Brevet FR2612521A1 — publié le 19880923

La présente invention a pour objet de nouveaux polymères chélatants, leur préparation et leur application. On sait que les agents chélatants sont des composés capables d'échanger avec les métaux des liaisons hydrogène en formant des complexes. Les agents chélatants sont généralement caractérisés par la présence d'au moins deux groupements fonctionnels choisis parmi les groupements acides ou esters carboxyliques, amines, cétone ou thiocétone énolsable, phénol, alcool, thiol, etc... Les agents chélatants sont utilisés notamment pour maintenir sous une forme stable des sels métalliques, pour capter des ions métalliques dans un but d'épuration, ou encore pour former des complexes solubles de sels insolubles (cas des agents dits "adoucissants" utilisés dans les produits détergents et les produits cosmétiques pour lutter contre les inconvénients observés dans le cas d'urne utilisation en eau calcaire : lessives, shampooings, lotions après-shampooing, etc...) et aussi comme médicaments destinés à capter certains ions en excès ou nuisible dans ltorganisme. Il est intéressant de concevoir de nouveaux chélatants polymériques dont on peut attendre une meilleure efficacité, une meilleure sélectivité, et aussi une moindre toxicité et une durée de vie accrue dans l'organisme. La présente invention a donc pour objet de nouveaux polymères chélatants caractérisés par le fait qu'ils contiennent des motifs de formule générale I dans laquelle R représente -H ou -CH3, et X représente un groupement de formule dans laquelle a = 0 ou I p est un nombre pouvant varier de 1 à 4, Y1 et Y2 représentent -H, et Z2 représente alors -C02H ; ou bien p est un nombre égal à 1, Y2 représente -H, Y1 représente -CH2SE et Z2 représente alors -CO2H ou bien p est un nombre égal -à 3 ou 4, Y1 et Y2 représentent -H et Z2 représente le groupement -CH(NH2)-C02H ou bien a = 1, p = O et Y2 et Z2 représentent alors chacun un groupement -CO2H ; ainsi que les esters, les sels et les complexes métalliques de ces polymères. Autrement dit, le groupement X peut représenter l'un des groupements suivants - CO - NH - (CH2) - CO2H, -0- CO - NH - (CH2)m C02H, - O - CO - N (CH2 C02H)2, dans lesquels m est un nombre pouvant varier de 1 à 4, et n est un nombre égal à 3 ou 4 ainsi que les esters, les sels et les complexes métalliques correspondants. Les polymères de l'invention contiennent au moins 10% (en motifs) de formule I. Autrement dit, les polymères de l'invention contiennent, en motifs, de 10% à 100% de formule I. Ces polymères peuvent donc être soit des homopolymères soit des copolymères. Les copolymères contiennent à la fois des motifs de formule I et d'autres motifs dérivés de comonomères à insaturation éthylénique destinés à faire varier les propriétés des polymères, notamment les propriétés de solubilité. Parmi ces derniers motifs, on citera en particulier les motifs de formule II dans laquelle R est défini comme précédemment, et Y est notamment un groupement oxo-2 pyrrolidinyle-1, un groupement glucosamino-carbonyle, ou un groupement carboxylique ou amido.Ces derniers motifs sont notamment dérivés des comonomères suivants - N-vinylpyrrolidone, - N-méthacryloyl-D-glucosamine, - acide acrylique ou méthacrylique (ou leurs sels alcalins), - acrylamide ou méthacrylamide. On sait que ces comonomères favorisent la solubilité du copolymère dans l'eau. Les polymères de l'invention ont un poids moléculaire moyen généralement compris entre 500 et 100.000 et de préférence entre 1.000 et 20.000. Parmi les complexes métalliques des polymères décrits ci-dessus, on citera en particulier les complexes de baryum, de calcium, de manganèse, de cuivre, de fer, de cobalt, de chrome, de terres rares (par exemple gadolinium, dysprosium, etc...) de technétium, d'indium ou de ruthénium. L'invention s' étend aux complexes contenant des isotopes radioactifs de ces métaux. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des polymères définis ci-dessus. Ce procédé est principalement caractérisé par le fait que a) soit l'on soumet l'acrylamide ou le méthacrylamide à un homopolymérisation, ou à une copolymérisation avec un autre comonomère à insaturation éthylénique, puis fait réagir le polymère obtenu avec un composé de formule III dans laquelle Z1 est un halogène (chlore ou brome), Y1 représente -H, p est un nombre pouvant varier de 1 à 4, et Z2 représente un groupement -CO2H, pour obtenir un polymère correspondant de formule I avec X représentant b) soit l'on fait réagir l'acrylamide ou le méthacrylamide avec un dérivé de formule III (telle que définie ci-dessus), pour obtenir un produit correspondant de formule IV et que l'on soumet le produit de formule IV à une homopolymérisation ou à une copolymérisation avec au moins un autre comonomère à insaturation éthylénique; c) soit l'on fait réagir le chlorure d'acryloyle ou de méthacryloyle avec un composé de formule V dans laquelle p est un nombre pouvant varier de 1 à 4, Y1 représente -H, et Z2 représente alors un groupement carboxylique, ou bien p = 1, Y1 = -CH2SH, et Z2 représente un groupement L carboxylique, ou bien p est égal à 3 ou 4, Y1 représente -H et Z2 représente alors un groupement de formule - CH(NH2) - CO2H et l'on soumet le produit obtenu correspondant, de formule VI à une homopolymérisation ou une copolymérisation avec un comonomère à insaturation éthylénique d) soit l'on fait réagir le chloroformiate de vinyle ou de propényle avec un composé de formule VII dans laquelle Z3 représente un hydrogène et Z4 représente -(CHY1)p-Z2, p, Y1 et Z2 étant définis comme précédemment, ou bien Z3 et Z4 représentent tous deux un groupement carboxyméthyle, puis l'on soumet le produit obtenu, de formule VIII dans laquelle R, Z3 et Z4 sont définis comme précédemment, à une homopolymérisation ou à une copolymérisation avec un comonomère à insaturation éthylénique. Les réactions utilisées dans le procédé de l'invention sont connus en soi. La réaction de l'acrylamide, du méthacrylamide, du polyacrylamide ou du polyméthacrylamide sur le composé de formule III est effectuée en milieu basique. Il en va de même pour la réaction des produits de formule V ou respectivement VII sur le chlorure d'acryloyle ou de méthacryloyle ou respectivement sur le chloroformiate de vinyle ou de propényle. D'une façon générale, lors des réactions préliminaires effectuées avant la polymérisation dans le procédé décrit ci-dessus, on peut prévenir une polymérisation prématurée du monomère vinylique à l'aide d'un inhibiteur de polymérisatior. classique comme par exemple le chlorure cuivreux, l'hydroquinone, la phénothiazine, le méthoxyphénol, etc... Dans le cas de la réaction du chlorure d'acryloyle ou de méthacryloyle avec l'acide iminodiacétique, la réaction est facilitée en opérant de préférence sur un ester de dialkyle inférieur de ce composé. Dans ce cas on saponifie ultérieurement le produit réactionnel, avant ou après polymérisation, si on désire obtenir l'acide correspondant. Dans le cas de la réaction du chlorure d'acryloyle ou de méthacryloyle, ou du chloroformiate de vinyle ou de-propényle, avec un acide aminé de formule V ou de formule VII, avec Z2 représentant dans les deux cas le groupement -CH(NH2)-CO2H, il est nécessaire de protéger transitoirement le groupement alpha-NH2 selon les méthodes connues, par exemple par formation d'un complexe cuivrique. Après réaction, on effectue la déprotection selon les méthodes usuelles, par exemple par précipitation du cuivre sous forme de sulfure cuivrique. Les réactions de polymérisation ou de copolymérisation sont effectuées selon les méthodes classiques, par exemple en solution, en utilisant un amorceur de polymérisation. Les amorceurs de polymérisation sont des initiateurs classiques de polymérisation radicalaire. Leur choix dépend principalement des différents monomères utilisés et du milieu réactionnel. Parmi les différentes amorceurs utilisables, on peut citer en particulier l'azo-bis-isobutyronitrile, l'eau oxygénée ou encore des peroxydes. La concentration de l'amorceur est généralement comprise entre 1 et 10% en poids par rapport au poids total de monomères. La masse molaire des polymères peut être réglée par les méthodes connues, par exemple par polymérisation en solution diluée, par polymérisation en présence de quantités importantes d'amorceur, par introduction d'agent dits régulateurs de channes, etc.... Les produits de départ de formules III, V et VII sont des produits connus. Les sels et complexes des polymères de l'invention sont préparés selon les méthodes usuelles. Par exemple, pour préparer les complexes métalliques des polymères de l'invention on opère en solution en ajoutant un sel ou hydroxyde du métal choisi à une solution du polymère chélatant, puis en ajustant, le cas échéant, le ph à une valeur désirée, par exemple par addition d'ammoniaque. Les esters des polymères de l'invention peuvent être préparés selon le procédé décrit ci-dessus, en remplaçant les produits de départ contenant des groupements carboxyliques par les esters correspondants. L'invention a également pour objet l'utilisation des polymères décrits précédemment comme agents complexants dans le domaine industriel ou médical. Ces polymères peuvent être utilisés par exemple comme agents adoucissants des eaux calcaires et peuvent être présents à cet effet comme additifs dans les produits détergents industriels et ménagers, dans des compositions cosmétiques, etc.... Les polymères de l'invention n'ont qu'une faible toxicité, ce qui permet également de les utiliser dans le domaine médical. Ils peuvent être utilisés par exemple comme médicaments destinés à régulariser la concentration des ions métalliques dans l'organisme. Par exemple, ils sont capables de capter les ions fer qui sont présents en excès dans le cas de la thalassémie, ou encore des ions métalliques toxiques ingérés accidentellement. Les polymères de l'invention peuvent encore être utilisés comme complexants pour des ions radioactifs ou paramagnétiques utilisés comme agents marqueurs dans le domaine de l'imagerie médicale (scintigraphie ou imagerie de résonance magnétique). A cet effet, ils peuvent être administrés de préférence sous la forme de microcapsules réalisées avec des matériaux polymériques bio-compatibles et bio-dégradables. L'intérêt de l'utilisation de ces copolymères dans des microcapsules est leur moindre toxicité par rapport aux agents chélatants non polymères et leur maintien pendant des périodes plus longues dans les microcapsules.De telles microcapsules utilisables dans le domaine de l'imagerie médicale sont notamment celles qui sont décrites dans la demande de brevet français intitulée "Microcapsules contenant un marqueur radioactif et/ou paramagnétique sous forme de chélate, et leur utilisation dans le domaine de l'imagerie médicale", déposée le même jour que la présente demande par les mêmes déposants, sous le r. Ces microcapsules sont préparées selon les principes connus, notamment par coacervation ou par polymérisation ir.terfaciale. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 Polymère de N-carboxyméthyl acrylamide a) Polymérisation de l'acrylamide L'acrylamide de départ est recristallisé dans le chloroforme. L'amorceur utilisé, 1'AIBN (azo bis isobutyro nitrile), a été recristallisé dans l'éthanol. L'acétate d'éthyle est distillé sous azote. On prépare une solution à 2 moles/litre d'acrylamide dans l'acétate d'éthyle. On ajoute l'AIBN dans une proportion de 5% en moles par rapport à 1' acrylamide. La polymérisation est effectuée sous atmosphère d'azote avec la solution préparée ci-dessus, en agitant, à 650C pendant 10 minutes. Le polymère obtenu est précipité, après dilution du milieu dans l'acétone, dans un volume 10 fois supérieur d'éther de pétrole, puis filtré et lavé à l'acétone. Enfin, il est séché sous vide jusqu'à poids constant. Le spectre de RMN1H confirme la structure du polyacrylamide obtenu. b) Réaction du polyacrylamide avec l'acide chloracétique La modification est réalisée par réaction de l'acide chloracétique sur le polyacrylamide en présence d'un capteur d'acide chlorhydrique, dans ce cas : la soude. On prépare une solution aqueuse contenant les réactif suivants - polyacrylamide obtenu au stade précédent - acide chloracétique : 2 moles par motif acrylamide ; - soude (NaOH) : 4 moles par motif acrylamide. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 4 heures. Le produit de réaction est obtenu par évaporation et séchage jusqu' poids constant. EXEMPLE 2 Copolymère du carboxyméthyl carbamate de vinyle avec la N-vinyl pyrrolidone a) Synthèse du carboxyméthyl carbamate de vinyle On prépare une solution de 5.10 mole de glycine dans 40ml d'un mélange dioxanne-eau 50:50. Le pH est amené à 9 et maintenu à cette valeur, par addition automatique d'une solution de soude, pendant l'addition de 6,10-2 mole de chloroformiate de vinyle dans 5ml de dioxanne. Après réaction, le milieu est dilué par addition d'acétate d'éthyle, acidifié par l'acide citrique (pH 3,5) et saturé par du chlorure de sodium. Après extraction de la phase aqueuse par l'acétate d'éthyle et séchage sur sulfate de sodium anhydre, le monomère est récupéré par évaporation et séchage. b) Copolymérisation Le principe est analogue à celui décrit lors de polymérisation de l'acrylamide à l'exemple 1. On prépare une solution à 2 moles/litre d'un mélange de 20% en moles du produit du stade a) et de 80% de N-vinyl pyrrolidone dans l'acétate d'éthyle. On ajoute l'AIBN pour obtenir un rapport molaire (AIBN)/(monomères) de 2,5%. On effectue la polymérisation pendant 2 heures à 800C. Après réaction, le milieu est dilué par addition d'acétate d'éthyle, puis précipité dans l'éther de pétrole, et le polymère est séparé par filtration. Le rendement en polymère est d'environ 80%. L'analyse RMN H montre que le copolymère contient environ 20Z de motifs carbamate. On a préparé un complexe ferrique de ce polymère par addition, à une solution 0,05M de chlorure ferrique dans l'éthanol, d'un volume égal d'une solution 0,1M (en motifs complexants) du polymère dans l'éthanol. On ajuste le pH à 7 par addition d'ammoniaque diluée, et laisse au bain-marie pendant 3 heures, puis on refroidit. On sépre le complexe formé. EXEMPLE 3 Poly N,N-dicarboxyméthyl acrylemide a) Synthèse de l'ester diéthylique du ,N-dicarboxyméthyl acrylamide On prépare une solution de 12,75g de l'ester diéthylique de l'acide iminodiacétique dans 60ml de benzène. Cet ester est lui-même obtenu par réaction de l'acide iminodiacétique avec le couple SOCl2/EtOH. On ajoute ensuite 7g de triéthylamine et 6.10-2g de chlorure cuivreux. Le chlorure d'acryloyle (5,5ml) est alors additionné progressivement sous la forme d'une solution dans 5ml de benzène. Le mélange est porté à reflux pendant 1 heure puis refroidi. Le chlorhydrate de triéthylamine formé pendant la réaction est alors éliminé par filtration. L'ester diéthylique du N,N-dicarboxyméthyl acrylamide est isolé par distillation en présence de CuCl. b) Polymérisation On effectue la polymérisation de façon analogue à celle décrite à l'exemple 2b). Après polymérisation, le polymère (sous forme d'ester diéthylique) est chauffé dans une solution aqueuse de soude au reflux pour saponifier l'ester en acide correspondant. EXEMPLE 4 On introduit dans 50ml d'eau 2,75g de chlorhydrate de lysine et 6,6g de carbonate basique de cuivre, de formule CuC03, Cu(OH)2. Après évaporation de l'eau, on obtient un complexe cuivrique contenant 2 moles de lysine pour une mole de cuivre. Dans 20ml d'eau, on introduit.7,5.10 3 mole mole dudit complexe, à 0CC. A la même température, on ajoute progressivement et simultanément, sous agitatior., 15ml d'une solution de Na2CO3 (à 1 mole/litre) et 1,6 ml de chloroformiate de vinyle (15.10 3 mole) dans îml de toluène. On maintient l'agitation pendant 12 heures. On isole alors par filtration le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche jusqu'à poids constant. On obtient une poudre violette. On déprotège alors le groupement alpha-NE2 par barbottage de H2S qui précipite le cuivre sous forme de sulfure cuivrique. On obtient ainsi ae composé de formule CH2 = CH - 0 - CO -NH - (CH2)4- CH(NH2) - CO2H b) polymérisation Le produit obtenu au stade a) est homopolymérisé dans l'acétate d'éthyle, en présence d'AIBN, de façon analogue à celle décrite à l'exemple 2b). On obtient un polymère constitué de motifs de formule REVENDICATIONS 1. Polymères chélatants caractérisés par le fait qu'ils contiennent des motifs de formule générale I dans laquelle R représente -H ou -CH3, et X représente un groupement de formule dans laquelle a = O ou 1 ; p est un nombre pouvant varier de 1 à 4, Y1 et Y2 représentent -H > et Z2 représente alors -C02H ; ou bien p est un nombre égal à 1, Y2 représente -H > Y1 représente -CH2SH et Z2 représente alors -C02H ; nte -CH 5H et Z r 2 ou bien p est un nombre égal à 3 ou 4, Y1 et Y2 représentent -H et Z2 représente le groupement -CH(NH2)-CO2H ou bien a ~ 1, p = O et Y2 et Z2 représentent alors chacun un groupement -CO2H ; ainsi que les esters, les sels et les complexes métalliques de ces polymères. 2. Polymères selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils contiennent au moins 10% de motifs de formule I. 3. Polymères selon la revendication 1 ou 2, caractérisés par le fait qu'ils contiennent en outre d'autres motifs dérivés de comonomères à insaturation éthylénique. 4. Polymères selon la revendication 3, caractérisés par le fait qu'ils contiennent, outre les motifs de formule I, des motifs de formule Il dans laquelle R est defini comme précédemment, et Y est notamment un groupement oxo-2 pyrrolidinyle-1, un groupement glucosamino-carbonyle, ou un groupement carboxylique ou amido. 5. Polymères selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait qu'ils ont un poids moléculaire moyen compris entre 500 et 100.000. 6. Polymères selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous la forme de complexes de baryum, de calcium, de manganèse, de cuivre, de fer, de cobalt, de chrome, de terres rares (par exemple gadolinium, dysprosium, etc...) de technétium, d'indium ou de ruthénium. 7. Procédé de préparation d'un polymère tel que défini dans l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que a) soit l'on soumet I'acrylamide ou le méthacrylamide à un homopolymérisation, ou à une copolymérisation avec un autre comonomère à insaturation éthylénique, puis fait réagir le polymère obtenu avec un composé de formule III dans laquelle Z1 est un halogène (chlore ou brome), Y1 représente -H > p est un nombre pouvant varier de 1 à 4, et Z représente un groupement -CO2H, pour obtenir un polymère correspondant de formule I avec X représentant b) soit l'on fait réagir l'acrylamide ou le méthacrylamide avec un dérivé de formule III (telle que définie ci-dessus), pour obtenir un produit correspondant de formule IV et que l'on soumet le produit de formule IV à une homopolymérisation ou à une copolymérisation avec au moins un autre comonomère à insaturation éthylénique; c) soit l'on fait réagir le chlorure d'acryloyle ou de méthacryloyle avec un composé de formule V dans laquelle p est un nombre pouvant varier de 1 à 4, Y1 représente -H, et Z2 représente alors un groupement carboxylique, ou bien p = 1, Y1 - -CH2SH, et Z2 représente un groupement carboxylique, ou bien p est égal à 3 ou 4, Y1 représente -H et Z2 représente alors un groupement de formule - CH(NH2) - CO2H et l'on soumet le produit obtenu correspondant, de formule VI à une homopolymérisation ou une copolymérisation avec un comonomère à insaturation éthylénique d) soit l'on fait réagir le chloroformiate de vinyle ou de propényle avec un composé de formule VII dans laquelle Z3 représente un hydrogène et Z4 représente (CHYl)p-Z2, p, Y1 et Z2 étant définis comme précédemment, ou bien Z3 et Z4 représentent tous deux un groupement carboxyméthyle, puis l'on soumet le produit obtenu, de formule VIII dans laquelle R, Z3 et Z4 sont définis comme précédemment, à une homopolymérisation ou à une copolymérisation avec un comonomère à insaturation éthylénique. 8. Utilisation des polymères tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 6, comme agents complexants dans le domaine industriel ou dans le domaine de l'imagerie médicale. 9. Médicaments contenant au moins un polymère tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 6.