Brevet FR2630736A1 — publié le 19891103

La-présente invention concerne la chimie organi- que et, plus particulièrement, un nouveau produit, l'ester undécylique de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique et un mé- dicament le contenant, pour le traitement de l'hyperlipidé- mie. On connait l'ester éthylique de l'acide p-chlo- rophénoxyisobutyrique de formule: COH3 0Cl qui est le principe actif du clofibrate (Miscléron) (GB-A- 860 303). Nonobstant son importante action hypolipopro- téinémiante, ce médicament est suffisamment toxique, pour rendre limitée son application. Sa DL50 est de 1,0 g par kg de poids corporel de l'animal. Il produit différents effets secondaires indésirables sur le foie et les reins. Comme conséquence de la courte chaine hydro- carbonée de l'acide estérifiant, l'ester éthylique de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique est saponifié facile- ment par les enzymes du système digestif et une partie du produit s'élimine de l'organisme sans fournir l'action requise. Pour cette raison, il s'avère nécessaire, pour l'obtention d'un effet thérapeutique, de l'administrer dans l'organisme à de fortes doses (300 mg par kg de poids corporel). Le composé selon l'invention, et le médica- ment le contenant sont originaux et ne sont pas décrits dans la littérature. Le problème posé dans la présente invention consiste à élaborer un nouveau composé présentant une haute activité hypolipoprotéinémiante, qui soit le prin- cipe actif d'un médicament pour le traitement de l'hy- perlipidémie, dont la toxicité serait basse et qui ne présenterait pas d'effets secondaires. Ce problème est résolu par le nouveau composé suivant l'inventions à savoir l'ester und&cylique de l'aci- de p-chlorophénoxyisobutyrique de formule: ' CH3 C1i -0 -C - CoocllH23 CH3 Ce composé possède une activité hypolipopro- téinémiante. Le médicament pour le traitement de l'hyperli- pidémie, comportant un principe actif et un excipient pharmaceutique, contient suivant l'invention, à titre de principe actif, l'ester undécylique de l'acide p-chloro- phénoxyisobutyrique. Le médicament selon l'invention peut être uti- lisé sous différentes formes. Il sera, de préférence, uti- lisé sous forme de comprimés. Selon l'invention, le médicament sous forme de comprimés comporte, de préférence, le principe actif, à raison de 0,05 g par comprimé et, à titre d'excipient, de l'amidon ou de la poudre de sucre. Dans le but d'améliorer sa résorption, le mé- - dicament selon l'invention comporte en supplément, à titre d'excipient, du menthol, à raison de 0,001 à 0,003 g par comprimé. Le médicament selon l'invention n'est prati- quement pas toxique. Sa toxicité aiguë est 15 fois plus faible que celle du médicament connu sous le nom de' clofi- brate. Il ne présente pas d'effets secondaires. Par ail- leurs, la dose de médicament selon l'invention donnant un effet de traitement similaire à celui obtenu par la dose conventionnelle de clofibrate est 3 fois moins forte. Le nouveau composé selon l'invention, l'ester undécylique de l'acide pchlorophénoxyisobutyrique, est un liquide dense incolore, bouillant à la température de 215-230 C, sous 5 à 10 mm Hg x (6,66 à 13,33 x 102Pa). Son analyse élémentaire correspond au calcul. On obtient le composé selon l'invention par chauffage d'alcool undécylique avec de l'acide p-chloro- phénoxyisobutyrique ou un halogénure d'acide p-chlorophé- noxyisobutyrique dans une solution de pyridine, avec, en suite, isolement du produit désiré par les procédés con- nus. Le composé selon l'invention possède une ac- tivité hypolipoprotéinémiante et est le principe actif du médicament pour le traitement de l'hyperlipidémie. L'activité susmentionnée du composé selon l'in- vention et du médicament préparé à partir de celui-ci a été étudiée par expérience chez des animaux et dans des conditions d'essais thérapeutiques. L'activité spécifique du composé selon l'inven- tion a été étudiée chez deux espèces d'animaux (lapins et rats) en utilisant différents modèles d'hyperlipoprotéiné- mie. Dans le but de déterminer la dose hypolipopro- téinémiante optimale du composé selon l'invention, on a analysé son action à différentes doses sur le degré des modifications provoquées par une alimentation des animaux contenant du cholestérol. Les expériences ont porté sur des lapins de race Chinchilla des deux sexes d'un poids initial de 2,0 à 2,5 kg, qui ont reçu journellement pendant 90 jours, avec la nourriture du cholestérol à raison de 250 mg par kg de poids corporel. On a déterminé dans le sérum san- guin, prélevé de la veine marginale de l'oreille, avant l'expérience età l'échéance de 90 jours après le début du nourrissage au cholestérol, en utilisant la méthode classique, le taux de cholestérol, de lécithine, de lipi- des totaux et de béta-lipoprotéines. On a arrêté ensuite le nourrissage au cholestérol et cn aréparti les animaux en cinq groupes: les animaux du ler groupe ont reçu pen- dant les 30 jours suivants une ration alimentaire ordi- naire; les animaux des groupes 2, 3 et 4 ont reçu durant les 30 jours suivants par ingestion buccale, le composé se- lon l'invention à la dose de 33, 66 ou 134 mg/kg de poids corporel; alors que les animaux du 5ème groupe ont reçu par voie buccale le médicament connu, le clofibrate. Aux 15ême et 30ème jours, on a déterminé chez tous les ani- maux dans le plasma sanguin les paramètres du métabolisme lipidique. Les résultats des expériences figurent aux Ta- bleaux 1 et 2 ci-après. L'analyse des paramètres étudiés du métabolis- me lipidique dans le plasma sanguin des lapins montre que les deux médicaments réduisent le dégré de hausse du cho- lestérol, des lipides totaux, des béta-lipoprotéines et de la lécithine. L'action hypolipoprotéinémiante du compo- sé selon l'invention est plus prononcée (bien qu'adminis- tré en plus petites doses) cue celle du produit connu le clofibrate. On a étudié également l'action protectrice du composé selon l'invention et du clofibrate chez les rats avec une hyperlipidémie provoquée par administration de Triton WR-1339 (en injection intrapéritonéale à raison de 300 mg/kg). La méthode d'étude a été la suivante. On a administré par voie buccale aux rats le médicament (clo- fibrate ou composé selon l'invention) durant 10 jours, après quoi on a réalisé une injection (unique) intrapéri- tonéale de Triton WR-1339. Les animaux étaient pris dans l'expérience 4 heures après. Les animaux témoins ne rece- vaient que le Triton. Les résultats de cette expérience sont donnés aux Tableaux 3 et 4 ci-après. Comme on peut le voir dans le Tableau 3, l'injection de Triton provoque une hyperlipoprotéinémie, qui se manifeste par une impor- tante augmentation du taux plasmatique de tous les para- mètres étudiés. L'administration préalable aux animaux du composé selon l'invention fournit une action protec- trice. Le clofibrate agit.de la même façon, mais s'avère moins actif que le composé selon l'invention utilisé en plus petites doses. On a étudié l'activité hypolipidémiante du composé selon l'invention et du clofibrate sur le modèle d'hyperlipidémie provoquée par injection intrapéritonéale de Tween-80 à raison de 2,0 mg par kg de poids corporel des animaux. Au bout de 12 heures après son injection, le Tween-80 contribue à une augmentation de 1,5 à 2,5 fois du taux des lipides totaux, du cholestérol, des béta-lipo- protéines et des triglycérides. A la dose de 66 mg par kg de poids corporel, en administration buccale, le composé selon l'invention réduit en deux jours le taux des lipides totaux et du cholestérol et manifeste une tendance à la réduction des béta-lipoprotéines et des triglycérides. A la dose de 164 mg/kg (introduction à deux reprises dans l'estomac en 2 jours), le composé selon l'invention mani- feste un effet plus net et entraîne la réduction de tous les paramètres lipidiques. Le clofibrate (250 mg/kg) ma- nifeste également une action hypolipidémiante, mais par rapport à la plus forte dose du composé selon l'invention le clofibrate fournit une action moins prononcée sur le développement de l'hyperlipoprotéinémie. Les résultats de ces investigations figurent au Tableau 4. Tableau 1 Etude comparative de l'action du composé suivant l'invention, et du - clofibrate sur les paramètres du métabolisme lipidique chez les lapins, nréalablement traités ?ar du cnolestéroI Lipides, mg % Lot d'animaux Cholestérol d ' anmaux ni- après 90 15 ours 30 jours veau jours de apres après ini- traite- arrêt. arrat tial ment par du du choies- choies- choles- térol térol térol 2 3 4 5 6 1Premier lot 87+ 992+ 505+ 207+ 2,2 50,1 15 24,1 P 2 Second lot 79+ 949+ 397+ 187+ 3,4 82,9 23,2 12,0 P 3 Troisième lot 85 929+ 426+ 164+ 4,8 5,9 38,8 11,1 P 4 Quatrième lot 76+ 909+ 311+ 158+ ,3 42,5 92,0 15,9 P Cinquième lot 87+ 921+ 501+ 166+ 4,2 57,7 35,2 *9,2 P P - par rapport au niveau initial Tableau i (suite) Lip i de s, mg % Lécithine Lipides totaux après 90 15 jours 30 jours apres 90 ni- jours de après après ni- jours de veau traite- arrêt arrêt veau traite- ini- ment par -'Uu - du ini- ment par tial choles- choles- choles- tial choles- térol térol térol térol 1 7 8 9 10 11 12 1 148+ 429+ 321+ 205+ 291+ 995+ 7,3 21,2 19,2 20,4 15,7 34,3 2 166+ 326+ 277 190+ 279+ 1343 + 11,3 27,0 24,0 18,0 13,2 108,7 0,05 3 i61+ 39zL+ 256_+ 191 + 245 924+ 13,6 23,8 11,1 8,3 19,4 76,0 0,05 4 176+ 402+ 244+ 186+ 285+ 1185+ 11,3 22,9 24,2 15,3 21,9 134,6 0,05 179+ 412+ 266+ 221+ 244_ 926+ 12,1 18,0 29,0 23,08 18,75 89,6 0,05 Tableau i (suite) L i p i d e s, mg % Lipides totaux Béta-lipoprotéines jours 30 jours après 90 15 jours 30 jours après après ni- jours de après après arrêt arrêt veau traite- arrêt arrêt du de - ini- ment par d choles- choies- tial choies- c oes- coules- térol térol térol térol térol 1 13 14 15 16 17 18 1 614+ 442 89x 1003 + 823 + 407 + 57,4 20 4,8 42,1 42,1 46 2 5853 354+ 93+ 950 508+ 284± 83,1 42,9 7,4 58,3.71,2 55,6 0,05 3 566+ 293 91+ 1026+ 551+ 242+ ,8 17,2 7,5 48,7 10,4 24,4 0,05 4 3594+ 295+ 99+ 979+ 465+ 230+ 48,3 18,7 7,5 157,1 67,4. 33,7 0,05 489 + 292+ 93 .1004+ 573 232+ ,0 24,0 11,2 132,1 123,1 55,8 0,05 Tableau 2 Etude comparative de l'action du composé suivant l'invention et du clofibrate sur- les paramètres du métabolisme lipidique chez les lapins, préalablement traités par cholestérol réduction de N N Action cholesté- lécithin lipides béta-li- rol c totaux poprotéi- nes 1 2 3 4 5 6 1 Clofibrate 82 % 46 % 68 % 77 % 250 mg par kg de poids cor- porel. 2 Composé sui- 80 % 42 % 74% 70% vant l'in- vention, 33 mg/kg 3 Composé sui- 82 % 52 % 68 % 76 % vant l'in- vention, 66 mg/kg 4 Composé sui- 83 % 54 % 76 % 77 % vant l'in- vention, 164 mg/kg 2630736 Tableau 3 Etude comparative de l'action protectrice du composé, suivant l'invention, et du clofi- brate sur le développement d'hyperlipoprotei- nemie chez les rats provoquée par Triton WR 1339 NONO Conditions de l'expérience Nombre Lipides to- d'animaux taux, mg % 1 2 3 4 1 Animaux intacts II 398+18 2 Triton (300 mg/kg en in- 15 2246+183 jection intrapéritonéale À0,05 unique) 3 Composé suivant l'inven- 10 384+ 36 tion (164 mg/kg per os P1 0,05 jours, puis Triton à une reprise) 4 Clofibrate (250 mg/kg per 10 317+ 45 os 10 jourspuis Triton Pli, s5 à une reprise) P2?0,05 P1 - par rapport au Triton P2 - par rapport au composé suivant l'invention Tableau 3 (suite) béta-lipopro- N N Cholestérol,mg % Lécithine, m téines, mg % 1 5 6 7 i 84+7,3 157+9,4 67 7,1 2 396+24 520+41 982+19 P 3 118+20 201+20,3 88+11,4 Pl P1 P2 Pl - par rapport au Triton -P2- par rapport au composé suivant l'invantion 12 2630736 Tableau 4 Etude comparative de l'action protectrice du composé suivant l'invention et du clofibrate sur le développement de l'hyperlipoprotéinémie chez les rats, provoquée par le Tween-80 Nombre Lipides, mg % N NO Conditions de l'expérience d'ani- Lipides totaux maux 1 2 3 4 1 Rats intacts 6 299+17,6 2 Tween-80 2,0 mg/kg voie 10 528+42,4 intrapéritonéale P P2 P1 - par rapport au Tween-80 P2 - par rapport au composé suivant l'invention 164 mg par kg de masse corporelle Tableau 4 (suite) NONO i p i d e s, mg % cholestérol béta-lipoprotéines troglycides i 5 6 7 i 50+14, 8 88,4+11,0 2504,7 2 118+12,8 -165+26 70+8,5 P 3 61,8+5,5 i44I11,2 61+9,.5 Pl 0,05 4 63,7+9,0 126+12,0 51,0+6,1 P1 0,05 P1 85+11 116+12,0 91+18,2 Pi P2> 005 P2 05 P2> 005 P2 P> 0,O505 P1 - par rapport au Tween-80 P2 - par rapport au composé suivant l'invention 164 mg par kg de masse corporelle Les investigations susmentionnées témoignent de ce que le composé selon l'invention est pourvu d'une importante action hypolipidémiante et hypocholestérolé- miante. Son activité spécifique est supérieure à celle du clofibrate. On a étudié la toxicité aiguë et chronique du composé selon l'invention. La toxicité aiguë du composé selon l'inven- tion a été étudiée chez deux espèces d'animaux: des sou- ris blanches d'un poids de 16 à 20 g et des rats d'un poids de 200 à 240 g dans des conditions d'ad- ministration entérale et parentérale. La toxicité aiguë du composé selon l'invention sous forme de comprimés a été étudiée chez les souris blanches et les rats dans des conditions d'administration entérale. Chez les sou- ris blanches, on a introduit une suspension de comprimés selon l'invention dans l'estomac au moyen d'une seringue. L'observation des animaux a duré 12 jours. Les résultats de ces expériences montrent qu'en administration buccale la DL50 du composé selon l'invention est égale à 13,5 g/kg, ce qui revient à dire que ce composé n'est pratiquement pas toxique. * Un autre lot de souris a reçu le composé selon l'invention en injection intrapéritonéale. Chez ces animaux, il s'avéra impossible d'établir la DL50, ce qui témoigne également que le produit n'est pas toxique. Dans des expériences portant sur des rats et utilisant également les voies d'administration buccale et intrapéritonéale, on a obtenu des résultats identiques, ren- forçant le fait de la non toxicité du produit. Les résul- tats de ces expériences sont présentés au Tableau 5. TABLEAU 5 Espèce DL50 (g/kg) ) (D L 5 0 ( g / k g))5 (Médicament d'animaux Conclusion) intrapé- per os ( per os. ( ritonéale () () (Médicament souris >40,0x 13,5 Médicament) (suivant l'in- rats >25,0 >25,0 non toxique (vention) ( _) x) Il n'est pas possible d'administrer une plus grande quantité du médicament suivant l'invention. Les investigations portant sur la toxicité chronique du médicament selon l'invention ont été réali- sées chez des rats, des cochons d'Inde et des lapins avec des délais d'observation de 6 mois. Chaque série d'expériences a concerné 7 à 12 animaux de laboratoire. Le médicament selon l'invention a été administré par voie buccale à des doses conventionnel- lement thérapeutique (164 mg/kg) et toxique (820 mg/kg). Les paramètres étudiés étaient déterminés à l'échéance de 1, 3 et 6 mois. Les résultats de l'étude de la toxicité chroni- que du médicament selon l'invention sont les suivants. Il n'existe pas de différence dans l'augmentation du poids corporel des animaux du lot témoin et de ceux recevant le médicament selon l'invention durant 6 mois. Ces expériences montrent qu'aux doses utilisées le médicament selon l'invention n'a pas d'action significa- tive sur le nombre d'hématies, de globules blancs, des éosinophiles, basophiles, neutrophiles, des lymphocytes et des monocytes, ainsi que sur le taux d'hémoglobine et la vitesse de sédimentation des hématies. Par ailleurs, le médicament selon l'invention ne modifie pas la quantité de mouvements respiratoires, ainsi que le niveau de la tension artérielle chez les la- pins. On a étudié les propriétés tératogènes et em- bryotoxiques du médicament selon l'invention dans des ex- périences chez les rats en utilisant la méthode connue. On a effectué une étude microscopique de 204 embryons de rats (dont 112 servant de témoins) en examinant l'état des viscères et le développement du squelette. Ces investigations démontrent que le médica- ment selon l'invention n'a pas d'action tératogène et em- bryotoxique. L'examen micro-anatomique des embryons n'a pas, en effet, décelé de perturbations dans le développe- ment du squelette et des viscères. Par conséquent, la préparation selon l'invention ne possède pas d'action té- ratogène et n'agit pas sur l'évolution intra-utérine des rats. On peut donc conclure, à partir des études expérimentales qui ont été réalisées, que l'action du mé- dicament selon l'invention au cours de la gestation n'a 16 - 2630736 pas chez les rats et les souris d'effet tératogène et em- bryotoxique. Les investigations réalisées pour l'étude des propriétés mutagènes du médicament selon l'invention témoi- gnent de ce que celui-ci n'induit pas de mutation dans les cellules somatiques aussi bien des animaux adultes que des foetus, ces derniers étant plus sensibles à l'égard de l'agent étudié. Les études concernant l'activité cancérigène montrent que le médicament selon l'invention utilisé à des doses de 33 mg/kg et 165 mg/kg n'a pas d'effet toxique sur l'organisme des animaux, et ne manifeste pas d'activité cancérigène à la suite de son administration journalière durant un an. On a étudié l'influence du médicament selon l'invention sur le système immunitaire. Les résultats de ces investigations montrent que ce médicament -ne présente pas d'action immunomodulante aussi bien sur l'immunité cellulaire qu'humorale. L'étude de l'action irritative lo- cale et allergique du médicament selon l'invention a éta- bli que, ni à la dose thérapeutique ni à la dose toxique, celui-ci ne provoque de modifications significatives du taux de l'histamine dans le sang périphérique des rats et des lapins. On peut donc en conclure que le médicament se- lon l'invention ne possède pas de propriétés irritatives locales et allergiques. On a réalisé une étude de la pharmacocinéti- que du médicament selon l'invention. Les expériences ont porté sur des rats blancs sans lignée d'un poids de 200 à 240 g. Le médicament se- lon l'invention a été administré au moyen d'une aiguille spéciale dans l'estomac des animaux à la dose de 164 mg/ kg et on a déterminé la concentration du médicament dans le plasma sanguin par spectrophotométrie. Les résultats de ces expériences figurent au Tableau 6. TABLEAU 6 Taux plasmatique chez les rats du médi- cament selon l'invention à la suite de son administration intra-gastrique à raison de 164 mg/kg (Temps passé après (l'administration Nombre Concentration de la (6 5 -299 x 10- ( 12 5 465 x 104 24 5) ( 24 5 415 x 10 4 ( 48 5 124 x 10 4 () I1 ressort de ces données que, déjà au bout d'une heure après l'administration du médicament selon l'invention, la concentration plasmatique atteint 242 x 10-4 g par litre, et à l'échéance de deux heures -4 418 x 10 g par litre. Par la suite, la concentration plasmatique tombe, puis après 12 heures remonte jusqu'à -4 465 x 104 g par litre. Ensuite, la concentration plasma- tique du médicament diminue progressivement. Les essais cliniques en cours du médicament selon l'invention montrent que son utilisation chez des malades souffrant d'hyperlipidémie apporte une réduction de plusieurs fois du taux de cholestérol, des lipides to- taux et des phospholipides, en rapprochant ces paramètres des chiffres normaux. Grâce à sa très faible toxicité, l'ester undé- cylique de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique n'a pas d'action nocive sur l'organisme et les fonctions physiolo- giques du malade. On réalise le traitement en plusieurs cures. Pendant un mois, le malade prend 2 à 3 comprimés de 0,05 g chaque jour puis, après une interruption d'un mois, il ré- pète cette cure. Apres une interruption de 6 à 12 mois, il répète encore la cure. Le médicament selon l'invention est employé sous différentes formes pharmaceutiques, telles que compri- més, gélules de gélatine, dragées, aérosols. On utilise, de préférence, le médicament selon l'invention sous forme de comprimés à 0,05 g en application sublinguale. Le médicament selon l'invention n'a pas de con- tre-indications à son utilisation et ne présente pas d'ef- fets secondaires. L'invention sera encore illustrée à l'aide des exemples non limitatifs qui suivent la préparation du nou- veau composé, l'ester undécylique de l'acide p-chlorophé- noxyisobutyrique. EXEMPLE 1 On maintient à la température de 160-175 C, durant 10 heures, un mélange de 100 g d'acide p-chlorophé- noxyisobutyrique (point de fusion 118-119 C) et de 200 g d'alcool undécylique avec extraction par distillation de l'eau qui se dégage. Au terme du réchauffement, on laisse refroidir le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, on le dilue avec 1 1 de benzène et on lave la solution benzènique avec 1 1 d'une solution à 2 % de bi- carbonate de sodium et de l'eau. On distille le benzène à la pression atmosphérique, puis on distille les restes du solvant sur un bain à la température de 100 C sous vi- de à près de 100 mm Hg (1,33 x 104 Pa). Puis, on distille le résidu sous vide à 5-15 mm Hg (6,66 à 20 x 102 Pa) et recueillir la fraction 210-230 C. On obtient 115-125 g (67-73 % de la théorie) d'ester undécylique de l'acide p-chlorophénoxyisobutyri- que avec une température d'ébullition de 210-230 C sous -15 mm Hg (6,66 à 20 x 102 Pa) Pourcentage trouvé: C = 9,73; Pourcentage calculé pour C21H3303C1: Cl = 9,63. EXEMPLE 2 Une solution de 46,7 g d'alcool undécylique dans 150 ml de pyridine desséchée sur potasse caustique et distillée est refroidie jusqu'à la température de -9 à -100C en mélangeant constamment. Tout en continuant de mélanger, on ajoute à la solution refroidie 58 g de chlo- rure d'acide p-chlorophénoxyisobutyrique à une vitesse telle que la température à l'intérieur de la masse réac- tionnelle ne puisse pas s'élever au-dessus de -8 C. Puis, à cette même température, on continue de mélanger la mas- se réactionnelle durant 3 heures, après quoi on dilue le mélange avec 500 ml de benzène et on lave la solution avec ml d'une solution à 10 % d'acide chlorhydrique, 150 ml d'une solution à 5 % de soude caustique et de l'eau. On filtre la solution sur sulfate de sodium anhydre. Par la suite, on évacue complètement le solvant et on distille le résidu sous vide à 5-15 mm Hg (6,66 à 20 x 102 Pa), et on recueiRe la fraction distillant à 210-230*C. On recueille 70 g (70 % de la théorie) d'ester undécylique de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique à tem- pérature d'ébullition de 210-230 C sous 5-15 mm Hg (6,60 à x 102 Pa). Pourcentage trouvé: Cl = 9,69; Pourcentage calculé pour C21H3303Cl: Cl = 9,63. REVENDICATIONS 1. Ester undécylique d'acide p-chlorophénoxyiso- butyrique de formule: CH o5 ci c0 - C 000C11H23 - I CH3 2. Médicament pour le traitement de l'hyperli- pidémie, comportant un principe actif et un excipient phar- maceutique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'ester undécylique de l'acide p-chloro- phénoxyisobutyrique selon la revendication 1. 3. Médicament selon la revendication 2 sous forme de comprimés, caractérisé en ce qu'il contient le principe actif à raison de 0,05 g par comprimé. 4. Médicament selon l'une quelconque des reven- dications 2 et 3, caractérisé en ce qu'il contient, à ti- tre d'excipient pharmaceutique, de l'amidon ou du sucre en poudre. 5. Médicament selon l'une quelconque des reven- dications 3 et 4, caractérisé en ce qu'à titre d'excipient, il contient de plus du menthol à raison de 0,OOi à 0,003 g' par comprimé.