Brevet FR2624860A1 — publié le 19890623

La présente invention concerne un procédé de préparation de la N-(chloro- 2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine à partir du thiophène-2 acétonitrile. Cette amine secondaire a été décrite pour la première fois dans le brevet FR-A-2 300 090 comme in- termédiaire de synthèse du composé de formule (--CH2 C1 antiagrégant plaquettaire; dont la dénomination com- mune internationale est ticlopidine. Le procédé de préparation de la N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine, de formule CH2-CH2 NH -CH2 t C1 décrit dans le brevet FR-A-2 300 090 comprend la réac- tion de la chloro-2 benzylamine sur le benzènesulfo- nate de (thiényl-2)-2 éthyle selon le schéma réaction- nel L'amine ci-dessus est disponible en quan- tités industrielles, mais le sulfonate doit être pré- paré à partir du (thiényl-2}-2 éthanol, obtenu par ? 624860 réaction de l'oxyde d'éthylène sur l'organolithien 0-L1 Bien que les rendements des réactions suc- cessives soient satisfaisants, l'ensemble du procédé est coûteux, d'autant plus qu'il implique de tra- vailler, pour la première étape, en milieu rigoureu- sement anhydre. On a maintenant trouvé, et c'est l'objet de l'invention, que le composé de formule I pouvait itre préparé avec de bons rendements par réaction du thio- phène-2 acétonitrile sur la chloro-2 benzylamine, en présence d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogéna- tion, selon le schéma réactionnel CH2-NH2-2 -H2 / CH2-CN + 2 H2 CH2-CH2-NH-CH2 +NH3 ' 2 catalyseur (I) C (1) Le thiophène-2 acétonitrile et la chloro-2 benzylamine étant des produits commerciaux, l'accès au composé de formule (I) est rendu plus direct. Le catalyseur utilisé est un catalyseur d'hydrogénation classique. Ce sera de préférence le nickel de Raney ou le palladium déposé sur un support inerte poreux, tel que le charbon actif, La pression au cours de l'hydrogénation est habituellement comprise entre 10 et 100 bars (entre 1 et 10 MPa), de préférence entre 25 et 70 bars (entre 2,5'et 7 MPa), La température de réaction est habituelle- ment inférieure à 8O'C, de préférence entre 40 et 'C. La réaction peut être effectuée sans sol- vant, ou dans un solvant organique inerte qui dissolve les réactifs et l'hydrogène, comme les alcools, de préférence le méthanol. Le rapport molaire des réactifs: chloro-2 benzylamine _ _ _ _ _ _ thiophène-2 acétonitrile peut être compris entre 1 et 5, de préférence entre 1 et 2 dans le cas du palladium comme catalyseur, et de préférence entre 2 et 4 dans le cas du nickel de Raney. Les réactifs peuvent être mélangés avant hydrogénation, ou bien le thiophène-2 acétonitrile peut être introduit progressivement sur la chloro-2 benzylamine en présence du catalyseur et de l'hydro- gène. La N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthy- lamine pput être isolée du mélange réactionnel par distillation sous pression réduite ou par précipi- tation de 1 un de ses sels, comme le chlorhydrate. L excès de chloro-2 benzylamine peut- être récupéré, soit par distillation sous pression réduite à partir du milieu réactionnel, soit sous forme de sel, après séparation du sel de (I), compte tenu de leurs différentes solubilités en milieu aqueux. Notam- ment dans un-milieu constitué d'éther isopropylique et d'eau, le chlorhydrate de (I) précipite, tandis que le chlorhydrate de la chloro-2 benzylamine reste en phase aqueuse. Les exemples suivants illustrent l'inven- tion. Exemple 1 Dans un réacteur d'hydrogénation de 3500 ml, on introduit 100 g (0,81 mole) de thiophène-2 acéto- nitrile, 350 g (2,'473 moles) de chloro-2 benzylamine et 25 g de nickel de Raney. Le volume est ajusté a 1500 ml à l'aide de méthanol et l'ensemble est hydrogéné à 50'C sous une + pression de 35 bars - 5 bars (3,5 + 0,5 MPa). Lorsque la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée, le catalyseur est filtré, le solvant évaporé et le concentrat distillé sous une pression de 0,3 mm de mercure (40 Pa). La chloro-2 benzylamine en excès distille entre 60 et 65'C sous cette pression, puis la N-(chlo- ro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine entre 120 et C. On obtient ainsi 150 g de produit attendu, ce qui correspond à un rendement de 74,51 par rapport au thiophène-2 acétonitrile mis en oeuvre. L'analyse centésimale et le spectre infra- rouge du produit isolé sont conformes. Exemple 2 Dans un réacteur d'hydrogénation de 500 ml, on introduit 20 g (0,16 mole) de thiophène-2 acéto- nitrile, 56,8 g (0,40 mole) de chloro-2 benzylamine,' 8 g de nickel de Raney et 120 ml de méthanol. L'ensemble est hydrogéné à 50'C sous une pression de 35 bars - 5 bars (3,5 - 0,5 MPa). Lorsque la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée, le catalyseur est filtré et le solvant chassé sous vide. Le concentrat est repris par 200 ml d'éther isopropylique et est agité 1 h à 0OC avec 100 ml d'acide chlorhydrique 6N. Le produit qui a cristallisé est filtré, lavé à l'eau puis à l'éther-isopropylique 26248.60 et à l'acétone et est séché à poids constant à 50'C. On obtient 35,5 g de chlorhydrate de N-(chloro-2 ben- zyl) (thiényl-2)-2 éthylamine. P.F. = 145-147C. Rendement: 72Z par rapport au thiophène-2 acétonitrile mis en oeuvre. Spectre (infra-rouge) 3330 cm V NH 3150 cm1: CH {thiophène) -1 3060 cm- CH (benzène) 2940 cm-1 = CH 2850-2200 cm i 'NH' 1590 et 1480 cm 1 C-C (benzène) -1 1450 cm C-C (thiophène) 765 cm-1 -1 700 cm Spectre RMN: conforme. L'excès de chloro-2 benzylamine est extrait par l'éther isopropylique de la solution aqueuse acide après son alcalinisation. Deux extractions. volume à volume et une distillation sous vide permettent de récupérer 29 g de chloro-2 benzylamine. Exemle3 Dans un hydrogénateur de 350 ml sont intro- duits 50 g de thiophène-2 acétonitrile, 280 g de chlo- ro-2 benzylamine, 25 g de nickel de Raney. Le mélange est hydrogéné à 50'C sous une pression de 35 - 5 bars (3,5 - 0. 5 MPa) jusqui absorption de la quantité théorique d'hydrogène. Le catalyseur est filtré, lavé au méthanol. Le filtrat est concentré puis distillé-sous une pres- sion de 0,3 mm de mercure (40 Pa), comme dans l'exem- ple 1. On obtient ainsi 65 g de N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine. Rendement: 64,5 Z par rapport au thiophène- 2 acétonitrile mis en oeuvre. Spectre I.R. et analyse centésimale confor- mes. Exemple 4 Dans un hydrogénateur de 3,5 1 sont intro- duits 20 g de nickel de Raney, 280 g (1,95 mole) de chloro-2 benzylamine et 500 ml de méthanol. La tempé- rature est amenée à 50'C et la pression d'hydrogène à bars (2,5 MPa). On introduit alors à l'aide d'une pompe doseuse 100 g (0,80 mole) de thiophène-2 acétonitrile dilué dans 900 ml de méthanol. L'introduction est ef- fectuée en 5 h. Lorsque l'absorption d'hydrogène a cessé, le catalyseur est filtré et lavé au méthanol. Le méthanol est évaporé sous pression réduite et le concentrat est traité comme dans l'exemple 1. On obtient ainsi 152 g de produit attendu. Rendement: 75,5 Z par rapport au thiophè- ne-2 acétonitrile mis en oeuvre. Exemple 5 Dans un réacteur d'hydrogénation de 500 mi, on introduit 20 g (0,16 mole) de thiophène-2 acéto- nitrile, 45 g (0,32 mole) de chloro-2 benzylamine, 5g de palladium sur charbon à 10% et 130 ml de méthanol. L'hydrogénation est conduite à 50'C sous une pression d'hydrogène de 60 - 10 bars (6 1 MPa). Dès que l'absorption d'hydrogène a cessé, le catalyseur est filtré et le solvant évaporé sous vide. Le concentrat est repris par 200 ml d'éther isopropylique et est agité 1h avec 100 ml d'acide chlorhydrique 6N. Le produit qui a cristallisé est filtré, lavé à l'eau puis i l'éther isopropylique et à l'acé- tone, et est séché à poids constant i 50'C. On obtient ainsi 22,9 g de chlorhydrate de- N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine. Rendement par rapport au thiophène-2 acé- tonitrile- consommé 800XZ. Spectre I.R. identique i celui du chlorhydrate obtenu à l'exemple 2. Par évaporation de la première phase éthé- rée, on obtient 7.8 g de thiophène-2 acétonitrile qui peut être recyclé. Par alcalinisation de la phase aqueuse et extraction à l'éther isopropylique, on obtient 29,9 g de chloro-2 benzylamine qui peut être recyclée. Exemple 6 Dans un réacteur d'hydrogénation de 500 ml, on introduit 20 g (0,16 mole) de thiophène-2 acéto- nitrile, 25 g (0,176 mole) de chloro-2 benzylamine, 5g de palladium sur charbon à 10X et 150 ml de méthanol. L'hydrogénation est conduite i 50'C sous une pression d'hydrogène de 60 - 10 bars (6 1 MPa). Le mélange réactionnel est ensuite traité comme dans l'exemple n 4. On obtient ainsi 16.7 g de chlorhydrate de N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine. Par évaporation de la première phase éthé- rée, on obtient 10,0 g de thiophène-2 acétonitrile qui peut être recyclé. Rendement par rapport au thiophène-2 acé- tonitrile consommé 82,5 Z. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de la N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine, caractérisé en ce que l'on fait réagir le thiophène-2 acétonitrile sur la chloro-2 benzylamine en présence d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogénation. 2. Procédé selon la revendication 1, carac- térisé en ce que la pression d'hydrogène est comprise entre 1 et 10 MPa. 3. Procédé selon la revendication 2, carac- térisé en ce que la pression d'hydrogène est comprise entre 2,5 et 7 MPa. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la réaction est effectuée i une température inférieure à 80'C. 5. Procédé selon la revendication 4, carac- térisé en ce que la température est comprise entre 40 et 60'C. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans un alcool comme solvant. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le rapport molaire de la chloro-2 benzylamine au thiophène-2 acétonitrile est compris entre 1 et 5. 8. Procédé selon la revendication 7, carac- térisé en ce que le catalyseur est le nickel de Raney et le rapport molaire desdits réactifs est compris entre 2 et 4. 9. Procédé selon la revendication 7, carac- térisé en ce que le catalyseur est le palladium et le rapport molaire desdits réactifs est compris entre 1 et 2.