Brevet FR2628424A1 — publié le 19890915

La présente invention a pour objet des dérivés du chromanne à activité antihypertensive et antiarythmique. Le brevet belge 829 611 mentionne toute une série de dérivés du chromannol-3 à activité antihypertensive i ces dérivés sont caractérisés par la présence en position 4 d'un groupe NR 1R2 dans lequel R1 est l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné éventuellement substitué, R2 est l'hydrogène ou un alkyle, NRlR2.pouvant etre un groupe hétérocyclique comportant de 3 à 8 atomes, non substitué ou substitué par un ou deux groupes méthyles et par la présence éventuelle d'un grand nombre de substituants possibles en position 6 ou en position 7. La demande de brevet européen publiée sous le numéro 76 075 décrit des dérivés du chromannol-3 à activité antihy,ertensive caractérisés par la présence en position 4 d'un groupe oxo-2 pyrrolidinyl-l ou d'un groupe oxo-2 pipéridinyl-l et par la présence éventuelle de nombreux substituants possibles, dont le groupe cyano, en position 6 ou en position 7. On a maintenant trouvé que les dérivés du diméthyl-2,2 chromannol-3 caractérisés par la présence, en position 4, d'un groupe oxo-2 dihydro pyridyl-l possèdent une excellente activité antihypertensive et antiarythmique et une toxicité très faible. Ainsi la présente invention concerne, selon un de ses aspects, des dérivés du diméthyl-2,2 chromannol-3 de formule dans laquelle - n représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle, - Z représente un groupement cyano, trifluoroacétyle, phosphono ou di alcoxyphosphoryle, le groupe alcoxy contenant l à 3 atomes de carbone; à la condition que lorsque R est l'hydrogène Z soit le Troupe tri fluoroacétyle, et les sels pharmaceutiquement acceptables du groupe phosphono. Les sels pharmaceutiquement acceptables sont de préférence ceux des métaux alcalins et alcalino-terreux tels que les sels de sodium et de potassium ou ceux des bases organiques comme la triéthanolamine, le trométamol, 1 'éthanolamine1 la N-méthylpipéridine ou la tertiobutylamine. La présente invention a également pour objet un procédé pour la préparation des composés (I). Ledit procédé est caractérisé en ce que l'on traite un époxyde de chromanne de formule dans laquelle Z' est un groupe cyano, trifluoroacétyle ou dialcoxyphosphoryle, avec une hydroxy-2 pyridine de formule dàns laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle on transforme éventuellement le groupe dialcoxyphosphoryle en le groupe phosphono par transestérification avec un halogénure de triméthylsilyle et hydrolyse du di(t;iméthylsilylester) ; et on transforme éventuellement l'acide phosphonique ainsi obtenu en ses sels pharmaceutiquement acceptables. La réaction d'ouverture de l'époxyde (II) est conduite à une température comprise entre lO0C et 1000C dans une solvant organique inerte comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le méthyl-tertbutyléther, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide en présence d'un agent de condensation basique tel que l'hydrure de sodium, un hydroxyde d'ammonium quaternaire comme l'hydroxyde de benzyl triméthyl ammonium. Dans ces conditions operatoires, l'ouverture de -l'époxyde (II) conduit à des composés de formule I ayant la configuration trans. A la fin de la réaction on obtient un composé de formule dans laquelle R et Z' sont tels que définis ci-dessus, qui est isolé selon les méthodes classiques. Lorque Z' représente un groupe dialcoxyphosphoryle, celui-ci peut être transformé en le groupe phosphono correspondant par transestérification avec un halogénure de triméthylsilyle, de préférence le bromure, et hydrolyse du di(triméthylsilylester) par simple action de l'eau. On obtient ainsi un composé de formule I, dans laquelle Z représente un groupe phosphono, et ledit composé peut être transformé en ses sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple ceux de métaux alcalins et alcalino-terreux tels que les sels de sodium et de potassium ou ceux des bases organiques comme la triéthanolamine, le trométamol, l'éthanolamine, la tertiobutylamine ou la N-méthylpipéridine. Le composé de départ de formule II, dans laquelle Z' représente un groupe cyano est décrit dans le brevet belge 852 355. Les composés de formule II dans laquelle Z' représente un groupe trifluoroacétyle ou un groupe dialcoxyphosphoryle ne sont pas décrits en littérature. Ces composés sont préparés à partir de la chromène correspondante de formule sur laquelle on fait agir la N-bromosuccinimide dans du diméthylsulfoxyde aqueux pour obtenir le dérivé bromé de formule::: Ce composé (IV) est traité avec un agent-alcalin dans un mélange eau/solvant organique, par exemple eau/dioxanne, de préférence à la température ambiante, pendant une période de 8 à 20 heures et l'époxyde ainsi obtenu de formule II est isolé selon les méthodes classiques, par exemple par concentration du mélange réactionnel et récupération du résidu avec un solvant qui élimine les impuretés, tel que le chlorure de méthylène, lavage à l'eau et concentration. Lorsque Z' représente un groupe dialcoxyphosphoryle, la chromène III peut être préparée à partir de la bromo-6, diméthyl-2,2 chromène (J. Chem. Soc. 1960, 3094-3098) de formule par action d'un trialkylphosphite, en présence de chlorure de Nickel à 1800C. Lorsque Z' représente le groupe trifluoroacétyle, la chromène (III) peut être préparée à partir du trifluoroacétyl-4 phénol (J. Med. Chem., 1965, 8, 229) par addition en milieu basique, en présence d'un catalyseur de transfert de phase, de chloro-3 méthyl-3 butyne-l. Les composés selon l'invention augmentent la polarisation des fibres musculaires lisses et ont un effet vasodilateur sur la veine porte ; leur effet antihypertenseur a été observé chez l'animal. Par ailleurs, on a observé que les composés selon l'invention accélèrent la repolarisation des cellules myocardiques parallèlement, leur effet antiarythmique a été observé sur un modèle animal. Aucun signe de toxicité n'est observé avec ces composés aux doses pharmacologiquement actives, Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'hypertension, des troubles pathologiques associés aux contractions des fibres musculaires lisses des appareils gastrointestinal, respiratoire, utérin et urinaire, par exemple ulcère, asthme, contraction utérine prématurée, incontinence, et dans le traitement d'autres troubles pathologiques cardiovasculaires tels que : angor, insuffisance cardiaque, maladies vasculaires cérébrales et périphériques. De plus les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'arythmie cardiaque. La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'un composé selon l'invention et des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse,.transdermique ou rectale, les principes actifs de formule I ci-dessus peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,01 et 5 mg par kg de poids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 1 à 200 mg, de préférence de 5 à 100 mg, d'ingrédients actifs en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée I à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 1 à 1000 mg, de préférence de 5 à 500 mg. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de meme qu avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fohdant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol: Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté des produits de formule I ci-dessus ou d'un des sels pharmaceutiquement acceptables, d'autres principes actifs tels que, par exemple, des tranquillisants ou d'autres médicaments qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées cidessus. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans les exemples, ainsi que dans la partie descriptive et dans les revendications, les produits sont désignés comme dérivés du chromanne. I1 est entendu que les produits de la présente invention sont des dérivés du diméthyl-2,2 dihydro-3,4 2H-chromène et que le terme "chromanne" désigne le "dihydro-3,4 2H-chromène". PREPARATION A) Diéthylphosphono-6 diméthyl-2,2 2H-chromène 16 g de bromo-6 diméthyl-2,2 2H-chromène sont dissous dans 100 ml de triéthylphosphite. On ajoute 2 g de chlorure de nickel et on chauffe à 18cor pendant 24 heures dans un autoclave. Après avoir concentré le triéthylphosphite restant, le produit attendu distille à 130-1400C sous 0,1 mZ de Hg. Qn recueille 11,5 g. B) trans-Bromo-3 diéthylphosphono-6 diméthyl-2,2 chromannol-4 11 g du produit précédent sont dissous dans 62 ml de diméthylsulfoxide contenant 1,35 ml d'eau. En maintenant la solution à une température inférieure à 200C, on ajoute par petites fractions 12,2 g de N-bromosuccinimide. On laisse sous agitation à température ambiante pendant 30 minutes puis on ajoute 100 ml d'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle.Après séchage sur sulfate de sodium, on concentre la phase organique, reprend le résidu par 100 ml d'acétone et 50 ml d'eau, puis on chauffe au reflux pendant 5 heures. On concentre l'acétone, extrait à l'éther, sèche sur sulfate de sodium et concentre. Le produit attendu cristallise dans l'éther isopropylique. Après filtration et séchage des cristaux on recueille 3,2 g de produit. Point de fusion : 1240C. C) Diéthylphosphono-6 diméthyl-2,2 époxy-3,4 chromanne On mélange 23 g du composé obtenu à l'étape précédente et 12 g de soude dans 900 ml de dioxanne et 100 ml d'eau. Après 24 heures à température ambiante, on concentre le dioxanne, on reprend le résidu par de l'eau et extrait à l'éther éthylique puis sèche sur sulfate de sodium. Après concentration, on obtient 16,2 g du produit attendu. EXEMPLE i trans-(Dihydro-1,2 oxo-2 pyridyl-l)-4 diméthyl-2,2 trifluoroacétyl-6 chromannol-3 : SR 45 160. A) Diméthyl-2,2 trifluoroacétyl-6 chromene. On porte à reflux, sous agitation, pendant 48 heures un mélange contenant 8,4 g de trifluoroacétyl-4 phénol (préparé selon J. Med. Chem., 1965, 8, 229), 1,8 g de soude en pastilles, 50 ml de chlorure de méthylène,30 ml d'eau, 11 g d'une solution méthanolique à 35 Z d'hydroxyde de benzyl-triméthylammonium, 14 ml de tris (dioxa-3,6 heptyl)amine, et 6,1 g de chloro-3 méthyl-3 butyne-l. On ajoute 11 g de chloro-3 méthyl-3 butyne et l'on maintient le mélange au reflux pendant 4 jours. On ajoute ensuite 50 ml d'eau, 100 ml de chlorure de méthylène, on laisse décanter, on lave la phase organique par de la soude 1 N puis de l'eau, on sèche, puis on concentre sous vide pour obtenir 10 g d'une huile utilisée brute pour la cyclisation. On.ajoute 40 ml de dichloro-1,2 benzène et l'on porte à reflux pendant 2 heures. On concentre sous vide puis on reprend le résidu dans 40 ml d'héxane et l'on effectue une chromatographie sur une colonne de 300 g de silice en éluant par l'éther isopropylique. On obtient 3,5 g d'une huile jaune. Rendement : 40 % CCM sur silice (héxane-acétone : 7-3) : Rf = 0,66 Les spectres IR et RMN confirment la structure. B) Bromo-3 diméthyl-2,2 hydroxy-4 trifluoroacétyl-6 chromanne. On mélange, sous agitation à 150C, 3,4 g de diméthyl-2,2 tr.fluoroacétyl-6 chromène, préparé à l'étape précédente, dans 30 ml de diméthylsulfoxide et 5 ml d'eau. On ajoute en 20 minutes 5 g de N-bromosuccinimide et on laisse sous agitation pendant 2 heures. On verse le mélange dans l'eau glacée, filtre le précipité foré, lave à l'eau puis sèche. Après dissolution dans 300 ml d'héxane, on sépare l'insoluble par filtration et concentre le filtrat. On obtient 3 g d'un solide jaunâtre. Rendement . 68 ,0 Point de fusion : 1030C GCM sur silice (héxane-acétone : 7-3) : Rf = 0,55 Les spectres IR et RMN confirment la structure. C) Diméthyl-2,2 époxy-3,4 trifluoroacétyl-6 chromanne. On laisse sous agitation à 200C pendant 20 heures un mélange contenant 2,9 g de bromo-3 diméthyl-2,2 hydroxy-4 trifluoroacétyl-6 chromanne préparé à l'étape précédente, 25 ml de dioxanne, 0,5 g de soude en pastilles et 5 ml d'eau. Après avoir concentré sous vide à 4O0C, on traite le résidu 4 fois par 100 ml d'éther éthylique puis on sèche et concentre sous vide. On obtient 2 g d'une huile jaune. Rendement : 90 % CCM sur silice (dichlorométhane) : Rf = 0,80 Les spectres IR et RNN confirment la structure. D) SR 45 160 On porte à reflux pendant 20 heures un mélange contenant 1,9 g de l'époxy-3,4 chromanne obtenu à l'étape précédente, 1,4 g d'hydroxy-2 pyridine, 5 ml de dioxanne et 0,2 ml d'une solution méthanolique à 35 % d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium. Le résidu obtenu après concentration sous vide est repris par 20 ml d'eau puis on filtre l'insoluble, lave à Iteau et à l'éther isopropylique bouillant. On effectue une chromatographie sur une colonne de 50 g de silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle (7-3). On obtient 0,3 g de produit sec. Rendement : 12 % -l Spectre IR : 1150 cm 1 : C-O-C (chromanne) -l 1665 cm : CO (pyridone) 1720 cm -1 : CO (CF3CO) -1 3670 cm : OH EXEMPLE 2 trans-cyano-6 (dihydro-1,2 hydroxy-4 oxo-2 pyridyl-l)-4 diméthyl-2,2 chromannol-3 SR 44 793. On chauffe à reflux pendant 20 heures 3 g de cyano-6 diméthyl-2,2 époxy-3,4 chromanne avec 1,8 g de dihydroxy-2,4 pyridine dans 30 ml de dioxanne et 20 ml de diméthylformamide en présence de 0,6 ml d'une solution méthanolique comprenant 35 X d'hydroxyde de benzyltriméthyl ammonium. On évapore les solvants sous vide puis on cristallise le résidu par addition d'éther isopropylique. Les cristaux obtenus sont repris par de l'eau, filtrés puis lavés à l'acétone. On obtient 850 mg du produit attendu. Point de fusion : 248-25O0C Rendement : 18 % REVENDICATIONS 1. Dérivé du diméthyl-2,2 chromannol-3 de formule dans laquelle - R représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle - Z représente un groupement cyan, trifluoroacétyle, phosphono ou dialcoxyphosphoryle; le groupe alcoxy contenant 1 à 3 atomes de carbone, à la condition que, lorsque R est un atome d'hydrogène, Z soit le groupe trifluoroacétyle, et les sels pharmaceutiquement acceptables du groupe phosphono. 2. Le trans-(dihydro-1,2 oxo-2 pyridyl-l)-4 dimêthyl-2,2 trifluoroacétyl-6 chromannol-3. 3. Le trans-cyano-6 (dihydro-1,2 hydroxy-4 oxo-2 pyridyl-1)4 diméthyl-2,2 chromannol-3. 4. Procédé de préparation d'un dérivé du chromanne selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu on traite un époxyde de chromanne de formule dans laquelle Z représente un groupement cyano1 trifluoroacétyle ou dialcoxyphosphoryle, avec une hydroxy-2 pyridine de formule dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupement hydroxyle, on transforme éventuellement le groupe dialcoxyphosphoryle en le groupe phosphono par transestérification avec un halogénure de triméthylsilyle et par hydrolyse du di(triméthylsilylester), puis on transforme éventuellement l'acide phosphonique obtenu en ses sels pharmaceutiquement acceptables. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contint, comme principe actif, un dérivé de diméthyl-2,2 chromannol-3 selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 contenant de 1 à 200 mg de principe actif par unité de dosage en mélange avec un excipient pharmaceutique