Brevet FR2632639A1 — publié le 19891215

La présente invention concerne des dérivés d'amino-4 carboxy-3 naphtyridines, leur procédé de préparation et les médicaments qui les comprennent. L'invention a pour objet les composés de formule I /R R4- N (CH2) n-CO-N\ BE'A CoR3 R2 I Rçh dans laquelle R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 C6, un groupe phényle ou benzyle, ou R1 et R2 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hé- térocycle saturé en C à C8 4 8' R et R4, indépendamment l'un et l'autre, représentent 3 4' -l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C6, R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle en C1 à C4, -alkoxy en C1 à C4, nitro ou trifluorométhyle, n est 1,2 ou 3, et l'un des symboles A, B, C ou D représente N et les autres représentent CH, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides phar- maceutiquement acceptables, ou avec des bases pharma- ceutiquement acceptables lorsque R3 représente l'hydrogène. Les groupes alkyles peuvent être linéaires, ramifiés ou cycliques. Les groupes phényle ou benzyle peuvent étre éventuellement substitués par un groupe alkyle en C à C6, alkoxy en C à C6 ou par un atome d'halogène. Les sels d'addition avec les acides peuvent être formés avec les acides minéraux comme les acides halogénhydriques, nitrique, sulfurique ou phosphorique ou avec les acides organiques comme les mono ou dia- cides carboxyliques, tels que les acides acétique, formique, succinique, tartrique, oxalique, aspartique, ou avec les acides sulfoniques, tels que l'acide mé- thane sulfonique ou benzène sulfonique. Les sels avec les bases peuvent être des sels alcalins ou alcalinoterreux ou des sels avec des amines tel que la lysine, la pipérazine ou l'éthanola- mine. Parmi les produits préférés objets de l'in- vention, on peut citer les dérivés de naphtyridine-1,5 dans lesquels R3 est méthyle ou éthyle, R4 est l'hy- drogène et n est 1, c'est à dire les dérivés de gly- cinamide, et plus particulièrement ceux pour lesquels R1 et R2 sont des groupes alkyles en C3 à C5 ou R1 est un groupe alkyle en C1 ou C2 et R2 est un groupe phé- nyle ainsi que leurs sels. L'invention concerne en outre un procédé de préparation des composés de formule I qui consiste à faire réagir un composé de formule II X B5AN/ COOR'3 I3 avec une amine de formule R4NH(CH2) CONR1R2 III dans lesquelles R1,R2,R4,R4,n,A,B,C,D, ont les mimes. significations que dans la formule I, R'3 représente un groupe alkyle, et X représente un atome d'halogène ou un groupe sulfonate aliphatique ou aromatique. La substitution de l'amine III peut être effectuée dans des conditions classiques, à une tempé- rature comprise entre 60'C et 150'C, de préférence en présence d'une amine tertiaire ou d'une base minérale pour fixer l'acide HX formé, dans un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique, un alcool, ou un solvant aprotique polaire. On peut introduire (III) dans le milieu réactionnel sous forme de sel, avec une quan- tité équivalente de base pour libérer l'amine in situ. On obtient les composés de formule I o R3 = H en hydrolysant les esters correspondants, en milieu acide ou basique. Les sels d'amines sont obtenus de façon classique, par action d'au moins un équivalent de l'acide sur les amines de formule I. Certains composés de formule II sont connus; notamment, le dérivé de la naphtyridine-1,5 de formule Cl 2 2 5 I est décrit dans Chem. Abstr. 97 162862n; il est prépa- ré par action de POCl3 sur l'éthoxycarbonyl-3 hydroxy- 4 naphtyridine-1,5 correspondante. En général, les composés II pourront être préparés par l'intermédiaire des dérivés hydroxylés correspondants à partir des aminopyridines selon le schéma réactionnel: Rç302C\ 02 X R3 BA R'3O2C\o-Ri \. ' c 2 \/ 2 3 D NH2 H5C20 H H OH B/ v CO2R'3 )R5 3 N dans ces formules R 3, R5,A,B,C,D sont comme dans la formule II Ces méthodes de préparation sont décrites dans Heterocyclic Compounds 1 p. 199-236 (1961) publié par John Wiley et dans Comprehensive Heterocyclic Che- mistry p. 582-625 (1984) publié par Pergamon Press. Certains composés de formule III sont con- nus; ils peuvent autrement être préparés par des pro- cédés décrits pour des produits homologues comme celui de R.D. Haworth et coll. dans J. Chem. Soc. p. 2972- 2980 (1952) qui prépare des composés de formule III dans laquelle R4 = H par l'intermédiaire du phtalimi- de: O 2 0 l(CH2)n-CONR1R2 O ou celui de G.B. BETTOLO et J.F. CAVALLA dans Gazz. Chim. Ital. p. 896-907 (1954) qui fait réagir l'amine R4NH2 sur le dérivé halogéné Cl-(CH2)-CONR1R2 obtenu par action de NHR1R2 sur ClCH.2COCl (dans ces formule R1, R2 et R4 sont comme dans la formule I). Les composés de formule I et leurs sels ont, in vitro et in vivo, une nette affinité pour les ré- cepteurs centraux des benzodiazépines et pour ceux de type périphérique et un autre objet de l'invention est constitué par les compositions pharmaceutiques qui contiennent comme principe actif au moins l'un des composés de l'invention. On connait déjà des naphtyridines actives sur les récepteurs centraux des benzodiazépines, telles que les naphtyridines-1,8 décrites dans EP-A-0 234 971, mais les substitutions portées par l'hétéro- cycle décrites dans ce document antérieur sont très différentes de celle des produits de formule I tandis que d'autres dérivés de structure plus proche, tels que les acides (amino-4 naphtyridine-1,5)-yl-3carboxy- liques cités dans Chem. Abstr. 97 162862n, ont une activité antimicrobienne, donc de nature très diffé- rente. Ces médicaments peuvent se présenter sous forme de compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, rectale ou parentérale, dans les- quelles les composés de formule I et leurs sels sont associés aux excipients habituellement utilisés pour la préparation de comprimés, gélules, granulés, si- rops, suppositoires ou solutés injectables. On sait que les agonistes des récepteurs centraux des benzodiazépines ont selon leur structure, à intensité variable, des activités anxiolytiques, anticonvulsivantes, sédatives et hypnotiques, et les composés de l'invention seront utiles pour le traite- ment de ces états pathologiques, à la dose journalière de 5 mg à 300 mg, administrable en 1 à 3 prises, -en fonction de la structure du composé, de l'ige du mala- de et de la gravité de son état. Les composés de l'invention peuvent aussi être utilisés comme réactifs biochimiques. Les exemples suivants illustrent l'inven- tion. Les résultats d'analyse élémentaire des composés préparés répondent aux normes habituelles; les points de fusion mentionnés sont des.points de fusion instan- tanés. Les déplacements chimiques en résonance ma- gnétique nucléaire ont été déterminés par rapport à Si(CH3)4, comme étalon interne; q signifie quadruplet, t triplet, m massif, s singulet, d doublet et (xH) que la bande correspond à x protons. Préparation de composés de formule II 1) chloro-4 naphtyridine-1,5-yl-3 carboxy- late d'éthyle (formule Il: R3 = C2H5, R5 = H, A = N. B = C= D = CH, X= Cl) On introduit, goutte à goutte, 0,64ml de POCi3 dans une solution-de 1,27g d'hydroxy-4 naphty- ridine-1,5 yl-3 carboxylate d'éthyle, préparé en ap- pliquant la méthode mentionnée dans Chem. Abstr. 97 162862n, 0,98 ml de triéthylamine dans 25 ml de tétra- hydrofuranne, maintenu à sa température de reflux, on élimine le solvant et POC13 en excès par distillation sous pression réduite; le résidu est traité par l'eau glacée et le milieu est neutralisé par addition de NH40H concentré avant l'extraction de la phase aqueuse- par l'éther éthylique. On obtient, après élimination du solvant organique, un solide qui est purifié par chromatogra- phie sur une colonne de silice, en éluant par un mé- lange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20) - Le produit pur fond à 71'C. 2) dichloro-4,6 naphtyridine-1,5)-yl-3 car- boxylate d'éthyle.(II: X = Cl. R3 = C2H5, R5 = 6-Cl, A = N, B = C = D = CH) a) préparation de la naphtyridine Le mélange de 10,29 d'amino-5 chloro-2 pyri- dine et 16 ml d'éthoxyméthylènemalonate d'éthyle est chauffé à 140-150C. L'éthanol formé est distillé au fur et à mesure de sa formation. Après purification par chromatographie sur une colonne de silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (8/2) on recueille le N(chloro-2 pyridyl-5) aminométhylènemalonate d'éthyle. F = 126C (cyclohe- xane) Rdt: 85Z.. 17g du composé précédent sont introduits sur du Dowtherm A (préparé à partir de 115,7 ml de diphé- nyléther et 45g de biphényle) à 240'C. Cette solution est ensuite portée à 245C et cette température main- tenue pendant 45 mn.-L'éthanol formé est distillé au fur et à mesure. Après refroidissement à température ambiante le précipité filtré est lavé à l'éther de pétrole. On obtient dans ces conditions un mélange de (chloro-6 hydroxy-4 naphtyridine-1,5)-yl-3 carboxylate d'éthyle et de (chloro-6 hydroxy-4 naphtyridine-1,7) yl-3 carboxylate d'éthyle à raison d'environ 95Z, en poids, du premier composé. La séparation des deux isomères n'a été effectuée qu'au stade du dérivé Il. b) Chloration On introduit dans 100 ml de POCl3, 12g du mélange d'isomères précédents et maintient O,Sheure à la température de reflux avant d'éliminer l'excès de POCl3 par distillation sous pression réduite. Le résidu est ensuite traité à l'eau glacée, neutralisée à une température comprise entre 5 et 10'C par addition d'une solution de NaOH aqueux; la phase aqueuse est alors extraite deux fois par 150 ml de dichlorométhane et les phases organiques sont concen- trées après séchage sur Mg SO4. Les composés de formule II o X = Cl et A = N. B = C = D = CH (naphtyridine-1,5) et C = N, A = B = D = CH (naphtyridine-1,7) sont séparés par chromato- graphie sur colonne de silice en éluant avec un mé- lange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 95/5. Le dérivé 1,5 fond à 114C après recristal- lisation dans le cyclohexane 1H RMN (60 MHZ, CDCl3): 1,10-1,30 (t,3H) 4, 10-4,60 (q,2H) 7,40-7,50 (d,1H) 8,05-8,30 (d,1H) 9,15 (s,1H) 9,0 (s,1H). Le dérivé 1,7 a un spectre RMN différent, dans les mimes conditions: 1,401,75 (t,3H) 4,40-4,80 (q,2H) 8,20 (s.1H) 9,15 (s,1H), 9,40 (s,1H). 3) (dichloro-4,7 naphtyridine-1,8)yl-3 car- boxylate d'éthyle On porte 1 heure au reflux un mélange de 36 ml de POCI3 et 1.0g de (chloro-? hydroxy-4 naphtyridi- ne-1,8)yl-3 carboxylate d'éthyle préparé selon le procédé décrit ci-dessus en 2-a/ mais à partir d'ami- no-6 chloro-2 pyridine. Le produit fond à 134-136 *C après recristallisation dans le cyclohexane. EXEMPLE 1 Echloro-6 (N,N-dipropylcarbamoylméthylamino) -4 naphtyridine-1,57 yl-3 carboxylate d'éthyle (réfé- rence: SR 25966). Formule I: R1 = R2 = C3H7, R3 = C2H5, R4 H, R5 = 6-Cl, A = N; B = C = D = CH, n = 1; On maintient à la température de reflux, durant 1 heure, 3,99 de (dichloro-4,6 naphtyridine- 1,5)yl-3 carboxylate d'éthyle, préparé comme précé- demment indiqué, avec 2,7g de chlorhydrate de N,N-di- propyl amino-2 acétamide et 4,5 ml de triéthylamine dans 30 ml d'éthanol. Après élimination du solvant par distillation sous pression réduite, le résidu est dis- sous dans 50 ml de dichlorométhane et la phase organi- que st lavée à l'eau, et séchée avant élimination du solvant. Le résidu peut être purifié par chromatogra- phie sur une colonne de silice, en éluant par un mé- lange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle avant recristallisation dans le. cyclohexane. F = 126'C (Rdt 72Z-. - 1H-RMN (80 MHZ, CDCl3) (ppm): 0,80-1,20 (q,6H) 12,25-1,50 (t,3H) 1,50-1, 85 (m,4H) 3,10-3,50 (q,4H) 4,20-4,50 (q,2H) 4,80-5,00 (d,2H) 7,18-7.36 (d, 1H) 7,90-8,10 (1H) 9,10 (s,lH) 10,30-10,55 (m, 1H échangeable). EXEMPLES 2 à 22 Les naphtyridines-1,5, de formule I dans laquelle n = 1, préparées en appliquant le procédé décrit à l'exemple 2,figurent dans le tableau I suivant. L'acide de l'exemple 22 a été préparé par action sur 2,5g de l'ester éthylique correspondant d une solution de 60 ml de NaOH 0,5N pendant 2 heures au reflux. TABLEAU 1 EX SR R1 R2 R R R F'C SOLVANT DE N' 2 3 RECRISTALLIS. 2 26040 C 2H5 C 2H5 C2H5 H 6-Cl 148 Cyclohexane 3 26111 C 4H C 4H C2H5 H 6-Cl 109 Cyclohexane 4 26292 C5Hl C 5H i C2H5 H 6-Cl 118 Cyclohexane C2H 26056 CH3 H C2H5 H 6-Cl 213 CH3COOC2H5 6 26023 C3H7 H C2H5 H 6-C1 218 CH3COOC2H5 7 26105 i-C 3H7 i-C 3H7 CH5 H 6-Cl 177 Cyclohexane 8 26155 i-C 4H i-C 4H C2H5 H 6-Cl 141 Cyclohexane 9 26057 -(CH 2)6- C2H5 H 6-Cl 171 Cyclohexane 26297 CH3 C4H9 C2H5 H 6-Cl 115 Cyclohexane il 26508 CH 3 sec-C 4H9 C H5H 6-Cl 129 Cyclohexane 9 4 2505 12 26081 CH3 C6H5 C2H5 H 6-Cl 175 Benzène 13 26242 CH3 (Cl-4)C 6H4 C2H5 H 6-Cl 240 CH 3COOC2H5 14 25998 C3H7 C3H7 C2H5 CH 6-Cl 108 Ether pétrole 26130 C3H7 C3H CH3 H 6-Cl 151 Cyclohexane 16 26216 C3H7 C3H7 C25 CH 6-CH 136 CH3COOC H (Maléate) 17 26177 C H C H5 C2H5 H 6-CH 118 Cyclohexane 265 25 3 18 26212 CH C3H7 C2H H 6-CH 152 Cyclohexane 19 26035 C H7 C3H7 C2H5 H 6OCH3 139 Cyclohexane 26099 C3H7 C3H7 C2H5 CH 3 6-OCH 3117 (maléa te) 21 26041 C 3H7 C3H7 C2H5 H H 152 Cyclohexane 22 26236 C 3H7 C3H7 H H 6-Cl 260 C2H5OH 17 3 267 EXEMPLE 23: tchloro-6 (N,N-dipropylcarbamoylméthylamino) -4 naphtyridine-1,77-yl-3 carboxylate d'éthyle. (SR 26224) (Formule I R1 = R2 = C3H7; R3 = C2H5; R4 = H; R5 =6-Cl; A = B = D = CH; C = N; n = 1). Préparation selon le procédé de l'exemple 1 à partir de 0,83g de (dichloro-4,6 naphtyridine-1,7)- yl-3 carboxylate d'éthyle, de 0,65g de chlorhydrate de NN-dipropyl) amino-2 acétamide, de 0,94 ml de trié- thylamine et 20 ml déthanol absolu. Le résidu après purification sur colonne de silice (éluant: toluène et éthanol; 99-1) est recristallisé dans le cyclohe- xane. F = 150'C. (Rdt:85.). 1H-RMN (60 MHz CDCl3) é: 0,80-1,10 (t,6H) 1,20-1,95 (m,7H) 2,10-2,50 (q, 4H) 4,30-4,65 (m,4H) 7,95 (s,1H) 9,05 (s,lH), 10,10-10,30 (m,1H). EXEMPLES 24 a 36: dérivés de naphtyridine-1,8 préparés comme précédemment; on obtient: Exemple 24: (SR 26305) formule I: R = R2 = 3H7, R3 = C2 H5 R4 = H. R5 = 7-Cl, A = B = C = CH, D = N. n = 1. On maintient 2 heures au reflux une solution de 1,28g de chlorhydrate d'amino-2 N,N-dipropylacéta- mide, 1,63g de (dichloro-4,7 naphtyridine-1,8)-yl-3 carboxylate d'éthyle, 1,85ml de triéthylamine dans ml d'éthanol. Les produits volatils sont éliminés sous pression réduite et le produit final extrait du résidu par le cyclohexane dans un Soxhiet, avec 75Z de rende- ment. F = 151'C. 1H-RMN (60MHz, CHCl 3) 0,70-1,10 (t,6H) 1,30-1,90 (m,7H) 3,00-3,60 (q,4H) 4,20-4,70 (m,4H) 7,00-7,20 (d,lH) 8,30-8,50 (d,1H) 9.0 (s,1lH) 10,5 (m, 1H). Exemle 25: (SR 26285) formule I: R1 = R2 = C3H7, R3 = C2H5, R4 H, R5 = 7- CH3, A= B = C= CH, D= N, n = 1. F = 162'C (recristallisation dans l'acétate d'éthyle) 1H-RMN (60 MHz, CDCl3) 0,70-1,05 (m,6H) 1,30-1,90 (m,7H) 2,60 (s,3H) 3,0-3,55 (q,4H) 4,204,60 (m,4H) 6,95-7,10 (d,1H) 8,30-8,50 (d,1H) 9,10 (s,1H) ,10-10,40 (m, 1H). Exemple 26: (SR 26323) Formule I: R1 = CH3, R2 = (Cl-4)CH6H4, R3 = C2H5, R4 = H. R5 = 7-Cl, A = B = C = CH, D = N, n = 1. F = 174'C (recristallisation dans l'acétoni- trile) Exemole 27: comprimés avec le produit de l'exemple 15. Les comprimés sont préparés selon les tech- niques habituelles avec 30 mg de SR 26130 et comme excipients du lactose (80mg), de l'amidon de mais (4mg), du stéarate de magnésium (lmg) et de la polyvi- nylpyrrolidone (2mg). ExemDle 28: gélules avec le produit de l'exemple 1. mg de SR 25966 sont introduits dans des gélules de taille 1 compacté avec 10mg de cellulose, 30mg de lactose, 5mg de talc, 5mg de carboxyméthalami- don sodique et lmg de stéarate de magnésium. Les composés des exemples précédents sont peu toxiques: à titre indicatif, on peut préciser que la DL50 chez la souris, est de 1800mg/kg pour le com- posé de l'exemple 1, administré par voie orale. On a aussi déterminé leur affinité, in vitro, pour les récepteurs des benzodiazépines cen- traux et périphériques et, pour certains d'entre eux, leur activité anxiolytique, hypnotique et anticonvul- sivante, in vivo. a) Affinité pour les récepteurs centraux des banzodiazépines, in vitro: On a appliqué une technique analogue à celle décrite par Braestrup et Squires dans Proc. Nat. Acad. Sc. USA 174 (9) p. 3805-3809 (1977), mais en incubant à 4-C, durant 90 mn, en présence de 1,5 mM de (3H) flu- nitrazepam. Les résultats figurent dans le Tableau II TABLEAU II EXEMPLE CI50 (nM) EXEMPLE CI50 (nM) 1 45 16 674 2 182 17 186 4 1520 18 20 8 172 19 143 133 20 3280 12 27 21 396 13 59 22 3,6 14 2750 diazepam 11 15 18 chlordia- 654 zepoxide B) Affinité pour les récepteurs périphéri- ques des benzodiazépines, in vitro: On a déterminé la CI50, concentration du produit à tester inhibant de 50Z la fixation spécifi- que du PK 11195, ligand connu des récepteurs de type périphérique; la forme tritiée de ce composé, le N- méthyl-1 propyl) (chloro-2 phényl-1) isoquinolyl-3 carboxamide, est commercialisée par le CEA (France). La méthode appliquée est analogue à celle de J. Bena- * vides et coll. décrite dans Brain Res. Bull. 60-77 (1984). Les résultats obtenus figurent dans le ta- bleau III qui suit: TABLEAU III EXEMPLE CI50 (nM) EXEMPLE CI50 (nM) 1 26 16 393 2 270 17 114 4 18 18 33 8 18 19 98 55 20 276 12 9,2 21 58 13 0,53 22 223 14 213 23 622 12 26 10 c) Activité anticonvulsivante On a étudié dans quelle mesure les produits protègent les animaux contre les crises convulsives déclenchées par l'administration de pentétrazole selon la méthode décrite par Everett etRichards dans J. Pharm. Exp; Ther. p. 402-407 (1944). les produits à tester sont administrés par voie orale à des lots de 10 souris, 30 minutes avant l'injection par voie sous-cutanée de 125mg/kg de pen- tétrazole. On note le nombre d'animaux ne présentant pas de crise tonique pendant les 30 minutes suivant l'administration de l'agent convulsivant et détermine la dose efficace 50 c'est-à-dire la dose pour laquelle Z des animaux sont protégés. Les résultats, ainsi que ceux obtenus avec des anticonvulsivants connus, figurent dans le tableau IV; les limites de confiance, à 95Z, ont été calculées en appliquant la méthode de Finney. TABLEAU IV EXEMPLE DE50 (mg/kg) (intervalle confiance) 1 11 (7-16) 19 22 (15-19). 11 (19-43) chlordiazépoxide 7 phénobarbital 10 méprobamate 36 d) Activité anxiolytique: La méthode de R.3. Stephens décrite dans Brit. 3. Pharmacol. p. 145P (1973) a été appliquée. On sait que les anxiolytiques s'opposent à l'inhibition de la prise de nourriture chez la souris placée dans un lieu inconnu devant une nourriture in- connue, Le composé de l'exemple 19, administré par voie orale à la dose de 32mg/kg augmente de 130% la consommation de nourriture, tandis que, dans les mêmes conditions, le chlordiazépoxide à la dose de 16 mg/kg ne l'augmente que de 73Z, le diazépam à la dose de 4mg/kg de 80Z et le méprobamate à 60mg/kg de 95Z. e) Activité hypnotique, in vivo: L'activité a été étudiée en appliquant la méthode de 3anssen, décrite dans 3. Med. Pharm. Chem. p. 281 (1959). On a ainsi déterminée que la DE50 du composé de l'exemple 1 était 8mg/kg par voie Z.V., alors que celle du thiopental sodique est de 17 mg/kg. REVENDICATIONS 1. Composés de formule I /R R4- N (CH) -CO-Ns 2n3 B C, D A NX dans laquelle R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe phényle ou benzyle, ou R et R2 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hé- térocycle saturé en C à C8, 4 8 R3 et R4, indépendamment l'un et l'autre, représentent l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C6, R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe aikyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4, nitro ou trifluorométhyle, n est 1,2 ou 3, et l'un des symboles A, B, C ou D représente N et les autres représentent CH, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides et les bases pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, pour lesquels A de la formule I représente N et B,C,D re- présentent chacun CH. 3. Composés selon l'une des revendications 1 et 2, pour-lesquels R représente H et n est 1 dans la formule I. 4. Procédé de préparation 'de composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le dérivé de formule II A Co2R' 3 B R A,8,C,D ont les mêmes signification que dans la for- mule I. avec une amine de formule III: R R NH-(CH)n ON III 4 2 n "R2 dans laquelle R1,R2,R4 et n ont la même signification que dans la formule I, puis le cas échéant on hydro- lyse les esters (I) ainsi obtenus en acides corres- pondants (R3 = H). 5. Composition pharmaceutique comprenant. comme principe actif un composé selon l'une des reven- dications 1 à 3.