Brevet FR2629081A1 — publié le 19890929

La présente invention se rapporte au domaine de 1 chimie organique et de la médecine, et, plus particulièremen au semi-hydrate du sel de lithium de l'acide nicotinique et un médicament a base dudit composé pour le traitement et la prévention de l'alcoolisme, qui trouvera son application en psychiatrie pour la thérapie de l'alcoolisme chronique et pour couper le syndrome d'abstinence alcoolique, il est auss possible d'utiliser ce produit chez les personnes saines dan les situations de stress, étant donné qu'il est doué de pro- priétés stress-protectrices et tranquillisantes. A ce jour, on connaît différents produits doués d propriétés antialcooliques. parmi lesquels on compte des pro duits à action sensibilisante, d'aversion et psychotrope. Le agents psychotropes sont les plus utilisés, étant donné qu'i se distinguent avantageusement des produits à action sensibi lisante et d'aversion par la stabilité et la durée des rémis sions thérapeutiques, et aussi du point de vue de la réinser tion sociale des malades souffrant d'alcoolisme (Zdravookhra nenie Tadzhikistana, N 1,1981 /Dushanbe/, Kamolov S. K. Eff cacité comparative des méthodes de thérapie anti-alcoolique, pp. 69-71). Dans ce groupe de médicaments, la plus grande ac tivité revient aux neuroleptiques ou tranquillisants et, plu particulièrement, aux dérivés de la phénothiazine et de la benzodiazépine. Cependant, au cours du traitement de l'alcoc lisme, les neuroleptiques produisent des effets secondaires importants, tels qu'inhibition motrice, mouvements saccadés, convulsions musculaires, symptômes parkinsoniens et autres. La prescription & ces malades des dérivés de benzodiazépine est également suivie de différentes complications: dévelop- pement de tolérance et de dépendance médicamenteuse. Vu que le traitement de l'alcoolisme chronique prévoit l'emploi prc longé des médicaments, les effets secondaires susmentionn6s sont beaucoup plus fr-quents au cours de la thérapie anti- alcoolique que dans le traitement des autres types de trou- bles psychopathologiques. Les complications susmentionnées s'opposent à une large utilisation des produits mentionnés ci-dessus a titre d'agents anti-alcooliques. Les données de la littérature témoignent de ce que, dans la pharmacothérapie de l'alcoolisme, les médica- ments à base de sels de lithium sont particulièrement actifs, L'efficacité de ces médicaments dans le traitement de l'al- coolisme relève de la particularité des sels de lithium d'agir de façon active sur les maillons pathogéniques pri- mordiaux du développement de l'alcoolisme et sur les pertur- bations affectives concommitantes, les dérangements de l'é- tat émotif. Dans la pratique clinique, on utilise le plus sou- vent des médicaments à base de chlorure ou de carbonate de lithium. L'activité thérapeutique de ces agents médicamen- teux ne se manifeste que dans les conditions de prescription 3 fortes doses et de création dans le sang périphérique d'une haute concentration de lithium (1,5-2 milliéquivalents/l), ce qui exige un contrôle de laboratoire permanent. L'emploi des- dits produits aux doses mentionnées ci-dessus s'accompagne de phénomènes secondaires et toxiques, particulièrement pronon- cés de la part des reins. Par ailleurs, le médicament à base de carbonate de lithium ne possède pas de forme médicamenteu- se soluble, alors que celui à base de chlorure de lithium présente des propriétés hygroscopiques prononcées. Tout cela rend difficile l'emploi desdits produits pour la thérapie de l'alcoolisme. Le problème posé dans la présente invention con- siste à élaborer un produit présentant de fortes propriétés psychotropes, et un médicament à base de ce produit pour la prévention et la thérapie de l'alcoolisme, qui posséderait une grande efficacité et dont la forme médicamenteuse d'usa- ge facile serait exempte d'effets secondaires et toxiques. Ce problème est résolu par le fait que l'on pro- pose, suivant l'invention, le semi-hydrate du sel de lithium de l'acide nicotinique de formule suivante: OOLi1/ Ce produit possède de nettes propriétés psychotropes et peut être utilisé pour la préparation d'un agent médicamenteux, Ce problème est ensore résolu par l'élaboration d'un médicament comportant, à titre de principe actif, le semi-hydrate du sel de lithium de l'acide nicotinique de for- mule générale: Q oOOLi*1/2 H2O en association avec un solvant ou excipient pharmaceutique. On propose d'employer le médicament suivant l'in- vention sous forme de soluté injectable contenant 10 % en poids de principe actif et un soluté pharmaceutique, tel que de l'eau distillée ou une solution isotonique. Cette prépa- ration permet de couper rapidement le syndrome d'abstinence alcoolique et d'accroître la précision de dosage, et il est possible de l'utiliser pour le traitement par contrainte de l'alcoolisme. Pour le traitement ambulatoire et la prévention des excès alcooliques, il est avantageux d'utiliser le médi- cament suivant l'invention sous forme de dragées contenant % en poids de principe actif et un excipient pharmaceuti- que. A titre d'excipient pharmaceutique, on peut avoir recours a l'acide stéarique, au lactose, au glucose, à l'ami- don, au talc. Pour obtenir le semi-hydrate du sel de lithium de l'acide nicotinique (semi-hydrate de nicotinate de lithium), on mélange en quantités équimolaires du carbonate de lithium et de l'acide nicotinique dans 200 ml d'eau distillée. On chauffe le mélange réactionnel jusqu'à la température de 900C et on le maintient à cette température jusqu'à une dissolu- tion complète des composés réagissants et l'arrêt de dégage- ment de gaz carbonique. On traite la solution obtenue par 2 g de charbon activé en présence d'éthanol, puis on la re- froidit jusqu'à une température de 10-120C, après quoi on filtre les cristaux obtenus de semi-hydrate de nicotinate de lithium et on les sèche à une température de 105-110 C. Le rendement total en produit désiré de haute pureté atteint -98 %. La substance obtenue n'est pas décrite dans la lit- térature. Cette substance est une poudre cristalline blan- che inodore et de gont faiblement amer. Elle est stable à l'air. Facilement soluble dans l'eau, elle est difficilement soluble dans l'éthanol. Le pH de la solution aqueuse de la substance selon l'invention est de 7,8 à 9,0 (au potentiomè- tre). La solution à 5 % est incolore et transparente. Au fur et à mesure que l'on augmente la concentration de la solution en arrivant à sa saturation (45 %) ladite solution prend une couleur jaune, sa consistance devient visqueuse et les va- leurs du poids spécifique et de l'indice de réfraction aug- mentent: pour la solution à 1 % = 1,0077 20 = 1,3370 4 D pour la solution à 44 % = 1,2428 20 = 1,4460 4 D ( La conductibilité électrique des solutions di- luées de semi-hydrate de nicotinate de lithium augmente. La constante de dissociation, calculée d'après les résultats de la mesure de la conductibilité électrique moléculaire, est égale à 5,6.103. Le caractère de modification des valeurs susmen- tionnées permet de supposer que dans la solution concentrée et à l'état solide, le produit suivant l'invention existe sous forme d'association. Les investigations thermogravimétreques montrent que la substance selon l'invention est the'rmostable dans l'intervalle de température de 0 à 180 C. La séparation de l'eau de cristallisation s'effectue à 180-220 C. Il n'existe pas de température précise de fusion. La décomposition de la substance selon l'invention s'effectue dans l' intvaUe de te1rasde 400 à550 C. La substance suivant l'invention est identifiée d'après l'acide nicotinique et le lithium par les méthodes pondérale, iodométrique et spectrophotométrique. Trouvé, % C 49,22; H 4,05; N 9,68; O 32,43; Li 4,62; acide nicotinique 89, 0; lithium 4,7, Calculé, %: C 49,10; H 4,11; N 9,58; O 32,-47; Li 4,75; acide nicotinique 88,8; lithium 4,71. Le relevé des spectres, lors de l'identification par la méthode spectrophotométrique dans i'IR, a été réali- sé dans des conditions standard au moyen du spectrophotomé- tre à double rayon IKS-14 avec des prismes dans la gamme de 4000-650 cm-1. Les échantillons étaient pressés dans des comprimés de bromure de potassium. Les raies caractéristi- ques du semi-hydrate du sel de lithium de l'acide nicotini- que sont: 3370-3228 cm-1; 14020-1400 cm-1; 1310-1290 cm-1; 850, 830, 748 cm-1. Le médicament suivant l'invention pour la préven- tion et la thérapie de l'alcoolisme est réalisé à base de semi-hydrate de sel de lithium de l'acide nicotinique possé- dant les caractéristiques susmentionnées. Pour obtenir une forme médicamenteuse injectable, on prépare une solution à 10 % de substance active dans de l'eau distillée ou une solution isotonique. Pour obtenir une forme médicamenteuse..en dragées, on utilise les procédés classiques en partant de 100 mg de substance active pour 250 mg de masse totale de dragées (40 % en poids). Le médicament selon l'invention est stable, Terme d'expiration = 3 ans, Stockage en local sec à l'abri de la lumière. L'étude de l'activité spécifique du médicament selon l'invention a fait l'objet de recherches expérimenta- les portant sur des rats blancs, et d'un essai clinique. Dans l'expérience, les animaux recevaient la pré- paration selon l'invention en injections i. v. a raison de mg par kg de poids corporel. Cette posologie fut déter- minée au terme d'expériences préliminaires. Il fut établi qu'à la suite de l'administration de la préparation suivant l'invention aux doses de 1-3-5-7-9 mg/kg l'effet thérapeuti- que se manifeste faiblement. A la suite de l'administration de la préparation à des doses de 15 a 25 mg/kg son efficacité se voit également réduite. La dose de 10 mg/kg s'avéra opti- male. Par la suite, le semi-hydrate du sel de lithium de l'acide nicotinique sera appelé pour simplifier "'nicoti- nate de lithium". Dans l'expérience "in vivo", chez les rats blancs, la préparation suivant l'invention manifeste une haute acti- vité dans le traitement des analogues I (psychologique) et II (physique) du stade de dépendance alcoolique, dans l'em- ploi à titre préventif au cours de la formation d'une accou- tumance à l'alcool et pour couper le syndrome d'abstinence alcoolique ce qui ouvre une nouvelle voie pour la prévention et la thérapie de l'alcoolisme. Les investigations de screening du nicotinate de lithium furent réalisées en accord avec les méthodes stan- dard, élaborées au Laboratoire de recherche et d'étude des moyens pour la prévention et le traitement des narcomanies de l'Institut de pharmacologie de l'Académie de médecine de l'U, R. S. S. Ju. V. Burov, A. B. Kampov-Polevoi, V. N. Zhukov, Recommandations méthodiques pour l'étude expérimen- tale (pharmacologique) des préparations proposées pour l'essai clinique à titre d'agents pour la thérapie et la prévention de l'alcoolisme. M., Izdatelstovo MZ SSSR, 1980, p, 21), Les propriétés anti-alcooliques du nicotina- te de lithium ont été examinées par comparaison avec cel- les du chlorure et du carbonate de lithium comme sels de lithium les plus utilisés et les mieux étudiés, CeDendant, pour certains paramètres-clés, tels que l'activité anti- abstinence, les propriétés du nicotinate de lithium ont été comparées avec celles d'un nouvel agent médicamenteux, l'oxybutyrate de lithium, qui possède une forte activité anti-abstinence. On a commencé l'évaluation des propriétés anti- alcooliques du nicotinate de lithium par l'étude de son efficacité au cours de la formation de la dépendance alcoo- ligue. A cette fin, 160 rats blancs furent installés pendant 31 jours dans des cages individuelles avec libre accès à une solution à 15 % d'éthanol et à l'eau; On a me- suré quotidiennement la quantité d'éthanol consommée par les animaux. Les données obtenues au cours des dix premiers jours ont servi de base. Au terme de cette alcoolisation de base, les rats inclus dans l'expérience furent répartis en 4 lots: un témoin et 3 expérimentaux. Lesdits lots étaient composés d'une quantité égale de rats "buveurs" et "non buveurs", chaque lot incluant approximativement 40 ani- maux. On a placé dans la catégorie des "buveurs", les ani- maux qui, dès les premiers jours, donnaient volontairement leur préférence à la solution d'éthanol et consommaient cette solution à raison d'au moins 2 ml par kg de poids cor- porel. Les rats qui préféraient l'eau à l'éthanol ou con- sommaient l'alcool à des doses absolument insignifiantes étaient placés dans la catégorie des "non buveurs". Dans les conditions de poursuite de l'alcoolisation, les animaux des lots expérimentaux ont reçu, pendant 14 jours, par voie intrapéritonéale, des injections de nicotinate, de chlorure ou de carbonate de lithium, à raison de 10 mg/kg. Les ani- maux du lot témoin recevaient aux mêmes doses et délais des injections d'eau distillée, On a calculé le taux de rats "buveurs" dans chaque lot et la quantité d'alcool qu'ils consommaient. Le nombre d'aniMaux consommant journalièrement au moins 2 ml/kg d'alcool au cours de la période d'alcooli- sation de base a été adopté comme 100 %, et on a calculé à partir de cet indice le taux de rats préférant l'alcool dans des périodes plus tardives. Le traitement statistique des résultats a été effectué par des procédés traditionnels con- nus. On a évalué l'efficacité des agents médicamentaux d'après deux indices principaux, l'augmentation du taux de rats "non buveurs" dans chaque lot par rapport au taux.ini- tial et la réduction de la quantité d'éthanol consommé par chaque animal. Il fut établi que le nicotinate de lithium selon l'invention inhibe la formation d'accoutumance à l'alcool. L'administration prolongée du médicament selon l'invention réduisait nettement la motivation alcoolique, ce qui se tra- duisait par une réduction statistiquement significative du taux d'animaux "buveurs" et par une diminution de la quanti- té d'alcool consommée par ces animaux (Tableaux 1, 2). Tableau 1 Périodes Indices Quantité d'animaux (%) pré- d'inves- statis- férant l'éthanol A l'eau gation tiques De base M 100,0 100,0 100,0 100,0 Produits administrés Nicotina- Chloru- Carbo- Eau te de li- re de nate dis- thium lithium de til- hi- o10 thium 16e 1 semaine M 50,0 71,0 71,0 86,0 d'administra- - m 13,4 12,1 12,1 9,3 tion du pro- P 0,05 > 0,05 > 0,05 duit 2 semaines d'ad- M 29,0 50 64,0 93,0 ministration du -m 12,1 13,4 12,8 6,8 produit P 0,05 I semaine après M 29,0 50,0 71,0 93,0 la suspension -m 12,1 13,4 12,1 6,8 P 0,05> 0,05 Tableau 2 Périodes Indices* Consommation quotidienne d'investi- statis- moyenne d'éthanol en ml gation tiques par kg de masse corporelle De base M 18,1 17,6 19,3 17,1 Produits administrés t0ico- Chlo- Car- Sau dis tinate rure bonate tillée de li- de de li- tbium li- thium thium I semaine d'admi- M 15,1 15,7 16,1 17,1 nistration du P 0,05 prod uit 2 3 4 5 6 2 semaines.M 12,5 15,6 15,5 18,5 d'administra- P 0, 05 tion du pro- duit 1 semaine 13,8 16,2 18,5 18,5 après la suspension P 0,05 >0, o05 > 0,05 * d'après la méthode de Meddis. Alors que dans le lot témoin 93 6,8 % des animaux donnaient leur préférence à l'éthanol, après l'administra- tion d'une série thérapeutique de nicotinate de lithium se- lon l'invention la quantité de rats "buveurs" tombait à 29,0 12,1 % (p l'action du carbonate de lithium, le nombre d'animaux préfé- rant l'alcool restait inchangé, bien que cependant la con- sommation journalière moyenne d'alcool se réduisait de 19,7 % (p Toutes ces données témoignent de ce que le nico- tinate de lithium selon l'invention possède la capacité d'inhiber la formation d'accoutumance à l'alcool. L'effet de ce produit est nettement supérieur à l'activité thérapeu- tique des sels connus, le chlorure et le carbonate de li- thium. Après avoir obtenu les résultats mentionnés ci- dessus de l'action du nicotinate de lithium selon l'inven- tion sur la formation d'accoutumance à l'alcool, on est pas- sé à l'étude de l'efficacité dudit produit sur l'état de dé- pendance alcoolique développée et sur le syndrome d'absti- nence. L'étude de l'activité thérapeutique du nicotinate de lithium selon l'invention dans le traitement de la dépen- dance alcoolique développée a porté sur deux lots de rats blancs, consommant de façon stable des quantités relative- ment importantes (50 à 60 ml/kg) et relativement faibles (20 à 30 ml/kg) d'éthanol, chaque lot comportant 40 animaux (dont témoins et 20 expérimentaux). Les animaux des deux lots, présentant une nette motivation alcoolique, furent sélection- nés à la suite de tests préalables pendant 10 jours. L'alcoo- lisation des animaux sélectionnés s'effectuait pendant 3 et 8 mois dans des conditions de libre accès à la solution à % d'éthanol et à l'eau. Il est bien connu que c'est juste- ment dans ces laps de temps que chez les rats s'élaborent des analogues stables de dépendance alcoolique "psychologi- que" et "physique". On a comparé la consommation journalière d'éthanol une semaine avant l'administration de nicotinate de lithium et au cours de deux semaines de son administration a raison de 10 mg/kg. Des expériences analogues furent réali- sées pour le chlorure et le carbonate de lithium. Tous les résultats obtenus furent traités par des méthodes statisti- ques. Il fut établi que le nicotinate de lithium suivant l'invention produisait une importante réduction de la consom- mation d'éthanol dans les deux lots expérimentaux et pour tous les délais de l'alcoolisation. Chez les rats "alcooli- ques" de 3 mois, parmi ceux "petits buveurs", la réduction de la consommation d'éthanol sous l'action du médicament sui- vant l'invention était supérieure à 2 fois (10,4 ml/kg par rapport à 25,0 ml/kg avant le traitement, p on peut le voir dans le tableau 3. S 060À go,, O0 c0)0 0 >GO 0 1o,'O >1o0'O >. - c mnal:q.': ú 6'6[ Z/, ','l t '9* l! op einzoqo 1,0' 0 >,0'> 0 > GO - a mn:qq.'Tl ap 8 ktr 5ztrç 9 6t7 8 S asTo -usa mT sao':q. Zm8 "1 8a0Tq 1t ouew g 9f-oela'l,,gaoTq.-eq.'mt,. SC eau:m seaa$m -oet:U:, p eT -es 1, -as z eu"mes 1, q. 8ene SpTO. eV SX x[d TM ue lOaqqpo -*:q., s 9 % q éeaaúom exzg:Lueo. uot:qmmoaoo seoTpauI 8Oq. POXT > nealqe; oz sat zaqo snuaqqo iuazn; sanboveuv sivinsga sag '0 90'0 > 90'0 > - amnqq 9'0Z 61OZ 8b Z Z'5Z çyg el p e.TnTcOqBo 0'o > JO'O > C0o o > ci a TX"n o 1#0' 0>10' 0 5'> -O 0 > Tn1e o' iL t*O 4ILZ 645Z n '1:q.'l: N aoTsquedauoT':!,uem -sns VI-oe0u1Tp suop-e:Tez s xdv aecut:-,oepUT&,p eT s'On 5. 9a. see eI -es z uves k!q'& -.T!ms-.$S. úPFO naqVl3X"C 2 u 0,Lq9, Gemeo'm egTeuxmor uoTq.Ummeuoo seomaI sg'olozci L806Z9Z A la suite d'une alcoolisation de 8 mois, dans le groupe de rats "petits buveurs", le nicotinate de lithium comme on peut le voir dans le tableau 5 réduisait la quanti- té d'alcool ingérée quotidiennement de près de la moitié. Administrés aux mêmes doses et dans les mêmes délais de chlo- rure de lithium réduisait la consommation d'éthanol respecti- vement de 19,7 % et 17,4 %, et le carbonate de lithium de 19,4 % et 13,4 %. Cette régularité n'est pas moins éloquente pour les rats blancs "grands buveurs", comme le démontre le tableau 6. Tableau 5 Produits Indices Consommation journalière moyenne statis- d'éthan1l en ml par kst dl.-id' amnistréS tiques Avant 1 se- 2 se- 1 se- le - maine maines maine trai- d'inje' d'in- après tement tions Jections la sus- pension Nicotinate M 27,2 22,6 14,5 15,7 de lithium P - 0,05 > 0,05 > 0,05 Tableau 6 Produits Indices Consommation journalière moyenne s tatis- d'6 éthanol. en ml par kg de 'poids administrés tiques tiques Avant le I se- 2 se- I se- traite- maine maines maine ment d'in- d'in- après jections jections la mas- VeD Nicotinate M 67,0 54,4 42,6 50,4 de lithium P 0,05 P > 0,05 >0,05 > 0,05 Ainsi donc, il fut établi dans les expériences portant sur des rats blancs, que dans les conditions de dé- pendance alcoolique développée le nicotinate de lithium, selon l'invention possède de nettes propriétés anti-alcoo- liques. Par le degré de déprivation, le nicotinate de li- * thium présente une plus forte activité que le chlorure et le carbonate de lithium, ce qui correspond aux résultats des expériences sur l'étude des préparations de lithium sur la formation de l'alcoolisme. L'étude des propriétés anti-abstinence du nico- tinate de lithium suivant l'invention a porté sur 50 rats blancs "alcooliques" de 10 mois et privés depuis une semai- ne d'accès à l'alcool. Les résultats obtenus ont été compa- rés non seulement avec ceux de l'action anti-abstinence du carbonate et du chlorure de lithium, mais aussi, et cela est plus important, avec ceux de l'oxybutyrate de lithium, dont l'activité dépasse de beaucoup de fois celle des sels classiques, chlorure et carbonate de lithium, Dans l'expérience, on juge du degré de manifes- tation de l'activité anti-abstinence d'après l'action des agents médicamenteux sur le niveau de la motivation alcoo- lique pathologique. On évalue le niveau de motivation d'a- près la réduction de consommation d'alcool par les rats blancs "alcooliques", de 10 mois traités et ayant obtenu un libre accès à l'éthanol à l'échéance d'une période de privation d'une semaine. Il fut établi que, dans la période d'abstinence, les rats du lot témoin manifestaient une anxiété, une aug- mentation de l'activité motrice, un trémor des membres et refusaient de prendre les aliments. Par ailleurs, la priva- tion d'éthanol entraînait une augmentation du besoin en ce dernier, et quand le second accès à la solution d'éthanol leur fut permis les animaux témoins en consommaient 20,9 % de plus qu'avant la privation (87,2 ml/kg contre 72,1 ml/kg avant la privation, p nicotinate de lithium selon l'invention, les phénomènes sus- mentionnés se manifestaient beaucoup plus faiblement. Les animaux ne manifestaient pas d'anxiété, le trémor des mem- bres était absent et ils ne refusaient pas de prendre les aliments et l'eau. Au terme de la cure anti-alcoolique, quand les animaux obtenaient de nouveau un libre accès à l'éthanol, la consommation d'alcool était de 23,8 % infé- rieure à celle avant le traitement (56,9 ml/kg contre 74,7 ml/kg, P présentaient une action beaucoup plus faible sur le syn- drome d'abstinence, comme en témoignent les données figu- rant dans le tableau 7. Tableau 7 Produits Indices Consommation journalière moyenne admini- statisd'6thanol en ml par kg de poids strés tiques corporel Avant le 'A la suite d'une cure traitement de 7 jours et de privation d'alcool durant une semaine Nicotinate M 74,7 56,9 de lithium P - P - L'effet de l'oxybutyrate de lithium s'avéra plus fort que celui du chlorure et du carbonate de lithium, tout en étant quand même moins exprimé que celui du nicotinate de lithium suivant l'invention. A la suite de l'administra- tion d'oxybutyrate de lithium, la consommation d'alcool se réduisait de 76,2 ml/kg à 58,5 ml/kg (p centage, l'affaiblissement de la motivation alcoolique pa- thologique après l'administration d'oxybutyrate de lithium était égale à 23,2 % (de nicotinate = à 23,8 %). Cependant, l'effet tranquillisant de la thérapie n'était pas le même pour les deux produits. Après l'utilisation d'oxybutyrate de lithium, on constatait même visuellement des phénomènes tels que myorelaxation, nette réduction de l'activité mo- trice allant jusqu'à l'adynamie et inhibition. Ces symptô- mes étaient absents lors de l'administration de nicotinate de lithium suivant l'invention, ce qui le distingue avanta- geusement du produit précité, Les résultats rapportés ci-dessus ont trouvé leur confirmation dans les résultats des investigations électrophysiologiques, Les interrelations de fréquence et d'amplitude des EEG ont été analysées après leur traitement histographique. L'étude de l'action de la consommation chronique d'alcool sur l'activité bioélectrique du cortex cérébral chez les rats blancs montre que l'alcoolisation de longue durée provoque une diminution de l'amplitude et un accrois- sement de la fréquence des ondes EEG, Aux 6ème et 12ème se- maines de consommation volontaire d'alcool prédominent les EEG d'activité polymorphe de basse amplitude, avec des - rythmes & irréguliers et de nets rythmes. On rencon- tre souvent des paroxymes bilatéraux de basse altitude et de caractère polymorphe. Des données identiques (désynchro- nisation), mais exprimés à un plus fort degré furent obte- nus a la suite de l'analyse des EEG de rats alcoolisés du- rant 8 mois et en période d'abstinrence. L'état fonctionnel du cerveau était également évalué d'après la réaction de restructuration du rythme en réponse aux excitations lumineuses rythmiques de différen- te fréquence. L'étude de l'influence de la consommation chronique d'éthanol sur la réaction d'assimilation du ryth- me établit qu'au terme du 3ème mois d'alcoolisation, c'est- à-dire au moment o se forme la dépendance alcoolique "psy- chologique", on observe un décroissement de l'énergie et une diminution du coefficient de synchronisation. A la fin du 8ème mois de consommation volontaire d'alcool, et, plus particulièrement, dans la période d'abstinence, les pertur- bations précitées revétentun caractère encore plus profond. L'administration de nicotinate de lithium selon l'invention entraîne des modifications unidirectionnelles de l'activité bioélectrique du cerveau. Il se développe une activité à ondes lentes et de haute amplitude dans les zo- nes optique, sensomotrice et auditive du cortex des animaux soumis à l'expérience, L'administration du nicotinate de li- thium s'accompagne de la synchronisation de tous les poten- tiels corticaux, d'une augmentation de l'amplitude de tous les rythmes avec accroissement prévalent des fréquences des gammes 4 et. Il est important que sous l'action du nico- tinate de lithium, administré en posologie thérapeutique, apparaissent non seulement des ondes lentes isolées de hau- te amplitude mais aussi, et cela est essentiel, des ondes groupées lentes de haute amplitude de type "fuseaux". Le chlorure et le carbonate de lithium, utilisés en posologie thérapeutique, apportent également une synchronisation des EEG, Cependant, par rapport au chlorure et au carbonate, le nicotinate de lithium suivant l'invention possède un ef- fet de synchronisation plus prononcé. L'étude de l'action du nicotinate de lithium suivant l'invention sur la réaction d'assimilation du ryth- me des rats "alcooliques" montre que ce produit modifie le rapport des processus d'excitation et d'inhibition dans le cortex cérébral: la gamme des fréquences assimilées s'élar- git, l'énergie de synchronisation augmente. Le chlorure et le carbonate de lithium agissent qualitativement dans le mê- me sens, mais quantitativement de façon beaucoup plus fai- ble. A la suite de l'administration de nicotinate de lithium Ks (coefficient de synchronisation) etúAs (somme de l'éner- gie de synchronisation) s'élevaient significativement après l'application de fréquences aussi bien relativement hautes (30 Hz) que relativement basses (5 Hz). Chez les animaux traités par le chlorure et le carbonate de lithium Ks et As ne se modifiaient pas à la suite de la présentation de scin- tillations lumineuses de basse fréquence. Les tableaux 8, 9 et 10 présentent respective- ment l'action du nicotinate, du chlorure et du carbonate de lithium sur la réaction de restructuration du rythme chez les rats alcoolisés durant 3, 8 et 10 mois, et dans la période d'abstinence. Tableau 8 N ' Délais de Indices Valeur du coefficient de l'inventi- statissynchronisation (%) gation tiques, gation tiques Fréquence présentée 5 Hz 30 Hz 1 2 3 4 5 I Données M 99,2 98,? 2 initiales + m 0,74 0,83 3 6 semaines M 97,9 95,4 4 d'alcooli- + m 1,55 2,08 sation P 2-1 > 0,05 >0,05 6 12 semaines M 87,9 82,6 7 d'alcoolisa- + m 3,976 3,48 8 tion P 3-1 0,001 0,001 9 I semaine M 98,4 94,7 d'alminiÉtra- + m 0,99 2,48 Il tion du pro- P 4-1 > 0,05 > 0,05 12 duit P 4-3 0,05 >0,05 16 du produit P 5-3 0,05 > 0,05 du produit P 6-3 2629.81 Tableau 8 (suite) 1 2 3 4 5 24 8 mois M 80,3 76,6 d'alcooli- + m 3,72 3,76 26 sation P 8-1 0,05 0,1 ' 34 du produit P 10-8 0,05 > 0,05 48 produit en P 14-12 21 2629081 Tableau 8 (suite) N Valeur de l'énergie de synchro- nisation ( UV) Fréiquence présentée Hz 30 Hz I 6 7 1 7268,5 40023,1 2 887,6 6169,1 3 5053,1 31714,3 4 388,1 1915,80 5 0,05 6 4733,3 23943,3 - 7 422,3 2635,50 8 9 6053,0 39287,0 10 405,9 933,05 il -- 12 13 6960,0 40159,5 14 652,30 4738,37 15 > 0,05 > 0,05 16 17 6560,0 36059,5 18 799,3 4256,11 19 > 0,05 > 0,05 20 21 3808,3 23061,7 22 262,27 2307,56 23 O0'O > boo'O >. 6t bOlO > 0)O 0 > g O > 10O <> sz 96'5, t,. 4'909 917 8' GzszS z zzso 5 z0o'O > Wo' O0 > lt ç0Oz, 1,0'60 0 'Zne wz 5'4M6z zi oz L0'0 > 100'0 > b 0o'o60 e'os9 o00o' 0> ' 0 /.0' s 1,0 o' zTI9o' ggE gE' Wollo > 6oo9o > oç So'o ' 0 > 10O' 0 > 9Z O'ZZ91 ['oi& çgz O' Ob),. ' z/ç f;Z /, 9U (eTns) g neIq& zz 1806Z9Z 23 2629081 Tableau 9 No Délais de Indices Valeur du Valeur de l'inves- statis- coefficient l'énergie de tigation tiques de synchroni-synchronisa- sation (%) tion (/1V) Fréquence présentée Hz 30 Hz 5 Hz 30 Hz 1 2 3 4 5 6 7 I Données M 99,2 98,7 7268,5 40023,1 2 initiales + m 0,74 0,83 887,6 6169, 1 3 6 semaines M 97,9 95,4 5053,7 31714, 4 d'alcooli- + m 1,55 2,08 388,1 1915,4 sation P 2-1 > 0,05 >0,0o5 ,0o' 6 12 semaines M 87,9 82,6 4733,3 23943, 7 d'alcooli- + m 3,76 3,48 422,3 2635j. 8 sation P 3-1 0,05 12 produit P 4-3 >0,05 > 0,05 > 0,05 0,05 0,05 16 produit P 5-3 >0,05 0, 05 17 1 semaine M 88,6 91,4 4816,0 27322, 18 après la + m 4,90 1,43 549, 18 2077, 19 suspension - P 6- 1 0,05 0,05 >0,C 21 5 mois M 85,3 77,6 3808,3 23061, 22 d'alcooli- + m 4,05.2,65 262,97 2307, 23 sation P 7-1 24 2629081 Tableau 9 (suite) *1 2 3 4 5 6 7 24 8 mois M 80,3 76,6 3272,7 21110,0 d'alcoo- + m 3,72 3,76 374,51 1622,0 26 lisation P 8-1 0,05 du produit P 9-8>0,05 0,05 >0,05 i i, ,iamm 31 2 semaines M 76,8 87,8 3565,0 33612,0 32 d'adminis- +m 3,34 2, 50 331,32 3197,77 33 tration P10-1 0,05 34 du produit P 10-8>0,05 0,05 > 0,05 I semaine M 78,1 81,6 332,40 25642,0 36 après la +m 4,18 2,96 308,69 1915,94 37 suspension Pl1-I 0,05 >0,05 >0,05 44 P13-1 I semaine M 74,0 88,0 4744,4 45905,6 46 d'admini- +m 2,58 3,48 448,10 4095,70 47 stration P14-1 0,05 48 du produit P1412> 0,05 0,05 Tableau 10 N Delais de Indices Valeur du coeffi-Valeux de l'é- l'investi- statis- cient de syn- nergie de gation tiques chronisation (%) synchronisa- tion ( kV) Fréouence Dr ésentée 5 Hz 30 Hz 5 Hz 30 Hz 1 2 3 4 5 6 7 I Données M 99,2 98,? 7268,5 40023,1 2 initiales + m 0,74 0,83 887,6 6169, 1 3 6 semaines M 97,9 95,4 5053,1 31714,3 4 d'alcooli- + m 1,55 2,08 388, 1 1915,8 sation P 2-1 > 0,05 >0,05 0,D05 6 12 semaines M 87,9 82,6 4733,3 23943,3 7 d'alcooli-- + m 3,76 3,48 422,3 2635,5 8 sation P 3-1 0,05 12 P 4-3>0,05 > 0,05 >0,05 16 2 semaines M - 90,3 92,4 5488,0 37742,0 17 d'admini- + m 4,05 2,84 324, 28 2315,10 stration P 5-1 0,05 16 du produit P 5-3 > 0,05 0,05 0,001 17 1 semaine M 89,0 91,9 4925,5 34542,0 18 après la + m 3,79 3,38 326,84 2843,18 19 suspension P 6-1 0, 05 - 20 P 6-3>0,05 0,05 0,01 26 2629081 Tableau 10 (suite) 1.2 3 4 5 6 7 21 5 moisa M 85,3 77,6 3808,3 23061,7 22 d'alcoo- + m 4,05 2,65 262,27 2307,56 23 lisation P 7-1 0,05 du produit P 9-8 >0,05 005 0:,2 31 2 semaines M 82,9 86,2 3339,0 36644,0 32 d'adminis-+ m 3,70 2,80 233,55 3671,64 33 tration P 10-1 0,05 34 du produit P 10-8 >0,05 0,05 0,05 > 0,05 >0,05 42 Période M 71,3 70,0 2977,5 21812,5. 43 + _ab u m 3,85 2,44 279,11 2110,13 44 P 13-1 1 semaine M 71,3 86,6 4310,0 42505,0 46 d'administra- m.. 2,86 2,74 621, 01 3199,60 47 tion du pro-P 14-1 0,05 48 duit en p6- P 14-12 >0,05 0,05 0,05 143). Les différentes expériences réalisées pour l'étude des propriétés anti-alcooliques du nicotinate de lithium se- lon l'invention, et les avantages de ce produit, décelés par rapport aux produits connus, le chlorure, le carbonate et l'oxybutyrate de lithium témoignent de la possibilité d'une large utilisation de celui-ci à titre de principe actif de médicament. Tous les malades soumis à l'essai clinique ont reçu le nicotinate de lithium suivant l'invention, soit sous forme médicamenteuse injectable (1 ml de solution à 10 % par ampoule), soit sous forme de dragées (à raison de 0,1 g par dragée). La dose d'administration était égale à 0,1-0,2 g et la posologie journalière était de 0,3-0,6 g. Une partie des malades au second stade d'alcoolisme et qui n'étaient pas suffisamment favorables à se prêter au traitement (12 mala- des), et 21 malades au stade III d'alcoolisme ou en état de net syndrome d'abstinence (5 cas) ont reçu une forme injec- table de la préparation (1,0-ml de solution à 10 % en in- jection intramusculaire) durant 45 jours. Les autres mala- des ont reçu le nicotinate de lithium sous forme de dragées, ceux en état de dipsomanie recevant les 8 premiers jours le produit à raison de 0,2 g 3 fois par jour, puis par la suite à raison de 0,1 g 3 fois par jour, La durée de la cure était également égale à 45 jours. Dans le but d'étudier l'effet de potentialisation du nicotinate de lithium suivant l'inyention, chez 27 mala- des on a utilisé le produit sous forme de dragées (0,1 g 3 fois par jour) en leur administrant simultanément une thé- rapie de désintoxication (injections intraveineuses de 5 à ,0 ml de solution à 25 % de magnésium, de 20 à 40 ml de solution à 40'% de glucose, de solution à 5 % d'ascorbate de sodium, injections intramusculaires de 2-3 ml de vitami- nes B1, B6, B12). Les malades, entrant dans ce lot, souf- fraient d'alcoolisme au stade III et présentaient des per- turbations psychopathiques de la personnalité. Chez 3 mala- des prédominaient des manifestations d'irritabilité, chez 11 malades des changements périodiques de l'humeur, chez 9 une asthénie et chez 4 malades une apathie. En règle géné- rale, tous ces malades ont commencé le traitement en état de dipsomanie ou de courte abstinence. La durée de la der- nière rémission était inférieure à 4 mois. Chez 19 malades, le "stage" d'alcoolisation dépassait 25 ans, chez 5 de 10 à ans, et chez 3 malades 9 ans. Tous les malades avaient subi auparavant un traitement hospitalier; 12 malades 4 fois et plus, 6 3 fois et 9 2 fois, Au total, 129 malades, tous de sexe masculin, âges de 24 à 59 ans furent soumis au traitement par le ni- cotinate de lithium suivant l'invention. Dans 68 cas, il s'agissait d'alcoolisme au stade II, et dans 61 cas au sta- de III. La majeure partie des malades avait eu dans les an- técédents un traitement hospitalier pour alcoolisme chroni- que, dont 18 4 fois et plus, 34 3 fois, 31 2 fois et 38 ma- lades une fois. 8 malades ont reçu le traitement dans des conditions hospitalières pour la première fois. Chez ces malades, les rémissions, de façon générale, n'avaient pas été durables: chez 13 malades moins de 1 an, chez 34 9 mois, chez 41 6 mois et chez les autres 33 malades moins de 4 mois. La plupart des malades avait abusé de la consom- mation d'alcool durant une longue période: 69 plus de 15 ans, 36 de 10 à 15 ans, 13 de 5 à 10 ans et 11 malades moins de 5 ans. On a constaté chez les malades des perturbations de la personnalité atteignant le degré d'exacerbation des particularités prémorbides de la personnalité (68 cas) et de psychopathie (61 cas). Dans le premier groupe de malades, présentant une exacerbation des particularités prémorbides de la personnalité, on peut distinguer plusieurs types de modification de la personnalité (type asthénique - 41 cas, explosif - 6 cas, différentes variétés de type schizoïde - 21 cas). Les perturbations psychopatiques se caractérisaient par une irritabilité dans 7 cas, des épisodes périodiques de dépression avec éléments d'anxiété et asthénie - 41 cas, prédominance d'apathie et aspontanéité sélective - 13 cas. Dans cette catégorie de malades, les principaux symptômes décelés étaient: a) différentes variantes du syndrome asthénique: asthé- no-dépressif - 40 cas, asthéno-hypochondrique - 12 cas, as- thénique - 17 cas; b) syndrome anxio-dépressif 22 cas; c) syndrome anxioparanoide - 12 cas; d) explosif - 13 cas; e) apathique - 13 cas. Le groupe témoin comportait 86 malades d'âge et de nosolo- gies analogues. Les résultats de la thérapie par le nicoti- nate de lithium suivant l'invention ont été comparés avec les résultats du traitement par 1'oxybutyrate de lithium. Les caractéristiques cliniques de ce dernier groupe de ma- lades ne se distinguaient pratiquement pas de celles du groupe de malades traités par le nicotinate de lithium. La durée de la consommation abusive d'alcool dé- passait 15 ans chez 41 malades, représentait de 10 à 15 ans chez 27 malades, de 6-10 ans chez 12 malades et était infé- rieure à 5 ans chez 8 malades, Antérieurement, un traite- ment dans des conditions hospitalières avait été réalisé à maintes reprises (4 fois et plus) chez 15 malades, 3 fois chez 21 malades, 2 fois chez 24 malades une fois chez 22 malades, alors que dans 5 cas le traitement avait été réa- lisé pour la première fois. La durée de la dernière rémission avait été éga- le à moins d'un an dans 9 cas, à moins de 8 mois dans 19 cas, à moins de 6 mois dans 24 cas et à moins de 4 mois dans 29 cas. Parmi les malades de ce groupe prédominaient ceux présentant: différentes variantes de syndrome asthénique dont: asthéno-dépressive 28 malades, asthéno-hypochondrique 15 ma- lades et asthénique 9 malades; - un syndrome anxio-dépressif 13 malades; un syndrome anxio-paranoîde 6 malades; - un syndrome apatique 8 malades. Dans ledit groupe de malades 49 d'entre eux pré- sentaient une exacerbation de particularités prémorbides de la personnalité. Les particularités Les plus profilées correspondaient aux types: asthénique 21 cas, explosif 4 cas, différentes variétés du type schizoïde 24 cas. Les mo- difications psychopatiques de la personnalité se caractéri-. saient par une irritabilité dans 7 cas, des épisodes dé- pressifs périodiques avec éléments d'anxiété, une asthénie dans 26 cas, et une prédominance d'apathie, aspontanéité dans 8 cas. 49 malades dudit groupe souffraient d'alcoolisme de stade II et 37 d'alcoolisme de stade III. Le traitement par le nicotinate de lithium selon l'invention et l'oxybutyrate de lithium a commencé dès le premier jour de l'hospitalisation. De façon générale, les malades parvenaient au traitement en état de brève rémission ( pour 66 malades du groupe d'essai et 50 malades du groupe témoin), ou en état d'abstinence de 2-3 jours (respectivement 56 et 32 malades); 7 malades du groupe soumis à l'essai et 4 du groupe témoin se trouvaient en état de dipsomanie, D'autre part, le nicotinate de lithium a été uti- lisé pour un traitement ambulatoire dans les conditions d'entreprise industrielle. Ce traitement fut appliqué à des malades souffrant d'alcoolisme au stade I (13 cas) et au stade II (11 cas). Les malades ont reçu le nicotinate de li- thium suivant l'invention à raison de 0,1 g 3 fois par jour durant 3 mois, Au cours du traitement, on a constaté la nor- * malisation des troubles émotifs et végétatifs, Pendant le traitement et dans les 4 mois qui l'ont suivi, il n'y eut pas "d'échec". Dans les cas o le traitement était associé à une psychothérapie (21 cas), au début du traitement, la prépara- tion selon l'invention était présentée aux malades comme agent incompatible dans l'organisme avec l'alcool, ce qui s'est confirmé par l'apparition d'une sensation subjective de dégoût envers l'alcool. Avant l'exéat, les malades ont reçu à une reprise le nicotinate de lithium en injection intra-veineuse (3 ml avec 15 ml de solution à 40 % de glu- cose). En appelant le produit suivant l'invention "torpe- do" et sur la base des importantes réactions végétatives qu'il provoque, on a inspiré aux malades une attitude né- gative à l'égard de l'alcool. Dans 13 cas, la rémission du- ra 9 mois, dans 5 cas 6 mois et dans 3 cas 2 mois. Les ré- missions les plus courtes étaient obtenues chez les malades souffrant d'alcoolisme au stade III. Les résultats de la thérapie par le nicotinate de lithium suivant l'invention figurent dans les tableaux 11, 12 et 13. Le tableau 11 présente les résultats généraux de la thérapie par le nicotinate de lithium, le tableau 12 pour les malades souffrant d'alcoolisme au stade II, et le tableau 13 au stade III. Tableau 1 1 No svndrome Nom- Dispa- Amélioration bre rîtion bre rition mpor- faible de complè- tsmte mala- te des sta- ins- sta- ins- des symp- ble table ble table tomes 2 3 4 5 6 7 8 n X io-dépres- 22 19 I I 1 0 SiF E'plosif 13 9 I I I 1 A nxio-para- 12 11 0 I 0 0 nolde Apathique 13 7 2 I 2 1 Asthéno- 40 34 3 2 I 0 dépressif Asthéno-hypo- 12 8 2 I 1 0 chondrique 7 Asthénique 17 14 2 0 1 0 Au total: abs. 129 102 11 7 7 2 % 100 79 8,6 5,3 5,3 1,5 Tableau 11 (suite) No Absence Aggra- Rapport d'effet vation succoès:schec I 9 10 11 251 0 0 20/2 2 o0 0 10/3 3 0 0 11/1 4 o0 0 9/4 0 0 37/3 6 0 0 10/2 7 0 0 16/1 Au totalsabe. O- 0 113/16 0 0 87,6/12,4 Tableau 12 N Syndrome Nombre Dispa- Amélioration de ma- rition impor- faible lades complè- tante te des Csyrmp-sta- ins- sta-ins- tomes ble table ble ta- ble 2 3 4 5 68 I Anxio-dépres- sif 13 12 I 0 0 0 2 Explosif 6 5 0 I 0 0 3 Anxio-para- norde 9 9 0 0 0 0 4 Asth6no-hypo- chondrique 9 6 2 1 0 0 Tableau 12 (suite) 1 2 3 4 5 6 9 8 Asthéno- -dépressif 29 27 2 0 0 0 6 Asthénique 2 2 0 0 0 0 Tableau 12 (suite) N . Absence Aggra- Rapport d'effet vation succèss échec I 9 10 11 1 0 0 13/0 2 0 0 5/1 3 0 o 9/0 4 0 0 8/1 0 0 29/0 6 0 0 2/0 Tableau 13 F Syndrome Nombre Dispa- Amélioration de ma- ritior impor- faible lades comp- impor aibe 1ète tante de sta-ins- ta-Inst- dsymp ble table ble ble tomes I 2 3 4 5 6 7 8 1 Anxio-dépres- lO sif 9 7 0 I I 0 2 Explosif 7 4 I I I 1 3 Anxio-para- noide 3 2 0 I 0 0 Tableau 13 (suite) 1 2 3 4.5 6 7 8 4 Asthéno- d6pressif 11 7 I 2 I O Athéno-hypo- cbondrique 3 2 0 0 I 0 6 Asthénique 15 12 2 0 I 0 7 Apathique 13 7 2 I 2 I Tableau 13 (suite) No Absence AggraRapport d'effet vation succèss échec I 0 0 7/2 0 2 0 0 5/2 3 0 o 2/I 4 0 0 8/3 0 0 2/I 6 0 0 14/1 7 0 O 9/4 Les résultats des études représentés dans les ta- bleaux 11, 12, 13 témoignent de ce que dans 88 % des cas on constatait une disparition complète des manifestations psy- chopathiques ou une importante amélioration, alors que dans 12 % des cas l'effet thérapeutique fut instable. Dans 79 % des cas on arriva à obtenir une élimination complète des manifestations psychopathologiques. Les meilleurs résultats furent obtenus dans la thérapie de l'alcoolisme de stade II avec différentes variantes de syndrome dépressif. Au cours des essais psychopharmacologiques, on estime que l'efficacité du traitement par un agent psycho- trope quelconque se détermine dans une grande mesure par l'action sur ce qu'on appelle les "syndromes-cibles". Dans le traitement par le nicotinate de lithium suivant l'inven- tion les "syndromes-cibles" furent les troubles émotifs. Comme il ressort du tableau 11, le nicotinate de lithium s'avéra particulièrement efficace pour le traitement des malades présentant un syndrome anxio-dépressif ou asthéno- dépressif. Dans tous les cas, dans la structure du syndrome, le rôle essentiel revenait à la composante thymique du syn- drome affectif: prédominaient les troubles de l'humeur et, particulièrement, la mauvaise humeur, qui s'associaient souvent à une inhibition psychomotrice, des manifestations asthéniques, l'angoisse et l'anxiété. Certains malades souf- fraient d'insomnie et d'inappétence. Le nicotinate de lithium s'avéra particulièrement efficace dans les cas o prédomi- naient les manifestations précitées. Les sensations de peur et d'anxiété s'adoucissaient, la disposition d'esprit, le sommeil et l'appétit s'amélioraient. L'action du médicament suivant l'invention sur les troubles émotifs susmentionnés au cours de l'alcoolisme permet de conclure que le nicotinate de lithium possède un éventail d'action normothymique. Outre l'effet susmentionné, la préparation présen- tait également une douce action tranquillisante et stress- protectrice. Les études cliniques montrent que l'administra- tion de nicotinate de lithium suivant l'invention apporte une réduction de la sensation de peur, de l'anxiété, l'irri- tabilité, de la pleurnicherie, ainsi que de la fatigue, de la faiblesse et de l'inhibition. Le produit accroit la capa- cité de travail psychique, tout en ne perturbant pas la co- ordination des mouvements et ne provoquant pas de myorela- xation. Conformément aux exigences des instructions mé- thodiques sur les essais des nouveaux agents médicamenteux psychotropes, on a analysé l'évolution de différents trou- bles psychopathologiques au cours du traitement, ce qui a permis d'évaluer les particularités de l'action psychotrope du nicotinate de lithium suivant l'invention, A cette fin, on a enregistré dans des cartes normalisées avant le traitement et au cours du traitement le degré de manifes- tations de différents symptômes, exprimé en points, cette carte comprenant 17 symptômes. Les tableaux 14 et 15 pré- sentent la dynamique des manifestations psychopathologiques les plus exprimées chez 129 malades souffrant d'alcoolisme de stade II (tableau 14) et III (tableau 15), ces manifesta- tions déterminant l'état psychique desdits malades. A cha- que symptôme correspond le nombre de malades, le degré d'ex- pression du symptôme en points et en pourcent par rapport au niveau initial à différentes périodes du traitement, Tableau 14 N Symptomes Nombre de Avant le malades traite- ment I 2 3 4 I Mauvaise humeur 65 2,2 2 100 3 Absthénie 56 1,5 4 100 Anxiété 29 1,4 6 100 7 Tension émotive 40 1,7 8 100 9 Hypochondrie 37 1,5 100 11 Explosivité 9 1,5 12 100 13 Apathie 8 1,3 14 100 Démonstrativité 5 1,8 16 100 17 Autisme 7 1,4 18 100 Troubles asthéno- végétatifs 19 Insomnie 62 1,6 20 100 21 Hyperhidrose 59 1,5 22 100 Tableau 14 (suite) I 2 3 4 23 Palpitations cardiaques 61 1,9 24 100 Tremor 68 1,7 26 100 Tableau 14 (suite) No Degré d'expression des symptomes en points et % 3 8 15 22 29 36 45 après le jours jous jou.r joui jou. jouXsJo u.o traitement 1 5 6 7 8 9 10 11 12 1 1,4 0,9 0,3 0,1 0,1 0,1 0 0 2 63,6 40,9 13,6 4,5 5,5 4,5 0 0 3 1,3 0,9 0,3 0, 0,3 0,2 0,2 0,2 4 86,7 60,0 20,0 20,0 20,0 13,3 13,3 13,3 5 1,2 0,8 0,3 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 6 85,7 47,1 21,4 7,1 7,1 7,1 8,1 7,1 7 1,3 1,0 0,4 0,2 0,2 0,2 0,1 0,1 8 76,3 59,8 23,5 11,7 11,7 11,7 5,9 5,9 9 1,3 1,1 0,9 0,5 0,5 0,3 0,3 0,3 10 86,7 73,3 60,0 33,3 33,3 20,0 20,0 20,0 11 1,3 1,3 0,9 0,8 0,707 0,,7 0,7 12 86,7 86,7 60,0 53,3 46,7 46,7 46,7 46,7 13 1,0 0,6 0,3 0,3 0,3 0,1 0,1 0,1 14 76,9 46,2 23,1 23,1 23,1 7,7 7,7 7,7 15 1,4 1,0 1,0 0,9 0,9 0,7 0,7 097 16 77,8 55,6 55,6 50,0 50,0 38,9 38,9 38,9 17 1,2 1,0 0,6 0,4 0,4 0,2 0,2 0,2 18 85.7 71.4 42.9 28.6 28.6 14.3 14.3 14.3 Tableau 14 (suite) 1 5 6 7 8 9 10 il 12 19 1,4 1,0 0,3 0,3 0,1 0,1 0,1 0,1 87,5 62,5 18,7 18,7 6,2 6,2 6,2 6,2 21 1,1 0,5 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 22 73,3 33,3 6,6 6,6 6,6 6,6 6,6 6,6 23 1,5 0,9 0,3 0,3 0,1 0,1 0,1 0,1 24 78,9 47,4 15,8 15,8 5,3 5,3 5,3 5,3 1,6 1,4 0,6 0,4 0,1 0,1 0,1 0,1 26 94,1 82,3 35,3 23,5 5,8 5,8 5,8 5,8 Tableau 15 Ir Symptomes Nombre Degré d'expres- de sion des symptomes malades en Dpoints et en % avant le 3 traite- jour ment 1 2 3 4 5 1 Mauvaise humeur 54 2,2 2,4 2 100 63,6 3 Asthénie 61 1,5 1,3 4 100 86,7Anxiété 44 1,4 1,2 6 100 85,7 7 Tension émotive 58 1,7 1,3 8 100 76,3 9 Hypochondrie 19 1,5 1,3 100 86.9 Tableau 15 (suite) 1 2 3 4 5 11 Exploeivité 20 1,9 1,5 12 100 78,9 13 Apathie 23 1,5 1,3 14 100 86,7 Démonstrativité 12 1,8 1,4 16 100 77,8 17 Autisme 12 1,4 1,2 18 100 85,7 Troubles asthéno- végétatifs 19 Insomnie 53 1,6 1,4 100 87,5 21 Hyperhidrose 59.1,5 1,3 22 100 86,7 23 Palpitations cardi- 56 1,9 1,5 aques 24 100 78,9 25 Tremor 61 1,7 1,6 26 100 94,1 Co C'o t'o 9'o 6'o o'L 1 ' Sz 0ú L'o.'o L'o C'o 'o C'o 6'o çz 949 9'9 949 9 +/'0 t7'0 i'0 17'0 0 'O 9'0 0, /. ti7 différents troubles psychopathologiques, c'est-à-dire de dé- terminer aux dépens de quels symptômes s'effectue essentiel- lement l'amélioration générale de l'état des malades. Notons qu'une telle approche est dans une certaine mesure simpli- fiée, car elle ne tient pas compte de la place des symptômes dans la structure de tel ou autre syndrome. Néanmois, ladite approche permet d'établir l'éventail de l'activité psycho- trope du produit, Comme on peut le voir sur les tableux 14 et 15, le nicotinate de lithium présente une action particulière- ment efficace sur les troubles thymiques, c'est-à-dire sur la mauvaise humeur, indépendamment du stade de l'alcoolisme. Le nicotinate de lithium agit sur les manifestations dépres- sives dès le premier jour du traitement aux doses journaliè- res de 0,3-0,6 g. Soulignons que lesdites manifestations su- bissaient une réduction progressive et particulièrement im- portante. Une nette et rapide réduction était obtenue pour la ten- sion émotive, l'anxiété, l'asthénie. Cependant, le rythme et le degré de réduction desdites manifestations étaient moins prononcés que pour les manifestations dépressives et dépendaient de la structure du syndrome, dans le cadre du- quel on observait ces manifestations. En ce qui concerne l'hypochondrie, l'apathie, l'explosivité, l'autisme et la démonstrativité, il faut noter que le niveau de symptomato- logie psychopathologique résiduelle fut plus important. L'effet normothymique et tranquillisant du ni- cotinate de lithium se manifeste, en règle générale, déjà dans les 8 premiers jours du traitement, particulièrement chez les malades souffrant d'alcoolisme de stade II. La poursuite ultérieure du traitement entralne une réduction constante des autres manifestations pathologiques Le pro- duit suivant l'invention présente un effet maximum chez les malades au stade II d'alcoolisme au cours des 15 pre- miers jours de la thérapie, alors que par la suite la ca- dence d'éradication des symptOmes psychopathologiques di- minuait. Chez les malades au stade III d'alcoolisme l'effet maximum du traitement se manifestait au 30ème jour de l'hospitalisation, Par la suite, la réduction des manifes- tations psychopathologiques devenait plus lente. Les symp- tômes les plus réfractaires au traitement chez les malades souffrant d'alcoolisme aux stades II et III furent l'explo- sivité et la démonstrativité. L'analyse de l'action du nicotinate de lithium suivant l'invention sur les troubles asthéno-végétatifs a permis de déterminer le degré d'intensité d'action dudit produit sur les différents symptômes. Le nicotinate de li- thium s'est montré particulièrement efficace contre l'in- somnie, la tachycardie et le trémor. L'effet thérapeutique * était moins prononcé par rapport aux autres troubles. L'ac- tion du produit selon l'invention sur le comportement asthé- no-végétatif se manifestait dès le premier jour de la théra- pie aux doses journalières de 0,3 à 0,6 g.'IL faut souli- gner, que les troubles asthéno-végétatifs subissaient une réduction maximale dans les 3-4 premiers jours du traite- ment, après quoi l'effet thérapeutique croissait plus lente- ment. Cela témoigne d'un certain effet végétotrope du pro- duit suivant l'invention, conditionné éventuellement par son action normothymique et tranquillisante. Le nicotinate de lithium s'avéra particulièrement efficace chez les patients présentant des troubles vasculaires cérébraux, qui se tra- duisaient sur les rhéo-encéphalogrammes par un ralentisse- ment de la hausse de la phase anacrote, une réduction ou un approfondissement de l'onde dicrote avec sa déviation vers la base ou le sommet, un arrondissement du sommet et l'appa- rition d'une onde veineuse. Les modifications observées sur la courbe rhéo-encéphalographique témoignent de la hausse du tonus ou d'atonie des vaisseaux cérébraux et de dévelop- pement de stase veineuse. L'action thérapeutique du nicoti- nate de lithium apportait une normalisation du tonus vascu- laire, l'amélioration de la circulation cérébrale et la ré- duction de la stase veineuse. Le tableau 16 permet d'évaluer l'action du nico- tinate de lithium selon l'invention sur l'appétence à l'al- cool. Tableau 16 Y" Caractère de Nomre de malades appétence Avant le 3 8 15 tement Jour jour Jour tement 2 3 4 5 6 R éduction 52 disparition 77 129 122 augmentation 129 0 0 7 modification du type d'appétence O O 0 Tableau 16 (suite) lmi Nombre des malades 22 29 36 45 au terme du jours jours jours jours traitement 1 7 8 9 10 11 i 2 129 129 127 129 129 "0 0 2 0 0 4 O O O O O Il est important qu'à partir du 3ème jour de trai- tement, on constate une réduction de l'appétence A l'alcool sous l'action du produit suivant l'invention, L'effet maxi- mum était atteint au 8ème jour. Notons de brefs accès (1-2 jours) d'accroissement de l'appétence sous l'influence des facteurs du milieu chez les malades souffrant.d'alcoolisme au stade III. Il est important de se pencher sur le problème de la durée d'emploi du nicotinate de lithium suivant l'in- vention chez les malades souffrant d'alcoolisme. Les observa- tions montrent que l'effet le plus accentué du produit se ma- nifestait au cours des 15 premiers jours de la thérapie. Par la suite, la cadence de son action thérapeutique se stabili- sait. Pour cette raison, il est éventuellement avantageux de mener une thérapie intense à la posologie journalière de 0,6 g pendant 15 jours, pour passer ensuite à un traitement de maintien à la posologie de 0,3 g. L'hyperémie de la face et de la moitié supérieure du corps ainsi que les paresthésies que l'on observe parfois au cours de l'emploi de nicotinate de lithium peuvent être utilisés en tant que facteur thérapeutique pour la psycho- thérapie stress-émotive de l'alcoolisme. La comparaison des résultats, obtenus par la thé- rapie au nicotinate de lithium suivant l'invention avec ceux obtenus par les autres médicaments, à démontré la plus gran- de efficacité du produit selon l'invention contre les trou- bles asthéno-végétatifs. Par rapport à la thérapie de désin- toxication classique, l'effet thérapeutique sur certains symptômes se manifestait 1-2 jours plus tôt, était plus pro- fond et stable. Les malades des groupes témoins nécessi- taient l'association au traitement de tranquillisants et d'antidépresseurs. Ainsi donc, les résultats obtenus permettent d'arriver aux conclusions suivantes: 1. Les observations cliniques montrent que le nicoti- nate de lithium suivant l'invention est un agent hautement efficace dans le traitement de l'alcoolisme. Son efficacité se traduisant par la réduction de l'appétence à l'alcool, la normalisation de différentes caractéristiques psychopa- thologiques et de la personnalité, Le produit ne provoque pratiquement pas d'effets secondaires et toxiques, 2. Grace & son action tranquillisante et rnomothymique, le nicotinate de lithium est particulièrement efficace pour couper l'abstinence; il adoucit et accélère la r6duction des troubles asthênovégétatifs. 3. En présentant une nette action stress-protective, dans les conditions de surtension émotive, et en étant effi- cace dans les différentes variantes de troubles dépressifs, dans les conditions extra-hospitalières, le nicotinate de lithium assure un comportement-négatif stable contre l'al- 5.cool; étant utilisé comme agent de psychothérapie stress- émotive, outre le comportement négatif envers l'alcool, il prolonge la période de rémission. 4. Le nicotinate de lithium possède une forte action trophique: il normalise le tonus vasculaire, améliore la circulation cérébrale, réduit les phénomènes de stase vei- neuse tout en assurant en même temps une action de désin- toxication, relevant éventuellement de l'activation des processus de phosphorylation oxydative dans le cerveau et de son meilleur approvisionnement en micro-ergs. 5. Les posologies journalières moyennes recommandées pour le traitement de l'alcoolisme sont de 0,3 à 0,6 g. REVENDICATIONS 1. Semi-hydrate du sel de lithium de l'acide nico- tinique de formule: OOLi.1/2 e 2. Médicambnt pour la prévention et la thérapie de l'alcoolisme contenant un principe actif en association avec un solvant ou excipient pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le semi-hydra- te du sel de lithium de l'acide nicotinique de formule: X 3CoLi.12 / 3. Médicament selon la revendication 2 sous forme de soluté injectable, caractérisé en ce qu'il contient 10 % en poids de principe actif en association avec un solvant pharmaceutique. 4. Médicament selon l'une quelconque des revendi- cations 2 et 3, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de solvant pharmaceutique, de l'eau distillée ou du soluté iso- tonique. 5. Médicament selon la revendication 2, sous for- me de dragées, caractérisé en ce qu'il contient 40 % en poids de principe actif en association avec un excipient pharmaceutique. 6, Médicament selon l'une quelconque des reyendi- cations.2 et 5, caractérisé en ce que, à titre d'excipient pharmaceutique, il contient de l'acide stéarique, du lacto- se, du glucose, de l'amidon ou du talc.