Brevet FR2632641A1 — publié le 19891215

/-( Ar-l-4-pipérazinyl-1)-2-éthoxy7-3 p-cymène, les dérivés ortho, méta, para monosubstitués ou disubstitués sur le noyau phényle dudit produit, le procédé de préparation desdits dérivés, et les médicaments contenant lesdits composés comme principe actif. La présente invention concerne en tant que produits nou- veaux le / (phényl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxX/-3 p-cymène et les dérivés ortho méta, para monosubstitués ou disubstitués sur le noyau phényl, un procédé de préparation de ces dérivés; elle concerne également les médicaments contenant, en tant que principe actif, au moins un desdits composés. Les produits chimiques selon l'invention ont pour formule générale: CH3 tH 2 2 \/ \ (I) H3C CH3 -2 Ri, R2, semblables ou différents étant choisis parmi les radicaux H, alkyle (de préférence méthyle), alcoxy (de préférence méthoxy ou éthoxy), chloro, fluoro, trifluorométhyle, acétyle. Les produits selon l'invention peuvent également se présenter sous forme des sels des produits de formule (I) avec un acide pharmaceutiquement acceptable, comme par exemple l'acide chlorhydrique. On connaît déjà les dérivés disubstitués en 3 et en 6 du p-cymène qui présentent des activités cardiovasculaires et antiallergiques. On peut citer en référence les brevets FR-2 570 376 et EP-179009 o le substituant en 3 est un aleoxy substitué par une phénylpipérazine et o le substituant en 6 est un amino hydroxy alcoxy, alors que,dans le brevet EP-173634, le substituant en 6 est un hydroxy. Dans la présente invention, le p-cymène est substitué seulement en 3 par un alcoxy. C'est donc un dérivé du thymol et de ce fait le composé est original. Les produits de l'invention sont fabriqués à partir du (chloro-2 éthoxy)3p-cymène de formule (II) et du (substitué phényl)-l pipérazine de formule (III) suivant le schéma réactionnel général suivant: CH3 4 + H-N 0-CHiCH -Cl R2 CH (III) HC//L ' CH (II) CH R1 OCH -CH -N N CH R2 /,c CH H3C / CH3 () R et R2 étant définis ci-dessus. Le nombre de moles du composé (III) est à peu près le double du nombre de moles du composé (II). Les sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple les chlorhydrates, sont obtenus de façon connue en mettant en contact une solution du produit de formule (I) avec l'acide considéré (par exemple en faisant barboter de l'acide chlorhydrique dans une solution du produit de formule (I)). De plus, ces sels peuvent comporter une ou deux moles d'acide salifiant par mole de produit de formule (I). La présente invention concerne également les médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent, comme produit actif, au moins un produit de formule (I); lesdits médicaments peuvent être utiles notamment dans le domaine de l'urologie. Les exemples non limitatifs suivants illustrent les procédés de préparation des produits selon l'invention. Le test de AgNO3 est un test de pureté du produit. EXEMPLE 1: Synthèse du bichlorhydrate du /(p-fluorophényl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxz7-3 p-cymène. Nom de code = B 1055. Produit de formule (I)' avec R1 = fluoro-4 sous forme de bichlorhydrate. 1. Préparation du /(p-fluorophényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy/-3 p-cymène Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit: 21,27 g (0,1 mole) (chloro2 éthoxy)-3 p-cymène 43,2 g (0,24 mole)p-fluorophényl-1 pipérazine. Le mélange est chauffé à 140 C durant 10 heures. Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu réactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à 10%. La phase aqueuse obtenue est extraite deux fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est chassé sous vide. On obtient 48,8 g de produit brut. Celui-ci a été étêté par distillation fractionnée sous vide (sous azote). On isole 35,3 g de résidu que l'on recristallise dans 40 mld'hexane.- On obtient ainsi 29,95 g de cristaux beiges (rendement = 84%);FBK = 53-54 C; C.P.V. pureté >99%. 2. Préparation du bichlorhydrate 17,82 g (0,05 mole) de ce produit sont dissous dans l'éther éthylique anhydre. La solution est saturée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec sur un bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritté, lavés par de l'éther éthylique anhydre, puis séchés sous vide sur potasse à 70 C. On obtient 19,53 g de cristaux beiges (rendement brut= 91%). Après recristallisation dans l'isopropanol, on isole 16,10 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation = 74,9%). Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK de 157-162 C, des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée, un titre AgNO3 de 100%. EXEMPLE 2 Synthèse du bichlorhydrate du / (phényl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxXl-3 pcymène. Nom de code = B 1057. Produit de formule (I) avec R1 = R2 = H sous forme de bichlorhydrate. 1. Préparation du /(phényl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy/-3 p-cymène. Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit: 21,27 g (0,1 mole) (chloro2-éthoxy)-3 p-cymène 38,93 g (0,24 mole) N-phényl pipérazine. Le mélange est chauffé à 140 C durant 10 heures. Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu réactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à 10%. La phase aqueuse obtenue est extraite deux fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est chassé sous vide. On obtient 44,7 g de produit brut. Celui-ci est purifié par distillation fractionnée sous vide (sous azote). on isole 32,15 g d'un résidu que l'on recris- tallise dans un mélange pentane/hexane:3/1. On obtient 29,85 g de cristaux beiges (rendement = 82,2%); FBK = 71-72 C; C.P.V. pureté >99%. 2. Préparation du bichlorhydrate 16,92 g (0,05 mole) de ce produit sont dissous dans l'éther éthylique anhydre. La solution est saturée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec sur un bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritté, lavés par de l'éther éthylique anhydre, puis séchés sous vide sur potasse à 70 C. On obtient 19,5 g de cristaux beiges (rendement brut= 94,8%). Après recristallisation dans l'isopropanol, on isole 14,8 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation = 72%). Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK de 162-164 C, des spectres IR et-RMN conformesà la structure proposée, un titre AgNO3 de 97, 5%. L'analyse élémentaire (formule brute: C22H32C12N20) a donné les résultats suivants: % Calculé6 Trouvé | C 63,88 64,30 H 7,86 7,84 ci 17,14 17,36 N 6,77 T 6,74 O 4,35 4,24 EXEMPLE 3: - Synthèse du monochlorhydrate du /(a,aca-trifluoro m-tolyl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy/-3 p-cymène. Nom de code = B 1079. Produit de formule (I) avec R1 = trifluorométhyl-3 sous forme de chlorhydrate. 1. Préparation du /(c,a,a-trifluoro m-tolyI-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy7/-3 p-cymène. Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit: 21,27 g (0,1 mole) (chloro2 éthoxy)-3 p-cymène 46,05 g (0,2 mole) N-(a,a,a-trifluoro-m-tolyl)pipérazine. Le mélange est chauffé à 140 C durant 5 heures. Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu réactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à 10%. La phase aqueuse obtenue est extraite par 2 fois 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium. On- les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est chassé sous vide. On obtient 56,46 g de produit brut. Celui-ci est purifié par distillation fractionnée sous vide (sous azote). On isole 23,62 g d'une huile jaune (rendement = 58,1%). Le produit obtenu présente un point d'ébullition (sous 0,15mm Hg) de 195 C, des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée. 2. Préparation du chlorhydrate ,32 g (0,05 mole) de ce produit sont dissous dans du chlorure de méthylène anhydre. La solution est saturée par un cou- rant d'acide chlorhydrique gazeux sec sur un bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritté, lavés par de l'éther éthylique anhydre, puis séchés sous vide sur potasse à 70 C. On obtient 14,48 g decristauxbeiges (rendementbrut= 65,4%). Après recristallisation dans l'éthanol, on isole 5,91 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation = 26,7%). Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK de 146-148=C, des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée, un titre AgNO3 de 101%. EXEMPLE 4 Synthèse du chlorhydrate du /(p- acétylphényl-4-pipérazinyl-i)-2 éthoxi73 p-cymène. Nom de code= B1105. Produit de formule (I) avec R1 = acétyl-4 sous forme de chlorhydrate. 1. Préparation duC(p-acétylphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxyJ-3 p-cymène. Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit: 2i,27 g (0,1 mole) (chloro2 éthoxy)-3 p-cymène ,85 g (0,2 mole) p-pipérazinylacétophénone Le mélange est chauffé à 145 C durant 1 heure. Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu réactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à 10%. La phase aqueuse obtenue est extraite deux fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de de l'eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est chassé sousvide. Onobtient 59,3 gde produit brut. Celui-ci est étêté par distillation fractionnée sous vide (sous azote). On isole 27,66 g d'un résidu que l'on recristallise dans le mélange I.P.A./Ethanol:5/2. On obtient ainsi 11,22 g de cristaux beiges (rendement = 29,5%); FBK = 9092 C; C.P.V. pureté > 99%; Titre perchlorique = 102%; I.R.: conforme à la structure proposée. 2. Préparation du chlorhydrate 9,51 g (0,025 mole) de ce produit sont dissous dans un mélange éther éthylique/chlorure de méthylène anhydre (15/1). La solution est saturée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec sur un bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritté, lavés par de l'éther éthylique anhydre, puis séchés sous vide sur potasse à 70 C. On obtient 10 g de cristaux beiges (rendement brut= 96%). Après recristallisation dans le toluène, on isole 7,45 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation = 71,5%). Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK de -152 C, des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée, un titre AgNO3 de 103,6%. Exemple 5: Synthèse du bichlorhydrate du /(p-méthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy/-3 p-cymène. Nom de code = B 1115. Produit de formule (I) avec R = méthoxy-4 sous forme de bichlorhydrate. 1. Préparation du /(p-méthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy/-3 p-cymène. - Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit: 21,27 g (0,1 mole) (chloro2 éthoxy)-3 p-cymène 38,45 g (0,2 mole) p-méthoxyphényl-1 pipérazine. Le mélange est chauffé à 140 C durant 10 heures. Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu réactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à 10%. La phase aqueuse obtenue est extraite deux fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le-solvant est chassé sous vide. On obtient 56,27 g de produit brut. Celui-ci est purifié par distillation fractionnée sous vide (sous azote). On isole 17,43 g d'un liquide jaunâtre (Rendement = 47,3%); Ebo 3 mm Hg = 206-210 C. 2. Préparation du bichlorhydrate 9,2 g (0,025 mole) de ce produit sont dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène anhydre. La solution est saturée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec sur un bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritté, lavés par de l'éther éthylique anhydre, puis séchés sous vide sur potasse à 70 C. On obtient 10,02 g de cristaux bruns (rendementbrut= 90,8%). Après recristallisation dans un mélange éther éthylique/ I.P.A.:1/3, on isole 5,36 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation = 48,6%). Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK de 162-164 C, des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée, un titre AgNO3 de 98,6%. EXEMPLE 6: Synthèse du chlorhydrate du /(chloro-4 méthyl-2) phényl-4 pipérazinyl-1)2 éthoxy7-3 p-cymène. Nom de code= B1152. Produit de formule (I) avec R1 = méthyl-2; R2 = chloro-4 sous forme de chlorohydrate. 1. Préparation du /(chloro-4 méthyl-2) phényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy7-3 p-cymène. Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit: 21,27 g (0,1 mole (chloro-2 éthoxy)-3 p-cymène 42,14 g (0,2 mole) (chloro-4 méthyl-2) phényl-1 pipérazine. Le mélange est chauffé à 140 C durant 5 heures. Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu réactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à %. La phase aqueuse obtenue est extraite 2 fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est chassé sous vide. On obtient 44,60 g de produit brut. Celui-ci est purifié par distillation fractionnée sous vide (sous azote). On isole 33,48 g de produit distillé (rendement = 86,5%); Ebo 1 mmHg = 215-217 C; Titre perchlorique = 100,3%. 2. Préparation du chlorhydrate 19,35 g (0,05 mole) de ce produit sont dissous dans l'éther éthylique anhydre. La solution est saturée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec sur un bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritté, lavés par de l'éther éthy- lique anhydre, puis séchés sous vide sur potasse à 70 C. On obtient 23,31 g de cristaux beiges. Après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/ éthanol: 6/1, on isole-7,11 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation = 31,9%). Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK de 178-180 C, des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée, un titre AgNO3 de 100,4%. EXEMPLE 7: Synthèse du bichlorhydrate de l'/(o-méthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxzy3 p-cymène. Nom de code = B 1168. Produit de formule (I) avec R1 = méthoxy-2 sous forme de bichlorhydrate. 1. Préparation de l'/(o-méthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy7-3 p-cymène. Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit: 21,27 g (0,1 mole) (chloro2 éthoxy)-3 p-cymène 38,45 g (0,2 mole) o-méthoxyphényl-1 pipérazine. Le mélange est chauffé à 100 C durant 10 heures. Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu réactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à 10%. La phase aqueuse obtenue est extraite 2 fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est chassé sous vide. On obtient 35,49 g de produit brut (Rendement = 96,3%). 2. Préparation du bichlorhydrate 18,43 g (0,05 mole) dece produit brut sont dissous dans l'éther éthylique anhydre. La solution est saturée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec sur un bain de glace. Les cris- taux formés sont filtrés sur verre fritté, lavés par de l'éther éthylique anhydre, puis séchés sous vide sur potasse à 70 C. On obtient 21,23 g de cristaux beiges (rendement brut = 96,2%). Après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/ isopropanol: 3/2, on isole 15,54 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation = 70,4%). Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK de -160 C, des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée, un titre AgNO3 de 98,2%. EXEMPLE 8: Synthèse du bichlorhydrate de l'/(o-éthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy/-3 p-cymène. Nom de code = B 1178. Produit de formule (I) avec R1 = éthoxy-2 sous forme de bichlorhydrate. 1. Préparation de l'/(o-éthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy7-3 p-cymène. Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit: - 21,27 g (0,1 mole) (chloro-2-éthoxy)-3 p-cymène 43,32 g (0,21 mole) (éthoxy-2-phényl)-1 pipérazine. Le mélange est chauffé à 100 C durant 18 heures. Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu réactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à 10%. La phase aqueuse obtenue est extraite 2 fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est chassé sous vide. On obtient 40,40 g de produit brut. 2. Préparation du bichlorhydrate 22,77 g (0,05 mole) de ce produit brut sont dissous dans l'éther éthylique anhydre. La solution est saturée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec sur un bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritté, lavés par de l'éther éthy- lique anhydre, puis séchés sous vide sur potasse à 70 C. On obtient 19,86 g de cristaux beiges (rendement brut = 87,2%). Après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/ isopropanol: 2/3, on isole 5,87 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation = 25,8%). Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK de 145-150 C, des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée, un titre AgNO3 de 97,6%. L'analyse élémentaire (formule brute: C24H36C12N202) a donné les résultats suivants: % Calculé Trouvé C 63,14 63,14 -H 7,98 7,87 Cl 15,53 15,81 N 6,13 6,15 0 7,22 7,34 EXEMPLE 9: Synthèse du chlorhydrate du /(dichloro-3,4) phényl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy/-3 p-cymène. Nom de code = B 1184. Produit de formule (I) avec R1 = chloro-3; R2 = chloro-4 sous forme de chlorhydrate. 1. Préparation du /(dichloro-3,4) phényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy7-3 p-cymène. Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on-introduit: 21,27 g (0,1 mole) (chloro2 éthoxy>-3 p-cymène 48,53 g (0,21 mole) (dichloro-3,4) phényl-l-pipérazine. Le mélange est chauffé à 100 C durant 26 heures. Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu réactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à %. La phase aqueuse obtenue est extraite 2 fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est chassé sous vide. On obtient 40,61 g de produit brut. Celui-ci est purifié par chromatographie sur colonne sous pression sur support de gel de silice (60-200p). On isole 30,47 g d'un produit cristallisé (rendement 74,8%). 2. Préparation du chlorhydrate ,37 g (0,05 mole) de ce produit sont dissous dans l'éther éthylique anhydre. La solution est saturée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec sur un bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritté, lavés par de l'éther éthylique anhydre, puis séchés sous vide sur potasse à 70 C. On obtient 16,11 g de cristaux beiges (rendement brut= 72,6%). Après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/ isopropanol: 8/1, on isole 13,89 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation = 62,6%). Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK de BK -172 C, des spectres IR et RIN conformes à la structure proposée, un titre AgNO3 de 95,2%. EXEMPLE 10 Synthèse du bichlorhydrate du /(p-chlorophényl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxi/3 p-cymène. Nom de code = B 1191. Produit de formule (I) avec R1 = chloro-4 sous forme de bichlorhydrate. 1. Préparation du /(p-chlorophényl-4 pipêrazinyl-1)-2 éthoxy7-3 p-cymène. Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit: 21,27 g (0,1 mole) (chloro2-éthoxy)-3 p-cymène 41,30 g (0,21 mole) p-chlorophényl-1 pipérazine Le mélange est chauffé à 100 C durant 28 heures. Après refroidissement à température ambiante, on verse le * milieu réactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à 10%. La phase aqueuse obtenue est extraite 2 fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est chassé sous vide. On obtient 34,01 g de produit brut, (Rendement = 91,2 %). 2. Préparation du bichlorhydrate 18,65 g (0,05 mole) de ce produit sont dissous dans l'éther éthylique anhydre. La solution est saturée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec sur un bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritté, lavés par de l'éther éthylique anhydre, puis séchés sous vide sur potasse à 70 C. On obtient 22,29 g de cristaux beiges (rendement brut= 100%). Après recristallisation dans l'éthanol, on isole 14,80 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation = 66,4%). Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK de -167 C, des spectres IR et RMN conformes à-la structure proposée, un titre AgNO3 de 97,5%. EXEMPLE 11: Synthèse du chlorhydrate du /(m-éthoxyphényl-4-pipérafinyl-1)-2 - éthoxy/-3 p-cymène. Nom de code B 1204. Produit de formule (I) avec R = éthoxy-3 sous forme de chlorhydrate. 1. Préparation du /(m-éthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy7-3 p-cymène. Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit: 21,27 g (0,1 mole) (chloro2-éthoxy)-3 p-cymène 43,32 g (0,21 mole) m-éthoxyphényl-l-pipérazine Le mélange est chauffé à 1000C durant 33 heures. Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu réactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à %. La phase aqueuse obtenue est extraite 2 fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est chassé sous vide. On obtient 38,40 g de produit brut. - Ce produit est purifié par chromatographie sur colonne sous pression sur support de gel de silice (60-200p). On isole 32,17 g d'un produit liquide brun (rendement = 84,1%). 2. Préparation du chlorhydrate 19,13 g (0,05 mole) de ce produit sont dissous dans l'éther éthylique anhydre. La solution est saturée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec sur un bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritté, lavés par de l'éther éthylique anhydre, puis séchés sous vide sur potasse à 70 C. On obtient 19,59 g de cristaux beiges (rendement brut: 93,5%). Après recristallisation dans l'acétone, on isole 11,88 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation = 56,7%). Lesdits cristaux présentent un point de fusion FR de 169-170'C, des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée, un titre AgNO3 de 109,1%. EXEMPLE 12 Synthèse du chlorhydrate du /(m-méthoxyphényl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy/3 p-cymène. Nom de code = B 1206. Produit de formule (I) avec R1 = méthoxy-3 sous forme de chlorhydrate. 1. Préparation du /(m-méthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy7-3 p-cymène. Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit: 21,27 g (0,1 mole) (chloro2 éthoxy)-3 p-cymène ,37 g (0,21 mole) m-méthoxyphényl-1 pipérazine Le mélange est chauffé à 1000C durant 25 heures. Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu réactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à 10%. La phase aqueuse obtenue est extraite 2 fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est chassé sous vide. On obtient 41,20 g de produit brut. Ce produit est purifié par chromatographie sur colonne sous pression sur support de gel de silice (60-200p). On isole 28,26 g d'un liquide brun (Rendement = 76,7%). 2. Préparation du chlorhydrate, 18,47 g (0,05 mole) de ce produit sont dissous dans l'éthanol. On y ajoute une solution éthanolique d'HC1 (renfermant 0,05 mole d'HCl gazeux). Après concentration partielle sous vide, précipitation par de l'éther éthylique anhydre, les cristaux formés sont filtrés sur verre fritté, lavés par de l'éther éthy- lique anhydre, puis sèchés sous vide sur potasse à 70 OC. On obtient 19,48 g de cristaux beiges (rendement brut = 96,2%). Après recristallisation dans le mélange isopropanol/ éthanol: 4/1, on isole 16,56 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation = 81,8%). Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK de -192 C, des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée, un titre AgNO3 de 99,6%. EXEMPLE 13: Synthèse du chlorhydrate de l'/(o-méthylphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy/3 p-cymène. Nom de code=B1213. Produit de formule (I) avec RI = méthyl-2 sous forme de chlorhydrate. 1. Préparation de 1'/(o-méthylphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy7-3 p-cymène. - Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit: 21,27 g (0,1 mole) (chloro2 éthoxy)-3 p-cymène 37,02 g (0,21.mole) o-tolyl -1 pipérazine Le mélange est chauffé à 100 C durant 18 heures. Aprè's refroidissement à température ambiante, on verse le milieu réactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à 10%. La phase aqueuse obtenue est extraite 2 fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est chassé sous vide. On obtient 49 g de produit brut. Ce produit est purifié par chromatographie sur colonne sous pression sur support de gel de silice (60-200p). On isole ,52 g d'un liquide brun (Rendement = 72,4%). 2. Préparation du chlorhydrate 17,62 g (0,05 mole) de ce produit sont dissous dans l'éthanol. On y ajoute une solution éthanolique d'HCl (renfermant 0,05 mole d'HCl gazeux). Après concentration partielle sous vide, précipitation par du pentane anhydre, les cristaux formés sont filtrés sur verre fritté, lavés par de l'éther éthylique anhydre, puis séchés sous vide sur potasse à 70 C. On obtient 18,67 g de cristaux (rendement brut = 96%). Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on isole 16,90 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation = 86,9%). Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK de 158-160 C, des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée, un titre AgNO3 de 100,9%. EXEMPLE 14: Synthèse du chlorhydrate du /(méthyl-2 chloro-5 phényl)-4 pipérazi- nyl-1)-2 éthoxy/-3 p-cymène. Nom de code = B 1256. Produit de formule (I) avec R = méthyl-2; R2 = chloro-5 sous forme de chlorhydrate. 1. Préparation du /(méthyl-2 chloro-5 phényl)-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy7-3 p-cymène. Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit: 21,27 g (0,1 mole) (chloro2-éthoxy)-3 p-cymène 44,25 g (0,21 mole) (méthyl-2 chloro-5) phényl-1pipérazine Le mélange est chauffé à 100 C durant 60 heures. Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu réactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à 10%. La phase aqueuse obtenue est extraite 2 fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est chassé sous vide. On obtient 40,70 g de produit brut. Ce produit est purifié par distillation fractionnée sous vide (sous azote). On isole 26 g d'un liquide jaune (rendement = 67,2%); Ebo15 mmHg = 225-230 C. 0,15mmH 2. Préparation du chlorhydrate 19,35 g (0,05 mole) de-ce produit sont dissous dans l'éther éthylique anhydre. La solution est saturée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec sur un bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritté, lavés par de l'éther éthylique anhydre, puis séchés sous vide sur potasse à 70 C. On obtient 21,17 g de cristaux beiges(rendement brut = %). Après recristallisationdans l'acétate d'éthyle, on isole 8,28 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation= 39,1%). - Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK de 166-168 C, des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée, un titre AgN03 de 100,4%. EXEMPLE 15: Synthèse du chlorhydrate de l'/(o-fluorophényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy73 p-cymène. Nom de code = B 1261. Produit de formule (I) avec R1 = fluoro-2 sous forme de chlorhydrate. 1. Préparation de l'/(o-fluorophényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy/-3 p-cymène. Dans un tricol de 100ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit: 21,27 g (0,1 mole) (chloro- 2 éthoxy)-3 p-cymène 37,85 g (0,21 mole) o-fluorophényl-1 pipérazine Le mélange est chauffé à 100 C durant33 heures. Après refroidissement à température'ambiante, on verse le milieu réactionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à 10%. La phase aqueuse obtenue est extraite 2 fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est chassé sous vide. On obtient 38,85 g de produit brut. Ce produit est étêté par distillation fractionnée sous vide (sous azote). Le résidu est repris dans l'éther éthylique, filtré sur papier. Le filtrat est concentré sous vide à sec. On isole 28,66 g d'une huile brune (rendement = 80,4%). 2. Préparation du chlorhydrate 17,83 g (0,05 mole) de ce produit sont dissous dans l'éther éthylique anhydre. La solution est saturée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec sur un bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritté, lavés par de l'éther éthy- lique anhydre, puis séchés sous vide sur potasse à 70 C. On obtient 17,96 g de cristaux grisâtres (rendement =91,4%). Après recristallisation dans le mélange pentane/isopro- panol: 50/50, on isole 13,16 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation = 67%). Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK de -185 C, des spectres IR et RPE conformes à la structure proposée, un titre AgNO3 de 99,4%. EXEMPLE 16: Synthèse du chlorhydrate de l'/(o-chlorophényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy73 p-cymène. Nom de code = B 1299. Produit de formule (I) avec R1 = chloro-2 sous forme de chlorhydrate. 1. Préparation de l'/(o-chlorophényl-4 pi?érazinyl-1)-2 éthoxy7-3 p-cymène. Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit: 21,27 g (0,1 mole) (chloro2 éthoxy)-3 p-cymène 41,30 g (0,21 mole) o-chlorophényl-1 pipérazine Le mélange est chauffé à 100 C durant 25 heures. Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu réaetionnel sur une solution de bicarbonate de sodium à %. La phase aqueuse obtenue est extraite 2 fois par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est chassé sous vide. On obtient 38,14 g de produit brut. Ce produit est purifié par distillation fractionnée sous vide (sous azote).- On isole 23,90 g d'une huile jaune, Ebo 01 mm Hg= 195-197 C (rendement = 64,1%). 2. Préparation du chlorhydrate 18,64 g (0,05 mole) de ce produit sont dissous dans de l'éther éthylique anhydre. La solution est saturée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec sur un-bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritté, lavés par de l'éther éthylique anhydre, puis séchés sous vide sur potasse à 70 C. On obtient 19,55 g de cristaux beiges (rendement= 95,5%). Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on isole 14,29 g d'un produit blanc (rendement après recristallisation = 69,8%). Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK de BKC 136-138oC, dés spectres IR et RMN conformes à la structure proposée, un titre AgNO3 de 98,5%. Le tableau suivant est un récapitulatif des exemples de produits de ce brevet. n ZOO! Z91-L I S'6Z 0 ZN à ZIE H ZZD SSOI Z I uapXiqaolqa np ll mu04: npON2V aliT (.o)() - 'id ainiq alnwioa a apoD u aliduax3 úHo\,-D H HDN DCH IDH u À - N _N -- H:HD -- 0 6H3 ú11 MO 9V: aSv'dasfa vIInIHOA LaaaIII 3HION SNVU saflÈIGNAaHa SsIInaOH saa AILvanIfIv93H fvalVzUV %ZS'L6L915915' eO ZN úID 1H ZZD1611TZ OT %Z' 6ZLI-OLI8S'úO0 ZN IúD 6ZH ZZD 1TTI I / 6 %9'L6 Og-g TTL' t,gO ZN ZID 9úHZD8LII %Z"86 091-O0IúEI76ZO ZN ZlaHCZD8911Z S úHg Z4001081 -8LIZV'ZONID Z H EZDZSTIt. 9 % 9'86 f91- Z91úvIT4zO NzIDHZ-1- H O S np cO'Ag Wldno n o2v eaiTL(Do) â! 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PRODUIT B.1055 B.1057 B.1079 B.1105 B.1115 B.1152 B.1168 B.1178 D.L.50 >1000 >1000 >10OOO,_540 >1000 >1000 >1000 >1000 mg. kg- p.o r1j PRODUIT B.1184 B.1191 B.1204 B.1206 B.1213 B.1256 B.1261 B.1299 D.L.50 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 mg. kg p. o 2. Détermination de l'activité alpha-bloquante sur canal déférent isolé de rat. a) Principe. La stimulation des récepteurs alpha-adrénergiques post- synaptiques par la noradrénaline provoque la contraction du canal déférent isolé. On recherche la concentration de produit en présence de laquelle il faut multiplier par deux la concentration de noradré- naline pour obtenir le même effet qu'en l'absence dudit produit. Le logarithme changé de signe de cette concentration constitue la pA2 du produit. b) Résultats. Ils sont rapportés dans le tableau II. Ils montrent que les produits se comportent comme des antagonistes compétitifs de la noradrénaline au niveau des récepteurs alpha-adrénergiques, avec une activité alpha-bloquante intéressante. Tableau II: Action alpha-bloquante des produits sur canal déférent isolé de rat. PRODUIT B.1055 B.1057 B.1079 B.1105 B.1115 B.1152 B.1168 B.1178 p A2 6,33 6,40 PRODUIT B.1184 B.1191 B.1204 B.1206 B.1213 B.1256 B.1261 B.1299 p A N.D. 6,48 6,00 6,77 5,96 chez le rat. a) Principe - L'injection intraveineuse de noradrénaline (0,4 z. kg) chez le rat vigile provoque la mort de 100 pour-cent des- animaux. L'administration préalable d'une substance à propriété al=ha- bloquante permet de réduire cette toxicité. Les produits revendiqués ont été administrés par voie orale, 30 minutes avant l'injection intraveineuse de noradrénaline. b) Résultats Ils sont exprimés sous forme de dose efficace 50 fD.E. 50) 1 dose, en mg.kg 1, protégeant 50 pour-cent des animaux. Les D.E. 50 correspondant aux produits revendiqués sont portées dans le tableau III. Les composés B.1168, B.1178, B.1204, B.1213, B.1-51 et B.1299 exercent une excellente protection contre la toxicizé de la noradrénaline, confirmant ainsi l'activité mise en évidence sur organes isolés. Tableau III Activité alpha-adrénolytique des composés "lin vivo" chez le rat. PRODUIT B.1055 B.1057 B.1079 B.1105 B.1115 B.1152 B.1168 B.1178 D.E. 50 >100 >100 >100 200 200 >100 3 2 mg.kg- 0J PRODUIT B.1184 B.1191 B.1204 B.1206 B.1213 B.1256 B.1261 B.1299 D.E.50 >100 >100 56 100 15 121 20 10 N mg. kg-1 4. Activité sur l'hyper-pression urétrale chez le lapin a) Principe. Une augmentation de la pression artérielle et de la pression urétrale est induite, chez le lapin anesthésié,par une injection intraveineuse de noradrénaline. Ces hyper-pressions peuvent être inhibées par l'administration préalable de molécules à potentiel alpha-bloquant. Seul le B.1178 a été essayé sur ce modèle. Son effica- cité est appréciée par sa dose inhibitrice 50 (D.I.50): dose inhibant de 50 pour-cent les augmentations-de pressions artielle et urétrale. La comparaison des D.I. 50 aux deux niveaux permet de mettre en évidence une éventuelle spécificité urétrale. b) Résultats Ils sont présentés dans le tableau IV ci-dessous. Tableau IV Pression art, Pression urétr. R = Art. Urétr. D.I. 50 -1 i 3,990,80 0,37+0,08 10,6 mg.kg i.v. Ces résultats montrent l'efficacité plus importante du B.1178 au niveau de la pression urétrale qu'au niveau de la pression artérielle. Des molécules voisines ont déjà été décrites. Elles avaient des propriétés de blocage des récepteurs a-1 et g-adréner- giques au niveau cardiaque et, par conséquent, avaient des proprié- tés antihypertensives. Les molécules de la présente invention ont aussi des pro- priétés de blocagedes récepteurs a-1 mais elles sont surtout actives au niveau du bas appareil urinaire et ne censervent qu'une faible action résiduelle au niveau cardiaque. Par conséquent, compte tenu de leurs activités pharmacolo- giques, les produits faisant l'objet de la présente invention sont utiles seuls ou associés à d'autres principes actifs, par exemple - dans le traitement des dysuries liées à une hypertonie urétrale. R E V E N D I C A T I ON S 1. Produits de formule générale (I): CH3 Ri O - CH2 -CH 2 -N N CH R2 \ 2 H3 C CH dans laquelle R1 et R2 sont semblables ou différents et sont choisis parmi les radicaux H, alkyle (de préférence méthyle, alcoxy (de préférence méthoxy ou éthoxy), chloro, fluoro, trifluoro- méthyle et acétyle. 2. Méthode de préparation des produits selon la revendi- cation 1, caractérisée en ce que l'on fait réagir le (chloro-2- éthoxy)-3 p-cymène avec la phénylpipérazine de formule générale: R 2 H- R2 R1 et R2 étant définis ci-dessus. 3. Nouveaux médicaments utiles en thérapeutique humaine ou vétérinaire contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé selon la revendication 1. 4. Nouveaux médicaments utiles en thérapeutique de l'appareil urinaire contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé selon la revendication 1.