Brevet FR2632523A1 — publié le 19891215

UtiLisation d'un extrait obtenu à partir d'une plante de la familLe des résédacées, comme les résédas, pour La fabrication d'un médica- ment à activité antalgique ou analgésique et procédé de fabrication d'un tel médicament. L'invention concerne essentiellement l'utilisation d'un extrait obtenu à partir d'une plante de La famille des résédacées, comme tes résédas, pour la fabrication d'un médicament à activité antaLgique ou anaLgésique et un procédé de'fabrication d'un tel médicament. On a déjà décrit dans le document FR-A-2 581 310 du déposant uné composition thérapeutique comprenant un extrait de plante de la famille des résédacées, comme les résédas, pour la fabrication d'un médicament à activité anti-inflammatoire, antihistaminique, an;ihémorroidaire, antivariqueuse, anticoagulante, vasoconstricteur ou antisporiasique (voir Les revendications et page 3, lignes 5 à 8). La concentration de L'extrait dans le produit fini a été décrite comme étant avantageusement comprise entre 10 et 25% en poids pour L'extrait obtenu par extraction aqueuse et de 2 à 122 pour un extrait obtenu à partir d'un solvant organique. L!adminis- tration pouvait être faite par une voie quelconque, qu'elle soit locale, intradermique ou générale. Selon la présénte invention, on a maintenant découvert de manière totalement surprenante et inattendue qu'un extrait obtenu à partir d'une plante de la famille des résédacées, comme les résédas, présentait une activité antalgique ou analgésique, de sorte que cet extrait pouvait être utilisé pour la fabrication d'un médicament à activité antalgique ou analgésique. En particulier, il a pu être prouvé qu'un tel extrait de plante de la famiLle des résédacées, comme les résédas, possède une activité analgésique ou antalgique à un niveau hautement significatif, notamment par mise en évidence par le test de SIGMUNG. Tous les résédas sont utiLisabLes, en particulier les Résédas Alba L., Balansae MüLler, Inodora Reichb, Lutea L., Luteola L., Microcarpa Buller, Odorata L., Orientalis (Müller) Boiss., Phyteuma L., Tomentosa Boiss. On peut utiliser les plantes entières récoltées en fleurs ou en fruits ou des graines. On Les sèche ensuite à L'abri de La lumière sous courant d'air. IL peut s'agir d'un extrait aqueux ou organique qui résulte de L'action d'un solvant aqueux ou organique, ou d'un mélange de tels soLvants, sur un broyat de plantes. IL s'agit donc de L'extraction des produits solubles ou miscibles dans L'un ou L'autre de ces solvants ou dans les deux. L'extrait aqueux résulte avantageusement de L'épuisement par de L'eau d'un broyat de pLantes ou de graines, puis de La récu pération par un moyen approprié du soluté sec, comme La lyophilisa- tion, ou la nébulisation auxquelles peut évents ement être associée une préconcentration qui peut être obtenue par une osmose inverse. Dans Le cas d'une lyophilisation ou nébulisation, il peut être avantageux d'utiliser un agent support physiologiquement inerte, par exemple à effet viscosifiant ou adsorbant, tel que l'hydroxy-propyL-methylcellulose ou HPMC, ou L'acide silicique, une maltodextrine ou un dextran. On peut également procéder à une extraction par solvant organique et L'extrait obtenu peut ensuite être concentré pour éliminer tout ou partie du solvant organique utilisé. On peut éventuellement terminer par un fractionnement chromatographique de cet extrait. L'extrait organique résulte avantageusement de L'épuisement par un solvant organique, tel que l'éther, L'hexane, le méthanol, L'méthanol ou du C02 Liquide en phase supercritique, d'un broyat de plantes ou de graines, puis de ta récupération par évaporation du soluté sec. Comme solvant, on préférera toutefois L'éther, L'hexane ou L'éther de pétrole et encore de préférence Le méthyl-tertiobutyl-éther, ou Le C02 liquide en phase supercritique à L'état pur ou éventuellement avec des traces d'eau ou d'éthanol ou similaire. On peut également réaliser une extraction simultanée de ces plantes, par une action simultanée du solvant aqueux ou du solvant organique. Le solvant organique est avantageusement choisi parmi le groupe consistant d'un alcool, tel que l'ethanol, d'une cétone, telle que l'acétone, d'un solvant des lipides, tel que l'hexane. Ce solvant peut également être utilisé dans le cas d'obtention d'un extrait organique. On peut utiliser en particulier les extraits des plantes suivantes : Reseda Balansae, Reseda Inodora, Reseda Microcarpa, Reseda Orientalis et Reseda Tomentosa. L'invention concerne également un procédé de fabrication d'un médicament à activité antalgique ou analgésique, caractérisé en ce qu'il comprend Le mélange d'un extrait de plante de la famille des résédacées avec un excipient ou support pharmaceutiquement acceptable. De préférence, cet extrait de plante est tel que défini dans la description précédente et dans la description suivante. L'invention est maintenant illustrée par des exemples particuliers de réalisation non limitatifs. Obtention des extraits. EXEMPLE 1 : Obtention d'un extrait hydroalcoolique (1 ère méthode) La paille séchée de Reseda Alba L. est mise à macérer à température ambiante dans 12 fois son poids d'alcool éthylique à 14 % volume chauffé à 500C et additionné de 2 g/l d'acide sorbique, puis périodiquement agitée dans le solvant durant 6 h. o Après refroidissement à 30 C, L'ensembLe est mis en vidange : le marc imbibé est exprimé sur pressoir de type viticole. Les deux solutions rejointes sont filtrées sur tamis de 1 mm de vide de maille, puis clarifiées sur diatomées. Le filtrat obtenu est stérilisé par passage sur membrane de microfiltration à 0,2 puis .traité par 20 gIL de maltodextrine de bas poids molécuLaire moyen et La solution est enfin atomisée à 1750 C. L'extrait pulvérulent obtenu est stocké en sacs étanches dans un lieu sec frais et sombre. EXEMPLE 2 : Obtention d'un extrait hydroalcoolique (2émue méthode) La paille séchée de Reseda Phyteuma L. est mouilLée par 2,5 fois leur poids d'alcool éthylique à 95 % volume et laissée en macération à température ambiante pendant 15 h en présence de 5 g/l d'acide citrique. L'ensemble est ensuite repris par 10 fois le poids des feuilles d'eau purifiée et agité par intermittance pendant 4 h à température de 400C. La séparation est effectuée selon L'exemple 1. Le filtrat clarifié est concentré au cinquième de son volume par osmose inverse à température stabilitée de 3O0C. Le concentrat est ensuite soumis à une lyophilisation, L'extrait lyophilisé est tamisé puis mis en sacs et stocké en lieu sec et frais. EXEMPLE 3 : Obtention d'un extrait aqueux La paille broyée et séchée de Reseda Lutea L. est mise à macérer pendant 2 h à température ambiante dans 5 fois son poids d'eau préalablement traitée par 2 g/L de métabisulfite de sodium. L'ensemble est ensuite percolé par 8 fois Le poids de La paille de la même eau chauffée à 600C au débit de 3 fois le poids de feuilLes par heure pendant 2 h. L'ensemble refroidi est ensuite passé sur pressoir, L'extrait obtenu est clarifié sur diatomées puis filtré sur membrane stérilisante. Le filtrat clarifié est traité par 1 g/l de métabisulfite de sodium puis par 200 g/l d'amidon de riz précuit sous agitation pendant 2 h. L'ensemble est séché sur sécheur à rouleaux chauffés par la vapeur à 5 bars et Le film obtenu réduit en poudre. Cette poudre ou farine est conditionnée en sacs poLyéthyLène puis stockée dans un lieu sec, frais et sombre. EXEMPLE 4 : Obtention d'un extrait organique La paille séchée de Reseda Luteola L., plante entière en fleurs et en graines, est épuisée par 20 fois son poids d'hexane à température ambiante, avec agitation mécanique durant 6 h. Le solvant séparé est concentré sous vide à 25 0C et le concentrat repris par une fois le poids de paille d'alcool à 50 % volume. La solution est clarifiée sur diatomées puis traitée comme dans l'exemple 1. EXEMPLE 5 : Obtention d'un extrait hydroalcoolique, aqueux et organique des plantes Reseda Balansae, Reseda Inodora, Reseda Microcarpa, Reseda OrientaLis et Reseda Tomentosa. En procédant comme décrit respectivement à chacun des exemples 1 à 4, on obtient les extraits individuels hydroalcooliques, aqueux et organiques des plantes résédas suivantes Reseda BaLansae, Reseda Inodora, Reseda Microcarpa, Reseda Orientalis etReseda Tomentosa. Les extraits individueLs peuvent être obtenus sous forme de poudre stockée en sacs étanches comme indiqué dans les exemples 1 à 4. EXEMPLE 6 : Spécialité de gélules L'extrait de l'exemple 2 est additionné de silice microcristalline à raison de 1 partie d'additif pour 100 d'extrait Le mélange homogène est reparti au moyen d'un équipement garantissant L'absence de contamination en gélules de gélatine module 1 à raison de 200 mg par unité ; Les gélules sont conditionnées sous bLister en plaquettes de 1Q, regroupées en boites de deux. EXEMPLE 7 :- Spécialité de comprimés L'extrait selon L'exempLe 1 est additionné de 1% de silice microcristalline puis de 10% de cellulose microcristalline, et le tout est homogénéisé avec un poids équivalent d'un mélange de lactose, de stéarate de magnésium et de carbonate de calcium composé dans les règles de l'art. L'ensemble obtenu est ensuite granulé en lit fluidisé puis comprimé. Les comprimés sont alors enrobés au moyen de gomme arabique, d'esters de cellulose et d'oxyde de titane. Les comprimés terminés sont conditionnés sous blister en pLaquettes de 10, regroupées par étuis de 2. Détermination expérimentale de L'activité antalgique et analgésique Les activités antalgique et analgésique découvertes selon la présente invention sont mises en évidence par les essais pharmacologiques suivants PRINCIPE L'injection intraperitonéale d'acide acétique chez la souris provoque un syndrome douLoureux qui peut être diminué ou aboli après administration ou injection préalable d'une substance analgésique. Le syndrome douloureux est caractérisé par des contractions abdominales intermittentes et des mouvements d'extension des pattes postérieures. La technique consiste à compter Les réactions douloureuses pendant un laps de temps déterminé. PROTOCOLE EXPERIMENTAL Animaux Des souris, EOPS, de sexe mâle, en provenance du Centre d'Elevage de la Faculté de Pharmacie de MONTPELLIER ont été utilisées pour cette étude, après une période d'acclimatation de 8 jours. Traitement Les souris à jeun de nourriture de 18 h environ, ont été administrées par voie intrapéritonéaie, à raison de 10 ml/kg, avec Les produits à tester, selon Leur Lot. Le Lot d'animaux témoins a reçu le meme volume du véhicule. Ce traitement est effectué au temps tO. Au temps t30, la solution à 1% d'acide acétique est injectée par voie intrapéritonéale, à raison de 10 ml/kg. Nous avons traité Les lots suivants 1 - Témoin ayant reçu 10 ml/kg d'eau gommeuse à 3%. 2 - Atomisat de réséda de l'exemple 1 à La dose de 400 mg/kg. Examens Les crampes abdominales sont comptées, pour chaque souris, 5 min après L'injection de L'agent allogène et cela de 5 en 5 min, pendant 15 min. Le nombre total des coliques obtenues, pour chaque souris et pour chaque Lot, est obtenu par addition des coliques notées de la cinquième minute à la vingtième minute suivant L'injection de L'acide acétique. Une étude statistique est effectuée sur ce paramètre au seuil de probabilité P Expression des résultats Pour chaque lot d'animaux traités, le pourcentage de protection, par rapport au lot témoin, est calculé moyenne lot témoin - moyenne lot traité = P% moyenne lot témoin Résultats Ils sont consignés dans Le tableau ci-après. Traitement Dosages Nombre de % de pro mg/kg coliques tection 1 témoin 22,39 n = 10 > +/-14,92 2 atomisat de réséda 400 2,2 90,17 exemple 1 (n = 10) *** P CONCLUSION Dans nos conditions expérimentales, La protection visà-vis des coliques induites par L'acide acétique est hautement significative pour L'atomisait de réséda de L'exemple 1 à la dose de 400 mg/kg. Les essais effectués avec Les autres extraits de réséda objet des exemples2 à 7aboutissent à des résuLtats similaires. On peut donc concLure que Les extraits de réséda pos redent une activité antalgique et analgésique et possedent par conséquent des propriétés pharmacoLogiques potentiellement très intéressantes dans le cadre du traitement de la douleur (soulagement, suppression de la douLeur). HabitueLLement, la dose d'utilisation en thérapeutique anima le et humaine sera comprise entre environ 10 et environ 50mg de plante/kg de poids du corps par jour, de préférence entre environ 25 et environ 40 mg de plante/kg de poids du corps par jour. On peut formuler les compositions pharmaceutiques sous forme de dosage administrable par voie générale, en particulier orale. On peut utiliser des doses unitaires de 200 mg d'extrait conditionné en gélules selon l'exemple 6. La posologie habituelle sera de deux gélules par prise, renouvelable plusieurs fois par jour. La concentration de L'extrait peut etre de 30 à 60% en poids pour les extraits aqueux, organique ou hydro-organique, par rapport au poids total ce la composition pharmaceutique. L'invention comprend conc tous les moyens constituants des équivalents techniques des moyens décrits, ainsi que leurs diverses combinaisons. REVENDICATIONS 1 - Utilisation d'un extrait de pLante de La famille des résédacées, comme Les résédas, pour la fabrication d'un médicament à activité antalgique ou analgésique. 2 - Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que La plante de La famille des réédacées précitée est un réséda choisi parmi les Resedas Alba L., Balansae Buller, Inodora Reichb, Lutea L., Luteola L., Microcarpa Müller, Odorata L., Orientais (Müller) Boiss., Phyteuma L., Tomentosa Boiss. 3 - Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'il s'agit d'un extrait de pLante entière récoltée en fleurs ou en fruits, ou un extrait de graines. 4 - Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce qutit s'agit d'un extrait aqueux ou d'un extrait organique, ou d'un extrait simultané des deux. 5 - Utilisation selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un extrait hydro-organique de la plante précitée, le soLvant étant avantageusement choisi parmi le groupe consistant d'un alcool, tel que L'éthanol, d'une cétone, telLe que l'acétone, d'un solvant des Lipides, tet que L'hexane. 6 - Utilisation seLon L'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est préparée sous une forme de dosage administrabte par voie générale, en parti culer orale. 7 - Utilisation selon L'une des revendicaitons 1 à 6, caractérisée en ce que la concentration de L'extrait est de 30 à 60% en poids, par rapport au poids total de La composition pharmaceutique. 8 - Procédé de fabrication d'un médicament à activité antalgique ou analgésique, caractérisé en ce qu'ilcomprend le mélange d'un extrait de plante de La famille des résédacées, avec un excipient ou un support pharmaceutiquement acceptable. 9 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que L'extrait des plantes précitées est teL que défini seLon L'une queLconque des revendications 1 à 7.