Brevet FR2631032A1 — publié le 19891110

La présente invention concerne des améliorations relatives aux cèphalosporines. Plus particulièrement, elle concerne des procédés pour la préparation de l'antibiotique oral cèfuroxime axétil. Le c&furoxime axètil, cu ester de 1-acétoxyethyle de l'acide (6R,7R)-3-carbamoyloxym&thyl-7-[(Z)-2-(fur-2- yl)-2-mèthoxyiminoac&tamido]ceph-3-ém-4-carboxylique (cèfuroxime), est décrit dans le brevet GB-1.571.683. C&furoxime axétil est une céphalosporine particulièrement précieuse puisqu'elle peut être administrèe par voie orale. On a montré que le composé possédait une bonne activité antibiotique, après administration orale, contre un large spectre de bactéries gram-positives et gramn&gatives et qu'il a une grande stabilité aux beta-lactamases. Les esters de céphalosporines peuvent être préparés de manière conventionnelle par acylation d'une 7-aminoc&phalosporine appropriSe avec un composé servant à introduire un substituant en 7 prêformé, ou par estèrification du carboxyle en 4 de l'acide c&phalosporine-4-carboxyl i que correspondant, par exemple par réaction avec un ester halogéné pour introduire le groupe estérifiant désiré. Ces procédés généraux sont décrits dans le brevet GB 1.571.683 pour la préparation de cèfuroxime axêtil. Nous avons mis au point un proc&dé de préparation de c&furoxime axètil et de ses dérivés protégés dans lequel le groupe O-m&thyloxime est introduit comme dernier stade chimique important de la synthèse, par oximation. Par conséquent, selon un aspect de la présente invention, nous présentons un procédé de préparation de composès de formule gênérale (I) *À--*' H H Z ID I E E/ \ (I) * /- C CONH - * N\ i 1 O N, ---. Cil 20CONI lit OCH03 o COOt7OCOCtt3 CH3 C on R reprèsente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carbamoyle, Z est S ou SO et la ligne en pointillè indique que le compos& est un compos& ceph-2- âme ou ceph-3-ême), qui consiste. faire réagir un compos& de formule (II) ' 'If f/z\ [; I _ c _0Ntt _-'-:\ (11i) c -- CUNt i _ -/, 1, 1 1 O, -- CII2UCONIIR // \/ CO ICOCi3 (od R, Z et la ligne pointill&e ont les significations ci-dessus), avec un agent d'O-m&thyloximation, p.ex. mthoxylamine ou un de ses sels. La rèaction d'oximation peut être effectuée dans des milieux aqueux ou non-aqueux, avantageusement à une tempèrature de l'ordre de -20 C à + 100 C, p.ex. O C à OC. Des exemples de milieux r&actionnels utilisables sont l'eau; des alcools tels que mèthanol ou éthanol; des &thers, p.ex. des &thers cycliques comme tètrahydrofuranne ou dioxanne, ou acycliques comme l'&ther &thylique ou le diglyme; des amides tels que N,Ndim&thylformamide, N,N-dim&thylacètamide ou hexamèthylphosphoramide; des nitriles comme l'ac&tonitrile; des nitroalcanes tels que le nitromthane; des sulfoxydes comme le dimèthylsulfoxyde; des sulfones telles que sulfolane; des hydrocarbures halogènes comme le dichlorom&thane; et des esters comme l'acétate d'&thyle, ainsi que des mélanges de deux ou plusieurs de ces solvants. Si l'oximation est réalisée dans un milieu de réaction anhydre, la présence d'un acide de Lewis, tel que BF3 avantageusement sous forme de soclvate, p.ex. éthérate; chlorure de magnésium ou chlorure de zinc, est souhaitable. Lorsque l'on est dans des conditions aqueuses, la réaction peut étre commodément effectuée A un pH de l'ordre de 2,0 à 9,0, de préference 3,0 -8,0. On peut maintenir de façon commode le pH dans cette zone en ajoutant un acide ou une base adéquat, par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique ou un carbonate ou bicarbonate alcalin, p.ex. le bicarbonate de sodium. La réaction d'oximation peut être suivie éventuellement par la transformation du composé de formule (I) initialement obtenu en un compos& diffèrent de formule (I), par exemple à l'aide d'une ou plusieurs réactions suivantes: Ci) réduction d'un compos& od Z est 0SO en un composé o Z est S; (ii) conversion d'une-isomêre ene-isomére; (iii) élimination de tout groupe protecteur de carbamoyle. Les réactions peuvent être effectuées à l'.aide de procédés conventionnels, et selon un ordre quelconque. Ainsi, si on le désire, unefl-c&phalosporine obtenue conformément au procédé selon la présente invention peut être transformée en le d&rivè l 3 correspondant par exemple par traitement de l'esterAz avec une base telle que pyridine ou triéthylam-ine. On peut aussi oxyder un produit de réaction de ceph-2-ême pour obtenir le 1- oxyde de ceph-3-ême correspondant, par exemple par action d'un peracide tel que l'acide peracétique ou l'acide m- chloroperbenzoTque; le sulfoxyde résultant peut ensuite être réduit comme il est décrit ci-dessous pour donner le sulfure de ceph-3-ême correspondant. ) Lorsqu'un composé de formule (I) est obtenu dans lequel Z est SO, celuici peut, si on le désire, être transformé en le sulfure correspondant par exemple par réduction du sel d'acyloxysulfonium ou d'alcoxysulfonium correspondant préparé in situ par réaction avec p.ex. le chlorure d'acétyle dans le cas du sel d'acètoxysulfonium, la réduction étant effectuée p.ex. par le dithionite de sodium ou par un ion iodure comme dans une solution d'iodure de potassium dans un solvant tel que p.ex. acide acétique, acétone, tétrahydrofuranne, dioxanne, diméthylformamide ou diméthylacétamide. La réaction peut être effectuée à une température allant de -20C à +50 C. Un groupe protecteur de carbamoyle présent dans les composés de formule (I) ou leurs intermédiaires est commodément un groupe pouvant être éliminé facilement à un stade approprié de la séquence réactionnelle, p.ex. un groupe acyle, particulièrement un groupe alcanoyle inférieur tel qu'acétyle, un groupe alcanoyle inférieur halogéno-substitué tel que mono, di- ou trichloroacétyle, un groupe chlorosulfonyle ou bromosulfonyle, un groupe dihalogénophosphonyle tel que dichlorophosphonyle, ou un groupe alcoxycarbonyle halogéné tel que 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle. Tout groupe protecteur de carbamoyle présent dans le compos& de formule CI) peut étre éliminé, si on le souhaite, par des procédés adéquats connus de l'art antérieur. On peut généralement couper des groupes labiles tels que chlorosulfonyle, dichlorophosphonyle et trichloroac&tyle par hydrolyse catalysée par un acide ou une base, (par exemple par hydrolyse basique faisant intervenir le bicarbonate de sodium). Des groupes halog&nes tels que 2,2,2- trichloroèthoxycarbonyle peuvent également être coupés par réduction alors que des groupes comme chloroacétyle peuvent encore être coupes par traitement avec des thioamides tels que la thiourge. Le produit de la réaction _peut être séparé du mélange réactionnel pouvant renfermer p.ex. de la cèphalosporine de départ inchangée et d'autres substances, au moyen d'un certain nombre de procédés tels que: extraction, recristallisation, ionophorése, chromatographie sur colonne, chromatographie liquide haute pression, chromatographie d'échange ionique ou chromatographie sur résines macrorèticulaires. Lorsqu'un composé de formule CI) est obtenu sous forme de mélanges d'isomères, l'isomère syn peut être obtenu par des procédés conventionnels tels que À25 cristallisation ou chromatographie. Egalement, le produit peut être récupéré dans un mélange contenant un rapport molaire d'environ 1:1 d'isomères R et S du groupe estérifiant, comme il est décrit par exemple dans le brevet UK 2.145.409. Un mode de réalisation préféré de la présente invention concerne la préparation de cèfuroxime axêtil ou d'un de ses dérivés protégés, c'est-adire le composé de formule (I) od R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carbamoyle, Z est S, et la ligne en pointillé représente un composé cèph-3-éme, préparation suivie, si on le désire, de l'élimination du groupe protecteur, éventuellement in situ. On peut préparer un composé de formule (II) par exemple par estèrification d'un compos& de formule (III) * *e H H Z Mi Il = -/\ (III) * *\ C - CONH T 0 O O 0sp/,---N\ je_ CH20CONHR 0 T COOOt Cool' (od R, Z et la ligne pointillée ont les significations cidessus) ou un de ses sels, p.ex. un sel de métal alcalin (comme le sel de sodium ou de potassium) ou un sel d'onium, comme un sel d'ammonium (p.ex: un sel d'ammonium quaternaire) avec un ester halogènè appropri&, p.ex. le bromure de.1-ac&toxybthyle. La réaction est commodément effectuée dans un solvant inerte, par exemple un amide N,N-disubstitué tel que N,N-dimèthylformamide, N,Ndiméthylacètamide; une cétone telle que l'ac&tone; un sulfoxyde tel que le diméthylsulfoxyde; un hydrocarbure halogéné tel que le dichlorom&thane; ou un nitrile tel que l'ac&tonitrile. La réaction peut avoir lieu à une température de l'ordre de -500C à + 1500C, p.ex. -100C A +500 C, avantageusement entre -100C et la température ambiante. Quand l'acide libre est utilisé comme produit de ' départ, l'estérification est généralement effectuée en présence d'une base servant à gRntrer un anion à partir de la fonction 4-carboxyle. Des bases appropriées sont p.ex. des bases inorganiques telles que des carbonates de métaux alcalins, p.ex. carbonate de sodium ou de potassium. Un compos& de formule (III) peut être préparè par' exemple par les procédés d'acylation conventionnels décrits dans GB 1.453.049. Les exemples suivants illustrent l'invention. Toutes les températures sont en degrés Celsius. Le séchage est effectué sur sulfate de sodium ou sulfate de magnésium. L'éther de pétrole utilisé bout entre 40 et 600C. Intermédiaire 1. (6R.7R)-3-carbamoyl oxymèbthyl-7-[ (fur-2- yl l]yoxamido] cph-3-ême-4-carboxylate de dVphinyl méthyle -On dissout 4, 28 g de sel d'acide p-toluénesulfonique de (6R,7R)-7-amino-3-carbamoyloxymèthylcèph-3-dme-4- carboxylate de diphênylmèthyle dans 200 ml d'acétate d'èthyle et 200 ml d'une solution de bicarbonate de sodium. On sépare la couche d'acétate d'èthyle, lave à l'eau, sache puis refroidit à 0OC. On ajoute à cette solution des solutions dans l'acétate d'êthyle de dicyclohexylcarbodiimide (1,46 g) et d'acide 2- furylglyoxylique (991 mg). On agite le mélange réactionnel à 0 C pendant 20 minutes, on filtre et évapore le filtrat sous vide. Par trituration du résidu dans l'thanol, on obtient le composé du titre (3,53 g), PF 169-1710C. Intermèdiaire 2. acide (6R.,7R)-3-carbamoyloxymithy1-7-[(fur-2- yI)Qlvoxamido]c&ph-3-éme-4-carboxylique On ajoute sous agitation 5,5 ml d'acide trifluoroacétique à un mélange froid (00C) d'anisole (5,5 ml) et de l'Intermèdiaire -I (1,84 g). Au bout de minutes, on verse le mélange r&actionnel dans une solution de bicarbonate de sodium (100 ml) et d'acétate d'éthyle (100 ml). On sépare la couche aqueuse, la lave avec de l'acétate d'éthyle et l'acidifie A pH 2 sous acétate d'éthyle. On sépare le produit insoluble par filtration et le combine avec le solide obtenu après lavage, séchage et évaporation de la couche d'acétate d'éthyle. On recristallise le produit dans le méthanol et obtient le composé du titre (678 mg); oc]DZ +64 (c 0,988 en solution aqueuse de bicarbonate de sodium). Intermédiaire 3. (6R_7R)-3-carbamoyloxymthyl-7- (f ur-2- yl)gloyxamido]cpDh-3-éme-4-carboxvlate dé (R et S)-l- acétoxvèthvle On agite une solution de l'Intermédiaire 2 (3,00 g) dans du diméthylformamide (30 ml) avec du carbonate de potassium (0,534 g) A 22 C sous azote pendant 1 heure. On refroidit le mélange A environ 0OC et agite avec du bromure de (R,S)-lacétoxyéthyle (1,394 g) pendant 3 heures. On répartit le mélange entre l'acide chlorhydrique 2M et l'acétate d'éthyle. On extrait la couche aqueuse A l'acétate d'èthyle (2x) et on réunit les couches organiques et les lave A l'eau, A la solution de bicarbonate de sodium saturée (2x) et à l'eau salée. On sèche cette solution, la concentre à environ 15 ml et l'ajoute a de l'éther de pétrole pour donner le composé du titre sous forme de solide (2,42 g); 9..x (CHBr3) 1788 et 1736 cm-'; S (CDClm) 8,07 (1H, d J 4Hz), 8,01 (1H, d J 8Hz), 7,75 (1H,s), 7,09 et 6,97 (1H, q), 6, 61 (1H, m), 5,80 (1H, m), 5,03 (1H, d J 8Hz), 4,93 (2H, s), 4,81 et 5,08 (2H, m), 3,6 et 3,44 (2H, m), 2,02 (3H, s) et 1,52 (3H, d J 4Hz). Exemple (_6R7R-3-carbamov oxymt hyl--7-r (f ur-2-y--2- mèthoxyiminoacbtamido]céph-3-me-4-carboxvlate de (R et S)-1-acetoxy thyle On agite une suspension de 500 mg de l'Interm&diaire 3 et de chlorhydrate de mèthoxylamine (178 mg) dans 10 ml d'&thanol avec du dimèthylformamide (3 ml) à environ 0 C pour donner une solution. On ajoute de la pyridine (0,36 ml) de telle sorte qu'une partie aliquote a un pH de 4,2 après agitation avec de l'eau, et on agite la solution à O - 4 C pendant 50 heures. On répartit la solution entre l'acétate d'éthyle et l'acide chlorhydrique-2M, et on sépare la couche aqueuse et l'extrait a l'acétate d'éthyle. On rassemble les couches organiques et les lave à l'eau, A la solution saturée de bicarbonate de sodium et a la saumure. On sèche la solution, la concentre à environ 5 ml, et l'ajoute à de l'éther de pétrole pour donner le composé du titre sous forme solide (258 mg), que l'on identifie par CLHP chromatographie liquide à haute performance par comparaison avec un échantillon de référence de cé- furoxime axétil. REVENDICATIONS: 1. Procédé de préparation de composés de formule générale (I) - o ItH H Z n - -/ \ (I) - ' ' C - CONH \0/ N 0 \*/- CH20CONHR. OCH3 0 COO0HOCOCH3 CH3 C od R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carbamoyle, Z est S ou SO et la ligne en pointillé indique que le composé est un composé ceph-2- ame ou ceph-3-ème), caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) . H HZ C - CON _= _. (1H) 0 O / - CH2UCONtIIIR // \,/ i 2C)COOiIollCOCIl3 CI 13 (oa R, Z et la ligne pointillée ont les significations ci-dessus), avec un agent d'O-méthyloximation, et éventuellement transformer le composé de formule (I) initialement obtenu en un composé diffèrent de formule (I), à l'aide d'une ou plusieurs des réactions suivantes: Ci) réduction d'un composé od Z est -SO- en un composé C Z est S; 3S) (ii) conversion d'uni-isomsre entr-isomêre; (iii) élimination du substituant du carbamoyle. 2. Procédé tel que revendiqué dans la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction d'oximation est effectuée à une température de l'ordre de -20 C à C. 3. Procédé tel que revendiqué dans l'une quelconque des revendications précèdentes, caractérise en ce que l'agent d'oximation est la méthoxylamine ou un de ses sels. 4. Procédé tel que revendiqu& dans l'une quelconque des revendications précédentes, caractérise en ce que l'on fait réagir un composè de formule (II) (ou R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du carbamoyle, Z représente S et la ligne en pointillé indique un composé c&ph-3-ême) avec ledit agent d'O- mèthyloximation. 5. Composés de formule génLraleÀ(I) telle que définie revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont prepares par un procédb tel que dans l'une quelconque des revendications précédentes. 6. Céfuroxime axétil préparé par un procédé de la revendication 4.