Brevet FR2630113A2 — publié le 19891020

FR 2630113 A2 19891020 FR 8805129 A 19880419 La présente demande de deuxième certificat d'addition se rattache à la demande de brevet principale n" 87.11288 du 7 Août 1987. Elle a pour objet des dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique. La demande de brevet principal a pour objet des composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe méthyle, soit un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome de chlore ou un groupe méthyle ou méthoxy, soit encore un groupe phénéthyle. Les composés de la présente invention répondent à cette même formule générale (I), dans laquelle R représente soit un groupe alkyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, soit un groupe cycloalkyle en C3-C6. soit un groupe allyle, soit un groupe cinnamyle, soit un groupe phényl-3 propyle, soit un groupe phénylcarbonylméthyle, soit un groupe benzyle substitué par un à trois atomes de fluor, deux à trois atomes de chlore, un à trois groupes trifluorométhyle, un groupe cyano, un groupe aminocarbonyle, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe diméthylamino, un groupe méthylthio, deux à trois groupes méthyle, un groupe alkyle en C2-C4, deux à trois groupes méthoxy, ou un groupe éthoxy. Ils peuvent se présenter à l'état de'bases libres ou de sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. Conformément à l'invention on peut préparer les composes de formule (I) par un procédé illustre par le schéma de la page suivante. Ainsi on peut soumettre la [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétra hydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule (II) à une alkylation au moyen d'un dérivé de formule RX (dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et X représente un groupe labile, tel qu'un atome d'halogène ou un groupe tosyle, dans un solvant de type cétone ou amide, par exemple l'acétone ou le diméthylformamide, et en présence d'une base fixant l'acide libéré. On peut aussi effectuer une acylation de la [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule (II) au moyen d'un dérivé de formule R'COX (dans laquelle R'CO représente un groupe acyle homologue d'un groupe R tel que défini ci-dessus et X représente un groupe labile tel qu'un atome d'halogène, par exemple le chlore, ou tel qu'un groupe imidazolyle-l ou alcoxy en C1-C6 ou acyloxy de formule R'C02). Lorsque X représente un atome d'halogene, on fait réagir l'amine de formule (II) avec l'halogénure d'acide de formule R'COX, en présence d'une base organique, par exemple la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou l'acétate d'éthyle. Lorsque X représente un groupe imidazolyle-l, on fait réagir l'amine de formule (II) avec l'imidazolide de formule R'COX (préparé in situ au moyen de N,N'-carbonyldiimidazole et de l'acide correspondant de formule R'COOH), dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne. Lorsque X représente un groupe alcoxy on fait réagir l'amine de formule (II) avec un trialkylaluminium, par exemple le triméthylaluminium, puis on fait réagir le complexe ainsi formé avec l'ester de formule R'COX, à une température de 50 à 110 0C, dans un solvant inerte aromatique, par exemple le toluène. Lorsque X représente un groupe acyloxy on fait réagir l'amine de formule (II) avec l'anhydride de formule (R'CO)2O, soit avec ledit anhydride comme solvant, soit dans un solvant Schéma inerte, à une température de 0 à 60"C. On obtient ainsi un amide de formule (III) que l'on réduit ensuite soit au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium, soit au moyen de diborane, soit au moyen de complexe borane/ tétrahydrofuranne ou borane/sulfure de méthyle, dans un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, à une température de 20 à 600C. L'amine de formule (II) avec ses procédés de préparation, est décrite dans la demande de brevet principale ; elle peut aussi être préparée à partir de la [(benzyl-1 pipéridinyl-4) carbonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, également décrite dans la demande de brevet principale, par débenzylation au moyen. d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le charbon palladié. On obtient ainsi la [(pipéridinyl-4) carbonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule (IV) qu'on réduit ensuite au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant du type éther. Selon une variante on peut alkyler d'abord l'amide de formule (IV) au moyen du dérivé de formule RX, dans les conditions décrites plus haut, et c'est l'amide de formule (V) ainsi obtenu que l'on réduit au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium. Enfin l'amide de formule- (V) peut aussi être obtenu en deux étapes à partir de la [(pyridinyl-4)carbonyl]-2 tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléine de formule (VI), d'abord par une alkylation au moyen d'un dérivé de formule RX décrit plus haut, et ensuite par une hydrogénation catalytique du sel de pyridinium de formule (VII). Selon les substituants présents dans le groupe R, il va de soi que l'on peut transformer, par des procédés bien connus, certains composés de formule (I) en d'autres composés de formule (I), en agissant sur lesdits substituants. Ainsi, par exemple, un composé de formule (I), dans laquelle R représente un groupe benzyle portant un groupe aminocarbonyle, peut être obtenu à partir d'un composé de formule (I), dans laquelle R représente un groupe benzyle portant un groupe cyano, par réaction de ce dernier avec l'acide chlorhydrique gazeux en présence d'acide formique. Un composé de formule (I), dans laquelle R représente un groupe benzyle portant un groupe amino, peut être obtenu à partir d'un composé de formule (I), dans laquelle R représente un groupe benzyle portant un groupe nitro, par réduction de ce dernier au moyen de diborane ou de complexe diborane/sulfure de méthyle, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofuranne. Un composé de formule (I) dans laquelle R représente un groupe benzyle portant un groupe diméthylamino, peut être obtenu à partir d'un composé de formule (I), dans laquelle R représente un groupe benzyle portant une groupe amino, par amination réductrice de ce dernier, c'est-à-dire par réaction avec le formaldéhyde en présence d'un acide tel que l'acide sulfurique, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofuranne, puis par réduction de l'adduit ainsi obtenu au moyen de borohydrure de sodium. Les exemples qui vont suivre illustrent en détail la préara- tion de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Exemple 1 (Composé n0 3). [(Phénylcarbonylméthyl-l pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléine, difumarate. On dissout 3,46 g (15 mmoles) de (pipéridinyl-4 méthyl)-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine dans 20 ml de dichlorométhane sec, on ajoute 4,05 g (44 mmoles) de triéthylamine sèche puis, à ce mélange, on ajoute goutte à goutte une solution de 3 g (15 mmoles) de bromo-2 phényl-1 é-thanone-l dissoute dans 80 ml de dichlorométhane. On agite la suspension pendant 3 h à température ambiante, puis on la concentre sous pression réduite. On lave le résidu d'évaporation à l'eau, on extrait l'huile avec du dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane/méthanol. On récupère une huile rouge que l'on dissout dans l'éther.Il se forme un insoluble que l'on élimine par filtration, et on concentre le filtrat. On prépare le difumarate en dissolvant 2,1 g d'acide fumarique dans 50 ml de méthanol et en y ajoutant 3,34 g de base dissoute dans 30 ml d'acétate d'éthyle. Le sel cristallise, on le lave à l'acétate d'éthyle, puis à l'éther et on le sèche sous vide. Point de fusion : 203-2050C. Exemple 2 (Composé nO 7). i[[(Fluoro-4 phényl)méthyl]-1 pipéridinyl-4]méthyl]-2 tétra hydro-l ,2,3 , 4 isoquinoléine, difumarate. Sous atmosphère d'argon on dissout 3,6 g (10 mmoles) de [[[(fluoro-4 phényl)carbonyl]-l pipéridinyi-4)méthyi]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine dans 40 ml de tétrahydrofuranne et, en 10 mn, on ajoute, goutte à goutte, 40 ml (40 mmoles) d'une solution molaire de complexe borane/tétrahydrofuranne dans le tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 15 mn, on le chauffe au reflux pendant 4 h puis on le laisse reposer à température ambiante. On détruit l'excès de complexe en ajoutant 10 ml de méthanol puis 5 ml d'acide chlorhydrique concentré, et on chauffe le mélange encore pendant 6 h au reflux. On évapore les solvants sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et on en ajuste le pH à 10 au moyen d'ammoniaque concentrée. On extrait le mélange au moyen d'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, jusqu'à neutralité, et on la sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite et on obtient 4,2 g d'une huile orange qui cristallise partiellement. On la dissout dans 100 ml d'éthanol, on filtre la solution, et on ajoute au filtrat une solution de 1,85 g (16 mmoles) d'acide fumarique dans 100 ml d'éthanol. On obtient une solution jaune qui cristallise partiellement. On l'évapore sous pression réduite et on recristallise le résidu dans 150 ml d'éthanol, on le lave à l'éther glacé et on le sèche sous vide. On isole 3,4 g de difumarate. Point de fusion : 183-1850C. Exemple 3 (Composé nO 11). t (Diméthoxy-3 , 4 phényl )méthyl-1 pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, difumarate. a) Chlorure de [(diméthoxy-3,4 phényljméthyl]-l [(tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléinyl-2)carbonyl]-4 pyridinium. On chauffe au reflux pendant 20 h un mélange de 4,76 g (20 mmoles) de [(pyridinyl-4)carbonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, 4,5 g (24 mmoles) de chlorure de diméthoxy-3,4 benzyle et 200 ml d'acétate d'éthyle. On laisse refroidir le mélange obtenu, on sépare le précipité par filtration, et on le lave à ltéther. On recueille 6,6 g de sel qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. b) [[(Diméthoxy-3 ,4 phényl)méthyl]-1 pipéridinyl-4]carbonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. On introduit dans un flacon de Parr 6,5 g de chlorure de [(diméthoxy-3 ,4 phényl)méthyl]-l [(tétrahydro-1 ,2,3,4 isoquinoléinyl-2)carbonyl]-4 pyridinium, 300 ml d'éthanol et 0,7 g d'oxyde de platine. On agite le mélange sous une pression de 0,35 MPa d'hydrogène jusqu'à la fin de l'absorption, soit environ 18 h. On filtre le catalyseur, on le lave à l'éthanol, on évapore le filtrat, on le neutralise avec de l'ammoniaque et on l'extrait avec du dichlorométhane. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on évapore le solvant. On recueille 6 g d'une huile qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. c) [[[(Diméthoxy-3,4 phényl )méthyl-l pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. On agite pendant 10 mn une suspension de 0,6 g (15,8 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml de tétrahydro furanne, puis on ajoute lentement 3 g (7,6 mmoles) de [[[(di méthoxy-3 , 4 phényl)méthyl]-l pipéridinyl-4] carbonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine en solution dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange au reflux pendant 5 h, on le laisse refroidir, on ajoute de la soude 1N, on agite pendant 20 mn, on filtre le précipité minéral, en le lavant à l'éther, on lave le filtrat à l'eau, on le sèche et on l'évapore. On recueille 2,2 g d'une huile jaune dont on prépare le difumarate en la traitant avec deux équivalents d'acide fumarique, et on recristallise le difumarate dans méthanol. Point de fusion : 175-1760C. Exemple 4 (Composé nO 13). [[[(Cyano-3 phényl)méthyl]-l pipéridinyl-4]méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, difumarate. On agite pendant 15 h un mélange de 6,79 g (31 mmoles) de L(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, 7,29 g (37 mmoles) de bromométhyl-3 benzênenitrile, 10,7 g (77 mmoles) de carbonate de potassium et 70 ml d'acétone. On filtre le mélange, on évapore le filtrat, on ajoute de l'eau et du dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant d'abord avec un mélange 97/3 de dichlorométhane/méthanol, puis 96/4 de dichlorométhane/ méthanol. On obtient 6,2 g d'une huile jaune. .On en dissout 3 g (8,6 mmoles) dans de l'acétate d'éthyle, et on verse cette solution dans une solution de 1,99 g (17,2 mmoles) d'acide fumarique dissout dans le minimum d'éthanol. On recueille finalement 4,1 g de difumarate. Point de fusion : 179-1810C. Exemple 5 (Composé nO 14). [[(Aminocarbonyl-3 phényl)méthyl]-l pipéridinyl-4Zméthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. On fait barboter un courant d'acide chlorhydrique gazeux à travers un mélange de 2,3 g (66 mmoles) de [[[(cyano-3 phényl)méthyl]-l pipéridinyl-4]méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine (base libre) et 30 ml d'acide formique, en suivant la disparition du composé de départ par chromatographie sur couche mince. Lorsque la réaction est terminée on ajoute de l'eau, de l'ammoniaque et du dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore. On obtient 3,18 g d'une huile jaune qu'on purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec des mélanges de dichlorométhane/méthanol dans des proportions successives de 95/5, 94/6, 93/7, 92/8, 91/9 et 90/10. On isole ainsi 1,5 g (4,1 mmoles) de base pure qu'on dissout dans de l'acétate d'éthyle et qu'on verse goutte à goutte dans 0,85 g (8,2 mmoles) d'acide fumarique en solution dans le minimum de méthanol. On évapore le mélange obtenu, et on le lave à l'éther puis à l'acétate d'éthyle. On recueille finalement 1,5 g de difumarate. Point de fusion : 182-1840C. Exemple 6 (Composé nO 15).; [[[(Nitro-3 phényl)méthyl]-1 pipéridinyl-4 ]méthyl)-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, difumarate. a) [[[(Nitro-3 phényl)méthylj-1 pipéridinyl-4jcarbonyl)-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. On agite pendant 15 h un mélange de 7 g (28,6 mmoles) de [(pipéridinyl-4)carbonyll-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, 6,8 g (31,5 mmoles) de a-bromo nitro-3 toluène, et 6 g (43 mmoles) de carbonate de potassium dans 140 ml d'acétone. On évapore le solvant, on ajoute de l'eau et du dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la neutralise, on la sèche et on l'évapore. On obtient 13 g d'une huile jaune qu'on purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/méthanol. Après recristallisation dans l'éther on obtient 9,6 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. b) [[[(Nitro-3 phényl)méthyl]-l pipéridinyl-4]méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. On chauffe au reflux pendant 5 h un mélange de 6,6 g (17,4 mmoles) de [[[(nitro-3 phényl)méthyl]-1 pipéridinyl-4]car- bonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine et 1,44 g (52 mmoles) de diborane dans 90 ml de tétrahydrofuranne. On laisse reposer le mélange, puis on l'hydrolyse en ajoutant 20 ml de méthanol et 5 ml d'acide chlorhydrique concentré. On le chauffe au reflux pendant 3 h, on l'évapore, on le reprend à l'eau, on ajoute du charbon actif, on l'agite pendant 1 h à température ambiante, on le filtre et on neutralise le filtrat. On en sépare la phase organique, on la sèche, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 97/3 de dichlorométhane/ méthanol. Après recristallisation dans le pentane on obtient 5,27 g de base purifiée. On prépare la difumarate en traitant 2,5 g (6,84 mmoles) de base avec 1,59 g (13,7 mmoles) d'acide fumarique, dans le méthanol. Point de fusion : 216-217"C. Exemple 7 (Composé nO 16). [[[(Amino-3 phényl)méthyl]-1 pipéridinyl-4]méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, difumarate. On soumet une solution de 2,7 g (7,4 mmoles) de [[[(nitro-3 phényl)méthyl]-1 pipéridinyl-4jméthyl)-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, dans 135 ml d'acide acétique à une hydrogénation catalytique sous une pression de0,35 MPa, en présence de charbon palladié, jusqu'à la fin de l'absorption d'hydrogène. On filtre le catalyseur, on concentre le filtrat sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 90/10 de dichlorométhane/méthanol. Après recristaîlisation dans le tentante on recueille 1,9 g debase purifiée. On dissout 242 mg (2,08 mmoles) d'acide fumarique et 349 mg (1,04 mmoles) de base dans le minimum d'éthanol, on réunit les deux solutions, on évapore le solvant et on recristallise le résidu dans l'alcool isopropylique. On isole finalement 460 mg de difumarate. Point de fusion : 163-166"C. Exemple 8 (Composé nO 17). [[(Diméthylamino-3 phényl)methyl]-1 pipéridinyl-4 ]méthylj-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, fumarate. On dissout 805 mg (26,8 mmoles) de formaldéhyde dans 30 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 1,1 g (11,2 mmoles) d'acide sulfurique concentré puis 1,5 g (4,47 mmoles) de [[[(amino-3 phényl)méthyll-1 pipéridinyl-4méthylJ-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. On agite le mélange pendant 30 mn à température ambiante, puis on le refroidit sur un bain de glace et on lui ajoute peu à peu 1,184 g (31,3 mmoles) de borohydrure de sodium, sans que le pH devienne supérieur à 4. On maintient l'agitation à température ambiante pendant 3 h, puis on évapore le mélange, on ajoute de l'eau carbonatée et du dichlorométhane au résidu, on sépare la phase organique, on la filtre, on la sèche, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice. On obtient 400 mg de base purifiée. On en utilise 364 mg (1 mmole) pour préparer le difumarate avec 221 mg (1,9 mmole) d'acide fumarique, selon le mode opératoire décrit à l'exemple précédent. On recueille finalement 250 mg de difumarate. Point de fusion : 180-182"C. Le tableau suivant illustre les structures et propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau N R Sel F( C) 1 CH3-CH2-CH2- difumarate 186-187 2 CH2=CH-CH2- difumarate > 250 3 C6H5-CO-CH2- difumarate 203-205 4 C6H5-CH2-CH2-CH2- difumarate 153-154 5 2-F-C6H4-CH2 difumarate 189-191 6 3-F-C6H4-CH2- difumarate 184-186 7 4-F-C6H4-CH2 difumarate 183-185 8 3,5-F2-C6H3-CH2- difumarate 188-190 9 3,5-C12-CEH3-CH2- difumarate 198-199 10 3,5-(CH3)2-C6H3-CH2- difumarate 203-205 11 3,4-(CH3O)2-C6H3-CH2- difumarate 175-176 12 3,5-(CH30)2-C6H3-CH2- difumarate 199-201 13 3-NC-C6H4-CH2- difumarate 179-181 14 3-H2NCO-C6H4-CH2- difumarate 182-184 15 3-O2N-C6H4-CH2- difumarate 216-217 16 3-H2N-C6H4-CH2- difumarate 163-166 17 3-(CH3)2N-C6H4-CH2- difumarate 180-182 18 4-CH3S-C6H4-CH2 difumarate 196-198 19 3-CF3-C6H4-CH2- difumarate 193-195 20 3,5-(CF3)2-C6H3-CH2- difumarate 222-224 21 3-C2H5O-C6H4-CH2- difumarate 190-192 22 C6H5-CH=CH-CH2- dichlorhydrate 197-198 (isomère trans) Les composés de l'invention ont été soumis a une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Ainsi ils ont fait l'objet d'une étude quant à leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT1A présents dans l'hippocampe du rat. Les composés déplacent la liaison d'un ligand spécifique marqué, la [3H]-hydroxy-8 di-n-propylamino-2 tétraline (désignée ci-après par "[3HJ-8-OH-DPAT" et décrite par Gozlan et coll., Nature, (1983), 305, 140-142) sur les récepteurs 5-HTlA. Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de 160 à 200 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise l'hippocampe. On broie le tissu dans un appareil Ultra-Turrax Polytron pendant 30 s à la moitié de la vitesse maximale dans 10 volumes de tampon Tris 50 mM d'un pH ajusté a 7,4 avec de l'acide chlorhydrique (soit 100 mg de tissu frais par ml). On lave les tissus homogénéisés trois fois à 4"C, en les centrifugeant à chaque fois pendant 10 mn à 48000xg. et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspension dans le tampon pour arriver-à une concentration de 100 mg de tissu de départ par ml de tampon à 50 mM. On laisse ensuite incuber à 37"C pendant 10 mn. La liaison avec la [3H]-8-OH-DPAT (1 nM) est déterminée par incubation de 100 ul de suspension de membranes dans un volume final de 1 ml de tampon contenant 10 uM de pargyline et 3 AM de paroxétine. Après une incubation de 15 mn à 37"C on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/B qu'on lave trois fois avec des quantités aliquotes de 5 ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scintigraphie liquide. La liaison spécifique de la [3H)-8-OH-DPAT est définie comme la quantité radioactive retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation dans la hydroxy-5 tryptamine à 10 FILM. A une concentration de 1 nM de [3H]-8-OH DPAT la liaison spécifique représente 90% de la radioactivité totale recupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composés étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H]-8-OH- DPAT, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison. Pour les composés de l'invention les CI30 se situent entre 0,001 et 0,3 FILM. L'activité centrale des composés de l'invention a été évaluée par leurs effets sur les "pointes PGO" (ponto-géniculo-occipitales) induites par la réserpine (test PGO-R) chez le chat, selon la méthode décrite par H. Depoortere, Sleep 1976, 3rd Europ. Congr. Sleep Res., Montpellier 1976, 358-361 (Karger, Basal 1977). On administre des doses cumulatives de composés à étudier (de 0,001 à 3 mg/kg par voie intraveineuse) à des intervalles de temps de 30 mn, 4h après injection intrapéritonéale d'une dose de 0,75 mg/kg de réserpine, à des chats curarisés, sous ventilation artificielle. On recueille les activités électroencéphalographique et phasique (pointes PGO-R) à l'aide d'électrodes corticales et profondes (genouillé latéral). Pour chaque dose de composé étudié on détermine le pourcentage de diminution du nombre de pointes PGO, puis la DA50, dose active qui diminue de 50% ce nombre de pointes. Pour les composés de l'invention les DE50 se situent entre 0,001 et 3 mg/kg par la voie intraveineuse. Les résultats des essais montrent que les composés de formule (I) possèdent, in vitro, une grande affinité et une sélectivité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A. In vivo ils montrent une activité agoniste ou agoniste partielle, au niveau de ces récepteurs. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement des maladies et affections impliquant les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A de façon directe ou indirecte, notamment pour le traitement des états dépressifs, des états d'anxiété, des troubles du sommeil, et pour la régulation de la prise de nourriture, et également pour le traitement de désordres vasculaires ou cardiovasculaires tels que la migraine et l'hypertension. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à leur administration par voie orale ou parentérale, associés à tous excipients convenables, et dosés pour permettre une posologie journalière de 1 à 1000 mg. Revendications 1. Composés répondant à la formule générale I dans laquelle R représente soit un groupe alkyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, soit un groupe cycloalkyle en C3-C6 linéaire ou ramifié, soit un groupe allyle, soit un groupe cinnamyle, soit un groupe phényl-3 propyle, soit un groupe phénylcarbonylméthyle, soit un groupe benzyle substitué par un à trois atomes de fluor, deux à trois atomes de chlore, un à trois groupes trifluorométhyle, un groupe cyano, un groupe aminocarbonyle, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe diméthylamino, un groupe méthylthio, deux à trois groupes méthyle, un groupe alkyle en C2-C4, deux à trois groupes méthoxy, ou un groupe éthoxy, ainsi que leurs sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on Soumet la t(pipéridinyl-4)- méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine à une alkylation au moyen d'un dérivé de formule RX (dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et X représente un groupe labile, tel qu'un atome d'halogène ou un groupe tosyle, dans un solvant de type cétone ou amide et en présence d'une base fixant l'acide libéré. .3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet la [(pipéridinyl-4)méthyl]- 2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine à une acylation au moyen d'un dérivé de formule R'COX (dans laquelle R'CO représente un groupe acyle homologue d'un groupe R tel que défini dans la revendication 1 et X représente un groupe labile tel qu'un atome d'halogène, par exemple le chlore, ou tel qu'un groupe imidazolyle-1 ou alcoxy en C1-C6 ou acyoxy de formule R'CO2), puis on réduit l'amide obtenu, de formule (III) soit au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium, soit au moyen de diborane, soit au moyen de complexe borane/tétrahydrofuranne ou borane/sulfure de méthyle, dans un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, à une température de 20 à 60 c. 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet la [(pyridinyl-4)carbonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine à une alkylation au moyen d'un dérivé de formule RX (dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1 et X représente un groupe labile, tel qu'un atome de brome ou un groupe tosyle, dans un solvant de type cétone ou amide, puis on soumet le composé obtenu, de formule (VII) à une hydrogénation catalytique sous pression, et enfin on réduit l'amide obtenu, de formule (V) soit au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium, soit au moyen de diborane, soit au moyen de complexe borane/tétrahydrofuranne ou diborane/sulfure de méthyle, dans un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, à une température de 20 à 60"C. 5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication, associé à un excipient pharmaceutique.