Brevet FR2617478A1 — publié le 19890106

Dérivés d'aryl-hAtEroaryl cétone avec activité analgésique La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés d'aryl-hétéroaryl cétones, leur procédé de préparation1 ainsi que leur application en tant que medicaments. Les composés objet de la présente invention peuvent également entre utilisés dans l'industrie pharmaceutique comme intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation de médicaments. Les nouveaux dérivés d'aryl-hétéroaryl cétones objet de la présente invention répondent à la formule générale I dans laquelle R1 R2 R3 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical aryle, un groupe aryle, un radical alkoxy, un radical nitro, un radical amino ou un radical cyano , Het représente un azole de préférence un radical imidazole de formule générale dans laquelle R4 et R5 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle, ou un radical phényle R6 représente un radical dodécyle ou un radical alkyle du type dans laquelle R7 et R8, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, ou un radical méthyle, et Rg représente un groupe carboxy, carboxy alkyle ou carboxamide, ou encore un groupe cyano, n peut prendre la valeur 0, 1 ou 2, Het peut aussi représenter un radical imidazolyle du type La présente invention se rapporte également aux sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale I ci-dessus. Il s'agit en particulier de sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement acceptables. Les dérivés de formule générale I et leurs sels sont appropriés pour prévenir ou traiter les douleurs d'intensité moyenne ou forte : telles que sciatique, lumbago, dorsalgie, entorses, fractures et luxations douleurs postopératoires de tout genre, etc. Les dérivés de formule générale I peuvent également ôtre utilisés dans l'industrie pharmaceutique comme intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation de médicaments. Les nouveaux dérivés de formule générale I peuvent être préparés par 1'une quelconque des méthodes suivantes. Méthode A Par réaction d'un composé de formule générale II avec un composé de formule générale III dans lesquelles Rî à R8 ont les significations mentionnées précédemment et Hal représente un atome d'halogène, de préférence le chlore et Rg est de préférence un groupement cyano. Cette réaction s'effectue en présence -d'un solvant adéquat par exemple les hydrocarbures aromatiques tels le benzène ou le toluène ou bien dans les éthers tels le tétrahydrofuranne ou le dioxanne ou bien dans des solvants polaires tels l'acétonitrile ou l'acétone. Cette réaction est avantageusement conduite en présence d'une base adéquate telles les bases minérales comme les hydroxydes, carbonates ou bicarbonates des métaux alcalins ou bien les bases organiques telles les trialkylamines comme la triéthylamine ou la triméthylamine ou des bases organiques cycliques comme la pyridine, ou la 2,6diméthyl aniline. Cette réaction est conduite avantageusement dans un intervalle de températures comprises entre -20 et 150"C, et plus avantageusement entre -5 et 100 C. Méthode B Par réaction d'un composé de formule générale II avec un composé de formule générale III dans lesquelles R1 à R8 et Hal ont les significations mentionnées précédemment et Rg est de préférence un radical carboxyalkyle. Méthode C Par hydrolyse des esters obtenus å la méthode B, notamment-par hydrolyse basique, par exemple à l'aide d'hydroxyde de sodium. Méthode D Par réaction de composés obtenus par la méthode B, avec de l'hydroxyde d'ammonium ou des amines appropriées. Méthode E Par réduction du groupe nitro des composés obtenus par les autres méthodes, en particulier par hydrogenation catalytique. Dans les exemples suivants on indique la préparation de nouveaux dérivés selon l'invention. On décrira également quelques formes d'emploi typiques pour les differents domaines d'applications. Les exemples ci-après, donnés à simple titre d'illustration, ne doivent cependant en aucune façon limiter l'étendue de l'invention. Tableau I N R1 R2 R3 R4 R5 n Méthode P.F. Ex. C. Recrist. 1 Cl H H H H 1 A 123-5 EtOH 2 Cl H H H H 2 A 66-8 Ether/ Pentane 3 Cl H H H H 3 A 95-7 Pentane 4 F H H H H 1 A 113-4 EtOH 5 H H Cl H H 1 A 156-7 EtOH 6 H Cl H H H 1 A 90-2 EtOH 7 H H H H H 1 A 103-4 EtOH 8 MeO- H H H H 1 A 106-7 EtOH 9 Me H H H H 1 A 116-8 EtOH 10 Cl Cl H H H 1 A 120-4 EtOH Tableau I (suite) N R1 R2 R3 R4 R5 n Méthode P.F. Ex. C. Recrist. 11 H H H H H 1 A 137-8 EtOH 12 NO2 H H H H 1 A 124-5 EtOH 13 NH2 H H H H 1 A 168-70 Acétone 14 t-Bu H H H H 1 A 92-3 EtOH/H2O 15 n-Pr H H H H 1 A 94-6 Ether 16 n-Bu H H H H 1 A 95-6 EtOH/H2O 17 n-C5H11 H H H H 1 A 104-5 Ether 18 n-C6H13 H H H H 1 A 90-1 Ether 19 n-BuO H H H H 1 A 104-5 EtOH/H2O 20 MeO MeO H H H 1 A 130-1 EtOH/H2O t-Bu r tert-Butyle n-Pr. = n-propyle n-BuO u n-Butyloxy nco - Mêthoxy Tableau I (suite) N R1 R2 R3 R4 R5 n Méthode P.F. Ex. C. Recrist. 21 N#C - H H H H 2 A 134-5 EtOH 22 Br H H H H 1 A 114-5 EtOH 23 # H H H H 1 A 160-2 EtOH 24 Cl H H Me H 1 A 110-11 Ether/ Hexane 25 Cl H H H Me 1 A 126-9 Ether/ Hexane 26 Me H H # # 1 A 163-7 EtOH dec. 27 Cl H H # # 1 A 147-9 MeOH 28 Me H H Me H 1 A 94-5 AcOEt/ Hexane 29 Me H H H Me 1 A 149-50 AcOET 30 Me H H # H 1 A 128-30 MeOH 31 Cl H H # H 1 A 93-4 MeOH = Phényle AcOEt s Acétate d'éthyle Tableau II - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ------- ----- P.F. Rit Ex. R1 R2 3 Ru ri 6- " Méthode 0.C ecrs. 32 ~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~ ~~~~~~~~ ~~~~~~~~ ~~~~~~~~ Cl N N N N CO2Me 2 8 76-7 Ether 32 C1 H H H H C 2e 2 9 76-7 Ether ss ~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~ ~~~~~~~~ ~~~~~~~~ ~~~~~~~~ ci H H Me ~~~~~~ B p. eb 9C COZMe 2 B 185r ~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~ ~~~~~~~~ ~~~~~~~~ ~~~~~~~~ O.l/ca 34 C1 H H H Me CO2Me 2 B p. eb oC i -------- ~~~~~~~~~~ ----- ------- ~~~~~~~~ O. 1/ 35 C1 H N H H CO2Et 3 B 185s 0.08/=m ~~~~~ ~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~ ------- 36 H C1 H H H C02H 2 C 142-3 MeOH 36 ~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~ ~~~~~~~~ ~~~~~~~~ ~~~~~~~~ N Cl H H N CO2H 2 C 142-3 MeON 37 H H Me H H C 2H 2 C 164-5 MeOH 37 ~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~ ~~~~~~~~ ~~~~~~~~ ~~~~~~~~ N H Me N N CO2N 2 C 164-5 ncOH 8 H H C1 Ii H COIH 2 C 166-7 IkOH ----- ~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~ --'--"' "'-"-' '---"" """" N N Cl H H CO2N 2 C - 166-7 MeON 39 C1 H H H H CONH2 2 D 145-7 MeOH 99 ~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~ ~~~~~~~~ ~~~~~~~~ ~~~~~~~~ Cl R N H H CONH2 2 D 145-7 MeON 40 C1 C1 H H H C 2Me 2 B 62-3 C Ether 40 ~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~ Cl Cl H H H CO2Me j ~~~~~~~~ ~~~~~~~ ~~~~~~ ~~~~~~~~Ether 41 C1 H H H - CH2 - N 3 A 80-2 Heptane CH3 42 MeO MeO MeO H H Me 11 235-40, A p. eb 0.C 235-40/0.08 ---------- Tableau III ------ (------ ----- NEx-. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 M*tbode P F. Recrist. Ex. 1 2 3 4 S 6 7 méthode 9C ~~~~~~ ~~~~~~ ~~~~~~ ~~~~~~ Recrist. Ex. oC Rccrirt. 43 Cl H H H H Me N A 89-90 / Ether 44 Me H H H H Me H A 100-2 Ether 44 Me H H H H Me N A 100-2 Ether 45 C1 H H H H H Me A 119-21 Ether 45 Cl H H H H H Me A 119-21 Ether 46 Me H H H H H Me A 97-8 MeOH 46 Me H H H N H Me A ~~~~~~ ~~~~~~ ~~~~~~ ~~~~~~ ~~~~~~ > 1eON 47 C1 Cl H H H H H A 123-4 EtOH 47 Cl Ci N H H H H A 123-4 EtOH C$ H 48 H H H A > 300 ~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~ ~~~~~~ ~~~~~~~~~ DMF/H20 48 H H H ~~~~~ ~~~~~~ 3O0 ~~~~~~ ~~~~~~ ~~~~~~ ~~~~~~ ~~~~~~ ~~~~~~~~~ DMF/H20 50 H X H H H H A 103-5 MeOH 50 H Q) H H H H A ------ ----- 50 H H E H H A 103-5 MeOH Si C Q) H H H H H A 125-6 EtOH DMF = Diméthylformamide Ether = Ether éthylique EtOH = Ethanol MeOH = Méthanol Tableau IV N Ex. 1H NNR Cl3 CD 33 8,23 (m, 2H) ; 7,4 (m, 2H) ; 7,0 (s, 1H) ; 4,60 (t, 2H) ; 3,65 (s, 3H) ; 2,91 (m, 2H) ; 2,30 (d, 3H) 34 8,20 (m,2H) ; 7,3 (m, 2H) ; 7,0 (s,1H) ; 4,58 (t, 2H) ; 3,69 (s, 3H) l; 2,88 (m, 2H); 2,26 (d, 3H), 35 8,3 (d,2H) ; 7,4 (d, 2H) ; 7,2 (s, 2H) ; 4,5 (t, 2H) ; 4,1 (q, 2H) ; 2,3 (m, 4H) ; 1,2 (t, 3H) 42 7,7 (s,2H) ; 7,2 (d, 2H) ; 4,4 (t, 2H) ; 3,9 (s,9H); 1,85 (b, 2H) ; 1,25 (s, 18H) ; 0,9 (s,3H) Méthode A Exemple n' 1 Préparation de 1H imidazole, (1-propanenitrile)-2- yl)-4-chlorophénylcétone. On ajoute lentement du p-chlorobenzoylchlorure (26,2 g; 0,15M) à une solution refroidie de cyanoéthylimidazole dans 150 ml d'acétonitrile. Après cette addition on ajoute lentement de la triéthylamine, (15,2 g ; 0,15M) et, l'addition finie on porte au reflux pendant 2 heures. On laisse refroidir et on filtre l'hydrochlorure de triéthylamine et on évapore la solution au bain d'eau. On reprend avec du benzène (150 ml) et on lave à l'eau (1 x 20 ml), et à l'hydroxyde de sodium dilué pendant 6 heures avec forte agitation et à l'eau jusqu'à pH = 7. On sèche sur du sulfate de sodium et on élimine le solvant. On recristallise à partir d'un mélange éthanol/eau et on obtient ainsi 9,7 g (25 %) du produit. Les composés des exemples 1 i 12, 14 à 31 et 41 à 51 ont été obtenus par le même procédé. Les données pour leur identification sont exposées dans les tableaux I à III. Méthode B Exemple N 32 Préparation de 1H imidazole, ((l-méthylpropionae)-2- yl)-p-chlorophénylcétone. A une solution de imidazole-l-(3-propionate de méthyle) (30,8 g ; 0,2M) dissous dans l'acétonitrile (200 ml) et refroidie à -5 C on ajoute lentement une solution de- chlorure de p-chlorobenzoyle (35 g (0,2M)) dans 50 ml d'acétonitrile sans que la température ne dépasse 5 C. Ensuite on ajoute, lentement, de la triéthylamine (21 g (0,2M)). On laisse à température ambiante pendant une nuit, puis on évapore et on reprend avec de l'acétone. On filtre, on évapore, on reprend avec du benzène et on lave à l'eau, avec une solution de bicarbonate et à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. On recristallise de l'éther éthylique. On obtient ainsi 25 g du produit (43 %) qui fond & 76-7C. Les composés des exemples 32 à 35 et 40 ont été obtenus par le même procédé et les données pour leur identification sont exposées dans les tableaux II et IV. Méthode C Exemple Ne 36 Préparation de 1H imidazole-(1-acide propionique)-2yl-(3-chlorophényl)-cétone Une solution de 1H imidazole, (1méthylpropionate)-2-yl-(3-chlorophényl)-cétone (29,4, 0,1M) et 0,1 g de chlorure de Triéthyl benzyl ammonium dans le benzène (150 ml) est fortement agitée avec 75 ml de NaOH 10 % pendant une nuit à température ambiante. On décante, et on précipite le produit en ajoutant de l'acide chlorhydrique à 10 % jusqu'à pH acide. On filtre, on lave à l'eau et on recristallise à partir d'un peu de méthanol : Rdt. 19,4 g # 70 % p.f. 166-7 C. Les composés des exemples 36 à 38 ont été obtenus par le même procédé et les données pour leur identification sont exposées dans le tableau II. Méthode D Exemple N 39 Préparation de lH-imidazole- (1-propionamido) -2-yl- (4- chlorophényl)-cétone. On agite une suspension de 1-(ss-catboxyméthyl)- éthyl-Imidazo-2-yl-(p-chlorophényl)-cétone (2 g) dans 20 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré, avec une goutte de Triton B, pendant une nuit à température ambiante. On filtre, on lave et on recristallise à partir d'éthanol. On obtient ainsi 1,6 g (85 ) du produit avec p.f. 145-7'C. Les données pour l'identification de ce produit sont exposées dans le Tableau Il. Méthode E Exemple N'13 Préparation de 1H-imidazole-(1-propanenitrile)-2-yl (4 -aminophényl) -cétone. On hydrogène le lH-imidazole-(l-propanenitrile) 2-yl-(4-nitrophényl)-cétone (3,0 g, 11 mM) dans l'éthanol (120 ml) et l'acétate d'éthyle (120 ml) avec du charbon palladié 10 % à température ambiante et à pression atmosphérique jusqu'à l'absorption stoechiométrique de l'hydrogène. On filtre, on évapore et on recristallise à partir de l'acétone. On obtient ainsi 1,9 g (72 %) p.f. 168-70 C du produit désiré. Les données pour l'identification de ce produit sont données dans le tableau I. Activité analgésique # Inhibition des contorsions induites par la phénylbenzoquinone chez la souris Méthode de Siegmund (Siegmund, E. ; Cadmus, R. et Lu, G. : Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95:729 (1957)). On utilise des souris Swiss, maltes, de 17-22 grammes de poids. On utilise des groupes de 4 animaux comme minimum. Les contorsions sont induites par injection i.p. de phényl-p-benzoquinone (25 ml/kg d'une solution à 0,02 % en solution d'éthanol à 5 % (v/v) dans l'eau distillée, avec du bleu d'Evans en proportion de 0,1 % (p/v) et on les compte pendant 15 minutes à partir du moment de l'injection. Chaque produit est suspendu ou dissout dans la gomme arabique à 5 % (p/v) dans l'eau distillée et on l'administre par voie orale, à la dose de 160 mg/kg, 60 minutes avant l'injection de phénylbenzoquinone. On détermine l'inhibition des contorsions dues i chaque produit, en prenant comme préférence les contorsions d'un groupe d'animaux témoins, qui ne reçoivent que le véhicule par voie orale, 60 minutes avant la phénylbenzoquinone. Les résultats obtenus avec certains des produits se résument dans le tableau V. tableau V Activité analgésique : Inhibition des contorsions induites par phénylbenzoquinone cher la souris Dose de produit: 160 mg/kg p.o. Produit % Inhibition des contorsions 1 82,5 4 52,5 6 80,0 8 75,0 9 77,5 10 35,0 11 35,0 12 82,5 21 85,0 22 47,5 23 25,0 24 50,0 25 62,5 28 50,0 29 30,0 31 50,0 43 87,5 44 30,0 45 32,5 50 37,5 51 32,5 Acide Acétylsalicylique 75,0 Paracétamol 47,5 Néfopam 97,5 Activité analqésique : Inhibition des contorsions induites par l'acide acétique chez la souris Méthode de Poster (Koster, R. t Ande-reon, M. et De Beer, E.J. : Fed. Proc. 18 t 412 (1959)) On utilise des souris Swiss, mâles, de 17-22 grammes de poids. On utilise des groupes de 4 animaux pour chaque dose comme minimum Les contorsions sont induites par injection i.p. d'acide acétique (25 ml/kg d'une solution de 5,25 mg/ml d'acide acétique dans l'eau distillée, avec du bleu d'Evans en proportion de 0,1 % p/v) et on les compte pendant 15 minutes à partir du moment de l'injection. Chaque produit est suspendu ou dissout dans la gomme arabique à 5 % (p/v) dans l'eau distillée et on l'administre par voie orale à la dose de 160 mg/kg, 60 minutes avant l'injection de l'acide acétique. On détermine l'inhibition des contorsions dûes à chaque produit, en prenant comme référence les contorsions d'un groupe d'animaux témoins, qui ne reçoivent que le véhicule par voie orale, 60 minutes avant l'acide acétique. Les résultats obtenus avec certains des produits décrits se résument dans le tableau VI. Tableau VI ActivitF analgésique : Inhibition des contorsions induites por l'acide acétique chez la souris Dose de produit: 160 mg/kg p.o. Produit % Inhibition des contorsions 1 62,5 4 30,0 6 45,0 8 70,0 9 67,5 11 30,0 12 85,0 21 62,5 24 65,0 25 70,0 29 25,0 31 55,0 43 55,0 44 30,0 51 27,5 Acide Acétylsalicylique 72,5 Paracétamol 20,0 Néfopam 98,0 En thérapeutique humaine, la dose d'administration des dérivés de la présente invention est bien sûr fonction de la gravité de l'affection à traiter et elle sera généralement comprise entre environ 30 et 300 mg/jour. Les dérivés de l'invention seront, par exemple, administrés sous la forme de comprimés. On indiquera ci-après, à titre d'exemples deux formes galéniques particulières des dérivés objet de la présente invention. Exemples de formule par comprimé Comprimés de 30 mg 1H imidazole, ((1-propanenitrile)-2-yl) 4-chlorophénylcétone 30 mg Lactose 180,4 mg Polyvinylpyrrolidone 11,5 mg Carboxyméthylamidon 4,6 mg Stéarate de Magnésium 2,3 mg Silice colloïdale 1.2 ma 230,0.mg Comprimés de 60 ma 1H imidazole, ((1-propanenitrile)-2-yl)- 60,0 mg 4-chlorophénylcétone Lactose 214,5 mg Polyvinylpyrrolidone 15,0 mg Carboxyméthylamidon 6,0 mg Stéarate de Magnésium 3,0 mg Silice colloïdale 1.5 nia 300,0 mg REVENDICATIONS 1. Dérivés d'aryl-hétéroaryl cétones répondant i la formule générale I ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables, dans laquelle, R1, R2, R3 identiques ou différents, représentent un atomes d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle en C1 å C6, un radical alkoxy, un groupe nitro, un radical aryle, un radical cyano ou un radical amino, Het représente un azole, de préférence un radical imidazole de formule générale dans laquelle.R4 et R5, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical phényle, ou un radical méthyle, R6 représente un radical dodécyle ou un radical alkyle de formule générale dans laquelle R7 et R8, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, Rg représente un groupe carboxy, carboxyalkyl, carboxyamide ou encore cyano1 n peut avoir la valeur 0, 1 ou 2. Het peut aussi représenter un radical imidazolyle du type 2. Les composés selon la revendication 1, choisis parmi le groupe suivant 1 1H Imidazole, (1-propanenitrile), 3-yl-(4-Chlorophényl) cétone 2 1H Imidazole, (1-Butanenitrile), -2-yl-(4-Chlorophényl) cétone 3 1H Imidazole, (1-Pentanenitrile)-2-yl-(4-Chlorophényl) cétone 4 1H Imidazole, (1-propanenitrile)-2-yl-(4-Fluorophényl) cétone 5 1H Imidazole, (1-propanenitrile)-2-yl-(2-Chlorophényl) cétone 6 1H Imidazole, (1-Propanenitrile)-2-yl-(3-Chlorophényl) cétone 7 1H Imidazole, (1-propanenitrile)-2-yl-Phényl-cétone 8 1H Imidazole, (1-propanenitrile)-2-yl-(4-Méthoxyphényl) cétéone 9 1H Imidazole, (1-propanenitrile)-2-yl-(4-Méthylphényl) cétéone 10 1H Imidazole, (1-propanenitrile)-2-yl-(3,4-diChlorophényl) cétéone 11 1H Imidazole, (1-propanenitrile)-2-yl-(3-Nitrophényl) cétéone 12 1H Imidazole, (1-propanenitrile)-2-yl-(4-Nitrophényl) cétéone 13 1H Imidazole, (1-propanenitrile)-2-yl-(4-Aminophényl) cétéone 14 1H Imidazole, (1-propanenitrile)-2-yl-(4-Butylphényl) cétéone 15 1H Imidazole, (1-propanenitrile)-2-yl-(4-n-Propylphényl) cétéone 16 1H Imidazole, (1-propanenitrile)-2-yl-(4-n-Butylphényl) cétéone 17 1H Imidazole, (1-propanenitrile)-2-yl-(4-n-Penthylphényl) cétéone 18 1H Imidazole, (1-propanenitrile)-2-yl-(4-n-Hexylphényl) cétéone 19 1H Imidazole, (1-propanenitrile)-2-yl-(4-n-Butyloxyphényl) cétéone 20 1H Imidazole, (1-propanenitrile)-2-yl-(3,4-diMéthoxyphényl) cétéone 21 1H Imidazole, (1-propanenitrile)-2-yl-(4-Cyanophényl)-cétone 22 1H Imidazole, (1-propanenitrile)-2-yl-(4-Bromophényl) cétéone 24 1H Imidazole, (1-propanenitrile-4-Méthyl)-2-yl-(4 -Chlorophényl)-cétone 25 1H Imidazole, (1-propanenitrile-5-Méthyl)-2-yl-(4 Chlorophényl)-cétéone 26 1H Imidazole, (1-propanenitrile-4,5-diméthyl)-2-H-(4-Méthyl phenyl)-cétone 27 1H Imidazole, (1-Propanenitrile-4-5-diméthyl)-2-yl-(4 -Chlorophényl)-cétone 28 1H Imidazole, (1-Propanenitrile-4-Méthyl)-2-yl-(4 -Métylphényl)-cétone 29 1H Imidazole, (1-Propanenitrile-5-Méthyl)-2-yl-(4 -Méthylphényl)-cétone 30 1H Imidazole, (1-Propanenitrile-4-phényl)-2-yl-(4 -Méthylphényl)-cétone 31 1H Imidazole, (1-Propanenitrile-4-phényl)-2-yl-(4 -Chlorophényl)-cétone 32 1H Imidazole, (1-Méthylpropionate)-2-yl-(4-Chlorophényl) cétone 33 1H Imidazole, (1-Méthylpropionate-4-Méthyl)-2-yl-(4 -Chlorophényl)-cétone 34 1H Imidazole, (1-Méthylpropionate-4-Méthyl)-2-yl-(4 Chlorophényl)-cétone 35 1H Imidazole, (1-Méthylpropionate)-2-yl-(4-Chlorophényl) cétone 36 1H Imidazole, (1-acide propionique)-2-yl-(3-Chlorophényl) cétone 37 1H Imidazole, (1-Propanenitrile)-2-yl-(4-Propylphényl) cétone 38 1H Imidazole, (1-acide propionique)-2-yl-(2-Chlorophényl) cétone 39 1H Imidazole, (1-Propionamide)-2-yl-(4-Chlorophényl) -cétone 40 1H Imidazole, (1-Méthylpropionate)-2-yl-(3,4 -dichlorophényl)-cétone 41 6,7,8.9 Téthrahydro-5H-Imidazo [1-5-a] [1-4 diazépine]-8 Méthyl-3-(4-Chlorophényl)-cètone 42 1H Imidazole, 1 Dodècyl-2-yl-(3,4,5-Triméthoxyphényl) - cétone 43 1H Imidazole, (1-Cyanoprop-3-yl)-2-yl-(4-Chloophényl) -cétone 44 1H Imidazole, (1-Cyanoprop-3-yl)-2-yl-(4-Méthylphényl) cétone 45 1H Imidazole, (1-Propyl-2-cyano)-2-yl-(4-Chlorophényl) cétone 46 1H Imidazole, (1-Propyl-2-cyano)-2-yl-(4-Méthylphényl) cétone 47 1H Imidazole, (1-Cyanoéthyl)-2-yl-(3,4-dichlorophényl) cétone 48 1H Benzimidazole, (1-Cyanoéthyl)-2-yl-Phényl-cétone 49 1H Benzimidazole, (1-Cyanoéthyl)-2-yl-(4-Chlorophényl) cétone 50 1H Imidazole, (1-Cyanoéthyl0-2-yl-(1-Naphtyl)-cétone 51 1H Imidazole, (1-cyanoéthyl0-2-yl-(2-Naphtyl)-cétone 3. Procédé de préparation des composés de formule générale I caractérisé en ce qu'il consiste à condenser un composé de formule générale II avec un composé de formule générale III dans lesquelles R1 à Rg ont la même signification que dans la revendication 1. 4. A titre de médicaments, les dérivés de formule générale I et leurs sels thérapeutiquement acceptables selon les revendications 1 et 2 en particulier å titre de médicaments destinés au traitement de la douleur. 5. Composition6 pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, outre un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un dérivé de formule générale I ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables, selon l'une des revendications 1 et 2. 6. Utilisation des dérivés de formule générale I et de leurs sels physiologiquement acceptables selon l'une des revendications 1 et 2 pour la fabrication de médicaments destinées au traitement de la douleur, en particulier pour la fabrication d'analgésiques.