Brevet FR2619111A1 — publié le 19890210

La présente invention a pour objet des dérivés de [(pipéridi- nyl-4)]méthyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-blindole, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) N H (I) N R dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe R1 alkylcarbonyle, arylalkylcarbonyle ou arylcarbonyle de formule COR1 o R1 représente un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe benzyle ou un groupe phényle, soit un groupe alco- xycarbonyle de formule COOR2 o R2 représente un groupe alkyle en C1-C6, soit un groupe aminocarbonyle substitué de formule CONHR3 o R3 représente un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe phényle, soit un groupe arylsulfonyle de formule SO2R4 o R4 représente un groupe phényle. Ils peuvent exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule (I) selon un procédé illustré par le schéma de la page suivante. On fait d'abord réagir l'acide pipéridine-4-carboxylique de formule (II) avec le chloroformiate de benzyle, en présence d'une base et en milieu aqueux, pour obtenir l'acide (benzyl- oxycarbonyl)-1 pipéridine-4-carboxylique de formule (III), puis on fait réagir le tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b] indole avec le chlorure d'acide du composé de formule (III) (préparé in situ au moyen d'un agent connu à cet effet, par exemple le chlorure de thionyle), dans un solvant inerte, par exemple le tétrahydrofuranne, en présence d'une base, par exemple la triéthylamine, à température ambiante, pour 2 6 1 9 1 1 1 Schéma HO HO N N H O (II)/ (III) (VI) \ o Q 0 (V) N N H H N N H ((VI) I) N H N H (VII) 2619111. obtenir le [(tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indolyl- 2)carbonyl]-4 pipéridine-l-carboxylate de benzyle de formule (V), que l'on soumet à une réduction catalytique pour obtenir le [pipéridinyl-4carbonyl]-2tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido [3,4-b]indole de formule (VI), puis on soumet ce dernier à une réduction au moyen d'hydrure de lith..ium et d'aluminium dans un solvant éthéré, par exemple l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, à une température de 20 à 100 C, pour obtenir le [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-l,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indole de formule (VII). Ce composé de formule (VII) correspond à un composé de for- mule (I) o R représente un atome d'hydrogène. Il sert de composé de départ pour préparer les autres composés de for- mule (I) o R est différent d'un atome d'hydrogène. Pour préparer un composé de formule (I) o R représente un groupe de formule COR1, on fait réagir le composé de formule (VII) avec un chlorure d'acide de formule ClCORl (o R1 est tel que défini ci-dessus), en présence d'une base, par exemple la triéthylamine, dans un solvant halogéné, par exemple le chloroforme, à température ambiante. Pour préparer un composé de formule (I) o R représente un groupe de formule COOR2, on fait réagir le composé de formule (VII) avec un haloformiate, par exemple un chloroformiate de formule ClCOOR2 (o R2 est tel que défini ci-dessus), en présence d'une base, par exemple la triéthylamine, dans un solvant halogéné, par exemple le chloroforme, à température ambiante. Pour préparer un composé de formule (I) o R représente un groupe de formule CONHR3, on fait réagir le composé de for- mule (I) avec un isocyanate de formule OCNR3 (o R3 est tel que défini cidessus), dans un solvant halogéné, par exemple le chloroforme. Pour préparer un composé de formule (I) o R représente un groupe de formule SO2R4, on fait réagir le composé de formule (VII) avec le chlorure de phénylsuifonyle de formule ClSO2R4 (o R4 est tel que défini ci-dessus), en présence d'une base, par exemple la triéthylamine, dans un solvant halogéné, par exemple le chloroforme ou le dichlorométhane, à température ambiante. Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élé- mentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Exemple 1 [(Pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-l,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b] indole, dichlorhydrate. a) Acide (benzyloxycarbonyl)-l pipéridine-4-carboxylique. Sous atmosphère d'argon on introduit dans un ballon 51,6 g (0,4 mole) d'acide pipéridine-4-carboxylique, 600 ml d'eau et ,2 g (0,88 mole) d'hydroxyde de sodium en paillettes. On refroidit la solution à 5 C, on ajoute rapidement 68,6 ml (0,48 mole) de chloroformiate de benzyle, on agite le mélange pendant lh à 0 C puis pendant 2:. à 20 C, et on le traite avec 250 ml d'eau. On lave la phase aqueuse deux fois avec 200 ml de toluène, on ajoute de l'acide acétique et on l'extrait avec du dichlorométhane. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur su.Lfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. L'huile résiduelle cristal- lise dans l'hexane. On obtient!00 g de produit sec. Point de fusion: 78-80 C. b) [(Tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indolyl-2)carbonyl]-4 pipéridine-1-carboxylate de benzyle. A une solution de 25 g (95 mmoles) d'acide (benzyloxycarbo- nyl)-1 pipéridine-4-carboxylique dans 500 ml de toluène on ajoute, sous atmosphère d'argon, 25 ml (343 mmoles) de chlo- rure de thionyle. On chauffe le mélange au reflux pendant 5h puis on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu avec 500 ml de toluène et on l'évapore de nouveau. On obtient 25,5 g de produit huileux qu'on dissout dans 250 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute cette solution, sous atmosphère d'argon, à une solution de 16,6 g (90 mmoles) de tétrahydro-l,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b] indole dans 800 ml de tétrahydrofuranne et 12,7 ml (90 mmoles) de triéthylamine, et on agite le mélange à 20 C pendant 48h. On sépare un préci- pité par filtration, on le lave au tétrahydrofuranne, on éva- pore le filtrat sous pression réduite, on dissout le résidu dans 1200 ml de dichlorométhane, on lave la solution avec une solution aqueuse iN d'hydroxyde de sodium, puis avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 32 g d'un solide blanc. Point de fusion: 160-162 C. c) [(Pipéridinyl-4)carbonyl]-2tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido [3,4-b]indole. On introduit 32 g (76,65 mmoles) de [(tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-blindolyl-2)carbonyl]-4 pipéridine-1-carbo- xylate de benzyle, 300 ml de méthanol, 300 ml de dichloro- méthane et 9 g de charbon palladié à 10% dans un appareil de Parr et on effectue une hydrogénolyse sous environ 0,41 MPa pendant 18h. On filtre le mélange réactionnel, on évapore le filtrat et on reprend le résidu avec 1000 ml d'eau. On ajoute de l'hydro- xyde de sodium jusqu'à pH basique et on extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane. On sépare la phase orga- nique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite et on recristal- lise le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On obtient 17,2 g d'un solide blanc. Point de fusion: 190-192 C. d) [(Pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido [3,4-b]indole, dichlorhydrate. A une supension de 6 g (158 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 150 ml de tétrahydrofuranne on ajoute, sous atmosphère d'argon, 6 g (21,17 mmoles) de-[(pipéridinyl- 4)carbonyl]-2tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indole en solution dans 800 ml de tétrahydrofuranne, et on chauffe le mélange au reflux pendant 12h. On l'hydrolyse à 0 C avec 6,5 ml d'eau, 5 ml d'une solution aqueuse à 20% d'hydroxyde de sodium, et 22 ml d'eau. On filtre le mélange,, on évapore le solvant sous pression réduite, on met le résidu en sus- pension dans 500 ml d'eau, on le filtre, on le sèche et on le recristallise dans le minimum d'éthanol. On obtient ainsi 2,37 g de base libre. Point de fusion: 189-190 C. On en prépare le dichlorhydrate dans l'alcool isopropylique chlorhydrique 0,1N. Point de fusion: 290-292 C. Exemple 2 [(Benzoyl-1 pipéridinyl-4)mêthyl]-2 tétrahydro-l,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b] indole. Sous atmosphère d'argon on introduit dans un ballon de Keller 2,7 g (10 mmoles) de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro- 1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indole, 30 ml de chloroforme et 1,6 ml (11 mmoles) de triéthylamine. On ajoute 1,546 g (11 mmoles) de chlorure de benzoyle en solution dans 100 ml de chloroforme et on agite le mélange à 20 C pendant 48h. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau, on le filtre, on le dissout dans de l'acétate d'éthyle et on le traite avec du charbon activé. Après filtration on évapore le solvant sous pression réduite, on fait cristalliser le résidu dans l'éther isopropylique et on le recristallise dans l'acétonitrile. On obtient 1,8 g de solide blanc. Point de fusion: 161,5-163,5 C. Exemple 3 [(Tétrahydro-l,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indolyl-2)méthyl-4 pipéridine-l-carboxylate d'éthyle. Sous atmosphère d'argon on introduit dans un ballon de Keller 7,06 g (26,2 mmoles) de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2tétrahydro- 1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indole, 70 ml de chloroforme, 4 ml (26,2 mmoles) de triéthylamine, et on ajoute 2,8 ml (26,2 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. On agite le mélange pendant 14h à 20 C, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite et on recristal- lise le résidu dans l'acétonitrile. On obtient 2 g d'un solide blanc. Point de fusion: 117,5-120 C. Exemple 4 N-phényl [(tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indolyl-2) méthyl]-4 pipéridine-l-carboxamide. Sous atmosphère d'argon on introduit dans un ballon 7,5 g (27,7 mmoles) de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-l,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indole et 75 ml de chloroforme, on ajoute 7,5 ml (67,6 mmoles) d'isocyanate de phényle et on agite le mélange pendant 14h à 20 C. On filtre le précipité qui s'est formé, on le rince à l'éther isopropylique et on le recris- tallise dans le méthanol. On obtient 7,5 g de produit. Point de fusion: 207-209 C. Exemple 5 [(Phénylsulfonyl-1 pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indole. A une suspension de 2,7 g (10 mmoles) de [(pipéridinyl-4)mé- thyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indole et 1,6 ml (10 mmoles) de triéthylamine dans 30 ml de chloroforme on ajoute 1,4 ml (11 mmoles) de chlorure de phénylsulfonyle. On obtient une solution qu'on agite à 20 C pendant 24h. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau, on extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, et on recristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On obtient 0,86 g d'un solide blanc. Point de fusion: 142- oC. Le tableau suivant illustre les structures et points de fusions de quelques composés selon l'invention. Tableau N H N -N (I) R N R Sel ou base F( C) 1 H dichlorhydrate 290-292 2 COC6H5 base 161,5163,5 3 COCH2C6H5 benzènesulfonate 197-199 4 COOC2H5 base 117,5-120 CONHnC3H7 base 207-209,5 6 CONHC6H5 base 207-209 7 SO2C6H5 base 142-145 Les composés de l'invention ont été soumis a une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur inté- rêt comme substances à activités thérapeutiques. Ainsi ils ont fait l'objet d'une étude quant à leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT1A. Les composés déplacent dans l'hippocampe du rat un ligand spécifique marqué, la [3H]-hydroxy-8 dipropylamino-2 tétra- line (désignée ci-après par "[3H]-8-OH-DPAT") décrite par Gozlan et coll., Nature, (1983), 305, 140-142. Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de à 200 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise l'hippocampe. On broie le tissu dans un appareil Ultra-Turrax Polytron pendant 30 s à la moitié de la vitesse maximale dans 10 volumes de tampon Tris 50 mM d'un pH ajusté à 7,4 avec de l'racide chlorhydrique (soit 100 mg de tissu frais par ml). On lave les tissus homogénéisés trois fois à 4 C, en les centrifugeant à chaque fois à 48000xg et en remettant le culot en suspension pendant 10 mn dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspen- sion dans le tampon pour arriver à une concentration de mg de tissu de départ par ml de tampon à 50 mM. On laisse ensuite incuber à 37 C pendant 10 mn. La liaison avec la [3H]-8-OH-DPAT est déterminée par incuba- tion de 10 gl de suspension de membranes dans un volume final de 1 ml de tampon contenant 10 AM de pargylline. Après l'incubation on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/B qu'on lave trois fois avec des quantités aliquotes de 5 ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scintigraphie liquide. La liaison spéci- fique de la [3H]-8-OH-DPAT est définie comme la quantité radioactive retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation dans la hydroxy-5 tryptamine à 10 AM. A une concentration de 1 nM de [3H]-8-OHDPAT la liaison spécifique représente de 70 à 80% de la radioactivité totale recupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composés étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H]-8-OH- DPAT, puis la concentration CISC, concentration qui inhibe % de la liaison. Pour les composés de l'invention les CI50 se situent entre 0,001 et 0,2 iM. L'activité centrale des composés de l'invention a été évaluée par leurs effets sur les "pointes PGO" (ponto-géniculo-occi- pitales) induites par la réserpine (test PGO-R) chez le chat, selon la méthode décrite par H. Depoortere, Sleep 1976, 3rd Europ. Congr. Sleep Res., Montpellier 1976, 358-361 (Karger, Basel 1977). On administre des doses cumulatives de composés à étudier (de 0,1 à 3 mg/kg par voie intraveineuse) à des intervalles de temps de 30 mn, 4h après injecton intrapéritonéale d'une dose de 0,75 mg/kg de réserpine, à des chats curarisés, sous ventilation artificielle. On re:ueille les activités électro- encéphalographique et phasique (pointes PGO-R) à l'aide d'électrodes corticales et profondes (genouillé latéral). Pour chaque dose de composé étudié on détermine le pourcen- tage de diminution du nombre de pointes PGO, puis la DA50, dose active qui diminue de 50% ze nombre de pointes. Pour les composés de l'inventic. les DE50 se situent entre 0,1 et 1 mg/kg par la voie intraveineuse. Les résultats des essais montren. que les composés de formule (I) possèdent, in vitro, une grande affinité et une sélecti- vité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A. In vivo ils montrent une activité agoniste ou agoniste par- tielle, au niveau de ces récepteurs. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement des maladies et affections impliquant les - récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A de façon directe ou indirecte, notamment pour le traitement des états dépres- sifs, des états d'anxiété, des troubles du sommeil, et pour la régulation de la prise de nourriture, etc. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à leur administration par voie orale ou parenté- il raie, associés à tous excipients convenables, et dosés pour permettre une posologie journalière de 1 à 1000 mg. Revendications 1. Composés de formule générale (I) Q \ N N H N R dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe R1 alkylcarbonyle, arylalkyicarbonyle ou arylcarbonyle de formule COR1 o R1 représente un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe benzyle ou un groupe phényle, soit un groupe alco- xycarbonyle de formule COOR2 o R2 représente un groupe alkyle en Cl-C6, soit un groupe aminocarbonyle substitué de formule CONHR3 o R3 représente un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe phényle, soit un groupe arylsulfonyle de formule S02R4 o R4 représente un groupe phényle, ainsi que leurs sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait d'abord réagir l'acide pipé- ridine-4-carboxylique de formule (II) O HO (II) N H avec le chloroformiate de benzyle, en présence d'une base et en milieu aqueux, pour obtenir l'acide (benzyloxycarbonyl)-1 pipéridine-4carboxylique de formule (III) o HO N (III) o O Q puis on fait réagir le tétrahydro-l1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b] indole avec le chlorure d'acide du composé de formule (III) (préparé in situ au moyen de chlorure de thionyle), dans un solvant inerte, en présence d'une base, à température ambiante, pour obtenir le [(tétrahydro-l,2,3,4 9H-pyrido [3, 4-b]indolyl-2)carbonyl]-4 pipéridine-l-carboxylate de benzyle de formule (V) 0 N N H (V) N 3O 0 que l'on soumet à une réduction catalytique pour obtenir le [pipéridinyl4-carbonyl]-2tétrahydro-l,2,3,4 9H-pyrido [3,4-b]indole de formule (VI) o N H H5 g(VI) N H puis on soumet ce dernier à une réduction au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant éthéré, à une température de 20 à 100 C, pour obtenir le [(pipéridinyl- 4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4-9H-pyrido[3,4-b]indole de formule (VII) N H (VII) N H puis, - pour préparer un composé de formule (I) o R représente un groupe de formule COR1, on fait réagir le composé de formule (VII) avec un chlorure d'acide de formule ClCOR1 (o R1 est tel que défini dans la revendication 1), en présence d'une base, dans un solvant halogéné, à température ambiante, ou bien - pour préparer un composé de formule (I) o R représente un groupe de formule COOR2, on fait réagir le composé de formule (VII) avec un chloroformiate de formule ClCOOR2 (o R2 est tel que défini dans la revendication 1), en présence d'une base, dans un solvant halogéné, à température ambiante, ou bien - pour préparer un composé de formule (I) o R représente un groupe de formule CONHR3, on fait réagir le composé de for- mule (I) avec un isocyanate de formule OCNR3 (o R3 est tel que défini dans la revendication 1), dans un solvant halo- géné, ou bien - pour préparer un composé de formule (I) o R représente un groupe de formule S02R4, on fait réagir le composé de formule (VII) avec le chlorure de phénylsulfonyle de formule ClS02R4 (o R4 est tel que défini dans la revendication 1), en pré- sence d'une base, dans un solvant halogéné, à température ambiante. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient approprié.