Brevet FR2613224A1 — publié le 19881007

La présente invention concerne une forme poso- logique à libération prolongée. Plus particulierement, l'invention concerne une forme posologique comprenant une première couche et une seconde couche en agencement stra- tifié. La première couche comprend une composition d'éther cellulosique et la seconde couche comprend une composition d'éther cellulosique différente, la proportion des compo- sitions d'éther cellulosique dans la forme posologique dépassant trente pour cent en poids. Une dose de médicament est présente dans l'une des couches au moins. Des formes posologiques comprenant un éther cel- lulosique, souvent fabriquées sous forme de comprimés mono- couches pressés, sont connues dans les techniques pharma- ceutiques d'administration des médicaments. Par exemple, des formes posclogiques comprenant de l'hydroxypropylméthylcel- lulcse comme éther cellulosique sont décrites dans les bre- vets des E.U.A. Ne 3 870 790, 4 140 755, 4 167 588, 4 226 849, 4 259 314, 4 357 4E9, 4 369 172, 4 389 393 et 4 540 56e. Bien qu'il soit fait usage d'hydroxypropylméthyl- cellulose comme éther cellulosique dans la fabrication de formes posologiques connues dans l'art antérieur, d'impor- tants inconvénients sont associés à ces formes posologiques de l'art antérieur. Par exemple, l'intégrité mécanique de certaines formes posolbgiques de l'art antérieur est souvent insuffisante pour assurer une libération à la fois prolongée et bien réglée de médicament sur une période étendue de temps. Les formes posolociques de l'art antérieur présentent sou- vent une insuffisance d'intégrité mécanique, c'est-à-dire de leur faculté de rester cohérentes dans un milieu fluide mobile, comme dans le tractus gastro-intestinal, sans se disloquer prématurément et libérer prématurément la tota- lité du médicament qu'elles contiennent. Les propriétés souhaitables susmentionnées ne sont pas manifestes dans les formes posologiques de l'art antérieur qui subissent une importante désintégration en moins de huit heures dans un milieu fluide d'utilisation. Un autre inconvénient associé aux formes posolo- giques de l'art antérieur réside en ce que leur profil de vitesse de libération est souvent variable et difficile à reproduire et ne correspond pas à celui qui est désiré. Par exemple, ce comportement est souvent le fait de formes posologiques de l'art antérieur qui comprennent une petite quantité d'un éther cellulosique, par exemple celles qui contiennent moins de cinq pour cent en poids d'hydroxy- propylméthylcellulose de poids moléculaire supérieur à 50 000 en mélange avec une hydroxypropylméthylcellulose de poids moléculaire bien inférieur à 50 000. La présence du polymère à haut poids moléculaire dans la forme poso- logique masque les caractéristiques de libération du poly- mère à bas poids moléculaire, d'o résulte un profil de vitesse de libération erratique qui est difficile à repro- duire d'une forme posologique à l'autre et d'un lot de formes posologiques à l'autre. D'autres inconvénients associés aux formes poso- logiques de l'art antérieur résident en ce qu'une forme posologique peut manifester un changement imprévisible de ses caractéristiques de vitesse de libération durant sa conservation, une forme posologique ayant été soumise à un essai in vitro qui reproduit sensiblement le milieu in vivo du tractus gastro-intestinal libère souvent le médi- cament à une plus grande vitesse de libération in vivo que in vitro, cette différence pouvant être imputée à une désin- tégration prématurée de la forme posologique, et, dans un milieu o sévit un fort cisaillement, la forme posologique libère son médicament trop rapidement, habituellement en moins de six heures, et n'est donc pas adaptée à une libération sur une longue durée. Ainsi, au vu de l'introduction qui précède, les spécialistes reconnaîtront que si, dans les domaines médi- cal et pharmaceutique, on venait à disposer d'une nouvelle forme posclogique capable de délivrer des médicaments dif- ficiies à délivrer sans éprouver les difficultés rencontrées dans l'art antérieur, une telle forme posologique trouverait un emploi bien déterminé et constiturait une précieuse con- tribution aux techniques d'administration. Les spécialistes reconnaîtront de plus que s'il était possible de fournir une forme posologique qui (a) présente une vitesse de libé- ration et des propriétés mécaniques avantageuses pour déli- vrer un médicament durant une longue période de temps, et qui (b) puisse être fabriquée à faible coût, une telle forme posologique offrirait un intérêt pratique réel et représen- terait également un progrès dans les techniques pharmaceu- tiques. Par conséquent, un but essentiel de la présente invention est de fournir une nouvelle forme posclogique pour l'apport réglé d'un médicament profitable à un milieu d'utilisation, cette forme posologique représentant un perfectionnement et un progrès dans les techniques d'admi- nistration. Un autre but de l'invention est de fournir une forme posclogique nouvelle et utile qui surmonte les diffi- cultés associées aux formes posclogiques de l'art antérieur. Un autre but de l'invention est de fournir une forme pcsolocicue comprenant une première couche et une seconde couche comprenant chacune une composition d'étnher cellulosique, l'une au moins de ces couches comprenant un médicament profitable. Un autre but de l'invention est de fournir une forme posologique qui est utile pour délivrer une formula- tion de médicament profitable difficile à délivrer et qui peut maintenant être délivrée par la forme posologique de la présente invention à une vitesse thérapeutiquement va- lable durant une période étendue de temps. Un autre but de l'invention est de fournir une forme posologique comprenant un médicament profitable qui peut être insoluble à très soluble dans un fluide aqueux, ce médicament pouvant être délivré par la forme posologique à une vitesse de libération in vitro correspondant à la vitesse de libération in vivc. Un autre but de l'invention est de fournir une forme posologique qui peut administrer à un receveur à sang chaud un régime pharmaceutique complet comprenant des médi- caments très solubles à peu solubles, à une vitesse réglée et continue durant une période donnée de temps, et dont l'emploi ne nécessite d'intervention que pour commencer et éventuellement terminer le régime. Un autre but de l'invention est de fournir une forme posologique pour délivrer un médicament dans le trac- tus gastro-intestinal, qui évite sensiblement une disloca- tion prématurée et dont l'intégrité subit une variation à une vitesse correspondant à la vitesse de libération du médicament durant une période étendue de temps d'au moins huit heures. D'autres buts, caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront plus clairement pour le spécialiste de la description détaillée suivante faite en regard des dessins annexés, qui ne sont pas tracés à l'échelle mais illustrent seulement diverses formes de réalisation de l'invention, et sur lesquels: la figure 1 est une vue latérale en élévation d'une forme posologique fournie par la présente invention, conformée et dimensionnée pour administrer par voie orale un médicament profitable dans le tractus gastro-intestinal d'un receveur: la figure 2 est une vue ouverte en coupe suivant la ligne 2-2 de la forme posologique de la figure 1, qui montre la structure interne de cette forme posologique: et les figures 3, 4, 5 et 6 montrent des profils de libération en fonction du temps obtenus avec des formes posologiques fournies par la présente invention. Sur les dessins et dans la description suivante, des éléments analogues sont désignés par de mêmes références numériques. En se reportant maintenant aux dessins plus en détail, on voit représenté sur les Figures 1 et 2 un exemple ?613224 non limitatif des formes posologiques fournies par l'inven- tiQn, cette forme posologique illustrative étant globalement désignée par la référence numérique 10. Sur la figure 1, la forme posologique 10 comprend un corps 11. La forme posolo- gique 10 peut être réalisée sous diverses formes et dimen- sions adaptées à l'introduction par voie orale dans le trac- tus gastro-intestinal d'un animal à sang chaud. Par exemple, une forme posologique 10 peut avoir toute forme géométrique commode telle qu'une forme circulaire, rectangulaire, d'el- lipsoide, de haricot, de capsule, etc. Sur la figure 2, la forme posologique 10 est re- présentée en coupe ouverte suivant la ligne 2-2 de la figure 1. La forme posologique 10 de la figure 2 comprend le corps il qui compcrte lui-même une première couche 12 et une seconde couche 13. La première couche 12 et la seconde couche 13 sont stratifiées l'une à l'autre et elles agissent de concert comme une unique forme posologique 10. La forme posologique 10 comprend au moins un médicament profitable 14 présent dans l'une au moins de la première couche 12 et de la seconde couche 13 ou, éventuellement, présent à la fois dans la première couche 12 et la seconde couche 13. La forme posclogique 10 ccnstituée de la couche 12 et de la couche 13 comprend une composition non toxicue d'éther cellulosique et, éventuellement, d'autres ingrédients formateurs de ccu- che pharmaceuticuement acceptables. La forme posologique 10 comprend environ 30 pour cent en poids à 90 pour cent en poids d'une composition d'éther cellulosique, par rapport au poids total de la forme posologique. Dans une forme de réalisation actuelle- ment préférée, la composition d'éther cellulosique de la forme posologique 10 comprend au moins une hydroxypropyl- méthylcellulose et au moins une hydroxypropylcellulose. L'hydroxypropylméthylcellulose utilisable aux fins de la présente invention a une teneur en groupes hydroxypropoxy de 4 % à 12 % et une teneur en groupes méthyloxy de 19 % à 24 %, et l'hydroxypropylcellulose a une teneur en groupes hydroxypropoxy de 7 % à 16 %. Une hydroxypropylméthylcellu- lose représentative que l'on peut utiliser pour constituer la forme posologique 10 comprend au moins l'une des suivantes (a) une hydroxypropylméthylcellulose ayant un degré de poly- mérisation (DP) d'environ 50, une viscosité d'environ 3 mPa.s en solution à 2 % dans l'eau et un poids moléculaire moyen en nombre d'environ 9200; (b) une hydroxypropylméthylcellu- lose ayant un DP de 100, une viscosité de 35 mPa.s et un poids moléculaire moyen en nombre (Mn) de 19 600; (c) une hydroxypropylméthylcellulose ayant un DP de 145, une visco- sité de 100 mPa.s et un Mn de 27 800 (d) une hydroxypropyl- méthylcellulose ayant un DP de 460, une viscosité de 4000 mPa.s et un Mn de 88 300; (e) une hydroxypropylméthylcel- lulose ayant un DP de 690, une viscosité de 15 000 mPa.s et un Mn de 132 500, et (f) une hydroxypropylméthylcellu- lose ayant un DP de 1260, une viscosité de 100 000 mPa.s et un M de 242 000. n L'hydroxypropylcellulose utilisée aux fins de la présente invention est un éther non ionique s'inscrivant dans une plage de pH neutres et ayant une teneur en groupes hydroxypropyle de 7 % à 16 %, des hydroxypropylcelluloses plus spécifiques ayant une teneur en groupes hydroxy- propyle de 7 % à 10 %, une teneur en croupes hydroxypropyle de 10 % à 13 % et une teneur en groupes hydroxypropyle de 13 % à 16 %. Dans la description ci-dessus, DP est le degré de polymérisation qui indique le nombre de monomères poly- mérisés dans le polymère final et Mn est le poids molécu- n laire moyen en nombre du polymère. D'autres éthers hydroxypropylméthylcellulosiques que l'on peut utiliser pour constituer la forme posologique sont les suivants: (g) une hydroxypropylméthylcellulose ayant un DP de 59, une viscosité de 6 et un Mn de 11 900; et (h) une hydroxypropylméthylcellulose ayant un DP de 860, une viscosité de 30 000 et un M de 165 000. Les exemples n présentés ci-dessus comprennent généralement une hydroxy- propylméthylcellulose ayant un DP de 40 à 1600, une visco- sité de 2 à 225 000 mPa.s et un Mn de 9000 à 307 200, et n leurs mélanges. La couche 12 de la forme posologique 12 comprend au moins une hydroxypropylméthylcellulose en une proportion d'au moins 30 % en poids à 80 % en poids par rapport au poids total de la forme posologique 10, ou d'au moins 40 % en poids à 80 % en poids par rapport au poids total de la couche 12. La couche 13 de la forme posologique 10 comprend au moins une hydroxypropylcellulose en une proportion d'au moins 2 % en poids à 20 % en poids par rapport au poids total de la forme posologique 10, ou d'environ 10 % en poids à 50 % en poids par rapport au poids total de la couche 13. La couche 12 et la couche 13 comprennent chacune un seul éther cellulosique, un mélange de deux éthers cellulosiques, un mélanoe ternaire de trois éthers cellulosiques, etc. Des compositions à base d'éther cellulosique re- présentatives constituant la couche 12 sont les suivantes: (a) une composition comprenant une hydroxypropylméthylcel- lulose ayant un Mn d'environ 242 000; (b) une composition comprenant une hydroxypropylméthylcellulose ayant un En n d'environ 132 500: (c) une composition comprenant à la fois une hydroxypropylméthylcellulose ayant un n de 9200 n et une hydroxypropylméthylcellulose ayant un Mn de 242 000 (d) une composition comprenant une hydroxypropylméthylcel- lulose ayant un n de 19 600 et une hydroxypropylméthyl- cellulose ayant un n d'environ 242 000; (e) une composi- tion comprenant une hydroxypropylméthylcellulose ayant un Mn d'environ 27 800 et une hydroxypropylméthylcellulose ayant un n d'environ 242 000; (f) une composition compre- nant une hydroxypropylméthylcellulose ayant un RMn de 88 300 et une hydroxypropylméthylcellulose ayant un Yn d'environ 242 000; (g) une composition comprenant une hydroxypropyl- méthylcellulose ayant un yn de 132 500 et une hydroxypropyl- méthylcellulose ayant un n d'environ 242 000: (h) une n composition comprenant une hydroxypropylméthylcellulose ayant un n de 9200, une hydroxypropylméthylcellulcse ayant n un Mn de 19 600 et une hydroxypropylméthylcellulose ayant un Mn d'environ 242 000; (i) une composition comprenant une hydroxypropylméthylcellulose ayant un Mn de 9200, une n hydroxypropylméthylcellulose ayant un M de 88 300 et une n hydroxypropylméthylcellulose ayant un M d'environ 242 000 n (j) une composition comprenant une hydroxypropylméthylcel- lulose ayant un Mn de 19 600, une hydroxypropylméthylcellu- lose ayant un Mn de 27 800 et une hydroxypropylméthylcellu- lose ayant un Mn d'environ 242 000: etc. Dans une forme de réalisation actuellement préférée, une composition binaire comprenant deux éthers cellulosiques contient de 1 % à 99 % en poids d'un éther cellulosique et de 99 % à 1 % en poids de l'autre éther cellulosique. Une composition ternaire contient 1 % à 99 % en poids de chaque éther cellulosique, la teneur totale en éthers cellulosiques étant limitée à % en poids par rapport en poids total de la couche 12. La couche 13, dans une forme de réalisation actuel- lement préférée, comprend 2 % à 30 % en poids d'un unique éther hydroxypropylcellulosique peu substitué ayant une teneur en groupes hydroxypropyle de 7 % à 16 %. La couche 13, dans d'autres formes de réalisation préférées, comprend (a) un mélance binaire d'une hydroxypropylcellulose ayant une teneur en groupes hydroxypropyle de 7 à 10 % en poids et d'une hydroxypropylcellulose ayant une teneur en groupes hydroxypropyle de 13 à 16 % en poids: (b) une composition comprenant une hydroxypropylcellulose ayant une teneur en groupes hydroxypropyle de 7 à 10 % en poids mélangée à une hydroxypropylcellulose ayant une teneur en groupes hydroxy- propyle d'environ 10 à 13 % en poids: (c) une composition comprenant une hydroxypropylcellulose et une hydroxypropyl- méthylcellulose ayant un Mn de 9200; (d) une composition comprenant une hydroxypropylcellulose et une hydroxypropyl- méthylcellulose ayant un Mn d'environ 19 600; (e) une com- position comprenant une hydroxypropylcellulose et une hydroxypropylméthylcellulose ayant un Mn de 27 800: (f) une composition comprenant une hydroxypropylcellulose et une hydroxypropylméthylcellulose ayant un En d'environ 88 300 (g) une composition comprenant une hydroxypropylcellulose et une hydroxypropylméthylcellulose ayant un Mn d'environ 132 500; (h) une composition comprenant une hydroxypropyl- cellulose et une hydroxypropylméthylcellulose ayant un M n d'environ 242 000; etc. La forme posologique 10 contient un médicament profitable 14. Le médicament 14 peut être présenté soit dans la couche 12, soit dans la couche 13, soit à la fois dans la couche 12 et la couche 13. Dans le présent mémoire, le terme "médicament" couvre toute substance physiologique- ment ou pharmacologiquement active qui produit un effet local ou systémique chez des animaux, y compris les mammi- fères, les êtres humains et les primates; les oiseaux; les animaux domestiques, de sport et de ferme - les animaux de laboratoire; les poissons, les reptiles et les animaux de parcs zoclociques. Le terme "physiologiquement", tel qu'employé ici, se rapporte à l'administration d'un médica- ment pour produire des taux et fonctions Généralement nor- maux chez un animal à sang chaud. Le terme "pharmacoloci- quement" se rapporte en général aux variations produites en réponse à la quantité de médicament administrée à un receveur. Se reporter à Stedman's Medical Dictionary, 1966, publié par Williams & Wilkins, Baltimore, M, USA. Les médicaments actifs qui peuvent être délivrés englobent, sans limitation, des composés minéraux et orga- niques, y compris les médicaments qui agissent sur les nerfs périphériques, les récepteurs adrénergiques, les récepteurs cholinergiques, le système nerveux, les muscles du sque- lette, le système cardiovasculaire, les muscles lisses,le système circulatoire sanguin, les sites synaptiques, les sites de jonction neuroeffectrice, le système endocrinien, les systèmes hormonaux, le système immunitaire, les sys- tèmes organiques, le système reproducteur, le système osseux, les systèmes d'autaccides, les systèmes digestif et excre- toire, les innibiteurs d'autoccides et le système hista- 2 6 13224 minique. Les médicaments actifs qui peuvent être délivrés pour agir sur ces receveurs comprennent les anticonvulsi- vants, analgésiques, antiparkinsoniens, anti-inflamnatoires, anesthésiques, antimicrobiens, antipaludéens, antiparasi- taires, antihypertenseurs, inhibiteurs de l'enzyme de con- version de l'angiotensine, antihistaminiques, antipyrétiques, agonistes alpha-adrénergiques, inhibiteurs alpha-adréner- giques, biocides, bactéricides, dilatateurs bronchiques, activateurs bêta-adrénergiques, inhibiteurs bêta-adréner- giques, contraceptifs, médicaments cardiovasculaires, inhi- biteurs des vannes à calcium, dépresseurs, agents diagnos- tiques, diurétiques, électrolytes, hypnotiques, hormones, hyperglycémiants, myocontracturants, myorelaxants, agents ophtalmiques, psychotoniques, parasympathormimétiques, séda- tifs, sympathomiméticues, tranquillisants, médicaments des voies urinaires, médicaments gynécologiques, vitamines, etc. Des exemples représentatifs de médicaments qui sont très solubles dans l'eau et peuvent être délivrés par la forme posologique 10 de la présente invention comprennent l'édisylate de prochlorpérazine, le sulfate ferreux, l'acide aminocaproique, le chlorure de potassium, le chlorhydrate de mécamylamine, le chlorhydrate de procainamide, le sul- fate d'amphétamine, le chlorhydrate de benzphétamine, le sulfate d'isoprotérénol, le chlorhvdrate de méthamphétamine, le chlorhydrate de phenmétrazine, le chlorure de béthanechol, le chlorure de méthacholine, le chlorhydrate de pilocarpine, le sulfate d'atropine, le bromure de scopolamine, l'iodure d'isopropamide, le chlorure de tridihexéthyl, le chlorhy- drate de phenformine, le chlorhydrate de méthylphénidate, le chlorhydrate de cimétidine, le cholinate de théophylline, le chlorhydrate de céphalexine, etc. Des exemples représentatifs de médicaments qui sont peu solubles dans l'eau et qui peuvent être délivrés par la forme posologique 10 de la présente invention com- prennent le diphénidol, le chlorhydrate de méclizine, le maléate de prochlorpérazine, la phénoxybenzamine, le maléate de triéthylpérazine, l'anisindone, la diphénadione, le tétranitrate d'érythrityle, la digoxine, la fluostigmine, l'acétazolamide, le méthazolamide, le bendrofluméthiazide, le chlorpropamide, le tolazamide, l'acétate dé chlorma- dinone, le phénaglycodol, l'allopurinol, l'aluminium- aspirine, le méthotrexate, l'acétylsulfizoxazole, l'éry- thromycine, les progestatifs, les oestrogènes, les cortico- stéroides, l'hydrocrotisone, l'acétate d'hydrocortisone, l'acétate de cortisone, la triamcinolone, la méthyltesto- stérone, le 17-bêta-estradiol, l'éthinylestradiol, le chlor- hydrate de prazosine, l'éther 3-méthylique d'éthinylestra- diol, la prednisclone, l'acétate de 17-alpha-hydroxy-pro- gestérone, la 19-nor-progestérone, le norgestrel, la nor- éthistérone, la progestérone, la norgestérone, le noréthy- nodrel, etc. Des exempies d'autres médicaments qui peuvent être délivrés par la forme posologique 10 comprennent l'aspirine, l'indométhacine, le naproxène, le fénoprofène, le sulindac, l'indoprofène, la nitroglycérine, le propra- nclol, le timclcl, l'aténolol, l'alprénolcl, la cimétidine, la clonidine, l'imipramine, la lévodopa, la chlorpromazine, la méthyldoDa, la dihydroxyphénylalanine, l'ester pivaloyl- cxyéthylique d'alpha-méthyldopa, la théophylline, le glucc- nate de calcium, le cétoprofène, l'ibuprofène, la céphale- xine, l'érythromycine, l'halopéridol, le zomipérac, le lactate ferreux, la vincamine, le diazépam, le captopril, la phénoxybenzamine, la nifédipine, le diltiazem, le vera- pamil, la milrinone, le madol, le quanbenz, l'hydrochloro- thiazide, etc. Ces médicaments profitables sont connus en pratique dans Pharmaceutical Sciences, 14ème édition, édité par Remington (1979), publié par Mack Publishing Cc., Easton, PA, USA; The Druc, The Nurse, The Patient, Includinc Current Drug Handbook, par Falconer et coll. (19741976), publié par Sunder Co., Philadelphie, PA, USA} iedicinal Cheristrv, 3ème édition, Vol. 1 et 2, par Burger, publié par Wiley- Interscience, New Yocrk, USA; et Physicians' Desk Reference, 38ème édition (1984), publié par Medical Economics Co., Oradell, NJ, USA. Le médicament contenu dans la forme posologique peut se trouver sous diverses formes, telles que des molécules non chargées, des complexes moléculaires, des sels pharmacologiquement acceptables tels que chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, laurate, palmitate, phosphate, nitrite, borate, acétate, maléate, tartrate, oléate et salicylate. Pour les médicaments acides, on peut utiliser des sels de métaux, amines ou cations organiques, par exemple des sels d'ammonium quaternaire. On peut utiliser des dérivés de médicaments, tels qu'esters, éthers et amides. En outre, un médicament qui est insoluble dans l'eau peut être utilisé sous une forme qui est un dérivé hydrosoluble de ce médicament afin de servir de soluté et qui, après sa libération de la forme posologique, est con- vertie par des enzymes, hydrolysée par le pH de l'orga- nisme ou autres processus métaboliques pour revenir à sa forme initiale biologiquement active. Le médicament 14 peut être présent dans la forme posologique 10 à l'état pur ou, comme dans une forme de réalisation éventuelle actuellement préférée, en associa- tion avec un liant, un dispersant, un agent mouillant, un lubrifiant ou un colorant. Des exemples représentatifs de ces additifs comprennent la gomme arabique, la gélose, la carragénine calcique, l'acide alginique, l'algine, l'aga- rose en poudre, le collagène, le silicate de magnésium colloïdal, la pectine, la gélatine, etc.: des liants tels que la polyvinylpyrrolidone; des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium; des agents mouillants tels que des amines grasses, des sels d'ammonium quaternaire gras, un ester de sorbitol, etc. Par l'expression "formulation de médicament", on entend le médicament présent dans la forme posologique 10 soit à l'état pur, soit associé à un liant ou autres. La quantité de médicament profitable contenue dans la forme posolocique 10 est généralement d'environ 0,05 ng à 5 g ou plus, une forme posologique 10 individuelle en contenant, par exemple, 25 ng, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 250 mg, 750 mg, 1,0 g, 1,2 g, 1,5 g, etc. Dans une forme de réalisation actuellement préférée, la couche 12 contient plus de médicament 14 que la couche 13; cependant, ces deux couches peuvent contenir de mêmes quantités de médica- ment. En général, le rapport des quantités de médicament de la couche 12 à la couche 13 est de 1:1 à 15:1. La forme posologique peut être administrée une, deux ou trois fois par jour. La forme posologique 10 est fabriquée en confec- tionnant tout d'abord indépendamment la couche 12 et la couche 13, ces deux couches étant préparées à partir d'une composition bien mélancée d'ingrédients formateurs de couche. Par exemple, on prépare une couche particulière de la façon suivante: Tout d'abord, on tamise indépendamment chacun des ingrédients constituant une couche, puis les mélance entre eux, à l'exception du lubrifiant. Ensuite, on granule le mélange homogène par voie humide en ajoutant un solvant tel que l'éthancl anhydre, et on mélange les ingrédients humectés jusqu'à obtention d'un mélange uniforme. Ensuite, cn passe le mélange humide à travers un tamis et le sèche pour évaporer le solvant. On passe de nouveau les cranulés résultants à travers un tamis. On ajoute ensuite une petite quantité d'un lubrifiant finement divisé aux granulés secs et on mélange le lubrifiant et les granulés pour obtenir un mélange uniforme. Les opérations ci-dessus sont répétées pour l'autre couche. Ensuite, on introduit indépendamment les deux compositions formatrices de couches dans des trémies sépa- rées d'une machine de pressage. La machine comprime légè- rement une couche, puis ajoute la seconde composition for- matrice de couche en agencement stratifié avec la première couche, puis comprime les deux couches ensemble. Typique- * ment, une charge d'environ deux tonnes est appliquée pour stratifier les couches et donner la forme posclocicue finale. La forme posologique peut également être fabri- quée par un procédé de fabrication par granulation à sec. Le procédé à sec consiste à mélanger tout d'abord, pour une couche particulière, tous les ingrédients formateurs de couche, à l'exception du lubrifiant, à passer les ingré- dients mélangés dans un broyeur pour les réduire à une petite dimension particulaire, puis à transférer la poudre classée dans un compacteur travaillant à sec. Le compacteur densifie la poudre et l'on fait ensuite passer cette poudre dense dans un broyeur-calibreur pour remoudre la composi- tion. La composition est moulue jusqu'à une petite dimension particulaire, typiquement de 0,84 mm ou moins. Finalement, on ajoute un lubrifiant sec et on mélange les ingrédients pour produire la composition formatrice de couche finale. On prépare de manière similaire la composition de la seconde couche. Ensuite, on introduit indépendamment chaque compo- sition dans la presse de compactage et les comprime pour former la forme pcsolocique constituée de couches parallèles. D'autres techniques classiques de fabrication peuvent être mises en oeuvre pour former les couches et la forme posologique stratifiée. Par exemple, les ingré- dients peuvent être mélangés avec un solvant par broyage à billes, calandrage, agitation ou broyage à cylindres, puis pressés en une couche de forme et de dimensions pré- déterminées. Une seconde couche réalisée suivant un procédé analogue, dont la forme et les dimensions correspondent à celles de la première couche, est ensuite stratifiée sous pression à la première couche pour donner la forme poso- logique. Des exemples représentatifs de solvants convenant pour confectionner la couche comprennent les solvants orga- niques et minéraux qui n'affectent pas défavorablement la couche, les ingrédients formateurs de couche et la forme posologique finale. Les solvants comprennent sommairement des alcools, cétones, esters, éthers, hydrocarbures alipha- tiques, solvants halogénés, solvants cycloaliphatiques, solvants aromatiques, solvants hétérocycliques, et leurs mélanges. Des solvants typiques comprennent l'acétone, le diacétone-alcool, le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopro- pylique, l'alcool butylique, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle, l'acétate de n-butyle, la méthyl-isobutyl-cétone, la méthyl-propyl-cétone, le n-hexane, le n-heptane, le dichlorure de méthylène, le dichlorure d'éthylène, le dichlorure de propylène, l'éther éthylique, des mélanges tels que acétone et éthanol, acé- tone et méthanol, dichlorure de méthylène et méthanol, dichlorure d'éthylène et méthanol, etc. Les exemples non limitatifs suivants illustrent des moyens et procédés de mise en pratique de la présente invention. Exemple 1 On comprime pour en faire une première couche une composition formatrice de couche comprenant 29,5 % en poids de dinitrate d'isosorbide, 29,5 % en poids de lactose, ,0 % en poids d'hvdroxypropylméthylcellulose ayant un pcids moléculaire moyen de 27 800 et 1,0 % en poids de stéarate de magnésium. Ensuite, on dépose sur la première couche une composition formatrice de seconde couche compre- nant 97,0 % en poids d'hydroxypropylméthylcelulose ayant un poids moléculaire de 242 000, 1,0 % en poids d'oxyde ferrique e. 2,0 % en poids de stéarate de magnésium, et on stratifie la seconde couche sur la première couche en comprimant sous une charge de 2 tonnes. La première couche pèse 271 mg et la seconde couche pèse 100 mg. Les couches sont comprimées dans une matrice ronde de 10,32 mm. Le pro- fil de libération de la forme posologique, relevé dans une fiole à secousses contenant de l'eau et quelques fragments de marbre pour exercer un mauvais traitement mécanique, présente une libération cumulée de 98 % sur une période de temps de 24 heures. La couche 1 qui contient l'éther cellu- losique de plus bas poids moléculaire s'érode dans le milieu acueux et adoinistre progressivement le médicament. 2613224. La couche 2 qui contient l'éther cellulosique de plus haut poids molécualire conserve son intégrité mécanique plus longtemps en raison de sa composition. La couche 2 sert d'élément de support pour la couche 1. Exemple 2 Dans cet exemple, on suit le mode opératoire décrits ci-dessus. Tout d'abord, on comprime pour en faire une première couche une composition formatrice de couche comprenant 58,0 % en poids d'acétaminophène, 25,0 % en poids d'hydroxypropylméthylcellulose ayant un poids moléculaire moyen en nombre de 242 000, un degré moyen de polymérisation d'environ 1260 et une viscosité de 100 000 mPa.s, 15,0 % en poids d'hydroxypropylméthylcellulose ayant un poids moléculaire moyen en nombre de 9200, un degré moyen de poly- mérisation de 50 et une viscosité de 3 mPa.s, et 2,0 % en poids de stéarate de magnésium. La couche pèse 604 mg. On stratifie ensuite sur la première couche une seconde com- position formatrice de couche pesant 170,5 mg et comprenant 88,0 % en poids d'acétaminophène, 10,0 % en poids d'hydroxy- propylcellulose ayant une teneur en groupe hydroxypropoxy de 10-13 % en poids, et 2,0 % en poids de stéarate de magné- sium, pour obtenir la forme posclogique. La figure 3 repré- sente la vitesse de libération mesurée en mg/h de cette forme posolocique bicouche. La figure 4 représente la quan- tité cumulée d'acétaminophène, exprimée en pourcentage, libérée sur une période de 12 heures. La forme posologique présente une libération initiale de 200 mg de médicament dans la première heure, puis une vitesse de libération moyenne de 24 mg par heure pendant les onze heures suivantes. ExemDle 3 Dans cet exemple, on suit le mode opératoire dé- crit ci-dessus. On comprime pour en faire une première cou- che une première composition formatrice de couche pesant 690 mg et comprenant 58,0 % en poids d'ibuprofène, 25,0 % en poids d'hydroxypropylcellulose ayant un poids moléculaire moyen en nombre de 242 000, 15,0 % en poids d'hydroxypropyl- méthylcellulose ayant un poids moléculaire moyen en nombre de 9200, et 2, 0 % en poids d'acide stéarique. Ensuite, on dépose sur une surface de la première couche une seconde composition formatrice de couche pesant 230 mg et compre- nant 87,0 % en poids d'ibuprofène, 10,0 % en-poids d'hydroxypropylcellulose ayant une teneur en groupes hydroxypropoxy de 10-13 % en poids, 2,0 % en poids d'hydroxypropylméthyl- cellulose ayant un poids moléculaire moyen en nombre de 9200, et 2,0 % d'acide stéarique, et on presse la seconde couche sur la première couche. La forme posologique pré- sente une impulsion de libération initiale de 200 mg de médicament dans la première heure, puis une vitesse de libération moyenne de 28 mg/h pendant les onze heures sui- vantes. La figure 5 représente la vitesse de libération en mg/h. La figure 6 représente la quantité cumulée d'ibuprc- fène libérée en fonction du temps. Exemples 4 à 21 On suit les modes opératoires décrits ci-dessus pour fabriquer des formes posologiques comprenant les médi- caments suivants: (a) 150 mg d'ibuprofène dans la première couche et 50 mg d'ibuprofène dans la seconde couche; (b) 400 mg d'ibuprofène dans la première couche et 200 mg d'ibu- prcfène dans la seconde couche; (c) 300 mc d'aspirine dans la première couche et 200 mc d'aspirine dans la seconde couche; (d) 400 ma de cimétidine dans la première couche et 200 ma de cimétidine dans la seconde couche; (e) 200 mg d'umétidine dans la première couche et 100 mg d'umétidine dans la seconde couche; (f) 100 mg de ranitidine dans la première couche et 50 mg de ranitidine dans la seconde cou- che; (g) 250 mg d'acétaminophène dans la première couche et 250 mg d'acétaminophène dans la seconde couche; (h) 250 mg d'aspirine dans la première couche et 20 mg de ca- féine dans la seconde couche; (i) 150 mg d'aspirine dans la première couche et 12 mg de caféine dans la seconde couche; (j) 350 mg de naproxène dans la première couche et 175 mg de naproxène dans la seconde couche; (k) 50 mg de phénylpropanolamine dans la première couche et 25 mg de phénylpropanolamine dans la seconde couche; (1) 80 mg de pseudo-éphédrine dans la première couche et 40 mg de pseudo- éphédrine dans la seconde couche; (m) 40 mg de chlorhydrate de pseudoéphédrine dans la première couche et 20 mg de chlorhydrate de pseudoéphédrine dans la seconde couche (n) 20 mg de pseudo-éphédrine dans la première couche et 1 mg de maléate de chlorphéniramine dans la seconde couche; (o) 40 mg de pseudo-éphédrine dans la première couche et 3 mg de maléate de chlorphéniramine dans la seconde couche: (p) de l'acétaminophène dans la première couche et de la codéine dans la seconde couche; et (q) de l'ibuprofène dans la première couche et de la codéine dans la seconde couche. Exemple 22 En suivant le procédé de fabrication décrit ci- dessus, on prépare une forme posologique pour l'administra- tion réglée et continue d'acide 6-méthoxy-alpha-méthyl- 2-naphtalène-acétique comme médicament. On fabrique la forme posologique en préparant tout d'abord une première couche comprenant 59 % en poids du médicament et 39 % en poids d'hydroxypropylméthylcellulose de bas poids molécu- laire ayant un poids moléculaire moyen en nombre de 19 600, et on stratifie sur la première couche une seconde couche comprenant 1 % en poids d'hydroxypropylcellulose ayant une teneur en groupes hydroxypropoxy de 10-13 % en poids, 1 % en poids de stéarate de magnésium et une hydroxypropyl- méthylcellulose différente ayant un poids moléculaire moyen en poids de 242 000, un degré moyen de polymérisation de 1260 et une viscositée de 100 000 mPa.s telle que mesurée en solution aqueuse à 2 % à 20 C. Les deux couches fonc- tionnent comme une forme posologique unitaire pour la libé- ration du médicament à une vitesse réglée dans le temps. Exemple 23 En suivant le procédé de fabrication décrit ci- dessus, on prépare une forme posologique pour l'administra- 26 1 3224 tion réglée et continue de dinitrate d'isosorbide. On fabrique la forme posologique en préparant une première couche comprenant 59 % en poids d'un mélange isosorbide/ lactose à 50/50 et 39 % en poids d'hydroxypropylméthyl- cellulose de bas poids moléculaire ayant un poids molécu- laire moyen en nombre de 27 000, un degré moyen de polymé- risation de 145 et une viscosité de 100 mPa.s, et une seconde couche comprenant 1 % en poids d'hydroxypropyl- cellulose ayant une teneur en groupes hydroxypropoxy de 10-13 % en poids, 97 % en poids d'une hydroxypropylméthyl- cellulose différente ayant un poids moléculaire moyen en nombre d'environ 242 000, un degré moyen de polymérisation de 1260, une viscosité de 100 000 mPa.s telle que mesurée en solution aqueuse à 2 % à 200 C, 1 % en poids d'oxyde ferrique et 1 % en poids de stéarate de magnésium. La forme posologique 10 de la présente invention apporte de nombreux avantages dans les techniques d'admi- nistration. Par exemple, la structure bicouche de la forme posologique 10 peut comprendre une couche 12 à libération rapide du médicament et une couche 13 à libération plus lente du médicament. La couche 12 à libération rapide com- mence immédiatement à délivrer le médicament 14 pour pro- duire une concentration plasmatique initiale de médicament 14 chez un animal à sang chaud, cette expression couvrant les êtres humains. La couche 13 à libération plus lente libère le médicament 14 d'une manière continue dans le temps pour produire une concentration stationnaire du médicament 14. Comme on l'entend aux fins de la présente invention, l'expression "couche 12 à libération rapide du médicament 14 et couche 13 à libération plus lente du médi- cament 14" indique que la couche 12 libère le médicament 14 à une plus grande vitesse par unité de temps que ne le fait la couche 13. En outre, de par ses propriétés physi- ques, la couche 13 constitue un support mécanique pour la couche 12 en prolongeant ainsi sa période de libération progressive du médicament. Un autre avantage offert par la forme posologique 10 réside en ce qu'elle est retenue dans l'estomac pendant une partie de sa vie active de libération du médicament. Cette rétention dans l'estomac assure que le médicament 14 est libéré dans l'estomac pour être absorbé dans le tractus gastro-intestinal supérieur. Cette rétention dans le tractus gastro-intestinal supérieur et cette libé- ration à partir de l'estomac permet au médicament d'être absorbé dans la totalité du tractus gastro-intestinal. Ce système d'apport est particulièrement utile pour des médi- caments dont la fenêtre d'absorption se situe dans le trac- tus gastro-intestinal supérieur. D'autres avantages de la forme posologique 10 résident en ce que sa vitesse de libération du médicament 14 est indépendante du pH du milieu d'utilisation, la forme posologique 10 délivre le médicament 14 à peu près à la même vitesse par unité de temps dans du suc gastrique artificiel et dans du suc digestif artificiel, la forme posologique 10 libère le médicament 14 sensiblement sans irriter un tissu muqueux cultivé en laboratoire, et enfin la forme posologique 10 s'érode et se dissous en totalité dans le tractus gastro-intestinal sans pratiquement laisser de particules résiduelles. La nouvelle forme posclogique de la présente invention constitue un moyen pour obtenir une vitesse de libération précise dans le milieu d'utilisation tout en exerçant une thérapie profitable à un receveur. Il est bien entendu que la présente invention n'est pas limitée aux formes de réalisation décrites et représentées et qu'on pourra y apporter diverses variantes et modifications sans pour autant sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1. Forme posologique bicouche servant à délivrer un médicament profitable à un milieu d'utilisation, carac- térisée en ce qu'elle comprend au moins 30 pour cent en poids d'une composition d'éther cellulosique, cette composition constituant une première couche (12) comprenant un éther cellulosique choisi parmi les hydroxypropylméthyl- cellulose ayant un poids moléculaire moyen en nombre de 9000 à 250 000 et une dose d'un médicament (14), et une seconde couche (13) en contact avec la première couche (12), cette seconde couche (13) comprenant une composition d'éther cellulosique différente qui comprend une hydrcxypropylcel- lulose dont la teneur en groupes hydroxypropoxy est de 7 % a le %. 2. Forme posologique bicouche selon la revendi- cation 1, caractérisée en ce que la seconde couche comprend une hydroxypropylméthylcellulose dont le poids moléculaire moyen en nombre est d'environ 9000 à 250 000. 3. Forme posclogique bicouche selon la revendi- cation 1, caractérisée en ce que la seconde couche comprend une dose d'un médicament (14). 4. Forme posologique bicouche selon la revendi- cation 1, caractérisée en ce que la seconde couche comprend une hydroxypropylméthylcellulose dont le poids moléculaire moyen en nombre est d'environ 9000 à 250 000 et une dose d'un médicament. 5. Forme posologique bicouche selon la revendi- cation 1, caractérisée en ce que le médicament contenu dans la première couche est l'ibuprofène, et en ce que la seconde couche comprend une dose d'ibuprofène. 6. Forme posologique bicouche selon la revendi- cation 1, caractérisée en ce que le médicament contenu dans la première couche est l'acétaminophène, et en ce que la seconde couche comprend une dose d'acétaminophène. 7. Forme posologique bicouche selon la revendi- cation 1, caractérisée en ce que la première couche comprend 2613224. de l'acétaminophène et la seconde couche comprend de la codéine. 8. Forme posologique bicouche selon la revendi- cation 1, caractérisée en ce que la première couche com- prend de l'ibuprofène et la seconde couche comprend de la codéine. 9. Forme posologique bicouche selon la revendi- cation 1, caractérisée en ce que la première couche com- prend plus d'une hydroxypropylméthylcellulose. 10. Forme posologique bicouche servant à délivrer un médicament profitable à un milieu d'utilisation, carac- térisée en ce qu'elle comprend: (a) au moins 30 pour cent en poids d'une composition d'éther cellulosique (b) une première couche (12) comprenant un éther cellulo- sique choisi parmi les hydroxypropylméthylcellulose ayant un poids moléculaire moyen en nombre de 9000 à 250 000; et (c) une seconde couche (13) en relation d'accouplement parallèle avec la première couche, ladite seconde couche comprenant une composition oui comprend une hydroxypropyl- cellulose dont la teneur en groupes hydroxypropoxy est de 7 % à 16 % et une dose unitaire d'un médicament (14). 11. Forme posologique bicouche selon la revendi- cation 10, caractérisée en ce que la seconde couche com- prend une hydroxypropylméthylcellulose dont le poids molé- culaire moyen en nombre est de 9000 à 250 000. 12. Forme posologique bicouche selon la revendi- cation 10, caractérisée en ce que le médicament contenu dans la seconde couche est la codéine. 13. Forme posologique bicouche selon la revendi- cation 10, caractérisée en ce que la seconde couche com- prend une hydroxypropylméthylcellulose dont le poids molé- culaire moyen en nombre est de 9000 à 250 000 et en ce que le médicament est l'ibuprofène. 14. Forme posologique bicouche selon la revendi- cation 10, caractérisée en ce que la seconde couche com- prend une hydroxypropylméthylcellulose dont le poids molé- culaire moyen en nombre est d'environ 9000 à 250 000 et en ce que le médicament est l'acétaminophène. 15. Forme posologique bicouche servant à délivrer un médicament profitable à un milieu d'utilisation, carac- térisée en ce qu'elle comprend au moins 30 pour cent en poids d'éthers cellulosiques présents dans une première couche (12) et dans une seconde couche (13), la première couche comprenant une hydroxypropylméthylcellulose dont le poids moléculaire moyen en nombre est de 9000 à 250 000, la seconde couche comprenant une hydroxypropylméthylcellu- lose dont le poids moléculaire moyen en nombre est diffé- rent et se situe de 9000 à 250 000, et une dose d'un médi- cament (14), et la seconde couche étant plus épaisse que la première couche. 16. Forme posologique bicouche selon la revendi- cation 15, caractérisée en ce que la première couche com- prend plus d'une hydroxypropylméthylcellulose. 17. Forme posologique bicouche selon la revendi- cation 15, caractérisée en ce que la seconde couche com- prend plus d'une hydroxypropylméthyicellulose. 18. forme posolocique bicouche servant à délivrer un médicament profitable à un milieu d'utilisation, carac- térisé en ce qu'elle comprend au moins 30 pour cent en poids d'éthers cellulosiques présents dans une première couche (12) et dans une seconde couche (13), ladite pre- mière couche comprenant une hydroxypropylméthylcellulose dont le poids moléculaire moyen en nombre est de 9000 à 250 000 et une dose unitaire d'un médicament (14), et la- dite seconde couche comprenant une hydroxypropylméthyl- cellulose dont le poids moléculaire est différent et se situe de 9000 à 250 000. 19. Forme posologique bicouche selon la revendi- cation 18, caractérisée en ce que la première couche com- prend plus d'un éther cellulosique et la seconde couche comprend plus d'un éther cellulosique.