Brevet FR2611707A1 — publié le 19880909

La présente invention a pour objet un nouveau carbamate ayant une activité anti- cholinestérase. L'invention concerne en particulier le (S) N-éthyl-N-méthyl-carbamate de 3-[1-(diméthyl- amino)éthyl]-phényle de formule I /CH2\CH3 O-CO-N\ CH3 (-) I CCH3 I CH-N, CH3 CH3 sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide. Comme on peut le voir d'après la formule, le signe de rotation du composé de formule I est (-) sous forme de base libre. Toutefois, sous forme d'un sel d'addition d'acide, il peut être (+) ou (-). Par exemple, le signe de rotation de l'hydrogéno-tartrate est (+). L'invention concerne la base libre ainsi que les sels d'addition d'acides, indépendamment de leur signe de rotation. Le racémique (+)-N-éthyl-N-méthyl-carbamate de 3-[1-(diméthylamino)éthyl]phényle sous forme de chlorhydrate est décrit dans la demande de brevet européen n 193 926 dans laquelle il est désigné comme RA7 HCl. Selon ce document, le racémique sous forme de base libre est obtenu par amidation de la a-m-hydro- xyphényléthyldiméthylamine avec un halogénure de carba- moyle correspondant. Le composé résultant et ses sels pharmacologiquement acceptables, qui peuvent être préparés à partir de la base libre selon les méthodes connues, sont décrits comme inhibiteurs de l'acétyl- cholinestérase dans le système nerveux central. La Demanderesse a maintenant trouvé de façon surprenante que l'énantiomère (-) de formule I et ses sels d'addition d'acides pharmacologiquement acceptables, désignés ci-après comme composés de l'invention, exercent une inhibition particulièrement marquée et sélective de l'acétylcholinestérase. Ces résultats sont inattendus, en parti- culier du fait qu'on ne pensait pas que la chaîne latérale dialkylaminoalkyle, qui contient le centre optiquement actif, soit principalement responsable de l'activité inhibitrice de l'acétylcholinestérase des carbamates de phényle. Les composés de l'invention n'ont jamais été spécifiquement décrits dans la littérature. La base libre peut être préparée à partir du racémique par dédoublement des énantiomères selon les méthodes connues, par exemple en utilisant l'acide di-O,O'-p- toluoyl-tartrique. Les sels d'addition d'acides peuvent être préparés selon des méthodes connues à partir de la base libre, et comprennent par exemple l'hydrogéno- tartrate. Les composés de l'invention présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques comme il ressort des essais classiques et peuvent donc ère utilisés en thérapeutique comme médicaments. Ils atteignent rapidement le système nerveux central après administration par voie sous-cutanée, intrapéritonéale ou par voie orale chez le rat. Ils exercent une inhibition de l'activité de l'acétylcholinestérase qui est sélective dans le cerveau, et est plus importante dans l'hippocampe et dans le cortex que dans le striatum et la pons/medulla. En outre, ils ont une longue durée d'action. Les résultats suivants illustrent, par exemple, le profil pharmacologique des composés de l'invention comparé à l'isomère et au racémique correspondants. Le composé A est le composé de formule I sous forme d'hydrogéno-tartrate. Le composé B est l'isomère optique dudit sel. Le composé C représente le racémique du composé de formule I et de son isomère optique, sous forme de chlorhydrate. Essais in vitro Libération de la 2H-acétylcholine provoquée électri- quement, à partir de coupes d'hippocampe de rat La libération de la 3Hacétylcholine 3H-ACh) provoquée électriquement à partir de coupes d'hippocampe de rat est un modèle fonctionnel in vitro pour la recherche d'agonistes et d'antagonistes des autorécepteurs muscariniques présynaptiques. Ce modèle peut également être utilisé comme méthode indirecte pour évaluer les substances qui inhibent l'acétyl- cholinestérase (AChE). L'inhibition de l'activité de l'AChE provoque l'accumulation d'ACh endogène qui exerce ensuite une interaction avec les autorécepteurs muscariniques présynaptiques et inhibe la libération ultérieure de 3H-ACh. On prépare des coupes d'hippo- campe de rats (de souche Wistar, 180-200 g) de 0,3 mm à l'aide d'un appareil McIlwain. Les coupes d'hippocampe de 3 rats ainsi obtenues sont incubées pendant 30 minutes à 23 C dans 6 ml d'une solution de KrebsRinger contenant 0,1lCi de 3H-Choline et transferrées dans une chambre de superfusion et traitées avec solution de Kreb contenant 10 pM d'hémicholinium-3, en continu à un débit de 1,2 ml/min à 30 C. On recueille des fractions de 5 minutes du liquide de superfusion au bout de 60 minutes de ce traitement. On applique 2 périodes de stimulation électrique (2Hz de pulsions rectangulaires de 2 msec., 10 mA, 2 min.) au bout de 70 minutes (S1) et au bout de 125 min. (S2) de superfusion. On ajoute les substances à essayer 30 minutes avant S2 et elles demeurent présentes dans le milieu de superfusion pendant 145 minutes de superfusion. A la fin des expériences, on solubilise les coupes dans de l'acide formique concentré et on détermine la teneur en tritium du liquide de superfusion et des coupes solubilisées. Le flux de tritium est exprimé comme taux de tritium par fraction de 1 minute. Le flux de tritium provoqué électriquement est calculé par soustraction du flux de tritium de base extrapolé, du flux total de tritium pendant les 2 minutes de stimulation électrique et les 13 minutes suivantes et est exprimé en % de la teneur en tritium au début du prélèvement des échantillons. L'effet d'une substance sur le flux de tritium provoqué par stimulation est exprimé sous forme du rapport S2/S1. Toutes les expériences sont effectuées en double à l'aide d'un système programmable à 12 canaux. Les calculs sont effectués par ordinateur. Dans cet essai, le composé A inhibe d'environ 40% (100 pM) la libération de 3H-ACh provoquée électriquement alors que le racémique C (100 pM) l'inhibe seulement d'environ 25%. L'effet inhibiteur du composé A et du racémique C peut être neutralisé par l'atropine. Ces résultats sont compatibles avec une activité inhibitrice de la AChE. Dans ce modèle, le composé B se révèle inactif. Inhibition d'acétylcholinestérase dans différentes zones du cerveau chez le rat Dans cet essai, on utilise des préparations d'AChE provenant de différentes zones du cerveau de rat (cortex, hippocampe et striatum) et on détermine la CI50 (concentrations d'inhibition en uM). On préincube les préparations d'enzyme avec l'inhibiteur 15 minutes avant la détermination. On mesure l'activité de la AChE selon la méthode décrite par Ellman (Arch. Biochem. Biophys. 82, , 1959). On homogénise des tissus de cerveau de rat dans un tampon de phosphate froid à pH 7,3 (0,25 mM) contenant 0,1% de Triton X-100. Après centrifugation on utilise des aliquots du surnageant limpide comme source d'enzyme. On pré-incube l'enzyme avec l'inhibiteur à différentes concentrations. A divers intervalles de temps, on ajoute le substrat (iodure d'acétylthio- choline 0,5 mm) et on détermine l'activité restante. Les résultats sont donnés dans le tableau 1 suivant: TABLEAU 1 CI50 Cortex Hippocampe Striatu ComposéA 2,8 3,7 3,0 ComDOSé B 16,1 14,5 13,8 RacémiqeC 3,2 3,9 3,2 Comme l'indique le tableau, l'inhibition de la AChE obtenue avec le composé A est légèrement supérieure à celle obtenue avec le racémique C, alors que le composé B est nettement moins actif. Inhibition d'acétylcholinestérase ex vivo dans diffé- rentes zones du cerveau chez le rat minutes après adminisration de diffé- rentes doses du composé A, on mesure ex vivo l'activité de la AChE dans différentes zones du cerveau de rat. La méthode utilisée est telle que décrite plus haut. Après administration du composé par voie orale, les valeurs CI50 trouvées sont 7 #moles/kg dans le striatum, 4 pmoles/kg dans l'hippocampe et 2 pmoles/kg dans le cortex. La CI 50 obtenue après administration du racémique C sont pour toutes les zones examinées d'environ 2 à 3 fois plus élevées. 6 heures après l'administration du composé A (10 pmoles/kg) par voie orale, l'activité de la AChE dans le striatum est encore inhibée de 16%, alors que dans le même temps les activités dans le cortex et l'hippocampe sont inhibées respectivement de 39% et 44%. Essais in vivo Effet sur le métabolisme dopaminergique Pour les essais d'administration aussi bien unique que répétée, on utilise des rats mâles de souche OFA (150-200 g). On maintient les animaux pendant des périodes de 12 heures de lumière et d'obscurité. On décapite toujours les animaux entre 11 et 13 heures. On prélève les cerveaux immédiatement, on les dissèquent sur de la glace selon la méthode décrite par Glowinski et Iversen, J. Neurochem. 13, 655 (1966), on les congèle sur de la neige carbonique et on concerve les échantillons de tissus à -80 C jusqu'à leur analyse. On détermine la présence de dopamine et de ses métabolites DOPAC (acide 3,4-dihydroxyphényl- acétique) et HVA (acide homovanillique) dans les extraits de tissus de cerveau obtenus par homogéni- sation dans HC1 0,1 N contenant 0,05 mM d'acide ascorbique des échantillons de tissus de cerveau conservés et centrifugation subséquente. On utilise des tissus du striatum et du cortex. La détermination des métabolites est effectuée selon la méthode chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse (GC-MS) comme décrit par Karoum et coll., dans J. Neurochem. 25, 653 (1975) et Catabeni et coll., dans Science 178, 166 (1972), ou selon la méthode fluorométrique décrite par Waldmeier et Maitre, Analyt. Biochem. 51, 474 (1973). Pour la méthode GC-MS, les extraits de tissus sont préparés en ajoutant des quantités connues de monoamines deutérées et leurs métabolites respectifs comme étalons internes. Le métabolisme de la dopamine dans le striatum est augmenté après l'administration des composés A et B et du racémique C (cette propriété est une conséquence de l'accumulation d'acétylcholine provoquée par lesdit composés). Toutefois, le composé A est plus actif que le composé B et le racémique C pour augmenter la concentration des métabolites de la dopamine dans le striatum. Effets muscariniques et nicotiniques sur l'utilisation de glucose du cerveau Les changements de l'activité functionnelle du système nerveux central sont associés à une utili- sation modifiée du désoxyglucose (DOG) dans le cerveau qui peut être visualisée simultanément dans diverses zones du cerveau à l'aide de la méthode autoradio- graphique décrite par Sokoloff et coll., J. Neurochem. 28, 897 (1977). L'administration de substances choli- nergiques provoque directement (agonistes muscari- niques), ou indirectement (accumulation d'acétyl- choline) dans ce modèle une "empreinte" caractéristique en modifiant le métabolisme régional du glucose. Pour cet essai on utilise des rats mâles de souche Wistar (150-200 g) auxquels on administre la substance à diverses doses et selon différents modes (par voie intra-veineuse, orale, intrapéritonéale). minutes avant de sacrifier les animaux, on leur injecte du [14C]-2désoxyglucose (125 pC/kg). On prélève immédiatement les cerveaux, on les congèle à -80 C et on prépare des coupes de 20 pm d'épaisseur. On mesure les densités optiques des images radiographiques selon une modification de la méthode de Solokoff et coll. Apres administration par voie orale des composés A et B (7,5 pmoles/kg), on observe des changements significatifs de l'utilisation du DOG dans diverses zones du cerveau de rat. Le composé A est plus puissant que le composé B pendant les 30 premières minutes. Les changements les plus prononcés sont ob- servés dans les zones visuelles et dans le thalamus antéroventral et dans le nucleus habenula latéralis. Taux d'acétylcholine dans différentes zones du cerveau chez le rat Les effets des composés A et B et du racémique C comme inhibiteurs de la AChE in vivo, sont déterminés en mesurant les taux de ACh dans différentes zones du cerveau du rat à divers intervalles de temps après administration de la substance. Pour cet essai on utilise des rats de souche OFA (200-230 g). On sacrifie les animaux par irra- diation micrométriques dirigées vers la tête (puissance de 6KW 2450 Mhz, exposition de 1,7 seconde; appareil de la firme Pueschner Mikrowellen-Energietechnik, Bremen). On prélève les cerveaux et on les dissèque suivant la méthode de Glowinski et Iversen (1966) et on les conserve à -700C jusqu'à leur analyse. On homogénise les parties du cerveau avec de l'acide perchlorique 0,1M contenant des étalons deutérés internes de ACh-d4 et Ch(choline)-d4. Après centrifugation, on extrait la ACh et la Ch endogènes avec leurs variantes deutérées, à l'aide de la dipicrylamine (2,2', 4,4', 6,6'-hexa- nitrodiphénylamine) dans du dichlorométhane en tant que paires d'ions. Les restes Ch sont transformés en dé- rivés avec du chlorure de propionyle et le mélange résultant de dérivés ACh et propylcholine est déméthylé avec du benzènethiolate de sodium et analysé par spectrométrie de masse selon la méthode de Jenden et coll., Anal. Biochem., 55, 438-448 (1973). Une seule application de 25 pmoles/kg par voie orale augmente les concentrations de ACh dans le striatum, le cortex et l'hippocampe. L'effet maximal est atteint environ 30 minutes après l'application par voie orale et diminue au cours des 3 à 4 heures suivantes. Les taux de ACh sont encore sensiblement supérieurs au bout de 4 heures dans le cortex et l'hippocampe, comparé aux témoins. Les effets sont dépendants de la dose. L'action du composé B est de façon significative plus faible que celle du racémique C et l'action de ce dernier est de façon significative plus faible que celle du composé A. Comme il ressort des essais ci-dessus ainsi que de divers autres, les composés de l'invention sont bien tolérés et actifs après administration par voie orale, et ont une longue durée d'action. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique pour le traitement de la démence sénile, de la maladie de Alzheimer, de la chorée de Huntington, de la diskinésie tardive, de l'hyperkinésie, de la manie, des troubles confusionnels aigus, du syndrome de Down et de l'ataxie de Friedrich. Pour ces indications, la dose quotidienne appropriée est comprise entre environ 0,1 et environ mg, par exemple entre environ 0,1 et environ 5 mg de substance active, en association avec un diluant ou véhicule solide ou liquide. La présente invention concerne donc un composé selon l'invention pour l'utilisation comme médicament, par exemple pour le traitement de la démence sénile, de la maladie de Alzheimer, de la chorée de Huntington, de la diskinésie tardive, de l'hyperkinésie, de la manie, de troubles confusionnels aigus, du syndrome de Down et de l'ataxie de Friedrich. L'invention concerne également une composi- tion pharmaceutique comprenant un composé de l'inven- tion en association avec au moins un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles. Les exemples suivants illustrent l'invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont non corrigées et sont exprimées en degrés Celsius. Exemple 1: (S) N-éthyl-N-méthyl-carbamate de 3-[1-(diméthylamino)éthyl]phényle Dans 1,3 litre d'un mélange méthanol/eau (2:1), on dissout à chaud 130 g de (+)-N-éthyl-N- méthyl-carbamate de [1-(diméthylamino)éthyl]-phényle et 210 g de monohydrate de l'acide (+)-di-O,O'-p-toluoyl- tartrique. On filtre le sel qui a précipité après refroidissement et on le recristallise 3 fois dans un mélange méthanol/eau (2:1). On libère l'énantiomère (S) 2 0 par répartition entre du NaOH 1N et de l'éther. [] 20 = D -32,1 (c = 5 dans de l'éthanol). L'hydrogéno-tartrate du composé du titre fond à 123-125 (éthanol). [î]20 = +4,7O D (c = 5 dans l'éthanol). L'invention concerne également une application transdermique sytémique des carbamates de phényle de formule I' o0 O-C-N\ I R2 IR5 CH3 dans laquelle R1 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, cyclohexyle, allyle ou benzyle, R2 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou propyle, ou bien R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote aquel ils sont fixés, un groupe morpholino ou pipéri- dino, R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, signifient un groupe alkyle inférieur et le groupe dialkylaminoalkyle est situé en position méta, ortho ou para, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule I' et leurs sels d'addition d'acides ainsi que leur préparation et leur utilisation comme inhibiteurs de l'acétylcholinestérase sont décrits dans la demande de brevet européen n0 193 926 indiquée plus haut. Les composés de formule I' comprennent par exemple le composé A et le racémique C définis plus haut. On a maintenant trouvé de façon surprenante que les composés de formule I' sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, désignés ci- après comme composés pour une administration selon l'invention, se signalent de façon inattendue par une bonne pénétration dans la peau après administration par voie percutante. La pénétration dans la peau des composés pour une administration selon l'invention peut être observée dans les essais in vitro ou in vivo. Un des essais in vitro bien connu est l'essai de diffusion qui peut être effectué selon les principes décrits dans la demande de brevet britannique n 2098865 et par T.J. Franz dans J. Invest. Dermatol. (1975) 64, 194-195. Des solutions contenant la substance active sous forme non marquée ou marquée radioactivement sont appliquées sur environ 2 cm2 de l'une des faces de morceaux isolés de peau humaine intacte ou de peau rasée de rat. L'autre face de la peau est en contact avec une solution physiologique. On mesure la quantité de substance active dans la solution physiologique selon les méthodes habituelles, par exemple par chromatographie liquide haute performance (HPLC) ou par spectrophotométrie ou encore en dé- terminant la radioactivité. Dans cet essai pratiqué sur des peaux de rats, on trouve les taux de pénétration suivants: Composé A tel que défini plus haut: 23,6 + 14,9% Composé de formule I sous forme de base libre: 28,0 + 8,2% En outre, on a trouvé que l'administration par voie transdermique des composés selon l'invention provoque une inhibition de longue durée et constante de l'activité de l'acétylcholinestérase comme il ressort des essais classiques, caractérisée par un lent début d'action, ce qui présente un avantage certain pour la tolérance de ces composés. On a par exemple mesuré ex vivo l'inhibition de l'activité de l'acétylcholinestérase dans diffé- rentes zones du cerveau chez le rat après adminis- tration transdermique selon l'invention des composés et on l'a comparé à l'inhibition obtenue avec d'autres modes d'administration. Les composés sont dissous ou dilués avec du n-heptane jusqu'à une concentration de 1 à 3 mg/20 pl. On rase la région du cou de rats mâles (souche OFA, environ 250 g) et on applique la solution sur la peau avec une micropipette. On recouvre immédiatement la zone d'application avec un film en plastique et un emplâtre. L'animal ne peut toucher à l'emplâtre. A divers intervalles de temps suivant l'administration, on décapite les animaux et on mesure l'activité de l'AChE restante. L'administration transdermique du composé A défini plus haut, par exemple provoque une inhibition durable et dépendante de la dose, de l'activité de l'AChE. Alors que l'effet est rapide après une appli- cation par voie orale ou sous-cutanée (max. 15 et 30 minutes respectivement), l'AChE est inhibée lentement après ce mode d'application (max. > 2 heures) sans affecter l'inhibition sélective de l'AChE en fonction de la région du cerveau. Les résultats sont indiqués dans le tableau 2 suivant. 24 heures après l'application transdermique, l'activité de l'AChE est toujours inhibée dans les zones centrales et périphériques. Au bout de ce même intervalle de temps, le composé A appliqué par voie orale n'a pas d'effet sur l'enzyme, alors qu'après une application par voie sous-cutanée, on observe une inhibition significative de l'enzyme dans le coeur. TABLEAU 2 Activit6 de l'AChE en % des témoins. l'écart type Temps après traitement n Cortex HipoDocampe Striatum Pons/Medulla Coeur Sang Trans- dennique Vmoles/kg 0,5 heure 6 86,1 5,6 86,7 + 5,9 89,7 8,4 91,5 3, 8 109,0 9,3 71,3 + 12,3 6 heures 6 42,4 11,7 45,7 15,0 65,9 15,5 53,6 13,3 52,0 13,1 41,9 13,1 24 heures 6 73,8 5,7 80,4 8,8 81, 0 8,2 85,3 4,2 63,9 12,5 78,1 17,8 Orale oles/kg 0,5 heure 6 21,0 3,5 19,7 + 3.8 32,9 10,7 26,6 4,0 71,2 11,2 34,0 2,0 6 heures 6 65,3 21,3 62,0 15,4 87,5 + 8,8 80,3 i 9,2 101,0 + 7,0 77,2 + 14,7 24 heures 6 99,2 + 8,9 97.2 + 7,1 1 96,7 3,3 104,1 + 6,8 94,2 9,2 97,2 + 13,8 Sous- cutanée 8 pol es/kg 0,5 heure 6 16,8 * 2,0 18,3 3,1 28,2 12,2 20,9 t 2,9 33,3 5,6 17,4 4,1 6 heures 6 85,1 1,6 81,4 7,6 82, 9 + 2,8 87,1 4,1 51,0 + 17,9 79,5 + 8,2 124 heures 6 93,8 5,9 99,9 9,9 91,0 + 2,3 98,7 ú 6,0 65,7 21,2 1105,7 + 16,81 Valeurs témoins (pmole/mg x min. i écart-type n = 15) rJ Cortex: 3,67 + 0,30 Hippocampe: 4,42 + 0,30 Striatum: 33,8 + 3,08 Ce Pons/Hedulla: 7,98 * 0,36 Coeur: 2,27 0,39 Sang: 311,4 44,2. 0> Selon un autre aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique pour une administration transdermique systémique, comprenant un composé de formule I' sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutique approprié pour une administration transdermique systé- mique. Selon un autre aspect, l'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule I' sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharma- ceutiquement acceptable, comme substance active pour la préparation d'une composition pharmaceutique appropriée pour une administration transdermique systémique. Les substances actives peuvent être admi- nistrées dans n'importe quelle composition pharma- ceutique transdermique solide ou liquide classique, par exemple comme décrit dans Remington's Pharmaceutical Sciences 16 th Edition Mack; Sucker, Fuchs et Spieser, Pharmazeutische Technologie lst Edition, Springer, et dans la demande de brevet britannique 2098865 ou dans la DOS 3212053 dont le contenu est incorporé dans la présente demande à titre de référence. La composition se présente avantageusement sous forme d'un liquide visqueux, d'une pommade, d'un réservoir solide ou d'une matrice solide. La substance active est par exemple dispersée à travers un réservoir ou une matrice constituée d'un gel ou d'un polymère solide, par exemple un polymère hydrophile tel que décrit dans la demande de brevet européen n 155 229. La substance active peut être incorporée dans un emplâtre. Les compositions pour une administration transdermique peuvent contenir d'environ 1 à environ % en poids de substance active de formule I' sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques pour l'administration par voie transdermique peuvent être utilisées pour les mêmes indications que celles pour l'administration par voie orale ou intra-veineuse. La quantité de substance active devant être administrée dépendra des caractéristiques de libération du médicament des compositions phamaceutiques, du taux de pénétration du médicament observé in vitro et in vivo, de la puissance de la substance active, de la dimension de la zone de contact de la peau, de la partie du corps sur laquelle est placée la composition, et de la durée d'action requise. La quantité de substance active et la surface de la composition pharmaceutique etc. peuvent être déterminées par des essais de biodisponibilité de routine, par comparaison des taux de substance active dans le sang après administration sur la peau intacte de la substance active dans une composition de l'in- vention, aux taux de substance active dans le sang observés après une administration par voie orale ou intra-veineuse d'une dose thérapeutiquement efficace de la substance active. Etant donné la dose quotidienne d'un médicament administré par voie orale, la détermination de la quantité appropriée de médicament devant être incorporée dans une composition transdermique selon l'invention dépendra des propriétés pharmacocinétiques de la substance active, y compris de l'effet du premier passage hépatique, de la quantité de médicament qui peut être absorbée à travers la peau à partir de la matrice en question pour une zone d'application donnée et en un temps donné, et de la durée d'application de la composition. Ainsi, un médicament avec un effet de premier passage hépatique élevé peut nécessiter une quantité relativement faible dans la composition trans- dermique comparé à la dose quotidienne par voie orale, attendu que l'effet de premier passage hépatique sera évité. D'autre part, un maximum d'environ 50% du médicament dans la matrice est généralement libéré à travers la peau en l'espace de 3 jours. Les compositions pharmaceutiques de l'invention ont en général une surface de contact efficace du réservoir de médicament sur la peau comprise entre environ 1 à environ 50 cm2, de préférence entre environ 2 et 20 cm2, pour une durée d'application de 1 à 7 jours, de préférence de 1 à 3 jours. Le composé A peut par exemple être admi- nistré à une dose de 10 mg sur une pièce d'environ cm2, 1 fois tous les 3 jours. L'exemple suivant illustre l'invention. EXEMPLE 2: Préparation d'une composition transdermique contenant un polymère hydrophile Composition Composé de formule I', par exemple le composé A 20% Polymère hydrophile, par exemple Eudragit E 100* 30% Polyacrylate non gonflant par exemple Durotack 280-2416** 44% Plastifiant, par exemple Brij 97*** 6% *: marque déposée, commercialisé par Rôhm, Darmstadt, République fédérale d'Allemagne **: marque déposée, commercialisé par Delft National Chemie, Zutphen, Pays-Bas ***: marque déposée, commercialisé par Atlas Chemie, République fédérale d'Allemagne On ajoute les composants à l'acétone ou à l'éthanol ou à un autre solvant organique volatile approprié et on les mélange, ce qui donne une masse visqueuse. On répartit la masse sur le dessus d'une feuille en polyester aluminé (épaisseur - 23 microns) à l'aide d'un appareil classique pour produire un film d'une épaisseur de 0,2 mm (mouillé). On laisse sécher le film à la température ambiante pendant 4 à 6 heures. On coupe ensuite la feuille d'aluminium en pièces d'environ 10 cm. REVENDICATIONS 1. Le (S)N-éthyl-N-méthyl-carbamate de 3-[1-(diméthylamino)éthyl]-phényle de formule I /CH2-CH3 O-CO-N. -3 \CH3 (-) CHNcHI I 'I CH-N '3 CH3 sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide. 2. Le composé selon la revendication 1, sous forme d'hydrogéno-tartrate. 3. Un procédé de préparation du (S)N- éthyl-N-méthyl-carbamate de 3-[1-(diméthylamino)- éthyl]-phényle, caractérisé en qu'il comprend le dé- doublement des énantiomères à partir du racémique correspondant et la récupération du composé résultant sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide. 4. Un composé selon la revendication 1 ou 2, sous une forme pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament. 5. Un composé selon la revendication 1 ou 2, sous une forme pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation en thérapeutique dans le traitement de la démence sénile. 6. Un composé selon la revendication 1 ou 2, sous une forme pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation en thérapeutique dans le traitement de la maladie de Alzheimer. 7. Un composé selon la revendication 1 ou 2, sous une forme pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation en thérapeutique dans le traitement de la chorée de Huntington, de la diskinésie tardive, de l'hyperkinésie, de la manie, de troubles confusionnels aigus, du syndrome de Down et de l'ataxie de Friedrich. 8. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication i ou 2 sous une forme pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. 9. Une composition pharmaceutique pour une administration transdermique systémique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule I' o 0-C -"R1 \R2 i Rs |R5 óH3 dans laquelle R1 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, cyclohexyle, allyle ou benzyle, R2 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou propyle, ou bien R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote aquel ils sont fixés, un groupe morpholino ou pipéri- dino, R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, signifient un groupe alkyle inférieur et le groupe dialkylaminoalkyle est situé en position méta, ortho ou para, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutique approprié pour une administration transdermique systémique. 10. Une composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce que le composé de formule I' est le (S)N-éthyl-N-méthyl-carbamate de 3-[1-(diméthylamino)éthyl]-phényle sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. 11. Une composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce que le composé de formule I' est l'hydrogéno-tartrate du (S)N-éthyl-N- méthyl-carbamate de 3-[1-(diméthylamino)éthyl]-phényle. 12. Une composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce que le composé de formule I' est le N-éthyl-N-méthyl-carbamate de 3[1-(diméthylamino)éthyl]-phényle sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. 13. L'utilisation d'un composé de formule I' tel que défini à la revendication 9, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, comme substance active dans la préparation d'une composition pharmaceutique appropriée pour une administrationtransdermique systémique.