Brevet FR2622442A1 — publié le 19890505

1. La présente invention concerne un support de médi- cament amélioré pour améliorer la libération d'un médicament qui y est contenu du courant sanguin ou d'un site d'application dans un tissu lésionnel. Diverses études ont été effectuées jusqu'à pré- sent sur des supports de médicaments destinés à améliorer la libération d'un médicament qui y est contenu courant sanguin ou d'un site d'application dans un tissu lé- sionnel. Par exemple, il existe un procédé d'utilisation d'un liposome préparé par incorporation de phospholipide ("Drug Carriers in Biology and Medicine" (1979), édité par G. Gregoriadis, Academic Press). Cependant, ce procédé présente les inconvénients suivants: (1) le liposome enveloppant une phase aqueuse avec une bi-couche lipidique pose de nombreux problèmes de stabilité au stockage, (2) dans le cas d'une administration dans le sang la quasi-totalité des liposomes sont fixés dans un tissu ayant un systeme réticulo-endothélial (RES) développé tel que foie, rate, etc. de sorte qu'ils sont difficiles à répartir dans dautres cellules ou tissus, etc. On pense que ceci provient 2. de ce que le liposome a une structure dans laquelle les pha- ses aqueuses interne et externe sont séparées l'une de l'au- tre par une bi-couche de phospholipide, et que le liposome est ainsi instable à diverses forces. Une augmentation du dia- mètre des particules due à une aggrégation est également con-.: nue comme un défaut au cours de son stockage. Conformément à des études effectuées ces dernières années, on connaît une technique dans laquelle divers médica- ments sont dissous dans une émulsion de graisse ayant un dia- metre de particules de 0,2 wm, composée d'huile de soja et de lécithine jaune d'oeuf,utilisé jusqu'à présent en clinique comme complément fluide en vue d'apporter un complément d'élé- ments nutritifs et la solution est utilisée; de bons résultats sont obtenus par ce moyen dans l'application décrite ci-dessus (SAISHIN IGAKU (Latest Medicine), 40, 1806-1813 (1980)). Ce support est caractérisé en ce qu'il ne possède pas de phase aqueuse à l'intérieur et en ce qu'il peut être stocké d 'une manière extrêmement stable par comparaison avec les liposomes. Cependant, le support a la propriété d'être aisément fixé dans le système réticulo-endothélial précité tel que foie, etc. Un métabolisme aussi rapide était désiré comme complément de fluide à haute teneur en calorie, mais il posait des problèmes de mauvaise répartition du médicament dans dautres tissus en tant que support de médicament convenant pour l'objectif décrit ci-dessus, etc. et n'était pas néces- sairement approprié. En outre, une technique d'utilisation d'une émulsion de graisse dans laquelle 90 % de cette émulsion ont 100 - 30 nm comme support pour des produits pharmaceutiques est décrite dans le JP-A-63/500456. Cependant, cette techni- que est également caractérisée par l'accumulation dans un sys- tème réticulo-endothélial tel que le foie et la rate, et comme il a déjà été décrit, ceci pose un problème pour la libération du médicament dans d'autres tissus. 3. Comme moyens pour résoudre les problèmes qui précè- dent, on connait une technique d'application de lipoprotéines sériques composé d'un lipide simple (y compris des stérols, comme dans la présente description), d'un lipide complexe et d'une apolipoprottine comme support de médicament (JP-A-60-163824). Cependant, ce support introduit un médica- ment dans des cellules par reconnaissance physiologique et spécifique' de la lipoprotéine. Par conséquent, le support est rapidement transféré dans le tissu en passant par son récepteur,de sorte que sa disparition du sang est relative- ment rapide. Pour cette raison, le transfert dans un tissu ayant une faible activité des récepteurs n'est pas toujours suffisant. En outre, l'apolipoprotéine est indispensable com- me constituant de celui-ci de sorte que la technique présente un inconvénient comme technique industrielle qui conduit à des coûts de production élevée. En outre, on connait un essai de préparation d'une émulsion de graisse d'une taille de particules inférieure à 200 nm (voir JP-A-62/29511). Cependant, dans cette technique, la lécithine de jaune d'oeuf est utilisée en petite quantité et en conséquence, les microparticules obtenues se recoagu- lent avec le temps de sorte qu'il existe un problème d'insta- bilité. En outre, il existe un inconvénient en ce qui concerne la stabilité in vivo, de sorte que cette technique ne convient pas pour la libération dans d'autres tissus. (Problèmes que l'invention permet de résoudre) En général, un médicament administré se déplace et se répartit dans l'organisme en raison des propriétés intrin- sèques de sa molécule. Puis, le médicament atteint son site d'action o il présente ses effets pharmacologiques. Dans ce cas, il est souhaitable que le médicament ne soit concentré que sur l'emplacement nécessaire pour présenter ces effets pharmacologiques, mais le médicament est généralement répar- ti dans l'organisme entier, et le médicament se déplace égale- ment dans les emplacements qui n'exigent pas de médicament. 4. Ceci est parfois une cause d'effets secondaires. Par consé- quent, il devient important et nécessaire d'améliorer la dis- tribution des médicaments dans l'organisme. Compte-tenu de ce qui précède, la demanderesse a poursuivi l'étude de nouveaux supports de médicaments (1) n'affectant pas les activités pharmacologiques intrinsèques des médicaments, (2) capables de libérer efficacement un médi- cament dans le tissu visé, (3) capable de réduire la fixation par le système réticulo-endothélial, (4) capablesde maintenir la concentration d'un médicament dans le sang et (5) capables de réduire la dose de médicament nécessaire. A la suite de ces études, elle a finalement réussi à accomplir la présente invention. (Moyens pour résoudre les problèmes) Les caractéristiques de la présente invention sont les suivantes. (1) le support de médicament est une émulsion de graisse constituée à la fois d'une substance lipophile comme noyau et d'une substance lipophile recouvrant sa surface, et elle n'est pas sous la même forme que dans le liposome, o la phase aqueuse est présente à l'intérieur; (2) dans le support de médicament, un médicament est présent à l'état de dispersion, dissolution, micelles, mélangées ou liaison chimique avec le lipide; et (3) le diamètre de particule est dans un intervalle non inférieur à 5 nm à moins de 200 nm. Ces points seront décrits en détail ci-après. Le support de médicament de la présente invention revêt la forme d'une émulsion de graisse stable. Il est sou- haitable que son diametre de particules soit dans un inter- valle non inférieur à 5 nm à moins de 200 nm, pour éviter la fixation dans le système réticulo-endothélial.. En divisant le support de médicament d'une manière superfine, sa concen- trationdans le sang peut être maintenue à un niveau plus éle- vé que pour unegmulsion de graisse ayant un diamètre 5. d'environ 0,2 Pm. On préfèere particulièrement un diamètre de nm ou moins. Ceci provient de ce que le support de médica- ment peut aisément exsuder des vaisseaux sanguins dans une ré- gion dans laquelle la-vasoperméabilité est accentuée. Il est connu que diverses régions appelées systèmes de pores (comprenant un système de pores de petites dimensions ayant un diamètre jusqu'à 9 nm et un système de pores de grandes dimensions ayant un diamètre de 25 à 70 nm et il est connu que la vasoperméabilité est encore accrue dans di- verses régions visées parmi lesquelles les vaisseaux néo- formés) ou d'autres interstioes entre les cellules sont pré- sents dans les vaisseaux sanguins et que la vasoperméabi- lité est accentuée dans diverses régions visées parmi,les- quelles inflammation, tumeur et athérosclérose. Dans une telle région, le support de médicament de la présente invention exsu- de sélectivement du vaisseau sanguin en grandes quantités et est transféré dans le tissu visé. En même temps, le médica- ment contenu dans le support de médicament est également li- béré dans la lésion. De ce fait, le médicament peut aisé- ment être libéré de manière sélective dans la région visée, de telle sorte que la concentration du médicament dans la ré- gion visée augmente et que son effet peut être amélioré. En outre, en utilisant le support de médicament de la présente invention, on peut administrer un médicament en même temps que le lipide de telle sorte qu'on peut améliorer l'aptitude à la libération prolongée d'un médicament et les propriétés lyIoDtropes d'un médicament. Le support de médicament de la présente inven- tion présente éga2ement d.s propriétés d'aptitude à la phagocytose. La caractéristique de la présente invention réside dans l'utilisation d'un lipide super-finement divisé comme support de médicament.Grâce aux particules divisées de manière sumerfine, les problèmes décrits ci-dessus consistant en ce que non seule- ment les effets qui précèdent sont présentés,mais également la fixation par le système réticulo-endothélial est empnchée, etc., peuvent être résolus simultanément. Grace à celle-ci, 6. on peut aussi obtenir un effet de maintien de la concentra- tion des médicaments dans le sang. Le support de médicament conforme à la présente invention est caractérisé en ce qu'on utilise des quantités plus importantes de la couche de surface (par exemple, un li- pide complexe) par rapport au noyau (par exemple un lipide simple), par comparaison avec le complément fluide riche en calorie classique,. comprenant de l'huile de soja et de la lécithine de jaune d'oeuf, on réalise des particules divisées de manière superfine. Pour faciliter l'obtention de particules super- finement divisées dans le support de médicament de la présen- te invention, il est souhaitable que la teneur de la couche superficielle (par exemple du lipide complexe) soit dans l'intervalle de 15 à 70%. Ceci parce que la surface spécifi- que du noyau du support de médicament est augmentée par la division superfine de telle sorte qu'il est nécessaire d'aug- menter la quantité du lipide complexe pour recouvrir le noyau en tant que couche de surface et stabiliser l'émulsion. Dans le cas o on utilise moins de 15 % de lipide com- plexe, il est inévitable d'entremêler des particules ayant un diamètre de 0,2 wm ou davantage; dans le cas o l'on utilise plus de 70 % du lipide complexe, il est inévitable d'entremê- ler des particules de liposome. Grâce à cette constitution, on peut obtenir une émulsion stable d'émulsionde lipide superfine- ment divisé et l'utiliser comme un excellent support de médicament, ce qui a été établi pour la première fois par la présente invention. C'est-à-dire que l'on considère que le support de médicament de la présente invention serait sous la forme d'une émulsion de graisse composée d'une substance comme noyau et d'une substance comme couche superficielle,dans la- quelle (1) la substance constituant le noyau de l'émulsion de graisse est un lipide simple,un lipide transform en dérivé, le médi- cament lui-même ou un mélange de ceux-ci,et la proportion 7. de cette substance dans le support de médicament est de à 85 %; (2) la substance constituant la couche superfi- cielle de l'émulsion de graisse est un lipide complexe, un lipide transformé en dérivé,le médicament lui-mxme ou un mnélance de ceux-ci,et la proportion de cette substance dans le support de médicament est de 15 à 70 %; et s'il possède simultané- ment les propriétés (1) et (2), on peut obtenir un support de médicament contenant un médicament ayant un diamètre mo- yen de particules inférieur à 200 nm. Dans la présente invention, il est nécessaire que le médicament soit introduit par dispersion ou dissolution dans le support de médicament, formation d'une micelle mélan- gée avec un ou plusieurs constituants du support de médica- ment ou une liaison chimique avec un ou plusieurs constituant du support de médicament, de telle sorte que le médicament ad- ministré ne soit pas aisément libéré du support de médicament. Comme lipide utilisé dans le support de médicament de la présente invention, on peut citer un lipide simple, un lipide transformé en dérivé ou un lipide complexe d'origi- ne animale, végétale ou minérale ou un mélange de ceux-ci. Des exemples comprennent un lipide simple, un lipide trans- formé en dérivé ou un lipide complexe obtenu à partir de jaune d'oeuf,de soja, de coton, de lin, de mais,de sésame, d'ara- chide, de carthame, de tissu de bovin, de tissu de porc, de tissu de mouton, etc. ou un lipide simple, un lipide trans- formé en dérivé ou un lipide complexe, préparé par voie purement synthétique. Des exemples du lipide simple comprennent des lipi- des neutres tels que l'huile de soja raffinée, l'huile de g raine de coton, l'huile de lin, l'huile de sésame, l'huile de mals, l'huile d'arachide, l'huile de carthame, la trioléi- ne, le trilinoléine, la tripalmitine, la tristéarine, la trimyristine, la triarachidonine, etc. Le lipide simple comprend aussi des dérivés du cholestérol tels que l'oléa- te de cholestéryle, le linoléate de cholestéryle, le 8. myristate de cholestéryle, le palmitate de cholestéryle, l'arachidonate de cholestéryle,etc. Ceci provient de ce que les lipides neutres sont décomposés de kanière relati- vement aisée par diverses lipases présentes dans l'endothé- lium des vaisseaux sanguins, etc., tandis que les dérivés du cholestérol ne sont décomposés que difficilement par ces enzymes. Comme lipide transformé en dérivé, on peut citer par exemple, le cholestérol, des acides gras tels que l'aci- de stéarique, l'acide palmitique, l'acide oléique, l'acide linoléique, l'acide linolénique, l'acide éicosapentaénoique, etc. et des dérivés de ceux-ci, le squalène, etc. On peut aus- si les utiliser comme adjuvantsd'émulsification. En outre, on peut citer à titre d'exemples des composés huileux tels que l'azone, etc. Comme lipide complexe, on peut citer par exemple, des phospholipides obtenus à partir du jaune d'oeuf, du soja, du tissu de bovin, du tissu de porc, etc. ou des phospholipi- des et glycolipides préparés de manière purement synthétique. Des exemples de phospholipides comprennent la phosphatidylcholi- ne, la phosphatidyléthanolamine, la phosphatidylsérine, le phosphatidylinositol, etc., tels que la phosphatidylcholine de jaune d'oeuf, la phosphatidylcholine de soja, la dipalmi- toylphosphatidylcholine, la dimyristoylphosphatidylcholine, la distéaroylphosphatidylcholine, la dioléoylphosphatidyl- choline, le dipalmitoylphosphatidylinositol, etc. On peut également utiliser des produits obtenus par hydrogénation de ces phospholipides. Pardi ceux-ci, un exemple représentatif préféré est la phosphatidylcholine de jaune d'oeuf. Comme glycolipide, on peut citer le cérébroside, etc. On peut éga- lement citer des stérylglucosides, par exemple le P-sitosté- ryl-P-D-glucoside, etc. En outre, on peut également utiliser des lipides ayant une charge telle que la stéarylamine, le phosphate de dicétyle, l'acide phosphatidique, etc., pour conférer au support de médicament une charge superficielle. 9. Le médicament auquel la présente invention est ap- plicable peut être n'importe quel médicament pour autant qu'il est pharmaceutiquement acceptable, mais il n'est pas particulièrement limité. On peut également utiliser un médica- ment qui est insoluble ou peu soluble. Dans la présente inven- tion, le médicament forme aisément un complexe avec le support. Dans un médicament soluble dans l'eau, le support de médicament de la présente invention peut être formé en uti- lisant le médicament chimiquement lié aux constituants (par exemple le lipide, etc.) du support. Même si un médicament est instable dans l'organis- me, et n'est par conséquent pas susceptible d'être adminis- tré jusqu'à présent, un tel médicament peut lui aussi être administré aisément en utilisant le support de médicament de la présente invention. Le médicament contenu dans le support de médicament de la présente invention est présent dans les gouttelettes d'huile de lipides dans un état tel qu'il est protégé de l'environnement de telle sorte qu'une décomposi- tion enzymatique ou non enzymatique peut être évitée. Le médicament auquel le support de médicament de la présente invention est applicable n'est pas particulièrement limité, comme il a été décrit ci-dessus. Des exemples compren- nent un agent anti-inflammatoire, un analgésique, un agent anti-allergique, un antibiotique, un agent chimiothérapi- que, un agent anti-cancéreux, un agent antiviral, un agent antiathérosclérose, un agent normo-lipémiant, un agent anti-ulcêre, un immunorégulateur, un vaccin, un fixateur de radicaux, un brochodilatateur, un hypnotique, un tran- quillisant, un anesthésique local, un agent diagnostique etc. Des exemples particuliers de ces médicaments sont des agents anti-cancéreux tels que l'Ancitabine, le fluoroura- cile, la mitomycine C, la mitomycine C farnésylamine, la mitomycine C amide farnésylacétique, le Carmofur, le palmitate de Futraful, le myristate de 5-fluorouracile, l'Adriamycine, la Daunomycine, l'Aclarubicine, la 10. Maclarubicine, la Vinblastine, la Vincristine, les esters d'acides gras de la Cytarabine, le Mitotane, l'Estramustine, etc., des agents antiviraux tels que le Dichloroflavane, etc., des stéroïdes (par exemple le palmitate de Dexamétha- sone, le palmitate d'hydrocortisone, le palmitate de Predniso- lone, le stéarate de Dexaméthasone, la méthylprednisolone, la Paraméthasone, l'acétomide de Fluocinolone, le propionate de Vectaméthasone, des esters d'acides gras de l'hydrocorti- sone,, l'Aldostérone, la Spironolactone, etc.) et des agents nonstéroidiens (par exemple l'Ibuprofène, l'acide Flufénamique, le Kétoprofëne, la Phénacétine, l'Antipyrine, l'Aminopyrine, l'indoléacétate de Phénylbutazone, les déri- vés de l'acide biphénylylpropionique, l'Indométacine, l'es- ter éthoxycarbonylméthylique de l'Indométacine, l'ester stéarylique de l'indométacine, l'ester cétylique de l'aurothiomalate de sodium, le Diclofénac, l'acide acétyl- salicylique et ses dérivés, etc.). Des agents anti-allergi- sants tels que le Tranylast, la Kétotifène, l'Azélastine, etc. peuvent également être utilisés. Comme antibiotiques et agents chimiothérapiques, on peut citer par exemple les tétracyclines, l'Erythromycine, la Midécamycine, l'Amphotéricine, l'acide Nalidixique, la Griséofulvine, la Minocycline, etc. Comme exemples de prostaglandines, on peut utiliser la PGE1, la PGA1, les esters alkyliques de la PGA1, les esters alkyliques de la PGE1, les dérivés de la PGE1, les dérivés de la PGI2, les dérivés de la PGD2, etc. On peut citer des agents antihistaminiques tels que la Diphénhydramine, l'Orphénadirine, la Chlorphéno- xamine, la Chlorphéniramine, la Prométhazine, la Mécridine, la Cyproheptadine, l'acétate de Loxatidine, etc. En outre, comme anesthésiques locaux, on peut citer la Lidocaine, la Benzocaine, le Dantrolëne, la cocain, la Tétracaine, la Pipérocaine, la Mépyracaine,et leurs dérivés, etc. On peut également citer des agents correcteurs des troubles hépati- ques (par exemple le Marotirate, l'acide Glycyrrétinique, 11. l'acétylglycyrrétinate d'éthyle, le glycyrrétinate de méthyle, etc.) des agents anti-ulcère (par exemple le Farnésol, le géraniol, le Géfarnate, la Téprenone, le Plaunotol, le Sofarcon, etc.). On peut citer aussi des agents agissant sur le système nerveux central (par exemple le Phénobarbital, le Méthaqualon, l'héroïne, le Diazépam, le Médazépam, le Frazé- pam, le Clotiazépam, l'Etizolam, la Mécridine, le Bucridine, l'Adiphénine, la Méthamphétamine, l'Imipramine, la Chlorimiprami- ne, l'Amitriptyline, la Miansérine,la Triméthadione, le Phénsuximide, le Tétrabenzamide, le Benzquinamide, le camphre, la Dimorphoramine, la strychnine, la Chlorpromazine, la Prométhazine, la Prochlorpérazine,la Méquitazine, la Tri- flupromazine, la Lévomépromazine, le Difénidol, etc. et des dérivés de ceux-ci). On peut également citer des dilatateurs cérébrovasculaires (par exemple la Cinnarizine, etc.). Comme bronchodilatateurs, on peut citer la Vestphylline et d'au- tres dérivés de la théophylline, la méthyléphédrine, etc. Des agents anticholinergiques (par exemple la Benztropine, la Physostigmine, l'Atropine, la Scopolamine, etc.), des bloquants parasympathiques (par exemple, l'Oxyphénclimine, la Pirenzémine, l'Etomidrine, etc.), des bloquants du cal- cium (par exemple le Diltiazem, la Nifêdipine, le Vérapamil, etc.), des a-bloquants (par exemple la Dibenzamine, la Phé- noxybenzamine, etc.), des agents anti-tussifs, (par exemple la Noscapine, le Dextrométhorphan, la Pentoxyvérine, la Benpropérine, etc.), des agents pour traiter l'hypertophie prostatique (par exemple le Gastron, l'Oxendelone,etc.), des agents pour traiter le glaucome (par exemple, le Pilocarpi- ne, etc.), des agents agissant sur le muscle lisse (par exemple la Spartéine, la Papavérine, etc.), des agents pour traiter l'hyperlipémie (par exemple le Chlorfibrate, le Cim- fibrate, le Probucol, etc.) etc. On peut citer en outre par exemple des aminoacides, des vitamines, le Dilazep, l'Ubidécarénone, le Flavoxate, la Cyclosporine, des vaccins pour l'influenza, etc., la Dibenzthione, la Diphénylpyraline, 12. le Phénovalinium, la Métadione,le Tofisopam, le limonène, etc.). Des anti-oxydants (par exemple le tocophérol, les dérivés de la flavone, les dérivés de l'acide gallique,les d érivés des acides du café, le Goshipol, le Sézamol, des oxyacides gras, le camphène, le Cinéol, le Rosmanol, l'eugénol, la Filozurucine, etc., les catéchols, des homo- logues du lignane, l'acide p-coumarique, des stérols, des ter- pênes, le bromophénol, etc.) peuvent également être un des constituants du support de médicament de la présente inven- tion. En outre, le guaiazulène des médicaments bruts du type huile essentielle (par exemple l'essence de noyau d'abricot, l'essence du fenouil, l'essence de thym, l'essen- ce de thérébentine, l'essence d'eucalyptus, l'essence de pal- me, l'essence de graine d'oeillette, l'essence de tsubaki, l'essence de menthe poivrée, l'essence de clou de girofle, l'essence de menthe, l'essence de sauge et d'autres consti- tuants pour médicaments bruts parfumés, etc.) etc. peuvent également entrer dans la constitution du support de médicament de la présente invention. Comme agents diagnostiques, on peut citer par exem- ple un composé marqué par un radioisotope, un médicament radio- actif ou des esters d'acidesgras de l'huile d'oeillette iodés comme agents de contraste pour les rayons X etc. Le médicament auquel le support de médicament de la présente invention est applicable n'est pas particulière- ment limité,comme il a été indiqué ci-dessus, mais, compte- tenu des caractéristiques intrinsèques du support de médica- ment, on souhaite en général des médicaments agissant sur l'inflammation, les tumeurs, les vaisseaux sanguins ou le système immunitaire ou lymphoide. La concentration du médicament dans le support de médicament de la présente invention peut adéquatement va- rier dans un intervalle ne dépassant pas 85 % du support de 13. médicament, suivant l'activité biologique du médicament. En outre, on peut faire varier adéquatement la concentration du support de médicament de la présente invention dans les préparations mrdicales obtenues en utilisant le support de médicament de la présente invention, et celle-ci est facultative. Pour la préparation du support de médicament de la présente invention et des préparations médicales l'utili- sant, on peut faire appel à divers procédés de préparation des émulsions appliqués jusqu'à présent. Par exemple, on peut les préparer par un procédé qui comprend une division suffisamment fine de tous les constituants,y compris le médicament,au moyen d'un homogénéiseur du type Manton-Gaurin, d'un microfluidiseur, d'un homogénéiseur ultrasonore, etc. On peut aussi les préparer par un procédé qui comprend la solubilisation des constituants en utilisant un agent tensio- * actif (par exemple un acide biliaire), un solvant soluble dans l'eau (par exemple l'éthanol, le polyéthylèneglycol), etc. puis l'élimination de l'agent tensio-actif ou du solvant soluble dans l'eau, etc. par dialyse ou filtration sur gel, etc. Des acides gras ou leurs dérivés, etc. peuvent aussi être ajoutés comme adjuvants d'émulsification. En outre, le support du médicament et ses préparations médicales peuvent aussi être obtenus en ajoutant un médicament à une émulsion de graisse exempte de particules ayant un diamètre de 200 nm ou davantage, préalablement préparée par les procédés pré- cités. La forme et le diamètre de particules du support de médicament de la présente invention peuvent aisément être confirmés au moyen d'un microscope électronique, d'un analy- seur de diamètre de particules du type à dispersion de la lu- mière, par filtration à travers un filtre à membrane, etc. Comme constituants facultatifs pour les préparations médica- les utilisant le support de médicament de la présente inven- tion, on peut citer les additifs et les substances auxiliaires 14. utilisés pour les injections ordinaires etc. Des exemples de ceux-ci sont un anti-oxydant, un conservateur, un stabi- lisant, un agent isotonique, un tampon, etc. Les quantités nécessaires et optimales de ces additifs, des substances auxiliaires etc. peuvent varier en fonction de leurs objec- tifs. Le support de médicament de la présente inven- tion obtenu comme il a été décrit ci-dessus peut être stéri- lisé (par exemple par filtration ou avec de la vapeur sous haute pression dans un autoclave),si nécessaire, et scellé dans une ampoule avec de l'azote gazeux. Sinécessaire également, le support de médicament peut aussi être lyophilisé. Le sup- port de médicament lyophilisé de la présente invention peut être reconstitué en lui ajoutant une solution appropriée. - Le support de médicament de la présente invention est généralement administré à l'homme et aux animaux par voie intraveineuse, mais sinécessaire, il peut aussi être administré par voie intra-artérielle, intra-musculaire, sous-cutanée, etc. En outre, le support de médicament de la présen- te invention peut aussi être utilisé comme collyre, comme gouttes nasales, comme agent oral, suppositoire etc. Dans ce cas, des additifs tels que des bases,excipients etc. pharma- ceutiquement acceptables peuvent être donnés comme exemples de constituants facultatifs. (Effets) Conformément à l'invention, la disponibilité du médicament peut être améliorée d'une manière marquée. Les effets du support de médicament de la présente inven- tion peuvent être résumés en ce que les problèmes de la technique antérieure sont résolus (1) la libération-d'un médicament dans la lésion visée est améliorée, (2) la fixa- tion par le système réticulo-endothélial est évitée, (3) on peut maintenir la concentration dans le sang du médicament qui y est contenu, (4) la stabilité au cours du stockage 15. est assurée, (5) les coûts de production sont réduits, etc. Ces effets ont été obtenus pour la première fois par la présente invention. Il est également caractéristique que les constituants principaux du support de médicament de la pré- sente invention sont des lipides thérapeutiquement accepta- bles, classiquement utilisés pour le traitement dans le domaine clinique,de telle sorte qu'ils peuvent être utili- sés d'une manière extrêmement sure. (EXEMPLES) La présente invention sera expliquée ci-après de manière plus détaillée en se référant à des exemples relatifs à la préparation du support de médicament de la présente invention, mais elle ne doit pas être considérée comme limitée à ceux-ci. EXEMPLE 1 A 27 mg de trioléine,on ajoute 38 mg de lécithi- ne de jaune d'oeuf et 10 mg de guaiazulène (agent anti-inflam- matoire), et on ajoute au mélange 10 ml de sérum physiologique. En utilisant un homogénéiseur ultrasonore du type à sonde (Branson Sonifier Modèle 185), pn soumet le mélange à un traitement ultrasonore pendant 60 minutes en refroidissant à la glace. Le support de médicament formé, contenant du guaiazulène,est bleu et limpide. Le diamètre moyen de particules du support de médicament est de 26,4 nm lorsqu'on le mesure au moyen d'un dispositif de mesure du diamètre de particulespar dispersion de la lumière. En ou- tre, à l'examen au microscope électronique, le support de mé- dicament s'avère constitué des particules uniformes,sphéri- ques,divisées de manière ultrafine. Onn'cbserve- aucune mem- brane lipidique à deux couches comme dans le liposome. On observe aussi que le support de médicament traverse à % une membrane filtrante de 0,2 wm et ne contient pas de particules de 0,2 Nm ou davantage. EXEMPLE 2 On mélange de la lécithine de jaune d'oeuf, 2,5 mg et 10 mg de guaiazulène et on ajoute au mélange 10 ml de sérum physiologique. En utilisant un homogénéiseur ultrasonore du type à sonde (Branson Sonifier modèle 185), on soumet le mélange à un traitement ultrasonore pendant 60 minu- tes en refroidissant à la glace. Le support de médicament for- mé,contenant du guaiazulène,a un diametre de particules moyen, mesuré avec un appareil pour la mesure des particules disper- sant la lumière, de 48,4 nm. On constate également que le sup- port de médicament traverse à 100 % une membrane filtrante de 0,2 Pm et ne contient pas de particules de 0,2 Dm ou davantage. EXEMPLE 3 A 100 mg de trioléine,on ajoute 100 mg de lécithine de jaune d'oeuf et 4 mg d'un composé (palmitate de dexamétha- sone) obtenu en liant chimiquement un acide gras avec la Déxaméthasone (agent anti-inflammatoire), et on ajoute au mélan- ge 10 ml d'une solution aqueuse de glycérol 0,24 M. En utili- sant un homogénéiseur ultrasonore du type à sonde (Branson Sonifier modèle 185), on soumet le mélange à un traitement ultrasonore pendant 60 minutes en refroidissant à la glace. Le support de médicament formé,contenant du palmitate de Dexaméthasone,est d'un blanc légèrement bleuâtre et limpide. Le diamètre moyen de particule du support de médicament mesuré au moyen d'un dispositif de mesure du diamètre des particules par dispersion de la lumière,est de 29,9 nm. On constate aussi que le support de médicament tra- verse une membrane filtrante de 0,2 pm et ne contient pas de particules de 0,2 Dm ou davantage. EXEMPLE 4 A 80 mg de trioléine,on ajoute 20 mg:de linoléate de cholestéryle, 100 mg de lécithine de jaune d'oeuf et 4 mg de palmitate de Dexaméthasone. Puis on ajoute au mélange 10 ml de solution aqueuse de glycérol 0,24 M. En utilisant 17. un homogénéiseur ultrasonore du type à sonde (Branson Sonifier modèle 185), on soumet le mélange à un traitement ultrasonore pendant 60 minutes en refroidissant à la glace. Le support de médicament formé, contenant du palmitate de Dexaméthasone est d'un blanc légèrement bleuâtre et limpide. Le diamètre moyen de particules du support de médi- cament, mesuré au moyen d'un dispositif de mesure du diamètre de particules par dispersion de la lumière, est de 30,6 nm. On constate aussi que le support de médicament traverse à 100 % une membrane filtrante de 0,2 Pm et ne contient pas de particules de 0,2 Nm ou davantage. EXEMPLE 5 A 100 mg de linoléate de cholestéryle on ajoute mg de lécithine de jaune d'oeuf et 4 mg de palmitate de Dexaméthasone. Puis on ajoute au mélange 10 ml dune solution aqueuse de glycérol 0,24 M. En utilisant un homo- généiseur ultrasonore du type à sonde (Branson Sonifier modèle 185), on soumet le mélange à un traitement ultraso- nore pendant 60 minutes,en refroidissant à la glace. Le support de médicament formé,contenant du palmitate de Dexa- mréthasone, est d'un blanc légèrement bleuâtre et limpide. Le diamètre moyen de particules du support de médicament, mesu- ré au moyen d'un dispositif de mesure du diamètre de particu- les par dispersion de la lumière,est de 22,7 nm. On constate également que le support de médicament traverse à 100 % une membrane filtrante de 0,2 Nm et ne contient pas de particu- les de 0,2 Pm ou davantage. EXEMPLE 6 A 100 mg de trioléine,on ajoute 100 mg de lécithi- ne de jaune d'oeuf et 10 mg de Diphénhydramine (agent anti- histaminique). Puis on ajoute au mélange 10 ml d'une solu- tion aqueuse de glycérol 0,24 M. En utilisant un homogénéi- seur ultrasonore du type à sonde (Branson Sonifier modèle 185), on soumet le mélange à un traitement ultrasonore pendant 60 minutes en refroidissant à la glace. Le support 18. de médicament formé,contenant de la diphénhydramine, est d'un blanc légèrement bleuâtre et limpide. Le diamè- tre moyen de particules du support de médicament, mesuré au moyen d'un dispositif de mesure du diamètre de particules par dispersion de la lumière,est de 31,6 nm. On constate aussi que le support de médicament traverse à 100 % une membrane filtrante de 0,2 Pm et ne contient pas de particu- les de 0,2 Pm ou davantage. EXEMPLE 7 A 100 mg de trioléine,on ajoute 100 mg de lécithi- ne de jaune d'oeuf. Puis on ajoute au mélange 10 ml d'une solution aqueuse de glycérol 0,24 M. En utilisant un homo- généiseur ultrasonore du type à sonde (Branson Sonifier modè- le 185), on soumet le mélange à un traitement ultrasonore pendant 60 minutes en refroidissant à la glace. Le support de médicament,formé est d'un blanc légèrement bleuâtre et limpide. Le diamètre moyen de particules du support de médicament,mesuré au moyen d'un dispositif de mesure du diamètre de particules par dispersion de la lumière,est de 47,2 nm. On constate aussi que le support de médicament traverse à 100 % une membrane filtrante de 0,2 Dm et ne con- tient pas de particules de 0,2 Pm ou davantage. Un composé (le palmitate de Vinblastine), 500 wg, obtenu en liant chimiquement un acide gras avec la Vinblas- tine (agent anti-cancéreux) est ajouté au support de médicament obtenu cidessus. On malaxe doucement le mélange et on l'agite pendant 7 heures pour fixer le médicament sur le support de médicament. On obtient ainsi le support de médicament contenant le médicament. Un composé, (le palmitate de 5-fluorouracile), 500 Pg,obtenu en liant chimiquement un acide gras avec du -fluorouracile (agent anti-cancéreux) est ajouté au support de médicament obtenu ci-dessus. On malaxe doucement le mélan- ge et on l'agite pendant 6 heures pour fixer le médicament dans le support de médicament. On obtient ainsi un support 19. de médicament contenant le médicament. Un composé (le lévulinate de Cytarabine), 500 ig, obtenu en liant chimiquement un acide gras avec la Cytara- bine (agent anti-cancéreux) est ajouté au support de mé- dicament obtenu ci-dessus. On malaxe doucement le mélange et on l'agite pendant 6 heures pour fixer le médicament dans le support de médicament. On obtient ainsi un support de médicament contenant le médicament. EXEMPLE 8 A 80 mg de trioléine, on ajoute 20 mg de linoléa- te de cholestéryle et 100 mg de lécithine de jaune d'oeuf. Puis on ajoute au mélange 10 ml d'une solution aqueuse de glycérol 0,24 M. En utilisant un homogénéiseur ultrasonore du type à sonde (Branson Sonifier modèle 185), on soumet le mélange à un traitement ultrasonore pendant 60 minutes en refroidissant à la glace. Le support de médicament formé est d'un blanc légèrement bleuâtre et limpide. Le diamètre de particules moyen du support de médicament, mesuré au moyen d'un dispositif de mesure du diamètre de particules par dispersion de la lumière,est de 19,1 nm. Les résultats analytiques sont donnés dans la figure 1. On constate égale- rent que le support de médicament traverse à 100 % une membra- ne filtrante de 0,2 Pm et ne contient pas de particules de 0,2 Pm ou davantage. EXEMPLE 9 A 20 mg d'huile de soja raffinée,on ajoute mg de lécithine de jaune d'oeuf. Puis on ajoute au mélan- ge 10 ml d'une solution aqueuse de glycérol 0,24 M. En utili- sant un homogénéiseur ultrasonore du type à sonde (Branson Sonifier modèle 185), on soumet le mélange à un traitement ultrasonore pendant 60 minutes en refroidissant à la glace. Le support de médicament formé est d'un blanc légèrement bleuâtre et limpide. Le diamètre moyen de particules du support de médicament,mesuré au moyen d'un dispositif de me- sure du diamètre de particules par dispersion de la lumière, 20. est de 16,1 nm. On constate aussi que le support de médica- ment traverse à 100 % une membrane filtrante de 0,2 Nm et ne contient pas de particules de 0,2 Pm ou davantage. En outre, on prépare un support de médicament de la même manière que cidessus, excepté qu'on utilise 40 mg d'huile de soja raffinée. Le support de médicament formé est d'un blanc légèrement bleuâtre et limpide. Le diamètre de particules du support de médicament, mesuré au moyen d'un dispositif de mesure du diamètre de particules par dis- persion de la lumière/est de 37,7 nm. On constate aussi que le support de médicament traverse à 100 % une membrane fil- trante de 0,2 Nm et ne contient pas de particules de 0,2 pm ou davantage. EXEMPLE 10 A 10 g d'huile de soja, on ajoute 10 g de lécithi- ne de jaune d'oeuf. Puis on ajoute au mélange 1 litre d'une solution aqueuse de glycérol 0,24 M. En utilisant un micro- fluidiseur, on émulsionne le mélange. On constate que le support de médicament formé traverse à 100 % une membrane filtrante de 0,2 wm et ne contient pas de particules de 0,2 Pm ou davantage. [Essai de stabilité du support de:médicament de-la présen- te invention] EXEMPLE D'ESSAI 1-1 On scelle l'échantillon obtenu dans l'Exemple 1 dans une ampoule de verre ambré d'un volume de 1 ml en même temps que de l'azote gazeux.On effectue un essai de dégrada- tion forcée à 60 C pendant 4 semaines de la manière classi- que. Le taux résiduel de guiazulène est de 98,3 %, et il est confirmé que le support de médicament de la présente invention a des effets sur la stabilité du médicament. - EXEMPLE D'ESSAI 1-2 On scelle respectivement les échantillons obte- nus dans les Exemples 1, 3 et 4 ci-dessus dans une ampoule de verre ambré d'un volume de 1 ml,en même temps que de 21. l'azote gazeux. Après un traitement de stérilisation des ampoules par la vapeur sous haute pression en autoclave, on mesure le diamètre de particule de chaque échantillon au moyen d'un dispositif de mesure des diamètres de particu- lespar dispersion à la lumière. Il n'y a pas de différence significative entre le diamètre avant et après le traite- ment. On n'observe ni agrégation ni augmentation du diamètre dE particules. Puis on stocke les échantillons à 4 C pendant 6 mois mais on n'observe aucune modification 1 telle qu'agrégation etc. EXEMPLE D'ESSAI 1-3 On lyophilise de la manière classique l'échantil- lon obtenu dansl'Exemple 3 décrit ci-dessus. Puis on ajoute à l'échantillon de l'eau distillée pour injection,après quoi on agite pour le reconstituer. Puis on mesure le dia- mètre de particules de l'échantillon au moyen d'un dispo- sitif de mesure des diamètres de particules par dispersion de la lumière. Le diamètre moyen dé particules est de 28,3 nm. Il ne se produit ni agrégation significative ni augmentation du diamètre de particules mais l'échantillon est uniformément dispersé. [Essai sur l'utilité de la présente invention] EXEMPLE D'ESSAI 2-1 On utilise comme échantillon d'essai le support de médicament de la présente invention contenant du palmitate de Dexaméthasone préparé comme dans l'Exemple 3,marqué par du 3H. Comme échantillon comparatif, on utilise une émulsion de graisse ayant un diamètre de 0,2 wm comme dans la technique antérieure. Cet échantillon comparatif est obtenu en ajou- tant 10 ml d'une solution aqueuse de glycérol 0,24 M à 4 mg de palmidate de Dexaméthasone marqué par du H, 100 mg d'hui- le de soja raffinée et 12 mg de lécithine de jaune d'oeuf. On administre à des rats,par voie intraveineuse, l'échantillon d'essai et l'échantillon comparatif. Puis on examine les modifications de la concentration dans le sang. 22. La modification de la radioactivité totale du plasma lorsque l'échantillon d'essai et l'échantillon com- paratif sont administrés par voie intraveineuse dans la vaine caudale de rats mâles de souche SD (pesant environ 5. 210 g) à une dose de 0,05 mg/kg, calculée en Dexaméthasone, est indiquée dans la figure 2. L'échantillon comparatif disparaît rapidement du plasma, mais sa disparition de l'échantillon d'essai est modérée. Les durées de demi-vie dans les phases de réparti- tion sont de 10,5 minutes et 5,5 minutes,respectivement. EXEMPLES D'ESSAI 2-2 On compare la libération du médicament dans une région inflammatoire provoquée par un oedème à la carragénine entre l'échantillon d'essai et l'échantillon comparatif, en utilisant un support de médicament de la présente invention, le palmita- te de Dexaméthasone marqué par du 3H,préparé d'une manière similaire à l'Exemple 4 comme échantillon d'essai,et le même échantillon comparatif que dans l'Exemple d'essai E-1. TABLEAU 1 Libération de médicament dans la région enflammée par la carragénine Echantillon Echantillon d'essai témoin Patte avec inflammation (ng) 475 i 175 154 + 17 (ng/g) 204 - 53 64 - 8 ++ Patte témoin (ng) 164 - 19 89 24 (ng/g) 94 - 8 52 - 14 Région de l'oedème (ng/g) 538 - 142 94 + 42 Plasma (ng/g) 448 38 122 + 12 + (moyenne - écart-type) L'oedène à la carragénine a été provoqué par admi- nistration sous-cutanée de 0,1 ml de l-carrag*nine à 0,5 % à des rats mâles de souche SD (pesant environ 195 g) au talon d'une patte. Deux heures après l'administration de carragénine, on administre par voie intraveineuse l'échantillon 23. d'essai et l'échantillon comparatif dans la veine caudale, à la dose de 0,5 mg/kg, calculée en Dexaméthasone. Soixan- te minutes après l'administration intraveineuse, on re- cueille du sang de l'aorte de l'abdomen pour obtenir du plasma. En même temps, on coupe la patte portant l'inflam- mation et la patte opposée (patte témoin) au joint de la cheville. La radio-activité de chacune est mesurée après traitement par un composé oxydant pour les échantillons. Dans le Tableau 1, en ce qui concerne l'échantil- !0 lon d'essai,des quantités importantes du médicament sont transférées dans laegion inflammatoire (région de l'oedème) et l'on observe une forte accumulation sur la région inflam- matoire par comparaison avec l'échantillon comparatif. On note une concentration de médicament 5,7 fois plus élevée que cel- le de l'échantillon comparatif dans la région de l'oedème provoquée par l'inflammation. EXEMPLE D'ESSAI 2-3 Le Tableau 2 indique les résultats d'une comparai- son de la libération d'un médicament dans l'hydrothorax et les principaux organes de rats souffrant d'une pleurésie ex- périmentale, en utilisant le même échantil- lon d'essai et le même échantillon comparatif que dans l'Exem- ple d'essai 2-2 décrit ci-dessus. De la X -carragénine à 2 %, 0,1 ml, est administrée à des rats mâles de souche SD (pesant environ 300 g) dans la cavité thoracique. Deux heures et demie après l'administra- tion de la carragénine, on administre par voie intraveineuse l'échantillon d'essai et l'échantillon comparatif dans la veine caudale à la dose de 1,25 mg/kg,calculée en Dexamétha- sone. Trente minutes après l'administration intraveineuse, on recueille du sang de l'aorte abdominale et on élimine par lavage le fluide présent dans la cavité thoracique avec une solution saline physiologique pour faire 10 ml. On déter- mine sa radio-activité. En même temps, on prélève les principaux organes. On mesure chaque radioactivité après 24. traitement par un composé oxydant pour les échantillons. TABLEAU 2 Transfert dans la région inflammatoire et les principaux tissus _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Echantillon Echantillon d'essai comparatif Fluide de la cavité thora- cique (ig) 2,65 0,68 Diaphragme (ig/g) 1,06 0,68 Rate (pg/g) 3,05 27,34 Foie (pg/g) 7,71 17,84 Coeur (ug/g) 1,53 1,53 Poumon (wg/g) 2,36 1,93 Rein (wg/g) 2,66 1,37 Plasma (wg/ml) 10,07 2,37 (Valeur moyenne convertie en Dexaméthasone) Dans le Tableau 2, en ce qui concerne l'échantil- lon d'essai, de grandes quantités du médicament sont libérées dans la région inflammatoire (région hydrothoracique) et l'on 2O observe une forte accumulation sur la région inflammatoire par comparaison avec l'échantillon comparatif. Une concentra- tion en médicament 3,9 fois supérieure à celle de l'exemple comparatif est observée dans le fluide de la cavité thoraci- que.En ce qui concerne la répartition&ns les organes principaux, l'échan- tillon d'essai montre un transfert extrêmement faible dans les organes ayant un système réticulo-endothélial développé comme le foie et la rate. *EXEMPLE D'ESSAI 2-4 On administre par voie intraveineuse à des souris males BALB/C (pesant environ 25 g) le même échantillon d'es- sai et le même échantillon comparatif que dans l'Exemple d'essai 2-2 décrit ci-dessus. Trente minutes après l'adminis- tration,on détermine dans le plasma et le foie la concentra- tion du médicament inchangé et la concentration de la Dexa- méthasone en tant que métabolite de celui-ci. La dose est méthasone en tant que métabolite de celui-ci. La dose est 25. ajustée à 5 mg/kgcalculés en Dexaméthasone. Le Tableau 3 montre la concentration du médicament inchangé (palmitate de Dexaméthasone, sa concentration est exprimée en Dexaméthasone) et de son métabolite (Dexamé- thasone),déterminées séparément de manière quantitative. Dans le cas de l'échantillon d'essai, la concen- tration dans le plasma est élevée et la répartition dans le foie est faible. En outre, l'échantillon d'essai est présent pour la plus grande partie dans le plasma sous la forme de médicament inchangé. Dans le cas de l'utilisation du support de médicament de la présente invention, on note de manière évidente le maintien de la concentration sangui- ne du médicament et un effet de prévention de la fixation dans le système réticulo-endothélial. TABLEAU 3 Echantillon Echantillon d'essai comparatif (g/ml, g) t Médicament inchangé dans le + plasma 36,3 - 2,2 7,7 - 1,6 Dexaméthasone dans le plasma 4,6 0,5 5,2 - 0,9 Médicament inchangé dans le non détec- non détecta- foie table ble Dexaméthasone dans le foie 24,0 + 1,2 41,0 - 1,3 Rapport foie/plasma en concentration (quantité + totale) 0,6 - 0,0 3,0 - 0,5 (Les valeurs indiquées sont des moyennes + écart type) EXEMPLE D'ESSAI 5 Pour le même échantillon d'essai et le même échan- tillon comparatif que dans l'Exemple d'essai 2-2 et une solution dans du sérum physiologique de phosphate de Dexaméthasone, on examine les effets pharmacologiques en utilisant l'inhibition de'l'oedème à la carragénine comme indice. 26. On administre de la X-carragénine (0,5 %, 1 ml) par voie sous-cutanée à des rats mâles de souche SD (pe- sant environ 160 g) dans un talon d'une patte. Trente minu- tes après, on administre par voie intraveineuse dans la veine caudale, l'échantillon d'essai, l'échantillon compara- tif et du phosphate de Dexaméthasone. Pour le groupe témoin, on administre du sérum physiologique. On mesure le volume de la patte avant l'administration de carragénine et 5 heures après l'administration de la manière classique, pour déter- miner le rapport d'inhibition de l'oedème. La figure 3 montre la courbe dose-réponse (calculée sur la base de la Dexaméthasone). La figure 4 montre la dose inhibitant l'oedème à 50 % (DE50). Il est clair que l'échantillon d'essai a une activi- té anti-inflammatoire à peu près deux fois plus élevée que celle des deux autres échantillons, même dans une inflamma- tion de ce type qui n'était pas améliorée par l'exemple com- paratif de la technique antérieure. C'est-à-dire que l'effet du support de médicament de la présente invention est confir- mé comme étant un effet d'amélioration de l'effet du médica- ment. Il est ainsi clair que ceci provient de ce que le médi- cament est libéré efficacement dans la légion visée en utili- sant le support de médicament de la présente invention. TABLEAU 4 Dose inhibant l'oedème à 50 % DE50 (mg/kg) Echantillon d'essai 0,012 Echantillon comparatif 0,031 Phosphate de Dexaméthasone 0,023 (Les valeurs indiquées sont obtenues par conversion en Dexaméthasone) EXEMPLE D'ESSAI 2-6 Pour le même échantillon d'essai et le même échan- tillon comparatif que dans l'Exemple d'essai 2-2 et une 27. solution dans le sérum physiologique de phosphate de Dexamétha- sone, on examine les effets pharmacologiques par l'inhi- bition du granulome à la carragénine comme indice. En outre, on détermine les poids du thymus et des surrénales. De la À-carragénine (2,0 %, 4,0 ml) est adminis- trée par voie souscutanée à des rats mâles de souche SD (pesant environ 160 g), dans le dos. A partir du cinquième jour, chaque échantillon est administré par voie intraveineu- se dans la veine caudale,une fois par jour pendant 3 jours 3 fois au total. La dose du médicament administré est ajus- tée à 0,05 mg/kg/en une seule fois. Pour le groupe témoin, on administre du sérum physiologique. Huit jours après, on prélève le granulome, le thymus et la surrénale et on détermine leurs poids. On observe dans la figure 5 que l'échantillon d'essai présente manifestement une forte activité d'inhibi- tion de la formation de granulome par comparaison avec l'échan- tillon comparatif et le phosphate de Dexaméthasone,et qu'il provoque aussi moins d'atrophie que dans le thymus et les surrénales. C'est-à-dire qu'il est d4montré que l'échan- tillon d'essai possède un effet pharmacologique prononce, mais moins d'effets secondaires. TABLEAU 5 Poids du qranulome, du thymus et de la surrénale i Granulome Thymus Surrénale Témoin 20,5 - 5,4 g 416,0 e 63,3 mg 55,2 $ 9,6 mg Echantillon + + d'essai 10,9 - 1,4 g 205,0 - 57,2 mg 44,5 - 7,2 mg Echantillon + + + comparatif 15,5 - 2,6 g 149,8 - 31,3 mg 39,6 - 2,7 mg (Les valeurs indiquées sont des moyennes - écart-type) EXEMPLE D'ESSAI 2-7 On effectue un essai pour confirmer l'aptitude à la libération dans la région de la tumeur. 28. Des cellules de la leucémie P388, au nombre de 106 sont transplantées par voie sous-cutanée à des souris males CDF1 (pesant environ 25 g) sur le membre avant droit. Six jours après, on coupe le membre avant droit et on le soumet à l'expérience 5 jours après. Par ce traitement, on obtient un cancer métastatique expérimental dans le haut du bras droit et les ganglions lymphatiques axillaires droits. Comme échantillon d'essai,on utilise le support de médicament de la présente invention préparé dans l'Exemple 8 en utilisant du linoléate de cholestéryle marqué par du 3H. Comme échantillon comparatif, on utilise une émulsicn de graisse ayant un diamètre de 0,2 Dm, composé d'huile de soja raffinée et de lécithine de jaune d'oeuf connue jusqu'a présent,dans laquelle on a incorporé du linoléate de cholestéryle mar- * 3 qué par du H. On administre par voie intraveineuse,dans la veine de la queue,l'échantillon:d'essai et l'échantillon comparatif et 60 minutes plus tard, on prélève le haut du bras droit et les ganglions lymphatiques axillai- res droits dans lesquels une métastase de la tumeur a été observée. On prélève simultanément un ganglion lymphatique non métastatique,le haut du bras gauche et les ganglions lymphatiques axillaires gauches. On mesure la radio-activité de chacun. Comme le montre le Tableau 6, le support de médi- cament de la présente invention a été transféré dans la ré- gion de la tumeur à une concentration jusqu'à deux fois supérieure ou davantage. Dans l'échantillon compara- tif, une telle libération sélective à une concentration élevée n'a pas été observée. 29. TABLEAU 6 Libération dans une tumeur de ganglion lymphatique métastatique Echantillon Echantillon d'essai comparatif Ganglions lymphatiques métastati- ques 2,60 + 0,87 0,91 + 0,27 Ganglions lymphatiques non mé- tastatiques 1,04 - 0,27 0,86 - 0,39 (Les valeurs indiquées sont des % de la dose/g, moyennes - écart-type) EXEMPLE D'ESSAI 2-7a On a effectué unessai confirmant un transfert dans la région d'une tumeur. Des cellules tumorales S - 180 (1 x 106) ont été inoculées par voie sous-cutanée dans la peau de l'abdo- men de souris de souche ddY (poids corporel: environ 25 g). Au bout de 6 jours, le diamètre de la tumeur est devenu de 1 cm environ, et elle a été soumise à un essai. Comme échantillon, on a utilisé le support phar- maceutique de l'invention, préparé dans l'exemple 8 à partir de linoléate de cholestéryle marqué au 3H. Comme témoin, on a incorporé du linoléate de cholestéryle marqué au 3H à une émulsion de graisse comprenant de la lécithine de jaune d'oeuf et de l'huile de soja, d'un diamètre de 0,2 micromètre, et on a utilisé le produit. L'échantillon et le témoin ont été administrés tous deux dans la veine caudale, puis la tumeur a été pré- levée au bout de 15 minutes, 1 heure et 24 heures, et la radioactivité a été déterminée. Comme le montre le Tableau 6a, le support de la présente invention a été transféré, à chacun des temps essa- yés, dans la région de la tumeur, à une concentration à peu près 3 fois plus élevée que pour le témoin. 30. TABLEAU 6a Transfert à une tumeur solide Temps Echantillon essayé i Témoin 0,25 h 1, 37 - 0,34 0,35 + 0,14 1 1,64 + 0,21 0,54 + 0,13 24 6,59 + 0,38 2,96 + 1,22 + Les valeurs sont en % de la dose/g, moyenne - écart-type EXEMPLE D'ESSAI 2-8 En vue de confirmer la stabilité dans l'organis- me du support de médicament de la présente invention dans lequel le linoléate de cholestéryle est le noyau, le sup- port de médicament de la présente invention obtenu dans l'Exemple 5 a été utilisé coemme échantillon d'essai, et le support de médicament de la présente invention obtenu dans l'Exemple 4 comme échantillon comparatif. Ces échantillonsont été respectivement administrés à des rats par voie intravei- neuse.On a déterminé la modification de la concentration san- guine. Des échantillons préparés en utilisant du palmita- te de Déxaméthasone marqué par le 3H sont utilisés comme échantillons respectifs. La modification de la radioactivité totale dans le plasma lorsque l'échantillon d'essai et l'échantillon comparatif sont administrés par voie intraveineuse à des rats mâles SD (pesant environ 250 g) dans la veine caudale, à la dose de 0,05 mg/kg, calculé en dexaméthasone,est indi- quée dans la figure 4. L'échantillon d'essai disparaît du plasma plus lentement que l'échantillon comparatif. Les demi-vies pour la disparition dans la phase de répartition sont de 21,6 minutes et de 11,5 minutes, respectivement. EXEMPLE D'ESSAI 2-9 On mélange les échantillons d'essai obtenus dans les Exemples 3, 4 et 5 et l'échantillon comparatif utilisé dans l'Essai 2-1 avec du plasma de rat, respecti- vementpour examiner la stabilité. La concentration de vement7 pour examiner la stabilité. La concentration de 31. l'échantillon dans le plasma est ajustée à 23 wg/ml calculés en Déxaméthasone. Comme le montre le Tableau 7, la quantité du médicament inchangé (palmitate de Dexaméthasone) restant après incubation à 37 C pendant 90 minutes, c'està-dire la stabilité dans le plasma, est manifestement plus élevée pour le support de médicament de la présente invention que pour l'échantillon comparatif. En outre, il est également confirmé que l'utili- sation de linoléate de cholestéryle comme noyau du support de médicament de la présente invention augmente la stabilité en fonction de sa teneur. TABLEAU 7 Stabilité dans le plasma Quantité de médicament inchangé restante Echantillon d'essai obtenu dans l'Exemple 3 39,8 % Echantillon d'essai obtenu dans l'Exemple 4 47,5 % Echantillon d'essai obtenu dans l'Exemple 5 68,1 % Echantillon comparatif de l'Exemple d'essai 2-1 20,1 % EXEMPLE D'ESSAI 2-10 Apres avoir appliqué un collyre de la préparation d'essai dans l'oeil de souris ddY (pesant environ 30 g), sous anesthésie au pentobarbital, on mesure la concentration du médicament dans le globe oculaire et l'aptitude à la li- bération du médicament dans le globe oculaire. Les préparations d'essai sont les quatre décrites 3O ci-dessous. Echantillon d'esai - (1) support de médicament de la présente invention contenant un anti-inflam- matDire, le guaiazulène obtenu dans l'Exemple 1 32. Echantillon d'essai (2) support de médicament de la présente inven- tion contenant un anti- inflammatoire,le guaiazu- lène obtenu dans l'Exemple 2 Echantillon comparatif - (1) Emulsion de graisse ayant un diamètre de 0,2 wm,composée d'huile de soja et de lécithine de jaune d'oeuf comme technique antérieure, dans laquelle.du guaiazulène a été incorporé Exemple comparatif - (2) Emulsion de graisse ayant un diamètre de 0,2 wm, composée d'huile de soja et de lécithine de jaune d'oeuf comme technique antérieure, dans laquelle du guaiazulène-3-sulfonate de sodium comme dérivé du guaiazulène soluble dans l'eau a été mélangé et dissous. La dose a été ajustée à 5 wg/oeil,calculés en guaiazulène. Apres application à l'oeil, le globe oculaire a été prélevé au bout d'un temps défini. Apres l'avoir la- vé immédiatement avec du sérum physiologique, on homogénéise le globe oculaire et.on dose le médicament par chromatographie liquide à hautes performancese. 33. La modification de la concentration du médicament dans le globe oculaire est indiquée dans la figure 5. Les échantillons dressai ont tous présenté une meilleure aptitude à la libération dans le globe oculaire que les échan- tillons comparatifs. Il est évident que la libération du médi- cament dans le globe oculaire est améliorée dans le cas de l'utilisation des supports de médicaments de la présente in- vention. EXEMPLE D'ESSAI 2-11 En utilisant le support de médicament contenant du guaiazulène obtenu dans l'Exemple 1 comme échantillon d'essai et un dérivé du guaiazulène soluble dans l'eau, le guaiazulène-3-sulfonate de sodium comme échantillon compara- tif, on a administré ces échantillons dans l'oeil de lapins blancs japonais (pesant environ 3 kg) pour examiner l'apti- tude à la libération du médicament dans l'humeur aqueuse. Trente minutes après l'administration dans l'oeil, l'humeur aqueuse a été recueillie et la concentration du médicament a été mesurée. Les résultats sont donnés dans le Tableau 8. C'est seulement dans le cas de l'utilisation du support de médicament de la présente invention que l'on'a observé la libération du médicament dans l'humeur aqueuse. TABLEAU 8 Liberation d'un médicament dans l'humeur aqueuse après application à l'oeil Echantillon d'essai 3,47 + 3,31 Echantillon comparatif Non détectable + Résultat exprimé par la moyenne - écart-type EXEMPLE D'ESSAI 2-12 En utilisant le support de médicament de la présen- te invention contenant un antihistaminique,la diphenhydrami- ne obtenue dans l'Exemple 6,comme échantillon d'essai et une solution de chlorhydrate de diphAnhydramine dans du sérum physiologique comme échantillon comparatif, on a étudié 34. l'action préventive contre l'accentuation de la vasoperméa- bilité provoquée par administration intracutanée d'histamine. L'échantillon d'essai ou l'échantillon comparatif ont été administrés par voie intraveineuse à des rats mâles de souche SD (pesant environ 300 g). Après un tempsdétermi- né,on a administré par voie intraveineuse 10 mg de Bleu Evans et en même temps on a injecté du chlorhydrate d'histamine (1 ug/50 w1) par voie intracutanée dans la peau abdominale. Au bout de 30 minutes, on a arraché la peau pour déterminer qantitativement le Bleu Evans exsudé dans la peau.Après avoir solubilisé la peau avec 3 ml d'acide chlorhydrique concen- tré, on a ajouté 3 ml de chlorure de benzalconium à 10 % à la solution on a titré le Bleu Evans avec 5 ml de chlorofor- me. La quantité de Bleu Evans ayant exsudé dans la peau a été déterminée par l'absorbance à 620 nm dans la couche chloro- formique. La figure 6 montre la modificationen fonction du temps de l'inhibition de la vasoperméabilité provoquée par injection intracutanée d'histamine 15, 30 et 120 minutes après administration des deux échantillons, dont les doses ont été ajustées à 2 mg/kg calculés en diphénhydramine. L'échantillon d'essai présentait déjà l'effet maximum 15 mi- nutes après l'administration.-L'effet se poursuivait jusqu'à 2 heures. D'autre part, dans l'échantillon comparatif, le taux d'inhibition était plus faible que pour l'échantillon d'essai. L'échantillon comparatif présentait l'effet maximum minutes après l'administration,puis l'effet diminuait. L'échantillon d'essai présentait une inhibition de la vaso- perméabilité trois fois plus élevée ou davantage que l'échan- tillon comparatif 2 heures après l'administration. Les résul- tats montrent que l'échantillon d'essai non seulement augmen- te les effets du médicament,mais également a un effet de prolongation de l'action du médicament. La figure 7 représente une courbe dose-réponse montrant l'inhibition de la vasoperméabilité obtenue 30 minutes 35. après l'administration des échantillons.Il est évident que les échantillons d'essai ont une excellente action d'inhibition de la vasopermabilité par comparaison avec l'échantillon comparatif. 4. Brève description des Dessins. La figure 1 montre les résultats de la mesure du diamètre des particules du support de médicament de la présente invention préparé dans l'Exemple 8 avec un dispositif de mesure des diamètres des particules par dis- persion de la lumière, l'axe vertical représentant le nom- bre desparticules et l'axe des abscisses représentant le diamètre de particules sur une échelle logarithmique. La figure 2 représente la modification de la radio- activité totale dans le plasma lorsque l'échantillon d'essai et l'échantillon comparatif examinésdans l'Exemple d'essai 2-1 sont administrés par voie intraveineuse à des rats, l'axe vertical représentant la concentration du médica- m-ent, calculée en Dexamréthasone (ng/ml) et l'axe des abscisses repré- sentant le temps (en heures) écoulé après l'administration: la courbe dont les points sont représentés par o et la courbe dont les points sont représentés par o, représentent l'échantillon d'essai et l'échantillon comparatif, respecti- vement. La figure 3 est une courbe dose-réponse de l'acti- vité anti-inflammatoire obtenue en utilisant le taux d'inhi- bition de l'oedème à la carragénine comme indice, lorsque l'échantillon d'essai et l'échantillon comparatif examinés dans l'Exemple d'essai 2-2 sont administrés à des rats, l'axe vertical représentant le taux d'inhibition de l'oedè- me à la carragénine en % et l'axe des abscisses représen- tant la dose du médicament calculée en Dexaméthasone sur une échelle logarithmique: la courbe dont les points sont représentés par e, la courbe d6nt les points sont repré- sentés par A et la courbe dont les points sont représentés par o représentent respectivement l'échantillon d'essai, le 36. phosphate de Dexaméthasone et l'échantillon comparatif. La figure 4 représente la modification de la radio- activité totale dans un plasma lorsque l'échantillon d'es- sai et l'échantillon comparatif examinés dans l'Exemple d'es- sai 2-8 sont administrés par voie intraveineuse à des rats, l'axe verticale représentant la concentration (ng/ml) de la Dexaméthasone calculéepar la radioactivité et l'axe des abscisses représentant le temps (en heures) écoulé après l'administration: la courbe dont les points sont représentés par A et la courbe dont les points sont représentés par * représentent l'échantillon d'essai et l'échantillon compara- tif respectivement. La figure 5 représente la quantité du médicament lihbérée dans le globe oculaire après application des deux échantillons d'essai et des deux échantillons compara- tifs examinés dans l'Exemple d'essai 2-10, l'axe vertical représentant la concentration (ng/ml, calculée en guaiazulè- ne) du médicament dans le globe oculaire et l'axe des abscis- ses représentant le temps (heures) écoulé après administra- tion dans l'oeil: la courbe dont les points sont représentés par A, la courbe dont les points sont représentés par A la courbe dont les points sont représentés par a et la courbe dont les points sont représentés par o représentent l'échantillon d'essai (1), l'échantillon d'essai (2), l'échantillon comparatif (1) et l'échantillon comparatif (2), respectivement. La figure 6 représente les évolutions dans le temps de l'inhibition de la vasoperméabilité lorsque l'échantillon d'essai et l'échantillon comparatif examinés dans l'Exemple 2-12 sont administrés par voie intraveineuse à des rats, l'axe vertical représentant l'inhibition de la vasoperméabi- lité en % et l'axe des abscisses représentant le temps (heu- res) écoulé après l'administration de l'échantillon. La courbe dont les points sont représentés par e et la courbe dont les points sont représentés par o 37. représentent respectivement l'échantillon d'essai et l'échantillon comparatif. La figure 7 représente la courbe dose-réponse dans l'inhibition de la vasoperméabilité lorsque l'échantillon d'essai et l'échantillon comparatif examinés dans l'Exem- ple d'essai 2-12 sont administrés par voie intraveineuse à des rats, l'axe vertical représentant l'inhibition de la vasoperméabilité en % et l'axe des abscisses représentant * la dose du médicament calculée en chlorhydrate de diphénhy- dramine sur une échelle logarithmique. La courbe dont les points sont représentés par - et la courbe sont les points sont représentés par o représen- tent respectivement l'échantillon d'essai et l'échantillon comparatif. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de varian- tes qui apparaîtront à l'homme de l'art. 38. REVENDICATIONS 1 - Support de médicament sous la rme d'une émulsion de graisse, qui contient un médicament et a un diamètre de particules moyen inférieur à 200 nm. 2 - Support de médicament selon la revendica- tion 1, sous la forme d'une émulsion graisseuse comprenant une substance comme noyau et une couche superficielle, caractérisé en ce que: 1 - la substance constituant le noyau et l'émulsion de graisse est un lipide simple, un lipide transformé en dérivé, le médica- ment lui-même ou un mélange de ceux-ci et la proportion de cette substance dans le support de médicament est de 30 à 85 %, 2 - la substance constituant la couche superfi- cielle de l'émulsion de graisse est un lipi- de complexe, un lipide transformé en dérivé, le médicament lui-même ou un mélange de ceux- ci et la proportion de cette substance dans le support de médicament est de 15 à 70 %, et possédant simultanément les propriétés 1 et 2. 3 - Support de médicament selon la revendication 2, dans lequel ce lipide simple est un lipide neutre, un ester de stérol ou un mélange de ceux-ci. 4 - Support d médicament selon la revendication 2, dans lequel ce lipide complexe est un phospholipide, un glycolipide ou un mélange de ceux-ci. - Support de médicament selon la revendica- tion 2, dans lequel ce lipide transformé en dérivé est un acide gras, un alcool supérieur, un hydrocarbure ou un mélan- ge d'au moins deux de ceux-ci. 6 - Support de médicament selon la revendication 2, dans lequel ce médicament est introduit par dispersion ou dissolution dans le support de médicament, formation d'une micelle mélangée avec un ou plusieurs constituant du support 39. de médicament ou liaison chimique avec un ou plusieurs constituants du support de médicament. 7 - Emulsion de graisse, caractérisée en ce qu'elle ne contient pas de particules ayant un diamètre non inférieur à 200 nm.