Brevet FR2619565A1 — publié le 19890224

La présente invention a pour objet de nou- velles pipéridines pontées, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique comme médicaments. L'invention concerne en particulier les composés de formule I' A'-B'-C'-D' I' dans laquelle A' signifie un groupe monocyclique ou bicyclique contenant un nombre maximum de doubles liaisons dans les cycles, et, s'il s'agit d'un hétérocycle, contenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'azo- te, l'oxygène et le soufre, avec la condition que lorsque le groupe monocyclique est un cycle phé- nyle, le cycle porte au moins un substituant, ledit substituant étant autre qu'un groupe hydroxy, B' signifie -CO- ou -S02-, C' signifie -O-, NH- ou une liaison, D' signifie un groupe pipéridyle ponté avec un groupe alkylène, ledit pont alkylène étant fixé sur 2 atomes de carbone du cycle et comportant en plus un groupe époxy fixé sur des atomes de carbone adja- cents du pont ou une double liaison située entre des atomes de carbone adjacents du pont, sous forme de base libre, d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire. Ces composés seront désignés ci-après les composés de l'invention. Les composés de l'invention sont de préfé- rence des esters et des amides. Dans les composés de l'invention, le groupe carbonyle ou sulfonyle est directement fixé au système monocyclique ou bicyclique et le reste C' est directe- ment fixé au cycle pipéridyle. Si nécessaire, les composés peuvent être substitués. Deux substituants quelconques ne peuvent ensemble former un cycle. Le groupe monocycli.que est avantageusement un cycle à 5 ou 6 chaînons. Le groupe bicyclique est un système condensé constitué de cycles & 5 ou 6 chaînons. Les cycles sont le plus complètement insa- turés que possible, c'est-à-dire qu'ils possèdent le plus grand nombre possible de doubles liaisons par enlèvement d'atomes d'hydrogène. Ils peuvent contenir par exemple 1 ou 2 doubles liaisons dans le cas d'un système cyclique à 5 chaînons, et 1, 2 ou 3 doubles liaisons dans le cas d'un système cyclique à 6 chaî- nons, en fonction du type d',hétéroatomes ou de groupes présents. Dans un groupe de composés, A' signifie un groupe phényle substitué en position 2 par un groupe oxy, en position 4 par un groupe amino et en position 5 par un atome d'halogène. Le groupe oxy peut être par exemple un groupe éther, par exemple un groupe alcoxy éventuellement substitué. Le groupe amino peut, si nécessaire, être substitué, par exemple par des groupes alkyle. Dans un autre groupe de composés, A' signi- fie un groupe hétérocyclique bicyclique, par exemple un groupe indényle dans lequel 1 ou 2 chaînons du cycle à chaînons sont remplacés par un ou deux hétéroatomes. Lorsque A' signifie un hétérocycle, le reste B' est fixé de préférence en position 3 du cycle. L'hétérocycle contient avantageusement un seul hétéro- atome, par exemple un atome d'azote, d'oxygène et de soufre, ou deux hétéroatomes identiques, par exemple deux atomes d'azote. Le groupe pipéridyle comporte un seul pont alkylène. L'atome d'oxygène du groupe époxy forme, avec les 2 atomes de carbone du pont alkylène du cycle pipéridyle, un reste oxiranne disubstitué. Le pont alkylène fixé sur le groupe pipéridyle contient avanta- geusement 2 atomes de carbone. Selon un aspect de l'invention, les composés de l'invention sont des esters ou des amides 6,7-époxy-3tropanyliques, par exemple des esters et des amides de la scopine. Selon un autre aspect, les composés de l'invention sont des esters ou des amides trop-6-ène-3-yliques. L'invention concerne en particulier les composés de formule I A-B-C-D I dans laquelle A signifie un *reste répondant à l'une des formules II à V suivantes R 1- ( R2 R 1 R2 (II) (lIa) 26 1 9565 __2 2 R1' N 'k R1 Alk (IIb) (IIc) CH30 (Ild) (IIe) RTZ 6 R4 R5 ou (III) (IV) Rl-- Cl-C4, acyle, alcényle en C3-C5, aryle ou aral- kyle, les symboles R4 à R7 signifient chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un halogène ou un groupe amino, nitro, alkylamino en C1-C4, di-(alkyl en Cl-C4)-amino, alcoxy en C1-C4, oxo-alcoxy en C1-C7, alkyle en C1-C4, alcanoyl- amino en Cl-C4, pyrrolyle, sulfamoyle ou carba- moyle, l'un des symboles R4 à R7 devant avoir une signification autre que l'hydrogène, Alk signifie un groupe alkyle en C1-C4, B signifie -CO- ou SO2-, C signifie -0-, -NH- ou une liaison, et D signifie un groupe de formule VI ou VII (VI) ou (VII) dans lesquelles Re signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C-, alcényle en C3-C5 ou aralkyle, sous forme de base libre, sous forme d'un sel d'ad- dition d'acide ou sous forme d'un sel d'ammonium qua- ternaire. Les composés de l'invention peuvent exister sous diverses configurations, comme cela peut être déduit par exemple des formules VI et VII. La configuration des groupes de formule VI et VII peut être illustrée à l'aide du plan de réfé- rence formé par les atomes de carbone du cycle pipéri- dine, l'atome d'azote étant situé au-dessus du plan et le pont alkylène contenant de l'oxygène ou le pont alkylène insaturé étant situés endessous du plan. Les groupes de formule VI et VII ont la configuration e lorsque le substituant C est situé en-dessous du plan, du même côté que le pont alkylène. Ceci correspond à la configuration endo et à la configuration de la tropine etc... Les groupes de formule VI et VII ont la configu- ration 0 lorsque le substituant C est situé au-dessus du plan, du même côté que l'atome d'azote. Ceci corres- pond à la configuration exo et à la configuration de la pseudotropine etc. Dans la formule VI, on peut également former un autre plan de référence passant par les deux atomes de carbone adjacents à l'atome d'azote du groupe tropa- nyle et par les deux atomes de carbone sur lesquels est fixé l'atome d'oxygène du groupe époxy. L'atome d'oxy- gène du groupe époxy est situé sur le même côté du plan que l'atome d'azote. Les groupes aralkyle signifient avantageu- sement des groupes aryl-alkyle en C1-C4. Les groupes aryle et les restes aryle des groupes aralkyle signi- fient de préférence un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, par exemple le fluor, les groupes alkyle en C1-C4, par exemple méthyle, et les groupes hydroxy et alcoxy en C1-C4, par exemple métho- xy. Un groupe aryle substitué est de préférence mono- substitué. Le groupe aralkyle signifie avantageusement un groupe benzyle. Par halogène on entend le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Tout groupe hydrocarboné (sauf indication contraire), par exemple un groupe acyle, contient avantageusement jusqu'à 4 atomes de carbone. Dans le groupe oxo-alcoxy en C1-C7, le groupe oxo peut être fixé sur l'atome de carbone ad- jacent à l'atome d'oxygène fixé au cycle phényle, formant ainsi un groupe carbonyle. La valence libre du reste A remplace l'un quelconque des atomes d'hydrogène du cycle, y compris l'un quelconque des atomes d'hydrogène présents dans le reste X-Y et Z. Elle est située de préférence en posi- tion 3 et remplace R2' dans les formules IIb et IIc. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de l'invention, procédé selon lequel on fait réagir un composé approprié de formule A'-B'-OH dans laquelle A' et B' sont tels que définis plus haut, ou un dérivé réactif de ce composé ou un précurseur de l'acide ou du dérivé réactif, avec un composé corres- pondant de formule HC'-D' dans laquelle C' et D' sont tels que définis plus haut, ou un dérivé réactif de ce composé, ou avec un précur- seur du composé ou du dérivé réactif, et on récupère le composé de l'invention ainsi obtenu sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou sous forme d'un sel d'ammonium quaternaire. La réaction selon l'invention peut être effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple pour la préparation des esters et des amides. On utilise de préférence les dérivés ré- actifs. Les dérivés réactifs comprennent les chlorures ou les bromures et les autres groupes nucléophiles éliminables. Pour la préparation des composés dans les- quels C' signifie une liaison simple, on utilise, comme dérivés réactifs, de préférence un réactif de Grignard ou un composé organolithique. Par exemple, le groupe carboxy ou sulfo peuvent être activés en les transfor- mant en un dérivé réactif de l'acide, spécialement pour la préparation des amides. Les dérivés réactifs appro- priés des acides tels que les imidazolides ou les N-hydroxy-succinimides d'acides carboxyliques, peuvent être obtenus par réaction des acides correspondants avec le N,N'-carbonyl-diimidazole ou le N-hydroxy- succinimide. En plus, on peut utiliser de manière identique des chlorures d'acides obtenus par exemple par réaction des acides correspondant avec du chlorure d'oxalyle. Dans le procédé de l'invention on peut, si on le désire, utiliser des précurseurs des produits de départ. De tels précurseurs doivent être appropriés pour être transformés selon les méthodes habituelles en produits de départ. La réaction peut être également effectuée en utilisant des précurseurs et d'autres pro- duits de départ ou leurs précurseurs. Les composés ainsi obtenus sont transformés selon les méthodes habituelles en composés de l'invention, par exemple en utilisant les mêmes conditions de réaction sous les- quelles les précurseurs peuvent être transformés en produits de départ. Les précurseurs typiques compren- nent les formes protégées d'un produit de départ, dans lequel par exemple les groupes amino sont temporai- rement protégés. Les températures appropriées pour la réac- tion sont comprises entre -10 C et + 10 C. Dans le cas des composés dans lesquels C' ou C signifie NH, la température de réaction peut aller jusqu'à 100 C, et la réaction peut être effectuée dans du méthanol, de l'éthanol ou du dioxanne bouillant. Comme autres sol- vants organiques inertes appropriés on peut citer par exemple le tétrahydrofuranne et le diméthoxyéthane. Les composés de l'invention peuvent être transformés en d'autres composés de l'invention, par exemple selon les méthodes habituelles. Les composés de l'invention peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes connues. Les mélanges d'isomères peuvent être séparés selon les méthodes habituelles, par exemple par chroma- tographie ou par cristallisation. Les bases libres des composés de l'invention peuvent être transformées en sels. Par exemple, les sels d'addition d'acides peuvent être préparés à partir des bases libres selon les méthodes habituelles, par exemple par réaction avec un acide approprié et vice versa. La formation de sels peut être utilisée pour purifier les composés. Les acides appropriés pour la formation de sels sont l'acide chlorhydrique, l'acide malonique, l'acide bromhydrique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide méthane- sulfonique, l'acide oxalique et l'acide tartrique. Les sels d'ammonium quaternaires des composés de l'inven- tion peuvent être préparés selon les méthodes connues à partir de la base libre, par exemple par réaction avec de l'iodure de méthyle. Lorgue la préparation d'un produit de départ particulier n'est pas décrite, il s'agit d'un composé connu ou qui peut être préparé de manière analogue à des composés connus, par exemple en utilisant des procédés connus pour la préparation de composés ana- logues ou les procédés décrits dans la présente de- mande. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius et sont non corrigées. EXEMPLE 1: Ester de l'acide indole-3-carboxylique avec la scopine ou ester 9-méthyl-3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.02, 4]non-7-ylique de l'acide indole-3-carboxy- lique (Composé de formule I, dans laquelle A - II, lié en position 3, R1 R2 - H, Z - NH, B - CO, C - -O-, D - VI, configuration endo, R8 - CH3) Dans 20 ml d'acétate d'éthyle, on dissout 0,4 g d'acide indole-3carboxylique (2,48 mMoles), on mélange à la température ambiante avec 0, 21 ml de chlorure d'oxalyle (2,44 mMoles) et on agite pendant 30 minutes à 450. On dissout ensuite 0,76 g de scopine (4,9 mMoles) dans 20 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute lentement cette solution goutte à goutte. Au bout de 2 heures 30 à 55 , on alcalinise le mélange réactionnel avec un mélange glace/soude caustique 1N, et on l'ex- trait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, on les concentre et après chromatographie rapide (avec comme éluant un mélange chlorure de méthylène/méthanol 95:5), on obtient le chlorhydrate du composé du titre qui, après recristallisation dans de l'éthanol fond à 249-2510. EXEMPLE 2: Ester trop-6-èn--3î-ylique de l'acide indole-3-carboxylique (Composé de formule I, dans laquelle A - II, lié en position 3, R1 - R2 H, Z - NH, B - CO, C - -O-, D - VII, configuration endo, Re = CH3) A 0 on place 0,5 g de trop-6-en-3a-ol (3,6 mMoles) dans 8 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 2,3 ml de butyllithium (solution 1,6 molaire dans l'hexane). Au bout de 10 minutes, on ajoute à 0 l'imi- dazolide de l'acide indole-3-carboxylique (préparé à partir de 0,87 g d'acide indole-3-carboxylique et 1,0 g de N,N'-carbonyldiimidazole) sous forme d'une suspen- sion dans 40 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mé- lange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante, on le chauffe à 45 pendant 15 minutes, on le mélange à de l'eau glacée et on l'extrait 3 fois avec de l'éther. On sèche les phases éthérées réunies sur sulfate de sodium et, après chromatographie rapide (avec comme éluant un mélange chlorure de méthylène/mé- thanol/NH3 concentrée 95:5:0,25), on obtient le composé du titre sous forme de chlorhydrate qui fond à 275 après recristallisation dans de l'éthanol. Les composés de l'invention se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments. En particulier, les composés de l'invention exercent une activité antagoniste des récepteurs 5-HT3 de la sérotonine, comme il ressort des essais classi- ques. Le composé du titre de l'exemple 1 est le composé préféré et est désigné ci-après le composé A. Essai 1 Par exemple, suivant le protocole décrit par Riccioppo Neto, dans European Journal of Pharmacology (1978) 49, 351-356, on a constaté que les composés de l'invention inhibent l'influence que la sérotonine exerce sur l'amplitude du potentiel d'action des fibres C sur le nerf vague isolé du lapin, sous des conditions permettant la différenciation entre les potentiels d'action produits dans les fibres nerveuses myéliniques (fibres A) et ceux produits dans les petites fibres amyéliniques (fibres C), comme décrit par B. Oakley et R. Schater dans Experimental Neurobiology, A. Labora- tory Manual, University of Michigan Press, 1978, pages à 96. La sérotonine exerce elle-même ses effets de façon sélective sur les fibres C et réduit progressi- vement l'amplitude du potentiel d'action dans ces fibres en fonction de la dose. Cette action de la séro- tonine n'est pas bloquée par les antagonistes 5-HT3 connus de la sérotonine, tels que la metitepine, le méthysergide, le BOL-148, etc... qui sont considérés être des bloqueurs des récepteurs D de la sérotonine, mais pas des récepteurs 5-HT3 (voir Gaddam et Picarelli, Brit. J. Pharmacol. (1957), 12, 323-328). Il semble donc que la sérotonine réduise l'amplitude du potentiel d'action transmis par les fibres C, ce qui s'effectue par médiation des récepteurs 5-HT3 de la sérotonine qui sont situés sur ces fibres nerveuses. Cette activité peut être mise en évidence en établissant une courbe dose/réponse pour la séro- tonine (-10-7 -5 x 10-6 M). Lorsque le potential d'action du nerf a été stabilisé, on élimine la séro- tonine par lavage et lorsque le potentiel d'action de la fibre C a repris son amplitude originale, on ajoute le composé à examiner à une concentration comprise entre environ 10-1i M et environ 10-8 M et on l'incube avec le nerf pendant 30 à 60 minutes. Diverses concen- trations de sérotonine (normalement 10-7 à environ 10-4 moles) sont alors appliquées avec le composé de l'in- vention, ce dernier étant aux mêmes concentrations que pendant la période de préincubation. Le composés de l'invention soit bloquent complètement l'action de la sérotonine (antagonistes non compétitifs), soit provoquent un décalage parallèle vers la droite de la courbe d'action de la sérotonine (c'est-àdire que des concentrations plus importantes de sérotonine sont nécessaires pour l'effet antagoniste compétitif). La valeur pD'i ou la valeur pA2 peuvent être obtenues selon les méthodes connues. Essai 2: L'activité antagoniste sur les récepteurs -HT3 de la sérotonine peut aussi être mise en évidence par l'inhibition de l'effet exercé par la sérotonine sur le coeur isolé du lapin, suivant le protocole dé- crit par J.R. Fozard et A.T. Mobarok Ali dans European Journal of Pharmacology (1978), 49, 109-112, à des concentrations comprises entre 1013 et 10-6 M. Essai 3: L'activité antagoniste sur les récepteurs -HT3 de la sérotonine a été mise en évidence également dans l'essai sur la vésicule cantharidienne à une con- centration comprise entre 10-1 et 10-8 M. On provoque la formation d'une vésicule sur la peau de l'avant-bras de sujets volontaires avec de la cantharidine. Lorsque la sérotonine est appliquée à la base de telles vési- cules, elle provoque une douleur qui peut être mesurée et dont l'intensité est proportionnelle à la concen- tration de sérotonine appliquée. Le protocole a été décrit par C.A. Keele et D. Amstrong dans "Substances producing Pain and Itch", Edward Arnold, London, 1964, pages 30 à 57. Cette action algique de la sérotinine n'est pas inhibée par les antagonistes des récepteurs D de la sérotonine, tels que le diéthylamide de l'acide lysergique ou son dérivé bromé, et on considère qu'elle s'effectue par médiation des récepteurs 5-HT3. Dans la méthode utilisée on a mesuré la zone située sous la courbe, et non -le sommet de l'amplitude, avec un intégrateur linéaire couplé à un indicateur d'intensité de douleur lequel était actionné par le volontaire. Lorsque les concentrations de sérotonine augmentent, on obtient une courbe dose cumulative/ré- ponse pour la sérotonine. Lorsqu'aucune autre réponse n'est obtenue par l'augmentation de la concentration de sérotonine, on élimine la sérotonine par lavage et on incube la vésicule avec une solution physiologique tampon pendant au moins 40 minutes avant d'appliquer le composé de l'invention, par exemple le composé de l'exemple 1. La substance à essayer est pré-incubée avec la base de la vésicule pendant 30 minutes à une concentration comprise entre 10-1 et 10-8 M avant d'appliquer diverses concentrations de sérotonine. Une valeur pA2 peut être obtenue selon les méthodes classi- ques. Les composés de l'invention sont donc indi- qués pour être utilisés en thérapeutique comme antago- nistes des récepteurs 5-HT3 de la sérotonine, en parti- culier pour le traitement ou la prophylaxie de la douleur, spécialement de la migraine, des algies vascu- laires de la face, des névralgies du trijumeau, et aussi pour le traitement des troubles cardiovascu- laires, par exemple pour le traitement des risques de mort soudaine et comme antipsychotiques, par exemple pour le traitement de la schizophrénie. Pour leur utilisation en thérapeutique dans les indications mentionnées ci-dessus, les composés de l'invention sont administrés à une dose quotidienne comprise entre 0,4 et 400 mg, par exemple entre 0,4 et mg, avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune de 0,1 à 200 mg de substance active, par exem- ple de 0,1 à 15 mg, ou sous une forme à libération pro- longée. Les composés sont indiqués pour toutes les indications susceptibles d'être traitées avec des antagonistes des récepteurs 5-HT3 de la sérotonine, par exemple pour le traitement des troubles gastro-intes- tinaux, y compris les vomissements provoqués par des agents anticancéreux, de l'anxiété, des troubles mentaux liés au stress, de l'embolie pulmonaire, de la rhinite ou des troubles de la fonction nasale provoqués par la sérotonine, pour augmenter la vigilance, pour le traitement des symptômes de sevrage et pour empêcher ou réduire la dépendance provoquée par des agents tels que les psychostimulants, les opiacés, l'alcool ou la nico- tine. L'activité des composés de l'invention dans certaines de ces indications est décrite ci-après. Les indications préférées sont les vomissements et les troubles gastro-intestinaux, spécialement les troubles qui retardent la vidange gastrique. Les composés de l'invention exercent égale- ment une activité antiarythmique, comme il ressort de leur activité antagoniste des récepteurs 5-HT3 de la sérotonine, dans des essais classiques. Essai 4: Les composés de l'invention inhibent par exemple les arythmies provoquées par la norépinéphrine chez le rat anesthésié. Dans cet essai, on injecte de la norépinéphrine (de 3 à 10 #g/kg) jusqu'à ce qu'une phase d'arythmie de plus de 10 secondes puisse être déterminée par les mesures de l'électrocardiogramme. Après avoir contrôlé 3 injections consécutives de noré- pinéphrine, on injecte le composé de l'invention à des doses comprises entre 0,1 et environ 10 mg/kg, et on injecte à nouveau la norépinéphrine. Dans cet essai, la phase d'arythmie est réduite ou supprimée en fonction de la dose de composé de l'invention soumis à l'essai. Les composés de l'invention sont donc indi- qués pour une utilisation en thérapeutique comme anti- arythmiques. Ils peuvent être administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 0,8 et environ 500 mg, par exemple entre 0,8 et 100 mg, avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant entre environ 0,2 et environ 250 mg de substance active, par exemple entre 0,2 et mg, ou sous une forme à libération prolongée. Les composés de l'invention sont parti- culièrement appropriés pour le traitement des troubles gastro-intestinaux, tels que les troubles de la sécré- tion gastrique, la gastrite, l'ulcère de l'estomac, la dyskinésie biliaire, le syndrome du côlon spastique et de l'intestin irritable, la maladie de Crohn, la recto- colite ulcéro-hémorragique, le syndrome carcinoïde ainsi que les diarrhées d'origines diverses (par ex- emple la diarrhée d'origine bactérienne, cholériforme, psychogène), et pour améliorer la vidange gastrique, pour le traitement du reflux gastro-duodénal et gastro- oesophagien, des troubles de la motilité oesophagienne, de l'achalasie, de la hernie hiatale, de l'insuffisance cardiale, de l'hypotonie stomacale, de l'hyperplasie du pylore, de l'iléus paralytique et de la maladie de Hirschsprung. L'activité des composés de l'invention pour le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles de la sécrétion gastrique, de la gastrite, de l'ulcère de l'estomac, de la diskinésie biliaire, du syndrome du côlon spastique et de l'intestin irritable, de la maladie de Crohn, de la rectocolite ulcéro-hémor- ragique, du syndrome carcinoïde ainsi que des diarrhées d'origines diverses (par exemple la diarrhée d'origine bactérienne, cholériforme, psychogène) est mise en évidence par des expériences pharmacologiques, montrant l'action inhibitrice des antagonistes des récepteurs -HT3 de la sérotonine sur la sécrétion et la motilité gastro-intestinale provoquées par la sérotonine. Essai 5: L'inhibition de la diarrhée sécrétante provoquée par une augmentation de la motilité péris- taltique provoquée par la toxine du choléra est mesurée de la manière suivante: On fait jêuner pendant 24 heures des souris mâles de souche NMRI d'un poids de 20 à 30 g, tout en leur laissant de l'eau à volonté. 1 heure avant le traitement avec la toxine du choléra, on traite au pré- alable les animaux avec 300 pg/kg du composé de l'in- vention administré par voie intra-péritonéale. Chaque animal reçoit 200 pg de toxine de choléra par voie orale à l'aide d'une sonde gastrique. On fait ensuite passer 2 ml de solution de tyrode. 3 heures après cette première administration, on adminis- * tre à nouveau le composé. 4 heures après le début de l'expérience, on tue les animaux et on pèse le contenu des intestins. Le contenu des intestins augmente généra- lement sous l'action de la toxine du choléra. Cette augmentation est inhibée par les composés de l'inven- tion. Dans l'essai ci-dessus, les composés de l'invention inhibent la sécrétion et la motilité gas- tro-intestinale provoquées par la sérotonine, à des doses comprises entre 0,03 et 1,0 mg/kg après adminis- tration par voie intra-péritonéale et à des doses comprises entre 0,1 et 3,0 mg/kg après administration par voie orale. Dans un autre essai, on mesure l'inhibition de l'augmentation de la motilité intestinale provoquée par un précurseur biochimique, le 5hydroxy-tryptophane (5-HTP). Essai 6: On utilise des souris mâles de souche NMRI (pesant de 18 à 32 g) et on les prive de nourriture 2 heures avant le début de l'essai, sans leur supprimer l'eau. Les animaux sont séparés de leur litière et de leurs excréments par une grille. Au début de l'essai, on place les animaux dans des cages individuelles et on leur retire également l'eau. Au début de l'essai on traite au préalable les animaux avec le composé de l'invention ou avec une solution de chlorure de sodium (témoins). On effectue l'administration par voie intrapéritonéale le volume del'injection étant de 0,1 ml/10 g. 30 minutes après le pré-traitement, on leur administre par voie intrapéri- tonéale du 5-HTP ou une solution de chlorure de sodium (témoins) à une dose de 40 mg/kg et directement après, par voie orale, une bouillie de charbon actif (suspen- sion à 10% dans de l'eau; 0,1 ml/10 g). 30 ou 45 mi- nutes après le début de l'essai, on tue les animaux. On retire les intestins du niveau de l'estomac au rectum. On détermine pour chaque animal la distance de transit, c'est-à-dire la distance parcourue par le front de la bouillie de charbon actif dans les intestins. Cette distance est indiquée en pourcentage, par rapport à la longueur totale de l'estomac au rectum et est désignée pourcentage de transit. On répète chaque méthode de traitement sur au moins 3 animaux. On fait ensuite la moyenne des valeurs individuelles du transit. Dans l'essai ci-dessus, les composés de l'invention inhibent l'augmentation de la motilité gastro-intestinale provoquée par la sérotonine, formée à partir du 5-hydroxytriptophane, après administration par voie intrapéritonéale de doses comprises entre 0,05 et 1,0 mg/kg et après administration par voie orale de doses comprises entre 0,1 et 3,0 mg/kg. Les composés de l'invention stimulent la vidange gastrique retardée et sont donc indiqués pour le traitement du reflux gastro-duodénal et gastro-oeso- phagien, de troubles de la motilité oesophagienne, de l'achalasie, de la hernie hiatale, de l'insuffisance cardiale, de l'hypotonie stomacale, de l'hyperplasie du pylore, de l'iléus paralytique, et de la maladie de Hirschsprung. Essai 7: On rend des animaux (cobayes ou rats) ato- niques en les faisant jeûner pendant 14 à 18 heures avant de mesurer la vidange gastrique. On effectue l'essai sous éclairage minimum avec peu de bruit ou de perturbation et uniquement avec des expérimentateurs qui ont un contact quotidien avec les animaux, afin que ces derniers soient familiarisés avec le déroulement des opérations. Les animaux éprouvent ainsi un minimum de stress pendant l'essai. On mesure la vidange gastrique par locali- sation à l'aide de rayons X de sphéroïdes en verre au plomb ou de sphéroïdes en sulfate de baryum revêtus de polystyrène (environ 25 à 30 de 1 mm de diamètre). Les sphéroïdes sont avalés par les animaux, après avoir été insérés dans le fond de la bouche dans 0,2 ml de carbo- xyméthyl-cellulose à 1% avec 0,05 ml de glycérine afin de provoquer une déglutition rapide et spontanée. La vidange gastrique est exprimée par le nombre de sphéroïdes évacués de l'estomac. On utilise de 5 à 10 animaux pour chaque dose de composé. Les composés de l'invention provoquent une amélioration de la vidange gastrique après adminis- tration par voie intrapéritonéale à des doses comprises entre 0,001 et 0,1 mg/kg. La dose quotidienne-appropriée est comprise entre environ 0,5 et 500 mg, par exemple entre 0,5 et mg. Les formes appropriées pour une administration par voie orale peuvent contenir par exemple de 0,1 à mg de composé de l'invention en association avec des véhicules ou diluants solides ou liquides pharmaceuti- quement acceptables, et sont administrées 2 à 4 fois par jour. Les composés de l'invention normalisent le comportement social orienté vers l'approche dans des conditions de stress, comme il ressort des essais suivants: Essai 8: Une souris mâle (intrus) placée dans la cage o se trouve habituellement une souris mâle adulte, présente de faibles signes d'activité sociale et de fortes activités de défense. Les composés de l'invention augmentent le comportement social orienté vers l'approche après administration par voie intra- péritonéale à des doses comprises entre 0,1 et 1 mg/kg. Essai 9: On procède de manière légèrement différente à celle décrite à l'éssai 8, en utilisant une cage plus grande qui permet une plus grande liberté de mouvement aux souris. Dans cet essai les composés de l'invention, minutes après administration par voie intrapérito- néale à des doses comprises entre 0,01 et 100 M/kg, augmentent le comportement social de l'intrus. Essai 10: On procède comme décrit à l'essai 8 mais on met en présence des souris mâles privées de nourriture pendant 6 heures (K. Hausamann, A.K. Dixon, Physioi. Behav. 1982, 28, 743-745). Administrés à des doses comprises entre 0,01 et 1 mg/kg, les composés de l'in- vention favorisent dans cet essai le comportement social orienté vers l'approche. Essai 11: Des souris placées dans un nouvel environ- nement sur une plate-forme surélevée qui ne leur est pas familière, adoptent des postures étirées carac- téristiques appelées SAP (Stretched Attend Postures) qui sont les signes d'une situation conflictuelle ambivalente. Les médicaments ayant un effet anxio- lytique supposé comme les benzodiazépines, les barbi- turiques et la buspirone, réduisent la fréquence des SAP (H.P. Kâsermann, Psychopharmacology 1986, 89, 31-37). Administrés par voie orale à une dose com- prise entre environ 0,1 et environ 10 mg/kg 2 heures avant l'essai, les composés de l'invention réduisent la durée des SAP lorsque les souris sont placées isolément sur la plate-forme pendant 2 minutes. Essai 12: Des souris placées dans un nouvel environ- nement, par exemple à la suite d'un transfert d'une pièce à une autre sur un charriot, présentent une augmentation des taux plasmatiques de corticostérone qui peuvent être réduits par les benzodiazépines et les barbituriques (R.A. Lahti, C. Borsulm, Res.Comm.Chem. Path.Pharm. 11: 595-603; G. Le Fur et coll., J. Pharm. Exp. Ther. 211: 305-308). Administrés par voie orale à une dose comprise entre 0,1 et 10 mg/kg, les composés de l'invention réduisent les taux plasmatiques de corticostérone induits par le stress. Les résultats de ces essais montrent que les composés de l'invention favorisent le comportement social orienté vers l'approche dans les situations de stress. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique pour le traitement de l'anxiété ainsi que des troubles psychiques lorsqu'on désire traiter le retrait du milieu social, les psy- choses maniaco-dépressives et autres syndromes liés au stress. L'augmentation des taux de corticostérone suggère également que les composés augmentent la vigi- lance, indiquant par conséquent une utilisation poten- tielle de ces composés pour le traitement des troubles de la vigilance tels que ceux liés à la sénescence. Pour ces indications, la dose quotidienne est comprise entre environ 0,5 et 400 mg, par exemple entre 0,4 et 30 mg, administrée en une seule dose ou en doses fractionnées. Essai 13: Les composés de l'invention sont utiles dans le traitement de la rhinite lorsqu'on les administre par voie nasale. Pour cette indication, la dose à administrer est comprise entre 0,01 mg à lmg dans chaque narine, une à plusieurs fois par jour. Essai 14: Les composés de l'invention exercent un effèt antagoniste sur le réflex dépresseur pulmonaire comme il ressort des essais suivants: Les essais sont effectués sur des lapins respirant spontanément qui sont anesthésiés par per- fusion continue de pentobarbital sodique. Les deux nerfs vagues sont intacts et on enregistre la pression artérielle, le rythme cardiaque, le volume respira- toire, la respiration et le nombre des plaquettes. L'embolie pulmonaire est provoquée en in- jectant à 6 lapins témoins 1 mg de perles de Sephadex G25 en suspension dans 0,2 ml de dextrane (à 6%), à des intervalles de 1 minute. Un traitement préalable avec les composés de l'invention provoque une diminution du taux de mortalité et une amélioration des réflexes cardiovasculaires et respiratoires. Essai 15: Les composés de l'invention augmentent la résorption d'autres substances actives, spécialement des peptides, par exemple de la calcitonine de saumon, lorsqu'ils sont administrés par voie nasale. Lorsqu'on utilise par exemple un composé de l'invention (15 mg) et de la calcitonine de saumon (100 UI>, la moitié de la dose étant insérée dans chaque narine, on constate une augmentation de la biodisponibilité de la calcitonine de saumon (aire sous la courbe jusqu'à 2 heures) chez les singes rhésus. Essai 16: Les composés de l'invention exercent égale- ment une action inhibitrice sur les vomissements pro- voqués chez les animaux par exemple par une thérapie anticancéreuse avec des cytostatiques, comme il ressort des essais classiques, par exemple une inhibition des vomissements provoqués chez les furets par la cis- platine (10 mg/kg par voie intraveineuse) administrée immédiatement après administration par voie intra- veineuse des composés de l'invention à des doses comprises entre environ 0,005 et environ 0,5 mg/kg. Les composés de l'invention sont donc indi- qués pour une utilisation en thérapeutique dans le traitement des vomissements provoqués, par exemple, par des cytostatiques ou autres agents. Sauf indication contraire, la dose quoti- dienne est comprise entre 0,1 mg et environ 300 mg, par exemple entre 0,3 et 30 mg, administrée par exemple en doses fractionnées jusqu'à 4 fois par jour, par exemple de 0,1 à 15 mg, ou sous une forme à libération pro- longée. Pour une administration par voie nasale, la dose indiquée est comprise entre environ 1 et 20 ug par pulvérisation. 2619S65 Pour une administration en association avec une autre substance active, la quantité de composé de l'invention dépendra de l'autre substance active et du type de traitement. En général, on utilise 1/2 à 1/10 de la dose de l'autre substance active. Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de base libre, sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable ou sous forme d'un sel d'ammonium quaternaire pharmaceuti- quement acceptable. De tels sels présentent le même ordre d'activité que les bases libres. L'invention concerne en outre une compo- sition pharmaceutique comprenant un composé de l'in- vention, sous forme de base libre, d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable ou d'un sel d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceuti- quement acceptable. De tels compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles. Les composés de l'invention peuvent être administrés selon les modes habituels d'administration, en particulier par voie entérale, de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de gélules, ou par voie parentérale sous forme de solu- tions ou de suspensions injectables. Comme véhicules et diluants pharmaceutiquement acceptables et appropriés pour une administration par voie orale, on peut citer les polyéthylèneglycols, la polyvinylpyrrolidone, le mannitol, le lactose, etc., les agents de granulation et les agents de désintégration tels que l'amidon et l'acide alginique, les liants tels que l'acide stéa- rique et les gélatines, les lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et le talc. Les suspensions peuvent contenir des agents de conser- vation tels que le p-hydroxybenzoate d'éthyle, des 26 19565 agents de suspension tels que la méthylcellulose, des agents tensioactifs etc. Les formes à administrer par voie parentérale sont avantageusement tamponées, par exemple des solutions aqueuses ayant un pH compris entre 4 et 5. Pour le traitement de la rhinite et pour améliorer la résorption nasale d'autres substances actives, par exemple des peptides, les composés de l'invention sont administrés avantageusement à travers la muqueuse nasale. L'administration par voie nasale constitue une méthode simple qui permet une action rapide et peut être utilisée par le patient lui-même, par exemple par administration d'une forme liquide destinée à l'admi- nistration par voie nasale, par exemple un spray nasal ou des gouttes à administrer à l'aide d'un dispositif pour la pulvérisation nasale, ou par insertion d'une éponge gélatineuse imbibée avec la substance active, ou également par pulvérisation dans les narines d'une forme galénique sous forme de poudre. Dans les formes liquides pour une adminis- tration par voie nasale, les composés de l'invention peuvent être présents en une quantité comprise entre 1 et 30%, de préférence entre 5 et 20%, spécialement entre 10 et 15% (poids/volume). Les formes liquides appropriées pour une administration par voie nasale contiennent du chlorure de benzalkonium en tant qu'agent de conservation. La proportion de chlorure de benzalkonium dans les compositions de l'invention est comprise de préférence entre environ 0,002 et environ 0, 02 du total de la composition, spécialement d'environ 0,01% (poids/volume) . Le diluant ou véhicule liquide utilisé est avantageusement de l'eau (pour usage pharmaceutique). Plus préférablement, il s'agit d'une solution aqueuse saline. Les formes liquides pour une administration par voie nasale sont formulées de sorte qu'elles permettent une administration par voie nasale. Pour cette raison, elles peuvent contenir également de faibles quantités d'autres composants ou excipients désirés, par exemple d'autres agents de conservation ou par exemple des agents stimulant la fonction ciliaire tels que la caféine. Les formes liquides pour une administration par voie nasale ont un pH compris de préférence entre ,5 et 6. Les formes liquides pour une administration par voie nasale doivent également présenter une iso- tonicité et une viscosité appropriées. Elles sont une pression osmotique comprise de préférence entre environ 260 et environ 380 mOsm/litre. La viscosité désirée des compositions de l'invention dépendra de la forme parti- culière d'administration, par exemple s'il s'agit de gouttes ou d'un spray. Pour les gouttes nasales, une viscosité appropriée est comprise entre environ 2 à environ 40 x 10-3 Pa.s. Pour un spray, une viscosité inférieure à 2 x 10-3 Pa.s est appropriée. Les formes liquides destinées à une adminis- tration par voie nasale peuvent également contenir d'autres composants, spécialement des agents tensio- actifs pharmaceutiquement acceptables. On a trouvé en particulier que l'utilisation d'agents tensio-actifs pour l'administration des composés de l'invention par voie nasale, augmente la résorption de ces derniers à travers la muqueuse nasale et améliore la bio-dispo- nibilité initiale. Ces agents tensio-actifs sont de préférence des agents tensio-actifs non-ioniques, par exemple des éthers polyoxyalkyléniques d'alcools supé- rieurs, par exemple ceux répondant à la formule géné- rale AA RO-[-(CH2)n'-O]x-H AA dans laquelle RO signifie le reste d'un alcool supé- rieur, spécialement un alcanol supérieur tel que l'alcool laurique ou cétylique, ou d'un alkylphénol ou d'un stérol, spécialement le lanostérol, le dihydrocho- lestérol ou le cholestérol, ainsi que des mélanges de 2 ou plusieurs de ces éthers. Les éthers polyoxyalkylé- niques préférés sont les éthers polyoxyéthyléniques et polyoxypropyléniques (c'est-à-dire dans lesquels n' dans la formule ci-dessus signifie 2 ou 3), spécia- lement les éthers polyoxyéthylèneglycoliques et poly- oxypropylèneglycoliques de l'alcool laurique, cétylique et du cholestérol, ainsi que les mélanges de 2 ou plusieurs de ces éthers. Les polyéthers spécialement appropriés sont ceux dans lesquels le nombre moyen des séquences dans le reste polyoxyalkylène (x dans la formule cidessus) est compris entre 4 et 75, spécialement entre 8 et 30 et en particulier entre 16 et 26. Ces polyéthers peuvent être obtenus selon des méthodes connues. Une gamme étendue de ces produits sont disponibles dans le commerce et vendus par exemple par Amerchol sous la marque Solulan R, par KAO Soap, ICI et Atlas sous les marques Emalex , Brij et Laureth , et par Croda sous la marque Cetomacrogoll. Comme exemples d'éthers polyoxyalkyléniques appropriés, on peut citer par exemple ceux indiqués ci-dessous (POE - éther polyoxyéthylénique; POP éther polyoxypropylénique; x -nombre moyen de séquences dans le reste POE/POP): 1. Ethers de cholestérol 1.1 Solulan C-24 - POE, x - 24 2. Ethers d'alcools lanoliniques 2.1 Solulan 16 - POE, x - 16 2.2 Solulan r 25 - POE, x = 25 2.3 Solulan 75 - POE, x - 75 2.4. Solulan PB-10 - POP, x - 10 2.5 Solulan 98 - POE, x - 10 - partiellement acétylé 2.6 Solulan 97 - POE, x - 9 - totalement acétylé 3. Ethers de l'alcool laurique 3.1 Emalex 709 / Laureth 9 - POE, x - 9 3.2 Laureth In 4 / Brij 30 - POE, x- 4 3.3 Laureth - 23 / Brij 35 - POE, x - 23 4. Ethers de l'alcool cétylique 4.1 Cetomacrogol O - POE, x - 20 à 24 Les alcools lanoliniques sont aussi connus comme alcools gras de la laine et sont un mélange de cholestérol, de dihydrocholestérol et de lanostérol. Les polyéthers préférés pour une utilisation dans les compositions de l'invention sont les éthers polyoxyéthyléniques du cholestérol, c'est-àdire les polyéthers de formule AA, dans laquelle n' signifie 2 et RO signifie un reste de cholestérol, en particulier les polyéthers dans lesquels le nombre de séquences dans le reste polyoxyéthylénique est compris entre 16 et 26, et est spécialement d'environ 24. Les polyéthers ne contiennent de préférence aucune impureté, en particulier provenant d'autres éthers polyoxyalkyléniques. Ils contiennent de préfé- rence au moins 75%, plus préférablement au moins 85% et tout particulièrement au moins 90% en poids d'éther polyoxyéthylénique du cholestérol à l'état pur. Lorsqu'un agent tensio-actif est utilisé, par exemple un éther polyoxyalkylénique, la quantité présente dans les compositions de l'invention variera en fonction de l'agent tensio-actif particulier choisi, du mode d'administration choisi, par exemple des gouttes ou un spray, et de l'effet désiré. En général, la quantité d'agent tensio-actif est comprise entre environ 2,0 et environ 200 mg/ml (de préférence jusqu'à environ 100, spécialement jusqu'à environ 200), spécia- lement entre environ 5 et environ 30 (de préférence jusqu'à environ 15) et est tout particulièrement d'en- viron 10 mg/ml. Pour une administration par voie nasale, les formes liquides sont mises de préférence dans un fla- con muni de moyens permettant l'application de la composition sur la muqueuse nasale, par exemple un dispositif pour la pulvérisation par voie nasale. De tels dispositifs sont connus et com- prennent ceux qui sont appropriés pour l'administration de compositions liquides sous forme de gouttelettes ou de spray sur la muqueuse nasale. Etant donné que la dose de substance active délivrée doit être aussi exacte que possible, on préfère généralement l'utili- sation de dispositifs délivrant un spray avec lesquels il est possible de contrôler exactement la quantité administrée. De tels dispositifs comprennent par ex- emple les dispositifs de pulvérisation, par exemple les pulvérisateurs à pompe et les bombes aérosols. Dans ce dernier cas, le dispositif contient une composition de l'invention ainsi qu'un propulseur approprié pour l'application par voie nasale. Le dispositif de pulvé- risation comprend un système de pulvérisation approprié permettant l'application de la composition sur la muqueuse nasale. De tels systèmes sont connus. Le flacon, par exemple le dispositif de pulvérisation par voie nasale, peut contenir suffi- samment de composition pour fournir une dose unique ou des doses multiples, par exemple pour plusieurs jours ou semaines. Les doses délivrées correspondent de pré- férence à celles indiquées ci-dessus. Les dispositifs tels que définis plus haut sont de préférence des dispositifs de pulvérisation pour l'administration par voie nasale. De préférence, ils permettent d'administrer la composition qu'ils contiennent en doses uniques d'environ 0,05 à environ 0,15 ml, par exemple d'environ 0,1 ml. Exemple 3: Comprimés à administrer par voie orale Des comprimés préparés selon les méthodes classiques et contenant les composants tels que spécifiés ci-dessous, peuvent être utilisés pour les indications mentionnées précédemment. Composé A sous forme de chlorhydrate (correspondant à 15 mg de base libre) 16,9 mg Hydroxypropylcellulose 1,2 mg Amidon de maïs 12,0 mg Lactose 93, 0 mg Silice 0,6 mg Stéarate de magnésium 1,5 mg Poids d'un comprimé 125,0 mg Exemple 4: Gélules à administrer par voie orale Des gélules préparées selon les méthodes classiques et contenant les composants tels que spéci- fiés ci-dessous, peuvent être utilisées pour les indications mentionnées précédemment. Composé A sous forme de chlorhydrate (correspondant à 15 mg de base libre) 16,9 mg Lactose 29,0 mg Silice 1,1 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Poids pour une gélule 50,0 mg Des comprimés et des gélules similaires peuvent contenir par exemple 0,3 ou 1 mg de composé A. Exemple 5: Solution injectable à administrer par voie intraveineuse On prépare selon les méthodes habituelles une solution injectable à administrer à une dose de mg par jour. A B C mg mg mg Composé de l'invention (chlorhydrate) 1,131 2,262 11,303 Acide acétique (99 à %)* 1,2 0,6 0,6 Acétate de sodium 3.H20* 1,8 3,18 3,18 Chlorure de sodium 8,0 7,5 6,5 Eau pour injection qsp 1,0 ml - lmg de base libre; 2) - 2 mg de base libre; 3 - 10 mg de base libre; valeur de pH 4,3; * tampon utilisé 1/30 molaire. Pour la composition A on peut utiliser le composé du titre de l'exemple 1. Pour les compositions B et C on peut utiliser le compo- sé du titre de l'exemple 2. Exemple 6: Gélules à administrer par voie orale Des gélules de 5 et 15 mg (respectivement A et B) préparées selon les méthodes classiques et conte- nant les composants tels que spécifiés ci-dessous, peuvent être utilisées pour les indications mentionnées précédemment (2 à 4 fois par jour pour A et une fois par jour pour B). A mg B mg Composé du titre de l'exemple 2 sous forme de chlorhydrate 5,63 16,90 Lactose 200 mesh 85,00 79,20 Lactose 100 mesh 84,40 79,30 Amidon de maïs 120,00 120,00 Silice 2,00 1,60 Stéarate de magnésium 3,00 3,00 300,03 300,00 Exemple 7: Composition nasale pour le traitement de la rhinite Composants Quantité Composé A sous forme de chlorhydrate 10 pg Chlorure de benzalkonium 0,1 mg NaCl (solution aqueuse à 0,9%) 0,6 ml Eau distillée 0, 4 ml On filtre la solution obtenue (par exemple à travers un filtre de 0, 2 pm) et on la verse dans un dispositif pour pulvérisation nasale ou bien on imbibe une mousse gélatineuse (SPONGOSTAN) avec la solution. Exemple 8: Composition nasale pour le traitement de la rhinite Composants Quantité ester trop-6-èn--3-ylique de l'acide indole-3-carboxylique 50,00 mg Chlorure de benzalkonium 0,1 mg NaCl (solution aqueuse à 0,9%) 0,83 ml Eau distillée 0,17 ml On filtre la solution obtenue (par exemple à travers un filtre de 0,2 pm) et on la verse dans un dispositif pour pulvérisation nasale ou bien on imbibe une mousse gélatineuse (SPONGOSTAN) avec la solution. Les composés de l'invention sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables, peuvent être utilisés comme médicaments, en particulier, en raison de leur utilisation comme antagonistes des récepteurs 5-HT3, pour le traitement des maladies pour lesquelles un blocage des récepteurs -HT3 produirait une action favorable, par exemple comme agents contre la douleur, spécialement comme agents anti-migraineux, comme agents contre la motilité et la sécrétion gastro-intestinale provoquée par la sérotonine et comme agents destinés à accélérer la vidange gastrique, et également pour le traitement de l'anxiété, des troubles psychiatriques tels que les * symptômes de retrait social, les psychoses maniaco-dé- pressives, les psychoses et autres maladies liées au stress, les troubles de la vigilance tels que les troubles de la sénescence, pour le traitement de la rhinite, de l'embolie pulmonaire, pour améliorer la résorption nasale d'autres substances actives, pour empêcher les vomissements provoqués par un traitement anticancéreux avec des cytostatiques, par exemple la cis-platine. L'utilisation préférée selon l'invention est le traitement des troubles gastro-intestinaux tels que les troubles de la sécrétion gastrique, pour stimuler la vidange et la motilité gastrique, par exemple contre les dyspepsies et les reflux gastro-oesophagiens, et pour une utilisation contre les vomissements, par exemple pour les vomissements provoques par les cytos- tatiques, spécialement la cis-platine. L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de l'invention, sous forme de base libre, d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement accep- table ou d'un sel d'ammonium quaternaire pharmaceuti- quement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles nécessitant un effet antagoniste sur les récepteurs 5-HT3, par exemple ceux indiqués plus haut, y compris pour stimuler la motilité gastrique, le traitement de la dyspepsie, du reflux gastro-oesophagien et des vomissements. Un groupe des composés comprend les composés de formule I dans laquelle dans la formule IIb Alk signifie un groupe méthyle, dans la formule IIc Z signifie N-CH3, dans la formule III R4 à RI ont une signification autre qu'un groupe oxo-alcoxy en C1-C7. Dans un autre groupe de composés, A signifie un groupe de formule II et Z signifie avantageuseent -NR3-, B signifie -CO-, C signifie -O. REVENDICATIONS 1. Un composé de formule I' A'-B'-C'-D' I' dans laquelle A' signifie un groupe monocyclique ou bicyclique contenant un nombre maximum de doubles liaisons dans les cycles, et, s'il s'agit d'un hétérocycle, contenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'azo- te, l'oxygène et le soufre, avec la condition que lorsque le groupe monocyclique est un cycle phé- nyle, le cycle porte au moins un substituant, ledit substituant étant autre qu'un groupe hydroxy, B' signifie -CO- ou -S02-, C' signifie -O-, NH- ou une liaison, D' signifie un groupe pipéridyle ponté avec un groupe alkylène, ledit pont alkylène étant fixé sur 2 atomes de carbone du cycle et comportant en plus un groupe époxy fixé sur des atomes de carbone adja- cents du pont ou une double liaison située entre des atomes de carbone adjacents du pont, sous forme de base libre, d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire. 2. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme d'un ester. 3. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme d'un amide. 4. Un composé de formule I A-B-C-D I dans laquelle A signifie un reste répondant à l'une des 26 1 9565 formules II à V suivantes R1 "'R2 R R2 (II) (I I a) Alk (1Ilb) (I1c) CH3 O)9j (lId) (lie) IR1 R1. R/ R4 R5 ou (IV) 0 U Rl_ v dans lesquelles la valence libre dans les formules II, IIa, IIb, IIc, Ile et IV est située sur l'un quelconque des cycles condensés, X--Y signifie -CH-CH-, -O-CH2- ou -N-CH-, Z signifie -CH2-, NR3-, -O- ou -S-, R1 et R2 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy, amino, alkylamino en Cl-C4, di-(alkyl en C1-C4)-amino, mercapto ou alkylthio en C1-C4, R2' a la même signification que R2 ou signifie une valence libre, R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, acyle, alcényle en C3-C5, aryle ou aral- kyle, les symboles R4 à R7 signifient chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un halogène ou un groupe amino, nitro, alkylamino en C1-C4, di-(alkyl en C1-C4)-amino, alcoxy en Cl-C4, oxo-alcoxy en Cl-C?, alkyle en CI-C4, alcanoyl- amino en Cl-C4, pyrrolyle, sulfamoyle ou carba- moyle, l'un des symboles R4 à R7 devant avoir une signification autre que l'hydrogène, Alk signifie un groupe alkyle en C1-C4, B signifie -CO- ou SO2-, C signifie -O-, -NH- ou une liaison, et D signifie un groupe de formule VI ou VII (VI) ou (VII) dans lesquelles Ra signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C7, alcényle en 3 -C5 ou aralkyle, sous forme de base libre, sous forme d'un sel d'ad- dition d'acide ou sous forme d'un sel d'ammonium qua- ternaire. 5. L'ester de l'acide indole-3-carboxylique avec la scopine, sous forme de base libre, d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire. 6. L'ester trop-6-èn--3a-ylique de l'acide indole-3-carboxylique, sous forme de base libre, d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quater- naire. 7. Un procédé de préparation des composés de formule I spécifiés à la revendication 1, caracté- risé en ce qu'on fait réagir un composé approprié de formule A'-B'-OH dans laquelle A' et B' sont tels que définis & la revendication 1, ou un dérivé réactif de ce composé ou un précurseur de l'acide ou du dérivé réactif, avec un composé correspondant de formule HC'-D' dans laquelle C' et D' sont tels que définis à la revendication 1, ou un dérivé réactif de ce composé, ou avec un précurseur du composé ou du dérivé réactif, et on récupère le composé de formule I'ainsi obtenu sous forme de base libre, sous forme d'un sel d'addition d'acide ou sous forme d'un sel d'ammonium quaternaire. 8. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, sous forme de base libre, d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quater- naire pharmaceutiquement acceptables,pour l'utilisation comme médicament. 9. Une composition pharmaceutique, caracté- risée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, sous forme de base libre, d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammo- nium quaternaire pharmaceutiquement acceptables, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceuti- quement acceptable. 10. L'utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, sous forme d'une base libre, d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament pour le traitement de troubles nécessitant l'emploi d'un antagoniste des récepteurs 5-HT3 de la sérotonine.