Brevet FR2612922A1 — publié le 19880930

i L'invention se rapporte à la chimie organique, et plus particulièrement, à de nouveaux composée aux sels d'éthyl-3-(2-éthyl-2, 2diméthylhydrazine) propionate, possédant une action antiarythmique et qui peuvent trou- ver leur application dans la médecine, à titre de prin- cipes actifs de préparations médicamenteuses. On connaît les 3-(hydrazine 2,2,2-trisubstituées) propionates, qui manifestent une activité hypotensive et antiarythmique (US, A, 4633015). Le produit le plus proche, d'après sa structure chimique, est le3--(2,2,2triméthylhydrazine) propionate (quaterine), présentant une action antiarythmique (US, A, 4451486). Cependant, le 3-(2,2,2-triméthylhydrazine) propio- nate, de même que les 3-(hydrazine 2,2,2-trisubstituées) propionates, ne s'avèrent efficaces que sur les modèles des arythmies toxiques, alors que dans les conditions cliniques cardiologiques, lesdites arythmies toxiques sont relativement rares, et les arythmies que l'on ren- contre dans la vie réelle sont le plus souvent conséquen- tes à une action associée de stress, d'ischémie, de réoxy- génation et de cardiosclérose. Dans les expériences sur modèles des arythmies toxiques, le 3-(2,2,2-triméthylhy- drazine) propionate réduit la fréquence d'apparition des arythmies et de la fibrillation cardiaque, mais cet effet ne s'observe qu'à l'échéance d'une administration de 10 jours du produit, ce qui, transporté sur l'homme, corres- pond à un délai de temps beaucoupplus long. Par ailleurs, l'action antiarythmique dudit composé n'a été établie que sous la forme d'une action préventive au cours de l'isché- mie aiguë. Son action dans les arythmies de réoxygénation ainsi que dans la cardiosclérose post-infarctus n'a pas été étudiée. Le produit susmentionné n'a pas trouvé d'applica- tion dans la médecine en tant qu'agent antiarythriqcue. les composés, faisant l'objet de l'invention, sels d'éthyl-3-(2-éthyl-2, 2-diméthylhydrazine) propionate, sont nouveaux et ne sont pas décrits dans la littérature. Le problème, posé dans la présente invention, con- siste à élaborer de nouveaux composés, présentant une activité à l'égard des arythmies de réoxygénation et de celles conditionnées par une cardiosclérose post-infarc- tus. Ce problème se voit résolu par le fait que les nou- veaux composés selon l'invention, qui sont les sels d'éthyl-3-(2-éthyl-2, 2-diméthylhydrazine) propionate, ont la formule générale suivante: H C 3CX + H3 C- N - NH - CH2 - CH2 - COOC2H5 H5C2 X o X = C1, I, Br. Les composés selon l'invention sont des substances cristallines incolores, bien solubles dans l'eau, les alcools, le chloroforme, insolubles dans les solvants non polaires. Point de fusion = 73- 1120C. La structure des composés selon l'invention a été confirmée par les don- nées de l'analyse élémentaire et le spectre de résonance paramagnétique. Les composés selon l'invention présentent une acti- vité antiarythmique, qui a fait l'objet d'études expéri- mentales chez les animaux. L'action antiarythmique des composés selon l'in- vention a été successivement étudiée sur deux modèles. Le premier de ces modèles consiste en ce que, chez des rats de lignée Wistar, narcosés à l'éthaminal-sodium (50 mg/kg, injection intrapéritonéale) dans des conditions de cage thoracique ouverte et de ventilation artificielle des poumons, on a enregistré un électrocardiogramme. et après la méthode décrite plus bas, on a déterminé le seuil électrique de fibrillation cardiaque, après quoi on a créé une ischémie aiguë du myocarde par le biais d'une ligature de l'artère coronaire gauche. A l'échéance de 4 à 6 minutes après la création de l'ischémie, on a mesuré de nouveau le seuil électrique de la fibrillation cardia- que. Par la suite, à la 7-10 ème minute d'ischémie s'est produite une perturbation progressive du rythme cardiaque, allant de l'extrasystolie à la tachycardie ventriculaire, et à la fibrillation. la durée desdites arythmies a été mesurée en secondes. Ensuite, on a éliminé l'occlusion cornaire et reproduit decette façon un phénomène de reperfusion (réoxygénation) du myocarde. En réponse à cela, sont apparues des arythmies dites reperfusionnelles, dont la durée était également mesurée en secondes. Dans ces expériences, on a évalué l'action des composés selon l'invention sur la dépression ischémique du seuil de fibrillation cardiaque, ainsi que l'intensité des aryth- mies ischémiques et reperfusionnelles. Le second modèle consiste en ce que, chez des rats de lignée Wistar, a créé un infarctus expérimental du myocarde d'après Sélier, c'est-à-dire par le biais d'une ligature de l'artère coronaire gauche, et à l'échéance d 'un mois et demi, dans des conditions de cardiosclerose post-infarctus constitué et de présence, dans le ventri- cule gauche, d'une solide cicatrice conjonctive d'un poids supérieur à 100 mg, on a déterminé le seuil électri- que de la fibrillation cardiaque et son activité ectopi- que. Dans le but de déterminer le seuil électrique de fibrillation, on a réalisé une thoracotomie et au moyen d'un stimulateur, se déclenchant à l'onde R de l'électro- cardiogramme, on a excité le coeur par des impulsions solitaires prématurées d'une durée de 10 ms par le biais d'une électrode coaxiale, implantée intramuralement dans le ventricule droit. Par balayage de l'intervalle R-T par des impulsions à triple seuil, on a détecté le début de la période réfractaire relative, c'est-à-dire le moment o. en réponse à l'excitation, est apparue une réponse solitaire. Le temps entre l'onde'R et ce point a été é6a- lué comme période réfractaire efficace. La grandeur du seuil de fibrillation des ventricules était estimée comme l'intensité minimale de courant, en mA, déclenchant la fibrillation. Dans ces expériences, simultanément à l'électrocardiogramme et à la mesure de la tension arté- rielle dans la carotide, on a enregistré également l'in- tensité de courant produisant la fibrillation. Pour déterminer l'activité ectopique du coeur, on a évalué sa réaction à l'égard de l'excitation du nerf vague. Le nerf vague droit a été dégagé dans la région du cou et son extrémité périphérique a été excitée par des électrodes de platine (durée - 2ms, retard - 5 ms, fré- quence - 20 Hz) au moyen d'un électrostimulateur. Après avoir établi l'intensité de seuil du courant, représen- tant 0,3- 0,4 mA, on a évalué successivement, avec des intervalles de 5 minutes, la réponse à l'excitation d'une valeur de 1, 2, 3 et 4 seuils. Simultanément, on a enre- gistré l'électrocardiogramme et la tension artérielle dans la carotide à l'aide d'un électromanomètre. Pour l'étude comparative de l'activité antiaryth- mique des composés selon l'invention sur tous les modèles d'arythmie, on a étudié également l'action antiarythmique de l'analogue le plus proche du point de vue chimique - le quatérine, et d'un agent antiarythmique bien connu - la lidocaine. Le composé selon l'invention, l'iodate d'éthyl-3- (2,2-diméthyl-2-éthylhydrazine) propionate a été adminis- tré par voie buccale à la dose de 25 mg/kg en une seule fois, 2 heures avant le début de l'expérience. Le quaté- rine a été administré de la même façon, mais à la dose de mg/kg, et la lidocaine à la dose de 5 mg/kg, dose généralement utilisée en clinique pour suspendre les arythmies, 5 minutes avant l'occlusion coronaire ou l'ex- périence aiguë. Les résultats de ces expériences figurent aux ta- bleaux 1, 2 et 3. Les données, représentées aux tableaux i à 3, reflètent les résultats de la première étape de l'étude. A cette étape, on a étudié l'action du composé selon l'invention du ouatérine et, de la docaine, sur la dépression ischémique du seuil de fibrillation et sur l'intensité des arythmies ischémiques et de reperfusion. Les données du tableau 1 permettent d'évaluer l'ac- tion antiarythmique du composé susmentionné selon l'inven- tion. Comme en témoigne ledit tableau, l'ischémie aiguë du myocarde, provoquée par l'occlusion coronaire, dès la 4-6ème minute, apporte chez les animaux témoins une forte baisse du seuil de fibrillation: l'intensité du courant de seuil requise pour provoquer la fibrillation devient églae à 1 mA, et non plus 6 mA comme dans l'état initial. A la 6-10ème minute d'ischémie se développe, comme tou- jours, une perturbation progressive du rythme cardiaque, passant de l'extrasystolie à la tachycardie ventriculaire et à la fibrillation. Chez les animaux témoins, la durée totale de ces arythmies, comme on peut le voir au tableau 1, est égale à un peu plus de 1000 secondes, dont 405 secondes revenant à la fibrillation. En d'autres termes, dans ces expériences, de même que dans les expériences des autres chercheurs, l'ischémie aiguë cardiaque apporte, au début, une tombée de plusieurs fois du seuil de fibril- lation, c'est-à-dire une hausse de "l'état d'alerte" du coeur par rapport aux arythmies, puis le développement des arythmies allant jusqu'à la fibrillation. Il ressort également, du tableau 1, qu'à la suite de l'élimination de l'occlusion coronaire, dans la période de reperfusion, les dérangements du rythme cardiaque ne disparaissent pas, et peuvent même s'approfondir dans certains cas, et il en résulte que la durée totale des arythmies dans les 5 minu- tes de reperfusion s'avère la même qu'au cours de l'isché- mie, c'est-à-dire dépasse 1000 secondes. Ainsi donc nous avons reçu la possibilité d'observer de graes ar\thmies ischémiques et de reperfusion et de les évaluer quantita- tivement. Comme il en ressortira par la suite. d'apres les données du tableau 1, l'adminsitration préalable du composé selon l'invention à la dose susmentionnée pré- vient, dans une grande mesure, les dérangements mentionnés plus haut du rythme cardiaque qui surviennent au cours de l'ischémie et de la reperfusion du myocarde. Ledit com- posé selon l'invention prévient nettement la dépression ischémique du seuil de fibrillation: si, chez les témoins, le seuil s'abaissait de 6 fois sous l'action de l'ischémie, chez les animaux ayant reçu ledit composé, cette tombée était 2,5 fois moins grande. Sous l'influence du composé selon l'invention, les phénomènes de fibrillation cardiaque étaient oratiouement complètement conjures, et la durée totale des arythmies ischémiques était réduite de 3 fois. Dans l'arythmie de reperfusion, la tendance de l'effet du composé selon l'invention était la même. Ledit composé selon l'invention, a réduit de plus de 2 fois les cas de fibrillation cardiaque et a diminué de près de 2 fois la durée totale des arythmies lors de la reperfusion. Les données du tableau 2 caractérisent l'action de second produit étudié le quatérine, qui, du point de vue de sa structure chimique, se rapproche le plus du composé selon l'invention. Comme en témoignent les don- nées du tableau 2, l'ischémie aiguë du myocarde et la reperfusion ultérieure ont produit, dans ces expérien- ces, les mêmes dérangements du rythme cardiaque chez les animaux témoins que ceux observésdans les expériences précédentes chez les animaux témoins et décrits plus haut (tableau 1). Cela témoigne de la stabilité du modèle utilisé dans les conditions de l'expérience. D'autre part, les données du tableau 2 montrent que l'administration préalable, avant l'occlusion coronaire, du quatérine à une dose équivalente à celle du composé selon l'inven- tion n'a pratiquement aucune action sur l'apparition et le caractère des arythmies ischémiques et reperfusionnel- les. Le tableau 3 présente les données concernant l'in- fluence de l'administration préalable de l'antiarythmi- sant connu - de la lidocaine sur le seuil de fibrillation. et l'intensité des arythmies ischémiques et reperfusion- nelles dans les conditions d'expérience aiguë. Il en res- sort que ledit antiarythmisant connu ne présente pas de nette action préventive au cours des arythmies susmention- nées. Cela concorde avec les données connues, confirmant que la lidocaine n'est efficace que pour couper les aryth- mies, mais ne possède pas d'action préventive. Ainsi donc, les études sur l'évaluation de l'action antiarythmique du composé selon l'invention, du quatérine et de la lidocaine, portant sur des modèles d'arythmies ischémique et reperfu- sionnelle, témoignent de ce que le composé selon l'inven- tion possède un effet antiarythmique prononcé aussi bien dans les arythmies ischémiques, que dans celles de reper- fusion. Le quatérine et la lidocaine ne sont pas doués d'une telle action. On a également étudié l'action des produits sus- mentionnés sur les dérangements de la stabilité électri- que du coeur et sur son activité ectopique au cours de la cardiosclérose post-infarctus, c'est-à-dire dans des con- ditions o les produits susmentionnés sont utilisés non pas pour la prévention, mais pour l'éradication des per- turbations de la stabilité électrique du coeur. Cette thérapie expérimentale a été réalisée en conditions d'ab- sence de stress et d'ischémie aiguë. Les résultats de ces études figurent aux tableaux 4, 5, 6. Les données du tableau 4 caractérisent l'action antiarythmique du composé selon l'invention dans la car- diosclérose post-infarctus et sont obtenues chez des ani- maux, pris dans l'expérience 1,5 mois après la constitu- tion d'un infarctus du ventricule gauche. La détermina- tion du seuil électrique de fibrillation cardiaque et de l'activité ectopique du coeur sont réalisées par les méthodes décrites plus haut. Comme en témoigne le tableau 4, la cardiosclérose post-infarctus, bien que n'accusant pas d'action nette sur l'effet chronotrope négatif du nerf vague, apporte une importante réduction du seuil de fibrillation, c'est-àdire une hausse de "l'état d'alerte" du coeur à l'égard des arythmies, ainsi que l'apparition de perturbations du rythme sous la forme d'extrasystolies dans les conditions de stimulation du nerf vague: le seuil de fibrillation lors d'une car- diosclérose s'avère abaissé de 2,8 fois par rapport au témoin, le nombre total des extrasystolies, surgissant sur le fond de stimulation du nerf vague, arrive à 401, alors que chez les animaux intacts, dans ces mêmes condi- tions, on n'observe pas de perturbation du rythme. Comme en témoigne l'examen ultérieur du tableau 4, le composé selon l'invention élimine dans une large mesure les déran- gements susmentionnés de la stabilité électrique du coeur. Sous l'influence dudit composé, le seuil de fibrillation du coeur augmente jusqu'à une valeur qui ne se distingue pas parsa signification statistique de la même valeur chez les témoins, le nombre total des extrasystolies se rédui- sant de 5 fois. De cette sorte, le composé selon l'inven- tion octroie une nette action antiarythmique dans la car- diosclérose post-infarctus. Les données, affichées au tableau 5, caractéri- sent les résultats des investigations réalisées pour éva- luer l'effet antiarythmique du quatérine au cours de la cardiosclérose post-infarctus. Elles montrent une analo- gie des valeurs des résultats, obtenus dans lesdites investigations-pour les animaux du lot témoin et pour ceux ayant une cardiosclérose, avec les valeurs des résul- tats pour les lots correspondants d'animaux, obtenus dans les investigations précédentes, o l'on a évalué l'effet du composé selon l'invention. Cela témoigne de la stabi- lité du modèle de cardiosclérose post-infarctus dans les conditions stables de l'expérience au cours de ces inves- tigations. Toutefois, comme il en résulte plus loin de ce même tableau 5, le quatérine, utilisé à une dose équiva- lente à la dose du composé selon l'invention. n'octroie pas d'action thérapeutique protectrice sur les perturba- tions dela stabilité électrique du coeur dans la cardios- clérose post-infarctus, c'est-à-dire ne manifeste pas d'action antiarythmique. Le tableau 6 reflète les résul- tats des expériences, portant sur l'évaluation de l'ac- tion de l'agent antiarythmique lidocaine sur les pertur- bations de la stabilité électrique du coeur au cours de la cardiosclérose post-infarctus. Il en ressort que la lidocaine n'élimine pas les perturbations de la stabilité électrique du coeur, c'est-à-dire son "état d'alerte" à l'égard des arythmies, ce qui, comme nous l'avons men- tionné plus haut, correspond à la notion générale sur l'action dudit agent médicamenteux. De cette façon, le composé selon l'invention, administré par la voie buccale en une seule fois à une dose non toxique, octroie une importante action antiaryth- mique sur les arythmies ischémiques, les arythmies reper- fusionnelles, et de plus, élimine les perturbations de la stabilité électrique du coeur, c'est-à-dire son "état d'alerte" à l'égard des arythmies dans la cardiosclérose post-infarctus. Pour la même voie d'administration et une dose équivalente, le quatérine et la lidocaine ne possèdent pas d'action antiarythmique préventive au cours de l'ischémie et de la reperfusion, et n'éliminent pas les perturbations de la stabilité électrique du coeur au cours de la cardiosclérose post-infarctus. T A B L EAU 1 Action du composé selon l'invention, l'iodate d'éthyl-3-(2,2-diméthyl-2éthylhydrazine) propionate sur le' seuil de fibril.ation des ventricules et les perturbations du rythme cardiaque au cours de l'ischémie et de la reperfusion. it LT ISCHEMIE REPERFUSION Seuil -------- -------------. ----... Fréquence élec- Seuil Extra- Tachycardie Fibrilla- IDurée Extra- lTachy-, Fibril- 'Durée initiale itrique 1électri-I systolie ventricu- tion. Itotale systo-,cardie 'lation. totale Lots d'ani- des bat- 1initial que de ventricu- laire. Durée 'd lie ven-lven- Durée des Ides I maux (à rai- tements de fibril- fibril- ' laire. Durée totale, e tricuJtricu- totale, aryth- I cardia-i îation totale, i aryth- rtî son'de 15 cardia- lation lation Durée totale, t Is tlaire. ilaire. s mes, Imies, ms animaux) ques, ventricu- 'ventri- totale, s IDurée Durée s bat/mn laire, mA culaire s s totale totale, àla I s s 4-6-e ' ' LI -- Lminute o Témoins ' 403+6 16,0+0, 3! 0 0 1 176 i 35413) t 405 J935 174 I 574 347 1095 Composés ' I selon l'in- ' t ' vention 400+6,7 7,0+0,'5 7,0+0,2 175(2)x 189(6)x J 369 67 1349 149 565 singifica- t ' tion statis-' ' ' ' ' tique des différences entre le lot témoin et le lot expéri- t ' t mental P> 0,5 P> 0,5 P N.B.: entre parenthèses avec le signe "x" -nombre d'animaux dans le lot avec les pertur- bations mentionnées du rythme. TAH 1 LEA J 2 Action du quatérine sur le seuil de fibrillation et Ieu perturbations du ryLhme cardiaque au cours de l'ischémie et de la reperfusion (M+m et M). -r |,ISCHEMIE REPERFUSION Fréquence Seuil - - ---l--i- - - --------- -- -à----T-.à--à- - Iiniial I'.......... initiale é élec-!Seuil Extrasysto-,tachycar-Fibri'IL- DuréeExtra- iTachyi Lots d'animauxdes bat- trique lélectri-m lie ventri-:die ven-tion. totale systo-:cardie Fibril- Durée (à raison de tements initial!que de culaire.,tricu- i Durée des 1 lie Iventri- lation. i totale animaux) cardia- de fibril-ifibril-Durée, laire. totale, aryth- ventri- culaire. Duree i des ques, lation ilation totale, IDurée s mie, i culaire. Durée totale, aryth- bat/mn iventricu-lventri- s 'totale, s Durée totale, s mies, laire, iculaire s i totale, s s i ImA. llla s i i 14-6 ' i i | i 'minute - -- --.-.-.-.- -I---- ------.. - -------i------ -.............L- -..... il ------r--i------i----..--.------------ Témoins 310+12 1 7,0+ 0,6 1,2+ 0,11168 303 350 820 221 458 430 1109 Quatérine 340+ 15 4,8+ 0,8 11,5+ 0,11206 370 411 987 230 425 438 110( Significationi Statistique des différen- ces entre le lot témoin et le lot expé- rimental P1-2>0,5 40,05 i>0,5 i i I! i!i'!!!! i eJ TABLEAU 3 "os eJ T A B L E A IJ 3 r4à> Action de la lidocaine sir le seuil de fibrillation et les perturbations du rythme cardiaque au cours de l'ischemie et de la reperfusion. I I ISEHIMIE REPERFUSION Fréquence! Seuil ààààà--à...----. i-........1- -------......L-...--- ---r.T -..... initiale électri- Seuil Extra- Tachy- IFibrilla- Durée Extra- TachyWFibril-' Durée Lots d'ani- des bat- que ini- élec- systolie cardie Ition. totale systolie cardie lation. totale maux (à rai- tements tial de trique ventricu- ventricu- Durée Ides ventricu- ventri- 'Durée 1 des aryth- son de 15 cardia- fibril- de fibril- laire.:laire. totale, aryth- laire. Iculaire. totale,l mies, animaux) ques, lation lation Durée Durée s mies, Durée Durée s s bat/mn ventri- ventricu-: totale, totale,: s totale, Itotale, culaire, laire à s s s s mA la 4-i è minute r.'I Témoins 403+6 6, 0+0,3 1,0+0,1 176 354 405 935 174 574 347 1095 I - I ' ' I Lidocaine 395+_,3 7,1+0,5 1,3+0,3 175 300 375 850 153 498 351 902 Significa- tion statis- tique des différences entre le lot témoin et le lot expérimen- tal P>0,5 I P> 0,5 P)0,5 ' I I ' ' ' I Conformément aux investigations réalisées, il a été établi que les composés selon l'invention possèdent une importante action antiarythmique à la suite de leur administration unique par la voie buccale sur les aryth- mies ischémiques et de réoxygénation, et qu'ils peuvent trouver leur application dans la pratique clinique pour la prévention et l'éradication des perturbations déjà constituées de la stabilité électrique du coeur, c'est-à- dire de "l'état d'alerte" à l'égard des arythmies au cours de la cardiosclérose post-infarctus. Les composés selon l'invention sont des composés peu toxiques. En injection intrapéritonéale aux souris blanches, la DL50 de l'iodate d'éthyl-3-(2,2- diméthyl-2- éthylhydrazine) propionate est égale à 145 mg/kg, la DL50 du bromure d'éthyl-3-(2,2-diméthyl-2-éthylhydrazine' pro- pionate est égale à 120 mg/kg, et la DL50 du chlorure d'éthyl-3-(2,2diméthyl-2-éthylhydrazine) propionate est égale à 120 mg/kg. ("J o' Y%J T A B L E A U 4 o Action du composé selon l'invention sur le seuil de fibrillation des ventri- cules et l'activité ectopique du coeur dans la cardiosclérose postinfaretus (M-m et M) _ I I i N des lots;Lots d'animaux Fréquence Tension de seuil!Valeur de réduction de la fréquence Seuil de nombre total dslt osd'animaux linitiale des là la suite de Ides battements cardiacues sous l'in-!fibrillation d'extrasys- ud' animaux:battements stimulatiorn du Ifluence de la stimulation du nerf ventriculaire tolies en cardiaques, nerf vaoue, V Ivague, bat/mn m bradycardie àbat/mn 'i vagale -------- ------------------- -------------- ---------------- --' -- F7-------l---'-----|l------- I2 34 I - - - - - -- - - - - - - r t ' seuil! seuilsi seuils seuils 1--T--±-----l----......----- --- 1 1 Témoins (10 ani- 398+12 0,23f0,002 56-4 T185-16,176-16 t200-16 I 5,80,4 - maux) - --------------------- ------------n------------------rr------- ----------- r-- -- -- -- --t- -- -- - - -- -- - -- T- -- -- -- ----___- 2 Composé selon 412-+9 0,40-0,100 54-5 129122:147+21 16117! 5,8-0,4 - l'invention (8 animaux) --------------- -------------------- ----------------- ------------- ------------ -------------- -------------- 3 Cardiosclérose 383-15 | 0,28-0,05 147-6,7 1144-20 174 22 209-21 2,1-0,2 401 (9 animaux) i, l 1 2 4!Cardiosclérose 352-8 0,25-0,03 40!8,99±25 jll6 24 124-27 4,3-0,5 81 + composé selon t ' I I l'invention (9 animaux) ' I ISignification statistique des différences entre les lots !NO 1 et N 2 P N 1 et N 2 P1-2 >0,05 > 0,05 NO 1 et NO 3 -N 1 et N 3 P1-3 >0,05 0,05 0, 05 o' N Cu *TABLEAU 5 f Action du quatérine sur le seuil de fibrillation des ventri- cules et l'activité ectopique du coeur dans la cardiosclé- rose post-infarctus N des lots Lots d'animaux Fréquence ini- Tension de seuilj Valeur de réduction de la fréquence Seuil de Nombre total d'animaux tiale des bat- à la suite de lai des battements cardiaques sous fibrilla- d'extrasyvto- tements cardia- stimulation du l'influence de la stimulation du tion venlies en bra- ij jques, bat/mn nerf vague, V _nerf va_3 ue_bat/mn triculaire,idycardie 1I, 2. I3-v-- - i mA,ivaao] seuil seuils seuils seuils i -_ - - - - - - _ - - - - - - - - - - _ _ _____ ______ ___ ____ _, _______ - -_ - _ 1 --- - ---4- --- -- - - - - -1-- --------1---- - -- - - --1--- - - - - ---- - - -- - -- - -- - - - - - Témoins i 4 1 iL1nmoin yx2)! 400+14 0,26+0,002 52+5 - JZ]1]4 J73+15 198+ 19 6,4+0,5 à 2 Quatérine 408+11 0,30+0,004 56+4 150+17 166+16 205+21 6,1+0,6 - (9 animaux) - i ààà -- - - - -- - - - - - -- - - - ---i-- - - - 1---- - - --à- -- - - -J - --- L -- - à--- --à - - -- - - - 3Cardiosclérose 395+10 0,32+0,03 45+5 i 147+16 i 170+20 i 210+181 2,3+0,2 48 (9 animaux L J L L 4 Cardiosclérose + 390+12 0,25+0,003 48+6 152+19 181+21 200+23 2,5+0,4 343 quatérine (9 animaux) '__......................................__________I__.................... .............................____________..DTD: Signification statistique des différences entre les lots N 1 et NI 2 P12 > 0,05 >0,05 P1-2 N 1 et N 3 1-3 > 0,05 0, 05 > 0,05 N 1 et N4 13-4 >0,05 00 0 cJ q.- T A B L E A U 6 Action de la lidocaine sur le seuil de fibrillation des ventri- cules et l'activité ectopique du coeur dans la cardiosclérose postinfarctus. T I T I I t N des lots Fréquence Tension de seuil Valeur de réduction de la iSeuil de fibril- i Nombre total d'animaux initiale des de la suite de fréquence des battements 'lation ventricu- d'extrasysto- battements stimulation du cardiaques sous l'influence |laire, lies en bra- cardiaques,: nef vague, V de la stimulation du nerf mA dicardie bat/mn vague, bat/mh vagale à------ --........................................... .........r -...............à....-...--à 1 i 2 3 4 -L W | tseuilseuils seuils seuils! Témoins..DTD: 1 Té n 398+12 0,23+0,002 56+4 158+16 1176+16; 200+16 5,8+0,4f - (10 animaux) -à à................. t.................-...F.. . . . . ...t................. t t ' t t' 2 Lidocaine " i 2(8 animaux) 400+8 0,20+0,05 54+5 142+12 1160+ 13 180+15 6,2+0,5 _...................Z.....-_-.........__Z___l ....Z ........Z______L....------4........Z........._______.............._-- - - - - - -, ' ' Cardiosclérose ', 3 ' (9 animaux): 383+15 0,28+0,05 47+6: 144+20 174+22 209+21 2,1+0,2 401 ------------ --- - ----I------ Cardiosclérose +j 370+20 0,25+0,04 49+6: 156+18 179+20 | 200+231 2,6+0,4367 lidocaine "I | (9 animaux) i t- à..t Signification statistique des différences entre les lots N 1 et N 2 P1-2 > 0,05 >0,05 N 1 et N 3 13 >0,05 0,001 N 3 et NI' 4 N0 3 et N0 4 P3-4 >0,05 >0,05 :N 1 et N0 4 P1-4 > 0,05 Les composés selon l'invention, les sels d'éthyl- 3-(2,2-diméthyl-2-éthylhydrazine) propionate, sont obtenus par alkylation du composé connu, l'éthyl-3-(2,2-diméthyl- hydrazino) propionate des halogénures d'éthyle dans l'étha- nol absolu dans des conditions d'atmosphère inerte, à la température d'ébullition du solvant pendant 10 heures, ou bien par échange de l'anion halogène de l'iodure d'éthyl- 3-(2,2-diméthyl-2-éthylhydrazine) propionate par le biais du passage de la solution aqueuse de ce dernier dans une résine échangeuse d'anions en forme de chlorure ou de bromure respectivement. De toute façon l'invention sera bien comprise à l'aide des exemples non limitatifs qui suivent de la réa- lisation du procédé d'obtention des composés selon l'in- vention. Exemple 1 Additionner, à une solution de 87,0 g (0,54 mole) d'éthyl-3-(2,2diméthylhydrazino) propionate dans 400 ml d'éthanol absolu, 94,0 g (0,6 mole) d'iodure d'éthyle. Réchauffer le mélange obtenu dans un bain-marie dans une atmosphère d'azote pendant 10 heures. Evaporer le solvant sous pression réduite. Après traitement à l'acétone, il se dépose un sédiment que l'on filtre et que l'on lave avec de l'acétone. Cristalliser du mélange éthanol-acétone. Le rendement du produit fini - iodure d'éthyl-3-(2,2- diméthyl-2-éthylhydrazine) propionate est de 142 g (83,2%o), la température de fusion étant de 110-112 C. % retrouvés: C 34, 50; H 6,85; N 9,05. C9H21N202 I. % calculés: C 34, 19; H 6,69; N 8,86. Spectre de résonance paramagnétique (RPM) Dans CD C13): 1,28 (triplet, 3H, OCH2CH3); 1,45 (triplet, 3H, NCH2CH3); 2,67 (triplet, 2H, CH2COOC2H5; 3, 24 (doublet, 2H, CH2NH); 3,57 singlet, 6H, N'CH3)2; 3,81 (quadruplet, 2H, NCH2CH3; 4,14 a(ouadruplet, 2H, CH2CH3; 6,64 millionimes triplet. H, NH. OCH2CH3 6,64 millionièmes (triplet. 1H, NH3. 26129Z2 Exemple 2 Entreprendre le processus comme à l'exemple 1. Cristalliser le produit fini à partir du mélange éthanol- acétone. Rendement du produit fini (éthyl-3-(2,2 -diméthyl- 2-éthylhydrazine) propionate): 90,5%, température de fusion: 108,5oC: % retrouvés: C40,35; H 7,25; N 10,70. C9H21N202Br. % calculés: C40,16; H 7,05; N 10,41. Spectre RPM (dans CD C13): î 1,26 (triplet, 3H, OCH2CH3); 1,43 (triplet, 3H, NCH2CH3); 2,66 (triplet, 2H, CH2COOC2H5); 3,22 (doublet, 2H, CH2NH); 3,52 (singlet, + 6H, N(CH3)2; 3,79 (quadruplet, 2H, NCH2CH3); 4,13 (quadruplet, 2H, OCH2CH3); 7,19 millionièmes (triplet, 1H, NH). Exemple 3 Faire passer une solution de 19,5 g (62 moles) d'iodure d'éthyl-3-(2,2-diméthyl-2-éthylhydrazine) propio- nate dans 100 ml d'eau à travers une résine échangeuse d'ions fortement basique IRA-400 (sous forme d'ion chlo- rure). Eluer l'eau. Evaporer la solution aqueuse réunie sous pression réduite. Cristalliser le sédiment dans 1 'acétone. Rendement du produit fini: 11,8 g (89,90%) de chlorure d'éthyl-3-(2,2-diméthyl-2-éthylhydrazine) propio- nate avec une température de fusion de 73-74 C: % retrouvés: C 45,36; H 10,05; N 13,32. C9H21N202C1. % calculés: C 45,17; H 9,95; N 13,17. Spectre RPM (dans CDC13): +61,26 (triplet 3H, OCH2CH3); 1,43 (triplet, 3H, NCH2CH3); 2,62 (triplet, 2H, CH2COOC2H5); 3,18(triplet, 2H, CH2NH); 3,53 (singlet, 6H, N(CH3)2; 3,82 (quadruplet, 2H, NCH2CH3); 4,14 (quadruplet, 2H, OCH2CH3) 7,4 millionièmes (singlet, 1H, NH). R E V E N D I C A T I O N Sels d'éthyl-3-(2-éthyl-2,2-diméthylhydrazine) propionate caractérisé en ce qu'il a pour formule géné- rale: (CH3)2(C2H5) N NHCH2CH2COOC2H5 X o X = C1, I Br..