Brevet FR2633624A1 — publié le 19900105

i La présente invention concerne de nouveaux carboxamides. Plus particulièrement, l'invention con- cerne lesdits carboxamides, des procédés pour les pré- parer et une composition pharmaceutique pour le traite- ment de l'hyperlipidémie contenant un tel carboxamide comme ingrédient actif. Les carboxamides de la présente invention sont des composés nouveaux qui ne sont connus nulle part dans la littérature de l'art antérieur. Un but de la présente invention est de fournir de nouveaux carboxamides. Un autre but de la présente invention est de fournir des procédés pour préparer lesdits nouveaux carboxamides. Un autre but encore de la présente invention est de fournir une composition pharmaceutique pour le traitement et/ou la prévention de l'hyperlipidémie qui contient un tel carboxamide comme ingrédient actif. La présente invention, a aussi pour objet de nouveaux carboxamides représentés par la formule géné- rale (I): R1 X/ R1 2> N-C Q_ CH2-P(OR (I) dans laquelle R1 et R2 représentent chacun: un atome d'hydrogène; un groupe alkyle inférieur; un groupe phényle qui peut porter 1 à 3 subs- tituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe carbamyle, un groupe N-(alkyl inférieur)carbamyle, un groupe N-cycloalkylcarbamyle, un groupe N-phénylcarba- myle dont le noyau phénylique peut porter des atomes d'halogène, des groupes alcoxy inférieurs ou des groupes alkyle inférieurs comme substituants, un groupe N-[phé- nyl(alkyl inférieur)]carbamyle, un groupe alcanoyle inférieur, un groupe benzoyle, un groupe N,N-di(alkyl inférieur)amino, un groupe phénylthio, un groupe alkyl- thio inférieur, un groupe alkylsulfinyle inférieur, un groupe phénylsulfinyle, un groupe phénylpipérazinyl- carbonyle, un groupe [phényl(alkyl inférieur)]- pipérazinylcarbonyle, un groupe pipéridinylcarbonyle et un groupe sulfamyle, un groupe (alcoxy inférieur)carbonyl(alkyle inférieur; un groupe pyridyle qui peut porter 1 à 3 subs- tituants choisisparmi un atome d'halogène, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur; un groupe N-phénylamino; un groupe naphtyle qui peut porter des atomes d'halogènes comme substituants un groupe pyrimidinyle; un groupe isoxazolyle qui peut porter des groupes alkyle inférieurs comme substituants; ou un groupe N-phtalazinylamino 7 de plus, R1 et R2, pris ensemble avec l'atome d'azote adjacent auquel ils sont liés, peuvent former un groupe hétérocyclique consistant en un groupe indoline- l-yle, un groupe l,2,3,4-tétrahydroquinoléine-l-yle qui peut porter des atomes d'halogènes comme substituants, un groupe 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-2-yle, un groupe 2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazine-4-yle qui peut porter un groupe phényle à la position 2 ou 3 du cycle de benzoxazine, ou un groupe phénothiazine-10-yle dont le noyau benzénique peut porter des atomes d'halogènes comme substituants à condition que R et R ne soient pas simul- tanément des atomes d'hydrogène; et, si l'un quelcon- que de R et R est un groupe alkyle inférieur, alors l'autre soit un groupe phényle portant en même temps un atome d'halogène et un groupe benzoyle comme subs- 1 2 tituants, ou bien si l'un quelconque de R et R est un groupe phényle portant un atome d'halogène comme subs- tituant, alors l'autre soit un groupe (alcoxy infé- rieur)carbonyl(alkyle inférieur), ou encore si l'un quelconque de R1 et R est un groupe phényle, alors l'autre soit un groupe N-phénylamino R est un groupe alkyle inférieur; et X est un atome d'oxygène ou un atome de soufre. Dans le cadre de la formule générale (I) sus- mentionnée, les substituants spécifiés dans la défini- 1 2 3 tion des symboles R1, R et R sont illustrés ci-dessous par des exemples. Comme exemples de groupes alkyle inférieurs, on peut citer les groupes alkyle en CiC6 tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert.- butyle, pentyle et hexyle. Comme exemples de groupes cycloalkyle, on peut citer les groupes cycloalkyle en C3-C8 tels que cyclo- propyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclo- heptyle et cyclooctyle. Comme exemples de groupes alcoxy inférieur, on peut citer les groupes alcoxy en C1-C6 tels que méthoxy, éthoxy,propoxy, butoxy, tert.-butoxy, pentyloxy et hexyloxy. Comme exemples de groupes phényl(alkyl infé- rieur), on peut citer les groupes phényl(alkyl en C1- C6) tels que benzyle, a-phénéthyle, -phénéthyle, 3-phénylpropyle, 4-phénylbutyle, 1,1-diméthyl-2-phényl- éthyle, 5-phénylpentyle et 6-phénylhexyle. Comme exemples de groupes N-(alkyl inférieur)- carbamyle, on peut citer les groupes N-(alkyl enC1-C6)- carbamyle tels que N-méthylcarbamyle, N-éthylcarbamyle, N-propylcarbamyle, N-butylcarbamyle, N-(tert.-butyl)- carbamyle, N-pentylcarbamyle et N-hexylcarbamyle. Comme exemples de groupes N-cycloalkylcarbamyle, on peut citer les groupes N-(cycloalkyl en C3-C8)carba7 myle tels que N-cyclopropylcarbamyle, N-cyclobutylcarba- myle, N-cyclopentylcarbamyle, N-cyclohexylcarbamyle, N-cycloheptylcarbamyle et N-cyclooctylcarbamyle. Comme exemples degroupes N-phénylcarbamyle dont le noyau phénylique peut porter des atomes d'halogènes, des groupes alcoxy inférieurs ou des groupes alkyle in- férieurs comme substituants, on peut citer les groupes phénylcarbamyle, N-(o-chlorophényl)carbamyle, N-(m- chlorophényl)carbamyle, N-(p-chlorophényl)carbamyle, N-(p-bromophényl) carbamyle, N-(p-fluorophényl)carbamyle, N-(o-méthoxyphényl)carbamyle, N-(m-méthoxyphényl)carba- myle, N-(p-méthoxyphényl)carbamyle, N-(o-éthoxyphényl)- carbamyle, N-(m-propoxyphényl)carbamyle, N-(p-butoxy- phényl)carbamyle, N-(o-pentyloxyphényl)carbamyle, N-(m-hexyloxyphényl)carbamyle, N-(o-méthylphényl)carba- myle, N-(m-méthylphényl)carbamyle, N-(p-méthylphényl)- carbamyle, N-(p-éthylphényl)carbamyle, N-(m-propyl- phényl)carbamyle, N-(p-butylphényl)carbamyle, N-(p- pentylphényl)carbamyle et N-(p-hexylphényl)carbamyle. Comme exemples de groupes N-[phényl(alkyl in- férieur)]carbamyle, on peut citer les groupes N-[phényl- (alkyl en C1-C6)]carbamyle tels que N-benzylcarbamyle, N-(a-phénéthyl) carbamyle, N-(5-phénéthyl)carbamyle, N-(3-phénylpropyl)carbamyle, N-(4phénylbutyl)carbamyle, N-(1,l-diméthyl-2-phényléthyl)carbamyle, N-(5-phényl- pentyl)carbamyle et N-(6-phénylhexyl)carbamyle. Comme exemples de groupes alcanoyle inférieur, on peut citer les groupes alcanoyle en C1-C6 tels que acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, pivaloyle et hexanoyle. Comme exemples de groupes alcoxycarbonyle infé- rieur, on peut citer les groupes (alcoxy en Cl-C6)carbo- nyle tels que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxy- carbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, pentyl- oxycarbonyle et hexyloxycarbonyle. Comme exemples d'atomes d'halogène, on peut citer un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome et un atome d'iode. Comme exemples de groupes N,N-di(alkyl infé- rieur)amino, on peut citer les groupes N,N-di(alkyl en C1-C6)amino tels que N,N-diméthylamino, N,N-diéthylamino, N,N-dipropylamino, N,N-dihexylamino, N-méthyl-N-éthyl- amino, N-méthyl-N-butylamino et N-éthyl-N-hexylamino. Comme exemples de groupes alkylsulfinyle infé- rieur, on peut citer les groupes alkylsulfinyle en C1-C6 tels que méthylsulfinyle, éthylsulfinyle, propylsulfi- nyle, butylsulfinyle, pentylsulfinyle et hexylsulfinyle. Comme exemples de groupes phénylpipérazinyl- carbonyle, on peut citer les groupes 2-phénylpipérazinyl- carbonyle, 3-phénylpipérazinylcarbonyle et 4-phényl- pipérazinylcarbonyle. Comme exemples degroupes [phényl(alkyl infé- rieur)]pipérazinylcarbonyle, on peut citer les groupes [phényl(alkyl en C1-C6)]pipérazinylcarbonyle tels que 2-benzylpipérazinylcarbonyle, 3-benzylpipérazinylcarbo- nyle, 4-benzylpipérazinylcarbonyle, 4-(-phnéthsl)pipé- razinylcarbonyle, 4-(f-dihnyl)caazrz-y1cale, 4(4-j5-lubty1l)j7- razinylcarbonyle et 4-(6-phénylhexyl)pipérazinylcarbo- nyle. Comme exemples de groupes (alcoxy inférieur)- carbonyl(alkyle inférieur), on peut citer les groupes (alcoxy en Cl-C6) carbonyl(alkyle en C1-C6) tels que méthoxycarbonylméthyle, éthoxycarbonylméthyle, 2-(éthoxy- carbonyl)éthyle, 3-(éthoxycarbonyl)propyle, 4-(éthoxy- carbonyl)butyle, 5-(éthoxycarbonyl)pentyle, 6-(éthoxy- carbonyl)hexyle, 2-(4-butoxycarbonyl)éthyle et (6-hexyl- oxycarbonyl)méthyle. Comme exemples de groupes naphtyle qui peuvent porter des atomes d'halogènes comme substituants, on peut citer les groupes a-naphtyle, 5-naphtyle, 2-chloro-1- naphtyle,.l-chloro-2-naphtyle, 4-chloro-l-naphtyle, 5-chloro-l-naphtyle, 7-chloro-1l-naphtyle, 2-bromo-1- naphtyle, 4-bromo-2-naphtyle, 8-bromo-2-naphtyle et 4-fluoro-l-naphtyle. Concernant le groupe pyrimidinyle, on considère les groupes 2-pyrimidinyle, 4-pyrimidinyle, 5-pyrimidi- nyle et 6-pyrimidinyle. Concernant le groupe N-phtalazinylamino, on considère les groupes N-(l-phtalazinyl)amino, N-(5- phtalazinyl)amino et N-(6-phtalazinyl)amino. Comme exemples de groupes 1,2,3,4-tétrahydro- quinoléine-l-ylequiamrnt porter des atomes d'halogènes comme substituants, on peut citer les groupes 1,2,3,4- tétrahydroquinoléine-l-yle, 2-chloro-l1,2,3,4-tétrahydro- quinoléine-l-yle, 3-chloro-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine- l-yle, 4-chloro-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine-l-yle, 5-chloro-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine-l-yle, 6-chloro- 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine-l-yle, 7-chloro-l,2,3,4- tétrahydroquinoléine-l-yle, 8-chloro-l,2,3,4-tétrahydro- quinoléine-l-yle, 3-bromo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine- l-yle, 4-bromo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine-l-yle, 5-bromo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine-l-yle, 6-bromo- 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine-1-yle, 7-bromo-l,2,3,4- tétrahydroquinoléine-l-yle, 8-bromo-1,2,3,4-tétrahydro- quinoléine-l-yle, 5-fluoro-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine- l-yle et 8-fluoro-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine-1l-yle. Comme exemples de groupes isoxazolyle quipeuvent porter des groupes alkyle inférieurs comme substituants, on peut citer les groupes 3- isoxazolyle, 4-isoxazolyle, -isoxazolyle, 5-méthyl-3-isoxazolyle, 5- méthyl-4-isoxazolyle, 5-propyl-3-isoxazolyle, 4-hexyl-3-isoxazolyle, 4-méthyl-3-isoxazolyle et 4-éthyl-5-isoxazolyle. Comme exemples de groupes phényle qui peuvent pDr- ter 1 à 3 substituants choisis parmi un atome d'halo- gène, un groupe carbamyle, un groupe N-(alkyl inférieur)- carbamyle, un groupe N-cycloalkylcarbamyle, un groupe N-phénylcarbamyle dont le noyau phénylique peut porter des atomes d'halogènes, des groupes alcoxy inférieurs ou des groupes alkyle inférieurs comme substituants; un groupe N-[phényl(alkyl inférieur)]carbamyle, un groupe alcanoyle inférieur, un groupe benzoyle, un groupe N,N- di(alkyl inférieur)amino, un groupe phénylthio, un groupe alkylthio inférieur, un groupe alkylsulfinyle in- férieur, un groupe phénylsulfinyle, un groupe 4-phényl- pipérazinylcarbonyle, un groupe 4-[phényl(alkyl infé- rieur)]pipérazinylcarbonyle, un groupe pipéridinylcar- bonyle ou un groupe sulfamyle, on peut citer le groupe phényle et les groupes 4-bromo-2-carbamylphényle, 4-chloro-3-carbamylphényle, 3-bromo-5carbamylphényle, 3,4-dibromo-5-carbamylphényle, 4-chloro-2-(N-méthyl- carbamyl)phényle, 5-chloro-2-(N-méthylcarbamyl)phényle, 6-chloro-2-(N-méthylcarbamyl)phényle, 4-bromo-2-(N- méthylcaz.bamyl)phényle, 6-bromo-2-(N-méthylcarbamyle)- phényle, 4-chloro-2-(N-cyclohexylcarbamyl)phényle, 4-bromo-2-(N-cyclohexylcarbamyl)phényle, 6-bromo-2- (N-cyclohexylcarbamyl)phényle, 4-chloro-2-[N-(p-chloro- phényl)carbamyl]phényle, 4-bromo-2-[N-(p-chlorophényl)- carbamyl]phényle, 4-chloro-2-[N-(o-méthoxyphényl)- carbamyl]phényle, 4-bromo-2-[N-(o-méthoxyphényl)carbamyl]- phényle, 4-chloro-2-[N-(p-méthoxyphényl)carbamyl]phényle, 4-chloro-2-[N-(p-méthylphényl)carbamyl]phényle, 4-bromo- 52-[N-(p-méthylphényl)carbamyl]phényle, 4-bromo-2-[N-(o- méthylphényl)carbamyl]phényle, 4-chloro-2-(N-benzylcarba- myl)phényle, 4-bromo-2-(N-benzylcarbamyl)phényle, 4-bro- mo-2-[N-(a-phénéthyl)carbamyl]phényle, 4-bromo-2-[N-(f- phénéthyl)carbamyl]phényle, 3-bromo-4-chloro-5-carbamyl- phényle, 4-bromo-2-acétylphényle, 3-bromo-2-acétylphé- nyle, 4-chloro-2-propionylphényle, 2-bromo-4-valéryl- phényle, 2-bromo-4-acétylphényle, 2-chloro-5-acétyl- phényle, 4-bromo-2-benzoylphényle, 5-bromo-3-benzoyl- phényle, 4-bromo-2,6-dibenzoylphényle, 4-chloro-5-bromo- 2-benzoylphényle, 2-diméthylaminophényle, 3-diméthyl- aminophényle, 4-diméthylaminophényle, 2-(phénylthio)- phényle, 3-(phénylthio)phényle, 4-(phénylthio)phényle, 2,3-dibromo-4-(phénylthio)phényle, 2-(méthylthio)- phényle, 3-(méthylthio)phényle, 4-(méthylthio)phényle, 4-(butylthio)phényle, 2-méthylsulfinylphényle, 4-méthyl- sulfinylphényle, 3-phénylsulfinylphényle, 4-phényl- sulfinylphényle, 4-chloro-2-(4-phénylpipérazinylcarbo- nyl)phényle, 4-bromo-2-(4-phénylpipérazinylcarbonyl)- phényle, 4-chloro-2-(4-benzylpipérazinylcarbonyl)phényle, 4-bromo-2-(4-benzylpipérazinylcarbonyl)phényle, 4-chloro- 2-(pipéridinylcarbonyl)phényle, 4-bromo-2-(pipéridinyl- carbonyl)phényle, 2-sulfamylphényle, 3-sulfamylphényle, 4-sulfamylphényle, 2-benzoylphényle, 3-benzoylphényle, 4-benzoylphényle, 2-acétylphényle, 3acétylphényle, 4-acétylphényle, 4-propionylphényle, 3-valérylphényle, 4chloro-2-benzoylphényle, 3-chloro-2-benzoylphényle et 3-chloro-5benzoylphényle. Comme exemples de groupes pyridyle qui peuvent porter 1 à 3 substituants cholsis parmi un atome d'ha- logène, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe alcoxy- carbonyle inférieur, on peut citer les groupes 2-pyri- dyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle, 6-chloro-2-pyridyle, -chloro-2-pyridyle, 3bromo-4-pyridyle, 5-bromo-2- pyridyle, 3-iodo-2-pyridyle, 4-fluoro-2-pyridyle, 2,6- dibromo-3-pyridyle, 2-chloro-3-bromo-4-pyridyle, 2,4,6- tribromo-3-pyridyle, 2-méthoxy-5-pyridyle, 3-méthoxy-5- pyridyle, 4-méthoxy-5-pyridyle, 2-méthoxy-4-pyridyle, 2-éthoxy-5-pyridyle, 4-butoxy-5-pyridyle, 2-hexyloxy-5- pyridyle, 5-méthoxycarbonyl-2-pyridyle, 5-méthoxycarbo- nyl-3-pyridyle, 5-éthoxycarbonyl-2-pyridyle et 5-pentyl- oxycarbonyl-2-pyridyle. Les carboxamides représentés par la formule générale (I) sont doués d'excellentes activités d'abais- sement du taux de lipides et ils sont donc utiles comme agents pour le traitement de l'hyperlipidémie et sont efficaces pour traiter et prévenir diverses affections (hyperlipidémie) telles que l'hypercholestérolémie, l'hypertriglycéridémie, l'hyperphospholipidémie, l'hyper- lipacidémie et d'autres. On expliquera maintenant en détail des procé- dés pour la préparation des carboxamides de la présente invention. Ainsi, les carboxamides représentés par la formule générale (I) peuvent être préparés suivant di- verses méthodes, parmi lesquelles des méthodes repré- sentatives sont illustrées dans les Schémas Réactionnels 1 à 5 suivants. Schémas Réactionnel 1: R1 HOOC N R NH CH2-P(OR 3) R (II) 0 (III) 1 O R t.. Agent de condensation 2CH -P(OR (a) 2P(OR3)2 21 (Ia) 0 Dans le Schéma Réactionnel 1 exposé ci-dessus, R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment. Selon le Schéma Réactionnel 1, un carboxamide (Ia) de la présente invention peut être préparé en con- densant un dérivé du type acide carboxylique (II) avec une amine (III). La condensation susmentionnée est effectuée dans un solvant approprié en présence d'un agent de condensation. Concernant l'agent de condensation à utiliser dans la réaction, n'importe quel agent de condensation connu, employé dans les réactions de condensation usuelles, peut également être utilisé, et des exemples en sont le N,N-dicyclohexylcarbodiimide, le l-hydroxy- benzotriazole, le N-hydroxysuccinimide, le phosphoro- cyanurate de diéthyle, le diphénylphosphorylazide et d'autres. En particulier, le phosphorocyanurate de diéthyle susmentionné est utilisé de préférence conjoin- tement à la triéthylamine. En outre, concernant le sol- vant à utiliser dans la réaction, on peut utiliser n'importe quel solvant aprotique connu dans l'art anté- rieur et, en particulier, on utilise de préférence le *N,N-diméthylformamide (DMF). Dans la réaction susmentionnée, le rapport de la quantité de dérivé du type acide carboxylique (II) à la quantité d'amine (III) n'est pas particulièrement limité et il peut être choisi dans un large intervalle, et l'on peut en général utiliser une quantité équimo- laire à une quantité en excès, de préférence une quan- tité équimolaire, de la seconde par rapport au premier. En outre, on peut utiliser une quantité équimolaire à une quantité en excès, de préférence une quantité en léger excès, de l'agent de condensation par rapport au dérivé du type acide carboxylique (II). Concernant la température de réaction, on peut appliquer une tempéra- ture comprise entre celle d'un refroidissement à la il glace et la température ambiante, et, en général, la réaction est menée à terme en 0,5 à 2 heures environ. Schéma Réactionnel 2: i 3 ")+ NH 0 CH2-P(OR3 R2 {IV) O (III) Agent de désacidification 2 - cH-PoR2 (Ia) O Dans le Schéma Réactionnel 2 exposé ci-dessus, R, R et R sont tels que définis précédemment. Selon le Schéma Réactionnel 2, un carboxamide (Ia) de la présente invention peut être préparé en fai- sant réagir un dérivé du type chlorure d'acide carboxy- lique (IV) avec une amine (III); La réaction est généralement effectuée dans un solvant approprié en présence d'un agent de désacidifi- cation. Concernant l'agent de désacidification, on peut utiliser n'importe quel agent de désacidification connu qui n'exerce aucun effet défavorable sur la réaction, et des exemples en sont, de préférence, des amines tertiaires telles que la triéthylamine, la diéthyl- aniline, la N-méthylmorpholine, la pyridine, la 4-dimé- thylaminopyridine et d'autres. Des exemples de solvant sont des hydrocarbures aromatiques et aliphatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène, l'éther de pétrole et d'autres; des éthers cycliques et acycliques tels que l'éther de diéthyle, le diméthoxyéthane, le tétrahydrofuranne (THF), le 1,4-dioxanne et d'autres des cétones telles que l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone, l'acétophénone et d'autres; des hydrocarbures halogénés tels que le dichlorométhane, le chloroforme, le tétra- chlorure de carbone, le 1,2-dichloréthane et d'autres. Dans la réaction susmentionnée,le rapport de laquantité de chlorure d'acide carboxylique (IV) à la quantité d'amine (III) n'est pas particulièrement limité et il peut être choisi dans un large intervalle, et l'on peut utiliser en général une quantité équimolaire à une quantité en excès du premier par rapport à la seconde. En outre, on peut en général utiliser de préférence une quantité équimolaire à une quantité en léger excès de l'agent de désacidification susmentionné par rapport au dérivé du type chlorure d'acide carboxylique (IV). La réaction peut être conduite à la température ambiante, sous refroidissement ou sous chauffage, et de préfé- rence à une température située entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, et la réaction est généralement menée à terme en 0,5 à 10 heu- res environ. Schéma Réactionnel 3: - HOOC X+ \R1 3 + NH CH2-P(OR)2 R2 /I (II) 2ô 2(III) 1 0 Halogénure d'acide carboxylique R Il / Halogénure de sulfonyle R - \3 CH2-P(OR) 2i (Ia) O Dans le Schéma Réactionnel 3 exposé ci-dessus, R1, R2 et R sont tels que définis précédemment. Selon le Schéma Réactionnel 3, un carboxamide (Ia) de la présente invention peut être préparé en transformant un dérivé du type acide carboxylique (II) en un anhydride d'acide mixte, puis en faisant réagir ledit anhydride d'acide mixte avec une amine (III). La transformation d'un dérivé du type acide carboxylique (II) en un carboxamide (Ia) est générale- ment effectuée dans un solvant approprié en présence d'un halogénure d'acide carboxylique ou d'un halogé- nure de sulfonyle qui forme l'anhydride d'acide mixte désiré, conjointement à un agent de désacidification. Concernant l'halogénure d'acide carboxylique et l'halo- génure de sulfonyle à utiliser dans la réaction, on peut généralement mettre en oeuvre le chlorocarbonate d'éthyle, le chlorocarbonate d'isobutyle, le chlorure de p-toluène- sulfonyle, le chlorure de benzènesulfonyle et d'autres. Parmi ces halogénures d'acide, on utilise de préférence le chlorocarbonate d'4thyle. Concernant l'agent de dés- acidification, on peut utiliser n'importe quel agent connu qui n'exerce aucun effet défavorable sur la réac- tion et des exemples en sont des amines tertiaires telles que la triéthylamine, la diéthylaniline, la N-méthylmorpholine, la pyridine et d'autres. Concernant le solvant, on peut citer comme exemples des hydrocar- bures aromatiques et aliphatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène, l'éther de pétrole et d'autres des éthers cycliques et acycliques tels que l'éther de diéthyle, le diméthoxyéthane, le tétrahydrofuranne (THF), le 1,4-dioxanne et d'autres; des cétones telles que l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone, l'acétophénone et d'autres; et des hydrocarbures halogénés tels que le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le 1,2-dichloréthane et d'autres. Dans la réaction susmentionnée, le rapport de la quantité de dérivé du type acide carboxylique (II) à la quantité d'amine (III) n'est pas particulièrement limité et, en général, on peut utiliser une quantité équimolaire à une quantité en excès de la seconde par rapport au premier. En outre, on peut en général utili- ser de préférence une quantité équimolaire à une quan- tité en léger excès de l'halogénure d'acide carboxyli- que et de l'halogénure de sulfonyle, ainsi que de l'agent de désacidification, par rapport au dérivé du type acide carboxylique (II). La réaction peut être con- duite à la température ambiante, sous refroidissement ou sous chauffage et, en général, la réaction peut être conduite de préférence entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, et la réaction est généralement menée à terme en 0,5 à 5 heures environ. Schéma Réactionnel 4: 1 O R \,. ((VI)2 CH 2_Y 2R0 - CH2-P(OR 2 (Ia) Dans le Schéma Réactionnel 4 exposé ci-dessus, R1, R et R sont tels que définis précédemment et Y est un atome d'halogène. Selon le Schéma Réactionnel 4, un carboxamide (Ia) de la présente invention peut être préparé en fai- sant réagir un dérivé du type amide halogéné (V) avec un phosphite (VI). La réaction susmentionnée peut être effectuée dans un solvant qui n'exerce aucun effet défavorable sur la réaction, par exemple un alcool inférieur, un hydro- carbure aromatique ou aliphatique, le N,N-diméthylfor- mamide et d'autres; cependant, la réaction peut en général être effectuée de préférence en l'absence de solvant. Dans la mise en oeuvre de la réaction, le rapport de la quantité de dérivé du type amide halogéné (V) à la quantité de phosphite (VI) est tel que l'on peut en général utiliser une quantité en excès du second par rapport au premier; la réaction est généralement con- duite entre 130 et 180 C, de préférence entre 140 et C; et le temps de réaction dépend du type de phos- phite utilisé et il est en général d'environ 0,5 à 3 heures. Schéma Réactionnel 5: R1 O RNN Yl + P R - 'V2 ' CH -P(OR3) 2,, (VII O S R N R2 3 CH -P (OR32 (Ib) O Dans le Schéma Réactionnel 5 exposé ci-dessus, R, R et R sont tels que définis précédemment. Selon le Schéma Réactionnel 5, un carboxamide (Ib) de la présente invention peut être préparé en fai- sant réagir un carboxamide (Ia) avec le pentasulfure de phosphore (VII). Le carboxamide (Ia) à utiliser dans la réac- tion susmentionnée est obtenu par l'une quelconque des méthodes illustrées par les Schémas Réactionnels 1 à 4, et la réaction dudit carboxamide (Ia) avec le pentasul- fure de phosphore est effectuée dans un solvant appro- prié. Concernant le solvant, on peut en général utili- ser avantageusement un solvant aprotique, par exemple une amine tertiaire telle que la pyridine, la triéthyl- amine, la diméthylaniline et d'autres: un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène, le xylène et S d'autres, et l'acétonitrile et d'autres. Parmi ces sol- vants, on utilise de préférence un mélange de benzène et de pyridine, et le rapport de mélange en volume du premier à la seconde est généralement d'environ 4 ou 5 fois. Dans la réaction susmentionnée, le rapport de la quantité de carboxamide (Ia) à la quantité de penta- sulfure de phosphore (VII) n'est pas particulièrement limité et il peut être choisi dans un large intervalle. En général, on peut utiliser une quantité équimolaire à une quantité en excès, de préférence une quantité en- viron 1,5 à 2,5 fois molaire, du second par rapport au premier. La réaction est généralement conduite entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, de préférence entre environ 70 et 90 C, et la réaction est généralement menée à terme en 2 à 10 heures environ. Les carboxamides désirés de la présente inven- tion, obtenus selon les Schémas Réactionnels 1 à 5 expo- sés ci-dessus, peuvent être isolés et purifiés par des techniques de séparation classiques telles que l'extrac- tion par solvant, la distillation, la recristallisation, la chromatographie sur colonne, la chromatographie pré- paratoire en couche mince et d'autres. Les carboxamides représentés par la formule générale (I) de la présente invention peuvent être uti- lisés comme ingrédients actifs contenus dans des com- positions pharmaceutiques pour le traitement et la prévention de diversesaffections causées par une hyperlipidémie, telles que l'hypercholestérolémie, l'hypertriglycéridémie, l'hyperphospholipidémie, l'hyper- lipacidémie et d'autres, en raison de leurs excellentes activités pharmacologiques, notamment des effets d'abaissement du taux de lipides dans le sang tels que des effets d'abaissement des taux sanguins de cholestérol, de triglycérides, de phospholipides, d'acides gras et d'autres. En outre, les carboxamides représentés par la formule générale (I) de la présente invention sont également très efficaces pour le traite- ment et la prévention de l'artériosclérose provoquée par les affections susmentionnées dont la cause est une hyperlipidémie. Outre ce qui précède, les carboxamides repré- sentés par la formule générale (I) selon la présente invention sont caractérisés par des activités pharma- cologiques qui peuvent être prolongées pendant une cer- taine durée, et également par le fait que leurs toxici- tés sont inférieures: ainsi, ces carboxamides sont tout à fait appropriés comme ingrédients actifs pour le trai- tement et la prévention des diverses affections susmen- tionnées causées par une hyperlipidémie. La composition pharmaceutique pour le traite- ment et la prévention de l'hyperlipidémie selon la pré- sente invention contient, comme principe essentiel, au moins l'un des carboxamides représentés par la formule générale (I). En général, ladite composition pharmaceu- tique est préparée sous diverses formes de préparations pharmaceutiques selon les modes d'administration, en mé- langeant le carboxamide avec des véhicules non toxiques pharmaceutiquement acceptables qui sont couramment uti- lisés dans les préparations pharmaceutiques. Toute com- position pharmaceutique ainsi préparée est administré. en tant qu'agent de traitement à un malade atteint d'hyperlipidémie et/ou un malade atteint d'artériosclé- rose, ou bien est administrée pour la prévention de ces affections. Comme exemples de véhicules non toxiques phar- maceutiquement acceptables qui sont couramment utilisés selon les diverses formes de préparation, on peut citer - n'importe quels types de diluants ou solvants, charges, agents de voluminosité, liants, dispersants, délitants, agents tensio-actifs, lubrifiants, excipients et agents mouillants. En outre, si cela est nécessaire, on peut également ajouter aux compositions pharmaceutiques les agents solubilisants, tampons, conservateurs, colorants, parfums, aromatisants et autres qui sont couramment employés dans le domaine pharmaceutique. Les formes posologiques sous lesquelles sont présentées les compositions pharmaceutiques selon la présente invention ne sont pas particulièrement limi- tées et peuvent être largement diversifiées selon les divers objectifs thérapeutiques, s'agissant par exemple de préparations pour l'administration par voie orale telles que des comprimés, gélules, granules, pilules, sirops, liquides, émulsions, suspensions et autres, de préparations pour l'administration par voie parentérale telles que des préparations injectables (par voie sous- cutanée, intraveineuse, intramusculaire, intrapéritoné- ale, etc.) et de suppositoires. Parmi ces préparations, celles qui sont destinées à l'administration par voie orale sont particulièrement préférables. - Les compositions pharmaceutiques peuvent être préparées sous les diverses formes susmentionnées par des techniques usuelles. Par exemple, pour la prépara- tion de formes posologiques à usage oral telles que des comprimés, gélules, granules et pilules, celles-ci peu- vent être préparées en utilisant, selon des techniques classiques, des excipients tels que le sucre blanc, le lactose, le glucose, l'amidon, le mannitol, etc.; des liants tels qu'un sirop, la gomme arabique, la gomme adragante, le sorbitol, la méthylcellulose, la polyvinyl- pyrrolidone, etc.; des délitants tels que l'amidon, la carboxyméthylcellulose et son sel de calcium, la cellulose microcristalline, des polyéthylène-glycols, etc.; des lubrifiants tels que le talc, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, lasilice, etc.; et des agents mouillants tels que le laurate de sodium, le glycérol, etc. Les préparations injectables et autres prépa- rations liquides telles que les émulsions, suspensions et sirops, peuvent être préparées selon des techniques classiques et en utilisant convenablement des solvants tels que l'éthanol, l'alcool isopropylique, le propy- lène-glycol, le 1,3-butylène-glycol, des polyéthylène- glycols, l'huile de ricin etc., pour dissoudre l'ingré- dient actif; des agents tensio-actifs tels que des esters d'acides gras du sorbitol, des esters d'acides gras de sorbitol polyéthoxylé, des esters de polyoxy- éthylène, un ester polyoxyéthylénique d'huile de ricin hydrogénée, la lécithine,etc.; des agents suspendants tels que des dérivés de cellulose comme la carboxyméthyl- cellulose sodique, la méthylcellulose, etc., et des gom- mes naturelles comme la gomme adragante, la gomme arabi- que, etc.; et des conservateurs tels que des esters de l'acide parahydroxybenzoique, le chlorure de benzalko- nium, des sels d'esters d'acides gras du sorbitanne, etc. Les suppositoires peuvent être préparés par des techniques classiques et en utilisant des excipients tels que des polyéthylène-glycols, la lanoline, l'huile de coprah, etc. La posologie d'administration de la composi- tion pharmaceutique désirée pour le traitement et la prévention de l'hyperiipidémie selon la présente inven- tion peut être convenablement choisie selon les modes d'administration, la forme de la préparation, l'âge du malade, le poids corporel du malade, les réactions du malade, la gravité de l'affection et d'autres facteurs. En général, chacune de ces compositions pharmaceutiques peut contenir l'ingrédient actif en une quantité conve- nant pour réaliser l'administration d'environ 0,05 à 80 mg/kg, de préférence environ 0,1 à 50 mg/kg, de poids corporel et par jour. La présente invention sera expliquée plus en détail par les Exemples, les Exemples de Préparations Pharmaceutiques et les Essais Pharmacologiques suivants, auxquels l'invention n'est toutefois pas limitée. Exemple 1 On dissout 1,36 g (5 mmoles) d'acide 4-diétho- xyphosphinoylméthylbenzoique et 0,40 g (5 mmoles) de 3-amino-5-méthylisoxazole dans 15 ml de N,N-diméthyl- formamide (DMF) anhydre. A cette solution, on ajoute goutte à goutte 2 ml d'une solution de 1,00 g (5,5 mmo- les) de phosphorocyanurate de diéthyle dans du DMF anhy- dre, puis on ajoute goutte à goutte 3 ml d'une solution de 0,56 g (5,5 mmoles) de triéthylamine dans du DMF anhydre en 5 minutes à 0 C. On agite le mélange réac- tionnel résultant pendant 30 minutes à 0 C et l'agite encore pendant 1 heure de plus à la température ambiante. A ce mélange réactionnel, on ajoute 30 ml d'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase d'acétate d'éthyle avec de l'eau, la déshydrate sur sulfate de sodium anhydre et la concentre. On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne de gel de silice (éluée avec un mélange chloroforme-acétate d'éthyle à 1:1), puis on recristal- lise les cristaux bruts dans un mélange benzène-n-hexane pour obtenir 0,53 g de 4-diéthoxyphosphinoylméthyl-N- (5-méthyl-3-isoxazolyl)benzamide sous forme d'aiguilles incolores. Pont de fusion 151-152 C. Exemples 2 à 6 Par un mode opératoire analogue à celui em- ployé dans l'Exemple 1, on prépare les composés des Exemples 2 à 6 représentés sur le Tableau 1, o le com- posé préparé à l'Exemple 1 est également représenté. (t 'u) SL-1'[L ' tlU 'W) O'S-"'V ' (lIV 'uWl) Z'-8E ' (It 'ul) O'P-P['ú (li 'zIO'ZZ=' 'P) 61' ' (He 'tW) T'E-L' ' (i19 'zlIIO4'L=' '1) LZ'I (ldldd:) (SW.I: au-ualUi Uo1el9 'IDaD H1 ap NWU. a:lDaad np saguuop * (snossap- F:D s,0)nb[u.t luos H1 ap NWU asna T1!nZ JaloddS tip saguuop sal)aDuelqtls HD- - 0D DiHII- E auuxaq-u-auazuou 081-6LI 0 lID OlDi -HN JUexLit-u-auzizuauO.10-[ï O [ID IID- -IIN l e auexïaq-u-auza2uao()'031-58t9O útlJzt3D- t J ú dUL'Xa4-U@UUZUdu b91-LYI 0O 1tt o- Ht -;DO s Hl Z auexaq-u-auazu t 'T[- 151[0 i. [ItD- li N--O uo.les!Tllesllaa(:)j) to(;nlop [) J, X U xH N apue| ao dmax] O X [ Li}d- t/nelqe1: Exemple 7 On dissout 1,80 g (15 mmoles) d'indoline, 1,82 g (18 mmoles) de triéthylamine et 0,37 g (3 mmoles) de 4-diméthylaminopyridine dans 30 ml de dichloréthane anhydre. A cette solution, on ajoute lentement, goutte à goutte, à O0 C tout en agitant, 30 ml d'une solution de ,21 g (15 mmoles) de chlorure de 4-diéthoxyphosphinoyl- méthylbenzoyle dans le dichlorométhane anhydre. Après avoir continué l'agitation pendant 10 heures à la tempé- rature ambiante, on ajoute 50 ml d'eau au mélange réac- tionnel et l'on extrait avec du chloroforme. On déshy- drate les extraits sur sulfate de sodium anhydre et les concentre. On purifie le résidu ainsi obtenu par une chromatographie sur colonne de gel de silice (éluée avec un mélange chloroforme-acétate d'éthyle à 1:1). On recristallise les cristaux bruts dans un mélange benzène-n-hexane pour obtenir 3,90 g de 1-(4- diéthoxyphosphinoylméthylbenzoyl)indoline sous forme de cristaux incolores. Point de fusion: 93,0-94,5 C. Exemples 8 à 26 Par un mode opératoire analogue à celui employé dans l'Exemple 7, on prépare les composés des Exemples 8 à 26 tels que représentés sur le Tableau 2. Les compo- sés préparés dans les Exemples 7 à 27 sont également représentés sur le Tableau 2. Tableau 2 R1 X 2N-C cCl2-,P(OR)2 O Exemple 2 3 Point de Solvant de ALN . R R R X fusion ( C) recristallisation 7W-Cl 2CHi3 O 93,0-94,5 Benzène-nhexa"e *CH2 CH 2- 2 2 8 S S >s -CH2CH3 O 133-135 Benzéne-n-hexane 3:Cy1 -CHCI{3 O 66-68 Ether de diéthyle- Q C2 3 n-hexane CH2CH2CH2_ -Cl2c3 O 168-170 Benzène-n-hexane CH2CI0 il J-cHl CilO 145,0-146,5 Dichlorométhane- Lther de diéthyle 12 -Cr- /I -CII2C (H O 168-170 Chloroforme- n-hexane CONII 2 13] r-J' H -CH 2CH O 121-122 Benzène-n-hexane CII3 Tableau 2 (suite) Exemple Exemple1 2 3 Point de Solvant de ___ __R R R X fusion ( C) recristallisation Br H -CH CHl O ili 5-112,5 Benzène-n-hexane 14n 2 3 111,5-112,5 Benzne-n-hexane Br 13 CON__ lH -CI-2CH3O 153,5-154,5 Benzènen-hexane Br Ln 16 H3C) N H -CH CH O 149-150 Dichlorométhane- éther de diisopropyle 17 X S H -CH 2CH3O 140-142 Benzène-n-hexane 18 [l CS H -CH 2CHO 150-153 Benzène-n-hexane [3C.- 2 19 1ilNO2S H -clCH' 0 2C63H326 129 lNS 2 3 263-2652 23 Méthanol (décomposé) Exemple 27 On met en suspension 0,77 g (2,0 mmoles) de 1-(4-diéthoxyphosphinoylméthylbenzoyl)-1,2,3,4-tétra- hydroquinoléine et 1,0 g (4,6 mmoles) de pentasulfure de phosphore dans un solvant mixte consistant en 20 ml de benzène anhydre et 5 ml de pyridine anhydre. On chauffe cette suspension et la fait bouillir au reflux pendant 7 heures. Après avoir refroidi le mélange réac- tionnel à la température ambiante, on verse le mélange dans 50 ml d'eau glacée et l'on acidifie la phase - aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 4N, puis on l'ex- trait au chloroforme. On déshydrate la solution chloro- formique sur sulfate de sodium anhydre et la concentre. On purifie le résidu ainsi obtenu par une chromatographie sur colonne de gel de silice (éluée avec un mélange chloroforme-acétate d'éthyle à 1:1). On re- cristallise les cristaux bruts dans un mélange benzène- n-hexane pour obtenir 0,23 g de 1-[(4-diéthoxyphosphi- noylméthylphényl)thiocarbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquino- léine sous forme de cristaux jaunâtres. Exemples 28 à 54 Par un mode opératoire analogue à celui em- ployé dans l'Exemple 7, on prépare les composés des Exemples 28 à 54 tels que représentés sur le Tableau 3 suivant. Tableau 2 (suite) Exemple 2 3 Point de Solvant de N __ RI R R X fusion ("C) recristallisation -C - H -CH2CH3 O 182,5-183,5 Chloroforme-n-hexane O 21 H3C -{> -C 2CH 3 182-183 Chloroforme-n-hexane 22 CiH -CH CH 3O 112- 114 Benzène-n-hexane C2 3 ci -CHCIH 23 C-t/1-CH 2CH 3 O 116-117 Benzene-n-hexane N 24 Br H -CH 2CH3O 126,5-127,5 Benzène-n-hexane H2 N N\ H -CH2CH 3O 141-143 Chloroforme-n-hexane /=N 26 H -CH2CH3 125-127 Benzène-n-hexane 27 cil2Cil2cil2- H2CH 3 S 96-97 Benzène-n-hexane 27 C ( ' Lo { auexa4-u-auQzuag LOT-901 O Elç Zt3- l O ú 1 auexaq-u-auazuag ú91-z91 O úHDi lZ- H tU auexa4-u-aUQzuaEi 601-601 O Il3 11- H D' _ auvxaqu-aeuoJoioltlD SZZ-EZZ O [1Di3D- H auvxaq-u-awJ:0o] o o [ LD'9l-z9l 0 lIlDiHD- il (snossap-p taynb N --TpuT 1uos HT ap NW'd E Z úZ aaaads np soguujop soI "')asna[nI ommli!UqnS IDID--(H).OZD U El a.aîad npgup[1.> 3flVT inS113 113- - C}13)-i)-O-3DH Q UoT.1esT[es;T.Dea (Do) uo!:nlJ X U ep 1UeA1OS ap %u'[od T Id"w'x Z'doU) d- HDé N\ É x U Tableau 3 (suite) Exemple 23Point de Solvant de N R R R3 X fusion ( C) recristallisation 34 \,,ctO H -CH2CH 30 110-111 Benzene-n-hexane Br- H -CH2CH3 O 172-173 Benzène-n-hexane 36 ci H -Cil2CH3 O 167-168 Chioroforme-n-hexane 37 H3CSO H -CH2C3 O 178-179 Chloroforme-n-hexane 38 Ci- CH3 -CH CH3 0 135,5-136, 5 Benzène-n-hexane CO- 39 Br H -CH 2 3 O 136-139 Benzène-n-hexane CONHCH2_ U% 0% N Tableau 3 (suite) lxeimpl 1 Point de Solvant de _______R R H R2 R 3 fusion ( C) recristallisation CONHCH R. .... Br C H -CHl CH1 O 159-160 Chloroforme-n-hexane 2 3 4i X H oi 2-CH CH3 0 170-171 Chloroforme-n-hexane 42 2 42 Br DN -CH C11 O 85-86 Ether de diéthyle- w __23 n-hexane O 43 H C1 H CH CH O 124,5-126,5 Benzène-n-hexane 3 L 2 3 44 N H -CH2CH3 O 11i6,5-117,5 Benzène-n-hexane Br Br- _H -CH2 Ci3 219-221 Chloroforme-n-hexane CONH-Q -CI (M hJ. r% rs rN Tableau 3 (suite) Exemple Point de Solvant de N 1 R2 R3 fusion ( C) N R1 OCH 32 R3 X fusion (c recristallisation CONH H 46 C1 -CH2CH3 Substance huileuse (* Les données du spectre RMN sont indiquées cl-dessous) CO-N N Q 47 C1i. H -CH CH O Substance huileuse w QJ-C 23 (**^* Les données du spectre RMN co- ND sont indiquées cl-dessous) 48 Br-H -CH CH O 166-168 Benzène-n-hexane CO-N N-CH2 \--J 2 y 49 Ci _È H -CH2CHi3 O 134-135 Benzène-n-hexane CONHCH3 C1 H CH2CH3 O 166-167 Ch loroforme-n-hexane U4 CA Tableau 3 (suite) Exemple Point de Solvant de N R R2 R 3 X fusion ( C) recristallisation C O N I I -- 51 r H -CH2 CH3 O 202-204 Chloroforme-n-hexane CONIIQ 52 Br- H -ClH2CH3 O 191,5-193,5 Chloroforme-n-hexane CONHCH3 w 53 Br t-H Cl2 CH3 170-171 Chloroforme-n-hexane CONHi CH3 54 Pr H -CH2 CH3 0 201-203 Chloroforme-n-hexane Note: Données du spectre RMN ** Produit de l'Exemple 28 (6: millionièmes) 1,18 (t, J=7,0Hz, 6}H), 1,24 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,8-2, 0 (m, 2H), 2,37 (tm, J=7,8Hz, 2H), 3,06 (t, J=22,01lz, 2H), 3,8-4,0 (m, 6H), 4,11 o (q, J-7,5H1z, 2H), 6,90 (d, J=8,2fIz, 2H)y 7,1-7,4 (m, 6H) L rM Données du Spectre RMN (suite) (***) Produit de l'Exemple 46 (6ô: millionièmes) 1,25 (t, J=7,0Hz, 6H), 3,22 (d, J=22,1Hz, 2H), 3,9-4,1 (m, 4H), 6,9-7,2 (m, 3H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,65 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,97 (d, J=11,6Hz, 2i), 8,37 (d, J=7,9Hz, 1H), 8,5 (large s, 11), 8,82 (d, J=8,9Hz, 1H), 11,8 (large s, 1H) (**** Produit de l'Exemple 47 (6: millionièmes) 1,26 (t, J=7,0Hz,. 6H), 3,1-3,3 (m, 4H), 3,21 (d, J=22,0Hz, 211H) 3,6-4,0 (m, 4H), 3,9-4,1 (m, 4H), 6,9-7,5 (m, 9H), 7,87 (d, J=7,9H{z, 2H), 8,47 (d, J=8,9Hz, 1H), 9,96 (s, 1H) M cw W' W. Exemples de Préparation Pharmaceutique 1 Préparation de Comprimés On prépare selon la formulation suivante 1000 comprimés contenant chacun 250 mg de 6-bromo-l-(4- diéthoxyphosphinoylméthylbenzoyl)-1,2,3,4-tétrahydro- quinoléine (appelée ci-après le "Composé A") comme ingrédient actif. Ingrédients Quantité (g) Composé A 250 Lactose (Qualité de la Pharmacopée Japonaise) 33,4 Amidon de mais (Qualité de la Pharmacopée Japonaise) 16,4 Carboxyméthyl-cellulose calcique (Qualité de la Pharmacopée japonaise) 12, 8 Méthyl-cellulose (Qualité de la Pharmacopée Japonaise) 6,0 Stéarate de magnésium (Qualité de 1,5 la Pharmacopée Japonaise) Quantité totale 320 g Selon la formulation ci-dessus, on mélange intimement ensemble le Composé A, le lactose, l'amidon de mais et la carboxyméthylcellulose calcique, puis on transforme le mélange en granulés en utilisant une so- lution aqueuse de la méthylcellulose, puis on fait pas- ser les granules ainsi obtenus à travers un tamis à mailles de 0,70 mm. On mélange les granules passés au tamis avec le stéarate de magnésium, puis on presse le mélange ainsi obtenu pour le transformer en comprimés. Exemple de Préparation Pharmaceutique 2 Préparation de Gélules On prépare selon la formulation suivante 1000 gélules contenant chacune du 4-diéthoxyphosphinoyl- méthyl-N-(2-benzoyl-4-bromophényl)benzamide (appelé ci- après le "Composé B") comme ingrédient actif. Ingrédients Quantité (g) Composé B 250 Cellulose cristalline (qualité de la Pharmacopée Japonaise) 30 Amidon de mais (qualité de la Pharmacopée Japonaise) 17 Talc (qualité de la Pharmacopée Japonaise) 2 Stéarate de magnésium (qualité de la Pharmacopée Japonaise) 1 Quantité totale 300 g Selon la formulation ci-dessus, on pulvérise finement chacun de ces ingrédients, puis on mélange intimement les ingrédients pulvérisés de manière à en faire un mélange homogène. On introduit le mélange dans une gélule de gélatine pour administration orale ayant les dimensions désirées pour obtenir une préparation sous forme de gélule. Exemple de Préparation Pharmaceutique 3 Préparation de Granules On prépare selon la formulation suivante 1000 g de granules contenant 500 mg/g de 4-diéthoxy- phosphinoylméthyl-N-(4-acétyl-2-bromophényl)benzamide (appelé ci-après le "Composé C'!) comme ingrédient actif. Ingrédients Quantité (g) -25Composé C 500 Amidon de mais (qualité de la Pharmacopée Japonaise) 250 Lactose (qualité de la Pharmacopée Japonaise) 100 Cellulose cristalline (qualité de la Pharmacopée Japonaise) 100 Carboxyméthyl-cellulose calcique (qualité de la Pharmacopée Japonaise) 40 Hydroxypropyl-cellulose (qualité de la Pharmacopée Japonaise) 10 Quantité totale 1000 g Selon la formulation ci-dessus, on mélange in- timement le Composé C, l'amidon de mais, le lactose, la cellulose cristalline et la carboxyméthylcellulose sodi- - que, puis on ajoute au mélange une solution aqueuse de l'hydroxypropylcellulose et on le malaxe ensuite en uti- lisant une machine d'extrusion-granulation pour préparer des granules que l'on sèche à 50 C pendant 2 heures pour obtenir la préparation désirée sous forme de granules. Essais Pharmacologiques On détermine par les méthodes suivantes le degré d'augmentation (%) de la concentration des cholestérol-lipoprotéines de haute densité (CLHD) plas- matiques dans le sérum et le degré de diminution (%) de la concentration des triglycérides (TG) plasmatiques dans le sérum, qui sont chacun réalisés par un carboxamide de la formule générale (I) selon la présente invention. Méthode d'Essai On utilise des rats mâles de race Wistar âgés de sept semaines. On administre le composé à essayer par voie orale pendant 2 jours à une dose quotidienne de 300 mg/ kg de poids corporel à chacun des 6 rats d'un' groupe expérimental. Le véhicule d'administration est une solu- tion de carboxyméthylcellulose sodique à 0,5 % et le volume d'administration est de 5 ml/kg de poids corpo- rel. En suivant le même mode opératoire que celui appliqué pour les rats du groupe expérimental, on ad- ministre par voie orale une solution de carboxyméthyl- cellulose sodique à 0,5 % seule à chacun des 6 rats d'un groupe témoin. Le 2ème jour, après 20 heures de privation de - nourriture, on prélève du sang du sinus de la jugu- laire au moyen d'une seringue héparinée. On obtient le plasma par centrifugation. On dose les CLHD plasmatiques après précipi- tation de l'autre fraction lipidique par de l'héparine 2+ et Ca [HDL-C Kit-N (fabriqué par Nihon Shoji Kabushiki Kaisha)]. On dose les TG plasmatiques en utilisant une variante de la méthode de Van Handel [Clin. Chem., 7, 241 (1961)] [Triglyceride G-Test Wako (fabriqué par Wako Pure Chemicals Co., Ltd.)]. Le degré d'augmentation (%) de la concentra- tion des CLHD plasmatiques est calculé d'après la for- mule suivante: [concentration des CLHD plasma- Degré d'aug- tiques du groupe expérimental] x 100 mentation (%) [concentration des CLHD plasma- tiques du groupe témoin] Le degré de diminution (%) de la concentra- tion des TG plasmatiques est calculé d'après la formule suivante: [concentration des TG plasma- Degré de = tiques du groupe expérimental]x 100 diminution M - [concentration des TG plasma- diminution (%) tiques du groupe témoin] Résultats des Essais Les résultats des essais sont donnés sur le Tableau 4 ci-dessous: Tableau 4 Composé à Degré d'augmentation de Degré de diminution de l'essai la concentration des la concentration des TG CLHD plasmatiques (%) plasmatiques (%) Composé de l'Exemple 13 222 83 Composé de l'Exemple 14 267 48 Composé de l'Exemple 15 235 79 Tableau 4 (suite) Composé à Degré d'augmentation Degré de diminution de l'essai de la concentration des la concentration des TG CLHD plasmatiques (%) plasmatiques (%) Composé de l'Exemple 20 206 66 Composé de l'Exemple 21 332 61 Composé de l'Exemple 22 207 60 Composé de l'Exemple 24 168 60 Composé de l'Exemple 25 222 59 Composé de l'Exemple 33 148 65 Composé de l'Exemple 42 171 85 Composé de l'Exemple 43 271 67 Composé de l'Exemple 50 184 79 REVENDICATIONS 1. Carboxamide caractérisé en-ce qu'il est représenté par la formule générale (I): N-C X R2X,, CH -P(OR3)2 O i 2 2 l dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène un groupe alkyle inférieur: un groupe phényle qui peut porter 1 à 3 subs- tituants dont chacun est un atome d'halogène, un groupe carbamyle, un groupe N-(alkyle inférieur)carbamyle, un groupe N-cycloalkylcarbamyle, un groupe N-phénylcarba- myle dont le noyau phénylique peut porter des atomes d'halogènes, des groupes alcoxy inférieurs ou des grou- pes alkyle inférieurs comme substituants, un groupe N-[phényl(alkyle inférieur)carbamyle, un groupe alca- noyle inférieur, un groupe benzoyle, un groupe N,N-di- (alkyle inférieur)amino, un groupe phénylthio, un groupe alkylthio inférieur, un groupe alkylsulfinyle inférieur, un groupe phénylsulfinyle, un groupe 4-phénylpipérazi- nylcarbonyle, un groupe 4-[phényl(alkyle inférieur)]- pipérazinylcarbonyle, un groupe pipéridinylcarbonyle et un groupe sulfamyle; un groupe (alcoxy inférieur)carbonyl(alkyle inférieur) un groupe pyridyle qui peut porter 1 à 3 subs- tituants dont chacun est un atome d'halogène, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur; un groupe N-phénylamino; un groupe naphtyle qui peut porter des atomes d'halogènes comme substituants un groupe pyrimidinyle un groupe isoxazolyle qui peut porter des groupes alkyle inférieurs comme substituants; ou un groupe N-phtalazinylamino e de plus, R et R pris ensemble avec l'atome d'azote adjacent auquel ils sont liés peuvent former un groupe hétérocyclique consistant en un groupe indoline- l-yle, un groupe 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine-1l-yle qui peut porter des atomes d'halogènes comme substituants, un groupe 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-2-yle, un groupe 2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazine-4-yle qui peut por- ter un groupe phényle à la position 2 ou 3 du cycle de benzoxazine, ou un groupe phénothiazine-10-yle dont le noyau benzénique peut porter des atomes d'halogènes comme substituants 7 à condition que R et R ne soient pas simul- tanément des atomes d'hydrogène, et que si l'un quelcon- que de R et R est un. groupe alkyle inférieur, alors l'autre soit un groupe phényle portant en même temps un atome d'halogène et un groupe benzoyle comme substituants et que si l'un quelconque de R1 et R2 est un groupe phényle portant un atome d'halogène comme substituant, alors l'autre soit un groupe (alcoxy inférieur)carbonyl- (alkyle inférieur), et encore que si l'un quelconque de R1 et R2 est un groupe phényle, alors l'autre soit un groupe N-phénylamino; R est un groupe alkyle inférieur: et X est un atome d'oxygène ou un atome de soufre. 2. Carboxamide selon la revendication 1, carac- térisé en ce que R et R2 représentent chacun: un atome d'hydrogène: un groupe alkyle inférieur, ou un groupe phényle qui peut porter 1 à 3 subs- tituants dont chacun est un atome d'halogène, un groupe N-(alkyle inférieur)carbamyle, un groupe alcanoyle infé- t rieur ou un groupe benzoyle ou bien R1 et R2, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un groupe 1,2,3,4-tétrahydroqui- noléine-l-yle qui peut porter des atomes d'halogènes comme substituants 7 i 2 à condition que R et R ne soient pas simul- tanément des atomes d'hydrogène; R est un groupe alkyle inférieur; et X est un atome d'oxygène ou un atome de soufre. 3. Carboxamide selon la revendication 1, carac- térisé en ce qu'il est choisi parmi les composés sui- vants: 4-diéthoxyphosphinoylméthyl-N-(4-benzoyl-2- bromophényl)benzamide, 4-diéthoxyphosphinoylméthyl-N-(4-chloro-2- benzoylphényl)-N-méthyl-benzamide, 4-diéthoxyphosphinoylméthyl-N-[4-chloro-2- (N-méthylcarbamyl)phényl]benzamide, 4-diéthoxyphosphinoylméthyl-N-[4-bromo-2- (N-méthylcarbamyl)phényl]benzamide, 4-diéthoxyphosphinoylméthyl-N-(4-acétyl-2- chiorophényl)benzamide, 4-diéthoxyphosphinoylméthyl-N-(4-bromo-2- benzoylphényl)benzamide, 4-diéthoxyphosphinoylméthyl-N-(4-chloro-2- benzoylphényl)benzamide, et 6-bromo-l-(4-diéthoxyphosphinoylméthyl- benzoyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. 4. Procédé pour la préparation d'un carboxa- mide représenté par la formule générale (Ia): 1 O0 2/ a -R -CH2-P(OR 3)2 (a) O 1 2 3 dans laquelle R, R et R sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser un dérivé du type acide carboxylique de la formule générale (II): HO-C CH2-P(OR3)2 (II) O dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus, avec une amine de la formule générale (III): R1 NH.(III) / R2, dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus. 5. Procédé pour la préparation d'un carboxamide représenté par la formule générale (Ia): \ N -C R1 3 -- CH2-P(OR)2 (Ia) O dans laquelle R, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé du type chlorure d'acide carbo- xylique de la formule générale (IV): 3O CH2- (OR)2 (IV) O 263362; dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus, avec une amine de la formule générale (III): R1 R1 H (III) - NH R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus. 6. Procédé pour la préparation d'un carboxamide représenté par la formule générale (Ia): 0 0 2/N-C ' CH -P(OR3 (Ia) 2 "( dans laquelle R, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à transformer un dérivé du type acide carboxylique de la formule générale (II): HO-C- HtOC X_ CH2-P(OR3)2 (I O dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus, en l'un de ses anhydrides d'acide mixtes, puis à faire réagir ledit anhydride d'acide mixte avec une amine de la for- mule générale (III): (III) R2 dans laquelle R1 et R sont tels que définis ci-dessus. 7. Procédé pour la préparation d'un carboxamide représenté par la formule générale (Ia): R À 2/ _CH2-P(OR3) (Ia) on i 2 32 l dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé du type amide halogéné de la formule générale (V): i R2 CH2-Y (V) I 2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus et Y est un atome d'halogène, avec un ester d'acide phosphoreux de la formule générale (VI): P(OR)3 (VI) dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus. 8. Procédé pour la préparation d'un carboxa- mide représenté par la formule générale (Ib): N-C R2 CH2 _P(OR 3)2 (Ib) 1 2 3 dans laquelle R1, R et R sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un carboxamide de la formule générale (Ia): N-C- ' ' 2/ R CH2 -P (OR)2 a) O 12 32 il dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis ci- dessus, avec le pentasulfure de phosphore (VII): P2S5-. 9. Composition pharmaceutique pour le traite- ment et/ou la prévention de l'hyperlipidémie, caracté- risée en ce qu'elle contient, comme ingrédient actif, un carboxamide de formule générale (I) tel que revendiqué dans la revendication 1.