Brevet FR2622447A1 — publié le 19890505

L'invention concerne des compositions thérapeutiques à base de nouveaux dérivés de l'octahydro indeno-furane. L'invention concerne plus particulièrement des compositions thérapeutiques contenant un ou des dérivés octahydro-2a,4,4a,5,6,7,7a indeno [7, 7a, 1-bc] furane dione-2,3 de formule: O O dans laquelle R représente H ou un groupement -CH2 éventuellement substitué sur le noyau phényle par Alc, OH ou OAlc (Alc étant un groupement alcoyle inférieur en chaine droite ou saturée en C5). - Les principes actifs des composés selon la présente invention peuvent être préparés, quand R représente l'hydrogène, en faisant réagir l'acide tetrahydro-l,2,3,4 acétophényle acétique sur l'acétate de manganèse en présence d'un excès d'acide acétique et d'anhydride acétique et, quand R ne représente pas l'hydrogène, en condensant le composé obtenu précédemment sur Br R, - 2 - sous circulation d'azote, à une température comprise entre -10 C et 0 C, en présence d'hydrure de sodium. Le composé selon la présente invention est utile aussi comme précurseur pour la synthèse à la fois des ginkgolides et de leurs dérivés présentant une activité antagoniste du PAF-Acéther. La plupart de ces composés présentent aussi en eux-mêmes une activité thérapeutique intéressante dans le domaine de l'anaphylaxie. L'invention sera mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent: EXEMPLE 1 Octahydro-2a,4,4a,5,6,7,7a indeno r7,7a,lbcl furane dione-2,3 Dans un réacteur équipé de moyens de chauffage, de refroidissement et d'agitation, on verse, sous circulation d'azote, 200 ml d'acide acétique, 10 ml d'anhydride acétique et 20,1 g (0,075 mole) de Mn(OCH2CH3)3. 2H20. Le mélange réactionnel est porté à 70 C et laissé sous agitation. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute, sous agitation, 5,5 g (0,03 mole) d'acide tetrahydro-l,2,3,4 phénylacéto acétique. L'agitation est maintenue pendant 20 minutes à la température ambiante, sous circulation d'azote, après quoi le mélange réactionnel est versé sur de la glace puis extrait deux fois avec 201dCC e 250 ml de CH2C2. Les phases organiques sont lavées à l'eau et séchées et on obtient, après traitement sur colonne au gel de silice (éluant, acétate d'éthyle: hexane 2:1 en volumes), 3 g (rendement 55,4 %) d'une poudre. L'analyse élémentaire montre une très bonne correspondance avec la formule C10 H1203; la structure est confirmée par HPLC. -3- EXEMPLE 2 Octahydro - 2a,4,4a,5,6,7,7a indeno r7,7a,lbcl furane (méthoxy-2 benzyle)2a dione-2,3 Dans le même réacteur que ci-dessus on verse 100 ml de tétrahydrofurane, 2,1 g (0,0117 mole) du composé obtenu dans l'exemple 1 et le mélange est refroidi & - 5 C. On ajoute ensuite, lentement, sous agitation, 0,735 g (0,0175 mole) de NaH (titre 59 %, dans l'huile). L'agitation est maintenue pendant 30 minutes. On ajoute ensuite, goutte à goutte 5,85 g (0,030 mole) de bromure de méthoxy-2 benzyle. En maintenant une faible agitation pendant 3 heures, on laisse la température remonter lentement à 0 C. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur 100 ml de HC1 N glacé. Après extraction à l'acétate d'éthyle, lavage à l'eau, séchage, le résidu est chromatographié sur colonne au gel de silice (éluant acétate d'éthyle/hexane 4:6 en volumes). Le composé recherché est ainsi obtenu (rendement 23,5 %). Il s'agit d'une poudre blanche fondant à 142 C (Tottoli) dont l'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C18H2004 Les exemples qui suivent ont été préparés selon la même méthode. EXAMPLE 3 Octahydro - 2a,4,4a,5,6,7,7a indeno r7,7a,lbcl furane (éthoxy-2 benzyle)2a dione-2,3 On obtient une poudre blanche fondant à 168C (Tottoli) dont l'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C19H2204. - 4ï 2- -4- EXEMPLE 4 Octahydro - 2a,4,4a,5,6,7,7a indeno r7,7a,lbcl furane benzyle-2a dione-2, 3 On obtient une poudre blanche fondant à 173 C. (Tottoli) dont l'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C17H1803. EXEMPLE 5 Octahydro - 2a,4,4a,5,6,7,7a indeno r7,7a,lbcl furane (hydroxy-3 benzyle)2a dione-2,3 On obtient une poudre blanche fondant à 131 C (Tottoli) dont l'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C17H 804. 17 18 4' EXEMPLE 6 Octahydro - 2a,4,4a,5,6,7,7a indeno r7,7a,lbcl furane (hydroxy-3 méthoxy4 benzyle)-2a dione-2,3 On obtient une poudre blanche fondant à 107 C (Tottoli) dont l'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C18H2005. EXAMPLE 7 Octahydro - 2a,4,4a,5,6,7,7a indeno F7,7a,lbcl furane (terbutyle-4 benzyle)-2a dione-2,3 On obtient une poudre blanche fondant à 187 C (Tottoli) dont l'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C21H2603. TOXICITE La toxicité a été déterminée per os chez les rats et les souris par les méthodes usuelles. La DL50 a toujours été supérieure à 1 g/kg pour les rats et à 700 mg/kg pour les souris. PHARMACOLOGIE L'intérêt pharmaceutique des composés selon l'invention - a été établi par les expérimentations pharmaceutiques suivantes: 1) Test d'anaphylaxie cutanée passive (PCA) chez le rat couplé aux hyperperméabilités au PAF ou à l'Histamine. Cette expérimentation a été conduite comme décrite dans la fiche technique No. 48 du J. Pharm. Paris 1979 (1) pages 69-72 (adaptation de la méthode de BITTEAU E. et HERTZ F.). La méthode est résumée ci-dessous: Huit lots de rats males de souche Sprague-Dawley (180 à 200 g) - six animaux par lot - ont été utilisés: un lot comme témoin et un lot pour le traitement par chacun des composés de référence, à la dose de 25 mg/kg. Les rats ont reçu en deux points du dos, préalablement rasé, deux injections d'-un immunsérum homologue (0,1 ml) dilué au 1/4. 20. 48 heures après, les rats sont soumis à un contrôle et recoivent, par voie IV, une injection d' 1 ml d'un mélange d'ovalbumine (0,5 %) et de Bleu Evans (0,5 %) dans le sérum physiologique. La conséquence de la formation du complexe IgE-antigène est l'exsudation des protéines plasmatiques et la formation de papules cutanées, phénomène pouvant être quantifié par mesure de leur surface (S) et de leur coloration (après extraction pendant 24 h en milieu formamide à 65 C): la densité optique du surnageant est déterminée à 620 nm à l'aide d'un spectrophotomètre. -6Avant le contrôle, les animaux sont soumis à un jeune pendant 18 heures. Les produits sont ensuite administrés par voie IP juste avant l'aministration du colorant. 5. Juste avant l'injection du colorant par voie IV, tous les animaux, y compris ceux du lot témoin, reçoivent, en deux points du dos, deux injections intradermiques de PAF (0,025 mcg/0,1 ml) ou d'histamine, opposées à celles de l'immunsérum. 10. Les résultats ont été appréciés par comparaison du pourcentage de variation de la densité optique par rapport aux témoins. Les valeurs correspondantes sont reportées dans le tableau suivant. P A F HISTAMINE COMPOSES ZONE COULEUR ZONE COULEUR EX. 1 46,4 - 50,5 - 23,5 - 18,7 NS EX. 2 - 57,1 - 61,2 - 18,0 NS - 17,7 NS ** ***** EX. 3 - 39,4 - 44,4 - 26,8 - 23,4 *** *** **** EX. 4 - 43,6 - 51,7 - 36,8 - 39,9 ** _ * EX. 5 - 36,6 - 43,8 - 16,2 NS - 17,9 NS ****** *** ** EX. 6 - 50,9 - 62,7 - 43,9 - 36,8 **** EX. 7 - 42,1 - 53,5 - 13,7 NS - 18,4 NS 'NS: non significatif *: significatif **:très significatif ***: hautement significatif 2) Bronchoconstriction anaphylactique chez le cobaye passivement sensibilisé. Sensibilisation passive hétéroloque Des cobayes males de souche HARTLEY (400-500 g) sont sensibilisés par une injection intraveineuse (IV) d'un immunsérum antiovalbumine de lapin (Cooper Biomédical, U.S.A.). Afin d'obtenir, 24 heures après, une réponse anaphylactique suffisante, les conditions suivantes d'utilisation de l'immunsérum ont été déterminées: injection IV, dans le pénis, du sérum dilué au demi, sous un volume de 0,05 ml/100 g. Mesure de la bronchoconstriction Les cobayes sont anesthésiés à l'uréthane (2 g/kg IP). Ils sont alors trachéotomisés et ventilés par une pompe respiratoire (Ugo Basile) sous un volume de 1 ml/100 g à raison de 60 coups/mn. Un pneumothorax est pratiqué pour abolir la respiration spontanée. La résistance initiale est gardée constante à la pression de 10 cm d'eau en accord avec la méthode de Konzett et Rossler et l'air en excès est mesuré avec un transmetteur à bronchospasme (Ugo Basile) couplé à un enregistreur "Gemini" (Ugo Basile). La veine jugulaire est cathétérisée pour les administrations intraveineuses. Le choc anaphylactique est déclenché par l'injection intraveineuse de 0,75 mg/kg (passif hétérologue d'ovalbumine). Les produits sont administrés par voie orale (PO), une heure avant la stimulation antigénique, sous la forme d'une suspension en eau gommée, à la dose de 25 mg/kg. - 8 - Expression des résultats La bronchoconstriction induite par l'ovalbumine est exprimée en pourcentage de la bronchoconstriction maximale obtenue par clampage de la trachée. Les résultats sont reportés dans le tableau suivant. POURCENTAGE DE EXEMPLES REDUCTION DE LA BRONCHOCONSTRICTION *** 1 53,2 2 49,8 3 63,7 4 58,3 41,4 6 55,9 7 48,6 **:très significatif ***: hautement significatif POSOLOGIE En thérapeutique humaine les doses usuelles pour une administration par voie orale sont de 0,5 à 1 g par jour, en comprimés ou en gélules, pour un traitement d'un mois. Pour une administration intraveineuse, les doses recommandées sont de trois injections par semaine d'une solution isotonique de 0,05 g à 0,2 g, pour un traitement d'un mois. REVENDICATION Compositions thérapeutiques a base de nouveaux dérivés de l'octahydro-2a, 4,4a,5,6,7,7a indeno-furane de formule: R dans laquelle R représente H ou un groupement -CH2 éventuellement substitué sur le noyau phényle par Alc, OH ou OAlc (Alc étant un groupement alcoyle inférieur en chaine droite ou saturée en C5) ou de leurs sels thérapeutiquement acceptables.