Brevet FR2621816A1 — publié le 19890421

La présente invention se rapporte, d'une manière générale, aux composés chimiques constitués par un oligonucléotide ou un oligodésoxynucléotide compor tant un enchaînement de nucléotides possédant la confi guration anomérique non naturelle a par opposition à la configuration anomérique naturelle S. Ces composés chi miques ont fait l'objet d'une demande de brevet FR 87.04 339 auquel on pourra se reporter pour la meilleure intelligence de la présente demande. La demande FR 87 04 339 décrit en effet certaines caractéristiques avantageuses de ces composés ainsi que leur procédé de préparation. Plus précisément, la présente invention con cerne une application nouvelle des composés oligonucléo- tidiques à configuration anomérique a selon la demande de brevet FR 87 04 339. La présente invention a en effet pour objet l'application des composés oligonucléotidiques a consti tués par un oligonucléotide ou un oligodésoxynucléotide comportant un enchaînement de nucléotides possédant la configuration anomérique non naturelle a, éventuellement lié de façon covalente à un agent effecteur, tel qu'un agent intercalant, un radical chimique réactif ou photo activable. Selon la caractéristique essentielle de la présente invention, ces composés sont utilisés en vue de l'inhibition de l'activité des enzymes réverses transcriptases impliquées dans le développement des virus à ARN. Parmi les composés plus particulièrement con cernés par la présente invention, on peut citer les compo- sés oligomères a de formule dans laquelle les radicaux B peuvent être identiques ou différents et représentent chacun une base d'un acide nucléique éventuellement modifiée et rattachée au cycle glycosidique selon une configuration anomérique a non naturelle ; les radicaux X peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un oxoanion 0 e , un thioanion S 0 , un groupe alkyle, un groupe alcoxy, aryloxy, un groupe aminoalkyle, un groupe aminoalcoxy, un groupe thioalkyle; R et R', qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement -Y-Z ; Y représente un radical alcoylène droit ou ramifié -alk- ou un radical choisi parmi ou bien- un radical -Y"-O-Y'- où Y" ou Y' peuvent avoir les significations données pour Y ; E peut avoir les mêmes significations que J représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ; Z est un radical correspondant à un agent effecteur ; n est un nombre entier y compris O L représente un atome d'oxygène, un atome de soufra ou un groupe -NH-. Dans cette formule I, on utilise la repré sentation condensée des nucléosides suivante correspond à la formule développée sur laquelle ont été mentionnées les extrémités (3') et (5' . Il convient de remarquer que la formule I représente un enchainement de nucléotides qui peuvent être identiques ou différents, n indiquant simplement le nombre de nuclèotides compris dans la molécule ; n est de préférence un nombre compris entre 1 eu 50, et de préférence encore entre 1 et 25. Les radicaux effecteurs correspondent à des agents effecteurs qui sont des composés connus dans les techniques touchant aux acides nucléiques. I1 s'agit par exemple des composés capables de "s'intercaler" dans la structure des ADN ou des ARN. Ces agents d'intercalation sont, en général, constitués par des composés polycycliques ayant une confi guration plane tels que l'acridine, la furocoumarine, la daunomycine, la 1,10-phénanthroline, la phénanthridinium, les prophyrines, les dérivés de la dipyrido (1,2-a : 3', 2'-d) imidazole, l'ellipticine ou l'ellipticinium et leurs dérivés. Ces agents effecteurs peuvent aussi être des radicaux chimiques réactifs tels que des radicaux chimiques de scission, c'est-à-dire que ces radicaux peuvent directe ment ou indirectement réagir pour scinder une chaine de nucléotides. De préférence, ces radicaux chimiques réactifs seront activables, par exemple par voie chimique ou photochimique. Les groupes réactifs de scission activables sont, par exemple, des dérivés de composés tels que l'acide éthylène-diamine-tétracétique, l'acide diéthylène-triamine-pentaacétique, les porphyrines, la 1,10-phénanthroline , le psoralène et autres groupes aromatiques absorbant les radiations du proche U.V. et du visible. Ces groupements chimiquement activables en présence d'ions métalliques, d'oxygène et d'un agent réducteur, induisent des coupures dans des séquences d'acides nucléiques situées dans leur voisinage. Le radical B est constitué par une base d'un acide nucléique liés à la partie sucre du nucléo tide par une configuration anomérique a. Ce peut être la thymine, l'adénine, la cytosine, la guanine ou l'uracile. Mais il est également possible d'utiliser des bases d'acides nucléiques modifiées, notamment halogénées ou azidées, par exemple la 5-bromo-uracile ou la 8-azidoadénine ; ou des dérivés aminés comme la 2-amino- adénine et ses dérivés substitués, par exemple sur le s il par un groupe aminoalkylène ou par un groupe azido- phénylalkylène ; ou la guanine substituée sur le O , par exemple par un groupe (w-alkylène)-9-acridine ou la 8-(w-aminoalkyl)-amino-adénine et ses dérivés subs titués sur le NH2 en w par un groupe acridine. Selon la présente invention, sont donc considérées les bases usuelles, ainsi que la possibi lité d. 'introduction de bases modifiées. Des bases "effectrices", susceptibles de se lier par covalence à un brin S complémentaire, pourront être introduites. Ainsi, la fonctionnalisation de C ou T par un groupement aziridine en position 4 conduit à la formation de pon tages covalents CHa-CHz entre les deux brins complémen taires sur respectivement G et A. Donc, plus particulièrement, le radical B est choisi parmi la thymine, l'adénine, la cytosine, la guanine, la 4-azido-cytosine ou la 4-azido-thymine et la 8-azido-adénine, l'uracile, la 5 bromo-uracile. Le radical X, bien qu'il représente de pré férence un oxoanion, peut avoir d'autres significations lorsque le radical X représente un groupement alkyle, il s'agit de préférence d'un groupement alkyle inférieur en C1 à C7 et, par exemple, les groupements éthyle, méthyle ou propyle ; lorsque le radical X représente un groupe alcoxy, il s'agit de préférence d'un groupe ment alcoxy inférieur en C1 à C7, par exemple le groupe ment méthoxy ou éthoxy ; lorsque X représente un groupe ment amino-alkyle ou amino-alcoxy, il peut s'agir d'un groupement amino-alkyle mono-substitué, disubstitué ou bien d'un radical amino sous forme de sel d'ammonium quaternaire. Dans ces conditions, les substituants sont, de préférence, des radicaux alkyles inférieurs comme définis précédemment ; quant à la chaîne alkyle ou alcoxy reliant le radical amino au phosphore, il s'agit de prefzrence d'une chaîne droite ou ramifiée comportant de 1 à 10 atomes de carbone. Lorsque le radical alkyle ou alcoxy est substitué par un hétérocycle azoté, il s'agit notamment de cycle saturé à 5-6 chaînons com portant un atome d'azote qui peut être quaternaire. Enfin, lorsque le radical X est un radical thioalkyle, il s'agit de przférence d'un radical thioalkyle infé rieur, c'est-à-dire qui comporte entre 1 et 7 atomes de carbone. Le radical -alk- est de préférence un radical alcoylène droit ou ramifié ayant de 1 à 10 atomes de carbone. En particulier, à partir des fonctions alcool terminales 3' ou 5' de l'oligomère a, l'effecteur peut donc être introduit via une chaîne (CH,) n liée à une fonctionnalisation Z' de natures diverses à la partie osidique de l'oligomère. A partir de la formule 31 ou -O-ZI-(CH2)n-effecteur (Z) on obtiendra, selon ce que représente Z', par exemple . un phosphate ou méthyl phosphonate de formule O 31 o 51 u - O ` - U (CHI ± Z OH ou CH, U = O, N ou S . un éther de formule genérale 31 ou - O -f- CH2 CH z- n-j Z 58 . un ester de formule générale -O -f CO ±( CHz n ou encore . un carbamate de formule générale -O --f CO NH )-E CH z nZ Selon la présente invention sont con#xnés salement les composés précédents sous forme de sel avec des bases ou des acides, et les composés sous forme racémique, ou sous forme d'isomères R ou S optiques purifiés ou en mélange. Selon la présente invention sont concernés également les composés précédents dans les séries D ou L. De façon très appropriée, l'application des composés oligonucléotidiques a selon la présente inven tion consiste à inhiber l'activité de l'enzyme réverse transcriptase du virus de l'immunodéficience humaine HIV1 du SIDA. Le rétrovirus associé à des lymphadénopathies (LAV), également appelé virus HTLV III (HTLV = human T leukemia virus) ou AIDS - related virus (ARV) a été baptisé plus récemment HIV1 et est en effet reconnu comme l'agent responsable du SIDA. Les virus à ARN et notamment le virus du SIDA ont un mécanisme de multiplication qui fait effectivement intervenir l'enzyme ADN polymérase - ARN dépendante encore appelée transcriptase inverse ou plus communément réverse transcriptase. Cette enzyme copie en ADN monobrin dit complémentaire (ADNc).1'ARN viral. I1 faut pour cela qu'elle trouve une amorce oligonucléotidique appariée à l'extrémité 3' de la matrice d'ARN à copier. L'ARN com porte en général une séquence poly(A) en 3'. Elle ne peut alors synthétiser l'ADNc correspondant dans une réaction exogène qu'à la condition qu'il soit amorcé par un oligo (dT). L'ADNc se synthétise alors par incorporation de dTTP (désoxythymidine 5' triphosphate) à l'oligo (dT) amorceur. La transcriptase réverse est à la fois nécessaire à l'établissement de l'état proviral, au démarrage de la réplication du virus, et à l'éventuelle transformation de la cellule. Bien que le mécanisme d'action des composés oligonucléotidiques a soit encore incomplètement élucidé il semble qu'ils agissent selon la présente invention en se liant un site actif de la réverse transcriptase. Pour ce faire, on utilise de préférence des oligodésoxynucléotides a. Il s'agit donc des composés pour lesquels X = 00 ; J, R et R' = H ; B est choisi parmi A, C, T, et G;et L est un atome d'oxygèneldans la formule I. Parmi ces derniers, on peut encore citer plus particulièrement les homopolydésoxynucléotides a, notam ment de formule adX' avec X'= A, T, C ou G, et n un nombre entier, de préférence entre 1 et 100, de préférence encore entre 10 et 50. Plus particulièrement X'= T et n > 10 ou X' = C et n = 30. La présente invention a également pour objet l'application des composés oligonucléotidiques a selon l'invention, à la préparation des compositions pharmaceu tiques contenant à titre de substance active lesdits composés, utiles notamment pour le traitement des affec tions virales des virus à ARN, tels que le virus HIV1 du SIDA. D autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaitront à la lumière des axemples qui vont suivre. Dans les exemples qui vont suivre les a oligodésoxynucléotides a-dT, a-dT2, at-dT4, a-dT6, a-dT8, a-dT10, a-dT12, a-dT14, a-dT16 ont été dissous dans de l'eau stérilisée pour les essais de réverse transcriptase. Les concentrations ont été déterminées par spectrophotométrie.(coefficient d'absorption molaire 8880, 17760, 35520, 61800, 70000, 83300, 88800, 109800 et 138400, respectivement). Les a oligodésoxynucléotides a-dC20 et a-dC30 ont été dissous dans de l'eau distillée et les concentrations ont été déterminées également par spectrophotométrie (coefficient d'absorption molaire 178000 et 267000, respectivement). Les solutions étaient conservées à -20 C jusqu'à leur utilisation. Le virus HIV e. été obtenu à partir de surnageants de culture de lignée cellulaires H9 infectées par HIV (H9/HTLV-IIIb) qui a été fourni par le Docteur R.C. Gallo (National Institutes of Health, Bethesda, Md). Le sur nageant a été purifié par centrifugation à basse vitesse et conservé dans des aliquots à -70 C jusqu'à utilisation. Les réactions de transcription inverse ont été effectuées avec des virus HIV dont partiellement purifiées. Les fluides de culture provenant d'une lignée cellulaire produisant un HUT-78/HTLV-IIIb ont été purifiés par cen trifugation à basse vitesse. Des particules virales ont été sédimentées par centrifugation à 100.000 g pendant 30 minutes. Le Pellet viral a été incubé sur glace pendant 30 minutes avec un tampon de solubilisation conte nant du triton X-100 0,1 % du dithiothréitol lmM et du glycérol 50 $ et conservé dans des aliquots à -70 C jusqu'à utilisation. Les effets inhibiteurs des a oligo- désoxynucléotides contenant des bases thymine sur la réaction de transcription inverse ont été effectués avec une matrice polyrA exogène et un a oligodT12-18 . Le mélange de réaction (50 u1) contenait du Tris-HC1 50 mM (pH 7,8), du dithiothréitol 5mM, du glutathione 300 uM, du EGTA 500 wM et du KC1 150 mM, du MgCl2 5 mPS, et 1,25 gg de sérum albumine de bovin, et 1 gM de (méthyl-3H) dTTP (radioactivité spécifique 30 Ci/mmol.) (5 uCi), le mélange comportait également 4,4 gg/ml de polyrA, 7,5 gM d'oligodT et du triton X-100 0,03 $, et 10 g1 de solution de composé, (contenant des concentrations va riables des composés) et 10 u1 de préparation de réverse transcriptase. Les effets inhibiteurs sur la transcription de HIV à l'aide de a-dC20 et a-dC30 ont été déterminés en utilisant une matrice exogène polyI (50 wg/ml) tandis que le mélange oligodC12-18 servait d'amorce (0,44 U/ml). Le mélange de réaction avec le système polyI.oligodC contenait des réactifs décrits pour le système polyrA. oligodT mais les concentrations de MgCl et KC1 ont été ajustées à 2,5 mM et 200 uM, respectivement, tandis que le dTTP trifié a été substitué par le (méthyl-3H)dCTP (radioactivité spécifique 19,5 Ci/mmol) (5 wCi). Les mélanges de réactions ont été incubés à 37 C pendant 0 à 60 minutes à quel moment 100 g.1 d'ADN de thymus de veau (150 gg/ml), 2 ml de Na 4P207 (0,1 M dans HCL 1 N) et 2 ml de TCA (10 $ v/v) ont été ajoutés. Les solutions ont été gardées sur glace pendant au moins 30 minutes, après lesquelles la matière acide insoluble a été lavée et analysée quant à sa radioactivité. EXEMPLE 1 - Inhibition in vitro de la transcriptase réverse du virus de l'immunodéficience humaine HIV1 à l'aide de -'honopolydésoxynucléotide adTi 5 Ont été étudiés a) l'aptitude de l'oligodésoxynucléotide a a[d(Tp).14T] à servir d'amorce dans la réaction de transcription inverse à partir de la réverse transcriptase de HIV1 partiellement purifiée et d'une matrice poly(rA), puis b) l'effet inhibiteur de ce même oligodésoxynucléotide a (rsdT15) sur la réaction de transcription inverse du système matrice-amorce : poly(rA).Sd[(Tp)9T] a) Détermination de l'aptitude de adT15 à amorcer la réaction exogène de transcription inverse de HIV1. L'enzyme réverse transcriptase utilisée prove nait de cellules MT infectées avec la souche HTLV-IIIB, elle était purifiée partiellement par ultracentrifu gation. Les valeurs du tableau I ci-dessous indiquent une incorporation de méthyl 3H dTTP (22052 Cpm), lors de la réaction de transcription inverse sur le système matrice-amorce : poly(rA).gd[(Tp)9T], par. contre il n'y a pas d'incorporation de méthyl 3H dTTP lorsque l'amorce ed[(Tp)9TJ est remplacée par l'oligonucléo- tide ad[(Tp) 14T] à des concentrations variant de 5 à 320 ,Molaire. Ces résultats indiquent que l'oligonu- cléotide ad[(Tp)14T] ne peut pas fonctionner comme amorce pour la réaction de transcription inverse. La radioactivité indique la quantité d'incorporation de méthyl 3H dTTP et a été mesurée essentiellement comme décrit antérieurement dans Proc. Natl. Acad. Sci. USA 72, 284-288 Declerq et al. (1975). TABLEAU I - xdT15 Concen- Cpm $ inhibition tration (valeur gMole moyenne) Contr8le (1) 0 22052 0 Composé adT15 0 1204 95 5 374 98 20 1472 93 80 629 97 320 1098 95 (1) le mélange de contrôle exogène contenait 7,5 uM d'oligo adT10. b) Effets inhibiteurs de l'oligonucléotide adT15 sur la réaction de transcription inverse du système matrice amorce poly(rA).dL(Tp)9T1. Les valeurs reproduites dans le tableau II suivant indiquent que adT15 rentre en compétition avec l'amorce a oligo(dT)10 pour la réaction exogène de transcription inverse de HIV1. TABLEAU II Concen- Cpm $ inhibition tration (valeur eri ndT 15 moyenne) Contr6le (1) 0 22052 0 Composé adT15 5 2360 89 (1) 20 1945 91 Contrôle 80 2441 89 320 1528 93 (1) le mélange de réaction exogène contenait 7,5 uM d'oligo 3dT10. En effet, ces valeurs attestent que lorsque l'oligo- nucléotide ad[(Tp)14T] est ajouté dans des concentrations variant de 5 à 320 gM au mélange de la réaction de transcription inverse sur le système poly(rA).B-d [(Tp)9T] on observe une inhibition quantitative de l'incorporation du méthyl 3H dTTP. Par conséquent, l'oligonucléotide adL(Tp)1 T3 qui est complémentaire de la matrice poly(rA) inhibe de façon efficace la réaction de transcription inverse. EXEMPLE-2 - Inhibition in vitro de la transcriptase réverse du virus de l'immunodéficience humaine HIV1 du SIDT, à l'aide de l'homopolydésoxy- nucléotide adT n Une série d'oligodésoxynucléotides ont été synthétisés contenant des bases thymidines liées à des cycles désoxyriboses en configuration anomérique a tou jours selon le procédé décrit dans le brevet 87 04 339 . Le nombre de monomères variait de 1 à 16. I1 s'agissait plus particulièrement de adT, adT2, adT4, adT6, adTB, adT10, adT12, adT14, adT15, adT16. La réverse transcriptase de HIV1 ci-après abrégé RT a été partiellement purifiée et les oligomères a ont été étudiés en fonction de leur faculté à servir d'amorce sur une matrice poly(A) dans une réaction de transcription inverse exogène. En l'absence de l'amorce, ici Sd(T)12-18 (mélange d'hormopolydésoxynucléotides de 12 à 18 monomères , aucune incorporation de (méthyl-3H) dTTP n'a pu être détectée même à des concentration en oligomère adT jusqu'à 100 uM. Ce résultat indique que ces oligomères a ne fonctionnent pas comme amorce pour la réaction de trans cription inverse de HIV1. Toutefois, quand ces composés ont été ajoutés au mélange de réaction de transcription inverse en pré sence d'amorce edT12-18' une inhibition de l'ordre de 50% de la réaction de transcription inverse a pu être qbservée avec des concentrations de l'ordre de 1 g,M (ED 50) avec adT10, adT12, adT14, adT15, adT16, et même une inhibition complète ou quasi complète pour des concentrations de 4 gM de adTn n > 10, tandis qu'aucune inhibition significative nia pu être observée avec a dT, a dT2 , a dT4 et a dT6 . Le tableau III ci-après reproduit les pourcen tages d'inhibitions de la. réaction exogène de transcription inverse avec différents oligomères adTT. TABLEAU III Concentr.(uM) dT dT2 dT4 dT6 dT10 dT12 dT14 dT15 dT16 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0.16 22 21 17 19 -10 16 6 19 12 0.8 8 22 15 7 1 34 23 23 36 4 19 26 -13 15 45 86 98 98 98 20 46 5 27 0 71 97 99 99 99 100 23 23 30 6 97 99 99 -100 100 ED5 0 >100 >100 >100 >100 5.5 1. 3 1. 4 1. 4 @1. 2 * dose requise pour inhiber la réaction de transcription inverse de 50 $. Ces résultats indiquent également que les oligo- mères adTn qui sont complémentaires de la matrice Spoly(A) bloquent de manière efficace la réaction de transcription inverse de HIV1 pour n ? à 10. Ces pourcentages ont été calculés de la même manière que précédemment par mesure de radioactivité, laquelle indique la quantité d'incorporation de méthyl 3H dTTP"(valeurs en Cpm). Pour adT16, ces valeurs sont reproduites à titre illustratif au tableau IV suivant. TABLEAU IV Conc, adT16 (wM) (2) Cpm $ inhibition Contrôle (1) 0 286988 0 composé 0.16 251971 12 adT16 0.8 183491 36 Contrôle (1) 4 5718 98 20 2922 99 100 1216 100 1) Ce mélange exogène contenait 7,5 gM d'oligo(dT)12-18' 2) Les concentrations en adT16 ont été déterminées par spectrophotométrie. EXEMPLE'3 - Inhibition in vitro de la transcriptase réverse du virus de l'immunodéficience humaine HIV1 du SIDA à l'aide de l'homopolydésoxy- nucléotide adC n Sont également testés ci-après les composés adCn. Alors que E D50 (dose requise pour une inhibition de 50 $ de la réaction de transcription inverse) était supérieure à 100 gM pour adC20, des résultats tout à fait intéressants ont été obténus avec dC30 pour lequel E D50 était de 29 wM mais en utilisant comme matrice exogène du polyI et de l'oligo dC12-18 comme amorce. EXEMPLE 4 - Effets inhibiteurs des composés sur la proli fération de cellules de tumeur humaine et murine. Les données du tableau V suivant montrent que les nucléosides a constitutifs n'ont pas d'activité bio logique et ne sont pas cytotoxiques pour les cellules L1210/0, L1210/BdUrd (résistant à BdUrd), CEM, MT4, MOLT/4F, contrairement à certains @ désoxynucléosides. TABLEAU V Composé ID SOs (PH) L1210/0 L121U/BdUrd CF1i MT4 MOLT/4F a-2'-dGuo > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 a-2'-dAdo - > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 a-2'-dThd > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 a-2 1 -dC > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 8 dGuo 58.2 + 10.9 55.5 + 6.8 22.1-+ 0.6 55.3 + 5.3 79.5 + 9.2 8 dAdo > 500 > 500 189 + 19 > 500 > 500 8 dThd 29.0 + 1.9 > 500 24.7 + 3.42 191 + 7 > 500 a : dose d'inhibition du développement cellulaire de 50 % moyenne pour au moins deux expériences différentes. REVENDICATIONS 1. Application des composés constitués par un oligonucléotide ou un oligodésoxynucléotide comportant un enchainement de nucléotides possédant la configuration anomérique non naturelle a, éventuellement lié de façon covalente à un agent effecteur, application à l'inhibition de l'activité des enzymes réverses transcritases impli quées dans les développements des virus à ARN. 2. Application selon la revendication 1, caractérisée en ce que les composés ont pour formule dans laquelle les radicaux B peuvent être identiques ou différents et représentent chacun une base d'un acide nucléique éventuellement modifiée et rattachée au cycle glycosidique selon une configuration anomérique a non naturelle ; les radicaux X peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un oxoanion O (D , un thioanion S E), un groupe alkyle, un groupe alcoxy, aryloxy, un groupe aminoalkyle, un.groupe aminoalcoxy, un groupe thioalkyle; R et R', qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement -Y-Z ; Y représente un radical alcoylène droit ou ramifié -alk- ou un radical choisi parmi avec U = O, N ou S. ou bien un radical -Y"-O-Y'- où Y" ou Y' peuvent avoir les significations données pour Y ; E peut avoir les mêmes significations X ; J représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy Z est un radical correspondant à un agent effecteur ; n est un nombre entier y compris O ; L représente un atome d'oxygène, un atome de soufra un groupe -NH-. 3. Application selon l'une des revendications précédentes, à l'inhibition de l'activité des enzymes réverses transcriptases du virus de l'immunodéficience humaine HIV1 du SIDA. 4. Application selon l'une des revendications 2 ou 3, caractérisée en ce que les composés sont des oligodésoxynucléotides a pour lesquels X = O o ; J, R, R' = H ; B est choisi parmi A, C, T et G ; et L est un atome d'oxygène dans la formule I. 5. Application selon la revendication précé dente, caractérisée en ce que les composés sont des homopolydésoxynucléotides a. 6. Application selon la revendication précé dente, caractérisée en ce que les composés ont pour formule adX n@ avec X' = A, C, T ou G et n est un nombre entier, de préférence compris entre 1 et 100. 7. Application selon la revendication précé dente, caractérisée en ce que n est compris entre 10 et 50. 8. Application selon l'une des revendications 6 ou 7, caractérisée en ce que X'= T et n ? 10. 9. Application selon l'une des revendications 6 ou 7, caractérisée en ce que X'= C et n ? 30. 10. Application des composés selon l'une des revendications précédentes pour la préparation d'une com position, utile notamment pour le traitement des affec tions virales des virus à ARN, tels que le virus HIV1 du SIDA, contenant lesdits composés à titre de substance active.