Brevet FR2612189A1 — publié le 19880916

I 2612189 L'invention concerne de nouveaux dérivés de la pyridine, leur procédé de préparation et les nouveaux intermédiaires ainsi obtenus, leur application à titre de médicaments et Les compositions pharmaceutiques Les renfermant. L'invention a pour objet de nouveaux composés de formule (I): OH R1 CONHR (I) R2- N z -R3 dans LaqueLLe R représente un radical hétérocycLique renfermant 5 ou 6 chainons, éventueLLement substitué par un radical aLcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou R représente un radical phényLe éventueLLement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans Le groupe formé par Le radical hydroxy, les radicaux alcoyLes ou alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, le radical trifLuorométhyLe, Le radical nitro et les atomes d'halogène, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyLe renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique renfermant 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical phényle ou naphtyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par le radical hydroxy, les radicaux alcoyles ou alcoxy renfermant de I à 5 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et les atomes d'halogène, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical du type -(CF2)nCF3, n représentant un nombre entier entre O et 4, ainsi que les sels d'addition des produits de formule (I) avec les acides et les bases. Lorsque R1, R2 et R3 représentent un radical alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle ou éthyle, mais ils peuvent aussi représenter un radical n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle ou n-pentyle. Lorsque R représente un radical hétérocyclique renfermant 5 ou 6 chaînons, il s'agit de préférence des radicaux thiazolyle, 4,5-dihydro thiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle et tétrazolyle. Lorsque ces radicaux hétérocycliques sont substitués par un radical alcoyle, il s'agit de préférence des radicaux méthyle ou éthyle. Lorsque R représente un radical phényle substitué et lorsque R1 et R2 représentent un radical phényle ou naphtyle substitué, il s'agit de 2 2612189 préférence d'un substituant choisi parmi le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle, un atome d'halogène qui est un atome de chlore, de fluor, de brome, d'iode et de préférence d'un atome de chlore. Lorsque R3 représente un radical -(CF2)nCF3, n est de préférence égal à 0, I ou à 2. Lorsque R1 et R2 représentent un radical hétérocyclique, il s'agit de préférence d'un radical pyridinyle ou thiényle. Lorsque ce radical est substitué par un radical alcoyle, il s'agit de préférence des radicaux méthyle ou éthyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, propionique, formique, benzo9que, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que l'acide méthane sulfonique et arylsulfoniques, tels que l'acide benzène sulfonique. L'invention a notamment pour objet les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical thiazolyle,4,5-dihydrothiazolyle, phényle ou pyridinyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases et ceux pour lesquels R3 représente un radical trifluorométhyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) pour lesquels R1 et R2 représentent tous deux un radical phényle éventuellement substitué par un radical méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle, un atome d'halogène ou pour lesquels l'un des substituants R1 ou R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par un radical méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle, un atome d'halogène, l'autre substituant représentant un radical méthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. L'invention concerne tout particulièrement: - le 4-hydroxy 5méthyl 6-phényl N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3-pyridine carboxamide, - le 5,6-diphényl 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 2(trifluorométhyl) 3-pyridine carboxamide, -le 5,6 bis-(4-chlorophényl) 4hydroxy N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3-pyridine carboxamide et leurs sels d'addition avec les acides. 3 2612189 L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que: - soit l'on soumet un composé de formule III: Rl-CH=f-R2 (III) NH2 dans laquelLe R1 et R2 ont Les significations indiquées ci-dessus à L'action d'un acide ou d'un dérivé fonctionnel de cet acide de formule (IV): R3COOH (IV) dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (V): Ri H R2 \NHCOR3 que l'on soumet à un agent de chloruration, pour obtenir un composé de formule (VI): Ri H -Jl CL. (VI) R2 3 que l'on fait réagir avec un malonate d'alcoyle de formule: C02aLc1 CH-2 - 2ac CO2alc1 dans Laquelle alc1 représente un radical alcoyLe renfermant de I à 5 atomes de carbone, en présence d'une base forte, pour obtenir un composé de formule (VII): R1 H t -(CO2alcl)2 (VII) R. R2 I Rt H que l'on cycLise pour obtenir un composé de formule (VIII) 4 6 2612189 OH R1 COOalc1 (VIII) R2 R3 - soit L'on soumet un composé de formule (IX): IRn R2- =C-CO2alc2 (IX) NH2 dans laquelle R1 et R2 ont Les significations précédentes et alc2 représente un radical aLcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone à l'action d'un acide ou d'un dérivé fonctionnel de cet acide de formule (IV) R3-COOH dans laquelle R3 a la signification précédente, pour obtenir un composé de formule (X): R2-C=C-COOaLc2 (X) NH-COR3 que l'on hydrolyse en acide correspondant et que l'on cyclise cet acide en composé de formule (XI): Ri (XI) R2 N R_ j que l'on soumet ou bien à l'action d'un anion d'un acétate d'alcoyle CH3CO2alc3, alc3 étant un radical alcoyle renfermant de 1 à S atomes de carbone pour obtenir un composé de formule (XII): R1j, CO-CH2-CO2alc3 ||, (XII) R2 NH-COR3 que l'on cyclise en un composé de formule (VIII) et que l'on soumet tous les composés de formule (VIII) à l'action d'une amine de formule NH2R, R ayant la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un composé de 2612189 formule (I) ou bien L'on soumet Le composé de formule XI à L'action d'un composé de formule CXIV): CH3-CO-NH-R CXIV) dans laquelle R a La signification précédente pour obtenir un composé de formule (XV): e R1 CO-CH2-CONH-R 1 XV) C XV) R2 NH-COR3 que L'on cyclise en un composé de formule (I), composés de formule (I) que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un acide minéral ou organique pour en former un sel. Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention: - L'acide de formule IV est sous forme de chlorure d'acide ou d'anhydride. - La réaction entre l'amine de formule (III) et l'acide de formule IV a lieu en présence d'une base telle que la triéthylamine. - L'agent de chloruration utilisé pour obtenir le composé de formule VI à partir du composé de formule V est le pentachlorure de phosphore ou le mélange triphényl phosphine-tétrachlorure de carbone. - Le malonate d'alcoyle utilisé est le malonate d'éthyle, et la réaction avec le composé de formule VI est effectuée en présence d'hydrure de sodium. - La cyclisation du composé de formule VII est réalisée par chauffage, par exemple à une température comprise entre 150=C et 250uOC. - L'hydrolyse du composé de formule X s'effectue par action de l'acide chlorhydrique ou de la soude. - La cyclisation de l'acide correspondant au composé de formule X en composé de formule XI s'effectue en présence d'anhydride acétique ou d'anhydride trifluoroacétique. - Le composé de formule XII est obtenu par action du zincique du bromoacétate d'éthyle sur le composé de formule XI en présence de méthylaL. - La condensation entre le composé de formule VIII et l'amine de formule NH2R s'effectue en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou d'un trialcoylaluminium qui est de préférence un triméthyl ou un triisobutylaluminium. - La réaction entre le composé de formule XI et le composé de formule XIV a Lieu en présence d'un organolithien ou d'un amidure de lithium, par 6 2612189 exemple en présence de n-butyllithium ou de diisopropylamidure de lithium. Cette réaction s'effectue de préférence à une basse température de l'ordre de -70mC. - La cyclisation du composé de formule XV en composé de formule (I) s'effectue en présence d'un agent alcalin, tel qu'un hydrure, par exemple d'hydrure de sodium, ou d'un carbonate alcalin comme le carbonate de sodium ou de potassium. On peut aussi utiliser le tert-butylate de potassium ou une amine comme la 4-diméthylaminopyridine, la pipéridine ou la triéthylamine. Les composés de la présente demande ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ce sont des composés doués de propriétés anti-inflammatoires et anti rhumatismales. Ils ont été trouvés actifs dans des modèles d'inflammation chronique et dans certains modèles de maladies auto-immunes. Ces produits présentent une composante analgésique périphérique. Ces propriétés justifient l'application des composés de formule (I) en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule (I) sous leurs formes racémique ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments: le 4-hydroxy 5-méthyl 6-phényl N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3pyridine carboxamide, - le 5,6-diphényl 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 2(trifluorométhyl) 3-pyridine carboxamide - le 5,6 bis-C4-chlorophényl) 4hydroxy N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl 3-pyridine carboxamide et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments, objet de la présente invention, peuvent être préconisés dans le traitement des maladies inflammatoires dégénératives telles que l'ostéoarthrose, les collagénoses diverses (tendinites, etc...), des maladies rhumatismales (polyarthrite rhumatolde, spondylarthrite ankylosante) ainsi que dans le traitement d'autres maladies de nature auto-immune telles que le lupus érythémateux disséminé, les glomérulonéphrites, la sclérose en plaques ainsi que dans le traitement du psoriasis. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent également être utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, les douleurs dentaires, les migraines, le zona. 7 26 12189 L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, les médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application S topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou Liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exempte, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, Les granulés, Les suppositoires, les préparations injectables, Les pommades, les crèmes, les gels et Les préparations en aérosols; elles sont préparées seLon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, Les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, Les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de L'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie orale. Les produits de départ de formule III sont préparés par action de l'ammoniac en présence d'un sel de titane, comme par exemple le tétrachlorure de titane sur les composés de formule II: R1-C-CH2-R2 o (Tétrahydron Letters 1971 (51) p. 4 897). Par ailleurs, l'invention concerne aussi un procédé de préparation des produits de formule (I) à partir des produits de formule XI en passant par les produits de formulesXII et XV. Les produits de départ de formule X du procédé de l'invention sont préparés comme indiqué dans le brevet européen nu 102 318. L'invention a de plus pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé les produits de formule III pour lesquels R1 et R2 sont des radicaux phényles substitués par un radical méthoxy ou par un atome de chlore. Les produits de formule V, à l'exception du produit pour lequel R3 = -CH3 et R1 et R2 sont tous deux des radicaux phényles, les produits de formule VI, de formule VII, VIII, X et les acides correspondant aux esters de formule X, XI à l'exception 8 2612189 des produits pour lesquels R3 = -CH3, les produits de formule XII et de formule XV. Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1: 4-hydroxy 5-méthyt 6-phényL N-(2-thiazolyL) 2- trifLuoromêthyt 3-pyridine carboxamide Stade A: 3-amino 2-méthyl 3-phényl 2-propénoate d'éthyle. On porte au reflux sous vive agitation 73,2 g de zinc électrolytique en poudre dans 1,2 I de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute alors 10 cm3 de 2-bromopropionate d'éthyle et un cristal d'iode sublimé, La réaction démarre puis, hors du reflux, on ajoute 40,8 cm3 de benzonitrile et replace le mélange au reflux que l'on maintient pendant l'addition lente de 58 cm3 de 2-bromopropionate d'éthyle. Après refroidissement, on verse le mélange dans 1,5 l d'eau contenant 200 g de chlorure d'ammonium. On extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche et concentre sous pression réduite. On reprend le résidu à l'éther, filtre l'insoluble et concentre le filtrat sous pression réduite et obtient 76 g de produit attendu instable qui sera utilisé rapidement. Stade B: acide C2-méthyl 3-phényl 3-[(trifluoro acétyl) amino] 2-propénoique. Dans 53 g du 3-amino 2-méthyl 3-phényl 2-propénoate d'éthyle et cm3 de pyridine on ajoute, en maintenant la température entre 2OmC et 24mC, 56 cm3 d'anhydride trifluoroacétique. On verse la solution obtenue dans un litre d'eau glacée et ajoute, lentement, 110 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (C-pH=1). On extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On ajoute, au résidu huileux obtenu, 400 cm3 de solution aqueuse saturée en bicarbonate de soude et extrait à l'éther. On lave à l'eau les extraits éthérés et réunit les phases aqueuses que l'on acidifie à pH1 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On extrait à l'éther, lave à l'eau la phase organique, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 39,3 g de produit attendu F inst. 140=C. Stade C: 5-méthyl 4-phényl 2-(trifluorométhyl) 6H 1,3-oxazine 6-one. On porte au reflux 39,3 g de produit obtenu ci-dessus dans 80 cm3 d'anhydride acétique et maintient 30 minutes à cette température, puis laisse refroidir. On chasse l'anhydride acétique sous pression réduite et ajoute de l'eau glacée au résidu, essore le précipité obtenu, le lave abondamment à l'eau et le dissout dans l'éther. On sèche la solution organique, puis concentre à sec sous pression réduite. On obtient 34 g de produit attendu F = 70=C. 9 2612189 Stade D: 4-hydroxy 5-méthyl 6-phényl N-(2-thiazolyl) 2-trifluorométhyl 3-pyridine carboxamide. On refroidit à O=C 12,25 g de 2-acétylamino thiazole dans 370 cm3 de tétrahydrofuranne pour ajouter 122 cm3 d'une solution de n-butyllithium (1,4 M) dans l'hexane. On refroidit à -7OnC -75nC et maintient à cette température en ajoutant une solution de 11 g de 5-méthyl 4-phényl 2-(trifluorométhyl) 6H 1,3-oxazine 6-one dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne. La solution à -70=C est versée sur 700 cm3 d'eau et 150 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On extrait à l'éther, lave à l'acide chlorhydrique N, puis à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 24 g de produit intermédiaire. On agite ce dernier avec 100 cm3 de tétrahydrofuranne et 5,25 g de 4-diméthylamino pyridine 1 heure à température ambiante et 30 minutes au reflux. Après refroidissement, on verse le méLange réactionnel sur 300 cm3 d'eau acidifiée à pH I avec de l'acide chlorhydrique. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et concentre sous pression réduite. On obtient 23 g de produit que l'on reprend à l'éther. On essore 3,5 g de produit cristallisé F = 242uC correspondant au -méthyl 4-phényl 2-(trifluorométhyl) 2-(thiazolylamino carbonyl méthyl) 6H 1,3oxazine 6-one. Un second produit cristallise lentement des liqueurs mères éthérées. On essore, lave à l'éther les cristaux formés et obtient ,5 g de produit attendu. Après recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient 2,8 g de produit F=256=C. Analyse: C17H12N302F3S = 379,373 C% H% N% F% S% CalcuLé: 53,82 3,19 11,08 15,02 8,45 Trouvé: 53,6 3,1 11,1 14,8 8,6 Exemple 2: 2,5-diméthyl 4-hydroxy 6-phényl N-(2-thiazoLyl) 3-pyridine carboxamide Stade A: 3-(acéthylamino) 2-méthyl 3-phényl 2-propénoate d'éthyle. On maintient à 15mC 76 g de 3-amino 2-méthyl 3-phényl 2-propénoate d'éthyle dans 600 cm3 de tétrahydrofuranne et 32,3 cm3 de pyridine pour ajouter 28,44 cm3 de chlorure d'acéthyle dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne. On porte le mélange 1 heure au reflux. Après refroidissement, on verse dans un litre d'eau acidifiée à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 2N, extrait à l'éther, lave à l'eau, avec une solution saturée en bicarbonate de soude, puis à l'eau, sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient g de produit attendu. Stade B: Acide 3-acétylamino 2-méthyl 3-phényl 2-propénoique. On agite pendant 5 heures 80 g du produit obtenu précédemment dans 2E 12189 400 cm3 d'isopropanol et 48,5 cm3 de Lessive de soude. On verse La solution dans un Litre d'eau amenée à pH 1 avec de L'acide chLorhydrique concentré. On essore Le précipité obtenu, Le Lave à L'eau et le sèche sous pression réduite. On obtient 42 g de prduit attendu F = 190=C. Stade C: 2,5-diméthyl 4-phényl 6H 1,3-oxazine 6-one. On opère comme au stade C de l'exemple I à partir de 10 g du produit préparé ci-dessus, maintient 2 heures au reflux. Le résidu est emp té dans le n-hexane, essoré, lavé, séché sous pression réduite. On obtient 7,8 g de produit attendu peu stable à l'air F (inst.) = 68uC. Stade D: 2,5-diméthyl 4-hydroxy 6-phényl N-(2-thiazolyl) 3-pyridine carboxamide On opère comme au stade D de l'exemple 1 à partir de 3,3 g du produit obtenu ci-dessus. On extrait à l'acétate d'éthyle et concentre sous pression réduite. Le résidu cristallise lentement. On empâte les cristaux dans l'acétate d'éthyle, essore et obtient 4,5 g de produit intermédiaire que l'on dissout dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne, filtre, concentre le filtrat à 50 cm3 environ et précipite à l'éther. On obtient 2,75 g de produit impur. On reprend 2,3 g de ce dernier par 46 cm3 de tétrahydro furanne et 1 g de terbutylate de potassium et amène progressivement le mélange au reflux et l'y maintient 1 heure 30 minutes. Apres refroidissement, on verse le tout dans 100 cm3 d'eau et 5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, extrait par un mélange acétate d'éthyle tétrahydrofuranne (50-50), lave à l'eau, sèche et concentre sous pression réduite. On empâte à l'éther le résidu obtenu, essore 1,6 g de produit que l'on recristallise successivement dans L'acétate d'éthyLe puis l'éthanol à 96 %. On isole 1,2 g de produit F (inst.) = 266mC. On purifie 1,16 g de ce dernier en préparant le chlorhydrate avec I cm3 d'une solution (5,7 N) d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. On agite 1 g du chlorhydrate isolé dans 30 cm3 d'eau pendant 15 minutes à température ambiante. On essore, lave abondamment à l'eau le précipité que l'on dissout encore humide dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne. On sèche la solution et concentre à sec sous pression réduite, empâte à l'éther le résidu, essore, lave à l'éther, sèche et obtient 735 mg de produit attendu F (inst.) = 270?C. - AnaLyse: C17H1502N3S = 325,393 CX H% N% S% CalcuLé: 62,75 4,65 12,91 9,85 Trouvé: 62,9 4,7 12,7 9,6 Exemple 3: 5,6diphényL 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 2-trifluoro méthyl 3-pyridine carboxamide Stade A: 3-amino (2,3-diphényL) 2-propènoate d'éthyle. On opère comme au stade A de l'exemple 1 à partir de 59 cm3 d'alpha bromophényl acétate d'éthyle dans Le toluène. Les extraits éthérés, lavés à l'eau, séchés et concentrés à sec donnent un résidu huileux de 70 g environ utilisé tel quel au stade suivant. Stade B: acide (2,3-diphényl) 3-(trifluoroacétyl amino) 2- propénoique. On opère comme au stade B de l'exemple 1 à partir de 70 g du produit obtenu au stade A. On obtient 36 g de produit attendu F (inst.) = 1750C. Stade C: 2-méthyl 4,5-diphényl 6H 1,3-oxazine 6-one. On opère comme au stade C de l'exemple 1 à partir de 10 g du produit obtenu ci-dessus. On empâte le résidu dans le n-hexane, glace, essore, lave, sèche sous pression réduite et obtient 7,4 g de produit attendu F (inst.) = 118cC. Stade D: 5,6-diphényl 4-hydroxy 2-(trifluorométhyl) 3-pyridine carboxylate d'éthyle. On mélange sous agitation 5,88 g de zinc et 60 cm3 de méthylal, ajoute I cm3 de bromoacétate d'éthyle et un cristal d'iode, amène au reflux et ajoute 9,5 g du produit obtenu précédemment et 80 cm3 de méthylal puis, en maintenant le reflux 7,3 cm3 de bromo acétate d'éthyle et 60 cm3 de méthylal. On maintient le reflux encore 44 heures. Après refroidissement, on verse le mélange dans 300 cm3 d'eau contenant 50 g de chlorure d'ammonium, extrait à L'éther, lave à l'eau la phase organique, sèche et concentre sous pression réduite pour obtenir 12 g de produit. On dissout ce dernier dans 200 cm3 d'éther, 50 cm3 d'eau et 70 cm3 de soude N. On décante, lave la phase éthérée à l'eau. On acidifie les phases aqueuses réunies à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré, extrait à l'éther, lave à L'eau, sèche et concentre sous pression réduite. On chromatographie sur silice le résidu et obtient 3,2 g de produit attendu F (inst.) = 130nC. De l'extraction éthérée de la phase aqueuse sodique contenant les 12 g de produit, on obtient 1,4 g de 3,6-dihydro 6-oxo 4,5-diphényl 2-trifluorométhyl 2H 1,3-oxazine 2-acétate d'éthyle. 12 2 61218 9 Stade E: 5,6-diphényl 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 2-trifluoro méthyl 3- pyridine carboxamide On refroidit à +2cC 3,22 g de 2-aminothiazole dans 80 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute, en maintenant la température entre +2DC et +5=C, 17,9 cm3 de triisobutyl aluminium dans du toluène (0, 9 M) et agite 20 minutes. On introduit alors, en une fois, 2,5 g de produit obtenu ci-dessus dans le mélange, ramène la température progressivement au reflux et le maintient 24 heures. On refroidit à température ambiante et concentre à sec sous pression réduite. On ajoute 50 cm3 d'eau et 50 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, au résidu, triture, essore le précipité et Lave abondamment à l'eau.-On dissout celui-ci encore humide dans le tétrahydrofuranne, sèche la solution et concentre sous pression réduite. On empâte les 2,6 g du résidu dans l'éther, essore, sèche et obtient 2,05 g de produit F (inst.) = 256uC. On recristallise dans l'acétonitrile pour obtenir 1,48 g de produit attendu F(inst) = 256nC. Analyse: C22H14N3F302S = 441,44 C% H% N% F% S% Calculé: 59,86 3,20 9,52 12,91 7,26 Trouvé: 59,8 3,1 9,4 12,7 7,3 Exemple 4: 4-hydroxy 2-trifLuorométhyl N-5,6-triphényL 3-pyridine carboxamide Stade A: N-(1,2-diphényl éthényl) trifluoroacétamide. On refroidit à 0mC-5=C 9,8 g de 1,2-diphényl éthanone dans 250 cm3 d'un mélange toluène-éther (1-2). On agite, fait barboter de l'ammoniac et maintient la température pour ajouter en 30 minutes 6,85 cm3 de tétrachlorure de titane dans 30 cm3 d'un mélange éther-toluène (1-1). On laisse remonter à température ambiante et règle le barbotage de façon à maintenir à 20-25mC. On arrête le barbotage après 6 heures et laisse le mélange sous agitation pendant 16 heures. On filtre, lave à l'éther, concentre à sec le filtrat sous pression réduite et obtient 7,6 g de 1- amino, 1,2-(diphényl) éthényle. On refroidit à OmC 26 g de 1-amino 1,2-(diphényl) éthényle, 130 cm3 de tétrahydrofuranne et 22 cm3 de triéthylamine, ajoute 21,67 cm3 d'anhydride trifluoroacétique dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne et agite 30 minutes en laissant remonter la température. On verse le mélange dans 500 cm3 d'eau, extrait à l'éther, lave à l'eau la phase organique, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On empâte le résidu dans 100 cm3 d'un mélange éther isopropylique-éther de pétrole (eb: 40UC-70nC) (10- 90), essore, lave, sèche et obtient 13,8 g de produit attendu 13 2612189 F (inst.) = 148nC-150uC. Stade 8: Chlorure de N-E1,2-diphényl éthényl] trifluoro éthanimidoyLe. On porte au reflux pendant 4 heures 18,4 g du produit obtenu ci-dessus dans 320 cm3 de chlorure de méthylène, 18,22 g de triphénylphosphine et 6,7 cm3 de tétrachlorure de carbone. On ajoute 9,11 g de triphényl phosphine dans 3,35 cm3 de tétrachlorure de carbone hors du reflux, chauffe encore I heure au reflux et laisse 16 heures à température ambiante. On chasse les solvants sous pression réduite, empâte le résidu dans un mélange éther-chlorure de méthylène (1-1), essore. On concentre le filtrat sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice, élue au chlorure de méthylène et obtient 18,7 g de produit attendu. Stade C: C1-[(1,2diphényléthényl) imino 2,Z,2-trifluoro éthyl] propane dioate d'éthyle. A 1,4 g d'hydrure de sodium à 50 % dans 15 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 4,6 cm3 de malonate d'éthyle dans 15 cm3 de diméthylformamide en maintenant la température entre 10C et 15=C et agite encore 80 minutes à + 15nC. On ajoute 4,5 g du produit obtenu en B dans 15 cm3 de diméthylformamide, puis agite I heure à température ambiante. On verse le mélange dans 90 cm3 d'eau acidulée i pH 1 avec de l'acide chlorhydrique extrait à L'éther, lave à l'eau, sèche et concentre sous pression réduite. On obtient 10 g de produit attendu. Stade D: 5,6-diphényl 4-hydroxy 2-trifLuorométhyl 3-pyridine carboxylate d'éthyle. On agite vigoureusement 10 g du produit obtenu ci-dessus et amèneprogressivement à 220mC. Après refroidissement, on emp te les cristaux formés dans l'hexane, glace, essore, lave à l'hexane, sèche sous pression réduite et obtient 5,2 g de produit F (inst.) = 130mC. Stade E: 4-hydroxy 2-trifluorométhyl N-5,6-triphényl 3-pyridine carboxamide On agite 5,03 g de produit préparé ci-dessus dans 60 cm3 de toluène et 3,63 g d'aniline, ajoute 1,872 g d'hydrure de sodium en dispersion dans l'huile à 50 % et porte au reflux pendant 4 heures. A température ambiante, on verse le mélange dans une eau acidulée à pH 1 par de l'acide chlorhydrique extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche, concentre sous pression réduite et obtient 6 g de résidu. On chromatographie celui-ci sur silice, élue par un mélange acétate d'éthylechlorure de méthylène (5-95) et obtient 4 g de produit. On recristallise dans un mélange éther-hexane (1-1) pour obtenir 3,76 g de 14 2612189 produit attendu F (inst.) = 172uC. Analyse: C25H17N202F3 = 434,426 CX HX NX F% Calculé: 69,12 3,94 6,45 13,12 Trouvé: 69,3 3,9 6,4 13,4 Exemple 5: 5,6diphénytL 4-hydroxy N-(2-pyridinyL) 2-(trifLuorométhyL) 3-pyridine carboxamide On agite 7,05 g de 2-amino pyridine dans 200 cm3 de chlorure de méthylène à 10=nC-15mC, ajoute 34 cm3 de tri-isobutylaminium dans le toluène 1,1 M/l et maintient l'agitation pendant 30 minutes à 15uC. On ajoute alors, en une seule fois, 5,8 g de produit obtenu au stade D de l'exemple 4 et porte au reflux pendant 24 heures. On verse le résidu dans 100 cm3 et cm3 d'acide chlorhydrique 2N et agite 30 minutes. On essore, lave abondamment à L'eau le précipité et le dissout encore humide dans le tétrahydrofuranne. On sèche la solution, concentre à sec, empâte le résidu dans l'éther, sèche sous pression réduite et obtient 5,5 g de produit que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On isole 3,66 g de produit F (inst.) = 208uC-210mC. Analyse: C24H16N302F3 = 435,415 CX H% N% F% Calculé: 66,20 3,70 9,65 13,09 Trouvé: 66,0 3,6 9,8 12,9 Exempte 6: 5,6 bis (4-méthoxyphényLt) 4-hydroxy N-(Z-thiazolyl) 2-(trifLuorométhyt) 3pyridine carboxamide On opère comme au stade E de l'exemple 3 à partir de 6,7 g de 5,6 bis (4-méthoxy phényl) 4-hydroxy 2-trifluorométhyl 3pyridine carboxylate d'éthyle préparé comme le produit obtenu au stade D de l'exemple 4 à partir de la 1,2 bis (méthoxyphényl) éthanone. On obtient 5 g de produit attendu après recristallisation dans l'acétate d'éthyle F (inst.) = 230mC. Analyse: C24H18N304F3S = 501,493 CX H% N% FX SX Calculé: 57,48 3,62 8,38 11,37 6,39 Trouvé: 57,7 3,6 8,4 11,04 6,4 Exempte 7: 5,6-diphényL 4-hydroxy N-(4,5-dihydro 2-thiazolyL) 2- (trifluorométhyt) 3-pyridine carboxamide On opère comme au stade E de l'exemple 3 à partir de 5,1 g de 2-amino thiazoline. Le précipité en suspension obtenu dans l'eau acidulée est extrait avec un mélange acétate d'éthyle-tétrahydrofuranne (6-4). On lave à l'eau la phase organique, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On empâte le résidu à l'éther, essore, sèche sous pression réduite 2612189 et obtient 3 g de produit brut. Après recristallisation dans l'acétonitrite on obtient 2,5 g de produit attendu F (inst.) 280óC. Analyse: C22H16N302F3S = 443,456 C% HX NX FX SX CalcuLé: 59,59 3,64 9,47 12,85 7,23 Trouvé: 59,6 3,5 9,7 12,6 7,3 Exemple 8: 5,6 bis (4-chtoro phényL) 4-hydroxy N-(2-thiazotyl) 2- (trifluoromêthyl) carboxamide 3-pyridine On opère comme au stade E de l'exemple 3 à partir de la 5,6 bis (4-chlorophényl) 4-hydroxy 2trifluorométhyl 3-pyridine carboxylate d'éthyle. On obtient le produit attendu F = 206=C-208nC. EXEMPLE DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: - Produit de l'exemple 3............................ 50 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à. ........ 350 mg (détail de l'excipient: lactose, taLc, amidon, stéarate de magnésium). ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS Activité anti-inflammatoire: arthrite chronique à l'adjuvant (traitement *préventif). L'injection d'adjuvant de type Freund dans une patte postérieure provoque, chez le rat, l'apparition rapide d'une lésion inflammatoire primaire dans cette patte, puis, après un temps de latence de 13 à jours, le déclenchement d'une arthrite secondaire affectant notamment l'autre patte postérieure. Le test est pratiqué sur des rats mâles âgés de 42 à 50 jours, qui reçoivent en injection intraplantaire, 0,1 ml d'adjuvant de type "Freund" (suspension dans l'huile de vaseline de 6 mg par mI de mycobacterium butyricum tués). Les animaux reçoivent le produit étudié, par voie orale, du jour O (jour de l'injection de l'adjuvant) jusqu'à la veille du sacrifice, pratiqué le jour 17. Des animaux témoins arthritiques, des animaux témoins normaux ne reçoivent que le véhicule. Les critères d'appréciation de l'activité des substances étudiées sont les augmentations de volume des - pattes postérieures injectées (inflammation primaire et secondaire) et non injectées (inflammation secondaire) par rapport au volume moyen des pattes correspondantes de témoins normaux. On détermine la DA50, c'est-à-dire la dose qui diminue de 50 X les augmentations de volume des pattes postérieures des animaux traités par rapport aux animaux témoins. 16 2612189 Les résuLtats obtenus ont été Les suivants: I.I I | Produit de L'exemplet DA50 en mg/kg 1 l l 51 1I I II 1 1 1I 0,3 l I I I 3 I 15 I 101 I 17 2612189 REVENDICATIONS 1/. Composés de formule CI): H R1 CONHR (I) R2 dans LaqueLLe R représente un radical hétérocyclique renfermant 5 ou 6 chaînons, éventuellement substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou R représente un radical phényLe éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par le radical hydroxy, Les radicaux aLcoyles ou alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et les atomes d'halogène, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical hétérocyctique renfermant 5 ou 6 chaÂnons éventuellement substitué par un radical aLcoyLe renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical phényle ou naphtyLe éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par le radical hydroxy, les radicaux alcoyles ou aLcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et les atomes d'halogène, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical du type -(CF2)nCF3, n représentant un nombre entier entre O et 4, ainsi que les sels d'addition des produits de formule (I) avec les acides et les bases. 2/. Les composés de formule (I), tels que définis à la revendication 1, pour lesquels R représente un radical thiazolyle, 4,5-dihydrothiazolyle, phényle ou pyridinyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 3/. Les composés de formule (I), tels que définis à la revendication 1 ou 2, pour lesquels R3 représente un radical trifluorométhyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 4/. Les composés de formule (I), tels que définis aux revendications 1 à 3, pour lesquels R1 et R2 représentent tous deux un radical phényle éventuellement substitué par un radical méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle, un atome d'halogène ou pour lesquels l'un des substituants R1 ou R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par un radical méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle, un atome d'halogène, l'autre substituant représentant un 2'6 12189 radical méthyle, ainsi que Leurs sels d'addition avec Les acides et les bases. /. L'un des composés de formule (I) dont les noms suivent: - Le 4hydroxy 5-méthyl 6-phényl N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3-pyridine carboxamide, - le 5,6-diphényl 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) Z(trifluorométhyl) 3-pyridine carboxamide, - le 5,6 bis-(4-chlorophényl) 4hydroxy N-(2-thiazoLyl) 2-(trifluorométhyl) 3-pyridine carboxamide et leurs sels d'addition avec les acides. 6/. Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que: - soit l'on soumet un composé de formule III Rr-CH=C-Rz (III) RI-CH= -R2 NH2 dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées à la revendication 1, à l'action d'un acide ou d'un dérivé fonctionnel de cet acide de formule (IV): R3COOH (IV) dans laquelle R3 a la signification indiquée à la revendication 1, pour obtenir un composé de formule (V): R1 H (V) R2 NHCOR3 que l'on soumet à un agent de chloruration, pour obtenir un composé de formule (VI): R1 H Cl (VI) R2/ Nri =C-R3 que l'on fait réagir avec un malonate d'alcoyle de formule: C02alc1 CH2 C02alc1 dans laquelle alc1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, en présence d'une base forte, pour obtenir un composé 19 2612189 de formule (VII): Ri c--(Co2aLc1)2 (VII) R2 N-C H 3 que L'on cyclise pour obtenir un composé de formule (VIII) OH R1 COOalc1 i (VIII) R2 N, 3 - soit l'on soumet un composé de formule (IX) h Il (X R2-f=C-CO2a lc2 (IX) NH2 dans laquelle R1 et R2 ont les significations précédentes et alc2 représente un radical aLcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone à l'action d'un acide ou d'un dérivé fonctionnel de cet acide de formule (IV) R3-COOH dans Laquelle R3 a la signification précédente, pour obtenir un composé de formule X): R1 R2-C=C-COOalc2 (X) NH-COR3 que l'on hydrolyse en acide correspondant et que l'on cyclise cet acide en composé de formule (XI): Ri I (XI) Ji "N R2 N R que l'on soumet ou bien à l'action d'un anion d'un acétate d'alcoyle CH3CO2aLc3, alc3 étant un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 2 6"1218 9 atomes de carbone pour obtenir un composé de formule (XII): r Rl CO-CH2CO2alc3 (XII) ' R2 '-NH-COR3 i J que l'on cyclise en un composé de formule (VIII) et que l'on soumet tous les composés de formule (VIII) à l'action d'une amine de formule NH2R, R ayant la signification indiquée à La revendication 1, pour obtenir un composé de formule (I) ou bien l'on soumet le composé de formule XI à l'action d'un composé de formule (XIV): CH3-COHNH-R (XIV) dans Laquelle R a la signification précédente pour obtenir un composé de formule (XV): RIl ' CO-CH2-CONH-R F (XV) R2- NH-COR3 que l'on cyclise en un composé de formule (I), composés de formule (I) que L'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un acide minéral ou organique pour en former un sel. 7/. A titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 8/. A titre de médicaments, les produits tels que définis à la revendication 5, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 9/. Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis par les revendications 7 ou 8. /. A titre de produits intermédiaires, les produits de formule III pour lesquels R1 et R2 sont des radicaux phényles substitués par un radical méthoxy ou par un atome de chlore. Les produits de formule V, à l'exception du produit pour lequel R3 = -CH3 et R1 et R2 sont tous deux des radicaux phényles, les produits de formule VI, de formule VII, VIII, X et les acides correspondant aux esters de formule X, XI à l'exception des produits pour lesquels R3 = -CH3, les produits de formule XII et de formule XV.