Brevet FR2626576A1 — publié le 19890804

La présente invention concerne de nouveaux antibiotiques de la famille des macrolides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les besoins de la thérapeutique exigent le développement constant de nouveaux antibiotiques à la fois en raison de la possibilité d'apparition de nouvelles souches résistantes, mais également dans le but de créer de nouvelles molécules possédant une activité améliorée aussi bien au niveau de leur seuil d'efficacité que de l'étendue de leur spectre d'action. Plus particulièrement, la présente invention a pour objet les produits de formule générale dans laquelle - A représente . soit un atome d'oxygène, soit un groupement de formule M O - Y - R5, le signe existant sur le substituant du carbone 9 ainsi que dans la définition de A signifiant que l'une ou l'autre indépendamment des fonction fonctions oxime ou éther d'oxime peut chacune se trouver sous la forme syn ou anti ou sous forme du mélange syn et anti, - X et Y identiques ou différents représentent soit un radical alcoyle comprenant au plus dix atomes de carbone, linéaire ou ramifié, soit un radical alkényle comprenant au plus dix atomes de carbone, linéaire ou ramifié, soit un radical alkynyle comprenant au plus dix atomes de carbone, linéaire ou ramifié, chacun des substituants alcoyle, alkényle ou alkynyle pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi hydroxy, alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, alkényle inférieur linéaire ou ramifié, alkynyle inférieur linéaire ou ramifié, alkényloxy inférieur linéaire ou ramifié, alkénylthio inférieur linéaire ou ramifié, alkynyloxy inférieur linéaire ou ramifié, alkynylthio inférieur linéaire ou ramifié, fluoro, chlore, bromo, iodo, amino, dialcoylamino inférieur. - R1 et R5 identiques ou différents représentent - soit un atome d'hydrogène, - soit un radical alcoyloxy linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical alcoylthio linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical alkényloxy linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical alkénylthio linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical alkynyloxy linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical alkynylthio linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical aryle (citons à titre d'exemple phényle, pyridyle, thiényle, furyle, benzothiényle, benzofuryle, indolyle, thiazolyle, oxazolyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle, benzimidazolyle), un radical aryloxy, arylthio, aralcoyloxy, aralcoylthio, chacun des radicaux alcoyloxy, alcoylthio, alkényloxy, alkénylthio, alkynyloxy, alkynylthio, aryle, aryloxy, arylthio, aralcoyloxy, aralcoylthio étant éventuellement substitué par un ou plusieurs des radicaux choisis parmi hydroxy, alcoyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur, alcoyloxy inférieur, alkényloxy inférieur, alkynyloxy inférieur, alcoylthio inférieur, alkénylthio inférieur, alkynylthio inférieur, fluoro, chlore, bromo, iodo, nitro, amino, dialkoylamino inférieur, ou un radical N R6 R7 ci-dessous défini, - soit un radical dans lequel R6 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, ou alkényle inférieur ou alkynyle inférieur, ou forment avec l'azote un système hétérocyclique saturé ou non, comprenant éventuellement un autre hétéroatome et éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyle inférieur, - un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor, - un groupement carboxylique libre ou salifié par une base minérale (KOH, MaCH, Ca(OH)2) ou organique (triéthylamine, diéthylamine...) ou estérifié par un alcool aliphatique de formule R80H où R8 est un groupement alcoyle inférieur. - ou X - Ri et Y - R5 indépendamment l'un de l'autre représentent chacun un atome d'hydrogène, - R2 représente . soit un atome d'hydrogène, soit un radical de formule dans lequel R'2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié ou un radical acyle inférieur, linéaire ou ramifié. - R représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, soit un radical acyle inférieur linéaire ou ramifié. Par radicaux alcoyle inférieur, alcoyloxy inférieur, alcoyithio inférieur, alkényle inférieur, alkényloxy inférieur, alkénylthio inférieur, alkynyle inférieur, alkynyloxy inférieur, alkynylthio inférieur, on entend des groupements comprenant entre 1 et 4 atomes de carbone. L'invention s'étend également aux sels des composés de formule (I). Parmi les acides que l'on peut ajouter aux composés de formule (I) pour former un sel d'addition, on peut citer, à titre d'exemple, les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, acétique, propionique, trifluoroacétique, maléique, malique, tartrique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, phosphorique, fumarique, citrique, camphorique... Plus particulièrement, la présente invention concerne les dérivés dans lesquels 1/ - A est un atome d'oxygène, - R2 a les mêmes valeurs que celles énoncées précédemment, - Rq représente un radical acétyle, - X est un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, - R1 est . un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, un radical aryle éventuellement substitué par un groupement nitro, un radical alkényloxy, un radical alcoyloxy éventuellement substitué par un radical alcoyloxy inférieur, un radical dialcoylamino, un hétérocycle azoté comprenant éventuellement un autre hétéroatome, . un radical aryloxy ou aralcoyle, ou X - R1 représente un atome d'hydrogène. 2/ - A est un radical de formule N - 0 - Y - R5 dans lequel le signe a la même signification que celle énoncée précédemment et, - X, R2, Rq et R1 ont les valeurs indiquées en 1/, - Y est un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié et, - R5 est . un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, un radical alcoyloxy éventuellement substitué par un radical alcoyloxy inférieur, ou Y - R5 représente un atome d'hydrogène, ou X - R et Y - Rs représentent chacun simultanément un atome d'hydrogène. La présente invention s'étend également à un procédé de préparation des dérivés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (Il) dans laquelle R2 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), à un agent d'oxydation comme par exemple le complexe trioxyde de soufre pyridine en présence d'un agent basique comme une amine organique, en milieu organique, préférentiellement choisi parmi diméthylsulfoxide, diméthylformamide, pyridine, pour obtenir un dérivé de formule (ici) dans laquelle R2 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on condense avec un alcool de formule Z - OH, dans lequel Z signifie un groupement alcoyle inférieur, en présence d'un agent déshydratant, comme par exemple l'acide paratoluène sulfonique, le milieu réactionnel étant ensuite soumis à l'action d'un agent basique, en particulier une amine comme la triéthylamine, pour obtenir, après extraction par un solvant organique approprié et purification par chromatographie sur colonne de silice, un dérivé de formule (IV) dans laquelle R2 et R4 ont la même signification que dans la formule (I) et Z a la même signification que précédemment, que l'on condense en présence d'une base, comme par exemple la pyridine, la triéthylamine ou un sel de métal alcalin tel que l'acétate de sodium ou le carbonate acide de sodium ou le carbonate acide de potassium, ou le carbonate de sodium, ou le carbonate de potassium ou le carbonate de calcium, - soit avec un dérivé de formule (') H2N - O - X - R1 (V) dans lequel X et R1 ont la même signification que dans la formule (I) à l'exclusion du cas où X - Ri représente un atome d'hydrogène ou bien préférentiellement avec un sel d'acide fort (chlorhydrate, bromhydrate...) d'un tel produit pour obtenir après purification éventuelle par chromatographie sur colonne de silice un dérivé de formule (VI) dans lequel le signe X, Ri, 2, R4 ont la même signification que dans la formule (I) et Z la meme définition que précédemment, - soit avec un sel d'acide fort de l'hydroxylamine pour obtenir un dérivé de formule (VIa) cas particulier de dérivés de formule (VI), dans lequel le signe R2, R4 et Z ont la même signification que dans la formule (V), X - R1 signifiant ici un atome d'hydrogène, que l'on traite le cas échéant en présence d'une base, comme par exemple la triéthylamine ou la pyridine ou un sel de métal alcalin comme le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium ou le carbonate de calcium ou l'hydrogéno carbonate de sodium ou l'hydrogéno carbonate de potassium dans un solvant préférentiellement choisi parmi la pyridine, l'acétone ou le diméthylformamide, le dioxanne, l'acétonitrîle, le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou diisopropylique, par un dérivé de formule (VII) R1 - X - T (VII) dans lequel T représente un atome d'halogène et R1 et X ont la même signification que dans la formule (I), à l'exclusion du cas où R1 et X forment ensemble un atome d'hydrogène pour obtenir après purification éventuelle par chromatographie sur colonne de silice un produit de formule (VI), dans lequel le signe X, Ri, R2, R4 ont la même signification que dans la formule (I) et Z la même signification que dans la formule (IV), qui, quel que soit le procédé selon lequel il a été obtenu, est soumis à un procédé de déprotection habituel de la fonction aldéhydique portée par le carbone 18 comme, par exemple, l'action d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0, 1N à température ambiante, pour obtenir un composé de formule (ta), cas particulier des composés de formule (I), dans lequel le signe X, Ri, R2, R4 ont la même définition que dans la formule (I), A représentant ici un atome d'oxygène, lequel, dans le cas où R2 ne signifie pas un atome d'hydrogène, peut au cours du processus de synthèse, en fonction des conditions opératoires sélectionnées ainsi que des valeurs des groupements X et R1, avoir été partiellement hydrolysé en un dérivé (ta) démycarosylé pour lequel R2 = H, les deux dérivés ainsi obtenus (c'est-à-dire celui pour lequel R2 = H et celui pour lequel R2 correspond à un résidu mycarosé) étant alors aisément séparés par une technique classique de séparation comme la chromatographie sur colonne de silice, dérivé de formule (Ia) que l'on peut, le cas échéant, traiter en présence d'une base comme par exemple la pyridine, la triéthylamine ou un sel de métal alcalin tel que l'acétate de sodium, le carbonate acide de potassium ou le carbonate acide de sodium, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium ou le carbonate de calcium, - soit par un dérivé de formule (VIII) H2N - O - Y - R5 (VIII) dans laquelle Y et Rs ont la même définition que dans la formule (I), à l'exclusion du cas où Y - Rs représente un atome d'hydrogène, ou par un sel d'acide fort d'un tel produit, pour obtenir après purification éventuelle par chromatographie sur colonne de silice un dérivé de formule (I), - soit par un sel d'acide fort de l'hydroxylamine pour obtenir un produit de formule (Ib) cas particulier de dérivés de formule (I) dans lequel le signe, X, R1, R2, Rq ont la même signification que dans la formule (I), A représentant ici un groupement N O - Y - R5 dans lequel Y - représente un atome d'hydrogène, qui est traité le cas échéant, en présence d'une base, comme par exemple la triéthylamine ou la pyridine ou d'un sel de métal alcalin comme le carbonate de sodium ou de carbonate de potassium ou l'hydrogéno carbonate de sodium ou l'hydrogéno carbonate de potassium dans un solvant préférentiellement choisi parmi l'acétone, le diméthyl formamide, le dioxanne, 1' acétonitrile, le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou diisopropylique par un produit de formule (IX) 5 - Y - T' (IX) dans laquelle T' représente un atome d'halogène et R5 et Y ont la même signification que dans la formule (I), à l'exclusion du cas où Rs - Y représentent ensemble un atome d'hydrogène, pour obtenir un composé de formule (I), - que l'on purifie éventuellement par chromatographie sur colonne de silice à l'aide d'un mélange solvant approprié comme par exemple un mélange chlorure de méthylène / méthanol, et que l'on peut, si on le désire - soit salifier par un acide pharmaceutiquement acceptable, - soit séparer en ses isomères puis, si nécessaire, salifier par un acide pharmaceut iquement acceptable. Les dérivés de formule (VI) sont nouveaux et font partie de l'invention au même titre que les dérivés de formule (I) dont ils constituent les intermédiaires de synthèse. Un cas particulier de la présente invention concerne les dérivés de formule (I) dans lesquels A représente un groupement de formule O - Y - R5, Y - Rs ayant la même signification que X - R1. De tels dérivés peuvent être obtenus par une variante simplifiée du procédé énoncé ci-dessus caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule (Il) dans laquelle R2, R4 ont la même définition que dans la formule (I),en présence d'une base comme par exemple la pyridine, la triéthylamine, ou un sel de métal alcalin tel que l'acétate de sodium, ou le carbonate acide de sodium, ou le carbonate acide de potassium, ou le carbonate de sodium, ou le carbonate de potassium, ou le carbonate de calcium, - soit avec un dérivé de formule (V) H2N - O - X - R1 (V) dans lequel X - Ri a la même signification que dans la formule (I) à l'exception du cas où X - R1 représente un atome d'hydrogène, pour obtenir un produit de formule (X) cas particulier des dérivés de formule (I) dans laquelle le signe X, Ri, R2, R4 ont la même signification que dans la formule (I), - soic avec un sel d'acide fort de l'hydroxylamine pour obtenir un dérivé de formule (Xai cas particulier de dérivés de formule (I) et (X), dans lequel le signe R2, Rq ont la même signification que dans la formule I, X - R1 et Y - R5 représentant ici ensemble un atome d'hydrogène, que l'on traite éventuellement en présence d'une base, comme par exemple la triéthylamine, la pyridine ou un sel de métal alcalin comme le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium ou l'hydrogéno carbonate de sodium ou l'hydrogéno carbonate de potassium dans un solvant préférentiellement choisi parmi l'acétone ou le diméthyl formamide, le dioxanne, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou diisopropylique, par un dérivé de formule (XI) R1 - X - T" (XI) dans lequel T" représente un atome d'halogène et R1 et X ont la même signification que dans la formule (i), à l'exclusion du cas où R1 et X forment ensemble un atome d'hydrogène, pour obtenir un produit de formule (IX) cas particulier des dérivés de formule (I), dans lequel le signe Ri, R2, R4, X ont la même signification que dans-la formule (I), que l'on purifie éventuellement par chromatographie sur colonne de silice à l'aide d'un mélange solvant approprié comme par exemple un mélange chlorure de méthylène / méthanol, et que l'on peut, si on le désire - soit salifier par un acide pharmaceutiquement acceptable, - soit séparer en ses isomères puis, si nécessaire, salifier par un acide pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. En particulier, ces composés sont actifs sur les cocci gram + et cocci gram -, les bacilles gram + (clostridies), certains bacilles gram -, hémophilus (ex : hémophilus influenzae), nesseiria gonorrhoeae, brucella, bordetella, les anaérobies, les mycoplasmes, les rickettsies et les myagawanelles (chlamidia), les spirochètes, les protozoaires et certains dermofongi. Plus particulièrement, les composés de formule (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les pneumocoques, les staphylocoques et les streptocoques. Ce spectre d'activité rend les composés de formule (I) particulièrement intéressants dans le traitement d'un grand nombre d'affections ; parmi celles-ci, il est possible de citer, à titre d'exemple, les pneumococcies telles que les bronchites, la brucellose, la diphtérie, la gonococcie, les pneumonies, les streptococcies telles que les angines aigus, les otites, la scarlatine, les sinusites, les staphylococcies telles que septicémies à staphylocoques, anthrax, érésipèles, pyodermites, staphylococcies aiguës, broncho pneumonies et suppurations pulmonaires. De plus, les composés de la présente invention, de par leur structure, sont susceptibles de se révéler intéressants en raison de leur absence de toxicité hépatique ou gastrointestinale, ce qui les distingue avantageusement d'autres familles de composés antibiotiques. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) où un de leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration parentérale, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent également se présenter sous forme d'une poudre lyophilisée qui est destinée à être dissoute au moment de l'emploi dans un solvant approprié notamment l'eau stérile apyrogène. ra posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 1 centigramme et 4 grammes par prise ou par application. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du 13e et du 1H ont été enregistrés en utilisant le TMS comme référence interne. La matière première utilisée dans la synthèse des composés de formule (I) est la josamycine, connue dans la littérature. EXEMPLE 1 : OXIME (E + Z) - 9 DE LA CARBOWYCINE B OU HYDROXYIMINO (E + Z) - 9 DESOXY - 9 CARBOMYCINE B STADE A : Carbomycine B ou dihydro - leucomycine A3 Dissoudre 10,0 g (12,1 mmole) de leucomycine A3 ou encore appelée Josamycine, dans 30 ml de DMSO et 15 ml de triéthylamine. A la solution ainsi obtenue, ajouter, à température ambiante et sous atmosphère d'azote 5,6 g de complexe trioxyde de soufre - pyridine (36,3 mmole) mis en solution dans 40 ml de DMSO. Agiter le milieu réactionnel à température ambiante pendant 3 heures.Ajouter environ 200 g de glace, filtrer reprendre le produit ainsi obtenu par le chlorure de méthylène, laver la phase organique à trois reprises par l'eau ; sécher la phase organique sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer à sec. Purifier le résidu ainsi obtenu par flash chromatographie sur colonne de silice ; éluant CH2C12 MeOH - NH40H (300/5/0,25). On obtient 3,6 g de carbomycine B. Rendement : 36,4 %. STADE B : Diméthylacétal en 18 de la carbomycine B ou diméthoxy 18 désoxy - 18 carbomycine B Dissoudre 2,8 g (3,4 mmole) de carbomycine B précédemment obtenue dans 30 ml de méthanol. Ajouter 0,65 g ( 3,4 mmole) d'acide paratoluène sulfonique monohydrate. Agiter la solution obtenue pendant 50 minutes puis ajouter 1,7 ml de triéthylamine et maintenir l'agitation pendant 30 minutes. Evaporer le méthanol, reprendre le résidu par 80 ml de dichlorométhane et laver à l'eau. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer à sec. Purifier le résidu obtenu par flash chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant le mélange CH2C12/CH30H/NH40H : 25/1/0,05. On obtient 2,0 g de diméthylacétal en 18 de la carbomycine B, ou diméthoxy - 18 désoxy - 18 carbomycine B. Rendement : 68 % STADE C : Oxime (E t Z) - 9 de la carbomycine B diméthylacétal en 18 ou didésoxy - 9,18 hydroxyimino (E + Z) - 9 diméthoxy - 18 carbomycine B Dissoudre 1,5 g (17 mmole) de diméthyiacétal en 18 de la carbomycine B dans 10 mi de pyridine. Ajouter 354 mg (51 mmole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et agiter la solution obtenue pendant 24 heures à température ambiante. Ajouter de la glace et extraire au dichiorométhane. Sécher sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer à sec. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie en utilisant comme éluant le mélange CH2C12/MeOH/NH40H : 300/5/0,25. On obtient 1,2 g d'oxime (E + Z) - 9 de la carbomycine B diméthylacétal. Rendement : 71 S. STADE D : Oxime (E * Z) - 9 de la carbomycine B ou hydroxyimino 9 désoxy - 3 carbomycine B Dissoudre 1,2 g d'oxime (E + Z) - 9 de la carbomycine B diméthylacétal (1,35 mmole) dans 100 ml d'un mélange acétonitrile - eau (lit, v/v). Ajouter cinq équivalents (0,47 ml) d'acide difluoroacétique et agiter 3 jours à température ambiante. Ajouter 3 ml de triéthylamine et maintenir l'agitation 7 heure. Evaporer l'acétonitrile au bain marie sous vide et extraire à trois reprises par 80 ml de dichlorométhane. Sécher sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer à sec le solvant.Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice ; éluant chlorure de méthylèneXméthanol/ammon-aque (300/5/0,25). On obtient 600 mg d'oxime. Rendement : 53 %. Formule brute ; C42H68N2015 Poids moléculaire : 840,98 Caractéristiques spectrales RMN 1H Solvant CDCl3 200MHz 8 = 3,40 singulet, 3H CH3 substituant R4 8 = 3,71 singulet, 1H H5 8 = 9,20 singulet, 1H aldéhydique C18 RMN 13C Solvant CDCl3 8 = 84,9 ppm, C5 8 = 201,4 ppm, C18 Spectrométrie de masse - H+] 841 EXEMPLE 2 : O - BENZYLOXIME (E + Z) - 9 DE LA CARBOKYCINE B Ou BENZYLOXYIMINO (E + Z) - 9 DESOXY - 9 CARBOKYCINE B STADE A : O benzyloxime (E + Z) - 9 du diméthylacétal - 18 de la carbomycine B Dissoudre 1,5 g du diméthylacétal - 18 de la carbomycine B (17 mmole) obtenue dans l'exemple 1, stade B dans 10 ml de pyridine. Ajouter 820 mg (51 mmole) de chlorhydrate de benzyloxyamine.Agiter 3 jours à température ambiante. Ajouter de la glace et extraire au CH2Cl2. Sécher sur Ma2SO4, filtrer et évaporer à sec. Le produit obtenu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant le mélange CH2Cl2/méthanol/ammoniaque : 50 - 1 - 0,02). On obtient 1,2 g de produit attendu. Rendement : 70 %. STADE B : O - Benzyloxime (E + Z) - 9 de la carbomycine B Dissoudre 1,2 g (1,23 mmole) de l'O benzyloxime (E + Z) 9 diméthylacétal - 18 de la carbomycine B dans 100 ml d'un mélange acétonitrile eau (1/1, v/v). Ajouter 0,5 ml d'acide difluoroacétique. Agiter 4 jours à température ambiante puis ajouter 15 équivalents de triéthylamine (3 ml) et agiter une heure. Evaporer l'acétcnitrile au bain marie sous vide et extraire au chlorure de méthylène. Sécher sur sulfate de sodium, filtrer, et évaporer à sec. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie en utilisant comme éluant le mélange chlorure de méthylène/méthanol/ammoniaque (200/2,5/0,15). On obtient 500 mg du produit attendu. Rendement : 45 %. Formule brute C49H74M2015 Poids moléculaire: 931,1 Caractéristiques spectrales RMN 1H Solvant CDCl3 200 Hz 8 = 3,55 singulet, 3H, COCHE (R4) 8 : 5,10 singulet, 2H, CH2 - C6H5 8 = 7,20 singulet, 5H, noyau benzénique 8 = 9,30 singulet, 1H, aldéhydique. RMN 13C Solvant CDCl3 6 = 155,8 ppm C9 8 = 169,8 ppm C1 8 - 201,1 ppm C18 EXEMPLE 3 : BENZYLOXYIMINO - 9 DESOXY - 9 DE - (ISOBUTYRYL - 4" MYCAROSYL) CARBOHYCINE B En opérant comme dans l'exemple 2, on obtient au stade B, après élution de la benzyloxyimino - 9 (E + Z) désoxy - 9 carbomycine B, la benzyloxyimino - 9 (E + Z) désoxy - 9 dé - (isobutyryl - 4" mycarosyl) carbomycine B. Rendement : 20 fi Formule brute : C37H54N2O11 poids moléculaire: 702,8 Caractéristiques spectrales RMN 1H Solvant CDCl3 200 MHz 8 = 3,53 ppm, singulet, 3H, CO - CH3 (R4) 8 = 7,30 ppm, singulet, 5H, noyau benzénique 8 = 9,40 ppm, singulet, H, aldéhydique. RMN 13C Solvant CDCl3 8 = 156 ppm, Cg 8 = 170 ppm, C1 8 = 201,3 ppm, C18 Spectrométrie de masse (F.A.B) [M + H]+ = 703 EXEMPLE 4 : METHYLOXYIMINO (E + Z) - 9 DESOXY - 9 CARBOMYCINE B En opérant comme dans l'exemple 2 et en remplaçant le chlorhydrate de benzyloxyamine par le chlorhydrate de méthyloxyamine, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 5 : HETHYLOXYIMINO (E + Z) - 9 DESOXY - 9 DE - (ISOBUTYRYL 4" MYCAROSYL) CARBOMYCINE B En opérant comme dans l'exemple 3 et en remplaçant le chlorhydrate de benzyloxyamine par le chlorhydrate de méthyloxyamine, on obtient le produit attendu. Spectrométrie de masse [M + H]+ = 627 EXEMPLES 6 ET 7 : De la meme façon que dans l'exemple 4, en remplaçant le chlorhydrate de méthyloxyamine par le chlorhydrate d'O allylhydroxylamîne (exemple 6), le chlorhydrate d'O éthylhydroxylamine (exemple 7), on obtient EXEMPLE 6 : ALLYLOXYIMINO (E + Z) - 9 DESOXY - 9 CARBOMYCYNE B EXEMPLE 7 : ETHYLOXYIMINO (E + Z) - 9 DESOXY - 9 CARBOMYCINE B EXEMPLES 8 ET 9 : De la meme façon que dans l'exemple 5, en remplaçant le chlorhydrate de méthyloxyamine par le chlorhydrate d'O allyl hydroxylamine (exemple 8), le chlorhydrate d'O éthyl hydroxylamine (exemple 9), on obtient EXEMPLE 8 : ALLYLOXYIMINO - (E + Z) - 9 DESOXY - 9 DE - (ISOBUTYRYL 4" HYCAROSYL) CARBOKYCINE B EXEMPLE 9 : ETTYLOXYlMINO - (E + Z) - 9 DESOXY - 9 DE - (ISOBUTYRYL - 4" MYCAROXYL CARBOMYCINE B EXEMPLE 10 : O [(METHOXY - 2 ETHOXY) - METHYL] OXIME (E + Z) - 9 DE LA CARBOMYCINE 3 OU [(METHOXY - 2 ETTOXY) - METHYL] OXYIMINO (E + Z) - 9 DESOXY - 9 CARBOMYCINE B Dissoudre 1,9 z (2,26 mmole) d'oxime (E + Z) - 9 de la carbomycine B obtenue dans l'exemple 1, dans 30 cm3 d'acétone.Ajouter 1 g de bicarbonate de sodium et 0,3 g (2,4 mmole) de chlorure de (méthoxy - 2 éthoxy) méthyle. Placer sous atmosphère d'azote et agiter à reflux pendant 24 heures. Rajouter 0,3 g de chlorure de (méthoxy - 2 éthoxy) méthyle en cours de réaction. Filtrer, concentrer le filtrat, alcaliniser par addition de 10 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et extraire à 2 reprises par 30 cm3 de dichlorométhane. Réunir les phases organiques, sécher sur sulfate de sodium, évaporer à sec et purifier par chromatographie sur colonne de silice (solvant dichlorométhane/méthanol/ammoniaque). EXEMPLE 11 : O [(VINYLOXY) - 2 ETEYL] OXIME (E + Z) - 9 DE LA CARBGUYCINE B En opérant comme dans l'exemple précédent mais en remplaçant le chlorure de (méthoxy - 2 éthoxy) méthyle par le chloro - 2 vinyloxy - 1 éthane, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 12 : O (DIMETHYLAMINO - 2 ETHYL) OXIME (E + Z) - 9 DE LA CARBOKYCINE B Dissoudre 1,9 g (2,26 mmole) de l'oxime (E + Z) - 9 de la carbomycine B obtenue dans l'exemple 1 dans 30 cm3 d'acétone. Ajouter 2 g de bicarbonate de sodium et 1 g (6,88 mmole) de chlorhydrate de chloro - 1 diméthylamino - 2 éthane. Agiter à reflux pendant 112 heures environ en ajoutant chaque jour 1 g (6,88 mmole) de chlorhydrate de chloro - 1 diméthylamino - 2 éthane. Filtrer à chaud, concentrer le filtrat. Après dilution à 60 cm3 d'eau, extraire par 2 fois 60 cm3 de dichlorométhane. Réunir les phases organiques, sécher sur sulfate de sodium et évaporer le chlorure de méthylène. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice. EXEMPLE 13 : O - (DIMETHYLAhINO - 2 HETHYL - 1 ETHYL) OXIME (E + 2) - 9 DE LA CARBOKYCINE B En procédant comme dans l'exemple 10, mais en remplaçant le chlorhydrate de chloro - 1 diméthylamino - 2 éthane par le chlorhydrate de chloro - 2 diméthylamino - 1 propane, on obtient la 0 - (diméthylamino - 2 méthyl - 1 éthyl) oxime (E + 2) - 9 de la carbomycine B. EXEMPLE 14 : O [(SORPHOLINYL - 4) - 2 ETTYL] OXIME (E + Z) - 9 DE LA CARBOWYCINE B Dissoudre 1,9 g (2,26 mmole) de l'oxime (E + Z) - 9 de la carbomycine 8 obtenue dans l'exemple 1 dans 60 cm3 d'acétone. Ajouter 1 g de carbonate de sodium et o,86 g (4,6 mmole) de chlorhydrate de (chloro 2 éthyl) - 4 morpholine. Agiter à reflux sous réfrigérant pendant une semaine. Filtrer à chaud et évaporer le filtrat à sec au bain marie sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice pour donner le produit attendu. EXEMPLE 15 : O r (PYRROLIDINYL - 1) - 2 ETHYL] OXIME (E + 2) - 9 DE LA CARBOMYCINE B En remplaçant dans l'exemple précédent le chlorhydrate de (chloro 2 éthyl) - 4 morpholine par le chlorhydrate de (chloro - 2 éthyl) - 1 pyrrolidine, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 16 : O [(PIPERIDINYL - 1) - 2 ETHYL] OXIME (E + Z) - 9 DE LA CARBOMYCINE B En remplaçant dans l'exemple 14, le chlorhydrate de (chloro - 2 éthyl) - 4 morpholine par le chlorhydrate de (chloro - 2 éthyl) - i pipéridine, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 17 : DIOXIME (E + Z) - 9, 18 DE LA CARBOWYCINE B Dissoudre 2,o g (3,4 mmole) de la carbomycine B obtenue dans l'exemple 1 - Stade A dans 20 ml de pyridine. Ajouter 2,36 g (34 mmole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et agiter la solution obtenue pendant 48 heures à température ambiante. Diluer le milieu réactionnel par l'eau, extraire au dichlorométhane. Sécher sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer à sec. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange CH2Cl2/MeOH/NH4OH. Caractéristiques spectrales Spectrométrie de masse [M - H]+ : 856 EXEMPLE 18 : BIS [METHOXYlMINO (E + Z)] - 9,18 DIDESOXY - 9,18 CARBOMYCINE B En opérant comme dans l'exemple 17, mais en remplaçant le chlorhydrate d'hydroxylamine par le chlorhydrate de méthoxyamine, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 19 : BIS [O (METTOXY - 2 ETHOXY) METHXL OXIME (E + Z)j 9,18 DE LA CARBOMYCINE B Dissoudre 2 g (2,34 mmole) de la dioxime (E + Z) - 9,18 de la carbomycine B dans 35 cm3 d'acétone. Ajouter 2 g de bicarbonate de sodium et 0,6 g (4,8 mmole) de chlorure de (méthoxy - 2 éthoxy) méthyle. Placer sous atmosphère d'azote et agiter à reflux pendant 24 heures. Rajouter 0,6 g de chlorure de (méthoxy - 2 éthoxy) méthyle en cours de réaction. Après refroidissement, filtrer, concentrer le filtrat, alcaliniser par addition de 15 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et extraire au dichlorométhane. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium, évaporer à sec et purifier par chromatographie sur colonne de silice. EXEMPLE 20 : [(METHOXY - 2 ETHOXY) METHOXYlMINO (E + Z)] - 9 METHOXYlMINO - 18 DIDESOXY - 9,18 CARBOMYCINE B Dissoudre 2 g (2,15 mmole) de [(méthoxy - 2 éthoxy) - méthoxyimino] (E + Z) - 9 désoxy - 9 carbomycine B dans 5 ml de pyridine. AJouter 650 mg (65 mmole) de chlorhydrate de méthoxyamine. Agiter 3 jours à température ambiante. Diluer le milieu réactionnel à l'aide d'eau glacée et extraire au chlorure de méthylène. Sécher sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer à sec. Purifier le résidu par flash chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange CH2Cl2/méthanol/ammoniaque. On obtient le produit attendu. EXEMPLE 21 : PARANITROBENZYLOXYIMINO (E + Z) - 9 DESOXY - 9 CARBOMYCINE B En remplaçant dans l'exemple 2 le chlorhydrate de benzyloxyamine par le cnlorhydrate paranitrobenzyloxyamine, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 22 : ETUDE DE L'ACTIVITE DES PRODUITS. DE FORMULE (I) SUR DIVERSES SOUCHES BACTERIENNES La détermination des concentrations minimales inhibitrices (CMI) est effectuée - pour les Staphylocoques et les Entérocoques (Streptocoques D) en milieu gélosé ou liquide de MUELLER HINTON - pour les Hémophilus, Streptocoques non D et Neissria Gonorrhoeae, la détermination des CMI est effectuée suivant la méthode de dilution en milieu gélosé au sang cuit enrichi du mélange Polyvitex*. La culture est faite en atmosphère enrichie en C02. La lecture des CMI est effectué après 18 heures d'incubation à 370C. Les produits sont testés dans la gamme de concentrations de 0,125 à 256 mg/l (dilutions successives de raison 2). Les concentrations minimales inhibitrices sont de l'ordre - du mg.ml-l pour le Staphylocoque doré, les Streptocoques 3, C, D, G les Pneumocoques - de 0,5 mg;ml-1 pour les Streptocoques A - de 0,1 mg.ml-l pour Neisseria Gonorrhoeae. L'ensemble de ces études montre l'activité antibiotique intéressante du produit de l'invention à la fois par l'intensité de son activité ainsi que par l'étendue de son spectre d'action. EXEMPLE 23 : COMPOSITION PHARMACEUTIQUE : COMPRIME Comprimés dosés à 100 mg de [(méthoxy - 2 éthoxy) méthoxyimino] (E + Z) - 9 désoxy - 9 carbomycine B [(Méthoxy - 2 éthoxy) méthoxyimino] (E + Z) - 9 désoxy - 9 carbomycine B 90 g Amidon de blé . . . . . . . . . 70 g Amidon de maïs . . . . . . . . . 60 g Lactose . . . . . . . . . . . . 60 g Stéarate de magnésium . . . . . 9 g Silice . . . . . . . . . . . . . 4 g Hydroxy propylcellulose . . . . 7 g Formule de préparation pour 1000 comprimés. REVENDICATIONS I/ Composés de formule générale dans laquelle - A représente . soit un atome d'oxygène, soit un groupement de formule N qJv O - Y - Rg, le signe existant sur le substituant du carbone 9 ainsi que dans la définition de A signifiant que l'une ou l'autre indépendamment des fonctions oxime ou éther d'oxime peut chacune se trouver sous la forme syn ou anti ou sous forme du mélange syn et anti, - X et Y identiques ou différents représentent soit un radical alcoyle comprenant au plus dix atomes de carbone, linéaire ou ramifié, soit un radical alkényle comprenant au plus dix atomes de carbone, linéaire ou ramifié, soit un radical alkynyle comprenant au plus dix atomes de carbone, linéaire ou ramifié, chacun des substituants alcoyle, alkényle ou alkynyle pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi hydroxy, alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, alkényle inférieur linéaire ou ramifié, alkynyle inférieur linéaire ou ramifié, alkényloxy inférieur linéaire ou ramifié, alkénylthio inférieur linéaire ou ramifié, alkynyloxy inférieur linéaire ou ramifié, alkynylthio inférieur linéaire ou ramifié, fluoro, chlore, bromo, iodo, amino, dialcoylamino inférieur. - R1 et R5 identiques ou différents représentent - soit un atome d'hydrogène, - soit un radical alcoyloxy linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical alcoylthio linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical alkényloxy linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical alkénylthio linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical alkynyloxy linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical alkynylthio linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical aryle (citons à titre d'exemple phényle, pyridyle, thiényle, furyle, benzothiényle, benzofuryle, indolyle, thiazolyle, oxazolyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle, benzimidazolyle), un radical aryloxy, arylthio, aralcoyloxy, aralcoylthio, chacun des radicaux alcoyloxy, alcoylthio, alkényloxy, alkénylthio, alkynyloxy, alkynylthio, aryle, aryloxy, arylthio, aralcoyloxy, aralcoylthio étant éventuellement substitué par un ou plusieurs des radicaux choisis parmi hydroxy, alcoyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur, alcoyloxy inférieur, alkényloxy inférieur, alkynyloxy inférieur, alcoylthio inférieur, alkénylthio inférieur, alkynylthio inférieur, fluoro, chlore, bromo, iodo, nitro, amino, dialkoylamino inférieur, ou un radical N R6 R7 ci-dessous défini, - soit un radical dans lequel R6 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, ou alkényle inférieur ou alkynyle inférieur, ou forment avec l'azote un système hétérocyclique saturé ou non, comprenant éventuellement un autre hétéroatome et éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyle inférieur, - un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor, - un groupement carboxylique libre ou salifié par une base minérale (KOH, MaOH, Ca(0H)2) ou organique (triéthylamine, diéthylamine...) ou estérifié par un alcool aliphatique de formule R8OH où R5 est un groupement alcoyle inférieur. - ou X - Ri et Y - R5 indépendamment l'un de l'autre représentent chacun un atome d'hydrogène, - R2 représente . soit un atome d'hydrogène, soit un radical de formule dans lequel R'2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié ou un radical acyle inférieur, linéaire ou ramifié. - R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, soit un radical acyle inférieur linéaire ou ramifié. 2/ Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que A représente un atome d'oxygène, leurs isomères, (Z) ou (E) isolés ou sous forme de mélange ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 3/ Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que A représente un groupement de formule N O - Y - Rg, leurs isomères (Z) ou (E) isolés ou sous forme de mélange ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 4/ Composés selon l'une quelconque des revendications 1 ou 3 caractérisés en ce que Y - R5 a la même signification que X - R1, ainsi que leurs isomères (Z) ou (E) isolés ou sous forme de mélange ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 5/ Composés selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que - A représente un atome d'oxygène, - X est un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, - R1 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, un atome aryle éventuellement substitué par un groupement nitro, un radical alkényloxy, un radical alcoyloxy éventuellement substitué par un radical alcoyloxy inférieur, un radical dialcoylamino, un hétérocycle azoté comprenant éventuellement un autre hétéroatome, un radical aryloxy ou aralcoyle, ou bien X - R1 représente un atome d'hydrogène, leurs isomères (Z) ou (E) isolés ou sous forme de mélange ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 6/ Composés selon l'une quelconque des revendications 1 ou 3 dans lesquels - Y est un radical alcoyle inférieur - Rs est un atome d'hydrogène ou radical alcoyle ou un radical alcoyloxy éventuellement substitué par un radical alcoyloxy inférieur, ou Y - R5 représente un atome d'hydrogène, leurs isomères (Z) ou (E) isolés ou sous forme de mélange ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 7/ Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 5 qui est l'hydroxyimino (E + Z) - 9 désoxy - 9 carbomycine B, ses isomères (Z) et (E) isolés ou sous forme de mélange ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 8/ Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 5 qui est la méthoxyimino (E + Z) - 9 désoxy - 9 carbomycine B, ses isomères (Z) et (E) isolés ou sous forme de mélange ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 9/ Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 5 qui est la benzyloxyimino (E + Z) - 9 désoxy - 9 carbomycine B, ses isomères (Z) et (v) isolés ou sous forme de mélange ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceut iquemen t acceptable. 10/ Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 5 qui est la parani trobenzyloxy imino (E + Z) - 9 désoxy - 9 carbomycine B, ses isomères (Z) et (E) isolés ou sous forme de mélange ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 11/ Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 5 qui est l'O (méthoxy - 2 éthoxy) - méthyl] oxyimino - 9 désoxy - 9 carbomycine B, ses isomères (Z) et (E) isolés ou sous forme de mélange ains que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 12/ Procédé de préparation des dérivés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) dans laquelle R2 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), à un agent d'oxydation comme par exemple le complexe trioxyde de soufre pyridine en présence d'un agent basique comme une amine organique, en milieu organique, préférentiellement choisi parmi diméthylsulfoxide, diméthylformamide, pyridine, pour obtenir un dérivé de formule (III) dans laquelle R2 et Rq ont la même signification que dans la formule (I), que l'on condense avec un alcool de formule Z - OH, dans lequel Z signifie un groupement alcoyle inférieur, en présence d'un agent déshydratant, comme par exemple l'acide paratoluène sulfonique, le milieu réactionnel étant ensuite soumis à l'action d'un agent basique, en particulier une amine comme la triéthylamine, pour obtenir, après extraction par un solvant organique approprié et purification par chromatographie sur colonne de silice, un dérivé de formule (IV) dans laquelle R2 et Rq ont la même signification que dans la formule (I) et Z a la même signification que précédemment, que l'on condense en présence d'une base, comme par exemple la pyridine, la triéthylamine ou un sel de métal alcalin tel que l'acétate de sodium ou le carbonate acide de sodium ou le carbonate acide de potassium, ou le carbonate de sodium, ou le carbonate de potassium ou le carbonate de calcium, - soit avec un dérivé de formule (V) H2N - O - X - R1 (V) dans lequel X et R ont la même signification que dans la formule (I) à l'exclusion du cas où X - R1 représente un atome d'hydrogène ou bien préférentiellement avec un sel d'acide fort (chlorhydrate, bromhydrate...) d'un tel produit pour obtenir après purification éventuelle par chromatographie sur colonne de silice un dérivé de formule (VI) dans lequel le signe ares , X, R1, R2, R4 ont la même signification que dans la formule (I) et Z la même définition que précédemment, - soit avec un sel d'acide fort de l'hydroxylamine pour obtenir un dérivé de formule (VIa) cas particulier de dérivés de formule (VI), dans lequel le signe R2, R4 et Z ont la même signification que dans la formule (V), X - R1 signifiant ici un atome d'hydrogène, que l'on traite le cas échéant en présence d'une base, comme par exemple la triéthylamine ou la pyridine ou un sel de métal alcalin comme le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium ou le carbonate de calcium ou l'hydrogéno carbonate de sodium ou l'hydrogéno carbonate de potassium dans un solvant préférentiellement choisi parmi la pyridine, l'acétone ou le diméthylformamide, le dioxanne, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou diisopropylique, par un dérivé de formule (VII) R1 - X - T (VII) dans lequel T représente un atome d'halogène et R1 et X ont la même signification que dans la formule (I), à l'exclusion du cas où Ri et X forment ensemble un atome d'hydrogène pour obtenir après purification éventuelle par chromatographie sur colonne de silice un produit de formule (VI), dans lequel le signe X, Ri, R2, R4 ont la même signification que dans la formule (I) et Z la même signification que dans la formule (IV), qui, quel que soit le procédé selon lequel il a été obtenu, est soumis à un procédé de déprotection habituel de la fonction aldéhydique portée par le carbone 18 comme, par exemple, l'action d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0, iN à température ambiante, pour obtenir un composé de formule (la), cas particulier des composés de formule (I), dans lequel le signe X, Ri, R2, R3, Rq ont la même définition que dans la formule (I), A représentant ici un atome d'oxygène, lequel, dans le cas où R2 ne signifie pas un atome d'hydrogène, peut au cours du processus de synthèse, en fonction des conditions opératoires sélectionnées ainsi que des valeurs des groupements X et R1, avoir été partiellement hydrolysé en un dérivé (Ia) démycarosylé pour lequel R2 = H, les deux dérivés ainsi obtenus (c'est-à-dire celui pour lequel R2 = H et celui pour lequel R2 correspond à un résidu mycarosé) étant alors aisément séparés par une technique classique de séparation comme la chromatographie sur colonne de silice, dérivé (Ia) que l'on peut, le cas échéant, traiter en présence d'une base comme par exemple la pyridine, la triéthylamine ou un sel de métal alcalin tel que l'acétate de sodium, le carbonate acide de potassium ou le carbonate acide de sodium, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium ou le carbonate de calc-ium, - soit par un dérivé de formule (VIII) H2N - O - Y - R5 (VIII) dans laquelle Y et R5 ont la même définition que dans la formule (I), à l'exclusion du cas où Y - R5 représente un atome d'hydrogène, ou par un sel d'acide fort d'un tel produit, pour obtenir après purification éventuelle par chromatographie sur colonne de silice un dérivé de formule (I), - soit par un sel d'acide fort de l'hydroxylamine pour obtenir un produit de formule (lob) cas particulier de dérivés de formule (I) dans lequel le signe X, Rt, R2, R3, R4 ont la même signification que dans la formule (I), A représentant ici un groupement N 0 - Y - R5 dans lequel Y - R5 représente un atome d'hydrogène, qui est traite le cas échéant, en présence d'une base, comme par exemple la triéthylamine ou la pyridine ou d'un sel de métal alcalin comme le carbonate de sodium ou de carbonate de potassium ou l'hydrogéno carbonate de sodium ou l'hydrogéno carbonate de potassium dans un solvant préférentiellement choisi parmi l'acétone, le diméthyl formamide, le dioxanne, l'acétonitrile, ie tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou diisopropylique par un produit de formule (IX) R5 - Y - T' (IX) dans laquelle T' représente un atome d'halogène et R5 et Y ont la même signification que dans la formule (I), à l'exclusion du cas où Rs - Y représentent ensemble un atome d'hydrogène, pour obtenir un composé de formule (I), - que l'on purifie éventuellement par chromatographie sur colonne de silice à l'aide d'un mélange solvant approprié comme par exemple un mélange chlorure de méthylène / méthanol, et que l'on peut, si on le désire - soit salifier par un acide pharmaceutiquement acceptable, - soit séparer en ses isomères puis, si nécessaire, salifier par un acide pharmaceutiquement acceptable. 13/ Procédé de préparation des dérivés de formule (I) dans lesquels A représente un groupement de formule N O - Y - Rs, Y - Rs ayant la même signification que X - R1 caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule (11) dans laquelle R2, Rq ont la meme définition que dans.la formule (I),en présence d'une base comme-par exemple la pyridine, la triéthylamine, ou un sel de métal alcalin tel que l'acétate de sodium, ou le carbonate acide de sodium, ou le carbonate acide de potassium, ou le carbonate de sodium, ou le carbonate de potassium, ou le carbonate de calcium, - soit avec un dérivé de formule (V) H2N - O - X - Ri (V) dans lequel X - R1 a la même signification que dans la formule (I) à l'exception du cas où X - R1 représente un atome d'hydrogène, pour obtenir un produit de formule (X) cas particulier des dérivés de formule (I) dans laquelle le signe X, Ri, R2, R4 ont la même signification que dans la formule (I), - soit avec un sel d'acide fort de l'hydroxylamine pour obtenir un dérivé de formule (Xa) cas particulier de dérivés de formule (I) et (X), dans lequel le signe R2, R4 ont la même signification que dans la formule I, X - R1 et Y - R5 représentant ici ensemble un atome d'hydrogène, que l'on traite éventuellement en présence d'une base, comme par exemple la triéthylamine, la pyridine ou un sel de métal alcalin comme le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium ou l'hydrogéno carbonate de sodium ou l'hydrogéno carbonate de potassium dans un solvant préférentiellement choisi parmi l'acétone ou le diméthyl formamide, le dioxanne, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou diisopropylique, par un dérivé de formule (XI) :: Ri - X - T" (XI) dans lequel T" représente un atome d'halogène et R1 et X ont la même signification que dans la formule (I), à l'exclusion du cas où R1 et X forment ensemble un atome d'hydrogène, pour obtenir un produit de formule (IX) cas particulier des dérivés de formule (I), dans lequel le signe Ri, R2, R4, X ont ia meme signification que dans la formule (I), que l'on purifie éventuellement par chromatographie sur colonne de silice à l'aide d'un mélange solvant approprié comme par exemple un mélange chlorure de méthylène / méthanol, et que l'on peut, si on le désire - soit salifier par un acide pharmaceutiquement acceptable, - soit séparer en ses isomères puis, si nécessaire, salifier par un acide pharmaceutiquement acceptable. 14/ Composés de formule génerale (VI) selon la revendication 12 utiles pour la préparation des composés selon la revendication 1. 15/ Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 11 en combinaison avec un ou plusieurs excipient, ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 16/ Composition pharmaceutique selon la revendication 15 contenant au moins un principe actif selon l'une des revendications 1 à 11 utilisables dans le traitement des maladies justifiant une antibiothérapie à large spectre.