Brevet FR2620704A1 — publié le 19890324

Derives de (benzyl-4 piperidino)-1 propanol-2, leur preparation, leur utilisation comme antimicrobiens et les produits les contenant. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de (benzyl-4 pipéridino)-l propanol-2. La présente invention concerne également l'utilisation des composés selon l'invention dans des compositions à usage antisep- tique, antimicrobien, antifongique, comme désinfectants ou conser- vateurs, notamment dans les domaines de la pharmacie, la cosmétologie ou l'agroalimentaire. Par un autre de ses aspects, la présente invention se réfère au procédé de préparation des composés selon l'invention. De nombreux dérivés amino-1 aryloxy-3 propanol-2 sont connus et ont été décrits pour leurs activités cardiovasculaires, notamment leurs propriétés bêta-adrénergiques. Pour illustrer cette série chi- mique, on peut, par exemple, citer le propranolol qui répond à la formule suivante; 0 - CH2 - CH - CH2 - NH - CH(CH3)2 I OH " Par ailleurs, des dérivés pipéridino-1 aryloxy-3 propanol-2 ont été décrits. Le brevet français publié sous le n 1 548 392 décrit des composés de formule: Phényl - X - CH2 - CH - CH2 N OH dans laquelle X = O ou S et le radical phényle porte éventuellement un substituant. Le brevet allemand publié-sous le n 2 348 898 décrit des composés de formule: Phényl - O - CH2 - CH - CH2 - N OH L'article japonais de IGARASHI HARUYOSHI et al., Shika Kiso Igakkai Zasshi, 1983, 25 (4), 867- 74, (Chemical Abstracts 100 167 725) décrit des composés de formule: 0 - CH2 -CH - CH2 - N k/x/3 OH Selon la présente invention, il a été trouvé de nouveaux dérivés (benzyl-4 pipéridino)-l propanol-2 qui présentent des propriétés antimicrobiennes. Ainsi, la présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de (benzyl-4 pipéridino)-l propanol-2 de formule: Ar- X - CH2 - CH 2 - N CH2 OH (I) dans laquelle: - Ar représente un groupement phényle substitué par R2, R3 et R4 ou un groupement naphtyle-l ou naphtyle-2, les dits groupements naphtyles étant non substitués ou substitués par 1 ou 2 atomes d'halogène; - X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre; - R1 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène; - R2 représente un atome d'halogène, un groupement trifluorométhyle, un groupe phényle non substitué ou substitué par 1 à 3 atomes d'halogène, un groupe benzyle non substitué ou substitué par 1 à 3 atomes d'halogène, un groupe phénoxy non substitué ou substitué par 1 à 3 atomes d'halogène, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 18 atomes de carbone; - R et R4 représentent l'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone; ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques comme l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, les acides alkylsulfoniques tels que l'acide méthane sulfonique ou l'acide lauryl sulfonique, l'acide iséthionique. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule (I), procédé caractérisé en ce que l'on traite l'époxyde de formule: Ar - X - CH - C/-\CH 2 2 (II) dans laquelle Ar et X ont les significations indiqués pour (I) par la benzyl-4 pipéridine de formule: RI" t CH2 NH (III) dans laquelle R1 a la signification indiquée pour (I), dans un solvant protique, à une température comprise entre la température am- biante et la température d'ébullition du solvant; et l'on isole le composé (I) sous forme d'une base libre ou sous forme d'un sel avec un acide minéral ou organique. La réaction est effectuée avec une quantité équimoléculaire des 2 réactifs ou en présence d'un excès de l'époxyde (II). Comme solvant protique, on peut utiliser par exemple l'eau ou un alcool primaire comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou méthoxyéthanol. La réaction de formation de (I) est complète après un temps com- pris entre 1 heure et 48 heures selon les conditions opératoires. Les composés de formule (III) sont connus et/ou préparés par des méthodes connues. Les époxydes (II) sont connus ou sont préparés par des méthodes connues. Ainsi, on peut préparer (II) en traitant un composé de for- mule: Ar - X - H (IV) dans laquelle Ar et X ont les significations indiquées pour (I) par le chloro-l époxy-2,3 propane ou le bromo-l époxy2,3 propane, dans un solvant en milieu basique. On peut, par exemple, préparer un époxyde (II) par action du chloro-l époxy-2,3 propane en excès sur un composé (IV) en solution dans un solvant cétonique comme la butanone en présence de carbonate de potassium. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 (Benzyl-4 pipéridino)-l (dichloro-2,4 phénoxy)-3 propanol-2. SR 44333. A) (Dichloro-2,4 phénoxy)-3 époxy-l,2 propane On porte à reflux pendant 10 heures un mélange contenant 81,5 g de dichloro-2,4 phénol dans 120 g de chloro-1 époxy-2,3 propane et 138 g de carbonate de potassium. Les sels minéraux formés sont filtrés et éssorés. Le filtrat lim- pide est évaporé sous vide et le résidu huileux est distillé sous 0,01 mm de mercure. On obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore. Point d'ébullition: 124-126 C Poids: 82 g Rendement: 75 % B) SR 44333 On laisse sous agitation pendant 48 heures à température ambiante une solution contenant 8,75 g de benzyl-4 pipéridine et 11,5 g d'époxyde préparé à l'étape précédente dans 100 ml de méthanol. Il se forme une solution limpide incolore que l'on évapore à demi ce qui provoque la cristallisation, on refroidit dans la glace pour compléter la cristallisation, puis essore les cristaux blancs formés, lave rapidement avec du méthanol glacé et sèche sous vide. On obtient 12,65 g du produit attendu. Rendement: 64 % Point de fusion: 88-90 C Analyse élémentaire: C H N C1 calculé 63,96 6,39 3,55 17,98 trouvé 64,10 6,54 3,59 17,76 C) Méthane sulfonate de (benzyl-4 pipéridino)-1 (dichloro-2,4 phénoxy)-3 propanol-2. SR 44 333 B On dissout 10 g du SR 44333 dans 200 ml d'éther en tiédissant la solution et l'on ajoute lentement 2,44 g d'acide méthane sulfonique dans 50 ml d'éther, le sel concrétise. On agite 2 heures puis essore les cristaux blancs, lave à l'éther et sèche sous vide. Poids: 12,25 g Rendement: 98,6 % Point de fusion: 116-118 C Analyse élémentaire: C H N Cl calculé 53,88 5,96 2,85 14,46 trouvé 54,03 6,10 2, 70 14,46 D) Chlorhydrate de (benzyl-4 pipéridino)-l (dichloro-2,4 phénoxy) -3 propanol-2 SR 44 333 A On dissout 12,8 g de base libre dans 150 ml d'acétone. On ajoute goutte à goutte une quantité suffisante d'acide chlorhydrique gazeux en solution dans l'éther. Le sel cristallise rapidement sous forme de cristaux blancs. Poids obtenu: 12,05 g Rendement: 93,3 % Point de fusion: 144-146 C 3n Analyse élémentaire: C H N C1 calculé 58,55 6,08 3,25 24,69 trouvé 58,68 6,21 3,16 24,54 EXEMPLE 2 Chlorhydrate de [(benzyl-2 chloro-4) phénoxy}3 (benzyl-4 pipéridino)-l propanol-2. SR 44719 A A) ÉBenzyl-2 chloro-4) phénoxi3 époxy-l,2 propane. On porte à reflux pendant 12 heures une suspension contenant 21,87 g de (benzyl-2 chloro-4) phénol, 27,76 g de chloro-l époxy-2,3 propane et 27,64 g de carbonate de potassium dans 200 ml de butanone. Les sels minéraux formés sont filtrés et essorés. Le solvant et l'excès de chloro-l époxy-2,3 propane sont évaporés sous vide et le résidu est distillé entre 160 C et 180 C sous 0,01 mm de mercure. L'huile incolore obtenue se solidifie rapidement. Poids: 21,7 g Rendement: 79 % B) SR 44719 A On laisse sous agitation à température ambiante pendant 48 heures une solution contenant 11,6 g de l'époxyde obtenu à l'étape précédente et 7 g de benzyl-4 pipéridine dans 100 ml de méthanol. Le méthanol est chassé sous vide, puis le résidu est repris avec 200 ml d'acétone et traité parune quantité suffisante d'acide chlorhydrique gazeux en solution dans l'éther. Les cristaux blancs formés sont essorés, lavés par un mélange acétone-éther et séchés sous vide. Poids: 16,3 g Rendement: 83,8 % Point de fusion: 139-141 C Analyse élémentaire: C H N calculé 69,13 6,84 2,88 trouvé 68,98 7,06 - 2,78 EXEMPLE 3 Chlorhydrate de (benzyl-4 pipéridino)-l (bromo-4 phénylthio)-3 propanol-2 SR 44444 A A) (Bromo-4 phénylthio)-3 époxy-2,3 propane On porte à reflux pendant 12 heures unè suspension contenant 9,45 g de bromo-4 thiophénol, 14,45 g de chloro-1 époxy-2,3 propane et 13,8 g de carbonate de potassium dans 100 ml de butanone. On filtre et essore les sels minéraux formés puis on évapore le solvant et l'excès de chloro-1 époxy-2,3 propane sous vide. L'huile résiduelle est distillée sous 0,01 mm de mercure entre 130 C et 140 C. Poids obtenu: 10,43 g Rendement: 85 % B) SR 44444 A Ce produit est préparé en opérant comme dans les exemples précédents à partir de 2,6 g d'époxyde obtenu à l'étape A et 1,75 g de benzyl-4 pipéridine. Le chlorhydrate formé est cristallisé dans l'acétone. Poids obtenu: 4,41 g Rendement: 97 % Point de fusion: 158-160 C Analyse élémentaire: C H N calculé 55,21 5,96 3,06 trouvé 55,29 6,04 2,94 EXEMPLE 4 Chlorhydrate de (benzyl-4 pipéridino)-l (bromo-1 naphtyl-2-oxy)-3 propanol-2 SR 44716 A A) (Bromo-1 naphtyl-2-oxy)-3 époxy-1,2 propane On porte à reflux pendant une nuit une suspension contenant 22,3 g de bromo-1 naphtol-2, 27,75 g de chloro-1 époxy-2,3 propane et 27,6 g de carbonate de potassium dans 200 ml de butanone. On filtre et es- sore les sels minéraux puis on évapore sous vide. L'huile obtenue est distillée sous 0,01 mm de mercure. Poids obtenu: 22,63 g Rendement: 81 % Température d'ébullition: 165-185 C B) SR 44716 A En opérant comme dans les exemples précédents à partir de 2,93 g d'époxyde obtenu à l'étape A et 1,75 g de benzyl-4 pipéridine dans 25 ml de méthanol, on obtient le produit attendu qui après salification cristallise dans l'acétone sous forme de cristaux blancs. Poids: 3,99 g Rendement: 81,3 % Point de fusion: 159-161 C Analyse élémentaire: C H N calculé 61,17 5,75 2,85 trouvé 61,36 6,00 2,74 En opérant de la même manière, on a préparé les composés selon l'invention qui sont décrits dans le tableau I ci-dessous, TABLEAU I Ar- X - CH2 - CH CH2 N 3 CH2 OH : Numéro de: Ar: X : Sel - (solvant de: : produit:: : Point de fusion formation) : - - - - - -: - - - - - - - - - _-- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - : SR 44251 A: bromo-4 phényl: O: chlorhydrate (éther): ::: : 176-178 C: ::: :: : SR 44334 A: chloro-4 phényl: 0: chlorhydrate (acétone): ::: : 146-148 C: ::: :, : SR 44473 A: dichloro-3,4: S: chlorhydrate (acétone) :: phényl: : 150152 C ::: : : SR 44560 A: trichloro-2,4,5: 0: chlorhydrate (acétone/: :: phényl: : 144-146 C éther): : SR 44641 A: chloro-5: 0 : chlorhydrate (éther) :: (dichloro-2,4:: 134-136 C :: phénoxy)-2: : :: phényl: : : SR 44644 A: naphtyl-l: O : chlorhydrate (acétone): ::::: 199-201 C: ::: : : SR 44644 B: ": O : méthanesulfonate (acétone): ::: : 141-143 C ::: : : SR 44648-A: tertiobutyl-4: O: chlorhydrate (acétone) :: phényl: : 181183 C : SR 44674 A: (bromo-4: 0 : chlorhydrate (acétone) :: naphtyl-2): : 190-192 C li : SR 44676 A: (phényl-2): O : chlorhydrate (acétone) :-: phényl: : 139-1l41 C ::: : : SR 44715 A: (phényl-4): O : chlorhydrate (acétone) :: phényl: : 177179 C ::: : : SR 44715 B: ": O : méthanesulfonate (acétone) ::: ' : 152-154OC : : SR 44719 B: benzyl-2: O : méthanesulfonate (éther) :: chloro-4 phényl:: 124-126 C Les activités bactéricides et fongicides des produits selon l'in- vention ont été étudiées sur différentes souches. Un inoculum bactérien est mis en contact avec différentes dilutions du produit à tester, et ce pendant un temps limité: 30 mi- nutes. A la fin du contact, une partie aliquote du mélange suspension bactérienne/produit est déposée à la surface d'un milieu de culture gélosé contenant un neutralisant de l'activité antibactérienne du produit. La concentration bactéricide retenue est la concentration minimale du produit à partir de laquelle les bactéries ne poussent plus. Cette concentration est exprimée en vg/ml. Les souches bactériennes choisies pour l'étude sont: 1 - Staphylococcus aureus CNCM 53154; 2 - Streptococcus faecalis CNCM 5855; 3 - Pseudomonas aeruginosa CNCM A22; 4 - Escherichia Coli CNCM 54127. Les souches sont entretenues sur Tryptic Soy Agar (TSA), commercialisé par Difco. Après 24 heures de culture à 37 C, on récolte la pousse micro- bienne à l'aide de billes de verre et de 10 ml de diluant contenant 1 g de tryptone et 8,5 g de chlorure de sodium dans 1000 ml d'eau distillée. On agite la suspension formée et on mesure au spectrophotomètre le pourcentage de transmission de la lumière à 620 nm: - Souche 1:60 %; Souche 2:60 %; - Souche 3:70 %; - Souche 4: 70 %. L'inoculum bactérien correspond à une dilution au 1/20 ème de cette suspension bactérienne. Des plaques comportant des cupules reçoivent différentes dilutions du produit à étudier. Ces dilutions du produit à étudier sont mises en contact avec les différentes suspensions bactériennes à l'aide d'un inoculateur à sites multiples. Après 30 minutes de contact, des parties aliquotes sont transférées à l'aide de cet ino- culateur à la surface d'un milieu gélosé (TSA) placé dans des boites de Pétri, contenant un neutralisant de l'activité, à savoir 20 g de lubrol W, 2,5 g de Tween 80, 2,5 g de thiosulfate de sodium et 1 % de jaune d'oeuf dans 1000 ml de TSA (Difco). Un témoin de l'efficacité du neutralisant est réalisé pour chaque produit étudié en déposant à la surface du milieu de culture une partie aliquote de la dilution du produit à étudier. Après séchage, l'inoculum correspondant est déposé au même endroit. Un témoin inoculum est réalisé sur milieu gélosé avec et sans neutralisant. La lecture se fait après 48 heures d'incubation à 37 C. L'activité antifongique des produits selon l'invention a également été déterminée en utilisant la méthode décrite précédemment. Une souche représentative des levures a été choisie pour l'étude: Candida albicans CNCM 1180 (souche 5). Elle est entretenue sur milieu gélosé de Sabouraud Dextrose Agar, commercialisé par Difco. La technique est identique à celle décrite pour l'étude de l'activité antibactérienne. Après 48 heures de culture à 27 C, on récolte la pousse microbienne à l'aide de billes de verre et de 5 ml de diluant contenant 1 g de tryptone et 8,5 g de chlorure de sodium dans 1000 ml d'eau distillée; 5 ml du diluant sont ensuite rajoutés. Cette suspension donne au spectrophotomètre un pourcentage de transmission de la lumière à 620 nm de 2 à 3 %. L'inoculum correspond à une dilution au 1/10 de cette suspension mi- crobienne. Une dilution au 1/100 de cette suspension, observée entre lame et lamelle à l'objectif 40 d'un microscope, doit montrer 10 cel- lules par champ, ce qui correspond à 1.000.000 levures par ml. Les résultats sont rassemblés dans le tableau II ci-dessous. Ils indiquent les concentrations minimales bactéricides (CMB) pour les souches 1, 2, 3, 4 et les concentrations minimales fongicides pour la souche 5. A titre de comparaison on a préparé des dérivés aryloxy-3 pipéridino-l propanol-2 décrits dans la littérature ou proches des composés décrits et l'on a mesuré pour ces composés ainsi que pour le propranolol les activités bactéricides et fongicides sur les mêmes souches et dans les mêmes conditions que pour les produits selon l'invention. Les résultats sont reportés dans la tableau II à la suite de ceux obtenus avec les produits selon l'invention. Les produits de comparaison sont les suivants: - Produit A: chlorhydrate de (bromo-4 phényloxy)-3 (méthyl-4 pipéridino)-l propanol-2 Point de fusion: 194-196 C - Produit B: chlorhydrate de phényloxy-3 (phényl-4 pipéridino)-l propanol-2 Point de fusion: 151-153 C - Produit C: chlorhydrate de (bromo-4 phénylthio)-3 pipéridino-1 propanol-2. Point de fusion: 152-1540C - Propanolol TABLEAU II CMB - CMF en pg/ml : N de produit: Souches: :: . . ..:. ...:....:....:....: : (Agent solubilisant): 1: 2: 3: 4: 5: :. .. ........:....:....:....: -...:....: : SR 44251A: 100 : 100: 100: 100: -: (eau): ::::: :: : :::: : SR 44333 A: 100: 100: 50: 50: -: : -(TEG): ::::: :: : :::: : SR 44333 B: 50: 50: 50: 50: 50: : (eau): ::::: :: : :::: : SR 44334 A: 500: 100: 100: 100:: : (TEG): :: :: : :::: : SR 44444 A: 50: 50: 50: 50:: : (TEG): : ::: :: : :::: : SR 44473 A:1000: 50: 50: 50: 50 : (TEG): :::: : SR 44560 A: 10: 50: 50: 5: 50 : (TEG): : :: : :: :: : SR 44641A: 50: 10: 10: 5: 50: : (acétone): SR 44644 A: 50: 50: 50: 50: 50: (TEG): :: :: : ::: SR 44648 A:200: 200: 50: 50: 200: (acétone):::::: ::::::: SR 44674 A: 10: 10: 10: 10: 200: (acétone):: ::::::: SR 44676 A:200: 50: 10: 10: 50: (TEG): :::: :: :::: : SR 44715 A: 50: 50: 50: 50: 200: (TEG): ::: SR 44716 A: 50: 50: 10: 10: 50: (TEG): :::: : SR 44719 A: 10: 10: 10: 5: 50: (acétone):::: :::: :: SR 44719 B: 10: 5: 10: 5: 10: : (TEG): :: :: ::: : : : Produit A: >2000: 1000: 1000: 1000: 5000: (eau): :::: :::::: : Produit B: >1000: >1000: >1000: >1000: >1000: (eau): :::: Produit C: > 1000: >1000: >1000: >1000: 1000: (eau): ::::: : Propranolol: 5000: 1000 1000 1000: 5000: : (eau): :: ::: * S:: : ::: : : L'abréviation TEG signifie tétraéthylèneglycol. Les résultats montrent que les produits selon l'invention présentent un large spectre d'activité sur les souches bactériennes et fongique testées. Cette activité s'exprime dans un temps court (inférieur ou égal à minutes). Au contraire, les produits A, B, C et le propranolol ne présentent aucune activité antimicrobienne. Par ailleurs, il a été recherché une éventuelle activité des composés selon l'invention sur le système cardiovasculaire. En particulier, on a étudié l'affinité de ces composés pour les récepteurs 5 adrénergiques par une technique biochimique. La méthode utilisée est celle décrite par R.W. Alexander, L.T. Williams et R.J. Lefkowitz, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1975, 72 (4), 1564-1568. Sur une préparation d'homogénats de membrane de coeur de chien et de poumon de rat qui comprennent des récepteurs 1 et 52 adrénergiques, on mesure l'affinité pour les sites de liaison des produits à étudier par compétition avec un ligand radio- actif: le dihydroalprénolol tritié. On a observé que les composés selon l'invention présentent une affinité aux récepteurs adrénergiques 1000 à 10000 fois inférieure à celle du propranolol. Il apparait que les composés selon l'invention ne présentent au- cune activité bêta-adrénergique. Ainsi les composés selon l'invention représentent une famille de composés nouveaux qui se distinguent des composés connus tant par leur structure chimique nouvelle que par leur activité. - La tolérance des produits selon l'invention a été étudiée chez le cobaye. Les animaux sont tondus de part et d'autre de la ligne médiane du dos, la tonte est entretenue tous les 2 jours. Des lois de 6 animaux reçoivent sur la zone tondue 0,2 ml d'une solution aqueuse ou alcoolique du produit selon l'invention. Lorsque les produits sont en solution alcoolique, un lot témoin d'animaux reçoit l'alcool sur *un côté. Pour l'étude de la tolérance cutanée, le traitement est appliqué 1 fois par jour, 6 jours sur 7, durant 3 semaines. Les observations sur le plan cutané portent sur la présence d'érythème, d'éruption cutanée ou d'hyperkératose dont l'intensité est graduée selon un barème déterminé. L'essai de sensibilisation cutanée est réalisé sur les mêmes animaux après deux semaines de repos. Le traitement dure une semaine, il est identique au précédent. L'évaluation se fait sur les mêmes critères et d'après le même barème que celui utilisé pour la tolérance locale. On a constaté que les produits selon l'invention sont bien tolérés lorsqu'ils sont appliqués à des concentrations allant jusqu'à 2 %. De plus ils ne présentent aucun effet sensibilisant. Une évaluation de la toxicité aiguë par voie orale a été réalisée chez la souris. Cette étude a été effectuée sur des souris mâles de souche CD1 provenant de l'élevage Charles River. Chaque lot était composé de 5 animaux d'un poids corporel variant de 24 à 30 g entretenus dans une même cage. Les animaux étaient conservés à jeun pendant 6 heures avant le traitement. Pour chaque étude, le produit, mis en suspension dans une solution de gomme arabique à 10 %, a été administré par gavage à l'aide d'une sonde oesophagienne. La nourri- ture était de nouveau distribuée aux animaux 4 heures après le gavage et les animaux étaient gardés en observation pendant une période de 14 jours après l'administration. Pendant cette période, on note la mortalité dans chacun des lots mis en expérience et, lorsque cela est possible, on détermine la dose létale 50 (DL50) en utilisant la méthode de J.T. LITCHFIELD et R. WILCOXON, J. Pharmacol. 1949, 95, 99-113. On a constaté que la DL50 per os des produits selon l'in- vention est supérieure à 1000 mg/kg. Les produits selon l'invention qui présentent une bonne activité antimicrobienne peuvent être utilisés dans des préparations pharma- ceutique, désinfectante, cosmétique ou alimentaire, notamment comme antiseptiques par voie locale et générale, comme désinfectants et comme conservateurs. En tant qu'antiseptiques à usage humain ou vétérinaire, la concentration en produit actif peut varier de 0,01 % à 5 % selon l'usage et la formulation choisie. Ainsi on peut préparer des solu- tions moussantes détergentes destinées au lavage des mains du chirur- gien et du personnel soignant ou à la détersion de lésions dermatologiques telles que impétigo, pytiriasis, ulcères des jambes. Des solutions moussantes détergentes servent également comme shampoings (antipelliculaire par exemple) ou pour la préparation de gels pour douches, de crèmes à raser, de lotions moussantes. On ob- tient des solutions moussantes contenant des produits selon l'inven- tion en utilisant des tensioactifs amphotères, anioniques, cationiques ou non ioniques à une concentration de 0,3 à 30 %, des agents humectants tels que les glycols ou des polyéthylèneglycols de O à 20 %, des copolymères d'oxyde d'éthylène et de polypropylène de O à 20 '%, un alcool (éthanol, isopropanol, alcool benzylique) ou un polyol tel que le glycérol de O à 15 %, ainsi que des complexants des ++ Mg++ ions Ca, Mg, des métaux lourds, des sels apportant un pouvoir tampon approprié, des agents viscosants tels que NaCl ou KC1, des polymères naturels, cellulosiques ou synthétiques tels que le polyvinylpyrrolidone, des surgraissants épaississants tels que le distéarate de polyéthylèneglycol, le mono- ou di-éthanolamide de coprah, des parfums, conservateurs, colorants. Lorsque le produit selon l'invention est difficilement soluble dans l'eau, on pourra utiliser des microémulsions, des solutions micellaires ou toute autre phase du diagramme ternaire ou quaternaire eau/principe actif/tensioactif/cotensioactif, permettant la solubilisation dans l'eau. Ces solutions peuvent être diluées ou non, elles peuvent par exemple être distribuées à l'aide d'une vasopompe ou de gaz pulseurs liquéfiés ou non. En utilisant les mêmes constituants à des concentrations appropriées, on peut également préparer, avec des produits selon l'invention, des solutions aqueuses simples ou sous forme de sprays destinés à l'antisepsie des champs opératoires, aux soins post- opératoires, soins des brûlés, eczémas surinfectés, érythèmes fessiers, plaies, acné, ou destinés à des déodorants. Des solutions alcooliques simples ou sous forme de sprays conte- nant 20 à 80 % d'alcool peuvent comporter, outre les excipients utilisés dans les solutions aqueuses, des excipients permettant de franchir les couches kératinisées de la peau et des phanères tels que Azone (commercialisé par Nelson Research) et Transcutol (commercialisé par Gattefossé). Ces solutions sont destinées à l'an- tisepsie de la peau avant ponctions, la préparation du champ opératoire, l'antisepsie des mains du personnel soignant, aux soins des dermatoses infectées fermées, folliculites, perionyxis ou acné. Les produits selon l'invention peuvent être appliqués sous forme de crèmes qui contiennent certains des composés cités pour la préparation des solutions ainsi que les corps gras habituellement rencontrés dans la préparation des crèmes ou émulsions. Ces crèmes sont utilisables notamment pour la prévention de surinfections de l'érythème fessier, de l'eczéma, des mycoses ou de l'acné. Les pro- duits selon l'invention peuvent être aussi utilisés dans des shampooings en tant qu'agent antipelliculaire. Les produits selon l'invention peuvent également être utilisés pour le traitement ou la prévention des maladies sexuellement trans- missibles sous forme d'ovules, comprimés gynécologiques ou éponges gynécologiques ou en complément de préservatifs. Les ovules peuvent contenir de 0 à 99 % de triglycérides, polyétkylèneglycols de différents poids moléculaires, tweens, polymères naturels ou synthétiques, polyols, savons. Les comprimés gynécologiques peuvent contenir des diluants tel que lactose ou cellulose, des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, des agents d'écoulement tels que la silice, des agents de désagrégation tel que le carboxyméthylamidon ou la cellulose. Les produits selon l'invention peuvent être administrés sous forme de sprays avec embouts nasal et buccal dans les syndromes in- fectieux des voies respiratoires (rhinites, sinusites, angines, amygdalites, pharingites) ou sous forme de gels ou de bains de bouche pour le traitement des gingivites, pyorrhées ou la prévention de la plaque dentaire, dans ce cas on pourra également utiliser des dentifrices contenant le produit selon l'invention. Les formes destinées à l'administration buccale ou nasale peuvent contenir les mêmes excipients que les solutions auxquelles on ajoute éventuellement des aromatisants pour la sphère buccale ou les consti- tuants nécessaires à l'isotonicité pour les sprays nasaux; les dentifrices contiennent en outre des silices colloïdales pyrogénées ou non, du carbonate de calcium, des édulcorants et des sels de fluor. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés dans des collyres, solutions oculaires ou pommades ophtalmiques pour le traitement des infections del'oeil (blépharites ou conjonctivites par exemple) ou en liquide de rinçage des lentilles cornéennes. Pour préparer ces formes oculaires, on peut utiliser les mêmes consti- tuants que ceux utilisés pour les solutions en veillant à assurer l'isotonicité du mélange. De plus, les produits selon l'invention peuvent être administrés par voie générale chez l'homme par exemple par voie orale, sous forme de gellules, comprimés ou comprimés entériques comme antiseptiques intestinaux. Les produits selon l'invention peuvent également être utilisés chez l'animal dans des indications telles que la prévention ou le traitement des lésions infectées ou susceptibles de se surinfecter. Les compositions pharmaceutiques sont alors similaires à celles utilisées chez l'homme, en particulier des crèmes, sprays ou solu- tions. Par ailleurs, l'action léthale rapide sur les germes des produits selon l'invention permet de les utiliser comme désinfectants de sur- face à des concentrations pouvant varier de 0,1 à 4 %. Les produits sont alors mis en oeuvre dans des préparations telles que des solu- tions moussantes détergentes, aqueuses ou non aqueuses, des sprays ou nébullisations. De telles préparations sont particulièrement utiles dans les domaines hospitaliers ou vétérinaires, pour les collectivités locales ou les industries agroalimentaires. Ces préparations peuvent contenir les mêmes constituants que ceux utilisés dans les formulations à usage antiseptique, on peut toute- fois y adjoindre des solvants organiques divers. Enfin, l'activité antimicrobienne de ces produits permet de les utiliser comme conservateurs dans les industries pharmaceutique, cosmétique et alimentaire. Les produits selon l'invention sont alors utilisés comme additifs aux formulations pharmaceutiques, cosmétiques ou alimentaires à des concentrations pouvant varier de 0,005 à 0,5 %. On peut également utiliser ces composés comme additifs désinfectants dans les peintures. Différentes formulations des produits selon l'invention peuvent être préparées selon l'application choisie. Les exemples suivants illustrent cette partie de l'invention. EXEMPLE 5: Préparation antiseptique liquide détergente moussante. SR 44 333 A 0,5 g Paraffine sulfonate de sodium 15 g Hydroxyde de sodium ou acide lactique qcp pH 5,2 Eau purifiée qsp 100 g. EXEMPLE 6: Soluté antiseptique alcoolique. SR 44 333 A 0,5 g Alkyldiméthylcarboxyméthylamine 0,5 g (solution à 30 %) Condensat d'oxyde d'éthylène et de propylène glycol L 62 1 g Acide lactique ou hydroxyde de sodium qsp pH 6,5 Alcool éthylique à 70 qsp 100 g. EXEMPLE 7: - Préparation antiseptique liquide détergente moussante. SR 44 719 B 0,1 g Alkyldiméthylcarboxyméthylamine 15 g (solution à 30 %) Tétracémate disodique 0,1 g Propylène glycol 20 g Hydroxyde de sodium qsp pH 5,8 Eau purifiée qsp 100 g. EXEMPLE 8: Collutoire, SR 44 716 A 0,3 g Alcool éthylique à 95 14 g Essence d'anis 0,00225 ml Eugenol 0,00075 ml Gly'érine 20 ml Saccharine 0,03 g Hydroxyde de sodium soluté qsp pH 5,5 Eau purifiée qsp 100 ml. EXEMPLE 9: Ovules antiseptiques destinées au traitement des maladies sexuellement transmissibles. SR 44 719 B 500 mg Mélange eutectique d'esters d'acides gras 2,568 g. Comme mélange entérique d'esters d'acides gras, on peut utiliser Suppocire A commercialisé par Gattefossé. EXEMPLE 10: Collyre. SR 44 333 A 0,5 g Chlorure de sodium 1,4 g Eau pour préparations injectables qsp 100 mi. EXEMPLE 11: Comprimés entériques. SR 44 444 A 200 mg Hydroxypropylméthyl cellulose 6 cP 6 mg Lactose 114 mg Cellulose microcristalline 60 mg Carboxyméthylamidon sodique 12 mg Stéarate de magnésium 8 mg Pour un comprimé nu terminé à 400 mg. Enrobage Eudragit L 10d 0,9 mg Phtalate dibutyle 0,9 mg Acétone 14,1 mg Alcool isopropylique 14,1 mg Comprimé enrobé terminé à 430 mg. EXEMPLE 12: Spray. SR 44 719 A 2 g Ethanol à 95 20 g Propylène glycol 5 g Hydroxyde de Na qsp pH 5,5 Eau qsp 100 g Agent pulseur qs EXEMPLE 13: Spray filmogène. SR 44 333 B 0,5 g Polyvinylpyrrolidone 2 g Résine acrylique 2 g Ethanol à 95 qsp 100 g Agent pulseur qs EXEMPLE 14: Shampooing antipelliculaire: lauryléther sulfate de sodium (solution à 30 %) 21 g. diéthanolamine de coprah 2 g. esters polyglycoliques d'alcools gras 8 g. acétate de linalyle 0,2 g. chlorure de sodium 0,7 g. SR 44719 B 0,1 g. eau q.s.p. 100 g. EXEMPLE 15: Un produit selon l'invention peut être utilisé comme conservateur dans une crème émulsion. Huile de vaseline 6 g Mélange d'alcool cétostéarylique et d'alcool cétostéarylique oxyéthyléné 9 g Phosphate monosodique anhydre 0,300 g Tétracémate disodique 0,010 g Vaseline 15 g SR 44 641 A 0,100 g Acide phosphorique qsp pH 4,5 Eau purifiée qsp 100 g. EXEMPLE 16: Le produit selon l'invention peut être utilisé comme conservateur dans une crème pour utilisation cosmétologique. - 20 Collagène 0,500 g Carboxypolyméthylène 934 0,400 g Lanoline hydrogénée 4 g Perhydrosqualène 20 g Monopalmitate de sorbitol polyoxyéthyléné 2 g SR 44 444 A 0,150 g Acide lactique ou hydroxyde de sodium qsp pH 6,5 Eau purifiée qsp 100 g. EXEMPLE 17: Conservateur dans une huile antisolaire. Hoile minérale 65/75 68 g Huile de ricin 8 g Huile de sésame 20 g Alcool isopropylique 2 g Eusolex 1,5 g Parfum 0,4 g SR 44 719 B 0,100g. (Eusolex est commercialisé par Merck) EXEMPLE 18: Un produit selon l'invention peut être utilisé comme conservateur dans un shampoing. Palmitate de potassium et d'acides aminés 20 Alkylsulfates de sodium 2 g Diéthanolamide de coprah 5 g Acétate de linalyle 0,200 g SR 44 641 A 0,05 g Hydroxyde de sodium qsp pH 7 Eau purifiée qsp 100 g. EXEMPLE 19: Conservateur pour jus de fruits ou confiture. SR 44 719 A micronisé 0,02 % EXEMPLE 20: Désinfectant pour surfaces inertes. SR 44 333 B 2 g Dodécyldiméthylcarboxydiméthylamine 20 g 2620 0 4 Tétracémate disodique 2 g Acide lactique qsp pH 3,5 Eau purifiée qsp 100 g. REVENDICATIONS 1. Composés de formule: R1 Ar - X -CH CHCH -N CH2 - CH - CH2 -CH2 OH (I) dans laquelle: - Ar représente un groupement phényle substitué par R2, R3 et R4 ou un groupement naphtyle-l ou naphtyle-2, les dits groupements naphtyles étant non substitués ou substitués par 1 ou 2 atomes d'halogène; - X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre; - R1 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène; - R2 représente un atome d'halogène, un groupement trifluorométhyLe, un groupe phényle non substitué ou substitué par 1 à 3 atomes d'halogène, un groupe benzyle non substitué ou substitué par 1 à 3 atomes d'halogène, un groupe phénoxy non substitué ou substitué par i à 3 atomes d'halogène, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 18 atomes de carbone; - R3 et R4 représentent l'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone; ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques. 2. Composésselon la revendication 1 de formule (I) dans laqueLle le groupement Ar est le dichloro-2,4 phényl. 3. Le (benzyl-4 pipéridino)-1 (dichloro-2,4 phénoxy)-3 propanol-2 et ses sels avec les acides minéraux ou organiques. 4. Procédé pour la préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on traite l'époxyde de formule: Ar- X - CH - CH - CH2 (II) dans laquelle Ar et X ont les significations indiquées dans la revendication 1 par la benzyl-4 pipéridine de formule: R t CH2 RI CH2 'H dans laquelle R1 a la signification indiquée dans la reven- dication 1 dans un solvant protique, à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant; et l'on isole le composé selon la revendication 1 sous - forme d'une base libre ou sous forme d'un sel avec un acide mineral ou organique. 5. Procédé, selon la revendication 4, caractérisé en ce que le grou- pement Ar de l'époxyde de formule (II) est le dichLoro-2,4 phényl. 6. Procédé selon l'une des revendications 4 ou 5, caractérisé en ce que l'on traite le (dichloro-2,4 phénoxy)-3 époxy-l,2 propane par la benzyl-4 pipéridine dans le méthanol à température ambiante et que l'on isole le (benzyL-4 pipéridino)-1 (dichloro-2,4 phénoxy)-3 propanol-2 obtenu. 7. Procédé selon L'une quelconque des revendications 4, 5 ou 6, carac- térisé en ce que le (benzyl-4 pipéridino)-1 (dichLoro-2,4 phénoxy)-3 propenol-2 est isolé sous forme de méthanesulfonate. 8. Utilisation d'un composé antimicrobien selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, comme antiseptique, désinfectant, conser- vateur, dans des préparations pharmaceutiques, hospitalières, cosmétiques, vétérinaires ou alimentaires. 9. Composition pharmaceutique présentant une activité antimicro- bienne et désinfectante caractérisée en ce qu'elle contient de 0,01 à 5 % d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 10. Composition désinfectante pour surfaces inertes caractérisée en ce qu'elle contient de 0,1 à 4 % d'un composé selon l'une quel- conque des revendications 1 à 3. 11. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de conservateur de 0,005 à 0,5 % d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 12. Produit cosmétique caractérisée en ce qu'il contient à titre de conservateur de 0,005 à 0,5 % d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 13. Produit alimentaire caractérisé en ce qu'il contient à titre de conservateur de 0,005 à 0,5 % d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.