Brevet FR2632521A1 — publié le 19891215

Dans le domaine de l'anal=gsie, les recer.ts progrès de la receptorclogie ont permis de mettre en ev7dence plusieurs types de récepteurs opiaces notamment Mu et Kappa. Les composés de type morph4ini.ue classiques agissent au niveau des récepteurs Mu, mais présentent l'inconvénient de provoquer des effets secondaires gênants (phénomènes de dépendance physique et psychique, dépression respiratoire...) en conséquence desquels il est risqué d'utiliser de tels produits chez certains sujets. Les produits plus spécifiques des récepteurs Kappa présen- tent une activité analgésique puissante sans provoquer les effets secondaires des composés.de type morphinique classique. Il a été trouvé que des dérivés de la phénothiazine ci-après désignés par la formule générale (I) présentent une activité analgési- que puissante liée à une affinité préférentielle pour les récepteurs Kappa. Des amides dérivés de la phénothiazine de formule générale I1ON alkNR"R"' dans laquelle R est notamment un atome d'hydrogène avaient été décrits dans le brevet US 3 112 310 pour leur activité sur le système nerveux central. Des thioamides dérivés de la phénothiazine de formule générale: I A-Z ?632521 dans aqui!e A est -ne:anre raLo.nee et Z est notanmment un.:ai:za idlaioylamino __ un neterzzycle azote a;aien- ete decr:rs dans _e brevet belge 612 Fe5 comme neuroleptiques, antiemetiques. adréncly- tiques et anti-tuberculeu:. La présente invention concerne les produits de formule générale: C - NH - R (I) L N R1 H3 2 leurs sels d'addition avec les acides, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I): le symbole Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, les symboles R et R, identiques ou différents représentent des radicaux alcoyle, hydroxyalcoyle, acétyloxyalcoyle ou forment ensem- ble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle contenant 4 à 7 chaînons éventuellement substitué par 1 ou 2 radicaux alcoyle, hydroxyalcoyle ou acétyloxyàlcoyle, et - soit le symbole X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR4, et le symbole R représente un radical cycloalcoyle contenant 4 à 6 chaînons ou phényle, ou représente un radical -CH2R3 dans lequel R3 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle contenant 3 à 6 chainons, un radical phényle éventuellement substitué (par 1 ou 2 atomes d'halogène ou par un radical hydroxy, alcoyle, alcoyloxy ou nitro) ou un radical hétérocyclyle choisi parmi furyle, thiényle ou pyridyle, et le symbole R4 est un atome d'hydrogène ou un radical cyano, étant entendu que le symbole X ne peut pas représenter l'atome d'oxygène lorsque simultanément R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, R1 et R2 sont des radicaux alcoyle ou forment ensemble un hétérocyle azoté non substitué et Y est un atome d'hydro- gène, ?632521 - soit le symbole X est un radical N-R4 et le symbole R forme avec R et les atomes auquels ils sont rattaches, un radical imidazolnyie ou imidazolyle eventuellement substitues par 1 ou 2 radicaux alccyle, ou un radical hexahydrobenzimidazolyle. Il est entendu que (sauf mention spéciale) les radicaux alcoyle cites cidessus sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. Lorsque le symbole Y représente un atome d'halogène ou lorsque le symbole R porte un substituant halogène, ce dernier est avantageusement choisi parmi le chlore, le fluor ou le brome. Les produits de formule générale (I) existent sous des formes isomères, il est entendu que ces formes isomères ainsi que leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention. Selon l'invention, les dérivés de la phénothiazine de formule générale (I) pour lesquels X est défini comme précédemment, à l'exception de représenter un radical NR4 dans lequel R4 forme avec R et les atomes voisins un radical imidazolyle, peuvent être obtenus à partir d'un dérivé de la phénothiazine de formule générale: t L C-NH 2 (II) )v R H3C 2 dans laquelle Y, R1 et R2 sont définis comme précédemment et X représente un atome de soufre ou un radical N-R4 dans lequel R4 est un atome d'hydrogène ou un radical cyano, par action d'une amine de formule générale: R - NH2 (III) dans laquelle R est défini comme précédemment, ou d'une diamine lorsque l'on veut obtenir une amidine dans laquelle R et R4 sont liés ensemble avec les atomes voisins pour former un radical imidazolinyle everntuellement substitue ou hexahydrobenzmlidazolyle, puis le cas echeant, lorsque l'on veut obtenir 'amide, si l'cn a isole le thioamide substitue de formule génerale (I! pour lequel X est un atome de soufre, ce thioamide est oxyde en l'amide correspondant. La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel qu'un alcool (par exemple l'éthanol, le méthanol, l'isopropanol) ou sans solvant, & une température comprise entre 100 et 2500C. Lorsque l'on opère à partir du thioamide de formule géné- rale (II), il est parfois avantageux d'opérer en présence d'acide sulfhydrique. Lorsque l'on opère à partir de l'amidine de formule générale (II), il est également possible de mettre en oeuvre le sel de ce produit. Dans la pratique, il n'est pas indispensable d'isoler le thioamide substitué de formule générale (I) pour préparer l'amide correspondant. Lorsque l'on veut isoler directement l'amide de formule générale (I), sans isoler préalablement le thioamide de formule générale (I), on opère par chromatographie ou cristallisation. Lorsque l'on veut isoler le thioamide substitué de formule générale (I), on opère de préférence en présence d'acide sulfhy- drique, puis lorsque l'on veut obtenir l'amide, on oxyde le thioamide secondaire obtenu ou son sel, par toute méthode connue pour obtenir un amide à partir du thioamide correspondant sans toucher au reste de la molécule. L'oxydation s'effectue avantageusement au moyen d'un sel mercurique (par exemple l'acétate mercurique) ou d'un sel cuivreux, dans un solvant organique tel qu'une cétone (acétone par exemple), un alcool, un ester ou un acide carboxylique tel que par exemple l'acide acétique, à une température comprise entre 0 et 100 C. Il est également possible d'effectuer l'oxydation par analogie avec les méthodes décrites par: - H.J. Kie et coll., Synthesis, 11, 970 (1985), M.T.M. El-Wassimy, Tetrahedron 39 (10), 1729 (1983), - K.A. Jprgensen et coll., Tetrahedron 38 (9), 1163 (1982), - A.G. Samuelson et coll., Tetrahedron Letters, 27 (33), 3911 (1986). Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule génerale (I) dans laquelle X est un radical N-R4 et R et R4 sont liés ensemble de telle manière qu'ils forment avec les atomes voisins un radical imidazolinyle éventuellement substitué ou hexahydrobenzimidazolyle, la diamine peut être mise en oeuvre indifféremment sur le thioamide de formule générale (II) ou sur l'amidine pour laquelle R est un atome d'hydrogène. Lorsque l'on veut obtenir un amide de formule générale (I) dont la chaine en position -10 porte un substituant acétyloxy, ce substituant peut être mis en place dès le début de la synthèse (préparation du produit de formule générale (V)- ci-après) mais il peut être également avantageux de mettre en oeuvre un dérivé de la phénothiazine de formule générale (II) portant un substituant hydroxy sur la chaine en position -10, en isolant le thioamide secondaire de formule générale (I) puis en oxydant ce produit au moyen de l'acétate mercurique et en séparant le produit attendu par chromatographie ou cristallisation. Selon l'invention, les amides de formule générale (I) pour lesquels X est un atome d'oxygène peuvent aussi être obtenus à partir d'un acide de formule générale " ICOOH -(IV) 3 2 dans laquelle Y, R1 et R sont définis comme précédemment, par toute 1 2 méthode connue pour obtenir un amide substitué & partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment par action d'une amine de formule générale (III) sur un dérivé réactif de l'acide, par exemple le chlorure d'acide, un ester activé ou un anhydride mixte, dans un solvant organique tel qu'un éther, un solvant chloré (chlorure de méthylène, chloroforme, dichloréthane, par exemple) ou dans un amide (diméthylformamide) à une température comprise entre -40 et +40 C. il est également possible de faire réagir l'amine de formule generale (iIIj directement sur l'acide en operant en presence d'un agent de ccndensation tel qu'un carbodilmlde (dicyclohexylcarbo- diimide), le NN'-carbony!diimidazole ou le N-hydroxybenzctriazcle dans un solvant organique tel que cité ci-dessus, et à une tempéra- ture telle que définie ci-dessus. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lesquels X est un atome d'oxygène peuvent également être obtenus à partir d'un nitrile de formule générale: N (V) R N11 H3 m 2 dans laquelle Y, R1 et R2 sont définis comme précédemment, par toute méthode connue pour obtenir un amide substitué à partir d'un nitrile sans toucher au reste de la molécule. Notamment on prépare in situ un imidate intermédiaire sur lequel on fait agir un dérivé halogéné de formule générale: R - Hal (VI) dans laquelle R est défini comme précédemment et Hal représente un atome d'iode ou de brome. De préférence la réaction s'effectue dans un mélange alcool-alcoolate ou alcool-potasse par exemple tertiobutanol - tertiobutylate de potassium, tertiobutanol-potasse ou isobutanol - isobutylate de potassium, & une température comprise entre 50 et C. Il est également possible d'opérer en présence d'un fort excès d'une amine de formule générale (III), avec ou sans solvant, à une température comprise entre 150 et 250 C. Le cas echéant ies solvants sont avantageusement choisis parmi les alcools (ethanol, methanol par exemple), les éthers a haut point d'ebullitlcn, les polyéthers, les hydrocarbures aromatiques (par exemple le toluène, le xylène ou le chlorobenzène). Il est également possible d'opérer selon la méthode décrite par S. LINKE, Synthesis, 4, 303 (1978) ou selon la méthode décrite par G.W. CANNON et coll., J. Org. Chem., 18, 516 (1953). Selon l'invention les carboxamidines de formule générale (I) dans laquelle X est un radical N-R4 pour lequel R4 est un atome d'hydrogène et R est défini comme précédemment ou R4 forme avec R et les atomes auquels il sont rattachés un radical imidazolinyle éven- tuellement substitué ou un radical hexahydrobenzimidazolyle, peuvent aussi être préparés à partir d'un imidate de formule générale: tH u C + (VII) N OR' |/R1 H C: 0 -N/R2 dans laquelle Y, R1 et R2 sont définis comme précédemment et R' est un radical alcoyle (contenant 1 à 10 atomes de carbone) ou de son sel par action d'une amine de formule générale (III) ou une diamine telles que R4 et R soient définis comme ci-dessus. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organi- que tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple) à une tempera- ture comprise entre -10 et 60 C. Selon l'invention, les dérivés de la phénothiazine de formule générale (I) pour-lesquels X est un radical N-R et R forme avec R un radical imidazolyle éventuellement substitué par un radical alcoyle, peuvent également être obtenus à partir d'un dérivé de la phénothiazine de formule générale (II) dans laquelle X est un radical NH et Y, R1 et R2 sont définis comme précédement, ou de son sel par action d'une "halogénocétone ou d'un m-halogénoaldéhyde, de formule générale: Hal - CH Ca - R' R" (VIII) dans laquelle Hal est un atome d'halogene et, R" et R"' identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle. La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple) un éther (tétrahydrofuranne, diglyme ou dioxanne par exemple) ou un solvant halogéné (chlorure de méthylène, chloroforme, dichloro-1,2 éthane par exemple) à une température comprise entre 10 C et la température de reflux du mélange réactionnel. De préférence l'atome d'halogène est choisi parmi le chlore et le brome. Le dérivé de la phénothiazine de formule générale (II) pour lequel X est un atome de soufre peut être obtenu a partir d'un nitrile de formule générale (V) par toute méthode connue pour obtenir un thioamide à partir d'un nitrile, sans toucher au reste de la molécule. On opère généralement en milieu basique anhydre, en présen- ce d'acide sulfhydrique, & une température comprise entre 0 et 100 C. La réaction s'effectue avantageusement en présence d'une base organi- que azotée comme la triéthylamine, dans un solvant organique tel que la pyridine. Les dérivés de la phénothiazine de formule générale (II) pour lesquels X est un radical -NR4 peuvent être obtenus à partir de l'imidate de formule générale (VII), respectivement par action de l'ammoniac lorsque l'on veut obtenir une amidine pour laquelle R4 est un atome d'hydrogène, ou par action de la cyanamide lorsque l'on veut obtenir une amidine pour laquelle R4 est un radical cyano. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organi- que tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple) ou dans un éther (dioxanne, glyme, diglyme par exemple), & une température comprise entre 0 et 50 C lorsque l'on fait agir l'ammoniac, ou & une tempéra- ture comprise entre 70 c et la température de reflux du mélange réactionnel lorsque l'on fait agir la cyanamide. L'acide de formule générale (IV} peut être obtenu a partir d'un nitrile de formule generale [V, par toute méthode connue pour obtenir un acide a partir d'un nitrile sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment par hydrolyse en milieu acide ou basique dans un solvant organique à une température comprise entre 50 C et la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction s'effectue avantageusement dans le glycol en présence de potasse. Le nitrile de formule générale (V) peut être obtenu selon le schéma suivant: S s V E L C CN V = CN y ] H} (XII) (XI) H3C Co2R (X) C R2Ha 1NHR 1 N (V) HNR 1R2 H3C W s(x dans lequel w est un reste p.toluenesulfonyloxy, méthylsulfonyloxy ou diaryloxyphosphoryloxy et R est un radical alcoyle contenant I a 4 atomes de carbone 'éthyle par exemple) et dont les conditions opera- toires sont définies plus en détail ci-après dans les exemples 2, 8 à 12, 14, 16, 17, 19, 32, 33, 35, 37, 45, 48, 52, 80 à 82. Le nitrile de formule générale (XII) pour lequel Y esst un atome d'hydrogène peut être obtenu comme décrit dans le brevet américain 2 877 224. Le nitrile de formule générale (XII) pour lequel Y est un atome de chlore ou de brome peut être obtenu par action d'un agent d'halogénation sur le dérivé de la phénothiazine de formule générale (XII) pour lequel Y est un atome d'hydrogène. L'halogénation s'effectue de préférence par action de l'halogène (chlore, brome) ou du chlorure de sulfuryle, en présence de trichlorure d'aluminium, dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure halogéné (par exemple le dichloroéthane) ou un éther, à une température comprise entre -50 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XII) pour lequel Y est un atome de fluor, on opère selon la méthode décrite dans la demande de brevet GB 2 132 194. L'iminoéther de formule générale (VII) peut être obtenu par traitement en milieu acide d'un nitrile de formule générale (V), par un alcool de formule générale: R'OH (XIii) dans laquelle R' est défini comme précédemment. Généralement, on opère en présence d'acide chlorhydrique, & une température comprise entre -10 et 60 C. Les isomères des produits de formule générale (I) peuvent étre obtenus selon les méthodes connues. On opère notamment par préparation de l'isomère du dérivé de la phénothiazine de formule générale (X) qui est ensuite trans- formé en un dérivé de la phénothiazine de formule générale (I) par les méthodes décrites précédemment. Le derive optiquement actif du produit de formule générale (X} est notamment obtenu par preparation de l'ester d'un dlacide, formation d'un sel optiquement actif, séparation des isomeres par cristallisation et saponification de l'isomère obtenu. Plus particulièrement l'ester est obtenu au moyen de l'anhydride d'un diacide comme par exemple l'anhydride phtalique, l'anhydride maléique ou suàcinique. Le sel est formé par addition d'une amine optiquement active, par exemple la (+) phényl-1 éthyl- amine, ou la (-) phényl-1 êthylamine. Dans les exemples qui suivent, on appelle série D les dérivés de la phénothiazine préparés à partir de l'alcool de formule générale (X) pour lequel le pouvoir rotatoire en solution dans le chloroforme est positif; on appelle série L les dérivés de la phéno- thiazine préparés à partir- de l'alcool de formule générale (X) pour lequel le pouvoir rotatoire en solution dans le chloroforme est négatif. Les produits de formule générale (1) peuvent être purifiés par chromatographie ou cristallisation. Les dérivés de la phénothiazine de formule générale (I) peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides, par action d'un acide dans un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un ester, un éther ou un solvant chloré. Le sel précipite, éventuellement après concentration de sa solution, il est séparé par filtration ou décantation. Comme sels pharmaceutiquement acceptables, on peut citer les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates,iphosphates, ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, maléates, fumarates, méthanesulfo- nates, p.toluènesulfonates, iséthionatesou des dérivés de substitu- tion de ces composés. Les dérivés de la phénothiazine de formule générale (I) présentent une activité analgésique et diurétique particulièrement intéressante du fait de leur affinité préférentielle pour les récep- teurs Kappa et de leur faible toxicité. Ils se sont en effet montres actifs a des concentrations comprises entre 1 et 500nM dans la methzde Ce Lindlng a:'ethylketc- cyclazocine trltlee dans des homogenats de cervelet de cobaye, insplree de la technique de L.E. Robson et coll., Opioid binding s.ites of the Kappa type in ginea pig cerebellum, Neuroscience, 12, 621 (1984). Ils se sont également montrés actifs dans la technique de l'inhibition des contractions induites par stimulation électrique sur iléon isolé de cobaye (inspirée de W.D.M. Paton, Brit. J. Pharmacol., 11, 119 (1957) à des concentrations comprises entre 1 et lOOnM. Les produits ayant une affinité pour les récepteurs Kappa manifestent un effet diurétique [J.D. Leander, The Journal of Pharma- cology and Experimental Therapeutics, 224 (1), 89 (1983) et G.R. Slizgi et coll., The Journal of Pharmacology and Experimental Thera- peutics, 230 (3), 641 (1984)]. Il a été également mis en évidence par l'étude de plusieurs produits, que les produits de formule générale (I) manifestent un effet diurétique significatif chez le rat, à des doses comprises entre 1 et 20 mg/kg par voie sous-cutanée, dans la technique décrite par J.D. Leander (référence ci-dessus). Par ailleurs la toxicité aigue (DL50) des produits de formule générale (I) chez la souris est peu élevée aux doses d'utili- sation. Leur DL50 est généralement comprise entre 30 à 100 mg/kg p.o. et des doses nettement supérieures & 100 mg/kg p.o. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illus- trent la présente invention. EXEMPLE 1 Une solution de 1,3 g de [(N-méthyl N-éthyl-amino)-l propyl-2-(2RS)])-10 phénothiazinecarbothioaside-2 et de 52 cm3 d'une solution à 33% de méthylamine dans 1'éthanol dans 26 cm3 d'éthanol absolu est chauffée pendant 16 heures à une température voisine de C. Après refroidissement, on concentre à sec sous pression réduite (30 m de Hg; 4 kPa) & 40 C. Le résidu est dissous dans cm3 d'acétate d'étbyle et la solution est lavée par 2 fois 50 cm3 d'eau distilléee, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concen- tree a sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40 C. Le résidu gommeux jaune (1,1 g) est purifie par chromatographie sur une colonne (hauteur: 20 cm; diamètre: 3 cm) de gel de silice (0,04- 0,063 mm) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant successivement avec 300 cm3 d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (97,5-2,5 en volumes) puis 500 cm3 d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95-5 en volumes) et en recueil- lant des fractions de 25 cm3. Les fractions 13 à 28 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. L'huile jaune résiduelle (0,55 g) est dissoute dans 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et 10 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution est addi- tionnée sous agitation, de 0,5 cm3 d'une solution d'acide chlorhydri- que 3N dans l'éther éthylique. Le solide formé est essoré, lavé par 5 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 0,58 g de chlorhy- drate de N-méthyl [N'-méthyl N'-éthyl-amino)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 sous forme de cristaux jaunes fondant à -145oC (fusion pâteuse). RMN du proton (250 MHz, DMSO, ô en ppm, J en Hz). En solution dans le DMSO, on observe deux formes dues à la salification de l'azote. 1,07 et 1,21 (2T, J = 7, 3H, -NCH2CH3); 1,85 (D, J = 7, 3H, -CH3); 2,8 (Mf, 3H, >N-CH3); 3,19 (D, J = 5, 3H, -CSNH-CH3); environ 3WN 3-_3 nio 3, 20 (Mt, 2H, N-CH2-CH3); 3,51 et 3,78 (2Mt, de 1H chacun, N-CH2-); 4,86 (Mf, 1H," N-CH}); 7,05 à 7,4 (Mt, 5H, aromatiques); 7,52 (D lar- ge, J = 8, 1H, -H en 3); 7,65 (S large, 1H, -H en 1); 10,37 et 10,63 (2Mf, de 1H chacun, eNH et -CSNH-). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm: 3200, 2970, 2650, 2480, 1590,-1535, 1460, 880, 820, 755. EXEMPLE 2 Un mélange de 10 cm3 d'une solution à 33% de méthylamine dans l'éthanol absolu et de 2 g de [diéthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2, dans 15 cm3 d'éthanol absolu est porté pendant 24 heures a une température voisine de D00C. Après refroidissement, on concentre a sec sous pression redulte (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40 C. Le residu est repris par 100 cm3 d'ace- tate d'éthyle, lavé par 2 fois 50 cm3 d'eau distillée, séché sur sulfate de magnésium en présence de noir 3S, filtré et concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 400C. L'huile orangée résiduelle (1,7 g) est purifiée par chromatographie sur une colonne (hauteur: 25 cm; diamètre: 2,5 cm) de gel de silice (0,04-0,063 mm) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant successivement avec 750 cm3 d'acétate d'éthyle et avec 500 cm3 d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol (90-10 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 2 à 7 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à C. L'huile brune résiduelle (1,3 g) est dissoute à 50 C dans 3 cm3 d'éthanol et la solution obtenue est versée dans une solution de 0,39 g d'acide fumarique dans 3 cm3 d'éthanol, sous agitation et à une température voisine de 60 C. Après 1 heure sous agitation à une température voisine de 5 C, le solide formé est essoré, lavé par 3 fois 1 cm3 d'éthanol et séché à l'air. On redissout ce solide dans 20 cm3 d'éthanol au reflux puis on conserve 1 heure à une température voisine de 5 C. Le solide formé est essoré, lavé par 3 fois 1 cm3 d'éthanol et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) à C. On obtient ainsi 1,15 g de fumarate acide de [diéthylamino-1 propyl-2(2RS)]-10 N-méthyl phénothiazinecarbothioamide-2 sous forme d'un solide jaune fondant à 224 C. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,9 (T, J = 7, 6H, -N(CH2CH3)2); 1,65 (D, J = 7, 3H, -CH3); 2,6 (Mt, 4H, -N(CH2CH3)2); 2,85 (DD, J = 14 et 6, 1H, 1H duN-CH2-); 3,14 (DD, J = 14 et 7,5, 1H, 1H du >NCH2-); 3,12 (D, J = 4,5, 3H, >S-CH3); 4, 27 (Mt, J = 7,5 - 7 et 4,5, 1H, N-CH J = 4,5, 1H, -CSNH-). -2632521 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristi;ues en -I cm: 3230. 2980, 2650, 2490, 1690, 1615, 1590, 1540. 1465. 980, 750, 645. Une solution de 5,66 g de [diéthylamino-1 propyl-2- (2RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2 et de 2,35 cm3 de triéthylamine dans 113 cm3 de pyridine est additionnée d'acide sulfhydrique pendant 1 heure puis agitée pendant 3 jours à une température voisine de C. La solution verdâtre obtenue est purgée à l'azote, versée dans 500 cm3 d'eau distillée et extraite par 2 fois 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées successivement par 2 fois 200 cm3 d'eau distillée et par 200 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magné- sium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. L'huile orangée résiduelle (9,1 g) est purifiée par chromatographie sur une colonne. (hauteur: 25 cm; diamè- tre: 3 cm) de gel de silice (0,04-0,063 mm) avec une légère surpres- sion d'azote (40 kPa) en éluant avec 750 cm3 d'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 4 à 10 réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à :C. On obtient ainsi 6,2 g de [diéthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 sous forme d'une huile orangée. Le [diéthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboni- trile-2 peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 114,4 g de p-toluènesulfochlorure dans 600 cm3 de N,N-diméthylformamide, on ajoute goutte & goutte une solution de 78,7 g de diéthylamino-1 propanol2 dans 60 cm3 de N,N-diméthylformamide en 55 minutes. Le mélange est agité à 25 C pendant 12 heures. A une solution de 44,86 g de phénothiazinecarbonitrile-2 dans 600 cm3 de N,N-diméthylformamide, on ajoute 19,2 g d'hydrure de sodium & 50% en dispersion dans la vaseline en 20 minutes. Le mélange obtenu est ensuite chauffé à 110 C puis on ajoute en 35 minutes la solution de chlorhydrate de diéthylamino-1 p-toiuènesulfonate de propyle-2 precedemment preparee. Le melange reactionnel est agite a 11C C pendant 7 heures puis dilue, apres refroidissement, par 2 litres d'acetate d'ethyle. Le melange est lave par 5 fois 1 litre d'eau distillée. La phase organique est extraite par 240 cm3 d'acide chlorhydrique 4N et la phase aqueuse acide est lavéepar 750 cm3 d'acétate d'éthyle, puis elle est alcalinisée par 250 cm3 de lessive de soude 5N. Le milieu alcalin est alors extrait par 1250 cm3 d'acé- tate d'éthyle. La phase organique est lavée par 3 fois 300 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. Le résidu est agité en présence de 100 cm3 d'éther éthylique; il y a formation d'un précipité qui est filtré et le filtrat est purifié par chromatogra- phie sur colonne de gel de silice (0,2 - 0,063 mm) (hauteur: 82 cm; diamètre: 4,5 cm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acé- tate d'éthyle 80-20 (7 litres) (en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Après concentration a sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) a 50 C, on obtient à partir des fractions 4 à 9, * 6,76 g de [diéthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboni- trile-2, et à partir des fractions 10 a 22, 8,5 g d'un mélange de [diéthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-I0 phénothiazinecarbonitrile-2 et de [diéthylamino-2 propyl-1-(1RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2. Le mélange est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (0,2 - 0,063 mm) (hauteur: 67 cm; diamètre: 3,0 cm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 85-15 (3 litres) (en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 22 à 29 sont réunies et concentrées à sec à 5S0C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner 2,76 g de [diéthylamino-1 propyl-2- (2RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2. Spectre RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz): 0,85 (T, J = 7,5, 6H, -N(CH2CH3)2; 1,57 (D, J = 7, 3H, -CH3); 2,25 à 2,57 (Mt, environ 4H, -N(CH2CH3)2); 2,63 (DD, J = 13,5 et 6, 1H, 1H du NCH2-) 2,98 (DD, J = 13,5 et 6,5, 1H, 1H du 2' N-CH2); 4,08 (Mt, J = 7- 6,5 et 6, IHIN-CH-); 6,9 à 7,25 (Mt, 5H, aromatiques); 7,31 (DD, J = 8 et 1, 1H, -H en 3), 7,59 (D, J = 1, 1H, -H en 1). EXEMPLE 3 Une solution de 2,9 g de Ldiethylarno-1 propyl-2-(2RSf]-10 phenothiazinecarbothloamide-2 et de 7,8 cm3 d'ethylamine dans 40 cm3 d'éthanol absolu est saturée avec de l'acide sulfhydrique puis chauffée pendant 16 heures à une température voisine de 100 C. Après refroidissement, la solution jaune obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. Le résidu huileux orangé est purifié par chromatographie sur une colonne (hau- teur: 25 cm; diamètre: 3 cm) de gel de silice (0,04-0,063 mm) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant par 500 cm3 d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol (90-10 en volumes) et en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 3 à 5 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à C. L'huile orangée résiduelle (2,38 g) est dissoute à 50 C dans 6 cm3 d'-éthanol et versée sur une solution à 60 C de 0,69 g d'acide fumarique dans 6 cm3 d'éthanol, sous agitation. Apres 1 heure d'agi- tation à une température voisine de 5 C, le solide formé est essoré, lavé successivement par 3 fois 2 cm3 d'éthanol et par 25 cm3, puis cm3 de sulfure de carbone et versé sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa). On obtient ainsi 2,2 g de fumarate acide de [diéthylamino-1 propyl-2-(2RS) ]-10 N-éthyl phénothiazinecarbothioamide-2 sous forme d'un solide jaune fondant à 194 C. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,90 (T, J = 7, 6H,- -N(CH2CH3)2); 1,23 (T, J = 7, 3H, -NH-CH2-CH3}; 1,65 (D, J = 7, 3H, -CH3); 2,6 (Mt, 4H, -N(CH2CH3)2); 2,84 (DD, J = 13,5 et 5,5, 1H, 1H du erN-CH2-); 3,13 (DD, J = 13,5 et 7,5, 1H, 1H du N-CH2-); 3,7 (Mt, -CSNH-CH2-); 4,26 (Mt, J = 7,5 - 7 et 5,5, 1H,,NCH); 6,6 (S, 2H, -CH-CH- du fumarate); 6,9 & 7,25 (Mt, 5H, aromatiques); 7,28 (DD, J = 8 et 1, 1H, -H en 3); 7,63 (D, J = 1, 1H, -H en 1); 9,25 (T, J = 5, 1H, -CSNH-). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 3240, 2980, 2940, 2500, 1690, 1590, 1535, 1465, 975, 870, 800, 750, 640. EXEMPLE 4 Un melange de 4,4 g de methanesulfúnate de [dpmethylamlnc-1 propyl-2-(2RS; ]-10 phenothlazinecarbothioamide-2 et de 12,5 cm3 de propylamine dans 50 cm3 d'éthanol absolu est chauffé pendant 22 heures à une température voisine de 1000C. Après refroidissement, on concentre a sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. Le résidu est repris par 200 cm3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue est lavée par 2 fois 50 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. La gomme orangée résiduelle est purifiée par chromatographie sur colonne (hauteur: 25 cm; diame- tre: 4 cm) de gel de silice (0,04-0,063 mm) avec une légère surpres- sion d'azote (40 kPa) en éluant par 1 litre d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol (75-25 en volumes) et en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 5 à 10 sont réunies et concentrées a sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 400C. Le résidu gommeux orangé (3, 3 g) est dissous dans 100 cm3 d'éther éthylique et additionné, sous agitation a une température voisine de 5 C, de 2,4 cm3 d'une solution 3, 3N d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 10 cm3 d'éther éthylique et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 2,95 g de chlorhydrate de [dimé- thylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 N-propyl phénothiazinecarbothioamide-2 sous forme d'un solide jaune fondant à 130 C (fusion pâteuse). RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,94 (T, J = 7,5, 3H, -(CH2)2CH3); 1,71 (Mt, 2H, -CH2-CH3 du propyl); 1, 76 (D, J = 7, 3H, -CH3); 2,8 (S, 6H, -N(CH3)2); 3,53 (DD, J = 14 et 4,5, 1H, 1H dus N-CH2-); 3,66 (Mt, 2H, -CSNH-CH2-); 3,75 (DD, J = 14 et 8, 1H, 1H du -N-CH2-); 4,78 (Mt, J = 8 - 7 et de 2 4,5, 1H, >N-CHQ; 7 à 7,35 (Mt, 5H, aromatiques); 7,43 (DD, J = 8 et 1, 1H, -H en 3); 7,55 (D, J = 1, 1H, -H on 1); 10,5 (T, J = 5, 1H, -CSNH-); 10,53 (Mf, 1H, INH+). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm 3200, 2960, 2930, 2870, 2660, 2510, 2470, 1590, 1530, 1460, 880, 825, 750. EXEMPLE 5 Un meélange de 2,4 g de ['N-méthyl N-ethyl-aminc.-! pro- pyl-2-(2RS']-10 phenothiazinecarbothioamide-2 et de 8,27 cm3 de propylamine dans 48 cm3 d'éthanol est chauffé pendant 16 heures à une température voisine de 100 C. Apres refroidissement, on concentre à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. L'huile brune résiduelle (3 g) est purifiée par chromatographie sur une colonne (hauteur: 25 cm; diamètre: 4 cm) de gel de silice (0,04-0,063 mm) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant par 2 litres d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95-5 en volu- mes) et en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 8 à 20 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. L'huile résiduelle (1,68 g) est dissoute dans 50 cm3 d'éther éthylique en présence'de noir 3S. On filtre et le filtrat jaune est additionné, sous agitation dé 1,3 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 3,3N dans l'éther éthylique et on poursuit l'agitation pendant 2 heures à une température voisine de 20 C. Le précipité formé est essoré, lavé par 5 cm3 d'éther éthylique et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) à 35 C. On obtient ainsi 1,35 g de chlorhydrate de [(N-méthyl N-éthyl-amino)-1 propyl-2- (2RS)]-10 N-propyl phénothiazinecarbothioamide-2 sous forme d'un solide jaune fondant à 110 - 115 C (fusion pâteuse). RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). En solution dans le DMSO, on observe deux formes dues à la salification de l'azote, ce phénomène disparaît par ajout de CD3COOD. 0,97 (T, J = 7,5, 3H, -(CH2)2CH3); 1,06 et 1,20 (2T, J = 7,5, 3H,,NCH2CH3) ; 1,74 (Mt, 2H, -CH2-CH2-CH3); 1,82 (Ht, 3H, -CH3); 2,8 (Mt, 3H, 'N-CH3); 3,18 (Mt, 2H, >N-CH2CH3); 3,54 et 3,80 (2Mt, 1H chacun, >N-CH2-); 3,7 (Mt, 2H, -CSNH-CH2-); 7,05 à 7,4 (Mt, 5H, aromatiques); 7,45 (D large, J = 8, 1H, H en 3); 7,6 (S large, 1H, -H en 1); 10,31 et 10,52 (2Mt, 1H chacun, 3NH et -CSNH-). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm: 3210, 2970, 2940, 2880, 2650, 2480, 1590, 1535, 1465, 880, 820, 750. 2632521 EVEMPLE 6 Une soiÀtlon de 2,1 g de [diethylamino-1 pr'pyl-2-2RSil-1G phenothlazlnecarbothioamlde-2 et de 7 cm3 de propylamlne dans 30 cm3 d'ethancl absolu est saturée avec de l'acide sulfhydrique puis chauffée pendant 16 heures à une température voisine de 100 C. Aprés refroidissement, la solution orangée obtenue est concentrée a sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40 C. Le résidu est repris par 100 cm3 d'eau distillée et on extrait successivement par cm3 puis par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. Le résidu huileux orangé (2,2 g) est purifié par chromatographie sur une colonne (hauteur: 25 cm, diamètre: 3 cm) de gel de silice (0,04-0,063 mm) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 2 à 6 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) a 400C. L'huile jaune résiduel- le (2 g) est dissoute dans 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et addition- née sous agitation de 1,45 cm3 d'une solution 3,3N d'acide chlorhy- drique dans l'oxyde d'isopropyle. Apres 15 minutes d'agitation à une température voisine de 20 C, le solide formé est essoré, lavé par 3 fois 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0, 68 kPa) & 40 C. On obtient ainsi 1,7 g de chlorhydrate de [diéthylamino-1 propyl-2-(2RS)l-10 N-propyl phénothiazinecarbo- thioamide-2 sous forme d'un solide jaune fondant & 120 C (fusion péteuse). RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,95 (T, J = 7, 3H, -(CH2)2CH3); 1,02 et 1,15 (2T, J = 7, 6H, -N(CH2CH3)2) ; 1,71 (Mt, 2H, -CH2CH2-CH3); 1,83 (D, J = 7, 3H, -CH3); 3,17 (Mt, 4H, N(CH2CH3)2); 3,41 (D large, J = 14, 1H, 1H du N-CH2-); 3,66 (Mt, 2H, CSNH-CH2-); 3,78 (DD, J = 14 et 7,5, 1H, 1H du N-CH2-); 4,88 (Mt, 1H, -NCH); 7 à 7,35 (Mt, 5H, aromatiques}; 7,41 (D, J = 8, 1H, -H en 3); 7,57 (S, 1H, -H en 1); 10,43 (Mf, 1H, NH+); 13,52 (T. J = 5, 1H. -CSNH--. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm: 3200, 2970, 2940, 2880, 2580. 2480, 1590,-1535, 1465, 885, 8-25, 750. EXEMPLE 7 Une solution de 0,56 g de fumarate acide de (diéthylamino-1 propyl-2)-10 phénothiazinecarbothioamide-2, série L, et de 1,4 cm3 de propylamine dans 10 cm3 d'éthanol absolu est saturée avec de l'acide sulfhydrique et chauffée pendant 16 heures à une température voisine de 1000C. Après refroidissement, on concentre à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. L'huile orangée résiduelle est purifiée par chromatographie sur une colonne (hauteur: 25 cm; diamètre: 1 cm) de gel de silice (0,04-0, 063 mm) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant avec 150 cm3 d'un mélànge d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (80-20 en volumes) et en re- cueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions 4 à 7 réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 0,5 g de (diéthylamino-1 propyl-2)-10 N-propyl phénothiazinecarbothioamide-2, série L, sous forme d'une huile jaune. On dissout 0,25 g de ce produit dans 25 cm3 d'oxyde d'isoproppyle et on ajoute, goutte à goutte, sous agitation et à une température voisine de 5 C, 2,2 cm3 d'une solution 0,3N d'acide chlorhydrique dans l'oxyde d'isopropyle. On maintient l'agitation pendant 1 heure à une température voisine de 5 C. Le précipité est essoré, lavé par 3 fois 5 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 0,24 g de chlorhydrate de (diéthylamino-1 propyl-2)-10 N-propyl phénothiazinecarbothio- amide-2, série L, sous forme d'un solide jaune fondant & 95-100 C (fusion pâteuse) dont les caractéristiques RMN sont identiques & celles du produit décrit à l'exemple 6. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm 3180, 2960, 2930, 2870, 2620, 2580, 2480, 1590, 1530, 1460, 22 2632521 1415, 880, 825.!5Q. EXEMPLE 8 A une solution de 0,6 g de chloro-7 [dlethylamlno-1 propyl- 2-(2RS)]-10 phenothiazinecarbothioamide-2 dans 5 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 0,75 cm3 de propylamine. Le mélange est porté à C pendant 4 heures puis dilué par 50 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé par 2 fois 100 cm3 d'eau distillée, séché sur sulfate de magnésium puis concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à C. Le solide résiduel est purifié par chromatographie sur une colonne (hauteur: 8,5 cm; diamètre: 2 cm) de gel de silice (0,6-0,02 mm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane 20-80 en volumes (1,5 litre) en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions 25 à 36 sont réunies et concentrées sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner une huile marron qui est mise en solution dans 10 cm3 d'éther éthylique. A cette solution est ajoutée 2 cm3 d'éther chlorhydrique 2,2 N. La suspension obtenue est filtrée pour donner 0,06 g de chloro-7 [diethylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 N-propyl phénothiazinecarbothioamide-2 fondant à C. Spectre de RMN (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,92 (T, J = 7,5, 3H, -CH3 propyle); 0,97 et 1,16 (2T, J = 7,5, 6H, -CH3 du diéthyle en 10); 1,7 (Mt, 2H, -CH2-CH2-CH3); 1,79 (D, J - 7,5, 3H, CH3); 3,14 (Mf, 4H, -N(CH2CH3)2); 3,35 (Mf, 1H, 1H du N-CH2-); 3,64 (Mt, J = 7 et 5, 2H, -CSNH-CH2-); 3,75 (Mf, 1H, 1H duN-CH2-); 4,77 (Mf, 1H, NCH); 7,1 à 7,45 (Mt, 5H, aromatiques); 7,56 (D, J = 1, 1H, -H en 1); 9,97 (Mf, 1H, 3NH); ,44 (T, J = 5, 1H, -CSNH-). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm 3200, 2960, 2930, 2870, 2640, 2580, 2480, 1590, 1530, 1460, 1420, 870, 805. Le chloro-7 [diéthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothia- zinecarbothioamide-2 peut être obtenu de la manière suivante: 23 2632521 Un melange de 55,1 g de chloro-7 [diethylamino-1 propyl-2- (2RS)1]-10 phenothiazinecarbonitrlle-2 et de 10,4 cm3 de triethylamlne dans 350 cm3 de pyridlne anhydre est sature par bullage d'aclde sulfhydrique pendant 5 heures à 25 C. La solution limpide obtenue est maintenue sous agitation pendant 12 heures A 25 C, puis le mélange est dégazé par bullage d'azote pendant 90 minutes. Le mélange réac- tionnel est alors dilué par 1000 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 5 fois 1000 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa). Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice 0,02-0,6 mm (hauteur: 31 cm; diamètre: 7,5 cm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 80-20 en volumes (30 litres) et en recueillant des fractions de 1000 cm3. Les fractions 22 à 28 sont réunies et concen- trées sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner une huile contenant le produit attendu. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur une colonne de gel de silice 0,04-0,06 mm avec une légère surpression d'azote (40 kPa) (hauteur: 30 cm; diamètre: 4,5 cm) en éluant avec de l'acétate d'éthyle pur (1,5 litre) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 8 à 12 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner 1,7 g de chloro-7 [diéthylamino-1 propyl-2- (2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2. On charge dansun autoclave 36 g de méthanesulfonate de (chloro-7 cyano-2 phénothiazinyl-10)-2-(2RS) propyle avec 200 cm3 d'éthylamine. Le mélange est porté à 100 C pendant 17 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est versé dans 1 litre d'eau. La solution est extraite par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée par 2 fois 500 cm3 d'eau distillée. Après décan- tation, elle est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concen- trée à sec & 400 C pour donner une gomme marron qui est purifiée par chromatographie sur colonne (hauteur: 50 cm; diamètre: 6 cm) de silice (0, 06-0,3 mm) en éluant par de l'acétate d'éthyle pur (8 litres) puis par un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol 24 2632521 ^4 (5O-50 en vclumes) puis par du methanol pur (2 litres), par un melange v'acetate j'ethyle et de trethylamnr.e 19-2 en volumes, '2 litres) et enfin par un melange de dlethylamlne et de methanol l0-9C en volumes1 (2 litres) et en recueillant des fractions de 500 cm3. LDes fractions 32 à 37 sont réunies et concentrées à sec à 40 C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner 20 g de chloro-7 [éthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2 sous la forme d'une meringue marron. On charge un mélange de 5 g de chloro-7 [éthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2, 2,2 cm3 d'iodoéthane, 2 g de carbonate de sodium dans 50 cm3 de diméthylformamide et on porte le mélange 9 heures à 160 C. Apres refroidissement, le mélange réactionnel est versé dans un mélange de 500 cm3 d'eau distillée et de 500 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée par 4 fois 300 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec à 40 C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner 5 g de chloro-7 [diéthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2. EXEMPLE 9 Une solution de 1,6 g de fumarate acide de [(N-méthyl N-propyl-amino)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 et de 4 cm3 de propylamine dans 32 cm3 d'éthanol est chauffée pendant 16 heures à une température voisine de 100 C. Apres refroidissement, on concentre à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C. Le résidu est repris par 200 cm3 d'éther éthylique et la solution obtenue est lavée avec 10 cm3 d'une solution aqueuse de soude N, puis lavée avec 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) & 40 C. L'huile jaune résiduelle (1,6 g) est purifiée par chromatographie sur une colonne (hauteur: 30 cm; diamètre: 3 cm) de gel de silice (0,04-0,063 mm) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant avec 1 litre d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (97-3 en volu- mes) et en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 4 à 9 reunies sont concentrees à sec sous pression reduite (30 mm de Hg; 4 kPaï a 40 C. L'huile jaune res.dueiile ji g) est dissoute dans 1C00 cm3 d'ether ethylique, on ajoute 1 cm3 d'une solution 3N d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique et on agite 1 heure à une température voisine de 20 C. Le solide formé est essoré, lavé avec cm3 d'éther éthylique et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa} à 40 C. On obtient ainsi 0,64 g de chlorhydrate de [(N-mé- thyl N-propyl-amino)-l propyl-2-(2RS)]-10 N'-propyl phénothiazinecar- bothioamide-2 sous forme d'un solide jaune fpndant à 137-1390C (fusion pateuse). RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). En solution dans le DMSO, on observe deux formes dues à la salification de l'azote. 0,78 et 0,83 (2T, J 7,5, 3H, -N(CH2)2CH3); 0,95 (T, -J = 7,5, 3H, -(CH2) 2CH3); 1,35 à 1,80 (M't, 2H,!NCH2CH2CH3); 1,75 (Mt, 2H, -CH2CH2CH3); 1,84 (2D, J = 7, 3H, -CH3); 2,8 (2D, J = 5, 3H, AN-CH3); 2,90 à 3,25 (Mt, 2H, N-CH2-CH2-CH3); 3,53 (D large, 1H, 1H du N-CH2-); 3,70 (Mt, 2H, -CSNH-CH2); 3,8 (Mt, 1H, autre H du >N-CH2-); 4,88 (Mt, 1H, IN-CH"); 7 à 7,35 (Mt, 5H, aromatiques); 7,44 (D large, J = 8, 1H, -H en 3); 7,58 (S large, 1H, H en 1); 10,3 et ,4 (2Mf, 1H, -NH); 10,5 (Mt, 1H, -CSNH-). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm 3190, 2960, 2940, 2880, 2580, 2490, 1590, 1535, 1465, 880, 820, 750. Une solution de 4,3 g de [(N-méthyl N-propyl-amino)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2 et de 1,77 cm3 de triéthylamine dans 86 cm3 de pyridine est additionnée d'acide sulfhy- drique et on laisse agiter 16 heures à une température voisine de 200C. La solution verte obtenue est diluée avec 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lavée avec 5 fois 40 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée-et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) & 40 C. L'huile résiduelle (5,4 g) est purifiée par chromatographie sur une colonne (hauteur; 30 cm; diamètre: 5,5 cm) de gel de silice (0,04-0,063 mm) avec une légère 26 2632521 surpression d'azote (40 kPa) en e2uant avec 5 lktres d'un melange de chlorure de mnethylene e-: e methanol {97,5-2,5 en vc:mes et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 13 a 44 reunles sont concentrees a sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. L'huile jaune résiduelle (4,37 g) est dissoute dans 12 cm3 d'éthanol au reflux et additionnée, sous agitation, d'une solution de 1,4 g d'acide fumarique dans 15 cm3 d'éthanol au reflux. Après 2 heures d'agitation à une température voisine de 5 C, le solide formé est essoré, lavé par 5 cm3 d'éthanol et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) à 400C. On obtient ainsi 4,35 g de fumarate acide de [(N-méthyl N-propyl- amino)-l propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothiamide-2 sous forme de cristaux jaunes fondant à 2040C. Le [(N-méthyl N-propyl-amino)-l propyl-2-(2RS)]-10 phéno- thiazinecarbonitrile-2 peut être obtenu de la manière suivante: Une suspension de 4,7 g de [méthylamino-i propyl-2- (2RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2 de 1,55 cm3 d'iodo-1 propane et de 2 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 47 cm3 de diméthylforma- mide est chauffée pendant 6 heures à une température voisine de 140 C. Apres refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec cm3 d'acétate d'éthyle, lavé avec 4 fois 30 cm3 d'eau distillée, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 400C. L'huile résiduelle (5,2 g) est purifiée par chromatographie sur une colonne (hau- teur: 25 cm; diamètre: 4 cm) de gel de silice (0,04-0,063 mm) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant avec 1 litre d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70-30 en volumes) et en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 6 à 14 réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 4,4 g de [(N-méthyl N-propyl-amino)-l pro- pyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2 sous forme d'une huile jaune. Le [méthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbo- thioamide-2 peut être préparé de la manière suivante: 27 2632521 On refroidit a une temperature vc1sine de -20 C une solu- tion de 25 g de methanesuifonate de;cyano-2 phenozh:azlnyi-l$-2 propyle-l(2RS! dans 375 cm3 de toihine et on ajoute 50 cm3 oe méthylamine (condensée aà- une température voisine de -50 C) puis on porte ce mélange à une température voisine de 100 C pendant 14 heures. Apres refroidissement, on concentre à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. Le résidu est repris par 750 cm3 d'acétate d'éthyle et on extrait par 2 fois 500 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N. Les phases aqueuses réunies sont lavées par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, alcalinisées par de la lessive de soude (d = 1,33) jusqu'à pH 13 à une température voisine de 5 C et extraites par 2 fois 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organi- ques réunies sont lavées successivement par 2 fois 250 cm3 d'eau distillée et par 250 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 19,3 g de [méthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecar- bothioamide-2 sous forme d'une huile jaune. EXEMPLE 10 Un mélange de 1,6 g de chlorhydrate de [N-méthyl N-(mé- thyl-1 éthyl)-amino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothioami- de-2 et de 4,8 cm3 de propylamine dans 32 cm3 d'éthanol absolu est chauffé pendant 16 heures & une température voisine de 100 C. Après refroidissement, on concentre a sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 400C. Le résidu est dissous dans 100 cm3 d'éther éthylique et la solution obtenue est lavée par 4 cm3 d'une solution aqueuse de soude N puis par 2 fois 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magné- sium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) & 400C. La gomme brun-rouge résiduelle est purifiée par chromatographie sur une colonne (hauteur: 25 cm; diamètre: 3 cm) de gel de silice (0,04-0,063 mm) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant avec 1 litre d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (97-3 en volumes) et en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 6 à 12 sont réunies et concentrées à sec sous 28 2632521 press.on reduite (30 mm de Hg; 4 kPa) a 400C. L'huile jaune resldueile {0, 85 g) est dissoute dans 50 cm3 d'ether ethylique en presence de noir 3S. On filtre et on ajoute au flltrat jaune 1 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 3N dans l'éther éthylique et on agite pendant 1 heure à une température voisine de 200C. Le solide forme est essore, lavé avec 5 cm3 d'éther éthylique et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 0,58 g de chlorhydrate de [N-methyl N-(méthyl-1 éthyl)-amino-1 propyl-2-(2RS)]-10 N-propyl phénothiazinecarbothioamide-2 sous forme d'un solide jaune fondant vers 140 C (fusion pâteuse). RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). En solution dans le DMSO, on observe deux formes dues à la salification de l'azote, ce phénomène disparaît par ajout de CD3COOD). 0,96 et 1,24 (Mt, environ 9H, -(CH2)2CH3 et -CH(CH3)2); 1,75 (Mt, 2H, CHCH2 CH3); 1,85 (D, J = 7, 3H, -CH3); 2,72 et 2,77 (2D, J = 5, 3H en totalité,)NCH3); 3,45 a 4 (Mt, 5H, N-CH2-, -CH(CH3)2-, -CSNH-CH2-); 4,92 (Mt, 1H,/N-CH-); 7,05 à 7,68 (Mt, 7H, aromatiques); 9,85 - 10,10 - 10,5 et 10,6 (4Mf, 2H en totalité, MNH et -CSNH-). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm 3200, 2960, 2930, 2870, 2640, 2480, 1590, 1530, 1460, 880, 820, 750. Le chlorhydrate de {[N-méthyl N-(méthyl-1 éthyl)-amino)-1] propyl-2-(2RS)} -10 phénothiazinecarbothioamide-2 peut être obtenu de la manière suivante: Une solution de 4,2 g de {[N-méthyl N-(méthyl-1 éthyl)-ami- no]-1 propyl-2-(2RS)}-10 phénothiazinecarbonitrile-2 et de 1,75 cm3 de triéthylamine dans 84 cm3 de pyridine est additionnée d'acide sulfhydrique pendant 1 heure puis on agite pendant 16 heures à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est dilué avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle,lavé avec 5 fois 50 cm3 d'eau distillée, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous 2632521i zresslon réduite (30 mm de Hg; 4 ka) à 40-Z. L'huile brune résiduel- ie (4,9 g) est purifiée par chromatograhie sur une cOionne {hau- teur: 25 cm; diametre: 6 cm) de gel de slilce t(,04-0,063 mm, avec une legere surpression d'azote (40 kPa) en éluant successivement avec 1 litre d'un mélange de chlorure de. méthylène et de méthanol (97,5-2,5 en volumes) puis 1,5 litre d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95-5 en volumes) et 1 litre d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (92,5-7,5 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 18 à 32 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 400C. Le résidu est dissous dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle en présence de noir 35. On filtre et le filtrat jaune est concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. Le résidu huileux jaune (2,6 g) est dissous dans 100 cm3 d'éther éthylique et on ajoute sous agitation, 2,35 cm3 d'une solution d'acide chlorhy- drique 3N dans l'éther ethylique puis on poursuit l'agitation pendant - 1 heure à une température voisine de 20 C. Le précipité formé est essoré, lavé par 2 fois 10 cm3 d'éther éthylique et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) à 35 C. On obtient ainsi 2,3 g de chlorhydrate de {[N-méthyl N-(méthyl-1 éthyl)-amino)-1i propyl-2-(2RS}}-10 phénothiazinecarbothioamide-2 sous forme d'un solide jaune fondant à 168-172 C. Le {[N-méthyl N-(méthyl-1 éthyl)-amino]-1 propyl-2- (2Rs)}-10 phénothiazinecarbonitrile-2 peut être obtenu de la manière suivante: Un mélange de 4,55 g de [méthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2, de 2 cm3 d'iodo-2 propane et de 1,9 g d'hydrogènocarbonate de sodium dans 45,5 cm3 de diméthylformamide sec est chauffé pendant 6 heures & une température voisine de 1400C. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec 200 cm3 d'acetate d'ethyle, lavé avec 4 fois 30 cm3 d'eau distillée, seché sur sulfate de magnesium, filtre et concentre a sec sous pression reduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. Le residu huileux jaune est purifié par chromatographie sur une colonne (hauteur: 25 cm; dia- mètre: 4 cm) de gel de silice (0,04-0,063 nmm) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) et par 1 litre d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (97,5-2,5 en volumes) et en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 4 à 12 sont réunies et concen- trées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. Le résidu huileux jaune (2,9 g) est purifié à nouveau par chromatogra- phie sur une colonne (hauteur: 25 cm; diamètre: 4 cm) de gel de silice (0,2-0,063 mm) en éluant par 1 litre d'un mélange de cyclohe- xane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes) et en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 4 à 12 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 2,2 g de {[N-méthyl N-(méthyl-1 ethyl)-amino]-1 propyl-2- (2RS)}-10 phénothiazinecarbonitrile-2 sous forme d'une huile jaune. EXEMPLE Il Une solution de 2,1 g de {[N-éthyl N-(méthyl-1 éthyl)-ami- no]-1 propyl-2-(2RS)}-10 phénothiazinecarbothioamide-2 et de 6,7 cm3 de propylamine dans 27 cm3 d'éthanol absolu est saturée d'acide sulfhydrique et chauffée pendant 16 heures à une température voisine de 100 C. Après refroidissement, on concentre à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. L'huile orangée résiduelle est purifiée par chromatographie sur une colonne (hauteur: 25 cm; diamètre: 4 cm) de gel de silice (0,04-0, 063 mm) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant par 1 litre d'un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (50-50 en volumes) et en re- cueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 7 à 14 réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. L'huile orangée résiduelle (0,7 g) est dissoute dans 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle puis additionnée, goutte à goutte, sous agitation et à une température voisine de 5 C, de 10,48 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 0,156N dans l'oxyde d'isopropyle. Apres 1 heure d'agi- tation a une température voislne de 5 C, le solide forme est essore, lave par 3 fois 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séche sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 0,7 g de chlorhydrate de {[Néthyl N-(méthyl-1 éthyl)-amind]-1 propyl-2- (2Rs)}-10 N'-propyl phénothiazinecarbothioamide-2 sous la forme d'un solide jaune fondant a 109 C. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). En solution dans le DMSO, on observe deux formes dues à la salification de l'azote. 0,89 et 1,33 (2D, J = 7,5, 3H, 1 CH3 de l'isopropyle); 0,97 (T, J = 7,5, 3H, -(CH2}2CH3); 1,10 et 1,29 (2T, J = 7,5, 3H, NCH2CH3); 1,21 (Mt, 3H, 1 CH3 de l'isopropyle); 1,73 (Mt, 2H, -CH2C C2CH3); 1,89 (D, J = 7, 3H, CH3); 3,05 à 3,35 (2Mt, 2H, N-CH2CH3}; 3,5 à 3,9 (Mt, 3H, N-CH et)N-CH2-); 3,68 (Mt, 2H, -CSNH-CH2-); 4,9 (Mt, 1H,.N-CH)Q; 7,05 à 7,35 (Mt, 5H, aromatiques); 7,42 (D large, J = 8, 1H, -H en 3); 7,6 (S large, 1H, -H en 1>; 9,68 et 9,89 (2Mf, 1H, >NH+); 10,5 (Mt, 1R, -CSNH-). Le {[N-éthyl N-(méthyl-1 éthyl)-amino]-1 propyl-2-(2RS)}-10 phénothiazinecarbothioamide-2 peut être préparé de la manière sui- vante: Une solution de 2,3 g de {[N-éthyl N-(méthyl-1 éthyl)-ami- no3-1 propyl-2-(2RS)}-10 phénothiazinecarbonitrile-2 et de 0,92 cm3 de triéthylamine dans 46 cm3 de pyridine anhydre est additionnée d'acide sulfhydrique et agitée pendant 16 heures à une température voisine de 200C. La solution verdâtre obtenue est purgée à l'azote, versée dans 200 cm3 d'eau distillée et extraite par 200 cm3 puis cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par 3 fois 100 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées & sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) & 40 C. L'huile jaune résiduelle (4 g) est purifiée par chromatographie sur une colonne (hauteur: 25 cm; diamètre. 4 cm) de gel de silice (0,04-0,063 mm) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant avec 750 cm3 d'un mélange d'acétate d'éthyle et de 32 ?632521 cyclohexane (75-25 en volumes) et en recueillant des fractions de cm3. Les fractions 6 a 10 reunies sont ccnzentrees a sec sous presslon redulte (30 mm de Hg; 4 kPal a 400C. On Optient ainsi 2,5 g de {[N-ethyl N-'méthyl-1 ethyl)-amino]-1 propyl-2-(2RS)}-10 phéno- thiazinecarbothioamide-2 sous forme d'une huile jaune. Le {[N-éthyl N(méthyl-1 éthyl)-amino]-1 propyl-2-(2RS)}-10 phénothiazinecarbonitrile-2 peut être prépare de la manière sui- vante: Une suspension de 4,5 g d'[éthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2, de 7,2 cm3 d'iodo-2 propane et de 4,6 g de carbonate de sodium dans 60 cm3 de diméthylformamide sec est chauffée 34 heures à une température voisine de 150 C. Après refroi- dissement, on concentre & sec sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) à 40 C. Le résidu est repris par 200 cm3 d'acétate d'éthy- le, lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau distillée, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40 C. L'huile brune résiduelle est purifiée par chromatographie sur une colonne (hauteur: 25 cm; diamè- tre: 4 cm) de gel de silice (0,04-0,063 mm) sous une légère surpres- sion d'azote (40 kPa) en éluant par 500 cm3 d'un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (75-25 en volumes) et en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 3 à 7 réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 0C. On obtient ainsi 2,37 g de {[N-éthyl N-(méthyl-1 éthyl)-amino]-1 propyl-2- (2RS)}-10 phénothiazinecarbonitrile-2 sous forme d'une huile orangée. L'[éthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboni- trile-2 peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 50 g de méthanesulfonate de (cyano-2 phénothiazinyl-10)-2 propyle-(2RS) et de 100 cm3 d'éthylamine dans 600 cm3 de toluène est chauffée pendant 24 heures à une température voisine de 105 0C. Après refroidissement, on concentre à sec sous pression réduite (30 smm de Hg; 4 kPa) à 40 C. Le résidu est repris par 250 cm3 d'eau distillée et on extrait successivement par 500 cm3 et 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont extraites par 2 fois 500 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N. Les phases aqueuses sont alcalinisées avec de la lessive de soude (d = 1,33) Jusqu'a pH 13 et extraites successivement par 500 cm3 et par 250 cm3 d'acetate d'etnhyie. Les phases organiques réunies sont lavées par 250 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 30,4 g d'[éthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothia- zinecarbonitrile-2 sous forme d'une huile orangée. *EXEMPLE 12 Une solution de 1,5 g de [N-méthyl N-(hydroxy-2 éthyl)-ami- no-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 et de 5 cm3 de propylamine dans 20 cm3 d'éthanol absolu est chauffée pendant 16 heures à une température voisine de 100C. Apres refroidissement, on concentre à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. L'huile orangée résiduelle est purifiée par chromatographie sur une colonne (hauteur: 35 cm; diamètre: 2,8 cm) de gel de silice (0,2-0,063 mm) en éluant avec 1 litre d'un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (75-25 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 9 à 16 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. L'huile jaune résiduelle (1 g) est dissoute dans 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et on ajoute, sous agitation et à une température voisine de 5 GC, 0,7 cm3 d'une solution 3,3N d'acide chlorhydrique dans l'oxyde d'isopropyle. L'agitation est poursuivie pendant 1 heure à une température voisine de 5 C. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) & C. On obtient ainsi 0,7 g de chlorhydrate de [N-méthyl N-(hydro- xy-2 éthyl)-amino-1 propyl-2-(2RS)l-10 N'-propyl phénothiazinecarbo- thioamide-2 sous forme d'un solide jaune fondant & 126 C (fusion pâteuse vers 90 C). RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). En solution dans le DMS0, on observe deux formes dues à 'la salification de l'azote, ce phénomène disparaît par ajout de CD3COOD. 0,96 'T, J = 7,5, 3H, -(CH2.CH3); 1,73 (Mt, 2H. -CH2-CCHH3); 1,81 (D large, 3H, -ZH3): 2,85 iS large, 3H, 'NCH, a 4!Mt, 8H, --CH2-N-CH,-CH^O- et -CSI;H-CH_-,; 4,82 (Mt, lH, >N-CH$; ,36 (Mf, 1H, -OH); 7,05 a 7,4 (Mt, 5H, aromatiques); 7,44 (D large, J = 8, 1H, -H en 3) ; 7,58 (S large, 1H, -H en 1); 10,01 (Mf, 1H, NH+); 10,50 (Mt, 1H, -CSNH-). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm: 3250, 2960, 2930, 2875, 2640, 1590, 1530, 1460, 880, 820, 750. Le [N-méthyl N-(hydroxy-2 éthyl)-amino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 peut être obtenu de la manière sui- vante: Une solution de 3,1 g de [N-méthyl (N-hydroxy-2 éthyl)-ami- no-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2 et de 1,3 cm3 de triethylamine dans 62 cm3 de pyridine anhydre est additionnée d'acide sulfhydrique. La solution verdâtre obtenue est alors agitee pendant 16 heures a une température voisine de 20 C, purgée à l'azote, versée dans 500 cm3 d'eau distillée et extraite par 2 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées successivement par 2 fois 100 cm3 d'eau distillée et par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magné- sium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) & 400C. L'huile orangée résiduelle (4,8 g) est purifiée par chromatographie sur une colonne (hauteur: 30 cm; diamètre: 2,8 cm) de gel de silice (0,2-0,063 mm) en éluant avec 3 litres d'un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (75-25 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 19 à 50 réunies sont concentrées & sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 2,2 g de [N-méthyl N-(hydroxy-2 éthyl)-amino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbo- thioamide-2 sous forme d'une meringue jaune. Le [N-méthyl N-(hydroxy-2 éthyl)-amino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2 peut être obtenu de la manière suivante: Une suspension de 3,7 g de [methylamino-1 prcpyl-2- 2RS;]-10 phenothiazlnecarbcn1trlle-2, de 1,5 g d'hydrogenocarbonate de sodium et de 0,9 cm3 de bromo-2 ethanol dans 60 cm3 de dimezhyl- formamide est chauffée au reflux pendant 5 heures 15 minutes. Après refroidissement, on concentre à sec sous pression réduite (5 mm, de Hg; 0, 68 kPa) à) 40 C. Le résidu est repris par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé successivement par 2 fois 50 cm3 d'eau distillée et par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. L'huile orangée résiduelle (4,4 g) est purifiée par chromatographie sur une colonne (hauteur: 35 cm; diamètre: 2,6 cm) de gel de silice (0,2-0,063 mm) en éluant par 1,25 litre d'un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (70-30 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 9 à 22 réunies réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 3,1 g de [N-méthyl N-(hydroxy-2 éthyl)-amino-1 propyl-2- (2RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2 sous forme d'une huile jaune. EXEMPLE 13 On sature d'acide sulfhydrique une solution de 0,9 g de [(pyrrolidinyl-1)1 propyl-2-(2RS)1-10 phénothiazinecarbothioamide-2 et de 3 cm3 de propylamine dans 18 cm3 d'éthanol absolu et on porte le mélange & une température voisine de 100 C pendant 16 heures. Après refroidissement, on concentre à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 400C pour obtenir une huile jaune. Cette huile est purifiée par chromatographie sur une colonne (hauteur: 25 cm, diamètre: 2,5 cm) de gel de silice (0,04-0,063 mm) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant successivement avec 100 cm3 de chlorure de méthylène puis 300 cm3 d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95-5 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 3 à 5 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. L'huile jaune résiduelle (1 g) est dissoute dans 9 cm3 d'éthanol au reflux et additlonnee d'une solution bouIllante de C. 29 g d'acide fumdrique dans E cm3 'net.ar.l. ^f alsse refrc:dIr et cnr. malni:ent pendant 4 heures a une temperature voisine de 5CZ. Les cr.;*sa% formes sont essores, lavés a';ec 2 cm3 d'ethanol glace et séches scus presslon réduite (5 mm de Hg; 0,7 kPa) à 35 C. On obtient ainsi 1,12 g de fumarate neutre de N-propyl [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phenothiazinecarbothioamide-2 sous forme de cristaux jaunes fondant à -152 C. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,92 (T, J = 7,5, 3H, -CH3 du propyle); 1,58 (D, J = 7, 3H, -CH3); 1,6 a 1,8 (Mt, 6H, -CH2- de la pyrrolidine et -CH2CH3 du propyle); 2,5 à 2,7 (Mt, 4H, N-CH2- de la pyrrolidine); 2,99 (DD, J = 13 et 7,5, 1H, 1H du NCH2-); 3,11 (DD, J = 13 et 6, 1H, 1H du NCH2-); 3,63 (Mt, 2H, -CSNH-CH2-); 4,26 (Mt, J = 7,5 - 7 et 6, 1H, 2 -2 >N-CH-,; 6,59 (S, 1H, -CH=CH- de l'hemifumarate); 6,95 à 7,30 (Mt,5H, aromatiques); 7,31 (DD, J = 8 et 1, 1H, -H en 3); 7,6 (D, J = 1, 1H, -H en 1); 10,28 (T, J = 5, 1H, -CSNH-). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm 3210, 2960, 2930, 2880, 1700, 1590, 1535, 1460, 880, 820, 760, 670. EXEMPLE 14 Un mélange de 10,3 g de (pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarbothioamide-2, série L, et de 32 cm3 de propylamine dans 150 cm3 d'éthanol est saturé avec de l'acide sulfhydrique puis chauffé 16 heures à 105 C en autoclave. Après refroidissement, la solution est concentrée & sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient 10,2 g d'une huile orangée qui est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (0,2 - 0,063 mm) (diamè- tre: 4 cm; hauteur: 25 cm) en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol 95-5 (2 litres) (en volumes) et en recueil- lant des fractions de 100 cm3. Les fractions 13 & 17 sont réunies et concentrées sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obti,t 9,5 g de N-propyl [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothia- zinecarbothizam:de-2, serie L, sous forme d'une huile jaune. ial]0 = 30,4 *,6' ii%; methanol). On ajoute une solution de 2,9 g de [(pyrolidinyI-1)-1 propyl-2]-10 Npropyl phénothiazinecarbothioamide-2, série L, dans 14 cm3 d'éthanol à une température voisine de 70 C dans une solution de 0,82 g d'acide fumarique dans i4 cm3- d'ethanol au reflux. On laisse refroidir et conserve 16 heures à une température voisine de C. On essore le précipité formé, le lave avec 2 cm3 d'éthanol et le sèche sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 0,73 g de fumarate neutre de [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 N-propyl phénothiazinecarbothioamide-2, série L, sous forme d'un solide jaune fondant à 118-123eC (fusion pâteuse) dont les caracté- ristiques RMN sont identiques à celles du produit de l'exemple 13. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm 3210, 2960, 2920, 2870, 2580, 2470, 1700, 1590, 1530, 1460, 980, 880, 815, 750, 670. Le [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarbothio- amide-2, série L, peut être préparé de la manière suivante: Un mélange de 11,2 g de [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarbonitrile-2, série L et de 4,7 cm3 de triéthylamine dans 225 cm3 de pyridine anhydre est saturé par bullage d'acide sulfhydrique pendant une heure à 25 C. On agite pendant 20 heures & 25 C. Le mélange réactionnel est dégazé par barbottage d'azote puis dilué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 500 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est extraite à nouveau par 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par 2 fois 200 cm3 d'eau et 200 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite (30 amm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient 14,4 g d'une huile orangée qui est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (0,2 0,063 mm) (diamètre: 4 cm; hauteur: 30 cm) en éluant 3E par un mélange de chlorure de methylenr.e et de methanol 95-5 {3 ::itres en v mes; et er. re-Cueillant es -eraztl:cns je 27- cm3. Les fractions 12 a 27 sont reunles; corncent-Sú sJîs ression rezite (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40 C. On obtient 10,3 g de [(pyrrolidinyl-1l'-I propyl-2]-10 phénothiazinecarbothioamide-2, serie L, sous forme d'une meringue orangée. []0 = -43,5 *0,6 (1,3%; chloroforme). D Le [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarboni- trile-2, série L, peut être préparé de la manière suivante: Un mélange de 25 g de méthanesulfonate de (cyano-2 phéno- thiazinyl-10)-2 propyle-1, série L, et de 26,6 cm3 de pyrrolidine dans 250 cm3 de toluène est chauffé pendant 55 heures à une tempéra- ture voisine de 90 C. Le mélange réactionnel est concentré a sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. Le résidu est repris par 500 cm3 d'éther éthylique et extrait par 2 fois 100 cm3 par une solution aqueuse d'acide methanesulfonique 2N. La phase aqueuse est alcalinisée par de la lessive de soude a une température voisine de C et extraite par 2 fois 250 cm3 d'éther éthylique. Les phases organiques réunies sont lavées successivement par 100 cm3 d'éther éthylique. Les phases organiques réunies sont lavées successivement par 100 cm3 d'eau distillée et par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat jaune est concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. Les 17, 1 g de l'huile orangée ainsi obtenue sont chromatographiés sur une colonne (hauteur: 45 cm; diamètre: 4 cm) de gel de silice (0,063-0,2 mm) en éluant par 1 litre d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95-5 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 3 à 7 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 11,2 g de [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarbonitrile-2, série L, sous forme d'une huile jaune. [M]I = + 9,7 +0,30 (1,2%; chloroforme). Le méthanesulfonate de (cyano-2 phénothiazinyl-10)-2 propyle-1, série L, peut être préparé de la manière suivante: A une solutizn -e:Z 5 g e ({ai'roxy- propyl-2-)-10 pneno- nla:ir.ecarbcrnixrie-Z, seri L-. danrs 1ZE cm& ce chclrure de %,ety- lene reftroidie a une temperature voisine ae 5'C. on ajoute, scus agitation, 10 cm3 de triethylamin me puls on verse, goutte a goutte pendant 25 minutes, une solution de 5,6 cm3 de chlorure de methane- sulfonyle dans 56 cm3 de chlorure de methylene et on poursuit- 'agi- tation pendant 1 heure 15 minutes à une température voisine de -150C. Le mélange réactionnel est lavé successivement par deux fois cm3 d'eau distillée et par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec-sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 400 C. On obtient ainsi 16,2 g de méthanesulfonate de (cyano-2 phénothiazlnyl- )-2 propyle-1, série L, sous forme d'une huile orangée qui est utilisée sans autre purification pour la suite des synthèses. [E]D = +29,9 +Q,3 (2,4%; chloroforme). D L'(hydroxy-1 propyl-2)-10 phénothiazinecarbonitrile, se- rie L, peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 42 g de phtalate de (+)-(cyano-2 phéno- thiazinyl-10)-2 propyle et de phényl-1 éthylammonium-(R) dans 420 cm3 d'éthanol au reflux, on ajoute 84,9 cm3 d'une solution de potasse alcoolique 1,97M et on poursuit le reflux sous agitation pendant minutes. Le mélange réactionnel est alors versé sur 500 g de glace pilée et extrait par 500 cm3 puis deux fois 250 cm3 d'acétate d'éthy- le. Les phases organiques sont réunies, lavées successivement par 200 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5N, par cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1N, par deux fois 250 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. Le solide jaune résiduel est repris par 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle, trituré, essoré, lavé par 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 17,8 g de (hydroxy-1 propyl-2)-10 phénothiazinecarbonitrile-2, série L, sous forme de cristaux jaunes fondant à 136 C. - []20= -13 +0,4 (1,2%; chloroforme). OED 13 0,40 (1,2%; chloroforme). Le phtaiate de.]- cyano-2 phénothiaz:nyl-!2'-2 Fropyle, et de pnenïL-: eryammcrn:.um- 1R pe t -e prepare d:a mar.nLere sul vante: On pcrte a reflux pendant 6 heures. scus agitation, une suspension de 56,5 g d'[(hydroxy-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazine- carbonitrile-2 et de 32,6 g d'anhydride phtalique dans 100 cm3 de pyridine anhydre. Apres refroidissement, le mélange réactionnel est dilué par 500 cm3 de chlorure de méthylène, lavé par 4 fois 100 cm3 d'eau distillée, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. Le résidu est agité avec 500 cm3 d'une solution aqueuse N d'acide chlorhydrique puis décanté et dissous dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution est lavée par 2 fois 100 cm3 d'une solution aqueuse N d'acide chlo- rhydrique puis par 100 cm3 d'une solution aqueuse de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) a 50 C. On obtient ainsi 102 g d'une huile épaisse contenant de l'acide [cyano-2 phénothiazinyl-10)-2 propyl-1-] oxycarbonyl-2 benzènecarboxylique et utilisés tels quels ultérieurement. On dissout 102 g de l'huile précédemment obtenue et conte- nant l'acide [(cyano-2 phénothiazinyl-10)-2 propyl-1-(2RS)]oxycarbo- nyl-2 benzènecarboxylique dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle et on ajoute, sous agitation, à une température voisine de 20 C, une solution de 24,2 g de (-)-phényl-1 éthylamine-(1S) dans 360 cm3 d'acétate d'éthyle. Après 2 jours d'agitation à une température voisine de 200C, le solide formé est filtré et conservé. Le filtrat est concentré & sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 400C. Le résidu est repris par 500 cm3 d'une solution aqueuse N d'acide chlorhydrique et extrait par 2 fois 250 cm3 d'acé- tate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite {30 mm de Hg; 4 kPa) a 40 C. Le résidu (50 g) est dissous dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle et on ajoute 14 g de (+)-phényl-1 éthylamine-(lR). Après 16 heures d'agitation & une température voisine de 20 C, le solide formé est essoré et dissous dans 450 cm3 d'acétate d'éthyle au reflux. Après refroidissement, le solide formé est essoré, lavé par 40-cm3 d'acétate d'éthyle et sèche sous pression reduite [50 mm de Hg; 4 kPa: 4à 0. Cn obtient ainsi 44,3 g de phtalate de (+)-(cyano-2 pnothlazinyl-!C)-2 propy- le et de phényl-1 éthylammonium-(1R) sous forme de cristaux jaunes clairs fondant à 154-155 C. [î|0= +20,8 +0;5 (1,1%; chloroforme). D L'[hydroxy-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2 peut être préparé de la manière suivante: Dans une suspension de 52 g de borohydrure de sodium dans 1,4 litre de tétrahydrofuranne, on verse, sous agitation en minutes et à une température voisine de 20 C, 113 cm3 d'éthane- dithiol-1,2 puis, en 15 minutes dans les mêmes conditions, une solution de 296 g de (cyano-2 phénothiazinyl-10)-2 propionate d'éthy- le-(2RS) dans 1,4 litre de tétrahydrofuranne. A la fin de l'addition, on chauffe le mélange réactionnel pendant 20 heures à une température voisine de 60 C. Après refroidissement à une température de 5 C, on verse 1 litre d'une solution aqueuse de soude 4N pendant 1 heure: un vif dégagement gazeux est observé. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans un mélange de 1 litre d'une solution aqueuse de soude 4N et de 3 litres de chlorure de méthylène sous agitation. On isole la phase organique et on réextrait la phase aqueuse avec 1 litre de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par 2 fois 1 litre d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium,filtrées et concentrées & sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 300C. L'huile visqueuse orangée (290 g) est purifiée sur une colonne (hauteur: 50 cm; diamètre: 8,5 cm) de gel de silice (0,2-0,063 ma) en éluant succes- sivement par 3 litres de chlorure de méthylène, puis par 4 litres d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (97,5-2,5 en volumes) et par 10 litres un maelange de chlorure de méthylène et de méthanol (95-5 en volumes) et en recueillant des fractions de -1 litre.; Les fractions 3 & 15 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 30 C. On obtient ainsi 169,7 g d'[hydroxy-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2 sous forme d'un solide jaune fondant & 123 C. Le {cyano-2 phénothiazLny!-10)-2 prcpionate d'éthyle-(3RS) Pert tre pre; se de la man.iere s-:Ven-te: Danrs une suspension de 24 g d'nydrure de sodium dans I litre de dimethylformamide à une température voisine de 25 Z, on verse, sous agitation et en 2 heures 30, une solution de phénothla- zinecarbon:trile-2 (224,5 g) dans 1 litre de diméthylformamide puis on laisse encore agiter 1 heure 15 minutes jusqu'à fin de dégagement gazeux. La suspension fine obtenue est versée, sous agitation et à une température voisine de 25 C, en 4 heures 30 minutes dans une solution de 255 cm3 de chloro-2 propionate d'éthyle dans 1 litre de diméthylformamide et on poursuit l'agitation pendant 16 heures. On verse alors, dans le mélange réactionnel, 100 cm3 d'éthanol, puis on verse le tout sur un mélange de 2 kg de glace dans 4 litres d'eau distillée: une gomme précipite puis cristallise. On essore le solide formé, le lave successivement avec 6 fois 500 cm3 d'eau distillée et 2 fois 500 cm3 d'éther de pétrole et le sèche a l'air. On obtient ainsi 296,5 g de (cyano-2 phénothiazinyl-10)-2 propionate d'éthyle- (2RS) sous la forme de cristaux kaki fondant à 117-8 C, utilisé tel quel à l'étape suivante. EXEMPLE 15 Une solution de 2,5 g de [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarbothioamide-2, série D, et de 8,3 cm3 de propylamine dans 50 cm3 d'éthanol absolu est saturée avec de l'acide sulfhydrique et chauffée pendant 16 heures à une température voisine de 100 C. Après refroidissement, la solution orangée obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. L'huile brune résiduelle est purifiée par chromatographie sur une colonne (hau- teur: 25 cm; diamètre: 2 cm) de gel-de silice (0,04-0,063 mm) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant avec 1 litre d'un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (80-20 en volumes) et en recueillant des fractions de 40 cm3. Les fractions 8 à 18 réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à C. On obtient ainsi 2,4 g de N-propyl [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl- 2]-10 phénothiazinecarbothioamide-2, série D, sous forme d'une huile jaune { =20 -22 -0,5 (,06%, méthanol)}. On dissout cette huile D ' dans 7.5 cm3 de prcpanol-2 a une temperature voisine de 5B C et en verse cette solution, sous agitationr., dans une solution de 0,_ g d'acide fumarique dans 7.5 cm3 de propanol-2 à une température voisine de 60 C. On poursuit l'agitation pendant 2 heures à une température voisine de 5 C. Le solideformé est essoré, lavé par 2 fois 2 cm3 de propanol-2 et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 2 g de fumarate acide de N-propyl [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarbothio- amide-2, série D, sous forme d'un solide jaune fondant à 206 C dont les caractéristiques RMN sont identiques à celles décrites à l'exem- ple 13. - [M]0 = + 5,9 +0,5 (0,9%; diméthylformamide). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 3240, 2960, 2935, 2880, 2580, 2480, 1700, 1590, 1530, 1460, 980, 820, 755, 645. EXEMPLE 16 - Une solution de 0,9 g de chlorhydrate de {[diméthyI-2,5 pyrrolidinyl-1-(2RS,5RS)]-l propyl-2-(2RS)}-10 phépothiazinecarbo- thioamide-2 et de 2,9 cm3 de propylamine dans 20 cm3 d'éthanol absolu est saturée avec de l'acide sulfhydrique et chauffée pendant 12 heures à une température voisine de 120 C. Après refroidissement, la solution obtenue est purgée à l'azote et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. Le résidu est dissous dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution est lavée avec 2 fois cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. L'huile jaune résiduelle (1,09 g) est purifiée par chromatographie sur une colonne (hauteur: 30 cm; diamètre: 1 cm) de gel de silice (0,04-0,063 mm) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant avec 200 cm3 de chlorure de méthylène puis avec 250 cm3 d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95-5 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 3 à 7 réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 c. L'huile jaune résiduelle (0,75 g) est dissoute dans 20 cm3 d'acetate d'ethyle et add:tlonnee, sous agitat:!n de C,E cm3 d'une solutlon d'acilde chlorhydrlque 3N dans l'ether ethylique. La gomme formée est separée par decantation du solvant, reprise en solution dans 2 cm3 de propanol-2 et additionnée de 10 cm3 d'éther éthylique. Le solide formé est essore, lavé avec 2 fois 5 cm3 d'éther éthylique et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 40 C. On obtient ainsi 0,63 g de chlorhydrate de {[diméthyl-2,5 pyrrolidi- nyl-1-(2RS,5RS)]-1 propyl-2-(2RS)}-10 N-propyl phénothiazinecarbo- thioamide-2 sous forme d'un solide jaune fondant à 138-140 C (fusion pateuse). RMN du proton (200 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,94 (T, J = 7,5, 3H, (-CH2)2CH3); 1,17 et 1,27 (2D, J = 6,5, 6H, -CH3 du diméthyl-2,5 pyrrolidinyle); 1,38 - 1,60 et 2,05 (3Mt, 1H - 1H et 2H respectivement, -CH2- du pyrrolidinyle); 1,72 (Mt, 2H, -CH2-CH2CH3); 1,88 (D, J = 7, 3H, -CH3); 3,3 à 3,9 (Mt, 4H, N-CH - et 2N3.3 ]N-CH2- et /N-CH du diméthyl-2,5 pyrrolidinyle); 3,65 (Mt, 2H, -CSNH-CH2-); 4,83 (Mt, 1H, ZCH-N'); 7 à 7,4 (Mt, 5H, aromatiques); 2 JO 7,43 (D, J = 8, 1H, -H en 3); 7,61 (S, 1H, -H en 1); 10 (Mf, 1H, 3NH+); 10,58 (T, J = 5, 1H, -CSNH-). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -i cm 3180, 2960, 2930, 2880, 2590, 2500, 1600, 1535, 1560, 1415, 880, 820, 750. Le chlorhydrate de {[diméthyl-2,5 pyrrolidinyl-1-(2RS,5RS)] -1 propyl-2(2RS)}-10 phénothiazinecarbothioamnide-2 peut étre préparé de la manière suivante: Une solution de 0,85 g de {[diméthyl-2,5 pyrrolidinyl-1- (2RS,5RS)]-1 propyl-2-(2RS)}-10 phénothiazinecarbonitrile-2 et de 0,325 cm3 de triéthylamine dans 17 cu3 de pyridine anhydre est additionnée d'acide sulfhydrique et on agite pendant 16 heures à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est dilué par cm3 d'acétate d'éthyle, lavé avec 3 fois 20 cm3 d'eau distillée, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. La gomme résiduelle jaune est purifiée par chromatographie sur une colonne (hau- teur: 20 cm, diamètre: 1 cm) de gel de silice (0,04-0,063 amn) avec une legere surpression d'azote (40 kPa) en éluant par 500 cm3 d'un melange de chlorure de methylene et de methanol;95-5 en volu- mes) et en recueilant des fractions de 40 cm3. Les fractions 5 a 9 réunies sont concentrees à sec sous pression reduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. La gomme jaune résiduelle (1 g) est dissoute dans cm3 d'acétate d'éthyle et additionnée sous agitation, de 0,75 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 3,4N dans l'éther éthylique. Le solide cristallisé formé est essoré, lavé par 5 cm3 d'éther éthylique et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) à 40 C. Le produit (1 g) est dissous dans 50 cm3 d'éthanol au reflux en présence de noir 3S et la solution est filtrée à une température voisine de C. Apres refroidissement, on maintient pendant 4 heures à une température voisine de 5 C et les cristaux formés sont essorés, lavés par 2 fois 5 cm3 d'éthanol et séchés sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 0,7 g de chlorhydrate de {[diméthyl-2,5 pyrrolidinyl-1l-(2RS, 5RS)]-I propyl- 2-(2RS)}-10 phénothiazinecarbothioamide-2 sous forme de cristaux jaune vif fondant à 210-215 C (décomposition). -RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). En solution dans le DMSO, on observe deux formes dues à la salification de l'azote, ce phénomène disparaît par addition de CD3COOD. 1,59 et 2,05 (2Mt, 2H chacun, -CH2- du pyrrolidinyle)h 1,9 (D, J = 7, 3H, -CH3); 4,7 (Mt, 1H, N-CH); 7 à 7,35 (Mt, 5H, aromatiques); 7,56 (DD, J = 8 et 1, 1H, 1H du >N-CH2-); 7,68 (D, J = 1, 1H, 1H du)N-CH2-); 9,7 et 9, 95 (2Mf, 1H et 2H respectivement, -e 2 -CSNH2 et NH). Le {[diméthyl-2,5 pyrrolidinyl-1-(2RS,5RS)]-1 propyl-2- (2RS)}-10 phénothiazinecarbonitrile-2 peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 5 g de méthanesulfonate de (cyano-2 phéno- thiazinyl-10)-2 propyle-1 et de 5 g de- diméthyl-2,5 pyrrolidine- (2RS,5RS) dans 50 cm3 de toluène est chauffée pendant 4 jours & une temperature voisine de 100 C. Apres refroidissement, le mélange reactionnel est d1lue avec 20C cm3 d'acetate d'ethyle et extrait successivement par 50 cm3 et 2 fois 25 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N. Les phases aqueuses réunies sont alcalini- sees avec une solution aqueuse de soude O10N jusqu'à pH 13 et extrai- tes successivement avec 200 cm3 et 50 cm3 d'éther éthylique. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 30 C. La gomme jaune résiduelle (2,8 g) est purifiée par chromatographie sur une colonne (hauteur: 30 cm; diamètre: 2 cm) de gel de silice (0,2-0,063 mm) en éluant avec 500 cm3 d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes) et en recueil- lant des fractions de 30 cm3. Les fractions 5 à 11 réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. Le résidu visqueux jaune (2,4 g) est dissous dans 15 cm3 d'oxyde d'isopropyle au reflux. La solution est refroidie puis conservée pendant 2 heures à une température voisine de 5 C. Les cristaux formés sont essorés, lavés par 2 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 1 g de {[diméthyl- 2,5 pyrrolidinyl-l-(2RS,5RS)]-1 propyl-2-(2RS)}-10 phénothiazinecarbonitrile-2 sous forme de cristaux jaune clair fondant à 105 C. EXEMPLE 17 Un mélange de 1 g de fumarate acide de {[méthyl-3 pipéridi- nyl-1-(3RS)]-1 propyl-2-(2RS)}-10 phénothiazinecarbothioamide-2 et de 2,5 cm3 de propylamine dans 20 cm3 d'éthanol absolu est saturé d'acide sulfhydrique et chauffé pendant 16 heures à une température voisine de 100 C. Après refroidissement, on concentre à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. L'huile orangée rési- duelle (1,5 g) est purifiée par chromatogaphie sur une colonne (hauteur: 25 cm; diamètre: 2 cm) de gel de silice (0,04-0,063 mm) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant avec 250 cm3 d'un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (80-20 en volumes) et en recueillant des fractions de 40 cm3. Les fractions 3 et 4 réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 400C. L'huile jaune résiduelle (0,9 g) est dissoute dans 3 cm3 d'éthanol à 60 C et on verse cette solution chaude, sous agitation, dans une solution de 0,23 g d'acide fumarique dans 3,5 cm3 d'éthanol au reflux. Après refroidissement, on poursuit l'agitation pendant 2 heures & une température voisine de 5 C. Le solide formé est essoré, lavé par 2 fois I cm3 d'éthanol et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 0, 53 g de fumarate neutre de {[méthyl-3 pipéridinyl-1-(3RS)]-1 propyl-2- (2RS)}-10 N-propyl phénothiazinecarbothioamide-2 sous forme d'un solide jaune fondant à 126 C. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,76 (D, J = 7, 3H, -CH3 du méthyl-3 pipéridinyle); 0,93 (T, J = 7,5, 3H, -(CH2)2CH3); 0,8, de 1,35 à 1,80, 1,98 et 2,80 (4Mt, intégrant respectivement pour 1H, 5H, 1H et 2H, -CH2-, CH- et _N-CH2-); 1,56 (D, J = 7, 3H, -CH3); 1,7 (Mt, 2H, -CH2CH2CH3); 2,68 (DD, J = 13 et 6, 1H, 1H du N-CH2-); 2,93 (DD, J = 13 et 6,5, 1H, 1H du>N-CH2-); 3,64 (Mt, 2H, CSNH-CH2-); 4,23 (Mt, J = 7 - 6,5 et 6, 1H,.N-CHZ); 6,6 (S, 1H, -CH=CH- de l'hemifumarate); 6,9 à 7,2 (Mt, H, aromatiques); 7,25 (DD, J = 8 et 1, 1H, -H en 3); 7,61 (D, J = 1, IH, -H en 1); 10,25 (T, J = 5, 1H -CSNH-). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm 3200, 2960, 2930, 2875, 1700, 1590, 1570, 1530, 1460, 980, 820, 755, 665. Le fumarate acide de {[méthyl-3 pipéridinyl-1-(3RS)]-1 propyl-2-(2RS)}-10 phénothiazinecarbothioamide-2 peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 7,2 g de {[méthyl-3 pipéridinyl-1-(3RS))]-l propyl-2-(2RS) }-10 phénothiazinecarbonitrile-2 et de 2,8 cm3 de triéthylamine dans 148 cm3 de pyridine anhydre est additionnée d'acide sulfhydrique et agitée pendant 16 heures & une température voisine de 20 C. La solution obtenue est purgée & l'azote pendant minutes, diluee par 1 litre d'eau distillee et extraite par 2 fois 500 cm3 d'acétate d'ethyle. Les phases organiques reunies sont lavées successivement par 2 fois 250 cm3 d'eau dlstillee et par 250 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. L'huile orangée résiduelle (9,8 g) est purifiée par chromatographie sur une colonne (hau- teur: 40 cm; diamètre: 3 cm) de gel de silice (0,2-0,063 mm) en éluant par 1,5 litre d'un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohe- xane (60-40 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 6 & 10 réunies sont concentrées & sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 6,7 g d'une meringue jaune. On dissout 2,3 g de ce produit dans 10 cm3 d'éthanol à 60 C et on verse la solution chaude obtenue, sous agitation, dans une solution de 0,67 g d'acide fumarique dans 10 cm3 d'éthanol à C. Après refroidissement, on poursuit l'agitation pendant 3 heures à une température voisine de 5 C. Le solide formé est essoré, lavé par 3 fois 5 cm3 d'éthanol et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 400C. On obtient ainsi 2,45 g de fumarate acide de {[méthyl-3 pipéridinyl-1-(3RS)]-1 propyl-2-(2RS)}-10 phénothiazine- carbothioamide-2 sous forme d'un solide jaune fondant à 236 C. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 6,9 à 7,25 (Mt, 5H, aromatiques); 7,42 (DD, J = 8 et 1, 1H, -H en 3); 7, 75 (S large, 1H, -H en 1); 9,48 et 9,85 (2S, 1H chacun, -CSNH2). Le {[méthyl-3 pipéridinyl-1-(3RS)]-1 propyl-2-(2RS)}-10 phénothiazinecarbonitrile-2 peut être préparé de la manière sui- vante: Une solution de 14,4 g de méthanesulfonate de (cyano-2 phénothiazinyl-10)-2 propyle-1-(2RS) et de 9,4 cm3 de méthyl-3 pipéridine(3RS) dans 75 cm3 de toluène est agitée au reflux pendant heures. Après refroidissement, on extrait par 2 fois 100 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N. Les phases aqueuses réunies sont alcalinisées par de la lessive de soude (d = 1,33) jusqu'à pH 13 et extraites par 2 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques reunies sont lavées successivement par 2 fois 50 cm3 d'eau distillée et par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de.-Hg; 4 kPa) à 40 C. L'huile jaune résiduelle (14,4 g) est purifiée par chromatographie sur une colonne (hauteur: 40 cm; diamètre: 4 cm) de gel de silice (0,2-0,063 mm) en éluant par 2,5 litres d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 10 à 12 réunies sont concentrées & sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 7,2 g de {[méthyl-3 pipéridinyl-1-(3RS)I-1 propyl-2-(2RS)}-10 phénothiazi- necarbonitrile-2 sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle ultérieurement. EXEMPLE 18 A une solution de 20 g de [diméthylamino-1 propyl-2- (2RS)]-10 phênothiazinecarbothioamide-2 dans 5 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 0,35 cm3 de n-butylamine, Le mélange est porté à 200 C pendant 5 heures puis dilué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé par 3 fois 500 cm3 d'eau distillée, séché sur sulfate de-magnésium puis concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa). Le solide résiduel est purifié par chromatographie sur une colonne (hauteur: 18 cm; diamètre: 5 cm) de gel de silice (0,6-0,02 mm) en éluant avec des mélanges d'acétate d'éthyle et de cyclohexane 20-80 (1,5 litre), 30-70 (11,5 litres) (en volumes) en recueillant des fractions de 250 cm3. Les fractions 28 à 45 sont réunies et concentrées sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner 11, 5 g d'une huile marron dont une partie aliquote (1,5 g) est mise en solution dans cm3 d' acétate d'éthyle. A cette solution est ajoutée 1,01 g d'acide oxalique en solution dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle. Un solide se développe et la suspension obtenue est filtrée pour donner 0,42 g d'oxalate acide de N-butyl [diméthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 fondant à 154 C. Spectre ie RMN (250 MHz, MSC, e en Dpm J en Hz. , fiw .9 T J =,5,3H -H2butyle:: i:2 Mr,-, -ZH2-CH, butyle!,: 1 E t. H, CHTH2CH3 butyle,: 1. D. J = 7,5, 3H, . -H 3uye -CH3;, (S, EH, -N(2H3)2); 3,36 (DD, J = 14 et 4,5, 1H, 1H du 'NCH2-); 3,56 (:D, J = 14 et 7,5, 1H, 1H duMNCHH,-); 3,70 (Q, J = 7, 2H, -CSNH-CH2-); 4,63 (Mt, 'NH-CH; 7 à 7, 35 (Mt, 5H, aromatiques); 7,4 (DD, J = 8,5 et 1, 1H, -H en 3); 7,53 (D, J = 1, 1H, -H en 1). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm: 3230, 2960, 2930, 2270, 2690, 1720, 1640, 1590, 1530, 1460, 880, 830, 750. EXEMPLE 19 Un mélange de 2,1 g de [N-éthyl N-méthyl-amino-1 propyl-2- (2RS)]-10 phéncthiazinecarbothioamide-2 et de 8,5 cm3 de butylamine dans 30 cm3 d'ethanol absolu est sature d'acide sulfhydrique et chauffé pendant 16 heures à une température voisine de 100 C. Après refroidissement, la solution orangée obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40 C. L'huile brune résiduelle est purifiée par chromatographie sur une colonne (hau- teur: 4 cm; diamètre: 3 cm) de gel de silice (0,2-0,063 mm) en éluant successivement par 2 litres de chlorure de méthylène et par 1 litre d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (90-10 en volumes) et en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 36 & 39 sont réunies et concentrées & sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) & 40 C. L'huile résiduelle orangée (1,8 g) est & nouveau purifiée par chromatographie sur une colonne (hauteur: cm; diamètre: 4 cm) de gel de silice (0,04-0,063 cm) sous une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant par 1 litre d'un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (7525 en volumes) et en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 5 à 12 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 1,25 g de N-butyl [N'-éthyl N'-mé- thyl-amino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 sous forme d'une huile jaune. Ce produit est dissous dans 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et additionnne, goutte 'a goutte sens agltat:zn de ,9 cm3 d'une solution 0,28N d acide chicrh.-f::qu; dans l'oxyde d'iscpropyle. Apres 1 heure sous agitation a une temperature voisine de 5 Z, le precipité formé est essore, lavé par 3 fcis 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) à C. On obtient ainsi-l,i g de chlorhydrate de N-butyl [(N'-méthyl N r'-éthyl-amino)-i propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 sous forme d'un solide jaune fondant à 102 C (fusion pâteuse). RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). En solution dans le DMSO, on observe deux formes dues à la salification de l'azote. 0,96 (T, J = 7,5, 3H, -(CH2)3CH3); 1,07 et 1,21 (2T, J = 7,5, 3H, mNCH2CH3); 1,4 (Mt, 2H, -(CH2)2CH2CH3); 1,72 (Mt, 2H, -CH2-CH2CH3); 1,83 (Mt, 3H, -CH3); 2,8 (Mt, 3H, bN-CH3); 3 à 3,35 (Mt, 2H, NCH2CH3); 3,5 à 3, 90 (Mt, 2H, -N-CH,-); 3,75 (Mt, 2H, -CSNH-CH2-); 4,8 (Mt, 1H,;-N-CH"); 7 à 7,4 (Mt, 5H, aromatiques); 7,45 (D, J = 8, 1H, -H en 3); 7,6 (S,1H, -H en 1); 10,12 (Mf, 1H, INH+); 10,5 (Mt, 1H, -CSNH-). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm-1: * 3200, 2960, 2930, 2870, 2660, 2600, 2480, 1590, 1530, 1460, 870, 820, 755. - Le [(N-méthyl N-éthyl-amino)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phéno- thiazinecarbothioamide-2 peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 3-g de [(N-éthyl N-méthyl-amino-1 propyl- 2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2 et de 1,3 cm3 de triéthyl- amine dans 60 cm3 de pyridine anhydre est additionnée d'acide sulfhy- drique, en excès, puis on poursuit l'agitation pendant 16 heures a une température voisine de 200C. La solution obtenue est purgée avec un courant d'azote pendant 1 heure, versée dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lavée par 3 fois 200 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 400C. L'huile brune résiduelle est purifiée par chromatographie sur une colonne (hauteur: 40 cm; diamètre: 3 cm) de gel de silice (0,2-0,06 mm) en éluant successi- vement par 1 litre de chlorure de méthylène, 1 litre d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95-5 en volumes) et 3 litres d'unr melange de -hlzrure de met.ylene et de methancl '!C-2C en volumesj el en recueiIiarn _es úra-tlzns de z^ cm3. Les úracticns -E a 30 sont reuri:es et concentrees a sec sous pression redulte 30 rm, de Hg; 4 kPa) à 40 Z. On cbtient ainsi 2,!5 g de [N-éthyl N-meth.y- amino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 sous forme d'une huile orangée. Le [N-éthyl N-méthyl-amino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothla- zinecarbonitrile-2 peut être préparé de la manière suivante: Un mélange de 4,4 g d'[éthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2, de 2,25 g de carbonate de sodium et de 0,9 cm3 d'iodométhane dans 60 cm3 de diméthylformamide est chauffé pendant 6 heures à une température voisine de 150 C. Le mélange réactionnel est ensuite concentré à sec sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,7 kPa) à 40 C et le résidu est repris par 100 cm3 d'eau distillée et extrait par 2 fois 10C cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont extraites par 2 fois 50 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N. Les phases aqueuses réunies sont alcalinisées avec de la soude (d = 1,33) jusqu'à pH 13 et extraites par 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organi- ques réunies sont lavées successivement avec 50 cm3 d'eau distillée et avec 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 3 g de [N-éthyl N-méthyl-amino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbonitri- le-2 sous forme d'une huile orangée. EXEMPLE 20 Une solution de 2,1 g de [diéthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 et de 8,2 cm3 de butylamine dans 30 cm3 d'éthanol absolu est saturée avec de l'acide sulfhydrique puis chauffée pendant 16 heures à une température voisine de 1000C. Après refroidissement, la solution jaune obtenue est concentrée & sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 400C. Le résidu est repris par 50 cm3 d'eau distillée et on extrait successivement par 100 cm3 puis par 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (3C mm de Hg; 4 kPa) a 40 C. Le resldu huileux orange (2,25 g) est purifie par chromatographie sur une colonne (hauteur: 25 cm; diamètre: 3 cm) de gel de silice (0,04-0,063 mm) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant par 500 cm3 d'un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (80-20 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 6 à 8 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. L'huile jaune résiduelle (1,8 g) est dissoute dans 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et additionnée sous agitation de 1 cm3 d'une solution 3,3N d'acide chlorhydrique dans l'oxyde d'isopropyle. Apres 15 minutes d'agitation à une température voisine de 200C, le solide formé est essoré, lavé par 3 fois 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 1,5 g de chlorhydrate de N-butyl [diéthylamino-1 propyl- 2-(2RS)1-10 phénothiazinecarbothi6amide-2 sous forme d'un solide jaune fondant à 116 C (fusion pâteuse). RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,93 (T, J = 7, 3H, -(CH2)3CH3); 1 et 1,15 (2T, J = 7, 6H, -N(CH2CH3)2); 1,37 (Mt, 2H, -(CH2)2-CH2-CH3); 1,69 (Mt, 2H, -CH2-cH2CH2CH3); 1,83 (D, J = 7, 3H, -CH3); 3,17 (Mt, 4H, -N(CH2CH3)2); 3,41 (D large, J = 14, 1H, 1H duN-CH2-); 3,70 (Mt, 2H, -CSNH-CH2-); 3,77 (DD, J = 14 et 7,5, 1H, 1H du N-CH2-); 4,88 (Mt, 1H,)N-CH; 7 à 7,35 (Mt, 5H, aromatiques); 7,41 (D, J = 8, 1H, -H en 3); 7,56 (S, 1H, -H en 1); 10,4 (Mf, 1H,.NH); 10,5 (T, J = 5, 1H, -CSNH-). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm- 3200, 2960, 2930, 2870, 2580, 2480, 1590, 1535, 1465, 870, 825, 750. EXEMPLE 21 Une solution de 1,91 g de [N-méthyl N-(méthyl-2 éthyl)-ami- no-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 et de 3 cm3 de butylamine dans 20 cm3 d'éthanol absolu est additionnée d'acide sulfhydrique pendant 10 minutes puis chauffée & une température voisine de 125 C pendant 24 heures. Après refroidissement, on concentre a se? seus pression réduite (30 mm de Hg: 4 kPaj a 500C. La pàte Jan.e;s... est reprise par E5 _2 'et reny'en._e =t cm3 deau d:st iiee. La phase ogaiqu est pa=, lav;ee par cm3 d'eau d:stlllee, sechee sur du carbonate de potass:um, f-ltree et concentree à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à C. L'huile jaune residuelle (1,9 g) est purifiée par chromatogra- phie sur une colonne (hauteur: 40 cm; diamétre: 3,2 cm) de gel de silice (0,04-0,063 mm) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant par 750 cm3 d'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 11 à 20 réunies sont concentrees à sec sous pression reduite (30 mm de Hg; 4 kPa) a 50 C. L'huile jaune visqueuse residuelle (1,6 g) est dissoute dans 50 cm3 d'oxyde d'iso- propyle et additionnée, sous agitation, de 2 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 3N dans l'oxyde d'isopropyle. Le précipité floconneux jaune formé est essoré, lavé par 3 fois 15 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séche sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) à C en présence d'acidesulfurique. On obtient ainsi 1,2 g de chlorhydrate de N'-butyl [N-méthyl N-(méthyl-2 éthyl)-amino-1 propyl- 2-(2RS)]-10 phenothiazinecarbothioamide-2 sous forme d'une poudre jaune fondant à 130-140 C (fusion pateuse). RMN du proton (250 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz). En solution dans le CDCl3, on observe deux formes dues à la salification de l'azote. 0,98 (T, J = 7,5, 3H, -(CH2)3CH3); 1,02, 1,33 et 1,39 (3D, J = 7, 6H, CH(CH3)2); 1,47 (Mt, 2H, -(CH2)2-CH2-CH3); 1,84 (D, J = 7, 3H, -CH3); 1, 85 (Mt, 2H, -CH2-CH 2-CH2-CH3); 2,65 et 2,85 (2D, J = 5, 3H,.N-CH3); 3,08 et 3,16 (2D large, 1H, 1H du.N-CH2-); 3,51 et 4,08 (2Mt, 1H, -CH(CH3)2); 3,55 à 4 (Mt, 4H, 'NCH2- et -CSNH-CH2-); 5,65 et 5,90 (2Mt, 1H, N-CHc; 6, 90 & 7,55 (Mt, 7H, aromatiques); 9,08 et 9,15 (2T, 1H, -CSNH-); 11,7 (Mf, 1H,,NH+). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm 3210, 2960, 2930, 2865, 2660, 2500, 1590, 1530, 1460, 1415, 820, ?50. EXEMPLE 22 A une solution de 3,7 g je (p.rrzlid.r..yl-1;. przpyl-2]-lS phenothiazlnecarbothioamlde-2, serie L, dans 5 cm3 d'ethanol absolu, on ajoute 9,6 cm3 de butylamine et on sature cette solution avec de l'acide sulfhydrique. Le mélange est ensuite porté à une température voisine de 1050C pendant 16 heures. Apres refroidissement, la solu- tion est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient une huile orangée qui est purifiée par chromato- graphie sous une légère surpression d'azote (40 kPa) sur une colonne (hauteur: 25 cm; diamètre: 4 cm) de gel de silice (0,2-0,063 mm) en éluant par un litre d'un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (70- 30 en volumes) et en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 7 à 12 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) & 40 C. On obtient ainsi 3,4 g d'une huile orangée. Ce produit est dissous dans 150 cm3 d'oxyde d'isopro- pyle et on ajoute 2,4 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 3,3N dans l'oxyde d'isopropyle. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché à 40 C sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,7 kPa). On obtient 3,16 g de chlorhydrate de N-butyl [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarbothioami- de-2, série L, sous forme d'un solide jaune fondant à 125-130 C (fusion pâteuse). []20 = +27,5 +0,6 (1%; diméthylformamide). RMN du proton (250 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz). 1 (T, J = 7,5, 3H, -CH3 du butyle); 1,49 (Mt, 2H, -CH2CH3); 1,85 (D, J = 7, 3H, -CH3); 1,86 (Mt, 2H, -CH2-CH2CH3); 1,9 à 2,25 (Mt, 4H, -CH2-CH2- de la pyrrolidine); 2,82 - 2,98 - 3,85 et 4,08 (4Mf, de lH chacun, -CH2-NCH2- de la pyrrolidine); 3,45 (D large, J = 13, 1H, 1H du N-CH2-); 3,65 à 3,95 (Mt, 3H, autre H du..N-CH2- et -CSNH-CH2-); 5,6 (Mt, 1H, CH-N; 6,9 à 7,25 (Mt, 5H, aromati- ques); 7,33 (D, J = 1, 1H, -H en 1); 7,5 (DD, J = 8 et 1, 1H, -H en 3); 8,93 (Mf, 1H, -CSNH-); 12,25 (Mf, 1H, +H). EXEMPLE 23 Une solution de 3,7 g de,(pyrroi dlnyl-l)-! propyl-2 -!0 phenothiazinecarbothioamide-2, serie D, et de 9,6 cm3 de butylamine dans 55 cm3 d'éthanol absolu est saturée avec de l'acide sulfhydrique et chauffée pendant 16 heures à une température voisine de 105 C. Après refroidissement, on concentre à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) & 40 C. L'huile orangée résiduelle est purifiée par chromatographie sur une colonne (hauteur: 35 cm; diamè- tre 3 cm) de gel de silice (0,2-0,063 mm) en éluant avec 1 litre d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (97,5-2,5 en volumes) et en recueillant des fractions de 40 cm3. Les fractions 16 à 19 réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (30 ma de Hg; 4 kPa) à 40 C. L'huile orangée résiduelle (2,43 g) est dissoute dans 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et additionnée, sous agitation, de 6,7 cm3 d'une solution 0, 84N d'acide chlorhydrique dans l'oxyde d'isopropyle. Apres 30 minutes d'agitation à une température voisine de 5 C, le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) à 40 0. On obtient ainsi 2,1 g de chlorhydrate de N-butyl [(pyrrolidinyl-1)-I propyl-2]-10 phénothiazinecarbothioamide-2, série D, sous forme d'un solide jaune fondant à 105-110 C (fusion pâteuse) dont les caractéristiques RMN sont identiques à celles du produit décrit à l'exemple 22. ["]D = -25,6 +0,8 (0,6%; diméthylformamide). spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm 3200, 2955, 2925, 2870, 2580, 2470, 1590, 1530, 1460, 1415, 870, 820, 750. EXEMPLE 24 A une solution de 2,16 g de [diméthylamino-1 propyl-2- (2RS)]-10 phénothiazinecarbothioeaide-2 dans 4 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 3,8 c&3 d' isobutylamine. Le mélange est porté & 200 C pendant 5 heures puis dilué par 75 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé par 3 fois 75 cm3 d'eau distillée, séché sur sulfate de magnésium puis concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa 0C.. Le solide residuel est purifie par chromatographie sur une colonne (hauteur: 25 cm; diamètre: 4 cm} de gel de silice (0,6-0,02 mm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane 50-50 en volumes (1 litre) en recueillant 'des fractions de 30 cm3. Les-fractions 3 à 13 sont réunies et concentrées sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C pour donner 1,79 g d'une huile marron dont une partie aliquote (1,5 g) est mise en solution dans 7 cm3 d'acétonitrile. A cette solution est ajoutée 0,52 g d'acide fumarique en solution dans 5 cm3 d'éthanol. La solution obtenue est concentrée sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) jusqu'à un volume résiduel de 2 cm3 puis additionnée de 8 cm3 d'acé- tonitrile. Après grattage, une cristallisation se développe et la suspension obtenue est filtrée pour donner 1,7 g de fumarate acide de N-(méthyl-2 propyl) [diméthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-I0 phénothiazi- necarbothioamide-2 fondant à 200 C. Spectre de RMN (200 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,95 (D, J = 7, 6H, -CH du méthyl-2 propyle); 1,65 (D, J = 7, 3H, -CH3); 2,18 (Mt, 1H, _CH du méthyl-2 propyle); 2,35 (S, 6H, -N(CH3)2); 2,86 (DD, J = 13 et 6, 1H, 1H du N-CH2-); 3,1 (DD, 3 2 2 J-= 13 et 6,5, 1H, 1H du-N-CH2-); 3,57 (Mt, 2H, -CSNH-CH2-); 4,35 (Mt, J = 7 - 6,5 et 6, 1H, N-CH); 6,63 (S, 2H, -CH=CH- du fumarate); 6,95 & 7,3 (Mt, 5H, aromatiques); 7,35 (D large, J = 8, 1H, -H en 3); 7,57 (S large, 1H, -H en 1). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm. 3250, 2960, 2930, 2880, 2460, 1690, 1590, 1570, 1560, 1525, 1465, 980, 885, 815, 760, 645. EXEMPLE 25 Une solution de 2,3 g de [diéthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 et de 9,4 cm3 de méthyl-2 propylamine dans 30-cm3 d'éthanol absolu est saturée avec de l'acide sulfhydrique et chauffée pendant 16 heures & une température voisine de t00 C. La solution jaune obtenue est concentrée a sec scuz rressicn reduite (30 mm de Hg: 4 kPa; a 42:. L'nule orangee resireiie est puriflée par chromatographie sur une colonne (hauteur: 25 cm; dlame- tre: 4 cm de gel de silice (0,04-0,063 mm, avez une legère surpres- sion d'azote (40 kPa) en éluant par 750 cm3 d'un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (75-25 en volumes) et en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 5 à 10 réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. L'huile orangée résiduelle (2,4 g) est dissoute dans 100 cm3 d'oxyde d'iso- propyle et additionnée sous agitation goutte à goutte & une tempéra- ture voisine de 5 C, d'une solution de 0,29 cm3 d'acide méthanesulfo- nique dans un mélange de 30 cm3 d'oxyde d'isopropyle et d'acétate d'éthyle (66-33 en volumes). On maintient l'agitation pendant minutes à une température voisine de 5 C. Le solide formé est essoré, lavé avec 5 fois 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 2,1 g de méthanesulfonate de [diéthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 N-(méthyl-2 propyl) phénothiazinecarbothioamide-2 sous forme d'un solide jaune fondant a 143 C. RMN du proton (400 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). En solution dans le DMSO, on observe deux formes dues à la salification de l'azote. 0,92 et 1,17 (2T, J = 7, 3H chacun, -N(CH2CH3)2); 0,95 (D, J = 7, 6H, CH(CH3)2); 1,83 (D, J = 7, 3H, -CH3); 2,17 (Mt, 1H, -CH(CH3)2); 2,33 (S, 3H, -CH3 du méthanesulfonate); 3,17 (Mt, 4H, -N(CH2CH3)2); 3,41 (Mt, 1H, 1H du NCH2-); 3,55 (Mt, 2H, -CSNH-CH2-); 3,77 (Mt, 1H, 1H du*N-CH2-); 4, 71 (Mt, 1H, N-CH'); 7,05 à 7,35 (Mt, H, aromatiques); 7,40 (D large, J = 8, 1H, -H en 3); 7,55 (S large, 1H, -H en 1); 9,22 (Mf, 1H, %NH); 10,37 (T, J = 5,5, 1H, -CSNH-). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm: 3240, 2960, 2930, 2870, 2660, 1590, 1535, 1465, 1210, 1040, 885, 820, 755. EXEMPLE 25 JUn mélange de 3 g de (diéthylamino-1 prcpyl-2)-IC phéno- thia:inecarbotkicamide-2, série L, et de 3 cr2 de méthyl-2 prcpyl- amine dans 60 cm3 d'éthanol est saturé d'acide sulfhydrique et porté à une température voisine de 100 C pendant 16 heures. Apres refroi- dissement, le mélange réactionneI est concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C pour donner 3,5 g d'une huile orangée. Ce produit est purifié par chromatographie sur colonne (hauteur: 25 cm; diamètre: 3 cm) de gel de silice (0,063-0,2 mm) en éluant avec un litre d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (97,5-2,5 en volumes) et en recueillant des fractions de cm3. Les fractions 12 à 18 sont réunies et concentrées & sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) & 40 C. On obtient ainsi 2,42 g d'une huile orangée que l'on dissout dans 260 cm3 d'un mélange d'oxyde d'isopropyle et d'acétate d'éthyle (89-11 en volumes) puis additionne, goutte à goutte, sous agitation et à une température voisine de 5 C, 28 cm3 d'une solution 0,22N d'acide chlorhydrique dans l'oxyde d'isopropyle. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 28 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 1,9 g de chlorhydrate de (diéthylamino-1 propyl-2)-10 N-(méthyl-2 propyl) phénothiazine- carbothioamide-2, série L, sous forme d'un solide jaune fondant & -115 C (fusion pâteuse) et dont les caractéristiques RMN sont identiques à celles du produit obtenu à l'exemple 25. MID0 = +29,8 +.1,2 (0,4%; diméthylformamide). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 ce: 3210, 2960, 2930, 2870, 2640, 2480, 1590, 1570, 1530, 1460, 865, 820, 755. MXM'PLE 27 Une suspension de 2 g de [(pyrrolidinyl-I)-l propyl-2- (2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 et de 3 cm3 de méthyl-2 propylamine dans 20 ca3 d'éthanol absolu est saturée pendant minutes avec de l'acide sulfhydrique puis chauffée pendant 23 heures à une température voisine de 15 C. Après refroidissement, ?632521 on concentre a sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) a 30c-. La pâte résiduelle est reprise par 30 cm3 d'acétate d'ethyle et cm3 d'eau distillée. La phase organique est séparée, lavée par cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur carbonate de potassium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C. L'huile visqueuse jaune rési- duelle (2,5 g) est purifiée par chromatographie sur une colonne (hauteur: 35 cm; diamètre: 2,6 cm) de gel de silice (0,2-0,063 mm) en éluant par 200 cm3 d'un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (92-8 en volumes) et en recueillant les fractions de 15 cm3. Les fractions 5 à 11 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 2,04 g de N-(méthyl-2 propyl) [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothia- zinecarbothioamide-2 sous forme d'une huile visqueuse jaune. On dissout 0, 51 g de cette huile dans 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle et on ajoute 0,5 cm3 d'une solution 3,3N d'acide chlorhydrique dans l'oxyde d'isopropyle. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 5 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 40 C. On obtient ainsi 0,5 g de chlorhydrate de N-(mé- thyl-2 propyl) [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazine- carbothioamide-2 sous forme d'une poudre jaune fondant à 150-155 C (fusion pâteuse). RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,95 (D, J = 7, 6H, -CH(CH3)2); 1,77 (D, J = 7, 3H, -CH3); 1,75 à 2 (Mt, 4H, -CH2- de la pyrrolidine); 2,20 (Mt, 1H, -CH(CH3)2); 2, 83 - 3,12 et de 3,50 à 3,95 (2Mf de 1H chacun et Mt, N-CH2- de la pyrrolidine); 3,56 (Mt, 2H, -CSNH-CH2-); 3,5 à 3,95 (Mt, 2H, wN-CH2-); 4, 77 (Mt, 1H, >N-CH'); 7 à 7,35 (Mt, 5H, aromatiques); 7,42 (DD, J = 8 et 1, 1H, -H en 3); 7,55 (D, J = 1, 1H, -H en 1); 10,5 (T, J = 5 et Mf, 2H, -CSNH- et.H+). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm 3190, 2950, 2920, 2860, 2580, 2470, 1590, 1530, 1460, 1410, 820, 750. EXEMPLE 28 Une suspension d e d; yrrci:d-nyi-'- pr:Dyl-2- 2RS']-10 phenothiazlnecartoth:oaw:de-2. e= de 3 cm3 de pentyla-ine dans 20 cm3 d'ethancl absolu est saturée avec de l'acide sulfhydr:;ue puis chauffée pendant 2 heures à une température voisine de 1000 C. Apres refroidissement, on concentre à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. Le résidu pâteux est repris par 50 cm3 d'éther éthylique et 15 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séparée, séchée sur carbonate de potassium et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. L'huile jaune visqueuse résiduelle est purifiée par chromatographie sur une colonne (hau- teur: 35 cm; diamètre: 2,6 cm) de gel de silice (0,2-0,063 mm} en éluant par 300 cm3 d'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 3 à 9 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 2,25 g de N-pentyl [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phenothiazinecar- bothioamide-2 sous forme d'une huile jaune. On dissout 0,55 g de ce produit dans 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle et on verse, goutte à goutte sous agitation, 0,6 cm3 d'une solution 3,3N d'acide chlorhydrique dans l'oxyde d'isopropyle. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 5 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 0,56 g de chlorhy- drate de N-pentyl [(pyrrolidinyl-1)-l propyl-2-(2RS)]-10 phénothia- zinecarbothioamide-2 sous forme d'une poudre jaune pâle fondant à 155-160 C (fusion pâteuse). RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,92 (T, J = 7, 3H, -CH3 du pentyle); 1,35 (Mt, 4H, -CH2-CH2-CH3); 1,7 (Mt, 2H, -CH2-(CH2)2CH3); 3,55 à 3,90 (Mt, 4H, "N-CH2- et -CSNH-CH2-); 7 à 7,35 (Mt, 5H, aromatiques); 7,43 (DD, 2 NHC2- J = 8 et 1, 1H, -H en 3); 7,57 (D, J = 1, 1H, -H en 1). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm: 3200, 2960, 2930, 2860, 2580, 2470, 1590, 1530, 1460, 1410, 870, 820, 750. E::E1PLE 29 r. melar.ge de g fie Llmetyamlno-i pr:-y -- - - phencthlaz:necarbcthloamd'e-2 et de 5.2 cm de methyl- butylamine dans 15 zm3 4'et-har.nc absolu est saturé avez de ''acide sulfhydr:que et chauffé pendant 16 heures à une température voislne de 100 C. Apres refroidissement, on concentre a sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40 C. Le résidu huileux orangé est purifié par chromatographie sur une colonne (hauteur: 25 cm; diamètre: 4 cm) de gel de silice (0,04-0,063 mm) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant avec un litre d'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 6 à 11 sont réunies et concen- trées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. L'huile jaune résiduelle (1,2 g) est dissoute dans 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et additionnée, goutte à goutte, sous agitation, à une temperature voisine de 5 C, de 10,85 cm3 d'une solution 0,267N d'acide chlorhydrique dans l'oxyde d'isopropyle. Après 1 heure, le solide formé est essoré, lavé avec 5 fois 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) a 40 C. On obtient ainsi 0,9 g de chlorhydrate de [dimethylamino-1 propyl-2- (2RS)]-10 N-(méthyl-3 butyl) phénothiazinecarbothioamide-2 sous forme d'un solide jaune fondant à 112 C (fusion pâteuse). RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,96 (D, J = 7, 6H, -CH(CR3)2); 1,62 (Mt, 2H, -CH2-CH-); 3 2 2 1% 1,7 (Mt, 1H, -CH(CH3)2); 1,8 (D, J = 7, 3H, -CH3); 2,82 (S, 6H, -N(CH)2); 3,53 (DD, J = 14 et 4,5, 1H du NCH -); 3,74 (Mt, 3H, 3 2 - 2. -CSNHCH2- et 1H du >NCH2-); 4,76 (Mt, 1H, *N-CH'); 7 à 7,4 (Mt, 5H, aromatiques); 7,45 (DD, J = 8 et 1, 1H, -H en 3); 7,55 (D, J = 1, 1H, -H en 1); 10,4 (Mf, 1H, >H+); 10,5 (T, J = 5,5, 1H, -CSNH-). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm-1: 3250, 2960, 2930, 2870, 2680, 2500, 2470, 1590, 1530, 1460, 870, 820, 750. EXEMPLE 20 Une sd-tc-n de d g de N-ethyl -mety-mn- rpy- 2-(2RS ']-1 phenothiazinecarbothioamide-2 et de 4.9 cm3 de methy!-3 butylamine dans 15 cm3 d'éthancl absolu est saturée avec de l'acide sulfhydrique et chauffée pendant 16 heures à une température voisine de 100 C. Apres refroidissement, la solution orangee obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. L'huile orangée résiduelle est purifiée par chromatographie sur une colonne (hauteur: 25 cm, diamètre: 2 cm) de gel de silice (0,04- 0,063 mm) sous une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant par 500 cm3 d'un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (80-20 en volumes) et en recueillant des fractions de-30 cm3. Les fractions 4 à 8 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 1,3 g de N-(méthyl-3 butyl) [N'-éthyl N'-méthyl-amino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazine- carbothioamide-2 sous forme d'une huile jaune orangée. On dissout 1 g de ce produit dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute 40 cm3 d'oxyde d'isopropyle et verse, sous agitation et à une température voisine de C, 5,68 cm3 d'une solution 0,41N d'acide chlorhydrique dans l'oxyde d'isopropyle. Apres 30 minutes d'agitation à une température voisine de 5 C, le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 5 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) à C. On obtient ainsi 0,9 g de chlorhydrate de N-(méthyl-3 butyl) [(N'-éthyl N'-méthyl-amino)-l propyl-2-(2RS)1-10 phénothiazinecarbo- thioamide-2 sous forme d'un solide jaune fondant à 105-110 C (fusion pâteuse). RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). En solution dans le DMSO, on observe deux formes dues à la salification de l'azote. 0,93 (D, J = 7, 6H, -CH(CH3)2); 1,05 et 1,18 (2T, J = 7, 3H, NCH2CH3); 1, 6 (Mt, 2H, -CH2-CHI?; 1,66 (Mt, 1H, CH- du méthyl-3 butyle); 1,8 (Mt, 3H,CH3); 2,77 (Mf, 3H, N-CH3); 3 à 3,35 (Mt, 2H, 3' >-CH2CH3); 3,50 et 3,65 à 3,90 (2Mt, 2H, N-CH2-); 3,73 (Mt, 2H,-CSNHCH2-); 4,84 (Mt, 1H, -N-CH:); 7 à 7,35 (Mt, 5H, aromatiques); 7,41 (D large, J = 8, 1H, -H en 3); 7,54 (S large, 1H,-H en 1); 10,45 et 10,55 (Mf et Mt, 2H, MNH et -CSNH-). SpoEtre rnfra-rcu3e (KBr, andes caracteristiques en 3180. 2960. 2930. 2870. 25-. Z480 1590. 1535, 1465, 870. 820, 750. EXEMPLE 31 A une solution de 1,86 g de [diéthylamino-1 propyl-2- (2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 dans 25 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 2,9 cm3 de méthyl-3 butylamine. Le mélange est porté & C pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est dilué par 100 cm3 d'acétate d'éthyle puis lavé par 3 fois 50 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnesium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne (hauteur: 18,5 cm; diamètre: 2,6 cm) de gel de silice (0,04-0,06 mm) avec une legere surpression d'azote (40 kPa) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 50-50 en volumes (1 litre) puis par de l'acétate d'ethyle pur (500 cm3) en recueillant des fractions de cm3. Les fractions 2 à 4 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C pour donner 1,10 g d'une meringue orangée. Cette dernière est reprise dans 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle pour donner une suspension qui est filtrée, lavée par 3 fois 1 cm3 d'éther éthylique et séchée à 50 C sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,7 kPa) pour donner 0,95 g de [diéthylamino-1 propyl- 2-(2RS)]-10 N-(méthyl-3 butyl) phénothiazinecarbothioamide-2 fondant à 80 C. Spectre de RMN (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). On observe deux formes qui disparaissent lors de l'addition de CD3COOD. 0,93 (D, J = 6,5, 6H, -CH(CH3)2); 1,02 (T, J = 7, 6H, -cH(cH3)2); 1,5 à 1,75 (Mt, 3H, -CH2-CH(CH3)2); 1,77 (D, J = 7, 3H, -CH3); 3,03 (Mt, 4H, -N(CH2CH3)2); 3,3 (Mt, 1H, 1H du \N-CH2); 3,45 à- 3,8 (Mt, autre H du 2N-CH2- et -CSNH-CH2-); 4,45 à 4,75 (Mt, 1H, NCH-); 7 à 7,6 (Mt, 7H, aromatiques); 10,34 (T, J = 5, 1H, -CSNH-). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm-1: 3280, 2960, 2660, 1725, 1630, 1590, 1535, 1460, 865, 825. E'.EMPLE 22 A une solution de 3 g de fú.arate acide de d'ethylas.-1 propyi-2}-10 phenothiazlnecarbotriioamide-2, serie L, dans 45 cm3 d'éthanol absolu, cn ajoute 10,7 cm3 de méthyl-3 butylamine et on sature cette solution avec de l'acide sulfhydrique. Le mélange est ensuite porté à une température voisine de 105 C pendant 16 heures et concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa). L'huile brangée résiduelle est purifiée par chromatographie sur une colonne (hauteur: 35 cm; diamètre: 3 cm) de gel de silice (0,2-0,063 mm) en éluant avec 400 m3 d'un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (70-30 en volumes) en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions 7 à 11 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C pour donner 3,1 g d'huile oran- gée. 1 g de ce produit est dissous dans dans 100 cm3 d'oxyde d'iso- propyle et on ajoute à 5 C sous agitation 10,7 cm3 d'une solution 0,158M d'acide chlorhydrique dans l'oxyde d'isopropyle. Après minutes, le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché à 40 C sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) pour donner 0,85 g de chlorhydrate de (diéthylamino-1 propyl-2)-10 N-(méthyl-3 butyI- 1) phénothiazinecarbothioamide-2, série L, solide fondant à 110-116 C (fusion pâteuse) dont les carac- téristiques RMN sont identiques à celles de l'exemple 31. ["]D = +24,20 (0,7%; diméthylformamide). D Spectre infra-rouge (KBr>, bandes caractéristiques en -i cm: 3180, 2950, 2920, 2860, 2580, 2480, 1590, 1530, 1460, 1415, 820, 750. Le fumarate acide de (diéthylamino-1 propyl-2)-10 phéno- thiazinecarbothioamide-2, série L, peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 5,2 g de (diéthylamino-1 propyl-2)-10 phénothiazinecarbonitrile-2, série L, et de 2,2 cm3 de triéthylamine dans 104 cm3 de pyridine anhydre est saturée d'acide sulfhydrique à C pendant 1 heure sous agitation puis agitée à 20eC pendant 17 heures. Le mélange réactionnel est purgé à l'azote pendant ?632521 1 heure, verse dans eC zcm3 d'eau distilie et ext:a:t par -i 250 cm? d'acetate d'ethye. Les phases organiques reunes snrt lavees successi:verent par 3 fcis 10 cZm2 d'eau distillee et par 100 cm2 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sdiurm, sechees sur sulfate de magnésium et filtrées. Le filtrat jaune est concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40 C pour donner 6,5 g d'une huile orangée. Ce produit est purifié par chromatographie sur une colonne (hauteur: 44 cm; diamètre: 3,4 cm) de gel de silice (0,2-0,063 mm) en éluant par 3 litres d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (30-70 en volumes) et en recueillant des fractions de 150 cm3. Les fractions 8 à 17 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient 5,08 g d'une huile orangée ([o]20 = - 33,70 +0,6 ; 1,006%; chloroforme). Ce D produit est dissous a une température voisine de 600C dans 20 cm3 d'éthanol et cette solution est versée dans une solution de 1,56 g d'acide fumarique dans 20 cm3 d'éthanol a une temperature voisine de C puis laissée au repos pendant 16 heures a une température voisine de 5 C. Les cristaux formés sont essorés, lavés avec 2 fois 2 cm3 d'éthanol et séchés a 40 C sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,7 kPa). On obtient ainsi 5,5 g de fumarate acide de (diéthylamino-1 propyl-2)-10 phénothiazinecarbothioamide-2, série L, sous forme de cristaux jaunes fondant à 186 C. [î] = +29,1 +0,6 (1%; diméthylformamide). D Le [(diéthylamino-1 propyl-2)-10 phénothiazinecarbonitri- le-2], série L, peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 7 g d'(éthylamino-1 propyl-2)-10 phéno- thiazinecarbonitrile-2, série L, dans 86 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 3,2 g de carbonate de sodium et 2,3 cm3 d'iodoéthane puis on porte ce mélange à une température voisine de 1500C pendant 6 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C et le résidu est repris par 250 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution obtenue est lavée successivement par 2 fois 100 cm3 d'eau distillée et par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium en présence de noir 3S et filtrée. Le filtrat 67 2632521 jaune est rDncentre a sec sous pression réduite (30 mm de Hg: 4 kPa) a 4Dóc pcur donner--,.5 g d'une huile crangée qui!r:staise i-nte- ment. Ce residu est dissous dans le mlrnmum d'oxyde d'isopropyle au reflux, le L!ger insctuble est filtré a chaud et le filtrat est conservé pendant 3 jours à une température voisine de 5 C. Les * cristaux formés sont essorés, lavés avec 2 fois 2 cm3 d'oxyde d'iso- propyle et séchés à 40 C sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,7 kPa). On obtient ainsi 2,9 g de (diéthylamino-1 propyl-2)-10 phénothiazi- necarbonitrile-2, série L, sous forme de cristaux beiges fondant à 83oC ([x] D +9 +0,3 ; 0,978%; chloroforme). Le filtrat est alors concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) & 40 C pour donner encore 2,3 g de (diéthylamino-1 propyl-2)-10 phénothia- zinecarbonitrile-2, série L, sous forme d'un solide beige fondant à 81-820C. - 20 [îWD = +8,7 +0,3 (1,2%; chloroforme). L'(éthylamino-1 propyl-2)-10 phénothiazinecarbonitrile-2, série L, peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 16 g de méthanesulfonate de (cyano-2 phénothiazinyl-10)-2 propyle-1, série L, dans 160 cm3 de toluène, on ajoute 30 cm3 d'éthylamine et on porte ce mélange à une température voisine de 1050C pendant 24 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (30 mm deHg; 4 kPa) à 40 C et le résidu est repris par 250 cm3 d'éther éthylique et 50 cm3 d'une solution aqueuse de soude N. Après agitation, la phase organique est séparée, lavée successivement par 50 cm3 d'eau distillée et par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner 13,8 g d'une huile jaune. Ce résidu est dissous à une température voisine de 60 C dans 46 cm3 d'éthanol et cette solution est versée dans une solution à 60 C de 5,2 g d'acide fumarique dans 46 cm3 d'éthanol puis laissée pendant 16 heures à une température voisine de 5 C. Le précipité jaune formé est essoré, lavé par 2 fois 5 cm3 d'éthanol et séché & C sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,7 kPa). On obtient ainsi 9,7 g de fumarate d'(éthylamino-1 propyl-2}-10 phénothiazinecarboni- trile-2, srie L, ([] = +6,2 +0,4 ; 1,008; dimthylformmide). Ce trile-2, série L, ([] + 6,2 +0,40; 1,008%; diméthylformamide). Ce e 2632521 przdu:t est mis en suspension dans 20C:m2 J'ether ethylique et zr. a:zute 100 m3 d'une sczutzon aqueuse Te szuMe N. Apres ag1tat:ln. la phase zrganique est séparée et la pBase aqueuse est extraite avec =m3 d'éther ethylique. Les phases zr;an:ques scnt reunies, lavées par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sechées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées a sec sous pression réduite (300 mm de Hg; 40 kPa puis 30 mm de Hg; 4 kPa) à C. On obtient ainsi 7 g d'(éthylamino-1 propyl-2)-10 phénothia- zinecarbonitrile-2, série L, sous forme d'une huile jaune. = +12 +0,3 (2%; chloroforme). D EXEMPLE 33 A une solution de 3 g de fumarate acide de (diéthylamino-1 propyl-2)-10 phénothiazinecarbothioamide-2, série D, dans 45 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 10,7 cm3 de methyl-3 butylamine et on sature cette solution avec de l'acide sulfhydrique. Le mélange est ensuite porte à une température voisine de 105 C pendant 16 heures et concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50:C. L'huile orangée résiduelle est purifiée par chromatographie sur une colonne (hauteur: 35 cm; diamètre: 3 cm) de gel de silice (0,2- 0,063 mm) en éluant avec 400 cm3 d'un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (75-25 en volumes) et en recueillant des fractions de cm3. Les fractions 4 à 6 sont réunies et concentrées & sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C pour donner 3,1 g d'huile orangée. 1 g de ce produit est dissous dans 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et additionné à 5 C sous agitation de 10,7 cm3 d'une solution 0,158M d'acide chlorhydrique dans l'oxyde d'isopropyle. Après 30 minutes, le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché à 40 C sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) pour donner 0,8 g de chlorhydrate de (diéthyl- amino-1 propyl-2)-10 N-(méthyl-3 butyl-1) phénothiazinecarbothioami- de-2, série D, sous forme d'un solide jaune fondant à 115-120 C (fusion pâteuse) dont les caractéristiques RMN sont identiques à celles du produit décrit à l'exemple 31. Spectre infra-rouge (KBrE, bandes caractéristiques en 3190, 2960. 2870. 2580. 2480, 1590. 1530, 1460, 1415, 865, 825, 50 Le fumarate acide de (diéthylamino-1 propyl-2)-10 phénothiazinecarbothioamide-2, série D, peut être obtenu de la manière suivante: En opérant comme décrit à l'exemple 32 mais à partir de 3,4 g de (diéthylamino-1 propyl-2)-10 phénothiazinecarbonitrile-2, série D, et de 1,4 cm3 de triéthylamine dans 68 cm3 de pyridine anhydre, on obtient 4 g d'une huile orangée. Ce produit est dissous à une température voisine de 60 C dans 13 cm3 d'éthanol et cette solution est versée dans une solution de 1,16 g d'acide fumarique dans 13 cm3 d'éthanol à une température voisine de 5 C. Les cristaux formés sont essorés, lavés avec 2 fois 2 cm3 d'éthanol et séchés à c sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,7 kPa). On obtient ainsi 3,47 g de fumarate acide de (diéthylamino-1 propyl-2)-10 phénothia- zinecarbothioamide-2, série D, sous forme d'un solide jaune fondant à C. []DK = -32,8 +0,6 (0,9%; diméthylformamide). D Le (diéthylamino-1 propyl-2)-10 phénothiazinecarboni- trile-2, série D, peut être obtenu de la manière suivante: On chauffe à une température voisine de 150 C pendant 6 heures un mélange de 4 g de fumarate acide d'(éthylamino-1 pro- pyl-2)-10 phénothiazinecarbonitrile-2, série D, de 1,32 g de carbo- nate de sodium et de 1 cm3 d'iodoéthane dans 50 cm3 de diméthylfor- mamide. Après refroidissement, on concentre à sec (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C le mélange réactionnel et le résidu est repris par cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par successivement 50 cm3 d'eau distillée et par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) & 40 C. On obtient ainsi 3,4 g de (diéthylamino-1 propyl-2)-10 phénothiazinecarbonitrile-2, série D, sous forme d'une huile jaune. [(]r = -6,8 +0,4 (1,3%; chloroforme). D e:carqte __hJae i' _hy1amno-_ Frcpy'--)-1l p.encthza- _,ecarWr.:c:Le-2. ser:e Z. reut e-re cbter.u 'a ma-r. ere sul- vante A une so.lutin de:C g de methanesulfznate je {cyanc-2 phénothiazinyl-10)-2 propyle-1, série D, dans 100 cm3 de toluène, on ajoute 18,75 cm3 d'éthylamine et on porte ce mélange a une tempéra- ture voisine de 105 C pendant 24 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 c. Le résidu est repris par 250 cm3 d'éther éthylique et extrait successivement par 2 fois 100 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N. Les phases aqueuses réunies sont alcalinisees par de la lessive de soude (d = 1,33) Jusqu'à pH 13 et extraites par 2 fois 200 cm3 d'éther éthylique. Les phases organiques réunies sont lavées successivement par 50 cm3 d'eau distillée et par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentres à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 5 g d'(éthyl- amino-1 propyl-2)-10 phénothiazinecarbonitrile-2, série D, sous forme d'une huile orangée. Ce produit est dissous à une température voisine de 60 C dans 17 cm3 d'éthanol et cette solution est versée dans une solution de 1,9 g d'acide fumarique dans 17 cm3 d'éthanol et cette solution est versée dans une solution de 1,9 g d'acide fumarique dans 17 cm3 d'éthanol à la même température puis on amorce la cristallisa- tion et laisse pendant 16 heures à une température voisine de 20 C. Le solide est essoré, lavé par 2 fois 2 cm3 d'éthanol et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 4 g de fumarate acide d'(éthylamino-1 propyl-2)-10 phénothiazinecarboni- trile-2, série D, sous forme d'un solide jaune fondant à 2081C. ["]D = -5,2 +0,50 (0,9%; diméthylformamide). EXEMPLE 34. On sature d'acide sulfhydrique une solution de 1,89 g de [(pyrrolidinyl-1) -1 propyl-2-(2RS)1-10 phénothiazinecarbothioamide-2 et de 8,9 cm3 de méthyl-3 butylamine dans 28 cm3 d'éthanol absolu et on chauffe ce mélange pendant 16 heures à une température voisine de C. Apres refroidissemernt, le mélange réactionnel est concentre a sec sous press:--. reésulte:30 mm de Hg; 4 kPai a 43 et; le residu huileux jaune!2.8 g' est purifie par chromatographe& sur une colonne (hauteur: 3C cm; diametre: 2 zm) de gel de sili:ze Z,0 4-:,C52 mm) sous une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant successivement avec 100 cm3 de chlorure de méthylène puis 300 cm3 d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95-5 en volumes) et en recueil- lant des fractions de 30 cm3. Les fractions 4 à 8 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. Le résidu huileux jaune (2,1 g) est dissous dans 15 cm3 d'acétate d'éthyle et on ajoute 2 cm3 d'une solution 3N d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique. On maintient sous agitation pendant 1 heure à une température voisine de 5 C. Le précipité formé est essoré, lavé par 2 cm3 d'acétate d'éthyle et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,7 kPa) à 35 C. On obtient ainsi 2,1 g de chlorhydrate N-(méthyl-3 butyl) [(pyrrolidinyl-1)-I propyl-2-(2RS)1-10 phéno- thiazinecarbothioamide-2 sous forme de cristaux jaunes fondant à 1901C et dont le spectre de RMN est identique à celui du carbothio- amide décrit ci-après à l'exemple 35. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm: 3210, 2950, 2920, 2860, 2680, 2610, 2480, 1590, 1535, 1460, 1410, 820, 745. EXEMPLE 35 A une solution de 4,1 g de [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarbothiamide-2, série D, dans 61,5 cm3 d'éthanol, on ajoute 12,9 cm3 de méthyl-3 butylamine puis on sature d'acide sulfhyr drique et on chauffe pendant 16 heures & une température voisine de C. Apres refroidissement, la solution est concentrée & sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient une huile jaune qui est purifiée par chromatographie sur une colonne (hau- teur: 30 cm; diamètre: 4 cm) de gel de silice (0,2-0,063 mm), en éluant par 1,5 litre d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95-5 en volumes) et en recueillant des fractions de 80 cm3. Les frazticns 14 a 17 sont reunies et concErtrees a sec sous pression reduite %3C mm de Hg; 4 kPa, a 4:-r. Zn _D'-en- 4,-, Je N-,me:hyi-3 bu';5 t(yrldn! - PFroyl-21-lo phencthiazinecarbothio- -3,22 amide-2, série D, sous forme d'une huile orangee. ([]D = -3,2 D +0,2 ; 1, 92%; chloroforme). 2,7 g de ce produit sont dissous dans cm3 d'acétate d'ethyle, puis on ajoute 1,85 cm3 d'une solution 3,3N d'acide chlorhydrique dans l'oxyde d'isopropyle. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 5 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa). On obtient ainsi 1,7 g de chlorhydrate de N-(méthyl-3 butyl) [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl- 2]-10 phénothiazinecarbothioamide-2, série D, sous la forme d'un solide jaune fondant à 1890C. î]DX = -26,3 +0,5 (1,2%; diméthylformamide). D RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,94 (D, J = 7, 6H, -CH(CH3)2); 1,6 (Mt, 2H,-NHCH2CH2-); 1,64 (Mt, 1H, 'CH-); 1,77 (D, J = 7, 3H, -CH3); 1,7 à 2 (Mt, 4H, -CH2-CH2- de la pyrrolidine); 2,85 - 3,10 et de 3,5 à 3,9 (2Mf de 1H chacun et Mt, -CH2-NCH2- de la pyrrolidine); 3,5 à 3,9 (Mt, 4H, N-CH - et -CSNH-CH2-); 4,75 (Mt, 1H, CH-N'; 7 à 7,4 (Mt, 5H, - 2 SHC2) 4,5 (t1 aromatiques); 7,42 (DD, J = 8 et 1, 1H, -H en 3); 7,55 (D, J = 1, 1H, -H en 1); 10,48 (T, J = 5, 1H, -CSNH-); 10,68 (Mf, 1H, eNH). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm 3200, 2955, 2930, 2870, 2600, 2480, 1590, 1530, 1460, 1415, 870, 820, 750. Le [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarbothio- amide-2, série D, peut être préparé de la manière suivante: Un mélange de 11,7 g de [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarbonitrile-2, série D, et de 4,9 cm3 de triéthylamine dans 234 cm3 de pyridine anhydre est saturé d'acide sulfhydrique pendant 1 heure à 25 C. On agite pendant 20 heures à 25 C puis le mélange réactionnel est dégazé par barbottage d'azote, dilué par cm3 d'acétate d'éthyle, versé sur 1 litre d'eau distillée et extrait par 2 fois 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées successivement par 2 fois 250 cm3 d'eau distillée et 250 cm3 d'une sziut!on aqueuse saturee de '=.horure de sodurm, sechees sur sulfate de magnesluJ. f trees e-,e LLlrat jaen es-s conzentre a seA sous pression reduite (30 mm de Hg: 4 krPai a 4O r. On obtient 18 g d'une huile jaune qui est pur--lee par zckromatzgraph:e sur une colonne (hauteur: 45 cm; diamètre: 4 cm) de gel de silice (0,2-0,063 mm) en éluant par 1 litre de chlorure de méthylène puis par 5 litres d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95-5 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 23 & 50 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 10,7 g de [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2)-10 phénothiazinecarbothioamide-2, série D, sous forme d'une meringue jaune. [] 0 = +40,7 +0,6 (1,1%; chloroforme). D Le [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2)-10 phénothiazinecarboni- trile-2, série D, peut être préparé de la manière suivante: Un mélange de 25,5 g de méthanesulfonate de (cyano-2 phénothiazinyl-10)-2 propyle-1, série D, et de 29,6 cm3 de pyrroli- dine dans 260 cm3 de toluène est chauffé pendant 52 heures à une température voisine de 90 C. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. Le résidu est repris par 500 cm3 d'éther éthylique et extrait par 2 fois 100 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'acide méthanesulfonique. La phase aqueuse est alcalinisée par de la lessive de soude (d = 1,33) jusqu'à pH 13 à une température voisine de 5 C et extraite successivement par 100 cm3 d'eau distillée et par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium en présence de noir 3S, filtrées et le filtrat jaune est concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. Les 18,2 g d'huile orangée ainsi obtenus sont chromatographiés sur une colonne (hau- teur: 45 cm; diamètre: 4 cm) de gel de silice (0,063-0,2mm) en éluant par 2,5 litres d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (97,5-2,5 en volumes) et en recueillant des fractions de cm3. Les fractions 8 à 16 sont réunies et concentrés à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 11,7 g de [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarbonitrile-2, série D, sous forme d'une huile jaune. [20 = -9,8 +0,4 (1,; chloroforme). = -9,8 +0,40 (1,1%; chloroforme). D Le methanesulfonate de (cyano-2 phenothiazinyl-10'-2 propyle-1, serie D, peut être prepare de la manlere suivante: A une solution de 20 g d'(hydroxy-I propyl-2)-10 phenothia- zinecarbonitrile, série D, dans 200 cm3 de chlorure de méthylène refroidie à une température voisine de 5 C, on ajoute, sous agita- tion, 16,2 cm3 de triéthylamine puis on verse, goutte a goutte pendant 25 minutes, une solution de 8,9 cm3 de chlorure de méthane- sulfonyle dans 89 cm3 de chlorure de méthylène et poursuit l'agita- tion pendant 50 minutes à une température voisine de 10 C. Le mélange réactionnel est lavé successivement par 2 fois 100 cm3 d'eau distil- lée et par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient ainsi ,8 g de méthanesulfonate de (cyano-2 phénothiazinyl-10)-2 propyle- 1, série D, sous forme d'une gomme orangée qui est utilisée sans autre purification pour la suite des synthèses. [D = -23,1 +0,4 (1,4%; chloroforme). D L'(hydroxy-1 propyl-2)-10 phénothiazinecarbonitrile-2, série D, peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 23,5 g de potasse dans 1150 cm3 d'éthanol au reflux, on ajoute 95,4 g de phtalate de (-)-(cyano-2 phénothiazi- nyl-10)-2 propyle, et de phényl-1 éthylammonium-(S) et poursuit le reflux sous agitation pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel est alors jeté sur 1 litre d'eau glacée et extrait par 2 litres puis 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées successivement par deux fois 500 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1N, par 2 fois 500 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et par 500 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées & sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) & 40 C. Le solide jaune résiduel (44 g) est repris par 200 cm3 d'oxyde d'isopropyle au reflux et le produit cristallise & chaud. On laisse revenir à une température voisine de 200C et on essore le solide, le lave par 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle et le sèche sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 36,5 g d'(hydroxy-1 propyl-2)-10 phénothiazinecarbonitrile-2, sé- rie D, sous forme de cristaux jaunes fondant a 135 C. [OED = 13,1 +0,5 (1,0%; chloroforme). Le phtalate de (-)-(cyano-2 phencthiazinyl-10}-2 propyle et de phényl-1 éthylammonium-(S) peut être préparé de la manière décrite a l'exemple 14 pour l'obtention de son isomère. Le solide précédem- ment conservé à l'exemple 14 est dissous dans 600 cm3 d'acétate d'éthyle au reflux. Après refroidissement, le solide formé est essoré, lavé par 50 cm3 d'acétate d'éthyle et séché sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 44,2 g de phtalate de (-)-(cyano-2 phénothiazinyl-10)-2 propyle et de phényl-1 éthylammonium-(1S) sous forme de cristaux jaunes clairs fondant à 154 C. [] = -21,5o +0,60 (1%; chloroforme). EXEMPLE 36 Une solution de 6 g de [(pyrrolidinyl-1)-l propyl-2]-10 phénothiazinecarbothioamide-2, série L, et de 18,9 cm3 de méthyl-3 butylamine dans 90 cm3 d'éthanol absolu est saturée d'acide sulfhy- drique, et portée pendant 16 heures à une température voisine de 105 C. Après refroidissement, le mélange réactionnel est concentré & sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) & 40 C. Le résidu huileux brun est purifié par chromatographie sur une colonne (hau- teur: 40 cm; diamètre: 4 cm) de gel de silice (0,02-0,063 mm) en éluant par 1 litre de chlorure de méthylène puis par 1,5 litre d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95-5 en volumes) et en recueillant des fractions de 80 cm3. Les fractions 23 & 36 sont réunies et concentrées & sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) & 400C. On obtient ainsi 6,76 g de N-(méthyl-3 butyl) [(pyrro- lidinyl-1)-l propyl-2]-10 phénothiazinecarbothiamide-2, série L, sous forme d'une huile orangée. On dissout 1 g de cette huile dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle et on verse sous agitation 0,7 cm3 d'une solution 3,3N d'acide chlorhydrique dans l'oxyde d'isopropyle. Après minutes d'agitation & une température voisine de 5 C, on essore les cristaux formés, lave par 3 fois 10 cm3 d'oxyde de diéthyle et sèche sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) & 40 C. On obtient ainsi C,75 g de chlorbydrate de - mehyJ-2 buty.1 [(pyrroliii- ny'-1 -1 prcpyl-21-10 phencthiazinecarbcthlianmie-2. serie L, scus f:rme de cristaux Jaunes for.dant a 186 C dont 1e spectre de RMN est identique a celui du produit zbtenu à l'exemple 35. _ [î]D = +22,2.0,6 (0,8%; dimethylformamide}. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm 3200, 2955, 2870, 2600, 2480, 1590, 1530, 1460, 1415, 865. 820, 750. EXEMPLE 37 A une solution de 1,20 g d'{[hydroxyméthyl-2-(2S) pyrroli- dinyl-1]-1 propyl-2}-10 phénothiazinecarbothioamide-2, série L, dans cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 1,74 cm3 de méthyl-3 butylamine. Le mélange est porté à 150 C pendant 16 heures. Le mélange réaction- nel est concentré a sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à C. Le résidu est dilué par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé par 2 fois 50 cm3 d'eau distillée, séché sur sulfate de magnésium puis concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) avant d'être purifié par chromatographie sur une colonne (hauteur: 14,5 cm; diamètre: 2,8 cm) de gel de silice (0,04-0,06 mm) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant avec des mélanges de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 65-35 (1, 2 litre), 35-65 (1,2 litre) (en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 5 à 13 sont réunies et évaporées sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C pour donner 0,64 g d'[hydroxyméthyl- 2-(2S) pyrrolidinyl-1]-1 N-(méthyl-3 butyl) phénothiazinecarbo- thioamide-2, série L, sous la forme d'une laque jaune. A une solution de 0,42 g de {[hydroxyméthyl-2-(2S) pyrroli- dinyl-1]-1 propyl-2}-10 N-(méthyl-3 butyl) phénothiazinecarbothioami- de-2, série L, dans 40 cm3 d'éther éthylique, on ajoute 0,41 cm3 d'une solution d'éther chlorhydrique 2,2N. Un précipité gommeux se dépose sur les parois du ballon. Le mélange est concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 400C. La suspension est agitee pendant 12 heures a 25 C dans 50 cm3 d'ether éthylique. Le preclpité est sépare par filtration, lave par 2 fois 10 cm3 d'ether ethylique et seche a 40 C sous pression redulte (5 mm de Hg; 0,068 kPa) pour donner 0,39 g de chlorhydrate de {[hydroxyméthyl- 2-(2S) pyrrolidinyl-1]-1 propyl-2}-10 N-(méthyl-3 butyl) phénothia- zinecarbothioamide-2, série L, fondant à 131 C. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,95 (D, J = 6,5, 6H, -CH(CH3)2); 1,62 (Mt, 2H,-NHCH2CH2-); 1,72 (D, J = 7, 3H - CH3); 1,6 à 2,2 (Mt, 5H, -CH(CH3)2 et -CH2- de la pyrrolidine); 3, 25 - 3,7 et 4,05 (3Mt, 9H, N-CH2-, -CSNH-CH2-, CHe C O)CH8 MI 2NCH2- et NCH de la pyrrolidine, -CH2O-); 4,08 (Mt, 1H, N-CH'); ,55 (Mf, 1H, -OH); 7 à 7,4 (Mt, 5H, aromatiques); 7,46 (DD, J = 8 et 1, 1H, -H en 3); 7,56 (D, J = 1, 1H, -H en 1); 9,96 (Mf, 1H, NH); ,51 (T, J = 5,5, 1H, -CSNH-). Spectre infra-rouge (KBr), bandes carartéristiques en -1 cm 3260, 2960, 2870, 2800 à 2300, 1590, 1535, 1460, 1415, 1060., 825, 755. L'{[hydroxyméthyl-2-(2S) pyrrolidinyl-1]-1 propyl-2}-10 phénothiazinecarbothioamide-2, série L, peut être préparé de la manière suivante: Un mélange de 3,66 g d'{[hydroxyméthyl-2-(2S) pyrrolidi- nyl-I]-1 propyl-2}-10 phénothiazinecarbonitrile-2, série L, et de 1,4 cm3 de triéthylamine dans 30 cm3 de pyridine anhydre est saturé par bullage d'acide sulfhydrique pendant 4 heures à 25 C. La solution limpide obtenue est maintenue sous agitation pendant 12 heures & C, puis le mélange est dégazé par bullage d'azote pendant 2 heures, puis dilué par 500 cmn3 d'acétate d'éthyle et lavé par 6 fois ce3 d'eau distillée.-La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (30 mu de Hg; 4 kPa) & 50 C. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (hauteur: 48 cm; diamètre: 2,5 cm) de gel de silice (0,06-0,2 mm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 50-50 (1 litre) (en volumes) puis par de l'acétate d'éthyle pur (2 litres) et en recueillant des fractions de cm3. Les fractions 22 à 35 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 ma de Hg; 4 kPa) à 50 C pour donner 2,12 g ?632521 d'{[hydroxyméthyl-2-(2S) pyrrolidinyl-1]-1 propyl-2}-10 rhénothia- zlnecarbothioamlde-2, serle L. L'{[hydroxymetnyl-2-(2S) pyrrolldlnyl-i]-1 propyl-2}-l1 phénothiazinecarbonitrile-2, série L, peut être préparé de la manlere suivante: A une suspension de 72,1 g de méthanesulfonate de (cyano-2 phénothiazinyl-10)-2-propyle-(2RS) dans 500 cm3 de toluène, on ajoute 39,5 cm3 de (S)-(+)-pyrrolidinyl-2 méthanol. Le mélange est porté à C pendant 160 heures. Après refroidissement, le mélange est lavé par 4 fois 200 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée & sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa). Le résidu est purifié par chromato- graphie sur une colonne d'alumine neutre (hauteur: 47 cm; diamètre: cm) en éluant par des mélanges d'oxyde d'isopropyle et d'acétone 97-3 (22 litres) 95-5 (12 litres) et 93-7 (12 litres) (en volumes) en recueillant des fractions de 500 cm3. Les fractions 4 a 88 sont réunies et concentrées a sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) a 50 C pour donner 56,9 g d'une meringue jaune contenant le produit attendu. Ce résidu est à nouveau purifié par chromatographie sur colonne d'alumine neutre (hauteur: 42 cm; diamètre: 6 cm) en éluant par des mélanges d'oxyde d'isopropyle et d'acétone 98-2 (10 litres) 96-4 (10 litres) et 94-6 (60 litres) (en volumes) en recueil- lant des fractions de 500 cm3. Les fractions 51 & 70 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 nm de Hg; 4 kPa) à 50 C pour donner 13,7 g d'{[hydroxyméthyl-2-(2S) pyrrolidinyl-1]-1 propyl-2}-10 phénothiazinecarbonitrile-2, série L. EXEMPLE 38 A une solution de 5,86 g d'{[hydroxyméthyl-2-(2R) pyrroli- dinyl-1]-1 propyl-2)-10 phénothiazinecarbothioamide-2, série L, dans 135 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 8,5 cm3 de méthyl-3 butylamine. Le mélange est saturé en acide sulfhydrique puis porté à 150 C pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est concentré & sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C. Le résidu est dilué par cm3 d'acétate d'éthyle, lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau distillée et par 100 zm3 de solution saturee de chlorure de sodium, seche sur sulfate de magnesi.ui ccr.ncer.tre a e szus;ress:_r reduite (30 mm de Hg: 4 kPa) a 50C avant d'etre purli;fe par zlcma- tographie sur une colonne (hauteur: 32 cm; diamètre: 4 z- de gel de silice (0,06-0,2 mm) en éluant avec de l'acétate d'ethyle pur (1000 cm3) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 6 à 12 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner un résidu qui est dissous dans 80 cm3 d'oxyde d'isopropyle. La cristallisation est amorcée par grattage et le mélange est agité pendant 12 heures à 25 C. Les cristaux sont filtrés pour donner 4,3 g d'{[hydroxyméthyl-2-(2R) pyrrolidinyl-1]-l propyl-2}-10 N-(méthyl-3 butyl) phénothiazinecarbothioamide-2, série L, sous la forme de cristaux jaunes fondant à 140 C. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm et J en Hz). 0,95 (D, J = 7, 6H, -CH(CH3)2); 1,4 à 1,85 (Mt, 7H, -CH-CH2- et -CH - de la pyrrolidine); 1,6 (D, J = 7, 3H, -CH3); 2,22 OH 2 2 3 (Mt, 1H, du N-CH2- de la pyrrolidine); 2,55 (Mt, environ 1H, N-CKH de la pyrrolidine); 2,92 (DD, J = 12,5 et 5,5, 1H, du N-CH2-); 3,2 (Mt, environ 1H, 1H du INCH2- de la pyrrolidine); 3,25 à 3,55 (Mt, N-CH2- et -CH2O-); 3,74 (Mt, 2H, -CSNH-CH2-); 4,18 (Mt, 1H, N-CH); 4,42 (Mf, 1H, -OH); 6,9 à 7,25 (Mt, 5H, aromatiques); 7,29 (D large, J = 8, IH, -H en 3); 7,63 (S large, 1H, -H en 1); 10,21 (T, J = 5, 1H, -CSNH-). Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques en cm: 3390, 3280, 2960, 2930, 2875, 2820, 1600, 1570, 1550, 1510, 1460, 1415, 810. EXEMPLE 39 A une solution de 1,86 g de [diéthylamino-1 propyl-2- (2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 dans 25 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 2,9 cm3 de méthyl-2-(2RS) butylamine. Le mélange est porté à 1500C pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est dilué par cm3 d'acétate d'éthyle puis lavé par 3 fois 70 cm3 d'eau distil- lée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnesium, filtrée puis concentree a sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) a 50 C. Le résidu est purifie par chromatographle sur une colonne (hauteur: 16,5 cm; diametre: 2,8 cm) de gel de slllce (0,04-0,06 mm) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) en eluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 75-25 (en volumes) (0,5 litre) en recueillant desfractions de 25 cm3. Les fractions 5 à 15 sont réunies et concentrées a sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa)à 50 C pour donner 1,12 g d'une meringue orangée. Cette dernière est à nouveau chromatographiée, sur une colonne (hauteur: 14 cm; diamètre: 3,0 cm) de gel de silice (0,040,06 mm) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 75-25 en volumes (300 cm3) en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 4 à 15 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C pour donner un produit jaune qui est chromato- graphié une dernière fois sur une colonne (hauteur: 14 cm; diamè- tre: 3,0 cm) de gel de silice (0,04-0,06 mm) avec une légère sur- pression d'azote (40 kPa) en éluant avec des mélanges de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 90-10 (300 cm3) et 75-25 (350 cm3) (en volumes) en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 19 à 32 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C pour donner 0,53 g d'un produit jaune qui est dissous dans 5 cm3 de propanol-2 bouillant et on ajoute à la solution obtenue 0,14 g d'acide fumarique dissous dans 3 cm3 de propanol-2. La cris- tallisation est amorcée par grattage. Le mélange est laissé sous agitation pendant 24 heures à 5 C puis les cristaux sont filtrés, séchés à 50 C sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,7 kPa) pour donner 0,48 g de fumarate de [diéthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 N-[méthyl- 2-(2RS) butyl] phénothiazinecarbothioamide-2 fondant à 168 C. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm 3240, 2960, 2930, 2880, 2650, 2490, 1700, 1590, 1535, 1460, 1420, 980, 885, 820. Spectre de RMN (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,9 (Mt, 12H, -CH2CH(CH3)-CH2CH3 et -N(CH2CH3)2); 1,20 et 1,43 (2Mt, de 1H chacun, -CH(CH3)CH2-CH3); 1,64 (D, J = 7,5, 3H, -CH3); 1,95 (Mt, 1H, CH du methyl-2 butyle); 2,57 (Mt, 4H, -N(CHCH3 2); 2,80 (DD, J = 14 et 5. 5, 1H, 1H du N-H2-.; 3,10 (DD, J = 14 et 7, 1H, 1H du)N-CH2-); 3,50 et 3, 64 (2Mt, de 1H chacun, -CSNH-CH2-); 4,25 (Mt, J = 7,5 - 7 et 5,5, 1H, NCH'); 6,6 (S, 2H, -CH=CH- du fumarate); 6,9 à 7,3 (Mt, 6H, aromatiques); 7,56 (D, J = 1, 1H, -H en 1); 10,25 (T, J = 5, 1H, -CSNH-). EXEMPLE 40 Une solution de 1 g de [N-éthyl N-méthyl-amino-1 propyl-2- (2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 et de 4,9 cm3 de méthyl-2 butylamine-(2RS) dans 15 cm3 d'éthanol absolu est saturée avec de l'acide sulfhydrique et chauffée pendant 16 heures à une température voisine de 100 C. Après refroidissement, on concentre à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. Le résidu huileux orangé est purifié par chromatographie sur une colonne (hau- teur: 25 cm, diamètre: 2 cm) de gel de silice (0,04-0,063 mm) sous une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant par 500 cm3 d'un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (80-20 en volumes) et en recueillant des fractions de 40 cm3. Les fractions 4 à 8 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient 1,88 g d'une huile jaune. On dissout 0,8 g de cette huile dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle et on ajoute 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle puis, goutte à goutte sous agitation et & une tempéra- ture voisine de 5 C, 5,55 cm3 d'une solution 0,335N d'acide chlorhy- drique dans l'oxyde d'isopropyle et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes & la même température. Le précipité formé est essoré, lavé avec 2 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 0,73 g de chlorhydrate de [(N-méthyl N-éthyl-amino-1 propyl-2-(2RS)]-10 N'-[méthyl-2 butyl- (2RS)] phénothiazinecarbothioamide-2 sous forme deun solide jaune fondant à 105-110 C (fusion pàteuse). RPMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). En solution dans le DMSO, on observe deux formes dues à la salification de l'azote. 0,91 (T. J = 7,5, -CH2-CH3): 0,93 (D, J = 7,5, "CH-CH3 du methyl-2 butyle; ; 1,05 et 1,16 (2T, J = 7,5, 3H, -NCH2,CH3; 1,2 et 1,39 (2Mt, 2H, -CH2CH3; 1,78 (D large, 3H, -CH3); 1,99 {Mt, 1H, CH- - 43 3 du méthyl-2 butyle); 2,77 (S large, 3H, N-CH3); 3,12 (Mf, 2H, 'N-CH2-CH3); 3,35 & 3,90 (Mt, 4H, 'N-CH2 et -CSNH-CH2-); 4,82 (Mt, 1H, N-CH.); 7 à 7, 35 (Mt, 5H, aromatiques); 7,41 (D, J = 8, 1H, -H en 3); 7,55 (S, 1H, -H en 1); 10,30 (Mf, 1H, >NH); 10,50 (Mt, 1H, -CSNH-). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques en -1 cm 3200, 2960, 2920, 2875, 2580, 2480, 1590, 1530, 1460, 880, 820, 750. EXEMPLE 41 On sature d'acide sulfhydrique une suspension agitée de 2 g de [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothio- amide-2 et de 3 cm3 de méthyl-2 butylamine dans 15 cm3 d'éthanol anhydre et on chauffe pendant 1 heure a une température voisine de C. Après refroidissement, on concentre à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) a 50 C. La pâte jaune résiduelle est reprise par 30 cm3 d'acétate d'éthyle et 20 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séparée, lavée par 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. L'huile jaune visqueuse résiduelle (2,2 g) est puri- fiée par chromatographie sur une colonne (hauteur: 40 cm, diamè- tre: 3,2 cm) de gel de silice (0,04-0,063 mm) en éluant avec 300 cm3 d'un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (92-8 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 6 à 11 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) & 40 C. On obtient ainsi 1,8 g de N-[méthyl-2 butyl-(2RS)] [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 sous forme d'une huile jaune visqueuse. On dissout 0,4 g de cette huile dans 15 cm3 d'oxyde d'isopropyle et on ajoute 0,4 cm3 d'une solution 3,3N d'acide chlorhydrique dans l'oxyde d'is-propyle. Le precipité fcrme est essore, lave par 3 fois 5 cm3 d'oxyze d'isoprc- * pyle et seche sous pression reduite (5 mm de Hg; 0,68 kFa a 40'C. Gr. obtient ainsi 0,4 g de chlorhydrate de N-[méthyl-2 butyl- 2RS}] [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)1-10 phénothiazinecarbothioamide-2 sous forme-d'une poudre jaune fondant à 155-1600C (fusicn pateuse). RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,93 (T, J = 7,5, 3H, -CH2CH3); 0,95 (D, J = 7,5, 3H, CH-CH3 du méthyl-2 butyle); 1,20 et 1,45 (2Mt, de 1H chacun, -CH2CH3); 1, 78 (D, J = 7, 3H, -CH3); 1,7 à 2 (Mt, 4H, -CH2CH2- de la pyrrolidine); 2 (Mt, 1H, >CH- du méthyl-2 butyle); 2,85 - 3,13 et de 3,4 & 3,95 (2Mf de 1H chacun et Mt, -CH2 CH2- de la pyrrolidine); 3,4 2' 2 à 3,95 (Mt, 4H, N-CH2- et -CSNH-CH2-); 4,78 (Mt, 1H,>N-CHQ); 7 à 7,35 (Mt, 5H, aromatiques); 7,43 (D large, J = 8, 1H, -H en 3); 7,55 (S large, 1H, -H en 1); 10,48 (T, J = 5, 1H, -CSNH-); 10,57 (Mf, 1H, bNH). Spectre infrarouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm: 3210, 2960, 2920, 2870, 2580, 247Q, 1590, 1530, 1460, 1415, 820, 750. EXEMPLE 42 Un mélange de 2 g de [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarbothioamide-2, série-L, et de 9,5 cm3 de méthyl-2 butylamine-(2RS) dans 30 cm3 d'éthanol est saturé d'acide sulfhy- drique puis chauffé pendant 16 heures à 100 C. Après refroidissement, la solution est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient 3,8 g d'une huile orangée que l'on purifie par chromatographie sur colonne (hauteur: 40 cm; diamètre: 3 cm) de gel de silice (0,063-0,2 mm) en éluant par 1,5 litre d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (97,5-2,5 en volumes) et en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions 35 & 46 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient 1,8 g d'une huile orangée. Ce produit est dissous dans 60 cm3 d'un mélange d'oxyde d'isopropyle et d'acétate d'ettyla- 80-20 en volumes) puis on a; cute, sous agltation et a une temperature voisLne de 5^;, 11 zm3 d'fne solution 0,37N d'acide chlorhydrique dans l'oxyde d'isopropyle. Le précipite formé est essoré, lavé par 3 fois 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séche sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 1,4 g de chlorhydrate de N-[méthyl-2 butyl-(2RS)] [(pyrrolidinyl-1)- 1 propyl-2]-10 phénothiazinecarbothioamide-2, série L, sous forme d'un solide jaune fondant à 120-1250 C (fusion pàteuse) et dont le spectre de RMN est identique à celui du thioamide décrit à l'exemple 41. [o]r) = +24,3 +0,80 (0,7%; diméthylformamide). D Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm 3210, 2960, 2930, 2880, 2580, 2480, 1590, 1530, 1460, 870, 820, 755. EXEMPLE 43 Un mélange de 4 g de [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarbothioamide-2, série L, et de 5 g de méthyl-2 bu- tylamine-(2S) dans 60 cm3 d'éthanol est saturé d'acide sulfhydrique puis chauffé pendant 16 heures à 100 C. Après refroidissement, la solution est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 400C. On obtient 5,3 g d'une huile orangée que l'on purifie par chromatographie sur colonne (hauteur: 48 cm; diamètre: 4 cm) de gel de silice (0,063-0,2 mu) en éluant par 2 litres d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (97,5-2,5 en volumes) et en recueillant des fractions de 60 c%3. Les fractions 23 à 29 sont réunies et concentrées & sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) & 40 C. On obtient 4,1 g d'une huile orangée. Ce produit est dissous dans 200 cm3 d'un mélange d'oxyde d'isopropyle et d'acétate d'éthyle (75-25 en volumes) puis on ajoute, sous agitation et & une température voisine de 5 C, 12,8 cm3 d'une solution 0,72N d'acide chlorhydrique dans l'oxyde d'isopropyle. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 20 co3 d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,7 kPa) & 40 C. On obtient ainsi 3,2 g de chlorhydrate de N-[méthyl-2 butyl-(2S)' phénothiazinecarbothio- amide-2, série L, sous forme d'un sclide jaune fondant a 135-140 C !fusion pâteuse) et dont le spectre 4e RMNi est identique à celui du thioamide décrit à l'exemple 41., [î]0 = +28,3 +0,66 (1%; diméthylformamide). D Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm: 3220, 2950, 2925, 2870, 2680, 2600, 2475, 1590, 1530, 146Q, 865, 820, 750. EXEMPLE 44 Une solution de 2 g de [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2- (2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 et de 7,4 g de chlorhydrate de méthyl-4 pentylamine dans 30 cm3 d'éthanol absolu est saturée d'acide sulfhydrique. Le mélange réactionnel est ensuite porté pendant 16 heures à une température voisine de 105 C. Après refroi- dissement, on concentre à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 400C. Le résidu pâteux (5 g) est purifié par chromatographie sur une colonne (hauteur:35 cm; diamètre: 3 cm) de gel de silice (0,2-0,063 mm) en éluant successivement par 500 cm3 de chlorure de méthylène puis par 500 cm3 d'un mélange de chiorure de méthylène et de méthanol (95-5 en volumes) et en recueillant des fractions de cm3. Les fractions 25 à 28 sont réunies et concentrées & sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40eC. L'huile orangée rési- duelle (2,16 g) est dissoute dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle et on ajoute sous agitation 1,5 cm3 d'une solution 3,3N d'acide chlorhy- drique dans l'oxyde d'isopropyle puis de l'éther éthylique jusqu'à formation d'un trouble persistant. Après 1 heure à une température voisine de 5 C, le solide formé est essoré, lavé par 3 fois 10 cm3 d'éther éthylique et séché sous. pression réduite (5 mm de Hg; 0,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi I,7 g de chlorhydrate N-(méthyl-4 pentyl) [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiezinecarbo- thioamide-2 sous forme d'un solide jaune fondant & 186 C. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,90 (D, J = 7, 6H, -CH(CH_3)2); 1,26 (Mt, 2H, -CH2-CH(CH3)2); 1,58 (Mt, 1H, >CH- du méthyl-4 pentyle); 1,7 (Mt, 2H, -NHZH-CH,-); 3,72 (Mt..H. -CSNHCH,-!: 7 a 7,35 (Mt, 5H, aromat:- 4uesj; 7,45;D large= _, eH:e,; 7,55 S large,;H, -H er. li; 10,52 T, J = 5,;H, -CSNH-,. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques en -1 cm: 3200, 2950, 2920, 2860, 2568C, 2600, 2470, 1590, 152$, 1450, 1410, 815, 745. EXEMPLE 45 Un mélange de 3,7 g de [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2- (2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2, de 3,3 g de chlorhydrate de [méthyl-3 pentyl-1-(3RS)] amine et de 3,4 cm3 de triéthylamine dans cm3 d'ethanol est saturé d'acide sulfhydrique puis chauffé pendant 16 heures à 105 C. Après refroidissement, la solution est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) & 40 C. On obtient 5,6 g d'une huile orangee qui est purifiée par chromatographie sous surpression d'azote (40 kPa) sur colonne (hauteur: 25 cm; diame- tre: 4 cm) de gel de silice (0,063-0,2 mm) en éluant par 1 litre d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95-5 en volu- mes) et en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 8 à 9 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient 2,3 g d'une huile orangée. Ce produit est dissous dans un mélange de 10 cm3 d'acétate d'éthyle et de 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle puis on ajoute 1,5 cm3 d'une solution 3,3N d'acide chlorhydrique dans l'oxyde d'isopropyle. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,7 kPa) & 40 C. On obtient ainsi 1,7 g de chlorhydrate de N-[méthyl-3 pentyl-1-(3RS) [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2- (2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 sous forme d'un solide jaune fondant à 135-140 C (fusion pâteuse). RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,88 (T, J = 7, 3H, -CH2-CH3); 0,93 (D, J = 7, 3H, "CH-CH 2 3 d-3 du méthyl-3 pentyle); 1,2 et 1,4 (2Mt, 1H chacun, -CH2CH3); 1,49 (Mt, 2H, -NHCH2CH2-); 1,72 (Mt, 1H, %CH- du méthyl-3 pentyle); 3,50 à 3, 90 (Mt, 4H, N-CH2 et -CSNH-H2-': 7 a '1,35 (Mt, 5H, aromatlques}; 7,41 iD large, J = 8, iH, -He 2.;,56 S large, iH, -Hen 1; -4 T, = 5, ih, -CSNH-,. Spectre infra-rzuge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm: 3220, 2960, 2930, 2880, 2680, 2600, 2480, 1590, 1535, 1460, 1415, 870, 825, 755. Le [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazine- carbothioamide-2 peut être obtenu de la manière suivante: Une solution de 5,3 g de [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2- (2RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2 et 2,2 cm3 de triéthylamine dans 106 cm3 de pyridine anhydre est saturée d'acide sulfhydrique et laissée sous agitation pendant 16 heures à une température voisine de C. Le mélange réactionnel est versé sur 500 cm3 d'eau distillée et extrait successivement par 500 cm3 puis deux fois 250 cm3 d'acétate d'éthyie. Les phases organiques réunies sont lavées par 3 fois cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à C. Les 6,5 g de l'huile orangée obtenue sont chromatographiés sur une colonne (hauteur: 30 cm; diamètre 4 cm) de gel de silice (0,2-0,063 mm) sous surpression d'azote (40 kPa) en éluant par 1 litre d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95-5 en volumes) puis par 1 litre d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (90-10 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 8 & 16 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 5,1 g de [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothioami- de-2 sous forme d'un solide jaune. On dissout, & une température voisine de 60 C, 1,4 g de ce produit dans 25-cm3 d'isopropanol. Apres refroidissement, on essore les cristaux formés, les lave par 5 cm3 d'isopropanol froid et sèche sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,7 kPa) & 30 C. On obtient ainsi 1,1 g de [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 sous forme de cristaux jaunes fondant à 150 C. 263252 1 Le [ pyrrclidinyl-l)-1 propyl-2- Cn:t::ie-2 pe- etre;btenu de la man..ere s varite: iUn melarige de d g de mebthanesuitoi.ate de tcyano-2 pheno- thi:az:ny'-:0I-2 propy'e-!-{2RS) et de 11,5 cm3 de pyrrclidine dans 50 cm3 de toluene est porté a 90 C sous agitation pendant 24 heures. Apres refroidissement, on concentre à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C et on reprend le résidu avec 200 cm3 d'éther éthylique et 15 cm3 d'une solution aqueuse de soude 4N. Après avoir agité pendant 10 minutes, on décante et lave la phase organique avec 3 fois 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre a sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) a 200C. Les 11,3 g d'huile résiduelle sont dissous dans 60 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5N. Cette solution est lavée avec 100 cm3 d'éther éthylique puis alcalinisée avec un excès d'une solution aqueuse de soude N et extraite par 100 cm3 d'éther éthylique. La phase organique est lavée avec 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 200C. L'huile jaune résiduelle (9,5 g) est purifiée sur une colonne (hauteur: 30 cm; diamètre: 5,8 cm) de gel de silice (0,04-0,063 mm) sous légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant avec un litre d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95-5 en volumes) et en recueil- lant des fractions de 100 cm3. Les fractions 3 & 10 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 401C. On obtient ainsi 5,45 g de [(pyrrolidinyl-1)-l propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2 sous forme d'une huile jaune. Le méthanesulfonate de (cyano-2 phénothiazinyl-10)-2 propyle-l-(2RS) peut être obtenu de la manière suivante: Sur une solution de 120,5 g d'[hydroxy-1 propyl-2-(2RS)1-10 phénothiazinecarbonitrile-2 dans 1280 cm3 de chlorure de méthylène refroidie à une température voisine de 5C, on verse, sous agitation, cm3 de triéthylamine puis, en 30 minutes, 55,9 cm3 de chlorure de méthanesulfonyle et on poursuit l'agitation pendant 15 minutes en maintenant la température vers 10-150C. Le mélange réactionnel est diu-e avec 500 cm3 d'eau distillée à 5 OC et la phase organique est separée, iavee avec 500 cm3 d'une szlri:on aqueuse saturee de chioru- re de sodium. sechee sur sulfate de sodium, filtree et concentree a sec sous pressiDn réduite (30 mm de Fg; 4 kPa) à 40 C. L'huile résiduelle (164 g) est purifiée par chromatographie sur une colonne- (hauteur: 54 cm; diamètre: 8,5 cm) de gel de silice (0,2-0,063 mm) en éluant par 4,4 litres de chlorure de méthylène puis par 7 litres d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (99-1 en volu- mes) et en recueillant des fractions de 1 litre. Les fractions 3 à 11 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 153,5 g d'une huile jaune que l'on reprend par 400 cm3 d'oxyde d'isopropyle au reflux. Par refroidisse- ment, un produit cristallise et on poursuit l'agitation pendant 1 heure à une température voisine de 5 C. Le solide formé est essoré, lavé par 2 fois 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle glacé et séché à 300C sous pression réduite (30 mm de Hg; 0,4 kPa). On obtient ainsi 131,6 g de méthanesulfonate de (cyano-2 phénothiazinyl-10)-2 propy- le-1-(2RS) sous forme de cristaux jaune clair fondant à 124 C. EXEMPLE 46 Un mélange de 3 g de [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 et de 5,7 g de diméthyl-3,3 butylamine dans 30 cm3 d'éthanol absolu est porté à une température voisine de C pendant 16 heures. Après refroidissement on concentre à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. Le résidu est dissous dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle et cette solution est lavée par 3 fois 20 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium en présence de noir 3S et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 400C. Le résidu (5 g)- est purifié par chroma- tographie sur une colonne (hauteur: 30 cm; diamètre: 5 cm) de gel de silice (0,04-0,063 mm) en éluant par 2,5 litres d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (97-3 en volumes) et en recueil- lant des fractions de 100 cm3. Les fractions 18 & 24 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. Le résidu (3,68 g) est dissous dans 35 cm3 d'acétate d'éthyle. Cette ?632521 solution est filtrée et cn aZcute 2.5 cm-2 d'une solut:c 2N d'az-de :hiorhydrique dans i'êther ethylie.;n laisse repcser Z àeures a une temperature voisine de 5 C et le szlide forme est essore. lave par 5 cm3 d'éther éthylique et seche sous pression réduite (5 mm de Hg; 0," kPa) à 35 C. On obtient ainsi 3,2 g de chlorhydrate de N-(dimethyl-3,3 butyl) t(pyrrolidinyl-1)-l propyl-2-(2RS)]-10 phenothiazinecarbothioamide-2 sous forme de cristaux jaunes fondant à 199-200 C. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,97 (S, 9H, -C(CH3)3); 1,61 (Mt, 2H, -CH2-C(CH3)3); 1,78 (D, J = 7, 3H, CH3); 3,5 à 3,9 (Mt, 4H, N-CH et -CSNHCH2-); 7 à 7,35 (Mt, 5H, aromatiques); 7,42 (D, J = 8, 1H, -H en 3); 7,53 (S, 1H, -H en 1); 10,45 (T, J = 5, 1H, -CSNH-). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm-1: 3190, 2950, 2860, 2680, 2600, 2470, 1590, 1530, 1460, 1410, 865, 820, 745. EXEMPLE 47 Un mélange de 2 g de [diméthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 et de 11,4 cm3 de cyclohexylméthylamine dans 30 cm3 d'éthanol absolu est saturé avec de l'acide sulfhydrique et chauffé pendant 16 heures à une température voisine de 125 C. Après refroidissement, la solution orangée obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40 C. L'huile orangée résiduelle est purifiée par chromatographie sur une colonne (hauteur: 25 cm; diamètre: 4 cm) de gel de silice (0,06-0,04 mm) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant par 1 litre d'un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane 60-40 (en volumes) et en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 6 à 13 réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. La gomme orangée résiduelle (2,5 g) est dissoute dans 8 cm3 d'isopropanol au reflux et additionnée sous agitation d'une solution à 50 C de 0,66 g d'acide fumarique dans 8 cm3 d'isopropanol. On laisse refroidir et on poursuit l'agitation pendant 1 heure à une 63252 1 temperature voisine de 5 C. Le solide formé est essore, lave par Z fois 1 Zm3 d':sàpra.n -t seche sous pressizn redu:te mm de Hg; 0.68 kPa; a 40 C. On obtient ainsi 2,53 g de fumarate neutre de N-cyclzhex.lmeéthyl [dimethylamino-1 propyl-2-'2RS)]-l0 phénothiazinecarbothioamide-2 sous forme d'un solide;jaune fondant à 1670C. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,9 à 1,35 et 1,5 à 1,95 (Mt, 11H, -C6H1l); 1,58 (D, J = 7, 3H, -CH3); 2, 28 (S, 6H, -N(CH3)J); 2,75 (DD, J = 13 et 6,5, 1H, 1H du _ N-CH2-); 2,99 (DD, J = 13 et 6, 1H, 1H du > N-CH2-); 3,55 (Mt, 2H, -CSNH-CH2-); 4,24 (Mt, J = 7 - 6,5 et 6, 1H, N-CH;); 6,58 (S, 1H, -CH=CH- de l'hemifumarate) ; 6,9 à 7,25 (Mt, 5H, aromatiques); 7,27 (DD, J = 8 et 1, 1H, -H en 3); 7, 50 (D, J = 1, 1H, -H en 1); 10,23 (T, J = 5,5, 1H, -CSNH-). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 3180, 2980, 2920, 2860, 1700, 1590, 1535, 1460, 760, 670. EXEMPLE 48 Un mélange de 2,5 g de [N-éthyl N-(hydroxy-2 éthyl)-amino-1 propyl-2-(2RS) ]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 et de 7 cm3 de benzylamine dans 50 cm3 d'éthanol est saturé avec de l'acide sulfhy- drique gaz puis chauffé 13 heures & 110 C en autoclave. Après refroi- dissement, la solution est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. Le résidu est dilué par 100 cm3 d'acé- tate d'éthyle et la phase organique est lavée par 4 fois 50 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. Le filtrat est concentré à sec à 40 C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner une huile orangée qui est purifiée par chromatographie sur colonne (hauteur: 30 cm; diamètre: 3 cm) de silice (0,06-0,2 mm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) (600cm3) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 5 à 10 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 2,6 g d'une huile jaune. A une solution de 2,5 g de N-benzyl [N'-ethyl N'(hydroxy-2 e-t4.yl>)aminz-;rzpy -^-RS2-1.D e...a:ecar-.th:..made-2 dans 3 cm dd =ar a 50'C, _r. ajoute 0,6 g d'aclde Jmarlque ern solu- tion dans 10 cm3 d'éthanol a 50 C. La cristallisation est amorcée par grattage et le mélange est agite pendant i heure à 20 C. Le solide est séparé par filtration, lavé par 2 fois 4 cm3 d'éthanol et séché à C sous pression réduite (1 mm de Hg; 0,13 kPa) pour donner 2,1 g de fumarate neutre de N'-benzyl [N-éthyl N-(hydroxy-2 éthyl)-amino-1 propyl-2-(2RS)]10 phénothiazinecarbothioamide-2 sous la forme de cristaux jaunes fondant à 154 C. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,85 (T, J = 7, 3H,ÄNCH2CH3); 1,63 (D, J = 7, 3H, -CH3); 2,50 (Mt masqué, 4H, HOCH2CH2-N-CH2CH3); 2,8 (DD, J = 13 et 6, 1H, 1H du "N-CH2-); 3,10 (DD, J = 13 et 6,5, 1H, 1H du N-CH2-); 3,37 (Mt en partie masqué, -CHnOH); 4,20 (Mt, J = 7 - 6,5 et 6, 1H,)N-CHl; 5 (D, J = 6, 2H, -CSNH-CH2-); 6, 64 (S, 1H, -CH=CH- de l'hemifumarate); ,90 à 7,45 (Mt, 11H, aromatiques); 7,72 (D, J = 1, 1H -H en 1); ,77 (T, J = 6, 1H, -CSNH-). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm-1 3200, 2970, 2930, 2870, 1590, 1530, 1495, 1485, i460, 985, 750, 700, 660, 650. Le [N-éthyl N-(hydroxy-2 éthyl)-amino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 peut être préparé de la manière sui- vante: A un mélange de 3,1 g de [N-éthyl N-(hydroxy-2 éthyl)-ami- no-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2 dans 62 cm3 de pyridine, on ajoute 1,2 cm3 de triéthylamine puis le mélange est saturé d'hydrogène sulfuré par barbottage pendant 1 heure. La solu- tion limpide obtenue est maintenue sous agitation pendant 12 heures à C, puis dégazée par bullage d'azote pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est alors dilué par 150 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 6 fois 100 cm3 d'eau distillée, et par 3 fois 120 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est concentré à sec à C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa). Le résidu est purlfie par chromatographie sur colonne [hauteur: 29 cm; diamètre: 2,5 cm) de gel de silice (0,06-0,2 mm) en éiuant par un melange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 30-70 en volumes (1 litre) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 5 à 15 sont réunies et concentrées à sec à 50 C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner 2,5 g de [N-éthyl N-(hydroxy-2 éthyl) amino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 sous la forme d'une meringue orangée. Le [N-éthyl N-(hydroxy-2 éthyl)-amino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2 peut être préparé de ia manière sui- vante: A une solution de 5 g d'[éthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2 dans 50 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 1, 2 g de bromo-2 éthanol et 2,4 g d'hydrogénocarbonate de potassium. Le mélange est chauffé à 130 C pendant 6 heures. Après refroidissement, la solution est concentrées à sec à 80 C sous pression réduite (10 mm de Hg; 1,33 kPa). Le résidu est repris par cm3 d'acétate d'éthyle puis lavé par 6 fois 100 cm3 d'eau distil- lée et par 100 cm3 de saumure. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est concentré à sec à C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner 5,0 g d'une huile jaune pâle qui est purifiée par chromatographie sur colonne (hauteur: 35 cm; diamètre: 3 cm) de gel de silice (0,06-0,2 mm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 30-70 (en volumes) (600cm3) et en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 5 à 7 sont réunies et concentrées & sec & C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner 3,2 g de [N-éthyl N-(hydroxy-2 éthyl)-amino-1 propyl-2-(2RS)1-10 phénothiazi- -necarbonitrile-2 sous la forme d'une huile jaune. EXEMPLE 49 A une solution de 3,70 g de [(pyrrolidinyl-l)-1 propyl-2- (2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 dans 50 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 2,3 cm3 de fluoro-3 benzylamine. Le mélange est saturé d'acide sulfhydrique et porte a 1100C pendant 20 heures. Après rz:dissemer.t a C z, le melange est:cnzentré a sec sous press:rn redulte (30 mm de Hg; 4 ka, à 4:'C e% ie residu est pur;fie par chromatographle sur une ^cl-nne '. auter:22 cm; diamètre cm4, m) de gel de silice (0,04-0,06 mm) avec une legere surpression d'azote {40 kPa) en eluant par de l'acétate d'éthyle pur (400 cm3) puis par un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol 90-10 (en volumes) (400 cm3) et en recueillant des fractions de 80 cm3. Les fractions 3 à 5 sont réunies et concentrées a sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) a 40 C pour donner 2,3 g de N-(fluoro-3 benzyl) [(pyr- rolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 sous le forme d'une meringue jaune. A une solution de 2,3 g de N-(fluoro-3 benzyl) [(pyrrolidi- nyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 dans 30 cm3 d'ethanol bouillant, on ajoute 0,6 g d'acide fumarique en solution dans 5 cm3 d'ethanol. Après 4 heures de refroidissement à 4 C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 5 cm3 d'éthanol froid puis séché à 50 c sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,7 kPa) pour donner 2,2 g de fumarate neutre de N-(fluoro-3 benzyl) [(pyrrolidinyl-1)1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 fondant à 205 C. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 1,61 (D, J = 7, 3H -CH3); 1,7 (Mt, 4H, -CH2-CH2- de la pyrrolidine); 2,65 (Mt, 4H, -CH2-N-CH2- de la pyrrolidine); 3 (DD, J = 12,5 et 6,5, 1H, 1H du N-CH2-); 3,14 (DD, J = 12,5 et 7, 1H, 1H duu N-CH2-); 4,28 (Mt, J = 7 et 6,5, 1H, N-CHJ; 5,02 (D, J = 5, 2H, -CSNH-CH2-); 6,6 (S, 1H, -CH=CH- de l'hémifumarate); 6,95 &7,45 (Mt, 9H, aromatiques); 7,4 (DD, J = 8 et 1, 1H, -H en 3); 7,67 (D, J = 1, 1H, -H en 1); 10,8 (T, J = 5, 1H,-CSNH-). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm 3200, 1610, 1590, 1530, 1485, 1460, 965, 755, 670. EXEMPLE 50 A une solution de 3,70 g de [(pyrrolidinyl-l)-l propyl-2- (2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 dans 50 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 6,0 cm3 de méthyl-2 benzylamine. Le mélange est saturé d'acide sulfhydrique et porté à 110 C pendant 20 heures. Après refroidissement à 20 C, le mélange est concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C et le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne (hauteur: 22 cm; diamètre: 4,2, cm) de gel de silice (0,04-0,06 mm) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant par de l'acétate d'éthyle pur (400 cm3) puis par un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol 90-10 (en volumes) (400 cm3) et en recueillant des fractions de 80 cm3. Les fractions 3 à 5 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner 2,6 g de N-(méthyl-2 benzyl) [(pyrrolidi- nyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 sous la forme d'une meringue jaune. A une solution de 2,6 g de N-(méthyl-2 benzyl) [(pyrroli- dinyl-1)-l propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 dans cm3 d'éthanol bouillant, on ajoute 1,0 g d'acide fumarique en solution dans 20 cm3 d'éthanol. Le mélange est concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C et le résidu est repris dans 60 cm3 d'oxyde d'isopropyle. La suspension est agitée pendant 2 heures. Le solide est séparé par filtration, lavé par 2 fois 5 cm3 d'oxyde d'isopropyle puis séché à 35 C sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,7 kPa) pour donner 3,1 g de fumarate acide de N-(méthyl-2 benzyl) [(pyrrolidinyl-l)-l propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbo- thioamide-2 fondant à 110 C. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 1,67 (D, J = 7,5, 3H, -CH3); 1,77 (Mt, 4H, -CH2-CH2- de la pyrrolidine); 2,35 (S, 3H, -CH3 du méthyl-2 benzyle); 2,75 à 3 (Mt, 4H, -CH2-N-CH2- de la pyrrolidine); 3,26 (DD, J= 13,5 et 5,5, 1H, 1H 2r 2 duN-CH2-); 3,4 (DD, J = 13,5 et 7, 1H, 1H du N-CH2-); 4,48 (Mt, J = 7,5 - 7 et 5,5, 1H, -NCHl; 4,93 (AB limite, 2H, -CSNH-CH2-); 6,63 (S, 2H, -CH=CH- du fumarate); 7 à 7,3 (Mt, 9H, aromatiques); 7,43 (DD, J = 8 et 1, 1H, -H en 3); 7,62 (D, J = 1, 1H, -H en 1); ,75 (T, J = 5,5, 1H, -CSNH-). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm: 3220, 3100 a 21C0, 1685, 1630, 1590, 1530, 1460, 970, 870, 820, 750, 645. EXEMPLE 51 A une solution de 1,20 g d'{[hydroxyméthyl-2-(2S) pyrroli- dinyl-1]-1 propyl-2}-10 phénothiazinecarbothioamide-2, série L, dans. cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 1,74 cm3 de méthyl-3 butylamine. Le mélange est porté à 150 C pendant 16 heures puis concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C. Le résidu est dilué par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé par 2 fois 50 cm3 d'eau distillée, séché sur sulfate de magnésium puis concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C avant d'être purifié par chromatographie sur une colonne (hauteur: 14,5 cm; diamètre: 2,8 cm) de gel de silice (0,04-0,06 mm) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant avec des mélanges de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 65-35 (1200 cm3), 35-65 (1, 2 litre) (en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 16 à 33 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C pour donner 0,34 g d'{[hydroxyméthyl-2-(2S) pyrrolidi- nyl-1]-1 propyl-2}-10 N-(méthyl-3 butyl) phénothiazinecarboxamide-2, série L, sous la forme d'une laque jaune. A une solution de 0,25 g d'{[hydroxyméthyl-2-(2S) pyrroli- dinyl-1]-1 propyl-2}-10 N-(méthyl-3 butyl) phénothiazinecarboxami- de-2, série L, dans 25 cm3 d'éther éthylique, on ajoute 0,25 cm3 d'une solution d'éther chlorhydrique 2,2 N. Un précipité gommeux se dépose sur les parois du ballon. Le mélange est concentré & sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C. La suspension est agitée pendant 12 heures à 25 C dans 50 cm3 d'éther éthylique. Le précipité est filtré sur verre fritté, lavé par 2 fois 10 cm3 d'éther éthylique et miché à 40"C sous pression réduite (5 sm de Hg; 0,068 kPa) pour donner 0,39 g de chlorhydrate de l'({[hydroxymé- thyl-2-(2S) pyrrolidinyl-1]-1 propyl-2}-10 N-(méthyl-3 butyl) phéno- thiazinecarboxamide-2, série L, fondant à 145-147 C. 26-32521 RMN du proton 1250 MHz, DMSO, S en ppm, J en Hz). 0,92 (-, ? = e. 5H. -CHtCH,)Q); 1,45 Mt, 2H. -CH2-ZH(CH3)2); 1,65 Mt, 1H, -CH(CH3)2); 1,72 (D, J = 7, 3H -C3; 1,7 à 2, 2 (Mt, 4H, -CH2-CH - de la pyrrolidine); 3,3 - 3,7 et 4,05 (3Mt, 3H - 5H et 1H respectivement, -CONH-CH2-, N-CH-, %NCH2- et N-CHC de la pyrrolidine, -CH2O-); 4,75 (Mt, 1H, N-CH'); 5,55 (Mf étalé, 1H, -OH); 7 à 7,4 (Mt, 5H, aromatiques); 7,52 (D, J = 8, 1H, -H en 3); 7,55 (S, 1H, -H en 1);.8,67 (T, J = 5,5, 1H, -CONH-); 10,02- (Mf, 1H, >NH+). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm: 3300, 2960, 2870, 2800 à 2200, 1640, 1595, 1540, 1465, 1415, 1060, 830, 755. EXEMPLE 52 A une solution 0,05 M d'éthylate de sodium dans 10 cm3 d'éthanol, on ajoute une suspension de 5,4 g de chlorhydrate de cyclopropylméthylamine dispersé dans 25 cm3 d'éthanol contenant 3,43 g de [diméthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbo- thioamide-2. Le mélange est porté à 200 C pendant 5 heures puis dilué par 150 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé par 2 fois 100 cm3 d'eau distil- lée, séché sur sulfate de magnésium puis concentré à sec sous pres- sion réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C. Le solide résiduel est purifié par chromatographie sur une colonne (hauteur: 18 cm; diamè- tre: 2,5 cm) de gel de silice (0,6-0,02 mm) en éluant avec des mélanges d'acétate d'éthyle et de cyclohexane 30-70 (2,5 litres) et -50 (1,1 litre) (en volumes) en recueillant des fractions de cm3. Les fractions 50 à 59 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à'50 C pour donner 0,42 g de N-cyclopropylméthyl [diméthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazi- -30 necarboxamide-2 fondant à 900C. Spectre de RMN (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,22 et 0,44 (2Nt, 2H chacun,-C-CH CH2- du cyclopropyle); 1,03 (Mt, 1H, CH- du cyclopropyle); 1,58 (D, J = 7,5, 3H, -CH3); 2,22 (S, 6H, -N(CH)); 2,63 (DD, J = 13 et 7, 1H, 1H du)N-CH,-); 3_ 2,mE (DD. S = 3 et 5,5, 1H, 1H du >N-CH-' 3,14 (T, J = 6,5, 2H, -CONH-CH,-); 4,14 (Mt, J = 7,5 - 7 et 5,5, 1H, N-CH,; 6,90 à 7,3 (Mt, 5H, aromatiques); 7,42 (D, J = 8,5, 1H, H en 3); 7,52 (S, 1H, -H en 1); 8,51 (T, J = 6,5, 1H, -CONH-). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm: 3230, 2970, 2940, 2860, 2820, 2765, 1630, 1590, 1535, 1460, 1420, 885, 830, 750. Le [diméthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbo- thioamide-2 peut être obtenu de la manière suivante: Un mélange de 30,9 g de [diméthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2 et de 1,42 cm3 de triéthylamine dans 310 cm3 de pyridine anhydre est saturé par bullage d'acide sulfhy- drique pendant 5 heures à 25 c. La solution limpide obtenue est maintenue sous agitation pendant 12 heures à 25 C, puis le mélange est dégazé par bullage d'azote pendant 90 minutes. Le mélange réac- tionnel est alors dilué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 8 fois 200 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est concentré à sec à C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa). Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (hauteur: 31 cm; diamètre: 4,5 cm) de gel de silice (0,02-0,6 mm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 40-60 (en volumes) (7 litres) et en recueillant des fractions de 500 ca3. Les fractions 8 à 10 sont réunies et concentrées à sec à 50 C sous pression réduite (30 mn de Hg; 4 kPa) pour donner 25,4 g de [diméthylamino-1 propyl-2- (2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2. Le [diméthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbo- nitrile-2 peut être obtenu de la manière suivante: Dans un erlenmeyer, on charge une solution de 342 g de chlorhydrate de chloro-2 diméthylamino-1 propane-(2RS) dans 700 cm3 d'eau distillée. On ajoute 270 cm3 d'une solution de soude 10N et le mélange est extrait par 1,3 litre de toluène. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à 50 C sous pression rédui-e (3e mm Je Hg; 4 kPa) Jusqu'à obtenir un volume résiduel de 800 cm3. A une suspension de 242 g de cyano-2 phénothiazine dans 2,2 litres de méthyléthylcétone on ajoute 96,7 g de potasse pulvérisée. La température du mélange monte spontanément à 24 C et on porte le mélange à 60 C pendant une demi-heure en agitant. On ajoute en minutes la solution toluénique de chloro-2 diméthylamino-1 propane préparée précédemment. Le mélange est chauffé au reflux pendant 12 heures. Après refroidissement, le mélange est transféré dans une ampoule à décanter et est lavé par 2 fois 2 litres d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C pour donner une huile qui est diluée dans 2 litres d'éther éthylique. La solution obtenue est refroidie et amorcée par grattage. Le préci- pité jaune cristallisé est éliminé par filtration. Les liqueurs-mères sont concentrées à sec sous pression réduite (100 mm de Hg; 13,3 kPa) à 30 C pour donner une huile marron qui est purifiée par chromatogra- phie sur colonne (hauteur: 80 cm; diamètre: 8,5 cm) de silice (0,2-0,06 mm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 80-20 (en volumes) et en recueillant des fractions de 1 litre. Les fractions 7 à 16 sont réunies et concentrées & sec à C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner 54,8 g de [diméthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2 sous la forme d'une huile marron. EXEMPLE 53 A une solution de 3,43 g de [diméthylamino-1 propyl-2- (2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 dans 35 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 5 cm3 de benzylamine. Le mélange est porté & 2001C pendant 5 heures, puis & 1500C pendant 48 heures. Il est ensuite dilué par cm3 d'acétate d'éthyle puis lavé par 3 fois 100)cm3 d'eau distil- lée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée & sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) & C. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne (hauteur: 50 cm; diamètre: 2,4 cm) de gel de silice (0,06-0,2 mm) en éluant avec un mélange d'acétate d' éthyle et de cyclohexane 50-50 (en volumes) (1,8 litre) et en recueillant des fractions de 60 cm3. * Les fractions 21 a 28 sont réunies et concentrées a sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C pour donner 1,5 g d'une meringue orangée. Une partie aliquote de ce produit (1,4 g) est dissoute dans cm3 d'acétate d'éthyle puis additionnée d'une solution de 0,29 g d'acide oxalique dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle. La suspension obtenue est agitée pendant 1 heure, filtrée et le solide est séché à 50 C sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,7 kPa) pour donner 1,79 g d'oxalate de N-benzyl [diméthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothia- zinecarboxamide-2 fondant à 105 C. Spectre de RMN (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 1,74 (D, J = 7,5, 3H, -CH3); 2,66 (S, 6H, -N(CH3)2); 3,34 (DD, J = 14 et 5, 1H, 1H du N-CH2-); 3,53 (DD, J = 14 et 7, 1H, 1H du NCH2-); 4,50 (D, J = 6, 2H, -CONH-CH2-); 4,58 (Mt, J = 7,5 - 7 et ,5, 1H, -N-CH); 7,00 à 7,6 (Mt, 12H, aromatiques); 9,17 (T, J = 6, 1H, -CONH-). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en -1 cm: 3300, 2980, 2920, 2660, 1730, 1640, 1595, 1540, 1460, 1415, 870, 830, 750, 700. EXEMPLE 54 A une solution de 3,0 g de [diméthylamino-1 propyl-2- (2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 dans 30 cm3 d'éthanol et 3 cm3 d'eau distillée, on ajoute 5,0 cm3 de fluoro-2 benzylamine. Le mélange est porté & 200 C pendant 10 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué par 150 cm3 d'acétate d'éthyle puis lavé par 3 fois 100 ca3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée & sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) & 50 C. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne (hauteur: 25,0 cm; diamètre: 3,5 cm) de gel de silice (0,04-0,06 mm) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant avec des mélanges de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 80-20 (2,0 litres) puis 5050 (3 litres) (en volumes) puis par de l'acétate d'éthyle pur (2,5 litres) en en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 62 à 71 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (3Q0 mm de Hg; 4 kPa) à 500c pour donner 0,7 g d'une meringue orangée. Ce produit est dissous dans 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant et la suspension est portée au reflux pendant 2 heures. Le solide est filtré à chaud, lavé par 2 fois 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle puis séché a l'air pour donner 0,5 g de N-(fluoro-2 benzyl) [diméthylamino-1 propyl-2- (2RS)]-10 phénothiazinecarboxamide-2 fondant à 1300C. Spectre de RMN (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 1,59 (D, J = 7,5, 3H, -CH3); 2,2 (S, 6H, -N(CH3)2); 2,65 (DD, J = 13 et 7, 1H, 1H du 'NCH2-); 2,88 (DD, J = 13 et 6, 1H, >N-CH2-); 4,17 (Mt, J = 7,5 - 7 et 6, 1H, N-CH-); 4,53 (D, J = 5,5, 2H, -CONH-CH2-); 6,90 à 7,45 (Mt, 9H, aromatiques); 7,50 (D large, J = 8, 1H, -H en 3); 7, 58 (S large, 1H, -H en 1); 9 (T, J = 5,5, 1H, -CONH-). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm1: 3320, 2970, 2940, 2860, 2820, 2765, 1640, 1535, 1590, 1560, 1485, 1460, 1410, 835, 750. EXEMPLE 55 A une solution de 6,00 g de [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2- (2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 dans 60 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 9,2 cm3 de fluoro-2 benzylamine. Le mélange est porté à C pendant 30 heures. Après refroidissement, le mélange est concen- tré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) & 50 C et le résidu obtenu est ensuite dilué par 200 cm3 d'acétate d'éthyle puis lavé par 2 fois 200 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée & sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C. Le résidu est purifié par chroma- tographie sur une colonne (hauteur: 22 cm; diamètre: 4,2 cm) de gel de silice (0,04-0,06 mm) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 70-30 (6 litres) (en volumes) eten recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 40 à 53 sont réunies et concentrées & sec & 50 C sous press2on reduite (30 mm de Ha: 4 kP c ru, donner une mering:e cranzee. E 'ri' it est disscus dans. c. '-aret:ne eth.'.e e ?r verse dans 10O cm3 d'ether de pétrole maintenu sous vive agitation. Le solide est filtre sur verre fritte, lavé avec 2 fois 25 cm3 d'éther de pétrole puis séché a 50 C sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,7 kPa) à 50 C pour donner 0,80 g de N-(flucro-2 benzyl)[(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboxamide-2 fondant a 60 C. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 1,6 (D, J = 7, 3H, -CH3); 1,67 (Mt, 4H, -CH2-CH2- de la pyrrolidine); environ 2,52 (Mt masqué, -CH2-N-QH2- de la pyrrolidine); 2,9 (DD, J = 13 et 6,5, 1H, 1H du %N-CH2-); 3,03 (DD, J = 13 et 6, 1H, 1H du N-CH2-); 4,2 (Mt, J = 7 - 6,5 et 6, 1H,)N-CHA); 4,54 (D, J = 5,5, 2H, -CONH-CH2-); 6, 90 à 7,45 (Mt, 9H, aromatiques); 7,5 (D, J = 8, 1H, -H en 3); 7,61 (S, 1H, -H en 1); 9 (T, J = 5,5, 1H, -CONH-). -1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm: 3460, 2975, 2800, 1660, 1595, 1560, 1520, 1490, 1460, 1415, 870, 835. EXEMPLE 56 A une solution de 3,00 g de [diméthylamino-1 propyl-2- (2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 dans 30 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 5 cm3 de fluoro-4 benzylamine. Le mélange est porté à 170 C pendant 10 heures. Après refroidissement, le mélange est concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C et le résidu obtenu est ensuite dilué par 100 cm3 d'acétate d'éthyle puis lavé par 6 fois 100 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C. Le résidu est purifié par passage sur une colonne (hauteur: 22 cm; diamètre: 4,2 cm) de gel de silice (0,04-0,06 mm) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant avec des mélanges de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 60-40 (3 litres), 20-80 (2 litres), puis par de l'acétate d'éthyle pur (3 litres) enfin par un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol 95-5 (2 litres) (en volumes) et en recueillant des fractions de 60 cn3. Les fractions 55 a 80 sont reunles et concentrees a sec sous pression reu:te 3C nmm de Hg: 4 kPa} peur donner 1-; g d'âne laque jaune. Ce przduit est dissous dans 70 cm3 d'éther ethylique et addItionne d'une solution d'éther chlorhydrique 2,2 N. La suspension obtenue est agitée à 25 C pendant 2 heures. Le solide est filtré sur verre fritté, lavé avec 2 fois 4 cm3 d'éther éthylique puis séché à 50 C sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,7 kPa) pour donner 0,75 g de chlorhydrate de N-(fluoro-4 benzyl) [diméthylamino-1 propyI-2-(2RS)]-10 phénothiazine- carboxamide-2 fondant à 140 C. Spectre de RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en'ppm, J en Hz). 1,77 (D, J = 7, 3H, -CH3); 2,8 (S, 6H, -N(CH3)2); 3,53 et 3,75 (2Mt, de 1H chacun, N-CH -); 4,45 (D, J = 6, 2H, -CONH-CH2-); 4,72 (Mt, 1H, %N-CHO; 7 & 7,45 (Mt, 9H, aromatiques); 7,6 (Mt, 2H, -H en 1 et -H en 3); 9,3 (T, J = 6, -CONH-); 10,44 (Mú, 1H, NH+). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm: 3280, 2960, 2930, 2600, 2500, 2460, 1645, 1590, 1530, 1510, 1460, 1415, 875, 835, 755. EXEMPLE 57 A une solution de 3,00 g de [diméthylamino-1 propyl-2- (2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 dans 30 cm3 d'éthanol conte- nant 3 cm3 d'eau distillée, on ajoute 3,85 cm3 de furfurylamine. Le mélange est porté à 1600C pendant 30 heures. Apres refroidissement, le mélange est concentré à sec sous pression réduite (30 mm de-Hg; 4 kPa) à 50 C et le résidu obtenu est ensuite dilué par 100 cm3 d'acétate d'éthyle puis lavé par 2 fois 200 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne (hauteur: 22 cm; dia- mètre: 4,2 cm) de gel de silice (0,04-0,06 mm) avec Une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 50-50 (2 litres) puis par de l'acétate d'éthyle pur (2, 5 litres) enfin par des mélanges d'acétate d'éthyle et de méthanol 98-2 (3,5 litres), 95-5 (1 litre) et 90-10 (1 litre) (en volumes) et en recueillant des fractions de 60 cm3. Apres avoir ellmine les cinq premlers litres. les fractions 56 a 85 sont reuries et concentrees E ec a so - scus presszln reduite '3$ mm de Hg. 4 k?a' pour donner d,: g d'une laque Daune. Ce produit es; dissous dans cm3 d'éther ethylique et addltlonne d'une solution d'ether chlo- rhydrlque 2,2N. La suspension obtenue est agitée a 25 C pendant 2 heures. Le solide est filtré sur verre fritté, lavé avec 2 fois cm3 d'éther éthylique puis séché à 50 C sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,7 kPa) pour donner 0,52 g de chlorhydrate de N-furfuryle [diméthylamino-1 propyl2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboxamide-2 fondant a 134 C. Spectre de RMN (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 1,8 (D, J = 7, 3H, -CH3); 2,77 (S, 6H, -N(CH3)2); 3,51 (DD large, J = 14 et 4, 1H, 1H du NCH2-); 3,72 (DD large, J = 14 et 7,5, 1H, 1H du*NCH-); 4,47 (D, J = 6, 2H, -CONH-CH2-) 4,74 (Mt, J = 7,5 - 7 et 4, 1H, N-CH'); 6,29 (D, J = 3, 1H, =CH-); 6,4 (DD, J = 2,0 et 3, 1H, -OC=CH- du furyle); 7 à 7,35 (Mt, 5H, aromatiques); 7,58 (Mt, 3H, -H en 1, H en 3 et -O-CH=); 9,18 (T, J = 6, -CONH-); ,75 (Mf étalé, 1H, >NH). --i Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm: 3270, 2970, 2600, 2500, 2460, 1650, 1590, 1535, 1460, 1415, 870, 830, 755. EXEMPLE 58 A une solution de 3,0 g de [diméthylamino-1 propyl-2- (2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2 dans 30 cm3 d'éthanol et 3 cm3 d'eau distillée, on ajoute 4,5 cm3 de thiényl-2 méthylamine. Le mélange est porté & 200 C pendant 5,5 heures. Le mélange réactionnel est dilué par 100 cm3 d'acétate d'éthyle puis lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magné- sium, filtrée puis concentrée & sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne (hauteur: 25,0 cm; diamètre: 3,5 cm) de gel de silice (0,04-0,06 mm) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant avec des mélanges de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 50-50 (2,5 litres), 30-70 (0,5 litre) (en volumes) puis par de l'acétate d'éthyle pur (1,5 litre) en recueillant des fractions de cm3. Les fractions 59 à 79 sont réunies et concentrées à sec à 50 C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner 2,0 g d'une meringue orangée. Ce produit est dissous dans 40 cm3 d'oxyde d'isopro- pyle bouillant et la suspension est portée au reflux pendant 2 heures. Le solide est filtré & chaud, lavé par 2 fois 10 cm3 d'oxyde d'isopro- pyle puis séché & l'air. Il est ensuite repris dans 30 cm3 de toluène bouillant, filtré & chaud. La cristallisation est amorcée par grat- tage. Le mélange est laissé sous agitation pendant 24 heures à 5 C puis les cristaux sont filtrés, séchés & 50 C sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,7 kPa) pour donner 0,56 g de [diméthylamino-1 propyl- 2-(2RS)]-10 N-(thiényl-2 méthyl) phénothiazinecarboxamide-2 fondant à 0C. Spectre de RMN (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 1,6 (D, J = 7, 3H, -CH3); 2,20 (S, 6H, -N(CH3)2); 2,65 (DD, J = 13 et 6,5, 1H, 1H duN-CH2-); 2,9 (DD, J = 13 et 6, 1H, 1H du N-CH2-); 4,18 (Mt, J = 7 - 6,5 et 6, 1H, %CH-NQ;, 4,65 (D, J = 5,5, 2H, -CONHCH2-); 6,95 à 7,25 (Mt, 7H, aromatiques); 7,4 (DD, J = 5 et 0,5, 1H, =CH-S- du thiophène); 7,45 (DD, J = 8 et 1, 1H, -H en 3); 7,57 (D, J = 1, 1H, -H en 1); 9,14 (T, J = 5,5, 1H, -CONH-). -1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm: 3310, 2970, 2930, 2860, 2820, 2760, 1625, 1590, 1545, 1460, 1420, 840, 820, 750, 705. - EXEMPLES 59 A 70 En opérant comme décrit & l'exemple 55 & partir du thioamide de formule générale (II) [X=S] correspondant on obtient-l'amide de formule générale (I) [X=O] dont les caractéristiques sont -données ci-après: Exemple Produit (T} Peint de fusicn CONH C l CH(C(chlorhydrate) H3C _ _ C 900C CONH C | CH |(chlorhydrate) \N/ CON (óH2)2CH3 H3C3\/ci S 61 196oC 61LX CONHCH2C6H5 (chlorhydrate) H3cNt-- 62 218oc (chlorhydrate) CONHCH2C6H5 [a]20 = +15,8 |N'/i/ (mé hanol; H 3CÀV,4\.,- c = 1,034%) série L 63 220oc (chlorhydrate) CONHCH2C6H5 _. H 2C65 M C'\/ IZ Exemple Produit (I) Point de fusion 64 1580c 6CONHCH (-(hlorhydrate) CONHCH é (CH3)2 0 S ci2250c (chlorhydrate) CONHCH 2 E N [a] 20- + 11,6 H C\1N;2 série L (chloroforme; N3CZc 1,002%) serie L 66 F 2030c (chlorhydrate) CONHCH2n foc] =2+ 9,4 (base) H3C&J\/N =}see{ (chloroforme; H3C série L 67. environ 700C ,-: L' _l CONHCH> _F C C H3C)N/KZ 4-, série L 68 CH environ 1250c ú (chlorhydrate) CONC2 20 CH 20 [I = + 4,8 (DO; c 1,017%) série L Exemple Produit (I Pclnt de fus -o 69 environ 12C:C(fumarate neutre) 0ooC /3e CONHCH2- t H H3C)N32 3N2 EXEMPLE 71 A une solution de 4,29 g d'{[hydroxyméthyl-2-(2R) pyrrolidi- nyl-1]-1 propyl-2}-10 N-(methyl-3 butyl) phénothiazinecarbothioami- de-2, série L, dans 60 cm3 d'acide acétique, on ajoute en 20 minutes 2,91 g d'acétate mercurique en solution dans 60 cm3 d'acide acétique glacial et on agite pendant 45 minutes & une température voisine de 20 C. La suspension noire obtenue est filtrée sur verre fritté colmaté par de la célite et le filtrat jaune est concentré sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40eC. Le résidu est repris par 250 cm3 d'acétate d'éthyle et 50 cm3 d'eau distillée. La phase organique est lavée successivement par 2 fois 100 cm3 de soude normale, 3 fois 100 cm3 d'eau distillée et par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration, le filtrat jaune est concentré sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) & 400C et on obtient ainsi 4,6 g d'huile jaune brute. Ce résidu est purifié par chromatographie sur une colonne (hauteur: 25 cm; diamètre: 3,0 cm) de gel de silice (0,04-0,06 mm) en éluant avec de l'acétate d'éthyle pur (3,6 litres) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) et en recueillant des fractions de cm3. Les fractions 12 & 24 sont réunies et concentrées à sec sous pression reduite (30 mm de Hg; 4 kPa) a 400C pour donner 0,89 g d'{[hydroxymethyl-2-t2Rl pyrrolidinyl-l]-l propyi-2}-!0 N-éme!tl1-3 butyl) phénothiazinecarboxamide-2, serie L, sous forme d'un sclide blanc cassé fondant a 1400C. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,93 (D, J = 6,5, 6H, CH(CH3)2); 1,45 (Mt, 2H, -CH2CH(CH3)2); 1,6 (D, J = 7, 3H, -CH3); 1,5 à 1, 85 (Mt, 5H, -CH2-CH2 de la pyrrolidine et -CH(CH3)2); 2,22 (Mt, 1H, 1H du >NCH2- de la pyrrolidine); 2,55 (Mt, 1H,,N-CH% de la pyrrolidine); 2,92 (DD, J = 13 et 5,5, 1H, 1H du,NCH2-); 3,12 (Mt, 1H, 1H du NCH2- de la pyrrolidine); 3,20 à 3,5 (Mt, 5H, 1H du NCH2-, -CH2O- et -CONH-CH2-); 4,18 (Mt, 1H, /N-CH'); 4,46 (Mt,IH, -OH); 6,9 à 7,3 (Mt, 5H, aromati- ques); 7,43 (D, J = 8, 1H, -H en 3); 7,6 (S, 1H, -H en 1); 8,4 (T, J = 6, 1H, -CONH-). Spectre infra-rouge (CHCl3), bandes caractéristiques en -1 cm: 3460, 2960, 2880, 2820, 1650, 1595, 1560, 1520, 1460, 1415, 1040. EXEMPLE 72 On opère comme à l'exemple 71 mais en recueillant les fractions 25 & 48 de la chromatographie. Ces fractions sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40QC pour donner 3,17 g d'[(acétoxyméthyl-2-(2R) pyrrolidinyl-1)-1 pro- pyl-2]-10 N-(méthyl-3 butyl) phénothiazinecarboxamide-2, série L, sous forme d'une huile orangée. A une solution de 2,40 g d'[(acétoxyméthyl-2-(2R) pyrroli- dinyl-1)-1 propyl-2]-10 N-(méthyl-3 butyl) phénothiazinecarboxami- de-2, série L, dans 14 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 2,02 cm3 d'une solution d'éther chlorhydrique 2,2 N. -La solution obtenue est versée goutte à goutte dans 400 cm3 d'éther éthylique agité vivement; un précipité se développe et la suspension est agitée pendant 12 heures à C. Le précipité est filtré sur verre fritté, lavé par 3 fois 20 cm3 d'éther éthylique et séché à 40 C sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,068 kPa) pour donner 2,17 g de chlorhydrate d'[(actoxyméthyl-2-(2R) pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 N-(methy -3 butyl) phénothiazinecar- boxamide-2, sérle L, fondant a 140 C. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,91 (D, J = 7, 6H, -CH(CH3)2); 1,43 (Mt, 2H, -CH2-CH(CH3)2); 1,6 (Mt, 1H, -CH(CH3)2); 1,85 (D, J = 7, 3H, -CH3); 1,6 a 2,10 (Mt, 4H, -CH2-CH2- de la pyrrolidine); 2,06 (S, 3H, -OCOCH3); 3,03 (Mt, 1H, 1H du.N-CH2- de la pyrrolidine); 3,27 (Mt, 2H, -CONH-CH2-); 3,65 à 4 (Mt, 4H, 1H du %N-CH-de la pyrrolidine, >N-CH- de la pyrrolidine et) N-CH2-); 4,4 (AB limite, 2H, -CH2OCO-); 4,94 (Mt, 1H, N-CH-'; 7 à 7,35 (Mt, 5H, aromatiues); 7,54 (S, 1H, -H en 1); 7,57 (D, J = 8, 1H, -H en 3); 8,7 (T large, J = 6, -CONH-). -i Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm: 3300, 2960, 2870, 2580, 2500, 1750, 1645, 1595, 1535, 1460, 1230, 1045, 835, 755. EXEMPLE 73 A une solution de 1,5 g de fumarate neutre de N- benzyl [N'-éthyl N'-(hydroxy-2 éthyl)amino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazi- necarbothioamide-2 dans 25 cm3 d'acide acétique, on ajoute en 20 minutes, 0,9 g d'acétate mercurique et on agite le mélange obtenu pendant 12 heures à une température voisine de 20 C. La suspension noire obtenue est filtrée sur verre fritté colmaté par de la célite et le filtrat jaune est concentré sous pression réduite (30 am de Hg; 4 kPa) à 40 C. Le résidu est repris par 100 cm3 d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée successivement par 2 fois 20 cm3 de soude N, 2 fois 20 cm 3 d'eau distillée et par 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magné- sium. Après filtration, le filtrat jaune est concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C et on obtient ainsi 1,0 g d'une huile jaune qui est purifiée par chromatographie sur colonne (hauteur: 30 cm; diamètre: 1,5 cm) de silice (0,06-0,2 mm) en éluant par de l'acétate d'éthyle pur (500 cm3) et en recueillant des frac- tions de 40 cm3. Les fractions 5 & 8 sont réunies et-concentrées à sec sous pression réduite (30 ma de Hg; 4 kPa) & 40 C. On obtient 0,8 g d'une hulle jaune qui est dissoute dans 3 cm3-d'ethanol bouillant; on ajocute 0, 2 g d'acide fumarique et la sclutizn est ccncentree a sec sous pression reduite (30 mm de.Hg; 4 kPa) a 40 C pour donner 1,0 g de fumarate d'acetate de [(benzylcarbamoyl-2 pbenothiazinyl-101-2 N-éthyl propylamino(2RS)]-2 éthyle sous la forme d'une poudre jaune fondant à environ 70 C. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,85 (T, J = 7, 3H, -NCH2CH3); 1,65 (D, J = 7, 3H, -CH3); 1,90 (S, 3H, -OCOCH3); 2,52 (Mt, N-CH2CH3); 2,66 (T, J = 6, 2H, eN-CH2CH2OCOCH3); 2,78 (DD, J = 13 et 6, 1H, 1H du NN-CH2-); -3,09 (DD, J = 13 et 7,5, 1H, 1H du,N-CH2-); 3,93 (T, J = 6, 2H, -CH2OCO-); 4,15 (Mt, J = 7, 5 - 7 et 6, 1H, ÄN-CHZ; 4,50 (D, J = 6, 2H, -CSNH-CH2-); 6,64 (S, 2H, CH=CH- du fumarate); 6,9 à 7,4 (Mt, 10H, aromatiques); 7;48 (D large, J = 8, 1H, -H en 3); 7,58 (S large, 1H, -H en 1); 9,05 (T, J = 6, 1H, -CSNH-). --1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm: 2980, 2700 à 2100, 1740, 1710, 1640, 1590, 1460, 1235, 980, 825, 750, 700, 635. EXEMPLE 74 A une solution de 1,30 g de fumarate neutre de N-(fluoro-3 benzyl) [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothio- amide-2 dans 20 cm3 d'acide acétique, on ajoute 0,80 g d'acétate mercurique et on agite le mélange obtenu pendant 20 heures & une température voisine de 20 C. La suspension noire obtenue est filtrée sur verre fritté colmaté par de la célite et le filtrat jaune est concentré sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. Le résidu est repris par 100 cm3 d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée successivement par 2 fois 20 cm3 de soude normale, 2 fois 20 cm3 d'eau distillée et par 20 cm3 d'une solution aqueuse de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration, le filtrat jaune est concentré sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) & 40 C et on obtient ainsi 0,90 g d'une huile jaune brute. Ce résidu est dissous dans 3-cm3 d'éthanol chaud et additionné de 0,25 g d'acide fumarique en solution dans 2 cm3 d'éthanol. Après 4 heures de ?632521 refroidissement a 4 C. le solide cristallise est sépare par filtra- tiorn, lave par 2 fois 5 cm23 d'éhancl frûld puis sechée à 5c ous pression réduite (5 mm de Hg; 0,7 kPa; pour donner 0,7 g de fumarate neutre de N-(fluoro-3 benzylj [(pyrrolidinyl-1)-l propyl-2-2RS:j-10 phenothlazinecarboxamide-2- fondant a 165 C. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 1,62 (D, J = 7,5, 3H, -CH3); 1,7 (Mt, 4H, -CH2-CH2- de la pyrrolidine); 2, 62 (Mt, 4H, -CH2-N-CH2- de la pyrrolidine); 3,01 (DD, -C2 i 2 J = 13,5 et 7, 1H, 1H du N-CH2-); 3,12 (DD, J = 13,5 et 6, 1H, 1H du ,N-CH2-); 4,27 (Mt, J = 7,5 - 7 et 6, 1H,.N-CHQ); 4,51 (D, J = 5,5, 2H, -CONH-CH -); 6, 57 (S, 1H, -CH=CH- de l'hémifumarate); 6,90 à 7,45 -2 (Mt, 9H, aromatiques); 7,5 (D large, J = 8, 1H, -H en 3); 7,6 (S large, 1H, -H en 1); 8,09 (T, J = 5,5, 1H, -CONH-). -! Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm: 3240, 2970, 2915, 2500 a 2000, 1655, 1610, 1590, 1540, 1485, 1460, 820, 785, 760, 750, 670. - EXEMPLE 75 A une solution de 2,0 g de fumarate acide de N-(méthyl-2 benzyl) [(pyrrolidinyl-1l)-l propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothio- amide-2 dans 28 cm3 d'acide acétique, on ajoute 1,1 g d'acétate mercurique et on agite le mélange obtenu pendant 20 heures à une température voisine de 20 C. La suspension blanche obtenue est filtrée sur verre fritté colmaté par de la célite et le filtrat jaune est concentré sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C. Le résidu est repris par 100 cm3 d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée successivement par 2 fois 20 cm3 de soude normale, 2 fois 20 cm3 d'eau distillée et par 20 cm3 d'une solution aqueuse de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration, le filtrat jaune est concentré sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C et on obtient ainsi 1,0 g d'une huile jaune. Ce produit est purifié par chromatographie sur une colonne (hauiteur: 22 cm; diamè- tre: 4,2 cm) de gel de silice (0,04-0,06 mm) avec une légère surpres- sion d'azote (40 kPa) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 20-80 (1000 cm3) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 8 a 20 sont réunies et concentrees sous pression reduite (30 mm -e Hg: 4 kPay à 40 C pour dznner, g de N- methyl-2 benzy!) [ipyrrolidinyl-i)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phenothia- zinecarboxamide-2 sous le forme d'une huile jaune. Ce produit est dissous dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et on ajoute 1 cm3 d'acide chlorhydrique en solution 3,4 N dans l'oxyde d'isopropyle. Le mélange est concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C et le résidu est repris par 20 cm3 d'éther éthylique. La suspension est agitée 2 heures à 25 C et le solide est séparé par filtration, lavé par 2 fois 5 cm3 d'éther puis séché & 300C sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,7 kP) pour donner 0,5 g de chlorhy- drate de N-(méthyl-2 benzyl) [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboxamide-2 fondant à 90 C. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 1,8 (D, J = 7, 3H, -CH3); 1,7. & 2 (Mt, 4H, -CH2-CH2- de la pyrrolidine); 2,35 (S, 3H, -CH3 du méthyl-2 benzyle); 2,85 - 3,12 - 3,60 et 3,80 (4Mf, de 1H chacun, -CH2-N-CH2- de la pyrrolidine); 3,7 (DD large, J = 13 et 5, 1H, 1H du.*NCH2-); 3,85 (DD large, J = 13 et 7,5, 1H, 1H du N-CH2-); 4,48 (AB limite, 2H, -CONH-CH2-); 4,75 (Mt, J = 7,5 - 7 et 5, 1H,)N-CHM-; 7 à 7,3 (Mt, 8H, aromatiques); 7,35 (D, J = 8, 1H, -H en 4) ; 7,58 (S large, 1H, -H en 1); 7,63 (D large, J = 8, 1H, -H en 3); 9,15 (T, J = 5,5, 1H, -CONH-); 10,6 (Mf, 1H, -NH+). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm: 3270, 2975, 2580, 2480, 1650, 1595, 1535, 1460, I415, 870, 830, 750. - EXEMPLE 76 A 35 cm3 d'une solution éthanolique de 2,8 g de [diméthyl- amino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2, on ajoute 9,3 g de diamino-1,2 cyclohexane. Le mélange est chauffé en autoclave à 160 C pendant 4,5 heure". Le mélange réactionnel est dilué par cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau distillée. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; ?632521 4 kPa) à 40 C. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne (hauteur: 22 cm; diamètre: 4 cm) de gel de silice (0,04- 0,06 mm) avec une legere surpression d'azote (40 kPa) en éluant par du dichloro-l,2 éthane (1 litre) des mélanges de dichloro-1,2 éthane et de méthanol: 90-10 (3 litres), 80-20 (2 litres), 70-30 (2 litres), -50 (1 litre) et par du méthanol pur (1 litre) (en volumes) et en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 63 à 80 contenant le produit pur sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 400C pour donner 1,2 g de [diméthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 (hexahydro-3a,4,5,6,7,7a 1H-benzimidazolyl-2)-2 phénothiazine sous la forme d'une meringue jaune. Le produit obtenu est repris dans 80 cm3 d'éther éthylique bouillant, et additionné goutte à goutte d'une solution d'éther chlorhydrique 1,4N sous forte agitation jusqu'à fin de précipitation. La suspension obtenue est agitée pendant une heure. Le précipite est filtre et le gâteau est lavé par 2 fois 20 cm3 d'oxyde d'éthyle, puis séché à 40eC sous pression réduite (10 mm de mercure; 1,3 kPa). On obtient ainsi 1,05 g de dichlorhydrate de [diméthylamino-1 propyl- 2-(2RS)]-10 (hexahydro-3a,4,5,6,7,7a 1H-benzimidazolyl-2)-2 phéno- thiazine fondant à 175 C. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 1,45 et 1,85 (2Mt, 8H, -CH2- de l'hexahydrobenzimidazole); 1,82 (D, J = 7, 3H, -CH3); 2,89 (2D, 6H, -N(CH3)2); 3,85 (AB limite large, 2H, N-CH2-); 4,32 (AB limite, 2H, >CH de l'hexahy- drobenzimidazole); 4,78 (Mt, 1H, 3N-CH*; 7,10 à 7,45 (Mt, 4H, aroma- tiques); 7,54 (D, J = 8, 1H, -H en 4); 7,77 (Mt, 2H, -H en 1 et -H en 3); 10,70 (Mt, 1H,)NH+). -! Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm1: 3060, 2940, 2670, 1605, 1575, 1465, 870, 830, 755. EXEMPLE 77 A 32 cm3 d'une solution éthanolique de 2,96 g de [(pyrroli- dinyl)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2, on ajoute 9,12 g de diamino-1,2 cyclohexane. Le mélange est chauffé en autoclave à 150 C pendant 10 heures. Le mélange réactionnel est dilué par cm3 d'acetate d'ethyle et lave par 4 fois 100 cm3 d'eau distilleée. La phase organique est decantee, séchee sur su'-ate de magnésium, filtree et concentree a sec sous pression redulte-(30 mm de mercure; 4 kPa) a 40 C. Le residu est purifié par chromatographie sur une colonne (hauteur: 23 cm; diamètre: 2,5 cm) d'alumine neutre FLUKA type 507 C en éluant par des mélanges de cyclohexane et d'acétate d'éthyle: 50 - 50 (en volumes) (1 litre), et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 2 à 15 contenant le produit pur sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) & 40 C pour donner 1,07 g de (hexahydro-3a,4,5,6,7,7a 1H-benzimidazolyl-2)-2 [(pyrrolidinyl)-l propyl-2-(2RS)]-10 phéno- thiazine sous la forme d'une meringue marron. Le produit est dissous dans 50 cm3 d'hexane au reflux; la cristallisation est amorcée par grattage. Le mélange est mis sous agitation a 0-5 C pendant i12 heures, puis les cristaux sont filtrés et séchés sous pression réduite (10 mm de mercure; 1,4 kPa) àa 40 C pendant 4 heures. On obtient ainsi 0,62 g de (hexahydro-3a,4,5,6,7,7a iH-benzimidazolyl-2)-2 [(pyrrolidinyl)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothia- zine à l'état de cristaux crème fondant à 109 C. Spectre de RMN (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 1,2 à 1,8 (Mt, 12H, -CH2- de I'hexahydrobenzimidazole et -CH2-CH2- de la pyrrolidine); 1,59 (D, J = 7, 3H, -CH3); 2,50 (Mt masqué, 4H, N-CH2- de la pyrrolidine); 2,87 (DD, J = 13 et 6,5, 1H, 1H duNCH2); 2,98 (DD, J = 13 et 6, 1H, 1H duA.NCH-); 3;' 7 (Mf, 2H, >CH de l'hexahydrobenzimidazole) },; 4,15 (Mt, J = 7 - 6,5 et 6, 1H, >CH-NQ); 6,9 & 7,25 (Mt, 5H, aromatiques); 7,35 (DD, J = 8 et 1, 1H, -H en 3); 7,6 (D, J = I, 1H, -H en 1). Spectre infra-rouge (CHCl3), bandes caractéristiques en -! cm: 3400, 2940, 2860, 2810, 1615, 1590, 1560, 1470, 1445, 830. EXEMPLE 78 - A 32 cm3 d'une solution éthanolique de 2,96 g de [(pyrroli- dinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinethiocarboxamide-2, série D, on ajoute 9,12 g de diamino-1,Z cyclohexane. Le mélange est chauúfe en autoclave a 14C C pendant 18 heures, puis delue par 15C cm3 d'ace:ate d'ethyie et lave par 4 fois 75 cm3 &'ea_ dlstillee. La phase organique est décantée, sechée sur sulfate de magnésium, filtree et concentree a sec sous pression reduite (30 mm de mercure; 4 kPa) a 40 C. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne (hauteur: 23,5 cm; diametre: 2,5 cm) d'alumine neutre en éluant par des mélanges de cyclohexane et d'acétate d'éthyle: 75 - 25 (250 cm3), 50-50 (1250 cm3) (en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 4 & 20 contenant le produit pur sont réunies et concentrées a sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) a 40 C pour donner 0,90 g d'un produit contenant le produit attendu. Le lot obtenu est dissous dans 25 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant; la solution est filtrée et on ajoute 25 cm3 d'hexane à la solution chaude. La cristallisation est amorcée par grattage et les cristaux sont filtrés sur verre fritté pour donner 0,48 g de (hexahydro-3a,4,5,6,7,7a IH-benzimidazolyl-2)-2 [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazine, série D, sous la forme de cristaux blancs fondant à 108-110 C, et dont le spectre de RMN est identique à celui du produit obtenu à l'exem- ple 77. ["] = +7,5 (chloroforme; c = 0,868%). D -1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm: 3170, 2925, 2850, 2795, 1600, 1575, 1550, 1450, 875, 825, 750. EXEMPLE 79 A 32 cm3 d'une solution éthanolique de 2,96 g de [(pyrroli- dinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarbothioamide-2, série L, on ajoute 7,98 g de diamino-1,2 cyclohexane. Le mélange est chauffé en autoclave à 140 C pendant 18 heures puis dilué par 150 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 3 fois 50 cm3 d'eau distillée. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) & 40 C. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne (hauteur: 24 cm; diamètre: 2,5 cm) d'alumine neutre en éluant par des mélanges de cyclohexane et d'acétate d'éthyle: 75 - 25 (500 cm3), - 50 (750 cm31 et 25 - 75 (750 cm3l (en volumes) et en recueillant des fractzons de 50 =-.. Les fractions 1e à 29 contenant le pr-duit pur sont réunies et concentrées a sec sous pression reduite 30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 C pour donner 0,38 g d'(hexahydro3a,4,5,6,7,7a lH-benzimidazolyl-2)-2 [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazine, * série L, sous la forme d'une meringue marron. - A une solution de 0,34 g d'(hexahydro-3a,4,5,6,7,7a IH-ben- zimidazolyl-2)-2 [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazine-, série L, dans 34 cm3 d'éther éthylique bouillant, on ajoute goutte à goutte 1,13 cm3 d'éther chlorhydrique 1,4N sous forte agitation. La suspension obtenue est agitée pendant une heure. Le précipité est filtré et le gâteau est lavé par 2 fois 10 cm3 d'éther éthylique, puis séché à 40 C sous pression réduite (10 mm de mercure; 1,3 kPa). On obtient ainsi 0,18 g de dichlorhydrate d'(hexahydro-3a,4,5,6,7,7a IH-benzimidazolyl-2)-2 [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazine, série L, fondant à 198-90C, dont les caractéristiques RMN sont idenfi- ques à celles du produit obtenu à l'exemple 77. -1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm: 2940, 2680, 1605, 1575, 1540, 1465, 865, 825, 755. EXEMPLE 80 A 70 cm3 d'une solution éthanolique de 5,20 g de chloro-7 [(pyrrolidinyl1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbothioamide-2, on ajoute 15,78 cm3 de diamino-1,2 cyclohexane. Le mélange est chauffé en autoclave à 150:C pendant 17 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué par 250 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 5 fois 250 cm3 d'eau distillée. La phase organique est extraite par 300 cm3 d'une solution normale d'acide chlorhydrique. Après décantation de la phase organique, la phase aqueuse acide est alcali- nisée avec de la lessive de soude concentrée, extraite par 200 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 C. Le résidu est chromatographié sur une colonne (hauteur: 52 cm; diamètre: 2,5 cm) de gel de silice (0,2 - 0,06 mm) en éluant par de l'acétate d'éthyle pur (2 litres) et en recueillant des fractions de 120 cm3. Xe premier litre est elimine et les ractizns 4 à er.nt l rzdu it Fur sznt reur.ies et -e e- trees a ses sous p:ess:Dn réduite (30 mm de mercure; 4 VPa? a D4:C pour donner 0,72 g de chloro-7 (hexahydro-3a,4,5,6,7,7a 1H-benzi- midazolyl-2)-2 [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazine sous la forme d'un solide jaune fondant à 120 C. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 1,25 à 1,9 (Mt, 12H, -CH2- de l'hexahydrobenzimidazole et de la pyrrolidine); 1,62 (D, J = 7,5, 3H, -CH3); 2,82 (DD, J = 13 et 6, 1H, 1H duZN-CH2-); 3 (DD, J = 13 et 7, 1H, 1H du N-CH2-); 4 (Mt, 2H, CH-CH'de l'hexahydrobenzimidazole); 4,19 (Mt, J = 7,5, 7 et 6, 1H, N-CHK); 7,10 à 7,35 (Mt, 4H, aromatiques); 7,45 (DD, J = 8 et 1, 1H, -H en 3); 7,55 (D, J = 1, 1H, -H en 1). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm: 2920, 2860, 2790, 1605, 1535, 1460, 865, 805. Le chloro-7 [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phéno- thiazinecarbothioamide-2 peut être obtenu de la manière suivante: Un mélange de 31,07 g de chloro-7 [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2 et de 11,8 cm3 de triéthylamine dans 300 cm3 de pyridine anhydre est saturé d'acide sulfhydrique pendant 4 heures à 25 C. La solution limpide obtenue est maintenue sous agitation pendant 12 heures à 250C. Le mélange est dégazé par bullage d'azote pendant 2 heures, puis dilué par 250 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 5 fois 200 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa). Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (hau- teur: 38 cm; diamètre: 6,5 cm) de gel de silice (0,06-0,2 mm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 70-30 (6 litres), 5050 (4 litres), 30-70 (4 litres) (en volumes) puis par de l'acétate d'éthyle pur (2 litres) et enfin par un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol 90-10 (6 litres) en recueillant des fractions de 50 cm3. Les 13, 3 premiers litres sont éliminéss et les fractions 6 & 94 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 500C pour donner 21,43 g de chloro-7 [(pyrrolidi- nyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinethiocarboxamide-2. Le chioro-7 [(pyrrolidinyl-1)-l propyl-2-(2RS)J-10 pheno- th:^z:^necar-cntri!e-2 peut âtre obtenu de la manère suivante: A une suspension de 72,1 g de methanesulfonate de (chlorc-7 cyano-2 phenothiazinyl-10)-2 propyle-{2RS) dans 166 cm3 de toluène, on ajoute 21, 1 cm3 de pyrrolidine. Le mélange est porté a 120 C pendant 21 heures, puis à 1500C pendant 12 heures. Apres refroidissement, le mélange est lavé par 5 fois 250 cm3 d'eau distillée. La phase organi- que est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner 19,2 g de chloro-7 [(pyrrolidinyl-1)-l propyl-2-(2RS)1-10 phénothiazinecarboni- trile-2. Le méthanesulfonate de (chloro-7 cyano-2 phénothiazi- nyl-10)-2-propyle-(2RS) peut être obtenu de la manière suivante: A une solution de 40 g de chloro-7 (hydroxy-1 propyl-2- (2RSf)-10 phénothiazinecarbonitrile-2 dans 400 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 30 cm3 de triéthylamine. Le mélange est refroidi à 0 C puis additionné goutte à goutte en 1 heure de 16,6 cm3 de méthanesulfochlorure. On ajoute alors 1 litre d'eau distillée puis le mélange est décanté et la phase organique est lavée avec 500 cm3 d'eau distillée. Elle est alors séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) jusqu'à un volume résiduel de 100 cm3. On verse alors lentement 150 cm3 d'oxyde d'isopropyle et on laisse agiter pendant 30 minutes. On ajoute ensuite lentement 300 cm3 d'oxyde d'isopropyle et la suspension est agitée pendant 48 heures. Le précipité est filtré, lavé par 2 fois 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché & 40 C sous pression réduite (5 mm de Hg; 0, 67 kPa) pour donner 34,53 g de méthanesulfonate de (chloro-7 cyano-2 phénothiazinyl-O10)-2-propyle-(2RS) fondant à 132 C. Le chloro-7 [hydroxy-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecar- bonitrile-2 peut être obtenu de la manière suivante: A une suspension de 25,8 g de tétrahydroborure de sodium dans 700 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre contenant 57 cm3 d'éthane- dithiol, on ajoute une solution de 157,6 g de (chloro-7 cyano-2 phénothiazinyl-10)-2 propionate d'éthyle-(2RS) dans 720 cm3 de tetrahydrofuranne sec. Le melange est porte au reflux pendant 20 heu- res puis il est refroidi a 5 C et nr. eazute:entement 1 litre d'une solution de soude 4N. On dilue le melange reactionnel par 2 litres de chlorure de méthylène et on agite pendant 15 minutes. Le mélange est décanté et la phase organique est lavée par 4 fois 1,5 litre d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (hauteur: 80 cm; diamètre ': 8 cm) de silice (0,02 - 0,6 mm) en éluant avec des mélanges d'acétate d'éthyle et de cyclohexane 15-85 (15 litres) et 35-65 (10 litres) en recueillant des fractions de 600 cm3. Les huit premiers litres sont jetés et les fractions 21 à 28 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C pour donner 80 g de chloro-7 [hydroxy-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2. Le (chloro-7 cyano-2 phénothiazinyl-10)-2 propionate d'éthy- le-(2RS) peut être obtenu de la manière suivante: A une solution de 10 g de chloro-7 phénothiazinecarbonitri- le-2 dans 250 cm3 de N,N-diméthylformamide, on ajoute lentement en minutes, 1,85 g d'hydrure de sodium à 50% en dispersion dans la vaseline. Le mélange est ensuite porté à 120 C et additionné en 30 minutes d'une solution de 18,5 cm3 de chloro-2 propionate d'éthy- le-(2RS) dans 100 cm3 de N,N-diméthylformamide. Le chauffage est poursuivi pendant 2 heures. Après refroidissement, le mélange est dilué dans 1 litre d'acétate d'éthyle et lavé par 1,5 litre d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, traitée au noir 3S, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C pour donner un résidu qui est purifié par chromatographie sur colonne (hauteur: 25 cm; diamètre: 4,0 cm) de silice (0,2-0,06 mm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 90-10 (1,5 litre) (en volumes) èt en recueillant des fractions de 100 c3. Les fractions 6 à 11 sont réunies et concen- trées à sec sous pression réduite (30 mu de Hg; 4 kPa) pour donner ,3 g de (chloro-7 cyano-2 phénothiazinyl-10)-2 propionate d'éthyle- (2RS) sous la forme d'une meringue jaune pâle. Le chloro-7 phenotla=zinecarbonitrile-2 peut être obtenu de la manièresuivante: A une solutlzn de '-O g de phénothiazinecarbonmtrile-2 dans 3000 cm3 de dichloro-i,2 ethane chauffée à 50 C, on ajoute 0,5 g de chlorure d'aluminium et 39,7 cm3 de chlorure de sulfuryle en 4 heures. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 2 heures, puis est agité 48 heures à 25 C. Le précipité formé est filtré, lavé par 2 fois cm3 de dichloro-1,2 éthane puis par 200 cm3 d'éther éthylique et séché à 40 C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa} pour donner 69,3 g de chloro-7 phénothiazinecarbonitrile-2 sous la forme d'un solide jaune vert fondant a 235 C. EXEMPLE 81 A 40 cm3 d'une solution éthanolique de 3,65 g d'{[hydroxymé- thyl-2-(2R) pyrrolidinyl-1]-1 propyi-2}-10 phénothiazinecarbothioami- de-2, série D, saturée en acide sulfhydrique, on ajoute 10,57 g de diamino-1,2 cyclohexane. Le mélange est chauffé en autoclave à 150 C pendant 11 heures, puis dilué par 250 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 4 fois 200 cm3 d'eau distillée. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 C. Le résidu est dilué dans 200 cm3 d'éthanol absolu bouillant et un léger insoluble est filtré. Le filtrat est agité à 25 C pendant 2 heures puis refroidi à SC pendant 12 heures. Le précipité formé est filtré, lavé avec 3 fois 10.cm3 d'éthanol froid et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,67 kPa) à 40 C pour donner 1,1 g d'(hexahydro-3a,4,5,6,7,7a 1H-ben- zimidazolyl-2)-2 {[hydroxyméthyl-2-(2R) pyrrolidinyl]-1 propyl-2}-10 phénothiazine, série D, sous la forme d'un solide de couleur crème. [o]0 = 0,7 (chloroforme; c = 1,144%). RMN du proton (250 MHz,_DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 1,2 & 1,9 (Mt, 12H, -CH2- de l'hexahydrobenzimidazole et de la pyrrolidine); 1,6 (D, J =, 3H, -CH3); 2,20 (Mt, 1H, 1H du 'NCH2- de la pyrrolidine); 2,48 (Mt, 1H,.NCH- de la pyrrolidine); 2,65 (DD, J = 13 et 5, 1H, 1H du >N-CH2-); 3,12 (D, J = 5, 2H, -CH20-); 3,15 (Mt, 1H, 1H du 'NCH2- de la pyrrolidine); 3,5 (DD, J = 13 et 6,5, 1H, 1H du N-CH2-) : 3,75 (Mt, 2H, CH-CH' de l'hexahydrobenzimidazole); 4,15 (Mt, J = 7 - 6,5 et 5, 1H, N-CH;); 6,90 a 7,25 (Mf, 5H, aromati- ques); 7,35 (DD, J = 8 et 1, 1H, -H en 3); 7,8 (D, J = 1, 1H, -H en 1). Spectre infra-rouge (CHCl13),bandes caractéristiques en -1 cm 3400, 2940, 2860, 2800, 1610, 1580, 1550, 1445, 1040. L'{[hydroxyméthyl-2-(2R) pyrrolidinyl]-1 propyl-2}-10- phénothiazinecarbothioamide-2, série D, peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 3,65 g d'{[hydroxyméthyl-2-(2R) pyrrolidi- nyl-1]-1 propyl-2}-10 phénothiazinecarbonitrile-2, série D, dans cm3 de pyridine anhydre, on ajoute 1,01 cm3 de triéthylamine. Le mélange est alors saturé en hydrogène sulfuré par bullage pendant 6 heures, puis est agité à 25 C pendant 12 heures. Le mélange réac- tionnel est alors dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle et est lavé par 3 fois 200 cm3 d'eau distillée. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) pour donner un résidu qui est chromatographié sur une colonne (hauteur: 46 cm; diamètre: 5 cm) de gel de silice (0,2 0,06 mm) en éluant par de l'acétate d'éthyle (3 litres) et en recueillant des fractions de 250 cm3. Les fractions 1 à 15 contenant le produit pur sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 m de mercure; 4 kPa) à 40 C pour donner 3,7 g d'{[(hydroxyméthyl-2-(2R) pyrrolidinyl]-1 propyl-2}-10 phénothiazine- carbothioamide-2, série D, sous la forme d'une meringue orangée. L'{[hydroxyméthyl-2-(2R) pyrrolidinyl-1]-1 propyl-2}-10 phénothiazinecarbonitrile-2, série D, peut être préparé de la manière suivante: A une suspension de 89,1 g de méthanesulfonate de (cyano-2 phénothiazinyl-10)-2-propyle-(2RS) dans 2000 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 50 g de (R)-(-)-pyrrolidinyl-2 méthanol. Le mélange est porté au reflux pendant 23 heures. Après refroidissement, le mélange est concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C. Le résidu est dilue par 350 cm3 d'acétate d'éthyle. filtré et le filtrat est lavé par 150 cm3 d'eau distillée et 2 fois 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Apres décantation, la phase organique est extraite par 350 cm3 d'acide chlorhydrique en solution 3N. Les jus aqueux acide sont extraits par 200 cm3 d'acétate d'éthyle puis alcali- nisés à la soude concentrée et réextraits par 3 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 2 fais 200 cm3 d'eau distillée séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) & 50 C pour donner un résidu qui est purifié par chromatographie sur colonne (hauteur: 46 cm; diamètre: 8,5 cm) de gel de silice (0,06-0,2 mm) en éluant par des mélanges de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 40-10 (12 li- tres), 70-30 (30 litres) (en volumes) en recueillant des fractions de 250 cm3. Les fractions 1 à 44 sont réunies et évaporées sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C pour donner 15,7 g d'une meringue jaune contenant le produit attendu. Ce résidu est dissous dans 15 cm3 d'oxyde d'isopropyle et la cristallisation est amorcée par grattage. La suspension est agitée 12 heures à 250C et les cristaux sont filtrés sur verre fritté pour donner 14,4 g d'{[hydroxyméthyl-2-(2R) pyrroli- dinyl-1]-1 propyl-2}-10 phénothiazinecarbonitrile-2, série D. [î] = _4,6 (c = 1,166%; chloroforme). D EXEMPLE 82 A 30 cm3 d'une solution éthanolique de 2,79 g d'{[hydroxy- méthyl-2-(2R) pyrrolidinyl-1]-1 propyl-2}-10 phénothiazinecarbothio- amide-2, série L, saturée en acide sulfhydrique on ajoute 7,98 g de diamino-1,2 cyclohexane. Le mélange est chauffé en autoclave & 150 C pendant 17 heures, puis dilué par 250 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 4 fois 200 cm3 d'eau distillée. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée & sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) & 40 C. Le résidu est agité avec 6 fois 30 cm3 d'acétonitrile bouillant et l'huile obtenue est concrétée par agitation avec 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Le résidu est chromatographié sur une colonne (hauteur: 52 cm; diamètre: 2,5 cm) de gel de silice (0,2 - 0,06 mm) en éluant par un mélange de dichloro-1,2 éthane et de méthanol: 60 40 (2 litres) (en volumes) et en recueillant des fractions de 120 cm3. Le premier litre est élimine et les fractions 4 a 7 contenant le produit pur sont réunles et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 C pour donner 1,8 g d'(hexahydro-3a,4,5,6,7,7a 1H-benzimidazo- lyl-2)-2 ([hydroxyméthyl-2-(2R) pyrrolidinyl-1]-1 propyl-2}-10 pheno- thiazine, série L, sous la forme d'un solide jaune. A une solution de 1,8 g d'(hexahydro-3a,4,5,6,7,7a 1H-benzi- midazolyl-2)-2 {[hydroxyméthyl-2-(2R) pyrrolidinyl-1]-1 propyl-2}-1O phénothiazine, série L,, dans 14 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 2,9 cm3 d'éther chlorhydrique 2,4 N. La solution ainsi obtenue est ajoutée goutte à goutte à 500 cm3 d'éther éthylique sous vive agita- tion. L'addition terminée, la suspension est agitée pendant 15 minutes à 25 C et le mélange est filtré, lavé par 3 fois 25 m3 d'éther éthyli- que puis le gâteau est séché à 40 C sous pression réduite (10 mm de mercure; 1,3 kPa). On obtient ainsi 1,48 g de dichlorhydrate d'(hexa- hydro-3a,4,5,6,7,7a 1H-benzimidazolyl-2)-2 {[hydroxyméthyl-2-(2R) pyrrolidinyl-1]-1 propyl-2}-10 phénothiazine, série L, sous la forme d'un solide jaune clair amorphe fondant à 240 C. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 1,3 à 2,10 (Mt, 12H, -CH2- de l'héxahydrobenzimidazole et de la pyrrolidine); 1,87 (D, J = 7, 3H, -CH3); 3,04 (Mt, 1H, 1H du N-CH2- de la pyrrolidine); 3,50 à 4,05 (Mt, 6H, 1H du >N-CH2- de la 2 2 pyrrolidine,,N-CHIKde la pyrrolidine, -CH2O- et N-CH2-); 4,32 (Mf, 2H, sCH-CH" de l'héxahydrobenzimidazole); 4,9 (Mt, 1H, " N-CHie; 7 a 7,55 (Mt, 5H, aromatiques); 7,6 (S large, 1H, -H en 1); 7,78 (D large, J = 8, 1H, H en 3); 10,18 et 11,35 (2Mf, 3H en totalité, bNH et + NH2). -1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm: 3060, 2940, 2870, 2740, 2660, 1605, 1575, 1460, 1420, 1060, 1040, 870, 820, 755. L' {(hydroxyméthyl-2-(2R) pyrrolidinyl-1]-1 propyl-2}-10 phénothiazinecarbothioamide-2, série L, peut être préparé de la manière suivante: Un mélange de 1,3 g d'{[hydroxyméthyl-2-(2R) pyrrolidi- nyl-1]-1 propyl-2}-10 phénothiazinecarbonitrile-2, serie L, et de 0,5 cm3 de triéthylamine dans 20 cm3 de pyridine anhydre est saturé par bullage d'acide sulfhydrique pendant 6 heures à 25 C. La solution limpide obtenue est maintenue sous agitation pendant 12 heures à 25 C. Le mélange est dégazé par bullage d'azote pendant 2 heures, puis dilué par 150 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 6 fois 100 cm3 d'eau distillée, et par 3 fois 120 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) & 40 C. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (hauteur: 25 cm; diamètre: 4 cm) de gel de silice (0,06-0,2 mm) en éluant par de l'acétate d'éthyle (2 litres) (en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 1 à 20 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C pour donner 0,96 g d'{[hydroxymé- thyl-2-(2R) pyrrolidinyl-1]-1 propyl-2}-10 phénothiazinecarbothio- amide-2, série L, sous la forme d'une meringue orangée. L'{[hydroxyméthyl-2-(2R) pyrrolidinyl-1]-1 propyl-2}-10 phénothiazinecarbonitrile-2, série L, peut être préparé de la manière suivante: A une suspension de 89,1 g de méthanesulfonate de (cyano-2 phénothiazinyl-10)-2-propyle-(2RS) dans 2000 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 50 g de (R)-(-)-pyrrolidinyl-2 méthanol. Le mélange est porté au reflux pendant 23 heures. Après refroidissement, le mélange est concentré & sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa). Le résidu est dilué par 350 cm3 d'acétate d'éthyle, filtré et le filtrat est lavé par 150 cm3 d'eau distillée et 2 fois 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après décantation, la phase organique est extraite par 350 cm3 d'acide chlorhydrique en solution 3N. Les ex- traits aqueux acide sont extraits par 200 cm3 d'acétate d'éthyle puis alcalinisé% & la soude concentrée et réextraits par 3 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 2 fois 200 cm3 d'eau distillée puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée & sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) & 50 C pour donner un résidu qui est purifié par chromatographie sur colonne (hauteur: 46 cm; diamètre: 8,5 cm) de gel de silice (0,2-0,06 mm) en éluant par des mélanges de cyclohexane et d'acetate d'ethyle 80-20 (12 litres) et 70-30 (30 litres) (en volumes) en recueillant des fractions de 250 cm3. Les 12 premiers litres sont éliminés et les fractions 61 à 118 sont réunies et évaporées sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C pour donner 11,0 g d'{[hydroxymé- thyl-2-(2R) pyrrolidinyl-1]-1 propyl-2}-10 phénothiazinecarbonitri- le-2, série L, sous la forme d'une meringue jaune. EXEMPLE 83 Une solution de 0,93 g de chlorhydrate de N2-cyano [(pyrro- lidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboxamnidine-2 et de 1,86 cm3 de propylamine dans 25 cm3 d'éthanol est porté à 100 C pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec à 50 C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner un résidu qui est purifié par chromatographie sur colonne (hauteur: 13,6 cm; diamètre: 2,4 cm) de silice (0,04-0,06) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 20-80 (en volumes) (750 cm3) puis par de l'acétate d'éthyle pur (750 cm3) et enfin avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol 90-10 en (volumes) (750 cm3) tout en recueillant des frac- tions de 50 cm3. Les 1000 premiers cm3 sont éliminés et les fractions & 10 sont réunies et concentrées à sec à 50 C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner un solide qui est dissous à chaud dans 4 cm3 de toluène. La cristallisation est amorcée et après refroi- dissement les cristaux sont séparés par filtration sur verre fritté, séchés sous pression réduite (1 mu de Hg; 0,13 kPa) & 40 C pour donner 0, 15 g de N2-cyano N1-propyl [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboxamidine-2 sous la forme de cristaux jaunes fondant & 154 C. RHN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,93 (T, J = 7,5, 3H, -(CH2)2CH3); 1,6 (D, J = 7, 3H, -CH3); 1,63 (Mt, 2H, -CH2CH2CH3); 1,69 (Mt, 4H, -CH2-CH2- de la pyrrolidine), 2, 54 (Mt en partie masqué, 4H, -CH2-N-CH2- de la pyrrolidine); 2,92 2u 2 (DD, J = 13 et e,5-, 'H, 1H du NCH,-); 3,06 (DD, J = 13 et 6, 1H, 1H duNCH,-}; 3.3C,Mt en partie masque, 2H, -NHCH_-CHCFL;; 4,23 (Mt, J = 7 6,5.et t. iH,,N-CHE}; 6,95 à 7,35 (Mt, 6H, aromatiques); 9,42 (D, J = 1, 1H, -Hen 1); 9,10 (T, J = 5,5, 1H, -NH-}. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm: 3250, 2970, 2930, 2815, 2780, 2175, 1570, 1545, 1465, 880, 815, 750. : 2 Le N -cyano [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénor thiazinecarboxamidine-2 peut être obtenu de la manière suivante: A une solution de 38,7 g de dichlorhydrate de [(pyrrolidi- nyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboximidate-2 d'éthyle dans 1500 cm3 de dioxanne sec, on ajoute 21,1 cm3 de triéthylamine. Le mélange est agité pendant 10 minutes puis filtré sur verre fritté. On ajoute 3,15 g de cyanamide dans le filtrat. Le mélange est ensuite porté au reflux pendant 16 heures. Le mélange est concentré a sec à 500C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner une meringue jaune qui est purifiée par chromatographie sur colonne (hau- teur: 31 cm; diamètre: 6 cm) de silice (0,04-0,06 mm) avec une légère surpression d'azote (40 kPa) en éluant par de l'acétate d'éthy- le pur (4 litres) puis avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol 95-5 (en volumes) (9 litres) et en recueillant des fractions de 125 cm3. Les 4,5 premiers litres sont éliminés et les fractions 47 à 68 sont réunies et concentrées à sec à 50 C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner 3,05 g de N -cyano [(pyrrolidi- nyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboxamidine-2 sous la forme d'une meringue jaune. On dissout 2,6 g de N -cyano [(pyrrolidinyl-1)-j propyl-2- (2RS)I-10 phénothiazinecarboxamidine-2 dans 85 cm3 d'éthanol bouil- lant. Apres filtration, on ajoute 1,5 cm3 d'éthanol chlorhydrique 5N. La cristallisation est amorcée et le mélange est maintenu sous agita- tion pendant 12 heures. Les cristaux sont filtrés sur verre fritté, lavés par 3 fois 15 cm3 d'éther éthylique puis séchés & 40 C sous pression réduite (1 mm de Hg; 0,13 kPa) pour donner 1,61 g de chiorhy- drate de N -cyano [(pyrrolidinyl-i)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazi- necarboxamidine-2 sous la forme de cristaux jaunes fondant & 1840C. Le dichlorhydrate de [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phenothiazinecarbox.midate-2 d'ekyle peu- etre prepare de la maniere suvante: A une solution de 25,16 g de [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2- (2RS)]-10 phénbthiazinecarbonitrile-2 dans 150 cm3 d'.ethanol à 40 C, on fait barbotter de l'acide chlorhydrique gazeux pendant 5 heures. La solution est concentrée à sec a 50 C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner 38,7 g de dlchlorhydrate de [pyrrolidi- nyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboximidate-2 d'éthyle sous la forme d'une meringue marron. EXEMPLE 84 A une suspension de 1,6 g de chlorhydrate de l'acide [(pyr- rolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboxylique-2 dans cm3 de chlorure de méthylène refroidie a 5 C, on ajoute 2 cm3 de chlorure de thionyle. La suspension est agitée 3 heures à 25 C puis concentrée à sec à 30 C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner un résidu jaune qui est repris dans 50 cm3 de chlorure de méthylène à 5 C. On ajoute 1,1 g de cyclopentylméthylamine et le mélange est agité 12 heures à 25 C, puis on ajoute 150 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait par 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement par 100 cm3 d'eau distillée et par 100 cm3 de saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec à 40 C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa). Le solide jaune obtenu (1,6 g) est dissous dans 30 cm3 d'acétonitrile bouillant et la solu- tion est filtrée. Le filtrat est amorcé par grattage puis refroidi sous agitation pendant 1 heure. Le solide est séparé par filtration, lavé par 2 fois 2 cm3 d'acétonitrile et séché à 40 C sous pression réduite (i mm de Hg; 0,13 kPa). On objient 1,3 g de N-cyclopentyl- méthyl [(pyrrolidinyl-1l)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboxa- mide-2 sous la forme de cristaux blancs fondant à 1240C. RMN du proton (250 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz). 1,28 - 1,64 - 1,83 (3Mt, 2H - 4H et 2H respectivement, -CH2- du cyclopentyle), 1,7 (D, J = 7, 3H, -CH3); 1,84 (Mt, 4H, -CH2-CH2- de la pyrrolidine); 2,18 (Mt, 1H,:CH- du cyclopentyle); 2,74 (Mt, 4H, -CH2-NCH2- de la pyrrolidine); 3,02 (DD, J = 13,5 et 6, 1H, 1H du 2, 2 N-CH2-); 3,23 (DD, J = 13,5 et 6,5, 1H, 1H du N-CH2-); 3,4 (DD, J = 7 et 5,5, 2H, CONH-CH2-); 4,4 (Mrt, J = 7 - 6,5 et 6, 1H, N-CHJ; 6,3 (T, J = 5,5, 1H, CONH-); 6,9 à 7,20 (Mt, 5H, aromatiques); 7,29 (DD, J = 8 et 1, 1H, -H en 3); 7,65 (D, J = 1, 1H, -H en 1). -1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm: 3310, 2950, 2860, 2790, 1630,-1595, 1545, 1460, 870, 825. EXEMPLE 85 3,12 g de chlorhydrate d'acide [(pyrrolidinyl-1)-1 pro- pyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboxylique-2 dans 100 cm3 de chlorure de méthylène sont refroidis à une température voisine de 5 C et additionné, sous agitation, 4 cm3 de chlorure de thionyle. Après minutes, on porte la température à 200C et on poursuit l'agitation - pendant 1 heure. La solution orangée obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 30 C. La meringue jaune résiduaire est dissoute dans 100 cm3 de chlorure de méthylène et additionnée, goutte à goutte, sous agitation et à une température voisine de 5 C, de 1,5 cm3 d'alkylamine puis on poursuit l'agitation pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est alors dilué avec 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé successivement avec 200 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et avec 200 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C pour donner 3,2 g d'une huile jaune. Ce produit est dissous dans 35 cm3 d'acétate d'éthyle et additionné sous agitation de 2,7 cm3 d'une solution 3,3N d'acide chlorhydrique dans l'oxyde d'isopropyle, & une température voisine de 5 C. Le précipité formé est essoré, lavé avec 10 cm3 d'oxyde d'isopropyl.e et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 2,6 g de chlorhydrate de N-allyl [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboxamide-2 sous forme d'un solide beige fondant & 208 C. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). En solution dans le DMSO, on cbserve deux formes dues à la salificaticn de l'azote. 1,8 (D, J = 7, 3H, -CH3); 1,9 (Mt, 4H, -CH2- de la pyrroli- dine); 2,84 - 3,10 - 3,58 et 3,74 (4Mf, 1H chacun, -CH2-N-CH2- de la pyrrolidine); 3,77 (Mt, 2H,.N-CH2-); 3,92 (Mt, 2H, -CONH-CH2-); 4,78 (Mt, 1H,,N-CH'Q; 5,10 et 5,19 (2DD, 1H chacun, =CH2); 5,92 (Mt, 1H, -CH=); 7 à 7,35 (Mt, 5H, aromatiques); 7,55 {S large, 1H, -H en 1); 7,58 (D large, J = 8, 1H, -H en 3); 8,90 (T, J = 5,5, 1H, -CONH-); 10,88 (Mf, 1H, -NH+). -1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 3260, 2975, 2680, 2610, 2480, 1655, 1590, 1555, 1530, 1460, 995, 910, 825, 750. EXEMPLE 86 A une solution de 1 cm3 de chlorure de thionyle dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,78 g de chlorhydrate d'acide [(pyrrolidinyl-1)- 1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboxylique-2, par portions, sous agitation et à une température voisine de 5 C puis on poursuit l'agitation pendant 3 heures à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est alors concentré à sec sous pression réduite (30 mu de Hg; 4 kPa) à 40 C et le résidu est repris par 25 cm3 de chlorure de méthylène. A la solution obtenue, agitée et refroidie à une température voline de 5 C, on ajoute goutte à goutte 0,75 cm3 de propargylamine. Après 1 heure, le mélange réactionnel est dilué avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé avec 2 úois 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique séparée est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée & sec sous pression réduite (30 mu de Hg; 4 kPa) à 40 C. On obtient 0,94 g d'un résidu gommeux jaune. Ce produit est purifié par chromato- graphie sur colonne (hauteur: 40 cm; diamètre: 3 cm) de gel de silice (0, 063-0,04 ma) sous légère surpression d'azote (40 kPa) en &luant avec 1,5 litre d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (97,5-2,5 en volumes) et en recueillant des fractions de cm3. Les fractions 10 à 25 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg;, 4 kPa) a 40 C. Le residu gcmmeux jaune obtenu (0,59 g) est dissous dans 30 cm3 d'éther éthylique et addition- né de 7 cm3 d'une solution 0,23N d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique. Le précipité formé est essoré, lavé par 2 fois 10 cm3 d'éther éthylique et séché sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) à 40"C. On obtient ainsi 0,6 g de chlorhydrate de N-pro- pargyl [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboxami- de-2 sous forme d'un solide jaune.clair fondant a 178-180 C (fusion pâteuse). RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). En solution dans le DMSO, on observe deux formes dues à la salification de l'azote. 1,82 (D, J = 7, 3H, -CH3); 1,88 (Mt, 4H, -CH2-CH2- de la pyrrolidine); 2,82 - 3,10 - 3,58 et 3,78 (4Mf, 1H chacun, -CH2-N-CH2- 2a 2 de la pyrrolidine); 3,15 (T, J = 2, 1H, =CH); 3,6 à 3,9 (Mt, 2H, NCH 2-); 4,07 (Mt, 2H, -CONH-CH2-); 4,72 (Mt, 1H, "N-CHZ); 7 a 7,4 (Mt, 5H, aromatiques); 7,53 (S large, 1H, -H en 1); 7,56 (D large, J = 8, 1H, -H en 3); 9,11 (T, J = 5,5, 1H, -CONH-); 10,5 (Mf, 1H, eNH). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 1 3240, 2680, 2610, 2480, 2120, 1655, 1595, 1560, 1530, 1460, 875, 825, 750. Le chlorhydrate d'acide [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2- (2Rs)]-10 phénothiazinecarboxylique-2 peut être préparé de la manière suivante A une solution de 1,7 g de potasse dans 20 ca3 de glycol, on ajoute 3,72 g de chlorhydrate de [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2- (2RS)]-10 phénothiazinecarbonitrile-2 et on agite pendant 5 heures au reflux. Après refroidissement, la solution jaune obtenue est addition- née de 10 cn3 d'une solution 3N d'éther chlorhydrique et diluée avec cm3 d'acétone et 100 cm3 d'éther éthylique puis filtrée. Le filtrat jaune, après amorçage, laisse cristalliser un produit que l'on essore, lave avec 2 fois 10 ca3 d'éther éthylique et sèche sous pres- sion réduite (5 mm de Hg; 0,68 kPa) & 400C. On obtlent ainsi 3,5 g de chlorbydrate d'acide [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothia- zinecarboxylique-2 sous forme de cristaux jaunes clairs fondant à 215-217 C. EXEMPLE 87 A une suspension de 2,7 g de chlorhydrate de l'acide [(pyr- rolidinyl-1)1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboxylique-2 dans cm3 de chlorure de méthylène refroidie a 5 C, on ajoute 3,6 cm3 de chlorure de thionyle. La suspension est agitée 3 heures à 25 C puis concentrée & sec à 30 C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner un résidu jaune qui est repris dans 50 cm3 de chlorure de méthylène & 5 C. On ajoute 6,9 g de chloro-3 benzylamine et le mélange est agité 12 heures & 25 C, puis on ajoute 150 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait par 2 fois cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successive- ment par 100 cm3 d'eau distillée et par 100 cm3 de saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée a sec à 40 C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner une huile brune qui est purifiée par chromatographie sur colonne (hauteur: 30 cm; diamètre: 2,5 cm) de silice (0,06-0,2 mm) en éluant par du chlorure de méthylène (1 litre) et en recueillant des fractions de 40 cm3. Les fractions 12 & 24 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C pour donner un solide crème qui est repris dans c-3 d'oxyde d'isopropyle. Le solide est séparé par filtration, lave par 2 fois 5 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché à 40 C sous pression réduite (1 mm de Hg; 0, 13 kPa). On obtient 2 g de N-(chloro-3 benzyl) [(pyrrolidinyl-l)-l propyl2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboxamide-2 sous la forme d'un solide jaune fondant à environ 80 C. RPN du proton (250 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz). 1,68 (D, J = 7, 3H, -CH3); 1,75 (Mf, 4H, -CH2-CH2- de la pyrrolidine); 2, 62 (Ht, 4H,-CH2-N-CH2- de la pyrrolidine); 2,95 (DD, J = 12,5 et 6,5, 1H, 1H du >N-CH2-); 3,17 (DD, J = 12,5 et 6, 1H, 1H du'N-CH2-); 4,26 (Ht, J = 7 - 6,5 et 6, 1H,)N-CHI'; 4,75 (D, J = 5,5, 2H, -CONH-CH 2-); 6,68 (T, J z 5,5, 1H, -CONH-); 6,9 à 7,5 (Mt, 10H, aromatiques); 7,71 (D, J = 1, 1H, -H en 1). Spectre infra-rouge {KBrI, bandes caractéristiques en cm-1: 332-, 2960, 2930, 2970, 2780, 1640, 1E90. 1570, 1530, 1460, 144,e 875, 820, 750. EXEMPLE 88 A une suspension de 2,0 g de chlorhydrate de l'acide [(pyr- rolidinyl-1)1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboxylique-2 dans cm3 de dichloro-1,2 éthane refroidie à 5 C, on ajoute 2,6 cm3 de chlorure de thionyle. La suspension est agitée 3 heures à 25 C puis concentrée à sec à 30 C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner un résidu-jaune qui est repris dans 50 cm3 de dichloro-1,2 éthane à 5 C. On ajoute 4,4 g de dichloro-2,6 benzylamine et le mélange est agité 12 heures à 25 C, puis on ajoute 150 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait par 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement par 100 cm3 d'eau distillée et par 100 cm3 de saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec à 40 C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner 5,8 g d'une huile jaune qui est purifiée par chromatographie sur colonne (hau- teur: 35 cm; diamètre: 4 cm) de silice (0,06-0,2 mm) en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol 95-5 (en volumes) (1,2 litre) et en recueillant des fractions de 40 cm3. Les fractions 13 à 25sont réunies et concentrées & sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) & 40 C pour donner une huile jaune qui est dissoute dans 12 cm3 d'acétonitrile bouillant. La cristallisation est amorcée par grattage. Après refroidissement, le solide est séparé par filtration, lavé par 2 fois 3 cm3 d'acétonitrile et séché à 40 C sous pression réduite (1 mm de Hg; 0,13 kPa). On obtient 1,6 g de N-(dichloro-2,6 * benzyl) [(pyrrolidinyl-1) -1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboxami- de-2 sous la forme de cristaux crème fondant & 138 C. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 1,57 (D, J = 7, 3H, -CH3); 1,67 (Mfr 4H, -CH2-CH2-de la pyrrolidine); 2, 52 (Mt masqué, 4H, -CH2-N-CH2- de la pyrrolidine); 2,87 (DD, J = 12,5 et 6,5, 1H, 1H du N-CH2-); 3 (DD, J = 12,5 et 6, 1H, 1H du N-CH2-); 4,18 (Mt, J = 7 - 6,5 et 6, 1H, N-CHo; 4,68 (D, J = 4,5, 2H, -CH2-NHCo-); 6,9 & 7, 6 (Mt, 10H, aromatiques); 8,68 (D, J = 4,5, 1H, -CONH-). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques en cm-1: 3440, 3280, 2960. 2870. 2790. 1630, 1590, 1580, 1560, 1530, 1460, 1435, 865, 830, 780, 755, 750. EXEMPLE 89 A une suspension de 3,9 g de chlorhydrate de l'acide [(pyr- rolidinyl-1)1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboxylique-2 dans cm3 de chlorure de méthylène refroidie à 5 C, on ajoute 5,2 cm3 de chlorure de thionyle. La suspension est agitée 3 heures à 25 c puis concentrée à sec à 30 C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner un résidu jaune qui est repris dans 50 cm3 de chlorure de méthylène & 5 C. On ajoute 5 cm3 de cyclopentylamine et le mélange est agité 12 heures à 250C, puis on ajoute 150 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait par 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement par 100 cm3 d'eau distillée et par 100 cm3 de saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec à 40"C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner une huile jaune qui est dissoute dans cm3 d'acétonitrile bouillant. La cristallisation est amorcée par grattage. Après refroidissement, le solide est séparé par filtration, lavé par 2 fois 3 cm3 d'acétonitrile et séché à 40 C sous pression réduite (1 mm de Hg; 0,13 kPa). On obtient 2,1 g de N-cyclopentyl [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboxamide-2 sous la forme de cristaux crème fondant a 132 0C. RUN du proton (250 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz). 1,51 - 1,72 et 2,10 (3Mt, de 2H chacun,-CH2- du cyclopen- tyle); 1,67 (D, J = 7, 3H, -CH3); 1,82 (Mt, 4H, -CH2-CH2- de la pyrro- lidine); 2,68 (Mt, 4H, -CH2-N-CH2- de la pyrrolidine); 2,98 (DD, J = 12,5 et 6,5, 1H, 1H du N-CH2-); 3,19 (DD, J = 12,5 et 6, 1H, 1H 4- 2 du N-CH2-); 4,34 (Mt, J = 7 - 6,5 et 6, 1H, 1H du*N-CH2-); 4,40 (Ht, 1H, CONH-CH_); 6,14 (D, J = 7, 1H, -CONH-); 6,9 à 7,25 (Mt, 5H, aromatiques); 7,26 (DD, J = 8 et 1, 1H, -H en 3); 7,62 (D, J = 1, 1H, -H en 1). ?632521 -1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristlques en cm: 3300 2960C, 287'0. 2790, 1625, 1590, 54C= 14., ú3C, 750. EXEMPLE 90 A une suspension de 1,6 g de chlorhydrate de l'acide [(pyr- rolidinyl-1)l propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboxylique-2 dans cm3 de chlorure de méthylène, refroidie à 5 C, on ajoute 2 cm3 de chlorure de thionyle. La suspension est agitée 3 heures à 250 C puis concentrée à sec à 30 C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner un résidu jaune qui est repris dans 50 cm3 de chlorure de méthylène à 5 C. On ajoute 1,1 g de' cyclohexylméthylamine et le mélange est agité 12 heures à 25 C, puis on ajoute 150 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait par 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavee successivement par 100 cm3 d'eau distillée et par 100 cm3 de saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec à 40 C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner 1,7 g d'un solide jaune contenant le produit attendu. Le solide obtenu est dissous dans 80 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant puis filtré. La solution est amorcée par grattage puis refroidie sous agitation pendant 1 heure. Le solide est séparé par filtration, lavé par 2 fois 4 cm3 d'oxyded'isopropyle et séché à 400C sous pression réduite (1 mm de Hg; 0,13 kPa). On obtient 1,1 g de N-(cyclohexylméthyl) [(pyrroli- dinyl-1)-l propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboxamide-2 sous la forme de cristaux blancs fondant & 120 C. RMN du proton (250 MHz, CDCl3, 3 en ppm, J en Hz). 1 - 1,22 et de 1,5 & 1,8 (3Mt, 2H-3H et 6H respectivement, -C6Hll); 1,7 (D, J = 7, 3H, -CH3); 1,85 (Mt, 4H, -CH2-CH2- de la pyrrolidine); 2,75 (Mt, 4H, -CH2-N-CH2- de la pyrrolidine); 3,03 (DD, J = 13 et 6,5, 1H, 1H du N-CH2-); 3,25 (DD, J = 13 et 6, 1H, 1H du N-CH2-); 3,30 (T, J = 6, 2H, -CONH-CH2-); 4,42 (Mt, T = 7 - 6,5 et 6, 1H, >N-CH); 6,38 (T, J = 6, 1H, -CONH-); 6,9 à 7,25 (Mt, 5H, aromati- ques), 7,3 (DD, J = 8 et 1, 1H, -R en 3); 7,67 (D, J = 1, 1H, -H en 1). Spectre infra-rcuge KBr) hardes -arac-erls+iques en cm: 3_00. 2920 2^5C 2730. 630 1.595. 1545. 140, 9865, 820, EXEMPLE 91 A une suspension de 2 g de ch!crhydrate de l'acide [(pyrro- lidinyl-1)-1 propyi-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboxylique-2 dans cm3 de chlorure de méthylene refroidie à 5 C, on ajoute 2,6 cm3 de chlorure de thionyle. La suspension est agitée 3 heures à 25 C puis concentrée a sec à 30 C sous pression reduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner un résidu jaune qui est repris dans 50 cm3 de chlorure de méthylène a 5 C. On ajoute 5 cm3 d'aniline et le mélange est agité 12 heures à 25 C, puis on ajoute 150 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait par 2 fois 100 cm3 d'acétate d'ethyle. La phase organique est lavée successivement par 100 cm3 d'eau distillée et par 100 cm3 de saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec à 40 C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner une huile brune qui est purifiée par chromatographie sur colonne (hauteur: 30 cm; diamètre: 2,5 cm) de silice (0,06-0,2 mm) en éluant par du chlorure de méthylène (1,8 li- tre) et en recueillant des fractions de 40 cm3. Les fractions 12 à 36 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 40 C pour donner 1,1 g d'un solide crème qui est dissous dans cm3 d'acétonitrile bouillant. La solution est amorcée par grattage puis refroidie sous agitation pendant 1 heure. Le solide est séparé par filtration, lavé par 2 fois 1 cm3 d'acétonitrile et séché & 40 0C sous pression réduite (1 mm de Hg; 0,13 kPa). On obtient 0,75 g de N-phényl [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboxa- mide-2 sous la forme de cristaux jaunes fondant à 163 C. RMN du proton (250 MHz, DMSO, & en ppm, J en Hz). 1,61 (D, J = 7, 3H, -CH3); 1,68 (Mf, 4H, -CH2-CH2- de la pyrrolidine); 2, 54 (Et masqué, -CH2-N-CH2- de la pyrrolidine); 2,91 2, 2 (DD, J = 13 et 6,5, 1H, 1H duN-CH2-); 3,06 (DD, J = 13 et 6, 1H, 1H dus NCH2-); 4,25 (Mt, 1H, N-CH); 6,95 & 7,45 (Mt, 8H, aromatiques); ?632521 7,55 ID large, J = 8, 1H, -H en 3): 7,68 iS large, 1H, -H en 1); 7,77 1 large. t = 9e. 2H. aromati;ues u henyle er ortto d'u -CQNH-' :Z,5 (s, iH, -ZNH-. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm: 3370, 2970, 2880, 2790, 1650; 1600, 1570, 1560, 15351 1500, 1470, 825, 750, 690. EXEMPLE 92 A une solution refroidie à 0-5 C de 3,49 g de dichlorhydrate de [diéthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboximidate-2 de méthyle dans 21 cm3 de méthanol, on ajoute goutte à goutte une solu- tion de 1,95 cm3 de propylamine dans 5 cm3 de méthanol en 5 minutes. Le mélange est agité pendant 2 heures à 5 C puis concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C pour donner un résidu qui est repris par 50 cm3 d'eau distillée. La solution est lavée par 50 cm3 d'eau distillée alcalinisée à pH 9 par de la soude N. Les deux phases sont décantées et la phase organique est lavée par 50 cm3 d'une solution à demi saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée a sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C. Le résidu est purifié par chromatographie sur alumine neutre (hauteur: 20 cm; diamètre: 2,1 cm) en éluant par de l'acétate d'éthyle pur (375 cm3) enfin par des mélanges d'acétate d'éthyle et de méthanol 99- 1 (375 cm3), 98-2 (500 cm3), 95-5 (500 cm3), 90-10 (500 cm3) et 80-20 (500 cm3) (en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 46 à 70 sont réunies, concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C pour donner 1,49 g de [diéthylamino-1 propyl- 2-(2RS)]-10 N-propyl phénothiazinecarboxamidine-2 sous la forme d'une meringue jaune. A 7 cm3 d'une solution acétonique de 0,74 g de [diéthyl- amino-1 propyl-2-(2RS)]-10 N-propyl phénothiazinecarboxamidine-2, on ajoute goutte à goutte 1,42 cm3 d'une solution acetonique d'acide chlorhydrique 3,5 N. Le mélange est agité pendant 3 heures à 25 C puis concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C. Le résidu est repris dans 50 cm3 d'éther éthylique et la suspension est ?632521 maintenue sous a:tati:nr. pendant 3 n'res a 25'C. Le solide es: fi:re sur verre fr.tte. ia.;e par ' fcs -rm2 c'ather tyi:le - sezhe pendant 12 heures sais presslorn redulte 5 mm de Hg; 0,7 ka: pcur donner 1,44 g de dichlorhydrate de [diethylamlno-1 propyl-2-(2RS.]-!D N-propyl phenothiazinecarboxamidine-2 fondant à 216-218cC. RMN du proton (250 MHz, DMSO. 6 en ppm, J en Hz. 0,96 (T, J = 7,5, 3H, -(CH2)2CH3); 1,05 à 1,25 (Mt, 6H, -N(CH2CH3),); 1, 68 (Mt, 2H, -CH2-CH2CH3); 1,87 (D, J = 7,5, 3H, -CH3); 3,21 (Mt, 4H, N(CH2-CH3),); 3,40 (Mt, 2H, -NH-CH -); 3,45 (Mt, 1H, 1H du NCH2-); 3,8 (Mt, 1H, autre H du NCH2-); 5,10 (Mt, 1H, N-CH%); 7 à 75 (Mt, 7H, aromatiques); 9,2 et 9,8 (2S, 1H chacun, C=NH2); 10,23 (T, J = 5,5, 1H, -NH-); 10,67 (Mf, 1H, 3NH*). -1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm: 3300 a 2700, 2650, 2480, 1670, 1620, 1590, 1560, 1460, 1420, 870, 810, 755. EXEMPLE 93 A une solution refroidie à 0-5 C de 3,49 g de dichlorhydrate de [diéthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboximidate-2 de méthyle dans 21 cm3 de méthanol, on ajoute goutte à goutte une solu- tion de 3,18 cm3 de méthyl-2-(2RS) butylamine dans 5 cm3 de méthanol en 5 minutes. Le mélange est agité pendant 2 heures à 5 C puis concen- tré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C pour donner un résidu qui est repris par 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution est lavée par 50 cm3 d'eau distillée alcalinisée à pH 9 par de la soude N. Les deux phases sont décantées et la phase organique est lavée par 50 cm3 d' une solution saturée au demi de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée & sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) & 50 C. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne d'alumine neutre (hau- teur: 23 cm; diamètre: 2,1 cm) en éluant par des mélanges d'acétate d'éthyle et de cyclohexane 20-80 (850 cm3), 10-90 (500 cm3) puis par de l'acétate d'éthyle pur (500 cm3) enfin par des mélanges d'acétate d'éthyle et de méthanol 95-5 (500 cm3), 90-10 (500 cm3) et 80-20 (500 cm3) (en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Le premier litre est élimine. puis les fractions 40 a 56 scnt réunies, :oncentrees a sec sous pressicr. reduite (30 mm de Hg: 4 kPa 5C C pour donner 1,33 g de rdiéthylamino-! propyi72-2FS_ - - '-mé- thyl-2-(2RS) butyl] phenothiazinecarboxamidine-2 sous la forme d'une meringue jaune. A 11 cm3 d'une solution acétonique de 1,11 g de [diéthyl- amino-1 propyl-2-(2RS)]-10 N-[méthyl-2-(2RS) butyl] phenothiazinecar- boxamidine-2, on ajoute goutte à goutte 2,24 cm3 d'une solution acétonique d'acide chlorhydrique 3,5 N. Le mélange est agité pendant 3 heures à 25 C puis est concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C. Le résidu est repris dans 50 cm3 d'éther éthyli- que et la suspension est maintenue sous agitation pendant 3 heures à C. Le solide est filtré sur verre fritté, lavé par 2 fois 5 cm3 d'éther éthylique et séché pendant 12 heures sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,7 kPa) pour donner 1,07 g de dichlorhydrate de [dié- thylamino-1 propyl-2-(2RS)1-10 N-[méthyl-2-(2RS) butyll phénothiazine- carboxamidine-2 fondant a 212-214 C. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 0,92 (Mt, 6H, -CH(CH3)CH2CH3); 1,08 et 1,18 (2T, 6H, -N(CH2CH3l2); environ 1,20 et 1,5 (2Mt, 1H chacun, -CH(CH3)CH2CH3); 1,85 (D, J = 7,5, 3H, -CH3}; 1,9 (Mt, 1H, -CH2-CH(CH3)-); 3,25 (Mt, 6H, -N(CH2CH3)2 et -NH- CH2-); 3,45 et 3,80 (2Mt, 2H, NCH2-); 5,12 (Mf, 1H,' N-CH); 7 à 7,5 (Mt, 7H, aromatiques); 9,25 et 9,85 (2S, 1H chacun, C=NH2); 10,23 (T, J = 5, 1H, -NH-); 10,75 (Mf, 1H, NH). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm: 3300 à 2700, 2660, 2490, 1670, 1620, 1595, 1560, 1460, 1420, 870, 810, 755. EXEMPLE 94 A une solution refroidie à 0-5 C de 3,49 g de dichlorhydrate de [diéthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboximidate-2 de méthyle dans 21 cm3 de méthanol, on ajoute goutte à goutte une solu- tion de 3,18 cm3 de benzylamine dans 5 cm3 de méthanol en 5 minutes. Le mélange est agité pendant 2 heures à 5 C puis est concentré à sec à eC sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner un résidu qul est repris par 50 cm3 d'eau disti'lee. La solution est lavee par cm2 d'eau distillée alcalinisee a pH vzizin de par je la soude N. Les deux phases sont decantées et la -hase:3aniue est lavée par cm3 d'une solution a demi saturee de chlorure de sodlum, sechee sur sulfate de magnesium, filtrée puis concentree a sec sous pression reduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C. Le résidu est purifié par chroma- tographie sur une colonne d'alumine neutre {hauteur: 24 cm; diamè- tre: 2,1 cm) en éluant successivement par des mélanges de cyclohexane et d'acétate d'ethyle 50-50 (500 cm3), 25-75 (500 cm3) puis par de l'acétate d'éthyle pur (500 cm3) enfin par des mélanges d'acetate d'éthyle et de méthanol 95-5 (500 cm3) et 90-10 (500 cm3) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 35 à 53 sont réunies, concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C pour dcnner 0,96 g de N-benzyl [diéthylamino-1 propyl-2- (2RS)]-10 phénothiazinecarboxamidine-2 sous la forme d'une meringue jaune. A 1Il cm3 d'une solution acétonique de 0,74 g de N-benzyl [diethylamino- 1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboxamidine-2, on ajoute goutte à goutte 1,42 cm3 d'une solution acetonique d'acide chlorhydrique 3,5 N. Le mélange est agité pendant 3 heures à 25 C puis concentré à sec sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 50 C. Le résidu est repris dans 50 cm3 d'éther ethylique et la suspension est maintenue sous agitation pendant 3 heures à 25 C. Le solide est filtré sur verre fritté, lavé par 2 fois 5 cm3 d'éther éthylique et séché pendant 12 heures sous pression réduite (5 mm de Hg; 0,7 kPa) pour donner 0,76 g de dichlorhydrate de N-benzyl [diéthylamino-1 pro- pyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboxamidine-2 fondant à 206-2070C. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). 1,07 et 1,18 (2T, 6H, -N(CH2CH3)2); 1,9 (D, J = 7, H, -CH3); 3,22 (Mt, 4H, -N(CH2CH3)2); 3,5 et 3,85 (2Mt, 2H, " N-CH2-) 4,75 (D, J = 6, 2H, -NHCH2-); 5,06 (Mt, 1H, N-CHJ; 7,05 & 7,55 (Mt, 12H, aromatiques); 9,4 et 9, 95 (2S, 1H chacun, >C=NH2+); 10,43 (Mf, 1H, ->-H); 10,75 (T, J = 6, -NH-). Le dichlorhydrate de [diéthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboximidate-2 de méthyle peut être obtenu de la manière suivante: A 80 cm3 d'une solution methanriolique de 8,0 g de [diéthyl- amlno-I' przpyl-2-(2RS}]-'0 phenotkazizecarbin: rie-2 refroidie & 0-5 C et Tmaintenue sous agitation, on fa-7 arb-otter pendant 4 heures de l'acide chlorhydrique et on laisse le melange agiter pendant 12 heures a 250C. Le méthanol est distillé sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) à 30 C et le résidu est repris par 50 cm3 de méthanol anhydre. Le solvant est a nouveau évaporé sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) et le résidu est-dilué à nouveau par cm3 de méthanol anhydre. Cette opération est répétée une fois encore pour donner finalement 50 cm3 d'une solution methanolique de dichlorhydrate de tdiéthylamino-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazine- carboximidate-2 de méthyle. EXEMPLE 95 A une solution de 1,76 g de chlorhydrate de [(pyrrolidi- nyl-1)-1 propyl-2-(2RS)1-10 phénothlazinecarboxamidine-2 dans 17 cm3 d'ethanol sec, on ajoute 0,44 cm3 de chloracétone et 1 g de tamis moléculaire 4 A. La suspension est maintenue au reflux pendant heures. Apres refroidissement, la suspension est filtrée, concen- trée à sec à 40 C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner un résidu qui est dilué dans 200 cm3 de dichloro-1,2 éthane. La phase organique est lavée par 3 fois 100 cm3 d'eau distillée, puis par cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec à-400C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner un résidu qui est purifié par chroma- tographie sur une colonne (hauteur: 15 cm; diamètre: 2,4 cm) de silice (0, 04-0,06 mm) en éluant par un mélange de dichloro-1,2 éthane et de méthanol 90-10 en volumes (800 cm3) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les 300 premiers cm3 d'éluat sont éliminés et les fractions 4 à 10 sont concentrées à sec à 401C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner 0,33 g de (méthyl-4 imidazolyl-2)-2 [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazine sous la forme d'un solide jaune d'or. A une solution de 0,30 g de (méthyl-4 imidazolyl-2)-2 [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazine dans 3 cm3 d'ethanol anhydre, zn aDoute 0,64 cm3 d'ether chlorhydrlque 1,2N. Le melange est agite zendant 5 mnr. utes puis 1 est con-zentre a se- a 40 c sous pression redli e Q z fje Hg; 4.Pa; Dour donner un rzsldu qui est reprls dans 70 cm3 d'ether ethyllque. Le solide obtenu est filtré sur verre fritte pour donner 0,35 g de chlorhydrate de (méthyl-4 imidazolyl-2)-2 [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2(2RS)]-10 phenothiazine fondant a 210 C sous la forme d'une poudre marron. RMN du proton (250 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz). En solution dans le DMSO, on observe deux formes dues à la salification de l'azote. 1,88 (D, J = 7, 3H, -CH3); 1,75 a 2,1 (Mt, 4H, -CH2-CH2-); 2,4 (S, 3H, CH3 du methyl-4 imidazolyle-2); 2,98 - 3,16 - 3,64 et 3,78 (4Mf, 1H chacun, -CH2-N-CH2- de la pyrrolidine); 3,95 (Mf, 2H, N-CH2-); 4,77 (Mt, 1H, "N-CH'); 7,05 à 7,55 (Mt, 5H, aromatiques); 7,51 (S, 1H, -CH= du methyl-4 imidazolyle-2); 7,73 (S large, 4H, -H en 1); 7,78 (D large, J = 8, 1H, -H en 3); 10,58 (Mf, 1H, -NH- du methyl-4 imidazolyle-2); 15,1 et 15,3 (2Mf, 1H en totaiité, NH). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm: 2720, 2630, 1640, 1595, 1575, 1460, 860, 820, 755. Le chlorhydrate de [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboxamide-2 peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 13,63 g de dichlorhydrate de [(pyrrolidi- nyl-1)-! propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboximidate-2 d'éthyle dans cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 8,4 cm3 de triéthylamine et on dilue le mélange réactionnel par 100 cm3 d'éthanol sec. On fait barbotter pendant 4 heures de l'ammoniac gazeux dans le mélange réactionnel qui est ensuite agité pendant 12 heures à 25 C. La suspen- sion obtenue est filtrée sur verre fritté et le filtrat est concentré à sec a 25 C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner une meringue jaune qui est purifié par chromatographie sur colonne d'alumine (hauteur: 23 cm; diamètre: 4 cm) en éluant par des mélan- ges de chlrure de méthylène et de méthanol 95-5 (750 cm3), 50-50 (1500 cm3) et en recueillant des fractions de 125 cm3. Les 900 premiers cm3 d'éluat sont éliminés et les fractions 8 à Il sont réunies et concentrées à sec & 25 C sous pression réduite (30 mm de Hg; 4 kPa) pour donner 4,5 g de chlorhydrate de [(pyrrolidinyl-1)-1 ?632521 propyl-2-(2RS)I-lC phernothiazinecarboxamidlne-2 sous la fúrme d'une meringue jaune. On disszut 4,3 g-de chiorhydrate de;yrrzlid:ryi-'-1 propyl-2-(2RS)]-IC phéncthiazlnecarboxamidine-2 dans 15Ccm3 d'acetone au reflux. La cristallisation est amorcee par grattage. La suspension est maintenue sous agitation lors du refroidissement. Apres filtration sur verre fritté, on obtient 3,35 g de chlorhydrate de [(pyrrolidi- nyl-1)-1 propyl-2-(2RS)]-10 phénothiazinecarboxamidine-2 sous la forme de cristaux jaunes fondant à 228-30 C. La présente invention concerne également les médicaments constitués par un produit de formule générale (I), sous forme libre ou sous forme de sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement accepta- ble, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'inven- tion peuvent être utilisés par voie parentérale, orale, rectale ou topique. Les compositions stériles pour administration parentérale qui peuvent être notamment utilisées sous forme de perfusions sont de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, ou peut employer l'eau, le propyléneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en parti- culier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composi- tion des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycé- rides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. 263252 1 Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention (éventuel- lement associé a un autre produit pharmaceutiquement compatible) est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces composi- tions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aroma- tisants. Les compositions pour administation topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, ou des lotions. En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des douleurs d'origine traumatique, post-chirurgicale, homotopique, menstruelle, cépha- liques... ainsi que dans les traitements diurétiques. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement. Pour un adulte, elles sont généralement comprises entre 0,25 et 1500 mg par jour en prises échelonnées. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illus- trent des compositions selon l'invention. EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 25 mg de produit actif (base) ayant la composition suivante: - chlorhydrate de N-(chloro-2 benzyl) [(pyrrolidinyl-1)-1 pro- pyl-2]-10 phénothiazinecarboxamide-2, série L...............26,9 mg amidon............................................ 83 mg - silice......... .................................. 30 mg - stéarate de magnésium..........DTD: ................... 3 mg..DTD: EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle une solution pour administration intra-veineuse dosée à 25 mg/cm3 de produit actif (base): - chlorbydrate de N-(chloro-2 benzyl) [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarboxamide-2, série L.. 2,69 g - acide ascorbique........... ..................... 0,100 g - sulfite neutre de sodium..................DTD: ........ 0,050 g - soude 1N (q.s.p. pH 4)....................... environ 0,08 cm3 - NaCl (q.s.p. isotonie).......................environ 0, 650 g - eau pour préparation injectable.............q.s.p.. 100 cm3..DTD: 146 2632521 REVENDICATIONS R E V E N D I C A T I O N S - Un -nouveau dérive de ia pbénothiazinr.e, caracter:se en ce q1'-1 repond a la formule generale: Xj(5)3_ r - NH - R N R1 H3C> R2 dans laquelle: le symbole Y est un atome d'hydrogène ou d'halogène, les symboles R1 et R2 identiques ou différents représentent des radicaux alcoyle, hydroxyalccyle ou acetyloxyalcoyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétero- cycle contenant 4 a 7 chainons éventuellement substitue par 1 ou 2 radicaux alcoyle, hydroxyalcoyle ou acetyloxyalcoyle et - soit le symbole X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical N-R4, et le symbole R représente un radical cycloalcoyle contenant 4 à 6 chaînons ou phényle ou représente un radical -CH2R3 2 dans lequel R3 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant i à 5 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle contenant 3 & 6 chaînons, ou un radical phényle éventuellement substitué (par 1 ou 2 atomes d'halogène ou par un radical hydroxy, alcoyle, alcoyloxy ou nitro), ou un radical hétérocyclyle choisi parmi furyle, thiényle ou pyridyle, et le symbole R4 est un atome d'hydrogène ou un radical cyano, étant entendu que le symbole X ne peut pas représenter l'atome d'oxygène lorsque simultanément R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, R1 et R2 sont des radicaux alcoyle ou forment ensem- ble un hétérocycle azoté non substitué et Y est un atome d'hydrogène, soit le symbole X est un radical N-R4 et le symbole R forme avec R4 et les atomes auquels il sont rattachés, un radical imidazolinyle ou imidazolyle éventuellement substitués par 1 ou 2 radicaux alcoyle, 147 2632521 ou un radical hexahydrobenzimidazolyle, étant entendu que (sauf mention spéciale) les rad:zaux alcoyle sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, sous ses úcformes isomères et leurs mélanges, ainsi que ses sels d'addition avec les acides. 2 - Procédé de préparation d'un dérivé de la phénothiazine selon la revendication 1, pour lequel X est défini comme dans la revendica- tion 1 à l'exception de représenter un radical N-R4 dans lequel R4 forme avec R et les atomes voisins un radical imidazolyle, caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale: R - NH2 dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1, ou une diamine (pour obtenir un dérivé de la phénothiazine dans lequel R et R4 sont liés ensemble pour former avec les atomes d'azote et de carbone auquels ils sont rattachés, un radical imidazolinyle éventuel- lement substitué ou hexahydrobenzimidazolyle, sur un dérivé de la phénothiazine de formule générale: X a"NVLC - NH2 ! VN/R1 H3C t R 2 dans laquelle Y, R1, R2 sont définis comme dans la revendication 1 et X est un atome de soufre ou un radical N-R4 dans lequel R4 est défini selon la revendication 1, puis le cas échéant, lorsque l'on veut obtenir l'amide pour lequel X est un atome d'oxygène, si l'on a isolé intermédiairement le thioamide substitué pour lequel X est un atome de soufre, on oxyde ce thioamide en l'amide correspondant par toute 148 2632521 méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule, puis trans- forme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 3 - Procédé de préparation d'un dérivé de la phénothiazine selon la revendication 1 pour lequel X est un atome d'oxygène et Y, R1, R2 et R sont définis comme dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme un acide de formule générale: CCOOH N/R! H3C/ ' % R2 dans laquelle Y, R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1, ou un dérivé réactif de cet acide, par action d'une amine de formule générale: R - NH2 dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 4 - Procédé de préparation d'un dérivé de la phénothiazine selon la revendication 1, pour lequel X est un atome d'oxygène et Y, R1, R2 et R sont définis comme dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme un nitrile de formule générale: CN N/h Ht /R H3C)\ V R2 49 7 2632521 dans laquelle Y, R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1, par toute méthode connue pour obtenir un amide substitué à partir d'un nitrile, sans toucher au reste de la molécule, puis transforme éven- tuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 5 - Procédé de préparation d'un dérivé de la phénothiazine selon la revendication 1, pour lequel X est un radical N-R pour lequel R est 4 4 un atome-d'hydrogène et R est défini comme dans la revendication 1, ou R forme avec R et les atomes auquels ils sont rattachés un radical imidazolinyle éventuellement substitué ou un radical hexahydrobenzimi- dazolyle et les autres radicaux sont définis comme dans la revendica- tion 1, caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale: R - NH2 dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1, ou une diamine (lorsque l'on veut obtenir un produit selon la revendication 1 pour lequel R et R4 forment avec les atomes voisins un radical dérivé de l'imidazole), sur un iminoéther de formule formule: NH ROR 3 / R2 dans laquelle Y, R et R sont définis comme dans la revendication 1 1 2 et R' est un radical alcoyle (contenant 1 à 10 atomes de carbone), ou sur le sel de ce produit, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 6 - Procédé de préparation d'un dérivé de la phénothiazine selon la revendication 1, pour lequel X est un radical N-R4 dans lequel R4 forme avec R un radical imidazolyle éventuellement substitué par un 2632521 radical alcoyle, caractérisé en ce que l'on fait agir une "-halo- génocétone ou un M-halogénoaldéhyde de formule générale: Hal - CH - CO R"' I R" dans laquelle Hal est un atome d'halogène et R" et R"' identiques ou- différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, sur un dérivé de la phénothiazine de formule générale: y " NH 2 YN t NH I R No 1 ::3C/'/ ' R 3 2 dans laquelle Y, R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1, ou sur son sel, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 7 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un produit selon la revendication 1 à l'état pur ou sous forme d'associa- tion avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharma- ceutiquement acceptables.