Brevet FR2618781A2 — publié le 19890203

FR 2618781 A2 19890203 FR 8710792 A 19870730 Dans la demande de brevet principal déDosée 9 Janvier 1987, sous le na 87 00150, la Société demanceresse a décrit de nouveaux dérivés de la 4,4diméthyl tétrahydro-pyr-2-one, leur procédé de préparation et leur application à la synthèse des Droduits pyréthrinoldes. Dans la demande de brevet principal, la Société demanderesse a revendiqué le composé de formule (I): H3C CH3 ut/ ( I) 10. 0 O O% sous les formes d, l et dl. Dans la demande de brevet principal, la Société demanderesse a revendiqué le procédé de préparation des composés ce formule (I), par action d'un agent d'époxyaation sur le composé de formuLe II: H3C CH3 0I pour obtenir Le composé de formule I, que L'on sépare éventueLLement en chacun de ses isomères. Dans La demande de brevet principaL, comme agent d'époxydation, on a cité Les peracides comme Les acideperacétique, trifluoroperacétique, perphtalique, paranitroperbenzo!que,' métachloroperbenzoique, monopercamphorique ou bien le perhydrol en solution alcalinelou encore l'hydroperoxyde d'hexafluoracétone. On a encore citer les agents d'époxydation biochimiques avec une enzyme isolée ou par voie biochimique. On a notamment cité comme agent d'époxydation un peracide minéral ou organique, de l'eau oxygénée seule ou en présence d'un médiateur ou d'un oxydant capable de transférer un atome d'oxygène, ou un agent biochimique isolé (enzyme) ou au sein d'un milieu plus complexe (oxydation-microbiologique). Comme agent d'époxydation préféré, on a cité l'acide métachloroperbenzolque. Dans la demande de brevet principal, la société demanderesse a revendiqué l'application des produits de formule I, à la synthèse de produits industriels, de formule VI: H3C Ch13 I (VI) RO '0 O '0 décrits notamment dans le orevet français 1.580.474 et les brevets européens 0023454 et 0024241, caractérisée en ce que l'on soumet le composé de formuLe I à l'action d'un alcool de formuLe III: R-OH III dans laquelle ou bien R représente un radical alkyle, renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements fonctionnels, le groupe alkyle comportant éventuellement un hétéroatome, ou bien R représente un radical aralkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ou oien R représente un racical aryle renfermant jusau'à 14 atomes de carbone, pour obtenir le composé de formuLe IV correspondant: H3C Ch3 HO " (IV) RO O- O0 je l'on soumet à l'action d'un composé de formule ZX dans laquelle X Porésente un atome d'halogène et Z représente un radical R1A dans Quel R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de rbone ou un radical aryle éventuellement substitué et A représente un ical -S02- ou un radical: o R20J- R30 -.s laquelle R2 et R3,identiques ou différents, représentent un icaL alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, pour obtenir le posé de formuLe V: H3C CH3 zoX IO,/,' (V) RO "O^" O 3 2618781 que L'on soumet à L'action d'un agent basique, pour octenir le composé de formule VI: H3C CH3 (VI) RO JL'0 O R conservant la même signification que précédemment. - Lorsque R représente un radical alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, cyclopropyle, n-butyle ou terbutyle, cyclobutyle, n-pentyle ou cyclopentyle, cyclohexyle ou menthyle, 1,1-diméthylallyle, - par groupement fonctionnel substituant du radical alkyle, on entend de préférence un atome d'halogène, un groupement OH ou SH, un groupement OR' ou SR' dans lequel R' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupement NO2 ou /R" N R t' dans lequel R" et R'", identiques u différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupement -C-=N ou P04H2 ou un groupement COalc'1, S02alc'2 ou S03alc'3 dans lesquels alc'1, alc'2 ou alc'3 représentent des radicaux aLcoyles renfermant de I à 18 atomes de carbone. Lorsque R représente un radical alkyle interrompu par un hétéroatome, il s'agit de préférence du radical CH2OCH3, (CH2)20CH3, CH2CH20CH2CH3, / CH3.CH3CH3 CH2CH2N,CH2CH2N,CH2-CH2-N H CH3 CH2-CH3 Lorsque R représente un radical aralkyle, il s'agit de préférence du radical benzyle. Lorsque R représente un radical aryle, il s'agit de préférence du radical phényle. X représente de préférence un atome de chlore ou de brome. Dans la définition de Z, R1, R2 et R3 représentent de préférence un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, terbutyle ou n-butyle, un radical phényle éventuellement substitué oar un ou plusieurs radicaux alcoyles. Comme agent basique auquel on soumet le composé de formule V, on peut utiliser les hydrures métalliques, les alcoolates alcalins ou alcalino-terreux, les dérivés organométalliques, t les hydroxydes alcalins ou alcalino-terreux, les carbonates alcalins ou alcalino-terreux, les carbonates alcalins ou alcaLino-terreux et les amides tertiaires. Comme agents basiques préférés, on a cité dans La demande de brevet principal la soude ou la potasse. Dans la demande de brevet principal, on a décrit un exemple de réalisation qui conduit au racémique, c'est-à-dire un mélange renfermant % de (5R,6S) époxy 4,4-diméthyl tétrahydro-pyr-2one de formule IA: H3C CH3 , IA A V 0" ' 6S 0 0 et de 50 % de (5R,6R) époxy 4,4-diméthyl tétrahydro-pyr-2-one de formule IB: H3C CH3 o - T ZO On vient de découvrir un nouveau procédé de préparation de mélanges d'antipodes optiques IA et lB o l'un des énantiomères est très nettement majoritaire (induction asymétrique). L'invention a pour objet un procédé caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule II: H3C CH3 à l'action d'un agent d'époxydation en présence d'un catalyseur métallique et d'un agent chiraL pour obtenir un mélange non équimoLéculaire de (5R, 6S) époxy 4,4-diméthyl tétrahydro-pyr-2-one de formule IA H3 C CH3 IA En0' o' 0 o et de son antipode optique oe formule IS, à savoir le (5S, 6R) époxy 4,4-diméthyl tétrahydro-pyr-2-one. - H3C CH3 \-/ s Is E R SeLon L'agent chiral, on obtient une majorité de produits IA ou IB. L'invention a plus particulièrement pour objet Le procédé o le catalyseur métaLLique est le molybdène hexacarbonyle. On peut également utiliser comme catalyseur métallique les dérivés du titane, du vanadium, du séLénium ou de l'osmium. L'invention a tout spécialement pour objet un procédé o l'agent chiral est le L(+) ou le D(-) tartrate de dialkyle dans LequeL le radical alkyle renferme ce 1 à 6 atomes de carbone. On peut également citer comme agents chiraux, Le L+ ou le D(-) tartrate de diisopropyle ou encore Le L(+) ou Le D(-) tartrate d'éthyle. Parmi les mooes de réalisation préférés, on peut citer celui o l'époxydation a Lieu en présence de (L+) tartare de diéthyle en présence de molybdène hexacarbonyle. Comme agent d'époxydation préféré, on peut citer L'hydropéroxyde de terbutyLe. On peut également utiliser d'autres agents d'époxydation comme l'eau oxygénée ou Les peracides. Le procédé de l'invention est inattendu puisqu'il permet d'époxyder énantioséLectivement une double Liaison ni conjuguée, ni hydroxyLée en aLpha. Il est également d'un grand intérêt industriel puisqu'il permet de préparer de façon énantiosélective la lactone de l'acide(1R cis)3,3- diméthyl 2-(dihydroxynéthyl) cyclopropane 1-carboxylique de formule: H3C CH 3 '* - 8 (Produit P) HO - O appelé ci-après produit P, qui est utilisé dans la synthèse de pyréthrinoldes biologiquement actifs (voir par exemple Le brevet français 1 580 474). La préparation du produit P peut être résumée par le schéma suivant: 6 2618781 / RG ""4 M^ -S >5S L'exemple suivant illustre l'invention, sans toutefois la Limiter. Exemple 1: (5R, 6S) époxy 4,4-diméthyl tétrahydro-pyr-2-one (produit A), et (5S, 6R) époxy 4,4-diméthyl tétrahydro-oyr-2-one (produit _B) - On refroidit à OmC une solution renfermant 2,52 g de 4,4-diméthyl 3,4dihydro alpha pyrone, 25 cm3 de toluène conservé sur siliporite, 4,12 g de L(+) tartrate de diéthyle et 110 mg de molybdène hexacarbonyle. On ajoute, à OGC, 25 cm3 d'une solution toluénique 2,9 M d'hydropéroxyde de terbutyle. On laisse le mélange réactionnel revenir à La température ambiante, et le maintient sous agitation pendant 20 jours. On verse le mélange réactionnel sur une solution de 10 g d'acide tartrique, 25 g de sulfate ferrique et 100 cm3 d'eau. On rince au toluène et agite pendant une heure entre 15mC et 201C. On décante, extrait au toluène, lave à l'eau, sèche et distille à fin de solvant. On obtient une huile que l'on chromatographie en éluant par le mélange hexane-éther isopropylique (1-1). On isole le produit de rf = 0,15 et récupère, après évaporation du solvant, 436.mg d'un produit que l'on chromatographie à nouveau en éluant par le mélange hexane-acétate d'éthyle 85-15. On isole le produit de rf = 0,2, évapore les solvants sous vide et récupère ainsi 232 mg de produit recherché fondant à 22=C. [alpha]D = -33z + 2m c = 0,6 % toluène. La proportion IA est de 3. lB 2 ExempLe Z: En opérant de façon identique à celle de l'exemple 1, avec le D(-) tartrate de diéthyle, on obtient un mélange IA = 2. IB 3 Exemple 3: En opérant de façon identique à celle de l'exemple 1, mais en remplaçant Le L(+) tartrate de diéthyle par le L(+) tartrate de diisopropyle, on obtient un résultat similaire à celui de l'exemple 1. Dans Les exemples 1, 2 et 3, la pureté énantiomérique a été évaluée par RMN en présence de 20 % de tris r3-(trifluorométhyl hydroxy méthylène) (+) camphorate) Europium III EU (tfc)3 7 22618781 FREQUENCES (ppm) dans CDCL;: : isomère 5R 6S: isomère 5S 6S : protons des méthyLes 1,28 et 1,38: 1,28 et 1,42 : géminés - : protons en 3 2,54(d) et 2,92(d) : protonen 5 3,38: 3,42 : proton en 6 5, 71: 5,59 (d) (d) 8 2618781 REVENDICATIONS 1/. Procédé de préparation des produits de la revendication 1 de la demande de brevet principal caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule II: H3C CH3 QX]0 (II) à l'action d'un agent d'époxydation en présence d'un catalyseur métallique et d'un agent chiral pour obtenir-un méLange non équimoléculaire de (5R, 6S) époxy 4,4-diméthyl tétrahydro-pyr-2-one de formule IA: R H-, C CH3 0y C IA et de son antipode optique de formule IB, à savoir le (5S,6R) époxy 4,4-diméthyl tétrahydro-pyr-2-one. 2/. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur métallique est le molybdène hexarbonyle. 3/. Procédé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que l'agent chiral est un L(+) ou D(-) tartrate de dialkyle, comme par exemple le L(+) ou le (D-) tertrate de diéthyle. 4/. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'époxydation a lieu en présence de (L+) tartrate de diéthyle en présence de molybdène hexarbonyle. 5/. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'agent d'époxydation est l'hydropéroxyde de terbutyle.