Brevet FR2623713A1 — publié le 19890602

-1- La présente invention concerne des progrès dans le traitement de troubles gastro-intestinaux. Plus particulièrement, elle concerne l'utilisation d'un composé ayant une activité antagoniste aux récepteurs 5HT3 conjointement avec un composé ayant une activité antagoniste aux récepteurs H2 dans le traitement de tels troubles, et des compositions pharmaceutiques contenant les deux composés. Dans le brevet du Royaume-Uni N 2 153 821 A de la demanderesse, sont décrits notammentla 1,2,3,9-tétra- hydro-9-méthyl-3-((2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyl)- 4H-carbazol-4-one qui peut être représentée par la formule (I) A e N\ * * Me Me et ses sels physiologiquement acceptables, ses solvates et ses équivalents physiologiquement acceptables. Dans le brevet mentionné ci-dessus, les composés sont décrits comme étant des antagonistes puissants et sélectifs de la 5-hydroxytryptamine (5HT) aux récepteurs "neuroniques" de 5HT du type situé sur les terminaisons de nerfs afférents primaires, et qui sont présents aussi dans le système nerveux central. Les récepteurs de ce type sont appelés maintenant récepteurs 5HT3. Les composés sont décrits comme étant utiles dans le trai- tement d'un être humain ou d'un animal souffrant d'un état causé par un trouble de la fonction neuronique de la 5HT, par exemple dans le traitement de la migraine ou d'un trouble psychotique comme la schizophrénie. Les composés peuvent être utiles aussi dans le traitement 2- d'états tels que l'anxiété, l'obésité et la manie. La demanderesse a trouvé, comme décrit dans son brevet européen publié N 226 266, que les composés décrits dans le brevet du Royaume-Uni N 2 153 821 A provoquent en outre une évacuation gastrique, et sont ainsi utiles dans le traitement d'états auxquels on peut remédier en provoquant une évacuation gastrique. Ces états comprennent l'embarras gastrique et des symptômes de dysfonctionnement gastro-intestinal comme la dyspepsie, l'oesophagite avec reflux, l'ulcère peptique et la flatulence. Selon le brevet européen publié N 226 266, on a trouvé aussi que les composés sont des anti-émétiques et peuvent être utilisés dans le traitement ou la pré- vention de nausées et de vomissements. L'utilisation de ces composés pour le traitement du vomissement est décrite aussi dans le brevet européen publié N 201 165, qui se réfère aussi à l'utilisation des composés pour le traitement du syndrome d'intestin irritable. Le brevet britannique N 2 047 288 décrit et reven- dique une classe de dérivés du triazole et de leurs sels physiologiquement acceptables comprenant entre autres le l-méthyl-5-(3-(3-(3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy)- propyl)amino)-lH-l,2,4-triazole-3-méthanol qui peut être représenté par la formule (II) Me NCH2 \ 0(CH)NHZ H _. N Le composé de formule (II) est un H2-antagoniste puissant à l'histamine qui peut être utilisé dans le traitement d'états o il y a un avantage à diminuer l'acidité gastrique. Ces états comprennent l'ulcération -3- duodénale, gastrique et peptique, l'oesophagite à- reflux et le syndrome de Zollinger et Ellison. Le composé de formule (II) peut aussi être utilisé prophy- lactiquement dans des opérations chirurgicales et dans le traitement d'états allergiques et inflammatoires o l'histamine est un médiateur connu. La combinaison d'un antagoniste aux récepteurs de HT3, en particulier du composé de formule (I), avec l'antagoniste aux récepteurs H de formule (II), fournit une combinaison utile et avantageuse pour le traitement de troubles gastro-intestinaux. Une thérapie combinée de ce type est particulièrement utile pour le traitement de conditions telles que l'oesophagite à reflux o l'activation de l'évacuation gastrique par l'antagoniste à 5HT3 sert à atténuer le reflux, favorisant ainsi l'effet curatif résultant de la réduction de l'acidité gastrique provoquée par l'antagoniste aux récepteurs H2. Une telle administration combinée peut aussi être utile en anesthésie générale. Plus particulièrement, quand les deux composés sont administrés avant ou pendant l'anes- thésie, l'activation de l'évacuation gastrique par l'antagoniste à 5HT3 et la réduction de production d'acide gastrique par le composé de formule (II) empêchent toutes deux l'inhalation d'acide durant l'anesthésie et les nausées et vomissements post- anesthésiques. Une thérapie combinée de ce type peut être utile aussi pour le traitement du syndrome de l'intestin irritable. La présente invention prévoit ainsi l'utilisation de l'antagoniste aux récepteurs de 5HT3 de formule (I) ou d'un sel ou solvate physiologiquement acceptable de ce composé pour la préparation d'un médicament à administrer conjointement avec le composé de formule (II) ou un sel physiologiquement acceptable de ce composé, pour le traitement d'un état auquel il peut être remédié -4 - par l'activation de l'évacuation de l'estomac etJou la réduction de la nausée et des vomissements. Le composé de formule (I) ou un sel ou solvate physiologiquement acceptable de ce composé et le composé de formule (II) ou un sel physiologiquement acceptable de ce composé peuvent être administrés sous la forme d'une composition pharmaceutique unique comprenant des quantités efficaces des deux ingrédients actifs. En variante, les deux ingrédients actifs peuvent être coadministrés sous la forme de deux compositions phar- maceutiques séparées pour utilisation simultanée ou successive. Les sels physiologiquement acceptables appropriés de la carbazolone de formule (I) pour utilisation selon l'invention comprennent des sels d'addition d'acide formes avec des acides organiques ou minéraux, par exemple des chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, citrates, fumarates et maléates. Les solvates peuvent être, par exemple, des hydrates. Une forme préférée du composé de formule {I) pour utilisation selon l'in- vention est le chlorhydrate, en particulier dans une forme hydratée, par exemple le dihydrate. L'utilisation d'équivalents physiologiquement acceptables du composé de formule (I), c'est-à-dire d'un composé physiologiquement acceptable qui est transformé in vivo pour donner le composé apparenté de formule (I), est incluse aussi dans le cadre général de l'invention. Le triazole de formule (II) peut être administré selon l'invention sous la forme de sa base libre ou d'un sel physiologiquement acceptable. Les sels utili- sables comprennent des sels d'acides minéraux ou orga- niques tels que les sels chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, méthanesulfonate, acétate, maléate, succinate, citrate, tartrate, benzoate et fumarate. -5-- Le composé de formule (II) sous la forme d'un sel succinate (par exemple le sel hémisuccinate 2:1 avec l'acide succinique) représente une forme préférée pour l'administration. Des doses proposées du composé de formule (I) à utiliser selon l'invention pour administration à l'homme (d'un poids du corps d'environ 70 kg) sont de 0,05 à mg, de préférence 0, 05 à 20 mg et en particulier 0,1 à 10 mg par dose unitaire, exprimées en poids de base libre. Des doses préférées du composé de formule (II) pour utilisation selon l'invention sont comprises entre 5 et mg, en particulier entre 5 et 150 mg, et par exemple entre 5 et 80 mg, par unité de dosage, exprimées en poids de base libre. Les doses unitaires peuvent être administrées, par exemple, 1 à 4 fois par jour. La dose exacte dépendra de la voie d'administration et de l'état qui est traité, et on comprendra qu'il peut être nécessaire d'apporter des variations habituelles aux doses suivant l'age et le poids du patient ainsi que la sévérité de l'état à traiter. Selon un autre aspect, l'invention fournit un procédé de traitement d'un état auquel il peut être remédié par l'activation de l'évacuation de l'estomac et/ou la réduction de la nausée et des-vomissements, qui comprend l'administration à un sujet humain ou animal du composé de formule (I) ou d'un sel ou solvate phy- siologiquement acceptable de ce composé et du composé de formule (II) ou d'un sel physiologiquement acceptable de ce composé. Selon un autre aspect encore, l'invention fournit - une composition pharmaceutique, utilisable en médecine humaine ou vétérinaire, comprenant le composé de formule (I) ou un sel ou solvant physiologiquement acceptable -6 - de ce composé et le composé de formule (II) ou un sel physiologiquement acceptable de ce composé. Des compositions contenant le composé de formule (I) sous la forme d'un équivalent physiologiquement acceptable, comme décrit ci-dessus, sont comprises aussi dans cet aspect de l'invention. Les compositions selon l'invention peuvent être préparées d'une manière classique en utilisant un ou plusieurs véhicules ou excipients physiologiquement acceptables. Ainsi, les compositions peuvent être préparées, par exemple, pour administration orale, buccale, parentérale ou rectale. Des compositions pharmaceutiques particulièrement utiles pour utilisation selon l'invention sont celles dans une forme convenable pour administration orale ou rectale. Pour administration orale, les compositions phar- maceutiques peuvent être sous la forme, par exemple, de comprimés ou capsules préparés par des méthodes clas- siques avec des excipients pharmaceutiquement accep- tables tels que des liants (par exemple de l'amidon de mais prégélifié, de la polyvinylpyrrolidone ou de l'hydroxypropyl méthylcellulose); des charges (par exemple du lactose, de la cellulose microcristalline ou de l'hydrogénophosphate de calcium); des lubrifiants (par exemple du stéarate de magnésium, du talc ou de la silice); des agents de désagrégation (par exemple l'amidon de pomme de terre ou le glycolate d'amidon sodique; des agents mouillants (par exemple du laurylsulfate de sodium). Les comprimés peuvent être revêtus par des méthodes bien connues dans la technique. Des préparations liquides pour administration orale peuvent prendre la forme, par exemple, de solutions, de sirops ou de suspensions, ou elles peuvent être pré- sentées sous la forme d'un produit sec pour constitution -7- avec de l'eau ou un autre véhicule approprié avant emploi. De telles compositions liquides peuvent être préparées par des méthodes classiques avec des additifs pharmaceutiquement acceptables tels que des agents de suspension (par exemple du sirop de sorbitol, des dérivés de cellulose ou des graisses comestibles hydro- génées); des agents émulsionnants (par exemple la lécithine ou la gomme arabique); des véhicules non- aqueux (par exemple l'huile d'amande, des esters huileux, l'alcool éthylique ou des huiles végétales fractionnées); et des conservateurs (par exemple des p-hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique). Les préparations peuvent contenir aussi des sels jouant le rôle de tampon, des aromatisants, des colorants, des édulcorants, selon ce qui est approprié. Des préparations pour administration orale peuvent être composées de manière appropriée afin de donner une libération contrôlée d'un des ingrédients actifs ou des deux. Pour administration buccale, les compositions peuvent prendre la forme de comprimés ou de tablettes préparés d'une manière classique. Pour administration parentérale, les compositions peuvent être présentées dans une forme convenable pour injection en bol ou pour infusion continue. Des compo- sitions pour injection peuvent être présentées en doses unitaires, par exemple en ampoules, ou dans des récipients à doses multiples, avec un conservateur ajouté. Les compositions peuvent prendre des formes telles que des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, et peuvent contenir des agents de formulation tels que des agents de suspension, des stabilisants et/ou des dispersants. En variante, les ingrédients actifs peuvent être sous la forme d'une poudre pour -8- constitution avec un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile exempte de pyrogènes, avant emploi. Pour administration rectale, les compositions peuvent être présentées sous la forme de suppositoires ou de lavements à garder, par exemple contenant des bases classiques pour suppositoires comme du beurre de cacao ou d'autres glycérides. En plus des compositions décrites ci-dessus, les compositions selon l'invention peuvent aussi prendre la forme de préparations pour dépôt. De telles compositions à action prolongée peuvent être administrées par implan- tation (par exemple sous-cutanée ou intra-musculaire) ou par injection intramusculaire. Ainsi, par exemple, les ingrédients actifs peuvent être mélangés avec des matières polymères ou hydrophobes appropriées (par exemple sous la forme d'une émulsion dans une huile acceptable) ou des résines échangeuses d'ions, ou sous la forme de dérivés faiblement solubles, par exemple d'un sel faiblement soluble. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées selon des techniques classiques bien connues dans l'industrie pharmaceutique. Ainsi, par exemple, le composé de formule (I) ou un sel ou solvate de ce composé et le composé de formule (IIJ ou un sel de ce composé peuvent être mélangés ensemble en même temps que, si on le désire, des excipients appropriés. Des comprimés peuvent être préparés, par exemple, par compression directe d'un tel mélange, en introduisant le mélange en même temps que des excipients appropriés dans des capsules de gélatine, en utilisant une machine de remplissage appropriée. Des formes à libération contrôlée pour administration orale ou rectale peuvent être préparées d'une manière clas- sique associée aux formes à libération contrôlée. Les compositions à utiliser selon l'invention peuvent être présentées, si on le désire, dans un paquet ou un dispositif distributeur qui peut contenir une seule ou plusieurs formes de dosage unitaire contenant les ingrédients actifs. Le paquet peut comprendre par exemple une feuille de métal ou de matière plastique, comme un paquet à coque, dit blister. Le paquet ou ou le dispositif distributeur pegt être accompagné - d'instructions pour l'administration. Quand les com- posés des formules (I) et (II) sont prévus pour admi- nistration sous la forme de deux compositions séparées, ils peuvent être présentés sous la forme de, par exemple, un paquet double. Les exemples suivants illustrent la préparation du composé de formule (I). Les températures sont en OC. Exemple 1 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-((2-méthyl-lH-imidazol- l-yl)méthyl)-4H-carbazol-4-one Une solution de chlorhydrate de 3-((diméthylamino)- méthyl)-l,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-4H-carbazol-4-one (1,7 g) dans de l'eau (17 ml) a été traitée par du 2-méthylimidazole (1,4 g) et ensuite chauffée au reflux pendant 20 heures. Le mélange refroidi a été filtré et le résidu a été lavé à l'eau (3 x 15 ml) pour donner un produit (1,7 g) d'un point de fusion de 221-221,5 C. Cette matière a été recristallisée à partir de méthanol pour donner le composé du titre (1,4 g), point de fusion 231-232 C. Exemple 2 Dihydrate de chlorhydrate de l,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl- 3-((2-méthyl-lH-imidazol-l-yljméthyl)-4H-carbazol-4-one De la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-((2-méthyl-lH- imidazol-l-yl)méthyl)-4H-carbazol-4-one (18,3 g) dans un mélange chaud d'isopropanol (90 ml) et d'eau (18,3 ml) a été traité par l'acide chlorhydrique concentré (6,25 ml). Le mélange chaud a été filtré et le filtrat -1 0- a été dilué avec de l'isopropanol (90 ml) et agité à la température ambiante pendant 17 heures, refroidi à 2 C et la matière solide a été séparée par filtration (21,6 g). Un échantillon (6 g) a été recristallisé à partir d'un mélange d'eau (6 ml) et d'isopropanol (10 ml) pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide cristalline blanche (6 g), point de fusion 178,5-179,5 C. Trouvé à l'analyse: C,59,45; H,6,45; N,11,5 C18H19N30.HCl.2H20 exige: C, 59,1; H,6,6; N,11,5 % Teneur en eau trouvée: 10,23 % C18H19N3O.HCl.2H20 exige: 9,85 % Les exemples suivants illustrent des compositions pharmaceutiques selon l'invention contenant du dihydrate de chlorhydrate de l,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3- ((2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyl)-4H-carbazol-4-one (Composé A) et du succinate de l-méthyl-5-((3-(3-(l- pipéridinylméthyl)phénoxy)propylJamino-lH-l,2,4-triazole- 3-méthanol (2:1) (Composé B) comme ingrédients actifs. D'autres sels et/ou solvates physiologiquement accep- tables du composé de formule (I) et le composé de for- mule (II) ou des sels physiologiquement acceptables de ce composé peuvent être mis en composition d'une manière similaire. Comprimés pour administration orale Des comprimés peuvent être préparés par des méthodes normales telles que la compression directe ou la granulation par voie humide. Les comprimés peuvent être revêtus d'une pellicule avec des matières formatrices de pellicule appropriées, comme l'hydroxypropyl méthylcellulose, en utilisant des techniques normales. 2 237 13 -11- Comprimés de compression directe mgcocmprimé Composé A 10,0 * 10,0 Composé B 23,3 ** 46,6 *** Cellulose microcristalline NF 125,7 110,4 Lactose anhydre NF 40,0 32,0 Stéarate de magnésium BP 1,0 1,0 Poids d'un comprimé 200,00 200,0 * Equivalant à 8,0 mg de base libre ** Equivalant à 20,0 mg de base libre *** Equivalant à 40,0 mg de base libre On mélange le Composé A et le Composé B avec les excipients. Le mélange résultant est pressé en com- primés en utilisant une presse à comprimés appropriée équipée de poinçons concaves normaux de 8 mm. Comprimés de granulation par voie humide mg/comprimé Composé A 10,0 Composé B 23,3 Lactose BP 134,7 Amidon BP 20,0 Amidon de mais prégélifié BP 10,0 Stéarate de magnésium BP 2,0 Poids d'un comprimé 200,0 Les ingrédients actifs sont tamisés à travers un tamis approprié et mélangés avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélifié. On ajoute des volumes appropriés d'eau purifiée et on granule les poudres. Les granules sont ensuite pressés en comprimés en utilisant des poinçons de 8 mm de diamètre. On peut préparer des comprimés d'autres forces etlou d'autres combinaisons de doses par des modifi- cations appropriées dans les quantités des ingrédients actifs et des excipients et en utilisant des poinçons appropriés. -12- Sirop Ce peut être une présentation avec sucrose ou sans sucrose. A. Sirop de sucrose mg par dose de 5 ml Composé A 10,0 Composé B 23,3 Sucrose BP 2750,0 Glycérine BP 500,0 Tampon) Aromatisant) Colorant) suivant le besoin Conservateur) Eau purifiéeBP, complément à 5,0 ml On dissout les ingrédients actifs, le tampon, l'aromatisant, le colorant et le conservateur dans un peu de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le reste de l'eau pour dissoudre le sucrose et on refroidit ensuite cette solution. On combine les deux solutions, on règle au volume voulu et on mélange. Le sirop est clarifié par filtration. B. Sans sucrose mg par dose de 5 ml Composé A 10,0 Composé B 23,3 Hydroxypropylméthylcellulose USP (type viscosité 4000) 22,5 Tampon) Aromatisant) Colorant) suivant le besoin Conservateur) Edulcorant) Eau purifiée BP, complément à 5,0 ml L'hydroxypropylméthylcellulose est dispersée dans de l'eau chaude, refroidie et ensuite mélangée avec une solution aqueuse contenant les ingrédients actifs et les -13- autres constituants de la composition. La solution résultante est ajustée au volume voulu et mélangée. Le sirop est clarifié par filtration. -14- REVENDICATIONS 1. Une composition pharmaceutique utilisable en médecine humaine ou vétérinaire comprenant de la l,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-((2-méthyl-lHimidazol-l-ylj méthyl)-4H-carbazol-4-one ou un sel ou solvate physio- logiquement acceptable de ce composé et du l-méthyl-5- ((3-(3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy)propyl)propylamino)- lH-l,2,4-triazole-3-méthanol ou un sel physiologiquement acceptable de ce composé. 2. Une composition pharmaceutique selon la revendi- cation 1, caractérisée en ce que la 1,2,3,9-tétrahydro- 9-méthyl-3-((2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthylj)-4H- carbazol-4-one est utilisée sous la forme du dihydrate du sel chlorhydrate. 3. Une composition pharmaceutique selon la reven- dication 1 ou 2, caractérisée en ce que le l-méthyl-5- ((3-(3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy)propyl)amino)-H- l,2,4-triazole-3-méthanol est utilisé sous la forme d'un sel succinate. 4. Une composition pharmaceutique selon l'une quel- conque des revendications 1 à 3 sous la forme de doses unitaires contenant de 0,05 à 25 mg par dose unitaire de l,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-((2-méthyl-lH-imidazol- l-yl)méthyl)-4H-carbazol-4-one ou d'un sel on solvate physiologiquement acceptable de ce composé et de 5 à 200 mg par dose unitaire de l-méthyl-5-3-((3-(l- pipéridinylméthyl)phénoxy)propyl)amino)-lH-l,2,4- triazole-3-méthanol ou d'un sel physiologiquement acceptable de ce composé, ces quantités étant exprimées toutes deux en poids de base libre. 5. Une composition pharmaceutique selon l'une quel- conque des revendications 1 à 4 dans une forme conve- nable pour administration orale, buccale, parentérale ou rectale. -15- 6. Une compositionpharmaceutique selon la reven- dication 5 pour administration orale sous la forme de comprimés. 7. L'utilisation de la l,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl- 3-((2-méthyl-lH-imidazol-l-yljméthyl)-4H-carbazol-4-one ou d'un sel ou solvate physiologiquement acceptable de ce composé pour la préparation d'un médicament à administrer conjointement avec le l-méthyl-5-((l-(3-(l- pipéridinylméthyl)phénoxyJpropyl)amino)-lH-l,2,4- triazole-3-méthanol ou un sel physiologiquement accep- table de ce composé dans le traitement de troubles gastro-intestinaux. 8. L'utilisation selon la revendication 7, carac- térisée en ce que la l,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3- (2-méthyl-lH-imidazol-l-ylj méthyl)-4H-carbazol-4-one est utilisée sous la forme du dihydrate du sel chlorhydrate. 9. L'utilisation selon la revendication 7 ou 8, caractérisée en ce que le l-méthyl-5-(3-(3-(l-pipéri- dinylméthyl)phénoxy)propyl)aminojlH-l,2,4-triazole-3- méthanol est utilisé sous la forme d'un sel succinate. 10. Un paquet jumelé comprenant des formes de dosage unitaire séparées de l,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl- 3-((2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyl)-4H-carbazol-4-one ou d'un sel ou solvate physiologiquement acceptable de ce composé et de l-méthyl-5-((3-(3-(l-pipéridinylméthyl)- phénoxy)propyl)amino)-lH-1,2,4-triazole-3-méthanol ou d'un sel physiologiquement acceptable de ce composé en association pour administration séparée.