Brevet FR2616329A1 — publié le 19881216

NOUVELLES COMPOSITIONS LAXATIVES ET LEUR PROCEDE D'OBTENTION La présente invention concerne une association de principes actifs à action laxative. Elle comprend plus particulièrèment des compositions contenant un laxatif à action émolliente et un laxatif lubrifiant non métabolisable en association ou en mélange avec des excipients ou diluants inertes non toxiques pharmaceutiquement acceptables. Elle a spécifiquement pour objet des compositions pharmaceutiques laxatives caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principes actifs, un laxatif d'origine végétale, extrait d'Ispaghul (Plantago ovata Husk et un laxatif lubrifiant sous forme pulvérulente en association ou e mélange avec des excipients ou diluants inertes appropries. Le traitement de la constipation utilise des laxatifs de charge (bulk) qui augmentent le volume du bol alimentaire et améliorent ainsi le transit, ou des laxatifs osmotiques qui attirent davantage d'eau dans le bol alimentaire au niveau du gros intestin ou des laxatifs irritants qui provoquent une augmentation de la motricité colique et un accroissement de la vitesse d'évacuation; ou bien encore des laxatifs lubrifiants qui rendent le glissement du bol alimentaire dans le tube digestif plus aisé et permettent de remédier aux troubles du fonctionnement du sphincter anal. En général , ces différents types de laxatifs ne sont pas associés et on pensait préférable d'utiliser le mélange d'un ou de plusieurs laxatifs de ces types.C'est ainsi que l'association de plusieurs laxatifs du type irritant comme les laxatifs végétaux à base de glucosides d'anthraquinone est de prescription courante. C'est ainsi également que l'association d'un laxatif irritant (Danthrone) et d'un laxatif osmotique (Docusate de sodium avait été déconseillée en raison d'une hépatotoxicité plus grande. En outre, l'association d'un laxatif émollient avec un laxatif lubrifiant paraissait difficilement utilisable en raison de la consistance huileuse du laxatif lubrifiant qui rend le mélange très malaisé et l'ingestion peu appetissante. Or, on vient de trouver qu'il -est possible d'additionner à l'extrait pulvérulent d'Ispaghul un laxatif lubrifiant sous forme pulvérulente, à savoir des microsphéres incluent de l'huile de paraffine. Ces microspheres contiennent de 75 à 95% d'huile de paraffine dans une enveloppe de gélatine éventuellement durcie par un agent tannant comme le formol ou le tannin. Ces microsphères sont assez dures pour former une poudre parfaitement sèche et qui ne laisse pas d'huile de paraffine suinter à travers l'enveloppe externe. Ces microsphères peuvent, de ce fait, être mélangées à l'extrait d'Ispaghul également pulverulent et former une poudre parfaitement homogène. Ce mélange peut ensuite être additionné d'excipients inertes tels que lactose, mannitol, phosphate tricalcique, carbonate de magnésium, silice colloidale, citrate de sodium ou phosphate de sodium. La poudre ainsi formée peut également être additionnée d'agents de sapidité comme l'inositol ou le sorbitol, d'agents édulcorants comme la saccharine ou l'aspartame, d'agents d'aromatisation comme la vanilline, l'éthylvanilline, le furanéol ou le linalylthiol, d'agents de conservation tels que l'acide sorbique ou un sorbate de métal alcalin, l'acide ascorbique ou l'ascorbate de sodium. Le mélange pulvérulent est réparti en doses unitaires ou bien conservé en vrac dans des flacons de verre. Il est destiné a être verse dans un volume déterminé d'eau dans laquelle l'extrait d'Ispaghul gonfle en formant un mucilage qui englobe les microsphères d'huile de paraffine. On obtient ainsi une émulsion fluide parfaitement agréable au goût, facilement inge- rable et d'une efficacité incomparable. En effet, les effets propres a chacun des constituants laxatifs des compositions selon l'invention, non seulement s'additionnent, mais en outre se renforcent réciproquement avec une véritable synergie. I1 ressort des études cliniques effectuees avec les compositions selon l'invention, par rapport à l'extrait d'Ispaghul seul, que l'action de charge de l'Ispaghul est considérablement renforcee et facilitée par l'adjonction d'un laxatif lubrifiant. En outre, l'utilisation de l'huile de paraffine sous forme de microsphères évite le suintement de l'huile et les troubles digestifs désa gréables qui en resultent. La tolérance du mélange est excellente, l'acceptabilité est sans aucune mesure avec celle de chacun des composants actifs pris isolément (gel d'Ispaghul obtenu par gonflement des graines d'Ispaghul ou huile de paraffine liquide dispersée dans un gel de carboxy methylcellulose). Dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, le rapport pondéral entre l'extrait d'Ispaghul et les microsphères d'huile de paraffine varie de 10 parties pour 1 partie en poids à 2 parties pour 10 parties en poids. Les proportions préférées sont de 4 parties d'Ispaghul pour 1 partie d'huile de paraffine en microsphéres à 1 partie d'Ispaghul pour 2 parties d'huile de paraffine. De préférence, les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont présentes sous forme de sachets de poudre ou de paquets de poudre, renfermant de 4-à 10 g de mélange. Une composition particulièrement préférée est celle qui renferme l'extrait d'Ispaghul et les microsphères d'huile de paraffine à parties égales. L'unité d'administration est celle qui renferme 6 à 7 g du mélange dans un sachet en~polyethylene recouvert d'une feuille d'aluminium. Le mélange selon l'invention peut egalement être reparti dans des flacons en verre bien bouches et l'administration du mélange se fera sous forme de cuillérées à café avec 50 à 100 ml d'eau. La posologie est d'un ou deux sachets par jour pendant une durée qui n' excède pas cinq jours. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont des médicaments précieux pour traiter la constipation, surtout chez les personnes âgées, les personnes alitées, les femmes gestantes, les accouchees ou les sujets qui doivent faire l'objet d'une intervention chirurgicale abdominale ou d'un cliché radiologique intestinal. L'invention concerne également un procedé d'obtention des compositions laxatives selon l'invention qui consiste en ce que l'on realise, dans un premier temps, une poudre d'Ispaghul par broyage des graines puis séparation des teguments, pulvérisation très fine du tégument suivie d'un tamisage rotatif, puis incorpore cette poudre très fine (Husk) aux microsphères d'huile de paraffine jusqu'à obtention d'un mélange homogène et tamisage final du mélange que l'on dilue avec un excipient inerte puis édulcore et/ou aromatise, si desire, et repartit en prise unitaire. Les exemples suivants illustrent l'invention, ils ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE I Sachets à 6,6 g du mélange On réalise au préalable une poudre d'Ispaghul (Plantago ovata Plantaginacées) en provenance de l'inde où la plante est cultivée. La récolte à la moissonneuse a lieu en mars-avril. Après battage et vannage, les graines sont criblées sur un tamis à alvéoles. Les téguments sont séparés par des criblages successifs (6 ou 7) a travers des broyeurs à boulets puis calibrés par passage sur un tamis. La poudre tamisée, formée des broyats successifs de téguments, est ensuite pulvérisée à l'aide d'un broyeur à fléaux (Promill) couplé à un cône de réception suivi d'un tamiseur rotatif équipe d'un tamis de maille de 400 um. 25 kg de la poudre d'Ispaghul ainsi préparée sont ensuite mélangés avec 28 kg de microsphères d'huile de paraffine jusqu'à obtention d'un melange homogène. La poudre est tamisee sur un tamis 200 et le mélange très fluide est édulcoré avec 0,100 g de saccharinate de calcium et 0,200 g d'essence d'orange. Le mélange est ensuite réparti en sachets de 6,6 g environ, renfermant le mélange en proportions égales de poudre d'Ispaghul (Husk) et d'huile de paraffine. Preparation de microsohères d'huile de paraffine On prépare à froid 100 ml d'une solution de gélatine à 5% dans un récipient muni d'un dispositif d'agitation mécanique puissant. On ajoute à cette solution par petites portions 120,50 g d'huile de paraffine et on maintient l'agitation jusqu'à obtention d'une émulsion fine. On réalise la coacervation des gouttelettes de gélatine par addition d'une solution de sulfate d'ammonium à 25%. On filtre pour separer l'excès de phase huile qui n'a pas été incluse dans la gélatine et la solution saline.Les microsphères sont mises ensuite en suspension dans une solution de formol à 40%, pendant 30 minutes sous forme agitation, puis séparées et séchées en etuve à une température inférieure à 40". Les microsphéres se présentent sous forme de petits grains aisement fluides, de faible odeur et incolores. Ils sont ensuite mélangés avec 10 de lactose et 1% de talc pour améliorer leur fluidité. EXEMPLE II Sachets à 10 g de mélange On mélange 400 g de poudre d'ispaghul obtenue comme à l'exemple I avec 250 g de microsphères d'huile de paraffine jusqu'à parfaite homogénéité. On additionne le mélange de 60 g de phosphate tricalcique et de 40 g de silice colloldale. Le mélange est réparti en sachets de 10 g de poudre. Le contenu d'un sachet est versé dans un demi-verre d'eau et agité pour former un lait aisément ingérable. REVENDICATIONS L'invention a pour objet: 1.- Des compositions pharmaceutiques à action laxative, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principes actifs, un laxatif d'origine végétale, extrait d'Ispaghul et un laxatif lubrifiant sous forme pulvérulente en association ou en mélange avec des excipients ou diluants inertes. 2.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle l'extrait d'Ispaghul est une poudre très fluide tamisée, obtenue par pulverisation et tamisage d'un broyat d'Ispaghul constitue des téguments. 3.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le laxatif lubrifiant sous forme pulvérulente est constitué par des microsphères durcies contenant de l'huile de paraffine. 4.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1 et la revendication 3, dans laquelle les microsphères renferment de 75 à 95t d'huile de paraffine. 5.- Une composition pharmaceutique selon les revendications 1, 3 et 4, dans laquelle les parois des microsphères sont durcies par un agent tannant. 6.- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle le rapport pondéra entre l'extrait d'Ispaghul et les microsphères d'huile de paraffine varie de 10 parties pour 1 partie à 2 parties d'extrait d'Ispaghul pour 10 parties d'huile de paraffine. 7.- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, dans laquelle les deux principes actifs sont en quantités égales. 8.- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 7, repartie en prise unitaire renfermant de 4 à 10 g de melange des deux principes actifs. 9.- Un procede d'obtention des compositions laxatives selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on réalise, dans un premier temps, une poudre d'Ispaghul par broyage des graines de Psyllium ovata puis séparation des téguments, pulvérisation très fine des téguments de graine suivie d'un tamisage rotatif puis incorpore cette poudre très fine à des microsphères d'huile de paraffine jusqu'à obtention d'un mélange homogène et tamisage final du mélange que l'on dilue avec un excipient inerte et edulcore et/ou aromatise si désiré puis répartit en prise unitaire.