Brevet FR2632303A1 — publié le 19891208

I La présente invention est relative à un nouveau procédé pour la préparation du 3-amrinocrotonate de méthyle, qui peut également être utilisé à I'échelle industrielle. Ce- produit est une importante matière première pour la synthèse de médicaments du type ester 1,4dihydropyridine-3,5-dicarboxylique qui sont utiles dans le traitement des maladies cardiovasculaires. La littérature indique que M. Conrad et W.-Epstein [Ber. , 3054 (1887)1 ont préparé le 3-aminocrotonate de méthyle par la réaction de l'acétoacétate de méthyle avec l'ammoniac gazeux dans une solution éthérée, en présence de nitrate d'ammonium comme catalyseur. Apres introduction du gaz, le mélange réactionnel est laissé reposer dans un récipient fermé pendant 2 jours, puis l'éther est évaporé pour donner une masse brute avec un rendement de 71%. Le rendement du produit purifiè par recristallisation à partir de 1'éthanol n'est pas donné; il est seulement indiqué que le 3- aminocrotonate de méthyle obtenu après sublimation fond à 85'C. Selon J. Kashun [Ber. 38., 1129 [1ig5)], on fait réagir l'acétoacétate de méthyle et la méthyl f-chloroéthyi cétone avec de I'ammoniaque aqueuse et on obtient le 3-aminocrotonate de méthyle à la place du dérivé de pyrrolidone substitué correspondant attendu. Aucun rendement n'est indiqué pour ce procédé. Le produit pur - (avec un point de fusion de 82 à 84'Ci est obten après trois étapes de recristallisation à partir de l'éther de pétrole. Selon une autre méthode, [H. tMeyer Ar.zn. Forsch. 31/I, 409 11981)], de l'ammoniac gazeux anhydre est introduit dans une solution toluénique d'acétoacétate de méthyle en présence d'acide p-toluène sulfonique comme catalyseur, tandis que le melange réactionnel est chauffé à reflux (au point d'ébullition du toluene, c'est-à-dire 1 IOC) jusqu'à l'arrt de la formation d'eau provenant de la réaction. Après filtration du mélange chaud. la solution est évaporée sous pression réduite et le résidu est soumis à une distillation fractionnée sous pression réduite. Aucun rendement n'est fourni. Une description unique a seulement été trouvée dans la littérature [C. H. Meyer: f'lonatshefte fir Chemie 28, 4 (l1907] selon laquelle de l'acétoacétate de méthyle est traité avec une solution d'hydroxyde d'ammonium à 1 5. à la température ambiante, mais le 3- aminocrotonate de méthyle n'est obtenu qu'avec un rendement de 7% par cette méthode tandis que le produit principal de la réaction est l'acétoacétamide. Selon la littérature tHouben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie 11/1, page 173J la réaction des esters cétocarboxyliques (comme l'acétoacétate de méthyle) avec des amines comme l'ammoniac) pour donner des composés de type ènamine se déroule en deux étapes. La première étape est une addition, tandis que l'eau est éliminée dans la seconde étape. il est noté que l'élimination de l'eau est nécessaire. L'inconvénient le plus grand des procédés décrits plus haut réside en ce que le 3-aminocrotonate de méthyle obtenu est contaminé par l'acétoacétamide qui doit être éliminé par des opérations de purification séparées tpar exemple par distillation fractionnée ou par plusieurs recristallisationsl. Un autre inconvénient consiste en ce qu'un solvant doit être utilisé., puis séché et évaporé; en particulier, I'utilisation de l'éther implique un danger accrû d'inflammation et d'explosion. Contrairement à ce qu'indiquent les données de la littérature, orn a trouvé de façon surprenante que du 3- aminocrotonate de methyle ne contenant cas de produit secondaire peut être préparé avec un bon rendement par la réaction de I'acétoacétate de méthyle avec de l'ammoniaque en milieu aqueux à une température de 40 à 70"'. La pureté du produit, en particulier ie fait qu'il soit dépourvu d'acétoacetamide., est une condition très importante parce que dans la synthèse des esters 1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxyliques connus, les produits secondaires présents dans le 3-aminocrotonate de méthyle réagissent avec des esters fi- dicarboxyliques pour donner des traces de contaminations qui dans de nombreux cas, ne peuvent pas être éliminées du produit final obtenu. Le but de la présente invention est d'éliminer les inconvénients ci-dessus des procédés connus. La présente invention concerne donc un procédé pour préparer le 3aminocrotonate de méthyle par la réaction de l'acétoacétate de méthyle avec de l'ammoniaque, qui comprend la réalisation de la réaction en présence d'eau à une température comprise entre 35 et 70'C. Confornmément au procédé de la présente invention, de l'acétoacétate de méthyle est traité avec 1,5 à 4,0 équivalents molaires, de préférence de 1,6 à 1,75 équivalents molaires d'ammoniaque en présence de 0,05 à 3,0 équivalents molaires d'eau, de telle sorte que l'ammoniaque est ajoutée peu-à-peu au mélange d'acétoacétate de méthyle et d'e-au sous agit.ation ou, si cela est désiré, de l'hydro>xyde d'ammornium est ajouté peu-à-peu à l'acétoacétate de méthyle. Lorsqu'on travaille avec un taux défini d'addition par portions et à une vitesse d'agitation constante, la chaleur de réaction et donc la température de réaction sont définies. L'hydroxyde d'ammonium est ajouté peu-à-peu à raison de 2,5 à 4,6 ml/minute et de préférence à raison de 3,0 à 3,35 ml/minute, tandis que la température de réaction est maintenue à 35-50'C, convenablement à 4045aC. Le produit précipite à partir du mélange réactionnel sous une forme cristalline, la précipitation est accélérée ou favorisée, respectivement, par refroidissement, éventuellement par refroissement avec un mélange de sel et de glace. Le 3- aminocrotonate de méthyle obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché. Dans une variante, lorsque de l'ammoniac gazeux est introduit, le mélange d'acétoacétate de méthyle et d'eau est saturé de gaz, puis le produit est précipité à partir du mélange réactionnel chaud par addition d'une quantité supplémentaire d'eau. "0 Les avantages du procédé de l'invention peuvent être résumés de la façon suivante: - le rendement est bon; - le 3-aminocrotonate de méthyle obtenu n'est pas contaminé par de l'acétoacétamide sous-produit; - le rendement de l'utilisation de l'équipement de fabrication est optimum puisque la réaction se déroule rapidement - aucun solvant ne doit -tre utilisé dans la réaction; - une économie d'équipement, d'énergie et de travail apparaît parce qu'une évaporation et une distillation fractionnée ne sont pas requises dans la synthèse. Etant donné ce qui précède, le procédé selon l'invention est utile pour la préparation simple du 3aminocrotonate de méthyle également à une échelle industrielle., Le procédé de l'invention est illustré en détail par les exemples non-limitatifs suivants. Exemple 1 ml (59,8 g,0,73 moles] J'une solution d'hydroxyde d'ammonium (contenant 191 mg/ml de NH3) sont ajoutés peu-à-peu à 68,0 (0,6 mole) d'acétoacétate de méthyle a 225C pendant 20 minutes sous agitation. Au cours de l'addition,!a température du mélange atteint 40-45*C. Le mélange est maintenu à ',a même température pendant 1 heure (lorsque la température diminue, un bain d'eau chaude est éventuellement utilisé), Ensuite, le mélange est Refroidi -à OC, agité à la même température pendant 1 heure et après filtration, le précipité cristallin est lavé à l'eau et séché pour dornner 44,3 g (76:8%) de 3- aminocrotonate de méthyle, p.f. 88-86"C. L'analyse par chromatographie gaz-liquide indique que le produit contient 99,8% de 3-aminocrotonate de méthyle. Exemple 2 De l'ammoniac gazeux est introduit dans 46,3 g (O,4 mole) d'acétoacétate de méthy.le contenant 0,36 g d'eau à 55-65'C a une vitesse telle que le mélange réactionnel est capable d'absorber le gaz. La fin de la réaction est indiquée par le fait que la quantité de gaz qui sort est égale à celle du gaz introduit. La saturation dure environ 2 heures. Après refroidissement sous agitation, le mélange est additionné peu-à-peu de 80 ml d'eau, tandis que le produit précipite sous forme cristalline. Le mélange est agité à une température de O à 5,C pendant 30 minutes, filtré, lavé et séché pour obtenir 42,4 g [92,2%} de 3-aminocrotonate de méthyle, p.f. de 84-86'C. L'analyse par chromatographie gaz-liquide indique que le produit contient 100% de 3-aminocrotonate de méthyle. PE=VENDICATIONr 1. Procédé pour la préparation du 3-aminocrotonate de méthyle par la réaction de l'acétoacétate de méthyle avec de l'ammoniaque, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction a une température comprise entre 35 et 70-C en présence d'eau. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend l'utilisation de 1,5 à 4,0 moles d'ammoniaque calculées pour une mole d'acetoacétate de méthyle. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réalisation de la réaction en présence de 0,05 à 3,0 moles d'eau calculées pour 1 mole d'acétoacétatedeméthyle. 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend l'addition d'hydroxyde dam.oniurr à l'acétoacétate de méthyle et la réalisation de la réaction à une température de 35 a 50'C, de préférence de 40 à 4'"C. 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la saturation d'un mélange d'acétoacétate de méthyle et d'eau avec de l'ammoniac gazeux a une température de 55 à 65C.