Brevet FR2631625A1 — publié le 19891124

l 263T625 La présente invention a pour objet des dérivés de phényl-6 pipérazinylalkyl-3 1H,3H-pyrimidinedione-2,4, leur prépara- tion et leur application en thérapeutique. Les composés selon l'invention répondent à la formule géné- rale (I) donnée dans le schéma de la page suivante, formule dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C4, ou un groupe benzyle, n représente un nombre entier égal à 2, 3 ou 4, et X représente un groupe CH ou un atome d'azote. Ils peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma ci-après. Le procédé consiste à faire réagir une phényl-6 lH,3H-pyrimi- dinedione-2,4 de formule générale (II) (dans laquelle Ri et R2 sont tels que définis ci-dessus) avec un dérivé dihalogéné de formule (III) (dans laquelle n est tel que défini ci- dessus et X représente un atome de brome ou de chlore). La réaction s'effectue dans un solvant inerte, par exemple le méthanol ou l'éthanol, ou bien sans autre solvant que le dérivé dihalogéné lui-mème et en présence d'un agent de. transfert de phase, par exemple le chlorure de triéthyl- benzylammonium, en présence d'une base, par exemple la potasse, à la température du reflux, puis on fait réagir le dérivé de formule (IV) ainsi obtenu avec un dérivé de pipéra- zine de formule (V) (dans laquelle X est tel que défini ci- dessus). La réaction s'effectue dans un solvant inerte, par exemple le méthanol ou l'éthanol, à la température du reflux, ou bien sans solvant, à une température de 100 à 120 C, en présence d'une base, par exemple un excès de dérivé de pipérazine (V). X(ZH) (AI) on O (DUt(EHO), (AII) O N A X N NH HN (':::):oux (::)O H0 O 3 - 2631625 Les dérivés chlorés de formule (IV) dans laquelle n=2 peuvent également être obtenus par action, par exemple, du chlorure de thionyle ou du chlorure de méthanesulfonyle sur les analogues hydroxylés, eux mêmes obtenus à partir des phényl-6 1H,3H-pyrimidinediones-2,4 de formule (II) et de dioxo- lanne-1,3 ore-2. La méthyl-l phényl-6 1H,3H-pyrimidinediones-2,4 et la pro- pyl-l phényl-6 1H,3H-pyrimidinediones-2,4 de formule (II) sont décrites dans les brevets US-4593030 et DE-2142317. Les autres sont nouvelles et font partie de l'invention; elles peuvent être préparées selon les méthodes décrites dans ces brevets La (naphtyl-1l-1 pipérazine (formule V, X = CH) est décrite dans J. Med. Chem., 29(11), 2379 (1986). La (pipérazinyl-1)-l isoquinoléine (formule V, X = N) est nouvelle; elle peut être préparée en deux étapes, d'abord par action de l'oxychlorure de phosphore sur la 2H-isoquino- léinone-1, puis par action du produit ainsi obtenu sur la pipérazine. Les exemples qui vont suivre illustrent en détail la prépa- ration de quelques composés selon l'invention. Les micro- analyses et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. - Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Exemple 1 (Composé n 2) Méthyl-l [[(naphtyl-1)-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl]3 phényl-6 1H,3H-pyrimidinedione-2,4, fumarate neutre. al (Hydroxy-2 éthyl)-3 méthyl-l phényl-6 1H,3H-pyrimidi- nedione-2,4. A une solution de 33,85 g (167 mmoles) de méthyl-l phényl-6 1H,3H-pyrimidinedione-2,4 et 17,0 g (193 mmoles) de dioxo- lanne-1,3 one-2 dans 450 ml de diméthylformamide on ajoute 3,0 g de carbonate de potassium anhydre et on chauffe la suspension au reflux pendant 3 h. On laisse réfroidir, on sépare le produit minéral par filtra- 4 2631625 tion et on évapore le solvant sous vide. On recristallise le résidu dans 750 ml de toluène et, après séchage, on obtient ,4 g de cristaux incolores. b) (Chloro-2 éthyl)-3 méthyl-1 phényl-6 lH,3H-pyrimidi- nedione-2,4. On ajoute 62,5 g, soit 86,1 ml (620 mmoles) de triéthylamine à une solution de 35,3 g (143 mmoles) de (hydroxy-2 éthyl)-3 méthyl-1 phényl-6 1H,3Hpyrimidinedione-2,4 dans 1200 ml d'acétonitrile, on refroidit la solution à 0 C et, tout en agitant sous atmosphère d'azote on ajoute une solution de 42,3 g, soit 28,7 ml (370 mmoles) de chlorure de méthane- sulfonyle dans 400 ml d'acétonitrile, de façon à maintenir la température inférieure à 5 C. On maintient l'agitation pendant 3 h à cette température, puis pendant 1 h à 10 C et pendant 1 h à 15 C. on sépare l'insoluble par filtration, on ajoute au filtrat du dichlorométhane et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on sépare, lave, sèche et évapore la phase orga- nique. On traite le résidu par chromatographie sur colonne de silice et on obtient finalement 17,4 g de produit pur. c) Méthyl-1 [[(naphtyl-1)-4 pipérazinyl-1)-2 éthyi]-3 phé- nyl-6 1H,3H-pyrimidinedione-2,4. On chauffe au reflux pendant 8 h une solution de 2,2 g (8,3 mmoles) de (chloro-2 éthyl)-3 méthyl-1 phényl-6 lH,3H-pyrimi- dimedione-2,4 et 3,8 g (18 mmoles) de (naphtyl-1)-i pipéra- zine dans 100 ml de méthanol, puis on évapore le solvant, on ajoute de l'ammoniaque aqueuse et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On purifie le résidu huileux par chromatographie sur colonne de silice, ce qui laisse 2,2 g de base libre. On dissout cette dernière dans le minimum d'éthanil, on ajoute 0,58 g d'acide fumarique, on agite le mélange puis on le laisse reposer. On isole le sel par filtration et on le recristallise dans l'éthanol. On obtient 1,80 g de fumarate. Point de fusion: 158 - 160 C. 2631625 Exemple 2. (Composé nO4) [[(Naphtyl-1)-4 pipérazinyl-l]-2 éthyl]-3 phényl6 propyl-1 lH,3H-pyrimidinedione-2,4, fumarate acide. a) [Chloro-2 éthyl]-3 phényl-6 propyl-1 lH,3H-pyrimidine- dione-2,4 On chauffe au reflux pendant 1 h un mélange de 9 g (39 mmoles) de phényl-6 propyl-1 1H,3H-pyrimidinedione-2,4, 4,36 g de potasse, 0,43 g de chlorure de triéthylbenzyl- ammonium et 200 ml de dichloro-1,2 éthane. On sépare l'inso- luble par filtration, on évapore la phase liquide et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 99/1 de dichlorométhane/méthanol. On obtient 10 g de produit huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. b) [[(Naphtyl-1)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl]-3 phényl-6 pro- pyl-1 1H,3H-pyrimidinedione-2,4. On chauffe au bain d'huile, à 120 C, pendant 3 h, un mélange de 2,92 g (10 mmoles) de [chloro-2 éthyl]-3 phényl-6 propyl-1 1H,3H-pyrimidinedione- 2,4 et 4,67 g (22 mmoles) de (naphtyl-1)-l pipérazine. On laisse refroidir et on reprend le produit cristallisé avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'ammoniaque 3N, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant. On purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/méthanol. On obtient ainsi 3,56 g (7,6 mmoles) de base qu'on dissout dans l'acétone, on ajoute 0,88 g (7,6 mmoles) d'acide fumarique, on agite le mélange pendant 1 h, on essore le précipité et on le recristallise dans l'acétone. On isole finalement 2,3 g de fumarate. Point de fusion: 182-184 C. 6 2631625 Exemple 3. (Composé n 9) Méthyl-1 (méthyl-3 phényl)-6 [[(naphtyl-1)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl]-3 1H,3H-pyrimidinedione-2,4, fumarate acide. a) Méthyl-1 (méthyl-3 phényl)-6 1H,3H-pyrimidinedione-2,4. On ajoute goutte à goutte une solution de 35 g (237 mmoles) de N-méthyl (méthyl-3 phényl)-i éthanimine dans 150 ml de chlorobenzène à 25 g, soit 9,88 ml (237 mmoles) d'isocyanate de chlorocarbonyle, puis on chauffe le mélange au reflux pendant 4 h. On évapore le solvant, on reprend le résidu avec de l'hexane, on agite le mélange pendant 3 h. on le filtre et on purifie le solide par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/- méthanol. On obtient 11,9 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. b) (Chloro-2 éthyl)-3 méthyl-l (méthyl-3 phényl)-6 1H,3H-pyrimidinedione2,4. On chauffe au reflux pendant 2 h un mélange de 11,9 g (55 mmoles) de méthyl-1 (méthyl-3 phényl)-6 lH,3H-pyrimidine- dione-2,4, 200 ml de dichloro-1,2 éthane, 0,6 g de chlorure de triéthylbenzylammonium et 6,16 g de potasse pulvérisée. On filtre le mélange, on évapore le filtrat et on purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/méthanol. On obtient 11 g de composé cristallisé. c) Méthyl-1 (méthyl-3 phényl)-6 [[(naphtyl-1)-4 pipéra- zinyl-l]-2 éthyl]-3 1H,3H-pyrimidinedione-2,4. On mélange au mortier 4,18 g (15 mmoles) de (chloro-2 éthyl)-3 méthyl-1 (méthyl-3 phényl)-6 1H,3H-pyrimidine- dione-2,4 et 6,79 g (32 mmoles) de (naphtyl-1)-l pipérazine. On place ce mélange dans un ballon qu'on chauffe au bain d'huile à 110 C pendant 3 h. On le laisse refroidir, on reprend le produit cristallisé avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'ammoniaque 3N, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant. On purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne de silice 7 2631625 en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/méthanol. On obtient ainsi 5,75 g de base qu'on dissout dans de l'étha- nol chaud, on ajoute une solution de 1,47 g d'acide fumarique dans leminimum d'éthanol, on filtre le sel qui précipite et on le recristallise dans l'éthanol. On isole finalement 5 g de fumarate. Point de fusion: 178 C. Exemple 4. (Composé n 12) Méthyl-1 [[(naphtyl-1)-4 pipérazinyl-1]-3 propyl]-3 phényl-6 1H,3H-pyrimidinedione-2,4, chlorhydrate. a) (Chloro-3 propyl)-3 méthyl-l phényl-6 lH,3H-pyrimidine- dione-2,4. On chauffe au reflux pendant 8 h un mélange de 17,5 g (86 mmoles) de méthyl-1 phényl-6 1H,3H-pyrimidinedione-2,4, 5,7 g de potasse et 300 ml de bromo-l chloro-3 propane. On évapore le solvant, on reprend le résidu avec de l'eau, on l'extrait à l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On obtient 13 g de résidu huileux qu'on purifie par chromato- graphie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/méthanol. On isole ainsi 2,85 g de produit solide constitué de 94% de (chloro-3 propyl)-3 méthyl-1 phényl-6 1H,3Hpyrimidinedione-2,4, le reste étant l'analogue bromé. b) Méthyl-1 [[(naphtyl-1)-4 pipérazinyl-1]-3 propyl]-3 phényl-6 1H,3H-pyrimidinedione-2,4. On mélange au mortier 2,85 g (10,2 mmoles) de (chloro-3 propyl)-3 méthyl1 phényl-6 1H,3H-pyrimidinedione-2,4 et ,19 g (24,5 mmoles) de (naphtyl-l) -l pipérazine. On place ce mélange dans un ballon qu'on chauffe au bain d'huile à 100 C pendant 1 h. On broie le produit obtenu et on le reprend avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'ammoniaque 3N, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant. On purifie l'huile rési- duelle par chromatographie sur colonne de silice en éluant 8 2631625 avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/méthanol. On obtient ainsi 3,4 g de base qu'on dissout dans le minimum d'acétone et on ajoute de l'éther chlorhydrique jusqu'à pH acide. Le chlorhydrate précipite, on l'agite encore pendant 1 h, on le filtre et on le recristallise dans un mélange d'acétone et d'éthanol. On isole finalement 1,9 g de chlor- hydrate. Point de fusion: 268-270 C (avec décomposition). Exemple 5. (Composé n 17) [[(Isoquinoléinyl-1)-4 pipérazinyl-4]-2 éthyl]3 méthyl-1 (méthyl-2 phényl)-6 lH,3H-pyrimidinedione-2,4, sesquifuma- rate. a) (Pipérazinyl-l)-1 isoquinoléine. A une suspension de 52,8 g (363 mmoles) de 2H-isoquinoléi- none-1 dans 250 ml d'acétonitrile on ajoute goutte à goutte ml d'oxychlorure de phosphore, on chauffe le mélange au reflux pendant 3 h, et on évapore le solvant. On dissout le résidu (305 mmoles) dans du méthanol, on ajoute une solution de 75 g (870 mmoles) de pipérazine dans du méthanol, et on évapore le solvant. On chauffe le résidu à 120 C pendant 4 h, on laisse refroidir, on ajoute 500 ml d'eau, on agite le mélange, on le filtre, on extrait le filtrat à l'acétate d'éthyle. Après séparation, lavage à l'eau, séchage et évaporation de la phase organique on obtient 57 g de base sous forme d'huile. On la dissout dans 400 ml d'éthanol, on ajoute 30,7 g d'acide fumarique, on chauffe le mélange au reflux pendant 30 mn, on le laisse reposer, on sépare le précipité par filtration et on le recristallise dans un mélange 1/1 d'éthanol/eau. On isole finalement 64 g de fumarate. Point de fusion: 201-203 C. b) (Chloro-2 éthyl)-3 méthyl-1 (méthyl-2 phényl)-6 1H,3H-pyrimidinedione2,4. On chauffe au reflux pendant 2 h 30 un mélange de 10,8 g (50 mmoles) de méthyl-1 (méthyl-2 phényl)-6 1H,3H-pyrimidine- dione-2,4, 0,5 g de chlorure de triéthylbenzylammonium, 5,6 g 9 2631625 de potasse pulvérisée et 300 ml de dichloro-1,2 éthane. On filtre le mélange, on évapore le filtrat, et on purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/méthanol. On obtient 10,9 g de produit huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. c) [[(Isoquinoléinyl-1)-4 pipérazinyl-4]-2 éthyl]-3 méthyl-1 (méthyl-2 phényl)-6 1H,3H-pyrimidinedione-2,4. On chauffe au bain d'huile à 120 C pendant 2 h un mélange de 3,6 g (13 mmoles) de (chloro-2 éthyl)-3 méthyl-1 (méthyl-2 phényl)-6 1H,3Hpyrimidinedione-2,4 et la base libre obtenue à partir de 8,5 g (26 mmoles) de fumarate de (pipérazi- nyl-1)-1 isoquinoléine. On laisse refroidir le mélange, on le reprend avec de l'am- moniaque 3N et on l'extrait avec trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane/méthanol. On obtient ainsi ,06 g (11 mmoles) de base pure qu'on dissout dans l'éthanol, on ajoute 2,76 g (22 mmoles) d'acide fumarique en solution dans l'éthanol, et on concentre la solution. On filtre le précipité qui se forme et on le recristallise dans l'éthanol. On isole finalement 5,49 g de sesquifumarate solvaté avec 1 mole d'éthanol pour 1 mole de sel. Point de fusion: 135-137 C. Le tableau ci-après illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. 2651625 Tableau o 4 N/(CH2)n- n N K N R1 | vn9 (I) RiR2 N R1 R2 n X Sel/base F( C) 1 H H 2 CH base 221-222 2 H CH3 2 CH fum. 158-160 3 H C2H5 2 CH fum. ac. 180-181 4 H nC3H7 2 CH fum. ac. 182-184 H CH2C6H5 2 CH fum. 162 6 4-F CH3 2 CH base 156-157 7 4-C1 CH3 2 CH base 156-158 8 2-CH3 CH3 2 CH fum. 196-196,5 9 3-CH3 CH3 2 CH fum. ac. 178 4-CH3 CH3 2 CH fum. 182-184 11 4-OCH3 CH3 2 CH base 132-134 12 H CH3 3 CH HCl 268-270 13 H CH3 4 CH fum. ac. 160 14 H CH3 2 N base 138-139 4-F CH3 2 N base 136-137 16 4-Cl CH3 2 N base 172-174 17 2-CH3 CH3 2 N l1fum. * 135-137 18 4-CH3 CH3 2 N fum. 180-182 19 4-OCH3 CH3 2 N base 160-161 H CH3 4N fum. ac. 158 Légende HC1: chlorhydrate (base/acide = 1/1) fum.: fumarate neutre (base/diacide = 2/1) fum. ac.: fumarate acide (base/diacide = 1/1) lifum.: sesquifumarate (base/diacide = 1/1,5) *: solvaté (sel/éthanol = 1/1) l 2631625 Les composés de l'invention ont été soumis a une série d'essais pharmacologiques. qui ont mis en évidence leur inté- rêt comme substances à activités thérapeutiques. Ainsi ils ont fait l'objet d'une étude quant à leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT1A présents dans l'hippocampe du rat. Les composés déplacent la liaison d'un ligand spécifique marqué, la [3H]-hydroxy-8 di-n-propylamino-2 tétraline (dési- gnée ci-après par "[3H]-8-OH-DPAT" et décrite par Gozlan et coll., Nature, (1983), 305, 140-142) sur les récepteurs -HT1A. Les-animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de à 200 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise l'hippocampe. On broie le tissu dans un appareil Ultra-Turrax Polytron pendant 30 s à la moitié de la vitesse maximale dans 10 volumes de tampon Tris 50 mM d'un pH ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique (soit 100 mg de tissu frais par ml). On lave les tissus homogénéisés trois fois à 4 C, en les centrifugeant à chaque fois pendant 10 mn à 48000xg et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspen- sion dans le tampon pour arriver à une concentration de mg de tissu de départ par ml de tampon à 50 mM. On laisse ensuite incuber à 37 C pendant 10 mn. La liaison avec la [3H]-8-OH-DPAT (1 nM) est déterminée par incubation de 100 l de suspension de membranes dans un volume final de 1 ml de tampon contenant 10 AM de pargyline et 3 iM de paroxétine. Après une incubation de 15 mn à 37 C on récupère les mem- branes par filtration sur filtres Whatman GF/B qu'on lave trois fois avec des quantités aliquotes de 5 ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintilla- tion et on en mesure la radioactivité par scintigraphie liquide. La liaison spécifique de la [3H]-8-OH-DPAT est définie comme la quantité radioactive retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par coincubation dans la hydroxy-5 tryptamine à 10 iM. A une concentration de 1 nM de [3H]-8-OH- DPAT la liaison spécifique représente 90% de la radioactivité -12 2631625 totale recupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composés étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H]-8-OH- DPAT, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison. Pour les composés de l'invention les CI50 se situent entre 0,001 et 0,1 AM. Les composés de l'invention ont aussi fait l'objet d'un essai de déplacement de la liaison (binding) du spiropéridol sur les récepteurs sérotoninergiques (5-HT2) du cortex cérébral du rat. Pour cet essai on prélève les cerveaux de rats, on en dis- sèque le cortex et on l'homogénéise à 0 C dans 10 volumes d'un mélange contenant, par litre, 50 millimoles de tampon Tris/HCl à pH = 7,4, 120 millimoles de chlorure de sodium et millimoles de chlorure de potassium. On centrifuge le mélange homogène à 40000xg pendant 10 mn puis, à deux repri- ses, on récupère le culot, on le lave en le mettant en sus- pension dans le même mélange tampon, on l'homogénéise de nouveau et on le centrifuge. Pour terminer on dilue le culot final dans le même mélange tampon à raison de 100 mg de tissu humide pour 1 ml de tampon. On soumet alors le tissu à une incubation préalable de 10 mn à 37 C en présence de 10 micromoles/l de pargyline, puis à une incubation de 20 mn à 37 C en présence de 3H-spiropéridol (activité spécifique: 25,6 Ci par millimole) à la concentra- tion de 0,3 nanomole/l et de composé à étudier à des concen- trations allant de 0,0001 à 100 micromoles/l. On prélève des aliquots de 1 ml que l'on filtre sous vide, on lave les filtres deux fois avec 5 ml de tampon froid et on les sèche. La radioactivité est mesurée dans le toluène en présence de 5 g/l de diphényl-2,5 oxazole (PPO) et 0,1 g/l de bis-(phényl-5 oxazolyl-2)-1,4 benzène (POPOP). Pour évaluer l'activité des composés on établit la courbe du pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de 3H-spi- ropéridol en fonction de la concentration en drogue dépla- çante. On détermine graphiquement la concentration CI50, con- centration qui inhibe 50 % de la liaison spécifique. 13 2631625 La liaison spécifique est définie commre étant la liaison déplacée par 100 micromoles/1 de 5-HT. Les concentrations CI50 des composés de l'invention se si- tuent pour la plupart entre 0,1 et 0,5 AM. L'activité centrale des composés de l'invention a été évaluée par leurs effets sur les "pointes PGO" (ponto-géniculo-occi- pitales) induites par la réserpine (test PGO-R) chez le chat, selon la méthode décrite par H. Depoortere, Sleep 1976, 3rd Europ. Congr. Sleep Res., Montpellier 1976, 358-361 (Karger, Basel 1977). On administre des doses cumulatives de composés à étudier (de 0,001 à 3 mg/kg par voie intraveineuse) à des intervalles de temps de 30 mn, 4h après injection intrapéritonéale d'une dose de 0,75 mg/kg de réserpine, à des chats curarisés, sous ventilation artificielle. On recueille les activités électro- encéphalographique et phasique (pointes PGO-R) à l'aide d'électrodes corticales et profondes (genouillé latéral). Pour chaque dose de composé étudié on détermine le pourcen- tage de diminution du nombre de pointes PGO, puis la DE50, dose active qui diminue de 50% ce nombre de pointes. Pour les composés de l'invention les DE50 se situent entre 0,09 et 3 mg/kg par la voie intraveineuse. Enfin les composés de l'invention ont été soumis au test de l'ischémie cérébrale globale chez la souris. L'ischémie est due à un arrêt cardiaque induit par une injection intravei- neuse rapide de chlorure de magnésium. Dans ce test on mesure le "temps de survie", c'est-à-dire l'intervalle entre le moment de l'injection de chlorure de magnésium et le dernier mouvement respiratoire observable de chaque souris. Ce der- nier mouvement est considéré comme l'indice ultime d'une fonction du système nerveux central. L'arrêt respiratoire apparaît approximativement 19 secondes après l'injection de chlorure de magnésium. Des souris mâles (Charles River CD1) sont étudiées par groupes de 10. Elles sont nourries et abreuvées ad libitum avant les essais. Le temps de survie est mesuré 10 minutes après l'administration intrapéritonéale des composés de 14 2631625 l'invention. Les résultats sont donnés sous la forme de la différence entre le temps de survie mesuré dans un groupe de souris ayant reçu le composé et le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le liquide véhicule. Les rapports entre les modifications dans le terme de survie et la dose du composé sont enregistrés graphiquement selon une courbe semilogarithmique. Cette courbe permet le calcul de la dose effective 3 secondes (DE3t), c'est-à-dire la dose (en mg/kg) qui produit une augmentation de 3 secondes du temps de survie par rapport au groupe témoin de 10 souris non traitées. Une augmentation de 3 secondes du temps de survie est à la fois significative statistiquement et reproductible. Les DE3, des meilleurs composés de l'invention (dans ce test) sont de l'ordre de 5 mg/kg par voie intrapéritonéale. Les résultats des essais montrent que les composés de formule * (I) possèdent, in vitro, une grande affinité et une sélecti- vité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT A. In vivo ils montrent une activité agoniste ou agoniste par- tielle, au niveau de ces récepteurs. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement des maladies et affections impliquant les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A de façon directe ou indirecte, notamment pour le traitement des états dépres- sifs, des états d'anxiété, des troubles du sommeil, et pour la régulation de la prise de nourriture, et également pour le traitement de désordres vasculaires ou cardiovasculaires tels que la migraine et l'hypertension. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à leur administration par voie orale ou parenté- rale, associés à tous excipients convenables, et dosés pour permettre une posologie journalière de 1 à 1000 mg. 2631625 - Revendications 1. Composés répondant à la formule générale (1) O N/(CH2) n,, o Nx n Ri 1 (I) RIR dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C4, ou un groupe benzyle, n représente un nombre entier égal à 2, 3 ou 4, et X représente un groupe CH ou un atome d'azote, ainsi que leurs sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une phényl-6 lH,3H-pyrimidinedione-2, 4 de formule générale (II) NH R1 RI a r (II) (dans laquelle RI et R2 sont tels que définis dans la reven- dication 1) avec un dérivé dihalogéné de formule (III) X(CH2)nCl (III) (dans laquelle n est tel que défini dans la revendication 1 et X représente un atome de brome ou de chlore), puis on fait réagir le dérivé de formule (IV) ainsi obtenu o A N(CH2)nCl N RI I (IV) avec un dérivé de pipérazine de formule (V) HN X (V) (dans laquelle.X est tel que défini dans la revendication 1). 3. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, en association avec un excipient approprié. 4. Composé nécessaire comme intermédiaire dans le procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (II) O NH *N O R1 - (II) R2 dans laquelle RI représente un atome d'halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy, et R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, ou un groupe benzyle. 5. La (pipérazinyl-1)-1 isoquinoléine, en tant que composé nécessaire comme intermédiaire dans le procédé selon la revendication 2.