Brevet FR2626000A1 — publié le 19890721

PROCEDE POUR PREPARER DES DERIVES DE 1,5-BENZOTHIAZEPINE L'invention concerne un procédé pour préparer des dérivés de 1,5-benzothiazépine. Plus particulièrement, elle concerne un procédé pour préparer des dérivés de 1,5-benzothiazépines de formule dans laquelle R1 est un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur ; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur ; un de R3 et R4 est un atome d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur et l'autre est un atome d'hydrogène ; et chacun de it et R6 est un groupe alcoyle inférieur, et leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie. Les dérivés de 1,5-benzothiazépine (I) et leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie sont des composés pharmaceutiques utiles ayant une activité hypotensive, une activité de dilation cérébrale et coronarienne et/ou une activité d'inhibition de l'agrégation plaquettaire excellentes et, parmi ces composés, le composé (I) dans lequel R2 est un atome d'hydrogène est également utile conne intermédiaire pour la synthèse d'autres composés pharmaceutiques. On sait à ce,jour que les dérivés de 1,5-benzothiazépine précités peuvent etre préparés par réaction des dérivés correspondants de 1,5-benzothiazépine non substitués à l'azote avec un halogénure de di(alcoyl inférieur)aminoéthyle [publications de brevets japonais (non examinés) n 225174/1984 et 20871/1985 J. A la suite de diverses recherches, la demanderesse a découvert un nouveau procédé industriel pour préparer les dérivés de 1,5-benzothiazépine (I). Selon l'invention, on peut, pour préparer les dérivés de 1,5-benzothiazépine (I) ou leurs sels d'additions d'acides convenant en pharmacie, condenser un dérivé d'acide propionique de formule dans laquelle X est un atome de brome ou un atome d'iode, R1 à R4 sont comme défini ci-dessus, ou un dérivé réactif de celui-ci, et une N,N-di(alcoyl inférieur)éthylènediamine, pour obtenir un dérivé de propionanide de formule dans laquelle R1 à R6 et X sont comme défini ci-dessus et soumettre le dérivé de propionamide à une cyclisation intramoléculaire. La réaction de condensation du dérivé d'acide propionique (II) ou d'un dérivé réactif de celui-ci et d'une N,N-di(alcoyl inférieur)éthylènediamine peut être effectuée selon un mode classique de synthèse des peptides. Par exemple, lorsqu'on utilise comme composé de départ un dérivé réactif du composé (11), la réaction de condensation peut être effectuée en présence d'un accepteur d'acide classique (par exemple une di- ou tri(alcoyl inférieur)amine, une N-(alcoyl inférieur)norpholine, une di(alcoyl inférieur)aminopyridine, un bicarbonate de métal alcalin ou un carbonate de métal alcalin).Des exemples appropriés du dérivé réactif du composé (II) comprennent un halogénure d'acide (par exemple un chlorure ou bromure), un anhydride mixte (par exemple un anhydride mixte du composé (II) avec l'acide éthoxycarboxylique, tert-butoxycarboxylique ou benzyloxycarboxylique) ou un ester réactif (par exemple de p-nitrophenyle, de 2,4-dinitrophényle, de N-bydroxybenzotriazole, de phtalimide, de succinimide, de pipéridine, de 2-pyridime, de 2-pyrrolidone-1-yle et de diéthylchlorophos phinate) correspondants.D'autre part, lorsqu'on utilise un dérivé d'acide propionique (II) libre comme composé de départ, la réaction de condensation peut être effectuée en présence d'un agent de condensation classique (comme le dicyclohexylcarbodiimide, le chlorophosphate de diéthyle, l'éthoxyacétylène, un halogénure de 1-méthyl-2-halogénopyridinium et le carbonyldiimidazole). On préfère effectuer les réactions précitées dans un solvant inerte (comme le dichlorométhane, le dioxanne, le toluène, le tétrahydrofuranne, le diméthylfornamide, etc.) entre une température de refroidissement et une température de chauffage, en particulier à une température de -20 à 1OO.c. La cyclisation intramoléculaire du dérivé de propionamide (III) ainsi obtenu peut être effectuée en présence d'un catalyseur et d'une base. Des exemples du catalyseur approprié comprennent les catalyseurs à métal de transition, tel que la poudre de cuivre, les composés du cuivre (par exemple l'oxyde cuivreux, l'oxyde cuivrique, le chlorure cuivreux, le chlorure cuivrique, le bromure cuivreux, le bromure cuivrique, l'iodure cuivreux, l'iodure cuivrique, le carbonate de cuivre et similaires), des composés du palladium (comme l'acétate de palladium, le complexe tétrakis Le dérivé de 1,5-benzothiazépine (I) de l'invention ainsi obtenu peut être facilement transformé en un sel d'addition d'acide convenant en pharmacie, par exemple par traitement du composé avec un acide. Des exemples des sels d'addition d'avides convenant en pharmacie comprennent les sels d'addition d'acides minéraux (comme les chlorhydrates, bromhydrates, iodhydrates, perchlorates, sulfates, phosphates), les sels d'additions d'acides organiques (comme les oxalates, maléates, tartrates, méthanesulfonates) etc. Comme la réaction précitée de l'invention s'effectue sans racémisation, le composé (I) peut être obtenu sous une forme optique lorsqu'on utilise un dérivé d'acide propionique (II) optiquement actif. Selon l'invention, comme mentionné ci-dessus, les exemples préférés de dérivés de 1,5-benzothiazépine obtenus dans l'invention comprennent les composés de formule (I) dans laquelle R1 est un groupe alcoyle ou alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone ; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle de 2 à 6 atomes de carbone ; un de R3 et R4 est un atome d'halogène ou un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone et l'autre est un atomé d'hydrogène ; et chacun de R5 et R6 est un groupe alcoyle de 1 à 6 atones de carbone. Des exemples particulièrement préférés comprennent les composés de formule (I) dans laquelle R1 est un groupe alcoyle ou alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone ; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle de 2 à 4 atomes de carbone ; un de R3 et R4 est un atome de chlore ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone et l'autre est un atome d'hydrogène ; et chacun de R5 et R6 est un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone. Bien que les composés (I) puissent exister sous forme d'un isomère cis ou trans ou d'un isomère optique [par exemple (+)-cis, (-)-cis, (+)-trans et (-)-transj par suite des deux'atomes de carbone asymétriques qu'ils comportent, tous ces isomères et leurs mélanges entrent dans le cadre de l'invention. Cependant, parmi ces isomères, on préfère, pour l'utilisation médicale, les isomères cis des composés (I). Les composés de départ (II) de la présente invention sont prépares par exemple par réaction d'un dérivé de thiophénol de formule dans laquelle les symboles R3, R4 et X sont comme défini ci-dessus avec un glycidate de formule : dans, laquelle R8 est un groupe alcoyle inférieur et R1 est comme défini ci-dessus, hydrolyse du produit et, au besoin, acylation du groupe hydroxy du produit obtenu de façon classique. De plus, lorsque le composé de départ (II) est un mélange racémique, on peut en obtenir une forme optiquement active, par exemple selon les stades consistant à (A) faire réagir le composé (II) dans lequel R2 est un atome d'hydrogène avec un dérivé réactif d'un acide optiquement actif (comme le chlorure de 1-(2-naphtylsulfonyl)pyrrolidine-2-carbonyle) ou former des sels diastéréo-isomères du composé (II) avec une base optiquement active (par exemple l'ester méthylique de la (p-hydroxyphényl)glycine, la cinchonidine, l'éphédrine, l&alpha;;-éthylbenzylauine, divers amino-acides ou esters de ceux-ci et similaires), (B) séparer les deux types de diastéréo-isomères du produit, de façon classique (par exemple par chromatographie sur colonne, cristallisation fractionnée) ou les deux types de sels diastéréo-isomères, par cristallisation fractionnée, (C) hydrolyser le diastéréo-isomère ou récupérer le composé (II) optiquement actif à partir des sels diastéréo-isomères et (B) au besoin, acyler le groupe hydroxy de la position 2. Exemple 1 (1) On agite à la température ordinaire pendant 1 heure un mélange de 10 g de 5-chloro-2-iodobenzènesulfonate de sodium, 10 g de pentachlorure de phosphore et 5 ml d'oxychlorure de phosphore et on porte à reflux pendant 1 heure. Après la réaction, on concentre le mélange sous pression réduite et on recristallise le résidu dans le N-hexane pour obtenir 8,66 g de chlorure de 5-chloro-2-iodobenzènesulfonyle. Pf. 66 à 68'C. On ajoute 8,56 g du produit obtenu ci-dessus à un mélange de glace et de 9,47 ml d'acide sulfurique concentré et on ajoute 8,45 g de poudre de zinc en refroidissant par la glace. On agite le mélange pendant 1 heure, on chauffe progressivement pendant 2 heures et on porte à reflux. On rajoute 3 g de poudre de zinc et on laisse le mélange reposer à la température ordinaire pour qu'il refroidisse. On extrait le mélange avec du toluène, on lave l'extrait, on sèche et on concentre sous pression réduite pour obtenir 3,4 g de 5-chloro-2-iodothiophénol sous forme d'une huile incolore. (2) On agite une solution de toluène contenant 1,7 g du produit obtenu ci-dessus, 1,5 g de trans-3-(4-méthoxyphényl) glycidate de méthyle et 2 gouttes de 2-ethylhexanoate d'étain (II). Après la réaction, on concentre le mélange sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice [solvant : toluène/acétate d'éthyle = 20/1j et on recristallise dans l'éther diéthylique et le n-hexane pour obtenir 1,8 g de (+)-thréo-3-(4-séthoxyphényl)-3-(2-iodo-5-chlorophényl) thio-2-hydroxypropionate de méthyle. Pf. 66 à 68-C. IR vNujol (cm : 3 480, 1 740, 1 605. max On ajoute 1,8 g du produit obtenu çi-dessus à un mélange de 30 ml de méthanol et 15 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 * et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 3 heures. On acidifie le mélange et on extrait avec de l'éther. On lave l'extrait à l'eau, on sèche et on évapore pour chasser le solvant et on recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle et l'éther isopropylique pour obtenir 1,07 g d'acide (+)-thréo-3-(4- ethoxyphényl)-3-(2-iodo-5-chlorophényl)thio-2-hydroxypropionique. P. 168 à 169-C. IR #Nujol (cm ) 3470, 3200 à 2 100, 1 700, 1600. max (3) On agite à 60'C pendant 2 heures un mélange de 2,0 g du produit obtenu ci-dessus et 10 ml d'anhydride acétique. Après la réaction, on ajoute au mélange 200 ml d'eau et 100 ml de tetrahydrofuranne et on agite encore à la température ordinaire pendant 1 heure. On alcalinise le mélange réactionnel avec du carbonate de potassium pour décomposer complètement l'anhydride acétique, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau, on sèche et on concentre sous pression réduite pour obtenir 2,18 g d'acide (+)-thréo-3-(4-méthoxyphényl)-3-(2-iodo-5-chlorophényl) thio-2-acétoxypropionique sous forme d'une huile avec un rendement qùantitatif. IR ilq. (cm-1) : 3 600 à 2 200, 1 750, 1 605, 1580. iax On dissout le produit obtenu dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute 4 ml de chlorure de thionyle, puis on porte le mélange à reflux pendant 2 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduire pour obtenir 2,27 g du chlorure de (+)-thréo-3 (4-méthoxyphényl)-3-(2-iodo-5-chlorophényl)thio-2-acétoxypropionyle avec un rendement quantitatif.IR #liq (cm 1) : 1 795, 1 760, 1 610. max (4) On ajoute une solution de 2,27 g du produit obtenu ci-dessus dans 100 ml de dichlorométhane à une solution de 480 mg de N,N-diméthyiéthylènediamine et 570 ng de triéthylamine dans 70 mi de dichloronéthane. On agite le mélange à la même température pendant 1 heure. Après la réaction, on dilue le mélange avec de l'acétate d'6thyle, on lave avec du bicarbonate de sodium à 5 et de l'eau, on sèche et on concentre sous pression réduite pour obtenir 2,48 g de ()-thréo-N-[2-(diméthylamino)éthyl]-3-(4-méthoxyphényl)-3-(2- iodo-5-chlorophenyl)thio-2-acétoxypropionamide sous forme d'une huile avec un rendement quantitatif. IR #liq. (cm-1) : 3 330, 3 070, 2 820, 2 770, 1 750, 1 670, 1 610, max 1 530, 1 515. (5) On porte à reflux pendant 2 heures un mélange de 2,3 g du produit obtenu ci-dessus, 50 mg d'iodure cuivreux et 1,21 g de carbonate de potassium dans 20 mi de chlorobenzène. Après la réaction, on dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On sépare par filtration les matières minérales insolubles, on lave avec de l'acétate d'éthyle, on combine le filtrat et les liquides de lavage et on concentre sous pression réduite.On purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur une colonne de gel de silice solvant : chloroforme/éthanol = 20/1] et on transforme le produit en son chlorhydrate, puis on recristallise dans l'éthanol-éther diéthylique pour obtenir 1,53 g de chlorhydrate de (+)-cis-2-(4-méthoxyphényl)- 3-acétoxy-5-[2-(diméthylamino)éthyl]-8-chloro-2,3-dihydro-1,5- benzothiazépine-4(5H)-one avec un rendement de 79,4 %. Pf. 159 à 161'C. Exemple 2 On ajoute 25 mg d'iodure cuivreux et 520 mg de carbonate de potassium à une solution de 1,0 g de (+)-thréo-N)-[2-(diméthyl- amino)éthyl]-3-(4-méthoxyphényl)-3-(2-iodo-5-chlorophényl)thio-2- acétoxypropionamide dans 10 ml de diméthylsulfoxyde et 10 ml de toluène et on agite le mélange à i10'C pendant 2 heures. Après la réaction, on-dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On sépare par filtration les matières minérales insolubles et on lave le filtrat avec de l'eau, on sèche et on concentre sous pression réduite.On purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur une colonne de gel de silice [solvant : chloroforme/éthanol = 20/1] et on transforme le produit en son chlorhydrate, puis on recristallise dans du chloroforme-éthanol-éther diéthylique pour obtenir 410 mg de chlorhydrate de (+)-cis-2-(4-méthoxyphényl)-3-acétoxy-5-t2- (dimathylamino)éthyl]-8-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine- 4(5H)-one avec un rendement de 48,7 *. Les propriétés physico-chimiques du produit sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exemple 1-(5). Exemple 3 (1) On dissout 6,7 g d'acide t+)-thréo-3-(4-méthoxyphényl)- 3-(2-iodo-5-chlorophényl)thio-2-hydroxypropionique dans 30 ml de pyridine. On ajoute à la solution, en refroidissant par la glace, 4,95 g de chlorure de (S)-1-(2-naphtylsulfonyl)pyrrolidine-2- carbonyle et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 2 heures. On ajoute de l'acétate d'éthyle et de l'eau au mélange réactionnel et on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare la couche organique et on lave avec de l'acide chlorhydrique à 10 t et de l'eau, on sèche et on évapore pour chasser le solvant.On sépare le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice solvant : chloroforme/acétate d'éthyle/ acide acétique/eau/éthanol = 1 430/1 170/12/8/1201 pour obtenir 4,45 g d'acide (2S,3S)-3-(4-méthoxyphényl)-3-(2-iodo-5-chloro- phenyl)thio-2-[(S)-1-(2-naphtylsulfonyl)pyrrolidine-2-carbonyl] oxypropionique. (2) On ajoute 4,45 g du produit obtenu ci-dessus à une solution de 6,6 g de carbonate de potassium dans 36 ml d'eau et 66 ml-de méthanol et on agite le mélange à la température ordinaire pendant une nuit. On acidifie le mélange réactionnel et on extrait avec du chloroforme. On lave l'extrait avec de l'eau, on sèche et on évapore pour chasser le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice [solvant chloroforme/éthanol/acide acétique = 600/48/5] pour obtenir 2,32 g d'acide (+)-thréo-3-(4-méthoxyphényl)-3-(2-iodo-5-chlorophényl) thio-2-hydroxypropiomique sous forme d'une huile avec un rendement de 84,4 t. [&alpha;]24 : +94,5' (C = 0,40 ; tétrahydrofuranne). IR Sluj61 (cm-) : 3 300 (large), 1 710, 1 610, 1 580. max (3) On agite à 60'C pendant 2 heures un mélange de 1,9 g du produit obtenu ci-dessus et 10 ml d'anhydride acétique. On traite le mélange reactionnel de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(3) pour obtenir 2,07 g d'acide (+)-thréo-3-(4-méthoxyphényl)-3-(2- iodo-5-chlorophényl)thio-2-acétoxypropionique. 23 [&alpha;]D: +69,7 (C = 0,83 ; chloroforme). IR #chloroforme (c-l) : i 750, 1 715, 1 640, 1 600. On dissout le produit obtenu ci-dessus dans 10 ml de dichlorométhame, on ajoute 4 mi de chlorure de thionyle et on porte le mélange à reflux pendant 2 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite pour obtenir 2,15 g de chlorure de (+)-thréo-3-(4-méthoxyphényl)-3-(2-iodo-5-chlorophényl)thio-2- acétoxypropionyle sous forme d'une huile avec un rendement quantitatif. (4) On ajoute une solution du produit obtenu ci-dessus dans 100 ml de dichioronéthane à une solution de 480 mg de N,N-diméthyléthylènediamine et 570 mg de triéthylamine dans 60 ml de dichloronéthane et on traite le mélange de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(4) pour obtenir 2,35 g de (+)-thréo-N-[2 (diméthylamino)éthyl]-3-(2-iodo-5-chlorophényl)thio-3-(4-méthoxy- phényl)-2-acétoxypropionamide sous forme d'une huile avec un rendement quantitatif. 21 [&alpha;]D : +80,2 (C = 0,41 ; chloroforme) IR liq. (cm-1) : 3 320, 3 070, 2 930, 2 850, 2 830, 2 760, 1 740, max 1 660, 1 600, 1 575, 1 505. (5) On porte à reflux pendant 3 heures un mélange de 4,1 g du produit obtenu ci-dessus, 100 mg d'iodure cuivreux, 2,6 g de carbonate de potassium et 50 ml de chlorobenzène. On traite le mélange réactionnel de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(5) et on transforme le produit en le maléate, puis on recristallise dans méthanol pour obtenir 3,35 g de maléate de (+)-cis-2-(4méthoxyphényl)-3-acétoxy-5-[2-(diméthylamino)éthyl]-8-chloro-2,3- dihydro-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one avec un rendement de 83,4 t. Pf. 158 à 160-C. Exemples 4 à 10 On traite les composés de départ correspondants de la même façon que décrit dans un des exemples 1 à 3 pour obtenir les composés suivants [4] (+)-cis-2-(4-méthoxyphényl)-3-hydroxy-5-[2-(diméthylamino) éthyl]-8-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one. Pf. 123 à 125'C. [5] Perchlorate de (+)-cis-2-(4-méthoxyphényl)-3-hydroxy-5-[2- (diméthylamino)éthyl]-9-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépìne- 4(5H)-one 1/4 hydraté. Pf. 190 à 192 C. L6] Chlorhydrate de (+)-cis-2-(4-méthoxyphényl)-3-acétoxy-5-[2- {divéthylamino)éthyl]-9-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine- 4(5H)-one monohydraté. Pf. 140 à 143 C. 173 {+)-cis-2-(4-méthylphényl)-3-hydroxy-5-[2-(diméthylamino) thyl]-8-méthyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one. Pf. 142 à 143'C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle). [8] Chlorhydrate de ()-cis-2-(4-méthylphényl)-3-acétoxy-5-[2- (diméthylatino)éthyl]-8-méthyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine- 4(5E)-one. Pf. 190 à 192 C (recristallisé dans l'acétone et l'éther isopropylique). Pf. 184 à 186 C (recristallisé dans l'alcool isopropylique et l'éther). Fumarate : Pf. 196,5 à 198,5 C(décomposition, recristallisé dans le propanol) Maléate : Pf. 172,5 à 174 C (recristallisé dans le méthanol). Pf. 191,9'C (recristallisé dans l'eau). Béthanesulfonate : Pf. 124 à 128 C (recristallisé dans le propanol). [9] Maléate de (+)-cis-2-(4-néthylphényl)-3-acétoxy-5-[2-(diméthyl- amino)éthyl]-8-methyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one. Pf. 194 à 197'C (décomposition, recristallisé dans l'éthanol). 20 [&alpha;]D : +83,7 (C = 0,362 ; méthanol). Oxalate : Pf. 179 à 180 C (recristallisé dans l'éthanol). 20 [&alpha;]D : +88,2 (C = 0,288 ; méthanol) [10] Maléate de (-)-cis-2-(4-méthylphényl)-3-acétoxy-5-[2- (diXéthylaXino)éthyll-8-méthyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine- 4(5H)-one Pf. 195 à 197,5C (décomposition, recristallisé dans l'éthanol). 20 [&alpha;]D -83,6 (C = 0,50 ; méthanol). Oxalate Pf. 179,5 à 181 C (décomposition, recristallisé dans l'éthanol) 20 [&alpha;]D : -83,8 (C = 0,333 ; méthanol). Fumarate Pf. 210,5 à 212,5'C (décomposition, recristallisé dans l'éthanol). 20 [&alpha;]D: -91,3 (C = 0,323 ; méthanol). L-(+)-tartrate : Pf. 140 à 143'C (recristallisé dans l'éthanol et l'éther diéthylique). REVENDICATIONS 1. Procédé pour préparer un dérivé de 1,5-benzothiazépine de formule : dans laquelle R1 est un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur ; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur ; un de R3 et R4 est un atome d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur et l'autre est un atome d'hydrogène ; et chacun de R5 et R6 est un groupe alcoyle inférieur, ou un de ses sels d'addition d'acides convenant en pharmacie, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre à une cyclisation intramoléculaire un dérivé de propionamide de formule dans laquelle X est un atome de brome ou d'iode et R1 à R6 sont connue défini ci-dessus et, au besoin, à transformer de plus le composé en un de ses sels d'addition d'acides convenant en pharmacie. 2. Procédé pour préparer un dérivé de 1,5-benzothiazépine de formule dans laquelle R1 est un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur ; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur ; un de R3 et R4 est un atome d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur et l'autre est un atome d'hydrogène ; et chacun de R5 et R6 est un groupe alcoyle inférieur, ou un de ses sels d'addition d'acides convenant en pharmacie, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser un dérivé d'acide propionique de formule dans laquelle X est un atome de brome ou d'iode et R1 à R4 sont comme défini ci-dessus, ou un dérivé réactif de celui-ci, et une N,N-di(alcoyl inférieurjéthylènediamine, pour former un dérivé de propionamide de formule dans laquelle R1 à R6 et X sont comme défini ci-dessus, soumettre le dérivé de propionamide à une cyclisation intramoléculaire et, au besoin, transformer de plus le produit en un de ses sels d'addition d'acides convenant en pharmacie. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la cyclisation intramoléculaire est effectuée en présence d'un catalyseur et d'une base. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la cyclisation intramoléculaire est effectuée en présence d'un catalyseur à métal de transition et d'une base minérale ou organique à une température de 50 à ZOO'C. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le dérivé de 1,5-benzothiazépine est la 2-(4-méthoxyphényl)-3-acétoxy-5-[2-(diméthylamino)éthyl]-8-chloro- 2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one, 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le dérivé de 1,5-benzothiazépine est la 2-(4-méthyiphényl)-3-acétoxy-5-[2-(diméthylamino) éthyl]-8-méthyl- 2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4(5E)-one.