Brevet FR2635463A1 — publié le 19900223

La présente invention concerne une composition pharmaceuti- que stable et concentrée utilisable en médecine humaine ou vétérinaire et comportant un principe actif peu soluble dans l'eau, en combinaison avec un véhicule particulier lui conférant une consistance adaptable à toutes les voies d'administration thérapeutique et évitant toute forme d'irritation. On a ressenti le besoin d'une composition stable et concentrée pour de nombreux principes actifs, et notamment pour un antibiotique bien connu: la doxycycline. En effet, aucune des compositions antibiotiques à base de doxycycline actuellement connue ou commercialisée ne réunit toutes les qualités nécessaires à une administration orale, topique ou parentérale chez l'homme ou chez l'animal. Une formulation concentrée idéale de doxycycline est une formulation: - administrable de façon pratique par voie orale, topique ou parentérale, - bien tolérée, - compatible avec l'effet prolongé de l'antibiotique, - stable dans le temps. Une telle formulation n'existe pas dans la technique antérieure. C'est ainsi que l'administration parentérale nécessite des formulations concentrées d'un tel principe actif, à savoir des formulations comportant au moins 15 % en poids de doxycycline. De telles formulations concentrées n'ont pas encore pu être réalisées du fait de l'irritation locale, de la faible solubilité et de l'instabilité de la molécule. Le brevet US 3 674 859 revendique une solution aqueuse comportant I à 15 % en poids de doxycycline, mais il ressort de la description et des exemples que les formulations selon ce brevet comportent en fait seulement 2 à 8 % en poids de doxycycline. En outre, aucun document de la technique antérieure ne divulgue la possibilité d'une administration intra-musculaire ou sous- cutanée. Quant aux formes d'administration topique et per os qui existent dans la technique antérieure, elles se sont avérées entraîner des irritations locales importantes, souvent liées au sel de doxycycline; on a notamment rapporté des incidents d'oesophagite à la suite d'ingestion, par l'homme, de comprimés ou de gélules comportant de la doxycycline. Des problèmes du même type se posent avec d'autres principes actifs instables en milieu aqueux tels que le paracétamol, le pamoate de pyrantel, l'amoxycilline. C'est pourquoi, la présente invention concerne une composition pharmaceu- tique stable, administrable par voie orale, topique ou parentérale chez l'homme ou l'animal, comportant un principe actif peu soluble dans l'eau à raison d'une quantité pouvant atteindre 20 % en poids voire 25 % en poids et au moins un glycéride gélifié par au moins un polymère cellulosique. Le polymère cellulosique est de préférence présent à raison d'une quantité comprise entre I et 10 % en poids. De préférence, le principe actif choisi est la doxycycline. Il s'agit d'un antibiotique répondant à la formule (C22H24N208, H20). Différents sels de doxycycline peuvent être utilisés dans le cadre de la présente invention. On utilise de préférence l'hyclate de doxycycline, à savoir le sel répondant à la formule [(C22H24N2O8, HCI)2, C2H6O, H2O]. Mais d'autres principes actifs peuvent être utilisés dans la composition pharmaceutique de la présente invention. On peut notamment citer, à ce titre, l'acide oxolinique, l'amoxicilline, le pyrantel notamment sous forme pamoate, la furazolidone, le paracetamol et les mélanges vitaminiques. Le polymère cellulosique peut être choisi parmi les celluloses, le carboxyméthylcellulose, l'acétate de cellulose et l'hydroxyéthylcellulose. L'éthylcellulose est cependarit préférée dans le cadre de la présente invention. Le glycéride utilisé selon la présente invention, peut être choisi parmi les mono-, di- ou tri-glycérides synthétiques, semi-synthéti- ques ou d'origine naturelle, mais de préférence, on utilise le Labrafil. Le Labrafil i) est un glycéride que l'on peut gélifier par de l'éthylcellulo, à haute température; selon la présente invention, on choisit le LabrafilP'M 1944CS, à savoir un mélange de glycérides oléiques polyoxyéthylénés obtenus par alcoolyse d'huile végétale naturelle (pharmacopée française 8ème édition). Il s'agit d'un liquide huileux dont les caractéristiques sont représentées dans le tableau I suivant; mais d'autres glycérides d'origine synthétique, semi-synthétique ou naturelle peuvent être utilisés. TABLEAU I Caractéristiques chimiques du LabrafiIl) M 1944CS (Fabricant Etablissements GATTEFOSSE) Nom cnlimiue |C 9 80 |m|e dMM s wv4 O 314 polytlycoLises (noyaux).. En variante, on peut aussi utiliser le Migliol", le Labrafac(, le Transcutol 9)et/ou des huiles naturelles. L'éthylcellulose choisie de préférence selon l'invention est l'éthylcellulose Herculés, a savoir un éther cellulosique préparé par réaction de chlorure d'éthyle avec de la cellulose alcaline; il s'agit d'une poudre ranulaire que l'on dépose en pluie dans la suspension huileuse de Labrafil tout en agitant légèrement le mélange à une température pouvant atteindre 150 C sous atmosphère d'azote. Aussitôt que l'éthylcellulose s'est totalement intégrée dans la suspension, on laisse refroidir le mélange par exemple jusqu'à 30 C, tout en maintenant une faible agitation. Le gel se forme ainsi progressivement. Il suffit ensuite d'incorporer la doxycycline dans ce gel. Cette incorporation se fait grâce à une forte agitation. On utilise par exemple le mélangeur HOBART. Enfin, il reste à conditionner la suspension. Le conditionne- ment est bien sûr adapté à la consistance et à la forme d'administration de la composition. C'est ainsi que certaines compositions de la présente invention sont plus particulièrement appropriées à un conditionnement en seringues. Parmi celles-ci, on trouve notamment les gels comportant 2,5 % d'éthylcellulose Hercules additionné de I à 4 % de Migliol ( ou encore 2, 5 % d'Ethocel Premium ( additionné de I à 4 % de préférence 2 % de Migliol Enfin, certains glycérides tels que les huiles de tournesol ou d'arachide peuvent être utilisées dans le cadre de la présente invention, mais nécessitent que les compositions correspondantes soient conditionnées à des températures comprises entre 60 et 150 C, de préférence de l'ordre de 130 C à cause d'une prise en masse rapide. La composition pharmaceutique de la présente invention résoud tous les problèmes posés dans la technique antérieure. En effet, une telle formulation utilisée en médecine humaine ou vétérinaire s'est révélée permettre une administration commode par voie orale, parentérale ou topique sans entraîner d'intolérance ou d'irritation; en outre, une telle formulation peut être fortement dosée en principe actif. La consistance de la composition, selon la présente invention, joue un rôle important pour l'obtention des avantages mentionnés cidessus. La composition selon l'invention peut être plus ou moins pâteuse, voire solide. Elle est dans ce cas particulièrement bien adaptée pour être administrée par voie orale, topique, sous la forme d'un implant ou dans un système thérapeutique permettant la libération retardée du principe actif. La composition de l'invention peut, au contraire, être plus ou moins fluide: il peut s'agir d'un gel, voire même d'un liquide, destinés plus particulièrement aux voies orales ou parentérales. Le présent procédé de préparation peut être illustré par les exemples suivants: - On incorpore 150 mg de doxycycline avec I ml d'huile de noyaux interestérifiée de type Labrafil) préalablement gélifiée par 20 mg d'éthylcellulose. Le gel obtenu convient particulièrement à un usage parentéral. - On incorpore 140 mg d'hyclate de doxycycline dans I ml d'huile de noyaux interestérifiée de type Labrafil) préala- blement gélifié par 40 mg d'éthylcellulose. La pâte obtenue peut être utilisée par voie orale. On donne ci-après quelques exemples de formulations conformes à la présente invention (le Labrafil est, de préférence, du Labrafil) M 1944CS) I - PARACETAMOL Gel à 6 p.cent (P/P) de Paracétamol Composition pour I kg: Paracétamol 60 g Ethylcellulose 61 g À Labraf il 8) 79 g Couleur: blanc Aspect: homogène, consistance pâteuse Densité: environ 0,91 Remarque: Le Paracétamol n'est pas soluble à cette concentration dans l'eau et à fortiori n'est pas stable dans l'eau. 2 - PAMOATE DE PYRANTEL Gel à 4 p.cent (P/P) de pamoate de pyrantel Composition pour 1 kg: pamoate de pyrantel 40 g Ethylcellulose 63 g Labrafil) 897 g Couleur: jaune clair Aspect: homogène, pâteux Densité: environ 0,97 Gel à 12 p. cent (P/P) de pamoate de pyrantel Composition pour I kg 15. pamrnoate de pyrantel 120 g Ethylcellulose 58 g Labrafil 822 g Couleur: jaune clair Aspect: homogène, pâteux Densité: environ 0,95 3 - AMOXYCILLINE Gel à 4 p.cent (P/P) d'amoxycilline trihydratée Composition pour I kg: 25. Amoxycilline trihydratée 40 g Ethylcellulose 63 g * Labrafil 897 g Couleur: blanc Aspect: homogène, pâteux 4 - DOXYCYCLINE BASE Gel à 6,2 p.cent (P/P) de Doxycyline base Composition pour I kg: Doxycycline base 62 g 5. Ethylcellulose 63 g Labrafil 875 g Couleur: brun Aspect: homogène, pâteux Suspension à 7 p.cent (P/P) de Doxycycline base Composition pour 1 kg: Doxycycline base 70 g À Ethylcellulose 22 g Migliol 30 g Labrafil 878 g Couleur: brun Aspect: homogène, fluide Densité: environ 0,92 - HYCLATE DE DOXYCYCLINE Gel à 6,5 p.cent (P/P) de Doxycycline Composition pour 1 kg hyclate de doxycycline 67 g Ethylcellulose 47 g Labrafil 886 g Couleur: jaune clair Aspect: homogène, pâteux Densité: environ 0,92 Gel à 17,5 p.cent (P/P) de Doxycycline Composition pour I kg: 30. hyclate de doxycycline 181 g Ethylcellulose 85 g Labrafil) 733 g Couleur: jaune clair Aspect: homogène, pâteux Densité: environ 0,95 Les différentes formulations ont bien sûr été testées en vue de connaître précisément deux de leurs caractéristiques essentielles dans le cadre de la présente invention, à savoir - leur stabilité, - leur consistance adaptable à toutes les voies d'administration. C'est ainsi que la stabilité d'un _el comportant en poids 7 % d'hyclate de doxycycline et 88 % de Labrafil ( M 1944 CS gélifié par 5 % d'éthylcellulose Hercules ô) a été testée de la manière suivante (la concentration en hyclate de doxycycline est déterminée par chromato- graphie liquide haute performance et est exprimée en mg/g) Après 3 mois Après 6 mois de conservation de conservation 1. Etuve humide à 37 C Moyenne des 5 essais = 68,2 % Variation = 4,6 2. Etuve sèche à 37 C Moyenne des 5 essais = 73,4 non % Variation = 2,8 déterminée 3. Température 45 C Moyenne des 5 essais = 71,4 % Variation = 2,0 (Très légère coloration brune) 4. Température 4 C Moyenne des 3 essais = 72,4 70,0 % Variation = 2,3 4,5 5. Température ambiante Moyenne des 5 essais = 68,4 67,7 % Variation = 6,2 3,5 Il s'avère donc que, malgré les hautes températures et l'apparition d'une très légère coloration brune apres stockage à une température supérieure à 37 C, il n'y a pas de diminution du titre en doxycycline. En outre, le tableau 2 présente une comparaison des teneurs en épimères (en p. cent) de deux préparations contenant la doxycycline (sous forme hyclate), avec le principe actif ayant servi à leur formulation. La formulation testée correspond à un produit stable. saeqTd9 sap LA- aumos + auTTDADÀXOa ea Td9: sDTd saet snos sauTe sap gaodde eT uau asgadeoa sel a 'senbTqdua6oq -euoaqD soTd sel snos aoDeins 'e op ueoD'd ue sa9uTdxa quos sea9Td9 ue saneue; sel = alqeg;ogga UON = aN* *aN LS'L VE'L *GN *UTTD Deq9W Z0'0 OZ'0 L EZ' s'0*es Tq auTDKDt19;xO *GN *GN *GN L8'L *aUTTDAKDOTD9u9G *GN ZO'l 86'0 0ú'0 **eUTDKDKxopTda 9 S'E9 LL'LL SS'L9L 0'668 (6/fi) aseq auTTDADKxoG (d/i)' z '40i L '401 ouaoDdS'g q TaB 4ueodSL dl enbTuMbro UOTflhOS eluoDA4 auTToD&DxoU aqueTquie,neraW[ duiea ' UOTeAzaSUOD ap STOU ú sqidv (oZ *aëN S9'0 *OeuTTDDAzeal9Axo *aN 66'l **UTTDAOTD9u9G Zo'o 96'0 #*auToD&DoxopTda 9 19 Z'8S8 (fi/fiw) asequTIDKAoDKxoa (d/d) qua'ds'g9 e aDDiUTToÉD,&XOa (aeqDs eAnl9) DoLú e uoIeAeasuoD ep sTOu L sqadV (oL z nvarIEavl TABLEAU 2 (suite) 3 ) Après 6 mois de conservation à température ambiante Gel à 6, 5p.cent (P/P) Doxycycline base (mg/g) 66,1 6 Epidoxycycline** 0,02 Déméclocycline** ND* Oxytétracycline base** * 0,02 Méthacycline** 0,06 4 ) Après 9 mois de conservation à température ambiante Gel à 6,5p.cent (P/P) Doxycycline base (mg/g) 65,1 6 Epidoxycycline** 0,31 Déméclocycline** ND* Oxytétracycline base** 0,06 Méthacycline** 1,41 La viscosité des compositions de la présente invention a aussi été déterminée et ce par l'étude de l'influence des diverses concentrations en dérivé cellulosique et en glycéride. Les résultats obtenus sont reproduits dans le tableau 3 présenté ci-après. Le tableau 3 représente la variation de la viscosité de l'huile gélifiée en fonction de la nature, de l'origine et de la teneur en dérivé cellulosique à température ambiante (le glycéride utilisé est le Labrafil M 1944CS). TABLEAU 3 Nature du dérivé Origine % dans le gel (P/P) C* Consistance cellullosique éthylcellulose Hercules N-50 NF 3,0 58,8 fluide le " N-50 NF 4,0 109,4 pâteux l e 5,0 182,2 solide l e 6,0 261,1 solide l e 7,0 261,1 solide si " 10,0 ND solide éthylcellulose Ethocel 45 Premium 3,0 64,6 pâteux " ' ' " 410 104,6 pâteux " ' ' " 5,0 182,2 solide " ' '" 6,0 250,5 solide "' ' ' " 7,0 > 294,1 solide carboxyméthylcellulose Déhydazol FK 62 3,0 > 294,1 gel non formé mêthylcellulose Viscontran C3003 K300 3,0 ND sédimentation C* = viscosité en centipoises mesurée au viscomètre à cisaillement Brookfield avec un cône de diamètre D = 5 cm. La gélification du Labrafac e lipophile par 7 à 10 % d'éthylcellulose Hercules ne modifie pas la consistance des compositions reproduites dans le tableau 3. En revanche, les suspensions comportant le Labrafac hydrophile gélifié par 7 ou 8 % d'éthylcellulose Herculès ( sont fluides. Si l'on augmente le pourcentage d'éthylcellulose, les suspensions comportant du Labrafac) hydrophile deviennent pâteuses. Enfin, le tableau 4 représente l'étude de la variation de la viscosité de la préparation contenant 6,5 p.cent de doxycycline en fonction de la température de stockage (mesurée à température ambiante). In apTTOS oz -/ 081 aueTqwe Oz ePTTOS OL -/+ zpT apnq aAni sP epTIos úZ /+ 6ZZ epTnq eAnq LE apTiO ZL -/+ tz aqoDaS aAn,9 LE UOT42AeSUOD (Do) uoTIIedgd eT op aDuelsTsuoD D ap suoTlITpuoD 6exools ap o uoTqeoTjqej s8de sTod L - nva10gv1L Les compositions selon l'invention sont, en outre, compatibles avec une action prolongée du principe actif utilisé et notamment de la doxycycline. C'est ainsi que des études entreprises chez l'animal, il ressort qu'une administration unique per os permet d'obtenir une concentration efficace en doxycycline pendant 40 à 84 heures. Les résultats sont reproduits sur les tableaux 5 et 6 suivants. Le tableau 5 représente les paramètres cinétiques chez l'animal du gel à 6,5 p.cent (P/P) de Doxycycline (sous forme hyclate), après administration unique par voie orale: Tableau 5 Espèce Dose Cmax Tmax T 1/2 B F mg/kg Bovine 20 6,2 4-10 22 77,4 + 9,3 Canine 10 2,9 4-8 19 Non déterminé Cmax: concentration au pic en ug/ml de plasma, déterminée par HPLC par la méthode de RIOND et al. Tmax: temps au pic mini-maxi en heures. T 1/2 B temps de demi-élimination en heures (modèle à 2 comparti- ments). F: biodisponibilité absolue mesurée sur 4 sujets en p.cent. Le tableau 6 représente les paramètres cinétiques chez les bovins du gel à 6,5 p.cent (P/P) de Doxycycline (sous forme hyclate, lot d'essai) après administration unique par voie sous-cutanée: Tableau 6 Dose Cmax Tmax T 1/2 B mg/kg 20 I 2 40 Cmax: concentration au pic en g/ml de plasma, déterminée par HPLC par la méthode de FOURTILLAN et al. Now. Presse Med 1980; 2.: 77-81. Tmax, T 1/2: idem tableau précédent. De même, les études pharmacologiques et toxicologiques d'un gel de doxycycline conforme à la présente invention, ont été entreprises chez le chien, le veau et le porc. Les résultats ne sont pas reproduits intégralement ici, afin d'alléger la présente description. De ces études, il ressort que la cinétique d'un tel gel est très favorable à une administration thérapeutique efficace chez l'homme ou l'animal: inertie métabolique et absence de modification de la biodisponi- bilité. EXEMPLE I Densité des compositions de la présente invention I Hyclate de Doxycline + Labrafil {+ éthylcellulose A. Formule de fabrication Préparation pour 4 kg de suspension à 700 mg de principe actif pour 10 ml de suspension et à 5 % d'Ethylcellulose Hercules (: - Labrafil e.................. 3 800 g - Ethylcellulose.............. 200 g Doxycycline hyclate... 280 g B. Mode opératoire - Mélanger le Labrafil et l'Ethylcellulose Hercules sous azote, jusqu'à une température de 150 C, afin d'obtenir un liquide visqueux et limpide, - Laisser refroidir jusqu'à 30 C et incorporer l'hyclate de doxycycline sous agitation, - Effectuer le conditionnement en seringues dès la fin de l'incorporation du principe actif. C. Calcul de densité Poids PI: peser une fiole jaugée de 50 ml + un agitateur + eau distillée. q.s.p. 50 ml. PI = 84,521 Poids P2: peser 10 g de gel dans la même fiole. P2 = 10,1062 g Poids P3: ajouter le même agitateur et compléter à 50 ml avec de l'eau distillée. P3 = 83,750 g Densité = D = P2 PI - (P3 - P2) d'o D = 10,1062 = 0,929 84,521 - (83,750 - 10,1062) Il - Doxycycline base + Ethylcellulose Hercules t 5 % + Aérosil ô 3 % Poids PI: peser une fiole jaugée de 50 ml + un agitateur + 1 5 eau distillée q.s.p. 50 mI. PI = 81,593 g. Poids P2: peser 10 g de gel dans la même fiole. P2 = 10,0894 g. Poids P3: ajouter le même agitateur et compléter à 50 ml avec de l'eau distillée. P3 = 80,772 g. d'o densité = D = P2 =0,9247 PI - (P3 - P2) III - Doxycycline base + Ethylcellulose Hercules 2,5 % + Aérosil 3 % Poids PI: peser une fiole jaugée de 50 ml + un agitateur + eau distillée. q.s.p. 50 mI. PI = 96,424 g. Poids P2: peser 10 g de gel dans la même fiole. P2 = 10,349 g. Poids P3: ajouter le même agitateur et compléter à 50 ml avec de l'eau distillée. P3 = 95,488 g. d'o densité = D = P2 = 0,917 PI - (P3 - P2) IV - Suspension à 7 % d'Ethylcellulose Hercules)+ 40 g de pamoate de pyrantel par kg de gel De la même façon PI= 95,284 g, P2 9,9964 g, P3 94, 965 g, d'o D = 0,969. V - Suspension à 7 % d'Ethylcellulose Hercules et à 60 g de paracétamol par kg de gel De la même façon PI = 96,520 g, P2 = 9,9903 g, P3 95,556 g, d'o D = 0,9119. VI - Suspension à 7 % d'Ethylcellulose Hercules et à 120 g de pamoate de pyrantel par kg de gel De la même façon Pl = 79,739 g, P2 = 10,2935 g, P3 = 79,219 g, d'o D = 0,952. EXEMPLE 2 Détermination d'un taux optimum en éthylcellulose pour la réalisation d'une suspension injectable de doxycycline Le but de l'étude est la réalisation d'une suspension injectable contenant de la doxycycline, celle-ci ayant un temps de libération pouvant aller de 7 à 14 jours avec un minimum de risques pour les animaux receveurs. On choisit, à titre de véhicule pour cette suspension, un glycéride semrni- synthétique, gélifiable par de l'éthylcellulose à haute température. Parmi tous les glycérides semi-synthétiques présentant une tolérance et une qualité satisfaisantes, on choisit le Labrafil ( M 1944 CS des Ets Gattefossé. Quant à l'éthylcellulose, on choisit d'utiliser une éthylcellu- lose Hercules ( de qualité N50NF. Au cours de la première étape de préparation de la suspension, la formation d'un gel à 2,5 %, 4 % et 5 %, a été réalisée dans les conditions de préparation ci-après: après pesée des composants, le Labrafil est placé dans un mélangeur pouvant atteindre la température de - 150 . On dépose l'éthylcellulose en pluie et, on agite lentement tout en élevant la température à 150 sous azote. Une fois que l'ethylcellulose s'est totalement intégrée dans la suspension, on laisse refroidir à 30 C. A cette température, le gel est formé. Dans une deuxième étape, la doxycycline est agitée dans le même mélangeur en fonction de la quantité de gel préparée et, par agitation régulière non destructrice, la mise en suspension de la doxycycline s'effectue. Aucune autre opération n'est nécessaire sauf éventuellement, un broyage ou une homogénéisation sur le plan industriel. Le gel ainsi obtenu est ensuite conditionné dans des seringues en matière plastique, munies, pour la circonstance, de petites aiguilles à injection servant à boucher l'extrémité de la seringue. Le remplissage industriel s'effectuera pratiquement dans les mêmes conditions avec une pompe doseuse. Plusieurs formules ont été réalisées avec 7 % et 14 % en poids de principe actif. Les études de l'aptitude au conditionnement en seringue ont montré que les gels à 2,5 %, titrant 7 % et 14 % en poids de principe actif passaient bien à travers l'aiguille, mais, que les gels à 5 % dosés à 7 % en principe actif, passaient plus difficilement. La préparation d'un gel à 4 % n'améliore pas les qualités d'aptitude au conditionnement en seringue. Le taux de 2,5 % en éthylcellulose parait donc être le plus intéressant. REVENDICATIONS 1I. Composition pharmaceutique stable administrable par voie orale, topique ou parentérale chez l'homme ou l'animal, caractérisée en ce qu'elle comporte un principe actif peu soluble dans l'eau, à raison d'une quantité pouvant atteindre 25 % en poids, et au moins un glycéride gélifié par au moins un polymère cellulosique.- 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la quantité en polymère cellulosique est comprise entre 1 et 10 % en poids. 3. Composition selon la revendication I ou 2, caractérisée en ce qu'elle comporte à titre de principe actif la doxycycline ou l'un de ses sels. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le sel de doxycycline est l'hyclate. 5. Composition selon la revendication I ou 2, caractérisée en ce qu'elle comporte, à titre de principe actif, un composé choisi parmi le paracétamol, le pamoate de pyrantel, l'amoxycilline et les mélanges vitaminiques. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à , caractérisée en ce que le polymère cellulosique est l'éthylcellulose ou la carboxyméthylcellulose. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications I à 6, caractérisée en ce que le glycéride est choisi parmi le Labrafil, le Migliol), le Labrafac, le Transcutol t, et/ou des huiles naturelles. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications I à 7, caractérisée en ce qu'elle présente une consistance pâteuse ou solide. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle présente une consistance liquide ou de gel. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 8 ou 9, caractérisée en ce qu'elle comporte en poids 3 à 20 % d'hyclate de doxycycline, 0,5 à 10 % d'éthylcellulose et 25 à 95 % de Labrafil. Il. Composition injectable selon la revendication 9, caracté- risée en ce qu'elle comporte en poids I à 40 % de Migliol) gélifié ar 2,5 % d'éthylcellulose Hercules ou par 2,5 % d'Ethocel Premium (.