Brevet FR2625434A1 — publié le 19890707

Procédé et appareillage de fabrication de granulés et comprimés effervescents La présente invention concerne un. procédé amélioré et un appareillage perfectionné pour La fabrication de granulés effervescents et des comprimés effervescents correspondants. Ces produits ont un usage très répandu dans l'industrie pharmaceutique. Compte tenu de la spécificité de cette industrie, les exigences de qualité, et notamment d'homogénéité dans la distribution du principe actif, sont très sévères. Une amélioration significative des techniques et des produits obtenus a été réalisée par le procédé décrit dans la demande de brevet français nO 82-21476 déposée Le 21.12.82. Cependant, les différentes technologies utilisées à ce jour pour la fabrication de granulés effervescents utilisent le principe d'une granulation par voie humide à L'aide de matériels de maLaxage et de séchage statique ou dynamique, ayant en commun l'exploitation d'un air chaud et sec. Le procédé qui sera décrit ci-dessous comporte les étapes habituelles de granulation et utilise pour le séchage l'application du vide. Par "étapes habituelles de granulation", on entend ici Le prémélange des matières premières en poudre, l'humidification ménagée par un solvant approprié qui amorce la réaction entre le bicarbonate de sodium et l'acide citrique, L'opération de granulation et une ou plusieurs étapes de séchage pour bloquer cette réaction et obtenir Le produit désiré. Ainsi, la présente invention fournit un procédé de fabrication de comprimés effervescents, selon lequel on réalise la granulation des matières premières en poudre par ajout d'un solvant de granulation pour former des granules par mouillage, puis on réalise un séchage des granules sous vide, la granulation et le sechage étant réalisés dans un dispositif de granulation-sechage, caractérisé en ce que l'on effectue un mélange à sec des matières premières dans ledit dispositif de granulation-séchage, on ajoute le solvant de granulation, on procède à une agitation à la pression atmosphérique de l'ensemble des matières premières et du solvant de granulation jusqu'à obtention d'une granulation, puis on réalise ledit séchage sous vide, et enfin les matières premières séchées sont transférées par gravité à un réservoir de stockage. Selon une variante de réalisation du procédé, l'ensemble des opérations a lieu à l'intérieur d'une tour verticale. Selon un autre mode de réalisation, l'invention concerne un procédé de fabrication de comprimés effervescents selon lequel les matières premières en poudre sont traitées dans un dispositif de granulation-séchage, dans lequel on réalise la granulation par ajout d'un solvant de granulation pour former les granules par mouillage, et le séchage des granules sous vide, caractérisé en ce qu'on prévoit un appareil disposé verticalement pour former une tour de travail hors poussière, dans laquelle les matières premières sont stockées vers le sommet dans des trémies, puis sont alimentées par gravité dans ledit dispositif de granulation-séchage ; les matières premières sont mélangées dans le dispositif de granulation-séchage, puis on introduit ledit solvant de granulation dans ce dispositif de granulation-séchage, on procède à une agitation de l'ensemble des matières premières et du solvant de granulation à la pression atmosphérique jusqu'à L'obten- tion d'une granulation, puis on réalise ledit séchage sous vide des granulés, on refroidit les matières premières séchées et enfin les matières premières séchées refroidies sont alimentées par gravité à un réservoir de stockage. Selon une variante de réalisation, on procède à un séchage sous un vide d'au minimum 70 mbars, de préférence en une seule fois. Selon une autre variante, le solvant de granulation est une solution aqueuse de dioctylsulfosuccinate de sodium. Selon encore une autre variante du procédé, après sèchage, et refroidissement les matières premières séchées et refroidies sont alimentées par gravité à un dispositif de calibrage. Selon un mode de réalisation particulier, après calibrage, les matières premières séchées, refroidies, calibrées sont alimentées par gravité dans un mélangeur à ruban. Selon une variante de réalisation, on pèse les matières premières avant tout traitement. Avantageusement, l'ensemble des opérations du procédé est automatisé. Selon un mode de réalisation particulier du procédé, celui-ci est caractérise en ce que le dispositif de séchage précité comprend des moyens de mélange comprenant un système d'agitation mécanique avec des couteaux de destruction de mottes, des moyens d'introduction de solvant de granulation, comprenant un système d'aspiration du solvant de granulation par création d'un vide partiel ou un système de pulvérisation, des moyens de régulation de température comprenant une double paroi où circule un fluide caloporteur, et des moyens de création d'un vide. Avantageusement, Les matières premières comprennent du bicarbonate de sodium et de L'acide citrique. Avantageusement, le solvant est une solution aqueuse de diocylsulfosuccinate de sodium à une concentration de 0,64 x par rapport au poids de la poudre. La présente invention concerne aussi un appareil de fabrication de comprimés effervescents comprenant un dispositif de granulation-séchage dans lequel sont traitées des matières pre",iêres pour Leur granulation à L'aide d'un solvant de granulation, ledit dispositif de séchage comprenant des moyens de sise sous vide pour réaliser un séchage sous vide, caractérisé en ce qu'il est dispose verticalement pour former une tour de travail hors poussière , comprenant à l'intérieur vers le sommet des trémies dans lesquelles sont stockées les matières premières, capables d'alimenter par gravité ledit dispositif de granulation-séchage , qui comprend des moyens de mise à la pression atmosphérique au moins pendant ladite granulation et des moyens de séchage sous vide des granulés ainsi que des moyens d'évacuation par gravité des matieres premières séchées pour les envoyer par gravité dans un refroidisseur ; et au moins un réservoir de stockage recevant par gravité les matières premières séchées refroidies. Selon une variante de réalisation, il comprend des moyens de calibrage des matières premières après le refroidisseur, par exemple par granulateur oscillant. Selon une variante de réalisation, l'appareil est caractérisé en ce qu'après le calibreur il comprend un mélangeur à rubans. Selon une autre variante de réalisation, cet appareil comprend des moyens de pesage des matières premières avant tout traitement. Enfin, le dispositif de granulation séchage comprend avantageusement des moyens de mélange comprenant un système d'agitation mécanique avec des couteaux-destructeurs de mottes, des moyens d'introduction de solvant de granulation comprenant un système d'aspiration de solvant de granulation par création d'un vide partiel ou un système de pulvérisation, des moyens de régulation de la température comprenant une double paroi dans laquelle circule un fluide caloporteur et un appareillage de vide. L'invention permet également de mettre en oeuvre, de manière particulièrement efficace, un procédé de fabrication qualifié de mélange par compression directe. Cette technique permet : - d'éliminer la phase de mouillage et de séchage - de raccourcir le temps de fabrication améliorant ainsi la productivité - d'économiser de l'énergie sans oublier le moindre risque de destabilisation chimique par un traitement à partir de solvants. Une autre originalité de l'invention réside dans le fait que les appareils ont été groupés dans une tour de fabrication verticale. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre, et en se référant au dessin annexé sur lequel : - la figure unique représente schématiquement la disposition des appareils dans une tour de fabrication. Le nouveau procédé de fabrication du granulé effervescent destiné å ta compression se caractérise par la création d'une tour (1) dans laquelle sont effectuées les opérations suivantes 10 - les pesées de matières premières à partir de trémies de stockage (2), o 2 - L'alimentation automatique (3) de tout ou partie de ces matìeres premSères dans le mélangeur-granulateur-sécheur (4), 30 - le mélange; la granulation ; et le séchage du granulé effervescent sous vide, 40 - le refroidissement dans une trémie d'échange thermique (5) par fluidisation plus compacte qu'un sécheur à lit d'air fluidisé, 50 - le calibrage par granulateur oscillant et le mélange final dans un mélangeur à ruban (6) par exemple du type Gondard sur pesons pour calcul du rendement, o 6 - la vidange (7) de ce mélangeur dans des containers de type Flo-Bin. Les opérations de 10 à 60 se déroulent verticalement de haut en bas, les transferts ayant lieu par gravite et hors pous sidère. L'intérêt réside dans le fait que les 3 opérations du point 30 (mélange, granulation, séchage) sont automatisables sur le plan de ta surveillance du procédé. De même, les opérations de 10 à 50 dans leur enchatnement chronologique peuvent être automatisées. Cette automatisation rend Le procédé économique sur le plan de la main-d'oeuvre -(1 t/h environ pour 2 personnes) par suppression des ruptures de charge entre tes opérations. L'appareil servant au mélange-granulation-séchage est composé d'une cuve parfaitement étanche, munie d'un système d'agitation mécanique destiné au mélange des poudres incorporées et équipée de couteaux démotteurs qui assurent La division des agglomérats formés par le solvant au cours du mouillage. Cette cuve doit également comporter - une double paroi permettant le passage d'un fluide caloporteur - une trappe d'admission et de vidangé des matières premières - un appareillage de vide qui permet d'obtenir une pression mini male de 70 mbar. Tous les éléments mécaniques ou physiques intervenant dans les opérations successives de granulation-séchage sont contrôlés par sonde thermométrique, par mesure d'ampérage et de vide. A titre d'exemple, un appareil du type DVT Lodige adapté convient. Une autre originalité de I1 invention réside dans l'emploi d'une trémie d'échange thermique pour Le refroidissement des granulés. Les exemples suivants illustrent L'invention sans toutefois en limiter la portée. 1) Exemple de granulation Formulation paracétamol vitamine C (acide ascorbique) bicarbonate de sodium . acide citrique . bicarbonate de potassium . sorbitol. Les essais ont été effectués sur un mélange de 58 kg de poudres. Opération 1: Prémélange. Les différentes matières premières précitées sont incorporées successivement dans le mélangeur (4) sans tenir compte des incompatibilités physiques qui peuvent exister entre elles. Le prémélange s'efectue en 3 min. Pendant ce laps de temps, on procède à une élévation de température de la poudre par l';ntroduc- tion d'un liquide caloporteur dans la double enveloppe du mélan geur. Opération 2 : Incorporation du solvant dans le mélangeur. Le solvant est un mélange eau/dioctylsulfosuccinate de sodium. Mouillage par pulvérisation, ou aspiration du solvant sous vide partiel. Concentration du solvant : 0,64 X par rapport au poids de la poudre. Opération 3 : Granulation. La granulation est effectuée sous la pression atmosphérique durant 5 min. Opération 4 : Séchage. IL est obtenu par la diminution de la pression atmosphérique jusqu' 70 mbar ; à cette pression, le point d'ébullition du solvant est atteint. Le séchage se poursuit en élevant la température. Cette opération dure environ 37 min, l'arrêt du séchage étant déclenché par contrôle de l'humidité résiduelle de la poudre. Les avantages de cette technique sont : - obtention d'un granulé de meilleure qualité, notamment plus homogene, - utilisation de zones thermiques suffisamment basses pour que les produits actifs thermolabiles ne soient pas déstabilisés, - automatisation complète possible, - l'apport calorifique nécessaire à l'évaporation du solvant est très faible. 2) Exemple de mélange par compression directe Formulation . carbasalate calcique . carbamate de lysine . acide citrique . arôme PEG (polyéthylèneglycol) . saccharinate d'ammonium. Description de la fabrication 10) le carbasalate calcique sera stocké dans L'une des trémies (2). Il sera ensuite prépesé en (3) et incorporé dans Le mélangeurgranulateur-sécheur (4). Dans cette variante de l'invention, l'automatisme de La tour permet d'annuler les fonctions mélange et granulation et de ne conserver que la fonction séchage de l'appareil (4). 20) Après séchage, le carbasalate calcique est envoye dans Le refroidisseur (5) afin de ramener le produit à sa température initiale. 30) Le calibrage est effectué soit par simple passage sur grille, soit par broyage, le choix devant se faire en fonction de la nature des produits qui nous sont livrés. 40) Vidange dans un mélangeur à ruban (6) dans lequel on fait la pesée exacte du produit. Les quatre opérations précitées sont ensuite répétées pour le carbamate de lysine et l'acide citrique. Après reception de ces trois composants dans le métan- geur, on effectue dans le mélangeur à ruban t'apport des composants annexes : arôme, PEG et saccharinate d'ammonium. La mise en route du mélangeur et son principe de fonctionnement permettent d'assurer la qualité exigée sur Le plan homogénéité du principe actif de cette formule. REVENDICATIONS 1. Procédé de fabrication de comprimés effervescents, selon lequel on réalise la granulation des matières premières en poudre par ajout d'un solvant de granulation pour former des granules par mouillage, puis on réalise un séchage des granules sous vide, la granulation et le séchage étant réalisés dans un dispositif de granulation-séchage, caractérisé en ce que l'on effectue un mélange à sec des matières premières dans ledit dispositif de granulation-séchage, on ajoute le solvant de granulation, on procéde à une agitation à la pression atmosphérique de l'ensemble des matières premières et du solvant de granulation jusqu'à obtention d'une granulation, puis on réalise ledit séchage sous vide, et enfin Les matières premières séchées sont transférées par gravité à un réservoir de stockage. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que L'ensemble des opérations a lieu à l'intérieur d'une tour verticale ( 3. Procédé de fabrication de comprimés effervescents selon lequel les matières premières en poudre sont traitées dans un dispositif de granulation-séchage, dans lequel on réalise la granulation par ajout d'un solvant de granulation pour former les granules par mouillage, et le séchage des granules sous vide, caraCtérisé en ce qu'on prévoit un appareil disposé verticalement pour former une tour de travail hors poussière, dans laquelle les matières premières sont stockées vers le sommet dans des trémies, puis sont alimentées par gravité dans ledit dispositif de granulation-séchage ; les matières premières sont mélangées dans Le 'dispositif de granulation-séchage, puis on introduit ledit solvant de granulation dans ce dispositif de granulation-séchage, on procède å une agitation de l'ensemble des matières premières et du solvant de granulation à la pression atmosphérique jusqu'à l'obtention d'une granulation, puis on réalise ledit séchage sous vide des granulés, on refroidit les matières premières séchées et enfin les matières premières séchées refroidies sont alimentées par gravité à un réservoir de stockage. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on procède à un séchage sous un vide d'au minimum 70 mbars, de préférence en une seule fois. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce le solvant de granulation est une solution aqueuse de dioctylsulfosuccinate de sodium. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé e ce qu'après séchage et refroidissement les matieres premières séchées et refroidies sont alimentées par gravité à un dispositif de calibrage. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'après calibrage, les matières premières séchées, refroidies, calibrées sont alimentées par gravité dans un mélangeur à ruban. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on pèse les matières premières avant tout traitement. 9. Procédé selon L'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'ensemble des opérations du. procédé est automatisé. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le dispositif de séchage précité comprend des moyens de mélange comprenant un système d'agitation mécanique avec des couteaux de destruction de mottes, des moyens d'introduction de solvant de granulation, comprenant un système d'aspiration du solvant de granulation par création d'un vide partiel ou un système de pulvérisation, des moyens de régulation de température comprenant une double paroi où circule un fluide caloporteur, et des moyens de création d'un vide. 11. Procédé selon L'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que les matières premières comprennent du bicarbonate de sodium et de L'acide citrique. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le solvant de granulation est une solution aqueuse de dioctylsulfosuccinate de sodium à une concentration de 0,64 % par rapport au poids de la poudre. 13. Procédé selon L'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que les matières premières comprennent paracétamol carbonate monosodique carbonate monopotassique sorbitol acide citrique acide ascorbique et le solvant de granulation est une solution aqueuse de dioctylsulfosuccinate de sodium. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que les matières premières comprennent du carbasalate de calcium du carbamate de lysine et de l'acide citrique. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que les matières premières comprennent carbasalate de calcium carbamate de lysine acide citrique arôme PEG (polyéthylèneglycol) saccharinate d'ammonium. 16. Appareil de fabrication de comprimés effervescents comprenant un dispositif de granulation-séchage dans lequel sont traitées des matières premières pour Leur granulation à l'aide d'un solvant de granulation, ledit dispositif de séchage comprenant des moyens de mise sous vide pour réaliser un sechage sous vide, caractérisé en ce qu'il est disposé verticalement pour former une tour de travail hors poussière (1), comprenant à l'intérieur- vers te sommet des trémies (2) dans lesquelles sont stockées les matières premières, capables d'alimenter par gravité ledit dispositif de granulation-séchage (4), qui comprend des moyens de mise å la pression atmosphérique au moins pendant ladite granulation et des moyens de séchage sous vide des granulés ainsi que des moyens d'évacuation par gravité des matières premières séchées pour les envoyer par gravité dans un refroidisseur (5) ; et au moins un réservoir de stockage recevant par gravité les matières premières séchées refroidies. 17. Appareil selon La revendication 16, caractérisé en ce qu'il comprend des moyens de calibrage des matières premières après le refroidisseur (5) précité, par exemple par granulateur oscillant. 18. Appareil selon la revendication 16 ou 17, caractérisé en ce qu'après le calibreur il comprend un mélangeur à ruban (6). 19. Appareil selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'il comprend des moyens (3) de pesage des matières premières avant tout traitement. 20. Appareil selon L'une des revendications 15 à 19, caractérisé en ce que le dispositif de granulation-séchage (4) comprend des moyens de mélange comprenant un système d'agitation mécanique avec des couteaux destructeurs de mottes, des moyens d'introduction de solvant de granulation comprenant un système d'aspiration de solvant de granulation par création d'un vide partiel ou un système de pulvérisation, des moyens de régulation de la température comprenant une double paroi dans laquelle circule un fluide caloporteur et un appareillage de vide.