquemnent, mais chimique- ment (de manière stoechiométrique) en opposant le com- posé de formule (IV) à un agent réducteur, comme par exemple du zinc, dans de l'acide acétique ou du chlo- rure stanneux dans de l'acide chlorhydrique ou encore du borure de nickel (réactif préparé par action de bo- rohydrure de sodium sur du chlorure de nickel bivalent). Pour préparer un composé de formule (V) en deux étapes, à partir d'un composé de formule (III) en isolant un composé intermédiaire de formule (VI), com- portant une fonction azide on opère de la manière suivante: Un composé de formule (III) est dissous dans à 100 volumes d'un solvant organique anhydre, comme par exemple un hydrocarbure aromatique ou un éther il linéaire ou cyclique, comme par exemple le tétrahydro- furanne ou dans un poly-éther (solvant de la série dite des glymes) ou dans un solvant polaire aprotique, tel que le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphotriamide, le diméthylsulfoxyde, la Nméthylpyrrolidinone ou le sulfolane ou encore dans un mélange de ces solvants. La solution est maintenue à une température comprise entre -50 C et la température ambiante et on ajoute 1 à 4 équivalents d'un agent basique susceptible de dé- placer le proton en alpha du î d'un composé de formule (III), comme par exemple un alcoolate inférieur d'un métal alcalin, de préférence du tertio-butylate ou du tertio-amylate de potassium, du butyllithium, de l'hy- drure de sodium ou de l'amidure de sodium. Le mélange est agité durant une période comprise entre 10 minutes et 6 heures et on y ajoute 1 à 5 équivalents d'un réactif susceptible d'introduire une fonction azoture sur un carbanion, le réactif préféré étant l'azoture de tosyle et on laisse éventuellement le mélange reve- nir à la température ambiante, puis on agite durant une période comprise entre 10 minutes et 5 heures à- une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange. Les sels qui sont présents dans le milieu réactionnel sont alors éventuellement filtrés, puis le milieu réactionnel neu- tralisé par addition d'une solution au dixième d'acide acétique et le produit extrait en une ou plusieurs fois par un solvant organique non miscible à l'eau, comme par exemple un hydrocarbure aliphatique ou aromatique, un hydrocarbure halogéné, un éther ou un ester d'alcool inférieur d'un acide carboxylique inférieur, la phase organique est alors éventuellement lavée avec une solu- tion diluée d'un acide ou d'une base minérale, puis par de l'eau. Apres évaporation du solvant, le produit est généralement purifié par chromatographie sur colonne de silice (chromatographie flash)ou par chroma- tographie liquide sous haute pression (HPLC), puis éventuellement par recristallisation. Le composé intermédiaire de formule (VI) est alors transformé en composé aminé de formule (V) de la manière suivante: Un composé de formule (VI) est mis en suspen- sion dans 5 à 100 volumes d'un solvant organique, comme par exemple un alcool aliphatique inférieur, un ester d'alcool aliphatique inférieur d'un acide carboxylique inférieur, un solvant aromatique comme par exemple du benzène, du toluène ou de la pyridine, de l'eau ou en- core un mélange de ces solvants et on y ajoute 1 à 10 équivalents d'un agent de réduction comme par exemple du chlorure de vanadium II (VCl2) en solution aqueuse, du borohydrure de sodium (en présence de méthanol), de l'hydrogène sulfuré ou du nickel de Raney. Le milieu réactionnel est agité à une température comprise en- tre la température ambiante et la température de reflux du mélange durant une période suffisamment longue pour assurer la complétion de la réaction (selon la nature de l'agent réducteur utilisé, cette période, qui est déterminée par chromatographie sur couche mince, peut varier de 10 minutes à plusieurs heures), puis éven- tuellement refroidi, filtré pour éliminer le précipité qui peut être présent, neutralisé, le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, puis le produit est généralement purifié par chromato- graphie sur colonne de silice (chromatographie flash) ou par chromatographie liquide sous haute pression (HPLC), puis éventuellement par recristall4sation. Il est également possible d'effectuer cette réduction non pas stoechiométriquement, mais d'une manière catalytique en opposant le composé de formule (VI) à un agent réducteur en présence d'un catalyseur de réduction, comme par exemple du formiate d'ammonium en présence de palladium sur charbon ou de l'hydrogène (sous une pression comprise entre 1 et 5 atmosphères) en présence de palladium déposé sur du carbonate de calcium (catalyseur dit de Lindlar). Après filtration du catalyseur, le produit aminé de formule (V) est isolé d'une manière analogue à celle décrite plus haut. On donne, ci-après, un schéma illustrant le procédé suivant l'invention. formule III./ 7 stade (a). ni (CH2)a "ft--- ][H R2 R K-fO uns 2cH2formule I. ó32 forereRR 2 formule VI.o stade. (b) (CH) (CH 2 n RJNH-CAr___________o o stade (c) R2 for:nule 1. I 2 0% fornule v. CD k-630440 Les produits intermédiaires de formule (CH2)n O N R6 RN À R 7 R2 nR n, R1 et R2 ayant les significations indiquées à la revendication 1, R6 étant hydroxy quand R7 représente une liaison supplémentaire entre l'atome d'azote por- tant R6 et le cycle diazépire et R6 étant l'hydrogène quand R7 est l'hydrogène, sont des intermédiaires utiles pour la préparation des produits actifs suivant l'invention. L'invention vise également un médicament pour lutter contre les troubles gastro-intestinaux, du pancréas et de la vésicule biliaire, les troubles de l'appétit, les troubles du système nerveux central et la douleur, caractérisé en ce-qu'il comprend une benzo- diazépine suivant l'invention. Les exemples suivants illustrent l'invention. Sauf mention contraire, les méthodes utilisées lors des synthèses et des analyses sont les suivantes: Les points de fusion ont été repérés en tube capillaire sur un appareil Mettler et n'ont pas été corrigés. Les spectres de résonance magnétique nucléai- re du proton ont été enregistrés sur un spectromêtre JEOLFX-90Q (90 MHz), le tétraméthylsilane étant utilisé comme référence interne. Les spectres sont décrits de la ma- nière suivante: déplacement chimique (exprimé en 8 ppm par rapport à la référence interne), multiplicité, intensité de l'intégration, éventuellement constante de couplage et attribution. Les spectres infrarouges ont été enregistrés en pastille de bromure de potassium sur un spectrophotomètre Shimadzu IR-435. Les chromato- graphies flash ont été effectuées telles que décrites par Still sur gel de silice (article E. Merck 4063) (Still W.C., Kahn M., Mitra A., J. Org. Chem. (1978), 43, 2923). Les chromatographies sur couche mince ont été effectuées sur plaque de silice 60F-254 de 0,25 mm d'épaisseur (article E. Merck 5714). Les plaques sont examinées sous lumière ultraviolette ou révélées par de l'iode, du réactif de Dragendorf ou du réactif à la tolidine. Les chromatographies sous haute pression (HPLC) sont effectuées sur un appareil Jobin-Yvon. EXEMPLE 1 (Indol-2-ylcarbonylamino)-4-phényl-6-tétrahydro-1,2,3, 4-pyrrolo-[3,2,1-jk]-benzodiazépin-1,4-one-3. Formule (I); Ar = indol-2-yle, R1 = R2 = hydrogène, n = 2 Stade (a): transformation d'un composé de formule (III) en un composé de formule (IV). Dans un ballon tricol maintenu sous atmosphère d'azote, on introduit une solution de phényl-6-tétra- hydro-1,2,3,4-pyrrolo[3,2,1-jk]benzodiazépin-1,4-one-3 (26,3 g, 0,10 mole) dans un mélange de toluène anhydre (500 ml).et de tétrahydrofuranne anhydre (250 ml). La solution est refroidie à -20 C et on y ajoute du tertio- butylate de potassium anhydre (37,1 g, 0,33 mole); la solution devient brun-rouge sombre. Après 30 minutes d'agitation à -20 C, on ajoute du nitrite d'isoamyle (20,1 ml, 0,15 mole) et on laisse le mélange revenir à la température ambiante à laquelle on agite durant minutes. on ajoute alors une solution d'acide acéti- que (50 ml) dans de l'eau (500 ml). La phase organique est décantée et la phase aqueuse est réextraite par du chlorure de méthylène (3 fois 200 ml). Les extraits organiques rejoints sont évaporés sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie flash sur une colonne de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de polarité croissante d'acétone dans du chlorure de méthylène. On obtient ainsi 23,3 g d'hydroxyimino-4- phényl-6-tétrahydro-1,2,3,4-pyrrolo[3,2,1-jk]benzodi- azépin-1,4-one-3 sous forme d'un solide jaune (rende- ment 80 %). Point de fusion: 215 C (décomposition). Spectre de résonance magnétique nucléaire: 11,20 ppm s 1 proton OH 7,80 à 7,00 ppm m 8 protons H aromatiques 4,35 ppm t J = 8 Hz CH2-N 3,20 ppm t J = 8 Hz CH2 benzylique Spectre infrarouge: Bandes à 3300, 3050, 2800, 1665, 1620, 1600, 1570, 1525, 1515, 1340, 1215 et 1010-950. Stade (b): transformation d'un composé de formule (IV) en un composé de formule (V). Dans un ballon tricol relié à un réservoir d'hydrogène maintenu à une pression légèrement supérieu- re à la pression atmosphérique, on introduit une sus- * pension de nickel de Raney (100 g) et d'oxime de l'éta- pe (la) (23,2 g) dans du méthanol (1000 ml). La suspen- sion est agitée à la température ambiante jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène soit terminée (environ heures). Le nickel en suspension est filtré et lavé avec cinq fois 200 ml de méthanol. Le méthanol est éva- poré sous pression réduite pour donner un résidu hui- leux visqueux qui est purifié par chromatographie flash Z630440 sur une colonne de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de polarité croissante d'acétone dans du chlo- rure de méthylène. On obtient ainsi 11 g d'amino-4-phényl-6-tétra- hydro-1,2,3,4-pyrrolo[3,2,1-jk]benzodiazépin-1,4-one-3 sous forme d'huile qui est engagée immédiatement dans la réaction suivante (rendement 58 %). Spectre de résonance magnétique nucléaire: 7,65 à 7,00 ppm m 8 protons H aromatiques 4,80 à 4,20 ppm m 2 protons CH2-N 4,20 à 3,60 ppm m 3 protons CH-NH 3,40 à 2,80 ppm m 2 protons CH benzyliques Stade (c): transformation d'un composé de formule (V) en un composé de formule (I). Dans un ballon sec et maintenu à l'abri de l'humidité par une garde à chlorure de calcium et à l'abri de l'oxygène par un courant d'azote, on introduit une solution de l'amine préparée en (lb) (11,0 g, 39,7 mmoles) dans du chlorure de méthylène anhydre (200 ml). On y ajoute du chlorure de l'acide indolyl-2-carboxyli- que (7,12 g, 39,6 mmoles). Le mélange est agité à la température ambiante et l'on y ajoute goutte à goutte de la triéthylamine (4,01 g, 39,6 mmoles) . L'avancement de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince. Apres disparition du produit de départ (environ 1 heure de réaction), le milieu réactionnel est dilué par du chlorure de méthylène (200 ml) et lavé successi- vement par de l'acide chlorhydrique normal (200 ml), une solution saturée de bicarbonate de sodium (200 ml) et de l'eau (200 ml). La phase organique est alors éva- porée sous pression réduite et le résidu pvrifié par chromatographie flash sur une colonne de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de polarité croissan- te d'acétone dans de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 12,6 g du composé (la), sous forme d'un solide blanc (rendement 75,5 %) Point de fusion: 218 C. Spectre de résonance magnétique nucléaire (enregistré sur un spectromètre BrUcker, à 250 MHz): 11,66 ppm s 1 proton NH indolique 9,58 ppm d 1 proton J=8 Hz NH amide 7,65 ppm m 2 protons B aromatiques 7,50 ppm m 6 protons H aromatiques 7,20 ppm m 4 protons H aromatiques 7,06 ppm t 1 oroton J=7 Hz H aromatique 5,55 ppm d 1 proton J=8 Hz CH-NH 4,51 ppm m 1 proton CH2-N 3,96 ppm m 1 proton CH2-N 3,41 ppm m 1 proton CH2 benzylique 3,34 ppm m 1 proton CH2 benzylique Spectre infrarouge: Bandes à 3300, 2360, 3040, 2800, 1660, 1635, 1600, 1530, 1395, 1340, 1300, 1250 et 1210 cm 1. EXEMPLE 2 (Chloro-4-benzoylamino)-4-phényl-6-tétrahydro-1,2,3,4- pyrrolo[3,2,1-jk]benzodiazépin-1,4-one-3. Formule (I); Ar = chloro-4-phényle, R1 = R2 = hydrogène, n = 2. Ce composé est préparé à partir de l'amine pré- parée dans l'exemple (lb) de la manière suivante: Dans un ballon sec et maintenu à l'abri de l'humidité par une garde à chlorure de calcium, on in- troduit une solution de l'amine préparée en (lb) (4,7 g, 16,9 mmoles) dans du chlorure de méthylène anhydre (100 ml). On y ajoute du chlorure de l'acide para-chlo- robenzoique (2,97 g, 17,0 mmoles). Le mélange est agité à la température ambiante et l'on y ajoute goutte à goutte de la triéthylamine (1,72 g, 17,0 mmoles). L'avancement de la réaction est suivi par chromatogra- phie sur couche mince. Après disparition du produit de départ (environ 1 heure de réaction), le milieu réac- tionnel est dilué par du chlorure de méthylène (200 ml) et lavé successivement par de l'acide chlorhydrique normal (100 ml), une solution saturée de bicarbonate de sodium (100 ml) et de l'eau (100 ml). La phase orga- nique est alors évaporée sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie flash sur une colonne de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de polarité croissante d'acétone dans de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 5,7 g du composé (Ib) sous forme d'un solide blanc (rendement 81%). Point de fusion: 215 C (décomposition). Spectre de résonance magnétique nucléaire: 8,08 ppm d 1 proton J = 8 Hz CH-NH-CO 7,96 ppm m 2 protons H aromatiques 7,70 à 7,00 ppm m 10 protons H aromatiques ,60 ppm d 1 proton J = 8 Hz CH-NH-CO 4,80 à 4,50 pprm m 1 proton C 2-N 4,30 à 3,70 ppm m 1 proton CH2-N 3,60 à 2,80 ppm m 2 protons CH benzyliques. Spectre infrarouge: Bandes à 3300, 3050, 2900, 1690, 1650, 1590, 1565, 1530, 1490, 1440, 1385, 1340, 1270, 1130, 1080 et 1000 cm-. EXEMPLE 3 (Iodo-3-benzoylamino)-4-phényl-6-tétrahydro-1,2,3,4- pyrrolo[3,2,1-jk]benzodiazépin-l,4-one-3. Formule (I); Ar = iodo-3phényle, R1 = R2 = hydrogène, n = 2. Ce composé est préparé à partir de l'amine pré- parée dans l'exemple (lb) de la manière suivante. Stade (2) Dans un ballon sec et maintenu à l'abri de l'humidité par une garde à chlorure de calcium, on in- troduit une solution de l'amine préparée en (lb) (3 g, Z630440 ,8 mmoles) dans du chlorure de méthylène anhydre (100 ml). On y ajoute du chlorure de l'acide méta-iodo- benzoique (3,14 g, 11,8 mmoles). Le mélange est agité à la température ambiante et l'on y ajoute goute à goutte de la triéthylamine (1,20 g, 11, 9 mmoles). L'avancement de la réaction est suivi par chromatogra- phie sur couche mince. Après disparition du produit de départ (environ 1 heure de réaction), le milieu réac- tionnel est dilué par du chlorure de méthylène (200 ml) et lavé successivement par de l'acide chlorhydrique normal (1bo ml), une solution saturée de bicarbonate de sodium (100 ml) et de l'eau (100 ml). La phase orga- nique est alors évaporée sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie flash sur une colon- ne de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de polarité croissante d'acétone dans de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 4,0 g du composé (Ic) sous forme d'un solide blanc (rendement 73 %). Point de fusion: 258 C Spectre de résonance magnétique nucléaire: 9,70 ppm d 1 proton J=8Hz CH-NH-CO 8,46 ppm s 1 proton H aromatique 8,30 à 7, 80 ppm m 3 protons H aromatiques 7,70 à 7,10 ppm m 8 protons H aromatiques ,50 ppm d 1 proton- J=8Hz CH-NH-CO 4,70 à 4,40 ppm m 1 proton CH2-N - 4,10 à 3,70 ppm m 1 proton CH2-N 3,60 à 3,00 ppm m 2 protons CH2 benzyliques. -_2 benzyliques. Spectre infrarouge: Bandes à 3200, 3050, 3000, 1685, 1640, 1600, 1560, 1520, 1465, 1440, 1430, 1380, 1340, 1285, 1210 et 1190 cm 1 On a préparé de la même façon l'(indol-2-yl- carbonylamino)-4-(fluoro-2-phényl)-6-tétrahydro-1,2,3,4- pyrrolo[3,2,1-jk]benzodiazépin-1,4-one-3 et l'(indol- 2-ylcarbonylamino) -4-(fluoro-2-phényl)-6-tétrahydro- 1,2,3,4-pyrrolo[3,2,2-jk](chloro-8)benzodiazépin-1,4- one-3. On donne ci-dessous les résultats d'études pharmacologiques et toxicologiques effectuées sur les benzodiazépines de l'invention. A. Activité in vitro 1. L'affinité des composés de formule (I) pour les récepteurs de la cholécystokinine a été étudiée en dé- terminant la concentration inhibitrice 50 (CI50) pour la fixation de la cholécystokinine marquée à l'iode 125 (ci-dessous abrégée en [125I]-CCK8 sulfatée) aux récep- teurs - de membranes plasmiques de pancréas de rats (males SD, IFFA CREDO 200-225 g), - de membranes de cerveau de cobayes (mâles, COB LABO, 325-350 g) selon le protocole dé- crit par INNIS R.B. et SNYDER S.M., Eur. J. Pharmacol., 65, 123-124, 1980. 2. L'activité antagoniste des composés de formule (I) a été évaluée - sur l'iléon isolé de cobayes (GPI) en détermi- nant leur CI50 pour des contractions induites par la CCK-8 sulfatée en utilisant la méthode de VAN ROSSUM, Arch. Int. Pharmacodyn.; 143, 299, 1963, - sur une préparation d'acini pancréatiques dispersés de rats (JENSEN R.T. et col., J. Biol. Chem., 257, 5554-5559, 1982); en déter- minant leur CI50 pour la libération d'amylase induite par la CCK-8 sulfatée selon la métho- de décrite par CESKA M. et col., Clin. Chem. Acta; 26, 445-453, 1969. Z630440 B. Activité in vivo L'activité antagoniste des composés de formule (I) pour la CCK a été déterminée, chez la souris (SWISS mâle, 18-20 g) sur le modèle d'évacuation gastrique décrit par LOTTI V.J. et col. (LIFE SCIENCES, 39; 1631-1638; 1986),en déterminant la dose efficace à % (DE50) qui protege les animaux de l'inhibition de l'évacuation gastrique provoquée par la CCK-8 sulfatée (80 ig/kg, sc). C. Toxicité La toxicité aiguë a été évaluée et les tests d'IRWIN (IRWIN S. , Psychopharmacologia, 13, 222-257, 1968) ont été effectués chez la souris mâle (20-21 g). Le tableau 1, ci-dessous, indique les valeurs obtenues dans ces différents tests pour les composés de formule (I), ainsi que pour le composé de formule (+/-)-IIa, qui est un des produits préférés décrits dans la demande de brevet citée plus haut. TABLEAU 1 Liaison CI50[125I] _omps _Liaison CI50n/125I] CI50 Evacuation CI50 Toxicité Composé CCK8-S04 nanomoles/1 GPI gastrique amylase DL50 IRWIN Pancréas Cerveau nmoles/l DE 50 mg/kg nmoles/l mg/kg IIa IIa nre11,2 847 24 0,050 320 120 antérieur Exemple 1 5,3 1110 24 0,104 320 >1000 Exemple 2 37 3100 104 >1000 Exemple 3 45 8800 >1000 rD Dans le tableau mentionné ci-dessus, dans la colonne toxicité, le nombre mentionné indique la pre- mière dose modifiant un des paramètres du comportement étudié selon le test de IRWIN. Il apparaît que si l'on fait le rapport des doses toxiques à la dose active, par exemple dans le test de l'évacuation gastrique chez la souris, on obtient les résultats suivants: Composé (IIa): 120/0,050 = 2400 Composé de l'exemple 1: 1000/0,104 = >9615 Le rapport de doses provoquant des troubles du comportement (test d'Irwin) à la DE50 in vivo (test de l'évacuation gastrique) est donc en faveur des composés de l'invention, le composé (IIa) provoquant des trou- bles dès la dose de 120 mg/kg, alors qu'aucun trouble n'est observé avec les composés de formule (I) à la dose de 1000 mg/kg. Dans le cas de (IIa), le rapport de la CI50 pour les récepteurs du cerveau à la Ci50, pour les récepteurs du pancréas, est égal à 76,6, alors que, dans le cas des composés de formule (I), ce rap- port est en général bien plus élevé, ainsi qu'il est indiqué ci-dessous. Composé (IIa) 847/11,2 = 76,6 Composé de l'exemple 1 1110/ 5,3 = 209,4 Composé de l'exemple 2 3100/37 = 83,8 Composé de l'exemple 3 8800/45 = 195,6 Les composés suivant l'invention sont donc plus actifs dans le système gastro-intestinal que le composé (IIa). Sous forme de médicaments, les produits de l'invention apparaissent donc particulièrement utiles à la thérapeutique humaine ou vétérinaire en ce qui concerne: - les troubles de l'estomac, de l'intestin, du pan- créas et de la vésicule biliaire dépendant de la cholécystokinine, comme par exemple les pancréa- tites, les troubles de la motricité, notamment gastriques ou vésiculaires, les ulcères et le syndrome du colon irritable; - les troubles dépendant de l'interaction de la cholécystokinine avec les neuromédiateurs du sys- tème nerveux central, comme par exemple les désor- dres neuroleptiques, la maladie de Parkinson, la psychose, le syndrome de Gilles de la Tourette, la diskynésie tardive; - les troubles de régulation de l'appétit; - la douleur. Les produits de l'invention sont administrés sous forme de compositions appropriées à la nature et à l'importance de l'affection à traiter. La posologie journalière, chez l'homme, est habituellement comprise entre 2 milligrammes et 1 gramme de produit et peut être absorbée en une ou plusieurs prises. Les compositions sont préparées sous des formes compatibles avec la voie d'administration envisagée, comme par exemple les comprimés, dragées, capsules, suppositoires, gels ou suspensions. Ces compositions sont préparées par des métho- des courantes pour l'homme de l'art et comprennent de 1 à 60 % en poids de principe actif (composé de for- mule I) et 40 à 99 % en poids de véhicule pharmaceuti- que approprié et compatible avec le principe actif et la forme physique de la composition envisagée. A titre d'exemple, il est présenté, ci- dessous, la méthode de préparation de comprimés contenant un composé de l'invention. a630440 COMPRIMES Formule Substance active de formule (I) 1 à 75 mg Polyvinylpyrrolidone 2mg Carboxyméthylamidon 8 mg Stearate de magnésium 3mg Lactose 122 à 76 mg Cellulose monocristalline 60 à 76 mg pour un comprimé de 200 mg. Fabrication Dissoudre la polyvinylpyrrolidone à raison de 0,1 à 1,0-% en poids dans de l'eau, un alcool ali- - phatique inférieur, comme par exemple l'éthanol ou un mélange hydroalcoolique. Par ailleurs, mélanger intime- ment la substance active, le lactose, la moitié de la quantité de cellulose et de carboxyméthylamidon et hu- midifier ce mélange avec la position préparée précé- demment. Granuler la pâte, sécher les granulés sur tamis. Ajouter le reste des composants du mélange, puis homogénéiser et comprimer à raison de 200 mg par comprimé. REVENDICATIONS 1. Benzodiazépine de formule (CH2) R1 NH- - Ar (I) R2 dans laquelle R1 est H ou halogène, R2 est H ou halo- gène, Ar est indolyle, phényle, indolyle monosubstitué par un halogène ou par un méthoxy, ou phényle mono,di ou tri-substitué par un halogène ou par méthoxy et n est 2 ou 3. 2. Benzodiazépine suivant la revendication 1, caractérisée en ce que R1 est en position para par rapport à l'atome d'azote commun au cycle diazépine et à l'autre hétérocyle azoté condensé au cycle diazépine. 3. Benzodiazépine suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R1 est le chlore. 4. Benzodiazépine suivant l'une des revendica- tions 1 à 3, caractérisée en ce que R2 est en position ortho par rapport à l'atome de carbone reliant le cycle phényle au cycle diazépine. 5. Benzodiazépine suivant l'une des revendica- tions 1 à 4, caractérisée en ce que R2 est le fluor. 6. Benzodiazépine suivant l'une des revendica- tions 1 à 5, caractérisée en ce que Ar est 2-indolyle. 7. Benzodiazépine suivant l'une des revendica- tions 1 à 5, caractérisée en ce que Ar est phényle monosubstitué en position para ou méta par un atome de chlore ou par un atome d'iode. 8. Benzodiazépine suivant la revendication 1, qui sont a) 1'(indol-2-ylcarbonylamino)-4-phényl-6-tétra- hydro-1,2,3,4-pyrrolo 3,2,1-jk benzodiazépin-l,4-one- 3, b) la (chloro-4-benzoylamino)-4-phényl-6-tétra- hydro-1,2,3,4-pyrrolo 3,2,2-jk benzodiazépin-1,4-one- 3, c) l'(iodo-3-benzoylamino)-4-phényl-6-tétrahydro- 1,2,3,4-pyrrolo 3,2,1-jk benzodiazépin-l,4-one-3. 9. Procédé de préparation de benzodiazépine de formule (I) à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre à réagir une amine de formule (H2)n R1- 2 (v) sur un dérivé d'acide carboxylique de formule Ar-C-X I O dans laquelle Ar a la signification indiquée à la re- vendication 1 et X est un halogène, un groupe azido (N3), un groupe imidazol-l-yle, un groupe O-CO-R3, R3 pouvant être, outre de préférence Ar, un radical ali- phatique inférieur ou aromatique, de préférence subs- titué par un ou plusieurs halogènes, ou un groupe OR4, R4 étant un groupe aromatique substitué par un ou plu- sieurs nitro ou halogène. 10. Procédé suivant la revendication 9, carac- térisé en ce qu'il consiste à préparer l'amine de for- mule (V) en aminant une benzodiazépine -1,4-one en la position alpha par rarport au carbonyle de formule (CH2)n R - R1 R2 par un dérivé d'hydroxylamine ou par la chloramine. 11. Procédé suivant la revendication 9, carac- térisé en ce qu'il consiste à aminer la benzodiazépine 1,4-one de formule (IV) en deux stades, le premier stade consistant à la faire réagir Fur un réactif - d'oximation de formule R5-(N=O)m dans lequel R5 est alcoxy inférieur ou chlore, quand m est égal à 1 et est une liaison supplémentaire entre les atomes d'azote quand m est égal à 2, pour obtenir l'oxime de formule (CH2) n l\ O - - ' - R2 que l'on isole, et le second stade consistant à réduire.l'oxime cataly- tiquement par de l'hydrogène en présence d'un cataly- seur de réduction ou par réaction avec du zinc en pré- sence d'acide acétique ou avec du chlorure stanneux en présence d'acide chlorhydrique ou avec du borure de nickel pour obtenir le dérivé aminé. 12. Procédé suivant la revendication 9, carac- térisé en ce qu'il consiste à préparer l'amine de for- mule (V) en mettant une benzodiazépine 1,4-one de formule (III) à réagir en milieu basique sur un réac- tif susceptible d'introduire.une fonction azoture sur un carbanion pour obtenir un azoture de formule (cH2)n R1 N N1N3 (VI) X R2 que l'on isole, puis en réduisant l'azoide de formule (VI) par un agent réducteur. 13. Médicament pour lutter contre les troubles gastro-intestinaux, du pancréas et de la vésicule bi- liaire et les troubles de l'appétit, les troubles du système nerveux central et la douleur, caractérisé en ce qu'il comprend une benzodiazépine suivant l'une des revendications 1 à 8. 14. Intermédiaires de formule (CH2) 2 n o R1 N N/R N 7 R2 n, R1 et R2 ayant les significations indiquées à la re- vendication 1, R6 étant hydroxy quand R représente une liaison supplémentaire entre l'atome d'azote portant R6 et le cycle diazépine et R6 étant l'hydrogène quand R7 est l'hydrogène.