Brevet FR2622446A1 — publié le 19890505

La présente invention concerne un agent pour réduire La néphrotoxicité apparaissant dans L'organisme à La suite d'adminis- tration de cyclosporine. Plus particulièrement, L'invention concerne un agent pour réduire la néphrotoxicité provoquée par l'administration de cycLosporine, qui contient comme ingrédient actif un composé d'organogermanium particulier. La cyclosporine, qui est un composé extrait de champi- gnons du sol, supprime efficacement la réacticn dite de rejet qui est le plus gros probLème rencontré dans les transplantations d'organes, c'est-à-dire une immunoréaction entre l'organe trans- planté et l'hâte, et elLe a en outre l'avantage de ne pas affaiblir te pouvoir de résistance de l'organe transplanté contre les virus. En conséquence, la cyclosporine est très appréciée comme médicament qui a remarquablement accru les possibilités d'opérations de trans- plantations d'organes. L'effet immunosuppresseur de la cyclosporine est frap- pant. On a indiqué que le taux de survie de la greffe un an après la transplantation d'un rein en utilisant la cyclosporine est d'environ 80 % lorsqu'on utilise des reins prélevés sur des cadavres et d'environ 93 % lorsqu'on utilise des reins vivants, ce qui indique une amélioration notable par rapport au témoin n'uti- lisant pas de cyclosporine. Le plus gros probLème clinique dans l'utilisation de la cyclosporine, cependant, est sa forte toxicité pour Le rein. A titre o'exemple, on a indiqué un cas dans lequeL La transplantation d'organe avait été effectuée avec succès, mais la cyclosporine administrée pour supprimer la réaction de rejet réduisait les fonc- tions du rein transplanté, rendant nécessaire l'adoption de dialyse artificieLLe. La néphrotoxicité provoquée par l'administration de cycLosporine peut être divisée en toxicité aiguë et toxicité chronique. Ces toxicités apparaissent sous la forme de fonctions réduites du rein telles qu'une augmentation de la créatinine dans le sérum, une diminution de la clearance de la créatinine etc. Dans le cas de la toxicité aiguë, les fonctions rénales peuvent être rétablies par l'arrêt de l'administration de cyclosporine et, dans le cas de La toxicité chronique, on pense que La toxicité chronique ne progresse plus lorsque l'administration de cyclos- porine est arrêtée, bien que l'arrêt n'améLiore pas les fonctions rénales réduites. En tout cas, l'administration de cyclosporine doit être arrêtée dans certains cas, afin d'éviter la néphro- toxicité; cependant, cet arrêt conduit au rétablissement de la compétence immunologique et à l'apparition résultante de la réac- tion de rejet, qui implique dans certains cas la perte fonction- nelle de l'organe transplanté. Dans les conditions ci-dessus de la technique antérieure, la présente invention a été faite afin de disposer d'un médicament capable de réduire la forte nephrotoxicité de la cyclosporine sans altérer l'effet immunosuppresseur. - En considérant que la cyclosporine est administrée dans des conditions o l'organe à transplanter a une faible résistance avant et après l'opération de transplantation, un autre objet de la présente invention est de proposer un agent pour réduire la néphro- toxicité de la cyclosporine, qui n'ait pas de toxicité et d'effet secondaire. - La solution adoptée par la présente invention afin d'atteindre les objets ci-dessus consiste en un agent pour réduire la néphrotoxicité provoquée par l'administration de cyclosporine, caractérisé en ce qu'il contient comme ingrédient actif un composé d'organogermanium représenté par la formule générale R1 R3 (Ge - C - CH - COX)203 (I) R2 dans Laquelle R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydro- gène, un groupe alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle, etc., qui peut être le même ou différent, ou un groupe phényle substitué ou non et X est un groupe hydroxyle, un groupe O-alkyle inférieur, un groupe amino ou un groupe O-Y (Y est un métal tel que sodium, po- tassium etc., ou un composé contenant un groupe basique tel que lysozyme, aminoacide basique etc.) L'invention sera mieux comprise à la lecture de la des- S05 cription qui suit en référence aux dessins annexés dans lesquels: la figure-1 est un graphique montrant que la réduction de la clearance de la créatinine peut être améliorée par l'agent selon l'invention et la figure 2 est un graphique montrant que la réduction du poids du rein peut être améliorée par l'agent selon l'invention. L'agent réduisant la néphrotoxicité selon la présente invention contient comme ingrédient actif un composé d'organo- germanium particulier représenté par la formule générale (I). En conséquence, on décrit d'abord ce composé. Le composé possède comme squelette de base un acide germylpropionique formé par la liaison d'un atome de germanium et d'un dérivé d'acide propionioue ayant trois substituants R1 à R3 et un groupe fonctionnel oxygéné OX, squelette de base dans lequel le rapport des atomes de germanium aux atomes d'oxygène est de 2:3. Les substituants R1 à R3 sont chacun un atome hydrogène, un groupe akyle inférieur tel que méthyle, éthyle, prppyle, butyle etc., ou un groupe phényle substitué ou non; le substituant X est un groupe hydroxyle, un groupe 0-alkyle inférieur, un groupe amino ou un sel d'acide carboxylique représenté par 0 Y. Y est un métal tel que sodium, potassium etc. (le métal n'est pas limité à un métal monovalent), ou un composé contenant un groupe basique tel que lysozyme, aminoacide basique comme la lysine etc. Les substituants R1 et R2 sont fixes en position a par rapport à l'atome de germanium et le substituant R3 dans la posi- tion P par rapport à l'atome de germanium. En conséquence, des exemples spécifiques des composés d'organogermanium utilisés dans l'agent réduisant la néphrotoxicité selon l'invention sont les suivants: (Ge- CH2 - CH2 COOH)203 'I - 1) CH 1H3 (Ge- CH - CH2 - COOH)203 (I- 2) CH3 (Ge- CH2 - C - COOH)203 (I- 3) CH3 (Ge- CH - CH - COOH)203 (I- 4) CH3 CH3 (Ge- C - CH2 -COOH5) CH2 COH2 3 CH3 (Ge- CH -CH2 - COOH)0( - 6) 1 23(I - 6)23 C6H5 CH3 (Ge- CH - CH - COOH)203 (I- 7) C6H5 (Ge - CH2 - CH2- COOCH3)203 (I- 8) (Ge- CH2 - CH2- CONH2)203 (I- 9) (Ge- CH2 - CH2- COONa)23 (I- 10) 2 ( 2 20) Les composés d'organogermanium de formules ci-dessus peuvent être produits selon diverses techniques. Les composés de formule (I) dans laquelle X = OH peuvent être produits, par exemple, en hydrolysant un acide trihalogéno- OS germylpropionique ayant déjà trois substituants R1 à R3, tel que l'acide trichlorogermylpropionique (1), comme indiqué dans l'équa- tion de réaction suivante: R R HO0 R R il j3 2 Il i3 Cl3Ge - C - CH - COOH > (Ge - C - CH - COOH)203 I I R2 (1) R2 Les composés de formule (I) dans laquelle X est un groupe alkyle inférieur peuvent être produits, par exemple, en faisant réagir le composé (1) ci-dessus avec le chlorure de thionyle ou analogue pour transformer le premier en un halogénure d'acide cor- respondant, en faisant réagir l'halogénure d'acide avec un alcool correspondant au groupe alkyle inférieur et ensuite un hydrolysant le produit de réaction. Les composés de formule (I) dans laquelle X = NH2 peuvent être produits, par exemple, en faisant réagir l'halogénure d'acide ci-dessus avec NH3 et ensuite en hydrolysant le produit de réaction. Les composés de formule (I), dans laquelle X = O-Y et Y est un métal, peuvent être produits en faisant réagir le composé (1) ci-dessus avec un hydroxyde correspondant. Les com- posés de formule (I) dans laquelle X = OY+ et Y est un composé contenant un groupe basique peuvent être produits selon une réaction acide-base ordinaire. Les résultats analytiques obtenus pour les composés d'organogermanium ainsi produits selon des méthodes d'analyse instrumentales, telles que spectrométrie de RMN, spectrométrie IR et ainsi de suite, justifient bien qu'il s'agit de composés repré- sentés par la formule générale (I). L'agent réduisant la néphrotoxicité selon l'invention, contenant comme ingrédient actif un composé d'organogermanium particulier obtenu par la synthèse ci-dessus, peut être administré par voix orale ou parentérale. On peut l'administrer sous la même forme que la cycLosporine. Autrement dit, lorsqu'on l'administre oralement, il peut être sous forme de comprimés, de poudre, de gra- nules, etc., et, Lorsqu'on l'administre par voix parentérale, il peut être sous la forme d'une injection. Au moment o l'on passe à l'administration orale de la cyclosporine, on passe également à l'administration orale de L'agent selon l'invention. Le composé d'organogermanium qui est l'ingrédient actif de l'agent selon l'invention est caractérisé en ce qu'il a une très faible toxicité et pratiquement pas d'effet secondaire et en consé- quence il peut être administré dans une large gamme de posologies, par exemple de 20 - 200 mg/kg par jour. On peut réduire notablement La néphrotoxicité de la cyclosporine (on dit que c'est son plus gros inconvénient) au moyen de l'agent selon l'invention en l'utilisant en combinaison avec la cyclosporine. Dans des expériences avec des souris, les maladies provoquées par La néphrotoxicité de la cyclosporine sont effica- cement soignées par L'utilisation de l'agent selon l'invention. Les effets de l'agent selon L'invention sont indiqués ci-dessous à titre d'exemple. Comme la néphrotoxicité de la cyclosporine a été étudiée par des expériences sur modèLes en utilisant divers animaux, l'efficacité de l'agent selon L'invention a également été confirmée par une expérience sur modèle comme indiqué ci-dessous. (1) Méthode expérimentale On soumet des rats SD mâLes pesant chacun 280 320g à l'anesthésie par le Nembutal (marque déposée). Ensuite, on préLève leur rein droit. A partir du deuxième jour, on administre en continu la cyclosporine pendant 21 jours à raison de 15 mg/kg par jour. Une partie des rats est nourrie avec un aliment fortement protéiné (36 %) afin d'augmenter La néphrotoxicité. On utilise comme agent selon l'invention le composé d'organogermanium de formule (I-1), et on administre 50 mg du com- posé par voix péritonéale. On soumet également au test un groupe témoin à blanc. Les nombres de groupes expérimentaux et de rats sont les suivants: Non traités Traités par l'agent selon l'invention Aliment Aliment Aliment Aliment protéiné fortement protéiné fortement normal protéiné normal protéiné Groupe témoin àblanc 6 6 6 6 Groupe traité 8 8 8 8 par la cyclos- porine Chaque rat est placé dans une cage de métabolisme le 7e, le 14e et le 21e jour à partir de l'administration de cyclos- porine et on recueille les urines pendant 24 heures et on mesure le poids corporel et la quantité d'aliment absorbé. Le jour suivant, on recueille du sang sous légère anes- thésie à l'éther et on effectue un test du sang et un test de l'urine. Le 21e jour, on sacrifie tous les rats et on mesure le poids du rein gauche de chaque rat. (2) Résultats (a) Amélioration de la réduction de clearance de la créa- tinine En comparaison avec le groupe témoin à blanc, le groupe traité par administration de cyclosporine présente une réduction de clearance de la créatinine de 25-35 % et, lorsqu'on le.nourrit avec un aliment fortement protéiné, d'environ 40-45 %. Le groupe traité par administration de l'agent selon l'invention présente, lorsqu'il est nourri avec un aliment protéiné normal et également lorsqu'il est nourri avec un aliment fortement protéiné, une amélioration notable de la réduction de clearance de la créatinine provoquée par la cyclosporine, comme on le voit dans la figure 1, o le signe * indique P Incidemment, on pense que la clearance de la créatinine est un important étalon pour l'évaluation clinique ou expérimentale des fonctions rénales. On l'utilise en particulier chez les petits animaux parce que leurs valeurs de créatinine du sérum sont parfois proches.de- la limite inférieure de la sensibilité de mesure. En outre, la clearance de la créatinine n'est pas gênante à mesurer en comparaison avec la clearance de l'inuline. (b) AméLioration de la réduction de poids du rein Tous les rats nourris avec un aliment fortement protéiné présentent des poids de reins plus grands que les groupes corres- pondants nourris avec un aliment protéiné normal, probablement à cause d'une hypertrophie compensatrice. Les poids de reins du groupe ayant reçu la cyclosporine sont notablement plus faibles que ceux du groupe témoin à blanc. La réduction de poids du rein dans le groupe ayant reçu la cyclos- porine présente une nette amélioration Lorsque L'agent selon l'invention estadministré en combinaison avec- la cycLosporine. Ces résultats sont indiqués dans La figure 2 dans laquelle indique P On obtient également des résultats semblables lorsqu'on utilise d'autres ccmposés d'organogermanium représentés par La formule (I). On notera, d'après la description qui précède, que L'agent selon l'invention est excellent pour réduire La néphro- toxicité provoquée par l'administration de cyclosporine. -9 REVENDICATIONS 1. Agent pour réduire la nephrotoxicité produite par l'administration de cyclosporine, caractérisé en ce qu'il contient comme ingrédient actif un composé d'organogermanium de formule générale (I) R R - Il I3 (Ge - C - CH - COX)203 (I) R R2 dans laquelle R1, R2, R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur qui peut être le même ou différent, tel que méthyle, éthyle ou les analogues, ou un groupe phényle subs- titué ou non et X est un groupe hydroxyle, un groupe O-atkyle inférieur, un groupe amino ou un groupe O Y (dans lequel Y est un métal tel que sodium, potassium etc., ou un composé contenant un groupe basique tel que lysozyme, aminoacide basique etc.) 2. Agent.selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène et X est un groupe hydroxyle. 3. Nouveau médicament, utile notamment pour. réduire la néphrotoxicité provoquée par l'administration de cyclosporine, caractérisé en ce qu'il contient une quantité efficace d'un composé d'organogermanium de formule générale (I) il 13 (Ge - C - CH - COX)203 I) R2 dans laquelle R1, R2, R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur qui peut être le même ou différent, tel que méthyle, éthyle ou les analogues, ou un groupe phényle substitué ou non et X est un groupe hydroxyle, un groupe O-alkyle inférieur, un groupe amino ou un groupe O Y+ (dans lequel Y est un métal tel que sodium, potassium etc. ou un composé contenant un groupe basique tel que lysozyme, aminoacide basique etc.) 4. Médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce que R1, R2, et R3 sont des atomes d'hydrogène et X est un groupe hydroxyle.