Brevet FR2619381A1 — publié le 19890217

la présente invention a pour objet de nouvelles imidazoli- dines substituées par un radical hydroxyméthyle et un radical phényle substitué, leur procédé de préparation, leur applica- tion comme médicamments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et un intermédiaire pour leur préparation. La 1-(3'-trifluorométhyl 4'-nitro phényl) 4,4-diméthyl imidazoline 2,5dione de formule: 02 H0 F3C a été décrite dans le brevet francais B.F 2.329.276 publié le 27 mai 1977. Le produit dont le nom de code est RU 23908, la dénomina- tion commune internationale NILUTAMIDE et le nom de marque ANANDRONR à fait l'objet de nombreuses publications. Dans un article intitulé "Pharmacology and Clinical Studies with 23908" (ANANDRONR) paru dans l'ouvrage EORTC Genitourinary Group Monograph 2, part A: Therapeutic Principles in Metastatic Prostatic Cancer pages 99 120, 1985, les auteurs J.P. RAYNAUD et aL ont notamment décrit les métabolites supposés du 23908 chez le rat. Ces métabolites dont le groupement N02 porté sur le noyau phényle a été réduit en NHOH ou en NH2 se sont tous révélés dénués d'activité anti- androgène. Or la demanderesse vient de découvrir de facon surprenante que chez l'homme un métabolite jusqu'ici inconnu du 23908 présente une très intéressante activité anti-androgène. Il s'agit du produit de formule A o0 02N / N.) A % 4CH20H A F3 CH La société demanderesse a préparé ce produit par voie chimique en utilisant comme intermédiaire le produit de formule B O O 02N -N C yt.0 F3C N:> H La présente demande a donc pour objet les produits de formule générale I F3 3 Hz -_// /C i--H3 X CH20H dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un groupement imine sous toutes leurs formes racémique et optiquement actives possibles. Cette formule regroupe les produits A et B indiqués ci- dessus. Ces produits qui possedent en position 4 un carbone asymétrique peuvent se présenter sous forme de racémique c'est à dire de mélange équimoléculaire des deux isomères, sous forme de l'un des isomères 4R ou 4S ou d'un méLange non équimoléculaire de ces deux isomères. La présente demande a donc pour objet le produit B c'est à dire la 4-(hydroxyméthyl) 5-imino 4-méthyl-1-ú4-nitro 3- (trifluorométhyl)phényl] 2-imidazolidinone sous forme racé- mique ou optiquement active, le produit A c'est à dire la 4(hydroxyméthyl) 4-méthyl 1-[4-nitro 3-(trifluorométhyl) phényl] 2,5imidazolidine dione sous forme racémique ou optiquement active et notamment la forme racémique. La présente demande a également pour objet les produits A sous forme de ses isomères optiquement actifs c'est à dire la (4R) 4-(hydroxyméthyl) 4-méthyl 1-[4-nitro 3-(trifluoromé- thyl)phényl] 2,5-imidazolidine dione et la (4S) 4-(hydroxymé- thyl) 4-méthyl 1-[4-nitro 3-(trifluorométhyl)phényl] 2,5- imidazolidine dione. Enfin, à titre de produit, la présente demande a pour 3 2619381 objet La 4-(hydroxyméthyL) 4-méthyl 1-[4-nitro 3-(trifluoromé- thyL)phényl] 2,5-imidazolidine dione sous forme d'un mélange des isomères 4R et 4S c'est à dire un mélange différent du mélange 50-50 du racémique. La présente Invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I telle que définie ci- dessus caractérisé en ce que L'on fait réagir Le 2-amino 2- (hydroxyméthyl) propanenitrile sous forme racémique ou optiquement active avec L'isocyanate de 3-trifLuorométhyl--4- O nitrophényle pour obtenir un produit de formule I dans LaqueLLtte X représente un groupement imino c'est à dire la 4- (hydroxyméthyt 5-imino 4-méthyl 1-ú4-nitro 3-(trifluorométhyl) phényL] 2imidazolinone sous forme racémique ou optiquement active, produit de formule I dans laquelle X représente un groupement imino sous forme racémique que, si désiré l'on sépare en ses deux isomères optiquement actifs, et produit de formule I dans laquelle X représente un groupement imino sous forme racémique ou optiquement active que si désiré l'on hydrolyse pour obtenir le produit de formule générale I dans O laquelle X représente un atome d'oxygène, c'est à dire la 4- (hydroxyméthyl) 4-méthyl 1-C4-nitro 3-(trifluorométhyl) phényl] 2,5-imidazoline-dione sous forme racémique ou optique- ment active et produit de formule I dans Laquelle X représente un atome d'oxygène sous forme racémique que si désiré l'on sépare en ses isomères optiquement actifs. Dans un mode préféré d'exécution du procédé ci-dessus, la réaction entre le 2-amino 2(hydroxyméthyl) propanenitrile et L'isocyanate de 3-trifLuorométhyl 4-nitrophényle est effectuée dans un solvant tel que de préférence Le dichloréthane,mais on O peut également utitliser le tétrahydrofuranne, l'ether éthy- Lique ou isopropyLique. On opère de préférence à température ambiante sans addition d'autre réactif. Le dédoublement éventuel du produit racémique de formule I dans laquelle X représente un groupement imino-produit racémique qui est obtenu lorsque l'on part d'un produit 2- amino 2(hydroxyméthyl) propanenitrile Lui-même racémique, est effectué dans les conditions usuelles. On peut par exemple -préparer un hémisuccinate du produit I et dédoubler l'hémisuc- ) cinate ainsi obtenu à l'aide d'une base optiquement active 4 2619381 telle que l'éphédrine. L'hydrolyse du produit de formule I dans laquelle X représente un groupement imino en produit de formule I dans laquelle X représente un atome d'oxygène est effectuée de préférence en présence d'un acide tel que l'acide chlorhy- drique ou l'acide sulfurique. Le dédoublement événtuel du produit de formule I dans laquelle X représente un atome d'oxygène Lorsque celui-ci est sous forme racémique car il résulte de l'hydrolyse d'un produit racémique de formule I dans laquelle X représente un groupement imino, est effectuée dans les mêmes conditions que le dédoublement de ce même produit. Si l'on part du 2-amino 2-(hydroxyméthyl) propaneni- trile sous forme optiquement active on conserve normalement au cours de la synthèse l'isomère optique du produit de départ. Le 2-amino 2-(hydroxyméthyl) propanenitrile est préparé à partir de l'hydroxyacétone par action du cyanure de sodium, en présence, de préférence de sulfate d'ammonium. Le dédoublement éventuel du produit racémique obtenu est effectué à l'aide d'un acide asymétrique tel que l'acide tartrique ou l'un de ses dérivés tels que les acides dibenzoyltartrique ou parato- lyltartrique. A la connaissance de la demanderesse le 2-amino 2-(hydrox- yméthyl) propane nitrile sous forme racémique ou optiquement active est un produit nouveau. La présente invention a donc également pour objet ce produit à titre de produit industriel nouveau et notamment à titre de produit industriel nouveau nécessaire pour la préparation des produits de formule I. Comme Le produit RU 23908, les produits de formule I, et en particulier Le produit A sous formes racémique ou optique- ment actives, sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes; on a constaté notamment qu'ils inhibaient les effets des androgènes sur les récepteurs périphériques sans être un inhibiteur hypophysaire. Des tests dans la partie expérimentale illustrent chez le rat cette activité anti- androgène. Du fait de leur activité anti-androgène et de leur inno- cuité sur le fonctionnement hypophysaire, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique, d'une part 2Z619381 chez les adolescents sans craindre un arrêt de croissance, d'autre part chez les adultes sans avoir à redouter certains effets d'une castration chimique. Les produits de formule I et notamment le produit A sous forme racémique ou optiquement active trouvent donc leur emploi comme médicaments pour le traitement des adénomes et des néoplasies de la prostate, de l'hirsutisme, de l'acné, de la séborrhée et de L'hyperpilosité. Comme Le RU 23908 les produits de formule I et notamment le O produit A trouvent leur emploi préférentiel dans le traitement des adénomes et des néoplasies de La prostate. Comme le RU23908 les produits de formule I et notamment le produit A peuvent être associés à des peptides du type LH RH à activité agoniste ou antagoniste dans le traitement de l'adénocarcinome de la prostate et de l'hypertrophie bénigne de la prostate, de l'endométriose, de la dysménorrhée, de L'hirsutisme et des tumeurs mammaires hormonodépendantes. On trouve par exemple une description de ces peptides du type LH RH dans le brevet francais BF 2.465.486. 0 La présente invention a donc également pour objet un produit comprenant au moins une substance de type LH-RH à activité agoniste ou antagoniste, préférentiellement agoniste, et au moins un produit de formule I, préférentiellement le produit A, en tant que produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalé dans le temps dans le traitement L'adénocarcinome de la prostate, de l'hypertrophie bénigne de la prostate, de l'endométriose, de la dysménorrhée, de l'hirsutisme et des tumeurs mammaires hormonodépendantes préférentiellement de l'adénocarcinome de la prostate. 0 Par ailleurs, la présence de récepteurs androgènes a été décrite dans les cellules cancéreuses d'un certain nombre d'organes. On peut citer par exemple les publications suivantes: - tumeur de la vessie: i5 Urology 1985, Fév. Vol. 25C2) pp.161-3 - tumeur du cerveau: J.Neurooncology 1983, Vol. 1(3) pp.179-89 - tumeur du sein Cancer 1984, Déc. 1, Vol.54(11) pp. 2436-2440 0 - lymphome J.Steroid Biochemistry, 1984, Oct., Vol. 21(4)pp.421- - tumeur du rein Cancer 1983, August 1, Vol.54(3) pp.477-81 - tumeur du foie Br J.Cancer 1983, Déc., Vol 48(6) pp.791-6 - mélanome Br J.Dermatol. 1982 Nov., Vol.107 suppl.23 pp.54-9 - tumeur des ovaires J.Endocrinol. 1981 Sept. Vol. 90(3) pp.421-31 - tumeur des testicules J. Stéroid Biochem 11, 261-265, 1979 - Cancer du poumon Cancer Res. 45, 4206 - 4214, 1985 tumeur de la tyrolde: Surgery 96, 996-1000 1984 - carcinome du Larynx Arch. Oto laryngol 110, 721 - 724, 1984. - sarcome des tissus mous: Cancer Res. 40 861-865 1980. La publication précitée: Cancer 1984 August 1, Vol.54(3) pp. 477-81 décrit l'absence d'activité du Flutamide (2-méthyl N-/4-nitro 3(trifluorométhyl) phényl/propanamide dans le carcinome rénal. Les produits de formule I et notamment le produit A sous forme racémique ou optiquement active peuvent donc être employés seuls ou en association pour le traitement de cancers hormono-dépendants et notamment androgénodépendants autres que celui de la prostate. On peut aussi citer Les cancers atteignant les organes suivants: vessie, cerveau, sein, système lymphatique, rein, foie, peau et ovaires. Dans les applications indiquées précédemment, les produits de formule I peuvent être administrés par voie parentérale, buccale, perlinguale ou rectale. La voie préférée est la voie buccale ou percutanée. Les compositions pharmaceutiques utilisées peuvent se présenter sous forme de suspensions injectables, de comprimés enrobés, de capsules, de suppositoires, de préparations dermiques ou de formes à libération contrôlée. Ces composi- tions sont préparées de facon classique. On peut se reporter, par exemple, au brevet francais BF. 2.329.276. Les doses utilisables sont variables selon L'affection à traiter. Ettlles peuvent par exemple varier de 0,1 à 20 mg/kg par jour par vole orale. De préférence, la dose employée varie de 0,1 à 5 mg/kg par jour et est fonction de l'état endocri- nien du patient. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. Exempte I: La 4-Chydroxyméthyl) 5-imino-4-méthyl 1-[4-nitro 3-(trifLuorométhyt)-Dhényl] 2-imidazolidinone. Stade A: Z-amino 2-(hydroxyméthyl) propane nitrile. On ajoute 305,5g de sulfate d'ammonium à une solution de 91,2g de cyanure de sodium dans 228 cm3 d'eau déminéralisée et agite la suspension pendant 30 minutes. On refroidit à +10 C et ajoute en 30 minutes 175g d'hydroxyacétone. On laisse 30 minutes à 10 C puis laisse réchauffer pendant 1 h 30. On ajoute ensuite 300 cm3 d'acétate d'éthyle, agite vigoureuse- ment, amène à sec, reprend les cristaux obtenus dans 700 cm3 d'acétate d'éthyle, agite 30 minutes, essore et rince par 3 aO fois 150 cm3 d'acétate d'éthyle. On amène les eaux-mères à sec et obtient 170g de produit auquel on ajoute 340 cm3 de dichlorométhane. On agite, amorce la cristallisation, laisse 1 heure à 20 C puis une nuit à 5 C sous agitation et azote. On essore, rince les cristaux obtenus par 40 cm3 puis 2 fois 20 !5 cm3 de dichlorométhane à +100C. On obtient 47,6g de cristaux attendus F=74 C. Stade B: 4-(hydroxyméthyl) 5-imino-4-méthyl 1-E4-nitro 3- (trifluorométhyl)-phényl] 2-imidazolidinone. On agite 15 minutes une solution de 113,4g d'lisocyanate de O 3-trifluorométhyl 4-nitro phényl dans 1800 cm3 de dichloroé- thane puis ajoute en 5 minutes à 20 C 45g de 2-amino 2- (hydroxyméthyl) propanenitrile obtenu selon le stade A. On agite une nuit, vide le solvant réactionnel, rince au dichlo- roéthane et ajoute 2 l de dichloroéthane. On porte au reflux, broie les blocs formes, laisse refroidir à 25 C puis refroidit à 10 C. On essore l'insoluble et rince par 3 fois 100 cm3 de dichloroéthane. On sèche sous vide et obtient 107,5g de cristaux. Le produit cristallisé est broyé puis repris dans 2140 cm3 de dichloroéthane à 10% de méthanol. On porte la 0 suspension au reflux, ajoute du charbon actif à solution obtenue, filtre à chaud et glace les eaux-mères. On laisse une nuit au réfrigérateur puis glace une heure à -10 C. On essore le précipité, le rince par 2 fois 80 cm3 de dichloroéthane à 10X de méthanol, sèche les cristaux obtenus et recueiLLe 32,7g de produit. On distille les eaux-mères sous vide jusqu'à 1 l environ, essore et rince le précipité par 3 fois 25 cm3 de dichloroétane et obtient 51,3g de produit que l'on reprend dans 400 cm3 de dichloroéthane à 10X de méthanol, porte la suspension au reflux, refroidit à 20 C, laisse 15 minutes puis essore le précipité et le rince par 2 fois 40 cm3 de dichloroéthane à IOX de méthanol. On obtient 34,1 g de produit soit en tout 66,8g de produit F = 170 C. ExemDle 2: 4-(hYdroxyméthyL) 4-méthyL 1-C4-nitro 3-(trifluo- rométhyl)-ohénylI 2,5-imidazolidine dione. On porte au reflux une suspension de 69,7g de produit obtenu à l'exemple 1 dans 500 cm3 d'acide chlorhydrique dilué au demi. Une solution partielle apparait puis un précipité. On maintient 1 h 30 au reflux puis Laisse refroidir 2 heures à +5 C environ. On essore l'insoluble puis le rince par 7 fois 70 cm3 d'eau déminéralisée (pH final 6-7). On obtient 67,9g de produit attendu sous forme de cristaux blancs. F = 226 C Etude Dharmacoloaicue de la 4-(hydroxyméthyl) 4-méthyl 1-[4 nitro 3-(trifluorométhyl)-DhdnylJ 2.5-imidazolidine dione. (Produit A). Activité anti-androgène chez Le rat. Des groupes de 5 rats mâles pesant 100g environ, castrés 24 heures avant le début du traitement, recoivent par voie sous-cutanée quotidiennement pendant 8 jours le produit à tester A (2, 10 ou 50 mg/kg associé à 0,5 mg/kg de propionate de testostérone (P.T) (sous un volume de 2,5 ml/kg d'huile de sésame contenant 5% d'alcool benzylique). Un groupe d'animaux castrés sert de témoin et recoit uniquement le soLvant. Les animaux sont sacrifiés 24 heures après le dernier traitement; les vésicules séminales et la prostate sont prélevées et fixées pendant 24 heures dans une solution de formol à 10% dans l'eau, puis disséquées et pesées. L'augmentation du poids des organes ou l'inhibition de cet effet induit par Le propionate de testostérone traduisent respectivement L'activité androgène ou anti-androgéne des produits. Les résultats suivants ont été obtenus: 5............... GROUPES Vésicules X d'inhi- prostate % d'inhi- séminales bition du ventrale bition du poids en poids des poids en poids de mg vésicules mg la prostate séminales Témoins 13,6 0,9 22,4 + 1,2 Prooion.a- te de tes- tostérone (P.T)0,5 ma 120,7+15,4 133,910,1 - P.T 0,5 mg +I O 2 mg de pro- duit A.... 82,3+10,8 35,7 121,6_ 8,1 11 P.T 0,5 mg + mg de pro-! !5 duit A.... 42,8 6,0 72,7 70,8_11,8 56,6 P.T 0,5 mg + mg de pro- uit A.... 22,0 3,2 92,1 50,9+ 5,6 74,4 0..................._. Le produit A (décrit à l'exemple 2) présente une bonne activité anti-androgène vis-à- vis du propionate de testosté- rone. REVENDICATIONS 1) Les produits de formule générale I FO 02N C' CH I X CH20H dans Laquelle X représente un atome d'oxygène ou un groupement imine sous toutes leurs formes racémiques et optiquement actives possibles. 2) la 4-(hydroxyméthyl) 5-imino 4-méthyl-1-E4-nitro 3- (trifluorométhyl)phényL] 2-imidazolidinone -sous forme racé- mique ou optiquement active. 3) la 4-Chydroxyméthyl) 4-méthyl 1-[4-nitro 3-(trifluoro- méthyl)-phényl] 2,5-imidazolidine dione sous forme racémique ou optiquement active. 4) la (4R) 4-(hydroxyméthyl) 4-méthyl 1-C4-nitro 3- (trifluorométhyl)-phényl] 2,5-imidazolidine dione. 5) La (4S) 4-(hydroxyméthyl) 4-méthyl 1-[4-nitro 3- (trifluorométhyl)-phényl] 2,5-imidazolidine dione. 6) La 4-(hydroxyméthyl) 4-méthyl 1-C4-nitro 3-(trifluo- rométhyl)-phényl] 2,5-imidazolidine dione sous forme d'un mélange des isomères 4R et 5S. 7) Procédé de préparation des produits de formule I telle que définie à la revendication 1 caractérisé en ce que L'on fait réagir le 2-amino 2(hydroxyméthyl) propanenitrile sous forme racémique ou optiquement active avec l'isocyanate de 3- trifluorométhyl 4-nitrophényle pour obtenir un produit de formule I dans laquelle X représente un groupement imino c'est à dire la 4-thydroxyméthyl 5-imino 4-méthyl 1-C4-nitro 3- (trifluorométhyl) phényl] 2-imidazolidinone sous forme racémique ou optiquement active, produit de formule I dans laquelle X représente un groupement imino sous forme racé- mique que, si désiré L'on sépare en ses deux isomères opti- quement actifs, et produit de formule I dans laquelle X représente un groupement imino sous forme racémique ou optiquement active que si désiré on hydrolyse pour obtenir le produit de formule générale I dans laquelle X représente un atome d'oxygène, c'est à dire la 4-(hydroxyméthyl) 4-méthyl 1- O 61938 1 ú4-nitro 3-(trifLuorométhyl) phényL] 2,5-imidazoline-dione sous forme racémique ou optiquement active et produit de formuLe I dans laquelle X représente un atome d'oxygène sous forme racémique que si désiré L'on sépare en ses isomères optiquement actifs. 8) A titre de médicaments, les produits de formule I telle que définie à l'une des revendications 1 à 6. 9) Les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif un médicament tel que défini à La revendication 0 8. ) A titre de produit industriel nouveau Le 2-amino-2- (hydroxyméthyL) propanenitrile sous forme racémique ou optiquement active.