Brevet FR2618780A1 — publié le 19890203

Dérives du thiazole appartenant à la famille des 2pipérazinoacétamido-4-méthylthiazoles, procédé de préparation et utilisation en thérapeutiaue. Domaine de l'invention La présente invention concerne en tant que produits industriels de nouveaux dérivés du thiazole qui appartiennent à la famille des 2-pipéridinoacétamido-4 méthylthiazoles de formule I ci-après. Elle concerne également le procédé de préparation et l'utilisation en thérapeutique de ces produits, notamment en tant qu'agents anticonvulsivants. Art antérieur On sait de FR-A-945 198, GB-A-641 426 et US-A2 654 760 que le 5-(2-hydroxyéthyl)-4-méthylthiazole est un intermédiaire de synthèse utiledans la préparation de la vitamine B1. On sait par ailleurs, notamment du résumé des Chemical Abstracts 74, 141-617 w , que le 1- (4-méthyl-5-thiazolyl)-l-éthanol possède des propriétés anticonvulsivantes. On sait enfin que le 2-(4-méthyl-5-thiazolyl)- 2-propanol présente des propriétés anticonvulsivantes et antihypoxiques alors que l'un de ses homologues inférieurs, le 5-hydroxyméthyl-4-méthylthiazole, est dépourvu d'effet anticonvulsivant et que son autre homologue inférieur, le 1-(4-méthyl-5-thiazolyl)-l-éthanol susvisé, qui est anticonvulsivant, est dépourvu d'effet antihypoxique bénéfique. On propose à présent de nouveaux dérives de thiazole qui sont structurellement différents des composés de l'art antérieur précités et qui sont particu lièrement intéressants en thérapeutique et en tant qu'agents anticonvulsivants. Résumé de l'invention Suivant l'invention on préconise donc de nouveaux dérivés de thiazole qui sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble comprenant (i) les 2-pipérazinoacétamido-4-méthylthiazoles de formule dans laquelle R représente a) un groupe alkyle en C1-C4, b) un groupe monohydroxyalkyle en C1-C4, c) un groupe polyhydroxyalkyle en C2-C4 compre nant au moins deux groupes OH, d) un groupe phényle, ou e) un groupe phényle substitué notamment par un ou plusieurs alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, F, C1, Br, CF3 et méthylènedioxy ; et (ii) leurs sels d'addition. On préconise également un procédé de preparation de ces nouveaux dérivés ainsi que leur utilisation en thérapeutique, notamment en tant qu'agents anticonvulsivants. Description détaillée de l'invention Les groupes, restes et substituants alkyle qui interviennent dans la définition de R ci-dessus, sont des restes hydrocarbonés saturés à chaîne linéaire ou ramifiée. Ainsi le groupe R=alkyle peut représenter un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle ou t-butyle. Les groupes hydroxyaikyle R peuvent être mono hydroxylés auquel cas le reste hydrocarboné comprend de 1 à 4 atomes de carbone, ou polyhydroxylés auquel cas le reste hydrocarboné comprend de 2 à 4 atomes de carbone et le nombre de groupe OH dudit reste est d'au moins 2. Ainsi les groupes hydroxyalkyle qui interviennent dans la définition de R peuvent représenter notamment les groupes hydroxyméthyle, 2-hydroxyéthyle, 3hydroxypropyle, 1,2-dihydroxyéthyle, 2, 3-dihydroxy- propyle. Le groupe R peut également- représenter un groupe phényle ou un groupe phényle substitué notamment choisi parmi l'ensemble comprenant les 2-chlorophényle, 3-chlorophényle, 4-chlorophényle, 2,4-dichlorophényle, 2,6-dichlorophényle, 3,4-dichlorophényle, 3,5-dichlorophényle, 3,4,5-trichlorophényle, 2,4,6-trichlorophényle, 2-f luorophényle, 3-fluorophényle, 4-fluorophényle, 2,4difluorophényle, 2,6-difluorophényle, 3,4-difluorophényle, 3,5-difluorophényle, 2-bromophényle, 3-bromophényle, 4-bromophényle, 2,4-dibromophényle, 2,6-dibromophényle, 3,4-dibromophényle, 3 ,5-dibromophényle, 2-tolyle, 3tolyle, 4-tolyle, 2,4-diméthylphényle, 2,6-diméthylphényle, 3 ,4-diméthylphényle, 3,5-diméthylphényle, 3-ipropylphényle, 4-i-propylphényle,3-t-butylphényle, 4-tbutylphényle, 2-trifluorométhylphényle, 3-trifluorométhylphényle, 4-tnfluorométhylphényle, 2-méthoxyphényle, 3-méthoxyphényle, 4-méthoxyphényle, 2,4-diméthoxyphényle, 2, 6-diméthoxyphényle, 3,4-diméthoxyphényle, 3, 5-diméthoxyphényle, 2,4,6-triméthoxyphényle, 3,4,5-triméthoxyphényle, 3,4-méthylènedioxyphényle, 3-chloro-4méthylphényle, 4-chloro-3-méthylphényle et 3,5-dichloro4-méthoxyphényle. Par sels d'addition, on entend ici les sels d'addition d'acide obtenus par réaction d'une base libre de formule I, avec un acide minéral ou organique, d'une part, et les sels d'ammonium, d'autre part. Parmi les acides utilisables pour salifier les bases libres de formule I, on peut notamment mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, formique, propionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, ben zolque, cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, aspartique, glutamique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique. Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut notamment citer ICH3 et ClCH3. D'une manière générale les sels d'addition d'acide sont préférés aux sels d'ammonium, et, parmi lesdits sels d'addition d'acide on préfère les chlorhydrates des composés de formule I. Suivant le meilleur mode de mise en oeuvre de l'invention, on fera appel à des composés de formule I, où le groupe R est méthyle, 2-hydroxyéthyle, 2,3-dihydroxypropyle, phényle ou 3-trifluorométhylphényle, et à leurs sels d'addition non-toxiques, en tant qu'ingré- dients actifs anticonvulsivants. Les composés de formule I peuvent être préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. Le procédé que l'on préconise suivant l'invention consiste a faire réagir 1 mole de 2-halogénoacétamido-4-méthylthiazole de formule ou Hal représente un atome d'halogène (notamment F, C1, Br et de préférence C1) avec plus de 1 mole de pipérazine substituée de formule où R est défini comme indiqué ci-dessus, pendant au moins l heure à la température de reflux du milieu réactionnel. Suivant ce procédé la pipérazine substituée de formule III intervient comme réactif, d'une part, et comme solvant'ou co-solvant, d'autre part. De façon pratique on fera réagir 1 mole du compose de formule II ci-dessus avec 1,8 à 2,2 moles de pipérazine substituée de formule III ci-dessus, pendant 1,5 à 3 h à la température de reflux du milieu réaction nel. De façon avantageuse l'atome d'halogène Hal du composé de formule II sera l'atome de chlore. De façon nullement limitative, on a consigné dans le tableau I ci-après un certain nombre de composés suivant l'invention. TABLEAU I Exemple No de code R F ( C) (d) Ex 1 (a) B-955 CH3 220-222 Ex 2 (a) B-974 3-trifluorométhylphényle 228-229 Ex 3 (a) B-975 phényle 206-207 Ex 4 (a) B-1011 CH2CH2OH 212-213 Ex 5 (a) B-1028 CH2CHOHCH2OH 220-222 Ex 6 (a) B-1087 3-trifluorométhylphényle 100-102 Ex 7 (a) - 2,4-dichlorophényle Ex 8 (a) B-1187 4-fluorophényle 210 (e) Ex 9 (a) - 3,4-diméthoxyphényle Ex 10(a) - 3,4-méthylènedioxyphényle Ex 11(a) - 3-isopropylphényle Ex 12(a) - 3,4,5-triméthoxyphényle Ex 13(a) - 2,4,6-triméthoxyphényle Notes (a) chlorhydrate (a) méthanesulfonate (b) base libre (d) point de fusion déterminé au banc Kofler (e) avec sublimation Les composés de formule I et leurs sels d'addition sont utiles en thérapeutique.Ils agissent en tant qu'ingrédients actifs anticonvulsivants et sont donc recommandés dans le traitement des convulsions et de l'épilepsie chez lthomme. A c6té de leurs effets anticonvulsivants certains composés de formule I et leurs sels d'addition présentent des effets tranquillisants (notamment les composés des exemples 1, 2 et surtout 5) et/ou antihypoxiques (notamment les composés des exemples 2 et 3) qui les rendent utiles dans le traitement de certaines pathologies en tant que médicaments tranquillisants et antiépileptiques. Suivant l'invention on préconise donc une composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi les 2 pipérazinoacétamido-4-méthylthiazoles de formule I et leurs sels d'addition non-toxiques. Bien entendu dans une telle composition le principe actif intervient en quantité thérapeutiquement efficace. Suivant l'invention on préconise également une utilisation thérapeutique suivant laquelle on prépare à partir d'une substance choisie parmi les 2-piperazino- acétamido-4-méthylthiazoles de formule I et leurs sels d'addition non-toxiques, un médicament anticonvulsivant destiné à une utilisation thérapeutique vis- -vis des convulsions et de ltépilepsie. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description, qui va suivre, d'exemples de préparation et de résultats d'essais toxicologiques et pharmacologiques. L'ensemble de ces éléments est donné à titre d'illustration et n1 est nullement limitatif. PREPARATION I Obtention du 2-[ (4- (3-trifluorométhylphényl)pipérazin- 1-yl)acétamido]-4-méthylthiazole. (Exemple 6 ; No de code : B-1087). Autre nomenclature : 2-N-4-(3-tsifluorométhylphényl)- pipérazino]acétamido-4-méthylthiazole. Dans un tricol de 4 litres muni d'un réfrigérant équipé d'une garde à H2S04 , d'un thermomètre, d'une agitation pneumatique, on introduit 1 mole (190,65 g) de 2-chloroacétamido-4-méthylthiazole dans 1900 ml de toluène. Le mélange résultant est mis sous agitation et on y introduit goutte à goutte 2,05 moles (471,97 g) de N-3-trifluorométhylphénylpipérazine. On porte le milieu réactionnel pendant 2 h au reflux puis après refroidissement on le verse sur 3,3 litres d'eau glacée. Par décantation on sépare la phase organique et extrait la phase aqueuse par 2 x 1,5 litres de toluène. On rassemble les phases organiques, lave à l'eau saturée en NaCl jusqu'à neutralité. On sèche sur Na2SO4, filtre pour écarter Na2SO4 et à partir du filtrat chasse le solvant par distillation sous vide.On obtient un résidu de distillation (489,4 g) qui se présente sous la forme d'une huile brune. Ce résidu est cristallisé de l'éther de pétrole puis purifié par recristallisation du mélange hexane-toluène (1:1) v/v. On obtient 292,53 g (rendement = 76,1 %) du produit attendu. F = 100-102 C. PREPARATION II Obtention du chlorhydrate de 2-L (Exemple 2 ; No de code : B-974) a) Préparation du 2-chloroacétamido-4-méthylthoazole suivant la réaction Dans un tricol de 4 litres r muni d'un réf rigé- rant équipé d'une garde à H2SOo, d'un thermomètre, d'une ampoule d'introduction et d'une agitation pneumatique, on introduit 1 mole (114,17 g) de 2-amino-4méthylthiazole et 1500 ml de benzène. Dans le mélange résultant on ajoute 1,1 mole (111,3 g) de triéthylamine. En maintenant le mélange résultant sous agitation, on ajoute goutte à goutte 1,1 mole (124,23 g) de chlorure d'acide chloroacétique, la réaction qui se déclenche étant exothermique. Après l'introduction du chlorure d'acide chloroacétique, on chauffe le milieu réaction nel pendant 2 heures à 500C. L'insoluble formé est écarté par filtration sur verre fritté puis lavage avec 3 x 400 ml de benzène. On rassemble les filtrats et on y ajoute 760 ml de cyclohexane. Après refroidissement, le précipité formé est essoré sur verre fritté, lavé au cyclohexane, séché sous vide à 600C. On isole 154,6 g de cristaux beiges rendement brut = 81,1 %). Après recristallisation dans le mélange cyclohexane-benzène puis dans l'éthanol absolu, on obtient 116 g (rendement = 60,8 %) du produit attendu se présentant sous la forme de cristaux de couleur beige clair. F = 129-1300C. b) Préparation du 2-[(4-(3-trifluorométhylphényl)pipéra- zin-1-yl)acétamido]-4-méthylthiazole suivant la On procède comme indiqué dans la préparation I pour obtenir la base libre (No de code B-1087) attendue. c) B-974. 0,1 mole (38,44 g) de B-1087 est dissoute dans 775 ml de diéthyléther anhydre. On refroidit la solution puis la sature au moyen d'un courant gazeux de HCl sec. On recueille par filtration les cristaux qui se sont formés, les lave avec du diéthyléther puis les sèche sous vide à 600C. Par recristallisation de l'éthanol anhydre on obtient 30,81 g (rendement = 73,2 %) de B974 sous forme de cristaux blancs. F = 228-2290C. Analyse élémentaire pour C17H20ClF3N40S théorique C=48,51%; H=4,79%; C1=8,42%; N=13,31% calculé C=48,39%;H=4,66%; C1=8,07%; N=13,09% PREPARATIONS III-VI En procédant comme indiqué à la préparation I puis à la préparation IIc, en remplaçant la N-3-trifluorométhylphénylpipérazine par les N-méthylpipérazine, N-phénylpipérazine, N-ss-hydroxyéthylpipérazine et N2,3-dihydropropylpipérazine on obtient respectivement les chlorhydrates de 2-[(4-méthylpipérazin-1-yl)acéta mido3-4-méthylthiazole (Ex 1 ; No ae code B-955), 2-[(4-ss-hydroxypipérazin-1-yl)acétamido]-4-méthylthiazole (EX 4, No de code B-1011), 2- 2-[(4-(2,3-dihydroxypropyl)pi- pérazin-1-yl)acétamido]-4-méthylthiazole (Ex 5 ; No de code B-1028), et, 2-[(4-phénylpipérazin-1-yl)acétamido]-4- méthylthiazole (Ex 3; No de code B-975). On a résumé ci-après un certain nombre d'essais qui ont été entrepris avec les composés suivant l'invention par comparaison avec deux produits anticonvulsivants de référence, à savoir le valproate de sodium (en abrégé VALP) et la triméthadione (en abrégé TRIM). I La toxicité des produits à étudier a été recherchée par administration orale des substances chez la souris mâle. On a déterminé a) le taux de mortalité (T.M.) survenant dans les 8 jours qui suivent l'administration d'une dose de 1 g par kg de poids corporel a été déterminé, b) la dose maximale tolérée (D,M.T.) pour le composé B-974, et c) la DL-50 pour le composé B-974 et les deux produits de référence. Les résultats consignés dans le tableau II ciaprès montrent clairement que les composés suivant l'invention ne provoquent aucune mortalité à la dose de 1 g/ kg et que notamment le composé B-974 (Ex 2) qui a une DL-50 supérieure à 4000 mg/kg est moins toxique que les deux produits de référence. TABLEAU II : TOXICITE PAR ADMINISTRATION ORME oeEZ LA SOURIS. T.M. D.M.T. DL-50 Produit No de code à 1 g/kg (mg/kg) (mg/kg) Ex 1 B-955 O % Ex 2 B-974 O % 4 000 > 4 000 Ex 3 B-975 O % Ex 4 B-1011 0 % Ex 5 B-1028 O % VLP 977 TRIM - 2 182 II - PROPRIETES TRANQUILLISANTES ET ANTIHYPOXIQUES Les propriétés tranquillisantes ont été appréciées chez la souris mâle (lot de 10 animaux par dose et par produit plus un lot témoin de 15 animaux ne recevant que l'eau) par voie orale suivant le test dit des "quatre plaques" effectué trente minutes après administration orale des substances à étudier. Ces propriétés sont évaluées par le pourcentage (traité/témoin) de passage d'une plaque à une autre malgré un choc électrique. Les propriétés antihypoxiques ont été appréciées chez la souris male (lot de 10 animaux par dose et par produit plus un lot témoin de 15 animaux ne recevant que de l'eau) par voie orale, par la mesure du temps de survie de la souris soumise à une dépression barométrique brutale de 600 mmHg (i.e. environ 8 x 104 Pa), le test étant effectué 30 minutes après l'administration orale des substances à étudier. Les résultats consignés dans le tableau III ciaprès montrent que le produit de l'exemple 5 (B-1028) est particulièrement efficace en tant que moyen tranquillisant et que les produits des exemples 1 (B-955) et 2 (B-974) ont des effets tranquillisants interessants, d'une part, et que les produits des exemples 2 (B-974) et 3 (B-975) présentent des effets antihypoxiques. TABLEAU III : PROPRIETES TRANQUILLISANTES ET ANTI HYPOXIQUES CHEZ LA SOURIS Doses Effet Effet Produit No de code mg/kg tranquillisant antihypoxique per os (%) (%) Ex I B-955 200 67 9 Ex 2 B-974 200 80 34 Ex 3 B-975 200 0 41 Ex 4 B-101] 200 25 0 Ex 5 B-1028 200 133 (a) VALP - 300 112 7 TRIH ~ 250 43 8 Note (a) - non détermine. III - PROPRIETES ANTICONVULSIVANTES Les propriétés anticonvulsivantès ont été recherchées chez la souris mâle 30 minutes après administration orale des substances à étudier, par induction de crises convulsives cloniques. Ces crises sont provoquées, par injection intrapéritonéale soit de pentétrazol (125 mg/kg) ou d'acide 3-mercaptopropionique (65 mg/kg), par injection souscutanée de bicuculline (3 mg/kg) ou par stimulation électrique (électrochoc $cornéen). Les résultats sont exprimés soit en pourcentage de souris protégées des crises (P.P.) lorsque les substances ont été administrées à une seule dose, soit en dose efficace 50(DE-50), dose protégeant 50 % des animaux. Les résultats consignés dans le tableau IV ci après montrent que les produits suivant l'invention exercent un effet protecteur vis- -vis des convulsions au moins aussi important que les deux produits de référence, le produit de l'exemple 2 (B-974) étant bien plus efficace que lesdits produits de référence quand on considère l'indice thérapeutique (rapport DE-50/ DL-50). TABLEAU IV: ACTION ANTICONVULSIVANTE P.P. en % Protection (P.P.) et DE-50 vis-à-vis Produit No de (b) des convulsions chroniques induites par code DE-50 mg/kg Pentétrazol Ac. Mercapto.prop. Bicuculine Electrochoc Ex 1 B-955 P.P. 50 % (150) 67 % (200) 0 % (150) 70 % (400) Ex 2 B-974 P.P. 50 % (150) De-50 115 81 109 Ex 3 B-975 P.P. 67 % (300) 100 % (150) 60 % (300) 80 % 600 Ex 4 B-1011 P.P. 60 % (400) DE-50 150 78 303 VALP - DE-50 244 63 654 242 TRIM - DE-50 251 122 > 450 > 500 Note (a) = non déterminé (b) = dose per os administrée en mg/kg pour apprécier P.P. et donnée entre parenthèses dans le présent tableau. En clinique humaine on a obtenu de bons résultats chez l'adulte avec le produit de l'exemple 2 (B-974) dans le traitement des convulsions et de l'épilepsie. REVENDICATIONS 1. Dérivé du thiazole, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble comprenant (i) les 2-pipérazinoacétamido-4-méthylthiazoles de formul dans laquelle, R représente a) un groupe alkyle en C1-C4, b) un groupe monohydroxyalkyle en C1-C4, c) un groupe polyhydroxyalkyle en C2-C4 compre nant au moins deux groupes OH, d) un groupe phényle, ou e) un groupe phényle substitué notamment par un ou plusieurs alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, F, C1, Br, CF3 et méthylànedioxy ; et (ii) leurs sels d'addition. 2. Dérivé du thiazole suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe R représente un groupe choisi parmi l'ensemble comprenant les 2-chlorophényle, 3-chlorophényle, 4-chlorophênyle, 2,4-dichlorophényle, 2, 6-dichlorophényle, 3,4-dichlorophényle, 3,5 dichiorophényle, 3,4,5-trichlorophényle, 2,4,6-trichloro phényle, 2-fluorophényle, 3-fluorophényle, 4-fluorophényle, 2,4-difluorophényle, 2,6-difluorophényle, 3,4difluorophényle, 3,5-difluorophényle, 2-bromophényle, 3-bromophényle, 4-bromophényle, 2,4-dibromophényle, 2, 6-dibromophényle, 3,4-dibromophényle, 3,5-dibromophényle, 2-tolyle, 3-tolyle, 4-tolyle, 2,4-diméthylphényle, 2,6diméthylphényle, 3,4-diméthylphényle, 3,5-diméthylphényle, 3-i-propylphényle, 4-i-propylphényle,3-t-butylphényle, 4-t-butylphényle, 2-trifluorométhylphényle, 3-trifluorométhylphényle, 4-trifluorométhylphényle, 2-méthoxyphényle, 3-méthoxyphényle, 4-méthoxyphényle, 2,4-diméthoxyphényle, 2,6-diméthoxyphényle, 3,4-diméthoxyphényle, 3,5-diméthoxyphenyle, 2,4,6-triméthoxyphényle, 3,4,5 triméthoxyphényle, 3,4-méthylènedioxyphényle, 3-chloro4-méthylphényle, 4-chloro-3-méthylphényle et 3,5-dichloro-4-méthoxyphényle. 3. Dérivé du thiazole suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe R est choisi parmi l'ensemble comprenant les groupes méthyle, 2-hydroxyéthyle, 2, 3-dihydroxypropyle, phényle et 3-trifluorométhylphényle. 4. 2-L (4-méthylpipérazin-l-yl)acétamido)-4- méthylthiazole et ses sels d'addition non-toxiques. 5. 2-( (4-$-hydroxypipérazin-1-yl) acétamido]-4- méthylthiazole et ses sels d'addition non-toxiques. 6. 2-[(4-(2,3-dihydroxypropyQpipérazin-1-yl)- acétamido]-4-méthylthiazole et ses sels addition nontoxiques. 7. 2-C(4-phénylpipérazin-l-yl)acétamidol-4- méthylthiazole et ses sels d'addition non-toxiques. 8. 2-[(4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazin-1-yl) acétamido)-4-méthylthiazole et ses sels d'addition nontoxiques. 9. Procédé de préparation d'un composé de formule I suivant la revendication 1 ou l'un de ses sels d'addition, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir 1 mole de 2-halogénoacétamido-4-méthyl- thiazole de formule où Hal représente un atome d'halogène (notamment F, C1, Br et de préférence Cl) avec plus de 1 mole de pipérazine substituée de formule où R est défini comme indiqué ci-dessus dans ladite revendication 1, pendant au moins 1 heure à la température de reflux du milieu réactionnel. 10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que l'on fait réagir 1 mole de 2-chloroacéta mido-4-méthXlthazole (composé de formule II où Hal représente Cl) avec 1,8 à 2,2 moles de pipérazine subs tituée de formule III, pendant 1,5 à 3 h à la température de reflux du milieu réactionnel. 11. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi les 2-pipérazinoacétamido-4-méthylthiazoles de formule I suivant la revendication 1 et leurs sels d'ad- dition non-toxiques. 12. Utilisation thérapeutique, caractérisée en ce que l'on prépare, à partir d'une substance choisie parmi les 2-pipérazinoacétamido-4-méthylthiazole de formule I suivant la revendication 1 et leurs sels d'addition non-toxiques, un médicament anticonvulsivant destiné à une utilisation thérapeutique vis-d-vis des convulsions et de l'épilepsie.