Brevet FR2622104A1 — publié le 19890428

Procédé de stabilisation de phases lamellaires lipidiques hydra- tées, par exemple de liposomes, composition de phases lamellaires lipidiques hydratées, par exemple des liposomes, stabilisées par un emploi d'un support stabilisant à base d'atéLocollagène et de glycosaminoglycannes, et utilisation en pharmacie ou en cosmétolo- gie. La présente invention concerne essentiellement un procédé de stabilisation de phases lamellaires lipidiques hydratées, par exemple de liposomes, une composition et phases lamellaires lipi- diques hydratées, par exempLe des liposomes stabilisés par un emploi d'un support stabilisant à base d'atélocollagène et de glycosaminoglycannes et l'utilisation en pharmacie ou en cosmétologie. On connaît depuis BANGHAM les phases lamellaires lipi- diques hydratées dont une forme particulière est constituée par des liposomes (voir BANGHAM et aI. Journal of Molecular Biology, 13: 238; 253 (1965) ou encore BANGHAM et al. Chem. Phys. Lipids. 1: 255 (1967)). De nombreux autres articles sur les liposomes ont été publiés (voir PAPAHADJOPOULOS, Biochim. Biophys. Acta, 135 (1967), pages 624-638 ou WEISSMANN dans Journal of Lipids Research, volume 9, (1968), pages 310 à 318). On sait que les liposomes, qui sont des capsules phospho- lipidiques, prennent de plus en plus d'importance en cosmétique et en pharmacie car ils permettent le transport de substances actives vers les cellules par lesquelles ils sont absorbés. En effet, et ceci est connu depuis BANGHAM, la nature phospholipidique de leur membrane, étant très proche de celle des cellules, entraîne une fusion entre les deux enveloppes. Malheureusement, les liposomes ont une faible stabilité, de sorte que leur développement s'en trouve grandement freiné, ce qui constitue un problème majeur. Dans bien des cas, ces réservoirs constituant les liposomes, se désintègrent avant d'entrer en contact avec les cellules visées. De plus, leur intégration dans un produit fini provoque relativement souvent une destruction des réservoirs. En particulier, en cosmétique, la réalisation d'une émulsion contenant des liposomes est extrêmement délicate, la phase grasse entraînant une ouverture de la membrane phospholipidique. Aussi, de nombreux travaux sont consacrés à la stabilisation des liposomes par des substances qui doivent en-outre être biocompa- tibles. - - On a déjà proposé diverses solutions pour stabiliser les liposomes, notamment l'utilisation d'une forme gel, dans un hydro- colloide (C.A., volume 97, 1982, 188 156k en référence à un article paru dans J. Pharm. Pharmacol, 1982, 34, (7, 473-4); voir aussi le document WO 85/03640, dans lequel on décrit un grand nombre de substances pouvant être utilisées comme gélifiant, notamment les carbohydrates comme les celluloses, des gommes notamment lecarra- ghénane, le xanthane, le collagène, le polyacrylamide, des poly- siloxanes, des polymères d'aminoacides tels que de l'albumine gélifiée, la gélatine (page 13, lignes 20 à 35)). L'utilisation de gel présente de nombreux inconvénients. Tout d'abord, il complique sérieusement la préparation des compo- sitions, notamment des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques. En effet, en raison des propriétés physiques des gels, et notamment de leur caractère non coulable, l'utilisation de gel pose de sérieux problèmes de maniabilité. Enfin, en ce qui concerne plus particulièrement l'utilisation de collagène comme gel support, le collagène présente une certaine antigénicité bien que celle-ci soit faible. Egalement, pour le cas du collagène, on utilise habituel- lement du collagène acido-soluble. Etant donné que la composition doit avoir un pH voisin de la neutralité pour la stabilité des liposomes ainsi que pour être proche du pH physiologique, dans le cas de l'emploi en cosmétique, dans ces conditions de pH, le collagène acido-soluble précipite, et l'inclusion de liposomes devient impossible. On peut empêcher ce phénomène par des conditions de préparation très compliquées et coûteuses non applicables à l'échelle industrielle, incluant des conditions de température basse voisine de 4 C. Ceci ne permet pas d'envisager une fabrication industrielle à un faible coût. La présente invention a donc pour but de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture d'une solu- tion permettant de stabiliser les phases lamellaires lipidiques hydratées, notamment les liposomes à l'aide d'un support stabili- sant qui se présente sous forme d'une solution suffisamment fluide pour éliminer tous les inconvénients inhérents à l'emploi de supports stabilisants sous forme de gel. La présente invention a encore pour but de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture d'une solu- tion permettant de stabiliser les phases lamellaires lipidiques hydratées, notamment les liposomes, par l'emploi d'un support sta- bilisant suffisamment fluide qui ne présente aucun caractère d'antigénicité et qui, au surplus, ne nécessite que la mise en oeuvre d'un procédé extrêmement simple, applicable industriellement dans des conditions opératoires simples, pouvant être variées relativement largement, permettant donc une reproductibilité prati- quement parfaite. La présente invention a encore pour but de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture d'une solu- tion permettant de stabiliser des phases lamellaires lipidiques hydratées, notamment des liposomes, par l'emploi d'un support stabilisant compatible avec la formation d'émulsions. Tous ces problèmes techniques sont résolus pour la pre- mière fois par la présente invention d'une manière satisfaisante, utilisable industriellement. Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention fournit un procédé de stabilisation de phase lamellaire lipidique hydratée, par exemple des liposomes, comprenant l'introduction de ladite phase lamellaire lipidique hydratée dans un support stabi- lisant, caractérisé en ce qu'on prépare ledit support stabilisant de la manière suivante: a) on prépare séparément une solution d'atélocollagène, et une solution de glycosaminoglycannes; puis b) on mélange ladite solution d'atélocollagène avec la solution de glycosaminoglycannes. Selon une première variante de réalisation du procédé selon l'invention, on réalise le mélange en introduisant la solu- tion de glycosaminoglycannes dans la solution d'atélocollagène. Selon un mode de réalisation particulier, la solution de glycosaminoglycannes est préparée par mise en solution du glycos- aminoglycanne dans une solution aqueuse basique dont le pH est réglé de sorte qu'après mélange avec la solution d'atélocollagène, le pH du mélange constituant le support stabilisant reste légère- ment basique tout en étant proche de la neutralité. De préférence, ce pH final est voisin de 8. Selon une caractéristique particulièrement avantageuse, cette solution aqueuse basique est une solution aqueuse de soude. Selon une autre caractéristique avantageuse, la concen- tration en glycosaminoglycanne dans la solution de glycosaminogly- cannes de 0,5 à 4 %, encore mieux, de 0,5 à 2 %, et encore de préférence est voisine de 1 %. Selon une autre caractéristique du procédé de l'inven- tion, la solution d'atélocollagène est une solution aqueuse d'atélocollagène ayant de préférence une concentration comprise entre 0,5 et 2 % en poids, et encore de préférence voisine de 1 %. Cette solution d'atélocollagène peut être obtenue selon l'invention par dissolution de fibres d'atélocollagène dans une solution aqueuse légèrement acide. Selon un mode de réalisation particulier, ces fibres d'atélocollagène sont mises en solution dans de l'acide acétique 0,1 M. Selon un autre mode de réalisation particulier du procédé selon l'invention, l'atélocollagène est obtenu par digestion enzy- matique de collagène. Selon une autre caractéristique particulière du procédé selon l'invention, les phases lamellaires lipidiques hydratées, par exemple des liposomes, sont introduites dans la solution de support stabilisant selon l'invention, selon des volumes sensiblement égaux. Selon un exemple de réalisation particulier, la propor- tion des phases lamellaires lipidiques, par exemple des liposomes, représente environ 1 % de la composition finale. Selon un deuxième aspect, la présente invention fournit aussi une composition contenant des phases lamellaires lipidiques hydratées, par exemple des liposomes, stabilisées par la présence d'un support stabilisant, caractérisée en ce que le support stabi- lisant est sous forme d'une solution contenant un mélange d'atélo- collagène et de glycosaminoglycannes. - Selon une variante de réalisation particulière, les glycosaminoglycannes utilisés sont choisis parmi les glycosamino- glycannes de structure, notamment l'acide hyaluronique, le chondroitine-4 sulfate, le chondroitine-6 sulfate, le dermatane sulfate, l'héparane sulfate, le kératane sulfate; ou les glycosaminoglycannes de sécrétion, en particulier l'héparine et ses dérivés ainsi que les mucoitines sulfate. Selon une autre caractéristique de la composition selon l'invention, celle-ci concerne les solutions d'atélocollagène et de glycosaminoglycannes de départ pour la préparation de la solution de mélange dont les caractéristiques ont été précédemment énoncées dans le procédé. La proportion relative de glycosaminoglycannes vis-à-vis de l'atélocollagène est de préférence de 18 à 25 % en poids de glycosaminoglycanne par rapport à l'atélocollagène. Selon une autre caractéristique de la composition selon l'invention, la solution de support stabilisant est à un pH légère- ment basique tout en étant voisin de la neutralité, de préférence de l'ordre de 8. Selon une autre caractéristique de la composition selon l'invention, cette composition est obtenue en mélangeant des volumes sensiblement égaux de solutions de phases lamellaires lipi- diques hydratées, par exemple des liposomes, et de solutions de support stabilisant. Une utilisation préférée des compositions selon l'inven- tion concerne une utilisation en pharmacie ou en cosmétologie, sous forme de compositions pharmaceutiques ou cosmétiques. Pour ce faire, on peut utiliser la composition telle quelle ou bien lui adjoindre divers composants ou excipients appropriés bien connus de l'homme de l'art, sans aucun probLème particulier, sous réserve de vérifier que cette adjonction ne modifie pas la stabilité des phases lamellaires lipidiques hydratées, notamment des liposomes. Grâce à l'invention, on obtient de manière totalement inattendue une diminution de l'antigénicité du support stabilisant. On obtient en outre une amélioration marquée de la protection de l'un des composants du support stabilisant, à savoir l'atéLocolLagène vis-à-vis des collagénases entraînant un prolonge- ment "in vivo" de l'effet retard de l'atéLocoLlagène. Ce support stabilisant présente une propriété hydratante accrue, une action plus marquée de régénération du derme et de l'épiderme par accroissement du développement cellulaire. Un autre avantage particulièrement inattendu et d'une importance capitale pour une exploitation industrielle réside dans le fait que l'atélocollagène utilisé sous forme de solution selon la présente invention est mélangé de façon extrêmement simple avec les glycosaminoglycannes, en aboutissant ainsi à une simplification du procédé de stabilisation et donc au procédé de fabrication des compositions, que celles-ci soient à usage thérapeutique ou cos- métique. Ce support est compatible avec La formation d'émulsions. En outre, l'emploi d'un support stabilisant sous forme de solution permet d'obtenir un caractère coulable très avantageux, comme cela est aisément compréhensible à l'homme du métier. On conçoit ainsi que l'invention apporte des améliora- tions remarquables, déterminantes vis-à-vis de la technique antérieure. D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'inven- tion apparaîtront également clairement à la lumière de la description explicative qui va suivre faite en référence à plusieurs exemples de réalisation de composition selon l'invention, mettant en oeuvre le procédé selon l'invention précédemment décrit. Exemple 1 Préparation d'une composition de liposome dans un support atélo- collagène-glycosaminoglycanne a) Préparation des grosses vésicules multilamellaires (M.L.V.) La lécithine de soja est mise en solution chloroformique puis déposée sous forme d'un film mince sur les parois d'un ballon de verre par évaporation du solvant sous vide. De l'eau à la tempé- rature de 80 C est alors versée dans le ballon et maintenu à cette température pendant 10 minutes sous agitation Vortex. La quantité d'eau utilisée est telle que le mélange final renferme 1 % de lécithine. L'ensemble est alors laissé au repos à température ambiante jusqu'à obtenir le refroidissement complet. La solution contient alors 1 % de phospholipide sous forme de liposomes MLV. Si l'on veut encapsuler une substance hydrosoluble, celle-ci sera dissoute dans l'eau ajoutée au cours de la prépara- tion. Dans le cas d'un produit lipophile à introduire dans la membrane, celui-ci devra être incorporé dans la phase chloro- formique renfermant le phospholipide. b) Préparation du collagène déréticulé ou atélocollagéne - La peau de veau fraîchement abattu est soumise à épila- tion chimique dans un bain contenant 3 % de sulfure de sodium et 4 % de chaux, la proportion étant de 100 g de peau pour 200 cm3 de solution. Le derme est alors isolé du reste de la peau par une opération de refendage grâce à une scie tournante à ruban. Le tissu obtenu est broyé et extrudé à travers une grille comportant des trous de 4 mm. Le broyat est alors mis en contact pendant 3 semaines avec un lait de chaux saturé à raison de 1 kg pour 4 I de solution. La peau ainsi traitée est séparée du surna- geant par une centrifugation en continue sous une accélération de 2000 g à l'aide d'une décanteuse tournant à 4000 tr/min. Le culot est ensuite soumis à deux lavages à l'eau courante dans une cuve inox sous agitation lente à raison de 1 kg pour 4 l de bain. Le broyat est alors soumis à deux traitements du tampon phosphate pH 7,8 (21,7 g/l de Na2HPO4 et 0,78 g/L de KH2PO4) dans les mêmes conditions que pour le lavage à l'eau. Le culot est alors lavé par 262210 4 deux bains d'eau désionisée et stérile. Le broyat obtenu est placé dans une solution d'acide acétique (0,5 g/l, pH 3,4) à raison de 1 kg pour 20 l de bain. Après 5 minutes d'agitation, le surnageant est séparé du culot par décantation en continu selon la technique précédente. Le colLagène est alors précipité par le surnageant par addition de chlorure de sodium sec dans une proportion de 10 % environ par rapport au bain. Après décantation par gravité, les fibres obtenues sont dialysées contre de l'eau désionisée et stérile à l'aide de membranes de dialyse, de préférence formées par des boyaux dont le seuil de coupure est compris entre 6000 et 8000 daltons. Apres avoir vérifié par le nitrate d'argent que les fibres dialysées ne contenaient plus de chlorure de sodium, celles-ci sont mises en solution dans un bain renfermant 6 g/l d'acide acétique de façon à obtenir une concentration finale de 1 % en protéine. L'ensemble est agité sous agitation lente pendant 24 heures. c) Préparation du chondroîtine-4 sulfate Des cloisons nasales de veau débarrassées des tissus musculaires et adipeux sont hachées et broyées par extrusion à travers une grille comportant des trous de 4 mm; le broyat est placé pendant 24 heures à une température de 6 C dans un tampon de chlorure de potassium (11,8 g/l de KCl, 78,8 mg/l de cystéine, ETDA mg/l) renfermant 1 % de papaïne "MERCK". La proportion étant de g de broyat pour 1 l de tampon. Le surnageant est séparé du culot par centrifugation en continu à l'aide d'une décanteuse tournant à 4000 tr/min. Au surna- geant sont alors ajoutés 40 g/l d'acide trichloracétique. Le précipité est éliminé par centrifugation en continue selon la technique précédente. Le surnageant est neutralisé à l'aide de soude en pastille. Le mélange est alors dialysé contre de l'eau désionisée et stérile à l'aide de boyaux dont le seuil de coupure est compris entre 6 et 8000 daltons. La solution dialysée est lyophilisée. Le chondroitine-4 sulfate est obtenu à l'état sec. d) Préparation du mélange atélocollagène-chondroitine-4 sulfate Le mucopolysaccharide est mis en solution à une concen- tration de 1 % dans un bain renfermant de La soude. Cette solution est ajoutée sous agitation lente à la solution d'atérocollagène contenant 1 % de protéine et dans la proportion de 250 ml pour 1 l de solution collagénique. La quantité de soude est telle que le pH final est de 8. e) Préparation de la composition de liposome-atérocollagène- chondroïtine-4 sulfate La solution aqueuse de liposome à 2 % de lécithine de soja est introduite sous agitation lente dans le mélange atélo- coLlagéne chondroitine-4 sulfate, les volumes de solution colla- génique étant égaux, le complexe final renferme 1 % de lécithine. Exemple 2 Préparation d'une composition de liposome dans un support atélo- collagène-glycosaminoglycanne a) Préparation de liposome SUV (petites vésicules unilamellaires) La lécithine d'oeuf est dissoute dans l'éthanol à une concentration de 30 mmol/l. La solution alcoolique est alors ajoutée à une solution de chlorure de potassium 0,15 M. Des vési- cules unilamellaires se forment alors. La suspension est ensuite dialysée pour éliminer l'alcool résiduel et peut être concentrée jusqu'à 2 % par ultrafiltration. b) Préparation du collagène déréticuLé ou atélocollagène Le broyat de peau de veau est obtenu de la même façon que dans l'exemple précédent. Le broyat est alors soumis à deux traite- ments au tampon phosphate pH 7,8 (21,7 h/l de Na2HPO4 et 0,79 g/l de KH2P04). La concentration en broyat est de 1 kg pour 1 I de bain. Après chaque traitement, le résidu est récupéré par centri- gation en continu grâce à une décanteuse tournant à 4000 tr/min et donnant une accélération de 2000 g. Après lavage au tampon phosphate, le broyat est lavé par deux bains d'eau désionisée et stérile dans les mêmes conditions que précédemment. Le broyat est alors placé à raison de 200 g/L dans une solution d'acide chlorhydrique 0,01 N contenant 7,5 % de pepsine par rapport au collagène. L'ensemble est laissé au repos pendant 24 heures à température ambiante. Au bout de ce laps de temps, une quantité complémentaire de pepsine de 7, 5 % par rapport au collagène est ajoutée au bain et l'ensemble est laissé au repos dans les mêmes conditions que précédemment. Le surnageant est séparé du culot par centrifugation en continu selon la technique précédente. Dans le surnageant est versé du chlorure de sodium de façon à obtenir une concentration de 10 %. Par une centrifugation en continu, les fibres sont isolées et placées dans des tubes de dialyse Visking (réf. 30/32). Après éli- mination totale du chlorure de sodium, les fibres sont mises en solution dans l'acide acétique 0,1 M de façon à obtenir une concen- tration de 1 'O de collagène. c) Préparation du dermatane sulfate La peau de porc débarrassée de manière classique par refente de la couche cornée et des tissus sous- cutanés est hachée et broyée par extrusion à travers une grille comportant des trous de 4 mm. Le broyat est ensuite lavé par un mélange chloroforme- méthanol- (proportion en volume 2/1). Après évaporation du solvant sous vide, le résidu sec est traité comme le broyat des cloisons nasales dans l'exemple 1, le dermatane sulfate est obtenu à l'état sec. d) Préparation du mélange atélocollagène-dermatane sulfate Le mucopolysaccharide est mis en solution à une concen- tration de 1 % dans un bain renfermant de la soude. Cette solution est ajoutée sous agition lente à la solution d'atélocollagène contenant 1 % de protéine dans la proportion de 300 ml pour 1 1 de solution collagénique. La quantité de soude est telle que le pH final est de 8. e) Préparation du complexe liposome-atélocollagène-dermatane sulfate La solution aqueuse de liposome à 2 % de lécithine d'oeuf et introduite sous agitation lente dans le mélange atélocollagène- dermatane sulfate. Les volumes des solutions collagénique et lipo- il somique étant égaux, le complexe final renferme 1 % de lécithine. Exemple 3 Essai de contrôle de stabilité des liposomes dans leur support de l'invention atélocollagène-glycosaminoglycanne Le contrôle de la présence de la qualité des liposomes est effectué par microscopie électronique. Pour cela, les prépara- tions préparées conformément aux exemples 1 et 2, contenant i % de lécithine sont diluées 10 fois. Une goutte de cette dilution est placée sur une grille de microscopie électronique revêtue d'un film R adéquat, par exemple un film de FormavarR. Immédiatement après, sur la même grille est ajoutée une goutte de solution d'acide phospho- tungstique à 2 % en poids préparée extemporanément et neutralisée à pH 7. L'ensemble est séché à l'air et examiné par microscopie à transmission. Le contrôle à microscopie électronique montre que les liposomes restent bien formés et qu'ils peuvent être remis en contact avec l'eau sans difficulté. Le passage par la lyophilisation permet d'une part une conservation illimitée du complexe et, d'tautre part la préparation de pâtes très concentrées en liposome et en atélocollagène pouvant être injectées dans l'organisme sous un volume réduit. On vérifie la stabilité des liposomes dans les composi- tions selon l'invention en soumettant ces compositions à une con- trainte ultrasonique. Pour cela, on peut agiter la composition avec un homogé- néiseur type "Ultra-Turax" tournant à 22000 tr/min pendant des temps de 1,3 et 5 minutes. On a effectué une comparaison en soumettant une solution aqueuse des mêmes liposomes aux mêmes conditions. La microscopie électronique des compositions ainsi traitées, à savoir les compositions selon l'invention obtenues aux exemples 1 et 2 et la composition comparative formée par une solu- tion aqueuse des mêmes liposomes, fait ressortir que dans la solution aqueuse les liposomes se désagrègent progressivement donnant naissance à des membranes désorganisées. Au contraire, dans les supports stabilisants selon l'invention, les vésicules de liposome restent bien formées, même au bout de 5 minutes de trai- tement. L'invention permet donc de stabiliser les liposomes tout en conservant les avantages inhérents à l'emploi d'une solution d'une grande fluidité, comme précédemment énoncé. Exemple 4 Composition pharmaceutique ou cosmétique On peut utiliser une composition obtenue aux exemples 1 et 2 comme composition pharmaceutique ou cosmétique. Naturellement, dans ce cas, il est habituellement nécessaire d'encapsuler dans les liposomes un principe actif, soit dans la membrane du liposome, soit à l'intérieur du liposome en fonction du caractère hydrophobe ou hydrophile de la substance active, selon la procédure qui est d'ailleurs mentionnée à l'exemple 1 à la fin du paragraphe a) et qui est bien connue à l'homme du métier. On peut également ajouter divers excipients ou d'autres composants actifs comme cela est souhaité, à condition qu'ils ne détruisent pas l'effet de stabilisation du support selon l'inven- tion, comme cela est bien compréhensible. Exemple de composition sous forme émulsionnée Cette composition présente à l'état brute la formulation suivante, les pourcentages étant exprimés en poids: % en poids Poplyoxypropylène 15 (POP) - Alcool stéarylique 4 Stéaroyle-2-lactylate de sodium 4 Ester d'acide gras polyoxy ethyléné 3 Stéarate de glycérol 1 Dioctonate de propylène glycol 2 Stéarate de glycérol 2 Parabenzoate de méthyle 0,3 Propylène glycol 2 Allantoine 0,2 Carboner 940@ 0,2 Triéthanolamine 0,5 "Comoplexe" de liposomes dans le support stabilisant atélocollagène-glycosaminoglycanne selon l'invention.. .......................... 30 Eau purifiée 50,8 % La préparation de cette composition sous forme émulsionnée est..DTD: réalisée de la manière suivante. Tout d'abord, on prépare une émulsion dans l'eau purifiée de tous les composants autres que le "complexe" de liposomes dans le support stabilisant atélocollagène-glycosaminoglycanne, selon l'invention, de manière classique. Une fois que cette émulsion est formée, on ajoute le "complexe" de liposomes dans le support stabilisant atélocollagène- glycosaminoglycanne selon l'invention, tel que préparé selon l'exemple 1 ou 2, sous agitation qui est maintenue pendant une heure, la température devant être maintenue inférieure à 30 C. On obtient ainsi une composition sous forme émulsionnée dans laquelle les liposomes sont stables. 262210 4 Cette stabilité a été contrôlée par microscopie électronique, ce qui constitue un résultat remarquable de l'invention. Naturellement, la présente invention comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs diverses combinaisons. Par exemple, il est bien clair que le terme "glycosaminoglycanne" ne doit pas être inter- prété strictement et qu'il inclut de manière équivalente les muco- polysaccharides étant donné que les glycosaminoglycannes sont des polymères constitués d'unités disaccharidiques disposées de façon linéaire formées en général d'un acide uronique et d'une hexos- amine. Ainsi, les mucopolysaccharides sont inclus dans la défini- tion des glycosaminoglycannes. De même, l'atélocollagène doit être entendu comme étant du collagène débarrassé de ses télopeptides, ce qui constitue un collagène déréticulé bien précis pour l'homme de l'art. Il est à observer enfin que la combinaison selon l'inven- tion de glycosaminoglycannes avec de l'atélocollagène permet de préparer un support stabilisant sous forme de solution à un pH voisin de la neutralité sans qu'une précipitation de l'atélocolla- gène ne puisse se produire. En outre, le support selon l'invention permet de préparer sans problème des émulsions; ce qui constitue un des avantages techniques déterminants de l'invention. De plus, les glycosaminoglycannes suppriment pratiquement * totalement l'antigénicité résiduelle de l'atélocollagène. Il est à noter encore que la composition complète obtenue selon l'invention peut être lyophilisée, ce qui constitue unavantage industriel déterminant. REVENDICATIONS 1. Procédé de stabilisation de phases lamellaire lipidiques hydratées, par exemple des lipisomes, comprenant l'introduction de ladite phase lamellaire lipidique hydratée dans un support stabi- lisant, caractérisé en ce qu'on prépare ledit support stabilisant de la manière suivante:- (a) on prépare séparément une solution d'atélocollagène, et une solution de glycosaminoglycannes; puis (b) on mélange ladite solution d'atélocollagène avec la solution de glycosaminoglycannes. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réalise le mélange en introduisant la solution de glycosamino- glycannes dans la solution d'atélocollagène. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la solution de glycosaminoglycannes est préparée par mise en solution du glycosaminoglycanne dans une solution aqueuse basique dont le pH est réglé de sorte qu'après mélange avec la solution d'atélocollagène, le pH du mélange constituant le support stabili- sant reste légèrement basique tout en étant proche de la neutra- lité, ce pH final étant de préférence voisin de 8. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que cette solution aqueuse basique est une solution aqueuse de soude. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la concentration en glycosaminoglycanne dans la solution de glycosaminoglycannes est de 0,5 à 4 %, encore mieux, de 0,5 à 2 %, et encore de préférence est voisine de 1 %. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la solution d'atélocollagène est une solution aqueuse d'atélocollagène ayant de préférence une concentration comprise entre 0,5 et 2 % en poids, et de préférence voisine de 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la solution d'atélocollagène est obtenue par dissolution de fibres-d'atélocollagène dans une solution aqueuse légèrement acide. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que les fibres d'atélocollagène sont mises en solution dans de l'acide acétique 0,1 M. 9. Procédé selon la revendication 1 à 7, caractérisé en ce que l'atélocollagène est obtenu par digestion enzymatique de colla- gène. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications i à 9, caractérisé en ce que les phases lamellaires lipidiques hydratées, par exemple des liposomes, sont introduites dans la solution de support stabilisant selon l'invention, selon des volumes sensible- ment égaux. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la proportion des phases lamellaires lipidiques, par exemple des liposomes, représente environ 1 % de la composition finale. 12. Composition contenant des phases lamellaires lipidiques hydratées, par exemple des liposomes, stabilisées par la présence d'un support stabilisant, caractérisée en ce que le support stabi- lisant est sous forme d'une solution contenant un mélange d'atélo- collagène et de glycosaminoglycannes. - 13. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que les glycosaminoglycannes utilisés sont choisis parmi les glycosaminoglycannes de structure, notamment l'acide hyaluronique, le chondroitine-4 sulfate, le chondroitine-6 sulfate, le dermatane sulfate, l'héparane sulfate, le kératane sulfate; ou les glycasaminoglycannes de sécrétion, en particulier l'héparine et ses dérivés ainsi que les. mucoitines sulfate. 14. Composition selon la revendication 13 ou 14, caractérisée en ce que la proportion relative de glycosaminoglycanne vis-à-vis de l'atélocollagène est de 18 à 25 % en poids de glycosamino- glycannes par rapport à l'atélocollagène. 15. Composition selon l'une des revendications 12 à 14, caractérisée en ce que la solution de support stabilisant est à un pH légèrement basique tout en étant voisin de la neutralité, de préférence de l'ordre de 8. 16. Composition selon l'une des revendications 12 à 15, caractérisée en ce que cette composition est obtenue en mélangeant des volumes sensiblement égaux de solutions de phases lamellaires lipidiques hydratées, par exemple des liposomes, et de solutions de support stabilisant. 17. Composition selon l'une quelconque des revendications 12 à 16, caractérisée en ce que ladite composition est sous forme lyophilisée. 18. Utilisation de la composition telle que définie selon l'une quelconque des revendications 12 à 17, ou telle qu'obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, en pharmacie ou en cosmétologie, sous forme de composition pharmaceu- tique ou cosmétique. 19. Utilisation selon la revendication 18, caractérisée en ce que la composition est utilisée telle quelle ou bien contient en outre divers composants ou excipients appropriés.