Brevet FR2623089A1 — publié le 19890519

-1 - La présente invention concerne une composition pharmaceutique pour l'administration parentérale de navelbine. L'étude des propriétés antinéoplasiques des alcaloïdes de VINCA RObEA (famille des Apocynacées) a permis de mettre en évidence les activités intéres- santes de la vinblastine et de la vincristine. La navelbine est un dérivé particulièrement efficace de la vinblastine: il s'agit de la Nor-5'- anhydro-vinblastine dont la synthèse est à présent connue (FR-A-2 448 545). - Actuellement, la chimiothérapie des cancers fait appel à l'emploi associé de plusieurs oncostatiques ayant des toxicités et des modes d'action différents. En outre, de trop nombreuses chimiothérapies se soldent par des échecs dus probablement à l'insuffisance ou l'inefficacité des produits employés. Devant la recru- descence actuelle des cas de cancers, les besoins en produits oncostatiques sont énormes. C'est pourquoi la présente invention concerne une composition pharmaceutique- pour l'administration parentérale et, notamment intraveineuse;de navelbine, caracté- risée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une solution injectable stable prête à l'emploi. -2- La stabilité particulière de la solution in- jectable selon la présente invention est obtenue au moyen d'une formulation stérile comportant un sel hydro- soluble de navelbine, un agent osmotique, un agent con- servateur anti-microbien et de l'eau pour préparation injectable. De préférence, selon la présente invention, le sel hydrosoluble de navelbine est le di-tartrate. La quantité de principe actif varie bien s r en fonction de l'état du patient et de l'appréciation du-médecin. Elle est en moyenne comprise entre 10 et 50 mg de na- velbine base par dose unitaire. L'agent osmotique de la solution injectable parentérale de la présente invention doit conférer à cette dernière une pression osmotique sensiblement égale à celle du plasma sanguin. Cet agent osmotique comporte, de préférence, une ou plusieurs substances choisies parmi les électrolytes, tels que le chlorure de sodium, les acides aminés, tels que le glycocolle, les sucres, tels que le glucose et/ou les polyols, tels que le man- nitol. Ces substances sont utilisées à une concentra- tion de préférence inférieure ou égale à la concentra- tion d'iso-osmose; ainsi le pourcentage de mannitol utilisé est environ égal à 5,07 % (P/V); celui du glu- cose est environ égal à 5,05 % (P/V). La stérilité de la composition selon l'in- vention est assurée grâce au conservateur anti-microbien; ce dernier comporte, de préférence, une ou plusieurs substances choisies parmi les esters ou les sels de l'a- cide p-hydroxybenzoique, l'alcool benzylique, les compo- sés mercuriels tels que le mercurothiolate sodique, le chlorobutanol et/ou le phénol ou ses dérivés. Ces substances peuvent être utilisées seules ou en association entre elles; en tout état de cause, ces substances sont utilisées en quantité efficace et -3- pharmacologiquement compatible; c'est pourquoi des teneurs maximales d'utilisation sont prévues pour chacune d'entre elles: Ces teneurs, exprimées en P/V sont de 1,5 %o pour les dérivés de l'acide parahydroxybenzoique, %D pour l'alcool benzylique, 0,1 %o pour les compo- sés mercuriels et 5 %o pour le chlorobutanol ou les dérivés du phénol. La présence d'agent anti-microbien permet de protéger la forrulation de tout risque de contamina- tion microbienne accidentelle lors de sa fabrication. De plus, elle autorise la distribution de la solution injecta- ble sous forme de conditionnement multi-dose. En outre en raison de la thermosensibilité des sels de navelbine en solution aqueuse, la stérilisa- tion de la solution est assurée par filtration sur une membrane de porosité 0,2yum. A titre d'exemple, la composition de la pré- sente invention peut répondre à la formule suivante: 20. Di-tartrate de Navelbine................. 13,85 mg * Phénol...........5 mg Mannitol...... .......................... 37,20 mg Eau pour préparations injectables... qsp... 1 ml Le récipient de conditionnement peut être choisi parmi les ampoules de verre blanc ou brun ou les..DTD: flacons en verre munis d'un bouchon en élastomère. Des essais relatifs à la stabilité de la so- lution selon la présente invention ont été effectués et sont présentés dans l'exemple suivant illustré par les figures 1, 2 et 3 qui représentent le chromato- gramme de la solution aux temps et températures sui- vants: Fig. I - temps 0 Fig. 2 - temps = 6 semaines et température ambiante Fig. 3 - temps = 6 semaines et température = 40 C Exemple * - Etude analytique de la stabilité de la solution La composition répondant à la formule suivante Navelbine di-tartrate..................... 13,85 mg 5. Phénol.................................... 5 mg Mannitol..... ........................... 57,20 mg bau pour préparations injectables.. . csp... 1 ml..DTD: a été maintenue dans un récipient de verre à tempéra- ture ambiante et à 40 C, pendant 6 semaines. Une ana- lyse par chrcmatographie liquide haute performance L) a été effectuée pour le dosage spécifique de la i La méthode GLP a été la suivante: - appareil: chromatographe en phase liquide muni d'un détecteur à longueur d'onde variable, fi- xée ici à 267 nm et d'un injecteur automa- tiqcue. - colonne Lichrocart C01 - 5/,um]erck) L = 12 cm - phase éluante: méthanol 800 ml tampon phosphate pD = 7,5 1O0 ml eau 100 ml On peut remarquer, à partir des figures 1, 2 et 3 qui représentent les chromatogrammes de la solution pour t = 0 et t = 6 semaines à température ambiante et 40 C, que la teneur en navelbine après 6 semaines à C n'est pas inférieure à 97 p.cent de la valeur initiale. -5- - HEVEN iuAT2Ol S - - Composition pharmaceutique pour l'ad- ministration parentérale de navelbine caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une solution aqueuse injectable stable prête à l'emploi. 2 - Composition selon la revendication 1,ca- ractérisée en ce qu'elle comporte un sel hydrosoluble de navelbine, un agent osmotique, un agent conservateur anti-microbien et de l'eau pour préparation injectable. 5 - Composition selon la revendication 2,ca- ractérisée en ce que le sel de navelbine est le di- tartrate. 4 - Composition selon la revendication 2 ou 3, caractérisée en ce que l'agent osmotique comprend une ou plusieurs substances choisies parmi les électrolytes, tels que le chlorure de sodium, les acides aminés, tels que le glycocolle, les sucres, tels que le glucose et/ou les polyols, tels que le mannitol. - Composition selon l'une quelconque des _0 revendications 2 à 4,caractérisée en ce que l'agent conservateur antimicrobien comprend une ou plusieurs substances choisies parmi les esters ou les sels de l'acide p-hydroxybenzoique, l'alcool benzylique, les composés mercuriels tels que le mercurothiolate sodique, le chlorobutanol et/ou le phénol ou ses dérivés. 6 - Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5,caractérisée en ce qu'elle répond à la formule suivante: Di-tartrate de navelbine.................. 13,85 mg 30. Phénol.................................... 5 mg Mannitol........... ..................... 37,20 mg Eau pour préparations injectables...qsp.. . I ml..DTD: