Brevet FR2620026A2 — publié le 19890310

FR 2620026 A2 19890310 FR 8712277 A 19870904 FORME GALENIQUE COMPRENANT DES MICROPARTICULES ET SON PROCEDE DE PREPARATION DOMAINE DE L' INVENTION La présente invention, qui.est un second certificat d'addition rattaché au brevet principal Jo 87 09 696 du 8 juillet 1987, a trait à une nouvelle forme galénique comprenant des microparticules hydrosolubles et/ou enrobées qui sont notamment de taille submicronique. Elle concerne également le procédé de préparation de cette nouvelle forme galénique et son utilisation notamment en thérapeutique et cosmétique. LE BREVET PRINCIPAL On a décrit dans le brevet principal auquel est rattachée la présente addition une solution technique pour résoudre le problème de la filtration de fluides gazeux en vue de retenir, à des fins séparatives, analytiques et/ou préparatives, des produits gazeux ou de fines particules contenues dans lesdits fluides gazeux. Cette solution technique mettait en oeuvre l'utilisation d'un matériau cryodesséché ou lyophilisé puis comprimé en tant qu'élément poreux de filtration. Elle s'appuyait sur le fait que la cryodessication ou lyophilisation (i.e. congélation d'une préparation contenant un liquide de solvatation, dilution ou dispersion, notamment à une température de -40 C et/ou - 80 C, puis évaporation dudit liquide congelé par sublimation sous vide), conduit å des produits poreux ayant une surface spécifique (exprimée notamment en cm@/cm@) relativement importante et pouvant conserver leur texture poreuse jusqu'à ce qu'ils aient été mis en contact avec un de leurs solvants. Cette solution permettait donc d'obtenir un filtre comportant un élément filtrant lyophilisé et comprime sous forme de couche poreuse. De façon avantageuse, le matériau cryodesséché ou lyophilisé était broyé avant d'être comprime pour former ladite couche poreuse filtrante. LE FREKIER CERTIFICAT D'ADDITION Le premier certificat d'addition No 87 Il 468 du 12 août 1987 rattaché audit brevet principal avait trait à une forme ou composition galénique comprenant en association (i) une matrice physiologiquement acceptable et (ii) au moins un ingrédient actif sous la forme particulaire et choisi parmi les principes actifs thérapeutiques et cosmétiques, où A) la matrice physiologiquement acceptable est un matériau solide et poreux qui a été obtenu à l'état sec par cryodessication et compression pour conférer audit matériau une résistance mécanique suffisante pour éviter essentiellement qu'il se fissure lors du passage d'un fluide gazeux à travers son épaisseur ; et, B) l'ingrédient actif associé à ladite matrice est insoluble dans l'eau et est constitué essentiellement par des microparticules ayant une granulométrie moyenne comprise entre 5 pm et 0,01 pm. Le premier certificat d'addition préconisait un procédé de préparation de ladite forme galénique ou composition comprenant les étapes suivantes 1 ) obtention d'une solution dans un solvant organique dudit ingrédient actif insoluble dans l'eau. de façon que la concentration dudit ingrédient actif dans ladite solution soit inférieure ou égale à 10 'Z (poids/volume) 2-) nébulisation de ladite solution ainsi obtenue, sous forme d'aérosol liquide entrai né dans un courant de fluide gazeux porteur 3 ) évaporation du solvant de l'ingrédient actif dans ledit courant de fluide gazeux porteur, de façon que les microparticules solides résultant de la dessication des microparticules liquides de l'aérosol soient véhiculées par ledit fluide gazeux porteur 4') filtration dudit fluide gazeux porteur contenant l'ingrédient actif essentiellement sous forme de microparticules ayant une granulométrie moyenne comprise entre 5 ym et 0,01 ym, d'une part, et le solvant dudit ingrédient actif sous forme de vapeur, d'autre part, au moyen d'un filtre comprenant, comme élément filtrant, un matériau solide, poreux et hydrosoluble qui a été obtenu à l'état sec par cryodessication et compression pour conférer audit matériau une résistance mécanique suffisante pour éviter essentiellement qu'il se fissure lors du passage d'un fluide gazeux à travers son épaisseur. BUT DE L'IF EXTIOX Il existe un besoin en particules de taille micronique et mieux de taille submicronique pour une utilisation thérapeutique ou cosmétique. En particulier, on pense sérieusement qu' avec des particules submicroniques, la dégradation enzymatique pourrait, en particulier, être évitée et que certains composés ne possédant pas de transporteurs au niveau des membranes cellulaires pourraient néanmoins être administrés à l'organisme par incorporation selon des processus purement physiques assimilables à la pynocytose. La fabrication pilote et a fortiori industrielle de particules submicroniques est une opération délicate si l'on tient compte du fait qu'en suspension gazeuse elles ne suivent que les mouvements d'agitation moléculaire ou browmiens et sont, de ce fait, très difficiles à recueillir et à concentrer. En outre, il convient d'ajouter qu'en aérosol, la plupart d'entre elles présentent une très grande agressivité à l'égard de l'organisme, leur entrée dans le tractus respiratoire pouvant entraîner dans certains cas des réactions physiologiques catastrophiques et méme présenter une toxicité très élevée, d'autant plus aigüe que la taille particulaire est plus petite. On recherche donc l'obtention de particules de taille submicronique suivant une technologie appropriée, parfaitement fiable et reproductible permettant de pallier les difficultés précitées relatives aux microparticules, telles que notamment les particules de taille submicronique, notamment en vue d'améliorer l'efficacité et/ou la biodisponibilité des ingrédients actifs constitués par lesdites particules submicroniques. Suivant un premier aspect de l'invention, on se propose d'obtenir une forme galénique analogue à celle du premier certificat d'addition mais comprenant au moins un ingrédient actif hydrosoluble ou hydrodispersable. Suivant un second aspect de l'invention, on se propose d'obtenir une forme galénique comprenant au moins un ingrédient actif (soluble ou insoluble dans l'eau) sous forme de microparticulee enrobées. Suivant encore un autre aspect de l'invention, on propose un procédé de préparation des formes galéniques sus-visées utile notamment pour isoler lesdites microparticules et en particulier celles qui ont été enrobées. OBJET DE L'IJVEJTIOJ On préconise donc selon l'invention, en tant que produit industriel nouveau, une forme galénique ou composition, ladite forme galénique comprenant en association (i) une matrice physiologiquement acceptable et (ii) au moins un ingrédient actif sous forme particulaire et choisi parmi les principes actifs thérapeutiques et cosmétiques, et elle est caractérisée en ce que A) la matrice physiologiquement acceptable est un matériau solide et poreux qui a été obtenu à l'état sec par cryodessication et compression pour conférer audit matériau une résistance mécanique suffisante pour éviter essentiellement qu'il se fissure lors du passage d'un fluide gazeux à travers son épaisseur ; et, B) l'ingrédient actif associé à ladite matrice est constitué ~essentiellement par des microparticules ayant une granulométrie moyenne comprise entre 5 pm et 0,01 Fm, et choisi parmi les substances qui sont (1) solubles dans l'eau ou (2) enrobées. On vise donc ici une forme galénique ou composition où le principe actif est sous forme de microparticules et soluble dans l'eau, d'une part ou enrobé quelle que soit sa solubilité dans l'eau, d'autre part. On préconise également un procédé de préparation d'une telle forme galénique ou composition, ou l'ingrédient actif est hydrosoluble, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes 1') obtention d'une solution dudit ingrédient actif dans l'eau, de façon que la concentration dudit ingrédient actif dans ladite solution soit inférieure ou égale a 1C % 2') nébulisation de ladite solution, ainsi obtenue, sous forme d'aérosol liquide entraîné dans un courant de fluide gazeux porteur 3') évaporation de l'eau, solvant de l'ingrédient actif. dans ledit courant de fluide gazeux porteur, de façon que les microparticules solides résultant de la dessication des microparticules liquides de l'aérosol soient véhiculées par ledit fluide gazeux porteur 4-) filtration dudit fluide gazeux porteur contenant l'ingrédient actif essentiellement sous forme de microparticules ayant une granulométrie moyenne comprise entre 5 Hm et 0,01 pm, d'une part, et le solvant dudit ingrédient actif sous forme de vapeur, d'autre part, au moyen d'un filtre comprenant, comme élément filtrant, un matériau solide et poreux qui a été obtenu a l'état sec par cryodessication et compression pour conférer audit matériau une résistance mécanique suffisante pour éviter essentiellement qu'il se fissure lors du passage d'un fluide gazeux à travers son épaisseur. On préconise aussi un procédé de préparation d'une telle forme galénique ou composition où l'ingrédient actif est sous la forme de microparticules enrobées, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes 1') obtention d'une suspension de microparticules de l'ingrédient actif dans un milieu liquide contenant un matériau d'enrobage-dissous, ledit ingrédient actif étant insoluble dans ledit milieu liquide et sa concentration dans ledit milieu liquide étant inférieure ou égale à 10 'b (p/v) 2') nébulisation de la suspension résultante pour obtenir un aérosol entraîné dans un courant de fluide gazeux porteur 3') évaporation du milieu liquide de l'aérosol, de façon que les microparticules enrobées qui résultent du séchage dudit aérosol soient véhiculées par ledit fluide gazeux porteur 4') filtration dudit fluide gazeux porteur contenant l'ingrédient actif essentiellement sous forme de microparticules enrobées par le matériau d'enrobage au moyen d'un filtre comprenant, comme élément filtrant, un matériau solide et poreux qui a été obtenu å l'état sec par cryodessication et compression pour conférer audit matériau une résistance mécanique suffisante pour éviter essentiellement qu'il se fissure lors du passage d'un fluide gazeux à travers son épaisseur, pour recueillir sur l'élément filtrant lesdites microparticules enrobées. DESCRIPTIOJ DETÂILLEE DE L'IVEXTIOJ La forme ou composition galénique suivant l'invention, qui est utile en thérapeutique et en cosmétique, contient des microparticules (soit solubles dans l'eau, soit enrobées quelle que soit son hydrosolubilité) ayant une granulometrie moyenne comprise entre 5 Hm et 0,01 ym. Parmi ces particules on préfère celles qui ont une granulométrie moyenne inférieure ou égale à 2,5 pm et mieux inférieure ou égale à 1 um. La matrice suivant la présente addition est préparée comme indiquée dans le brevet principal à partir d'un matériau approprié soluble ou à la rigueur microdispersable dans l'eau, notamment les matériaux polysaccharidiques tels que le dextrane, la carboxyméthylcellulose, l'bydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylmétbylcellulose, les matériaux mono- ou disaccharidiques tels que le glucose, le lactose, le maltose, le saccharose, les matériaux polyvinyliques tels que l'alcool polyvinylique et la polyvinylpyrrolidone, les matériaux polyacryliques tels que les sels et esters polyacrylates et polyméthacrylates, et, leurs mélanges, notamment la poudre de lait (qui est un produit renfermant notamment du lactose, de la caséine et d'autres substances protéiniques et polypeptidiques) et les extraits de lait. La matrice de la forme galénique est obtenue à partir de l'élément filtrant du filtre suivant le brevet principal. Cet élément filtrant qui se présente sous forme de couche poreuse qui est constitué d'un matériau solide obtenu à l'état sec (i) par cryodessication, puis (ii) par compression de façon a lui conférer une résistance mécanique suffisante pour éviter essentiellement qu'il se fissure lors du passage d'un fluide gazeux à travers son épaisseur. La compression qui est effectuée pour améliorer la résistance mécanique du matériau solide filtrant au passage du fluide gazeux à travers son épaisseur, constitue une sorte de frittage présentant une structure poreuse résultant de la structure poreuse obtenue par expansion lors de la cryodessication. Le taux de compression est compris entre environ 1,1 et environ 5. De façon avantageuse, ledit taux de compression sera compris entre 1,2 et 4, et mieux encore entre 1,25 et 3,60. Pour avoir une meilleure porosité après compression, on peut avoir intérêt à désagréger voire broyer (au moyen d'un broyeur à marteaux notamment) le matériau qui a été obtenu par cryodessication ou lyophilisation, avant d'entreprendre ladite compression. En d'autres termes, selon une variante de réalisation, l'élément filtrant qui se présente sous la forme d'une couche poreuse est -constitué d'un matériau solide obtenu a l'état sec (a) par cryodessication, (b) par broyage, puis (c) par coinpression. Pour éviter pratiquement toute fissuration de l'élément filtrant lors du passage du fluide gazeux que l'on veut filtrer, on recommande d'incorporer dans la masse du matériau solide constituant ledit élément filtrant un agent de cohésion approprié, comme indiqué dans le brevet principal. L'enrobage des microparticules de l'ingrédient actif est effectué afin de modifier les conditions de délitage dudit ingrédient actif dans l'organisme, en particulier par voie orale. Il permet notamment de pallier des propriétés dites négatives, telles que arrière-goût amer, amertume prononcée ou solubilisation trop rapide de l'ingrédient actif dans les conditions normales d'administration. L'enrobage permet aussi, en formant une enveloppe, couche ou pellicule essentiellement continue autour desdites microparticules, de protéger l'ingrédient actif. Cette enveloppe peut demeurer intacte jusqu'à ce qu'elle soit en contact avec ou en circulation dans un fluide corporel spécifique ou approprié. L'enrobage peut ainsi disparaître par dégradation ou dissolution à un niveau déterminé du tractus digestif afin de libérer l'ingrédient actif, par exemple au niveau de la muqueuse intestinale dans le cas d'un enrobage gastro ou acido - résistant.L'enrobage peut enfin servir à favoriser l'assimilation des microparticules dans l'organisme, suivant un effet *masque" ou un effet Nliposome", selon un mode préfère de l'invention, surtout lorsque la taille ou granulométrie moyenne des particules qui résultent de l'enrobage des microparticules est de l'ordre du micromètre ou mieux submicronique. Pour la mise en oeuvre du procédé de préparation de la forme galénique suivant l'invention, on préfère que la teneur en ingrédient actif de la solution ou dispersion dans l'eau ou le solvant organique de l'étape 1 ) soit inférieure ou égale à 5 % (p/v). La nébulisation, mise en oeuvre à l'étape 2 ), est effectuée de façon à obtenir des microparticules liquides d'aérosol ayant un diamètre moyen approprié pour donner après évaporation du solvant de dissolution ou de dispersion des microparticules solides ayant une granulométrie moyenne comprise entre 5 ym et 0,01 pm, de préférence une granulométrie moyenne inférieure ou égale à 2,5 pm, et mieux une granulométrie moyenne inférieure ou égale å 1 pm. Le fluide gazeux porteur qui convient suivant l'invention est un gaz inerte vis-à-vis de l'ingrédient actif et de la matrice constituée par l'élément filtrant, par exemple l'azote, l'argon et, le cas échéant, l'air desséché. L'évaporation de l'étape 3 ) est effectuée à une température appropriée de façon à ne pas détériorer l'ingrédient actif, notamment à une température comprise entre 25 et 90 C. De façon avantageuse, on opérera à une température entre 30' et 65' C. Le cas échéant, on pourra utiliser un gradient de température croissant ou décroissant. La filtration de l'étape 4 ) est effectuée avec une perte de charge comprise entre environ 80 et environ 10 000 Fa. La perte de charge, qui est notamment fonction de l'épaisseur de l'élément filtrant, de son taux de compression (rapport de l'épaisseur du matériau avant compression à l'épaisseur dudit matériau aprés compression) et de la porosité résultante, ainsi que de la pression du fluide gazeux à filtrer, généralement comprise entre 1 cm H O (environ 98,06 Pa) et 100 cm HO (environ 9806 Fa), soit plus précisément entre 2 cm HO (environ 196,1 Paw pour une épaisseur de 8 mm de matériau filtrant à un taux de compression de 1,25 pour un fluide gazeux ayant un débit de 300 1/min rapporté aux conditions normales de température et de pression, et 76 cm H20 (soit environ 7452,5 Fa) pour une épaisseur de 14 mm de matériau filtrant à un taux de compression de 3,6 pour un fluide gazeux ayant un débit de 4 1/min rapporté aux conditions normales de température et de pression. Après la filtration de l'étape 4 ), le procédé de l'invention comprend en outre pour l'obtention d'une forme galénique sensiblement homogène une étape 5-) dite de malaxage, suivant laquelle on mélange intimement l'élément filtrant et les microparticules qui ont été retenues par ledit élément filtrant à l'étape 4'). En effet, en raison du mode de filtration, la plus grande partie des microparticules retenues se trouve rassemblée dans l'épaisseur de l'élément filtrant au voisinage de la face d'entrée dudit élément filtrant recevant le fluide gazeux contenant les microparticules solides que l'on veut recueillir. Four l'obtention de microparticules enrobées, on préconise suivant l'invention un procédé qui comprend - la nébulisation d'une solution de l'ingrédient actif dans l'eau ou un solvant organique, - le séchage de l'aérosol résultant entraîné dans un fluide gazeux porteur ou vecteur, - la filtration dudit fluide gazeux au moyen d'un élément filtrant suivant le brevet principal, - la dissolution dudit élément filtrant dans un solvant où le matériau d'enrobage est soluble, d'une part, et les microparticules d'ingrédient sont insolubles, - la nébulisation de la dispersion ou suspension résultante, - le séchage de l'aérosol entraîné dans un fluide gazeux porteur comme indiqué ci-dessus; et - la filtration sur un élément filtrant suivant le brevet principal. Selon un mode préféré de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation de microparticules enrobées est caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes (a) obtention d'une solution de l'ingrédient actif dans un premier solvant, de façon que la concentration dudit ingrédient actif dans ledit premier solvant soit inférieure ou égale à 10 X (p/v) et de préférence inférieure ou égale à 5 % (p/v) (b) nébulisation de ladite solution, ainsi obtenue, sous forme d'aérosol liquide entraîné dans un courant de fluide gazeux porteur (c) évaporation du solvant de l'ingrédient actif dans ledit courant de fluide gazeux porteur, de façon que les microparticules solides résultant de la dessication des microparticules liquides de l'aérosol soient véhiculées par ledit fluide gazeux porteur (d) filtration dudit fluide gazeux porteur contenant 'i'ingrèdient actif essentiellement sous forme de microparticuies ayant une granulométrie moyenne comprise entre 5 Hm et 0,01 pm, d'une part, et le solvant dudit ingrédient actif sous forme de vapeur, d'autre part, au moyen d'un filtre comprenant, comme élément filtrant, un matériau solide et poreux qui a été obtenu à l'état sec par cryodessication et compression pour conférer audit matériau une résistance mécanique suffisante pour éviter essentiellement qu'il se fissure lors du passage d'un fluide gazeux à travers son épaisseur. (e) solubilisation de l'élément filtrant utilisé à l'étape (d) dans un second solvant dans lequel (i) l'ingrédient actif est insoluble, et (il) le matériau d'enrobage est soluble, afin d'obtenir un milieu liquide constitué par ledit second solvant où est dissous le matériau d'enrobage et où sont dispersées les microparticules å enrober (f) nébulisation de la suspension résultante pour obtenir un aérosol entraîné dans un courant de fluide gazeux porteur (g) évaporation du solvant du milieu liquide pour le séchage de l'aérosol, de façon que les microparticules enrobées qui résultent du séchage dudit aérosol soient véhiculées par ledit fluide gazeux porteur (h) filtration dudit fluide gazeux porteur contenant les particules d'ingrédient actif enrobées au moyen d'un filtre comprenant, comme élément filtrant, un matériau solide et poreux qui a été obtenu à l'état sec par cryodessication et compression pour conférer audit matériau une résistance mécanique suffisante pour éviter essentiellement qu'il se fissure lors du passage d'un fluide gazeux à travers son épaisseur. Le matériau d'enrobage qui convient suivant l'invention est une substance organique filmogene. soluble dans un solvant et en général de nature polymérique. Conviennent notamment les polymères et copolyméres dérivés de l'acide acrylique tels que les acides polyacryliques, les acides polyméthacryliques, leurs sels et leurs esters, les dérivés cellulosiques, les glycérides, les polyg#ycides d'acides gras, les lécithines, les huiles hydrogénées. les polyoxyalkylèneglycols tels les polyoxyéthyléneglycols et polyoxypropyléneglycols, des polyacides tels que les acides polylactiques et polygluconiques, et leurs mélanges. Conviennent d'une manière générale, les cires, graisses et autres moyens d'enrobage physiologiquement acceptables qui sont de façon typique utilisés ou utilisables en galénique, par exemple un mélange pondéral 1/1 d'éthylcellulose (produit commercialisé sous le nom de marque AQUACOAT" par la société dite SEPPIC) et d'hydroxypropylméthylcellulose (produit commercialisé sous le nom de wPHARXACOAT 603" par la société dite SEPPIC). Les microparticules suivant l'invention qu'elles soient enrobées ou non-enrobées peuvent, le cas échéant, être récupérées par dissolution de la matrice qui a été utilisée comme élément filtrant au cours de la filtration de l'étape 4 ). Cette dissolution est réalisez dans un solvant approprié dans lequel les dites microparticules, le cas échéant enrobées, sont insolubles. D'autres avantages et caractéristIques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration. EXEMPLE 1 On prépare une solution aqueuse de chlorhydrate de Buflomédil à s % Cp/v). On nébulise .00 g de cette solution sous une pression de 3-4 bars dans un courant d'azote se#. L'aérosol liquide résultant est séché pendant 50 minutes sous un gradient de température de 44- C début du séchage) à 50 C (fin du séchage). Les microparticules résultantes sont filtrées sur 45 g d'élément filtrant en polyvinylpyrrolidone obtenu par cryodessication puis compression selon le brevet principal. Le dosage de l'élément filtrant permet de constater que la quantité de chlorhydrate de Buflomédil fixé sur le filtre est de 4 %. Les photographies effectuées au microscope électronique à balayage montrent des points d'impact de l'ordre de 0,1 Hm à 0,2 ym ce qui implique que l'on peut obtenir des particules ayant une granulométrie inférieure à 0,1 pm. BIHIPLE 2 On procède comme indiqué à l'exemple 1 ci-dessus en nébulisant 100 g d'une solution aqueuse à 2 X (p/v) d'héparine, en séchant l'aérosol obtenu pendant 60 minutes avec un gradient de température de 60 C (début du séchage) à 50 C (fin du séchage) puis en recueillant les microparticules obtenues sur 40 g de filtre de polyvinylpyrrolidone cryodesséchée et comprimée. Par dosage par photomètrie de flamme, la quantité de sodium retrouvée sur le média-filtre correspond à une fixation exprimée en héparine sodique de l'ordre de 1 Z. Les photographies obtenues par microscopie électronique à balayage montrent des particules régulières de l'ordre de 0,1 d 0,5 pm. alors que les particules de départ étaient. lors de la dissolution dans l'eau, très hétérogènes de 10 à 100 m et plus. EXEMPLE 3 On procède comme indiqué à l'exemple 2 ci-dessus avec une solution aqueuse d'héparine à 5 % (p/v), c'est- & dire plus concentrée L'examen au microscope électronique d'un prélèvement de la surface du filtre confirme bien que les particules obtenues sont de l'ordre de 0,1 à 0,5 pm. EXEMPLE 4 On procède comme indiqué à l'exemple 2 en nébulisant 400 g d'une solution aqueuse d'héparine à 5 % (p/v) que l'on recueille sur un filtre en polyvinylpyrrolidone (PVP) conforme au brevet principal. On solubilise le filtre dans soe ml de chloroforme, puis solubilise dans le mélange résultant une composition de glycérides et polyglycides partiels d'acides gras commercialisée sous le nom de marque de GELUÇIRH. On nébulise la suspension résultante et recueille les microparticules enrobées sur un filtre en PVP conforme au brevet principal. Lesdites microparticules d'héparine enrobées ainsi obtenues ont une granulométrie moyenne inférieure à 1 pm ; elles peuvent être, le cas échéant, associées å des microparticules de GELUCIRE. En combinant l'enseignement du brevet principal. du premier certificat d'addition et du présent second certificat d'addition on obtient, si on le désire des microparticules solubles ou insolubles dans l'eau, qui ultérieurement peuvent être enrobées chacune par une enveloppe ou pellicule continue protectrice. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un filtre suivant la revendicatinn I du brevet principal pour la réalisation d'une forme galénique comprellant en association (i) une matrice physiologiquement acceptable et (ii) au moins un ingrédient actif sous forme particulaire et choisi parmi les principes actifs, thérapeutiques et cosmétiques, ladite forme galénique étant caractérisée en ce que A) la matrice physiologiquement acceptable est un matériau solide et poreux qui a te obtenu a l'état sec par cryodessication et cozpression pour conférer audit matériau une résistance mécanique suffisante pour éviter essentiellement qu'il se fissure lors du passage d'un fluide gazeux à travers son épaisseur ; et, B) l'ingrédient actif associé à ladite matrice est constitué essentiellenent par des microparticules ayant une granulomètrie oyenne comprise entre 5 m et 0,01 pm. et choisi parmi les substances qui sont (1) solubles dans l'eau ou (2) enrobées. 2. Utilisation suivant la revendication 1 pour la- realisation d'une forme galénique , caractérisée en ce que l'ingrédient actif est soluble dans l'eau. 3. Utilisation suivant la revendication 1, caracterive en ce que l'ingrédient actif se présente sous la forme de microparticules enrobées. 4. Utilisation suivant la revendication 1 pour la réalisatifin d'une forme galénique, caractérisée en ce que la matrice physiologiquement acceptable est un matériau solide et poreux qui a été obtenu par cryodessication puis co#pression a un taux compris entre environ 1,1 et environ 5. 5. Utilisation suivant la revendication 1 pour la réalisation d'une forme galénique, caractérisée en ce que la matrice physiologiquement acceptable a éte obtenue par cryodessicatinn d'uni solution aqueuse contenant 4 % (p/v) de dextrane, 4 % (p/v) d'hydroxypropylcellulose et 0,0125 % (p/v) de saccharose. pul compression du lyophilisat résultant à un taux compris entre environ 1,1 et environ 5, de préférence entre 1,2 et 4 et mieux entre 1,25 et 3,60. 6. Utilisation suivant la revendication 1 pour la réalisation d'une forme galénique, caractérisée en ce que la matrice physiologiquement acceptable a ét obtenue par cryodessication d'une solution contenant de la polyvinylpyrrolidone, puis compression du lyophilisat résultant à un taux compris entre environ 1,1 et environ 5, de préférence entre 1,2 et 4 et lIeux entre 1,25 et 3,60. 7. Procédé de préparation d'une forme galénique uivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'il comprend les étayes suivantes 1') obtention d'une solution dudit ingrédient actif dan l'eau, de façon que la concentration dudit ingrédient actif dnns ladite solution soit inférieure ou égale à 10 % 2 ) nébulisation de ladite solution, ainsi obtenue sous forme d'aérosol liquide entraîné dans un courant de fluide gazeus porteur 3') évaporation de l'eau, solvant de l'ingrédient actif, dans ledit courant de fluide gazeux porteur, de façon que les licroparticules solides résultant de la dessication des zicroparticules liquides de l'aérosol soient véhiculées par ledit fluide gazeux porteur 4') filtration dudit fluide gazeux porteur contenant l'ingrédient actif essentiellement sous forme de microparticules ayant une granulométrie moyenne comprise entre 5 un et 0,01 pm, d'une part, et le solvant dudit ingrédient actif sous forme de vapeur.d'autre part, au moyen d'un filtre comprenant, comme élément filtrant, un matériau solide et poreux qui a été obtenu à l'état sec par cryodessication et compression pour, conférer audit matériau une r,i,tance mécanique suffisante pour éviter essentiellement qu'il se fissure lors du passage d'un fluide gazeux a travers son épaisseur. 8. Procédé de préparation d'une forme galénique suivant la revendication 3 dans laquelle l'ingrédient actif est sous la forme de microparticules enrobées, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes 1') obtention d'une suspension de microparticules de l'ingrédient actif dans un milieu liquide contenant un matériau d'enrobage dissous, ledit ingrédient actif étant insoluble dans ledit milieu liquide et sa concentration dans ledit milieu liquide étant inférieure ou égale à 10 % (p/v) 2') nébulisation de la suspension résultante pour obtenir un aérosol entraîné dans un courant de fluide gazeux porteur 3') évaporation du milieu liquide de l'aérosol, de façon que les microparticules enrobées qui résultent du séchage dudit aérosol soient vehiculées par ledit fluide gazeux porteur 4-) filtration dudit fluide gazeux porteur contenant l'ingrédient actif essentiellement sous forme de microparticules enrobées par le matériau d'enrobage au moyen d'un filtre comprenant, comme élément filtrant, un matériau solide et poreux qui a été obtenu à l'état sec par cryodessication et compression pour conférer audit matériau une résistance mécanique suffisante pour éviter essentiellement qu'il se fissure lors du passage d'un fluide gazeux à travers son épaisseur, pour recueillir sur l'élément filtrant lesdites microparticules enrobées. 9. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 7 et 8. caractérise en ce que l'on prépare à 1 'étape 1') une préparation liquide ayant une teneur en ingrédient actif inférieure ou égale à 5 % (p/v). 10. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 7, s et 9, caractérisé en ce que la nébulisation de l'étape 2 ) est effectuée de façon à obtenir des particules d'aérosol ayant un diamètre moyen approprié pour donner après évaporation du solvant de la préparation liquide, des microparticules solides ayant une granulométrie moyenne comprise entre 5 pm et 0,01 pm. 11. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 7 et 8, caracterisé en ce que l'évaporation de l'étape 3') est effectuée à une température appropriée de façon à ne pas détériorer l'ingrédient actif, notamment à une température comprise entre 25' et sa C. 12. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 7 et 8, caractérisé en ce qu'il comprend en outre l'étape de malaxage de l'ensemble comprenant l'élément filtrant et les microparticules d'ingrédient actif, qui résulte de la filtration de l'étape 4'). 13. Procédé suivant la revendication 8 pour la préparation d'une forme galénique comprenant des microparticules d'ingrédient actif enrobées, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes (a) obtention d'une solution de I' ingrédient actif dans un premier solvant, de façon que la concentration dudit ingrédient actif dans ledit premier solvant soit inférieure ou égale a 10 'h (pzv) et de préférence Inférieure ou égale à s 'Xe (p/V):: (b) nébulisation de ladite solution, ainsi obtenue, sous forme d'aérosol liquide entraîne dans un mourant de fluide gazeux porteur (c) évaporation du solvant de l'in.réd ent actif dans ledit courant de fluide gazeux porteur. de façon que les microparticules solides résultant de la dessication des microparticules liquides de l'aérosol soient véhiculées par ledit fluide gazeux porteur (d) Filtration dudIt fluide gazeux porteur contenant l'ingrédient actif essentiellement sous forme de microparticules ayant une granulométrie moyenne comprise entre 5 un et 0,01 Hm, d'une part, et le solvant dudit ingrédient actif sous forme de vapeur, d'autre part, au moyen d'un filtre comprenant, comme élément filtrant, un matériau solide et poreux qui a été obtenu à l'état sec par cryodessication et compression pour conférer audit matériau une résistance mécanique suffisante pour éviter essentiellement qu'il se fissure lors du passage d'un fluide gazeux à travers son épaisseur. (e) solubilisation de l'élément filtrant utilisé a l'étape (d) dans un second solvant dans lequel (i) l'ingrédient actif est insoluble, et (ii) le matériau d'enrobage est soluble. afin d'obtenir un milieu liquide constitué par ledit second solvant où est dissous le matériau d'enrobage et où sont dispersées les microparticules à enrober (f) nébulisation de la suspension résultante pour obtenir un aérosol entraîné dans un courant de fluide gazeux porteur ç évaporation du solvant du milieu liquide pour le séchage de l'aérosol, de façon que les microparticules enrobées qui résultent du séchage dudit aérosol soient vehiculees par ledit fluide gazeux porteur :: et (h) filtration dudit fluide gazeux porteur contenant les particules d'ingredient. actif enronbées au moyen d'un filtre comprenant. cours élément #Iltrant. ur matériau solide et poreux qui a etc obtenu a l'état sec par cryodessication et compression pour conférer audit matériau une resistance mécanique suffisante pour éviter essentiellement qu'il se fissure lors du passage d'un fluide gazeux a travers son épaisseur. 14. Utilisation du procédé suivant l'une quelconque des revendications 7 et 8, caractérisée en ce que l'on recueille les microparticules de l'ingrédient actif, le cas échéant enrobées, par dissolution de la matrice, qui lui est associée et qui a été utilisée comme élément filtrant au cours de la filtration de l'étape 4 ), dans un solvant approprié ne dissolvant pas lesdites microparticules le cas échéant enrobées.