Brevet FR2629456A1 — publié le 19891006

-1- La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés des acides 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carbo- xyliques substitués en position 7 par un radical 1- imidazole substitué. Les imidazoles liés à la position 7 des acides 1,4-dihydro-4oxoquinoléine-3-carboxyliques ont été très peu étudiées. Autant que l'on sache, il n'existe qu'un petit nombre de publications dans la littérature scien- tifique qui se rapportent à ce genre de composés. Dans DE-A- 3519286, on décrit l'acide 1-cyclo- propyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(1-imidazolyl)-4-oxo- quinoléine-3-carboxylique. T. Uno et coll. ont décrit, dans J. Med. Chem. 1984, 30, 2163 l'acide 1-éthyl-6-fluoro-7-(1-imidazolyl)- 4-oxoquinoléine-3-carboxylique et ses dérivés avec des imidazoles substitués tels le 2-méthyl et les 4-méthyl, nitro, bromo, méthylcarboxylate, diméthylcarboxamido, formyl, méthanol, diméthylaminométhyl et hydroxyimino- méthyl. L'invention concerne des composés représentés par la formule (I) ci-après, O R3 /F /COOR4 I I N NN R1 R2 o R1, R2 et R3, égaux ou différents représentent un atome d'hydrogène, excepté dans le cas o R1 et R2 et R3 représentent tous trois l'hydrogène, un radical alkyle ou alkényle inférieur, un radical halogénoalkyle infé- rieur, un radical cycloalkyle, un radical aminoalkyle, -2- un radical aryle ou un radical arylsubstitué, un radical hydroxyle, un radical amino, un radical aminoalkyle, un radical alkylamino, un radical alkylaminoalkyle, un radical alkoxy, un radical hydroxyalkyle, un radical cyano, un radical acylaminoalkyle, un radical carboxy- alkyle ou un atome d'halogène, un radical mésyloxy ou tosyloxy; R4 peut représenter un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical phényle ou phényle substitué. La présente invention se rapporte également aux sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale I. L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable en une quantité antimicrobienne efficace. De plus, l'invention concerne des procédés pour préparer les composés de formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Dans l'ensemble de la description, le terme alkyle inférieur désignera des radicaux hydrocarbonés linéaires ou ramifiés comprenant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. On peut préparer les composés de l'invention représentés par la formule (I) selon divers procédés connus. Par exemple, un procédé consiste à faire réagir un composé hétérocyclique de formule (II): F CO RO 24 F(I) z FOR -3- o R4 a la même signification que précédemment, et Z représente un atome d'halogène avec un imidazole représenté par la formule (III): R3 N EH (III) N H R 1 R 2 1 2 o R1 et R2 et R3 ont la même signification que précédemment. On peut effectuer la réaction dans un grand nombre de solvants. On peut citer comme exemples, des alcools inférieurs tels que l'éthanol, l'isopropanol, etc., des éthers tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diglyme, etc., des nitriles tels que l'acétonitrile, la pyridine, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide et l'hexaméthylphosphorotriamide. On peut effectuer la réaction ci-dessus en présence d'un accepteur d'acide, en une quantité au moins approximativement comprise entre 1 et 2 moles par mole de composé de formule (II). On peut citer comme exemples d'accepteurs d'acide appropriés, des hydroxydes de métal alcalin, des carbonates minéraux et des amines tertiaires telles que la triéthylamine. Les composés de formule (II) que l'on peut utiliser comme matières de départ pour préparer les composés de l'invention représentés par la formule (I) sont des composés connus, comme décrits par exemple dans H. Koga, A. Itoh, S. Murayama, S. Suzue et T. Irikura, J. Med. Chem., 1980, 23, 1358. D'autre part, les composés de formule (III) qui constituent d'autres matières de départ pour préparer -4- les composés de l'invention représentés par la formule (I) sont connus, ou sont synthétisés comme décrit par exemple dans divers articles: Bulavain et coll. J. Chem. Soc. 1922, 947, Kunitake, T., et coll. Bull Chem. Soc. Jpn. 1975, 48, 1304; Batterby et coll. J. Chem. Soc. 1970, 49, Turner R.A. et coll. J.A.C.S. 1949, 71, 2801; Hulball, W. et coll. J. Chem. Soc. 1928, 21, ou bien ils sont commerciaux. On peut effectuer la réaction ci-dessus à pression atmosphérique ou à une pression d'environ 1 à 15 kg/cm2, et à une température d'environ 10 à 50 C pendant une durée d'environ 1 à 5 jours et après, à une température d'environ 50 à 150 C pendant une durée d'environ 2 à 72 heures. Parmi les composés représentés par la formule (I), ceux o R4 représente un atome d'hydrogène et/ou R ou R ou R ont les significations citées précédem- 1 2 3 ment, peuvent être préparés par hydrolyse des composés représentés par la formule (I), ceux o Ri,, R2 R3 et R4, ont les significations citées précédemment. On peut effectuer la réaction d'hydrolyse selon des procédés classiques, par exemple en présence d'un catalyseur classique, tel qu'un composé basique comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et analogues, un acide minéral comme l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, ou un acide organique comme un acide sulfonique aromatique et similaires. De façon générale, on peut effectuer la réaction dans un solvant classique tel que l'eau, des alcools, le dioxanne, l'acétone ou un mélange d'entre eux. La température de réaction est généralement comprise entre la température du laboratoire et 150 C, pendant une durée d'environ 2 à 24 heures. Dans les exemples suivants, on indiquera la préparation de nouveaux dérivés selon l'invention. On -5- décrira également quelques formes d'emploi typiques pour les différents domaines d'application. Les exemples ci-après, donnés à simple titre d'illustration, ne doivent cependant en aucune façon limiter l'étendue de l'invention. Exemple 1 Préparation de l'acide l-cyclopropyl-6,8-di- fluoro-7-(4-phénylimidazo-l-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3- quinoléincarboxylique. On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange de 2,8 g (10 mmoles) d'acide 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluo- ro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique, 4,3 g (30 mmoles) de 4phénylimidazole, 20 ml de triéthylamine et 100 ml de DMSO. On laisse refroidir, on verse sur un mélange eau/glace, on ajuste à pH 5 et on obtient un précipité que l'on filtre et on lave à l'eau. On sèche le solide sous vide et on obtient 2,3 g d'acide 1-cyclo- propyl-6,8-difluoro-7-(4-phénylimidazo-l-yl)-1,4-dihydro- 4-oxo-3-quinoléincarboxylique, de point de fusion 286- 288 C. Données spectroscopiques 1H RMN [DMSO-6d], 6 1,29 (b, 4H); 4,10 (m, 1H); 7,33 (m, 3H); 7,90 (m, 5H), 8,80 (s, 1H). -1 IR: (KBr): 3115, 3050, 1735, 1470 cm Exemple 2 Préparation de l'acide l-cyclopropyl-6,8-di- fluoro-7-(4-méthylimidazo-l-yl)-l1,4-dihydro-4-oxo-3- quinoléincarboxylique. On chauffe au reflux un mélange de 2,8 g (10 mM) d'acide l-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-l,4- dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique, 2,1 g (25 mM) de 4-méthylimidazole, 30 ml de triéthylamine dans 150 ml d'acétonitrile pendant 5 heures. On concentre sous pres- sion réduite et on filtre le précipité. On reprend le résidu dans 50 ml d'eau, on ajuste à pH 5 et on filtre et lave le précipité. On peut recristalliser dans l'acétonitrile. -6- On obtient ainsl 2,3 g de l'acide 1-cyclopropyl- 6,8-difluoro-7-(4-méthylimidazo-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxo- 3-quinoléincarboxylique, de point de fusion 215-223 C. Données spectroscopiques: 1H RMN [DMSO-6d], S; 1,29 (b, 4H); 2,23 (s, 3H); 3,27 (b, H20), 4,15 (m, 1H); 7,16 (s, 1H), 7,85 (S, 1H); 8,I0 (d, 1H) 8,8 (s, 1H). -1 IR: (KBr): 3050, 1735, 1615 cm Activité pharmacologique antimicrobienne (G.L. Daquet et Y.A. Chabbect, Techniques en bactériologie, Vol. 3, Flammarion Médecine-Sciences, Paris, 1972 et W.B. Hugo et A.D. Rusell, Pharmaceutical Microbiology, Blackwell Scientific Publications, London, (1977)). Milieu de culture et solvant: Agar d'antibiotiques n 1 (Oxoid OM 327) Bouillon de triptone-soja (Oxoid OM 129) Solution physiologique Ringer 1/4 (Oxoid BR 52) Agar Dextrose (BBL-11165) NaOH 0,1N - Microorganismes: "Bacilus subtilis" ATCC 6633 "Citrobacter freundii" ATCC 11606 "Enterobacter aerogenes" ATCC 15038 "Enterobacter cloacae" ATCC 23355 "Escherichia coli" ATCC 10536 "Escherichia coli" ATCC 23559 "Klebsiella pneumoniae" ATCC 10031 "Proteus mirabilis" ATCC 4675 "Proteus vulgaris" ATCC 8427, "Pseudomonas aeruginosa" ATCC 9721 "Pseudomonas aeruginosa" ATCC 10145 "Salmonella tiphymurium" ATCC 14028 "Serratia marcescens ATCC 13880 "Shigella flexnerii" ATCC 12022 "Staphylococcus aureus" ATCC 25178 "Streptococcus faecalis" ATCC 10541 -7- - Préparation des inoculations Chacun des microorganismes est ensemencé par strie dans des tubes d'Agar d'antibiotiques n 1, et mis en incubation pendant 20 heures à 37 C. Ensuite, on prend une anse de culture, on ensemence dans un bouillon de Triptone-soja et on incube pendant 20 heures à 37 C. On dilue à 1/4 la culture obtenue avec une solution physiologique Ringer, de façon à obtenir une suspension normalisée de 107-109ufc/ml pour chaque organisme. - Préparation du milieu contenant les dérivés de formule générale I A partir d'une solution de 1000 pg/ml dans NaOH 0,1N, chaque produit est dilué dans l'Agar Dextrose (préalablement fondu et maintenu à 50 C) par dilutions successives de façon à obtenir les concentrations sui- vantes: 64 - 32 - 16 - 8 - 4 - 2 - 1 - 0,5 - 0,25 - 0,125 pg de dérivé/ml du milieu. Postérieurement chaque concentration de chaque produit est répartie dans des boîtes de Petri de 10 cm de diamètre, à raison de 10 ml de milieu par boîte et autant de boites que de microorganismes à tester. Une fois le milieu refroidi, les boîtes sont ensemencées avec les inoculations à raison de 0,4 ml d'inoculation par boîte. On les étend avec une anse de Driglasky et on recueille le surnageant. Les boîtes ensemencées sont incubées à 37 C pendant 20 heures. Résultats Les résultats obtenus sont décrits dans le tableau I. Les composés des exemples ont une activité "in vitro" supérieure à celle de l'acide pipémidique, tant à l'égard des Enterobacteriaceas, (pseudomonas aeruginosa) que des coques Gram-positifs. Les composés des exemples présentent une activité supérieure, face aux coques Gram-positifs et aux microorganismes Gram- négatifs, à celle de l'acide pipémidique. -8- TABLEAU I CM1 "in vitro" comparée à l'acide pipémidique. Les concentrations sont données en pg/ml. __________________ Composé Acide Composé de l'ex- pipémi- de l'ex- emple 2 dique emple 1 Bacilus subtilis ATCC 6633.40,03 8 0,03 Citrobacter freundii ATCC 11606 0,12 4 2 _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ __ _ __ _ _ Enterobacter aerogenes ATCC 15038- 0,25 32 2 Enterobacter chloacae ATCC 23335 0,12 8 2 Escherichia coli ATCC 10536 0,25 2 2 _________________ ____ _______ Escherichia coli ATCC 23559 0,12 16 1,0 Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 40,003 2 0,25 Proteus mirabilis ATCC 4675 0,50 16 4 ____________________________ Proteus vulgaris ATCC 8427 0,12 8 1 ______Pseudomonas aeruginosa ATCC 97212,0 32 4,0_ Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 4,0 32 4,16 Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 4,0 32 16 ___________________________________-_______-______-______ Salmonella tiphymurium ATCC 14028 0,25 4 2 Serratia marcescens ATCC 13880 0,50 16 4 Shigella flexnerii ATCC 12022 0,25 4 0,5 Staphylococcus aureus ATCC 25178 0,06 64 0,06 Streptococcus faecalis ATCC 10541 0,25 64 0,12 Compte tenu de leurs bonnes propriétés pharma- cologiques, les dérivés de formule générale I sont donc -9- susceptibles d'être utilisés en médecine humaine et/ou vétérinaire, pour le traitement des infections aigu;s, chroniques et récidivantes systémiques ou localisées, causées par des microorganismes Gram-positifs et Gram- négatifs sensibles aux produits objet de la présente invention, dans le tractus gastro-intestinal ou génito- urinaire, l'appareil respiratoire, la peau et les tissus mous, ainsi que les infections neurologiques et odonto- stomatologiques. En thérapeutique humaine, la dose proposée des dérivés de la présente invention est environ comprise entre 400 et 1200 mg/jour pour un adulte, par exemple administrée sous la forme de comprimés ou de gélules. Cette posologie peut toutefois varier en fonction de la gravité de l'affection. On indiquera ci-après, à titre d'exemples, deux formes galéniques particulières des dérivés, objet de la présente invention. Exemple de formule par comprimé Composé de l'exemple 2 0,400 g Carboxyméthylamidon 0,018 g Polyvinylpyrrolidone K29-32 0,030 g Cellulose microcristalline 0,146 g Silice colloidale 0,003 g Stéarate de magnésium 0,003 g 0,600 g Exemple de formule par gélule Composé de l'exemple 2 0, 400 g Cellulose microcristalline 0,0356 g Silice colloidale 0,0022 g Stéarate de magnésium 0,0022 q 0,440 g -10- - REVENDICATIONS - 1 - Nouveaux composés hétérocycliques caracté- risés en ce qu'ils répondent à la formule (I) O F CCOOR4 (I) F R1 R2 o R1, R2 et R3, égaux ou différents représentent un atome d'hydrogène, excepté dans le cas o R1, R2 et R3 représentent tous trois l'hydrogène, un radical alkyle ou alkényle inférieur, un radical halogénoalkyle infé- rieur, un radical cycloalkyle, un radical aminoalkyle, un radical aryle ou un radical arylsubstitué, un radical hydroxyle, un radical amino, un radical aminoalkyle, un radical alkylamino, un radical alkylaminoalkyle, un ra- dical alkoxy, un radical hydroxyalkyle, un radical cyano, un radical acylaminoalkyle, un radical carboxylique, un radical carboxamido, un radical carboxyalkyle ou un atome d'halogène, un radical mésyloxy ou tosyloxy, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables, R4 peut représenter un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical phényle ou phényle substitué. 2 - Composé répondant à la formule générale I, selon la revendication 1, choisi parmi: l'acide l-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(4-phénylimidazo-1- yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique; et l'acide l-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(4-méthylimidazo-1- yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique, -11- 3 - Procédé de préparation des dérivés de formule (I), selon l'une des revendications 1 et 2, caracté- risé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé hétérocyclique de formule (II) o Co2R4 1 (II) Z o R4 a la même signification que précédemment, et Z représente un atome d'halogène; avec un imidazole représenté par la formule (III) R3 N NH \ / (III) R1 R2 o R et R et R ont la même signification que précé- 1 2 3 demment. 4 - A titre de médicaments, les composés de formule générale (I) et leurs sels thérapeutiquement acceptables selon l'une des revendications 1 et 2, en particulier comme antibactériens. - Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, outre un support phar- maceutiquement acceptable, au moins un composé de formule générale (I) ou l'un de leurs sels physiologiquement ac- ceptables, selon l'une des revendications 1 et 2.