Brevet FR2619109A1 — publié le 19890210

ACIDES SULFONAMIDOTHIENYLCARBOXYLIQUES A ACTION THERAPEUTIQUE La présente invention concerne de nouveaux acides sulfonamidothiénylcarboxyliques. Ces nouveaux composés sont utilisables comme antagonistes des récepteurs A2 de la thromboxane. Il a été découvert que les composés représentés par la formule I o /O i, O Q O N R" !5 o R" est un radical alkyle inférieur ou aryle; dans laquelle n et m sont des nombres entiers et peuvent être, indépendam- ment, égaux à zéro, un, deux ou trois, sont de puissants anta- gonistes des récepteurs A2 de la thromboxane. Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle" tel qu'il est utilisé ici inclut les radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères à chaîne ramifiée, et les radicaux simi- laires, ainsi que ces mêmes radicaux comporzant un substituant halogène ou halogéné tels que le fluor, le brome, le chlore ou l'iode ou le radical trifluorométhyle, un substituant alcoxy, un substituant haloaryle, un substituant cycloalkyle (c'est-à-dire cycloalkylalkyle) ou un substituant alkyl- cycloalkyle. Le terme "aryle" tel qu'il est utilisé ici désigne des radicaux aromatiques mcnocycliques ou bicycliques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, tels que les radicaux phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué, le substituant du radical phényle ou naphtyle pouvant être un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène (chlore, brome ou fluor) ou un radical alccxy inférieur. Le terme "ara'Lkyvle" =el qu'il est utilisé ici désigne des radicaux alkyle inférieurs tels que ceux qui sont indiqués ci-dessus, portant un substituant aryle, tels que le radical benzyle. Le terme "alcoxy" inclut l'un quelconque des radicaux alkyle inférieurs ci-dessus, lié à un atome d'oxygène. Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels m est égal à 1 et n cz égal à 1 ou 2, ou bien m est égal à 2 et n est égal à 1, e= R' est COOH et X est un atome de chlore. Les divers composés de l'invention peuvent être préparés de la façon indiquée ci-dessous. On fait réagir une suspension d'une amine de formule II EH2N-(CH2) ' S II et d'acétate de sodium anhydre dans de l'éthanol avec une solution d'un chlorure d'arylsulfonyle dans de l'éthanol pour obtenir un sulfonamide de formule III O %'s ?' /SN N-(CE2n / On dissout le composé de formule III et un chlorure d'alcanoyle non ramifié dans du benzène sec et on refroidit à 0 C. On ajoute à cette solution à 0 C du chlorure stannique anhydre et un composé de formule IV 0 Et 0 O O ---. /S c-(a-.Kyl X C. N-(CH2)n) O On dissout un composé de formule IV dans laquelle le radical alkyle est CH3 dans un mélange de méthanol et d'acide per- chlorique, auquel on ajoute du nitrate de thallium (III). On obtient le composé de formule V V O\\Sj v VI O O s 2N-(C) /5COOH H Ou bien, on obtient les composés de formule IA dans laquelle R' = COOH en chauffant un composé de formule IV avec du soufre et de la morpholine, puis en hydrolysant avec une base forte telle que la potasse et en acidifiant. IA 0O O X de formule I dans laquelle m est plus grand que 1 est le sui- vant: - On commence par traiter un composé de formule VI par du chlorure de thionyle dans du benzène très chaud pour obtenir un composé de formule VII O :!o VII H SC02N(CH2)n C On traite ensuite le composé de formule VII, dans un mélange de solvants organiques inertes tels que l'éther ou le tétra- hydrofuranne,par une solution de diazométhane, pour obtenir, après concentration sous vide, un composé de formule VIiI. VIII O O O X C N-(CH 2) n 2---- C On transforme ensuite le composé de formule VIII en un composé de formule IB en le chauffant en présence d'argent métal ou d'un sel d'argent (I) tel que l'oxyde d'argent (I) dans un peu d'eau pour obtenir un composé de formule IB dans laquelle R' = COOH, ou bien dans un alcanol pour obtenir un composé de formule IB dans laquelle R' = COOalkyle. IBo O N-_(CH2)n_-_/ S R H On peut transformer les composés de formule IB dans les- quels R' = COOalkyle en composés de formule I dans laquelle R' = COOH par hydrolyse de la façon décrite ci-dessus. On peut répéter successivement le procédé décrit ci-dessus pour obtenir les composés de formule I dans laquelle m est plus grand que 2. Dans le cas des composés de formule I dans laquelle X est le groupement hydroxy, les modes opératoi- res déjà décrits sont applicables à condition que le groupe- ment hydroxy de l'halogénure d'arylsulfonyle soit protégé au o préalable par les groupements protecteurs courants tels que CH3CH3 Ph C(CH3)3, Si-CCHE -Si-C-(CH3) 3,1 SI3' I 33 C3 3 rPh ou par des groupements similaires. C'est ainsi que l'on ferait réagir un halogénure d'arylsulfonyle protégé tel que le composé de formule IX Ph Ph / /SO2 Cl IX tu-SI-O Ph !0 avec un composé de formule -I coate decrit ci-dessus pcur cbtenir un composé de formule X X 0XX jo 1/ \X\ x O Ph ' SN-(CH2) S tBu-S Aio Ph On transformerait ensuite les composés de formule X, de la façon décrite précédemment, en composés de formule xi XPh t uSN-(CH2)n s (CHE2)m-R tu-si rE 2H Ph dont on supprimerait ensuite la protection par des moyens chimiques courants pour obtenir les composés de formule I dans laquelle X = OH. On peut préparer les composés de formule I dans laquelle R' = 5tétrazolyle en transformant les composés de formule I dans laquelle R' = COOH en composés de formule I dans laquelle R' = CN par des moyens chimiques courants, puis en composés de formule I dans laquelle R' = 5tétrazoiyle par traitement par un azide minéral tel que l'azide d'ammonium dans un solvant organique tel que le diméthylformamide. On prépare les composés de formule I dans laquelle R' = CN-SO2R" à partir des H composés de formule I dans laquelle R' = COOH par traitement avec du chlorure de thionyle ou un composé similaire, dans un solvant organique tel que le benzène ou le tétrahydrofuranne, puis par un sulfonamide de formule R" -SO 2NH2 2 2 en présence d'une base organique telle que la pyridine ou la triéthylamine ou en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium, le carbonate de potassium, ou une base similaire. Les composés de cette invention sont des agents cardiovasculaires et pulmonaires et sont utilisables comme inhibiteurs d'agrégation plaquettaire, par exemple pour inhi- ber l'agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidoni- que, par exemple pour le traitement des thromboses telles que les thromboses coronaires ou cérébrales, et pour inhiber la bronchoconstriction. Ce sont des antagonistes sélectifs des récepteurs A2 de la thromboxane, et ils ont par exemple un effet vasodilatateur pour le traitement des ischémies du myocarde, telles que l'angine de poitrine. Les composés de cette invention peuvent aussi être utilisés en association avec un inhibiteur de la phospho- diestérase (PDE) de l'AMP cyclique, tel que la théophylline ou la papavérine, pour la préparation et l'entreposage de concentrés plaquettaires. Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale à diverses espèces mammifères réputées sujettes à de telles maladies, par exemple l'homme, le chat, le chien, etc., à une dose efficace comprise dans l'intervalle posologique d'environ 0,1 à 100 mg par kilo, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg, et notamment d'environ 2 à 25 mg/kg, à raison d'une dose unique ou de 2 à 4 doses quotidiennes fractionnées. Le principe actif peut être utilisé dans une composition telle que comprimé, capsule, solution ou suspen- sion contenant d'environ 5 à environ 500 mg, par unité poso- logique, d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. On peut le formuler de manière classique avec un véhicule ou un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabi- lisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement accep- tables, comme l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. Les composés de l'invention peuvent également être administrés par voie topique pour traiter les maladies des vaisseaux périphériques et, en tant que tels, peuvent être formulés sous la forme d'une crème ou d'une pommade. Les exemples suivants représentent des formes de réalisation préférées de la présente invention. Sauf indica- tion contraire, toutes les températures sont exprimées en j degrés Celsius. Exemple 1 Acide 5-(2-(((4-chlorophényl)sulfonyl)amino)éthyl)- 2-thiophèneacétique A. N-(2-thién-2-yl)-éthyl)-4-chlorobenzène- sulfonamide. A une suspension de 1,118 g (8,79 mmoles) de 2-(thién-2-yl) éthylamine et de 1,44 g (17,6 mmoles) d'acétate de sodium anhydre dans 100 ml d'éthanol à 100%, on a ajouté, goutte à goutte, une solution de 1, 86 g (8,79 mmoles) de chlorure de 4-chlorobenzènesulfonyle dans 20 ml d'éthanol à 0 100 %. On a agité le mélange réactionnel pendant 30 minutes. On a ajouté trois portions supplémentaires de 100 mg du chlorure de sulfonyle, à intervalles de 20 minutes, pour pousser la réaction jusqu'à sa fin. Au bout d'encore 5 minutes, on a concentré le mélange réactionnel sous vide. On a repris le résidu dans 5 mi d'eau et on l'a porté à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique 6N. On a extrait le mélange avec trois fois 50 ml d'éther. On a séché l'ensemble des phases organi- ques sur du sulfate de sodium et on. les a concentrées sous vide. On a ensuite débarrassé le residu de l'acide acétique en lui ajoutant 5 ml de toluène, puis en le faisant évaporer sous vide. Le produit brut, solide jaune pesant 2,56 g (97%), a été utilisé dans la réaction suivante. B. N-(2-(5-acétyl-thién-2-y!)-éthyl)-(4-chloro- benzène)sulfonamide. On a dissous dans du benzène sec le produit de la partie A (2,36 g, 7,82 mmoles) et du chlorure d'acétyle (0,67 ml, 9,38 mmoles) et on a refroidi à 0 C. A la solution froide, on a ajouté rapidement 0,92 ml (7,82 mmoles) de chlorure d'étain (IV) anhydre; il s'est formé un précipité orange/noir collant qui gênait l'agitzticn. On a retiré le bain froid et on a désagrégé le przipité avec ure spatule. On a agite le mélange pendant 20 minutes, puis on l'a stabi- lisé avec 10 ml d'acide chlorhydrique 2N. On a ensuite ajouté ml d'éther pour dissoudre les solides restants. On a séparé les couches et on a extrait La phase aqueuse avec deux fois 25 ml d'éther. On a lavé à l'e.au l'ensemble des couches organiques, puis on les a extraite- avec 25 ml de soude 2N. Une huile a décanté dans l'ampoule décanter. On a éliminé cette huile et la phase aqueuse et on a extrait la phase orga- nique avec encore 25 ml de soude 2N. La phase organique ne contenait qu'un peu de produit N-azcylé. Aussi a-t-on concentré la phase organique sous vide. On a dissous le résidu dans ml de méthanol et on a ajouté 4 ml de soude 2N. Après 10 minutes de repos, l'hydrolyse était complète et on a concen- tré le mélange sous vide. On a acidifié à pH 1, à l'aide d'acide chlorhydrique 6N,le résidu et les extraits basiques obtenus ci-dessus. On a extrait le mélange résultant avec trois fois 40 ml de chlorure de méthylène. On a séché l'en- semble des extraits organiques sur du sulfate de sodium puis on les a concentrés sous vide. On a dissous le résidu dans une quantité minimale de chlorure de méthylène et on l'a purifié par chromatographie éclair (colonne de silice de cm x 50 mm, mélange 50 % acétate d'éthyle-hexanes), ce qui a donné un solide jaunâtre: 2,15 g (80 %). C. 5-(2-(((4-Chlorophényl)sulfonyl)-amino)Cthyl)-2- thiophèneacétate de méthyle. On a dissous le produit de la par- tie B (2,15 g, 6,25 mmoiles) dans un mélange de 90 ml de métha- nol et de 5 ml d'acide perchlorique à 70 %, auquel on avait ajouté 3,06 g (6,88 mmoles) de nitrate de thallium (III) tri- hydraté. Après avoir agité pendant 16 heures, on a filtré le mélange réactionnel. On a lavé les solides avec du méthanol et on a concentré sous vide l'ensemble du filtrat et des eaux de lavage jusqu'à 30 ml environ. On a dilué le mélange résul- j tant avec 100 ml d'eau et on l'a extrait avec 3 fois 75 ml de chlorure de méthylène. On-a séché sur sulfate de sodium l'en- semble des phases organiques et on les a concentrées sous vide. On a purifié le résidu par chromatographie éclair (colonne de silice de 15 cm sur 50 mm, mélange de 35 % d'acé- tate d'éthyle et d'hexanes), ce qui a donné 2,14 g (91 %)d'un solide jaunâtre: p.f. 41-42,5 C. D. Acide 5-(2-(((4-chlorophényl)sulfonyl)amino)- éthyl)-2-thiophèneacétiaue. On a dissous le produit de la partie C (500 mg, 1,34 hmmole) dans 5 ml de méthanol. A cette 0 solution on a ajouté 2 ml de potasse 2N et on a agité pendant 2 heures la solution temporairement jaune. On a concentré le mélange sous vide. On a ajouté 5 ml d'eau au résidu. On a ensuite acidifié le mélange à pH 2 avec de l'acide chlor- hydrique 6N. On a recueilli le solide par filtration, on l'a lavé avec 5 mi d'eau et on.l'a séché sous vide pour obtenir 472 mg (98 %) d'un solide blanc. Par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes on a obtenu 398 mg de fines plaquettes blanches: p.f. 137,5-138,5 C. Analyse - Calculé pour C14H14NO4S2C1: C, 46,73; H, 3,92; N, 0 3,89; S, 17, 82; Cl, 9,85. Trouvé: C,46,71; H, 3,94; N, 3,82; S, 17,49; Cl, 9,94. Exemple 2 Acide 5-(3-(((4-chlorophényl)sulfonyl)amino)propyl- thién-2-yvl)acétiue A. 2-(2-Brométhyl)thiophène. A une solution à 65 C de ,0 g (39,0 mnmoles) de 2-(2-thiényl)éthanol' dans 100 ml de tétrachlorure de carbone, on a ajouté, avec précaution et en une seule fois, 4,4 ml (46, 8 mmoles) de bromure de phosphore (III). Après avoir agité pendant 20 minutes, on a refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'a versé sur environ 100 g de glace. On a séparé la couche organique. On a extrait la couche aqueuse avec trois fois 50 ml de chlo- rure de méthylène. On a lavé les quatre couches organiques réunies avec 50 ml d'une sclation saturge de bicarbonate de sodium, on a séché sur sulfate de sodium et on a concentré sous vide jusqu'à un volume de 50 ml environ. On a distillé le résidu - d'abord sous.la pression atmosphérique pour chas- ser le solvant - puis sous vide, pour obtenir le composé du titre sous la forme d'un liquide blanc transparent comme l'eau: 3,76 g (50 %). B. 3-(Thién-2-yl)propanonitrile. A une solution de 3, 75 g (19,6 mmoles) du composé de la partie A dans 20 ml d'éthanol à 95 %, on a ajouté une solution de 3,83 g (58,9 mmoles) de cyanure de potassium dans environ 3 ml d'eau. On a ensuite mis le mélange au reflux pendant 2,5 heures, puis on l'a refroidi. On a chassé sous vide la majeure partie de l'alcool. On a partagé le résidu entre 50 ml d'éther et un volume égal d'eau. On a extrait la phase aqueuse avec 50 ml d'éther. On a séché sur sulfate de sodium l'ensemble des cou- ches organiques et on les a concentrées sous vide. Par distil- lation du résidu sous vide, on a obtenu un liquide blanc trans- parent comme l'eau: 2,30 g (86 %). C. 3-(Thién-2-yl)propylamine. On a ajouté lentement ml d'éther à 0,972 g (7,29 mmoles) de chlorure d'aluminium (III), à 0 C. A cette solution on a ajouté, petit à petit, 0,277 g (7,29 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium. A la solution résultante on a ensuite ajouté, goutte à goutte, une solution de 1,0 g (7,29 mmoles) du composé de la partie B dans 5 ml d'éther. Après avoir agité pendant 10 minutes, on a ajouté lentement 10 ml d'eau au mélange réactionnel. On a ensuite porté le mélange à pH 10 avec de la soude 19 N. On a séparé les couches et on a extrait la couche organique avec 3 fois 50 mi d'éther. On a séché sur sulfate de sodium l'en- semble des couches organiques et on les a concentrées sous vide. 1 1 Par distillation, on a obtenu un liquide blanc, transparent comme l'eau: p.e. 130aC (température au fond du ballon); 919,5 mg (89 %). D. N-(3-Thién-2-yl)propyl)-4-chlorobenzènesulfon- amide. A 500 mg (3,54 mmoles) de l'amine de la partie C et 581 mg (7,08 mmoles) d'acétate de sodium dans 15 ml d'éthanol à 100%, on a ajouté, goutte à goutte, 971 mg (4,60 mmoles) de chlorure de 4chlorobenzènesulfonyle dans environ 20 m' d'éthanol. Après avoir agité pendant 20 minutes, on a filtré le mélange réactionnel. On a lavé les solides avec de l'étha- nol et on a concentré l'ensemble des filtrats sous vide. On a dilué le résidu avec 15 ml d'eau et on i'a porté à pH 10 avec de la soude 2N. On a extrait la solution avec deux fois 30 ml de chlorure de méthylène. On a séché sur sulfate de sodium l'ensemble des couches organiques et on les a concentrées sous vide pour obtenir un solide: 1,10 g (98 %). - E. N-(3-(5-Acétyl-thién-2-vl)propyl)-4-chloro- benzènesulfonamide. A une solution, agitée mécaniquement à 0OC, du sulfonamide de la partie D précédente et de 0,322 mI (4,53 mmoles) de chlorure d'acétyle dans 10 ml de benzène, on a ajouté 0,428 ml (3,66 mmoles) de chlorure d'étain (IV) en une seule fois. On a laissé le mélange réactionnel, qui contenait alors un précipité orange se réchauffer à la tempé- rature ambiante. On a ensuite ajouté encore 0,322 ml (4,53 mmoles) de chlorure d'acétyle. Au bout de 20 minutes, on a stabilisé le mélange réactionnel avec 15 ml d'eau. Apres que tous les solides se furent dissous, on a séparé les couches. On a extrait la couche aqueuse avec 2 fois 25 ml de chlorure de méthylène. On a séché sur sulfate de sodium l'ensemble des couches organiques et on les a concentrées sous vide. On a dissous le résidu dans 10 ml de méthanol, auquel on a ensuite ajouté 3 ml de carbonate de potassium 0,25 M, dans un mélange 4:1 de méthanol et d'eau. Au bout de 30 minutes, on a concentré le mélange réactionnel sous vide. On a acidifié le résidu à pH 1 environ avec de l'acide chlorhydrique 1N et on l'a extrait avec 3 fois 20 ml de chlorure de méthylène. On a séché sur sulfate de sodium l'ensemble des couches organiques et on les a concentrées sous vide. Après cette hydrolyse basique, la CCM indiquait l'absence de produit N- acylé (Rf 0,09, silice, 25 % d'acétate d'éthyle-hexanes). Rendement: 1,21 g (97 %). P. 5-(3-(((4-chlorophényl)sulfonyl)amino)propyl)thién-2-yl) acétate de méthyle. On a dissous la cétone de la partie E précédente (3,36 mmoles environ) dans 10 ml de méthanol. A cette solution on a ajouté, successivement, 1,7 mi d'acide perchlorique à 70% et 1,80 g (4,06 mmoles) de nitrate de thallium (III) trihydraté. Après avoir agité pendant 21 h, on a filtré le mélange réactionnel et on a lavé les solides avec du méthanol. On a versé l'ensemble des filtrats dans 20 ml d'eau et on a extrait avec 4 fois 20 mi de chlorure de méthy- lène. On a séché sur sulfate de sodium l'ensemble des couches organiques et on les a concentrées sous vide en une huile brune. Par chromatographie éclair dans une colonne de silice de 37 mm sur 15 cm, en éluant avec 40 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes, on a obtenu 760 mg (58 %) d'un solde incolore. G. Acide 5-(3-(((4-chlorophényl)sulfonvl>)amino)propvl) thién-2-yl) acétique. On a dissous l'ester de la partie F précédente (760 mg, 1,96 mmole) dans 20 mi de méthanol. A cette solution on a ajouté 6 mi de potasse 2 N. Après avoir laissé reposer pendant 1,5 heure, on a chassé le méthano! sous vide. Au résidu, on a ajouté 20 ml d'eau, puis de l'acide chlorhydrique 1 N pour porter le pH à 1,5. On a recueilli par filtration le solide qui avait précipité, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché à l'air. Par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes, on a obtenu 565 mg (77 %) de cristaux blancs; p.f. 134,5-135 C. Analyse - Calculé pour C15H16CINO4S2: C, 48,19; H, 4,31; N, 3,75; Cl, 9, 48; S, 17,15. Trouvé: C, 48,03; H, 4,35; N, 3,73; Cl, 9,89; S, 17,30. Exemple 3 Acide 3-5-(2-(((4-chlorophénl)sulfonyl)amino)- éthyl)thién-2-yl)propionique A. 3-S-(2-(((4-chlorophénvl)sulfonyl)amino)- éthyl)thién-2-yl)propionate de méthyle On a chauffe au reflux pendant 20 minutes une solution de 500 mg (1,40 mmcle) du com- posé du titre de-l'Exemple 2 dans environ 1 ml de chlorure de thionyle. On a ensuite chassé l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous pression légèrement réduite. On a ensuite ajouté 4 ml de benzène au résidu, puis on l'a fait distiller pour chasser les dernières traces de chlorure de thionyle. On a séché le résidu sous vide. On a dissous le solide résultant dans environ 5 ml d'éther contenant un peu de THF. On a ajouté cette solution goutte à goutte à environ 12 mi de diazo- méthane éthéré (environ 0,3 M) à 0 C. On a ensuite ajouté encore 6 ml de solution de diazométhane pour compléter la for- mation de la diazocétone. Au bout de 5 minutes, on a chassé le solvant sous vide. On a repris le résidu dans 1 ml de méthanol et on l'a réchauffé à 60 C. On a ajouté des portions d'oxyde d'argent (I) d'environ 40 mg chacune à la solution chaude, à intervalles de 15 minutes. Au bout de 1,5 heure,on a traité le mélange par du Ncrit et on l'a filtré sur de la Celite. On a concentré le fi!trat sous vide. On a ensuite repris le résidu dans du chlorure de méthylène et on l'a fait passer dans une courte colonne de silice, en éluant avec un 0 mélange 1:1 de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle. On a concentré l'éluat sous vide pour obtenir 399 mg d'un solide. Onr. a réuni ce produit au produit provenant d'une réaction antérieure (126 ma) et on lui a fait subir une chro- matographie écla-ir(dans une colonne de silice de 25 mm sur 15 cm, en éluant avec un mélange de 40 % d'acétate d'éthyle et d'hexanes) pour obtenir 357 mg (rendement 47 %) d'un solide blanc. B. A'cide 3-(5-(2-(((4-chlorophényl)sulfonyl)amino)- éthyl)thién-2-yl)propionique. On a hydrolysé l'ester de la partie A précédente en le dissolvant dans environ 10 ml de méthanol et en agitant avec 2 ml de potasse 2 N pendant 1,5 heure. Au bout de ce temps, on a concentré le mélange réaction- nel sous vide. On a acidifié le résidu à pH2 avec de l'acide chlorhydrique 1 N. On a recueilli par filtration le solide qui avait précipité, on l'a lavé à l'eau et on l'a séché à l'air. Par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle et des hexanes, on a obtenu une récolte de cristaux jaunes. On a obtenu une seconde récolte (33 mg, rendement 10 %, p.f. 129,5 C) à partir des liqueurs mères. Pour la première récolte: 257,3 mg (rendement 75 %); p.f. 131-132 C. Analyse - Calculé pour C15H16C1N04S2: C, 48,19; H, 4,31; N, 3,75; Cl, 9, 48; S, 17,15. Trouvé: C, 48,25; H, 4,26; N, 3,67; Cl, 9,63; S, 16,85. REVENDICATIONS 1. Composés de formule O O X aN-(CEH2)= X 2)-R 2 H- s-"_, dans laquelle X est un atcme d'halogène, un radical alkyle inférieur, arylalkyle ou alcoxy, ou un groupement hydroxy; dans laquelle le noyau phényle est monoou di-substitué, R' est -COOH, N N N ou î V Se// ". o C-N - SR / H o R" est un radical alkyle inférieur ou aryle et n et m sont indépendamment égaux à zéro, un, deux ou trois. 2. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel n et m scnt égaux à un. 3. Composé selon la revendication 1, dans la JO formule duquel m = 1 et n = 2. 4.Composé selon la revendicaticn 1, dans la formule duquel m = 2 et n = 1. 5. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R' est -COOH. !5 6. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide 5-(2-(((4-chlorophényl)sulfonyl)amino)éthyl)-2-thio- phèneacétique. 7. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide 3-(5-(2-(((4-chlorophényl)sulfonyl)aminio)éthyl)- 0o thién-2-yl)propionique. 8. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide (5-(3-(((4-chlorophényl)sul-fonyl)amino)propDvl)-;hién- 2-yl)acétique. 9. Composition à action thérapeutique, carac- térisée en ce que son principe actif est un composé selon la revendication 1.