Brevet FR2632643A1 — publié le 19891215

La présente invention -concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés N-(vinblastinoyl-23) d'acide amino-1 méthylphosphonique. Certains dérivés N-(vinblastinoyl-23) d'acide amino-1 méthylphosphonique sont décrits dans la demande de brevet français N 87.16327. Les composés revendiqués possèdent une activité antitumorale très supérieure à tous les dérivés de vinblastine connus. Selon le procédé de préparation décrit dans la demande dénommée ci-dessus, les dérivés bis-indoliques sont obtenus par condensation des aminophosphonates appropriés avec le descarbométhoxy-3 désacétyl-0-4 vinblastine carbo- xazide-3. Cet azide est préparé à partir de la vinblastine par hydrazynolyse et ensuite nitrosation, ce qui nécessite l'uti- lisation d'hydrazine anhydre, réactif très dangereux et toxique. Le brevet belge N -904.064 décrit un procédé de prépa- ration de certains dérivés N-(vinblastinoyl-23) d'acides aminés et peptides par la méthode aux anhydrides mixtes. Cependant, ce procédé est industriellement peu intéressant, parce qu'il nécessite au moins deux étapes de préparation distinctes. La demanderesse a maintenant découvert un nouveau procédé de préparation de dérivés N(vinblastinoyl-23) d'acide -amino-1 méthylphosphonique très avantageux en regard des procédés déjà connus. En effet, ce procédé permet l'obtention des dérivés de formule générale I à partir de l'acide vinblastinoïque en une seule étape avec de bon rendements, et les réactifs utilisés sont commerciaux, peu onéreux et simples à manipuler. L'invention a plus précisément pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule générale I, 11' 8 7 OH 12 Ir N 21' 'k H 1 j 3 O 10 20 7 I1 3 O 14 1 CH30 8CH3 CO NH --CH 23 OR2 Il OR o dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkylène linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical arylalkyle de 7 à 10 atomes de carbone pouvant porter comme substituant sur le cycle aromatique un atome d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical alkyle ou alcoxy renfermant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, un radical indolyl-2 méthyle, un radical imida- zolyl-4 méthyle, ou un radical alcoxycarbonylméthyle renfer- mant de 3 à 11 atomes de carbone, et - R2 et R3 identiques ou différents représentent chacun un radical'alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, 3- 2632643 caractérisé- en ce que l'on condense l'acide vinblas- tinoique, composé de formule II, et 7' 1 121 / 161 y N311s16,il tsig21 CO OH 13"H30 23 avec le N,N'-carbonyldiimidazole, composé de formule o * -7 1 l ( I II - à température ambiante, dans un solvant polaire anhydre tel que le diméthylCH3ormamide et sous atmosphère inerte puis, co OH avec le N,N'carbonyldiimidazole, composé de formule N N--C--N N àtempérature ambiante, dans:.un solvant p'olaire anhydre tel que le diméthylformamide et sous atmosphère inerte puis, que l'on fait réagir dans le milieu réactionnel un aminophosphonate de formule générale IV: OR2 / o 2 R1 -CH- P I IOR (IV) 1 li-OR3 NH2 O dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que celle indiquée dans la formule I, et ensuite, que l'on hydrolyse le milieu à l'eau distillée et que l'on extrait les composés attendus de formule générale I, à l'aide d'un hydrocarbure chloré tel que le di- chlorométhane. L'acide vinblastinoïque, composé de formule I, peut, être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet français N 75.31159. Le N,N'-carbonyldiimidazole est un produit commercial (Aldrich ). Les composés de formule générale IV sont préparés selon les méthodes décrites dans la demande de brevet français N 87.16327. Selon le procédé de l'invention, les composés de formule I sont obtenus sous forme de bases libres. Pour former les sels d'addition des composés de formule générale I, on peut utiliser des acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables. Parmi ces acides, on peut citer les acides chlorhydrique, phosphorique, fumarique, citrique, oxalique, sulfurique, tartrique, maléique, méthane- sulfonique etc... Les exemples suivants, donnés à titre non-limitatif, illustrent l'invention. Les points de fusion indiqués sont mesurés selon la technique micro-Kôfler. Les spectres de masse (F.A.B.+ et F.A.B.-) sont obtenus avec un spectromètre de masse à filtre quadripolaire, NERMAG -10C. Matrice: mélange glycérol et thioglycérol (50V/50V). Gaz incident: Krypton Energie: 6 à 8 keV. EXEMPLE 1 N-(désacétyl-O-4 vinblastinoyl-23) aminométhylphospho- nate de diéthyle A une solution de 100 mg d'acide vinblastinoïque dans ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute sous argon 85 mg de N,N'carbonyldiimidazole. On agite une heure à température ambiante avant d'ajouter une solution de 100 mg d'aminométhyl -phosphonate de diéthyle dans 1 ml de diméthylformamide anhydre. On maintient sous agitation à température ambiante et sous argon pendant 24 heures. On hydrolyse le milieu à l'aide de 25 ml d'eau distillée et on extrait le produit à l'aide de 3 fois 25 ml de dichlorométhane. On réunit les phases orga- niques, on les lave une fois à l'eau salée, une fois à l'eau et on les sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne en utilisant comme phase stationnaire 170 g de Lichrosorb RP 18 (Merck ) et comme solvant d'élution un mélange de méthanol et de phosphate de sodium disodique 0,01 M (70:30 v/v). Rendement: 50%. - Le sulfate de N-(désacétyl-O-4 vinblastinoyl-23) amino- méthylphosphonate de diéthyle a été obtenu après addition d'éthanol sulfurique à 2%. Point de fusion: 194-204 C (décomposition). Spectre de masse, FAB+ (m/z): 904 (M+1),651,562,550, 355. EXEMPLE 2 N-(désacétyl-O-4 vinblastinoyl-23) amino-1 méthyl-2 propyl phosphonate de diéthyle Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant l'amino-1 méthyl-2 propyl phosphonate de diéthyl au lieu d'aminométhylphosphonate de diéthyle. Le produit issu de la réaction a été purifié après évaporation du solvant sur colonne chromatographique en utilisant comme phase stationnaire de la silice (230-400 Mesh) et comme solvant d'élution un mélange de toluène et d'éthanol. Rendement: 35% Spectre de masse FAB+ (m/z): 946 (M+1), 709, 651. Spectre de masse FAB- (m/z): 944 (M-1), 926,916,806, ,152,137,108. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation des dérivés de formule générale I OH 18' 7' 12 N 21' 16 20 13[ 3 C N339, X1v J5 21 4 20 -.CH3 'Rr CO NH-- CHOR 23 X / OR: OR, dans laquelle: - RI représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de. 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkylène linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical arylalkyle de 7 à 10 atomes de carbone pouvant porter comme substituant sur le cycle aromatique un atome d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical alkyle'ou alcoxy renfermant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, un radical indolyl-2 méthyle, un radical imida- - zolyl-4 méthyle, ou un radical alcoxycarbonylméthyle renfer- mant de 3 à 11 atomes- de carbone, et - R2 et R3 identiques ou différents représentent chacun un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on condense l'acide vinblas- tinoïque, composé de formule II 11 8' 7' OH 12' V N 131 s 2 0 Z2 N 14' I 3' , ,', ' 1 - CH O Ca C3 o' i10 N 7 21 OH CN-3O N 4 20 17 I ", v'o CH3 CO OH avec le N,N'-carbonyldiimidazole, composé de formule III: N N-C -N N 11I (ITI) o à température ambiante, dans un solvant polaire anhydre et sous atmosphère inerte puis, que l'on fait réagir dans le milieu réactionnel un aminophosphonate de formule générale IV: OR2 R1 CH P (IV) I II OR3 NH2 O dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que celle indiquée dans la formule I, et ensuite, que l'on hydrolyse le milieu à l'eau distillée et que l'on extrait les composés attendus de formule O10 générale I, à l'aide d'un hydrocarbure chloré, 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la condensation d'acide vinblastinoïque avec le N,N'-carbonyl diimidazole et un aminophosphonate de formule générale IV, selon la revendication 1, est réalisée sous atmosphère inerte en présence d'argon. 3. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la condensation d'aeide vinblastinoïque avec le N,N'-carbonyl diimidazole et un aminophosphonate de formule générale IV, selon la revendication 1, est réalisée en une seule étape. 4. Procédé -selon la revendication 1 caractérisé en ce que la condensation d'acide vinblastinoïque avec le N,N'-carbonyl diimidazole et un aminophosphonate de formule générale IV, selon la revendication 1, est réalisée dans le diméthyl- formamide.