Brevet FR2615854A1 — publié le 19881202

La présente invention concerne des nouveaux (w-ammonio acyloxy méthylène)- 5 tétrahydrofuranes et tétrahydrothiophènes de formule générale: CH v CH2-0- C- (CH2)n- Z dans laquelle X représente O ou S;- n est un nombre entier de 1 à 6; R représente un alcoyle en chaîne droite ou ramifiée de C1 à C13, un cycloalcoyle de C5 à C10, un phényle éventuellement substitué ou un alcoyle phényle éventuellement substitué comportant de 1 à 5 atomes de carbone dans la partie alcoyle et, sur la partie phényle, de formule: R2 R1 R3 '' R4 5 des substituants éventuels qui peuvent être, chacun CH3 ou OCH3 et Ze est un anion pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne ces composés sous la forme de chacun de leurs stéréoisomères ou de tout mélange de ceux-ci. -2- Ces composés sont particulièrement intéressants comme agents. antiPAF (PAF signifie Facteur d'Agregation Plaquettaire) avec l'activité correspondante comme anti-anaphylactiques, anti-thrombotiques, antiischémiques, immunodépresseurs et agissant également contre l'altération des reins, contre divers chocs, contre les allergies de la peau et les ulcères intestinaux provoqués par l'endotoxine par exemple. De plus, en raison de leur activité anti-cholinestérase, ces composés sont utiles dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. L'invention concerne également un procédé de préparation de ces composés consistant à faire réagir un composé de la formule I: R JJ2 X CH2 OH sur un composé de la formule II: HO-C- (CH2) -- Y II I O dans lesquelles X, n et R sont définis comme ci-dessus et Y est un atome d'halogène. La réaction est effectuée dans un solvant inerte tel le CHC13 sec, à température ambiante, en présence de chlorure triisopropylbenzènesulfonyle et de pyridine et mène au composé intermédiaire de formule III R.-..17JI R -- X CH2-- O--C- (CH2)_Y OI O -3- dans laquelle X, n, R et Y sont définis comme ci-dessus; ce composé est ensuite traité par la pyridine pour l'obtention du composé final. Les composés de formule I peuvent être préparés selon un procédé en plusieurs étapes menant au triol suivant de formule IV: R OH CH2OH IV OH OH qui peut être cyclisé en tétrahydrofurane ou tétrahydrothiophène en utilisant des groupes de protection, mésylation et respectivement le traitement H20 ou Na2S. L'invention sera mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent. EXEMPLE 1 Chlorure de terdécyle-2 (pyridinio-5 pentanoyloxy- méthylène)-5 tétrahydrofurane X = O, n = 4, R = CH3(CH2)12 Z = Cli Etape a: préparation du terdécyle-2 (chloropentanoyloxy- méthylène-5)-5 tétrahydrofurane. III A = (CH2)4, X = Cl. On agite, à température ambiante, pendant 24 heures, un mélange de 2 g (7 mmoles) dé terdécyle-2 tétrahydrofurane méthanol-5, 1,43 g (10,5 mmoles) d'acide chloro-5 pentanoique et 4,24 g (14 mmoles) de chlorure' de triisopropylbenzêne- sulfonyle dans un mélange de CHCl3 sec (20 ml) et de pyridine (10 ml). - 4- La réaction est arrêtée par addition de 50 ml d'H20, puis le mélange réactionnel est alcalinisé (Na2CO3) et la couche aqueuse est extraite au CHC13. Après des lavages successifs avec H20, H2SO4 1N, H20, Na2CO3 et H20, la couche organique est séchée (MgSO4) et concentrée sous vide. Le résidu est ensuite chromatographié sur colonne au gel de silice en utilisant 5 et 10 % d'éther éthylique dans de l'éther de pétrole pour obtenir 1,42 g du composé désiré sous forme d'huile. IR (film) 2950, 2880 (C-H), 1750 (C=O), 1190, 1110 (C-O) cm-1. 1HNMR (80 MHz, CDC13, HMDS), S 4,02 (m, 4H, CH2OCO + CH-O), 3,55 (t, 2H, CH2C1), 2,35 (t, 2H; CH2CO, 2,22-1,37 (m, 10H, CH-C-O, CH2-C-CO + CH2-CC1), 1,22 (large s, 22H, (CH2)11), 0,81 (t, 3H, CH3). Etape b: préparation du chlorure de terdécyle-2 (pyridinio-5 pentanoyloxyméthylène)-5 tétrahydrofurane. 0,5 g (1,24 mmoles) du composé préparé à l'étape a) sont traités au. reflux pendant douze heures dans 5 ml de pyridine sèche. Après concentration sous vide, le résidu brun est purifié sur colonne de gel de silice en utilisant successivement 1, 2, 5 et 10 % de MeOH dans CHCl3; on obtient 0,4 g du composé désiré sous forme d'un composé cireux hygroscopique. IR (film) 3060 (C-H aromatique), 2860, 2950 (C-H), 1740 (C=O), 1640 (C=N), 1590 (C=C), 1180, 1100 (C-O) cm-1. 1HNMR (80 MHz, CDC13, HMDS) 6 9,71 (d, 2H, CH=N), 8,65 (t, 1H, 0 _), 8,25 (t, 2H, 2CH=C-N), 5,12 (t, 2H, CH2N), 3,97 (m, 4H, CH2-OCO + 2CH-O), 2,42 (t, 2H, CH2CO), 2,27-1,42 G (m, 10H, CH2-C-O, CH2-C-CO + CH2-C-N), 1,22 (large s, 22H, (CH2)11), 0,82 (t, 3H, CH3). -5- EXEMPLE 2 Chlorure de (triméthoxyphényle - 3,4,5) - 2 (pyridinio-5 pentanoy1oxyméthylène)-5 tétrahydrofurane H3CO X = 0, n =4, R = H3CO-, Z = C1 3Co On procède comme dans l'exemple i a) b), mais en partant de (triméthoxyphényle-3,4,5)-2 tétrahydrofuryle méthanol-5 pour obtenir le composé recherché sous forme d'un composé fortement hygroscopique. IR (KBR) 3060 (C-H aromatique), 2920 (C-H), 1735 (C=O), 1635 (C=N), 1595 (C=C), 1180, 1130, 1035 (C-O) cm-1. G 1HNMR (80 MHz, CDC13, HMDS) 6 9,71 (d, 2H,=N), 8,48 (t, 1H, -N 9 H), 8, 08 (t, 2H, CH=C-N), 6,62 (s, 2H, H aromatique), ,52-4,77 (m, 3H, CH2N + qCH-O), 4,42 (m, $41 CH-O), 4,17 (t, 2H, CH2OCO), 3,87 (s, 9H, CH30), 2,631,55 (m, 10H, CH2CO + e CH2-C-CO + CH2-C-N + CH2-C-O). EXEMPLE 3 Chlorure de (triméthylphényle-2,4,6)-2 (pyridiniopentanoyl- oxyméthylène-5)-5 tétrahydrofurane CH3 X = 0, n= 4, R = H3C Z = C1 CH3 On procède comme dans l'exemple 1 a) b), mais en partant de (triméthylphényle-2,4,6)-2 tétrahydrofuryle méthanol-5 pour obtenir le composé recherché sous forme d'un composé fortement hygroscopique. - 6 - -6- 1HNMR (80MHz, CDC13, HMDS) 6 9,28 (d, 2H, CH=N), 8,42 (m, 1H, N H), 7,98 (m, 2H, CH=C-N), 6,75 (s, 2H, H aromatique), ,25 (m, 1H, 0-CHO), 4,90 (m, 2H, CH2N), 4,60 - 3,96 (m, 3H, CH2OCO + CH-O), 2,57 - 1,37 (m, 10 H, CH2-CO + CH2-C-O + CH2-C-N), 2,27 (s, 6H, ortho-CH3), 2,17 (s, 3H, para-CH3). EXEMPLE 4 Chlorure de terdécyle - 2 (pyridiniopentanoyloxy- méthylène-5) - 5 trétrahydrothiophène e e X = S, n = 4, R = C13H27, Z = Cl On procède comme dans l'exemple 1 a) b), mais en partant de terdécyle- 2 tétrahydrothiényle méthanol-5 pour obtenir le composé recherché sous forme d'un composé fortement hygroscopique. 1HNMR (80MHz, CDC13, HMDS) 6 9,35 (d, 2H, CH=N), 8,56 (t, 1H, -N H), 8,15 (m, 2H, CH=C-N), 4,97 (m, 2H, CH2N), 3,45 (m, 2H, CH-S), 2,37 (t, 2H, CH2CO), 2,22 - 1,4 (m, 12H, CH2CN + CH2-C-CO + CH2-C-S), 1,2 (large s, 22H, (CH2)11), 0,82 (t, 3H, CH3). TOXICOLOGIE Les composés selon l'invention ont été administrés à la souris pour déterminer la valeur de la DL50. Ppur tous les composés selon l'invention, DL50 a été supérieur à 300 mg/kg (IP ou SC) et à 600 mg/kg (PO). 2-615854 -7- PHARMACOLOGIE L'intérêt pharmaceutique des composés de l'invention a été mis en évidence par l'expérimentation pharmaceutique suivante. Inhibition de l'agrégation plaquettaire sur le lapin de Nouvelle-Zélande. L'expérimentation a été conduite sur des plaquettes, à partir de plasma de lapin de Nouvelle-Zélande. Les échantillons de sang ont été prélevés par l'artère auriculaire et mis dans une solution de tampon citrate (3,8 %; pH 7,4); le sang a ensuite été centrifugé pendant 15 mn à 1200 t/mn. L'échantillon testé a été préparé dans le DMSO, puis versé sur des plaquettes riches en plasma avec lesquelles il a été laissé en contact pendant 1 mn, et une dose de 2,5 nM de PAF a été ajoutée. La détermination est faite sur un appareil Cronolog Coultronics qui détermine le pourcentage de transmission correspondant à la valeur maximale du pic avant la désagrégation. Le pourcentage de variation de l'inhibition, en ce qui concerne le pourcentage de transmission, est calculé (témoin: DMSO pur). Cette méthode est décrite en détail dans LABORATORY INVESTIGATIONS, Vol. 41, No. 3, p. 275, 1979, JEAN-PIERRE CAZENAVE, Dr. MED.! JACQUES BENVENISTE, Dr. MED., et J. FRASER MUSTARD, M. D., "Aggregation of Rabbits Platelets by Platelet-Activating Factor is independent of the Release Reaction and the Arachidonate Pathway and inhibited by Membrane-Active drugs". - 8 - Les résultats démontrent que les composés inhibent l'agrégation induite par 2,5 nM de PAF. Cinq tests, effectués sur des lots de chacun cinq lapins, ont permis de calculer la CI50 des divers composés en utilisant la méthode de régression linéaire. Pour les composés des différents exemples, les valeurs suivantes de CI50 ont été trouvées: Exemple No. 1: 3,04. 10-6 Exemple No. 2: 3,7. 10-5 Exemple No. 3: 3,86. 10-6 Exemple No. 4: 1,7. 10-5 REVENDICATIONS 1') - Nouveaux tétrahydrofuranes et tétrahydrothiophènes de formule générale: CH 2-o0-c C(CH2)-Nl, Il 0" dans laquelle X-représente 0 ou S; n est un nombre entier de 1 à 6; R représente un alcoyle en chaîne droite ou ramifiée de C1 à C13, un cycloalcoyle de C5 à C10, un phényle éventuellement substitué ou un alcoyle phényle éventuellement substitué comportant de 1 à 5 atomes de carbone dans la partie alcoyle et, sur la partie phényle, de formule: R2 R R3 R4 R5 des substituants éventuels qui peuvent être, chacun CH3 ou OCH3 et Zg est un anion pharmaceutiquement acceptable. Z est un anion pharmaceutiquement acceptable. - 10 - ) - Un procédé de préparation du composé selon la revendication 1, faisant réagir un composé de formule I: R R 2 1 R3_ R4 R5 sur un composé de la formule II: HO--C_ (CH2)n-Y -II Il n Il dans laquelle X, n et R sont définis comme ci-dessus et Y est un atome d'halogène, la réaction étant effectuée dans un solvant inerte tel le CHC13 sec, à température ambiante, en présence de chlorure triisopropylbenzènesulfonyle et de pyridine et menant au composé intermédiaire de formule III r-O--i III R X CH2--O- C-- (CH 2)z--Y Il o0 - dans laquelle X, n, R et Y sont définis comme ci-dessus - qui est ensuite traité par la pyridine pour l'obtention du composé final.