Brevet FR2635462A1 — publié le 19900223

L'invention concerne une préparation médicamenteuse à base d'extraits de racines d'orties, destinée en particulier à l'administration orale, ainsi que son utilisation et un procédé de fabrication pour cette préparation médicamenteuse. En médecine naturelle, on emploie depuis longtemps les extraits de plantes comme médicaments bien tolérables et à action modérée. Ces produits naturels contiennent généralement un mélange complexe de substances, la substance active proprement dite n'étant souvent pas connue, ou l'on présume que des combinaisons spéciales des substances contenues sont responsables de l'action pharmacologique. Intéressants du point de vue médical sont les extraits de racines d'ortie (urtica radix), qui sont appliqués avec succès contre l'hyperplasie prostatique. Jusqu'à présent, les extraits sont exclusivement obtenus à partir des parties souterraines de Urtica dioica, Urtica urens et/ou leurs hybrides (voir Bundesanzeiger n 173, p. 13286). A l'aide d'un médicament à base de ces extraits végétaux, il est possible d'augmenter le volume de miction et le débit urinaire et en même temps diminuer la quantité résiduelle d'urine, de sorte que les troubles de miction allant de pair avec les adénomes prostatiques sont fortement soulages. Les substances actives de l'extrait d'orties ne sont pas encore exactement connues, et on suppose, comme la fonction de la prostate est réglée par les mécanismes hormonaux, que la substance active se comporte comme une hormone. L'extrait décrit ci- dessus produit une réduction et une élimination d'eau de l'adénome prostatique et soulage de ce fait les troubles accompagnant l'hyperplasie prostatique. Jusqu'à présent, on ne connaît, à part l'indication dans l'hyperplasie prostatique, aucune autre utilisation de l'extrait d'orties. Bien que les médicaments à base d'Urtica dioica et Urtica urens connus jusqu'à présent permettent d'obtenir de bonnes réductions de volume ou des soulagements satisfaisants, il existe un besoin d'autres produits actifs pouvant être largement utilisés pour le traitement des tumeurs bénignes. En particulier, ces produits devraient toutefois être avantageusement applicables pour la thérapie des troubles de la prostate. Le but de la présente invention est de créer un médicament à base d'extraits de plantes, qui, par un effet inhibiteur de la croissance cellulaire, peut être utilisé pour le traitement de tumeurs bénignes dont la croissance cellulaire est réglée par les hormones sexuelles. Le médicament selon l'invention doit non seulement permettre de soulager les symptômes, mais aussi d'atteindre la guérison. Un autre but consiste à élaborer un procédé de fabrication approprié pour ce médicament. Ce but est atteint selon l'invention par la création d'une préparation médicamenteuse du genre cité au début caractérisée en ce qu'elle contient comme composants actifs un extrait de racines d'Urtica kiovensis (Rogowicz) et des additifs compatibles du point de vue pharmaceutique. Selon des conceptions récentes de la systématique botanique, l'Urtica kiovensis (Rogowicz) est une espèce indépendante présentant de nettes différences morphologiques et physiologiques par rapport à Urtica dioica et Urtica urens. Dans une forme d'exécution préférée de la présente invention, la préparation médicamenteuse citée ci-dessus contient un extrait de racines d'Urtica kiovensis (Rogowicz) obtenu avantageusement par extraction de la matière première avec des mélanges alcool / eau à une température maximale de 50 C, puis concentration par évaporation à une température maximale de 70 C et sous pression réduite, et séchage (par pulvérisation). Une préparation médicamenteuse avantageuse de la forme selon l'invention contient un extrait d'ortie Urtica kiovensis (Rogowicz) qui comporte des acides carboxyliques aromatiques, des phénols, du lignane et des phytostérols. On obtient une préparation médicamenteuse particulièrement avantageuse lorsqu'elle contient comme phytostérols principalement du gsitost4rol, du campestérol, du stigmastérol et leurs produits d'oxydation [5,24(25)-stigmastadiène-3-ol et stigmasta-4-ène-3- one], à côté du cholestérol. Comme additifs pour la préparation du médicament selon l'invention, on utilise de préférence du lactose et/ou de la maltodextrine. Un autre additif avantageux est le Kieselaerosil (dioxyde de silicium). Les additifs cités facilitent le traitement de l'extrait hygroscopique, car ils s'opposent au collage de cet extrait et permettent le réglage de la teneur active. On utilise de préférence les additifs à raison de maximum 15% en poids par rapport A l'extrait sec. Le procédé pour la fabrication de la préparation médicamenteuse selon l'invention est caractérisé en ce que l'on soumet la matière première (radix Urticae kiovensis (Rogowicz)) à une extraction avec des mélanges alcool / eau à une température maximale de 50 C, après quoi la solution obtenue est concentrée par évaporation à une température maximale de 70 C et sous pression réduite et séché (par pulvérisation), et l'extrait obtenu est traité avec des additifs pharmaceutiquement admissibles. Le procédé de fabrication selon l'invention est avantageusement exécuté avec application de la méthode de percolation pour l'étape d'extraction. Corme milieux d'extraction qui ont fait leurs preuves, on a entre autres les mélanges eau- alcool dans lesquels l'alcool peut être du méthanol, de l'éthanol, du nou i-propanol, du butanol, un alcool amylique, etc. Pour l'extraction, il s'est avéré particulièrement favorable d'utiliser des mélanges méthanol / eau dans lesquels on préfère en particulier une teneur en méthanol de 20 40% en volume par rapport au mélange. La température d'extraction est de préférence comprise entre 40 et C. La concentration par évaporation de la solution obtenue par extraction selon le procédé de la présente invention se fait de préférence à une température de 50 - 65 C et une pression de 150 - 250 mbar. L'invention comporte enfin l'utilisation d'un extrait d'Urtica kiovensis (Rogowicz) pour le traitement de tumeurs bénignes comme les adénomes, les myomes, les fibromes, dont la croissance cellulaire est commandée par des hormones sexuelles, chez l'être humain et chez l'animal. L'invention est expliquée plus en détails à l'aide des exemples suivants: Essai 1: inhibition de la croissance cellulaire L'activité de la préparation médicamenteuse selon l'invention vis-à-vis de l'inhibition de la croissance cellulaire des tumeurs bénignes est décrite à l'aide. de l'étude suivante. On a choisi comme système modèle des cultures d'explants de tissu hyperplasique humain sur lesquels on a étudié l'action de l'extrait de radix Urticae kiovensis in vitro. Des fragments de tissu de matériau de résection transurétrale d'une hyperplasie prostatique bénigne ont été fractionnés dans des conditions stériles et on a réalisé des cultures d'explants dans le milieu RPMI 1640 avec addition de 10% de FKS. Apres 8 jours, un nombre suffisant de cellules était trypsinisé et multiplié durant 6 semaines (milieu: RPMI 1640 avec addition de 10% de FKS, bicarbonate (0,2%), amphotéricine (250 pg/ml), pénicilline (100 U/ml) , streptomycine (0,1 mg/ml), insuline (10 mg/ml), pyruvate de Na (1 mM), acides aminés non-essentiels (0,1 mM), L-glutamine (2 mM); conditions de culture: 5% C02 à 37 C). Ensuite, les cellules ont été cultivées durant 4 semaines, chaque fois avec 5 extraits différents de racines d'Urtica kiovensis (Rogowicz) (changement de milieu 2 fois par semaine). Les extraits individuels avaient été obtenus avec des mélanges méthanol / eau comme agent d'extraction, en faisant varier les rapports volumiques des deux solvants. On a opzé pour les dosages suivants: extrait 1: 0,01 mg/10 ml de milieu (40% vol.méthanol) extrait 2: 0,04 mg/10 ml de milieu (40% vol.méthanol) extrait 3: 0,1 mg/10 ml de milieu (30% vol.méthanol) extrait 4: 0,1 mg/10 ml de milieu (20% vcl.méthanol) extrait 5: 1,5 mg/10 ml de milieu (20% vol.méthanol) Après une durée de 4 semaines d'application des cellules avec les extraits individuels, le comportement de croissance a été examiné par comptage des cellules. Les nombres de cellules ont été quantifiés jusqu'au dixième jour après la mise en culture. Les 5 extraits manifestaient un effet inhibiteur significatif sur la croissance des cellules. Cela apparaît clairement sur le dessin qui montre les nombres de cellules provenant de matériau de résection d'une hyperplasie prostatique bénigne et qui ont été cultivées avec des extraits de radix Urticae kiovensis (Rogowicz). Les courbes caractéristiques 1 à 5 se rapportent aux extraits 1 à obtenus avec différentes proportions de méthanol et d'eau; la courbe 0 caractérise la croissance cellulaire dans la culture d'explants non traitée (témoin). Essai 2: étude in vivo du volume prostatique Dans ce qui suit, on commente un essai de traitement d'une hyperplasie prostatique bénigne chez le chien avec l'extrait phytothérapeutique de racines d'Urtica kiovensis (Rogowicz). Le contrôle sonographique du volume prostatique de 10 chiens traités, auxquels l'extrait a été administré oralement durant 100 jours, a révélé en moyenne une régression de la tumeur à 70% de la valeur initiale. Essai 3: évaluation de la toxicité aiguë On a effectué des études concernant la toxicité aiguë de la préparation médicamenteuse selon l'invention chez la souris NMRI. Les animaux (d'un poids de 18 à 22 g) étaient tenus dans des locaux artificiellement ventilés (air stérile) à une température de 20 - 21 C, sous une humidité atmosphérique relative de 50 - 61%, sous lumière artificielle. On a procédé sur les animaux d'essai un test de toxicité orale aiguë: animaux d'essai: souris NMRI f./m. concentration d'essai: 17,5-50,0 g/kg poids corporel application: p.o. volume d'application: 111-91 ml g/kg poids corporel nombre d'animaux par dose: n = 20 (10 m. + 10 f.) durée d'observation: 14 jours. On a observé, dans les conditions indiquées, une LD50 de 33 g/kg de poids corporel. Cette quantité correspond à 2,3 kg chez l'être humain. Le résultat d'essai ci-dessus montre que la préparation médicamenteuse selon l'invention est à désigner comme pratiquement non-toxique. La préparation médicamenteuse selon l'invention représente un produit à base d'un extrait de racines d'ortie de l'espèce Urtica kiovensis (Rogowicz) avec lequel on peut, en raison de son action inhibitrice dirigée sur la croissance cellulaire, traiter les tumeurs bénignes dont la croissance cellulaire est commandée par des hormones sexuelles. Ci- après est donné un exemple d'obtention d'un extrait de racines d'Urtica kiovensis (Rogowicz) et de fabrication de la préparation médicamenteuse. Exemple: obtention d'un extrait à partir des racines d'Urtica kiovensis (Rogowicz) et fabrication de la préparation médicamenteuse selon l'invention 500 kg de racines fractionnées d'Urtica kiovensis (Rogowicz) ont été soumis à un traitement par la méthode de percolation avec un mélange méthanol / eau (20% vol. de méthanol). L'extraction est effectuée à une température de 40 - 45WC durant un laps de temps de 48 heures. Le solvant est ensuite filtré avec aspiration sous vide (150 - 250 mbar), à une température de 50 - 650C, et le résidu concentré par évaporation est séché par pulvérisation. On obtient ainsi 100 kg d'extrait sec, qui est ensuite mélangé avec 15 kg de lactose. Le mélange ainsi obtenu peut, éventuellement avec addition d'autres adjuvants, être utilisé pour la confection de comprimés de manière usuelle. Revendications 1. Préparation médicamenteuse à base d'extraits d'orties, en particulier pour administration orale, caractérisé en ce qu'il contient comme composant actif un extrait de racine de l'ortie Urtica kiovensis (Rogowicz), ainsi que des additifs compatibles du point de vue pharmaceutique. 2. Préparation médicamenteuse selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'extrait est obtenu par extraction des racines d'ortie avec des mélanges alcool / eau à une température maximale de 50 C, puis concentration par évaporation à une température maximale de 70 C et sous pression réduite, et séchage (par pulvérisation). 3. Préparation médicamenteuse selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'extrait de racines d'ortie contient des acides carboxyliques aromatiques, des phénols, des lignanes et des phytostérols. 4. Préparation médicamenteuse selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle contient comme phytostérols principalement du 1-sitostérol, du campestérol, du stigmastérol et leurs produits d'oxydation [5,24(25)stigmastadiène-3-ol et stigmasta-4-ène-3-one], à côté du cholestérol. 5. Préparation médicamenteuse selon l'une ou plusieurs des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comporte comme additif du lactose et/ou de la maltodextrine. 6. Préparation médicamenteuse selon l'une des revendications ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle comporte comme additif du Kieselaerosil (dioxyde de silicium). 7. Préparation médicamenteuse selon la revendication ou 6, caractérisée en ce que les additifs sont présents à raison de maximum 15% en poids par rapport à l'extrait sec. 8. Procédé pour la fabrication d'une préparation médicamenteuse selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet les racines d'Urtica kiovensis (Rogowicz) à une extraction avec des mélanges alcool / eau à une température maximale de 50 C, après quoi la solution obtenue est concentrée par évaporation à une température maximale de 70 C et sous pression réduite et séché (par pulvérisation), et l'extrait obtenu est traité avec des additifs pharmaceutiquement admissibles. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'extraction est effectuée selon la méthode de percolation. 10. Procédé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que le composant alcool du mélange alcool / eau est du méthanol. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le mélange alcool / eau comporte une part de méthanol de 20 à 40%. 12. Procédé selon l'une ou plusieurs des revendications 8 à 11 ci-dessus, caractérisé en ce que la température d'extraction se trouve dans l'intervalle de 40 à 45 C. 13. Procédé selon l'une ou plusieurs des revendications 8 à 12 ci-dessus, caractérisé en ce que la solution obtenue par extraction à une température de 50 à 65 C est concentrée par évaporation. 14. Procédé selon l'une ou plusieurs des revendications 8 à 13 ci-dessus, caractérisé en ce que la solution obtenue par extraction est 1 1 concentrée par extraction sous une pression de à 250 mbar.