Brevet FR2634206A1 — publié le 19900119

La présente invention a pour objet des dérivés de (hydroxy-l pipéridinyl-2 alkyl) indolones-2 et quinoléinones-2, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) du schéma ci-après, formule dans laquelle Z représente un groupe de formule -CH2-, -C(CH3)2-, -CH=CHou -CH2-CH2-, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R3 représente soit un groupe phénoxy éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe méthyle, soit un groupe naphtyloxy, soit un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe méthyle, soit un groupe bis(fluoro-4 phényl)méthyle, soit un groupe (naphtyl-2)méthoxy, et R4 représente un atome d'hydrogène, ou bien encore R3 et R4 forment, ensemble et avec le cycle de pipéridine, un groupe spiro(dihydro-2,3 benzofuranne-2::4' -pipéridinyle-l), étant exclue la [hydroxy-l (phénylméthyl-4 pipéridinyl-l)-2 propyl-6 dihydro-3,4 lH-quinoléinone-2, décrite dans la demande de brevet japonais 118172/1976, résumée dans C.A., 86, 189739n. Les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Lorsque R2 désigne l'hydrogène, les molécules de formule (I) comportent un seul atome de carbone asymétrique. Ils peuvent donc se présenter sous la forme d'énantiomères purs ou de leurs mélanges. Lorsque R2 désigne un groupe méthyle, les molécules de formule (I) comportent deux.atomes de carbone asymétriques vicinaux. Il y a donc deux formes diastéréoisomères, érythro et thréo, dont chacune comprend deux énantiomères. L'invention comprend chacune de ces formes pures, ainsi que leurs mélanges. Schéma Conformément à 11 invention on peut préparer les composés de formule (I) par un procédé illustré par le schéma qui précède. On fait d'abord réagir une cétone halogénée de formule générale (II) (dans laquelle Z, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus et X représente un atome d'halogène tel que le chlore ou le brome) avec une pipéridine de formule générale (III) (dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus), puis on réduit la cétone de formule générale (IV) ainsi obtenue. Les deux étapes du procédé sont des réactions de types bien connus de l'homme de l'art. La première étape, réaction entre un dérivé halogéné et une amine secondaire, peut se dérouler par exemple en présence d'une base minérale telle que le carbonate de sodium ou de potassium, ou en présence d'un excès de pipéridine de formule générale (III), dans un solvant tel qu'un alcool inférieur, une cétone ou l'acétonitrile. La deuxième étape, réduction d'une cétone en alcool, peut être effectuée par exemple au moyen de borohydrure de sodium ou de potassium. Il va de soi, par ailleurs, que l'on peut préparer un composé de formule générale (I) où Z représente -CH2-CH2- à partir du composé analogue où Z représente -CH=CH-, par une hydrogénation catalytique. Les cétones de formule générale (II) où Z représente -CH2- et R1 représente H peuvent être obtenues à partir de 3H-indolone-2 et de chlorure de chloroacétyle ou de chlorure de chloro-2 propanoyle, en présence de chlorure d'aluminium, comme décrit dans la demande de brevet-européen N00168003. Les cétones de formule générale -(Il) où Z représente -C(CH3)2- et R1 représente H peuvent être obtenues, également, & partir de diméthyl-3,3 3H-indolone-2, décrite dans J. Med. Chem., 29, 1832-1840 (1986) par réaction avec le chlorure de chloroacétyle ou le chlorure de chloro-2 propanoyle, en présence de chlorure d'aluminium. Les cétones de formule générale (II) où Z représente -CH2-CH2- ou -CH=CH- et R1 et R2 représentent chacun H sont décrites dans Chem. Pharm. Bull. 34(2), 682-693 (1986). Celles où R2 représente CH3 peuvent être obtenues, de manière analogue à la méthode connue, à partir de lH-quinoléinone-2 et de chlorure de chloro-2 propanoyle. Les cétones de formule générale (II) où R1 représente un alkyle et Z représente un groupe de formule -C(CH3)2-, -CH=CH- ou -CH2-CH2-,peuvent, être obtenues par exemple à partir de-diméthyl-3,3 3H-indolone-2, de lH-quinoléinone-2 ou de dihydro-3,4 lH-quinoléinone-2 (décrites dans Zh. Org. Khim., 7(8), 1715-1721 (1971) et dans Rev. Latinoam. Quim., 9(4), 190-192 (1978)) par une alkylation classique, par exemple au moyen d'hydrure de sodium et d'un bromure d'alkyle. Les pipéridines de formule générale (III) sont décrites dans la littérature. Celles où R3 représente un groupe phénoxy et R4 représente un atome d'hydrogène sont décrites dans J. Med. Chem., 17(9), 1000 (19.74) ; celle où R3 représente un groupe naphtyloxy et R4 représente un atome d'hydrogène est décrite dans le brevet Us-4443462 ; celles où R3 représente un groupe benzyle et R4 représente un atome d'hydrogène sont décrites dans le brevet EP-0106317 ; celle où R3 représente un groupe (naphtyl-2)méthoxy et R4 représente un atome d'hydrogène est décrite dans le brevet US-4529730 ; celles où R3 représente un groupe bis(fluoro-4 phényl)méthyle sont décrites dans le brevet BE-836394 ; et enfin la spiro(dihydro-2,3 benzofuranne-2:4'-pipéridine) est décrite dans J. Het. Chem., 18(4), 811 (1981). Les exemples qui vont suivre illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Exemple 1 (Composé n05). [[[(Fluoro-4 phényl)méthyl)-4 pipéridinyl-1]-2 hydroxy-1 éthyl]-5 3H-indolone-2. a) Chloroacétyl-5 3H-indolone-2. On agite pendant 15mn, à température ambiante, une suspension de 40 g (300 mmoles) de chlorure d'aluminium et 22,53 g, soit 15,9 ml (200 mmoles) de chlorure de chloroacétyle dans 60 ml de dichlorométhane. Puis on ajoute, pàr petites portions, 13,32 g (100 mmoles) de 3H-indolone-2 et on chauffe le mélange au reflux pendant 40mn. On verse le mélange sur 800 ml de glace, on agite pendant 30mn, on sépare le solide par filtration, on le lave à 11 eau, puis avec un peu d'éther, et on le sèche. On obtient 21,9 g de cristaux ocres qu'on utilise tels quels dans l'étape suivante. b) [[(Fluoro-4 phénylEméthyl]-4 pipéridinyl-11-2 hydroxy-1 éthyl]-5 3H-indolone-2. On chauffe au reflux pendant 2h un mélange de 4,78 g (22,8 mmoles) de chloroacétyl-5 3H-indolone-2, 6,3 g (45,6 mmoles) de carbonate de potassium sec, 7,19 g (22,8 mmoles) de benzoate de (fluoro-4 phénylméthyl)-4 pipéridine et 60 ml d'éthanol. On laisse refroidir le mélange, on ajoute 10 ml d'eau puis 5 g de borohydrure de potassium, on agite le mélange pendant 3h30 à température ambiante, on ajoute 200 ml d'eau et on le laisse reposer pendant 36h. On ajoute de l'acétate d'éthyle, on agite, on sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, on réunit les phases organiques, on lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore. On obtient 7,56 g de mousse rose qu'on purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 96/4 de dichlorométhane/ méthanol. On obtient ainsi 3,92 g de produit qu'on recristallise dans l'éthanol. On isole finalement 2,87 g de cristaux roses. Point de fusion : 167-168"C. Exemple 2 (Composé n"l). [Hydroxy-1 (phénoxy-4 pipéridinyl-1)-2 éthyl]-5 3H-indol one-2. Sous atmosphère d'argon on chauffe au reflux pendant lh15 un mélange de 4,19 g (20 mmoles) de chloroacétyl-5 3H-indolone-2, 4 g de carbonate de sodium sec, 4,27 g (20 mmoles) de chlorhydrate de phénoxy-4 pipéridine et 100 ml d'éthanol. On laisse refroidir le mélange, on ajoute 10 ml d'eau puis 8 g de borohydrure de potassium et on poursuit l'agitation pendant 2h30 à température ambiante. On ajoute encore 200 ml d'eau, on agite pendant 30 mn, on filtre le mélange, on lave le solide à l'eau et on le sèche. On obtient 4,67 g de cristaux ocres qu'on purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane/ méthanol. On obtient ainsi 2,95 g de produit qu'on recristallise dans l'éthanol. On isole finalement 2 g de cristaux. Point de fusion : 182-1830C. Exemple 3 (Composé n07). [Hydroxy-l (phénylméthyl-4 pipéridinylr 2 éthyl]-5 dimé éthyle3,3 3H-indolone-2. a) Chloroacétyl-5 diméthyl-3,3 3H-indolone-2. A une suspension de 26,7 g (200 mmoles) de chlorure d'aluminium et 15 g, soit 10,58 ml (133 mmoles) de chlorure de chloroacétyle dans 60 ml de dichlorométhane, on ajoute lentement (en lh) 10,8 g (66,4 mmoles) de diméthyl-3,3 3H-indolone-2, puis on chauffe le mélange au reflux pendant lh30. On verse lentement la suspension brune obtenue sur 500 mi d'eau glacée, on agite le mélange pendant 30mn puis on le filtre, on lave le solide avec un peu d'éther et on le sèche. On obtient 16,3 g de cristaux qu'on utilise tels quels dans irétape suivante. b) [Hydroxy-1 (phénylméthyl-4 pipéridinyl-1)-2 éthyl]-5 diméthyl-3,3 3H-indolone-2. Sous atmosphère d'argon on chauffe au reflux, pendant 2h, un mélange de 5,42 g (22,8 mmoles) de chloroacétyl-5 dimé thyl-3,3 3H-indolone-2, 3,15 g (22,8 mmoles) de carbonate de potassium sec, 4 g, soit 4 ml (22,8 mmoles) de phénylméthyl-4 pipéridine et 50 ml d'éthanol. On refroidit le mélange par un bain de glace, on ajoute 5 ml d'eau et 10 gde borohydrure de potassium et on poursuit l'agitation pendant une nuit à température ambiante. On ajoute environ 200 ml d'eau puis 300 ml d'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse avec deux fois 200 ml d'acétate d'éthyle, on réunit les phases organiques, on lave à l'eau, seche sur sulfate de sodium et évapore. On obtient 8 g de cristaux bruns. Après recristallisation dans l'éthanol, lavage à l'éthanol et séchage, on isole finalement 3,57 g de cristaux blancs. Point de fusion. 178-1790C. Exemple 4 (Composé n011). Ethyl-1 [hydroxy-l [[(méthyl-4 phényl)méthyl] -4 pipéridinyl-1]-2 éthyl]-5 diméthyl-3,3 3H-indolone-2. Sous atmosphère d'argon on chauffe au reflux pendant lh30 un mélange de 5,2 g (20 mmoles) de chloroacétyl-5 diméthyl-3,3 éthyl-l 3H-indolone-2, 2,82 g (20,4 mmoles) de carbonate de potassium sec, 3,86 g (20,4 mmoles) de (méthyl-4 phenyl)mé- thyl]-4 pipéridine et 50 ml d'éthanol. On laisse refroidir le mélange, on ajoute 10 ml d'eau puis 10,5 g de borohydrure de potassium, on l'agite pendant 4h à température ambiante et on ajoute 150 ml d'eau. On filtre le précipité obtenu, on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore, et on obtient 7,39 g de cristaux oranges qu'on purifie par chromatographie. sur colonne de silice en éluant avec un mélange 97/3 de dichlorométhane/ méthanol. On obtient 5,95 g d'huile qu'on reprend avec 30 ml d'éthanol chaud, on filtre la solution et on laisse refroidir le filtrat. Il se forme un précipité qu'on sépare par filtration, lave à l'éthanol et sèche à 800C sous vide. On isole finalement 3,37 g de cristaux blancs. Point de fusion": 131-132"C. Exemple 5 (Composé n021). [[[Bis(fluoro-4 phényl)méthyl]-4 pipéridinyl-l)-2 hydroxy-1 éthyl]-6 dihydro-3,4 lH-quinoléinone-2, fumarate neutre. On chauffe au reflux pendant lh30 un mélange de 1,72 g (7,72 mmoles) de chloroacétyl-6 dihydro-3,4 lH-quinoléinone-2, 2,5 g (7,72 mmoles) de chlorhydrate de [bis(fluoro-4 phényl)méthyl]-4 pipéridine, 1,5 g de carbonate de sodium et 50 ml d'éthanol. On refroidit le mélange par un bain de glace, on ajoute 4 ml d'eau puis 4,8 g de borohydrure de potassium, on agite à température ambiante pendant 12h, on ajoute 100 ml d'eau, on agite encore pendant 10mn et on sépare le précipité par filtration. On le lave à l'eau puis à l'hexane et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 3,36 g de base qu'on dissout dans 30 ml d'éthanol, on sépare un léger insoluble par filtration, et on ajoute 0,8 g d'acide fumarique. On chauffe le mélange au reflux pendant lSmn, on laisse refroidir et on le place dans un bain de glace. On filtre les cristaux formés (1,3 g) et on les recristallise dans 70 ml de propanol. On isole finalement 1,08 g de fumarate neutre. Point de fusion : 161-163"C. Exemple 6 (Composé n012). [Hydroxy-1 (phénylméthyl-4 pipéridinyl-1)-2 éthyl) -6 lH-quinoléinone-2. On chauffe au reflux pendant 2h30 un mélange de 6,3 g (28,4 mmoles) de chloroacétyl-6 lH-quinoléinone-2, 100 ml d'éthanol, 5 g (28,4 mmoles) de phénylméthyl-4 pipéridine, et 3 g (28,4 mmoles) de carbonate de sodium. On laisse refroidir, on ajoute 30 ml d'eau et 11 g de borohydrure de potassium, et on agite e mélange pendant 2h30. On ajoute ensuite 250 ml d'eau, on agite pendant quelques minutes, on sépare le précipité par filtration, on le lave à l'eau, on l'essore et on le seche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 8,4 g de base brute dont on purifie la moitié (4,2 g) par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 8/2 de dichlorométhane/méthanol, ce qui fournit 2,1 g de produit, qu'on recristallise dans le propanol. On isole finalement 1,84 g de base pure. Point de fusion : 197-198"C. Exemple 7 (Composé n018). [Hydroxy-l (phénylméthyl-4 pipéridinyl-1 ) -2 éthyl]-6 dihydro-3 , 4 lH-quinoléinone-2. On place les 4,2 g de base brute préparée selon l'exemple précédent dans un mélange de 50 ml d'éthanol et 50 ml d'eau, on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis 1,5 g de charbon palladié à 10%, et on soumet le mélange à une hydrogénation sous une pression d'hydrogène d'environ 0,35 MPa pendant 14h à 50 C. On sépare le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat, on reprend le résidu avec de l'eau et du dichlorométhane, on ajoute de l'ammoniaque, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau et on l'évapore. On recristallise le résidu dans 50 ml de propanol, on le filtre et on le sèche. On isole finalement 2,72 g de base pure. Point de fusion : 178-1790C. Exemple 8 (Composé n025). Ethyl-l [hydroxy-l (phénylméthyl-4 pipéridinyl-l)-2 éthyl]-6 dihydro-3 , 4 lH-guinoléinone-2. a) Ethyl-l dihydro-3,4 lH-quinoléinone-2 On dissout 10 g (68 mmoles) de dihydro-3,4 lH-quinoléinone-2 dans 100 ml de diméthylformamide, on refroidit la solution dans un bain de glace, on ajoute 5 g d'hydrure de sodium à 50% dans de l'huile minérale (soit 100 mmoles), et on agite le mélange à 0 C pendant 30mn puis à 600C pendant 3h30. On ajoute alors, à cette température, goutte à goutte, 10,9 g, soit 7,5 ml (100 mmoles) de bromoéthane, et on maintient l'agitation pendant 15mn. On évapore le mélange, on reprend le résidu avec 100 m d'eau glacée et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On obtient 9 g de produit huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. b) Chloroacétyl-6 éthyl-1 dihydro-3,4 1H-quinoléinone-2. On agite à température ambiante pendant 30mn un mélange de 20 g (154 mmoles) de chlorure d'aluminium, 8,3 ml (102 mmoles) de chlorure de chloroacétyle et 15 ml de dichlorométhane sec. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 9 g (51,4 mmoles) d' éthyl-l dihydro-3,4 1H-quinoléinone-2 en solution dans 10 ml de dichlorométhane; et on chauffe au reflux pendant 3h. On laisse refroidir le mélange et on le verse lentement dans 200 ml d'eau glacée, on filtre le précipité, on le lave à l'hexane et à l'eau, et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 7,73 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. c) Ethyl-1 [hydroxy-1 (phénylméthyl-4 pipéridinyl-l)-2 éthyl]-6 dihydro-3 , 4 lH-quinoléinone-2. On chauffe au reflux pendant 2h30 un mélange de 1,9 g (7,55 mmoles) de chloroacétyl-6 éthyl-l dihydro-3,4 1H-quinoléin- one-2, 1,33 g (7,55 mmoles) de phénylméthyl-4 pipéridine, 50 ml d'éthanol et 1 g de carbonate de sodium. On refroidit le mélange, on ajoute 5 ml d'eau et 4 g de borohydrure de potassium, on l'agite pendant 12h à température ambiante, on ajoute 100 ml d'eau et on filtre le précipité. On le lave à l'eau et à l'éther de pétrole, on le sèche, ce qui donne 2,7 g de produit. On le purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 8/2 de dichloro méthane/méthanol, et on recristallise la fraction purifiée dans 30 ml d'alcool isopropylique. On isole finalement 1,6 g de composé. Point de fusion : 117-1190C. Exemple 9 (Composé n023). [Hydroxy-l tspiro(dihydro-2,3 benzofuranne-2:4'-pipéridinyl-1]-2 propyl]-6 dihydro-3,4 1H-quinoléinone-2. On chauffe au reflux pendant 6h un mélange de 4 g (17 mmoles) de (chloro-2 própanoyl)-6 dihydro-3,4 1H-quinoléinone-2, 3,2 g (17 mmoles) de spiro(dihydro-2,3 benzofuranne-2:4'-pipéridine, 50 ml d'éthanol et 2 g de carbonate de sodium. On laisse refroidir, on sépare le précipité minéral par filtration, on le lave à l'éthanol, on ajoute 50 ml d'acide acétique au filtrat puis, peu à peu, 7 g de borohydrure de potassium. On agite le mélange pendant 12h, on ajoute 200 ml d'eau et de glace et 70 ml d'ammoniaque concentrée,. et on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle.On sépare, lave, sèche et évapore la phase organique, et on reprend le résidu gommeux avec 50 ml d'éthanol, on agite le mélange pendant 1h à température ambiante, on filtre le précipité blanc (2,7 g) et on le recristallise dans 75 ml d'éthanol. On isole finalement 1,9 g de composé. Point de fusion : 195-1960C. Exemple 10 (Composé n017). [Hydroxy-l [(naphtyl-l)oxy-4 pipêridinyl-1)-2 éthyl3-6 dihydro-3 , 4 lH-quinoléinone-2. On chauffe au reflux pendant 2h un mélange de 3,35 g (15 mmoles) de chloroacétyl-6 dihydro-2,3 1H-quinoléinone-2, 4 g (15 mmoles) de chlorhydrate de (naphtyl-l)oxy-4 pipéridine, 80 ml d'éthanol et 3 g de carbonate de sodium. On refroidit le mélange, on ajoute 10 ml d'eau et 8 g de borohydrure de potassium, on agite pendant 12h, on ajoute 150 ml d'eau, on agite le mélange pendant 30 mn, on filtre le précipité, on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore et on purifie les 5,5 g de produit ainsi obtenus par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane/méthanol. On obtient 4 g de produit qu'on recristallise dans 100 ml d'éthanol. On isole finalement 3,68 g de composé. Point de fusion : 158-1590C. Le tableau ci-après illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau NO Z R1 R2 R3 R4 basé F( C) I base 1 -CH2- H H -O H base 182-183 2 -CH2- H H ~oOF H base 165-167 3 -CH2- H H -O e H base 200-201 O 4 -CH2- H H -CH2 4 H base 178-179 5 -CH2- H H -CH2 o F H base 167-168 6 -CH2- H H -CH2 o CH3 H base 205-206 7 -C(CH3)2- H H -CH2 O H base 178-179 8 -C(CH3)2- H H -CH2 o F H base 190-191 9 -C(CH3)2- H H -CH2 o CH3 H base 178-180 10 -C(CH3)2- C2H5 H -CH2 4 H base 109-110 li -C(CH3)2- C2H5 H -CH2 o CH3 H base 131-132 Tableau (suite) Sel/ N0 Z Rl R2 R3 R4 -base F(0C) 12 -CH=CH- H H -CH2 H base 197-198 13 -CH=CH- H H -CH2F' t-F H base 234-235 14 -CH2-CH2- H H -0- H base 191-192 15 -CH2-CH2- H CH3 -O ) H base 210-211 16 -CH2-CH2- H CH3 -o-4 3-F H base 186-187 17 -CH2-CH2- H H -O- ) H base 158-159 C 18 -CH2-CH2- H H -CH2 H base 178-179 19 -CH2-CH2- H H -CH2 F H base 173-174 20 -CH2-CH2- H H -CH2 CH3 H base 205-206 21 -CH2-CH2- H H -CH(F)2 -) 2 H fum. 161-163 22 -CH2-CH2- H H 0M base 211-212 23 CH-CH2- H CH3 \ ! base 195-196 24 -CH2-CH2- C2H5 H 25 -CH2-CH2- C2H5 H -CH2F ) H base 117-119 Tableau (fin) . Sel/ NO Z R1 R2 | R3 R4 base ~ F( C) 26 -CH2-CH2- C2H5 H -CH2 o F H base 100-103 27 -CH2-CH2- C2H5 H -CH2 o CH3 H - base 104-105 28 -CH2- H CH3 -CH2 O H base 195-197 29 -CH2- H CH3 -CH2 o CH3 H base 187-189 30 -CH2- H CH3 ~ O H base 150-151 31 -CH2- H CH3 -OCH2 À' H base 194-195 32 -CH2-CH2- H H P.3C H base 158-159 H3C 33 -CH2-CH2- H CH3 -O 8 H base 169-170 34 -CH2-CH2- H H -oCH2 À' H base 204-205 35 -CH2-CH2- H CH3 -OCH2 % H base 175-176 36 -CH2-CH2- H H ~oOF H base 176-177 Légende du tableau Colonne "Sel/base" : fum. désigne le fumarate neutre. Tous les composés sont sous forme de racémates (+) ; les composés dans la formule desquels R2 représente un groupe méthyle sont sous la forme (+) érythro. Les composés de l'invention ont fait l'objet de diverses études pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Ainsi, par exemple, ils ont été soumis au test de l'ischémie cérébrale globale chez la souris. L'ischémie est due à un arrêt cardiaque induit par une injection intraveineuse rapide dé chlorure de magnésium. Dans ce test on mesure le "temps de survie", è'est-à-dire l'intervalle entre le moment de l'injection de chlorure de magnésium et le dernier mouvement respiratoire observable de chaque souris. Ce dernier mouvement est considéré comme l'indice ultime d'une fonction du système nerveux central. L'arrêt respiratoire apparaît approximativement 19 secondes après l'injection de chlorure de magnésium. Des souris mâles (Charles River CD1) sont étudiées par groupes de 10. Elles sont nourries et abreuvées ad libitum cirant les essais. Le temps de survie est mesuré 10 minutes après l'administration intrapéritonéale des composés de l'invention. Les résultats sont donnés sous la forme de la différence entre le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le composé et le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le liquide véhicule. Les rapports entre les modifications dans le terme de survie et la dose du composé sont enregistrés graphiquement selon une courbe semilogarithmique. Cette courbe permet le calcul de la dose efficace 3 secondes" (DE3"), c'est-à-dire la dose (en mg/kg) qui produit une augmentation de 3 secondes du temps de survie par rapport au groupe témoin de 10 souris non traitées. Une augmentation de 3 secondes du temps de survie est à la fois significative statistiquement et reproductible. Les DE3., des composés de l'invention les plus actifs dans ce test sont de l'ordre de 2 mg/kg par voie intrapéritonëale. Par ailleurs la demanderesse a trouvé qu'ils inhibent les effets stimulants du N-méthyl-D-aspartate ("NMDA") sur le taux de monophosphate-3',5' de guanosine cyclique ("cGMP") dans le cervelet du rat immature, selon un essai tel que décrit dans J. Neurochem, (1987), 49, NO 1, 195-200. Les concentrations CI50, qui inhibent-de 50 % les effets du NMDA, sont de l'ordre de 0,3 AM pour les composés de l'invention les plus actifs dans ce test. Les essais réalisés montrent que les composés de la présente invention sont utilisables pour le traitement et la prévention de désordres cérébraux tels que ceux consécutifs à, par exemple, une attaque ischémique, un arrêt cardiaque ou respiratoire, une thrombose ou une embolie cérébrale, pour le traitement de la sénilité cérébrale, de la démence consécutive aux infarctus-multiples, de la démence sénile, par exemple la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Pick, ainsi que pour le traitement de l'atrophie olivo-pontocérébellaire et d'autres affections neurodégénératives telles que la chorée de Huntington. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à leur administration par voie orale ou parentérale, associés à tous excipients convenables, et dosés pour permettre une posologie journalière de 1 à 1000 mg. Revendications 1. Composés, sous forme d'isomères optiques purs ou de leurs mélanges, répondant à la formule générale (I) dans laquelle Z représente un groupe de formule -CH2-, -C(CH3)2-, -CH=CHou -CH2-CH2-, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R3 représente soit un groupe phénoxy éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe méthyle, soit un groupe naphtyloxy, soit un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe méthyle, soit un groupe bis(fluoro-4 phényl)méthyle, soit un groupe (naphtyl-2)méthoxy, et R4 représente un atome d'hydrogène, ou bien encore R3 et R4 forment, ensemble et avec le cycle de pipéridine, un groupe spiro (dihydro-2 , 3 benzofuranne-2 ::4' -pipéridinyle-1), étant exclue la [hydroxy-1 (phénylméthyl-4 pipéridinyl-1)-2 propyl]-6 dihydro-3 , 4 lH-quinoléinone-2, ainsi que leurs sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait d'abord réagir une cétone halogénée de formule générale (II) (dans laquelle Z, R1 et R2 sont tels que définis dans la revendicatio 1 et X représente un atome d'halogène tel que le chlore ou le brome) avec une pipéridine de formule générale (III) (dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1), en présence d'une base minérale telle que le carbonate de sodium ou de potassium, ou en présence d'un excès de pipéridine de formule générale (III), dans un solvant tel qu'un alcool inférieur, une cétone ou l'acétonitrile, puis on réduit la cétone de formule générale (IV) ainsi obtenue au moyen de borohydrure de sodium ou de potassium. 3. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient pharmaceutique.