Brevet FR2621316A1 — publié le 19890407

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de stéroïdes, et plus particulièrement de nouveaux esters d'acide androstane 17-carboxylique substitués en position 3 par un reste sucré, un procédé pour leur préparation, leur utilisation pour la fabrication de médicaments, ainsi que les médicaments les contenant. Le brevet FR 2.464.270 décrit des composés du type amino-14 stéroïdes, et notamment des dérivés hydroxylés de l'amino-14 androstane et de l'amino-14 nor-21 pregnane. On connait égale- ment des alcaloïdes stéroidiques de la série du pregnane et de l'androstane substitués en position 14 par un groupe amino, et par exemple l'amino-14e pregnanediol-3p,20a est décrit par A. Astier et al. Bull. Soc. Chim. n 9-10 p.1581-1582 (1976); d'autres amino-149 pregnanes et amino-14e androstanes sont éga- lement décrits par A. Astier et al. Tetrahedron vol.34 p.1481- 1486 (1978). Toutefois, ces documents ne décrivent aucune propriété pharmacologique ni aucune application thérapeutique possible de ces dérivés. Les brevets FR 2.531.964 et 2.547.586 décrivent des dérivés du pregnanol20, du nor-21 pregnanol-20, du pregnanediol-12,20 et du nor-21 pregnanediol-12,20, comportant un groupe amino en position 14 et un reste sucré en position 3. Ces dérivés présentent des propriétés inotropes positives permettant d'envisager leur utilisation comme principes actifs de médica- ments pour le traitement de l'insuffisance cardiaque. Le brevet DD 138.983 décrit des dérivés de cardénolides, caractérisés par la présence d'un groupe lactone en position 17, et comportant un groupe amino en position 14. On connait par ailleurs des dérivés aminés de stéroïdes utiles en thérapeutique, et par exemple les brevets français 2.494.697 et 2.494.698 décrivent des amino-3 (5a) pregnanediol- 17a,20, des amino-3 (5a) nor-19 pregnanol-20, et des dérivés aminés, présentés comme possédant des propriétés immunothéra- peutiques permettant leur application à titre de médicaments pour le traitement des maladies autoimmunes résultant d'une déficience en certains lymphocytes. Les travaux réalisés par la demanderesse ont montré de manière inattendue que certains esters d'acide androstane 17- carboxylique comportant une fonction ester d'alkyle en position 17 et un reste sucré en position 3, présentent un pouvoir cardiotonique nettement plus élevé et plus stable que celui des produits connus de structure dérivée des stéroïdes ou des cardénolides, tandis que les effets secondaires cardiaques sont atténués. La présente invention a donc pour objet de nouveaux esters d'acide androstane 17-carboxylique substitués en position 3 par un reste sucré présentant des propriétés cardiotoniques. L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion des esters d'acide androstane 17-carboxylique substitués en position 3 par un reste sucré, à partir d'un ester d'acide azido-14 étianique. L'invention concerne également l'application des esters d'acide androstane 17-carboxylique substitués en position 3 par un reste sucré à titre de médicaments cardiotoniques pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif l'un au moins des nouveaux esters d'acide androstane 17- carboxylique substitués en position 3 par un reste sucré ainsi que l'utilisation de ces dérivés pour la fabrication de médicaments utilisables en thérapeutique comme agents cardiotoniques pour le traitement de l'insuffisance cardiaque. Les nouveaux esters d'acide androstane 17-carboxylique substitués en position 3 par un reste sucré conformes à la présente invention peuvent être représentés par la formule générale (I) suivante: R8 CH3 COOR1 qH31 R7 o 2R3 R6 R5 R4 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur compor- tant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkyle inférieur de 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupe amino, ou un groupe aralkyle de 6 à 12 atomes de carbone, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone, R4 repré- sente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, ou un groupe acétoxy, R5 représente un groupe hydroxy ou acétoxy, ou R4 et R5 représentent ensemble un groupe divalent alkylènedioxy, R6 représente un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ou un groupe acétoxy, R7 représente un groupe méthyle ou un groupe hydroxy- méthyle, Ra représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy I I ou un groupe acétoxy, et --Z-- représente soit un groupe -CH-, soit un carbone =C- dont la double liaison est en position 4 ou 5 du noyau stéroïde. Dans la formule générale (I) ci-dessus, le noyau stéroïde peut être saturé comme le montre la formule (Ia) ci-dessous, ou comporter une double liaison en 4-5 ou en 5-6, constituant ainsi un dérivé de type androstène-4 ou -5 représenté sur les formules (Ib) et (Ic) ci-dessous. R8 CH3 R7 ii:: CoR8 O NR2R3 (la) R6 O R5 R4 H3 _ / COOR1 CH3 R7::: w" >.(Ib) R5 NR OA2R3 R60 R5 R4 R8 COOR1 R7 (It) NR2R3 0- Rq R4 Dans ce qui suit, l'expression "formule générale (I)" désigne globalement les trois variantes (Ia), (Ib) et (Ic), sauf indication contraire. Dans la formule générale (I) ci-dessus, le groupe alkyle inférieur représenté par R2. peut être un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, etc, et de préférence un groupe méthyle ou éthyle. Le groupe alkyle inférieur ci-dessus peut être substitué par un groupe amino pour former par exemple un groupe amino-2 éthyle ou amino-3 propyle, ou di-(ou mono-) méthylamino-3 propyle. Lorsque R2 représente un groupe aral- kyle, ce groupe peut être par exemple un groupe phényle, un groupe benzyle, un groupe tolyle, ou un groupe phénéthyle. R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Lorsque R4 et R5 se combinent pour former un groupe divalent alkylènedioxy, ce groupe peut comporter une partie alkylène linéaire ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, et constituer par exemple un groupe méthylènedioxy, un groupe éthylènedioxy, ou un groupe isopropylidènedioxy. Re représente de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy. Les nouveaux esters d'acide androstane 17-carboxylique conformes à la présente invention comportent dans leur molécule plusieurs atomes de carbone asymétriques et peuvent donc exis- ter sous plusieurs formes stéréoisomères. L'invention concerne bien entendu les nouveaux dérivés représentés par la formule générale (I) cidessus sous formes d'isomères séparés ou en mélange de deux ou plusieurs isomères. Plus particulièrement, le groupe amino en position 14, le groupe ester en position 17 et le reste sucré en position 3, peuvent avoir la configuration a ou A, mais ils ont de préfé- rence la configuration A. Il a été en effet constaté que l'activité pharmacologique des dérivés de formule générale (I) était généralement supérieure lorsque l'un au moins de ces trois substituants, et de préférence le groupe amino en posi- tion 14, ont la configuration A, et plus particulièrement lorsque les trois substituants ont la configuration p. L'atome d'hydrogène en position 5 du noyau stéroïde peut avoir l'une ou l'autre des configurations c et P, mais il a de préférence la configuration P. Parmi les nouveaux esters d'acide androstane 17-carboxy- ligue représentés par la formule générale (I) ci-dessus, l'invention concerne de préférence l'a-L-rhamnopyranosyloxy-33 amino-14P étianate de méthyle, l'a-L-rhamnopyranosyloxy-33 méthylamino-14p étianate de méthyle, et l'a-L-rhamnopyranosy- loxy-33 amino-14e etièn-4 ate de méthyle. Comme indiqué ci-dessus, les dérivés de formule générale (I) conformes à la présente invention peuvent être préparés à partir d'un ester d'acide 3-hydroxy 14-azido androstane 17- carboxylique, représenté par la formule générale (II) ci- dessous: R8 R8H3 COOR1 Ho H38 oC 0 t 0 l 3 (III) AcO AcO R'4 dans laquelle R4' représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétoxy, R', représente un groupe méthyle ou un groupe -CH20Ac, Rx, Re et Z possèdent la même signification que dans la formule générale (I), que l'on réduit en dérivé de formule générale (I), puis on effectue si nécessaire une aminométhylation. Les dérivés de formule générale (I) dans laquelle R2 et R3 représentent tous deux un atome d'hydrogène, comportant donc un groupe amino en position 14, peuvent être transformés en dérivés comportant un groupe mono- ou di-alkylamino par réaction d'aminométhylation suivant les techniques usuelles. L'ester d'acide 3-hydroxy 14-azido androstane 17- carboxylique de formule générale (II) utilisé comme produit de départ peut être aisément obtenu à partir de l'acétoxy-3 azido- 14 étianate de méthyle décrit dans le brevet FR 2.464.270, par une réaction de désacétylation usuelle, par exemple par action d'un alcoolate de métal alcalin tel que le méthanolate de sodium, dans un solvant approprié. L'ester d'acide 3-hydroxy 14-azido androstane 17- carboxylique de formule générale (II) comportant une double I! liaison en 4-5 ou en 5-6 (Z est =C- ou -C=) peut être aisément préparé à partir de l'ester correspondant comportant un noyau stéroïde saturé, par les techniques usuelles de formation d'une d-- liaison, par exemple comme décrit par J. Fried et J.A. Edwards Orçani. RPaotion in tproid Chemi-stry Van Nostrand Rheinhold Co. (1971) et dans les exemples ci-après. Le dérivé de sucre, utilisé dans la réaction de couplage avec l'ester d'acide 3-hydroxy 14-azido andrc- ne 17- carboxylique, est un dérivé activé. L'activation peut être réalisée par exemple en transformant le sucre en un dérivé halogéné ou acétylé. Le dérivé halogéné est de préférence un bromure, par exemple le bromure de rhamnosyle que l'on fait agir en présence de cyanure mercurique. Dans le cas d'une acti- vation par acétylation, on peut utiliser par exemple un tri-O- acétyl digitoxose que l'on fait réagir avec l'ester d'acide 3- hydroxy 14-azido androstane 17-carboxylique en présence d'acide toluène sulfonique. D'une manière générale, le sucre activé, et protégé comme indiqué cidessous, peut être un monosaccharide tel qu'un hexose, un désoxy-2 hexose, un desoxy-6 hexose, un didésoxy-2,6 hexose, etc. Plus particulièrement, le monosaccharide peut être choisi parmi un rhamnose, un glucose, un arabinose, un digitoxose, un fructose, un galactose; on peut utiliser par exemple un rhamnopyrannose, un hexopyrannose, le désoxy-6 glucose, le didésoxy-4,6 glycopyrannose, etc. On utilise de préférence un rhamnose, et plus particulièrement un rhamnopyrannose. On peut bien entendu utiliser les divers anomères existants, et de préférence les formes a-L et 3-D. Les fonctions hydroxyle du sucre sont préalablement proté- gées de manière usuelle avant de réaliser la réaction de couplage, par exemple par acétylation ou par benzoylation. Une technique de protection des sucres utilisable dans la présente invention est décrite par exemple par E. Fisher et al. Chem. Ber. 53, p.2362 (1920). Le dérivé activé de sucre ainsi protégé peut être par exemple le tri-O-acétyl-2,3,4 bromo-l rhamnose que l'on fait réagir en présence de cyanure mercurique, ou le tri-O-acétyl digitoxose en présence d'acide toluène sulfonique; dans ce deuxième cas, on obtient un mélange de glycosides isomères que l'on peut séparer par chromatographie après désacétylation. Lorsque Rs représente un groupe hydroxyle, ce groupe est également de préférence préalablement protégé par les mêmes techniques. Les groupements protecteurs des dérivés sucrés peuvent être ensuite éliminés par les techniques usuelles, après le couplage avec l'ester d'acide azido-14 étianique, si on le désire. La déprotection peut s'effectuer par exemple par chaufage en milieu basique. Ccume indiqué ci-dessus, après la réaction de couplage avec le; vé sucré, on effectue une réduction pour obtenir le dérivé de formule générale (I). La réduction du pyranosyloxy-3 azido-14 étianate de méthyle de formule générale (III) est réalisée par action du borohydrure de sodium en présence de tellure dans un alcool, suivie si nécessaire d'une désacétyla- tion. Suivant une variante, la réduction du pyranosyloxy-3 azido- 14 étianate de méthyle de formule générale (III) est réalisée par réaction d'hydrogénation en présence de nickel Raney, précédée si nécessaire d'une désacétylation. Les exemples suivants illustrent l'invention plus en détail sans en limiter la portée. EXEMPLE 1 a-L-rhamnopyranosyloxy-33 amino-14P étianate de méthyle On prépare une solution contenant 20g d'hydroxy-33 azido- 143 étianate de méthyle et 37,6g de tri-O-acétyl-2,3,4 bromo-1 rhamnose dans 1,5 litre d'acétonitrile distillé extemporanément sur P20s. On ajoute 26,7g de cyanure mercurique, et on agite à température ambiante pendant environ une heure. Le milieu réactionnel est ensuite versé dans 650ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Cette solution est agitée pendant 50 min, puis additionnée de 500ml de toluène; la phase aqueuse est extraite trois fois au toluène, lavée à l'eau, puis à l'eau saturée de chlorure de sodium. Les phases toluéniques sont réunies, séchées, concentrées à sec; après recristallisation dans le méthanol, on obtient ainsi 26,2g (rendement 76%) de cristaux blancs de (tri-O-acétyl s-L- rhamnopyranosyloxy)-3p azido-14j étianate de méthyle. L'hydroxy-33 azido-143 étianate de méthyle utilisé comme produit de départ est obtenu à partir du dérivé acétoxylé correspondant, par chauffage en présence de méthanolate de sodium, extraction et cristallisation dans l'hexane. Dans un ballon d'un litre, on porte à reflux pendant envi- ron 6 heures sous argon, un mélange de 8,7g de borohydrure de sodium et de 12,3g de tellure pulvérisé, dans 313ml d'éthanol absolu distillé extemporanément sur magnésium et dégazé à l'azote. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute progressivement, sous atmosphère inerte, 25g de (tri-O-acétyl a-L-rhamnopyranosyloxy)-3A azido-14A étianate de méthyle obtenu comme indiqué ci-dessus, et on maintient sous agitation à température ambiante pendant 20 heures environ. Le mélange réactionnel est ensuite agité à l'air pendant minutes, filtré sur célite, rincé à l'éthanol absolu, et concentré à sec. Le solide blanc obtenu est repris par 330ml d'acétate d'éthyle, puis on effectue une extraction acide-base (extraction par l'acide sulfamique à 5%, lavage par l'acétate d'éthyle, alcalinisation, agitation pendant une heure, extrac- tion au chlorure de méthylène, puis lavage à l'eau), d'o l'on on obtient 14,3g de bases sous forme de poudre blanche (rende- ment brut: 75%). Le produit obtenu, purifié par chromatographie sur silice Merck (solvant: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85/15/1,5 Rf=0,32) puis recristallisation dans l'éthanol, est l'a-L-rhamnopyranosyloxy- 33 amino-143 étianate de méthyle. Point de fusion: F = 253/254 C (solvant EtOH/H20) Spectre IR (Nujol): v= 3370, 3320, 1735, 1605 cm-l Spectre de RMN: (CDCl3 + CD3OD 3,5/1) ô = 0, 91 (s, Me-19) 0,93 (s, Me-18) 1,27 (d, Me-6', J5.-6.=6Hz) 3,68 (s, COOCH3) 4,80 (H-1') ppm. EXEMPLE 2 a-L-rhamnopyranosyloxy-33 méthylamino-143 étianate de méthyle On dissout 0,16g du dérivé obtenu comme indiqué dans l'exemple 1 dans 3,5ml d'acétonitrile, on ajoute 0,03ml de formaldéhyde en solution aqueuse à 35%, et 22mg de borocyanohy- drure de sodium. On laisse la réaction se développer pendant 15 minutes. Après neutralisation par l'acide acétique et évaporation du solvant, reprise par de la potasse 2N et extraction des bases, on obtient 155mg de produit de méthylation que l'on sépare par chromatographie sur colonne de silice. Chromatographie CCM: Rf = 0,3 Eluant: CH2Cl2/MeOH/NH4OH (80/20/2) Spectre IR (Nujol): v= 3700-2300 (max. 3360), 1725, 1695 cm-. EXEMPLE 3 a-L-rhamnopyranosyloxy-3P diméthylamino-14P étianate de méthyle Ce dérivé est formé simultanément avec celui de l'exemple 2 ci-dessus. Il est isolé par chromatographie sur colonne et cristallisation dans l'éthanol. Chromatographie CCM: Rf = 0,4 Eluant: CH2Cl2/MeOH/NH4OH (85/15/1,5) Spectre IR (Nujol) v = 3620-2500 (max. 3550, 3380), 2780, 1735, 1705 cm-'. EXEMPLE 4 a-L-rhamnopyranosyloxy-3e amino-14e étianate d'éthyle On fait réagir 0,3g du dérivé obtenu comme indiqué dans l'exemple 1 dans 3,5ml d'éthanol contenant un équivalent d'éthanolate de sodium préparé extemporanément. On laisse réagir pendant 24 heures. Après extraction et lavage suivant la même technique que dans l'exemple 1, puis trituration dans l'éther isopropylique et cristallisation dans l'éther éthylique, on obtient 0,2g de produit pur constitué par l'a-L-rhamnopyranosyloxy-3P amino-143 étianate de méthyle. Chromatographie CCM: Rf = 0,25 Eluant: CH2Cl2/MeOH/NH4OH (85/15/15) Spectre IR (Nujol) v = 3250-3600, 1730, 1700, 1660, 1515, 1040cm-'. EXEMPLE 5 (O-méthyl-4' a-L-rhamnopyranosyloxy)-33 amino-143 étian-53,17a(H)-ate de méthyle On procède comme indiqué dans l'exemple 1 à partir d'hydroxy-3P azido-143 étianate de méthyle mais en remplaçant le tri-O-acétyl-2,3,4 bromo-l rhamnose par le di-O-acétyl-2,3 méthoxy-4 bromo-l rhamnose dans 1, 5 litre d'acétonitrile distillé. On obtient ainsi le (O-méthyl-4' a-Lrhamnopyranosyloxy)-33 azido-14A étian-5p,17a(H)-ate de méthyle, dont on place 70mg en suspension dans 1,5ml de mélange constitué par 40mg de tellure, 28mg de borocyanohydrure de sodium et 1,5ml d'éthanol absolu. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 21 heures environ sous atmosphère d'argon. L'excès de réactif est détruit par agitation pendant 15 minutes à l'air libre, puis le mélange réactionnel est filtré sur célite en rinçant par un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol. Après évaporation du filtrat à sec, extraction par le toluène, lavage à l'acide sulfamique en solution aqueuse à 2%, alcalinisation et extraction au chlorure de méthylène, on obtient 57mg de base (rendement 85%). On effectue une purification par chromatographie sur çolonne de silice sous pression en utilisant comme éluant le mélange CH2C12/EtOH/N40H (89, 1/9/0,9). Après cristallisation dans l'isopropanol, on obtient 47mg'd'(O-méthyl-4' a-L-rhamno- pyranosyloxy)-3p amino-14e étian-5S,17a(H)-ate de méthyle (ren- dement 71%). Point de fusion: F = 106-108 C (solvant isopropanol) Spectre IR (Nujol) v = 3700-3100 (max. 3360), 1725, 1600, 1195, 1170, 1110, 1045 cm-l Spectre de RMN (CDC13/CD30D) 6 = 0,90 (s, Me 19), 0,94 (s, Me 18), 1,26 (d, J=6, Me 6'), 2,51 (m, H 17) 3,02 (t,J=9,5, H 4'), 3,54 (s, C-OMe), 3,65 (s, COOMe), 3,4 à 4,1 (m, H 2', 3' ' et H 3), 4,75 (s, H 1') ppm. EXEMPLE 6 (désoxy-6' a-L-tallo-hexopyranosyloxy)-3P amino-143 étian-5p,17a(H)-ate de méthyle En opérant sous atmosphère d'azote, on ajoute 1,8g de (tri- O-acétyl a-L-rhamnopyranosyloxy)-33 azido-14P étianate de méthyle, obtenu comme indiqué dans l'exemple 1, à 8,4ml de méthylate de sodium 1N. on ajoute ensuite 2,5ml de méthanol et on laisse réagir pendant environ 1 heure à température ambiante. Après neutralisation par l'acide acétique glacial, et extraction par le chlorure de méthylène, on obtient 1,4g d'a-L- rhamnopyranosyloxy-3p azido-14P étianate de méthyle. On en pré- lève 0,5g que l'on dissout dans 4ml de diméthylformamide, puis on ajoute 5ml de diméthoxy-2,2 propane et 15ml d'acide tosy- lique. On laisse réagir pendant 2 heures à température ambiante, et après évaporation du solvant et extraction au toluène, on obtient 0,4g (rendement brut 96%) de (O-isopropyli- dène-2',3' a-L-rhamnopyranosyloxy)-3p azido-14e étian-5p,17a(H) ate de méthyle. Le dérivé ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice sous pression, en éluant par le mélange CH2Cl2/EtOH (98/2) (Rf = 0,65). Spectre IR (Nujol) v= 3650-3250 (max. 3470),2110, 1740 cm-3. A une solution refroidie à -60 C de 0,1ml de chlorure d'oxalyle dans 2, 1ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,1ml de diméthylsulfoxyde sec. On maintient sous agitation pendant 5 minutes à -60 C, puis pendant 5 minutes à -40 C, et on ajoute goutte à goutte 100mg d'(O-isopropylidène-2',3' a-L-rhamnopyra- nosyloxy)-33 azido-14P étian-53,17a(H)-ate de méthyle obtenu comme indiqué ci-dessus, dissous dans 0,7ml de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant une heure à -40 C, puis on arrête la réaction en ajoutant 0,6ml de N,N-diisopropyléthylamine. On laisse le milieu revenir à température ambiante et on évapore le solvant sous vide, pour obtenir le (désoxy-6' O-iso- propylidène-2',3'a-L-lyxohexopyranulos-4'-yloxy)-3e azido-14J étian-5g,17a(H)-ate de méthyle. A une solution refroidie à 0 C de 100mg du dérivé obtenu comme indiqué cidessus, et de 66mg de CeCl3 7H20 dans 0,5ml de méthanol, on ajoute 6,7g de borohydrure de sodium. On obtient ainsi une suspension que l'on maintient sous agitation à tempé- rature ambiante pendant une heure. Après extraction au chlorure de méthylène et lavage à l'eau saturée de chlorure de sodium, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice sous pression en éluant par le mélange CH2Cl2/EtOH (98/2) (Rf = 0,46). Le (désoxy-6' O-isopropylidène-2',3' a-L-tallo-hexopyrano- syloxy)-3p azido-14e étian-5p,17a(H)-ate de méthyle ainsi obtenu (70mg), est hydrolysé en solution dans 1,4ml de chloro- forme par 0,16ml d'acide trifluoroacétique en présence d'environ 1% d'eau. Après extraction par le chloroforme, on obtient 70mg de résidu sec cristallisable dans le méthanol, constitué par le (désoxy-6' a-L-tallohexopyraosyloxy)-39 azido- 143 étian-5g,17a(H)-ate de méthyle. On réduit le dérivé ainsi obtenu par un mélange de borohy- drure de sodium (26mg), de tellure pulvérisé (37mg) et d'étha- nol absolu (2ml) suivant la méthode décrite dans l'exemple 1, en laissant la réaction s'effectuer pendant une nuit. Après filtration, rinçage, extraction, comme indiqué dans l'exemple 1, on obtient le (désoxy-6' a-L-tallo-hexopyranosy- loxy)-3p amino-14A étian-5p,17a(H)-ate de méthyle (isomère du dérivé de l'exemple 1). Point de fusion: F = 210 C (solvant isopropanol) Spectre IR (Nujol): v = 3600-3050 (3480, 3370, 3100) 1725, 1600, 1105, 1100, 1050, 1025, 975 cm-- Spectre de RMN: (CDC13/CD30D 4/1) 6 = 0,92 (s, Me-19) 0,94 (s, Me-18) 1, 25 (d, J=6, Me 6') 2,55 (m, H 17), 3,67 (s, OCH3), 4,08 (s, H 1') 7,44 (CHC13) ppm EXEMPLE 7 (O-isopropylidène-2',3' a-L-rhamnopyranosyloxy)-3P amino-14P étian-5g, 17a(H)-ate de méthyle A 5,4ml d'éthanol absolu désoxygéné par de l'argon, on ajoute 150mg de tellure pulvérisé et 103mg de borohydrure de sodium. On chauffe pendant environ 2 heures à reflux de l'ethanol, sous argon. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute 270mg d'(O-isopropylidène-2',3' a-L-rhamno- pyranosyloxy)-3e azido-143 étian-5p,17a(H) ate de méthyle obtenu comme indiqué dans l'exemple 6, en solution dans 2ml d'éthanol absolu désoxygéné. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 21 heures, puis la réaction est arrêtée en maintenant 15 minutes à l'air libre pour détruire l'excès de réactif. On filtre sur colonne de célite en éluant par le mélange CH2Cl2/EtOH (9/1) , puis on évapore le filtrat à sec. Le résidu est repris par du toluène puis on extrait les bases à l'acide sulfamique en solution aqueuse à 2%. Après alcalinisation par le carbonate de sodium et extraction par le chlorure de méthy- lène, on obtient 189mg de base et 42mg de neutre. En saturant les phase aqueuses par du chlorure de sodium, on extrait à nouveau 26mg de produit très polaire également présent dans le premier extrait basique. La fraction basique principale est purifiée par chromato- graphie sur colonne de 5,7g de silice sous 500mB de pression, en éluant par le mélange CH2Cl2/EtOH/NH4OH (94,5/5/05). On obtient ainsi 150mg de (O-isopropylidène-2',3' a-L- rhamnopyranosyloxy)-3p amino-14A étian-5p,17a(H)-ate de méthyle (rendement 58%) sous forme de cristaux incolores solubles dans l'éther isopropylique. Point de fusion: F = 179 C (solvant éther isopropylique) Spectre IR (Nujol): v = 3700-3050 (max. 3350, 3300, 3170) 1735, 1600, 1170, 1075, 1555 cm-' Spectre de RMN: (CDC13) 6 = 0,91 (s, Me-19) 0,94 (s, Me-18) 1, 25 (d, J=6, Me 6') 1,36 et 1,51 (2s, CH3-C-CH3) 2,51 (m, H 17), 3,64 (s, OCH3), 3,2 à 4,2 (m, H 2', 3', 4', 5', H 3) 4,99 (s, H 1') ppm. EXEMPLE 8 O-(didésoxy-2',6' a-D-ribo-hexopyranosyloxy)-33 amino-14p étian-53-ate de méthyle On maintient sous agitation, pendant 2 heures, à tempéra- ture ambiante, une solution de 1,6g d'hydroxy-33 azido-14e étianate de méthyle et de 2,3g de tri-O-acétyl digitoxose en présence de 1,9g d'acide p-toluène sulfonique sec, dans 24ml de benzène. Après addition d'une solution aqueuse saturée de bicarbo- nate de sodium, et extraction par le benzène, on obtient un résidu qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice sous pression, en éluant par le mélange AcOEt/hexane (25/75). On obtient ainsi un mélange de glycosides acétylés, que l'on soumet à une réaction de désacétylation par 5,3ml de méthylate de sodium. Les produits sont ensuite séparés par chromatographie sur colonne. L'a-D-digitoxoside séparé (CCM: éluant CH2Cl2/MeOH 95/5, Rf = 0,57) est utilisé tel quel dans l'étape de réduction suivante. La réduction s'effectue suivant la technique décrite dans l'exemple 1, par le mélange de borohydrure de sodium, de tellure pulvérisé et d'éthanol. Après extraction comme indiqué dans l'exemple 1, et chro- matographie sur colonne de silice sous pression, en éluant par le mélange CHCl3/EtOH/NH40H (94,5/5/0,5), et cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle - éther isopropylique, on * obtient des cristaux d'O-(didésoxy-2',6' c-D-ribo-hexopyranosy- loxy)-3g amino-14P étian-5g-ate de méthyle. Point de fusion: F = 178-182 C (solvant acétate d'éthyle - éther isopropylique) Spectre IR (Nujol): v = 3520, 3470, 1730 cm-' Spectre de RMN: (CDCl3/CDaOD 4/1)) 6 = 0,94 (s, Me-18 et Me-19) 1,31 (d, J=6, Me 6') 2,52 (m, H-17), 3,11 (dd, J3.4.=3, J4.5.=10, H-4') 3,66 (s, OCH3),3,95 (H-3, H-3') 4,95 (s, H 1') 7,37 (CHCl3) ppm. EXEMPLE 9 O-(didésoxy-2',6' P-D-ribo-hexopyranosyloxy)-33 amino-14P étian-5A-ate de méthyle On procède comme indiqué dans l'exemple 8 et on sépare le 3-D-digitoxoside, isomère de l'a-D-digitoxoside de l'exem- ple 8, par chromatographie. Le A-D-digitoxoside ainsi obtenu est réduit suivant la technique de l'exemple 8 par le mélange de borohydrure de sodium, de tellure pulvérisé et d'éthanol). Après extraction des bases comme indiqué dans l'exemple 1, chromatographie sur colonne de silice sous pression en éluant par le mélange CHC13/EtOH/NH40H (92,3/7/0,7), et cristallisa- tion dans le mélange acétate d'éthyle - éther isopropylique, on obtient le O-(didésoxy-2',6' A-D-ribo-hexopyranosyloxy)-3P amino-14A étian-5p-ate de méthyle. Point de fusion: F = 162-167 C (solvant acétate d'éthyle - éther isopropylique) Spectre IR (Nujol): v = 3600-3040 (3350), 1725, 1595, 1070cm-' Spectre de RMN: (CDCl3/CD30D 4/1)) 6 = 0,95 et 0,96 2(s, Me-18 et Me-19) 1,27 (d, J=6, Me 6') 2,54 (m, H-17), 3,21 (dd, J3.4.=3, J4s5. =10, H-4') 3,70 (s, OCH3), 4,05 (H-3, H-3') 4,90 (dd, J,.2..=10, J1.2..=2, H 1') 7,52 (CHCl3) ppm. EXEMPLE 10 O-(didésoxy-2',6' A-D-arabino-hexopyranosyloxy)-33 amino-14A étian-5g, 17a(H)-ate de méthyle On effectue un couplage de tri-O-acétyl digitoxoside et d'hydroxy-3p azido-14P étianate de méthyle suivant la technique décrite dans l'exemple 8, puis on effectue une saponification par le méthylate de sodium, et une chromatographie sur colonne de silice sous pression suivant la technique usuelle. On obtient ainsi le O-(didésoxy-2',6' 3-D-arabinohexo- pyranosyloxy)-33 azido-143 étian-53,17a(H) ate de méthyle, sur. lequel on effectue une réaction de réduction par la technique indiquée ci-dessus. Après extraction et chromatographie sur colonne de silice sous pression, en éluant par le mélange CH2C12/EtOH/NH40H (89/10/1), on obtient le O-(didésoxy-2',6' 3-D-arabino-hexopy- ranosyloxy)-3e amino-14e étian-53,17a(H)-ate de méthyle. Point de fusion: F = 210 C (solvant: isopropanol - éther iso- propylique) Spectre IR (film CHC13): v = 3700-3100 (3360, 3220), 1700, 1625, 1215 cm-l Spectre de RMN: (CDC13/CD3OD 4/1)) = 0,93 2(s, Me-19), 1, 01 (s, Me-18) 1,29 (d, J=6, Me 6'), 3,72 (s, OCH3), 4,03 (H-3) 4,56 (dd, J=9, H-1') 7,35 (CHC13) ppm. EXEMPLE 11 O-(didésoxy-2',6' c-D-arabino-hexopyranosyloxy)-3D amino-14P étian-5e, 17a(H)-ate de méthyle On procède comme dans l'exemple 10, mais en utilisant comme intermédiaire le O-(didésoxy-2',6' A-D-arabinonexo-pyra- nosyloxy)-3p azido-14p étian-5g,17a(H) ate de méthyle, isomère j-D du glycoside a-D de l'exemple 10, isolé par chromatographie à partir du même mélange réactionnel. La réduction dans les mêmes conditions que dans l'exemple fournit, après chromatographie sur colonne de silice sous pression, en éluant par le mélange CH2Cl2/EtOH/NH4OH (89/10/1), et cristallisation dans le mélange CH2Cl=/EtOH, des cristaux de O-(didésoxy-2',6' a-D-arabinohexopyranosyloxy)-3j amino-140 étian-5e,17a(H)-ate de méthyle. Point de fusion: F = 270 C (solvant: chlorure de méthylène - isopropanol) Spectre IR (Nujol): v = 3500-3150 (3350, 3270), 1730,1605cm1 EXEMPLE 12 a-L-rhamnopyranosyloxy-33 amino-143 etièn-4-ate de méthyle On traite 5g d'hydroxy-33 azido-143 étianate de méthyle par ml de réactif de Jones dans 100ml d'acétone. Le réactif est ajouté goutte à goutte dans la solution refroidie sur bain de glace. on laisse la réaction d'oxydation s'effectuer pendant minutes, et, après extraction, on obtient 5g de cétone qui cirstallise dans l'acétate d'éthyle (F = 189-191 C). On effectue une bromation de la cétone obtenue comme indiqué ci-dessus en coulant goutte à goutte 1,5g de brome en solution dans 36ml de diméthylformamide dans une solution de ml de diméthylformamide contenant 2,2g de cétone, en présence de 0,07g de TsOH. L'addition s'effectue en 30 minutes. On laisse reposer 6 heures à température ambiante, et après extraction on obtient un mélange de deux isomères que l'on sépare par chromatographie sur colonne de silice (acétate d'éthyle/hexane 22/78) pour procurer 1,5g d'oxo-3 bromo-4e azido-143 étian-5A-ate de méthyle (fraction la plus polaire) et 0,5g d'oxo-3 bromo-2A azido-143 étian-53- ate de méthyle (fraction la moins polaire). On fait réagir 0,8g d'oxo-3 bromo-4p azido-14P étian-5e-ate de méthyle dans 20ml de diméthylformamide avec 0,7g de chlorure de lithium, en chauffant pendant 2 heures à 110 C sous azote. Après extraction et chromatographie sur silice (acétate d'éthyle/hexane 28/72) on obtient 0,5g d'oxo-3 azido-14P étièn- 4-ate de méthyle (chromatographie sur couche mince: acétate d'éthyle/hexane 1/1, Rf = 0,3) La cétone obtenue comme indiquée ci-dessus est réduite en faisant agir 0,5g de CeC13 puis 50mg de NaBH4 sur 0,5g de cétone dans 10ml de méthanol. On acidifie par de l'acide chlorhydrique N (pH 6), et on extrait par l'acétate d'éthyle pour obtenir 0,5g d'hydroxy39 azido-14e étièn-4-ate de méthyle. Chromatographie sur couche mince: CH2Cl2/MeOH 97/3, Rf = 0,35) Spectre IR (Nujol) v = 3000-3600 (3520, 3340) 2100, 1715, 1665, 1285, 1205, 1180 cm-'. L'hydroxy-3p azido-143 étièn-4-ate de méthyle ainsi obtenu, analogue du produit de départ de l'exemple 1 comportant une double liaison en position 4, est traité comme dans l'exemple 1 par le tri-O-acétyl-2,3,4 bromo-1 rhamnose et le cyanure mercurique pour former le (tri-O-acétyl a-L-rhamno- pyranosyloxy)-33 azido-143 étièn-4-ate de méthyle. On effectue une désacétylation du (tri-O-acétyl a-L- rhar.zpyranosyloxy)33 azido-143 étianate de méthyle par action du méthanolate de sodium dans le méthanol à température ambiante, puis neutralisation par l'acide chlorhydrique dilué et extraction par CH2C12. Le dérivé azido-14 ci-dessus est réduit en dérivé amino-14 correspondant par action du borohydrure de sodium en présence de tellure pulvérisé,dans l'éthanol absolu, suivant le même procédé que dans l'exemple 1. Après chromatographie sur silice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85/12/06) on obtient l'a-L-rhamnopyranosyloxy-3P amino-143 étianate de méthyle recherché qui cristallise dans l'éthanol absolu. Point de fusion: F = 240-246 C. Spectre de RMN (CDC13 + CD304 4/1) 206 = 1,02 (s, Me-18 + Me-19), 1,26 (d, J = 6, Me-6'), 2,6 (m, H-17) 3,69 (s, MeO), 4,86 (s, H-1'), 5,26 (s, H-4) ppm EXEMPLE 13 a-L-rhamnopyranosyloxy-3b amino-143 étian-5a-ate de méthyle On traite 37mg de l'ester de l'exemple 12 en présence de 2Omg de PtO2 selon la réaction d'Adams. On agite le mélange en suspension dans 6ml d'acétate d'éthyle et 0,6ml d'acide acétique pendant 48 heures. Après traitement d'extraction selon la technique usuelle, à partir de la fraction basique, on obtient 28mg de produit que l'on purifie par cristallisation dans l'éther isopropylique pour obtenir 16mg de arhamnopyranosyloxy-3e amino-14e étian-5a-ate de méthyle. Point de fusion: F = 206 C Spectre de RMN (CHCl3/MeOH 3/1) 6 = 0,80-0,98 (s, Me-18 + Me-19), 1,26 (d, J=6, Me-6'), 2,6 (m, H-17) 3,71 (s, OMe), 4,85 (s, H-1') ppm. Les études pharmacologiques et cliniques effectuées sur les nouveaux esters d'acide androstane 17-carboxylique selon la présente invention ont montré qu'ils possèdent d'intéressantes propriétés permettant leur application à titre de principes actifs de médicaments utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire. Les dérivés suivant l'invention présentent en particulier un effet inotrope positif très important, nettement supérieur à celui de la digoxine, médicament de référence bien connu pour le traitement des insuffisances cardiaque. De plus, leur acti- vité est plus stable et leur toxicité cardiaque est plus faible. L'activité inotrope, qui démontre le pouvoir cardiotonique, a été vérifiée sur l'oreillette gauche stimulée de cobaye, par mesure de la force de contraction, suivant la technique décrite par J. Ghysel-Burton et al. "Brit. J. Pharmacol." 1979, E6, 2, -184. A titre d'exemple, le dérivé de l'exemple 1 suivant la présente invention développe un effet inotrope positif maximum très important (130% à la concentration de 10-5M) , tandis que l'effet inotrope de la digoxine, dans les mêmes conditions, est nettement inférieur (70% à la concentration de 10-6M). De plus, l'effet inotrope positif du dérivé conforme à l'invention est stable pendant environ 60 minutes, tandis que la digoxine induit rapidement un inotropisme négatif. Ce phénomène indique une toxicité cellulaire moindre pour le dérivé de l'invention par comparaison avec la digoxine. De même, l'effet contractu- rant bien connu des digitaliques, et notamment de la digoxine (cf. Handbook of cardiac glycosides, Ed. K. Greef), est nette- ment inférieur dans le cas des dérivés de l'invention. L'effet inotrope positif des dérivés conformes à la présente invention décrits dans les exemples 1 à 11 ci-dessus est indiqué dans le tableau cidessous. L'effet inotrope est exprimé en pourcentage d'augmentation de la force de contrac- tion de l'oreillette gauche stimulée de cobaye, à la concentra- tion de 5.10-6M. EXEMPTLR 1- 3 _--4 - 6 7 _S 1 X 2 12 Effet inotrope 97 36 17 27 29 34 37 11 35 29 16 95 41 L'effet inotrope positif chez le chien anesthésié au pentobarbital sodique (essais in vivo) est confirmé par la mesure des paramètres hémodynamiques, selon la méthode décrite par R.E. Patterson et al. "ICardiology" 1972, 57, 277-294. On constate que le produit de l'exemple 1, après perfusion par voie intraveineuse de 3 à 4.10-9mole par kg.min pendant 20 minutes, est d'environ 20 à 40%. Si la perfusion est prolongée pendant plusieurs heures à la vitesse de 2,2.10-'mole par kg.min, l'activité cardiotonique se développe et se maintient à environ 60-70%. Dans le cas de la digoxine, pour un effet inotrope comparable, lorsque la perfusion est maintenue, des troubles du rythme cardiaque apparaissent dès la deuxième heure, puis la mort dès la troisième heure. Des essais comparatifs ont été effectués sur 10 chiens pour les indices thérapeutiques suivants: A - dose d'arythmie réversible / dose efficace; B - dose toxique / dose efficace; C - dose léthale / dose efficace. La dose d'arythmie réversible est la dose à laquelle apparaît une arythmie spontanément réversible; la dose toxique est la dose à laquelle l'arythmie est continue; la dose léthale est la dose provoquant la mort (pression sanguine et débit cardiaque nuls); la dose efficace est la dose à laquelle on observe une augmentation de 30% de la force de contraction cardiaque par rapport au niveau témoin. Les résultats sont indiqués au tableau ci-desous. Tndice th6rapeutiue SiihstAnne -.A _a_ C Digoxine 1,5 2,0 3,2 Exemple 1 3, 1 5,8 14,0 Ces résultats montrent que les dérivés suivant la présente invention possèdent une efficacité supérieure à celle de la digoxine avec une moindre toxicité. Les esters d'acide androstane 17-carboxylique suivant la présente invention peuvent être utilisés comme principes actifs de médicaments, que l'on peut administrer sous les formes usuelles, le principe actif étant dilué dans un excipient phar- maceutiquement acceptable convenablement choisi, par exemple sous forme de comprimé, gélule, ou soluté injectable. Les doses administrées sont comparables à celles des médi- caments cardiotoniques connus dérivés des cardénolides, et sont déterminées par le médecin de manière usuelle en fonction du mode d'administration et de l'état du patient. REVENDICATIONS 1. Nouveaux esters d'acide androstane 17-carboxylique, représentés par la formule générale (I): R7 c R6 '" 'O'"/X''"'/ Nî2R3 R6 R5 R4 dans laquelle R. représente un groupe alkyle inférieur compor- tant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkyle inférieur de 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupe amino, ou un groupe aralkyle de 6 à 12 atomes de carbone, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone, R4 repré- sente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, ou un groupe acétoxy, R5 représente un groupe hydroxy ou acétoxy, ou R4 et R5 représentent ensemble un groupe divalent alkylènedioxy, R6 représente un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ou un groupe acétoxy, R. représente un groupe méthyle ou un groupe hydroxy- méthyle, R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe ! I hydroxy et --Z-- représente soit un groupe -CH-, soit un carbone =C- dont la double liaison est en position 4 ou 5 du noyau stéroïde. 2. Esters d'acide androstane 17-carboxylique selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est groupe méthyle ou un groupe éthyle. 3. Esters d'acide androstane 17-carboxylique selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que Rs et R6 représentent un groupe hydroxy. 4. Esters d'acide androstane 17-carboxylique selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que R4 et R5 se combinent pour former un groupe alkylènedioxy conte- nant 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkylène. 5. Esters d'acide androstane 17-carboxylique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R4 représente un groupe hydroxy. 6. Esters d'acide androstane 17-carboxylique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le groupe amino en position 14, le groupe ester en position 17 et le reste sucré en position 3, ont la configuration P. 7. Esters d'acide androstane 17-carboxylique selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'a-L-rhamnopyranosyloxy-3P amino-14P étianate de méthyle, l'a- L-rhamnopyranosyloxy-3P méthylamino-14p étianate de méthyle, et l'a-L-rhamnopyranosyloxy-33 amino-14p etièn-4 ate de méthyle. 8. Procédé de préparation des esters d'acide androstane 17-carboxylique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réalise une réaction de couplage d'un ester d'acide 3- hydroxy 14-azido androstane 17-carboxylique représenté par la formule générale (II) ci-dessous: R8 COOR1 O HO / - "/N dans laquelle Rz et Rs ont la même signification que dans la formule générale (I) de la revendication 1, avec un dérivé activé de sucre, pour former un ester d'acide 3-pyranosyloxy 14-azido androstane 17carboxylique de formule générale (III) ci-après: 8 H3 COOR1 7 H o0 AcO AcO R4 dans laquelle R4' représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétoxy, R'7 représente un groupe méthyle ou un groupe -CH2OAc et Re possède la même signification que dans la formule géné- rale (I), que l'on réduit en dérivé de formule générale (I), puis on effectue si nécessaire une aminométhylation. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de couplage de l'ester d'acide 3- hydroxy 14-azido androstane 17-carboxylique avec le bromure de rhamnosyle en présence de cyanure mercurique. 10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de couplage de l'ester d'acide 3- hydroxy 14-azido androstane 17-carboxylique avec le tri-O- acétyl digitoxose en présence d'acide toluène sulfonique. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à , caractérisé en ce que la réduction de l'ester d'acide 3- pyranosyloxy 14-azido androstane 17-carboxylique de formule générale (III) est réalisée par action du borohydrure de sodium en présence de tellure dans un alcool, suivie si nécessaire d'une désacétylation. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à , caractérisé en ce que la réduction de l'ester d'acide 3- pyranosyloxy 14-azido androstane 17-carboxylique de formule générale (III) est réalisée par réaction d'hydrogénation en présence de nickel Raney, précédée si nécessaire d'une désacé- tylation. 13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce que qu'elle contient un ester d'acide androstane 17-carboxylique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, à titre de principe actif, associé le cas échéant à un ou plusieurs exci- pients pharmaceutiquement acceptables. 14. Utilisation d'un ester d'acide androstane 17-carboxy- lique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de l'insuffisance cardiaque.