Brevet FR2625199A1 — publié le 19890630

#I 2625199 DERIVES OXYIMINO DU THIAZOLE, PROCEDE DE PREPARATION ET UTILISATION EN THERAPEUTIQUE DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne, en tant que produits industriels nouveaux, des dérivés oxyimino du thiazole, à savoir les 5-(1-alkoxyimino- et 1hydroxyimino-éthyl)-4-méthylthiazoles de formule I ci- après et leurs sels d'addition. Elle concerne également le procédé de préparation et l'utilisation en thérapeutique de ces produits, notamment en tant qu'agents anticonvulsivants. ART ANTERIEUR On sait que de nombreux dérivés de thiazole ont été décrits dans le passé et qu'un nombre restreint de ces dérivés présente des propriétés anticonvulsivantes. On sait, en particulier des documents FR-A-945 198, GB-A-641 426 et US-A2 654 760, que le -(2-hydroxyéthyl)-4-méthylthiazole est un intermédiaire de synthèse utile dans la préparation de la vitamine B1; et on sait, notamment du résumé des Chemical Abstracts 74, 141 617 w, que son isomère le 1-(4-méthyl-5-th.iazolyl)-l- éthanol possède des propriétés anticonvulsivantes. On sait, notamment du document FR-A-2 555 583 que le 2-(4-méthyl-5thiazolyl)-2-propanol présente des propriétés anticonvulsivantes et antihypoxiques alors que l'un de ses homologues inférieurs, le.5-hydroxyméthyl-4- méthylthiazole, est dépourvu d'effets anticonvulsivants et que son autre homologue inférieur, le 1-(4-méthyl-5- thiazolyl)-l-éthanol sus-visé, qui est anticonvulsivant, 2 2625199 est dépourvu d'effets antihypoxiques bénéfiques. On connatt par ailleurs de la demande de brevet français de la Demanderesse déposée le 29 juillet 1987 sous le No. 87 10 738 des dérivés de 2-pipérazinoacétamido-4-méthylthiazole utiles en tant qu'agents anticonvulsivants. BUT ET OBJET DE L'INVENTION Le but principal de l'invention est de fournir de nouveaux dérivés du thiazole qui sont (i) structurellement différents des composés de l'art antérieur sus-visé, et (ii) utiles en thérapeutique eu égard à leurs propriétés anticonvulsivautes. Selon l'invention, on propose également un procédé de préparation de ces nouveaux dérivés ainsi que leur utilisation en thérapeutique vis-à-vis des convulsions, notamment les convulsions d'origine épileptique. Les nouveaux dérivés oxyimino du thiazole selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi I'ensemble comprenant (i) les 5-(1-alkoxyimino- et 1-hydroxyimino-éthyl)-4- thiazoles de formule 'N CH3 I. (1 C- CH'3 N - OR2 dans laquelle R1 représente H, F, Cl, Br, ou CH3;et, R2 représente un groupe alkyle inférieur en C1-C4, R2 pouvant également représenter l'atome d'hydrogène quand 'R1 est différent de H; (ii) leurs isomères géométriques de 3 2625199 constitution; et, (iii) les sels d'addition correspon- dants. Dans son aspect le plus large l'invention concerne l'utilisation en tant que médicaments anticonvulsivants des produits sus-visés, d'une part, et du 5-(l-hydroxyiminoéthyl)-4-méthylthiazole composé de formule I o R1 = R2 = H, qui a été décrit en tant que curiosité de laboratoire sans mention de ses éventuelles propriétés pharmaceutiques par.M. SUZUKI et a., J. Pharm. Soc. Japan 73, 394-396 (1953), de ses isomères E, Z et des sels d'addition correspondants, d'autre part. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION L'invention concerne donc les isomères géométriques E et Z de formule I et leurs mélanges, d'une part, et les sels d'addition desdits isomères géométriques et de leurs mélanges, d'autre part. L'existence de diastéréoisomères E et/ou Z traduit les relations stériques par rapport à la liaison non- cyclique C=N, pour les configurations E (de l'allemand Wentgegen", i.e. "opposé") et Z (de l'allemand 'zusammen", i.e. "ensemble"), on compare le groupe prioritaire lié à un des atomes de la double liaison au groupe prioritaire lié à l'autre atome de ladite double liaison, à savoir dans le cas d'espèce le groupe 5-thiazolyle sur l'atome de carbone, et respectivement, le groupe OR2 sur l'atome d'azote. Par sels d'addition, on entend ici les sels d'addition d'acide obtenus par réaction d'une base libre de formule I, avec un acide minéral ou organique. Parmi les acides utilisables pour salifier les bases libres de formule I, on peut notamment mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, formique, propionique, succinique, cinnamique, citrique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique. D'une manière générale, les chlorhydrates sont ici les sels d'addition 4 2625199 préférés pour l'utilisation thérapeutique en tant que moyens anticonvulsivants. Les groupes alkyle qui interviennent dans la définition de R2 sont des restes hydrocarbonés en C1-C4 à chatne linéaire ou ramifiée. A titre d'exemple R2 peut notamment représenter un groupe méthyle, éthyle, npropyle, i-propyle, n-butyle, s-butyle ou t-butyle. Les valeurs préférées pour R2 sont CH3, C2H5,i-C3H7 et n-C4H9, et, quand R1 est différent de H, l'atome d'hydrogène. Comme indiqué ci-dessus, R1 représente H, F, Cl, Br, ou CH3, les groupes préférés étant H, Cl, Br et CH3. Les composés de formule I peuvent être préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. Le procédé que l'on préconise suivant l'invention, consiste à faire réagir un composé 5-acétyl-4-méthylthiazole de formule N CH3 R. S CO-CH 3 avec un dérivé d'hydroxylamine de formule: H2NOR2 (III) - o R1 et R2 sont définis comme indiqué ci-dessus. Cette réaction est avantageusement réalisée avec un excès de III par rapport aux conditions stoechiométriques. On utilisera avantageusement 1, 2 à 1,8 moies (et mieux 1,5 moles) de III pour 1 mole de II, en présence d'acétate de sodium, à une température de l'ordre de 10 à 25 C [notamment à la température ambiante (15-20 C)] pendant au moins 3 h, pour mettre en oeuvre la réaction II + III. L'acétate de sodium, qui intervient dans cette réaction, sera avantageusement utilisé en excès par rapport au composé II. En pratique, on utilisera 1,2 à 1,8 moles et mieux 1,5 moles de CH3CO2Na anhydre pour 1 mole de II. En d'autres termes on fera appel à une quantité molaire de CH3CO2Na sensiblement identique à celle du dérivé d'hydroxylamine de formule III. Si nécessaire, le produit de formule I o R2 = H, obtenu selon ladite réaction II + III lorsque le composé III est l'hydroxylamine, peut être soumis à une réaction d'0-alkylation au moyen d'un alcool en C1-C4 afin de conduire à un composé de formule I o R2 est différent de l'atome d'hydrogène. Le mécanisme réactionnel est alors le suivant: RaOH N CHa J tSj g CH3 ('v R N-OH R -1 N-ORa a (I') (I,) o R1 est défini comme indiqué ci-dessus et Ra est un groupe alkyle en C1-C4. La réaction I' + IV est avantageusement mise en oeuvre en faisant appel à une quantité d'alcool IV en excès par rapport aux conditions stoechiométriques: l'alcool RaOH intervenant comme réactif, d'une part, et comme solvant ou co-solvant, d'autre part. En pratique, cette réaction est réalisée en présence d'une phosphine (notamment la triphénylphosphine) et d'un azodicarboxylate (notamment l'azodicarboxylate de diéthyle), à une température comprise entre 10 et 25 C [notamment à la température ambiante (15-20 C)] pendant au moins 5 h. De façon encore plus avantageuse, on utilisera environ 1,5 moles de triphénylphosphine et 6 2625199 environ 2 moles d'azodicarboxylate de diéthyle pour 1 mole de composé hydroxyimino I', et l'alcool RaOH sera un alcool primaire ou secondaire. En résumé, la réaction II + III = I est celle que l'on préconise suivant l'invention en ce sens qu'elle s'applique à la synthèse de tous les composés de formule I. Les composés alkoxyimino de formule I (o R2 est un groupe alkyle en C1 - C4) peuvent être préparés selon la réaction générale II + III = I sus-visée, d'une part, et la réaction particulière Ii + IV = Ia (quand Ra est avantageusement un groupe méthyle, éthyle, n- propyle, i-propyle, ou n-butyle), d'autre part. Compte tenu de la méthode de synthèse utilisée, le composé de formule I selon l'invention est en général un mélange des diastéréoisomères E et Z. Les diastéréoisomères E et Z peuvent être isolés dudit mélange selon une méthode connue en soi, notamment par distillation ou cristallisation fractionnées, soit plus avantageusement par chromatographie. On a consigné de façon non limitative, dans le tableau I ci-après, un certain nombre de composés typiques selon l'invention. Les points de fusion qui ont été mentionnés dans ce tableau sont, des points de fusion instantanée déterminés au banc Kofler. La configuration des produits des exemples 1 et 4-11 n'ayant pas été étudiée, on présume qu'il s'agit plutôt de mélanges d'isomères E et Z que desdits isomères purs E ou Z. L'analyse du produit de l'exemple 2 montre qu'il s'agit d'un mélange E/Z dans un rapport pondéral (et molaire) de 90/10. Le produit de l'exemple 3 est l'isomère E obtenu à partir du produit de l'exemple 2 par chromatographie sur colonne. TABLEAU I N- ""CH3 R C-C H3 (I Nr - OR2 Produit Code No. R1 R2 F( C) Ex 1 B-1 222 H CH3 (d,e) Ex 2 (a,b) B-1 044 H CH3 100-105 Ex 3 (a,c) B-1 234 H CH 90-95 Ex 4 B-1 229 H CH32H2 (df) Ex 5 (a) B-1 235 H CH3CH2 100 Ex 6 (a) B-1 23i H CH [CH)3 70-72 Ex 7 (i) B-1 264 H (Câ3)2CH (d,j) Ex 8 B-1 097 Cl H 141-142 Ex 9 B-1 193 C1 CH3 (d,g) Ex 10 B-1 077 Br H 149-150 Ex 11 B-1 061 CH3 CH3 (d,h) Ex 12 (a) B-1 042 CH CH 130-135 Ex 13 (a,k) B- 876 H H 142-143 Notes (a) :monochlorhydrate (b):mélange pondéral E/Z = 90/10 (c):isomère E pur (d) :huile (e) 2C (e): nD4 C = 1,5503 D 210C.. (f) Eb0,2 mmHg = 58-62 C; nD1 1,5395 (g):21C = 1,5617 (h) 25,6 C = 1,5408 (i): mélange pondéral E/Z = 86/14 (j): Ebo,2 mmHg = 71-76 C (k): décrit par M. SUZUKI et al. Remarque: 0,2 mmHg correspond approximativement à 26,6 Pa. ____________________________________________________ 8 2 2625199 Le meilleur mode de mise en oeuvre de l'invention consiste à utiliser le (l-méthoxyiminoéthyl)-4-méthylthiazole, le -(1-n-butoxyiminoéthyl)-4méthylthiazole et leurs sels d'addition non-toxiques en tant que produits industriels nouveaux utiles en thérapeutique; le produit le plus intéressant étant le mélange E/Z = 90/10 du dérivé méthoxyimino sus-visé notamment sous forme de chlorhydrate. Les composés selon l'invention, à savoir les isomères E et Z et leurs mélanges de formule I, d'une part, et leurs sels d'addition, d'autre part, sont utiles en thérapeutique. Ils agissent en tant qu'ingrédient actifs anticonvulsivants et sont donc recommandés dans le traitement des convulsions et de l'épilepsie chez l'homme. Suivant l'invention, on préconise donc une composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi (a) les diastéréoisomères E et Z et leurs mélanges de formule N iT CH N 3 j (Ibis) R "cH3 !L ' NOR" o R' représente H, F, Cl, Br ou CH3, et R" représente H ou un groupe alkyle en Cl-C4; et, (b) leurs sels d'addition non-toxiques. Bien entendu, dans une telle composition le principe actif intervient en quantité thérapeutiquement efficace. Suivant l'invention, on préconise également une utilisation thérapeutique suivant laquelle on prépare, à partir d'une substance choisie parmi les isomères E et Z 9 2625199 des 5-(1-alkoxyimino- et 1-hydroxyimino-éthyl)-4- méthylthiazoles de formule I bis et leurs mélanges, d'une part, et leurs sels d'addition non-toxiques, d'autre part, un médicament anticonvulsivant destiné à une utilisation thérapeutique vis-à-vis des convulsions et de l'épilepsie. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description, qui va suivre, d'exemples de préparation et de résultats d'essais toxicologiques et pharmacologiques. L'ensemble de ces éléments est donné à titre d'illustration et n'est nullement limitatif. PREPARATION I Obtention du 5-(1-méthoxyiminoéthyl)-4- méthylthiazole (Exemple 1; No. de Code: B-1 222). Dans un tricol de quatre litres, muni d'un réfrigérant, d'un thermomètre, d'une ampoule d'introduction et d'une agitation pneumatique, on introduit 141,18 g (1 mole) de 5-acétyl-4-méthylthiazole et 1 410 ml de méthanol. A la solution ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte 125,28 g (1,5 moles) de chlorhydrate de méthoxylamine dissous dans 250 ml d'eau. L'agitation est poursuivie durant 0,5 h puis on ajoute par portions au mélange résultant 123,06 g (1,5 moles) d'acétate de sodium anhydre. Le milieu réactionnel ainsi obtenu est laissé sous agitation à température ambiante (15-20OC) pendant 12 h, puis filtré sur verre fritté pour éliminer le chlorure de sodium formé. Le filtrat recueilli est concentré à sec sous vide; le résidu d'évaporaticn ainsi obtenu est repris par du chlorure de méthylène. L'insoluble est écarté par filtration sur verre fritté (élimination des sels restants). Le filtrat est concentré à sec sous vide pour donner 170 g d'un produit brut que l'on purifie par distillation fractionnée sous vide. On obtient 157,4 g (rendement: 92,5 %) du produit annoncé qui se présente-sous la forme d'une huile jaune. 2625199 n24 C = 1,5503 Eb 0,7 mmg77-79 C (Remarque: 0,7 mmHg correspond approximativement à 93,1 Pa) PREPARATION II Obtention du chlorhydrate de -(1-méthoxyiminoéthyl)-4-méthylthiazole NCH3 { X. CH3 HCi N- OCH (Exemple 2; No. de Code: B-1 044) On dissout 17,02 g (0,1 mole) de B-1 222 obtenu selon le procédé de la préparation I ci-dessus dans ml de diéthyléther anhydre. La solution résultante refroidie est saturée par un courant gazeux d'HCl sec. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritté, lavés par du diéthyléther anhydre, puis séchés sous vide à 60 C. Par recristallisation dans l'isopropanol on obtient 18 g (rendement: 87 %) du produit attendu se présentant sous la forme de cristaux blancs. Finst = 100 - 105 C Spectre I.R.: conforme à la structure proposée Spectre R.M.N.: conforme à la structure proposée C.C.M.: 2 spots (isomères E et Z) C.P.V.: 2 pics (isomères E et Z) Les analyses (i) par chromatographie, sur couche mince (C.C.M.) au moyen de gel de silice et d'une phase mobile constituée d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80/20 v/v, et (ii) par chromatographie en phase vapeur (C.P.V.), ont permis de mettre en évidence que le produit de l'exemple 2 (No. de Code: B-1 044) est constitué par un mélange des isomères géométriques E/Z 1 1 2625199 dans le rapport molaire 90/10. PREPARATION III Obtention du 5-(1-n-butoxyiminoéthyl)-4- méthylthiazole. CH3 N t V CH3 N-O-(CH2)3CH3 Dans un tricol de 500 ml, muni d'un réfrigérant, d'une ampoule d'introduction, d'un thermomètre et d'une agitation magnétique, on introduit ,61 g (0,1 mole) de,5-(1-hydroxyiminoéthyl)-4- méthylthiazole et 115 ml de 1-butanol. Au mélange résultant on ajoute 39, 38 g (0,15 mole) de triphénylphosphine en solution dans 45 ml de tétrahydrofuranne et 34,86 g (0,2 mole) d'azodicarboxylate de diéthyle en solution dans 65 ml de 1-butanol. Le milieu réactionnel résultant est maintenu sous agitation à température ambiante (15-20 C) pendant 36 h. Après avoir écarté l'insoluble par filtration sur verre fritté, on évapore le filtrat sous vide à sec. Le résidu d'évaporation est repris plusieurs fois à l'hexane. Les phases organiques sont rassemblées et concentrées sous vide à sec. On obtient 20,2 g (rendement: 95,1 %) du produit attendu qui se présente sous la forme d'une huile jaune. Le spectre I.R. est conforme à la structure -proposée. PREPARATION IV Obtention du chlorhydrate de -(1-n-butoxyiminoéthyl)-4-méthylthiazole. (Exemple 6; No. de Code: B-1 233). La base libre obtenue suivant la préparation III est transformée en sel d'addition, dans le cas d'espèce, en chlorhydrate, selon le procédé décrit dans la 12 2625199 préparation II. On obtient le B-1 233 attendu avec un rendement de 85 % environ. Finst = 70-72oC On a résumé ci-après un certain nombre d'essais qui ont été entrepris avec les composés suivant l'invention par.comparaison avec deux produits anticonvulsivants de référence, à savoir le valproate de sodium (en abrégé VAL?) et la triméthadione (en abrégé TRIM). I. TOXICITE La toxicité des produits à étudier a été recherchée par administration orale des substances chez la souris mâle. On a déterminé: a) le taux de mortalité (T.M.) survenant dans les huit jours qui suivent l'administration d'une dose de 1 g par kg de poids corporel, et b) la DL50 pour le composé B-1 044 et les deux produits de référence. Les résultats qui ont été obtenus sont consignés dans le tableau II ci-après. TABLEAU II TOXICITE PAR OS CHEZ LA SOURIS r----------------------------------------- l-- |Produit No. de Code T.M. DL-50 l à lg/kg mg/kg Ex 1 B-1 222 80 % - | Ex 2 B-1 044 60% 575 lO Ex 8 B-1 097 0% - Ex 9 B-1 193 0% - Ex 10 B-1 077 0% - Ex 11 B-1 061 0 % - Ex 12 B-1 042 40 % - Ex 13 B- 876 40% - VALP - 977 TRIM - - 2 182 Note j * Toxicité déterminée sur des lots de dix souris mâles chacun. --------------------------------__________________4 II - PROPRIETES ANTICONVULSIVANTES Les propriétés anticonvuisivantes ont été recherchées chez la souris mâle trente minutes après administration orale des substances à étudier, par induction de crises convulsives. Ces crises sont provoquées, par injection intra-péritonéale soit de pentétrazol (125 mg/kg) ou d'acide 3-mercaptopropionique (65 mg/kg), par injection sous-cutanée de bicuculline (3 mg/kg) ou par stimulation électrique (électrochoc cornéen). Les résultats exprimés sous forme de dose efficace 50 (DE-50) per os, dose protégeant 50 % des animaux, sont consignés dans le tableau III ci- après. Ils 14- montrent que les produits suivant l'invention exercent un effet protecteur vis-à-vis des convulsions au moins aussi important que celui des deux produits de référence, le produit de l'exemple 2 (B-1 044) étant bien plus efficace que lesdits produits de référence quand on considère les DE-50. Le composé de l'exemple 13 (B- 876), qui a été décrit en tant que curiosité de laboratoire, comme indiqué ci-dessus, présente des propriétés anticonvulsivantes intéressantes (comme illustré par sa DE-50 vis-à-vis des convulsions induites par le pentétrazol). TABLEAU III PROPRIETES ANTICONVULSIVANTES CHEZ LA SOURIS r--------------------------- DE-50 vis-à-vis des I convulsions induites par Produit No. de Code PTZ 3MPA BICU E.C.1 Là | Ex 1 B-1 222 62 - - 84 Ex 2 B-1 044 70 40 100 95 Ex 8 B-1 097 231 73 - 214 Ex 10 B-1 077 - 100 238 344 Ex 11 B-1 061 >100 - - > 100 Ex 12 B-1 042 369 71 340 200 Ex 13 B- 876 78 - - 215 VALP - 244 63 654 242 TRIM - 251 122 >450 500 Notes PTZ: pentétrazol; I 3-MPA:acide 3-mercaptopropionique; BICU:bicuculline; I0 E.C.: électrochoc cornéen; I * déterminées per os sur des lots de dix souris mâles chacun. L_______ à -________________--_______------- III - PROPRIETES NEUROTOXIQUES Les propriétés neurotoxiques ont été appréciées chez la souris mâle suivant le test dit de "la tige tournante" ("Rota-rod") effectué trente minutes après administration orale des substances à étudier. On observe la chute des animaux (répartis en lots de dix souris mâles chacun par dose et par produit) au cours des deux minutes qui suivent leur installation sur la tige. Les résultats, qui ont été obtenus, sont exprimés sous la forme de dose neurotoxique 50 (DT-50) per os, dose provoquant la chute de 50 % des animaux. Ces résultats sont consignés dans le tableau IV ci-après, dans lequel, pour comparer le composé B-1 044 (produit de l'exemple 2) avec les produits de référence précités (VALP et TRIM), on a également donné les valeurs des rapports DT-50/DE-50 (index de protection) et DL-50/DE-50 (index thérapeutique) dans lesquels les DE-50 sont les doses efficaces 50 vis-à-vis des convulsions induites par le pentétrazol (PTZ) et l'électrochoc cornéen (E.C.) déterminées comme indiqué ci-dessus (voir notamment le tableau III). Les résultats du tableau IV montrent clairement que le composé B-1 044, qui est le produit préféré selon l'invention, présente des index de protection et des index thérapeutiques meilleurs que ceux des produits de référence, le valproate de sodium et la triméthadione. TABLEAU IV ACTIVITE NEUROTOXIQUE ô-----------------------------------------l--- Produit No. de DT-50* Index de DL-50 Index thé-1 I Code mg/kg protection mg/kg rapeutiquel I |I PTZ E.C.. PTZ E.C. ----------------- _ ----------------------------------I j Ex 2 B-1 044 270 3,9 2,8 575 8,2 6,11 I VALP - 670 2,7 2,8 977 4,0 4,01- TRIM - 1 000 4,0 2,0 2 182 8,7 4,4 - ----------------------------------------------------I jNotes Index de protection: DT-50 per os/DE-50 per os Index thérapeutique: DL-0SQ per os/DE-50 per os I * dose déterminée per os sur des lots de dix _ souris mâles_ 17 2625199 REVENDICATIONS 1. Dérivé oxyimino du thiazole, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble comprenant (i) les 5-(1-alkoxyimino- et 1-hydroxyimino-éthyl)-4- thiazoles de formule N "---CH3 t t > IlC-CH3 (I) RZ i N - OR2 dans laquelle R1 représente H, F, Cl, Br, ou CH3; et, R2 représente un groupe alkyle inférieur en C1-C4, R2 pouvant également représenter l'atome d'hydrogène quand R1 est différent de H; (ii) leurs diastéréoisomères E et Z; et, (iii) les sels d'addition correspondants. 2. Dérivé oxyimino du thiazole suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est H, C1, Br ou CH3. 3. Dérivé oxyimino du thiazole suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R2 est méthyle, éthyle, i-propyle ou n-butyle. 4. Dérivé oxyimino du thiazole suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble comprenant (a) l'isomère E et l'isomère Z du 5-(1-méthoxyimino- éthyl)-4-méthylthiazole et les mélanges desdits isomères E et Z; et, 18 2625199 (b) les sels d'addition desdits isomères E et Z et de leurs dits mélanges. 5. Dérivé oxyimino du thiazole suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi (a) le mélange des isomères E et Z du 5-(1-méthoxyimino)- éthyl)-4-méthylthiazole dans un rapport pondéral E/Z = /10, et (b) ses sels d'addition. 6. Dérivé oxyimino du thiazole suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble comprenant: (a) l'isomère E et l'isomère Z du 5-(1-n-butoxyimino)- éthyl)-4-méthylthiazole et les mélanges desdits isomères E et Z; et, (b) les sels d'addition desdits isomères E et Z et de leursdits mélanges. 7. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi (a) les diastéréoisomères E et Z et leurs mélanges de formule N - CH3 c H3 (I) R1 S 11 N - OR o R' représente H, F, Cl, Br ou CH3, et R" représente H ou un groupe alkyle en C1-C4; et, (b) leurs sels d'addition non-toxiques. 8. Utilisation thérapeutique d'un composé oxyimino du thiazole, caractérisée en ce que l'on prépare à partir d'une substance choisie parmi les isomères E et Z de 5-(l-alkoxyimino- et 1-hydroxyimiuo-éthyl)-4- méthylthiazoles de formule I bis et leurs mélanges, d'une part, et leurs sels d'addition non-toxiques, d'autre part, un médicament anticonvulsivant destiné à une utilisation thérapeutique vis-à-vis des convulsions et de l'épilepsie. 9. Procédé de préparation d'un composé oxyimino du thiazole de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir, notamment en présence d'acétate de sodium, un composé 5-acétyl-4- méthylthiazole de formule N tCH3 485 R H2NOR2 (III) o R1 et R2 sont définis comme indiqué ci-dessus. 10. Procédé de préparation d'un composé oxyimino du thiazole de formule I selon la revendication 1, dans lequel R2 est différent de l'atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir, notamment en présence de triphénylphosphine et d'azodicarboxyate de diéthyle, un composé hydroxyimino du thiazole de formule N CH "- CH3 N-OH o R1 est défini comme indiqué ci-dessus, avec un alcool RaOH (IV) o. Ra est un groupe alkyle en C1-C4.