Brevet FR2618676A1 — publié le 19890203

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ANTIVIRALES La présente invention porte sur des compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement du Syndrome Immuno-Déficitaire Acquis (SIDA), contenant de la papavérine en tant qu'ingrédient actif. Le SIDA est maintenant devenu une épidémie universelle. En l'absence de mesures thérapeutiques efficaces, on s'attend & un développement continu dudit syndrome. A ce Jour, les efforts des recherches visent à la fois à développer un vaccin et à découvrir des médicaments capables de fournir des réponses thérapeutiques immédiates, qui, d'une certaine manière, peuvent défier les effets provoqués par l'agent étiologique, à savoir un rétrovirus connu sous le nom de HIV ou HTLV 'Virus de l'Immunc- déficience Humaine - Human Imnunodeficiencv Virus ou Virus des Lymphocytes T Humains - Human T-lymphc:ytes Virus>. Les médicaments les plus prometteurs, présentement à i'étude, tels que, par exemple, l'azidcthymidinre, la bis- désoxycytidine, la suramine, le phosphonoformiate, le tungstate d'antimoine, sont caractérisés par le mécanisme d'action commun basé sur l'inhibition de la transcriptase reverse (RT- Reverse Transcriptase). enzyme nécessaire a la réplication des rétrovirus. Malheureusement. une limitation sévère de l'utilisation clinique de tels médicaments est représentée par leur toxicité élevée, qui rend souhaitable la découverte de nouveaux agents à employer dans le traitement de cette pathologie. Il a maintenant été découvert, de façon surprenante, que la papavérine est capable d'inhiber de manière efficace la réplication du virus HIV dans les lymphocytes humains, par un mécanisme qui ne met pas en Jeu l'inhibition de l'enzyme transcriptase reverse; en conséquence, la papavérine, qui a été, et continue à être largement employée en thérapie humaine en tant que vasodilatateur spasmolytique et cérébral, peut trouver une application thérapeutique utile dans le traitement de patients atteints du SIDA, améliorant ainsi les conditions générales et la fonctionnalité du système immunitaire, habituellement sévèrement compromis. Récemment, l'activité antivirale in vitro de la papavérine à l'encontre de certains virus a été décrite, par exemple, herpès virus de type I, adénovirus et virus de la rougeole, virus de la varicelle et virus MSVHarvey, rétrovirus murin (Miller et al., Proc. Natl. Acad. Sci: 79. 1639-1633, 1982, et Turano et al., Med. Biol. Enr. 4, 861- 865, 1976). Cependant, ce qui est connu jusqu'ici sur l'activité antivirale de la papavérine ne rend pas manifeste l'efficacité observée conformément à la présente invention, compte tenu des faits suivants: a) les données publiées se rapportent seulement à des résultats in vitro, et, de ce fait, elles ne peuvent pas annoncer suffisamment la réalité physiolcgique plus complexe; b) il est connu que des agents actifs à l'encontre de certains virus peuvent être totalement inactifs à l'encontre d'autres virus d'espèces différentes; c) malgré les efforts de recherches approfondies de ces dernières années, le virus HIV ou HTLV s'est révélé être considérablement différent de tout autre type de virus humains, et tous les agents antiviraux classiques connus jusqu'ici se sont montrés inefficaces. Conformément aux données rapportées ci-après, la papavérine manifesterait son action par l'inhibition des protéines virales, et, en conséquence, elle pourrait être employée de façon avantageuse en combinaison avec d'autres agents présentement à l'étude et doués d'un mécanisme d'action différent, comme les inhibiteurs de la transcriptase reverse. En fait, on peut raisonnablement prévoir un effet synergique de deux agents ayant des cibles différentes,dans le cycle de réplication du virus pathogène, avec la possibilité résultante d'augmenter l'efficacité globale du traitement et de diminuer les effets secondaires par la diminution des doses des médicaments indi- 26 18676 viduels en particulier, de celle du plus toxique. Dans des expériences effectuées sur des cellules H9 infectées par HIV et exposées pendant 20 Jours à des doses scalaires de papavérine, avec répétition à chaque modification de milieu, une inhibition marquée-de la répliction virale à une concentration de 10 Ll/ml a été observée, concentration qui n'influence pas de façon significative la prolifération cellulaire. La présence de HIV dans les cultures a été déterminée à l'aide de l'activité de la RT (Cancer Res. 45, 4592, 1985) et l'expression de la protéine virale p24, mesurée par dosage radioimmunologique, tel que décrit dans "Int. J. Cancer.:, 38, 587, 1986>". Dans le même type de cellules, infectées par HIV et exposées pendant 15 jours à il/ml de papavérine, les protéines virales ont été déterminées par extraction des cultures aux jours 5. 10 et 15, et détection par la technique de transfert de Western. Déjà au jour 5, une réduction partielle des protéines virales a été observée, tandis qu'au j our 15, une disparition presque complète de toutes les bandes virales a été notée. Au contraire, les cultures non exposées à la papavérine, ont montré un distribution des protéines typique de celle de HIV. On a obt-enu des résultats analogues en employant des lymphocytes humains infectés: à nouveau à une dose de 10 gg/ml, la papavérine a été capable de réduire la capacité d'infection virale et de combattre la diminution des lymphocytes (PBMC) induite par le virus. Egalement les marqueurs viraux (RT et p24) ont été réduits de façon significative, avec une réduction d'environ 40% de l'activité RT et une expression de p24 7 fois inférieure à celle des témoins. - Egalement, la formation de cellules syncytiales a été réduite de façon considérable (p l'incubation avec la papavérine. On a observé un effet analogue en employant des lymphocytes préalablement incubés avec de la papavérine et infectés par la suite par HIV. De plus, on peut supposer que la papavérine joue un effet immunomodulateur ln vivo, Z618676 coopérant avec les effets indiqués ci-dessus. Compte tenu des données rapportées ci-dessus et de la toxicité négligeable de la papavérine (déjà employée comme médicament dans d'autres domaines thérapeutiques depuis longtemps), la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques pour le traitement du Syndrome Immuno-Déficitaire Acquis (SIDA), contenant de la papavérine en tant qu'ingrédient actif, ainsi que l'utilisation de la papavérine pour la préparation d'un médicament pour le traitement du SIDA. Lesdites compositions peuvent être administrées par la voie orale ou parentérale, et préparées d'une manière classique à l'aide des méthodes et excipients usuels. par exemple, ceux décrits dans "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook">, Hack Pub. Cc. NY. USA. Des compositions pharmaceutiques typiques peuvent comprendre des capsules, des comprimés, des sirops, des ampoules pour admir.istration intraveineuse ou intramusculaire et des préparations à libération prolongée. Les compositions peuvent contenir facultativement d'autres ingrédients actifs, manifestant une activité utile et complémentaire, tel: que, par exemple, l'azidothymidine, la suramine, le phosphonoformiate, le tungstate d'antimoine, la bis-désoxycytine, des immunomodulateurs et analogues. La posologie de la papavérine dépend de plusieurs facteurs, tels que le poids corporel, le sexe, l'àge du patient,etelleestgénéralement comprise entre environ 50 et environ 500 mg par dose unitaire; elle peut être administrée 1 à 4 fois par jour. Le traitement peut être poursuivi pendant plusieurs semaines ou plusieurs mois, grâce à la faible toxicité de l'ingrédient actif et, si nécessaire, en tirant avantage de la technique de libération prolongée, obtenue à l'aide de moyens techniques ou de ligands appropriés. De toute façon, les meilleurs protocoles de traitement sont déterminés par le médecin sur la bases des paramètres cliniques observés. REVENDICATIONS 1 - Composition pharmaceutique pour le traitement du Syndrome ImmunoDéficitaire Acquis (SIDA), caractérisée par le fait qu'elle contient de la papavérine en tant qu'ingrédient actif, en mélange avec un support pharmaceutique approprié. S 2 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous la forme d'une dose unitaire contenant de 50 à 500 mg de papavérine. 3 - Composition pharmaceutique selon les revendications 1 et 2, caractérisée par le fait qu'elle contient d'autres principes thérapeutiques présentant une activité complémentaire ou tout autre activité utile. 4 - Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait qu'elle constitue une composition à libération prolongée de l'ingrédient actif. - Utilisation de la papavérine pour la préparation d'un médicament pour le traitement du Syndrome Immuno-Déficitaire Acquis.