Brevet FR2612924A1 — publié le 19880930

L DERIVES DE TETRAZOLE ANTIHYPERCHOLESTEROLEMIQUES La présente demande représente une continuation par- tielle de la demande antérieure en cours de traitement, numéro de série 018 542, déposée le 25 février 1987. La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés de tétrazole, puissants inhibiteurs d'une enzyme, le 3-hydroxy- 3-méthylglutaryle, coenzyme A (HMG-CoA) réductase, et de ce fait, utiles au traitement ou à la prévention de l'hypercho- lestérolémie, l'hyperlipoprotéinémie et l'athérosclérose. La présente invention a également pour objet des nouveaux procé- dés de préparation des dérivés de tétrazole et elle a égale- ment pour objet certains produits intermédiaires employés dans la préparation. Des produits de fermentation naturels, la compactine (R=H) décrite par A. Endo et coll. dans Journal of Anti- biotics, 29, 1346-1348 (1976) et la mévinoline (R=CH3) décrite par A.W. Alberts et coll. dans J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 77, 3957 (1980) sont des agents antihypercholestéro- lémiques très actifs qui limitent la biosynthèse du cholesté- rol par inhibition d'une enzyme, la HMG-CoA réductase, enzyme qui limite la vitesse et représente un point naturel de régu- lation de cholestérogénèse chez les mammifères y compris l'homme. La compactine (R=H) et la mévinoline (R=CH3, égale- ment connu sous le nom de lovastatine) présentent les struc- tures indiquées ci-dessous. HO A0 Ch3 H CH3 compactine, R=H mévinoline, R=CH3 2 2612924 Un certain nombre de dérivés synthétiques apparentés par leur structure et utiles dans le traitement d'hypercholesté- rolémie ont également été décrits dans des brevets et dans d'autres publications. L'art antérieur de synthèse le plus étroitement apparenté est le suivant: Le brevet U.S. no 4 198 425 accordé le 15 avril 1980 à S. Mistui et coll. décrit des nouveaux dérivés de mévalono- lactone utiles au traitement de l'hyperlipidémie et présentant la formule générale: CF 4 R3 dans laquelle: A représente une liaison directe, un groupe méthylène, éthylène, triméthylène ou vinylène; et 3 4 5 R3 R et R représentent des substituants divers. La demande de brevet européen EP-24 348 publiée le 4 mars 1981 décrit de nouveaux dérivés hypocholestérolémiques et hypolipémiques de structure: A R!R2 dans laquelle: A représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; 3 2612924 E représente une liaison directe, un groupe -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- ou CH=CH-; R, R et R représentent chacun divers substituants et les dihydroxy-acides correspondants provenant de l'ouverture hydrolytique du cycle lactone. Le brevet U.S. n0 4 375 475 accordé le ler mars 1983 à A.K. Willard et coll. décrit essentiellement les mêmes struc- tures et il concorde avec la demande de brevet européen EP-24 348 mentionnée ci-dessus. La demande de brevet européen EP-68 038 publiée le janvier 1983 décrit et revendique le trans-énantiomère résolu, son procédé de préparation et une composition pharma- ceutique à base de celui-ci, ce corps présentant la structure: CE 1.5X :3_ S X3 N 11 et le dihydroxy-acide correspondant ou un de ses sels pharma- ceutiquement acceptables. La demande de brevet international WO 84/02131 publiée le 7 juin 1984 décrit des analogues de mévalonolactone de structure: 4 2612924 dans laquelle: l'un d'entre R et RO représente Ra R4 R5 et l'autre représente un radical alkyle primaire ou secondaire en C1 à C6, cycloalkyle en C3 à C6 ou phényl-(CH2)n-; X représente -(CH2)n- ou -CH=CH; n = 0, 1, 2 ou 3; R6 Z représente -CH-CH2-C-CH2-COOH; et OH OH R4 5 5a 6 R4, R5, R5a et R représentent divers substituants. La demande de brevet international WO 84/02903 publiée le 2 août 1984 décrit des analogues de mévalonolactone de structures: R152M4X-Z dans lesquelles: H - (CH2)q- X représente -(CH2)n-, > C=C Z -CH-CH2 -C-CH2-COOH z 2. 2 OH OH La demande de brevet européen EP-142 146 publiée le 22 mai 1985 décrit des oxo- analogues d'agents antihyper- cholestérolémiques analogues à la mévinoline de structure: 2612924 f0 I z dans laquelle: E représente -CH2-CH2-, -CH=CH- ou -(CH2)3-; et Z représente o 7AX CHE R7f> 0 - CEciII- (I)M (et dans lesquelles les lignes en pointillés représentent d'éventuelles doubles liaisons, le nombre de ces doubles liaisons étant égal à 0, 1 ou 2. Dans J. Med. Chem.; 28, 347-358 (1985), G.E. Stokker et coll. indiquent la préparation et les essais de toute une série d'acides 3,5-dihydroxypentanoïques substitués en posi- tion 5 et de leurs dérivés. Dans J. Med. Chem., 29, 159-169 (1986), W.F. Hoffman et coll. décrivent la préparation et les essais de toute une série d'acides 3,5-dihydroxy-6hepténoïques(aryle substitué en position 7) (heptanoïques) et leurs dérivés lactone. L'un des dérivés préférés dans les séries indiquées présentent la structure: 6 2612924 TO CH 0, Ci ! Ci Dans J. Med. Chem., 29, 170-181 (1986), G.E. Stokker et coll. décrivent la synthèse de toute une série d'acides 7-[3,5-disubstitué(1,1'-biphényl)-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-hep- ténoiques et leurs lactones. Deux des dérivés préférés indi- qués dans cet article présentent les structures: E0& 0 Cl et CE3 XCE3 N I ci CE3 Le brevet U.S. no 4 613 610 accordé le 23 septembre 1986 à J.R. Wareing décrit des analogues de pyrazole de mévalono- lactone et ses dérivés utiles pour le traitement de l'hyper- lipoprotéinémie et l'athérosclérose et présentant la formule générale: 7 2612924 R5 R 34 dans laquelle: X représente un groupe -(CH2)n-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2- ou -CH2-CH=CH-; n = 0, 1, 2 ou 3; et 1 2 3 4 5 6 7 R R, R3, R4 R5, R6 R et Z représentent divers substi- tuants. Aucun des brevets et articles cités ne décrit ni ne suggère la possibilité de préparer les dérivés selon la pré- sente invention. La caractéristique structurelle unique qui 2D incorpore un radical tétrazole dans les dérivés selon la présente invention diffère sensiblement de l'art antérieur cité tout en présentant une puissante activité HMG-CoA. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de formule: 5 R32A tet R1 dans laquelle: 1 2 3 4 5 6 R, R R R R et R tet, net A sont tels que définis ci-dessous; 8 2612924 qui sont de puissants inhibiteurs d'une enzyme, la 3-hydroxy- 3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, et sont utiles dans le traitement de l'hypercholestérolémie, de l'hy- perlipoprotéinémie et de l'athérosclérose. La présente inven- tion a également pour objet des intermédiaires utiles, des procédés pour leur préparation et des procédés de préparation des dérivés de formule I. La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés de type tétrazole qui sont des inhibiteurs d'une enzyme, la HMG-CoA réductase, qui sont utiles dans le traitement de l'hypercholestérolémie, l'hyperlipoprotéinémie et l'athéro- sclérose et dont la formule est: R R2A I 1 tet dans laquelle: R1 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hy- drogène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4 ou trifluorométhyle; 2 3 5 X2 R3 R5 R6 et R représentent chacun indépendamment un atome d'hydro- gène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4 ou alkoxy en C1 à C4; Tet représente ou NI \ --N - R7 n est un nombre entier égal à 0 à 2, bornes comprises; o A représente ou OR8 9 2612924 R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C à C4, alkoxy en C1 à C4-alkyle inférieur ou (2-méthoxy- éthoxy)méthyle; X représente -OH ou =0; et R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe ester hydro- lysable ou un cation pour former un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a également pour objet des procé- dés de préparation des dérivés de formule I et des intermé- diaires dans la préparation des dérivés de formule I. Les termes "alkyle en C1 à C4", "alkyle en C1 à C6" et "alkoxy en C à C4" tels qu'utilisés ici et dans les revendi- cations (à moins que le contexte ne donne des indications différentes) signifient des groupes alkyle ou alkoxy à chaine non ramifiée ou ramifiée, tels que par exemple: méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, amyle, hexyle, etc. De préférence, ces groupes contiennent de 1 à 4 atomes de carbone et, de préférence particulièrement, il contiennent 1 ou 2 atomes de carbone. Le terme "alkyle (infé- rieur)" dans le substituant "alkoxy-alkyle (inférieur) en C1 à C4" tel qu'utilisé ici et dans les revendications signifie des groupes alkyles à chaine non ramifiée ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et de préférence contenant 2 atomes de carbone. A moins que cela ne soit spécifié autrement dans un cas particulier, le terme "halogène" tel qu'utilisé dans la présente invention et dans les revendications entend compren- dre le chlore, le brome et l'iode, le terme "halogénure" tel qu'utilisé ici et dans les revendications entendant comprendre les anions: chlorure, bromure et iodure. Le terme "un cation destiné à former un sel pharmaceutiquement acceptable non toxique" tel qu'utilisé ici et dans les revendications entend comprendre les sels de métaux alcalins non toxiques, tels que par exemple de sodium, potassium, calcium et magnésium, le sel d'ammonium et les sels formés d'amines non toxiques tels que par exemple trialkylamines, dibenzylamine, pyridine, N-méthyl- morpholine, N-méthylpipéridine et d'autres amines utilisées pour former des sels d'acides carboxyliques. A moins que cela 2612924 ne soit spécifié autrement, le terme "un groupe ester hydro- lysable" tel qu'utilisé ici et dans les revendications entend comprendre un groupe ester qui soit physiologiquement accep- table et hydrolysable dans des conditions physiologiques tel que par exemple un radical alkyle en C1 à C6, phénylméthyle et pivaloyloxyméthyle. Dans les dérivés de formules I, il est entendu que toutes les doubles liaisons présentent la configuration trans, c'est-à-dire (E), comme indiqué dans les formules structu- relles utilisées ici et dans les revendications. Comme les dérivés selon la présente invention peuvent comporter un ou deux atomes de carbone asymétriques, l'inven- tion comprend toutes les formes énantiomères et diastéréomères possibles des dérivés de formule I tels que décrits ici et dans les revendications. Les dérivés de formule I qui contien- nent deux centres d'asymétrie peuvent donner lieu à quatre stéréoisomères possibles désignés sous le nom d'énantiomères RR, RS, SR et SS; les quatre stéréoisomères sont tous considé- rés comme entrant dans le cadre de la présente invention. Spécifiquement, les dérivés de formule I renfermant deux carbones asymétriques portant les groupes hydroxy dans les positions 3 et 5 peuvent donner lieu à quatre stéréoisomères possibles désignés sous le nom de stéréoisomères (3R,5S), (3S,5R), (3R,5R) et (3S,5S). Comme utilisé dans la présente description et dans les revendications, le terme "( )-érythro" entend comprendre un mélange des énantiomères (3R,5S) et (3S,5R) et le terme "( )-thréo" entend comprendre un mélange des énantiomères (3R,5R) et (3S,5S). L'utilisation d'une désignation unique, telle que par exemple (3R,5S) entend comprendre la plupart du temps un seul stéréoisomère. Les formes lactone des dérivés de formule I comportent également deux atomes de carbone asymétriques dans les positions 4 et 6 et les quatre stéréoisomères obtenus peuvent être désignés sous le nom de stéréoisomères (4R,6S), (4S,6R), (4R,6R) et (4S,6S). Tel qu'utilisé ici et dans les revendications, le terme "trans" lactone entend signifie un mélange des énan- tiomères (4R,6S) et (4S,6R) alors que le terme "cis" lactone entend signifie un mélange des énantiomères (4R,6R) et (4S,6S). l 2612924 On peut séparer des mélanges d'isomères en isomères indivi- duels selon des méthodes connues en soi, par exemple cristal- lisation fractionné, chromatographie d'absorption ou d'autres procédés de séparation convenables. On peut séparer les racé- mates obtenus en antipodes de la façon habituelle après intro- duction des groupements convenables formateurs de sels, par exemple en formant un mélange de sels diastéréoisomères en présence d'agents formateurs de sels optiquement actifs, séparation du mélange en sels diastéréoisomères et conversion des sels séparés en dérivés libres. Les formes énantiomères éventuelles peuvent également être séparées par fractionnement sur des colonnes de chromatographie liquide à haute pression à charge chirale. Si on souhaite préparer l'isomère (+) des dérivés de formule I, alors on peut résoudre l'isomère ( ) selon la présente invention par des méthodes de résolution bien connues des spécialistes. A titre d'exemple d'un mode opératoire de résolution de cette classe générale de dérivés, le brevet U. S. no 4 375 475 accordé le 1 mars 1983 à A.K. Willard et coll. décrit la résolution d'une ( ) trans-lactone racémique en présence d'un excès de d-(+)-a-méthylbenzylamine (ou la 1-(-)- a-méthylbenzylamine correspondante), séparation des deux amines diastéréoisomères obtenues et hydrolyse en sel corres- pondant, par exemple le sel de sodium. Le sel obtenu peut alors être transformé par des moyens classiques en acide correspondant, ester et lactone. De préférence, on peut prépa- rer les énantiomères optiquement actifs des dérivés de for- mule I par des modes opératoires de synthèse stéréosélectifs dont quelques uns sont décrits ici. L'utilisation des réactifs optiquement actifs en association avec l'intermédiaire appro- prié décrit ici donne lieu à l'énantiomère recherché du dérivé de formule I. Les dérivés de formule I apparaissant contenir des quantités diverses de solvant, ce qu'indique surtout une analyse élémentaire, la présente invention entend comprendre des solvatés des dérivés de formule I. Dans quelques cas, on constate que les produits peuvent être des solvatés vrais tandis que, dans d'autres cas, les produits peuvent simplement 12 2612924 retenir un peu de solvant adventice ou représenter ou mélange de solvatés et d'un peu de solvant adventice. De préférence, l'agent de solvatation est l'eau et le dérivé est, en général, en présence d'une à trois moles d'eau. Les exemples ci-dessous donnent, en tant que de besoin, la quantité de solvant dans l'analyse et les points de fusion sont ceux du produit sol- vaté, à moins que cela ne soit indiqué autrement. 1 2 3 4 5 6 Dans les dérivés de formule I, R, R2, R, R, R et R représentent indépendamment de préférence un atome d'hydro- gène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4 ou alkoxy en C à C4. De préférence notamment, R et R représentent un atome 4' 2 3 5 6 d'hydrogène et R2, R3, R et R représentent indépendamment un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, le radical méthyle ou méthoxy et, de préférence encore, Ri et R4 représentent un 2 3.5 6 atome d'hydrogène et R2, R3, R5 et R représentent indépendam- ment un atome d'hydrogène, de fluor, le radical méthyle ou méthoxy. De préférence, n est égal à O, 1 ou 2 et de préfé- rence encore n est égal à 1. De préférence, tet représente le groupe lHtétrazol-5-yl ou lH-tétrazol-5-yl substitué en position 1. De préférence encore, tet représente le groupe l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl, 1-éthyl-lH-tétrazol-5-yl, 1-méthyl- éthyl-lH-tétrazol-5-yl ou 1-(2-méthoxyéthoxy)méthyl-lH-tétra- zol-5-yl et, de préférence encore, tet représente le groupe l-méthyl-lHtétrazol-5-yl. On préfère que X soit égal à -OH ou =0, et de préférence encore X représente le groupe -OH. De préférence, R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C6 ou un cation pharmaceutiquement acceptable. 1 6 8 De préférence encore, R représente un cation pharmaceutique- ment acceptable, notamment le sodium ou le potassium. Dans les dérivés de formule I dans lesquels A contient deux atomes de carbone asymétriques portant le groupe hydroxy, l'isomère érythro est celui que l'on préfère et l'isomère (3R,5S) est celui que l'on préfère notamment. Dans les dérivés de formule I dans lesquels A contient deux atomes de carbone asymétriques dans la forme lactone, l'isomère trans est celui que l'on préfère et l'isomère (4R,6S) est celui que l'on préfère notamment. 13 2612924 On peut préparer les dérivés de formule I par divers modes opératoires, de préférence en partant d'un dérivé de formule IIa ou IIb: R5 R4 R6 R4 R6 R2 R2 R7 RR3 Ila IIb dans laquelle: R1 et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy en Cl à C ou le radical trifluorométhyle; R2 R3 R5 RRR R et R représentent chacun indépendamment un atome d'hydro- gène, d'halogène, un radical alkyle en C à C o, alkoxy 1 4 ou en C à C4; et R représente un radical alkyle en Cl à C4, alkoxy-alkyle (inférieur) en Cl à CA, (2-méthoxyéthoxy)méthyle ou R7a dans lequel R7a représente le radical triphénylméthyle. On peut préparer les dérivés de formules IIa et IIb à partir des benzophénones III éventuellement substituées par condensation aldolique en oléfine IV tétrasubstituée et conver- sion en ester de tétrazole V, ce que l'on fait suivre d'une alkylation du radical tétrazole et réduction du groupe ester dans les dérivés VI et VII avec oxydation ultérieure des alcools VIII et IX obtenus, comme l'indique le schéma de réaction I. 14 2612924 Schéma de réaction I R5 R3 R4 R6 R296 R5 R Co2C2E5 III R1 IV R5 R \ R4 R6 R0 3C02C2H5 R 2 R1 V5E R5 1' R5 R4 R R 4R R3 C02C2H5 242 2 5 + R CCE /'7 R2 R R2 3 0 R N' E1NR7 VI 2612924 Schéma de réaction 1 (suite) R5 Rf R4 R6 R4 R6 *R3 R3 C2OH'2 -R7 RII R R' R5 R5 -R7 R' R s 7 IIa IIb Dans le schéma de réaction I, Rl, R, R3 R4, R5, R et R7 sont tels que définis ci-dessus. Les benzophénones éven- tuellement substituées de formule III peuvent se préparer par la réaction générale et bien connue de Friedel Crafts d'un phényle substitué catalysé par des acides de Lewis, par exem- ple par du chlorure d'aluminium dans du tétrachlorure de carbone, à environ 0 C. On connait un grand nombre de benzo- phénones substituées et leurs préparations sont décrites dans l'état de la technique tandis que de nombreuses autres benzo- phénones sont disponibles dans le commerce. Par. exemple, une 16 2612924 grande partie des matières premières de formule III sont décrites par G. Olah dans Friedel-Crafts and Related Reac- tions, Volume 3, Parties 1 et 2, Interscience Publishers, New York, 1964 et les références qui y sont contenues. La réaction de Friedel Crafts donnait lieu à un mélange de benzo- phénones et, si on les obtient ainsi, on peut séparer le mélange par des techniques classiques bien connues. On peut traiter la benzophénone appropriée de formu- le III à l'aide de cyanoacétate d'éthyle dans un mélange de solvants contenant de l'acide acétique glacial et un solvant organique, par exemple benzène ou toluène, en présence d'un catalyseur, de préférence la e-alanine. On laisse la réaction se produire à la température de reflux du solvant et l'eau qui se dégage est éliminée par distillation azéotropique à l'aide d'un piège de Dean-Stark ou d'un dispositif semblable jusqu'à ce que la préparation de l'oléfine IV tétrasubstituée soit sensiblement complète. Le groupe nitrile du dérivé IV est alors converti en radical tétrazole hétérocyclique du dérivé V en conduisant la réaction en présence d'azidotributylstannane pur ou dans un solvant organique inerte, par exemple benzène, toluène ou xylène, à la température de reflux du solvant. Le dérivé lH-tétrazole de formule V peut alors être alkylé à l'aide de divers agents d'alkylation par des procédés bien connus des spécialistes. On peut ainsi traiter le lH-té- trazole de formule V à l'aide d'une base forte, par exemple de l'hydrure de sodium, dans un solvant non réactif, par exemple benzène, toluène, diéthyléther et N,N-diméthylformamide ou un de leurs mélanges, à une température de -30 C à environ 50 C et ensuite à l'aide d'un agent d'alkylation, par exemple iodure de méthyle, iodure d'éthyle, bromotriphénylméthane, etc. ou en présence d'isobutylène, en présence d'un acide fort, tel que par exemple l'acide sulfurique. La température n'est pas critique et elle dépend habituellement de l'agent d'alkylation employé. Cette alkylation non spécifique conduit à un mélange d'isomères des produits alkylés que l'on peut séparer par des modes opératoires classiques tels que par exemple cristallisation ou chromatographie, ce qui conduit aux 17 2612924 dérivés VI de tétrazole substitués en position 1 et aux déri- vés VII de tétrazole substitués en position 2. Les spécialistes peuvent apprécier que l'association des conditions de réaction et de l'agent d'alkylation spécifique employé peut donner lieu de façon prédominante à un seul isomère. Par exemple, lorsque le dérivé de formule V dans 1 4 2 3 laquelle R et R représentent un groupe parafluoro et R2, R3, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, l'alkylation du dérivé V à l'aide d'isobutylène donne lieu, de façon prédomi- nante, à l'isomère de tétrazole en position 2, comme le démon- tre l'exemple 32. Ou encore, on peut faire varier les condi- tions de la réaction d'alkylation pour obtenir les tétrazoles souhaités VI et VII dans des rapports variant d'environ 1/1 à environ 5/1. Lorsque l'on souhaite préparer des dérivés de formule I dans lesquels R7 représente un atome d'hydrogène, on préfère employer l'alkylation du dérivé V en présence d'un groupe protecteur, tel que par exemple le groupe triphényl- méthyle. Dans ce cas, l'isomère-2 du dérivé VII se forme de façon prédominante, comme le démontre l'exemple 106. Une élimination ultérieure du groupe protecteur donnera alors lieu à la formation d'un dérivé de formule I dans lequel R7 repré- sente un atome d'hydrogène. Il est donc ainsi évident pour le spécialiste que l'on peut influencer les quantités relatives de produits alkylés VI et VII en jouant avec les conditions de réactif et les réactifs employés. Les esters de tétrazole de formules VI et VII peuvent alors être convertis ensemble sous la forme d'un mélange ou, de préférence, individuellement après séparation par des techniques classiques en alcools VIII et IX, respectivement, par toute une série de réactions connues. Selon une voie de réaction, on hydrolyse tout d'abord le dérivé de formule VI par des méthodes classiques, telles que par exemple hydrolyse - par une base, c'est-à-dire hydroxyde de lithium, hydroxyde de potassium et hydroxyde de sodium. L'acide obtenu (c'est-à-dire exemple 5) est alors transformé en un chlorure d'acyle (exem- ple 6A) en le faisant réagir avec un réactif tel que du chlo- rure d'oxalyle dans du chlorure de méthylène, à température de 18 2612924 reflux, et l'on réduit le chlorure d'acyle obtenu à l'aide d'un agent de réduction, de préférence de l'hydrure de lithium-aluminium dans du tétrahydrofuranne à -78 C, ce qui conduit aux alcools de formule VIII. On peut préparer les alcools de formule IX à partir de l'ester de formule VII par une série semblable de réactions utilisées pour transformer les esters VI en alcools VIII. Ou encore, et de préférence notamment, on peut préparer les alcools VIII et IX en une seule étape à partir des esters correspondants VI et VII par réduction à l'aide d'agents de réduction, tels que par exemple l'hydrure de diisobutylaluminium dans un solvant inerte non réductible, par exemple le chlorure de méthylène, à des basses températures, de préférence environ à -78 C. Le mélange des alcools allyliques de formules VIII et IX peut s'oxyder facilement à l'aide d'agents d'oxydation classi- ques, tels que par exemple le chlorochromate de pyridinium dans un solvant non réactif, de préférence le chlorure de méthylène, à la température ambiante. De préférence notamment, les alcools allyliques séparés de formules VIII et IX peuvent être oxydés individuellement de la même façon, et l'on obtient les aldéhydes allyliques correspondantes de formules IIa et IIb. Les dérivés de formule I peuvent se préparer à partir d'un dérivé de formule IIa ou IIb par divers schémas de réac- tion modifiés en passant par diverses classes de nouveaux intermédiaires. Il doit être bien entendu par les spécialistes que la préparation des dérivés de formule I dans lesquels n est égal à 0, 1 ou 2, implique nécessairement trois nouveaux aldéhydes intermédiaires. Ainsi, si on souhaite préparer des dérivés de formule I dans lesquels n = O, alors on soumet le dérivé de formule IIa ou IIb à une alkylation anionique appro- priée telle que décrite ici. Cependant, si on souhaite prépa- rer des dérivés de formule I dans lesquels n = 1 ou 2, alors on met en oeuvre les réactions de Wittig appropriées en vue de préparer les nouveaux aldéhydes homologues nécessaires X et XI pour l'isomère-l et les aldéhydes XII et XIII pour l'isomère-2, tels que le représentent respectivement les schémas de réac- tion 2 et 3. Ia IX IIX S 1I À-- OtL1 0E t t i Na 1s 6lL9 Z 6 S qIN 0 1 M O H 0 O úO H ô oUToe.l olp eqos 2612924 Schéma de réaction 3 R5 R4 R R DIa RI N-NR7 / I ) XX / 6 / ' 21 2612924 1 2 3 4 5 Dans les schémas de réaction 2 et 3, R, R2, R3, R4, R, 6 7.7 R6 et R sont tels que définis ci-dessus et R peut également représenter R7a dans lequel R7a représente le radical triphé- nylméthyle. Par exemple, dans le schéma de réaction 2, on peut traiter un aldéhyde allylique de formule IIa à l'aide d'acé- taldéhyde de triphénylphosphoranylidène dans un solvant non réactif tel que par exemple benzène, toluène, tétrahydrofuran- ne, 1,2-diméthoxyéthane, etc. La température de réaction n'est pas critique et elle peut avoir lieu de la température ambian- te à la température de reflux du solvant. Pour des raisons de commodité, on préfère conduire la réaction à la température de reflux. Il est bien entendu, et les spécialistes l'apprécie- ront, que les conditions de la réaction et le nombre d'équiva- lents d'acétaldéhyde de triphénylphosphoranylidène utilisé par équivalent d'un dérivé de formule IIa sont critiques. Si l'on emploie un seul ou un peu plus d'un seul équivalent de réactif de Wittig mais que les réactions ne sont pas soigneusement contrôlées, c'est-à-dire le temps, la température, le mode d'addition, il peut alors se former un mélange de diène al- déhyde X et de triène aldéhyde XI. Le rapport des aldéhydes X et XI dépend naturellement des conditions de réaction appli- quées. Dans un exemple spécifique décrit ici, l'exemple 8, on obtient environ un rapport 9/1 d'un aldéhyde des formules générales X et XI à l'aldéhyde correspondant de formule géné- rale IIa. La réaction de Wittig peut également être utilisée pour aider à la réaction sélective et à la séparation de dérivés en utilisant moins d'un équivalent de réactif de Wittig pour produire surtout le diène aldéhyde X. Par exemple, l'utilisation d'un équivalent de réactif de Wittig, tel que décrit dans l'exemple 69, donne lieu au diène aldéhyde X - souhaité et, par ailleurs, on est en présence d'aldéhyde IIa qui n'a pas réagi et que l'on peut maintenant séparer plus facilement. De préférence, on conduit la réaction en présence d'un seul équivalent de réactif de Wittig dans des conditions de réaction contrôlées, telles que décrites par exemple dans l'exemple 77 pour préparer le diène aldéhyde X souhaité sans quantité détectable (par RMN) du triène aldéhyde homologue. 22 2612924 Cependant, si on souhaite séparer les triènes aldéhydes de formule XI, alors on met en oeuvre la réaction de l'aldéhyde de formule IIa avec au moins deux équivalents de réactif de Wittig, ou encore à titre de variante, on fait réagir le diène aldéhyde X avec un équivalent supplémentaire du réactif de Wittig pour obtenir le triène aldéhyde de formule XI. Ainsi, les spécialistes peuvent apprécier facilement que l'on peut contrôler la préparation des aldéhydes X et XI homologues souhaités dans lesquels.n est égal à 1 ou 2, comme on le souhaite en employant la quantité appropriée de réactif de Wittig et en appliquant les conditions de réaction convena- bles. La conversion d'un aldéhyde de formule IIb en diène aldéhyde homologue correspondant de formule XII et en triène aldéhyde de formule XIII, comme l'indique le schéma de réac- tion 3, peut se faire par des modes opératoires semblables à ceux décrits ci-dessus pour la préparation des aldéhydes de formules X et XI. Il faut apprécier qu'un peu des aldéhydes vinyliques analogues des schémas de réaction 2 et 3 sont no20 facilement et commodément séparés, tandis que d'autres sont plus difficiles à séparer. Dans des cas spécifiques o les aldéhydes sont difficiles à séparer par les systèmes chromato- graphiques utilisés ici, les mélanges d'aldéhydes, par exemple les aldéhydes X et XI, sont employés dans l'étape suivante o la séparation des dérivés diènes et triènes peut se mettre en oeuvre plus facilement par chromatographie ou par d'autres techniques classiques. On peut préparer les dérivés de formule I, dans lesquels X représente -OH à partir d'un dérivé de formules IIa, IIb, X, XI, XII ou XIII par la voie générale de réaction tracée dans le schéma de réaction 4. Aux fins de discussion, tous les aldéhydes des schémas de réaction 2 et 3 sont rassemblés en une seule formule et sont désignés sous le nom de dérivés de 1 2 formule XIV dans lesquels n est égal à O, 1 ou 2 et R, R2, 3 4 5 et R6 sont tels que dfinis ci-dessus. R, R, R et R sont tels que définis ci-es. 23 2612924 Schéma de réaction 4 R R R5 R R5 R 2 RS R R40 R6 xiv xv R3' R Y3 OH OH 0 R4 R6 R" A As 30. 4iR tet R1 24 2612924 Dans le schéma de réaction 4, le pénultième intermé- diaire de formule XV dans lequel R9 représente un groupe ester hydrolysable tel que par exemple méthyle, éthyle et tertio- butyle, peut se préparer à partir de l'aldéhyde correspondant de formule XIV par réaction avec le dianion de l'ester acéto- acétate formé in situ, par exemple tel que décrit dans les exemples 10 et 90. On peut conduire la réaction dans un sol- vant organique inerte, tel que le tétrahydrofuranne, à de basses températures de -78 C à environ 0 C, et de préférence d'environ -78 C à 40 C, jusqu'à ce que la réaction soit sensiblement complète. Si on prépare un dérivé de formule XV à partir d'un mélange d'aldéhyde de formule XIV, alors la sépa- ration des dérivés de formule XV, notamment dans lesquels n est égal à 1 et 2, peut avantageusement se mettre en oeuvre à cette étape par des techniques classiques. Le cétoester de formule XV peut se réduire en dihydroxy- ester de formule Ia par réduction du radical cétone à l'aide d'agents réducteurs bien connus dans l'état de la technique, par exemple borohydrure de sodium, cyanoborohydrure de sodium, borohydrure de zinc, disiamylborane, diborane, borane ammo- niac, tertiobutylamine borane, pyridine borane, tri-s-butyl- borohydrure de lithium ou d'autres agents de réduction sembla- bles qui ne réduisent, ni n'hydrolysent le radical ester carboxylique. De préférence, on met la réduction en oeuvre d'une façon stéréospécifique à l'aide d'une réduction stéréo- spécifique en deux étapes en vue de maximiser la production d'ester érythro que l'on préfère du dérivé de formule I. La réduction stéréospécifique d'un dérivé de formule XV se met en oeuvre en présence d'alkylboranes trisubstituées, de préfé- rence triéthylborane, ou d'alkoxydialkylboranes, de préférence méthoxydiéthylborane ou éthoxydiéthylborane [Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)] à une température comprise entre environ -70 C et environ la température ambiante. Le complexe obtenu est alors réduit à l'aide de borohydrure de sodium à une température d'environ -50 C à environ -78 C dans un sol- vant organique inerte, par exemple tétrahydrofuranne, diéthyl- éther et 1,2-diméthoxyéthane, de préférence le tétrahydrofu- ranne. On achève alors la réaction par addition de méthanol. 2612924 Le dérivé obtenu de formule Ia, préparé par réduction stéréo- spécifique, contient 2 atomes de carbone asymétriques portant le groupe hydroxy en configuration érythro. Ainsi, la réduc- tion du radical cétone dans les conditions employées ici donne surtout lieu à la formation d'isomères érythro des dérivés de formule Ia et seulement à une petite quantité des isomères thréo que l'on préfère les moins. Le rapport des isomères érythro/thréo obtenus peut varier en fonction du dérivé spéci- fique utilisé et des conditions de réaction employées. Norma- lement, ce rapport est approximativement de 9/1 à 9,8/0,2. Cependant, l'utilisation d'une réduction non spécifique peut normalement donner un mélange 1/1 d'isomères. Néanmoins, on peut séparer le mélange d'isomères et les purifier par des techniques classiques et ensuite les convertir en dérivés de formule générale I d'une façon classique, bien connue des spécialistes. Les dérivés de formule I dans lesquels A est défini par le fait que X représente -OH et R8 représente un atome d'hy- drogène (Ic), un groupe ester hydrolysable (Ia) ou un cation pour former un sel non toxique pharmaceutiquement accepta- ble (lb) et dans lesquels A se trouve sous la forme d'une lactone (Id) peuvent se préparer et, si on le souhaite, se convertir les uns dans les autres, comme représenté dans le schéma de réaction 5. 1 2 3 4 5 6 Dans le schéma de réaction 5, R1, R2, R3, R, R, tet et n sont tels que définis ci-dessus, R9 représente un groupe ester hydrolysable et Mg représente un cation. La préparation d'un dérivé de formule lb à partir d'un dérivé de formule Ia se met en oeuvre de préférence par hydrolyse par une base à l'aide de bases telles que par exemple hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium et hydroxyde de lithium dans un solvant organique, tel que par exemple le tétrahydrofuranne, l'éthanol et le méthanol à une température de 0 C à environ C. La forme du cation se détermine normalement par le cation correspondant de l'hydroxyde employé. Cependant, si on le souhaite, on peut échanger le cation par un autre cation par traitement à l'aide de résine échangeuse d'ions. 26 2612924 Schéma de réaction 5 Dérivés de formule I R5 i/ R 4 R6 R3 OR. OH O R2 OR, la /l tet tet __ / RvH? vR2 A R Ic Id 27 -2612924 On peut cycliser le dérivé de formule Ic en lactone correspondante de formule Id par des méthodes classiques de lactonisation, par exemple par chauffage de l'acide dans un solvant organique inerte par exemple benzène, toluène et xylène et par élimination azéotropique de l'eau qui se forme ou par traitement du dérivé de formule Ic dans un solvant organique inerte, par exemple toluène, benzène, diéthyléther ou chlorure de méthylène, à l'aide d'un acide tel que, par exemple, l'acide p- toluènesulfonique en présence d'un agent de séchage, par exemple NaSO4, MgSO4 ou des tamis molécu- laires. De préférence, on procède à la lactonisation par acti- vation du radical carboxyle à l'aide d'un carbodiimide tel que décrit dans les exemples dans un solvant organique inerte, tel que. par exemple, le tétrahydrofuranne et, de préférence, dans le chlorure de méthylène ou l'acétate d'éthyle, environ à la température ambiante pour obtenir la lactone de formu- le Id. Si les configurations stéréochimiques relatives des deux atomes de carbone portant les groupes hydroxy sont établies comme érythro dans la formule Ic, alors la lactonisation donne lieu à la lactone trans préférée de formule Id, autrement la lactonisation conduirait à un mélange de lactones trans et cis. On peut, si on le souhaite, hydrolyser la lactone obte- nue de formule Id à l'aide d'une base ou d'un acide pour obtenir les dérivés de formule Ib ou de formule Ic respecti- vement, ou on peut hydrolyser la lactone en présence d'un alcool pour obtenir les dérivés de formule Ia. Les dérivés de formule I, dans lesquels X = O dans la définition du substituant A, peuvent s'obtenir par réaction d'un aldéhyde approprié de formule 14 avec le dérivé phospho- nate de formule XVI, tel que représenté dans le schéma de réaction 6. 28 2612924 Schéma de réaction 6 R5 0) 0 OH 0 R4 GR6 + CHO | OR9 R3 X CRc3 R2_ mR tet R1 RR R3 0 OH 0 v OR9 tet le i 2 3 4 5 6 Dans le schéma de réaction 6, Ri, R2, R3, R, R, R, tet et n sont tels que définis ci-dessus, et R9 représente un groupe ester hydrolysable. La préparation d'un dérivé de formule Ie peut s'effectuer comme illustré dans le schéma de réaction 6 dans un solvant organique, par exemple acétonitri- le, chlorure de méthylène, chloroforme, tétrahydrofuranne, etc., à une température de 0 C à la température de reflux du solvant et de préférence à la température ambiante, en pré- sence d'une base organique convenable. Les bases organiques convenables comprennent les amines tertiaires telles que par exemple triéthylamine, Nméthylmorpholine, N-méthylpipéridine, 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octane ("DABCO"), 1,8-diazabicyclo- [5,4,0]undec-7-ène ("DBU"), 1,5-diazabicyclo[433,0]non-5-ène ("DBN"), etc. Le dérivé obtenu de formule Ie dans lequel R9 29 2612924 représente un groupe ester hydrolysable peut, si on le sou- haite, être hydrolyser par des méthodes classiques pour conduire aux dérivés de formule I dans lesquels R9 est trans- formé en substituant R8 tel que décrit ici et tel que ceci est illustré dans le schéma de réaction 5. Schéma de réaction 7 R5 R4 R 3 R \ z 3XVII ou XVIIa R2 R1CH Io 0 OR10 0 O9 28,5 XVIII R4 R6 OR10 OR10 0 3 - R 2 OR9 XIX N:=N R5 R4 R R6O 3 4 OR0 OH O R2 C OR9 If R2, 2612924 Dans une variante de voie de réaction, un mode de réali- sation préféré des dérivés de formule I dans lesquels n = 1, X = -OH et tet représente le groupe l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl, ces dérivés peuvent se préparer par le mode opératoire décrit dans le schéma de réaction 7. 1 2 3 4 5 6 Dans le schéma de réaction 7, R1, R, R, R, R et R sont tels que définis ci-dessus, R9 représente un groupe ester hydrolysable, R10 représente le t-butyldiphénylsilyle et Z représente le groupe o 13 0 R13 P -(OR)2 ou -P. R13 X R13 dans lequel R12 représente un radical alkyle en C1 à C4, R13 représente le radical phényle non substitué ou substitué par un ou deux d'entre les substituants suivants: un radical alkyle en C1 à C4 ou un atome de chlore, et X représente un atome de brome, de chlore ou d'iode. Le sel de phosphonium de formule XVII ou le phosphonate de formule XVIIa qui est décrit ici, dans le brevet U.S. numéro de série 018 558, déposé le 25 février 1987 et dans la continuation partielle de la deman- de U.S. numéro de série (CT-1890A) déposée en même temps par la demanderesse et par les collaborateurs Neelakatan Balasu- bramanian et Peter J. Brown, peuvent être portés en réaction avec l'aldéhyde protégé par un groupe silyle de formule XVIII lui-même préparé par les modes opératoires décrits dans Tetra- hedron Letters, 25, 2435 (1984) et également dans le brevet U.S. 4 571 428 pour obtenir le composé protégé par un groupe silyle de formule XIX. On peut conduire la réaction dans un solvant inerte tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou le N,N-diméthylformamide en présence d'une base forte, par exem- ple le diisopropylamide de lithium, le t-butoxyde de potassium et le Nbutyl-lithium à une température d'environ -78 C à environ 0 C. On peut ensuite débarrasser le dérivé de formu- le XIX de son groupe silyle par des modes opératoires bien connus, par exemple à l'aide d'acide fluorhydrique à 48%/ et de préférence à l'aide de fluorure de tétrabutylammonium dans un solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne et l'acétonitrile, en présence d'une petite quantité d'acide organique pour obtenir les dérivés érythro de formule If, mode de réalisation notamment préféré des dérivés de formule Ia. On peut alors transformer le substituant R9 en substituant R8 tel que décrit ici et illustré dans le schéma de réaction -5. Lorsque l'on souhaite préparer surtout un sel stéréo- isomère d'un dérivé de formule I, on préfère employer des matières premières optiquement pures. Les divers modes opéra- toires que l'on peut utiliser pour préparer un seul isomère d'un dérivé de formule I dans lequel X représente -OH, sont illustrés dans les schémas de réaction 8, 9 et 10. L'isomère notamment préféré d'un dérivé de formule I dans lequel A est défini comme: OH OH O JlOR8 est l'isomère (3R,5S), et l'isomère notamment préféré d'un dérivé de formule I dans lequel A est défini comme OH R O O est l'isomère (4R,6S). Il faut apprécier qu'il est nécessaire de s'en tenir à une seule des définitions ci-dessus de A pour les dérivés de formule I puisqu'on les convertir l'un dans l'autre, comme le montre le schéma de réaction 5. Pour illus- trer l'utilisation de matières premières optiquement pures, la préparation d'un mode de réalisation préféré des dérivés de formule I tels que l'isomère (3R,5S) du dérivé de formule If par trois voies synthétiques est illustrée par les schémas de réaction 8, 9 et 10. 32 2 2612924 Schéma de réaction 8 R5 OR10 R4 R6 CR1O Dérivé de R > formule R3- XVII + CH3 R2 CH3 Re kN XXI *1 Rs ORIO R4 R6 CR10 Dérivé de formule XVII + 'R2 NL 'H3 xxim XXII R1 xxiii XXTII ' R5 R4 R6 H R3 Dérivé (3R,5S) de formule If R ' I RN Dérivé (4R,6S) de formule Ig Dans le schéma de réaction 8, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus et R10 représente le radical tbutyldiphénylsilyle. Les matières de départ XX et XXII sont connues et leurs préparations sont respectivement décrites dans Tetrahedron Letters dans le brevet U.S. 4 613 610. 33 2612924 Schéma de réaction 9 R5 R5 R 4 RRR4 I6 R R3 / H3 R2 'R2 3 R1 1-CHO 3 -CH N-- Xa XXIV OR10 R5 rel 1 9 R i%'3",jCO2R9 R3 R2 -> OR91 R9 *20 Ri -CHE3 j, 2,5,.5R R4 6R R6 R h= R4 R6 R3 V OHOH R2 OH9 02O :30 -CH3 -CH3 Dérivé (3R,5S) de formule If On peut faire réagir le dérivé de formule XVII ou de formu- le XVIIa avec le dérivé de formule XX dans un solvant orga- nique inerte pour obtenir les dérivés de formulé XXI que l'on peut alors hydrolyser en présence d'acide dans un mélange de 34 2612924 solvant contenant acide acétique, tétrahydrofuranne et eau, ce que l'on fait suivre d'une oxydation modérée à l'aide de chlorochromate de pyridinium, dans du chlorure de méthylène, pour obtenir la trans-lactone recherchée de formule XXIII. Ou encore, on peut préparer la trans-lactone de formule XXIII directement par condensation d'un dérivé de formule XVII et d'un dérivé de formule XXII. L'enlèvement du groupe silyle à l'aide d'acide fluorhydrique à 48% dans l'acétonitrile et de préférence en présence de fluorure de tétrabutylammonium peut conduire à l'énantiomère (4R,6S) d'un dérivé de formule Ig que l'on peut alors, si on le souhaite, transformer en énantiomère (3R,5S) d'un dérivé de formule If. La deuxième voie stéréospécifique est représentée dans 1 2 3 4 5 6 le schéma de réaction 9 dans lequel R1, R2, R3, R4, R et R sont tels que définis ci-dessus, R9 représente un groupe ester hydrolysable et R10 représente le groupe t-butyldiméthylsi- lyle. On peut traiter le diène aldéhyde de formule Xa à l'aide de cyanure de sodium et on transforme la cyanohydrine ainsi obtenue en dérivé tétrahydropyranyle (THP) de formule XXIV. On peut préparer le dérivé de formule XXVI en faisant réagir le dérivé de formule XXIV qui a tout d'abord été traité à l'aide d'une base forte, telle que par exemple le Nbutyl-lithium avec l'iodoester de formule XXV. La préparation de l'iodohy- drine XXV protégée, optiquement pure, dans laquelle R10 repré- sente le t-butyldiméthylsilyle et R9 représente le radical méthyle, est décrite dans Tetrahedron Letters, 25, 2951 (1985). Le départ des groupes protecteurs peut s'obtenir par hydrolyse acide et l'on obtient le céto-alcool de formule XXVII. La réduction stéréospécifique d'un dérivé de formule XXVII avec utilisation de borohydrure de sodium/triéthylborane ou borohy- drure de sodium/alkoxydialkylborane, tel que décrit ici, peut être utilisée pour réduire le groupe 5-céto en la stéréochimie (5S) recherchée pour obtenir l'énantiomère (3R,5S) du dérivé de formule If. Ainsi, le schéma de réaction 9 procure une méthode de préparation de l'isomère (3R, 5S) d'un dérivé de formule I en utilisant la matière première XXV optiquement pur qui procure l'atome de carbone substitué de façon appropriée en position 3 pour orienter la réduction stéréospécifique de la fonction 5-céto. 2612924 Schéma de réaction 10 R.v5 :4 R6 O Ph P R34 3 CHO C Ph OH R2 H CH3 xxvilH3 t1 | N-CH3t XXVIII Xa R5 R4 3R6 3 OH 0 Ph - Ph 5 R3 Y QH O -2OCH3 Ri h4 CH3 xx3x R5' R2 OCH3 36 2612924 Schéma de réaction 10 (suite) R5 2 6 R OH 0 O xI RO O SN= Dérivé (3R,5S) de formule If La troisième voie stéréospécifique est représentée dans 1 2 3 4 5 6 le schéma de réaction 10 dans lequel R1, R2, R, R, R, R et R9 sont tels que définis ci-dessus. La matière première de formule XXVIII est connue et sa préparation est décrite dans Tetrahedron Letters, 25, 5031 (1984). On traite tout d'abord le dérivé de formule XXVIII à l'aide d'une base non nucléophi- le, de préférence le diisopropylamide de lithium, dans un solvant inerte par exemple le tétrahydrofuranne, et on fait alors réagir l'énolate obtenu avec un aldéhyde allylique de formule Xa et l'on obtient le triphénylester de formule XXIX. 37 2612924 Lorsque l'on traite le dérivé de formule XXIV avec du méthoxy- de de sodium dans du méthanol, on peut séparer l'ester méthy- lique de formule XXX. Lorsque l'on fait réagir l'ester méthy- lique de formule XXX avec l'anion d'acétate de tertiobutyle produit in situ avec une base non nucléophile, telle que par exemple le diisopropylamidure de sodium, on obtient ainsi le cétoester de formule XXXI. Ou encore, on peut mettre en oeuvre la préparation d'un dérivé de formule XXXI en traitant direc- tement le triphénylester de formule XXIX à l'aide de l'anion de tbutylester. Une réduction stéréospécifique sélective de la fonctionnalité céto résultante de formule XXI à l'aide de borohydrure de sodium/triéthylborane ou de borohydrure de sodium/alkoxydialkylborane, telle que décrite ici, peut être utilisée pour donner lieu à la formation d'énantiomères (3R,5S) d'un dérivé de formule If. Par conséquent, le schéma de réac- tion 10 procure une méthode de préparation des isomères (3R,5S) d'un dérivé de formule I en employant la matière première XXVIII optiquement pure qui procure l'atome de carbone substitué de façon appropriée en position 5 pour orienter la réduction 20. stéréospécifique de la fonction 3-céto. Dans un exemple spéci- fique décrit ici dans lequel R1 et R4 représentent un atome de 2 3 5 6 fluor, et R2, R3, R et R représentent des atomes d'hydro- gène, on donne une méthode de préparation d'un dérivé de formule If qui représente surtout l'énantiomère (3R,5S). Dans un mode préféré de la présente invention, les dérivés de formule I présentent la structure: R5 R2 38 2612924 dans laquelle: R1 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hy- drogène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4 ou le radical trifluorométhyle; 2 3 5 R2, R, R et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydro- gène, un atome d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4 ou alkoxy en C1 à C4; n représente un entier égal à O à 2, bornes comprises; H X OH O A représente 8 ou ORS R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy-alkyle (inférieur) en C1 à C4 ou le radical (2méthoxyéthoxy)méthyle; X représente -OH ou =0; et R représente un atome d'hydrogène, un groupe ester hydro- lysable ou un cation, pour former un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable. Dans un mode notamment préféré de réalisation de la présente invention, les dérivés de formule I présentent la structure: 23 OH OH 0 R2 OR8 dans laquelle: R1, R2, R3, R4, R et R représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, un radical méthyle ou méthoxy; 39 2612924 R7 représente un radical alkyle en C1 à C4; et 8 1 ' R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C6 ou un cation, pour former un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable. Dans un mode de réalisation notamment préféré, R représente le radical méthyle. Dans encore un autre mode de réalisation notamment préféré de la présente invention, les dérivés de formule I présentent la structure: RS - R4_. R6' OH Rl X p-R7 Nu- dans laquelle: 1 2 3 4 5 6 R, R, R3, R4, R et R représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, un radical méthyle ou méthoxy; et R représente un radical alkyle en C1 à C4. Dans un mode de réalisation que l'on préfère particulièrement, R7 représente le radical méthyle. Tel qu'envisagé actuellement, les dérivés de l'invention que l'on préfère particulièrement sont les suivants: (a) 9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate d'éthyle; (b) Acide 9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl- lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables; (c) 9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de sodium; (d) Enantiomère (3R,5S) d'acide 9,9-bis(4-fluorophényl)- 3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nona- diénoïque ou un de ses sels non toxiques pharmaceuti- quement acceptables; 2612924 (e) Enantiomère (3R,5S) de 9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5- dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de sodium; (f) trans-6-[4,4-bis(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl-lH-tétra- zol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4-hydroxy-2H- pyran-2-one; (g) Enantiomère (4R,6S) de trans-6-[4,4-bis(4-fluorophényl)- 3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétra- hydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one; (h) Acide 11,ll-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-10-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8,10-undécatriénoïque ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables; (i) 11,11-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-10-(1-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl)-6,8,10-undécatriénoate de sodium; (j) trans-6-[4,4-bis(4-fluorophényl)-3-(2-méthyl-2H-tétra- zol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4-hydroxy-2H- pyran-2-one; (k) Acide 9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(2-méthyl- 2H-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables; (1) 9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(2-méthyl-2H- tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de sodium; (m) Acide 9,9-bis(4-fluorophényl)-3-hydroxy-8-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)-5-oxo-6,8-nonadiénoïque ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables; (n) 9,9-bis(4-fluorophényl)-3-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétra- zol-5-yl)-5-oxo-6,8-nonadiènoate de sodium; (o) Acide 9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(1- méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-yl]-6,8-nonadiénoïque ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables; (p) 9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(1-méthyl- éthyl)-lH-tétrazol-5-yl]-6,8-nonadiènoate de sodium; (q) 9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(1-méthyl- éthyl)-lH-tétrazol-5-yl]-6,8-nonadiènoate d'éthyle; (r) Acide 9,9-bis(4-fluoro-3-méthylphényl)-3,5-dihydroxy-8- (l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables; (s) 9,9-bis(4-fluoro-3-méthylphényl)-3,5-dihydroxy-8-(t- methyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de sodium; (t) Acide 9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-éthyl- 1H-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables; (u) 9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-éthyl-lH- tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de sodium; (v) Acide 9,9-bis(2,4-diméthylphényl)-3,5-dihydroxy-8-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables; (w) 9,9-bis(2,4-diméthylphényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl- lH-t&trazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de sodium; (x) Acide 9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(2- méthoxyéthoxy)méthyl-lH-tétrazol-5-yl]-6,8-nonadiénoïque ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement accep- tables; (y) 9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(2-méthoxy- éthoxy)méthyl-lH-tétrazol-5-yl]-6,8-nonadiènoate de sodium; (z) Acide 9,9-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-3,5-dihydroxy-8- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables; (aa) 9,9-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-3,5-dihydroxy-8-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de sodium; (bb) Acide 9,9-bis(2-fluoro-4-méthylphényl)-3,5-dihydroxy- 8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables; (cc) 9,9-bis(2-fluoro-4-méthylphényl)-3,5-dihydroxy-8-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de sodium. Sous un autre aspect, la présente invention a pour objet de nouveaux intermédiaires de formule: R R4 4 R6 R3 S R2 tet 42 2612924 dans laquelle: R1 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hy- drogène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4 ou le radical trifluorométhyle; 2 3 5 R2, R3, R et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydro- gène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4 ou un radical alkoxy en C1 à C4; tet représente N -R ou N-N N-N R7 n représente un nombre entier égal à 0 à 2, bornes compri- ses; et R7 représente un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy-alkyle 7a (inférieur) en C1 à C4, (2-méthoxyéthoxy)méthyle ou R7a dans lequel R7a représente le radical triphénylméthyle. Dans un mode de réalisation préféré, les dérivés de formule XIV présentent la structure: R5 R4 R6 R2 N N-R7 dans laquelle: R1 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hy- drogène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4 ou le radical trifluorométhyle; 2 3 5 et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydro- gène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4 ou un radical alkoxy en C1 à C4; n représente un nombre entier égal à 0 à 2, bornes compri- ses; et 43 2612924 R7 représente un radical alkyle en C à C4, alkoxy-alkyle 1. 4' (inférieur) en C1 à C4, (2-méthoxyéthoxy)méthyle. Dans un mode de réalisation que l'on préfère notamment, les dérivés de formule XIV présentent la structure: R5 R4 R6 R3o R 2 R R R1 dans laquelle: 1 2 3 4 5 6 R, R2, R3, R4, R et R représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, le radical méthyle ou méthoxy; et R7 représente un radical alkyle en C à C4. 1 4' Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, R représente le radical méthyle. Dans encore un autre mode de réalisation notamment préféré, les dérivés de formule XIV présentent la structure: R5 4 2 3CHO R2 v- dans laquelle: 1 2 3 4 5 6 R, R2, R3, R4, R et R représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, le radical méthyle ou méthoxy; et 44 2612924 R7 représente un radical alkyle en C1 à C4. * Dans un mode de réalisation que l'on préfère particulièrement, R7 représente le radical méthyle. Sous encore un autre aspect, la présente invention a pour objet des nouveaux intermédiaires de formule: R4 'm R6 2 3 O5 R2 A h 4 T OR9 tet Ré dans laquelle: et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hy- drogène, d'halogène, un radical alkyle en Ci à C4, alkoxy en C à C4 ou le radical trifluorométhyle; 2 3 5 R, R, R R6 et R représentent chacun indépendamment un atome d'hydro- gène, d'halogène, un radical alkyle en Ci à C4 ou un radical alkoxy en Ci à C4; n représente un nombre entier égal à O à 2, bornes compri- ses; A5N-R7 tet représente '- ou R7 représente un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy-alkyle (inférieur) en C1 à C4, (2-méthoxyéthoxy)méthyle ou R7a dans lequel R7a représente le radical triphénylméthyle; et R9 représente un groupe ester hydrolysable. Dans un mode de réalisation préféré, les dérivés de 2612924 formule XV présente la formule: R5 R4 R6 OH O O OR9 F h N-lqR7 N dans laquelle: 1 4 R et R représentent chacun indépendamment un atome d'hy- drogène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4 ou le radical trifluorométhyle; 2 3 5 et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydro- gène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4 ou un radical alkoxy en C1 à C4; n représente un nombre entier égal à 0 à 2, bornes compri- ses; R7 représente un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy-alkyle (inférieur) en C1 à C4, (2-méthoxyéthoxy)méthyle; et R représente un groupe ester hydrolysable. Dans un mode de réalisation notamment préféré, les dérivés de formule XV présente la structure: R5 R4 IR6 R3 OH 0 0 3R' R2 Ri =N/ dans laquelle: 1 2 3 4 5 6 R, R2, R, R4, R et R représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore', le radical méthyle ou méthoxy; et 46 2612924 R7 représente un radical alkyle en C1 à C4. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, R7 représente le radical méthyle. Les dérivés de formule I sont des inhibiteurs concurren- tiels d'une enzyme, la 3-hydroxy-3-méthylglutaryle coenzyme A (HMG-CoA) réductase, enzyme limitant la vitesse de biosynthèse du cholestérol et, de ce fait, ils représentent des suppres- seurs sélectifs de la biosynthèse du cholestérol chez les animaux, y compris l'homme. Par conséquent, ils sont utiles dans le traitement de l'hypercholestérolémie, de l'hyperlipo- protéinémie et de l'athérosclérose. On peut démontrer l'acti- vité biologique des dérivés de formule I dans les trois dif- férents tests biologiques suivant: Test A: Inhibition in vitro de la forme microsome de la HMG- CoA réductase La forme microsome totalement activée intacte de la HMG-CoA réductase du foie de rat (PM de sous-ensemble env. 000 daltons) est préparée comme l'a décrit Parker et coll., Biochem. Biophys. Res. Commun., 125, 629-635 (1984), et utilisée comme source d'enzyme dans les essais. L'activité de la HMG-CoA réductase est essentiellement déterminée par la méthode de Shapiro et coll., Biochem. Biophys. Acta., 370, 369-377 (1974), certaines modifications ayant été décrites par Ingebritsen et Gibson, Meth. Enzymol. 71, 486-497 (1981) à l'exception du fait que l'on ajoute de la 3H-mévalonolactone à titre de standard interne après la fin de l'essai. Dans ce mode opératoire, on essaie l'enzyme en mesurant la formation d'un produit, le 13C-mévalonate, à partir du substrat, la [3-14C]-HMG-CoA, en présence de NADPH. On transforme le 14C-mévalonate en sa lactone et on le sépare par chromato- graphie en couche mince sur silice (Whatman LK5D, développée dans un mélange benzène/acétone 50/50) en présence de 3H-méva- lonolactone comme standard interne. On conduit les essais dans les conditions o la formation du produit est linéaire en fonction du temps et de la concentration de l'enzyme. Pour mesurer l'inhibition de la réductase, les dérivés à tester, dissous dans l'eau ou le diméthylsulfoxyde et dilués dans un tampon A (imidazole 50 mM-HCl, NaCl 250 mM, EDTA 1 mnM, EGTA 1 mM, DTT 5 mM, leupeptine 20 pM, pH = 7,2) sont incubés en présence de parties aliquotes de microsomes (80 à 160 pg de protéine dans du tampon A), ce que l'on fait suivre de l'addi- tion de d,l-[3-14C]-HMG-CoA (0,33 mM, 2,0 dpm/picomole) et de NADPH (3,0 mM). La concentration inhibitrice à 50% (IC50) de chaque dérivé du tableau 1 est calculée à partir de la ligne de régression linéaire de la diminution en % (par rapport au contrôle) de l'activité de l'enzyme en fonction de la concen- tration logarithmique de l'inhibiteur, déterminée en utilisant au moins quatre dilutions de chaque dérivé à tester essayé en double. TABLEAU 1 Inhibition de la HMG-CoA réductase sous forme microsome Dérivé de IC50 l'exemple n pmolaire 11 > 330 12 0,037 0,01 13 1,09 0,29 5,7 44 0,16 1,6 92 0,029 99 0,58 0,044 126 0,19 132 1,4 Test B: Essai de biosynthèse du cholestérol hépatocytaire isolé On isole des hépatocytes intacts du parenchyme dans des rats Wistar mâles (180-280 g) soit alimentés à l'aide d'une alimentation contenant de la cholestyramine, soit soumis à un régime normal en utilisant la méthode de perfusion de colla- génase essentiellement telle que décrite par Seglen, dans Methods in Cell Biology (D. Prescott, ed.), Volume 13, pp. 29-83, Academic Press, New York (1976). Des préparations cellulaires sont utilisées seulement lorsque leur viabilité (exclusion au bleu trypan) dépasse 90%. La biosynthèse du cholestérol se détermine sur la base d'incorporation par les 48 2612924 hépatocytes de 3H à partir d'eau-[3H] dans le total des 35-hy- droxystérols (cellulaire plus intercellulaire) tel que décrit par Ingebritsen et coll., J. Biol. Chem., 254, 9986-9989 (1979). Les stérols et les lipides hépatocytaires et les lipides sont séparés par une modification des modes opéra- toires décrits par Kates dans Techniques in Lipidology (M. Kates, ed.), pp. 349, 360-363, North Holland Publ. Co., Amsterdam, 1972. Pour séparer les stérols, on extrait les cellules à l'aide d'un mélange méthanol/chloroforme/eau (2/1/0,8), on sépare la phase chloroforme et on l'extrait à l'aide de benzène pour éliminer les traces d'eau, ensuite on sèche sous azote. On saponifie le résidu à 75 C à l'aide de NaOH 0,30N dans un mélange méthanol/eau (9/1). On extrait ensuite le mélange alcalin trois fois à l'aide d'éther de pétrole, ce qui donne les lipides non saponifiables qui comprennent le cholestérol libre ainsi que le cholestérol initialement estérifié. On sèche l'extrait sous azote en présence de cholestérol porteur (0,1 mg) et de 10% de benzène, et on dissout le résidu dans un mélange acétone/éthanol (1/1). Finalement, on précipite les 3U-hydroxystérols à l'aide d'un excès de digitonine, on lave le précipité dans l'acétone, on sèche sous azote et on dissout dans un mélange toluène/métha- nol (1/1). Les stérols marqués au 3H sont dosés par scintilla- tion en milieu liquide et on corrige en fonction de l'effica- cité du comptage. Dans quelques tests, on ajoute du cholesté- rol au 14C aux extractions initiales à titre d'index de récu- pération, qui est en moyenne de 80 + 3%. Pour mesure l'inhibition de la synthèse du cholestérol, des parties aliquotes en double ou en triple de cellules fraîchement isolées sont mises en suspension (100 mg de cel- lules de poids net dans 2,0 ml) dans du milieu essentiel minimum de Eagle contenant du bicarbonate et du tampon HEPES, pH 7,35, plus 2% d'albumine de sérum bovin sous atmosphère à % de 02 + 5% de CO2. On préincube les cellules pendant minutes en présence ou en l'absence de parties aliquotes de dérivés à tester, ajoutés sous la forme de solutions dans l'eau de sels de sodium ou de solutions de lactones dans le diméthylsulfoxyde. Les contrôles reçoivent du véhicule seul. "49 2612924 De l'eau [3H] (1,0 mCi par ml de volume d'incubation) ou de l'acétate 214C (0,5 pCi par ml de volume d'incubation) sont alors ajoutés à chacun et on incube les cellules sous agita- tion constante pendant 60 minutes à 37 . Ces conditions don- nent une incorporation linéaire en fonction du temps du tri- tium ou du 14C dans les stérols. La IC50 de l'inhibition de la synthèse du stérol par les dérivés à tester qui est représen- tée sur le tableau 2 est calculée à partir de la courbe de régression linéaire de l'inhibition en % (par comparaison avec les contrôles) en fonction de la concentration logarithmique en utilisant au moins quatre concentrations d'inhibiteur. Le test B mesure donc la capacité des substances testées à inhi- ber la synthèse intracellulaire de cholestérol. TABLEAU 2 Inhibition de la biosynthèse du cholestérol hépatocytaire séparé Dérivé de IC50 l'exemple n umolaire 12 23,0 11 13 24,0 138 7,4 Mévinoline (lovastatine) 46,0 + 26 Test C: Inhibition de la biosynthèse du cholestérol aiguë in vivo chez les rats Des rats Wistar mâles (160 à 200 g, logés à 2 par cage) sont maintenus sur un régime normal (Chow purina pour rat et eau, à volonté) pendant au mbins 7 jours sur un programme d'éclairage inversé (obscurité de 7 h du matin à 5 h du soir). On supprime l'alimentation 15 heures avant l'administration des doses. Les dérivés sont administrés à 8 h du matin par incubation intragastrique en utilisant de 0,5 à 1,0 ml de solutions d'eau ou de propylène glycol de sels de sodium, lactone ou esters des dérivés à tester. Les animaux de con- trôle reçoivent des volumes égaux du véhicule. Trente minutes après réception des substances à tester, on injecte les rats par voie intrapéritonéale à l'aide de 0,9 ml de NaCl à 0,9% contenant approximativement 120 pCi par kilo de poids du corps d'acétate de sodium [1-14C] (l à 3 mCi/mmole). Après une période d'incorporation de 60 minutes, 2612924 on sacrifie les rats et l'on en prélève le foie et des échan- tillons de sang. Des quantités aliquotes de plasma (1,0 ml) obtenues par centrifugation de sang traité à l'héparine + EDTA et des parties aliquotes d'homogénéisat de foie (équivalent à 0,50 g de poids de foie humide) sont prélevées pour la déter- mination des 35-hydroxystérols radiomarqués. La séparation du stérol dans les échantillons de foie suit la méthode de Kates telle que décrite ci-dessus pour le mode opératoire hépatocy- taire (Test B) mais les échantillons de plasma sont saponifiés directement, ce que l'on fait suivre d'une séparation des stérols susceptibles de précipiter par la digitonine. Les stérols marqués au 14C sont dosés quantitativement par comp- tage à scintillation liquide (avec correction de l'effica- cité). L'inhibition moyenne pour cent du 14C incorporé dans le foie et dans le cholestérol du plasma est calculée pour des groupes d'animaux traités et comparée aux valeurs moyennes pour des groupes de contrôle conduits simultanément. De ce fait, le test C procure une information sur l'ap- titude des substances testées à supprimer la biosynthèse de novo du cholestérol in vivo chez les rats par administration par voie orale. Par exemple, en appliquant le test C, le dérivé de l'exemple 12 indique une dose inhibitrice de 50% (ED50) de 0,08 mg/kg à la fois pour le cholestérol du plasma et celui du foie, et pour l'agent de référence la mévinoline, on obtient une valeur ED50 de 0,04 mg/kg qui est comparable à des valeurs obtenues pour la mévinoline en utilisant un mode opératoire semblable [Alberts et coll., Proc. Natl. Acad. Sci., 77, 3957-3961 (1980)]. Les résultats des tests A, B et C in vitro et in vivo ci-dessus démontrent que les dérivés de formule I inhibent la biosynthèse du cholestérol et sont donc utiles au traitement de l'hypercholestérolémie. Dans un autre mode de réalisation, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant au moins un dérivé de formule I en association avec un support ou diluant pharmaceutique. Dans un autre mode de réalisation, la présente invention a pour objet une méthode d'inhibition de la biosynthèse du cholestérol chez un animal qui en a besoin et qui consiste à administrer à cet animal une dose inhibitrice de cholestérol efficace d'au moins un dérivé de formule I. Pour leur utilisation thérapeutique, les dérivés pharma- cologiquement actifs de formule I peuvent normalement être administrés sous la forme d'une composition pharmaceutique comprenant, comme l'ingrédient ou comme un des ingrédients actifs, au moins l'un de ses dérivés en association avec un support solide ou liquide pharmaceutiquement acceptable et, éventuellement, avec des adjuvants et excipients pharmaceuti- quement acceptables en employant des techniques standards et classiques. Les compositions pharmaceutiques peuvent être adminis- trées par voie orale, parentérale ou à l'aide de suppositoires rectaux. On peut employer toute une série de formes pharmaceu- tiques. Ainsi, si l'on utilise un support solide, la prépara- tion peut être mise en pastilles, placée dans un cachet de gélatine dure en poudre ou sous forme de pastilles ou sous la forme d'une dragée. Le support solide peut contenir des exci- pients classiques, tels que des agents liants, des charges, des lubrifiants de pastillage, des agents de désintégration, des agents mouillants, etc. Une pastille peut, si on le dési- re, être revêtue d'un film par des techniques classiques. Si on emploie un support liquide, la préparation peut se trouver sous la forme d'un sirop, d'une émulsion, d'une capsule de gélatine souple, d'un véhicule stérile pour injection, une suspension liquide aqueuse ou non aqueuse ou peut se trouver sous la foime d'un produit sec à reconstituer à l'aide d'eau ou d'un autre véhicule convenable avant utilisation. Les préparations liquides peuvent contenir des additifs classi- ques, tels que par exemple des agents de suspension, agents d'émulsion, un véhicule non aqueux (y compris des huiles comestibles), des agents de préservation ainsi que des agents de sapidité et/ou de coloration. Pour l'administration paren- térale, un véhicule comprend normalement de l'eau stérile, au moins en grande partie, bien que l'on puisse utiliser des solutions salines, des solutions de glucose, etc. On peut également utiliser des suspensions injectables et, dans ce 52 2612924 cas, on peut employer des agents de suspension classiques. On peut également employer des agents classiques de préservation, des agents tampons, etc., additionnés aux formes de dosage parentérales. On prépare les compositions pharmaceutiques par des techniques classiques appropriées à la préparation conve- nable, contenant des quantités appropriées du composant actif, c'est-à-dire le dérivé de formule I selon la présente inven- tion. Le dosage des dérivés de formule I dépend non seulement de facteurs tels que le poids du patient et le mode d'adminis- tration mais également du degré recherché d'inhibition de biosynthèse du cholestérol et de la puissance du dérivé parti- culier utilisé. La décision à prendre quant à un dosage parti- culier à employer (et le nombre de fois qu'il faut administrer au cours de la journée) est à la discrétion du docteur et on peut la faire varier à l'aide du dosage suivant les circons- tances particulières de la présente invention pour une inhibi- tion ou une réduction satisfaisante de la biosynthèse du cholestérol. Chaque unité de dosage oral contient l'ingrédient actif en quantité d'environ 0,01 mg/kg à environ 10 mg/kg de poids du corps, et de préférence surtout d'environ 0,05 mg/kg et environ 2 mg/kg de poids du corps. L'ingrédient actif peut de préférence être administré par doses égales, une à quatre fois par jour. Cependant, on administre habituellement une petite dose et on augmente la dose progressivement jusqu'à ce que soit déterminée la dose optimum de l'hôte à traiter. Un procédé que l'on préfère particulièrement de prépara- tion du mode de réalisation notamment préféré de la présente invention de formule: R5 R4 6 R3 CHO Ic R2 R-CH Ri \ / 1 2 3 4 5 6 dans laquelle R, R2, R3, R4, R et R sont tels que définis ci-dessus, est décrit dans la demande de brevet U.S. numéro de série 018 558, déposé le 25 février 1987 et dans la demande de continuation partielle U.S. numéro de série, déposé en même temps par la demanderesse et ses collaborateurs Neelakantan Balasubramanian et Peter J. Brown. On peut préparer les dérivés de formule IIc par divers modes opératoires, et de préférence à partir d'un dérivé de formule: R5 R4 R6 R R2 R2. N-CIH3 R1 \ I N=N - dans laquelle: R1 2 3 4 5 6 R, R2, R3, R4, R et R sont tels que précédemment définis; et R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkoxycarbo- nyle en C1 à C6 ou le radical méthyle. L'utilisation des dérivés de formule XXXII procure un procédé efficace et séledtif qui évite les mélanges d'alkyla- tion décrits dans le schéma de réaction 1. On peut préparer les dérivés de formule XXXII à partir des benzophénones éventuellement substituées de formule III par alkylation à l'aide du 1méthyl-tétrazole convenablement substitué en position 5, de formule XXXIII, ce que l'on fait suivre de la déshydratation de l'alcool tertiaire de formu- le XXXIV qui en résulte, comme le montre le schéma de réac- tion 11. Schéma de réaction il1 R11 R3 R R 2 ^ N N/-CH3 N=N R1 R 0III XXXIII R5 R4 R6 R3 OR R R2 I N/. H R1' N N-CH3 _N R5 R4 R6 R3 R11 xxxii R2 I RN N-C 1 2 3 4 5 6 Dans le schéma de réaction 11, R, R2 R3, R4, R5 R et R1l sont tels que définis ci-dessus. Les benzophénones éven- tuellement substituées de formule III peuvent se préparer par la réaction générale et bien connue de Friedel Crafts. La il matière première de formule XXXIII dans laquelle R1 repré- sente l'hydrogène est disponible dans le commerce alors que les matières premières dans lesquelles Ril représente le radical alkoxycarbonyle en C1 à C6 ou le radical méthyle peuvent se préparer en faisant réagir le 1,5diméthyltétrazole avec une base forte, telle que par exemple le butyllithium, à une température d'environ -70 C à environ 0 C, et son anion ainsi obtenu est ajouté à ou traité, de préférence avec du chloroformiate d'éthyle ou de l'iodure de méthyle, respective- ment comme décrit ici. Le 1-méthyltétrazole substitué de façon appropriée en position 5 de formule XXXIII peut être traité à l'aide d'une base forte, par exemple du n-butyl-lithium, à des basses températures d'environ -20 C à environ 78 C, et de préférence d'environ -40 C à -78 C, dans un solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne, le diéthyle, le 1,2-diméthoxy- éthane, etc. L'anion de formule XXXIII ainsi obtenu peut alors être traité par la benzophénone convenable de formule III et on obtient les alcools tertiaires correspondants de formu- le XXXIV. Les dérivés de formule XXXII peuvent se préparer à partir des dérivés de formule XXXIV par des modes opératoires de déshydratation classique. On peut mettre la déshydratation en oeuvre en chauffant l'alcool de formule XXXIV dans un solvant organique inerte, par exemple benzène, toluène ou xylène, en présence d'une petite quantité d'acide organique ou minéral, tel que par exemple l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide sulfurique en présence d'un agent de dessiccation, par exemple Na2SO4, MgSO4, des tamis moléculaires, etc., ou de préférence on élimine l'eau qui se dégage par distillation azéotropique à l'aide d'un piège de Dean-Stark ou d'un appa- reil semblable. Ou encore, on peut tout simplement chauffer l'alcool de formule XXXIV en présence de sulfate acide de potassium à des températures d'environ 190 C. 56 2612924 Dans l'exemple spécifique dans lequel Rl représente le groupe éthoxycarbonyle, la réaction du l-méthyl-5-tétrazolyl- acétate de méthyle avec une benzophénone de formule III peut être conduite en présence de tétrachlorure de titane et tétra- chlorure de carbone et on obtient directement en une seule étape l'oléfine correspondante de formule XXXII. Les aldéhydes préférés de formule IIc peuvent se prépa- rer par divers modes opératoires à partir des dérivés de formule XXXII selon le substituant Ril que l'on emploie dans le mode opératoire. Ainsi que l'apprécieront les spécialistes, les dérivés de formule XXXII dans lesquels Ril représente le groupe étho- xycarbonyle (XXXIIa), l'hydrogène (XXXIIc) ou le méthyle (XXXIId) peuvent être transformés en aldéhydes de formule IIc, comme l'indique le schéma de réaction 12. 1 2 3 4 5 6 Dans le schéma de réaction 12, R, R2 R3 R4 R et R sont tels que définis ci-dessus. On peut de préférence prépa- rer les alcools de formule XXXIIb en une seule étape par réduction de l'ester de tétrazole de formule XXXIIa à l'aide d'agents de réduction, tels que par exemple de l'hydrure diisobutylaluminium, dans un solvant inerte non réductible, par exemple chlorure de méthylène et le tétrahydrofuranne, à de basses températures et de préférence environ à 78 C. Les alcools allyliques ainsi obtenus de formule XXXIIb peuvent alors être facilement oxydés par des agents oxydants classi- * ques, tels que par exemple le chlorochromate de pyridinium, dans un solvant non réactif, de préférence le chlorure de méthylène, à température ambiante et on obtient l'aldéhyde recherché de formule IIc. Les dérivés de formule XXXIIc peuvent être convertis directement en aldéhydes de formule IIc par traitement de l'anion de formule XXXIIc obtenu in situ dans un solvant. organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne ou le 1,2diméthoxyéthane, avec une base forte telle que par exemple le n-butyl-lithium en présence de formiate d'éthyle. --5 2612924 Schéma de réaction 12 R5 R.5 > R4t R6 R4 R6 RI R5 o RR4 R6 R:6 2-0 R3 CH RR2 I lc -CH3 N. N - - XXIIc R5 R5 R R6 R4 R6 XXXIIe 3 H R3 CH2Br R2 R2 1CH3 -CH3 XXOXIIdc 3N-H -- 'CI xxx id On peut également préparer les dérivés de formule IIc à partir des dérivés de formule XXXIId en traitant tout d'abord les dérivés de formule XXXIId à l'aide de N-bromosuccinimide en présence d'un catalyseur, par exemple de l'azobis-isobuty- ronitrile ou du peroxyde de benzoyle dans du tétrachlorure de carbone, et en faisant ensuite réagir le bromure allylique obtenu de formule XXXIIe avec du 2-nitropropane par le mode opératoire général décrit dans Org. Syn. Coll., Volume IV, 932. Ou encore, on peut préparer le bromure allylique de formule XXXIIe à partir de l'alcool de formule XXXIIb par traitement à l'aide de tétrabromure de carbone et de triphé- nylphosphine. Dans une variante préféré du mode opératoire de prépara- tion des dérivés de formule If, on prépare des intermédiaires de formule XVII et XVIIa, comme le représente le schéma de réaction 13. Schéma de réaction 13 R5 R4 R6 R3 13 R4 R2 N CH3: R13 R R3 BRr N-N XVII R4 R6 XXXI Ie \ R2 12, R2 XlCH2 P-(OR1 Re H3 X IIa Dans le schéma de réaction 13, R1, R2, R, R, R5, R, 12 13 -ess npu ar R12 R13 et X sont tels que définis ci-dessus On peut faire réagir le bromure allylique de formule XXXIIe de façon conven- tionnelle avec des phosphines, par exemple la triphénylphos- phine, dans un solvant organique inerte, tel que par exemple le cyclohexane, et on obtient le sel de phosphonium de formu- le XVII. Ou encore, on peut faire réagir le bromure allylique de formule XXXIIe de façon classique avec des phosphites, par exemple le triméthylphosphite et le triéthylphosphite, soit pur, soit dans un solvant organique inerte et, de préférence, on obtient les phosphonates de formule XVIIa. Ces intermédiaires de formules XVII ou XVIIa peuvent alors être convertis en dérivés de formule If par toute une série de réactions représentées dans le schéma de réaction 7. Un autre procédé particulièrement préféré de préparation des dérivés de formules If et Ig selon la présente invention consiste à utiliser des intermédiaires de formules: 16 v17 R16 XXXVa XXXVb sensiblement sous leur forme cis dans laquelle R16 et R17 représentent chacun un radical alkyle en C1 à C4; ou R16 et R17 pris ensemble en même temps que l'atome de carbone auquel ils sont attachés, représentent un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle et R19 représente un atome d'hy- drogène, un radical alkyle en C1 à C4 ou un cation métallique. La préparation et l'utilisation des dérivés de formules XXXVa et XXXVb sont décrites dans le brevet U.S. demande numéro de série CT-1928, déposé en même temps par William T. Han et John J. Wright. Les dérivés de 1,3-dioxanne substitués de formule XXXVa, XXXVb et d'autres dérivés semblables décrits ici contiennent également deux carbones asymétriques en positions 4 et 6, tel 26 1 2924 qu'indiqué ci-dessous, et les quatre stéréoisomères obtenus peuvent être désignés sous le nom de stéréoisomères (4R, 6S), (4S,6R), (4R,6R) et (4S, 6S). Tel qu'utilisé ici, le terme 1,3-dioxanne"trans" entend signifie un mélange d'énantiomères (4R,6R) et (4S,6S) tandis que le terme 1,3dioxanne"cis" entend comprendre un mélange d'énantiomères (4R,6S) et (4S, 6R). Etant donné que les énantiomères que l'on préfère le plus des dérivés lactone de formule Ig présentent, de façon fortuite, la même désignation stéréoisomère (4R,6S) que l'énantiomère que l'on préfère surtout des intermédiaires du 1,3-dioxanne, on inclut la désignation supplémentaire "trans" ou "cis" pour éviter toute éventuelle confusion. On peut préparer les dérivés de formules XXXVa et XXXVb par réaction d'un aldéhyde de formule XXXVI avec un ester d'un acétoacide et en faisant ensuite réagir une cétone ou un cétal avec un dérivé de formule XXXVIII, ce que l'on fait suivre de l'hydrolyse du 1,3-dioxanne ainsi obtenu de formule XXXIX et éventuellement en résolvant l'acide de formule XXXX, ceci étant indiqué dans le schéma de réaction 14. Dans le schéma de réaction 14, R14 et R15 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C6 ou le radical phényle éventuellement substitué par un ou deux d'entres les substituants suivants: alkyle en C1 à C4, un atome d'halogène, un alkoxy en C1 à C4 ou un radical trifluorométhyle; R18 représente un groupe ester hydrolysable; m est égal à 0 ou 1 et R16 et R17 sont tels que définis ci- dessus. On peut préparer le cétoester de formule XXXVII par la réaction d'un ester d'acide acétoacétique avec un aldéhyde de formule XXXVI par des modes opératoires bien connus des spé- cialistes, dans un solvant organique, tel que par exemple le tétrahydrofuranne à des températures d'environ 0 C à environ -78 C, en présence d'une base telle que par exemple hydrure de sodium, diisopropylamidure de lithium et n-butyl-lithium. 61' 2612924 Schéma de réaction 14 R15 a0 0 CH3IJOR1. XXXVI RR5 CHR OH O R2t5 OH O O0î1 ,.)- O XXXVI I XXXVi i I R1.Rl7 R1 cÄ R14 6&> > H ' 1 _:) XXXX XXXXI I I R 2 0 XXX R Va XV s XXXVa XXXVb Les matières premières de formule XXXVI dans lesquelles n = 0 et m = 1 sont connues ou on peut facilement les préparer par des méthodes connues. Les matières premières de formu- le XXXVI dans lesquelles m = 1 peuvent également être prépa- rées par la réaction de dérivés de formule XXXVI dans lesquels m = 0 à l'aide de réactif de Wittig, tel que l'acétaldéhyde de triphénylphosphoranylidène et d'autres méthodes bien connues des spécialistes. Les spécialistes doivent apprécier que la configuration relative de la double liaison (m = 0) ou des doubles liaisons (m = 1) dans les matières premières de for- mule XXXVI peuvent être des configurations trans, cis ou des mélanges de celles-ci. Les quantités relatives de chaque isomère géométrique (E) ou (Z) se déterminent en fonction de la disponibilité commerciale ou en fonction des conditions de la réaction employées dans la préparation. Dans un exemple spécifique décrit ici, un mélange contenant surtout de l'iso- mère (E) trans est employé. Bien qu'un petit pourcentage de l'autre isomère puisse être présent à travers toute la série des réactions représentées sur le schéma de réaction 14, il est bien évident pour les spécialistes que la quantité rela- tive d'isomères n'est pas critique puisque la double liaison est oxydée et, de ce fait, est éliminée dans la réaction d'ozonolyse. On peut réduire le cétoester de formule XXXVII en dihy- droxyester de formule XXXVIII par réduction du groupe cétoni- que à l'aide d'agents réducteurs bien connus dans l'état de la technique. De préférence, on met la réduction en oeuvre de façon stéréoscopique à l'aide d'une réaction stéréospécifique à deux étapes en vue de minimiser la formation de l'isomère érythro préféré du dihydroxyester de formule XXXVIII. On effectue la réduction stéréospécifique en présence d'alkyl- boranes trisubstituées, de préférence du triéthylborane ou du tri-nbutylborane, ou d'alkoxydialkylboranes, de préférence méthoxydiéthylborane ou éthoxydiéthylborane [Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)] à une température d'environ -70 C à environ la température ambiante. Le complexe ainsi obtenu est alors réduit à l'aide de borohydrure de sodium à une tempéra- ture de -50 C à environ -78 C, dans un solvant inerte tel que par exemple le tétrahydrofuranne, le diéthyléther et le 1,2- diméthoxyéthane, de préférence le tétrahydrofuranne. On achève ensuite la réaction par addition de méthanol, avec ou sans addition de peroxyde d'hydrogène aqueux et de tampon. Quelques uns des dérivés de formule XXXVIII sont connus et décrits dans les brevets U.S. n 4 248 889 (déposé le 3 février 1981) et n 4 650 890 (déposé le 17 mars 1987). On peut préparé les dérivés de formule XXXIX à partir des dérivés de formule XXXVIII en faisant réagir une cétone, par exemple la propanone-2, la pentanone-3, la cyclopentanone et la cyclohexanone dans un solvant organique inerte convena- ble, par exemple toluène, benzène ou xylène à des températures d'environ 20 C à la température du reflux du solvant employé, en présence d'une petite quantité d'acide organique minéral ou résineux, par exemple l'acide p-toluènesulfonique et l'acide sulfurique, et éventuellement en éliminant l'eau formée à l'aide d'un agent de séchage, par exemple Na2SO4, MgSO4 et des tamis moléculaires, ou par distillation azéotropique à l'aide d'un piège de Dean-Stark ou d'un appareil semblable. La réac- tion d'un dérivé de formule XXXVIII avec une cétone peut également être effectuée sans solvant. Ou encore, on peut mettre en oeuvre la réaction ci-dessus des dérivés de formu- le XXXIX en présence d'un cétal, tel que par exemple le 2,2- diméthoxypropane, le 1,1-diméthoxycyclohexane, etc. On peut préparer les dérivés de formule XXXVa dans lesquels R19 représente un groupe ester hydrolysable et de préférence un radical alkyle en C1 à C4, à partir des dérivés correspondants de formule XXXIX par oxydation du groupe oléfi- nique en un groupe aldéhyde, en utilisant des moyens classi- ques. Ou encore, on hydrolyse tout d'abord un dérivé de formule XXXIX par une hydrolyse basique en un dérivé de formu- le XXXX que l'on oxyde ensuite, et l'on obtient un dérivé de formule XXXVa dans laquelle R19 représente un atome d'hydro- gène. Un procédé d'oxydation particulièrement commode est la réaction d'un dérivé de formule XXXIX ou XXXX dans un solvant organique inerte, tel que par exemple méthanol, acétate d'éthyle ou chlorure de méthylène, avec de l'ozone à des températures d'environ -50 C à environ -78 C. Lorsque la réaction avec l'ozone est complète, comme le montre la couleur du mélange réactionnel, on décompose l'ozonide intermédiaire par addition d'un agent réducteur modéré, par exemple dimé- thylsulfure et triphénylphosphine, et l'on obtient l'aldéhyde recherché de formule XXXVa. On peut préparer les cis-(4R,6S)-aldéhydes préférés de formule XXXVb à partir de l'acide racémique correspondant de o10 formule XXXX par des méthodes de résolution classiques, par exemple par cristallisation fractionnée après introduction d'un groupe générateur de sels convenable. Le mélange obtenu de sels diastéréoisomères qui se forme à l'aide d'un agent formateur de sels optiquement actif, tel que par exemple la (lS,2R)éphédrine et l'a-méthylbenzylamide, est séparé et le sel séparé et résolu est transformé en un dérivé de formu- le XXXVb. De préférence, l'agent de formation du sel est la (lS,2R)-éphédrine et la méthode de séparation est la cristal- lisation fractionnée. La résolution peut se mettre en oeuvre dans un solvant organique inerte et, de préférence, dans un mélange de solvants hydrocarbure/alcool, par exemple un mélan- ge hexane/méthanol dans lequel le sel résolu peut cristalliser dans la solution. Si on le souhaite, on peut transformer un acide de formule XXXVb en un sel dans lequel R19 représente un cation métallique ou en un groupe ester hydrolysable dans lequel R9 représente un radical alkyle en C1 à C4. Les dérivés antihypercholestérolémiques notamment préfé- rés de formule XXXXIVa, XXXXIVb et Ig peuvent se préparer à partir d'un dérivé de formules XXXVa ou XXXVb par les modes opératoires généralement décrits ici et dans le brevet U.S. numéro de série CT-1928, déposé en même temps par William T. Han et John J. Wright. L'utilisation des aldéhydes de formule XXXVa est représentée dans le schéma de réaction 15 et l'utilisation des aldéhydes chiraux de formule XXXVb est représentée dans le schéma de réaction 16. Schéma de réaction 15 RX ReR 43 RH212 R7 R3H R HXXXVa XVII or XVIIa R R4 R6 16 Rl 0 0 2C R32.OR19 XXXXII R5 R4R6 7 / OH OH 0 R3 Ré {à - oOR" XXXXIVa R2 R1C H Dérivé de formule Ig 26 1 2924 Schéma de réaction 16 R5 R4 R6 R1 i R3 CH2-ZR9 R1z I 3XXXVb IN H XVII or XVIIa R5 R2.I R9OR9XXXXIII Ra 1 R5 R3 OR8 XXXXIVb Dérivé (4R,6S) de formule Ig 1 2 3 4 Dans les schémas de réaction 15 et 16, R, R2, R3 R4, R5 6 16 17 19-dsu;eZ R5, R6 R16 R7 et R1 sont tels que définis ci-dessus; et Z représente: 0 R13 P - (OR 2)2ou 13x R13 dans lequel R12 représente un radical alkyle en C1 à C4, R13 représente le radical phényle non substitué ou substitué par un ou deux d'entre les substituants suivants: un radical alkyle en C1 à C4 ou un atome de chlore, et X représente un atome de brome, de chlore ou d'iode. La préparation du sel de phosphonium de formule XVII ou le phosphonate de formule XVIIa est décrite ici et dans le schéma 13. La réaction d'un dérivé de formule XVII ou XVIIa avec un dérivé de formule XXXVa ou de formule XXXVb pour obtenir un dérivé de formule XXXXII ou XXXXIII respectivement, dans lequel R19 représente un radical alkyle en C1 à R4, peut s'effectuer dans un solvant organique inerte, tel que par exemple le tétrahydrofuranne et le N,N- diméthylformamide, en présence d'une base forte telle que par exemple le n-butyl-lithium à une température d'environ -50 C à environ -78 C. Lorsque l'on effectue la réaction d'un dérivé de formule XVII ou XVIIa avec un dérivé de formule XXXVa ou XXXVb dans lequel R19 représente un atome d'hydrogène, on préfère utiliser deux équivalents d'une base forte, telle que par exemple le n-butyl-lithium. Ou encore, on peut preparer le sel d'un dérivé de formule XXXVa ou XXXVb que l'on traite ensuite à l'aide d'un dérivé de formule XVII ou XVIIa et d'une base forte. Les méthodes d'addition de formation de sel et de préparation d'ylide sont bien connues des spécialistes. Les dérivés de tétrazole de formule XXXXII ou XXXXIII peuvent être facilement débarrassés de leur groupe protecteur par des modes opératoires bien connus en soi, tels que par exemple un trai- tement modéré à l'acide, par exemple HC1l 0,2N et HC1 0,5N, dans un solvant organique inerte tel que par exemple le tétra- hydrofuranne, et on obtient les dérivés érythro de formu- le XXXIVa ou les dérivés (3R,5S) de formule XXXXIVb que l'on peut ensuite convertir en dérivés trans de formule Ig ou en dérivés (4R,6S) de formule Ig de façon classique bien connue des spécialistes. Sous encore un autre aspect, la présente invention a pour objet des formes prémédicamenteuses du mode de réalisa- tion préféré de la présente invention de formule I de struc- ture: R4 S_ 6 R5R R4' R6 OH OH 0 C0RP lo 93. x f R RI, N- dans laquelle: R1 R2, R3 R R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus; R20 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C à C ou un cation métallique; et R21 6 représente un radical alkyle en C1 à C6, hydroxy-alkyle en C1 à C6, phényl-alkyle en CI à C6, hydroxyphényl- alkyle en C à C6, amido-alkyle en C1 à C6, alkoxycar- 1 6' 1 6' loxcr bonyl en C1 à C6-alkyle en C1 à C6, imidazole-4-yl- alkyle en C1 à C6, alkylthio en C1 à C6-alkyle en C1 à C6 ou indol-3-yl-alkyle en C1 à C6 dans lequel le radi- cal amidoester se trouve en configuration L. 1 2 3 4 5 Dans les dérivés de formule XXXXV, R, R, R3 R4 R et R6 représentent indépendamment de préférence un atome d'hydro- gène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4 ou alkoxy en C1 à C4. De préférence, R1 et R représente un atome d'hydrogène 2 3 5 6 et R2, R3, R et R représentent indépendamment un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, un radical méthyle ou mé- thoxy et, de préférence notamment R1 et R4 représentent un 2 3 5 6 atome d'hydrogène et R2, R3, R et R représentent indépendam- ment un atome d'hydrogène, de fluor, un radical méthyle ou méthoxy. On préfère que R20 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C à C ou un cation métallique. De 21 2 préférence, R représente un radical alkyle en C1 à C4, hydroxyalkyle en C1 à C2, phényl-alkyle en C1 à C2, hydroxy- phényl-alkyle en C1 à C2, amido-alkyle en C1 à C2, alkoxycar- bonyle en C1 à C2-alkyle en C1 à C2, imidazole-4-yl-alkyle en C1 à2C alkylthio, en C à C - C1 à C2, alithio en C1 C2-alkyle en C1 à C2 ou indole-3- yl-alkyle en C1 à C2, dans lequel le radical amidoester se trouve en configuration L. Le stéréoisomère de formule XXXXV renfermant deux atomes de carbone asymétriques et portant les groupes hydroxy dans les positions 3 et 5 est de préférence le dérivé érythro et le stéréoisomère que l'on préfère surtout est l'isomère (3R,5S) de formule XXXXV. Les dérivés de formule XXXXV sont des prémédicaments des dérivés selon la présente invention qui sont convertis biolo- giquement à la suite de leur administration sélective et représentent des agents antihypercholestérolémiques utiles. Les dérivés d'amidoacide et d'amidoester que l'on préfère surtout de formule XXXXV peuvent se préparer à partir des dérivés (4R,6S) de formule If par le mode opératoire générale- ment décrit dans le brevet U.S. 4 678 806 (7 juillet 1987) de Baldwin et coll. et illustré en ce qui concerne l'isomère que l'on préfère surtout dans le schéma de réaction 17. Schéma de réaction 17 R5 R3 + NH,Ci RS Ral Ra N-N If R5 / N-N j;.NHCH Dérivé (3R,5S) de formule XXXXV Dans le schéma de réaction 17, R1, R2,, R R4, R5, R6 et R21 sont tels que définis ci-dessus et R9 représente un groupe ester hydrolysable. On peut faire réagir les dérivés de for- mule If qui sont décrits ici avec un ester du L-aminoacide approprié dans un solvant organique inerte, tel que par exem- ple le tétrahydrofuranne, et de préférence à la température de reflux du solvant et on obtient un dérivé de formule XXXXVI. Si on souhaite préparer les dérivés de formule XXXXV dans lesquels R20 représente un atome d'hydrogène ou un cation métallique, alors on peut hydrolyser le dérivé de formule XXXXV dans des conditions contrôlées, à l'aide d'un hydroxyde alca- lin dilué, tel que par exemple l'hydroxyde de sodium et l'hy- droxyde de potassium de façon classique, et l'on obtient un dérivé de formule XXXXV. Les dérivés prémédicaments selon la présente invention peuvent être administrés par voie parentérale ou, de préférence, par voie orale, sous la forme d'un cachet, d'une pastille, d'une préparation injectable ou sous une forme décrite ici pour les dérivés selon la présente invention. L'unité de dosage par voie orale contient l'ingrédient actif en quantité comprise entre environ 0,1 mg/kg et environ mg/kg de poids du corps, à administrer par doses égales entre une et quatre fois par jour. On peut également co-administrer les dérivés de formu- le XXXXV avec des polymères cationiques non toxiques pharma- ceutiquement acceptables, capables de lier les acides de la bile de façon non réabsorbable dans le tube digestif, par exemple cholestyramine, colestipol et poly[méthyl-(3-trimé- thyl-aminopropyl)iminotriméthylène-dihalogénure]. Les quanti- tés relatives de polymère par rapport aux dérivés selon la présente invention sont comprises entre environ 10/1 et envi- ron 10 000/1. DESCRIPTION DE MODES DE REALISATION SPECIFIQUES Dans les exemples suivants, toutes les températures sont indiquées en degrés centigrades. Les points de fusion sont déterminés sur un appareil à détermination du point de fusion par méthode capillaire fabriqué par Thomas-Hoover tandis que les points d'ébullition sont mesurés sous des pressions (mm Hg) et des températures spécifiques non corrigées. Les spectres de résonance magnétique protonique (1H RMN) sont déterminés sur un spectromètre Bruker AM 300, Bruker WM 360 ou Varian T-60 CW. Tous les spectres sont déterminés dans CDC13, DMSO-d6 ou D20, sauf indication contraire et les pics chimi- ques sont définis par les unités 6 en fonction des constantes de couplage interproton et tétraméthylsilane (TMS) classiques internes qui sont indiqués en hertz (Hz). Les spectres des compositions sont définis de la façon suivante: s, singulet; d, doublet; t, triplet; q, quartet, m, multiplet; br, pic large; et dd, doublet de doublet. Le spectre de résonance magnétique nucléaire au carbon-13 (13C RMN) est déterminé sur un spectromètre de type Bruker AM 300 ou Bruker WM 360 et est découplé en protons de large bande. Tous les spectres sont déterminés dans CDC13, DMSO-d6 ou D20, sauf indication contrai- re, avec un blocage de deutérium interne et les pics chimiques sont en unités 6 en fonction du tétraméthylsilane. Les spec- tres infra-rouges sont déterminés sur un spectromètre Nicolet MX-1 FT entre 4000 cm1 et et 400 cm 1 étalonné pour l'absorption à 1601 cm 1 d'un film de polystyrène et sont indiqués en cm réciproques (cm 1). Les intensités relatives sont indiquées de la façon suivante: s = fort; m = moyen et w = faible. Les rotations optiques [a]25 sont déterminées sur un polarimètre de type Perkin-Elmer 241 dans CHC13 aux concen- trations indiquées. Les spectres de chromatographie de masse par voie gazeu- se (GC-MS) sont déterminés sur un chromatographe à gaz de type Finningan 4500; le spectromètre de masse quadruple au poten- tiel d'ionisation de 70 eV. Les spectres de masse ont été également obtenus à l'aide d'un appareil de type Kratos MS-50 faisant emploi d'une technique de bombardement atomique rapi- de (FAB). Les données de masse sont exprimées sous la forme suivante: ion parent (M+) ou ion protoné (M+H) +. La chromatographie en couche mince analytique (TLC) est mise en oeuvre sur des plaques de gel de silice prérevêtues (60F-254) et sont visualisées à l'aide de lumière ultra- violette, de vapeur d'iode et/ou par taches à l'aide de l'un ou l'autre des réactifs suivants: (a) acide phosphomolybdique méthanolique (22%) et chauffage; (b) réactif (a) suivi d'un traitement par du sulfate de cobalt à 2% dans H2S04 5M et chauffage; la chromatographie sur colonne, également appelée chromatogra- phie sur colonne flash est mise en oeuvre dans une colonne de verre contenant un gel de silice finement divisé (32- 63 pm sur gel de silice-H) et les pressions sont quelque peu supérieures à la pression atmosphérique avec les solvants indiqués. Les réactions d'ozonolyses sont effectuées à l'aide d'un ozonateur fabriqué par Welsbach de type T-23. toutes les évaporations de solvant sont mises en oeuvre sous pression réduite. Ainsi qu'il est décrit dans la présente, on entend par le terme "hexanes" un mélange d'hydrocarbures en C6 isomères tel que défini par l'American Chemical Society, tandis que par le terme "atmosphère inerte" on entend une atmosphère d'argon ou d'azote, sauf indication contraire. *EXEMPLE 1 2-cyano-3,3-bis(4-fluorophényl)-2-propénoate d'éthyle Un mélange de 20,0 g (92 mmoles) de 4,4'-difluorobenzo- phénone, de 11,0 g (97 mmoles) de cyanoacétate d'éthyle dans un mélange de solvant formé de 100 ml de benzène sec et 20 ml d'acide acétique glacial contenant une quantité catalytique de e-alanine (0,9 g) est traité au reflux avec séparation d'eau dans un piège à eau de type Dean- Stark. La séparation de l'eau est rapide durant les deux premières heures (0,4 ml d'une couche aqueuse sont recueillis) puis, plus lente ultérieure- ment. La distillation azéotrophique est continuée pendant 14 jours. Une chromatographie en couche mince par voie analy- tique éluée à l'aide d'un mélange formé 10% de EtOAc dans des hexanes (v/v) (plaque de Merck de 0,25 mm formée de gel de silice-F) montre deux taches à Rf = 0,2 (produit recherché) et à Rf = 0,45 (matière de départ consistant en 4,4'-difluoroben- zophénone). Le mélange des réactions brutes est lavé à l'aide d'eau (40 ml x 2) et les eaux de lavage aqueuses combinées sont extraites à l'aide de deux fois 150 ml de EtOAc. Les couches organiques sont combinées, séchées sur MgS04 et concentrées sous pression réduite; on obtient ainsi les cris- taux de produit se présentant sous forme de cristaux cubiques de coloration pâle. Le produit brut est recueilli, lavé à l'aide d'un mélange 1/1 EtOAc dans des hexanes (v/v), puis recristallisé dans un mélange 8/1 (hexanes/acétate d'éthyle v/v); on obtient ainsi 16,2 g (56, 3%) du dérivé en rubrique, pur du point de vue analytique présentant un point de fusion de 114 à 116 C. IR (KBr) Vmax: 3000 (s), 2225 (s), 1931 (vs), 1605 (s), -1 1513 (s), 1250 (s) cm H RMN (CDC13) 6: 1,19 (3H, t, I = 7,1 Hz), 4,18 (2H, q, I = 7,1 Hz) , 7,08-7,15 (6H, m), 7,40-7,42 (2H, m); 13C RMN (CDC13) 6: 13,75; 62,27; 104,05; 116,69; 115,53 (d, 2I = 22,7 Hz); ,88 (d, 2 = 22,7 Hz); 3C-F 131,64 (d, ICF = 9,1 Hz); 132,66 (d, IcF = 9,1 Hz); 134,25; 134,31; 134,36; 164,01 (d, I = 252,9 Hz); 164,52 (d, ICF = 254,0 Hz); C-F 166,65 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C18H13NO2F2 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 69,01 4,15 4,47 - trouvées........ 68,91 4,15 4,62 EXEMPLE 2 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1H-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle Un flacon à fond plat de 50 ml sec est chargé de 5,0 g (16,0 mmoles) de 2cyano-3,3-bis(4-fluorophényl)-2-propénoate d'éthyle puis de 8,0 g (24,1 mmoles) d'azidotributylstannane (préparé par la méthode décrit dans Rev. Trav. Chim. 81, 202-5 (1962)) et on ajoute alors 2,0 ml de toluène de qualité réac- tive. Le mélange hétérogène est agité et chauffé à la température du reflux (110 C) sur un bain d'huile derrière un bouclier protecteur. La matière de départ solide se dissout graduellement en formant un sirop épais jaune pâle et le mélange homogène est agité et maintenu au reflux durant 20 heu- res. Une chromatographie en couche mince par voie analytique, faisant usage à titre d'éluant, d'un mélange de 20% de MeOH dans CHC13 (v/v) montre que le produit est obtenu à Rf = 0,26 (bande). Le mélange réactionnel brut est dilué par un volume égal d'éther diéthylique puis est versé sous agitation vigou- reuse dans une solution aqueuse saturée de KF (200 ml conte- nant 2 ml de HBF4 à 48%). On observe la formation d'un préci- pité (de Bu3SnF) volumineux immédiatement après mélange et on laisse l'hydrolyse se poursuivre pendant 16 heures. La suspen- sion est filtrée et le filtrat subit une extraction à l'aide de deux fois 100 ml de EtOAc. Les couches organiques sont combinées, séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Le dérivé en rubrique, après cristallisation du concentrat, conduit à l'obtention de 4,54 g (77%) d'une matiè- re pure du point de vue analytique présentant une couleur blanche et dont le point de fusion est de 159 à 161 C. IR (KBr) Vmax: 3438 (br), 1713 (vs), 1600 (s), 1510 (s), -1 1238 (s), 841 (s) cm H RMN (CDCl3) 6: 0,92 (3H, t, I = 7,6 Hz); 3,98 (2H, q, I = 7,6 Hz) ; 7,3-6,7 (8H, m); 10 (1H, v.br.); 3C RMN (CDCl3) 6: 166,52; 163,54 (d, ICF = 250,7 Hz); 163,46 (d, ICF = 262,7 Hz); 157,14; 136,40; 134,74; 131,71 (d, 2I = 67,2 Hz); C-F 131,59 (d, IC-F = 66,4 Hz); ,75 (d, 3IC-F = 18,9 Hz); ,45 (d, ICF = 18,1 Hz); 62,11; 13,47 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C18H14F2H402 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 60,27 4,06 15,50 - trouvées........ 60,67 3,96 15,72 EXEMPLE 3 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propé- noate d'éthyle et 3.3-bis(4-fluorophényl)-2-(2-méthyl-2H-té- trazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle A.- 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- 2-propénoate d'éthyle A une solution de 0,5 g (1,40 mmoles) d'éthyl-3,3-bis(4- fluorophényl)-2-(lH-tétrazol-5-yl)-2-propénoate dans ml de benzène sec à 45 C sous atmosphère d'argon, on ajoute 100 mg d'hydrure de sodium (60% dans 2,5 mmoles d'une huile minérale) en une seule portion. La suspen- sion grisâtre résultante est agitée à 45 durant 30 mi- nutes, puis on lui ajoute 1 ml (16,1 mmoles) d'iodure de méthyle et enfin scelle le flacon à l'aide d'un bouchon en caoutchouc. On laisse l'alkylation se poursuivre à 40-45 C pendant un total de 4 jours. Une chromatographie en couche mince par voie analytique soumise à deux élutions à l'aide d'un mélange de 20% de EtOAc dans les hexanes montre uniquement la formation de deux produits isomères uniquement à Rf = 0,16 (isomère majeur 4) et Rf = 0,22 (isomère mineur 5). Le mélange réactionnel brut est lavé à l'aide d'un volume égal d'eau, puis la phase aqueuse subit une nouvelle extraction à l'aide de ml d'éther diéthylique. Les couches organiques sont combinées, séchées sous MgSO4 et concentrées sous pres- sion réduite, on obtient ainsi le produit brut. On - constate que le rapport des produits isomère-l/isomère-2 est d'environ 5,6/1 par détermination par chromatogra- phie gazeuse et par spectroscopie RMN 1H. Le mélange de produit brut que l'on avait à préparer ainsi que décrit cidessus (5,0 g) est repris dans 20 ml d'acétate d'éthyle chaud auquel on ajoute 40 ml d'hexa- nes chauds. La solution limpide est ramenée lentement à température ambiante et on obtient ainsi 2,16 g (52%) du o - 7 76 2612924 dérivé en rubrique se présentant sous forme de grosses aiguilles incolores dont le point de fusion est de 144-145 C. IR (KBr) vmax: 1713 (vs), 1600 (s), 1513 (s), -1 1325 (s), 1163 (s), 838 (s) cm1. H RMN (CDC13) 6: 7,4-6,8 (8H, m); 4,06 (2H, q, I = 7,1 Hz); 3,68 (3H, s); 1,00 (3H, t, I=7,1 Hz); 13C RMN (CDC13) 6: 165,44; 163,6 (d, IcF = 250,7 Hz); 1 C-F 163,4 (d, ICF = 252,9 Hz); 156,85; 152,37; 135,88; 131,32 (d, 3ICF = 8,3 Hz); ,94 (d, gIC-F = 21,9 Hz); ,64 (d, 2ICF = 22,7 Hz); 61,84; 33,76; 13,59 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C H F NO 19 H16F2N4 2 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 61,62 4,35 15,13 - trouvées........ 61,63 4,45 15,21 B.- 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)- 2-propénoate d'éthyle 2,0 g du résidu obtenu à partir du filtrat de recristal- lisation dans l'étape A (contenant une proportion ap- proximativement égale des isomères méthyliques 1 et 2) est purifié par chromatographie sur 35 g de gel de silice. Les fractions convenables sont recueillies et évaporées, ce qui conduit à l'obtention du produit cristallin. La recristallisation dans le mélange hexanes- acétate d'éthyle (9/1 v/v) conduit à l'obtention du dérivé en rubrique dont le point de fusion est de 117- 118 C. IR (KBr) vmax: 1713 (vs), 1600 (s), 1506 (s), -1 1250 (sh), 1225 (vs), 850 (s) cm 1H RMN (CDC13) 6: 7,4-6,8 (8H, m); 4,20 (3H, s); 4,06 (2H, q, I = 7,1 Hz); 0,99 (3H, t, I = 7,1 Hz); 13C RMN (CDC13) 6: 167,12; 163,02 (d, IIC_ F = 272,6 Hz); 163,03 (d, ICF = 225,7 Hz); 162,80; C-F 4 152,59; 137,03 (d, IC-F = 4 Hz); ,96 (d, I = 3 Hz); 3 C-F 131,94 (d, ICF = 8,3 Hz); 131,08 (d, ICF = 8,3 Hz); ,48; 115,37 (d, 2IcF = 21,9 Hz); 2 C-F 19H) ,26 (d, IC-F = 22,7 Hz); 61,41; 39,40, 13,61 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C19H16F2N402 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 61,62 4,35 15,13 - trouvées........ 61,77 4,44 15,38 EXEMPLE 4 Acide 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- 2-propénoïque A une solution de 4,0 g (10,8 mmoles) de 3,3-bis(4-fluo- rophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle, dans un mélange contenant 20 ml de méthanol et 20 ml de tétra- hydrofuranne à 0 C (bain d'eau glacée), on ajoute une solution de 3 moles d'hydroxyde de lithium dans H20 (9 ml). On laisse la réaction de saponification se produire pendant la durée d'une nuit (environ 16 heures) et former une solution limpide et homogène. La chromatographie en couche mince par voie analytique soumise à deux élutions à l'aide de 30% d'acétate d'éthyle dans les hexanes (v/v) donne le produit recherché à l'origine. On rend le mélange réactionnel brut acide par addition de 10 ml d'une solution de HCl trois fois molaire et l'on extrait la matière organique deux fois à l'aide d'acétate d'éthyle (20 ml x 2). Les couches organiques sont combinées, séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite, on obtient ainsi le produit se présentant sous la forme d'un solide jaune pâle. La recristallisation dans un mélange EtOAc/hexanes (1/9, v/v) conduit à l'obtention de 3,8 g (100%) du dérivé en rubrique; point de fusion = 205-206 C. IR (KBr) Vmax: 3438 (br), 2900 (br), 1725 (s), 1713 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1231 (vs), 1156 (s), 1 - 850 (s) cm-1' 1H RMN (CDC13) 6: 7,9-6,4 (8H, m); 3,68 (3H, s); 13C RMN (CDC13) 6: 166,57, 163,3 (d, lICF = 249,9 Hz); 163,03 (d, ICF = 250 Hz); 155,68; 152,61; ,58; 134,74; 131,75 (d, 3IcF = 8,3 Hz); 3 C-F 3H) 131,28 (d, IC3 F = 9,1 Hz); 117; 2 C-F ,7 (d, ICF = 22,6 Hz); 115,4 (d, ICF = 22,6 Hz); 33,6 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C17H12F2N402 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 59,05 3,53 16,37 - trouvées........ 59,54 3,58 16,27 EXEMPLE 5 Acide 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-vl)-2- propénoïque On répète le procédé généralement décrit dans l'exem- ple 4, si ce n'est que le 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle utilisé y est remplacé par du 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)- 2-propénoate d'éthyle, ce qui conduit, après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/hexanes au dérivé en rubrique en un rendement pratiquement quantitatif, composé présentant un point de fusion de 154-155 C. IR (KBr) vmax: 3438 (br), 3000 (br), 1675 (s), 1600 (s), 1503 (s), 1231 (s), 1225 (s), 1150 (s), 838 (s) cm 1 H RMN (CDC13- DMSO-d6) 6: 7,33-7,28 (2H, m); 7,05-6,96 (4H, m); 6,87 (2H, t, I = 8,64 Hz); 4,23 (3H, s); 3C RMN (CDC13- DMSO-d6) 6: 168,70; 163,05 (d, lIC = 248,4 Hz); 163,07; 162,66 (d, IC-F 249,9 Hz); 163,07; 162,66 (d, 'CF = 249,9 Hz); 151,81; 136,81; 136,22; 131,83 (d, 3I = 8,3 Hz); 3C-F 131,20 (d, ICF = 8,3 Hz); 121,04; ,24 (d, 2ICF 1,9 Hz); 115,14 (d, IC-F 21,1 Hz) ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C17H12F2N402 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 59,65 3,53 16,37 - trouvées........ 59,56 3,59 16,36 EXEMPLE 6 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-pro- pénal A.- Chlorure de 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)-2-propényle A une solution de 3,8 g (11,0 mmoles) d'acide 3,3-bis- (4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propé- noïque sec sous une pression de 0,1 mm de mercure à C, dans 20 ml de chlorure de méthylène sec, on ajoute 4 ml (46,0 mmoles) de chlorure d'oxalyle purifié (redis- tillé sur CaH2) en une seule portion. On réchauffe graduellement le mélange réactionnel à la température de reflux pendant 2 heures. On évapore le mélange sous pression réduite pour éliminer le solvant volatil, puis on élimine ensuite le chlorure d'oxalyle en excès sous vide (20 mm Hg) à la température ambiante pendant 2 heu- res et sous vide élevé (0,1 mm Hg) à 50 C pendant 16 heures, ce qui donne le dérivé en rubrique. B.- 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- 2-propénol On dissout le chlorure d'acyle préparé dans l'étape A dans 150 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit ensuite à -78 C sous argon. A cette solution brune pâle, à -78 C, on ajoute 8,0 ml d'hydrure de lithiumaluminium dans des solutions de THF (1,0 Molaire). La chromatogra- phie en couche mince par voie analytique après 15 minu- tes ne donne qu'une seule tâche mobile à Rf = 0,23 (EtOAc à 50% dans des hexanes v/v). On dilue le mélange réactionnel brut à l'aide de H2SO4 2M (20 ml). On ex- trait la couche aqueuse à l'aide d'acétate d'éthyle (40 ml x 2). On rassemble les couches organiques, on sèche sur MgSO4 et on concentre sous pression réduite, ce qui donne 3,64 g (100%) du dérivé en rubrique. On utilise l'alcool allylique brut immédiatement dans l'étape ultérieure, sans autre purification. MS(CI): m/e = 328 pour (M+H)+. IR (KBr) vmax: 3388 (v.br), 1600 (s), 1501 (s)-, 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm 1; H RMN (CDC13) 6: 7,5-6,9 (8H, m); 4,52 (2H, br); 3,42 (3H, s); 3,75 (1H, br, D20 échangeable); H RMN (DMSO-d6) ô: 7,5-6,9 (8H, m); 4,52 (2H, br); 3,42 (3H, s,); 3,75 (1H, Br, D2 échangeable). C.- 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- 2-propénal A une solution vigoureusement agitée de l'alcool ally- lique brut, 3,64 g [préparé dans l'étape B] dans 40 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante, on ajoute 2,6 g (12,0 mmoles) de chlorochromate de pyri- dinium en une seule portion. La chromatographie en couche mince par voie analytique effectuée immédiatement après montre la présence d'environ 50% de produit à R = 0,34 en même temps que la matière première à f Rf = à,14 (après élution avec EtOAC à 50%/hexanes v/v). On laisse l'oxydation se poursuivre à la température ambiante pendant un total de 16 heures pendant les- quelles toute la matière première est transformée et la chromatographie en couche mince ne montre que le produit recherché. La suspension réactionnelle brute est filtrée sur un lit de gel de silice, lavée avec un litre d'acé- tate d'éthyle à 10% (v/v) dans des hexanes et un litre d'acétate d'éthyle à 20% (v/v) dans des hexanes. Le produit recherché cristallise par concentration sous pression réduite, ce qui donne 2,7 g (74%) du dérivé en rubrique; point de fusion = 141-142 C. MS(CI): m/e = 326 pour (M+H)+. IR (KBr) vmax: 3075 (m), 2875 (m), 1675 (s) , 1600 (s), 1501 (s), 1238 (s), 1156 (s), 850 (s), 750 (s) cm-1 1H RMN (CDC13) 6: 9,63 (1H,s); 9,5-6,9 (8H, m); 3,74 (3H, s); 3C RMN (CDC13) 6: 188,92; 165,44; 164,68 (d, CIF = 254,4 Hz); 1C-F 164,10 (d, IF = 255,9 Hz); 151,34; 134, 31; 133,77 (d, 3ICF = 8,3 Hz); 'C-F' 132,69; 133,23 (d, ICF = 7,5 Hz); 2 2C-F 123,70; 116,26 (d, ICF = 21,9 Hz); 116,18 (d, IF = 22,7 Hz); 34,10 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C17H12F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 62,58 3,71 17,17 - trouvées........ 62,41 3,85 16,98 EXEMPLE 7 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)-2-pro- pénal La méthode générale décrite dans les exemples A, B et C, est répétée si ce n'est que l'acide 3,3-bis(4-fluorophényl)-2- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénoïque utilisé dans l'éta- pe A est remplacé par l'acide 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(2- méthyl-2H-tétrazol-5-yl)-2-propénoïque [préparé dans l'exem- ple 5] pour conduire le dérivé en rubrique se présentant sous la forme d'un solide gommeux obtenu avec un rendement total de 76%. MS(CI): m/e = 326 pour (M+H)+. IR (KBr) vmax: 2863 (m), 2750 (w), 1681 (s), 1600 (s), 1503 (s), 1225 (s), 1156 (s.), 838 (s), 752 (s) cm 1 H RMN (CDC13) 6: 9,65; 7,34-7,30 (2H, m) ; 7,15 (2H, t, I = 8,5 Hz); 7,01-6,96 (2H, m); 6,88 (2H, t, I 8,4 Hz); 4, 29 (3H, s). 13C RMN (CDC13) 6: 190,08; 164,30 (d, lICF = 254,4 Hz); 163, 50 (d, ICF = 252,17 Hz); 163,20; 161,37; 135,55; 133,49; 133,66 (d, I = 7,6 Hz); 132,38 (d, ICF =9,1 Hz); C-F 91H) 131,40; 127,54; ,86 (d, 2ICF = 26,4 Hz); ,57 (d, ICF = 28,7 Hz); 39,55 ppm. C-F A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C17H12F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 62,58 3,71 17,17 - trouvées........ 62,27 4,22 15,83 EXEMPLE 8 ,5-bis(4-fluorophényl)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4- pentadiénal 0,70 g (2,1 mmoles) de 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)propénal et de 0,72 g (2,5 mmoles) d'acétaldéhyde de triphénylphosphoranylidène sous atmosphère d'argon à température ambiante, on ajoute 1 ml de benzène sec. La suspension est chauffée à température du reflux sous atmos- phère d'argon et on laisse la réaction se poursuivre à la température du reflux durant 30 minutes. La chromatographie en couche mince par voie analytique après quatre élutions succes- sives avec un mélange 20% (v/v) d'acétate d'éthyle/hexanes ne montre qu'une plaque correspondant à un produit pour Rf = 0,15. Le mélange de la réaction brute résultant est versé dans une colonne de gel de silice saturée d'hexanes. Le produit recher- ché subit une élution par 1,5 1 d'un mélange de 20% d'EtOAc- hexanes (v/v) pour conduire à l'obtention de 0,67 g (rendement 89%) du dérivé en rubrique, que l'on constate par chromatogra- phie en couche mince être homogène. H RMN (CDC13) 6: 9,53 (1H, d, I = 7,5 Hz); 7,47 (1H, d, I = 15,7 Hz); 7,48,8 (m); ,80 (1H, dd, I1 = 7,4 Hz, 12 = 15,7 Hz); 4,11 (2H, q, I = 7,1 Hz) ; 3,58 (3H, s); 1,26 (3H, t, I = 7,1 Hz) ppm. La résonance protonique (300 Mhz) du produit précité montre qu'il contient environ 10% de 7,7-bis(4-fluorophényl)- 6-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4,6-heptatriénal sous forme d'un produit secondaire qui n'est pas aisé de séparer. Ce produit est utilisé pour l'étape ultérieure sans purification supplémentaire. EXEMPLE 9 ,5-bis(4-fluorophényl)-4-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-vl)-2,4- pentadiénal La méthode générale de l'exemple 8 est répétée si ce n'est que le 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol- 5-yl)propénal qui est utilisé est remplacé par 0,76 g (21,0 mmoles) de 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(2-méthyl-2H-tétra- zol-5-yl)propénal [préparé dans l'exemple 7]. La réaction est mise en oeuvre en présence de 0,64 g (21,0 mmoles) d'acétal- déhyde de triphénylphosphoranylidène et conduit à l'obtention de 0,66 g (90,5%) du dérivé en rubrique. H RMN (CDC13) 6: 9,57 (1H, d, I = 6,8 Hz); 7,50 (1H, d, I = 16,5 Hz); 7,36,8 (8H, m); ,94 (1H, dd, I = 6,8 Hz, 16,5 Hz); 4,30 (3H, s) ppm. EXEMPLE 10 9,9-bis(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-y- 1)-3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle et 11,11-bis(4-fluoro- phényl)-5-hydroxy-10-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8, 10- undecatriénoate d'éthyle A.- 9,9-bis(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétra- zol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle A une suspension refroidie à 0 C, sur un bain d'eau glacée de 0,64 g (16,0 mmoles de NaH) à 60% dans une huile minérale, dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec sous atmosphère d'argon, on ajoute 2,4 ml (16,0 mmoles) d'acétoacétate d'éthyle en quatre portions égales. La solution limpide homogène obtenue résultante est agitée à 0 C durant 30 minutes, après quoi on lui ajoute, goutte à goutte, 6,4 ml de n-BuLi 2,5M (16,0 mmoles) * durant une période de 15 minutes. La solution dianioni- que organe résultante est agitée à 0 C pendant une heure supplémentaire. Le bain d'eau glacée est remplacé par un acétone glace sèche, à -78 C et la solution dianionique est transférée par une canule dans une solution de tétrahydrofuranne 20 ml et contenant 2,82 g (8,0 mmoles) de 5,5-bis(4-fluorophényl)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)-2,4-pentadiénal. La chromatographie en couche mince par voie analytique montre que le produit principal recherché à Rf = 0,15 (50% EtOAc/hexanes) et un produit mineur à Rf = 0,2. Le mélange réactionnel brut est dilué dans 40 ml d'HCl 1N et la couche aqueuse subit une extraction par deux fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les couches organiques sont combinées, séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit recherché est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice flash et subit une élution avec un mélange 20/80 EtOAc/hexanes pour conduire à l'obtention de 2,26 g (58,5% du dérivé en rubrique. MS(CI): m/e = 483 pour (M+H)+. IR (KBr) Vmax: 3450 (v.br.), 1738 (s), 1725 (s), 1606 (s), 1513 (vs), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s) cm1. H RMN (CDC13) 6: 7,4-6,8 (8H, m); 6,72 (1H, d, I = 15,6 Hz); 4,63 (1H, m); 4,17 (2H, q, I = 7,1 Hz); 4,13 (1H, m); 3,60 (3H, s); 3,52 (1H, d, I = 3,9 Hz, D20 échan- geable); 3,47 (2H, s); 2,74 (2H, d, I = 6,0 Hz); 1,26 (3H, t, I = 7,1 Hz) ppm. 3C RMN (CDC13) 6: 164,21; 135,98; 132,34 (d, 3ICF = 8,3 Hz); 3 C-F 131,45 (d, 2IcF = 9,1 Hz); ,74 (d, 2IC-F = 21,9 Hz); 2CF 115,74 (d, IC-F = 21,1 Hz); ,86; 67,61; 61,58; 49,85; 49,07; 33,56; 14,10 ppm. B.- 11,11-bis(4-fluorophényl)-5-hydroxy-10-(1-méthyl-lH-té- trazol-5-yl)-3-oxo-6,8,10-undecatriénoate d'éthyle La colonne de gel de silice de l'étape A précitée subit une élution supplémentaire pour conduire au produit mineur Rf = 0,2. La chromatographie sur gel de silice flash répétée avec comme éluant 20% d'EtOAc/hexanes en tant que solvant d'élution conduit au dérivé en rubrique. 1H RMN (CDC13) 6: 7,4-7,1 (4H, m); 6,9-6,8 (4H, m); 6,58 (1H, d, I = 15,5 Hz); 6,31 (1H, dd, I = 10,7, 15,0 Hz); ,80 (1H, dd, I = 10,7, 15,4 Hz); , 66 (1H, dd, I = 5,5, 15,1 Hz); 4,64 (1H, m); 4,18 -(2H, q, I = 6,9 Hz); 3, 58 (3H, s); 3,46 (2H, s); 3,01 (1H, m); 2,75-2,72 (2H, m); 1,27 (3H, t, I = 6,9 Hz) ppm. 4,13 (1H, m); 3,60 (3H, s); 3,52 (1H, d, I = 3,9 Hz, D20 échan- geable); 3,47 (2H, s); 2,74 (2H, d, I = 6,0 Hz); 1,26 (3H, t, I = 7,1 Hz) ppm. EXEMPLE 11l ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl- lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate d'éthyle A une solution de 9,9-bis(4-fluorophényl-5-hydroxy-8- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiènoate d'éthyle (2,19 g, 4,53 mmoles) (séchée sous vide élevé à 30 C pendant 48 heures) dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre à 0 C (bain d'eau glacée) sous argon, on ajoute une solution de triéthyl- borane dans du tétrahydrofuranne (4,8 ml, 4,8 mmoles) en une seule portion. On agite le mélange sous argon pendant un total d'une heure. On remplace le bain de refroidissement à l'eau glacée par un bain acétoneneige carbonique et l'on ajoute au mélange réactionnel du NaBH4 (0,20 g, 5,3 mmoles) en une seule portion. On agite la suspension réactionnelle à 78 C pendant 2 heures et il se forme une solution jaune pâle, claire et homogène. On dilue le mélange réactionnel brut à l'aide de ml de HCl 1N et ensuite on extrait à l'aide de EtOAc (40 ml x 2). On rassemble les couches organiques, on sèche sur MgSO4 et on concentre sous pression réduite, ce qui donne le produit sous la forme d'un sirop épais que l'on dilue ensuite à l'aide de 300 ml de méthanol et on laisse la solution repo- ser à la température ambiante pendant 16 heures avant évapora- tion sous pression réduite. On purifie le produit brut par chromotographie flash sur colonne de gel de silice en utili- sant 2 litres de EtOAc à 30% dans des hexanes comme solvant d'élution. On recueille les fractions appropriées et on éva- pore, ce qui donne 1,48 g (68%) du dérivé en rubrique. MS (CI): m/e = 485 pour (M+H)+. IR (KBr) Vmax: 3438 (s), 1734 (s), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s), cm 1 H RMN (DMSO-d6) 6: 7,4-7,3 (4H, m); 7,04 (2H, t, I = 8,9 Hz); 6,9-6,7 (2H, m); 6,52 (1H, dd, I = 1, 15,2 Hz); ,16 (1H, dd, I = 5,6, 15,7 Hz); 4,89 (1H, d, I = 4,8 Hz); 4,72 (1H, d, I = 5,5 Hz); 4,13 (1H, m); 4,04 (2H, q, I = 7,2 Hz); 3,85 (1H, m); 3,75 (3H, s); 2,42 (1H, dd, I = 4,6, 15 Hz); 2,28 (1H, dd, I = 8,3, 15 Hz); ,5 (1H, m); 4,2 (1H, m); 1, 17 (3H, t, I = 7,2 Hz); 3C RMN (DMSO-d6) 6: 171,02, 163,51, 163,05, 153, 03, 145,34, 139,46, 136,34, 132,2 (d, 3ICF = 8,3 Hz); 13C- 131,0 (d, 13ICF = 9,1 Hz); 125,14; 121,64; ,41 (d, ICF = 20,4 Hz); ,13 (d, ICF = 21, 1 Hz); 67,79; 64,76; C-F59,50; 44,10; 42,34; 33,44; 14,02 ppm. 59,50; 44,10; 42,34; 33,44; 14,02 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C25H2 6F2N404 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 61,98 5,41 11,56 - trouvées........ 61,51 5,67 11,12 EXEMPLE 12 ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de sodium A une solution de 9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy- 8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate d'éthyle (1,231 g, 2,54 mmoles) dans 35 ml de tétrahydrofuranne à 0 C, on ajoute 2,54 ml goutte à goutte d'une solution de NaOH 1N (1,0 équivalent). La vitesse d'addition doit être assez lente pour empêcher le mélange réactionnel de changer de couleur et de passer à l'ambre foncé ou au rougeâtre. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à 0OC et il se forme une solu- tion claire et homogène. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on laisse la saponifi- cation se produire pendant encore 1 heure. La chromatographie en couche mince par voie analytique éluée à l'aide de MeOH à % dans CHCl3 (v/v) donne le produit recherché à Rf = 0,2. On évapore la majeure partie du solvant organique approximative- ment à 10 C sous pression réduite (20 mm Hg). On dilue le sirop épais obtenu à l'aide de 4 ml d'eau et ensuite on lyo- philise la solution à 0,01 mm Hg, ce qui donne 1,126 g (100%) du dérivé en rubrique sous la forme d'un sel de sodium dont on constate qu'il contient environ 1 mole d'eau; point de fusion >100 C décomposé. IR (KBr) Vmax: 3400 (v.br.); 1600 (s); 1575 (s); 1513 (s); 1438 (s); 1404 (s); 1225 (s); 1156 (s); -1 838 (s) cm H RMN (DMSO-d6) 6: 7,3-7,4 (4H, m); 7,06 (1H, br, D20 échangeable); 7,00-7,06 (2H, m); 6,87-6,91 (2H, m); 6,49 (1H, d, I = 15,7 Hz);. ,13 (1H, dd, I = 5,4, 15,7 Hz); ,05 (1H, br, D20 échangeable); 4,14 (1H, m); 3,74 (3H, s); 3,62 (1H, m); 1,99 (1H, dd, I = 3,7, 13,5 Hz); 1,80 (1H, dd, I = 8,5, 13,5 Hz); 1,42 (1H, m); 1,30 (1H, m); 513C RMN (DMSO-d6) d: 175,87, 161,85 (d, IIcF = 246,1 Hz); 161,37 (d, IcF = 246,9 Hz); 153,08; 144,97; 139,88; 136,40; 135,51; 132,22 (d, 3I C-F 8,3 Hz); ,97 (d, 3ICF 8,3 Hz); 124,66; 121,74; ,42 (d, 2I = 21,9 Hz); 2 C-F ,12 (d, ICF = 23,4 Hz); 68,23; 65,71; 44,50; 43,55; 33,45 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C23H21F2N404Na.H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 55,64 4,67 11,28 - trouvées........ 55,24 4,65 10,85 EXEMPLE 13 Trans-6-[4,4-bis(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one A.- Acide ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy- 8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque Une solution de ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)- 3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nona- diènoate d'éthyle (0,64 g, 1,32 mmoles) dans 25 ml de tétrahydrofuranne est traitée à l'aide de 1,32 ml d'une solution de NaOH 1,0 Molaire. La suspension jaune pâle est agitée à 0 C pendant 2 heures et il se forme une solution jaune pâle et claire. On dilue le mélange réactionnel brut à l'aide de 5 ml de HCl 2N aqueuse et l'on extrait la matière organique à l'aide d'acétate d'éthyle (40 ml x 2). On rassemble les extraits organi- ques, on sèche sur MgSO4 et on concentre sous pression réduite, ce qui donne une gomme jaune pâle. Le dihydroxy acide brut est séché rigoureusement sous vide poussé (0,01 mm Hg à température pendant 24 heures) avant qu'on ne le soumette à la prochaine étape. B.- Trans-6-[4,4-bis(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol- -yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one L'acide sec de l'étape A. ci-dessus est dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène sec sous argon à tempé- rature ambiante, ce que l'on faire suivre de l'addition de 1,7 g (4,0 mmoles) de 1-cyclohexyl-3-(2-morpholino- éthyl)carbodiimide métho-p-toluènesulfonate. La trans- formation en lactone est complète en moins de 15 minu- tes, comme l'indique une TLC analytique (Rf = 0,12) éluée trois fois à l'aide d'acétate d'éthyle à 50% dans des hexanes. On évapore la majeure partie du solvant sous pression réduite et on lave le résidu à l'aide d'eau (40 ml) et on procède ensuite à des extractions à l'aide d'acétate d'éthyle (40 ml x 2). On rassemble les couches organiques, on sèche sur MgS04 et on concentre sous pression réduite, ce qui donne 0,54 g (89,7%) de produit. On obtient un échantillon pur du produit en le faisant passer à travers un lit court de gel de silice élué à l'aide d'acétate d'éthyle à 40% dans des hexanes (v/v), ce qui donne le dérivé en rubrique dont on cons- tate qu'il contient environ 2 moles d'eau. MS(CI): m/e = 438 pour (M+H)+. IR (KBr) v max: 3425 (br), 1738 (v.s.), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (vs), 1156 (s), 1038 (s), 838 (s) cm-1; H RMN (CDC13)-6: 7,26-7,21 (2H, m); 7, 14 (2H, d, I = 8,7 Hz); 6,86 (4H, d, I = 6,8 Hz); 6,72 (1H, dd, I = 0,8, 15,6 Hz); ,34 (1H, dd, I = 7,1, 15,6 Hz); ,18 (1H, m); 4,37 (1H, m); 3,57 (3H, s); 2,68 (1H, dd, I = 4,5, 18 Hz); 2,60 (1H, ddd, I = 3,63, 2,5, 18 Hz); 2,44 (1H, d, I = 2,6 H2, D20 échan- geable); 2,00 (1H, dt, I = 18, 1,7 Hz); 1,79 (1H, td, I = 2,7, 18 Hz) ppm. 13C RMN (CDC13) 6: 169,20; 163; 162,5; 153,20; 148,81; ,61; 134,95; 132,45 (d, 3ICF = 8 Hz); 132,52; 3 C-F 131,41 (d, ICF = 8 Hz); 5.130,04; 120,44; ,95 (d, 2ICF = 21,9 Hz); 2 C-F ,83 (d, ICF = 21,9 Hz); 75,67; 62,54; 38,59; 35,58; 33,64 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C23H20F2N403. 2H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 58,22 5,10 11,81 - trouvées........ 59,06 4,45 11,25 On cristallise un échantillon de la lactone ci-dessus dans un mélange cyclohexane/benzène, ce qui donne le dérivé en rubrique sous la forme d'un solide cristallin contenant environ 1 mole de benzène; point de fusion = 105-106 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C23H20F2N403 'C6H6 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 67,48 5,07 10,85 - trouvées........ 67,44 5,23 10,59 EXEMPLE 14 ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(2-méthyl- 2H-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate d'éthyle A.- 9,9-bis(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-(2-méthyl-2H-tétra- zol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiènoate d'éthyle On opère selon la méthode généralement décrite dans l'exemple 10 en répétant l'étape A si ce n'est que le 5,5-bis(4-fluorophényl)-4-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- 2,4-pentadiénal utilisé y est remplacé par 0,66 g (1,87 mmoles) de 5,5-bis(4-fluorophényl)-4-(2-méthyl- 2H-tétrazol-5-yl)-2,4-pentadiénal; on obtient ainsi 0,53 g (59%) du dérivé en rubrique après chromatographie sur gel de silice. B.- ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(2- méthyl-2H-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate d'éthyle Le produit de l'étape A est traité par le triéthylborane puis le borohydrure de sodium, après avoir été soumis à la méthode généralement décrite dans l'exemple 11, on obtient ainsi 0,37 g (69,5%) du dérivé en rubrique après vérification par chromatographie sur gel de silice. 1H RMN (CDC13) ô: 7,30-7,22 (2H, m); 7,07 (2H, t, I = 6,7 Hz); 6,89-6,86 (2H, m); 6,78 (2H, t, I = 8,7 Hz); ,66 (1H, d, I = 15,5 Hz); 4,41 (1H, m); 4,2 (1H, m); 4,27 (3H, s); 4,18 (2H, q, I = 7,1 Hz); 3,92 (1H, br, D20 échangeable); 3,69 (1H, br, D2 échangeable); 2,47-2,42 (2H, m); 1,66-1,58 (2H, m); 1,26 (3H, t, I = 7,1 Hz). 3C RMN (CDC13) 6: 172,29; 162,52 (d, 1ICF = 249,9 Hz); 161,94 (d, IC = 248,4 Hz); 'C-F ,74; 137,59; 137,33; 136,87; 132,37 (d, ICF = 8,3 Hz); 131,69 (d, ICF = 8,3 Hz); 128,53; C-F 2 124,90; 115,50 (d, ICF = 21,1 Hz); ,2 (d, ICF = 20 Hz); 72,11; 68,07; 60,74; 42,52; 41,73; 39,42, 14,17 ppm. EXEMPLE 15 ( )-érythro-ll,ll-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-10-(1-mé- thyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8,10-undecatriénoate d'éthyle et ( )-érythro-ll,ll-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-10-(1-mé- thyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8,10-undecatriénoate de sodium A.- ( )-érythro-ll,ll-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-10- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8,10-undecatriénoate d'éthyle On répète le procédé décrit dans l'exemple 11 si ce n'est que le 9,9(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle qui est utilisé est remplacé par 0,12 g de 11,11-bis(4- fluorophényl)-5-hydroxy-10-(l-méth1y-lH-tétrazol-5-yl)- 3-oxo-6,8,10-undecatriénoate [préparé dans l'exemple 10, étape B], ce qui conduit à l'obtention de 50 mg (42%) du dérivé en rubrique avec chromatographie sur gel de silice. H RMN (CDC13) ô: 7,4-6,8 (8H, m); 6, 572 (1H, d, I = 15,4 Hz); 6,29 (1H, dd, I = 10,8, 15,1 Hz); ,80 (1H, dd, I = 10,7, 15,4 Hz); ,07 (1H, dd, I = 5,7, 15,1 Hz); 4,44 (1H, q, I = 5,8 Hz); 4,24 (1H, m); 4,16 (2H, q, I = 7,1 Hz); 3,83 (1H, br, D20 échangeable); 3,65 (1H, br, D20 échangeable); 3,58 (3H, s); 2,47 (2H, d, I=6,3 Hz); 1,62 (2H, m); 1,28 (3H, t, I=7,1 Hz). 13 1 13C RMN (CDC13) 6: 172,43; 162,87 (d, IICF = 257,46 Hz); 162,47 (d, 1IcF = 249,91 Hz); 153,45; 146,20; 138,62; 135,98; ,50; 133,98; 132,39 (d, 3CF = 8,3 Hz); 131,48 (d, ICF = 8,3 Hz); 131,18; 129,80; 129,16; 121,95; ,75 (d, 2ICF = 22,0 Hz); ,67 (d, 2ICF = 22,0 Hz); 71,72; 68,34; 60,82; 42,45; 41,57; 33,54; 14,16 ppm. B.- ( )-érythro-llll-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-10- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8,10-undecatriénoate de sodium Le produit A précité est saponifié par la méthode géné- ralement décrite dans l'exemple 12 et on obtient ainsi, en rendement quantitatif, le dérivé en rubrique. 1H RMN (DMSO-d6) 6: 7,5-6,8 (8H, m); 6,44 (1H, d, I = 15,5 Hz); 6,17 (1H, dd, I = 11,4, 14,8 Hz); ,7 (2H, m); 4,14 (1H, q, I=5,5 Hz); 3,7 (2H, br, D20 échangeable); 3,67 (3H, s); 3,90 (1H, m); 2,02 (1H, d, I = 11,7 Hz); 1,84 (1H, dd, I = 8,6, 14,4 Hz); 1,46 (1H, m); 1,29 (1H, m) ppm. 3C RMN (DMSO-d6) 6: 176,12; 152,81; 141,50; 136,25; ,62; 134,02; 132,35; 132,24; 127,72; 128,04; 122,07; 115,48 (d, 2I = 21,9 Hz); 2C-F ,19 (d, ICF = 21,1 Hz); 68,31; C-F ,73; 44,59; 43,57; 33,40 ppm. EXEMPLE 16 Trans-6-[4,4-bis(4-fluorophényl)-3-(2-méthyl-2H-tétrazol-5- yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one On opère selon la méthode généralement exprimée dans l'exemple 13, étape A et étape B, si ce n'est que le ( )-éry- thro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-té- trazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate d'éthyle qui est utilisé est remplacé par 370 g de 9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8- (2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate d'éthyle; on obtient ainsi 146 mg (44%) du dérivé en rubrique après chroma- tographie sur gel de silice. IR (KBr) vmax: 3438 (v.br), 1731 (s), 1600 (s), 1503 (vs), 1219 (vs), 1153 (s), 1056 (m), 1031 (m); 838 (s) cm 1 H RMN (CDC13) 6: 7,29-6,82 (8H, m); 6,69 (1H, d, I = 15,6 Hz); ,44 (1H, d, I = 9,0, 15,6 Hz); 5,24 (1H, m); 4,27 (3H, s); 4,30 (1H, m); 4,21 (1H, s, D20 échangeable); 3,69 (1H, br.s D20 échangeable); 2,6-2,4 (2H, m); 2,1-1,7 (2H, m). 13C RMN (CDC13) 6: 169,94; 162,70 (d, liCF = 249,2 Hz); 162,12 (d, IcF = 249,9 Hz); 147,68; 147,47; 137,27; 136,11; 132,36 (d, 3IC F = 8,3 Hz);. 3 C-F 131,72 (d, ICF = 8,3 Hz); 131,17; 131,10; 130,88; 128,62; 124,28; ,52 (d, 2I = 20,4 Hz); 2 C-F 114,95 (d, ICF = 21,9 Hz); 76,16; 62,33; 39,49; 38,66; 35,99 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C23H20F2N403.2H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 58,22 5,10 11,81 - trouvées........ 58,92 4,62 11,21 EXEMPLE 17 ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(2-méthyl- 2H-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de sodium On opère selon la méthode générale décrite dans l'exem- ple 12 si ce n'est que le ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)- 3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate d'éthyle qui est utilisé est remplacé par du 9,9-bis(4-fluoro- phényl)-3,5-dihydroxy-8-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)-6,8-nona- diènoate d'éthyle; on obtient ainsi après lyophilisation, en rendement quantitatif, le dérivé en rubrique, sous forme d'un sel de sodium que l'on constate ne contenir une mole d'eau environ. IR (KBr) v: 3413 (v.br), 1600 (s), 1575 (s), max 1500 (s), 1400 (s), 1219 (s), 1088 (s), 1088 (s) cm-1; H RMN (DMSO-d6) 5: 7,36-6,82 (8H, m); 6,50 (1H, d, I = 15,5 Hz); , 28 (1H, dd, I = 5,8, 15,5 Hz); ,0 (1H, br, D20 échangeable); 4,9 (1H, br. D20 échangeable); 4,28 (3H, s); 4,13 (1H, d, I = 5,94 Hz); 3,64 (1H, m); 2,03 (1H, dd, I = 3,6, 14,9 Hz); 1,85 (1H, dd, I = 8,7, 14,9 Hz); 1,5-1,2 (2H, m). 3C RMN (DMSO-d6) 5: 176,25; 103,18; 161,47 (d, licF = 240 Hz); C-F 143,15; 137,60; 136,40; 125,48; 115,12; 114,46; 68,52; 65,84; 44,61; 43,55 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C23H21F2N404-2H2 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 55,64 4,67 11,29 - trouvées........ 55.,22 4,79 11,21 EXEMPLE 18 9,9-bis(4-fluorophényl)-3-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol- 5-yl)-5-oxo-6,8-nonadiènoate de phénylméthyle 2,50 g (7,7 mmoles) de 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-mé- thyl-lH-tétrazol-5-yl)-prop-2-énal, 3,93 g (11 mmoles) de 6-(diméthylphosphono)-3-hydroxy-5-oxohexanoate de phénylmé- thyle et 1,40 g de bromure de lithium anhydre sont combinés dans de l'acétonitrile et traités par 1,2 ml (8,0 mmoles) de 1,8-diazobicyclo[5,4, O]undec-7-ene. Le mélange est agité sous atmosphère d'argon à 23 C pendant 44 heures avant d'être concentré sous vide. Le résidu est séparé entre une phase CHC12 (50 ml) et une phase H3PO4 (100 ml) glacées. La couche organique est lavée à l'aide de deux fois 50 ml d'eau, séchée sur Na2SO4 anhydre et évaporée. On obtient ainsi 4,2 g d'une mousse orange. Le produit brut résultant est pré-absorbé sur de la silice puis subit trois chromatographies flashes sur une colonne de gel de silice 10/40 faisant emploi, à titre d'agent d'élution, un mélange à 40% d'acétate d'éthyle/hexanes. On obtient ainsi 0,36 g du dérivé en rubrique. MS(CI): m/e = 545 pour (M+H). IR (KBr) Vmax: 3440 (OH); 1735 cm 1 (C(=O)OCH2); H RMN (CDC13) 6: 2,50 (d, 2H, C-2 ou C-4 CH2, I = 6,2); 2,63 (d, 2H, C-2 ou C-4 CH2, I = 5,9); 3, 33 (s, 1H, OH); 3,50 (s, 3H, NCH3); 4,42 (m, 1H, CHOH); ,09 (s, 2H, -OCH2) ; ,80 (d, 1H, C-5 oléfinique H, I = 16); 6,85-7,34 (m, 13H, ArH); 7,52 (d, 1H, C-7 oléfinique H, I = 16). EXEMPLE 19 ( )-9,9-bis(4-fluorophényl)-3-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol- -5-vyl)-5-oxo-6,8-nonadiènoate de sodium 0,34 g (0,62 mmoles) de 9,9-bis(4-fluorophényl)-3-hy- droxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-5-oxo-6,8-nonadiènoate de phénylméthyle sont dissous dans 4 ml de tétrahydrofuranne et 1 ml d'eau. 0,62 ml (0,62 mmoles) d'hydroxyde de sodium 1N sont ajouté, puis la solution est agitée durant 6 heures à 24 C. Le mélange est dilué dans 10 ml d'eau et lavé à l'aide de trois fois 50 ml d'éther diéthylique. La portion aqueuse est lyophilisée et on obtient ainsi 0,17 g (52%) du dérivé en rubrique dont le point de fusion est de 166-180 C avec décom- position. IR (KBr) vmax: 1585 cm-1 (COO-). H RMN (DMSO-d6) d: 1,76 (dd, 1H, C-4 CH, I = 8,4, 16); 1,97 (dd, 1H, C-4 CH, I 3,5, 16); 2,42 (m, 1H, C-2 CH2); 3,71 (s, 3H, NCH3); 3,93 (m, 1H, CHOH); 5,80 (d, 1H, C-6 oléfinique H, I = 16); 6,89-6,94 (m, 2H, ArH), 7, 06-7,12 (m, 2H, ArH); 7,30 (d, 1H, C-7 oléfinique H, I = 16); 7,38-7,41 (m, 4H, ArH). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C23H19F2N404Na.3,5H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 51,21 4,86 10,39 - trouvées........ 51,44 3,97 9,46 EXEMPLE 20 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-[1-(1-méthyléthyl)-lH-tétrazol-5- yl]-2-propénoate d'éthyle et 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-[2- (1-méthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl]-2-propénoate d'éthvle A.- 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-[2-(1-méthyléthyl)-2H-tétra- zol-5-yl]-2-propénoate d'éthyle A une solution refroidie à -78 C à l'aide d'un bain d'eau glacée et d'acétone, 2,6 g (7,3 mmoles) de 3,3- bis(4-fluorophényl)2-(lH-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle [préparé dans l'exemple 2] dans 20 ml de N,N- diméthylformamide sec sous argon, on ajoute 0,44 g (11,0 mmoles; 60% dans de l'huile minérale) de NaH, puis 2,0 ml (20,0 mmoles) du 2-iodopropane de qualité réac- tive en une seule portion. Le mélange réactionnel obtenu * est agité sous atmosphère d'argon à -78 C durant 30 mi- nutes, puis le mélange est amené lentement à température ambiante sur une période de 16 heures. La chromatogra- phie en couche mince par voie analytique avec élution à l'aide d'un mélange 50% d'acétate d'éthyle/hexanes ne montre qu'une plaque pour Rf = 0,86. La suspension blanche résultante est diluée dans 40 ml d'une saumure à demi-saturée puis additionnée de 20 ml d'acétate d'éthy- le. La couche aqueuse est lavée de deux fois 20 ml d'acétate d'éthyle. Les couches organiques sont combi- nées, séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. La chromatographie en couche mince par voie analytique soumise à quatre élutions successives avec un mélange à 8% (v/v) d'acétate d'éthyle/hexanes montre l'apparition de deux tâches à Rf = 0,38 (21) et Rf = 0,49 (21a). Les produits recherchés sont purifiés par chroma- tographie sur colonne de gel de silice élués à l'aide d'un mélange à 8% d'EtOAc/hexanes. Le produit se dépla- çant le plus rapidement est recueilli, on obtient ainsi 1,64 g (56,5%) du dérivé en rubrique. + MS(CI): m/e = 399 pour (M+H). 1H RMN (CDC13) 6: 729-6,85 (8H, m); 4,94 (1H, heptet, I = 6,7 Hz); 4,09 (2H, q, I = 6,9 Hz); 1,50 (6H, d, I = 6,8 Hz); 1,01 (3H, t, I = 6,9 Hz). 13C RMN (CDC13) 6: 167,04; 163,20 (d, iICF = 248,4 Hz); 325 162,82 (d, IIcF = 240 Hz); 152,65; 136,85; 136,19; 131,83 (d, 3ICF = 8,3 Hz); 3 C-F 131,04 (d, ICF = 8,3 Hz); 115,85; 98 2612924 ,34 (d, 2I = 21,9 Hz); 2C-F H) ,11 (d, 2 21 ,11 (d, IC-F =21,9 Hz); 61,38; 56,48; 22,04; 13,68 ppm. B.- 3,3-bis(4-fluorophényl-2-[1-(1-méthyléthyl)-lH-tétra- zol-5-yl]-2-propénoate d'éthyle La colonne de gel de silice de l'étape A précitée subit une élution supplémentaire à l'aide d'un mélange à 8% d'EtOAc/hexanes (v/v), on obtient ainsi le produit se déplaçant le moins rapidement (Rf = 0,38). Les fractions convenables sont recueillies et on obtient ainsi 0,95 g (32,7%) du dérivé en rubrique. 1H RMN (CDC13) 6: 7,25-6,85 (8H, m); 4,30 (1H, heptet, I = 6,8 Hz); 4,04 (2H, q, I = 7,1 Hz); 1,26 (6H, d, I = 6,8 Hz); 1,01 (3H, t, I = 7,1 Hz). 3C RMN (CDC13) 6: 165,6; 162,7 (d, IICF = 200 Hz); ,7; 135,8; 134,2; 132,1 (d, 3C F = 8,3 Hz); 3C-F 131,0 (d, ICF = 6,8 Hz); ,8 (d, 2ICF = 21, 9 Hz); ,7 (d, ICF = 21,9 Hz); 61,81; 51,07; 22,18; 13,61 ppm. EXEMPLE 21 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-[1-(1-méthyléthyl)-lH-tétrazol- -yl]- 2-propénal A.- Acide 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-[1-(1-méthyléthyl)-lH- tétrazol-5-yl]-2-propénolque A une solution refroidie à 0 C de 0,95 g (2, 39 mmoles) de 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-[1-(1-méthyléthyl)-lH- tétrazol-5-yl]-2-propénoate d'éthyle dans 20 ml d'un mélange 1/1 (v/v) de tétrahydrofuranne/méthanol, on ajoute une solution aqueuse de 4,0 ml, 3M) de LiOH en une seule portion. Le mélange réactionnel est agité à 0 C durant 15 minutes, puis réchauffé à température ambiante. La saponification se poursuit à température ambiante durant 4 heures, ce qui conduit à l'obtention d'une solution limpide très pâle. Le mélange réactionnel brut est dilué dans 12 ml de H2S04 2M, puis le produit subit deux extractions successives à l'aide de 40 ml d'éther diéthylique. Les couches organiques sont combinées, séchées sur MgS04, concentrées sous pression réduite, puis soigneusement séchées sous vide élevé (0,1 mm Hg) à température ambiante durant 24 heures; on obtient ainsi le dérivé en rubrique. L'acide propénoïque est alors utilisé dans l'étape suivante sans purifica- tion ultérieure. B.- Chlorure de 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-[1-(l-méthyl- éthyl)-lH-tétrazol-5-yl]-2-propanol Une solution de l'acide sec préparé dans l'étape A dans ml de chlorure de méthylène sec à température ambian- te est additionnée de 4 ml de chlorure d'oxalyle (redis- tillé sur CaH2). Le mélange est maintenu au reflux sous atmosphère d'argon pendant deux heures, ce qui conduit à l'obtention d'une solution claire brunâtre. La plupart des solvants volatils sont évaporés sous pression ré- duite et les dernières traces de chlorure d'oxalyle sont éliminées sous un vide élevé (0,01 mm Hg) à température ambiante en douze heures; on obtient ainsi le dérivé en rubrique. C.- 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-[1-(1-méthyléthyl)-lH-tétra- zol-5-yl]-2-propénol Le chlorure de l'acide préparé dans l'étape B est dis- sous dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec puis lentement additionné de 1,8 ml d'hydrure d'aluminium lithium (1,OM dans le tétrahydrofuranne) sous atmosphère d'argon à -78 C. La chromatographie en couche mince par voie analytique comprenant une élution à l'aide d'un mélange à 30% d'EtOAc/hexanes (v/v) montre l'apparition du produit alcoolique à Rf = 0, 46. Le mélange réactionnel brut est versé dans une solution diluée de H2S04 (2N dans H20) et le produit recherché est soumis à trois extractions successives à l'aide de 40 ml d'éther dié- thylique. Les couches organiques sont combinées, séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 1,07 g du dérivé en rubrique que l'on utilise tel quel sans purification ultérieure dans l'étape suivante. D.- 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-[1-(1-méthyléthyl)-lH-tétra- zol-5-yl]-2-propénal 0,96 g de l'alcool allylique préparé dans l'étape C est est dissous dans 45 ml de chlorure de méthylène sec à température ambiante et cette solution est vigoureuse- ment agitée et on ajoute 0,64 g (2,96 mmoles) de chloro- chromate de pyridinium en une seule portion. Après addition du mélange réactionnel durant 4 heures, une chromatographie en couche mince par voie analytique soumise à une élution à l'aide d'un mélange de 10% d'EtOAc/hexanes (v/v) et à deux extractions successives à l'aide d'un mélange à 20% d'EtOAC/hexanes (v/v) montre l'apparition d'une tâche principale à Rf = 0,22. Le mélange brut est versé sur un lit de gel de silice d'environ 30 à 45 cm d'épaisseur et élué à l'aide d'un mélange 20% d'EtOAC/hexanes; on obtient ainsi 0,51 g (53%) du dérivé en rubrique. EXEMPLE 22 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-[2-(1-méthyléthyl)-2H-tétrazol-5- yl]-2-propénal La méthode générale décrite dans l'exemple 21 étape A, B, C et D est répétée, si ce n'est que le 3,3-bis(4-fluorophé- nyl)-2-[l-(1-méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-yl]-2-propénoate d'éthyle qui est utilisé est remplacé par du 3,3-bis(4-fluoro- phényl)-2-[2-(1-méthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl]-2-propénoate d'éthyle, ce qui conduit à l'obtention d'un rendement du dérivé en rubrique de 88%. EXEMPLE 23 9,9-bis(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-[1-(1-méthyléthyl)-lH-té- trazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle et 1,llll-bis(4- fluorophényl)-5-hydroxy-10-[1-(1-méthyléthyl)-lH-tétrazol- -yl]-3-oxo-6,8,10-undecatriénoate d'éthyle A.- 5,5-bis(4-fluorophényl)-4-[1-(1-méthyléthyl)-lH-tétra- zol-5-yl]-2,4-pentadiénal d'éthyle et 7,7-bis(4-fluoro- phényl)-6-[1-(1-méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-yl]-2,4,6- heptatriénal d'éthyle Un mélange sec de 0,51 g (1,4 mmoles) de 3,3-bis(4-fluo- loi 2612924 101 2 '''' rophényl)-2-[1-(l-méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-yl]-2-pro- pénal et de 0,48 g (1,6 mmoles) d'acétaldéhyde de tri- phénylphosphoranylidène sous atmosphère d'argon à tempé- rature ambiante, on ajoute 24 ml de benzène sec. La suspension brune pâle est soumise à une vigoureuse agitation et chauffée sur un bain d'huile à environ C. Le mélange est rapidement chauffé et est maintenu au reflux durant une nuit (environ 16 heures). La chro- matographie en couche mince par voie analytique de la solution brunâtre obtenue, soumise à cinq élutions à l'aide d'un mélange 20% d'EtOAC/hexanes (v/v) montre l'apparition d'une seule tâche à Rf = 0,26. Aucune trace de l'aldéhyde de départ n'est détectée. Le mélange réactionnel est soumis à chromatographie sur colonne de gel de silice et élué à l'aide d'environ 1 litre d'un mélange de 25% d'EtOAc/hexanes (v/v). Les fractions convenables conduisent à l'obtention de 0,54 g (99%) d'un mélange des composés en rubrique que l'on rend homogène par chromatographie en couche mince. Cette matière est utilisée telle quelle dans l'étape ulté- rieure sans subir de purification supplémentaire. B.- 9,9-bis(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-[1-(1-méthyléthyl)- lH-tétrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle et 1l,11-bis(4-fluorophényl)-5-hydroxy-10-[1-(1-méthyl- éthyl)-lH-tétrazol-5-yll]-3-oxo-6,8,10-undecatriénoate d'éthyle Le dianion de l'acétoacétate d'éthyle (0,36 ml, 2,8 mmo- les) dans 2,5 ml de tétrahydrofuranne est produit de la façon décrite dans l'exemple 10 à partir de 0,11 g (2,8 mmoles) de NaH (60% dans une huile minérale) et de 1,2 ml (3,0 mmoles) de 2,5M de n-BuLi dans l'hexane à 0 C, sous atmosphère d'argon. La solution de Dianion, après avoir été refroidie à -78 C, est transférée à l'aide d'une canule dans 5 ml d'une solution de tétra- hydrofuranne à -78 C contenant 0,52 g (1,4 mmoles) de dérivés de diénal et de triénal préparés dans l'étape A. Le mélange réactionnel est agité à -78 C sous atmosphère d'argon durant 15 minutes. La chromatographie en couche 102 2612924 mince par voie analytique, soumises à deux élutions à l'aide d'un mélange à 50% d'EtOAC/hexanes (v/v) montre pratiquement une seule tâche à Rf = 0, 41 encore qu'un constituant mineur apparaisse à Rf = 0,47. Le mélange réactionnel brun pâle résultant est dilué dans 5 ml de H2SO4 2M et soumis à deux extractions successives à l'aide de 40 ml de EtOAc. Les couches organiques sont combinées, séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Les produits sont purifiés et isolés par chromatographie sur colonne de gel de silice faisant emploi en tant qu'agent d'élution d'un mélange à 20% d'EtOAc/hexanes (v/v). Les fractions convenables correspondant àRf = 0,41 sont combinées et évaporées. On obtient ainsi 0, 29 g (41%) du dérivé en rubrique consistant en 9,9-bis(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-[1-(1-méthyléthyl)-l- H-tétrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle. H RMN (CDC13) 6: 7,29-7,25 (2H. m); 7,12 (2H, t, I = 8,64 Hz); 6,93-6,81 (4H, m); 6,75 (1H, d, I = 15,5 Hz); 5,27 (1H, dd, I = 5,64, 15,5 Hz); 4, 62 (1H, br.q, I = 5,7 Hz); 4,29 (1H, heptet, I = 6,6 Hz); 4,17 (2H, q, I = 9,1 Hz); 3,46 (2H, br.s); 2,72 (2H, d, I = 6,0 Hz); 1,26 (3H, t, I = 9, 1 Hz); 1,3-1,2 (6H, larges bosses) ppm. Les fractions convenables correspondantes à Rf = 0,47 sont combinées et évaporées; on obtient ainsi 0,13 g (17,3%) du dérivé en rubrique consistant en 11,11-bis(4- fluorophényl)-5-hydroxy-10-[1-(1-méthyléthyl)-lH-tétra- zol-5-yl]-3-oxo-6,8,10-undecatriénoate. H RMN (CDC13) 6: 7,29-7,22 (2H, m) ; 7,20-7,10 2H, m); 6,91-6,80 (4H, m); 6,59 (1H, d, I = 15,4 Hz); 6,29 (1H, dd, I = 10,7, 15,2 Hz); ,70 (1H, dd, I = 10,7, 15,4 Hz); ,84 (1H, dd, I = 9,9, 15,5 Hz); 103 -26612924 4,62 (2H, br); 4,27 (1H, heptet, I = 6,6 Hz); 4,17 (2H, q, I = 7,0 Hz); 3, 46 (2H, s); 3,1 (1H, br, D20 échangeable); 2,75-2,68 (2H, m); 1,26 (3H, t, I = 7,0 Hz); 1,38-1,05 (6H, larges bosses, rota- tion gênée des groupes isopropyles). EXEMPLE 24 9,9-bis(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-[2-(1-méthyléthyl)-2H-té- trazol-5-yll-3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle et 7,7-bis(4- fluorophényl)-5-hydroxy-6-[2-(1-méthyléthyl)-2H-tétrazol- -yl]-3-oxo-6-hepténoate d'éthyle La méthode généralement décrite dans l'étape 23 étape A, est répétée si ce n'-est que le 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-[1- (l-méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-yl]-2-propénal qui est utilisé est remplacé par du 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-[2-(1-méthyl- éthyl)-2H-tétrazol-5-yl]-2-propénal; de cette façon, on pro- duit principalement du 5,5-bis(4-fluorophényl)-4-[2-(1-méthyl- éthyl)-2H-tétrazol-5-yl]-2,4-pentadiénal en un rendement de 82%. MS(CI): m/e = 381 pour (M+H)+. Ce produit est soumis à la méthode généralement décrite dans l'exemple 23 étape B et conduit à la production de 9,9-bis(4- fluorophényl)-5-hydroxy-8-[2-(1-méthyléthyl)-2H-tétrazol-5-y- 1]-3-oxo-6,8-nonadiénoate d'éthyle contenant une certaine proportion de 7,7-bis(4-fluorophényl)-5-hydroxy-6-[2-(1-méthyl- éthyl)-2H-tétrazol-5-yl]-3-oxo-6-hepténoate d'éthyle insépa- rable en un rendement de 69,7%; H RMN (CDC13) 6: 7,31-7-11 (2H, m); 7,107,04 (2H, m); 6,91-6,78 (4H, m); 6,72 (1H, d, I = 15,5 Hz). ,46 (1H, dd, I 5,91, 15,7 Hz); 4,95 (1H, heptet I = 6,8 Hz); 4,64 (1H, br. s); 4,17 (2H, q, I = 7,2 Hz); 3,46 (2H, s); 2,75-2,72 (2H, m); 104 2612924 1,49 (6H, d, I = 6,8 Hz); 1,28 (3H, t, I = 7,2 Hz) ppm. EXEMPLE 25 ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(1- méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-yl]-6,8-nonadiènoate d'éthyle A une solution de 0,29 g (0,57 mmoles) 9,9-bis(4-fluoro- phényl-5-hydroxy-8-[1-(1-méthyléthyI-lH-tétrazol-5-yl]-3-oxo- 6,8-nonadiènoate d'éthyle dans 6 ml de tétrahydrofuranne sec à 0 C (bain d'eau glacée) sous argon est traité par 0,65 ml de triétylborane dans une solution 1M de tétrahydrofuranne. Le mélange est agité à une température comprise entre -5 C et 0 C pendant une heure avant d'être refroidi à 78 C (à l'aide d'un bain de acétone-neige carbonique) sous argon. A la solution jaune pâle résultante, on ajoute 25 mg (0,66 mmoles) de NaBH4 solide puis laisse la réduction se poursuivre à -78 C pendant une période de deux heures. La réduction est accélérée par addition de 25 pl de CH30H absolu. Après une heure supplémen- taire, on procède à une chromatographie en couche mince ou analytique avec une élution à l'aide d'un mélange 1/1 (v/v) d'EtOAc/hexanes, ce qui montre la complète disparition de la matière de départ. Le mélange réactionnel froid est dilué dans ml de H2S04 1M et la matière organique est extraite à l'aide de deux fois 40 ml de EtOAc. Les couches organiques sont combinées, séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite, on obtient ainsi un sirop jaune pâle. Ce sirop est redissous dans 200 ml de MeOH, puis on conserve la solution au repos à la température ambiante pendant la durée d'une nuit. La chromatographie en couche mince par voie analytique avec deux élutions d'un mélange à 50% d'EtOAc/hexanes montre prati- quement une seule tâche principale à Rf = 0,32. La purifica- tion par chromatographie dans une colonne de gel de silice faisant emploi pour l'élution d'un mélange de 30% d'EtOAC/hexa- nes (v/v) conduit à l'obtention de 0,23 g (79%). du dérivé en rubrique IR (KBr) vmax: 3438 (v.br), 1731 (s), 1600 (s), 1503 (s), -1 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm; H RMN (CDC13) 6: 7,29-7,25 (2H, m); 7,12 (2H, t, I = 8,6 Hz); 2612924 6,61-6,93 (4H, m); 6,73 (1H, d, I = 15,8 Hz); ,25 (1H, dd, I = 15,8, 6,5 Hz); 4,42 (1H, q, I = 5 Hz); 4,30 (1H, heptet, I = 6,7 Hz); 4,22 (1H, m); 4,22 (2H, v.br. D20 échangeable); 4,16 (2H, q, I = 7,2 Hz); 2,47-2,45 (2H, m); 1,59-1,57 (2H, m); 1,26 (3H, t, I = 7,2 Hz); 1,4-1,0 (6H, br, rotation gênée sur le groupe isopropyle). 13C RMN (CDC13) 6: 172,26; 162,8 (d, iICF = 250,7 Hz); C-F 162,41 (d, lIcF = 250,7 Hz); 152,10; 146,19; 138,44; 137,88; 135,98; ,40; 132,32 (d,3IC-F = 8,3 Hz); 3CF 131,72 (d, 3IC-F = 8,3 Hz); 127,61; 121,81; 115,71 (d, 2ICF = 21,1 Hz); 115,48 (d, 2I = 21,1 Hz); 71,63; C-F 2, z;7,3 68,20; 60,77; 50,78; 42,29; 41,68; 24-20 (v.br pour le signal isopropylique dû à la rotation restreinte); 14,14 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C27H30F2N404 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 59,11 6,25 10,21 - trouvées......... 60,40 5,66 9,91 EXEMPLE 26 ( )-érythro-llll-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-10-[1-(1- méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-yl]-6,8,10-nonadiènoate d'éthyle On opère selon la méthode générale décrite dans l'exem- ple 25 si ce n'est que le 9,9-bis(4-fluorophényl-5-hydroxy-8- [1-(1-méthyléthyl-lH-tétrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadiènoate 106 l 106 2612924 d'éthyle utilisé est remplacé par le 11,1l1-bis(4-fluorophé- nyl)-5-dihydroxy-10-[1-(1-méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-yl]- 6,8,10-nonadiènoate d'éthyle (0,13 g, 0,24 mmoles); on produit ainsi 140 g du produit en rubrique. 1H RMN (CDC13) 6: 7,29-7,22 (2H, m); 7,13 (2H, t, I = 8,6 Hz); 6,92-6,80 (4H, m); 6,58 (1H, d, I = 15,4 Hz); 6,27 (1H, dd, I = 15,1 Hz); 5,70 (1H, dd, I = 10,6, 15,5 Hz); ,66 (1H, dd, I = 5,8, 15,4 Hz); 4,43 (1H, q, I = 6,0 Hz); 4,27 (1H, heptet, I = 6,5 Hz); 4,24 (1H, m); 4,15 (2H, q, I = 7, 2 Hz); 3,91 (1H, br, D20 échangeable); 3,78 (1H, br, D20 échangeable); 2, 48-2,43 (2H, m); 1,65-1,58 (2H, m); 1,42-1,32 et 0,97-0,67 (v. larges bosses pour les signaux isopropyliques); 1,26 (3H, t, I = 7,2 Hz) ppm. EXEMPLE 27 ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-[2-(1- méthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl]-6,8-nonadiènoate d'éthyle et ( )-érythro-7,7-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-6-[2-(1- méthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl]-3-oxo-6-hepténoate d'éthvle On opère selon la méthode générale décrite dans l'exem- ple 25 si ce n'est que le 9,9-bis(4-fluorophényl)-5-hydroxy- 8-[1-(1-méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadiènoate d'éthyle utilisé est remplacé par du 9,9-bis(4-fluorophényl)- -hydroxy-8-[2-(1-méthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl]-3-oxo-6,8- nonadiènoate d'éthyle contenant une petite quantité de 7,7- bis(4-fluorophényl)-5-dihydroxy-6-[2-(1-méthyléthyl)-2H-tétra- zol-5-yl]-3-oxo-6-hepténoate d'éthyle [préparé selon la métho- de de l'exemple 24]; on obtient ainsi, après chromatographie sur colonne de gel de silice, le dérivé en rubrique en des rendements de 53% et 38% respectivement. 107 2 62612924 1H RMN (CDC13) 6: 7,28-7,23 (2H, m); 7,07 (2H, t, I = 8,6 Hz); 6,86-6,71 (4H, m); 6,66 (1H, d, I = 15,7 Hz); 5,45 (1H, dd, I = 6,4, 15,8 Hz); 4,95 (1H, heptet, I = 6,7 Hz); 4,43 (1H, br); 4,22 (1H, br); 4,16 (2H, q, I = 7,2 Hz); 3,90 (1H, br, D20 échangeable); 3,64 (1H, br. D20 échangeable); 2,47-2,43 (2H, m); 1,67-1,60 (2H, m);. 1,48 (6H, d, I = 6,7 Hz); 1,25 (3H, t, I = 7,2 Hz). 1C RMN (CDC13) 6: 172,32; 163,77; 162,53 (d, CIF = 248,4 Hz); 1 C-F 161,86 (d, IC-F = 247,6 Hz); ,61; 137,88; 137,05; 136,28; 132,38 (d, 3ICF = 8,3 Hz); 3 - 2C 131,64 (d, ICF = 8,3 Hz); 131,19; 131,08; 128,36; 125,42; ,58 (d, 2IF = 21,9 Hz); 2 C-F 114,67 (d, IC-F = 21,9 Hz); 72,15; 68,08; 60,74; 56,41; 42,54; 41,73; 22,04 14,17 ppm. H RMN (CDC13) 6: 7,30-7,26 (2H, m); 7,07 (2H, t, I = 8,6 Hz); 6,94-6,70 (2H, m); 6,83-6,77 (2H, m); 4,92 (1H, heptet, I = 6,7 Hz); 4,24 (1H, m); 4,92 (1H, m, proton méthyne adjacent à l'un des groupes hydroxy). 4,14 (2H, q, I = 7,1 Hz); 4,00 (1H, d, I = 6,5 Hz, D20 échangeable); 3,54 (1H, d, I = 2,5 Hz); 2,45-2,42 (2H, m); 1,85 (2H, t, I = 6,1 Hz); 108 2612924 1,48 (3H, d, I = 6,8 Hz); 1,47 (3H, d, I = 6,8 Hz); 1,25 (3H, t, I = 7,1 Hz). 13C RMN (CDC13) 6: 172,18; 162,91; 162,51 (d, I = 248,4 Hz); 162,00 (d, ICF = 246,9 Hz); C-F 146,44; 137,33; 135,98; 131,26 (d, 3ICF = 8,3 Hz); 131,19 (d, IC-F = 8,3 Hz); 128,33; 115,52 (d, 2ICF 21,1 Hz); C-F 11H) 114,73 (d, ICF = 21,9 Hz); C-F 71,31; 67,77; 60,65; 56,50; 41,85; 41,45; 21,98; 14,18 ppm, respectivement. EXEMPLE 28 ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(1- méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-yl]-6,8-nonadiènoate de sodium A une solution de ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)- 3,5-dihydroxy-8-[1-(1-méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-yl]-6,8-nona- diènoate d'éthyle (230 mg, 0,45 mmole) dans 10 ml de tétrahy- drofuranne à O C (bain d'eau glacée), on ajoute 450 1 (1,0 éq) d'une solution NaOH 1N. L'émulsion est agitée à 0 C pendant une heure, ce qui conduit à l'obtention d'une solution homo- gène limpide. La chromatographie en couche mince par voie analytique soumise à deux élutions successives à l'aide d'un mélange 50% d'EtOAc/hexanes montre une tâche immobile à l'ori- gine. La plus grande partie des solvants volatils sont élimi- nés sous pression réduite à 10-15 C et la solution aqueuse est lyophilisée sous un vide élevé à 0 C; on obtient ainsi, en rendement quantitatif, le dérivé en rubrique dont le point de fusion de ce composé est supérieur à 120 C avec décomposition. IR (KBr) vmax: 3438 (v.br), 1600 (s), 1581 (s), 1513 (s), max 1400 (s), 1225 (s), 1160 (s), 838 (s) cm 1; 1H RMN (DMSO-d6) 6: 7,41-7,29 (4H, m); 7,07-6,91 (4H, m); 6,53 (1H, d, I = 15,6 Hz); ,06 (1H, dd, I = 5,4, 15,7 Hz); 4,48 (1H, heptet, I = 6,6 Hz); 109 2612924 4,14 (1H, q, I = 5,9 Hz); 3,64 (1H, m); 3,8-3,2 (2H, br. humps); 2,02 (1H, dd, I = 3,6, 15,0 Hz); 1,84 (1H, dd, I = 8,4, 14,9 Hz); 1,5-1,3 (1H, m); 1,3-1,1 (1H, m); 1,15 (6H, br.s, les signaux isopropyles indiquent une rotation restreinte 13C RMIN (DMSO-d6) 6: 176,30; 161,82 (d, lIcF = 246,1 Hz); 161,41 (d, IcF = 246,9 Hz); C-F 151,53; 144,45; 139,87; 136,11; 135,45; 132,14 (d,3ICF = 8,3 Hz); 3C-F 131,28 (d, IC-F = 8,3 Hz); 125,39; 122,23; 115,44 (d, 2ICF = 21,9 Hz); 2CF 115,05 (d, IC-F = 21,9 Hz); 68,14; ,68; 50,05; 44,48; 43,48; 22,06 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C25H25F2N404Na.2H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 55,35 5,39 10,32 - trouvées......... 54,63 4,79 9,35 EXEMPLE 29 ( )-érythro-ll,ll-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxv-10-[1-(1- méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-yl]-6,8,10-undecatriénoate de sodium Le produit de l'exemple 26 est soumis à la procédure généralement décrite dans l'exemple 28,; on obtient ainsi, en rendement quantitatif, le dérivé en rubrique dont le point de fusion est >100 C avec décomposition. * IR (KBr) Vmax: 3425 (v.br), 1600 (s), 1575 (sh, s), 1513 (s), 1400 (s), 1225 (s), 1163 (s), 838 (s) cm 1; 1H RMN (DMSO-d6) 6: 7,42-7,30 (4H, m); 7,14-7,03 (2H, m); 6,92-6,87 (2H, m); 6,46 (1H, d, I = 15,4 Hz); 6,17 (1H, dd, I = 14,8, 15,4 Hz); 2612924 ,72 (1H, dd, I = 5,2, 14,9 Hz); ,61 (1H, dd, I = 10,9, 15,3 Hz); ,0 (1H, br); 4,48 (1H, heptet, I = 6,6 Hz); 4,12 (1H, m); 3,64 (1H, br); 2,01 (1H, d, I = 12,6 Hz); 1,84 (1H, dd, I = 8,0, 14,3 Hz); 1,6-0,8 (6H, v. large bosse, les signaux indiquent une rotation restreinte 13C RMN (DMSO-d6) 6: 175,93; 162 (d, iICF = 250 Hz); 161 (d, lIcF = 250 Hz); C-F 151,35; 144,71; 141,56; 136,09; 135,57; 133,82; 132,31 (d,3IcF = 8,3 Hz); 3 C-F,3H) 131,41 (d, IC- = 8,3 Hz); 128,65; C-F ' ' ' 127,61; 122,58; ,46 (d, 2I = 21,1 Hz); 2 C-F ,14 (d, 2ICF = 21,9 Hz); 68,41; ,83; 50,11; 44,65; 43,51; 22,07 (v. signaux larges pour un carbone d'isopropyle ppm. EXEMPLE 30 ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-[2-(1-mé- thyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl]-6,8-nonadiénoate de sodium Le 9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-[2-(1-mé- thyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl]-6,8-nonadiénoate d'éthyle préparé dans l'exemple 27 est soumis au procédé généralement décrit dans l'exemple 28; on obtient ainsi, en rendement quantitatif, le dérivé en rubrique dont le point de fusion est >120 C avec décomposition. IR (KBr) Vmax: 3438 (v.br), 1600 (s), 1513 (s), 1483 (m), 1400. (m), 1321 (s), 1188 (m), 1156 (s); 838 (s) cm-1 H RMN (DMSO-d6) 6: 7,29-7,22 (4H, m); 6,95 (2H, t, I = 8,8 Hz); 6,84-6,78 (2H, m); 6,53 (1H, d, I = 15,6 Hz); ,34 (1H, dd, I = 5,6, 15,6 Hz); ,02 (1H, heptet, I = 6,7 Hz); 4,15 (1H, q, I = 5,9 Hz); 3,65 (1H, q, I = 4,0 Hz); 3,37 (2H, br.s, D20 échangeable); 2,04 (1H, dd, I = 15,0, 3,5 Hz); 1,85 (1H, dd, I = 8,6, 15,1 Hz); 1,40 (6H, d, I = 6,7 Hz); 1,47-1,23 (2H, br. bosses). 13C RMN (DMSO-d6) 6: 176,28; 162,88; 161,59 (d, I = 246,13 Hz); 1 C-F 160, 94 (d, IC-F = 245,4 Hz); 143,20; 139,49; 137,81; 136,26; 132,06 (d,3ICF = 8,3 Hz); 3CF 131,30 (d, ICF = 8,3 Hz); 130,93; 126,00; 125,85; 115,32 (d, 2ICF = 21,9 Hz); 2 C-F 114,46 (d, IC-F = 21,9 Hz); 79,09; 68,53; 65,83; 55,72; 44,64; 53,53; ,36; 21,69 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C25H25F2N404Na.2H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 55,35 5,39 10,32 - trouvées......... 55,96 4,86 10,27 EXEMPLE 31 ( )-érythro-7,7-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-6-[2-(1-mé- thyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl]-6-hepténoate de sodium Le 7,7-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-6-[2-(1-mé- thyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl]-6-hepténoate d'éthyle préparé dans l'exemple 27 est soumis au procédé général décrit dans l'exemple 28; on obtient ainsi, en rendement quantitatif, le dérivé en rubrique dont le point de fusion est >120 C avec décomposition. IR (KBr) vmax: 3438 (s, v.br), 1600 (s), 1575 (s), 1512 (s), 1406 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm; 112 2612924 H RMN (DMS0-d6) 6: 7,41-7,36 (2H, m); 7,23 (2H, t, I = 8,7 Hz); 6,93 (2H, t, I = 8,8 Hz); 6,86-6,82 (2H, m); 4,98 (1H, heptet, I = 6,7 Hz); 4,67 (1H, t, I = 6,7 Hz); 3,76 (1H, m); 3,35 (br.s. D20 échangeable); 1,99 (1H, dd, I = 3, 15,0 Hz); 1,80-1,63 (3H, m); 1,41 (3H, d, I = 6,4 Hz); 1,38 (3H, d, I = 6,5 Hz). 13C RMN (DMSO-d6) 6: 176,42, 161,34 (d, IICF = 244,6 Hz); ,7 (d, ICF = 237,1 Hz); C-F 162,25; 143,93; 137,88; 136,44; 131,11 (d I = 8,0 Hz); 3C-F ,85 (d, 2IcF 8,0 Hz); 2C-F 114,97 (d, ICF 21, 1 Hz); 2C-F 114,33 (d, ICF 21,1 Hz); 67,76; ,80; 55,40; 43,12; 42,89; 30,33; 21,78; 51,58 ppm (signaux isorpopyle non équivalents) A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C23H23F2N404Na.H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 55,42 5,05 11,24 - trouvées......... 56,01 4,94 10,79 EXEMPLE 32 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-[2-(1,1-diméthyléthyl)-2H-tétrazol- -ylJ-2-propénoate d'éthyle A une suspension agitée formée de 10 g de 3,3-bis(4- fluorophényl)-2-(1H-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle dans 250 ml d'éther diéthylique sec refroidi à -50 C, on ajoute lentement 60 ml d'isobutylène liquide (préalablement condensé d'un bain alcool-neige carbonique). Sous agitation et refroi- dissement continus, on ajoute alors 50 ml de H2S04 concentré lentement et avec soin. Le mélange est alors versé dans un 113 22612924 récipient de Parr en acier inoxydable que l'on scelle et subit une agitation à -30 C durant 40 heures. Après relâchement de la pression, le mélange est lentement et avec soin additionné d'un excès d'une solution de NaHCO3 saturée. Le mélange aqueux subit une extraction à l'aide d'éther diéthylique et séché sur Na2SO4 puis concentré sous vide; on obtient ainsi 7,8 g (67,8%) du dérivé en rubrique dont le point de fusion est de 143-144 C. IR (KBr) Vmax: 3438 (v.br), 1738 (s), 1625 (s), 1600 (s), 1240 (s), 1225 (s), 842 (s) cm-1; H RMN (DMSO-d6) 6: 7,29-7,24 (2H, m); 7,07-6,84 (6H, m) ; 4,10 (2H, q); 1,59 (9H, s); 1,03 (3H, t) ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C21H22F4N402 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 64,07 5,38 13,58 - trouvées......... 64,15 5,25 13,58 EXEMPLE 33 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-[2-(1,1-diméthyléthyl)-2H-tétrazol- -yl]-2-propénal A.- 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-[2-(1,1-diméthyléthyl)-2H- tétrazol-5-yl]-2-propénol A une solution agitée de 2,0 g (4,8 mmoles) de 3,3-bis- (4-fluorophényl)-2-[2-(1,1-diméthyléthyl)-2H-tétrazol- -yll-2-propénoate d'éthyle dans 10 ml de chlorure de méthylène sec sous atmosphère d'argon à -78 C, on ajoute ml d'une solution disobutylaluminium (une solution 1,OM dans le chlorure de méthylène) sur une période de 3 minutes. La réduction se poursuit à -78 C sous atmos- phère d'azote pendant deux heures. Une chromatographie en couche mince par voie analytique, soumise à deux élutions à l'aide d'un mélange à 20% (v/v) d'acétate d'éthyle/hexanes ne montre aucune présence de matière première à Rf = 0,42 et une tâche principale à Rf = 0,14 114 26129246 2 correspondant au produit recherché est obtenue. Le mélange réactionnel brut (à -78 C) est dilué sur 10 ml de HC1 2N puis subit deux extractions successives à l'aide de 40 ml d'acétate d'éthyle. Les couches organiques sont combinées, séchées sur MgSO4, évaporées sous pression réduite et séchées sous vide élevé à température ambiante pendant la durée d'une nuit; on obtient ainsi le dérivé en rubrique que l'on utilise dans purification ultérieure dans l'étape suivante. 1H RMN (60 Hz) (CDC13) 6: 7,4-6,9 (8H, m); 9,7 (=1/4H, s, petite quantité d'aldéhyde) 4,6 (2H, d, I = 6 Hz); 1,56 (9H, s) ppm. B.- 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-[2-(1,1-diméthyléthyl)-2H- tétrazol-5-yl]-2-propénal L'alcool allylique brut préparé dans l'étape A est dissous sans 60 ml de chlorure de méthylène sec et à cette solution vigoureusement agitée à température ambiante sous atmosphère d'argon, on ajoute 1,2 g (5,5 mmoles) de chlorochromate de pyridinium en une seule partie. L'oxydation légèrement exothermique est poursuivie à température ambiante durant deux heures. La chromatographie en couche mince par voie analytique, soumise à deux élutions successives à l'aide d'un mé- lange de 20% (v/v) d'acétate d'éthyle/hexanes montre la présence d'aldéhyde à Rf = 0,35. Le mélange réactionnel brut est chromatographié sur une colonne de gel de silice et élué à l'aide d'un litre d'un mélange de 5% (v/v) d'acétate d'éthyle/hexanes; ceci conduit à l'ob- tention de 1,59 g (89%) d'un produit homogène à la chromatographie en couche mince. La recristallisation dans le mélange EtOAc/hexanes précité conduit à l'obten- tion du composé pur en rubrique dont le point de fusion est 131-133 C. IR (KBr) Vmax: 3488 (m), 1669 (s), 1600 (s), 1508 (s), 1475 (m), 1231 (s), 1219 (s), 1156 (s); 850 (s) cm-1 1H RMN (CDC13) 6: 9,72 (1H, s); 7,38-7, 33 (2H, m); 7,17 (2H, t, I = 8,6 Hz); 7,00-6,84 (4H, m); 1,63 (9H, s). 13C RMN (CDC13) 6: 190,14; 164,27 (d, IC-F = 246,1 Hz); 163,35 (d, IcF = 240 Hz); 162,5; 160,9; 135,82; 133,58 (d,3I = 8,3 Hz); 3C-F 132,26 (d, ICF = 8,3 Hz); 128,4; 115,85 (d, ICF = 21,9 Hz); 21 C-F 219H) 115,22 (d, 2IC-F = 21,9 Hz); 63,95; 29,24 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C20H18F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 65,21 4,92 15,21 - trouvées......... 65,33 4,93 15,44 EXEMPLE 34 5,5-bis(4-fluorophényl)-4-[2-(1,l1-diméthyléthyl)-2H-tétra- zol-5-yl]-2,4-pentadiénal A une solution agitée chaude de 1,59 g (4,3 mmoles) de 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-[2-(1,1-diméthyléthyl)-2H-tétra- zol-5-yl]-2-propénal dans 60 ml de benzène sec sous atmosphère d'argon, on ajoute 1,45 g (4,7 mmoles) d'acétaldéhyde triphé- nylphosphoranylidène en une seule portion. Les réactions sont rapidement dissous dans la solution chaude (à 55 C) et le mélange homogène est graduellement chauffé à température du reflux en 16 heures. La chromatographie en couche mince par vois analytique, soumise à cinq élutions successives à l'aide d'un mélange à 20% (v/v) d'acétate d'éthyle/hexanes montre l'obtention du produit recherché à Rf = 0,52. Le mélange réactionnel brut est chromatographié sur une colonne de gel de silice et élué à l'aide d'un mélange à 10% (v/v) d'acétate d'éthyle/hexanes, ce qui conduit à l'obtention de 1,7 g du produit en rubrique. La recristallisation dans le mélange EtOAc/hexanes précité conduit à l'obtention du dérivé en rubrique, pur, dont le point de fusion est de 171-174 C. IR (KBr) Vmax: 3000 (m), 1675 (s), 1669 (s), 1600 (s), 1508 (m), 1225 (s), 1159 (s), 1119 (s), 843 (s) cm1. 1H RMN (CDC13) 6: 9,55 (1H, d, I = 7,4 Hz); 7,50 (1H, d, I = 15,6 Hz); 7, 33-7,26 (2H, m); 7,18-7,13 (2H, m); 6,92-6,79 (4H, m); ,96 (1H, dd, I = 7, 5, 15,6 Hz); 1,63 (9H, s). 13C RMN (CDC13) 6: 193,38; 163,5 (d, 1cF = 240 Hz); 162,5 (d, IC-F = 240 Hz); 154,5; 151,5; 149,49; 137,0; ,5; 132,81 (d,3IC-F = 8,3 Hz); 132,05 (d, 3IC-F = 8 Hz); 2c-F 115,80 (d, 2IC-F = 21,9 Hz); 114,98 (d, IC-F = 21,9 Hz); 64,3; 29,23 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C22H20F2N40 22 20 2 4 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 66,99 5,10 14,18 - trouvées......... 67,14 5,17 14,55 EXEMPLE 35 ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-[2-(l,l- diméthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl]-6,8-nonadiènoate d'éthyle A.- ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-5-dihydroxy-8-[2- (1,1-diméthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nona- diènoate d'éthyle Une solution de dianion de l'acétoacétate d'éthyle (400 pl, 3,1 mmoles) dans 8 ml de tétrahydrofuranne sec est préparée de façon décrite dans l'exemple 10 à partir de 130 mg (3,2 mmoles)de NaH (à 60% dans une huile minérale) et de 1,27 ml (3,2 mmoles) de n-BuLi 2,5M dans un mélange d'hexanes à 0 C, sous atmosphère d'argon. La solution dianionique orange résultante, après avoir été refroidie à -78 C est transférée à l'aide d'un conduit dans une solution de 12 ml de tétrahydrofuranne à -78 C contenant 0,96 g (2,4 mmoles) de 5,5-bis(4-fluo- rophényl)-4-[2-(1,1-diméthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl]- 2,4-pentadiénal. Le mélange réactionnel est agité à -78 C durant 5 minutes. La chromatographie en couche mince par voie analytique soumise à une élution à l'aide d'un mélange à 50% (v/v) d'EtOAc/hexanes montre l'obten- tion d'une tâche pour le produit principal à Rf = 0,35. Le mélange réactionnel est dilué dans 20 ml d'acide chlorhydrique IN puis la matière organique subit une extraction à l'aide de deux fois 20 ml de EtOAc. Les couches organiques sont combinées, séchées sur MgS04, évaporées sous pression réduite et séchées sous vide élevé (0,001 mm Hg) à température ambiante pendant la durée d'une nuit (15 heures), ce qui conduit à l'obten- tion du dérivé en rubrique que l'on utilise dans l'étape ultérieure sans purification supplémentaire. B.- ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-[2- (ltl-diméthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl]-6,8-nonadiènoate - 20 d'éthyle L'acétone brute de l'étape A est dissoute dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec sous atmosphère d'argon à 0 C. A cette solution brunâtre pâle, on ajoute 3,0 ml de trié- thylborane 1,OM dans le tétrahydrofuranne. Le mélange est agité à 0 C durant 90 minutes après quoi il est refroidi à -78 C (à l'aide d'un bain d'acétone-neige carbonique). A cette solution agitée, on ajoute 120 mg (3,2 mmoles) de NaBH4 et laisse la réaction se pour- suivre à -78 C pendant trois heures supplémentaires. Le mélange réactionnel froid est dilué dans 10 ml d'acide chlorhydrique IN et le produit subit deux extractions successives à l'aide de 40 ml d'acétate d'éthyle. Les couches organiques sont combinées, séchées sur MgS04 et évaporées à sec. Le produit brut est dissous dans 200 ml de méthanol absolu et la solution est agitée durant 16 heures. La chromatographie en couche mince par voie analytique soumise à une élution à l'aide d'un mélange à % (v/v) d'acétate d'éthyle/hexanes montre l'obtention d'une seule à Rf = 0,31. La chromatographie sur colonne de gel de silice faisant emploi de 10 à 20% d'EtOAc dans un mélange hexanes agissant en tant que solvant d'élution, conduit à l'obtention de 1,07 g (83,5%) du dérivé en rubrique. IR (KBr) vmax: 3438 (s), 2998 (s), 7131 (s); 1600 (s), 1503 (v.s.), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm-1 1H RMN (CDC13) 6: 7,28-7,24 (2H, m); 7,07 (2H, t, I = 8,6 Hz); 6,86-6,73 (4H, m); 6,69 (1H, d, I = 15,7 Hz); ,48 (1H, dd, I = 6,3, 15,8 Hz); 4,44 (1H, m); 4,23 (1H, m); 4,16 (2H, q, I = 7,0 Hz); 3,85 (1H, br, D20 échangeable); 3,50 (1H, br. D20 échangeable); 2,48-2,45 (2H, m); 1,69-1,54 (2H, m); 1,59 (9H, s); 20.1,26 (3H, t, I = 7,0 Hz). 3C RMN (CDC13) 6: 172,38; 162,5 (d, 1ICF = 249,2 Hz); 161,82 (d, IcF = 248,4 Hz); ,53; 137,96; 136,96; 136,29; 132,35 (d, 3ICF = 8,3 Hz); 3C-F 131,61 (d, 1C F 7,6 Hz); 128,39; ,58; 115, 31 (d, 2ICF = 21,9 Hz); 114,98 (d, 2I C-F 21,9 Hz); 2C-F 114,59 (d, IC-F = 21,9 Hz); 72,24; 68,10; 63,75; 60,75; 42,52; 41,62; 29,16; 14,15 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C28H32F2N40.H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 61,75 6,29 10,28 - trouvées......... 61,22 6,03 10,02 119 2612924 EXEMPLE 36 ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-[2- (1 1- diméthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl]-6,8-nonadiènoate de sodium A une solution de ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)- 3,5-dihydroxy-8-[2-(1,1-diméthyléthyl)-2H-tétrazol-5-yl]-6,8- nonadiénoate d'éthyle (330 mg, 0,63 mmole) dans 6 ml de tétra- hydrofuranne à 0 C, on ajoute 630 pl d'une solution de NaOH 1M. La suspension trouble est agitée à 0 C durant 30 minutes puis à la température ambiante pendant 150 minutes supplémentaires, de façon à obtenir une solution homogène limpide. Une chroma- tographie en couche mince par voie analytique soumises à une élution à l'aide d'un mélange à 50% (v/v) d'acétate d'éthy- le/hexanes montre aucune matière de départ autre que celle de la tâche immobile à l'origine. La plus grande partie des solvants volatils est évaporée sous pression réduite à environ -15 C. La solution du sel de sodium du produit lyophilisé sous un vide élevé conduit à l'obtention de 320 mg (en rende- ment quantitatif) du dérivé en rubrique dont le point de fusion est >120 C avec décomposition. IR (KBr) Vmax: 3413 (v.br.), 1600 (s), 1575 (s), 1503 (v.s.), 1338 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm-1; 1H RMN (DMSO-d6) 6: 7,29 (4H, d, I = 7, 2 Hz); 6,95 (2H, t, I = 8,9 Hz); 6,83-6,78 2H, m); 6,53 (1H, d, I = 15,5 Hz); ,37 (1H, dd, I = 5,6, 15,6 Hz); ,0 (1H, br. D20 échangeable); 4,16 (1H, q, I = 6,1 Hz); 3,67 (1H, m); 3,37 (1H, br. D20 échangeable); 2,05 (1H, dd, I = 15,1, 3,5 Hz); 1,86 (1H, dd, I = 8,6, 15,1 Hz); 1,53-1,29 (2H, m); 1,54 (9H, s). 13C RMN (DMSO-d6) 6: 176,40; 162,50; 161,54 (d, lIC-F = 246,1 Hz); 1 C-F , 98 (d, IC-F = 249,7 Hz); 143,15; 139,54; 137,87; 136,23; 132,0 (d,3ICF = 8,3 Hz); 2612924 131,25 (d, 3I 7,6 Hz); 125,91 2 C-F ,31 (d, I C-F =21,9 Hz); 114,43 (d, IC-F = 21,9 Hz); 68,45; 65,75; 63,35; 44,64; 43,52; 28,53 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C26H27F2N404Na.H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - caleulées........ 56,11 5,61 10,07 - trouvées......... 56,96 5,06 9,99 EXEMPLE 37 4,4-difluoro-3,3'-diméthylbenzophénone On ajoute du 2-fluorotoluène (8 ml, 73 mmoles) à un mélange vigoureusement agité de chlorure d'aluminium (61, 43 g, 460 mmoles) et de tétrachlorure de carbone (135 ml) à 0 C. Après 10 minutes, on ajoute goutte à goutte pendant 4 heures du 2fluorotoluène (92 ml, 837 mmoles) dans du tétrachlorure de carbone (75 ml) et l'on agite le mélange pendant 2 heures à 0 C. AVERTISSEMENT: Une réaction spontanée vigoureuse s'est produit après l'addition du 2fluorotoluène. On refroidit le mélange à -20 C et on trempe à l'aide de HC1 2N (250 ml). On sépare la couche organique, on lave à l'aide de saumure et on sèche (MgSO4). On élimine le solvant par évaporation et le résidu est dissous dans du benzène (200 ml) et traité à l'eau (200 ml) et à l'acide acétique (50 ml). Après 15 heures d'agi- tation, on sépare la couche organique, on sèche (MgSO4) et on évapore. Une cristallisation dans l'éthanol donne 50 g (49%) du dérivé en rubrique; point de fusion = 128-130 C. IR (KBr) vmax: 1650 cm-1; 1H RMN (CDC13) 6: 7,66 (d, I = 7,3 Hz, 2H); 7, 59 (m, 2H); 7,09 (t, I = 8,8 Hz, 2H); 3,32 (s, 6H). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C15H12 2 121 2612924 et on obtient les valeurs suivantes: C H - calculées....... 73,16 4,91 - trouvées........ 72,96 4,80 EXEMPLE 38 1,1-bis(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)éthanol On traite une solution de 1,5-diméthyltétrazole (2,55 g, 26 mmoles) dans du tétrahydrofuranne sec (15 ml) à -78 C par du n-butyllithium (12,5 ml d'une solution 2,5M dans de l'hexane, 31,2 mmoles) et l'on agite le mélange pendant 15 mi- nutes. On ajoute de la 4,4'-difluoro-3,3'-diméthylbenzophénone (5 g, 20,3 mmoles) dans du tétrahydrofuranne sec (20 ml), on agite le mélange pendant 1 heure et on trempe ensuite à l'aide de HCl 2N (250 ml). On extrait la phase aqueuse à l'aide d'acétate d'éthyle (3 x 50 ml) et les couches organiques rassemblées sont séchées (MgSO4) et évaporées. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange EtOAc à 20%/hexane (v/v) comme éluant, ce qui donne 3,7 g (52%) de produit. Une recristallisation dans un mélange EtOAc/hexanes donne le dérivé en rubrique; point de fusion 41-42 C. IR (KBr) vmax: 3400 (br) cm-1 1ma H RMN (CDC13) 6: 7,20 (d, I = 7,1 Hz, 2M); 7,10 (m, 2H); 6,88 (t, I = 8,6 Hz, 2H); 4,84 (s, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,71 (s, 2H); 2,20 (s, 6H). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C18H18F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 62,79 5,27 16,27 - trouvées........ 62,73 5,32 16,16 EXEMPLE 39 1,1-bis(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)éthène Un mélange de 1,1-bis(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthanol (3,58 g, 10,9 mmoles) et de 122 2612924 sulfate acide de potassium (530 mg) est chauffé à 195 C pen- dant 1,5 heures. On refroidit le mélange à 70 C et l'on ajoute ml de chloroforme. On élimine le matériau insoluble par filtration et l'on évapore le filtrat. Le résidu est cristallisé dans un mélange EtOAc/hexane, ce qui donne 3,38 g (100%) du dérivé en rubrique, point de fusion = 138-139 C. H RMN (CDC13) 6: 7,20-6,80 (m, 6H); 6,65 (s, 1H); 3,56 (s, 3H); 2 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: 18H16F2N4 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 66,25 4,95 17,17 - trouvées........ 66,15 5,05 17,24 EXEMPLE 40 3,3-bis(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)-2-propénal Une solution de 1,1-bis(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-(1- méthyltétrazol-5-yl)éthène (3,58 g, 11,0 mmoles) dans du tétrahydrofuranne sec (20 ml) à -78 C est traitée à l'aide de n-butyl- lithium (5,3 ml d'une solution 2,5M dans de l'hexane, 13,25 mmoles) et on agite le mélange à -78 C pendant 0,5 heu- re. On ajoute du formiate d'éthyle (1,33 ml, 1,22 g, 16,5 mmo- les) et on laisse le mélange se réchauffer à 23 C en une heure, puis on trempe à l'aide de HCl 2N (250 ml). On extrait la phase aqueuse à l'aide d'acétate d'éthyle (3 x 50 ml) et les couches organiques rassemblées sont séchées (MgSO4) et évaporées. On purifie le résidu par chromatographie en utili- sant comme éluant un mélange EtOAc à 20%/hexane, ce qui donne 2,2 g (57%) du dérivé en rubrique sous la forme de mousse. MS (CI): m/e = 355 pour (M+H)+. IR (KBr) vmax: 1660 cm. H RMN (CDC13) 6: 9,62 (s, 1H); 7,25-7,05 (m, 3H); 6,85-6,65 (m, 3H); 3,73 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 2,13 (s, 3H). 123 1292 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C19H16F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 64,41 4,56 15,82 - trouvées........ 64,60 4,70 15,62 EXEMPLE 41 ,5-bis(4-fluoro-3-méthylphényl)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)-2,4pentadiénal * A une solution de 3,3-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénal (2,12 g, 5,98 mmoles) et d'acétaldéhyde de triphénylphosphoranylidène (1,89 g, 6,22 mmo- les) sous atmosphère d'argon, on ajoute 26 ml de benzène sec. La suspension est rapidement chauffée à reflux sous atmosphère d'argon à l'aide d'un bain d'huile. Les solides se dissolvent très rapidement à la température du reflux et la couleur de la solution devient brun sombre. La réaction se poursuit à la température du reflux pendant un total de 60 minutes. Une chromatographie en couche mince par voie analytique subissant dix élutions à l'aide d'un mélange à 20% (v/v) d'acétate d'éthyle/hexanes montre l'obtention du produit recherché à Rf = 0,35. Le mélange réactionnel brut est versé sur un lit court de gel de silice et élué par deux litres d'un mélange à 20% (v/v) d'acétate d'éthyle/hexanes. On obtient ainsi 2,12 g (93,3%) du dérivé en rubrique (la chromatographie en couche mince est homogène). MS(CI): m/e = 381 pour (M+H)+. IR (KBr) vmax: 1679 (s), 1606 (s), 1591 (s), 1500 (s), 1438 (m), 1250 (s), 1231 (s), 1138 (s), -1 1125 (s) cm 1 1H RMN (CDC13) 6: 9,53 (1H, d, I = 7,47 Hz); 7,44 (1H, d, I = 16,0 Hz); 7,15-7,09 (3H, m); 6,9-6,7 (3H, m); 5,80 (1H, dd, I = 15,6, 7,44 Hz); 3,55 (3H, s); 2,33 (3H, d, I = 1,9 Hz); 2,11 (3H, d, I = 1,8 Hz). 124 2612924 3C RMN (CDC13) 6: 192,51; 162,4 (d, IICF = 250,7 Hz); 162,0 (d, IcF = 250 Hz); C-F 156,23; 152,57; 147,82; 134,88; 134,83; 134,37; 133,77 (d,3IcF = 6,04 Hz); 3 C-F,4H) 133,19 (d, 3ICF = 6,04 Hz); 131,94; 3C- ,04 (d, 3ICF = 8,31 Hz); 129,32 (d, ICF = 8,31 Hz); 126,22; 126,00; 119,57; ,66 (d, 2I = 23,4 Hz); C-F 115,59 (d, ICF = 23,41 Hz); C-F 3,1H) 33,64; 14,59; 14,36 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C21 H18F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 56,11 5,61 10,07 - trouvées........ 56,96 5,06 9,99 EXEMPLE 42 9,9-bis(4-fluoro-3-méthylphényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiènoate d'éthyle Une solution de dianion d'acétoacétate d'éthyle (1,42 ml, 11,1 mmoles) dans 15 ml de tétrahydrofuranne sec est produite de la façon décrite dans l'exemple 10, à partir de 450 ml (11,3 mmoles) de NaH (à 60% dans une huile minérale) et de 4,5 ml (11,1 mmoles) de n-BuLi 2,5M dans l'hexane à 0 C sous atmosphère d'argon. La solution dianionique organe, après avoir été refroidie à -78 C, est transformée à l'aide d'un conduit dans une solution de 15 ml de tétrahydrofuranne conte- nant 2,12 g (5,6 mmoles) de 5,5-bis-(4-fluoro-3-méthylphényl)- 4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)2,4-pentadiénal à -78 C. Le mélange réactionnel est agité à -78 C pendant 15 minutes. Une chromatographie en couche mince par voie analytique, soumise à une élution à l'aide d'un mélange à 50% (v/v) d'acétate d'é- thyle/hexanes montre la production du produit principal à Rf = 0,16. Le mélange réactionnel est dilué dans 20 ml HC1 IN et les résidus organiques sont extraits à l'aide de deux fois ml d'acétate d'éthyle successivement. Les couches organi- ques sont combinées, séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite; on obtient ainsi un sirop pâle. Le produit brut est chromatographié dans une colonne de gel de silice subissant une élution avec un mélange à 35% (v/v) d'acétate d'éthyle/hexanes; on obtient ainsi 1,39 g (48,7%) du dérivé en rubrique. MS(CI): m/e = 511 pour (M+H). IR (KBr) vmax: 3219 (v.s, br), 3000 (s); 1744 (s); 1719 (s); 1500 (s); 1325 (m); 1250 (s); 1231 (s); 1119 (s); 1035 (s); -1 735 (s) cm H RMN (CDC13) 6: 7,1-7,0 (3H, m); 6,8-6,6 (3H, m); 6,68 (1H, d, I = 15,63 Hz); , 30 (1H, dd, I = 5,76, 15,63 Hz); 4,63 (1H, br), 4,18 (2H, q, I = 6,96 Hz); 3,54 (3H, s); 3,44 (2H, s); 2,93 (1H, br, D20 échangeable); 2,65-2,75 (2H, m); 2,29 (3H, d, I = 1,65 Hz); 2,08 (3H, d, I = 1,41 Hz); 1,27 (3H, t, I = 6,96 Hz). 13C RMN (CDC13) 6: 166,66; 161,52 (d, lIC-F = 248,40 Hz); 161,13 (d, ICF = 250,66 Hz); 153,53; 148,08; 135,64; 135,26; 135,03; 133,44 (d, I = 4,53 Hz); 3C-F 132,71 (d, 3ICF = 4,53 Hz); 129,58 (d, 3ICF = 8,31 Hz); 3CF 128,73 (d, ICF = 7,55 Hz); 128,36; 125,33; 125,44; 120,47; ,21 (d, 2IcF = 21,90 Hz); 67,93; 61,59; 49,86; 49,07; 33,56; 14,46 (d, 3IcF = 11,33 Hz); C-F 14,33; 14,09 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C27H28F2N404. H20 et on obtient les valeurs suivantes: 126 2612924 C H N - calculées....... 61,36 5,72 10,60 - trouvées........ 62,47 5,59 8,23 EXEMPLE 43 ( )-érythro-9,9-bis(4-fluoro-3-méthylphényl)-3,5-dihydroxy-8- (1-méthyllH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate d'éthyle A une solution de 9,9-bis(4-fluoro-3-méthylphényl)-5- hydroxy-8-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiènoate d'éthyle (1, 39 g, 2,7 mmoles) préparé dans l'exemple 42 est dissous dans 30 ml de tétrahydrofuranne sous atmosphère d'ar- gon à 0 C (sur un bain d'eau glacée). A cette solution jaune, on ajoute 3 ml (3,0 mmoles) d'une solution de triéthylborane dans le tétrahydrofuranne (1M dans le tétrahydrofuranne), en une seule portion. La solution est agitée à 0 C pendant une heure avant d'être refroidie à - 78 C (à l'aide d'un bain acétone-neige carbonique). A cette solution jaune pâle forte- ment agitée, on ajoute 0,12 g (3,2 mmoles) de NaBH4 sec et laisse la réaction se poursuivre à -78 C pendant une heure supplémentaire. Le mélange réactionnel brut à -78 C est dilué dans 20 ml de HC1 1N et la suspension froide résultante est ramenée à température ambiante. Le résidu organique subit deux extractions successives à l'aide de 30 ml d'acétate d'éthyle et les couches organiques recueillies sont combinées, séchées sous MgSO4 et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi un sirop épais. La matière brute est redissout dans 250 ml de méthanol et la solution est maintenue au repos à la température ambiante durant 16 heures. Une chromatographie en couche mince par voie analytique de la solution méthanolique (ayant subi deux élutions à l'aide d'un mélange à 50% (v/v) d'acétate d'éthyle/hexanes) montre l'obtention d'un produit à Rf = 0,10. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice subissant une élution à l'aide d'un mélange à 20% (v/v) d'acétate d'éthyle/hexanes. Les fractions convenables sont recueillies et on obtient ainsi 0,95 g (68%) du dérivé en rubrique. MS(CI): m/e = 513 pour (M+H). IR (KBr) vmax: 3438 (s), 3000 (s); 1735 (s); 1500 (s); 1441 (s); 1250 (s); -1230 (s); 1119 (s) cm1. 1230 (s); 1119 (s) cm 127 2612924 H RMN (CDC13) 6: 7,08-7,02 (3H, m); 6,77 (1H, t, I = 8,91 Hz); 6,69-6,63 (2H, m); 6,66 (1H, d, I = 15,7 Hz); 5,31 (1H, dd, I = 6,12, 15,7 Hz); 4, 42 (1H, br); 4,22 (1H, br); 4,16 (2H, q, I = 7,2 Hz); 3,80 (1H, br. D20 échangeable); 3,72 (1H, br. D20 échangeable); 3,56 (3H, s); 2,45 (2H, d, I = 6,12 Hz); 2,28 (3H, d, I = 1,65 Hz); 2,08 (3H, d, I = 1,5 Hz); 1,8-1, 57 (2H, m); 1,26 (3H, t, I = 7,2 Hz). 3C RMN (CDC13) 6: 172,47; 161,1 (d, iICF = 248,4 Hz); 153,66; 147,5; 137,66; 137,31; 135,78; 133,36; 132,68 (d, IC-F = 6,04 Hz); 129,58 (d, 3ICF = 8,31 Hz); 128,68 (d, 3ICF 8,31 Hz); 127,43; ,50; 115,16 (d, 2IC-F = 22,65 Hz); 71,98; 68,40; 60,88; 42,37; 41,45; 33,56; 14,53; 14,33; 14,15 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C27H30F2N404 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 63,27 5,90 10,93 - trouvées........ 62,80 6,17 10,34 EXEMPLE 44 ( )-érythro-9,9-bis(4-fluoro-3-méthylphényl)-3,5-dihydroxy-8- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de sodium A une solution de 9,9-bis(4-fluoro-3-méthylphényl)-5- hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiènoate d'éthyle (0, 80 g, 1,56 mmoles) dans 20 ml de tétrahydrofuranne sous atmosphère d'argon à 0 C on ajoute une solution de NaOH 1,0N (1,56 ml) en une seule portion. L'émulsion jaune 128 2612924 pâle résultante est agitée à 0 C (sur un bain d'eau glacée) pendant deux heures, de façon à obtenir une solution transpa- rente pâle. Une chromatographie en couche mince par voie analytique de la solution méthanolique soumise à une élution à l'aide d'un mélange à 20% (v/v) méthanol/CHC13 montre l'obten- tion d'un produit à Rf = 0,16. La plus grande partie des solvants organiques volatils sont évaporés sous pression réduite et le produit recherché est lyophilisé sous un vide élevé. On obtient ainsi 0,8 g (rendement quantitatif) du dérivé en rubrique que l'on constate contenir environ 1 mole d'eau. IR (KBr) Vmax: 3425 (v.br), 1575 (s); 1500 (s); 1438 (s); 1400 (s); 1225 (s); -1 1116 (s) cm H RMN (DMSO-d6) 6: 7,26-7,19 (3H, m); 6,95 (1H, t, I = 8,91 Hz); 6,786,70 (2H, m); 6,49 (1H, d, I = 15,5 Hz); ,13 (1H, dd, I = 5,43, 15,5 Hz); 4,15 (1H, br, q, I = 6,03 Hz); 3,68 (3H, s); 3,67 (1H, br); 3,45 (2H, v. br, D20 échangeable); 2,26 (3H, br.s), 2,05 (3H, br.s); 2,05 (1H, br); 1, 85 (1H, dd, I = 8,37, 14 Hz); 1,55-1,25 (2H, m). 3C RMN (DMSO-d6) 6: 175,09; 159,03 (d, lIcF = 242,36 Hz); ,08 (d, ICF = 242,36 Hz); 151,84; 144,17; 138,35; 135,01 (d, I = 3,78 Hz); 3C-F 134,12 (d 3IC-F 3,02 Hz); 131,83 (d, 3IC = 4,53 Hz); C-F ,83 (d, 3ICF = 3,78 Hz); C-F 128,34 (d, ICF = 8,31 Hz); 127, 11 (d, ICF = 8,31 Hz); C-F 123,84; 123,52; 123,30; 123,10; 112,87; ,49; 113,99 (d, 2ICF = 22,65 Hz); 129 2612924 113,69 (d, 2ICF = 23,41 Hz);. 67,66; ,12; 44,12; 43,24; 33,18; 14,0; 14,15 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C25H25F2N404Na-2H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 55,35 5,39 10,33 - trouvées........ 55,01 5,01 9,82 EXEMPLE 45 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-éthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propéno- ate d'éthyle et 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(2-éthyl-2H-tétra- zol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle A.- 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(2-éthyl-2H-tétrazol-5-yl)-2- propénoate d'éthyle A une solution de 10,0 g (0,028 mole) de 3,3-bis(4-fluo- rophényl)-2-(lH-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle (préparé dans l'exemple 2) dans 75 ml de N,N-diméthyl- formamide, on ajoute 1,2 g (0,03 mole) d'hydrure de sodium à 60% dans une huile minérale. après agitation durant 30 minutes, l'hydrure de sodium est dissous et on ajoute à la solution 8,5 g (0,056 mole) d'iodoéthane. La solution est agitée à température ambiante durant 16 heu- res, puis est diluée jusqu'à former 400 ml par addition d'eau et subit ensuite une extraction par CH2C12. Les extraits sont séchés et concentrés sous vide. Le résidu est trituré dans le l'hexane pour éliminer l'huile minérale. Le résidu est absorbé sur gel de silice par dissolution dans CH2C12 et addition de gel de silice sec, puis concentration sous vide jusqu'à l'obtention d'une poudre sèche. La matière est transférée au sommet de la colonne de gel de silice et éluée à l'aide d'un mélange de 10% (v/v) d'acétate d'éthyle dans l'hexane. On obtient ainsi 4,9 g (45,5%) du dérivé en rubrique dont le point de fusion est de 113-114,5 C. IR (KBr) vmax: 1710 (s), 1601 (s); 1505 (s); max -1 1160 (s); 596 (s); 550 (s) cm 2612924 H RMN (CDC13) 6: 7,31-7,28 (m, 2H); 7,11-6,85 (m, 6H); 4,56 (q, 2H); 4,10 (q, 2H); 1,51 (t, 3H); 1,02 (t, 3H) ppm. 13C RMN (CDC13) 6: 167,03; 165,62 (d); 165,28 (d); 162,64; 160,64 (d); 160,34 (d); 152,76; 136,86 (d); 136,00 (d); 131,92 (d); 131,75 (d); 131, 10 (d); ,92 (d); 115,53 (d); 115,35 (d); ,13 (d); 114,96 (d); 61,41; 48, 31; 14,51; 13,70 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C20H18F2N402 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 62,50 4,73 14,58 - trouvées........ 62,28 4,72 14,51 B.- 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-éthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2- propénoate d'éthyle Les fractions appropriées obtenues par élution continue de la colonne de gel de silice de l'étape A par un mélange de 10% (v/v) d'acétate d'éthyle dans l'hexane sont évaporées jusqu'à l'obtention de 5,1 g (47,4%) du dérivé en rubrique dont le point de fusion est de 97- 99 C. IR (KBr) Vmax: 1720 (s), 1605 (s); 1507 (s); -1 1160 (s); 845 (s); 540 (s) cm H RMN (CDC13) 6: 7,40-6,90 (m, 8H); 4,00 (q, 2H); 3,88 (q, 2H); 1,16 (t, 3H); 1,00 (t, 3H) ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C20H18F2N402 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 62,50 4,73 14,58 - trouvées........ 62,27 4,73 14,51 131 2612924 EXEMPLE 46 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-éthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-pro- Pénol A une solution de 1,0 g (2,6 mmoles) de 3,3-bis(4-fluo- rophényl)-2-(1-éthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle à -78 C dans CH2C12, on ajoute rapidement 7,8 ml (7,8 mmoles) d'une solution d'hydrure de diisobutylaluminium (1,OM) dans le chlorure de méthylène. Après agitation durant 45 minutes on verse, brutalement dans le mélange, une solution de HC1 IN. La couche organique est séparée, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. L'huile résiduelle est triturée dans de l'hexane. On obtient ainsi 0,9 g (100%) du dérivé en rubrique dont le point de fusion est de 103-111 C. 1H RMN (CDC13) 6:7,41-7,34 (m, 2H); 7,18-7,09 (m, 2H); 6,91-6,87 (m, 4H); 4,7 (s, 2H); 3,80 (q, 2H); 1,21 (t, 3H) ppm. 3C RMN (CDC13) 6: 166,04; 165,91 (d); 165,47 (d); 161,08; 160,84; 156,02; 135,78 (d); 134,22 (d); 131,73 (d); 131,69 (d); 131,55 (d); 131,51 (d); 116,01 (d); ,94 (d); 115,57 (d); 115,50 (d); 61,91; 42,85; 14,13 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C18H16F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 63,16 4,72 16,37 - trouvées........ 62,99 4,73 16,40 EXEMPLE 47 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(2-éthyl-2H-tétrazol-5-yl)-2-propé- nol On opère selon la méthode générale décrite dans l'exem- ple 46, si ce n'est que le 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-éthyl- 1H-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle utilisé y est remplacé par 1,0 g de 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(2-éthyl-2H-têtrazol- -yl)-2-propénoate d'éthyle; on obtient ainsi 0,9 g du dérivé en rubrique dont le point de fusion est de 82-84 C. 132 2612924 H RMN (CDC13) 6: 7,30-7,33 (m, 2H); 7,08-6,87 (m, 6H); 4,57 (d, 2H); 4,48 (d, 2H); 2,88 (t, 1H); 1,43 (t, 1H). 13C RMN (CDC13) 6: 165,04; 164,82 (d); 164,67 (d). 160,12; 159,78; 147,08; 137,56 (d); 136,45 (d); 131,47 (d); 131,43 (d); 131,34 (d); 131,25 (d); 115,53 (t); ,13 (t); 114,72 (d); 62,89; 48,24; 14,40 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C18H16F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 63,16 4,72 16,37 - trouvées........ 63,22 4,74 16,41 EXEMPLE 48 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-éthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propé- nal 0,9 g de chlorochromate de pyridinium sont ajoutés à une solution de 0,8 g (2,3 mmoles) du 3,3-bis(4-fluorophényl)-2- (1-éthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénol dans le chlorure de méthylène. La solution devient jaune clair puis s'assombrit en donnant lieu à la formation d'un précipité gommeux sombre. Après agitation à température ambiante durant 16 heures, le mélange est directement versé dans une colonne de gel se silice subissant une élution à l'aide de chlorure de méthy- lène, on obtient ainsi 0,65 g (83%) du dérivé en rubrique dont le point de fusion est de 144-145 C. IR (KBr) vmax: 1680 (s); 1600 (s); 1515 (s); 1135 (s), 855 (s); 640 (s); H RMN (CDC13) 6: 9,65 (1H, s); 7,36-7,20 (4H, m); 7,05-6,88 (4H, m); 4,01 (2H, q); 1,38 (3H, t); 13C RMN (CDC13) 6: 189,02; 167,07 (d); 166,51 (d); 164,68; 162,04; 150,41; 133,65 (d); 133,48 (d); 132,34 (d); 132,18 (d); 124,11; 116,46 (d); 133 2612924 116,34 (d); 116,02 (d); 115,90 (d); 43,00; 14,34 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C18H14F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 63,53 4,15 16,47 - trouvées........ 62,90 4,13 16,37 EXEMPLE 49 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(2-éthYl-2H-tétrazol-5-yl)-2-propé- nal La réaction de 4,0 g (12,0 mmoles) de 3,3-bis(4-fluoro- phényl)-2-(2-éthyl-2H-tétrazol-5-yl)-2-propénol avec 4,5 g de chlorochromate de pyridinium est mise en oeuvre selon la méthode décrite dans l'exemple 48; on obtient ainsi la produc- tion de 3,25 g (79,7%) du dérivé en rubrique dont le point de fusion est de 138-139 C. 1H RMN (CDC13) 6: 9,70 (1H, s); 7,39-7,32 (2H, m); 7,23-7,14 (2H, m); 7, 04-6,86 (4H, m): 4,62 (2H, q); 1,56 (3H, t); 3C RMN (CDC13) 6: 190,04; 166,71 (d); 165,86 (d); 163,01; 161,68; 161,16 (d); 160,86 (d); 135,62 (d) ; ,55 (d); 133,69 (d); 133,53 (d); 132,37 (d); 137,19 (d); 127,74; 116,06 (t); ,59 (d); 115,17 (t); 48,45; 14,59 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C18H14F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 63,53 4,15 16,47 - trouvées........ 63,53 4,11 16,74 EXEMPLE 50 5,5-bis(4-fluorophényl)-4-(1-éthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4- pentadiénal Une solution de 0,65 g (1,9 mmoles) de 3,3-bis(4-fluoro- phényl)-2-(1-éthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénal et de 0,64 g 134 2612924 (2,1 mmoles) d'acétaldéhyde de triphénylphosphoranylidène dans le benzène est chauffée à température du reflux durant 2 heu- res. La solution est concentrée sous vide et le résidu purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, subissant une élution à l'aide de CH2C12; on obtient ainsi 0,55 g (79,7%) du dérivé en rubrique dont le point de fusion est de 163-165 C. 1H RMN (CDC13) 6: 9,54 (1H, d); 7,49 (1H, d); 7,42-6,96 (8H, m); 5,76 (1H, dd); 8,89 (2H, q); 1,27 (3H, t); 3C RMN (CDC13) 6: 192,41; 166,21 (d); 165,77 (d); 161,18; ,71; 155,04; 151,58; 150,10; 148,34; 148,27; 147,91; 138,90; 134,97; 134,53; 132,77; 132,60; 132,20; 132,03; 120,35; 116,43; 116,26; 116,03; 115,78; 42,66; 14,30 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C20H16F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 65,57 4,41 15,30 - trouvées........ 65,32 4,77 14,76 EXEMPLE 51 5,5-bis(4-fluorophényl)-4-(2-éthyl-2H-tétrazol-5-yl)-2,4- pentadiénal On répète la procédure décrite dans l'exemple 50, si ce n'est que l'on utilise 3,25 g (9,5 mmoles) de 3,3-bis(4-fluo- rophényl)-2-(2-éthyl-2H-tétrazol-5-yl)-2-propénal et 3,05 g (10,0 mmoles) d'acétaldéhyde de triphénylphosphoranylidène; on obtient ainsi 3,3 g (95%) du dérivé en rubrique dont le point de fusion est de 117-120 C. H RMN (CDC13) 6: 9,54 (1H, d); 7,49 (1H, d); 7,34-7,11 (4H, m); 7,00-6,78 (4H, m); 5,94 (1H, dd); 4,60 (2H, q); 1,52 (3H, t); 13C RMN (CDC13) 6: 193,23; 165,83; 165,08; 162,91; 160,83; ,10; 154,47; 151,28; 149,46; 140,21; 132,89; 132,72, 132,13; 132,00; 130,56; 2612924 116,00; 115,56; 115,28; 114,89; 48,46; 14,63 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C20H10F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: *C H N - calculées....... 65,57 4,41 15,30 - trouvées........ 65,36 4,40 15,64 EXEMPLE 52 9,9-bis(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-(1-éthyl-lH-tétrazol- -yl)-3-oxo-6,8-nonadiènoate d'éthyle A une solution de 0,5 g (1,4 mmoles) de 5,5-bis(4-fluo- rophényl)-4-(1-éthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4-pentadiénal dans le tétrahydrofuranne à -50 C, on ajoute 1,75 ml (1,4 mmoles) d'une solution fraîchement préparée de dianion d'acétoacétate d'éthyle 0,8M [décrit dans l'exemple 10]. La solution est agitée durant 30 minutes à -50 C puis on la laisse à -10 C durant les 30 minute suivantes. La solution est rapidement additionnée de HC1 IN et subit une extraction à l'aide de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont séchés et concentrés sous vide. Le résidu est purifié par chromatogra- phie sur colonne de gel de silice subissant une élution à l'aide de chloroforme; on obtient ainsi 0,4 g du dérivé en rubrique sous forme d'une huile. MS(CI): m/e = 497 pour (M+H). H RMN (CDC13) 6: 7,29-7,11 (4H, m); 6,87-6,83 (4H, m); 6,72 (1H, d); 5,24 (1H, dd); 4,62 (1H, m); 4,16 (2H, q); 3,88 (2H, q); 3,44 (2H, s); 3,30 (1H, d); 2,71 (2H, d); 1,25 (3H, t) ppm; 3C RMN (CDC13) 6: 166,69; 165,31; 164,92; 160,32; 159,95; 152,64; 146,82; 136,70; 135,98; 135,34; 135,26; 135,18; 132,38; 132,20; 131,62; 131,45; 128,26; 121,25; 115,92; 115,78; ,48; 115,34; 91,48, 67,75; 61,51; 49,87, 49,14; 42,55; 14,27; 14,09 ppm. 136 2612924 EXEMPLE 53 9,9-bis(4-fluorophényl-5-hydroxy-8-(2-éthyl-2H-tétrazol- -yl)-3-oxo-6,8-nonadiènoate d'éthyle A une solution de 2,0 g de 5,5-bis(4-fluorophényl)-4- (2-éthyl-2H-tétrazol-5-yl)-2,4-pentadiénal dans 20 ml de tétrahydrofuranne à -40 C, on ajoute 6,9 ml (5,5 mmoles) d'une solution fraîchement de dianion d'acétoacétate d'éthyle 0,8M [décrit dans l'exemple 10]. La solution est agitée à -40 C durant 30 minutes puis on la laisse revenir à -10 C. Après une heure au total, le mélange réactionnel est rapidement addi- tionné d'une solution d'HCl 1N. Le mélange est extrait à l'aide de chloroforme, séché sur MgSO4 et concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice; on obtient ainsi 0,4 g du dérivé en rubrique pur. MS(EI): m/e = 496 pour M. 1H RMN (CDC13) 6: 7,29-7,22 (2H, m); 7,13-7,04 (2H, m); 6,90-6,78 (4H, m); 6,71 (1H, d); 4,68-4,48 (3H, m); 4,15 (2H, q); 3,45 (2H, s); 2,73 (3H, d, avec un large épaulement); 1,49 (3H, t); 1,27 (3H, t) ppm. 3C RMN (CDCl3) 6: 164,95; 164,28; 163,91; 159,99; 159,38; ,98; 137,64; 137,56; 136,20; 136,06; ,21; 132,42; 132,25; 131,71; 131,53; 128,90; 115,54; 115,10; 114,93; 114,48; 91,31; 68,11; 61,44; 49,93; 49,36; 48,28; 14,62; 14,10 ppm. Une quantité additionnelle de 1,25 g du dérivé brut en rubrique est également obtenue et elle est utilisée telle quelle sans purification ultérieure. EXEMPLE 54 ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-éthyl- 1H-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate d'éthyle A une solution de 0,5 g (1,0 mmole) de 9,9-bis(4-fluoro- phényl)-5-hydroxy-8-(1-éthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nona- diènoate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne à 0 C, on ajoute 1,1 ml (1,1 mmoles) d'une solution de triéthylborane (solution 1,OM dans le tétrahydrofuranne). La solution est agitée durant 137 2612924 minutes, puis refroidie à -78 C. 0,08 g (2,0 mmoles) de borohydrure de sodium sont alors ajoutés puis 0,5 ml de méthanol. Après 150 minutes d'agitation supplémentaires à -78 C, le mélange est dilué par un volume égal d'hexane et rapidement additionné d'une solution HCl 1N puis soumise à extractions à l'aide d'acétate d'éthyle. Les extraits organi- ques sont séchés sur MgSO4 et concentrés sous vide puis dissous dans le méthanol et agités à température ambiante durant 16 heures. La solution est concentrée sous vide et le produit est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice soumise à élution à l'aide d'une solution 2/98 (v/v) méthanol/chloroforme; on obtient ainsi 0,3 g du dérivé en rubrique sous forme d'une huile. H RMN (CDC13) 6: 7,27-7,13 (4H, m); 6,88-6,84 (4H, m); 6,71 (1H, d); 5,28 (1H, dd); 4,18 (1H, m); 4,17 (3H, q, sur m large); 3,88 (2H, q); 3,71 (2H, dd); 2,45 (2H, d); 1,59 (3H, t); 1,28 (3H, t) ppm; 0 13C RMN (CDC13) 6: 172,37; 165,26; 164,87; 160,31; 159,90; 146,38; 137,77; 135,89; 135,82; 135,28; 132,29; 132,17; 131,61; 131,43; 127,39; 121,48; 115,89; 115,75; 115,49; 115,30; 71,80; 60,86-; 42,48; 42,25; 41,47; 14,26; 14,18 ppm. EXEMPLE 55 ( )-érythro-9,9-(bis(4-fluorophényl)-3.5-dihydroxy-8-(2-éthyl- 2H-tétrazol-5--yl)-6,8-nonadiènoate d'éthyle et ( )-érythro- 7,7-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-6-(2-éthyl-2H-tétrazol- 5-yl)-6-hepténoate d'éthyle A.- ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8- (2-éthyl-2H-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate d'éthyle A une solution de 1,55 g (3,0 mmoles) de 9,9-bis(4-fluo- rophényl)-5-hydroxy-8-(2-éthyl-2H-tétrazol-5-yl)-3-oxo- 6,8-nonadiènoate d'éthyle brut (préparé dans l'exem- ple 53) dans le tétrahydrofuranne à 0 C, on ajoute 3,3 ml (3,3 mmoles) d'une solution de triéthylborane 1M (solution 1,OM dans le tétrahydrofuranne). Après 138 Z612924 minutes d'agitation, la solution est refroidie à -78 C et on lui ajoute 0,25 g (6,3 mmoles) de borohy- drure de sodium puis 1,2 ml de méthanol. Après agitation pendant 150 minutes supplémentaires, le mélange réac- tionnel est dilué par un volume égal d'hexane et rapide- ment additionné d'une solution HC1 iN. Le mélange subit une extraction à l'aide d'acétate d'éthyle puis les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO4 et concentrées sous vide. Le résidu est dissous dans le méthanol et agité à température ambiante durant 16 heu- res. La solution méthanolique est concentré sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice, soumise à élution d'un mélange 1/99 CH30H/CHC13. Les fractions convenables sont combinées et évaporées sous pression réduite; on obtient ainsi 0,65 g du dérivé en rubrique sous forme d'une huile. MS(EI): m/e = 498 pour M+. H RMN (CDC13) 6: 7,30-7,02 (4H, m); 6,80-6,72 (4H, m); 6,68 (1H, d); 5,45 (4H, dd); 4,52 (2H, q); 4,48 (1H, m); 4,15 (3H, q sur m); 3,72 (1H, m); 2, 45 (2H, dd); 1,67 (2H, m); 1,45 (3H, t); 1,25 (3H, t) ppm; 13C RMN (CDC13) 6: 164,92; 164,29; 164,11; 163,99; 159,98; 159,34; 145,65; 141,24; 137,69; 134,64; 136,83; 136,29; 136,21; 132,39; 132,23; 131,69; 131,51; 128,40; 125,09; 115,53; 115,10; 114,93; 114,51; 72,17; 68,09; ,78; 48,26; 42,50; 41,66; 14,68, 14,19 ppm. B.- ( )-érythro-7,7-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-6- (2-éthyl-2H-tétrazol-5-yl)-6-hepténoate d'éthyle Les fractions convenables de l'élution de la colonne de gel de silice de l'étape A sont combinées et évaporées; on obtient ainsi 0,2 g du dérivé en rubrique dont le point de fusion est de 124-128 C. MS(EI): m/e = 473 pour MH+. 139 2612924 H RMN (CDC13) 6: 7,32-6,78 (8H, m); 4,93 (1H, m); 4,55 (2H, q); 4,17 (3H, q sur m); 3,88 (1H, d); 3,64 (1H, d); 2,45 (2H, dd); 1,83 (2H, m); 1,46 (3H, t); 1,27 (3H, t) ppm; 3C RMN (CDC13) 6: 177,18; 164,94; 164,44; 163,16; ,01; 159,51; 146,58; 137,11; 137,05; 135,92; 135,86; 131,31; 131,15; 130,98; 127-,98; 115,73; 115,31; 115,01; 114,58; 71,44; 68,56; 67,86; 65,28; 60,72; 48,33; 42,44; 41,74; 41,44; 41,36; 14,53; 14,21 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C24H26F2N404 0, 5H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 59,87 5,66 11,64 - trouvées........ 59,62 5,62 11,21 EXEMPLE 56 ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-éthyl- 1H-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de sodium Une solution de 1,0 g (2,0 mmoles) de 9,9-bis(4-fluoro- phényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-éthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nona- diènoate d'éthyle et de 2 ml (2,0 mmoles) d'hydroxyde de sodium 1N dans 25 ml d'éthanol est agitée durant 45 minutes. Le mélange réactionnel est concentré sous vide et le résidu est dissous dans de l'eau. La solution aqueuse est lyophilisée sous vide; on obtient ainsi le dérivé en rubrique que l'on constate contenir environ une mole d'eau et dont le point de fusion est de 193-203 C. MS(FAB): m/e = 493 pour (M+H)+. IR (KBr) vmax: 3200 (v.br); 1650 (br); 1600 (s); 1580 (s); 1510 (s); 1410 (br); 1230 (s); 850 cm 1 1H RMN (CDC13) 6: 7,37-7,29 (4H, m); 7,05-6,88 (4H, m); 6,50 (1H, d); 5,08 (1H, dd); 4,12 (1H, m); 4,04 (2H, q); 3,62 (1H, m); 3,35 (2H); 2,03-1,78 (2H, m); 1,46-1,23 (2H, m); 1,18 (3H, t) ppm. 2612924 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C24H23F2N404Na.*H2 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 56,48 4,94 10,98 - trouvées........ 56,28 4,96 10,56 EXEMPLE 57 ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxY-8-(2-éthyl-- 2H-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de sodium Une solution de 0,65 g (1,3 mmoles) de ( )-érythro-9,9- bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(2-éthyl-2H-tétrazol-5- yl)-6,8-nonadiènoate d'éthyle et de 1,3 ml (1,3 mmoles) d'une solution d'hydroxyde de sodium 1N dans 25 ml d'éthanol est agitée durant 1 heure. La solution réactionnelle est concen- trée sous vide et le résidu est dissous dans de l'eau. La solution aqueuse est lyophilisée sous vide; on obtient ainsi le dérivé en rubrique dont le point de fusion est de 170- C. MS(FAB): m/e = 493 pour (M+H)+. IR (KBr) vmax: 3200 (v.br); 1650 (br); 1605 (s); 1580 (s); 1512 (s); 1410 (br); 1230 (s); 850 cm-1; H RMN (DMSO-d6) 6: 7,34-6,79 (8H,m); 6,50 (1H, m); ,31 (1H, dd); 5,0 (1H, br.m); 4,58 (2H, q); 4,13 (1H, m); 3,63 (1H, m) ; 3,35 (1H, br.m); 2,03-1,78 (2H, m); 1,46-1,21 (2H, m): 1,34 (3H, t) ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C24H23F2N404Na.1,3H2O 24 23244 4 2 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 55,88 5,00 10,86 - trouvées........ 55,41 4,67 10,54 EXEMPLE 58 ( )-érythro-7,7-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-6-(2-éthyl- 2H-tétrazol-5-yl)-6-hepténoate de sodium Une solution de 0,2 g (0,45 mmoles) de ( )-érythro-7,7- bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-6-(2-éthyl-2H-tétrazol-5- 141 t > 141 2 2612924 yl)-6-hepténoate d'éthyle (préparé dans l'exemple 55, étape B) et de 0,45 ml (0,45 mmole) d'une solution d'hydroxyde de sodium 1N dans 10 ml d'éthanol est agitée durant 1 heure. La solution réactionnelle est concentrée sous pression réduite et le résidu est dissous dans le méthanol. La solution aqueuse est lyophilisée sous vide; on obtient ainsi le dérivé en rubrique. H RMN (CDC13) 6: 7,3-6,7 (8H, m); 5,7 (2H, br.m); 4,8 (1H, m); 4,4 (2H, q); 3,9 (1H, m); 3,65 (1H, m); 2,7 (2H, m); 1,29 (2H, m); 1,2 (3H, t) ppm; 3C RMN (CDC13) 6: 179,64; 164,64; 164,26; 163,27; 163,59; 159,71; 159,35; 145,67; 137,52; 137,46; 136,06; 135,98; 131,34; 131,20; 129,12; 115,65; 115,22; 114,86; 114,44; 70,30; 58,26; 48,18; 18,41; 14,48 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C22H21F2N404Na.2H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 52,59 5,02 11,16 - trouvées........ 52,81 5,32 9,64 EXEMPLE 59 1,1-bis(2,4-diméthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- éthanol Une solution de 8,9 g (91,0 mmoles) de 1,5-diméthylté- trazole dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec à -60 C est additionnée de 48 ml d'une solution 1,89% de n-butyl-lithium (91,0 mmoles). Après 20 minutes d'agitation, on ajoute 18 g (76 mmoles) de 2,2',4,4'tétraméthylbenzophénone [préparé par la méthode décrite dans J. Am. Chem. Soc., 81, 4858 (1959)] dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec et on agite la solution durant 1 heure, période pendant laquelle sa température se réchauffe jusqu'à -20 C. Le mélange réactionnel est brutale- ment additionné d'une solution HC1 1N, puis extraite à l'aide de chloroforme. Les extraits organiques combinés sont séchés 142 2612924 sur MgSO4 et évaporés; on obtient ainsi 22 g du composé en rubrique dont le point de fusion est de 175-177 C. IR (KBr) vmax: 3390 (br); 1620 (s); 1460 (s); 1200 (s); 820 (s) cm-1; 1H RMN (CDC13) 6: 7,26 (2H, d); 6,95-6,83 (4H, m); 4,00 (1H, s); 3,82 (2H, s) ; 3,41 (3H, s); 2,23 (6H, s); 1,83 (6H, s) ppm; 3C RMN (CDC13) 6: 152,34; 139,28; 137,32; 135,79; 133,24; 126,26; 125,92; 77,47; 35,04; 32,99; 21,28; 20,76 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C20H24N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 71,41 7,20 16,67 - trouvées........ 70,82 7,26 16,45 EXEMPLE 60 1,1-bis(2,4-diméthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- éthène Un mélange de 1,8 g (5,4 mmoles) de 1,1-bis(2,4-dimé- thylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthanol et de 100 mg de sulfate acide de potassium est placé sur un bain d'huile préchauffé à 190 C. Après 15 minutes, la masse en fusion est refroidie et on ajoute au résidu du chlorure de méthylène. Les insolubles sont éliminés et la solution est évaporée. Le résidu est cristallisé dans l'éther isopropylique; on obtient ainsi 1,2 g du dérivé en rubrique dont le point de fusion est de 143-143,5 C. IR (KBr) Vmax: 2930 (s); 1635 (s); 1620 (s); 1510 (s); 1450 (s); 820 (s); 740 (s) cm-1; H RMN (CDC13) 6: 7,15-6,80 (6H; m); 6,60 (1H, s); 3,40 (3H, s); 2,36 (3H, s); 2,30 (3H, s); 2,18 (3H, s); 1,85 (3H, s) ppm; 13C RMN (CDCl3) 6: 154,18; 152,21; 138,54; 138,38; 138,06; ,67; 135,40; 135,18; 131,78; 131,72; 129,90; 129,66; 126,77; 126,55; 111,99; 33,65; 21,02; 20,69; 19,95 ppm. 143 12924 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C20H22N4 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 75,45 6,97 17,60 - trouvées........ 75,04 7,03 17,63 EXEMPLE 61 3,3-bis(2,4-diméthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2- propénal Une solution de 1,0 g (3,1 mmoles) de 1,1-bis(2,4-dimé- thylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec est additionnée de 1,64 ml d'une solu- tion 1,89M (3,1 mmoles) de n-butyl-lithium à -78 C. Après agitation sous refroidissement en 30 minutes, on ajoute 0,3 g (4,0 mmoles) de formiate d'éthyle et agite le mélange sous refroidissement durant 2 heures. Le mélange réactionnel est brutalement additionné de HC1 IN et extrait à l'aide de chloroforme. Les fractions organiques combinées sont séchées - 20 sur MgS04 et évaporées. Le résidu est purifié par chromato- graphie sur colonne de gel de silice soumise à élution l'aide d'un mélange 10/90 (v/v) acétate d'éthyle/hexane; on obtient 0,9 g du produit se présentant sous forme d'une huile. La trituration de l'huile à l'aide d'éther isopropylique conduit au composé en rubrique sous forme d'un solide dont le point de fusion est de 117-120 C. MS(CI): m/e = 347 pour (M+H)+. H RMN (CDC13) 6: 9,58 (1H, s); 7,25-6,78 (7H, m); 3,70 (3H, s); 2,40 (3H, s); 2,25 (3H, s); 2,20 (3H, s); 1,90 (3H, s) ppm; 3C RMN (CDC13) 6: 189,49; 168,80; 151,05; 140,87; 140,26; 137,06; 135,86; 134,87, 133,28; 132,04; 129,60; 126,62; 125,28; 34,17; 21,21; 21,06; 20,37; 20,07 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C21H22N40 et on obtient les valeurs suivantes: 144 2612924 C H N - calculées....... 72,81 6,41 16,18 - trouvées........ 72,99 6,43 16,09 EXEMPLE 62 5,5-bis(2,4-diméthylphényl)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- 2,4pentadiénal Une solution de 4,5 g (13,0 mmoles) de 3,3-bis(2,4-dimé- thylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénal et de 4,1 g (13,0 mmoles) d'acétaldéhyde de triphénylphosphoranyli- dène dans du benzène est chauffée à température du reflux durant 6 heures. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice soumise à élution l'aide d'un mélange 10/90 (v/v) acétate d'éthyle/hexane; on obtient ainsi 5,9 g du dérivé en rubrique sous forme d'une huile. MS(CI): m/e = 373 pour (M+H). IR (KBr) v max 1742 (s); 1680; 1615; 1450 (s); 1130 (s); -1. 830 (s); 810 (s) cm 1; 1H RMN (CDC13) 6: 9,42 (1H, d); 7,3 (1H, d); 7,14-6,85 (6H, m); 5,80 (1H, dd); 3,52 (3H, s); 2,35 (3H, s); 2,20 (6H, s); 1,85 (3H, s) ppm; 3C RMN (CDC13) 6: 192,53; 158,44; 152,18; 150,60; 148,18; 139,45; 139,25; 136,14; 135,98; 135,18; 134,63; 131,78; 131,70; 131,28; 130,10; 126,45; 126,25; 121,26; 33,61; 20,90; ;71; 20,18; 20;11 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C23H24N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 74,17 6,50 15,05 - trouvées........ 72,82 6,85 13,33 EXEMPLE 63 9,9-bis(2,4-diméthylphényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol- -yl)-3-oxo-6,8-nonadiènoate d'éthyle On opère selon la méthode générale décrite dans l'exem- ple 42 si ce n'est que le 5,5-bis(4-fluoro-3-méthylphényl)-4- 2612924 (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4-pentadiénal utilisé y est remplacé par 5,9 g (16,0 mmoles) de 5,5-bis(2,4-diméthylphé- nyl)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4-pentadiénal et la matière brute ainsi obtenue est alors purifiée par chromato- graphie sur colonne de gel de silice soumise à élution à l'aide d'un mélange 1/99 (v/v) méthanol/chlorure de méthylène; on obtient ainsi 4 g du dérivé en rubrique. H RMN (CDC13) 6: 7,10-6,95 (3H, m); 6,83-6,75 (3H, m); 6,50 (1H, d); 5,30 (1H, dd); 4,60 (1H, m); 4,14 (2H, q); 3,60 (3H, s); 3,43 (2H, s); 3,0 (1H, bs); 2,70 (2H, d); 2,35 (3H, s); 2,20 (3H, s); 1,90 (3H, s); 1,28 (3H,t) ppm; 13C RMN (CDC13) 6: 202,15; 166,59; 153,39; 149,71; 138,17; * 136,15; 135,98; 135,81; 135,32; 134,96; 131,63; 131,42; 130,34; 130,04; 128,22; 126,36; 126,21; 122,03; 67,91; 61,34; 49,79; 49,24; 33,76, 21,06; 20,89; 20,49; 20,28; 14,02 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C29H34N404 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 69,31 6,82 11,15 - trouvées........ 68,29 6,91 10,88 EXEMPLE 64 ( )-érythro-9,9-bis(2,4-diméthylphényl)-3,5-dihydroxy-8-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate d'éthyle On opère selon la méthode générale décrite dans l'exem- ple 43 si ce n'est le 9,9-bis(4-fluoro-3-méthylphényl)-5-hy- droxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiènoate d'éthyle utilisé y est remplacé par 4 g (8,0 mmoles) de 9,9-bis(2,4-diméthylphényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol- -5-yl)-6,8-nonadiènoate d'éthyle et que la matière brute résultante est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice soumise à élution à l'aide d'un mélange 1/99 (v/v) 146 -- méthanol/chlorure de méthylène; on obtient ainsi 2,5 g du composé en rubrique. MS(CI): m/e = 505 pour (M+H)+. 1H RMN (CDC13) 6: 7,10-6,90 (3H, m); 6,85-6,68 (3H, m); 6,43 (1H, d); 5, 30 (1H, dd); 4,40 (1H, m); 4,35-4,08 (3H, q sur m); 3,90 (iH, s); 3,78 (1H, s); 3,58 (3H, s); 2,47 (2H, d); 2,30 (3H, s); 2,15 (6H, s); 1,88 (3H, s); 1,60 (2H, m); 1,25 (3H, t) ppm; 13C RMN (CDC13) 6: 172,23; 153,67; 149,39; 149,31; 138,18; 136,87; 136,14; 135,95; 135,52; 131,75; 131,54; 130,17; 127,62; 126,47; 126,32; 122,37; 72,05; 68,26; 60,76; 42,48.; 41,70; 33,86; 21,18; 21,00; 20,64; 20,40; 14,21 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C29H36N404 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 69,03 7,20 11,11 - trouvées........ 68,13 7,25 10,84 EXEMPLE 65 ( )-érythro-9,9-bis(2,4-diméthylphényl)-3,5-dihydroxy-8-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de sodium A une solution de 2,5 g (4,95 mmoles) de ( )-érythro- 9,9-bis(2,4-diméthylphényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-té- trazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate d'éthyle dans l'éthanol, on ajoute 4,95 ml d'une solution 1,ON (4,95 mmoles) d'hydroxyde de sodium. Après 90 minutes d'agitation, l'analyse par chroma- tographie en couche mince par voie analytique soumise à élution à l'aide d'un mélange 25/75 (v/v) acétate d'éthyle/he- xane ne montre plus la présence de matière de départ. La solution est concentrée sous vide et le produit recherché est lyophilisé sous vide élevé. On obtient ainsi le composé en rubrique sous forme d'une poudre beige. MS(FAB): m/e = 498 pour M+. IR (KBr) Vmax: 3200 (v.br); 1620 (épaulement); 1580 (br); 1450; 1410; 705 (s) cm-1; 147 619 1H RMN (D20) 6: 6,93-6,41 (6H, m); 6,31 (1H, d); ,21 (1H, dd); 4,23-4,17 (1H, m); 3,93 (1H, m); 3,66 (3H, s); 3,59 (2H, q); 2,31-2,10 (2H, m); 2, 01 (3H, s); 1,73 (3H, s); 1,67 (3H, s); 1,65-1,48 (1,5H, m); 1,12 (-2H, t) ppm; A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C27H31N404Na.0,7 mole EtOH et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 64,27 6,69 10,56 - trouvées........ 64,48 6,84 10,56 EXEMPLE 66 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-[1-(2-méthoxyéthoxy)méthyl-lH- tétrazol-5-yl]-2-propénoate d'éthyle et 3,3-bis(4-fluoro- phényl-2-[2-(2-méthoxyéthoxy)méthyl-2H-tétrazol-5-yl]-2- propénoate d'éthwle 0,67 g à 60% dans une huile minérale (14,0 mmoles) d'hydrure de sodium sont ajoutés à une solution de 5,0 g (14,0 mmoles) de 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1H-tétrazol-5-yl)- 2-propénoate d'éthyle (préparé dans l'exemple 2) dans 50 ml de diméthylformamide et le mélange agité jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. 3,5 g (28,0 mmoles) de chlorure de MEM (chlorure de 2méthoxyéthoxyméthyle) sont alors ajoutés au mélange et l'ensemble est agité durant 64 heures. Le mélange est dilué à l'aide de 200 ml d'eau et subit une extraction à l'aide de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont séchés sur MgSO4 et la solution concentrée sous vide conduit à l'obtention de 6 g des composés en rubrique sous forme d'une huile contenant les deux constituants en un rapport d'environ 1/1, rapport qui est déterminé par résonance magnétique nucléaire protonique. MS(CI): m/e = 445 pour (M+H)+. 1H RMN (CDC13) 6: 7,29-6,84 (8H, m); 5,84 (2H, s); ,43 (2H, s); 4,06 (2H, m); 3,54-3,40 (4H, m); 3,37 (3H, s); 0,99 (3H, m) ppm; 148on17 148 2612924 13C RMN (CDC13) 6: 166,23; 165,90; 165,78; 165,59; 165,12; 163,15; 162,34; 160,93; 160,77; 160,62; ,20; 157,36; 153,61; 142,20; 136,66; 136,61; 135,94; 135,88; 134,53; 134,45; 132,20; 132,03; 131,88; 131,73; 131,19; 131,03; 130,87; 120,04; 115,85; 115,66; ,49; 115,42; 115,22; 115,05; 114,96; ,54; 92,21; 80,97; 76,79; 71,69; 71,10; ,95; 69,53; 69,09; 67,37; 66,73; 61,70; 61,38; 58,89; 36,35; 31,30; 27,80; 26,76; 17,65; 13,60; 13,52 ppm. EXEMPLE 67 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-[1-(2-méthoxyéthoxy)méthyl-lH- tétrazol-5-yl]-2-propénol et 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-[2- (2-méthoxyéthoxy)méthyl-2H-tétrazol-5-yl]-2-propénol Une solution de 65 ml d'une solution 1M (65,0 mmoles) d'hydrure diisobutylaluminium dans le chlorure de méthylène est ajoutée à une solution contenant 6,0 g (13,0 mmoles) de 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-[1-(2-méthoxyéthoxy)méthyl-lH-tétra- zol-5-yl]-2-propénoate d'éthyle et de 3,3-bis(4-fluorophényl)- 2-[2-(2-méthoxyéthoxy)méthyl-2H-tétrazol-5-yl]-2-propénoate d'éthyle [préparés dans l'exemple 66] dans 50 ml de chlorure de méthylène à -78 C. Après 3 heures d'agitation à -78 C, la réaction est hydrolysée par addition d'un excès d'HCl 1N. La couche aqueuse est séparée et extraite à l'aide de chlorure de méthylène. Les extraits organiques combinés sont séchés et concentrés sous vide; on obtient ainsi 5,2 g des composés en rubrique sous forme d'une huile dont le rapport, déterminé par résonance magnétique nucléaire protonique, est d'environ 1/1. MS(EI): m/e = 402 pour M+. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C20H20F2N403 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 59,70 5,02 13,93 - trouvées........ 59,89 5,09 13,99 149 2612924 EXEMPLE 68 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-[1-(2-méthoxyéthoxy)méthyl-lH- tétrazol-5-yl]-2-propénal et 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-[2- (2-méthoxyéthoxy)méthyl-2H-tétrazol-5-yl)-2-propénal 6,6 g de chlorochromate de pyridinium sont ajoutés à une solution contenant 5,2 g (13,0 mmoles) de 3-3-bis(4-fluorophé- nyl)-2-[1-(2-méthoxyéthoxy)méthyl-lH-tétrazol-5-yl]-2-propénol et 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-[2-(2-méthoxyéthoxy)méthyl-2H- tétrazol-5-yl]-2-propénol [préparés dans l'exemple 67] dans du chlorure de méthylène. Après 18 heures d'agitation à tempéra- ture ambiante, le milieu réactionnel s'est assombri et a donné lieu à la formation d'un précipité gommeux. Le mélange réac- tionnel est décanté et la solution de chlorure de méthylène est concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromato- graphie sur colonne de gel de silice soumise à élution à l'aide de chlorure de méthylène; on obtient ainsi 3 g des composés en rubrique sous forme d'une huile en un rapport d'environ 1/1, ainsi que déterminé par résonance magnétique nucléaire protonique. MS(EI): m/e = 400 pour M+. H RMN (CDC13) 6: 9,73 (1H, s); 9,60 (lH, s); 7,44-6,91 (9H, m); 5,92 (2H, s); ,57 (2H, s); 3,68-3,38 (7H, m) ppm; 13C RMN (CDC13) 6: 189,62; 188,78; 166,87; 166,57; 166,34; 165,68; 165,60; 163,17; 161,85; 161,65; 161,55; 161,29; 160,66; 151,11; 134,39; 134,33; 133,43; 133,55; 133,37; 133,08; 132,42; 132,25; 132,06; 129,34; 129,19; 128,96; 127,22; 123,65; 116,12; 115,94; 115,69; 115,50; 115,26; 115,07; 80,92; 77,01; 70,87; 69,40; 69,26; 68,83; 62,06; 58,78; 50,23, 46,41 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C20H18F2N403 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 60,00 4,54 13,99 - trouvées........ 58,11 4,65 13,19 2612924 EXEMPLE 69 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-[2-(2-méthoxyéthoxy)méthyl-2H- tétrazol-5-yl]-2-propénal et 5,5-bis(4-fluorophényl)-4-[1- (2-méthoxyéthoxy)méthyl-lH-tétrazol-5-yl]-2,4-pentadiénal A.- 3,3-bis(4fluorophényl)-2-[2-(2-méthoxyéthoxy)méthyl- 2H-tétrazol-5-yl]-2-propénal Une solution contenant 3,5 g (8,75 mmoles) du mélange de 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-[1-(2-méthoxyéthoxy)méthyl-lH- -tétrazol-5-yl]-2-propénal et de 3,3-bis(4-fluorophé- nyl)-2-[2-(2-méthoxyéthoxy)méthyl-2H-tétrazol-5-yl]- 2-propénal [préparés dans l'exemple 68] et de 1,33 g (4,4 mmoles) d'acétaldéhyde de triphénylphosphoranyli- dène dans 50 ml de.benzène, est chauffée à température du reflux durant 6 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous vide et le résidu est purifié par chroma- tographie sur colonne de gel de silice soumise à élution à l'aide d'un mélange 15/85 (v/v) acétate d'éthyle/he- xane. La concentration des fractions convenables conduit à une séparation réelle et à l'isolement des dérivés en rubrique n'ayant pas réagi. H RMN (CDC13) 6: 9,70.(1H, s); 7,40-6,80 (9H, m); ,85 (2H, s); 3,60-3,40 (4H, m); 3,35 (3H, s) ppm; 13C RMN (CDC13) 6: 189,66; 166,66; 165,76; 163,21; 161,72; 163,21; 161,72; 161,64; ,75; 149,10; 135,46; 135,38; 133,61; 133,44; 133,27; 133,16; 132,79; 132,64; 132,31; 132,14; 131,94; 131,86; 127,32; 116,01; 115,91; 115,56; 115,14; 80,99; ,91; 69,46; 58,89 ppm. B.- 5,5-bis(4-fluorophényl)-4-[1-(2-méthoxyéthoxy)méthyl- 1H-tétrazol-5-yl]-2,4-pentadiénal Une élution continue de la colonne de gel de silice de l'étape A ci-dessus conduit au produit recherché. Les fractions convenables sont combinées et évaporées sous pression réduite, on obtient ainsi 1,1 g du dérivé en rubrique. MS(CI): m/e = 427 pour (M+H). 151 2612924 1H RMN (CDC13) 6: 9,60 (1H, d); 7,45 (1H, d); 7,38-6,80 (8H, m); 5,70 (1H, dd); ,30 (2H, s); 3,68-3,40 (4H, m); 3,30 (3H, s) ppm; 13C RMN (CDC13) 6: 192,42; 166,17; 165,72; 161,16; ,70; 155,23; 152,49; 147,96; ,04; 134,96; 134,55; 134,48; 132,90; 132,73; 132,21; 132,04; 131,85; 119,94; 116,31; 116,08; 115,87; 115,64; 76,67; 71,01; 69,53; 58,96 ppm. EXEMPLE 70 ,5-bis(4-fluorophényl)-4-[2-(2-méthoxyéthoxy)méthyl-2H- tétrazol-5-yl]-2, 4-pentadiénal Une solution de 1,4 g (3,5 mmoles) de 3,3-bis(4-fluoro- phényl)-2-[2-(2-méthoxyéthoxy)méthyl-2H-tétrazol-5-yl]-2-pro- pénal et de 1,3 g (4,3 mmoles) d'acétaldéhyde de triphényl- phosphoranylidène [isolé dans l'exemple 69, étape A] dans ml de benzène, est chauffée à température du reflux durant 2 heures. Le mélange réactionnel est évAporé sous pression réduite et le résidu purifié. par chromatographie sur colonne de gel de silice soumise à élution à l'aide d'un mélange /80 (v/v) acétate d'éthyle/hexane; on obtient ainsi 0,9 g du composé en rubrique sous forme d'une huile. MS(CI): m/e = 427 pour (M+H). 1H RMN (CDC13) 6: 9,52 (1H, d); 7,48 (1H, d); 7,32-7,10 (4H, m); 6,92-6, 75 (4H, m); ,85 (3H, s sur dd); 3,6-3,5 (4H, m); 3,35 (3H, s) ppm; 13C RMN (CDC13) 6: 193,07; 165,85; 165,04; 163,50; 160,85; ,07; 154,72; 149,12; 136,61; 136,59; ,29; 135,24; 133,64; 133,47; 132,84; 132,67; 132,35; 132,13; 131,96; 131,91; 123,79; 115,99; 115,55; 115,35; 114,93; 81,12; 70,96; 69,55; 58,98 ppm. EXEMPLE 71 9,9-bis(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-[1-(2-méthoxyéthoxy)- méthyl-lH-tétrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadiènoate d'éthyle 2,6 ml d'une solution 1M fraichement préparée (telle que 152 2612924 décrite dans l'exemple 10) de dianion d'acétoacétate d'éthyle sont ajoutés à une solution de 1,1 g (2,6 mmoles) de 5,5-bis- (4-fluorophényl)-4-[1-(2-méthoxyéthoxy)méthyl-lH-tétrazol-5- yl]-2,4-pentadiényl dans 15 ml de tétrahydrofuranne à -40 C. Après 2 heures d'agitation, une chromatographie en couche mince par voie analytique suivie d'une élution à l'aide d'un mélange 25/75 (v/v) acétate d'éthyle/hexane, montre la pré- sence d'aldéhyde de départ et, par conséquent, il est encore nécessaire d'ajouter 1,2 ml de la solution de dianion. Le mélange réactionnel est ramené à 0 C puis brutalement addi- tionné d'une solution HC1 IN. Le mélange est extrait à l'aide de chlorure de méthylène, séché sur MgSO4 et concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice soumise à élution d'un mélange 1/99 (v/v) méthanol/chlorure de méthylène; on obtient ainsi 0,9 g du dérivé en rubrique sous forme d'une huile. MS(CI): m/e = 557 pour (M+H)+. H RMN (CDC13) 6: 7,5-6,6 (9H, m); 5,43 (2H, s); ,00 (1H, dd); 4,6 (1H, m); 3,7-3,4 (6H, s sur s); 3,30 (3H, s); 2,72 (2H, d); 1,22 (3H, t) ppm. EXEMPLE 72 9,9-bis(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-[2-(2-méthoxyéthoxy)- méthyl-2H-tétrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadiènoate d'éthyle 2,1 ml d'une solution 1M fraîchement préparée (telle que décrite dans l'exemple 10) de dianion d'acétoacétate d'éthyle sont ajoutés à une solution de 0,9 g (2,0 mmoles) de 5,5-bis- (4-fluorophényl)-4-[2-(2-méthoxyéthoxy)méthyl-2H-tétrazol-5- yl]-2,4-pentadiénal dans 15 ml de tétrahydrofuranne à 50 C. Après 1 heure d'agitation, on ajoute encore 1 ml de solution de dianion puis agite le mélange pendant 30 minutes supplémen- taires. Le mélange réactionnel est brutalement additionné d'une solution d'HCl 1N, puis soumise à extraction à l'aide de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont séchés sur MgSO4 et concentrés sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice soumise à élution à l'aide d'un mélange 1/99 (v/v) méthanol/chlorure de méthy- lène; on obtient ainsi 0,55 g du dérivé en rubrique. MS(CI): m/e = 557 pour (M+H). 153 2612924 H RMN (CDC13) 6: 7,30-7,05 (4H, m); 6,90-6,70 (5H, m); ,85 (2H, s); 5,35 (1H, dd); 4,70-4,53 (1H, m); 4,17 (2H, q); 3,48 (4H, m); 3,38 (3H, s); 2, 72 (2H, d); 1,26 (3H, t) ppm. 3C RMN (CDC13) 6: 202,03; 190,30; 166,60; 164,88; 164,36; 164,15; 159,92; 146,22; 137,49; 137,41; ,13; 132,29; 132,13; 131,63; 131,47; 131,18; 131,05; 131,02; 130,93; 128,67; 124,46; 115,45; 115,03; 114,92; 114,51; 91,16; 80,80; 70,84; 69,28; 67,96; 61,37; 58,90; 49,82; 49,18; 14,01 ppm. EXEMPLE 73 - ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxv-8-[1-(2- méthoxyéthoxy)méthyl-1H-tétrazol-5-yl]-6,8-nonadiènoate d'éthyle A une solution de 0,9 g (1,6 mmoles) de 9,9-bis(4-fluo- rophényl-5-hydroxy-8-[1-(2-méthoxyéthoxy)méthyl-lH-tétrazol- -yl]-3-oxo-6,8-nonadiènoate d'éthyle dans 20 ml de tétrahy- drofuranne à 10 C, on ajoute 2,1 ml d'une solution 1M de triéthylborane puis on agite le mélange durant 45 minutes, temps nécessaire pour que la solution initialement jaune devienne incolore. La solution est refroidie à -78 C puis on ajoute 0,13 g (3,2 mmoles) de borohydrure de sodium et 0,75 ml de méthanol. Après maintien durant 2 heures à -78 C, la solution est diluée par addition de 50 ml d'hexane et hydro- lysée à l'aide d'HC1 1N. La couche aqueuse est séparée et extraite à l'aide d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques combinées sont séchées sur MgSO4 et concentrées sous vide. Le résidu est dissous dans 30 ml de méthanol et la solution ainsi obtenue agitée durant 40 heures. La solution est concentrée sous vide et le résidu purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice soumise à élution à l'aide d'un mélange 1/99 (v/v) méthanol/chlorure de méthylène; on obtient ainsi 0,4 g du dérivé en rubrique. + MS(CI): m/e = 559 pour (M+H). 1H RMN (CDC13) 6: 7,4-6,8 (8H, m); 6,65 (1H, d); ,40 (2H, s); 4,95 (1H, dd); 4,4-3,5 (8H, m); 3,30 (3H, s); 154 o- 154 2612924 2,40 (2H, d); 1,80-1,35 (2H, m); 2,20 (3H, t) ppm. EXEMPLE 74 ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-[2-(2- méthoxyéthoxy)méthyl-2H-tétrazol-5-yl]-6,8-nonadiènoate d'éthyle A une solution de 0,9 g (1,6 mmoles) de 9,9-bis(4-fluo- rophényl-5-hydroxy-8-[2-(2-méthoxyéthoxy)méthyl-2H-tétrazol- -yl]-3-oxo-6,8-nonadiènoate d'éthyle dans 15 ml de tétrahy- drofuranne à 0 C, on ajoute 2,1 ml d'une solution 1M (1,2 mmo- les) de triéthylborane et on agite la solution durant 90 mi- nutes, durée pendant laquelle la coloration jaune disparaît. Le mélange est refroidi à -75 C et 0,13 g (3,2 mmoles) de borohydrure de sodium et 0,9 ml de méthanol lui sont ajoutés. Après 2 heures d'agitation, la solution est diluée par addi- tion de 50 ml d'hexane et hydrolysée par addition d'HCl iN. La coucheaqueuse est séparée et extraite à l'aide d'acétate d'éthyle. Les fractions organiques combinées sont séchées sur MgSO4 et concentrées sous vide. Le résidu est dissous dans le méthanol et la solution agitée durant 16 heures. La solution méthanolique est concentrée sous vide et le résidu purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice soumise à élution à l'aide d'un mélange 1,5/98,5 (v/v) méthanol/chlorure de méthylène; on obtient ainsi 0,6 g du dérivé en rubrique. MS(CI): m/e = 559 pour (M+H)+. 1H RMN (CDC13) 6: 7,38-7,04 (4H, m); 6,92-6,65 (5H, m); 6,92 (2H, s); 6, 40 (1H, dd); 4,45 (1H, m); 4,15 (3H, q sur m); 3,43 (4H, s); 3,32 (3H, s); 2,45 (2H, d); 1,72-1,65 (2H, m); 1,25 (3H, t) ppm; 13C RMN (CDC13) 6: 172,45; 165,05; 164,69; 164,32; 160,12; 159,40; 146,06; 137,75; 137,70; 136,96; 136,13; 132,44; 132,28;131,82; 131,66; 131,40; 131,25; 131,05; 128,32; 124,91; 115,65; 115,40; 115,23; 114,92; 114,69; ,97; 72,25; 71,05; 69,48; 68,22; 60,90; *59,15; 42,53; 41,06; 14,27 ppm. 2612924 EXEMPLE 75 ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(2- méthoxyéthoxy)méthyl-lH-tétrazol-5-yl]-6,8-nonadiènoate de sodium Une solution de 0,3 g (0,54 mmole) de ( )-érythro-9,9- bis(4-fluorophényl-5-hydroxy-8-[2-(2-méthoxyéthoxy)mêthyl-lH- tétrazol-5-yl]-6,8-nonadiènoate d'éthyle et de 0,54 ml d'une solution lN (0,54 mmole) d'hydroxyde de sodium dans 15 ml d'éthanol est agitée durant 3 heures. La solution est concen- trée sous vide et le produit recherché est lyophilisé sous vide élevé; on obtient 250 mg du dérivé en rubrique qui contient environ deux moles d'eau et dont le point de fusion est de 110-135 C. MS(FAB): m/e = 553 pour (M+H)>. 1H RMN (D20) 6: 7,38-7,33 (2H, m); 7,22-7,18 (2H, t); 6,98-6,89 (4H, m); 6,67 (1H, d); ,50 (2H, s); 5,23 (1H, dd); 4,27 (1H, m); 3,93 (1H, m); 3, 61-3,46 (4H, m); 3,28 (3H, s); 2,30-2,28 (2H, m); 1,68-1,50 (2H, mni) ppm; 13C RMN (D20) 6': 181,37; 165,49; 165,02; 162,75; 162,27; 149,52; 138,74; 137,38; 136,57; 133,84; 133,75; 132,97; 132,88; 129,29; 121,34; 116,98; 116,73; 116,49; 78,19; 72,00; 71,02; 70,74; 68,31; 59,58; 46,05; 44,11 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C26H27F2N406Na. 2H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 53,06 5,31 9,53 - trouvées........ 53,36 5,04 9,02 EXEMPLE 76 ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-[2-(2- méthoxyéthoxy)méthyl-2H-têtrazol-5-yl]-8,9-nonadiènoate de sodium Une solution de 0,45 g (0,81 mmoles) de ( )-érythro- 9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-[2-(2-méthoxyéthoxy)- 156 2612924 méthyl-2H-tétrazol-5-yl]-6,8-nonadiènoate d'éthyle et de 80 ml d'une solution 1N (0,81 mmoles) d'hydroxyde de sodium dans ml d'éthanol est agitée durant 30 minutes. La solution est concentrée sous vide et le produit recherché est lyophilisé sous vide élevé; on obtient ainsi 350 mg du dérivé en rubrique sous forme d'une poudre orange dont le point de fusion est de -1900C. MS(FAB): m/e = 551 pour (M-H). IR (KBr) vmax: 3400 (v.br); 1603; 1585; 1515 (s); 1410 (br); 1230; 842 (s) cm; H RMN (D20) 6: 7,17-7,11 (2H, m); 7,02-6,97 (2H, t); 6,81-6,58 (5H, m); 5,86 (2H, s); ,35 (1H, dd); 4,26 (1H, m); 3,97-3,93 (1H, m); 3,41-3, 24 (4H, m); 3,22 (3H, s); 2,33-2,21 (2H, m); 1,67-1,48 (2H, m) ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C26H27F2N406Na.0,5H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N H20 - calculées....... 55,62 5,03 9,98 1,60 - trouvées........ 55,46 5,03 9, 79 1,89 EXEMPLE 77 5,5-bis(4-fluorophényl)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4- pentadiénal A un mélange de 71,6 g (0,22 mole) de 3,3-bis(4-fluoro- phényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénal et de 66,8 g (0,22 mole) d'acétaldéhyde de triphénylphosphoranylidène, on ajoute 1,1 litres de benzène sec et on chauffe la suspension à la température du reflux pendant 30 minutes. La réaction se poursuit à la température du reflux durant 2 heures. Une chromatographie en couche mince par voie analytique soumise à cinq élutions successives à l'aide d'un mélange 30/70 (v/v) acétate d'éthyle/hexane montre une seule tâche principale à Rf = 0,37 pour le produit recherché. Le mélange réactionnel chaud brut est dilué dans un égal volume d'hexane et le mélange chaud est rapidement filtré sur un lit de charbon actif. On conserve le filtrat au repos à température ambiante 157 6192 224 et on recueille 58,12 g (75,2%) du produit recherché. Une deuxième recristallisation depuis le filtrat conduit princi- palement à l'obtention d'oxyde de triphénylphosphine. La concentration du filtrat conduit à une quantité additionnelle du produit recherché de façon à ce que l'on obtient un total de 71 g (91,8%) du dérivé en rubrique. La matière combinée est recristallisée dans le mélange acétate d'éthyle/hexane, ce qui conduit à l'obtention du dérivé en rubrique à l'état pur, présentant un point de fusion de 164-165 C. Une 1H-RMN de la matière recristallisée montre qu'il n'y a aucune trace détec- table de produit double. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C19H14F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 64,77 4,01 15,90 - trouvées........ 65,20 4,09 16,03 EXEMPLE 78 3.3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)propénal A.- 1.1-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- éthanol A une solution de 1,5-diméthyltétrazole (0,98 g, ,0 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (20 ml), on ajoute, à -30 C, du n-butyl-lithium (4,7 ml d'une solu- tion 2,14M, 10,0 mmoles). Après 0,25 heure d'agitation, on refroidit la solution à -50 C et on ajoute de la 4,4'-difluorobenzophénone (1,74 g, 8, 0 mmoles). Après 1 heure d'agitation à -50 C et 1 heure à -10 C, on trempe la réaction à l'aide d'acide chlorhydrique MN. On extrait le mélange à l'aide de chlorure de méthylène, on sèche et on évapore sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne garnie de gel de silice en éluant à l'aide d'acétate d'éthyle à 40% (v/v) dans de l'hexane, ce qui donne 2,0 g du dérivé en rubrique; point de fusion = 116-118 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C16H14F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 60,76 4,47 17,72 - trouvées........ 60,62 4,52 17,63 B. - 1,1-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- éthène Un mélange de 1,1-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)éthanol (4,2 g, 12,7 mmoles) [préparé dans l'étape A] et de sulfate acide de potassium est chauffé à 195 C pendant 0,5 heure. Après refroidissement, on dissout le mélange dans du chloroforme et on lave à l'eau. On sèche la couche organique et on évapore sous vide. On triture le résidu en présence de diéthyléther, ce qui donne 3,9 g du dérivé en rubrique; point de fusion = 169-171 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C16H12F2N4 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 64,43 4,06 18,88 - trouvées........ 63,93 4,00 19,25 C.- 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- propénal A une suspension finement divisée de 1,1-bis(4-fluoro- phényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène (1,0 g, 3,3 mmoles) [préparé dans l'étape B] dans du tétrahydro- furanne (10 ml), on ajoute à -80 C du N-butyl-lithium (1,54 ml d'une solution 2,14M, 3,3 mmoles) avec forma- tion d'une couleur violet sombre. Après agitation pen- dant 40 minutes à -80 C, on ajoute du formiate d'éthyle (0,32 g, 4,3 mmoles) et l'on agite le mélange pendant 2,5 heures à -80 C. On hydrolyse le mélange à l'aide d'acide chlorhydrique IN et on extrait au chlorure de méthylène. On sèche les extraits (MgS04) et on évapore sous vide. On triture le résidu en présence de diéthyl- éther, ce qui donne 0,77 g d'un solide jaune; point de fusion 128-131 C. On cristallise ce solide dans un 159 1-Y mélange acétate d'isopropyle/hexane, ce qui donne 0,55 g du dérivé en rubrique; point de fusion = 130-132 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C17H12F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 62,58 3,71 17,18 - trouvées........ 62,15 3,82 16,75 EXEMPLE 79 ,5-bis(4-fluorophényl)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4- pentadiénal Une solution de 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)propénal (1,0 g, 3,07 mmoles) et d'acétaldéhyde de triphénylphosphoranylidène (0,93 g, 3,07 mmoles) dans du benzène est chauffée à reflux pendant 1 heure. On élimine le benzène sous vide et l'on purifie le résidu par chromatogra- phie sur colonne de gel de silice en éluant à l'aide d'acétate d'éthyle à 15% (v/v) dans de l'hexane, ce qui donne 0,7 g du dérivé en rubrique; point de fusion = 156-157,5 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C19H14F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 64,77 4,01 15,91 - trouvées........ 65,13 4,05 15,71 EXEMPLE 80 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2- propénal A.- 5-éthyl-l-méthyl-lH-tétrazole A une suspension de 1,5diméthyltétrazole (4,9 g, 0,05 mole) dans du tétrahydrofuranne sec (50 ml) , on ajoute du n-butyl-lithium 2,5M dans des hexanes (20 ml, 0,05 mole) sur une durée de 15 minutes à -78 C en atmos- phère inerte. On agite ce mélange pendant 30 minutes et il se forme pendant ce temps un précipité jaunàtre. On ajoute alors de l'iodure de méthyle (3,7 ml, 0,06 mole) 69 sur une durée de 15 minutes. Après agitation pendant encore 30 minutes, on dilue le mélange réactionnel clair avec de l'eau et on extrait à l'aide d'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). On lave la couche aqueuse à l'aide de chloroforme (2 x 25 ml) et les couches organiques ras- semblées sont séchées sur sulfate de sodium et concen- trées sous pression réduite, ce qui donne une huile que l'on purifie par distillation, ce qui donne alors 5,2 g (92%) du dérivé en rubrique; point d'ébullition = 89-90 C à 0,05 mm Hg. H RMN (CDC13) 6: 4,05 (s, 3H); 2,86 (q, 2H); 1,41 (t, 3H); 13C RMN (CDC13) 6: 156,0; 33,24; 16,75; 11,20. B.- 1,1-bis(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- propanol A une solution de 5-éthyl-1-méthyl-lH-tétrazole (5,6 g, 0,05 mole [préparé dans l'étape A] dans 60 ml de tétra- hydrofuranne sec, on ajoute du n-butyl-lithium 2,5M (20 ml, 0,05 mole) dans de l'hexane en 5 minutes à -78 C (température du bain) en atmosphère inerte. On agite le mélange pendant 30 minutes et l'on ajoute en 5 minutes une solution de 4,4'-difluorobenzophénone (10,8 g, 0,5 mole) dans 25 ml de tétrahydrofuranne sec. On agite encore ce mélange pendant 2 heures de plus tout en réchauffant lentement la température du bain à - 20 C. On trempe le mélange réactionnel à l'aide de HC1 IN et on extrait à l'aide d'acétate d'éthyle (3 x 50 ml) et de chloroforme (3 x 50 ml). Les couches organiques rassem- blées sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite, ce qui donne un solide blanc que l'on purifie par cristallisation dans un mélange étha- nol/hexane, ce qui donne 10,8 g (65%) du dérivé en rubrique; point de fusion = 160-161 C. IR (KBr) vmax: 3400 cm1 1ma H RMN (CDC13) 6: 7,8-7,02 (m, 8H); 5,95 (s, 1H); 4,65 (q, 1H); 3,98 (s, 3H); 1,29 (d, 2H); C RMN (CDC13) 6: 162,57; 162,37; 159,14; 156,71; 142,48; 140,54; 128,25; 128,13; 161 2612924 127,52; 127,42; 114,67; 114,41; 114,38; 78,56; 36,99; 33,43; 14,52. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C17H16F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 61,81 4,88 16,96 - trouvées........ 61,79 4,90 17,09 C.- 1,1-bis(4-fluorophényl)-2-(1l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- 1- propène Une suspension de 1,1-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl)propanol (8,25 g, 0,025 mole) [préparé dans l'étape B] et 100 mg d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans du xylène (60 ml) est chauffée à reflux à l'aide d'un dispositif de piège à eau de Dean- Stark pendant une durée de 12 heures. On lave ce mélange réactionnel à l'aide de NaOH 1N (10 ml) lorsqu'il est encore chaud et à l'aide d'eau (100 ml). Une concen- tration de la couche organique donne des cristaux blan- châtres de produit que l'on purifie Dar recristallisa- tion dans un mélange éthanol/hexane, ce qui donne 7,1 g (91%) du dérivé en rubrique sous la forme de cristaux blancs; point de fusion = 146-147 C. IR (KBr) Vmax: 1575; 1500 cm 1; H RMN (CDC13) 6: 7,42-6,85 (m, 8H); 3,53 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 3C RMN (CDC13) 6: 163,37; 163,08; 160,13; 155,61; 144,60; 145,34; 136,47; 136,42; 136,24; 136,19; 131,65; 131,54; 131,11; 131,01; 119,53; 115,51; ,27; 115,22; 33,50; 21,20. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C17H14F2N4 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 65,37 4,51 17,94 - trouvées......... 65,64 4,61 18,09 162 2612924 D.- 3,3-bis(4-fluorophényl)-l-bromo-2-(1-méthyl-lH-tétrazol- -yl)-2-propène Une suspension de 1,1-bis(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl)-1-propène (61,46 g, 0,197 mole) [pré- paré dans l'étape C], de N-bromosuccinamide (35,06 g, 0,197 mole) et d'une quantité catalytique d'azobis isobutyronitrile ou de peroxyde de benzoyle dans du tétrachlorure de carbone (1,2 litres), est chauffée à reflux dans une atmosphère inerte pendant une période de 2 heures. On refroidit le mélange réactionnelle à la température ambiante et on filtre le solide obtenu dans la réaction. On concentre le filtrat sous pression réduite et on recristallise le solide obtenu dans un mélange toluène/hexane, ce qui donne 72 g (93%) du dérivé en rubrique sous la forme de cristaux blancs; point de fusion: 159-160 C. IR (KBr) vmax: 1600 cm-1' 1H RMN (CDC13) 6: 7,5-7,1 (m, 8H); 4,44 (s, 2H); 3,53 (s, 3H); 3C RMN (CDCl3) 6: 163,94; 163,74; 160,60; 160,45; 143,42; 149,68; 135,20; 135,15; 134,69; 131,43; 131,31; 130,90; ,80; 119,57; 115,94; 115,77; ,65; 115,50. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C17H13F2BrN4 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 52,19 3,34 14,32 - trouvées........ 52,58 3,47 14,49 E.- 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- 2-propénal A une solution d'éthoxyde de sodium (3,93 g de sodium métallique, 0,17 mole) dans 500 ml d'éthanol absolu, on ajoute lentement en 5 minutes du 2-nitropropane (16,66 g, 0,187 mole). Le dérivé bromé préparé dans l'étape D ci-dessus (67,1 g, 0,17 mole) est ajouté par portion en 163 2612924 minutes. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures et on élimine l'éthanol sous vide. On dissout le résidu dans CH2C12 (500 ml), on lave à l'eau (250 ml) et on sèche sur sulfate de sodium. On concentre la couche organique sous pression réduite, ce qui donne une huile que l'on dissout dans du toluène chaud (350 ml) et une trituration en présence d'hexane (350 ml) donne ,6 g (91%) du dérivé en rubrique sous la forme de cristaux blancs; point de fusion = 135-137 C. EXEMPLE 81 Bromure de [1,1-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol- -yl)l-propèn-3-yl]triphénylphosphonium Une suspension de 3,3-bis(4-fluorophényl)-l-bromo-2- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propène (1,95 g, 0,005 mole) [préparé dans l'exemple 80, étape D] et de triphénylphosphine (1,3 g, 0,005 mole) dans du cyclohexane (25 ml) est chauffée à reflux. Le mélange réactionnel donne une solution claire après minutes et il apparait un précipité blanc après 1 heure. On chauffe le mélange pendant encore 8 heures, on refroidit à température ambiante et l'on recueille le solide par filtra- tion et on lave à l'aide de diéthyléther On sèche cette poudre blanche sous vide à 50 C, ce qui donne 3,0 g (92%) du dérivé en rubrique; point de fusion = 254-255 C. IR (KBr) Vmax: 3450; 1600; 1500; 1425 cm 1 H RMN (DMSO-d6) 6: 7,92-6,80 (m, 23H); 4,94 (6d, 2H); 3,83 (s, 3H); 3C RMN (DMSO-d6) 6: 163,53; 163,36; 160,28; 160,87; 154,04; 153,89; 152,76; 135,11; 134,79; 134,16; 133,68; 133,54; 130,53; 130,45; 130,35; 130,21; 130,07; 118,02; 116,89; 116,18; ,89; 115,62; 115,32; 111,43; 111,39; 34,22; 28,88; 28,22. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C35H28BrF2N4P et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 64,31 4,32 8,57 - trouvées........ 64,02 4,37 8,89 164 2612924 EXEMPLE 82 ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de méthyle A une suspension de bromure de phosphonium (0,326 g, 0,5 mmole) [préparé dans l'exemple 20] et d'érythro-3,5-bis- (diphényl-t-butylsilyloxy)-6-oxo-hexanoate de méthyle [préparé conformément aux modes opératoires généraux décrits par P. Kapa et coll. dans Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984) et dans le brevet U.S. n 4 571 428 accordé le 18 février 1986 à P.K. Kapa] (0,26 g, 0,4 mmole) dans du diméthylformamide sec (1 ml), on ajoute du t-butoxyde de potassium (0,067 g, 0,6 mmole) à -20 C (température du bain) sous une atmosphère inerte. La suspension devient une solution rouge et on-agite pendant 18 heures à -10 C. On élabore le mélange réactionnel par addition d'une solution de chlorure d'ammonium (10 ml) et extraction à l'aide de chlorure de méthylène (2 x 30 ml). On sèche la couche organique sur sulfate de sodium et on concen- tre pour obtenir une huile que l'on purifie à travers un lit de gel de silice et l'on isole la fraction majeure sous la forme d'une huile (160 mg). Cette huile (160 mg) est agitée en présence d'une solution 1M de fluorure de tétra-n-butyl- ammonium dans du tétrahydrofuranne (2 ml) et quelques gouttes d'acide acétique glacial pendant une durée de 18 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau (10 ml) et l'on extrait à l'aide d'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). On sèche la couche organique sur sulfate de sodium, on concentre et on obtient une huile que lion purifie par chromatographie flash sur colonne de gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange acétate d'éthyle/hexane (2/1) et l'on obtient 0,08 g (75%) du dérivé en rubrique sous la forme d'une huile. MS(CI): m/e = 471 pour (M+H)+. H RMN (CDC13) 6: 7,26-6,6 (m, 9H); 5,37 (dd, 1H); 4,44 (m, H); 4,24 (m, 1H); 3,71 (s, 3H); 3,56 (s, 3H); 2,47 (d, 2H); 1,58 (m, 2H). Une fraction plus polaire est également séparée (4'20 mg) et identifiée comme étant la trans-lactone correspondante. 2612924 EXEMPLE 83 4,4'-difluoro-2,2'-diméthylbenzophénone A un mélange bien agité de chlorure d'aluminium (6,1 g, 46,0 mmoles) dans du tétrachlorure de carbone (14 ml) à 0 C, on ajoute du 3-fluorotoluène (1 g à partir d'un total de 10 g, ,0 mmoles) et on agite le mélange pendant 10 minutes. Le reste du 3-fluorotoluène dans 9 ml de tétrachlorure de carbone est alors ajouté et l'on agite le mélange à 0 C pendant 4 heu- res. On refroidit le mélange à -20 C et on hydrolyse par addition de 25 ml d'acide chlorhydrique 1N. On sépare la couche organique et on concentre sous vide. On agite le résidu pendant 16 heures, en présence d'un mélange de benzène (20 ml), d'eau (20 ml) et d'acide acétique (5 ml). On sépare la couche aqueuse et on extrait à l'aide de diéthyléther. Les fractions organiques recueillies sont séchées (MgS04) et concentrées sous vide. La chromatographie en couche mince par voie analy- tique du résidu donne trois tâches: Rf = 0,67, 0,59 et 0,56 [acétate d'éthyle à 5% (v/v) dans de l'hexane sur gel de silice]. Une chromatographie en colonne sur gel de silice en présence d'acétate d'éthyle à 0,5% (v/v) dans de l'hexane et une collecte des fractions appropriées contenant un produit de Rf = 0,67 [acétate d'éthyle- à 5% (v/v) dans de l'hexane] donnent 1,3 g du dérivé en rubrique; point de fusion = 50- 52 C. MS(CI): m/e = 247 pour (M+H)+. 1H RMN (CDC13) 6: 7,26 (2H, dd); 6,96 (2H, dd); 6,87 (2H, dt); 2,42 (6H, s). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C15H12F20 et on obtient les valeurs suivantes: C H - calculées....... 73,17 4,92 - trouvées........ 73,34 5,02 EXEMPLE 84 2,4-difluoro-4,2'-diméthylbenzophénone Une concentration à des fractions appropriées recueil- lies dans la chromatographie en colonne sur gel de silice de l'exemple 83 et dont la Rf = 0,59 donne 2,4 g du dérivé en 166 2612924 rubrique; point de fusion = 29-31 C. MS(CI): m/e = 347 pour (M+H). H RMN (CDC13) 6: 7,53 (2H, t); 7,39 (1H, dd) 7,19-6,85 (4H, m); 2,42 (3H, s); 2,39 (3H, s). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 15H12F20 et on obtient les valeurs suivantes: C H - calculées....... 73,17 4,92 - trouvées........ 73,34 4,86 EXEMPLE 85 2,2'-difluoro-4,4'-diméthylbenzophénone Une concentration à des fractions appropriées recueil- lies dans la chromatographie en colonne sur gel de silice de l'exemple 83 et dont la Rf =0,56 et une trituration du résidu dans de l'hexane donne 1, 2 g du dérivé en rubrique; point de fusion 84-85,5 C. H RMN (CDC13) 6: 7,57 (2H, t, IHH = 8 Hz, IFH = 8 Hz); 7,02 (2H, d, IHH = 8 Hz); 6,89 (2H, d, IFH = 8 Hz); 2,39 (6H, s). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C15H12F20 et on obtient les valeurs suivantes: C H - calculées....... 73,17 4,92 - trouvées........ 73,19 4,88 EXEMPLE 86 * 1,1-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5- Yl)éthanol A une suspension de 1,5-diméthyltétrazole (3,8 g, 39,0 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (40 ml), on ajoute, à -40 C, du butyl-lithium (17,7 ml d'une solution 2,2M, 39,0 mmoles). Après 10 minutes d'agitation, on ajoute de la 4,4'-difluoro-2,2'-diméthylbenzophénone (8 g, 32,5 mmoles) et on agite la solution pendant 3 heures. On trempe la réaction à 167 2612924 l'aide d'acide chlorhydrique IN. On sépare la couche aqueuse et l'on extrait à l'aide d'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques rassemblées (MgS04) et on concentre sous vide, ce qui donne 7,5 g du dérivé en rubrique; point de fusion = 186-188 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C18H18F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 62,99 5,27 16,27 - trouvées........ 63,01 5,34 16,18 EXEMPLE 87 1,1-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)éthène Un mélange de 1,1-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-(1l- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthanol (0,5 g, 1,5 mmoles) et d'acide ptoluènesulfonique (0,2 g) est chauffé à reflux dans du toluène (30 ml) pendant 16 heures. On refroidit ce mélange, on dilue à l'aide de diéthyléther (50 ml) et-on extrait à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et d'eau. La couche organique est séchée (MgSO4) et concentrée sous vide. On triture le résidu en présence de diéthyléther, ce qui donne 0,3 g du dérivé en rubrique; point de fusion = 120-125 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C18H16F2N4 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 66,25 4,95 17,17 - trouvées........ 66,55 4,92 16,84 EXEMPLE 88 3,3-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)-2-propénal A une solution de 1,1-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-2- (l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène (1,6 g, 5,0 mmoles) dans du tétrahydrofuranne, on ajoute, à -70 C, du butyl-lithium (2,3 ml d'une solution 2,2M, 5,0 mmoles). Après 0,25 heure 168 2612924 d'agitation, on ajoute du formiate d'éthyle (0,44 g, 6,0 mmo- les) et on agite le mélange pendant 2 heures. On trempe la réaction à l'aide d'acide chlorhydrique IN et on extrait le mélange à l'aide de chlorure de méthylène. On sèche les extrait et on concentre sous vide, ce qui donne 1,0 g du dérivé en rubrique; point de fusion = 135-136 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C19H16F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 64,41 4,56 15,82 - trouvées........ 64,22 4,59 15,50 EXEMPLE 89 5,5-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-4-(l-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)-2,4-pentadiénal. Une solution de 3,3-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénal (0,88 g, 2,5 mmoles) et d'acétaldéhyde de triphénylphosphoranylidène (0,75 g, 2,5 mmo- les) dans du benzène (50 ml) est chauffée à reflux pendant 3 heures. On élimine le solvant par évaporation et on purifie le résidu brut par chromatographie en colonne sur gel de silice en éluant à l'aide de méthanol à 1% (v/v) dans du chlorure de méthylène. On rassemble les fractions contenant un matériau de Rf = 0,9 [1/20 (v/v) méthanol/chlorure de méthy- lène] et on concentre, ce qui donne 0,8 g du dérivé en rubri- + que; point de fusion = 75-95 C. MS: M = 380. H RMN (CDC13) 6: 9,52 (1H, d); 7,30-6,67 (7H, m); ,82 (1H, dd); 3,62 (3H, s); 2,23 (3H, s); 2,00 (3H, s). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C21H18F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 66,31 4,78 14,73 - trouvées........ 65,76 4,85 14,52 169 2612924 EXEMPLE 90 9,9-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiènoate de tertiobutyle A une solution de 5,5-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-4- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)2,4-pentadiénal (1,0 g, 2,5 mmoles) dans du tétrahydrofuranne, on ajoute, à -50 C, le dianion d'acétoacétate de tertiobutyle (2,5 ml d'une solution 1M, 2,5 mmoles) préparé en ajoutant de l'acétoacétate de tertio- butyle (4,0 g, 25,0 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (4 ml) à une suspension d'hydrure de sodium (1,0 g de dispersion à 60%, ,0 mmoles) dans du tétrahydrofuranne à -5 C, ce que l'on fait suivre d'un refroidissement à -30 C et de l'addition de butyl-lithium (11,4 ml d'une solution 2,2M, 25 mmoles). Après 1,5 heures d'agitation, la chromatographie en couche mince par voie analytique indique l'aldéhyde de départ et l'on ajoute une autre portion de 0,5 ml de solution de dianion. On agite la solution pendant encore 0,5 heure et on trempe à l'aide d'acide chlorhydrique 1N. On extrait le mélange à l'aide de chlorure de méthylène. On sèche les extrait et on concentre sous vide. On purifie le résidu par chromatographie en colonne sur gel de silice en éluant à l'aide de m. hanol dans du chlorure de méthylène, ce qui donne 0,6 g du dérivé en rubri- que; point de fusion = 65-72 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: 29H32F2N404 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 64,68 5,99 10,41 - trouvées........ 64,50 5,98 10,16 EXEMPLE 91 ( )-érythro-9,9-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-3,5-dihydroxy-8- (l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de terbiobutyle A une solution de 9,9-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-5- hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiènoate de tertiobutyle (2,5 g, 4,6 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (30 ml), on ajoute, à -5 C, du triéthylborane (6,0 ml d'une solution 1M, 6,0 mmoles) et on agite la solution pendant 2612924 1 heure. Après refroidissement à -78 C, on ajoute du boro- hydrure de sodium (0,36 g, 9,0 mmoles) et du méthanol (2 ml). On agite le mélange à -78 C pendant 2 heures et on dilue avec de l'hexane (15 ml). On hydrolyse le mélange à l'aide d'acide chlorhydrique 1N. On sépare la couche aqueuse et on extrait à l'aide de chlorure de méthylène. Les solutions organiques rassemblées sont séchées et concentrées sous vide. On dissout le résidu dans du méthanol et on agite la solution pendant 18 heures. On concentre la solution sous vide et on purifie le résidu par chromatographie en colonne sur gel de silice en éluant à l'aide de méthanol à 1% (v/v) dans du chlorure de méthylène, ce qui donne 1,7 g du dérivé en rubrique sous la forme d'une poudre blanche; point de fusion = 75-80 C. 1H RMN (CDC13) 6: 7,15-6,60 (7H, m); 6,43 (1H, d); 5,26 (1H, dd); 4,42 (1H, m); 4,18 (1H, m); 3,92 (1H, s); 3,64 (3H, s); 2,39 (2H, d); 2,26 (3H, bs); 2,04 (3H, s); 1,57 (2H, m); 1,43 (9H, s). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C29H34F2N404 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 64,44 6,34 10,37 - trouvées........ 64,14 6,41 10,16 (corrigées pour 0,28% de H20) EXEMPLE 92 ( )-érythro-9,9-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-3,5-dihydroxy-8- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de sodium A une solution de 9,9-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)- 3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de tertiobutyle (1,65 g, 3,05 mmoles) dans de l'éthanol (50 ml), on ajoute de l'hydroxyde de sodium (3,05 ml de solu- tion 1N, 3,05 mmoles) et on agite la solution à la température ambiante pendant 3 heures et à 50 C pendant 1 heure. On concentre la solution sous vide, ce qui donne 1,3 g du dérivé en rubrique dont on constate qu'il contient environ 1 mole d'eau; point de fusion = 215-225 C (décomposition.). 171 2612924 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C25H25F2N404.Na.H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 57,26 5,19 10,69 - trouvées........ 57,30 5,20 10,00 EXEMPLE 93 1,1-bis(2-fluoro-4-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol- 5-yl)éthanol A une solution de 1,5-diméthyltétrazole (4,6 g, 4,7 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (40 ml), on ajoute, à -50 C, une solution de butyl-lithium (21,4 ml d'une solution 2,2M, 4,7 mmoles). Après agitation pendant 10 minutes, on ajoute 15 ml d'une solution de 2,2'-difluoro-4,4'-diméthyl- benzophénone dans du tétrahydrofuranne. On agite la solution pendant 2,5 heures, temps pendant laquelle on la laisse se réchauffer à -10 C. On trempe la réaction par addition d'acide chlorhydrique IN. On sépare les couches et la couche aqueuse est extraite au chlorure de méthylène. Les fractions organi- ques rassemblées sont séchées sur MgSO4 e' évaporées. On triture le résidu en présence de diéthylétner et on cristal- lise dans l'acétate d'isopropyle, ce qui donne 8,0 g du dérivé en rubrique; point de fusion = 150-151 C. MS: M = 344. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C18H18F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 62,79 5,27 16,27 - trouvées........ 62,84 5,23 16,28 EXEMPLE 94 1,1-bis(2-fluoro-4-méthylphényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)éthène Une suspension de 1,1-bis(2-fluoro-4-méthylphényl)-2-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthanol (7,3 g, 21,0 mmoles) dans du toluène (200 ml), on ajoute 3 g d'acide p-toluènesulfonique et on chauffe le mélange à reflux pendant 14 heures. Après 172 2612924 refroidissement, on dilue le mélange à l'aide de diéthyléther et on extrait à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et d'eau. On sèche la couche organique sur MgSO4 et on évapore. On triture les résidus en présence d'isopropyl- éther, ce qui donne le dérivé en rubrique; point de fusion = 58-60 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C18H16F2N4 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 66,25 4,95 17,17 - trouvées........ 66,27 4,94 16,93 EXEMPLE 95 3,3-bis(2-fluoro-4-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)-2-propénal A une solution de 1,1-bis(2-fluoro-4-méthylphényl)-2- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène (1,6 g, 5,0 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (20 ml), on ajoute à -78 C du butyl-lithium (2,3 ml d'une solution 2,2M, 5,0 mmoles). Après 15 minutes d'agitation, on ajoute du formiate d'éthyle (0,44 g, 6,0 mmo- les) et on agite la solution en refroidissant pendant 2 heu- res. On trempe la réaction à l'aide d'acide chlorhydrique IN et on extrait le mélange du diéthyléther. On sèche les ex- traits sur MgSO4 et on évapore. On cristallise le résidu dans l'acétate d'isopropyle, ce qui donne 0,66 g du dérivé en rubrique; point de fusion = 154- C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C19H16F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 64,41 4,56 15,82 - trouvées........ 64,44 4,63 15,58 173 2612924 EXEMPLE 96 5.5-bis(2-fluoro-4-méthylphényl)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)-2,4-pentadiénal Une solution de 3,3-bis(2-fluoro-4-méthylphényl)-2-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénal (1,35 g, 3,8 mmoles) et d'acétaldéhyde de triphénylphosphoranylidène (1,16 g, 3,8 mmo- les) dans du benzène est chauffée à reflux pendant 3 heures. On élimine le solvant et on purifie le résidu par chromatogra- phie en colonne sur gel de silice en éluant à l'aide de métha- nol à 1% (v/v) dans du chlorure de méthylène. Les fractions contenant un produit de Rf = 0,9 [méthanol/chlorure de méthy- lène 1/20 (v/v)] sont rassemblées et concentrées, ce qui donne 1,3 g du dérivé en rubrique; point de fusion: 88 à 108 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C2 H18 F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 66,31 4,78 14,73 - trouvées........ 66,34 4,96 14,37 EXEMPLE 97 9,9-bis(2-fluoro-4-méthylphényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-y1)-3-oxo-6,8-nonadiènoate de tertiobut le A une solution de 5,5-bis(2-fluoro-4-méthylphényl)-4- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4-pentadiénal (1,3 g, 3,4 mmo- les) dans du tétrahydrofuranne (15 ml), on ajoute, à -50 C, le dianion d'acétoacétate de tertiobutyle (3,4 ml d'une solution 1M, 3,4 mmoles). Après 2 heures d'agitation, on ajoute une autre portion de 0,7 ml de solution de dianion et on agite la solution pendant encore 1 heure. On trempe la réaction à l'aide d'acide chlorhydrique IN et on extrait le mélange à l'aide de chlorure de méthylène. On sèche les extraits sur MgSO4 et on concentre, on purifie le résidu par chromatogra- phie en colonne sur gel de silice en éluant à l'aide de méthanol à 1% (v/v) dans du chlorure de méthylène, ce qui donne 1,3 g du dérivé en rubrique; point de fusion = 55-63 C. 174 2612924 1H RMN (CDC13) 6: 7,05-6,53 (7H, m); 5,28 (1H, dd); 4,60 (1H, m); 3,75 (3H, s); 3,35 (2H, s); 3,05 (1H, bs); 2,69 (2H, d); 2,39 (3H, s); 2,33 (3H, s); 1,45 (9H, s). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C29H32F2N404 et on obtient les valeurs suivantes: -C H N - calculées....... 64,68 5,99 10,41 - trouvées........ 64,33 6,07 10,21 (corrigées pour 0,21 de H20) EXEMPLE 98 ( )-érythro-9,9-bis(2-fluoro-4-méthylphényl)-3,5-dihydroxy-8- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-y1)-6,8-nonadiènoate de terbiobutyle A une solution de 9,9-bis(2-fluoro-4-méthylphényl)-5- hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiènoate de tertiobutyle (1,3 g, 2,4 mmoles) dans du tétrahydrofuranne, on ajoute, à 5 C, du triéthylborane (3,1 ml d'une solution 1M, 3,1 mmoles). Après 1 heure d'agitation à -5 C, on refroi- dit la solution a -75 C et on'ajoute du borohydrure de sodium (0,2 g, 4,8 mmoles) et du méthanol (1 ml). Après agitation à -75 C pendant 2 heures, on dilue le mélange à l'aide de 10 ml d'hexane et on hydrolyse à l'aide d'un excès d'acide chlorhy- drique lN. On sépare la couche aqueuse et on extrait à l'aide de chlorure de méthylène. Les solutions organiques rassemblées sont séchées sur MgSO4 et concentrées sous vide. On dissout le résidu dans du méthanol et on agite la solution à la tempéra- ture ambiante pendant 19 heures. On concentre la solution sous vide, ce qui donne 0,6 g du dérivé en rubrique sous la forme d'une poudre blanche; point de fusion = 73-77 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: * C29H34F2N404 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 64,44 6,34 10,37 - trouvées........ 64,07 6,45 9,87 2612924 EXEMPLE 99 ( )-érythro-9,9-bis(2-fluoro-4-méthylphényl)-3,5-dihydroxy-8- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de sodium A une solution de 9,9-bis(2-fluoro-4-méthylphényl)- 3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de tertiobutyle (0,6 g, 1,1 mmoles) dans de l'éthanol (20 ml), on ajoute de l'hydroxyde de sodium (1,1 ml d'une solution 1N, 1,1 mmoles) et on agite la solution à la température ambiante pendant 3 heures et à 50 C pendant 1 heure. On concentre la solution sous vide, ce qui donne 0,44 g du dérivé en rubrique dont on constate qu'il contient environ 1 mole d'eau; point de fusion = 200-205 C (décomposition.). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C25H25F2N402.Na.H2 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 57,26 5,19 10,69 - trouvees........ 57,00 5,27 10,05 EXEMPLE 100 (3R,5S)-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihy oxy-8-(1-méthvl- lH-tétrazol-5-yl)nona-6.8-diènoate de sodium A.- (ls)-2-hydroxy-1l2,2-triphényléthyl-(3S)-7,7-bis-(4- fluorophényl)-3-hydroxy-6-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- hepta-4,6-diènoate On refroidit une solution de diisopropylamine (5,33 ml, 3,85 g, 38,1 mmoles') dans du tétrahydrofuranne sec (40 ml) à 0 C et on la traite à l'aide de butyl-lithium (15,2 ml d'une solution 2,5M dans de l'hexane, 38 mmo- les) et on laisse le mélange se réchauffer à 23 C en minutes. On refroidit cette solution à -78 C et on l'ajoute à une suspension d'acétate de (S)-(-)-1,2,2- triphényl-2-hydroxyéthyle (5,07 g, 19,2 mmoles) [préparé selon le mode opératoire décrit dans Tetrahedron Letters, 5031-5034 (1984)] dans du tétrahydrofuranne sec (40 ml) à -78 C. On laisse le mélange se réchauffer à 0 C en minutes. On refroidit la solution orangée obtenue à -78 C et on la traite à l'aide d'une solution de 5,5- 176 2612924 bis(4-fluorophényl)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4- pentadiénal (8 g, 22,73 mmoles) dans du tétrahydro- furanne sec (30 ml). Après 20 minutes d'agitation à -78 C, on trempe la réaction à l'aide de HC1 2N (80 ml) et on élimine le solvant par évaporation. On extrait le résidu à l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml) et l'on sèche les couches organiques rassemblées sur MgSO4 et on évapore sous vide. On purifie le résidu par chromato- graphie en colonne sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle à 30% (v/v) dans l'hexane comme éluant, ce qui donne 9,4 g (90% sur la base de l'acétate chiral) du dérivé en rubrique. [a]D = -41,1 (c = 1,16; CH2C12). H RMN (DMSO-d6) 6: 7,45-6,80 (m, 23H); 6,54 (s, 1H); 6,50 (d, I = 16,0 Hz, 1H); 6,05 (s, 1H); ,15 (dd, I = 15,6 Hz, I' = 5,2 Hz, 1H); ,02 (d, I = 5, 3 Hz, 1H); 4,33 (m, 1H); 3,70 (s, 0,3H diastéréoisomère mineur); 3,65 (s, 2,7H diastéréoisomère majeur); 2,29 (m, 2H); C RMN (DMSO-d6) 6: 194,01; 170,16; 169,32; 163,64; 163,16; 160,36; 159,90; 153,00; 147,77; ,95; 145,09; 144,50; 138,00; 136,88; 136,42; 135,40; 133,04; 132,28; 131,76; 131,00; 128,54; 127,38; 127,05; 126,61; 126,44; 125,74; 121,40; 115,94; 115,60; ,40; 115,06; 78,74; 78,36; 67,50 (diastéréo-isomère mineur); 66,75 (dias- téréoisomère majeur); 59,67; 41,97; 33,47; ,68; 14,01. B.- (3S)-7,7-bis(4-fluorophényl-3-hydroxy-6-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)hepta-4,6-diènoate de méthyle Une solution du triphénylester, préparé dans l'étape A, (9,4 g, 13,74 mmoles) dans du méthanol sec (40 ml) est ajoutée à une solution de sodium métallique (2,1 g, 91 mmoles) dans du méthanol sec (300 ml) et on agite le mélange obtenu à 23 C pendant 30 minutes. On trempe la 177 2612924 réaction à l'aide de HC1 2N (100 ml) et on élimine le solvant par évaporation. On dilue le résidu à l'eau (100 ml) et on extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 70 ml). Les couches organiques rassemblée sont séchées sur MgSO4 et évaporées. On purifie le résidu par chromatographie en colonne sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle à 40% (v/v)/hexane comme éluant, ce qui donne 4,08 g (70%) du dérivé en rubrique. [a]D = +28,940 (c = 0,85; CH2C12). IR (Film) vmax: 3400 (br); 1735; 1500; 1220 cm 1; 1 max H RMN (CDC13) 6: 7,30-6,60 (m, 8H); 6,725 (dd, I=15,8 Hz, I'=1,4 Hz, 1H); 6,34 (dd, I=15,9 Hz, I'=5,6 Hz, 1H); 4,56 (br s, 1H); 3,69 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,14 (br s, 1H); 2,50 (m, 2H); C RMN (CDC13) 6: 172,27; 164,61; 164,20; 161,29; ,88; 153,43; 147,46; 136,04; ,26; 132,38; 132,26; 131,48; 131,37; 128,01; 120,96; 115,91; *,56; 68,17; 51,85; 40,84; 33,57. C.- (5S)-9,9-bis(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)-3-oxo-nona-6,8-diènoate de tertiobutyle Une solution de diisopropylamine (2,77 ml, 2 g, 19,8 mmo- les) dans du tétrahydrofuranne sec (15 ml) est refroidie à 0 C et on la traite à l'aide de butyl-lithium (8,1 ml d'une solution 2,5M dans de l'hexane, 20,25 mmoles) et on laisse le mélange obtenu se réchauffer à 23 C en minutes. On refroidit la solution à 0 C, on ajoute de l'acétate de tertiobutyle (2,55 ml, 2,2 g, 18,9 mmoles) et on agite la solution à 0 C pendant 15 minutes. On refroidit à -78 C, on ajoute ensuite à une solution de l'ester méthylique préparé dans l'étape B (2 g, 4,69 mmo- les) dans du tétrahydrofuranne sec (20 ml) à -78 C. On laisse la solution obtenue se réchauffer à 23 C en minutes et on trempe à l'aide de HC1 2N (20 ml). On élimine le solvant par évaporation sous pression réduite et on dilue le résidu à l'eau (30 ml) et on extrait à 178 2612924 l'aide d'acétate d'éthyle (3 x 30 ml). On sèche les couches organiques rassemblées sur MgSO4, on évapore sous vide et on purifie le résidu par chromatographie en colonne sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle à 35% (v/v)/hexane comme éluant, ce qui donne 1,858 g (78%) du dérivé en rubrique. [a]D25 = +19,44 (c = 1,08; CH2C12). IR (Film) vmax:3400 (br); 1735; 1710; 1595; 1510; 1220; 1155 cm; 1H RMN (CDC13) 6:7,30-6,80 (m, 8H); 6,72 (dd, I=15,6 Hz, I'=0,9 Hz, 1H); ,30 (dd, I=15,6 Hz, I'=5,5 Hz, 1H); 4,61 (br, 1H); 3,56 (s, 3H); 3,35 (s, 2H); 2, 70 (m, 2H); 1,45 (s, 9H). 13C RMN (CDC13) 6: 202,88; 168,05; 164,61; 164,16; 161,29; 160,85; 153,50; 147,30; 136,01; 132,40; 132,29; 131,51; 131,39; 127,88; 121,00; 115,88; 115,83; 115,60; 115,54; 82,35; 67,85; 51,10; 49,10; 33,59; 27,99. D.- (3R,5S)-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-hydroxy-8-(l-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl)nona-6,8-diènoate de tertiobutyle Une solution du cétoester préparé dans l'étape C (1,85 g, 3,62 mmoles) dans du tétrahydrofuranne sec (30 ml) est traitée à l'aide de triéthylborane (3,9 ml d'une solution 1M dans du THF, 3,9 mmoles) et on agite le mélange à 23 C pendant 1 heure tout en faisant passer des bulles d'air sec à travers la solution. On ajoute du méthanol (600 ml) et on refroidit le mélange à -78 C et on traite à l'aide de borohydrure de sodium (320 mg, 8, 42 mmoles) et on agite le mélange à -78 C pendant minutes. On trempe la réaction à l'aide de HC1 2N et on élimine le solvant par évaporation. On dilue le résidu à l'eau (30 ml) et on extrait à l'acétate d'éthy- le (3 x 20 ml). On sèche les extraits organiques rassem- blés sur MgSO4, on évapore, on dissout le résidu dans le méthanol (30 ml) et on laisse séjourner à 23 C pendant 179 2612924 3 heures. On élimine le solvant par évaporation sous vide et on purifie le résidu par chromatographie en colonne sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle à 40% (v/v)/hexane comme éluant, ce qui donne 962 mg (52%) du dérivé en rubrique. H RMN (CDC13) 6: 7,30-6,80 (m, 8H); 6,71 (d, I = 15,6 Hz, 1H); ,34 (dd, I=15,6 Hz, I'=7 Hz, 1H); 4,43.(br s, 1H); 4,15 (br s, 1H); 3,95 (m, 2H); 3,59 (s, 3H); 2,36 (d, I = 6,1 Hz, 2H); 1,6 (m, 2H); 1,45 (s, 9H). 3C RMN (CDC13) 5: 172,00; 164,52; 164,12; 153,37; 146,79; 137,98; 132,38; 132,26; 131,46; 131,35; 127,00; 121,25; ,85; 115,80; 115,57; 115,51; 81,66; 71,88; 68,54; 42,34; 42,36; 33,59; 28,10. E.- (3R,5S)-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)nona-6,8-diènoate de sodium On traite une solution du dihydroxye3ter préparé dans l'étape D (35 mg, 0,068 mmole) dans l'éthanol (2 ml) à l'aide d'une solution de NaOH lN (68 ml; 0,068 mmoles) et on agite le mélange pendant 30 minutes à 23 C. On élimine le solvant par évaporation sous vide et on dissout le résidu dans de l'eau (2 ml) et on lyophilise, ce qui donne 36 mg (100%) du dérivé en rubrique; point de fusion >110 C (décomp.). [a]D25 = -22,2 (c = 0,32, 1 1 H20). Les H RMN et 13C RMN sont identiques à celles du ( )-érythro obtenu comme préparé dans l'exemple 12. EXEMPLE 101 1-méthyl-5-tétrazolylacétate d'éthyle A une solution de 1,5diméthyltétrazole (10 g) dans ml de tétrahydrofuranne sec et 20 ml d'hexaméthylphQspho- ramide, on ajoute goutte à goutte, à -78 C (acétone/neige carbonique) et sous une atmosphère d'argon, 50 ml (1,2 équiva- lents) de n-butyl-lithium (2,5M dans de l'hexane). On laisse la déprotonation du 1,5-diméthyltétrazole se produire à -78 C 2612924 pendant 40 minutes, puis à -20 C pendant 30 minutes. La solu- tion anionique est refroidie à nouveau à -78 C et on la trans- fère par une canule en 45 minutes dans une solution froide (-78 C) contenant 12 ml de chloroformiate d'éthyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On dilue le mélange réactionnel à l'aide d'HCl 2N aqueux et d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on extrait ensuite à l'aide d'acétate d'éthyle. Le résidu de l'extrait organique est purifié par chromatogra- phie flash sur gel de silice. 'On rassemble les fractions appropriées et on évapore, ce qui donne 4 g de produit. On poursuit la purification du produit par cristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/hexanes, ce qui donne 3,52 g (21%) du dérivé en rubrique; point de fusion = 64-66 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C H NO0 C6H 10 N402 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 42,35 5,92 32,92 - trouvées........ 42,40 5,98 33,15 EXEMPLE 102 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2- propénoate d'éthyle On ajoute un mélange de tétrachlorure de titane (2 ml) et de tétrachlorure de carbone (2 ml) à 15 ml de tétrahydro- furanne à -78 C sous atmosphère d'argon. On agite la suspen- sion à -78 C pendant 30 minutes avant d'y ajouter 0,2 g de 4,4'difluorobenzophénone. Après agitation pendant encore minutes, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,15 g de 1-méthyl-5-tétrazolylacétate d'éthyle dans 1 ml de pyridine sèche. On agite la suspension brunâtre foncée à -78 C pendant minutes et on la laisse ensuite se réchauffer à 0 C et il se forme une pâte épaisse. On laisse reposer le mélange pen- dant 24 heures à la température ambiante avant de le verser dans de l'eau. On extrait le mélange aqueux à l'aide d'acétate d'éthyle, ce qui donne le produit brut. Une TLC analytique éluée cinq fois à l'aide d'acétate d'éthyle à 20% (v/v) dans des hexanes donne le produit recherché à Rf = 0, 3. On procède 181 2612924 à une purification par chromatographie préparative sur deux plaques de TLC de 0,25 mm de 20 x 20 cm2, éluées deux fois à l'aide d'acétate d'éthyle à 20% (v/v) dans des hexanes, ce qui donne le dérivé en rubrique qui est identique au dérivé de l'exemple 3, étape A. EXEMPLE 103 Acide Erythro-9,9-bis(fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-mé- thyl-lH-tétrazol-5-yl)-6;8-nonadiénoïque hydraté A.- 5,5-bis(4-fluorophényl)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- 2,4-pentadiénal Un mélange de 448 g (1,37 moles) de 3,3-bis(4-fluoro- phényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénal et de 445 g (1,46 moles) d'acétaldéhyde de triphénylphospho- ranylidène dans 5,5 1 de toluène est chauffé tout en agitant à 55 C. Après mise en service de la source de chaleur, la température s'élève à 62 C. Après 20 minu- tes, on réapplique la chaleur et on maintient une température de 60 C pendant 30 minutes. La chromatogra- phie en couche mince par voie analytique indique que la réaction est complète (acétate d'éthyle à 50% dans l'hexane). On ajoute du bromure de ithium (128 g, 1,47 moles) et on agite le mélange à 60 C pendant 1 heure. On filtre le mélange réactionnel et on concen- tre le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu dans 900 ml d'éthanol absolu bouillant. A cette solution, on ajoute lentement 900 ml d'hexane. Après 16 heures à la température ambiante et 2 heures à la température du freezer froid, on filtre le mélange, ce qui donne 418 g (86,6%) du dérivé en rubrique; point de fusion = 161-165 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C19H14N4F20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 64,77 4,00 15,90 - trouvées........ 64,94 3,97 15,82 182 2612924 B.- 9,9-bis(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétra- zol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiènoate de tertiobutyle Une solution de 144 g (0, 91 mole) d'acétoacétate de tertiobutyle dans 400 ml de tétrahydrofuranne est ajoutée lentement, en 1,5 heures, à un mélange de 44,0 g (1,10 mole) d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile minérale) dans 100 ml d'hexane et 500 ml de tétrahydro- furanne sous azote à 0 C. Après addition, on agite ce mélange pendant 2,3 heures. On ajoute goutte à goutte en 1 heure une solution de n-butyllithium 2,5M dans de l'hexane (360 ml, 0,91 mole). Après 1 heure d'agitation à 0 C, on ajoute 200 g (0,57 mole) de l'aldéhyde préparé dans l'étape A, le tout en une seule fois et la tempéra- ture monte à 20 C. Après agitation pendant 1 heure dans un bain d'eau glacée, on ajoute, en 1 heure, 1 200 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 10%. On lave la couche organique à l'aide de 2 x 300 ml d'eau, 300 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on filtre. On évapore le filtrat sous pression réduite, ce qui donne le dérivé en rubrique que l'on utilise sans autre purification. C.- Erythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihYdroxy-8-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de tertio- butyle On dissout le produit de l'étape B dans 1 litre de tétrahydrofuranne et on ajoute en 15 minutes 908 ml (0,908 mole) de triéthylborane 1,0M dans du tétrahydro- furanne. On fait passer des bulles d'air dans la solu- tion pendant 5 minutes, ce qui donne une solution légèrement colorée. La solution obtenue est agitée pendant 2 heures à la température ambiante. On refroidit le mélange à -74 C et on ajoute 4,0 g de borohydrure de sodium. Après 15 minutes, on ajoute encore 32,0 g (36,0 g au total), 0,951 mole) de borohydrure de sodium. Après 1 heure d'agitation, on ajoute avec précaution en 1,5 heures, 540 mi de méthanol. On dilue le mélange réactionnel à l'aide de 540 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 10% et on agite ensuite à la température 183 2612924 ambiante pendant 16 heures. On ajoute de l'eau (200 ml) et on élimine le solvant organique sous pression rédui- te. On extrait le mélange aqueux à l'aide de 2 x 500 ml de chlorure de méthylène, on rassemble et on lave avec 2 x 400 ml d'eau. On évapore la couche organique sous pression réduite, ce qui donne le dérivé en rubrique que l'on utilise sans autre purification. D.- Acide érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8- (l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque hydraté On dissout le produit de l'étape C dans 1 litre d'étha- nol à 95%, on traite à l'aide de 1 litre d'une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse 1N et on agite à la température ambiante pendant 60 heures. On dilue ce mélange à l'aide de 2 litres d'eau et on lave ensuite à l'aide de 2 x 800 ml d'hexane et 5 x 800 ml de diéthyl- éther. A la couche aqueuse agitée, on ajoute goutte à goutte 1,04 litres d'acide chlorhydrique 1N en 4 heures. On filtre le mélange, on lave à l'eau et on sèche, ce qui donne 245 g (91%) du dérivé en rubrique sous la : 20 forme de son monohydrate; point de fusion = 111-120 C (déc.). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C23H22F2N404 H2 et on obtient les valeurs suivantes: C H N H20 - calculées....... 58,22 5,10 11,81 3,80 - trouvées........ 59,28 5,12 11, 53 3,02 On recristallise un échantillon dans du méthanol aqueux à 50 . La solution à 74 C est refroidie lentement et on ensemence. Après agitation à la température ambiante pendant 16 heures, on recueille le solide par filtra- tion, on lave à l'aide de méthanol aqueux à 50% et on sèche à l'air, ce qui donne le dérivé en rubrique; point de fusion = 107-115 C. On recristallise ce produit dans de l'acétate d'éthyle aqueux à 90%. La solution traitée à température de reflux est refroidie lentement et ensemencée à 50CC. 184 2612924 Après agitation à température ambiante pendant 6 heures, on recueille le solide, on lave à l'aide d'acétate éthyle aqueux froid et on sèche à l'air, ce qui donne le dérivé en rubrique; point de fusion = 122-128 C (déc.). EXEMPLE 104 ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(l-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de potassium A une solution chaude d'acide érythro-9,9-bis(4-fluoro- phényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nona- diénoïque hydraté (20,0 g, 42 mmoles) dans 200 ml de 2-propa- nol, on ajoute 3,0 g d'hydroxyde de potassium dans 50 ml de propanol-2. On évapore le mélange sous pression réduite, on dissout le résidu dans 100 ml de propanrlol-2, on refroidit et on décante le solvant. Le résidu est alors dissout dans 100 ml de propanol-2, on chauffe à température de reflux et on agite tout en refroidissement progressivement la solution à la température ambiante. Après 3 heures, on recueille le produit par filtration, on lave au propanol-2 et on sèche sous vide à C. On pulvérise le produit et on le sèche à 82 C sous vide poussé pendant.16 heures, ce qui donne 10,5 g du dérivé en rubrique; point de fusion = 131- 145 C (ramollissement à 127 C). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C23H21N404F2K.0,3H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N H2O - calculées....... 55,26 4,36 11,21 1,08 - trouvées........ 55,44 4,47 11, 05 1,38 EXEMPLE 105 Trans-6-[4,4-bis(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol- -yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one Méthode A: On agite à la température ambiante un mélange de 308 g (0,649 mole) de l'acide préparé dans l'exemple 103 et 149 g (0,724 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 6,2 litres d'acétate d'éthyle. Après 6 heures, on filtre le mélange et on élimine le solvant sous pression réduite. Ce résidu est repris dans 500 ml de toluène et rassemblé avec un résidu semblable 2612924 dans 500 ml de toluène préparé à partir d'une seconde expé- rience en utilisant 310 g de l'acide préparé dans l'exem- ple 103 et 148 g de dicyclohexylcarbodiimide. Les solutions rassemblées sont diluées à l'aide de 1 litre de toluène et réchauffées à 60 C. Après agitation du mélange ensemencé pendant 5,5 heures, on recueille le solide par filtration, on lave à l'aide de 300 ml de toluène et on sèche à l'air, ce qui donne 446 g (68,2%) du dérivé en rubrique; point de fusion = 146-148 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C23H20F2N403 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 63,01 4,60 12,78 - trouvées........ 62,93 4,81 12,78 Méthode B: Un mélange de 4,3 g de l'acide préparé dans l'exem- ple 103 dans 40 ml de toluène est chauffé à reflux et l'eau qui se forme est éliminé en utilisant un piège de Dean-Stark. Après 5 heures, on recueille le produit par filtration, on lave au toluène et on sèche à l'air, ce i donne 3,5 g du dérivé en rubrique; point de fusion = 151-154 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C23H20F2N403 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 63,01 4,60 12,78 - trouvées........ 62,78 4,64 12,72 EXEMPLE 106 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-[2-(triphénylméthyl)-2H-tétrazol- -yll-2-propénoate d'éthyle A une suspension de 0,64 g (16 mmoles) d'hydrure de sodium à 50% dans 7,5 ml de diméthylformamide sec, on ajoute 5,7 g (16 mmoles) de 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(lH-tétrazol- -yl)-2-propénoate d'éthyle et on agite le mélange obtenu pendant 30 minutes. A la solution obtenue, on agite 5,7 g (18 mmoles) de bromotriphénylméthane et on agite le mélange 186 2612924 pendant 24 heures. On dilue le mélange à 200 ml avec de l'eau et on recueille les insolubles par filtration. On recristal- lise le produit dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne 6,1 g du dérivé en rubrique; point de fusion = 161-162 C (déc.). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C37H28F2N402 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 74,24 4,72 9,36 - trouvées........ 74,31 4,74 9,63 EXEMPLE 107 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-[2-triphénylméthyl)-2H-tétrazol- -yl]-2-propénol A une solution agitée de 3 g (5 mmoles) de 3,3-bis(4- fluorophényl)-2-[2-triphénylméthyl-2H-tétrazol-5-yl]-2-propé- noate d'éthyle dans 50 ml de chlorure de méthylène à 70 C, on ajoute 10 ml (15 mmoles) d'une solution d'hydrure de diiso- butylaluminium (1,5M dans du chlorure de méthylène) et on agite la solution pendant 3 heures. On trempe la réaction à l'eau et on extrait le mélange au chlorure de méthylène. On sèche les fractions organiques rassemblées sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide, ce qui donne 2,1 g du dérivé en rubrique; point de fusion = 176-178 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C35H26F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 75,53 4,71 10,07 - trouvées........ 75,75 4,57 10,22 EXEMPLE 108 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-[2-(triphénylméthyl)-2H-tétrazol- -yl]-2-propénal A une solution de 2,2 g (4,0 mmoles) de 3,3-bis(4-fluo- rophényl)-2-[2-(triphénylméthyl)-2H-tétrazol-5-yl]-2-propénol dans 100 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 7 g de dioxyde de manganèse activé. Après 20 heures d'agitation du mélange 187 2612924 obtenu, on élimine les insolubles par filtration et on concen- tre le filtrat sous vide, ce qui donne un rendement quantita- tif du dérivé en rubrique; point de fusion = 208 C (déc.) A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C35H24F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 75,81 4,37 10,11 - trouvées........ 73,56 -4,44 9,54 EXEMPLE 109 ,5-bis(4-fluorophényl)-4-[2-(triphénylméthyl)-2H-tétrazol- -yl]-2,4pentadiénal A une solution de 1,75 g (3,15 mmoles) de 3,3-bis(4- fluorophényl)-2-[2-(triphénylméthyl)-2H-tétrazol-5-yl]-2-pro- pénal dans 50 ml de benzène sec, on ajoute 0,96 g (3,15 mmo- les) d'acétaldéhyde triphénylphosphoranylidène et on chauffe la solution à reflux pendant 96 heures. On concentre la solution sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur alumine (Alcoa Chemicals, qualité F-20) en éluant avec de l'acétate d'éthyle à 10% dans de l'hexane ce qui donne, par concentration des fractions appropriées, 0,95 g du dérivé en rubrique; point de fusion = 122-124 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C37H26F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 76,54 4,52 9,65 - trouvées........ 75,84 4,86 9,46 EXEMPLE 110 9,9-bis(4-fluorophényl)-5-hydroxy-3-oxo-8-[2-(triphényl- méthyl)-2H-tétrazol-5-yl]-6,8-nonadiènoate de tertiobutyle Une solution du dianion d'acétoacétate de terbiobutyle (1,2 ml d'une solution 0,5M, 0, 6 mmole), préparé comme décrit dans l'exemple 20, est ajoutée à une solution de 5,5-bis(4- fluorophényl)-4-[2-(triphénylméthyl)-2H-tétrazol-5-yl]-2,4- 188 26 12924 pentadiénal dans du tétrahydrofuranne à -70 C. Après 2,5 heu- res d'agitation à -70 C, on trempe la réaction à l'aide d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait le mélange au diéthyléther, on sèche la solution éthérée sur MgSO4 et on concentre sous vide, ce qui donne le dérivé en rubrique sous la forme d'une huile que l'on utilise sans purification. MS: m/e = 738 pour (M+). EXEMPLE 111 ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(lH- tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate disodique A.- ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl-3,5-dihydroxy-8-[2- (triphénylméthyl)-2H-tétrazol-5-yl]-6,8-nonadiènoate de tertiobutyle A une solution de 9,9-bis(4-fluorophényl)-5-hydroxy-3- oxo-8-[2-(triphénylméthyl)-2H-tétrazol-5-yl]-6,8-nona- diènoate de tertiobutyle (2,8 g, 3,8 mmoles) dans du tétrahydrofuranne à 0 C, on ajoute du triéthylborane (3,8 ml, solution 1M) dans du tétrahydrofuranne. Après 0,5 heure d'agitation, on refroidit la solution à -70 C et on ajoute du borohydrure de sodium (0,4 g, 10 mmoles) et du méthanol (2 ml). Après 3 heures d'agitation à -70 C, on trempe la réaction à l'eau et on extrait le mélange du diéthyléther. On sèche les extraits sur MgSO4 et on concentre sous vide. On dissout la gomme résiduai- re obtenu dans 100 ml de méthanol et on agite la solu- tion à la température ambiante pendant la durée d'une nuit. On concentre la solution méthanolique sous vide, ce qui donne 3,0 g du dérivé en rubrique sous la forme d'une gomme que l'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification. B.- ( )-3,5-dihydroxy-8-(lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de tertiobutyle Une solution du dérivé préparé dans l'étape A (0,8 g, 1,08 mmoles) dans 50 ml de méthanol est acidifiée à l'aide de 3 ml d'acide chlorhydrique 1N. Après agitation à la température ambiante pendant 2 heures, on concentre la solution sous vide. On lave le résidu plusieurs fois à l'aide d'hexane et on sèche le résidu sous vide, ce 189 2612924 qui donne 0,5 g du dérivé en rubrique sous la forme d'une gomme solide que l'on utilise dans l'étape sui- vante sans autre purification. C.- ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8- (lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate disodique On dissout le produit de l'étape B dans 50 ml d'éthanol et on ajoute 2 ml (2 mmoles) d'une solution d'hydroxyde de sodium iN. Après agitation à la température ambiante * pendant 16 heures, on concentre la solution sous vide. On dissout le résidu dans l'eau et on l'extrait à l'aide de diéthyléther. On concentre la solution aqueuse sous vide, ce qui donne 0,45 g du dérivé en rubrique sous la forme d'une poudre sèche; point de fusion = 100-105 C. EXEMPLE 112 [3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2- propen-1-yl]phosphonate de diméthyle Une suspension de 3,3-bis(4-fluorophényl-1-bromo-2-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propène (1,17 g, 3,0 mmoles) et de phosphite de triméthyle (0,41 g, 3,3 mmoles) est chauffée à 100 C pendant 5 minutes. Après refroidissement à la tempéra- ture ambiante, on élimine le phosphite de triméthyle en excès sous vide, ce qui donne un solide jaune clair. On recristal- lise ce produit dans un mélange acétate d'éthyle/hexane, ce qui donne le dérivé en rubrique sous la forme d'un solide blanc pur; point de fusion = 140-141 C. IR (KBr) Vmax: 1604; 1511 cm'1 H RMN (CDC13) 6: 7,7-6,8 (8H, m); 3,6 (3H, s); 3,5 (3H, s); 3,42 (3H, s); 3,2 (2H, d). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C19Hl19F203N4P et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 54,29 4,56 13,33 - trouvées........ 53,83 4,48 13,50 2612924 EXEMPLE 113 ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de méthyle A une solution du phosphonate (0,84 g, 2,0 mmoles) [préparé dans l'exemple 112], on ajoute un équivalent de n-BuLi (2,0 mmoles) à -78 C (neige carbonique/acétone) et on agite la solution colorée en rouge foncé obtenue à -78 C pendant 15 minutes. De l'érythro-3,5-bis(diphényl-t-butyl- silyloxy)-6-oxo-hexanoate de méthyle [préparé conformément aux modes opératoires généraux décrits par P. Kapa et coll. dans Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984) et dans le brevet U.S. n 4 571 428 accordé le 18 février 1986 à P.K. Kapa] (1,30 g, 2,0 mmole) dans du THF (2 ml) est ajouté et on agite le mélange pendant 24 heures. Pendant ce temps là, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante. On trempe la réaction par addition de 5 ml de NH4C1 et on extrait ensuite à l'acétate d'éthyle (2 x 20 ml). On sèche la couche organique sur Na2SO4 et on évapore sous pression réduite, ce qui donne une huile jaune que l'on agite en présence d'une solution de fluorure de tétra-n-butylammo- nium 1M dans du tétrahydrofuranne (4 ml) contenant quelques gouttes d'acide acétique glacial pendant une durée de 24 heu- res. On verse le mélange réactionnel dans l'eau (20 ml) et on extrait à l'aide de chlorure de méthylène (3 x 20 ml). On sèche la couche organique sur Na2SO4, on concentre et on purifie l'huile par chromatographie flash en colonne sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange acétate d'éthyle/he- xane (2/1), ce qui donne 0,284 g (41%) du dérivé en rubrique sous la forme d'une huile. MS(CI): m/e = 471 pour (M+H)+. H RMN (CDC13) 6: 7,26-6,6 (9H, m); 5,29 (1H, dd); 4,42 (1H, m); 4,28 (1H, m); 3,68 (3H, s); 3,54 (3H, s); 2,42 (2H, d); 1,5 (2H, m). EXEMPLE 114 1-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l-phényl- éthanol Une solution de 1,5-diméthyltétrazole (29,25 g, 0,298 mole) dans du THF sec (400 ml) est refroidie à -78 C et 191 2 612924 on la traite à l'aide de n-butyl-lithium (133 ml d'une solu- tion 2,5M dans de l'hexane; 0,3325 mole) en 30 minutes. On agite le mélange à -78 C pendant 30 minutes et on le traite à l'aide de 4fluorobenzophénone (50 g, 0,25 mole). On agite le mélange à -78 C pendant 30 minutes et on traite à l'aide de 4-fluorobenzophénone (50 g, 0,25 mole) . On agite le mélange à -78 C pendant 30 minutes et on le laisse se réchauffer à 23 C en 2 heures. On trempe la réaction à l'aide de HC1 2N (100 ml) et on élimine le solvant organique par évaporation. On extrait le résidu à l'aide de CHC13 (2 x 100 ml) et les couches orga- niques rassemblées sont séchées (Na2SO4) et évaporées, ce qui donne une huile brune. Une purification par chromatographie en utilisant un mélange EtOAc/hexane comme éluant, donne le dérivé en rubrique sous la forme d'un solide blanc (46,3 g, 62%); point de fusion = 113-114 C (après cristallisation dans un mélange EtOAc/hexane). MS(CI): m/e = 299 pour (M+H)+. IR (KBr) Vmax: 3300 (br); 1605; 1510 cm 1 H RMN 6: 7,34-7,15 (m, 7H); 6, 93 (m, 2H); 4,93 (s, 1H); 3,73 (s, 2H); 3,67 (s, 3H) ppm; 3C RMN 6: 163,57; 160,29; 152,28; 144,94; 141,12; 141,08; 128,43; 127,87; 127,75; 127,67; ,76; 115,25; 114,96; 77,03; 35,82; 33,45 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C16H15FN40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 64,42 5,07 18,79 - trouvées........ 64,32 5,05 18,84 EXEMPLE 115 (E)-1-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l-phénvl- éthène et (Z)-1-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)-l-phényléthène On chauffe à 195 C pendant 30 minutes un mélange du tétrazolyléthanol (3,2 g, 10,74 mmoles) (préparé dans l'exem- ple 114) et de 800 mg de sulfate acide de potassium. Après 192 2612924 refroidissement à 100 C, on ajoute du chloroforme (30 ml) et l'on triture le mélange jusqu'à ce que la majeure partie du solide se soit dissoute. On élimine la matière organique insoluble par filtration et on élimine le solvant par évapora- tion, ce qui donne un mélange des dérivés en rubrique sous la forme d'un solide brun clair (2,8 g, 93%). On cristallise dans un mélange EtOAc/hexane. MS(CI): m/e = 281 pour (M+H). IR (KBr) Vmax: 1640; 1600; 1510; 1445; 1220 cm 1 H RMN 6:7,50-6,90 (m, 9H) ; 6,75 (s, 1H); 3,60 (s, 1,7H); 3,43 (s, 1,3H) ppm; 3C RMN 6: 165,19; 164,58; 161,26; 153,14; 152,97; 152,22; 152,13; 140,53; 137,81; 136,71; 133,99; 133,94; 131,74; 131,62; 130,38; 129,67; 129,29; 128,85; 128,65; 128,38; il5,97; 115,74; 115,66; 115,45; 108,29; 108,15; 33,70 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C16H 3FN 16 13 4 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 68,56 4,68 19,99 - trouvées........ 68,63 4,77 20,37 EXEMPLE 116 (E)-3-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-phényl- propénal et (Z)-3-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)-3-phénylpropénal On refroidit une suspension de l'oléfine (20 g, 71,43 mmo- les) (préparée dans l'exemple 115) dans du THF sec (200 ml) à -78 C et on la traite à l'aide de n-butyl-lithium (31,5 ml d'une solution 2,5M dans de l'hexane, 78,75 mmoles) et on agite le mélange obtenu à -78 C pendant 30 minutes. On ajoute du formiate d'éthyle (6,9 g, 93 mmoles) et on agite le mélange à -78 C pendant 2 heures et on le laisse se réchauffer à 23 C pendant une heure. On trempe la réaction à l'aide de HC1 2N (100 ml), on élimine le solvant organique par évaporation et on extrait le résidu à l'aide de EtOAc (3 x 75 ml). On sèche les couches organiques rassemblées (MgS04), on évapore et on 193 2612924 purifie le résidu par chromatographie en utilisant un mélange EtOAc à 35%/hexane comme éluant, ce qui donne le dérivé en rubrique sous la forme d'un mélange d'aldéhydes (7,75 g, 35%). MS(CI): m/e = 309 pour (M+H). 1H RMN 6: 9,67 (s, 0,66H); 9,64 (s, 0,33H); 7,70-6,90 (m, 9H); 3,74 (s, 1H); 3,68 (s, 2H) ppm. EXEMPLE 117 (E),(E)-5-(4-fluorophényl)-4-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-5- phényl-2,4-pentadiénal On chauffe un mélange des aldéhydes mixtes (5,1 g, 16,56 mmoles) (préparés dans l'exemple 116) et de formyl- méthylènetriphénylphosphorane (5,05 g, 16,56 mmoles) et de benzène (200 ml) ensemble à reflux, sous une atmosphère d'azote, pendant 2 heures. On élimine le solvant par évapora- tion et on purifie le résidu par chromatographie en utilisant un mélange EtOAc à 30%/hexane comme éluant, ce qui donne le produit sous la forme d'une mousse orange (4,56 g). Une cris- tallisation fractionnée dans un mélange EtOAc/hexane donne le dérivé en rubrique sous la forme de cristaux oranges (0,93 g, 17%); point de fusion = 137-138 C (après mristallisation dans un mélange EtOAc/hexane). + MS(CI): m/e = 335 pour (M+H). 1H RMN 6: 9,54 (d, I = 7,5 Hz, 1H); 7,47 (d, I = 15,6 Hz, 1H); 7,35-6,80 (m, 9H); ,84 (dd, I = 7,4 Hz, I' = 15,7 Hz, 1H); 3,50 (s, 3H) ppm; 13C RMN 6: 192,54; 147,86; 132,09; 131,97; 130,64; 130,41; 128,96; 116,17; 115,87; 33,62 ppm. EXEMPLE 118 (E),(E)-9-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol- -yl)-9-phényl-3-oxonona-6,8-diénoate d'éthyle On refroidit à 0 C une suspension d'hydrure de sodium (175 mg, dispersion à 80%, 5,83 mmoles) dans du THF sec (10 ml) et on la traite à l'aide d'acétoacétate d'éthyle (725 pl, 740 mg, 5,69 mmoles) et on agite à 0 C pendant minutes. On ajoute du butyl-lithium (2,3 ml d'une solution 194 2612924 2,5M; 5,75 mmoles) et on agite le mélange à 0 C pendant 15 mi- nutes. On ajoute une solution de l'aldéhyde (860 mg, 2,57 mmo- les) (préparé dans l'exemple 117) dans du THF sec (10 ml) et on agite le mélange à 0 C pendant 15 minutes. On trempe la réaction par addition de HCl 2N (30 ml) et on élimine le solvant organique par évaporation. On extrait le résidu à l'aide de EtOAc et les extraits organiques rassemblés sont séchés (MgS04) et évaporés. On purifie le résidu par chromato- graphie en utilisant un mélange EtOAc à 40%/hexane comme éluant, ce qui donne le dérivé en rubrique sous la forme d'une gomme jaune (954 mg, 80%). MS(CI): m/e = 465 pour (M+H)+. IR (KBr) vmax: 3400 (br); 1730; 1600; 1510 cm 1 H RMN 6: 7,20-6,60 (m, 9H) ; 6,54 (d, I = 15,6 Hz, 1H); ,16 (dd, 1H); 4,40 (br, 1H); 4,00 (q et br, 3H); 3,31 (s, 3H); 3,25 (s, 2H); 2,52 (m, 2H); 1,08 (t, 3H) ppm. EXEMPLE 119 ( )-(E),(E)-érythro-9-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-9-phénylnona-6,8-diénoate d'éthyle Une solution de B-cétoester (950 mg, 2,045 mmoles) (préparé dans l'exemple 118) dans du THF sec (20 ml) à l'aide d'une solution de triéthylborane (2,25 ml d'une solution 1M dans du THF; 2,25 mmoles) et on agite à 23 C pendant 1 heure. On ajoute du méthanol (400 pl) et on refroidit le mélange à -78aC et on traite à l'aide de NaBH4 (200 mg, 5,26 mmoles). Après une heure, on trempe la réaction par addition de HCl 2N et on élimine le solvant organique par évaporation. On extrait le résidu à l'aide de EtOAc et l'on sèche les extraits organi- ques rassemblés (MgSO4) et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie en utilisant comme éluant un mélange EtOAc à 60%/hexane, ce qui donne le dérivé en rubrique sous la forme d'une gomme jaune (330 mg, 35%). MS(CI): m/e = 467 pour (M+H)+. IR (KBr) vmax: 3400 (br); 1725; 1600; 1500 cm max 2612924 H RMN 6: 7,30-6,80 (m, 9H); 6,70 (dd, I = 1,0 Hz, I' = 15,6 Hz, 1H); ,35 (dd, I = 5,9 Hz, I' = 15,7 Hz, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,25 (br s, 1H); 4,15 (q, I = 7,1 Hz, 2H); 3,83 (br m, 2H); 3,52 (s, 3H); 2,45 (d, I = 6,1 Hz, 2H); 1,60 (m, 2H); 1,26 (t, I = 6,1 Hz, 3H) ppm; 3C RMN 6: 172,40; 164,47; 161,17; 153,66; 148,07; 139,94; 138,21; 137,75; 135,55; 132,40; 132,30; 130,36; 129,82; 129,46; 128,67; 128,47; 127,29; 121,05; 115,74; 115,45; 71,89; 69,35; 68,34; 60,83; 60,34; 42,34; 41,53; 41,22; 33,56; 14,13 ppm. EXEMPLE 120 ( )-(E), (E)-érythro-9-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-9-phénylnona-6,8-diénoate de sodium hydraté On traite une solution du dihydroxyester (160 mg; 0,343 mmole) (préparé dans l'exemple 119) dans EtOH (5 ml) à l'aide de NaOH 1N (343 pl, 0,343 mmole) et on agite la solu- tion obtenue à 23 C pendant 1 heure. On elimine le solvant par évaporation, on dissout le résidu dans de l'eau (2 ml) et on lyophilise, ce qui donne le dérivé en rubrique sous la forme d'un solide brun clair (155 mg); point de fusion = 130-137 C. IR (KBr) v: 3400 (br); 1560; 1510 cm-1 max H RMN (DMSO-d6) 6: 7,50-6,80 (m, 9H); 6,51 (d, I = 15,7 Hz, 1H); ,15 (dd, I = 5,4 Hz, I' = 15,7 Hz, 1H) ; 4,15 (m, 1H); 3,70 (s, 3H); 3,65 (br, 1H); 3,35 (br, 2H); 1,95 (m, 2H); 1,40 (m, 2H) ppm; 3C RMN (DMSO-d6) 6: 176,42; 163,42; 153,17; 146,07; 140, 03; 139,73; 135,70; 135,64; 132,20; 132,09; 128,72; 128,42; 128,07; 127,98; 124,83; 121,51; 115,51; 115,22; 66,22; 65,69; 44,46; 43,59; 33,42 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C23H22FN404Na.H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 57,74 5,06 11,72 - trouvées........ 58,70 5,10 11,16 EXEMPLE 121 2-(1-méthyltétrazol-5-yl)-l,1-diphényléthanol On refroidit une solution de 1,5-diméthyltétrazole (20 g, 0,204 mole) dans du THF sec (200 ml) à - 78 C et on traite à l'aide de n-butyl-lithium (91 ml d'une solution 2,5M dans de l'hexane; 0,227 mole) et on agite le mélange à -78 C pendant 30 minutes. On ajoute de la benzophénone (31,1 g, 0,171 mole) et on agite le mélange à -78 C pendant 30 minutes et on le laisse se réchauffer à 23 C et on agite pendant heures. On trempe le mélange à l'aide de HC1 2N (100 ml) et on extrait à l'aide de EtOAc (3 x 150 ml). On sèche les couches organiques rassemblées (MgS04) et on évapore. On cristallise le résidu dans un mélange EtOAc/hexane, ce qui donne le dérivé en rubrique sous la forme d'un solide blanc (10,5 g, 22%); point de fusion = 175-176 C (après cristallisa- tion dans un mélange EtOAc/hexane). MS(CI): m/e = 281 pour (M+H)+. IR (KBr) Vmax: 3300 (br); 1530; 1500 cm 1; H RMN 6: 7,50-7,20 (m, 10H); 5, 45 (s, 1H); 3,82 (s, 2H); 3,80 (s, 3H) ppm; 3C RMN 6: 152,36; 145,63; 128,16; 127,28; 126,05; ,94; 77,70; 35,90; 33,76 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C16H16N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 68,56 5,76 20,00 - trouvées........ 68,62 5,81 20,10 EXEMPLE 122 2,2-diphényl-1-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène On chauffe à 200 C pendant 20 minutes un mélange de 2-(1-méthyltétrazol-5-yl)-1,1diphényléthanol (2,15 g, 7,68 mmoles) et de KHSO4 (300 mg). On triture le mélange refroidi à 50 C en présence de CHC13 (50 ml) et on décante le solvant organique du résidu minéral. Une évaporation donne le dérivé en rubrique sous la forme d'un solide crémeux (1,7 g, %); point de fusion = 147-148 C (après recristallisation dans un mélange EtOAc/hexane). MS(CI): m/e = 263 pour (M+H)+. IR (KBr) Vmax: 1640; 1500; 1445 cm 1; H RMN 6: 7,50-7,00 (m, 10H); 6,78 (s, 1H); 3,43 (s, 3H) ppm; 13C RMN 6: 153,94; 152,18; 140,40; 137,83; 129,54; 129,37; 128,94; 128,59; 128,38; 128,28; 108,22; 33,56 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C16H14N4 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 73,27 5,38 21,36 - trouvées........ 73,25 5,43 21,43 EXEMPLE 123 3,3-diphényl-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)propénal On refroidit à -78 C une solution de 2,2-diphényl-1- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène (3,75 g, 14,29 mmoles) dans du THF sec (40 ml) et on la traite à l'aide de n-butyl-lithium (6,3 ml d'une solution 2,5M dans de l'hexane, 15,75 mmoles) et on agite le mélange obtenu à -78 C pendant 30 minutes. On ajoute du formiate d'éthyle (1,5 ml, 18,58 mmoles) et l'on agite le mélange à -78 C pendant 2 heures. On trempe la réac- tion à l'aide de HC1 2N et on élimine le solvant par évapora- tion. On extrait le résidu à l'aide de EtOAc (3 x 30 ml), les couches organiques rassemblées sont séchées (MgSO4) et évapo- rées. On purifie le résidu par chromatographie en utilisant un mélange EtOAc à 25 à 35%/hexane comme éluant, ce qui donne la matière de départ (1,35 g, 36%) et le dérivé en rubrique recherché (1,65 g, 39%); point de fusion = 185-186 C (après cristallisation dans un mélange EtOAc/hexane). MS(EI): m/e = 290 pour M. IR (KBr) Vmax: 1675; 1600; 1445 cm 1 1H RMN 6: 9,66 (s, 1H); 7,70-6,90 (m, 10H); 3,66 (s, 3H) ppm; C RMN 6: 189,45; 167,79; 151,44; 138,35; 136,65; 131,54; 131,34; 130,96; 129,63; 128,71; 123,55; 33,91 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C17H14N4 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 70,34 4,87 19,30 - trouvées........ 70,63 4,99 19,33 EXEMPLE 124 (E)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-5,5-bis(phényl)-2,4-penta- diénal On chauffe une solution de l'aldéhyde (1,33 g, 4,57 mmo- les) (préparé dans l'exemple 123) et d'acétaldéhyde de triphénylphosphoranylidène (1,5 g, 4,87 mmoles) à reflux dans du benzène (50 ml) pendant 24 heures. On évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie en utilisant comme éluant un mélange EtOAc à 30%/hexane, ce qui donne le dérivé en rubrique sous la forme d'une mousse jaune (1 g, 71%). MS (CI): m/e = 317 (M+H). 1H RMN 6: 9,53 (d, I = 7,5 Hz, 1H); 7,55-7,10 (m, 10H); 6,69 (d, I = 16 Hz, 1H); 5,84 (dd, I = 16 Hz, I' = 7,5 Hz, 1H); 3,50 (s, 3H) ppm. EXEMPLE 125 (E)-9,9-diphényl-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- nona-6,8-diénoate de méthyle On ajoute de l'acétoacétate de méthyle (0, 525 ml, 4,87 mmoles) à une suspension d'hydrure de sodium (0,160 g, dispersion à 80% dans de l'huile minérale) dans du THF à 0 C et on agite pendant 10 minutes. On ajoute du n-butyl-lithium (2,14 ml, solution 2,5M dans des hexanes) et on agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes. Cette solution est ajoutée à une solution d'aldéhyde (1,0 g, 3,2 mmoles) (préparé dans l'exemple 124) dans du THF à 0 C et on agite pendantminutes. On traite la mélange réactionnel à l'aide de HC1 2N (30 ml) et on extrait à l'aide de EtOAc (3 x 15 ml). On sèche la couche organique sur MgSO4 et on évapore. On triture le résidu brut en présence d'hexane (3 x 25 ml) et on le dissout ensuite dans un mélange THF/CH30H (4/1, 20 ml) et on traite à l'aide de triéthylborane (3,2 ml, solution 1M dans du THF). On fait passer des bulles d'air à travers la solution pendant 10 minutes et on agite le mélange réactionnel pendant encore 50 minutes. On refroidit ensuite la solution à -78 C et on traite à l'aide de borohydrure de sod: m (120 mg, 3,2 mmo- les) et on agite pendant 1 heure. On trempe le mélange réac- tionnel à l'aide de HC1 2N (100 ml) et on extrait à l'aide de EtOAc (3 x 20 ml). Les couches organiques sont séchées sur MgSO4 et évaporées. On dissout le résidu dans CH30H (30 ml) et on agite pendant 15 heures. On évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie en utilisant un mélange EtOAc à 50%/hexane comme éluant, ce qui donne le dérivé en rubrique sous la forme d'une huile jaune (470 mg, 33%). MS(CI): m/e = 435 (M+H)+. H RMN 6: 7,80-6,80 (m, 10H); 6,71 (d, I = 16 Hz, 1H); ,34 (dd, I = 16 Hz, I' = 6 Hz, 1H); 4,60-4,10 (m, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,52 (s, 3H); 2,45 (d, I = 6 Hz, 2H); 1,70-1,50 (m, 2H) ppm. EXEMPLE 126 ( )-(3)-érythro-9,9-diphényl-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)-nona-6,8-diénoate de sodium hydraté L'ester de méthyle (470 mg, 1,08 mmoles) (préparé dans l'exemple 125) est dissous dans de l'éthanol (10 ml) et traité à l'aide de NaOH 1N (1,08 ml). On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure. On évapore le solvant et on lyophilise le résidu, ce qui donne une poudre jaune claire (500 mg, 100%); point de fusion = 145-150 C. IR (KBr) vmax: 3400 (br); 1610; 1425; 1360 cm 1; H RMN (DMSO-d6) 6: 7,606,60 (m, 10H); 6,52 (d, I = 16 Hz, 1H); ,12 (dd, I = 16 Hz, I' = 5,5 Hz, 1H); 4,20-4,05 (m, 1H); 3,80-3,55 (m, 1H); 3,70 (s, 3H); 3,10 (br s, 2H); 2,10-1,10 (m, 5H) ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C23H23N404Na.H2 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 59,99 5,47 12,17 - trouvées........ 59,18 5,46 10,96 EXEMPLE 127 2,2-bis(4-méthoxyphényl)-1-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène On refroidit une solution de 1,5-diméthyltétrazole (20 g, 0,204 mole) dans du THF sec (200 ml) à -78 C et on traite à l'aide de n-butyl-lithium (91 ml d'une solution 2,5M dans de l'hexane, 0,227 mole) et on agite le mélange à 78 C pendant 30 minutes. On ajoute de la 4,4'-diméthoxybenzophénone (41,3 g, 0,171 mole) et on agite le mélange à -78 C pendant minutes et le laisse se réchauffer à 23 C en 2 heures. On acidifie le mélange à l'aide de HC1 2N (100 ml) et on élimine le solvant organique par évaporation. On extrait le résidu à l'aide de EtOAc (3 x 300 ml) et les couches organiques rassem- blées sont séchées sur MgSO4 et évaporées. On cristallise le résidu dans un mélange EtOAc/hexane, ce qui donne un solide brun clair (48 g) dont on constate qu'il représente un mélange 201 2612924 du produit recherché et de l'aldol, le produit d'addition initial (l,l-bis(4-méthoxyphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)éthanol). On dissout ce mélange dans du xylène (180 ml) et on chauffe à reflux pendant 1 heure en présence d'acide p-toluènesulfonique dans un appareil de Dean-Stark. On dilue le mélange refroidi à l'aide d'éther (100 ml) et l'on élimine le solide obtenu par filtration, ce qui donne le dérivé en rubrique sous la forme d'un solide crémeux (40 g); point de fusion = 146-147 C (après cristallisation dans un mélange EtOAc/hexane). MS(CI): m/e = 323 pour (M+H)+. IR (KBr) maX: 1605; 1520; 1250 cm 1; H RMN 6: 7,31 (d, I = 7,8 Hz, 1H); 6, 98 (d, I = 7,8 Hz, 1H); 6,90 (d, I = 7,8 Hz, 1H); 6,81 (d, I = 8,6 Hz, 1H) ; 6,62 (s, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,42 (s, 3H) ppm; 13C RMN 6: 160,79; 160,16; 153,29; 133,33; 131,25; 130,32; 129,95; 127,36; 114,14; 113,69; ,57; 55,40; 55,28; 33,71 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C18H18N402 et on obtient les valeurs suivantes: *C H N - calculées....... 67,07 5,63 17,38 - trouvées........ 66,93 5,63 17,05 EXEMPLE 128 3,3-bis(4-méthoxyphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl1)propénal On refroidit une solution de l'oléfine (4,6 g, 14,29 mmoles) (préparée dans l'exemple 127) dans du THF sec (50 ml) à -78 C et on la traite à l'aide de n-butyl-lithium (6,3 ml d'une solution 2,5M dans de l'hexane, 15,75 mmoles) et on agite la solution obtenue à -78 C pendant 30 minutes. On ajoute du formiate d'éthyle (1,5 ml) et on agite le mélange à -78 C pendant 2 heures. On trempe le mélange à l'aide de HC1 2N et on élimine le solvant organique par évaporation. On extrait le résidu à l'aide de EtOAc (3 x 30 ml) et on sèche les couches organiques rassemblées sur MgSO4 et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne en utilisant comme éluant un mélange EtOAc à 25 à 35%/hexane, ce qui donne la matière de départ (0,84 g, 18%). Une élution ultérieure, donne le dérivé en rubrique recherché (1,78 g, 36%); point de fusion = 130- 131 C (après cristallisation dans un mélange EtOAc/hexane). MS(CI): m/e = 351 pour (M+H). IR (KBr) Vmax: 1675; 1605; 1515; 1260 cm1; H RMN 6: 9,59 (s, 1H); 7,30 (d, I = 8,6 Hz, 1H); 7,00 (d, I = 8,7 Hz, 1H); 6,90 (d, I = 8,9 Hz, 1H); 6, 74 (d, I = 8,7 Hz, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,67 (s, 3H) ppm; C RMN 6: 189,51; 167,47; 162,59; 161,98; 152,30; 133,91; 132,29; 130,79; 129,35; 121,05; 114,20; 114,15; 55,80; 55,40; 33,94 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C19H19N4 3 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 65,14 5,18 15,99 - trouvées........ 64,96 5,22 15,75 EXEMPLE 129 ,5-bis(4-méthoxyphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)penta- 2,4-diénal On traite une solution de 3,3-bis(4-méthoxyphényl)-2- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)propénal (1,7 g, 4,86 mmoles) dans du benzène (100 ml) à l'aide d'acétaldéhyde de triphénylphosphoranylidène (1,55 g, 5, 1 mmoles) et on chauffe à reflux pendant 3 heures. On élimine le solvant par évapora- tion et on purifie le résidu par chromatographie en utilisant comme éluant un mélange EtOAc à 30%/hexane, ce qui donne le déri-Oé en rubrique sous la forme d'une mousse jaune (1,35 g. %). MS(CI): m/e = 377 pour (M+H)+. IR (KBr) Vmax: 1675; 1590; 1510 cm1; H RMN 6: 9,52 (d, I = 7,6 Hz, 1H); 7, 53 (d, I = 14,2 Hz, 1H); 7,23 (d, I = 8,5 Hz, 1H); 7,00 (d, I = 9,3 Hz, 1H); 6,86 (d, I = 9,2 Hz, 1H); 6,70 (d, I = 8,9 Hz, 1H); ,83 (dd, I = 7,6 Hz, I' = 15,7 Hz, 1H); 3,91 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 3,50 (s, 3H) ppm. 13C RMN 6: 192,89; 161,40; 160,97; 157,91; 153,29; 149,41; 133,90; 132,77; 132,29; 132,00; 131,71, 131,65; 131,25; 130,81; 117,21; 114,18; 114,12; 55,49; 55,32; 33,61 ppm. EXEMPLE 130 (E)-9,9-bis(4-méthoxyphényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétra- zol-5-yl)-3-oxonona-6,8-diènoate d'éthyle On ajoute de l'acétoacétate d'éthyle (825 pi, 842 mg, 6,48 mmoles) à une suspension de NaH (206 mg; dispersion à 80%; 6,86 mmoles) dans du THF sec (20 ml) à 0 C et on agite le mélange obtenu à 0 C pendant 10 minutes. In ajoute une solu- tion de n-butyl-lithium (2,7 ml d'une solution 2,5M dans de l'hexane, 6, 75 mmoles) et on agite le mélange à 0 C pendant minutes. On ajoute une solution de l'aldéhyde (1,3 g, 3,46 mmoles) (préparé dans l'exemple 129) dans du THF sec (20 ml) et on agite le mélange à 0 C pendant 15 minutes. Après cela, on ajoute du HCl 2N pour tremper la réaction, et on élimine le solvant par évaporation. On dilue le résidu à l'eau (30 ml), on extrait à l'aide de EtOAc (2 x 20 ml) et l'on sèche les couches organiques rassemblées sur MgSO4 et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie en utilisant comme éluant un mélange EtOAc à 40%/hexane, ce qui donne le dérivé en rubrique sous la forme d'une mousse jaune (1, 165 g, 66%). IR (KBr) v: 3450 (br); 1750; 1710; 1610; 1510 cm-1 1 max H RMN ô: 7,30-6,60 (m, 9H); ,27 (dd, I = 6,1 Hz, I' = 15,9 Hz, 1H); 4,68 (brs, lH)k 4,14 (q, I = 7,1 Hz, 2H); Z612924 3,83 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 3,47 (s, 3H); 3,43 (s, 2H); 3,17 (brs 1H); 2, 70 (d, I = 6,0 Hz, 2H); 1,23 (t, I = 6,0 Hz, 3H) ppm; 13C RMN: 202,48; 160,09; 159,70; 154,16; 149,40; 134,16; 132,57; 132,14; 131,99; 131,22; 129,08; 118,34; 113,79; 68,17; 61,47; ,34; 55,17; 49,94; 49,33; 33,56; 14,09 ppm. EXEMPLE 131 ( )-(E)-érythro-9,9-bis(4-méthoxyphényl)-3,5-dihydroxy-8-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)nona-6,8-diènoate d'éthyle On traite une solution du e-cétoester (1 g, 1,97 mmoles) (préparé dans l'exemple 130) dans du THF sec (50 ml) et du méthanol (300 pl) à l'aide d'une solution de triéthylborane (2,15 ml, 1M, dans du THF) et on agite le mélange à 23 C pendant 1 heure. On refroidit la solution à -78 C et on la traite à l'aide de NaBH4 (110 mg, 2,92 mmoles). Après 1 heure à -78 C, on trempe la réaction à l'aide de HC1 2N et on éli- mine le solvant par évaporation. On dilue le résidu à l'eau et on extrait à l'aide de EtOAc (3 x 30 ml). On sèche les ex- traits organiques rassemblées sur MgSO4 et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie, ce qui donne le dérivé en rubrique sous la forme d'une huile légère (136 mg). IR (KBr) Vmax: 3450 (br); 1750; 1710; 1610; 1510 cm 1 H RMN 6: 7,70-6,50 (m, 9H); 5,80 (dd, 1H); 4,45 (br, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,50 (s, 3H); 2,45 (m, 2H); 1,55 (m, 2H); 1,26 (t, 3H) ppm; 13C RMN 6: 172,38; 160,18; 159,29; 154,32; 148,92; 138,54; 136,19; 132,81; 132,29; 132,20; 132,11; 131,90; 131,51; 131,22; 128,59; 128,41; 128,36; 118,97; 113,90; 113,34; 72,15; 66,31; 60,75; 55,35; 55,20; 42,74; 42,14; 41,73; 41,48; 33,50; 14,18. EXEMPLE 132 ( )-(E)-érythro-9,9-bis(4-méthoxyphényl)-3,5-dihydroxy-8-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)nona-6,8-diènoate de sodium dihydraté On traite une solution de l'ester (95 mg, 0,196 mmole) (préparé dans l'exemple 131) dans de l'éthanol (15 ml) à l'aide d'une solution de NaOH 1N (196 pl) et on agite le mélange à 23 C pendant 1 heure. On élimine le solvant par évaporation, on dissout le résidu dans de l'eau (2 ml) et on lyophilise, ce qui donne le dérivé en rubrique sous la forme d'une poudre brune (95 mg, 100%); point de fusion = 175-180 C. IR (KBr) Vmax: 3400 (br); 1600; 1575; 1510 cm-1; H RMN (DMSO-d6) 6: 7,706,65 (m, 9H); 6,55 (d, I = 15,5 Hz, 1H); ,08 (dd, I = 5,6 Hz, I' = 15,7 Hz, 1H); 4,14 (br, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,67 (s, 3H); 3,66 (s, 3H); 2,10-1, 80 (br, 2H); 1,50-1,20 (br, 2H) ppm. 3C RMN (DMSO-d6) 6: 159,25; 158,80; 153,78; 138,13; 132,75; 131,88; 131,60; 131,42; 131,30; 130,41; 128,68; 128,53; 125,72; 113,74; 113,48; 68,56; 65,89; 55,14; 5,99; 44,68; 43,68; 33,34. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: -9 C25H27NaN406.2H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées....... 55,76 5,81 10,41 - trouvées........ 54,43 5,04 8,15 EXEMPLE 133 Ester méthylique de l'acide cis-2,2-diméthyl-6-(2-phényl- éthényl)-1,3-dioxanne-4-acétique Du 3,5-dihydroxy-7-phényl-6-énoate de méthyle (pureté diastéréomérique à 98%) (2,37 g, 9,48 mmoles) est agité en présence de 2,2-diméthoxypropane (20 ml) et d'une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique pendant 16 heures. On opère une partition de la solution entre du diéthyléther et une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium. On sèche la couche organique sur Na2SO4 et on concentre sous pression réduite, ce qui donne un solide jaune. Après recristallisation dans l'isopropyléther, on obtient 1,70 g (62%) du dérivé en rubrique sous la forme d'un solide blanc; point de fusion = 84-86,5 C. A titre de variante, on peut ajouter 0,2 g de carbonate de sodium solide à la solution de 2,2-diméthoxypropane et agiter la solution vigoureusement. On filtre le solide sur un papier filtre plissé. On élimine le 2,2-diméthoxypropane en excès sous pression réduite, ce qui donne un solide jaune que l'on recristallise dans l'isopropyléther. H RMN (CDC13) 6: 7,37-7,19 (SH, m); 6,59 (1H, d, I = 15,9 Hz); 6,14 (1H, dd, I 15,9, 6,4 Hz); I 4,57-4,35 (1H, m); 4,42-4,35 (1H, m); 3,68 (3H, s); 2,58 (1H, d, I = 15,6, 6,9 Hz); 2,14 (1H, dd, I = 15,6, 6,3 Hz); 1,74-1, 61 (1H, m); 1,52 (3H, s); 1,43 (3H, s); 1,45-1,35 (1H, m). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C17H2204 et on obtient les valeurs suivantes: C H - calculées....... 70,32 7,63 - trouvées........ 70,24 7,69 EXEMPLE 134 Acide cis-2,2-diméthyl-6-(2-phényléthényl)-1,3-dioxanne-4- acétique On chauffe à reflux pendant 45 minutes une solution d'ester méthylique d'acide 2,2-diméthyl-6-(2-phényléthényl)- 1,3-dioxanne-4-acétique (8,5 g, 29,3 mmoles) dans NaOH 1N (32 ml) et du méthanol (64 ml). Après évaporation sous pres- sion réduite, on lave la solution aqueuse une fois à l'aide de diéthyléther et on acidifie à l'aide de HC1 1N (33 ml). On recueille le précipité et on le recristallise dans un mélange acétate d'éthyle/isopropyléther, ce qui donne 7,2 g (90%) du dérivé en rubrique sous la forme d'un solide incolore; point de fusion = 153-155 C. 1H RMN (CDC13) 6: 7,37-7,20 (5H, m); 6,60 (1H, d, I = 16,0 Hz); 6,14 (1H, dd, I = 16,0, 6,4 Hz); 4,59-4,54 (1H, m); 4,43-4,35 (1H, m); 2,62 (1H, dd, I = 16,0, 7,2 Hz); 2,51 (1H, dd, I = 16,0, 5,3 Hz); 1,77-1,72 (1H, m); 1, 54 (3H, s); 1,46 (3H, s); 1,50-1,36 (1H, m). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C16H2004 et on obtient les valeurs suivantes: C H - calculées....... 69,54 7,30 - trouvées........ 69,20 7,33 EXEMPLE 135 Résolution de l'acide cis-2,2-diméthyl-6-(2-phényléthényl)- 1,3-dioxanne-4-acétique On dissout l'acide cis-2,2-diméthyl-6-(2-phényléthényl)- 1,3-dioxanne-4-acétique racémique (0,31 g, 1,1 mmoles) (pré- paré dans l'exemple 134) dans une solution bouillante hexa- ne/éthanol contenant de la (lS,2R)-éphédrine (0,2 g, 1,1 mmo- les). La solution obtenue est portée très lentement à la température ambiante, ce qui donne 0,21 g (41,4%) d'un sel chiral incolore (l'usage d'un cristal d'ensemencement diasté- réoisomériquement pur est recommandé pendant la résolution); point de fusion = 170-171 C. On libère l'acide chiral par une élaboration acide (voir ci-dessous) et l'on détermine que sa pureté d'énantiomère est égale à 100% par une 1H RMN en utilisant comme solvant chiral =+ 5 c=1 du Lphényltrifluorométhylcarbinol. []D25 = +5,45 (c = 1, CHC13). EXEMPLE 136 Acide cis-(4R,6S)-2,2-diméthyl-6-formyl-l,3-dioxanne-4-acé- tique On soumet à une partition entre du HC1 0,5N (30 ml) et du diéthyléther le sel résolu de l'acide cis-2,2-diméthyl-6- (2-phényléthényl)-l,3-dioxanne-4-acétique et de (lS,2R)-éphé- drine (6,6 g, 14,9 mmoles) (préparé dans l'exemple 135). On lave la couche éthérée à l'aide de saumure, on sèche (MgSO4/Na2SO4) et on concentre sous pression réduite, ce qui donne 4,1 g (99,6%) d'acide libre. On dissout cet acide dans du chlorure de méthylène sec (100 ml) et on fait passer de l'ozone à travers cette solution à -70 C jusqu'à ce qu'elle présente une coloration bleue foncée. On élimine l'ozone en excès par purge à l'azote et on décompose l'ozonide formé par addition de CH3SCH3 (5 ml), on réchauffe la solution à la température ambiante et on la laisse séjourner pendant 16 heu- res. On concentre la solution sous pression réduite et on dissout le résidu dans de l'éther isoamylique (environ 100 ml). Le benzaldéhyde qui s'est formé pendant l'ozonolyse est soumis à une distillation azéotropique en même temps que l'éther isoamylique sous pression réduite, ce qui donne le dérivé en rubrique. 1H RMN (CDC13) 6: 9, 57 (1H, s); 4,40-4,30 (2H, m); 2,60 (1H, dd, I = 16,0, 7,0 Hz); 2,49 (1H, dd, I = 16,0, 6,0 Hz); 1,88-1,83 (1H, m); 1,49 (3H, s); 1,46 (3H, s); 1,42-1,31 (1H, m). EXEMPLE 137 Acide cis-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-fluorophényl)-3-(l-méthyl-1H- tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-2,2-diméthyl-1,3-dioxanne-4- acétique L'acide chiral brut préparé dans l'exemple 136 est dissous dans du THF sec (50 ml) et l'on fait passer la solu- tion obtenue dans un ballon à trois tubulures de 250 ml, purgé à l'azote, et équipé d'un agitateur mécanique. Après agitation vigoureuse de la solution et refroidissement à -78 C, on ajoute goutte à goutte du n-BuLi (2,5M dans l'hexane, 5,96 ml). Vers la fin de l'addition, la solution se transforme en une suspension de gel d'allure solide blanc. Un ballon séparé contenant du [3,3-bis(4-fluorophényl)- 2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propen-l-yl]phosphonate de diméthyle (6,2 g, 14,7 mmoles) (préparé dans l'exemple 112) dans du THF (50 ml) sous atmosphère d'azote et refroidi à -78 C et on ajoute lentement du n-BuLi (2,5M dans l'hexane, ,96 ml). La solution brun rouge obtenue est agitée pendant minutes à -78 C. On fait passer cette solution d'anion phosphonate à travers une aiguille à deux extrémités dont la suspension ci-dessus vigoureusement agitée à -78 C contenant le sel de lithium de l'acide chiral. Après l'addition, la solution brune obtenue est agitée pendant 30 minutes à -78 C et pendant 16 heures à la température ambiante. On opère une partition de la solution de THF entre du HC1 0,5N et de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'aide de saumure (2 fois), on sèche (Na2S04) et on concentre sous pression réduite. On passe le résidu en chromatographie sur gel de silice (66/33/1 - diéthyléther/hexane/acide acétique), ce qui donne 3,80 g (rendement d'ensemble 51,6% à partir du sel initial d'éphédrine; le toluène est nployé pour soumettre l'acide acétique résiduaire à une distillation azéotropique) du dérivé en rubrique sous la forme d'une mousse jaune. [a]D25 = +106,10 (c = 2,23, CHCl3). 1H RMN (CDC13) 6: 7,24-6,82 (8H, m); 6,62 (1H, d, I = 15,0 Hz); ,32 (1H, dd, I = 15,0, 5,7 Hz); 4,42-4,37 (1H, m); 4,30-4,23 (1H, m); 3,51 (3H, s); 2,53 (1H, dd, I = 15,9, 7,0 Hz); 2,42 (1H, dd, I = 15,9, 5,6 Hz); 1,62-1, 57 (1H, m); 1,46 (3H, s); 1,33 (3H, s); 1,30-1,20 (1H, m). EXEMPLE 138 Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)-l13-butadiényl]-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyran- 2-one De l'acide cis-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-fluorophényl)-3-(1- méthyl-!H-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-2,2-diméthyl-1,3- dioxanne-4-acétique (3,7 g, 7,45 mmoles) est dissous dans une solution de THF (90 ml) et de HC1 0,2N (60 ml) et on laisse reposer pendant 16 heures. On opère une partition de cette solution entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On lave la couche organique à l'aide de saumure (2 fois), on sèche (Na2SO4) et on concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène sec (60 ml) et on dissout pendant 4 heures en présence de 1-cyclohexyl-3-(2-morpholino- méthyl)carbodiimide métho-p-toluènesulfonate (6,6 g, 15,6 mmo- les). On concentre la solution sous pression réduite et on opère une partition du résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On sèche la couche organique sur Na2SO4 et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice (1/1 - acétate d'éthyle/dié- thyléther). Après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/hexane, on obtient 1,33 g (40,1%) du dérivé en rubrique sous la forme d'un solide blanc; point de fusion = 172-173 C. [a]D = +237,8 (c = 2,17, CHC13). EXEMPLE 139 3-hydroxy-5-oxo-6,8-décadiènoate de méthyle A une solution froide (-30 C) d'acétoacétate de méthyle (41,5 g, 357 mmoles) dans du THF (500 ml), on ajoute du diisopropylamidure de lithium (476 ml, solution 1,5M dans le cyclohexane, 714 mmoles). On agite la solution obtenue pendant minutes à 30 C. Après refroidissement à -78 C, on ajoute du 2,4-hexadiénal (34,3 g, 357 mmoles) et on agite la solution pendant 10 minutes à -78 C et pendant 16 heures à la tempéra- ture ambiante. On concentre la solution sous pression réduite et l'on opère une partition du sirop résiduaire entre du HC1 1N et de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique à l'aide de saumure (2 fois), on sèche (Na2SO4) et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice (diéthyléther/hexane 2/1), ce qui donne 18,5 g (24,4%) du dérivé en rubrique sous la forme d'une huile. H RMN pour (E) (E) isomère (200 MHz, CDC13) 6: 6,3 (1H, dd, I = 14,7, 11, 9 Hz); 6,02 (1H, dd, I = 14,7, 11,9 Hz); ,75 (1H, dq, I = 14,7, 6,4 Hz); , 5 (1H, dd, I = 18,7, 6,4 Hz); 4,74-4,5 (1H, m); 3,73 (3H, s); 3,51 (2H, s) ; 2,6 (2H, d, I = 5,8 Hz); 1,77 (3H, d, I = 6,4 Hz). EXEMPLE 140 3,5-dihydroxy-6,8-décadiènoate de méthyle A une solution froide (-15 C) de 3-hydroxy-5-oxo-6,8- décadiènoate de méthyle (18,5-g, 86,9 mmoles) dans du THF (300 ml), on ajoute du triéthylborane (1M dans du THF, 113 ml, 113 mmoles) et on agite la solution pendant 20 minutes. Après refroidissement du mélange à -78 C, on ajoute du NaBH4 (6 g, 159 mmoles) et du méthanol (37,5 ml). On agite vigoureusement la solution pendant 30 minutes à -78 C et à la température ambiante pendant 3 heures. On élimine le solvant sous pression réduite et on opère une partition du résidu entre du HC1 1N et de l'acétate d'éthyle. On sèche la couche organique (Na2SO4) et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice (diéthyléther/hexane 3/1), ce qui donne 7,95 g (42,7%) du dérivé en rubrique sous la forme d'une huile jaune. H RMN pour (E) (E) isomère (360 MHz, CDC13) 6: 7,18 (1H, dd, I = 15,1, 10, 4 Hz); 6,00 (1H, dd, I = 15,1, 10,4 Hz); ,69 (1H, dq, I = 15,1, 7,0 Hz); 5,52 (1H, dd, I = 15,1, 6,7 Hz); 4,46-4,37 (1H, m); 4,29-4,22 (1H, m); 3, 69 ('3H, s); 2,60-2,42 (2H, m); 1,72 (3H, d, I = 7,0 Hz); 1,74-1,57 (2H, m). EXEMPLE 141 Cis-4-(1,3-pentadiényl)-l,5-dioxaspiro[5,5]undécane-2-acétate de méthyle Du 3,5-dihydroxy-6,8-décadiénoate de méthyle (7,6 g, ,5 mmoles) et de l'acide p-toluènesulfonique (0,1 g) sont ajoutés à de la cyclohexanone (10 g, 100 mmoles) et on agite pendant 16 heures à la température ambiante. La solution jaune obtenue est passée directement sur une colonne de gel de silice et on élue le produit à l'aide d'un mélange diéthyl- éther/hexane (1/4). On réunit les fractions appropriées, ce qui donne 3, 52 g (33,6%) du dérivé en rubrique sous la forme d'une huile incolore. 1H RMN pour (E) (E) isomère (360 MHz, CDCl3) 6: 6,16 (1H, d, I = 15,1, 10, 6 Hz); 6,00 (1H, dd, I = 15,1, 10,6 Hz); ,71-5,65 (1H, dd, I = 15,1, 6,5 Hz); ,47 (1H, dd, I = 15,1, 6,4 Hz); 4,44-4,39 (1H, m); 4,35-4,30 (1H, m); 3,66 (3H, s); 2,52 (1H, dd, I = 1,54, 7,9 Hz); 2,30 (1H, dd, I = 15,4, 6, 5 Hz); 2,1-1,18 (12H, m); 1,72 (3H, d, I = 6,5 Hz) A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C17H2604 et on obtient les valeurs suivantes: C H - calculées....... 69,36 8,90 - trouvées........ 69,59 9,16 EXEMPLE 142 Acide cis-4-(1,3-pentadiényl)-1,5-dioxaspiro[5,5]undécane-2- acétique Du 4-(1,3-pentadiényl)-1,5-dioxaspiro[5,5]undécane-2- acétate de méthyle (3,5 g, 12,4 mmoles) est chauffé à reflux dans une solution de NaOH IN (13 ml) et de méthanol (26 ml). On élimine le méthanol sous pression réduite et on acidifie la solution aqueuse restante à l'aide de HC1 iN et on extrait à l'aide de diéthyléther. On sèche la couche organique (Na2SO4) et on concentre. On recristallise le solide résiduaire dans un mélange acétate d'éthyle/hexane, ce qui donne 2,0 g (55,9%) du dérivé en rubrique sous la forme d'un solide incolore; point de fusion = 144-146,5 C. 1H RMN (360 MHz, CDC13) 6: 6,18 (1H, dd, I = 18,0, 12,5 Hz); ,72 (1H, dq, I = 18,0, 7,7 Hz); ,99 (1H, dd, I = 18,0, 12,5 Hz); ,48 (1H, dd, I = 18,0, 7,6 Hz); 4,45-4,37 (1H, m); 4,37-4,25 (1H, m); 2,56 (1H, dd, I = 18,9, 8, 8 Hz); 2,48 (1H, dd, I 18,9, 6,1 Hz); -5 2,60-1,30 (12H, m); 1,73 (3H, d, I = 7 Hz). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C16H2404 et on obtient les valeurs suivantes: C H - calculées....... 68,54 8,62 - trouvées........ 68,36 8,55 EXEMPLE 143 Acide cis-4-[4,4-bis(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol- 5-yl)-l,3-butadiényl]-1,5-dioxaspiro[5,5]undécane-2-acétique A.- Acide 4formyl-1,5-dioxaspiro[5,5]undécane-2-acétique On fait passer de l'ozone à travers une solution d'acide 4-(1,3-pentadiényl)-1,5-dioxaspiro[5,5]undécane-2-acéti- que (570 mg, 2,0 mmoles) dans du chlorure de méthylène C (25 ml) à -78 C. Après que la solution ait pris une couleur bleue, on fait passer de l azote à travers la solution pour éliminer l'ozone en excès. On ajoute du sulfure de méthyle (0,5 ml) et on concentre la solution sous pression réduite, ce qui donne le dérivé en rubri- que sous la forme d'une huile visqueuse que l'on utilise dans l'étape ultérieure sans autre purification. 1H RMN (60 MHz, CDC13) 6: 9,57 (1H, s); 4,52-4,14 (2H, m); 2,60-2,31 (2H, m); 2,10-1,10 (12H, m). B.- Acide cis-4-[4,4-bis(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl1]-l,5-dioxaspiro[5,51- undécane-2 A une solution de [3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl- lH-tétrazol-5-yl)-2-propényl]phosphonate de diméthyle (1,7 g, 4 mmoles) dans du THF (20 ml), on ajoute, à -78 C, du n-BuLi (1,6 ml, 4 mmoles, 2,5M dans l'hexane). La solution brun rouge obtenue est agitée pendant minutes à -78 C. En utilisant une aiguille à double extrémité, on fait passer cette solution dans une solution contenant de l'acide 4-formyl-1,5-dioxaspiro[5,5] undécane-2-acétique (préparé dans l'étape A) dans du THF (10 ml) et on la maintient à -78 C. Après que le transfert soit terminé, on agite le mélange réactionnel rassemblé à -78 C pendant 1 heure et à la température ambiante pendant 4 heures. On opère alors une partition de la solution entre du HC1 0,5N et de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique à l'aide de saumure (2 fois), on sèche (Na2SO4) et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice (diéthyléther/he- xane/acide acétique 50/20/1), ce qui donne 342 mg (rendement d'ensemble 31,9%) du dérivé en rubrique sous la forme d'une mousse jaune. 1H RMN (360 MHz, CDCl3) 6: 7,25-6,84 (8H, m); 6,66 (1H, d, I = 16,0 Hz); , 32 (1H, *dd, I = 16,0, 5,10 Hz); 4,45-4,25 (2H, m); 3,52 (3H, s); 2,56 (1H, dd, I = 16,0, 7,6 Hz); 2,44 (1H, dd, I = 16,0, 5,1 Hz); 1,89-1,17 (12H, m). EXEMPLE 144 Trans-6-[4,4-bis(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one On laisse un mélange d'acide 4-[4,4-bis(4-fluorophényl)- 3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l,3-butadiényl]-1,5-dioxaspiro- [5,5]undécane-2-acétique (280 mg, 0,52 mmoles) dans 20 ml de THF/HC1 0,5N (1/1) séjourner à la température ambiante pendant 26 heures. On opère unepartition de la solution entre de la saumure et de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique (2 fois) à l'aide de saumure, on sèche sur Na2SO4 et on concentre. On dissout la mousse obtenue (126 mg) dans du chlorure de méthylène sec (10 ml) et on traite à l'aide de 1-cyclohexyl-3-(2-morpholinométhyl)carbodiimide métho-p-toluè- nesulfonate (0,24 g). Après 16 heures à la température ambian- te, on évapore la solution sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle comme éluant. Les fractions appropriées donnent 38 mg (16,6%) du dérivé en rubrique sous la forme d'une huile incolore qui représente un mélange racémique du dérivé de l'exemple 7. EXEMPLE 145 2,2-diméthyl-6-formyl-1,3-dioxanne-4-acétate de méthyle De l'ester méthylique d'acide cis-2,2-diméthyl-6-(2-phé- nyléthényl)-l,3-dioxanne-4-acétique (préparé dans l'exemple 133) est dissous dans du méthanol (10 ml) et on fait passer de l'ozone à travers la solution à -78 C, jusqu'à ce que la couleur de la solution vire au bleu. On purge le mélange réactionnel à l'aide d'azote, pour éliminer l'ozone en excès puis on ajoute du sulfure de méthyle et on laisse la tempéra- ture se réchauffer à la température ambiante. On évapore le mélange réactionnel sous vide et on purifie l'huile résiduaire par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange - diéthyléther/hexane (3/1) comme éluant, X qui donne le dérivé en rubrique. 1H RMN (360 MHz, CDC13) 6: 9,53 (1H, s); 4,40-4,23 (2H, m); 3,69 (3H, s); 2,53 (1H, dd, I = 15,8, 7,02 Hz); 2,37 (1H, dd, I = 15,8, 5,98 Hz); 1,851,76 (1H, m); 1,44 (3H, s); 1,40 (3H, s); 1,35-1,23 (1H, m). EXEMPLE 146 On répète en séquence les modes opératoires de l'exem- ple 80, étapes B, C et E et des exemples 112, 137 et 138, sauf que la 4,4difluorobenzophénone utilisée dans l'exemple 80, étape B, est remplacée par une quantité équimolaire de: (a) 2,2',4,4'-tétraméthoxybenzophénone; (b) 3,3',4,4'-tétraméthoxybenzophénone; (c) 2,2',4,4'tétraméthylbenzophénone; (d) 3,3',4,4'-tétraméthylbenzophénone; (e) 3,3', 5,5'-tétraméthylbenzophénone; (f) 4'-fluoro-2,4,6-triméthylbenzophénone; (g) 2,2',3,3',4,4'-hexaméthoxybenzophénone; (h) 2,2',4,4',6,6'hexaméthylbenzophénone; (i) 4'-méthoxy-2,5-diméthylbenzophénone; (j) 4'méthoxy-2,4,6-triméthylbenzophénone; (k) 2,2',4,4'tétrachlorobenzophénone; (1) 2,2',5,5'-tétrachlorobenzophénone; (m) 2,2', 6,6'-tétrachlorobenzophénone; (n) 3,3'-dichlorobenzophénone; (o) 4,4'dichlorobenzophénone; (p) 2,2'-dichloro-4,4'-diméthoxybenzophénone; (q) 2, 4-dichloro-4'-trifluorométhylbenzophénone; (r) 212'-difluorobenzophénone; (s) 3,3'-difluorobenzophénone; (t) 2,2'-diméthoxybenzophénone; (u) 2,2'diméthoxy-3,3'-diméthylbenzophénone; (v) 2,2'-diméthoxy-5,5'diméthylbenzophénone; (w) 2,4-diméthoxy-2'-trifluorométhylbenzophénone; (x) 2,4-diméthoxy-4'-trifluorométhylbenzophénone; (y) 2',4'-dimethoxy-2,4, 6-triméthylbenzophénone; (z) 2,2'-diméthylbenzophénone; (aa) 3,3'diméthylbenzophénone; (bb) 4,4'-diméthylbenzophénone; (cc) 4'-fluoro-2,4diméthoxybenzophénone; (dd) 4,4'-bis(trifluorométhyl)benzophénone; (ee) 4'-chloro-2,4,6-triméthylbenzophénone; (ff) 4,4'-dibromobenzophénone; (gg) 2,2'-dibromo-4,4'-diméthoxybenzophénone; (hh) 2-chloro-4,4'diméthoxybenzophénone; et (ii) 2,2'-dichlorobenzophénone, respectivement et l'on obtient ainsi les dérivés suivants: (a) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2,4-diméthoxyphényl)-3-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-one; (b) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(3,4-diméthoxyphényl)-3-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-one; (c) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2,4-diméthylphényl)-3-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-one; * (d) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(3,4-diméthylphényl)-3-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2one; (e) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(3,5-diméthylphényl)-3-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-one;' (f) Trans-(4R,6S)-6-[4-(4-fluorophényl)-4-(2,4,6-triméthyl- ph&nyl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]- tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one; (g) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2,3,4-triméthoxyphényl)-3- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro- 4-hydroxy-2H-pyran-2-one; (h) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2,4,6-triméthylphényl)-3- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro- 4-hydroxy-2H-pyran-2-one; (i) Trans-(4R,6S)-6-[4-(4-méthoxyphényl)-4-(2,5-diméthyl- phényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5--1)-1,3-butadiényl]- tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ont (j) Trans-(4R,6S)-6-[4-(4-méthoxyphényl)-4-(2,4,6-triméthyl- phényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadi&ényl]- tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one; (k) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2,4-dichlorophényl)-3-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl) - 1,3-butadiényl]-tétrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-one; (1) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2,6-dichlorophényl)-3-(1- méthyl-lH-t&trazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-one; (m) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(3-chlorophényl)-3-(1-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-one; (n) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-chlorophényl)-3-(1-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-one; (o) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-chloro-4-méthoxyphényl)-3- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-' 4-hydroxy-2Hpyran-2-one; (p) Trans-(4R,6S)-6-[4-(2,4-dichloroph&nyl)-4-(4-trifluoro- méthylphényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3- butadiényl]-tétahydro-4hydroxy-2H-pyran-2-one; (q) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-fluorophényl)-3-(1-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-one; (r) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(3-fluorophényl)-3-(1-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-one; (s) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-méthoxyphényl)-3-(1-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-one; (t) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-méthoxy-3-méthylphényl)-3- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro- 4-hydroxy-2H-pyran-2-one; (u) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-méthoxy-5-méthylphényl)-3- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro- 4-hydroxy-2H-pyran-2-one; (v) Trans-(4R,6S)-6-[4-(2,4-diméthoxy)-4-(2-trifluorométhyl- phényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]- tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one; (w) Trans-(4R,6S)-6-[4-(2,4-diméthoxy)-4-(4-trifluorométhyl- phényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]- tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one; (x) Trans-(4R,6S)-6-[4-(2,4-diméthoxy)-4-(2,4,6-triméthyl- phényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]- tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one; (z) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-méthylphényl)-3-(1-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-one; (aa) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(3-méthylphényl)-3-(1-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-one; (bb) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-méthylphényl)-3-(1-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-one; (cc) Trans-(4R,6S)-6-[4-(4-fluorophényl)-4-(2,4-diméthoxy- phényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]- tétrahydro-4hydroxy-2H-pyran-2-one; (dd) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-trifluorométhylphényl)-3- (l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro- 4-hydroxy-2H-pyran-2-orie; (ee) Trans-(4R,6S)-6-[4-(4-chlorophényl)-4-(2,4,6-triméthyl- phényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]- tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one; (ff) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-bromophényl)-3-(1-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-one; (gg) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-bromo-4-méthoxyphényl)-3- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro- 4-hydroxy-2H-pyran-2-one; (hh) Trans-(4R,6S)-6-[4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-4-(4- méthoxyphényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l,3-buta- diényl]-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyïan-2-one; (ii) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-chlorophényl)-3-(1-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-one. EXEMPLE 147 N-[9,9-bis(4-fluorophényl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8-(1-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl)-l-oxo-6,8-nonadièn-1-yl]-L-leucinate de méthyle Lorsque l'on traite une solution de trans-(4R,6S)-6- [4,4-bis(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3- butadiényl]-tétrahydroxy-4-hydroxy-2H-pyran-2-one dans du tétrahydrofuranne par au moins un équivalent d'ester méthy- lique de L-leucine (préparé in situ à partir de son chlorhy- drate) et que l'on chauffe à température de reflux, on prépare ainsi le dérivé en rubrique. EXEMPLE 148 On répète le mode opératoire général de l'exemple 147 ou de l'exemple 1 du brevet U.S. 4 678 806, sauf que l'ester méthylique de L-leucine qui y est utilisé est remplacé par une quantité équimolaire de: (a) ester méthylique de L-sérine; (b) ester méthylique de L-phénylalanine; et (c) ester méthylique de L-tyrosine, respectivement et l'on obtient ainsi les corps suivants: (a) N-[9,9-bis(4-fluorophényl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l-oxo-6,8-nonadièn-1-yl]-L- sérinate de méthyle; (b) N-[9,9-bis(4-fluorophényl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l-oxo-6,8-nonadièn-1-yl]-L- phénylalaninate de méthyle; et (c) N-[9,9-bis(4-fluorophényl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1-oxo-6,8-nonadièn-1-yl]-L- tyrosinate de méthyle. EXEMPLE 149 N-[9,9-bis(4-fluorophényl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8-(l-méthyl- lH-tétrazol-5-yl)-l-oxo-6,8-nonadièn-l-yl]-L-leucine Lorsque l'on traite une solution du dérivé de l'exem- ple 147 dans un mélange dioxanne/eau à une température d'environ 0OC à l'aide de NaOH iN et que l'on acidifie ensuite après élaboration; on obtient ainsi le dérivé en rubrique. EXEMPLE 150 On répète le mode opératoire général de l'exemple 149 ou de l'exemple 2 dans le brevet U.S. 4 678 806, sauf que le dérivé de l'exemple 147 utilisé ici est remplacé par les dérivés de l'exemple 58 et l'on obtient les dérivés suivants: (a) N-[9,9-bis(4-fluorophényl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l-oxo-6,8-nonadièn-l-yl]-L- sérine; (b) N-[9,9-bis(4-fluorophényl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l-oxo-6,8-nonadièn-l-yl]-L- phénylalanine; et (c) N-[9,9-bis(4-fluorophényl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l-oxo-6,8-nonadièn-l-yl]-L- tyrosine. REVENDICATIONS 1.- Un dérivé de formule: R5 R4 R 6 tet Ri dans laquelle: R et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hy- drogène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4 ou le radical trifluorométhyle; 2 3 5 et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydro- gène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4 ou alkoxy en C1 à C4; Tet représente Aou \ N--N.R7 n est un nombre entier égal à 0 à 2, bornes comprises; O,H X OH 0 A représente8 ou OR80 R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4-alkyle inférieur ou (2-méthoxy- éthoxy)méthyle; X représente -OH ou =0; et R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe ester hydro- lysable ou un cation pour former un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable. 2.- Un dérivé selon la revendication 1, de formule: RRR7 R4 R R3 YA R dans laquelle: R1 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hy- drogène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4 ou le radical trifluorométhyle; 23 5 1 o R, R, R et R représentent chacun indépendamment un atome d'hydro- gène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4 ou alkoxy en C à C4; n est un nombre entier égal à 0 à 2, bornes comprises; OH X OH O A représente D uXl; /OR8 0 R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4-alkyle inférieur ou (2-méthoxy- éthoxy)méthyle; X représente -OH ou =O; et R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe ester hydro- lysable ou un cation pour former un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable. 3.- Un dérivé selon la revendication 2, dans lequel n = 1. 4.- Un dérivé selon la revendication 3, de formule: R4 R3 R2, \N dans laquelle: R, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, le radical méthyle ou méthoxy; H OH OH O A représente / %8 OR8 ou O 0 R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C4; et R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C ou un cation pour former un sel non toxique pharma- ceutiquement acceptable. 5.- Le dérivé selon la revendication 1, qui est le 9,9-bis(4-fluorophényl)=3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol- -yl)-6,8-nonadiènoate d'éthyle. 6.- Le dérivé selon la revendication 1, qui est l'acide érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl- lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 7.- Le dérivé selon la revendication 6, qui est l'énan- tiomère (3R,5S) de l'acide 9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5- dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 8. - Le dérivé selon la revendication 6, qui est l'acide érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque monohydraté. 9.- Le dérivé selon la revendication 8, qui est l'énantiomère (3R,5S) de l'acide 9,9-bis(4-fluorophényl)- 3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque monohydraté. 10.- Le dérivé selon la revendication 6, qui est l'érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-1- H-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de sodium. 11.- Le dérivé selon la revendication 10, qui est l'énan- tiomère (3R,5S) du 9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de sodium. 12.- Le dérivé selon la revendication 6, qui est l'érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-1- H-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de potassium. 13.- Le dérivé selon la revendication 12, qui est l'énan- tiomère (3R,5S) du 9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de potassium. 14.- Le dérivé selon la revendication 1, qui est le trans-6-[4,4-bis(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol- -yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one. 15.- Le dérivé selon la revendication 14, qui est l'énan- tiomère (4R,6S) du 6-[4,4-bis(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyran- 2-one. 16.- Le dérivé selon la revendication 1, qui est l'acide érythro-ll,11-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-10-(1-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl)-6,8,10-undécatriénoïque ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 17.- Le dérivé selon la revendication 1, qui est le trans-6-[4,4-bis(4-fluorophényl)-3-(2-méthyl-2H-tétrazol-5- yl)-l,3-butadiényl]-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one. 18.- Le dérivé selon la revendication 1, qui est l'acide érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(2-méthyl- 2H-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 19.- Le dérivé selon la revendication 1, qui est l'acide 9,9-bis(4-fluorophényl)-3-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)-5-oxo-6,8-nonadiénoïque ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 20.- Le dérivé selon la revendication 1, qui est l'acide érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(1-méthyl- éthyl)-lH-tétrazol-5-yl]-6,8-nonadiénoïque ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 21.- Le dérivé selon la revendication 1, qui est l'érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(1- méthyléthyl)-lH-tétrazol-5-yl]-6,8-nonadiènoate d'éthyle. 22.- Le dérivé selon la revendication 1, qui est l'acide érythro-9,9-bis(4-fluoro-3-méthylphényl)-3,5-dihydroxy-8- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 23.- Le dérivé selon la revendication 1, qui est le trans-6-[4,4-bis(4-fluoro-3-méthylphényl)-3-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyran- 2-one. 24.- Le dérivé selon la revendication 1, qui est l'acide érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-éthyl- lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 25.- Le dérivé selon la revendication 1, qui est l'acide érythro-9,9-bis(2,4-diméthylphényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl- lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 26.- Le dérivé selon la revendication 1, qui est l'acide érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(2-méthoxy- éthoxy)méthyl-lH-tétrazol-5-yl]-6,8-nonadiénoïque ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 27.- Le dérivé selon la revendication 1, qui est l'acide érythro-9,9-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-3,5-dihydroxy-8-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 28.- Le dérivé selon la revendication 27, qui est l'énan- tiomère (3R,5S) de l'acide 9,9-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)- 3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 29.- Le dérivé selon la revendication 1, qui est le trans-6-[4,4-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-3-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyran- 2-one. 30.- Le dérivé selon la revendication 29, qui est l'énan- tiomère (4R,6S) du 6-[4,4-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-3-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l,3-butadiényl]-tétrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-one. 31.- Le dérivé selon la revendication 1, qui est l'acide érythro-9,9-bis(2-fluoro-4-méthylphényl)-3,5-dihydroxy-8-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 32.- Le dérivé selon la revendication 1, qui est l'acide érythro-9-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)-9-phénylnona-6,8-diénoïque ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 33.- Le dérivé selon la revendication 32, qui est l'énan- tiomère (3R,5S) de l'acide 9-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy- 8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-9-phénylnona-6,8-diénoïque ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 34.- Le dérivé selon la revendication 1, qui est le trans-6-[4-(4-fluorophényl)-4-phényl-3-(1-méthyl-lH-tétrazol- -yl)-l,3-butadiényl]-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one. 35.- Le dérivé selon la revendication 34, qui est l'énan- tiomère (4R,6S) du 6-[4-(4-fluorophényl)-4-phényl-3-(1-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4-hydroxy-2H- pyran-2-one. 36.- Le dérivé selon la revendication 1, qui est l'acide érythro-9,9-diphényl-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)-6,8-nonadiénoïque ou un de ses sels non toxiques pharma- ceutiquement acceptables. 37.- Le dérivé selon la revendication 1, qui est l'acide érythro-9,9-bis(4-méthoxyphényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl- lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 38.- Un dérivé de formule: R R4 --R6 R2.OR9 tet R1 dans laquelle: R1 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hy- drogène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4 ou le radical trifluorométhyle; 2 3 5 R2, R, R et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydro- gène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4 ou alkoxy en C1 à C4; n est un nombre entier égal à 0 à 2, bornes comprises; Tet représente N _- ou N_-N N--N__.N 7 R7 représente un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à 1 49à C4-alkyle inférieur, (2-méthoxyéthoxy)méthyle ou tri- phénylméthyle; R9 représente un groupe ester hydrolysable. 39.- Un dérivé selon la revendication 38, de formule: R5 R4 >R6 R3 OH 0 0 2 1 OpOR9 Rn dans laquelle: Ri et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hy- drogène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4 ou le radical trifluorométhyle; R2, R3, R5 et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydro- gène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4 ou alkoxy en C à C; 1 C4; n est un nombre entier égal à 0 à 2, bornes comprises; R7 représente un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4-alkyle inférieur ou (2méthoxyéthoxy)méthyle; a R représente un groupe ester hydrolysable. 40.- Un dérivé selon la revendication 39, dans lequel n 1. 41.- Un dérivé selon la revendication 40, dans lequel R, 2 3 4 5 6 R2, R3, R4, R5 et R sont choisis chacun dans le groupe cons- titué par un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, le radi- cal méthyle et méthoxy; et R représente un radical alkyle en Ci à C4À 42.Le dérivé selon la revendication 38, qui est le 9,9-bis(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol- -yl)-3-oxo-6,8-nonadiènoate d'éthyle. 43.- Le dérivé selon la revendication 42, qui est le (5S)-9,9-bis(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiènoate d'éthyle. 44.- Le dérivé selon la revendication 38, qui est le 9,9-bis(4fluorophényl-4-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl} -3-oxo-6,8-nonadiènoate de tertiobutyle. 45.- Le dérivé selon la revendication 44, qui est le (5S)-9,9-bis(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiènoate de terbiotubyle. 46.- Le dérivé selon la revendication 38, qui est le 9,9-bis(47fluoro-3-méthylphényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiènoate d'éthyle. 47.- Le dérivé selon la revendication 38, qui est le 9,9-bis(2,4-diméthylphényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol- -yl)-3-oxo-6,8-nonadiènoate d'éthyle. 48.- Le dérivé selon la revendication 38, qui est le 9,9-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiènoate de tertiobutyle. 49.- Le dérivé selon la revendication 48, qui est le (5S)-9,9-bis(4fluoro-2-méthylphényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl- lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiènoate de terbiobutyle. 50.- Le dérivé selon la revendication 38, qui est le 9,9-bis(2-fluoro-4-méthylphényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiènoate de tertiobutyle. 51.- Le dérivé selon la revendication 38, qui est le 9-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- 9-phényl-3-oxo-6,8-nonadiènoate d'éthyle. 52.- Le dérivé selon la revendication 38, qui est le 9,9-diphényl-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo- 6,8-nonadiènoate de méthyle. 53.- Le dérivé selon la revendication 38, qui est le 9,9-bis(4-méthoxyphényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol- -yl)-3-oxo-6,8-nonadiènoate d'éthyle. 54.- Un dérivé de formule: R5 R4 R6 R3 _CHO 2 R1 Rl tet dans laquelle: R1 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hy- drogène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4 ou le radical trifluorométhyle; 2 3 5 1 4 R2, R3, R et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydro- gène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4 ou alkoxy en C à C4; Tet représente N- C4-alkyle inférieur, (2-méthoxyéthoxy)méthyle ou tri- phénylméthyle. 55.- Un dérivé selon la revendication 54, de formule: R4 , . dans laquelle: 1 4p R1 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hy- * drogène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4, alko.xy en C1 à C4 ou le radical trifluorométhyle; 2 3 5 3 R2, R3, R5 RRR et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydro- gène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4 ou alkoxy en C à C4; i4' 1 4 n est un nombre entier égal à 0 à 2, bornes comprises; et R7 représente un radical alkyle en C 1 à C 4, alkoxy en C1 i 4' C4-alkyle inférieur ou (2-méthoxyéthoxy)méthyle. 56.- Un dérivé selon la revendication 55, dans lequel n =0. 57.- Un dérivé selon la revendication 55, dans lequel n = 1. 58.- Un dérivé selon la revendication 56, dans lequel R7 est le radical méthyle. 59.- Un dérivé selon la revendication 57, dans lequel R7 est le radical méthyle. 60.- Un dérivé selon la revendication 58, dans lequel R1, 2 3 4 5 6 R2, R3, R4, R et R sont choisis chacun dans le groupe cons- titué par un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, le radi- cal méthyle et méthoxy. 61.- Un dérivé selon la revendication 59, dans lequel R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont choisis chacun dans le groupe cons- titué par un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, le radi- cal méthyle et méthoxy. 62.- Le dérivé selon la revendication 54, qui est le 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)propénal. 63.- Le dérivé selon la revendication 54, qui est le ,5-bis(4fluorophényl)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4- pentadiénal. 64.- Le dérivé selon la revendication 54, qui est le 3,3-bis(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)propénal. 65.- Le dérivé selon la revendication 54, qui est le ,5bis(4-fluoro-3-méthylphényl)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)-2,4pentadiénal. 66.- Le dérivé selon la revendica.on 54, qui est le 3,3-bis(2,4-diméthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- propénal. 67.- Le dérivé selon la revendication 54, qui est le ,5-bis(2,4diméthylphényl)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- 2,4-pentadiénal. 68.- Le dérivé selon la revendication 54, qui est le 3,3-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol- -yl)propénal. 69.- Le dérivé selon la revendication 54, qui est le 5,5-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol- -yl)-2,4-pentadiénal. 70.- Le dérivé selon la revendication 54, qui est le 3,3-bis(2-fluoro-4-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol- -yl)propénal. 71.- Le dérivé selon la revendication 55, qui est le ,5bis(2-fluoro-4-méthylphényl)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol- -yl)-2,4pentadiénal. 72.- Le dérivé selon la revendication 54, qui est le 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-[2-triphénylméthyl)-2H-tétrazol- -yl]propénal. 73.- Le dérivé selon la revendication 54, qui est le 5,5bis(4-fluorophényl)-4-[2-triphénylméthyl)-2H-tétrazol- -yl]-2,4pentadiénal. 74.- Le dérivé selon la revendication 54, qui est le 3-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-phényl- propénal. 75.- Le dérivé selon la revendication 54, qui est le -(4fluorophényl)-4-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-5-phényl- 2,4-pentadiénal. 76. - Le dérivé selon la revendication 54, qui est le 3,3-diphényl-2-(1méthyl-lH-tétrazol-5-yl)propénal. 77.- Le dérivé selon la revendication 54, qui est le ,5-diphényl-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4-pentadiénal. 78.- Le dérivé selon la revendication 54, qui est le 3,3-bis(4-méthoxyphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- propénal. 79.- Le dérivé selon la revendication 54, qui est le ,5-bis(4méthoxyphényl)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4- pentadiénal. 80.- Un dérivé de formule: R5 Ré R6 OH OH 0 CO L,0 R.. V v NHCHM - HR dans laquelle: R1 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hy- drogène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4 ou le radical trifluorométhyle; 2 3 5 R2 R3 R et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydro- gène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4 ou alkoxy en C1 à C4; R20 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C à C6 ou un cation métallique; et R21 représente un radical alkyle en C1 à C6, hydroxyalkyle en C1 à C6, phényl-alkyle en C1 à C6, hydroxyphényl- alkyle en C1 à C6, amido-alkyle en C1 à C6, alkoxy- carbonyle en C1 à C6-alkyle en C1 à C6, imidazol-4-yl- alkyle en C1 à C6, alkylthio en C1 à C6-alkyle en C1 à C6, ou indol-3-ylalkyle en C1 à C6 dans lequel le radical amidoester se trouve en configuration L. 81.- Un dérivé selon la revendication 80, dans lequel R20 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C2 21 2 ou un cation métallique; et R2 représente un radical alkyle en C1 à C4, hydroxy-alkyle en C1 à C2, phényl-alkyle en C1 à C2, hydroxyphényl-alkyle en C1 à C2, amido-alkyle en C1 à C2, alkoxycarbonyle en C1 à C2-alkyle en C1 à C2, imidazole-4-yl- alkyle en C1 à C2, alkylthio en C1 à 2-alkyle en C1 à C2 ou indol-3-ylalkyle en C1 à C2 dans lequel le radical amidoester se trouve en configuration L. 82.- Un dérivé selon la revendication 81, dans lequel R2 représente un radical alkyle en C1 à C4, hydroxyméthyle, phénylméthyle ou hydroxyphénylméthyle dans lequel le radical amidoester est en configuration L. 83.- Un procédé de production d'un dérivé de formule: R p4 6I R5 R R/3Ate dans laquelle: R1 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hy- drogène, un atome d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4 ou le radical trifluoro- méthyle; R2, R3, R5 et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical alkyle en C à C4 ou alkoxy en C à C4; Tet représente A ou N-}7 n est un nombre entier égal à 0 à 2, bornes comprises; A représente Xo O OO ,,.,L,. R ou 1 A R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C à C4, alkoxy en C1 à.C4-alkyle inférieur ou (2-méthoxy- éthoxy)méthyle; X représente -OH ou =O; et R représente un atome d'hydrogène, un groupe ester hydro- lysable ou un cation pour former un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, ce procédé consistant: a) à faire réagir un composé de formule 5 4 R6 ou R4 R6 - R C:O RR R 4 6 dans laquelle R1, R4 R5 R6 et R sont tels que définis dans les revendications 1 à 82 ci-dessus avec un ou deux équivalents d'acétaldehyde de triphenyl phospharanylidene 4 R ^6 ou 4 6 CC dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 sont tels que définis cidessus et n = 1 ou 2 b) à faire réagir les produits.s départ ou obtenus dans l'étape a) avec le dianion de l'ester acétoacetyque pour produire un composé présentant la formule R4 X R OR L \Y ou s R4 6 1 2 3 4 5 6 dans laquelle R R2 R3 R4 R5 R6 sont tels que définis ci-dessus, R9 est un groupe ester hydrolysable et n = 0,1 ou 2 c) à réduire le produit résultant de l'étape b) pour produire le composé I.