Brevet FR2623806A1 — publié le 19890602

2623o06 ESTERS D'ACIDES 3,6-DIHYDRO- 1,5(2H)- PYRIMIDINECARBOXYLIQUES A ACTION THERAPEUTIQUE Les composés de formule R4 IE j R1X-N-C-N * C-OR3 OaN R2 H ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont des agents cardiovasculaires. Dans la formule I et dans l'ensemble de la description, les symboles ont les défini- tions ci-dessous: X est O, N-R; R est l'hydrogène ou un radical alkyle, cyclo- alkyle, aryle, ou arylalkyle et R est l'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, aryle, R R 2 15 1R5 -C-(CH n- 2' -C-(CH2) -Y3 ou alkyle substitué par 2 2 - R6 R6 halogène, ou bien R et R1 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un radical 1-pyrrolidinyle, 1-pipé- ridinyle, 1-azépinyle, 4-morpholinyle, 4-thiamorpholinyle, 1-pipérazinyle, 4-alkyl-1l-pipérazinyle, 4-arylalkyl -1- pipérazinyle, 4-diarylalkyl -1-pipérazinyle, ou 1-pyrrolidi- nyle, 1-pipéridinyle ou 1-azépinyle substitué par alkyle, alcoxy, alkylthio, halogène, trifluorométhyle ou hydroxy; R est l'hydrogène u un radical alkyle, alcényle, R2 es 'hydrogène ou un radical alkyle, alcényle, R5 alcynyle, cycloalkyle, aryle, --(CH) -Y1, ou alkyle R6 substitué par halogène; 2623ú06 R3 est l'hydrogène ou un radical alkyle, cyclo- alkyle, aryle, R R R5 15 -C-I(CH) -C-(CHy) -Y, ou alkyle substitué par halogène, I 2 n 2' 2 p 3' R6 R6 R4 est un radical aryle; R5et R6 sont chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un radical alkyle,-(CH2) -aryle ou -(CH2) -cycloalkyle; 2q 2q Y est un radical cycloalkyle, aryle, hydroxyle, alcoxy, aryl-(CH2)m-O-, mercapto, alkylthio, aryl-(CH2)m-S-, amine, amine substitué, carbamoyle, O O il I1 (amino substitué)-C-, carboxyle, alcoxycarbonyle, alkyl-C-, O O O Il. I I avlCH)--2 ar--(CH2)m-C-, alkyl-C-O- ou aryl-(CH2)m-C-O-; Y2 est un radical cvcloalkyle, aryle, carbamoyle, O O il Ji (amino substitué)-C-, carboxyle, alcoxycarbonyle, alkyl-C-, O Il ou arl-(CH2 -C- Y3est un groupement hydroxyle, alcoxy, aryl- (CH2) -0-, mercapto, alkylthio, aryl-(CH2)m-S-, 2 m 2 m O O Il * Il alkyl--.(CH2)-C-O-, arl-(CH amine, ou amine substitué; 2m q est égal à 0, 1, 2, ou 3; m est égal à 0 ou est un nombre entier de 1 à 6; n est égal à 0 ou est un nombre entier de 1 à 5; et p est un nombre entier de 1 à 5. Les composés de formule I, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont des agents cardio- vasculaires. Ils jouent le rôle de vasodilatateurs blo- quant l'entrée du calcium et ils sont particulièrement utiles comme agents anti-hypertenseurs. Ainsi, en adminis- trant une composition qui contient un ou plusieurs des com- posés de cette invention, on réduit la pression sanguine d'un mammifèrehôte (l'homme par exemple) hypertendu. Une dose unique, ou deux à quatre doses quotidiennes fraction- nées, administrées à raison d'environ 0,1 à 100 milligrammes par kilogramme de poids corporel et par jour, de préférence d'environ 1 à environ 50 milligrammes par kilogramme et par jour, convient pour réduire la pression sanguine. La sub- stance est de préférence administrée par la voie orale,mais on peut tout aussi bien utiliser des voies parentérales telles que les voies souscutanée, intra-musculaire ou intra-veineuse. On pense que les composés de cette invention sont non seulement utilisables comme agents anti-hyperten- seurs, mais aussi comme agents anti-arythmisants, agents anti-angineux, agents anti-ischémiques, agents anti- fibrillatoires, agents anti-asthmatiques et pour limiter l'infarctus du myocarde. Les composés de cette invention peuvent égale- ment être présentés, en vue de leur utilisation comme anti- hypertenseurs, en association avec un diurétique ou avec *un agent bêtaadrénergique, ou avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Des diurétiques convenables comprennent les thiazides, tels que l'hydro- chlorothiazide et le bendrofluméthiazide, des agents bêta- adrénergiques convenables comprennent le nadolol, et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine convenables comprennent le captopril. Les composés de formule I peuvent être présentés, en vue de leur utilisation pour la réduction de la pression sanguine, sous forme de compositions telles que comprimés, capsules ou élixirs pour l'administration orale, ou sous forme de solutions ou de suspensions stériles pour l'admi- nistration parentérale. On formule d'environ 10 à 500 milligrammes d'un composé de formule I avec un véhicule, un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc. physiologiquement acceptables, sous une forme posologique unitaire telle que l'exige la pratique pharmaceutique admise. La quantité de principe actif contenue dans ces compositions ou prépara- tions est telle que l'on obtient une posologie convenable dans l'intervalle sus-indiqué. E6235e6 On trouvera ci-dessous les définitions des diffé- rents termes utilisés pour décrire les composés de cette invention. Ces définitions s'appliquent aux termes tels qu'ils sont utilisés dans l'ensemble de la description (sauf s'ils sont plus limités dans des cas précis) soit isolément, soit en tant que partie d'un groupement plus important. Les termes "alkyle" et "alcoxy" dési- gnent des radicaux à chaîne droite ou ramifiée. On préfère les radicaux ayant de 1 à 8 atomes de carbone. Le terme "alkyle substitué par halogène" désigne des radicaux alkyle (tels que ceux qui sont décrits ci-dessus) dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de chlore, de brome- ou de fluor. Des exemples de radicaux sont les radicaux trifluoro- méthyle, qui a la préférence, pentafluoréthyle, 2,2,2- trichioréthyle, chlorométhyle, bromométhyle, etc. Le terme "aryle" désigne des radicaux phényle éventuellement substitués Des exemples de radicaux phényle substi sont les radicaux phényle substitués par un, deux ou trois atomes ou radicaux alkyle, alcoxy, alkyl- thio, halogène, nitro, cyano, hydroxy, amine, alkylamine, dialkylamine, trifluorométhyle, isothiocyanate, isocyanate, ou difluorométhoxy. Les termes "alcényle" et "alcynyle" dési:nent des radicaux à chaîne droite ou ramifiée. On pré- fère les radicaux ayant de 2 à 8 atomes de carbone. Le terme "cycloalkyle" désigne des radi- caux ayant 3,4,5,6 ou 7 atomes de carbone. Le terme "halogène" désigne le chlore, le brome, le fluor ou l'iode. Le terme "amine substitué" désigne un groupement de formule -NZ Z2 dans laquelle Z est un atome 1 2 1. d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryl-(CH2)m_ et Z2 est un radical alkyle ou aryl-(CH2)m- ou bien Z1 et Z2forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un radical 1- pyrrolidinyle, 1-pipéridinyle, 1-azépinyle, 4-morpholinyle, 4thiamcrpholinyle, 1-pipérazinyle, 4-alkyl-l-pipérazinyle, 4-arylalkyl-lpipérazinyle, 4-diarylalkyl -1-pipérazinyle, a23-O6 ou 1-pyrrolidinyle, 1pipéridinyle ou 1L-azépinyle substitué par alkyle, alcoxy, alkylthio, halogène, trifluorométhyle ou hydroxy. On peut préparer les composés de for- mule I en faisant réagir un céto-ester de formule If II /C-OR3 R4-CH=C C-R, - I O avec un composé de formule III /N C.3-O-C E.SO4, NE c'est-à-dire le bisulfate de O-méthyliso-urée, en présence d'acétate de sodium ou de bicarbonate de sodium, pour obtenir un mélange tautomère de composés ayant pour formule IVa -4 l O i il H3, co N " et R4 IVD | 0 C-OR3 35. 1 H3 C N R2 H. On traite le composé IV (c'est-à-dire le mélange de (a) et de (b), dans des solvants, le dichloro- méthane et la pyridine par exemple, par du chloroformiate de 4nitrophényle pour obtenir un composé de formule V R4 o I o 02N 4- O-C-N C-OR3 H3CO N R2 On traite le composé V par un acide, l'acide chlorhydrique par exemple, dans un solvant polaire, tel que le méthanol et le tétrahydrofuranne, pour obtenir un composé de formule VI R4 C C O N R2 On peut ensuite faire réagir le composé VI dans un solvant, l'acétonitrile par exemple, avec un com- posé de formule VII E R 1X-NH, i ou avec des sels de celui-ci, dans une atmosphère inerte, telle que l'argon, pour obtenir les composés de formule I. Dans les cas o les produits réagissanis qui sont décrits ci-dessus contiennent des substituants réac- tifs qui ne sont pas censés participer à la réaction, il peut être nécessaire de protéger d'abord ces groupements fonctionnels, avant de procéder à la réaction voulue, puis d'éliminer le groupement protecteur. Les composés de formule I ccntiennent à l'intérieur du noyau pyrimidine un centre d'asymétrie qui est représenté par l'astérisque *. Ainsi, les composés de formule I peuvent exister sous des formes stéréo-isomères ou en mélanges de celles-ci. Les procédés qui sont décrits ci-dessus peuvent faire appel à des racémates, des énantio- mères ou des diastéréo-isomères comme produits de départ. Quand on prépare des produits diastéréo-isomères, on peut les séparer par des techniques classiques de chrcmatographie ou de cristallisation fractionnée. Les composés de formule I.qui contiennent un groupement basique ou acide forment des sels d'addition d'acide et des sels basiques avec des acides et des bases minéraux et organiques très divers. On préfère les sels pharmaceutiquement acceptables, mais d'autres sels peuvent également être utilisables pour isoler ou purifier le pro- duit. Ces sels d'addition d'acide pharmaceutiquement accep- tables ccmprennent ceux qui sont formés avec l'acide chlor- hydriaue, l'acide méthanesulfonique, l'acide tcluènesulfoni- que, l'acide sulfurique, l'acide acétique, l'acide maléique, etc. Les sels basiques pharmaceutiquement acceptables com- prennent les sels de métaux alcalins (sodium, potassium et lithium par exemple) et les sels de métaux alcalino-terreux (calcium et magnésium par exemple). On peut obtenir ces sels en faisant réagir le produit avec une quantité équivalente de l'acide dans un milieu dans lequel le sel précipite. Les composés préférés de cette invention sont ceux dans la formule desquels: R2 est un radical alkyle (notamment méthyle), R3 est un radical alkyle (notamment iscprcpyle) et R est un radical 3-nitrophényle, et R et R sont chacun 4 1 l'hydrogène ou bien l'un de R et R1 est-l'hydrcgène et l'au- tre est le radical benzyle. Les exemples suivants sont des formes de réalisation spécifiques de cette invention. 2623E06 Exemple I 1-Hydrazide de l'ester 5-(1-méthyléthylique) de l'acide 3,6-dihydro-4-méthyl-6-(3-nitrophényl)-2- oxo-l1,5(2H)-pyrimidinecarboxylique. A. Ester 1-méthyléthylique de l'acide 1,4-dihydro-2- méthoxy-6-méthyl-4-(3-nitrophényl)-5-pyrimidine- carboxylique. On a chauffé à 60 C sous argon pendant deux jours et demi environ un mélange réactionnel contenant 10,0 g (36,0 mmoles) d'ester 1méthyléthylique d'acide 2-[(3-nitrophényl)méthylène]-3-oxobutanoique, 8, 40 g (108 mmoles) de bicarbonate de sodium et 8,06 g (46,8 mmoles) de bisulfate de O-méthyl-pseudo-urée dans 54 ml de diméthyl- formamide. On a dilué le mélange réactionnei avec de l'eau et on l'a extrait à l'acétate d'éthyle. On a lavé la phase organique avec de l'eau (6 fois) et avec une solution satu- rée de chlorure de sodium, on l'a séchée sur du carbonate de potassium et on l'a fait évaporer. On a fait passer le résidu sur un court tampon de gel de silice et on l'a fait cristal- liser dans un mélange d'éther isopropylique et d'hexanes pour obtenir le composé du titre sous la forme de cristaux jaunes (8,04 g), p.f. 130-132 C. Analyse - Calculé pour C16H19N305 C, 57,65; H, 5,74; N, 12,61; Trouvé: C, 57,72; H, 5,93; N, 12,66. B. Ester 5-(1-méthyléthvl) 1-(4-nitrophénylique) de l'acide 3,6-dihydro-4-méthyl-6-(3-nitrophénvl)2-oxc- 1,5-(2H)-pyrimidinedicarboxvluqge. On a refroidi à 0 C sous argon le com- posé du titre A (15,5 g, 46,5 mmoles) dans 100 ml de dichlorométhane et 20 ml de pyridine, et on l'a traité goutte à goutte par une solution de 14,9 g (52,0 mmoles) de chloroformiate de 4-nitrophényle dans 40 ml de dichloro- méthane. Une fois l'addition terminée, on a retiré le bain de refroidissement et on a laissé agiter le mélange réac- tionnel à la température ambiante pendant deux heures. On a chassé le solvant sous pression réduite; on a mis le solide résultant en suspension dans 75 ml de tétrahydrofuranne et ml de méthanol, et on l'a traité par de l'acide chlor- hydrique 2,5N jusqu'à ce que le pH soit égal à 2,0 environ. On a laissé agiter le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit (il s'est transformé en une solu- tion jaune clair homogène) et on a ensuite fait évaporer la majeure partie du solvant. On a dilué le résidu avec de l'eau et on l'a extrait à l'acétate d'éthyle. On a lavé l'en- semble des extraits avec de l'eau, avec du carbonate de sodium à 5 % et avec de la saumure. Après séchage sur du sulfate de magnésium anhydre, on a fait évaporer le solvant et on a fait passer le résidu dans une courte colonne de gel de silice (10 % d'acétate d'éthyle dans du dichloro- méthane). On a fait cristalliser le produit dans un mélange de dichlorométhane et d'éther isopropylique pour obtenir le composé du titre B sous la forme d'un solide incolore (15,6 g). On a concentré la liqueur mère et on l'a fait cristalli- ser dans le même système de solvants pour obtenir uhe seconde récolte (1,01 g), soit un total de 16,61 g, p.f. 118-120 C. Microanalyse - Calculé pour C22H20N409: 22 20 4 9 C, 54,54; H, 4,16; N, 11,57; Trouvé C, 54,24; H, 3,97; N, 11,46. C. 1-Hydrazide de l'ester 5-(1-méthyléthylique) de l'acide 3,6-dihvdro-4-méthyl-6-(3-nitrophényl)-2- oxo-1,5(2H)-pyrimidinecarboxylique. On a refroidi à 0 C sous argon le com- posé du titre B (2 g, 4,01 mmoles) dans 10 ml d'acétonitrile, et on l'a traité par 0,15 ml (4,8 mmoles) d'hydrazine anhy- dre. Le mélange réactionnel a instantanément viré au jaune et un solide incolore a précipité. On a laissé agiter le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 45 minutes, puis on a séparé par filtration le solide incolore et on l'a lavé avec de l'acétonitrile pour obtenir le com- posé du titre (1,35 g). On a fait recristalliser le produit dans de l'éthanol absolu pour obtenir le composé du titre (1,21 g) sous la forme d'un solide incolore, p.f. 205-206 C. 2623O06 Analyse - Calculé pour C 16H19N 506 C, 50,92; H, 5,07, N, 18,55; Trouvé: C, 51,06; H, 5,13; N, 18,48. Exemple 2 Ester 1-méthyléthylique de l'acide 1,2,3,6-tétra- hydro-4-méthyl-6-(3-nitrophényl)-2-oxo-l-[[EEhényl- méthoxy)amino]-carbonyl]-5-pyrimidinecarboxylique. On a traité un mélange du composé du titre B de l'Exemple 1 (2,43 g, 5,01 mmoles) et de bicarbo- nate de sodium (0,50 g, 6,01 mmoles) dans 20 ml d'acéto- nitrile, en trois fois, par du chlorhydrate de 0-benzyl- hydroxylamine (0,84 g, 5,26 mmoles). Au bout de 2 heures à la température ambiante, on a dilué le mélange réactionnel avec 10 mi de chloroforme et on a agité jusqu'au lendemain. On a ensuite chauffé à 50 C jusqu'au lendemain (19 heures). On a ensuite fait évaporer le mélange réactionnel et on l'a partagé entre une solution de soude 1N et de l'éther. On a lavé la phase organique à deux reprises avec de la soude 1N, à deux reprises avec une solution saturée de chlorure de sodium, on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, et on l'a fait évaporer. On a fait cristalliser le résidu dans un mélange de dichlorométhane et d'isopropanol pour obtenir des cristaux incolores (1,60 g). Par évaporation par- tieie du filtrat, on a obtenu la cristallisation d'une seconde récolte (0, 48 g). On a rassemblé les deux récoltes et on les a fait recristalliser dans un mélange de chloro- forme et d'isopropanol pour obtenir le composé du titre (1,58 g) sous la forme de cristaux incolores, p.f. 166-167 C. Analyse - Calculé pour C 23H24N407: C, 58,97; H, 5,16; N, 11,96; Trouvé: C, 59,14; H, 5,14; N, 12,00. Exemples3 à 23 En suivant les procédés indiqués ci-dessus et les modes opératoires qui sont décrits dans les exemples 1 et 2, 2623 ô06 on peut préparer les composés suivants de formule I qui entrent dans le champ d'application de la présente invention. R4 R1X-N-C-N * C-OR3 0 As N / R2 i H ia- t iID- UN lID2 71 ID11-N- 9 I, J zl.l3Dt: l113- ':lt;. - lia--N- S 1- -N- C)fi II\D -Fil- iIl- -N- a t Zll cttD-s:ttD- l.-ID-I- N--ú u u u X *ON *X3 In C) if) C} ifn C) u foi '(O Pi ( laci Iax ( XC)L tin o (n o Ut: > Uti Ex. No.X R R. R2 R3 R4 7 N-- 1 -CC2 C12CN-CI 2--CII3C2 C:N2 Cli3 CII3r a3wN Cil3 H5 -cH3 -CI12CH2NCi] O 2-C C1 a" C 9 -N- -CH2 (CICH2) 3 CII2-Cla-CI12ClN2 " NOL, -N-- ( Cl2) 2 S - ( CH2) 2 -Ca -lCl{2 C!Hno, I 1- N-- -Cll: - C}{-Clz CCII2 0CI3] _Ci3 :11:) ) t EID01 -11 - 3:II1;3Z1)-O - 0! go on s n.C c11Dtt ilD;11 Zil; -'1u_O _I- - l-1- l'U CU lllu 1X 'OH ' Xg V11 Oi3 x:1 4IIIIC1133II;3-11D' ell:719 J-l-il EN t zON 1:119 tlI-N- tt "1iSU Zu 1 ' U X 'oNxl >I>C f --k 0 ,.JA N1 _ 13 I QPUID l1 l- '- -O- a' E ZllDl ZtL)Ztt - I1tD [tH -ttD- -O-- 9 I "'H r'H 'H[ X 'oN'Xl 1A C) 0 C" 1 U"} -N,--IC',} P r't o c, CA) a liD -i11D- -O- EZ )I î:î'i> IZ.9 I-1tlt-ZID 'IDi --O -zz ZON [.uii^v109IIDODIID- I:D O- -idid- -O- I >dhi nXU 'Hu X -ONX. u)o m} o mi o mn uq, o{ er ( r, REVENDICATIONS 1. Composé de formule R4 H 0O RIX-N-C-N/ * C-C-R3 C- N -R2 ! n et sels pharmaceutiquement acceptables de celui.-ci, formule dans laquelle X est O, N-R; R est l'hydrogène ou un radical aikyle, cyclo- alkyle, aryle, ou arylalkyle et R1 est un atome d'hydrogène -ou un radical alkyle, cycloalkyle., aryle, RR jR5 15 C-(CH2)ny - -C-(CH) -y 3 ou alkyle substitué par i 2 n 2' 2 p 3 R6 R6 halogène, ou bien R et Rlforment, avec l'atome d'azote 25.auquel ils sont fixes,.un radical 1-pyrroîidinyle, 1-pipéridi- nyle, 1-azépinyle, 4-morpholinyle, 4-thiamorpholinyle, 1-pipérazinyle, 4-alkyl-1-pipérazinyle, 4-arylalkyl-1- pipérazinyle, 4-diarylalkyl-l-pipérazinyle,.ou 1-pyrrolidi- nyle, l-pipéridinvle ou 1-azépinyle substitué par alkyle, alcoxy, alkylthio, halogène, trifluorométhyle ou hydroxy; R2 est l'hydrogène ou un radical alkyle, alcé- nyle, alcynyle, cycolalkyle, aryle, R._ ID -C-(CH2)n-Y1 2 (CHn 1' You aikyle substitué par halogène; R6 R3 est l'hydrogène ou un radical alkyle, cyclo- alkyle, aryle, R_. R I D 1 5 -C-(CH)n-Y2, -C-(CH2) -Y ou alkyle substitué par halo- I 2n 2' 2 p 3' R6 Re gène- z623eo6 R4 est un radical aryle; R5 et R6 sont chacun, indépendamment, l'hydro- gène ou un radical alkyle, -(CH2) -aryle ou -(CH2) -Cyclo- alkyle; Y1 est un radical cycloalkyle, aryle, hydroxyle, alcoxy, aryl(CH2)m-O-, mercapto, alkylthio, aryl-(CH2)m-S-, amine, amine substitué, carbamoyle, O O it I (amino substitué)-C-, carboxyle, alcoxycarbonyle, alkyl-C-, O O O Il il il aryl-(CH2) -C-, alkyl-C-O- ou aryl-(CH2)m-C-O- Y2 est un radical cycloalkyle, aryle, carbamoyle, O O Il II (amino substitué)-C-, carboxyle, alcoxycarbonyle, alkyl-C-, O ou aryl-(CH2)m-C-; 2 m Y est un groupement hydroxyle, alcoxy, aryl-(CH2)m-, mercapto, alkylthio, aryl-(CH2)m-S-, O O Il 1l alkyl-C-O-, aryl-(CH2)m-C-O-, amine, ou amine substitué; q est égal à 0,1,2 ou 3; m est égal à 0 ou est un nombre entier de 1 à 6; n est égal à 0 ou est un nombre entier de 1 à 5; et p est un nombre entier de 1 à 5. 2. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R est l'hydrogène; R1 est l'hydrogène ou le radical benzyle; R2 est un radical alkyle; R3 est un radical alkyle; et R4 est le radical 3-nitrophényle. 3. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel X est l'azote; Rest l'hydrogène; R1 est l'hydrogène; R2 est le radical méthyle; R3 est le radical m2thyithyleet R3 est le radical méthyiéthyle;. et R4 est le radical 3-nitrophényle. 4. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel X est l'oxygène; R est l'hydrogène; R1 est le radical benzyle; R2 est le radical méthyle; R3 est le radical méthyléthyle; et R4 est le radical 3-nitrophényle. 5. Composé selon la revendication 1, qui est le 1-hydrazide de l'ester 5(l-méthyléthylique) de l'acide 3,6-dihydro-4-méthyl-6-(3-nitrophényl)-2-oxo-l,5(2H)-pyrimi- dinecarboxylique. 6. Composé selon la revendication 1, qui est l'ester 1-méthyléthylique de l'acide 1,2,3,6-tétrahydro-4- méthyl-6-(3-nitrophényl)-2-oxo-l-[[E(phénylméthoxy)amino]- carbonyle]-5-pyrimidinecarboxylique. 7. Composition à action thérapeutique, en par- ticulier à action anti-hypertensive, caractérisée en ce que son principe actif est un composé selon la revendica- tion 1.