Brevet FR2626001A1 — publié le 19890721

La présente invention concerne un procédé de synthèse de l'azido-3'-désoxy-3'-thymidine (azido-thymide, AZT, zidovudine) et de composés apparentés utilisés dans la lutte contre le SIDA. Une autorisation de mise sur le marché a été récemment accordée à la firme Wellcome pour la commercialisation d'un produit à base d'azido-thymidine. L'application thérapeutique de ce produit est décrite dans le brevet DE-36 08 606. Différentes synthèses de 1'AIT ont été décrites à ce jour, elles ont en commun de partir de la thymidine et de comporter un assez grand nombre d'étapes, entre cinq et sept, sauf une qui nécessite l'utilisation d'une base coûteuse. Ces synthèses sont résumées, par exemple, dans l'article de Drugs of the Future, vol. Il, n" 12 (1986), les rendements de la transformation sont très faibles dans tous les cas. Un article publié en 1984 (V.E. Zaitseva et coll., Bioorg. Khim., 10, 670 (1984)) décrivait une synthèse de l'AZT mettant en oeuvre trois étapes, il semble, néanmoins, que ce procédé n'ait pas été développé. En effet, la seconde étape du procédé nécessite la préparation de p-méthyl-benzoate de lithium et l'isolement de l'AZT obtenu dans la derniers étape se fait par chromatographie sur colonne. La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'AZT et de composés apparentés qui ne met en oeuvre que deux étapes et qui, en outre, présente l'énorme avantage de pouvoir être conduit dans un seul récipient réactionnel, si besoin est. Plus particulièrement, il s'agit d'un procédé de préparation d'un composé de formule (1): dans laquelle R est H, un radical alkyle, un radical alcoxy, hydroxyalkyle ou halogène. et R3 est N3 3 ou un radical CN, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (ll): avec un dérivé de phosphine ou de phosphite et un diester de l'acide azo-c @lique et d'un acide carboxylique R2-COOH dans un solvant comp :: asec les conditions de réaction pour former le composé de formule (III) lequel, après une éventuelle séparation, est ouvert en présence d'un azoture ou d'un cyanure dans un solvant compatible avec les conditions de réacti composé de formule (I) est ensuite isolé du milieu réactionnel, après ccprotection de la position 5'. Bien entendu, parmi les composés de formule (I), il faut citer plus particulièrement l'AZT, c'est-à-dire le composé dans lequel R1 est égal à CH3 et R3 est égal à N3 ; néanmoins, actuellement, d'autres dérivés de l'AZT sont développés, il s'agit en particulier des dérivés dans lesquels R1 est égal à un radical alkyle inférieur, un radical alcoxy inférieur ou hydrox v le inférieur, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, par exemple des radicaux méthyle ou éthyle. Dans le procédé selon la présente invention, le produit de départ. en particulier pour préparer l'AZT, est la thymidine, composé qui est disponible industriellement et qui doit, de préférence, pour les besoins du procédé être en général déshydraté car la présence d'eau nuit considérablement au rendement du procédé. Une caractéristique excessivement importante du procédé selon la présente invention est l'utilisation à titre d'acide carboxylique R2-COOH de l'acide benzoïque. En effet, ce composé permet une excellente protection de la fonction OH dans d'excellentes conditions de rendement en outre, il permet, dans le cas où l'on souhaite isoler le composé de formule (II), d'obtenir un produit insoluble ou du moins à un produit qui peut être facilement précipité à partir du solvant de réaction, en utilisant par exemple un tiers solvant tel que de l'éther ou des conditions réactionnelles favorisant la précipitation telles que faible volume de solvant et/ou utilisation d'une basse température lors de la séparation. Parmi les réactifs utilisés, bien qu'il soit possible d'utiliser différents types de phosphine ou de phosphite, la phosphine préférée est la triphénylphosphine car il s'agit d'un produit qui est facilement accessible industriellement. De même les diesters d'acide azo-dicarboxylique peuvent être des esters d'alkyle ou d'aryle, en particulier des esters d'alkyle inférieur, mais le produit le plus facilement accessible est l'azodicarboxylate de diéthyle (DEAD). Le solvant de la réaction doit être un solvant compatible avec les conditions de la réaction, il s'agira la plupart du temps d'un solvant aprotique polaire anhydre, comme cela a été indiqué précédemment, la présence d'eau peut, en effet, nuire gravement au rendement du procédé. Parmi ces solvants, il faut citer le DMF, I'HMPT, le DMSO, pour des raisons de coût, le DMF est le solvant préféré compte tenu du fait qu'il permet, en outre, la mise en oeuvre de la seconde étape du procédé sans avoir à séparer le produit formé dans la première. Les différents réactifs sont utilisés, de préférence, en excès molaire par rapport au composé de formule (I). Les conditions de température et de pression de la réaction ne sont pas. à proprement parler, caractéristiques. En effet, ia réaction peut être effectuée à la température ordinaire et à pression ordinaire. La durée de la réaction dépend, bien entendu, des paramètres précis mis en oeuvre, mais la-plupart du temps elle est complète au bout de quelques heures, bien qu'on puisse la laisser davantage sans aucun inconvénient. A la fin de cette première étape réactionnelle, on obtient le composé de formule (II) qui peut être, soit séparé du mélange réactionnel, comme cela a été dit précédemment, avant de subir la seconde étape, ou bien, au contraire, le mélange réactionnel peut être directement traité, comme cela sera décrit ci-après. La réaction d'ouverture est effectuée grâce à un excès d'azoture ou de cyanure dans un solvant aprotique polaire, l'excès de ces réactifs peut aller de 1,5 à 15 équivalents d'azoture ou de cyanure par mole de composé de formule (II). Il est possible, dans certains cas, de diminuer l'excès de réactif en faisant la réaction en présence d'un acide de Lewis ou un autre sel de lithium. Le solvant utilise est, en général, un solvant aprotique polaire compatible avec la réaction, c'est-à-dire que cette réaction étant assez lente, il conviendra d'avoir un milieu aussi homogène que possible, on choisira donc un solvant permettant de solubiliser aussi bien le composé de formule (II)- que le nitrure ou le cyanure utilisé. C'est pourquoi cette réaction sera effectuée, par exemple, dans le DMF à chaud afin de favoriser la solubilisation, par exemple à des températures de l'ordre de l000C jusqu'à la température de reflux qui devront rester compatibles avec la stabilité des produits mis en jeu, la réaction sera alors complète en quelques heures, c'est-à-dire environ entre 7 à 10 heures. Les azotures alcalins ou les cyanures alcalins peuvent être utilisés dans cette étape réactionnelle. La séparation du composé de formule (I) obtenu peut être effectuée selon deux méthodes. La première consiste à l'isoler du mélange réactionnel après avoir traité celui-ci avec un hydrogéno-carbonate alcalin, par exemple par extraction avec un solvant halogéné tel que le chloroforme. La phase organique est alors lavée à l'eau, séchée et évaporée afin d'obtenir un produit homogène. Ce composé est alors saponifié puis extrait. Il est, bien entendu, possible directement à partir du milieu réactionnel de l'étape 2 de saponifier le produit, puis, après séparation des différents produits organiques et des différents sels présents, de récupérer le composé de formule (I), en particulier l'AZT, de façon quasi quantitative. Les exemples ci-après permettront de mettre en évidence d'autres avantages et caractéristiques de la présente invention. Exemple 1 A 10 mMoles de thymidine et 15 mMoles de (Ph)3P, dans 25 ml de DMF anhydre. on ajoute goutte à goutte, à la température ordinaire (refroidir pour une plus grande quantité) le mélange suivant 15 mMoles de PhCOOH + 15 mMoles de DEAD dans 25 ml de DMF anhydre. La c.c.m. (éluant A : AcOEt 20, MeOH 1) indique que la réaction est terminée en 30 minutes environ. La position 5' est alors benzoylée. On ajoute ensuite successivement 15 mMoles de (Ph)3P et 15 mMoles de DEAD (lentement). On laisse agiter à la température ordinaire. La réaction évolue peu après 3 heures, mais on peut laisser davantage sans inconvénient. La c.c.m. (éluant B : CHCl3 4, EtOH I) montre la présence de (111) plus polaire que la thymidine et des sous-produits de la réaction (très peu polaires). L'isolement du composé (III) se fait très facilement en versant le mélange réactionnel (la présence d'un éventuel précipité ne gène pas) dans 250 ml d'éther sous agitation. Le précipité blanc est essoré et lavé à l'éther. On obtient 2,803 de (III) (85,5 %). (Tf. 2420C ; 1 tache en c.c.m. (éluant B) ; I.R. et 1H RMN en accord avec la structure). Le traitement des eaux-mères (extraction ou cristallisation) permet d'obtenir davantage de composé (III) (10-13 %). Le produit ainsi préparé est d'une pureté satisfaisante pour effectuer la seconde étape. Exemple 2 2,46 g de (III) sont traités par 1,5 g de LiN3 (4 équivalents) dans 20 ml de DMF à reflux. Lorsque la réaction est terminée, le mélange résultant est versé dans une solution saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium (70 ml) et le solide blanc est extrait au chloroforme (3 x 20 ml). Après lavage à l'eau, séchage et évaporation du solvant, on obtient 2,7 g (96 O) de produit homogène en c.c.m. Ce composé est directement saponifié à l'aide de 1,15 équivalent de MeONa dans 50 ml de MeOH. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute environ 5 g de résine H+ (Amberlite lRN-77) et agite à l'ambiante. Lorsque le pH est neutre, la solution est filtrée et le solvant évaporé. On obtient l'AZT de façon quantitative (1,940 g, environ 100 O). Le composé obtenu est homogène en c.c.m. et son spectre de 1H RMN est en accord aec sa structure. REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle R est H, un radical alkyle, un radical alcoxy, hydroxyalkyle ou halogène, et R3 est N3, un radical CN, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (îî) avec un dérivé de phosphine et un diester d'acide azo-dicarboxylique et d'un acide carboxylique R2-COOH dans un solvant compatible avec les conditions de réaction pour former le composé de formule (III) lequel, après une éventuelle séparation, est ouvert en présence d'un azoture ou d'un cyanure dans un solvant compatible avec les conditions de réaction, le composé de formule (I) est ensuite isolé du milieu réactionnel, après déprotection de la position 5'. 2) Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que l'acide carboxylique R2COOH est l'acide benzolque. 3) Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la phosphine utilisée est la triphénylphosphine. 4) Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le diester de l'acide azo-dicarboxylique est un ester d'alkyle ou d'aryle. 5) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un ester d'alkyle inférieur. 6) Procédé selon l'une des revendications I à 5, caractérisé en ce que le solvant de réaction est un solvant aprotique polaire anhydre. 7) Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi le DMF, l'HMPT, le DMSO. 8) Procédé selon l'une des revendications I à 7, caractérisé en ce que le produit (111) est séparé du mélange réactionnel par précipitation. 9) Procédé selon la revendication 8, caractérisé, en ce que la précipitation du composé (111) est obtenue en ajoutant un éther au milieu réactionnel. 10) Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que les réactifs sont utilisés en excès molaire par rapport au composé (1). ll) Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le composé de formule (III) n'est pas séparé du milieu réactionnel. 12) Procédé selon l'une des revendications 1 à Il, caractérisé en ce que le composé de formule (III) est traité par un excès d'azoture ou de cyanure dans un solvant aprotique polaire. 13) Procédé selon l'une des revendications I à 11, caractérisé en ce que le composé de formule (III) est traité par un excès de azoture alcalin dans le DMF. 14) Procédé selon l'une des revendications l à 13, caractérisé en ce que le produit est récupéré après saponification et neutralisation.