Brevet FR2624857A1 — publié le 19890623

DERIVES DE NICOTINOYL-PIPERAZINE, PROCEDE DE PREPARATION ET UTILISATION EN THERAPEUTIQUE DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux des dérivés de nicotinoyl-pipérazine, à savoir plus précisément les composés 4-aryl-l-nicotinoyl-pipérazines de formule I ci-après et leurs sels d'addition. Elle concerne également le procédé de préparation de ces nouveaux composés ainsi que leur utilisation en thérapeutique en tant qu'agents anticonvulsivants. BUT ET OBJET DE L'INVENTION Suivant l'un de ses aspects, la présente invention se propose de fournir de nouveaux dérivés appartenant à la famille des nicotinoyl- pipérazines qui soient utiles en thérapeutique eu égard à leurs propriétés anticonvulsivantes bénéfiques. Suivant un autre aspect de l'invention on préconise un procédé de préparation approprié à la synthèse desdits dérivés. Suivant encore un autre aspect de l'invention on propose une composition thérapeutique renfermant comme ingrédient actif au moins un desdits dérivés. Les nouveaux dérivés selon l'invention qui appartiennent à la famille des nicotinoyl- pipérazines sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble comprenant: (i) les 4-aryl-1-nicotinoyl-pipérazines de formule ,CO-N' 1 X \ (I)o I S 9 R2 R1 dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène (notamment F, C1, Br,), un groupe CF3, alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4; et, (ii) leurs sels d'addition. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION L'invention concerne donc en tant que produits industriels nouveaux les composés de formule I et leurs sels d'addition. Par atomes d'halogène, on entend ici les atomes de fluor, de chlore et de brome, l'atome d'halogène préféré pour R1 et/ou R2 étant le chlore. Par groupe alkyle en C1-C4 et alkoxy en Ci-C4 on entend ici des groupes comprenant une cha!ne hydrocarbonée saturée ayant de 1 à 4 atomes de carbone et qui soit linéaire ou ramifiée. D'un point de vue pratique on préfère, eu égard à l'efficacité thérapeutique, que R1 et R2 ne présentent pas tous deux, l'atome d'hydrogène. De façon avantageuse R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représenteront chacun Cl, CF3, CH3, C2H5, OCH3 ou 0C2H5, un seul des R1 et R2 pouvant représenter, le cas échéant, l'atome d'hydrogène. De façon préférée, le groupe R1 sera situé en position ortho du noyau benzénique, et le groupe R2 en position méta. Par sels d'addition, on entend ici les sels d'addition d'acide obtenus par réaction d'une base libre de formule I, avec un acide minéral ou organique, d'une part, et les sels d'ammonium, d'autre part. Parmi les acides utilisables pour salifier les bases libres de formule I, on peut notamment mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, formique, propionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, benzo!que, cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, aspartique, glutamique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique. Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut notamment citer ICH3 et C1CH3. D'une manière générale, les sels d'addition d'acide sont préférés aux sels d'ammonium, et, parmi lesdits sels d'addition d'acide les chlorhydrates des composés de formule I sont les substances préférées pour l'utilisation thérapeutique en tant que moyens anticonvulsivants. Les composés de formule I peuvent être préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. Le procédé que l'on préconise suivant l'invention consiste à faire réagir une N-aryl-pipérazine de formule \ / HN N >____/ >;=R (II) 2 R o R1 et R2 sont définis comme indiqué ci- dessus avec un halogénure d'acide nicotinique de formule 0-Hal t X (III) o Hal représente F, Cl ou Br, l'atome d'halogène préféré étant le chlore comme indiqué ci-dessus. Cette réaction est avantageusement effectuée à la température de reflux du milieu réactionnel pendant au moins 0,25 h, dans des conditions sensiblement stoechiométriques (c'est- à-dire à raison de 1 mole de II pour environ 1 mole de III), au sein d'un solvant approprié. Le solvant approprié que l'on préconise ici est la pyridine. On a consigné de façon non limitative dans le tableau I ci-après un certain nombre de composés typiques selon l'invention. Les points de fusion qui ont été mentionnés dans ce tableau sont des points de fusion instantanée déterminés au banc Kofler. TABLEAU I R2 () (/tCo N 4- (I) R1 r---------------------------------------- 1 IProduitNo. de CodeR R2 F ( C) |Ex 1 (a)R-7 621 H 3-CF3 238-240 |Ex 2 (a)R-7 729 H 3C1 153-1551 lEx 3 (a)R-7 795 2-Me 3-Me 148-1501 IEx 4 (b)R-7 796 2-C1 H 98-1001 Ex 5 (c)R-7 797 2-OEt H 88-90 I jEx 6 (c) - H 3-CF3 (d) I | Notes 1 (a): dichlorhydrate; (b): monochlorhydrate; I (c): base libre; I (d): huile, Ebo,3 mmHg = 225-230 C I (0,3 mmHg correspond approximativement ' à 39,9 Pa) Ià_ Le meilleur mode de mise en oeuvre de l'invention consiste à faire appel à la 1-nicotinoyl-4-(3-trifluorométhylphényl)- pipérazine, à la 4-(3-chlorophényl)-l- nicotinoyl-pipérazine et à leurs sels d'addition. Ces produits sont les plus- intéressants en thérapeutique eu égard notamment à leurs propriétés anticonvulsivantes. Les composés de formule I suivant l'invention et leurs sels d'addition sont utiles en thérapeutique. Ils agissent en tant qu'ingrédients actifs anticonvulsivants et sont donc recommandés dans le traitement des convulsions et de l'épilepsie chez l'homme. Suivant l'invention, on préconise donc une composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi les 4-aryl-1- nicotinoyl-pipérazines de formule I et leurs sels d'addition non-toxiques. Bien entendu dans une telle composition le principe actif intervient en quantité thérapeutiquement efficace. Suivant l'invention, on préconise une utilisation d'une substance appartenant à l'ensemble des 4-aryl-l-nicotinoyl-pipérazines formule I et de leurs sels d'addition non-toxiques pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique vis-à-vis des convulsions et notamment les convulsions d'origine épileptique. PREPARATION I Obtention de la 1-nicotinoyl-4-(3- trifluorométhylphényl)-pipérazine (Exemple 6). Dans un tricol de deux litres muni d'un réfrigérant avec compte-bulles à H2S04, d'un thermomètre et d'une agitation pneumatique, on introduit 600 ml de pyridine et 207,2 g (0,9 mole) de 1-(3-trifluorométhylphényl)pipérazine. Au mélange résultant on ajoute par portions 127,5 g (0,9 mole) de chlorure d'acide nicotinique. On porte le milieu réactionnel au reflux pendant une heure.Après refroidissement à température ambiante (15- 20 C), on verse sur trois litres d'eau glacée sous agitation. On extrait la phase aqueuse par 3 x 300 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 2 x 250 ml de solution de NaHCO3 à 5 Z (p/v), puis par 3 x 250 ml d'eau jusqu'à neutralité.On sèche sur sulfate de sodium, filtre, recueille le filtrat et chasse le solvant sous vide. On obtient 287,3 g (rendement = 95,2 %) d'un liquide brun très épais, qui présente une pureté de 99 % en chromatographie en phase vapeur (C.P.V.), et deux taches (1 spot principal + léger spot secondaire) en chromatographie sur couche mince (C.C.M.) avec comme phase mobile le mélange CH2C12-CH30H (80/20) v/v. Ce produit brut ainsi obtenu est purifié par distillation fractionnée sous vide. On recueille 247,8 g (rendement global: 82,1 %) du produit attendu qui se présente sous la forme d'une huile orangée. Eb0,3 mmHg = 225-230 C (0,3 mmHg correspond approximativement à 39,9 Pa). Pureté C.P.V. > 99 % C.C.M.: monotache [CH2C12-CH30H(80/20) v/v] spectre I.R.: conforme à la structure proposée spectre R.M.N.: conforme à la structure proposée PREPARATION II Obtention du dichlorhydrate de 1-nicotinoylnicotinoyl-4-(3trifluorométhylphényl) -pipérazine. (Exemple 1; No de Code: R-7 621).- On dissout 247,8 g (0,74) mole de 1-nicotinoyl-4-(3-trifluorométhylphényl)- pipérazine, qui a été obtenue comme indiqué à la préparation I, dans trois litres de diéthyléther anhydre. La solution résultante refroidie est saturée par un courant de HC1 sec. Les cristaux formés sont filtrés (notamment sur verre fritté), lavés avec du diéthyléther anhydre puis séchés sous vide à 40 C. Après recristallisation de ces cristaux dans le mélange méthanol-éthanol (2/1) v/v, on obtient 214,2 g (rendement: 70,9 %) de R-7 621 sous la forme de cristaux blancs. Finst = 238 - 240 C C.C.M. = monotache [CH2C12-CH30H-NH40H (80/20/0,5) v/v] Pureté C.P.V. > 99 % Spectre I.R.: conforme à la structure proposée Spectre R.M.N.: conforme à la structure proposée On a résumé ci-après un certain nombre d'essais qui ont été entrepris avec les composés suivant l'invention par comparaison avec deux produits anticonvulsivants de référence, à savoir le valproate de sodium (en abrégé VALP) et la triméthadione (en abrégé TRIM). I. TOXICITE La toxicité des produits à étudier a été recherchée par administration orale des substances chez la souris mâle. On a déterminé: a) le taux de mortalité (T.M.) survenant dans les huit jours qui suivent l'administration d'une dos'e de 1 g par kg de poids corporel, et b) la DL50 pour le composé R-7 621 et les deux produits de référence. Les résultats qui ont été obtenus sont consignés dans le tableau II ci-après. II - PROPRIETES ANTICONVULSIVANTES Les propriétés anticonvulsivantes ont été recherchées chez la souris male trente minutes après administration orale des substances à étudier, par induction de crises convulsives. Ces crises sont provoquées, par injection intra-péritonéale soit de pentétrazol (125 mg/kg) ou d'acide 3-mercaptopropionique (65 mg/kg), par injection sous-cutanée de bicuculline (3 mg/kg) ou par stimulation électrique (électrochoc cornéen). Les résultats exprimés sous forme de dose efficace 50 (DE-50) per os, dose protégeant 50 des animaux, sont consignés dans le tableau III ci- après. Ils montrent que les produits suivant l'invention exercent un effet protecteur vis-à-vis des convulsions au moins aussi important que celui des deux produits de référence, le produit de l'exemple i (R-7 621) étant bien plus efficace que lesdits produits de référence quand on considère les DE-50. TABLEAU II TOXICITE PER OS CHEZ LA SOURIS ______________________________________________ Produit No. de Code T.M. DL-50 à 1 g/kg (mg/kg) Ex 1 R-7 621 60% 575 Ex 2 R-7 729 100% - Ex 3 R-7 795 20% - Ex 4 R-7 796 20% - Ex 5 R-7 797 40 % - VALP - 977 TRIM - - 2 182 I Note * Toxicité déterminée sur des lots de 10 souris mâles chacun. Iàà___--------------------------------------- TABLEAU III PROPRIETES ANTICONVULSIVANTES CHEZ LA SOURIS * DE-50 vis-à-vis des l convulsions induites par I Produit No. de Code PTZ 3-MPA BICU E.C. Ex 1 R-7 621 32 21 41 30 Ex 2 R-7 729 50 44 82 78 Ex 3 R-7 795 110 80 200 >200 Ex 4 R-7 796 160 60 >200 200 Ex 5 R-7 797 >200 97 - - VALP - 244 63 654 242 TRIM - 251 122 >450 500 Notes PTZ: pentétrazol; 3-MPA: acide 3-mercaptopropionique; BICU: bicuculline; E.C.: électrochoc cornéen; Ài: propriétés anticonvulsivantes I0 déterminées per os sur des lotsl I( de dix souris mâles chacun. ____________ 262485? III - PROPRIETES NEUROTOXIQUES Les propriétés neurotoxiques ont été appréciées chez la souris mâle suivant le test dit de "la tige tournante" ("Rota-rod") effectué trente minutes après administration orale des substances à étudier. On observe la chute des animaux (répartis en lots de dix souris males chacun par dose et par produit) au cours des deux minutes qui suivent leur installation sur la tige. Les résultats, qui ont été obtenus, sont exprimés sous ia forme de dose neurotoxique 50 (DT-50) per os, dose provoquant la chute de 50 % des animaux. Ces résultats sont consignés dans le tableau IV ci-après, dans lequel, pour comparer le composé R-7 621 (produit de * l'exemple 1) avec les produits de référence précités (VALP et TRIM), on a également donné les valeurs des rapports DT-50/DE-50 (index de protection) et DL-50/DE-50 (index thérapeutique) dans lesquels les DE-50 sont les doses efficaces vis-à-vis des convulsions induites par le pentétrazol (PTZ) et l'électrochoc cornéen (E.C.) déterminées comme indiqué ci-dessus (voir notamment le tableau III). Les résultats du tableau IV montrent clairement que le composé R-7 621, qui est le produit préféré selon l'invention, présente des index de protection et des index thérapeutiques meilleurs que ceux des produits de référence, le valproate de sodium et la triméthadione. TABLEAU IV ACTIVITE NEUROTOXIQUE INDEX DE PROTECTION ET INDEX THERAPEUTIQUE DU R-7 621 Produi No de DT-50 Index de DL-50 Index théra- I Code mg/kg protection mg/kg peutique PTZ E.C. PTZ E.C. JEx 1 R-7 621 268 8,4 8,9 575 18,0 19,2 IVALP 670 2,7 2,8 977 4,0 4;0 I TRIM _ 1 000 4,0 2,0 2 182 8,7 4,4 ------- ----- ------ Notes Index de protection: DT-50 per os/DE-50 per os tIndex thérapeutique: DL-50 per os/DE-50 per os * dose déterminée per os sur des lots de dix souris males chacun. I-_______________________________________________ REVENDICATIONS 1. Composé appartenant à la famille des nicotinoyl-pipérazines, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble comprenant: (i) les 4aryl-1-nicotinoyl-pipérazines de formule Co, R2 R1 dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène un groupe CF3, alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4; et, (ii) leurs sels d'addition. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'atome d'halogène intervenant dans la définition de R1 et R2 est choisi parmi F, C1 et Br. 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représenteront chacun Ci, CF3, CH3, C2H5, OCH3 ou 0C2H5, un seul des R1 et R2 pouvant représenter, le cas échéant, l'atome d'hydrogène. 4. Composé suivant 1' une quelconque des revendications 1 et 3, caractérisé en ce que R1 est en position ortho et R2 en position méta du noyau benzonique. 5. 1-Nicotinoyl-4-(3-trifluorométhylphényl) -pipérazine et ses sels d'addition. 6. 4-(3-chlorophényl)-l-nicotinoyl- pipérazine et ses sels d'addition. 7. Procédé de préparation d'un composé 4-aryl-1-nicotinoyl-pipérazine de formule I selon la revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir une N-aryl- pipérazine de formule R2 (II) 2 R1 o R1 et R2 sont définis comme indiqué ci- dessus, avec un halogénure d'acide nicotinique de formule 0-Hal Nx (III) o Hal représente F, Cl, Br, l'atome d'halogène préféré étant le chlore. 8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir 1 mole de N-aryl-pipérazine de formule II avec environ 1 mole d'halogénure d'acide nicotinique de formule III pendant au moins 0,25 h à la température de reflux du milieu réactionnel. 9. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi les 4-aryl-l-nicotinoyl- pipérazines de formule I suivant la revendication 1 et leurs sels d'addition non-toxiques. 10. Utilisation d'une nouvelle substance en thérapeutique, caractérisée en ce que l'on fait appel à une substance appartenant à l'ensemble des 4aryl-l-nicotinoyl-pipérazines de formule I et de leurs sels d'addition non-toxiques pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique vis-à-vis des convulsions et notamment les convulsions d'origine épileptique.