Brevet FR2625678A1 — publié le 19890713

Agents anorexigânes à base de N- (quinuclidin-3-yl) -benzamides ou thiobenzazides La présente invention concerne une nouvelle utilisation thérapeutique de certains N-(quinuclidinyl-3)-benzamides et thiobenzamides et des compositions pharmaceutiques les contenant. Elle concerne en particulier l'utilisation de ces benzasides, thiobenzamides et compositions à titre d'agents anorexigènes, notaiment pour le traitement de 1 'excès pondérai et de l'obésité d'origines diverses. Des benzamides et thiobenzamides de ce type ont déjà été décrits dans la littérature et notent dans le brevet français No. 82 11670, le brevet européen No. O 099 789 et la demande de brevet européen No. 0 158 532, où ils sont présentés comme possédant une activité antiémétique et une activité d'accélération de la motricité gastro-intestinale. Plus récemment, il a été montré que c'est essentiellement lténantiomère S qui est à l'origine de ces deux activités (demande de brevet français No. 87 01355 déposée le 4 Février 1987). Plus récemnent encore, ces mêmes benzamides et thiobenzamides ont été décrits comme possédant une activité anxiolytique et il a tout dernièrement été mis en évidence que c'est l'énantiomêre R qui est responsable de cette activité (demande de brevet européen No. 87 402321.1, déposée le 16 Octobre 1987). Il a maintenant été mis en évidence que, de manière tout à fait inattendue, lesdits benzamides et thiobenzamides faisaient preuve d'une activité anorexigène. Par conséquent, l'un des objets de la présente invention consiste dans une nouvelle faille de produits anorexigènes, comprenant les composés répondant à la formule dans laquelle - X représente un atome d'oxygène ou de soufre - R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe benzyle - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ; et - Ar représente un noyau phényle un noyau phényle substitué par un; deux ou trois groupes alkoxy en C1-C4 et/ou par un ou deux atomes d'halogène un noyau phényle substitué de formule ou R2 représente un groupe alkyle en C1-C8 ;R3 représente un atome d'halogène ; et R4 représente un groupe alkylcarbonyle ou alkylcarbonylamino dont le reste alkyle est en C1-CA ; ou un groupe amino, méthylamino ou diméthylamino ; R3 et R4 pouvant en outre former ensemble un reste 4,5-benzo ; ou un noyau pyrimidinyle substitué de formule où R5 représente un groupe alkyle en C1-C8 ou un noyau phényle ainsi que les N-oxydes, hydrates et sels physiologiquement acceptables de ces composés. Parmi les composés de formule (I), on citera en particulier ceux pour lesquels X représente un atome d'oxygène, R et Ri représentant un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle et Ar représente le groupement chloro-5 amino-4 méthoxy-2 phényle ; et notamment le chloro-5 amino-4 méthoxy2 N-(quinuclidin-3-yl) benzamide. Les composés, N-oxydes, hydrates et sels ci-dessus définis étant des substances chiales, ils existent sous plusieurs formes stéreoisomères (deux lorsque Ri = H et quatre lorsque R1 est différent de H). La présente invention s'étend donc à ces différentes formes stéréoisoméres y compris les énantiomères et aux mélanges de ces différentes formes y compris les racémiques. Dans ce qui précède et ce qui suit, l'expression "alkyle en C1-C4" englobe les groupes hydrocarbonés linéaires ou ramifiés contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, à savoir, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, iso-butyle et ter-butyle ; le groupe alkyloxy en C1-C4" possède la formule "(alkyl en C1-C4)-O-" le terme "halogène" comprend fluor, chlore, brome et iode ; et l'expression "alkyle en C1-C8" englobe les groupes hydrocarbonés linéaires ou ramifiés contenant jusqu' à 8 atomes, tels que ceux mentionnés ci-dessus pour "alkyle en Ct-C4" et pentyle, hexyle, heptyle et octyle. L'expression "sels physiologiquement acceptablesn comprend les sels d'addition d'acide formés soit avec des acides forts tels que l'acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique, soit avec des acides faibles tels que l'acide fumarique, raléique.' succinique, oxalique ou citrique. Les composés de formule (I), N-oxydes, hydrates et sels ci-dessus définis pour lesquels R1 = H, ainsi que leur procédé de préparation sont décrits dans les demandes de brevet et brevet précédemment mentionnés, c'est à-dire dans le brevet français No. 82 11670, le brevet européen No. 0 099 789 et la demande de brevet européen No. 0 158 532. Les composés pour lesquels R1 est différent de H peuvent être préparés par les mêmes procédés que ceux décrits dans ces demandes de brevet et brevet, mais en partant des réactifs appropriés dans lesquels R1 représente un groupe alkyle en C1-C4. Quant aux différentes formes stéréoisoméres des composés selon l'invention, elles peuvent être obtenues par résolution des mélanges racémiques correspondants ou par synthèse stéréospécifique. La méthode de résolution consiste à salifier les racémiques de formule (I), au moyen, d'acide organique optiquement actif, tel que l'acide L(d)-tartrique ou D(l)-tartrique, puis à dédoubler par la méthode des recristallisations fractionnées successives les sels résultants de ladite salification, lesdites recristallisations pouvant notamment être effectuées dans le méthanol. Cette méthode est illustrée dans le brevet européen No. 099 789 susmentionné. Quant à la synthèse stéréospécifique, elle consiste à condenser l'amino-3 quinuclidine S(-) ou l'amino-3 quinuclidine R(+) sur les acides ou thioacides de formule ou Ar et X ont les mêmes significations que dans la formule (I), dans un solvant organique tel que le THF et en présence de dicyclohexylcarbodiimide ou de 1,1' -carbonyldiimidazole. En variante, l'amino-3 quinuclidine S(-) ou R(+) est condensée sur les acides de formule et on fait suivre éventuellement par un traitement par un mélange P2S5-K2S pour obtenir les thiobenzamides. L'amino-3 quinuclidine S(-) peut pour sa part être préparée par action de l'acide D-tartrique sur le N-(quinuclidin-3-yl) chloro-3 benzamide, dédoublement par cristallisation des sels diastéréoisomères ainsi formés pour obtenir le D-tartrate du N-(quinuclidin-3-yl) chloro-3 benzamide lévogyre, action d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin sur ce tartrate pour obtenir le S(-) N-(quinuclidinyl-3) chloro-3 benzamide, puis hydrolyse acide de cet amide S(-). Quant à l'amino-3 quinuclidine R(+), elle peut être obtenue de la même manière que ci-dessus, mais en utilisant l'acide L-tartrique au lieu de l'acide D-tartrique. Les exemples ci-apres sont donnés pour illustrer la synthèse stéréospécifique susmentionnée. Exemple 1 : Préparstion de l'amino-3 quinuclidine S(-) 1ère étape : Préparation du S(-) N-(quinuclidin-3-yl) chloro-3 benzamide Le N-(quinuclidin-3-yl) chloro-3 benzamide (52,5 g) en solution dans le méthanol est ajouté à une solution d'acide D-tartrique (29,7 g) dans le méthanol. Le précipité obtenu est recueilli par filtration et traité deux fois par du -méthanol au reflux. Le sel ainsi purifié (20 g) est décomposé par une solution aqueuse de soude et le produit extrait au chloroforme. Après séchage et évaporation de la phase organique, la base obtenue est traitée dans l'acétone par une solution d'éthanol chlorhydrique. Le chlorhydrate qui précipite est recueilli par filtration et recristallisé dans l'éthanol. On obtient 9,4 g du chlorhydrate de S(-) N-(quinuclidin-3-yl) chloro-3 benzamide optiquement pur. . Point de fusion : 244'-247' C 20 [JD = - 16,ô- (c = 1, CH30H) 2ème étape : Préparation du S(-) amino-3 quinuclidine dichlorhydrate Le chlorhydrate obtenu à l'étape précédente (9 g) est traité au reflux pendant 3 heures 30 un par de l'acide chlorhydrique concentré. Le milieu réactionnel est refroidi, filtré et concentré à sec. Le résidu est traité par l'éthanol absolu et le dichlorhydrate d'amino-3 quinuclidine S(-) qui cristallise est recueilli par filtration Point de fusion : > 260' C 20 u D = 24,9' (c = 1, H20). Exemple 2 : Préparation de l'amino-3 quinuclidine R(+) dichlorhydrate On opère dans les mêmes conditions qu'à l'exemple 1, mais en utilisant l'acide L-tartrique comme agent de dédoublement, ce qui conduit au composé attendu : . Point de fusion : > 260 C 20 . [&alpha;]D = + 24,8' (c = 1, H20). Exemple 3 : Synthèse stéréospécifique du chlorhydrate de la N-(quinuclidin-3-yl) amino-4 chloro-5 méthoxy-2 benzamide S(-) Le dichlorhydrate de S(-) amino-3 quinuclidine (40 g ; 0,2 mole) est dissous dans 80 il d'une solution aqueuse de soude 2,5 N. A cette solution refroidie par un bain de glace, est ajouté de l'acide amino-4 chloro-5 méthoxy-2 benzoique (44,5 g) en solution dans 300 ml de pyridine. De la dicyclohexylcarbodiimide (85 g) est ajoutée en deux fois. Le mélange est agité vigoureusement 18 heures à température ambiante. Le milieu est alors dilué par 150 ml d'eau. L'insoluble est éliminé par filtration et lavé à l'eau. La phase aqueuse est amenée à pH 10 par une solution de soude 10 N et extraite par du chloroforme.Après séchage (sur Na2SO4) et évaporation de la phase organique, le résidu est cristallisé dans l'éther isopropylique. Le solide obtenu (56 g) est dissous dans 280 ml d'alcool isopropylique et la solution acidifiée par HCl 5N. Le chlorhydrate qui précipite est recueilli par filtration et recristallisé dans l'éthanol à 99 %. Le produit recherché S(-) est obtenu avec un rendement de 60 % . Point de fusion : 233-235 C 25 . [&alpha;]D = - 3,9 (c = 1, H20). L'antipode dextrogyre R(+) est obtenu dans les mêmes conditions à partir du dichlorhydrate de la R(+) amino-3 quinuclidine . Point de fusion : 233-234' C 20 . [&alpha;]D = + 3,8- (c = 1, H20). Les autres énantiomères selon l'invention sont obtenus par des modes opératoires analogues à ceux de l'exemple 3, mais à partir des réactifs de départ appropriés, quelques uns de ces énantioméres étant répertoriés dans le tableau I ci-après. TABLEAU I X R Ri Ar- Forme Configu- Point de [ ] ration fusion (-C) O H H chlorhy- S(-) 233-235 -3,9 C drate (c=1.H20) o R(+) 232-234 +3,8' O H H - " R(+) > 260 +12,5-(c=l,CH30H) O H H ', R(+) > 260 +14,1'(c=i,CH3OH) o L'activité anorexigène des composés (I), N-oxydes, hydrates et sels en vue de leur utilisation selon l'invention, a été mise en évidence par le test de la modification du comportement alimentaire chez la souris (d'après STEPHENS, British, J.Pharm. 49, 146, 1973), le protocole suivi étant le suivant Des souris sont privées de nourriture et de boisson pendant 4 heures. On leur administre alors par voie intrapéritonéale le produit à étudier. Trente minutes plus tard, elles sont placées dans des boites individuelles en présence d'une quantité pesée de nourriture et trente minutes plus tard, la quantité de nourriture consommée est déterminée pour chaque animal. La variation de la prisé de nourriture est calculée par rapport à un lot de souris témoins. Les résultats obtenus avec les composés suivants sont comme suit TABLEAU II Composé testé Dose (en mg/kg/i.p.) à partir de laquelle DL 50 est observée une diminution de la consomma- (mg/kg/i.p.) tion alimentaire par rapport à un lot témoin A 0,01 141 B 0,1 145 Un autre objet de la présente invention consiste dans des compositions pharmaceutiques qui comprennent (i) au moins l'un des composés, N-oxydes, hydrates et sels précédemment définis et (ii) un support ou excipient physiologiquement acceptable approprié pour lesdits composés, Noxydes, hydrates et sels, ces compositions étant utiles en tant qu'agents anorexigènes, notamment pour le traitement de l'excès pondéral et de l'obésité d'origines diverses, chez les animaux à sang chaud, en particulier chez 1 'Homme. Un autre objet encore de la présente invention consiste dans l'utilisation de ces mêmes composés, N-oxydes, hydrates et sels pour la préparation de médicaments anorexigènes utiles notamment pour le traitement de l'excès pondéral et de l'obésité d'origines diverses. Les composés de formule (I), leurs N-oxydes. hydrates et sels peuvent être administrés à l'Homme ou à tout animal à sang chaud, sous diverses formes pharmaceutiques bien connues dans la technique considérée. Ainsi ces compositions peuvent par exemple être formulées en vue de leur administration par voie orale, parentérale ou rectale. Pour l'administration par voie orale, lesdites compositions peuvent prendre la forme de comprimés, dragées ou gélules, préparés par les techniques habituelles utilisant des supports et excipients connus tels que des agents liants, des charges, des lubrifiants et des agents de désintégration ; elles peuvent également prendre la forme de solutions, de sirops ou de suspensions. Pour l'administration par voie parentérale, les compositions selon l'invention peuvent prendre la forme de solutions, suspensions ou émulsions injectables comprenant un véhicule liquide, huileux ou aqueux, parentéralement acceptable. Pour l'administration par voie rectale, les compositions peuvent prendre la forme de suppositoires comprenant les bases habituelles pour suppositoires. La dose à laquelle les principes actifs, c'est-à-dire les composés, N-oxydes, hydrates et sels selon l'invention, peuvent être administrés dépendra notamment de la voie d'administration, du poids corporel du patient et de la puissance thérapeutique des composés mis en oeuvre. Généralement, par voie orale, les doses pourront atteindre 50 mg de principe actif par jour (en une ou plusieurs prises) ; par voie parentérale, les doses pourront atteindre 10 mg de principe actif par jour (en une ou plusieurs injections journalières); et par voie rectale, les doses pourront atteindre 20 mg de principe actif par jour (en un ou plusieurs suppositoires). REVENDICATIONS 1. Utilisation des benzamides et thiobenzamides de formule dans laquelle - X représente un atome d'oxygène ou de soufre - R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe benzyle - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C-C4 ; et - Ar représente . un noyau phényle . un noyau phényle substitué par un, deux ou trois groupes alkoxy en C1-C4 et/ou par un ou deux atomes d'halogène . un noyau phényle substitué de formule où R2 représente un groupe alkyle en C1-C8 ; R3 représente un atome d'halogène ; et R4 représente un groupe alkylcarbonyle ou alkylcarbonylamido dont le reste alkyle est en C1-C4 ; ou un groupe amino, méthylamino ou diméthylamino ;R3 et R4 pouvant en outre former ensemble un reste 4,5-benzo ; ou un noyau pyrimidinyle substitué de formule ou R5 représente un groupe alkyle en C1-C8 ou un noyau phényle ainsi que des N-oxydes, hydrates et sels de ces benzamides et thiobenzamides, pour la préparation d un médicament anorexigène 2. Utilisation selon la revendication 1, des composés de formule (I), N-oxydes, hydrates et sels, pour lesquels X représente un atome d'oxygène. 3 Utilisation selon la revendication i ou 2, des composés de formule (I), N-oxydes, hydrates et sels, pour lesquels R et R1 représentent un atome d hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle. 4. Utilisation selon la revendication 1, 2 ou 3, des composés de formule (I), N-oxydes, hydrates et sels, pour lesquels Ar représente le groupe chloro-5 amino-4 méthoxy-2 phényle. 5. Utilisation selon la revendication 1, du chloro-5 amino-4 méthoxy-2 N- (quinuclidin-3-yl) benzamide.