Brevet FR2613934A1 — publié le 19881021

La présente invention concerne des améliorations dans la formulation des médicaments pour le traitement des désordres gastro-intestinaux. Plus particulièrement, elle concerne des compositions pharmaceutiques comprenant-un composé ayant une activité antagoniste vis-à-vis des récepteurs 5HT3 et de la ranitidine. Dans la description du brevet britannique n 2153821A au nom de la Demanderesse, on divulgue inter alia la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-F(2-méthyl-1H- imidazol-1-yl)-méthyl]-4H-carbazol-4-one qui peut être représentée par la formule (I): Q N tl # \ / \//\-- !.!!! (I) %\ / \ / r Me et ses sels physiologiquement acceptables, ses solvates et ses équivalents physiologiquement acceptables. Dans la description mentionnée précédemment, les composés sont décrits comme étant des antagonistes puissants et sélectifs de la 5-hydroxytryptamine (5HT) auxrécepteurs 5HT neuronaux dutype de ceux localisés sur les terminaisons des nerfs primaires afferrants, et qui sont aussi présents dans le système nerveux central. Les récepteurs de ce type sont maintenant désignés récepteurs HT3. Les composés sont décrits comme étant utiles pour le traitement d'un sujet humain ou animal souffrant d'une maladie causée par une perturbation de la fonction 5HT neuronale, par exemple dans le traitement de la migraine ou d'un trouble psychotique tel que la schizophrénie. Les composés peuvent aussi être utiles dans le traite- ment de maladies telles que l'anxiété, l'obésité et la manie. On a maintenant trouvé que le composé de formule (I) améliore en outre le vidage gastrique et que par conséquent il est utile dans le traitement de maladies qui peuvent être supprimées par l'amélioration du vidage gastrique. De telles maladies incluent la stase gastrique et les symptomes de disfonctionnement gastro-intestinal tels que la dyspepsie, l'oesophagite de reflux, l'ulcère gastro-duodénal et la flatulence. Le composé de formule (I) a également été trouvé comme étant un antiémétique et peut être utilisé dans le traitement et la prévention des nausées et vomissements. L'utilisation du composé de formule (I) pour le traitement des vomissements est décrite dans la demande de brevet européen n 201165, laquelle concerne également l'utilisation du composé de formule (I) pour le traitement du syndrome d'irritabilité intes- tinale. La ranitidine est le nom approuvé de la N-[2-[[[5-(diméthylamino)-méthyl]-2-furanyl]-méthyl]- thio]-éthyl-N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthènediamine qui est décrite et revendiquée dans le brevet GB-1565966. C'est un antagoniste puissant de l'histamine H2 qui, sous la forme de son chlorhydrate, est largement utilisé dans le traitement de maladies o l'on a avantage à abaisser l'acidité gastrique. De telles maladies comprennent l'ulcère duodénal, l'ulcère gastrique, l'oesophagite de reflux et le syndrome de ZollingerEllison. La ranitidine peut aussi être utilisée de façon prophy- lactique dans des protocoles chirurgicaux et dans le traitement d'états allergiques et inflammatoires ou l'histamine est un médiateur connu. La combinaison de l'antagoniste du récepteur HT3 de formule (I) avec la ranitidine antagoniste du récepteur H2 fournitune préparation pharmaceutique utile et avantageuse pour le traitement du désordre gastro-intestinal. Une préparation de ce type est parti- culièrement utile pour le traitement d'états tel que l'oesophagite de reflux dans laquelle l'amélioration du vidage gastrique sert à calmer les reflux, encoura- geant ainsi l'effet de guérison de l'antagoniste du récepteur H2. Une telle composition peut être également utile pour l'anesthésie générale. Plus particulièrement, lorsque la préparation est donnée avant ou pendant l'anesthésie, l'amélioration du vidage gastrique par l'antagoniste 5HT3 et la réduction de la production d'acide gastrique par la ranitidine prévient à la fois l'inhalation acide durant l'anesthésie et les nausées et vomissements post-anesthésiques. La préparation peut aussi être utile pour le traitement du syndrome d'irritabilité intestinale. La présente invention fournit ainsi une composition pharmaceutique pour l'utilisation en méde- cine humaine ou vétérinaire, caractérisée en ce qu'elle comprend le composé de formule (I) ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables ou solvates et la ranitidine ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables. Des sels physiologiquement acceptables de la carbazolone de formule (I) appropriés pour l'incor- poration dans la composition de la présente invention comprennent les sels d'addition acides formés avec les acides organiques ou minéraux, par exemple, les chlor- rhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les phosphates, les citrates, les fumarates et les maléates. Les solvates sont, par exemple, des hydrates. Une forme préférée du composé de formule (I) est le chlorhydrate, particuli- rement sous forme hydratée, par exemple, dihydratee. Les compositions contenant le composé de formule (I) sous la forme d'un équivalent physiologi- quement acceptable, c'est- à-dire un composé physiologi- quement acceptable qui est converti in vivo en le composé correspondant de formule (I), font également parti de l'invention. De préférence, la ranitidine est employée dans la composition de la présente invention sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable. De tels sels comprennent les sels d'acides minéraux et organiques tels que les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les acétates, les maléates, les succinates et les fuma- rates. Le chlorhydrate est particulièrement préféré. Un dosage proposé du composé de formule (I) en incorporation dans la composition pharmaceutique de l'invention, pour l'administration à l'homme (70 kg environ), est de 0,05 à 25 mg, de préférence de 0,05 à mg, et plus avantageusement de 0,1 à 10 mg par dose unitaire, exprimé en poids de base libre. La quantité de ranitidine, de préférence sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable, employée dans la composition pharmaceutique de l'invention, sera de préférence comprise dans la gamme 50 à 300 mg par dose unitaire, exprimée en poids de base libre. La composition de la présente invention peut être administrée par exemple, 1 à 4 fois par jour. La posologie dépendra de la voie d'administration et de l'état à traiter et il convient de noter qu'il soit peut-être nécessaire de modifier, comme il est habituel la posologie selon l'âge et le poids du patient ainsi que la gravité de l'état à traiter. Les compositions pharmaceutiques de l'inven- tion peuvent être formulées de manière conventionnelle en utilisant un ou plusieurs supports ou excipients physiologiquement acceptables. Ainsi, les compositions de l'invention peuvent par exemple, être formulées pour l'administration orale, buccale, parentérale ou rectale. Des compositions pharmaceutiques de la pré- sente invention particulièrement utiles sont celles utilisées sous une forme convenable pour l'administration orale ou rectale. Pour l'administration orale, les compositions pharmaceutiques peuvent avoir la forme par exemple, de comprimés ou de capsules, préparées selon des moyens conventionnels avec des moyens conventionnels avec des excipients pharmaceutiques acceptables tels que des agents de liaison (par exemple de l'amidon de mais prégélatinisé, de la polyvinylpyrrolidone ou de l'hydroxypropylméthylcellulose), des agents de remplissage (par exemple le lactose, la cellulose micro- cristalline ou l'hydrogénophosphate de calcium); des lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium, le talc ou la silice), des agents de désintégration (par exemple l'amidon de pomme de terre ou le glycolate d'amidon sodé) ou des agents de mouillage (par exemple le laurylsulfate de sodium). Les comprimés peuvent être revêtus selon des méthodes connues de la technique. Les préparations liquides pour l'administration orale se présentent, par exemple sous la forme de solution, de sirop ou de suspension ou sous la forme d'un produit sec pour reconstitution avec de l'eau ou un autre véhicule acceptable avant utilisation. De telles préparations liquides peuvent être préparées selon des moyens conven- tionnels avec des additifs pharmaceutiquement acceptables tels que des agents de suspension (le sirop de sorbitol, les dérivés de cellulose ou les graisses hydrogénées consommables), des agents d'émulsification (par exemple la lécithine ou la gomme arabique), des véhicules non aqueux (par exemple l'huile d'amande, des esters huileux, l'éthanol ou des huiles végétales fractionnées), et des agents de conservation (par exemple les méthyl ou propyl- p-hydroxybenzoates ou l'acide sorbique). Les préparations peuvent également contenir des sels tampons, des agents de saveurs, de coloration et des édulcorants tels qu'approprie. Les préparations pour l'administration orale peuvent être formulées de façon convenable pour donner une libération contrôlée de l'un ou des deux des ingrédients actifs. Pour l'administration buccale, les compositions peuvent prendre la forme de comprimés ou de pastilles for- mulés de facon conventionnelle. Pour l'administration parentérale, les compositions peuvent se présenter sous une forme conve- nable pour l'injection en embolou pour la perfusion. Des formulationspour injection peu ent se présenter sous forme de dose unitaire, par exemple en ampoule ou dans des récipients multidoses, avec un agent de conservation additionnels. Les compositions peuvent se présenter sous la forme de suspensions, de solutions ou d'émulsions dans des véhicules aqueux ou huileux, et peuvent contenir des agents de formulation tels que des agents de suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. D'une autre façon, les ingrédients actifs peuvent se présenter sous la forme d'une poudre pour reconstitution avec un véhicule convena- ble par exemple de l'eau stérile apyrogène, avant utilisation. Pour l'administration rectale, les compositions peuvent être formulées sous la forme de suppositoires ou d'injections rectales, contenant par exemple des bases pour suppositoires conventionnelles telles que le beurre de cacao ou d'autres glycérides. En plus des formulations déjà décrites, les compositions de l'invention peuvent également se présen- ter sous forme de préparation retard. De telles formulations à action prolongée peuvent être administrées par implantation (par exemple sous forme sous-cutanée ou intramusculaire) ou par injection intramusculaire. Ainsi, par exemple, les ingrédients actifs peuvent être formulés avec des matériaux convenables polymériques ou hydrophobiques (tels que par exemple une émulsion dans une huile acceptable) ou avec des résines échangeuses d'ions, ou sous forme de dérivés modérément solubles, par exemple, tels qu'un sel modérément soluble. Les compositions peuvent, si désiré,être pré- sentées dans un emballage ou un dispositif de délivrance qui peut contenir une ou plusieurs doses unitaires conte- nant les ingrédients actifs. L'emballage comprend par exemple une feuille métallique ou en plastique, à la manière d'une plaquette. L'emballage ou le dispositif de délivrance peut être accompagné d'instructions pour l'administration. Les compositions pharmaceutiques de l'inven- tion peuvent être préparées selon des techniques conven- tionnelles bien connues dans l'industrie pharmaceutique. Ainsi, par exemple, le composé de formule (I) ou l'un de ses sels ou solvates et la ranitidine ou l'un de ses sels peuvent être mélangés ensemble, et si désiré, avec des excipients convenables. Les comprimés peuvent être préparés par exemple, par compression directe d'un tel mélange. Les capsules peuvent être préparées en remplissant les capsules de gélatine de mélanges et d'excipients conve- nables, en utilisant une machine de remplissage conve- nable. Des formes à libération contrôlée pour l'adminis- tration orale ou rectale peuvent être formulées d'une manière classique adaptée aux formes à libération contrôlée. Les exemples qui suivent illustrent la prépa- ration d'un composé de formule (I). Les températures sont indiquées en C. EXEMPLE 1 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3- t(2-méthvl-1H- imidazol-1-yl)-méthyl] -4H-carbazol-4-one Une solution de chlorhydrate de 3-[(diméthyl- amino)-méthyl -1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-4H- carbazol-4-one (1,7 g) dans de l'eau (17 ml) est traitée avec de la 2méthylimidazole (1,4 g) et ensuite chauffée sous reflux pendant 20 heures. Le mélange refroidi est filtré et le résidu est lavé avec de l'eau (3 x 15 ml) pour donner un produit (1,7 g) de point de fusion de 121-221,5 . Ce composé est recristallisé dans du méthanol pour donner le composé du titre (1,4 g) p.f. 231-232 . EXEMPLE 2 Le chlorhydrate dihydraté de 1,2,3,9-tétra- hydro-9-méthyl-3-E(2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)-méthyl -4H carbazol-4-one La 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-E(2-méthyl-1H- imidazol-1-yl)-méthyl]-4H-carbazol-4-one (18,3 g) dans un mélange chaud d'isopropanol (90 ml) et d'eau (18,3 ml) est traitée avec de l'acide chlorhydrique concentré (6,25 ml). Le mélange chaud est filtré et le filtrat est dilué avec de l'isopropanol (90 ml) et agité à température ambiante pendant 17 heures; le mélange est refroidi à 2 et le solide est filtré (21,6 g). Un échantillon (6 g) est re- cristallisé dans un mélange d'eau (6 ml) et d'isopropanol (10 ml) pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide cristallin blanc (6 g), p.f. 178,5-179,5 . Analyse; trouvé: C,59,45;H,6,45;N,11,5 C18H19N30.HCl.2H20 demande C,59,1; H,6,6;N,11,5% Titrage de l'eau: 10,23 % C18H19N30.HCl.2H20 nécessite 9,85 % L'exemple suivant illustre une composition pharmaceutique de la présente invention contenant comme ingrédient actif le chlorhydrate dihydraté de 1,2,3,9- tétrahydro-9-méthyl-3- [(2-méthyl-1lH-imidazol-1-yl)-méthyl] - 4H-carbazol-4-one (composé A) et le chlorhydrate de ranitidine. D'autres sels physiologiquements acceptables et/ou solvates du composé de formule (I), et la ranitidine et/ou ses sels physiologiquement acceptables, peuvent être formulés de manière similaire. COMPRIMES POUR ADMINISTRATION ORALE On peut préparer des comprimés selon des procédés habituels, tels que la compression directe ou la granulation humide. Les comprimés peuvent être enrobés d'une pelli- cule de matière filmogène appropriée telles que l'hydroxy- propylméthylcellulose selon des techniques standard. 1 0 COMPRESSION DIRECTE mg/COMPRIME Comp6sé A 5,00* Chlorhydrate de ranitidine 168,00** Cellulose microcristalline NF 100,00 Lactose anhydre NF 75,25 Stéarate de magnésium BP 1,25 Poids à la compression 350,00 * Equivalent à 4,00 mg de base libre ** Equivalent à 150,0 mg de base libre Le composé A et le chlorhydrate de ranitidine sont mélangés avec les excipients. Le mélange résultant est compressé sous forme de comprimé en utilisant une presse à comprimer convenable comportant des poinçons concaves de 9,5 mm. GRANULATION HUMIDE mg/COMPRIME Composé A 10,0* Chlorhydrate de ranitidine 112,0** Lactose BP 130,0 Amidon BP 30,0 Amidon de mais prtgélatinisé BP 15,0 Stéarate de magnésium BP 3,0 300,0 * Equivalent à 8,0 mg de base libre ** Equivalent à 100,0 mg de base libre On fait passer les ingrédients actifs à travers un tamis approprié, on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon de mals prégélatinisé. Des volumes convenables d'eau purifiée sont ajoutés et les poudres sont granulées. 3 0 Après séchage, les granules sont triés et mélangés avec le stéarate de magnésium. Les granules sont alors compressés en comprimés en utilisant des poinçons de 9,5 mm de diamètre. Les comprimés comportant d'autres formes et/ou combinaisons de doses peuvent être préparés en apportant 1 1 des modifications dans les quantités d'ingrédient actif et dans les excipients et en utilisant des poinçons convena- bles. CAPSULES mg/CAPSULE Composé A 10,0 Chlorhydrate de ranitidine 112,0 Cellulose microcristalline NF 76,0 Stéarate de magnésium BP 2,0 Charge 200,0 -Les ingrédients actifs sont tamisés et mélangés avec les excipients. On introduit le mélange dans des capsules dures n 1 en gélatine-en utilisant un mécanisme approprié. On peut, pour préparer d'autres doses, modifier le poids de la charge, au besoin la taille de la capsule. SIROPS Il peut s'agir d'une présentation contenant ou non du saccharose. A. Sirop au saccharose mg/dose de 5 ml Composé A 5,0 - Chlorhydrate de ranitidine 56,0 Saccharose PB 2750,0 Glycérine BP 500,0 Tampon Arôme à la demande Colorant Conservateur Eau purifiée BP q.s.p. 5, 0 ml On dissout les ingrédients actifs, le tampon, l'arôme, le colorant et le conservateur dans de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le reste de l'eau pour dissoudre le saccharose puis on refroidit. Les deux solutions sont combinées, on ajuste le volume et on mélange. Le sirop est clarifié par filtration. B. Sans saccharose mg/dose de 5 ml Composé A 5,0 Chlorhydrate de ranitidine 56,0 Hydroxypropylméthylcellulose USP (viscosité 4000) 22,5 Tampon Arôme Colorant à la demande Conservateur Edulcorant Eau purifiée q. s.p. 5,0 ml On disperse l'hydroxypropylméthvlcellulose dans de l'eau chaude, on refroidit et on mélange avec une solution aqueuse contenant l'ingrédient actif et les autres composants de la composition. On ajuste la solution obtenue au volume et on mélange. On clarifie le sirop par filtration. SUPPOSITOIRE Composé A 10,0 mg Chlorhydrate de ranitidine 112,0 mg *Witepsol H15 q.s.p. 1,0 g * Spécialité de Adeps Solidus Ph. Eur. On prépare une suspension des ingrédients actifs dans le Witepsol fondu et on l'introduit, avec un mécanisme approprié, dans des moules pour suppositoires. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique pour utilisation en médecine humaine ou vétérinaire, caractérisée en ce qu'elle comprend la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3- (2-méthvl- 1H-imidazol-1-yl)méthyl7-4H-carbazol-4-one ou un de ses sels ou solvates physiologiquement acceptable et de la ranitidine ou un de ses sels physiologiquement acceptable. 2. Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce que la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl- 3- E (2-méthyl-lH-imidazol-1-yl)méthylj-4H-carbazol-4-one est utilisée sous la forme d'un chlorydrate. 3. Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 2, caractérisée en ce que la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl- 3- C (2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)méthyl7-4H-carbazol-4-one est utilisée sous la forme d'un chlorydrate dihydraté. 4. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en que la ranitidine est utilisée sous la forme d'un chlorydrate. 5. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4 sous forme de dose unitaire, caractéri- sée en ce qu'elle contient 0,05 à 25 mg par dose unitaire de 1,2,3,9tétrahydro-9-méthyl-3-J (2-méthyl-1H-imidazol-1-yl) méthyl J-4H-carbazol4-one et 50 à 300 mg par dose unitaire de ranitidine, les quantités étant exprimées en poids de base libre. 6. Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 5, caractérisée en ce que la dose unitaire de 1,2,3, 9-tétrahydro-9-méthyl-3- [(2-méthyl-1H-imidazol-1-yl) méthyl - 4H-carbazol-4-one est comprise entre 0,05 et 20 mg. 7. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle a une forme adaptée pour l'administration orale, buccale, parentérale ou rectale. 8. Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de comprimés pour l'administration orale. 9. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre, au moins un support ou excipient physiologiquement acceptable. 10. Procédé de fabrication d'une composition phar- maceutique conforme à l'une des revendications 1 à 9, carac- térisé en ce que l'on met en oeuvre les composants par des techniques conventionnelles pour former une composition phar- maceutique. 11. Utilisation de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3- E (2-méthyl-1H-imidazol-1-yl) méthyl J-4H-carbazol-4-one ou de l'un de ses sels ou solvates physiologiquement acceptable, sous forme de dose unitaire de 0,05 à 20 mg et de la raniti- dine ou un de ses sels physiologiquement acceptable en dose unitaire de 50 à 300 mg, les doses étant exprimées en poids de base libre pour la fabrication d'un médicament pour l'ac- tivation du vidage gastrique. 12. Utilisation de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3- (2-méthyl-1HI-imidazole-1-yl) méthyl_7-4H-carbazol-4-one ou l'un de ses sels ou solvates physiologiquement acceptable, sous forme de dose unitaire de 0,05 à 20 mg et de la raniti- dine ou de l'un de ses sels physiologiquement acceptable sous forme de dose unitaire de 50 à 300 mg, les doses étant exprimées en poids de base libre pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et la prévention des nausées et des vomissements.