Brevet FR2626881A1 — publié le 19890811

L 1-f&XNK DE L'lIvmmrM concerne en tant que produits idustrels n x la 1-(4-4nph nyl)-o-e-hexamêthylèeeinîno - propanone et ses sels d'addition. Elle concerne- galement le - procédé de prparation de ces produits et le utilisatio en thrapeutique, À sait que l'on a déà prcnisé dans le passs:des dériv'e de 1-(a'noph l)-2am propanoe de fomule y x Z dans laquelle X est M o %.- Y est un atome d'hydrogne ou d'halogne, Z est un atome d'hydrogéne ou d'halog'ne, Rl est un groupe akyle en c 4 n grou pe ycloalyle en -6n. R2 est l'atome dhydrogéne ou un groupe alkyle en C-C4, R1 et R2, considérés ensemble, peuvent former avec l'atomne d'azote auquel ils sont liés un groupe N- hétérocyclique de 5 à 7 somets, pouvant comporter un second hétéroatome choisi parmi N,O et S et pouvant être substitué, ledit groupe hétérocyclique NR1R2 étant choisi parmi l'ensemble comprenant les groupes pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino; pipéridino, hexaméthylèneimino, pipérazino, 4- méthylpipérazino, -4-(2-hydroxyéthyl)-piprazino,4- phénylpipérazino, 4-(p-chlorophényl)-pipérazino; et leurs sels d'addition, en tant qu'agents antidépresseurs du systême nerveux central (SNC). On sait également que, parmi les compOSés de formule I0 ci-dessus, quelques produits seulement présentent en outre des propriétés cardiovasculaires et/ou immunologiques bénéfiques. Voir à cet effet le brevet EP-B-O 174 242 relatif aux composés aminés (X=M2) et le brevet EP-B-O0 138 714 relatif aux composés acétylaminès (X=Cf3CONH) Eu t OBE DE L'INVMMlC( Suivant l'invention on propose de nouveaux produits appartenant à la famille des dérivés de l-(aminophényl)-2- aminopropanone, à savoir la 1-(4-aminophényl)-2-hexaméthyléne- iminopropanone et ses sels d'addition. On propose également un procédé de préparation de ladite l-(4-aminophényl) -2-hexaméthylèneiminopropanone, cette base libre et ses sels d'addition non-toxiques étant particulièrement utiles en thérapeutique eu égard à leurs effets antidépresseurs, d'une part, et à leurs effets immuno-modulateurs, d'autre part. La 1-(4-aminophênyl)-2-hexam-tbylêneiminopropanone est certes incluse dans la formule générale du brevet EP-B-O 174 242 bien qu'elle ne soit pas spécifiquement exemplifiée. Elle présente des effets antidépresseurs come l'ensemble des composées décrits dans EP-B-O 174 242 et EP-B-O 138 714 précités, mais se distingue de ses analogues les plus proches du point de vue de la structure par le fait qu'elle possède des effets im=uno-modulateurs bénéfiques permettant son utilisation en tant que moyen immuno-stimulant. Voir les résultats deà essais comparatifs donnés ci-aprês.. DIm NrTm JDEMILE DE LtIDROM3 Les nouveaux dérivés de 1-(aminophgnyl)-2aminopropanone suivant l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis pami l'ensemble cmprenant: - a) la 1-(4-aminophwny1)-2hexamthylneimzninopropanone de fomule développée CH3 Hi,CH -C - (z) et b) ses sels d'addition. Par sels d'addition, on erntend ici les sels d'addition d'acide obtenus par réaction de la base libre de formle I avec un acide- minéral ou organique, d'une part, et les sels d'ammniun' d'autre part. Parmi les acides utilisables pour salifier la' base libre de fornmle I, on peut notament mentioner les acides corhydiqoe, brombydrique, actique, formique, propionique, cmaliue, fmlaiqu.e, maléique, sucinique benzoSque, cimnamiqoe, mandélique, citrique>, malqe, tartrique, aspartique, glutamique, tanesufonie, p- tolubemsulfoiqoe. Pami les composés permettant d'obtenir des sels d'anonium, on peut nt ent citer 3 et. ClC3, D'une mire.- génrale les sels d'additim d'aeide, tels que notam t le dihblorYdte, sont préférés aux sels d'anmoi, m. Pour comparaison on a consigié dansle tableau ci-après le produit préfré suivant 1,'inmeii (K 1; No de Code. CRI 41 405) avec ses analogues structurau les plus proches (notés i composés tP", par comnoditè). Dams ledit tableau I, Ac représ e e groupe actyle C3C et le point de fusion est le point instantané de fusion déterminée au banc Kofler. T CH R-H N C-CH Produit No de Code 1R A B Point de fusion Ex E1 (a) CRL 41 405 H EH H 160 C L5:1 I 1 6 * - ç -. CP 1 (b) CRL 41 404 AC H I 120C I CP 2 (b) CRL 41 406 1 H Cl c 1 220 C jOCP 3 1':I ) 4 CE ci ci..... I -I. C t I cl I cl I I Notes (a) didclorhydate (b): monochlorhydrate Le composé de formule I peut être préparé selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques I1 peut notamment être synthétisé suivant ltune des méthodes opératoires appropriées décrites dans EP-B-O 174 242 et EP-B-O 138 714 précités. Le procdé que I'on prconise ici consiste A hydrolyaer le dérivé 4-acdt. mdo correspodant en milieu acide fort. Ce procèdé Àest caractérisé en ce que l'on fait réagir 0,10 0,20. mole de 1- (4-actylam inophénl)-2-hexaméthyl1neiminopropanone avec 100 à 300 ml d'acide HC1 4 N, pendant au mots 0,5 h,i la température de refiux du mLlieu réactionnel. Le composé de frmule I et ses sels d'addition présentent des propriéts thérapeutiques béndfiques. I agissent en tant qte moyens antidépresseurs confo-rmment l'enseianement de EP-B-0, 174 242 et EP-B-0 138 714; ls présentent en outre des effets stimlants du SMC ce qui n'est pas le cas de tous les produits desdits brevets européens antérieurs ainsi CP-1 (CR 41 404) n'a aucune propriété stimulante du Sm, et, CP-2 (CRL41 406) et - CP-3 (CML 41 407) ne sont pas des atimlants du SM mais des moyens sédatifs L'intért du coçpos6 de formule I et de ses sels d.addition réside dans leurs effets immo-odulatgrs qui autorisent leur tiliSatior n en tant que substances imm-stiulantes selon l'invention on préconise une compositionthérapeutique qui est caractérise en ce qu'elle renferme, en association ave - excipient physiologiquement acceptable, au moins-un d&.-i choisi parmi le composé de formwle I et ses sels d'addi n nC-toxiques Bien entendu, dans une telle composition le principe actif, A: savoir le composé de formule I ou l'un de ses sels non-toxiques, intervient en quantité phamaceutiquement efficace. - Suivant l'invention on préconise lI'utilisation d'une ubstance choisie parmi l'ensemble comprenant (i) l-(4-a Inophbnyl)-2- bexamthy1neimnopropanone et (Ci) ses sels d'addiftion non-. toxiques, pour l'obtention d'un. mdicament antidépresseur du SN destiné unme utilsation en thérapeutique huainé vis--vis des dépressions et des états dépressifs. Suivant l'invention on préconise galement l'utilisation d'une.-.. substance choisie parmi 'ensemble coprenant la 1-(4-ainohply- 2-hexamtbylê'eimîpoppanone, et ses sels d'addiion nm-tonques,.* ' pour l'obtention d'un mdicament muno-stilnt destn une utilisation.en thérapeutique hunmaine das le cas o lune im=no- stimulation est requise. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'un exemple de preparation et de résultats d'essais pharmacologiques, l'ensemble de ces éléments n'étant nullement limitatif mais donné à titre d'illustration. 1REp^ArrRAT I Obtention du diclorhyrate de 1-(4-aminophényl)-2-hexam6thyl- êneiminopropanone (Exemple 1; No de Code CRL 41 405). On chauffe au reflux pendant 1 h une solution de 52 g (0,16 mole) de chlorhydrate de 1-(4-acétylaminophényl-2-hexamnthylène- iminopropanone (CP-1; No de Code: CRL 41 404) dans 250 ml d'acide EG1 4 N. On traite ensuite le milieu réacetionnel avec du noir de carbone ("noir 3S") et, après filtration, évapore le filtrat sous pression réduite pour l'amener ' siccité. Le résidu huileux ainsi obtenu est repris avee du benzène que l'on distille azéotropiquement au rmoyen d'un Dean-Stark, pour donner apres filtration du précipité formé 51,5 g de CRL 41 405 sous la forme d'une poudre blanche à reflets verts, soluble dans l'eau à 400 g/l. Finet (Kofler) = environ 1600C Rendement = proche de 100 %. On a résumé ci-après les résultats des essais qui ont été entrepris avec le CRL 41 405 suivant l'invention et ses analogues structuraux CP-1 (CRL 41 404), CP-2 (CRL 41 406) et CP-3 (CEL 41 407) précités. L'étude imunologique a été réalisée suivant plusieurs protocoles pour apprécier par des essais c-mparatifs, les éventuelles propriétés imnomodulatrices du CRL 41 405 et de ses analogues. On a notamment utilisé le test dit des cellules formant des plages de lyse décrit par A.J. CUNNINGAM et al. ("iFurther improvements in the plaque technique for detecting single antibody 3 forming cells"), Immunology 14, pages 599-601, (1968), d'une part, et le test dit de l'intensité de l'hypersensibilité retardée aux 22626 88 i globules rouges de mouton décrit par T.E> B MIZR et al. ( InMpotentiatio vith BCG I modulation of the response to shbeep blood cells"), Journal of the Nationalt Cancer Institute 51 (N 5), pages 1669-1676, (1973), d'autre part. 1) Le test des celles formant plage de lyse (oe PPM le explore l'immité humorale. Quatre jours après imrsation par antigène T dépendant (ici des globules rouges de mouton), o. dénombre les cellules spléniques exprima une réponse directe anticorps Ig. Les souris utilisées à cet efft sont. des souris covntionnellmes OF femelles, exe s d'or ismes pathogènes spcifiques, pesant de 20 à 30 g, et, réparties suivant un lot témoin de 14 animaux et des lots de 7 animaux chacun par dose et par produit étudier administr par voie orale le mm jio que i'antgène. Un indice dactivitd I est calculé pour chaqe dose de Eproit selon la relation: - moennle de lyses par rate des souris traitées oyenne de lyses par rate des souris tmoins Ce test est rélisé au moins deux fois pour chaque dose (,; 0,01; 0,1; 10.; et 10 mg/k) de produit à tester,. et une étude statistique est entreprise au mroyen du test t de Student après analyse de variae sur le nombre de lyses par rate, On observe que l'indiîe d'activité augmente à toutes les doses pou le CRL 41 405 et atteint la valeur I = l,58, à la dose de 100 mgkg- P.O., alors que C0-1, CP-2 et CP- 3 ne modifient pas ledit: Indice d'activité. 2") le test de l'intensit de l'hypersensiblt: retardée aux globles rou.de mouton est une-technique d'exploration de iunité ceulaire. Le coeposé à étudier est administré soit per os, s'il est inscluble, soit (come c'est le cas ici) par voie sous-cutanée dans le coussinet de la patte, lorsq'il est soluble dans l'eau, l'adnistraion dudit copos intervenant trois jours avant lmiisation pr sadmisation sous-cutanée de globules rouges de mouton dans le coussinet plantaire) de souris convtionles OF1 femelles réparties suivant un lot ténoin -de I0 animaux et des lots de 5 animaux chaseun par dose et par produit: - 262688 1 B étudier. Ce test est réalisé au moins deux fois pour chaque dose (0,001; 0,01; 0,1; 10; et 100 mg/kg) de produit à tester et une étude statistique est entreprise comme indiqué ci-dessus. 5. On mesure la variation de l'épaisseur du coussinet plantaire afin de connaitre le pourcentage d'augmentation de l'épaisseur du coussinet plantaire. On ealcule ensuite un indice d'activité suivant la relation - IESR = E/Eo oh E = moyenne du pourcentage d'augmentation de l'épaisseur du coussinet plantaire des souris traitées; et, Eo = moyenne du pourcentage d'auglentation de l'épaisseur du coussinet planta:re des souris témoins. On constate que le CRL 41 405, à la différence des produits de comparaison CP-l, CP-2 et CP-3, est le seul qui donne une réaction positive dans le test dit de l'hypersensibilité retardée aux globules rouges de mouton. Plus précisément le CRL 41 405 suivant l'invention donne une réponse positive à toutes les doses utilisées pour atteindre la vaieur IMR = 1,77 à la dose de 100 mg/kg S.C. Tous ces résultats, notamment ceux consignés dans le tableau Il c,-apres, mettent en évidence que le CRL 41 405 (i) est un produit rmmo-odulateur à la différence des trois autres, et (ii) agit plus prdcisment en tant que substance muno-stmulante. 26268e i TT: Oe>-Ic-41 404 U"1,91,lZ I " ' t.X CI 2 '. CST.., 41 406 IO l. 'a t c 4t 7 |leo I 1;o2I l0 t C I_1.-3 1,o I |1 té o n.1 4 00 A.,D; 1:: - 1: - i I - I:[ I.!_ iz-CT10 ' 1I 1,ooj 1-,77 A-. Notes 11 (a) dose e e ed mn/kg, le med' ado dl. } la vaie orLe Pa1 r la mesurle dei d et l voe sous1te our celle de: 1ace0:i: I l ité I. i I_(b) ne dItacti_. _ _t:e test ît desI e.i.es: fomnt des plags de l: mqyenne de lyses par rate des sours trsîtes, 2o t =- - - | ) mdose e lyses p r ate mtodd.=is: - I I j Au eo de l'!tue des poriprtd lnpsyie oco logiqQeS, le C 41 405 en solutîon ds de l'eau diîst'ie a,-t^ a15 t Setrl par voie sntr-taléioe Sous- oun ltmie die 2 mi/ik Q30 ehez la sos mme et de-5 mli/kg deoz le rat ne 26268"1 Le pH, de la solution aqueuse devant être injectée varie en fonction de la concentration en CRL 41 405, cornre idiqué dans le tableau III ci- après, 1 mNA I i.I.1' I - j Concentration I pH de la solution. du' CBL 41 405 aqueuse d'administration I f. [ dans la solution aqueuse d'administration _ _ _ _ _ _! I 50, / 1 1,5 1 I 1,6 g/i I 2,5 I 0,8 g/1 3,5. 1i5 0,2 g/1 4,5 ' I. I Il 0,05 g/1 I 5,5 Chez la souris m-le, la DL-O (dose maximale non mortelle) par voie intrapéritonle du CRL 41 405 est supérieure 64 mg/kg, la DL60 (dose létale pour 60 % des animaux traités) est de l'ordre de 128 mg/kg, et, la DL-100 (dose minimale mortelle pour tous les animaux traités) est inférieure à 256 mg/kg. xI. G L OBA1 K! -ArV; Des lots de trois animaux sont observés avant, puis 0,25 h, 0,50 h, 1 h, 2 h, 3 h et 24 h après l'administration de CRL 41 405. On constate 1 ) chez la souris à la dose de 0,5 mg/kg: -un comportement et des réactivités sensiblement comparables & ceuz du lot ténoin aux doses de 2 mR/kR et 8 mz/k: - une excitation, l'intensité maximale se manifestant 2 h après administration du CRL 41 405; A la dose de l k16: - une exitation, l'iensitéa Dmle se manfestant 2 A 2,5 h, aprs administration du CRL 41 405,. - me exophtalime; - - - Ala dose de 32 mrk^- - une exophtalmie pendant' 1 hi, - une excitation d'mune durée de 2 A 2,5 h, accompagnée de stÉrotypies pendant '0,5,X - une augmientation de la réaction de peur et me aum entaton de la réactivit au toucher, - le hypothemie pendant 2 h (- 20C, 30 minmtes aprAs admn.strtiotn du C 41 405); et, - me aydriae m:drée peant -3 h A la dose de 64 mik.: - Une excitation pendant 5 h - une exohapme, - des convulions, - pas de imortalité; chez le rat: aux doses de 0,25 mzk-, 1 mg/k et 4 g:/k: - un comporten, des réactivités une variation de la temp rature rectale et du diamètre pupillaie sensiblemet comparables a eux du lot t:oin; à la dose de 16 m: - k - une excitation pendant I h, - des uvements stéréotyps, - une mdriase pendant 2 h. Mar. REM Les essaie lis suvant les modalités opératoires décrites 3O dam EP-B- 174 242 et EP-B-0 138 714' précités (i.e. interaction avec 'aporpne, interaction avec l'phtan, 'iterCatn avec la réserpine, interaction avec l'oxotrémorine, action r le test des quatre plaques, la traction et 1'élehtroehoc, action sur. la motilité spontanée, action -sur l'agressivité Itegtoupes, action vis-Avis de la motilit réduite par babituation à l'eneinte, action vis-à-vis de la- motilité réduite par agression hypoxique, action vis-à-vis de l 'anoxie asphyxique, interaction avec le barbital, action sur le "désespoir comportemental"), ont permis de démiontrer que le CRL 41 405 présente dans son profil n europsychopharmcologique des effets: - antidépresseurs, objectivés par l'antagonisme des hypothermies induites par l'apomorphine, la réserpine ou l'oxotrémorine, d'une part, et par la diminution de la durée de l'inmobilité dite de désespoir, d'autre part; et; -stimulants du SMC tant chez le rat (présence de mouvements stéréotypés, potentialisation des stéréotypies amphétami- niques) que chez la souris (antagonisme du sommeil barbiturique, reprise de l'activité motrice chez l'animal habitué & son enceinte, amélioration de la rdcqpération motrice apres anoxie hypobare, et, augmentation modérée de la motilité spontanée). Le CRL 41 405 présente en outre des signes de stimulation alphaadrénergique périphérique (mydriase, antagonisme modéré du pt8sis réserpinique, et, antagonisme des tremblements induits par l'oxotr6morine) ; toutefois selon ces tests le CRL 41 405 apparaît comne étant un moyen stimlant(-adrénergique très faible. Les effets antidépresseurs du CRL 41 405 correspondent à ceux que présente en comun l'ensemble des composés décrits dans EP-B-0 174 242 et EP-B-0 138 714 précités. Il convient toutefois de remrquer que les effets antidépresseurs du.CRL 41 405 se manifestent des les faibles doses alors qu'ils n'apparaissent pour CP-1 (CRL 41 404), CP-2 (CRL 41 406) et CP-3 (CRL 41 407) qu'; la plus forte dose testée. On notera par ailleurs que le CRL 41 405 se différencie encore des trois autres produits de comparaison par ses effets stimulants du SMC: (i) les effets stimulants du SM -se manifestent dés l'administration de doses relativement faibles de CRL 41 405, alors qu'ils n'apparaissent qu'à forte dose pour le CRL 41 404, et (ii) les CRL 41 406 et CRL 41 407 ne présentent aucun effet stimulant du SX, ils exercent des effets sédatifs (qui sont donc contraires) à la plus forte dose testée. 1. 1-(4-a,nopha)-2--hexamthylêne*mopropanone et ses sels d'addiion. 2. Diehlorh rate-de 1- propanone. - -- S 3. Composition trapeuti, caractkisée en ce qu'el e renfee, en association avec un excipient physiologiqlement acceptable mun compos ehoisi parmi - (a) la l-(4a l)-2-he thyO:opanone et, (b) ses sels d'additon n-oXiques. 4. UtiXliation d'ue substanc choisie parm I'=ense e cowpreat (i) l-(4 it et (i) ses sels d'addition intwdques, pour!'obtention dlun td M, destiné à lm utilisation en thrapeutique hIlane vis-a-is des dpressions et des tats dérssis. 5. Utilisation d'une subst e choisie parmi l'ensele coqement la o et ses sels d'addition non-toxiques, pour lobtention dt'un médicament :.-eut destin une utlisation en apeuttque humaine 0 dans le cas o une imuo-tiatio est requise. 6. Procé de prêparation de la 1-(4-amnophgnyl)-2-bexaO-- tylkemnpropanne et de ses sels d'adition, ledit proeffl qui coprend l'hydolyse en milieu aeide du dérivé 4-actylminophényle coespondt étant caract s en ce que que l'on fait r t;ir 0,10 b 0,20 i;Le de 1-(4-actyladpbé l)-2-herméthyléneiminopra- none ave 100 ml d'acide E1 4 N, pn t au "oins 0,5 h & la tpratnre de refluxi du milieu raim!. - ' 7. -Procm suivant la _ ication 6, caractérisé en ce que l'on hydrolyse pendant 1 h au reflux 0,16 mole de chiorbydrate de 1-(4-ae/tylainophm/l)-2-hexm4thylèneimnopropanone avec 250 mli d'acide M1 4 N.