Brevet FR2611498A1 — publié le 19880909

_-1 _ L'invention concerne une composition thérapeu- tique sèche, en particulier une composition sèche obtenue par lyophilisation, utilisable pour la préparation d'une suspension aqueuse stable pour l'administration parenté- rale d'un sel du Diclofenac, l'utilisation de cette com- position sèche pour la préparation d'une suspension aqueu- se stable contenant le sel du Diclofenac et les applica- tions thérapeutiques de cette suspension en médecine humaine. On dispose de médicaments divers, à structure variée, pour le traitement des maladies inflammatoires, par exemple des rhumatismes. Du fait que les inflammations sont souvent chroniques, il faut en général poursuivre le traitement par des médicaments anti-inflammatoires pendant des durées prolongées, sans interruption. Certains médica- ments anti-inflammatoires non stéroidiques, administrés par voie orale, peuvent provoquer des inflammations dans toute la voie gastro-intestinale, et en particulier des ulcus ventriculi. Le sel de sodium du Diclofenac qu'on trouve dans le commerce sous la marque Voltaren de la firme Ciba-Geigy, appartient au groupe des médicaments anti- inflammatoires non stéroidiques les plus appréciés. Pour parvenir à une meilleure sécurité à l'utilisation du médicament, on souhaiteraitdisposer de nouvelles formes d'administration parentérale pour le Diclofenac ou ses sels, formes d'administration qui, 261149B - 2 - comparativement aux solutions pour injections parentérales connues antérieurement et décrites par exemple dans la dans la demande de brevet de la R.F.A. DOS 2.914.788 et le brevet européen 185.374, auraient pour avantage une entrée en activité plus rapide avec une activité persistant pen- dant de longues durées au niveau thérapeutique. Dans le brevet des Etats-Unis 4.614.741, on décrit des suspensions pour l'administration parentérale, en particulier pour l'administration intramusculaire, con- tenant du Diclofenac ou du Diclofenac-sodium. Dans ces suspensions, on utilise en tant que produits auxiliaires des huiles grasses telles que l'huile de sésame, l'huile d'olive, etc. D'une manière générale, l'utilisation d'huiles grasses en tant que produits auxiliaires dans des formes d'administration parentérales est considérée comme un inconvénient car elles accroissent la viscosité, ce qui peut être à l'origine de douleurs à l'administra- tion: cf. R. Voigt, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, Verlac Chemie Page 383, 19.5.1.2.1. Il existe donc également un besoin en suspensions contenant un sel du Diclofenac, en particulier le Diclofenacsodium, qui puissent être administrées par voie intramusculaire, pratiquement sans provoquer de douleur. La présente invention, qui a pour objet une composition thérapeutique sèche contenant un sel du Diclofenac à l'état micronisé non accompagné de produits auxiliaires gênants, répond à ces besoins. Cette composi- tion sèche, après mise en suspension dans un liquide véhi- cule aqueux, est convertie en une forme de présentation convenant pour l'administration parentérale. L'invention concerne donc une composition sè- che, en particulier une composition sèche qu'on peut obtenir par lyophilisation, et qui est utilisable pour la préparation d'une suspension aqueuse stable convenant pour l'administration parentérale d'un sel du Diclofenac. Cette composition sèche se caractérise en ce qu'elle -3- contient un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique et micronisé du Diclofenac, et le cas échéant, des additifs acceptables pour l'usage pharmaceutique. Parmi les sels acceptables pour l'usage phar- maceutique du Diclofenac, qui est l'acide o-(2,6-di- chloranilino)phénylacétique, on citera en particulier les sels de métaux alcalins, par exemple les sels de sodium et de potassium, ou des sels d'amine, par exemple de mono-, di- ou tri-(alkyle en Cl-C4)-amine, par exemple de la diéthyl- ou de la triéthylamine, d'une hydroxy- alkylamine en C2-C4, par exemple de l'éthanolamine, d'une hydroxy-(alkyle en C2-C4)-(alkyle en Cl-C4)-amine, par exemple de la diméthyléthanolamine, ou un sel d'ammo- nium quaternaire, par exemple le sel de tétraméthylammanium ou le sel de choline du Diclofenac. On préfère le sel de sodium et le sel de po- tassium du Diclofenac, mentionnés dans le Merck Index, ème édition, n 3066. La composition thérapeutique sèche selon l'in- vention contient le sel de Diclofenac, en particulier le sel de sodium ou de potassium du Diclofenac, à l'état micronisé. Le sel de Diclofenac micronisé a une dimension de particule moyenne qui est de préférence inférieur à 50, et mieux encore inférieur à 20 Nm. Pour parvenir à des particules à cette dimension, on exploite les techniques de fragmentation usuelles, par exemple le broyage dans un broyeur à jet d'air, un broyeur à boulets ou un broyeur à vibrations. De préférence, on micronise par des procédés connus en soi dans un désintégrateur à ultrasons, par exemple du type Branson Sonifier tel que décrit par exem- ple dans J. Pharm. Sci. 53 (9) 1040-45 (1965), ou par agitation à grande vitesse d'une suspension, par exemple à l'aide d'un agitateur du type Homorex de la firme Brogli et compagnie, Bâle. Le mode opératoire préféré consiste à microniser à environ 500 à 10.000 tours/minute, en 26 1 1' 498 - 4 - dissolvant le sel de Diclofenac dans un solvant organique tel que le méthanol, l'éthanol ou le propylèneglycol, en le précipitant à l'état microcristallin à une température d'environ 0 à 5 C dans l'eau ou dans une solution aqueuse saline, par exemple une solution de chlorure de sodium à 2 % contenant le cas échéant des colloides protecteurs tels que la gélatine ou des éthers de cellulose, par exem- ple la méthylcellulose ou l'hydroxypropylméthylcellulose, à une faible concentration (0,1 à 1 %) puis en filtrant la suspension obtenue sous agitation. Le gâteau de filtra- tion est séché avec précaution à basse température, par exemple aux environs de 0 à 5'C, sous vide (par exemple sous un vide inférieur à 50 mbar, de préférence sous un vide de 0,5 mbar). Le séchage final peut être effectué à une température d'environ 50 à 90 C. Les additifs acceptables pour l'usage pharma- ceutique qu'on peut trouver dans la composition sèche sont par exemple des additifs ioniques isotonigues tels que le chlorure de sodium ou des additifs non-ioniques isotoniques, en particulier des additifs capables de donner du corps à la suspension finale, comme le sorbitol, le mannitol ou le glucose. Ces additifs, par exemple le chlorure de sodium ou le mannitol, sont tout spécialement contenus dans la composition sèche aux quantités pres- crites pour donner à la suspension finale les propriétés isotoniques voulues. Parmi les autres additifs qu'on peut trouver à faible concentration, on citera par exemple les agents émulsionnants utilisables en tant qu'agents mouillants, par exemple des phospholipides tels que la phosphatidyl- choline (lécithine), la phosphatidyléthanolamine (cépha- line), la phosphatidylsérine, le phosphatidylinositol ou des mélanges de ces lipides. Les phospholipides préférés sont par exemple la lécithine de soya ou d'oeuf ou la céphaline de soya ou d'oeuf dans un état de pureté pharmaceutique, ou bien les 261 t498 - mélanges de phospholipides autorisés pour l'autorisation pharmaceutique, à des teneurs variables en phosphatidyl- choline, par exemple les mélanges de lécithines qu'on trouve dans le commerce sous les marques Epikuron 145, 170 ou 200 de la Firme Lucas Meyer, Hambourg, ou Lipoid , 80 ou 100 de la Firme Lipoid KG Mannheim. Ces phospholipides peuvent être présents dans la composition sèche en quantité correspondant à des pro- portions relatives en poids de 1:0,01 à 1:1, de préférence 1:0,1 à 1:1 entre la substance active et le phospholipide. Parmi les autres additifs qui conviennent dans la composition sèche, on citera en outre les agents mouil- lants ou agents tensio-actifs au sens propre, utilisables dans les compositions pharmaceutiques liquides, en parti- culier des agents tensio-actifs non-ioniques du type ester d'acide gras et de polyalcool comme le monolaurate, le monooléate, le monostéarate ou le monopalmitate de sor- bitanne, le tristéarate ou le trioléate de sorbitanne, les adducts d'oxydes de polyéthylène sur des esters d'acides gras et de polyalcools comme le monolaurate, le mono- oléate, le monostéarate, le monopalmitate, le tristéarate ou le trioléate de sorbitanne polyoxyéthyléné, les esters d'acides gras et de polyéthylèneglycols comme le stéarate de polyoxyéthylène, le stéarate du polyéthylèneglycol-400, le stéarate du polyéthylèneglycol-2000, et plus spéciale- ment les copolymères séquencés oxyde d'éthylène / oxyde de propylène des types du commerce Pluronic de la Firme Wyandotte Chem. Corp. ou Synperonic de la Firme ICI. Ces agents tensio-actifs peuvent être présents dans la composition sèche en quantités correspondant à des proportions relatives en poids de 1:1, 0x10 4 à 1:0,1, de préférence de 1:0,03 à 1:0,1 entre la substance active et l'agents tensio-actif. On prépare la composition sèche selon l'inven- tion en mettant par exemple la quantité prévue pour l'ad- ministration parentérale du sel de Diclofenac à l'état 261 t498B -6micronisé dans un milieu de suspension contenant le cas échéant les additifs (produits auxiliaires) acceptables pour l'usage pharmaceutique puis en éliminant le solvant. Lorsque la composition sèche contient des additifs ou produits auxiliaires solubles dans l'eau tels que le chlorure de sodium, le mannitol ou le glucose, nécessaires par exemple pour parvenir à l'isotonicité, il est préférable d'utiliser un milieu de suspension aqueux. Apres dissolution des additifs dans de l'eau pour injections, on filtre et on stérilise avantageusement la solution aqueuse ou bien on la stérilise par filtration. A la solution qui a subi ces traitements préalables, on ajoute ensuite le sel de Diclofenac micronisé. La compo- sition sèche peut être préparée par des techniques connues de lyophilisation, par exemple en introduisant une quan- tité déterminée de la suspension préparée comme décrit ci-dessus dans les récipients habituels appropriés tels que des ampoules, par exemple des ampoules à pointe en verre, en congelant ensuite les ampoules à pointe remplies entre -40 et -50 C environ, plus spécialement à -45 C, et en lyophilisant sous une pression d'environ 0,05 à 0,6 mbar par lent réchauffage jusqu'à une température finale d'environ 25 à 55 C. Lorsque la composition sèche contient des additifs ou produits auxiliaires peu solubles dans l'eau, par exemple des phospholipides comme la lécithine, ces additifs sont dissous par exemple dans un solvant organi- que purifié tel que le tert.-butanol, le méthanol, l'étha- nol ou le chlorure de méthylène, et la solution du sel de Diclofenac micronisé est mise en suspension dans cette dernière solution. Après élimination du solvant organique, on peut introduire la composition sèche revêtue des addi- tifs tels que les phospholipides, à l'état de poudre, dans des récipients appropriés, par exemple des ampoules à pointe. -7- On a constaté avec surprise que ces procédés permettaient d'obtenir des compositions sèches, en parti- culier les lyophilisats, ainsi que des suspensions recons- tituables à partir de ces compositions sèches, qui sont stables et conviennent à l'injection. L'utilisation de la composition sèche obtenue par le procédé décrit ci-dessus pour la préparation de suspensions pour injections constitue également un objet de l'invention. Ces suspensions pour injections peuvent être administrées par voie parentérale, en particulier intramusculaire. La composition sèche obtenue conformément à l'invention est reconstituée avant l'administration sous forme d'une suspension dans la quantité de liquide prévue, en particulier de l'eau pour injections exemptes de germes (apyrogène). En secouant, on forme à nouveau une suspension contenant la substance active micronisée au préalable à l'état de répartition homogène. Au lieu d'utiliser une composition sèche contenant le sel de Diclofenac et des additifs solubles dans l'eau comme le chlorure de sodium ou le mannitol, on peut aussi mettre en suspension une composition sèche contenant uniquement le sel de Diclofenac (sans additif) dans la quantité prévue de liquide conte- nant les additifs solubles dans l'eau en question. A la préparation de la suspension, la dimen- sion de particule de la substance active micronisée n'est pas modifiée. Ainsi, dans la suspension à adminis- trer, on ne constate pas de croissance cristalline nota- ble, par exemple par formation d'hydrates. La suspension de substance active a en outre pour avantages de ne pas adhérer à la paroi des ampoules et de pouvoir être prélevée facilement et en totalité dans le récipient de réserve à l'aide de la seringue. Dans un mode de réalisa- tion particulièrement apprécié, on prépare des suspensions --8 -- pour injections qui contiennent les doses habituelles de , 75 ou 100 mg de Diclofenac-sodium dans un volume total de 1,0 à 3,0 ml, plus spécialement de 1,0 à 2,0 ml, sur- tout de 1,0 ml. Ces suspensions peuvent être utilisées en tant que compositions prêtes à l'emploi. L'invention concerne en particulier des compositions sèches et leur utilisation pour la prépara- tion d'une suspension aqueuse pour l'administration intra- musculaire du Diclofenac-sodium. La composition sèche et la suspension contiennent de préférence le Diclofenac- sodium à l'état micronisé, à une dimension de particule moyenne inférieure à 20 hm, et le cas échéant des produits auxiliaires tels que le chlorure de sodium, le mannitol, le glucose et des lipides comme la lécithine ou des agents mouillants du type SYNPERONIC ou PLURONIC. Les suspensions selon l'invention peuvent être utilisées en tant que compositions pour l'adminis- tration parentérale (intramusculaire) pour le traitement des états douloureux, des inflammations et/ou des maladies rhumatismales chez les individus à sang chaud (humains et animaux). On peut administrer des posologies quotidiennes d'environ 25à200 mg de substance active, les unités de dosage contenant les quantités habituelles de substance active, par exemple 25, 50, 75, 100 ou 150 mg. Les exemples qui suivent illustrent l'inven- tion sans toutefois en limiter sa portée. 2611'498 -9- EXEMPLE 1 a) PREPARATION DU LYOPHILISAT Composition pour une ampoule: Diclofenacsodium 75 mg NaCl 18 mg Préparation pour dix ampoules: On dissout 180 mg de chlorure de sodium (purissime) dans 10 ml d'eau distillée, on filtre la solution au travers d'un filtre à membrane (largeur de pore 0,2 dm) et on stérilise, par exemple à l'autoclave à 120 C environ. On refroidit la solution de chlorure de sodium stérile à 5 C. A la solution refroidie, on ajoute 750 mg de sel de sodium du Diclofenac (purissime) micro- nisé, à une dimension de particule moyenne inférieure à 20 gm et on élimine les agglomérats, par exemple dans un homogéniseur à piston ou dans un intégrateur à ultrasons. On introduit la suspension de cristaux à 5 C dans ampoules à pointe en verre stériles d'une capacité de 1,0 ml. On congèle les ampoules à pointe à -45 C, on lyophilise dans un appareil de lyophilisation et on ferme les ampoules. b) PREPARATION DE LA SUBSTANCE ACTIVE POURL'ADMINISTRATION PARENTERALE (RECONSTITUTION) Au contenu d'une ampoule à pointe en verre, soit 75 mg de Diclofenacsodium à l'état de lyophilisat préparé comme décrit dans l'Exemple la), on ajoute à tem- pérature ambiante 2,0 ml d'eau stérile pour injections et on met le lyophilisat en suspension en secouant. On pré- lève la suspension à l'aide d'une seringue stérile: on peut alors l'administrer par voie intramusculaire. 2611'498 - 10 - EXEMPLE 2 a) En opérant comme décrit dans l'Exemple la) on peut préparer des lyophilisats contenant 75 mg de Diclofenac-sodium ou 75 mg de Diclofenacsodium et 100 mg de mannitol ou 75 mg de Diclofenac-sodium, 50 mg de mannitol et 9 mg de NaCl. Si on le désire, on peut encore introduire dans ces lyophilisats de 0,01 à 10 mg de Synperonic. b) En opérant comme décrit dans l'Exemple lb) on peut mettre en suspension à température ambiante des lyophilisats contenant 75 mg de Diclofenac-sodium dans 2,0 ml d'eau stérile pour injections contenant 0,9 % de NaCl ou des lyophilisats contenant 75 mg de Diclofenac- sodium et 100 mg de mannitol ou 75 mg de Diclofenac- sodium, 50 mg de mannitol et 9 mg de NaCi dans 2,0 ml d'eau stérile pour injections. On peut également mettre ces lyophilisats en suspension avec adjonction de 0,01 à mg de Synperonic. Les suspensions isotoniques obtenues peuvent être prélevées à l'aide d'une seringue et admi- nistrées par voie intramusculaire. EXEMPLE 3 a) PREPARATION DE LA COMPOSITION SECHE (POUDRE) Composition pour une ampoule: Diclofenac-sodium 75 mg Lécithine (Epikuron 145, 170 ou 200) 2 à 20 mg Préparation pour dix ampoules: On dissout la lécithine dans 10 ml de chlorure de méthylène et on filtre la solution sur un filtre à mem- brane (largeur de pore 0,2 gm). A la solution filtrée, on ajoute 750 mg de Diclofenac-sodium micronisé à une dimen- sion de particule moyenne inférieure à 20 Nm et on élimine les agglomérats (cf. la)). On élimine ensuite le solvant sous vide. La poudre de Diclofenac-sodium revêtue de lécithine est introduire dans des ampoules à - 11 - pointe en quantités correspondant à 75 mg de Diclofenac- sodium par ampoule. b) PREPARATION DE LA SUSPENSION DE SUBSTANCE ACTIVE POUR L'ADMINISTRATION PARENTERALE En opérant comme décrit dans l'Exemple lb), on met en suspension à température ambiante le contenu d'une ampoule à pointe en verre, correspondant à 75 mg de Diclofenac-sodium, à l'état de poudre revêtue de léci- thine, dans 2,0 ml d'eau stérile pour injections conte- nant 0,9 % de NaCl ou dans 2,0 ml d'eau stérile contenant une composition isotonique de NaCl et de mannitol. EXEMPLE 4 a) PREPARATION DULYOPHILISAT Composition pour une ampoule: Diclofenacsodium 75,00 mg NaCl1 5,40 mg Mannitol 20,00 mg Pluronic 0,07 mg Préparation de 10 ampoules: On dissout 54,0 mg de chlorure de sodium (purissime), 200,0 mg de mannitol et 0,70 mg de Pluronic dans 7,0 ml d'eau distillée et on filtre la solution sur un filtre à membrane (à largeur de pore de 0,2 dm) et on la stérilise, par exemple à l'autoclave à 120 C environ. On refroidit le milieu de suspension stérile à C. A la solution refroidie, on ajoute 750 mg de sel de sodium du Diclofenac (purissime) micronisé à une dimen- sion de particule moyenne inférieure à 20 im, on met en suspension et on élim ine les agglomérats, par exemple dans un homogénéiseur à piston ou dans un désintégrateur à ultrasons. On introduit la suspension de cristaux à C dans 10 ampoules en verre stériles à un volume de remplissage de 0,800 g. On congèle les ampoules à pointe à -45 C, on lyophilise dans un appareil de lyophilisation et on soude. - 12 - b) préparation de la substance active pour l'administration parentérale (reconstitution) Au contenu de l'ampoule à pointe en verre con- tenant 75 mg de Diclofenac-sodium à l'état de lyophilisat (préparation cf. exemple 4a), on ajoute à température am- biante 1,0 ml d'eau stérile pour injections et on met le lyophilisat en suspension en secouant. On prélève la sus- pension à l'aide d'une seringue stérile: on peut l'admi- nistrer par voie intramusculaire. - 13 - REVENDICATIONS 1.- Composition thérapeutique sèche utilisa- ble pour la préparation d'une suspension aqueuse stable de Diclofenac à l'état de sel, caractérisée en ce qu'elle contient un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique micronisé du Diclofenac et éventuellement des additifs acceptables pour l'usage pharmaceutique. 2.- Composition sèche selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle a été obtenue par lyophili- sation. 3.- Composition sèche selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle contient le sel de Diclofenac à une dimension de particule moyenne infé- rieure à 50 gm. 4.- Composition sèche selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle contient le sel de Diclofenac à une dimension de particule moyenne inférieure à 20 hm. 5.- Composition sèche selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle contient le Diclofenac- sodium à une dimension de particule moyenne inférieure à 20 nm. 6.- Procédé de préparation d'une composition thérapeutique sèche selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 5, caractérisé en ce que l'on met un sel de Diclofenac à l'état micronisé en suspension dans un milieu contenant le cas échéant des additifs acceptables pour l'usage pharmaceutique et on élimine le milieu de sus- pension. 7.- Procédé selon la revendication 6, carac- térisé en ce que l'on met le sel de Diclofenac à l'état micronisé en suspension dans un milieu aqueux contenant des additifs isotonique et on élimine l'eau. 8.- Procédé selon la revendication 6, carac- térisé en ce que l'on met le sel de Diclofenac à l'état micronisé en suspension dans un milieu organique contenant des phospholipides et on élimine le solvant. 26 1'498 - 14 - 9.- Utilisation d'une composition sèche selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'une suspension aqueuse pour administra- tion parentérale contenant un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique et micronisé du Diclofenac et des addi- tifs acceptables pour l'usage pharmaceutique. 10.- Utilisation d'une suspension aqueuse pour l'administration parentérale contenant un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique et micronisé du Diclofenac et des additifs acceptables pour l'usage pharmaceutique, selon la revendication 9, en médecine humaine et vétérinaire. 11.- Utilisation selon la revendication 10 pour le traitement des états inflammatoires.