Brevet FR2628632A1 — publié le 19890922

MICROEMULSIONS A USAGE COSMETIQUE OU PHARMACEUTIQUE. L'invention concerne une nouvelle microémulsion destinée notamment à être utilisée dans l'industrie pharmaceutique ou dans la cosmétologie. Dans la suite de la description et dans les reven- dications, par "microémulsion", on désigne une solution micellaire homogène transparente, formée de plusieurs constituants comprenant généralement deux phases non miscibles, à savoir une phase hydrosoluble et uhe phase lipidique; en pratique, ces émulsions qui comportent des particules dont les dimensions sont comprises entre cent et cinq cents angstrôms, sont toujours composées de quatre constituants, à savoir respectivement: une phase hydrosoluble tel que de l'eau, un alcool, un polyol, du glycérol, voire des mélan- ges de ces composés une phase huileuse; 20. au moins un agent tensioactif; au moins un agent cotensioactif. Les microémulsions ont été largement étudiées pour la récupération du pétrole. Dans ce but, elles contien- nent de fortes proportions de tensio-actifs agressifs, inutilisables dans les applications pharmaceutiques ou cosmétiques. Dans les industries pharmaceutiques et cosmétiques, on utilise très largement des émulsions. Toutefois, celles-ci sont composées de particules de dimensions supérieures ou égales à un micromètre. La difficulté réside dans leur formation et surtout dans leurs stabilités thermiques et mécaniques. L'invention pallie ces inconvénients. Elle vise une microémulsion particulièrement adaptée à l'industrie pharmaceutique ou à la cosmétologie, qui soit compatible avec de telles applications, présente une bonne inno- cuité tant par voie topique, orale, rectale ou trans- cutanée, et une stabilité thermodynamique sans commune mesure avec celle des émulsions traditionnelles. Cette microémulsion à usage pharmaceutique ou cos- métique, du type comportant une phase hydrosoluble et une phase lipidique, comprenant essentiellement en mé- lange: au moins un composé hydrosoluble, au moins un composé lipidique, 15. au moins un agent tensio-actif, au moins un agent cotensioactif, se caractérise: - en ce que ledit agent tensio-actif et ledit agent cotensioactif présentent une bonne tolérance cutanée, une quasi-absence de toxicité et ne présentent pas d'ac- tion détergente; - en ce que l'agent tensio-actif-est un co-ester de glycérol et de polyethylèneglycol, représentant au moins dix pour cent (10 %) en poids du mélange; - en ce que l'agent cotensioactif est un ester de polyglycérol et d'acides gras liquides, représentant au moins cinq pour cent (5 %) en poids du mélange; - et enfin, en ce que le composé lipidique présente une balance hydrophile/lipophile d'au plus trois. Dans la description et dans les revendications: - par "composé à action détergente", on désigne les composés chimiques destinés à nettoyer par mouillage, solubilisation ou déplacement des salissures ou des souillures et possédant un pouvoir émulsionnant élevé; par "tolérance cutanée", on entend une absence ou une faible irritation par application sur la peau ou sur les muqueuses; - enfin, on dit "qu'un composé présente une quasi- absence de toxicité" lorsque sa dose létale (DL50) est très élevée. Avantageusement, l'agent tensio-actif représente au moins quinze pour cent (15 %) en poids du mélange et l'agent cotensioactif est en proportion inférieure à celle de l'agent tensio-actif et représente au moins dix pour cent (10 %) en poids du mélange. En d'autres termes, l'invention consiste à avoir sélectionné des agents tensio-actifs et des agents co- tensioactifs particuliers, qui une fois combinés avec une phase hydrosoluble et une phase lipidique forment une microémulsion stable, présentant une excellente innocuité, ce qui permet de l'utiliser avec succès et sans danger tant dans l'industrie pharmaceutique que dans la cosmétologie. Avantageusement, en pratique: - pour que les produits tensio-actifs et/ou coten- sioactifs présentent une bonne innocuité, c'est-à-dire une excellente tolérance cutanée, et une quasi-absence de toxicité, ils doivent être préparés avec des matières premières aussi pures que possible et en utilisant des catalyseurs non toxiques et non agressifs et enfin, ils doivent être purifiés; - dans l'agent tensio-actif, le polyéthylèneglycol a un poids moléculaire moyen compris entre 100 et 1000 et de préférence est voisin de 400, ce qui lui confère un caractère non détergent; comme déjà dit, cet agent tensio-actif doit représenter en poids au moins dix pour cent (10) du poids de la microémulsion; en effet, on a constaté que si ce poids est inférieur à dix pour cent (10 %), on obtient non plus une microémulsion, mais simplement une émulsion traditionnelle, c'est-à-dire opaque, alors que si cette proportion est plus élevée, la dispersion en sera d'autant plus facilitée mais le coût en sera d'autant plus élevé, sans amélioration proportionnelle; - dans l'agent cotensioactif, le polyglycérol a un poids moléculaire compris entre 100 et 1000 et l'acide gras est avantageusement un acide gras liquide, tel que par exemple l'acide oléique ou l'acide isostéarique; comme déjà dit, la proportion de cet agent cotensioactif est généralement inférieure à celle de l'agent tensio- actif, mais supérieure à cinq pour cent (5 %), de pré- férence dix pour cent (10 %) si l'on veut obtenir une microémulsion; - comme composés lipidiques, on utilise tout com- posé huileux liquide d'usage courant pour les applica- tions pharmaceutiques et/ou cosmétiques, ayant une ba- lance hydrophile/lipophile (HLB) au plus égale à trois, de préférence voisine de deux; - le composé hydrosoluble peut être de l'eau, une phase aqueuse ou tout autre composé liquide à caractère hydrosoluble, tels que les alcools, les polyols, le glycerol.., seuls ou en mélange; - enfin, la microémulsion peut comporter égale- ment: des principes actifs pharmaceutiques que l'on désire introduire ultérieurement en l'état ou en solution dans un solvant approprié; des agents conservateurs tels que notamment des agents antiseptiques, des parfums, notamment pour l'application en cosmétologie, 5. des dérivés biologiques ou végétaux, d'autres additifs cosmétiques. Le mélange de ces différents composés s'effectue dans des proportions préalablement déterminées par l'ex- périence, sans précaution particulière ou ordre spécifi- que, notamment à température ambiante, sous faible agi- tation. La manière dont l'invention peut être réalisée et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples de réalisation qui suivent, donnés à titre in- dicatif et non limitatif. Exemple 1: Dans un becher, on mélange à température ambiante: - 32,9 grammes d'un agent tensio-actif constitué par un coester en C8/C10 de glycerol et de polyéthylène- glycol de poids moléculaire moyen 400, commercialisé par le Demandeur sous la dénomination "LABRASOL"; - 13,2 grammes d'un agent cotensioactif constitué par un méthyl-2 heptadécanoate de polyglycerol commer- cialisé par le Demandeur sous la dénomination "PLUROL ISOSTEARIQUE"; - 41,8 grammes d'eau déminéralisée - 12,0 grammes de méthyl-2 heptadécanoate de mé- thyl-2 heptadécanoyle (composé lipidique) de HLB voisin de 2, commecialisé par le Demandeur sous la dénomination "ISOSTEARATE D'ISOSTEARYLE" - 0,1 gramme d'un agent conservateur antiseptique commercialisé par ROHM et HAAS sous la dénomination "KATHON-CG"', et constitué par une solution aqueuse de: 6 2628632 1-5-chloro 2-méthyl 4-isothiazoline 3-one et de 2-2-méthyl 4isothiazoline 3-one, complexées par du chlorure de magnésium et stabilisés par du nitrate de magnésium. A température ambiante, on agite ce mélange à la main pendant cinq minutes environ. On obtient alors une microémulsion transparente, fluide et limpide, légèrement teintée en jaune, stable dans une gamme de température comprise entre -20 C et +50oC. Cette microémulsion convient parfaitement comme excipient-pour l'industrie pharmaceutique ou comme base pour la cosmétologie du fait de sa bonne stabilité et de son excellente innocuité cutanée. Exemple 2: Dans un bécher, on mélange à température ambiante: - 32,1 grammes de l'agent tensio-actif LABRASOL du Demandeur décrit à l'exemple 1; - 16,1 grammes du même agent cotensioactif PLUROL ISOSTEARIQUE qu'à l'exemple 1; - 10,7 grammes du composé lipidique décrit à l'exemple 1, commercialisé par le Demandeur sous la dénomination "ISOSTEARATE D'ISOSTEARYLE"; - 2,2 grammes d'huile d'amandes douces; - 1,1 gramme d'huile de germes de céréales; - - et enfin 0,5 gramme d'un parfum commercialisé par le Demandeur sous la dénomination "ROSALEVRE - MA 1445". 7 2628632 On ajoute ensuite à ce mélange: - 26,8 grammes d'eau déminéralisée; - 8,0 grammes d'un extrait placentaire aqueux com- mercialisé par le Demandeur sous la dénomination "PHYLDERM FILATOV"; - 2,4 grammes d'extrait hydroglycolique Calendula, commercialisé le Demandeur sous la dénomintion "VEGETOL MCF 774"; - enfin, 0,1 gramme de l'agent conservateur anti- septique de l'exemple 1. Après agitation à la main pendant cinq minutes environ à température ambiante, on obtient une micro- émulsion limpide de couleur jaune orangée, particulière- ment adaptée comme préparation cutanée d'hygiène cor- porelle. Exemple 3: Dans 22,5 grammes d'eau déminéralisée, on disperse 5,6 grammes d'un composé commercialisé par le Demandeur sous la dénomination "ATELOGLYCANE", et 0,1 gramme du même agent conservateur antiseptique qu'à l'exemple 1. On ajoute toujours à température ambiante dans cette dispersion: - 53,1 grammes de l'agent tensio-actif de l'exemple 1; - 9,7 grammes de l'agent cotensioactif de l'exemple 1; - 9,0 grammes du composé lipidique isostéarate d'isostéaryle de l'exemple 1. On mélange doucement à température ambiante pendant cinq minutes. 8 2628632 On obtient une microémulsion stable, limpide, de couleur jaune, utilisable pour des applications capil- laires. Les microémulsions préparées conformément à l'in- vention présentent de nombreux avantages. On peut citer: - grande innocuité, notamment cutanée, transcuta- née, rectale ou orale - excellente stabilité aux températures usuelles d'emploi, c'est-à-dire dans une gamme allant de -30 C à +80 C; - absence de séparation en cas de congélation, ce qui facilite la conservation; - amélioration de la biodisponibilité des principes actifs pharmaceutiques; - possibilité de stérilisation par la chaleur. Ces microémulsions peuvent avoir des présentations variées, telles que microémulsions traditionnelles, mousses, formes pressurisées, aérosols, gélules, cap- sules, ampoules, etc. De la sorte, elles peuvent être utilisées avec succès dans toutes les applications cosmétiques ou phar- maceutiques externes cutanées (topiques), internes (ora- les, rectales, injectables), ou comme supports, vec- teurs, excipients à forte compatibilité physiologique. REVENDICATIONS 1/ Microémulsion à usage cosmétique ou pharmaceuti- que, du type comportant une phase hydrosoluble et une phase lipidique comprenant en mélange: au moins un composé hydrosoluble, au moins un composé lipidique, au moins un agent tensio-actif, au moins un agent cotensioactif, caractérisée: - en ce que ledit agent tensio-actif et ledit agent cotensioactif présentent une bonne tolérance cutanée, une quasi-absence de toxicité et ne présentent pas d'ac-- tion détergente; - en ce que l'agent tensio-actif est un co-ester de glycérol et de polyéthylèneglycol, représentant au moins dix pour cent (10 %) en poids du mélange; - en ce que l'agent cotensioactif est un ester de polyglycérol et d'acides gras liquides représentant au moins cinq pour cent (5 %) en poids du mélange; - en ce que le composé lipidique présente une ba- lance hydrophile/lipophile d'au plus trois. 2/ Microémulsion selon la revendication 1, carac- térisée en ce que le polyéthylèneglycol de l'agent tensio-actif a un poids moléculaire moyen compris entre et 1000, avantageusement voisin de 400. 3/ Microémulsion selon la revendication 1, carac- térisée en ce que l'agent cotensioactif est un ester d'un acide gras liquide et d'un polyglycerol ayant un poids moléculaire compris entre 100 et 1000. 2628632 4/ Microémulsion selon la revendication 3, carac- térisée en ce que l'acide gras liquide est choisi dans le groupe comprenant l'acide oléique et l'acide isos- téàrique. / Microémulsion selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le composé lipidique a une balance hydrophile/lipophile voisine de 2. 6/ Microémulsion selon l'une des revendications 1 à , caractérisée en ce que le composé hydrosoluble est choisi dans le groupe comprenant l'eau, les alcools, les polyols, le glycerol, seuls ou en mélange. 7/ Microémulsion selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le mélange comporte également des principes actifs pharmaceutiques, seuls ou en solu- tion dans un solvant. 8/ Microémulsion selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que l'agent tensio-actif repré- sente au moins quinze pour cent (15 %) en poids du mé- lange et en ce que l'agent cotensioactif est en propor- tion inférieure à celle de l'agent tensio-actif et est d'au moins dix pour cent (10 %) en poids du mélange. 9/ Microémulsion selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le mélange comporte également des composés choisis dans le groupe constitué par les agents conservateurs, les parfums, les dérivés biologi- ques ou végétaux, les additifs cosmétiques.