Brevet FR2620620A1 — publié le 19890324

SUBSTANCE INHIBITRICE OU DESTRUCTRICE D'AU MOINS UN ETRE VIVAT UNICELLULAIRE RENFERMANT DU FLUOR F ET DU LITHIUM L I L'invention concerne l'inhibition ou destructruction des êtres vivants unicellulaires tels que protozoaires, microbes, bactéries, gamètes, champignons, levures ou autres et des virus. Elle vise donc en particulier les domaines techniques de la contraception locale, de l'antibiothérapie, de l'antisepsie, que ce soit dans le 'cadre de la pharmacie ou de la cosmétique, ainsi que de la désinfection. On connaît déjà 'de nombreuses substances et compositions inhibant ou détruisant les êtres vivants unicellulaires. La demande de brevet européen déposée le 8.12.1986 non publiée n' 86 402 716.4 mentionne de telles substances et compositions et enseigne déjà qu'il est avantageux d'utiliser un composé libérant l'ion F seul ou en combinaison avec un autre principe actif de base. Par ailleurs, on connaît déjà le lithium à l'état ionique dans diverses applications thérapeutiques: en neurologie à titre de normothymique, en rhumatologie ou urologie à titre d'urico-éliminateur, dans le domaine des soins dentaires à titre d'antiseptique (PYOREX, marque déposée), et dans le traitement des affections des voies respiratoires en pneumologie (THIOPHEOL). Enfin, on connaît déjà le fluorure de Lithium en tant que composé chimique (The MERCK INDEX, TENTH EDITION, page 793, référence 5357). Ce composé n'est cependant pas utilisé à titre de médicamment, ni pour inhiber ou détruire les êtres vivants unicellulaires. L'invention a pour objets de remédier aux inconvénients connus de l'état de la technique, à savoir: - de réduire les concentrations nécessaires en principes actifs et/ou principes activateurs en conservant la même efficacité, afin d'éviter les effets secondaires, - de proposer une substance inhibitrice ou destructrice d'êtres vivants unicellulaires et administrables par voie générale ou parentérale sans danger, - de fournir un nouveau composé utilisable à titre de médicament ou de cosmétique, ou de produit bactéricide, antibiotique, virucide désinfectant ou de contraceptif, - de proposer d'autres applications thérapeutiques du Lithium ionique, - de fournir une composition active contre certains êtres pathogènes contre lesquels on ne connaît pas de remède. Pour ce faire, l'invention propose une substance inhibitrice ou destructrice d'au moins un être vivant unicellulaire tel qu'un protozoaire, microbe, bactérie, gamète, champignon, levure ou autre, une composition pharmaceutique, une composition cosmétique, un produit bactéricide, antibiotique, désinfectant, virucide, une composition spermicide, caractérisés en ce qu'ils renferment à la fois du fluor à l'état ionique ou ionisable F et du Lithium à l'état ionique ou ionisable Li+. L'invention propose également.une substance inhibitrice ou destructrice d'au moins un être vivant unicellulaire tel q'un protozoaire, microbe, bactérie, gamète, champignon, levure ou autre, une composition pharmaceutique, une composition cosmétique, un produit bactéricide, antibiotique, désinfectant, virucide, une composition spermicide, caractérisés en ce qu'ils comportent du fluorure de Lithium. L'invention propose également une substance inhibitrice ou destructrice d'au moins un être vivant unicellulaire tel qu'un protozoaire, microbe, bactérie, gamète, champignon, levure ou autre, une composition pharmaceutique, une composition cosmétique, un produit bactéricide, antibiotique, désinfectant, virucide, une composition spermicide, caractérisés en ce qu'ils comportent au moins un principe actif de base choisi en fonction de l'application de l'invention -notamment un ammonium quaternaire comme le chlorure de benzalkonium ou un nomoxynol, ou un antibiotique, ou un bactéricide, sporicide, fongicide-, et du fluorure de Lithium ou encore du fluor à l'état ionique ou ionisable et du Lithium à l'état ionique ou 2620620 3 ionisable. L'invention propose également une composition pharmaceutique, une composition cosmétique, un produit bactéricide, antibiotique, désinfectant, virucide, une composition spermicide caractérisés en ce qu'ils comportent une substance selon l'invention. L'invention concerne aussi l'application d'au moins un composé susceptible de libérer l'ion F', d'au moins un composé susceptible de libérer l'ion Li, -notamment du fluorure de Lithium- seul(s) ou conjointement avec au moins un principe actif de base choisi en fonction de l'application faite de l'invention -notamment un tensioactif surfactif tel qu'un ammonium quaternaire comme le chlorure de benzalkonium, ou un antibiotique, ou un bactéricide, sporicide et fongicide- pour obtenir une composition destinée à détruire ou inhiber les êtres vivants unicellulaires -notamment protozaires, microbes, bactéries, gamètes, champignons, levures, virus-. L'invention concerne aussi l'application du cation Li+ Lithium pour obtenir une composition destinée à détruire ou inhiber les gamètes -notamment les spermatozoides- à titre de contraceptif local. L'invention concerne aussi l'application d'au moins un composé susceptible de libérer l'ion F-, d'au moins un composé susceptible de libérer l'ion Li+, et d'au moins un principe antibiotique de base pour obtenir un produit antibiotique comportant des concentrations en F, Li et en principe antibiotique suffisamment faibles pour autoriser son administration par voie orale ou parentérale. L'invention concerne aussi l'application d'au moins un composé susceptible de libérer l'ion F', d'au moins un composé susceptible de libérer l'ion Li+, et d'au moins un principe virucide de base -notamment un tensioactif surfactif tel qu'un ammonium quaternaire comme- le chlorure de benzalkonium- pour obtenir un produit virucide comportant des concentrations en F-, Li+ et en principe virucide de base suffisamment faibles pour autoriser son administration par voie orale ou parentérale. 2620620 4 L'invention met donc en évidence d'une part l'effet synergétique surprenant de l'association de l'anion F avec le cation Li+ pour détruire ou inhiber les êtres vivants unicellulaires et à titre de médicament, contraceptif, cosmétique, bactéricide, antibiotique, virucide ou désinfectant, d'autre part de nouvelles applications données à l'ion Li+, et enfin une activité surprenante de l'association de F, Li+ et d'un principe actif de base permettant de réduire considérablement les concentrations et notamment d'obtenir des produits utilisables par voie orale ou parentérale.. L'invention est illustrée par les exemples ci-après, la terminologie et les méthodologies utilisées ci-après ont déjà été définies dans la demande de brevet européen déposée le 08.12.1986 non publiée n' 86 402 716.4, et ne seront donc pas intégralement précisées à nouveau. La solution de chlorure de benzalkonium utilisée dans les essais contenait au minimum 90% de chlorure de benzalkonium C14 de formule: (C6Hs-CH2-CH3NCH3-C14H29 +, Cl_)ou. chlorure de myristyldiméthyl benzylammonium. On peut aussi utiliser le chlorure de cocodimenthylibenzylammonium ou le chlorure d'alkyldime- thylbenzylammonium. I - APPLICATION DE L'INVENTION DANS LE DOMAINE DE LA CONTRACEPTION LOCALE: EXEMPLE 1: La demande de brevet européen n' 86 402 716.4 a montré que l'ion F seul a une CMI (concentraction minimale inhibitrice) selon le test spermicide total de SANDERS-CRAMER selon les normes de l'IPPF de 5ppm soit 0,0005 %. Le même test réalisé avec du fluorure de Lithium FLI seul a montré que le fluorure de Lithium seul a une CMI de l'ordre de 3ppm, soit 0,0003 %. 2620620 5 Le même test réalisé avec du chlorure du Lithium Cl Li seul a montré que le chlorure de Lithium seul a une CMI de 20 ppm, soit 0,002%. On constate donc un effet spermicide de l'ion Li*. Mais surtout, la combinaison F-, Li+ procure un effet synergétique inattendu. Les proportions de Fluorure de Lithium contenu dans une composition spermicide selon l'invention doivent être telles que le titre de Fluorure de Lithium qu'elle peut libérer in vivo est supérieur à 2,5mg/l pour être efficace sans atteindre les doses provoquant des réactions secondaires. Les proportions libérées in vivo dépendent bien entendu de la forme galénique utilisée. Par exemple, les formes galéniques suivantes fournissent de bons résultats: crème, gelée, ovule, tampon, feuille soluble, comprimé, mousse. Par exemple: FORME FLI GALENIQUE (% en poids) CREME 0,55 EXEMPLE 2 Par ailleurs, la demande de brevet européen n' 86 402 716. 4 a montré que l'adjonction de 1 millilitre de solution contenant 0,0001 %. d'anion F(par exemple sous forme de fluorure de Sodium) à 1 millilitre de composition, contenant du chlorure de benzalkonium comme principe actif de base, dans le cadre du test spermicide total selon les normes de l'IPPF, permet d'abaisser la CMI du chlorure de benzalkonium d'une valeur de 0,006 % à (dans les 1 millilitre de départ) 0,002 % (dans les millitres de départ). 2620620 6 Le même test réalisé (in vitro) en remplaçant la solution de 1 millilitre à O,0001% d'anion F par une solution de 1 millilitre contenant 0,0001 % de fluorure de Lithium a permis d'obtenir une CMI du chlorure de benzalkonium de O,0009% (dans le 1 millitre de départ). On constate donc encore un effet potentialisateur. Les résultats maxima (in vitro) ont été obtenus avec une solution de fluorure de lithium à O,0001%. Les formes galéniques suivantes peuvent être utilisées: crème, gelée, ovule, tampon, feuille soluble, comprimé, mousse. Par exemple: FORME CHLORURE DE FLI GALENIQUE BENZALKONIUM (% en poids) (% en poids) CREME 0,90 0,55 II- APPLICATION DE L'INVENTION DANS LA LUTTE CONTRE LES MALADIES SEXUELLEMENT TRANSMISSIBLES. EXEMPLE 3: LUTTE CONTRE LES CHLAMYDIAE La méthodologie des tests effectués afin de démontrer l'application de l'invention dans le cadre de la lutte contre les chlamydiae est celle décrite par les Professeurs F. CATALAN, P. SEDNAOUI, A. MILOVANOVIC et Coll., Institut A. FOURNIER, PARIS déjà mentionnée dans la demande de brevet européen non publiée n' 86 402 716.4. Le test a été effectué sur 12 souches de chlamydia trachomatis 2620620 7 provenant de milieux hospitaliers, notamment de cas d'urétrites. Tous les essais ont été pratiqués en double et les résultats comparés à ceux d'une souche témoin répertoriée. Il a tout d'abord été vérifié que le flurorure de Lithium à lmg/1 n'a pas d'activité toxique sur les cellules MAC COY. De plus, le seuil d'activité cytotoxique du chlorure de benzalkonium étant de 0,01% sur les cellules MAC COY, le chlorure de benzalkonium n'est pas non plus toxique sur les cellules MAC COY dans les conditions des essais réalisés. Le CMI correspond à la concentration de chlorure de benzalkonium à partir de laquelle le nombre moyen de colonies dans les boîtes de PETRI contenant la substance active est inférieur au dixième du nombre moyen de colonies dans les boîtes de PETRI sans substance active. La CMI du chlorure de benzalkonium seul a varié sur les 12 souches sauvages testées de 12 à 180 mg/l. La CMI du chlorure de benzalkonium sur la souche témoin répertoriée est de 18mg/l. La CMI du chlorure de benzalkonium auquel on a ajouté lmg/ml de fluorure de Lithium a varié sur ces mêmes 12 souches testées de 8 à 160 mg/l. La CMI du chlorure de benzalkonium auquel on a ajouté lmg/ml sur la souche témoin répertoriée est de 13 mg/l. On constate donc une forte amélioration des résultats avec le Fluorure de Lithium. EXEMPLE 4: LUTTE CONTRE LE GARDNERELLA VAGINALIS Deux essais ont été réalisés pour illustrer l'application de l'invention dans la lutte contre le Gardnerella Vaginalis. Dans le premier essai, on a incorporé directement l'échantillon de substance bactéricide dans le milieu de culture spécifique du germe. Une gamme de concentration de la substance bactéricide a été effectuée, de raison géométrique 2, de 400 pg/ml à 1,56 pg/ml. La concentration cellulaire utilisée lors de 2620620 8 l'ensemencement des boites de Pétri a été de 10-3 par mi. On a pratiqué une incubation de 24 heures à 37' C, puis déterminé, pour chaque souche sauvage testée, la concentration en principe de base détruisant la totalité de germes (voir méthode du Professeur F. CATALAN et collaborateurs, Institut A. FOURNIER, PARIS). L'essai a été conduit sur 32 souches sauvages de GARDNERELLA VAGINALIS en provenance de milieux hospitaliers, et avec le chlorure de benzalkonium puis le nonoxynol 9 comme principes actifs, et avec le fluorure de sodium FNa à 1 mg/l puis le fluorure de Lithium Fli à 1 mg/1 comme principes activateurs. Les résultats obtenus sont rassemblés sur le tableau suivant exprimant le nombre de souches inhibées sur les 32 testées selon les concentrations de principe actif de base (chlorure de benzalkonium ou nonoxynol). Concentrations en mg/l de principe actif de SUBSTANCE base (chlorure de benzalkonium ou nonoxynol) 1,56 3,125 6,25 12,5 25 50 100 200 400 Chlorure de benzalkonium O O 1 28 31 32 - - - Chlorure de benzalkonium + FNa (1 mg/l) O O 7 30 32 - - - - Chlorure de benzalkonium + FLi (1 mg/l) O O 13 32.. Nonoxynol 9 O O O O 4 6 10 25 32 Nonoxynol 9 + FNa (1 mg/l) O O O 1 12 20 26 31 32 Nonoxynol 9. + FLi (1 mg/l) O O O 1 16 25 30 32 - 2620620 9 Ce tableau illustre l'effet potentialisateur surprenant du fluorure de Lithium par rapport au fluorure de Sodium. En effet, à concentrations égales, le nombre de souches inhibées en présence de Fli est toujours nettement supérieur au nombre de souches inhibées en présence de FNa. La concentration totalement léthale pour le chlorure de benzalkonium passe de 50 mg/l lorsqu'il est seul, à 25 mg/l en présence de FNa, à 12,5 mg/l en présence de Fli. Le second essai réalisé a été conduit selon la méthodologie de contact décrite dans la norme AFNOR T 72- 151, en comptant les souches survivantes après un contact substance active/solution microbactérienne de 15 mn suivi d'une filtration sur membrane (0,22 pm de porosité). Dans cet essai, 26 souches sauvages de GARDNERELLA VAGINALIS ont été testées, en provenance de milieux hospitaliers. On est parti d'une solution à 0,1 % en chlorure de benzalkonium, diluée ensuite à 10-1, - 3 -4 2, 103 et 10 4. Les résultats sont résumés dans le tableau ci-après, donnant le nombre total de souches survivantes (sur les 26 testées) en fonction de la dilution. Dilution de la Chlorure de Chlorure de Chlorure de solution à 0,1% benzalkonium benzalkonium f benzalkonium seul + FNa (1 mg/l) + FLi (1 mg/l) 1 0 0 0 -2 18 7 0 103 22 - 15 14 _4 26 26 26 2620620 10 EXEMPLE 5: LUTTE CONTRE LE BACILLE DE DUCREY La méthodologie employée est celle décrite par le professeur F. CATALAN, P. SEDNAOUI, A. MILOVANOVIC et Coll. Institut A. FOURNIER, PARIS. Les essais ont été pratiqués sur 8 souches sauvages d' homophilus DUCREY. Les résultats suivants ont été enregistrés vis-à-vis de ces souches. CMI du princ. act. de base vis-à-vis du bac. de DUCREY (mg/l) Principe actif de base Principe actif de en présence de FNa en présence de Fli| base seul (1 mg/l) (1 mg/1) Chlorure de benzalkonium 100 85 65. Nonoxynol 9 150 132,5 127,5 Le fluorure de Lithium s'avère donc être un principe activateur nettement meilleur que le fluorure de sodium. III APPLICATION DE L'INVENTION DANS LE DOMAINE DE LA DESINFECTION: EXEMPLE 6: La norme française NF T 72 - 150, Mars 1981 a été suivie pour les essais réalisés. Les essais ont été menés sur les souches définies par la norme AFNOR. Les résultats obtenus sur les souches définis par la norme AFNOR pour le chlorure de benzalkonium seul et pour le chlorure de benzalkonium avec adjonction de lmg/l de fluorure de Sodium ont déjà été donnés 2620620 11 dans la demande de brevet européen non publié 86 402 716.4 et ont été enregistrés à nouveau. Ces résultats sont les suivants: -) CONCENTRATION MINIMALE CONCENTRATION MINIMALE INHIBITRICE (CMI) DU INHIBITRICE (CMI) DU SOUCHES CHLORURE DE BENZALKONIUM CHLORURE DE BENZALKONIUM SEUL EN PRESENCE DE FNa A l mg/l Pseudomonas aeruginosa CNCM A 22 31,25 mg/1 18 mg/lV Escherichia coli CNCM 54 127 6,57 mg/l 3 mg/1 Staphylococcus Aureus souche Oxford CNCM 53 154 1,56 mg/il 1,1 mg/1 Streptococcus faecalis CNCM 5 855 4 mg/1 3,6 mg/I Mycobacterium Smegmatis CNCM 7 326 30 mg/1. 26 mg/1 La CMI obtenue pour le chlorure de benzalkonium auquel on a ajouté le fluorure de Lithium à lmg/l est la suivante: 2620620 12 CONCENTRATION MINIMALE SOUCHES INHIBITRICE (CMI) DU CHLORURE DE BENZALKONIUM EN PRESENCE DE Fli à 1 mg/l Pseudomonas aeruginosa CNCM A 22 15 mg/litre Escherichia coli CNCM 54 127 2 mg/L Staphylococcus Aureus souche Oxford CNCM 53 154 1, 1 mg/1 Streptococcus faecalis CNCM 5 855 2, 8 mg/l Mycobacterium smegmatis CNCM 7 326 22 mg/1 EXEMPLE 7: Les mêmes essais que dans l'exemple 6 ont été réalisés sur des souches sauvages provenant de milieux hospitaliers à savoir 120 souches de Pseudomonas, 200 souches d'Escherichia Coli, 300 souches de Staphylococcus, 200 souches de Streptococcus et 50 souches de Mycobactérium. Les résultats obtenus sur les souches sauvages sont résumés dans le tableau suivant: 2620620 13 CMI du CMI Chlorure de Chlorure de SOUCHES benzalkonium benzalkonium en présence de seul + FLI 1 mg/1 Pseudomonas aeruginosa 30 à 120 mg/1 15 à 80 mg/1 Escherichia coli 6 à 25 mg/1 1,8 à 16 mg/1 Staphylococcus Aureus 2 à 13 mg/1 0,80 à 8,0mg/l Streptococcus faecalis 5 à 30 mg/1 2,5 à 22 mg/1 Mycobacterium smegmatis 32 à 120 mg/1 20 à 90 mg/1 IV - APPLICATION DE L'NVENTION DANS LE DOMAINE DE L'ANTIBIOTHERAPIE EXEMPLE 8: L'étre vivant unicellulaire choisi pour les essais est le pseudomonas aeruginasa (souches sauvages en provenance de milieux hospitaliers). La même méthodologie que pour les exemples 6 et 7 a été suivie. Les analyses bactériostatiques ont été pratiquées avec un certain nombre d'antibiotiques appartenant-aux benzylpénicillines, aminopénicilines 2620620 14 et des céphalosporines de première et deuxième génération, à savoir: - une carboxypénicilline: ticarcilline - trois uréidopénicillines: azlocilline, pipéracilline, apalcilline - cinq céphalosporines: céfopérazone, céfotaxime, ceftriaxone; cefsulodine, ceftazidime. La détermination de la CMI a été faite par la méthode de microdilution en milieu liquide sur plaques. Les solutions aqueuses de chaque antibiotique sont préparées en bouillon de MUELLER HINTON pour obtenir des dilutions de raison géométrique 2. Le solvant est l'eau bidistillée stérile. La préparation de l'inoculum bactérien est faite avec une culture de pseudomonas aeruginosa avec agitation au bain-marie à 37'C pendant 4 à 6 heures, donnant 106 bactéries/ml. On place dans les plaques l'inoculum bactéien et la dilution d'antibiotique, que l'on incube 18 à 24 heures à 37'C -la CMI est lue dans les capsules. Sur 958 souches testées, 235 se sont révélées résistantes à la ticarcilline. Sur ces 235, 69 ne produisent pas de P - lactamase et 166 produisent une $ -lactamase, à savoir: 50 % une P - lactamase PSE, 17 % une P -lactamase TEM, 28 % une e -lactamase OXA, 5 % une cephalosporinase. Trois essais ont été conduits par antibiotique et par inoculum bactérien. Les essais ont été conduits d'abord avec les antibiotiques seuls (essais a)), puis avec ajout à la dilution de chacun d'une dose de 1 mg/l d'une solution aqueuse de fluorure de Lithium (essais b)) dans chaque godet de chaque plaque. Le tableau suivant synthétise les résultats des essais: 2620620 15 SOUCHE SOUCHE SOUCHE TIC R Tic S Tic R PLa + ANTI- PLa - eLa - CMI (pg/ml) ESSAIS BIOTIQUE CMI (pg/ml CMI(pg/ml) TEM PSE OXA CEPHALO- - SPORINASE 1 TICARCILLINE 32 512 1024 4096 512 256 2a) AZLOCILLINE 8 32 64 64 64 128 2b) + Fli lmg/1 4 32 64 64 64 128 3a) PIPERACILLI- NE 8 16 64 128 64 128' 3b + Fli 8 8 64 64 64 128 4a) APALCILLINE 4 16 16 64 32 16 4b) + Fli 2 8 8 32 32 16 Sa) CEFOPERAZONE 8 16 32 64 64 64 b) + Fli 4 16 32 32 64 64 6a) CEFOTAXIME 16 32 32 32 32 256 6b) + Fli 8 16 32 16 16 236 7a) CEFTRIAXONE 16 32 32 32 32 256 7b) + Fli 8 16 32 16 32 -128 8a) CEFSULODINE - 4 16 32 32 16 64 8b) + Fli 4 16 32 16 16 -34 9a) CEFTAZIDIME 4 4 4 2 4 32 9b) + Fli 2 4 4 2.4 32 Abréviations utilisées: - Tic S: sensible à la ticarcilline 2620620 16 - Tic R: résistant à la ticarcilline - Lac-: non productrices de PLactamase constitutives - PLac+: productrices de P-Lactamase constitutives - CMI: moyenne des CMI On remarque ainsi que l'ajout de fluorure de Lithium (comparaison entre essais a) et essais b)) permet une diminution de la CMI sur les souches Tic S et Tic R de presque tous les antibiotiques. EXEMPLE 9: Avec la même méthodologie que précédemment, on a déterminé les CMI du chlorure de benzalkonium, seul, en présence de Kathon CG (1 mg/l) (conservateur), puis en présence de Kathon CG (1 mg/i) et de fluorure de lithium (1 mg/l). 200 couches sauvages de pseudomonas aeruginosa ont été testées. Les résultats suivants ont été observés: SOUCHE SOUCHE SOUCHE TIC S TIC R TIC R SPERMICIDE Bla Bla Bla+ CMI (mg/l) CMI (mg/l) CMI (mg/l) TEM PSE DXA CEPHALOSPORINAúr TICARCILLINE 32 512 1024 4096 512 256 CHLORURE DE BENZALKONIUM 32 64 32 64 64 128 2620620 17 + KATHON CG (1 mg/l) 16 32 32 64 32 128 + KATHON CG + FLi (1 mg/l) 16 16 32 16 16 32 On constate donc une forte amélioration en présence du fluorure de lithium, et ce, même sur les souches productrices de céphalosporinase. EXEMPLE 10: Le même essai que dans l'exemple 9 a été conduit, mais avec 1- nonoxynol 9 comme principe actif de base, 200 couches sauvages de pseudomonas aeruginosa ont été aussi testées. Les résultats sont les suivants: SOUCHE SOUCHE SOUCHE TIC S. TIC R TIC R Bla Bla Bla + SPERMICIDE CMI (mg/l) CMI (mg/l) CMI (mg/l) TEM PSE DXA CEPHALOSPORINASE TICARCILLINE 32 512 1024 4096 512 256 NONOXYNOL 9 64 128 128 64 128 256 + KATHON CG (1 mg/l) 32(42) 128 128 64 128 256 + KATHON CG + FLi (1 mg/1) 32 64 64 64 64 128 2620620 18 EXEMPLE 11 L'activité de la CEFOTAXIME a été testée, seule puis en présence de fluorure de lithium, sur d'autres souches pathogènes que pseudomonas aeruginosa. Le tableau suivant exprime les concentrations (mg/l) de céfotaxime inhibant 50%O des souches. CONCENTRATION DE CONCENTRATION DE SOUCHE CEFOTAXIME SEULE CEFOTAXIME INHIBITRICE INHIBITRICE A A 50% EN PRESENCE DE % FLi'à 1 mg/l Escherichiacoli K12 J53 0.023 0.01 Escherichiacoli K12 PIP 0.023 0.023 Escherichiacoli K12 0.023 0.023 PIP55 Escherichiacoli SOL 0. 18 0.18 Klebsillia 1103 0.023 0.01 Klebsillia U28 0.28 0.16 Entirobactir T45 0.05 0.023 Entirobactir P49 27.2 23.2 P. MORGONII F20 0.01 0.01 SERRATIA 1123 0.076 0.076 Serratia M01117 0.30 0.30 2620620 19 Les différents exemples ci-dessus montrent que l'ajonction du fluorure de lithium avec certains antibiotiques permet d'envisager l'administration orale ou parentérale de ces antibiotiques pour lutter contre des êtres pathogènes que l'on ne savait pas détruire efficacement auparavant. L'invention concerne donc un produit antibiotique administrable notamment par voie orale, intra-veineuse ou, éventuellement par voie endolymphatique, caractérisé en ce qu'il contient d'une part de l'ordre 10mg de fluorure de lithium dans 10 millilitres de soluté injectable, et d'autre part un antibiotique, et un produit antibiotique administrable par voie intra-veineuse, caractérisé -par des concentrations compatibles avec les caractères physico-chimiques des composants et leur éventuelle toxicité. Un produit contraceptif local, notamment spermicide, caractérisé en ce qu'il contient entre 0,20 % et 0,55 % de fluorure de lithium et entre 0,10% et 1,20 % de chlorure de benzalkonium. 2620620 20 REVENDICATIONS 1) Substance inhibitrice ou destructrice d'au moins un être vivant unicellulaire tel qu'un protozoaire, microbe, bactérie, gamète, champignon, levure virus ou autre caractérisée en ce qu'elle comporte à la fois du Fluor à l'état ionique ou ionisable et du lithium à l'état ionique ou ionisable. 2) Substance selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle comporte du fluorure de lithium. 3) Substance selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 caractérisée en ce qu'elle comporte en outre au moins un principe actif de base -notamment un tensioactif surfactif tel qu'un ammonium quaternaire comme le chlorure de benzalkonium, ou un nonoxynol ou un antibiotique, ou un bactéricide, sporicide, fongicide-. 4) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comporte une substance selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. ) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle renferme du fluor à l'état ionique ou ionisable et du lithium à l'état ionique ou ionisable. 6) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comporte du fluorure de lithium. 7) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 5 et 6, caractérisée en ce qu'elle comporte en outre au moins un principe actif de base -notamment un tensioactif surfactif tel qu'un ammonium quaternaire comme le chlorure de benzalkonium, ou un nonoxynol, ou un antibiotique, ou un bactéricide, sporicide, fongicide-. 8) Composition cosmétique caractérisée en ce qu'elle comporte une substance selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 2620620 21 9) Composition cosmétique caractérisée en ce qu'elle renferme du fluor à l'état ionique ou ionisable et du lithium à l'état ionique ou ionisable. ) Composition cosmétique caractérisée en ce qu'elle comporte du fluorure de lithium; 11) Composition cosmétique selon l'une quelconque des revendications 9 et 10, caractérisée en ce qu'elle comporte en outre au moins un principe actif de base -notamment un tensionactif surfactif tel qu'un ammonium quaternaire comme le chlorure de benzalkonium, ou un nonoxynol, antibiotique, ou un bactéricide, sporicide, fongicide-. 12) Produit, bactéricide, antibiotique, désinfectant, virucide caractérisé en ce qu'il comporte une substance selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 13) Produit bactéricide, antibiotique, désinfectant, virucide caractérisé en ce qu'il renferme du fluor à l'état ionique ou. ionisable et du lithium à l'état ionique ou ionisable. 14) Produit, bactéricide, antibiotique, désinfectant, virucide, caractérisé en ce qu'il comporte du fluorure de lithium. ) Produit, bactéricide, antibiotique, désinfectant, virucide selon l'une quelconque des revendications 13 et 14, caractérisé en ce qu'il comporte en outre au moins un principe actif de base -notamment un tensioactif surfactif tel qu'un ammonium quaternaire comme le chlorure de benzalkonium, ou un nonoxynol, ou un antibiotique, ou un bactéricide, sporicide, fongicide-. 16) Composition spermicide caractérisée en ce qu'elle comporte une substance selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 17) Composition spermicide caractérisée en ce qu'elle renferme du lithium à l'état ionique ou ionisable.. 18) Composition spermicide caractérisée en ce qu'elle renferme du fluor à l'état ionique ou ionisable et du lithium à l'état ionique ou 2620620 22 ionisable. 19) Composition spermicide caractérisée en ce qu'elle comporte du fluorure de lithium. ) Composition spermicide selon l'une quelconque des revendications 18 et 19, caractérisée en ce quelle comporte au moins un principe actif de base -notamment un tensioactif surfactif tel qu'un ammonium quaternaire comme le chlorure de benzalkonium, ou un nonoxynol. 21) Produit contraceptif local, notamment spermicide, caractérisé en ce qu'il contient entre 0,20 % et 0,55 % de fluorure de lithium et entre 0,10% et 1,20 % de chlorure de benzalkonium. 22) Produit antibiotique administrable par voie intraveineuse caractérisé en ce qu'il contient d'une part de l'ordre de 10mg de fluorure de lithium dans 10 millilitres de soluté injectable, et d'autre part un antibiotique injectable. 23) Application du cation Li" lithium pour obtenir un produit destiné à détruire ou inhiber les gamètes -notamment les spermatozoides -à titre de contraceptif local-. 24) Application notamment d'au moins un composé susceptible de libérer l'ion F-, d'au moins un composé susceptible de libérer l'ion Li+ notamment du fluorure de lithium pour obtenir un produit destiné à détruire ou inhiber les êtres vivants unicellulaires -notamment protozoaires, microbes, bactéries, gamètes, champignons, levures, virus-. ) Application d'au moins un composé susceptible de libérer l'ion F-, d'au moins un composé susceptible de libérer l'ion Li+ et d'au moins un principe actif de base -notamment un tensioactif surfactif tel qu'un ammonium quaternaire comme le chlorure de benzalkonium, ou un nonoxynol, ou un antibiotique, ou un bactéricide, sporicide, fongicide - pour obtenir un produit destiné à détruire ou inhiber les êtres vivants unicellulaires -notamment protozoaires, microbes, bactéries, gamètes, champignons, levures, virus-. 26206.20 23 26) Application d'au moins un composé susceptible de libérer l'ion F, d'au moins un composé susceptible de libérer l'ion Li+, et d'au moins un principe antibiotique de base pour obtenir un produit antibiotique comportant des concentrations en F', Li" et en principe antibiotique suffisamment faibles pour autoriser son administration par voie orale ou parentérale. 27) Application d'au moins un composé susceptible de libérer l'ion F, d'au moins un composé susceptible de libérer l'ion Li+, et d'au moins un principe virucide de base -notamment un tensioactif surfactif tel qu'un ammonium quaternaire comme le chlorure de benzalkonium- pour obtenir un produit virucide comportant des concentrations en F, Li+ et en principe virucide de base suffisamment faibles pour autoriser son administration par voie orale ou parentérale.