Brevet FR2612188A1 — publié le 19880916

La présente invention se rapporte à de nouvelles 3-(2-haloalkyl)-1,4-oxathiines et 2-(2-haloalkyl)1,4- dithiines. Plus particulièrement, l'invention se rapporte à de nouveaux analoguesde3-2-haloalkyl)1,4-oxathiines et 2-(2-haloalkyl)-1,4-dithiines qui ont une activité anti- leucémie et anti-tumeur, aux compositions pharmaceutiques contenant ces analogues et à leurs constituants thérapeu- tiquement efficaces ainsi qu'à un procédé de leur utilisation pour induire la régression de la leucémie et/ou l'inhibition de la croissance des tumeurs chez les mammifères. Les analogues 2-haloalkyles des oxathiines et des dithiines n'ont pas encore été décrits dans la littérature chimique. Certains analogues haloéthyles de divers systèmes hétérocycliques à 5 membres sont connus, tels que ceux du type R1 R1 Y y R3' Z CH2CH2X R3 Z CH2CH2X (I) (II) o o X = halogène X = halogène Y = N Y,Z= O, NH, NR, S, Z = 0, S, NH, NR mais R1, R3 = hydrogène, Y,Z ne sont pas tous alkyle deux S ou aryle R1, R3 = hydrogène, alkyle ou aryle Un tel composé est le chloréthiazole,c'est-à-dire -(2-chloroéthyl)-4-méthylthiazole: CiCH2CH2 S N H3C Ce composé a été testé et s'est révélé inactif en tant qu'agent anti-cancer. Aucune activité anti-cancer n'a été rapportée pour les autres composés des types (I) et (II) notés dans la littérature. Selon la présente invention, on prévoit des 3-(2-haloalkyl)-1,4-oxathiines et 2-(2-haloalkyl)-1,4- dithiines de formule: R4 Y R1 R3 S CH2CH(R2)X (III) o R1 est un groupe alkyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, cyclohexyle ou phényle; R2 est hydrogène ou éthyle; chacun de R3 et R4 est hydrogène, méthyle ou éthyle et lorsque R3 ou R4 est méthyle ou éthyle, l'autre est hydrogène; X est halogène (de préférence chloro); et Y est oxygène ou soufre et, lorsque Y est soufre, R3et R4 sont tous deux hydrogène. En particulier, les composés de l'invention comprennent les 3-(2haloalkyl inférieur)-1,4-oxathiines de la formule: R4 g > / Ri I R3 S CH2CH(R2)X; et (IV) les 2-(2-haloalkyl inférieur)-1,4-dithiines de la formule 1R4 S R1 R3. S ' CH2CH(R2)X (V) o R1, R2, R3, R4 et X sont tels que définis ci-dessus. Dans la description qui suit, la-préparation et les essais des composés de l'invention sont décrits en se référant aux composés chloro-substitués préférés (X=Cl). On comprendra cependant que l'invention concerne également les oxathiines et dithiines analogues halo-substituées. Les dérivés d'oxathiine et dithiine de l'invention peuvent être facilement préparés en trois étapes séquen- tielles. A la première étape, une 2-acylbutyrolactone ou 2-acyl-4-éthylbutyrolactone de la formule COR R2 t O (VI) réagit avec un halogène (tel que du chlore gazeux)en présence d'une base. La réaction est effectuée à des températures comprises entre environ 5 C et 30 C, de préférence entre environ 10 et 20 C. La 2-acyl-2-halo- butyrolactone ou 2-acyl-4-éthyl-2-halobutyrolactone résultante: X I I COR1 R2 O 0 (VII) réagit avec un acide, tel que HCl, pour ouvrir le noyau, et former une halocétone: (VIII) R1COCH(X)CH2CH(R2)X On récupère alors cette dernière par distillation à la vapeur, extraction et redistillation. L'étape finale de la synthèse est la réaction d'un mélange de l'halocétone avec un mercaptoéthanol approprié: (IX) HS(R)CHCH(R4)OH, avec ensuite cyclisation avec un catalyseur acide en composé (III). On fait de manière souhaitable réagir l'halocétone et le mercaptoéthanol en rapports à peu près équimolaires, et à des températures de 5 à 60 C. On peut utiliser PTSA (acide p-toluènesulfonique) comme catalyseur acide, la cyclisation étant effectuée sous reflux avec enlèvement d'eau. Les composés de l'invention sont des agents cytotoxiques utiles pour induire la régression des tumeurs malignes comme la leucémie lymphoide et lymphocytique, ainsi que pour inhiber la croissance de divers cancers, comme le mélanocarcinome, le sarcome et les tumeurs des xénogreffes mammaires. On peut les utiliser seuls ou en combinaison avec d'autres agents chimiothérapeutiques actifs dans ces buts. Tels qu'utilisés ici, les termes "régression" et "inhibition" comprennent l'arrêt ou le retard de la croissance de la tumeur maligne ou autre manifestation de la maladie, en comparaison avec le cours de la maladie en l'absence de traitement. L'administration des composés de l'invention à des souris en quantités comprises entre environ 50 et 800 mg/kg, de préférence entre environ 200 et 400 mg/kg de poids corporel s'est révélée efficace pour induire la régression de la leucémie et pour inhiber la croissance des tumeurs. La relation des doses pour les mammifères d'autres tailles et autres races est décrite par Freidreich, E.J. et autres, Quantitative Comparison of Toxicity of Anti-cancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey et Man, Cancer Chemotherapy, Reg. 50, N 4.219-244, Mai 1966. Le niveau du dosage peut bien entendu être ajusté pour donner une réponse optimale. Par exemple, plusieurs doses divisées peuvent être administrées quotidiennement, ou bien la dose peut être proportionnellement réduite comme cela est indiqué par les exigences de la situation. Les composés actifs peuvent de manière appropriée être administrés par voie parentérale, intrapéritonéale, intraveineuse ou orale. Des solutions ou dispersions des composés actifs peuvent être préparées dans l'eau, en mélange approprié avec un agent tension-actif tel que l'hydroxypropylcellulose. Des dispersions peuvent également être préparées dans le glycérol, des polyéthylène glycols liquides et leurs mélanges, et dans des huiles. En conditions ordinaires de stockage et d'utilisation, ces préparations contiennent un conservateur pour empêcher la croissance des micro-organismes. Les formes appropriées à un usage injectable comprennent des solutions ou dispersions aqueuses stériles et des poudres stériles pour la préparation extemporanée de solutions ou dispersions injectables stériles. Pour de telles utilisations, la forme doit être stérile ou doit être fluide à l'étendue nécessaire pour permettre une introduction facile à la seringue. Elle doit être stable dans les conditions de fabrication et de stockage et doit être préservée contre l'action de contamination des micro-organismes tels que les bactéries et les champignons. Le véhicule peut être un solvant ou un milieu de dispersion contenant, par exemple, de l'eau, de l'éthanol, un polyol (par exemple le glycérol, le propylène glycol et le polyéthylène glycol liquide ou analogues),leurs mélanges appropriés et des huiles végétales. La bonne fluidité peut être maintenue, par exemple, par l'utilisa- tion d'un revêtement tel qu'une lécithine, par le maintien de la granulométrie requise dans le cas d'une dispersion et par l'utilisation d'agents tensio-actifs. La prévention de l'action des micro-organismes peut être assurée par divers agents bactéricides et fongicides, par exemple, un parabène, du chlorobutanol, du phénol, de l'acide sorbique, du thimérosal ou analogues. Dans de nombreux cas, il peut être préférable d'incorporer des agents isotoniques, par exemple des sucres ou du chlorure de sodium, dans la forme du dosage. Une absorption prolongée des formules injectables peut être provoquée en incor- porant des agents retardant l'absorption, par exemple, un monostéarate d'aluminium et de la gélatine. Des solutions stériles injectables sont préparées par incorporation du composé actif dans le solvant approprié, en mélange avec divers autres ingrédients énumérés ci-dessus, selon ce qui est requis, avec ensuite une stérilisation au filtre. En général, les dispersions sont préparées par incorporation de l'ingrédient actif stérilisé dans un véhicule stérile qui contient le milieu de dispersion et tous les autres ingrédients requis. Si, par ailleurs, des poudres stériles sont utilisées pour préparer des solutions injectables stériles, il est préférable de soumettre une solution stérile et filtrée des ingrédients souhaités à un séchage sous vide ou une lyophilisation, pour donner une poudre de l'ingrédient actif plus tous les ingrédients additionnels souhaités. Tel qu'utilisé ici, "véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable, sensiblement non toxique" comprend des solvants, milieux de dispersion, revêtements, agents bactéricides et fongicides, agents isotoniques et retardant l'absorption et analogues. L'utilisation de tels milieux et agents en tant que véhicules ou excipients pour des substances pharmaceutiquement actives est bien connue. Tant que le milieu ou agent conven- tionnel n'est pas incompatible avec l'ingrédient actif ou toxique en mélange avec lui, son utilisation dans les formules de l'invention est envisagée. Des ingrédients actifs supplémentaires peuvent également être incorporés dans les compositions thérapeutiques. Il peut être avantageux de formuler les composi- tions de l'invention en formesde dose unitaire pour la facilité de l'administration et l'uniformité du dosage. Une forme de dosage unitaire, telle qu'utilisée ici, indique une unité physiquement distincte appropriée pour une utilisation en tant que dosage unitaire pour les mammifères à traiter; chaque unité contient une quantité prédéterminée de la matière active calculée pour produire l'effet thérapeutique souhaité, en association avec le véhicule pharmaceutiquement acceptable requis. Les spécifications des formes de dosage unitaire sont dictées par et dépendent directement de (a) les caractéristiques uniques de la matière active et l'effet thérapeutique particulier à obtenir et (b) les limitations inhérentes à la technique du mélange d'une telle matière active pour le traitement d'une maladie chez des sujets vivants ayant une condition malade, sans effets secondaires cyto- toxiques excessifs. La régression de la leucémie et l'inhibition de la croissance des tumeurs peuvent être atteintes, par exemple, par l'utilisation de doses quotidiennes pendant ou 10 jours ou plus. Des doses multiples ou des doses sur toute base périodique souhaitée peuvent également être utilisées. L'ingrédient thérapeutiquement actif est ainsi administré en quantités suffisantes pour aider à la régression et à l'inhibition d'une plus ample croissance de la leucémie ou de la tumeur, en l'absence d'effets secondaires délétères excessifs d'une nature cytotoxique. Parmi les composés de l'invention,sont particu- lièrement préférées la 3-(2-chloroéthyl)-5,6-dihydro-2- méthyl-1,4-oxathiine: 0 CH3 -S CH2CH2C1; et (X) l'analogue 2-(2-chloroéthyl)-3-méthyl-5,6-dihydro-1,4- dithiine: S. CH3 l 11 S CH2CH2Ci (XI) L'invention sera décrite en plus de détail en se référant à la préparation et aux essais pharmacologiques des composés précédents et autres composés préférés, ayant les structures chimiques suivantes: TABLEAU I Exemples de composés de l'invention R R R4 CY >/R (III) R3 S- CH2CH(R2)X Exemple R1 R2 R3 R4 Y 1 CH3 H H H O 2 CH3 2 CH3 H H CH3 0 3 C3H7 H H H O 4 C6H5 H H H 0O CH3 H H H S 6 CH3 C2H5 H H O EXEMPLE 1 Préparation de 3-(2-chloroéthyl)-5,6- dihydro-2-méthyl-1,4-oxathiine On a mélangé de la 2-acétylbutyrolactone (256 g, 2 moles) et de l'acétate de sodium anhydre (170 g) dans l'acide acétique (600 ml), et on les a refroidis dans un bain de glace sous agitation. On a fait barboter du chlore gazeux (144 g) dans le mélange réactionnel,tout en maintenant la température de la réaction en dessous de 35 C. A la fin, le précipité résultant a été enlevé et l'acide 26 12188 acétique a été enlevé sous pression réduite. L'huile a été reprise dans le toluène et a été lavée à l'eau et au bicarbonate de soude aqueux et on a séché avant d'enlever le solvant. Le résidu, la 2-acétyl-2chlorobutyrolactone, point d'ébullition 76-78 /0,25 mm, a été isolé à un rendement de 81%. La 2-acétyl-2-chlorobutyrolactone (234 g, 1,44 moles) a été mélangée à l'eau (350 ml) et à l'acide chlorhydrique 12N (300 ml) et on a distillé. Après avoir recueilli 300 ml du distillat, de l'eau additionnelle (300 ml) a été ajoutée et la distillation à la vapeur a continue jusqu'à ce que l'on n'obtienne plus de produit. Le produit a été extrait dans le chlorure de méthylène, séché (sulfate de magnésium) et le solvant enlevé. La distillation du résidu a donné la 3,5dichloro-2-pentanone (point d'ébullition 70-73 /12 mm 142 g, 57%). Un mélange de la 3,5-dichloro-2-pentanone (39 g, 0,24 mole) et de 2mercaptoéthanol (20 g, 0,26 mole) dans le toluène (250 ml) a été soumis à agitation et l'on y a ajouté, goutte à goutte, de la triéthylamine (27 g, 0,27 mole). Après agitation pendant une nuit à température ambiante, le mélange a été lavé à l'acide chlorhydrique dilué et subséquemment soumis au reflux avec de l'acide p-toluènesulfonique (0,5 g) avec enlèvement azéotropique d'eau pendant 4 heures. Au refroidissement, le mélange réactionnel a été lavé avec du bicarbonate de soude aqueux, séché (sulfate de magnésium) et le toluène enlevé pour laisser le produit, la 3-(2-chloroéthyl)-5,6-dihydro-1,4- oxathiine (point d'ébullition 62-70 /0,025 mm) à un rendement de 60% et à 98% de pureté (chromatographie gazeuse). Le spectre de résonance magnétique nucléaire (Deuterchloroforme) a donné les valeurs de lambda: 1, 85 (3H,S) 2,3-2,65(2H,t); 2,9-3,5 (2H,t); 3,95-3,7(2H,t); 4,1-4,25 (2H,t). EXEMPLE 2 Préparation de la 2,6-diméthyl-3-(2-chloroéthyl)- ,6-dihydro-1,4-oxathiine Un mélange de 0,1 mole (15,4 g) de 3,5-dichloro- 2-pentanone et de 0,1 mole (9,2 g) de 1-mercapto-2- propanol a été soumis à agitation dans 100 ml de toluène; on a ajouté, goutte à goutte, 0,1 mole (10,4 g) de triéthylamine. Le mélange a été soumis à agitations température ambiante pendant une nuit puis lavé à l'acide chlorhydrique dilué et soumis au reflux avec 0,5 g de PTSA, en utilisant un piège de Dean-Stark pour enlever l'eau pendant environ 7 heures. La solution dans PTSA a été lavée au bicarbonate de soude, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant a été enlevé. Le produit a été distillé; point d'ébullition 80-82 /0,lmm. Rendement 47%. EXEMPLE 3 Préparation de 2-propyl-3-(2-chloroéthyl)- ,6-dihydro-1,4-oxathiine Un mélange de 0,056 mole (10 g) de 1,2-dichloro- 4-heptanone et de 0,06 mole (5 g) de 2-mercaptoéthanol a été soumis à agitation dans 200 ml de toluène; on a ajouté, goutte à goutte, 0,06 mole (6 g) de triéthylamine. Le mélange a été soumis à agitation à température ambiante pendant une nuit puis lavé à l'acide chlorhydrique dilué et soumis au reflux avec 0,5 mole de PTSA, en utilisant un piège de Dean-Stark pour enlever l'eau pendant 7 heures. La solution dans PTSA a été lavée avec 5% de bicarbonate de soude, séchée, filtrée et le solvant a été enlevé. Le produit a été distillé; point d'ébullition 80-85 /0,05 mm. Rendement 23%. EXEMPLE 4 Préparation de 2-phényl-3-(2-chloroéthyl)- ,6-dihydro-1,4-oxathiine De la 4-chlorobutyrophénone (36,4 g, 0,2 mole) a été soumise à agitation dans 100 ml de chlorure de méthylène à température ambiante. Du brome (32 g, 0,2 mole) a été ajouté goutte à goutte. Après addition complète, la solution a été lavée avec du bicarbonate de soude aqueux, séchée au sulfate de magnésium, filtrée et le solvant enlevé. Le résidu a été repris dans 300 ml de toluène et l'on a ajouté du 2-mercaptoéthanol (18 g, 0,23 mole). De la triéthylamine (22 ml) a été lentement ajoutée et le mélange soumis à agitation pendant une nuit à températures ambiantes. Le mélange a alors été lavé à l'acide chlorhydrique dilué et subséquemment soumis au reflux avec PTSA(0,5 g) avec enlèvement azéotropique d'eau pendant 5 heures. Au refroidissement, le mélange réac- tionnel a été lavé avec du bicarbonate de soude aqueux et de l'eau, séché (sulfate de magnésium), filtré et le toluène enlevé. Le produit a été purifié par chromato- graphie liquide de préparation à 17% de rendement. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (deutéro- chloroforme) a donné les valeurs en ppm: 2,50-2,75 (2H,t); 3,0-3,15 (2H,t) ; 3,45-3,72 (2H,t); 4,28-4,42 (2H, s); 7,33 (5H,s). EXEMPLE 5 Préparation de 2-(2-chloroéthyl)-3-méthyl- ,6-dihydro-1,4-dithiine Un mélange de 0,1 mole (15,4 g) de 3,5-dichloro- 2-pentanone, de 0,1 mole (9,4 g) d'éthanedithiol et de 0,3 mole de PTSA a été soumis à agitation à température ambiante pendant une nuit. Le produit a été repris dans le toluène, lavé avec 5%0 de bicarbonate de soude et d'eau, séché sur du sulfate de magnésium, filtré et le solvant enlevé. Le produit a été distillé; point d'ébullition 114-116 /0,7 mm. Rendement 32%. EXEMPLE 6 Préparation de 3-(2-chlorobutyl)-5,6-dihydro- 2-méthyl-1,4-oxathiine On a préparé de la 2-acétyl-4-éthylbutyrolactone à partir d'éthylacétoacétate et de 1,2-époxybutane selon la méthode décrite dans le brevet US N 2 443 827 de Johnson. Un mélange de 40 g de soude (1, 0 mole), de 270 ml d'eau et de 90 ml d'éthanol a été refroidi à 0 C, soumis à agitation et on y a ajouté 130 g d'éthylacéto- acétate (1,0 mole) et 72 g de 1,2-époxybutane (1,0 mole). On a continué l'agitation à O0 C etle mélange a ensuite été laissé à 4 C pendant 48 heures. Le mélange réactionnel a été neutralisé avec 80 ml d'acide acétique, extrait au toluène, lavé à l'eau, au bicarbonate de soude et enfin à l'eau. Le mélange a alors été séché (sulfate de magnésium), filtré et le solvant enlevé, laissant un produit, point d'ébullition 86-96 /0,1 mm, à 45% de rendement. La 2-acétyl-4éthylbutyrolactone, 70 g (0,41 mole), préparée comme ci-dessus,a été soumise à agitation dans ml d'acide acétique avec 38 g d'acétate de sodium. On a fait barboter 32 g de C12, tout en agitant dans la glace. Le précipité a été enlevé par filtration, l'acide acétique éliminé et le produit distillé, point d'ébulli- tion 65-77 /0,05 mm. On a obtenu la 2-acétyl-2-chloro-4- éthylbutyrolactone à un rendement de 84%. Le produit ci-dessus, 72 g (0,38 mole) a été ajouté à 90 ml d'acide chlorhydrique et 150 ml d'eau. Le produit a été distillé à la vapeur, on y a ajouté encore 100 ml d'eau et la distillation a continué jusqu'à ce que l'on ait recueilli 250 ml. Le distillat a été extrait au chlorure de méthylène, séché (sulfate de magnésium), filtré et le solvant enlevé. Le produit a été distillé à environ 10 mm, point d'ébullition 84-97 , pour donner 26 g (rendement 38%) de 3,5-dichloro-2- heptanone. On a soumis à agitation, à température ambiante, pendant une nuit, un mélange de 26 g (0,14 mole) de 3,5-dichloro-2-heptanone, de 12 g (0,15 mole)de 2-mercaptoéthanol et de 15 g (0,15 mole) de triéthylamine dans 200 ml de toluène. Le mélange a alors été lavé à l'acide chlorhydrique dilué et subséquemment soumis au reflux avec 0,1 g d'acide p-toluènesulfonique avec enlèvement azéotropique de l'eau pendant six heures. Au refroidissement, on l'a lavé avec du bicarbonate de soude aqueux, séché (sulfate de magnésium) et le solvant a été enlevé pour laisser le produit. On a obtenu la 3-(2-chlorobutyl)-5,6-dihydro-2- méthyl-1,4-oxathiine, point d'ébullition 82-85 /0,05 mm, à un rendement de 35%. La résonance magnétique nucléaire sur le produit était satisfaisante. ESSAIS PHARMACOLOGIQUES IN VIVO DES COMPOSES DE L'INVENTION Xénogreffe en capsule subrénale de carcinome mammaire humain MX-1 Des échantillons de divers composés de test ont été testés selon le National Cancer Institute Protocol (Cancer Chemotherapy Reports Partie 3 Vol. 3, N 2, Septembre 1972). Chaque essai (NCI 3MBG5) a compris l'implantation d'un fragment de tumeur (explant chirurgical en 1974 de la tumeur mammaire primaire d'une femme de 29 ans sans chimiothérapie préalable; Référence: Information de la Banque des Tumeurs) sous le recouvrement membrané d'une souris athymique suisse ou athymique de race bâtarde, 6 animaux par groupe d'essai et 12 par témoin, un sexe par expérience. Les souris mâles pesaient un minimum de 18 grammes et les souris femelles pesaient un minimum de 17 grammes, et tous les animaux d'essai étaient dans une plage de poids de 4 grammes. Le composé d'essai a été administré par injection intrapéritonéale, en commençant un jour après l'implantation de la tumeur et on a répété tous les quatre jours sur un total de trois injections. Les animaux d'essai ont été pesés et la tumeur implantée a été mesurée et enregistrée au jour O et au jour 11, jour d'évaluation finale. Le paramètre mesuré est le changement du poids de la tumeur entre les animaux traités (T) et témoins (C). Une valeur initiale de T/C c 20% est considérée comme étant nécessaire pour démontrer une activité modérée. T/C est considéré comme une activité significative. Les résultats de cet essai avec les composés de chacun des exemples cidessus et avec divers composés témoins sont donnés au Tableau II. TABLEAU II Xénogreffe en capsule subrénale de carcinome mammaire humain MX-1 Composés d'essai R4 R1 R3 S J \CH2CH(R2)Cl Exemple R1 R2 R3 R4 Y Dose T/C% T/C% T/C% T/C% T/C% (mg/kg) (répétition)(répétition)(répétition)(répétition) 1 CH3 H H H 0 1200 Toxique Toxique Toxique 600 3 84 Toxique1 300 47 59 -60(5) 1 35 68 4(5) Echantillon froid2 800 129 Toxique Toxique 600 Toxique1 Toxique(1) 300 100(4) Toxique 2(5)1 -87 23(2) -10 2 CH3 H H CH3 0 1200 Toxique 600 Toxique 300 Toxique -40(4) Co 1. Animaux guéris indiqués entre parenthèses 2. Second échantillon réfrigéré, plus pur, essayé. TABLEAU II (suite) Xénogreffe en capsule subrénale de carcinome mammaire humain MX-1 Exemple R1 R2 R3 R4 Y Dose T/C% T/C% T/C% (mg/kg) (répétition) (répétition) 3 C371 3 C3H7H H H 0 300 Toxique(2)1Toxique -44(3) 1(1) 2(1) 2(1) 1 37,5 32 4 C6H5 H H H 0 400 9(1) 300 17 49 58 50 50 37,5 66 CH3 H H H S 1200 Toxique 600 -50(4) 300 32 71 6 CH3 C2H H H 0 400 23 16 3 2 5300 58 18 14 58 43 38 74 37,5 86 1. Animaux guéris indiqués entre parenthèses. TABLEAU II (suite) Xénogreffe en capsule subrénale de carcinome mammaire humain MX-1 Exemple R1 R2 R3 R4 Y Dose T/C% T/C% T/C% (mg/kg) (répétition) (répétition) Témoin A CH3 H H C3H7 0 1200 Toxique 600 Toxique 300 51 79 62 81 89 37,5 98 Témoin B CH H CH3 CH3 0 600 Toxique 3 3CH3 300 Toxique Toxique 101 Témoin C CH3 H H/CH3 H/CH3S 300 68 76 93 37,5 113 Co Témoin D CH3 H /C6H5 C6H5/H 300 106 73 99 37,5 92 Des données apparaissant au Tableau II, on peut voir que les composés de chacun des Exemples 1-4 ont présenté une activité significative à une dose ou une autre. Le composé préféré de l'Exemple 1 a été soumis à un certain nombre d'autres essais in vivo. Les résultats sont résumés au Tableau III, et donnés en détail au Tableau II (ci-dessus) et au Tableaux IV-VII: TABLEAU III Résumé des résultats d'essai sur l'ensemble des tumeurs Résultats Système d'essai Etat aux Tableaux 3MBG5 (xénogreffe mammaire) Actif (Niveau DN2) Tableau II 3PS31 (Leucémie lymphocytique P388) Actif Tableau IV 2LE31 (Leucémie lymphoide L-1210) Actif Tableau V 3B131 (Mélano- carcinome B16) Actif (Niveau DN2) Tableau VI 3M531 (Sarcome M5076) Actif Tableau VII 3C872 (Colon 38) Inactif (1 essai)* 3LE32 (Leucémie lymphoide L-1210) Inactif (1 essai)* 3CDJ2 (Tumeur mammaire) Inactif (1 essai)* * Résultats non concluants à cette date. Régression de la Leucémie lymphocytique P388 implantée par voie intrapéritonéale Le composé de l'Exemple 1 a été testé par le dépistage primaire standard de la Leucémie lymphocytique P388 du National Cancer Institute (NCI Protocol 1.200, 2 -6 i 2 i E 8 Cancer Chemotherapy Reports Partie 3,Volume 3, N 2, Septembre 1972). Chaque essai (NCI 3PS 31) a compris l'implantation des cellules de leucémie (American Journal of Pathology, 33, N 3, page 603, 1957) chez six souris DBA/2, un sexe par expérience, les souris mâles pesant un minimum de 18 grammes et les souris femelles pesant un minimum de 17 grammes et tous les animaux d'essai étant dans une plage de poids de 3 grammes. Le composé d'essai a été administré par des injections intrapérito- néales, en doses de 0,1 ml du fluide ascitique dilué (106 cellules par dose) en commençant un jour après l'implantation de la tumeur et en continuant quotidienne- *ment pendant 9 jours. Les animaux d'essai ont été pesés et les sur- vivants enregistrés sur une base régulière pendant une période d'essai de 30 jours. Le rapport du temps de survie pour les animaux traités (T) et témoins (C) a été déterminé à diverses doses. Les expériences ont été répétées pour déterminer la reproductibilité. Les résultats sont donnés au Tableau IV: TABLEAU IV Essai sur la Leucémie lymphocytique P388 Dose T/C% T/C% (mg/kg) répétition 400 - 117 138 130 107 114 88 107 Une valeur initiale de T/C égale ou supérieure à 125% est considérée comme étant nécessaire pour démontrer l'activité, une valeur reproductible de T/C égale à ou au delà de 125% est considérée comme méritant une plus ample étude et une valeur reproductible de T/C égale à ou supérieure à 175% est considérée comme étant significative dans ce protocole. Par les données apparaissant au Tableau IV, on peut voir que le composé de l'Exemple 1, lorsqu'il est utilisé à une dose de 200 mg/kg, a démontré une activité méritant une plus ample étude. Régression de la Leucémie lymphoide L1210 implantée par voie intrapéritonéale Des échantillons du composé d'essai de l'Exemple 1 ont été testés selon un autre protocole du National Cancer Institute (NCI Protocol 1.100, Cancer Chemotherapy Reports Partie 3,Volume 3, NI 2, Septembre 1972) pour déterminer les effets des composés sur la leucémie L1210 implantée par voie intrapéritonéale (J. Nat'l. Cancer Inst. 13(5): 1328, 1953). Le protocole d'essai (NCI 3LE 31) était similaire au Protocole 1.200 ci-dessus, sauf que cellules de leucémie L1210 ont été implantées chez les animaux d'essai. le composé d'essai a été administré quotidiennement pendant neuf jours. Les essais ont été effectués à des doses variables et à des nombres variables de répétitions. On a pu déterminer statistiquement qu'une valeur initiale de T/C dans cet essai, au moins égale à %,était nécessaire pour démontrer l'activité tandis qu'une valeur reproductible de T/C égale à ou supérieure à 125% garantit une plus ample étude. Une valeur repro- ductible de T/C de 150% ou plus est considérée comme étant une activité significative dans cet essai. Les résultats sont donnés au Tableau V. TABLEAU V Essai sur la Leucémie lymphoîde L1210 implantée par voie intrapéritonéale Dose T/C% T/C%' T/C% T/C% (mg/kg) répétition répétition répétition 800 147 Toxique 155 151 400 pas de décès enregistré 162 130 133 114 120 113 127 107 106 111 111 50 111 102 Comme on peut le voir du Tableau V, le composé de l'Exemple 1 a présenté une activité significative dans l'essai sur la leucémie lymphoide implantée par voie intrapéritonéale, à des doses aussi biende 800 mg/kg que de 400 mg/kg (valeur reproductible de T/C de 150% ou plus). Mélanome B16 implanté par voie intrapéritonéale Le composé de l'Exemple 1 a été encore testé par rapport à un mélanome B16 (Hanbook on Genetically Standardized Jax Mice. Roscoe B. Jackson Memorial Laboratory, Bar Harbor, Maine, 1962. Voir également Ann. NY Acad. Sci., Vol. 100, Parties 1 et 2 (Conference on the Biology of Normal and Typical Pigment Cell Growth, 1961), 1963) implanté par voie intrapéritonéale, selon le Protocole 1.300 sur le Mélanome mélanotique B16 du National Cancer Institute (NCI 38131) (Cancer Chemotherapy Reports, Partie 3, Volume 3, NI 2, Septembre 1972). Une masse tumorale de 1:10 a été implantée par voie intrapéritonéale chez des souris B6C3F1, en employant des groupes d'essai en rapport avec les critères décrits ci-dessus pour le Protocole NCI 1.200, à l'exception que l'on a utilisé dix animaux par groupe d'essai. Le composé d'essai a été administré par voie intrapéritonéale à diverses doses. Les animaux ont été pesés et les survivants enregistrés sur une base régulière pendant 60 jours. Les valeurs de T/C ont alors été calculées, les résultats obtenus étant illustrés au Tableau VI. TABLEAU VI Essai sur le Mélanocarcinome B16 Dose T/C% T/C% T/C% (mg/kg) répétition répétition 800 150 Toxique Toxique 400 155 176 120 137 140 157 129 115 134 124 106 111 Une valeur de T/C au delà de 125% est considérée comme étant nécessaire pour démontrer une activité modérée, et une valeur de T/C reproductible égale à ou supérieure à 150% est considérée comme étant une activité significa- tive, dans l'essai ci-dessus. Des données du Tableau VI ci-dessus, on peut voir que le composé de l'Exemple 1 a présenté une activité significative dans l'essai sur le mélanocarcinome B16 à des doses n'atteignant que 200 mg/kg. Sarcome ascitique M5076 implanté par voie intrapéritonéale Le composé de l'Exemple 1 a été de plus essayé contre un sarcome M5076 implanté par voie intrapéritonéale selon le Protocole 3M531 du National Cancer Institute. On a implanté 1 x 106 cellules d'un fluide ascitique chez les souris d'essai, le composé d'essai étant adminis- tré en débutant un jour après l'implantation et tous les quatre jours ensuite sur un total de quatre injections. Les temps moyens de survie en pourcentages du temps de survie des témoins étaient comme suit: TABLEAU VII Essai sur le Sarcome M5076 Dose T/C% T/C% T/C% T/C% mg/kg répétition répétition répétition 800 --- 129 Toxique Toxique 400 98 117 Toxique 144 98 102 118 120 100 109 96 128 98 98 100 110 1 111 -- -- -- Véhicule 99 1: Véhicule: 5% EtOH, 5% Crémophor, solution saline. Le composé de l'Exemple 1 de l'invention a également été employé dans d'autres essais in vivo selon les protocoles d'essai qui suivent du National Cancer Institute: Protocole Essai 3C872 Carcinome du Colon 38 implanté par voie sous-cutanée 3LE32 Leucémie L1210 implantée par voie sous-cutanée 3CDJ2 Adénocarcinome mammaire CD8F1 implanté par voie souscutanée On a obtenu les résultats donnés au tableau VIII qui suit. TABLEAU VIII Protocole Dose T/C % 3C8721 600 50 300 46 118 109 37,5 92 3LE322 800 Toxique 400 108 104 109 94 3CDJ23 1000 22 500 128 250 81 114 62,5 101 31,25 104 _____________ 1 Dans cet essai, une valeur initiale de T/C 42 est considérée comme étant nécessaire pour démontrer une activité modérée 2 Il n'y a actuellement pas de standards spécifiques pour ce protocole. L'activité est mesurée selon le protocole 3LE31, o une valeur initiale de T/C> 125 indique une activité modérée. 3 Dans cet essai, un changement moyen du poids de la tumeur de i 20 démontre l'activité. Le composé de l'Exemple 1 n'a présenté aucune activité dans les dépistages 3C872, 3LE32 ou 3CDJ2. Selon la présente invention, une nouvelle classe de dérivés de 3-(2-haloalkyl)-1,4-oxathiine et 2-(2-halo- alkyl)-1,4-dithiine est donnée, qui présente une activité pharmacologique pour la-régression et/ou l'inhibition de la croissance de la leucémie et d'un certain nombre de tumeurs malignes chez des mammifères. R E V E N D I C A T I 0 N S 1.- 3-(2-haloalkyl)-1,4-oxathiine ou 2-(2-haloalkyl)- 1,4-dithiine de formule R4 y R1 1 1 R3 S CH2CH(R2)X caractérisée en ce que R1 est un groupe alkyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, cyclohexyle ou phényle; R2 est hydrogène ou éthyle; chacun de R3et R4 est hydrogène, méthyle ou éthyle et lorsque R3 ou R4 est méthyle ou éthyle, l'autre est hydrogène; X est halogène; et Y est oxygène ou soufre et quand Y est soufre, R3 et R4 sont tous deux hydrogène. 2.- 1,4oxathiine selon la revendication 1, caractérisée en ce que Y est oxygène et X est chloro. 3.- 1,4-dithiine selon la revendication 1, caractérisée en ce que Y est soufre et X est chloro. 4.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 est hydrogène. 5.- Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que X est chloro. 6.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que: R1 est alkyle C1-C4 ou phényle; R3est hydrogène; R4 est hydrogène ou méthyle; et X est chloro. 7.- 1,4-oxathiine selon la revendication 1, caractérisée en ce que c'est une 3-(2-chloroéthyl)-5,6- dihydro-2-méthyl-1,4-oxathiine. 8.- 1,4-oxathiine selon la revendication 1, caractérisée en ce que c'est une 2,6-diméthyl-3-(2- chloroéthyl)-5,6-dihydro-1,4-oxathiine. 9.- 1,4-oxathiine selon la revendication 1, caractérisée en ce que c'est une 2-propyl-3-(2-chloroéthyl)- ,6-dihydro-1,4-oxathiine. 10.- 1,4-oxathiine selon la revendication 1, caractérisée en ce que c'est une 2-phényl-3-(2-chloroéthyl)- ,6-dihydro-1,4-oxathiine. 11.- 1,4-dithiine selon la revendication 1, caractérisée en ce que c'est une 2-(2-chloroéthyl)-3- méthyl-5,6-dihydro-1,4-dithiine. 12.- 1,4-oxathiine selon la revendication 1, caractériséeen ce que c'est une 3-(3-chlorobutyl)-5,6- dihydro-2-méthyl-1,4-oxathiine. 13.- Procédé pour induire la régression de la leucémie et des tumeurs chez un hôte, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter l'hôte par une quantité efficace d'un composé de 3-(2-haloalkyl)-1,4-oxathiine ou 2-(2haloalkyl)-1,4-dithiine selon l'une quelconque des revendications I à 7. 14.- Composition pharmaceutique pour induire la régression de la leucémie ou des tumeurs, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace du composé selon l'une quelconque des revendications I à 6 en mélange avec un véhicule ou excipient acceptable en pharmacie et sensiblement non toxique.