Brevet FR2632860A1 — publié le 19891222

NOUVEAUX MEDICAMENTS ANTIGEPRESSEURS ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT Le présente invention se rapporte à de nouveaux médicaments antidépresseurs et aux compositions pharmaceutiques qui en renferment à titre de principe actif. Elle concerne plus particulièrement Ces aryl propanolamines connues, pour lesquelles, on a trouvé des propriétés pharmacologiques intéressantes, notamment antidépressives mises en évidence par des tests de psycho-pharmacologie, et qui sont sans effet sur la recapture des amines biologiques gin vitro". Ces composés sont utiles comme principes actifs de medicaments. Elle se rapporte spécifiquement à l'emploi d'aryl propanolamines déjà décrites en tant que produits intermédiaires de synthèse dans la demande de brevet européen 6 167 459 au nom de la demanceresse sous la formule générale III dans laquelle Z est de l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un raoical trifluorométhyle, un radical trifluoro-méthoxy, un radical alcenyle inférieur, un radical (alcoyle inférieur)-thio, un groupe alcoylene-otoxy, un radical cycloalcenyle ou cycloalcoyle inférieur X représente de l'oxygène, du soufre, un radical imino, de formule > N - R1- dans laquelle R1 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur - un radical méthylène ou une liaison directe. Y représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical phényle non substitué ou substitué, un hydroxyle ou un radical phénoxy Y' représente de l'hydrogène ou bien Y et Y' forment ensemble l'oxygène d'une groupe carbonyle préalablement protégé - ou bien Y forme avec le radical phényle acjacent, lorsque n est égal à zéro, une structure bicyclique, homocyclique ou hétérocyclique, saturée ou non saturée R représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical phényle eventuellement substitué n est égal à zéro ou à 1 nl est égal à G,1 ou 2 et p est égal à 1,2 cu 3 comme médicaments anti-dépresseurs. Parmi ces composés, la présente invention concerne électivement les composés de formule générale IV dans laquelle n est égal à zéro n3 est égal à zéro ou 1 X est un oxygène, un méthylène ou une liaison Girecte Y est de l'hydrogène ou forme avec le radical phényle adjacent une structure bicyclique et Y' est de l'hydrogène. En d'autres termes, ces composes peuvent être représentés par la formule générale simplifiée V dans laquelle X est un méthylène, un oxygène ou une liaison directe et nI est égal à zéro ou et le trait ondulé symbolise la fermeture éventuelle de la chaine carbonée sur une structure cyclique ayant de 4 à 6 atomes de Carbone. Dans ce dernier cas, on pourra obtenir des composés bicycliques homocycliques comme, par exemple, le naphtalène-l ou le naphtalène-2. - l'Indane ou des composés hétérocycliques comme les dérivés du benzofuran-2 ou -3 ou ou benzochroman ou du benzochromène De meme, lorsque Y représente de l'hydrogène, on obtient un dérivé arylalcoylé répondant à la formule dans laquelle les substituants Z, X, nl et p sont oéfinis comme précédemment et Y et Y' sont tous deux des hycrogènes. Le présente invention a donc pour objet l'emploi en thérapeutique notamment comme médicament antidépresseur des composés de formule générale III ou d'un de leurs sels avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible. Parmi les acides thérapeutiquement compatibles, on pourra citer les chlorhydrates, bromhydrates, les sulfates, les nitrates, les phcsphates, les sulfites, les acétates, les butyrates, les caproates, les subérates, les succinates, les tartrates, les citrates, les itaccnates, les glutamates, les aspartates, les benzoates, les triméthoxybenzoates, les salicylates, les niflumates, les flufénamates, les méfénsmates, les nicotinates, les isonicotinates, les benzènesulfonates, les méthanesulfonotes, les éthanesulfonates, les iséthionates, les paratoluènésulfonates, les naphtalène-sulfonotes, les glucose l-phospilates ou les glucoses 1, 6-ciphosphates. Les acides qui ne sont pas utilisables en thérapeutique peuvent néanmoins servir comme moyen d'isolement, de purification ou de dédoublement. On pourra citer à cet égard les perchlorates, les iodates, les bromates, les vanadates ou les chromates ; les sels avec l'acide strychnique, l1acide d-chrysanthémique, l'acide indolyl -3 acétique, l'acide dichlorophenoxy-isobutyrique ou l'acide ci traconi que. Parmi les composés de formule générale V rentrant dans le cadre de la présente invention, on citera plus précisement - le amino-2 (benzofuranyl-2)-2 l-hydroxyethane et ses sels - le phényl-3 amino-2 l-hydroxypropane et ses sels - le (naphtyl-l)-3 amino-2 l-hydroxypropane et ses sels - le (naphtyl-2)-3 amino-2 l-hydroxypropane et ses sels les composés de formule générale V comportent, au moins, un centre d'asymétrie et de ce fait, les molécules peuvent être dédoublées en leurs isomères optiques par salification par un acide chiral ou prochiral comme, par exemple, l'acide camphorique, l'acide tartrique, l'acide NN-diéthyl d-tartramique, l'acide abiétique, l'acide pimarique, l'acide d-camphosulfonique ou l'acide naphtylène dioxyphosphonique optiquement actif. En vue de l'emploi thérapeutique, les composés de formule générale III ou leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique sont présentés sous forme de compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif, au moins, un composé de formule générale III en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non-toxique, thérapeutiquement compatible. En outre, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent renfermer un autre principe actif d'action synergique ou complémentaire. D'une manière préférée7 l'excipient ou le véhicule est celui qui convient pour l'administration par voie parentérale, buccale, rectale, sublinguale, percutanée ou permuqueuse. Parmi les formes pharmaceutiques appropriées, on citera plus particulièrement les comprimés nus ou enrobés, les dragées, les pilules, les gélules, les cachets, les capsules molles, les solutés injectables ou buvables, les suspensions buvables, les sirops, les suppositoires, les solutions pour usage percutané ou les comprimés sublinguaux. Les excipients ou véhicules sont, par exemple, les amidons, les celluloses ou les dérivés chimiques de la cellulose, comme l'éthyl cellulose ou l'hydroxypropyl cellulose; le carboxy méthy amidon ou ses sels de métaux alcalins, le phosphate de magnésium, le carbonate de calcium, le talc, ou le stearate de magnésium, les solutions aqueuses, salines ou non, les sirops de sucre ou de gomme, le beurre de cacao, les polyethylènê glycols, les stéarates de polyéthylène glycol. Les composés de formule générale III et leurs sels se distinguent par des propriétés pharmacologiques iqtéressantes. Ils manifestent notamment des propriétés anti-dépressives qui les rendent utiles comme médicaments psychotropes, utiles dans le traitement des états dépressifs endogènes ou réactionnels. Ils sont utilisés à des doses qui peuvent varier selon l' ge, le po;ds du sujet, la voie d'administration et l'indication thérapeutique, de 1 mg à 5LL mg par prise unitaire et de 5m5 à 1CUL mg par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Ils concernent en particulier l'étude des trois composés actuellement préférés Composé A ; 2-(benzofuranyl-2) 2-amino l-hydroxyéthane Composé B : 3-phényl 2-amino l-hydroxy propane Composé C : 3-(Naphtyl-l) 2-amino l-hydroxy-propane EXEMPLE I ETUDE PHARMACOLOGIQUE L'activité psychopharmacoîogique des composés selon l'invention a été. recherchée à l'aide des tests suivants antagonisme des effets induits par la réserpine (hypothermie - ptosis - akinesie) . antagonisme de l'hypothermie induite par une forte dose d'apomorphine. D'autres tests ont été employés, notamment pour le compose A et l'un ou l'autre des deux autres produits. test de la nage forcée - activité motrice chez la souris - test de recapture de noradrénaline, sérotonine et dopamine "in vitro". Les tableaux, ci-joints, rassemblent les résultats obtenus : les composés A, B et C exercent un effet "antidépresseur" chez l'animal à des doses aliant de 8 à 64 mg/kg par voie orale ; cet effet a été mis en évidence par l'antagonisme d'un ou plusieurs des syndrdmes induits par la réserpine et/ou par l'antagonisme de l'hypothermie induite par une forte dose d'apomorphine. TABLEAU I ACTIVITE IMAO PRODUIT in vitro ex vivo Actimétrie Passage IC 50 % Hypothermie Hypothermie Nage B.H.E. uM d'inhibition Apomorphine Réserpine forcée Rat-Souris Souris A : 200 A : O 6,25 T : 8 6,25 sédatif oui COMPOSE A B : > 500 B : O Pt : 8 8 T/P 4 A : 200 16 T : 16 128 VO sédatif COMPOSE Pt : 64 64 B B : 200 Ak : 64 A : 5 inactif inactif T : 16 COMPOSE chez la souris Effet C B : > 250 prolongé Pt : in Ak : in B.H.E. = barrière hémato-encéphalique Ak = akinésie T = température pt = ptosis T/P = rapport concentration cérébrale/concentration plasmatique Résultats exprimés en dose minimale active (mg/kg) TABLEAU II PRODUIT RECAPTURE TOXICITE DL 50 In vitro Ex vivo AFFINITE RECEPTEURS IC 50 uM SOURIS NAd 5-HT DA NAd 5-HT DA NAD 5-HT DA ss &alpha;1 &alpha;;2 D1 D2 5-HT1 5-HT2 H1 H2 MUSC COMPOSE 0 à 0 à 0 à in in 16NS 0 0 0 0 à 0 à 0 à 0 à 0 à > 100 0 à 0 à 100 0 à A 10 10 10 32 mg/kg VO 32 mg/kg VO 1 10 10 1 1 10 10 10 1000 rat souris mg/kg COMPOSE 0 0 0 à 0 à > 1 0 à B 10 > 1000 1 10 mg/kg COMPOSE 0 à 0 à 0 à > 1 0 à C 10 > 1000 10 1 10 mg/kg ss = récepteurs ss &alpha;1 =récepteurs &alpha;1 &alpha;2 =récepteurs &alpha;2 D1 = récepteurs D1 D2 = récepteurs D2 5-HT1 = récepteurs à la sérotonine 1 5-HT2 = récepteurs à la sérotonine 2 ss = récepteurs ss H1 = récepteurs à l'histamine H1 &alpha;1 = récepteurs &alpha;1 H2 = récepteurs à l'histamine H2 &alpha;2 = récepteurs &alpha;2 MUSC = récepteurs muscariniques D1 = récepteurs D1 D2 = récepteurs D2 5-HT1 = récepteurs à la sérotonine 1 Le composé A, en outre, présente une forte activité dans le test de la nage forcée chez la souris. Par ailleurs, les composés A et G manifestent un effet sédatif chez la souris. Enfin, les trois produits A, 6 et C n'ont aucune activité vis-à-vis de la recapture de noradrénaline et/ou de sérotonine et/ou de dopamine in vitro": Ces composés semblent présenter un mécanisme d'action original. En fonction de ces résultats pharmacologiques, les composés de formule générale I1I, selon l'invention, sont susceptibles d'être utilisés chez l'homme en tant qu'antidépresseurs. EXEMPLE II Comprimés de 2-(benzofuranyl-2) 2-amino l-hydroxy éthane à 25G mg de principe actif. Composé A .............. 253 g Amidon de blé .......... 65 g Amidon de mals .......... 75 g Lactose .............. llC g Ethyl cellulose ......... 5 g Stéarate de hagnésium 12 9 pour lCLC comprimés terminés au poids moyen de 0,52 g. R E V E N D I C A T I O N S L'invention a pour objet 1. L'application comme médicaments anti-dépresseurs des aryl propanolamines de formule générale III dans laquelle Z est de l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un radical trifluorométhyle, un radical trifluoro-méthoxy, un radical alcényle inférieur, un radical alcoyle inferieur)-thio, un groupe alcoylene-dioxy, un radical cycloalcényle ou cycloaîcoyle inférieur X représente de l'oxygène, du soufre, un radical imino-, de formule > N - R1- dans laquelle R1 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur - un radical.néthylEne ou une liaison directe. Y représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical phényle non substitué ou substitué, un hydroxyle ou un racinal phénoxy Y' représente de l'hydrogène ou bien Y et Y' forment ensemble l'oxygène d'une groupe carbonyle préalablement protégé ou bien Y forme avec le radical phényle adjacent, lorsque n est égal à zéro, une structure bicyclique, homocyclique ou héterocyclique, saturée ou non saturée R représente do l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical phényle eventuellement substitué n est égal à zéro ou à 1 nl est égal à 0,1 ou 2 et p est égal à 1,2 ou 3 ainsi que de leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible. 2. L'application comme médicaments anti-dépresseurs selon la revendication les composés de formule générale IV. dans laquelle n est égal à zéro n1 est égal à zéro ou 1 X est un oxygène, un méthylène ou une liaison directe Y est de l'hydrogène ou forme avec le radical phényl adjacent une structure bicyclique et Y' est de l'hydrogène. 3. L'application comme médicaments anti-dépresseurs selon l'une des revencications 1 ou 2 des composés de formule générale V cans laquelle X est un méthylène, un oxygène ou une liaison directe et nl est égal à zéro ou et le trait ondulé symbolise la fermeture éventuelle de la chai ne carbone sur une structure cyclique ayant de 4 à 6 atomes de Carbone. 4. L'application comme médicament antidépresseur selon l'une des revendications 1 à 3 du 2-amino 2-(benzofuranyl-2) l-hydroxy éthane et de ses-sels d'addition. 5. L'application comme médicament antidépresseur selon l'une des revendications 1 à 3 du 3-phényl 2-amino l-hydroxypropane et de ses sels d'addition. 6. L'application comme médicament antidépresseur selon l'une des revendications I à 3 du 3-(naphtyl-1) 2-amino l-hydroxy propane et de ses sels d'addition. 7. Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale III selon la revendication 1 dans laquelle Z est de l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle inférieur, un racical alcoxy inférieur, un radical trifluorométhyle, un radical trifluoro-mèthoxy, cyano, nitro, carboxamico, un radical alcenyle inférieur, un radical (alcoyle inferieur)-thio, un groupe alcoylène-dioxy, un radical cycloalcényle ou cycloalcoyle inferieur X représente de l'oxygène, du soufre, un radical imino, de formule > N - R1- dans laquelle R1 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ou sulfonique - un radical méthylène ou une liaison directe. Y représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical phényle non substitué ou substitué, un hydroxyle ou un radical phénoxy Y' représente de l'hydrogène ou bien Y et Y' forment ensemble l'oxygène d'une groupe carbonyle ou bien Y forme avec le radical phényle adjacent, lorsque n est égal à zéro, une structure bicyclique, homocyclique ou hétérocyclique, saturée ou non saturée R représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical phényle eventuellement subsitué n est égal à zéro ou à 1 nl est égal à 0,1 ou 2 et p est égal à 1,2 ou 3 ou un de.ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique thérapeutiquement compatible. 8. Une composition pharmaceutique selon la revendication 7 dans laquelle l'excipient ou le véhicule sont ceux qui conviennent pour l'administration par voie parentérale, orale, rectale, percutanée; sublinguale ou permuqueuse. 9. Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 7 ou 6 dans laquelle la teneur en principe actif de formule générale 111 ou un de ses sels varie de 1 mg à 5Ct mg par prise unitaire.