Brevet FR2621586A1 — publié le 19890414

La presente invention conCerne de nouveaux dérivés de l'azaspirodécane, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet les composés de formule (I > : dans lesquels n représente un nombre entier pouvant prendre la valeur 2,3 4,5 ou 6, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou forme avec c un radical oxo, c représente un atome d'hydrogène ou forme avec X un radical oxo ou forme avec d une double liaison carbone-carbone, d représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou forme avec c une double liaison carbone-carbone et Y represente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, les traits pointillés représentent une double liaison éventuelle carbone-carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. Lorsque R1, X ou Y représente un radical alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, ethyle, n-propyle ou isopropyle. Lorsque R1 représente un radical aralkyle, il s'agit de préférence du radical benzyle. Lorsque X représente un atome d'halogéne,-il s'agit-de préférence d'un atome de chlore ou de brome. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exempLe, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acetique, formique, propionique, benzoique, maléique, fumarique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sufoniques, arylsulfoniques tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques ou arylcarboxyliques. Parmi les composés préferes de l'invention, on peut citer les composés répondant à la formule (IA) : n, R1, X, Y, c, d et les traits pointillés étant definis comme précédemment, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. L'invention a notamment pour objet les composes de formule (I) dans lesquels n représente le nombre 4, ceux dans lesquels R1 represente un atome d'hydrogène, ceux dans lesquels Y et d représentent chacun un atome d'hydrogène, ceux dans lesquels c et X forment ensemble un radical oxo, ainsi que ceux dans lesquels le noyau pipéridyle ne porte pas d'insaturation et leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. Parmi les composés préférés de L'invention, on peut citer tout particulièrement le composé de l'exemple 1 ainsi que ses sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de trés intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont doués notamment de remarquables propriétés anxiolytiques. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces proprietés justifient l'utilisation des composés de formule (I) ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'application, à titre de medicaments, des composés de formule (I), tels que définis par la formule (I) ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments, selon L'invention, trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitement des états anxieux tels que l'anxiété chronique, associée ou non à de l'insomnie ou à des troubles du comportement, de L'angoisse chez L'adulte ou l'enfant, ou en complément, lors des traitements par neuroleptiques ou antidépresseurs dans les états psychotiques ou dépressifs. Parmi les médicaments préférés, on peut citer ceux dans lesquels le principe actif est le composé de l'exemple 1. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affection en cause peut être par exemple de 1 mg à 500 mg par jour. Par voie orale, chez l'homme, le dérivé de L'exemple 1 peut être administré à la dose quotidienne de 2 à 200 mg, par exemple pour le traitement de L'anxiété chronique, soit environ de 0,03 mg à 3 mg par kilogramme de poids corporel. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinees à la voie digestive ou parenterale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées eÀ médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les methodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a également pour objet un procédé de préparation, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) : dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un radical hydroxy et n a la signification déjà indiquée, avec un composé de formule (III) : dans laquelle R1, X, Y, c, d et les traits pointillés ont la signification déjå indiquée ou l'un des sels du composé de formule (III) pour obtenir le composé de formule (I) correspondant que l'on isole et si désiré salifie. On opère de préférence en présence d'un agent de condensation basique minéral tel qu'un carbonate ou bicarbonate alcalin, tels que de potassium ou de sodium, un hydroxyle alcalin telles la potasse ou la soude, ou organique, tels que la pyridine, la triethylamine ou un alcoolate alcalin comme l'éthylate de sodium, lorsque X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode. On utilise plut8t un agent de condensation tel que la dicyclohexylcarbodiimide ou le N,N'-carbonyldîimidazole lorsque X représente un radical hydroxy. Les composés de formule (II) sont des produits connus décrits notamment dans le brevet spécial de médicament 6687M. Les composés de formule (III) sont également des produits connus décrits notamment dans les brevets européens 0 021 924, 0 071 520, 0 071 521 et les brevets français 2 492 824 et 2 458 549. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : 8-C4-C3-(2,3-dihydro 2-oxo 1H-indol-4-yL) pipCridirrl-yl3 butyl 8-azaspiro C4,53 dêcam-7,9-diome. On porte au reflux pendant 3 heures une suspension renfermant 1,92 g de 8-(4-chlorobutyl) 8-azaspiro C4,53 décane 7,9-dione preparé comme indiqué dans le BSM 6687M, 1,18 g de chlorhydrate de 1,3-dihydro 4-(pipéridin-3-yl) 2H-;ndol-2-one préparé comme indique dans le brevet européen 0 071 521 et 2,72 g de carbonate de potassium et 20 cm3 de chlorobenzene. On laisse refroidir le milieu réactionnel, le filtre, élimine le solvant et obtient une huile que l'on chromatographie sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-méthanol (95-5). On obtient ainsi 0,84 g du produit recherché fondant à 142 C. Exemples 2 à 9 : En opérant comme à l'exemple 1, à partir du 8- (4-ch lorobutyl) 8azaspiro C4,53 décante 7,9-dione et des composés de formule (Il) correspondants ou de leurs sels, on a obtenu les composes de formule (I) lles traits pointillés! ! ! ! ! indiquent la présence! R1 ! X ! c ! d ! Y In'une double liaison ! ! ! ! | ! ! ! ! c et d ! I exemple 2! oui ! H ! H ! forment une ! H I ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~I ! ! ! double liaison! I ≈ ! ! ! ! c et d ! Exemple 3! oui CH3 ! H forment une ! H í ! ! ! double liaison! I I ! ! ! ! c et d ! Exemple 4! oui !CH2 4 ! H forment une ! H I ! ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ! ! tdoubledouble liaison! I ! ! ! ! c c et d ! I Exemple 5! non ! H ! H !forment une ! CH3 I ! ! I double Liaison! I I ! ! ! ! c et d ! I Exemple 6! non CH3 ! H forment une ! H í í ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ! ! ! !double liaison! | ! ! ! ! c et d ! I exemple 7! non ! H ! H ! forment une ! H I ! ! Double liaison! I I ! ! SX et c forment! ! exemple 8! non !CH3 ! un groupement! H ! H I C I I ! ! 0 I ! ! ! ! SX et c forment! ! j IExemple 9! non ! H !un groupement ! H ! H j I ! I ! ICt I O ! I O Exemple 10 : On a préparé des comprimes répondant a la formule - Produit de l'exemple 1 .................................... 20 mg - Excipient q.s. pour un comprime terminé a ................. 200 mg. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnesium). ETUDE PHARPIACOLOGIQUE 1) Test de l'escalier. Technique : L'appareil et le protocole utilisés ont eté décrits par THIEBOT et coti. (Psychopharmacologia (Berlin) (1973), 2t 77). L'expérimentation est réalisée sur des lots de 15 rats nains. Les animaux sont déposés individuellement dans l'enceinte une demi-heure à 1 heure après l'administration intrapéritonéale ou orale du compose étudie. Le nombre de redressements effectues et le nombre de marches montées sont comptés pendant 3 minutes. Dès la dose de 0,5 mg/kg, le compose de l'exemple 1 diminue significativement le nombre de redressements, sans modification notable du nombre de marches montées. Il présente donc une bonne activiste anxiolytique. 2) Test des 4 plaques. Technique. L'appareil (Apelab) et le protocole utilisés ont eté décrits pour la souris par BOISSIER et coll. (European J. Pharmacol. (1968), 99 145) et adaptés au rat. Les plaques sont reliées à un stimulateur (U. Sachs, Roucaire) qui permet de délivrer des chocs électriques de 120 volts pendant 0,5 s. Les essais sont réalisés sur des lots de 8 rats une demi-heure ou une heure après administration intrapéritoneale ou orale per os du composé étudie. Chaque animal est deposé individuellement sur l'appareil. Apres 15 secondes d'exploration libre, il est soumis å un choc électrique chaque fois qu'il passe d'une plaque à l'autre, un minimum de 3 secondes étant observé entre deux chocs. Le nombre de chocs délivrés est compté pendant 3 minutes.Les résultats obtenus sont comparés à ceux observés chez des animaux témoins par un test de Dunnett. On a indiqué ci-après la dose orale ou intrapéritoneale administrée pour laquelle le nombre de chocs délivrés est augmenté de façon significative. ! Produit de l'exemple Dose mg/kg 1 2 Le produit de l'exemple 1 présente donc une notable activiste anxiolytique. 3) Etude de la toxicité aigle. On a évalué les doses letales DLo des différents composés testés apres administration par voie orale chez la souris. On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. Les résultants obtenus sont les suivants I I g Produit de l'exemple ! DLo en mg/kg 1 20 REVENDICATIONS 1.- Les composés de formule (I) dans lesquels n représente un nombre entier pouvant prendre la valeur 2,3 4,5 ou 6, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical allyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical araîkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou forme avec c un radical oxo, c représente un atome d'hydrogène ou forme avec X un radical oxo ou forme avec d une double liaison carbone-carbone, d représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou forme avec c une double liaison carbone-carbone et Y représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, les traits pointillés représentent une double Liaison éventuelle carbone-carbone, ainsi que Leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 2.- Les composés de formule (I), tels que definis à la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (IA) n, R1, X, Y, c, d et les traits pointillés étant définis comme à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 3.- Les composés de formule (I), tels que définis à la revepdication 1 ou 2, dans lesquels n représente le nombre 4, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 4.- Les composés de formule (I), tels que définis à la revendication 1, 2 ou 3, dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 5.- Les composés de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lesquels Y et d représentent chacun un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 6.- Les composés de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lesquels c et X forment ensemble un radical oxo, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 7.- Les composés de formule (I), tels que definis à l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lesquels le noyau pipéridyle ne porte pas d'insaturation, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 8.- Le composé de formule (I), tel que défini à la revendication 1, dont le nom suit : - le 8-C4-C3-(2,3-dihydro 2-oxo 1H-indol-4-yl) pipéri di n-I -y 13 butyl3 8azaspiro C4,53 décan-7,9-dione, ainsi que ses sels d'addition avec les acides organiques ou méniraux. 9.- A titre de médicaments, les composés de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables. 10.- A titre de medicaments, le composé de formule (I), tel que défini à la revendication 8, ainsi que ses sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables. 11.- Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 9 ou 10. 12.- Procédé de préparation des composés de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérise en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) : dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un radical hydroxy et n a la signification déjà indiquée, avec un composé de formule (III) : dans laquelle R1, X, Y, c, d et les traits pointillés ont la signification déjà indiquee et l'un des sels du compose de formule (III) pour obtenir le composé de formule (I) correspondant que l'on isole et si désiré salifie.