Brevet FR2633831A1 — publié le 19900112

MEDICAMENTS Cette invention concerne des améliorations au traite- ment des affections gastro-intestinales. Elle concerne plus particulièrement l'utilisation d'un composé ayant une acti- vité antagoniste sur les récepteurs 5HT3 en conjonction avec un inhibiteur de cyclo-oxygénase dans le traitement des vo- missements et les compositions pharmaceutiques contenant les deux composés. Dans GB-A-2 153 821 de la demanderesse, il est décrit, entre autres, la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl- 1H-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one, que l'on peut représenter par la formule (I) * A 15./ \X_ N N. nôI) ! N. Me Me et ses sels, solvates physiologiquement acceptables, et ses équivalents physiologiquement acceptables. Dans le document sus-mentionné, les composés sont dé- crits comme étant des antagonistes puissants et sélectifs de la 5-hydroxytryptamine (5HT) sur les récepteurs 5HT "neuro- naux" qui sont du type situé sur les extrémités des nerfs afférents primaires et qui sont aussi présents dans le sys- tème nerveux central. On désigne maintenant les récepteurs de ce type par récepteurs 5HT3. Il est décrit que les compo- sés sont utilisables dans le traitement d'un sujet humain ou animal souffrant d'un trouble causé par une perturbation de la fonction neuronale 5HT, par exemple dans le traitement des douleurs des migraines ou d'un trouble psychotique conmme la schizophrénie. Les composés peuvent également être utiles pour traiter des pathologies comme l'anxiété, l'obésité et les manies. On a découvert, comme le décrit le brevet européen ne 226 266 de la demanderesse, que les composés décrits dans GB-A-2 153 821 favorisent en outre l'évacuation gastrique et sont ainsi utiles au traitement de pathologies pouvant être. soulagées si l'on favorise l'évacuation gastrique. Ces pa- thologies englobent la stase gastrique et les symptômes de dérèglement gastrointestinal comme la dyspepsie, le reflux oesophagien, l'ulcère peptique et la flatulence. Selon le brevet européen publié ne 226 266, on a égale- ment constaté que les composés étaient anti-émétiques et pouvaient être utilisés dans le traitement ou la prévention des nausées et des vomissements. L'utilisation de ces compo- sés pour traiter les vomissements est également décrite dans le brevet européen publié ne 201 165, qui concerne aussi l'utilisation des composés pour traiter le syndrome des in- testins irritables. Des essais effectués sur des animaux ont montré que les propriétés anti-émétiques du composé de formule (I) pou- vaient être améliorées de façon importante par l'administra- tion du composé en conjonction avec un inhibiteur de cyclo- oxygénase. Une telle co-administration est particulièrement utile dans le traitement des vomissements résultant de la chimiothérapie, en particulier de la chimiothérapie anti- cancéreuse mettant en jeu, par exemple, la cisplatine. La présente invention a ainsi pour objet le traitement et/ou la prévention des nausées et des vomissements, qui comprend l'administration, à un sujet humain ou animal, du composé de formule (I) ou d'un de ses sels ou solvates phy- siologiquement acceptables, et d'un inhibiteur de cyclo-oxy- génase. Selon un autre aspect, l'invention a pour objet l'uti- lisation du composé de formule (I) ou d'un de ses sels ou solvates physiologiquement acceptables pour fabriquer un mé- dicament à administrer conjointement avec un inhibiteur de cyclooxygénase, pour traiter et/ou prévenir les nausées et les vomissements. Le composé de formule (I) ou un de ses sels ou solvates physiologiquement acceptables, et l'inhibiteur de cyclo-oxy- génase, peuvent être administrés en une seule composition pharmaceutique comprenant des quantités efficaces des deux ingrédients actifs. En variante, les deux ingrédients actifs peuvent être co-administrés sous forme de deux compositions pharmaceutiques séparées à employer simultanément ou l'une après l'autre. Les sels physiologiquement acceptables de la carbazo- lone de formule (I) qui conviennent pour être utilisés selon l'invention englobent les sels d'addition d'acides formés avec des acides organiques ou minéraux, par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les phos- phates, les citrates, les fumarates et les maléates Les sol- vates peuvent être, par exemple, des hydrates. Une forme préférée du composé de formule (I) utilisable selon l'inven- tion est le chlorhydrate, en particulier sous forme d'hydra- te, par exemple de dihydrate. Les inhibiteurs de cyclo-oxygénase convenables que l'on peut employer dans l'invention englobent les anti-inflamma- toires non stéroidiens systémiques comme, par exemple, l'as- pirine, l'indométhacine, l'ibuprofen, le piroxicam, le feno- profen, le kétoprofen, le naproxen, l'acide méfénamique, le diflunisal, le bénorylate, l'azapropazone, lé diclofénac, le fenbufen, la féprazone, le fenclofenac, l'acide flufénami- que, le flurbirpofen, l'oxyphenbutazone, la phénylbutazone, le sulindac et la tolmétine. L'indométhacine et, plus particulièrement, le piroxi- cam, représentent les inhibiteurs de cyclo-oxygénase préfé- rés pour être utilisés dans la présente invention. La dose à laquelle la carbazolone de formule (I) et l'inhibiteur de cyclooxygénase peuvent être administrés à l'homme (d'environ 70 kg de poids corporel) dépendra du mode d'administration, du poids corporel du patient et de la pa- thologie à traiter et de sa gravité. Une posologie proposée pour le composé de formule (I) à utiliser selon l'invention est de 0,05 à 25 mg, de préfé- rence 0,05 à 20 mg, et mieux encore 0,1 à 10 mg, par dose unitaire, exprimée en poids de base libre. La dose unitaire peut être administrée, par exemple, 1 à 4 fois par jour. L'inhibiteur de cyclo-oxygénase peut avantageusement être administré en doses situées dans les limites posolo- giques normales entre lesquelles le composé est thérapeuti- quement efficace, par exemple 200 mg à 800 mg d'acide méfé- namique, 50 mg - 1 g d'aspirine, 10 - 100 mg d'indométhacine et 5 - 50 mg de piroxicam par unité posologique, en une ou plusieurs prises par jour, selon le régime posologique nor- mal pour le médicament en question. Lorsque les deux ingrédients actifs sont administrés en préparations séparées, ils peuvent être, par exemple, admi- nistrés oralement, par voie parentérale (par exemple intra- musculaire ou, plus particulièrement, intraveineuse) ou rec- tale (par exemple par suppositoire), l'inhibiteur de cyclo- oxygénase étant de préférence administré par voie orale. On a mis en évidence l'aptitude des inhibiteurs de cy- clo-oxygénase à améliorer les propriétés anti-émétiques de la carbazolone de formule (I) chez des furets ayant reçu des doses de cisplatine, en administrant les médicaments par voie intrapéritonéale et en observant le nombre d'épisodes émétiques (vomissements/hauts-le-coeur) et/ou le temps pen- dant lequel les vomissements sont inhibés. Selon un autre aspect, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique, utilisable en médecine humaine ou vétérinaire, comprenant le composé de formule (I) ou un de ses sels ou solvates physiologiquement acceptables, et un inhibiteur de cyclo-oxygénase. Les compositions selon l'invention peuvent être formu- lées d'une manière classique au moyen d'un ou plusieurs vé- hicules ou excipients physiologiquement acceptables. Ainsi, les compositions peuvent être, par exemple, formulées pour l'administration orale, buccale, parentérale ou rectale. On préfère les compositions pour administration rectale ou, plus particulièrement, pour administration par voie orale (par exemple sous forme de comprimés ou de gélules). Les compositions à usage oral, comme les comprimés et les gélules, peuvent être préparées par des procédés clas- siques avec des excipients pharmaceutiquement acceptables comme des liants (par exemple l'amidon de maïs prégélati- nisé, la polyvinylpyrrolidone ou l'hydroxypropylméthyl- cellulose), des charges (par exemple le lactose, la cellu- lose microcristalline ou l'hydrogénophosphate de calcium), des lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium, le talc ou la silice), des désintégrants (par exemple la fécule de pomme de terre ou le glycolate d'amidon de sodium), ou des agents mouillants (par exemple le laurylsulfate de so- dium). Les comprimés peuvent être enrobés par des procédés bien connus dans le domaine. Les préparations liquides pour administration orale peuvent prendre, par exemple, la forme de solutions, de sirops ou de suspensions, ou peuvent être présentées sous forme d'un produit sec à reconstituer avec de l'eau ou un autre véhicule convenable avant l'emploi. Ces préparations liquides peuvent être préparées par des procé- dés classiques avec des additifs pharmaceutiquement accep- tables comme des agents de mise en suspension (par exemple le sirop de sorbitol, les dérivés de cellulose ou les ma- tières grasses hydrogénées comestibles), les émulsifiants (par exemple la lécithine ou la gomme arabique), les véhi- cules non aqueux (par exemple l'huile d'amande,,les esters huileux, l'alcool éthylique ou les huiles végétales frac- tionnées), et les conservateurs (par exemple les p-hydroxy- benzoates de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique). Les préparations peuvent également contenir des sels tampons, des agents aromatisants, colorants et édulcorants, le cas échéant. Les préparations pour administration orale peuvent être avantageusement formulées pour permettre une libération re- tardée d'un des ingrédients actifs ou des deux. Pour l'administration parentérale, les compositions peuvent être présentées sous une forme convenable pour une injection par bolus ou par perfusion continue. Les formula- tions pour injection peuvent être présentées en dose uni- taire, par exemple dans des ampoules ou en récipients multi- doses, avec addition d'un conservateur. Les compositions peuvent prendre la forme de suspensions, de solutions ou d'émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de formulation comme des agents de mise en suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. En va- riante, les ingrédients actifs peuvent se trouver sous forme de poudre à reconstituer avec un véhicule convenable, par exemple de l'eau stérile apyrogène, avant l'emploi. Pour l'administration rectale, les compositions peuvent être formulées en suppositoires ou en lavements à garder et contenir, par exemple, des bases classiques pour supposi- toires comme le beurre de cacao ou autres glycérides. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées selon des techniques classiques bien connues dans l'industrie pharmaceutique. Ainsi, par exemple, le com- posé de formule (I) ou un de ses sels ou solvates et l'inhi- biteur de cyclo-oxygénase peuvent être mélangés l'un avec l'autre, éventuellement avec des excipients convenables. Les comprimés peuvent être préparés, par exemple, par compres- sion directe d'un tel mélange. Les gélules peuvent être pré- parées par remplissage de capsules de gélatine à l'aide du mélange et d'excipients convenables, au moyen d'une machine de remplissage convenable. Les formes retard pour adminis- tration orale ou rectale peuvent être formulées d'une ma- nière classique associée avec les forme retard. Les compositions utilisables selon l'invention peuvent être éventuellement présentées dans un emballage ou un dis- positif distributeur qui peut contenir une ou plusieurs formes posologiques unitaires contenant les ingrédients ac- tifs. L'emballage peut comprendre, par exemple, une feuille de métal ou de matière plastique, conmme un emballage pelli- culaire. L'emballage ou le dispositif distributeur peut être accompagné d'une notice de mode d'administration. Lorsque le composé de formule (I) et l'inhibiteur de cyclo-oxygénase sont destinés à être administrés en deux compositions sépa- rées, ils peuvent être présentés, par exemple, sous forme d'un paquet à deux emballages. Les exemples suivants illustrent la préparation du com- posé de formule (I). Les températures sont en C. Exemple 1 1,2,3,9-Tétrahvdro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-1-yl)- méthyl]-4H-carbazol-4-one On traite une solution de 1,7 g de chlorhydrate de 3- [(diméthylamino)méthyl]-1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-4H-car- bazol-4-one dans 17 ml d'eau avec 1,4 g de 2-méthylimida- zole, puis on chauffe au reflux pendant 20 h. On filtre le mélange refroidi et on lave le résidu avec de l'eau (3x15 ml) pour obtenir 1,7 g d'un produit de point de fusion 221- 221,50. On recristallise ce produit dans le méthanol pour obtenir 1,4 g du composé du titre de point de fusion 231- 232 C. Exemple 2 Chlorhydrate de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-lH- imidazol-1-yl)méthyll-4H-carbazol-4-one dihydraté On traite 18,3 g de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-mé- thyl-1H-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one dans un mé- lange chaud de 90 ml d'isopropanol et 18,3 ml d'eau avec 6,25 ml d'acide chlorhydrique concentré. On filtre le mé- lange chaud et on dilue le filtrat avec 90 ml d'isopropanol et on l'agite à la température ambiante pendant 17 h, on le refroidit jusqu'à 20 et on sépare le solide par filtration (21,6 g). On recristallise un échantillon de 6 g dans un mé- lange de 6 ml d'eau et de 10 ml d'isopropanol pour obtenir le composé du titre sous forme d'un solide cristallin blanc (6 g) de point de fusion 178,5-179,5 . Analyse: trouvé C, 59,45; H, 6,45; N, 11,5. C18H19N30,HCl,2H20 nécessite C, 59,1; H, 6,6; N, 11,5%. Dosage de l'eau: trouvé 10,23% C18H19N30,HCl,2H20 nécessite 9,85% Les exemples suivants illustrent des compositions phar- maceutiques selon l'invention, contenant du chlorhydrate de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1H-imidazol-1- yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one dihydraté (composé A) et du pi- roxicam ou de l'acide méfénamique comme ingrédients actifs. Les compositions contenant d'autres sels physiologiquement acceptables du composé de formule (I) sous forme de sa base libre, ou des solvates de ce composé, et/ou un autre inhibi- teur de cyclo-oxygénase, peuvent être formulées de manière analogue. Comprimés pour administration orale On peut préparer des comprimés par les procédés nor- maux, tels que compression directe ou granulation par voie humide. Les comprimés peuvent être enrobés d'un film avec des produits filmogènes convenables, comme l'hydroxypropyl- méthylcellulose, au moyen de techniques standards. Compression directe mq/comprimé Composé A 5,0* Piroxicam 20,0 Lactose anhydre NF 67,4 Cellulose microcristalline NF 25,73 Amidon prégélatinisé NF 6,25 Stéarate de magnésium nP 0,62 Poids de compression 125 mg * équivalent à 4,0 mg de base libre. On tamise le composé A et le piroxicam à travers un ta- mis convenable et on les mélange avec le lactose, la cellu- lose microcristalline, l'amidon prégélatinisé et le stéarate de magnésium. Le mélange résultant est pressé en comprimés au moyen d'une presse à comprimés convenable équipée de poinçons concaves normaux de 7,0 mm. On peut préparer des comprimés d'autres concentrations et/ou de combinaisons de doses en modifiant de façon appro- priée les quantités des ingrédients actifs et des excipients et en utilisant les poinçons appropriés. Granulation par voie humide mg/comprimé Composé A 10,0* Acide méfénamique BP 500,0 Lactose BP 206,0 Cellulose microcristalline USNF 40,0 Amidon prégélatinisé USNF 40,0 Stéarate de magnésium BP 4,0 Poids de compression 800 mg * équivalent à 8,0 mg de base libre On tamise le composé A et l'acide méfénamique à travers un tamis convenable et on les mélange avec le lactose, la cellulose microcristalline et l'amidon prégélatinisé. Le mé- lange est granulé avec de l'eau purifiée BP et les granules sont séchés. Les granules sont tamisés et mélangés avec le stéarate de magnésium. Les granules sont pressés en compri- més au moyen de poinçons convenables. On peut préparer des comprimés d'autres concentra- tions et/ou de combinaisons de doses en modifiant de façon appropriée les quantités des ingrédients actifs et des exci- pients et en utilisant les poinçons appropriés. Gélules mg/gélule Composé A 10,00* Piroxicam 20,0 Amidon prégélatinisé USNF 54,625 Stéarate de magnésium BP 0,375 Poids de remplissage 85,00 * équivalent à 8,0 mg de base libre. On tamise le composé A et le piroxicam à travers un ta- mis de 250 Dm et on les mélange avec l'amidon prégélatinisé et le stéarate de magnésium. Le mélange résultant est intro- duit dans des capsules de gélatine dure de dimension 3 au moyen d'une machine de remplissage convenable. On peut préparer des gélules d'autres concentrations et/ou de combinaisons de doses en modifiant de façon appro- priée les quantités des ingrédients actifs et des excipients et en utilisant des capsules de dimension appropriée. l1 R E V E N D I C AT I ON S 1. Composition pharmaceutique utilisable en médecine hu- maine et vétérinaire, comprenant la 1,2,3,9-tétrahydro-9-mé- thyl-3-[(2-méthy1-lH-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one ou un de ses sels ou solvates physiologiquement acceptables et un inhibiteur de cyclo-oxygénase. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que lion utilise la 1,2,3,9-tétrahydro-9- méthyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4- one sous forme d'un sel chlorhydrate. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'on utilise la 1,2,3,9-tétrahydro-9- méthyl-3-[(2-méthyl-1H-imidazol-l-yl)méthyl]-4H-carbazol-4- one sous forme du chlorhydrate dihydraté. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'inhibiteur de cyclo-oxygénase est un anti-inflammatoire non stéroïdien systémique. 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'inhibiteur de cyclo-oxygénase est l'aspirine, l'indométhacine, l'ibu- profen, le piroxicam, le fénoprofen, le kétoprofen, le na- proxen, l'acide méfénamique, le diflunisal, le bénorylate, l'azapropazone, le diclofénac, le fenbufen, la féprazone, le fenclofenac, l'acide flufénamique, le flurbirpofen, l'oxy- phenbutazone, la phénylbutazone, le sulindac ou la tolmé- tine. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'inhibiteur de cyclo-oxygénase est l'indométhacine ou le piroxicam. * 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 sous forme de dose unitaire, caractéri- sée en ce qu'elle contient 0,05 à 25 mg par dose unitaire de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-1- yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one, exprimé en poids de base libre, et 10 à 100 mg d'indométhacine ou 5 à 50 mg de pi- roxicam par dose unitaire. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce que la dose unitaire de 1,2,3,9-tétra- hydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-car- bazol-4-one est de 0,1 à 10 mg. 9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée à l'administration orale, parentérale ou rectale. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle est destinée à l'administration orale sous forme de comprimés. 11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un véhicule ou excipient physiologiquement accep- table. 12. Procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 11, qui comprend le traitement des constituants par des techniques classiques pour former une composition pharmaceutique. 13. Utilisation de la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-mé- thyl-lH-imidazol-l-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one ou d'un de ses sels ou solvates physiologiquement acceptables pour la fabrication d'un médicament à administrer en conjonction avec un inhibiteur de cyclo- oxygénase dans le traitement et/ou la prévention des nausées et des vomissements. 14. Utilisation selon la revendication 13, caractérisée en ce que l'on utilise la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-mé- thyl-1H-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one sous forme d'un sel chlorhydrate. 15. Utilisation selon la revendication 14, caractérisée en ce que l'on utilise la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-mé- thyl-1H-imidazol-l-yl)méthylJ-4H-carbazol-4-one sous forme du chlorhydrate dihydraté. 16. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisée en ce que l'inhibiteur de cyclo-oxygé- nase est un anti-inflammatoire non stéroïdien systémique. 17. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisée en ce que l'inhibiteur de cyclo-oxygé- nase est l'aspirine, l'indométhacine, l'ibuprofen, le pi- roxicam, le fenoprofen, le kétoprofen, le naproxen, l'acide méfénamique, le diflunisal, le bénorylate, l'azapropazone, le diclofénac, le fenbufen, la féprazone, le fenclofenac, l'acide flufénamique, le flurbirpofen, l'oxyphenbutazone, la phénylbutazone, le sulindac ou la tolmétine. 18. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisée en ce que l'inhibiteur de cyclo-oxygé- nase est l'indométhacine ou le piroxicam. 19. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisée en ce que le médicament est sous forme de dose unitaire contenant 0,05 à 25 mg par dose unitaire de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1H-imidazol-1- yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one, exprimé en poids de base libre, à administrer avec de l'indométhacine en une dose unitaire de 10 à 100 mg ou du piroxicam en une dose unitaire de 5 à 50 mg. 20. Utilisation selon la revendication 19, caractérisée en ce que la dose unitaire de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3- [(2-méthyl-1H-imidazol-l-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one est de 0,1 à 10 mg. 21. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 à 20, caractérisée en ce que le médicament est sous une forme adaptée à l'administration orale, parentérale ou rec- tale. 22. Utilisation selon la revendication 21, caractérisée en ce que le médicament est destiné à l'administration orale sous forme de comprimés. 23. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 à 22, caractérisée en ce que le médicament est destiné à l'administration en conjonction avec un inhibiteur de cyclo- oxygénase, mais séparément. 24. Utilisation selon la revendication 23, caractérisée en ce que l'inhibiteur de cyclo-oxygénase est sous une forme adaptée à l'administration orale. 25. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 à 24, caractérisée en ce que le médicament contient au. moins un véhicule ou un excipient physiologiquement accep- table. 26. Présentation à deux emballages, comprenant des formes posologiques unitaires séparées de 1,2,3,9-tétrahydro-9-mé- thyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one ou d'un de ses sels ou solvates physiologiquement accep- tables et d'un inhibiteur de cyclo-oxygénase en association pour administration séparée. 27. Présentation à deux emballages selon la revendication 26, caractérisée en ce que l'inhibiteur de cyclo-oxygénase est l'indométhacine ou le piroxicam.