Brevet FR2613357A1 — publié le 19881007

TRI FLUOROMETHYLATI ON DE COMPOSES ORGANIQUES INSATURES La présente invention concerne la synthèse de composes organiques contenant un ou plusieurs groupes trifluorométhyle. De tels composés sont déjà connus et ont trouvé de nombreuses applications dans le domaine pharmaceutique (anorexiques, anti-inflammatoires, antipsychotiques, antidépresseurs) ou phytosa nitaire (herbicides, insecticides). On connait déjà diverses voies d'accès aux composés organiques trifluorométhylés, notamment les suivantes 1/ Fluoration de composes chlorométhylés par divers agents fluorants (AsF, KF, SF4, AgF, HgF, HF) ou de composes à fonction acide, ester ou anhydride au moyen de SF4. 2/ Condensation d'un trifluoracetate alcalin avec un compose halogené (demande de brevet japonais publiée sous le n 85-061062). 3/ Réaction du type organometallique entre le iodure de trifluorométhyle et un composé halogéne dans un milieu dissociant en présence de cuivre (Y. Kobayashi et al, Tetrahedron Letters, 1979 nc 42, 4071-2) ou entre un trifluoro-1,1,1 trihalogéno-2,2,2 éthane et un compose aldéhydique dans le diméthylformamide en présence de zinc (N. Fujita et al, Tetrahedron Letters, 1986 n 19, 2135-8). 4/ Utilisation comme precurseur fluoré d'un difluorodihalogé- nométhane en présence de zinc ou de cadmium dans le diméthylformamide (D. Burton et al, J.A.C.S. 1985, 107, 5014) ou de bromotrifluorométhane en présence de zinc ou d'un autre métal pour la préparation des acides trifluorométhylsulfonique et carboxylique (brevet FR 2 564 829). Par ailleurs, des travaux antérieurs ont montré la réactivite de chaines perfluoroiodées en présence de zinc ou du couple zinc-cuivre, dans les solvants dissociants comme le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde (brevets FR 2 342 950, 2 373 503 et 2 374 287) ou dans des solvants acides (brevets FR 2 480 742 et 2 559 479). La présente invention a maintenant pour objet un procédé de préparation de composés organiques trifluorométhylés, caractérisé en ce que l'on fait reagir le bromotrifluorométhane sur un composé organique insaturé en presence de zinc dans un solvant acide. Par compose organique insaturé on entend un compose aliphatique, cycloaliphatique, aromatique ou hétérocyclique comportant au moins une double liaison carbone-carbone ou carbone-azote et/ou une triple liaison carbone-carbone. Ce composé peut éventuellement porter un ou plusieurs substituants tels que, par exemple, des atomes d'halogene, des groupes hydroxy, nitrile ou nitro et/ou des fonctions acides, esters ou éthers. Le procéde selon l'invention peut s'appliquer aussi bien à des molécules trés simples comme l'éthylène qu'à des molécules beaucoup plus complexes comme les pyréthrinoldes, les ruthenoldes, les stéroïdes et dérivés terpéniques, les porphyrines, les alcaloïdes et les dérivés flavoniques. Comme exemples non limitatifs de composes organiques insaturés, on peut citer l'éthylène, le propène, le butadiène, l'isoprène, le trichloroéthylène, le chlorure de vinylidène, les halogénures de vinyle ou d'allyle, le cyclohexéne, l'acrylonitrile, l'acétate de vinyle, l'acétylène, les acides itaconique, undécylenique, sorbique, caproléique, oleique, linoléique, arachidonique, ricinoléique, propargylique, stéarolique, isanique et acétylènedi- carboxylique, l'alcool undécylénique, l'alcool propargylique, les composes aromatiques comme le benzène, le styrène, le naphtalène, l'anthracène, le toluène, le xylène et leurs dérives fonctionnels (acides, phénols, nitriles et dérivés nitrés) comme l'acide ben zolque, l'acide salicylique, le catéchol, le résorcinol et les crésols, les composés hétérocycliques azotés, oxygénés ou soufres comme l'indole, le pyrrole, le furanne, le thiophène, la cafeine, la quinine, la chlorophyle et les bases puriques et pyrimidiques. On peut également mentionner des polyènes (vitamine A, ruthénoldes), la deltametrine, le cholestérol, l'ergostérol, les allylsilanes et les al lylphosphonates. Le zinc utilisé dans le procéde selon l'invention est en général de la poudre de zinc commerciale, mais on peut egalement utiliser du zinc activé selon les méthodes connues (voir par exemple Houben Weyl 1973 XIII-2a, p. 570 à 574 et 815) soit par attaque avec un acide minéral fort (par exemple HCl ou H2S0), soit par formation d'alliages avec d'autres métaux (par exemple-couples Zn/Na, Zn/Pb, Zn/Hg ou Zn/Cu). La quantité de zinc à utiliser doit être telle que le rapport molaire :-Zn/composé insaturé soit au moins égal à 1. Ce rapport peut evidemment être superieur à 1 en fonction du nombre de sites d'insaturation (liaisons C=C, C=N et CEC) dans le composé insaturé mis en oeuvre et du degre de trifluorométhylation désiré. D'autre part, dans certains cas, on a observé une amelioration du rendement lorsqu'on augmente la quantite de zinc. Sans qu'il soit possible d'indiquer une limite supérieure précise pour la quantité de zinc, on obtient généralement des résultats satisfaisants pour des rapports molaires Zn/composé insaturé allant de 1 à 3, de préférence de 1 à 1,5 La réaction du trifluorométhylation selon l'invention est realisée au sein d'un solvant acide. Celui-ci peut être un acide organique tel que, par exemple, l'acide acétique ou de préférence l'acide propionique, ou un mélange d'acide organique et d'un solvant halogéné tel que, par exemple, le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le dichloro-1,2 ethane.La quantité de solvant acide à utiliser peut varier dans de larges limites pourvu qu'elle soit suffisante pour dissoudre le composé insaturé à trifluorométhyler. La présence d'acide est indispensable à la réaction. Quand on utilise comme solvant acide un mélange d'acide et de solvant halogéné, l'acide doit être utilise en une quantité molaire au moins sensiblement égale à celle du composé organique insaturé à trifluoro niéthyler. Cependant, lorsque ce dernier est lui-même un acide, l'addition d'un autre acide au solvant halogéné n'est pas nécessaire. On opère en général avec un excès de bromotrifluorométhane. Celui-ci peut être introduit à l'état gazeux dans le milieu réactionnel par simple barbotage. Cependant, un mode de mise en oeuvre préféré consiste à refroidir le réacteur contenant le composé organique insaturé, le solvant acide et le zinc, à une température inferieure à -80 C, puis à y introduire du CF3Br liquide (de preference 5 à 15 moles par mole de compose insaturé) et à operer ensuite sous pression. Un autre mode avantageux de mise en oeuvre consiste à mettre un me lange constitué par le compose organique insaturé, le solvant et le zinc, en contact permanent avec une pression de CF3Br, cette pression (par exemple 5Q bars) étant maintenue au moyen d'une reserve de CF3Br liquide. La reaction peut être effectuée à une température allant de -20 C à +80"C, mais est de préférence réalisée à température ambiante. Les produits trifluorométhylés peuvent être isolés par les méthodes habituelles, par exemple par filtration du mélange réactionnel, evaporation du solvant et distillation sous vide. Les exemples suivants, illustrent l'invention sans la limiter. Quand plusieurs espèces trifluorométhylées sont obtenues, les pourcentages molaires indiqués proviennent de l'intégration des signaux CF3 en RMN19F ; les déplacements chimiques sont exprimes par rapport à CFCl3 (6=o) et comptés positivement dans le sens des champs croissants. EXEMPLE 1 Dans un récipient, on introduit une solution de 4,6 g d'acide undécène-l0 osque dans 40 ml d'acide propionique, puis on y disperse 1,6 g de zinc en poudre fine. A l'aide d'un diffuseur, on introduit alors dans le mélange pendant 6 heures du bromotrifluorométhane gazeux a un débit d'environ 30 ml/ min. Le mélange réactionnel est ensuite traité à l'eau pour éliminer l'acide et les sels de zinc, puis la phase-organique est extraite à l'éther. Apres évaporation de l'éther sous pression réduite, on obtient 4,5 g d'un produit dont l'analyse spectrale RMN19F montre la présence de deux signaux CF3 à 65,9 et 68,9 ppm (référence interne : C6F6 164,9 ppm/CFCl3 O ppm). Par distillation de ce produit à 80 C sous vide.(93 Pa), on récupère 1 g d'acide trifluoro-12,12,12 dodecanolque CF3(CH2)10C02H. EXEMPLE 2 Dans un réacteur cylindrique en acier de 300 ml, muni d'un dispositif d'agitation, on introduit 9,2 g d'acide undécène-l0 osque, 3,27 g de zinc en poudre fine, 3,8 g d'acide propionique et 50 ml de chlorure de méthylène. On refroidit ensuite le reacteur à une température inférieure à -80 C, puis on y introduit 50 ml de CF3Er liquide. Aprés fermeture du reacteur et retour à la température ambiante, la pression au départ de la réaction est d'environ 55 psi (380 kPa). Le mélange reactionnel est ensuite agité pendant 12 heures. Apres filtration, l'analyse du filtrat par spectroscopie RMN19F montre la présence. de deux especes trifluoromethylées - multiplet à 65,9 ppm (30 %) attribué à l'espèce - triplet à 68,9 ppm (70 t) attribué à l'espèce CF3(CH2)10C02H Aprés extraction à l'éther et évaporation sous pression réduite, le rendement, déterminé par RMN1H, est de l'ordre de 35 %. On obtient un resultat similaire lorsque le mélange d'acide undécene-l0 olque, de zinc, d'acide propionique et de chlorure de méthylène est mis, sous agitation et à température ambiante, en contact permanent avec une pression de 50 bars de CF3Br, cette pression étant maintenue pendant 24 heures à l'aide d'une reserve de CF3Br liquide. EXEMPLE 3 En opérant comme à l'exemple 2, mais en l'absence d'acide propionique, on obtient les deux mêmes espèces trifluorométhylées dans les proportions suivantes - multiplet à 65,9 ppm : 19 % - triplet à 68,9 ppm : 81 % EXEMPLE 4 à 9 On répète l'exemple 2, mais en remplaçant l'acide undécène- 10 olque par une quantité equivalente (0,05 mole) de l'un des composes insaturés suivants : acide hexadiène-2,4 osque, acrylonitrile, acetate de vinyle, trichloroéthylène, cyclohexène, styrène. La troisième colonne du tableau de la page 6 indique la ou les espèces trifluorométhylées obtenues dans chaque cas, ainsi que la nature des signaux observés en RMN19F. ZF' 1011 wa o w w 2R EXEMPLE CO O 0 o DE N > n C N CH3 H O, 4 Acide hexadlène-2,4 olque CH3-CH-CH-CH=CH-COOH I 1} CH-CH=CH-COOH et CF3-CH-CH2-CH=CH-COOH env. I N 01 I E n If B P E h" n dédoublé : 70,6 ppm doublet G 74,9 ppm II I cn Çu II 19 h C, elP II O N O if 'N " E " P E 5 Acrylonitrile CF3-CH2-H-CN CF3CH2CH2CN I:L ç L II 0 Q) I QI 11 m I CO U u X Q) U3 11 s I aQ 19 e CL a) et II U-O LL r - h m Ir I o UL O- 0 0 multiplet 65,9 .. triplet : 68,24 .. (6,3 e (93,7 v 3 11 QI e, t II r- c W II V) P P C 6 Acétate de vinyle CF3-CN2C142-OCOCH3 massif cL QJ E 64,9 ppm r v II n h II 7 Trichloroéthylène CF3-CH=CCl2 doublet D 61,9 ppm env. CL % W 11 00 P 00 m v,ii uu ai I LL II IT - LO O LL N II U U gh Z Z O U I U I 8 Cyclohexène 11 doublet : 76 ppm O Q 7,3 Hz) 40 tD II OU 3C\i CU O I II I I WUN LZ-U C > Cr) I O U 11 1 1 tD N X Q X I O A O II II 'Elu ! I o II II O- U (U CUD N r I, N Cr > ) C3 C > I I pu r U IILL I I LL Q) C3 U r U I 10] IIU-U U-O I I C > I C3 9 Styrène CH2CH2CF3 triplet g I m ppm 40 % 11 n n = LL L = v Q &verbar; I I 2 O O O E ;1 0 CX: 11 4 b s zF 11 a} as ., b c xUg ZD ., av 4 a mL 11 r ç r o O 11 ns ., t X X a 11 X ç el) C O t Q D ç U 11 r Q U e b F Q ~ W T z S N W 'I EXEMPLE 10 On répète l'exemple 2, mais en remplaçant l'acide undecène-l0 oïque par 8,52 g d'undécène-10 ol-1. L'analyse spectrale RMN19F du milieu reactionnel montre la formation de cinq especes trifluoromethylées. L'espèce majoritaire (83,2 %) est identifiee comme étant le propionate. de trifluoro-12,12,12 dodécyle (triplet é 68,1 ppm) dont l'hydrolyse en milieu basique et a chaud donne l'alcool CF3(CH2)10CH20H. Les quatre autres espèces donnent les signaux suivants multiplet à 65,1 ppm (8 %) triplet à 74,7 ppm (3,2 %) singulet à 84,6 ppm (3,2 %) . singulet à 86,1 ppm (2,4 %) Le rendement est de l'ordre de 50 %. EXEMPLE 11 On opère comme à l'exemple 2 en utilisant les reactifs suivants : 5,5 g de pyrocatéchol, 7 g de zinc en poudre fine, 7,6 g d'acide propionique, 50 ml de chlorure de méthylène, et 50 ml de CF3Br liquide. L'analyse spectrale RMN19F du milieu reactionnel montre la formation de six espèces trifluorométhylées . doublet à 74,9 ppm (41,7 t) J = 7,5 Hz . singulet à 75,6 ppm (8,3 ) .doublet à 71,9 ppm (12,5 ) J = 7,5 Hz doublet à 70,9 ppm (12,5 t) J = 7,5 Hz doublet à 66,9 ppm (8,3 %) singulet à 63,4 ppm (16,7 %) EXEMPLE 12 On opère comme à l'exemple 2 avec les réactifs suivants : 7,6 g de salicylate de méthyle, 9,81 o de zinc en poudre fine, 11,4 g d'acide propion-ique, 50 ml de CH2Cl2 et 5C ml de CF35r liquide. L'analyse RMN19F du milieu réactionnel donne les résultats suivants singulet à 84,2 ppm 32,1 % singulet à 75,6 ppm . singulet à 75,2 ppm # 12,5 % . doublet à 73,2 ppm 35,7 % J = 7,5 Hz . doublet à 69,9 ppm 14,3 % . doublet à 67,9 ppm 5,4 á. t EXEMPLE 13 On répète l'exemple 2, mais en remplaçant l'acide undécène-l0 olque par 19,3 g de cholestérol.L'analyse RMN19F du milieu réactionnel montre la formation de huit espèces trifluorométhylées caractérisées par les signaux suivants . multiplet à 60,7 ppm 4,7 S doublet à 62,7 ppm 11 % . doublet à 63,4 ppm 39 % J = 11,28 Hz . doublet à 67,6 ppm 20,3 % . multiplet à 69,1 ppm 7,8 % . multiplet à 69,9 ppm 7,8 % . multiplet à 70,9 ppm 4,7 % . multiplet à 71,9 ppm 4,7 % Le rendement est de 30 à 40 %. On l'améliore (50 %) en utilisant trois fois plus de zinc (9,81 g) ou en remplaçant le chlorure de méthylène par le meme volume de dichloro-1,2 éthane. EXEMPLE 14 On répète l'exemple 2, mais en remplaçant l'acide undécène-l0 iïque par 5,8 g d'indole et en utilisant deux fois plus de zinc (6,5 g). L'analyse RMN19F du milieu réactionnel montre la formation de plusieurs espèces trifluorométhylées caractérisées par les signaux suivants 79,6 ppm 45,2 % (doublet @ = 7,5 Hz) 73,6 ppm 72,6 ppm 38,1 l 72,2 ppm 71,9 ppm 62,9 ppm 61,6 ppm # 16,7 % EXEMPLE 15 On répète l'exemple 2, mais en remplaçant l'acide undécène-l0 olque par 4,85 g de cafeine. L'analyse RMN19F du milieu réactionnel montre la formation de onze espèces trifluorométhylées caractérisées par les signaux suivants 63,6 ppm 11,6 69,9 ppm 4,8 % 72,7 ppm 2,1 % 75,2 ppm 1,4 % 75,7 ppm -- 3,4 % 76,9 ppm 5,5 % 78,1 ppm 3,4 % 78,7 ppm 79,1 ppm 5 16,4 @ 80,9 ppm 8,2 % 84,9 ppm 43,2 % EXEMPLE 16 On répète l'exemple 2, mais en remplaçant l'acide undécène-l0 olque par 6,4 g de naphtalène. L'analyse RMN19F du milieu reactionnel montre la formation d'une seule espèce trifluorométhylée : doublet à 72,2 ppm attribué au dihydro-1,2 trifluoromethyl-2 naphtalène. R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé de préparation de composés organiques trifluo rométhylés, caractérisé en ce que l'on fait reagir le bromotrifluorométhane sur un composé organique insaturé en présence de zinc dans un solvant acide. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le composé organique insaturé est un composé aliphatique, cycloaliphatique, aromatique ou hetérocyclique comportant au moins une double liaison carbone-carbone ou carbone-azote et/ou une triple liaison carbone-carbone. 3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel le composé organique insaturé porte au moins un substituant choisi parmi les atomes d'halogène, les groupes hydroxy, nitrile ou nitro et les fonctions acide, ester ou éther. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel le solvant acide est un acide organique ou un mélange d'acide organique et d'un solvant halogéné. 5. Procédé selon la revendication 4, dans lequel le solvant acide est l'acide acétique, l'acide propionique ou un mélange d'un tel acide avec le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le dichloro-1,2 ethane. 6. Procéde selon l'une des revendications 1 à 5, dans lequel le rapport molaire zinc/composé insaturé est compris entre 1 et 3, de préférence entre 1 et 1,5. 7. Procedé selon l'une des revendications 1 à 6, dans lequel on opère à une température comprise entre -20 C et +80"C, de préférence à la température ambiante. 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, dans lequel le bromotrifluoromethane est introduit sous forme liquide, le melange de composé organique insaturé, de solvant acide et de zinc etant amene durant cette introduction à une température inferieure à -80 C. 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, dans lequel le mélange de composé organique insaturé, de solvant acide et de zinc est mis en contact permanent avec une pression de bromotrifluorométhane gazeux.