Brevet FR2634207A1 — publié le 19900119

La présente demande de brevet a pour objet des dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) les groupes (Cl-C3)alkyle linéaires ou ramifiés et (Cl-C3)- alcoxy linéaires ou ramifiés. Ils peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma 1 donné ci-après. On prépare d'abord un composé de formule générale (I) o Z représente un groupe -CO- en faisant réagir la tétrahydro- -2,3,4,5 lH-benzazépine de formule générale (II) avec un tosylate de formule générale (III) (dans laquelle Tos repré- sente un groupe tosyle et R' est tel que défini ci-dessus), soit en l'absence, soit en présence d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le toluène.ou le xylène, à une température de 20 à 150 C, et éventuellement en présence d'une base organique, telle qu'une amine tertiaire, ou miné- rale, telle qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate alcalin. On obtient ainsi un composé de formule générale (Ia) qui correspond à la formule générale (I) lorsque Z représente un groupe -CO-. Si l'on désire préparer un composé de formule générale (I) o Z représente un groupe -CH2-, on réduit ensuite le composé de formule générale (Ia) au moyen d'un hydrure simple ou com- plexe de bore ou d'aluminium, par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure d'aluminium,"le complexe diborane/tétrahydrofuranne ou le complexe diborane/sulfure de méthyle, ou tout moyen équivalent, dans un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, à une température de 20 à 100 C. On obtient ainsi un composé de formule générale (Ib) qui correspond à la formule générale (I) lorsque Z représente un groupe -CH2-. La tétrahydro-2,3,4,5 lH-benzazépine-2 de formule générale (II) (m=3 et n=l) peut être obtenue par un procédé tel que celui décrit par L. W. Deady et coll. dans J.C.S., Perkin I, 782 (1973). La tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépine-3 de formule générale (II) (m=n=2) peut être obtenue par un procédé tel que celui décrit par P. Buggli et coll. dans Helvetica Chim. Acta, 18, 1388, (1935). Les tosylates de formule générale (III) peuvent être préparés selon une méthode illustrée par le schéma 2 qui suit. On fait réagir le pipéridine-4-méthanol de. formule (IV) avec un chlorure d'acide de formule générale R'COCl (dans laquelle R' est tel que défini ci-dessus), dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré, à une température de 20 à 80 C. On obtient ainsi un ester-amide de formule générale (V), qu'on saponifie, par exemple au moyen d'hydroxyde de sodium ou de potassium, dans un solvant alcoolique aliphatique inférieur, de préférence l'éthanol, pour obtenir l'alcool de formule générale (VI), dont on prépare finalement le tosylate au Schéma 1 TosO -( CH2)m\ NH + (III) ( II).tCO-R' X - ( CH2) m t) (Ia) N CO-R' (CH2)m\ 9 N (CH2-R' N (CH2)m\ 2n (Ib) N CH2 -R' Schéma 2 OH OCOR' NH N \COR ' (IV) (V) OH (III) N COR' (VI) moyen de chlorure de tosyle, dans un milieu basique tel que la pyridine. Le pipéridine-4-méthanol de formule (IV) peut être obtenu par exemple par réduction de pipéridine-4-carboxylate d'éthyle au moyen d'hydrure de lithium et aluminium, ou encore par une telle réduction de benzyl-1 pipéridine-4-carboxylate d'éthyle suivie d'une hydrogénolyse catalytiqué sous pression. Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élé- mentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Exemple 1 (Composé N 5) [r(Méthyl-3 phényl)carbonyl-l pipéridinyl-4]méthyl]-2 tétra- hydro-2,3,4,5 lH-benzazépine-2, chlorhydrate. 1.1. Pipéridine-4-méthanol. Dans un ballon tricol de 4 1 muni d'un système d'agitation mécanique et d'un réfrigérant on introduit 28,5 g (0, 75 mole) d'hydrure de lithium et aluminium et 1,2 1 de tétrahydro- furanne. On ajoute à la suspension obtenue 117,9 g (0,75 mole) de pipéridine-4-carboxylate d'éthyle en solution dans 1,2 1 de tétrahydrofuranne, et on agite le mélange pendant 6h à 20 C. On le refroidit à 0 C, puis on l'hydrolyse en ajou- tant successivement 22 ml d'eau, 22 ml d'hydroxyde de sodium 1N et 46 ml d'eau. On agite le mélange 30mn à 20 C, on le filtre, on lave le précipité au tétrahydrofuranne puis à l'éther. On évapore les solvants sous pression réduite, et on obtient 84,4 g d'une huile qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 1.2. Méthyl-3 benzoate de [(méthyl-3 benzoyl)-l pipéridi- nyl-4]mé.hyle. Dans un ballon tricol de 3-1 on introduit, sous atmosphère d'argon, 42,25 g (0,367 mole) de pipDridine-4-méthanol, 430 ml de dichloro-1,2 éthane, et on ajoute 82 g (0,81 mole) de triéthylamine puis 125,2 g (0,81 mole) de chlorure de méthyl-3 benzoyle. On chauffe le mélange au reflux pendant 4h30, on ajoute encore 8,2 g (0,08 mole) de triéthylamine et 12,5 g (0,08 mole) de chlorure de méthyl-3 benzoyle, et on chauffe le mélange pendant encore 3h. On le filtre, on lave les sels au dichloro-l,2 éthane, on évapore le filtrat sous pression réduite, on dissout le rési- du dans de l'acétate d'éthyle, on lave la solution avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, et on recristallise le résidu dans un mélange 1/1 d'alcool isopropylique/acétate d'éthyle. On obtient 80 g d'un solide blanc. Point de fusion: 80-83 C. 1.3. (Mêthyl-3 benzoyl)-1 pipéridine-4-méthanol. A une solution de 80 g (0,23 mole) de méthyl-3 benzoate de [(méthyl-3 benzoyl)-l pipéridinyl-4]méthyle dans 400 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 12,76 g (0,23 mole) d'hydroxyde de potassium dans 75 ml d'éthanol et 75 ml d'eau. On agite le mélange à 20 C pendant 3h, on évapore le solvant sous pression réduite et on extrait la.phase aqueuse à l'acé- tate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on la sèche sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant sous pression réduite et on obtient 53 g d'alcool qu'on uti- lise tel quel dans l'étape suivante. 1.4. Méthyl-4 benzènesulfonate de [(méthyl-3 benzoyl)-l pipéridinyl-4] méthyle. A une solution de 52 g (0,22 mole) de (méthyl-3 benzoyl)-l pipéridine-4-méthanol dans 100 ml de pyridine on ajoute 53,3 g (0,28 mole) de chlorure de méthyl-4 benzènesulfonyle dans 60 ml de pyridine. On agite le mélange à 20 C pendant 4h, puis on le verse dans de la glace. On extrait la phase au dichlorométhane, on lave la phase organique avec une solution aqueuse 10N d'acide chlorhydrique et on la sèche sur sulfate de magnésium. On évapore les solvants sous pression réduite et on obtient 70 g de solide blanc. Point de fusion: 68-70 C. 1.5. [[(Méthyl-3 phényl)carbonyl-l pipéridinyl-4]méthyl]-2 tétrahydro-2,3,4,5 lH-benzazépine-2, chlorhydrate. Dans un ballon placé sous argon et muni d'un système d'agita- tion on introduit 3 g (0,02 mole) de tétrahydro-2,3,4,5 lH-benzazépine-2, 7,6 g (0,02 mole) de méthyl-4 benzènesul- fonate de [(méthyl-3 benzoyl)-l pipéridinyl-4]méthyle, 2,8 g (0,02 mole) de carbonate de potassium et 20 mi de diméthyl- formamide. On agite le mélange pendant 9h à 90 C, on le refroidit et on le verse dans de l'eau. On extrait le mélange avec du dichlorométhane, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore les solvants sous pression réduite. On obtient 6, 5 g de résidu qu'on purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec de l'éther, ce qui fournit 2,5 g de base pure. On en dissout 1 g dans le minimum d'éthanol, on ajoute 28 ml de propanol-2 chlorhydrique 0,1N, on agite le mélange pendant 3Omn à température ambiante, on évapore le solvant sous pres- sion réduite et on recristallise le résidu dans l'alcool iso- propylique. On isole finalement 0,6 g de chlorhydrate. Point de fusion: 192-193 C. Exemple 2 (Composé N 6) [[(Méthylr3 phényl)méthyl-1 pipéridiny2-4]méthyl]-2 têtra- hydro-2,3,4,5 lH-benzazépine-2, difumarate. A une suspension de 0,314 g (8,2 mmoles) d'hydrure de lithium et aluminium dans 20 ml de tétrahydrofuranne on ajoute, sous atmosphère d'argon, 1,5 g (4,1 mmoles) de [[(méthyl-3 phényl) carbonyl-1 pipéridinyl- 4]méthyl]-2 tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépine-2 en solution dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange à 60 C pendant 2h, on l'hydrolyse en ajoutant successivement 1 ml d'eau et 2 ml de soude iN, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre et on évapore le filtrat sous pression réduite. On obtient 1,1 g de résidu huileux qu'on reprend avec le minimum d'éthanol, on ajoute 0,67 g d'acide fumarique en solution dans l'éthanol, et on filtre les cristaux blancs qui précipitent. On isole finale- ment 1,2 g de difumarate. Point de fusion: 176-177 C. Exemple 3 (Composé N013) [[(Méthyl-3 phényl)carbonyl-1 pipéridinyl-4]méthyl]-2 tétra- hydro-2,3,4,5 lH-benzazépine-3, fumarate. Dans un ballon placé sous argon et muni d'un système d'agita- tion on introduit 3 g (0,02 mole) de tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépine-3, 7,6 g (0,02 mole) de méthyl-4 benzènesul- fonate de [(méthyl-3 benzoyl)-l pipéridinyl-4]méthyle, 2,8 g (0,02 mole) de carbonate de potassium et 20 ml de diméthyl- formamide. On agite le mélange pendant 9h à 90 C, on le refroidit et on le verse dans de l'eau. On extrait le mélange avec du dichlorométhane, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore les solvants sous pression réduite. On obtient 7, 5 g de résidu qu'on purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec de l'éther, ce qui fournit 2 g de base pure. On en dissout 1 g dans le minimum d'éthanol, on ajoute 0,33 g d'acide fumarique, on agite le mélange pendant 30mn à tempé- rature ambiante, on évapore le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans l'alcool isopropylique. On isole finalement 0,75 g de fumarate. Point de fusion: 159-160 C. Exemple 4 (Composé N 14) [[(Méthyl-3 phényl)méthyl-l pipéridinyl-4]méthyl]-2 tétra- hydro-2,3,4,5 lH-benzazépine-3, difumarate. A une suspension de 0,26 g (7 mmoles) d'hydrure de lithium et aluminium dans 10 ml de tétrahydrofuranne on ajoute, sous atmosphère d'argon, 1 g (2,8 mmoles) de [[(méthyl-3 phényl) carbonyl-l pipéridinyl-4]méthyl]-2 tétrahydro-2,3,4,5 lH-benzazépine-3 en solution dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange à 60 C pendant 2h, on l'hydrolyse en ajoutant successivement 1 ml d'eau et 2 ml de soude lN, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre et on évapore le filtrat sous pression réduite. On obtient 0,8 g de résidu huileux qu'on-reprend avec le minimum d'éthanol, on ajoute 0,55 g d'acide fumarique en solution dans l'éthanol, et on filtre les cristaux blancs qui précipitent. On isole finale- ment 0,5 g de difumarate. Point de fusion: 212-213 C. Le tableau ci-après illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans la colonne "Sel", "HCl" désigne le chlorhydrate, "diHCl" désigne le dichlorhydrate, "fum." désigne le fumarate, et "difum." désigne le difumarate. Tableau X (CH2)m\ U N (CH2)nl N Z-R' NI mnZ R' Sel F( C) 1 3 1 CO C6H5- HC1 226-227 2 3 1 CH2 C6H5- difum. 179-180 3 3 1 CO Cl-3-C6H4- HCl 182-185 4 3 1 CH2 C1-3-C6H4- difum. 178-180 3 1 CO CH3-3-C6H4- HCl 192-193 6 3 1 CH2 CH3-3C6H4- difum. 176-177 7 3 1 CO C2H50-3-C6H4- HCl 170-173 8 3 1 CH2 C2H50-3C6H4- diHCl(*) 210-214 9 2 2 CO C6H5- fum. 210-212 2 2 CH2 C6H5- difum. 220-222 1l 2 2 CO C1-3-C6H4- fum. 197-198 12 2 2 CH2 C1-3-C6H4- difum. 189-190 13 2 2 CO CH3-3-C6H4- fum. 159-160 14 2 2 CH2 CH3-3-C6H4- difum. 212-213 (*) dihydrate il Les composés de l'invention ont été soumis a une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur inté- rêt comme substances à activités thérapeutiques. Ainsi ils ont fait l'objet d'une étude quant à leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT1A. Les composés déplacent dans l'hippocampe du rat un ligand spécifique marqué, la [3H]-hydroxy-8 -dipropylamino-2 tétra- line (désignée ci-après par "[3H]-8-OH-DPAT") décrite par Gozlan et coll., Nature, (1983), 305, 140-142. Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de à 200 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise l'hippocampe. On broie le tissu dans un appareil Ultra-Turrax Polytron pendant 30 s à la moitié de la vitesse maximale dans 10 volumes de tampon Tris 50 mM d'un pH ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique (soit 100 mg de tissu frais par ml). On lave les tissus homogénéisés trois fois à 4 C, en les centrifugeant à chaque fois à 48000xg et en remettant le culot en suspension pendant 10 mn dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspen- sion dans le tampon pour arriver à une concentration de mg de tissu de départ par ml de tampon à 50 mM. On laisse ensuite incuber à 37 C pendant 10 mn. La liaison avec la [3H]-8-OH-DPAT est déterminée par incuba- tion de 10 1l de suspension de membranes dans un volume final de 1 ml de tampon contenant 10 AM de pargylline. Après l'incubation on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/B qu'on lave trois fois avec des quantités aliquotes de 5 ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scintigraphie liquide. La liaison spéci- fique de la [3H]-8-OH-DPAT est définie comme la quantité radioactive retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation dans la hydroxy-5 tryptamine à 10 AM. A une concentration de 1 nM de [3H]-8-OHDPAT la liaison spécifique représente de 70 à 80% de la radioactivité totale recupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composés étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H]-8-OH- DPAT, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe % de la liaison. Pour les composés de l'invention les CI50 se situent entre 0,001 et 0,3 iM. L'activité centrale des composés de l'invention a été évaluée par leurs effets sur les "pointes PGO" (ponto-géniculo-occi- pitales) induites par la réserpine (test PGO-R) chez ie-chat, selon la méthode décrite par H. Depoortere, Sleep 1976, 3rd Europ. Congr. Sleep Res., Montpellier 1976, 358-361 (Karger, Basel 1977). On administre des doses cumulatives de composés à étudier (de 0,003 à 3 mg/kg par voie intraveineuse) à des intervalles de temps de 30 mn, 4h après injection intrapéritonéale d'une dose de 0,75 mg/kg de réserpine, à des chats curarisés, sous ventilation artificielle. On recueille les activités électro- encéphalographique et phasique (pointes PGO-R) à l'aide d'électrodes corticales et profondes (genouillé latéral). Pour chaque dose de composé étudié on détermine le pourcen- tage de diminution du nombre de pointes PGO, puis la DA50, dose active qui diminue de 50% ce nombre de pointes. Pour les composés de l'invention les DE50 se situent entre 0,003 et 3 mg/kg par la voie intraveineuse. Les résultats des essais montrent que les composés de formule générale (I) possèdent, in vitro, une grande affinité et une sélectivité pour les récepteurs sérotoninergiques de type -HT1A. In vive ils montrent une activité agoniste, agoniste partielle, ou antagoniste au niveau de ces récepteurs. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement des maladies et affections impliquant les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A de façon directe ou indirecte, notamment pour le traitement des états dépres- sifs, des états d'anxiété, des troubles du sommeil, pour la régulation de la prise de nourriture, et pour le traitement vasculaires, cardiovasculaires ou cérébrovasculaires tels que l'hypertension ou la migraine. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à leur administration par voie orale ou parenté- rale, associés à tous excipients convenables, et dosés pour permettre une posologie journalière de 1 à 1000 mg. Revendications 1. Composés de formule générale (I) O (CH2)mn N (CHL- / N R dans laquelle soit m représente le nombre 3 et n représente le nombre 1, soit chacun des symboles m et n représente le nombre 2, et R représente un groupe de formule générale -Z-R' dans laquelle Z représente un groupe CO- ou un groupe -CH2- et R' représente un groupe phényle portant éventuellement de un à trois substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C3)alkyle linéaires ou ramifiés et (Cl-C3)- alcoxy linéaires ou ramifiés, ainsi que leurs sels d'addition à des acides. 2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une tétrahydro-2,3,4,5 lH-benzazépine de formule générale (II) -(CH2)m\ Q) NH (l x /(CH2)n/ (dans laquelle m et n sont tels que définis dans la reven- dication 1) avec un tosylate de formule générale (III) TosO C -R '(III) N COR (dans laquelle Tos représente un groupe tosyle et R' est tel que défini dans la revendication 1), soit en l'absence, soit en présence d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le toluène ou le xylène, à une température de 20 à 150 C, et éventuellement en présence d'une base organique, telle qu'une amine tertiaire, ou minérale, telle qu'un carbonate ou hydro- génocarbonate alcalin, obtenant ainsi un composé de formule générale (Ia) ( CH2)m\ N (CH2)n/ (Ia) \ N CO-R' puis, si l'on désire préparer un composé de formule générale (I) o Z représente un groupe -CH2- on réduit ensuite le composé de formule générale (Ia) au moyen d'un hydrure simple ou complexe de bore ou d'aluminium, tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure d'aluminium, le complexe diborane/tétrahydrofuranne ou le complexe diborane/sulfure de méthyle, dans un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, à une température de 20 à 100 C. 3. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 associé à un excipient pharmaceutique.