Brevet FR2615515A1 — publié le 19881125

La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés du spiro (4,5) décane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Elle concerne particulièrement les dérivés du spiro (4,5) décane de formule générale I: 0R Y-o dans laquelle: X représente un radical méthyle; et Y représente: un atome d'hydrogène, ou un radical de formule: R'-C0- dans laquelle R' représente: un radical alkyle ou alkoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical (méthyl ou éthyl)-oxycarbonyl (H3C-0-C- ou H5C2-0-C-). I I o o ou X et Y représentent ensemble une chaîne éthényle de formule: -CH=Cou A - 2 - éthylène de formule: -CH2-CH- dans lesquel- A les A représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un groupe carboxy, méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle; R représente un radical ' alkyle contenant de 1 à 7 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, comportant éventuellement une double liaison; Z est une chaîne polyméthylénique (GH2)n, n'étant un nombre entier de 2 à 7, éventuelle- ment ramifiée ou porteuse d'un radical hydroxy; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; et R2 représente: un atome d'hydrogène, un radical acyle de formule R'-CO- dans laquelle R' a la signification précédemment définie, ou un radical benzyloxycarbonyle. L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par le brevet FR n 1.441.575 et le BSM correspondant n0 4463M qui ont respecti- vement pour objet les dérivés du spiro (4,5) décane de formule R-NC %-- 6 JcNH o JIH - 3 - dans laquelle R représente, entre autres, les radicaux phénéthyte et phénoxyéthyle, et leur utilisation comme médicaments à propriétés analgésiques, anti- inflammatoires et broncholytiques. Les dérivés objet de la présente invention se différen- cient de ceux de l'Art antérieur, non seulement par leur structure chimique mais aussi par. leur comportement pharmacologique, comme le prouve l'étude pharmacologique ci-après exemplifiée. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule géné- rale I, basé essentiellement sur la réaction: o0 Y- 0- 0-Z-Hal HNR1 \k-OT -R. (I) + H-Hal R 2C' 2 0 (III) (Hal étant un atome d'halogène, préférentiellement un atome de brome). D'une manière générale, la condensation des dérivés II et III est toujours effectuée à une température comprise entre 60 et C, en opérant dans un solvant adéquat tel que l'acétonitrile ou une cétone aliphatique contenant 3 ou 4 atomes de carbone, en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction. Comme accepteur on peut employer préférentiellement un excès du dérivé III ou, à défaut, une base tertiaire telle que la triéthylamine, ou un carbonate alcalin comme K2C03 ou Na2C0O3. -4- Ce procédé de base s'accompagne d'un certain nombre de variantes selon les produits à préparer et plus précisément selon les significations prises par X, Y et R2. Toutes ces variantes sont incluses dans la présente invention. C'est ainsi que: 1. Dans le cas o X représente un radical méthyle: 1.1. Pour obtenir les dérivés de formule I dans laquelle Y et R2 représentent simultanément un atome d'hydrogène, on effectue la condensa- tion du dérivé de formule générale II a: o0 HOC-C N HO x O-Z-Hal (IIa) R dans laquelle R, Z et Hal ont les significa- tions énoncées précédemment, avec un, dérivé de formule générale IIIa HN (IIIa) O dans laquelle R1 a la signification précédem- ment définie, qui conduit aux dérivés de formule générale I a O I H3C-C - ) HO O-Z-Nq R R NH O dans laquelle R, Z et R1 ont les significa- tions précédemment définies. 1.2. Pour obtenir les formes acylées des déri- vés I alternativement ou simultanément sur les sites Y et R2, on fait réagir un dérivé de formule générale Ia avec une forme réactive de l'agent acylant tel que par exemple un chlorure d'acide R'COCl ou un anhydride -(R'C00)20, (R' ayant dans ces formules la signification précédemment définie), en tenant compte du fait que l'acylation se fait d'abord sur le site R2 et ensuite sur le site Y. Ainsi, en faisant réagir un dérivé de formule générale Ia avec la quantité stoechiométrique d'agent acylant de formule R'COC1 ou (R'COO)20 on obtient la forme diacylée de formule générale Ib: o0 H3 C- C (Ib) R'-C-O O-Z-N R1I N-C-R' O R C'- I u Une telle acylation s'effectue de manière particulièrement avantageuse, en opérant en présence d'une base tertiaire telle par exemple la diméthylamino-4 pyridine, dans un solvant halogéné tel que par exemple le chlorure de méthylène, à température ambiante. -6- En faisant réagir un dérivé de formule générale la avec la moitié de la quantité stoechiométrique de l'agent acylant de formule R'COCl ou (R'COO)20 on obtient la forme monoacylée sur le site R2, de formule générale Ic: 0O (Ic) H 3C -C hI R H -. O-Z-N. R 1 I ' O Enfin pour obtenir la forme monoacylée des dérivés I sur le site Y, exclusivement, on protégera le site R2 avant d'effectuer l'acylation pour ensuite supprimer la protection du site R2 selon les méthodes classiques, c'est-A-dire que: l'on fait réagir sur le dérivé (Ia) le dérivé de formule -OCH2-0-C-Cl O pour obtenir le dérivé de formule géné- rale Id: H3C-C - HO a O-Z-N (Id) HO O-Z-N cN-C-O-CH2-t R C1 2 I o dans laquelle R, Z et R0 ont les signifi- cations prcdemment dfinies, cations précédemment définies, -7- lequel dérivé (Id) est acylé selon la méthode précédemment décrite pour la diacyla- tion au moyen de R'COC1 ou (R'C00)20 pour obtenir le dérivé de formule générale Ie: O ( H3C-C (le) R'-C-O O-Z-N i I O0 N-C-O-CH 0 R 2-= 0 0 dans laquelle R, R' Z et R1 ont les signifi- cations précédemment définies, sur lequel t on effectue la déprotection du site R2 par hydrogénolyse du groupement benzyloxycarbonyle, pour obtenir un dérivé de formule générale-If: I ( H3C-C ( R'-C-O O-Z-1q R O L'hydrogénolyse du groupe benzyloxycarbonyle du dérivé (Ie) s'effectue avantageusement au moyen d'hydrogène à pression ordinaire en présence de charbon palladié comme catalyseur dans un solvant polaire tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol. 2. Dans le cas o X et Y représentent ensemble une chaîne éthényl! ou éthylène substituée par un groupe carboxy il convient de condenser le dérivé (III), sur une forme estérifiée, par -8- un reste méthyle ou éthyle, du dérivé (II) corres- pondant, puis de saponifier le dérivé obtenu au moyen de NaHCO3 pour libérer la fonction carboxy. Tous les produits de formule générale I sont des bases faibles qui peuvent à ce titre former des sels avec des acides minéraux ou organiques biologiquement compatibles. Ces sels sont également inclus dans la présente invention. Les produits, objet de la présente invention peuvent être purifiés par chromatographie flash sur colonne de silice (35-70à) avec des systèmes CH2Ci2/CH30H, ou par cristallisation dans des solvants appropriés. Les matières premières utilisées pour préparer les dérivés de la présente invention sont soit des produits connus soit des produits préparés selon un procédé connu pour la préparation de composés analogues, comme mentionné dans le tableau ci-après: matières premières Référence de préparation CH3CO (R=allyl, n-propyl) HO OH W. BAKER et O.M. LOTHIAN J. Chem. Soc. (1935)628-633 R O on8 R.A. APPLETON et coll. CH300C O OH J.Med. chem. (1977)20,371-378 nC3H7 O o 0O OH Analogie avec D. HUCKLE et coll. nC3H7 J.Med. Chem.(1969) 12,277 0f O 9 N CH3 |Analogie avec B.GRAFFE et coll. nC3H7 J.Hetero Chem.(1975) 12,247-251 R1=H Science Union et Cie N R Brevet français 1 441 575 O ONH R1=CH3 J. MAILLARD et coll. CO Ch.therap.(1973) 393-397 LXCO - Analogie avec ELLI LILLY Y(_v o-C'01 AI- %\AZ _ ol. -.10 - 2615515 Pour les matières premières de formule générale II dans laquelle Hal représente un atome de brome, ont été préparés les produits suivants: XCO]], iO i Z PF* (kofler) R CH3 (H2)2 -C HO gL - (CH2)2 - huile HO CH 3Co -(CH2) huile HO n C3H, Ch 101- (CH2)4 huile HO -(CH2)3- 640C CH DO -(CH2)3- 64"C 3(CH2)3 - huile CH =CH-CH2 2 2 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - lI - * tous ces composés ont été purifiés par chromato- graphie flash sur colonne SiO2(35-70) avec le système CH2C12-cyclohexane (50-50). Les spectres RUN sont conformes avec les structures proposées. Les dérivés de formule générale I et leurs sels physiologiquement tolérables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes notamment des propriétés anti-bronchoconstricteur, antiasthmatique, anti-allergique et anti-inflammatoire bronchique; qui, de ce fait permettent leur utilisation comme médicament notamment dans le traitement de l'asthme et de ses complications à long terme, la prévention et le traitement des phénomènes allergi- ques, en particulier les bronchoconstrictions précoces et tardives, le traitement des bronchopathies chroniques obstructives, de l'hypertension artérielle pulmonaire, des manifestations respiratoires de diverses maladies entraînant inflammation et oedème et l'arbre tracheo- bronchique et de l'interstitium pulmonaire, et des affections inflammatoires des voies respiratoires hautes. La présente invention a pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale I ou un de ses sels physiologiquement tolérable mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié comme par exemple, l'eau distillée, le glucose, le lactose, l'amidon, le talc, l'éthyl cellulose, le stéarate de magnésium ou le beurre de cacao. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues - 12 - se présentent généralement sous forme dosée et peuvent contenir de 20 à 80mg de principe actif. Elles peuvent revêtir, par exemple, la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables, et être selon les cas administrées par voie orale, rectale ou parentérale à la dose de 20 à 80mg 1 à 3 fois par Jour. Les exemples suivants illustrent l'invention, les points de fusion étant, sauf mention contraire, déterminés au tube capillaire. EXEMPLE 1: [(Propyl-2 hydroxy-3 acétyl-4) phénoxy-3 propyl]-8 oxa-1 oxo-2 diaza-3,8 spiro (4,5) décane. o0 II CH3C HO0 0-(CH2)3-N nC3H7 /.CJH Il On chauffe pendant 15h. à reflux une solution contenant 8g (0,025 mol) de (bromo-3 propoxy)-4n propyl-3 hydroxy-2 acétophénone (huile), 7,9g (0,05mol) d'oxa-1 oxo-2 [8H] diaza-3,8 spiro (4,5) décane avec 0,2g d'iodure de sodium dans 160ml d'acéto- nitrile. Ensuite, on évapore le solvant sous pression réduite et traite le résidu avec 80ml d'eau et ml de CH2C12; on décante la couche aqueuse, lave à l'eau la couche organique et l'évapore sous pression réduite. Le résidu semi-cristallin est purifié par chromatographie flash sur une colonne - 13 - contenant 450g de SiO2 en éluant avec le système CH2C12- CH30H (95-5) sous une pression d'azote de 0,5 atmosphère. Après évaporation des éluats, on obtient 8,8g de cristaux blancs fondants A 112-114C de (propyl-2 hydroxy-3 acé- tyl-4 phénoxy-3 propyl|-8 oxa-1 oxo-2 diaza-3,8 spiro (4,5) décane. De la même façon ont été préparés les produits suivants: a) (Propyl-2 hydroxy-3 acétyl-4) phénoxy-2 éthyl -8 oxa-1 oxo-2 diaza-3,8 spiro (4,5) décane, P.F. 128- 130oC. b) [(Propyl-2 hydroxy-3 acétyl-4 phénoxy-4 butyl]-8 oxa-1 oxo-2 diaza-3,8 spiro (4,5) décane, P.F. 112- 114 C. c) [(Propyl-2 hydroxy-3 acétyl-4) phénoxy-3 hydroxy-2 propyl]-8 oxa-1 oxo2 diaza-3,8 spiro (4,5) décane, P.F. 145-147 C. d) [(Propyl-2 hydroxy-3 acétyl-4) phénoxy-5 pentyl]-8 oxo-1 oxo-2 diaza-3,8 spiro (4,5) décane, P.F. 118- C. e) [(Propyl-2 hydroxy-3 acétyl-4 phénoxy-6 hexyl -8 oxa-1 oxo-2 diaza-3,8 spiro (4,5) décane, P.F. 136- 138 C. f) [(Propyl-2 hydroxy-3 acétyl-4) phénoxy-2 éthyl -8 oxa-1 oxo-2 diaza-3, 8 méthyl-4 spiro (4,5) décane, P.F. 114-116'C. g) [(Propyl-2 hydroxy-3 acétyl-4) phénoxy-3 propyl]-8 oxa-1 oxo-2 diaza-3, 8 méthyl-4 spiro (4,5) décane, P.F. 83-85 C. - 14 - h) [(Allyl-2 hydroxy-3 acétyl-4) phénoxy-3 propyl]-8 oxa-1 oxo-2 diaza-3,8 spiro (4,5) décane, P.F. 134- 136 C (isopropanol) i) [(Ethoxycarbonyl-2 propyl-8 chormone-4-yl-7 oxy)-3 propyl]-8 oxa-1 oxo-2 diaza-3,8 spiro (4,5) décane, P.F. 152-154 C. j) [(Oxo-4 propyl-7 chromanyl-7 oxy)-3 propylij-8 oxa-1 oxo-2 diaza-3,8 spiro (4,5) décane, P.F. 124-126 C. k) [(Ethyl-2 hydroxy-3 acétytl-4) phénoxy-3 propyl]-8 oxa-1 oxo-2 diaza-3,8 spiro (4,5) décane, P.F. 150- 152 C. (isopropanol) 1) [(Isobutyl-2 hydroxy-3 acétyl-4) phénoxy-3 propyl. -8 oxa-1 oxo-2 diaza-3,8 spiro (4,5) décane P.F. 130-132 C. (isopropanol) EXEMPLE 2 [(Propyl-2 hydroxy-3 acétyl-4) phénoxy-3 propyl]-8 oxa-1 oxo-2 diaza-3,8 méthyl-4 spiro (4,5) décane. H. 0-(CH2)3-Ni CH3 HN O C'Ni nC3 H7 On chauffe pendant 15h à reflux une solution de 8g (0,025mol) de (bromo-3 propoxy)-4n propyl-3 hydroxy-2 acétophénone avec 4,25g (0,025mol) d'oxa- 1 oxo-2 méthyl-4 [8H] diaza-3,8 spiro (4,5) décane, en présence de 3,45g (0,025mol) de K2Co3 et 0,2g d'iodure de sodium. Ensuite, on traite comme dans - 152- l'exemple 1 et obtient finalement 80g de [(propyl- 2 hydroxy-3 acétyl-4) phénoxy-3 propyl] -8 oxa-1 oxo-2 diaza-3,8 méthyl-4 spiro (4,5) décane, sous forme de cristaux blancs, fondant à 83-85 C. De la même façon, ont été préparés tous les produits objet des exemples 1 et la à 11. EXEMPLE 3: [(Carboxy-2 propyl-8 chromone-4 yl-7) oxy-3 propyl] -8 oxa-l oxo-2 diaza-3,8 spiro (4,5) décane. O i \ I HOOC - O (CH2)32-N CH nC 3H7 On chauffe pendant lh30 à reflux une solution de 7,lg (O,015mol) de [carbéthoxy-2 propyl-8 chromone- 4yl-7) oxy-3 propyl] -8 oxa-1 oxo-2 diaza-3,8 spiro (4,5) décane fondant à 152-154 C préparé selon l'exemple 1, dans 3500ml d'éthanol contenant 6, 3g de NaHCO3 dissout dans 35ml d'eau. Ensuite, on évapore le solvant sous pression réduite et neutralise exactement par addition de 75ml de HC1FN. Il y a solubilisation totale suivie d'une précipitation. On filtre le produit, lave à l'eau et à l'éther. Après séchage, on obtient 6,5g de produit blanc. On le reprend par 15il d'eau à reflux et ajoute ml d'HCl,N: il y a dissolution totale puis recris- tallisation. On refroidit, essore et sèche sous vide. On obtient finalement 6g de cristaux de chlor- hydrate de [(carboxy-2 propyl-8 chromone-4 yl-7) 2615 5 1 5 - 16 - oxy-3 propyl] -8 oxa-1 oxo-2 spiro (4,5) décane, fondant vers 180-200 C en se décomposant. EXEMPLE 4: [(Propyl-2 acétoxy-3 acétyl-4) phénoxy-3 propyll-8 oxa-1 oxo-2 diaza-3,8 acétyl-3 spiro (4,5) décane. CH 300 xH) - CH3CO 2 O. "O--COCH3 nC3H7 C Aune solution de 7,78g (O,02mol) de (propyl-2 hydroxy-3 acétyl-4) phénoxy-3 propyl] -8 oxa-l oxo- 2 diaza-3,8 spiro (4,5) décane, préparé selon l'exem- ple 1, dans lOOml de CH2C12 contenant 5,4g (0,044mol) de diméthylamino-4 pyridine, on ajoute 40ml d'anhydride acétique en solution dans lOOml de CH2C12 puis agite la solution pendant 4h à température ordinaire. Ensuite, on évapore à sec et reprend le résidu par 50ml de CH2C12 et 50ml de NaHCO3 à 10%. Après décantation, on sèche le CH2Cl2 sur Na2S04, évapore la solution et purifie le résidu par chromato flash sur colonne contenant 450g de SiO2 sous une pression d'azote de 0,5 atmosphère en éluant avec le système CH2-CH30H (97-3). Après -évaporation des éluats, on obtient finalement 6,1g de base amorphe qu'on transforme en fumarate au sein de l'éthanol. On isole 6,8g de cristaux de fumarate acide de [(propyl- 2 acétoxy-3 acétyl-4) phénoxy-3 propyl] -8 oxa-1 oxo-2 diaza-3,8 acétyl-3 spiro (4,5) décane, fondant à 144-146 C. - 17- 2615515 De la même façon ont été préparés les produits sui- vants: a) [(Allyl-2 acétoxy-3 acétyl-4) phénoxy-3 propyl]-8 oxa-1 oxo-2 diaza-3,8 acetyl-3 spiro (4,5) décane, P.F. 130-132 C. b) [(Propyl-2 acétoxy-3 acétyl-4) phénoxy-5 pentyl] -8 oxa-1 oxo-2 diaza3,8 acétyl-3 spiro (4,5) décane, P.F. du fumarate acide correspondant: 158-160 C (iso- propanol) c) [(Ethyl-2 acétoxy-3 acétyl-4) phénoxy-3 propyl]-8 oxa-1 oxo2 diaza-3,8 acétyl-3 spiro (4,5) décane, P.F. 135-136 C. (éthanol) d) [(Isobutyl-2 acétoxy-3 acétyl-4) phénoxy-3 propyl] -8 oxa-1 oxo-2 diaza-3, 8 acétyl-3 spiro (4,5) décane, P.F. du fumarate acide correspondant: 162-164 C (iso- propanol) EXEMPLE 5: [(Allyl-2 hydroxy-3 acétyl-4) phénoxy-3 propyl]-8 oxa-1 oxo-2 diaza-3,8 acétyl-3 spiro (4,5) décane. CH3C C20 HCH=(CH2) N CH2CH=CH2 -COCH3 o En opérant comme dans l'exemple 4, à partir de 3,9g (O,Olmol) d' [(allyl-2 hydroxy-3 acétyl-4) phénoxy-3 propyl] -8 oxa-1 oxo-2 diaza-3,8 spiro (4,5) décane, fondant à 134-136 C et préparé selon l'exemple 1, et de O,llmol d'anhydride acétique, on obtient finalement 2,lg d' [(allyl-2 hydroxy-3 - 18 - acétyl-4) phénoxy-3 propyl]-8 oxa-1 oxo-2 diaza-3,8 acétyl-3 spiro (4,5) décane, sous forme de cristaux blancs fondants à 100-102 C. EXEMPLE 6: [(Propyl-2 acétoxy-3 acétyl-4) phénoxy-3 propyl]-8 oxa-1 oxo-2 diaza-3,8 spiro (4,5) décane. CH COI_0 CH3CO3OO-(CH2 nC H On prépare d'abord, selon l'exemple 5, le [(propyl- 2 hydroxy-3 acétyl-4) phénoxy-3 propyl] -8 oxa-1 oxo-2 diaza-3,8 carbobenzoxy-3 spiro (4,5) décane, fondant à 112 C, avec un rendement de 50% à partir du composé décrit dans l'exemple 1 et du chlorforamiate de benzyle. Le composé obtenu est ensuite transformé avec un rendement de 87% selon l'exemple 4, en [(propyl- 2 acétoxy-3 acétyl-4) phénoxy-3 propyl] -8 oxa-1 oxo-2 diaza-3,8 benzyloxycarbonyl-3 spiro (4,5) décane, fondant à 160-162 C, en utilisant un excès d'anhydride acétique en présence de diméthylamino-4 pyridine. Une solution de 9,2g (0,016mol) du composé précédent en solution dans 800ml d'éthanol à 90% est hydrogénée sous 0,3 atmosphère d'hydrogène en présence de O,8g de Pd/C à 5% et de 16,3ml HC1,N. Lorsque la quantité d'hydrogène a été absorbée, on filtre le catalyseur et évapore à sec. Le résidu cristallin - 19 - est recristallisé dans 300ml d'éthanol en présence de 2ml d'éther, HCl(pH2). On recueille 6,7g de chlorhydra- te de [(propyl-2 acétoxy-3 acétyl-4) phénoxy-3 propyl]-8 oxa-1 oxo-2 diaza-3,8 spiro (4,5) décane, fondant à 233-2350C. De la même façon a été préparé le dérivé suivant: a)4Propyl-2 acétoxy-3 acétyl-4) phénoxy-5 pentyl]-8 oxa-1 oxo-2 diaza-3,8 spiro (4,5) décane, P. F. du fumarate acide correspondant 120-122 C; (isopropanol) *EXEMPLE 7: Etude pharmacologique des dérivés de l'invention. Les dérivés de l'invention et le fenspiride, produit du Prior Art pris comme substance de référence, ont été soumis au test de dégranultion des mastocytes: Des mastocytes péritonéaux de rats sont mis à incuber in vitro en présence du composé 48/80 qui provoque la libération de granules d'histamine. L'effet protecteur des composés testés est exprimé en IC50 c'est-à-dire la dose (molaire) qui inhibe de 50% cette libération. Les résultats obtenus sont répertoriés dans le tableau suivant: - 20 -2155 Composés Dégranulation des mastocytes des Exemples in vitro - IC50 (mole). 1 2,4.10-4 la 2.10-4 lb 2.10-4 lc10-3 ld -1,1. 104 le 9,2.10-5 if 10-4 lg 2.10-4 lh 2,5.10- 4 li 10- 4 Si-4 lj 10-4 lk lk 8,3.10 4 11 1,16.10-4 2 2.10-4 3 10-3 4a 4 7,2.10 4a 2,5.10 3 4b 103 4c > 10-3 4d 7,3.10-4 7,5.10-4 6 1,2.10 -3 6a 2.10 fenspiride inactif - 21 - L'examen de ce tableau montre la supériorité des dérivés de la présente invention sur le produit le plus proche du Prior Art qui lui est inactif sur le test de dégranu- lation des mastocytes. Par ailleurs, la toxicité des dérivés de la présente invention est faible. La dose efficace moyenne déterminée chez la souris par voie intrapéritonéale est pour ces dérivés du même ordre de grandeur que celle du fenspiride. La faible toxicité et l'activité importante des présents dérivés permettent donc leur utilisation en thérapeutique notamment dans le domaine respiratoire. -.22 -21515 REVENDICATIONS 1. Les dérivés du spiro.(4,5) décane de formule générale I: Y-0-R -O 1 X,S-R2--,0-C,(_) I dans laquelle: X représente un radical méthyle; et Y représente: un atome d'hydrogène, ou un radical de formule: R'-CO- dans laquelle-R' représente: un radical alkyle ou alkoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical (méthyl ou éthyl)-oxycarbonyl (H3C-O-C- ou H5C2-0-C-). I I O O ou X et Y représentent ensemble une chaine éthé- nylé de formule: -CH=C- ou I A éthylène de formule: -CH2-CH- dans lesquelles A A représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un groupe carboxy, méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle. 2-2615515 - 23 - R représente un radical alkyle contenant de 1 à 7 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, comportant éventuellement une double liaison; Z est une chaîne polyméthylénique (CH2)n, n'étant un nombre entier de 2 à 7, éventuellement ramifiée ou porteuse d'un radical hydroxy; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; et R représente: un atome d'hydrogène, un radical acyle de formule R'-CO- dans laquelle R' a la signification précédemment définie, ou un radical benzyloxycarbonyle. 2. Les sels des dérivés de la revendication 1 avec des acides biologiquement compatibles. 3. Le [(propyl-2 hydroxy-3 acétyl-4) phénoxy-3 propyl]-8 oxa-1 oxo-2 diaza-3,8 spiro (4,5) décane. 4. Le [(propyl-2 hydroxy-3 acétyl-4) phénoxy-5 pentylj -8 oxa-1 oxo-2 diaza-3,8 spiro (4,5) décane. 5. Le [(propyl-2 hydroxy-3 acétyl-4) phénoxy-6 hexyl -8 oxa-1 oxo-2 diaza-3,8 spiro (4,5) décane. 6. Le |(propyl-2 acétoxy-3 acétyl-4) phénoxy-3 propyl]-8 oxa-] oxo-2 diaza-3,8 acetyl-3 spiro (4,5) décane. 7. L' [(allyl-2 acétoxy-3 acétyl-4 phénoxy-3 propyl]-8 oxa-1 oxo-2 diaza-3,8 acétyl-3 spiro (4,5) décane. - 24 - 8. Le [(propyl-2 acétoxy-3 acétyl-4) phénoxy-3 propyl]-8 oxa-1 oxo-2 diaza-3,8 spiro (4,5) décane. 9. Le procédé de préparation des dérivés de la revendi- cation 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un déri- vé halogéné de formule générale II: X-C - (II) YO O-Z-Hal R dans laquelle X, Y, R et Z ont les significations défi- nies dans la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, avec un dérivé de formule générale III: i o HN J (III) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1. 10. Le procédé de préparation des dérivés de formule générale Ia: I H3C-C (Ia) HO. 0-Z-N R1 R C O - 25 - dans laquelle R, Z, et R1 ont les significations défi- nies dans la revendication 1, caractérisé en ce que: l'on effectue la condensation d'un dérivé de formule générale IIa: O H3C-C HO -H(IIa) R dans laquelle R, Z et Hal sont tels que définis dans la revendication 9, avec un dérivé de formule générale IIIa HN/ \ (IIIa) -'Oc.NH o dans laquelle R1 a la signification énoncée dans la revendication 9. 11. Le procédé de préparation des dérivés de formule générale Ib: I H3 C C- (Ib) R'-C-O O-Z-N R1(I o R-c-R' I o O dans laquelle R, R', Z et R1 ont les significations définies dans la revendication 1, - 26 - caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule générale Ia selon la revendica- tion 10, avec la quantité stoechiométrique d'agent acylant de formule: R'COCl ou (R'COO)20, dans lesquelles R' a la signification définie dans la revendication 1. 12. Le procédé de préparation des dérivés de formule générale Ic: O H3C-C (Ic) H O-Z-N, R R c O o dans laquelle R, Z, R' et R1 ont les significations définies dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule générale Ia selon la revendica- tion 10, avec la moitié de la quantité stoechiométrique d'agent acylant R'COC1 ou (R'COO)20 tel que défini dans la re- vendication 11. 13. Le procédé de préparation des dérivés de formule générale Id, Ie et If ci-après décrites, caractérisé en ce que: a)l'on fait réagir sur le dérivé Ia défini dans la revendication 10, - 27 - un dérivé de formule: CH2 O-C-Cl O pour obtenir le dérivé de formule générale Id: I H C-C 3 (Id) HO iO-Z- N-C-O-CH _ R V0C I o -O dans laquelle R, Z et R1 ont les significations définies dans la revendication 1; b)l'on acyle le dérivé (Id)ainsi obtenu avec un agent acylant R'COCl ou (R'CO0)20 selon la revendication 11, pour obtenir le dérivé de formule générale Ie: I (Ie) H3 C R" R-C-O0- O-Z-N4 i. o R N-C-O-CH t V R 0 0 dans laquelle R, R', Z et R1 ont les significations définies dans la revendication 1; et c)l'on hydrogénolyse le dérivé IC ainsi obtenu au moyen d'hydrogène, en présence de charbon palladié comme catalyseur, pour obtenir le dérivé de formule générale If: - 28 - H3C-C (If) R'-CO 0- Z-N R1 R I dans laquelle R, R', Z et R1 ont les significations définies dans la revendication 1. 14. Le procédé de préparation des dérivés de la revendi- cation 1 répondant à la formule générale I dans laquelle X et Y représentent ensemble une chaîne (éthényle ou éthylène) substituée par un groupe carboxy, caractérisé en ce que l'on condense le dérivé III selon la revendication 9, sur une forme estérifiée, par un reste méthyle ou éthyle, du dérivé II correspondant selon la revendication 9, puis l'on saponifie le dérivé obtenu au moyen de NaHCO3 pour libérer la fonction carboxy. 15. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé selon les revendications 1 à 8, avec des excipients pharmaceutiques appropriés. 16. Les compositions pharmaceutiques selon la revendica- tion 15 présentées sousuneformeconvenant notammentpour le traitement de l'asthme, des phénomènes allergiques, des bronchopathies chroniques obstructives, de l'hyper- tension artérielle pulmonaire et des affections inflam- matoires des voies respiratoires hautes.