Brevet FR2612927A1 — publié le 19880930

La présente invention a pour objet des dérivés d'imidazopyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) donnée en annexe dans laquelle Y1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical (C1,4)alkyle ; Y2 représente un radical SR dans lequel R est H ou (C1,4)al- kyle X est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical (C1-4)' alcoxy, un radical (C1,4)alkyle, le groupe CF3, CH3S, NO2 ou NH23 R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un radical (C1,4)alkyle droit ou ramifié pouvant porter un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux hydroxy ou un radical alcoxy, soit NR1R2 représentent ensemble un hétérocycle comportant de 3 à 6 atomes de carbone ou un hétérocycle de formule dans laquelle X est O,S ou N-R3, R3 étant un atom ydrogène, un radical (Cl,q)alkyle ou le radical phényle. Les composés de l'invention sont préparés selon le procédé dont le schéma est représenté en annexe 1. On brome une amino-2 pyridine de formule (II) puis on fait réagir le composé bromé (III) avec une brome-cétone de formule (IV), on fait réagir l'imidazopyridine obtenue de formule (V) avec un acétal de formule (VI), on traite le composé obtenu de formule (VII) à l'aide de SOC12 puis on réduit le composé chloré obtenu in situ avec un agent tel que la Rongalite ; on fait- réagir le composé (VIII) avec un alkylthiolate de sodium préparé dans du diméthylformamide, à partir d'un alkylthiol et d'hydrure de sodium, on obtient alors un dérivé S-alkylé (I). On prépare le composé (I) dans lequel R est H, à partir du composé (VIII) : on fait réagir ce composé (VIII) avec le méthoxy-4 benzèneméthanethiol dans le diméthylformamide en présence d'hydrure de sodium pour obtenir un composé portant un radical méthoxy-4 benzyl-thio à la place de l'atome de brome agite ce composé à OOC dans l'acide trifluoroacétique et en présence d'acétate de mercure pour obtenir le thiol (I). Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. Exemple 1. Chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 méthylthio-8 N,N dipropyl-imidazo[1,2-a]pyridine-3-acétamide. 1.1. Amino-2 bromo-3 chloro-5 pyridine. On fait réagir 20 g (77,8 mmoles) d'amino-2 chloro-5 pyridine dissous dans 160 ml de CH2Cl2 avec 8 ml de brome que l'on ajoute goutte à goutte, à OOC. Après la fin de l'addition, on laisse le mélange réagir à 25OC pendant 2 h. On lave la suspension avec une solution de soude à 10 %, on lave la phase organique à l'eau puis la sèche sur MgSO4, on filtre et évapore. On fait recristalliser le composé obtenu dans de l'isopropanol. F = 82"C. 1.2. Bromo-8 chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 imidazo1,2-a] pyridine. On fait réagir 17 g (82 mmoles) d'amino-2 bromo-3 chloro-5 pyridine, en solution dans 150 ml d'éthanol, avec 29 g de bromo-l (chloro-4 phényl)-l éthanone-l et 14 g d'hydrogéno- carbonate de sodium. On porte le mélange à la température du reflux pendant 6 h et on le refroidit. On filtre le précipité, le rince avec CH2Cl2, concentre le filtrat sous pression réduite. Après recristallisation du résidu d'évaporation dans de l'acétate d'éthyle, le composé fond à 1780C. 1.3. Bromo-8 chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 a-hydroxy N,N dipropyl-imidazo[1,2-a]pyridine-3-acétamide). On prépare une solution de 2,03 g de diéthoxy-l,l N,N-dipropyl-acétamide dans 30 ml d'acide acétique glacial et 0,1 ml d'acide chlorhydrique à 37 %. On porte la solution à 60"C pendant 2 h. On ajoute à la solution 312 mg d'acétate de sodium puis après 10 mn, 2,9 mmoles du composé obtenu précédemment sous 2. On porte le mélange réactionnel à 600C pendant 3 h environ, on évapore l'acide acétique, on ajoute de l'eau puis on extrait le mélange avec du CH2C12. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre le filtrat sous pression réduite. Après recristallisation du résidu d'évaporation dans l'éthanol le composé fond à 199-2000C. 1.4. Bromo-8 chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 N,N-dipropyl-imidazo[l,2-a]pyridine-3-acétamide. On fait réagir 5 g (10 mmoles) du composé obtenu sous 3 en solution dans 100 ml de CH2C12 avec 2,2 ml de SOCl2. On chauffe le mélange réactionnel à 60"C pendant 2 h. On évapore à sec sous pression réduite, on reprend le résidu avec du CHCl3, et évapore à nouveau à sec puis on sèche le résidu sous vide. On dissout le composé obtenu dans du CH2Cl2 et ajoute 4,7 g de Rongalite ; on maintient le mélange à 200C pendant 48 h. On ajoute de l'eau pour dissoudre le solide formé, décante la phase organique et la lave à l'eau, puis à la soude à 30 %, puis à l'eau. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre le filtrat sous pression réduite. On fait recristalliser le résidu d'évaporation dans de l'éthanol. F = 189-1920C. 1.5. Chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 méthylthio-8 N,N-dipropyl imidazotl, 2-a)pyridine-3-acétamide. On prépare une solution 5,8 molaire de méthanethiol dans du tétrahydrofuranne. On mélange,à ZOOC, 1,8 ml de cette solution, 2 ml de diméthylformamide (DMF), et 480 mg d'hydrure de sodium à 50 %. On ajoute lentement une solution de 2,5 g (5,18 mmoles) du composé obtenu sous 4 dans 25 ml de DMF. On agite le mélange à 200C pendant 1 h 30, puis à 600C pendant 1 h. On ajoute de l'eau décante la phase organique, la sèche sur MgSO4, filtre et évapore le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne de silice puis fait recristalliser le produit dans de l'isopropanol. F = 152-1540C. Exemple 2. Chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 mercapto-8 N,N-dipro pyl-imidazo 1, 2-a)pyridine-3-acétamide. 2.1. Dans un ballon, on introduit, tout en agitant, sous argon, de l'hydrure de sodium et du diméthylformamide puis, goutte à goutte, 220 mg de méthoxy-4 benzèneméthanethiol. On laisse le mélange réagir pendant 50 mn. On introduit 345 mg (0,71 mmole) du composé obtenu sous 1.4. Après 1 h on porte le mélange réactionnel à 400C pendant 1 heure. On le laisse refroidir, on ajoute de la glace et de l'eau, on extrait 3 fois à l'éther, lave la phase organique à l'eau, la sèche sur Na2SO4, filtre et concentre le filtrat sous pression réduite. 2.2. On introduit 111 mg (0,2 mmole) du composé obtenu sous 2.1. dans 1 ml d'acide trifluoroacétique en présence d'anisole (20ut). On traite avec 63,8 mg (0,2 mmole) d'acétate de mercure, tout en agitant, à 0 C, pendant 15 mn. On isole le composé formé et le purifie par chromatographie sur silice avec l'éluant chloroforme/méthanol 95/5. Le composé fond à 141-143"C. Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont montré leurs intéressantes propriétés pharmacologiques dans divers domaines. La toxicité des composés a été déterminée chez les souris par voie intrapéritonéale. La DL 50 va de 500 à 1000 mg/kg. L'activité sédative et/ou hypnotique a été déterminée en observant l'action des composés sur l'ECoG du rat curarisé (Depoortere H., Rev. E.E.G. Neurophysiol., (1980) 10, 3, 207214). Chez le rat curarisé, les produits à étudier sont injectés par voie intrapéritonéale ou orale aux doses croissantes de 1 à 30 mg/kg. Ils induisent des tracés de sommeil aux doses égales ou supérieures à 0,3 mg/kg i.p. L'activité anticonvulsivante des composés a été déterminée selon le test de l'inhibition des convulsions cloniques induites par le pentétrazol chez la souris selon la méthode de Worms et coll (J. Pharmacol. Exp. Ther., 220 : 660-671). Chez des souris mâles (20-22 g) CD1 Charles River, les convulsions cloniques sont induites par injection i.v. de 35 mg/kg de pentetrazol, 30 mn après l'injection i.p. du produit à tester. La DA 50 est la dose qui protège 50 % des animaux des convulsions cloniques provoquées par le pentétrazol. La DA 50 des composés de l'invention va de 0,1 à 10 mg/kg. Effets sur la durée du "sommeil" induit par le hydroxy-4 butyrate de sodium. Cette action a été déterminée par l'influence d'un composé sur la durée du "sommeil" induit par le hydroxy-4 butyrate de sodium (GBH) chez le rat curarisé. Les animaux utilisés sont des rats mâles de souche Char les River de 200 + 20 g. Les animaux, curarisés par l'alloférine à raison de lmg/kg par voie i.p., sont placés sous respira- tion artificielle à l'aide d'un masque appliqué sur le museau (fréquence respiratoire = 50/minute ; volume respiratcire = 14 ml). L'oesophage est préalablement ligaturé afin d'éviter l'entrée de l'air dans l'estomac. Des électrodes corticales front-pariétales et occipitales permettent l'enregistrement de l'acitivité électrocorticogra phique sur un polygraphe Grass modèle 79 P à la vitesse de 6 mm/sec. La préparation de l'animal est effectuée sous anesthésie locale (xylocaïne à 2 %). Les rats sont maintenus tout au long de l'expérience à température constante (37,50C). Dix minutes après la fin de la préparation du rat, une dose de 200 mg/kg de hydroxy-4 butyrate de sodium est injectée par voie intraveineuse au niveau de la queue. Une dose de 10 mg/kg du composé à étudier est administrée par voie intrapéritonéale 3 minutes après l'administration du hydroxy-4 butyrate de sodium. L'évaluation des tracés s'effectue par périodes de 15 minutes durant 75 minutes après l'injection de GHB. Durant cette période d'analyse, la durée totale du "sommeil" est déterminée. Une série de 15 témoins permet de préciser la durée du "sommeil GHB". L'analyse statistique des résultats est réalisée à l'aide du test "U" de Mann-Whitney. Certains composés réduisent les effets du GHB (jusqu'à 40 % de diminution de la durée du sommeil à la dose de 10 mg/kg), tandis que d'autres potentialisent ces effets (jusqu'à 40 % d'augmentation à la dose de 10 mg/kg). On constate également que les effets peuvent être opposés selon que les composés sont administrés à fortes doses ou à faibles doses. Les résultats des essais pharmacologiques montrent que les composés de l'invention sont actifs dans le domaine du système nerveux central et possèdent des propriétés anxiolytiques, inductrices de sommeil, hypnotiques et anticonvulsivantes ; les composés de l'invention sont utiles pour le traitement des états d'anxiétés, des troubles du sommeil et autres affections neurologiques et psychiatriques. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée pour l'administration par voie orale, ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de gélules, de solutions buvables ou injectables etc.. avec tout excipient approprié. La posologie quotidienne peut aller de 0,5 à 2000 mg. Annexe 1 Revendications 1. Dérivés d'imidazopyridines répondant à la formule (I) dans laquelle Y1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical (C14)a1kyle Y2 représente un radical SR dans lequel R est H ou (C14)al- kyle X est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical (C1-4)' alcoxy, un radical (C14)alkyle, le groupe CF3, CH3S, N02 ou NH2. R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un radical (C14)alkyle droit ou ramifié pouvant porter un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux hydroxy ou un radical alcoxy, soit NR1Rv représentent ensemble un hétérocycle comportant de 3 à 6 atomes de carbone ou un hétérocycle de formule dans laquelle X est O,S ou N-R3, R3 étant un atome d'hydrogène, un radical (C1-4)alkyle ou le radical phényle. 2. Le chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 méthylthio-8 N,N-dipropylimidazo [1,2-a]pyridine-3-acétamide. 3. Le chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 mercapto-8 N,N-dipropylimidazo[1,2-a]pyridine-3-acétamide. 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels Y2 est un radical S(C1-4)alkyle, procédé caractérisé en ce qu'on brome une amino-2 pyridine de formule (II) puis on fait réagir le composé bromé (III) avec une brome-cétone de formule (IV), on fait réagir l'imidazopyridine obtenue de formule (V) avec un acétal de formule (VI), on traite le composé obtenu de formule (VII) à l'aide de SOC12 puis on réduit le composé chloré obtenu in situ avec un agent tel que la Rongalite ; on fait réagir le composé (VIII) avec un alkylthiolate de sodium préparé dans du diméthylformamide, à partir d'un alkylthiol et d'hydrure de sodium, on obtient alors un dérivé S-alkylé (I). 5. Procédé de préparation des composés selon la revendication ï, dans lesquels Y2 est le radical SH, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé (VIII) avec le méthoxy-4 benzèneméthanethiol dans le diméthylformamide en présence d'hydrure de sodium pour obtenir un composé portant un radical méthoxy-4 benzyl-thio à la place de l'atome de brome,On agite ce composé à OOC dans l'acide trifluoroacétique et en présence d'acétate de mercure pour obtenir le thiol (I). 6. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 3. 7. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 3 en association avec tout excipient approprie.