Brevet FR2617481A1 — publié le 19890106

L'invention concerne de nouveaux dérivés de La tétrahydropyridine, Leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention concerne des composés de formule (I): lilY (cH(I) Z-A-ô dans laquelle n1 représente O ou 2, A représente une chaÂne (CH2)n2 dans laquelle n2 représente un nombre de O à 5 ou A représente une chaîne alcoylène-substituée par un radical alcoyle renfermant au total 2 à 8 atomes de carbone, Z représente un radical phényle, un radical naphtyle, un radical indényle, un radical hétéromonocyclique renfermant 5 ou 6 chaTnons ou un radical hétérobicyclique, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents, lesdits composés de formule (I) pouvant être dans toutes les formes énantioméres et diastéréoisomères possibles et sous forme de sels d'addition avec les acides ou de sels d'ammonium quaternaire. Lorsque A représente une chaîne (CH2)n2, n2 est de préférence égal à O ou 1. Lorsque A représente une chaÂne alcoylène substituée par un radical alcoyle, par alcoyle on entend de préférence méthyle ou éthyle et A est alors de préférence un radical 1,1-éthanediyl, 1-méthyl 1,2-éthanediyl, 1-méthyl ou 2-méthyl 1,3-propanediyl, 1-éthyl 1,2-éthanediyl. Lorsque Z représente un radical hétéromonocyclique renfermant 5 ou 6 chaînons, il s'agit de préférence d'un radical thiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, thiényle, furyle ou pyrimidinyle. Lorsque Z représente un radical hétérobicyclique, il s'agit de préférence d'un radical indolyle, quinolyle, benzofuranyle, benzo[b]thiényle, benzimidazolyle, benzoxazolyle ou benzothiazolyle. Lorsque Z représente un radical phényle, naphtyle, i-ndényle ou hétérocyclique substitué, le ou les substituants sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, les atomes d'halogènes, les radicaux hydroxyle, trifLuorométhyle, nitro, amino, monoalkyl ou dialkylamino dont les radicaux alcoyles renferment de 2 2617481 I à 5 atomes de carbone. Par substituant alcoyle, alcoxy ou halogène, on entend de préférence méthyle, éthyle, propyle ou butyle linéaire ou ramifié, méthoxy, éthoxy, propoxy ou butoxy linéaire ou ramifié, fluoro, chloro, bromo ou iodo. Dans les valeurs monoalkyl et dialkylamino, les radicaux aLkyles sont préférentiellement les radicaux méthyle ou éthyle. Par ailleurs, un composé de formule (I) peut exister sous la forme de quatre racémates, ou paire d'énantiomères. Les énantiomères de chaque paire peuvent être séparés par des procédés classiques. L'invention couvre donc toutes les formes énantiomères et diastéréoisomères des composés de formule (I). Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, propionique, formique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que l'acide méthanesulfonique et arylsulfoniques, tels que l'acide benzène sulfonique. L'invention concerne aussi des composés de formule (I) sous forme de sels d'ammonium quaternaire. Par sels d'ammonium quaternaire, on entend les composés de formule (I) quaternisés par des produits de type R-Y, R étant un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tel qu'un radical méthyle, éthyle, n- propyle ou isopropyle et Y un anion halogénure, par exemple, un chlorure, un bromure, un iodure. L'invention concerne notamment des composés de formule I dans laquelle A représente une chaîne (CH2)n2 o n2 est égal à 0 ou à 1, ou une chaîne 1, 1-éthanediyl, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et leurs sels d'ammonium quaternaire. L'invention a aussi plus particulièrement pour objet des composés de formule I dans laquelle Z représente un radical phényle, naphtyle, pyridinyle, thiényle, indolyle, benzo[b)thiényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et leurs sels d'ammonium quaternaire. L'invention concerne aussi plus particulièrement des composés de formule (I) dans laquelle Z représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, le radical trifluorométhyle ou nitro ou Z représente un radical naphtyLe ou benzo[b]thiényLe, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et leurs sels d'ammonium quaternaire et tout particulièrement les composés suivants: - le [4a RS (4a-alpha, 7a- béta)] (+) 1-[(3,4-dichlorophényl) acétyl] octahydro 7-(1-pyrrolidinyl) 1H-1-pyrindine, - le [4a RS (4a-alpha, 7a-alpha)] (+) 1-C[(3,4dichlorophényl) acétyl] octahydro 7-(1-pyrrolidinyl) 1H-1-pyrindine, (isomère cis I), ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et leurs sets d'ammonium quaternaire. On appelle "isomère cis I", le produit présentant Le Rf Le plus faible. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule (II): Cl C ( CH2) (II) dans laquelle n1 est O ou 2 avec la pyrrolidine pour obtenir un composé de formule CIII) CH2)n( que l'on réduit pour obtenir un composé de formule (IV), dont on sépare éventuellement les différents isomères: w\5O CH2) n que l'on condense avec un composé de formule V ou un dérivé fonctionnel de ce composé: 0OOH A V Z dans laquelle A et Z ont les significations indiquées précédemment pour obtenir un composé de formule (I) sous toutes Les formes énantiomères et diastéréoisomères possibles, que l'on traite, si désiré, avec un acide minéral ou organique pour obtenir un sel ou avec un halogénure d'alcoyle pour obtenir un sel d'ammonium quaternaire. Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention: - La condensation du produit de formule II avec la pyrrolidine en milieu aqueux s'effectue à une température variant de 20mC à 120nC. - La réduction du composé de formule III est une hydrogénation catalytique. Le catalyseur utilisé est de préférence l'oxyde de platine. Cette réduction est réalisée en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique. - L'hydrogénation des produits de formule III conduit aux différents isomères à jonction de cycle cis ou trans, chacun des deux isomères cis ou trans pouvant porter le groupement pyrrolidinyl dans une orientation alpha ou béta. - L'activation de la fonction carboxyle du composé de formule V, pour réaliser la condensation avec le composé de formule IV, s'effectue en présence de carbonyldiimidazole ou de dicyclohexylcarbodiimide. On peut également activer l'acide de formule IV sous la forme d'un chlorure d'acide ou d'un anhydride mixte. Ces différehts isomères sont séparés par chromatographie. Les composés de formule I tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils présentent, en particulier, une forte affinité pour les récepteurs opiacés et notamment pour les récepteurs K et sont doués de propriétés analgésiques centrales. Ils sont doués également de propriétés diurétiques, de propriétés anti-arythmiques, anti-ischémiques cérébrales et hypotensives. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables et leurs sels d'ammonium quaternaire. La présente invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicament, les produits préférés mentionnés précédemment et notamment: le [4a RS (4a-alpha, 7a-béta) (+) 1-[(3,4-dichlorophényL) acetyl] octahydro 7-(1-pyrrolidinyl) 1H-1-pyrindine, - le ú4a RS (4a-alpha, 7aalpha)] (+) 1-[(3,4-dichlorophényl) acétyl] octahydro 7-(1-pyrrolidinyl) 1H-1-pyrindine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables et leurs sels d'ammonium quaternaire. Les médicaments, objet de l'invention, permettent notamment de soulager une douleur quelle qu'en soit l'origine, par exemple une douleur de nature musculaire, articulaire ou nerveuse. Ils peuvent -tre aussi utilisés dans le traitement des douleurs dentaires, des migraines, du zona dans le traitement des douleurs intenses, en particulier rebelles aux antalgiques périphériques, par exemple au cours des processus néoplasiques, dans le traitement des pancréatites, coliques néphrétiques ou biliaires, dans le traitement des douleurs post-opératoires et post-traumatiques. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 et 400 mg de principe actif par jour, par voie orale et entre 5 et 100 mg par jour, par voie parentérale. Les médicaments, objet de l'invention, trouvent aussi Leur emploi, dans le traitement des arythmies. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affection en cause, peut être par exemple de 50 mg à 1 g par jour. Par voie orale, le principe actif peut être administré à la dose quotidienne de 200 mg à 800 mg, par exemple pour le traitement des arythmies ventriculaires, supraventriculaires et jonctionnelles, soit environ de 3 mg à 12 mg par kilogramme de poids corporel. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent aussi être utilisés dans le traitement des syndromes oedémateux de l'insuffisance cardiaque, de certaines obésités, des cirrhoses, dans le traitement des oedèmes sévères et réfractaires, en particulier ceux de l'insuffisance cardiaque congestive et dans le traitement au long cours de l'hypertension artérielle. La dose quotidienne de principe actif est variable. Elle peut être par exemple de 60 à 100 mg/j par voie orale. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, les médicaments définis ci-dessus. 6 2617481 Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employes dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les produits de formule II utilisés comme produits de départ dans le procédé de l'invention sont préparés par chloruration des produits hydroxylés correspondants. Ces produits hydroxylés sont décrits dans J. Chem. Soc. Perkin Trans(l) 1973(9) 968 à 972 et dans J. Am. Chem. Soc. 80, 6254 (1958). Les composés de formules II, III et IV sont des produits chimiques nouveaux. L'invention a donc pour objet ces produits à titre de produits industriels nouveaux. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. 7 2617481 Exempte 1: ChLorhydrate de ú&aRS ó4r-aLpha, 7?-aLpha)] c ) 1-[C(3,4dichLorophényt) acétyL] octahydro 7-(l-pyrrolidinyl) 1H-1-pyrindine (isomère cis l) Stade A: 7-(1-pyrrolidinyl) 6,7-dihydro 5H-1-pyrindine. On dissout 5 g de chlorhydrate de 7-chloro 6,7-dihydro 5H- 1-pyrindine dans 10 cm3 d'eau, ajoute 8,8 cm3 de pyrrolidine et agite pendant 2 heures et demie à température ambiante. On extrait au chlorure de méthylène, lave à L'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu à l'acétate d'éthyle, traite au charbon actif, filtre et amène à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice, élue par un mélange acétate d'éthyle-triéthylamine (95-5) et récupère 4,71 g de produit attendu. Spectre RMN CDCl3 ppm: 8,41 ( d, J = 5 Hz) H2 pyrindine 7,06 (dd, J = 5 et 5 Hz) H3 pyrindine 7,90 ( d, J = 8 Hz) H4 pyrindine 2,11 à 3,06 H5, H6 pyrindine 4,06 (dd, J = 5,5 et 8 Hz) H7 pyrindine Préparation du chlorhydrate de 7-chloro 6,7-dihydro 5H-1-pyrindine On met en solution 10 g de 7-hydroxy 6,7-dihydro 5H-1-pyrindine dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit à OuC pour ajouter cm3 de chlorure de thionyle. On agite 30 minutes à OC, ajoute 250 cm3 d'éther et agite encore 30 minutes à ODC. On essore, lave à l'éther, sèche sous pression réduite à 80uC et obtient 13,60 g de produit. On dissout ce dernier à chaud dans 400 cm3 de chlorure de méthylène, traite au charbon actif, filtre et concentre à environ 100 cm3. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute 200 cm3 d'éther, laisse cristalliser à température ambiante ( 2 heures), essore, lave à l'éther et obtient 10,81 g de produit attendu F = 130-135nC. Stade B: (+) octahydro 7-(1-pyrrolidinyl) 1H-1-pyrindine isomères cis et trans. On hydrogène 6,4 g du produit obtenu au stade A dans 64 cm3 de méthanol, 6,4 cm3 d'acide chlorhydrique concentré en présence d'oxyde de platine pendant 5 heures sous 1700 mbars. On filtre, évapore à sec le solvant à 40C maximum sous pression réduite, reprend le résidu par cm3 d'eau, alcalinise par environ 10 cm3 d'une solution de soude à 32 %, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et amène à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice, élue par un mélange: acétate d'éthyle-méthanol-triéthylamine (80-15-5) et 8 2617481 sépare: 2,2 g isomère (cis II) rf 0,35 0,80 g isomère (trans I) rf 0,20 0, 15 g isomère (cis I) rf 0,15 Spectre RMN (CDCl3) ppm: Isomère cis I: H7a: 3,11 (dd, J = 2 et 5 Hz) (JH7, H7a = 2 Hz et JH4a, H7a = 5 Hz) CH2 en 2' 2,93 (dt) Héq 2,60 (ddd) Hax pyrrolidine:rJ 2,54 (m) H en alpha de N r' 1, 77 (m) H en béta de N H7: 2,37 (ddd, J = 2-5-7 Hz) H4a et 1H du CH2 en H6: 2,01 (m) les autres protons:1,3 à 1,8 ppm Isomère cis II: CH2 en 2 3, 01 (dt) H éq 2,45 H ax H7a: 2,90 ( t, J = 3,5 Hz) H7 2,29 (dt, J = 3,5-9 et 9 Hz) (JH7, H7a 3,5 Hz) pyrrolidine:,j 2,46 (m) H en alpha de N eJ 1, 73 (m) H en béta de N H4a: V 1,99 (m) les autres protons: 1,3 à 2,0 Isomère trans I: CH2 en 2 3,16 (dm) H éq 2,59 masqué H ax H7: 3,03 (dt, J rj 3-7 et 7 Hz) pyrrolidine: 2,70 et 2,59 H en alpha de N 1,70 Hen béta de N H7a 2,23 (dd, J = 11 et 7 Hz) les autres protons: 0,9 à 2,1 Stade C: Chlorhydrate de [4aRS (4a-alpha, 7a-alpha)] (+) 1-EC(3,4- dichlorophényl)acétyL] octahydro 7-(1-pyrrolidinyl) 1H-1-pyrindine (isomère cis I) On met en solution 1,43 g d'acide dichlorophényl acétique dans 9,7 cm3 de têtrahydrofuranne, ajoute 1,14 g de carbonyl diimidazole et 9 2 61748 agite 1 heure à température ambiante. On ajoute 0,972 g d'isomère cis I dissous dans 9,7 cm3 de tétrahydrofuranne et agite 5 heures à température ambiante. On amène à sec sous pression réduite en chauffant à 40C. On extrait Le résidu à L'éther, Lave La phase organique avec une solution de -5 bicarbonate de sodium, puis à L'eau, sèche et amène à sec. On chromatographie sur silice Le résidu, éLue par un méLange acétate d'éthyLe, méthanoL, triéthylamine (80-15-5) et récupère 1,66 g de produit attendu sous forme de base. On dissout 1,6 g de ce dernier dans 5 cm3 d'acétate d'éthyLe, ajoute un excès d'une solution d'acide chlorhydrique dans L'acétate d'éthyLe, Laisse cristaller puis essore. On obtient 1,36 g de chLorhydrate attendu F = 228mC après recristallisation dans L'acétate d'éthyLe. Spectre RMN (CDCL3) ppm: -CH-N-C-: 4,98 (d,d J = 6,5 et 9 Hz) V C-CH2-, CH2N-C et les H en alpha de N: 2,6 à 4,7 (9H) 0 O aromatiques 7,2 à 7,7 H mobile 11,7 et 12,9 les autres protons 1,1 à 2,3 ExempLe 2: ChLorhydrate de ú4a RS C4a-aLpha, 7a-alpha)] C dichlorophényL) acétyL] octahydro 7-C(1-pyrrolidinyl) 1H-1-pyrindine (isomère cis II) On opère comme au stade C de l'exemple 1 à partir de 0, 97 g d'isomère cis II, obtenu au stade B de l'exemple 1. On chromatographie le résidu obtenu sur silice, élue par un mélange chlorure de méthylène- méthanol (9-1) et obtient 1,37 g de produit. On le transforme en chlorhydrate, puis recristallise dans l'éthanol pour obtenir 410 mg de chlorhydrate attendu F = 135uC, puis 181DC. Spectre RMN (CDCI3) ppm: 1H de CH2-CH-N: 2,43 (m) CH2N-C - 2,76 (m) o sD CH2N 2,92 (m) 3,57 à 3,97 22617481 O-CH2- 3,75 (d, J = 15 Hz) 3,94 (d, J = 15 Hz) N-CH-CH 5,10 (t, J = 8 Hz) rH 7,13 (dd) aromatiques 7,13 5dd) XH3 et H6 7,40 autres protons 1,35 à 2,35 Exemple 3: Chtorhydrate de [4a RS (4a-alpha, 7a-béta)] Ct 1-(3.,4- dichLorophényl) acetyL3 octahydro 7-(1-pyrrolidinyl) 1H-1-pyrindine (isomère trans I) On opère comme au stade C de l'exemple 1 à partir de 0, 75 g d'isomère trans I, obtenu au stade B de l'exemple 1. On chromatographie le résidu sur silice, en éluant par un mélange acétate d'éthyle-méthanol- triéthylamine (90-5-5) et recueille 1,19 g de produit. On en prépare le chlorhydrate, purifie celui-ci par dissolution dans 5 cm3 de chlorure de méthylène, traite au charbon actif, ajoute de 10 cm3 d'éther pour cristalliser et obtient 370 mg de produit attendu F = 202nC. Spectre RMN (CDCl3) ppm: CH2 en 2:f 4,07 (td, J = 13,5-13,5-4,5 Hz) 3,65 (masqué) H7 3,87 CO-CH2-O 3,69 H7a axial 3,37 (dd, J = 6 et 14 Hz) H4a axial 3,12 (m) + J3,87 1H les CH2N-pyrrolidine 3,50 1H 3,01H 2,75 2H H5 7,67 (d,d) H3 aromatiques 7,35 (d) H6 L7,41 (d) H mobile 11,80 (S) les autres protons 1,00 à 2,30 ExempLe 4: Chlorhydrate de ú4a-aLpha, 9-beta, 9a-alpha Ct) décahydro 1-[(3,4-dichLorophényL) acetyl] 9-(1-pyrrotidinyt) 1H-cyclohepta úb] pyridine Stade A: 9-(1-pyrrolidinyl) 6,7,8,9-tétrahydro 5H-cyclohepta [b] pyridine. On dissout 5 g de chlorhydrate de 9-chloro 6,?,8,9-tétrahydro 5H- cyclohepta [b] pyridine dans 12,5 cm3 d'eau et ajoute 8 cm3 de pyrrolidine. On porte à reflux sous vive agitation pendant 5 heures, 1Il 2 6 1l7 4 évapore sous pression réduite l'excès de pyrrolidine, ajoute 25 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis 50 cm3 d'eau pour extraire au chlorure de méthylène. On lave à l'eau les phases organiques réunies, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie te résidu sur silice, élue par un mélange chlorure de méthyLène-méthanol (9-1) et recueille 2,25 g de produit attendu (Rf 0,20). On cristallise 2,25 g de produit dans l'éther de pétrole (eb 40D-70UC) pour obtenir 2 g de produit attendu F '- 62nC. Préparation du chLorhydrate de 9-chtoro 6,7,8,9-tétrahydro H-cycLohepta [b] pyridine. On porte à reflux pendant 1 heure 26 g de chlorhydrate de 9hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro 5H-cyclohepta [b] pyridine dans 520 cm3 de chlorure de méthylène et 130 cm3 de chlorure de thionyle. On évapore presqu'à sec sous pression réduite à t/ 45nC, ajoute 26 cc3 d'acétate d'éthyle, amorce la cristallisation, essore et obtient 24 g de produit. On dissout ce dernier dans 40 cm3 de méthanol, ajoute cc3 de méthyl éthylcétone, concentre à 80 cm3, fiLtre et concentre à 30 cm3. On amorce la cristallisation et essore 20,4 g de produit attendu Fi - 150nC. Stade B: [4a-alpha, 9a-béta, 9a-alpha] (+) décahydro, 9-(1- pyrrolidinyl) 1H-cyclohepta [b] pyridine. On opère comme au stade B de l'exemple 1 pour hydrogéner durant 3 heures 4,2 g de produit obtenu ci-dessus (F /62nC) et obtenir 4 g de produit attendu F 30-35=C. Stade C: Chlorhydrate de [4a-alpha, 9-beta, 9a-alpha]() décahydro 1-[(3,4dichlorophényl) acétyl2 9-(1-pyrrolidinyl) 1H-cyclohepta lb] pyridine On opère comme au stade C de l'exemple 1 à partir de 2,22 g de produit obtenu précédemment, chromatographie le résidu sur silice, élue par un mélange chlorure de méthylène-méthanol (9-1) et obtient 1,75 g de produit attendu sous forme de base. On dissout ce dernier dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute un excès d'une solution d'acide chlornydrique dans l'acétate d'éthyle, laisse cristalliser, essore 1,65 g de chLorhydrate attendu F C 190nC. On reprend celui-ci à chaud dans 20 cm3 d'éthanol, filtre, ramène à nC et ajoute 30 cm3 d'éther. On amorce la cristallisation, laisse cristalliser 16 heures, essore et obtient 1,2 g de produit attendu. F,/ 110nC, puis 190nC. 12 2617481 Spectre UV (Ethanol): Inf 220 nm E11 303 13.500 Inf 222 nm E11 274 Inf 227 nm E11 218 Inf 260 nm E11 4 Max 268 nm E11 6 Max 272 nm E11 8,5 = 400 Max 281 nm E11 8 On a obtenu de la même façon le chlorhydrate de [4a-alpha, 9- alpha, 9a-alpha] (+) décahydro 1-ú(3,4-dichlorophényl) acetyl] 9-(1- pyridinyl) 1H-cyclohepta [b] pyridine (F = 150zC, puis 250uC), obtenu à partir du [4a-alpha, 9-alpha, 9a-alpha] (+) décahydro 9-(1-pyridinyl) 1Hcyclohepta [b] pyridine (F + 65uC) lui-même obtenu par chromatographie après la réduction du stade B. Exemple 5: On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: - produit de l'exemple 1..................... 200 mg - excipient q.s.p................. .. 800 mg..DTD: (détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). Exemple 6: On a préparé un soluté injectable (vrie intra-musculaire) répondant à la formule suivante: - produit de l'exemple 1................................ 50 mg - solvant stérile q.s.p.................................. 5 cm3..DTD: ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1/. Liaison au récepteur opiacé K in vitro: On utilise des culots membranaires conservés à -30C (éventuellement pendant environ 30 jours) et préparés à partir de cervelets de cobayes. Ces culots sont remis en suspension dans le tampon Tris pH 7,7. On répartit les fractions de 2 ml dans des tubes à hémolyse et ajoute de la 93H éthylkétocyclazocine 1nM et le produit à étudier. (Le produit d'abord testé à 5X10-6M (en triple). Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé à nouveau selon une gamme de 7 doses afin de déterminer la dose qui inhibe de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 %). La liaison non spécifique est déterminée par addition du produit connu sous le nom U-50488 H (Lahti et al. 1982, Life Sci. 31, 2257) à 10-5M (en triple). On incube à 25uC pendant 40 minutes, remet au 13 - r2617481 bainmarie à O0C, 5 minutes, filtre sous vide, rince au tampon Tris pH 7,? et compte la radioactivité en présence du scintillant Trition. Le résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice X (CI50), (c'est-à-dire en concentration de produit étudié, exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié). La CI50 trouvée est de 4 nanomoles pour le produit de l'exemple 1 et de 9 nanomoles pour le produit de l'exemple 3. 2/. Action antiarythmique chez le rat: On trachéotomise des rats mâles pesant 300-350 g anesthésiés par voie intrapéritonéale à l'aide de 1,20 g/kg d'uréthane et les soumet à une respiration artificielle (40-50 insufflations de 3 ml/minute). On implante des aiguilles en sous cutané de manière à enregistrer l'électrocardiogramme des rats sur le signal en dérivation DII. On administre les produits à tester par voie intraveineuse. Cinq minutes après l'administration du produit, on perfuse la veine jugulaire des rats avec 10 ug/mn sous 0,2 ml d'une solution d'aconitine et on note le temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'allongement du temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque par rapport aux témoins et en fonction de la dose du produit testé. Les résultats figurant sur le tableau ci-après montrent que certains des produits de la présente demande sont doués de bonnes propriétés antiarythmiques. | Dose Pourcentage d'allongement Produit de l'exemple I| |j mg/kg du temps I I 301 I i 1I 2,5 +35 % I I i I I| 1 I +26 I Is III 351 I l, 1 4 1 2,5 l +65 % I I +37 % I I I 14 2 617481 3/. Mesure de l'activité diurétique: Méthode: Des rats mâles, de souche Sprague Dawley et de poids 180-200 g, sont mis à jeun 17 heures avant l'essai, tout en recevant de l'eau ad libitum. Des lots de 8 animaux sont constitués par dose testée. Les rats reçoivent le produit à tester ou son véhicule, par voie orale. Le volume urinaire est mesuré toutes les heures pendant les 5 heures qui suivent l'administration du produit. A la fin de cette période, les urines sont recueillies et l'activité du produit est exprimée en pourcentage de variation calculé sur le volume urinaire correspondant à la période tOh - t5h. Les résultats obtenus sont les suivants: Dose I Pourcentage de variation du I volume urinaire i II Produit de l'exemple 1: 5 mg/kg +85% 'Produit de l'exemple 3: 5 mg/kg I +57% 4/ Activité analgésique Méthode: Ce test est basé sur l'observation de Koster et al. (1) selon laquelle l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque chez les rongeurs des mouvements répétés d'étirements et de torsions qui peuvent être considérés comme les manifestations d'une douleur abdominale diffuse, puisqu'ils sont atténués par les analgésiques. L'acide acétique est injecté à la dose de 100 mg/kg, soit lml d'une solution aqueuse à 1 % par 100 g de poids corporel, à des rats males, de poids moyen 100 g. Le produit à étudier est administré par voie orale 30 minutes avant l'injection de l'acide acétique à des groupes de 10 animaux, chaque essai comportant un groupe témoin qui reçoit le véhicule. Cinq minutes après l'injection de l'irritant, les étirements et torsions sont comptés pour chaque animal pendant une période de quinze minutes. 2 6 261748 L'effet analgésique de chaque dose du produit étudié est exprimé en pourcentage de protection par rapport au nombre moyen de mouvements observés chez les témoins ayant reçu l'acide acétique seul. La DA50, ou dose nécessaire pour réduire le nombre des étirements de 50%, est calculée selon la méthode des moindres carrés. Résultats: Les DA50 obtenues avec les produits de l'exemple 1 et 3 sont respectivement de 2,5 et 5 mg/Kg. 16 2 l6 1 74 REVENDICATIONS 1/. Composés de formule (I): E> CH2)1n Z-A-g- dans laquelle n1 représente O ou 2, A représente une chaîne (CH2)n2 dans laquelle n2 représente un nombre de O à 5 ou A représente une chaÂne alcoylène substituée par un radical alcoyle renfermant au total 2 à 8 atomes de carbone, Z représente un radical phényle, un radical naphtyle, un radical indényle, un radical hétéromonocyclique renfermant 5 ou 6 chaînons ou un radical hétérobicyclique, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents, lesdits composés de formule (I) pouvant être dans toutes les formes énantiomères et diastéréoisomères possibles et sous forme de sels d'addition avec les acides ou de sels d'ammonium quaternaire. 2/. Composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, dans laquelle A représente une chaine (CH2)n2 o n2 est égal à O ou à 1, ou une chaîne 1,1-éthanediyl, ainsi que leurs sels d'addition-avec les acides et leurs sels d'ammonium quaternaire. 3/. Composés de formule (I) telle que définie aux revendications 1 ou 2, dans laquelle Z représente un radical phényle, naphtyle, pyridinyle, thiényle, indolyle, benzo[b]thiényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et leurs sels d'ammonium quaternaire. 4/. Composés de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle Z représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, le radical trifluorométhyle ou nitro ou Z représente un radical naphtyle ou benzoCb]thiényle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et leurs sels d'ammonium quaternaire. 5/. L'un quelconque des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, dont les noms suivent: - le [4a RS (4a-alpha, 7a-béta)] (+) 1-[(3,4-dichlorophényl) acétyl] octahydro 7-(1-pyrrolidinyl) 1H-1pyrindine, 17 2617481 - le E4a RS (4a-alpha, 7a-alpha)] (+) 1-L(3,4-dichlorophényl) acetyl] octahydro 7-(1-pyrrolidinyl) 1H-1-pyrindine, (isomère cis I), ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et leurs sels d'ammonium quaternaire. 56/. Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis aux revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule (II): Cl (CH2)n (II) dans laquelle n1 est O ou 2 avec la pyrrolidine pour obtenir un composé de formule (II): D ( 2) (III) que l'on réduit pour obtenir un composé de formule (IV), dont on sépare éventuellement les différents isomères: D__ HaïPH >H (Iv) L \DJ CH 2)nl que l'on condense avec un composé de formule V ou un dérivé fonctionnel de ce composé: COOH I A V z Z dans laquelle A et Z ont les significations indiquées précédemment pour obtenir un composé de formule (I) sous toutes les formes énantioméres et diastéréoisomères possibles, que l'on traite, si désiré, avec un acide 18 26 minéral ou organique pour obtehir un sel ou avec un halogénure d'alcoyle pour obtenir un sel d'ammonium quaternaire. 7/. A titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis aux revendications 1 à 4. 8/. A titre de médicaments, les produits de la revendication 5. 9/. Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis aux revendications 7 et 8. /. A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule II, III, et IV tels que définis à la revendication 6.