Brevet FR2615516A1 — publié le 19881125

INHIBITEURS DE LA HMG-CoA REDUCTASE, CONTENANT DU PHOSPHORE r NOUVEAUX INTERMEDIAIRES DE CES INHIBITEURS ET PROCEDE POUR LEUR PREPARATION La présente invention concerne de nouveaux composés contenant du phosphore, qui inhibent l'activité de la 3-hydroxy-3-méthylglutarylcoenzyme A-réductase, et sont donc utiles pour inhiber la biosynthèse du cholestérol, des compositions hypocholestérolémiques contenant ces composés, de nouveaux intermédiaires formés lors de la préparation de ces composés, et un procédé pour l'utilisation de ces composés dans ces applications. F.M. Singer et al., Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 102, 370 (1959) et F.H. Hulcher, Arch. Biochem. BioDhys., 146, 422 (1971), indiquent que certains dérivés mévalonates inhibent la biosynthèse du cholestérol. - Endo et al., dans les brevets US n 4.049.495, 4.137.322 et 3.983.140, décrivent un produit de fermentation, qui assure l'inhibition de la biosynthèse du cholestérol. Ce produit est appelé compactine, et Brown et al. (J. Chem. Soc. Perkin. I. 1165 (1976)) ont indiqué qu'il avait la structure d'une mévalonolactone complexe. Le brevet GB n 1.586.152 décrit un groupe de composés synthétiques de formule CE R10O R 0 E R7 R5 R3 dans laquelle E représente une liaison directe, un pont alkylène en Ci-3 ou un pcnt v-nylène en C1_3, les différents radicaux R représentant différents substituants. L'activité indiquée dans le brevet britannique est inférieure à 1 % de celle de la compactine. Le brevet US n 4.375.475 à Villard et al. présente des composés hypo- cholestérolémiques et hypolipémiques ayant la structure A R2 dans laquelle A est H ou le radical méthyle; E est une liaison directe, -CH2-,-CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2- ou -CH=CH-; R1, R2 et R3 sont chacun choisis dans l'ensemble comprenant H, les halogènes, les radicaux alkyle en C1_4, halogénalkyle en C1_4, phényle, phényle substitué par un halogène, alcoxy en C1_4, alcanoyloxy en C2_8, alkyle en Ci 4 ou halogén- alkyle en C1_4, et OR4 o R4 est H, un radical alcanoyle en C2_8, benzoyle, phényle, halogénophényle, phényl-(alkyle en C1_3), alkyle en Cl_9, cinnamyle, halogènalkyle en C1_4, allyle, cycloalkyl-(alkyle en C1_3), adamantyl-(alkyle en C1_3), ou phényl-(alkyle en Cl_3)substitué, les substi- tuants, dans chacun des composés ci-dessus, étant sélec- tionnés parmi les halogènes, les radicaux alcoxy en C1_4, alkyle en C1_4 ou halogènalkyle en C1_4; et les acides dihydroxylés correspondants résultant de la décyclisation hydrolytique de la lactone, et les sels pharmaceutiquement acceptables de-ces acides, et les esters akyliques en C1_3, substitués par des radicaux alkyle en C1_3 et phényle, diméthylaànino ou acétylamino, des acides dihydroxylés; tous les composés étant des énantiomères ayant une configu- raticr. 4 R dans le fragment tétrahydropyranne du racemate trans présenté dans la formule ci-dessus. WO 84/02131 (PCT/EP/82/OG308) (cui se fonde sur la 3 2615516 demande de brevet US déposée sous le n de série 443.668 le 22 novembre 1982 et sur la demande de brevet US déposée sous le n de série 548.85C le 4 novembre 1983), et déposé au nom de 3andoz AG-, décrit des analogues hétérocyclique: de la mévalonolactone et ses dérivés, aytant la structure R R > -Z 6N | R4 R dans laquelle l'un des radicaux R et R0 est R5 R5a et l'autre es-: un radical alkyle en C1_6 primaire ou secon- daire, cycloalkyle en C3-6 ou phényl-(CH2im-, dans laquelle R4 est un hydrgcqène, un zadical alkyle en C1_4, alcoxy en Cl_4 (sauf le radical tert-butoxy), trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy, R5 est un hydrogène, un radical alkyle en C1_3, alcoxy en Ci-3, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy, R5a est un hydrogène, un radical alkyle en Cl_2, alcoxy an C1_2, fluorc ou chloro, et m vaut 1, 2 ou 3, aux conditions que les deux radicaux R5 et R5a soient l'hydrogène quand R4 est un hydrogène, que R5a soit un hydrogène quand R5 est un hydrogène, qu'au plus l'un des radicaux R4 et R5 soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus l'un des radicaux R4 et R5 soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un des radicaux R4 et R5 soit le radical benzyloxy, R2 est un hydrogène, un radical alkyle en C1_4, cyclo- alkyle en C3_6, alcoxy en Cl_4 (sauf tert-butoxy), trifluoro- méthyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy, R3 est un hydrogène, un radical alkyle en C1-3, alcoxy en C1_3, trifluoroméhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy, aux conditions que R3 soit un hydrogène quand R2 es. un hydrogène, qu'au plus l'un des radicaux R2 et R3 soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus l'un des radicaux R2 et R3 soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un des radicaux R2 et R3 soit le radical benzylcxy, X est -(CH2)rn- ou -CH=CH- (n=0, 1, 2 ou 3), R6 4 3R 2 1 Z est - H-CH2-C-CH2-COOH II OH OH o R6 est un hydrogène ou un radical alkyle en C1_3, sous la forme acide libre ou sous la forme d'un ester physio- logiquement hydrolysable et acceptable de l'une de leurs -lactones, ou sous la forme d'un sel. Le brevet GB 2162-179-A décrit des analogues naphtyle de la mévalonolactone, pouvant être utilisés comme inhibi- teurs de la biosynthèse du cholestérol, ayant la formule Me Me z R1 dans laquelle R1 est un radical alkyle à 1 à 3 atomes de carbone; Z est un groupe de formule Z1 ou Z2: -CHCH2CHCH2COOR7 OH OH O (Z1) (Z2) R7 est H, un groupe ester hydrolysable ou un cation. Le brevet européen n 164-698-A décrit la préparation de lactones pouvant être utilisées comme agents anti-hyper- cholestérolimiques, par traitement d'un amide avec un halo- génure de sulphonyle organique R5SO2X, puis élimination du groupe protecteur Pr. - 2615516 R1 R. R o X = halogène; Pr = un groupe carbinol-protecteur; R = H ou CH3; R3, R4 = H, alkyle à 1 à 3 atomes de carbone, ou phényl- (alkyle à 1 à 3 atomes de carbone), le radical phényle étant facultativement substitué par un radical alkyle à 1 à 3 atomes de carbone, alcoxy à 1 à 3 atomes de carbone ou halogéno; R2 = un groupe de formule (A) ou (B): O CH 3. CH3H H3 R (A) (B) t I * Q= R-C- or R6-CH; ! I j CH3 R6 = H ou OH; R = H ou CH3; a, b, c et d = doubles liaisons facultatives; R7 = phényle ou benzyloxy, le noyau, dans chaque cas, pouvant facultativement être remplacé par un groupe alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou halogéno; R8, R9 = alkyle à 1 à 3 atomes de carbone, ou halo- géno; R = alkyle avyant de 1 à 3 atomes de carbone, phényle, ou mono- ou di- 'a:kvl avyant de 1 à 3 atomes de carbone)- phényle Anderson, Paul Leroy, Ger. Offen. De 3.525.256, décrit des analogues naphtyle de mévalonolactones de structure M Me j XH OH ^;Hl M Z -CHCHE2CHCH 2CO 2R 7 1H OH OH R Q Q' I dans laquelle R1 est un radical alkyle, Z = Q, Q1; R7 = H ou ur. groupe ester hydrolysable, pouvant être utilisés comme inhibiteurs de la biosynthèse du cholestérol et dans le traitement de l'athérosclérose. WO 8402-903 (qui se fonde sur la demande de brevet US déposée sous le n de série 460.600 le 24 janvier 1983), déposé au nom de Sandoz AG, décrit des analogues de mévalono- lactones pouvant être utilisés comme agents hypolipoprotéiné- miques ayant la structure X-Z R5a Ro 1 a ' R5I Ro 4I l R4 dans laquelle les deux groupes R0 forment ensemble un radical de formule 8 7 6 5 C -C= C - C = Cu ou _C2)4- I IXJ R2 R3 o R2 est un hydrogène, un radical alkyle en Cl_4, alcoxy en C1_4 (sauf tert-butoxy), trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy, R3 est un hydrogène, un radical alkyle en C1_3, alcoxv en C1_3, trifluorométhyle, flỏro, chloro, phénoxy ou benzyloxy, aux conditions qu'au plus l'un des radicaux R2 et R3 soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus un des radicaux R2 et R3 soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un des radicaux R2 et R3 soit le radical benzyloxy, Ri est un hydrogène, un radical alkyle en Ci_6, f luoro, chloro ou benzyloxy, R4 est un hydrogène, un radical alkyle en C1_4, alcoxy en Ci_4 (sauf tert- butoxy), trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy, R5 est un hydrogène, un radical alkyle en C1_3, alcoxy en C1_3, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy, R5a est un hydrogène, un radical alkyle en Ci_2, alcoxy en C1_2, fluoro ou chloro, et aux conditions qu'au plus l'un des radicaux R4 et R5 soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus l'un des radicaux R4 et R5 soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un des radicaux R4 et R5 soit benzyloxy, \ CH2)q H (CH 2)q X is -(CH2)n, C = C -(CH2)q \ 2 o n vaut 0, 1, 2 ou 3 et les deux indices Q valent chacun 0 ou encore l'un vaut 0 et l'autre vaut 1, Z est R6 5 4 31 2 1 C--CH2-C-C H2-COOH I OH OH o R6 est un hydrogène ou un radical alkyle en Cl_3, à la condition générale que le groupe -X-Z- et le groupe phényle portant le radical R4 soient en position ortho l'un par rapport à l'autre; sous la forme acide libre ou sous la forme d'un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable, ou d'une de leurs -lactones, ou sous la forme sel. Le brevet US n 4.613.610 à Wareing (cédé à Sandoz) décrit une série d'inhibiteurs de la HMG--CoA-réductase du type acide 7-pyrazolo-3,5dihydroheptênoique-6, de structure 8 2 615 516 R6 Rs R7 I 3 4 N-. X-Z R2 1 dans laquelle R1 est un radical alkyle en C1_6 ne contenant pas d'atome de carbone asymétrique, chacun des radicaux R2 et R5, indépendamment l'un de l'autre, est un hydrogène, un radical alkyle en C1_3, n-butyle, isobutyle, tert-butyle, alcoxy en C1_3, n-butoxy, isobutoxy, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phényle, phéncxy ou benzyloxy, chacun des radicaux R3 et R6, indépendamment de l'autre, est un hydrogène, un radical alkyle en Ct_3, alcoxy en Ci_3, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy, chacun des radicaux R4 et R5, indépendamment de l'autre, est un hydrogène, un radical alkyle en C!_2, alccxy en C1_2, fluoro ou chloro, aux conditions qu'au plus l'un des radicaux R2 et R3 soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus l'un des radicaux R2 et R3 soit le radical phénoxy, qu'au plus l'un des radicaux R2 et R3 soit le radical benzyloxy, qu'au plus l'un des radicaux R5 et R6 soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus l'un des radicaux R5 et R6 soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un des radicaux R5 et R6 soit le radical benzyloxy, X est -(CH2)m-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2- ou -CH2-CH=CH-, o m vaut 0, 1, 2 ou 3, et Z est /CHA /OH R -CH C jlO I \ -CH-CH2-C-CH2-COOR1 ou | R1O, OH OH CH2 c 2 ti o R0lo est un hydrogène ou un radical alkyle en Ci_3, et Rll est un hydrogène, R12 ou M, o R12 est un groupe ester physiologiquement acceptable et hvydrol-ysable, et M est un cation, aux conditions que (i) le groupe -X-Z- se trouve sur la position 4 ou 5 du noyau pyrazole, et (ii) que le groupe R1 et le groupe -X-Z soient en position ortho l'un par rapport à l'autre. WO 8607-054A (Sandoz-Erfindungen) décrit des analogues imidazoliques de la mévalonolactone, pouvant être utilisés pour traiter l'hyperlipoprotéinémie et l'athérosclérose, et qui ont la formule suivante: R1 X-Z N N-R2 (I) R3 Ri = alkyle, cycloalkyle, adamantyl-l ou phényle substitué par un radical R4, R5, R6 (groupe A); R2 = alkyle, cycloalkyle, adamantyl-l ou phényle substitué par un radical R7, R8, R9 (groupe B); R3 = H, alkyle, cycloalkyle, adamantyl-l, styryle ou phényle substitué par un radical Ro10, Rll, R12 (groupe C); X = -(CH2)m-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2- ou -CH2-CH=CH- m = 0-3 Z = -CH(OH)-CH2-C(R13)(OH)-CH2-COOR14 (groupe a), -Q-CH2-C(R13) (OH)-CH2COOR14 (groupe c) ou un groupe de formule (b): CH2 OH -CH C INR R13 CH2 \k/ C Il 2615516 Q = CO ou -C(.OR15)2_; R!5 = alkyle primaire ou secondaire; les deux R15 étant les mêmes; ou bien R15 R!5 = (CH2)2 ou (CH2)3; R13 = H ou alkyle en C-3; R14 = H, R16 ou M; R16 = un groupe ester; M = un cation; à la condition que le groupe Z ne puisse être le groupe (c) que quand X est CH=CH ou CH2=CH=CH et/ou quand R13 = alkyle en Cl_3; R4, R7 et Ri0 = alkyle en C1_-3, n-, iso- ou tert-butyle, alcoxy en Ci_3, n- ou isobutoxy, CF3, F, Cl, Br, phényle, phénoxy ou benzyloxy; R5, R8 et Rll = H, alkyle en C1_3, alcoxy en C1l-3, CF3, F, Cl, Br, COOR17, N(R19)2, phénoxy ou benzyloxy; R17 = H, Ri8 ou M; R18 = alkyle en C1_3, n-, iso- ou tertbutyle, ou benzyle; R19 = alkyle; R6, R9 et R12 = H, alkyle en C1_2, alcoxy en Cl_2, F ou Cl; à la condition que (1) au plus un substituant de chacun des groupes A, B et C soit CF3, au plus un substituant de chacun des groupes A, B et C soit le radical phénoxy, et au plus un substituant de chacun des groupes A, B et C soit le radical benzyloxy; (2) quand Z est le groupe (c; Q = C(OR15)2), le composé se présente sous la forme d'une base libre, et soit (i) R14 soit R16 et chaque R17, indépendamment les uns des autres, soit R18 soit (ii) R14 soit M, et chaque radical R17, indépendamment des autres, soit R18 ou M; et (3) quand R14 et/ou au moins l'un des radicaux R17 est M, le composé se présente sous la forme d'une base libre. Sauf mention contraire, tous les groupes "alkyle" ont de 1 à 6 atomes de carbone et ne contiennent pas de carbone asymétrique et les radicaux "cycloalkyle" ont de 3 à 7 atomes de carbone. WO 8603-488-A (Sandoz AG) décrit des analogues indéniques de la mévalonolactone, pouvant être utilisés comme agents antilipoprotéinémiques et anti-athéroscléro- tiques, sous la forme acide libre ou sous la forme d'un ester ou d'une delta-lactone, ou sous la forme d'un sel, et ayant la formule R3 -Z R R1 R R = H ou alkyle en C1_6 primaire ou secondaire; R1 = alkyle en C1_6, primaire ou secondaire; ou R + R1 = (CH2)m ou (Z)- CH2-CH=CH-CH2; m = 2-6; R0 = alkyle en C1_6, cycloalkyle en C3_7, ou phényle substitué par un radical R4, R5, R6; R2, R4 = H, alkyle en C1_4, alcoxy en C1_4 (sauf tert- butoxy), CF3, F, Cl, phénoxy ou benzyloxy; R3 et R5 = H, alkyle en C1_3, alcoxy en C1_3, CF3, F, Cl, phénoxy ou benzyloxy; R6 = H, alkyle en C1_2, alcoxy en C1_2, F ou Cl; a la condition qu'il ne puisse y avoir que l'un de chacun des radicaux CF3, phénoxy ou benzyloxy sur chacun des noyaux phényle et indène; X = (CH2)n ou -(CH2)q-CH=CH(CH2)q-; n= 1-3; les deux indices q = 0, ou bien l'un vaut 0 et l'autre vaut 1; Z = -Q-CH2-C(R10) (OH)-CH2COOH, sous la forme acide libre ou sous la forme d'un ester ou d'une delta-lactone ou d'un sel; Q = CO, -C(OR7)2- ou CHOH; Les radicaux R'7 sont des radicaux alkvle en C!_6, primaires ou secondaires, identiques, ou forment ensemble 2 2615 5 16 1'2 (CH2)2 ou (CH2)3; R0lo = H ou akyle en C1_3; à la condition que Q ne puisse être différenr de CHOH que si X est CH=CH ou CH2-CH=CH et/ou que R10 est un alkyle en C!_3. Le brevet US n 4.647.576 à Hoefle et al. (Warner Lambert) décrit de nouveaux pyrroles C- et N-substitués, pouvant être utilisés comme agents hypolipidémiques et hypocholestérolémiques, qui ont la formule H OH R R2..X N O O ( R3 R4 H OH R1 COOH 2 N R2N "OH () H R3 R 3 4 X -CH2-, -CH2CH2- ou -CH(CH3)CH2-; R1 = 1- ou 2-naphtyle; cyclohexyle; norbornényle; phényle facultativement substitué par F, C1, OH, CF3, alkyle en Ci_4, alcoxy en C1_4 ou alcanoyloxy en C2_8; 2-, 3- ou 4-pyridinyle ou leurs N-oxydes; ou R.hal h R5 = alkyle en C1-4; hal = chlorure, bromure ou iodure; R2 et R3 = H, C1, Br, CN, CF3, phényle, alkyle en C1_4, carbo(alcoxy en C2-8), -CH2OR6 ou -CH20CONHR7; R6 = H ou alcanoyle en C1-6; R7 = alkyle ou phényle facultativement substitué par 13 2615516 Cl, Br ou alkyle en Cl_4; ou bien R2 et R3, ensemble = -(CH2)n-, -CH2OCH2, -CON(R8)CO- ou -CON(Rg)N(R10)CO- n = 3 ou 4; R8 = H, alkyle en Cl_6, phényle ou benzyle; R9 et Ro10 = H, alkyleen C1_4 ou benzyle; R4 = alkyle en Cl_4, cyclopropyle, cyclobutyle ou * CF3. La demande de brevet européen n 0 221 025 Al (Sandoz AG) décrit des analogues hétérocycliques de la mévalono- lactone, et ses dérivés, ayant la formule Rc Rb dans laquelle Rd Ra Ra est un groupe -X-Z, Rb est R2, Rc est R3, Rd est R4 et Y est un groupe -N- ou bien R1 Ra est R1, Rb est un groupe -X-Z, Rc est R2, Rd est R3 et Y est O, S ou un groupe -N-; R4 Rl, R2, R3 et R4, indépendamment les uns des autres, sont chacun des radicaux alkyle en C1_4 ne contenant pas d'atome de carbone asymétrique, cycloalkyle en C3_7 ou un noyau R5 R6 R7 ou encore, de plus, dans le cas de R3 et R4, un hydrogène, ou encore, pour R3, quand Y est O ou S /R18 C = C R.1_7 R19 o R17 est un hydrogène ou un radical alkyle en C1-3, et R18 et R19, indépendamment l'un de l'autre, sont chacun un hydrogène, un radical alkyle-en C1_3 ou phény-le; chaque radical R5, indépendamment des autres, est un hydrogène, un radical alkyle en Ci_3, n-butyle, iso-butyle, tertbutyle, alcoxy en C1_3, n-butoxy, iso-butoxy, trifluorométhyle, fluoro, chloro, bromo, phényle, phénoxy ou benzyloxy; chacun des radicaux R4, indépendamment des autres, est un hydrogène, un radical alkyle en Cl_3, alcoxy en Cl-3, trifluorométhyle, fluoro, chloro, bromo, phénoxy ou benzyloxy, et chaque radical R7, indépendamment des autres, est un hydrogène, un radical alkyle en C1-2, alcoxy en Cl_2, fluoro- ou chlorc, à la condition qu'il n'y ait dans chaque noyau A qu'un seul de chacun des radicaux trifluorométhyle, phénoxy ou benzyloxy. X est (CH2)m ou (CH2) qCH=CH(CH2)qt m vaut 0, 1, 2 ou 3, et les deux indices q valent chacun 0, ou l'un vaut 0 et l'autre vaut 1, R9 Z est -CH-CH2-C-CH2-COOH l l OH OH o R9 est un hydrogène ou un radical alkyle en C!_3, sous la forme acide libre ou sous la forme d'un ester ou d'une 3-lactone de ce dernier, ou sous la forme sel, selon ce qui convient, ces composés étant indiqués pour une utili- sation comme agents hypolipoprotéinémiques et anti-athéro- sclérotiques. Tetrahedron Letters, 29, 929, 1988, décrit la synthèse d'un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A-réductase, de formule F OH OH O O R F R t o dans laquelle R est Na ou C2H5. -5 2 615516 oJZ La demande de brevet européen n 127.848-A (Merck and Co, Inc.) décrit des dérivés d'acides 3-hydroxy-5-thia- w-aryl-alcanoiques ayant la structure suivante HO O S(O)n n E z Z dans laquelle Z est: 6 4 R3 R5 n vaut 0, 1 ou 2; E est -CH2-, -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-; ou CH2-CH=CH-; Ri, R2 et R3 sont chacun, indépendamment les uns des autres, par exemple un hydrogène, un groupe chloro, bromo, fluoro, alkyle en C1, phényle, phényle substitué ou OR7, o R7 est par exemple un hydrogène, alcanoyle en C2,8, benzoyle, phényle, phényle substitué, alkyle en Cl_9, cinnamyle, halogènalkyle en C1_4, allyle, cycloalkyl-(alkyle en C1_3), adamantyl-(alkyle en C1_3) ou phényl-(alkyle en Ci_3); R4, R5 et R6 sont chacun, un hydrogène, ou un groupe chloro, bromo, fluoro ou alkyle en C13; et X est par exemple un hydrogène, un radical alkyle en C1_3, un cation dérivant d'un métal alcalin ou l'ammonium. Ces composés présentent une activité antihypercholesté- rolémique du fait de leur aptitude à inhiber la 3-hydroxy- 3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA)-réductase, ainsi qu'une activité antifongique. La demande de brevet français n 2.596.393 A, déposée le 1er avril 1986 (Sanofi SA) décrit des dérivés de l'acide 3-carbcx.-2-hydroxy-propanephosphonique, ainsi que les sels de ces derniers, qui peuvent être utilisés comme agents hypolipémiants, et qui ont la formule suivante: R 9OR3 R1OOC-CH2-C-CH2 -P N OH OR4 dans laquelle R1 et R2 = H, alkyle inférieur ou aralkyle éventuellement substitué; R3 et R4 = H, alkyle inférieur ou aryle ou aralkyle éventuellement substitué. Il y est dit que ces composés assurent une réduction des taux de cholestérol, de triglycérides et de phospho- lipides supérieure au méglutol. La demande de brevet européen n 142.146-A (Merck and Cc., Inc) présente des composés du type mévinoline, de formule développée: HO O R1 E z dans laquelle: R1 est, par exemple, un hydrogène ou un radical alkyle en C_; E est -CH2CH2, -CH=CH-, ou -(CH2)r-; et Z est 1) O R7/ X i CH3 R o X est -O- ou -NR9 o R9 est un hydrogène ou un radical alkyle en C-3; R7 est un radical alkyle en C2_8; et R8 est un hydrogène ou CH3; 2) R10 Ril - RU R12 o Rl0, Rll et R12, indépendamment les uns des autres, sont chacun par exemple un hydrogène, un halogène. ou un radical alkyle en C_4; 3) (14 o n vaut 0-2 et R14 est un halogène ou un radical alkyle en C_4; ou bien 4) R7,IO CH3 P m Ces composés sont des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase. Conformément à la présente invention, il est fourni des composés phosphorés qui inhibent l'enzyme 3-hydroxy-3- méthylglutaryl-coenzyme A-réductase (HMG-CoA-réductase), et sont donc utiles en tant qu'agents hypocholestérolémiants, et qui comprennent le fragment suivant 0 -P-CH2-CH-CH2-CO- X OH X OH z 18 22615516 dans lequel X est -(CH2)a-, -CH=CH-, -C-C- ou -CH2O- (o O est lié à Z), "a" vaut 1, 2 ou 3, et Z est une "ancre hydrophobe". L'expression "ancre hydrophobe", telle qu'utilisée ici, désigne un groupe lipophile qui, quand il est lié à la chaîne latérale supérieure du HMG de la molécule à l'aide de la liaison appropriée ("X"), se fixe à une poche hydrophobe de l'enzyme, non utilisée pour lier le substrat HMG-CoA, ce qui donne une activité accrue par rapport aux composés o Z = H. Dans des modes de réalisation préférés, les composés de l'invention ont la formule I O H I R-P-CH2-C-CH2-CO2RX J l X OH Z dans laquelle R est OH ou un radical alcoxy inférieur; Rx est H ou un radical alkyle inférieur; X est CH2, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CCou -CH2O- (o O est fixé à Z); Z est une ancre hydrophobe; et comprennent leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les termes "sel" et "sels" désignent des sels basiques, formés par des bases organiques et inorganiques. Ces sels comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins, comme les sels de lithium, de, /sodium et de potassium (qui sont préférés), les sels de métaux alcalinoterreux, comme les sels de calcium et de magnésium, les sels obtenus avec des bases organiques, comme les sels du type amine, par exemple le sel de dicylohexylamine, les sels de benzathine, de N-méthyl-D-glucamine, d'hydrabamine, les sels obtenus avec des acides aminés comme l'arginine, la lysine et analogues. On préfère les sels non toxiques, pharmaceuti- quement acceptables, bien que 'l'on puisse aussi utiliser d'autres sels, par exemple pour isoler ou purifier le produit. Des exemples 'd'ancres hydrophobes pouvant être incor- 19 2615516 porées selon la présente invention comprennent, sans y être limités, les composés suivants: R2a R1 i0 X,, 5 R R R 3>((1, R4 3 4 R N 4 R R R N JN N îN R 0 R 10 s8 R3 R R 4 R 12 R R4 -Y ILJk R23a R1 I ' o aikylRa R ' o au2y 3 (G) 21 2615516 o les lignes en trait interrompu représentent des doubles liaisons facultatives, par exemple, R6 R6 I I o o O 0 alkyl alkyl R J. Yl RF R5 (R6a R (R6a) R6q R6 R 30. R6R 0 lky alkyl R3 R (R5 RR a R R6a) R R6 I t 0o alkyl a- akvl 5 R6a R5 ( 6a ou R (R6a) ( R q q 6 * R6 I =alkyl R5 (R6a)q q o R1, R2, R2a et R2b peuvent être identiques ou différents et sont chacun, indépendamment les uns- des autres, choisis entre H, les halogènes, les radicaux alkyle inférieur, halogènalkyle inférieur, phényle, phényle subst.izué ou ORY, o RY est H, ou un radical alcanoyle, benzoyle, phényle, halogénophényle, phényl-(alkyle inférieur), alkyle inférieur, cinnamyle, halogènalkyle, allyle, cycloalkyl-(alkyle infé- rieur), adamantyl-(alkyle inférieur) ou phényl substitué- (alkyle inférieur). Quand Z est R I Sg R5'.alkyl R (R6a q R5 et R5' sont identiques ou différents et sont chacun H, un radical alkyle inférieur ou OH; J o Il 'I R6 est (alkyl inférieur)-', tel que CH3-CE2-C-C-, ou aryl -CH2; CH3 R R6a est un radical alkyle inférieur, hydroxy, oxo ou halogéno; q vaut 0, 1, 2 ou 3, et R7 est H ou un radical alkyle inférieur. quand Z est R8 R3 RR 4 R R4 3 R3 4 N N _N -N N /1 tR10 3 4 3 4 34 R RR R N R R l'un des radicaux R3 et R4 est 13 ou benzyloxyo \e R14 R a et l'autre est un radical alkyle inférieur, cycloalkyle ou phnyl-(CH2)p-, p = 0, 1, 2, 3 ou e4; -y o R13 est un hydrogène, un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur (sauf tert-butoxy), halogéno, phénoxy ou benzyloxy; R14 est un hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, halogénophénoxy ou benzyloxy; R14a est un hydrogène, un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou halogéno; et aux conditions que les deux radicaux R14 et Rl4a soient tous les deux des hydrogènes quand R13 est un hydrogène, que le radical Rl4a soit un hydrogène quand R14 est un hydrogène, qu'au plus l'un des radicaux R13 et R14 soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus l'un des radicaux R13 et R14 soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un des radicaux R13 et R14 soit le radical benzyloxy; R8 est un. hydrogène, un radical alkyle en Cl_4, cyclo- alkyle en C3_6; alcoxy en Cl_4 (sauf tert-butoxy), trifluoro- méthyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy; R9 est un hydrogène, un radical alkyle en Cl_3, alcoxy en Cl_3, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyl- *oxy, aux conditions que R9 soit un hydrogène quand R8 est un hydrogène, qu'au plus l'un des radicaux R8 et R9 soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus l'un des radicaux R8 et R9. soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un des radicaux R8 et R9 soit le radical benzyloxy, R10 et R11, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis chacun dans l'ensemble comprenant l'hydrogène, les groupes alkyle, cycloalkyle, adamantyl-1 ou (CH2)q R14 R14a o R13, R14 et Rl4a sont comme définis ci-dessus, et q = O, 1, 2, 3 ou 4, Y est O, S ou N-R10. Quand Z est 8 R R9 Ra R b Ra est H ou un radical alkyle primaire ou secondaire en C1_6; Rb est un radical alkyle primaire ou secondaire en Ct6; ou bien Ra + Rb représente (CH2)r ou (cis)-CH2-CH=CH-CH2; r = 2, 3, 4, 5 ou 6; R12 est un radical alkyle inférieur, cycloalkyle ou R13 [ -\ -R 14 o R8, R9, R13, R14 et Rl4a sont comme définis ci-dessus. Quand Z est 3 4 R N R4 R15 R16 R15 et R16 sont tous les deux H, Cl, Br, CN, CF3, un radical phényle, alkyle en C1l_4, (alcoxy en C2_8)carbonyle, -CH20Rl7 ou -CH20CONHR18; R17 est'H ou un radical alcanoyle en C1-6; R18 est un radical alkyle; ou phényle éventuellement subs.itué par F, C1, Br, ou un radical alkyle en C1_4; ou bien R15 et R16, pris ensemble, formenz -(CH2)s-, -CH20CH2-, CON(R19)CO-, ou -CON(R20)N(R21)CO-; s = 3 ou 4; R19 = H, alkyle en Cl_6, phényle ou benzyle; R20 et R21 sont chacun H, un radical alkyle en Cl-_4 o benzyle; à la condition supplémentaire que, quand Z est R3 N R4 1 R16 X ne puisse être que -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-. Quand Z est 23 o R23a C=C --- R22- R R23" R23a R22 est un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, adamantyl-1l ou (CH2)tE t = 1, 2, 3 ou 4; R23 et R23a sont identiques ou différents etsont chacun, indépendamment de l'autre, choisis dans l'ensemble comprenant l'hydrogène, les radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur (sauf tert-butoxy), halogéno, phénoxy ou benzyloxy; et aux conditions que R23a soit un hydrogène quand R23 est un hydrogène, qu'au plus l'un des radicaux R23 et R23a soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus l'un des radicaux R23 et R23a soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un des radicaux R23 et R23a soit le radical benzyloxy. Quand X est -CH2O0- (carbone fixé à P et 0 fixé à Z), l'ancre hydrophobe Z est une ancre du type phényle ou naphtalène, comme 26 2615516 i 2 2a R R R t ouou O - 2a R2b R2 Ainsi, les composés de formule I englobent O IlI Ia R-P-CH2-CH-CH2-CO Rx R--C 2- 2 OH Il1! C Il x Z Ib R-P-CH2- H-CH2-CO2R CH OH Il CH (cis) z Z i IcI Ic R-P-CH -CH-CHO-Co2Rx 1 2 CH-C2C 2 CH OH Il CH (trans) I Z O Id R-P-CH -CH-CH-2CO2R C OH CH 1 2 z O Il x Ie R-PCH2-CH-CH2-CO2R Ie ôi 2 = CH OH z o Il If R-P-CH2--C2CO2R ( H2)3 OH z - o Ig t CE2 -C 2 CO2R CE2 OH oH . Z Les expressions "alkyle inférieur" ou "alkyle", telles qu'utilisées ici, seules ou comme élément d'un autre groupe, comprennent les hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 12 atomes de carbone dans la chaîne normale, de préférence de 1 à 7 atomes de carbone, comme les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthyl- pentyle, oczyle, 2,2,4-triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs différents isomères à chaîne ramifiée, et analogues, ainsi que les groupes comprenant un substituant halogéné, comme F, Br, Cl ou I ou CF3, un substituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant alkylaryle, un substituant halogénaryle, un substituant cycloalkyle, un substituant alkylcycloalkyle, hydroxy, et un substituant alkylamino, un substituant alcanoylamino, un substituant arylcarbonylamino, un substituant nitro, un substituant cyano, un substituant thiol ou un substituant alkylthio. Le terme "cycloalkyle", tel qu'utilisé ici, seul ou comme élément un autre groupe, comprend les groupes hydro- carbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, et qui comprennent les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo- pentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclodécyle et cyclododécyle, chacun de ces groupes pouvant être substi- tué par un ou deux atomes d'halogène, un ou deux groupes alkyle inférieur, un ou deux groupes alcoxy inférieur, un ou deux groupes hydroxy, un ou deux groupes alkylamino, un ou deux groupes alcanoylamino, un ou deux groupes aryl- carbonylamino, un ou deux groupes amino, un ou deux groupes nitro, un ou deux groupes cyano, un ou deux groupes thiol et/ou un ou deux groupes alkylthio. Les termes "aryle" ou "Ar", tels qu'utilisés ici, désignent des groupes aromatiques monocycliques ou bicycliques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, comme les groupes phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué, la substitution pouvant être 1, 2 ou 3 groupes alkyle inférieur, des halogènes (Cl, Br ou F), 1, 2 ou 3 groupes alcoxy infé- rieur, 1, 2 ou 3 groupes hydroxy, 1, 2 ou 3 groupes phényle, 1, 2 ou 3 groupes alcanoyloxy, 1, 2 ou 3 groupes benzoyl- oxy, 1, 2 ou 3 groupes halogénalkyle, 1, 2 ou 3 groupes halogénophényle, 1, 2 ou 3 groupes allyle, 1, 2 ou 3 groupes cycloalkylalkyle, 1, 2 ou 3 groupes adamantylalkyle, 1, 2 ou 3 groupes alkylamino, 1, 2 ou 3 groupes alcanoylamino, 1, 2 ou 3 groupes arylcarbonylamino, 1, 2 ou 3 groupes amino, 1, 2 ou 3 groupes nitro, 1, 2 ou 3 groupes cyano, 1, 2 ou 3 groupes thiol et/ou 1, 2 ou 3 groupes alkylthio, le groupe aryle contenant de préférence 3 substituants. Les expressions "aralkyle", "arylalkyle" ou "aryl- (alkyle inférieur)", telles qu'utilisées ici, seules ou comme éléments d'un autre groupe, désignent des groupes alkyle inférieur, comme discutés ci-dessus, et comportant un substituant aryle, par exemple benzyle. Les expressions "alcoxy inférieur", "alcoxy" ou "aryl- oxy" ou "aralcoxy", telles qu'utilisées ici, seules ou comme éléments d'un autre groupe, comprennent l'un quelconque des groupes alkyle inférieur, alkyle, aralkyle ou aryle ci-dessus, fixés à un atome d'oxygène. Les expressions "alkylthio inférieur", "alkylthio", "arylthio" ou "aralky. lthio", telles qu'utilisées ici, seules ou comme éléments d.'un autre groupe, comprennent l'un quelconque des groupes alkyle inférieur, alkyle, aralkyle ou aryle ci-dessus, fixés à un atome de soufre. Les expressions "alkylamino inférieur", "alkylamino", "arylamino", "arylalkylamino", telles qu'utilisées ici, seules ou comme éléments d'un autre groupe, comprennent l'un quelconque des groupes aryle, alkyle, aryle ou aryl- alkyle ci-dessus, fixés à un atome d'azote. Le terme "alcanoyle", tel qu'utilisé ici comme élément d'un autre groupe, désigne un- radical alkyle inférieur fixé à un groupe carbonyle. Les termes "halogène" ou "halogéno", tels qu'utilisés ici, désignent le chlore, le brome, le fluor, l'iode et CF3, le chlore et le fluor étant préférés. On préfère les composés de formule I ayant la structure suivante: R O CH2 E CH2 2 p c / COcRx X x - Z OH dans laquelle R est OH, OLi ou CH30; Rx est Li ou H; X est -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CC- ou -CH20-; et R1 R2 Z est o R1 est le radical phényle, ou un radical phényle portant un substituant alkyle et/ou Ra halogéno, R1 est un radical cycloalkylalkyle, comme cyclohexyl- méthyle, ou bien R1 est le radical benzyloxy, comprenant un substituant halogéno; R2 et R2a sont identiques et sont chacun un hydrogène, un halogène ou un radical alkyle inférieur; R1 Z peut aussi être de préférence: o2m35 oc R2 o R1 et R2 sont comme définis immédiatement cidessus 3 0 2 6155 16 R3 à propos du composé de formule II; Z peut aussi être, de préférence R4 R o R3 est un radical phényle substitué, alkyle inférieur, cycloalkyle ou phénylalkyle, et R4 est un radical phényle substitué, alkyle inférieur, comme isopropyle, cycloalkyle ou phénylalkyle; ou bien R6 lo \ Z peut aussi être de préférence 15.R5 o R5 est H, CH3 ou OH, et R6 est O CE 2 CHE C 73 R7 ou un radical phényl(substitué)-méthyle, o R7 est H ou CH3. Z peut aussi être de préférence R3 R 4 3 4 3 4 - N N N -N -N ou N R10 R10 o au moins l'un des radicaux R3 et R4 est un radical phényle ou phényle substitué, l'autre radical R3 ou R4 étant un radical alkyle inférieur. Les composés de formule I selon l'invention peuvent être préparés-par la séquence de réactions suivante, et la description correspondante. Séquence de réactions A. Préparation de composés de formule. T, dans laquelle X est -CH=CH- 6H5 OSi-C(C113)3 P(Oalkyl)3 O 1 3 3 3I! III y C6H5 III alkylO-P-Cli 2--C-CH2-CO2alkyl I-CH2-CH-CH2-CO2alkyl 2 OalSi-C (CIl3) 3 Réaction d'Arbuzov A C6115 C6l5 IV 1. (CH3) 3SiBr, Ci2Cl2 "I IV 2. H20 110- -CH 2-Cl-Cll2-CO2alkylAlcanol-DCC 2011-C k Alcanol-DCC > i0| 0 Clivage de l'ester si -C (Cil3) prdn phosphonique / \ 3 3pyridine C6il5 C6il5 V o a lkylO--Cil 2-C -CH 2CO2alkyl OH 0 C CII Si-C (Cil3)3 /\ 33 C6H5 6 I5 VI 1. (CH3)3SiN(C2H5)2(TMSNEt2) 2. (COC1)2; CH2C12 O VI I VI alkylO-P-CIH -CH-CICO2alkyl (Formation du chlorure d'acide) I2 -C 22 C1 O Si-C(CH3)3 C H C il 6 5 6 5 VII CHO CBr, Ph3P CH=CBr Déshydrohalogénation CECH 1 4# 3 1 2__ _ _ _ _ _ _ _ w z Wittig Z 1) n-BuLi Z V/ 2) H20 VIII IX X 1) Formation de l'anion Li (n-BuLi, THF) O X 2) Condensation avec le phosphono- alkylO-P-CH2 CH-CH2-CO2alkyl chlorure VII I O C-C! CI Z /SiC(CH3)3 z C6H5 C6H5 XI o% q-n 1) Clivage du silyléther O II (n-C4H9)4NF, ClI3COOH, THF HO-PCII2-cCH-CH2CO2H C Ott 2) Hydrolyse (LiOH, dioxanne) C Z > 1 IA Réduction sélective O iI XI H2, > alkylO-P-CHl2-CH-CH2CO2alkyl 1) Clivage du silyléther H2, 10% Pd-C CH O 2) Hydrolyse MeOIl, 1 atm Z-CH SiC(CH3)3 (cis) / w C6H5 C 6H5 w XII O O0-P-C!{ 2- H-CH 2-CO2H 1 2 - 2 2 /CH OH Z-CH (cis) IB os Uq O Réduction Il alky 0-P-CII -CHi-CII -CO alkyl XII 2 2 ayl--IClClO2alkyl 1) Clivage du silyléther 112, 10% Pd-C C O/2 2) Hydrolyse MeOH, 350 kPa cl2 -C(CH3) > CH2 -C C- Z C615 C6115 XIII O il HO-P-C[Il -CH-C{H CO H 1 2 2 2 CH2 Oil Cil Z z ID LM r' Ut Séquence de réactions B. Préparation de composés l dans lesquels l].a liaison X (-CH=Ct-) est trans, c'est-à-dire o il I!0-P-CI! -Cil-Cil Co Il 2. 2 2 Cil 01 CH (trans) ! Z IC Sn (h-C4H9)3 I 1) n-C4H Li C 1Hydrostann n C lodation CH (Metallation) III /k H (n-C4Hl9)3SnH CI I2, Et2O Cil 2) VII I I AIBN, 120CZ > Z (Condensation) AIBN, 120 C X XV XVI f% on ni o\ o II AlkylO-P-CH2 CH-CH2CO2alkyl 1.) Clivage du silyléther CHt oSi-C(CH3) 3> H CH OH CH (trans) z c If Ln Ln Séquence de réactions C. Autre mode de préparation du composé I dans lequel la liaison X (-CH=Ctl-) est trans, c'est-à-dire du composé IC. C1 Condensation (Oalkyl)2 Elimination il Z LiCH2 (Oalkyl) CI-CI p-TsOHi P(Oalkyl)2 l THF, -78 C benzène CHi (trans) xx Z XXI Hydrolyse o Formation du chlorure d'acide XXI aqueuse LiOH akylO-P-O[l 1. (CH3)3SiN(C2H5)2 (TMSNEt' dioxnne;UI 2 '2'CI 2 i dioxanne 2. (COCC)2, Cat. DMF alkylo-p-Cl I (trans) Z XXII ( trans) I XXIII % -.. _sà nYI Condensation O O II Il XXIII OO O alkyl O-P-CH2-C-CH2-CO2alkylRéduction cH C alkyl NaBH4C C,Cs! C21t50H THIIF, -78 C XXIV O OH O O li I I I alkylO-P-CH2-CH-CH2CO2alkyl Hydrolyse HO-P-CHi -CH-CH2CO2H' À 2C CH OH Cl CH dioxanne I z z IC IC o% Ln v% Séquence de réactions D. Préparation de composés de formule T clans laquelle X est -CI2-, -CH2CIl2- ou -CI2CHl2CI2- ci C1 O I II CliO (CH2)a (Alkyl0O)3P P(Oalkyl)2 Z Z II> (2a 1.011 vi (a is l,/ Az VIII (a is 1or 2.TMSNEt2 2 or 31 XXV XXVTI 3. (COC1)2, Cat. DMF (Formation du chl].orure d'acide) w o OE) 0 08O Il I I I AlkylO-P-Cl C a]kyIO-P-CH 2-CCH-CO 2alkylRéduction (CH) CH2 CHl Oalkyl (I2)a o NaBi4 12a 2 2a4 z > z > 1 couplage2 i5O XXVII THF, -78C XXVIII THF, -78 C ro on U1 mn u'% CD (f=P) AI (J=2) SI (1=2)31I (Z=P) aI (Z=2)QAI zz 2Z Z e 110 asn(anb (t1) 113) D il OD:Z1-11- HD-d-OH a-OS OIP I -[T'xlezoZH:-HD--zH"-d0-olAxi HOII I I0 HO10 '10 i O Séquence de réactions E. Prél)aration des composes de formule T dans laquelle X est -(I 20- Clio 1. Oxydation de OHt Alkylation Baeyer-Villiger (MCPBA) TsO-Cl2PO(Oalkyl)2 2. Hydrolyse de base > VIII Base Formation du chlorure d'acide PO(Oalkyl) I 22 Hlydrolyse O 1) TMSNEt2 til o/2 aqueuse (Ti0Hl) alkylO-P-Oll 2) (COC1)2 O Icii I > 11f" > ioxanne /2 Cat. DMF, CiC12 dioxanne O XXXI z XXXII os Lfl Ln oC o alkyl---lC ondensaton LL> O O Réduction CH 0 ? il Il NaBH4 CH2 I alkylO-y--CHl2-C-ClH2CO2alkyl - %O gCCCH C2H5OH z Cil2CHOalkyl xxxiii.THF, -78 C XXXIV O OH OH ol o. I ? alkylO1--CH2-CH-CH2CO2alkylHydrolyseHO-t-CH2-CH-CH2CO2H H CH OH22CH oCH2 011 > /CH2 dioxanne I IG ? ? IG Z IG1 Z Ln Ul o% Comme on le voit dans la séquence de réactions "A" ci-dessus, on peut préparer les composés de formule I en soumettant l'iodure A à une réaction de Arbuzov, en chauffant l'iodure A C6H5 0-si-c ( CH3)3 A I-CH2c-CH2-CO2alkyl et le phosphite III III P(Oalkyl)3 en faisant appel aux conditions et modes opératoires standards de la réaction d'Arbuzov, pour former le phosphonate IV ii IV alkylO-p-CH C H-CH2-CO2alkyl j 2 Oalkyl OSi-C(CH3)3 C-65 C6H5 (un nouvel intermédiaire). Puis on soumet le phosphonate IV à un clivage de l'ester phosphorique, par traitement d'une solution de phosphonate IV dans un solvant organique inerte, comme le chlorure de méthylène, puis ultérieurement avec du bis(triméthylsilyl)trifluoracétamide (BSTFA) et du bromure de triméthylsilyle, sous une atmosphère inerte, par exemple'.d'argon, pour former l'acide phosphonique V OH O S/i-C(CH3)3 C6H5 C6H5 44 2615516 (un nouvel intermédiaire). On estérifie l'acide phosphinique V en traitant le composé V, dans de la pyridine sèche, avec un alcool alkylique inférieur (comme le méthanol) et du dicyclo- hexyl-carbodiimide, puis le mélange réactionnel obtenu est agité sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, pour former l'ester phosphonique monoalkylique VI (un nouvel intermédiaire). Le monoester -phosphonique VI est ensuite dissous dans un solvant organique inerte, comme le chlorure de méthylène, le benzène ou le tétrahydrofuranne (THF), et traité avec de la triméthylsilyldiéthylamine, et agité sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, puis le mélange est évaporé puis dissous dans du chlorure de méthylène (ou dans un autre solvant organique inerte) approprié). La solution obtenue est refroidie à une température comprise entre environ -10 et environ 0 C, traitée par du chlorure d'oxalyle et du diméthylformamide catalytique, puis évaporée pour donner le phosphono- chloridate VII brut (un nouvel intermédiaire). Le phosphonochloridate VII est dissous dans un solvant organique inerte, tel le chlorure de méthylène, le benzène, la pyridine ou le THF, la solution est refroidie à une température comprise entre environ -90 et environ 0 C, et de préférence entre environ -85 et environ -30 C et traitée par une solution refroidie (sur le même intervalle de températures que la solution du phosphono- chioridate VII) de l'anion lithiné de l'acétylène X, formé par traitement à l'aide d'une source de lithium, comme le N-butyllithium dans de l'hexane ou un autre solvant inerte, X C=CH en utilisant un rapport en moles, entre les composés VII et X, compris entre environ 3:1 et environ 1:1, de préfé- rence entre environ 1,5:1 et environ 2:1, pour former le phosphinate acetylénique XI o O ii XI alkylO-P CH2 CH-CH2-CO2alkyl C O III I c C / Si-C(-CH.)Y 1 s- 33 Z C6E5 C6H5 (un nouvel intermédiaire) On peut ensuite utiliser le phosphinate acétylénique XI pour préparer les différents composés de la présente invention, comme suit. On convertit le phosphinate acétylénique XI en phosphinate acétylénique IA1 en soumettant le composé XI à un clivage du silyléther, par traitement du composé XI dans un solvant organique inerte, tel le tétrahydrofuranne avec de l'acide acétique glacial et du fluorure de tétrabutylammonium, pour former l'ester IA' O II IA1 alkylo -cH2-cH-CH COalkyl C OH fil C I lequel peut être ensuite hydrolysé en le sel ou l'acide basique correspondant, c'est-à-dire quand Rx est Rxa, lequel représente l'ammonium, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux, une amine et analogues, par traitement avec une base forte telle l'hydroxyde de lithium, en présence de dioxanne, de tétrahydrofuranne ou d'un autre solvant organique inerte, sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, à 25 C, en utilisant un rapport en moles entre la base et l'ester IA1 compris entre environ 1:1 et environ 1,1:1, pour former le sel basique correspondant on O IA2 alkylO- -CH2-CH-CH2- Rxa C OH lit C ill c z Le composé IA2 peut ensuite être traité par un acide fort, tel HCl, pour former l'acide correspondant IA3 IA3 alkylO-1-CH2-CH-CH2-CO E C CE C OE I1t C I Z L'ester IA1 peut être converti en le sel dibasique correspondant, par traitement de l'ester IA1 par une base forte à 50-60 C, avec un rapport en moles, entre la base et l'ester IA1, compris entre environ 2:1 et environ 4:1, pour former le composé IA4 lA4 Rxa il xa IA4 RXaO-P-CH2-CHCH2-CO2Rxa C OH Il' C On peut convertir le sel dibasique IA4 en l'acide correspondant, par traitement à l'aide d'un acide fort, tel HC1, pour former l'acide IA. On forme les composés phosphinates de l'invention, dans lesquels X est (cis)-CH=CH-, c'est-à-dire IB, en soumettant le phosphinate acétylénique XI à une réduction sélective, par exemple en traitant le composé XI avec H2 en présence d'un catalyseur de réduction, par exemple du palladium sur charbon, du palladium sur carbonate de baryum et un solvant organique inerte, tel le méthanol, 47 2615516 pour former le silyléther XII O !1 XII alkylO-P-CEH2 -CE-CE2CO2 -alkyl iCH CH S i-C(CH3)3 Z C6H5 C6EH5 (un nouvel intermédiaire) On peut ensuite soumettre le silyléther XII à un clivage du silyléther et à une hydrolyse, comme décrit ci-dessus, pour former l'ester IB1 IB1 alkylO-P-C-H-H-CO-alk alkyOP_ H2_CHCH2_CO2_alky1 CH OH (cis) CH Z le sel basique IB2 O. B2 x IB2 alkylO-P-CH2-CH-CH -CORxa CH OH (cis) CH Z l'acide IB3 3 II t, IB3 alkylO-&-CH2-cH-CH2-CO2H CH OH (cis) CH Z le sel métallique dibasique IB' O lB4 Rxa IB RRXaO-CH2-_E-CH2 CO2R CH OH I! (Cis) CH z Z et le diacide correspondant IB. On forme les composés phosphinates de l'invention l0 dans lesquels X est CH2-CH2-, c'est-à-dire ID, en soumettant le phosphinate acétylénique XII à une réduction catalytique, par exemple en traitant le composé XI avec H2 en présence d'un catalyseur de réduction, tel le palladium sur charbon, et dans un solvant organique inerte, tel le méthanol, sous une pression de 350 kPa (50 psi), pour former le silyléther XII O il XIII alkylO-P-CH CH-CHCO-alkyl *CH OCHCO CH2 0 CH2 Si-C(CH3)3 C1 2 33 Z C6H5 C6H5 (un nouvel intermédiaire) On peut ensuite soumettre le silyléther XIII à un clivage du silyléther et à une hydrolyse comme décrit ci-dessus, pour former l'ester ID1 O 0I ID1 alkylO-P-cH2-CH-CH2-Co2-alkyl CE2 OH CH2 Zle sel basique ID2 le se! basique ID2 Z6'IDb b ID2 alkylO-2 R-C2Rxa a1kyO-cHCH-CH2.CO2X jH2: CH2 OH CE Z - l'acide ID3 iD3 ID3 alkylO-P-CH2 -CH-CH -CO H j 2= 2- 2 ?H2 OH ICH2 O A le sel dibasixue ID' ID4 RxaO-P-CH2 -HCH-C2-CO2Rx H2 OH CH2 Z et le diacide correspondant ID. Si l'on se réfère maintenant à la séquence de réactions B, on peut préparer des composés de formule I, dans laquelle le groupe de liaison X entre l'atome de phosphore et l'ancre hydrophobe Z est (trans)-CH=CH-, en traitant un mélange de l'acétylène X et de n-C4H9SnH avec un promoteur radicalaire, tel l'azobisisobutyronitrile (AIBN), le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de benzoyle et analogues, et en chauffant la solution obtenue à une température comprise entre environ 100 et environ 140 C, sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, pour former le vinylstannane XV Sn(n-C4H)3 XV CH CH Z Le vinylstannane XV, dissous dans un solvant organique, par exemple l'éther éthylique, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, est traité à l'iode et agité sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, pour former l'iodure de vinyle XVI XVI CH CH Z z Une solution refroidie de l'iodure de vinyle XVI (-78 à -40 C) dans un solvant organique sec, tel le tétrahydrofuranne ou l'éther éthylique, est traitée par un agent de métallation, tel le N-butyllithium, dans un solvant organique inerte tel l'hexane, et le mélange est refroidi à une température de -78 à -40 C sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon. L'anion est ajouté à une solution refroidie (-78 à -40"C) du phosphonochloru- rate VII, selon un rapport en moles, entre le composé XVI et le composé VII, compris entre environ 1:1 et environ 2:1, et de préférence entre environ 1:1 et environ 1,5:1, dans un solvant organique inerte sec tel le tétrahydro- furanne ou l'éther éthylique, pour former le silyléther XVII O XVII alkylO- -CH2-H-CH2-CO2 alkyl (trans) CH -C(CH CH C6H5 C6H5 (un nouvel intermédiaire). Le silyléther XVII est soumis à un clivage du silyléther par traitement d'une solution du composé XVII dans un solvant organique inerte, tel le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile, avec de l'acide acétique glacial et une solution de (n-C4H9)4NF dans un solvant organique tel le tétrahydrofuranne, pour former l'hydroxy diester IC1 sl 2 615 c alkylO-PC2-c2 alkyl H2 CI-H CH2- (trans) CH OH CH z Le diester IC1 peut être ensuite hydrolysé comme décrit ci-dessus, pour former le sel basique IC2, IC2 alkylO-P-CH2-CH- CH2C02Rxa (trans) CH OH CH l'acide IC3 I3 akl-i I C3 alkylO-_CH2-_CH-CH2- CO2H CH OH CH W z le sel basique IC4 O C4 R 2xai 2 xa IC4 R O-P-CH2-CH-CH -CO R -CH OH CH I z et le diacide correspondant IC O I IC HO-P-CH -CH-CH -CO H 2 - 2 2 CH OH /C HC 2615516 Dans un autre procédé, tel que représenté par la séquence de réactions "C", on peut préparer les composés de formule I, dans laquelle le groupe de liaison X entre l'atome de phosphore et l'ancre hydrophobe Z est (trans)-CH=CH-, en soumettant l'aldéhyde VIII CHO VIII Z à une réaction de condensation avec une solution refroidie (-90 à 0 C) de méthylphosphonate de dialkyle et de butyl- lithium (LiCH2PO(alkyl)2) en présence d'un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther éthylique, pour former le j3hydroxyphosphonate XX tI P(Oalkyl) 2 XX HO-CH-CH2 Puis on traite le j-hydroxyphosphonate XX avec de l'acide p-toluène 'sulfonique en présence de benzène ou de toluène, tout en chauffant à une température comprise entre environ 50 et environ 120 C, de préférence au reflux, pour éliminer l'eau et former la trans-oléfine XXI O0 I P(Oalkyl) 2 XXI (trans) CH CH z Z laquelle est hydrolysée par traitement par un hydroxyde de métal alcalin en solution aqueuse, tel le LiOH, en présence de dioxanne ou d'un autre solvant organique inerte, puis avec un acide tel l'acide chlorhydrique, pour former l'ester de monoacide XXII o0 l alkylO-P-OH XXII (trans) CH // CH Z ' On traite par de la triméthylsilyldiéthylamine une solution de l'ester de monoacide XXII dans du chlorure de méthylène sec. On évapore le mélange, et l'huile obtenue est reprise dans du chlorure de méthylène sec refroidi à 0 C, et traitée par du chlorure d'oxalyle et une quantité catalytique de diméthylformamide, sous une atmosphère inerte, par exemple -d'argon, pour former le phosphono- chloridate XXIII t' alkylO-P-Cl XXIII (trans) CH CH On condense le phosphonochloridate XXIII avec un dianion acétoacétate d'alkyle, tel le dianion acétoacétate de méthyle, en présence d'un solvant organique inerte tel le tétrahydrofuranne, à une température réduite, de -90 à -40 C, en utilisant un rapport en moles entre le phosphonochloridate et le dianion compris entre environ 1:1 et environ 0, 75:1, pour former le cétophosphate XXIV O O XXIV alkylO-P-CHz -C-CH2 -CO alkyle (trans) CH CH z (un nouvel intermédiaire) que l'on réduit par traitement avec un agent réducteur tel le borohydrure de sodium en présence d'un alcanol tel l'éthanol, pour former le phosphinate IC1 IC1 alkylO-P-CH2 -CH-CH2 -CO2 alkyle (trans)/CH OH CH On peut ensuite hydrolyser le diester IC1 comme décrit ci-dessus, pour former le sel basique!C2, O II IC2 alkylO-P-CH2 -CH-CH CO2 Rxa ! 3 (trans) CH OH CH Z l'acide IC3 -rIC3 1C3 alkylO-P-CH2-CH-CH2-CO2H I (trans) CH OH CH Z z t le sel basique IC4 O il IC4 Rx a O-P-CH -CH-CH2-CO2Rxa (trans) CH OH CH z et le diacide correspondant IC. Par référence à la séquence de réactions D, on peut préparer des composés de formule I dans laquelle X est -(CH2)a-, et a vaut 1, 2 ou 3, c'est-àdire -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2H2-, en partant de l'aldéhyde VIII, lequel est converti en l'halogénure VIIIa par des techniques classiques. Par exemple, l'aldéhyde VIII peut être réduit avec du NaBH4 en présence d'éthanol et d'éther, pour former l'alcool correspondant Villa C H2OH z lequel est traité par du chlorure de mésyle en présence d'une base organique, telle la triéthylamine, et d'un solvant tel le chlorure de méthylène, pour former le chlorure XV (a=l). Le chlorure XV est soumis à une réaction de condensation, au cours de laquelle on traite le composé XV avec le phosphite III en utilisant un rapport en moles entre les composés III et XXV compris entre environ 1:1 et environ 10:l, et à une température comprise entre environ et environ 150 C, pour former le diester phosphonate XXVTI. Une solution du diester phosphonate XXVI dans un solvant, tel le dioxanne, est traitée par une base forte, telle un hydroxyde de métal alcalin, par exemple LiOH, pour former le monoester correspondant, lequel est traité par du chlorure d'oxalyle en présence d'un solvant organique inerte, tel le diméthylformamide, pour former le phosphonochloridate correspondant XXVII. Le composé XXVII est condensé avec un dianion acétoacétate d'alkyle, tel le dianion acétoacétate de méthyle, en présence d'un solvant organique tel le tétrahydrofuranne, à des températures réduites, d'environ -90 à environ -40 C, en utilisant.un rapport en moles entre le phosphonochloridate XXVII et le dianion compris entre environ 1:1 et 0, 75:1, pour former le cétophosphinate XXVII, lequel est un nouvel intermédiaire. Puis le cétophosphinate XXVII peut être réduit en le phosphinate correspondant ID1, IE1 et IF', lequel peut être hydrolysé pour former les diacides correspondants ID, IE et IF, en faisant appel à des techniques telles que décrites à propos de la séquence de réactions C. Par référence à la séquence de réactions E, on peut préparer des composés de formule I, dans laquelle X est -CH2O-, en partant de l'aldéhyde VIII, lequel est soumis à une oxydation de Baeyer-Villiger, par réaction du compose VIII sur l'acide méta-chloroperbenzoique (MCPBA) en présence d'un solvant organique inerte, tel le chlorure de méthylène, puis sur une base forte, telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple KOH ou NaOH, et d'un solvant tel le tétrahydrofuranne, pour former l'alcool correspon- dant XXIX. On alkyle l'alcool XXIX en traitant le compose XXIX avec de l'hydrure de sodium en présence d'un solvant organique inerte, tel le diméthylformamide, sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, et d'une solution d'un tosyloxyméthylphosphonate de dialkyle XXX, en utilisant un rapport en moles entre les composés XXX et XXIX compris entre environ 1:1 et environ 3:1, pour former l'ester dialkylique correspondant XXXI. Le reste de la synthèse, décrite dans la séquence de réactions E, et qui forme le monoester XXXII, le chlorure XXXIII, le cétophosphinate XXXIV (un nouvel intermédiaire), le diester IG1 et le diacide IG, est analogue a ce qui est dit ci-dessus à propos de la séquence de réactions D. - La matière de départ acétylène X peut être préparée à partir de l'aldéhyde correspondant VIII VIII CHO z Z en soumettant le composé VIII à une réaction de Wittig, par exemple en traitant une solution refroidie du compose VIII (-25 à 0 C) dans de la triphénylphosphine, et un solvant organique inerte tel le chlorure de méthylène, avec une solution de tétrabromométhane (CBr4) dans un solvant organique inerte tel le chlorure de méthylène, pour former le dibromure de vinyle IX IX CH=CBr On soumet le composé IX à une déshydrohalogénaticn, en le traitant avec du N-butyllithium dans un solvant organique inerte, tel. l'hexane, sous atmosphère inerte, pour donner le composé X. Ou bien encore, l'aldéhyde VIII peut être converti directement en l'acétylène X,par traitement avec du diazométhylphosphonate de diméthyle en présence de tert- butylate de potassium dans un solvant inerte tel le tétrahydrofuranne (-78 à 25 C) sous atmosphère inerte. On peut préparer la matière de départ iodure A en partant du bromure C OH I C Br-CH2-CH-CH2CO2alkyle (que l'on prépare en utilisant les techniques décrites dans Tetrahedron Lett. 26, 2951) 1985)), qui est dissous dans une solution dans du diméthyl- formamide (DMF) avec de l'imidazole et de la 4-diméthyl- amino-pyridine, et la solution obtenue est traitée avec du chlorure de tert-butyldiphényl-silyle, sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, pour former le sUlyléther D C6a C6 H5 oSi-C(CH3)3 D Br-CH2 -CHCH2CO2 alkyle Une solution du silyléther -D dans un solvant organique inerte, tel la méthyléthylcetone ou le DMF, est traitée par de l'iodure de sodium sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, pour former l'iodure A. Les composés aldéhydes de départ VIII, c'est-à-dire VIII CHO Z sont des composés connus. Les différents intermédiaires IV, V, VI, VII, XI, XII, XIII, XVII et XXIV entrent aussi dans le cadre de la présente invention. Ces nouveaux intermédiaires peuvent être représentés par les formules générales suivantes: XXXV O i" XXXV R -P- CH -CH-CH2-CO2alkyl R 3 3 Rb OSi-C(CH3)3 C6H5 C6H5 y compris tous leurs stéréoisomères, o R1 est un radical alcoxy ou hydroxy, et R1 est un radical alcoxy, hydroxy, C1, -CH2-Z, -CH2CH2CH2-Z, -CH2O-Z, -C-C-Z, -CH=CH-Z, -CH2CH2-Z, o Z est une ancre hydrophobe comme définie ci-dessus; à la condition que, quand R1 est un radical hydroxy, R1 soit de préférence un radical hydroxy ou- alcoxy; et O XXXVI XXXVI alkylO-P-CH2 -C-CH2 -CO2 alkyle X O Z z o Z est comme défini ci-dessus, y compris tous ses stéréoisomères. Les composés de l'invention peuvent être préparés sous forme de mélanges racémiques, et être ultérieurement dédoublés pour donner l'isomère S, qui est préféré. Cependant, les composés de l'invention peuvent être directement préparés sous la forme de leurs isomères S, comme décrit dans la présente invention et dans les exemples présentés ci-après. Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A (HMG-CoA)- réductase, et sont utiles pour inhiber la biosynthèse du cholestérol, comme il va être mis en évidence par les essais ci-après. 1) HMG-CoA-réductase de foie de rat On mesure l'activité de HMG-CoAréductase de foie du rat en utilisant une variante de la méthode décrite par Edwards (Edwards, P.A. et al., J. Lipid Res. 20:40, 1979). On utilise comme source d'enzyme des microsomes hépatiques de rats, et l'activité enzymatique est déterminée par une mesure de la conversion du substrat 14C-HMG-CoA en acide c-mévalonique. a. Préiparation des microsomes On prélève les foies de 2-4 rats Sprague Dawley, décapités, alimentés à la cholestyramine, et on les homogénéise dans un tampon phosphate A (phosphate de potassium, 0,04 M, pH 7,2; KC1, 0,05 M; saccharose, 0,1 M; EDTA, 0,03 M; aprotinine, 500 unités KIU/ml). L'homogénéisat est centrifugé à 16.000 g pendant 15 min. à 4 C. Le surnageant est prélevé, et recentrifugé dans les mêmes conditions, une deuxième fois. Le surnageant 16.000g est centrifugé à 100.000 g pendant 70 min. à 4'C. Le culot de microsomes est remis en suspension dans un volume minimal du tampon A (3-5 ml/foie), et homogénéisé dans un homogénéisateur verre/verre. On ajoute du dithiothréitol (10 mM), on prélève des parties aliquotes de la préparation, on lui fait subir une congélation rapide dans de l'acétone/neige carbonique, puis on la stocke à -80 C. L'activité spécifique de la première préparation microsomique était de 0, 68 nmole d'acide mévalonique/mg de protéines/min. 2 6'D 16 b) Analyse enzvmatiaue On analyse la réductase dans un volume de 0,25 ml, contenant les composants suivants, aux concentrations finales indiquées: 0,04 M Phosphate de potassium, pH 7,0 0,05 M KC1 0,10 M Saccharose 0,03 M EDTA 0,01 M Dithiothréitol 3,5 mM NaCl 1 % Diméthylsulfoxyde -200 pg Protéine microsomique pm 14C-[DL]HMG-CoA (0,05 pCi, 30-60 mCi/mmole) 2,7 mM NADPH (nicotinamide-adénine-dinucléotide- phosphate) Les mélanges réactionnels sont incubes à 37 C. Dans les conditions décrites, l'activité de l'enzyme augmente linéairement jusqu'à 300 jg de protéine microsomique par mélange réactionnel, et elle est linéaire par rapport au temps d'incubation, jusqu'à 30 min. Le temps d'incubation étalon choisi pour les études sur médicaments est de min., ce qui donne un taux de conyersion de 12-15 % du substrat HMG-CoA en le produit acide mévalonique. Le substrat [DL-]HMG-CoA est utilisé à 100 DM, soit deux fois la concentration nécessaire à la saturation de l'enzyme dans les conditions décrites. Le NADPH est utilisé en excès, à une concentration 2,7 fois plus élevée que la concentration requise pour obtenir une vitesse maximale de l'enzyme. Les analyses étalonnées, servant à l'évaluation des inhibiteurs, sont réalisées selon le mode opératoire suivant. On incube l'enzyme microsomique en présence de NADPH à 37'C pendant 15 min. On ajoute le véhicule DMSO, avec ou sans le composé d'essai, puis on incube encore le mélange pendant 15 min. à 37 C. L'analyse enzymatique est déclenchée par addition du substrat 14 C-HMGCoA. Au bout de 20 min. d'incubation à 37 C, on arrête la réaction par addition de 25 pi1 de KOH à 33 %. On ajoute de l'acide 2615 16 3H-mévalonique (0,05 jiCi), et on laisse le mélange réac- tionnel reposer à la température ambiante pendant 30 min. On ajoute 50 pil de HC1 5N pour lactoniser l'acide mévalonique. On ajoute du bleu de bromophénol eh tant qu'indicateur de pH, pour surveiller la chute appropriée du pH. On laisse la lactonisation se poursuivre pendant min. à la température ambiante. Les mélanges réaction- nels sont centrifugés pendant 15 min. à 2800 t/ min. Les surnageants sont déposés sur 2 g d'une résine échangeuse d'anions AG l-X8 (Biorad, forme formiate), versés dans des colonnes de verre de 0,7 cm (diamètre intérieur), l'élution étant effectuée avec 2,0 ml de H20. On jette les premiers 0,5 ml, et les 1,5 ml suivants sont recueillis, et font l'objet d'un comptage du tritium et du carbone 14 dans 10,0 ml d'un fluide à scintillation opti-fluor. Les résultats sont calculés en nmoles d'acide mévalonique produites en 20 min., et ils sont corrigés à 100 % de récupération du tritium. Les effets médicamenteux sont exprimés en I50 (concentration de médicament conduisant à une inhibition de 50 % de l'activité enzymatique), que l'on obtient à partir des réponses à une dose composite, avec l'intervalle de confiance de 95 % indiqué. La conversion des médicaments sous forme lactone en leurs sels de sodium est réalisée par solubilisation de la lactone dans du DMSO, addition d'un excès 10 lois molaire de NaOH, le mélange pouvant ensuite reposer à la température ambiante pendant 15 min. Puis le mélange est partiellement neutralisé (pH 7,5-8,0) à l'aide de HCl IN et dilué dans le mélange réactionnel enzymatique. 2) Synthèse du cholestérol dans les hépatocytes de rats fraîchement isolés On a évalué l'aptitude des composés présentant une activité en tant qu'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase à inhiber l'incorporation du 14C-acétate dans le cholestérol des suspensions d'hepatocytes de rats fraichement isolés, par l'utilisation de méthodes initialement décrites par Capuzzi et al. (Capuzzi, D.M. et Margolis, S., Lipids, 6: 602, 1971). a. Isolation des hénatocvtes de rats Des rats Sprague Dawley (180-220 g) sont anesthésiés au Nembutol (50 mg/kg). On ouvre l'abdomen, et on ligature la première branche de la veine porte. On injecte directement de l'heparine (100-200 unités) dans la veine cave abdominale. On place une suture de fermeture unique dans la section distale de la veine porte, et on canule la veine porte entre la suture et la première ramification. Le foie est perfusé à un débit de 20 ml/min. avec un tampon A oxygéné préchauffé à 37 C (HBSS sans calcium ou magnésium contenant 0,5 mmole EDTA), après avoir sectionné la veine cave pour permettre une évacuation de l'effluent. On procède en outre à une perfusion du foie avec 200 ml du tampon B préchauffé (HBSS contenant 0,05 % de collagénase bactérienne). Après perfusion au tampon B, le foie est excisé et décapsulé dans 60 ml de milieu de Waymouth, les cellules libres pouvant alors se disperser dans le milieu. Les hépatocytes sont isolés par centrifugation à faible vitesse pendant 3 min. à 50 g à la température ambiante. Le culot d'hépatocytes est lavé une fois avec le milieu de Waymouth, compté, puis fait l'objet d'une analyse de viabilité par exclusion au bleu trypan. Ces suspensions cellulaires, enrichies en hépatocytes, présentent habituellement une viabilité de 70 à 90 %. b) Incorporation de 1L4-C-acétate dans le cholestérol Les hépatocytes sont remis en suspension, à raison de 5x106 cellules par 2,0 ml, dans le milieu d'incubation (IM) [0,02 M tris-HCl (pH 7,4), 0,1 M KCl, 3,3 mM citrate de sodium, 6,7 mM nicotinamide, 0,23 mM NADP, 1,7 mM glucose-6-phosphate]. Les composés d'essai sont dissous d'une manière systématique dans du DMSO ou du DMSO:H2O (1:3), et ajoutés au milieu IM. La concentration finale du DMSO dans le milieu IM est la synthèse du cholestérol. On déclenche l'incubation par addition de 14C-acétate (58 mCi/mmole, 2 pCi/ml), et în plaçant les suspensions cellulaires (2,0 m') dans des boites de 62 21556 culture tissulaire de 35 mm à 37 C pendant 2,0 heures. Après incubation, les suspensions cellulaires sont transférées dans des tubes de centrifugeuse en verre, et centrifugées à 50 g pendant 3 min. à la température ambiante. Les culots cellulaires sont remis en suspension et lysés dans 1,0 ml de H20, puis placés dans un bain de glace. Les lipides sont extraits essentiellement comme décrits par Bligh, E.G. et W. J. Dyer, Can. J. Biochem. and Physiol., 37:911, 1959. La phase organique inférieure est éliminée et séchée sous un courant d'azote, et le résidu est remis en suspension dans 100 il d'un mélange 2:1 de chloroforme et de méthanol. La totalité de l'échantillon est appliquée sur des plaques de gel de silice (LK6D) pour chromatographie sur couche mince, et développée dans un mélange 75:25:1 d'hexane:éther éthylique:acétate d'éthyle. La détection et le comptage s'effectuent à l'aide d'un système automatique BioScan. Le radiomarquage, dans le pic cholestérol (RF 0,28) est déterminé et exprimé par le nombre total de comptes par pic, et en pourcentage de la radioactivité de l'extrait lipidique total. Les pics cholestérol des cultures témoins contiennent habituel- lement de 800 à 1000 cpm, et comptent pour 9 à 20 % de la radioactivité présente dans l'extrait lipidique total; ces résultats sont compatibles avec ceux de Capuzzi et al., qui indiquent 9 % de la radioactivité extraite dans le cholestérol. Les effets du médicament (% d'inhibition de la synthèse du cholestérol) sont déterminés par comparaison du pourcentage de radioactivité dans le cholestérol, pour les cultures témoins et les cultures traitées par le médicament. On construit des courbes dose/réponse à partir de données composites provenant d'au moins deux études, et les résultats sont exprimés par la I50 avec un intervalle de confiance de 95 %. 3) Synthèse du cholestérol dans les fibroblastes de peau humaine La sélectivité du composé, qui favoriserait une meilleure activité inhibitrice dans le tissu hépatique, devrait être une caractéristique d'un inhibiteur de la synthèse du cholestérol. En conséquence, outre l'évaluation des inhibiteurs -de la synthèse du cholestérol dans les hépatocytes, ces composés font aussi l'objet d'essais, portant sur leur activité en tant qu'inhibiteurs de la synthèse du cholestérol dans les fibroblastes en culture. a) Cultures de fibroblastes de peau humaine On cultive des fibroblastes de peau humaine (passages 7-27) sur un milieu essentiel minimal de Eagles (EM) contenant 10 % de sérum de foetus de veau. Pour chaque expérience, les cultures mères sont trypsonisées pour disperser la monocouche cellulaire, comptées et placées dans des réservoirs de 35 ml pour cultures cellulaires (5x105 cellules/2,0 ml). Les cultures sont incubées pendant 18 heures à 37 C dans l'air ambiant humidifié à 95 % et contenant 5 % de CO2. On induit les enzymes de la biosynthèse du cholestérol en éliminant le milieu contenant le sérum, en lavant les monocouches cellulaires et en ajoutant 1,0 ml du milieu EM contenant 1,0 % d'albumine de sérum de boeuf exempt d'acides gras, et on incube les cultures pendant encore 24 heures. b) Incorporation du 14C-acétate dans le cholestérol Les cultures de fibroblastes induites sont lavées au milieu essentiel minimal de Earle EMEM100. Les composés d'essai sont dissous dans du DMSO ou du DMSO:EM (1:3) (concentration finale du DMSO dans les cultures cellulaires inférieure ou égale à 1,0-%), ajoutés. aux cultures, et les cultures sont préincubées pendant 30 min. à 37 C dans de l'air ambiant humidifié à 95 % et contenant % de CO2. Après préincubation avec les médicaments, on ajoute du [1-14 C]acétate de sodium (2,0 pCi/ml, 58 mCi/ mmole), et les cultures sont réincubées pendant 4 heures. Après incubation, on élimine le milieu de culture et on transfère par raclage la monocouche cellulaire (200 pg de protéine cellulaire par culture) dans 1,0 ml de H2O. Les lipides se trouvant dans la suspension cellulaire lysée 6 4 2615516 64 Ov o sont extraits dans du chloroforme:méthanol, comme décrit à propos des suspensions d'hepatocytes. La phase organique est séchée sous azote, et le résidu est remis en suspension dans du chloroforme:méthanol (2:1) (100 pi), et la totalité de l'échantillon est appliquée sur des plaques de gel de silice (LK6D) pour chromatographie sur couche mince, et analysée comme décrit à propos des hépatocytes. On détermine l'inhibition de -la synthèse du cholestérol en comparant la radioactivité dans le pic cholestérol, dans les cultures témoins et les cultures traitées par le médicament (en %). Les résultats sont exprimés par la I501 et dérivent des courbes composites dose/réponse provenant d'au moins deux expériences. On calcule aussi, à partir des courbes composites dose/réponse, un intervalle de confiance à 95 % pour la I50. Un autre objet de la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant au moins l'un des composés de formule I, en association avec un excipient ou diluant pharmaceutique. La composition pharmaceutique peut être formulée à l'aide d'excipients ou diluants solides ou liquides classiques, et d'additifs pharmaceutiques d'un type approprié au mode d'administration souhaité. Les composés peuvent être administrés par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, de gélules, de granulés ou de poudres, ou encore ils peuvent être administrés par voie parentérale sous la forme de préparations injec- tables, ces formes posologiques contenant de 1 à 2000 mg de principe actif par dose, pour utilisation dans le traitement. La dose à administrer dépend de la dose unitaire, des symptômes, ainsi que de l'âge et du poids corporel du patient. Les composés de formule I peuvent être administrés d'une manière analogue à celle de composés connus, dont l'utilisation est proposée pour inhiber la biosynthèse du cholestérol, comme la lovastatine, chez les espèces mammifères comme l'homme, le chien, le chat et analogues. Ainsi, les composés de l'invention peuvent être 2 J 615516 administrés en une quantité comprise entre environ 4 et 2000 mg en dose unique, ou sous la forme de doses individuelles, 1 à 4 fois par jour, de préférence de 4 à mg en doses scindées de 1 à 100 mg, de préférence de 0, 5 à 50 mg 2 à 4 fois par jour, ou sous une forme retard. Les exemples ciaprès représentent des modes de réalisation préférés de la présente invention. Sauf mention contraire, toutes les températures sont en degrés Celsius. La chromatographie éclair a été réalisée sur du gel de silice Merck 60 ou Whatmann LPS-1. La chromatographie en phase inversée a été réalisée sur une résine de gel CHP-20 MCI, fournie par Mitsubishi, Ltd. Quand elles sont utilisées dans les exemples ci-après, les abréviations "Et2 O", "EtOAc", "MeOH" et "EtOH" représentent respectivement l'éther éthylique, l'acétate d'éthyle, le méthanol et l'éthanol. Exemple 1 Ester méthvlique de l'acide (S)-4-rr2-(4'-fluoro- 3,3',5-triméthvrl,l'-biphénvl -2-ylléthyllméthoxvphos- pDhinvi -3-hydroxvbutanoicue A. N-(2 4-Diméthylbenzylidène)benzène-amine Réf. Merck brevet U.S. N 4.375.475, p. 39 On a chauffé au reflux pendant 3,0 heures sous atmosphère d'argon, dans un ballon équipé d'un appareil Dean-Stark, une solution de 2,4-diméthylbenzaldéhyde fraîchement distillé (Aldrich, 6,97 ml, 50 mmoles) et d'aniline distillée (Aldridh, 4,56 ml, 50 mmoles) dans du toluène sec (80,0 ml). Le mélange a été refroidi, puis évaporé sous vide pour donner une huile jaune. L'huile brute a été purifiée par distillation de Kugelrohr (0,5 mm Hg, 160-180 C) pour donner 8,172 g (78,1 %) de la benzène- imine du titre, recherchée, sous la forme d'une huile jaune clair, qui a cristallisé au repos pour donner un solide à bas point de fusion. CCM (4:1) Hex-acétone, Rf = 0,67 et 0,77 (isomères géométriques), U.V. et 12. B. N H3C P d- O3 CE3 2 Réf. Merck, brevet U.S. n 4.375.475, p. 39. On a traité avec de l'acétate de palladium (II) (6,44 g, 28,7 mmoles) un mélange de la benzèneimine A (6,0 g, 28,7 mmoles) dans du HOAC glacial (144 ml), et la solution homogène rouge limpide a été chauffée au reflux sous argon pendant 1-heure. Le mélange trouble obtenu a été filtré à chaud à travers un lit garni de 12,7 mm de Celite, dans 900 ml de H20. Le solide précipité, orangé, a été recueilli par filtration et séché sous vide à 65 C sur du P205 pendant 16 heures pour donner 10,6 g (85,5 %) du complexe de palladium de l'intitulé, sous la forme d'un solide orangé, p. f. = 194-196 C (p.f. tiré de la littérature pour un échantillon analytique recristallisé: 203-205 C). C. 4'-Fluoro-3.3',5-triméthylrl.1'-biphénvl]-2-car- boxaldéhyde (1) Bromor4-fluoro-3-méthylphényllmacnésium Réf. Merck, brevet U.S. n 4.375.475, p. 37 et 38. On a préparé le réactif de Grignard C(1) de l'intitulé en ajoutant du 5bromo-2-fluorotoluène (22,5 g, 60,9 mmoles; Fairfield Chemical Co.), goutte à goutte et a 3O0 un débit suffisant pour maintenir la réaction au reflux, a des tournures de magnésium sous agitation (1,35 g, ,4 mmoles, 8, 0 éq.) dans du Et20 sec (70,0 ml). La réaction a été déclenchee dans un dispositif à ultrasons. Après achèvement de l'addition du bromure, le mélange a été agité pendant 1 heure sous atmosphère d'argon à la température ambiante, chauffé au reflux pendant 15 min., puis on l'a laissé reposer à la température ambiante. (2) 4'-Fluoro-3,3',5-triméthylrl,l'-bilphényll-2-car- boxaldéhyde Dans un deuxième ballon, on a agité à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 30 min., un mélange du complexe de dipalladium de la partie B (3,0 g, 6,92 mmoles) et de triphénylphosphine (14,52 g, 55,4 mmoles, 8,0 éq.) dans du benzène sec (100 ml). Puis on a ajoute à cette solution, en une portion, au moyen d'une canule, le réactif de.Grignard C(1), fraichement préparé et filtré sur un tampon de laine de verre, et le mélange a été agité pendant 1,5 heure à la température ambiante sbus atmosphère d'argon. On a ajouté du HCl 6,ON (35 ml), et le mélange a été agité pendant encore 1 heure à la température ambiante, puis filtré sur un filtre de Celite garni (lit de 12,7 mm). Le filtrat a été extrait par du Et2O (250 ml), l'extrait a été lavé à la saumure (2 x ml), séché sur du MgSO4 anhydre et évaporé sous vide pour donner 13,35 g d'une huile orangée visqueuse, qui a cristallisé au repos. Le solide orangé brut a été purifié par chromatographie éclair sur du gel de silice (700 g), l'élution utilisant de l'hexane, puis un mélange 95:5 d'hexane et de Et2O. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour donner 1,507 g (89,9 %) de l'aldéhyde de l'intitulé, sous la forme d'un solide jaune clair, p.f. 72-75 C (la littérature donne un p. f. de 73-75 C). CCM: (95:5) Hex-Et20, Rf = 0,40, UT.V. et PMA. D. 2-(2,2-Dibromoéthényl)-4'-fluoro-3,3',5-triméthyl- rl,l1-biphényll On a traité goutte à goutte par une solution de CBr4 (497 g, 1,5 mmole, 1,5 éq.) dans du CH2Cl2 (5,0 ml) sur une période de 5 min., une solution refroidie (-10 C, sel/bain de glace) du biphénylaldehyde C (242 mg, 1,0 mmole) et de triphénylphosphine (787 mg, 3,0 mmoles, 3,0 éq.) dans du CH2Cl2 sec (10 ml). Au bout de 30 min. à 0 C, le solution rouge orangé a été partagée entre du CH2C12 et du NaHCO3 saturé. La phase organique a été lavée par du NaHCO3 saturé et une saumure, puis séchée sur du Na2 S04 anhydre et évaporée pour donner 1,478 g d'un solide brun clair. Le solide brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (50:1), en éluant avec un mélange 9:1 d'hexane et de CH2C12. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour donner 392 mg (99 %) du dibromure de vinyle de l'intitulé, sous la forme d'une huile jaune pâle. CCM (95:5) Hex-EtOAc, Rf = 0,51, U.V. et PMA. E. 2-Ethvnyl-4'-fluoro-3,3' 5-triméthvlrl,l'-biphényll On a traité goutte à goutte, à l'aide d'une seringue, avec une solution 1,6 M de n-BuLi dans des hexanes (1,06 ml, 1,7 mmole, 2,0 éq.) une solution à -78 C (neige carbonique/acétone) du dibromure de vinyle D (336 mg, 0,844 mmole) dans du THF sec (5 ml), et l'on a agité le mélange à -78 C sous atmosphère d'argon pendant 1 heure. Pendant l'addition du n-BuLi, on a observé des changements de couleur, passant de l'état incolore au aune profond, au jaune pâle et au bleu pourpre profond. Le mélange a été bloqué à -78 C par addition goutte à goutte de NH4Cl saturé (4 ml), on l'a laissé s'échauffer à la température ambiante, extrait à l'aide de Et20, puis la couche éthérée a été lavée à la saumure, séchée sur du MgSO4 anhydre et évaporée pour donner 191 mg d'une huile verte. L'huile brute a été purifiée par chromatographie éclair sur du gel de silice LPS-1 (60:1), en éluant à l'aide d'hexanes. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour donner 185 mg (92 %) de l'acétylène de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore, qui finalement a viré au bleu profond au repos à -20 C sous atmosphère d'argon. CCM hexane, Rf = 0,18, U.V. et PMA. F. Ester méthvliaue de l'acide (S)-3-[r(l,l-di- méthvléthvl)diphénvlsilylloxyl-4-(chlorométhoxyvphosphinyl) -butanoicque (1) Ester méthylique de l'acide (S)-4-bromo-3- hydroxybutanoique (l)(a) Sel de calcium de l'acide rR-(RLRL)1-2,3,4- trihvdrcxybutanciaue hvdraté 2615 5 1 6 Réf. Carbohydrate Research 72, pp. 301-304 (1979) On a ajouté du carbonate de calcium (50 g) à une solution d'acide D-isoascorbique (44,0 g, 250 mmoles) dans du;O (625 ml), la suspension a été refroidie à 0 C (bain de glace) et traitée par portions avec du H202 à 30 % (100 ml). Le mélange a été agité à 30-40 C (bain d'huile) pendant 30 min. On a ajouté 10 g de Darco, et la suspension noire a été chauffée sur un bain de vapeur jusqu'à arrêt du dégagement de 02. La suspension a été filtrée sur Celite, évaporée sous vide (température du bain 40 C). Le résidu a été repris dans 50 ml de H20, chauffé sur un bain d'huile, et on a ajouté du CH3 OH jusqu'à ce que la solution devienne trouble. Le solide précipité gommeux a été recueilli par filtration et séché à l'air pour donner 30, 836 g (75,2 %) du sel de calcium recherché, sous la forme d'un solide blanc pulvérulent. CCM (7:2:1) iPrOH-NH4OH-H2O, Rf = 0,19, PMA. (1) (b) Ester méthvliaue de l'acide rs- (R--_ S) -2,4- dibromo-3-hydroxybutanoiaue Réf. Bock et ai., Acta Scandinavica (B) 37, pp. 341- 344 (1983). On a dissous 30 g du sel de calcium (1) (a) dans du HBr à 30-32 % dans 210 ml d'acide acétique, et on a agité à la température ambiante pendant 24 heures. Puis on a ajouté 990 ml de méthanol à la solution brune, et on a agité jusqu'au lendemain. Le mélange a été évaporé pour donner une huile orangée, repris dans 75 ml de CH3 OH, chauffé au reflux pendant 2,0 heures et évaporé. Le résidu a été partagé entre 100 ml de EtOAC et du H20, la phase organique a été lavée 2 fois avec H2 O et une saumure, puis séchée sur du Na2 S04 anhydre et évaporée pour donner 22,83 g (90,5 %) du dibromure brut, sous la forme d'une huile orangée claire. CCM (1:1) EtOACHex, Rf = 0,69, UV et PMA. (1) (c) Ester méthvlivue de ('et e hydroxybutanoique Réf. comme pour la preparatiîn d: -cmposé (1) (b). On a traité avec 1,30 g de Pd a 5,'/ une solution, 2615516 purgée à l'argon, de 20,80 g (75,4 mmoles) du dibromure et de 21,0 g de NaOAC anhydre dans 370 ml de EtOAC et 37 ml de HOAC glacial, et la suspension noire a été agitée sous une pression d'hydrogène de 1 atmosphère, tout en surveillant l'absorption de l'hydrogène. Au bout de 2, 0 heures, l'absorption du H2 était terminée, le mélange a été filtré sur Celite, le filtrat a été lavé à l'aide de NaHCO3 saturé et de saumure, puis séché sur du MgSO4 anhydre et évaporé pour donner le dibromoester brut sous la forme d'une huile brune. L'huile brute a été combinée à un autre lot (obtenu à partir de 36,77 g dudit bromure), et distillé sous vide pour donner 25,77 g (61,3%) du bromoester de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore, PE = 79-80'C (1,0 mm Hg). CCM (1:1) EtOACHex, Rf = 0,44, PMA. Analyse: calculé pour C5 H903Br: C, 30,48; H, 4,60; Br, 40,56 Trouvé: C, 29,76; H, 4,50; Br, 39,86. (2) Ester méthvlique de l'acide (S)-4-bromo-3-rrC(l. l-diméthyléthyl diphénylsilvl oxylbutanoicue On a traité avec 5,84 ml (1, 1 éq.) de chlorure de tert-butyldiphénylsilyle une solution de 4,0 g (20, 4 mmoles) de la bromhydrine F(1), de 6,94 g (5,0 éq.) d'imidazole, et de 12 mg (0,005 éq.) de 4-diméthylamino- pyridine dans 40 ml de DMF sec, et le mélange homogène a été agité jusqu'au lendemain sous atmosphère d'argon à la température ambiante. Le mélange a été partagé entre du KHS04 à 5 % et du EtOAC, la phase cranique a été lavée avec H20 et une saumure, séchée sur du Na2 S04 anhydre et évaporée pour donner 9,32 g (100 %) de silyléther brut, sous la forme d'une huile visqueuse incolore. CCM (3:1) Hex-EtOAC, Rf silyléther = 0,75, U.V. et PSA. (3) Ester méthvliaue de l'acide (S)-4-iodo-3-[rr(1.1- diméthyléthyl)diphénylsilyvll oxvibutrom me On a traité avec 15,06 g (100, S mmoles, 5,0 ég.) d'iodure de sodium, une solution de 9,32 g (201 mmoles) du bromure brut F(2) dans 60 ml de métlhy-thylcétone (séchée sur tamis moléculaire de 4 ÀA), et la suspension jaune a 71 2 2615516 été chauffée au reflux pendant 5,0 heures sous atmosphère d'argon. Lemélange a été refroidi, dilué à l'aide de EtOAC, puis filtré, le filtrat a été lavé par du NaHSO3 dilué (jusqu'à ce qu'il devienne incolore) et de la saumure, puis séché sur du Na2 S04 anhydre et évaporé sous vide pour donner 10,17 g d'un huile jaune. L'huile jaune a été purifiée par chromatographie éclair sur 600 g de gel de silice, l'éluant étant un mélange 3:1 d'hexane-CH2Cl2. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour donner 7,691 g (74,2 %, rendement global pour les deux étapes) de l'iodure de l'intitulé, sous la forme d'une huile visqueuse, incolore et limpide (note: l'iodure produit donne des taches avec le bromure de départ). (4) Ester méthvliaue de l'acide (S)-4-(diéthoxphos- phinvl)-3-r(1,1 l-diméthyléthyl)diphénylsilylioxv]buta- * no aue On a chauffé à 155 C (bain d'huile) pendant 3,5 heures sous atmosphère d'argon, une solution de 7,691 g de l'iodure dans 20 ml de phosphite de triéthyle. Le mélange a été refroidi, et le phosphite en excès a été chassé par distillation sous vide (0,5 mm Hg, 75 C) pour laisser une huile jaune (8,0 g). L'huile brute a été purifiée par chromatographie éclair sur 400 g de gel de silice, en éluant avec un mélange 4:1 d'hexane-acétone. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 3,222 g (41,1 %) du phosphonate de l'intitulé sous la forme d'une huile visqueuse, incolore et limpide. CCM (1:1) Hex-acétone, Rf= 0, 51, U.V. et PMA. En outre, on a récupéré 2,519 g (rendement corrigé 61,1 %) de l'iodure de départ (3). (5) Ester méthylicue de l'acide (S)-3-rr(1,1-di- méthyl)diphénylsilyl]oxy]-4-phosDhonobutanoicque On a traité successivement par 5,31 ml (32,0 mmoles, 1,6 éq.) de bistriméthylsilyltrifluroacétamide (BSTFA) et 6,60 ml (50,0 mmoles, 2,5 éq.) de bromure de triméthyl- silyle (TMSBr) une solution de 9,85 g (20,0 mmoles) du phosphonate F(4) dans 20 ml de CH2Cl2 sec, et le mélange limpide a été agité jusqu'au lendemain sous atmosphère d'argon à la température ambiante. On a ajouté 80 ml de 72 2615516 KHSO4 à 5 %, et le mélange a été extrait à l'aide de EtOAc. La phase aqueuse a été saturée par du NaCl, et extraite de nouveau à l'aide de EtOAc. Les couches organiques combinées ont'été lavées à la saumure, séchées sur du Na2 S04 anhydre et évaporées sous vide pour donner l'acide phosphonique brut de l'intitulé sous la forme d'une huile visqueuse. CCM (7:2:1) iPrOH-NH40 OH-H20, Rf= 0,30, U.V. et PMA. (6) Ester méthvlique de l'acide (S)-3-rr(1,1-di- méthyléthyl)diphénylsilylloxyl-4-('hydroxvméthoxy- phosDhinvl)butanoigue Environ 20,0 mmoles de l'acide phosphonique brut F(5) dans 25 ml de pyridihe sèche, ont été traités avec 1,62 mi (40,0 mmoles, 2,0 éq.) de CH3OH séché sur tamis moléculaire de 3 A, et 4,54 g (22,0 mmoles, 1,10 éq.) de dicyclohexyl-carbodiimide (DCC), et la suspension blanche obtenue a été agitée sous atmosphère d'argon à la température ambiante jusqu'au lendemain. La pyridine a été éliminée sous vide, puis on l'a utilisée pour réaliser un azéotrope avec le benzène (2 x 15 ml). L'huile résiduelle a été dissoute dans du EtOAC, filtrée et lavée avec HCl 1,0 N et une saumure, séchée sur du Na2 SO4 anhydre et évaporéee sous vide pour donner 8,272 g de l'ester brut de l'intitulé sous la forme d'une huile contenant une faible quantité de dicyclohexylurée (DCU) précipitée. CCM (7:2:1) iPrOH-NH. -OH H20, Rf = 0,60, U.V. et PMA. (7) Ester méthyliaue de l'acide (S)-3-rr(l-diméthvl- éthvl)diphénvlsilvlloxv]-4-(chlorométhoxyphosphinyl)- butanoicue 6,595'g (environ 14,7 mmoles) de l'ester monométhy- lique de l'acide phosphonique brut F(6) ont été dissous dans 30 ml de CH2Cl2 sec, traités avec 5,60 ml (29,4 mmoles, 2,0 éq.) de triméthylsilyldiéthylamine distillée, et agités sous atmosphère d'argon à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange a été évaporé sous vide, chassé avec 1 x 30 ml de benzène et séché sous vide. L'huile visqueuse jaune clair a été dissoute dans 30 ml de CH2 C2 sec et deux gouttes de DMF (séche sur tamis 73 2615516 7 3 moléculaire de 4 A), la solution limpide a été refroidie à -10 C (sel/bain de glace) et traitée goutte à goutte, à l'aide d'une seringue, avec 1,41 ml (16,2 mmoles, 1,1 éq.) de chlorure d'oxalyle distillé. On a observé un fort dégagement gazeux, et la solution a pris une couleur jaune plus profond. On a agité le mélange sous atmosphère d'argon à -10 C pendant 15 min., puis on l'a laissé sous agitation à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange a été évaporé sous vide, chassé avec 1 x 30 ml de benzène et séché sous vide pour donner le phosphono- chloridate brut sous la forme d'une huile jaune. G. Ester méthvlicue de l'acide (S)-4-rr2,r4'-fluoro- 3,3',5-triméthvl r,1 '-biDhényll-2-vlléthynyllméthoxvDhos- rhinvll-3-t-butyldiDhénvlsilyloxvbutanolaue On a traité goutte à goutte avec une solution 1,5 M de n-BuLi dans des hexanes (7 ml, 11,2 mmoles, 1, 0 éq.) une solution à -78 C (CO2/acétone) de 2,678 g (11,2 mmoles) de l'acétylène E dans 20 ml de THF sec. Le mélange pourpre a. été agité sous atmosphère d'argon à -78 C pendant une heure, rapidement chauffe à 0 C, refroidi à -78 C, transféré à l'aide d'une canule dans un entonnoir pour addition, et ajouté goutte à goutte à une solution à -78 C (CO2/acétone) de 8,27 g (18,4 mmoles, 1,6 éq.) du phosphonochloridate F dans 20 ml de THF. Au bout d'une heure à -78 C, le mélange a été bloqué à l'aide de NH4Cl saturé; puis on l'a laissé remonter à la température ambiante, et extrait à l'aide de Et2 O. La couche éthérée a été lavée avec du NaHCO3 saturé et une saumure, puis séchée sur du MgSO4 anhydre et évaporée pour donner 11,705 g d'une huile brune. L'huile brute a été purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice, l'éluant étant un mélange 7:3 d'hexane et de EtOAc. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour donner 4,246 g (56 %) du phosphinate acetylénique de l'intitulé, sous la forme d'une huile brun clair. En outre, on a récupéré 457 mg (rendement corrigé 68 %) du biphényl- acetylène E. CCM (7:3) Hex-acétone, Rf = 0-,20, U.V. et PLA. :. Ester meuhv: Liue 'de 'S '-4-2--'-'.cr.- 2 2' 5-triméthvl I.! -bi hnv 2-v1 étàvl'metoxvhchcs- chi-v_ -3-t-_uteld _lhénvlsiloxvbucanoue Une solution purgée à l'argon, de 330 mg du phosphnate acétrlérniue G dans 5 mi de CH3OH a été tr--==e avec du Pd à io %/C (121 mg, 26 % en poids) et secouee sur un appareil Parr sous ur.e pressicn d'hydrcgene de 280 kPa (40 psi) pendant 30 heures. Le catalyseur a été ernlevé par filtration sur un filtre garni de Celite, et le f iltraz a été évaporé pour donner une huile jaune pâle. L'huile brute a été purifiée par chromatographie éclair sur du gel de silice, l'éeuanz étant un mélange 1:1 EtOAC- Hex. _es fracons d produit orn été évaporées pour dcnner 250 mg (75 %) du phospinkate saturé de l'intitulé, scus la forme d'une hu-le CCX (t4:) EtOAc-Kex, Rf = 0,33, UV et PMA. J. Ester méthvliaue de l'acide (S)-4-'r2-(4'-fluoro- 3,,5-triméthv!.,l',-biohénvij-2-vl'éthvlmé-thox-vhos- -nvli'-3-hvdroxvbutan.oicue Une solution de 330 mg (0,489 mmole) du silyléther'H daans 6 mil de THIF sec a été:raitee avec 115 p1 (1,96 mmcle, 4,0 éq.) de HOAc glacial, puis une solution de flucorure de tétrabutylammonium 1,0 M dans 1,47 mil (1,47 mmc'e, 3,0 éq.) de THF, et le mélange obtenu a été agité jusu'au lendemain à la température ambiante sous aomosphere d'argon. Le mélange a été dilué avec 10 mil d'eau glacée, et extrait deux fois avec EtOAc. La phase or-an-iue a été lavée avec du NaHCO sature et une saumure, puis séchee sur du Na2O5 anhydre et evaporée pcur donner 364 mg d'une huile jaune pâle. L'huile brute a été murifiée par chromatographie éclair sur gel de silice, l'éluan. étant un mélange (6:4) acétone-hexane. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 205 mg (96 %) de l'alcool libre souhaité de l'intitulé, sous I la forme d'une huile claire, qui a lentement cristallisé au repos. CC: (7:3) acetone-hexane, Rf = 0,28, UV et PMA. 26556 Exemnle 2 Sel de dilithium de l'acide (S)-4-rr2-r4'-fluoro-3, 3',5-triméthvll 1,'-biDhényl1-2-ylléthvllhydroxyphosphi- nyll-3-hydroxybutanoiaue Une solution de 187 mg (0,429 mmole) du diester de l'exemple 1 dans 5 ml de dioxanne a été traitée avec 1,29 ml (1,29 mmole, 3,0 éq.) d'une solution de LiOH, 1,ON, et le mélange a été chauffé à 55 C (bain d'huile) sous atmosphère d'argon pendant 2,5 heures. Le mélange a été refroidi, dilué à l'eau, filtré et évaporé sous vide. Le résidu a été dissous dans une quantité minimale de H2C et chromatographié sur une résine HP-20 (colonne diamètre mm, lit environ 15 cm), en éluant avec H20, puis un mélange 1:1 de CH3OH-H20. Les fractions recueillies ont été évaporées, dissoutes dans 50 ml de H20, filtrées et lyophilisées pour donner 175 mg (91 % par rapport au poids de l'hydrate) du sel de dilithium de l'intitulé, sous la forme d'un-solide blanc, électrostatique. CCM (8:1:1) CH2Cl2-CH3-OH-HOAc, Rf = 0,1, UV et PMA, et (7:2:1) iPrOH-NH4OH-H20, Rf = 0,45, UV et PMA. Microanalyse pour C2 1H2405 FPLi2 et 1,7 mole de H20 (masse moléculaire 450,90). Calculé: C, 55,93; H, 6,13; F, 4,21; P, 6,87 Trouvé: C, 55,91; H, 5,84; F, 3,92; P. 6,89. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 81,34 - 1,56 ppm (4H, multiplet) 2,22 - 2,31 ppm (2H, multiplet) 2,25 + 2,37 ppm (6H, deux singulets) 2,29 ppm (3H, doublet, H-F = 1,4 Hz) 2,75 ppm (2H, multiplet) 4,13 ppm (1H, multiplet) 6,73 - 7,10 ppm (5H, multiplet) Exemple 3 Ester méthylique de l'acide (S)-4-rr2-r4'-fluoro-3, 3',5-triméthvl [,1'-biphénvIl-2-vyléthynvllméthoxyphosphi- nvyl-3-hydroxybutanoiQue Un mélange de 455 mg (0,678 mmole) du silyléther G de l'exemple 1 et de 155 tl (2,71 mmoles, 4,0 éq.) d'acide acétique glacial dans 7 ml de THF sec a été traité avec 2,0 ml (2,0 mmoles, 3,0 éq. ) d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium 1,0 M dans du THF, et la solution obtenue a été agitée jusqu'au lendemain sous atmosphère d'argon à la température ambiante. Le mélange a été versé dans 10 ml d'eau glacée, et extrait deux fois avec EtOAc. La phase organique a été lavée avec du NaHCO3 saturé et une saumure, puis séchée sur du Na2 S04 anhydre et évaporée pour donner 498 mg d'une huile jaune. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange 3:2 d'hexane et d'acétone. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 217 mg (74 %) de l'alcool de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore. CCM (7:3) hexane-acétone, Rf = 0,10, UV et PMA. ExemDle 4 Sel de dilithium de l'acide (S)-4-rr2-r4'-fluoro-3, 3',5-triméthvlrl, l'-biphényll-2-ylléthynyllhydroxyphosphi- nyli-3-hydroxybutanoioue Un mélange de 203 mg (0,469 mmole) du diester de l'exemple 3 dans 6 ml de dioxanne a été traité avec 1,6 ml (1,6 mmole, 3, 5 éq.) de LiOH 1,0 N, et la solution a été chauffée à 55 C (bain d'huile) sous atmosphère d'argon pendant 30 minutes. Le mélange a été refroidi, dilué à l'eau, filtré, évaporé, repris dans 30 ml de H O et lyophilisé. Le lyophilisat blanc a Èté dissous dans une quantité minimale de H2O et chromatographié sur une résine HP-20 (colonne de diamètre 25 mm, lit de résine 10 cm), en éluant à l'eau puis par un mélange 50:50 H2:CH3OH. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées, et. le résidu a été repris dans 30 ml de H2O et lyophilisé pour donner 199 mg (97 % par rapport à l'hydrate, masse moléculaire 435,36), du sel de dilithium de l'intitulé, sous la forme d'un solide blanc. CCM (8:1:1) CH2Cl2-CH3OH-HOAc, Rf = 0,13, UV et PMA. Microanalyse pour C21H20OsFPLi2 + 1,06 mole de H2O (masse moléculaire 435, 36) Calculé: C, 57,93; H, 5,12; F, 4,36; P. 7,11 77 2615 Trouvé: C, 57,91; H, 4,89; F, 4,22; P,- 6,89 RMN-1H (400 MHz CD3OD): 8 1, 76-1,82 ppm (2H, multiplet) 2,32 (3H, doublet, JHF = 1,8 Hz) 2,34 (3H, singulet) 2,37 (1H, dd, J = 8,4 Hz) 2,41 (1H, dd, J = 4,1 Hz) 2,49 (3H, singulet) 4,27 (1H, multiplet) 6,98-7,37 (5H, m) Exemple 5 Ester méthyliaue de l'acide (SZ)-4-rr2-r4-fluoro- 3,3',5-triméthvl!,ll'-biDhénvll-2-vlléthényllméthox'nphos- phinvll-3-hydroxybutanoiaue A. Ester méthvliaue de l'acide (S,Z)-4-'-2-r4'- fluoro-3,3',5-triméthvlrl,l'-biphényl]-2-vlléthényil- méthoxyphosphinvl1-3-t-butvldiphénylsilyloxy-butanoicrue Une solution dégazée de 498 mg (0,742 mmole) du phbsphinate acétylénique G de l'exemple 1 dans 10 ml de CH3 OH a été traitée avec du Pd à 10 %/C (50 mg, . 10 % en poids), et la suspension noire a été agitée sous atmosphère d'hydrogène sous une pression de 1 atm. pendant 2 heures. Le catalyseur a été éliminé par filtration sur Celite, et le filtrat a été évaporé pour donner 500 mg d'une huile jaune. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange 3:2 d'hexane et de EtOAc. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour donner 498 mg (100 %) de l'oléfine recherchée, sous la forme d'une huile incolore, CCM (4:1) EtOAc-hexane, Rf diastéréo-isomères = 0,44 et 0,51, U.V. et PMA. B. Ester méthylique de l'acide (S.Z)-4-rr2-[4'- fluoro-3,3',5-triméthvlrl,l'-biphényll-2-yllèthényll- méthoxyphosphinyl1-3-hydroxybutanoiqcue Une solution de 498 mg (0,74 mmole) du silyléther A dans 6 ml de THF sec a été traitée avec 170 k1 (2, 96 mmoles, 4,0 éq.) d'acide acétique glacial, puis une 78 2615516 solution 1,0 M de fluorure de tétrabutylammonium dans du THF (2,2 ml, 2,2 mmoles, 3,0 éq.), et le mélange incolore et limpide a été agité à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 16 heures. Une CCM a indiqué qu'il restait une faible quantité de la matière de départ. On a ajouté une nouvelle quantité de 40 jl (1,0 éq.) de HOAc et de 0,74 ml (1, 0 éq.) de n-Bu4NF, et on a prolongé l'agitation pendant encore 6 heures. Le mélange a été dilué avec 10 ml d'eau glacée, et extrait à deux reprises avec EtOAc. Les extraits combinés ont été lavés avec du NaHCO3 saturé et une saumure, séchés sur du Na2 SO4 anhydre et évaporés pour donner 468 mg d'une huile jaune pâle. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange 7:3 d'hexane et d'acétone. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour donner 243 mg (76 %) de l'alcool de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore. CCM (7:3) hexane-acétone, Rf = 0,19, U.V. et PMA. Exemple 6 Sel de dilithium de l'acide (S,Z)-4-rr2-r4'-fluoro- 3,3' 5-triméthylrl,l'-biphényll-2-vlléthényllhydroxyphos- phinvll-3-hvdroxybutanoique Une solution de 140 mg (0,552 mmôle) du diester de l'exemple 5 dans 7 ml de dioxanne a été traitée avec 1,9 ml (1, 9 mmole, 3,5 éq.) d'une solution de LiOH 1,0 N, et le mélange agité a été chauffé sous atmosphère d'argon à 50'C (bain d'huile) pendant 3 heures. On a pu observer un précipité blanc. Le mélange a été refroidi, dilué à l'eau, filtré et évaporé sous vide pour donner un solide blanc. Le solide brut a été dissous dans une quantité minimale de H2 0 et chromatographié sur une résine HP-20, en éluant avec de l'eau, puis un mélange 50:50 H2 O:CH3 OH. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées, reprises dans 50 ml de H20, filtrées et lyophilisées pour donner 255 mg (100 % par rapport au poids de l'hydrate, masse moléculaire 457,58) du sel de dilithium de l'intitulé, sous la forme d'un solide électrostatique blanc. CCM (8:1:1) CH..CIz-CO3CH-HOAc, Rf: 0,26, U.V. et te0A. Microanalyse pour C21H22O5FPLi2 + 2,18 moles H20 (457,58): Calculé: C, 55, 12; H, 5,81; F, 4,15; P, 6,77 Trouvé: C, 55,35; H, 5,68; F, 4,27; P, 7,09 RMN-1H (400 MHz, CD3OD): 81,24 ppm (2H, multiplet) 2,09 (2H, doublet, H = 6,2 Hz) 2,27 (3H, doublet, JHF = 1,8 Hz) 2,30 (3H, singulet) 2,38 (3H, singulet) 4,06 (1H, multiplet) ,87 (1H, d doublet, JHH = 12,4 Hz, JHp = 14,3 H) 6,87 (1H, s) 6,91 (IH, d doublet, JHP = 43,4 Hz) 6,98 (2H, triplet) 7,22 (2H, multiplet) Exemmle 7 Ester méthvliaue de l'acide (S)-4-rr2-r3-(4-fluoro- hênv!l)-1-(1-méthvléthvl)-lH-indol-2-ylléthvllméthoxymhos- phinvli-3-hydroxy-butanoiaue A. Ester éthyvliaue de l'acide 2-r(4-fluoroDhénvl)- méthyl1-3-oxobutanoicue Des pastilles de sodium (8,31 g, 362 mmoles) ont été dissoutes sous agitation mécanique dans 1 1 de EtOH absolu, et on a ajouté à la solution limpide, sous atmosphère d'argon, 47 g (362 mmoles, 1 éq;) d'acéto- acétate d'éthvle distillé. Le mélange jaune pâle a été chauffé au reflux pendant 1 heure, refroidi à la tempé- rature ambiante, traité avec 75 g (398 mmoles, 1,1 éq.) de bromure de 4fluorobenzyle, et le mélange orangé clair a été agité sous atmosphère d'argon à la température ambiante pendant 2,5 heures. Le mélange a été concentré sous vide. Le résidu a été partagé entre EtOAc et H20, la phase organique a été lavée à deux reprises par de l'eau, puis avec une saumure, séchée sur du Na2 S04 anhydre et évaporée pour donner une huile orangée. Le produit brut a été purifié -par distillation sous vide (5 mm Hg) pour donner 46,47 g (54 %) du produit alkylé sous la forme d'un liquide incolore et limpide, présentant un point d'ébullition de 142-144 C. CCM (7:3) Hex-Et2 O, Rf produit = 0,31 RMN-1H (CDC13): 81,20 (3H, t); 2, 19 (3H, s), 3,13 (2H, d), 3,73 (1H, t), 4,14 (2H, q), 6,95 (2H, t), 7,13 (2H, m) ppm. RMN-13C (CD3CN): 814,4, 29,7, 33,7, 62,1, 62,3, 115,3, 116,8, 131,4, 131,9, 145,1 (Jc-F = 284 Hz), 170,1, 203,5 ppm. B. Ester éthylique de l'acide 3-(4-fluoroDhényl)-lH- indole-2-carboxvylicue Réf. Chemical Abstracts Vol. 33, p. 587 Réf. Helmuth R. et al. J. Chem. Society pp. 6-7, (1927) Réf. Preparative Organic Chemistrv 4ème éd. p. 582 (1972). Un solution de 46,4 g (195 mmoles) de l'ester A dans 290 ml de EtOH absolu à 0 C (bain de glace) a été traitée avec 23,4 g d'une solution aqueuse de NaOH dans 58 ml de HO, puis immédiatement traitée avec une solution de chlorure de benzènediazonium (Prep. Org. Chem., '4ème éd., p. 582 (1972), préparée à partir de 17,8 ml d'aniline, 88 ml de HCl concentré, 98 ml de H20O et 13,5 g de NaNO2)), pour donner une solution biphasique orangé profond-rouge. Le mélange a été agité pendant 1 heure à la température ambiante, versé sur 500 ml d'eau glacée et extrait par 3 x 300 ml de EtOAc. La phase organique a été lavée avec 500 ml de saumure, séchée sur du Na2 S04 anhydre et évaporée sous vide pour donner 55,62 g d'un intermédiaire hydrazone brut, sous la forme d'une huile orangée. CCM (7:3) Hex-Et20, Rf hydrazone = 0,22, U.V. et PMA. Le produit brut a été utilisé tel quel, pour la cyclisation ultérieure de Fischer. Une solution de l'hydrazone dans du EtOH absolu (200 ml) a été traitée par barbotage de HCl gazeux pendant min., avec un refroidissement intermittent au bain de glace. Le mélange brunâtre a été versé dans 600 ml d'eau glacée et extrait 3 fois avec EtOAc. La phase organique a été lavée 2 fois à l'eau puis par une saumure, séchée sur - du NazSO. anhydre et évaporée sous vide pour donner un solide de couleur brunâtre-havane. Une trituration avec de l'hexane refroidi par de la glace, et une filtration, ont donné 26,74 g (49 %) de l'indole de l'intitulé, sous la forme de cristaux granulaires jaune-brun, Pf = 129-130 C. CCM (7:3) Hex-Et2zO, Rf = 0,26, U.V. et PMA. Microanalyse pour C1 7H14FN02: Calculé: C, 72,07; H, 4,98; F. 6,71; N. 4,94 Trouvé: C, 72,38; H, 5,05; F, 6,87; N, 5,01 RMN-1H (CDC13): 81,22 ppm (3H, t), 4,29 (2H, q), 7,10- 7,62 (8H, m), 9,21 (1H, bs) ppm. RMN-13C: 14,1, 60,9, 111,8, 114,5, 114,8, 120,9, 121,4, 122,9, 123,1, 125,9, 127,9, 129,5, 132,2 (JC-F = 7,6 Hz), ,7, 162,0, 162,2 (JC-F = 244 Hz) ppm. C. Ester éthvliaue de l'acide 3-(4-fluorophénvl)-l- (méthvléthvl)-lH-indole-2-carboxylique Réf. Brevet Sandoz International n 158675, p. 35 (1984). Une solution de 26,74 g (94,4 mmoles) de l'indole B dans 100 ml de diméthylacétamide distillé sec à 0 C (bain de glace) a été traitée par portions (violent dégagement de gaz) avec une dispersion de NaH à 60 % dans une huile minérale (4,53 g, 113,3 mmoles, 1,2 éq.), et le mélange a été agité sous atmosphère d'argon à 0 C pendant 1 heure. On a ajouté 85 g (500 mmoles, 5,3 éq.) de 2-iodopropane, et on a laissé le mélange s'élever à la température ambiante sous atmosphère d'argon, puis on l'a agité pendant 1 heure. Le mélange a été refroidi de nouveau à 0 C, traité avec une nouvelle quantité de 1,2 éq. de NaH, puis on l'a agité à la température ambiante pendant 1 heure. Ce mode opératoire a encore été repris deux fois. Le mélange final a été refroidi à 0C (bain de glace), et le NaH en excès a été bloqué par addition goutte à goutte, ménagée, de 30 ml de EtOH absolu. Le mélange a été dilué avec EtOAc, lavé avec du KHSO4 à 5 %, la phase aqueuse a été réextraite une fois avec EtOAc, les couches EtOAc combinées ont été lavées par de l'eau et une saumure (à deux reprises), sechéees sur du NazSO4 anhydre et évaporées pour donner 38,54 g d'un solide brun. Le solide a été repris dans du CH-Ci2 chaud, et l'indole de départ s'est sépare par cristallisation après addition d'hexane. On a F récupéré 13,.88 g de l'indole de départ. La liqueur mère a été évaporée sous vide pour donner 22,32 g d'une huile brune. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice, l'éluant étant l'hexane, puis un mélange 95:5 d'hexane et d'acétone. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 6,55 g (21 %) (rendement corrigé 62 %) du N-isopropylindole recherche, de l'intitulé, sous la forme d'une huile jaune. CCM (4:1) Hexane-acétone, Rf = 0,56, U.V. et PMA. RMN-1H (CDC13): 81,04 (3H, t), 1,20 (6H, d), 4,17 (2H,. q), 5,40 (1H, m), 7,10-7,7 (8H, m) ppm. RIMlN-13C (CDCt3): 813,6, 21,5, 48,7,- 53,3, 60,8, 112,7, 114,5, 114,8, 120,3, 121,4, 122,4, 124,3, 125,9, 127,6, 15. 130,8, 131,7 (Jc-F = 7,5 Hz), 136,2, 162,3 (Jc F = 144 Hz), 163,0 ppm. D. 3-(4-Fluorophényl)-l-(l-méthyléthyl)-lH-indole-2- méthanol 1,12 g (29,6 mmoles, 1,5 éq.) d'hydrure double de lithium et d'aluminium ont été soigneusement ajoutés à une solution à 0 C (bain de glace) de 30 ml de Et2 O distillé sec. La suspension obtenue a été traitée goutte à goutte en 10 min. avec une solution de 6,42 g (19,7 mmoles) de l'ester indolique C dans 20 ml de Et2 O. Apres avoir agité pendant 30 min. à 0 C sous argon, le mélange a été bloqué par addition goutte à goutte, successivement, de 1,1 ml de H20, 1,1 ml de NaOH à 15 % et 3,4 ml de H20. La suspension obtenue a été filtrée sur un filtre garni de Celite, séchée sur du MgSO4 anhydre et évaporée sous vide pour donner 5,1 g d'une mousse jaune. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange 85:15 d'hexane et d'acétone, pour donner 5,08 g (91 %) de l'alcool pur de l'intitulé, sous la forme d'une mousse jaune pale. CCM (7:3) Hexane-acétone, Rf = 0,38, U.V. et PMA. Un petit échantillon a été recristallisé dans des hexanes pour donner l'alcool de l'intitulé sous la forme de cristaux blancs, Pf = 101-103 C. Microanalyse pour Cl H 7NOF: Calculé: C, 76,30; H, 6,40; F. 6,71; N, 4,94 Trouvé: C, 76,49; H, 6,46; F, 6,84; N, 4,88 RMN-1H (CDC13): 81,60 (1H, t), 1,69 (6H, d), 4,76 (2H, d), 4,93 (1H, m), 7,05-7,62 (8H, m) ppm. RMT-13 C (CDC13): 320,9, 47,3, 54,8, 113,0, 115,9, 116,3, 116,6, 120,2, 120,6, 122,9, 128,5, 131,6, 132,4, 135,1, ,7, 163,0 (Jc-F = 245 Hz) ppm. E. 3-(4-Fluorophénvyl)-l-(1-méthyléthyl)-IH-indole-2- carboxaldéhyde Une solution de 5,9 g (13,9 mmbles, 1,2 éq.) de périodinane de Dess-Martin dans 30 ml de CH2Cl2 sec a été traitée avec 1, 3 ml (13,9 mmoles, 1,2 éq.) de tert-butanol sec, et le mélange a été agité à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 15 min. On a ajouté goutte à goutte en 5 min. 3,28 g (11,6 mmoles, 1 éq.) de l'indole-alcool D dans 12 ml de CH2Cl2 sec, et le mélange jaune a été agité sous atmosphère d'argon à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été ajouté à une solution, sous agitation, de 15, 3 g (97 mmoles, 7 éq.) de thiosulfate de sodium dans 40 mi de NaHCO3 1,0 N fraichement préparé, et le mélange obtenu a été vigoureusement agitépendant 5 min. La phase organique a été séparée, lavée avec NaHCO3 1,0 -N, H20 et une saumure, séchée sur du Na2 S04 anhydre et évaporée pour donner 3,69 g d'une huile jaune. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice, l'éluant étant un mélange 40:1 d'hexane et de Et2O, pour donner 2,7 g (83 %) de l'aldéhyde pur de l'intitulé, sous la forme d'un solide cristallin blanc, Pf: 88-89 C. CCM (7:3) Hex-acétone, Rf = 0,56, U.V. et PMA. Microanalyse pour C1 8H16FNO: Calculé: C, 76,85; H, 5,73; N, 4,98; F, 6, 75 Trouvé: C, 76,91; H, 5,71; N, 4,95; F, 6,76 RMN-1H (CDC13): 81,69 (6H, d), 5,92 (1H, m), 7,10-7,70 (8H, m), 9,80 (1H, s) ppm RMN-13C (CDC13): 821,4, 48,0, 112,5, 113,2, 115,4, 115,7, ,8, 122,1, 126,9, 127,0, 132,0, 132,6 (JZ-F = 7,5 Hz), 183,6 ppm F. 3-(4-FluoroDhényl)-l-(l-méthyléth l)-2-(2,2-di- bromoéthénvl)-lH-indole Une solution refroidie (-150C, bain de glace et de sel) de 1,84 g (6,54 mmoles) de l'indole-aldehyde E et de ,14 g (19,6 mmoles, 3 éq.) de triphénylphosphine dans 30 ml de CH2Cl2 sec a été traitée goutte à goutte en 5 min. avec 10 ml d'une solution, dans du CH2Cl2 sec, de 3,25 g (9,8 mmoles, 1,5 éq.) de CBr4, et le mélange jaune a été agité à 15 C pendant 1i5 min. sous atmosphère d'argon. Le mélange a été partagé entre du NaHCO3 saturé et du CH2C12, la phase organique a été lavée avec du NaHCO3 saturé et une saumure, séchée sur du Na2 S04 anhydre et évaporee pour donner 9,44 g d'une huile brune. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur du gel de silice, en éluant avec un mélange 95:5 d'hexane et de CH2C12. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 2,87 g (100 %) du dibromure de vinyle de l'intitulé, sous la forme d'une huile jaune qui a cristallisé au repos. Une recristallisation dans de l'éther éthylique a donné 2,46 g (86 %) du produit purifié, sousla forme de cristaux granulaires jaune-pale, Pf = 135-137oC. CCM (7:3) Hex-CH2C12, Rf = 0,45, U.V. et PMA. Microanalyse pour C19H16NF Br2: Calculé: C, 52,20; H. 3,69; N, 3,20; Br, 36,56 Trouvé: C, 52,25; H, 3,69; N, 3,20; Br, 36,58 RMN-1H (CDC13): 81,15 (6H, d), 4,67 (1H, m), 7,10-7,70 (9H, m) ppm. RMN-13C (CDC13): 821,9, 48,6, 98,6, 111,6, 115,3, 115,6, ,9, 119,9 (J-F = 7,6 Hz), 122,4, 127,5, 129,3, 130,5, ,7, 130,9, 135,2, 161,5 -(JCF = 246 Hz) ppm G. 3-(4-Fluorophényl)-l-(l-méthvléthyl)-2-éthynyl- 1H-indole Une solution à -78 C (neige carbonique/acetone) de 2,395 g (5, 48 mmoles) du dibromure de vinyle F dans 10 ml de THF sec sous atmosphère d'argon a été traitée goutte -à goutte avec une solution 1,6 M de n-BuLi dans des hexanes (6,9 ml, 10,96 mmoles, 2 éq.). Le mélange obtenu a étéagité à -78 C pendant 1 heure, puis bloqué par addition goutte à goutte de 5 ml de NH4C1 saturé. On a laissé le mélange revenir à la température ambiante, puis on l'a extrait à deux reprises avec Et20. Les couches éthérées ont été lavées avec une saumure, séchées sur du MgSO4 anhydre et évaporées sous vide pour donner 1,893 g d'une huile brun foncé. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (82:1), l'éluant étant un mélange 200:1 hexane-Et2O, pour donner 1,12 g d'un produit purifié, sous la forme d'un mélange 3,3:1 d'acétylène et de l'oléfine terminale. Ce mélange a, té séparé par chromatographie sur colonne d'alumine (neutre, activité = II), en éluant avec un mélange 200:1 hexane- Et2O. Une évaporation des fractions obtenues a donné 900 mg de cristaux blanc cassé. Une recristallisation dans de l'hexane chaud a donné 700 mg (46 %) de l'acétylène purifié de l'intitulé, sous la forme d'aiguilles blanches, Pf = 105-106C. - CCM (95:5) Hex-Et2O, Rf acétylène = 0,44, Rf olefine = 0,49, U.V. et PMA. Microanalyse pour C1 9EH16 NF: Calculé: C, 82,28; HE 5,81; N, 5,05; F, 6, 85 Trouvé: C, 82,70; H, 5,85; N, 5,10; F, 6,62. RMN-'H (CDC13): 31,70 (6H, d), 3,5 (iHE, s), 5,06 (1H, m), 7,10-7,75 (8H, m) ppm H. Ester méthvliaue de l'acide (S)-4-rr2-r3-(4- fluoroDhénvl)-1-(l-méthyléthyl)-lH-indoI-2-vlléthynvl1- méthoxyphosphinyll-3-(tert-butvldiphénvlsilyloxv)buta- noique Une solution à -78 C (neige carbonique/acétone) de 678 mg (244 mmoles, 1,0 éq.)zde l'acétylène G dans 6 ml de THF sec sous atmosphère d'argon a été traitée goutte à goutte avec une solution 1,6 M de n-BuLi dans des hexanes (1,53 ml, 2,44 mmoles, 1,0 éq.). Au bout de 30 min. à 78 C, le mélange a été transféré à la canule dans une solution à -78 C d'environ 4,3 mmoles (1,75 éq.) du phosphonochloridate F de l'exemple 1 dans 5 ml de THF sec. Le mélange brun foncé a été agité à -780C pendant 30 min., 2 6 155 6 6 puis bloqué par addition goutte à goutte de 5 ml de NH4C! saturé, puis on l'a laissé revenir à la température ambiante. Le mélange a été extrait par 2 fois Et2O, lavé avec du NH4C1 saturé et une saumure, séché sur du MgSO4 anhydre et évaporé sous vide pour donner 2,567 g d'une huile brun rouge. L'huile brute a été purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice, l'éluant étant un mélange 3:2 hexane-EtOAc, pour donner 756 mg (44 %) du phosphinate acétylénique de l'intitulé sous la forme d'une huile jaune foncé. CCM (7:3) Hex-acétone, Rf = 0,27, U.V. et PMA. RMN-1H (CDC13): l,0 (9H, s), 1,64 (6H, d), 2,10-2,90 (4H, m), 3,56 (3H, s) , 3,58 (3H, dd), 4,6 (1H, bm), 4,90 (1H, m), 7,05-7,55 (18H, m) ppm. RMN-13C (CDC13):.814,2, 19,1, 21,0, 26,7, 27,8, 37,5, 39,0, 42,2, 45,1, 49,2, 51,4, 51,9, 60,3, 65,5 (JcP = ,1 Hz), 88,1, 91,2, 98,3, 111,3, 115,3, 115,6, 120,8 (J = 5,7 Hz), 122,3, 124,9, 125,9, 126,4, 127,6, 129,2, ,7, 133,0, 135,7, 136,1, 170,9 ppm. J. Ester méthylique de l'acide (S)-4-Frr2-r3-(4-fluoro- phénvyl)-l-(1-méthyléthyl)-lH-indol-2-vlléthyll-méthoxy- Phosphinvll-3-(tert-butyldiphénylsilyloxv)butanoique Une solution, purgée à l'argon,. de 422 mg du phosphinate acétylénique H dans 9 ml de CH3OH a été traitée avec 420 mg de Pt à 10%/C, et le mélange obtenu a été secoué sur un appareil de Parr pendant 2 heures sous une pression d'hydrogène de 280 kPa (40 psi). Le catalyseur a été éliminé par filtration sur Celite, et le filtrat a été évaporé pour donner 380 mg (90 %) de l'indolephosphinate de l'intitulé, sous la forme d'une mousse jaune. CCM (4:1) EtOAc-Hex, Rf = 0,27 U.V. et PMA. RMN-1H (CDC13): $1,00 (9H, s), 1,63 (6H, d), 1,5-2,0 (2H, m), 2,20 (1H, m) , 2,58-3,00 (5H, m), 3,44 (3H, dd, JH.P = ,6 Hz), 3,61 (3H, s), 4,52 (2H, m), 7,07-7,66 (18H, m) ppm. RMN-13C (CDC13): 812,6, -16,8, 17,2, 19,1, 21,5, 26,7, 36,0,. 42,1, 47,2, 50,9, 51,4, 65,8; 111,8, 115,3, 119,1, 121,1, 127,7, 128,3, 129,9, 131,2, 131,3, 132,8, 133,4, 134,3, 134,8, 135,7, 171,3 ppm. K. Ester méthylique de l'acide (s)-4-rr2-r3-(4- fluorochényl)-l-(1-méthyléthyl)-lH-indol-2-1lléthyll- méthoxvphosphinvl1-3-hydroxvbutanoique Une solution de 379 mg (0,531 mmole) du silyléther J dans 5 ml de THF sec a été traitée successivement par j1l (2,12 mmoles, 4 éq.) de HOAc glacial et une solution de fluorure de tétrabutylammonium 1,OM dans du THF (1,6 ml, 1,6 mmole, 3 éq.), et la solution obtenue a été agitée jusqu'au lendemain sous atmosphère d'argon à la température ambiante. Le mélange a été dilué avec 10 ml d'eau glacée, extrait à deux reprises avec ETOAc, la phase organique a été lavée avec du NaHCO3 saturé et une saumure, puis séchée sur du Na2 SO4 anhydre et évaporée pour donner 408 mg d'une huile jaune. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice, l'éluant étant un mélange 7:3 d'acétone et d'hexane. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 197 mg (78 %) de l'acool de l'intitulé, sous la forme d'une mousse blanche. CCM (1:1) Hexane-acétone, Rf = 0,09 U.V. et PMA. RMN-'H (CDC13): 81,68 (6H, d), 1,80-2,0 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,58 (2H, m), 3,08 (2H, m), 3,63 (3H, dd, JH p = 10,1 Hz), 3,70 (3H, d), 3,96 (1H, t), 4,35 + 4,49 (2 mul- tiplets larges), 4,67 (1H, m), 7,0-7,6 (8H, m) ppm. RMN-13C (CDC13): 817,6, 17,7, 21,4, 29,-2, 29,4, 33,2, 33,3, 34,6, 41,6, 41,8, 42,0, 42,2, 47,3, 50,9, 51,7, 63,4, 111,8, 113,5, 115,2, 115,5, 119,0, 119,4, 121,1, 128,3, 131,3, 131,5, 134,2, 134,8, 161,5 JC- F = 244,1 Hz), 172,1 ppm. Exemple 8 Sel de dilithium de l'acide (S)-4-r[2-r3-(4-fluoro- Phén l)-l-(l-méthvlDhényl)-lH-indol-2-vliéthyllhydroxy- PhospDhinyl]-3-hydroxybutanoique Une solution, sous agitation, de 197 mg (0,414 mmole) du diester de l'exemple 7 dans 5 ml de dioxanne a été traitée avec 1,45 ml (3,5 éq.) de LiOH 1,ON, et la suspension blanche obtenue a été chauffée à 55 C (bain d'huile) sous atmosphère d'argon pendant 40 min. Le mélange a été refroidi, dilué à l'eau, filtré et évaporé sous vide. Le résidu a été repris dans une quantité minimale de H20 et chromatographié sur une résine HP-20, en éluant avec de l'eau puis par un mélange 50:50 H20O-CH3OH. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées. Le résidu vitreux a été repris dans 50 ml de H2O, filtré et lyophilisé pour donner 178 mg (85 %, par rapport au poids de l'hydrate) du sel de dilithium pur de l'intitulé, sous la forme d'un solide blanc. Microanalyse pour C23H25NFP.2Li + 2,52 moles H20 (masse moléculaire 504, 71): Calculé: C, 54,73; H, 6,00; N, 2,78; F, 3,76; P, 6,14 Trouvé: C, 54, 62; H, 5,67; N, 2,90; F, 3,61; P. 6,06 RMN-1H (400 MHz, CDC13) 81,69 ppm (6H, dd, J = 5,8 Hz) 1,71 (2H, multiplet) 1,93 (2H, multiplet) 2,38 (2H, multiplet) 3,06 (2H, quadruplet) 4,32 (1H, multiplet) 4,87 (1H, multiplet) 6,97 (1H, dt, J = 0,7 Hz) 7,07 (1H, dt, J = 1,1 Hz) 7,16 (2H, t) 7,41 (3H, m) 7,57 (1H, 1/2 AB quadruplet) Exemple 9 Ester méthyliaue de l'acide (S)-4-rr2-rr[1,1'-bi- phényl 1-2-vl 1 éthvl 1 méthoxyphosphinyl -3-hvdroxubutanoiaue A. Biphénvl-2-carboxaldéhvde 27,64 g (65,2 mmoles) de périodinane de DessMartin ont été agités sous atmosphère d'argon avec 150 ml de CH2Cl2. 8,0 ml de tert-BuOH sec ont été ajoutés à la solution sous agitation, et ce mélange a été agité pendant min. à la température ambiante. On a ajouté goutte à goutte en 15 min. 20 ml d'une solution, dans du CH2C12, de g (54, 3 mmoles) de biphényl-2-méthanol. Quand l'addition a été terminée, on a poursuivi l'agitation de la masse réactionnelle à la température ambiante. Après avoir agité pendant 1 heure à la température ambiante, on a ajouté à la masse réactionnelle d'abord 600 ml de Et2O anhydre, puis 225 ml de NaOH iN. Au bout de 10 min., la suspension obtenue a été filtrée, et le gâteau de filtration a été lavé avec Et2O. Le filtrat a été lavé deux fois avec des portions de 250 ml de NaOH 1N. La couche organique a été séchée sur du MgSO4 et filtrée pour donner 10 g d'une huile jaune, après élimination du solvant. Une purification par chromatographie éclair (gel de silice, 1:10/Et2 O:hexane) a donné 9,58 g (97 %) de l'aldéhyde de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore. CCM (1/9 EtOAc/hexane, gel de silice) Rf = 0,29 IR (film) 3065, 3025, 2850, 2760, 1685, 1700, 1600, 1470, 1450, 1395 cm'1 RM/-1H (270 MHz) (CDC13) 88,00 (d, 1, J = 70 Hz), 7,60 (m, 1), 7,40 (m, 7). Spectrométrie de masse m/e 183 (M +H). B. 2-(2,2-Dibromoéthényl)-rll'-biphénvle1 Une solution de 2,0 g (11 mmoles) de l'aldéhyde A dans 60 ml de CH2Cl2 a été placée sous atmosphère d'argon et refroidie à -10 C. On a ajouté 9,21 g (35 mmoles) de triphénylphosphine, et on a agité ce mélange jusqu'à dissolution de la totalité des matières solides. On a ajouté en 15 min. à la solution obtenue, à -10 C, une solution, dans 40 ml de CH2C12, de 5,5 g (16,5 mmoles) de CBr4. La réaction a été agitée à -10 C pendant 1 heure 15 min., puis fixée à -10 C à l'aide de 50 ml d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3. Les couches CH C12 et aqueuse ont été séparées, et la couche aqueuse a été extraite une fois avec CH2C12. Les extraits CH2C12 combinés ont été lavés une fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et une fois avec une solution aqueuse saturée de NaC1. L'extrait CHl2C a été séché sur Na2 SO4 et évaporé jusqu'à la siccité. Le produit - brut a été purifié par 9 0 2 615 5 16 chromatographie éclair, l'éluant étant l'hexane, pour donner le dibromure de l'intitulé sous la forme d'un solide blanc cassé (2,45 g, 66 %). CCM (5:95/EtOAc:hexane, gel de silice) Rf = 0,47. IR (CHC13) 3064., 3011, 1596, 1473, 1450, 1435, 889, 860, 702 cm-l RMN-1H (270 MHz) (CDC13) 87,75 (m, 1), 7,35 (m, 8), 7,20 (s, 1) RMN-13C (67,0 MHz) (CDC13) 8141,06, 140,08, 137,49, 133,83, 129,81, 129,45, 129,17, 128,61, 128,22, 127,50, 127,08, 90,78. Spectrométrie de masse m/e 337/339/341 (M++H) C. 2-Ethynyl-r!,l'biphénylel On a refroidi à -78 C sous atmosphère d'argon, une 'solution dans du THF (35 ml) de 2,31 g (6,9 mmoles) du dibromure de vinyle B. Tout en agitant à -78 C, on a ajouté en 10 min. au dibromure de vinyle du nBuLi (5,52 ml d'une solution 2,5M dans l'hexane). Après achèvement de l'adjonction du n-BuLi, le mélange réactionnel a pris une teinte pourpre foncé. Après avoir agité à -78 C pendant 2 heures 45 min., la réaction a été * fixée à l'aide d'une solution aqueuse saturée de NH4Cl. Après avoir chauffé la réaction fixée jusqu'à la température ambiante, on a éliminé le THF du mélange réactionnel, et le produit obtenu a été dilué avec H zO et extrait 3 fois avec un mélange Et2O/hexane. L'extrait organique a été séché sur MgSO4 et filtré pour donner 1,3 g d'une huile jaune. Une purification par chromatographie éclair, l'éluant étant un mélange Et20 à 1 %/hexane, a donné l'acétylène de l'intitulé (1,0 g, 88%). CCM (100 % hexane, gel de silice) Rf = 0,16 IR (film) 3287, 3061, 3026, 1474, 1449, 1432, 1008, 775, 758, 738 cm 1 RMN-1 H (270 MHz) (CDC13) 87, 68 (m, 3), 7,35 (m, 6), 3,00 (s, 1) RMN-13C (67,8 MHz) (CDC13) 8144,40, 140,22, 133,83, 129,56, 129,20, 128,92, 127,95, 2 6'D 16 127,49, 126,94, 120,44, 83,08, 80,15 Spectrométrie de masse m/e 179 (M++H). D. Ester méthylique de l'acide (S)-4-rr2-rrll'- biphényl 1-2-yl éthynvllméthoxyDhosphinvll-3-(tert-butyl- diphénvlsi1y1oxvy)butanoique On a agité à -78 C, sous atmosphère d'argon et dans ml de THF, 0,332 g (1,86 mmole) de l'acétylène C. Sur une période de 5 min., on a ajouté à la solution d'acétylène du n-BuLi (0,75 ml d'une solution 2,5M dans l'hexane). La réaction a été agitée à -78 C pendant 1 heure, chauffée à 0 C et agitée pendant 10 min., pUis refroidie à -78 C. La solution anionique acétylénique a été ensuite ajoutée goutte à goutte en 8 min., à une solution, dans 10 ml de THF, de 2,98 mmoles du phosphono- chloridate F de l'exemple 1, qui avait été refroidi à -78 C- sous une atmosphère d'argon. Après achèvement de l'adjonction, la masse réactionnelle a été agitée à -78 C pendant 1 heure, puis la réaction a été fixée par addition d'une solution aqueuse saturée de Na4Cl. La réaction fixée a été chauffée à la température ambiante, la masse réactionnelle a été diluée avec une solution aqueuse de NaCl à 50 % de saturation -et extraite 3 fois avec Et2 O. Les extraits Et O20 combinés ont-été lavés avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et une solution aqueuse saturée de NaCl. La couche Et O20 a été séchée sur du MgSO4 et évaporée pour donner 1,5 g d'une huile jaune. Une purification par chromatographie éclair, l'éluant étant un mélange 5:1:4 d'hexane:toluène- EtOAc a donné le phosphinate acétylénique de l'intitulé (0,543 g, 48 %). CCM (5:1:4 hexane:toluène:EtOAc, gel de silice) Rf = 0,20. IR (CHC13) 3070, 3053, 3035, 3000, 2952, 2934, 2896, 2859, 2178, 1735, 1474, 1448, 1436, 1429 cm1 RMN-' H (270 MHz) (CDC13) S7,65 (m, 3), 7,65-7,28 (m, 116), 4,55 (m, 1), 3,55 (d, 3), 3,40 (dd, 3), 2,80 (m, 1), 2,55 (m, 1), 2,35 (m, 1), 2,08 (m, 1), 1,00 (s, 9) RMN-13C (67,8 MHz) (CDC!3) 8 170,83, 145,29, 145}19, 139,22, 135,95, 135,59, 133,86, 133,75, 133,116, 132,86, 130,57, 129,56, 129,34, 128,81, 127,92, 127,75, 127,44, 127,39, 126,94, 117,90, 100,91, ,38, 100,18, 84,51, 81,60, 65,53, 65,42, 60,06, 51,61, 51,50, 51,11, 42,07, 41,90, 38,86, 37,16, 26,56, 20,75, 18,97, 13,97. Spectrométrie de masse m/e 611 (M++H) E. Ester méthylique de l'acide (s)-4-rr2-rrll'- biDhény11-2-vlléthyllméthoxYPhosphinvl1-(tert-butyldi- phénylsilyloxv)butanoique On a fait barboter de l'argon pendant 10 min. dans une solution, dans 8 ml de méthanol, de 0,515 g (0,85 mmole) du phosphinate acétylénique D. L'addition de 0,190 g de Pd à 10 %/C à la solution d'acétylène a été suivie d'une hydrogénation de Parr sous 296 kPa (43 psi). Après avoir secoué pendant 25 heures sous 296 kPa (43 psi) on a filtré la solution dans le méthanol sur de la Celite, et le filtrat a été évaporé pour donner 0,510 g (98 %) du phosphinate de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore. CCM (4:1 EtOAc: hexane) Rf =-0,21 IR (CHC13) 3071, 3054, 2998, 2954, 2934, 2902, 2859, 1734, 1477, 1462, 1448, 1438, 1428 cm1 RMN-1H (270 MHz) (CDC13) S 7,65 (m, 3), 7,55-7,00 (m, 16), 4,45 (m, 1), 3,58 (s, 3), 3,30-3,20 (2 doublets, 3, J = 11 Mz), 2,88 (m, 1), 2,60 (m, 3), 2,17-1,80 (m, 1), 1,80-1,30 (m, 1), 1,00 (s, 3). RMN-13C (67,8 MHz) (pics de diagnostic) (CDC13) 8171,33, 65,78, 51,36, 42,24, 26,75 Spectrométrie de masse m/e 615 (M++H) F. Ester méthylique de l'acide (S)-4-r2-rr[[l,1'-bi- phényll-2-ylléthyl1méthoxvphosphinvll-3-hydroxybutanoicrue On a agité une solution dans du THF (10 ml) de 0,500 g (0,82 mmole) du phosphinate E, sous atmosphère d'argon, avec 0,19 ml (3,3 mmoles) de HOAc. A la température ambiante, on a ajouté goutte à goutte du nBu4NF (2,45 ml, solution 1,0M dans du THF). Le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 23 heures, puis la réaction a été fixee avec 15 ml d'eau E6ID lIOl glacée. La couche aqueuse a été extraite 3 fois avec ETOAc. Les solutions organiques combinées ont été lavées 2 fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et 1 fois avec une solution aqueuse saturée de NaCl. La couche organique a été séchée sur du Na2 S04 et évaporée pour donner 0,437 g d'une huile incolore. Une purification par chromatographie éclair, l'éluant étant un mélange 7:3 d'acétone et d'hexane, a donné 0,247 g (81 %) de l'alcool de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore. CCM (7:3 acétone:hexane, gel de silice) Rf = 0,22 IR (CHC13) 3600-3171 (br), 3064, 3009, 2954, 1731, 1479, 1439, 1237, 1180, 1042, 999 cm' RMN1H (270 MHz) (CDC13) 87,50-7,10 (m, 9), 4,50-4,15 (m, 1), 3,70 (s, 3) 3, 53 et 3,50 (2 doublets, 3, J =!1 Hz), 2,88 (m, 2), 2,50 (m, 2), 2,00-1,60 (m, 4) pMN-13C (67,8 MHz) (CDC13) S171,55, 171,49, 141,39, 141,00, 138,10, 137,88, 129,95, 128,81, 128,06, 127,53, 26,83, 126,22, 63,08, 63,02, 62,85, 51,39, 50,58, 50,47, 42,35, 42,15, 42,07, 41,87, 34,31, 33,06, 33,00, 30,77, 30,52, 29,49, 29,21, 25,42 Spectrométrie de masse m/e 377 (M++H)- Exemple 10 Sel de dilithium de l'acide (S)-4-r2-rl[1'-biphénvl- 2-vl1éthylihydroxyphosDhinyll-3-hydroxybutanoique On a agité 0,239 g (0, 64 mmole) du diester de l'exemple 9 dans 6,5 ml de dioxanne sous atmosphère d'argon. A la température ambiante, on a ajouté 1,9 ml d'une solution 1,0 M de LiOH. Ce mélange a été agité à 55 C. Après 2,5 heures d'agitation, le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante, et on a éliminé par évaporation à l'évaporateur rotatif le dioxanne et la plus grande partie de l'eau. Une purification par chromatographie sur résine HP-20 (18 cm x 2,5 cm), en éluant d'abord avec 100 % de H20 puis avec un mélange 1:1 MeOH:H20, a donné le sel de dilithium de l'intitulé (0,180 g, 79 %) sous la forme d'un solide blanc. CCM (8:1:1 CH2 Cl.:MeOH:AcOH) Rf = 0,16 (7:2:1 nPrOH:NH3:H20) Rf = 0,37 Exemple 11 Sel de dilithium de l'acide (R)-4-rr(E)-2-r4'- fluoro-3,3',5-triméthvlrl, 1'-biphénvll-2-vlléthénvll- hvdroxvyphoszhinvli-3-hydroxvbutanoique A. (E)-Tributyvlr2-r4'-fluoro-3,3',5-triméthvlrl l'- biphényll-2-yvlléthénvyliétain Réf. Miftakov; M.A. et al., Synthesis (Comm.) pp. 496-499 (1985) Un mélange de 1,7 g (7,13 mmoles) de 2-éthynyl-4'- fluoro-3,3',5-triméthyl[l,1'-biphényle] et de 2,9 ml (10,7 mmoles, 1,5 éq. ) de (n-C4H9)3SnH a été traité avec 7,0 mg (0,426 mmole) de AIBN, et la solution a été rapidement chauffée à 120 C (bain d'huile) sous atmosphère d'argon. Au bout de 15 min. à 120 C, on a ajouté une quantité supplémentaire de (nC4H9)3SnH (0,39 ml, 1,43 mmole, 0,2 éq.), et on a poursuivi le chauffage pendant en tout 3 heures. Le mélange jaune a été refroidi et purifié par distillation de Kugelrohr sous 0,1 mm Hg et à une température de 240 C pour donner 3,73 g (81%) du stannane vinylique de l'intitulé, sous la forme d'un liquide incolore. CCM hexane, Rf produit = 0,45, U.V. et PMA. Le produit est instable sur gel de silice (bandes sur la ligne de base). RMN-13C (67,5 MHz, CDC13): 9,5, 13,6, 14,5, 20,9, 21,1, 27,2, 27,6, 114,0, 114,3, 123,6, *123,9, 128,8, 130,4, 133,0, 135,6, 136,1, 138,1, 140,0, 144,4, 160,3 (JcF = 244 H2) ppm. RMN-1H: 80,8-1,5 ppm (27 H, m, Sn(Bu)3) 2,27, 2,31, 2,36 (9H, 3 singulets, radicaux CH3 aromatiques) 6,05 (1H, d, J = 20 Hz, PhCH=CHSn) 6,68 (1H, d, J = 20 Hz, PhCH=CHSn) 6,90-7,13 (5H, m, protons aromatiques) B. (E)-4'-Fluorb-2-(2-iodoéthénvl)-3,3',5-triméthyl- r1,1'-biohénvle] Une solution de 1,537 g (2,89 mmoles) du stannane vinylique A dans 20 ml de Et2O sec a été traitée avec 734 mg (2,9 mmoles, 1 éq.) d'iode, et la solution brunâtre a été agitée à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 2 heures. Le mélange a été lavé avec du thiosulfate de sodium en solution saturée, du NH4OH à 10 % et une saumure, séché sur du MgSO4 anhydre et évaporé pour donner 1,639 g d'une huile jaune. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur 160 g de gel de silice, l'éluant étant l'hexane. Les fractions obtenues, combinées, ont donné 832 mg (65 %) de l'iodure trans- vinylique trans pur de l'intitulé, sous la forme *d'une huile pâle, qui a lentement cristallisé au repos, p.f. = 53-55 C. CCM (hexane), Rf oléfine trans = 0,31 (Rf oléfine cis = 0,26), UV et PMA. RMN-1H (270 MHz) 82,30 et 2,32 ppm (9H, 2 singulets, radicaux méthyle aromatiques) 6,05 (1H, d, J = 15 Hz, -HC=CHI) 6,927,10 (5H, m, H aromatiques) 7,24 (1H, d, J = 15 Hz, PhCH=CHI) RMN-13C (67,5 MHz): 14,6, 21,0,. 21,1, 81,0 (=CH-I), 114,4, 114,7, 124,2, 124,5, 128,5, 128,7, 130,5, 132,7, 132,8, 133,2, 135,8, 137,2, 140,1, 143,1 (PhCH=CHi), 161,0 (Jc F = 244 Hz) ppm. Note: Une RMN-1H (CDC13, 270 MHz) sur des fractions mélangées a indiqué que l'impureté correspondant à la fraction la plus proche était le cis-iodure de vinyle. 86,54 ppm (1H, d, JHaHb = 7,9 Hz (PhCHb =CHa I)) C. Ester méthvliaue de l'acide (R)-3-rr(1,1-di- méthyléthvl)diphénylsilvlloxvl-4-Frr(E)-2-r4'-fluoro-3,3', -triméthyl l, 1'-biphénvll-2-vlléthénvllméthoxyphosphinvl1 butanoique Une solution à 78 C (neige carbonique/acetone) de 812 mg (2,22 mmoles) de l'iodure de vinyle B dans 6 ml de THF sec a été traitée goutte à goutte à l'aide d'une seringue, avec une solution 1,6 M de n-BuLi dans des hexanes (1,4 ml, 2,2 mmoles, 1 éq.), et le mélange jaune 96 2615516 pâle a été agité sous atmosphère d'argon à -78 C pendant min. Puis l'anion a été transféré goutte à goutte à l'aide d'une canule, sur une période de I0 min., directement dans une solution à -78 C du phosphono- chloridate F de l'exemple 1 (environ 3,5 mmoles, 1,5 éq.) dans 6 ml de THF sec. Le mélange jaune a été agité pendant min. à -78 C, puis ramené à la température ambiante. La réaction a été fixée à la température ambiante par addition de 5 ml de NH4Cl saturé. Le mélange a été dilué avec Et2O, la couche éthérée a été lavée avec du NH4Cl saturé et une saumure, puis séchée sur du MgSO4 anhydre et évaporée pour donner 2,083 g d'une huile jaune. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice, l'éluant étant un mélange 85:15 d'hexane et d'acétone. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour donner 249 mg. (17 %) du phosphinate oléfinique trans souhaité, sous la forme d'une huile jaune pâle. La RMN a indiqué un mélange approximativement 1:1 de diastéréoisomères au niveau du 'phosphore. CCM (7:3) hexane-acétone, Rf = 0,35, UV et PMA. RMN-1H: O 83,27 ppm (3H, d, JHP = 11,6 Hz, -POCH3 3,57 et 3,60 (3H, 2 singulets, diastéréoisomères, -CO2 CH3) 4,33 et 4,50 (1H, 2 multiplets, diastéréoisomères, -CH2 CH(OSiR3) CH2-) 4, 84 et 5,25 (1H, 2 dd, diastéréoisomères, JHaHb 17,9 Hz, JHa-p = 25,3 Hz, O PhCHb =CH -- D. Ester méthvlique de l'acide (R)-4-rr(E)-2-r4'- fluoro-3.3',5-triméthvlrl,l'-biphényll-2-vlléthényll- méthoxyphosphinvl1]-3-hydroxybutanoicue Une solution de 249 mg (0,370 mmole) du silyléther C dans 5,0 ml de THF a été traitée successivement avec 85 pi (1,48 mmole, 4,0 éq.) de HOAc glacial et une solution 1,OM de (n-C H9),NF dans du THF (1,1 ml, 1,1 mmole, 3,0 éq.), et le mélange jaune a été agité jusqu'au lendemain à la température ambiante sous atmosphère d'argon. Le mélange a été dilué avec 10 ml de H2O froide et extrait avec EtOAc. La phase organique a été lavée avec NaHCO3 saturé et une saumure, puis séchée sur du Na2SO4 anhydre et évaporée pour donner 243 mg d'une huile jaune. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice, l'éluant étant un mélange 55:45 d'hexane et d'acétone. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour donner 121 mg (75 %) de l'hydroxy-diester de l'intitulé, sous la forme d'une huile visqueuse incolore. CCM (6:4) acétone-hexane, Rf: 0,26, LW et PMA. RMN-1H S 1l,8-2,06 ppm (2H, m, CH3O-PCH2-) 2,30, 2,35, 2,40 (9H, 3 singulets, radicaux CH3 aromatiques) 2,40-2,60 (2H, m, -CH(OH)CH2HCO2CH3) 3,50+3,55 (3H, 2 doublets, diastéréoisomères, 0 -POCH3, J.p = 12 Hz) 3,64 (3H, s, -CO2CH3) 3,77+3,84 (1H, 2 doublets, diastéréoisomères, -CH(OH)-) 4,28+4,38 (1H, 2 multiplets larges, -CH(OH)-) ,52 (1H, 2 dd, diastéréoisomères, couplage J H et couplage JHP O Il PhCH=CH-P(OCH3)-) 6, 90-7,10 (5H, protons aromatiques) 7,50 (1H, multiplet, diastéréoisomères et couplage JH, couplage JHP 0O Il PhCH=CH-P-(OCH3) -) E. Sel de dilithium de l'acide (R)-4-[r(E)-2-[4'- fluoro-3 3' 5-triméthvl rl1,'-biphényll-2-ylléthenvll- hydroxvphosphinvll-3-hydroxvbutanoique Une solution de 121 mg (0,279 mmole) de i'hydroxy- diestar D dans 2 ml de dioxanne a été traitée avec un excès de LiOH 1,ON (0,98 mg, 0,98 mmole, 3,5 éq.), et le mélange jaune pâle clair a été agité sous atmosphère d'argon à 50 C (bain d'huile) pendant 1,5 h. Le mélange a été refroidi, dilué avec H20, filtré et évaporé sous vide. - Le résidu a été repris dans une quantité minimale de H20 et chromatographié sur une résine HP-20 (lit 8 cm, colonne diamètre '25 mm), en éluant successivement avec 200 ml de H20, un mélange 80:20 H20-CH30H, et enfin un mélange 60:40 H20-CH30OH. Les fractions obtenues ont été évaporées sous vide, reprises dans 50 ml de H20 et lyophilisées pour donner 91 mg du produit sel de dilithium pur de l'intitulé, sous la forme d'un lyophilisat blanc hygroscopique. CCM (8:1:1) CH2CH2-CH30H-HOAc, Rf = 0,19, UV et PMA. ExemDles 12 à 24 On peut préparer les composés supplémentaires suivants en respectant les modes opératoires indiqués ci-dessus, et décrits dans les exemples de travail précédents. 0 H R_-C-C- CH 2-CO 2-K R 2 _ X OE 1 z 99 2615516 EX. Rx No. R Z X R 12. CH -CH H C1l 13 5 - C F.-H=E C; 3 t 3 CH3 14. OH -CC- CH+ C25 15. OLi i C:S2O 2 2 Li -CH2CH2 16. oH -CH=CH- H 17. OLi _cr i CH -100 2615516 Ex. No. R Z X RX 18.OC3 CH t.. ''H -CHCH-CH N È 19.À ORK -CH--CH-OK CIA CH l 3 -H l0. 0K -a0 2 '"A2 5 5 21.OH C-C H2 -CH2 2 H CHH HO 3 CH3 HO BHD-HD=HD- g OHD. EZ HO -HrD-tE E H - RD HD- Is \ t zHO Z O-D-D--D x- XZ E oN 9L9 x9 -T 949 loT ExemDle 25 Sel de dicyclohexvlamine (1:1) de l'ester méthylique de l'acide (S)-4-(hydroxvméthoxyphosDhinvl)-3-rr(l,l-di- méthvléthyl)diPhénylsilyl1oxv butanoique A. Ester.méthvyliaue de l'acide (S)-4-diisoDrocyloxv- phosDhir.vl)-3-rr (1,1!l-diméthvléthyl)diphénylsilylloxv'- butanoique On a agité sous vide poussé pendant 30 min. 21,70 g (45,1 mmoles) de l'iodure F(2.) de l'exemple 1. On a ajouté en 1 fois, 93,92 g (0,451 mole, 113,37 ml) de phosphite de triisopropyle fraichement distillé, et le mélange réactionnel a été agité sous atmosphère d'argon et chauffé dans un bain d'huile à 155 C pendant 16,5 heures. Puis le mélange a été refroidi à la température ambiante. Le phosphite de triisopropyle en excès, ainsi que les produits de réaction volatils; ont été éliminés par distillation à court trajet (10 mm Hg), suivie d'une distillation de Kugelrohr (0,50 mm Hg, 100 C, 8 heures). Le produit a subi une purification plus poussée par chromatographie éclair (colonne diamètre 95 mm, 152 mm (6 pouces)/gel de silice, éluant 6/3/1 hexane/acétone/toluène débit 5,1 mm (2 pouces) par min., fractions de 50 ml), pour donner 17,68 g (33,96 mmoles, rendement 75 %) de l'isopropylphosphonate de l'intitulé, sous la forme d'une huile visqueuse. CCM: gel de silice Rf = 0,32 (6:3:1 hexane/acetone/ toluène). RMN-1H: (270 MHz, CDC13) 8 7,70-7,65 (m, 4H) 7,45-7,35.(m, 6H) 4,57-4,44 (m, 3H) 3,59 (s, 3H) 2,94 et 2,88 (2xd, 1H J=3,7 Hz) 2,65 et 2,60 (2xd, 1H J=7,4 Hz) 2,24-1,87 (Série de m, 2H) 1,19 et 1,12 (2xd, 12H J=6,3 Hz) 1,01 (s, 9H.) B. Sel de dicvclohexvlamine (1:1) de l'ester 103 2615516 méthvliaue de l'acide (S)-4-(HydroxvméthoxvDhoshinyl) -3-rr(1,1-diméthyléthvl)diDhénvlsilyl]-oxylbutanoique ,66 g (35,5 mmoles) de l'isopropyl phosphonate A ont été agités sous atmosphère d'argon à la température ambiante dans 80 ml de CH2Cl2 sec. Cette solution a été traitée (5 minutes) goutte à goutte avec 8,44 g (32,8 mmoles, 8,71 ml) de bistriméthylsilyltrifluoracetamide (BSTFA), opération suivie d'une addition goutte à goutte, en 10 minutes, de 7,84 g (51,3 mmoles, 6,75 ml) de bromure de triméthylsilyle (TMSBr). Après agitation à la température ambiante pendant 20 heures, la réaction a été fixée avec 200 ml de KHSO4 en solution aqueuse à 5 %,et le mélange réactionnel a été vigoureusement agité pendant minutes. La couche aqueuse a été extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques ont été combinés, lavés une fois avec une saumure, séchés sur du Na SO et concentrés sous vide. On a mélangé deux fois le résidu à 50 ml de toluène pour obtenir un azéotrope. Le précipité qui s'est formé a été mis en suspension dans du toluène et filtré. Le filtrat a été concentré, et le processus préparation d'un azéotrope/filtration a été répété. Le filtrat obtenu a été évaporé sous vide, -puis pompé sous vide poussé pendant 5 heures. L'huile visqueuse limpide obtenue a été agitée sous atmbsphère d'argon à la température ambiante dans 50 ml de pyridine sèche. Cette solution a été traitée en une fois avec 4,65 g (22,6 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide, opération suivie de l'addition de 1,31 g (41,0 mmoles, 67 ml) d'éthanol. Après avoir agité à la température ambiante pendant 20 heures, on a filtré le mélange réactionnel sur un tampon de Celite dans un entonnoir en verre fritté. La Celite a été lavée à l'acétate d'éthyle, et les filtrats combinés ont été évaporés sous vide. Le résidu a été remis en solution dans de l'acétate d'éthyle et lavé deux fois avec une solution aqueuse à 5 % de KHSO4 et une fois avec une saumure. L'extrait organique a été séché sur du Na2SO4, filtré, et le filtrat a été concentré, on a formé deux fois un azéotrope de ce filtrat avec du toluène, on l'a remis en suspension dans le toluène et on l'a filtré. Le filtrat obtenu a été de nouveau concentré, mis sous la forme d'un azéotrope, filtré, et le filtrat a été évaporé sous vide et placé sous vide poussé pendant 6 heures pour donner le monoester phosphonate sous la forme d'une huile visqueuse limpide (10,2 g, rendement > 100 %). CCM: gel de silice Rf = 0,50 (7:2:1 nPrOH/NH4OH/H20). Le monoester phosphonate [1, 21 g ont été pompés sous vide poussé pendant 4 heures, pour donner 1,16 g (2,57 mmoles)] a été dissous dans 10 ml d'éther éthylique sec et traité goutte à goutte avec 0,481 g (2,65 mmoles, 0,528 ml) de dicyclohexylamine. La solution homogène obtenue a été abandonnée à la température ambiante pendant 7 heures, ce qui a conduit à une formation importante de cristaux. Le mélange a été stocké à -20 C pendant 16 heures, puis ramené à la température ambiante et filtré. Les cristaux ont été lavés à l'éter éthylique sec et froid, puis pompés sous vide poussé sur P205 pendant 18 heures. Puis les cristaux ont été pompés sous vide poussé à 45 C pendant 4 heures, pour donner 1,25 g (1,98 mmoles, rendement 77 %) du sel de dicyclohexylamine de l'intitulé sous la forme d'un solide pulvérulent blanc. P.f. 155-156 C. CCM: gel de silice Rf = 0,57 (MeOH à 20 %/CH2C12). RMN-1H: (270 MHz, CDC13) S 7,71-7,65 (m, 4H) 7,40-7,32 (m, 6H) 4,02 (m,-l 1H) 3,52 (s, 3H) 3,28 et 3,22 (m, 1H) 3,11 (d, 3H J=11 Hz) 2,77-2,64 (m, 2H) 2,62-2,56 (m, 1H) 1,92-1,08 (série de m, 22H) 1,00 (s, 9H) Spectrométrie de masse: (FAB) 632 (M&H)+' IR: (KBr) 3466-3457 (large) 3046, 3016, 2997, 2937,.2858, 2836, 2798ú 2721, 2704, 2633, 2533, 2447, 1736, 1449, 1435, 1426, 1379, 1243, 1231, 1191, 1107, 1074, 1061, 1051, 820 Cm-!) Analyse: calculé pour C22H31 O6PSi.C1z2H23N C, 64,63; H, 8,61; N. 2,22 Trouvé: C, 64,51; H, 8,49; N, 2,18 ExemDle 26 Sel de dilithium de l'acide (E)-4-rr2-r4'-fluoro-3,3',5- triméthyl r1,1' -biphény1ll-2-vlléthényllhvdroxvyhosphinv1l-3 hvdroxvbutanoiaue - A. Ester diméthylicue de l'acide [2-r4'-fluoro- 3,3',5-triméthvlrl 1,1'-biphényll-2-vll-2-hydroxvéyethyll- phosphonicue Une solution à -78 C (C02/acétone) de 1,8 ml (16,5 mmoles, 1, 6 eq) de méthylphosphonate de diméthyle dans 20 ml de THF sec a été traitée goutte à goutte en 20 minutes -avec une solution 1,6 M de nbutyllithium dans des hexanes (9.,7 ml, 15,5 mmoles, 1,5 eq), et la suspension blanche obtenue a été agitée sous atmosphère d'argon à -78 C pendant 60 minutes. Puis on a ajouté goutte à goutte en 15 minutes à 78 C, pour obtenir une suspension orangée pâle, 2,5 g (10,3 mmoles, 1 eq) du biphénylaldéhyde C de l'exemple 1, dans 10 ml de THF sec. Au bout de 30 minutes à -78 C, la réaction a été fixée par addition goutte à goutte de 10 ml d'une solution saturée de NH4Cl, puis on a laissé le mélange réactionnel revenir à la température ambiante. Le mélange a été partagé entre de l'acétate d'éthyle et du H2zO, la phase organique a été lavée avec une saumure, séchée sur du Na2SO4 anhydre et évaporée sous vide pour donner 2,127 g d'une huile jaune, qui a lentement cristallisé au repos. Les cristaux ont été triturés avec des hexanes pour donner, après filtration et séchage sous vide, 3,38 g (89,4 %)de l'hydroxyphosphonate pur de l'intitulé sous la forme d'aiguilles blanches, P.f. 98-100 C. On a récupéré une quantité supplémentaire de 233mg (total 3,613 g, rendement = 95,6 %) du composé pur de l'intitulé, par chromatographie éclair de 603 mg de la liqueur mère sur un gel de silice LPS-1 (40:1) en éluant avec un mélange (7:3) d'hexane et d'acétone. CCM (1:1) hexane-acetone, Rf = 0,33, UV + PMA. 26 1 6 Analyse: Calculé pour C19H2 4 04PF: C, 62,29; H, 6,60; F, 5,19; P, 8,45 Trouvé: C, 62,66; H, 6,56; F, 5,03; P, 8,68 B. Ester diméthyliacrue de i'acide r2-r4'-fluoro- 3,3' 5-triméthvlrl, 11'-biphényll-2-vlléthényllphosphonique Une solution de 3,513 g (9,6 mmoles) de l'hydroxy- phosphonate A dans 15 ml de toluène sec (tamis moléculaire 4 A) a été traitée avec 91 mg (0,48 mmole, 0,05 eq) de pTsOH.l H20, et chauffée au reflux dans un appareil de Soxhlet contenant un tamis moléculaire de 4 A, sous atmosphère d'argon pendant 16 heures. On a ajouté des quantités supplémentaires de pTsOH.H20 au cours de la réaction, aux instants suivants: 3,5 heures (91 mg), 5,0 heures (91 mg) et 6,5 heures (91 mg). Le mélange a été refroidi, dilué à l'acétate d'éthyle et lavé avec du NaHCO3 saturé pour donner une phase aqueuse, une phase organique et une couche huileuse entre les phases. On a recueilli la phase aqueuse et la couche huileuse, on les a lavées à l'acétate d'éthyle, la couche acétate d'éthyle a été lavée avec du NaHCO3 saturé et mise de coté. Les deux eaux de lavage bicarbonatées ont été acidifiées avec du HCl concentré, extraites à l'acétate d'éthyle, la phase organique a été lavée avec une saumure, séchée sur du Na2 S04 anhydre et évaporée pour donner 520 mg de l'ester monométhylique de l'acide phosphonique récupéré. Le diester a été régénéré par dissolution de l'huile dans 5 ml d'orthoformiate de triméthyle et chauffage du mélange au reflux sous argon pendant 4 heures. Le formiate en excès a été éliminé sous vide pour donner une huile jaune, qui a été reprise dans de l'acétate d'éthyle et combinée à la phase organique neutre originale. La couche acétate d'éthyle a été lavée avec une saumure, séchée sur du Na2SO4 anhydre et évaporée pour donner 3,396.g d'une huile jaune. L'huile brute a été purifiée par chromatographie éclair sur un gel de silice LPS-1 (40:1), l'éluant étant un mélange (75:25) d'hexane et d'acétone. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 2,987 g (89,4 %) du phosphonate de diméthyle trans-vinylique de l'intitulé 1 072615516 sous la forme d'une huile dorée. CCM (1:1) hex-acétone, Rf = 0,44, UV & PMA PRMN1 H (CDC13): S 2,27 (3H, d, J-F = 1,6 Hz 2,33 (3H, s) 2,39 (3H, s) 3,61 (6H, d, JH-P = 11 Hz) 5.,51 (1H, dd, JH-H = 18 Hz, JH-P = 20,6 Hz) 6,95 - 7,09 (5H, m) 7, 48 (1H, dd, JH H= 17,9 Hz, JHP = 23,7 Hz)ppm RMN-13C (CDC13): 8 14,4, 20,9, 52,0 (JC-P = 5,7 Hz) 114,4, 114,7, 119,2, (JCP = 185,5 Hz) 124,3, 124,5, 128,4, 128,5, 129,0, 130,6, 132,6, 132,7, 134,6, 137,1, 141,0, 148,2, 148,2 (JCP = 5,7 Hz) ,5 (JC-F = 244,1 Hz) C. Ester monométhvyliue de l'acide r2-r4'-fluoro- 3 3'.5-triméthyl r 1, '-biphényl]-2-yl1léthényllhosphonique Une solution de 2,895 g (8,31 mmoles) du phosphonate de diméthyle vinylique E dans 20 ml de dioxanne a été traitée avec 12,5 ml (12,5 mmoles, 1,5 eq) d'une solution 1,0 N de LiOH et le mélange obtenu a été agité à 75 C (bain d'huile) pendant 70 minutes sous atmosphère d'argon. Après 15 minutes de chauffage, le mélange est devenu homogène. le mélange a été refroidi à la température ambiante, acidifié à pH 1 avec environ 15 ml de HCl 1,0 N, extrait deux fois à l'acétate d'éthyle, puis la phase organique a été lavée avec une saumure, séchée sur du Na2SO4 anhydre et évaporée sous vide pour donner 2,663 g (95,8 %) de l'ester monométhyliqué de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore limpide. CCM: (8:1:1) CH2Cl2-CH3OH-HOAc, Rf = 0,57, UV & PMA. Spectrométrie de masse (M+H* = 335' observé) RMN' H (CDCl3): S 2,25 (3H, d, JH-F = 1,6 Hz) 2,33 (3H, s) 2,39 (3H, s) 3,53 (3H, d, JH-P = 11 Hz) 108 2615 516 ,61 (IH,'dd, JH-H = 18 Hz, JH-P =20,6 Hz) 6,90-7,12 (5H, m) 7,38 (1H, dd, JH-H = 18 Hz, JN-P = 24 Hz) ppm. D. Ester méthylique de l'acide 4-rr4'-fluoro-- 3,3',5-triméthvlrl,l'-biphényll-2-vlléthényll]méthox- phosphinyl1-3oxobutanoclque 420 pi (3,9 mmoles, 1,3 eq) d'acétoacétate de méthyle distillé ont été ajoutés goutte à goutte en 15 minutes à une suspension, sous agitation, à une dispersion de NaH à 60 % dans 168 mg (4,2 mmoles, 1, 4 eq) d'une huile minérale, dans 10 ml de THF sec, à 0 C (bain d'huile) et sous atmosphère d'argon. La solution limpide obtenue a été agitée pendant 15 minutes à 0 C, puis traitée pendant 10 minutes avec une solution 1,6 M de n-butyllithium dans des hexanes (2,25 m (?), 3,6 mmoles, 1,2 eq). La solution dianionique jaune a été agitée pendant 15 minutes à 0 C, puis refroidie à - 78 C, en préparation au traitement par le phosphonochloridate. On a préparé le phosphonochloridate à partir de l'ester monométhylique C, par le procédé suivant. Une solution de 960 mg (2,87 mmoles) de l'ester monométhylique d'acide phosphonique C dans 8 ml de CHzCl2 sec a été traitée avec 750 pi (5,98 mmoles, 2 eq) de triméthylsilyldiéthylamine distillée, et le mélange limpide a été agité sous atmosphère d'argon pendant 1 heure à la température ambiante. Le mélange a été évaporé sous vide, mélangé à du benzène (2 x 15 ml) pour former un azéotrope, et l'huile visqueuse est restée sur la pompe à vide pendant 15 minutes. L'huile a été reprise dans 8 ml de CH2 Cl2 sec et une goutte de DMF sec, refroidie à 0'C (bain de glace) et traitée avec 290 pi (3,3 mmoles, 1,1 eq) de chlorure d'oxalyle distillé, goutte à goutte, en cinq minutes sous atmosphère d'argon. Au bout de 15 minutes à 0 C, le mélange a été agité àla température ambiante pendant 45 minutes, puis évaporé sous vide. -L'huile brute a été mélangée à du benzène sec (2 x 15 ml) pour former un azéotrope et pour donner après évaporation et séchage sur la pompe à vide pendant 15 minutes le 109 2 6 155 16 phosphonochloridate brut sous la forme d'une huile jaune pâle. Environ 2, 9 mmoles (1 eq) du phosphonochloridate dans 8 ml de THF sec à -78 C ont été transvasés goutte à goutte à l'aide d'une àanule en 30 minutes, dans une solution à -78 C du dianion acetoacétate de méthyle. Au bout de 30 minutes à -78 C, le mélange réactionnel brun orangé a été fixé par addition goutte à goutte de 8 ml de NH4C1 saturé et on l'a laissé revenir à la température ambiante. Le mélange a été dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec du NaHCO3 saturé et une saumure, puis séché sur du Na2 S04 anhydre et évaporé sous vide pour donner 1,481 g d'une huile orangée. L'huile brute a été purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice Merck, l'éluant étant un mélange 9:1 d'hexane et d'acetone, puis un mélange 1:1 d'hexane et d'acétone. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour donner 813 mg (62,9 %) du diester vinylphosphinique de l'intitulé, sous la forme d'une huile jaune pale, visqueuse. CCM (1:1) Hex-acétone, Rf = 0,42, UV & PMA. RMN-1H (CDCL3) 8 2,28 (3H, s) 2,34 (3H, s) 2,40 (3H, s) 3,15 (2H, dd, JH-H = 4,7 Hz, JHP = 18,2 Hz) 3,54 (3H, d, JP = 11,6 Hz) 3,63 (2H, s) 3,72 (3H, s) 5,57 (1H, dd, JH-H = 17,9 Hz, J.H-P = 25,3 Hz) 6,95 - 7,09 (5H, m) 7,52 (1H, dd, JHH = 17,9 Hz, JH-P = 22,7 Hz) ppm RMN-_ 3 C (CDC13) S 14,0 (JC- F = 3,9 Hz) 20,6, 45,3 (JP = 85,9 Hz) 49,6, 50,9 (JCP = 5,8 Hz) ,18, 113,6, 115,0, 121,4 (Jc.p = 128,9 Hz) 123i6, 124,7, 128, 187,7, 129,5, 130,3, ,8, 132,1, 132,4, 136,4, 136,8, 26 15 516 138,2, 140,7, 149,2 (JC-P = 4,9 Hz) ,3 (Jc F = 245,1 Hz), 166,7, 194,4 (JC-P = 4,9 Hz) ppm. E. Ester méthylique de.l'acide (E)-4-[[4'-fluoro- 3,3',5-triméthyl-[l1,1'-biphényl]-2-ylléthényllméthoxy- phosphinyl]-3hydroxybutanoique. Une solution à 0 C (bain de glace) dé 585 mg' (1,35 mmole) de la cétone D, dans 4 ml de THF sec, a été traitée avec 51 mg (1, 35 mmole, 1 eq. molaire) de NaBH4 solide, traitement suivi de l'addition goutte à goutte de 1 ml de CH3OH sec (tamis moléculaire 3 A), et le mélange jaune a été agité sous atmosphère d'argon à 0 C pendant 30 minutes. La réaction a été fixée à 0 C par addition de 6,5 ml du réactif acétone, suivie de l'addition de 500 mg de gel de silice CC-4. La suspension a été ramenée à la température ambiante, filtrée sur du verre fritté, rincée à l'acétate d'éthyle et évaporée sous vide pour donner 607mg d'une huile jaune. L'huile brute a été purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice Merck (30:1), l'élution s'effectuant avec de l'acétate d'éthyle pur. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 340 mg (57,6 %) de l'alcool de l'intitulé sous la forme d'une huile jaune pâle. CCM (EtOAc pur), Rf = 0,19, UV + PMA Spectrométrie de masse (M+H* = 435 observé) RMN-iH (CDC13): 8 1,90 (2H, m) 2,27 + 2,28 (3H, 2 singulets) 2, 34 (3H, s)_ 2,39 + 2,40 (3H, singulets) 2,56 (2H, d) 3,52 (3H, d, J.P = 11,1 Hz) 3,69 + 3,70 (3H, 2 singulets) 3,79 + 3,90 (1H, 2 doublets) 5,52 + 5,54 (1H, 2dd, JHH = 18 Hz, JHP = 2,48 Hz) 6,95 - 7,02 (5H, m) 7,52 - 7, 54 (1H, 2dd, JHH = 18 Hz, JHP = 21,6 Hz) ppm. RMN_1 3C (CDC13) (mélange R, S) S 14,3 '(Jc- F = 3,9 Hz) ,8, 35,4 + 35,8 (Jcp = 100,6 Hz) 42,0-(Jcp = 12,7 Hz) 50,7 (Jc-P = 6,8 Hz) 56,5, 63,2 (Jcp = 3,9 Hz) 113,8, 115,3, 122, 9 + 123,2 (Jc-p = 122,1 Hz) 123,8, 128,2, 128,7, 129,0, 130,4, 131,4, 132,3, 132,7, 136,6, 137,0, 138,2, 140,8, 148,2 + 148,8 (J = 4,9 Hz) (c-P=4, z 171,8 ppm F. Sel de dilithium de l'acide (E)-4-rr2-r4'-fluoro- 3,3' 5-triméthyl- l,.'-biphényll-2-vl éthénvl'-hvdroxv- phosDhinv1]-3-hydroxybutanoiaue Une solution de 339 mg (0,781 mmole) du diester E dans 8 ml de dioxanne a été traitée avec un excès de LiOH 1,0 N (2,3 ml, 2,3 mmoles, 3 eq) et le mélange a été chauffé à 50 C (bain d'huile) pendant 1,5 heure sous atmosphère d'argon. On a observé au bout de 15 minutes un précipité blanc. Encore chaud, le mélange a été dilué avec H20 jusqu'à dissolution de toutes les matières solides, puis filtré. Le filtrat a été évaporé sous vide, repris dans une quantité minimale de H2 O et chromatographié sur une résine HP-20 en éluant selon un gradient linéaire H2O pur - CH3OH pur. Les fractions obtenues ont- été évaporées, le résidu blanc a été repris dans 50 ml de H20, filtré et lyophilisé pour donner 270 mg (82,7 %) du sel de- dilithium de l'intitulé sous la forme d'un lyophilisat blanc, hygroscopique. CCM (8:1:1).CH2Cl2 -CH3OH-HOAc, Rf = 0,33, UV + PMA. Analyse pour C2lH 2205 FP.2Li + 0,63 mole HO (masse moléculaire 429,57): Calculé: C, 58,71; H, 5,46; F, 4,42; P. 7,21 Trouvé: C, 58,71; H, 5,70; F, 4,18; P, 6,96 RMN-1H (CDC13) S 1,59 (2H, multiplet) 2,24-2,37 (2H, 3 multipIets, JH-H, 8,5Hz + 4,4 Hz) 112 2615516 2,28 (3H, doublet, JH-F = 1,8 Hz 2,30 + 2,39 (6H, 2 singulets) 4,14 (1H, multiplet) ,78 (1H, JH-H = 17,9 Hz, JH. p = 20,5 Hz) 6,88 - 7,21 (6H, multiplet) Exemple 27 * Sel de dilithium de l'acide 4-rr2-4'-fluoro-3,3'.5- triméthyl[1 r,1'-biphényl]-2-vlléthvllhydroxvphoschinyll-3- hvdroxvbutanoique A. Ester méthylique de l'acide 4-rr2-r4'-fluoro- 3,3'-triméthylrl,1'-biphényll-2-ylléthyllméthoxy- phosDhinvll-3-hydroxybutanoique Une solution, purgée à l'argon, de 297 mg du vinyl phosphinate trans E de l'exemple 6 dans 6 ml de CH3OH a été traitée avec 74 mg (25 % en poids) de Pd à 10%/C, et la suspension noire a été secouée sur un appareil de Parr sous une pression d'hydrogène de 276 kPa (40 psi) pendant 3 heures. Le catalyseur a été éliminé par filtration.à travers un filtre garni de Celite et le filtrat a été évaporé sous vide pour donner une huiie. L'huile a cristallisé dans des hexanes pour donner, après filtration et séchage sous vide, 267 mg (89,5 %) du phosphinate saturé de l'intitulé'sous la forme d'un solide cristallin blanc. CCM (EtOAc), Rf = 0,20, UV + PMA RMN-'H (CDCI3, 270 MHz) , IR (pastille de KBr) Spectrometrie de masse: (M+H+ = 437+ observé) RMN-1H (CDC13): 1,55 - 1,87 (4H, m) 2,29 + 2,30 + 2,31 (6H, 3 singulets) 2,35 (3H, d, JHF = 2,1 Hz) 2,52 (2H, m) 2,78 (2H, m) 3,50 + 3,55 (3H, 2 doublets J,-p = 4,3 Hz) 3,71 (3H, s) 3,86 + 3,91 (1H, 2 singulets) 4,25 + 4,39 (1H, 2 multiplets larges) ppm. B. Sel de dilithium de l'acide 4-rr2-r4'-fluoro- 3, 3',5-triméthyl r1 i' -biphényll -2-yll éthvl1hvdroxy- Phosphinvl 1-3-hvdroxvbutanoique Une solution de 250 mg (0,573 mmole) du diester A dans 6 ml de dioxanne a été traitée avec un excès de LiOH 1,0 N (1,72 ml, 3 eq) et le mélange a été chauffé à 50 C (bain d'huile) sous atmosphère d'argon pendant 1,5 heure. On a observé au bout de 15 minutes un précipité blanc. Le mélange a été dilué avec H20, encore à chaud, jusqu'à ce que toutes les matières solides se dissolvent, puis il a été filtré. Le filtrat a été évaporé sous vide, le résidu blanc a été dissous dans une quantité minimale de H. O et chromatographié sur une résine HP-20, en éluant avec du H20 pur (jusqu'à neutralité), puis avec du CH3 OH pur. Les fractions obtenues ont été évaporées sous vide pour donner un solide blanc, lequel a été mélangé à du CH3CN (2 fois) pour former un azéotrope, et a été séché sous vide pour donner 131 mg (55 %) du sel de dilithium de l'intitulé, sous la forme d'un solide blanc. CCM (8:1:1) CH Cl2-CH3OH-acide acétique, Rf = 0,34, UV + PMA Analyse: Calculé pour C21H2405FPLi2 + 0,95 mole H2 O (masse moléculaire 437,30): C, 57,67; H, 5,97; F, 4,34; P, 7,08 Trouvé: C, 57,67; H, 5,90; F, 3,92; P, 7,39 RMN-1H (CD3OD + D2O): S 1,39 - 1,57 (4H, multiplet) ppm 2,22 - 2,37 (2H, multiplet) 2,26 + 2,38 (6H, 2 singulets) 2,31 (3H, doublet, JHF = 1,8 Hz) 2,71 - 2,77 (2H, multiplet) 4,13 - 4,20 (1H, multiplet) 6,73 - 7,11 (5H, multiplet, H aromatiques) Exemple 28 Sel de dilithium de l'acide (E)-4-rr2-r3-(4-fluoro- phén l)-1-(1-méthyléthyl)-l H-indol-2-yl]éthényllhvdroxy- phosphinyli-3-hydroxybutanoicue A. Ester diméthylique de l'acide r2-r3-(4-fluoro- phényl)-l-(l-méthyléthyl)-lH-indol-2-yll-2-hydroxyéthyl] 114 26 155 16 phosmhoniaue Une solution à -78 C (acétone/C02) de 1,35 ml (12,42 mmoles, 1,6 eq) de diméthylphosphonate de méthyle dans 20 ml de THF sec a été traitée goutte à goutte en 15 minutes avec une solution de n-BuLi 1,6 M dans des hexanes (7,3 ml, 11,6 mmoles, 1,5 eq), et la suspension blanche obtenue a été agitée sous atmosphère d'argon à -78 C pendant 1 heure. On a ajouté goutte à goutte sur une période de 10 minutes, à l'anion à -78 C, 2,183 g (7,76 mmoles) de l'indole-aldehyde E de l'exemple 7 dans 8 ml de THF sec, et la suspension orangé clair obtenue a été agitée pendant minutes à -78 C. La réaction a été fixée par addition goutte à goutte de 10 ml de NH4Cl saturé, puis le mélange réactionnel a été ramené à la température ambiante et 15. partagé entre H20 et de l'acétate d'éthyle, la phase organique a été lavée avec une saumure, séchée sur du Na2SO4 anhydre et évaporée pour donner 3,19 g d'un solide blanc. Le solide brut a été trituré avec de l'hexane chaud pour donner 2,967 g (94,3 %) de l'hydroxyphosphonate pur de l'intitulé, sous la forme d'un solide blanc, P.f. 161-162 C. CCM (1:1) Hex-acétone, Rf = 0,29, UV + PMA Analyse - Calculé pour C21H2504NPF C, 62,21; H, 6,22; N, 3,46; F, 4,69; P, 7,64 Trouvé: C, 62,34; H, 6,32; N, 3,30; F, 4,61; P, 7,32 RMN-1H (CDC13): $ 1,69 + 1,74 (6H, 2 doublets) 2,18 + 2,56 (2H, 2 multiplets) 3,61 (1H) 3,67 + 3,71 (6H, 2 doublets, JH-P = 11 Hz) ,32 (1H, m) ,50 (1H, m) 7,04 7,25 (4H, m) 7,33 - 7,39 (2H, quadruplet) 7,52 (2H, AB.quadruplet) ppm RMN-13C (CDC13): S 21,1, 21,3, 33,1 (JcP = 136,3 Hz) 48,3, 52,6 + 52,7 (JcP = 5,7 Hz) L,.2615516 62,1 (JC-p = 3,8 Hz) 112,5, 114,3, 115,1, 115,4, 119,5, 120 122, 128,1, 130,6, 131,9, 132,0, 134,8, 134,9, 135,2, 161,8 (Jc-F = -246,1 Hz) ppm. B. Ester diméthylique de l'acide (trans)-r2-f3- (4-fluoroDhényl)-1-(1-méthyléthyl)-lH-indol-2-yll- éthényl 1 -phosphonicue 2,60 g (6,43 mmoles) de l'hydroxyphosphonate A dissous dans 20 ml de benzène chaud ont été traités avec 122 mg (0,1 eq) de pTsOH.H20, et le mélange a été chauffé au reflux dans un Soxhlet contenant un tamis moléculaire de 4 A, pendant une heure sous atmosphère d'argon. La solution jaune a été refroidie, diluée à l'acétate d'éthyle, la phase organique a été lavée à deux reprises avec du NaHCO3 'saturé, et une saumure, puis séchée sur du Na2SO4 anhydre et évaporée pour donner 2, 47 g de l'olefine brute, sous la forme d'un solide jaune. Une recristallisation dans de l'acétate d'éthyle-hexanes a donné 2,238 g (89, 9 %) du vinyl phosphonate trans pur de l'intitulé sous la forme de lames jaune clair, P.f. 153-155QC. CCM (1:1) Hex-acétone, Rf = 0,33, UV + PMA Spectrométrie de masse (M+H+ 388' observé) Analyse - calculé pour C21H2303PNF: C, 65,11; H, 5,98; N, 3,62; F, 4,90; P,7,99 Trouvé: C, 65,27; H, 6,03; N. 3,48; F, 5,11; P,7,98 RMN'-IH (CDC13): S 1,67 (6H, doublet) 3,68 (6H, d, J.-P = 11,6 Hz) 4,90 (1H, septuplet) , 73 (1H, dd, J._ (trans) = 18 Hz, JH-P = 18,2 Hz) 7,05 - 7,56 (8H, m) 7,94 (1H, dd, J,.H = 17,9 Hz, JHP- = 23,7 Hz) ppm RMN 13C (CDC13) 8 21,7, 47,8, 52,2 (Jc-P = 5,7 Hz) C 8 111,8, 115,4, 115,7, 118,5 (Jc-p = 43,5 Hz) ,1, 120,2, 123,4, 128,2, 130,5, 130,7, 131,1, 131,7, 135,9, 137,9 (JC-P = 7,6 Hz) 161;9 (Jc-F = 246 Hz) ppm C. Ester monométhylique de l'acide (trans)-F2-r3-(4- fluorophénl)-l-(l1-méthyléthyl)-lH-indol-2-vll-éthénvl1- phosDhonicFue 1,787 g (4,61 mmoles) du phosphonate vinylique de diméthyle B ont été dissous dans 12 ml de dioxanne chaud, traités avec 6,9 ml (6,9 mmoles, 1,5 eq) de LiOH 1,0 N et chauffes à 75 C (bain d'huile) sous atmosphère d'argon pendant 30 minutes. Le mélange a été refoidi, acidifié avec 8 ml de HC1 1,O N, extrait à deux reprises par de l'acétate d'éthyle, lavé à deux reprises par de l'eau, puis une saumure, séché sur du Na2 SO4 anhydre et évaporé pour donner 1,859 g d'une huile jaune. L'huile a été dissoute dans de l'hexane chaud, refroidie et cristallisée pour donner 1,657 g (96,1 %) de monoacide, sous la forme d'un solide jaune pâle, P.f. 181-183 C. Analyse: calculé pour C20H2103PNF: C, 64,02; H, 5,70; N, 3,73; F. 5,06; P, 8,25; Trouvé: C, 64,02; H, 5,87; N, 3,64; F, 5,26; P, 7,90; CCM (20:1:1) CH2Cl2-CH3OH-acide acétique, Rf = 0,26, UV + PYA RMN-1H (CDCl3): S 1,66 (6H, doublet) 3,64 (3H, doublet, JH-P= 11,6 Hz) 4,89 (1H, septuplet) - ,81 (1H, dd, JH.H = 17,9 Hz, JHP =- P 18,5 Hz 7,06 - 7,64 (9H, multiplet) ppm RMN-13C (CDC13) 8 21,8, 47,9, 52,1 (JCP = 5,7 Hz) 112,0, 115,5, 115,8, 116,1, 119,0 (JC = 9,5 Hz) ,2, 120,4, 123,5, 128,3, 130,4, 130,8, 131,2, 131,8, 131,9, 136,2, 136,8 (JCP = 7,6 Hz) 161,9 (JC-F = 246 Hz) ppm D. Ester méthylique de l'acide 4-rr2-r3-(4-fluoro- phényl)-l-(l-méthyléthyl)-lH-indol-2-vll-éthénYll- méthoxyphosphinyll-3-oxobutanolque On a préparé un phosphonochloridate par le procédé suivant. Une solution- de 1,564 g (4,19 mmoles, i eq) de l'ester monométhylique de l'acide phosphonique C dans 10 ml de CH2C12 sec a été traitée avec 1,05 ml (8,38 mmoles, 2 eq) de diéthylaminotriméthylsilane distillé, et le mélange a été agité sous atmosphère d'argon à la température ambiante pendant une heure. Le mélange a été évaporé sous vide, repris dans 20 ml de benzène, évaporé sous vide et l'huile visqueuse a été laissée sur la pompe à vide pendant 15 minutes. Une solution de l'acide sylilé brut dans du CH2Cl2 sec (10 ml) et du DMF sec (une goutte) a été refroidie à 0oC, traitée goutte à goutte avec 400 ml (4,61 mmoles, 1,1 eq) de (COC1)2 distillé, agitée pendant minutes à 0 C, puis à la température ambiante pendant minutes sous atmosphère d'argon. Le mélange obtenu a été évaporé sous vide, repris dans 20 ml de benzène, évaporé sous vide et laissé sur la pompe à vide pendant 15 minutes pour donner un phosphonochloridate brut sous la forme d'une huile jaune visqueuse. Une solution du phosphonochloridate dans 8 ml de THF sec à - 78 C a été transvasée à l'aide d'une canule, goutte à goutte, en 20 minutes, dans une solution à -78 C du dianion acétoacétate de méthyle, préparé comme décrit dans l'exemple 26 à partir de 590 pl (5,45 mmoles, 1, 3 eq) d'acétoacétate de méthyle, de 235 mg (5,87 mmoles, 1,4 eq) d'une dispersion de NaH à 60 % dans une huile, de 3,1 ml (5,03 mmoles, 1,2 eq) de n-butyllithium 1,6 M et de 10 ml de THF. Le mélange réactionnel orangé a été agité pendant 30 minutes à -78 C, puis la réaction a été fixée par Laddition goutte à goutte de NH4Cl saturé, et on a laissé le mélange réactionnel revenir à la température ambiante. Le mélange a été partagé 'entre de l'acétate d'éthyle l'eau, la phase organique a été lavée avec du NaHCO3 saturé et une saumure, puis séchée sur du Na2 S04 anhydre et évaporée pour donner 2,080 g d'une huile jaune. L'huile brute a été purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice Merck, en éluant avec- un mélange 7:3 CH2Cl2-EtOAc. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour donner 519 mg (26,3 %) du phosphinate trans de l'intitulé, sous la forme d'une huile jaune clair. CCM (1:1) Hex-acétone, Rf = 0,48, UV + PMA. Spectrométrie de masse (M+H+ = 472+ observé) RMN-1H (CDC13) 8 1,66 + 2,71 (6H, 2 doublets) 1,68 (2H, m) 3,23 (2H, doublet) 3,54 (3H, d) 3,72 (3H, s) 4,90 (1H, septuplet) 5,76 (1H, dd, JH - H = 18 Hz) 7,10-7, 58 (8H, m) 7,66 (1H, dd, JH-H = 18 Hz) ppm RPMN-13C (CDC13) 21,8, 45,7 (JC-P = 5,7 Hz) 52,3, 111,9, 115,5, 118,8 (Jcp = 104,1 Hz) 119,8, 120,2, 120,3, 123,6, 128,2, 130,4, ,8,. 131,8, 131,9, 136,1, 139,2 (JC-P = 5,6 Hz) 161,9 (Jc- F = 246 Hz) 167,0, 194,6 (Jcp = 3,8 Hz) ppm E. Ester méthvlique de l'acide (E)-4-rr2-r3- fluorophényl)-l-(1-méthvléthvl)-lH-indol-2-ylléthényll- méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoiaue Une solution à -15 C (bain de sel et de glace)-de 519 mg (1,1 mmole) de la cétone D dans 8 ml de EtOH absolu sec (tamis moléculaire 3 A) a été traitée avec 42 mg (1,1 mmole) de NaBH4 solide, et le mélange jaune a été agité sous argon à -15 C pendant 20 minutes. La réaction a été fixée par addition de 0,5 ml d'acétone, puis de 500 mg de gel de silice CC-4. Le mélange a été ramené à la température ambiante, filtre, rincé à l'acétate d'éthyle et évaporé sous vide pour donner 512 mg d'une mousse jaune. La mousse brute a été purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice Merck, en utilisant comme éluant un mélange 4:1 d'acétate d'éthyle et d'acétone, puis de l'acétone pure. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 317 mg (60,9 %) de l'alcool de l'intitulé, sous la forme d'une huile jaune. 119 2615516 1o 5a 5 1 CCM (4:1) EtOAc-acétone, Rf = 0,21, UV + PMA Spectrométrie de masse (M+H+ = 474+ observé) RMN 1H (CDC13) s 1,68 (6H, doublet) 1,97 (2H, m) 2,58 (2H, d) 3,61 (3H, d, Jp = 11 Hz) 3, 68 (3H, s) 3,95 + 4,04 (1H, 2 doublets) 4,40 (1H, bm) 4,95 (1H, septuplet) ,78 (1H, dd, J H- = 17,4 Hz, JH-P = 23,2 Hz) 7,05 - 7,77 (9H, m) ppm. RMN 13 C (CDCl3): s 21,7, 34,9 + 36,3 (Jc-p = 20,8 Hz) 42,0 (JCP = 13,2 Hz) 47,8, 50,8 (JC-P = 5,6 Hz) 51,6, 63,1 (Jc- P = 15,1 Hz) 111,8, 115,4, 115,7, 118,6, 119,9 + 121,8 (c = 18,9 Hz) 120,1, 123,4, 128,2, ,6, 130,7, 131,1, 131,7, 131,9, 135,8, 138,0 + 138,5 (JCP = 5,7 Hz) 161,8 (J; = 246,1 Hz) 171,7, 171,8 ppm. F. Sel de dilithium de l'acide (E)-4-rr2-r3-(4- fluorophényl)-l-(l-méthvléthyl)-lH-indol-2-vl]éthényl]- hvydroxyphos-hinv!l-3-hydroxvbutanoicque. Une solution, sous agitation, de 264 mg (0,558 mmole) de l'hydroxy-diester E dans 6 ml de dioxanne a été traitée avec 1,95 ml (3,5 eq) de LiOH 1,0 N, et chauffée à C (bain d'huile) pendant 20 minutes sous atmosphère d'argon. On a laissé le mélange refroidir, puis il a été dilué avec H20, filtré, évaporé sous vide, repris dans une faible quantité de H0 (1 à 2 ml) et chromatographié sur une résine HP-20 en éluant avec H20 (jusqu'à neutralité, 3 à 4 volumes de colonne), suivie d'un mélange 75:25 CH3OH-H O20. Les fractions obtenues ont été évaporées, reprises dans 50 ml de HO0, filtrées et lyophilisées pour 6 1.55 1 6 donner 217 mg (85,1 %) du sel de dilithium de l'intitulé, sous la forme d'un lyophilisat blanc. CCM (8:1:1) CH2 Cl2-CH30H-acide acétique, Rf 0,08, UV + PMA Analyse calculé pour C23H2305sNPF.2 Li + 1,62 moles H20 (Masse moléculaire 486,46) : C, 56,78; H, 5,44; N, 2,88; F, 3,91; P, 6,37 Trouvé: C, 56,76; H, 5,64; N, 2,58; F, 3,60; P, 6,77 RMN-1H (400 MHz, CDC13): $ 1,67 (6H, doublet) 1,73 (2H, multiplet) 2,38 (2H, doublet du quadruplet AB, JAS = 15 Hz, JAX = 8 Hz, JBX = 4,8 Hz) 4,24 (1H, multiplet) ,06 (1H, septuplet) 6,09 (1H, JH H = 17,6 Hz, JHP = 19,4 Hz) 7,02 - 7,61 (9H, multiplet) Exemple 29 Sel de dilithium de l'acide (s)-4-rr2-rl-(4-fluoro- phényl)-3-(t-méthvléthyl)-lH-indol-2-vlléthyllhvdroxy- phosphinvl]-3-hvdroxybutanoique A. Ester éthylique de l'acide 4-méthyl-2-oxopenta- noique g du sel sodique de l'acide 4-méthyl-2- oxopentanoique ont été dissous dans une quantité minimale de H20, acidifiés à pH 1 avec du HC1 concentre, puis extraits à plusieurs reprises avec CH2Cl2. La phase aqueuse a été saturée avec NaCl, puis extraite de nouveau ( 2 fois) avec CH2C12. Les phases organiques combinées ont été lavées avec une saumure, séchées sur du Na2 SO04 anhydre et évaporées pour donner 17,7 g de l'acide libre sous la forme d'une huile visqueuse. Un mélange de 17,7 g (136 mmoles) de l'acide dans ml de benzène sec a été traité avec 20,4 ml (136,2 mmoles, 1 eq) de diazabicyclo-undécane (DBU), ce qui a donné lieu à une réaction exothermique et à la formation d'un sel cristallin de type gel. Le mélange a été traité avec 10,9 ml (1 eq) d'iodure d'éthyle, et a subi une agitation mécanique pendant 3 heures sous atmosphère d'argon. Les sels précipités ont été éliminés par filtration, le filtrat a été lavé une fois avec une faible quantité de H2O (50 ml) et de saumure, puis séché sur du Na2SO4 anhydre. On a éliminé le benzène par distillation sous la perssion atmosphérique, et le liquide jaune restant a été distillé sous vide pour donner 6,46 g (35,1 %) de l'ester de l'intitulé sous la forme d'un liquide jaune pâle limpide PE = 65-66 C (5 mm Hg). CCM (9:1) hexane-acétone, Rf = 0,55, PMA (bleu pâle). Spectrométrie de masse (M+H+ = 159+ observé) - B. Ester éthyliaue de l'acide 4-méthyl-2-(2-chénvl- - hvdrazono)-Dentanolaue Une solution de 5 g (31,6 mmoles) de l'ester éthylique A dans 30 ml de CH2Cl2 sec a été traitée avec 3,3 ml (33,2 mmoles, 1,05 eq) de phénylhydrazine, goutte à goutte pendant 5 minutes, et le mélange jaune obtenu a été agité sous atmosphère d'argon à la température ambiante sur tamis moléculaire de 4 k pendant trois heures. Le mélange a été séché sur du Na2 S04 anhydre, filtré et évaporé sous vide pour donner 8,105 g d'une huile orangée. L'huile a été purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice LPS-1, l'éluant étant un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 6,8 g (86,7 %) de l'hydrazone pure de l'intitulé et 848 mg (10,8 %) de l'isomère géométrique de l'hydrazone de l'intitulé. Rendement total = 97,5 % CCM (9:1) hexane-acétone, Rf isomères géométriques = 0,42 + 0,64, UV + PMA Spectrométrie de masse (M+H+ = 249+ observé) C. Ester éthylique de l'acide 3-(1-méthyléthyl)-lH- indole-2-carboxylique On a fait barboter du HC1 gazeux (tube à dispersion de gaz) pendant 30 minutes à la température ambiante dans une solution dans l'éthanol absolu (50 ml, sur tamis moléculaire 3 A) de l'hydrazone B (6,8 g, 27, 4 mmoles). La réaction exothermique a été caractérisée par un changement de couleur, du jaune au rouge, puis au vert 122 261556 foncé, suivi d'une précipitation du NH4Cl. La suspension a été agitée pendant encore 20 minutes sous Drierite puis transvasée dans 50 ml de H20 refroidie par de la glace. L'éthanol a été chassé sous vide, et le résidu a été partagé entre de l'acétate d'éthyle et H O20. La couche aqueuse a été extraite à deux reprises avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques combinées ont été lavées avec H2O et une saumure, puis séchées sur du MgSO4 anhydre et évaporées pour donner 4,969 g d'un solide vert. Le solide brut a été dissous dans de l'hexane chaud, traité au Darco, filtré sur un filtre garni de Celite, concentré à un volume de 30-50 ml, et on a laissé cristalliser la solution jaune. Les cristaux précipités ont été recueillis par filtration, rincés à l'hexane froid et séchés pour donner 4,34 g (68,5 %) de l'indole pur de l'intitulé sous la forme d'aiguilles blanches, P f. 80-81 C et un spectre RM4N -1H cohérent (CDC13, 270 MHz). CCM (9:1) hexane-acétone, Rf = 0,42, UV + PMA. Note: Les Rf de l'hydrazone et de l'indole sont identiques, mais l'indole présente une fluorescence pourpre brillante (M + H+ = 232+ observé). Analyse - calculé pour C14 H17N02: C, 72,70-; H, 7,41; N, 6,06 Trouvé: C, 72,67; H. 7,57; N, 6,00 D. Ester éthylique de l'acide 1-(4-fluorophényl-3- (1-méthyvléthvyl)-lH-indole-2-carboxvlicaue Une solution de 3,937 g (17 mmoles) de l'indole C et de 9,34 ml (85 mmoles, 5 eq) de 1-bromo-4fluorobenzène dans 15 ml de DMF sec a été traitée avec 245 mg (1,7 mmole, 0,1 eq) d'oxyde cuivreux, et chauffée au reflux sous atmosphère d'argon pendant 17 heures. On a ajouté des quantités supplémentaires de bromure (9,34 ml, 5 eq) et de Cu20 (245 ml, 0,1 eq), on a poursuivi le chauffage au reflux pendant 6 heures, on a encore ajouté 730 mg (5,1 mmoles) de Cu2O, et on a poursuivi le chauffage au reflux pendant encore 60 heures. Le DMF et le bromure en excès ont été chassés par distillation sous vide., et l'huile résiduelle orangée a été reprise dans de l'acétate 123 2615516 d'éthyle, filtrée sur un filtre garni de Celite, lavée avec du NaHCO3 saturé et une saumure, puis séchée sur du Na2SO4 anhydre et évaporée pour donner 5,385 g (97,2 %) de l'indole brut de l'intitulé, sous la forme d'une huile orangée. CCM (9,:1) hexane-acétone, Rf = 0,29, UV + PMA E. (1-(4-fluorophényl)-3-(1-méthyléthyl)-lH-indole- 2-méthanol On a ajouté à 24 ml d'éther sec et froid (0 C, bain de glace), sous atmosphère d'argon, 907 mg (23,9 mmoles, 1,5 eq molaire) de LiAlH4 solide, puis -on a ajouté goutte à goutte en 10 minutes, 5,185 g (15,9 mmoles) de l'indole- ester D dans 10 ml de Et20 sec. Le mélange a été agité pendant 1 heure à 0 C, puis on a fixé la réaction à 0 C par addition goutte à goutte successive de 910 i! de H20, 910 pl de NaOH à 15 % et 2,73 ml de H20. La suspension a été filtrée sur du MgSO4 anhydre, sur un filtre garni de Celite, et le filtrat a été évaporé pour donner une huile incolore limpide. L'huile a progressivement cristallisé dans l'hexane, pour donner, en deux récoltes (3,771 g + 0,333 g) 4,10 g (90,9 %) de l'indole-alcool pur de l'intitulé, sous la forme de cristaux granulaires blancs, P.F. = 81-82 C. Spectrométrie de masse (M+H+ = 284+ observé) Analyse - calculé pour C18H18NOF C, 76,30; H, 6,40; N, 4,94; F, 6,71 Trouvé: C, 76,59; H, 6,31; N, 4,93; F. 6,49 F. 1-(4-fluorophénYl)-3-(1-méthyléthyl)-lH-indole- 2-carboxaldéhyde Une solution de 6,46 g (15,24 mmoles) de périodinane de Dess-Martin dans 30 ml de CH2C12 sec a été traitée avec 1,44 ml (15,24 mmoles, 1 eq.) de tert-butanol sec (tamis moléculaire 4 A), et le mélange a été agité sous atmosphère d'argon pendant 15 minutes à la température ambiante. Une solution de 3,599 g (12,7 mmoles) de l'indole-alcool E dans 13 ml de CH2C12 sec a été ajoutée goutte à goutte en 10 minutes, et le mélange jaune pâle a été agité sous atmosphère d'argon à la température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été ajouté*à une solution de 14,06 g (89 mmoles, 7 eq.) de thiosulfate de sodium dans 40 ml de NaHCO3 1 N fraîchement préparée, puis agité pendant 10 minutes. La phase aqueuse a été éliminée, la phase organique a été lavée à deux reprises avec du NaHCO3 1,0 N, puis du H20 et une saumure, puis séchée sur du Na2 SO4 anhydre et évaporée pour donner 3,877 g d'une huile jaune. L'huile brute a été purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice LPS-1, en éluant avec un mélange 40:1 d'hexane et d'éther. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 3,118 g (87,3 %, rendement brut) du produit brut. Une recristallisation dans de l'hexane chaud a donné 2, 643 g (74 %) de l'aldéhyde pur de l'intitulé, sous la forme d'aiguilles duveteuses, P.F. 114-116 C Spectrométrie de masse (M+H^ = 282'+ observé). CCM (7:3) hex-Et20, Rf = 0,51, UV + PMA Analyse calculée pour C18N16NOF: C, 76,85; H, 5,73; N, 4,98; F, 6,75 Trouvé: C, 76,87; H, 5,63; N, 4,89; F, 6,88 G. 2-(2,2-dibromoéthénvyl)-1l-(4-fluorophényl)-3- (l-méthyléthyl)-lH-indole Une solution à -15 C (bain de sel et de glace) de 1,615 g (5,74 mmoles) de l'aldéhyde F et de 4,52 g (17,22 mmoles, 3 eq. ) de triphénylphosphine dans 25 ml de CH2Cl2 sec a.été traitée goutte à goutte en 10 minutes avec une solution de 2,86 g (8,61 mmoles, 1,5 eq.) de CBr4 dans 10 ml de CH2 Cl2 sec, et la solution rouge orangé foncé obtenue a été agitée sous atmosphère d'argon à -15'C pendant 15 minutes. La réaction a été fixée à -15'C par addition de NaHCO3 saturé, le mélange réactionnel a été dilué avec CH2Cl2, la phase organique a été lavée avec du NaHCO3 saturé et une saumure, puis séchée sur du Na2 O 4 anhydre et évaporée pour donner 8,9 g d'un solide rouge. Le solide brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice LPS-1, l'éluant étant un mélange 100:1 d'hexane et d'éther. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 2,017 g (80,6 %) du dibromure de 2 615516 vinyle pur de l'intitulé sous la forme de cristaux jaune pâle, P.F. 123-124 C. CCM (9:1) hexane-éther, Rf = 0,67, UV & PMA Spectrométrie de masse (M&H+ = 438+ observé) Analyse: calculé pour C19H16NFBr2: C, 52,20; H, 3,69; N, 3,20; F, 4,35; Br, 36,56 - Trouvé: C, 52,25; H. 3,69; N, 3,18; F, 4,24; Br, 36,59 H. 2-éthvnvl-1-(4-fluorophényl)-3-(1-méthyléthyvl)- lH-indole Une solution à -78 C (C02/acétone) de 10 ml de THF sec a été traitée avec une solution de n-butyllithium 1,6 M dans des hexanes (5,5 mi, 8,8 mmoles, 2,2 eq.), et on a - ajouté goutte à goutte en 15 minutes sous atmosphère d'argon une solution de 1,749 g (4 mmoles) du dibromure de vinyle G dans 10 ml de THF sec. Le mélange jaune a été agité pendant 20 minutes à -78 C, puis la réaction a été fixée par addition de 10 ml de NH4Cl saturé. Après avoir ramené le mélange à la température ambiante, on l'a dilué avec de l'acétate d'éthyle, la phase organique a été lavée avec du NH4Cl saturé et une saumure, puis séchée sur du Na2SO4 anhydre et évaporée pour donner 1,216 g d'une huile brun-ver. foncé. L'huile brute a été purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice Merck, en éluant avec un mélange 300:1 d'hexane et d'éther. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 1,084 g (97,5 %) de l'indole-acétylène de l'intitulé, sous la forme d'une huile verte fluorescente. La RMN-1H (CDC13, 270 MHz) a indiqué un mélange 18:1 de l'acétylène recherché et de l'oléfine terminale indésirable. CCM (50:1) hex-Et2O, Rf = 0,55, UV & PMA. J. Ester méthylique de l'acide (S)-4-rr2-rl-(4- fluorophényl)-l(1-méthyléthyl)-lH-indol-2-vll-éthynyll méthoxvDhosphinvll1-3-11(1.1-diméthyléthyl)diDhénylsilyl] -oxylbutanoique On a préparé un phosphonochloridate à partir du sel de dicyclohexylamine de l'ester monométhylique d'acide 126 2615516 phosphonique de l'exemple 25, par le mode opératoire suivant. L'acide libre a été régénéré à partir du sel de dicycloxylamine (4,32 g, 6,83 mmoles, 1,75 eq)par partage entre du HCl 1,0 N et de l'acétate d'éthyle, lavage de la phase organique à deux reprises avec du HCl 1,0 N et une saumure, puis séchage sur du Na2So4 anhydre et évaporation sous vide pour donner 6,8 mmoles de l'acide libre sous la forme d'une huile visqueuse et limpide. 6,8 mmoles de l'ester monométhylique d'acide phosphonique dans 10 ml de CH2Cl2 sec ont été traités avec 1,72 ml (13,7 mmoles, 2 eq) de triméthylsilyl-diéthylamine distillée, et la solution limpide a été agitée sous atmosphère d'argon à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange a été évaporé sous vide, chassé avec 2 x 20 ml de benzène sec et laissé sur la pompe à vide pendant 15 minutes. L'acide silylé brut dans du CH2Cl2 sec (10 ml) et une goutte de DMF sec a été refroidi à OeC (bain de glace) et traité goutte à goutte en 5 minutes avec 655 p1 (7,5 mmoles, 1,1 eq) de (COC1)2 distillé. Le mélange jaune a été agité à 0 C pendant 15 minutes et 45 minutes à la température ambiante sous atmosphère d'argon. Le mélange a été évaporé sous vide, chassé avec 2 x 20 ml de benzène, et laissé sur la pompe à vide pendant 15 minutes, pour donner le phosphonochloridate brut sous la forme d'une huile visqueuse jaune. Une solution à -78 C (CO2/acétone) de 1,084 g (3,90 mmoles, 1 eq) de l'indoel-acétylène H dans 10 ml de THF sec a été traitée groutte à goutte en 10 minutes avec 2,44 ml (3,9 mmoles, 1 eq) de n-butyllithium 1,6 M dans des hexanes,et la suspension pourpre a été agitée sous atmosphère d'argon à -78 C pendant 30 minutes. L'anion a été ajouté goutte à goutte à l'aide d'une canule en 30 minutes à -78'C, à une solution, à -78'C,du phosphonochloridate dans 10 ml de THF sec. Le mélange brun foncé à été agité à -78 C pendant 30 minutes, puis la réaction a été fixée par addition goutte à goutte de 10 ml de NH4Cl saturé. Le mélange a été ramené à la température ambiante, partagé entre de l'acétate d'éthyle et du NH4C1 127 2615516 saturé, lavé avec une saumure, séché sur du Na S04 anhydre et évaporé pour donner 1,968 g (71,1%) du phosphinate acétylénique de l'intitulé, sous la forme d'une huile jaune clair. CCM (7:3) hexane-acétone, Rf = 0,25, UV & PMA. Spectrométrie de masse (M+H+ = 710+ observé). K. Ester méthylique de l'acide (S)-3-rr(1,l- diméthvléthvl)diphénvlsilvlloxvl-4- r r2- r 1-(4-fluorophénvl) -3-(1méthyléthyl)-lH-indol-2-vl1éthyll-méthoxvDhosphinylI butanoique Une solution, purgée à l'argon, de 950 mg de l'acétylène J dans 10 ml de CH3OH a été traitée avec 238 mg (25 % en poids) de Pt à 10 %/C et la suspension noire a été agitée sous atmosphère d'hydrogène, sous une pression d'une atmosphère, jusqu'au lendemain. Le catalyseur a été éliminé par filtration sur un filtre au polycarbonate Millipore (0,4 pm) et un préfiltre, et le filtrat a été évaporé sous vide pour donner une huile jaune. L'huile brute a été purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice Merck, l'éluant étant un mélange 8:2 d'hexane et d'acétate d'éthyle. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 915 mg (86, 7 %) du phosphinate saturé pur de l'intitulé, sous la forme d'une mousse blanche. CCM (4:1) EtOAc-hexane, Rf = 0,39 UV + PMA. Spectrométrie de masse (M+H+ = 714+ observé) L. Ester méthylique de l'acide (S)-4-rr2-Fl-(4- fluorophényl)-3-(1-méthyléthyl)-lH-indol-2-vlléthyli- méthoxyphosphinvll-3-hvdroxvbutanoiqcue Une solution de 915 mg (1,22 mmole) du silyléther K dans 10 ml de THF a été traitée successivement avec 280 pil (4,88 mmoles, 4 éq) d'acide acétique glacial et une solution de n-C4HgNF 1,1 M dans du THF (3,3 ml, 366 mmoles, 3 eq.) et le mélange a été agité sous atmosphère d'argon à la température ambiante jusqu'au lendemain. On a ajouté 8 ml d'eau refroidie par de la glace, on a extrait le mélange à l'acétate d'éthyle, puis la phase organique a été lavée à deux reprises avec du KHSO4 à 5 %, du NaHCO3 saturé et une saumure, puis séchée sur du Na2 SO4 anhydre et évaporée sous vide pour donner 955 mg d'une huile jaune. L'huile brute a été purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice Merck, l'éluant étant un mélange 1:1 d'hexane et d'acétone. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 521 mg (85,5 %) de l'alcool de l'intitulé, sous la forme d'une huile jaune pâle. CCM (3:2) acétone-hexane, Rf = 0,21, UV + PMA.Spectrométrie de masse (M+H+ = 476+ observé). M. Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[1-(4-fluoro- phényl)-3-(1-méthyl4thyl)-lH-indol-2-ylléthyl]-hydroxy- phosphinyll-3-hydroxybutanoqigue Une solution de 505 mg (1,06 mmole) du diester L dans 10 ml de dioxanne a été traitée avec un excès de LiOH 1,0N (3,7 ml, 3,7 mmoles, 3,5 éq.), et le mélange a été chauffé à 65 C (bain d'huile) sous atmosphère d'argon pendant 1,5 h. Le mélange a été dilué à l'eau, filtré et évaporé sous vide pour donner un solide jaune clair. Le solide brut a été mis en suspension dans une faible quantité de H20 et chromatographié sur une résine HP-20 (lit 15 cm, colonne diamètre 25 mm), en éluant avecH20 jusqu'à neutralité, puis avec CH30H. Les fractions obtenues ont été combinées, évaporées, reprises dans 50 ml de H20 et lyophilisées pour donner 484 mg (95,4 %) du sel de dilithium de l'intitulé, sous la forme d'un lyophilisat blanc. CCM (8:1:1) CH2Ct2CH3OH-acide acétique, Rf = 0,39 UV+PMA. Analyse: calculé pour C23H25NO5FP.2Li + 1,03 mole H20. (Masse moléculaire = 477,91): C, 57,80; H, 5,72; N, 2,93; F, 3,97; P, 6,48 Trouvé: C, 57,80; H, 6,01; N, 3,01; F, 3,93; P, 6,41 Exemple 30 Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[1-(4-fluoro-' phényl)-3-(1-méthyléthyl)-lH-indol-2-ylthynylihYdrOxy- phosphinyl]-3-hydroxybutanoique - A. Ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-[1-(4-fluoro- phényl)-3-(1-méthyléthyl)-lH-indol-2-vl]éthynyllméthoxy- phosphinyl]-3-hydroxybutanoïque Une solution de 987 mg (1,39 mole) du silyléther J de l'exemple 30 dans 12 ml de THF sec a été. traitée succes- sivement avec 320 Xi -(5,6 mmoles, 4 éq.) d'acide acétique glacial, puis une solution de n-C4HgNF l,lM dans du THF (3,8 ml, 4,17 mmoles, 3 éq.), et le mélange a été agité jusqu'au lendemain sous atmosphère d'argon à la température ambiante. Le mélange a été dilué avec 10 ml de H20 refroidie par de la glace et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée à trois reprises avec du KHSO4 à %, du NaHCO3 saturé et une saumure, puis séchée sur du Na2SO4 anhydre et évaporée pour donner 1,0 g d'une huile jaune. Une CCM a indiqué la formation d'une certaine quantité de monoacide, laquelle a été reconvertie en l'ester méthylique par traitement avec une solution de CH2N2 dans l'éther. Le CH2N2 en excès a été fixé à l'aide d'acide acétique glacial, et le mélange a été évaporé sous vide pour donner 1,12 g d'une huile brune. L'huile brute a été purifiée par chromatographie éclair sur un gel de silice -Merck, en éluant avec 600 ml d'un mélange 8:2 d'hexane et d'acétone, puis un mélange 1:1 d'hexane et d'acétone. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 516 mg (78,7 %) de l'alcool libre de l'intitulé, sous la forme d'une huile brun clair. CCM (9:1) CH2C12-CH3OH, Rf = 0,41, UV + PMA. Spectrométrie de masse (M+H+ = 472+ observé). B. Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[12-[1-(4-fluoro- phényl)-3-(1-méthyléthyl)-lH-indol-2-ylléthynylihydroxy- phosphinyll-3-hydroxybutanoique Une solution de 516 mg (1,09 mmole) du diester A dans 10 ml de dioxanne a- été traitée avec 3,8 ml (3,8 mmoles, 3,5 éq.) d'une solution de LiOH 1,ON, et le mélange limpide a été chauffé et agité à 60 C (bain d'huile) pendant 1,5 h sous atmosphère d'argon. Le mélange a été dilué avec H20, filtré, évaporé sous vide, l'huile résiduelle a été reprise dans une quantité minimale de H20 et chromatographiée sur une résine HP-20 (lit 15 cm, Z 2615516 colonne diamètre 25 mm), en éluant avec du H20 pur jusqu'à neutralité, puis par un mélange 1:1 H20-CH3OH. Les fractions obtenues ont été évaporées sous vide, reprises dans 50 ml de H20, filtrées et lyophilisées pour donner 447 mg (82,3 %) du sel de dilithium de l'intitulé sous la forme d'un lyophi- lisat blanc. CCM (8:1:1) CH2C12-CH3OH-acide acétique, Rf = 0,39, UV + PMA. Analyse: calculé pour C23H2105PNF.2Li+2,27 moles H20 (masse moléculaire 496,1): C, 55,67; H, 5,19; N, 2,82; F, 3,83; P, 6,24. Trouvé: C, 55,69; H, 5,37; N, 2,82; F, 3,85; P, 6,19 Exemple 31 Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[[2,4-diméthyl-6- [(4-fluorophényl)méthoxyl]phényl]léthynyllhydroxyphosphinylI- 3-hydroxybutanoique A. l(-Méthométhoxy)-3,5-diméthylbenzène 12 ml d'une solution, dans le THF, de 10,42 g (85,3 mmoles) de 3,5-diméthylphénol a été ajoutée goutte à goutte en 10 min. à une suspension de 85,3 mmoles de NaH (prélavé au pentane) dans 50 ml de THF sous atmosphère d'argon, et refroidie à 0 C. Après achèvement de l'adjonc- tion du phénol, le mélange réactionnel a été agité à 0 C pendant 10 min., chauffé à la température ambiante et agité pendant.'20 min. On a ajouté à la solution d'alcoxyde 42 ml de DMF sec, puis on a lentement ajouté une solution, dans 10 ml de THF, de 11,19 g (89,6 mmoles) de bromométhyl- méthyléther. Il s'est formé un précipité blanc. Après agitation à la température ambiante pendant 2,5 h, on a fixé la réaction par addition lente de 25 ml de NaOH 1N. Le THF a été éliminé du mélange réactionnel par évapo- ration à l'évaporateur rotatif, et la solution obtenue a été diluée avec une solution saturée de NaCl, puis extraite 3 fois à l'éther. Les extraits éthérés combinés ont été séchés sur du Na2SO4 et filtrés. L'élimination du solvant a donné une huile orangée. Une purification par chromatographie éclair, en éluant avec 5 % d'éther/ hexanes, a donné le méthoxymnéthyl (MOM)-éther de l'intitulé * (12,0 g, rendement 85 %) sous la forme d'une huile limpide. CCM Rf = 0,45 (15 % Et2O/hexane, gel de silice) Spectrométrie de masse m/e 166 (M+), 165 (M±H)- B. (2-Méthoxyméthoxy)-4,6-diméthylbenzaldéhyde 7,70 g (79,45 mmoles) de tétraméthyléthylènediamine ont été ajoutés lentement à une solution de nbutyllithium (26,5 ml dans une solution 2,5 M dans l'hexane) dans 30 ml de cyclohexane sous atmosphère d'argon. La solution a été refroidie à 0 C, et 11,00 g (66,21 mmoles) du MOM- éther A ont été ajoutés goutte à goutte en 20 min. Après achèvement de l'addition, le mélange réactionnel a été - agité à 0 C pendant 30 min., chauffé à la température ambiante et agité pendant 10 min. Puis l'anion a été ajouté par l'intermédiaire d'un entonnoir à une solution, dans 100 ml de cyclohexane sec, de 5,81 g (79,45 mmoles) de DMF sous atmosphère d'argon et à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 2 h, puis la réaction a été fixée au méthanol. Le solvant utilisé pour la réaction a été chassé à l'évapo- rateur rotatif, et l'huile orangée obtenue a été dissoute dans un mélange 1:1 d'éther et d'eau. La couche aqueuse a été extraite à trois reprises à l'aide d'éther, et les extraits éthérés combinés ont été séchés sur du MgSO4. Une filtration et une élimination du solvant - ont donné une huile orangée. Une purification de l'huile par chroma- tographie éclair, en éluant avec 20 % d'éther/hexane, a donné 7,7 g (60 %) de l'aldéhyde de l'intitulé, sous la forme d'une huile limpide. - CCM Rf = 0,14 (15 % Et2O/hexane, gel de silice). Spectrométrie de masse m/e 195 (M+H)+, 179 (M-CH3)+, 163 (M-OCH3)+, 149 (M-O2CH5)± C. 2-Hydroxy-4,6-diméthylbenzaldéhyde ,5 ml. d'une solution de HCl 1M a été ajoutée à une solution, dans 130 ml de dioxanne, de 6,89 g (35,5 mmoles) du MOM-éther B, à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été chauffé à reflux modéré, et agité pendant 30 min. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante, et le dioxanne a été 132 2615516 chassé par évaporation à l'évaporateur rotatif. La solution aqueuse obtenue a été diluée à l'eau et extraite à l'éther. La couche aqueuse a été ensuite saturée avec NaCl, et réextraite deux fois à l'éther. Les extraits éthérés ont été combinés, puis séchés sur du MgSO4. Une filtration, et une élimination du solvant, ont donné un solide verdâtre, qui a été purifié par recristallisation dans de l'hexane (4,01 g, 75 %). CCM Rf = 0,48 (15 % Et2O/hexane, gel de silice) p.f. 46- 48 C. Spectrométrie de masse m/e 151 (M+H)+, 135 (M-CH3)t D. 2-[(4Fluorophényl)méthoxy l-4,6-diméthylbenzaldéhyde Une solution de 4,0 g (26, 6 mmoles) du phénol C et de 30 ml de DMF sec a été agitée sous atmosphère d'argon. A la température ambiante, on a ajouté 4,43 g (32 mmoles) de K2CO3 solide à la solution de phénol, puis on les a chauffés à 60 C pendant 35 min. Lasolution orangée obtenue a été refroidie à la température ambiante, et on a ajouté ,55 g (29,3 mmoles) de bromure -de p-fluorobenzyle. Le mélange réactionnel a été chauffé à 60 C et agité pendant 2 h. Le mélange réactionnel a été versé dans 150 ml d'eau glacée, et ce mélange a été extrait à plusieurs reprises à l'éther. Les extraits éthérés combinés ont été séchés sur du MgSO4 et filtrés pour donner un solide jaune apres élimination du solvant. Une purification par chromatographie éclair, en éluant avec 15 % d'éther/hexane, a donné le benzyléther de l'intitulé (4, 48 g, 60 %) sous la forme d'un solide blanc. CCM Rf = 0,34 (25 % Et2O/Hexane, gel de silice) Spectrométrie de masse m/e 259 (M+H)+, 231 (M-CHO)+, 109 (M-C7H6F)+ E. 1-(2,2-Dibromoéthényl)-2,4-diméthyl-6-(phényl- méthoxy)benzène Une solution, dans 170 ml de CH2C12 sec, de 4,42 g (17,13 mmoles) de l'aldéhyde D sous atmosphère d'argon, a été refroidie dans un bain de glace et de sel. On a ajouté à la solution refroidie 14,4 g (55;0 mmoles) de triphénylphosphine, et le mélange a été agité jusqu'à dissolution de la totalité des matières solides. Une solution de 8,52 g (25,7 mmoles) de CBr4 dans 50 ml de CH2C12 a été ajoutée à l'aide d'un entonnoir sur une période -de 12 min. Après achèvement de l'adjonction, la solution réactionnelle orangée a été agitée à 0 C pendant 1 h 15 min. La réaction a été fixée avec 60 ml d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3, et la masse réactionnelle a été vigou- reusement agitée. La couche aqueuse a été éliminée, et extraite deux fois avec CH2C12. Les solutions combinées dans CH2C12 ont été lavées une fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3, séchées sur du MgSO4 et filtrées pour donner le dibromure de l'intitulé sous la forme d'un solide jaune brun (13 g). Le dibromure de l'intitulé a été purifié par chromatographie éclair, en éluant avec 2 % d'éther/hexane, pour donner 5, 49 g (rendement 77 %) du dibromure de l'intitulé. CCM Rf = 0,28 (2 % Et2O/Hexane, gel de silice). Spectrométrie de masse m/e 413 (M+H)+, 333, 335 (M-Br)+, 317 (M-C6H4F), 109 (M-Co10H9gOBr2)+. F. l-Ethynyl-2-[(4-fluorophényl)méthoxyl-4,6-diméthyl- benzène On a refroidi à -78 C une solution, dans 70 ml de THF, de 5,48 g (13,3 moles) du dibromure E sous atmosphère d'argon. On a ajouté en 10 min. à la solution de dibromure du n-butyllithium (10,6 ml d'une solution 2,5 M dans de l'hexane, 26,5 mmoles). Le mélange réactionnel a été agité à -780C pendant 1 h, puis la réaction a été fixée à -78 C avec une solution aqueuse saturée de NH4C1. Après avoir ramené le mélange réactionnel à la température ambiante, on l'a dilué avec 60 ml de H20, et la couche aqueuse à été extraite 2 fois à l'éther. La totalité des couches organiques ont été combinées et séchées sur du MgSO4. Une filtration, et une élimination du solvant, ont donné 3,8 g du benzyloxyacétylène de l'intitulé, sous la forme - d'un solide jaune. Le benzyloxyacétylène de l'intitulé a été purifié par chromatographie éclair, en éluant avec 3 % d'éther/hexane. L'acétylène de l'intitulé a été obtenu avec un rendement de 85 % (2,76 g), sous la forme d'un solide blanc. 134 v 2695516 CCM Rf = 0,17 (2 % Et2O/hexane, gel de silice) Spectrométrie de masse m/e 255 (M+H)+, 159 (M-C6H4F)+, 109 (Mi-Clo0H9gO)+ G. Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[[2,4-diméthyl- 6-[(4-fluoroDhényl)méthoxylphénylléthynyllhydroxyphosphinyll- 3-(tertbutyldiphénylsilyloxy)butanoique Une solution, dans 40 ml de THF, de 2,76 g (11 mmoles) de l'acétylène F sous atmosphère d'argon a été refroidie à 78 C. A -78 C, on a ajouté en 8 min. du n-butyllithium (4,4 ml d'une solution 2,5M dans l'hexane). La masse réac- tionnelle a été agitée à -78 C pendant 40 min. On a refroidi à -78 C 17,4 mmoles du phosphonylchlo- ridate de l'exemple 25 dans 60 ml de THF et sous atmosphère d'argon. L'anion acétylénique obtenu ci-dessus a été ensuite ajouté en 8 min. Après 1 h d'agitation à -78 C, la réaction a été fixée à -78 C avec une solution aqueuse saturée de NH4C1, et on a laissé la masse réactionnelle revenir à la température ambiante. La couche aqueuse a été diluée avec H20 et extraite deux fois à l'éther. Le THF a été éliminé de la couche réactionnelle THF, et l'huile -orangée obtenue a été reprise dans de l'éther. Toutes les solutions dans l'éther ont été combinées et lavées 1 fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et 1 fois avec une solution saturée de NaCl. La couche organique a été séchée sur du MgSO4 et filtrée pour laisser 9,4 g de l'acide phosphinique acétylénique de l'intitulé, sous la forme d'une gomme orangée après élimination du solvant. L'acide phosphinique acétylénique de l'intitulé a été purifié par chromatographie éclair, en éluant avec un mélange 5/1/4 hexane/toluène/acétate d'éthyle. On a obtenu sous la forme d'une gomme claire, avec un rendement de 56 %, 4,23 g de l'acide phosphonique acétylénique de l'intitulé. CCM Rf = 0,28 (5/1/4 hexane/toluène/acétate d'éthyle, gel de silice) Spectrométrie de masse m/e 609 (M+H-C6H5)+, 255 (C14HI9SiO)+ H. Ester méthylique de l'acide (S)-4-[H2,4-diméthvl- 6-[(4-fluorophénvl)méthoxy phénylléthvnyllméthoxy.hos- -135 phinyll-3-hydroxvbutanoique 0,455 g (0,66 mmole) du phosphinate acétylénique G a été agité dans 10 ml de THF sous atmosphère d'argon. On a ajouté à la température ambiante 0,16 g (2,66 mmoles) d'acide acétique, puis on a ajouté goutte à goutte en min. du n-C4H9NF (1,8 ml d'une solution l,lM dans le THF, 2,0 mmoles). Après 24 h d'agitation à la température ambiante, la réaction a été fixée par addition de 30 ml d'eau glacée. La couche aqueuse a été éliminée et extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Le THF a été chassé de la couche réactionnelle organique, et l'huile obtenue a été dissoute dans de l'acétate d'éthyle et combinée aux extraits de la couche aqueuse. Cette solution dans l'acétate d'éthyle a été lavée deux fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et une fois avec une solution saturée de NaCl, puis séchée sur du Na2SO4. Une filtration, et une élimination du solvant, ont donné 0,40 g du phophinate hydroxy acétylénique de l'intitulé, sous la forme d'une' huile. Le phosphinate hydroxy acétylénique de l'intitulé a été purifié par chromatographie éclair, en éluant avec 100 % d'acétate d'éthyle. Le phosphinate hydroxy acétylénique de l'intitulé a été obtenu avec un rendement de 79 %. CCM Rf = 0,56 (7:3 acétone/hexane, gel de silice). Spectrométrie de masse m/e 449 (M+H)+, 431 (M-OH)+, 417 (M-OCH3)+. J. Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[[2,4-diméthyl- 6-[(4-fluorophényl)méthoxylphénylléthynyllhydroxyphosphi- nyll-3-hydroxybutanoique On a ajouté 1,4 ml d'une solution de LiOH 1N à une solution, dans 6,0 ml de dioxanne, 0,191 g (0,43 mmole) du phosphinate acétylénique H à la température ambiante. La masse réactionnelle a été chauffée à 55 C et agitée pendant 2 h. La masse réactionnelle a été refroidie à -la température ambiante et évaporée jusqu'à la siccité pour donner le composé de l'intitulé. Le composé de l'intitulé a été purifié sur une colonne de 130 mm x 30 mm de diamètre d'une résine HP-20, en éluant d'abord avec ml de H2O, puis un mélange 1:1 de MeOH/H20. On a obtenu le composé de l'intitulé avec un rendement de 91 % (0,170 g) sous la forme d'un lyophilisat blanc. CCM Rf = 0,37 (7:2:1 nPrOH/NH4OH/H20, gel de silice) Spectrométrie de masse (FAB) m/e 421 (M+H)+, 427 (M+Li)+; 433 (M+2Li)+ Analyse: Calculé pour C21H2006FPLi2.1,4 H20: C, 55,09; H, 4,98; F, 4,15; P, 6,78 Trouvé: C, 55,13; H, 5,25; F, 4,08; P, 6,91 Exemple 32 Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[12,4-diméthyl- 6-[(4-fluorophényl)méthoxy]phénylléthylihydroxyphosphinyll- 3-hvdroxybutano;que A. Ester méthylique de l'acide (S)-3-[[(1,1'-diméthyl- éthyl)diphénylsilylloxyl-4-[[2-[2-[(4-fluorophényl)méthoxy]- 4,6-diméthvlphényl]éthyl]méthoxvphosphinyl]butanoique On a agité dans 12 ml de méthanol 1,34 g (1,95 mmole) du.phosphinate acétylénique G de l'exemple 31, et on a ajouté 0,040 g de PtO2. On a fait barboter-de l'hydrogène gazeux dans la solution dans le méthanol pendant 10 min., puis on a maintenu dans une ampoule, une atmosphère d'hydrogène sous une pression de t atmosphère. Au bout de 5 h et 15 min. à la température ambiante, la réaction était terminée, et on a fait barboter de l'argon dans la solution réactionnelle. La masse réactionnelle a été filtrée sur un tampon de Celite dans un entonnoir fin en verre fritté, et le catalyseur a été lavé au méthanol. Le solvant a été chassé du filtrat pour donner 1,4 g d'un phosphinate saturé de l'intitulé, sous la forme d'une gomme claire. Le phosphinate saturé de l'intitulé a été purifié par chromatographie éclair, en éluant avec 60 % d'acétate d'éthyle/hexane, puis en rechromatographiant les matières provenant des fractions légèrement impures, avec un mélange 6/2, 5/1,5 d'hexane/acétone/toluène. Le phosphinate saturé de l'intitulé a été obtenu avec un rendement de 86 % (1,17 g). CCM Rf = 0,045 (80 % acétate d'éthyle/hexane, gel de silice) Spectrométrie de masse m/e 691 (M+H)t, 659 (M-OCH3)+, 635 (M-C9H19OSi)+ B. Ester méthylique de l'acide (S)-4-[[[2,4-diméthyl- 6-[(4-fluorophényl)méthoxy]lphényl]éthyl]méthoxyphosphinyl]- 3-hydroxv-butanolaue 1,16 g (1,68 mmole) du phosphinate A a été agité dans 25 ml de THF à la température ambiante et sous atmos- phère d'argon. On a ajouté goutte à goutte à la solution de phosphinate 0, 40 ml d'acide acétique glacial, puis on a ajouté goutte à goutte en 5 min. 4,6 ml d'une solution de n-C4H9NF l,lM dans du THF. Le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante jusqu'au lendemain (18 h), puis la réaction a été fixée avec 50 ml d'eau glacée. Après plusieurs min. d'agitation, on a ajouté une solution saturée de NaCl, et séparé les couches. La couche organique a été évaporée à l'évaporateur rotatif pour éliminer le THF, et le résidu obtenu a été dissous dans de l'acétate d'éthyle. La couche aqueuse a été extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle, et toutes les solutions dans l'acétate d'éthyle ont été combinées et lavées deux fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et une fois avec une solution saturée de NaCl, puis séchées sur du Na2SO4. Une filtration, et une élimi- nation du solvant, ont donné 1,13 g de l'hydroxyphosphinate de l'intitulé, sous la forme d'une huile claire. L'hydroxy- phosphinate de l'intitulé a été purifié par chromatographie éclair, l'éluant étant 100 % d'acétate d'éthyle, pour donner l'hydroxyphosphinate de l'intitulé sous la forme d'une huile limpide, avec un rendement de 83 %. CCM Rf = 0,27 (6:4 acétone/hexane, gel de silice). Spectrométrie de masse m/e 453 (M+H)+, 343 (M-C7H6F)+ C. Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[[2,4-diméthyl- 6-[(4-fluorophényl)méthoxylphényl]éthyllhydroxyphosphinyl]- 3-hydroxv-butanoique On a agité 0,594 g (1,3 mmole) du phosphinate B dans 19 ml de dioxanne à la température ambiante. On a ajouté, tout en agitant à la température ambiante, 4,0 mi de LiOH 1N, et l'on a chauffé le mélange réactionnel à 55 C. Après min. à 550C, fi s'est formé un précipité épais blanc, et on a ajouté 4,0 ml de dioxanne, et la suspension obtenue a été agitée à 55 C. Après 2,5 h à 55 C, on a ajouté 3 ml de H20, ce qui a rendu limpide le mélange réactionnel. Après 3 h à 55 C, le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante, et le dioxanne et l'eau ont été éliminés par évaporation à l'évaporateur rotatif, en laissant le diacide de l'intitulé sous la forme d'un solide blanc, lequel a été placé sous vide poussé pendant min. Le diacide de l'intitulé a été purifié par chroma- tographie sur une résine HP-20, en éluant d'abord avec ml de H20, puis avec une solution 1:1 de MeOH/H20. Le diacide de l'intitulé a été obtenu sous la forme d'un - lyophilisat blanc avec un rendement de 67 %. CCM Rf = 0,36 (7:2:1 n-propanol/NH4OH/H20, gel de silice). Spectrométrie de masse m/e (FAB), 425 (M+H)+, 437 (M+H+2 Li)+. Analyse: calculé pour C21H2406FP.l,15 H20: C, 55,19; H, 5,80; F, 4,16; P, 6,78- Trouvé: C, 55,19; H, 5,80; F, 4,29; P, 6,83 Exemple 33 Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[[1,1'-biphényll- 2-ylléthynylihydroxyphosphinyl -3-hydroxybutanoique A. Ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-[[l,l'-bi- phényll-2-ylléthynyl]hydroxyphosphinyll-3-hydroxy butanoique 0,985 g (1, 61 mmole) du phosphinate D de l'exemple 9 a eté agité sous atmosphère d'argon à la température ambiante dans 19,6 ml de THF sec. Cette solution a été traitée goutte à goutte avec 0,386 g (6,44 mmoles, 0,368 ml) d'acide acétique glacial, traitement suivi de 8 min. d'addition goutte à goutte de n-C4H9NF (4,84 mmoles, 4,40 ml d'une solution l,lM dans du THF). Après 18 h d'agitation à la température ambiante, la réaction a été fixée avec ml d'eau. glacée. La couche aqueuse a été extraite à l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques ont été combinés, lavés deux fois avec du NaHCO3 en solution aqueuse saturée, une fois avec une saumure, séchés 'sur du MgSO4, filtrés et évaporés. Le produit a été isolé par chromatographie éclair (colonne 50 mm, gel de silice Merck ,2 cm, éluant 40 % d'acétone/hexane, débit 51 mm (2 pouces) par min.). Les fractions obtenues ont été concentrées, mélangées à du toluène pour former un azéotrope, et évaporées sous vide pour donner 0,369 g (0,991 mmole, rendement 62 %) de l'alcool de l'intitulé sous la forme d'une huile jaune visqueuse (on a aussi obtenu 0,098 g (0,263 mmole, rendement 16 %, d'un produit faiblement impur). CCM: gel de silice, Rf = 0,35 (50 % acétone/hexane). Spectrométrie de masse CI m/e 373 (M+H)+ B. Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-['[1,1'-bi- phényl]-2-ylléthynyllhydroxyphosphinyl]-3-hydroxy butanoique 0,739 mmole (0,275 g) du diester A a été agité sous atmosphère d'argon dans 7,57 ml de dioxanne et traité avec 2,22 ml (2,22 mmoles) de LiOH 1M. Ce mélange réaction- nel trouble a été chauffé pendant 45 min. dans un bain d'huile à 55 C. Le mélange a été refroidi à la température ambiante. Les solvants ont été éliminés par évaporation à l'évaporateur rotatif et sous vide poussé pendant 90 min. La mousse jaune obtenue a été dissoute dans 4 ml de H20 distillé et éluée sur une colonne chromatographique de 2,5 cm x 19 cm sur une résine HP-20, des fractions de ml étant recueillies toutes les 1,4 min. La colonne a été éluée avec H20 jusqu'à ce que 15 fractions aient été recueillies (jusqu'à ce qu'elles ne soient plus basiques), puis une élution utilisant un mélange 45/55 de méthanol et de H20 a donné (après 2 lyophilisations et application sur une pompe à vide poussé sur P205 pendant 16 h) 0,231 g (0,649 mmole, rendement 88 %) du diacide de l'intitulé, sous la forme d'un lyophilisat blanc. CCM: -gel de silice Rf = 0,55 (7:2:1 n-propanol/NH4OH/H20) Spectrométrie de masse (FAB m/e 345 (M+H)+, 351 (M+Li)+, 357 (M+2 Li)+. Analyse: calculé pour C18H1505PLi2 + 1,42 mole H20, masse moléculaire = 381,75: C, 56,53; H, 4,71; P, 8,07 Trouvé: C, 56,62; H, 4,70; P, 8,07 ExemDle 34 140. Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[2-[3,5-diméthyl- [1,1'-biphényl]-2-ylléthyllhydroxyphosphinylI-3-hydroxy- butano;que - A. 3,5-Diméthyl1l,l'-biphénvyll-2-carboxaldéhvde On s'est procuré auprès de Aldrich (Art. N 17, 156-5) du bromure de phénylmagnésium sous la forme d'une solution 3M dans de l'éther éthylique. Un mélange de 3,35 g (4,48 mmoles) du complexe de dipalladium B de l'exemple 1 et de 9,40 g (35,85 mmoles) de triphénylphosphine a été agité à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 30 min. dans 67, 2 ml de toluène anhydre. Ce mélange réactionnel a été refroidi à 0 C, et l'on a ajouté rapidement, par portions, un réactif de Grignard à base de bromure de phénylmagnésium (Aldrich) (35,84 mmoles, 11,95 ml d'une solution 3M dans l'éther). Le mélange obtenu a été agité à la température ambiante pendant 1,5 h. Puis le mélange a été refroidi à 0 C et traité en une portion avec 22,4 ml de HC1 6,ON, et agité à la température ambiante pendant 1 h. La couche aqueuse a été séparée et extraite à l'éther. Les extraits organiques ont été combinés, filtrés sur Celite (lavée à l'éther), et le filtrat a été lavé avec une saumure, mélangé à du toluène pour former un azéotrope, et évaporé sous vide pour donner un solide jaune. Une tentative de purification du produit par une double chromatographie éclair (colonne diamètre 95 mm, gel de silice Merck 15,2 cm, éluant 100 % hexane -> 3 % éther/hexane, débit 51 mm (2 pouces) par min.) a donné 2,95 g d'un solide jaune (1,88 g, 8,96 mmoles, rendement 100 % en l'aldéhyde de l'intitulé, et 1,06 g de triphénylphosphine). Ce mélange de composés a été direc- tement utilisé pour la préparation du composé B. CCM: gel de silice, Rf = 0,30 (5 % éther/hexane) Spectrométrie de masse (CI) m/e 211 (M+H)+, 263 (M2+H)+; 473 (M1+M2+H)+ M1 = aldéhyde A, M2 = triphénylphosphine B. 2-(2,2-Dibromoéthényl)-3,5diméthvlll,1'-biphénylel Un mélange de 1,88 g (8,96 mmoles) de l'aldéhyde A et de 6,90 g (26,4 mmoles) de triphénylphosphine a été 141 2615516 agité pendant 10 min. à -5 C dans 88 ml de CH2C12 sec. Ce mélange réactionnel a été maintenu à -5 C, et on a ajouté goutte à goutte en 20 min. une solution de 4,38.g (13,2 mmoles) de CBr4 dans 32 ml de CH2Cl, sec. Le mélange réactionnel obtenu a été agité à -5 C pendant 1 h, et a pris progressivement avec le temps une coloration orangée foncée. Le mélange a été ensuite fixé avec 85 ml d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3. La couche aqueuse a été extraite avec CH2C12. Les extraits organiques ont, été combinés, lavés une fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et une fois avec une saumure, séchés sur du MgSO4, filtrés et évaporés sous vide. Le produit a été purifié par préabsorption du produit brut dans du CH2C12 sur 25 g de gel de silice Merck, et application de ce produit sur une colonne pour chromatographie éclair (diamètre 50 mm, gel de silice Merck 15,2 cm éluant 4 % CH2C12/hexane, débit 51 mm (2 pouces) par min.), pour donner 2,18 g (5,96 mmoles, rendement 68 %) du dibromure de vinyle de l'intitulé sous la forme d'une huile incolore visqueuse. CCM: gel de silice Rf = 0,37 (4 % CH2Cl2, hexane) Spectrométrie de masse (CI) m/e 365/367/369 (M+H)+. C. 3,5-Diméthyl-2-(1-propynyl)[1,1'-biphényle] Une solution de 2,10 g (5, 74 mmoles) du dibromure de vinyle B dans 29,11 ml de THF anhydre a été agitée sous atmosphère d'argon et refroidie à -78 C. Cette solution a été traitée goutte à goutte pendant 20 min. avec du n-butyllithium (11,47 mmoles, 4,59 ml d'une solution 2,5M dans des hexanes), pour donner une solution pourpre foncée. Après encore 1 h d'agitation à -78 C, la réaction a été fixée à -78 C avec 25 ml d'une solution aqueuse saturée de NaH4Cl, le mélange réactionnel a été chauffé à la tempé- rature ambiante, dilué avec H20, et la couche aqueuse a été extraite avec un mélange 1:1 d'éther et d'hexane. Les extraits organiques ont été combinés, séchés sur du MgSO4, filtrés et évaporés sous vide. Le produit a été isolé par chromatographie éclair (colonne 50 mm, gel de silice Merck 15,2 cm, éluant 1 % d'éther/hexane) pour 142 2615516 donner 1,08 g (5,23 mmoles, rendement 91 %) de l'acétylène de l'intitulé sous la forme d'une huile incolore, qui devenait bleue après stockage pendant 16 h à -20 C. CCM: - gel de silice Rf = 0,32 (100 % hexane). Spectrométrie de masse (CI) m/e 207 (M+H)+ D. Ester méthylique de l'acide (S)-3-[[(1,1 -diméthyl- éthyl)diphénylsilylloxyl-4-I[2-[3,5-diméthyl[l,ll-biphényll- 2-vl]méthoxyphosphinyl butanoique Une solution de 0,950 g (4,61 mmoles) de l'acétylène C dans 27,3 ml de THF sec a été agitée sous atmosphère d'argon et refroidie à -78 C. On a ajouté goutte à goutte en min., pour obtenir une solution pourpre foncé/brun, 1,84 ml (4,61 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 2,5M dans des hexanes. Le mélange réactionnel a été agité à -78 C pendant 1 h (le mélange réactionnel s'est trans- formé en suspension), chauffé à 0 C et agité pendant 15 min. (le mélange réactionnel est redevenu une solution homogène pourpre foncé), et il a été finalement refroidi à -40 C en restant homogène. Cette solution anionique acétylénique à -40 C a été ensuite ajoutée goutte à goutte en 25 min. à une solution de 8,12 mmoles du phosphinylchloridate F de l'exemple 1 dans 27,3 ml de THF sec, qui avait été refroidie à -78 C lors de son mélange sous atmosphère d'argon. Après achèvement de l'addition de la solution de l'anion acétylénique au phosphinylchloridate, le mélange réactionnel Crangé foncé a été agité à -78 C pendant 1 h, puis fixé à - 78 C avec 50 ml de NH4Cl saturé-, ramené à la température ambiante et dilué avec H20. La couche aqueuse a été extraite à l'éther. Les extraits organiques ont été combinés, lavés une fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3, une fois avec une saumure, séchés sur du MgSO4, filtrés et évaporés sous vide. Le produit a été isolé par chromatographie éclair (colonne de diamètre mm, gel de silice Merck 15,2 cm, éluant 50 % d'acétate d'éthyle/hexane, débit 51 mm (2 pouces) par min., pour donner 0,609 g (0,945 mmole, 21 %) du phosphinate de l'inti- tulé sous la forme d'une huile orangée dorée. CCM: gel de silice Rf = 0,32 (50 % acétate d'éthyle/hexane) Spectrométrie de masse (CI) m/e 639 (M+H)+ E. Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[3,5-diméthvl- [1,1'-biphénvl]-2-ylIéthyl]hydroxyphoshinyll-3-(tert-butvl- diphénylsilyloxy)butanoique On a fait barboter de l'argon dans une solution, dans 13 ml de méthanol, de 0,876 g (1,37 mmole) du phosphi- nate acétylénique D pendant 10 min. On a ajouté 0,315 g de Pd à 10 %/C, et le mélange réactionnel a été soumis à une hydrogénation de Parr à -276 kPa (40 psi). Après avoir secoué pendant 24 h, on a filtré le mélange réaction- nel sur un tampon de Celite dans un entonnoir en verre fritté. La Celite a été lavée au méthanol, et le filtrat a -été évaporé sous vide pour donner 0,896 g d'une huile jaune, qui a été purifiée par chromatographie éclair (colonne de diamètre 50 mm, gel de silice Merck 15,2 cm, éluant 40 % -9 50 % acétate d'éthyle/hexane) pour donner 0,680 g (1,06 mmole, rendement 77 %) du phosphinate saturé de l'intitulé sous la forme d'une mousse jaune pâle. Une purification de la colonne de chromatographie éclair par élution au méthanol a donné une quantité supplémentaire de 0, 087 g d'un produit légèrement impur. CCM: Rf = 0,27, gel de silice (50 % acétone/hexane). Spectrométrie de masse (CI) m/e 643 (M+H)+ F. Sel de dilithium de l'acide(S)-4-[[2-[3,5-diméthyl- [1,1'-biphényl_-2-ylléthylIhydroxyphinyli-3-hydroxybuta- no;que 0,66 g (1,03 mmole) du phosphinate E a été agité sous atmosphère d'argon à la température ambiante dans 12,65 ml de THF sec. Cette solution a été traitée goutte à goutte avec 0,247 g (4,12 mmoles, 0,236 ml) d'acide acétique glacial, traitement suivi de l'addition, goutte à goutte, de n-C4H9NF (3,09 mmoles, 2,81 ml d'une solution l,lM dans du THF) . Après 16 h d'agitation à la température ambiante, la réaction a été fixée avec 25 ml d'eau glacée. La couche aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques ont été combinés, lavés deux fois avec du NaHCO3 en solution aqueuse saturée, une fois avec une saumure,- séchés sur du MgSO4, filtrés et évaporés sous vide. Le produit a été purifié par chromacographie éclair (colonne 40 mm, gel de silice Merck 15,2 cm, éluant % d'acétone/hexane) pour donner 0,363 g (0,898 mmole, rendement 87 %) de l'alcool de l'intitulé, sous la forme d'un solide blanc. CCM: gel de silice, Rf = 0,30 (50 % acétone/hexane). Spectrométrie de masse (FAB) m/e 405 (M+H)+ G. Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[3,5-diméthyl- [t1,1'-biphényl]-2-yl]éthyllhydroxyphosphinyll-3-hydroxy- butanoique 0,355 g (0r878 mmole) du diester F a été agité sous atmosphère d'argon dans 9 ml de dioxanne, et traité avec 2,63 ml (2,63 mmoles) de LiOH 1M. Ce mélange réactionnel homogène a été chauffé dans un bain d'huile à 55 C. Après 10 min. d'agitation à 55 C, le mélange réactionnel est devenu une suspension blanche. On a ajouté encore 9 ml de dioxanne et 2 ml de H20, et la suspension a été chauffée à 55 C pendant 45 min., puis refroidie à la température ambiante. Les solvants ont été éliminés par évaporation à l'évaporateur rotatif, et sous vide pendant 1 heure. Le solide blanc obtenu a été élué sur une colonne de chroma- tographie sur résine HP-20 (18 cm x 2,5 cm). Des fractions de 10 ml ont été recueillies toutes les 1,4 min. La colonne a été éluée avec H20 jusqu'à ce que 15 fractions aient été recueillies, puis une élution avec un mélange 1:1 de méthanol et d'eau a donné (après 3 lyophilisations, et application sur une pompe à vide poussé sur P205 (4 fois 8 h)), 0,289 g (0,744 mmole, rendement 85 %) du diacide de l'intitulé sous la forme d'un lyophilisat blanc. CCM: gel de silice, Rf: 0,56 (7:2:1, n-propanol/NH4OH/ H20). Analyse: calculé pour C20H2305PLi2 + 0,34 mole de H20, masse moléculaire 394,31: C, 60,92; H, 6,05 Trouvé: C, 60,95; H, 6,18 Spectrométrie de masse: (FAB) m/e 389 (M+H)+ ExemDle 35 Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[l2-14'-fluoro- 3,-r5-diméthvl[1,!'-biohénvli-2-vlléthvl hvdroxyphosphinyl]- 2615516 6 1 51o 3-hydroxvbutanoique A. Bromo(4-fluorophényl)magnésium 1,08 g (44,35 mmoles) de tournures de magnésium métal- lique a été séché à la flamme, puis agité sous atmosphère d'argon dans 40 ml d'éther anhydre. Sous vigoureuse agita- tion, on a ajouté goutte à goutte au magnésium 40,3 mmoles de 1-bromo-4-fluorobenzène. La réaction a été déclenchée par un dispositif à ultra-sons, puis l'halogénure a été ajouté goutte à goutte, à une vitesse suffisante pour entretenir le reflux. Apres achèvement de l'addition du bromure, le mélange réactionnel a été agité à la tempé- rature ambiante pendant 20 min., puis chauffé au reflux, et enfin refroidi à la température ambiante. Ce mode opéra- toire a donné une solution de Grignard transparente, orangé- doré, contenant 40,32 mmoles du réactif de Grignard de l'intitulé, sous la forme d'une solution 0,91 M dans l'éther. B. 4'-Fluoro-3,5-diméthyl[l,l'biphénvll-2-carboxal- déhyde Réf.: Stockker et al., Journal of Med. Chem., 29, -181 (1986). Un mélange de 3,20 g (4,35 mmoles) du complexe de palladium B de l'exemple 26 et de 10,58 g (40,32 mmoles) de triphénylphosphine a été agité à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 30 min. dans 67,2 ml de toluène anhydre. Puis ce mélange réactionnel a été refroidi à 0 C, et on a ajouté rapidement, par portions, 44,43 ml (40,32 mmoles) du réactifde Grignard A. Le mélange obtenu a été agité à la température ambiante pendant 1,5 h. Puis le mélange a été refroidi à 0 C et traité en une portion avec 21,75 ml de HC1 6,ON et agité à la température ambiante pendant 1 h. La couche aqueuse a été séparée, extraite à l'éther, et les extraits organiques combinés ont été filtrés sur Celite. La Celite a été lavée à l'éther, et les filtrats combinés ont été lavés avec une saumure, mélangés deux fois à du toluène pour former un azéotrope, et rectifiés pour donner un solide jaune-orangé. Les tenta- tives d'isoler l'aldéhyde de l'intitulé par chromatographie 14 6 éclair en utilisant une colonne de 95 mm de diamètre, un gel de silice Merck 15, 2 cm, un éluant hexane suivi d'un éluant 3 % de Et2O/hexane, avec un débit de 51 mm (2 pouces) par min., ont donné un mélange final de produits de réaction constitué de l'aldéhyde de l'intitulé et de triphénylphosphine, sous la forme d'un solide jaune pâle (3,70 g - en supposant que cette quantité contient 8,7mmoles, 1,99 g, rendement 100 % de l'aldéhyde de l'inti- tulé + 1,70 g de triphénylphosphine). Ce mélange de composés a été directement utilisé pour la préparation du composé C. CCM: gel de silice Rf = 0,25 (5 % éther/hexane). RMN-1H: (270 MHz, CDC13). C. 2-(2,2-Dibromoéthényl)-4'-fluoro-3,5-diméthyl- [1,1'-biDhénvle] Un mélange de 1,99 g (8,70 mmoles) de l'aldéhyde B et de 6,85 g (26,1 mmoles) de triphénylphosphine a été agité pendant 10 min. à -5 C dans 87 ml de CH2Cl2 sec. Ce mélange réactionneI a été maintenu à -5 C, et on -a ajouté goutte à goutte en 25 min. une solution de 4,33 g (13,05 mmoles) de CBr4 dans 43 ml de CH2C12 sec. Le mélange réactionnel obtenu a été agité à -5 C pendant 1 h, et a donné une solution orangée foncée, qui a été ensuite fixée avec 80 ml d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3. La couche aqueuse a été extraite à 4 reprises avec du CH2C12. Les extraits organiques combinés ont été lavés une fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCQ3 et une fois avec une saumure. L'extrait CH2C12 a été séché sur du MgSO4, filtré, et le filtrat a été combiné à 25 g de gel de silice Merck. Le solvant a été évaporé, et le produit préabsorbé a été purifié par chromatographie éclair (colonne de diamètre 50 mm, gel de silice Merck 15,2 cm, éluant 4 % CH2C12/hexane, débit 51 mm- (2 pouces) par min.) pour donner 2,32 g (6,04 mmoles, rendement 69 %) du dibromure de vinyle de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore. CCM: gel de silice, Rf: 0,43 (5% CH2C12/hexane). - Spectrométrie de masse (CI) m/e 383/385/387 (M+H)+ D. 4'-Flucro-3,5-diméthyl-2-(1-propynvl)-[1,l'-bi- 2 6ID 16 phényle] Une solution de 2,30 g (5,99 mmoles) du dibromure de vinyle C dans 33 ml de THF anhydre a été agitée sous atmosphère d'argon et refroidie à -78 C. La solution a été traitée goutte à *goutte pendant 25 min. avec du n-butyllithium (11,97 mmoles, 4,79 ml d'une solution 2,5M dans des hexanes), ce qui- a donné une solution pourpre foncé. Après encore 1 h d'agitation à -78 C, le mélange réactionnel a été fixé à -78 C avec 25 ml de NH4Cl en solution aqueuse saturée, chauffé à la température ambiante et dilué avec 25 ml de H20. La couche aqueuse a été extraite à 4 reprises avec un mélange 1:1 d'éther et d'hexane. Les extraits organiques ont été. combinés, lavés sur du MgSO4, filtrés et évaporés. Le produit a été isolé par chromatographie éclair (colonne 50 mm, gel de silice Merck ,'2 cm, éluant 0,50 % d'éther/hexane, débit 51 mm (2 pouces) par min.), pour donner 1,25 g (5,57 mmoles, rendement 93 %) de l'acétylène de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore qui vire au bleu après stockage à 20 C. CCM: gel de silice, Rf = 0,25 (100 % hexane) Spectrométrie de masse (CI) m/e 225 (M+H)+ E. Ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-[4'-fluoro- 3,5-diméthyl-[1,1'-biphényli-2-yl]éthynyllhydroxyphosphi- nyl!-3-(t-butyldiphénylsilyloxy)butanoique Une solution de 1,18 g (5,24 mmoles) de l'acétylène D dans 28 ml de THF sec a été agitée sous atmosphère d'argon et refroidie à -78 C. Pendant que le mélange réactionnel prenait une coloration pourpre foncé/brun, on a ajouté goutte à goutte en 25 min., 2,10 ml (5,24 mmoles) d'une solution de nbutyllithium 2,5M dans de l'hexane. Puis le mélange réactionnel a été agité à -78 C pendant 1 h, chauffé à 0 C, agité pendant 10 min. et refroidi à -78 C. Cette solution d'anion acétylénique à -78 C a été ensuite ajoutée goutte à goutte en 20 min. à une solution de 8,32 mmoles du phosphinylchloridate F de l'exemple 1 dans 28 ml de THF anhydre, qui avait été refroidie à - 78 C alors- au'elle était agitée sous atmosphère d'argon. Après 2 6 1 5 5 1 6 achèvement de l'addition, le mélange réactionnel orangé foncé a été agité à -78 C pendant 1 h, puis fixé à -78 C avec une solution aqueuse saturée de NH4C1, chauffée à température ambiante et diluée à l'eau. La couche aqueuse a été extraite 4 fois à l'éther. Les extraits organiques ont été combinés et lavés une fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et une fois avec une saumure, séchés sur du MgSO4, filtrés et évaporés. Le produit a-été isolé par chromatographie éclair (colonne de diamètre 50 mm, gel de silice Merck 15,2 cm, éluant 40 % d'acétate d'éthyle/hexane, débit 51 mm (2 pouces) par min.) pour donner 0,730 g (1,11 mole, rendement 21 %) du phosphinate acétylénique de l'intitulé, sous la forme d'une huile visqueuse verte. CCM: gel de silice, Rf = 0,36 (50 % d'acétate d'éthyle/hexane). Spectrométrie de masse (CI) m/e 657 (M+H)+ F. Ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-[4'-fluoro- 3,5-diméthyl-[l,l'-biphényl]-2-ylléthvl]hydroxyphosphinyl]- 3-(t-butyldiphénylsilyloxy)butanoigque On a fait barboter de l'argon dans 9,9 ml d'une solution, dans du méthanol, de 0,685 g (1,04.mmole) du phosphinate acétylénique E pendant 10 min. On a ajouté 0,239 g -de Pd à 10 %/C, et le mélange réactionnel a été soumis à une hydrogénation de Parr sous une pression de 276 kPa (40 psi). Après 24 h d'agitation, le mélange réactionnel a été filtré sur un tampon de Celite dans un entonnoir en verre fritté, la Celite a été lavée au méthanol, et le filtrat a été évaporé pour donner 0,638 g d'une huile verte. Le produit a été purifié par chromatographie éclair (colonne de diamètre 40 mm, gel de silice Merck 15,2 cm, éluant 45 % d'acétate d'éthyle/hexane, débit 51 mm (2 pouces) par min.) pour donner 0,530 g (0,802 mmole, rendement 77 %) du phosphinate saturé de l'intitulé sous la forme d'une mousse jaune pâle. On a aussi obtenu 0,09 g (0,136 mmole, 13 %) de produit faiblement impur. CCM: gel de silice. Rf = 0,30 (50 % d'acétate d'éthyle/ hexane). Spectrométrie de masse (CI) m/e 661 (M+H)+ G. Ester méthvlique de l'acide (S)-4-[[2-[4'(fluoro- 3,5-diméthyl-[1,1'-biphényll-2-yl]léthyllméthoxyphosDhinyl1]- 3-hydroxybutanoique 0,525 g (0,794 mmole) du phosphinate F a été agité sous atmosphère d'argon à la température ambiante dans 9,74 ml de THF anhydre. Cette solution a été traitée goutte à goutte avec 0,191 g (3,18 mmoles, 0,182 ml) d'acide acétique glacial, ce traitement étant suivi de l'addition goutte à goutte de 2,17 ml (2,38 mmoles) d'une solution de nC4H9NF 1,1 M dans du THF). Après 16 h d'agitation à la température ambiante, le mélange réactionnel a été fixé avec 15 ml d'eau glacée. La couche aqueuse a été extraite à trois reprises avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques ont été combinés, lavés deux fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et une fois avec une saumure, séchés sur du MgSO4, filtrés et évaporés. Le produit a été purifié par chromatographie éclair (colonne de diamètre 40 mm, gel de silice Merck 15,2 cm, éluant % d'acétone/hexane, débit 51 mm (2 pouces) par min.). Les fractions obtenues ont été concentrées, et mélangées à du toluène pour former un azéotrope jusqu'à la siccité, pour donner 0,281 g (0,665 mmole, rendement 84 %) de l'alcool de l'intitulé sous la forme d'un solide blanc. Une impureté, visible par RMN-1H 270 MHz, n'a pas été isolable/visible dans différents systèmes de CCM. CCM: gel de silice, Rf = 0,31 (50 % acétone/hexane) *RMN-1H: (270 MHz, CDC13). Spectrométrie de masse (CI) m/e 423 (M+H)+ H. Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[4'-fluoro- 3,5-diméthyl-[1,1'-biphényli-2-ylléthyllhydroxyphosphinyl]- 3-hydroxybutanoique 0,20 g (0,473 mmole) du diester G a été agité sous atmosphère d'argon dans 4,84 ml de dioxanne et traité avec 1,42 ml (1,42 mmole) de LiOH 1M. Ce mélange réactionnel homogène a été chauffé dans un bain d'huile à 55 C. Après min. d'agitation à 550C, le mélange réactionnel est devenu une suspension blanche. Le mélange a été maintenu à 55 C pendant encore 45 min., puis refroidi à la tempé- rature ambiante. Les solvants ont été éliminés par évapo- ration à l'évaporateur rotatif et sous vide pendant 1 h. La mousse blanche obtenue a été dissoute dans 4 ml de H20 distillé, et éluée dans une colonne chromatographique, sur résine HP-20, de 16 cm x 2,5 cm. Des fractions de ml ont été recueillies toutes les 1,4 min. La colonne a été éluée avec H20 jusqu'à ce que 15 fractions soient recueillies, puis une élution utilisant un mélange 1:1 de méthanol et d'eau a donné (après 2 lyophilisations et mise en place sur une pompe à vide poussé sur P205 pendant 11 h) 0,158 g (0,389 mmole, rendement 82 %) du diacide de.l'intitulé sous la forme d'un lyophilisat blanc. CCM: gel de silice, Rf: 0,59 (7:2:1, n-propanol/NHI4OH/ H20) Spectrométrie de masse (FAB) m/e 395 (M+H)+ Analyse: calculé pour C20E22FO5PLi2+0,39 mole H20 Masse moléculaire = 413,25: C, 58,12; H, 5,56 Trouvé: C, 58,14; H, 6,09 ExemDle 36 Ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-[5-(4-fluoro- phénvl)-3-(!-méthvléthyl)-l-phénvl-lH-pvyrazol-4-yl]éthynyll- mêthoxyphosphinylt-3-hvdroxvbutanoique A. Ester éthylique de l'acide 4-fluoro-e-oxobenzène- prooanoïque 17,4 g (0,43 mole) d'hydrure de sodium à 60 % dans une huile minérale ont été lavés deux fois avec de l'hexane sec, séchés sous vide puis traités avec 44,3 ml (0,36 mole) de carbonate de diéthyle pur, ce traitement étant suivi de l'addition goutte à goutte de 22 ml (0,18 mole) de p-fluoro-acétophénone. Après addition d'environ 10 % de la cétone, on a ajouté 4 gouttes d'éthanol pour déclen- cher le reflux, et le reste de la p-fluoro-acétophénone a été ajouté en 1, 0 h, à un débit assurant les conditions du reflux. Le solide jaune qui s'est formé a été mis en suspension dans 250 ml d'éther sec et chauffé au reflux pendant encore 3,0 h sous atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel a êté refroidi dans un bain de glace, dilué avec 200 ml d'éther e_ lentement traité avec 1,3 1 d'eau jusqu'à dissolution de toutes les matières solides. La phase aqueuse a été séparée de la phase organique, acidifiée avec 32 ml de HCl 12N à pH 1,0 et extraite avec 2 x 500 ml d'éther. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 200 ml de saumure, séchés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. 44,0 g du produit brut ont été distillés sous pression réduite (3,5 mm Hg) pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'une huile homogène (24,88 g, 65,8 %). CCM: Rf 0,46 (gel de silice); CH2C12: hexane-4:l). B. Ester éthyliaue de l'acide 4-fluoro-a-(2-méthyl- 1-oxopropyl)- f-oxobenzèneoropanoique ,3 g (0,26 mole) d'hydrure de sodium à 60 % dans une huile minérale ont été lavés deux fois avec de l'hexane sec, séchés sous vide, mis en suspension dans 245 ml de tétrahydrofuranne sec et refroidis à 0 C (bain d'eau glacée) sous atmosphère d'argon. La suspension a été traitée goutte à goutte avec 24,5 g (0,12 mole) du composé A sur une période de 20 min., ramenée à la température ambiante et agitée pendant encore 30 min. Le mélahge réactionnel a été refroidi à 0 C (bain d'eau glacée), traité goutte à goutte avec 18,62 g (0,17 mole) de chlorure d'isobutyryle, ramené à la température ambiante et agité pendant 3,0 h. Le mélange a été refroidi à 0 C (bain d'eau glacée), fixé avec 200 ml d'eau pour produire une solution homogène, et évaporé sur un évaporateur rotatif pour éliminer la plus grande partie du tétrahydrofuranne. La phase aqueuse a été acidifiée à pH 1,0 avec 37 ml de HCl à 10 %, et extraite avec trois fois 100 ml d'éther. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 50 ml de saumure, séchés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité pour donner 36,85 g d'une huile, qui était un mélange de la matière de départ et de deux autres produits. CCM: Rf 0,46, 0,33, 0,20 (gel de silice; CH2C12:hexane- 4:1, UV). C. Ester thvliaue de l'acide 5-(4-fluorophénvl)- 3-(i-méthvléthyl)-l-phénvl-lH-pvrazole-4-carboxylique 36,85 g (env. 0,12 mole) du composé brut B ont été dissous dans 151 ml- d'acide acétique glacial, traités par portions avec 18,1 ml (0,18 mole) de phénylhydrazine à 97 % sous atmosphère d'azote, et agités à la température ambiante pendant 19 h. Le mélange réactionnel a été versé dans 350 ml d'eau, extrait avec trois fois 100 ml d'éther, et les extraits organiques combinés ont été lavés avec du NaHCO3 saturé jusqu'à ce que la couche aqueuse devienne basique, puis avec 500 ml d'une saumure, séchés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. L'huile orangée foncée a été évaporée une fois dans 300 ml d'éther de pétrole pour donner un solide jaune. Ce produit brut a été trituré avec 100 ml d'éther de pétrole pour donner 15,3 g d'un produit brut, lequel, à son tour, a été chromatographié sur une colonne de gel de silice LPS-1, la colonne étant éluée avec un mélange 2:1 de CH2C12 et d'hexane, pour donner 11,53 g du produit pur. 26, 4 g de la liqueur mère, chromatographiés sur une colonne de gel de silice LPS-1, et une trituration du composé obtenu, ont donné encore 7,12 g du produit recherché (rendement total 18,65 g, ou 44,1 %). Une faible quantité du composé de l'intitulé a été recristallisée dans un mélange Et2O: hexane pour donner un solide homogène, p.f. 92-93 C. CCM: Rf 0,35 (gel de silice: CH2C12:hexane-4:l) Analyse: Calculé: C, 71, 57; H, 6,01; N, 7,95; F, 5,39 Trouvé: C, 71,62; H, 5,99, N, 7,91; F, 5,54 D. 5-(4-Fluorophényl)-3-(1-méthyléthyl)-l-phényl- 1H-pyrazole-4-méthanol Une solution de 11,53 g (32,7 mmoles) du composé C dans 142 ml d'éther anhydre a été ajoutée goutte à goutte en 1,5 h à une suspension, refroidie à 0 C dans un bain de glace et de sel,de 3,67 g (96, 7 mmoles) d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 60 ml d'éther anhydre sous atmosphère d'argon. On a laissé la suspension verdâtre se réchauffer jusqu'à la température ambiante en 1,5 h, puis elle a été refroidie à 0 C dans un bain, de glace et de sel et fixée par addition goutte à goutte de 20 ml d'eau jusqu'à l'arrêt du dégagement gazeux. La suspension épaisse a été diluée avec 100 ml d'éther et filtrée, les précipités étant bien lavés avec 3 fois 150 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 50 ml de saumure, séchés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité pour donner 10,3 g (rendement brut 100 %) d'un solide de couleur crème. 100 mg du produit brut ont été recristallisés dans un mélange Et2O:hexane pour donner 58 mg du composé de l'intitulé sous la forme de cristaux blancs, p.f. 138-140 C. CCM: Rf 0,01 (gel de silice; CH2Cl2) Analyse: Calculé: C, 73,52; H,. 6,17; F, 6,12; N, 9,03 Trouvé: C, 73,16; H, 6,15; F, 6,12; N, 8,90 SM (M--H)+ = 311. E. 5-(4-Fluorophényl)-3-(1-méthyléthyl)-l-phényl- lH-pvrazole-4-carboxaldéhvde ,2 g (env. 32,7 mmoles) du composé D brut dans ml de dichlorométhane sec ont été rapidement ajoutés à une solution de 21,23 g (98,4 mmoles) de chlorochromate de pyridinium dans 125 ml de dichlorométhane sec, et la solution brun foncé obtenue a été agitée à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant- 4,0 h. Le mélange a été dilué avec 750 ml d'éther et agité pendant i0 min. La solution de surnageant a été décantée du résidu goudronneux, et le résidu a été trituré avec 2 fois 100 ml de -dichlorométhane. Les extraits dichlorométhane ont été dilués avec 750 ml d'éther, et les extraits combinés ont été filtrés sur un tampon de gel de silice. Le filtrat limpide a été évaporé jusqu'à la siccité pour donner 10,0 g d'un produit brut. Le produit brut a été chromatographié sur une colonne de gel de silice (Baker, 60-200 mesh (granulométrie corres- pondant à une ouverture de maille de 0,250 à 0,074 mm), 400 ml), la colonne. étant éluée avec un mélange 4:1 de CH2C12 et d'hexane, pour donner 9,6 g (95,2 %) du composé de l'intitulé sous la forme d'un solide. On a obtenu, par recristallisation de 100 mg du produit dans de l'hexane, 72 mg d'cun échan.-ilon analytique, p.f. 108-110 C. CCM: Rf 0,58 (gel de silice; CH2C12; UV). Analyse: Calculé: C, 74,01; H, 5,56; N, 9,09; F, 6,16 Trouvé: C, 74,10; H, 5,52; N, 9,12; F, 6,29 SM (M+H)+ = 309 F. 4-(2,2-Dibromoéthényl)-5-(4-fluorophénvl)-3-(1- méthyléthyl)l-phényllH-pyrazole Un mélange de 2,0 g (6,48 mmoles) du composé E et de 5,10 g (19,2 mmoles) de triphénylphosphine dans 30 ml de dichlorométhane sec a été refroidi à une température de -5 à -10 C sur un bain de glace et de sel sous atmos- phère d'argon, et traité goutte à goutte sur une période de 5 min. avec une solution de 3,22 g (9,61 mmoles) de tétrabromure de carbone dans 10 ml de dichlorométhane sec. Le mélange réactionnel a été agité à 15-20 C pendant 15 min., puis versé sur 10 ml de NaHCO3 saturé et extrait avec 3 x 50 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 10 ml de NaHCO3 saturé, 25 ml d'une saumure, séchés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. 9,33 g du mélange de produits bruts a été chromato- graphié sur une colonne de gel de silice (LPS-1), la colonne étant éluée avec des mélanges 1:9, 1:1 et 4:1 de CH2Cl2 et d'hexane pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide (2,75 g, 91,6 %). Une recristallisation d'un petit échantillon du composé de l'intitulé a donné des cristaux blancs, p.f. 88-90 C. CCM: Rf 0,85 (gel de silice); CH2C12:hexane-4:l) Analyse: Calculé: C, 51, 75; H, 3,69; N, 6,04; F, 4,09; Br, 34,43 Trouvé: C, 51,96; H, 3,51; N, 5, 97; F, 4,22; Br, 34,77 SM (M+H)+ = 465. G. 4-Ethynyl-5-(4-fluorophényl)-3-(l-méthyléthyl)l- phényl-lH-pyrazole Une solution de 2,64 g (5,67 mmoles) du composé F dans 10,5 ml de tétrahydrofuranne sec a été refroidie à -78 C (neige carbonique-acétone) sous- atmosphère d'argon et traitée goutte à goutte avec 7,16 ml (11,37 mmoles) d'une solution de n-BuLi 1,6M dans de l'hexane. La suspension obtenue a été agitée à -78 C pendant 1 h et min., fixée par addition goutte à goutte de-10 ml de NH4C1 à 25 %, puis on l'a laissée revenir à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été extrait trois fois par 50 mi d'éther, et les extraits organiques combinés ont été lavés avec 20 ml de saumure, séchés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide brun clair (1,79 g). Le produit brut a été chromatographié sur une colonne de gel de silice, l'éluant étant un mélange 5:95 de Et2O et d'hexane, pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide de couleur doré clair (1,08 g, 97,4 %). Une recristallisation d'un petit échantillon dans de l'hexane a donné des cristaux blancs et duveteux, p.f. 106-108 C. CCM: Rf 0,70 (gel de silice; Et2O:hexane-l,9; 2 déve- loppements. Analyse: Calc.: C, 78,92; H, 5,63; N, 9,21; F, 6,24 - Trouvé: C, 79,22; H, 5,53; N, 9,28; F, 6,23 SM (M+H)+ = 305 H. Ester méthylique de l'acide (S)-3-[[(1,l-diméthyl- éthyl)diphénylsilylloxyl-4-[[[5-(4-fluorophényl)-3-(1- méthyléthyl)-l-phényl-lH-pyrazol-4-yliéthynyllméthoxvphos- phinylibutanoique Un mélange de 2,77 g (5,55 mmoles) de l'ester mono- méthylique phosphonique F brut de l'exemple 1 et de 2,1 ml (11,05 mmoles) de triméthylsilyldiéthylamine dans 10 ml de dichlorométhane sec a été agité à la tempé- rature ambiante sous atmosphère d'argon pendant 1,0 h. Le mélange a été évaporé jusqu'à la siccité, mélangé à ml de benzène sec pour-former un azéotrope, et séché sous vide (pompe à vide) pendant 15 min. L'huile visqueuse a été dissoute de nouveau dans 10 ml de dichlorométhane sec, traitée avec une goutte de DMF, refroidie à -10 C (bain de glace et de sel) et traitée goutte à goutte avec 530 gl (6,08 mmoles) de chlorure d'oxalyle. On a observé un fort dégagemdnt gazeux, et la solution jaune foncé 156 516 a été agitée à -10 C pendant 15 min., puis à la température ambiante pendant 1,0 h. Le mélange réactionnel a été évaporé jusqu'à la siccité, mélangé à 20 ml de benzène pour former un azéotrope, et séché sous vide. Une solution de 1,12 g (3,67 mmoles) du composé G dans 9,0 ml de tétrahydrofuranne sec a été refroidie à -78 C (neige carbonique-acétone) sous atmosphère d'argon, et traitée avec 2,3 ml (3,67 mmoles) d'une solution de n-BuLi 1,6M dans de l'hexane, et agitée à -78 C pendant 30 min. Le phosphonochloridate ci-dessus a été dissous pans 6,5 ml de tétrahydrofuranne sec, refroidi à -78 C (neige carbonique-acétone)sous atmosphère d'argon et traité goutte à goutte à l'aide d'une canule, avec la solution de l'anion acétylène, les deux solutions étant maintenues à 78 C tout au long de l'addition. Le mélange réactionnel a été agité à 78 C pendant 30 min., fixé par addition goutte à goutte de 6,0 ml de NH4C1 à 25 %, puis ramené à la tempé- rature ambiante. Le mélange a été extrait par 3 x 100 ml d'éther, et les extraits organiques combinés ont été lavés avec 10 ml de NH4C1 à 25 %, 25 ml de saumure, séchés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. Le mélange de produits bruts (env. 4,2 g) a été chroma- tographié sur une colonne de gel de silice, en éluant la colonne avec un mélange 9:1 d'hexane et d'acétone pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'une huile brun clair (1,54 g, 57,0 %). CCM: Rf 0,33 (gel de silice; hexane:acétone-7:3) I. Ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-[5-(4-fluoro- phényl)-3-(1.-méthyléthyl)-l-phényl-lH-pyrazol-4-yl]léthynyll- méthoxyphosphinyl]l-3-hydroxybutanoique Une solution de 593,9 mg (0,81 mmole) du composé H dans 8,0 ml de tétrahydrofuranne sec a été traitée succes- sivement avec 190 iil (3,24 mmoles) d'acide acétique glacial et 2,54 ml (2,54 mmoles) de Bu4NF 1M, et agitée jusqu'au lendemain à la température ambiante sous atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel a été refroidi à 0QC (bain d'eau glacée), traité avec 8,5 ml de KHSO4 à 5 % et extrait avec 3 x 75 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques 157 561b6l combinés ont été lavés avec 10 ml de KHSO4 à 5 %, 20 ml de saumure, séchés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. Le produit brut a été dissous dans un mélange de 14 ml d'éther et de 10 ml de tétrahydrofuranne sec, refroidi à 0 C (bain de glace et de sel), traité avec un excès de diazométhane dans de l'éther et agité à 0 C pendant 3 h. Le mélange réactionnel a été fixé par addition goutte à goutte d'acide acétique glacial, évaporé jusqu'à la siccité et séché sous vide. Le produit brut a été chroma- tographié sur une colonne de gel de silice, l'éluant étant un-mélange 1:2 d'acétone et d'hexane, pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un semi-solide (325,6 mg, rendement 80,6 %). Exemple 37 - Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[5-(4-fluoro- phénvl)-3-(l-méthyléthyl)-l-phényl-lH-pyrazol-4-ylléthynrlyl]- hydroxvphosDhinyl]-3-hydroxybutanoique Une solution de 325 mg (0,65 mmole) du composé de l'exemple 36 dans 7,7 ml de dioxanne a été traitée avec 2, 25 ml (2,25 mmoles) de LiOH 1N et agitée à 55:C (bain d'huile) sous atmosphère d'azote pendant 1,5 h, puis à la température ambiante pendant 16 h. Le mélange réactionnel a été évaporé jusqu'à la siccité et séché sous vide. Le produit brut a été chromatographié sur une colonne de résine HP-20 (1" x 5", 25,4 x 127 mm), la colonne étant éluée avec 400 ml d'un mélange vapeur-eau distillée et 500 ml de CH30H. en solution aqueuse à 50 %. Les fractions recherchées ont été combinées, évaporées jusqu'à la siccité et séchées sous vide. Le produit solide a été dissous dans de la vapeur-eau distillée et lyophilisé pour donner le produit de l'intitulé sous la forme d'un lyophilisat solide duveteux (317,1 mg, 96,4 %). CCM: Rf 0,33 (gel de silice -; i-PrOH:NH40H:H20-8:1:1). Analyse calculé pour C24 H22 FN2 05P.2 Li.1.3 H20 (masse moléculaire effective = 505,861): C, 56,99; H, 4,90; N, 5,54, F, 3,75; P, 6,12 Trouvé: C, 56,98; H, 5,17; N, 5,46; F, 3,90; P, 6,26 Spectre RMN-1H (400 MHz, CD3OD): 8 1,40 (d, 6H, J = 7 Hz) 1,81 - 1,98 (m, 2H) 2,35 (dd, 1H, J = 9, 15 Hz) 2,48 (dd, 1H, J=4, 15 Hz). 3,35 (Septuplet, 1H, J = 7 Hz) 4,42 (m, 1H) 7,08 - 7,41 (m, 9H) IR (KBr): 2173 cm' (C - C) Exemple 38 Ester méthylicue de l'acide (E)-4-rr2-r5-(4-fluoro- -rhénvl)-3-(1-méthvlméthyl)-1-phényvl-lH-yrazol-4-yl1- éthénvllméthoxvDhosDhinyll-3-hvdroxvbutanoiaue A. Ester diméthylicue de l'acide r2-[5-(4- fluorophényl>-3-(1-méthyléthvl)-l-phényl-1H-pyrazol-4-vll - 2-hvdroxyéthvllDphosDhonirue Une solution, à -78 C (CO2/acétone) de 2,81 ml (25,9 mmoles) de méthylphosphonate de diméthyle dans 50 ml de THF sec a été traitée avec 15,2 ml (24,3 mmoles) d'une solution de n-BuLi 1,6 M dans des hexanes, goutte à goutte en 15 minutes, et la suspension blanche (au bout d'environ minutes) a été agitée sous atmosphère d'argon à -78C' pendant 1 heure. On a ajouté goutte à goutte en 10 minutes 5,0 g (16,2 mmoles) du pyrazole-aldéhyde E de l'exemple 36 dans 15 ml de THF sec, et le mélange jaune a été agité à -78 C pendant 30 minutes. Le mélange a été fixé avec 20 ml de NH4Cl saturé et on l'a laissé revenir à la température ambiante. Le mélange a été. partagé entre H20 et EtQAc, la phase organique a été lavée avec une saumure, séchée sur du Na2SO4 anhydre et évaporée pour donner 7,158 g du JB-hydroxyphosphonate brut de l'intitule, eous la forme d'une mousse jaune. Un petit échantillon a été recristallisé dans des hexanes pour donner le composé pur de l'intitulé sous la forme de cristaux blancs, P.F. 126-128 C. CCM (1:1) hexane-acétone, Rf = 0,27 Spectrométrie de masse (M+H+ = 433+ observé) Analyse: calculé pour C2 H26 0 N2PF: C, 61,10; H, 6,06; N, 6,48; F, 4,39; P, 7,16 Trouvé: C, 60,95; H. 6,06; N, 6,41; F, 4,22; P, 7,27 RMN-1H (CDC13): S 1,42 (6H,d) 1,94-2,40 (2H,m) 3,29 (1H, septuplet) 3,62 + 3,63 (2 doublets, J.P = 11,1 Hz) 3,91 (1H, s) 13 5,11 (1H, bm) 6,90-7,30 (9H, m) ppm. RMN 13C (CDC13): 22,6, 26,5, 32,8 (JcP = 136,3 Hz), 52,1 (J P = 5,7 Hz), 60,8, 115,0, 115,4, 119,3, 119,5, 124,7, 126,3, 126,6, 128,5, 132,2, 132,3, 139,4, 139,5, 156,7, 164,5 (JC.p = 265 Hz) ppm B. Ester diméthylicue de l'acide (E)-r2-r5-(4- fluorophényl)-3-(1-méthyléthyl)-1-phényl-lH-pyrazol-4-v!l- éthényl 1phosDhonioue. Une solution de 7,158 g de l'hydroxyphosphonate brut A dans 40 ml de benzène sec a été traitée avec 304 mg (1,6mmole) de PTsOH.H20, et le mélange a été chauffé au reflux dans un appareil Dean Stark contenant un tamis moléculaire de 4 A, pendant 2 heures sous atmosphère d'argon. Le mélange a été refroidi,.dilué avec EtOAc, la phase organique a été lavée à deux reprises avec du NaHCO3 saturé et une, saumure, puis séchée sur du Na2SO4 anhydre et évaporée sous vide pour donner 6,893 g d'une huile jaune. L'huile brute a été triturée avec de l'hexane pour donner 5,692 g du vinyl phosphonate presque pur, sous la forme de cristaux blanc cassé. Une recristallisation dans un mélange EtOAc-hexane a donné en deux récoltes 5,655 g (rendement total à partir de l'aldéhyde 84,2 %) du vinyl phosphonate trans pur de l'intitulé sous la forme 215516 d'aiguilles blanches, P.F. 143-144 C. CCM (1:1) hexane-acétone, Rf = 0,40 Spectrométrie de masse (M+H+ = 415+ observé) Analyse calculé pour C22H2403PN2F: C, 63,76; H, 5,84; N, 6,76; F, 4,58; P, 7,47 Trouvé: C, 63,99; H, 5,95; N, 6,76; F, 4,54; P, 7,31 RMN-1H (CDC13): S 1,42 (6H, d) 3,27 (1H, septuplet) 3,70 (6H, d, JHP = 11,0 Hz ,67 (1H, d, JHH = 18,4 Hz, JHP 18,5 Hz) 7,02-7,30. (9H,m) 7,34 (1H, dd,JHH =18 Hz, JHP = 24,3 Hz) ppm RMN13C (CDC13):, 21,8, 27-1, 52,1 (Jc-P = 5,7 Hz), 110, 4 )15 (Jc- r = 193,1 Hz), 114,7 (Jc- p = 24,6 Hz), 115,9, 116,2, 122,2, 124,9, 125,5, 127,3, 128,8, 132,0, 139,2! 140,2 (Jc-P = 7,6 Hz), 142,1, 158,0, 163,4 (Jc-F = 249,8 Hz) ppm C. Ester monométhyliqrue de l'acide (E)-r2-r5-(4- fluorophényl)-3-(1-méthyléthvl)-1-Dhénvl-lH-pvrazol-4-yll- éthé.nyllphosphoniue Une solution de 2,0 g (4,83 mmoles) du diméthyl- phosphonate B dans 15 ml de dioxanne a été traitée avec 7,3 ml de LiOH 1, 0 N, et le mélange a été chauffé au reflux pendant 1 heure sous atmosphère d'argon. Le mélange a été refoidi à la température ambiante, acidifié à pH 1 avec du HCl 1,0 N, extrait à deux reprises avec EtOAc, la phase organ ique a été lavée avec du HCl 1,0 N et une saumure, puis séchée sur du Na2 SO4 anhydre et évaporée sous vide pour donner le monoacide brut qui a lentement cristallisé au repos dans de l'hexane. Les cristaux ont été recueillis par filtration et séchés sous vide pour donner 1,918 mg (99 %) du monoacide de l'intitulé, sous la forme d'un solide cristallin blanc, P.F. 168-170 C. Un échantillon analytique a été préparé pour recristal- lisation dans un mélange EtOAc-hexane. CCM (8:1:1) CH2Cl2-CH3OH-HOAc, Rf = 0,40 Spectrométrie de masse (M+H+ = 401+ observé) Analyse: calculé pour C21H2203N2 PF: C, 62,99; H, 5,54; N, 7,00; F, 4,75; P, 7,74 Trouvé: C, 62,95; H, 5,57; N, 6,87; F, 4,58; P, 7,58 RMN-1lH (CDC13): S 1, 40 (6H, d) * 3,26 (1H, septuplet) 3,65 (3H, d, JH-P = 11,6 Hz) ,74 (1H, dd, JH - H = 17,0 HZ, JH - P = 19,5 Hz) 7,00 - 7,36 (10H, inm) 8,65 (1H, bs) ppm RlN13C (CDC13): 8 21,8, 27,-0, 51,8 (Jc-P = 6,3 Hz) 111,7 (Jc- P = 198,7 Hz), 114,6 (Jc P = 24,6 Hz),. 115,8, 116,2, 124,9, 125,4, 127,3, 128,7, 131,9, 132,1, 138,8 (JCP = 7,6 Hz), 139,2, 142,0, 157,9, 162,9 (Jc F 249,8Hz) ppm. D. Ester méthvlioue de l'acide (E)-4-rr2-r5-(4- fluoroohénvl)-3-(1-méthvléthvl)-l-phénvl-1H-iyrazol-4- vl éthényllméthoxvyphosphinvll-3-oxobutanoicue Le dianion acétoacétate de méthyle a été préparé par - e procédé décrit dans l'exemple 26, en utilisant les quantités suivantes: acétoacétate de méthyle (815 p 1, 7,53 mmoles), dispersion de NaH à 60 % dans une huile (324 mg, 8,11 mmoles), nBuLi 1,6 M dans des hexanes (4,3 ml, 6,95 mmoles), THF (15 ml). On a agité pendant une heure à la température ambiante une solution de 2, 317 g (5,79 mmoles) de l'ester monométhylique d'acide phosphonique et de 1,45 ml (11,6 mmoles) de triméthylsilyldiéthylamine (TMSDEA) dans 15 ml de CH2Cl2. Le mélange a été évaporé jusqu'à la siccité, mélangé à 20 ml de benzène et séché sous vide. Le résidu a été repris dans 15 ml de CH2Cl2 sec, traité avec 555 pil (6,37 mmoles) de (COC1)2 et une goutte de DMF, et agité à la température ambiante pendant une minute. Le mélange a été évaporé jusqu'à la siccité, mélangé à 20 ml de benzène et séché sous vide. Une solution, à -78 C (CO2/acetone) du phosphonochloridate ci-dessus dans 10 ml de THF sec a été transvasée goutte à goutte à l'aide d'une canule en 20 minutes dans une solution à -78-C du dianion acétoacétate de méthyle dans-15 ml de THF sec. Le mélange brun a été agité pendant 30 minutes à -78 C, puis fixé par addition goutte à goutte de 10 ml de NH4Cl saturé, et on l'a laissé revenir à la température ambiante. Le mélange -a été partage entre H2 O et EtOAc, la phase aqueuse a été extraite de. nouveau avec EtOAc, les phases organiques combinées ont été lavées avec du NaHCO3 saturé et une saumure, puis séchées sur du Na2 S04 anhydre et évaporées sous vide pour donner 3,080 g d'une mousse orangée. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice Merck, en éluant avec un mélange 5:3:2 d'hexane-acétone-toluène. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporees pour donner 1,247 g (43,2 %) du p- ctophosphonate de l'intitulé sous la forme d'une huile jaune pâle. CCM (4:4:2) acétone-hexane-toluène, Rf = 0,29. Spectrométrie de masse (M+H± = 499+ observé). RMN -1H (CDC!3): ô 1,42 & 1,43 (6H, 2 doublets) 3,24 (2H, m) 3,27 (1H, septuplet) 3,63 (2H, m) 3,66 & 3,67 (3H, 2 doublets, JHP = 11,6 Hz) 3,72 (3H, s) ,72 (1H, dd, H = 18,7 Hz, JHP = 24,3 Hz) 7,08-7,30 (9H, m) 7,37 (1H, dd, J H = 18,0 Hz, JHp = 22,7 Hz) ppm R'N"13C (CDC13): 4 21,8, 27,1, 46,1 (JcP = 84,1 Hz), 50,0, 51,2 (JP = 5,9 Hz), 52,3, 112,6 (JCP = 135,0 Hz), 114,5 (Jcp = 23,5 Hz), 116,0, 116,3, 124,9, 125,4, 127,4, 128,8, 132,0, 132,1, 139,1, 141,4 (JcP = 5,9 Hz), 142,5, 158,2, 163,1 (JCF = 250,4 Hz), 167,1, 194,9, 195,0 ppm E. Ester méthvlicue de l'acide (E)-4-rr2-r5-(4- fluoroDhénvl) -3-(l-méthyléthyl)-l-phényl-lH-pyrazol-4-ll- éth-ényllméthoxyvDhosDhinvll-3-hydroxybutanoique. Une solution à -15'C (sel/bain de glace) de 1,304 g (2,62 m'moles) de la cétone D dans 15 ml de EtOH absolu a 2 6 1 5 106 éte traitée avec 100 mg (2,62 mmoles) de NaBH4, et le mélange a été agité pendant 15 minutes sous atmosphère d'argon à -15 C. La réaction a été fixée par addition de 3,0 ml d'acétone réactif puis de-600 mg de gel de silice CC-4, on a laissé la masse réactionnelle revenir à la température ambiante, puis elle a été diluée avec EtOAc, filtrée et évaporée sous vide pour donner 1,46 g d'une mousse jaune. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice Merck, en éluant avec un mélange 85:15 de EtOAc et d'acétone. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 388 mg de l'alcool pur de l'intitulé, sous la forme d'une mousse blanche, plus 228 mg d'un produit un peu impur. Le rendement total a été de 616 mg (47 %). CCM (7:3) EtOAc-acétone, Rf = 0,31 Spectrométrie de masse (M+H+ = 501! observé) RMN-1H (CDCl3): 0 1,42 (6H, d) 2,00 (2H, m) 2,60 (2H, d) 3,27 (1H, d) 3,64 (3H, d, JP = 11,1 Hz) 3,69 (3H, s) 3,93 & 4,02 (1H, 2 doublets) 4,42 (1H, 2 singulets larges) ,72 (1H, dd, JHH = 18,0 HZ, JH-P 23,2 Hz) 7,04-7,47 (10H, m) ppm RMN13C (CDC13): 21,8, 27,1, 35,7 & 36,5 (JcP = 100,3Hz) 42,0, 42,2, 50,8 (JCP = 5,7 Hz), 51,6, 63,4 (JCP = 20,8Hz) , 114,6 (JCP = 20,8 Hz), 114,2 & 114,4 (JcP = 128Hz), 114,6 (JCP = 20,8 Hz), 115,9, 116,3, 124,9, 125,4, 127,3, 128,8, 131,9, 132,1, 139,1, 149,I & 140,6 (JCP = ,7 Hz), 142,1, 158,0, 163,0 (JCF = 251,6 Hz), 171,2, 171,9 ppm. Exemple 39 Sel de dilithium de l'acide (s)-4-Fr2-r5-(4-fluoro- phényl)-3-(l-méthyléthyl)-l-phénvl-1H-pyrazol-4-V l- éthénvli-hydroxyphosphinvl-3-hydroxvbutanoicue. Une solution de 487 mg (0, 973 mmole) du diester de l'exemple 38 dans 10 ml de dioxanne a été traitée avec 3,4 ml (3,4 mmoles) de LiOH 1,ON, et le mélange obtenu a été chauffé et agité à -70 C pendant 30 minutes. Le mélange a été refroidi, dilué avec H20, filtré et évaporé sous vide pour donner un solide blanc cassé. Le produit brut a été dissous dans une quantité minimale de HzO et chromatographié sur une résine HP-20 (lit 15 cm, diamètre de colonne 25 mmn), en éluant avec H2O puis un mélange 1:1 CH30 OH-H20. Les fractions obtenues ont été évaporées sous vide, dissoutes dans 75 ml de H2O, filtrées et lyophilisées pour donner 429 mg (87,3 %) du sel de dilithium pur de l'intitulé sous la forme d'un lyophilisat blanc duveteux. CCM (8:1:1) CH2 C12-CH3 OH-HOAc, Rf = 0,14 Analyse: calculé pour C24H24OsN2PF Li2 + 1,16 moles H2O (Masse moléculaire 505,233): C, 57,05; H, 5,25; N, ,55; F, 3,76; P, 6,13 Trouvé: C, 57,05; H, 5,18; N, 5,75; F, 3,89; P, 6,47 P-N-1H (400 MHz, CD3OD): S 1,39 (6H, doublet) 1,71 (2H, m) 2,35 (2H, m) 3,36 (1H, septuplet) 4,24 (lH, m) 6,00 (1H, dd, JHH = 17,6 Hz, JHP = 19,4 HZ) 7,07 7,35 (10H, m) Exemple 40 Ester méthylique de l'acide (E)-4-rr2-F5-(4-fluoro- phénvl)-3-(l-méthyléthyl)-l-phenyl-lH-pyrazol-4-yl]ethvl1 méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique A. Ester méthylique de l'acide (S)-3-[rll-diméthyl- éthyl)diphénylsilylloxyl-4-Fr2-r5-(4-fluorophényl)-3-(1- méthyléthyl)-l-phényl-lH-pyrazol-4-ylléthyllméthoxy- phosDhinylIbutanoique Une solution de 912,0 mg (1,24 mmole) du composé H de 1'exemple 36 dans 50 ml de méthanol sec a été traitée avec du Pd à 10 %/C et hydrogénée sous une pression de 345 kPa (50 psi) dans un hydrogénateur de Parr jusqu'au lendemain. La suspension a été filtrée sur Celite, et le filtrat a été évaporé jusqu'à la siccité et séché sous vide pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'une huile homogène (908,3 mg, 99,1 %) CCM: Rf 0,23 (gel de silice; hexane: acétone - 7:3) B. Ester méthyliaue de l'acide (S)-4-rr2-r5-(4- fluorophényl)-3-(l-méthyléthyl)-l-phénvl-1H-pyrazol-4-yl 1 - éthyllméthoxyphosshinyll-3-hydroxybutanoicrue. Une solution de 908,3 mg (1,23 mmole) du composé A dans 12 ml de tétrahydrofuranne sec a été agitée sous atmosphère d'argon à la température ambiante, et traitée successivement avec 0,29 ml (4,94 mmoles) d'acide acétique glacial et 3, 89 ml (.3,89 mmoles) de Bu4-NF 1,0 M/hexane. Le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 20 heures, dilué avec 25 ml d'eau glacée et extrait par trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 15 ml de NaHCO3 saturé, 25 ml de saumure, séchés sur du MgSO4 20. anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. 1,0 g du mélange de - produits bruts a été chromatographié sur une colonne de gel de silice (LPS-1; ,4 mm x 241,3 mm) (1" x 9,5"), la colonne étant éluée avec des mélanges 4:1 et 9:1 de EtOAc et d'hexane, du EtOAc et de l'acétone pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'une huile (529,1 mg, rendement 85,6 %). CCM: Rf 0,17 ( gel de silice; EtOAc:hexane - 4:1). Exemple 41 Sel de dilithium de l'acide (S)-4-rr2-r5-(4-fluorophénvl)- 3-(l-méthvléthyl)-l-phénvl-lH-pvrazol-4-vlléthyllhydroxy- phosphinvll1-3-hydroxybutanoicrue Une solution de 529,0 mg (1,05 mmole) du composé de l'exemple 40 dans 12,5 ml de dioxanne a été traitée avec 3, 7 ml (3,7 mmoles) de LiOH 1,0 N et agitée à 55 C (bain d'huile) sous atmosphère d'azote pendant 3,0 heures, puis à la température ambiante pendant 20 heures. Le mélange réactionnel a été évaporé jusqu'à la siccité et séché sous vide. Le produit brut a été chromatographié sur une i66 colonne de résine HP-20 (25,4 mm x 152 mm) (1" x 6"), la colonne étant éluee avec 750 ml d'un mélange vapeur-eau distillée, 500 ml d'une solution aqueuse à 10 % de CH30H, 500 ml d'une solution aqueuse à 20 % de CH3 OH et 500 ml d'une solution aqueuse à 50 % de CH3OH. Les fractions recherchées ont été combinées, évaporées jusqu'à la siccité et séchées sous vide. Le solide obtenu a été dissous dans 35 ml de vapeur--eau distillée et lyophilisé pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide blanc duveteux (510,0 mg, 92,4 %). CCM: Rf 0,38 (gel de silice; i-PrOH:NH4OH:H20-8:1:1). Analyse: calculé pour C24H26FLi2N 0P.2,2H20 (masse moléculaire effective = 525,899): C, 54,8; H., 5,83; N, 5,33; F, 3,61; P, 5,88 trouvé: C, 54,81; H, 5,61; N, 5,53; F, 4,06; P, 5,80 IR (KBr) (1596 cm', C = O de COO0). Spectre RMN-1H (400 MHz, CD3OD): S 1,36 (d, 6H, J = 7) 1,60-1,72 (m, 4H) 2,32 (m, 2H) 2,74 (m, 2H) 3,21 (septuplet, 1H, J=7) 4,23 (m, 1H) 7,06-7, 32 (m, 9H) Exemple 42 Ester méthvlicue de l'acide (S)-4-rr2-r3-(4-fluoro- phényl)-5-(1-méthyléthyl)-l-phényl-lH-Dyrazol-4-V1]- éthVnyl1iméthoxyphosphinyll-3-hydroxybutanoiqcue A. Acide 4fluorobenzoiqcue, 2-phénylhydrazide Un mélange de 25 ml (0,25 mmole) de phénylhydrazine et de 35 ml (0,25 mmole) de triéthylamine dans 500 ml d'éther anhydre a été refroidi à une température de -5 à -10 C (bain de glace et de sel) sous atmosphère d'azote et traité goutte à goutte sur une période de 30 minutes, avec 30 ml (0,25 mmole) de chlorure de 4-flurobenzènecarbonyle. Le mélange réactionnel a été ramené à la température ambiante, agité pendant 3,0 heures, puis filtré, les matières solides étant bien lavées avec 200 ml d'éther. 1 6 Les matières solides ont été dissoutes dans 600 ml de dichlorométhane, rectifiées presque jusqu'à la siccité, mises en suspension dans 600 ml d'hexane et filtrées. Le filtrat clair a été évaporé jusqu'à la siccité, trituré avec 700 ml de tétrahydrofuranne et filtré, les matières solides étant bien lavées avec 100 ml de tétrahydrofuranne. Le filtrat a été évaporé jusqu'à la siccité et séché sous vide pour donner 34,6 g d'un produit brut contaminé par deux autres composants. 168. Le produi: 'bru- a été recristallisé dans de i'acétone pour donner le composé de l'intitulé sous la forme de cris- taux blancs (22,36 g, 38,8 %), p.f. 182-184 C. Le filtrat et la liqueur mère ont été combinés, chroma- tographiés sur une colonne de gel de silice (Baker, 60-200 mesh = 0,250-0, 074 mm, 400 ml), la colonne étant éluée avec un mélange 1:9 EtOAc:CH2C12, pour donner encore 9,78 g du composé de l'intitulé (55,8 %). CCM: Rf 0,63 (gel de silice: EtOAc: CH2Cl2-1:4) Analyse: Calculé pour C13HllFN20: C, 67,81; H, 4,82 N, 12,17; F, 8,25 Trouvé: C, 67,86;.H, 4,88; N, 12,14; F, 8,10 SM (M-) + = 231 B.Chlorure de 4-fluoro-N-phénvlbenz-necarbch-vdrazonovle Une solution de 6,16 g (26,8 mmoles) du composé A dans 46 mn' d'éther anhydre a été traitée avec 6,6 g (31,7 mmoles) de pentachlorure de phosphore, et le mélange réactionnel a été chauffé au reflux sous atmosphere d'azote pendant 16,0 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi à la tem- pérature ambiante, traité avec une solution de 11,5 g (122,2 mmoles) de phénol dans 15 ml d'éther, agité pendant minutes puis traité goutte à goutte avec 11,4 ml de méthanol. Le mélange a été concentré à environ 75 C dans un évaporateur rotatif, et l'huile obtenue a été refroidie à 5 C. Le solide obtenu a été trituré avec 20 ml d'une solu- tion aqueuse d'acétone à 5 %, et filtré, les précipités étant bien lavés avec 30 ml d'une solution aqueuse d'acétone à 5 %. Les précipités ont été séchés sous vide pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide (2,2 g}, p.f. 118-1201C. Le filtrat clair a été évaporé jusqu'à la siccité et le mélange de produits a été chromatographié deux fois sur une colonne de gel de silice (Baker, 50-200 mesh = 0,250- 0,074 mm-, 400 ml), la colonne étant éluée avec des mélanq,_: 1:3 et 1:1 de CH2CI 2 et d'hexane, qui ont donné encore du composé de l'intitu (quantité totale = 5,66 g, 85 %). CCM: Rf 0,90 (gel de silice; CH2CI-:ex&-4: Analyse: Calculé pour C13RHoFN2Cl: c, 2,78; H, 4,0 N, 11,27; F, 7,64; * Cl, 14,26 Trouvé: C, 62,87; H, 3,97; N, 11,34; F, 7,51 c,', 13,9 5 SM (M+H)+ = 249 C. Ester éthylique de l'acide 3-(4-fluorophényl)-5- (1-méthyléthyl)-1-phényl-lH-pyrazole-4-carboxyli- que Une solution d'éthoxyde de sodium (obtenue à partir de 0,28 g, 12 mmoles, de sodium métallique et de 40 ml d'étha- nol absolu) a été traitée goutte à goutte sous atmosphère d'azote avec 2, 0 ml (12 mmoles) d'isobutyrylacétate d'éthyle, agitée pendant 15 minutes à la température ambiante, puis traitée avec 3,0 g (i2 mmoles) du composé B. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 4,C heures, fixé avec 10 ml de HC1 à 10 %, évaporé jusqu'à la siccité, et le solide obtenu a été trituré avec 3 x 100 ml d'éther. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec ml d'une saumure, séchés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. 4,3 g du produit brut ont été chromatographiés sur une colonne de gel de' silice, éluée avec un mélange 1:1 de CH2C12 et d'hexane, pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un sirop brun rouaea- tre (3,27 g, 77,3 %). CCM: Rf 0,42 (gel de silice; CH2Ci2:hexane-4:1) D. 3-(4-Fluorophényl)-5-(1-méthyléthyl)-1-phanyl- 1H-pyrazole-4-méthanol Une solution de 3,26 g (9,25 mmoles) du composé C dans 22 ml d'éther sec a été ajoutée à une suspension, refroidie à 0oC dans un bain de glace et de sel, de 0,71 g (18,7 mmoles) d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 32 ml d'éther sec, et le mélange réactionnel a été agité à 0 C sous atmosphère d'azote pendant 3,0 heures. Le mélange a été fixé à 0oC par addition goutte à goutte de 5,0 ml d'acétate d'éthyle, puis de 11 ml de HCl à 10 %, puis décantée, et le résidu a été trituré avec 2 x 100 ml d'éther. Les extrait-s organiques combinés ont été lavés avec 20 ml --une saumure, schées sur du MGSC anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la -4 2615516- siccJi_ pour donner 2,87 g (94,4 %) du composé de l'iniitu".1 mg du composé de l'intitulé ont été recristallisés dans de l'éther pour donner un échantillon analytique (57 mg, p.f. 145-i47 C). CCM-: Rf 0,17 (gel de silice; CH2Cl2-hexane-4:1; 2 développements). Analyse: Calculé pour C19H9FN20: C, 73,52; H, 6,17; N, 9,03; F, 6,12 Trouvé: C, 73,26; H, 6,11; N, 8,96; F, 6,09 SM (M+E)+ = 311 E. 3-(4-Fluorophényl)-5-(1-méthyléthyl)-1-phénvy-1H- pyrazole-4-carboxaldéhyde Une solution de 2,59 g (8,34 mmoles) du composé D dans 22,0 ml de dichlorométhane sec a été ajoutée rapidement à une suspension, sous agitation, de 5,41 g (25,1 mmoles) de chlorochromate de pyridinium dans 32 ml de dichlorométhane sec, et agitée à la température ambiante sous atmosphlère d'azote pendant 4,0 heures. Le mélange réactionnel a été di- lué avec 190 ml d'éther, agité pendant 20 minutes, puis décanté. Le résidu goudronneux a été trituré avec 100 ml d'éther et 30 ml de dichlorométhane, et les extraits organi- ques combinés ont été filtrés sur un tampon de gel de silice. Le filtrat clair a été évaporé jusqu'à la siccité, et le produit brut a été chromatographié sur une colonne de gel de silice (Baker, 60-200 mesh = 0, 250-0,074 mm, 300 ml), eéuee avec un mélange 4:1 de CH2C12 et d'hexane pour donner 2,40 g (93,4 %) du composé de l'intitulé sous la forme de solide. 100 mg du composé de l'intitulé ont été recristallisés dans de l'hexane pour donner 50 mg d'un échantillon analytique, p.f. 103-1050C. CCM: Rf 8,67 (gel de silice; CH2C12). Analyse: Calculé pour C19H17FN20: C, 74,01; H, 5,56; N, 9,09; F, 6,16 Trouvé: C, 74,18; H, 5,35; N, 9,11; F, 6,12 S-! 'i,-;) = 309 F. 4-'2,2-Dibromoéthényl)-3-(4-fiuorophérnyl) -5-(1- mrét;n.etvv-L-phnyl-1!H-pvrazole Un mélange de 2,296 g (7,45 mmoles) du composé E et de ,86 g (22,1 mmoles) de triphénylphosphine dans 35,0 ml de dichlorométhane sec a été refroidi à une température de -5 à -10 C (bain de glace et de sel) sous atmosphère d'argon, traité goutte à goutte en 5 minutes avec une solution de 3,70 g (11,0 mmoles) de tétrabromure de carbone dans 12 ml de dichlorométhane sec, et agité à -10 C pendant 20 minutes. Le mélange réactionnel a été ramené à la température ambiante, versé aans 12 ml de NaHCO3 saturé et extrait avec 3 x 60 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques combi- nés ont été lavés avec 12 ml de NaHCO3 saturé, 10 ml d'une saumure, séchés sur du MgSC4 anlihydre, filtrés et évaporés jusqu'à la sicc'te. Le produit brut (11,0 g, solide) a été chromatographié sur une colonne de gel de silice, en éluant avec des mélan- ges 1:1 et 4:1 de CH2Cl2 et d'hexane pour donner le composé de l'intitulé (2,96 g, rendement corrigé 96,0 %), et 250,6 mg de la matière de départ n'ayant pas réagi. 100 mg du composé de l'intitulé ont été recristallisés dans un mélange EtO:hexane pour donner 36,5 g d'un échan- tillon analytique, p.f. 93,5 C. CCM: Rf 0,57 (gel de silice; CH2Cl2:hexane-4:1) Analyse: Calculé pour C20H17Br2FN2: C, 51,75; H. 3,69; N, 6,04; Br, 34,43; F, 4,09 Trouvé: C, 51,78; H, 3,54; N, 6,07; Br, 34,40; F, 3,92 SM (M+H)+ = 465 G. 4-Ethynyl-3-(4-fluorophényl)-5-(1-méthyléthyl)-1- phényl-1H-pyrazole Une solution de 2,87 g (6,18 mmoles) du composé F dans 11,44 ml de tétrahydrofuranne sec a été refroidie à -780C (neige carbonique-acétone), traitée goutte à goutte avec 11,7 ml (18,6 mmoles) de n-BuLi 1,6 M/hexane sous atmosphère d'argon, puis agitée m -78 C pendant 2 heures et 20 minutes. Le melange ré=ac-iorn...el été fixe à -78 C avec 16,5 ml de NHLCl à 25 a, ramo à la te.érat.re amb ante et extrait 2 6 1 5 5. 6 ! avec _ x 60 mi d'éther. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 22 ml d'une saumure, séchés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. Le produit brut (1,9 g) a été chromatographié sur une colonne de gel de silice, en éluant la colonne avec un mélange 5:95 de Et2O et d'hexane. Les fractions recherchées pnt été combinées et évaporées jusqu'à la siccité pour donner 1,88 g (rendement %) du composé de l'intitulé sous la forme d'un produit solide. 0lO mg du composé de l'intitulé ont été recristallisés dans de l'hexane pour donner 63,5 mg d'un échantillon analytique, p.f. 117-118 C. CCM: R. 0,37 (gel de silice; Et2O:hexane-l:9) Analyse: Calculé pour C20H17FN2: C, 78,92 H, 5,63 F, 6,24; N, 9,21 Trouvé: C, 79,12; H, 5,60; F, 6,02; N, 9,12 SM (MH)+ = 305 H. Ester méthylique de l'acide (S)-3 [[ (1,1- diméthyléthyl)diphénylsilyloxy]-4[-LL[3-(4-fluoro- phényl)-5-(1-méthyléthyl)-1-phényl-lH-pyrazol-4-vyl J éthynyl] méthoxyphosphinyllbutanoique Une solution de 2,77 g (5,55 mmoles) de l'ester méthy- lique de l'acide (S)-3[[(1,1-diméthyléthyl)-diphényl- silyl]oxy] -4-(hydroxyméthoxyphosphinyl)butanolque (préparée dans l'exemple 1, partie F) dans 10 ml de dichlorométhane sec a été traitée avec 2,1 ml de diméthylsilyldiéthylamine et agitée à la température ambiante pendant 1,0 heure sous atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel a été évaporé jusqu'à la siccité, mélangé à 20 ml de benzène sec pour for- mer un azéotrope, et séché sous vide. Le sirop a été dissous de nouveau dans 10 ml de dichlorométhane sec, refroidi à -10 C dans un bain de glace et de sel, traité avec une gout- te de DMF, puis on a ajouté goutte à goutte 530 ul de chlo- rure d'oxalyle, et agité le sirop à -10CC pendant 15 minutes, puis à la température ambiante pendant 1,0 heure. Le mélange a été évaporé jusqu'à la siccité, mé- langé à 20 ml de benzène pour former un azéotrope, et séché sous vide. 1,12 g (3,67 mmoies) du composé G a été dissous dans 9,0 ml de tétrahydrofuranne sec, refroidi à -78 C (bain de neige carbonique-acétone) , traité avec 2,3 ml (3,68 mmoles) de n-BuLi 1,6 M/hexane sous atmosphère d'argon, et agité -78 C pendant 45 minutes. Le phosphonochloridate cidessus a été dissous dans 6,5 ml de tétrahydrofuranne sec, refroidi à 78 C et traité goutte à goutte à l'aide d'une canule avec la solution de l'anion acétylénique, les deux solutions étant maintenues à -78 C tout au long de l'addition. Le mé- lange réactionnel a été agité à -78 C pendant 30 minutes, puis fixé par addition goutte à goutte de 6,0 ml de NH4C1 à %, et on l'a laissé revenir à la température ambiante. Le mélange a été extrait avec 3 x 100 ml d'éther, et les ex- traits organiques combinés ont été lavés avec 10 m' de NH4CI à 25 %, 25 ml d'une saumure, séchés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. 4,0 g du mélange de produits bruts ont été chromatogra- phiés sur une colonne de gel de silice, en éluant avec des mélanges 1:9 et 3:7 d'acétone et d'hexane pour donner 1,76 g (65,2 %) du composé de l'intitulé sous la forme d'une huile. CCM: Rf 0,40 (gel de silice; hexane:acétone-7:3) I. Ester méthylique de l'acide (S).-4-[12-[3-(4-fluo- rophényl)-5-(1-méthyléthyl)-1-phényl-iH-pyrazol-4- ylléthynyl]méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique Une solution de 700 mg (0,95 mmcle) du composé H dans 9 ml de tétrahydrofuranne sec a été traitée successivement avec 224 1l (3,82 mmoles) de HOAc glacial et 3,0 ml (3,0 mmoles) de (C4H9)4NF 1,0 M, et agitée jusqu'au lende- main à la température ambiante sous atmosphère d'argon. La solution a été refroidie à 0WC (bain de glace et de sel), traitée goutte à goutte avec 10 ml de KHSO4 à 5 % et extrai- te avec 3 x 75 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organi- ques combinés ont-été lavés avec 10 ml de KHSO4 à 5 %, 25 ml d'une saumure, séchés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et éva- porés jusqu'à la siccité. 890 mg du produit brut ont été dissous dans un mélange de 16 ml d'éther et de 12 ml de tétrahydrofuranne, refroid s ' fbaln de glace et de sel) et traités avec un excès de diazométhane dans de l'éther. Le mélange réac-ionne! a été agité à 0 C pendant environ 3 heures, fixé par addition goutte à goutte d'acide acétique glacial et évaporé jusqu'à la- siccité. 764 mg du mélange de produits bruts ont été chromatographiés sur une colonne de gel de silice, en éluant avec des mélanges 1:1, 4:1 et 9:' de EtOAc et d'hexane, pour donner 347 mg (73,2 %) du composé de l'intitulé sous la for- me d'un semi-solide. CCM: Rf 0,28 (gel de silice; EtOAc:hexane-4:1). Exemple 43 Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[.[2-[3-(4-fluorophényl>-5- (1-méthyléthyl)-l-phényl-!H-pyrazol-4-yl éthynyl]hydroxy- phosphinyvl -3-hydroxvbutano!aue Une solution de 347 mg (O,7 mnmle) du comoosé de l'ex. 42 dans -8,3 ml de dioxanne a été traitée avec 2,4 mi (2, 4 mmoles) de LiOH 1,0 N et agitée à 55 C (bain d'huile) sous atmosphère d'azote pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel a été évaporé jusqu'à la siccité et séché sous vide. Le semi- solide obtenu a été chromatographié sur une colonne de rési- ne HP-20 (25,4 x 76,2 mm, 1" x 3"), en éluant la colonne avec de la vapeur-eau distillée (350 ml) et 250 ml de métha- nol en solution aqueuse à 50 %. Les fractions recherchées ont été combinées, évaporées jusqu'à la siccité et séchées sous vide. Le produit a été distillé dans un mélange vapeur- eau distillée et lyophilisé pour donner le composé de l'in- titulé sous la forme d'un lyophilisant solide blanc (338 mg, 97,5 %). CCM: Rf 0,50 (gel de silice; i-PrOH:NH4OH:H20-7:2:1) Analyse: Calculé pour C24H22FLi2N205P-i,95 H20: C, 55,71; H, 5,04; N, 5,42; F, 3,67; P, 5,99 Trouvé:'C, 55,90; H, 5,46; N, 5,30; F, 3,95; P, 5,96 Spectre RMN-1H (400 MHz, CD3OD): 1,45 (d, 6H, J=7) 1,89-2,05 (m, 2H) 2,38 (dd, 1H, J=9, 15) 2, 52 (dd, 1H, J=4, 15) 3,06- (secruplet, 1H, J=7) 4,43 (m, iH 7,16-8,1 (im, 9H) Exemple 44 Ester méthylique de l'acide (S)-4-[J2-[3-(4-flucrophényl)-5- (1-méthyléthyl)-l-phényl-lH-pvrazol-4-yl] éthyllméthoxyphos phinyli]-3hydaroxybutanoique A. Ester méthylique de l'acide (S)-3-[[(i,l- diméthyléthyl)diphénylsilyl]oxy] -4-[[ 2-[ 3-(4- fluorophényl)-5-(1-méthyléthyl)-1-phényl-lH- pyrazole-4-ylléthylIméthoxyphosphinyl]butanoique Une solution de 1,0 g (1, 36 mmole) du composé I de l'Exemple 42 dans 72 ml de méthanol a été traitée avec 250 mg de Pd à 10 %/C et hydrogénée dans un hydrogénateur de Parr jusqu'au lendemain sous une pression d'environ 276 kPa (40 psi). Le mélange réactionnel a été filtré sur CMlite, et le filtrar clair a été évaporé jusqu'à la siccité pour don- ner le composé de l'intitulé sous la forme d'une huile homo- gène (1,0 g, rendement brut 100 %). CCM: Rf 0,27 (gel de silice; hexane:acétone - 7:3) B. Ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-L3- (4-fluorophényl)-5-(1-méthyléthyl)-1-phényl-lH- pyrazol-4-yl]thyl]méthoxyphosphinyl]-3-hydroxy- butanoîaue Une solution de 1,05 g (1,41 mmole) du composé A dans 14,0 ml de tétrahydrofuranne sec a été traitée successive- ment avec 334 l (5,83 mmoles) d'acide acétique glacial et 4,46 ml (4,46 mmoles) de (C4H9)4NF 1,0M/THF, et agitée à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant environ 19 heures. Le mélange réactionnel a été dilué avec 28 ml d'eau glacée et extrait avec 3 x 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 15 ml de NaHO3 saturé, 25 ml d'une saumure, séchés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. 1,14 g du mélange de produits bruts a été chromatographié sur une co- lonne de gel de silice (Baker, 60-200 mesh = 0,250-0,074 mm, 150 ml), en éluant avec des mélanges 2:1, 4:1 et 9:1 de EtOAc et d'hexane, de l'acétate d'éthyle et de l'acétone, pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un semi-solide (62,5 mZ, 88,0 -5. CCM: Re 0,18 (gel de silice; EtCAc:hexane -4:1) Exemple 45 Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[3-(4-fluorophényl)-5- (i-méthyléthyl)-1-phényl-1H-pyrazol-4-ylI éthyl Ihydroxyphos- phiny-!-3-hydroxybutancique Une solution de 623,5 mg (1,24 mmole) du composé de l'Exemple 44 dans 14,7 ml de dioxanne a été traitée avec 4,28 ml (4,27 mmoles) de LiOH 1,0 N sous atmosphère d'azote, chauffée à 55 C (bain d'huile) pendant 2 heures, puis agitée à la température ambiante pendant environ 20 heures. Le mé- lange réactionnel a été évaporé jusqu'à la siccité, séché sous vide et chromatographié sur une colonne de HP-20 (25,4 x152 mm, 1" x 6"), en éluant la colonne avec 750 ml de vapeur-eau distillée, 500 mi d'une solution aqueuse à 10 % 1.5 de CH3OH, 500 ml d'une solution aqueuse à 20 % de CH3OH et 500 ml d'une solution aqueuse à 50 % de CH3OH. Les fractions recherchées ont été combinées et évaporées jusqu'à la sicci- té pour donner le produit recherché (560 mg, 92,8 %). CCM: Rf 0,42 (gel de silice; i-PrCH:NH4OH:H20 - 8:1:1) Analyse: Calculé pour C24H26FLi2N205P.1,16 H20: (Masse mo- léculaire effective 507,197): C, 56,83; H, 5,62; N, 5,52; F, 3,74; P, 6,11 Trouvé: C, 56,83; H, 5,80; N, 5,76; F, 3,46; P, 6,19 Speczre RMN-1H (400 MHz, CD3OCD): 1,3C (d, 6H, J=7) 1,60-1,78 (d, 4H) 2,36 (m, 2H) 2,96-2,99 (m, 2H) 3,14 (m, 1H) 4,26 (m, 1H) 7,14-7,68 (m, 9H) Exemple 46 Ester méthylique de l'acide (S)-4-[[[4-(4-fluorophényl)-l- (1-méthyléthyl)-3-phényl-lH-pyrazol-5-ylléthynyllméthoxy- phosphinyl]-3-hydroxybutanoiaue A. 2-(4-Fluorophényl)-1-phényléthanone Une suspension de 928 mg (38 mmoles) de tournures de magnesium dans 38 -l d'éther sec sous atmosphère d'argon a été traitée goutte à goutte avec 5,3 ml (42 mmcles) de bro- mure de 4-fluorobenzyLe sur une période de 45 minutes, à un débit assurant un reflux modéré. Quand l'addition a été terminée, le mélange a été chauffé au reflux pendant encore 30 minutes, refroidi à la température ambiante et traité avec une solution de 2,96 ml (29 mmoles) de benzonitrile dans 5 ml d'éther sec. Le mélange a été agité à la tempéra- ture ambiante pendant 4,5 heures, versé lentement dans 40 ml de HCl à 10 % froid, et la suspension obtenue a été extraite avec 5 x 50 ml d'éther et 2 x 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 50 ml de NaHCO3 saturé, 50 ml d'une saumure, séchés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. 9,8 g du produit brut ont été chromatographiés sur une colonne de gel de silice (Baker, 60-200 mesh = 0,250- 0,0-74 mm, 400 ml), la colonne étant éluée avec des mélanges 1:4 et 1:2 de CH2C12 et d'hexane. Les fractions recherchées ont été combinées et évaporées jusqu'à la siccité pour don- ner le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide blanc (3,29 g, p.f. 106-1081C). (On a obtenu encore 2,60 g à par- tir d'autres fractions, contenant une trace de la matière de départ, pour atteindre un rendement total de 94,8 %). CCM: Rf 0,60 (gel de silice; CH2C12:hexane - 1:1). Analyse: Calculé pour C14HllFO: C, 78,49; H, 5,18; F, 8,87 Trouvé: C, 78, 22; H, 5,22; F, 9,21 SM (M-H)+ = 215 B. 2-(4-Fluorophényl)-1-phényléthanone, (1-méthyléthyl)hydrazone Une solution de 4,45 g (21 mmoles) du composé A dans un mélange de 34 ml d'éthanol à 95 % et de 0,74 ml d'acide acé- tique glacial a été traitée avec 3,63 ml (environ 42 mmoles) d'isopropylhydrazine et chauffée à 801C (bain d'huile) sous azote. pendant 1,4 heure. Une chromatographie sur couche min- ce a montré qu'une partie de la matière de départ était en- core présente, de sorte que le mélange réactionnel a été traité avec encore 2,0 ml (environ 23 mmoles) d'isopropylhydrazine, et chauffée à 80 C (bain d'huile) pen- dant encore 1 heure. Le mélange réactionnel a été refroidi à l,82615516 la température ambiante, évaporé à l'évaporateur rotatif pour éliminer la plus grande partie du solvant, puis dilué avec 200 ml de dichlorométhane. La solution organique a été lavée avec 25 ml d'une saumure, séchée sur du MgSO4 - anhydre, filtrée et évaporée jusqu'à la siccité. L'huile jaune obtenue a été évaporée une fois dans 150 mi de toluène pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un pro- duit brut (5,63 g) contaminé par un peu de la matière de dé- part et des traces de deux-autres composants. CCM: Rf 0,28 (gel de silice; CH2Cl2:hexane-l:1). On a préparé comme suit l'isopropylhydrazine: 10,3 ml (0,10 mole) d'iodopropane ont été ajoutés en 2,0 heures à 48,4 ml (1,0 mole) d'hydrate d'hydrazine sous atmosphère d'azote. Puis le mélange a été agité à 60 C (bain d'huile) sous atmosphère d'azote pendant 3 heures, refroidi et ex- trait avec 250 ml d'éther pendant 20 heures (extracteur liquide-liquide). L'extrait éthéré a été évaporé pour donner ,63 ml, ou 5,3 g, d'isopropylhydrazine. C. Acide acétique, 2-[2-(4-fluorophényl)-1l-phényl- éthylidène1-l-(1-méthyléthyl)hydrazide Un mélange de 5,63 g (environ 21 mmoles) du composé B brut et de 5,85 ml (42 mmoles) de triéthylamine dans 210 ml de toluène sec a été refroidi à 0 C (bain de glace et de sel) sous atmosphère d'azote et traité avec 1,86 ml (26,3 mmoles) de chlorure d'acétyle. Le mélange réactionnel a été agité,. -tout en chauffant progressivement jusqu'à la température ambiante pendant 1,5 heure, dilué avec 700 ml d'éther et filtré. Le filtrat clair a été séché. sur du Na2SO4 anhydre, filtré, évaporé jusqu'à la siccité et évapo- ré une fois dans du toluene (300 ml). Le semi-solide obtenu (7,1 g) a été chromatographié sur une colonne de gel de si- lice (Baker, 60-200 mesh=0,250-0,074 mm, 400 ml), en éluant la colonne avec des mélanges 1:1, 2:1 de CH2Ci2 et d'hexane, du CH2C12 et un mélange 9:1 de CH2C12:CH3OH, pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un produit brut (4,11 g). Le produit brut a été rechromatographié sur une autre colonne de gel de silice, en éluant la colonne avec un mé- lange 4:1 de EtOAc et d'hexane. Les fractions recherchées 1 79 ont été combinées et évaporées jusqu'à la sicciteé pour don- ner le composé de l'intitulé sous la forme d'une huile jaune épaisse (3,89 g). CCM: Rf 0,47 (gel de silice: EtOAc:hexane-l:1). D. 4-(4-Fluorophényl)-5-méthyl--(1-méthyléthyl)- 3-phényl-lH-pyrazole Une solution de 1,50 g (4,80 mmoles) du composé C dans 48 ml de bis(2méthoxyéthyl)éther a été traitée avec 615 mg (10,96 mmoles) d'hydroxyde de potassium solide et chauffée à 80 C (bain d'huile) sous atmosphère d'azote pendant 2,0 heures. Le mélange réactionnel a été traité avec un deuxième lot d'hydroxyde de potassium (700 mg, 12,5 mmoles), chauffé à 80 C pendant 2 heures, puis agité à la température ambian- te pendant 16 heures. Le mélange a été versé dans 300 mI d'eau et extrait successivement avec 3 x 150 mi d'éther et ml d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques ont été combinées, lavées avec 500 ml de HCl à 3 % froid, 2 x 100 ml d'une saumure, séchées sur du MgSO4 anhydre, filtrées et évaporées jusqu'à la siccité. 3,5 g du produit brut ont été chromatographiées sur une colonne de gel de silice (Baker, -200 mesh = 0, 250-0,074 mm, 500 ml), en éluant la colonne avec un mélange 1:4 de EtOAc et d'hexane pour donner le com- posé de l'intitulé sous la forme d'un solide de couleur crè- me (1,33 g, 94,3 %), p.f. 135-137 C CCM: Rf 0,63 (gel de silice; EtOAc:hexane - 1:4). E. 4-(4-Fluorophényl)-1-(1-méthyléthyl)-3-phényl-lH- pyrazoIle-5-carboxaldéhyde Un mélange de 2,21 g (8,85 mmoles) de CuSO4'5H20 et de 9,53 g (35,3 mmoles) de persulfate de sodium dans 65 ml d'a- cétonitrile et 39 ml d'eau a été chauffé à 65 C (bain d'huile) sous atmosphère d'azote et traité avec 2,6 g (8,83 mmoles) du composé D. La température du bain a été lentement élevée à 75 C, maintenue à 75 C pendant 40 minutes puis ramenée à la température ambiante à l'aide d'un bain- marie. Le mélange réactionnel a été dilué avec 45 ml de dichlorométhane, agité pendant 10 minutes et décanté, la suspension aqueuse étant extraite avec encore 3 x 45 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques combns ont été lavés avec 2 x -30 mi d'une saumure, séchés sur du MgSCe anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. 2,75 g du produit brut ont été chromatographiés sur une colonne de gel de. silice LPS-1, en éluant la colonne avec un mélange 1:9 de EtOAc et d'hexane, pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide (1,57 g, 57,7 %). CCM: Rf 0,72 (gel de silice; EtOAc:hexane - 1:4). F. 5-(2,2-Dibromoéthényl)-4-(4-fluorophényl)-1-(1- méthyléthyl)-3-phényl-lH-pyrazole Un mélange de 1,75 g (5,68 mmoles) du composé E et de 4,6 g (16,8 mmoles) de triphénylphosphihe dans 27,0 ml de dichlorométhane sec a été refroidi à une température de -5 à -10WC (bain de glace et de sel) sous atmosphère d'argon, traité goutte à goutte en 5 minutes avec une solution de 2,82 g (8,42 mmoles) de tétrabromure de carbone dans 9 ml de dichlorométhane sec, et agité à -10 C pendant 20 minutes. Le mélange réactionnel a été ramené à la température ambiante, versé sur 9,0 ml de NaHCO3 saturé et extrait avec 3 x 50 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 10 ml de NaHCO3 saturé, 10 ml d'une saumure, sé- chés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. Le produit brut a été chromatographié sur gel de silice, en éluant avec des mélanges 1:0 et 1:4 de CH2Cl2 et d'hexane. Les fractions recherchées ont été combinées pour donner le composé de l'intitulé (2,35 g, 91,4 %) sous la forme d'une huile. CCM: Rf 0,32 (gel de silice; CH2C12:hexane - 1:1). G. 5-Ethynyl-4-(4-fluorophényl)-1-(1-méthyléthyl)-3- phényl-lH-pyrazole Une solution de 1,89 g (4,08 mmoles) du composé F dans 7,6 ml de tétrahydrofuranne sec a été refroidie à -781C (neige carbonique - acétone), traitée goutte à goutte avec ,2 ml (8,18 mmoles, deux équivalents) de BuLi 1,6 M/hexane sous atmosphère d'argon, et agitée à 78 C pendant 1 heure et 20 minutes. Le mélange réactionnel a été fixé à 78 C avec 11,0 ml de NH4C! 25 %, ramené à la température am- biante et extrait avec 3 x 50 ml de dichlorométhane. Les ex- traits organiques combinés ont été lavés avec 15 ml d'une saumure, séchés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. 1,77 g du produit brut a été chromato- graphié sur une colonne de gel de silice, en éluant avec des mélanges 1:4 et 1:1 de CH2C12 et d'hexane pour donner 648 mg du composé de l'intitulé, en même temps que des fractions mixtes contenant le composé de l'intitulé et le composé F. Les fractions mixtes ont été combinées avec le produit pro- venant d'un autre passage (490 mg à partir de 1,1 mmole du composé F) et chromatographiées sur une deuxième colonne, en éluant la colonne avec un mélange 1:9 de CH2C12 et d'hexane. Les fractions recherchées ont été. combinées et évaporées jusqu'à la siccité pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'une huile (1, 02 g, rendement 71,5 %, corrigé pour tenir compte de la matière de départ récupérée). E. Ester méthylique de l'acide (S)-3[[(1,1-diméthyl- éthyl)diphénylsilyl]oxyvl-4-[[[4-(4-fluorophényvl)- 1-(1-méthyléthyl)-3-phényl-lH-pyrazol-5-yl] éthynyl]méthoxyphosphinyl] butanoique Une solution de 2,341 g (5,01 mmoles) de l'ester mono- méthylique d'acide phosphonique F de l'Exemple 1 et de 1,90 ml (10 mmoles) de triméthylsilyléthylamine dans 9,5 ml de dichlorométhane sec a été agitée à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 1 heure. Le mélange a été évaporé jusqu'à la siccité, mélangé à 15 ml de benzène sec pour former un azéotrope, et séché sous vide. L'huile vis- queuse a été redissoute dans 9,5 ml de dichlorométhane sec, traitée avec une goutte de DMF, refroidie à une température de -10 à 0 C (bain de glace et d'huile) et traitée goutte à goutte avec 480 iil (5,47 mmoles) de chlorure d'oxalyle. On a observé un fort dégagement gazeux, et la solution jaune fon- cé a été agitée à une température de -10 à 0 C pendant 15 minutes, puis à la température ambiante pendant 1,0 heure. Le mélange réactionnel a été évaporé jusqu'à la siccité, mé- langé à 18 ml de benzene pour former un azéotrope, et séché sous vide. Une solution de 1,016 g (3,34 mmoles) du cczos G dans 8 ml de tétrahydrofuranne sec a été refroidie à -78 C (neige carbonique-acétone) sous atmosphère d'argon et traitée avec 2,1 ml (3,36 mmoles) de n-BuLi 1,6 M/hexane, et agitée à- -78 C pendant 1,0 heure. Le phosphonochloridate ci-dessus a été dissous dans 8 ml de tétrahydrofuranne sec, refroidi à -78 C (neige carboniqueacétone) sous atmosphère d'argon, et * traité goutte à goutte à l'aide d'une canule avec la solu- tion de l'anion acetylène, les deux solutions étant mainte- nues à -78 C tout au long de l'addition. Le mélange réac- tionnel a été agité à -78 C pendant 1,0 heure, fixé par ad- dition goutte à goutte de 9 ml de NH4C1 à 25 %, puis ramené à la température ambiante. Le mélange a été extrait avec 3 x ml d'éther, et les extraits organiques combinés ont été lavés avec 10 ml de NH4C1 à 25 %, 25 ml d'une saumure, sé- chés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. Le produit brut a été chromatographié- sur une colonne de gel de silice, en éluant avec des mélanges 1:9 et 1:4 d'acétone et d'hexane pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'une huile (1,595 g, 64,8 %). CCM: Rf 0,43 (gel de silice; acétone:hexane - 3:7). I. Ester méthylique de l'acide (S)-4-[[[4-(4-fluoro- phénvl)-1-(1-méthyléthyl)-3-phényl-lH-pyrazol-5- yl]éthynvl] méthoxyphosphinyl]-3-hydroxy butanoique Une solution de 1,0 g (1,36 mmole) du composé H dans 13 ml de têtrahydrofuranne sec a été traitée successivement avec 320 pl (5,46 mmoles) d'acide acétique glacial et 4,26 ml (4,26 mmoles) de (C4H9)4NF 1 M et agitée jusqu'au lendemain à la température ambiante sous atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel a été refroidi à 0WC (bain de glace et de sel), traité avec 15 ml de KHSO4 à 5 % et extrait avec 3 x 125 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques com- binés ont été lavés avec 2 x 25 ml de KHSO4 à 5 %, 25 ml d'une saumure, séchés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et éva- porés jusqu'à la siccité. 1,06 g du produit brut a été dissous dans un mélange de 23 ml 'éther et de 18 ml de tétrahydrofuranre, refroidi à 0 C (bair de glace et de sel), traité avec un excès de dia- zométhane dans l'éther et agité à 0 C pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été fixé par addition goutte à goutte d'acide acétique glacial, évaporé jusqu'à la siccité et sé- ché sous vide. Le produit brut a été chromatographié sur une colonne de gel de silice, en éluant la colonne avec un mé- lange 1:2 d'acétone et d'hexane. Les fractions recherchées ont été combinées et évaporées jusqu'à la siccité pour don- ner le composé de l'intitulé sous la forme d'une huile (330 mg, 48,7 %). CCM:Rf 0,23-(gel de silice) EtOAc:hexane - 4:1). Exemple 47 Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[[4-(4-fluorophényl)-1- (1-méthyléthyl)-3-phényl-IH-pyrazol-5-ylléthynyl]hydroxy- phosphinyvl)-3-hydroxybutanoique Une solution de 330 mg (0,66 mmole) du composé de l'Exemple 46 dans 7,8 ml de dioxane a été traitée avec 2,29 ml (2,29 mmoles) de LiOH iN, agitée à 55aC (bain d'huile) sous atmosphère d'argon pendant 1,5 heure, puis à la température ambiante pendant 16 heures. Le mélange réac- tionnel a été évaporé jusqu'à la siccité et séché sous vide. Le produit brut a été chromatographié sur une colonne de HP- (25.,4 x 254 mm, 1" x 10"), en éluant la colonne avec 750 ml de vapeureau distillée, 500 ml de CH3OH en solution aqueuse à 10 %, 500 ml de CH30H en solution aqueuse à 20 %, et 500 ml de CH3OH en solution aqueuse à 50 %. Les fractions recherchées ont été combinées, évaporées jiusqu'à la siccité et séchées sous vide. Le produit solide a été dissous dans un mélange vapeur-eau distillée, et lyophilisé pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un lyophilisat so- lide duveteux (275 mg, 99,5 %). CCM: Rf 0,57 (gel de silice-; i-PrOH; NH4OH:H20 - 8:1:1). Analyse: Calculé pour C24H22FLi2N205P2,28-H20 (Masse mo- léculaire effective 523,310): C, 55,08; H, 5,11; N, 5,35; F, 3,63; P, 5,92 Trouvé: C, 55,08; H, 4,98; N, 5,47; F, 3,66; P, 5,99 - IR (KBr): 2172 cm-1 (C-C) Spectre RMN- i (400 MHz, CD3OD): 1,37 (d, 6H, J=? Hz) 184 ?615516 1,86-2,01 (m, 2H) 2,37 (dd, 1H, J=8) 2,50 (dd, 1H, J=4) 4,40 (m, 1H) 5,01 (septuplet, 1H, J=7) 7,04-7,39 (m, 9H) Exemple 48 Ester méthylique de l'acide (-S)-4-[[2-[4-(4-fluorophényl)-1- (1-méthyléthyl)-3-phényl-lH-pyrazol-5-ylléthyl]méthoxy- phosphinyl)-3-hydroxybutanoique A. Ester méthylique de l'acide (S)-3-[[(1, 1-diméthyléthyl diphénylsilylloxyl-4-[[12-[4-(4-fluorophényl)-1-(1- méthyléthyl)-3-phényl-1iH-pyrazol-5-ylléthyli méthoxyphosphinyl] butanoîque Une solution de 608 mg (0,85 mmole) du compose H de l'Exemple 46 dans 63 ml de méthanol sec a été traitée avec mg de Pd à 10 %/C et hydrogénée à la température ambian- te sur un hydrogénateur de Parr jusqu'au lendemain sous une pression d'environ 276 kPa (40 Psi). La suspension a été di- luée avec 50 ml de méthanol et filtrée sur un tampon de Ce- lite dans une unité Millipore, le tampon étant bien lavé à l'aide de méthanol. Le filtrat clair'a été évaporé jusqu'à la siccité et séché sous vide pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'une huile homogène (559 mg, 90,9 %), les spectres RMNi-l1H et RMN-13C étant compatibles. Chromatographie circulaire: Rf 0,20 (gel de silice:acétone: hexane 3:7; UV). B. Ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-[4-('4- fluorophényl)-1-(1-méthyléthyl)-3-phényl-lH- pyrazol -5 -ylléthyl]méthoxyphosphinyl]-3-hydroxy- butanoique Une solution de 559 mg (0,75 mmole) du composé A dans 7,5 ml de tétrahydrofuranne sec a été traitée-successivement avec 176 uul (3,0 mmnioles, 4 équivalents) d'acide acétique glacial et 2,34 ml (2,34 mmoles, 3,1 équivalents) de (C4H9)4 NF 1,0 M/hexane sous atmosphère d'azote, et agitée à la tem- pérature ambiante pendant environ 20 heures. Le mélange ré- actionnel a été dilué avec 20 ml d'eau alacee, extrait avec 2615516 3 x 70 ml d'acétate d'éthyle, et les extraits organiques combinés ont été lavés avec 10 ml de NaHCO3 saturé, 20 ml d'une saumure, séchés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et éva- porés jusqu'à la siccité. 580 mg du produit brut ont été chromatographiés sur une colonne de gel de silice, en éluant la colonne avec un mélange 1:4 de EtOAc et d'hexane, puis EtOAc et un mélange 4:1 d'acétone et d'hexane. Les fractions recherchées ont été combinées, évaporées jusqu'à la siccité et séchées sous vide pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'une huile homogène (337 mg, 89,4 %). CCM: Rf 0,18 (gel de silice; acétone:hexane - 1:1;'UV). 186- 2615516 Exemple 49 Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[4-(4-fluoro- phényl)-l-(l-méthvléthyl)-3-phényl-lH-pyrazol-5-ylléthyl1- hvdroxyphosphinvl]-3-hydroxvbutanoique Une solution de 337,0 mg (0,67 mmole) du composé 48 dans 8,0 ml de dioxanne a été traitée avec 2,32 ml (3,5 éq.) de LiOH 1,0N sous atmosphère d'argon, agitée à 55 C (bain d'huile) pendant 3,0 h, puis à la température ambiante pendant 20 h. Le mélange réactionnel a été évaporé jusqu'à la siccité et séché sous vide (à la pompe) pendant 1,0 h. Le produit brut a été chromatographié sur une colonne de HP-20 (25,4 x 203,2 mm (1" x 8"), en éluant la colonne avec 500 ml de vapeur-eau distillée, 500 ml de CH30E en solution aqueuse à 10 %,-500 ml de CH30H en solution aqueuse à 20 % et 500 ml de CH30H en solution aqueuse à 50 %. Les fractions recherchées ont été combinées, évaporées jusqu'à la siccité et séchées sous vide. Le solide obtenu a été dissous dans un mélange de vapeur et d'eau distillée, congelé et lyophilisé jusqu'au lendemain pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un lyophilisat blanc ét duveteux (280,4 mg, 82,4 %), présentant des données compatibles au niveau analytique, spectrométrie de masse, spectre IR et spectre RMN-1H. CCM: Rf 0,45 (gel de silice; i-PrOH: NH40H: H20 -8:1:1; UV). On a obtenu à partir d'autres fractions une quantité supplémentaire de 24 mg d'un produit un peu impur. Analyse: calc. pour C24H26FLi2N205P.l,19 H2O (masse moléculaire effective 507,733): C, 56,77; H, 5,63; N, 5,51; F,.3,74; P, 6,10 Trouvé: C, 52,77; H, 5,69; N, 5,49, F, 3,91, P, 6,50 IR (KBr) n 69377 (1589 cm-1, C=O de COO0-. Spectre RMN-1H (400 MHz, CD30D): 1,55 (d, 6H, J=7, Hj) 1,64-1,84 (m, 4H, , Hc + Hd) 2,34 (m, 2H, -, Ha) 2,91 (pseudo quadruplet, 2H, -, He 4,25 (m, 1H, -, H6) 4,77 (septuplet, 1H, partiellement dissimulé sous 187 2615516 le signal HOD, -, Hi) 7,05-7,32 (m, 9H, protons aromatiques) Exemole 50 Ester méthvliaue de l'acide (S)-4-[[[l-(4-fluoro- phényl)-4-(1-méthyléthyl)2-phényl-lH-imidazol-5-yljéthvnyllméthoxyphosphinyl]-3-hydroxy butanoique A. N-Benzoylvaline Une solution de 20 g (0,17 mole) de valine dans 20 ml de tétrahydrofuranne et 111 ml de NaOH 2N a été refroidie à 10 C (bain d'eau glacée) sous atmosphère d'azote et traitée goutte à goutte avec 23,8 ml (0,21 mole) de chlorure de benzoyle. Le mélange réactionnel a été ramené à la température ambiante, agité pendant 3,0 h, puis refroidi de nouveau à 0 C (bain de glace et de sel), et traité avec 8,0 ml d'acide sulfurique concentré. Le mélange a été extrait avec 3 x 200 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 100 ml d'eau, 50 ml d'une saumure, séchés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide (41,97 g, rendement brut 100 %). Une faible quantité (260 mg) du produit a été recris- tallisée dans de l'acétate d'éthyle et de l'éther de pétrole pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un échantillon analytique (205 mg,-p.f. 132-133 C). CCM: Rf 0,10 (gel de silice, acétone:hexane - 1:1). Analyse: Calc.: C, 65,14; H, 6,83; N, 6,33 Trouvé: C, 64,81; H, 6,79, N, 6,29 SM (M+H)+ = 222 B. N-(l-Acétyl-2-méthylpropyl)benzamide Un 'mélange de 41,7 g (env. 0,17 mole) du composé A et de 47,3 ml (0,34 mole) de triéthylamine dans 48 ml d'anhydride acétique a été traité avec 2 portions de 2,07 g (0,017 mole) de 4-diméthylaminopyridine, et agité à la température ambiante pendant 16 h sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel a été refroidi à 0 C.(bain de glace et de sel), fixé au méthanol et agité pendant 30 min. Les précipités brun clair qui se sont formés ont été séparés 188 2615516 par filtration, bien lavés à l'eau (1,1 1) et redissous dans 750 ml de dichlorométhane. La solution obtenue a été séchée sur du MgSO4 anhydre, filtrée et évaporée jusqu'à la siccité pour donner 35,9 g d'un produit brut. - Le produit brut a été dissous dans 1,3 1 d'éther, filtré pour éliminer les matières solides insolubles, et le filtrat limpide a été concentré à un volume d'environ 300 ml et refroidi dans un bain de glace. On a séparé par filtration le composé de l'intitulé, sous la forme d'un précipité de couleur crème (21,35 g, p.f. 88-90 C). Une purification des matières solides obtenues, par évapo- ration du filtrat sur une colonne de gel de silice (Baker, -200 mesh (0,250-0,074 mm, 600 ml), l'élution utilisant des mélanges 1:7 et 1:4 de EtOAc et d'hexane, a donné une quantité supplémentaire de 4,77 g du composé de l'intitulé. Une faible quantité du composé de l'intitulé a été recristallisée dans l'éther, p.f. 88-89 C. CCM: Rf 0,75 (gel de silice; acétone:hexane-l:l). Analyse: calc.: C, 70,20; H, 7,81; N, 6,39 Trouvé: C, 70,79; H, 7,68; N, 6,31 SM (M+H)+ = 220. C. N-[1-[1-[(4-Fluorophényl)imino]éthyl]2-méthyl- propyl]benzamide Une solution de 25,0 g (0,114 mole) du composé B dans 250 ml de toluène sec a été traitée avec 12 ml (0,127 mole, 1,11 éq.) de 4-fluoroaniline et 125 mg d'acide p-toluène sulfonique hydraté, et le mélange réactionnel a été chauffé au reflux sous atmosphère d'azote à l'aide d'un appareil de distillation Dean-Stark pendant 20 h. La solution brun rougeâtre a été refroidie à -10 C (bain de glace et de sel) et utilisée telle quelle pour l'étape suivante de la séquence de réactions. D. 1-(4-Fluorophényl)-5-méthyl-4-(l-méthyléthyl)-2- phényl-lH-imidazole La solution refroidie du composé C (env. 0,114 mole) a été diluée à -10OC (bain de glace et de sel) avec 200 mi de dichlorométhane sec, et traitée par portions avec 47,5 g (0,228 mole) de pentachlorure de phosphore. La suspension, 189 2615516 de couleur crème, a été chauffée, portée au reflux pendant 2,5 h sous atmosphère d'azote, refroidie à la température ambiante et lentement versée sur un mélange de 400 g de glace et de 105 ml de NaOH à 50 %. La phase organique a été séparée et la phase aqueuse a été extraite avec 2 x 200 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 2 x 100 ml de saumure, séchés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. Le mélange de produits bruts (35,0 g) a été chromato- graphié sur une colonne de gel de silice (Baker, 60-200 mesh = 0,250-0, 074 mm, 600 ml), en éluant avec des mélanges 1:9 et 1:4 de EtOAc et d'hexane, pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'aiguilles blanches (29,24 g, p.f. 146-148 , 87 %). CCM: Rf 0,40 (gel de silice; EtOAc:hexane - 1:4) Analyse: calc.: C, 77,52; H, 6,51; N, 9,52; F, 6,45 Trouvé: C, 77,48; H, 6,69; N, 9,40; F, 6,45 SM (M+H)+ = 295 E. 1-(4-Fluorophényl)-4-(1-méthyléthyl)-2-phénvl-lH- imidazole-5-carboxaldéhyde Un mélange de 8,50 g (34,0 mmoles) de sulfate cuivrique hydraté et de 36,8 g (0,136 mole) de persulfate de potassium dans un mélange de solvants constitué de 250 ml d'acéto- nitrile et de 150 ml d'eau a été chauffé à 65 C (bain d'huile) sous atmosphère d'azote et traité avec 10 g (34,0 mmole) du composé D. Le mélange réactionnel a été lentement chauffé à 75 C, maintenu à cette température pendant min., puis refroidi à la température ambiante. La solution a été décantée des solides, en extrayant tant la phase aqueuse que les solides avec 3 x 200 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 2 x 100 ml de saumure, séchés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. Le produit brut (17,0 g) a été chromatographié sur une colonne de gel de silice (Baker, 60-200 mesh = 0,250-0,074 mm, 600 ml), en éluant la colonne avec des mélanges 5:95 et 1:7 de EtOAc et d'hexane pour donner le composé de l'intitulé 2615516 sous la forme d'un solide (6,27 g, 59,8 %). mg du composé de l'intitulé ont été recristallisés dans un mélange Et2O:hexane pour donner un échantillon analytique (76 mg, p.f. 160-161 C). CCM: Rf 0,34 (gel de silice; EtOAc:hexane - 1:4). Analyse: calc.: C, 74, 01; H, 5,56; N, 9,-09; F, 6,16 Trouvé: C, 73,98; H, 5,68; N, 9,04; F, 6,09 SM (M+H)+ = 309 F. 5-(2,2-Dibromoéthényl)-l-(4-fluorophényl)-4-(1- méthyléthyl)-2-phényl-lH-imidazole Une solution de 1,75 g (5,68 mmoles) du composé E et de 4,46 g (16,8 mmoles) de triphénylphosphine dans 27,0 ml de dichlorométhane sec a été refroidie à une tempé- rature de -5 à -10 C (bain de glace et de sel) sous atmos- phère d'argon et traitée goutte à goutte en 5 min. avec une solution de 2, 82 g (8,42 mmoles) de tétrabromure de carbone dans 9 ml de dichlorométhane sec. Le mélange a été agité à -10 C pendant 20 min. puis versé sur 9,0 ml de bicarbonate de sodium en solution saturée, et extrait avec 3 x 50 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 10 ml de NaHCO3 saturé, 10 ml d'une saumure, séchés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. 8,07 g du produit brut ont été chromatographiés sur une colonne de gel de silice, en éluant la colonne avec des mélanges 1:7 et 1:4 de CH2C12 et -d'hexane,.pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide (2,35 g, 91,4 %). mg du composé F ont été recristallisés dans un mélange Et2O:hexane pour donner un échantillon analytique (49 mg, p.f. 164-165 C). CCM: Rf 0,32 (gel de silice; CH2C12:hexane - 1:1). Analyse: Calc.:. C, 5-1,75; H, 3,69; N, 6,04; F, 4,09; Br, 3-4,43 Trouvé: C, 51,80; H, 3,71; N, 6,02; F, 4,08; Br, 34,25 SM (M+H)+: 465. G. 5-Ethynvl-l-(4-fluorophényl)-4-(1-méthvléthvl)-2- phényl-lH-imidazole 191 2 -2615516 Une solution de 3,065 g (6,60 mmoles) du composé F dans 12,5 ml de tétrahydrofuranne sec a été refroidie à -78 C -(neige carbonique-acétone) et traitée avec 8,4 ml (13,4 mmoles) de n-BuLi 1,6M/hexane sous atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel a été agité à- -78 C pendant 1 h et 20 min., fixé par addition goutte à goutte de 18 ml de NH4C1 à 25 %, ramené à la température ambiante et extrait avec 3 x 100 ml d'éther. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 25 ml d'une saumure, séchés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. - 2,08 g du produit brut ont été chromatographiés sur une colonne de gel de silice (Baker, 60-200 mesh = 0,250-0,074 mm, 400 ml), en éluant la colonne avec des mélanges 1:9 et 1:4 de EtOAc et d'hexane. Les fractions recherchées ont été combinées et évaporées jusqu'àa la siccité pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide (1,97 g, 97,8 %). 92 mg du composé G ont été recristallisés dans de l'hexane pour donner un échantillon analytique (59 mg, p.f. 148-1500C). CCM: Rf 0,60 (gel de silice; EtOAc:hexane - 1:4) Analyse: Calc.: C, 78,92; H, 5,63; N; 9,21; F, 6,24 Trouvé: C, 78,95; H, 5,83; N, 9,07; F, 6,63 SM (M-H)- = 303.- H. Ester méthylique de l'acide (S)-3-[[(1,1-diméthyl- éthyl)diphénylsilyl]oxyl-4-[[[1--(4-fluorophényl)-4-(1- méthyléthyl)-2-phényl-lH-imidazol-5-yl]éthynylIméthoxy- phosphinylbutanoique Un mélange de 3,54 g (7,86 mmoles) de l'ester mono- méthylique d'acide phosphinique brut F de l'exemple 1 et de 2,70 ml (14, 21 mmoles) de triméthylsilyldiéthylamine dans du dichlorométhane sec a été agité à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 1,0 h. Le mélange a été évaporé jusqu'à la siccité, mélangé à 26 ml de benzène sec pour former un azéotrope, et séché sous vide. L'huile visqueuse a été redissoute dans 14 ml de dichlorométhane sec, traitée avec 2 gouttes de DMF, refroidie à -10 C (bain de glace et de sel) et traitée goutte à goutte avec 192. 2615516 0,68 ml (7,79 mmoles) de chlorure d'oxalyle. On a observé un fort dégagement gazeux, et la solution brun jaunâtre a été agitée à -10 C pendant 15 min., puis à la température ambiante pendant 1,0 h. Le mélange réactionnel a été éva- poré jusqu'à la siccité, mélangé à 26 ml de benzène sec pour former un azéotrope, et séché sous vide. Une solution de 1,43 g (4,7 mmoles) du composé G dans 11,5 ml de tétrahydrofuranne sec a été refroidie à -78 C (neige carbonique-acétone) sous atmosphère d'argon et traitée avec 2,94 ml (4,7 mmoles) de n-BuLi 1, 6M/hexane et agitée à -78 C pendant 30 min. Le phosphonochloridate cidessus a été dissous dans 11,5 ml de tétrahydrofuranne sec, refroidi à 78 C (neige carbonique/acétone) sous atmosphère d'argon et traité goutte à goutte, à l'aide d'une canule, avec une solution de l'anion acétylénique, les deux solutions étant maintenues à -78 C tout au long de l'addition. Le mélange réactionnel a été agité -à -78aC pendant 30 min., fixé- par addition goutte à goutte de 13 ml de NH4C1 à 25 %, on l'a laissé revenir à la tempé- rature ambiante, puis extrait avec 3 x 100 ml d'éther. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 15 ml de NH4Cl à 25 %, 30 ml d'une saumure, séchés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. Le mélange de produits bruts (4,3 g) a été chromato- graphié sur une colonne de gel de silice, l'éluant étant constitué de mélanges 5:94 et 1:4 d'acétone et d'hexane. Les fractions recherchées ont été combinées et évaporées jusqu'à la siccité pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un sirop brun clair (2,18 g, 62,9 %). CCM: Rf 0,13 (gel de silice; hexane:acétone - 7:3). I. Ester méthylique de l'acide (S)-4-1[[1-(4-fluoro- phényl)-4-(1-méthyléthyl)2-phényl-lH-imidazol-5-yll-éthynyl1- méthoxyphosphinyl]-3-hydroxy-butanoique Une solution de 974 mg (1,32 mmole) du composé H dans 13,0 ml de tétrahydrofuranne sec a été traitée succes- sivement avec 310 41 (5,29 mmoles) d'acide acétique glacial et 4,14 ml (4, 14 mmoles) de (C4H9)4NF lM, et agitée jusqu'au lendemain à la température ambiante sous atmosphère d'argon. 26155-16 Le mélange réactionnel a été refroidi à 0 C (bain d'eau glacée), traité avec 14 ml de KHSO4 à 5 % et extrait par 3 x 125 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 16 ml de KHS04 à 5 %, 35 ml d'une saumure, puis séchés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. Le produit brut (1,48 g) a été évaporé dans un mélange de 22 ml d'éther et de 17 ml de tétrahydrofuranne sec, refroidi à 0 C (bain d'eau glacée), traité avec un excès de diazométhane dans l'éther, et agité à 0 C pendant 4,0 h. Le mélange réactionnel a été fixé par addition goutte à goutte d'acide acétique glacial, évaporé jusqu'à la siccité et séché sous vide. Le produit brut a été chroma- tographié sur une colonne de gel de silice, en éluant la colonne avec des mélanges 1:1 et 4:1 de EtOAc et d'hexane. Les fractions recherchées ont été combinées pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide (304 mg, 46,2 %). CCM: Rf 0,33 (gel de silice; EtOAc:hexane - 4:1) Exemple 51 Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[[1-(4-fluoro- phényl)-4-(1-méthyléthyl)-2-phénvl-lH-imidazol-5-ylI- éthynyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique Une solution de 304 mg (0, 6 mmole) du composé 50 dans 7,i ml de dioxanne a été traitée avec 2,03 ml (2,08 mmoles) de LiOH lN, agitée à 55 C (bain d'huile) sous atmosphère d'argon pendant 1,5 h, puis à la température ambiante pendant 24 h. Le mélange réactionnel a été évaporé jusqu'à la siccité et séché sous vide. Le produit brut a été chromatographié surune colonne deHP-20 (25,4x177,8 mm = 1" x 7"), en- élảnt la colonne avec 750 ml de vapeur- eau distillée, 500 ml de CH30H en solution aqueuse à 10 %, 500 ml de CH3OH en solution aqueuse à 20 % et 500 ml de CH30H en solution aqueuse à 50 %. Les fractions recherchées ont été combinées, évaporées jusqu'à la siccité et séchées sous vide. Le produit solide a été dissous dans de la vapeur-eau distillée, et lyophilisé pour donner le composé 194 2615516 de l'intitué sous la forme d'un lyophilisat solide duveteux (257 mg, 84,1 %). Autres fractions: CCM: Rf 0,38 (gel de silice; i-PrOH:NH4OH:H20 - 8:1:1) Analyse: Calc. pour C24H22FLi2N205P.1,52 H20: C, 56,56, H, 4,95, N, 5,49; F, 3,73; P, 6,08 Trouvé: C, 56,56; H, 4,94; N, 5,32; F, 3,89, P, 5,99 Spectre RMN-1H (400 MHz, CD3OD): 1,37 (d, 6H, J=7 Hz) 1,79 (m, 2H) 2,31 (dd, 1H, J=9,15 Hz) 2, 43 (dd, 1H, J=4,15 Hz) 3,24 (septuplet, 1H, J=7 Hz) 4,26 (m, 1H) 7,17-7,35 (m, 9H). IR (KBr) 2163 (CMC), 1590 (C=O) cm-1 Exemple 52 Ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-[1-(4-fiuoro- phényl)-4-(l-méthyléthyl)-2-phényl-lH-imidazol-5-ylléthyl]- méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique A. Ester méthylique de l'acide (S)-3-[[(1,1-diméthyl- éthyl)diphénylsilylloxy]-4-[[2-[1-(4-fluorophényl)-4-(1- méthyléthyl)-2-phényl-lH-imidazol-5-ylléthylméthoxyphos- phin-ylbutanoique Une solution de 839 mg (1,14 mmole) du composé H de l'exemple 50 dans 86 ml de méthanol sec a été traitée avec 213 mg de Pd à 10 %/C et hydrogénée à la température ambiante sur un hydrogénateur de Parr jusqu'au lendemain sous une pression d'environ 276 kPa (40 psi). La suspension a été filtrée sur Celite, le filtrat clair a été évaporé jusqu'à-la siccité et séché sous vide pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un sirop épais (853 mg, rendement 100 %). CCM: Rf 0,17 (gel de silice; hexane:acétone - 7:3). B. Ester méthylique de l'acide (S)-4-H[2-[1-(4-fluoro- phényl)-4-(1-méthyléthyl)-2-phényl-lH-imidazol-5-ylI-éthyll- méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoque Une solution de 853 mg (env. 1,14 mole) du composé A 1 95 I i dans 11,0 ml de tétrahydrofuranne sec a été traitée succes- sivement avec 270 1ul (4,60 mmoles) d'acide acétique glacial et 3,62 ml (3,62 mmoles) de (C4H9)4NF l,OM/hexane, et agitée jusqu'au lendemain à la température ambiante sous argon. Le mélange réactionnel a été dilué avec 25 ml d'eau glacée et extrait avec 3 x 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 15 ml dé NaHCO3 saturé, 25 ml d'une saumure, séchés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. Le produit brut (958 mg) a été chromatographié sur une colonne de gel de silice, en éluant avec des mélanges 1:1 et 4:1 d'acétone et d'hexane. Les fractions recherchées ont été combinées, évaporées jusqu'à la siccité et séchées sous vide pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide (443 mg, 77,0 %). CCM = Rf 0,13 (gel de silice; acétone:hexane - 1:1). Exemple 53 Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[1-(4-fluoro- phényl)-4-(1-méthyléthyl)-2-phényl-lH-imidazol-5-yl]éthyl]- hydroxyphosphinyll-3-hydroxybutanoîque Une solution de 443 mg (0,88 mmole) du composé de l'exemple 52 dans 10,5 ml de dioxanne a été traitée avec 3, 05 ml (3,09 mmoles) de LiOH t,ON et agitée à 55 C (bain d'huile) sous atmosphère d'argon pendant 3,0 h, puis à la température ambiante pendant environ 20 h. Le mélange réactionnel a été évaporé jusqu'à la siccité et séché sous vide. Le produit brut a été chromatographié sur une colonne de HP-2025,4 x 203,2 mm, 1" x 8"), en éluant la colonne avec 750 ml de vapeur-eau distillée, 500 ml de CH30H en solution aqueuse à 10 %, 500 ml de CH30H en solution aqueuse à 20 % et 500 ml de CH30H en solution aqueuse à 50 %. Les fractions recherchées ont été combinées et évaporées jusqu'à la siccité. Le solide obtenu a été dissous dans 30 ml.de vapeur- eau distillée et lyophilisé pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide blanc duveteux (376,4 mg, 83,9 %). CCM: Rf 0,40 (gel de silice; i-PrOH:NH40H:H20 -8:1:1) Analyse: calc. pour C24H26FLiH2N205P.0,84 H20 (masse moléculaire effective 501,46): C, 57,43; H, 5,76; N, 5,69; F, 3,99; P, 6,08 Trouvé: C, 57,48; H, 5,56; N, 5,59; F, 3,79; P, 6,18 IR (KBr) (1587 cm-1, C=O COO-) Spectre RMN-1H (400 MHz, CD30D): 6 1,33 (d, 6H, J=7 Hz) 1,46-1, 61 (m, 4H) 2,30 (m, 2H) 2,76 (m, 2H) 3,13 (septuplet, 1H, J=7 Hz) 4,14 (m, 1l) 7,17-7,30 (m, 9H). Exemple 54 Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[[2-(cyclohexyl- méthyl)-4,6-diméthylphénylléthynyl]hydroxyphosphinyl]-3- hvdroxybutanoique A. N-(2,4-Diméthvlbenzvlidène)benzène-amine Réf. Merck, brevet U.S. n 4.375.475, p. 39.- Le composé de l'intitulé a été préparé comme décrit dans la partie A de l'exemple 1. *B. N H3C Pd- 3 H3 2 -- - Réf. Merck, brevet U.S. n 4.375.475, p. 39. Le complexe de Pd de l'intitulé a été préparé comme décrit dans la partie B de l'exemple 1. C. 2-[(Cyclohexylméthyl)-4,6-diméthylbenzaldéhydel Des tournures de magnésium (1,44 g, 59,45 mmoles), sous atmosphère d'argon, ont été recouvertes de 15 ml de Et2O sec et soumises aux ultrasons pendant 5.min. 1,5 ml de bromure de cyclohexylméthyle a été ajouté aux tournures 197 Z 2615516 de Mg, et l'application des ultrasons s'est poursuivie (le reflux commençant au bout de quelques minutes)..Simulta- nément, et par l'intermédiaire d'un entonnoir, on a ajouté ml de Et2 sec et 5 ml d'une solution, dans du Et2O,- du reste de bromure de cyclohexylméthyle, tout en poursui- vant l'application des ultrasons (on a ajouté en tout 9,12 ml, 65,3 moles, de bromure de cyclohexylméthyle). Après achèvement de l'addition, les ultrasons ont été poursuivis pendant 15 min., puis on a porté la masse réac- tionnelle au reflux pendant 40 min. Ce réactif de Grignard a été refroidi à la température ambiante, puis ajoute, à l'aide d'une canule, à une solution de 5,55 g (7,43 mmoles), du complexe de Pd B et de 15,59 g (59, 45 mmoles) de triphénylphosphine, qui avait été agitée pendant 30 min. sous atmosphère d'argon et à la température ambiante. Après addition du réactif de Grignard, la masse réaction- nelle est devenue verte, et il s'est formé un précipité. Cette solution réactionnelle a été agitée à la température ambiante pendant 2 h, puis on a ajouté 37 ml de HCl 6N. Ce mélange a été agité pendant 1 h, puis filtré sur un tampon de Celite dans un entonnoir en verre fritté pour éliminer les matières solides. Les matières solides ont été lavées avec Et2O, et le filtrat a été évaporé à l'évapo- rateur rotatif pour éliminer les substances volatiles. Le résidu obtenu a été agité dans Et2O et filtré comme ci-dessus. Le filtrat a été lavé une fois avec une solution saturée de NaCl, et la couche organique a été séchée sur du MgSO4. On a obtenu 14,5 g d'une huile brune. Une purifi- cation par chromatographie éclair, en éluant avec 4 % de Et2O/hexane, a donné 1,70 g d'une huile limpide, rende- ment 99 %. CCM: Rf = 0,30 (5 % Et2O/hexane, gel de silice). IR (CHCl3) 3030, 3008, 2926, 2853, 1679, 1606, 1448, 1147 cm-1 RMN-lH (270 MHz-CDCl3) ,51 (s, 1) 6,90 (s, 1) 6,85 (s, l} 198 22615516 2,80 (d, 2, J = 6,0 Hz) 2,55 (s, 3) 2,30 (s, 3) 1,80-1,55 (m, 5) 1,55-1, 30 (m, 1) 1,30-0,80 (m, 5) Spectrométrie de masse (CI) m/e 231 (M+H)+ D. 1-(Cyclohexylméthyl)-2-(2,2-dibromoéthényl)-3,5- diméthylbenzène On a refroidi à 0 C 1,68 g (7,30 mmoles) de l'aldéhyde C dans 65 ml de CH2C12 sic sous atmosphère d'argon. On a ajouté à cette solution 6,13 g (23,4 mmoles) de triphénylphosphine, et on a agité la solution jusqu'à dissolution de la totalité des solides. A 0 C, on a ajouté sous la forme d'une solution de 20 ml dans du CH2Cl2 3,63 g (11,0 mmoles) de CBr4. La solution réactionnelle est devenue orangée. Le mélange réactionnel a été agité à 0 C pendant 1,5 h, puis fixé avec une solution saturée de NaHCO3 et vigoureusement agité. La couche aqueuse a été éliminée et extraite deux fois avec CH2C12. Les solutions orga- niques ont été combinées, lavées une fois avec une solution saturée de NaHCO3, et séchées sur du MgSO4. Une filtration et une élimination du solvant ont donné 9,6 g d'un solide brun. Une purification par chromatographie éclair, en éluant avec 100 % d'hexane, a donné 2,52 g (rendement %) d'une huile limpide. CCM: Rf 0,62 (5 % Et2O/hexane, gel de silice) PMA. IR (CHCl3) 2925, 2852, 1608, 1472, 869 cm-1 RMN-1H (270 MHz, CDC13) - 6 7,39 (s, 1) 6,87 (s, 1) 6,80 (s, 1) 2,37 (d, 2, J=6,3 Hz) 2,27 (s, 3) 2, 24 (s, 3) 1,70 (m, 5) 1,45 (m, 1) 1,38-1,10 (m, 3) 0,90 (m, 2) Spectrométrie de masse (CI) m/e 387 (M+H)+ E. l-(Cyclohexylméthyl)-2éthynyl-3,5-diméthylbenzène 2,51 g (6,5 mmoles) du dibromure de vinyle D, sous atmosphère d'argon, ont été agités avec 30 ml de THF et refroidis à 78 C. On a ajouté en 3 min. à la solution du dibromure, à -78 C, 5,20 mi d'une solution de n-butyl- lithium 2,5M dans l'hexane. Le mélange réactionnel rose obtenu a été agité à -78 C. Au bout de 1,5 h à -78 C, la réaction a été fixée avec une solution aqueuse saturée de NH4C1, puis chauffée à la température ambiante. La couche aqueuse a été éliminée et extraite deux fois avec Et2O et une fois avec de l'hexane. Toutes les couches organiques ont été combinées et séchées sur du MgSO4, pour donner 1,65 g d'une huile brune après filtration et élimination du solvant. Une purification par chroma- tographie éclair, en éluant avec de l'hexane, a donné 1,39 g, rendement 95 %, de l'acétylène de l'intitulé. CCM: Rf 0,50 (5 % toluène/hexane, gel de silice), PMA. IR (CHC13) 3305, 3007, 2924, 2852, 2096, 1607, 1470, 1448 cm-1. RMN-1H (270 MHz, CDC13) 6,86 (s, 1) 6,79 (s, 1) 3,39 (s, 1) 2,63 (d, 2, J=6,9 Hz) 2,63 (m, 6) 1,20 (m, 3) 1,00 (m, 2) Spectrométrie de masse (CI) m/e 227 (M+H)+. F. Ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-(cyclohexyl- méthyl)-4,6-diméthylphényl]léthynyliméthoxyphosphinylI-3- r[(1,1-diméthyléthyl)diphénylsilylloxylbutanoique 1,36 g (6,0 mmoles) de l'acétylène E dans 30 ml de THF sec -sous atmosphère d'argon a été refroidi à -78 C. On a ajouté à cette solution 2,4 ml d'une solution de n-BuLi 2,5M dans l'hexane; la solution réactionnelle a pris une teinte bourgogne, et on l'a agitéependant 1 h à -78 C. 4,68 g (9,6 mmoles) du phosphonochloridate F de l'exemple 1 ont été agités avec 30 ml de THF sec et refroidis à - 78 C. L'anion. acétylénique a été ensuite introduit à l'aide d'une canule dans la solution de phos- phonochloridate en 15 min. Après achèvement du transfert, la masse réactionnelle a été agitée à -78 C pendant 1 h, puis fixée avec une solution aqueuse saturée de NH4C1 et ramenée à la température ambiante. Le THF a été éliminé du mélange réactionnel, et le produit obtenu a été dissous dans Et2O et H20. La couche aqueuse a été extraite trois fois avec Et2O. La totalité des extraits Et2O ont été combinés et lavés une fois avec une solution saturée de NaHCO3 et une fois avec une saumure, puis séchés sur du MgSO4. Une filtration, et une élimination du solvant, ont donné une huile orangée, qui a été purifiée par chroma- tographie éclair, l'éluant étant un mélange 3,5:5,5:1 EtOAc:hexane:toluène. On a obtenu sous la forme d'une huile claire 2,80 g (rendement 70 %) du phosphinate acétylénique de l'intitulé. CCM Rf = 0,37 (5:l:4/hexane:toluène:EtOAc, gel de silice) PMA. IR (CHC13) 3025, 3001, 2929, 2856, 2164, 1736, 1607., 1240, 1112; 1039, 823 cm-1. RMN-1H (270 MHz, CDCl3) 7 7,66 (m, 4) 7,30 (m, 6) 6,87 (s, 1) 6,81 (s, 1) 4,66 (m, 1) 3,70 &3,66 (d, 3, J=14,3 Hz) 3,56 (s, 3) 2,05 (m, 1) 2,69 (m, 1) 2,50 (m, 3) 2,32 (m, 2) 2,30 (s, 3) 2,27 (s, 3) 1,60 (m, 6) - 2.-01 2615516 1,03 (m, 3) 1,02 (s, 9) 0,95 (m, 2) Spectrométrie de masse (CI) m/e 659 (M+H)+ G. Ester méthylique de l'acide (S)-4-[[[2-(cyclohexyl- méthyl)-4,6-diméthvlphénylléthynyllméthoxyphosphinyli-3- hydroxybutano que 0,633 g (0,96 mmole) du phosphinate acétylénique F a été agité sous atmosphère d'argon à la température ambiante avec 14,0 ml de THF sec. 0,22 ml (3,84 mmoles) d'acide acétique glacial a été ajouté à la solution de phosphinate, addition suivie de l'addition goutte à goutte en 5 min. de 2,62 ml d'une solution de n-Bu4NF 1M dans le THF. Après 19 h d'agitation à la température ambiante, la réaction a été fixée avec de l'eau glacée, et la couche aqueuse a été extraite trois fois avec EtOAc. Les solutions crganiques combinées ont été lavées 2 fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3, et une fois avec une solution saturée de NaCl. La couche organique a été séchée sur du Na2SO4 et filtrée pour donner une gomme jaune (0,658 g) après élimination du solvant. Une purification par chromato- graphie éclair, en éluant avec EtOAc, a-donné 0,23 g (65 %) de l'alcool de l'intitulé, sous la forme d'une huile limpide. CCM: Rf = 0,51 (6:4 acétone/hexane, gel de silice) PMA IR (CHC13) 3450 (br), 3005, 2926, 2852, 2164, 1733, 1607, 1448, 1439, 1039 cm-1 RMN-1H (270 MHz, CDC13) 6 6,89 (s, 1) 6,82 (s, 1) 4,63 (m, 1) 3,88 & 3,87 (2d, 3, J=12 Hz) 3,69 (s, 3) 2, 70 (s, 2) 2,62 (d, 2, J=6,3 Hz) 2,43 (s, 3) 2,32 (s, 3) 2,27 'm, 2- 202 26155 16 1,65 (m, 6) 1,19 (m, 3) 1,00 (m, 2) Spectrométrie de masse (CI) m/e 421 (M+H)+ H. Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[[2(-cyclohexyl- méthyl)-4,6-diméthylphénylléthynyllhydroxyphosphinyll-3- hydroxybutanoique On a agité dans 7 ml de dioxanne 0,212 g (0,51 mmole) du diester G, et on a ajouté à la température ambiante 1,5 ml (1,5 mmole) de LiOH 1N. Le mélange réactionnel a été chauffé à 55 C et, au bout de 20 min., le précipité obtenu a été solubilisé par addition de 5 ml de dioxanne et de 4 ml de H20. Après 2 h et 30 min. à 55 C, le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante, le solvant a été éliminé sous pression réduite, et le solide blanc obtenu a été placé sous vide pendant 15 min. Le produit a été purifié sur une colonne de 3,0 x 19 cm de résine HP-20, en éluant d'abord avec 100 ml de H20, puis avec un mélange 1:1 MeOH/H20. Une lyophilisation du produit obtenu a donné 0,145 g (71 %) d'un lyophilisat blanc. CCM: Rf = 0,39 (7:2:1 n-PrOH/NH4OH/H20, gel de silice), PMA. IR (KBr) 3700-3100 (br), 2922, 2850, 2167, 1590, 1447, 1179, 1076 cm-1. RMN-1H (400 MHz, D20) 6,99 (s, 1) 6,94 (s, 1) 4,53 (m, 1) 2.,64 (m, 1) 6, 22 (d, 2, J=6,2 Hz) 2,39 (s, 3) 2,37(m, 1) 2,26 (s, 3) 2,02 (m, 2) 1,60 (m, 6) 1,14 (m, 3) 1,00 (m, 2) 203 2615516 Spectrométrie de masse (FAB) m/e 409 (M+H)+, 397 (M-2 Li + H)+= Analyse: Calc. pour C21H2705P Li2.1,72 H20: C, 57,96; H, 7,05; P, 7,12 Trouvé: C, 57,96; H, 7,18; P, 6,96 Exemple 55 Sel de dilithium de l'acide 4-[12-[2-cyclohexylméthyl)- 4,6-diméthylphényl]éthényllhydroxyphosphinyl]-3-hvdroxy- butanolque A. Ester diméthylique de l'acide (E)-[2-[2-(cyclohexvl- méthyl)-4,6-diméthylphénylléthényllphosphonique On a refroidi à -78 C 1,64 g (13,2 mmoles) de méthyl- phosphonate de diméthyle dans 20 ml de THF sec, sous atmos- phère d'argon. On a ajouté à cette solution à -78 C, en 5 min., 5,0 ml (12,4 mmoles) d'une solution de n-butyl- lithium 2,5M dans de l'hexane. Après achèvement de l'addition, le mélange réactionnel blanc laiteux a été at pendant 1 h. On a ajouté à la solution anionique à -78 C, à l'aide d'un entonnoir et en 10 min., une solution, dans 10 ml de THF, de 1,9 g (8,26 mmoles) de l'aldéhyde A de l'exemple 54. Après 35 min. d'agitation à -78 C, la réaction a été fixée avec 8 ml de NH4C1 en solution aqueuse saturée, et on a laissé la masse réaction- nelle revenir à la température ambiante. La couche organique a étééliminée, et la couche aqueuse a été extraite trois fois avec EtOAc. Les couches organiques ont été combinées et lavées une fois avec une saumure et séchées sur du Na2SO4. Une filtration, et une élimination du solvant, ont donné 3,25 g d'une huile jaune. 3,25 g de l'huile jaune ci-dessus ont été dissous dans du to lène sec et chauffés au reflux dans un extracteur soxhlet contenant un tamis moléculaire de 4 A. On a ajouté aux instants 0, 3,5 et 18 h, 0,080 g (0, 42 mmole) d'acide p-toluène sulfonique.H2O. Après 22 h au reflux, la masse réactionnelle a été refroidie à la température ambiante, et le toluène a été éliminé sous vide. Le résidu jaune obtenu, dans du EtOAc, a été lavé deux fois avec une solution saturée de NaHCO3, séché sur du Na2SO4 et 204 65 filtré pour donner une huile jaune (A) après élimination du solvant. La solution aqueuse a été acidifiée avec du HC1 concentré, extraite trois fois avec EtOAc, séchée sur du MgSO4, filtrée, et le solvant a été éliminé pour donner 0,535 g d'une huile jaune. Cette huile jaune a été ensuite chauffée au reflux dans 6,0 ml de HC(OCH3)3 pendant 24 h, puis on a éliminé.l'excès de HC(OCH3)3sous vide. Ce produit a été combiné à l'huile jaune (A) et purifié par chromato- graphie éclair en éluant avec 80 % de EtOAc/hexane. Le phosphonate vinylique de l'intitulé (2,07 g, 73 %) a été obtenu sous la forme d'un solide blanc. CCM Rf = 0,45 (1:1 acétone/hexane, gel de silice) PMA. IR (KBr) 2921, 2851, 1623, 1447, 1243, 1186, 1060, 1027 cm-1. RMN-1H (270 MHz, CDC13) 7,65 (dd, 1, J=23,6 Hz, 18,1 Hz) 6,88 (s, 1) 7,82 (s, 1) 5,80 (dd, 1, J=21,0 Hz, 18,1 Hz) 2,49 (d, 2, J=7,2 Hz) - 2,29 (s, 3) 2,28 (s, 3) 1,65 (m, 5) 1,45 (m, 1) 1,25-0,80 (m, 5) Spectrométrie de masse (CI) m/e 337 (M+H)+ B. Ester méthylique de l'acide (E)-[2-[2-(cyclohexyl- méthyl)-4,6-diméthylphénylléthényllphosphonique 2,07 g (6,16 mmoles) du phosphonate vinylique A ont été agités avec 14 ml de dioxanne à la température ambiante. On a ajouté à cette solution 9,24 ml (9,24 mmoles) de LiOH 1,ON, et ce mélange a été chauffé à 75 C. Après 3,5 h à 75 C, la masse réactionnelle a été refroidie à la tempé- rature ambiante, et le dioxanne a été éliminé sous vide. Le résidu obtenu a été agité avec H20 et acidifié à pH env. 2 avec du HC1 1N. La solution aqueuse a été extraite trois fois avec EtOAc, séchée sur du Na2SO4, filtrée, et le solvant a été chassé pour donner 1,95 g d'un solide blanc cassé. CCM Rf = 0,58 (8:l:l/CH2C12:CH30H:AcOH, gel de silice), PMA. RMN-1H (270 MHz, CDC13) 12,11 (s, 1) 7,61 (dd, 1, J=24,17 Hz, 17,58 Hz) 6, 87 (s, 1) 6,81 (s, 1) ,88 (dd, 1, J=21,43 Hz, 17,58 Hz) 3,78 (d, 3, J=11, 54 Hz) 2,47 (d, 2, J=6,6 Hz) 2,29 (s, 3) ]I5 2,28 (s, 3) 1,65 (m, 5) 1,45 (m, 1) 1,15 (m, 3) 0,95 (m, 2) C. Ester méthylique de l'acide (E)-4-[[2-[2-(cyclo- hexvlméthyl)-4,6-diméthvlphénylléthényllméthoxyphosphinyl1- 3-oxobutanoiaue 1,95 g (6,06 mmoles) du phosphonate monométhylique B dans 50 ml de CH2Cl2 sec ont été agités- à la température ambiante sous atmosphère d'argon avec 1,76 g (12,1 mmoles) de (C2H5)2NSi(CH3)3, pendant 1 h et 25 min. Le CH2C12 a été éliminé sous vide et l'huile jaune obtenue a été mélangée une fois à du benzène pour former un azéotrope, et placée sous vide poussé pendant 20 min. Puis cette huile a été dissoute dans 50 ml de CH2C12 sec sous atmos- phère d'argon et refroidie à 0 C. On a ajouté 2 gouttes de DMF sec, puis on a ajouté lentement et goutte à goutte 0,92 g (7,27 mmoles) de chlorure d'oxalyle: on a observé un dégagement gazeux. Le mélange réactionnel a été agité pendant 15 min. à 0 C, puis chauffé à la température ambiante et agité pendant 1 h. Le CH2Cl2 a été chassé sous vide du mélange réactionnel, et l'huile orangée obtenue a été mélangée deux fois avec du benzène sec pour former 206 2 615 516 un azéotrope, et pompée sous vide poussé pendant 1 h pour donner le phosphonochloridate. On a préparé comme suit le dianion de l'acétoacétate de méthyle. On a refroidi à 0 C du NaH lavé au pentane (0,25 g d'une dispersion dans l'huile, 8,7 mmoles) dans ml de THF sec sous atmosphère d'argon. 0,92 g (7,9 mmoles) d'acétoacétate de méthyle a été ajouté à la suspension de NaH, sous la forme d'une solution dans ml de THF, et agité pendant 20 min. , puis on a ajouté 2,90 ml (7,3 mmoles) de n-butyllithium 2,5M dans l'hexane, puis on a agité pendant 45 min. La solution du dianion a été refroidie à -78 C, et on a refroidi à -78 C une solution, dans 10 ml de THF, du phosphonochloridate préparé ci-dessus et on l'a ajoutée à la solution du dianion en 15 min. Après 30 min. d'agitation à -78 C, la réaction a été fixée à l'aide d'une solution aqueuse saturée de NH4C1, et chauffée à la température ambiante. Le THF a été chassé du mélange réactionnel, et- l'huile orangée obtenue a été reprise dans un mélange 1:1 EtOAc/H20. La couche aqueuse a été extraite trois fois avec EtOAc. Les extraits EtOAc combinés ont été combinés et lavés deux fois avec une solution saturée de NaHCO3 et une fois avec une solution saturée de NaCl; puis séchés sur du Na2SO4. Une purification du produit brut (2,75 g) par chromato- graphie éclair en éluant avec EtOAc a donné le céto-ester de l'intitule (0,97 g, 42 %) sous la forme d'une huile jaune. CCM Rf = 0,24 (EtOAc, gel de silice) PMA. RMN-1H (270 MHz, CDC13) 6 7,71 (dd, 1, J=22,52 Hz, 18,13 Hz) 6,89 (s, 1) 6,83 (s,l) ,89 (dd, 1, J=26,37 Hz? 17,58 Hz) 3,79 (s, 2) 3,73 (s(br), 6) 3,36 (dd, 2, J=18,68 Hz, 5,5 Hz) 2,50 (m, 2) 2,30 (s, 3) 2,29 (s, 3) 1,70 (m, 5) 1,45 (m, 1) 1,10-0,80 (m, 5) D. Ester méthylique de l'acide 4-[[2[2-(cyclohexyl- méthyl)-4,6-diméthylphénylléthényl]iméthoxyphosphinylI-3- hydroxybutanolque 0,97 g (2,31 mmoles) du 5-cétophosphonate C a été agité dans 10 ml de THF sous atmosphère d'argon et refroidi à 0 C. On a ajouté à la solution dans le THF 0,087 g (2,31 mmoles) de NaBH4 solide, puis on a ajouté goutte à goutte 2 ml de CH30H; il en est résulté un dégagement gazeux. Après 50%min. d'agitation à 0 C, la masse réactionnelle a été fixée avec 2 ml d'acétone, fixation suivie de 15.l'addition de gel de silice CC-4. La réaction a été chauffée à la température ambiante et filtrée sur du verre fritté. Le solvant a été éliminé du filtrat pour donner une huile -aune, qui a été purifiée par chromatographie éclair en éluant avec EtOAc. L'alcool de l'intitulé a été obtenu sous la forme d'une huile limpide (0,65 g, 66 %). CCM Rf = 0,29 (50 % acétone/hexane, gel de silice), PMA. P.F. 80-83 C IR (KBr) 3282 (br), 2923, 2918, 2848, 1743, 1614, 1450, 1442, 1080, 1045 cm-1 RMN-1H (270 MHz, CDC13) 6 - 7,68 (m, 1) 6,88 (s, 1) 6,82 (s, 1) ,89 (m, 1) 4,50 (m, 1) 4,00 (m, 1) 3,77 & 3,74 (2d, 3, J=11,0 Hz) 3,69 & 3,68 (2s, 3) 2,65 (d, 2, J=6,0 Hz) 2,50 (m, 2) 2,30 (s(br), 3) 2,28 (s, 3) 2, 15 (m,.2) 1,68 (m, 5) 1,45 (m, 1) 1,30 à 0,80 (m, 5) Spectrométrie de masse (CI) m/e 423 (M+H)+ E. Sel de dilithium de l'acide 4-[[2-12(cyclohexyl- méthvl)-4,6-diméthylphénylléthényllhydroxyphosphinyl1-3- hydroxybutanoique 0,565 g (1,33 mole) du diester D a été agité avec 14 ml de dioxanne jusqu'à dissolution de la totalité des matières solides. On a ajouté 4,0 ml de LiOH 1,0N,. et chauffé la solution à 55 C. Au bout de 30 min., la masse réactionnelle est devenue trouble. Au bout de 2 h à 55 C, on a refroidi la masse réactionnelle à la température ambiante, et le solvant a été chassé à l'évaporateur rotatif pour laisser un solide blanc. Le produit brut a été purifié sur une colonne de 3,0 x 15 cm de résine HP-20, en éluant d'abord avec 10 ml de H20, puis 75 % de MeOH/H20.. Une lyophilisation des fractions produits obtenues a donné le composé de l'intitulé sous la forme d'un lyophilisat blanc (0,524 g, 98 %). CCM: Rf = 0,41 (7:2:1 nPrOH/NH4OH/H20, gel de silice) PMA. IR (KBr) 37003100 (br), 2921, 2851, 1591, 1446, 1222, 1195, 1161, 1051 cm-1 RMN- 1H (400 MHz, D20) 6 7,25 (dd, 1, J=18,68 Hz) 6,98 (s, 1) 6,94 (s, 1) 6,00 (dd, 1, J=17,95 Hz) 4,33 (m, 1) 2,53 (dd, 1, J=15,0 Hz, 4,4 Hz) 2,49 (d, 2, J=7,0 Hz) 2,36 (dd, 1, J=15,0 Hz, 8,43 Hz) 2,27 (s, 3) 2,25 (s, 3) 1, 89 (dd, 2, J=14,3 Hz, 6,6 Hz) 1,60 (m, 5) 1,45 (m, 1) 1,13 (m, 3) 0,95 (m, 2) Spectrométrie de masse (FAB) m/e 407 (M+H)+, 347 (M±2 Li+ + 2H). Analyse: Calc. pour C21H2905PLi2.0,38 H20 C, 61,03; H, 7,45; P, 7,49 Trouvé: C, 61,03; H, 7,63; P, 7,66 Exemple 56 Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[2-(cyclohexvl- méthyl)-4,6-diméthylphénvlléthyl]hvdroxyphosphinyl1-3- hvdroxvbutanolque A. Ester méthvlique de l'acide 4-[[[2-(cyclohexy1- méthvl)-4,6-diméthvlphényl]éthyllméthoxyphosphinyli-3- [[(l,!-diméthyléthvl)diphénylsilyll]oxy]butano;que On a fait barboter de l'argon pendant 10 min. dans une solution, dans 45 ml de méthanol, de 1, 33 g (2,02 mmoles) du phosphinate acétylénique F de l'exemple 54. Dans un appareil de Parr, on a ajouté à cette solution dans le méthanol 0, 34 g de Pd à 10 %/C. Une hydrogénation sur un hydrogénateur de Parr sous 276 kPa (40 psi) pendant h a donné 1,39 g d'une huile, après filtration sur un tampon de Celite dans un entonnoir en verre fritté. Une purification par chromatographie éclair, en éluant avec un mélange 1:1 EtOAc/hexane, a donné sous la forme d'une huile limpide 1,25 g (94 %) du phosphinate de l'intitulé. CCM Rf = 0,21 (5/4/1 hexane/EtOAc/toluène, gel de silice), PMA. IR (CHC13) 3600-3200 (br), 3003, 2925, 2853, 1731, 1448, 1440, 1247, 1233, 1179, 1044 cm-1 RMN-1H (270 MHz, CDCl3) 6 6,83 (s, 1) 6,78 (s, 1) 4,50 (m, 1) 3,80 & 3,77 (2 d, 3, J=6,3 Hz) 3,72 & 3,71 (2 s, 3) 3,38 (m, 1) 2,87 (m, 1! 2,60 (m, 2) 2,45 (d, 2, J=6,9 Hz) 2,29 & 2, 28 (2 s, 3) 2,25 (s, 3) 2,00 (m, 4) 1,70 (m, 6) 1,45 (m, 1) 1,30-0,90 (m, 6) Spectrométrie de masse (EI) m/e 424 (M)+ B. Ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-[2-(cyclo- hexylméthyl)-4,6-diméthylphényll'éthyl]méthoxyphosphiny].]-3- hydroxybutanoique On a agité sous atmosphère d'argon à la température ambiante une solution de 1,2 g (1,8 mmole) du silyléther A dans 20 ml de THF. On a ajouté à cette solution, dans l'ordre, 0,41 ml d'acide acétique glacial et 5,0 ml (5,44 mmoles) d'une solution de n-Bu4NF l,lM dans du THF, que l'on a ajoutée goutte à goutte sur 5 min. Après 23 h d'agi- tation à la température ambiante, la réaction a été fixée avec 50 ml d'eau glacée, et la masse réactionnelle a été vigoureusement agitée. Le THF a été éliminé sous vide, et le produit obtenu a été dilué à -l'eau et extrait trois avec EtOAc. L'extrait EtOAc a été lavé deux fois avec une solution saturée de NaHCO3 et une fois avec une saumure, puis séché sur du Na2SO4. Une filtration et une élimination du solvant ont donné 1,13 g d'une huile limpide. Le produit a été purifié par chromatographie éclair avec 100 % de EtOAc pour donner 0,55 g (72 %) de l'alcool de l'intitulé, sous la forme d'une huile limpide. CCM Rf = 0,22 (EtOAc, gel de silice) PMA IR (CHC13) 2999, 2950, 2929, 2856, 1734, 1244, 1195, 1183, 1112, 1105, ta65, 1043 cm-1. RMN-1H (270 MHz, CDC13) 6 7,65 (m, 4) 7,65 (m, 6) 6,81 (s, 1) 6,76 (s, 1) - 4,51 (m, 1) 3,62 & 3,60 (2 d, 3, J=5,3 Hz) 3,49 & 3,46 (2 s, 3) 2,97 (m, 1) 2,65 (m, 2) 2,35 & 2,33 (2 d, 2, J=6,9 Hz) 2,25 (2 s, 3) 2,16 (2 s, 3) 1,84 (m, 1) 1,68 (m, 6) 1,55 (m, 1) 1,18 (m, 2) 1,15 (m, 3) 1,00 & 0,99 (2 s, 9) 0,91 (m, 2) Spectrométrie de masse (CI) m/e 663 (M+H)+ C. Sel de dilithium de l'acide (S)-4-1[2-[2-(cyclo- hexvlméthvl)-4,6-diméthyvlhénylléthvlllhvdroxyphosphinvl -3- hydroxybutanoicue On a agité, à la température ambiante dans 14 ml de dioxanne, 0,552 g (1,3 mmole) du diester B. On a ajouté à cette solution 3,9 ml (3,9 mmoles) de LiOH 1,0N, puis on a chauffé la masse réactionnelle à 55 C. Après 30 min. d.'agitation, il est formé un précipité de type gâteau, qui a été solubilisé par addition de 5 ml de H20. Après 2 h 15 min. à 55 C, la masse réactionnelle a été refroidie à la température ambiante, et les matières volatiles ont été chassées sous vide en laissant un solide blanc. Le produit a été purifié sur une colonne de 3,0 x 30 cm de résine HP-20, en éluant d'abord avec 100 ml de H20, puis avec un mélange 1:1 CH3OH/H20. Les fractions produits obtenues ont été lyophilisées pour donner 0,482 g, rende- ment 92 %, d'un lyophilisat blanc. CCM Rf = 0,36 (7:2:1 n-PrOH/NH4OH/H20, gel de silice), PMA. IR (KBr) 37003100 (br), 2923, 2852, 1588, 1446, 1410, 1159, 1132, 1048 cm-I. RMN-1H (400 MHz, D20) 6,93 (s, 1) 6,91 (s, 1) 4,34 (m, 1) 2,80 (m, 2) 2, 50 (dd,. 1, J=14,7 Hz, 4,4 Hz) 2,48 (d, 2, J=5,12 Hz) 2,38 (dd, 1, J=15,0 Hz, 6,6 Hz) 2,29 (s, 3) 2,26 (s, 3) 1,84 (m, 2) 1,65 (m, 7) 1,48 (m, 1) 1, 15 (m, 3) 1,00 (m, 2) Spectrométrie de masse (FAB) m/e 397 (M+H-2L+)+, 409 (M+H)+ Analyse: Calc. pour C21H3105PLi2.0,76 H20: C, 59,76; H, 7,77; P, 7,34 Trouvé: C, 59t76; H, 7,91; P,-7,53 ExemDle 57 Sel de dilithium de l'acide 4-L[[[4'-fluoro-3,3,5- triméthyl[l,l'-biphényll]-2-ylloxylméthyllhydroxyphosphinyll- 3-hydroxybutanoique A. 4'-Fluoro-3,3',5-triméthyl[l,l'-biphényll]-2- carboxaldéhyde Réf. Merck, brevet U.S. n 4.375.475, pp. 37 et 38. On a préparé le composé de l'intitulé comme décrit dans les parties A à C de l'exemple 1. B. 4!Fluoro-3,3',5-triméthyl[1,1'-biphényll]-2-méthanol On a agité dans 30 ml de CH2C12 sec sous atmosphère d'argon 1,03 g (4,26 mmoles) de l'aldéhyde A, Une solution, dans 20 ml de CH2C12, de 1,06 g (5,11 mmoles) d'acide m-Cl-perbenzoique a été ajoutée goutte à goutte en 15 min. à la solution d'aldéhyde à la température ambiante. Après 58 h d'agitation à la température ambiante, le mélange réactionnel a été évaporé à l'évaporateur rotatif jusqu'à la siccité, et le solide jaune obtenu a été dissous dans du THF et traité avec 6,4 ml de KOH 2N. Ce mélange a été agité à la température ambiante pendant 5;5 h, puis le THF a été chassé de la masse réactionnelle. Le résidu obtenu a été dilué avec H20, et la solution aqueuse a été extraite trois fois avec Et2O, puis a été séchée sur du MgSO4. L'huile jaune brute obtenue après filtration, et élimination du solvant, a été purifiée par chromatographie éclair en éluant avec 5 % de Et2O/hexane. Le phénol de l'intitulé a été obtenu sous la forme d'un solide blanc (0,843 g, %). CCM Rf = 0,37 (10 % Et20/hexane, gel de silice) PMA P.F. 83-86 C. IR (KBr) 3512, 3500 (br), 2950, 1504, 1482, 1238, 1231, 1215 cm-1. RMN-1H (270 MHz, CDC13) 7,20 (m, 2) 7,07 (t, 1, J=9,0 Hz) 6,92 (s, 1) 6, 82 (s, 1) 4,95 (s, 1) 2,31 (s, 3) 2,25 (s, 6) Spectrométrie de masse (CI) m/e 231 (M+H)+ C. Ester diéthvlique de l'acide [[[4'-fluoro-3,3',5- triméthyl[1,1'-biphényl]-2-yl]oxyIméthyllphosphoniaue On a refroidi dans un bain de glace une suspension de NaH lavé au pentane (0,30 g, dispersion dans l'huile à 80 %, 10,3 mmoles) dans 15 ml de DMF sec sous atmosphère d'argon. Une solution, dans 10 ml de DMF, de 2,36 g (10,3 mmoles) du phénol B a été ajoutée à la suspension de NaH en 15 min., et l'on a observé un dégagement gazeux. Après achèvement de l'addition, la masse réactionnelle a été chauffée à la température ambiante et agitée pendant 35 min. A la température ambiante, on a ajouté goutte à goutte en 10 min. une solution, dans Il ml de DMF, de 3,31 g (10,26 mmoles) de tosyloxyméthylphosphonate de diéthyle (pour sa préparation, voir Holy, A., Rosenberg, I., Collection Czechoslovak Chem. Commun., vol. 47, 1982). Au bout de 22 h à la température ambiante, la réaction a été fixée avec une solution aqueuse saturée de NH4Cl, et le DMF a été. éliminé sous vide. Le solide obtenu a été dissous dans EtOAc et H20, et la couche aqueuse a été lavée deux fois avec EtOAc. Les extraits EtOAc combinés ont été lavés avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et une saumure, puis séchés sur du MgSO4. Une filtration, et une élimination du solvant, ont donné 4, 3 g de l'éther brut de l'intitulé, qui a été purifié par chromatographie éclair en éluant avec 70 % EtOAc/hexane. L'éther de l'intitulé (3,2 g, 80. %) a été obtenu sous la forme d'une huile limpide. CCM Rf = 0,52 (50 % acétone/hexane, gel de silice) PMA. IR (Film) 2983, 2925, 2910, 1504, 1474, 1213, 1032, 971 cm-1. RMN-1H (270 MHz, CDC13) t 7,33 (m, 2) 7,01 (t, 1, J=10,0 Hz) 6,96 (s, 1) 6,91 (s, 1) 4,07 (m, 4) 3,69 (d, 2, J=9,3 Hz) 2,34 (s, 3) 2,31 (d, 3, J=l,7 Hz) 2,29 (s, 3) 1,31 (t, 6, J=7,0 Hz) Spectrométrie de masse (CI) m/e 381 (M+H)+, 242 (M±C4Hl0PO3)+ D. Ester monoéthylique de l'acide [[[4'-fluoro-3,3,5'-- triméthvl[1,1'-biphényll-2-yl]oxy]méthyllphosphonique On a agité avec 12, 7 ml (12,67 mmoles) de LiOH 1N, 3,21 g (8,45 mmoles) du diester C dans 40 ml de dioxanne. Après 3 h à 70 C, le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante, et le dioxanne 'a été -éliminé sous vide. La solution aqueuse a été diluée à l'eau et refroidie dans un bain de glace, puis acidifiée à pH env. 1 avec HC1 6N, en laissant une solution blanc laiteux. Cette solution a été ensuite extraite trois fois avec EtOAc; l'extrait EtOAc a été séché sur du MgSO4 et filtré pour donner 3,12 g d'une gomme claire. 26155 16 CCM Rf = 0,20 (9/0,5/0,5 CH2C12/AcOH/MeOH, gel de silice) PMA RMN-1H (270 MHz, CDC13 ,26 (S, 1) 7,35 (2) 6,96 (m, 3) 4,05 (dq, 2, J=7,14 Hz, 14,8 Hz) 3,63 (d, 2, J=9,34 Hz) 2,31 (s, 3) 2,29 (s, 3) 2,28 (d, 3, J=2,2 Hz) 1,28 (t, 3, J=7,14 Hz) E. Ester méthylique de l'acide 4-[éthoxyf[[4'-fluoro- 3,3,5'-triméthvlFl,l'-biphényl1-2-ylloxyviméthvliphosphinyll- 3-oxobutanolque On a agité à la température ambiante, sous atmosphère d'argon, 2,96 g (8,42 mmoles) de l'acide phosphonique D dans 75 ml de CH2C12 sec, avec 2,44 g (16,84 mmoles).de (C2H5)2Si(CH)3. Après 1 h 10 min. d'agitation, le CH2C12 a été éliminé sous vide, et l'huile obtenue a été mélangée une fois avec du benzène pour former un azéotrope, puis placée sous vide poussé pendant 15 min. Cette huile a été dissoute dans 75 ml de CH2Cl2 sec et refroidie à 0 C sous atmosphère d'argon. 3 gouttes de DMF sec ont été ajoutées à la solution refroidie, puis on a ajouté goutte à goutte 1,18 g (9,26 mmoles) de chlorure d'oxalyle. La masse réactionnelle a été agitée à 0 C pendant 20 min., chauffée à la température ambiante, et agitée pendant encore -1 h. Le solvant de la réaction a été enlevé sous vide, et le phosphonochloridate, sous forme d'une huile marron, a été mélangé deux fois à du benzène pour former un azéotrope, puis placé sous vide poussé pendant 1 h. Le dianion de l'acétoacétate de méthyle a été préparé comme décrit dans la partie C de l'exemple 55 [(acétoacétate de méthyle (1,27 g, 10,95 mmoles), NaH (0,350 g, dispersion dans une huile, 12,05 mmoles), n-butyllithium (4,0 ml d'une solution 2,5M dans l'hexane, 10,07 mmoles), THF (3 m-de;I 216 2 6155 16 Le phosphonochloridate préparé comme ci-dessus, dans ml de THF, et refroidi à -78 C, a été ajouté goutte à goutte en 20 min. à la solution du dianion, elle aussi à -78 C. Après '40 min. d'agitation à -78 C, la réaction a été fixée à -78 C avec du NH4C1 en solution aqueuse saturée, et on l'a laissée revenir à la température ambiante. Le THF a été éliminé sous vide, et le résidu obtenu a été dissous dans EtOAc et H20. La couche aqueuse a été extraite deux fois avec EtOAc, et la totalité des solutions dans EtOAc ont été combinées et lavées une fois avec une solution saturée de NaHCO3 et une fois avec une saumure, puis séchées sur du Na2SO4. Le phosphinate -brut de l'intitulé a été obtenu sous la forme d'une huile orangée (4,0 g), qui a été purifiée par chromatographie éclair, en éluant avec 75 % de EtOAc/hexane. Le phosphinate de l'intitulé (1,4 g, 42 %) a été obtenu sous la forme d'une huile jaune. CCM Rf = 0,25 (75 % EtOAc/hexane, gel de silice) PMA. IR (CHC13) 3004, 2954, 2935, 1744, 1718, 1643, 1541, 1503, 1472, 1449, 1438, 1425, 1236, 1037 cm-1. RMN-1H (270 MHz, CDC13) 6 7,30 (m, 2) 6,95 (m, 3) 4,05 & 3,90 (2 m, 2) 3, 75 (m, 2) 3,73 & 3,66 (2 s, 3) 3,55 (m, 1) 3,25 (m, 1) 2,33 & 2,29 (2 s (br), 9) 1,28 & 1,12 (2 t, 3, J=7,1 Hz) Spectrométrie de masse (CI) m/e 451 (M+H)+ F. Ester méthylique de l'acide 4-[[[14'-fluoro-3,3',5- triméthyll1,1'-biphényll-2-ylloxy]méthylléthoxyphosphinyll- 3-hydroxybutanoique On a refroidi à 0 C une solution de 1,39 g (3,09 mmoles) de la cétone E dans 15 ml de THF, sous atmosphère d'argon. On a ajouté à la solution refroidie 0,12 g (3,09 mmQles) de NaBH4, puis on a lentement ajouté goutte à goutte 2,8 ml de CH30H. Au bout d'une heure à 0 C, la réaction a été fixée par de l'acétone, puis par 1,4 g de gel de silice CC-4, et on a chauffé la masse réaction- nelle à la température ambiante. La masse réactionnelle a été filtrée, et le filtrat a été évaporé à l'évaporateur rotatif pour donner une huile jaune. L'huile -a subi une chromatographie éclair, l'éluant étant 90 % de EtOAc/hexane, et les fractions contenant le produit ont été combinées, et le solvant a été chassé sous vide. L'huile jaune obtenue a été cristallisée dans un mélange Et2O/hexane, et les cristaux obtenus ont été triturés avec un mélange Et2O/hexane pour donner 0,320 g de cristaux blancs de l'alcool de l'intitulé. CCM Rf = 0,38 (90 % EtOAc/hexane, gel de silice) PMA. P.F. 116-119 C IR (KBr) 3288 (br), 3000, 2950, 2920, 1735, 1503, 1473, 1440, 1311, 1232, 1195 cm-1. RM5N-1H (270 MHz, CDCl3) 6 7,28 (m, 2) 7,05 (t, 1, J=6,0 Mz) - 6,98 (s, 1) 6,90 (s, 1) 4,42 (m, 1) 4,05 & 3,85 (m, 2) 3,75 (d, 2, J=6,0 Hz) 3,70 (s, 3) 2,55 (m, 2) 2,32 (s, 6) 2,30 (s, 3) 2,00 (m, 2) 1,30 (t, 3, J=7,0 Hz) Spectrométrie de masse (CI) m/e 453 (M+H)+, 435 (M-H2O)+ G. Sel de dilithium de l'acide 4-[[[[4-fluoro-3,3',5- * triméthvl[l,l'-diphénvll-2-ylloxyvrléthyllhydroxyphosphinyll- 3-hydroxybutanoique. A la température ambiante, on a ajouté 2,0 ml de LiOH 1N à une solution, dans 13 ml de dioxanne, de 0,293 g (0,65 mmole) du diester F. Le mélange réactionnel a été chauffé à 55 C et agité pendant 1 h 45 min., puis refroidi à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été évaporé à l'évaporateur rotatif jusqu'à la siccité, et a donné un solide blanc, qui a été, ensuite placé sous vide poussé pendant 10 min. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur une colonne de 15 cm x 3,0 cm de résine HP-20, en éluant d'abord avec 100 ml de H20, puis avec 50 % de CH3OH/H2O. On a obtenu le selde dilithium pur de l'intitulé sous la forme d'un lyophilisat blanc (0,295 g, 88 %). CCM Rf = 0,38 (7:2:1 n-PrOH/NH4OH/H2O,gel de silice) PMA IR (KBr) 3400 (br), 3021, 3011, 2981, 2958, 2924, 1575, 1503, 1475, 1446, 1430, 1401, 1231, 1175, 1087 cm-1 RMN-1H (270 MHz, D20) 6 7,20 (m, 2) 7,07 (d, 1, J=9, 9 Hz) 7,03 (s, 1) 6,86 (s, 1) 4,03 (m, 1) 3,40 (d, 2, J=8,3 Hz) 2,24 (s, 3) 2,21 (s, 3) 2,20 (m, 2) 2,17 (s, 3) 1,45 (m, 2) Spectrométrie 'de masse (FAB) m/e 423 (M+H)+ Analyse: Calc. pour C20H2206FPLi2.0,95 H20: C, 54,67; H, 5,48; F, 4,32; P, 7,05 Trouvé: C, 54,37; H, 5,03; F, 4,31; P, 7,55 Exemple 58 Sel de dilithium de l'acide 4-[[1114'-fluoro-3,3',5- triméthyl[1,1'-biphényl]-2-yliméthyllhydroxyphosphinyll-3- hydroxybutano;que A. 4'-Fluoro-3,3',5-triméthyll1,1'-biphényl]-2-méthanol On a ajouté à une solution, dans 9 ml de EtOH absolu, de 0,12 g (3,18 mmoles) de NaBH4, 0,70 g.(2,89 mmoles) de l'aldéhyde A de l'exemple 57 sous la forme d'une solution dans Et2O-EtOH (4,5 ml/3,0 mi). Ce mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 2 h, puis fixé avec une solution saturée de NH4C1. Le précipité solide obtenu a été éliminé par filtration. Le filtrat a été évaporé à l'évaporateur rotatif jusqu'à la siccité, et le solide obtenu a été dissous dans Et2O et H20. La couche aqueuse a été lavée deux fois avec Et2O, et les solutions dans Et2O, combinées, ont été séchées sur du MgSO4. Après filtration, et élimination du solvant, on a obtenu 0,70 g d'un solide blanc. Le solide a été purifié par chromatographie éclair, en éluant avec 33 % de Et2O/ hexane, pour donner 0,675 g (rendement 100 %) de l'alcool de l'intitulé. CCM Rf = 0,11 (15 % Et2O/hexane, gel de silice) PMA. P.F. 101-102 C IR (KBr) 3351, 3293, 3267, 3260, 3024,3016, 2980, 2939, 2921, 1605, 1601, 1502, 1451, 1355, 1243, 1236, 1228, 1189, 1118, 999 cm-1. RMN-1H (270 MHz, CDC13) 6 7,15 (m, 2) 7,03 (m, 2) 6,90 (s, 1) 4,55 (d, 2, J=6,0 Hz) 2,48 (s, 3) 2,33 (s, 6) Spectrométrie de masse (CI) m/e 244 (M+) , 227 (M±OH) B. Ester diéthylique de l'acide [[ 4'-fluoro-3,3',5- triméthyl.[1,1'-biphényll]-2-yl méthyllphosphonique On a refroidi à 0 C une solution, dans 50 ml de CH2C12, de 1,94 g (7,95 mmoles) de l'alcool A sous atmosphère d'argon. On a ajouté à cette solution refroidie 0,965 g (9,54 mmoles) de Et3N, puis on a ajouté goutte à goutte 1,00 g (8,75 mmoles-) de MsCl. La masse réactionnelle a été agitée à 0 C pendant 30 min., puis chauffée à la tempé- rature ambiante et agitée jusqu'au lendemain. La réaction a été fixée avec une solution saturée de NaHCO3, et la masse réactionnelle a été vigoureusement agitée. La couche organique a été Lavée avec une solution saturée de NaHC03, puis séchée sur du MgSO4. Une filtration, et une élimi- nation du solvant,ontdonnésous la forme d'une huile limpide 2,1 g de- 2(chlorométhyl)-4'-fluoro-3,3',5-triméthyl1l,l'r biphényle]. CCM Rf = 0,68 (50 % Et2O/hexane, gel de silice) PMA. RMN-1H (270 MHz, CDC13) 7,22 (m, 2) 7,03 (m, 2) 6,90 (s, 1) 4,50 (s, 2) 2,48 (s, 3) 2,33- (s, 6) Sans effectuer une autre purification, le chlorure ci-dessus (2,1 g) a été agité pendant 3 h sous atmosphère d'argon à 150 C avec 30 ml de P(OC2H5)3. La masse réac- tionnelle a été refroidie- à la température ambiante, et l'excès de P(OC2H5)3 a été chassé par distillation. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair, en éluant avec 70 % de EtOAc/hexane. On a obtenu, sous la forme d'une huile limpide, 2,40 g (83 %) du phosphonate de l'intitulé. - CCM Rf = 0,37 (70 % EtOAc/hexane, gel de silice) PMA. IR (CHC13) 2992, 2928, 2909, 1501, 1474, 1455, 1443, 1392, 1245, 1239, 1119, 1053, 1029, 970, 963 cm-1. RMN-1H (270 MHz, CDC13) 6 7,15 (m, 2) 7,00 (m, 2) 6,83 (s, 1) - 3,83 (m, 4) 3,22 (d, 2, J=22,52 Hz) 2,47 (s, 3) 2,29 (s, 6) 1,16 (t, 6, J=7,14 Hz) Spectrométrie de masse (CI) m/e 365 (M+H)+ C. Ester monoéthylique de l'acide [[4'-fluoro-3,3',5- triméthvll,1'-biphényll-2-yllméthyllphosphonique On a agité,. dans 30 ml de dioxanne à la température ambiante, 2,40 g (6,59 mmoles) du diester phosphonate B. On a ajouté à cette solution dans le dioxanne 9,9 ml de LiOH 1N, et la masse réactionnelle a été chauffée au reflux. On a ajouté encore 9,9 ml de.LiOH 1N, à l'instant 18 h et à l'instant 44 h. Après 55 h au reflux, la masse réac- tionnelle a été refroidie à la température ambiante, et le dioxanne a été éliminé à l'évaporateur rotatif. La solution aqueuse obtenue a été diluée à l'eau et extraite deux fois avec Et2O pour éliminer tout diester résiduel. La couche aqueuse a été ensuite refroidie dans un bain de glace et acidifiée à pH env. 1 avec HC1 6N. La solution blanc laiteux a été extraite trois fois avec 'EtOAc, l'extrait EtOAc a été séché sur du MgSO4, filtré, et le solvant a été éliminé pour donner 1,89 g d'une huile limpide, avec un rendement de 85 %. CCM Rf = 0,26 (9/0,5/0,5, CH2Cl2/MeOH/AcOH, gel de silice) PMA. IR (CHC13) 3029, 3023, 3005, 2983, 2925, 1710, 1605, 1500, 1234, 1042, 988 cm-1 RMN-1H (270 MHz, CDC13) 6 11,07 (s, 1) 7,05 (m, 2) 6, 95 (m, 2) 6,80 (s, 1) 3,71 (dq, 2, J=7,15 Hz, 14,83 Hz) 3,13 (d, 2, J=23, 0) 2,38 (s, 3) 2,27 (s, 6) 1,13 (t, 3, J=7,2 Hz). Spectrométrie de masse (CI) m/e 337 (M+H)+ D. Ester méthylique de l'acide 4-[éthoxy[[4'-fluoro- 3,3',5-trimnéthyl[1,1'-biphényll!-2-yl]méthyllphosphinyl]- 3-oxobutanoiaue Une solution, dans 50 ml de CH2C12, de 1,85 g (5,50 mmoles) du demi-acide C sous atmosphère d'argon a été agitée à la température ambiante pendant 1 h 15 min. avec i,60 g (11,0 mmoles) de (C2H5)2NSi(CH3)3. Le CH2C12 a été éliminé du mélange réactionnel, et l'huile jaune obtenue a été mélangée une fois avec du benzène pour former un azéotrope, et placée sous vide poussé pendant 20 min. Cette huile, sous atmosphère d'argon, a été dissoute dans 50 ml de CH2C12 sec et refroidie à 0 C. On a ajouté 2 gouttes de DMF sec à la solution refroidie, puis on a ajouté'goutte à goutte 0,768 g (6,06 mmoles) de chlorure d'oxalyle: on a observé. un dégagement gazeux. La masse réactionnelle a été agitée à 0 C pendant 20 min., chauffée à la tempéra- ture ambiante et agitée pendant encore 1 h 40 min.; la réaction a pris une teinte bourgogne foncé. Le CH2C12 a été chassé de la réaction, et l'huile obtenue a été mélangée deux fois avec du benzène sec pour former un azéotrope, puis placée sous vide poussé pendant 1 h. Le dianion de l'acétoacétate de méthyle a été préparé comme décrit dans la partie E de l'exemple 57. Acéto- acétate de méthyle (0,830 g, 7,16 mmoles); NaH (0,230 g, dispersion dans une huile, 7,88 mmoles); n-BuLi (2,64 ml d'une solution 2,5M dans l'hexane, 6,59 mmoles); 20 ml de THF Le phosphonochloridate préparé cidessus, dans 10 ml de THF sec refroidi à -78 C, a été ajouté à l'aide d'une canule, en 20 min., à la solution du dianion, refroidie à -78 C. Après 40 min. d'agitation à -78 C, la réaction a été fixée à -78 C avec une solution saturée de NH4Cl, et la masse réactionnelle a été chauffée à la température ambiante; le mélange réactionnel a été dilué à l'eau pour dissoudre les matières solides, et le THF a été éliminé à l'évaporateur rotatif. Le mélange obtenu a été extrait trois fois avec EtOAc. L'extrait EtOAc a été lavé une fois avec du NaHCO3 saturé, une fois avec une saumure, séché sur du MgSO4 et filtré pour donner 2,6 g d'huile orangée brute après élimination du solvant. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair, en éluant avec 75 % de EtOAc/hexane. On a obtenu sous la forme d'une mousse orangée 0,43 g (23 %) de la cétore D. CCM Rf = 0,32 (50 % acétone/hexane, gel de silice), PMA. IR (KBr) 2952, 2925, 1739, 1718, 1654, 1529, 1503, 1472, 1234, 1206, 1166, 1119, 1035 cm-1. RMN-1H (270 MHz, CDC13) 223 2 6 5 6 7,20-6,70 (H aromatiques, 5) 4,00-3,7.0 (m, 2) 3,70 & 3,55 (2 s, 3) 3,35 (m, 2) 3,35 (d, 2, J=15 Hz) 2,92 (m, 1) 2,45 & 2,35 (2 s, 3) 2,25 (s, 6) 1,15 & 0,95 (2 t, 3, J=7,0 Hz) Spectrométrie de masse (CI) m/e 435 (M+H)+ E. Ester méthylique de l'acide 4-[éthoxyf[4'-fluoro- 3,3',5-triméthyl-[f1,1'-biphénvyli-2-yllméthyllDhosphinvl]-3- hvdroxvbutanoicrue On a ajouté 0,035 g (0,92 mmole) de NaBH4 solide à une solution, dans 5 ml de THF, de 0,40 g (0,92 mmole) de-la cétone D sous atmosphère d'argon. 0,80 ml de méthanol a été ajouté à la solution dans le THF, à la température ambiante. Au bout d'l h à la température ambiante, la réaction a été fixée avec de l'acétone, puis on a ajouté 0,4 g de gel de silice CC-4. Le mélange réactionnel a été filtré, et on a chassé le solvant. Le. produit de la réaction contenait encore un peu de la cétone de départ; en conséquence, le produit de réaction ci-dessus a été de nouveau soumis aux mêmes conditions de réduction décrites ci- dessus; cependant, on a fait barboter du CO2 gazeux dans la solution avant addition du NaBH4. Un traitement comme ci-dessus a donné 0,250 g d'une huile jaune, qui a été purifiée par chromatographie éclair, en éluant avec EtOAc. On a obtenu, sous la forme d'une huile limpide, l'alcool de l'intitulé pur. CCM Rf = 0,26 (50 % acétone/hexane, gel de silice) PMA. RMN-1H (270 MHz, CDC13) 6 7,10 (m, 2) 7,00 (m, 2) 6,85 (s, 1) 4,28 & 4,03 (2 m, 1) 4,10-3,70 (m, 2) 3,67 (s, 3) 24 6 15516 3,33 (m, 2) 2,47 (s, 3) 2,40 (m, 2) 2,30 (s, 6) 1,63 (m, 2) 1,17 (t, 3, J=6,6 Hz) F. Sel de dilithium de l'acide 4-[414'-fluoro-3,3',5- triméthy[1,1'-biphénvli-2-yliméthvllhydroxyphosphinyll-3- hvdroxybutanoique 0,110 g (0,252 mmole) du diester E dans 5,5 ml de CH2Cl2 sec sous atmosphère d'argon a été refroidi à 0 C et traité avec 0, 046 g (0,38 mmole) de collidine, puis on a ajouté goutte à goutte 0,182 g (0,88 mmole) d'iodure de triméthylsilyle (TMSI). La masse réactionnelle a été agitée à 0 C pendant 2 h, puis chauffée à la température ambiante. Au bout de 24 h, on a ajouté une aliquote supplé- mentaire, tant de collidine (0,023 g) que de TMSI (0,091 g). Après 48 h d'agitation à la température ambiante, le CH2C12 a été éliminé, et on a ajouté à l'huile 6 ml de dioxanne, puis 1,7 ml de LiOH 1b. Ce mélange a été chauffé au reflux pendant 16 h, refroidi à la température ambiante, et on a éliminé le dioxanne pour laisser une gomme orangée. La gomme a été dissoute dans H20 et filtrée à travers du verre fritté, pour éliminer le solide. Le filtrat a été lyophilisé pour donner un lyophilisat blanc cassé, qui a été purifié sur une colonne 1,5 cm x 15 cm de HP-20. La colonne a été éluée d'abord avec 150 ml de H20, puis avec 50 % de MeOH/H20. Les fractions contenant le produit ont été lyophilisées pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un lyophilisat blanc (88 mg, 80 %). CCM Rf = 0,38 (7:2:1 n-PrOH/NH4OH/H20, gel de silice), PMA. IR (KBr) 37003100 (br), 2923, 1591, 1501, 1234, %. 1X (270 MHz, D20) 7,20-7,00 (m, 4) 6,82 (s, 1) 3,76 (m, 1) 3,11 (m, 2) 2,35 (s, 3) 2,22 (s, 3) 2,21 (s, 3) 2, 05 (m, 2) 1,16 (dd, 2, J=12,32 Hz, 6,45 Hz) Spectrométrie de masse (FAB) m/e 407 (M+H)+ Analyse: Calculé pour C20H22FO5PLi2'0,80 H20: C, 57,11; H, 5,65; F, 4,52; P, 7,36 Trouvé: C, 57,11; H, 6,63; F, 4,44; P, 7,70 Exemple 59 Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[[1-(4-fluorophényl)-3- méthvl-2-naphtalényl]léthynyllhydroxyphosphinyll-3-hydroxy- butano que A. Acide 1-méthoxy-2-naphtalènecarboxylique Référence: J. Organomet. Chem., 20 (1969) p. 251-252. On a agité sous atmosphère d'argon dans 42 ml de cyclohexane - sec 83,4 ml (208,60 mmoles) d'une solution de n-BuLi 2,5 M dans l'hexane, Aldrich. Cette solution a été refroidie à 0 C et traitée goutte à goutte (10 minutes) avec 24,4 g (208,6 mmoles, 31,48 ml) de tétraméthyléthylènediamine dis- tillée (TMEDA). La suspension obtenue a été agitée à 0 C pendant 30 minutes, puis traitée goutte à goutte en 20 minu- tes avec une solution de 33 g (208,60 mmoles, 30,28 ml) de 1méthoxynaphtalène (Aldrich Chem. Co., utilisé sans autre purification) dans 84 ml de cyclohexane sec. Le mélange ré- actionnel homogène rouge brillant obtenu a été chauffé à la température ambiante et agité pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi à 0 C et ajouté par portions, en -30 minutes et à l'aide d'une canule, à une solution, à -78 C, de 250 ml de Et2O sec saturé de CO2 gazeux (pastilles de C02, sublimées à travers un tube-séchoir contenant SiC2, barztage dans du Et2O sec à -78 C). La suspension blanche obtenue a été chauffée à environ 0 C pendant 45 minutes, puis traitée avec 450 ml d'une solution aqueuse de HCl à %. La couche Et2O a été séparée, et la couche aqueuse a été extraite trois fois avec Et2O. Les extraits organiques ont été combinés et extraits avec 3 x 150 ml d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3. La couche aqueuse a été filtrée à travers un entonnoir en verre fritté, pour éliminer les insolubles, et le filtrat a été refroidi à 0 C et acidifié lentement jusqu'à pH 1 avec du HCl concentré. Le précipité otenu a été filtré, mélangé à 2 x 150 ml de toluene pour - former un azéotrope, séché sous vide poussé à 50 C pendant heures pour donner 32,52 g (0,161 mole, rendement 77 %) de l'acide 1-méthcxy-2naphtalènecarboxylique sous la forme d'une poudre blanc cassé, p.f. 118-121,5 C. CCM: gel de silice, Rf=0,35 94:5:1/CH2C12:MeOH:CH3CO2H RMN--H: (270 MHz, CDC13) compatible RMN-13,: (67,8 MHz, CDC13) compatible Scec.....trie de masse: CI m/e 203+(M-H)+ IR: Br compatible B. N-(2-Hydroxy-1,1-diméthyléthyl)-1-méthoxy-2- naphtalènecarboxamide On a agité sous atmosphère d'argon dans 150 ml de CH2Cl2 sec 31,4 g (155,22 mmoles) de l'acide 1-méthoxy-2- naphta'ènecarboxylique. Puis la solution a été traitée avec 36,94 g (310,44 mmoles, 22,65 ml) de SOC12. Le mélange réac- tionnel a été agité à la température ambiante pendant minutes, puis chauffé au reflux dans un bain d'huile à C pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel a été re- froidi à la température ambiante et traité avec une quantité supplémentaire (18,47 g, 11,32 ml) de chlorure de thionyle, puis il a de nouveau été chauffé au reflux pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel a été re- froidi à la température ambiante, le CH2C12 et le SOCI2 en excès ont été éliminés par évaporation à l'évaporateur rota- tif à 35 C (purge à l'atmosphère d'argon), et le solide jau- ne mouzarde obtenu a été dissous sous atmosphère d'argon dans I3 m'- de CH2Ci2 sec. Cette solution a été transvasée à .-.:' È. canule dans un entonnoir d'addition,.et ajoutée goutte à goutze en 40 minutes à une solution de 27,67 g (310,44 mmcles) de 2-amino-2-méthyl-propanol dans 150 ml de CH2Cl2 sec, qui avait été agitée sous atmosphère d'argon à 0 C. Le mélange réactionnel obtenu a été chauffé à la tempé- rature ambiante et agité pendant 18 heures. Puis le mélange réactionnel a été filtré, le précipité a été lavé avec CH2Cl2 et le filtrat a été évaporé sous vide. Le résidu a été redissous dans 350 ml de EtOAc et lavé avec 1 x 250 ml de H20, 1 x 250 ml de HCl à 5 %, 1 x 250 ml de NaOH à 5 % et 1 x 250 ml de saumure. Les extraits aqueux ont été chacun réextraits une fois avec EtOAc. Les extraits organiques ont été combinés, séchés sur du MgSO4, filtrés et évaporés sous vide pour donner une huile orangée, qui a formé un azéotrope avec 250 ml de toluène et qui a été pompée sous vide poussée à 555C pendant 8 heures pour donner 38,2 g (139,76 mmoles, rendement 90 %) du naphtalamide de l'intitulé sous forme d'un solide jaune clair. CCM: gel de silice, Rf = 0,65 100 % EtOAc RMN-]H (270 MHz, CDC13) 8,19 (s, br, 1H) 8,14 (m, 1H) 8,03 (d, 1H, J=8,7 Hz) 7,83 (m, 1H) 7,66 (d, 1H, J=8,7 Hz) 7,55 (m, 2H) 4,00 (s, 3H) 3,74 (s, 2H) 1,47 (s, 6H) Spectrométrie de masse: CI m/e 274 (M+H)+ IR: (solution dans CHC13) 3365, 3063; 3024, 3005, 2971, 2938, 2873, 1641, 1597, 1540, 1456, 1446, 1387, 1371, 1344, 1291, 1256, 1238, 1223, 1210, 1199, 1183, 1168, 1145, 1079, 981, 833 cm-1 C. 4,5-Dihydro-2-(1-mêthoxy-2-naphtalénylv)-4,4- diméthvloxazole On a agité sous atmosmh-re d'aron et re foilà à 0 C, tout en ajoutant goutte A goutte en 15 nutes 66,15 g 228' (40,56 ml) de chlorure de thionyle, 38,2 g (139 mmcles) de naphtalamide B. L'huile brun foncé obtenue a été agitée à la température ambiante pendant 45 minutes. On a ajouté 500 ml de Et2O sec, et le mélange réactionnel a été soumis' à une agitation mécanique pendant 2,5 heures. Le précipité cris- tallin jaune obtenu a été filtré, lavé avec Et2O puis mis en suspension dans 250 ml de Et2O. La suspension a été refroi- die à 0 C et alcaliniséavec environ 200 ml de NaOH à 10 %. La couche aqueuse a été extraite 3 fois avec Et2O et une fois avec EtOAc. Les extraits organiques ont été combinés, lavés une fois avec une saumure, concentrés, séchés sur du MgsO4 et filtrés. Le fi-ltrat a formé un azéotrope avec le toluene sous vide, et le résidu a été pompé sous vide poussé a 55 C pendant 8 heures pour donner 32,10 g (0,126 mole, rendement 90 %) de l'oxazoline de l'intitulé sous la forme d'une pou- dredorée. CCM: gel de silice Rf=0,37 50 % EtOAc RMN-114: (270 MHz, CDCl3) 8,25 (m, 1H) 7,84 (d, 1H, J=8,7 Hz) 7,84 (m, 1H 7,60 (d, 1H, J=8,7 Hz) 7, 54 (m, 2H) 4,19 (s, 2H) 4,04 (s, 3H) 1,46 (s, 6H) Spectrométrie de masse: CI m/e 256 (M+H)+ IR: 2969, 2935, 2896, 1642, 1465, 1447, 1386, 1372, 1349, 1255, 1109, 1074, 991 cm-1 D. 2-t1-(4-Fluorophényl)-2-naphtalényl)]-4,5-dihydro- 4,4-diméthyloxazole On a agité sous atmosphère d'argon dans 252,5 ml de THF sec 30,0 g (117,52 mmoles) de l'oxazoline C. Cette solution a été chauffée à 45 C dans un bain d'huile. La source de chaleur a été écartée, et on a ajouté goutte à goutte en minutes une solution 2M - de bromure de 4- fluorophénylmagnésium dans Et2C (Aldrich) (15S, c -oles, 79,33 ml), à un débit suffisant pour maintenir a env ron C 'a température de la réaction. Apres achèvement de l'addition, on a maintenu la température de la réaction à C, tout en agitant le mélange réactionnel pendant 18 heures.. Le mélange réactionnel a été refroidi à 0 C et fixé avec 200 ml d'une solution aqueuse saturée de NH4Cl, et di- lué avec 200 ml de H20 et 200 ml de EtOAc. La couche aqueuse a été extraite 4 fois avec EtOAc. Les extraits organiques ont été combinés, concentrés, séchés sur du MgSO4 et filtrés. Le filtrat a été évaporé sous vide pour donner 39 g d'un solide de teinte or foncé. Le produit a été purifié par chromatographie éclair (colonne de diamètre 95 mm, gel de silice Merck 7" (178 mm), éluant 25 % EtOAc/hexane, débit (51 mm) 2"/minute) pour donner 30,42 g (95,25 mmoles, rende- ment 81 %) du naphtalène 4-fluorophényl-substitué de l'inti- tulé sous la forme d'un solide jaune pâle, p.f. 94-96 C. On a aussi obtenu 3,38 g (10,58 mmoles, 9 %) d'un produit un peu impur. CCM: gel de silice Rf=0,45 50 % EtOAc/hexane RMN-1H: (270 MHz, CDC13) 6 7, 93-7,13 (aromatique, 10 H) 3,77 (s, 2H) 1,27 (s, 6H) Spectrométrie de masse: CI m/e 320 (M+H)+ IR: (KBr) 3060, 2966, 2927, 2884, 1667, 1603, 1508, 1462, 1383, 1354, 1335, 1293, 1219, 1185, 1160, 1119, 1083, 978, 842, 830 cm-! E. 2-[i-(4-Fluorophényl)-3-méthyl-2-naphtalényl)l - 4,5-dihydro-4,4-diméthyloxazole On a agité sous atmosphère d'argon dans 585 ml de Et2O sec 28 g (87,67 mmoles) du composé 1-4-fluorophényl-2- oxazoline-naphtyle D. Cette solution a été refroidie à 25 C et traitée goutte à goutte en 1 heure avec 56,1 ml (140,27 mmoles) d'une solution de n-BuLi 2,5 M dans l'hexane. Le mélange réactionnel est passé, au cours de cette addition d'une heure, d'une solution homogène jaune à une solution orangé/rouge foncé, puis à une solution orangé'vert, avec recipitation. Le méeance réactionnel a été acité -25 C pendant encore 2,5 heures, puis il a été 230 2615516 23O0 traité avec 37,33 g (263,01 mmoles, 16,4 ml) d' odométhane ajoutés goutte à goutte en 15 minutes. La solution bourgogne foncé obtenue a été agitée à -25 C pendant 4,5 heures, chauffée à 0 C et agitée pendant 16 heures, pour enfin être chauffée à la température ambiante et agitée pendant 7 heures. La solution transparente jaune obtenue a été fixée avec 500 ml d'une saumure à la température de la glace. La couche aqueuse a été extraite 4 fois avec EtOAc. Les ex- traits organiques ont été combinés, concentrés, séchés sur du MgSO4 et filtrés sur Florisil (entonnoir en verre fritté, 300 ml, rempli aux2/3). Le Florisil a été lavé au CH2C12. Le filtrat a été concentré, mélangé à du toluène pour former un azéotrope et évaporé sous vide, puis pompé sous vide poussé à 550C pendant 3 heures pour donner 30,32 g (90,94 mmoles, rendement 100 %) du naphtalène méthylé de l'intitulé, sous la forme d'un solide jaune. CCM: gel de silice Rf=0,50 50 % EtOAc/hexane RlM-: (270 MHz, CDC13) 6 7, 79-7,07 (aromatique, 9H) 3,80 (s, 2H) 2,54 (s, 3H) 1,13 (s, 6H) Spectrométrie de masse: CI m/e 334 (M+H)+ IR: (solution dans CHC13) 3013, 2967, 2931, 2895, 2870, 1667, 1605, 1513, 1497, 1461, 1299, 1280, 1235, 1190, 1158, 1041, 965, 841 cm-1 F. Iodure de 2-[1-(4-fluorophényl)-3-méthyl-2- naphtalényl)]-4,5-dihydro-3,4,4-triméthyloxazolium On a agité sous atmosphère d'argon dans 140,28 ml de nitrométhane 29,23 g (87,67 mmoles) de l'oxazoline E. Cette solution a été traitée en une portion avec 112 g (0,789 mole, 49,2 ml) d'iodométhane. Le mélange réactionnel brun obtenu a été chauffé dans un bain d'huile à 600C pen- dant 1 heure 20 minutes à l'abri de la lumière. L'iodométha- ne a été éliminé par distillation simple. Le nitrométhane a été éliminé par évaporation à l'évaporateur rotatif, suivie d'un pompage sous vide poussé pendant 45 minutes. Le solide bourgogne obtenu a été agité mécaniquement pendanr hz r dans 250 ml de Et2O sec. Le filtrat rouge a été décanté, et les matières solides ont été de nouveau triturées dans l'Et2O, comme ci-dessus. Le solide jaune obtenu a été filtré et pompé sous vide poussé pendant 4 heures (à l'abri de la lumière) pour donner 44 g (92,63 mmoles, rendement 100 %) de l'iodure d'oxazolinium de l'intitulé, sous la forme d'un so- lide jaune moutarde. Le composé de l'intitulé a été stocké à l'abri de la lumière à -30 C pendant 18 heures, puis il a été directement utilisé pour la préparation du composé G. CCM: gel de silice Rf=0,30 10 % MeOH/CH2C12 G-. 1-(4-Fluorophényl)-3-méthyl-2-naphtalènecarbox- aldéhyde 41,67 g (87,67 mmoles) de l'iodure d'oxazolinium F ont été agités sous atmosphère d'argon dans 526 ml de THF sec et 210 ml de EtOH absolu (séché sur un tamis moléculaire 4A). Cette solution/suspension a été refroidie à -15 C et traitée par portions avec du NaBH4 pendant une heure. Apres achève- ment de l'addition, la solution réactionnelle a été agitée pendant 2,5 heures à une température de -10 à -15 C. Puis la solution a été diluée avec 210 ml de EtOcH absolu, et le mé- lange réactionnel a été agité à -15 C, pendant que l'on ajoutait goutte à goutte en 45 minutes (addition très lente au début) 438 ml (876 mmoles) de HCl 2N. Apres achèvement de l'addition, ie mélange réactionnel a été chauffé à la tempé- rature ambiante et agité pendant 4 heures. Puis la dilution avec 500 ml de H20 a été suivie d'une extraction aqueuse avec Et2O. Les extraits organiques ont été combinés, concentrés, séchés sur du MgSO4, filtrés, concentrés, mélan- gés à 2 x 120 ml de toluene pour former un azéotrope, et rectifiés sous vide pour donner 12,9 g (48,81 mmoles, rende- ment 56 %) de l'aldéhyde de l'intitulé sous la forme d'un solide jaune pâle. CCM: gel de silice Rf=0,66 50 % EtOAc/hexane RMN-1H: (270 MHz, CDCl3) 6 10,0 (s, 1H) 7,83-7,18 (aromatique, 9H) 2,81 (s, 3H) - Spect_.__étr-e m asse: i m 65 (M+H) IR (solution dans CHC13) 1685, 1512, 1237, 862 cm'- H. 2-(2,2-Dibromoéthényl)-1-(4-fluorophényl)-3- méthylnaphtalène On a agité sous atmosphère d'argon dans 113,5 ml de CH2C12 sec 3,0 g (11,35 mmoles) de l'aldéhyde G. Cette solu- tion a été refroidie à 0 C, puis traitée en une portion avec 9,53 g (36,32 mmoles) de triphénylphosphine. Le mélange ré- actionnel a été agité à 0 C pendant 20 minutes, puis traité goutte à goutte en 20 minutes avec une solution de 6,02 g (18,16 mmoles) de tétrabromure de carbone dans 41 ml' de CH2Cl2 sec. La solution orangé foncé obtenue a pris une teinte bourgogne foncé après agitation pendant 1 heure 1/4 à 0 C. Puis le mélange réactionnel a été fixé avec 150 ml d'u- ne solution aqueuse saturée de NaHCO3. La couche aqueuse a été extraite 4 fois avec du CH2Cl2. Les extraits organiques - ont été combinés, concentrés sous vide, lavés une fois avec une saumure, séchés sur du MgSO4 et filtrés. Le filtrat a été préabsorbé sur environ 28 g d'un gel de silice Merck, puis il a été appliqué sur une colonne de chromatographie éclair de 50 mm contenant du gel de silice Merck 6" (152 mm), l'éluant étant 7 % de EtOAc/hexane, débit (51 mm) 2"/minute, pour donner 4,23 g de la dibromo-oléfine de l'in- titulé sous la forme d'un solide jaune pâle un peu impur. Une recristallisation ultérieure dans l'hexane a donné 3,68 g (8,77 mmoles, rendement 77 %) de la dibromo-oléfine de l'intitulé sous la forme d'un solide pulvérulent blanc, p.f. 134,5-135,5 C. CCM: gel de silice Rf=0,60 20 % EtOAc/hexane RMN-H: 270 MHz, CDC13) 6 7, 79r7,11 (oléfinique aromatique, 10H) 2,48 (s, 3H) Spectrométrie de masse: CI m/e 419/421/423 (M+H)+ IR: (solution dans CHCl3) 3016, 1604, 1512, 1496, 1234, 1220, 1208, 1158, 886, 858 cm-1 I. 2-Ethynyl-1-(4-fluorochénvl)-3-!néthvl'naphtaiène On a agité sous atmosphere d'argon dans 47, -. J e 'THF sec 3,69 g (8,7 mmoles) de la dibromo-oléfine H. Cette solu- tion a été refroidie à -78 C, puis traitée goutte à goutte en 15 minutes avec 6,96 ml (17,4 mmoles) d'une solution de n-BuLi 2,5 M dans de l'hexane - Aldrich. Le mélange réac- tionnel a été agité à -78 C pendant 1 heure, puis il a été fixé avec 40 ml d'une solution aqueuse saturée de NH4Cl. Apres chauffage à 0 C, le mélange réactionnel a été dilué avec 40 ml de H20 et 40 ml de Et2O. La phase aqueuse a été extraite 2 fois avec Et2O et une fois avec EtOAc. Les ex- traits organiques ont été combinés, séchés sur du MgSO4, filtrés, et le solvant a été évaporé sous vide. Une purifi- cation initiale par chromatographie éclair (colonne de dia- mètre 50 mm, gel de silice Merck 6" (152 mm), éluant 7 % de EtOAc/hexane, débit (51 mm) 2"/minute) a donné 2,32 g d'une huile verte solide. Une RMN- H à 270 MHz a montré qu'il s'a- gissait d'un produit impur. Une repurification par chromato- graphie éclair (colonne de diamètre 75 mm, gel de silice Merck 6" (152 mm) , éluant 1 % de EtOAc/hexane, débit (51 mm) 2"/minute) a donné 2,11 g (8, 11 mmoles, rendement 93 %) de l'acétylène de l'intitulé sous la forme d'un solide bleu pâle (pompage sous vide poussé pendant 8 heures). p.f. 91,5- 94,5 C. CCM: gel de silice, PMA, Rf = 0,56 20 % EtOAc/hexane RMN-1=: (270 MHz, CDCl3) 6 7,77-7,13 (aromatique, 9H) 3,18 (s, 1H) 2,62 (s, 3H) Spectrométrie de masse: CI m/e 260 M IR: (CH2C12 film) 3291, 1604, 1512, 1494, 1383, 1222, 1158, 1150, 1092, 884, 871, 853, 825 cm1 J. Ester méthylique de l'acide (S)-3-[[(1,1-diméthyl- éthyl)diphénylsilylv c:.-:y-4-[[[l1-(4--luorophényl)- 3-méthyl-2-naphtal-nyll thynyl méúthoxyphosphinyl1 butanolaue ,57 g (8,82 mmoles) du se' de dicyclohexy'la i e ce l'Exemple 25 ont été partages entre urn miance 1:1 de EtCAc,'''-.KHSC1 5 (150 ml chacun) - vigcreuseent secoués. Z34 Les couches ont été séparées, et la couche EtOAc a été lavée avec 2 x 100 ml de KHSO4 frais à 5 %. Pour terminer, la pha- se organique a été séchée sur du MgSO4, filtrée, et le sol- - vant a été chassé sous vide. Le résidu obtenu a été mélangé à 2 x 120 ml de benzène pour former un azéotrope, évaporé et pompé sous vide poussé pendant 2 heures pour donner 4,33 g (rendement 109 %) du monoester phosphonate sous la forme d'une huile jaune pâle visqueuse. Cette huile a été agitée sous atmosphère d'argon dans 24,8 ml de CH2C12 sec et trai- tée goutte à goutte en 8 minutes avec 2,56 g (17,64 mmoles, 3,34 ml) de diéthyltriméthylsilylamine distillée. Cette so- lution a été agitée à la température ambiante pendant 2 heures. Puis les substances volatiles ont été éliminées à l'évaporateur rotatif (purge à l'.argon), et le résidu obtenu a été mélangé à 1 x 60 ml de benzène sec pour former un azéotrope, évaporé sous vide et pompé sous vide poussé pendant 45 minutes. Puis le résidu a été agité sous atmosphère d'argon dans 24,8 ml de CH2Cl2 sec. On a ajouté deux gouttes de DMF, et la solution a été refroidie à 0 C. On a ajouté goutte à- goutte en 10 minutes 1,34 g (10,58 mmoles, 0,923 ml) de chlorure d'oxalyle. La solution obtenue a été agitée à 0 C pendant 30 minutes, chauf- fée à la température ambiante et agitée pendant 2 heures. Les substances volatiles ont été éliminées, le résidu a for- mé un azéotrope, et il a été pompé sous vide poussé comme ci-dessus. Enfin, le résidu a été agité sous atmosphère d'argon dans 27,7 ml de THF sec. Cette solution a été re- froidie à -78 C et traitée goutte à goutte en 15 minutes avec une solution à -78 C, dans du THF, de l'anion acétylé- nique formé, et ajoutée comme suit au phosphonochloridate. On a agité sous atmosphère d'argon dans 27,7 ml de THF sec et refroidi à -780C, 1,35 g (5,19 mmoles) de l'acétylè- ne I. Cette solution a été traitée goutte à goutte en 10 mi- nutes avec 2,08 ml (5,19 mmoles)d'une solution de n-BuLi 2,5 M dans l'hexane. La solution verte obtenue a été agitée à -78 C pendant 1,5 heure, chauffée à 0 C pendant 15 minutes et refroidie à -78 C. Cette solution a été maintenue à -78"C tout en étant transvasée par prtions dans un entonnoir d'additiôn, et ajoutée goutte à goutte à la solution -78 C, dans le THF, du phosphonochloridate formé ci-dessus. Apres achèvement de l'addition, le mélange réactionnel a été agité à 78 C pendant 1 heure, puis fixé avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de NH4Cl et chauffé à 0 C. Puis le mélange réactionnel a été dilué avec 40 ml de H20 et 40 ml de Et2O. La couche aqueuse a été extraite avec 4 x 50 ml de Et2O. Les extraits organiques ont été combinés, concentrés, séchés sur du MgSO4, filtrés et le solvant a été chassé sous vide. Le produit a été isolé par chromatographie éclair (colonne de diamètre 75 mm, gel de silice Merck 6" (152 mm), =luant 5:4:1 hexane:EtOAc:toluène, débit (51 mm) 2'/minute) pour donner 1,53 g (2,21 mmoles, rendement 43 %) du phosphi- a-e acétylénique de l'intitulé sous la forme d'une mousse jaune. On a aussi récupéré 0,589 g d'une matière de départ impure. CCM: gel de silice, PMA, Rf=0,26,5:4:1 hexane:EtOAc: toluène R..N-1H: (270 iMHz, CDCl3) ô 7,82-7,09 (aromatique, 19H) - 4,52 (m, 1H) 3,60&3,59 (2 x s, 3H) 3,36&3,31 (2 x d, 3H, J=11,5 Hz) 2, 54&2,49 (2 x s, 3H) 2,87-2,73 (m, 1H) 2,61-2,56 (m, 1H) 2,39-2,22 (m, 1H) 2,12-2,00 (m, 1H) 1,02 (s, 9H) Spectrométrie de masse: CI m/e 693 (M+H) IR: (solution dans CHC13) 3004, 2951, 2932, 2858, 2164, 1735, 1605, 1512, 1494, 1472, 1437, 1427, 1237, 1197, 1182, 1158, 1151, 1138, 1110, 1105, 1093, 1038, 1017, 951, 885, 834 cm- 1 K. Ester méthylique de l'acide (S)-4-[[[1-(4-fluoro- phényl)-3-r:.thyl-2-naphtaléryl] éthynyl]mdthoxy- phosDhiny' -3-hy.r..vbutano-ue 0,60 g (0,866 mmole) de phosphinate acétylénique J a été agité sous atmosphère d'argon dans 10,5 ml de THF sec et traité avec 0,208 g (3,46 mmoles, 0,198 ml) d'acide acétique glacial, ce traitement étant suivi d'une addition goutte à goutte de 2,36 ml (2,60 mmoles) d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium 1,1M dans du THF. Le mélange réaction- * nel a été agité à la température ambiante pendant 24 heures, puis fixé avec 25 ml d'eau glacée et dilué avec EtOAc. La couche aqueuse a été extraite 3 fois avec EtOAc. Les ex- traits organiques ont été combinés, lavés une fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et une fois avec une saumure, séchés sur du MgSO4, filtrés et évaporés sous vide. Le produit a été purifié par chromatographie éclair utili- sant une colonne de diamètre 30 mm; un gel de silice Merck 35:1, un éluant 100 % EtOAc et un débit de (51 mm) 2"/minute pour donner 0,267 g (0,588 mmole, rendement 68 %) du - -hydroxyphosphinate de l'intitulé, sous la forme d'une mousse jaune pâle. CCM: gel de silice, PMA Rf=0,28 100 % EtOAc RMN-lH: (270 MHz, CDC13) 6 7, 81-7,18 (aromatique, 9H) 4,38 (m, 1H) 3,71 (s, 3H) 3,59&3,58 (2 x d, 3H, J=12 Hz) 2,66&2,65 (2 x s, 3H) 2,62-2,52.(m, 2H) 2,19-1,92 (m, 2H) Spectrométrie de masse: CI m/e 455 (M+H) IR: (film) 3380 (large), 3065, 3048, 2993, 2951, 2166, 1738, 1604, 1513, 1495, 1457,1438, 1423, 1401, 1385, 1378, 1334, 1299, 1222, 1179, 1160, 1138, 1095, 1035, 951, 887, 836 cm-1 L. Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[[l-(4-fluoro- phényl)-3-méthyl-2-naphtalenyl]éthynyllhydroxy- phosphinv i-3-hydroxybulanoique 0,265 g (0,5 -- 'mole) du diester K a été agité sous at- mosphère d'arzcn o. ans 6 ml de dioxanne et traité avec 1,75 ml (1,75 mmole) de LiOH iN. Le mélange réactionnel a été chauffé dans un bain d'huile à 70 C pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante. Les solvants ont été chassés à l'évaporateur rotatif, puis pompage sous vide poussé pendant 1 heure. Le solide blanc obtenu a été dissous dans 4 ml d'eau distillée et appliqué sur une colonne de chromatographie sur résine HP-20 (2,5 cm x 17,0 cm, équilibrée avec H20). La colonne a été éluée avec 250 ml de H20, puis avec un mélange 45:55 MeOH:H20. Les fractions ont été recueillies toutes les 1,3. minutes (environ 10 ml). Les fractions contenant le produit ont été évaporées sous vide à 35 C, lyophilisées et pompées sous vide poussé sur P205 pendant 8 heures pour donner 0,237 g (0,541 mmole, rendement 93 %) du sel de dilithium de l'acide phosphinique de l'intitulé, sous la forme d'un-lyo- philisat blanc. CCM: gel de silice, PMA Rf=0,40 7:2:1 n-C3H7OH/NH4OH/H20 RMN-1H: (400 MHz, D20) 7 -,88 (d, 1H, J=8,43 Hz) 7,80 (s, 1H) 7,58-7,29 (aromatique, 7H) 4, 14-4,05 (m, 1H) 2,61 (s, 3H) 2,43 (dd, 1H, J=3,67, J=15,39) 2,21 (dd, 1H, J=9,16, J=15,39) 1,84-1,67 (m, 2H) Spectrométrie de masse: FAB m/e 439 (M+ 2 Li)+ IR: (KBr) 3443-3260 (large), 3066, 2164, 1594, 1512, 1495, 1434, 1222, 1183, 1160, 1071, 834 cm-1 Analyse: Calculé pour C23H18FO5PLi2+0,66 mole H20 Masse moléculaire = 450,14: C, 61,38; H,- 4,33; F, 4,22; P, 6,88 Trouvé: C, 61,38; H, 4,07; F, 4,42; P, 6,80 Exemple 60 Sel de dilithium de l'acide (E)-4- [[2-[l-(4-fluorophényl)-3- méthyl-2-naphtalényl]éthényl]hydrox-:hosphinyll-3-hydroxy- butanoiaue A. Ester diméthvlique de l'cie 2- - 4-uo- (-ur, phényl) -3--méthyl-2-naphtalényl]-2-hydroxyéthyl]- phosphonique On a agité sous argon dans 47 ml de THF sec 3,0 a (24,21 mmoles, 2,62 ml) de méthylphosphonate de diméthyle. Cette solution a été refroidie à -78 C, puis traitée goutte à goutte en 15 minutes avec 9,08 ml (22,70 mmoles)d'une so- lution de n-BuLi 2,5 M dans l'hexane. Ce mélange réaction- nel a été agité à -78 C pendant 1,5 heure, puis la solution laiteuse obtenue a été traitée goutte à goutte en 15 minutes avec une solution de 4,0 g (15,13 mmoles) de l'aldéhyde G de l'Exemple 59 dans 14 ml de THF sec. Ce mélange réactionnel a été agité à -78 C pendant 45 minutes. Pour terminer, le mé- lange réactionnel a été fixé avec 50 mi d'une solution aqueuse saturée de NH4C1, chauffé à la température ambiante, dilué avec 50 ml de H20 et 50 ml de EtOAc. La couche aqueuse a été extraite 4 fois avec EtOAc. Les extraits organiques ont été combinés, séchés sur du MgSO4, filtrés, concentrés, mélangés 2 fois à du toluene pour former un azéotrope, éva- porés sous vide et pompés sous vide poussé pour donner 5,90 g (15,13 mmoles, rendement 100 %) du phosphonate de l'inti- tulé sous la forme d'un solide jaune, qui a été directement utilisé dans la préparation du composé B. CCM: gel de silice, PMA Rf=0,37 50 % acétone/hexane B. Ester diméthylique de l'acide (E)-t2-[!-(4-fluoro- phényl)-3-méthyl-2-naphtalényl]éthényl] phosphoni- cue On a agité sous atmosphère d'argon dans 66,5 ml de to- luène sec 5,5 g (14,16 mmoles) du -hydroxyphosphonate A. Cette solution a été traitée avec 0,673 g (3,54 mmoles) d'acide para-toluènesulfonique monohydraté (TsOH'H2O). Le mélange réactionnel a été chauffé au reflux dans un bain d'huile à 135 C. On a fait passer le condensat dans un soxh- o let contenant un tamis moléculaire de 4A, sec. Au bout de 16 heures au reflux, on a encore ajouté 0,404 g (2,12 mmoles) de TsOH'H2O, et on a chauffé le mélange réactionnel comme ci-dessus pendant encore 8,5 heures. Le mélange réac- tionnel a été refroidi à la température ambiante et dilué avec 100 ml de EtOAc. Puis le mélange a été lavé avec i00 ml d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3. La couche aqueuse a été extraite 4 fois avec EtOAc. Les extraits organiques ont été combinés, séchés sur du MgSO4, filtrés et évaporés sous vide pour donner 4,22 g de vinylphosphonate brut sous la forme d'un solide brun. La couche aqueuse a été acidifiée avec du HCl à 5 %, puis extraite 3 fois avec EtOAc. Les ex- traits organiques ont été combinés, séchés sur du MgSO4, filtrés et évaporés pour donner 1,4 g (3,92 mmoles) du mo- noester vinylphosphonate sous la forme d'un solide brun clair. Ce solide a été agité sous atmosphère d'argon dans 15 ml d'orthoformiate de triméthyle et chauffé au reflux dans un bain d'huile à 120 C pendant 16 heures. Le mélange réac- tionnel a été refroidi à la température ambiante. L'ortho- formiate de triméthyle en excès a été éliminé sous vide, et le résidu a été combiné avec les 4,22 g de vinylphosphonate brut (ci-dessus). Le produit a été purifié par chromatogra- phie éclair (colonne de diamètre 75 mm, gel de silice Merck 6" (152 mm), éluant 100 % de EtOAc, débit (51 mm) 2"/minute) pour donner 3,70 g (9,99 mmoles, rendement 71 %) du vinyl- phosphonate de l'intitulé, sous la forme d'un solide de cou- leur pèche. CCM: gel de silice, PMA Rf=0,48 100 % EtOAc RMN-1H: (270 MHz, CDC13) 6 7, 79 (d, 1H, J=8,4 Hz) 7,72 (s, 1H) 7,56-7,13 (m, 8H) ,54 (dd, 1H, J=17,93 Hz, J=20,6 Hz) 3,57 (d, 6H, J=11 Hz) 2,54 (s, 3H) Spectrométrie de masse: CI m/e 371 (M+H) + IR: (solution dans CHCl3) 3016, 2956, 2857, 1617, 1521, 1500, 1245, 1188, 1162, 1071, 1047, 834 cm-1 C. Ester monométhylique de l'acide (E)-[ 2- [1-(4- fluorophényl)-3-méthyl-2-naphtalenyl êthényllphos- phonique 3,60 a (9,7 8mois) du vinvlpnosphonate ont été agités sous atmospnLre d'argcn dans 23,5 ml de dicxanne et traités avec 23,32 m' (23,32 mmoles) de LiOH iN. Le mélange réac- tionnel a été chauffé dans un bain d'huile à 75 C pendant 1 heure. Puis le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante, et les solvants ont été chassés sous vide. Le résidu obtenu a été dilué avec 15 ml d'eau, refroi- di à 0 C et acidifié à pH1 avec une solution aqueuse de HCI à 5 %. La couche aqueuse a été extraite 4 fois avec EtOAc. Les extraits organiques ont été combinés, séchés sur du MgSO4, filtrés, concentrés, mélangés 2 fois à du benzene pour former un azéotrope, et évaporés sous vide pour donner 3,38 g (9,48 mmoles, rendement 98 %) du monoester phosphona- te de l'intitulé sous la forme d'un solide pêche. CCM: gel de silice, PMA,Rf=0,41 10:1:1 CH2C iC1/Mec; E^C'3CO-2H RMi-iH: (270 MHz, CDC13) 7,76 (d, 1H, J=8,4 Hz) 7,68 (s, 1H) 7,47-7,09 (m, 8H) , 61 (dd, 1H, J=18,47 Hz, J=20,58 Hz) 3,48 (d, 3H, J=10,96 Hz) 2,52 (s, 3H) Spectrométrie de masse: FAB m/e 357 (M+H)+ IR: (solution dans CHC13) 3025, 3008, 2951, 1614, 1605, 1511, 1494, 1235, 1210, 1188, 1158, 1050, 987, 833 cm-1 D. Ester méthylique de l'acide (E)-4-[[2-[1-(4- fluorophényl-3-méthyl-2-naphtalénylléthényl] méthoxyphosphinyl]-3oxobutanoique 3,29 g (9,12 mmoles). dumonoesterphosphonate C ont été agités sous atmosphère d'argon dans 60 ml de CH2Cl2 sec et traités goutte à goutte en 10 minutes avec 2,65 g (18,24 mmoles, 3,45 ml, distillé) de triméthylsilyldiéthyla- mine (TMSDEA). Le mélange réactionnel a été agité à la tem- pérature ambiante pendant 1,5 heure. Les substances volati- les ont été éliminées à l'évaporateur rotatif (purge à l'atmosphère d'argon), et le résidu a été pompé sous vide poussé pendant 40 minutes. Puis le résidu a été agité sous atmrospDhere d'acr.. dans 25 ml de CH2C12 sec. Cette solution a été refroidie à 0 C, traitée avec 2 gouttes de DMF sec, ce traitement étant suivi d'une addition goutte à goutte en 15 minutes de.1,39 g (10,94 mmoles, 0,955 ml) de chlorure d'oxalyle. Le mélange réactionnel a été agité à 0 C pendant 20 minutes, puis chauffé à la température ambiante et agité pendant 1 heure. Les substances volatiles ont été éliminées, et le résidu a été pompé comme ci-dessus. Pour terminer, le résidu a été agité sous atmosphère d'argon dans 25 ml de THF sec, refroidi à -78 C et maintenu à -78 C, pendant que cette solution était transvasée à l'aide d'une canule.dans un en- tonnoir d'addition et ajoutée goutte à goutte pendant 20 mi- nutes à une solution à -78 C, dans le THF, du dianion de l'acétoacétate de méthyle. On a produit ce dianion de la ma- nière suivante: 0,317 g (13,22 mmoles, 0,317 g d'une dis- persion à 80 % dans'une huile minérale) de NaOH a été lavé une fois avec du pentane, séché sous un courant d'argon, puis agité sous atmosphère d'argon dans 20 ml de THF sec. Cette suspension a été refroidie à 0 C et traitée goutte à goutte pendant 10 minutes avec une solution de 1,43 g (12,31 mmoles, 1,33 ml) d'acétoacétate de méthyle dans 10 ml de THF sec. La solution limpide obtenue a été agitée à 0 C pendant minutes, puis a été traitée goutte à goutte pendant 10 minutes avec 4,56 ml (11,40 mmoles) d'une suspension de -n- BuLi 2,5 M dans l'hexane. La solution jaune obtenue a été agitée à 0 C pendant 45 minutes, puis refroidie à -78 C et traitée goutte à goutte avec la solution à -78 C, dans le THF, du phosphonochloridate formé ci-dessus. Apres achève- ment de l'addition, le mélange réactionnel a été agité à -78 C pendant 45 minutes. Puis la réaction a été fixée avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de NH4Cl, chauffée à la température ambiante, diluée avec 50 ml de H29 et 50 ml de EtOAc. La couche aqueuse a été extraite 3 fois avec une so- lution aqueuse de NaHCO3 et une fois avec CH2C12. Les ex- traits organiques ont été combinés, lavés 3 fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et une fois avec une saumure, séchés sur di MgSO4, filtrés et évaporés sous vide pour donner 4,0 g d'une mousse de couleur rouille. Une puri- ficaticn initiale par chrcrazograpnie =ecair - colonne de 242 26 1551 6 diamètre 40 mm, gel de silice Merck 20:1, éluant 100 % de EtOAc, débit (51 mm) 2"/minute) a donné 2,0 g du céto- phosphinate de l'intitulé, un peu impur, sous la forme d'une huile orangée. Une chromatographie ultérieure (colonne de diamètre 30 mm, gel de silice Merck 25:1, éluant 25 % de EtOAc/hexane, débit (51 mm) 2"/minute) a donné 1,95 g (4,29 mmoles, rendement 47 %) du céto- phosphinate de l'intitulé, sous la forme d'une mousse orangée. CCM: gel de silice, PMA Rf=0,29 100 % EtOAc RMIN-1H: (270 MHz, CDCl3) 7, 78-7,13 (aromatique, oléfinique, 10H) ,62 (dd, 1H, J=17,93 Hz, J=25,84 Hz) 3,71 (s, 3H) 3,63 (s, 2H) 3,48 (d, 3H, J=11,6 Hz) 3,14&3,13 (2 x d, 2H, J=18,46 Hz) 2,44 (s, 3H) Spectrométrie de masse: CI m/e 455 (M+H)+ IR: (film) 1749, 1717, 1623, 1614, 1604, 1511, 1328, 1223, 1159, 1031, 834 cm-1 E. Ester méthylique de l'acide (E)-4-[[2-[-(4- fluorophényl)-3-méthyl-2-naphtalnyll]éthényl]- méthoxyphosphinyl]-3-hydroxy-butanoique On a agité sous atmosphere d'argon dans 12 ml de THF sec 1,28 g (2,82 mmoles) du cétophosphinate D. Cette solu- tion a été refroidie à 0 C et traitée avec 0,107 g (2,82 mmoles) de NaBH4, ce traitement étant suivi d'une ad- dition goutte à goutte de 2,45 ml de méthanol séché sur un o tamis moléculaire de 4A. Le mélange réactionnel a été agité à 0WC pendant 1 heure, puis fixé avec 2,5 ml d'acétone. On a ajouté 1,3 g de gel de silice CC-4 (Mallinckrodt), et le mé- lange réactionnel a été agité tout en étant chauffé à la température ambiante. Pour terminer, la suspension a été filtrée à travers un entonnoir fritté, lavé 2 fois avec EtOAc et 2 fois avec CH2Cl2. Le filtrat a été évaporé sous vide pour donner 1,3 g d'une mousse orangée, qui a cristal- lisé aprês addition de EtOAc. Le produit a éte 'rifcé par chromatographie éclair (colonne de diamètre 30 mm, gel de silice Merck 30:1, éluant 3 %. de MeOH/CH2Cl2, débit.(51 mm) 2"/minute). Les fractions contenant le produit ont été combinées, évaporées et mélangées -une fois avec du benzène pour former un azéotrope, pour donner sous la forme d'un so- lide jaune pale 0,653 g (1,43 mmole, rendement 51 %) de l'hydroxyphosphinate de l'intitulé. Ce produit pur a été trituré dans un mélange 7:3 de EtOAc etvd'hexane pour donner 0,516 g de l'hydroxyphosphinate sous la forme d'un solide blanc. p.f. 132-134,5 C. CCM: gel de silice,. PMA Rf=0,38 4 % MeOH/CH2Cl2 RMN-1H: (270 MHz, CDCl3) 6 7,79-7,16 (aromatique, oléfinique, 10H) ,59 (2 x dd, 1E, J=17,94 Hz, J=24,27 Hz) 4,35&4,24 (2 x m, 1H) 3,70 (s, 3H) 3,49&3,47 (2 x d, 3H, J=11 Hz) 2,58-2,53 (m, 2H) 2,54&2,53 (2 x s, 3H) 2,01-1,74 (m, 2H) Spectrométrie de masse: CI m/e 457 (M+H)+ IR: (KBr) 3422-3382, 3062, 3051, 2951, 2926, 2913, 1738, 1613, 1604, 1511, 1494, 1457, 1438, 1399, 1373, 1330, 1311, 1307, 1286, 1220, 1194, 1177, 1160, 1092, 1077, 1035, 883, 833 cm-1 F. Sel de dilithium de l'acide (E)-4-[[2-[1-(4- fluorophényl)-3-méthyl-2-naphtalenyl] thényl]- hydroxyphosphinvl]-3-hydroxy-butanoique 0,50 g (1,1 mmole) du diester E a été agité sous atmo- sphère d'argon dans 10,45 ml de dioxanne, et traité avec 3,3 ml (3,3 mmoles) de LiOH iN. Le mélange réactionnel a été chauffé dans un bain d'huile à 70 C pendant 45 minutes. La suspension blanche obtenue a été dissoute dans environ 100 ml d'un mélange 9:1 de H20/MeOH, et évaporée à l'évapo- rateur rotatif jusqu'à la siccité à 35 C. Le solide blanc a été pompe sous vide poussé pendant 1 heure, puis recissous dans 100 ml d'un malance 9:1 de H20/MeOH et =vaDcre l'éva- 2 6u 1 5e 5 1 porateur rotatif jusqu'à un volume d'environ 8 ml. Cette so- lution trouble a été directement appliquée sur une colonne de chromatographie sur résine HP-20 (17,5 cm x 2,5 cm, équi- libréeaVec H20) et éluée avec 250 ml de H20 puis un mélange 45:55 MeOH/H20. Les fractions ont été recueillies toutes les 1,3 minutes (environ 10 ml). Les fractions contenant le pro- duit ont été combinées, évaporées à l'évaporateur rotatif à C, redissoutes dans H20, lyophilisées pendant 16 heures et pompées sous vide poussé sur P205 pendant 16 heures, pour donner 0,449 g (1,02 mmole, rendement 93 %) du sel de dili- thium de l'intitulé, sous forme d'un lyophilisat blanc. CCM: gel de silice, PMA R.=0,49 7:2:1 (n-CfH7OH/N.04OH/n-,O) RMN- H: (400 MHz, D20) -15 7,73 (d, 1H, J=8,06 Hz) 7,64 (s, 1H) 7,43-7,39 (m, 1H) 7, 25-7,13 (m, 4H) 7,05-6,95 (m, 3H) 5,62 (dd, 1H, J=17,96 Hz, J=21,2 Hz) 2, 43 (s, 3H) 2,38 (dd, 1H, J=4,03 Hz, J=15,39 Hz) 2,22 (dd, 1H, J=9,16 Hz, J=15,39 Hz) 1,59-1,51 (m, 2H) Spectrométrie de masse: FAB m/e 429 (M+H)+, 435 (M+Li)+r 441 (M+2Li)+ IR: (KBr) 3431 (large), 1603, 1593, 1511, 1494, 1423, 1221, 1158, 1050 cm-1 Analyse: Calculé pour C23H20FO5PLi2'0,87 mole H20 masse moléculaire =455,94: C, 60,60; H, 4,80; F, 4,17; P, 6,79 Trouvé: C, 60,60; H, 4,73; F, 4,24; P, 6,82 Exemple 61 Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[1-(4-fluorophényl)-3- méthyl-2-naphtalényl léthyl h7droxyphosphinyl -2-hydroxy- butanoique A. Ester méthyliaue de l'acice (S)--e[!,i-din thyl- éthyl)diphénylsilyl]oxyl-4-[[2-[1-(4-fluoro- phényl)-3-méthvl-2-naphtalényl]éthynyl]méthoxy- phosphinyl]butanolque On a dissous dans 14,3 ml de méthanoL 0,675 g (0,974 mmole) du phosphinate acétylénique J de-l'Exemple 59. On a fait barboter de l'argon dans cette solution pendant minutes, puis on a ajouté 0,270 g de Pd à 10 %/C, et le mélange réactionnel a été secoué sur un hydrogénateur de Parr sous une pression d'hydrogène de 276 kPa (40 Psi) pen- dant 24 heures. Le mélange réactionnel a été filtré sur un tampon de Celite, parfaitement lavé au méthanol, et le fil- trat a été évaporé sous vide pour donner une mousse blanche. Le produit a été purifié par chromatographie éclair (colonne de diamètre 50 mm, gel de silice Merck 4,5" (11,4 mm), éluant 70 % de EtOAc/hexane, débit (51 mm) 2"/minute) pour donner 0,556 g (0,798 mmole, rendement 82 %) du phosphinate saturé de l'intitulé, sous la forme d'une mousse blanche. Une élution de la colonne avec du méthanol a-donné encore 0,101 g (0,145 mmole, 15 %) du produit. CCM: gel de silice, PMA Rf=0,24 60 % EtOAc/hexane RMN-2H: (270 MHz, CDC13) 6 -7,78-7,14 (aromatique, 19H) 4,44 (m, 1H) 3,61 (s, 3H) - 3,35&3,23 (2 x d, 3H, J=10,6 Hz) 2,92-2,83 (m, 1H) 2,63-2,54 (m, 3H) 2,21-1,27 (m, 4H) 2,45&2,42 (2 x s, 3H) 1,00 (s, 9H) Spectrométrie de masse: CI m/e 697 (M+ H).+ IR: (solution dans CHC13) 3028, 3019, 3007, 2997, 2953, 2933, 2859, 1735, -35 1510, 1497, 1472, 1463, 1439, 1428, 1378, 1364, 1314, 1236, 1197-, 1157, 1142, 1112, 1091, 1073, 1065, 1043, 823 cm-1 B. Ester méthvliaue de l'acide (S)-4-[-[i-(4- fluorophényl)-3-réthyl-2-naphtalénvi]éthvL]- méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique 0,540 g (0,775 mmole) du silyléther A a été agité sous atmosphère d'argon dans 9,45 ml de- THF sec, et traité avec 0,186 g (3,10 mmoles, 0,177 ml) d'acide acétique glacial, ce traitement étant suivi de l'addition goutte à goutte de 2,1 ml (2,33 mmoles) d'une solution de fluorure de tétrabu- tylammonium 1,1 M dans du THF. Le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 16 heures. Le mélan- ge réactionnel a été fixé avec 30 ml d'eau glacée et dilué avec EtOAc. La couche aqueuse a -té extraite 3 fois avec EtOAc. Les extraits organiques ont été combinés, lavés une fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3, une fois avec une saumure, séchés sur du MgSO4, filtrés et évaporés sous vide. Une purification initiale par chromatographie éclair (colonne de diamètre 40 mm, gel de silice Merck 6" (152 mm), éluant 4 % de MeOH/CH2C12, débit (51 mm) 2"/minute) a donné 0,40 g d'un solide blanc. Ce solide a été trituré dans 100 % d'hexane, filtré et pompé sous vide pous- sé pendant 8 heures, pour donner 0,317 g (0,691 mmole, ren- dement 89 %) de l'hydroxyphosphinate de l'intitulé, sous la forme d'un solide blanc, p.f. 120-122 C. CCM: gel de silice Rf=0,12 2 % MeOH/CH2C12 RMN-iH: (270 MHz, CDCl3) 6 7, 76 (d, 1H, J=7,9 Hz) 7,69 (s, 1H) 7,42-7,16 (m, 7H) 4,42&4,26 (2 x m, 1H) 3,92&3,84 (2 x d, 1H, J=3,16 Hz) 3,72 (s, 3H) 3,58&3,54 (2 x d, 3H,. J=3, 69 Hz) 2,89-2,.76 (m, 2H) 2,56 (s, 3H) 2,63-2,41 (m, 2H) 1,92-1,61 (m, 4H) Spectrométrie de masse: CI m/e 4 9-(M+H)+ IR: (KBr) 3428 (large), 3287 (large), 3064, 3050, 3017, 2989 2952, 2921, 1737, 1603, 1510, 1497, 1458, 1438, 1234, 1221, 1191, 1175, 1159, 1042, 826 cm-1 C. Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[1-(4- fluorophényl)-3-méthyl-2-naphtalénylléthyll- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique On a agité sous atmosphère d'argon dans 6,9 ml de dioxanne 0,315 g (0,687 mmole) du diester B. La solution a été traitée avec 2,06 ml (2,06 mmoles) de LiOH IN. Le mélan- ge réactionnel a été chauffé dans un bain d'huile à 70 C pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante. Les solvants ont été chassés à l'é- vaporateur rotatif à 35 C, et le solide blanc obtenu a été pompé sous vide poussé pendant 1 heure. Puis les matières solides ont été dissoutes dans environ 8 ml d'eau distillée, i5 et appliquées sur une colonne de chromatographie sur résine HP-20 (16 cm x 2,5 cm, équilibrée avec H20). La colonne a été éluée avec 250 ml de H20, puis un mélange 45:55 NaOH/H20. Les fractions ont été recueillies toutes -les 1,4 minutes (environ 10 ml) . Les fractions contenant le produit (37-47) ont été combinées, évaporées à l'évaporateur rotatif à 35 C, lyophilisées pendant 16 heures, et pompées sous vide poussé sur P205 pendant 8 heures pour donner 0,286 g (0, 647 mmole, rendement 94 %) du sel de dilithium de l'intitulé, sous la forme d'un lyophilisat blanc. CCM: gel de silice, PMA,R==0,42,7:2:1 (n-C3H70H1/NH4OH/H20) RMN-1H: (400 MHz, D20) 6 7,82 (d, 1H, J=8,06 Hz) 7,76 (s, 1H) 7,46-7,42 (m, 1H) 7,30-7, 25 (m, 3H) 7,18-7,13 (m, 3H) 4,06 (m, 1H) 2,72-2,66 (m, 2H) 2,54 (s, 3H) 2,34 (dd, 1H, J=4,4 Hz, J=15,22 Hz) 2,22 (dd, E!H, J=8,43 Hz, J=15,02 Hz) 1,59-1,51 (m, 2H) 1,44-1,39 (m, 2H) Spectrométrie de masse FAB m/e 443 (M+ H)+ IR: (KBr) 3451-3426 (large), 3151, 3124, 1620, 1593, 1509, 1439, 1422, 1403, 1218, 1159, 1050 cm-1 Analyse: Calculé pour C25H22FO5PLi2'0,60 mole H20 Masse moléculaire = 453,09: C, 60,96; H, 5,16; F, 4,19; P, 6,83 Trouvé: C, 60,96; H, 5,29; F, 4,12; P, 6,82 Exemple 62 Sel de dilithium de l'acide 4-[[3-[4'-fluoro-3,3',5-tri- méthyl]l,l'-biphényl -2-yllpropyl hydroxyphosphinyl]-3- hydroxybutanoique A. Ester éthylique de l'acide 3-[4'-fluoro-3,3'5- triméthyl[1,1'-biphényl I-2-yl]-2-propénoique 0,119 g (4,96 mmoles, 0,149 g d'une dispersion à 80 % dans une huile minérale) d'hydrure de sodium a été lavé une fois à l'hexane sous atmosphère d'argon, et séché sous un courant d'argon. Puis le NaH a été agité sous atmosphère d'argon dans 9,1 ml de THF sec. Cette suspension a été re- froidie à 0 C et traitée goutte à.goutte en 5 minutes avec une solution de 1,11 g (4,96 mmoles, 0,983 ml) de phospho- noacétate de triéthyle dans 2,2 ml de THF sec. La solution limpide obtenue a été agitée à 0 C pendant 15 minutes, puis chauffée à la température ambiante et agitée pendant 30 minutes. Enfin; on a ajouté goutte à goutte en 8 minutes une solution de 1,0 g (4,13 mmoles) de l'aldéhyde C de l'Exemple 1 dans 2,5 ml de THF sec. Le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange a été fixé avec H20, et la couche aqueuse a été extraite 2 fois *avec EtOAc et 2 fois avec Et2O. Les extraits organiques ont été combinés, lavés une fois avec une saumure, séchés sur du MgSO4, filtrés et évaporés sous vide. Le produit a été puri- fié par chromatographie éclair (colonne de diamètre 50 mm, gel de.silice Merck 6" (152 mm), éluant 6 % de EtOAc/hexane, débit (51 mm) 2"/minute) pour donner 1,19 g (3,79 mmoles, rendement 92 %) de l'ester vinylique de l'intitulé sous la forme d'une mousse jaune pâle. CCM4: gel de silice, PMA Rf=0,22 4 % EtOAc/hexane RMN-1H (270 MHz, CDC13) 6 7,64 (d, 1H, J=16,35 Hz) 7,09-6,93 (m, 5H) 5,81 (d, 1H, J=16,35 Hz) 4, 17 (q, 2H, J=7,12 Hz) 2,42 (s, 3H) 2,33 (s, 3H) 2,28 (s, 3H) 1,25 (t, 3H, J=7,12 Hz) Spectrométrie de masse: CI m/e 313 (M+H)+ B. Ester éthy.lique de l'acide 4'-fluoro-3,3',5-tri- méthyL [-,1 '-biDhény1l]-2-butanolcue On a dissous dans 36 ml de EtOH absolu 1,15 g (3,68 mmoles) de l'ester vinylique A. On a fait barboter de l'argon dans la solution pendant 10 minutes. On a ajouté 230 mg de Pd à 10 %/C, et on a fait barboter de l'hydrogène gazeux dans la solution pendant 10 minutes. Le mélange réac- tionnel a été agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été dilué avec EtOH, et filtré sur un tampon de Celite de 1/2" (12,7 mm) dans un en- tonnoir fritté de 60 mmm. La Celite a été lavée à l'EtOH. Le filtrat a été évaporé sous vide pour donner 1,12 g (3,56 mmoles, rendement 97 %) de l'ester saturé de l'intitulé, sous la forme d'un solide-blanc. CCM: gel de silice, PMA Rf=0,29 5 % EtOAc/hexane RM.i-1H (270 MHz, CDC13) 6 7,09-6,97 (m, 4H) 6,84 (s, 1H) 4,06 (q, 2H, J=7,12 Hz) 2,90-2,84 (m, 2H) 2,37 (s, 3H)- 2,30 (2 x s, 6H) 2,32-2,27 (m, 2H) 1,20 (t, 3H, J=7,12 Hz) Spectrométrie de masse: CI mr/e 315 ('++H)+ C. 4'-Fluoro-3-,3',5-tri m::l,'-:- propanoil On a agité scus atmosphère d'argon dans 3,5 ml de- Et20 sec 0, 133 g (3,5 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium. Cette suspension a été refroidie à 00C et trai- tée goutte à goutte pendant 8 minutes avec une solution de 1 g (3,5 mmoiLes) de l'ester B dans 3,5 ml de Et2O sec. Le mélange réactionnel a été agité à 0 C pendant 15 minutes, puis chauffé à la température ambiante et agité pendant minutes. Le mélange a été de nouveau refroidi à 0 C et traité goutte à goutte avec 0,133 ml de H20, puis 0,133 ml de NaOH à 15 % et enfin 0,399 ml de H20. La suspension a été chauffée à la température ambiante pendant 30 minutes. Le solide pulvérulent blanc obtenu a été filtré et lavé avec du Et2O sec. Le filtrat a été concentré, mélangé une fois à du benzène pour former un azéotrope, et rectifié-sous vide pour donner 0,950 g de l'alcool, qui a été purifié par chromato- graphie éclair (diamètre de colonne 50 mm, gel de silice Merck 6" (152 mm) , éluant 35 % de EtOAc/hexane, débit (51 mm) 2"/minute) pcur donner 0,906 g (3,33 moles, rende- ment 95 %) de l'alcool de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore. CCM: gel de silice PMA Rf=0,18 20 % EtOAc/hexane FYN-!H (270 MHz, CDCl3) 6 7,08-6,93 (m, 4H) 6,82 (s, 1H) 3,45-3,40 (m, 2H) 2,60-2,54-(m, 2H) 2,34 (s, 3H) 2,28 (2 x s, 6H) 1,63-1,52 (m, 2H) - 3.0 Spectrométrié de masse: CI m/e 273 (M+H)+ D. 2-(3-Bromopropyl)-4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[1,1'- biphényle] Une solution de 2,65 g (10,1 mmoles) de.triphénylphos- phine dans 27,5 ml de THF a été refroidie à 0*C et traitée goutte à goutte avec une solution de 3,55 g (10,71 mmo-les) de tétrabromure de carbone -dans 5,5 -ml de THF sec. La sus- pensio jaune'blanz obtenue a été agitée à 00C pendant 2 heures. Le cc..:e:oe a re traité goutte à goutte avec une 251 2615516 soiut-on de,1 g 4,04 mmoles) de l'alcool C dans 8,2 mi de THF sec. Le mélange réactionnel a été agité à 0 C pendant 1 heure, puis chauffé à la température ambiante et agité pendant 16 heures. Le mélange réactionnel a été dilué avec Et2O, filtré à travers un entonnoir fritté, et le préciDité a été lavé avec Et2O. Le filtrat a été lavé une fois avec une saumure, séché sur du MgSO4, filtré et évaporé sous vide. Le produit a été purifié par chromatographie éclair (diamètre 50 mm, gel de silice Merck 6" (152 mm), éluant 2 % EtOAc/hexane, débit (51 mm) 2"/minute) pour donner 1,35 g (4,05 mmoles, rendement 100 %) du bromure de l'intitulé, sous la forme d'une huile jaune pâle. CCM: gel de silice, PMA R==0,22 100 % hexane RMN- (270 MHz, CDC131) 6 7, 07-6,99 (m, 4H) 6,82 (s, 1H) 3,22 (m, 2H) 2,69-2,63 (m, 2H) 2,36 (s, 3H) 2,30 (s, 3H) 2,28 (s, 3H) 1,90-1,80 (m, 2H) Spectrométrie de masse: CI m/e 235 (M+H)+ E. Ester diméthvlicue de l'acide [3-['-fluoro-3,3', 5-triméthvl[i,1'-biphén-vl]-2-yl]propyl phosphoni- qaue Or. a aité scus atmosnhère d'argon dans 38,8 ml de phosphite de triméthyle 1,3 g (3,88 mmoles) du bromure D. Le mélange réactionneI a été chauffé au reflux dans un bain d'huile à 135 C pendant 36 heures. Le (CH30)3P en excès a été éliminé, par distillation à court trajet, et le résidu a été pompé sous vide poussé à 100 C pendant 1 heure. L'huile jaune obtenue a été soumise à une purification par chromato- graphie éclair (colonne de diamètre 50 mm, gel de silice Merck 6" (152 mm) , éluant 85 % de EtOAc/hexane, débit (51 mm) 2"/minute) pour donner 1,13 g (3,10 mmoles, rendement 80 %1 du phosphonate de diméthyle de l'intitulé, sous la for1e d'une huile incolore. * CCM: gel de silice, PMA, Rf=0,28 100 % EtCAc RMYN-1H (270 MHz, CDC13) 7, 08-6,97 (m, 4H) 6,81 (s, 1H) 3,65 (d, 6H, J=11 Hz) 2,63-2,56 (m, 2H) 2,34 (s, 3H) 2,30 (2 x s, 3H) 2,28 (s, 3H) 1,68-1,50 (m, 4H) Spectrométrie de masse: CI m/e 365 (M-HV) F. Ester monométhylique de l'acide [3-[4'-fluoro-3,3'-5- triméthl{,!'-biphnyl]-2-y']rvpyl]hcsrhoniaue On a agité sous atmosphère d'araon dans 8,23 ml de dicxann.e 1,25 g (3,43 mmcles) du phosphonate E. Cette solu- tion a été traitée avec 5,15 ml (5,15 mmoles) de LiOH iN et chauffée dans un bain d'huile à 950C. Au bout d'i heure, on a ajouté encore 3,43 mmoles de LiOH, et on a de nouveau chauffé le mélange réactionnel à 95 C pendant 3,5 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante. Les solvants ont éliminés sous vide. Le résidu so- lide blanc a été dilué avec 25 ml de H20, la suspension a été refroidie à 0 C et acidifiée à pH1 avec une solution aqueuse de HCl à 5 %. La couche aqueuse a été extraite 4 fois avec EtOAc. Les extraits organiques ont été combinés, séchés sur du MgSO4, filtrés, et le filtrat a éet concentré. Le résidu a été mélangé 2 fois à du benzène pour former un azéotrope, et l'huile visqueuse obtenue a été pompée sous vide poussé pendant 4 heures pour donner 1,18 g (3,37 mmoles, rendement 98 %) de l'ester monométhylique d'a- cide phosphonique sous la forme d'une huile jaune. CCM: gel de silice, PMA, Rf=0,46 10:1:1 CH2C 12/MeOH/CH3CC2H RMN-H.- (270 MHz, CDC13) 6 7,06-6,95 (m, 4H) 6,81 (s, 1H) 3,56 (d, 3H, J=11 Hz) 2,62-2, 53 (m, 2H) 2,32 (s, 3H) 2,27 (2 x s, 6H) 1,69-1,48 (m, 4H) Spectrométrie de masse: FAB m/e 351 (M+H)+ G. Ester méthvliaue de l'acide 4- [- 4'fluorc-3,3', -trimét-yl[,1 '-bipDhényl]-2-yllpropyl],éthcxy- phosphinyl]3-oxobutanoilue On a agité sous atmosphère d'argon dans 12,9 ml de CH2C12 sec 1,13 g (3,22 mmoles) du monoester phosphonate F. Cette solution a été traitée goutte à goutte en 8 minutes avec 0,918 g (6,44 mmoles, 1,20 ml fraîchement distillé) de TMSDEA. Cette solution a été agitée à la température ambian- te pendant 1,5 heure. Les substances volatiles ont été éli- minées sous vide (purge dans l'atmosphère d'argon). Le rési- du a été mélangé une fois à 70 ml de benzène sec pour former un azéotrope, et évaporé sous vide (purge dans l'atmosphère d'argon). Pour terminer, le résidu a été pompé sous vide poussé pendant 50 minutes. Puis le résidu a été agité sous atmosphère d'argon dans 12,9 ml de CH2C12 sec. On a ajouté deux gouttes de DMF sec, et la solution a été refroidie à 0 C et traitée goutte à goutte pendant 8 minutes avec 0,470 g (3,70 mmoles, 0, 323 ml) de chlorure d'oxalyle. Ce mé!ange réactionnel a été agité à 0 C pendant 20 minutes, puis chauffé à la température ambiante et agité pendant 1 heure 3/4. Les substances volatiles ont été éliminées, le résidu a formé un azéotrope et il a été pompé sous vide poussé comme ci- dessus. L'huile, de couleur rouille, a été ensuite acitée sous atmosphère d'argon dans 9,0 ml de THF sec. Cette solu- tion a été refroidie à -781C et maintenue à -78 C, tout en étant ajoutée goutte à goutte en 20 minutes à une solution à -78 C, dans du THF, du dianion de l'acétoacétate de méthyle, obtenu de la manière suivante: 0, 116 g (4,85 mmoles, 0,145 g d'une dispersion à 80 % dans une huile minérale) d'hydrure de sodium a été lavé une fois avec de l'hexane, et séché sous un courant d'argon. Les matières so- lides ont été ensuite agitées sous atmosphère d'argon dans 7,1 ml de THF sec, et cette suspension a eté rets ze_ 00C. On a ajouté goutte à goutte en 8 minutes une s::X.tin 26 15516 de 0,506 g (4,36 mmoles, 0,471 ml) d'acétoacétate de méthvle dans 3,6 ml de THF sec, et la solution limpide obtenue a été agitée à 0 C pendant 25 minutes. Puis le mélange réactionnel a été traité goutte à goutte pendant 10 minutes avec 1,62 ml (4,04 mmoles) d'une solution de n-BuLi 2,5 M dans de l'hexane, Aldrich. La solution jaune obtenue a été agitée à 0 C pendant 35 minutes, puis refroidie à -78 C et traitée goutte à goutte pendant 20 minutes avec la solution à -78 C, dans le THF, du phosphonochloridate formé ci-dessus. Le mé- lange réactionnel a été agité à- -780C pendant 1 heure, puis fixé avec 45 ml d'une solution aqueuse saturée de NH4Cl, et chauffé à la température ambiante. Le mélange a été dilué avec 45 ml de H20 et du EtOAc. La couche aqueuse a été ex- traite 4 fois avec EtOAc. Les extraits organiques ont été combinés, lavés une fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et une fois avec une saumure, séchés sur du MgSO4, filtrés et évaporés sous vide pour donner 2, 0 g d'une huile de couleur rouille. Le produit a été isolé par chromatogra- phie éclair (colonne de diamètre 40 mm, gel de silice Merck 35:1, éluant de 100% EtOAC à 5 % MeOH/CH2C12, débit (51 mm) 2"/minute) pour donner 0, 220 g (0,491 mmole, rendement %) du 0-cétophosphinate de l'intitulé, sous la forme d'u- ne huile de couleur rouille. CCM: gel de silice, PMA Rf=0,19 100 % EtOAc RMN-1H (270 MHz, CDC13) 7,086,9.8 (m, 4H) 6,81 (s, 1H) 3,73 (s, 3H) 3,65 (d, 3H, J=1l Hz) 3,64 (s, 2H) 3,10 (dd, 2H,J=5,27 Hz, J=17,41 Hz) 2,67-2,57 (m, 2H) 2,35 (s, 3H) 2, 30&2,28 (2 x s, 3H) 2,29 (s, 3H) 1,72-1,56 (m, 4H) Spectrometrie de masse: CI m/e 449 (M-H?' H. Ester metnvliue de 'ci. - -lI- -:-;rD-3,3, 2615 5 1 6 -triméthyl [1,1'-biphényl] 1-2-y!]propyl Imrthioxy- phosphinyli]-3hydroxybutanolue On a agité sous atmosphère d'argon dans 1,9 ml de THF sec 0,10 g (0,223 mmole) du 0-cétophosphinate G. Cette solu- tion a été refroidie à 0 C, puis traitée avec 0,008 g (0,223 mmole) de NaBH4, ce traitement étant suivi de l'addi- tion goutte à goutte de 0,194 ml de MeOH séché sur un tamis o moléculaire de 4A. Le mélange réactionnela été agité à 0 C pendant 1 heure, puis fixé avec 0,194 ml d'acétone, puis 0,10 g de gel de silice CC-4 (Mallinckrodt). La suspension a été agitée tout en étant chauffée à la température ambiante, puis filtrée à travers un entonnoir fritté. La silice a été lavée avec EtOAc. Le filtrat a été évaporé sous vide pour donner 0,108 g d'une huile dorée. On a isolé deux produits de réaction par chromatographie éclair (colonne de diamètre mm, gel de silice Merck 35:1, éluant 4 % de MeOH/CH2Cl2, débit (51 mm) 2"/minute). On a obtenu le B-hydroxyphosphinate souhaité, de l'intitulé, avec- un rende- ment de 58 %.(0,058 g, 0,129 mmole) sous la forme d'une hui- le jaune pâle. On a obtenu aussi 0,019 g (0,043 mmole, ren- dement 20 %) du 1,3-butanediol-phosphinate. CCM: gel de silice PMA Rf = 0,19 3,5 % MeOH/CH2Cl2 RMN-1H (270 MHz, CDCl3) 4 7,08-6,98 (m, 4H) 6,82 (s, 1H) 4,44&4,32 (2 x m, 1H) 3,63&3,62 (2 x d, 3H, J=10,55 Hz) 3,70 (s, 3H) 2,65-2,50 (m, 4H) 2,35 (s, 3H) 2,30 (2 x s, 3H) 2,29 (s, 3H) 1,89-1,76 (m, 2H) 1,71-1,59 (m, 4H) Spectrométrie de masse: CI m/e 451, (M+H)+ I. Sel de dilithium de l'acide 4-[[3-[4'-fluoro3,3', -triméthyl[1,1'-biphényll -2-yll propylihydroxy- phosphinvl -3hvdroxybutanoicue' 0,055 g (0,122 mmole) du diester H a été agité sous at- mosphère d'argon dans 2 ml de dioxanne et traité avec 0,366 ml (0,366 mmole) de LiCOH 1N. Le mélange réactionnel a été chauffé dans un bain d'huile à 80 C pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel a été. refroidi à la température ambiante, et les solvants ont été évaporés à l'évaporateur rotatif. Le solide jaune obtenu a été pompé sous vide poussé pendant 2 heures, pour donner le sel de dilithium de l'intitulé, sous la forme d'un solide jaune. CCM: gel de silice, PMA Rf=0,29 8:1:1 CH2C1 2/MeOH/CH3CO2H RMN-1H (270 MHz, D20) 7,08-7,05 (m, 4H) 6,80 (s, 1H) 4,13 (m, 1H) 2,54-2,47 (m, 2H) 2, 38-2,28 (m, 2H) 2,30 (s, 3H- 2,22 (s, 3H) 2,20 (s, 3H) 1,59-1,50 (m, 2H) 1,42-1,29 (m, 4H) Exemple 63 Sel de dilithiumn de l'acide [1S-[l -4-[[2-[8-(2,2-diméthyl-l-oxobutoxy)décahydro-2-méthyl-1- naphtalénvl]éthyvl]hydroxyphosphinyll-3-hydroxybutanoique A. [1S-(l éthyl)diméthylsilyl]oxy]-1,2,4a,5,6,7,8,8a- octahydro-2-méthyl-1-naphtalèneméthanol On a ajouté à 5 ml de Et2O sec à 0 C (bain de glace) 132 mg (1 équivalent molaire) d'hydrure de lithium et d'aluminium, puis on a ajouté goutte à goutte 1,175 g (3,47 mmoles) de l'ester méthylique de l'acide[lS(l de l'intitulé sous la forme d'une huile limpide, qui a cris- tallisé au repos, pf. 79-81 C. CCM (9:1) hexane-EtOAc, Rf=0,21 Analyse: calculé pour C18H3402Si: C, 69,61; H, 11,04 - Trouvé: C, 69,64; H, 11,04 RMN-1H (CDC13) o 0,00 (s, 6H) 0,82 (s, 9H) 0,83 (d, 3H) 0,94-1,05 (m, 2H) 1,18 (s, 1H) 1, 2-1,42 (m, 2H) 1,67 (m, 3H) 1,89 (m, 1H) 2,25&2,37 (2H, 2 multiplets) 3, 42 (bt, 1H) 3,80 (dd, 1H) 3,93 (bs, 1H) ,29 (d, 1H) ,48 (dq, 1H) ppm- B. [lS-(l éthyl)diméthylsilyl]oxy]-1,2,4a,5,6,7,8,8a- octahydro-2-méthivl-1-naphtalànecarboxaldéhyde Une solution de 895 mg (2, 11 mmoles) de periodinane de Dess-Martin dans 6 ml de CH2C12 a été traitée avec 200 1 de tert-C4H9OH sec, et la suspension blanche a été agitée sous atmosphère d'argon a la température ambiante pendant 15 minutes. On a ajouté goutte à goutte en 5 minutes une solu- tion de 596 mg (1,92 mmole) de l'alcool dans 6 ml de CH2C12 sec, et le mélance a été agité sous atmosphère d'argon à la 615516 température ambiante pendant 20 minutes. Le mélange a été ajouté à une solution de 2,12 g de thiosulfate de sodium dans 12 ml de NaHCO3 1,0 N, et le mélange obtenu a été agité jusqu'à dissolution de l'ensemble des solides. La phase or- ganique a été lavée avec du NaHCO3 saturé, de l'eau et une saumure, puis séchée sur du Na2SO4 anhydre et évaporée sous vide pour donner 1,005 g d'une huile incolore. Le produit brut a été combiné au produit d'un essai moins important (total 1,306 g), puis purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec un mélange 98:2 d'hexane et d'EtOAc. Les fractions contenant le produit ont été évApo- rées sous vide pour donner 667 mg (75,7 %) de l'aldéhyde de l'intitulé sous la forme d'une huile incolore. CCM (7:3) hexane-Et2O, Rf=0,70 PMA RMN-lH (CDCl3: 0,07 (s, 3H) 0,00 (s, 3H) 0,85 (s, 9H) 0,89 (d, 3H) 0,93-1,10 (m, 2H) 1,38-1,52 (m, 2H) 1,58-1, 78 (m, 4H) 2,31 (m, 1H) 2,66 (m, 1H) 2,78 (m, 1H) 4,30 (s, 1H) ,40 (d, 1H) ,50 (m, 1H) 9,74 (d, 1H) C. [1S-(l éthényl)-8-[[(1,1-diméthyléthyl)-diméthylsilyl]- oxy]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-2-méthyl- naphtalène Une solution à -15 C (bain de glace et de sel) de 667 mg (2,16 mmole) de l'aldéhyde B et de 1,7 g (6,48 mmoles) de triphénylphosphine dans 10 ml de CH2Cl2 a été traitée goutte à goutte pendant 5 minutes avec 5 ml d'une solution, dans du CH2Cl2, de 1,7 g (6,48 mmoles) de tétrabromure de carbone, et le mélange brun rougeâtre foncé a été agité sous atmosphère d'argon à -15 C pendant 30 minutes, à 0 C pendant 2 heures et-enfin jusqu'au lendemain à la température ambiante. Le mélange a été refroidi de nou- veau à 0 C, traité avec encore 567 mg (216 mmoles) de triphénylphosphine, puis 358 mg (1,08 mmole) de CBr4, et agité pendant 4 heures à la température ambiante. Le mélange a été fixé avec 10 ml de NaHCO3 saturé, dilué avec CH2C12, la phase organique a été filtrée à travers un verre fritte, lavée avec du NaHCO3 saturé et une saumure, séchée sur du Na2SO4 anhydre et évaporée sous vide pour donner 3,578 g d'un solide brun. Le produit brut a été purifié par chroma- tographie éclair sur gel de silice, en éluant avec des hexa- nes purs. Les fractions contenant le produit ont été évapo- rées pour donner 677 mg (67,3 %) du dibromure de vinyle pur de l'intitulé sous la forme d'une huile incolore. CCM (9:11 hexane-acétone, Rf=0,73 UV+PMA). RM-1iH (CDC13) 6 0,08&0,10 (2 singulets, 6H) 0,85 (d, 3H) 0,90 (s, 9H) 0, 98 (m, 2H) 1,25-2,52 (m, 5H) 1,74 (m, 1H) 1,82 (m, 1H) 2,39 (m, 1H) 2,56 (m, 1H) 2,66 (m, 1H) 3,95 (s, 1H) 5,48 (d, 1H) ,52 (m, 1H) 6,37 (d, 1H) ppm D.- [lS-(l éthyl)diméthylsilyl]oxy]-1-éthynyl-1,2,4a,5,6,7,- 8,8a-octahydro-2-méthylnaphtalène Une solution à -78 C (neige carbonique/acétone)- de 495 mg (1,07 mmole) du dibromure de vinyle C dans 6 ml de THF sec a été traitée goutte à goutte pendant 5 minutes avec 2 6 1 5, 1 6 1,34 ml (2,14 mmoles) d'une solution de n-BuLi 1,6 M dans des hexanes, et le mélange incolore limpide a été agité pen- dant 30 minutes sous atmosphère d'argon à -78:C. Le mélange a été fixé à 78 C par addition de 5 ml de NH4Cl saturé, on l'a laissé revenir à la température ambiante, puis dilué avec EtOAc, la phase organique a été lavée avec une saumure, séchée sur du Na2SO4 anhydre et évaporée sous vide pour don- ner 291 mg (89,6 %) de l'acétylène brut de l'intitulé sous la forme d'une huile incolore. CCM hexanes Rf=0,43, UV + PMA RMN-1H (CDCl3) 6 0,08&0,12 (2 singulets, 6H) 0,90 (s, 9H) 0,99 (m, 1H) 1,09 (d, 3H) 1,19 (mi, 1H) 1,46 (m, 2H) 1,74 (m, 3H) 2,12 (d, 1H) 2,30 (m, 1H) 2,41 (m, 1H) 2,71 (m, 1H) 4,37 (m, 1H) 2 6u 1 5 1 6 ,38 (d, 1H) ,55 (m, 1H) ppm E. Ester méthylique de l'acide (S)-4-(chlorométhoxv- phosphinyl)-3-[[(1,l1'-diméthyléthyl)diphénvlsilvl loxvl- butanoique On a préparé par le mode opératoire suivant un phospho- nochloridate à partir du sel de dicyclohexylamine B de l'exemple 25. L'acide libre a été régénéré par partage du sel de dicyclohexylamine (1,3 g, 2,05 mmoles) entre EtOAc et KHSO4 à 5 %, la couche organique a été lavée quatre fois avec KHSO4 à 5 % et une saumure, puis séchée sur du Na2SO4 anhydre et évaporée sous vide pour donner l'acide libre sous la forme d'une huile visqueuse limpide. L'ester monométhylique d'acide phosphonique (2,05 mmoles) a été repris dans 5 ml de CH2C12 sec, traité avec 515 Pl (4,1 mmoles) de N,Ndiméthyltriméthylsilylamine distillée, et la solution incolore limpide a été agitée à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendarn' 1 h. Le réactif et le solvant en excès ont été éliminés sous vide, et l'huile résiduelle a été mélangée à deux fois 10 ml de benzène. Environ 2,05 mmoles de l'ester silylique brut dans ml de CH2C12 et une goutte de DMF sec-ont été refroidies à 0VC dans un bain de glace et traitées goutte à goutte avec 195 pl (2,26 mmoles) de chlorure d'oxalyle distillé, et le mélange jaune a été agité sous atmosphère d'argon à 0-OC pendant 15 min. et à la température ambiante pendant min. Le mélange a été évaporé sous vide, mélangé à deux fois 10 ml de benzène sec, pour donner le phosphonochloridate brut de l'intitulé sous la forme d'une huile visqueuse. F. Ester méthylique de l'acide [lS[l - 5,6,7,8a-octahydro-2-méthyl-l-naphtalénylléthynyllméthoxy- - phosphinyl]-3-[[(1,1-diméthyléthyl)diphénylsilylloxyl butanoique Une solution à -78 C de 356 mg (1,17 mmole) de l'acézy- lène D dans 5 ml de THF sec a été traitée goutte à goutte avec 730 1 (1, 17 mmole) d'une solution de n-BuLi pl,6M dans des hexanes, et le mélange limpide a été agité sous atmosphère d'argon à -78 C pendant 30 min. L'anion acétylé- nique a été ensuite transvasé à l'aide d'une canule, goutte à goutte en 15 min., dans une solution à -78 C du phosphono- chloridate dans 6 ml de THF sec. Le mélange jaune a été agité pendant 30 min. à -78 C, puis la réaction a été fixée par addition goutte à goutte de 5 ml de NH4C1 saturé, et on a laissé la masse réactionnelle revenir à la tempé- rature ambiante. Le mélange a été partagé entre EtOAc et H20, la phase organique a été lavée avec une saumure, séchée sur du Na2SO4 anhydre et évaporée sous vide pour donner 1,282 g d'une huile jaune pâle. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange 7:3 d'hexane et de EtOAc. Les fractions contenant le produit ont été évaporées pour donner 624 mg (72,4 %) du phosphinate acétylénique de l'intitulé, sous la forme d'un verre incolore. CCM (7:3) hexane-acétone, Rf = 0,49, UV + PMA. G. Ester méthylique de l'acide [lS-[l décahydro-2-méthyl-l-naphtalénvlléthylIméthoxyphosphinyl]-3- [[(1,1-diméthyléthyl)diphénylsilylloxy]butano;que Une solution de 498 mg du phosphinate acétylénique F dans 6 ml de CH30H a été traitée avec 200 mg de Pt à 10 %/C, et la suspension noire a été agitée sur un appareil de Parr sous une pression d'hydrogène de 276 kPa (40 psi) pendant 48 h. Le catalyseur a été éliminé par filtration sur Celite,. le mélange réactionnel a été additionné de catalyseur neuf (150 mg) et secoué sur l'appareil de Parr sous une pression d'hydrogène de 276 kPa (40 psi) pendant encore 24 h. Le catalyseur a été. éliminé par filtration sur Celite, et le filtrat a été évaporé sous vide pour donner 440 mg d'un verre clair. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange 8:2 d'hexane et de EtOAc. Les fractions contenant le produit ont été évaporées sous vide pour donner 334 mg (66,5 %) du composé de l'intitulé sous la forme d'un verre transparent. CCM (7:3) EtOAc-hexane, Rf 3 diastéréoisomères, une. tache = 0,42, Rf, 4ème diastéréoisomères, une tache = 0,49, UV + PMA. H. Ester méthylique de l'acide [lS-[ 8 lényl)éthyllméthoxyphosphinyll-3-[[(1,1-diméthyléthyl)- diphénylsilylloxvyIbutanoique Une solution de 248 mg (0,334 mmole) du composé G dans 4 ml de CH3CN a été traitée avec 36 pl (1 mmole) de HF à 48 % dans H20, et le mélange a été agité pendant 6,5 h sous atmosphère d'argon à la température ambiante. Le mélange a été partagé entre EtOAc et NaHCO3 saturé, la phase organique a été lavée avec une saumure, séchée sur du Na2SO4 anhydre et évaporée sous vide pour donner 227 mg d'un verre incolore. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange 4:1 d'hexane et de EtOAc, puis du EtOAc pur. Les fractions contenant le produit ont été évaporées sous vide pour donner 159 mg (75,8 %) du monoalcool pur de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore. CCM (7:3) acétone-hexane, Rf = 0,5 (UV (faible) + PMA). I. Ester méthylique de l'acide [lS-[l 8 [8-(2,2-diméthyl-l-oxobutoxy)-décahydro-2-méthyl-l-naphta- lénvlléthyl]méthoxyphosphinyllbutanolque Une solution de 147 mg (0,234 mmole) de l'alcool H dans 1,5 ml de pyridine sèche a été traitée avec 160 ul (1,17 mmole, 5 éq.) de chlorure de 2,2-diméthylbutyryle, puis par 3 mg (0,1 éq.) de 4-diméthylaminopyridine, et le mélange jaune-pâle a été chauffé à 100 C sous atmosphère d'argon pendant 4 h. Le mélange a été refroidi, partagé entre HC1 1,0 N et EtOAc, la phase organique a été lavée à deux reprises avec du HC1 1,ON et une saumure, séchée sur du Na2SO4 anhydre et évaporée pour donner 255 mg d'une huile brun-jaune pâle. Le produit brut a été purifié par chromatographie- éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange 55:45.d'hexane et de EtOAc. Les fractions conte- 264 2615516 nant le produit ont été évaporées sous vide pour donner 112 mg (65,9 %) de l'ester diméthylbutyrylique de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore. CCM hexane-acétone, Rf = 0,62, UV + PMA. J. Ester méthylique de l'acide [lS-[l 8 méthyl-l-naphtalényl]éthyliméthoxyphosphinyl]-3-hydroxy- butanoique Une solution de 130 mg (0,179 mmole) de l'ester silylique I dans 2 ml de THF a été traitée successivement avec 41 pil (0,716 mmole) d'acide acétique glacial (HOAc) et 490 pl (0,537 mmole) d'une solution de (n-C4H9)4NF l,lM dans du THF, et le mélange a été agité jusqu'au lende- main sous atmosphère d'argon. Le mélange a été partagé entre EtOAc et KHSO4 à 5 %, la phase organique a été lavée avec de l'eau et une saumure, séchée sur du Na2SO4 anhydre et évaporée sous vide pour donner 115 mg d'une huile inco- lore. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange 1:1 d'hexane et d'acétone. Les fractions contenant le produit ont été évaporées sous vide pour donner 72 mg (82,4 %) de l'alcool de l'intitulé, sous la forme d'une huile inco- lore. CCM (1:1) hexane-acétone, Rf = 0,20, UV + PMA. K. Sel de dilithium de l'acide [lS-[l 8 méthyl-l-naphtaléryl]éthyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxy- butanoique Une solution de 72 mg (0,147 mmole) de l'alcool J dans 1,5 ml de dioxanne a été traitée avec 0,52 ml de LiOH 1,0N, et le mélange a été chauffé à 55 C (bain d'huile) sous atmosphère d'argon pendant 1,5 h. Le mélange a été refroidi, dilué à l'eau, filtré et évaporé sous vide pour donner une huile. Le produit brut a été chromatographié sur une résine HP20 (lit de 3 cm, colonne de diamètre mm), en éluant avec H20 puis avec un mélange 70:30 H20-CH30H. Les fractions contenant le produit ont été évaporées sous vide, dissoutes dans 20 ml de H20 et lyophilisées pour donner 55 mg (74 %) du sel de dilithium de l'intitulé sous la forme d'un solide blanc. CCM (8:1:1) CH2C!2-CH2OH-CH3COOH, Rf = O0r05, PMA. Analyse: Calc. pour C23H3907PLi2+l,78 moles H20 (masse moléculaire 504,53) : C, 54,75; H, 8,50; P, 6,14 Trouvé: C, 54,75; H, 8,64; P, 5,93 Exemple 64 Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[[3'-(4-fluoro- phényl)spiro[cyclopentane-l,l'-[lH] indène]-2-ylléthynyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique A. 3-(4-Fluorophényl)-lH-indène On a ajouté goutte à goutte pendant 40 min., à la température ambiante et sous atmosphère d'argon, une solution de 6,61 g (50 mmoles) de 1-indanone dans 20 ml d'éther sec à une solution de bromure de 4-fluorophényl- magnésium (préparée à partir de 6,43 ml de 4-fluorobromo- benzène et de 1,71 g de Mg dans 50 ml d'éther). Après 1 h d'agitation à la température ambiante, la réaction a été fixée par addition goutte à goutte de 15 ml d'une solution saturée de NH4Cl. Le mélange a été dilué avec Et2O, lavé avec une solution saturée de NaCl, séché sur du MgSO4 et évaporé. Le résidu a été repris dans. 15 ml d'acide acétique glacial et chauffé au reflux sous atmosphère d'azote pendant 30 min. L'acide acétique a été chassé par évaporation, et mélangé deux fois à du toluène. Le résidu (9, 45 g) a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec de l'hexane, pour donner 8,174 g (78 %) du composé de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore qui a cristallisé au repos, p.f. 38-40 C. CCM (hexane) Rf = 0,21. B. 3'-(4-Fluorophényl)spiro[cyclopentane-l,l'-[lH]- indènel On a ajouté par portions, à 0 C sous atmosphère d'argon, à une solution de 10,676 g (50,8 mmoles) du composé A dans 90 ml de THF sec, 12, 2 g (109 mmoles) de tert-butoxyde de potassium solide. Après 30 min. d'agita- tion à 0 C, on a ajouté goutte à goutte 6,50 ml (101 mmoles) de 1,4dibromobutane. On a laissé le mélange obtenu revenir à la température ambiante, on l'a agité pendant 2 h, puis partagé entre EtOAc et KHSO4 à 5 % (150 ml chacun). La phase organique a été lavée avec une solution saturée de NaCl, séchée sur du Na2SO4 et évaporée jusqu'à la siccité. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec de l'hexane pour donner 9,43 g (70 %) du composé de i'intitulé, sous la forme d'une huile incolore. CCM (Et2O-hexane; 1:9), Rf 0,69 (Rf du composé À = 0,63). C. 3'-(4-fluoroohénvl)soiro[cyclopentane-1,1'-[lHJ- indènel-2-carbQxaldéhyde On a ajouté à 0 C sous atmosphère d'argon, à une solution de 9,30 g (35,2 mmoles) du composé B dans 50 ml de CH2C12 sec, une solution 1,0M de TiCl4 dans du CH2C12 (70 ml, 70 mmoles). La solution vert foncé obtenue a été traitée goutte à goutte avec 3,50 ml (38,7 mmoles) de 1,1-dichlorométhyl-méthyl-éther. Après avoir agité!à 0 C pendant 1 h et à la température ambiante pendant 1 h, on a versé le mélange sur une solution saturée froide de NaHCO3. La phase organique aété séparée, séchée sur du Na2SO4 et évaporée jusqu'à la siccité. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange 5:95 de Et2O-hexane pour donner 8,233 g (80 %) du composé de l'intitulé, sous la forme d'une huile jaune. Une cristallisation de l'huile dans de l'hexane a donné 6,778 g (66 %) du composé pur de l'intitulé, sous la forme de cristaux jaune pâle, p.f. 116-1i70C. CCM (Et2O-hexane; 15:85) Rf = 0,56. Analyse: Calc. pour C20H170F: C, 82,17; H, 5,86; F, 6,50 Trouvé: C, 83,13; H, 5,82; F, 6,29 D. 2'-Ethynyl-3'1-(4-fluorophényl)spiro[cyclopentane- l,1'-[lH]indène] On a ajouté goutte à goutte à -78 C sous atmosphère d'argon, à une solution de 0,672 g (6,00 mmoles) de tert- butoxyde de potassium dans 8 ml de THF sec, une solution de 0,960 g (6,40 mmoles) de diazométhylphosphonate de diméthyle, préparé comme indiqué dans J. Org. Chem. 36, 1379 (1971) dans 4 ml de THF. Après 5 min. d'agitation à -78 C, on a ajouté goutte à goutte en 10 min. une solution de 1,168 g (4,00 mmoles) du composé C dans 8 ml de THF. Après avoir agité à -78 C pendant 3 h, à -45 C pendant 1,5 h et à la température ambiante pendant 1 h, on a dilué le mélange avec. 50 ml d'hexane et on l'a lavé avec une solution de KHSO4 à 5 %. La phase organique a été lavée avec une solution saturée de NaCl, séchée sur du Na2SO4 et concentrée à un faible volume (mais non jusqu'à la siccité). La solution jaune a subi une chromatographie éclair sur gel de silice, l'éluant étant de l'hexane. Les fractions contenant le produit ont été combinées, traitées par 0,080 g (0,36 mmole) d'hydroxytoluène butylé (BHT), et concentrées à un faible volume (5-10 ml), qui a été immédiatement utilisé comme solution pour l'étape suivante. CCM (Et2O-hexane; 1:9) Rf = 0,57. Une RMN-1H (270 MHz, CDC13), utilisant le BET comme étalon interne (1,45 ppm, 18H, s) montre la présence de 3,10 mmoles (rende- ment 77,5%) de l'acétylène recherché (3,32 ppm, 1H, s). E. Ester méthylique de l'acide (S)-4-(chlorométhoxy- phosphinyl)-3-[[(1,1-diméthyléthyl)diphénylsilyl]oxy]- butanoique On a préparé le phosphonochloridate de l'intitulé à partir de 3,44 g (54,4 mmoles) du sel de dicyclohexyl- amine B de l'exemple 25, comme décrit dans la partie J de l'exemple 29, en utilisant les quantités suivantes: triméthysilyldiéthylamine (1,36 ml, 10,85 mmoles), CH2Cl2 (15 ml), chlorure d'oxalyle (0,50 ml, 5,73 mmoles), DMF (1 goutte), CH2C12 (15 ml). F. Ester méthylique de l'acide (S)-3-[[(1,1-diméthyl- éthyl)diphénylsilyl]oxyl-4-[[[3'-(4-fluorophényl)spiro- [cyclopentane-l,l'-[lH]indène]2-yl]éthynyllméthoxyphos- phinvyl]butanoique La solution, dans l'hexane, de l'acétylène D (3,10 mmoles + 0,36 mmole de BHT) a été diluée avec 15 ml de TEHF sec et refroidie à -78 C sous atmosphère d'argon. Puis la solution a été traitée goutte à goutte, à l'aide d'une seringue, avec 2,16 ml (3,46 mmoles) d'une solution de n-BuLi 1,6M dans l'hexane. Après 45 min. d'agitation à -78 C, la solution de l'anion a été transvasée à l'aide d'une canule dans une solution à -78 C de 54,4 mmoles du phosphonochloridate E dans 15 ml de THF sec. Après 1 h d'agitation à 78 C, la réaction a été fixée par addition goutte à goutte de 15 ml de NH4C1 saturé, et on l'a laissée revenir à la température ambiante. Le mélange a été extrait avec EtOAc, les extraits ont été lavés avec une solution de KHSO4 à 5 %, une solution saturée de NaHCO3 et une solution saturée de NaCl, séchés sur du Na2SO4 et évaporés jusqu'à la siccité. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange 25:75 de EtOAc-hexane pour donner le composé de l'intitulé (1,781 g, 80 % par rapport au composé D) sous la forme d'un verre jaune pâle. CCM (acétone-hexane; 1:1) Rf = 0,46. G. Ester méthylique de l'acide (S)-4-[[[3'-(4-fluoro- phényl)spiro[cyclopentane-l,1'-[1Hlindène]-2-ylIéthynyl]- méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique On a ajouté à la température ambiante et sous atmos- phère d'argon, à une solution de 1,00 g (1,39 mmole) du composé F dans 5 ml de THF sec, 0,32 ml (5,59 mmoles) d'acide acétique glacial et une solution l,lM de (n-C4H9)4NF dans du THF (3,80 ml, 4,18 mmoles). Après 18. h d'agitation à la température ambiante, le mélange a été dilué avec ml de EtOAc, lavé successivement avec 3 x 30 ml de HCl 1N et des solutions saturées de NaCl, séché sur du Na2SO4 et évaporé jusqu'à la siccité. Le résidu a été repris dans 20 ml de Et2O, refroidi dans un bain de glace et traité avec du diazométhane éthéré en excès. Le résidu obtenu par évaporation de l'éther a été purifié par chroma- tographie éclair sur gel de silice, l'éluant étant un mélange-3:7 d'acétone et d'hexane, pour donner le composé de l'intitulé (0,595 g, 89 %) sous la forme d'un verre incolore. CCM (acétone-hexane; 1:1) Rf =-0,29. H. Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[3'-(4-fluoro- phénvl)sDiro[cyclooentane-l, 1f-[1Hindènel-2-vliéthynvli- hydroxyDhosphinvli-3-hydroxybutanoique On a ajouté à la température ambiante et sous atmos- phère d'argon 4,2 ml (4,2 mmoles) d'une solution de LiOH 1N à une solution de 0,580 g (1,20 mmole) du composé G dans 6 ml de dioxanne. Après 3 h d'agitation à la tempé- rature ambiante, le mélange a été dilué avec 20 ml d'acéto- nitrile, le précipité blanc a été recueilli, lavé à l'acéto- nitrile et séché sous vide pour donner 0,670 g du produit brut de l'intitulé, sous la forme d'un solide blanc. Le produit brut a été mis en suspension dans 10 ml d'eau et appliqué sur un tampon de faible épaisseur de résine HP-20 (volume du lit 15 ml, diamètre 25,4 mm (1 pouce)), élué avec 300 ml d'eau puis 300 ml de MeOH. Les fractions contenant le produit ont été combinées et évaporées jusqu'à la siccité. Le résidu solide a été trituré avec de l'acéto- nitrile pour donner le produit pur de l'intitulé (0,550 g, 98 %) sous la forme d'un solide blanc, p.f. 301-303 C avec décomp.). CCM (i-C3H70H-NH40H concentré-H20; 7:2:1) Rf = 0,48. Exemnles 65 à 122 On peut préparer les composés supplémentaires suivants en respectant les modes opératoires tels que présentés ci-dessus et décrits dans les exemples de travail -précédents. H OZrHD_ HO '89 HD TI- DI-IDHD-HD HD VIOúL9 HzD H I: HO 'I99 xI Z O- HD- z OLú 9LSSL9Z 271 26 Ex. No. R Z X R 69. OLi -CH2CH2CH 2- I CH3 CH3 CH3 CH-CH3 70. OCH3 -CH2CE2CH2-CH3 70. F CH t 3 71. OK C H-CH2- OK C=O I 0* H CH3 CH3 72. ONa _72.ONa L U I,,,,I Ex. No. R Z X *73. OH CH -0 -CH2CH2- H CHO 22CHH H 74. OH C2H --C 2CH 2C 2- H CH CH3C CE;H go C2H5 HO 75.CH30 /@_. -CH2- CH3 76. OH -CH20- H -2 t F 77. OH CHCH H C2C2 -261bb;16 Ex.. No. R Z X R 78. OH 3C CH3 -CH=CH- H F 79. OH -CH2CH2- H NG N CF 2 -H 3 F - CH 80. NaO H 3 -CH=CH- Na 81.. l/-CC- CaCH - F I / 3 C-H 0 I HNHZ- HD eHD t H *..5 E'O HHZ HD E H -HD4lD- EH: E0H rHZ H\ DE HDHD O H3-3 HDH - HS -H=D-h UE H-D Ct{D - ú RD @- EHD- h OH H = -D-D- a OH 'E8 Xlt, X Z 'ON 91556Z 9 9t.SSI9Z Ex. No R Z X Rx 86. HO CH3 CH -CH- K O,3 2 CH CF 87. 0 [H -CH2CE2CH2-Ca C-CH __,,C 88. CHO A i _ -CHCH Na 89. CH 3 C-CHI -CHC- N sCH 89. H /:3 -CH 2-: s C-CHH Ex. No. R Z X R 90. CH30 H3 -CH=CH- H C-CH 91. HO F fH3 -CH=CH- H C-CH CH3 F CH 92. CH30 CCH- C CH3 3 C- CH2 3 SH 3 CH3' F.. CH3 93. LiO iCH3 -CH CHCH-Li C-CH CH ci 2 615 516 Ex. No. R Z X R F 94. KO 3. 95. HO - CH -CH=CH- H -5 C-CH Ji H CH F /! 96. HO CH -C-C- H 1 3 -3N ' C!- C-CH CH3 3 97 HO ' C - CHH CH3 Z '-CM CH 3 6 2156 Ex. No R Z X R CH 98. LiO o -C- Li /CH %, F CH3 N F -CH- Li 99. LiO 2- \ 100. HO -CH2- H CH CH3 NS F F 101. HO -CH2CH2- H C1 N- ci _ CH CE3 / CH3 CH3 2 6 1 5 5 1 6 Ex. No. R Z X Rx F 102. NaO -CH CH - Na 2 2 CH302 CH302C 32- CH CH3 CE 3 CH3 F 103. LiO -CH CH- 2 2- Li Br Br \ CH- CH CH3 F 104. HO -CH2- H Br Br CH- CH I CH3 F 105. CH30 -CHCH2- CH3. CH302 CH302C C3 2 CH CH I 3 CH3 Ex. No. R Z X Rx 106. HO CCH H CH- CH3 bis -CH52CH2- CE F 107. H0O>2 107. Ho -CH2CH2CH2- H Ci Cl N CH CH3 / CH3 F 108. KO -CH2CH2- K Cl a C1/N ci3 CH3 F 109. HO -CHCH- H 2. 2 Br Br CH - CH / / 2 CH 2 265 1 6 Ex. No. R Z X Rx 11. LiO -CH=CH -- Li C=C -&/ i-C H7 F 111.KO -CH2CH- K C=C CH3 F 112.LiO -CH=CH- Li- -c F CH O 3 C3 13-CH=30 CH30 C=C oCH3 CH3 Ex. No. R Z X Rx F 114.OH -CH 2- CH3 F3' 115.LiO 3,CR3 -CC- Li CC3 116.LiOz CH C 'CH3 C2H- L C3 118.LiO-C CHFCH- Li CH C 117.LiC,CH -=. Li H 50N CH3 CH3 118.LiC -CH CH -Li CH3 2 2 CH 3 5 CH Ex. No-. R RZ X __ 119. LiO' CH -C--C- Li F 120. LiO puC N F 120. LiO C CH2CH 2Li N ', CH3 o r-N 3 F 121. LiO0-H3-! Li To _N HCH3 --CEC--L N 'CH3 C30 REVENDICATIONS 1. Composé pouvant inhiber l'enzyme 3-hydroxy-3- méthylglutarylcoenzyme A-réductase, comportant le fragment -P-CH2-CH-CH2CO- I I X OH Z dans lequel X est -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2CH2-, -C=C- ou -CH2O-, o O est lié à Z et Z est une ancre hydro- phDbe. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel l'ancre hydrophobe est un groupe lipophile qui, quand il est lié à la cha ne latérale supérieure de type HMG de la molécule par l'élément de liaison approprié (X), se fixe à une poche hydrophobe de l'enzyme, non utilisée pour fixer le substrat HMG-CoA, ce qui conduit à une puissance plus élevée par rapport aux composés dans lesquels Z = H.' 3.. Composé selon la revendication 1, ayant la formule 0 H Ii R-P-CH2-C-CH2CO2RX. * X OH Z dans laquelle R est OH ou un radical alcoxy inférieur; Rx est H ou un radical alkyle inférieur; X est CH2, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C-C ou -CH20- (o O est lié à Z); Z est une ancre hydrophobe, qui est 285 2615 516 R2a,1. R. Aïe, R2 R R R R2 aR2:R2 RR 3 R4 R3> R43 R4.3N 4 R RR N 4 RJR0 R10 R3 4 B1 -Ne R R o 9 RaRI' 2 6155 16 R y N R R 23aC=C R3 R46 22 23R23a R23a O R6 R ,.. a!zkyl o%1u 6alv o R1,, R2 R2a et R2b sont identiques ou différents et sont chacun, indépendamment des autres, choisis entre H, les radicaux halogéno, alkyle inférieur, halogénalkyle, phényle, phényle substitué ou ORY, o RY est H ou un radical alcanoyle, benzoyle, phényle, halogénophényle, phényl- (alkyle inférieur), alkyle inférieur, cinnamyle, halogén- alkyle, allyle, cycloalkyl-(alkyle inférieur), adamantyl- (alkyle inférieur) ou phényl-(alkyle inférieur) substitué; quand Z est R6 - O R 30..... ky 1 R: (R6&) S R5 et R5' sont identiques ou différents et sont chacun H ou un radical alkyle inférieur ou OH; 287 0 R6 est un radical (alkyl inférieur)-C tel o CH3-CH2-C-C-, CH3 R7 ou arylCH2-; R6a est un radical alkyle inférieur, hydroxy, oxo ou halogéno; q vaut 0,1, 2 ou 3, et R7 est H ou un radical alkyle inférieur; R8 ' 3 R3 quand Z est R90] R R4 R 3 R 3R. R4 R3 R4 N N IR RI1R 0R.R1 N -N N N R10 Rt0 -R10 R3.. R4 R3 R 4 R3 N R4 N - t y ou \ l16 RR 1 13 l'un des deux radicaux R3 et R4 est 1R4 R14 Rl4 et l'autre est un radical alkyle inférieur,. cycloalkyle ou phényl-(CH2)p-, p vaut 0, 1, 2, 3 ou 4; o R13 est un hydrogène, un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur (. sauf tert-butoxy), halogéno, phénoxy ou benzyloxy; R14 est un hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno, phénoxy ou benzyloxy; R14a est un hydrogène, un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou halogéno; et aux conditions que R14 et R14a soient chacun un hydrogène quand R13 est un hydrogène, que R14a soit un hydrogène quand R14 est un hydrogène, qu'au plus l'un de R13 et R14 soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus l'un de R13 et R14 soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un de R13 et R14 soit le radical benzyloxy; R8 est un hydrogène ou un radical alkyle en Ci_4, cycloalkyle en C3_6, alcoxy en C1_4 (sauf tert-butoxy), trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy; R9 est un hydrogène ou un radical alkyle en C1-3, alcoxy en C1_3, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phéhoxy ou benzyloxy, aux conditions *que R9 soit un hydrogène quand R8 est un hydrogène, qu'au plus l'un de R8 et R9 soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus l'un de R8 et R9 soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un de R8 et R9 soit le radical benzyloxy; R10 et Rll sont, indépendamment l'un de l'autre, choisis chacun entre l'hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle, adamantyl-l ou 13 - (CE2)q 4- 14a o R13, R14 et R14a sont comme définis ci-dessus et q = 0, 1, 2, 3 ou 4; Y est 0, S ou N-R10; quand Z est R R1 : R9 Ra R Ra est H ou un radical alkyle primaire ou secondaire en C1_6; Rb est un radical alkyle primaire ou secondaire en C1-6; ou bien Ra + Rb forment (CH2)r ou (cis)-CH2-CH=CH-CH2; r = 2, 3, 4, 5 ou 6; R12 est un radical - alkyle inférieur, cycloalkyle ou 13 R 4a o R8, R9, R13, R14 et R14a sont comme définis ci-dessus; quand Z est R3 1 R4 1R R16 R15 et R16 sont chacun, H, C1, Br, CN, CF3 ou un radical phényle, alkyle en C1_4, (alcoxy en C2_8)carbonyle, -CH20R17 ou -CH20CONHR18; R17 est H ou un radical alcanoyle en C1_6; R18 est un radical alkyle ou phényle éventuellement substitué par F, C1, Br ou par un radical alkyle en C1_4; - ou bien R15 et R16, pris ensemble, forment -(CH2)s-, -CH2OCH2-, -CON(R19) CO-, ou -CON-R20)N(R21)CO-; s = 3 ou 4 R19 est H ou un radical alkyle en C1_6, phényle ou benzyle; R20 et R21 sont chacun H, un radical alkyle en C1_4 ou benzyle; et X est -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-; quand Z est 23o R23 R=' 123a R22 est un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, adamantyl-l ou (C2)t-. t = 1, 2, 3 ou 4; R23 et R23a sont identiques ou différents et sont chacun, indépendamment de l'autre, choisis entre l'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur (sauf tert-butoxy), halogéno, phénoxy ou benzyloxy.; et aux conditions que R23a soit un hydrogène quand R23 est un hydrogène, qu'au plus l'un de R23 et R23a soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus l'un de R23 et R23a soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un.de R23 et R23a soit le radical benzyloxy; quand X est CH2O (atome de carbone fixé à P et atome d'oxygène fixé à Z), l'ancre hydrophobe Z sera R2 2 R2a ou R'.R R O Rx est un hydrogène ou un radical alkyle inférieur sous forme acide libre, ou sous la forme d'un ester physio- logiquement hydrolysable et acceptable, ou sous forme d'un sel. 4. Composé selon la revendication 3, dans lequel X est -CH=CH- ou -C-C-, R est OH ou un radical alcoxy, etZ est i 2 R33 RR R N R o i ou 15 16 R2a R R 5. Composé selon la revendication 1, ayant les désignations suivantes: acide (S)-4-[[(E)-2-[4'-fluoro-3., 3',5-triméthyl[l,1'-biphényl]-2-yl]éthényl]hydroxyphosphi- nyl]-3-hydroxybutanoique ou son sel de dilithium; acide (S)-4-[[2-[4'-fluoro-3,3,5'-triméthyl[l,l'-bi- phényl]-2-yl]éthylJ]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique, son ester méthylique ou ses sels de mono- ou de di-(métal alcalin); acide (S)-4-[[E4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[l,l'-bi- phényl]-2-yl]éthynyl]méthoxyphosphinyl]-3-hydroxy- butanoique, ou son ester méthylique; acide (5Z)-4-[[2-[4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[l,l'- biphényl]-2-yl]éthényl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxy- butanoique, ses esters méthyliques; esters méthyliques de l'acide (S)-4-[[2-[3-(4- fluorophényl)-1-(1-méthyléthyl)-lH-indol-2-yl]éthyl]- méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoiquè; ester méthylique de l'acide ((S)-4-[[2-[[1,1'-bi- phényl]-2-yl]éthyl]méthoxyphosphinyl-3-hydroxybutanoique; sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[4'-fluoro-3, 3',5-triméthyl[l,1'-biphényl]-2-yl]éthyl]hydroxyphos- phinyl]-3-hydroxybutanoique; sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[4'fluoro-3, 3',5-triméthyl[l,1'-biphényl]-2-yl]éthynyl]hydroxyphosphi- nyl]-3-hydroxybutanoique; 35. sel de dilithium de l'acide (5Z)-4-[[2-[4'-fluoro- 3,3',5-triméthyl[l,1'-biphényl]-2-yl]éthényl]hydroxy- phosphinyl]-3- hydroxybutanoique; sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-r3-(4-fluoro- phényl)-l-(1-méthyléthyl)-lH-indol-2-yl]éthyl]hydroxyphos- phinyl]-3-hydroxybutanoique; sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[(1,1'- biphényl]-2-yl]éthyl]hydroxyphosphinyl]-3-butanoique; ester méthylique de l'acide (S)-4-(bydroxyméthoxy- phosphinyl)-3-E[(1,1'-diméthyléthyl)diphénylsilyl]oxy]- butanoique ou son sel de dicyclohexylamine (1:1); acide (S)-4-E[[2-[1-(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl- éthyl)-l-indol-2-yl]éthynyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxy- butanoique ou son sel de dilithium, ou son ester méthylique; acide (S)-4-[[2-.1-(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl- éthyl)-lH-indol-2-yl]éthyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxy- butanoique ou son sel de dilithium ou son ester méthy- lique; acide (E)-4-[[2-[3-(4-fluorophényl)-l-(l-méthyl- éthyl)-lH-indol-2-yl]éthényl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxy- butanoique ou son sel de dilithium ou son ester méthylique; acide 4-[[2-[4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[l,1'-bi- phényl]-2-yl]éthyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique. ou son sel de dilithium ou son ester méthylique; acide (E)-4-[[2-[4'-fluoro-3,3,5'-triméthyl[l,l'-bi- phényl]-2-yl]éthényl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxy- butanoique ou son sel de dilithium ou son ester méthylique; acide (S)-4-[[[2,4-diméthyl-6-[(4-fluorophényl)- méthoxy]phényl]éthyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxy- butanoique ou son sel de dilithium ou son ester méthylique; acide (S)-4-[[[2,4-diméthyl-6-[(4-fluorophényl)- méthoxy]phényl]éthynyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxy- butanoique ou son sel de dilithium ou son ester méthylique; acide (S)-4-[[2-[3,5-dimethyl[l,l'-biphényl)-2-yl]- éthyl)hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique ou son sel de dilithium ou son ester méthylique; acide (S)-4-[[2-(4'-fluoro-3,5-diméthyl[l,1'-bi- phényl]-2-yl]éthyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique ou son sel de dilithium ou son ester méthylique; acide (S)-4-[[2-[[l,l'-biphényl]-2-yl]éthynyll- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique ou son sel de dilithium ou son ester méthylique; ester méthylique-de l'acide (S)-4-[[2-(5-(4-fluoro- phényl)-3-(1-méthyléthyl)-l-phényl-lH-pyrazol-4-yl]- éthynyl] méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique; sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[5-(4-fluoro- phényl)-3-(1-méthyléthyl)-l-phényl-lH-pyrazol-4-yl]- éthynyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique; ester méthylique de l'acide (E)-4-[[2-(5-(4-fluoro- phényl)-3-(1-méthyléthyl)-l-phényl-lH-pyrazol-4-yl]- éthényl]méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique; sel de dilithium de l'acide (E)-4-[[2-(5-(4-fluoro- phényl)-3-(1-méthyléthyl)-l-phényl-lH-pyrazol-4-yl]- éthényl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique; ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-[5-(4-fluoro- phényl)-3-(1-méthyléthyl)-l-phényl-lH-pyrazol-4-yl]éthyl]- méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique; sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[5-(4-fluoro- phényl)-3-(1-méthyléthyl)-l-phényl-lH-pyrazol-4-yl]éthyl]- -hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique; ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-[3-(4-fluoro- phényl)-5-(1-méthyléthyl)-l-phényl-lH-pyrazol-4-yl]éthyl]- méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique; - sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[3-(4-fluoro- phényl)-5-(1-méthyléthyl)-l-phényl-lH-pyrazol-4-yl]éthyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique; ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-[3-(4-fluoro- phényl)-5-(1-méthyléthyl)-l-phényl-lH-pyrazol-4-yl]- éthynylJméthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique; sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[3-(4-fluoro- phényl)-5-(1-méthyléthyl)-l-phényl-lH-pyrazol-4-yl]- éthynyl]hydroxyphosphinylJ-3-hydroxybutanoique; ester méthylique de l'acide (S)-4-[[[4-(4-fluoro- phényl)-l-(1-méthyléthyl)-3-phényl-lH-pyrazol-5-yl]- éthynyl]méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique; sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[[4-(4-fluoro- phényl)-l-(1-méthyléthyl)-3-phényl-lH-pyrazol-5-yll- 294 2151 éthynyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-[4-(4-fluoro- phényl)-1-(1-méthyléthyl)-3-phényl-lH-pyrazol-5-yl]éthyl]- méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique; sel de dilithium de l'acide (S)-4[[2-[4-(4-fluoro- phényl)-1-(1-méthyléthyl)-3-phényl-lH-pyrazol-5-yl]éthyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique; ester méthylique de, l'acide (S)-4-[[[1-(4-fluoro- phényl)-4-(1-méthyléthyl)-2-phényl-lH-imidazol-5-yl]- é-l.thynyllméthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique; ester méthylique de l'acide (S)--4-[[[1-(4-fluoro- phényl)-4-(1-méthyléthyl)-2-phényl-lH-imidazol-5-yl]- éthynyl]méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique; ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-[1-(4-fluoro- phény!)-4-(1-méthyléthyl)-2-phényl-lH-imidazol-5-yl]éthyl] méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanolque sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[1-.(4-fluoro- phényl)-4-(1-méthyléthyl)-2-phényl-lH-imidazol-5-yl]ethyl] hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique 2 0 acide (.S)-4-[E[2-(cyclohexylméthy!)-4,6-diméthyl- phényl]éthynyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique ou son sel de dilithium ou son ester méthylique; acide (4-[[2-[2-cyclohexylméthyl)-4,6-diméthyl- phényl]éthényl]hydroxyphosphiriyl]-3-hydroxybutano3que ou son sel de dilithium ou son ester méthylique; acide (S)-4-[[2-[2-(cyclohexylméthyl)-4,6-diméthyl- phényl]éthyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique ou son sel de dilithium ou son ester méthylique; acide 4-[[[[4'--fluoro-3,3',5-triméthyl[l,l'- biphényl]-2-yl]oxy]méthl1]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxy- butanoique ou son sel de dilithium ou son ester méthylique; acide 4-[[[4,fluoro-3,3',5-triméthyl[l,l'-biphényl] -2-yl]méthyl]hydroxyphosphinyl]-3hydroxybutanoique ou son sel de dilithium ou son ester méthylique acide (S)-4-[[[E-(4-fluorophényl)-3-méthyl-2-naphta- lényl]éthynyl.hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique ou son sel de dilithium ou son ester méthylique acide (E)-4-[[2-[1-(4-fluorophényl)-3-méthyl-2- naphtalényl]3éthénylJhydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique ou son sel de dilithium ou son ester méthylique; acide (S)-4-[[2-[1-(4-fluorophényl)-3-méthyl-2- naphtalényl]éthyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique ou son sel de dilithium ou son ester méthylique; ester méthylique de l'acide 4-[[3-[4'-fluoro-3,3',5- triméthyl[l,l'-biphényl]-2-yl]propyl]méthoxyphosphinyl]-3- hydroxybutanoique; sel de dilithium de l'acide 4-[[3-[4'-fluoro-3,3',5- triméthyl[l,1'-biphényl]-2-yl]propyl]hydroxyphosphinyl] 3- hydroxybutanoique; ester méthylique de l'acide [lS-[l 8 méthyl-l-naphtalényl]éthyl]méthoxyphosphinyl]-3-hydroxy- butanoique; sel de.dilithium de l'acide [lS-[l 8 méthyl-l-naphtalényl]éthyl]hydoxyphosphinyl]-3-hydroxy- butanoique; ester méthylique de l'acide (S)-4-[[[3'-(4-fluoro- phényl)spiro]cyclopentane-l,1'-[lH]indène]-2-yl]éthynyl]- méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique; ou sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[[3'-(4-fluoro- phényl)spiro]cyclopentane-l,1'-[lH]indène]-2-yl]éthynyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoique. 6. Intermédiaire ayant la structure o Ra-P-CE2-CI-C2 2 R OSi-C(C3)3 C6H5 C6H5 y compris tous ses stéréoisomères, o R1 est un radical a - alcoxy ou hydroxy; R est un radical hydroxy, Cl, -C=C-Z, -CH2-Z, -CH2CH2CH2-Z, CH20-Z, -CH=CH-Z ou CH2CH2-Z, o Z est une ancre hydrophobe, à la condition que, quand R1 est un radical hydroxy, R' soit un radical hydroxy ou alcoxy, a! ou intermédiaire ayant la structure o Il alkylO-P- CH2 -C-CH -CO2alkyle X 0 Z y compris tous ses stérécoisomères, o X est (CHz)a, -CH=CH-, -C=C-, ou CH20 -, et a vaut 1, 2 ou3 et Z est une ancre hydrophobe. 7. Procédé pour la préparation de l'intermédiaire de la revendication 6, dans lequel Rl est O-alkyle et R est -CH=CH-Z, qui consiste à traiter l'iodure de vinyle(trans) I CH CH avec un agent de métallation en présence d'un solvant organique inerte, et à faire réagir l'anion obtenu sur une solution refroidie d'un phosphonochloridate ayant la structure 0 alkyl-I-CÉ 2CE-CEo2 alkyl 2- 22 ci ? si-C(CE3)3 //\ C6E5 C6H5 en présence d'un solvant organique inerte. 8. Procédé pour la préparation d'un intermédiaire selon la revendication 6, ayant la structure OIl alkylO-P-CH2 -F-CH2 -CO2 alkyle CH O CH Z qui consiste à traiter une solution refroidie d'un phosphonochloridate ayant la-structure il alkylo-P-Cl /CH CH un dianion ayant la formule: Oe Oe I I CH2 CH Oalkyl en présence d'un solvant organique inerte. 9. Composition hypocholestérolémia-nte ou hypolipé- miante comprenant un composé selon la revendication 3 et i5 un excipient pharmaceutiquement acceptable pour ce composé. 10. Utilisation d'un composé selon la revendication 3r pour inhiber la biosynthèse du cholestérol.