Brevet FR2612515A1 — publié le 19880923

Dérivés substitués de la benzidine, leur procécé de fabrication et leur appli- cation dans le domaine thérapeutique La présente invention a pour objet des dérivés de la benzidine, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicament Ces nouveaux dérivés entrent dans la classe des colorants azoïques, dont le re?résentant le plus connu est le rouge Para Par rapport aux colorants azoïques, les dérivés de la benzidine selon l'invention le ont un meilleur tropisme pour système réticulo endothélial ; par ailleurs ce sont des activateurs enzymatiques, d'oû leur action contre certains virus Ces dérivés de la benzidine peuvent être représentés par la formule générale suivante : (formule T ) Formule I oû R 1 et R 2 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un groupement sulfonique A et B identiques ou différents, représentent des dérivés soit de l'acide diamino 2,8 naphtol 1 disulfonique 3,5 ( série A ), soit de l'acide diamino 1,2 naphtalène disulfonique 3,5 ( série B ) Les dérivés des séries A et B sont i~) des dérivés halogénés : mono, di et tétraiodés ii des dérivés de substitution pour differents alcools ou phénols comme le thymol, le iodothymol, le gatacol, le iodogaracol, l'eucalyptol, le phénol et l'orthocrésol. Parmi ces composés particulièrement préférés selon l'invention, on peut notamment citer dans la série A - l'acide 3-3' t(3 3' Dimetfryl [1,1'- biphenyli - 4,4' diyl ) bis ( azo bis [5-amino 4-hydrox;- - 3 iodo - 2, 7 naphtalène disulfonique] - l'acide 3-3' [(3 3' dimethyl [1,1' biphényl] - 4,4' diyl ) bis ( azo bisL5-amino 4-hydroxy - 3, 5 diiodo - 2,7 naphtalène disulSoniquel - l'acide 3-[( 3 3' dimethyl [1,1' - biphényl]4,4' diyl ) bis ( azo ) 1[5-amino 4-hydroxy - 2,7 naphtalène disulfonique ] - 1' [5 amino 4 hydroxy 3 ( hydroxy 3, isopropane 4 toluène ) - 2,7 naphtalène disulfonique3 - l'acide 30(3-3' dimethyl [1,1'- biphényl] 4,4' diyl ) bis(azo)]1 [5 amino 4 hydroxy - 2,7 naphtalène disulfonique]- - 1'[5 amino 4 hydroxy - 3 ( iodo 2 hydroxy 3, isopropane 4 toluène ) - 2,7 naphtalène disuleoniquej - l'acide 3[(3-3' diméthyl tt,1' - biphenyl] 4,4' diyl bis (azo )3 1 [5 amino 4 hydroxy - 2,7 naphtalène disuleonique] - 1' [5 amino 4 hydroxy - 3 (ortho methoxy phénol ) - 2,7naphtalène disuloniquej - l'acide ditolyl - diazo bis 8 amino 1 naphtol 3,3 disulfonique 3 l'acide 3'[(3-3' diméthyl 1,1' - biphényl] 4,4' diyl , bis ( azo )] 1 (5 amino 4 hydroxy - 2,7 naphtalène disulfonique - 1' [5 amino 4 hydroxy - 3 ( ioda orthométhoxyphénol ) - 2,7 naphtalène disulfonique) l'acide 3-3' t( 3-3' diméthyl [1,1'-biphényl] - 4,4' diyl ) bis ( azo 1(5-amino 4 hydroxy - 2,7 naphtalène disulfonique] - 1' [5 amino 4 hydroxy 3 cinéole - 2,7 naphtalène disulfonique) l'acide 3-3'((3-3-' diméthyl (1,1'- biphényl] - 4,4' diyl ) bis ( azo )]-1 [ 5 amino 4 hydroxy - 2,7 naphtalène disulfonique] - 1' [5 amino 4 hydroxy -3 ( hydroxybenzène ) - 2,7 naphtalène disulfonique] l'acide 33'[(3-3' diméthyl t1,1'-biphényl] -4,4' diyl ) bis ( azo )3- i E 5 amino 4 hydroxy - 2,7 naphtalène disulfonique] -1' [5 amino 4 hydroxy - 3( hydroxy méthylbenzene ) - 2,7 naphtalène disulfonique] Dans la série B l'acide 4,4' -[(3-sulfo-4,4'-biphénylène)bis (azo )] bis ( 3-amino 2, 7-naphtalènedisulfonique ) l'acide 4,4'- t( 3-sulfo-4,4'-biphénylène ) bis ( azo )] bis ( 3-amino- 5 iodo 2 ,7-naphtalènedisulfonique ) l'acide 4,4'- [(3-sulfo-4,4'-biphénylène ) bis ( azo ) j 1(3-amino - 5 iodo 2,7- naphtalènedisulfonique ) 1' (3-amino -2,7 naphtalènedisulfonique ) l'acide 4,4' - (3sulfo-4,4'-biphénylène ) bis ( azo )] bis (3-amino-5,1 diiodo- 2,7 naphtalènedisulfonique ) l'acide 4,4'- [( 3 sulfo-4,4'- biphénylène ) bis ( azo ) ] i (3-amino -2,7 naphtalènedisulfonique ) 1' [3 amino -5 ( hydroxy 3 isopropane 4 toluène ) 2,7 naphtalène disulfonique] l'acide 4,4'- [( 3 sulfo-4,4'-biphénylène ) bis ( azo ) 1] ( 3-amino -2,7 naphtalènedisulfonique ) 1' [3 amino - 5 ( ioda 2, hydroxy 3, isopropane 4toluène - 2,7 naphtalènedisulfonique], l'acide 4,4' - [( 3 sulfo - 4,4'-biphénylène ) bis ( azo ) 1 ( 3-amino -2,7 naphtalènedisulfonique ) i' [3 amino -5 ( orthométhoxyphénol ) - 2,7 naphtalène disulfonique 3 l'acide 4,4' - [( 3 sulfo-4,4' - biphénylène ) bis ( azo )1 1 (3-amino - 2,7 naphtalènedisulfonique ) 1' [3amino-5 ( iodoorthométhoxyphénol ) - 2,7 naphtalène disulfonique ] l'acide 4,4' - [( 3 sulfo -4,4'- biphénylène ) bis ( azo )]1 ( 3- amino - 2,7 naphtalènedisulfonique ) 1' [3 amino - 5 ( hydroxy 3 cinéole ) - 2,7 naphtalène- di sulfoni que l'acide 4,4'- [( 3 sulfo - 4,4'- biphénylène ) bis ( azo )] 1(3- amino -2,7 naphtalènedisul:onique ) 1' [3 amîno - 5 ( hydroxybenzène ) - 2,7 naphtalène disulfonique que - l'acide 4,4'- [(3 sulfo - 4,4' - bipr.énylèr.e ) bis ( azo )3 1( 3- amino - 2,7 naphtalène disulfonique ) 1' t 3 amino - 5 ( hydroxyméthylbenzène ) - 2,7 naphtalène disulfonique] -Les composés selon la présente invention sont obtenus par une réaction de couplage en milieu alcalin entre un composant diazoté correspondant à la formule II et ur dérivé de l'acide naphtalène disulloxfque correspondant à la formule III ( série A ) ou à la formule IV ( série B ) Formule II Formule III dans lesquelles les radicaux R et R', différents ou identiques, représentent les substitutions halogénées, alcooliques ou phénoliques, décrites plus haut Selon ce procédé de couplage, le composé dérivé de la benzidine est transformé en dérivé bisazorque selon les procédés connus dans la littérature et est couplé avec les dérivés de l'acide naphtalène disulfonique ( formule III ou IV ) en utilisant un milieu carbonate de sodium M.Cette réaction de couplage est généralement effectuée à une température inférieure à + 5 C en milieu aqueux Le produit obtenu est purifié par recristallisation, après passage en milieu alcoolique Il va de soit que le choix du dérivé de l'acide naphtalène disulfonique de formule III ou Iv pour la réaction de couplage avec le composé de formule II, doit être tel qu'il puisse conduire aux différentes significations du radical i ou l' Lorsque les composés selon la présente invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalinoterreux, ou d'une amine organique lorqu'ils comportent au moles une fonction acide libre La présente invention à également pour objet à titre de médicaments, les composés de formule I tels que définis ci-dessus Ces composés présentent une excellente activité antivirale . Leur action antivirale les rend actifs dans le traitement des infections causées par les virus de la famille des Retroviridaè, notamment HIv 1 et HIV 2 .Ils conviennent donc dans le traitement des syndromes d'immuno déficiences acquises ( SIDA ) Les composés de formule I peuvent être administrés par voie intra-veineuse lente en solution à 0,5 ou 1 % aptes tiédissement de la solution . La posologie est de 0,5 à 1 ml tous les 3 jours qui pourra être porté à 2 ml dès la 3 ème injection Les composés selon l'invention sont également utilisables par voie externe sur les lésions cutanées liées aux infections virales Comme support des compositions, on peut utiliser tous supports conventionnels, le composé actif se trouvant soit à l'état soluble, soit à l'état dispersé dans le véhicule Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions pour perfusion ou injection Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention, se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de solutions, de lotions, de gels ou encore de suspensions Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique et peuvent contenir d'autres ingrédients notamment des agents stabilisants On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule I selon l'invention EXEMPLE 1 Acide 3-3'[(3-3' diméthyl 11,1' biphényl] 4,4' diyl ) bis ( azo ) bis Es amino - 4 - hydroxy - 2,7, naphtalène disulfonioue) ( sel tétrasodiaue ) Une solution de diamino 4,4' biphényle ( 2,30g : 12,5m moles ) dans l'acide chlorhydrique 3N est diazotée par une solution de nitrite de sodium 1 M . La réaction s'effectue à une température maintenue à + 50 C par le mélange glace-sel Après passage en milieu alcalin, le diazo orthotolidine est condensé à l'acide 5 amino 4 hydroxy 2,7 naphtalène disulfonique . Après précipitation par adjonction d'éthanol, la solution obtenue est filtrée . Le résidu est séché sous vide poussé à 50 OC pendant 1 heure .Rendement : 79,0 Les cristaux obtenus sont solubles dans l'eau en donnant une solution de pH 7,5+ 1 et un maximum d'absorption à 590 nm EXEMPLE 2 Acide 3-3' ((3-3' diméthyl[1,1'- biphényl] -4,4' diyl ) bis t azo )] bis Es amino 4- hydroxy - 3 iodo - 2,7 naphtalène disultonique] 2,5 g ( 2,50 m moles ) du produit obtenu à l'exemple 1 sont dissous dans 12,5 ml d'eau distillée . On ajoute 1,5g de iodure de potassium en poudre . Après addition de 25 ml d'acide sulfurique 3S, le mélange est laissé à ébullition à reflux pendant 1 heure .Après neutralisation par du carbonate de sodium, le résidu est filtré, lavé à l'éthanol à 60C puis à l'méthanol absolu et cristallisé par chauffage à 1100C EXEMPLE 3 Acide 3 [( 3-3' diméthyl 1,1'- biphényl] 4,4' diyl ) bis ( azo )] 1 r amino 4 hydroxy- 2,7 naphtalène disulfonique 31' C5 amino 4 hydroxy - 3,5 diiodo 2,7 naphtalène di sulfoni que) 2,5 g ( 2,60 m moles ) du produit obtenu à l'exemple 1 sont mis en solution dans l'alcool à 50c ( titre final 2,5g/ 10 ml ) et additionné de 5,0 ml d'une solution d'íode-oxyde mercurique à saturation . L'ensemble est mis à bouillir à reflux pendant 3 heures .Après refroidissement, le résidu est filtré, lavé à l'alcool absolu . Le résidu sec est dissout dans l'eau bouillante, puis la solution est acidifiée par l'acide chlorhydrique concentré . Après un traitement par un courant d'hydrogène sulfureux, pour éliminer le mercure éventuellement présent, le résidu est filtré, bouilli pour évacuer l'hydrogène sulfureux résiduel et évaporé à sec EXEMPLE 4 Acide 3- ( 3-3' diméthyl [1,1' - biphényl]4,4' diyl ) bis (azo )]1[5 amino 4 hydroxy- 2,7 naphtalène disulfonique)- 1' [5 amino 4 hydroxy-3 ( hydroxy 3, isopropane 4 toluène ) - 2,7 naphtalène disulfonique] 2 5 g ( 2,60 m moles) du produit obtenu à l'exemple 1 sont mis en solution dans l'alcool à 50c : on ajoute 1,5g ( 10 m moles )de para isopropylmétacrésol .Après ébullition au reflux pendant 12 heures, le résidu est filtré, lavé, purifié par passage dans l'alcool absolu EXEMPLE 5 Acide 3- [( 3-3' diméthyl [1,1'- biphényl]4,4' diyl ) bis ( azo )]1 [5-amino 4- hydroxy- 2,7 naphtalène disulfonioue 3 - 1'[5 amino 4 hydroxy-3 ( iodo 2, hydroxy3 isopropane 4 toluène ) - 2,7 naphtalène disulfonique] 2,5 g ( 2,35 m moles) du produit obtenu à l'exemple 4 sont alcalinisés par 20,0 ml de soude 0,75 H : on ajoute 1,0g d'iode . Le mélange est chauffé à 800C . Après neutralisation par l'acide chlorhydrique normal, le dérivé précipite .Il est lavé à l'alcool absolu puis cristallisé à 900 C EXEMPLE 5 Acide 4,4'- [( 3-sulfo-4,4'- biphenylène ) bis - ( azo )]bis x 3-3- amino- 2,7naphtalène disulfonicue ) Une solution de diamino 4'4 biphenyle ( 2,30g : 12,5 m moles )dans l'acide chlorhydrique 5N est du azoté par une solution de nitrite de sodium 1M . la réaction s'effectue à une température maintenue à + 50C par le mélange glace-sel Après passage en milieu alcalin,à la solution est 'acide 2,5 amino disulfonique .Après précipitation par adjonction d'éthanol, la solution obtenue est filtrée : le résidu est séché sous vide poussé à 500C pendant 2 heures Rendement 85% Rf = 0,70 ( plaque de silice Merck, l'éluant étant un mélange d'eau, d'acide acétique et de butanol ( 5:1:4 ; v/v/v ) Les cristaux obtenus sont rouge brun, solubles dans l'eau, et ont un maximum d'absorption à 490 nm EXEMPLE 7 Acide 4,4' - [( 3- sulfo-4,4' biphénylène ) bis ( azo )] 1 ( 3-amino - 2,7 naphtalène disulfonique ) 3 amino 5- ( orthomethoxyphenol ) - 2,7 naphtalène disulfonique3 1,5g de composé préparé à l'exemple 6 est solubilisé dans 30,0ml d'alcool à 80 On ajoute 0,5g d'orthomethoxyphénol . L'ensemble est mis à bouillir à reflux pendant 3 heures . En refroidissant, la solution précipite . Le précipité est filtré, lavé par l'alcool absolu et cristallisé à 1000 C EXEMPLE 8 Acide 4,4'- C( 3 sulfo- 4,4'- biphenylène ) bis ( azo )) 1 ( 3-amino - 2,7 naphtalène disulfonique ) 1' E 3 amino - 5 ( hydroxymethylbenzène ) - 2,7 naphtalène disulfonicue D 3,5g du produit obtenu à l'exemple 6 est solubilisé en présence d'une solution 3M de phénol dans l'alcool 90c . L'ensemble est mis à bouillir à reflux pendant 3 heures . Le produit obtenu est refroidi, filtré puis lavé à l'alcool absolu et cristallisé à 110 C sous vide .REVENDICATIOltS 1 . Composés dérivés de la benz dine, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante dans laquelle 31 et R2, identiques ou différents représentent un atome dthydro- gène, un radical méthyle ou un groupement sulfonique A et 3,identiques ou différents, représentent des dérivés ou de l'acide diamino 2,8 naphtol disulfonique 3,5 ou de l'acide diamino 1,2 naphtalène disulfonique 3,5, substitués ou non par des dérivés halogénés, alcooliquesou phénoliques 2 . Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que lorsque la substitution est un atome d'halogène, celui-ci est un atome de chlore ou d'iode 3 .Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que lorsque la substitution est un alcool, c'est un groupement cinéole 4 . Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que lorsque la substitution est un phénol, c'est l'orthophénol, le gatacol et ses dérivés halogénés, l'orthocrésol et ses dérivés halogénés 5 .Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir par couplage, en milieu alcalin, le composé dérivé de la benzidine de formule II Formule II avec un composé de l'acide naphtalène disulfonique correspondant à la formule III ou à la formule IV dans lesquelles les radicaux R et 2' différents ou identiques, représentent les substitut ons halogénéesjalcooliques ou phénoliques décrites plus haut 6 . Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que la réaction de couplage est effectuéeà une température inférieure ou égale à + 50C 7 .Hédicament caractérisé par le fait qu'il est un composé de formule I ou l'un de ses sels, selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou obtenu selon l'une quelconque des revendications 5 et 6 8 . Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié pour une administration par voie parentérale ou topique au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 9 . Composition selon la revendication 8, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une application topique de 0,5 A 1 % en poids d'un composé de formule I 10. Composition selon la revendication 8, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme de solution pour voie parentérale de 0,5 à 1 % en poids d'un composé de formule I