Brevet FR2625999A1 — publié le 19890721

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'hydroxyalkyl-1 méthyl-2 nitro-5 imidazoles. Parmi les dérivés de l'imidazole, l'hydroxyéthyl-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole (ou métronidazole), l'(hydroxy-2 propyl)-1 méthyl-2 nitro-5 inidazole (ou secnidazole) ou l'(hydroxy-3 propyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole (ternidazole) présentent un intérêt tout particu- lier du fait de leurs propriétés thérapeutiques remarquables. Il est connu de préparer le métronidazole par action d'un excès d'oxyde d'éthylène sur le méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole dans les conditions décrites dans le brevet français FR 1 379 915. Cependant les rendements ne sont pas satisfaisants. Il est connu de préparer le (fluoro-4 phényl)-2 hydroxymé- thyl-1 nitoo-5 imidazole par action du sulfate d'éthylène sur le (fluoro4 phényl)-2 nitro-4 (ou -5) imidazole selon le procédé décrit dans le brevet américain US 3 743 653. Cependant dans ce cas le rendement est inférieur à 10%. Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les hydroxyalkyl-1 nitroimidazoles de formule générale z 2 /-- N N - (CH2)n - OH () CH3 dans laquelle n est égal à 2 ou 3 et un des atomes de la chaine alkyléne peut être substitué par un radical méthyle, peuvent être obtenus avec de bons rendements par action d'un acide fort en pré- sence d'un ester d'un alkylènediol de formule générale HO - (CH2)n - OH (II) dans laquelle n est égal à 2 ou 3 et un des atomes de carbone de la chaîne alkylène peut être substitué par un radical méthyle, sur un dérivé de l'imidazole de formule générale NO' Nais,,N - X (III) CH3 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical élimi- nable par hydrolyse ou alcoolyse tel qu'un radical hydroxyméthyle, alcoxyméthyle dont la partie alcoyle contient l & 4 atomes de carbone ou acyloxyméthyle dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, suivie de l'hydrolyse ou de l'alcoolyse du produit de condensation ainsi obtenue. Plus particulièrement, la présente invention concerne la préparation de l'hydroxyéthyl-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole et de l'(hydroxy-2 propyl)-l méthyl-2 nitro-5 imidazole. Généralement, l'acide fort est choisi parmi les acides sulfurique, méthanesulfonique ou p.toluènesulfonique, et l'ester de l'alkylenediol de formule générale (II) est choisi parmi le sulfite, le carbonate et le diacétate. Généralement, la condensation est effectuée à une tempéra- ture comprise entre 80 et 140 C en utilisant une mole d'acide et une mole d'ester par mole de dérivé de l'imidazole de formule (III) mis en oeuvre. Par ailleurs, lorsque l'on utilise le diacétate de l'alky- lèneglycol de formule générale (II), il est particulièrement avanta- geux d'utiliser un acide deshydraté par exemple au moyen d'anhydride acétique et en distillant l'acide acétique formé. Le produit de condensation qui précipite peut être solubi- lisé: - soit dans une solution aqueuse d'un acide minéral fort, par exemple l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique, - soit dans un alcool tel que, par exemple, le méthanol ou l'éthanol. Lorsque le produit de condensation est solubilisé dans l'eau acidifiée, l'hydroxyalkyl-1 nitroimidazole est extrait selon les techniques habituelles après alcalinisation du mélange réaction- nel & un pH voisin de 10. Lorsque le produit de condensation est solubilisé dans un alcool, l'hydroxyalkyl-1 nitroimidazole est isolé selon les techni- ques habituelles sans traitement préalable du mélange réactionnel. Pour la mise en oeuvre du procédé, il n'est pas nécessaire d'isoler le produit de condensation intermédiaire, l'hydrolyse ou l'alcoolyse pouvant être enchainées dans le même appareil. Le dérivé de l'imidazole de formule générale (III) dans laquelle X représente un radical hydroxyméthyl, méthoxyméthyl ou alcoxyméthyle ou acyloxyméthyle peut être préparé dans les conditions décrites dans le brevet anglais GB 1 026 631. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. MNLE 1 Dans un ballon muni d'un agitateur, on introduit 0,9 g de sulfite d'éthylène (0,0083 mole), 0,2 g d'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole (0,001 mole) et 60 microlitres d'acide sulfurique concentré (d = 1,83) (0,001 mole). Le mélange réactionnel est chauffé & 120 C pendant 4 heures. L'hydrolyse est alors réalisée en ajoutant une solution de 60 microlitres d'acide sulfurique dans 2 cm3 d'eau, puis en chauffant la solution obtenue à 90 C pendant 8 heures. Après dilution du mélange réactionnel, on dose par chroma- tographie liquide & haute performance (CLHP) avec étalonnage externe mg de métronidazole. Le taux de transformation de l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole est de 74%. Le rendement en métronidazole est de 35% par rapport & l'acêtoxythbyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole mis en oeuvre et de 47% par rapport & l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole transfor- Ié EXEmPLE 2 Dans un ballon muni d'un agitateur, on introduit 0,6 g de carbonate d'éthylène (0,007 mole), 0,196 g d'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole (0,001 mole) et 60 microlitres d'acide sulfurique concentré (d = 1,83) (0,001 mole). Le mélange réactionnel est chauffé & 140 C pendant 4 heures. L'hydrolyse est alors réalisée en ajoutant une solution de 0,1 cm3 d'acide sulfurique dans 2 cm3 d'eau, puis en chauffant la solution obtenue & 90 C pendant 4 heures. Après dilution du mélange réactionnel, on dose par CLHP avec étalonnage externe 51,3 mg de métronidazole. Le taux de transformation de l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole est de 84%. Le rendement en métronidazole est de 30% par rapport & l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole mis en oeuvre et de 36% par rapport & l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole trans- formé. EXEMPLE 3 Dans un ballon muni d'un agitateur, on introduit 1,1 g de carbonate d'éthylene (0,012 mole), 0,128 g de méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole (0, 001 mole) et 60 microlitres d'acide sulfurique concentré (0,001 mole). Le mélange réactionnel est chauffé à 140 C pendant 4 heures. L'hydrolyse est alors réalisée en ajoutant une solution de 0,1 cm3 d'acide sulfurique dans 2 cm3 d'eau, puis en chauffant la solution obtenue à 90 C pendant 4 heures. Après dilution du mélange réactionnel, on dose par CLHP avec étalonnage externe 37 mg de métronidazole. Le taux de transformation du méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole est de 57%. Le rendement en métronidazole est de 22% par rapport au méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole mis en oeuvre et de 39% par rapport au méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole transformé. EXEMPLE 4 Dans un ballon muni d'un agitateur, on introduit 0,46 g d'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole (0,023 mole), 2,5 cm3 de diacétate de glycol et 0,30 cm3 d'acide sulfurique concentré (d= 1,83) (0,0028 mole). Le mélange réactionnel est chauffé & 1400C pendant 3 heures. L'hydrolyse est alors réalisée en ajoutant -une solution de 0,15 cm3 d'acide sulfurique dans 2,5 cm3 d'eau, puis en chauffant la solution obtenue & 80 C pendant 4 heures. Après dilution, on dose par CLHP avec étalonnage externe 0,218 g de métronidazole dans le mélange réactionnel. Le taux de transformation de l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole est de 92%; Le rendement en métronidazole est de 55% par rapport à l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole mis en oeuvre et de 60% par rapport à l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole trans- formé. EXEMPLE 5 Dans un ballon muni d'un agitateur, on introduit 0,334 g de méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole (0,0026 sole), 2,5 cm3 de diacé- tate de glycol et 0,15 cm3 d'acide sulfurique concentré (d = 1,83) (0, 0028 mole). Le mélange réactionnel est chauffé à 140 c pendant 3 heures. L'hydrolyse est alors réalisée en ajoutant une solution de 0,15 cm3 d'acide sulfurique dans 2,5 ca3 d'eau, puis en chauffant la solution obtenue à 80 C pendant 4 heures. Après dilution, on dose par CLHP avec étalonnage externe mg de métronidazoledans le mélange réactionnel. Le-taux de transformation de méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole est de 61%. Le rendement en métronidazole est de 41% par rapport au méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole mis en oeuvre et de 68% par rapport au méthyl-2 nitro-4 (ou -5) imidazole transformé. EXEMPLE 6 Dans un appareil à distiller, dont le récepteur est plongé dans un bain acétone - carboglace, on introduit 4,38 g de diacétate d'éthylène glycol (0,03 mole), 2 g -d'accétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitre-4 imidazole (0,02 mole), 1,56 g d'acide sulfurique concentré (d = 1',83) (0,016 mole) et 0, 45 cm3 d'anhydride acétique afin d'éliminer l'eau présente dans l'acide sulfurique. On établit dans l'appareil, une pression de 150 mm de mercure (20 kPa), puis on chauffe le mélange réactionnel pendant 8 heures à 95 C. Pendant le chauffage, on distille 0,94 g d'acide acétique. L'appareil & distil- ler est remis sous pression atmosphérique et après refroidissement de la masse réactionnelle, on ajoute 15 cm3 d'éthanol dans le bouilleur. L'appareil à distiller est remplacé par un réfrigérant. La solution obtenue après addition de l'éthanol est chauffée au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, on dose par CLHP avec étalonnage externe, 1 g de métronidazole dans le mélange réactionnel. Le taux de transformation de l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole est de 71%. Le rendement en métronidazole est de 59% par rapport à l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole mis en oeuvre et de 83% par rapport & l'acétoxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-4 imidazole trans- formé. R E V E N D I C A T I O NS 1 - Procédé de préparation d'un hydroxyalkyl-1 nitroimidazole de formule générale: NO2 N -Y (CH2)n - OH CH3 dans laquelle n est égal à 2 ou 3 et un des atomes de carbone de la chaîne alkylène peut être substitué par un radical méthyle, caracté- risé en ce que l'on fait agir un acide fort en présence du sulfite ou du diacétate d'un alkylènediol de formule générale: HO - (CH2)n - OH dans laquelle n est égal & 2 ou 3 et un des atomes de carbone de la chaine alkylène peut être substitué par un radical méthyle, sur un dérivé de l'imidazole de formule générale: NO NM,,N - X CH3 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical élimi- nable par hydrolyse ou alcoolyse tel que le radical hydroxyméthyl, alcoxy] éthyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou acyloxy] éthyle dont la partie acyle contient 1 & 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, à une température comprise entre 80 et 140 C, puis hydrolyse ou alcoolyse le produit de conden- sation obtenu et isole l'hydroxyalkyl-1 nitroimidazole. & 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'acide fort est choisi parmi les acides sulfurique, méthanesulfonique et p. toluènesulfonique. 3 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise une mole d'acide fort et une mole de diester par mole de dérivé de l'imidazole mis en oeuvre. 4 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'hydro- lyse du produit de condensation est effectuée en présence d'un acide fort choisi parmi l'acide sulfurique et l'acide chlorhydrique. 5 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'alcoo- lyse est effectuée par chauffage en présence d'un alcool choisi parmi le méthanol et l'éthanol. 6 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'hydro- xyalkyl-1 nitroimidazole obtenu est le métronidazole, le secnidazole ou le ternidazole.