Brevet FR2617165A1 — publié le 19881230

Dérives du dimthvl-2,2 chromannol-3 La présente invention a pour objet des dérivés du chromanne à activité antihypertensive et antiarythmique. Le brevet beige 829 611 mentionne toute une série de dérivés du chromannol-3 à activité antihypertensive ; ces dérivés sont caractérisés par la présence en position 4 d'un groupe NR1R2 dans lequel R1 est l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné éventuellement substitué, R2 est l'hydrogène ou un alkyle, NR1R2 pouvant être un groupe hétérocyclique comportant de 3 à 8 atomes, non substitué ou substitué par un ou deux groupes méthyles, et par la présence éventuelle d'un grand nombre de substituants possibles en position 6 ou en position 7. La demande de brevet européen publiée sous le numero 76 075 décrit des dérivés du chromannol-3 à activité antihypertensive caractérisés par la présence en position 4 d'un groupe oxo-2 pyrrolidinyl-l ou d'un groupe oxo-2 pipéridino et par la présence éventuelle de nombreux substituants possibles, dont le groupe cyano, en position 6 ou en position 7. On a maintenant trouvé que les dérivés du dimQrhyl-2,2 chromannol-3 caractérisés par la présence, en position 4, d'un groupe (oxo) dihydropyridyl-l possèdent une excellente activité antihypertensive et antiarythmique et une toxicité très faible. Ainsi la présente invention concerne, selon un de ses aspects, des dérivés du diméthyl-2,2 chromannol-3 de formule dans laquelle - Z représente un groupement cyano, phosphono ou dialcoxyphospho ryle, le groupe alcoxy contenant 1 a 3 atomes de carbone; et les sels pharmaceutiquement acceptables du groupe phosphono. Les sels pharmaceutiquement acceptables sont de préférence ceux des métaux alcalins et alcalino-terreux tels que les sels de sodium et de potassium ou ceux des bases organiques comme la triétlianolamine, le trométamol, l'éthanolamine la N-méthylpipéridine ou la terliobutylamine. La présente invention a également pour objet un procédé pour la préparation des composés (I). Ledit procédé est caractérisé en ce qu'on traite un époxyde'de chromanne de formule dans laquelle Z' est un groupe cyano ou dialcoxyphosphoryle, avec l'hydroxy-2 pyridine ;on transforme éventuellement le groupe dialcoxyphosphoryle dans le groupe phosphono par transestérification avec un halogénure de triméthylsilyle et par hydrolyse du di (triméthyl/silylester) ; et on transforme éventuellement l'acide phosphonique ainsi obtenu en un de ses sels pharmaceutiquement accep tables. La réaction est conduite à une température comprise entre 10 et 1000C dans un solvant organique inerte comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le méthyl-tert-butyléther, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide en présence d'un agent de condensation basique tel que l'hydrure de sodium, un hydroxyde d'ammonium quaternaire comme l'bydroxyde de benzyl triméthyl ammonium. Dans ces conditions opératoires, l'ouverture de l'époxyde (II) conduit à des composés de formule I ayant la configuration trans. A la fin de la réaction on obtient un composé de formule dans laquelle Z'est tel que défini ci-dessus, qui est isolé selon les méthodes classiques. Lorsque Z' représente un groupe dialcoxyphosphoryle, celui-ci peut étre transformé dans le groupe phosphono correspondant par trans-esterification avec un halogénure de triméthylsilyle, de préférence le bromure, et hydrolyse du di(triméthylsilylester) par simple action de l'eau. On obtient ainsi un composé de formule I, dans laquelle Z représente un groupe phosphono, et ledit composé peut etre transformé en ses sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple ceux de métaux alcalins et alcalino-terreux tels que les sels de sodium et de potassium ou ceux des bases organiques comme la triéthanolamine, le trométamol, l'éthanolamine, la tertiobutylamine ou la N-méthylpipéridine. Le composé de départ de formule II, dans laquelle Z' représente un groupe cyano est décrit dans le brevet belge 852.955. Les composés de départ de formule II, dans laquelle Z' représente un groupe dialcoxyphosphoryle ne sont pas décrits en littérature. Ils peuvent être préparés à partir du bromo-6, diméthyl-2,2 chromène (J, Chez. Soc. 1960, 3094-3098) de formule par action d'un trialkylphosphite en présence de chlorure de Nickel à 1800C, et réaction du composé ainsi obtenu de formule dans laquelle Alk représente un alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, avec N-bromosuccinimide dans du diméthylsulfoxyde aqueux. La bromhydrine ainsi obtenue, de formule dans laquelle Alk est tel que défini ci-dessus, est ensuite traitée avec un agent alcalin dans un mélange eau/solvant organique, par exemple eau/dioxanne de préférence à la température ambiante pendant une période de 8 à 20 heures et l'époxyde ainsi obtenu de formule II, dans laquelle Z' est un groupe dialcoxyphosphoryle, est isolé selon les methodes classiques, par exemple par concentration du mélange réactionnel et récupération du résidu avec un solvant qui elimine les impurétés, tel que le chlorure de méthylène, lavage à l'eau et concentration. Les composés selon l'invention augmentent la polarisation des fibres musculaires lisses et ont un effet vasodilateur sur la veine porte ; leur effet antihypertenscur a été observé chez l'animal. Par ailleurs, on a observé que les composés selon l'invention accélèrent la repolarisation des cellules myocardiques parallèlement, leur effet antiarythmique a été observé. sur un modèle animal. Aucun signe de toxicité n'est observé avec ces composés aux doses pharmacologiquement actives. Ainsi les composés selon l'invention peuvent étre utilisés dans le traitement de l'hypertension, des troubles pathologiques associés aux contractions des fibres musculaires lisses des appareils gastrointestinal, respiratoire, utérin et urinaire, par exemple ulcère, asthme, contraction utérine prématurée, incontinence, et dans le traitement d'autres troubles pathologiques cardiovasculaires tels que : angor, insuffisance cardiaque, maladies vasculaires cérébrales et periphériques. De plus les conosés selon l'invention peuvent étre utilisés dans le traitement de l'arythmie cardiaque. La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'un composé selon l'invent ion et des excipients convenables. Les dits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaités. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, les ingrédients actifs de formule I ci-dessus peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration. appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'admi- nistration rectale. Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,01 et 5 mg par kg de poids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 1 à 200 mu, de préférence de 5 à 100 mg, d'ingrédient actif en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 1 à 1000 mg de préférence de S à 500 mg. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou en core on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du gout et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du gout. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formule également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou-plusieurs supports ou additifs. Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté des produits de formule I ci-dessus ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, d'autres principes actifs tels que, par exemple, des tranquillisants ou d'autres médicaments qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées. ci-dessus. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans les exemples, ainsi que dans la partie descriptive et dans les revendications, les produits sont désignés comme dérivés du chromanne. Il est entendu que les produits de la présente invention sont des dérivés du diméthyl-2,2 dihydro-3,4 2H-chromène et que le terme "chromanne", désigne le "dihydro-3,4 2H-chromène". PREPARATION A) Diméthyl-2,2 diéthylphosphono-6 2H-chromène 16 g de bromo-6 diméthyl-2,2 2H-chromène sont dissous dans 100 ml de triéthylphosphite. On ajoute 2 g de chlorure de nickel et on chauffe à reflux à 1800C pendant 24 heures dans un autoclave. Après avoir concentré le triéthylphosphite restant, le produit attendu distillé à 130-1400C sous 0,1 mm de Hg. On receuille 11,5 g. B) trans-Bromo-3 diéthylphosphono-6 diméthyl-2,2 chromannol-4 11 g du produit précédent sont dissous dans 62 ml de diméthylsulfoxide contenant 1,35 ml d'eau. En maintenant la solution à une température inférieure à 200C, on ajoute par petites fractions 12,2 g de N-bronosuccinimide. On laisse sous agitation à température ambiante pendant 30 minutes puis on ajoute 100 ml d'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de sodium, on concentre la phase organique, reprend le résidu par 100 ml d'acétone et 50 ml d'eau puis on chauffe au reflux pendant 5 heures. On concentre l'acétone, extrait à l'éther, sèche sur sulfate de sodium et concentre. Le produit attendu cristallise dans l'éther isopropylique. Après filtration et séchage des cristaux on receuille 3,2 g de produit. Point de fusion : 1240C. C) Diéthylphosphono-6 diméthyl-2,2 époxy-3,4 chromanne On mélange 23 g du composé obtenu à l'étape précédente et 12 g de soude dans 900 ml de dioxanne et 100 ml d'eau. Après 24 heures à température ambiante, on concentre le dioxanne, on reprend le résidu par de l'eau et extrait à l'éther éthylique puis sèche sur sulfate de sodium. Après concentration, on obtient 16,2 g du produit attendu. EXEMPLE 1 trans-Cyano-6 diméthyl-2,2 (oxo-2 dihydro pyridyl-l)-4 chromannol-3 : SR 44709. On chauffe à reflux pendant 40 heures 1 g de cyano-6 diméthyl-2,2 époxy-3,4 chromane avec 1 g d'hydroxy-2 pyridine dans 10 ml de dioxanne en présence de 0,20 ml d'une solution méthanolique contenant 35 ,0 d'hydroxyde de benzyl triméthyl ammonium. On reprend par 30 ml d'eau, le précipité obtenu et essoré, lavé par l'éther isopropylique puis recristallisé dans 20 ml d'alcool éthylique absolu. On obtient 0,9 g du produit attendu. Point de fusion : 2430C avec décomposition (tube capillaire). EXEMPLE 2 trans-Diéthylphosphono-6 diméthyl-2,2 (oxo-2 dihydro pyridyl-l)-4 chromannol-3 : SR 44745. On chauffe à reflux pendant 48 heures un mélange contenant 5,6 g de diethyphosphono-6 diméthyl-2,2 époxy-3,4 chromanne, 2,5 g dthydroxy-2 pyridine et 4 gouttes d'hydroxyde de benzyl triméthylammonium. Après avoir concentré le dioxanne, on reprend le résidu dans du dichlorométhane, lave deux fois à l'eau puis sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec. On ajoute de l'éther méthylique, le produit cristallise. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 1,5 g du.produit attendu. Point de fusion 130,50C (tube capillaire). REVENDICATIONS 1. Dérivés du diméthyl-2,2 chromannol-3 de formule dans laquelle - Z représente un groupement cyano, phosphono ou dialcoxyphosphoryle, le groupe alcoxy contenant 1 à 3 atomes de carbone et les sels pharmaceutiquement acceptables du groupe phosphono. 2. Le trans-cyano-6 diméthyl-2,2 (oxo-2 dihydro pyridyl-1)-4 chromannol-3. 3. Le trans-diéthylphosphono-6 diméthyl-2,2 (oxo-2 dihydro pyridyl-1)-4 chromannol-3. 4. Procédé de préparation d'un dérivé du chromanne selon la reven dication 1, caractérisé en ce qu'on traite un époxyde de chromanne de formule dans laquelle - Z' représente un groupe cyano ou dialcoxyphosphoryle, avec 1'hydroxy-2 pyridine, on transforme éventuellement le groupe dialcoxyphosphoryle dans le groupe phosphono par transestérification avec un halogènure de triméthylsilyle, et par hydrolyse du di (triméthylsilylester) puis on transforme éventuellement l'acide phosphonique ainsi obtenu dans ses sels pharmaceutiquement acceptables. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, comme principe actif, un dérivé de diméthyl-2,2 chromannol-3 se lon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 contenant de 1 à 200 mg de principe actif par unité de dosage en mélange avec un excipient pharmaceutique.