Brevet FR2625998A1 — publié le 19890721

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'hydroxyalkyl-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole. Parmi les dérivés de l'imidazole, l'hydroxyéthyl-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole (ou métronidazole), l'(hydroxy-2 propyl)-1 nméthyl-2 nitro-5 imidazole (ou secnidazole) et l'(hydroxy-3 propyl)-1 né- thyl-2 nitro-5 imidazole (ou ternidazole)présentent un intérêt tout particulier du. fait de leurs propriétés thérapeutiques remarquables. Il est connu de préparer le métronidazole par action d'un excès d'oxyde d'éthylène sur le méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole dans les conditions décrites dans le brevet français FR 1 379 915. Cependant les rendements ne sont pas satisfaisants. Il est connu de préparer le (fluoro-4 phényl)-2 hydroxyé- th-yl- nitro-5 imidazole par action du sulfate d'éthylène sur le (fluoro4 phényl)-2 nitro-4 (ou -5) inidazole selon le procédé décrit dans le brevet américain US 3 743 653. Cependant, dans ce cas le rendement est inférieur à 10%. Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les hydroxyalkyl-1 nitroimidazoles de formule génér&le NO2 N N - (CH2n - OH (I) CH3 dans laquelle n est égal & 2 ou 3 et un des atomes de carbone de la chaîne alkyléne peut être substitué par un radical méthyle, peuvent être obtenus avec de bons rendements par action d'un sulfate d'alky- lène de formule générale ()/CH (I) 0 2/ (II) dans laquelle n est égal à 2 ou 3 et un des atomes de carbone de la chaine alkylène peut être substitué par un radical méthyle, sur un nitroimidazole de formule générale: NO N N - X (III) CH dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical éliminable par hydrolyse ou alcoolyse, tel qu'un radical hydroxyméthyle, alcoxyméthyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou acyloxyméthyle dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, suivie de l'hydrolyse acide ou de l'alcoolyse du produit de condensation ainsi obtenu. Plus particulièrement la présente invention concerne un procede de préparation de l'hydroxyéthyl-1 méthyl-2 nitro-5 imidazo- le, de l'(hydroxy-2 propyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole et de l'(hydroxy-3 propyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole. Généralement, la condensation du sulfate d'alkylene de formule generale (II) sur le dérivé de l'imidazole de formule gené- rale (III) est effectuée à une température comprise entre 60 et 120 C en présence éventuellement d'un solvant organique choisi parmi les esters tel que l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthy.-: le diacé- tate de glycol, les cétones telles que la méthylisobutylcétone, les éthers tels que le méthyltertiobutyléther, les hydrocarbures alipha- tiques ou aromatiques éventuellement halogénés tels que le benzène, le toluène, le xylène, le chloroforme, le dichlorométhane ou le chlorobenzène, ou les nitriles tels que l'acétonitrile. Le produit de condensation qui précipite peut être solubi- lise: - soit dans une solution aqueuse d'un acide minéral fort tel que, par exemple, l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique - soit dans un alcool tel que, par exemple, le méthanol ou l'éthanol. Lorsque le produit de condensation est solubilisé dans l'eau acidifiée, l'hydroxyalkyl-1 nitroimidazole est extrait selon les techniques habituelles après alcalinisation du mélange réaction- nel à un pH voisin de 10. *Lorsque le produit de condensation est solubilisé dans un alcool, l'hydroxyalkyl-1 nitroimidazole est isolé selon les techni- ques habituelles sans traitement préalable du mélange réactionnel. Pour la mise en oeuvre du procédé, il n'est pas nécessaire d'isoler le produit de condensation intermédiaire, l'hydrolyse ou l'alcoolyse pouvant être enchainées dans le même appareil. Le sulfate d'alkylène de formule générale (II), et plus particulièrement le sulfate d'éthylène, peut être obtenu dans les conditions décrites dans le brevet allemand DE 1 029 382. Le dérivé du nitroimidazole de formule générale (III) dans laquelle X représente un radical hydroxyméthyle, alcoxyméthyle ou acyloxyméthyle peut étre préparé dans les conditions décrites dans le brevet anglais GB 1 026 631. Les exemples suivants, donnés a titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 Dans un ballon muni d'un agitateur, on introduit 2 g (0,01 mole) d'acetoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole, 2,6 g (0,02 mole) de sulfate d'éthylène et 5 cm3 de diacétate d'éthylène glycol puis on chauffe pendant 4 heures à 80 C. Le précipité blanc apparu est séparé par filtration et lavé 2 fois par 5 cm3 d'acétate de méthyle. Après séchage, on obtient 3,4 g d'un solide blanc. L'analyse du filtrat par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) montre: - qu'il contient 98,6 mg d'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imida- 3 zole. Le taux de transformation de l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole est de 95%, - que le mélange des dérivés imidazolés est constitué de 98,5% d'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole et de 0, 5% de méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole. On ajoute 1,705 g du solide blanc obtenu précédemment dans une solution de 1 cm3 d'acide sulfurique concentré dans 5 cm3 d'eau. La solution obtenue est chauffée pendant 10 minutes à 80 C puis est alcalinisée jusqu'à pH = 10 par addition de soude. Le précipité qui se forme est séparé par filtration puis séché. On obtient ainsi 0,685 g d'un produit contenant 95% de métronidazole (dosage par CLHP avec étalonnage interne). Le rendement en métronidazole isolé est de 76,1% par rapport à l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole mis en oeuvre. L'analyse du filtrat montre qu'il contient 69,6 mg de métronidazole et 11, 3 mg de méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole. Le rendement global en métronidazole est de 84,2% par rapport à l'acéto- xymnéthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole mis en oeuvre et est de 89% par rapport à l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 inidazole transformé. EXEMPLE 2 On opère comme dans l'exemple 1 mais en utilisant 2 g d'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 inidazole (0,01 mole) et 1,3 g de sulfate d'éthylène (0, 01 mole). Après chauffage pendant 4 heures à C, le précipité formé est séparé par filtration et séché. On obtient ainsi 2,85 g d'un produit blanc. L'analyse du filtrat par CLHP, après alcalinisation à pH = 10, montre qu'il contient 315 ng de méthyl-2 nitro-4 (ou -5) inidazole. Le taux de transformation de l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole est de 75%. Le mélange des dérivés de l'inidazole présents dans la solution est constitué de 96% de méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole et de 1,5% de métronidazole (dosage par CLHP avec normalisation interne). On ajoute 0,57 g du produit blanc obtenu précédemment dans cm3 d'éthanol. Le mélange obtenu est chauffé au reflux de l'éthanol pendant 4 heures jusqu'à l'obtention d'une solution homogène. Après dilution du mélange réactionnel, on dose 201 mg de métronidazole. Le rendement en métronidazole est de 59% par rapport à l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole mis en oeuvre et est de 81% par rapport à l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole transformé. Le mélange des dérivés de l'imidazole présents dans la solution est constitué de 94,8% de métronidazole et de 4,1% de méthyl-2 nîtro-4 (ou -5) imidazole. EXEMPLE 3 On ajoute 0,57 g du produit blanc obtenu & l'exemple 2 dans une solution de 0,2 cm3 d'acide sulfurique concentré dans 2 cm3 d'eau. La solution obtenue est chauffée pendant 1 heure 30 minutes à C puis est alcalinisée jusqu'à pH = 10 par addition de soude. Dans la solution obtenue, on dose, par CLHP, 260 mg de étronidazole. Le rendement en métronidazole est de 71,6% par rapport à l'acétoxyméthyl1 méthyl-2 nitro-4 imidazole mis en oeuvre et est de % par rapport à l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole transformé. Le mélange des dérivés de l'imidazole présents dans la solution est constitué de 92,8% de métronidazore et de 2,5% de methyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole. EXEMPLE 4 On opère comme dans l'exemple 2 en utilisant 0,603 g (0,003 sole) d'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole et 0,372 g (Q,003 mole) de sulfate d'éthylène dans 3 cm3 de chloroforme. On chauffe pendant 5 heures à la température d'ébullition du chloro- forme. Le précipité apparu est séparé par filtration et est lavé avec du chloroforme. Apres séchage, on obtient 0,56 g d'un solide blanc. Dens le filtrat, on dose, par CLHP avec étalonnage externe, 270 mg d'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole et 7,35 mg de métbhyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole. Le mélange des dérivés de l'imidazole dans le filtrat est constitué de 94, 6% d'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole et de 3,4% de méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole. Le solide blanc obtenu précédemment (0,56 g) est ajouté fAà 6 cm3 d'éthanol. Le mélange est chauffé pendant 4 heures à la température de reflux de l'éthanol. Après dilution du mélange réac- tionnel, on dose, par CLHP, 193 mg de métronidazole et 16,5 mg de méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole. Le rendement en métronidazole est de 38% par rapport à l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole mis -en oeuvre et est de 76% par rapport & l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole transformé. Le taux de transformation de l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole est de 49%. Le mélange des dérivés de l'imidazole dans la solution est constitué de 89,1% de métronidazole et de 9,6% de méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole. EXEMPLE 5 On opère comme dans l'exemple 2 mais en utilisant 0,208 g (0,001 mole) d'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole et 0,156 g (0,0012 mole) de sulfate d'éthylène dans 2 cm3 de xylène. On chauffe à 80 C pendant 4 heures. On ajoute alors 3 cm3 d'éthanol et chauffe au reflux pendant 3 heures. Dans la solution ainsi obtenue, on dose 103 mg de métronidazole et 44 mg de méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imida- zole. Le mélange des dérivés de l'imidazole dans la solution est constitué de 65,2% de métronidazole et de 33,5% de méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole. Le taux de transformation de l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole est de 67%. Le rendement en métronidazole est de 58% par rapport à l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole mis en oeuvre et est de 87% par rapport à l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole transformé. EXEMPLE 6 On opère comme dans l'exemple 5 en utilisant comme solvant la méthylisobutylcétone (2 cm3). Après 4 heures de chauffage à 80 0C, un précipité gommeux apparait. On ajoute 3 cm3 d'éthanol et chauffe au reflux pendant 4 heures. Dans la solution obtenue, on dose 46,8 mg de métronidazole et 94-,9 mg de méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole. Le taux de transformation de l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole est de 28%. Le rendement en métronidazole est de 26% par rapport à l'acdtoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole mis en oeuvre et est de 93,5% par rapport à l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole transformé. KKXEMPL 7 On opère comme dans l'exemple 5 mais en utilisant comme solvant l'acétonitrile (2 cm3). On chauffe & 80 C pendant 4 heures. Un précipité blanc apparaît. On ajoute 3 cm3 d'éthanol puis on chauffe au reflux pendant 4 heures. Dans la solution, on dose 57,8 mg de métronidazole, 30,2 mg d'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole et 58,3 mg de méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole. Le taux de transformation de l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole est de 41%. Le rendement en métronidazole est de 32,5% par rapport à l'acétoxyméthyl1 méthyl-2 nitro-4 imidazole mis en oeuvre et est de 79% par rapport à l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 inidazole transformé. EXEMPLE 8 Dans un ballon muni d'une agitation, on introduit 0,573 g (0,00288 mole) d'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole et 0,4 g (0,00322.mole} de sulfate d'éthylène. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 1 heure à 90 C. On ajoute alors 5 cm3 d'éthanol puis chauffe au reflux pendant 4 heures. Après dilution, on dose dans la solution obtenue 393 mg de métronidazole et 2à,7 mg de méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole. Le mélange des dérivés de l'inidazole dans la solution est constitué de 6, 9% de méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole et de 91% de Xétronidazole. Le taux de transformation de l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole est de 93,5%. Le rendement en métronidazole est de 80% par rapport i l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole mis en oeuvre et est de 85,3% par rapport & l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole transformé. EXEMPLE 9 Dans un ballon muni d'un agitateur, on introduit 130 mg de méthyl-2 nitro4 (ou -5) imidazole (0,001 mole), 130 mg de sulfate d'éthylène (0,001 mole) et 0,53 cm3 de diacétate de glycol. On chauffe & 120 C pendant 1 heure. Il se forme un précipité. On ajoute microlitres d'acide sulfurique (d = 1,83) puis chauffe le mélange réactionnel pendant 4 heures à 120 C. Après refroidissement, on ajoute une solution de 0,2 cm3 d'acide sulfurique concentré dans 1 cm3 d'eau. On chauffe la solution obtenue à 80 C pendant 1 heure minutes. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué. Par chromatographie liquide à haute performance (CLHP), on dose 70 mg de métronidazole et 29 mg de méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole. Le taux de transformation du méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole est de 77%. Le rendement en métronidazole est de 41% par rapport au méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole mis en oeuvre et 53,2% par rapport au méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole transformé. EXEMPLE 10 Dans un ballon muni d'un agitateur, on introduit 131 mg de méthyl-2 nitro4 (ou -5) imidazole (0,001 mole), 130 mg de sulfate d'éthylène (0,001 mole) et 2 cm3 de xylène. On chauffe pendant 4 heures à 80 C. On ajoute alors 5 cm3 d'éthanol puis chauffe au reflux pendant 4 heures. Dans la solution obtenue, on dose, par CLHP, 25 mg de métronidazole et 100 mg de méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole. Le taux de transformation du méthyl-2 nitro-4 (ou -5) igidazole est de 23%. Le rendement en métronidazole est de 14% par rapport au méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole mis en oeuvre et de 60% par rapport au méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole transformé. EXEMLE il Dans un ballon muni d'un agitateur, on introduit 130 mg de méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole (0, 001 mole) et 130 mg de sulfate d'éthylène (0,001 mole). On chauffe le mélange reactionnel pendant 4 heures à 90 C. On ajoute alors 5 cm3 d'éthanol puis on chauffe au reflux pendant 4 heures. Après dilution du mélange réactionnel, on dose, par CLHP, 42,4 mg de métronidazole et 76,2 mg de méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole. Le taux de transformation du méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole est de 42%. Le rendement en métronidazole est de 24% par rapport au méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole mis en oeuvre et de 58% par rapport au méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole transformé. EXEMPLE 12 Dans un ballon muni d'une agitation, on introduit 12 g (0,06 mole) d'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole, 10 g (0,072 mole) de sulfate de propylène et 40 cm3 de xylène. Le mélange réactionnel est chauffé à 110 C pendant 5 heures. Dés le début du chauffage un precipité gommeux apparait. On ajoute alors 20 cm3 d'eau et 1,5 cm3 d'acide sulfurique concentré (0,028 mole) et chauffe au reflux pendant 4 heures. Le mélange est refroidi a 20 C. La phase xylénique séparée est extraite par 90 cm3 d'eau. Dans les phases aqueuses réunies, on dose par CLHP, 4, 32 g de secnidazole, 0,33 g d'(hydroxy-1 méthyl-2) éthyl-1 mèthyl-2 nitro5 imidazole et 3,1 g de méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole. Le taux de transformation de l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole est de 59%. Le rendement en secnidazole est de 39% par rapport à l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole mis en oeuvre et de 64% par rapport à l'acétoxyméthyl-l méthyl-2 nitro-4 imidazole trans- formé. R E V E N D I C A T I ONS 1 - Procédé de préparation d'hydroxyalkyl-1 nitroimidazoles de formule générale: 2 - (CH2)n - OH CH3 dans laquelle n est égal & 2 ou 3 et un des atomes de carbone de la chaine alkylène peut être substitué par un radical méthyle, caracté- risé en ce que l'on fait réagir un sulfate d'alkylène de formule générale: (CH2) 0 O K "O dans laquelle n est égal à 2 ou 3 et un des atomes de carbone de la chaine alkylène peut être substitué par un radical méthyle, sur un nitroimidazole-de formule générale: NO N N- X H3 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical élimi- nable par hydrolyse ou alcoolyse, tel que le radical hydroxyméthyle, alcoxyméthyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone ou acyloxyéthyle dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, à une température comprise entre 60 et 120 C en opérant éventuellement dans un solvant organique choisi parmi les esters, les éthers, les cétones, les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques éventuellement halogénés et les nitriles, puis hydrolyse ou alcoolyse le prcduit ainsi obtenu et isole l'hydroxyalkyl-1 nitro imidazole. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le solvant st choisi parmi l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, le diacé- tate de glycol, les méthyltertiobutyléther, la.méthylisobutylcétone, le chloroforme, le dichlorométhane, le benzène, le toluène, le xylène, le chlorobenzène et l'acétonitrile. 3 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'hydro- lyse du produit de condensation est effectuée en présence d'un acide fort choisi parmi l'acide sulfurique et l'acide chlorhydrique. 4 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'alcoo- lyse est effectuée par chauffage en présence d'un alcool choisi parmi le méthanol et l'éthanol. 5 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'hydroxy- alkyl-1 nitroimidazole obtenu est le métronidazole, le secnidazole ou le ternidazole.