Brevet FR2619309A1 — publié le 19890217

Association de dérivés de pyrimidine et de rétinoïdes en composants séparés pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute. L'inveption est relative à l'association de dérivés de pyrimidine et de rétinoïdes pour une utilisation successive ou décalée dans le temps en vue d'induire et stimuler la croissance d:es chvex et. diminuler lelr chute. L'hommne a un capital de 100.000 à 150.000 cheveux et il est normal de perdre quotidiennement 50 à cheveux. La maintenance de ce capital résulte essentiellement du fait que la vie d'un cheveu est soumise à un cycle dit cycle pilaire au cours duq:nel le cheveu se forme, croît et tombe avant d'être remplacé par un nouveau cheveu qui apparaît dans le même follicule. On obsecve au cours d'un cycle pilaire successivement trois phases: à savoir, la phase anagene, la phase catagène et la phase télogène. Au cours de la première phase, dite anagène, le cheveu passe par une période de croissance active associée à une intense activiLe métabolique au niveau du bulbe. La deuxième phase di îe catagène est transitoire et elle est marquée par un ralentissement des activités mitotiques. tu cours de cette phase, le cheveu subit une évolution, le follicule s'atcophi.e et son implantation dermique apparaît de plus en plus haute. La phase terminale dite télogène correspond A une période de repos dl follicule et le cheveu finit par tomber poussé par un cheveu anagéne naissant. Ce processus de renouvellement physique permanent subit une évolution naturelle au cours du vieillissement, les clevencx deviennent plus fins et leurs cycles plus courts. L'alopécie survient lorsque ce processus de renouvellement physique est accéLéré ou perturbé, c'est-A-dire que les phases de croissance sont raccourcies, le passage des cheveux en phase télogène est plus précoce et les cheveux tombent en plus grand nombre. Les cycles de croissance successifs aboutissent à des cheveux de plus en plus fins et de plus en plus courts, se transformant peu à peu en un duvet non pigmenté qui peut conduire A la calvitie. Le cycle pilaire est tribparire pac ail.eurs de nombreux facteurs pouvant entraîner une alopécie plus ou moins prononcée. Parmi ces facteurs, on peut citer les facteurs alimentaires, endocriniens, nerveux. On recherche depuis de nombreuses années dans l'industrie cosmétique ou pharmaceutique des compositions permettant de supprimer ou de réduire l'effet de l'alopécie et notamment d'induire ou de stimuler la ccoissance des cheveux et diminuer leur chute. On cherche notamment à prolonger la phase anagène du cycle pilaire par rapport A la phase télogène qui, comme indiqué ci-dessus, conduit à la chute des cheveux. TLa demande WO0-A-8302558 décrit déjà des compositions A base de rétinoïdes et de 2,4-diamino 6- pipéridino-pyri.nidine-3 oxyde encore connu sous le nom de "Minoxidil", utilisées notanmment pour accroître la croissance des cheveux humains et traiter certains types d'alopécie. La demanderesse a découvert qu'il était possible de façon surprenante d'améliorer l'effet d'induction et de stimulation de la croissance des cheveux et la diniiltion de leur chute en appliquant dans des étapes séparées le rétinoïde et le dérivé de pyrimidine. TL'invention a donc pour objet une association de dérivés de pyrimidine et de rétinoïdes, destinés à être utilisés de façon successive ou décalée dans le 29 temps pour induire ou stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute. D'autres objets de l'invention apparaîtront A la lecture de la description et des exemples qui suivent. L'association conforme a l'invention est essentiellement caractérisée par 1. e fait qu'elle comprend: a) un composant A contenant dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un rétinoïde, et b) un composant B contenant dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un d'rivé de pyrimidine répondant a la formule: H H2N NH R dans laquelle R1 désigne un groupement -R dans R4 lequel R3 et R4 peuvent être choisis parmi l'hydrogène, un groupement alkyle, alcényle, alkylaryle ou cycloalkyle inférieur, R3 et R4 peuvent également former un}xétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont liés choisi entre autres parmi les groupements aziridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, hexahydroazépinyle, heptaméthylèneimine, octaméthylèneimine, morpholine et alkyle inférieur-4-pipérazinyle, les groupements hétérocycliques pouvant être substitués sur les atomes de carbone par un à trois groupements alkyle inférieur, hydroxy ou alcoxy; le groupement R2 est choisi parmi l'hydrogène, un groupement alkyle, alcényle, alkylalcoxy, cycloalkyle, aryle, alkylaryle, arylalkyle, alkylarylalkyle, alcoxyarylalkyle ou haloarylalkyle inférieur ainsi que les sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables. Les composants A et B sont destinés à être utilisés de façon séparée ou décalée dans le temps en vue d'induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute. Ils peuvent également être mélangés extemporanément tout juste avant l'emploi Dans l'association conforme à l'invention, pour les composés de formule (I), le groupement alkyle ou alcoxy désigne de préférence un groupement ayant 1 à 4 atomes de carbone; un groupement alcéryle désigne de préférence un groupement ayant 2 à 5 atomes de carbone; aryle désigne de préférence phényle et cycloalkyle désigne de préférence un groupement ayant 4 à 6 atomes de carbone. Les composés préférés sont constitués par des ccmEosés dans lesquels R2 désigne hydrogène et R1 représente un groujement -N dans lequel R3 et R4 '1R4 forment un cycle i idile ainsi que leurs sels tels que par exemple le sulfate. Parmi ces compcsés, le composé particulièrement préféré est constitué rar l'amr.ino-6 dihydro-l,2 hydrox}-l imino-2 pipéridino-4 pyrimidine encore appelé "'inoxidil". Les rétinoïdes sont des comrosés connus en eux-mêmes et peuvent être définis par la formule générale suivante: Aru \\\ / X(V) ( (VI) OH H - lorsque A désigne un groupement de formule (IIIa), R est choisi parmi les groupements suivants: CHO; CH2OR5, dans lequel R5 désigne hydrogène, alkyle inférieur en C1-C4; le groupement --R6, o R6 désigne alkyle linéaire ou ramifié en Cl-C16; CH2SR7, dans lequel R7 désigne hydrogène ou méthyle; -g-X, dans lequel X désigne: (i) OH; (ii) OR8 o R8 désigne un radical alkyle en Cl-C15, arylalkyle en C1-C4, éventuellement substitué sur le groupement aryle, arylcarboxyalkyle en C1-C4, éventuellement substitué sur le groupement aryle, hydroxyalkyle en C1-C4, amidoalkyle en C1-C4; (iii) NR9R0lo, dans lequel R9 ou Rio, identiques ou différents, désignent hydrogène, alkyle en C1-C6, hydroxyalkyle en C1-C4, aryle éventuellement substitué; R9 ou Rio pouvant représenter un hétérocycle éventuellement substitué ou pouvant former conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un hétérocycle, lui-même éventuellement substitué; (iv) le groupement N3; ou bien un groupement de formule CH2NHRll, dans lequel Rll désigne un radical benzoyle éventuellement substitué; - lorsque A désigne un groupement de formule (IIIb), (IV), (V) ou (VI), R désigne COOH ainsi que sa forme salifiée ou estérifiée; (b) A est un groupement choisi parmi les groupements aryle ou aryle substitué, un hétérocycle ou un hétérocycle substitué, un groupement aryl- hétérocyclique éventuellement substitué sur l'hétérocycle ou arylhomocyclique éventuellement substitué sur le noyau aromatique, R désignant dafis ce cas un groupement COOH, COOR12 o R12 désigne un radical alkyle en C1-C4 ou bien un groupement amide substitué par un groupement alkyle en C1-C4 ainsi que leurs sels, leurs esters, physiologiquement acceptables. Dans.la formule précitée, alkyle en CiC4 désigne de préférence méthyle, éthyle, n-butyle, t-butyle; alkyle en Cl-C16 désigne de préférence éthyle, propyle, palmityle; aryle désigne de préférence phényle ou benzyle, les substituants des groupements aryle sont de préférence des groupements alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C12, hydroxyle, halogène, nitro, les groupements alcoxy ou alkyle pouvant eux-mêmes éventuellement être substitués par un groupement OH. Les groupements hétérocycliques peuvent être entre autre des groupements dérivés de la phtalimide, de la succinimide, des hétérocycles de 4 à 6 chaînons comportant un ou plusieurs atomes d'oxygène, un ou plusieurs atomes d'azote. Les composés de la famille des rétinoïdes définis ci-dessus, sont en particulier choisis parmi: le rétinal, le rétinol, l'acétate, le propionate, le palmitate de rétinyle, l'acide rétinoïque sous les formes tout-trans, 13-cis, 9-cis, 11-cis, 9,13-dicis, 11,13-dicis, les rétinoates de zinc correspondants, les rétinoates d'ammonium quaternaire de formule: R13 R16 1 R15 XG (VII) 14 dans laquelle X9 désigne un radical rétinoate tout-trans ou 13-cis; et (i) R13, R14, RS15, identiques ou différents, désignent un groupement alcoyle linéaire en ClC4 pouvant porter dans la chaîne un ou plusieurs groupement(s) hydroxyle, R16 désignant alcoyle ou alcényle linéaire en C12-C18; (ii) RS15 désigne un groupement: R17 -CH2) indiquées sous (i) et (ii). D'autres composés rentrant dans la définition des rétinoides particulièrement utilisables conformément a l'invention, sont choisis parmi: le tout-trans rétinoyloxyacétamide, le mélange des rétinoates touttrans de 2-hydroxy 1-propyle et de l-hydroxy 2-propyle, le 2-hydroxyéthyl tout-trans rétinoate, le 4-nitrobenzyl tout-trans rétinoate, le benzyl tout-trans rétinoate, le 4-(tout-trans rétinoyl oxyacétyl)catéchol, le 2cyclohexyléthyl tout-trans rétinoate, le 10-carboxyméthyldécyl tout-trans rétinoate, le 4-hydroxybutyl tout-trans r6tinoate, le cholest6ryl touttrans rétinoate, le 4-bromobenzyl tout-trans rétinoate, le cholest6ryl tout-trans rétinoyloxyacétate, le tout-trans rétinoyloxyacétyl benzène, le 4-(tout-trans r6tinoyloxyacétyl)-bromo benzène, le 4-(tout-trans rétinoyloxyacétyl)-nitro- benzène, le 4-(tout-trans rétinoyloxyacétyl)-benzo- nitrile, le tout-trans rétinoyloxyacétyl-2,4 dichloro- benzène, le N-(tout-trans rétinoyloxy)phtalimide, le N-(tout-trans rétinoylcxy)succinimide, le 4-(tout-trans rétinoyloxyacétyl)méthoxylenzène, le 4-(tout-trans r6tinoyloxyacétyl)-phénol, le 4-(tout-trans rétinoyloxy- acétyl)3,4,5-triméthoxybenzène, le 4-(tout-trans rétinoylcxyacétyl)2,4,6-triméthylbenzène, le 4-(tout- trans rétinoyloxyacétyl) toluène, le 4-(tout-trans rétinoyloxyacétyl) éthoxybenzène, le 4-(tout-trans rétinoyloxyacétyl)acétoxybenzène, le 4(tout-trans rétinoyloxyacétyl)naphtalène, le 4-(tout-trans rétinoyl- oxyacétyl)biphényle, le 4-(tout-trans rétinoyloxy- acétyl)-2,5-diméthoxybenzène, le 1-(tout-trans rétinoyloxyacétyl)2,4diméthylbenz&ne, le 1-(tout-trans r6tinoyloxyac6tyl)3,4-diac6toxybenzène, le tout-trans r6tinamide, le 2-hydroxyéthyl tout-trans rétinamide, le Néthyl tout-trans rétinamide, le 4-(tout-trans rétinoyl) aminophénol, le Nméthyldiméthyldioxolane r6tinamide, le N-(orthocarboxyphényl)rétinamide, le N-(p-carboxyphényl) rétinamide, le N-hydroxypropyl tout-trans rétinamide, le N-(hydroxypropyl)13-cis rétinamide, le N-(5-tétrazolyl) tout-trans rétinamide, le N-(5-tétrazolyl)13-cis r6tinamide, le N-(3,4 m6thylène dioxyphénylméthyl)tout-trans rétinamide, le N-(n-propyl) touttrans rétinamide, le. N-tertiobutyl tout-trans r6tinamide, le N-(1,1,3,3 tétraméthyl) butyl tout-trans rétinamide, le N-(4 carboxyméthyl 3hydroxyphényl) tout-trans rétinamide, le N-CB-(3,4 diméthoxyphényl) éthyl7 tout-trans rétinamide, le 2-(tout-trans r6tinoylamino) benzothiazole, le l-(tout-trans rétinoyl)l,2,4 triazole, le N-(tout-trans rétinoyl)imidazole, la l-nicotinoyl 2-(tout-trans rétinoyl) hydrazine, la N-(tout-trans rétinoyl) morpholine, la trans-B-ionone(tout-trans rétinoyl) hydrazone, la N,N'-dicyclohexyl N-(tout-trans rétinoyl) urée, l'acétone (tout-trans rétinoyl) hydrazone, la N-benzoylrétinylamine, l'azoture de rétinoyle. Des groupements représentés par A et définis ci-dessus dans le paragraphe (b) en liaison avec les groupements aryle, aryle substitué, hétérocycle, hétérocycle substitué, aryl-hétérocycle substitu6 sur l'hétérocycle ou aryl-homocycle substitué sur le noyau aromatique, sont en particulier choisis parmi les groupements suivants: il NC.ICH3 CH3 (CH2)lOGH CH3 o - 3 s3 OCH 3 cIc CH3O OH Le groupement R pouvant avoir les significations COCH, CONHC2H5, COOC2H5. Les composés particulièrement préférés dans cette famille sont le motrétinide et l'étrétinate. D'autres rétinoïdes utilisables conformément l'invention répondent aux formules suivantes ou leurs sels ou esters physiologiquement acceptables: 26 1 9309 COOH C H3:-F (VII) CH3 I F (VIII) CH 3 F X/ (IX) OOH (X) ll OOH (XI) (XII) Des composés de la famille des rétinoïdes utilisables conformément à l'invention, sont en particulier décrits dans les brevets US-A 4 190 594, 4 126 698, EP-A 010 209, EP-A 010 208, EP-A 09776, le brevet français 2 293 193, EP-A 033 095. Les rétinoïdes plus particulièrement préférés conformément A l'invention répondent a la formule générale: R pouvant être sous les formes des isomères all-trans ou 13-cis et dans laquelle le groupement R désigne un radical -- X dans lequel X désigne OH, OY, Y désignant un groupement alkyle ayant de 1 A 15 atomes de carbone, X pouvant également désigner un groupement amino éventuellement mono- ou di-substitué par un groupement alkyle inférieur ayant de préférence 1 A 6 atomes de carbone, R peut également désigner un groupement -CH2OH,-CHO, et A désignant un groupement: 2 6 1 9 309 H3 H3 / I oui H3C H3 Parmi les dérivés particulièrement préférés, on peut citer les produits dénommés couramment: trétinoïne, isotrétinoïne, rétinol, motrétinide, étrétinate et les dérivés du rétinol tels que l'acétate, le palmitate ou le propionate, le tout-trans rétinoate de zinc. Les composants A et E utilisés dans l'association conforme à l'invention peuvent se présenter sous des formes diverses habituellement utilisées pour une arplication topique et plus particulièrement de lotion éventuellement épaissie, de gel, d'émulsion, de mousse éventuellement conditionnée en aérosol. Le milieu physiologiquement acceptable peut être constitué par de l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant choisi en particulier parmi les alcools inférieurs, comme l'alcool éthylique, l'alcool isopropylique, l'alcool tertiohutylique, les alkylène- glycols, les alkyléthers d'alkylèneglycol ou de dialkylèneglycol. Les solvants sont présents de préférence dans des proportions comprises entre 1 et 80% en poids par rapport au poids total de la composition. Ces milieux peuvent être épaissis à l'aide d'agents épaississants connus en eux-mêmes tels que plus particulièrement des acides polyacryliques réticulés par un agent polyfonctionnel tels que les produits vendus sous la dénomination "CARBOPOL" par la Société "GOODRICH" comme par exemple les CARBOPOL 910, 934, 934D, 940, 941, 1342, ou des épaississants résultant de l'interaction ionique d'un polymère cationique, constitué par un copolymère de cellulose ou d'un dérivé de cellulose greffé Far un sel de monomère hydrosoluble d'ammonium quaternaire, avec un polymère anionique carboxylique ayant une viscosité capillaire absolue dans le diméthylformamide ou le méthanol, à une concentration de 5% et à 30"C, inférieure ou égale à 30 x 10-3 Pa.s., l'épaississant lui-même ayant une viscosité 10.Epprecht-Drage, module 3, en solution C 1% dans l'eau C, supérieure ou égale à 0,5 Pas. Des épaississants de ce type particulièrement préférés sont les épaississar.ts résultant de l'interaction ionique d'un copolymère d'hydrcxyéthyl- cellulose greffé par voie radicalaire par du chlorure de diallyldiméthylammonium tels que les produits vendus sous la dénomination "CELQUAT L 200 ou H 100" par la Scciété NATIONAL STARCH, avec des copolymères acide méthacrylique/méthacrylate de méthyle ou monomaléate d'éthyle, méthacrylate de butyle, acide maléique. D'autres agents épaississants ayant également une action gélifiante peuvent être choisis parmi les dérivés cellulosiques représentés plus particulièrement par l'hydroxyméthylcellulose, la carbcxyméthyl- cellulose, l'hydroxybutylcellulose, l'hydroxyéthyl- cellulose et notamment les produits vendus sous la dénomination "CELLOSIZE QP et WP" par la Société UNION CARBIDE; ceux vendus sous la dénomination "NATROSOL 150 et 250" par la Société HERCULES; l'hydroxypropyl- cellulose tels que les produits vendus sous la dénomination "KLUCEL" (H, HF, HP, M, EF, G) par la Société HERCULES; la méthylhydrcxyéthylcellulose tels que les produits vendus sous la dénomination de "TYLOSE MH 300" par la Société HOECHST; la méthylhydroxypropyl- cellulose tels que les produits vendus sous la dénomination "METHOCEL" (E, F, J, K) par la Société DO;t CHEMICAL. On peut également utiliser des hétérobiopoly- saccharides tels que les produits synthétisés par fermentation des sucres par des microorganismes, comportant en particulier des unités mannose, glucose et acide glucuronique ou galacturonique dans leurs chaînes, et plus particulièrement les gomnes de xanthane ayant un poids moléculaire compris entre 1 000 000 et 50 000 000 ou les scléroglucanes. On peut citer notamment les produits vendus sous la dénomination de "KELTROL T ou TF", "KELZAN S", "KELZAN K9 C57", "KELZAN K8 B12", "KELZAN K3 B130", commercialisés par la Société KELCO; les produits vendus sous la dénomination "RHODOPOL 23, 23 SC", "RHODIGEL 23", par la Société RHONE-POULENC; les produits commercialisés sous la dénomination "DEUTERON XG" par la Société SCHONER; les produits vendus sous la dénomination d'"ACTIGUM CX9, CSll et C56", vendus par la Société CECA/SATIA. Ces épaississants sont utilisés de préférence en des proportions comprises entre 0,1 et 5% en poids, et de préférence entre 0,4 et 3% en poids par rapport au poids de chacun des composants. Les compositions conformes a l'invention peuvent également contenir tous autres adjuvants habituellement utilisés dans les compositions topiques, cosmétiques ou pharmaceutiques, tels que plus particulièrement des agents conservateurs, des agents complexants, des colorants, des agents alcalinisants ou acidifiants, des parfums, des agents tensio-actifs, anioniques, cationiques, non ioniques, amphotères ou leurs mélanges, des polymères anioniques, cationiques, non ioniques, amphotères, ainsi que leurs mélanges. Le pH de ces compositions peut varier entre 4 et 9. Les rétinoïdes utilisés conformément a l'invention peuvent être présents dans les compositions utilisées dans des proportions comprises entre 0, 001 et 2% en poids, et de préférence entre 0,01 et 0,5% en poids par rapport au poids total du composant A. Les dérivés de pyrimidine de formule (I) sont utilisés dans les compositions conformes à l'invention, dans des proportions comprises de préférence entre 0,1 et 10% en poids, et de préférence entre 0,1 et 3% en poids et en particulier entre 0,25 et 2% en poids par rapport au poids du composant B. Ces dérivés peuvent être présents, soit sous forme dissoute dans le milieu physiologiquement acceptable ou alors en totalité ou partiellement en suspension dans ce milieu, notamment sous forme de particules ayant une granulométrie inférieure à 80/> et de préférence inférieure à 20 vu, et en particulier inférieure a 5p. Ces compositions sont destinées à être appliquées de façon séparée ou décalée dans le temps dans un procédé de traitement du cuir chevelu en vue d'induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute. Une forme de réalisation particulière consiste à appliquer dans un premier temps le composant A contenant le dérivé rétinoïque et après une durée de contact de 1 minute à 12 heures, à appliquer le composant B contenant le dérivé de pyrimidine de formule (I). L'application du composant A à base du dérivé de rétinoïde peut s'effectuer de préférence le soir et l'application du composant B contenant le dérivé de pyrimidine s'effectue dans ce cas le matin. Ceci permet en particulier de remédier aux problèmes éventuels de photosensibilisation. 2 6 1 9 3 0 9 La demanderesse a cornstaté que l'application en deux temps de cette association était particulièrement efficace au niveau du traitement de la chute des cheveux, notamment par rapport à l'application d'une composition unique contenant les deux composants. L'association conforme à l'invention peut être conditionnée dans un dispositif à plusieurs compartiments encore appelé "kit" ou nécessaire, dont le premier compartiment contient le composant A à base du rétincïde et le second compartiment le composant B à base du dérivé de pyrimidine de formule (I). L'association conforme à l'invention peut être appliquée, de préférence à une dose de 0,5 à 2 cn,3 de lotion de dérivé de pErimidine par application. Le procédé de traitement conforme à l'invention peut se mettre en oeuvre sous des formes diverses telles que, par exemple, en appliquant un shampocing à base de dérivés de rétinoïde, dans un ïremier temps, suivi d'une lotion contenant le dérivé de pyrimidine de formule (I). On peut également appliquer l'une des com;ositions sous forme de crème, et l'autre sous forme de mousse. Une mise en oeuvre particulièrement préférée consiste à appliquer la compositicn A sous forme de gel et à faire suivre le traitement par un rinçage avec une lotion au ">.inoxidil". Le procédé conforme à l'invention vise essentiellement le traitement thérapeutique de la chute des cheveux dans la mesure o il agit sur les fonctions ou les mécanismes biologiques à l'origine de la pousse des cheveux. Ce procédé peut également être considéré comme un procédé de traitement cosmétique dans la mesure o il permet d'améliorer l'esthétique des cheveux eh leur donnant une plus grande vigueur et un aspect meilleur. Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif. EXEMPLE 1 On prépare une COMPOSITION A - Acide rétinoïque 0,031 g - Butylhydroxytoluène 0,001 g - Alccol éthylique 95 * - Propylèneglvycol qsp 100 9 Cette composition se présente sous forme de lotion. On prépare une COMPOSITION E - Minoxidil 0,80 g - Propyléneglycol 20 g - Alcool éthylique 50 g - Eau qsp 100 g pH = 8 Cette composition se présente sous forme de lotion. On applique la composition A le soir, et la composition B le matin. L'utilisation (le la composition A le soir présente l'avantage de ne pas exposer aux UV l'acide rétinoïque. On peut également appliquer la composition A le matin et la composition B le soir, ou les appliquer de suite l'une après l'autre. EXEMPLE 2 On utilise à titre de composition A celle indiquée dans l'exemple 1. La composition B est la suivante: - Minoxidil 0,625 g - Alcool éthylique 95 g - Propylèneglycol qsp 100 g Cette composition se présente sous forme de lotion. On applique la composition A, puis la composition B, à un intervalle de 30 minutes. EXEMPLE 3 On prépare la composition A suivante: - Acide rétinoïque 0,025 g - Butyl hydroxy toluène 0,020 g - Butyl hydroxy anisole 0,030 g - Alcool éthylique 50 g - Eau 13 g - Carbopol 940 1 g - Triéthanolamine qs pH = 5 Propylèneglycol qsp 100 g Cette composition se présente sous forme d'un gel épais. On prépare la composition B suivante: - Minoxidil 2,2 g - Propylèneglycol 20 g - Alcool éthylique 50 g - Eau qsp 100 g pH = 8,35 Cette composition se présente sous forme d'une lotion. On appliqute 1a composition A le soir et la composition B le matin. On a également appliqué les compositions l'une après l'autre à un intervalle de 5 inutes. EXEMPLE 4 On prépare la composition A suivante: - Acide rétinoïque 0,025 g - Butyl hydroxy toluène 0,050 g - Hydroxy propyl cellulose 3 g - Alcool 6thylique absolu qsp 100 g Cette composition se présente sous forme d'un gel. On prépare la composition B suivante: - Minoxidil 0,5 g - Hydroxyl propyl cellulose 3 g - Alcool éthylique 50 g - Eau qsp 100 g pH = 7,25 Cette ccmFcsition se présente úcus forme d'un 9el. On applique la composition A le soir et la composition B le matin. EXE!PLE 5 On prépare la ccmacsiticn A suivante: - Acide rétinoïque 0,050 g - DLMc. tccophércl 0,100 g - Alcocl éthylique 50 9 - Prcpylèneglcol qsr 100 9 On préaze la cbmpcsiticnr. B suivante: - kincxidil 1 9 - Propylèneglycol 20 g - Alcool éthylique 50 9 - Eau qsF 100 9 EH = 8,3 On açplique successivement la ccmpcsiticn A suis la ccmposition B après un temps de rose de la ccmpcsition A de 1 heure. EXEMPLE 6 On prépare les deux compositicns A et B suivantes, conditionnées en kit: COMPOSITION A - Acide rétinoïque 0,062 g - Butylhydrcxytoluène 0,025 g - Alccol éthylique 95 9 - Prcpylèneglyccl cqs. 1O g COMPOSITION B - bMincxidil 1,25 g - Alcccl éthylique 95 9 - Prcpylèneg1lccl qsCEr 100 g Au mcmer.t de l'emploi, cn réalise un mélange équipcndéral des deux ccmpositicns A et B, et l'cn aplique ce mélange extemporané sur les zones à traiter. EXEMPLE 7 On prépare les compositions A et B suivantes, que l'on conditionne en kit: COMPOSITION A - Acide rétinoïque 0,375 g - Butylhydroxytoluène 0,025 g - Alcool éthylique 95 g - Propylèneglycol qsp 100 g COMPOSITION B - Minoxidil 2,2 g - Propylèneglycol 20 9 - Alcool éthylique 50 g - Eau qsp 100 g Au moment de l'emploi, on mélange 0,4 g de la composition A à 5, 06 9 de la composition B, et l'on applique ce mélange extemporané sur les zones à traiter à raison d'l g par application journalière. L'acide rétinoïque utilisé dans les exemples 1 a 7 est la forme d'acide généralement vendu sous la dénomination trétinoine ou acide rétinoïque tout-trans. EXES.PLE 8 On prépare les deux compcsiticns A et B suivantes que l'on conditionne en kit: COMPOSITION A - Rétinoate de zinc 0,05 g - Hydrcxyprcrylcellulose, vendue scus la dénomination KLUCEL G par la Société HERCULES 3 9 - Eutylhydroxytolu&ne 0, 1 9 - Alcool éthylique qs 100 g Cette ccmrcsitior A se présente sous forme d'un gel. COMPOSITION B - Mincxidil 2,2 g - Propylèneslycol 20 g - Alcool éthylique 50 9 - Eau qsp 100 9 On applique les deux comcpositions A et E séparément ou de façondécalée dans le termps, soit l'une après l'autre, soit A le matin, B le soir ou vice versa, ou à un intervalle de temps de 5 minutes A quelques heures. EXEUPLE 9 On prépare les deux compositicnris A et B suivantes que l'on conditionne en kit: COMPOSITION A - Acide 13-cis rétino que 0,025 g - Alcccl éthylique 43,2 g Eutylhydroxytoluène 0,025 g - Polyéthylèneglyccl 400 qsF 100 9 COMPOSITION B - kincxidil 2,2 9 - Propylèneglycol 20 g - Alcccl éthylique 50 g - Eau qsE 100 O On applique les deux cromicsitions A et B de façon décalée dans le temps, c'est-s-dire B le matin, A le soir. EXEIkPLE 10 On prépare les deux ccmpositicrns A et B suivantes que l'on conditionne en kit: COMPOSITION A - Palmitate de rétinyle 0,055 g - DL 0 tccophércl 0,05 9 - Alcool éthlylique 95 9 - Proiylè1neglccl qsE 1OO 9 COMPOSITION E - Mincxidil 2,2 g - PzcFylèneglyccl 20 g - Alcocl éthylique 50 9 - Eau qsp 1OO g On apElique les deux ccrrcsiticnrs A et B séarénment cu de façcn décalée dans le temps, c'est-à- dire, scit l'une après l'autre, scit A le matin, B le soir ou vice versa, ou a un intervalle de 5 minutes à quelques heures. EXEMPLE 11 On prépare les deux ccmiGositicns A et B suivantes que l'on conditionne en kit: COkPOSITION A - Rétincate de zinc 0,1 g - Alcool éthylique 43 9 Pclyéthylèneglycol 400 qs. 1CO g COkPCSITION B - Firnoxidil 2,2 9 Prcpylèrienlyccl 20 g - Alcccl éthylique 50 S - Eau qsp 100 9 On applique les d:1ix ccmpositicns A et B séparément cu de façcn décalée dans le temps, c'est-à- dire, soit l'une après l'autre, soit A le matin, B le soir ou vice versa, cu à un intervalle de temps de minutes à quelques heures. EXEMPLE 12 On prépare les compositions suivantes: COMPOSITION A - Acide rétinoïque tout-trans 0,031 g - Butylhydroxytoluène 0,0125 g Ethanol/propylèneglycol (95:5) qsp 100 g COMPOSITION B - 2,4-diamino 6-diéthylamino pyrimidine-3 oxyde 2,5 g - Propylèneglycol 20 g - Ethanol 50 g - Eau Cqsp 100 g On applique sur les zones alopéciques, 2 g de la composition A le matin et 2 g de la composition B le soir, tous les jours pendant 2 à 3 mois. EXEMPLE 13 On rérare les ccmpositicrns suivantes: CGOPOSITION A - Rétinoate 13-cis d'hexadécyl triméthylammonium 0,15 g Butylhydroxytoluène 0,05 9 - Ethanol anhydre qsE 100 COMPOSITION B - Mir.oxidil 1,5 9 - Ethanol/prorylèneglyccl (95:5) s OO 100 9 Cette composition en deux parties s'applique d'une manière analogue, ccmme indiqué peur l'exemple 12, et rermet après un traitement de 2 à 3 mois, de freiner sensiblement la chute des cheveux. REVENDICATIONS 1. Association destiri'e ' induire et à stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute, caractérisée par le fait qu'elle comprend sous forme séparée: a) un composant (A) contenant dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un rétinoYde, et b) un composant (B) contenant dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un dérivé de pyrimnidine: AH E.2N dans laquelle R1 désigne un groupement - dans lequel R3 et R4 peuvent être choisis parmi l'hydrogène, un groupement alk21e, alcényle, alkylaryle ou càcloalkyle inférieur, R3 et R4 peuvent également former un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont liés choisi parmi les groupements aziridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, hexahydro- azépinyle, heptaméthylèneimine, octaméthylèneimine, morpholine et alkyle inférieur-4-pipérazinyle, les groupements hétérocycliques pouvant être substitués sur les atomes de carbone par un à trois groupements alkyle inférieur, hydroxy ou alcoxy; le groupement R2 est choisi parmi l'hydrogène, un groupement alkyle, alcényle, alkylalcoxy, cycloalkyle, aryle, alkylaryle, arylalkyle, alkylarylalkyle, alcoxyarylalkyle ou haloarylalkyle inférieur, ainsi que les sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables. 2. Associaticn selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le dérivé de pyrimidine de formule (I) est choisi parmi les composés dans lesquels R2 désigne hydrogène et Ri représente un groupement 3 - dans lequel R3 et R4 forment un cycle pipéridi- nyle. 3. Association selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le rétinoïde est choisi parmi les composés de formule: A XX (II) dans laquelle: (a) A est un croupement choisi parmi les groupements de formules: j Xj X(IV) (IIIa) î Clb) (v) (VI) H H - lorsque A désigne un groupement de formule (IIIa), R est choisi parmi les groupements suivants: CHO; CH2OR5, dans lequel R5 désigne hydrogène, alkyle inférieur en C1-C4; le groupement - -R6, o R6 désigne alkyle linéaire ou ramifié en Cl-C16; CH2SR7, dans lequel R7 désigne hydrogène ou méthyle; -g-X, dans lequel X désigne: (i) CH; (ii) OR8 o R8 désigne un radical alkyle en C1-C15, arylalkyle en C1-C4, éventuellement substitué sur le groupement aryle, arylcarboxyalkyle en Cl-C4, éventuellement substitué sur le groupement aryle, hydroxyalkyle en C1-C4, amidoalkyle en C1-C4; (iii) NR9R10, dans lequel Rg ou R0o, identiques ou différents, désignent hydrogène, alkyle en C1-C6, hydroxyalkyle en C1-C4, aryle éventuellement substitué; Rg ou Rlo pouvant représenter un hétérocycle éventuellement substitué ou pouvant former conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un hétérocycle, lui-même éventuellement substitué; (iv) le groupement N3; ou bien un groupement de formule CH2NHRll, dans lequel Rll désigne un radical benzoyle éventuellement substitué; - lorsque A désigne un groupement de formule (IIIb), (IV), (V) ou (VI), R. désigne COOH ainsi que sa forme salifiée ou estérifiée; (b) A est un groupement choisi parmi les groupements aryle ou aryle substitué, un hétérocycle ou un hétérocycle substitué, un groupement aryl- hétérocycle éventuellement substitué sur l'hétérocycle ou arylhomocyclique éventuellement substitué sur le noyau aromatique, R désignant dans ce cas un groupement COOH, COOR12 o R12 désigne un radical alkyle en Cl-C4 ou bien un groupement amide substitué par un groupement alkyle en C1-C4, ainsi que leurs sels, leurs esters, physiologiquement acceptables. 4. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que le rétinoïde est choisi parmi le rétinal, le rétinol, l'acétate, le propionate, le palmitate de rétinyle, l'acide rétinoique sous les formes tout-trans, 13-cis, 9-cis, 11-cis, 9,13-dicis, 11,13-dicis, les rétinoates de zinc correspondants, les rétinoates d'ammonium quaternaire de formule: R13 R16- es - R15 X9S (VII) k14 dan.I laquelle MD désigne un radical rétinoate tout-trans ou 13-cis; et (i) R13, R14, R15, identiques ou différents, désignent un groupement alcoyle linéaire en Cl-C4 pouvant porter dans la chaîne un ou plusieurs groupement(s) hydroxyle, R16 désignant alcoyle ou alcényle linéaire en C12-C18; (ii) RS15 désigne un groupement: R17 dans lequel: n est égal à O ou 1, R17 représente un atome d'hydrogène, ou halogène, un groupement hydroxyle, alcoyle ou hydroxyalcoyle en Cl-Ci8, ou acyle en C2-Ci8; R13, R14 et R15 ayant les significations indiquées sous (i); (iii) R13 et R14 peuvent former un hétérocycle aliphatique comportant éventuellement un atome d'oxygène, un atome d'azote ou un atome de soufre; R15 ou R16 ayant les significations indiquées sous (i) et (ii); le tout-trans rétinoyloxyacétamide, le mélange des rétinoates tout-trans de 2-hydroxy 1-propyle et de l-hydroxy 2-propyle, le 2- hydroxyéthyl tout-trans rétinoate, le 4-nitrobenzyl tout-trans rétinoate, le bLenzyl tout-trans rétinoate, le 4-(tout-trans rétinoyl- oxyacétyl)catéchol, le 2-cyclohexyléthyl tout-trans rétincate, le 10carboxyméthyldécyl tout-trans rétinoate, le 4-hydrcxybutyl tout-trans rétinoate, le cholestéryl tout-trans retinoate, le 4-bromobenzyl touttrans rétinoate, le cholestéryl tout-trans rétinoylcxyacétate, le touttrans rétinoyloxyacétyl benzène, le 4-(tout-trans rétinoyloxyacétyl)-bromo benzène, le 4-(tout-trans rétinoyloxyacétyl)-nitro- benzène, le 4-(tout-trans rétinoyloxyacétyl)benzo- nitrile, le tout-trans rétinoyloxyacétyl-2,4 dichloro- benzène, le N-(tout-trans rétinoyloxy)phtalimide, le N-(tout-trans rétinoyloxy)succinimide, le 4-(tout-trans rétinoyloxyacétyl)méthoxybenzène, le 4-(tout-trans rétinoyloxyacétyl)-phénol, le 4-(tout-trans rétinoyloxy- acétyl)3,4,5-triméthoxybenzène, le 4-(tout-trans rétinoyloxyacétyl)2,4,6-triméthylbenzène, le 4-(tout- trans rétinoyloxyacétyl)toluène, le 4-(tout-trans rétinoyloxyacétyl) éthoxyb'oenzène, le 4-(tout-trans rétinoyloxyacétyl)acétoxybenzène, le 4(tout-trans rétinoyloxyacétyl)naphtalène, le 4-(tout-trans rétinoyl- oxyacétyl)biphényle, le 4-(tout-trans rétinoyloxy- acétyl)-2,5-diméthoxybenzène, le 1-(tout-trans rétinoyloxyacétyl)2,4diméthylbenzène, le 1-(tout-trans rétinoyloxyacétyl)3,4-diacétoxybenzène, le tout-tcans rétinamide, le 2-hydroxyéthyl tout-trans rétinamide, le Néthyl tout-trans rétinamide, le 4-(tout-trans rétinoyl) aminophénol, le Nméthyldiméthyldioxolane rétinamide, le N-(orthocarboxyphényl)rétinamide, le N-(p-carboxyphényl) rétinamide, le N-hydroxypropyl tout-trans rétinamide, le N-(hydroxypropyl)13-cis rétinamide, le N-(5-tétrazolyl) tout-trans rétinamide, le N-(5-tétrazolyl)13-cis rétinamide, le N-(3,4 méthylène dioxyphénylméthiyl)tout-trans rétinamide, le ?.-(n-propyl) touttrans rétinamide, le N-terticbutyl tout-trans rétinamide, le N-(1,1,3,3 tétraméthyl) butyl tout-trans rétinamide, le N-(4-ca-rboxyméthyl 3hydroxyplhényl) tout-trans rétinamide, le r-EE-(3,4 diméthoxyphényl) ethyl tout-trans rétinamide, le 2-(tout-trans rétinoylamino) benzothiazole, le l-(tout-trans rétinoyl) 1,2,4 triazcle, le N-(tout- trans rétinoyl)imidazole, la l-nicotinoyl 2-(tout-trans rétinoyl) hydrazine, la N-(tout-trans rétinoyl) morpholine, la trans-n-ionone (tout- trans rétinoyl) hydrazone, la N,N'-dicyclohexyl N-(tout-trans rétinoyl) urée, l'acétone (tout-trans rétinoyl) hydrazone, la N-benzoylrétinylamine, l'azoture de rétinoyle. 5. Association selon la revendication 1, caractérisée par le fait que les rétinoïdes sont choisis parmi les composés de formule (II), dans laquelle: A désigne l'un quelconque des groupements suivants: X'. CH3 OH C CH30 AI CH30 Ci (CH2)OOH CH3 CH3 OC13 i CH3 AA Cii CHH3 et R désigne COOH, CONHC2H5 cu COOC2H5. 6. Associaticn selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le rétinoYde est choisi parmi les composés de formules: 26 1 9309 COOH (VII) CH3 CH3 F (VIII) AOOH (Ix) -.X //\ J \ zOOH (x) (XI) iOO O(H ( XII) ainsi que leurs sels (u esters physiclcgiquement acceptables. 7. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait que le rétinoïde est choisi rarmi les composés de formule (II):l A X R (II) sous la forme all-trans ou 13-cis, dans laquelle R désigne un groupement c X peut désigneir un grcupement OH, OY, Y désignant Mn groupement alkyle ayant '1 à 15 atomes de carbone, X pouvant également désigner un croupement amine, éventuellement mono- ou disubstitué far un groupement alkyle inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone, R désignant égaleaenrt un groupement -CH2iOH, -CHO, et A désignant un groupement: CH3 H3 ou H3CO CH3 ainsi que i..sels,p?%imaceutiquement ou cosmétiquement acceptables. 8. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait que le rétinoïde est choisi parmi la trétinoïne, l'isotréti- noïne, le rétinol ou vitamine A et ses dérivés tels que l'acétate, le palrlitate ou le rrcrionate, le motrétinide, l'étrétinate, le tout-trans rétincate de zinc. 9. Association selon l'une queliconque des revendications 1 à '8, caractérisée par le fait que les composants (A) et (B) sont destinés à être mélangés de façon extemporanée tout juste avant l'emploi. 10. Association selon l'une quelconque des revendications 1 a 8, caractérisée rar le fait que les composants (A) et (B) sont destinés à être appliqués de façon séparée ou décalée dans le tempts. 11. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée par le fait que le ccmposant (A)..ntient le rétiricïde dans des prcrcrtions comprises entre 0,001 et 2% en cids par raúport a, poids total de la compcsiticn. 12. Association selon l'une quel.cnrIqre des revendications 1 à 10, caractérisée par le fait que le comaposant (-) contient le comrFosé de fornmule (I) dans des proportions de 0,1 à 10% en poids. 13. Association selon l'une quelconqule des revendications 1 A 12, caractérisée par le fait que les milieux physiologiquement acceptables contiennent de l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant choisi parini les alcoo]s inférieurs, les alkylène9lycols ou les alkyléthers d'alkylèneglycol ou de dialkylèneglycol présents dans des proportions de 1 à 80% en poids par rapport au poids total de chacun des composants. 14. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée par le fait que la coraposition contient des épaississants dans des proportions de 0,1 à 5% en poids par ra-port au poids total de chacun des comnposants. 15. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée par le fait que l'un ou l'autre des composants (A) ou (R) c';utient tirun ou plusieurs adjuvants choisis parmi des agents conservateurs, des agents ccmplexants, des colorants, des agents alcalinisants ou acidifiants, des parfums, des agents tensio-actifs, anioniques, cationiques, non ioniques, amphotères ou leurs mélanges et ldes polymères cationiques, anioniques, non ioniques, amphotéres ou leurs mélanges. 16. Dispositif à plusieurs compartiments, caractérisé par le fait qu'il comorte au moins deux ccmpartiments dont l'un contient le comrosant (A) et l'autre le composant (B) tels aque définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 15. 17. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 pour son utilisation comme édicament pour induire et stimuler la croissance des cheveux et dimir.uer leur chute. 18. Utilisation de l'association selon l'une quelconque des revericiations 1 à 15 pour la préparation d'un produit à deux composants (A) et (B) destiné a induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute, dont les composants (A) et (B) sont appliqués de façon séparée ou décalée dans le temps. 19. Utilisation de l'association selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 pour la préparation d'un produit à deux composants (A) et (B) destiné à induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute, les composants (A) et (B) étant mélangés extemporanément tout juste avant l'utilisation. 20. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 rour son utilisation dans le traitement cosmétique des cheveux. 21. Procédé de traitement cosmétique des cheveux en vue de les embellir, caractérisé par le fait que l'on applique sur.le cuir chevelu au moins l'association telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 15 dans des étapes séparées ou décalées dans le temps. 22. Procédé selon la revendication 21, caractérisé par le fait que l'on applique dans un premier temps le composant (A) contenant le rétinoYde et qu'après une durée de contact de 1 minute à 12 heures, on applique le composant (B) contenant le dérivé de pyrimidine de formule (I). 23. Procédé de traitement cosmétique des cheveux, caractérisé par le fait que l'cn applique sur le cuir chevelu une composition résultant du mélange des- comcposants (A) et (B) de l'association définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 15.