Brevet FR2626880A1 — publié le 19890811

DERIVES N-SURSTTTUES DE 2-AMINO-1-PHENYLPROPANONE, PROCEDE DE PREPARATION ET UTILISATION EN THERAPEUTIQUE DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux des composés appartenant à la famille des dérivés N-substitués de 2-amino-1-phénylpropanone de formile I ci après. Elle concerne également le procédé de préparation de ces produits et leur utilisation en thérapeutique. ART ANTERIEUR On sait que l'on a déjà préconisé dans le passé des dérivés de 1-(aminophényl)-2-aminoproanone de formule dans laquelle X est NH2 ou CH3CONH, Y est un atome d'hydrogène ou d'halogène, Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène, R1 est un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe cycloalkyle en C3-C6, R2 est l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R1 et R2, considérés ensemble, peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe N-hétérocyclique de 5 b 7 sommets, pouvant comporterun second hétéroatome choisi parmi N,O et S et pouvant être substitué, ledit groupe hétérocyclique NR1R2 étant choisi parmi l'ensemble comprenant les groupes pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, hexaméthylèneimino, pipérazino, 4-méthyl pipérazino, 4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazino, 4-phénylpipérazino, 4-(p-chlorophényl)-pipérazino ; et leurs sels d'addition, en tant qu'agents antidépresseurs. du système nerveux central (SNC). On sait également que, parmi les composés de formule Io ci-dessus, quelques produits seulement présentent en outre des propriétés cardiovasculaires et/ou immunologiques bénéfiques. Voir à cet effet le brevet EP-B-O 174 242 relatif aux composés aminés (X=NH2) et le brevet EP-B-O 138 714 relatif aux composés acétylaminés (X=CH3CONH). On sait que on a déjà décrit dans le passé un composé de formule 1 ci-après. Il s'agit de la 1-(4-hydroxyphényl)-2-hexaméthylèneiminopropanone décrite en tant que curiosité de laboratoire dans J. Med. Chem., 13, 480-488, (1970). BUT ET OBJET DE L'INVENTION Suivant l'invention on propose donc des composés appartenant à la famille des dérivés N-substitués de 2-amino-1-phénylpropanone qui sont (i) nouveaux Car structurellement différents des produits de l'art antérieur précité, et (ii) utiles en thérapeutique eu égard à leurs propriétés neuropsychopharmacologiques et/ou immunologiques, alors que leurs analogues de formule I les pins proches sont soit inactifs soit trop toxiques. Les nouveaux composés suivant l'invention, qui appartiennent à la famille des dérivés N-substitués de 2-amino-1-phénylpropanone de formule Ar-CO-CR(CH3)-B (I) dans laquelle Ar est un groupe phényle, hydroxyphényle, acétyloxy phényle, halogénohydroxyphényle, halogénoacétyloxy phényle, R est H ou CH3. B est un reste amino secondaire ou tertiaire et le cas échéant hétérocyclique, sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par : (a) la 1-(4-hydroxyphényl)-2-(3,3,5-triméthylhexahydroazépino) propanone de formule et ses sels d'addition, (b) la 1-(3,5-dichloro-4-hydroxyphényl)-2-isopropylaminopropanone de formule et ses sels d'addition, et (c) la 2-hexaméthylèneimino-1-phényl-2-méthylpropanone de formule et ses sels d'addition. suivant un autre aspect de 1 'itwention on préconise un procédé de préparation de ces nouveaux composés Selon encore un autre aspect de l'invention on préconise une composition thérapeutique renfermant comme ingrédient actif au moins un desdits composés DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION L'invention concerne donc les 1-(4-hydroxyphényl)-2-(3,3,5triméthylhexahydroazépino)-propanone, 1-(3,5-dichloro-4-hydroxyphényl)-2-isopropylaminopropanone et 2-hexaméthylèneimino-1-phényl2-méthylpropanone, d'une part, et leurs sels d'addition, d'autre part. Par sels d'addition, on entend ici les sels d'addition d'acide obtenus par réaction d'une base libre de forme Il, III ou w Iv avec un acide minéral ou organique, d'une part, et les sels d'ammonium, d'autre part. Parmi les acides utilisables pour salifier la base libre de formule 11, fil ou IV, on peut notamment mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, formique, propionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, benzoique, cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, aspartique, glutamique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique, Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut notamment citer ICH9 et CICH. D'une manière générale les sels d'addition d'acide, tels que notamment les chlorhydrates, sont préférés aux sels d'ammonium. Un certain nombre de composés selon l'invention a été consigné de façon nullement limitative dans le tableau I ci-après. Par commodité on a rassemblé dans ledit tableau I les composés suivant l'invention (composés "Ex") avec leurs analogues structuraux (composés "CP") les plus proches, pour comparaison (i) de Ex 1 (CRL 41 521) avec CP-1, CP-2, et CP-3 ; (ii) de Ex 2 (CRL 41 446) avec CP-4 et CP-5 ; et (iii) de Ex 3 (CRL 41 428) avec CP-6. Eh accord avec la nomenclature classique, le groupe Ac mentionné dans ledit tableau t représente le groupe acétyle TABLEAN 1 Ar-A-CR(CH3)-B Produit No de Code Ar A R B Point de fusion Ex 1 (a) CRL 41 521 # CO H # 250 C (b) CP-1 (a,d) CRL 41 431 # CO H # 230-240 C CP-2 (a) CRL 41 435 # CO H # 200 C CP-3 (a) CRL 41 437 # CO H # 200 C TABLEAU I (suite) Produit No de Code Ar A R B Point de fusion Ex 2 (a) CRL 41 448 # CO H -NHCH(CH3)2 150-180 C (c) CP-4 (a) - # CO H -NHCH(CH3)2 CP-5 (a) - # CO H -NHCH(CH3)2 Ex 3 (a) CRL 41 428 # CO H # 165 C CP-6 (a) CRL 41 429 # CHOH CH3 # 260 C TABLEAU I (fin) Notes (a) : chlorhydrate ; (b) : avec décomposition ; (c) : fusion pâteuse ; (d) : décrit dans J. Med. Chem., 13, 480-488, (1970). Les résultats des essais comparatifs donnés ci-après mettent en évidence, qu'il n'y a pas de relation structure-activité parmi les composés appartenant à la famille des dérivés N-substitués de 2-amino-1-phénylpropanone de formule I ci-dessus. En particulier les effets bénéfiques antidépresseurs du SNC, sédatifs ou immunostimulants dépendent de la nature du groupe aryle Ar (et plus particulièrement des éventuels substiutuants qu'il comporte), d'une part, et de la nature du groupe amino B, d'antre part. Eh pratique il est impossible de prévoir à l'avance quelles serout les propriétés utiles d'un produit de formule I. Il faut entreprendre des essais pour détermîner précisément si ou non un produit de formula I sera thérapeutiquement utile.En effet, quand on compare Ex 1 avec CP-1, CP-2 et CP-3, on constate que le groupe hexaméthylèneimino de CP-1, CP-2 et CP-3 ne convient manifestement pas, et que pour conférer des propriétés immuno- stimulantes ledit groupe hexaméthylèneimino doit être polysubstitué à l'instar de Ex 1. en revanche le groupe hexaméthylèneimino non substitué de Ex 3 convient pour conférer des effets antidépresseurs, alors que en revanche son homologue CP-6 qui comporte un groupe hexaméthylèneimino non substitué ne convient pas au but de l'invention en ce sens qu'il est trop toxique. Les Composés de formule II, III et IV suivant l'invention, ainsi que leurs sels d'addition peuvent être préparés selon une méthode connue en soi, par application de mécanismes réactionnels classiques. Le procédé que l'on préconise ici consiste à faire réagir une 2-halogéno-1-phénylpropanone de formule Ar-CO-CR(CH3)-Hal (V) où Ar et R sont définis comme indiqué ci-dessus, et Hal représente un atome d'halogène, de préférence Cl et Br, avec une amine de formule H-B (VI) où B est défini comme indiqué ci-dessus, la réaction V + VI étant mise en oeuvre suivant un rapport molaire, VI/V supérieur, ou égal à 2/1, à une température comprise entre 50 C et la température de reflux du milieu réactionnel, pendant au moins 1 h. façon particulièrement avantageuse cette réaction est mise en oeuvre à une température de 80-90 C, pendant une durée de 1,5 à 2 h avec un rapport molaire VI/V d'environ 3,5/1. les composés suivant l'invention présentent des propriétés thérapeutiques bénéfiques. Ils agissent tous sur le SNC. Ils présentent tous des effets antidépresseurs plus ou moins intenses. A c8tS de ces effets antidépresseurs, certains d'entre eux peuvent intervenir de façon particulièrement intéressante en tant qu'agents sédatifs ou an tant qu'agents immunologiques, En bre, on préconise le produit de l'exemple 1 en tant que substance immuno-stimulante, le produit de l'exemple 2 en tant que substance sédative, et le produit de l'exemple 3 en tant que moyen antidépresseur du SNC. Selon l'invention, on préconise donc une composition thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi les 1-(4-hydroxyphényl)-2-(3,3,5triméthylhexahydroazépino)-propanone, 1-(3,5-dichloro-4-hydroxyphényl)-2-isopropylaminopropanone, 2-hexaméthylèneimino-1-phényl-2méthylpropanone et leurs sels d'addition non-toxiques. Bien entendu, dans une telle composition le principe actif, à savoir le composé de formule II, III on IV ci-dessus ou l'un de ses sels non-toxiques, intervient en quantité pharmaceutiquement efficace. Selon l'invention, on préconise l'utilisation d'une substance choisie parmi l'ensemble comprenant (i) 2-hexaméthylèneimino-1phényl-2-méthylpropanone et (ii) ses sels d'addition non-toxiques, pour l'obtention d'un médicament antidépresseur du SNC destiné à une utilisation en thérapetitique humaine vis-à-vis des dépressions et des états dépressifs. Suivant l'invention on préconise aussi l'utilisation d'une substance choisie parmi l'ensemble compremant (i) 1-(3,5-dichloro4-hydroxyphényl)-2-isopropylaminopropanone et (ii) ses sels d'addition non-toxiques, pour l'obtention d'un médicament sédatif destiné à une utilisation en thérapeutique humaine dans le cas une sédation est nécessaire. Selon 1 I'twention on préconise enfin l'utilisation d'une substance choisie parmi l'ensemble comprenant (i) la 1-(4-hydroxyphényl)-2-(3,3,5-triméthylhexahydroazépino)-propanone et (ii) ses sels d'addition non-toxiques, pour l'obtention d'un médicament. immuno-stimulant destiné à une utilisation en thérapeutique humaine dans le cas où une immuno-stimulation est requise. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à al lecture qui va suivre d'exemples de préparation et de résultats d'essais pharmacologique, l'ensemble de ces éléments n'étant nullement limitatif mais donné à titre d'illustration. PREPARATION I Obtention du chlorhydrate de 1-(4-hydroxyphényl)-2-(3,3,5triméthylhexahydroazépino)-propanone (Exemple 1 ; No de Code : CRL 41 521). a) 2-bromo-1-(4-hydroxyphényl)-propanone. Au sein d'une solution de 30 g (0,20 mole) de 4-hydroxypropiophénone dans 150 ml de dioxanne et 100 mlde diéthyléther, on coule entre 40 et 45 C en 1,5 h 34,7 g (0,23 mole) de brome. On agite 1 heure sous atmosphère d'azote et on amène à siccité sous pression réduite. On reprend le résidu d'évaporation par de l'eau et après agitation, on isole le précipité par filtration. On purifie ledit précipité par une cristallisation dans le benzène. On obtient 35,2 g du produit attendu sous la forme d'une poudre de couleur légèrement grise. Finst. (Kofler) = 100 C. Rendement = 76,85 %. b) CRL 41 521. Au sein d'une solution au reflux de 40,6 g (0,29 mole) de 3,3,5-triméthylhexahydroazépine dans 100 ml de toluène, on charge par fractions en 20 minutes 30 g (0,13 mole) de 2-bromo-1-(4hydroxyphényl)-propanone puis poursuit le reflux pendant 0,5 h. On dilue le milieu réactionnel par de l'acétate d'éthyle et on lave avec de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium sec et évaporation du solvant, on purifie le résidu d'évaporation par un lavage dans le diisopropyléther pour obtenir 13,5 g de 1-(4 hydroxyphényl)-2-(3,3,5-triméthylhexahydroazépino)-propanone sous la forme d'une poudre de couleur jaune. Finst. (Kofler) = 160 C Cette base libre ainsi obtenue est traitée à chaud dans de l'acétone avec de l'éthanol chlorhydrique. Le précipité formé est purifié par recristallisation dans le mélange éthanol-eau (80 : 20) viv. On obtient 5,5 g de CRL 41 521 attendu qui se présente sous la, forme d'une poudre blanche soluble dans l'eau chaude. F = 250 C environ (avec décomposition). Rendement du stade b . 13 X Rendement global (stades a + b) : 10 X PREPARATION II En procédant comme indiqué à la préparation I, rais en remplaçant la 3,3,5-triméthylhexahydroazépine par l'hexaméthylèneimine on obtient le produit comparatif CP-1 (CRL 41 431). F = 230-240 C. PREPARATION III En procédant comme indiqué à la préparation I, mais en remplaçant la 3,3,5-triméthylhexahydroazépine par l'hexaméthylène imine, d'une part, et la 4-hydroxypropiophénone par la 4-acétyloxy- propiophénone, d'autre part, on obtient le produit comparatif CP-2 (CRL 41 435). F=200 C. PREPARATION IV En procédant couine indiqué à la préparation I, mais en remplaçant la 3,3,5-triméthylhexahydroazépine par l'hexaméthylèneimine d'une part, et la 4-hydroxypropiophénone par la 4-acétyloxy2,6-dichloropropiophénone, d'autre part, on obtient le produit comparatif CP-3 (CRL 41 437). F=220 C. PREPARATION V Obtention du chlorhydrate de 1-(3,5-dichloro-4-hydroxyphényl)2-isopropylaminopropanone (Example 2 ; No de Code : CRL 41 446). a) 2-chloro-1-(3,5-dichloro-4-hydroxyphényl)-propanone Au sein d'une suspension de 13,35 g (D,10 mole) de chlorure d'aluminium dans 25 ml de suliure de carbone, on coule en 10 minutes, une solution de 25,35 g (0,10 mole) de 2-chloropropionate de o,o'-dichlorophényle dans 25 mi de sulfure de carbone. On porte au reflux 15 minutes et on distille le solvant. Le résidu d'évaporation est chauffé 45 minutes entre 130 et 140 C puis refroidi. Le milieu réactionnel résineux résultant est hydrolysé ail moyen de 35 mi d'acide cblorhyrriqiie 6 N et 60 g de glace.Le précipité formé est extrait par de l'acétate d'éthyle puis purifié par recristallisation du benzène pour donner 16,1 g du produit attendu qui se présente sons la forme d'une poudre de couleur marron. Finst. (Kofler) = 126 C. Rendement = 63,5 %. b) CRL 41 446. On chauffe vers 60 C, pendant 1 heure, une solution de 17 g (0,067 mole) de 2-chloro-1-(3,5-dichloro-4-hydroxyphényl)-propanone préparée comme indiqué ci-dessus (suivant le réarrangement de FRIES) et de 57,3 ml (0,670 mole) d'isopropylamine dans 50 ml d'eau. On amène le milieu réactionnel a siccité par évaporation, on reprend le résidu d'évaporation par de l'eau et isole le précipité par filtration. Le gâteau de filtration ainsi obtenu est dissout dans de l'acétone et la solution obtenue après filtration en présence de sulfate de sodium sec est traitée par de l'éthanol chlorhydrique. Le précipité obtenu est purifié par une cristallisation dans le mélange acétonitrile-éthanol anhydre (50 : 15) v/v. On obtient après séchage pendant 1 heure à 100 C sous 5 mmHg (soit environ 666,5 Pa) 8,1 g de CRL 41 446 sous la forme d'une poudre légèrement jaune, insoluble dans l'eau mais soluble dans la soude. F = 150-160 C (fusion pâteuse). Rendement : 34,8 %. PREPARATIONS VI ET VII En procédant suivant les modalités opératoires indiquées dans la préparation V mais en remplaçant la 2-chloro-1-(3,5-dichloro-4- hydroxyphényl)-propanone par la 2-chloro-1-(4-hydroxyphényl)propanone et prespectivement la 2-chloro-1-(3-chloro-4-hydroxy phényl)-propanone on obtient les produits de comparaison CP-4 et respectivement CP-5. PREPARATION VIII Obtention du chlorhydrate de 2-hexaméthylèneimino-1-phényl-2méthylpropanone (Exemple 3 ; No de Code . CRL 41 428). a) 1-éthoxy-2-méthyl-1-phényl-1,2-époxypropane Au sein d'une solution au reflux de 11,5 g (0,50 atg) de sodium dans 500 ml d'éthanol anhydres on coule en 0,25 h 113,5 g (0,50 mole) de 2-bromo-1-phényl-2-méthylpropanone. On jette le milieu réactionnel sur 1 500 ml d'eau glacée, extrait pardu benzène et sèche la phase benzénique sur sulfate de sodium anhydre. Aptes évaporation du solvant, on obtient 93,5 g d'une huile légèrement jaune. Cette huile est rectifiée, sous pression réduite, pour donner 86,2 g de produit attendu sous la forme d'une huile incolore. =78-79 C. Rendement = 89,8 % (4 mm Hg correspondent, à environ 533,2 Pa). b) CRL 41 428. Dans un appareil de Parr, on chauffe à 200 C pendant 20 heures, un mélange de 80 g (0,416 mole) de 1-éthoxy-2-méthyl-1- phényl-1,2-époxypropane obtenu comme indiqué ci-dessus et de 450 ml (4,160 mole) d'hexaméthylèneimine. On reprend ensuite le milieu réactionnel avec du méthanol, et évapore à sec sous pression réduite. On jette le résidu d'évaporation sur de l'acide chlorhydrique dilué et glacé et lave au moyen de diéthyléther. La phase aqueuse, après alcalinisation par de la soude est extraite par du diéthyéther pour donner une huile de couleur brun-orangé. Cette huile est traitée dans l'acétate d'éthyle par de l'éthaaol chlorhydrique, Il se forme un précipité que l'on purifie par deux cristallisations successives avec traitement au noir CXA du mélange acétate d'éthyle/éthanol (5:1) v/v puis du mélange acétate d'éthyle/acétronitrile (5:3) v/v. On obtient 28,9 g de CRL 41 428 attendu, sous la forme d'une poudre de couleur l'égèrement beige soluble dans l'eau à 200 g/l. F = 165 C. Rendement = 24,7 %. On a résumé ci-aprbs les résultats des essais qui ont été entrepris avec les produits selon l'invention et leurs analogues structuraux tels que mentionnés dans le tableau I ci-dessus. A. ETUDE IMHINOLOGIQUE L'étude immunologique a été réalisée suivant plusieurs protocoles pour apprécier, par des essais comparatifs, les éventuelles propriétés immuno-modulatrices du CRL 41 521 et de ses analogues CP-1, CP-2 et CP-3. On a notamment utilisé le test dit des cellules formant des plages de lyse décrit par A.J. CUNNINGHAM et al. ("Further improvements in the plaque techuique for detecting single antibody forming cells"), Immunology 14, pages 599-601, (1968), d'une part, et le test dit de l'intensité de l'hypersensibilité retardée aux globules rouges de mouton décrit par T.E. MILLER et al. ("Immunopotentiation with BCG II modulstion of the response to sheep blood cells"), Journal of the National Cancer Institute 51 (N 5), pages 1669-1676, (1973), d'autre part. 1 ) Le test des cellules formant plage de lyse (ou PFC IgM) explore l'immunité humorale. Quatre jours après immunisation par un antigène T dépendant (ici des globules rouges de mouton), on dénombre les cellules spléniques exprimant une réponse directe anticorps IgM. Les souris utilisées à cet effec sont des souris conventionnelles OF1 femelles, exemples d'organismes pathogènes spécifiques, pesant de 20 à 30 g, et, réparties suivant un lot témoin de 14 animaux et des lots de 7 animaux chacun par dose et par produit à étudier administré par voie orale le même jour que l'antigène.Un indice d'activité I est calculé pour chaque dose de produit selon la relation : moyenne de lyses par rate des souris traitées moyenne de lyses par rate des souris témoins Ce test est réalisé au moins deux fois pour chaque dose (1 ; 10 ; et 100 mg/kg) de produit 1 tester, et une étude statistique est entreprise au moyen du test t de Student apres analyse de variance sur le nombre de lyses par rate. On observe que l'indice d 'activité augmente ê toutes les doses pour le CRL 41 521 et atteint la valeur I = 1,85 b la dose de 100 mg/kg P.O., alors que CP-1, CP-2 et CP-3 ne modifient pas ledit indice d'activité. 2 ) Le test de l'intensité de l'hypersensibilité retardée aux globules rouges de mouton est une technique d'exploration de l'immunité cellulaire. Le composé à étudier est administré soit per os, s'il est insoluble, soit (comme c'est le cas ici) par voie sous-cutande dans le coussinet de la patte, lorsqu'il est soluble dans l'eau, l'administration dudit composé intervenant trois jours avant immunisation (par administration sous-cutanée de globules rouges de mouton dans le coussinet plantaire) de souris conventionnelles OF1 femelles réparties suivant un lot témoin de 10 animaux et des lots de 5 animaux chacun par dose et par produit étudier. Ce test est réalisé au moins deux fois pour chaque dose (1 2 10 ; et 100 mglkg) de produit à tester et une étude statistique est entreprise comme indiqué ci-dessus. On mesure la variation de l'épaisseur du coussinet plantaire afin de connaître le pourcentage d'augmentation de l'épaisseur du coussinet plantaire. On calcule ensuite un indice d'activité suivant la relation =E/Eo E = moyenne du pourcentage d'augmentation de l'épaisseur du coussinet plantaire des souris traitées ; et, Eo = moyenne du pourcentage d'augmentation de l'épaisseur du coussinet plantaire des souris témoins. On constate que le CRL 41 521, à la différence des produits de comparaison CP-1, CP-2 et CP-3, est le seul qui donne une réaction positive dans le test dit de l'hypersensibilité retardée aux globules rouges de mouton. Plus précisément le CRL 41 521 suivant . 11 invention donne une réponse positive 9 toutes les doses utilisées pour atteindre la valeur IHSR = 1,72 à la dose de 100 mg/kg S.C. Tous ces résultats, notamment ceux consignés dans le tableau II ci-après, mettent en évidence que le CRL 41 521 (i) est un produit immuno-modulateur à la différence des trois autres, et (ii) agit plus précisément en tant que substance immuno-stimulante. TABLEAU II ETUDE IMMONOLOCIQUE, ESSAIS COMPARATIFS Produit No de Code dose (a) I(b) IHSR (c) Ex1 CRL 41 521 100 1,85* 1,72* CP-1 CRL 41 431 100 1,01 0,99 CP-2 CRL 41 435 100 0,98 1,01 CP-3 CRL 41 437 100 1,01 1,01 témoins - - 1,00 1,00 Notes (a) dose exprimée en mg/kg, le mode d'administration étant la voie orale pour la mesure de l'indice d'activité I, et la voie sous-cutanée pour celle de l'indice d'acti vité IHSR. (b) indice d'activité suivant le test dit des cellules formant des plages de lyse : moyenne de lyses par rate des souris traitées I-- moyenne de lyses par rate des souris témoins (c) indice d'activité suivant le test de l'hypersensibilité retardée aux globules rouges de mouton, * statistiquement significatif par rapport aux témoins. B. ETUDE NEUROPSYCHOPHARMACOLOGIQUE DU CRL 41 446 Une étude neuropsychopharmacologique a été entreprise pour comparer le CRL 41 446 avec ses analogues structuraux les plus proches. Dans cette étude les produits à tester out été administré par voie intrapéritonéale en solution dans de l'eau distillée ou en suspension dans une solution aqueuse de gomme arabique sous un volume de ZO ml/kg chez la souris mâle et de 5 ml/kg chez le rat mâle. Au cours de cette étude, le CRL 41 446 a été utilisé en solution dans de l'eau distillée pour une concentration inférieure ou égale b 3,2 g/l et en suspension dans une solution aqueuse de gomme arabique è une concentration supérieure b 3,2 g/l, Le pH de la solution aqueuse contenant le CRL 41 446 devant être injectée varie en fonction de la concentration en CRL 41 446, comme indiqué dans le tableau III ci-après. TABLEAU III Concentration pH de la solution du CRL 41 446 aqueuse d'administration dans la solution aqueuse d'administration 3,2 g/l 3,5 1,6 g/l 4,0 0,4 g/l 4,5 g/l 5,0 I. TOXICTTE Chez la souris mâle, la DL-O (dose maximale non mortelle) par voie I.P. est supérieure à 512 mg/kg et la DL-30 (dose létale pour 30 % des animaux traitEs) est de l'ordre de 1 024 mg/kg environ (à cette dose se la mort des souris intervient deux heures après administration du CRL 41 446. II. COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVITES Des lots de trois animaux sont observés avant, pui 0,50 h, 1 h, 2 h, 3 h et 24 h après administration du CRL On constate chez la souris aux doses de 4 et 16 mg/kg ; - un comportement et des réactivités sensiblement comparables à ceux du lot témoin ; à la dose de 64 mg/kg : - une hypothermie modérée pendant 2 h, le maximum de l'intensité (-2 C) se manifestant 0,5 h eprès l'administration du CRL 41 446 ; à la dose de 256 mg/kg : - une sédation avec diminution de la fréquence respi ratoire pendant une heure, - une diminution de la réactivité au toucher se mani festant 0,5 h à 2 h après l'administration du CRL 41 446, - une hypothermie très importante pendant une durée de trois heures, l'intensité maximale (- 6,1 C) se mani festant 0,5 h après l'administration du CRL 41 446 ; à la dose de 512 mg/kg :: - une sédation, - une diminution de la fréquence respiratoire, - des crampes abdominales. III. INTERACTION AVEC L'APOMORPHINE Des lots de 6 souris reçoivent le produit à tester par voie I.P. 0,5 h avant l'injection sous-cutanée de 1 ou 16 mg/kg d'apomorphine. On observe que, à la plus forte dose utilisée (256 mg/kg), le CRL 41 446 aggrave l'hypothermie induite par l'apomorphine. Il convient à ce propos de remarquer que, aux doses de 64 mg/kg et surtout de 256 mg/kg, l'effet hypothermisant du CRL 41 446 se manifeste avant l'injection d'apomorphine. On constate par ailleurs que le CRL 41 446 ne modifie pratiquement pas les comportements de verticalisstion et les stéréotypies dus à l'apomorphine. IV. INTERACTION AVEC LA RESERPINE Quatre heures après l'injection intrapéritonéale de 2,5 mg/kg de réserpine, des lots de 6 souris reçoivent le produit à tester, On constate que à la plus forte dose utilisée (256 mg/kg), le CRL 41 446 aggrave l'hypothermie réserpinique. On observe également que le ptôsis réserpinique déjà maximal n'est pas modifié par le CRL 41 446. V. INIERACTION AVEC L' le produit è étudier est administré à des lots de six souries 0,5 h avant l'injection intrapéritonéale de 0,5 mg/kg d'oxotrémori ne. 1 ) Action sur la température A la plus forte dose utilisée (256 mg/kg), le CRL 41 446 s'oppose très modérément et brièvement à l'hypothermie induite par l'oxotrémorine. Il convient de remarquer que l'effet hypothermisant du CRt 41 446 se manifeste avant l'injection d'oxotrémorine. 2 ) Action sur les tremblements A la plus forte dose utilisée 256 mg/kg), le CRL 41 446 semble potentialiser en intensité les tremblements provoqués par l'oxotrémorine. 3 ) Action sur les symptômes cholinergiques périphériques On observe que le CRL 41 446 ne modifie pratiquement pas les signes de stimulation cholinergique périphérique dus è l'oxotrémo- rine. VI. ACTION SUR LE TEST DES QUATRE Le test est pratiqué sur des lots de 10 souris, 30 minutes après l'administration du produit a à étudier. On constate que, b la plus forte dose utilisée (256 mg/kg), le CRL 41 446 diminue le nombre de passages punis, ne provoque pas d'incapacité motrice majeure, ne s'oppose pas aux effets convulsivants, mats aggrave modérément les effets létaux de l'électrochoc. VII. ACTION SUR LA MOTILTTE SPONTANEE 0,5 h après avoir reçu le produit è étudier, les souris (6 par dose, 12 témoins) sont placées en actimètre où leur motilité est enregistrée pendant 0,5 h. On constate que, à la plus forte dose utilisée (256 mg/kg), le CRL 41 446 diminue très fortement l'activité motrice spontanée de la souris. VIII. NOTILTTE REDUTTE PAR HABTTUATION A L' Après 18 heures de séjour dans les actimètres, les souris (6 par dose, 12 témoins) reçoivent le produit à tester. Elles sont aussitöt replacées dans leurs enceintes respectives et, 30 minutes plus tard, on enregistre leur motilité pendant 0,5 h, On constate que le CRL 41 446 n'entraîne pas de reprise de l'activité motrice chez la souris habituée ê son enceînte. INTERACTION AVEC LE BARRITAL Une demi-heure après l'administration du produit à étudier, des lots de 10 souris reçoivent une injection intrapéritonéale de barhital (220 mg/kg). On observe que, à la plus forte dose utilisée (256 mg/kg), le CRL 41 446 diminue nettement la dutée du sommeil barbiturique. X. ACTION SUR LE "DESESPOIR COMPORTEMENTAL" Une demi-beure après avoir reçu le produit à tester, des lots de 6 souris sont placés dans un bécher rempli d'eau sur une hauteur de 6 cm. On note le durée totale d'immobilité entre la 2ème et la 6ème minautes suivant l'immersion. On constate que, à la plus forte dose utilisée (256 mg/kg), le CRL 41 446 diminue nettement la durée d'immobilité de la souris placée en immersion forcée. XI. CONCLUSIONS Il résulte de l'ensemble des essais résumés ci-dessus, que le CRL 41 446 présente dans son profil neuropsychopharmacologique des effets : - sédatifs qt sont objectivés par une sudation avec diminution de la réactivité au toucher chez la souris, une diminution très importante de l'activité motrice spontanée chez la souris et du nombre de passages punis au test des quatre plaques, et, une hypothermie très im portante avec aggravation des hypothermies induites par - l'apomorphine ou la réserpine chez la souris ;; - antidépresseurs très modérés à forte dose qui se marifes tant par un antagonisme faible et fugace de l'hypothermie induite par l'oxotrémorine chez la souris. De façon paradoxale, le CRL 41 446 diminue, forte dose, la -durée du sommeil barbiturique et la durée d'immobilité dite de "désespoir". L'étude neuropsychopharmacologique des produits de comparsison CP-4 et CP-5 entreprise suivant les mêmes modalités opératoires décrites ci-dessus montre que ces deux produits ne peuvent pas être utilisés en thérapeutique, en effet (i) CP-4 est trop toxique, et (ii) à la plus forte dose utilisée, CP-4 et CP-5 exercent uniquement de l'exophtalmie chez le rat et de la dyspnée chez la souris et chez le rat. Par ailleurs, l'étude immunologique entreprise selon les protocoles décrits ci-dessus montre que le CRL 41 446 est dépourvu d'action immuno-modulatrice significative. C. ETUDE NEUROPSYCHOPHARMACOLOGIQUE DU CRL 41 428 L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 41 428 a été réali- sée selon les modalités opératoires décrites ci-dessus pour le CRL 41 446. Dans cette étude, le CRL 41 428 a été administré par voie intrapéritonéale en solution dans de l'eau distillée sous un volume de 20 ml/kg chez la souris mâle et de 5 ml/kg chez le rat mêle. Le pH de la solution aqueuse de CRL 41 428 è administrer varie en fonction de la concentration en CRL 41 428 comme indiqué dans le tableau IC ci-après. TABLEAU IV Concentration pH de la solution du CRL 41 428 aqueuse d'administration dans la solution aqueuse d'administration 50 g/l 3,0 25 g/l 4,5 0,8 g/l 5,0 0,4 g/l 5,5 I. TOXICTTE La DL-O (dose mazimale non mortelle) du CRL 41 428 par voie I.P. chez la souris mâle est aupérieure à 128 mg/kg, la DL-60 (dose mortelle pour 60 % des animaux traités) est de l'ordre de 256 mg/kg environ, et, la DL-100 dose minimale mortelle pour tous les animaux traités est Inférieure à 512 mg/kg (à cette dose la mort des animaux intervient dans les 24 heures qui suivent l'administration du CRL 41 428). II. COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVTTES Suivant les modalitée opératoires décrites ci-dessus on constate 1 ) chez la souris aux doses de 1 mg/kg, 4 mg/kg et 64 mg/kg : -un comportement et des réactivités sensiblement compa rables à ceux du lot témoin ; et, à la dose de 128 mg/kg : - une diminution de la fréquence respiratoire ; 2e) chez le rat aux doses de 0,5 mg/kg et 2 mg/kg : - un comportement, des réactivités, une variation de la température rectale et du diamètre pupillaire sensi blement comparables à ceux du lot témoin ; à la dose de 8 mg/kg : - une mydriase d'une durée de 2 heures dont l'intensité male se manifeste ,5 h après l'administration du CRL 41 428 , et, . à la dose de 32 mg/kg : - une mydriase d'une durée de 3 heures dont l'intensité maximale se manifeste 1 h après l'administration du CRL 41 428. III. INIERACTION AVEC L'APOMORPHINE On observe que, à la dose de 16 mg/kg et surtout à la dose de 64 mg/kg, le CRL 41 428 s'oppose à l'hypothermie induite par l'apomorphine chez la souris et qu'il ne modifie pas les comportements de verticalisation et les stéréotypies dus à l'apomorphine chez la souris et la rat. IV. INTERACTION AVEC L'AMPHETAMINE L'amphétamine (2 mg/kg) est injectée par voie intrapéritonéale à des lots de 6 rats 30 minutes après l'administration du produit A tester. On constate que le CRL 41 428 ne modifie pas de façon nette les stéréotypies induites par l'amphétamine. V. INTERACTION DE LA On constate que, 9 la dose dé 16 mg/kg et surtout b la dose de 64 mg/kg, le CRL 41 428 s'oppose nettement à l'hypothermie réserpinique. Par ailleurs, le CRL 41 428 ne modifie pas le pt6sis induit par la réserpine. VI. INTERACTION AVEC L'OXOTREMORINE On constate que le CRL 41 428, à la plus forte dose utilisée (64 mg/kg), antagonise l'hypothermie induite par l'oxotrémorine. On observe également que le CRL 41 428 ne modifie pas les tremblements dus h l'oxotrémorine et qu'il ne modifie pas les signes de stimulation cholinergique périphérique provoqués par l'oxotrémorine. VII. ACTION SUR LE TEST DES QUATRE PLAQUES, LA TRACTION ET L'ELECTROCHOC On observe que le CRL 41 428 ne modifie pas le nombre de passages punis. Il ne provoque pas d'incapacité motrice majeure mais s'oppose modérément, à la plus forte dose utilisée (64 mg/kg), aux effets convulsivants de l'électrochoc sans modifier les effets létaux de l'électrochoc. VIII. ACTION SOR LA On observe que le CRL 41 428 ne -modifie pas de façon nette l'activité motrice spontanée de la souris. IX. ACTION SOR L'AGRESSIVITE Après avoir séjourné trois semaines dans chacune des moitiés d'une cage séparées par une cloison opaque, des groupes de 3 souris reçoivent le produit à étudier. Une demi-beure plus tard, les deux groupes d'une mne cage sont réunis par retrait de la cloison et on note le nombre de combats qui surviennent en 10 minutes. On constate que, à la dose de 16 mg/kg et surtout b la dose de 64 mg/kg, le CRL 41 428 diminue le nombre de combats chez la sou- ris. X. ACTION VIS-A-VIS DE QUELQUES COMPORTEMENTS PERTURBES PAR DIVERS AGENTS 1 ) Motilité réduite par habituation à l'enceinte En procédant comme indiqué ci-dessus, on constate que le CRL 41 428 n'entraîne pas de reprise de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte. 2 ) Motilité réduite par agression hyporique Une demi-heure après avoir reçu le produit à tester, les souris (20 par dose, 40 témoins) sont soumises à une anoxie hypobare aiguë dépression de 600 mmHg (i.e. environ 8 x 104Pa) en 90 secondes ; puis détente de 45 secondes * puis elles sont placées en actimètre où leur motilité est enregistrée pendant 10 minutes. On constate que, à la plus forte dose utilisée (64 mg/kg), le CRL 41 428 entraîne une amélioration nette de la récupération motrice chez la souris dont la motilité a été déprimée à la suite d'un séjour bref dans une enceinte à pression réduite. 3 ) Anoxie asphyxique Des lots de 10 souris reçoivent le produit à tester une demi heure avant l'administration intrapéritonéale de 32 mg/kg de triiodoéthylate de gallamine (agent curarisant de référence). On observe que le CRL 41 428 ne modifie pratiquement pas le délai d'apparition des convulsions et de la mort consécutives à une anoxie provoquée par un agent curarisant. XI. INTERACTION AVEC LE BARBITAL On observe que, à la dose de 16 mg/kg et surtout à la dose de 64 kg/mg, le CRL 41 428 diminue la durée du sommeil barbiturique. XII. ACTION SUR LE "DESESPOIR COMPORTEMENTAL" On constate que, dès la dose de 4 mg/kg, le CRL 41 428 diminue la durée d'immobilité dite de "désespoit" de la souris placée en immersion forcée. La diminution de cette durée est très nette à la dose de 64 mg/kg. XIII. CONCLUSIONS Les résultats des essais résumés ci-dessus mettent en évidence que le CRL 41 428 présente dans son profil neuropsychopharmacolo gique des effets - antidépresseurs qui sont objectivés par - l'antagonisme des hypothermies induites par la réser- pine, l'oxotrémorine et l'apomorphine, - la diminution de la durée d'immobilité dite de "désespoir" ; et, - stimulants très modérés objectivés par - l'augmentation de la motilité après agression hypo- xique, - la diminution de la durée du sommeil barbiturique. D'une manière générale, les effets stimulants du CRL 41 428 sont modérés comme indiqué ci-dessus, d'une part, et fugaces d'autre part. Le CRL 41 428 se comporte suivant la présente étude neuropsychopharmacologique me un agent antidépresseur du ayant une composante stimulante frustre. L'étude du produit comparatif CP-6 analogue au CRL 41 428 montre que ledit produit comparatif est toxique (sa DL-100 chez la souris mâle par voie I.P. est de l'ordre de 90 mg/kg) et ne présente aucun effet permettant de prévoir une indication thérapeu- tique vis-à-vis du SNC en tant qu'agent antidépresseur, sédatif ou stimulant. 1. Composé appartenant à la famille des dérivés N substitués de 2-amino-1-phénylpropanone de formule Ar-CO-CR(CH3)-B (I) dans laquelle Ar est un groupe phényle, hydroxyphényle, acétyloxy phényle, halogénohydroxyphényle, halogénoacétyloxy phényle, R est H ou CH3, B est un reste amino secondaire ou tertiaire et le cas échéant hétérocyclique, ledit composé étant caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble conatitné par : (a) la 1-(4-hydroxyphényl)-2-(3,3,5-triméthylhexahydroazépino)propanone et ses sels d'addition, (b) la 1-(3,5-dichloro-4-hydroxyphényl)-2-isopropylaminopropanone et ses sels d'addition, et (c) la 2-hexaméthylèneimino-1-phényl-2-méthylpropanone et ses sels d'addition. 2. 1-(4-Hydroxyphényl)-2-(3,3,5-triméthylhexahydroazépino)propanone et ses sels d'addition. 3. 1-(3,5-Dichloro-4-hydroxyphényl)-2-isopropylaminopropanone et ses sels d'addition. 4. 2-Hexaméthylèneimino-1-phényl-2-méthylpropanone et ses sels d'addition. 5. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une 2halogéno-1-phénylpropanone de formule Ar-CO-CR(CH3)-Hal (V) où Ar et R sont définis comme indiqué ci-dessus, et Hal représente un atome d'halogène, de préférence Cl et Br, avec une amine de formule H-B (VI) où B est défini comme indiqué ci-dessus, la réaction V + VI étant mis-e en oeuvre suivant un rapport molaire, VI/V supérieur, ou égal 2/1, ê une température comprise entre 500C et la température de reflux du milieu réactionnel, pendant au moins 1 h. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction de la 2-halogéno-1-phénylpropanone de formule V avec l'amine de formule VI est mise en oeuvre è une température de 8090 C, pendant une durée de 1,5 à 2 h avec un rapport molaire VI/V d'environ 3,5/1. 7. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi les 1-(4-hydroxyphé- nyl)-2-(3,3,5-triméthylhexahydroazépino)-propanone, 1-(3,5-dichloro-4-hydroxyphényl)-2-isopropylaminopropanone, 2-hexaméthylèneimino-1-phényl-2-méthylpropanone et leurs sels d'addition non toxiques. 8, Utilisation thérapeutique, caractérisée en ce que l'on fait appel B une substance choisie parmi l'ensemble comprenant (i) la 2-hexaméthylèneimino-1-phényl-2-méthylpropanone et tii) ses sels d'addition non-toxiques, pour l'obtention d'un médicament antidépresseur d,u SNC destiné à une utilisation an thérapeutique humaine vis-b-vis des dépressions et des états dépressifs. 9. Utilisation thérapeutique, caractérisée en ce que l'on fait appel à une substance choisie parmi l'ensemble comprenant (i) la 1-(3,5-dichloro-4-hydroxyphényl)-2-isopropylaminopropanone et (ii) ses sels d'addition non-toxiques, pour l'obtention d'un médicament sédatif destiné b une utilisation an thérapeutique humaine dans le cas où une sédation est nécessaire. 10. Utilisation thérapeutique, caractérisée en ce que l'on fait appel è une substance choisie parmi l'ensemble comprenant (i) la 1-(4-hydroxyphényl)-2-(3,3,5-triméthylhexahydroazépino)-propanone et (il) ses sels d'addition non-toxiques, pour l'obtention d'un médicament immuno-stimulant destiné à une utilisation en thérapeutique humaine dans le cas où une immuno-stimulation est requise.