Brevet FR2628318A1 — publié le 19890915

GRANULES POUR HEMODIALYSE La présente invention est relative â une composition pharmaceutique sous forme de granulés pour la préparation de solutés et aux solutés ainsi obtenus, destinés au traitement des insuffisants rénaux par épuration extrarénale. Les préparations pharmaceutiques pour hémodialyse couramment utilisés en pratique médicale sont présentés sous forme de solutés concentrés qui doivent être obligatoirement dilués avant l'administration au patient de telle sorte que la concentration finale en ions par litre des principes actifs les plus courants se situe dans les intervalles suivants - de 130 à 145,0 mmol pour l'ion Sodium - de C à 3,0 mmol pour l'ion Potassium - de 1,0 à 2,0 mmol pour l'ion Calcium - de 0,25 à 1,0 mmol pour l'ion Magnésium - de 32 à 40 mmol pour l'ion Acétate - de 95 à 115 mmol pour l'ion Chlorures. Cependant, des mesures répétées ont montré qu'on observait fréquemment dans ces solutions des variations de + ou - 2,5 9e pour l'ion Sodium et de + ou - 5 % pour les autres constituants (ions Potassium, Calcium, Magnésium et Chlore). Ces variations dans les concentrations ioniques d'éléments importants, aussi faibles soient elles, risquent d'entraîner des troubles graves sur des organismes affaiblis. Le procédé de l'invention permet de palier cet inconvénient important. En effet, la forme solide des granulés de l'invention confère une meilleure homogénéité et une plus grande fiabilité dans la composition. La forme granulé de l'invention présente en plus les avantages d'une grande facilité dans la manipulation, le remplissage et le conditionnement en poches plastique ainsi que dans la préparation des solutés concentrés ou du dialysat prêt à l'administration après dilution avec l'eau stérile. En outre, un certain nombre de préparations de ce type sont souvent présentées sous forme de deux solutions concentrées A et B qui ne doivent être mélangées qu'au moment de l'utilisation en proportions différentes selon le but recherché. On trouve ainsi par exemple des solutions A contenant le carbonate acide de Sodium et le chlorure de Sodium et des solutions B contenant l'acide acétique et les chlorures de Sodium, Calcium, Magnésium et Potassium. Dans, ce type de préparations à mélange extemporané (le carbonate acide de Sodium est décomposé en milieu acide), la forme granulé permet la confection d'un produit final unique en remplaçant l'acide acétique par un acide sous forme solide. La préparation des granulés s'effectue de manière classique : les divers composants sont tamisés et la granulation est obtenue en présence d'un solvant dans un mélangeur granulateur classique. Le granulé est ensuite séché de manière telle que l'humidité résiduelle soit inférieure à 1 96. Il est ensuite tamisé, si cela s'avère nécessaire. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. 1. Préparation d'un granulé à l'acétate de Sodium. On prépare la quantité de granulés suffisante à la confection de treize poches plastique, chaque poche fournissant, par dilution, la quantité de soluté nécessaire pour une séance d'hémodialyse. 17,803 Kg d'acétate de Sodium sont passés à travers un tamis d'environ 1 250 um d'ouverture de maille puis séché dans un séchoir à une température ne dépassant pas 130oc. L'acétate de Sodium séché est alors mélangé au chlorure de Sodium tamisé de la même manière et le. mélange ainsi préparé est introduit dans un mélangeur granulateur. On pulvérise alors sous vide, en continu, pendant environ 3 mn en agitant à 150 tours/mn, d'abord la solution A puis la solution B - solution A : chlorure de Calcium 0,760 Kg chlorure de Magnésium 0,376 Kg acide acétique 0,028 Kg eau purifiée 0,600 Kg - solution B : chlorure de Potassium 0,331 Kg eau purifiée 1,187 Kg. Le séchage est ensuite effectué sous vide dans un séchoir à une température qui ne doit pas dépasser 1300C de manière que l'humidité résiduelle soit égale ou inférieure à 1 96. Le granulé ainsi obtenu est alors tamisé au travers d'un tamis vibrant de 1 250 um d'ouverture de maille et récupéré dans un container étanche à l'humidité puis conditionné en poches plastique. Le contenu de chaque poche plastique ayant la composition ci-après sera diluée comme suit avant l'utilisation: Acétate de Sodium 3H,O 1080,06 g 166,70 g 35 mmol 138#l Chlorure de Sodium 1366,72 f 210,68 g 1(,3 total Chlorure de Calcium 2H O 58,33 g 9,00 g 1,75 mmol Chlorure de Magnésium bH20 28,84 g 4,45 g 0,625 mmol 109,25 mmol Chlorure de Potassium 26,55 g 3,91 g 1,50 mmol de Cl total Acide Acétique q.s. pH 7-7,8 Pour 6,5 1 1 litre de 1 litre de de concen- concentré solution di tré (envi- luée au ron pour 1 1/35 prête séance de pour la dialyse dialyse) Dans le but de vérifier la composition des solutions obtenues, des contrôles sont effectués sous huit prises cessais Ce 8,23 et 82,25 g.Les résultats des dosages sont rapportés ci-après a) 8,23 g (q.s.p. 25 ml de concentré) Na+ K Ca. Mg Cl Valeurs Théoriques 138 1,50 3,50 1,25 109,25 Moyennes 137,9 1,51 3,46 1,25 109,9 Ecart Type 0,694 0,0271 0,0729 0,0261 0,704 Précision (0.95) 1,19 4,26 4,99 4,95 1,52 pour un essai en b) 82,25 g (q.s.p. 250 ml de concentré) Na h Ca++ Mg Ci Moyennes 138 1,50 3,48 1,25 109,7 Ecart Type 0 0,00641 0,0259 0,00552 0,704 Précision (0,95) 0 1 1,76 1,04 1,52 pour un essai en On constate que dans le produit final, les quantités de principe actif mises en oeuvre se retrouvent avec une grande précision. 2. Préparation d'un granulé pour hémodialyse au carbonate acide de Sodium, acidifié par un acide sous forme solide. Ce granulé, après dilution, fourni un soluté dont la composition par litre est la suivante Bicarbonate de Sodium 3,275 39 Chlorure de Sodium 6,136 105 mmol Chlorure de Potassium LUI Na total Chlorure de Calcium 2H O 0,257 1,75 mmol Chlorure de Magnésium gH2O 0,127 0,625 mmol 110,75 mmol Acide citrique 2 4 mmol Cl total Le chlorure de Sodium est tamisé puis introduit dans un mélangeur granulateur sous agitation. On ajoute proçressi#'cmert ure solution aqueuse des sels de Potassium, Magnésium et de l'acide citrique. Le granulé est séché, tamisé puis introduit de nouveau dans le mélangeur avec le carbonate acide de Sodium pendant 20 mn. A partir de la fin du séchage, toutes les opérations doivent être effectuées dans une atmosphère déshumidifiée (humidité inférieure ou égale à 30 %) et le granulé conservé à l'abri de l'humidité afin d'éviter la décomposition du carbonate acide de Sodium en présence de l'acide citrique. Les contrôles effectués comme précédemment mettent en évidence la bonne stabilité de cette préparation ainsi qu'une grande fidélité dans la composition. Résultats des dosages sur huit prises d'essai de 10,13 g (q.s.p. 1 litre de dialysat) Ka Ca Mg Cl valeurs Théor ques 144 1 3,50 1,25 110,75 Moyennes iL3,ct 1,1 3,51 1,255 110,80 Ecart Type 0,710 0,0201 0,0705 0,0230 0,702 Précision (0,95) 1,17 4,72 4,76 4,34 1,50 pour un essai en % Ces solutés, préparés par dilution des granulés de l'invention, sont utilisés dans un appareillage du type rein artificiel. Ils sont destinés à constituer le bain contre lequel sera dialysé, au moyen du rein artificiel, le plasma du malade. Ils sont utilisés dans le traitement des insuffisances rénales aigües ou chroniques et dans certaines intoxications aigües. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique destinée à la préparation de solutés pour hémodialyse, CARACTERISEE EN CE QU'elle est présentée sous forme solide. 2. Composition selon la revendication 1, CARACTERISEE EN CE QUE la forme Bolide est la forme granulé. 3. Composition selon les revendications 1 et 2, CARACTERISEE EN CE QU'elle contient des ions Sodium, Potassium, Calcium, Magnésium, acétate et chlorure. 4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, CARACTERISEE EN CE QU'elle contient des ions carbonate acide et des ions acide. 5. Composition selon la revendication 4, CARACTERISEE EN CE QUE les ions acide sont sous forme solide. 6. Composition selon l'une des revendication 1 à 5, CARACTERISEE EN CE QU'elle est conditionnée sous poche plastique. 7. Soluté concentré ou dilué, CARACTERISE EN CE QU'il est préparé par dilution de la composition selon l'une des revendication 1 à 5, avec de l'eau stérile.