Brevet FR2630441A1 — publié le 19891027

DERIVES D'ACIDE PYRIDONE CARBOXYLIQUE ET LEURS SELS, LEUR PROCEDE DE FABRICATION ET AGENTS ANTIBACTERIENS LES COMPRENANT. La présente invention porte sur de nouveaux dérivés d'acide pyridone carboxylique ayant un groupe cyclopropyle substitué ou non-substitué en position 10 du noyau pyridobenzoxazihe, pyridobenzothiazine ou pyridoquinoxaline, et sur leurs sels, sur un procédé pour les fabriquer et sur des agents antibactériens les comprenant. L'ofloxacine a été largement utilisée cliniquement en tant qu'agent antibactérien de synthèse de type pyridobenzoxazine. Cependant, elle ne présente pas d'activité antibactérienne totalement suffisante. Elle ne présente pas d'effet satisfaisant en particulier pour le traitement de l'infection par P. aeruqinosa, qui est une maladie tenace. Il a donc été souhaité de développer un agent antibactérien de synthèse qui soit efficace non seulement contreles bactéries gram-négatives comprenant p. aeruginosa, mais également contreles bactéries gram- positives, qui présente un large spectre antibacté- rien, qui possède une excellente solubilité et donne une concentration élevée dans le sang et qui présente une sécurité élevée (par exemple, effet secondaire extrêmement faible sur le système nerveux central). Dans ces conditions, les présents inventeurs ont découvert, comme résultat de recherches appro- fondies, que de nouveaux dérivés d'acide pyridone carboxylique et leurs sels peuvent résoudre les problèmes mentionnés ci-dessus. La présente invention a pour but de proposer de nouveaux dérivés d'acide pyridone carboxylique et leurs sels ayant d'excellentes propriétés, par exemple, de fortes activités antibactériennes non seulement à l'encontre des bactéries gram-négatives comprenant P. aeruginosa, mais également à l'encontre des bactéries gram-positives, en particulier à l'encontre des bactéries résistantes aux antibio- tiques, et donnant une concentration élevée dans le sang lorsqu'ils sont administrés par voie orale ou parentérale, et présentant une sécurité élevée. -Un autre but de la présente invention est de proposer un procédé de fabrication de ces nouveaux dérivés d'acide pyridone carboxylique et de leurs sels. Un autre but de la présente invention est de proposer un agent antibactérien qui est utile pour le traitement des infections bactériennes et qui comprend un nouveau dérivé d'acide pyridone carboxylique ou un sel de ce dérivé. D'autres buts et avantages de la présente *invention ressortiront de la description suivante. Conformément à la présente invention, on propose un dérivé d'acide pyridone carboxylique représenté par la formule générale [I], ou un sel de ce dérivé: R R3 c40N A4\J o - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; - R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoxy, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, un groupe amino protégé ou non-protegé, un groupe alkylamino inférieur protégé ou non-protégé ou un groupe di-(alkyl inférieur)amino; - R3 représente au moins un groupe choisi dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyle inférieurs, les groupes amino protégés ou non-protégés, les groupes alkylamino inférieurs protégés ou non-protégés, les groupes di-(alkyl inférieur)amino, les groupes carboxyle protégés ou non-protégés, les groupes amino- alkyle inférieur protégés ou non-protégés, les groupes (alkyl inférieur) amino- alkyle inférieur protégés ou non-protégés, les groupes di-(alkyl inférieur)amino- alkyle inférieur, et les groupes hydroxy- alkyle inférieur protégés ou non-protégés; - R4 représente au moins un groupe choisi dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyle inférieur, les groupes halogéno- alkyle inférieur, les groupes hydroxy- alkyle inférieur protégés ou nonprotégés, les groupes alkylidène inférieurs et les groupes formant un cycle cycloalcane avec l'atome de carbone auquel R4 se rattache; - X représente un atome d'halogène; et - A représente un atome d'oxygène ou de soufre ou - un groupe imino substitué par alkyle inférieur ou non-substitué. Dans la présente description, sauf indication contraire, - l'expression "atome d'halogène" comprend, par exemple, un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome et un atome d'iode; - l'expression "groupe alkyle" signifie un groupe alkyle en C1_lO, tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, tert.-butyle, pentyle, hexyle, octyle ou similaires; - l'expression "grcuse alkyle inférieur" signifie un groupe alkyle en C1-C5 parii les groupes alkyle mentionneé3 ci-dessus; l'expression "groupe alcoxy" signifie un groupe -O-alkyle (l'alkle est un groupe alkyle en Cl-Clo); - l'expression "groupe alkylamino inférieur" signifie un groupe (alkyl en C1-C5)amino, tel que méthylamino, é_hylamino, propylamino ou similaires; - l'expression "groupe di-(alkyl inférieur) amino>" signifie un grouoe di-(alkyl en C1 5)amino, tel que diméthylamino ou similaires; - l'expression "groupe amino-alkyle inférieur"> signifie un groupe amino-(alkyle en C1-C5), tel qu'aminométhyle, aminoéthyle, aminopropyle ou similaires; - l'expression "groupe (alkyl inférieur)amino- alkyleinférieur " signifie un groupe (alkyl en C1-C5)amino- alkyle en C1-C5, tel que méthyl- aminométhyle, méthylaminoéthyle, éthylamino- méthyle, méthylaminopropyle, propylaminoéthyle ou similaires; - l'expression "groupe di-(alkyl inférieur)amino- alkyleinférieur " signifie un groupe di-(alkyl en C1-C5)amino- alkyle en C1-C5 tel que diméthylaminométhyle, diéthylaminométhyle, diéthylaminoethyle, diméthylaminopropyle ou similaires; - l'expression "groupe hydroxy- alkyleinférieur " signifie un groupe hydroxy- alkyle en C1-C5, tel qu'hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, hydroxypropyle ou similaires; - l'expression "groupe halogéno- alkyleinférieur " signifie un groupe halogéno- alkyle en Ci-C), tel que chlorométhyle, bromométhyle, dichloro- méthyle, trichlorométhyle, chloroéthyle, dichloroéthyle, trichloroéthyle, chloropropyle ou similaires; - l'expression "groupe alkylidène inférieur" signifie un groupe alkylidène en Cl-C5, tel que méthylène, éthylidène, propylidène, isopropylidène ou similaires; et - - l'expression "cycle cycloalcane," signifie un noyau cycloalcane en C3-C6, tel que cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane ou similaires. La présente invention va être expliquée en détail ci-après. Dans le composé représenté par la formule générale (I), ou dans un sel de ce dernier, le groupe protecteur de carboxyle entrant dans la définitionde R1 et R3 comprend, par exemple, des groupes de formation d'esters qui peuvent être éliminés par réduction catalytique, réduction chimique ou autres traitements dans des conditions modérées; des groupes de formation d'esters qui peuvent être facilement éliminés dans un corps vivant; des groupes à teneur en silyle organique, des groupes à teneur en phosphore organique et des groupes à teneur en étain organique, qui peuvent être facilement éliminés par traitement par l'eau ou par un alcool; et divers autres groupes bien connus de formation d'esters, tels que décrits dans la demande de brevet japonais Kokai (mise à la disposition du public) n 80 665/84. Dans les définitions de R2 et R3, les groupes protecteurs-des groupes amino, des groupes alkylamino inférieurs, des groupes aminoalkyle inférieurs et des groupes (alkyl inférieur)amino- alkyleinférieur comprennent ceux habituellement utilisés dans la technique, tels que formyle, acétyle, benzyle et autres groupes classiques protecteurs d'amino, tels que décrits dans la demande de brevet japonais Kokai (mise à la disposition du public) n 80 665/84. Dans les définitions de R2, R3 et R4, les groupes protecteurs des groupes hydroxyle et des groupes hydroxy- alkyleinférieur comprennent ceux habituellement utilisés dans la technique, par exemple, des groupes classiques protecteurs d'hydroxyle, tels que décrits dans la demande de brevet japonais Kokai (mise à la disposition du public) n 80 665/84, tel qu'un groupe silyle organique qui peut être facilement éliminé par un traitement par l'eau ou par un alcool, un groupe formyle, un groupe acétyle, un groupe benzyle et similaires. Le sel du composé représenté par la formule générale [I] comprend des sels classiques sur les groupes basiques tels qu'un groupe amino et similaires, et sur les groupes acides tels qu'un groupe hydroxyle, un groupe carboxyle et similaires. Les sels sur les groupes basiques comprennent, par exemple, des sels avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique et similaires; des sels avec des acides carboxyliques organiques, tels que l'acide tartrique, l'acide formique, l'acide citrique, l'acide trichloro- acétique, l'acide trifluoroacétique et similaires; des sels avec des acides sulfoniques, tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide mésitylenesulfonique, l'acide naphtalènesulfonique et similaires. Les sels sur les groupes acides comprennent, par exemple, des sels avec des métaux alcalins, tels que sodium, potassium et similaires; des sels avec des métaux alcalino-terreux, tels que calcium, magnésium et similaires; des sels d'ammonium; et des sels avec des bases organiques contenant de l'azote, telles que la triméthylamine, la triéthylamine, la tributylamine, la pyridine, la N,N-diméthylaniline, la N-méthyl- pipéridine, la N-méthylmorpholine, la diéthylamine, la dicyclohexylamine, la prbcaine, la dibenzylamine, la N-benzyl-B-phénéthylamine, la 1éphénamine, la N,N'-dibenzyléthylènediamine et similaires. Si les composés représentés par la formule générale [I] et leurs sels possèdent des isomères (par exemple, des isomères optiques, des isomères géométriques, des tautomères et similaires), la présente invention couvre la totalité de leurs isomères, formes cristallines, solvates et hydrates. Les activités antibactériennes et les toxicités aiguës de composés typiques de la présente invention sont présentées ci-après. 1. Activité antibactérienne Méthode d'essai Conformément à la méthode standard de Japan Society of Chemotherapy [CHEMOTHERAPY, 29 (1), 76-79 (1981)], une solution de bactéries obtenue par culture- dans un bouillon d'Infusion de Coeur (fabriqué par Eiken Kagaku) à 37 C pendant 20 heures, a été inoculée sur une gélose d'Infusion de Coeur contenant un médicament, et cultivée à 37 C pendant 20 heures, après quoi la croissance des bactéries a été observée, afin de déterminer la concentration minimale à laquelle la croissance des bactéries était inhibée [Concentration Inhibitrice Minimale (CIM) (ig/ml)]. La quantité de bactéries inoculées était de 104 cellules/plaque (106 cellules/ml). Les valeurs de la CIM des composés d'essai suivants sont telles que représentées dans le Tableau 1. L'astérisque du Tableau 1 désigne des bactéries productrices de B-lactamase. Composés d'essai: 1. Chlorhydrate d'acide (amino-1 cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthyi-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido- [1,2,3-de][1,4]benzoxazine-carboxylique-6; 2. Chlorhydrate d'acide amino-8 (amino-l cyclo- propyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-carboxy- 1. 'ue-6; 3. Chlorhydrate d'acide (amino-1 cyclopropyl)-10 difluoro-8,9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyri- do[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-carboxylique-6; 4. Chlorhydrate d'acide (amino-l cyclopropyl)-10 fluoro-9 hydroxy-8 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-carboxy- lique-6; 5. Chlorhydrate d'acide (S)-(amino-l cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido- [1,2,3-de][1,4]benzoxazine-carboxylique-6; 6. Chlorhydrate d'acide (aminol cyclopropyl)-10 fluoro-9 fluorométhyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]benzoxazine-carboxy- lique-6; 7. Chlorhydrate d'acide (S)-(amino-l cyclopropyl)-10 éthyl-3 fluoro-9 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido- [1,2,3-de][1,4]benzoxazine-carboxylique-6; 8. Bromhydrate d'acide (amino1 cyclopropyl)-l0 fluoro-9 méthylèene-3 oxo-7 dihydro-2,3 7Hi-pyrido- [1,2,3-de][1,4]benzoxazine-carboxylique-6-; 9. Chlorhydrate d'acide (amino-1 cyclopropyl)-10' fluoro-9' oxo-7' spiro{cyclopropane-1,3' (2'H)-[7H]-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine}- carboxylique-6'; 10. Chlorhydrate d'acide (S)-(amino-1 méthyl-2 cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine- carboxylique-6; 11. Chlorhydrate d'acide (S)-[(N-méthylamino)-l cyclopropyl]-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine- carboxylique-6. Composé témoin (ofloxacine): Acide ( ) fluoro-9 dihydro-2,3 méthyl-3 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-10 oxo-7 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]- benzoxazine-carboxylique-6; ST6-NO 6úC0 z'0 Z 0 T 'O8L O-8L 08L'O zO PSOUTBfnae d 1'0 l' 0 90 0e0 6E[00 1 O s0ol> L-N Tpun0aj 0 5 0 00 900 50 O- 50 00G 00 10 0 0> 0 9TZ-L 00Uei0aow w 9IE-ATqueaTw 'N 6E 0 Z 0 l 0 90 '0: '0 Z06E '0T0 i1-L STITqT*d Z I O I 0 90 0 Z0 z 0Z'o0 1E-M SuaDsaDeL S Z 0 0 Zr0 Z0 900:, 6E'06E'06E'0Z'0 VaeTuounaud x 'o O- 0 G O 0 o G O>, G0 'O 50 O; 0 0 9' 0 50 ' Oi-Mi îlo e s ' i0G 90' Go0 'o G00 0. 900'o 90 '0 0i0'0> 90'0. PHIN TIOD '* 8 L 9 8 I sp Vodux ú1E 1 0 o'0 6E 0 6Eú 0 I ú0 05 0 5O0 0 6ú 0 10 z00 6ú0 ú00- s 0OSUúo0 '0=G0o:i 0'0,0 ú0' 0> ú00O ' 0 uTo ,4 I 0 1 6 o duioD 2. Toxicité Aiguë Un composé d'essai a été administré par voie intraveineuse à.un groupe de trois souris mâles de la souche ICR, pesant chacune 22 1 g, pour étudier la toxicité aiguë. Le composé d'essai a été dissous dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N, et la solution résultante a été administrée. Comme résultat, la dose létale à 50% (DL50) du composé d'essai n 5 était >1 000 mg/kg. On va maintenant expliquer ci-après le procédé de fabrication des composés de la présente invention. Les composés de la présente invention peuvent être fabriqués, par exemple, conformément à la voie de synthèse suivante: 2a R F sel F R2a 0 X COORla R3 111)[III ou son sel F i) Orthoformiate de mnthyle ou d'éthyle ou néthyl ou éthyl acétal ii) R5A M NH2 R4 [ IV] ou son sel t:Cs ulOS lO [oI] [oo I x 0 o Tes uos no [IIIA] H z t IeS UOS tO tls uCS no [qI] 1,DS v [suos 'o [qI]I U00 Xx UOD 0 uEH 0 qZE -. tINs N Uos no [IA] H 1EO OD X 0 eH tÉ définitions de R2 et R3. Les sels des composés de formules générales [II], [III], [IV], [V], [VI], [VII], [VIII], [Ia], [Ib] et [Ic] comprennent les mêmes sels que ceux des composés de formule générale [I]. Chaque étape de la voie de synthèse ci-dessus est expliquée ci-après. (1) On peut obtenir le composé de formule générale [III], ou un sel de ce dernier, en soumettant un composé de formule générale [II], ou un sel de ce dernier, à une réaction de céto-estérification habituellement connue dans la technique. (i) Par exemple, le groupe carboxyle d'un composé de formule générale [II] , ou un sel de ce dernier, est converti en un halogénure d'acide avec un agent halogénant, tel que le chlorure de thionyle ou similaires; puis on fait réagir. l'halogénure d'acide avec un sel métallique (par exemple, sel de sodium ou sel d'éthoxy-magnésium) d'un diester d'acide malonique; puis, le produit résultant est soumis à une elimination partielle du groupe protecteur de carboxyle et à une décarboxylation par l'acide p- toluène sulfonique dans un solvant aqueux ou par l'acide trifluoroacétique, pour obtenir un composé de formule générale [III], ou un sel de ce dernier. Le solvant a utiliser dans la réaction entre l'halogénure d'acide et le sel métallique du diester d'acide malonique peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'ait pas d'influence défavorable sur la réaction, et il comprend, par exemple, des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène et similaires; des éthers, tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique et similaires; des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloroéthane et similaires; et des amides, tels que le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide et similaires. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux d'entre eux ou davantage. La quantité du sel métallique du diester d'acide malonique à utiliser est d'au moins une mole, de préférence, de 1-3 moles, par mole de l'halogénure d'acide du composé de formule générale [II]. Cette réaction peut habituellement être effectuée à -50 C à 100 C, pendant 5 minutes à heures. (ii) En variante, le composé de formule générale [III], ou un sel de ce dernier, peut être obtenu par exemple conformément au.procédé décrit dans Angew. Chem. Int. Ed. Engl. Vol. 18, p. 72, (1979). A savoir, le groupe carboxyle d'un composé de formule générale [II], ou d'un sel de ce dernier, est converti en un amide d'acide réactif avec, par exemple, du N, N'-carbonyldiimidazole; et l'on fait réagir l'amide d'acide réactif avec un sel de magnésium d'un monoester d'acide malonique, pour obtenir un composé de formule générale [III] cu un sel de ce dernier. Le solvant à utiliser dans la réaction entre l'amide d'acide réactif et le sel de magnésium du monoester d'acide malonique peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'ait pas d'influence défavorable sur la réaction. Il comprend de façon spécifique les mêmes solvants que ceux mentionnés au point (1)(i) ci-dessus. La quantité de N,N'-carbonyldiimidazole à utiliser et la quantité de sel de magnésium du monoester d'acide malonique à utiliser sont chacune d'au moins une mole, oe préférence, de 1-2 moles, par mole du composé de formule générale [II], ou d'un sel de ce dernier. Cette réactio peut habituellement être effectuée à 0-100 C, de préférence à 10-80 C, pendant 5 minutes a 30 heures. (2)(i) On peut obtenir le composé de formule générale [V], ou un sel de ce dernier, en faisant réagir le composé de formule générale [III], ou un sel de ce dernier, avec de l'orthoformiate de méthyle ou d'éthyle dans de l'anhydride acétique, puis en faisant réagir le produit résultant avec un composé de formule générale [IV], ou un sel de ce dernier. (Dans ce cas, si un composé optiquement actif de formule générale [IV], ou un sel de ce dernier, est utilisé, on peut obtenir un dérivé d'acide pyridone carboxylique de formule générale [I] optiquement actif.) Le solvant à utiliser dans cette réaction peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'ait pas d'influence défavorable sur la réaction, et il comprend, par exemple, des hydrocarbures aroma- tiques, tels que le benzène, le toluène, le xylène et similaires; des éthers, tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'anisole, l'éther diéthylique du diéthylène glycol, le diméthyl Cellosolve et simi- laires; des alcools, tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol et similaires; des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloroéthane et similaires; des amides, tels que le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide et similaires; et des sulfoxydes, tels que le diméthyl sulfoxyde et similaires. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux d'entre eux ou davantage. La quantité d'orthoformiate de méthyle ou d'éthyle utilisée est d'au moins une mole, de préférence, d'environ 1-10 moles, par mole du composé de formule générale [III], ou d'un sel de ce dernier. Cette réaction peut habituellement être effectuée à 0-150 C, de préférence à 50-150 C, pendant 20 minutes à 50 heures. Dans la réaction ultérieure avec le composé de formule générale [IV], ou un sel de ce dernier, ledit composé ou le sel dudit composé est utilisé en une quantité d'au moins une mole par mole du composé de formule générale [III], ou d'un sel de ce dernier, et la réaction peut habituellement être effectuée à 0-100 C, de préférence à 10-60 C, pendant 20 minutes à heures. (2)(ii) En variante, on peut obtenir le composé de formule générale fV], ou un sel de ce dernier, en faisant réagir le composé de formule générale [III], ou un sel de ce dernier, avec un acétal, tel que le - N,Ndiméthylformamide-diméthyl acétal, le N,N-diméthylformamide-diéthyl acétal ou similaires, puis en faisant réagir le produit résultant avec le compose de formule générale [IV], ou un sel de ce dernier. (Dans ce cas, si un composé optiquement actif de formule générale [IV], ou un sel de ce dernier, est utilisé, on peut obtenir un dérivé d'acide pyridone carboxylique de formule générale [I] optiquement actif.) Le solvant à utiliser dans cette réaction peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'ait pas d'influence défavorable sur la réaction. Il comprend, par exemple, les mêmes solvants que ceux mentionnés au point (2)(i) ci-dessus. La quantité de l'acétal à utiliser est d'au moins une mole, de préférence, d'environ 1,0-5,0 moles, par mole du composé de formule générale [III], ou d'un sel de ce dernier. Cette réaction peut habituellement être effectuée à 0-100 C, de préférence à 50-85 C, pendant minutes à 50 heures. Dans la réaction ultérieure avec le composé de formule générale [IV], ou un sel de ce dernier, ledit compose ou le sel dudit composé est utilisé en une quantité d'au moins une mole par mole du composé de formule générale [III], ou d'un sel de ce dernier, et la réaction peut habituellement être effectuée à 0- 100 C, de préférence à 10-60 C, pendant 20 minutes à heures. (3) On peut obtenir un composé de formule générale [VI], ou un sel de ce dernier, en soumettant le composé de formule générale [V], ou un sel de ce dernier, à une réaction de cyclisation en présence ou en l'absence d'un fluorure métallique ou d'une base. Le solvant à utiliser dans cette réaction peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'ait pas d'influence défavorable sur la réaction. Il comprend, par exemple, des amides, tels que le N,Ndiméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide et similaires; des éthers, tels que le dioxanne, l'anisole, l'éther diméthylique du diéthylène glycol, le diméthyl Cellosolve et similaires; et des sulfoxydes, tels que le diméthyl sulfoxyde et similaires. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux d'entre eux ou davantage. Le fluorure métallique à utiliser de façon facultative dans cette réaction comprend, par exemple, le fluorure de sodium, le fluorure de potassium et similaires. La base à utiliser de façon facultative comprend, par exemple, l'hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate de potassium, le tert.-butylate de potassium, l'hydrure de-sodium et similaires.- La quantité du fluorure métallique ou de la base à utiliser est d'au moins une mole, de préférence, de 1,0-1,5 mole, par mole du composé de formule générale [V], ou d'un sel de ce dernier. Cette réaction peut habituellement être effectuée à 0-180 C, pendant 5 minutes à 30 heures. (4)(i) On peut obtenir un composé de formule générale [Ia], ou un sel de ce dernier, en soumettant le composé de formule générale [VI], ou un sel de ce dernier, à une réaction de cyclisation en présence ou en l'absence d'un fluorure métallique ou d'une base. Cette réaction peut être effectuée dans les mêmes conditions que celles mentionnées au point (3) ci-dessus. (4)(ii) En variante, on peut obtenir le composé de formule générale [Ia], ou un sel de ce dernier, en soumettant le composé de formule générale [V], ou un sel de ce- dernier, a une réaction de cyclisation en présence ou en l'absence d'un fluorure métallique ou d'une base. La quantité du fluorure métallique ou de la base à utiliser est d'au moins deux moles par mole du composé de formule générale [V], ou d'un sel de ce dernier. Cette réaction peut habituellement être effectuée à 0-180 C, pendant 5 minutes à 30 heures. (5) On peut obtenir un composé de formule générale [Ib], ou un sel de ce dernier, en faisant réagir le composé de formule générale [Ia] dans laquelle R2a est un atome d'halogène, ou un sel de ce dernier, avec un alcool de formule générale [VII], ou un sel de ce dernier, en présence ou en l'absence d'une base. Le solvant à utiliser dans cette réaction peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'ait -as d'influence défavorable sur la réaction. Il comprend, par exemple, des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène, le xylène et similaires; des éthers, tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique et similaires; des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloroéthane et similaires; des nitriles, tels que l'acétonitrile et similaires; et des amides, tels que le N,N-diméthyl- formamide, le N,N-diméthylacétamide et similaires. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux d'entre eux ou davantage. La base à utiliser de façon facultative dans cette réaction comprend, par exemple, le sodium, le potassium, le tert.-butylate de potassium, l'hydrure de sodium et similaires. La quantité de l'alcool de formule générale [VII], ou de sel de ce dernier, à utiliser et la -21 quantité de la base à utiliser de façon facultative sont chacune d'au moins une mole par mole du composé de formule générale [Ia] dans laquelle R2a est un atome d'halogène, ou d'un sel de ce dernier. Cette réaction peut habituellement être effectuée à 0-150 C, pendant 10 minutes à 20 heures. (6) On peut obtenir un composé de formule générale [Ic], ou un sel de ce dernier, en faisant réagir le compose de formule générale [Ia] dans laquelle R2a est un atome d'halogène, ou un sel de ce dernier, avec une amine de formule générale [VIII], ou un sel de cette dernière, en présence ou en l'absence d'une base. Le solvant à utiliser dans cette réaction peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'ait pas d'influence défavorable sur la réaction. Il comprend, par exemple, les mêmes solvants que ceux mentionnés au point (5) ci-dessus. La base à utiliser de façon facultative dans cette réaction comprend, par exemple, des bases organiques ou minérales, telles que la triéthylamine, la diisopropyléthylamine, le diaza-l,8 bicyclo[5.4.0]- undécène-7 (DBU), la pyridine, le tert.-butylate de potassium, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydrure de sodium et similaires. La quantité de l'amine de formule générale - [VIII], ou d'un sel de cette'dernière, à utiliser est de préférence de 210 moles par mole du composé de formule générale [Ia], ou d'un sel de ce dernier. La quantité de l'amine de formule générale [VIII], ou d'un sel de cette dernière, peut être réduite par l'utilisation appropriée d'une base. Cette réaction peut habituellement être effectuée à 0-150 C, de préférence à 15-100 C, pendant minutes à 30 heures. Le composé de formule générale [I], ou un sel de ce dernier, peut être converti en un autre composé de formule générale [I], ou en un sel de ce dernier, d'une manière connue en soi, telle que par oxydation, réduction, réarrangement, substitution, halogénation, déshydratation, hydrolyse ou similaires, ou par une combinaison appropriée de ces méthodes. Parmi les composés des formules générales [II], [III], [IV], [V]. [VI], [VII] et [VIII], on peut obtenir ceux ayant un groupe amino, un groupe hydroxyle ou un groupe carboxyle en protégeant au préalable ledit groupe par un groupe protecteur classique, et, après ta réaction, en éliminant le groupe protecteur d'une manière connue en soi. Le composé de formule générale [II], ou un sel de ce dernier, à utiliser comme matière de départ dans la fabrication dq composé de la présente invention est un nouveaM composé et peut être obtenu par exemple conformément à la voie de synthèse suivante: %O o II ,>-DDOO. uos no[IIX] itUO00D X Ijos [ [os uos no [IX] uos no [X] UOS n [XI] cl I UOOD à DOOqi H.[OODA CSOOD T X 1UOOD X as les uos no[i uos no [AX] uos no [IAX] qiHOOD 3 %00H DjOODl iHOOD iHOOD iHUOOD pzH uos no [AIX] Uos ro[IIIX] H DOO H DOO H iHOOD tHOOD À H s uos no [u1 FTs uos n0 [qII]oS uos no [oII] IeS / e uos no[ II!IX] DOOeUe A A A td00DI O X iH00D uE/ eg w,/ I Ias uos no [IIIAX] qldooD à HODA Dans la voie de synthèse ci-dessus, - R1, Ria, R2a et X ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus; - Rlb représente le même groupe protecteur de carboxyle que dans la définition de R1; - R3a représente un atome d'hydrogène ou le même groupe amino protégé ou nonprotegé, le même groupe alkylamino inférieur protégé ou non- protége, le même groupe di-(alkyl inférieur)- amino, le même groupe amino-alkyle inférieur protégé ou non-protegé, le même groupe (alkyl inférieur)amino- alkyle inférieur protégé ou non- protége, le même groupe di-(alkyl inférieur)- amino- alkye inférieur ou le même cgroupe hydroxy- alkyl inférieur protégé ou non-protégé, que dans la définition de R3; R3b représente le même groupe alkyle inférieur que dans la définition de R3; et - R1- représente un atome d'hydrogène ou le même groupe alkyle inférieur que dans la définition de R3 Dans chacun des composés de formules générales [X] et [XI], et de leurs sels, les deux Rlb peuvent être identiques ou différents. -Les sels des composés de formules générales [IX], [XI], [XII], [XIII], [XIV], [XV], [XVI], [XVII], [XVIII], [IIa], [IIb] et [IIc] comprennent les mêmes sels que ceux des composés de formule générale [I]. Les sels sur le méthylène réactif des composés de formules générales [X] et [XII] comprennent des sels avec les métaux alcalins, tels que sodium, potassium, lithium et similaires. On peut obtenir le composé de formule générale [XII], ou un sel de ce dernier, en faisant réagir un composé de formule générale [IX], ou un sel de ce dernier, avec un composé de formule générale [X], ou un sel de ce dernier, conformément au procédé tel que décrit dans le brevet américain n 3 590 036, pour le convertir en un composé de formule générale [XI] ou en un sel de ce dernier; puis en soumettant ce composé, ou un sel de ce dernier, & une élimination du groupe protecteur et & une réaction de décarboxyla- tion conformément à un procédé classique; et ensuite, en introduisant un groupe protecteur de carboxyle dans le produit résultant. Le composé de formule générale [XII], ou un sel de ce dernier, peut être converti en un composé de formule générale [XIII], ou en un sel de ce dernier, conformément au procédé tel que décrit dans Chem. Ber. Vol. 99, p. 2407 (1966). On peut convertir le composé de formule générale [XIII], ou un sel de ce dernier, en un composé de formule générale [XIV], ou en un sel de ce dernier, en faisant réagir le premier avec un diazoalcane. On peut obtenir un composé de formule générale [IIb], ou un sel de ce dernier, en soumettant le composé de formule générale [XIII], ou un sel de ce dernier, à une élimination du groupe protecteur et à une réaction de décarboxylation conformément à un procédé classique, pour le convertir en un composé de formule générale [XVI], ou en un sel de ce dernier, puis en soumettant ledit composé ou ledit sel de ce dernier à une réaction d'addition dipolaire-l,3 avec un diazoalcane, et ensuite à une désazotation par chauffage. En variante, on peut obtenir le composé de formule générale [IIb], ou un sel de ce dernier, en faisant réagir le composé de formule générale [XIII] , ou un sel de ce dernier, ou le composé de formule générale [XIV], ou un sel de ce dernier, avec l'iodure de triméthylsulfoxonium, en présence d'une base, telle que l'hydrure de sodium ou similaires, pour le convertir en un composé de formule générale [XV], ou en un sel de ce dernier, puis en soumettant ledit composé ou ledit sel de ce dernier, à une élimination du groupe protecteur et à une décarboxylation par un procédé classique. On peut obtenir un composé de formule générale [IIa], ou un sel de ce dernier, en soumettant un composé de formule générale [XV], ou un sel de ce dernier, à une réaction connue, telle qu'élimination du groupe protecteur, réduction, amination, réaction * de Curtius, alkylation OU similaires. On peut obtenir un composé de formule générale [XVIII], ou Un sel de ce dernier, en soumettant le composé de formule générale [XVI], ou un sel de ce dernier, à une bromation ou une chloration, ensuite en faisant réegir le produit résultant avec une base, telle que le diaza-l,8 bicyclo[5,4,0]- undécène-7 (DBU) et similaires, puis en faisant réagir le produit résultant avec un composé de formule générale [X], ou un s.l de dernier, pour le convertir en un composé de formule générale [XVII], ou un sel de ce dernier, et, par la suite, en soumettant ledit composé ou ledit sel de ce dernier, à une élimination du groupe protecteur et à une décarboxylation par un procédé classique, pour le convertir en un composé de formule générale [XVIII], ou en un sel de ce dernier. On peut obtenir un composé de formule générale [IIc], ou un sel de ce dernier, en soumettant en outre le composé de formule générale [XVIII], ou un sel de ce dernier, à une réaction connue, telle qu'élimination du groupe protecteur, réduction, amidation, réaction de Curtius, alkylation ou similaires ou à une combinaison appropriée de ces réactions. Parmi les composés de formules générales [IX], [XI], [XII], [XIII], [XIV], [XV], [XVI], [XVII] et [XVIII], on peut obtenir ceux ayant un groupe amino, hydroxyle ou carboxyle en protegant au préalable ledit groupe par un groupe protecteur classique, et, après la réaction, en éliminant le groupe protecteur d'une manière connue en soi. Le composé de formule générale [I], ou un sel de ce dernier, obtenu ci-dessus, peut être isolé et purifié conformément à des procédés classiques, tels qu'extraction, cristallisation, chromatographie sur colonne et similaires. Lorsque le composé de la présente invention est utilisé comme drogue ou médicament, il est combiné de façon appropriée avec des supports qui sont utilisés dans les préparations pharmaceutiques classiques, et il est préparé sous la forme de comprimés, capsules, poudres, sirops, granulés, suppositoires, pommades, injections et similaires, d'une manière classique. On peut faire varier de manière appropriée les modes d'administration, le dosage et le nombre d'administrations en fonction des symptômes présentés par les patients, et il peut habituellement être administré par la voie orale ou parentérale (par exemple, par injection, infusion au goutte à goutte, administration rectale) à un adulte en une quantité de 0,1 à 100 mg/kg/jour, en une ou plusieurs fractions. La présente invention est expliquée plus en détail ci-après avec référence aux Exemples de Référence, aux Exemples et aux Exemples de Préparation. Cependant, la présente invention n'est pas limitée à ces Exemples. Dans les Exemples, le rapport de mélange des solvants mixtes est donné en volume dans tous les cas. Comme support de chromatographie sur colonne, on a utilisé un gel de silice (Kieselgel 60, Art. 7734, fabriqué par Merck Co). Les abréviations suivantes sont utilisées dans les Exemples: Me: méthyle, Et: éthyle, Boc: tert.-butoxycarbonyle, Z: benzyloxycarbonyle, THP: tétrahydropyranyle-2, --: tert.-butyle, TFA: acide trifluoracétique, DMSO: N,N-diméthylsulfoxyde, D20: eau lourde. Exemple de Référence 1 Dans 500 ml de N,N-diméthylformamide, on a mis en suspension 10,2 g d'hydrure de sodium à 60%. On y a fait tomber goutte à goutte 55,0 g de malonate de di-tert.-butyle, en l'espace d'l heure, sous refroidissement par de la glace. Le mélange résultant a été agité pendant 10 minutes a la même température. On y a ajouté 48,0 g de pentafluorobenzoate de méthyle. Le mélange résultant a été agité pendant 2 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 1 litre d'eau et de 400 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange résultant a été ajusté à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été dissous dans 150 ml d'acide trifluoroacétique. La solution résultante a été agitée à la température ambiante pendant 20 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. Au résidu obtenu, on a ajouté 200 ml d'éther diéthylique et 600 ml d'eau, dans cet ordre. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu obtenu, on a ajouté 50 ml de toluène. Le mélange résultant a été porté au reflux pendant 1,5 heure. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite, et du n-hexane a été ajouté au résidu obtenu. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration pour obtenir 31,3 g (rendement: 55,5%) de carboxyméthyl-4 tétra- fluoro-2,3,5,6 benzoate de méthyle. IR (KBr) cm 1: DC=0 1735, 1720(étroit) Le composé suivant a été obtenu de la même anière: Carboxyméthyl-4 trifluoro-2,3,5 benzoate d'éthyle IR (KBr) cm-1: DC=0 1710 Exemple de Référence 2 Dans 50 ml d'éther diéthylique, on a dissous 31,3 g de carboxyméthyl-4 tétrafluoro-2,3,5,6 benzoate de méthyle. Dans la solution résultante, on a fait tomber goutte à goutte une solution de diphényldiazo- méthane-éther de pétrole, à la température ambiante, jusqu'à ce que la couleur de la solution devienne légèrement rougeâtre. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration pour obtenir 48,6 g (rendement: 95,7%) de diphénylméthoxycarbonylméthyl-4 tétrafluoro-2,3,5,6 benzoate de méthyle. IR (KBr) cm-1: oC=0 1730 Le composé suivant a été obtenu de la même manière: Diphénylméthoxycarbonylméthyl-4 trifluoro-2,3,5 benzoate d'éthyle IR (KBr) cm1: C=0 1730 Exemple de Référence 3 Dans 486 ml de N,Ndiméthylformamide, on a dissous 48,6 g de diphénylméthoxycarbonylméthyl-4 tétrafluoro-2,3,5,6 benzoate de méthyle. A la solution résultante, on a ajouté 3,54 g de para- formaldéhyde et 61 mg de méthylate de sodium, dans cet ordre. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 2 heures. Au mélange réact-nnel, on a ajouté 300 ml d'acétate d'éthyle et 800 ml d'eau, dans cet ordre. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: toluène/acétate d'éthyle = 10/1) pour obtenir 35,0 g (rendement: 67,0%) de (diphénylméthoxycarbonyl-1 hydroxy-2 éthyl)-4 tétrafluoro-2,3,5,6 benzoate de méthyle. IR (non dilué) cm1: YC=0 1735 Le composé suivant a été obtenu de la même manière: (Diphénylméthoxycarbonyl-1 hydroxy-2 éthyl)-4 trifluoro-2,3,5 benzoate d'éthyle IR (non dilué) cm-1: C=0 1720 Exemple de Référence 4 Dans 175 ml de chlorure de méthylène, on a dissous 35,0 g de (diphénylméthoxycarbonyl-l hydroxy-2 éthyl)-4 tétrafluoro-2,3,5,6 benzoate de méthyle. A la solution, on a ajouté 7,9 g de chlorure de méthane- sulfonyle sous refroidissement par de la glace. Dans le mélange, on a fait tomber goutte à goutte 16,8 g de triéthylamine en l'espace de 10 minutes. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 1 heure, et 200 ml d'eau ont été ajoutés au mélange réactionnel. Le mélange résultant a été ajusté à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 2N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite pour obtenir 33,0 g (rendement: 97,9%) de (diphénylméthoxycarbonyl-l vinyl)-4 tétra- fluoro-2,3,5,6 benzoate de méthyle. IR (non dilué) cm-1: C=0 1730 Le composé suivant a été obtenu de la même manière: 25. (Diphénylméthoxycarbonyl-l vinyl)-4 trifluoro-2,3,5 benzoate d'éthyle IR (non dilué) cm1: C=0 1720 Exemple de Référence 5 Dans 30 ml d'éther diéthylique, on a dissous 3,08 g de (diphénylméthoxycarbonyl-1 vinyl)-4 trifluoro-2,3,5 benzoate d'éthyle. A la solution résultante, on a ajouté, sous refroidissement par de la glace, une solution de diazométhane-éther diéthylique, préparée à partir de 2,00 g de N-méthyl- N-nitrosourée. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 12 heures. Le mélange réactionnel a été concentre sous pression réduite. Le résidu obtenu a été dissous dans 30 ml de toluène. La solution résultante a été agitée à 60 C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été concentre sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: toluène) pour obtenir 2,90 g (rendement: 91,2%) de (diphénylméthoxycarbonyl-l méthyl-2 vinyl)-4 trifluoro-2,3,5 benzoate d'éthyle. IR (non dilué) cn-1: C=0 1715 Exemple de Référence 6 Dans 15 ml d'anisole, on a dissous 3,2 g de (diphénylméthoxycarbonyl-1 vinyl)-4 tétra- fluoro-2,3,5,6 benzoate de méthyle. A la solution résultante, on a ajouté 15 ml d'acide trifluoro- acétique. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite.- Le résidu obtenu a été mélangé avec 20 ml de n-hexane. Le mélange résultant a été ajusté à pH 7,5 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La couche aqueuse a été séparée et mélangée avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange résultant a été ajusté à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 6 N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite pour obtenir 1,9 g (rendement: ,0%) de (carboxy-l vinyl)-4 tétrafluoro-2, 3,5,6 benzoate de méthyle. IR (KBr) cm-1: C=0 1730, 1695 Le composé suivant a été obtenu de la même manière: (Carboxy-1 vinyl)-4 trifluoro-2,3,5 benzoate d'éthyle IR (KBr) cm-1: C=0 1710, 1695(étroit) Exemple de Référence 7 Dans 20 ml de N,Ndiméthylformamide, on a dissous 3,0 g de (carboxy-1 vinyl)-4 tétra- fluoro-2,3,5,6 benzoate de méthyle. La solution résultante a été agitée à 130-1400C pendant 1,5 heure. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: toluène/ n-hexane = 1/1) pour obtenir 2,0 g (rendement: 79,1%) de tétrafluoro-2,3,5,6 vinyl-4 benzoate de méthyle. IR (non dilué) cm-1: C=0 1740 Le composé suivant a été obtenu de la même manière: Trifluoro-2,3,5 vinyl-4 benzoate d'éthyle IR (non dilué) cm1: C=0 1720 Exemple de Référence 8 Dans 10 ml d'éther diéthylique, on a dissous 2,0 g de tétrafluoro-2,3,5,6 vinyl-4 benzoate de méthyle. A la solution résultante, on a ajouté, sous refroidissement par de la glace, une solution de diazométhane-éther diéthylique, préparée à partir de 3,0 g de N-méthyl-N-nitrosourée. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu a été dissous dans ml de xylène et la solution résultante a été portée au reflux pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite pour obtenir 2,1 g (rendement: 99,1%) de cyclopropyl-4 tétra- fluoro-2,3,5,6 benzoate de méthyle. IR (non dilué) cm-1: DC=o 1735 Le composé suivant a été obtenu de la même manière: 10. Cyclopropyl-4 trifluoro-2,3,5 benzoate d'éthyle IR (non dilué) cm-1: C=O 1715 Exemple de Référence 9 Dans 330 ml de N,N-diméthylformamide, on a mis en suspension 3,7 g d'hydrure de sodium à 60%. A la suspension résultante, on a ajouté 20,2 g d'iodure de triméthylsulfoxonium sous refroidissement par de la glace. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. On y a ajouté 33,0 g de (diphénylméthoxycarbonyl-1 vinyl)-4 tétra- fluoro-2,3,5,6 benzoate de méthyle. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 2 heures. Au mélange réactionnel, on a ajouté 300 ml d'acétate d'acétate d'éthyle et 900 ml d'eau, dans cet ordre. Le mélange résultant a été ajusté à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 2N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été élimine par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: toluène) pour obtenir 22,5 g (rendement: 66,1%) de (diphényl- méthoxycarbonyl-1 cyclopropyl)-4 tétrafluoro-2,3,5,6 benzoate de méthyle. IR (non dilué) cm-1: C=0 1735 Les composés suivants ont été obtenus de la même manière: 5. (Diphénylméthoxycarbonyl-l cyclopropyl)-4 trifluoro-2,3, 5 benzoate d'éthyle IR (KBr) cm-1: C=0 1725 (Diphénylméthoxycarbonyl-l méthyl-2 cyclo- propyl)-4 trifluoro-2,3,5 benzoate d'éthyle - - IR (non dilué) cm-1: C=0 1715 Exemple de référence 10 Dans 60 ml d'anisole, on a dissous 22,5 g de (diphénylméthoxycarbonyl-l cyclopropyl)-4 tétra- fluoro-2,3,5,6 benzoate de méthyle. A la solution résultante, on a ajouté 80 ml d'acide trifluoro- acétique. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. Du n-hexane a été ajouté au résidu obtenu. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration pour obtenir 12,7 g (rendement: 88,8%) de (carboxy-1 cyclopropyl)-4 tétrafluoro-2,3,5,6 benzoate de méthyle. IR (KBr) cm-1: C=0 1745, 1690 Les composés suivants ont été obtenus de la même manière: (Carboxy -1 cyclopropyl)-4 trifluoro2,3,5 benzoate d'éthyle - IR (KBr) cm-1:3 C=o 1715, 1685 (Carboxy-1 méthyl-2 cyclopropyl)-4 trifluoro-2,3,5 benzoate d'éthyle IR (KBr) cm-1: DC=0 1715, 1690 Exemple de référence 11 500 mg de (carboxy-l cyclopropyl)-4 tétra- fluoro-2,3,5,6 benzoate de méthyle ont été directement chauffés avec un brûleur pendant environ 20 secondes pour accomplir la décarboxylation. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: toluène) pour obtenir 210 mg (rendement: 49,5%) de cyclopropyl-4 tétrafluoro-2,3,5,6 benzoate de méthyle. Le composé suivant a été obtenu de la même manière: Cyclopropyl-4 trifluoro-2,3,5, benzoate d'éthyle Les propriétés physiques de ces composés étaient identiques à celles de l'Exemple de Référence 8. Exemple de Référence 12 Dans 90 ml de N,N-diméthylformamide, on a dissous 9,0 g de (carboxy-l cyclopropyl)-4 tétrafluoro-2,3,5,6 benzoate de méthyle. A la solution résultante, on a ajouté, sous refroidissement par de la glace, 4,0 g de chlorocarbonate d'éthyle et 3,7 g de triéthylamine, dans cet ordre. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant minutes. Ensuite, 2,6 g d'azide de sodium y ont été ajoutés sous refroidissement par de la glace. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 1 heure. Au mélange réactionnel, on a ajouté ml d'acétate d'éthyle et 300 ml d'eau, dans cet ordre. Le mélange résultant a été ajusté à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 2N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été dissous dans un mélange de 90 ml de dioxanne et 8, 1 g d'alcool benzylique. La solution résultante a été portée au reflux pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: toluène) pour obtenir 10,6 g (rendement: 86,9%) de (benzyloxycarbonylamino-1 cyclopropyl)-4 tétra- fluoro-2,3,5,6 benzoate de méthyle. IR (KBr) cm-1: C=0 1740, 1700 Les composés suivants ont été obtenus de la même manière: (Benzyloxycarbonylamino-1 cyclopropyl)-4 trifluoro-2,3,5 benzoate d'éthyle IR (KBr) cm-1:)c=o 1735, 1700 (Benzyloxycarbonylamino-1 méthyl-2 cyclopropyl)-4 trifluoro-2,3,5 benzoate d'éthyle IR (non dilué) cm-1: VC=0 1710 Exemple de Référence 13 (1) Dans 160 ml de chlorure de méthylène, on a dissous 15,65 g de trifluoro-2,3,5 vinyl-4 benzoate d'éthyle. A la solution résultante, on a ajouté. 11,40 g de brome. Le mélange résultant a été agité à. la température ambiante pendant 3 heures, et 100 ml d'eau ont été ajoutés au mélange réactionnel. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été dissous dans 100 ml de chlorure de méthylene. A la solution résultante, on a ajouté, sous refroidissement par de la glace, 20,7 g de diaza-l,8 bicyclo[5,4,0]- undécène-7. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Au mélange réactionnel, on a ajouté 100 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 2N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été di$sous dans 30 ml de N,Ndiméthylformamide. (2) Dans 150 ml de N,N-diméthylformamide, on a mis en suspension 1,90 g d'hydrure de sodium à 60%. Dans la suspension résultante, on a fait tomber goutte à goutte 10,15 g de malonate de di-tert.-butyle en l'espace de 15 minutes, sous refroidissement par de la glace. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 1 heure. On y-a fait tomber goutte à goutte la solution de N,N-diméthylformamide obtenue au point (1) ci-dessus, en l'espace de minutes, sous refroidissement par de la glace. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 12 heures. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 250 ml d'acétate d'éthyle et de 300 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique 2N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: toluene) pour obtenir 12,69 g (rendement: 42,0%) de (di-tert.- butoxycarbonyl-2,2 cyclopropyl)-4 trifluoro-2,3,5 benzoate d'éthyle. IR (KBr) cm-1:C 1720 (étroit) 1710 Exemple de Référence 14 18 ml d'acide trifluoroacétique ont été ajoutés à 9,3 g de (di-tert.-butoxycarbonyl-2,2 cyclopropyl)-4 trifluoro-2,3,5 benzoate d'éthyle. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 12 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu a été directement chauffé avec un brûleur pendant environ 20 secondes pour accomplir la décarboxylation. Au mélange résultant, on a ajouté 100 ml d'éther diéthylique et 200 ml d'eau, dans cet ordre. Le mélange résultant a été ajusté à pH 9,5 avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10%. La couche aqueuse a été séparée et 100 ml d'éther diéthylique y ont été ajoutés. Le mélange résultant a été ajusté à pH 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 2 N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite pour obtenir 3,30 g (rendement: 54,7%) de (carboxy2 cyclopropyl)-4 trifluoro-2,3,5 benzoate d'éthyle. IR (KBr) cm- 1 C=0 1725( étroit), 1700 Exemple de Référence 15 Dans 10 ml d'acétate de tert.-butyle, on a dissous 1,00 g de (carboxy-2 cyclopropyl)-4 tri- fluoro-2,3,5 benzoate d'éthyle. A la solution résultante, on a ajouté 0,2 ml d'une solution aqueuse d'acide perchlorique à 70%. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Au mélange réactionnel, on a ajouté 40 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau, dans cet ordre. La couche organique a été séparée, lavée avec del'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. le résidu obtenu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: n-hexane/ toluène = 1/1) pour obtenir 0,81 g (rendement: 68,1%) de (tert.-butoxycarbonyl-2 cyclopropyl)-4 tri- fluoro-2,3,5 benzoate d'éthyle. IR (non dilué) cm-1:C=0 1720 Exemple de Référence 16 Dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on a dissous 6,00 g de (carboxy-2 cyclopropyl)4 trifluoro-2,3,5 benzoate d'éthyle. A la solution résultante, on a ajouté 42 ml d'une solution 1M de borane dans le tétrahydrofuranne, sous refroidissement par de la glace. Le mélange -résultant a été agité pendant 1,5 heure à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de ml d'acétate d'éthyle et de 100 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 2N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: toluene/acétate d'éthyle = 4/1) pour obtenir 4,40 g (rendement: 77,1%) d'(hydroxyméthyl-2 cyclopropyl)-4 trifluoro-2,3,5 benzoate d'éthyle. IR (non dilué) cm-1: C=0 1720 Exemple de Référence 17 Dans 60 ml de chlorure de méthylène, on a dissous 4,00 g d'(hydroxyméthyl-2 cyclopropyl) -4 trifluoro-2,3,5 benzoate d'éthyle. A la solution résultante, on a ajouté 1,62 g de triéthylamine et 1,84 g de chlorure de méthanesulfonyle, dans cet ordre, sous refroidissement par de la glace. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 2 heures, et 60 ml d'eau ont été ajoutés au mélange réactionnel. Le mélange résultant a été ajusté à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 2N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau, une solution aqueuse saturée d'hydrogéno- carbonate de sodium et uie solution aqueuse.saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été dissous dans 60 ml de N,N-diméthylformamide. A la solution résultante, on a ajouté 3,42 g de sel de potassium de méthylimino- icarboxylate de ter.-butyle, sous refroidissement par de la glace. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 48 heures. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 100 ml - d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 2N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé-par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: toluene/acétate d'éthyle = 20/1) pour obtenir 5,22 g (rendement: 82,9%) de [(N-tert.- butoxycarbonyl-N-méthoxycarbonylaminométhyl)-2 cyclopropyl]-4 trifluoro-2,3,5 benzoate d'éthyle. IR (non dilué)-cm-1: C=0 1780, 1740(étroit), 1715 Exemple de Référence 18 Dans 60 ml d'éthanol, on a dissous 5,22 g de [(N-tert.-butoxycarbonyl-N-méthoxycarbonylamino- méthyl)-2 cyclopropyl]-4 trifluoro-2,3,5 benzoate d'éthyle. A la solution résultante, on a ajouté 60 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium iN. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 2 heures. Au mélange résultant, on a ajouté 60 ml d'eau et le mélange résultar' a été ajusté à pH 8 avec de l'acide chlorhydrique 6N. Ensuite, 150 ml d'acétate d'éthyle y ont été ajoutés. La couche aqueuse a été séparée et 100 ml d'acétate d'éthyle y ont été ajoutés. Le mélange résultant a été ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de sodium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite pour obtenir 4,10 g (98,1%) d'acide (tert.-butoxycarbonylaminométhyl-2 cyclo- propyl)-4 trifluoro-2,3,5 benzoique. IR (KBr) cm-1: C=0 1720, 1700 Exemple de Référence 19 Dans un mélange de 14 ml de méthanol et de 14 ml de dioxanne, on a dissous 1,8 g de (benzyloxy- carbonylamino-1 cyclopropyl)-4 tétrafluoro-2,3,5,6 benzoate de méthyle. A la solution résultante, on a ajouté 14 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Au mélange résultant, on a ajouté 50 ml d'eau. Le mélange - résultant a été ajusté à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 2N, et 50 ml d'acétate d'éthyle y ont été ajoutés. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, et du n-hexane a été ajouté au résidu obtenu. Les cristaux résultant ont été recueillis par filtration pour obtenir 1,7 g (rendement: 97,7%) d'acide (benzyloxy- carbonylamino-1 cyclopropyl)-4 tétrafluoro-2,3,5,6 benzoique. IR (KBr) cm1:2 C=0 1735 Les composés présentés dans le Tableau 2 ont été obtenus de la même manière. R2 et X dans R3 le Tableau 2 correspondent à ceux de la formule suivante: R2 F CO2H R3 F F Tableau 2 R 2R2 IR (KBr) -R2cm-. -1 C3:C= -H -- 1700 NHZ -H 1710, 1675 I COO -4- -H + 1710 NHZ -H e 1715, 1665 Me -F 1705 Exemple de Référence 20 (1)(i) A 1,50 g d'acide (benzyloxycarbonylamino-1 cyclopropyl)-4 tétrafluoro-2,3,5,6 benzoique, on a ajouté 4,66 g de chlorure de thionyle et 0,1 ml de N,N-diméthylformamide, dans cet ordre. Le mélange résultant a été agité à 40-50 C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a éte concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu a été dissous dans 20 ml de toluène. (1)(ii) Dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on a mis en suspension 470 mg d'hydrure de sodium à 60%. Dans la suspension résultante, on a fait tomber goutte à goutte 2,20 g de malonate de tert.-butyle et d'éthyle en l'espace de 15 minutes, sous refroidissement par de la glace. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 20 minutes. Le mélange réactionnel a été refroidi a -20 C, et on y a fait tomber goutte à goutte la solution toluénique obtenue au point (1)(i) ci-dessus, en l'espace de 10 minutes, à la même température. Le mélange résultant a été agité à -20 C à -10 C, pendant 30 minutes. Au mélange réactionnel, on a ajouté 20 ml d'acétate d'éthyle et ml d'eau, dans cet ordre. Le mélange résultant a été ajusté à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 2N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu obtenu, on a ajouté ml d'acide trifluoroacétique. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 12 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. Au résidu obtenu, on a ajouté ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau, dans cet ordre. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a'été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: toluene/acétate d'éthyle = 20/1) pour obtenir 1,56 g (rendement: 87,6%) de (benzyloxy- carbonylamino-l cyclopropyl)-4 tétrafluoro-2,3,5,6 benzoylacétate d'éthyle. IR (KBr) cm 1: C=0 1710 Le composé suivant a été obtenu dans la même manière: Cyclopropyl-4 tétrafluoro-2,3,5,6 benzoylacétate d'éthyle IR. (non dilué) cm-1: DC=0 1745, 1705 (2) Dans 75 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on a dissous 7,50 g d'acide (benzyloxycarbonylamino-1 cyclopropyl)-4 trifluoro-2,3,5 benzoique. A la solution résultante, on a ajouté 4,99 g de N,N'-carbonyldiimidazole, sous refroidissement par de la glace. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. On y a ajouté 4,40 g d'éthoxycarbonylacétate de magnésium. Le mélange résultant a éte agité à la même température pendant 20 heures. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 150 ml d'acétate d'éthyle et de ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 2N. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: toluène/acétate d'éthyle = 50/1) pour obtenir 8,10 g (rendement: 90,6%) de (benzyloxy- carbonylamino-1 cyclopropyl)-4 trifluoro-2,3,5 benzoylacétate d'éthyle. IR (non dilué) cm1: C=O 1725, 1700(étroit) Les composés présentes dans le Tableau 3 ont été obtenus de la même manière. dans le R3 Tableau 3 correspond à celui de la formule suivante: 0 o F 3 3 OEt R Tableau 3 IR R R3: C 0 (non dilué) -- COO + (non dilué) 1720, 1700(étroit) O DN HZ (non dilué) Me 1730, 1700(étroit) Me NHBoc (KBr) NHBc 1740(étroit),1670 Exemple de Référence 21 (1) Dans 30 ml de benzène, on a dissous 3,00 g de (benzyloxycarbonylamino-1 cyclopropyl)-4 trifluoro- 2,3,5 benzoylacétate d'éthyle. A la solution résultante, on a ajouté 3,69 g de N,N'-diméthyl- formamide-diméthylacétal. Le mélange résultant a été porté au reflux pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu a été dissous dans 15 ml de toluène. A la solution résultante, on a ajouté 518 mg de DL-amino-2 propanol-1. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 17 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: toluène/acétate d'éthyle = 5/1) pour obtenir 3,09 g (rendement: 86,1%) de [(benzyloxycarbonylamino-1 cyclopropyl)-4 trifluoro-2,3,5 benzoyl]-2 (hydroxy-2 méthyl-1 éthylamino)-3 acrylate d'éthyle. IR (KBr) cm-1:)C=0 1690 Les composés présentés dans le Tableau 4 ont été obtenus de la même manière. R2 jRet R A 4 R dans le Tableau 4 correspondent à ceux de la formule suivante: R2 0 F 3Co02Et R5A 4 R Tableau 4 R3 -R. 3 IR cm 1:v C=0 R5 A-/ HO 1-H HO I flo) 1665 Me dilue NH Z -H HO NHZ -H MHB\ NH Z HO I -H Et (KBr) 1690 _Me Me H -H NHBoc Me (KBr) 1680 M H NH HO -H -J NHZ HO -HO -H -- (KBr) 1700 NHZ -H HO (KBr) 1690 NHZ HeN -H _ \I '-.Me (KBr) 1690 Boc H H -F (_ KBr) 1695 Me NHZ HO -F --, (KBr) 1685 Me (2) Dans 5 ml de benzène, on a dissous 500 mg de (benzyloxycarbonylamino-1 cyclopropyl)-4 tri- fluoro-2,3,5 benzoylacétate d'éthyle. A la solution résultante, on a ajouté 411 mg de N,N'-diméthyl- formamide-diméthylacétal, et le mélange résultant a été porté au reflux pendant 40 minutes. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite, et le résidu obtenu a été dissous dans 5 ml d'éthanol. A la solution résultante, on a ajouté 157 mg de chlorhydrate d'aminothio-2 éthanol et 139 mg de triéthylamine, et le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 16 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et le résidu obtenu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: toluène/acétate d'éthyle = 5/1) pour obtenir 250 mg (rendement: 41,7%) de [(benzyl- oxycarbonylamino-l cyclopropyl)-4 trifluoro-2,3,5 benzoyl]-2 (mercapto-2 éthylamino)-3 acrylate d'éthyle. IR (KBr) cm-1: oC=0 1695 Exemple de Référence 22 Dans 3 ml de N,N-diméthylformamide, on a dissous 300 mg de (cyclopropyl-4 tétrafluoro-2,3,5,6 benzoyl)-2 (hydroxy-2 méthyl-1 éthylamino)-3 acrylate d'éthyle. A la solution résultante, on a ajouté mg de carbonate de potassium. Le mélange résultant a été agité à 80 -90 C pendant 30 minutes, et 20 ml d'eau ont été ajoutés au mélange réactionnel. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration pour obtenir 240 mg (rendement: 84,5%). de cyclopropyl-7 trifluoro-5,6,8 (hydroxy-2 méthyl-1 éthyl)-l dihydro-l,4 oxo-4 quinoléine-carboxylate-3. IR (KBr) cm-1: C=0 1725, 1705 Le composé suivant a été obtenu de la même manière: (S)-(benzyloxycarbonylamino-1 cyclopropyl)-7 difluoro-6,8 [(N-tert.-butoxycarbonyl-N-méthyl- amino)-2 methyl-l éthyl]-l dihydro-l,4 oxo-4 quinoléine-carboxylate-3 d'ethyle. IR (KBr) cm-1: DC=0 1720, 1680 Exemple de Référence 23. A 2 ml d'acide trifluoroacétique, on a ajouté, sous refroidissement par de la glace, 300 mg de (S)-(benzyloxycarbonylamino-l cyclopropyl)-7 difluoro-6,8 [(N-tert.-butcxycarbonyl-N-méthylamino)-2 méthyl-1 éthyl]-l dihydro-l,4 oxo-4 quinoléine- carboxylate-3 d'éthyle. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 2,5 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. Au résidu obtenu, on a ajouté 20 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'eau, dans cet ordre. Le mélange résultant a été ajusté à pH 8 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite pour obtenir 240 mg (rendement: 96,0%) de (S)-(benzyloxycarbonylamino-l cyclopropyl)-7 difluoro-6,8 [(Nméthylamino)-2 méthyl-l éthyl]-l dihydro-l,4 oxo-4 quinoléine- carboxylate-3 d'ethyle IR (KBr) cm-I: _C=0 1720, 1685 Exemple 1 Dans 1,7 ml de N,N-diméthylformamide, on a dissous 170 mg de cyclopropyl7 trifluoro-5,6,8 (hydroxy-2 méthyl-1 éthyl)-l dihydro-l,4 oxo-4 quinoléine-carboxylate-3 d'éthyle. A la solution résultante, on a ajouté 20 mg d'hydrure de sodium à %. Le mélange résultant a été agité à 80 90 C pendant 15 heures. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 5 ml d'acétate d'éthyle et de ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 2N. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration pour obtenir 63 mg (rendement: 39,1%) de cyclopropyl-10 difluoro-8,9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido- [1,2,3-de][l,4]benzoxazine-carboxylate-6 d'éthyle. IR (KBr) cm-1: C=0 1725, 1690 Exemple 2 Dans 5 ml de N,N-diméthylformamide, on a dissous 240 mg de (S)(benzyloxycarbonylamino-1 cyclopropyl)-7 difluoro-6,8 [(N-méthylamino)-2 méthyl-1 éthyl]-i dihydro-l,4 oxo-4 quinoléine- carboxylate-3 d'éthyle. A la solution résultante, on a ajouté 80 mg de carbonate de potassium. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 6 heures. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 20 ml d'acétate d'éthyle et de 20 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique 2N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a eté éliminé par distillation sous pression réduite. De l'éther diethylique a été ajouté au résidu obtenu. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration pour obtenir 120 mg (rendement: 52,2%) de (S)-(benzyloxycarbonylamino-l cyclopropyl)fluoro-9 diméthyl-l,3 oxo-7 dihydro-2,3 lH,7H-pyrido[1,2,3-de]quinoxaline- carboxylate-6 d'éthyle. IR (KBr) cm-1: 9 C=0 1715 Exemple 3 Dans 25 ml de N,N-diméthylformamide, on a dissous 3,07 g de [(benzyloxycarbonylamino-l cyclopropyl)-4 trifluoro-2,3,5 benzoyl]-2 (hydroxy-2 méthyl-1 éthylamino)-3 acrylate d'éthyle. A la solution résultante, on a ajouté 519 mg d'hydrure de sodium à 60%, sous refroidissement par de la glace. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 18 heures. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 50 ml d'acétate d'éthyle et de 50 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 2N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: toluène/ acétate d'éthyle = 1/1) pour obtenir 760 mg (rendement: 26,9%) de (benzyloxycarbonylamino-1 cyclopropyl)-lo fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-carboxylate-6 d'éthyle. IR (KBr) cm: C= 1715 IR (KBr) cm-!:) = 1715 Les composés présentés dans le Tableau 5 ont été obtenus de la même manière. R2 dans le Tableau 5 correspond à celui de la formule suivante: R2 0 *F COOEt O/ 0/ Me Tableau 5 _R2 IR (KBr) cm: VC= -H 1715, 1685 -F 1725, 1690 Exemple 4 Dans. 20 ml de-N,N-diméthylformamide, on a dissous 2,07 g de [(benzyloxycarbonylamino-l cyclopropyl)-4 tétrafluoro-2,3,5,6 benzoyl]-2 - (hydroxy-2 méthyl-1 éthylamino)-3 acrylate d'éthyle. A la solution résultante, on a ajouté 1,17 g de carbonate de potassium. Le mélange résultant a été agité à 90-100 C pendant 3,5 heures. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 40 ml d'acétate d'éthyle et de 40 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 2N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et sechée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. De l'éther diéthylique a été ajouté au résidu obtenu. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration pour obtenir 1,40 g (rendement: 72,9%) de (benzyloxycarbonylamino-1 cyclopropyl)-10 difluoro-8,9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1;4]- benzoxazine-carboxylate-6 d'éthyle. IR (KBr) cm-1: C0 1720 Les composés présentés dans le Tableau 6 R3 R ont été obtenus de la même manière. R Tableau 6 R3 -1 R sJRIR (KBr) cm: VC=O A R NHZ N10 u xMe 1715 _ _ _ _ _ _ __ _ __H Tableau 6 (suite) +OS "k /Me 1720 NHZ H C Me 1720 Me. H H NBoc Me 1715 NEZ I 9,0J1-:me 1715 H NHZ ON.E Et 1715 H NHZ O -, NHZ O CH2F 1715, 1680 NHZ NHZ II/Me O Me17 Me NHZ O 1725, 1695 NHZ Z O 1710 NHZ S 1715 Exemple 5 Dans 2 ml d'éthanol, on a dissous 90 mg de (benzyloxycarbonylamino-1 cyclopropyl)-10 fluoro-9 (tétrahydropyranyl-2 oxyméthyl)-3 oxo-7 dihydro2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-carboxylate-6 d'éthyle. A la solution résultante, on a ajouté 10 mg d'acide p-toluènesulfonique monohydraté. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. De l'éthanol a été ajouté au résidu obtenu, et les cristaux résultants ont eté recueillis par filtration pour obtenir 47 mg (rendement: 61,0%) de (benzyloxycarbonylamino-1 cyclopropyl)-10 fluoro-9 hydroxyméthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine- carboxylate-6 d'éthyle. IR (KBr) cm-1: C=0 1715 Exemple 6 Dans 4 ml de chlorure de méthylene, on a mis en suspension 380 mg de (benzyloxycarbonylamino-1 cyclopropyl)-10 fluoro-9 hydroxyméthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine- carboxylate-6 d'éthyle. A la suspension résultante, on a ajouté, sous refroidissement par de la glace, 230 mg de triethylamine et 260 mg de chlorure de méthansulfonyle, dans cet ordre. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant minutes. Au mélange réactionnel, on a ajouté 10 ml de chlorure de méthylène et 10 ml d'eau, dans cet ordre. Le mélange résultant a été ajusté à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 2N. La couche organique a été séparee, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu obtenu, on a ajouté 4,4 ml de benzène et 175 mg de diaza-l,8 bicyclo[5,4,0]- undécène-7, dans cet ordre. Le mélange résultant a été porté au reflux pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 20 ml d'acétate d'éthyle et de 20 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 2 N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: toluene/acétate d'éthyle-= 3/2) pour obtenir 260 mg (rendement: 71,0%) de (benzyl- oxycarbonylamino-l cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthylène-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de]- [1,4]benzoxazine-carboxylate-6 d'éthyle. IR (KBr) cm 1 V C=0 1720, 1685 Exemple 7 A 5 ml d'acide trifluoroacétique, on a ajouté 570 mg de (S)-(tert.butoxycarbonyl-2 cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7Hpyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-carboxylate-6 d'éthyle. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. De l'éther diéthylique a été ajouté au résidu obtenu. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration pour obtenir 460 mg (rendement: 92,9%) de (S)-(carboxy-2 cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine- carboxylate-6 d'éthyle. IR (KBr) cm-1: C=0 1720 Exemple 8 Dans 4 ml de N,N-diméthylformamide, on a mis en suspension 200 mg de (S)(carboxy-2 cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido- [1,2,3-de][1,4]benzoxazine-carboxylate-6 d'éthyle. A la suspension résultante, on a ajouté, sous refroidissement par de la glace, 70 mg de chloro- carbonate d'éthyle et 65 mg de triéthylamine. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 15 minutes. Au mélange réactionnel, on a ajouté 45 mg d'azide de sodium sous refroidissement par de la glace. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 1 heure. Au mélange réactionnel, on a ajouté 20 ml de chloroorme et 20 ml d'eau, dans cet ordre. Le mélange résultant a été ajusté à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 2N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu obtenu, on a ajouté 5 ml de dioxanne et mg d'alcool benzylique, dans cet ordre. Le mélange résultant a été agité à 100 C pendant 25.1,5 heure. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/éthanol = 15/1) pour obtenir 160 mg (rendement: 64,0%) de (S)(benzyloxycarbonylamino-2 cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-carboxylate-6 d'éthyle. -1 IR (KBr) cm-1: C=0 1715 Exemple 9 1 ml d'une solution bromure d'hydrogène à %-acide acétique a été ajouté à 52 mg de (benzyl- oxycarbonylamino-1 cyclopropyl)-10 fluoro-9 fluoro- méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]- benzoxazine-carboxylate-6 d'éthyle. Le mélange. résultant a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. Au résidu obtenu, on a ajouté 10 ml d'éther diéthylique et 20 ml d'eau, dans cet ordre. La couche aqueuse a été séparée et ml d'acétate d'éthyle y ont été ajoutés. Le mélange résultant a été ajusté à pH 8,5 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite pour obtenir 35 mg (rendement: 90,8%) d'(amino-1 cyclopropyl)-lo fluoro-9 fluorométhyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine- carboxylate-6 d'éthyle. IR (KBr) cm-1: C=0 1705 Exemple 10 Dans 100 ml d'acide acétique, on a dissous 10 g de (S)(benzyloxycarbonylamino-l cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido- [1,2,3-de][1,4]benzoxazine-carboxylate-6 d'éthyle. A la solution résultante, on a ajouté 2 g de palladium sur carbone à 5%. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 2 heures à la pression atmosphérique dans un courant d'hydrogène. Le mélange réactionnel a été filtré. Le filtrat a été concentré à siccité sous pression réduite. Au résidu obtenu, on a ajouté 200 ml de chlorure de méthylène et 200 ml d'eau, dans cet ordre. Le mélange résultant a été ajusté à pH 7,7 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. De l'éther diéthylique a été ajouté au résidu obtenu. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration pour obtenir 6,43 g (rendement: 89,2%) de (S)-(amino-l cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido- [1,2,3-de][1,4]benzoxazine-carboxylate-6 d'éthyle. IR (KBr) cm-1:c 1705 Exemple 11 Dans un mélange de 2 ml d'acétonitrile et de 4 ml de méthanol, on a mis en suspension 200 mg de (S)-(amino-1 cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyridof1,2,3-de][1,4]benzoxazine- carboxylate-6 d'éthyle. A la suspension résultante, on a ajouté 230 mgd'une solution aqueuse de formaldéhyde à 37% et 73 mg de cyanoborohydrure de sodium, dans cet ordre. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 2 heures. Au mélange réactionnel, on a ajouté 0,1 ml d'acide acétique. Le mélange résultant a été concentré sous pression réduite. Au résidu obtenu, on a ajouté 20 ml de chloroforme et 20 ml d'eau, dans cet ordre. Le mélange résultant a été ajusté à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 2N. La couche aqueuse a été séparée, et 20 ml de chloroforme y ont été ajoutés. Le mélange rsultant a été ajusté à pH 7,5 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/éthanol = 20/1) pour obtenir 100 mg (rendement: 47,6%) de (S)-[(N,N-diméthylamino)-l cyclopropyl]-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1, 4]benzoxazine-carboxylate-6 d'éthyle. IR (KBr) cm-!: C=0 1715 Exemple 12 Dans 33 ml de chlorure de méthylène, on a mis en suspension 6,43 g de (S)-(amino-l cyclo- propyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4] benzoxazine-carboxylate-6 d'éthyle. A la suspension résultante, on a ajouté 2,27 g d'anhydride acétique sous refroidissement par de la glace. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 1 heure, et 30 ml d'eau ont été ajoutés au mélange réactionnel. Les cristaux résultants ont eté recueillis par filtration pour- obtenir 5,85 g (rendement: 81,1%) de (S)-(acétyl- amino-l cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine- carboxylate-6 d'éthyle. IR (KBr) cm-1: C=0 1710, 1665 0=0 - Exemple 13 Dans un mélange de 3 ml de tétrahydrofuranne anhydre et de 1 ml de triamide d'acide hexaméthyl- phosphorique anhydre, on a dissous 300 mg de (S)-(acétylamino-f cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine- carboxylate-6 d'éthyle. A la solution résultante, on a ajouté 30 mg d'hydrure de sodium à 60% sous refroidissement par de la glace. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 30 minutes. On y a ajouté 340 mg d'iodure de méthyle sous refroidissement par de la glace. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Au mélange réactionnel, on a ajouté 20 ml de chloroforme et 20 ml d'eau, dans cet ordre. Le mélange résultant a été ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/éthanol = 15/1) pour obtenir 100 mg (rendement: 19,2%) de (S)-[(N-acétyl- N-métylamino)-l cyclopropyl]-lo0 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoxazine- carboxylate-6 d'éthyle. IR (KBr) cm-1: C=o 1715, 1645 Exemple 14 A 250 mg de cyclopropyl-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine- carboxylate-6 d'éthyle, on a ajouté 2,5 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium lN, 2,5 ml d'éthanol et 2,5 ml de dioxanne, dans cet ordre. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 1,5 heure. Au mélange réactionnel, on a ajouté 10 ml d'eau et 20 ml d'acétate d'éthyle, dans cet ordre. Le mélange résultant a été ajusté à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique 2N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. De l'éther diéthylique a été ajouté au résidu obtenu et les cristaux résultants ont été recueillis par filtration pour obtenir 200 mg (rendement: 87,3%) d'acide cyclopropyl-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine- carboxylique-6. Point de fusion: 263-265 C (recristallisé dans un mélange chloroforme-méthanol) IR (-KBr) cm-1: C=0 1710 RMN (dl-TFA) valeur de: 0, 90-2,00 (7H, m), 2,10-2,70 (1H, m), 4,30-5,35 (3H, m), 7,91 (1H, d, J=10, 5 Hz), 9,26 (1H, s) Les composés présentés dans le Tableau 7 ont été obtenus de la même manière. R2, e R- dans le Tableau 7 correspondent à ceux de la formule suivante: R2 0 F/ Co2H O R- Tableau 7 R3 2 IR (KBr) ocm-lVC R A IRKB)cn vç A R- -F 1725 me NHZ -F 1720 Me Tab]eau 7 (suite) -H+ l À Me - 1705 NHZ -H O Me 1705 NHZ -H _ _IMe 1720 -H 7 2O Me0 Me HM H NHZ -H OS O 1705 Me H NHZ -HNEZ -O 1720 -H NHZ -H 1720 J NHZ. 1705 -H me 17150 NHZ -HZ -H __ 1720 Tableau 7 (suite) NHZ -H _ 1705 NH Z -H M 1710 NH Z E. IJ 1710 _-H MeN,,. Me 1710 Exemple 15 Dans 2 ml de N,N-diméthylformamide, on a dissous 200 mg d'acide (benzyloxycarbonylamino-l cyclopropyl)-lo difluoro-8,9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine- carboxylique-6. A la solution résultante, on a ajouté 319 mg de benzylamine. Le mélange résultant a été agité à 90-100 C pendant 4,5 heures. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de 5 ml d'acétate d'éthyle et de 5 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 2N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. De l'éther diéthylique a été ajouté au résidu obtenu et les cristaux résultants ont été recueillis par filtration pour obtenir 110 mg (rendement: 46,4%) d'acide benzylamino-8 (benzyloxycarbonylamino-1 cyclopropyl)-O10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine- carboxylique-6. IR (KBr) cm-1: OC=0 1710 Le composé suivant a été obtenu de la même manière: Acide benzylamino-8 cyclopropyl-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de]- [1,4]benzoxazine-carboxylique-6 IR (KBr) cm-1: Jc=o 1695 Exemple 16 Dans 2 ml de N,N-diméthylformamide, on a dissous 230 mg d'alcool benzylique. A la solution résultante, on a ajouté 85 mg d'hydrure de sodium à % sous refroidissement par de la glace. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 30 minutes. On y a ajouté, sous refroidissement par de la glace, 250 mg d'acide (benzyloxycarbonylamino-1 cyclopropyl)-10 difluoro-8,9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]- benzoxazine-carboxylique-6. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 7 heures. Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange de ml d'acétate d'éthyle et de 15 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 2N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été élimine par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/éthanol = 10/1) pour obtenir 73,0 mg (rendement: 24,6%) d'acide benzyl- oxy-8 (benzyloxycarbonylamino-l cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido- [1,2,3-de][t1,4]benzoxazine-carboxylique-6. IR (KBr) cm1: C=0 1715 Le composé suivant a été obtenu de la même manière: Acide benzyloxy-8 cyclopropyl-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de]- [1,4] benzoxazine-carboxylique-6 IR (KBr) cm-1: c= 1720 Exemple 17 Dans 9 ml d'acide acétique, on a dissous ,0 mg d'acide benzylamino-8 (benzyloxycarbonyl- amino-1 cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine- arboxylique-6. A la solution résultante, on a.ajouté ,0 mg de palladium sur carbone à 5%. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 2-heures, à la pression atmosphérique, dans un courant d'azote. Le mélange réactionnel a été filtré. Au filtrat, on a ajouté 5 ml d'acide chlorhydrique 2N. Le mélange résultant a été concentré sous pression réduite. De l'éthanol a été ajouté au résidu obtenu, et les cristaux résultants ont été recueillis par filtration pour obtenir 45,9 mg (rendement: 76,9%) du chlorhydrate de l'acide amino-8 (amino-l cyclo- propyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4] benzoxazine-carboxylique-6. Point de fusion: 277-281 C (recristallisé dans un mélange éthanol-méthanol) IR (KBr) cm-1:'C=0 1695. RMN (d1-TFA) valeur de: 1,30-2,20 (7H, m), 4,40-5,40 (3H, m), 9,25 (1H, s) Les composés présentés dans le Tableau 8 ont R3 été obtenus de la même manière. R2, A et A R dans le Tableau 8 correspondent à ceux de la formule suivante: R2 0 F 2 3 A A. chlorhydrate R4 Tableau 8 .J Point do R2 R3 fusion ( C) IR (KBr) RMN R2 t A (solvant uti- (solvant)valeur de 4 fLis6 Cpour lacm: R recristalli-C= ation) NHZ >280 (dl-TFA) 1-F I (ethanol- 1710 1,20-2,20 (7H, m), J -F Omethanol) 4,50-5, 50 (311, m), Me 9135 (1H, s) NH2 257 (d1-TFA) -OH (t261 1740 1,20-220 (7H, m), (6thanol- 4,20-5p50 (3H, m), Me méthanol) 9r02 (1H, s) NH!20224 7Hm, (d TFA) -H 257 1715 1,20-2,20 (7H, m), 4t60-5p60 (3H1, m), Me (méthanol) 8,06 (1H, d, J=10,OHz), 9,43 (1H, s) : t U4 O Tab]eau P (suite) 243 5 (d TFA) -HX Me 247, 5 1710 1,30-2130 (7H, m), ( 259 1,00-1 80 (4H, M), -H O"4 OH (acide chlorhy-1705 030-50 (5H, m), drique 6 N - 764 (H, d, J=10,OHz), " dthanol) 8,84 (1H, s) o. NH2 242 (dl-TFA) 28 1 30-2 40 (10H, m), -H 0O // Me (a ide chóorhy-1715 4174 (2H, s larq), rie drique 6 N 8r08 (1H, d, J=9,0Hz), éthanol) 9,49 (1H11, s) 251 (d -TFA) -H2 254 715 1, 20-2,40 (8H, m), -Hffi fXcido chlorhy- 1715 4781 (2H,s larc), ç3 lriqe f N - 8 06 (1H, d, J=9r0HZ), ethanol) 9,07 (1H, s) -4 265 (d -TFA) 1 2l 270 1130-2,20 (4H, m), -H 1705 (acide chlorhy- 4r80-5,40 (4H, m), drique 6 N - 8,02 (1H, d, J=10,0Hz), éethanol) 9P34 (lH, s) NH. (d1-TFA) 1 2l.1 270 1,40-2)30 (4H, m), -H, (ZI0O OI=P 'P 'HI) 689'L (Ioutl. (Ui 'HI) 0OS-06' N t-s1 (ul 'H) Ot-O'ú OJLI- o[ pT.p)aw NW I - (w 'HL) 0P 'Z-OI TI 9g T S ( L&_Ip) Egg Exemple 18 Dans 5 ml d'acide acétique, on a dissous mg d'acide benzylamino-8 cyclopropyl-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1, 4)- benzoxazine-carboxylique-6. A la solution résultante, on a ajouté 50 mg de palladium sur carbone à 5%. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 1,5 heure, à la pression atmosphérique, dans un courant d'hydrogène. Le mélange réactionnel a été filtré. Le filtrat a été concentré à siccité sous pression réduite. De l'éthanol a été ajouté au résidu obtenu. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration pour obtenir 19,7 mg (rendement: 50,5%) d'acide amino-8 cyclopropyl-10o fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1, 4]benzoxazine-carboxylique-6. - Point de fusion: >280 C (recristallisé dans un mélange chloroforme-éthanol) IR (KBr) cm-1: YC=O0 1705. RMN (dl-TFA) valeur de g: 1,10-2,00 (7H, m), 2,10-2,60 (1H, m), 4,30-5,40 (3H, m), 9,32 (1H, s) Le composé suivant a été obtenu de la même manière: Acide cyclopropyl-10 fluoro-9 hydroxy-8 méthyi-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]- benzoxazine-carboxylique-6. Point de fusion: 262-263 C (recristallisé dans l'éthanol) IR (KBr) cm1 V)C=O 1720. RMN (d6-DMSO) valeur de g: 0,90-1,60 (7H, mn), 1,80-2,40 (1H, m), 4,20-5, 20 (3H, m), 8,93 (1H, s) Exemple 19 2,5 ml d'acide chlorhydrique 6N ont été ajoutés à 90 mg de (S)-[(N-acétylN-méthylamino)-I cyclopropyl]-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7Hpyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-carboxylate-6 d'éthyle. Le mélange résultant a été porté au reflux pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. De l'éthanol a été ajouté au résidu obtenu. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration pour obtenir 50 mg (rendement: 62,5%) du chlorhydrate de l'acide (S)(méthylamino-l cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine- carboxylique-6. Point de fusion: 240-244 C (recristallisé dans un mélange acide chlorhydrique 6N-éthanol) IR (KBr) cm-1: C=0 1720. RMN (d1-TFA) valeur de c: 1,30-2,20 (7H, m), 3,03 (3H, s), 4,70-5,50 (3H, m), 8,10 (1H, d, J=10,OHz), 9,46 (1H, s) Les composés présentes dans le Tableau 9 ont R3 été obtenus de la mê.e manière. et A R4 dans le Tableau 9 correspondent à ceux de la formule suivante suivante: F' xCO2H R 3 chlorhlydrate Tableau 9 3 Point de R3 fusion ( C) IR (KBr) RM (d-TFA) ils. mNid-TA A I\(solvant utili- valeur de 4 S' r pour la cmd: R recristalli- ation) 26'0 260 1,40-2,30 (7H, m), 2à3 3,19 (6H, s), -s lO Me (acide chlorhy-1720 4,70-5,50 (3H, m), NMe2 drique 6 N - 8,14 (1H, d, J=10 OHz), NM2 H11 thanol) 9,49 (1H, s) 186 1,30-2,60 (7H, m), NH2 190 3 10-3,80 (2H, m), O)Me (acide chlorhy-1710 4,60-5,50 (3H, m), drique 6 N - 7198 (1H, d, J=10J0Hz), H s w éthanol) 9,32 (1H, s) Lm O Tableau 9 (suite) NH 2I3 1,302,30 (4H, m), 21705 4 40-5 80 (5H, m), (acide chlorhy 8O08 (iH, d, J=95Hz) , drique 6 N - 939 (1H, s) éthanol) oo o CD Exemple 20 A 0,5 ml d'une solution de bromure d'hydrogène & 30%-acide acétique, on a ajouté, sous refroidissement par de la glace, 50 mg d'acide - (S)-(benzyloxycarbonylamino-2 cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]- benzoxazine-carboxylique-6. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. Au résidu obtenu, on a ajouté 5 ml de chloroforme et 5 ml d'eau, dans cet ordre. La couche aqueuse a été séparée. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. De l'éther diéthylique a été ajouté au résidu obtenu et les cristaux résultants ont été recueillis par filtration pour obtenir 30 mg (rendement: 68,2%) de bromhydrate d'acide (S)-(amino-2 cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine- carboxylique-6. Point de fusion: 245-250 C (recristallisé dans l'éthanol) IR (KBr) cm1:V C=0 1700 RMN (dl-TFA) valeur de: 1,10-2,30 (5H, m), 2,80-3, 40 (1H, m), 3,50-4,10 (1H, m), 4,40-5,50 (3H, m), 7,98 (1H, d, J=10,0 Hz), 9,40 (1H, s) Le composé suivant a été obtenu de la même manière: Bromhydrate d'acide (S)-(amino-2 cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthylène-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido- [1,2,3-de][1,4]benzoxazine-carboxylique-6. Point de fusion: 270-275 C (recristallisé dans 3S un mélange éthanol-méthanol) IR (KBr) cm-1:V C=0 1705 RMN (dl-TFA) valeur de: 1,30-2,30 (4H, m), 5,34 (2H, s) ,95 (1H, d, J=4,5Hz), 6,28 (lH,d, J=4,5Hz), 8,04 (1H, d, J=9,5Hz), 9,55 (1H, s) Exemple 21 Dans 8,57 ml d'eau, on a dissous 730 mg de chlorhydrate d'acide (S)(amino-1 cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido- [1,2,3-de][1,4]benzoxazine-carboxylique-6, et à la solution résultante, on a ajouté 242 mg d'hydroxyde de potassium et 5,84 ml àeéthanol, dans cet ordre. Par la suite, on y a fait tomber goutte à goutte 0,19 ml d'acide chlorhydrique concentré, à 60 C, en l'espace de 30 minutes, puis le mélange résultant a été refroidi à 20 C en l'espace de 2 heures. Le mélange a été agité à 20 C pendant 30 minutes supplémentaires, et les cristaux résultants ont été recueillis par filtration pour obtenir 570 mg (rendement: 87,0%) d'acide (S)-(amino-1 cyclo-propyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]- benzoxazine-carboxylique-6. Point de fusion: Z69-271,5 C IR (KBr) cm1:) C=0 1705 = RMN (dl-TFA) valeur de ô: 1,30-2,20 (7H, m), 4,45-5,55 (3H, m), 8,06 (1H, d, J=9,5Hz), 9,42 (1H, s) ["]25 -88,0 D (C=0,5, solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,05N) Exemple 22 Dans 120 ml d'éthanol, on a mis en suspension 3,00 g d'acide (S)-(amino-1 cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido- [1,2,3-de][1,4]benzoxazine-carboxylique-6, et à la suspension résultante, on a ajouté 996 mg d'acide méthanesulfonique à 50 C.' Le mélange résultant a été refroidi à 20 C en l'espace de 2 heures et les cristaux résultants ont été recueillis par filtration pour obtenir 3,05 g (rendement: 78,1%) du sel d'acide méthanesulfonique de l'acide (S)-(amino-1 cyclo- propyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-carboxylique-6. Point de fusion: 263-265 C IR (KBr) cm-1: VC=0 1710 RMN (D20) valeur de 1, 30-1,90 (7H, m), 2,84 (3H, s), 4,25-5,20 (3H, m), 7,53 (1H, d, J=10,OHz), 8,84 (1H, s) Exemple de Préparation 1 Avec 50 g de chlorhydrate d'acide (S)-(amino-1 cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine- carboxylique-6, ont été mélangés 49 g de cellulose cristalline, 50 g d'amidon de mais et 1 g de stéarate de magnésium, et le mélange a été comprimé en 1 000 comprimés de type plat. Exemple de Préparation 2 g d'amidon de mais ont été mélangés avec g de chlorhydrate d'acide (S)-(amino-1 cyclo- propyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4] benzoxazine-carboxylique-6, et 1 000 capsules ont été remplies avec le mélange résultant pour obtenir des capsules. résultant pour obtenir des capsules. REVENDICATIONS 1 - Dérivé d'acide pyridone carboxylique représenté par la formule suivante, ousel de ce dérivé: R2 0 R 3/X COOR R3 R4 o - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; - R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoxy, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, un groupe amino protégé ou non-protége, un groupe alkylamino inférieur protégé ou non-protégé ou un groupe di-(alkyl inférieur)amino; - R3 représente au moins un groupe choisi dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes. alkyle inférieurs, les groupes amino protégés ou nonprotéges, les groupes alkylamino inférieurs protégés ou non-protégés, les groupes di-(alkyl inférieur)amino, les groupes carboxyle protégés ou non-protégés, les groupes amino- alkyle inférieur protégés ou non-protégés, les groupes (alkyl inférieur) amino- alkyle inférieur protégés ou non-protégés, les groupes di-(alkyl inférieur)amino- alkyle inférieur et les groupes hydroxy- alkyle inférieur protégés ou non- protégés; - R4 représente au moins un groupe choisi dans le groupe constitue par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyle inférieurs, les groupes halogéno- alkyle inférieur, les groupes hydroxy- alkyle inférieur protégés ou nonprotégés, les groupes alkylidène inférieurs et les groupes formant un cycle cycloalcane avec l'atome de carbone auquel R4 se rattache; - X représente un atome d'halogène; et - A représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe imino substitué par alkyle inférieur ou non-substitué. 2 - Dérivé d'acide pyridone carboxylique, ou sel de ce dérivé, selon la revendication 1, caractérisé par le fait que: - R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé ou un groupe amino protégé ou non-protégé; et - R3 représente au moins un groupe choisi dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyle inférieurs, les groupes amino protégés ou non-protégés, les groupes alkylamino inférieurs protégés ou non-protégés, les groupes di-(alkyl inférieur)amino, les groupes carboxyle protégés ou non-protégés et les groupes amino- alkyle inférieur protégés ou non-protégés. 3 - Dérivé d'acide pyridone carboxylique, ou sel de ce dérivé, selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que R3 représente au moins un groupe choisi dans le groupe constitué par les groupes alkyle inférieurs, les groupes amino protégés ou non- protégés et les groupes alkylamino inférieurs protégés ou non-protégés. 4 - Dérivé d'acide pyridone carboxylique, ou sel de ce dérivé, selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que R4 représente au moins un groupe choisi dans le groupe constitué par les groupes alkyle inférieurs, les groupes halogéno- alkyle inférieur, les groupes alkylidène inférieurs et les groupes formant un cycle cycloalcane avec l'atome de carbone auquel R4 se rattache. - Dérivé d'acide pyridone carboxylique, ou sel de dérivé, selon la revendication 1, caractérisé par le fait que: - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe amino protégé ou non-protégé qui est lié à la position 1 du groupe cyclopropyle; - R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; et - A représente un atome d'oxygène ou de soufre. 6 - Dérivé d'acide pyridone carboxylique, ou sel de ce dérivé, selon la revendication 1 ou 5, caractérisé-par le fait que R2- représentQ--un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé ou un groupe amino protégé ou non-protégé. 7 - Dérivé d'acide pyridone carboxylique, ou sel de ce dérivé, selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait que Ri représente un atome d'hydrogène. 8 Dérivé d'acide pyridone carboxylique, ou sel de ce dérivé, selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que A représente un atome d'oxygène. 9 - Dérivé d'acide pyridone carboxylique, ou sel de ce dérivé, selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé par le fait que X représente un atome de fluor. - Acide (amino-l cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]- benzoxazine-carboxylique-6 ou sel de cet acide. 11 - Acide amino-8 (amino-l cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido- [1,2,3-de][1,4]benzoxazine-carboxylique-6 ou sel de cet acide. 12 - Acide (amino-1 cyclopropyl)-10 difluoro-8,9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido- [1,2,3-de][1,4]benzoxazine-carboxylique-6 ou sel de cet acide. 13 - Acide (amino-1 cyclopropyl)-10 fluoro-9 hydroxy-8 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido- [1,2,3-de][1,4]benzoxazine-carboxylique-6 ou sel de cet acide. 14 - Acide (S)-(amino-1 cyclopropyl)-10 - fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido- [1,2,3-de][1,4]benzoxazine-carboxylique-6 ou sel de cet acide. - Acide (amino-l cyclopropyl)-10 fluoro-9 fluorométhyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido- [1,2,3-de][1,4]benzoxazine-carboxylique-6 ou sel de -cet acide. 16 - Acide (S)-(amino-1 cyclopropyl)-10 éthyl-3 fluoro-9 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido- [1,2,3-de][1,4]benzoxazine-carboxylique-6 ou sel de cet acide. 17 - Acide (amino-1 cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthylène-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de]- [1,4]benzoxazine-carboxylique-6 ou sel de cet acide. 18 - Acide (amino-1 cyclopropyl)-10' fluoro-9' oxo-7' spiro(cyclopropane-l,3' (2'H)-[7H]- pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoxazine}-carboxylique-6' ou sel de cet acide. 19 - Acide (S)-(amino-1 méthyl-2 cyclopropyl)-o10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-carboxylique-6 ou sel de cet acide. - Acide (S)-[(N-méthylamino)cyclo- propyl]-l0 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4] benzoxazine-carboxylique-6 ou sel de cet acide. 21 - Procéde de fabrication d'un dérivé d'acide pyridone carboxylique représenté par la formule suivante, ou d'un sel de ce dérivé: R2 0 X COOR 3 A__Q R R o - Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; - R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoxy, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, un groupe amino protégé ou non-protégé, un groupe alkylamino inférieur protégé ou non-protégé ou un groupe di-(alkyl inférieur)amino; - R3 représente au moins un groupe choisi dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyle inférieurs, les groupes amino protégés ou non-protégés, les groupes alkylamino inférieurs protégés ou non-protégés, les groupes di-(alkyl inférieur)amino, les groupes carboxyle protéges ou non-protegés, les groupes amino- alkyle inférieur prottles ou non-protégés, les groupes (alkyl intérieur) amino- alkyle inférieur protégés ou non-protégés, les groupes di-(alkyl infêrieur)amino- alkyle inférieur et les groupes hydroxy- alkyle inférieur protégés ou non- protegés; - R4 représente au moins un groupe choisi.dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyle inférieurs, les groupes halogéno- alkyle inférieur, les groupes hydroxy- alkyle inférieur protégés ou nonprotégés, les groupes alkylidène inférieurs et les groupes formant un cycle cycloalcane avec l'atome de carbone auquel R4 se rattache; - X représente un atome d'halogène; et lO - A représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe imino substitué par alkyle inférieur ou nonsubstitué, caractérisé par le fait qu'il consiste à soumettre un composé représenté par la formule suivante, ou un sel de ce dernier: R2a 0 X. COOR R3 R-",A 9 4 R5 dans laquelle: - R1, R3, R4, X et A ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus; - R2a représente un atome d'hydrogène ou d'halogène; et - R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur d'amino, ou un composé représenté par la formule suivante, ou un sel de ce dernier: R2a o X OORla CH F I NH R3 AX R5 dans laquelle: - R2a, R3, R4, R5, X et A ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus; et - Rla représente un groupe protecteur de carboxyle, à une réaction de cyclisation, et, si nécessaire, à convertir l'atome d'halogène en tant que R2a du produit de réaction en un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, un groupe amino protégé ou non- protege, un groupe alkylamino inférieur protégé ou non-protegé ou un groupe di-(alkyl inférieur)amino, par une réaction de substitution classique. 22 - Procédé de fabrication d'un dérivé d'acide pyridone carboxylique, ou d'un sel de ce dérivé, selon la revendication 21, caractérisé par le fait que: - R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé ou un groupe amino protégé ou nonprotégé; et - R3 représente au moins un groupe choisi dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyle inférieurs, les groupes amino protégés ou non-protégés, les groupes alkylamino inférieurs protégés ou non-protégés, les groupes di-(alkyl inférieur)amino, les groupes carboxyle protégés ou non- proteges et les groupes amino-alkyle inférieur protéges ou non-protégés. 23 - Procédé de fabrication d'un dérivé d'acide pyridone carboxylique, ou d'un sel de ce dérivé, selon la revendication 21 ou 22, caractérisé par le fait que R3 représente au moins un groupe choisi dans le groupe constitué par les groupes alkyle inférieurs, les groupes amino protégés ou non-protégés et les groupes alkylamino inférieurs protégés ou non- protégés. 24 - Procédé de fabrication d'un dérivé d'acide pyridone carboxylique, ou d'un sel de ce dérivé, selon l'une des revendications 21 à 23, caractérisé par le fait que R4 représente au moins un groupe choisi dans le groupe constitué par les groupes alkyle inférieurs, les groupes halogéno- alkyle inférieur, les groupes alkylidène inférieurs et les groupes formant un cycle cycloalcane avec l'atome de carbone auquel R4 se rattache. - Procédé de fabrication d'un dérivé d'acide pyridone carboxylique, ou d'un sel de ce dérivé, selon la revendication 21, caractérisé par le fait que: - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe amino protégé ou non-protégé qui est lié à la position 1 du groupe cyclopropyle; - R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; et - A représente un atome d'oxygène ou de soufre. 26 - Procédé de fabrication d'un dérivé d'acide pyridone carboxylique, ou d'un sel de ce dérivé, selon la revendication 25, caractérisé par le fait que R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé ou un groupe amino protégé ou non-protégé. 27 - Procédé de fabrication d'un dérivé d'acide pyridone carboxylique, ou d'un sel de ce dérivé, selon l'une des revendications 21 à 26, caractérisé par le fait que R1 représente un atome d'hydrogène. 28 Procédé de fabrication d'un dérivé d'acide pyridone carboxylique, ou d'un sel de ce dérivé, selon l'une des revendications 21 à 23, caractérisé par le fait que A représente un atome d'oxygène. 29 - Procédé de fabrication d'un dérivé d'acide pyridone carboxylique, ou d'un sel de ce dérivé, selon l'une des revendications 21 à 27, caractérisé par le fait que X représente un atome de fluor. - Procédé selon la revendication 21 pour fabriquer l'acide (aminà-l cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2.-de][1,4]- benzoxazine-carboxylique-6 ou un sel de cet acide. 31 - Procédé selon la revendication 21 pour fabriquer l'acide amino-8 (amino-l cyclopropyl)-10 fluoro-, méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido- [1,2,3-de][1,4]benzoxazine-carboxylique-6 ou un sel de cet acide. 32 - Procédé selon la revendication 21 pour fabriquer l'acide (amino-l cyclopropyl)-10 difluoro-8,9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido- [1,2,3-de][1,4]benzoxazine-carboxylique-6 ou un sel de cet acide. 33 - Procédé selon la revendication 21 pour fabriquer l'acide (amino-l cyclopropyl)-10 fluoro-9 hydroxy-8 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido- [1,2,3-de][1,4]benzoxazine-carboxylique-6 ou un sel de cet acide. 34 - Procédé selon la revendication 21 pour fabriquer l'acide (S)-(amino1 cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro72,3 7H-pyrido- [1,2,3-de][l,4]benzoxazine-carboxylique-6 ou un sel de cet acide. - Procédé selon la revendication 21 pour fabriquer l'acide (amino-l cyclopropyl)-10 fluoro-9 fluorométhyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de]- [1,4]benzoxazine-carboxylique-6 ou un sel de cet- acide. 36 - Procédé selon la revendication 21 pour fabriquer l'acide (S)(amino-1 cyclopropyl)-10 éthyl-3 fluoro-9 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]- benzoxazine-carboxylique-6 ou un sel de cet acide. 37 - Procédé selon la revendication 21 pour fabriquer l'acide (amino-l cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthylène-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de]- [1,4]benzoxazine-carboxylique-6 ou un sel de cet acide. 38 - Procédé selon la revendication 21 pour fabriquer l'acide (amino-1 cyclopropyl)- 10' fluoro-9' oxo-7' spiro{cyclopropane-1,3' (2'H)-[7H]-pyrido- [1,2,3-de][1,4]benzoxazine}-carboxylique-6' ou un sel de cet acide. 39 - Procédé selon la revendication 21 pour fabriquer l'acide (S)-(amino-l méthyl-2 cyclo- propyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4] benzoxazine-carboxylique-6 ou un sel de cet acide. 40 - Procédé selon la revendication 21 pour fabriquer l'acide (S)-[(Nméthylamino)cyclopropyl]-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido- [1,2,3-de][1,4]benzoxazine-carboxylique-6 ou un sel de cet acide. 41 - Procédé selon l'une des revendica- tions 21 à 40, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction de cyzlisation en présence d'un fluorure métallique ou d'une base. 42 - Procédé selon l'une des revendica- tions 21 à 41, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction de cyclisation à 0-180 C. 43 - Agent antibactérien comprenant un dérivé d'acide pyridone carboxylique représenté par la formule suivante, ou un sel de ce dérivé: R2 0 X COOR1 R3 OR: N A R4 o - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; - R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoxy, un groupe hydroxyle protégé ou non-protegé, un groupe amino protégé ou non-protégé, un groupe aikylamino inférieur protégé ou non-piotégé ou un groupe di-(alkyl inférieur)amino; - R3 représente au moins un groupe choisi dans le groupe constitué par l' atome d'hydrogène, les groupes alkyle inférieurs, les groupes amino protégés ou non-protégés, les groupes alkylamino inférieurs protéges ou non-protegés, les groupes di-(alkyl inférieur)amino, les groupes carboxyle protégés ou non-protégés, les groupes amino- alkyle inférieur protégés ou non-protégés, les groupes (alkyl inférieur) amino- alkyle inférieur protéges ou non-pretégés, les groupes di-(alkyl inférieur)amino- alkyle inférieur et les groupes hydroxy- alkyl inférieur protégés ou non- protéges; - R4 représente au moins un groupe choisi dans le groupe constitué par 1 ' atome d'hydrogène, les groupes alkyle inférieurs, les groupes halogéno- alkyle inférieur, les groupes hydroxy- alkyle inférieur protégés ou nonprotégés, les groupes alkylidène inférieurs et les groupes formant un cycle cycloalcane avec l'atome de carbone auquel R4 se rattache; - X représente un atome d'halogène; et - A représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe imino substitué par alkyle inférieur ou nonsubstitué. 44 - Agent antibactérien selon la revendication 43, caractérisé par le fait que: - R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé ou un groupe amino protégé ou non-protégé; et - R3 représente au moins un groupe choisi dans le groupe constitué par 1 ' atome d'hydrogène, les groupes alkyle inférieurs, les groupes amino protégés ou non-protégés, les groupes alkyiamino inférieur protégés ou non-protégés, les groupes di-(alkyl inférieur)amino, les groupes carboxyle protégés ou non-protégés et les groupes amino- alkyle inférieur protégés ou non-protégés. - Agent antibactérien selon la revendication 43 ou 44, caractérisé par le fait que R3 représente au moins un groupe choisi dans le groupe constitué par les groupes alkyle inférieurs, les groupes amino protégés ou nonprotégés ou les groupes alkylamino inférieurs protégés ou non-protégés. 46 - Agent antibactérien selon l'une des revendications 43 à 45, caractérisé par le fait que R4 représente au moins un groupe choisi dans le groupe constitué par les groupes alkyle inférieurs, les groupes halogéno- alkyle inférieur, les groupes alkylidène inférieurs et les groupes formant un cycle cycloalcane avec l'atome de carbone auquel R4 se rattache. 47 - Agent antibactérien selon la revendication 43, caractérisé par le fait que: - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe amino protégé ou non-protégé qui est lié à la position 1 du groupe cyclopropyle; - R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; et - A représente un atome d'oxygène ou de soufre. 48 - Agent antibactérien selon la revendication 43 ou 47, caractérisé par le fait que R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé ou un groupe amino protégé ou non-protégé. 49 - Agent antibactérien selon l'une des revendications 43 à 48, caractérisé par le fait que R1 représente un atome d'hydrogène. 50 - Agent antibactérien selon l'une des revendications 43 à 49, caractérisé par le fait que A. représente un atome d'oxygène. 51 - Agent antibactérien selon l'une des revendications 43 à 50, caractérisé par le fait que X représente un atome de fluor. 52 - Agent antibactérien selon la revendica- tion 43, caractérisé par le fait qu'il comprend de (amino-l cyclopropyl)10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine- carboxylique-6 ou sel de cet acide. 53 - Agent antibactérien selon la revendica- tion 43, caractérisé par le fait qu'il comprend l'acide amino-8 (amino-1 cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de]- [1,4]benzoxazine-carboxylique-6 ou un sel de cet acide. 54 - Agent antibactérien selon la revendica- -tion 43, caractérisé par le fait qu'il comprend l'acide (amino-1 cyclopropyl)-10 difluoro-8,9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[i,2,3-de][1,4]benzdxazine- carboxylique-6 ou un sel de cet acide. - Agent antibactérien selon la revendica- tion 43, caractérisé par le fait qu'il comprend l'acide (amino-l cyclopropyl)-10 fluoro-9 hydroxy-8 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido-[1,2,3-de]- [1,4]benzoxazine-carboxylique-6 ou un sel de cet acide. 56 - Agent antibactérien selon la revendica- tion 43, caractérisé par le fait qu'il comprend l'acide (S)-(amino-l cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine- carboxylique-6 ou un sel de cet acide. 57 - Agent antibactérien selon la revendica- tion 43, caractérisé par le fait qu'il comprend l'acide (amino-l cyclopropyl)-10 fluoro-9 fluoro- méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]- benzoxazine-carboxylique-6 ou un sel de cet acide. 58 - Agent antibactérien selon la revendica- tion 43, caractérisé par le fait qu'il comprend l'acide (S)-(amino-1 cyclopropyl)-10 éthyl-3 fluoro-9 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoxazine- carboxylique-6 ou un sel de cet acide. 59 - Agent antibactérien selon la revendica- tion 43, caractérisé par le fait qu'il comprend l'acide (amino-l cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthylène-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1l,4]benzoxazine- carboxylique-6 ou un sel de cet acide. - Agent antibactérien selon la revendica- tion 43, caractérisé par le fait qu'il comprend l'acide (amino-1 cyclopropyl)-10' fluoro-9' oxo-7' spiro{cyclopropane-l,3' (2'H)-[7H]-pyrido[l,2,3-de]- [1,4]benzoxazine}-carboxylique-6' ou un sel de cet acide. 61 - Agent antibactérien selon la revendica- tion 43, caractérisé par le fait qu'il comprend l'acide (S)-(amino-l méthyl-2 cyclopropyl)-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido-[1,2,3-de][1,4]- benzoxazine-carboxylique-6 ou un sel de cet acide. 62 - Agent antibactérien selon la revendica- tion 43, caractérisé par le fait qu'il comprend l'acide (S)-[(Nméthylamino)cyclopropyl]-10 fluoro-9 méthyl-3 oxo-7 dihydro-2,3 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]- benzoxazine-carboxylique-6 ou un sel de cet acide. 63 - Utilisation d'un dérivé d'acide pyridone carboxylique ou d'un sel de ce dérivé tel que défini à la revendication 1 pour la fabrication d'un agent thérapeutique pour les maladies dues à des infections bactériennes.