Brevet FR2634764A1 — publié le 19900202

HETEROCYCLES OXAZA ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT La présente invention porte sur une nouvelle classe de composés pharmacologiquement actifs, qui présentent des activités antiinflammatoire, analgésique, immunomodulatrice et/ou anti-pyrétique. La présente invention porte également sur des compositions pharmaceutiques dans lesquelles les présents produits sont combinés avec des excipients pour fournir des formulations utiles dans le traitement de l'inflammation, de la douleur et /ou de la fièvre. En ce qui concerne leur structure, les composés de la présente invention sont des hétérocycles contenant de l'oxygène et de l'azote, dans lesquels le noyau héterocy- clique est substitué par une fraction benzylidène, laquelle est également substituée par des radicaux trifluorométhyle, triméthylsilyle et/ou alkyle tertiaires. De nombreuses tentatives ont été faites pour trouver une corrélation entre la structure et l'activité dans le traitement des maladiesinflammatoires, mais aucune relation n'a été trouvée et aujourd'hui, les chercheurs s'accordent seulement sur le fait que l'arthrite est une maladie incurable qui défie toutes relations structure- activité. Il n'en a.pas toujours été ainsi. En 1980, I.L. Bonta1 a publié un compte-rendu intitulé "Progress in Medicinal Chemistry", dans lequel il soutenait d'une façon convaincante qu'une association existe entre des composés ayant des radicaux contenant de l'oxygène tels que, par exemple, les phénothiazines, stéroides, composés sulfhydryle et complexes du cuivre, et l'activité anti-inflammatoire. Cette étude a conduit la séparation de nombreux ccnosés, étant donné que les chercheurs cherchaient à trouver une certaine inter- dépendance entre des anti-oxydants connus et les effets que ces agents produisent. Cette théorie d'anti-oxydants gagna du crédit en 1985 lorsque K.F. Swingle2, dans un article intitulé "Anti- Inflammatory Activity of Antioxidants" a proposé une raison fondamentale d'utiliser des anti-oxydants pour arrêter et inverser les effets dégénétarifs de l'arthrite chez les sujets irmammifères. Swingle a fait valoir qu'étant donne qu'il est connu que l'acide arachidonique, un acide insaturé se trouvant naturellement dans les graisses, subit une oxydation enzymatique chez les animaux et produit des prostaglandines proinflammatoires, tout composé qui retarde ou empêche l'oxydation a des chances d'être un candidat pour traiter l'arthrite et les effets débilitants de cette maladie. Cette théorie est restée en vogue jusqu'à environ 1986 lorsque I. Katsumi a rapporté dans le "Chemical and Pharmaceutical Bulletin"3 qu'une étude in-vivo de plusieurs di-(tert.butyl)-phénols n'a pas réussi à supporter l'idée d'anti-oxydant. Un support pour cette opinion apparaît également dans un brevet de G. Moore (brevet américain no 4 357 345), o il est mentiormnné à la colornne 1, lignes 36- 52, que l'activité anti-oxydante du di(tert.-butyl)-3,5 hydroxy-4 toluène, un additif utilisé pour prolonger la durée de conservation des aliments, présente peu de valeur ou ne présente aucune valeur en tant qu'agent anti- inflammatoire. De plus, le breveté souligne que l'absence d'activité antiinflammatoire s'étend également à beaucoup d'autres composés qui partagent la structure de di-(tert.- butyl) phénol tels que, par exemple,: le di-(tert.- butyl)-2,6 phénol, le carboxamido-4 di-(tert.-butyl)-2,6 phénol, le (chloro-2 benzoyl)-4 di-(tert.-butyl)-2,6 phénol, le (carboxy-5 chloro-2 benzoyl)-4 di-(tert.-butyl)-2,6 phénol, le di-(tert. -butyl)-2,6 (phenylsulfonyl)-4 phénol, l'acétyl-4 di-(tert.-butyl)-2,6 phénol et le noctyl-4 di(tert.-butyl)-2,6 phénol. Comme résultat, G. Moore a conclu qu'il n'y a pas de corrélation que l'on puisse tirer entre les composés contenant la structure de di-(tert.- butyl) phénol et l'inflammation, et que l'efficacité de composés dans ce domaine ne peut être constatee que par expérimentation systématique (colonne 1, lignes 63-66). Références Biblioqcraphiques 1. I.L. Bonta et al; "Progress in Medicinal Chemistry>, Vol. 17: page 228; Elsevier/North Holland, Amsterdam (1980). 2. K.F. Swingle et al; "Anti-Inflammatory and Anti- Rheumatic Drugs", Vol. III: Chapitre 4 Intitulé "Anti- Inflammatory Activity of Antioxidants"; CRC Press, Inc. K.D. Rainsford, Editor (1935). 3. I. Katsumi et al; "Chemical and Pharmaceutical Bulletin", Vol. 34 [4]: pages 1619-1627 (1986). La présente invention est un progrès dans la technique parce qu'elle propose une nouvelle classe de composés pharmacologiquement actifs qui sont utiles dans le traitement de l'arthrite et les états degénératifs généralement associes à cette maladie. Selon un autre objectif, on vise à identifier des composés qui présentent une utilité en tant qu'agents analgésiques, agents immunomodulateurs, agents anti- inflammatoires et anti-pyrétiques. Selon encore un autre objectif, on vise des compositions pharmaceutiques dans lesquelles les composés mentionnés ci-dessus sont combinés avec des excipients pour fournir des formulations qui sont utiles dans le traitement de maladies caractérisées par une inflammation, une douleur et/ou de la fièvre. Encore un autre objectif est de proposer un procédé pour traiter des maladies caractérisées par une inflammation, une douleur et/ou de la fièvre, par adminis- tration à un sujet affecté d'une quantité sre et efficace d'un composé de la présente invention ou d'une composition contenant celui-ci. Les composés de cette invention sont des hétérocycles contenant de l'oxygène et de l'azote, dans lesquels le carbone en position 4 du noyau hétérocyclique est substitué par du benzylidene et les carbones du noyau benzenique sont substitués par des radicaux oxy, trifluorométhyle, triméthylsilyle et/ou alkyle tertiaires. Ces composés sont des hétérocycles a cinq, six et sept chainons, qui appartiennent aux séries de composés de type isoxazolidinone-3, 2H-oxazine-l,2(4H)-one-3 et isoxa- zépinone-3. et ils peuvent être substitues sur les positions 5, 6 et 7 du noyau hétérocyclique par diverses fractions hydrocarbyle. Les produits de la présente invention sont des composés représentés par la formule générale suivante: o0 1 X 2 N-R2 2 (R0RC) n O X (:) dans laquelle: - R est un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle, alcanoyle, aroyle, alcoxyalkyle, alcoxycarbonyle, (alkyl inférieur)aminocarbonyleet di- (alkyl inférieur)aminocarbonyle; - R0, R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; - X1 et X2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par alkyle tertiaire, triméthylsilyle et trifluorométhyle; et - n est un nombre entier ayant une valeur de 1-3; et les sels pharmacologiquement acceptables, non-toxiques de ces produits. Les camposés de la Formule (I) ci-dessus peuvent, dans certains cas, être isolés sous deux formes isomères identifiées ci-après comme Isomère E et Isomère Z. Ces isomères correspondent à des formes isomères connues, mais leurs structures précises sont nouvelles et, en tant que tels,.ils sont considérés comme étant de nouveaux composés appartenant au domaine de protection de la présente invention. Sont énoncées ci-dessous des définitions des radicaux R, R0, R1 et R2 couvertes par la Formule (I). Le terme "alkyle" désigne un alkyle à chaîne droite ou ramifiée d'environ 1-10 atomes de carbone. Des exemples typiques des radicaux alkyle visés sont méthyle, éthyle, n-pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, octyle, nonyle et décyle. Le terme "alcanoyle" comprend, par exemple, un alcanoyle inférieur d'environ 2-6 atomes de carbones, tel qu'acetyle, propionyle, butyryle, pentanoyle et hexanoyle ou similaires. Les termes e"alcoxyalkyle" et 2-5 atomes de carbone, telles que, par exemple, méthoxy- méthyle, éthoxyméthyle, propoxyméthyle, méthoxy-2 éthyle, éthoxy-5 pentyle, éthoxycarbonyle et propoxycarbonyle. Les termes,,(alkyl inférieur)aminocarbonyle" et "di-(alkyl inférieur) aminocarbonyle" comprennent, par exemple, méthylaminocarbonyle, diméthylaminocarbonyle et diéthylaminocarbonyle ou similaires. Le terme "aroyle" comprend un carbonyle aromatique mononucléaire et binucléaire, tel que, par exemple, benzoyle et naphtoyle ou similaires. Des exemples typiques des radicaux "alcényle inférieurs" visés sont ceux ayant environ 2-5 atomes de carbone, tels que vinyle, allyle, isoprényle, butényle-2, méthyl-3-butényle-2 et pentenyle-3 ou similaires. Des exemples typiques des radicaux "cycloalkyle inférieurs" visés sont des fractions cycloalkyle mononucléaires d'environ 3-6 atomes de carbone, telles que cyclopropyle,-cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle ou similaires. Sont compris dans la présente invention les sels pharmacologiquement acceptables, non-toxiques, des présents produits (I). Des sels appropriés comprennent les sels d'addition avec les acides et les sels métalliques, tels que, par exemple, les sels halohydrates provenant d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide phosphorique et similaires, et des sels d'acides organiques provenant d'acides tels que l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide pyruvique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide maleique, l'acide humérique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide benzoique, l'acide cinnamique, l'acide salicylique, l'acide phénoxy-2 benzoique, l'acide acétoxy-2 -benzoique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide hydroxyethanesulfonique, l'acide benzènesulfonique ou l'acide toluenesulfonique et similaires. Des sels métalliques appropriés comprennent, par exemple, les sels de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux, tels que ceux qui proviennent de l'hydroxyde de sodium, du carbonate de sodium, du bicarbonate de sodium, du carbonate de potassium, de l'hydroxyde de potassium ou du carbonate de calcium et similaires. Sont également compris les sels quaternaires non-toxiques, tels que ceux qui proviennent des halogénures d'alkyle pharmacologiquement acceptables, tels que l'iodure de méthyle et l'iodure d'éthyle. Un mode de réalisation preféré de cette invention réside dans les produits dans lesquels le noyau hétéro- cyclique est un noyau à 5 chaînons, autrement dit une isoxazolidinone-3, et la fraction benzylidène est substituée par un radical oxy: x o il C R9 / \ 2 (II) R_ O CHC - - o' - 2 1 X R ou: - R0, R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur - B9 est un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, aicanoyle inférieur et aroyle mononucléaire ou binucléaire; - Xiet X2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par alkyle inférieur tertiaire et triméthylsilyle et les sels pharmacologiquement acceptables, non-toxiques, de ces produits. Les composés (II) précédents conviennent de façon unique pour traiter les effets inflammatoires de l'arthrite rhumatoïde et de l'ostéoarthrite, et, en tant que tels, ils constituent un sous-groupe particulièrement préféré de composés appartenant à la présente invention. Un autre mode de réalisation préféré de la présente invention réside dans les produits dans lequels le noyau hetérocyclique est un cycle & six chaînons, autrement dit, une 2H-oxazine-l,2(4H)-one-3, et la fraction benzylidène est substituée par un radical oxy: xl X h C R90 - CH-C N-R' 3s (V) RRC/ O1 .. (V)R 2 \C R4 \R6 R o: - R2-R6 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrcène, alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; - - R9 représente un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alcanoyle inférieur et aroyle mononucléaire ou binucleaire; - Xl et X2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par alkyle inférieur tertiaire et triméthylsilyle; et les sels pharmacologiquement acceptables, non-toxiques, de ces produits. Les composés (V) identifiés ci-dessus conviennent également de façon unique pour traiter les effets inflamma- toires de l'arthrite rhumatoide et de l'ostéoarthrite et, de plus, ils possèdent un effet immunomodulateur qui les rend particulièrement efficaces dans le traitement de ces maladies. Encore un autre mode de réalisation-préféré de la présente invention comprend les produits dans lesquels le noyau hétérocyclique est un cycle à sept chaînons, autrement dit, une isoxazépinone-3, et la fraction benzylidène est substituée par un radical oxy: X i iI /C 2 R9 3 R35C g (VII) - R RC 0VI X R7-C-C-R6 RR o: - R2-R8 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inferieur; - R9 est un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alcanoyle inférieur et aroyle mononucléaire ou binucléaire-; - X et X sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par alkyle inférieur tertiaire et triméthylsilyl; et les sels pharmacologiquement acceptables, non-toxiques, de ces produits. Les composés (VII) identifiés ci-dessus conviennent également pour le traitement de l'effet inflam- matoire de l'arthrite rhumatoïde et de l'osteoarthrite. SYNTHESE Les produits de la présente invention sont obtenus par condensation d'un benzaldehyde avec un composé R-halo carbonyle hétérocyclique (VI), en présence de zinc, conformément a la Reaction de Reformatsky, suivie par la déshydratation de l'intermédiaire hydroxyméthylene (III). v OI 0H 3 c 2 xl c RO CHO + X-CH N-R Zn >Hvdroly, e RO_ / -CH-CH - ai' (RRC).-O R R C) X X2 VI / III Déshydratation I O // C C-/ \ R2 (I) 2 0 \=.2{R C) O i n o: - X3 représente halo, tel que chloro, bromo, fluoro ou iodo; et - R, R0, R1, X1, X2 et n sont tels que définis ci-dessus. On peut améliorer l'étape de condensation en conduisant le procédé sous reflux dans un solvant inerte approprié, tel que le benzène, et l'hydrolyse est conduite dans des conditions acides, de préférence, en présence d'un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique ou similaires. On réalise la déshydratation en portant au reflux l'intermédiaire hydroxyméthyle (III), dans des conditions acides, de façon à convertir le radical hydroxy en un ion carbonium et à faciliter l'élimination de l'eau. Des réactifs acides appropriés, qui peuvent être employés dans cette étape, comprennent, par exemple, le pentoxyde de phosphore et l'acide p-toluene sulfonique monohydraté. Un autre procédé de préparation des présents produits (I) consiste à traiter l'intermédiaire hydroxy- méthylene (III) par un agent d'halogénation et à soumettre le dérivé halométhyle (IV) ainsi obtenu à une déshydro- halogénation. Dans ce mode opératoire, le radical hydroxy est d'abord converti en un groupe partant, autrement dit, une fraction halo, et l'intermédiaire résultant (IV) est traité par une base pour éliminer l'halogénure d'hydrogène. Des bases appropriées comprennent, par exemple, KOH alcoolique chaud, l'ammoniaque, des amines ou, dans certains cas, les amidines bicycliques, telles que le diaza-1,8 bicyclo[5,4,0]undécène-7': l1 0 0 X1 u.1 ,, X OH C X x c f, 0H / \ 2 - 2 ^JT-C sH-CH N-R /O X - CH-CH N- RO 2 RO i-C N-R ti1 Cn O)no III IV O (Ri Ci - v_(; i l (1 x1 - RO _/f---CH=CH N-R2 RO =-' _(R R1 C) -OI X O :R o - R, R0, R1, R2, X1, x2 sont tels que définis ci-dessus; - X représente halo, tel que chloro, bromo, fluoro ou iodo; et - S02X2 représente un halogénure de thionyle, tel que le chlorure de thionyle ou le bromure de thionyle. Dans l'équation précédente, l'agent d'halogénation est l'halogénure de thionyle, mais celui-ci n'est donné qu'a titre illustratif, et il sera apprécié par l'homme du métier que d'autres réactifs fonctionnellement équivalents, tels que PC13, PCl5, POCl3 et des halogénures d'hydrogène, tels que le bromure d'hydrogène et l'iodure d'hydrogène, peuvent remplacer celui-ci. Les matières de départ substituées par halo dans ce procédé, autrement dit, les composés c-halo carbonyle hétérocycliques identifies en tant que (VI) ci-dessus, sont préparées par-traitement d'une hydroxylamine avec un halogénure de di-haloalcanoyle. Ce procéde est conduit en présence d'une base tel que présenté ci-dessous pour la préparation des composés de la série deshalo-4 isoxazolidinones3: o0 a X4 X3 0 C 201i1 O - 2" R2NHOH.HCl + ROR1C-C- CCi XB - CH N-R II R- -C O R Vi ou: - X3 et X4 représentent halo, tel que chloro, bromo, iodo ou fluoro; et - R0, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus. Des bases appropriées pour être utilisées dans ce procédé comprennent, par exemple, des hydroxydes de métaux alcalins et des carbonates de métaux alcalins, tels que, par exemple, respectivement, l'hydroxyde de sodium et le carbonate de potassium. Les dihydro-2H-oxazine-l,2(4H)-ones-3 et tétra- hydroisoxazepinones-3 de départ sont obtenues d'une manière analogue à celle décrite dans l'équation précédente, excepté que le chlorure de propionyle est remplacé respectivement par un halogénure de butyryle (Equation 1) et un halogénure de pentanoyle (Equation 2). 4 3 0 x x o C 2 4 6 1 3 32 [1] R NHOH *HCI + R R C-CR R5-CH--CC1 Base X3-CH N-R R3R5C 0 \ / R41 \R6 0o X4 X3 0 C 2 61 7 8Il 67 3 [2] R NHOH-HC1 + R R C-CR R -CR3RR- CH-CC1 Base X3-CH NR2 3 5' R RC O ;\ '6 R -C-C-R R8R4 RR o R2-R8 sont tels que définis ci-dessus. PHARMACOLOGIE Les composés (1) de la présente invention et leurs sels non-toxiques ont démontré une efficacité dans le traitement de l'inflammation, de la douleur et/ou de la fièvre dans divers systèmes d'essai. De plus, ils présen- tent un niveau élevé d'activité sur des périodes de temps prolongées, en manifestant une toxicité faible ou nulle. Des composes qui sont particulièrement utiles dans le traitement de l'inflammation et des maladies inflamma- toires, telles que l'arthrite rhumatoïde et l'osteoarthrite, sont ceux appartenant au sous-groupe suivant: Xi 0 c ' x2 11 x22 c KO CH'C N-R etR90 -C- N-2 II V oR: - R0, R1, R2-R9, X1 et X2 sont tels que définis ci- dessus; et leurs sels pharmacologiquement acceptables, non-toxiques. Les composés identifiés en tant que (II) et (V) ci-dessus présentent de façon surprenante une bonne activité anti-inflammatoireet deslindices thérapeutiques très favora- bles, même à de faibles taux de dosage, et ils conservent leur efficacité sur des périodes de temps prolongées. Essai: Les propriétés pharmacologiques des présents composés (I) ont été déterminées par des modes opératoires d'essai qui ont mesuré leur capacité à susciter une réponse caractéristique chez des animaux de laboratoire. Anti-Inflammatoire: Cette activité a été évaluée par l'intermédiaire d'une modification de l'Essai d'Arthrite par Adjuvant (AA), décrit par S. Wong et al, dans "The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", Vol. , n 1: pages 127-138 (1973). Cet essai mesure la capacité du composé d'essai à neutraliser l'oedème local, caractéristique de la réponse inflammatoire. Analqésique: L'"Essai de Contractions par l'Acétyl Choline (ACH) de Collier et al [Nature; Vol. 204: page 1316 (1964)] a été employé. Dans cette étude, les composés d'essai ont été administrés par voie orale à des souris, et, 45 minutes plus tard, les souris ont reçu une injection d'acetylcholine. La fréquence des contractions a été comptée chez chaque animal, et la réponse provoquée chez les souris traitées par le médicament a été comparée avec la réponse de celles ayant reçu de l'acétylcholine seule. Immunomodulatrice: On a déterminé cette activité en utilisant un mode opératoire d'Essai par Adjuvant Modifié, suivant lequel on a injecté Mycobacterium butyricum à des rats femelles, pour induire un oedèmc de la patte arrière. Les composés d'essai ont été administrés par voie orale et la différence de volume entre les pattes dosées et non-dosées a été déterminée. Antipyrétique: On a évalueé cette activité en créant chez des rats une fièvre induite par la levure, conformément à une méthode modifiée du mode opératoire décrit par Loux et al dans "Toxicology and Applied Pharmacology", Vol. 22: page 672 (1972). Dans cet essai, on a administré à des rats, qui avaient reçu une injection de levure dans de l'eau distillée, des composés d'essai, de l'aspirine (témoin positif) et un véhicule (témoin négatif), et les différences de température corporelle qui ont éte observées ont été analysées statistiquement. Antiarthritigue: Les activité anti-inflammatoire et antiarthritique chroniques ont été déterminees conformé- ment à la méthode décrite par S. Wong dans "Tolmetin: A New Non-Steroidal Anti-Inflammaroty Agent>", Editeur: John R. Ward, Excerpta Medica, N.J., pages 1-27 (1976). Dans cet essai, les différences entre les valeurs des pattes dosées et non-dosees ont été déterminées après adjuvant. Formulation: Les produits (I) de la présente invention peuvent être employés en tant qu'ingrédients actifs dans une diversité de compositions pharmaceutiques en mélange avec un diluant ou support solide ou liquide pharmaceutiquement acceptable. Des diluants ou supports pharmaceutiquement acceptables comprennent toute substance non-toxique qui, une fois mélangée avec un produit de la présente invention, le rend plus approprie pour une administration soit par voie orale, soit par voie intra- veineuse, soit par voie intramusculaire. Des exemples typiques des diluants ou supports visés sont des diluants et supports solides, liquides et semi-soiides, tels que les paraffines, les huiles végétales, le mannitol, le sucrose, le glucose, ou des liquiles steriles tels que l'eau, le sérum physiologique, des glycols et des huiles d'origine pétrolière, animale, végétale ou synthétique, telles que, par exemple, l'huile d'arachide, l'huile minérale et l'huile de sésame. De plus, on peut améliorer la composition en incluant d'autres ingrédients utiles, tels que des stabilisants, des liants, des antioxydants, des agents de conservation, des lubrifiants, des agents de mise en suspension, des adjuvants de viscosité ou des agents de flaveur et similaires. Les compositions peuvent également comprendre un ou plusieurs autres ingrédients ayant leurs propres activités pharmacologiques, de façon à fournir un large spectre d'activité. Par exemple, dans le traitement de l'inflammation, l'une des complications courantes est l'apparition d'un oedème, état que l'on peut soulager en combinant un composé de la présente invention avec un diurétique et/ou un anorexique approprié. La nature et la quantité de ces ingrédients ajoutés dépendra largement de la maladie à traiter et du poids du patient, d'o.il résulte que la détermination de la nature précise de la composition doit être laissée au praticien. Dosage: La dose à administrer dépend dans une large mesure de l'état à traiter et du poids du sujet; cependant, un dosage quotidien général peut consister en environ 0,1 mg à 500 mg d'ingrédient actif par kilogramme de poids corporel, lequel peut être administré en une dose unique ou en doses multiples. Une dose quotidienne préférée totale se situe dans la plage allant d'environ 0,25 mg à mg d'ingrédient actif par kilogramme de poids corporel. Formes d'Unités de Dosage: Les compositions de cette invention peuvent être administrées par voie paren- térale ou par voie orale sous la forme d'unités de dosage orales solides et liquides, comme, par exemple, sous la forme De comprimés, capsules, poudres, suspensions, solutions, sirop, préparations à effet entretenu et formes injectables fluides, telles que des solutions et suspensions stériles. L'expression "forme d'unité de dosage", telle qu'elle est utilisée dans cette description, désigne des unités physiquement discrètes qui sont administrées en dosages uniques ou multiples, chaque unité contenant une quantité prédéterminee de l'ingrédient actif en combinaison avec le diluant, support ou véhicule nécessaire. Comprimés Solides: On prépare des comprimés durs en combinant l'ingrédient actif, pulvérisé de façon appropriée, avec un diluant, tel que l'amidon, le sucrose, le kaolin ou le phosphate de calcium, et un lubrifiant. De façon facultative, les compositions peuvent contenir des stabilisants, des anti-oxydants, des agents de conservation, des agents de mise en suspension, des adjuvants de viscosité, des agents de flaveur et similaires. La composi- tion est transformée par compression en comprimés, et un revêtement protecteur de gomme-laque, de cire, de sucre ou de matière polymère est ajouté. Si on le désire, des colorants peuvent être également inclus pour fournir un moyen de codage par couleur pour distinguer entre différents 'dosages. Tablettes à Mâcher: On prépare cette forme d'unité de dosage en combinant l'ingrédient actif avec un support solide pharmaceutiquement acceptable, pouvant être ingéré par voie orale, et une base de gomme. Si on le désire, la composition peut également contenir des agents de flaveur, des liants, des lubrifiants et autres excipients. Capsules Molles: Des capsules de gélatine molle sont préparées par dissolution de l'ingrédient actif dans une huile pharmaceutiquement acceptable, telle que l'huile d'arachide, l'huile de sésame ou l'huile de mais, conjointe- ment avec de la glycérine et de l'eau. Capsules Dures: On peut préparer des capsules de gélatine dure en mélangeant l'ingrédient actif avec du lactose et du stéarate de magnésium, et en plaçant le mélange dans une capsule de gélatine N 3. Si on le désire, un agent de glissement, tel que la silice colloidale, peut être également ajouté pour améliorer les propriétés d'écoulement, et un agent de désintégration ou de solubili- sation peut être inclus pour améliorer la disponibilité du médicament lors de l'injection. Liquides: Des sirops, des élixirs et des suspensions peuvent être préparés sous la forme d'unités de dosage, de façon que les compositions puissent être administrées en petites cuillerées. Les sirops sont préparés par dissolution des composés dans une solution aqueuse de sucrose aromatisée de façon appropriée, alors que les élixirs sont préparés par combinaisonde l'ingrédient actif avec des véhicules alcooliques non-toxiques. Les suspensions sont obtenues par mélange d'une poudre sèche contenant l'ingrédient actif dans l'eau avec une quantité mineure d'un agent de mise en suspension, d'un agent de flaveur, d'un édulcorant, tel que le sucre, et d'un agent conservateur, si nécessaire. Administration Parentérale: Des formes d'unités de dosage appropriées pour une administration parentérale sontpréparéespar mise en suspension ou dissolution d'une quantité mesurée de l'ingrédient actif dans un véhicule liquide non-toxique approprié pour l'injection, tel qu'un milieu aqueux ou oléagineux, et par stérilisation du mélange résultant. En variante, une quantité mesurée de l'ingrédient actif peut être placée dans un flacon sous la forme d'une entité discrète, et le flacon et son contenu peuvent être stérilisés et scellés. Si on le désire, un flacon d'accompagnement contenant un véhicule approprié en vue du mélange avec ledit ingrédient actif peut également être fourni, de façon que les contenus des deux flacons puissent être combinés et mélanges en vue de l'administration, immédiatement avant l'utilisation. Forme Topique: Les poudres et autres formes d'unités de dosage solides peuvent être formulées par combinaison d'un ingrédient actif de la présente invention avec un support approprié, tel que le talc, la bentonite, l'acide silicique, la poudre de polyamide, les graisses animales et végétales, la cire, les paraffines, l'amidon, la gomme adragante, les dérivés de la cellulose, les poly- éthylèneglycols, les silicones et l'oxyde de zinc ou leurs mélanges. - Par ailleurs, les formulations liquides et semi- liquides peuvent être préparées sous la forme de suspen- sions, de solutions, de pommades, de pâtes, de crèmes et de gels par combinaison d'un ingrédient actif avec des supports tels que le polyéthyleneglycol, les huiles végétales et minérales, les alcools tels que les isopropanols et similaires. En plus des supports mentionnés cidessus, les formulations peuvent également comprendre d'autres excipients tels que des émulsifiants, des agents conservateurs, des colorants, des parfums et similaires. Le pH de la formulation doit s'approcher des valeurs appropriées pour une application sur la peau normale, autrement dit, la formulation doit posséder une plage de pH d'environ 6-6,5, et des tampons peuvent être ajoutes à la composition pour atteindre et conserver cette plage de pH. Un exemple typique de tampon qui peut être utilisé à cet effet est, par exemple, un mélange aqueux d'acide acétique et de lactate de sodium. L'eau employee dans la préparation de ce tampon doit être distillée ou déminéralisée pour garantir la tolérance dermatologique. EXEMPLE 1- (Di-tert.-butyl-3,5 hydroxv-4 benzylidene)-4 méthyl-2 isoxazolidinone-3; Isomères E et Z Etape A: Bromo-4 méthyl-2 isoxazolidinone-3 Du chlorure de di-bromo-2,3 propionyle (25 g, mmoles) a été ajouté à un mélange agité de 16,7 g (200 mmoles) de chlorhydrate de N-méthylhydroxylamine et 167 ml de solution de NaOH iN refroidie à 0 C, et on a laissé le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à 25 C. Au bout de 2 heures, 200 ml de chlorure de méthylene ont été ajoutés, le mélange a été agité pendant 8 heures supplémen- taires, et la couche aqueuse a été séparée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée pour donner 23 g d'huile. L'huile a été reprise dans 50 ml de méthanol, refroidie à 0 C et une solution de NaOH 1N (70 ml) a ete *ajoutée lentement. On a laissé le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à 25 C, on l'a agité pendant deux heures supplémen- taires et on l'a extrait deux fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les extraits organiques combinés ont été séchés sur sulfate de magnésium anhydre et concentrés pour donner 13 g d'huile. Cette huile a été soumise à une chromato- graphie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle pour donner 9 g (50 mmoles) de bromo-4 méthyl-2 isoxazoli- dinone-3. RMN-1H(CDCl3) S: 3,23(s,3H), 4,38-4,72 (m, 3H); RMN-13C (CDC13): 32,38, 42,90, 74,44, 164,04 Analyse pour C4H6BrNO2: Calculé: C, 26,69; H, 3,36; H, 7,78 Trouvé: C, 26, 74; H, 3,66; N, 7,70 - Etape B: [(Di-tert.-butyl-3,5'hydroxy-4 phénvl hydroxyméthyll-4 methyl-2 isoxazolidinone-3 Un mélange de 6 g (33,3 mmoles) de bromo-4 méthyl-2 isoxazolidinone-3, 7 g (30 mmoles) de di-tert.- butyl-3,5 hydroxy-4 benzaldehyde et 3,25 g (50 mmoles) de poudre de zinc dans 125 ml de benzène a été porté au reflux sous agitation. Une heure plus tard, 3 autres grammes de poudre de zinc ont été ajoutés et, apres avoir été porté au reflux pendant 17 heures supplémentaires, le mélange reactionnel a été agité pendant cinq minutes avec 200 ml de chlorure de méthylène et 150 ml d'acide chlorhydrique 0,5N. La couche organique a été séparée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée pour donner 10 g de matière brute. Cette matière a été soumise à une chromatographie sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle 80%- hexane et recristallisee dans un mélange éther-hexane, pour donner 5,7 g (17,1 mmoles, 57%) de [(di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 phenyl) hydroxyméthyl]-4 méthyl-2 isoxazoli- dinone-3, p.f.: 137-140 C. Etape C: (Di-tert.-butvl-3,5 hvdroxv-4 benzvlidène)-4 methyl-2 isoxazolidinone-3; Isomeres E et Z Un mélange de 20 g (60 mmoles) de [(di-tert.- butyl-3,5 hydroxy-4 phényl)hydroxyméthyl]-4 méthyl-2 isoxazolidinone-3 et 0,4 g d'acide p-toluenesulfonique monohydraté dans 300 ml de benzène a été porté au reflux pendant 5 heures. Le mélange réactionnel a été concentre, et le concentré a ete trituré dans 150 ml d'éther pour donner 10 g de l'isomère E de (di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidene)-4 méthyl-2 isoxazolidinone-3 ayant un point de fusion de 194-196 C. Le filtrat a été concentre et soumis à une chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle 40%- hexane), pour donner 5,4 g de l'isomère Z de (di-tert.- butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 méthyl-2 isoxazoli- dinone-3. L'isomère Z a été recristallisé dans le pentane pour donner 4,7 g de produit sous la forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 119,5-121,5 C. RMN-1H (CDC13): 1,46 (s,18H), 3,23 (s, 3H), 4,97 (d, 2H), ,49 (s, 1H), 6, 61 (m, 1H), 7,99 (s, 2H), RMN-13C (CDCl3) C: 30,54, 32,81, 34,68, 72,65, 124,94, 126,05, 129,42, 134,52, 136,08, 155,88, 164,73; IR (KBr)cm-1: 3255(m), 2950(ms), 1663(ms), 1640(ms), 1481(w), 1433(m), 1395(m), 1213(ms), 1180(w), 1081(mw), 914(mw). Analyse pour C19H27NO3: Calculé: C, 71,89; H, 8,50; N, 4,41 Trouvé: C, 72, 16 : H, 8,56; N, 4,10 L'isomère E obtenu conformément à l'Etape B a été combiné avec 0,9 g supplémentaire d'isomère E obtenu par chromatographie, et le mélange a été recristallisé dans un mélange chlorure de méthyleneéther, pour donner 9,5 g de l'isomère E de (di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 méthyl-2 isoxazolidinone-3 sous la forme d'aiguilles ayant un point de fusion de 193-195,5 C. RMN-1H (CDCl3) S: 1,46 (s, 18H), 430 3,31 (s, 3H), ,23 (d, 2H), ,53 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,27 (m, 1H); -13C(Di): RMN-13C (CDC13) 5: 30,32, 32,40, 34,58, 69,79, 125,04, 126,55, 127,48, 131,50, 137,12, 155,72, ,06; IR (KBr)cm-1: 3485(m), 2950(m), 1670(ms), 1591(w), 1476(w), 1434(ms), 1395(m), 1356(m), 1277(mw), 1237(mw), 1198(w), 1175(mw), 1147(mw), 1084(ms), 917(mw). Analyse calculée pour C19H27NO3: Calculé: C, 71,89; H, 8,50; N, 4,41 Trouvé: C, 71,86; H, 8,52; N, 4,36. EXEMPLE 2 Dihydro(di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 méthyl-2-2H-oxazine-1 2 (4H)-one-3 Etape A: Dihydro-bromo-4 méthyl-2-2H- oxazine-1.2 (4H)-one-3 A un mélange agité d'hydroxyde de sodium a 50% (8 g) dans 25 ml d'eau et 200 ml de chlorure de méthylene, on a ajouté 8,4 g (100 mmoles) de chlorhydrate de N-méthyl- hydroxylamine, et le mélange résultant a été refroidi à 5 C. On a ajouté lentement à ce mélange du chlorure de di- bromo-2,4 butyryle (26,5 g, 100 mmoles), en faisant suivre par l'addition de 8,0 g d'une solution d'hydroxyde de sodium à 50% dans 25 ml d'eau. Deux heures-et demie plus tard, 8 g supplémentaires d'une solution d'hydroxyde de sodium à 50% dans 25 ml d'eau ont été ajoutés, et on a laissé le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à 25 C. Au bout de 12 heures, la phase organique a été séparée, la couche aqueuse a été extraite par 100 ml de chlorure de méthylene, et les extraits organiques ont été combinés, séchés sur sulfate de magnésium anhydre et concentrés pour donner 20,1 g d'huile. Cette huile a été soumise à une chromato- graphie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle, pour donner 10,1 g (52 mmoles, 52%) de dihydro-bromo-4 méthyl-2-2H-oxazine-l,2 (4H)-one-3. Etape B: Dihydro-r hydroxyméthyll-4 méthyl-2 2H-oxazine-1.2 (4H)-one-3 Un mélange de 8,8 g (45 mmoles) de dihydro-bromo-4 méthyl-2-2H-oxazine-l,2 (4H)-one-3, 9,4 g (40 mmoles) de di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzaldéhyde et 5,9 g de poudre de zinc (90 mmoles) dans 150 ml de benzène a été porté au reflux sous agitation pendant 17 heures. Le mélange a été traité par 250 ml d'acide chlorhydrique 1N pendant quelques. minutes et filtré. Le filtrat a été extrait 2 fois par des fractions de 200 ml de chlorure de méthylène, et les extraits organiques combinés ont été séchés sur sulfate de magnésium anhydre et concentrés pour donner 19, 1 g d'un solide. Ce solide a été soumis à une chromatographie sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle 40%-hexane, pour donner 7 g (20 mmoles, 50%) de dihydro-[(di-tert.- butyl-3,5 hydroxy-4 phényl)hydroxyméthyl]-4 méthyl-2 2H- oxazine-l,2 (4H)-one-3 solide. Etape C: Dihvdro-(di-tert.-butyl-3,5 hydroxv-4 benzvlidène)-4 méthyl-2-2Hoxazine-1 2 (4H)-one-3 La dihydro-[(di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 phényl) hydroxyméthyl]-4 méthyl-2 2H-oxazine-l,2 (4H)-one-3 (7,0 g, 20 mmoles), obtenue selon l'Etape B, a été ajoutée à ml de benzène et 0,4 g d'acide ptoluène sulfonique monohydraté et portée au reflux pendant 34 heures. Le mélange a été concentré jusqu'à approximativement 20 ml, repris dans 250 ml de chlorure de méthylène, lavé avec une solution diluée de bicarbonate de sodium, séché sur sulfate de magnésium anhydre et concentré en un solide (6,8 q)} qui a été recristallisé dans l'acétone, pour donner 3 g de produit. La liqueur mère a été concentrée et soumise à une chromatographie sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle 45%-hexane, pour donner 2,5 g de produit supplémen- taire qui a été combiné avec la récolte précédente et recristallise dans un mélange acétone-hexane, pour donner un rendement total de 5,1 g de dihydro-(di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 méthyl-2-2H-oxazinel,2 (4H)-one-3 cristallin, point de fusion: 171-172 C. RMN-1H (CDC13) u: 1,47 (s,18H), 3,03 (m,2H), 3,34 (s, 3H), 4,20 (t, 2H), , 47 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,76 (m, 1H); RMN-13C (CDC13) 5: 29,18, 30,43, 34,61, 34,93, 69,68, 122,04, 127,40, 128,08, 136,49, 138,02 ,14, 165,00 IR (KBr)cm-1: 3200(large), 2950(m), 1634(mw), 1571(s), 1467(w), 1433(m), 1389(mw), 1194(m), 1161(w). Analyse pour C20H29NO3 Calculé: C, 72,47; H, 8,82; N, 4,22 Trouvé: C, 72,41 ; H, 8,71; N, 4,31. EXEMPLE 3 (Di-tert,-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 éthyl-2 isoxazolidinone-3 Etape A: Bromo-4 éthyl-2 isoxazolidinone-3 A un mélange agité de 20,85 g (0,3 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans ?50 ml de méthanol, on a ajouté 16,2 g (0,3 mole) de méthylate de sodium, et, dix minutes plus tard, 16,8 ml (0,3 mole) d'acetaldéhyde. A la solution d'acétoxime résultante, on a ajouté 13,2 g (0,21 mole) de cyanoborohydrure de sodium, une trace d'orange de méthyle et une solution d'HCl 13%-méthanol, sous agitation, pour maintenir la couleur rouge (pH 3). Le mélange a été agité pendant trois heures, le méthanol a été éliminé sous pression réduite, et 24 g (0,3 mole) d'hydroxyde de sodium à 50% dans 75 ml d'eau ont été ajoutés au résidu. -Le mélange a été refroidi à 0 C, et 75 g (0,3 mole) de chlorure de dibromo-2,3 propionyle ont été ajoutés lentement au mélange agité, suivis par 24 g (0,3 mole) d'une solution d'hydroxyde de sodium à 50% dans ml d'eau. Trente minutes plus tard, 300 ml de chlorure de méthylène ont été ajoutés, en faisant suivre par l'addition de 24 g (0,3 mole) d'une solution d'hydroxyde de sodium à 50% dans 75 ml d'eau. L'agitation a été poursuivie, et la température a été maintenue à 0 C pendant 2 heures. La couche organique a été séparée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée, et le filtrat a été concentré pour donner 35 g de produit brut. Ce produit a été soumis à une chromatographie sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle 40%-hexane, pour donner 10 g (52 mmoles) de bromo-4 éthyl-2 isoxazolidinone-3 sous la forme d'une huile. RMN-1H (CDC13) A: 1,25 (t, 3H), 3,66 (q, 2H), 4,37-4,67 (m, 3H). Etape B: (Di-tert.-butyl-3.5 hvdroxv-4 benzvlidène)-4 éthyl-2 isoxazolidinone-3 Un mélange de 4,4 g (23 mmoles) de bromo-4 éthyl-2 isoxazolidinone-3, 4,9 g (21 mmoles) de di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzaldéhyde et 4,1 g (60 mmoles) de poudre de zinc dans 100 ml de benzène a été porté au reflux pendant 12 heures. Du chlorure de méthylène (124 ml) et 100 ml d'acide chlorhydrique 0,5N ont été ajoutés, et le mélange a été transformé en bouillie pendant quelques minutes et filtré. La couche organique a été séparée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée, pour donner 9 g de l'intermédiaire brut [(di-tert.- butyl-3,5 hydroxy-4 phényl) hydroxyméthyl]-4 éthyl-2 isoxazolidinone-3. L'intermédiaire et 0,18 g d'acide p-toluene- sulfonique monohydrate dans 130 ml de benzène ont été portés au reflux pendant 2 heures et concentrés en un solide qui a été recristallisé dans l'éther, pour donner 0,89 g de (di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)4 éthyl-2 isoxazolidinone-3, p.f.: 189-191 C. La liqueur mère a éte soumise & une chromatographie sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle 40%-hexane et recristallisee dans l'éther pour donner 1,4 g de produit supplémentaire ayant un point de fusion de 188-189 C. RMN-1H (CDC13) c: 1,28 (t,3H), 1,47 (s,18H), 3,75 (q,2H), 4,23 (d,2H), , 52 (s,lH), 7,12 (s,2H), 7,24 (m,lH). RMN-13C (CDC13) 8: 12,50, 30,32, 34,58, 40,68, 69,78, ,58, 126,62, 127,44, 131,35, 137,06, ,67, 164,37. Analyse pour C20H29NO3: Calculé C, 72,47; H, 8,82; N, 4,22. Trouvé C, 72,52; H, 8,96; N, 4,39. EXEMPLE 4 (Di-tert.-butvl-3,5 hydroxy-4 benzvlidènel-4 n-propvl-2 isoxazolidinone-3 Etape A: Bromo-4 n-propyl-2 isoxazolidinone-3 A un mélange agité de 6,95 g (100 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine, 5,4 g (100 mmoles) de méthylate de sodium et 5,8 g (100 mmoles) de propionaldehyde dans 110 ml de méthanol, on a ajouté 4,4 g (70 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium, un trace d'orange de méthyle et une solution d'HCl 13%-méthanol suffisante pour maintenir la couleur rouge (pH 3). Le mélange a été agité pendant deux heures, le méthanol a été éliminé sous pression réduite, et ml d'hydroxyde de sodium iN ont été ajoutés au résidu. Le mélange a été refroidi jusqu'à 0 C et 25 g (100 mmoles) de chlorure de dibromo-2,3 propionyle ont été ajoutés lentement, en faisant suivre par l'addition d'hydroxyde de sodium iN (100 ml). Dix minutes plus tard, ml de chlorure de méthylène et 100 ml d'hydroxyde de sodium 1 N ont été ajoutés, et l'agitation a été poursuivie pendant deux heures. La phase organique a été séparée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée en une huile brute (9 g). Cette huile a été soumise à une chroma- tographie sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle 60%-hexane, pour donner 4 g de bromo-4 n-propyl-2 isoxazolidinone-3. RMN-1H (CDC13)): 0,97 (t,3H), 1,71 (sextet,2H), 3,58 (t,2H), 4,37-4,68 (m,3H). Etape B: (Di-tert.-butyl-3.5 hydroxv-4 benzy1idène)-4 n-propyl-2 isoxazolidinone-3 Un mélange de 4 g (20 mmoles) de bromo-4 n-propyl-2 isoxazolidinone-3, 4,2 g (18 mmoles) de di-tert.- butyl-3,5 hydroxy-4 benzaldehyde et 4,1 g (60 mmoles) de poudre de zinc dans 100 ml de benzène a été porte au reflux pendant 18 heures. Du chlorure de méthylène (125 ml) et ml d'acide chlorhydrique 0,5N ont été ajoutés, et le mélange résultant a été agité pendant quelques minutes et filtré. La couche organique a ensuite été séparée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée. Le concentré a été soumis à une chromatographie sur gel de silice avec un mélange acetate d'éthyle 40%hexanepour donner 4,7 g de l'intermédiaire [(di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 phényl)hydroxyméthyl]-4 n-propyl-2 isoxazolidinone-3. L'intermédiaire et 0,1 g d'acide p-toluène- sulfonique monohydraté dans 80 ml de benzène ont été portés au reflux pendant trois heures et concentrés en un solide, qui, après recristallisation dans l'éther, a donné 2,0 g de (di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 n-propyl-2 isoxazolidinone-3, p.f.: 194-196 C. RMN-1H (CDC13) 0,96(t,3H), 1,45 (s,18H), 1,72 (m,2H), 3,68 (t,2H), ,23 (d, 2H), 5,52 (s,1H), 7,11 (s,2H), 7,24 (m,lH). Analyse pour C21H31NO3 Calculé C, 73,01; H, 9,04; N, 4,05 Trouvé C, 72,98; H, 8,87; N, 4,01. EXEMPLE 5 (Di-tert.-butyl-3,.5 hydroxy-4 benzylidène)-4 diméthvl-2,5 isoxazolidinone-3 Etape A: Bromo-4 diméthyl-2.5 isoxazolidinone-3 A une solution agitée de 12,5 g (150 mmoles) de chlorhydrate de Nméthylhydroxylamine, 20,7 g (150 mmoles) de carbonate de potassium et 4,1 g (15 mmoles) d'hydrogéno- sulfate de tétrabutylammonium dans 250 ml de chlorure de méthylène, on a ajouté du chlorure de dibromo-2,3 butyryle (42 g, 150 mmoles), en faisant suivre par l'addition de 41,4 g (300 mmoles) de carbonate de potassium. Au bout de trois jours, le mélange a été filtre, le filtrat a été concentre, et le concentré a été soumis à une chromato- graphie sur gel de silice avec un mélange acetate d'éthyle %-hexane, pour donner 16,8 g (86 mmoles, 57%) de bromo-4 diméthyl-2,5 isoxazolidinone-3. f RMN-1H (CDC13): 1,45 et 1,46 (les deux d, 3H au total), 3,20 et 3,22 (les deux s, 3H au total), 4,33-4,58 (m,2H). Etape B: (Di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 diméthyl-2,.5 isoxazolidinone-3 Un mélange de 1,4 g (7,2 mmoles) de bromo-4 diméthyl-2,5 isoxazolidinone-3, 1,54 g (6,6 mmoles) de di- tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzaldéhyde et 1,43 g (22 mmoles) de poudre de zinc dans 75 ml de benzene a été porté au reflux pendant 18 heures. Du chlorure de méthylène (100 ml) et 100 ml d'acide chlorhydrique 0,5N ont été ajoutés et le mélange a été agité pendant quelques minutes et filtre, après quoi la couche organique a été séparee, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée. Le concentré a été soumis à une chromatographie sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle 40%hexane, pour donner 1,2 g de l'intermédiaire [(di-tert-.butyl-3,5 hydroxy-4 phényl)- hydroxymethyl]-4 dimethyl-2,5 isoxazolidinone-3. L'intermédiaire ainsi obtenu et 0,03 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 50 ml de benzène ont été portés au reflux pendant 3 heures et concentrés. Le concentré a éte soumis a une chromatographie sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle 40%-hexane, pour donner, après trituration avec un mélange ether-hexane, 0,81 g du produit (ditert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 diméthyl-2,5 isoxazolidinone-3, p.f.: 147-150C. RMN-1H (CDC13): 1,46 (s,18H), 1,55 (d,3H), 3,31 (s,3H), 5,53 (s,lH), ,60' (m,lH), 7,17-7,29 (m,3H). Analyse pour C20H29NO3 Calculé C, 72,47; H, 8,82; N, 4,22 Trouvé C! 72,50; H, 8,91; N, 4,13. EXEMPLE 6 fDi-tgrt.-butvl-3,5 hydroxv-4 benzylidène)-4 isoDropvl-2 isoxazolidinone3 Etape A: Bromo-4 isopropyl-2 isoxazolidinone-3 A un mélange agité de 6 g (25 mmoles) d'oxalate de N-isopropylhydroxylamine et d'hydroxyde de sodium IN (50 ml) dans de l'eau (100 ml) refroidie jusqu'à 0 C, on a ajouté du chlorure de dibromo-2,3 propionyle (12,5 g, 50 mmoles), en faisant suivre par l'addition de 50 ml d'hydroxyde de sodium IN. Dix minutes plus tard, 150 ml de chlorure de méthylène et 60 ml d'hydroxyde de sodium IN ont été ajoutés. Le mélange a été agité en continu pendant une heure, après quoi la phase organique a été séparée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentree. Le concentré a été soumis à une chromatographie sur gel de silice avec un melange acetate d'éthyle 40%-hexane, pour donner 3,3 g de bromo-4 isopropyl-2 isoxazolidinone-3. RMN-1H (CDC13): 1,28 (d,6H), 4,27-4,68 (m,4H). Etape B: (Di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 isopropyl-2 isoxazolidinone-3 Un mélange de 3,51 g (15 mmoles) de di-tert.- butyl-3,5 hydroxy-4 benzaldehyde, 2,8 g (13,4 mmoles) de bromo-4 isopropyl-2 isoxazolidinone-3 et 2,5 g de poudre de zinc dans 50 ml de benzene a eté porté au reflux pendant deux heures et demie. Le mélange a été concentré et soumis à une chromatographie sur gel de silice avec un mélange acetate d'éthyle 50%-hexane, pour donner 3,7 g de l'inter- médiaire, [(di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 phényl)hydroxy- méthyl]-4 isopropyl-2 isoxazolidinone-3. Cet intermédiaire a été porté au reflux dans 30 ml de benzene avec 0,1 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté pendant 3 heures. Le mélange a eté concentré et recristallisé dans l'éther, pour donner 2, 25 g (6,5 mmoles, 40%), de (di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 isopropyl-2 isoxazolidinone-3, p.f.: 178-180 C: RMN-1H (CDC13): 1,30 (d, 6H), 1,45 (s,18H), 4,55 (m,lH), 5,22 (d,2H), ,51 (s,lH), 7,11 (s,lH), 7,25 (m,lH). Analyse pour C21H31NO3: Calculé C, 73,01; H, 9,04; N, 4,05 Trouvé C, 73,12; H, 8,94; N, 4,03. EXEMPLE 7 Tétrahbydro-(di-tert.-butyl-3,.5 hvdroxv-4 benzylidéne)-4 méthyl-2 isoxazépinone-3 Etape A: Tétrahvdro-bromo-4 méthyl-2 isoxazépinone-3 A un mélange agité de 12,5 g (150 mmoles) de chlorhydrate de Nméthylhydroxylamine, 20,7 g (150 mmoles) de carbonate de potassium et 5,1 g (15 mmoles) d'hydrogéno- sulfate de tétrabutyl-ammonium dans 300 ml de chlorure de methylène, on a ajouté du chlorure de dibromo-2,5 valéryle (41,7 g, 150 mmoles), en faisant suivre par l'addition de 41,4 g (300 mmoles) de carbonate de potassium. Au bout de 3 jours, le mélange a été filtre, le filtrat a été Concentré, et le concentré a été soumis à une chromato- graphie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle, pour donner 15,2 g (73 mmoles, 49%) de tétrahydro-bromo-4 méthyl-2 isoxazepinone-3 huileuse. Etape B: Tétrahydro-(di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 méthyl-2 isoxazéDinone-3 Un mélange de 6,2 g (30 mmoles) de tétrahydro- bromo-4 méthyl-2 isoxazépinone-3, 2,34 g (10 mmoles) de di- tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzaldehyde et 3,9 g (60 mmoles) de poudre de zinc dans 200 ml de benzène a été porté au reflux sous agitation pendant 5 jours. Du chlorure de méthylène (100 ml) et 100 ml d'acide chlorhydrique 0,5N ont ensuite été ajoutés, et le mélange a été transformé en bouillie'pendant quelques minutes et filtré. La phase organique résultante a été séparée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous vide, pour donner 4,8 g d'une matière brute qui a été soumise à une chromatographie sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle 40%- hexane, pour donner 600 mg d'un intermédiaire identifié en tant que tétrahydro-[(di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 phényl)- hydroxyméthyl]-4 méthyl-2 isoxazepinone-3. A partir de la chromatographie, on a égalément obtenu 600 mg du produit final, la tétrahydro-(di-tert.butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 méthyl-2 isoxazepinone-3. L'intermédiaire a été porté au reflux avec 30 mg d'acide ptoluenesulfonique monohydraté dans 80 ml de benzène pendant 4 heures. Le mélange a ensuite été concentre, et la tétrahydro-(di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidéne)-4 méthyl-2 isoxazépinone-3 brute (500 mg) ainsi obtenue a été combinée avec 600 mg du produit obtenu précédemment, et elle a été soumise à une chromatographie sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle 50%- hexane. Le produit a été ensuite trituré dans de l'hexane, pour donner 850 mg de tétrahydro-(di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 méthyl- 2 isoxazepinone-3 cristalline, ayant un point de fusion de 127-129 C. RMN-1H (CDC13): 1,44 (s,18H), 1,98 (m,2H), 2,72 (m,2H), 3,23 (s,3H), 4,03 (t,2H), 5,33 (s,lH), 7,25 (s,2H), 7,26 (m,lH). RMN-13C (CDC13) O: 26,36, 26,49, 30,49, 34,39, 34,62, 72,56, 127,50, 127,73, 133,61, 136,28, 137,38, 154,46, 173,52. Analyse pour C21H31NO3 Calculé C, 73,00; H, 9,04; N, 4,05 Trouvé C, 72,82; H, 8,98; N, 3,97. EXEMPLE 8 Dihydrc-(di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 isopropyl-2 2Hoxazine-1,2 (4H)-one-3 Etape A: Dihydro-bromo-4 isopropy1-2 2H-oxazine-1, 2 (4H)- one-3 A un mélange agité de 5,3 g (47 mmoles) de chlorhydrate de N-isopropylhydroxylamine dans 100 ml de chlorure de methylène refroidi jusqu'à 5 C, on a ajouté 3,8 g (47 mmoles) d'une solution d'hydroxyde de sodium à 50% dans 20 ml d'eau. A ce mélange, on a ajouté sous agitation 12,4 g (47 mmoles) de chlorure de dibromo-2,4 butyryle, et vingt minutes plus tard, 7,6 g (94 mmoles) supplémentaires d'une solution d'hydroxyde de sodium à 50% ont été ajoutés. Au bout de vingt heures, la phase organique a été séparée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée en une huile. Cette huile a été soumise à une chromatographie sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle 40%-hexane, pour donner 1,1 g de dihydro-bromo-4 isopropyl-2 2H-oxa- zine-1,2 (4H)-one-3. Etape B: Dihydro-r(di-tert.-butyl-3.5 hvdroxyv-4 phényl)- hydroxyméthyl]-4 isoprovpyl-2 2H-oxazine-l,2 (4H)-one-3 Un mélange agite de 1,1 g (5 mmoles) de dihydro- bromo-4 isopropyl-2 2H-oxazine-l,2 (4H)-one-3, 1,2 g (5 mmoles) de ditert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzaldéhyde et 1 g de poudre de zinc dans 20 ml de benzène a été porté au reflux pendant 15 heures et concentré. Le concentré a été repris dans le chlorure de méthylène, et il a été soumis à une chromatographie sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle 30%-hexane, pour donner 1,2 g de dihydro- [(di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 phenyl)hydroxyméthyl]-4 isopropyl-2 2H-oxazine-1l,2 (4H)-one-3, p.f. 150-153 C. Etape C: Dihydro-(di-tert.-butyl-3.5 hydroxy-4 benzylidène)-4 isopropyl-2 2H-oxazine-1, 2 (4H)-one-3 La dihydro-[(di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 phényl)- hydroxyméthyl]-4 isopropyl-2 2H-oxazine-I,2 (4H)-one-3 de l'étape B a été portée au reflux dans 40 ml de benzène avec une quantité catalytique d'acide p-toluenesulfonique monohydraté pendant 6 heures et concentrée sous vide. Le concentré a été trituré dans de l'éther et filtré pour donner 0,9 g (2,5 mmoles) de dihydro-(di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 isopropyl-2 2H-oxazine-l,2 (4H)-one-3, p.f.: 181-183 C. RMN-1H (CDC13) {: 1,24 (d,6H), 1,45 (s,18H), 3,03 (m,2H), 4,16 (t,2H), 4, 92 (m,lH), 7,32 (s,2H), 7,76 (m,lH). Un autre procédé de préparation de ce produit est illustré par le mode de réalisation suivant. EXEMPLE 9 (Di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 méthyl-2 isoxazolidinone-3, Isomère E A une solution agitée de 3,3 g (9,8 mmoles) de dihydro-[(di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 phényl)hydroxy- méthyl]-4 méthyl-2 isoxazolidinone-3 dans 50 ml de chlorure de méthylène, on a ajouté 0,73 ml (10 mmoles) de chlorure de thionyle. Au bout de deux heures, le mélange réactionnel a été concentré sous vide. L'intermédiaire résultant, la [(di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 phényl) chlorométhyl]-4 méthyl-2 isoxazolidinone-3 a été dissous dans 150 ml de chlorure de méthylène, et 1,5 g (10 mmoles) de triéthylamine a été ajouté sous agitation. Au bout de dix minutes, le mélange a été lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué, séché sur sulfate de magnésium anhydre et concentré en un solide. Le solide a été trituré dans un mélange chlorure de méthylène-éther, pour donner 2,85 g (9 mmoles, 92%) d'un produit cristallin identifié comme étant l'isomère E de (di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 méthyl-2 isoxazolidinone-3, p.f.: 193-196 C. EXEMPLE 10 Dihvdro-qdi-tert.-butvl-3,.5 hvdroxy-4 benzvlidène)-4 éthyl-2 2H-oxazine1.2 (4H)-one-3 Etape-A: Dihydro-bromo-4 ethyl-2 2H-oxazine-1.2 (4H)-one-3 A un mélange agité de 10,4 g (0,15 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 100 ml de méthanol, on a ajouté 8,1 g (0,15 mole) de méthylate de sodium et, dix minutes plus tard, 6,6 g (0,15 mole) d'acetaldéhyde. A la solution d'acetoxime résultante, on a ajouté 6,3 g (0,1 mole) de cyanoborohydrure de sodium, une trace d'orange de méthyle et une solution d'HCl 13%-méthanol sous agitation suffisante pour maintenir la couleur rouge (pH 3). Le mélange a été agité pendant deux jours, le méthanol a été élimine sous pression réduite, et on y a ajouté 10 g - d'hydroxyde de sodium à 50% dans 100 ml d'eau, 2,2 g de chlorure de benzyltriéthylammonium et 400 ml de chlorure de méthylène. Le mélange a été refroidi jusqu'à 0 C, et 26,5 g (100 mmoles) de chlorure de dibromo-2, 4 butyryle dissous dans 50 ml de chlorure de méthylène ont été ajoutés, et l'on a fait suivre par l'addition, quinze minutes plus tard, de 8 g (75 mmoles) de carbonate de sodium anhydre. Deux heures plus tard, 11 g supplémentaires (104 mmoles) de carbonate de sodium anhydre et 100 ml d'eau ont été ajoutés, le mélange a été agité en continu pendant 27 heures, puis acidifié avec de l'acide chlorhydrique MN. La couche organique a été séparee, et le mélange résultant a été concentré jusqu'à approximativement 50 ml et soumi à une chromatographie sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle 60%-hexane, pour donner 11,8 g (56 mmoles, 50%) de dihydro-bromo-4 ethyl-2 2H-oxazine-l,2 (4H)-one-3. Etape B: Dihydro-r(di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 phényl)- hydroxyméthyll-4 éthvl-2 2H-oxazine-1 2 (4H)-one-3 Un mélange de 11,7 g (56 mmoles) de dihydro- bromo-4 éthyl-2 2H-oxazine-l,2 (4H)-one-3, 13,2 g (56 mmoles) de di-tert.butyl-3,5 hydroxy-4 benzaldehyde et 14 g (214 mmoles) de poudre de zinc dans 400 ml de benzene a été porté au reflux, sous agitation, pendant 22heures. Le mélange a été filtré, et le solide, lavé avec du chlorure de méthylene. Les filtrats combinés ont été concentrés jusqu'à ml et soumis à une chromatographie sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle 60%-hexane, pour donner 15,1 g (41,5 mmoles, 74%) de dihydro-[(di-tert.butyl-3,5 hydroxy-4 phényl)hydroxyméthyl]-4 éthyl-2 2H-oxazine-l,2 (4H)one-3 solide. Etape C: Dihydro-(di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 éthyl-2 2Hoxazine-1.,2 (4H)-one-3 La dihydro-[(di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 phényl)- hydroxyméthyl]-4 éthyl-2 2H-oxazine-l,2 (4H)-one-3 (15 g, 41 mmoles), obtenue conformément & l'Etape B, a été ajoutée à 100 ml de benzene et 0, 4 g d'acide p-toluenesulfonique monohydraté et portée au reflux pendant 13 heures. Le mélange a été concentré en un solide, repris dans 150 ml de chlorure de méthylene, lavé avec une solution de bicarbonate de sodium dilué, séché sur sulfate de magnésium anhydre et concentré en un solide brun (14,1 g) qui a été r-cristallisé dans l'acetone, pour donner 6,4 g de dihydro-(di-tert.- butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 éthyl-2 2H-oxazine-l,2 (4H)-one-3 cristalline, ayant un point de fusion de 166-1670C. RMN-1H (CDC13): 1,25 (t,3H), 1,45 (s,18H), 3,04 (m,2H), 3,81 (q,2H), 4,19 (t,2H), ,44 (s,lH), 7,31 (s,2H), 7,76 (m,lH); RMN-13C (CDC13) C: 12,32, 29,26, 30,44, 34,62, 42,38, 70,17, 122,33, 127,47, 128,04, 136,48, 138,01, 155,10, 164,11. IR (KBr)cm1: 3245(large), 2950(m), 1634(mw), 1566(ms), 1433(m), 1355(w), 1202(mw), 1175(mw). Analyse pour C21H31N03 Calculé C, 73,00; H, 9,04; N, 4,05 Trouvé C, 72,98; H, 9,02; N, 4,03. EXEMPLE 11l Dihydro-(di-tert.-butyl-3,.5 méthoxy-4 benzylidène)-4 mxéthyl-2 2Hoxazine-1.2 (4H)-one-3 De l'hydrure de sodium (0,33 g, 8,3 mmoles), à 60% en dispersion dans une huile minérale, maintenu sous purge d'azote, a été lavé deux fois avec des fractions de 20 ml d'hexane. Du diméthyl sulfoxyde (10 ml) a été ajouté, et l'on a fait suivre par l'addition de 2, 5 g (7,6 mmoles) de dihydro-(di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 méthyl-2 2H-cxazine-1,2 (4H)-one-3. Un degagement de gaz a été observé, et le mélange est devenu jaune, après quoi 5 ml supplémentaires de diméthyl sulfoxyde ont été ajoutés. Une heure plus tard, 1,1 g (7,7 mmoles) d'iodure de méthyle a éteé ajouté, et le mélange a été agité pendant 50 heures. Le mélange réactionnel a été dilué avec 75 ml d'eau et une précipitation s'est produite sous la forme de cristaux qui ont été recueillis et séchés à l'air, pour donner 3,3 g de produit brut. La recristallisation dans un mélange acétone- hexane a donné 1,85 g (5,4 mmoles, 71%) de dihydro-(di- tert.-butyl-3,5 méthoxy-4 benzylidène)-4 méthyl-2 2H-oxazine-l,2 (4H)-one3, ayant un point de fusion-de 119-121 C. RMN-1H (CDC13): 1,45 (s,18H), 3,04 (m,2H), 3,35 (s,3H), 3,70 (s,3H), 4,20 (t,2H), 7,34 (s,2H), 7,76 (m,lH). Analyse pour C21H31NO3: Calculé C, 73,00; H. 9,04; N, 4,05 Trouvé C, 72,76; H, 8,98; N, 4,03. On peut obtenir tous les produits couverts par la présente invention en suivant le mode opératoire décrit dans les modes de réalisation précédents. L'équation suivante illustre le mode opératoire de l'Exemple 1, Etapes A, B et C et, conjointement avec le Tableau I ci-après, illustre les matières de départ hydroxylamine, halogénure d'alcanoyle et aldéhyde, employées dans ce procédé et les isoxazolidinones obtenuescomme produits par ce procédé: # Br O C NaOH 2 R2NHOi'HCI + R0R CBr-CH-CC1 Na EBr-CH \-R2 R C - - xl RO SCChO Z o R O Déshydratation/ 30. 2 X1 OH.C O I- O RO - SCH=C N-R2 -J RO-C-O x 2 R Déshydratation/ R ' CH-C' N-R R o, /O__ TABLEAU I Ex. R RG R1 R2 X2 12 -COCH3 H H -CH3 -C(CH3)3 -C(CH)3 13 -COOCH H H -CH3 -C(CH3 -C(CH3)3 3 H -CH333 -C(CH 3)3 14 H H H -CH3 -Si(CH3)3-Si(CH3)3 H H H -CH3 -CF3 -CE3 16 H H -CHCHCH2 -CH3 -C(CH3)3 -C(CH3)3 /CH2 *17 H H -CH,2 -CH -C(CH 3)3-C(CH3)3 CH2. 019 H H -CH2 -C(CH3>3 -C(CH3)3 /CHI 19H H H -CH 1 '-C(CH 3)3-C(CH 3)3 CH2 H -CH3 -CHC H3 -C(CH3)3 -C(CH3)3 Les dihydro-2H-oxazine-l,2 (4H) ones-3 de cette invention sont obtenues d'une manière analogue à celle décrite dans l'équation précédente, excepte que le chlorure de dihalo-2,4 alcanoyle remplace l'halogénure de dibromo-2,3 alcanoyle et que le mode opératoire de l'Exemple 2 est suivi. Ce mode opératoire est illustré par l'équation suivante qui, en combinaison avec le Tableau II ci-après, illustre les matières de départ de ce procédé et les produits obtenus par celui-ci. Lorsque, dans l'équation suivante, R représente hydrogène, la dihydro-(hydroxy-4 benzylidene)-4 2H-oxazine-l,2 (4H)-one-3 résultante peut être convertie en une dihydro-(oxy-4 benzylidène)-4 2H-oxazine-1,2 (4H)-one-3 par un traitement par une base et un halogénure de formule RX dans laquelle R et X sont tels que definis ci-dessus. Des bases appropriées qui peuvent être utilisées dans cette étape comprennent, par exemple, les hydrures de métaux alcalins, tels que l'hydrure de sodium. De plus, cette étape peut également être utilisée pour convertir les composés des sériesd'(hydroxy4 benzylidène)-4 isoxazolidinone- et isoxazépinone-3 en leurs oxydes correspondants. O Il Br 0 C R2NOH*C.+ 4R6 3 BrOBrC 2 R2NHOHHCi + R4R6CBr-CR3R5-CH-CC1 NaOH Br-CH N-R R3R5c R RC O " ,CI R4 R6 xl RO CHO x2 X1 ' 0 OH C CH-CH --RH RO 3 /5 0 I ' 1 O X2 ii4/C R Déshydratation II xl i c RO/j/._.CH=C N-R - R3R5C 0 X2 \ C/ R4" XR R4 R6 (úH3) IS-ú(úHD)IS- H H H úH9- úHDO- Z z ZH [(úH:))- ú(Ha)D- H H H H H z (CHD)}S-ú([HD)FS- H H H Ha- H XHDOZH39Z C(úHD)D- (úHg)D- H H H HúH- ZH11-iD-ZHD- H SZ f 'I- ([ll )) ()[i))iD-f újj-t 11:)-IIZD- Z(úl,)N() - tZ (úHD) IS- C(HD) FS- H HD- i EH-HD úD- H úZ (úH3)3- (úHD)D- HD- H H CHD- H CHDOOD- (úHD)D- (úHD)D- H HO- úH- HD- H HDOD- IZ zXt X 9I d ú i 'Z x X. II l 1V31vúl Les tétrahydro-isoxazépinones-3 de la présente invention sont obtenues d'une manière analogue à celle décrite dans les équations.précédentes, excepté que le réactif chlorure d'alcanoyle de ce procédé est un chlorure de dihalo-2,5 alcanoyle. Ce mode opératoire est illustré par l'équation suivante et le Tableau III qui, en combinaison, illustrent les matières de départ et les produits obtenus de cette façon. Br O 2 4 6 7 8 3 5 R NHOH-HC1 + R4R6CBr-CR7R -CR3R- CH -CC1 - 2 X /C\ Br-CH N-R 3 51 R R C R -C-C-'R R8R4 RO CHO Z RO ' X 2 X/ O OH.C t I / \2 R/ HC -CH-CH N-R2 7\ /w6 X2 R -C-C-R R28RO RSR4 Déshydratation/ À C \_R2 - RO_// C 2CH R RRR5C 0 x2 R7-C-C-R R8R4 TABLEAUIII rx. R R2 R3 R R7 R5 R6 R8 X x 29 H -CH13 -CI 1 Hi -CH HI -CHI -C(CH3)3C(C13)3 -COC113C25 I H l ll l (-S(Cil3) 1S(Ci 3) 3 31 -C12OCII3 -CI5 -Il H H -cII -HC(CH3)3-C(CH3)3 32-CONNCHH-cil-Cil B il H-CCH) 32-CONHCH3H -C3 I -CH3 H H H H -C(CH3)3-C(CH3)3 33 -CO--('j-CH3H H H H H -Ci3 -St(CtH3)-SI(CH3)3 34H -CICH3H H -CH -CH H -CH -C(CH3)3-C(CH3)3 3 3 3 I No H H o,. WCl -CO-O0 Les modes de réalisation suivants illustrent la préparation de formes d'unités de dosage typiques, étant entendu que d'autres ingrédients actifs, d'autres excipients et d'autres véhicules peuvent être utilisés en remplacement, pour fournir une diversité de formulations qui conviennent pour une administration orale et/ou parentérale. EXEMPLE 35 Capsules à Remplissage Sec On prépare une capsule à remplissage sec en mélangeant les ingrédients suivants: Ingrédients Mg par Capsule (Di-tert.butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidene)-4 méthyl-2 isoxazolidinone-3, Isomère E 500 Lactose 225 Stéarate de magnésium 10 L'isomère E de (di-tert.-butyle3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 méthyl-2 isoxazolidinone-3 est réduit en une poudre NO 60 (250 pm). On fait passer du lactose et du stéarate de magnésium à travers une gaze à blutoir N 60 (250 um), sur la poudre, et les ingrédients combinés sont mélangés pendant dix minutes et introduits dans une capsule de gélatine appropriée. EXEMPLE 36 Tablettes ComDrimées On prépare une tablette comprimée qui convient pour être avalée en mélangeant les ingrédients suivants: Ingrédients Mg par Comprime (Dihydro-(di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 méthyl-2 2H-oxazine-l,2 (4H)-one-3 200 Lactose poudre N 80 m) 100 Amidon de mais 50 Stéarate de magnésium 5 La (dihydro-(di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 méthyl-2 2H-oxazine1,2 (4H)-one-3 et du lactose sont mélangés soigneusement et transformés en granulés avec de la pâte d'amidon. On fait passer la composition transformée en granulés à travers un tamis N 14 (1,40 mm) alors qu'elle est encore humide, et on la sèche à 45 C dans un four. Lorsque le séchage est achevé, on fait passer la matière sèche plusieurs fois à travers un tamis N 14 (1,40 mm) et de l'amidon de mais est ajouté par passage à travers une gaze a blutoir N 90 (165 ym). Cette combinaison d'ingrédients est mélangée, et du stearate de magnésium est ajouté par passage à travers une gaze à blutoir No 60 (250 um). Le mélange résultant est ensuite malaxé jusqu'à l'obtention d'une masse homogène et comprimé en tablettes pesant chacune 355 mg. EXEMPLE 37 Liauide Oral Une formulation liquide appropriée pour une administration orale est préparée à partir des ingrédients suivants: Ingrédients Tétrahydro-(di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 méthyl-2 isoxazépinone-3 150 g Sucrose 200 g Glucose 100 g Acide citrique 13 g Benzoate de sodium 1,0 g Essence d'orange concentrée 0,2 ml Eau purifiée, selon Pharmacopée des Etats-Unis donner un liquide approprié pour une administration orale. EXEMPLE 38 Essai d'Arthrite par Adiuvant; Développement Cette étude antiinflammatoire est une modification de la méthode décrite par Wong et al dans "the Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", Vol. 185, NO 1; pages 127-138 (1973). Les pattes arrière gauche et droite de rats femelles Lewis (Laboratoires Charles River), pesant chacun 160-180 grammes ont été mesurés par déplacement de mercure avant l'injection (Jour Zero). Une arthrite par adjuvant a été induite dans cette colonie de rats par injection sous-cutanée de Mycobacterium butyricum (0,75 mg dans 0,1 ml d'huile minérale legère, Fischer), à l'aide d'une seringue automatique de Cornwall. Aux jours 11-15 après l'adjuvant, les animaux ayant reçu l'injectionprésentant un oedème de la patte de 0,25 à 0,75 ml ont été choisis et répartis d'une manière égale, en fonction de la taille de l'oedéme, en groupes témoin et expérimental de dix rats chacun. Le traitement témoin par le véhicule et le traitement par le médicament ont été appliqués aux groupes au hasard. On a conduit l'essai en utilisant un niveau de dosage variable pour chaque composé d'essai par kilogramme et par jour dans un véhicule à 0,25% de méthylcellulose. On a administré une dose à tous les animaux, une fois par jour, pendant 4 jours, et le cinquième jour, les volumes des deux pattes arrière ont été mesurés à nouveau par déplacement de mercure. On a déterminé l'oedéme de la patte arrière pour chaque rat en soustrayant le volume de la patte arrière mesurée au Jour Zéro du volume de patte arrière mesuré le cinquième jour de l'étude. Les moyennes des groupes ont été déterminées, et l'effet du médicament a été calculé en tant que pourcentage d'inhibition de l'oedème de la patte arrière conformément à l'équation suivante: (Oedème Témoin Moyen- % d'Inhibition = Oedéme Experimental Moyen) x 100 Oedéme Témoin Les résultats de cette étude sont présentés dans le Tableau IV ci-après. Les composés d'essai sont identifiés par référence à l'exemple de préparation correspondant, à savoir les Isomères E & Z de (di-tert.- butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 méthyl-2 isoxazoli- dinone-3 (Exemple 1) et de dihydro-(di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 méthyl-2 2H-oxazine-l,2 (4H)-one-3 (Exemple 2). L'antiinflammatoire connu NAPROXENE a également été testé à des fins de comparaison. TABLEAU IV Arthrite Par Adjuvant Compose DE50 (mg/kg) Exemple 1 (Isomère E) 20 Exemple 1 (Isomère Z) 36 Exemple 2 7 NAPROXENE 28 Ulcérogénicité: Il n'a pas été observé de lésions gastriques ou internes lorsque les composés de l'Exemple 1 (Isomères E et Z) et de l'Exemple 2 ont été administrés par voie orale à des rats femelles Lewis une fois par jour, pendant quatre jours, à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour. Les DL50 pour les composés des Exemple 1 et 2 sont supérieures à 1000 mg/kg. EXEMPLE 39 Essai d'Arthrite par Adjuvant; Effet Immunomodulateur A des rats femelles Lewis, on a injecté dans la queue, par voie sous-cutanée, Mycobacterium butyricum (0,75 mg dans 0,1 ml d'huile minérale legère, Fischer),au Jour Zéro. Avant l'injection, les volume des pattes arrière droites et gauches ont été mesurés par déplacement de mercure. On a administré par voie orale à tous les rats une dose du véhicule ou d'un des composés d'essai les Jours 5 à 9 inclus. Le volume des deux pattes arrière a été déterminé au Jour 15,et les pourcentages d'inhibition ont été calculés sur la base de l'oedème moyen au Jour 15 par rapport à l'oedéme moyen du groupe témoin. TABLEAU V Données de l'Arthrite par Adjuvant - Effet Immunomodulateur Composé Dosage % d'Inhibition Exemple 1 50 mg/kg 43 Exemple 2 50 mg/kg 39 EXEMPLE 40 Essai de Contraction par l'Acétvlcholine L'activité analgésique a été évaluée par l'essai de contraction par l'acétylcholine chez la souris, en utilisant une modification du mode opératoire décrit par Collier et al. dans "Nature" (New Biol.), Vol. 204; page 1316 (1964), et Br. J. Pharmacol, Chemother, Vol. 32; page 295 (1968). Chaque groupe d'essai comprenait dix souris mâles CD-1 (Laboratoires Charles River), pesant 1828 grammes chacune. Les composés d'essai, mis en suspension dans un mélange d'une solution à 0,25% de méthylcellulose dans l'huile d'olive, ont été administrés par voie orale par gavage, et quarante-cinq minutes plus tard, on a injecté aux souris, par voie intrapéritoneale, de l'acétylcholine (0,55 mg/ml dans de la méthylcellulose à 0,25%). Le ncmbre de contractions dans chaque groupe de souris a été compté pendant 10 minutes immédiatement après l'injection de l'acétylcholine, et le pourcentage d'inhibition a été calculé comme suit: Nombre total de contractions - dans le groupe d'essai Inhibition (%) = ( dans le roupe d'essai) x 100 Nombre total de contractions dans le groupe témoin Quatre niveaux de dosage ont été utilisés pour calculer la DE50 de chacun des composés d'essai. TABLEAU VI Essai de Contraction par l'Acétylcholine Composé DE50 (mg/kg) Exemple 1 (Isomère E) 18 Exemple 2 2,8 NAPROXÈNE 6,2 EXEMPLE 41 Evaluation Antinyrétique On a évalué l'activité antipyrétique en utilisant une modification de l'essai décrit par Loux et al, dans "Toxicology and Applied Pharmacology", 22:672 (1972), autrement dit, une fievre induite par la levure chez les rats. Chaque groupe d'essai comprenait dix rats mâles Sprague-Dawley (Laboratoires Charles River), pesant 180-225 grammes chacun. Dix-huit heures avant l'adminis- 2o0 tration du composé les rats ont été pesés, et les tempé- ratures corporelles ont été enregistrées. L'alimentation a été supprimée, l'eau restant disponible ad libitum. On a injecté par voie sous-cutanée à chaque animal dans la région dorsale centrale des fractions de cinq (5,0) ml d'une suspension à 15% (150 mg/1, 0 ml) de levure de Fleischman dans de l'eau distillée. Dix-huit (18) heures apres l'injection de levure, les poids et températures corporelles ont été pris et enregistrés, et les animaux qui présentaient une augmentation de température corporelle supérieure à 1C ont été choisis pour l'étude. Des composés d'essai mis en suspension dans de la méthylcellulose à 0,25% (0,25% MC) ou dans l'huile d'olive ont été administrés par voie orale par gavage dix neuf heures après l'injection de levure. Les températures corporelles ont été prises et enregistrées une heure après l'administra- tion du composé. L'Aspirine (300 mg/kg) était le médicament standard de référence administré à chaque étude anti- pyrétique. Les températures moyennes des groupes traités par le composé, du groupe témoin positif (Aspirine) et du groupe témoin négatif (véhicule) ont été calculées au bout de 18 et 20 heures. Les données ont été analysées statisti- quement en utilisant le test T de Student sur des échantillons appariés. TABLEAU VIII Composés Changement de Température ( C) Période 18-20 heures 0,25% MC +0,10 Aspirine (300 mg/kg) -2,05 Exemple 1 (300 mg/kg)2 -1r33 Exemple 2 (300 mg/kg)3 -1,33 (1) Toutes les diminutions de températures étaient significatives à p de Student sur des échantillons appariés. (2) L'Exemple 1 a été administré dans l'huile d'olive. (3) L'Exemple 2 a éte administré dans de la méthyl- cellulose à 0,25%. EXEMPLE 42 Essai d'Arthrite par Adjuvant; Etabli Les activités anti-inflammatoire et anti- arthritique chroniques ont été évaluées à l'aide de la méthode décrite par S. Wong dans "Tolmetin; A New Non- Steroidal Anti-inflammatory Agent">, Editeur: John R. Ward, Excerpta Medica, N.J. pages 1-27 (1976). Au jour 19 après l'adjuvant, tous les rats ont été répartis de façon égale selon la taille de l'oedème. Les doses du traitement ou du véhicule ont été administrées par voie orale à tous les rats une fois par jour, les jours 19-22 inclus. Les volumes finals des pattes ont eté déterminés au jour 23 après l'adjuvant. TABLEAU VIII Composé DE50 (mg/kg) Exemple 1 44 Exemple 2 8 NAPROXÈNE 28 REVENDICATIONS 1 - Composé caractérisé par la formule: C Xi, / c 2 /RO 4k.CH=C R RO K0 n - \J(,R'RC) - O' dans laquelle: X2 - R est.un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle, alcanoyle, aroyle, alcoxyalkyle, alcoxycarbonyle, (alkyl inférieur)aminocarbonyle et di- (alkyl inférieur)aminocarbonyle; - R0, R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; - xi et x2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par alkyle tertiaire, triméthylsilyle et trifluorométhyle; et - n est un nombre entier ayant une valeur de 1-3; et les sels pharmacologiquement acceptables, non-toxiques, de ces produits. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alcanoyle inférieur, aroyle mononucléaire et alcoxyalkyle inférieur. 3 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est choisi dans le groupe constitué par hydrogène, acétyle, benzoyle et mnéthoxy(alkyl inférieur). 4 - Composé selon la revendication 1,Caractérisé par la formule: X1 9 c 2 R90 H=C N-R1 X2 il R dans laquelle: - R9 est un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alcanoyle et aroyle; - R0, R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; - xi et X2 sont identiques ou différents et représentent un element choisi dans le groupe constitué par alkyle inférieur tertiaire et triméthylsilyle; et les sels pharmacologiquement acceptables, non-toxiques, de ces produits. - Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R9 représente hydrogène et X1 et X2 représentent tert.-butyle. 6 - Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R9 représente hydrogène; R2 représente alkyle inférieur ayant 1-4 atomes de carbone, et X et X représentent tert.-butyle. 7 - Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R9 représente hydrogène; R1 représente hydrogène; R2 représente alkyle inférieur ayant 1-4 atomes de carbone, et X1 et X2 représentent tert.-butyle. 8 - (Di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 méthyl-2 isoxazolidinone-3. 9 - L'isomère E de (di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 méthyl-2 isoxazolidinône-3. - (Di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 éthyl-2 isoxazolidinone-3. 11 - (Di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 n-propyl-2 isoxazolidinone-3. 12 - (Di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 diméthyl-2,5 isoxazolidinone-3. 13 - (Di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 isopropyl-2 isoxazolidinone-3. 14 - Composé selon la revendication 1, caractérisé par la formule: x1 0 X 9C C c X \ / R4 R dans laquelle: - R9 représente un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alcanoyle et aroyle; - R2-R6 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; - xi et X2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisidans le groupe constitué par alky]e inférieur tertiaire et triméthylsilyle; et les sels pharmacologiquement acceptables, non-toxiques, de ces produits. - Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce que R9 représente hydrogène, et Xi et X2 représentent tert.-butyle. 16 - Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce que R9 représente hydrogène; R2 représente alkyle inférieur ayant 1-4 atomes de carbone, et xi et X2 représentent tert.-butyle. 17 - Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce que R9 représente hydrogène; R2 représente alkyle inférieur ayant 1-4 atomes de carbone; R3 et R4 représentent hydrogène, et X1 et X2 représentent tert.butyle. 18 - Dihydro-(di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 méthyl-2 2H-oxazine-1,2 (4H)-one-3. 19 - Dihydro-(di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidene)-4 isopropyl-2 2H-oxazine-l,2 (4H)-one-3. - Composé selon la revendication 1, caractérisé par la formule: xl i X1 '0 c *R90- CH=C \NR2 i10 - =J R3R5C 0 X2 R7_ CCR6 18 14 R R dans laquelle - R9 représente un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alcanoyle et aroyle; - - R2-R8 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; - x et X2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par alkyle tertiaire et triméthylsilyle; et les sels pharmacologiquement acceptables, non- toxiques, de ces produits. 21 - Composé selon la revendication 20, caractérisé en ce que R9 représente hydrogène, et X1 et 2 représentent tert.-butyle. 22 - Composé selon la revendication 20, caractérisé en ce que R9 représente hydrogène; R2 représente alkyle inférieur ayant 1-4 atomes de carbone, et xi et X2 représentent tert.-butyle. 23 - Tétrahydro-(di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 méthyl-2 isoxazépinone-3. 24 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend, en tant qu'ingrédient actif, un compose de formule: X ól Ri o x2 RO CH7 N-R2 dans laquelle: - R représente un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle, alcanoyle, aroyle, alcoxyalkyle, alcoxycarbonyle, (alkyl inférieur)aminocarbonyle et di- (alkyl inférieur)aminocarbonyle; - R0, R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; - xi et X2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par alkyle tertiaire, triméthylsilyle et trifluorométhyle; et - n est un nombre entier ayant une valeur de 1-3; ou un sel pharmacologiquement acceptable, non-toxique, de ces produits; et un support pharmaceutiquement acceptable. 25 - Composition pharmaceutique selon la revendication 24, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est un composé dans lequel R est choisi dans le groupe constitué par hydrogène, acetyle, benzoyle et méthoxy(alkyl inférieur). 26 - Composition pharmaceutique selon la revendication 24, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est un composé de formule: CHC N/R2 R 0 I R -C-- X2 tl R dans laquelle: - R9 représente un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alcanoyle et aroyle; - R0, R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; -, x et X2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par alkyle inférieur tertiaire et triméthylsilyle; ou un sel pharmacologiquement acceptable, non-toxique, de ces produits; et un support pharmaceutiquement acceptable. 27 - Composition pharmaceutique selon la revendication 26, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est la (di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 méthyl-2 isoxazolidinone-3. 28 - Composition pharmaceutique selon la revendication 26, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est l'isomère E de (di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 méthyl-2 isoxazolidinone-3. 29 - Composition pharmaceutique selon la revendication 24, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est un composé de formule: X O R90-- t CH- C \N_-R2 X 2 C C R4 R6 dans laquelle: - R9 représente un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alcanoyle et aroyle; - R2-R6 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; - xi et X2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par alkyle inférieur tertiaire et triméthylsilyle; ou un sel pharmacologiquement acceptable, non-toxique, de ces produits. Composition pharmaceutique selon la revendication 24, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est la dihydro-(di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 méthyl-2 2H-oxazine-l,2 (4H)-one-3. 31 - Composition pharmaceutique selon la revendication 24, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est un composé de formule: xl o Il R9 / CH=C N-R- R RR5C R7-C C6 I R R8 R4 dans laquelle: - R9 représente un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alcanoyle et aroyle; - R2-R8 sont identiques ou différents et représentent un À5 élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; - xi et X2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par alkyle tertiaire et triméthylsilyle; ou un sel pharmacologiquement acceptable, non-toxique, d'addition avec un acide, de ces produits. 32 - Application d'une composition pour obtenir un médicament destiné au traitement de l'inflaation chez un mammifère, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité sure et efficace d'un composé de formule: C C CNR2 R o (R0R1)n 0 dans laquelle: - R représente un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle, alcanoyle, aroyle, alcoxyalkyle, alcoxycarbonyle, alkylaminocarbonyle inférieur et di- (alkyl inférieur)aminocarbonyle; - R0, R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; - lX et X2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par alkyle tertiaire, triméthylsilyle et trifluorométhyle; et - n est un nombre entier ayant une valeur de 1-3; ou un sel pharmacologiquement acceptable, non-toxique, de ces produits. 33 Application d'une composition selon la revendication 32, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est administré par voie orale. 34 - Application d'une composition selon la revendication 32, caractérisée ence que l'ingrédient actif est un composé dans lequel R est choisi dans le groupe constitué par hydrogène, acétyle, benzoyle et méthoxy(alkyle inférieur). 35 - Application d'une composition selon la revendication 32, caractérisée-en ce que l'ingrédient actif est un composé de formule: xl o I' R9O(j cHc \N/RC \J-- R0_' -- 0 X2 R1 dans laquelle: - R9 représente un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alcanoyle et aroyle; - R0, R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; _- xl et x2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par alkyle inférieur tertiaire et triméthylsilyle; ou un sel pharmacologiquement acceptable, non-toxique,.de ces produits. 36 - Application d'une composition selon la revendication 35, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est la (di-tert.- butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidne)-4 muéthyl-2 isoxazolidi- none-3. 37 - Application d'une composition selon la revendication 35, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est l'isomère E de (di-tert.butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidene)-4 méthyl-2 isoxazolidinone-3. 38 Application d'une composition selon la revendication 32, caractérisée ence que l'ingrédient actif est un composé de formule: X1 Il R10. R CH-C N-R2 t R3R5C / X2 R4 R dans laquelle: - R9 représente un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alcanoyle et aroyle; - R2-R6 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; x et X2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisidans le groupe constitué par alkyl inférieur tertiaire et triméthylsilyle; ou un sel pharmacologiquement acceptable, non toxique, de ces produits. 39 Application d'une composition selon la revendication 38, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est la (di-tert.- butyl-3,5 hydroxy-4 benzylidène)-4 méthyl-2 2H-oxazine-l,2 (4H)-one-3. Application d'une composicion selon la revendication 32, caractériséeen ce que l'ingrédient actif est un composé de formule: xl O g, X94 ilC /c R9 0_ CH=C/ó N-R2 t R3R5C O 2 v-X X C-C ! I f8 14 R R4 dans laquelle: - R9 représente un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alcanoyle et aroyle; - R2-R8 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; - xi et X2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par alkyle tertiaire et triméthylsilyle; ou un sel pharmacologiquement acceptable, non-toxique, de ces produits. 41 - Composé représenté par la formule: x, 0F 0. c 2_>OH% 2 /RO - '-H-CHN-R RO 11) C - (R R c --- n Xz dans laquelle: - - R représente un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle, alcanoyle, aroyle, alcoxyalkyle, alcoxycarbonyle, (alkyl inférieur)aminocarbonyle-et di- (alkyl inférieur)aminocarbonyle; - R0, R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; - X1 et X2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par alkyle tertiaire, triméthylsilyle et trifluorométhyle; et - - n est un nombre entier ayant une valeur de 1-3; et les sels pharmacologiquement acceptables, non-toxiques, de ces produits. 42 - Composé selon la revendication 41, représenté par la formule: X1 O0 OH C R90 4 H-CH \N-R2 R0-C -0 x2 1 dans laquelle: - R9 représente un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alcanoyle et aroyle; - R0, R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; - X et X2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par alkyle inférieur tertiaire et triméthylsilyle; et les sels pharmacologiquement acceptables, non-toxiques, de ces produits. 43 - Composé selon la revendication 41, représenté par la formule: X1 OH /C R90,CH-CH NR2 - R3R5C - x"'2 \c" c " 4 6 dans laquelle: - R9 représente un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alcanoyle et aroyle; - R2-R6 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; - xi et X2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par alkyle inférieur tertiaire et triméthylsilyle; et les sels pharmacologiquement acceptables, non-toxiques, de ces produits. 44 - Composé selon la revendication 41, ayant la formule: O x R9 CH- CH N- R - R3R C O X 7 \ /6 R7-C -C-R6 Il R8 R4 dans laquelle: - R9 représente un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alcanoyle et aroyle; - R2-R8 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; - x et X2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisidans le groupe constitué par alkyle tertiaire et triméthylsilyle; et les sels pharmacologiquement acceptables, non-toxiques, de ces produits.