Brevet FR2612929A1 — publié le 19880930

La présente invention est relative a l'énantiomère dextrogyre de l'&alpha;@tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridyl -5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle, a son procédé de préparation et aux compositions pharmaceutiques le renfermant. Le composé de l'invention répond a la formule (I) suivante dans laquelle le carbone C* est un carbone asymétrique. En fait, cette formule représente aussi bien la molécule dextrogyre revendiquée que son énantiomère lévogyre. Le mélange racémique répondant a cette formule a été décrit dans la demande de brevet français publié sous le N 2.530.247. On désignera ci-après par d l'énantiomére dextrogyre revendiqué selon l'invention, et comme 1@ l'énantiomère lévogyre. De façon inattendue, seul l'énantiomére dextrogyre Id présente une activité anti-agrégante plaquettaire, l'énantiomère $lévogyre I# étant inactif. Par ailleurs, l'énantiomère lévogyre I# inactif est le moins bien toléré des deux énantiomères. L'invention concerne également les sels d'addition des composés de formule (ld) avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Le procédé de la présente invention est caractérisé en ce que l'on traite le composé racémique de formule (I) par l'acide camphosulfonique-10 lévogyre dans un solvant. La difference de solubilité des deux sels diastéréoisomériques ainsi formés permet leur séparation par recristallisations successives, selon un procédé classique. On recristallise le produit qui précipite jusqu'a ce que son pouvoir rotatoire n'évolue plus. La base est alors libérée de son sel camphosulfonique et éventuellement transformée en un autre sel pharmaceutiquement acceptable. On peut utiliser un seul solvant de recristallisation ; dans ce cas, l'acétone convient parfaitement. L'acide camphosulfonique-10 chiral lévogyre de formule (IIe) est mis réagir dans un solvant inerte avec le mélange racémique de formule (I) selon le schéma réactionnel suivant La salification peut ètre réalisée dans des solvants tels que les alcools, les cétones, le diméthylformamide. Le sel précipite spontanément ou est isolé par relargage ou évaporation du solvant. II se forme un mélange des deux diastéréoisomères de formule (Illa). Par recristallisatios successives dans un solvant comme l'acétone, le précipité est enrichi en sel de l'isomère dextrogyre du composé I.Après chaque recristallisation, le pouvoir rotatoire [&alpha;]D20 du précipité est mesuré d 200C dans le méthanol, une concentration comprise entre 1,5 et 2 9/100 ml. Dès que [&alpha;]D20 n'évolue plus, on libère la base de formule (ld) S partir du sel (IIIa), par action d'une base telle que l'hydrogénocarbonate de sodium ou de potassium en milieu aqueux a des températures comprises entre 50C et 200C. L'évaporation du premier solvant de recristallisation IV après filtration des cristaux du sel précipité (IIIa) donne un mélange enrichi en sel de l'énantiomère (I#). Ltalcalinisation de ce mélange de sels diatéréoisomériques, avec une base faible telle que I'hydrogenocarbonate de sodium ou de potassium, en solution aqueuse, a des températures comprises entre 50C et 20 C, conduit a un mélange des deux énantiomères (ld) + (Il), enrichi en énantiomère lévogyre I#), On fait réagir ce mélange (Id) + (I#) enrichi en énantiomère (le) avec l'acide camphosulfonique-10 dextrogyre, que nous désignerons comme (IId), dans un solvant, selon le schéma réactionnel suivant Le mélange de sels diastéréoisomériques (IIIb) cristallin, obtenu, est recristallisé dans l'acétone jusqu'a ce que le pouvoir rotatoire [&alpha;]D20 du précipité soit constant. On determine comme précédemment le pouvoir rotatoire [&alpha;]D20 du sel diastéréoisomérique (IIIb) après chaque recristallisation. La libération du stéréoisomère (It) de son sel est effectuée de façon classique, comme celle du composé (Id). L'acide camphosulfonique-10 lévogyre (II#) peut être obtenu a partir du camphosulfonate-l0 d'ammonium commercial de formule (V) selon le schéma réactionnel On chromatographie une solution aqueuse du sel d'ammonium (V) sur une résine Amberlite lRN-77. Après lyophilisation de l'éluat. on récupère l'acide camphosulfonique-10, de formule (II#). L'ensemble du procédé est schématisé ci-dessous (I) + (IIe) acétone rw (IIIa:SI Solution (3IinieationL (Id) + L NaRC03 aqueux (It) majoritaire +(11du acétone recristallisation acétone (IIIa) stéréoisomére pur (IIIb) recristallisation acétone alcalinisation NaIIC03 aqueux (IIIb) pur a Icalinisation énantiomère Nabi03 aqueux dextrogyre IIF. énantiombre ldvogyre Chacun des énantiomères (ld) et (It) pur peut être salifie suivant les méthodes classiques : par exemple les chlorhydrates sont prépares par addition d'une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther diéthylique a une solution de (ld) ou (It) dans l'éther diéthylique. Détermination de la pureté énantiomérique des énantiomères dextrogyre (Id) et lévogyre (I Deux méthodes ont été utilisées - spectroscopie RMN du proton avec adjonction de terre rare chirale - chromatographie liquide haute pression utilisant une phase stationnaire chirale. a) spectroscopie RMN du proton avec adjonction de terre rare chirale La pureté énantiomérique (pureté optique) a été déterminée par spectroscopie RMN1H 60 MHz, en présence de complexe chiral de terre rare, selon la méthode décrite par G.M. WHITESIDES et al. (J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 1038). Sur le produit racémique (I), l'hydrogène fixé sur le centre d'asymétrie, en oLde la fonction ester, apparaît comme un singulet (déplacement chimique J = 4,87 ppm, dans CDCl3 comme solvant). L'adjonction du complexe de terre rare Eu(ffc)3 [tris (trifluoromethyl hydroxyméthylène- 3)-d-camphorate d'europium (III))' dans la sonde, contenant la solution du racémique (I) dans CDC13, conduit au dédoublement du singulet initial en deux singulets bien sépares, corespondant au proton de chacun des deux énantiomères (Id) et (I#). Pour un rapport molaire complexe terre rare/compose (i) = 0.4, la séparation entre les deux singulets est de 6Hz. AVec chacun des deux énantioméres préparés (Id) et (I#), la même procédure que pour le racémique (I) a été utilisée. Le déplacement chimique le plus faible correspond au proton de l'énantiomère dextrogyre (ld) et le déplacement chimique le plus fort a l'énantiomère lévogyre (I La précision de la méthode a été déterminée en comparant les spectres de RMN1H (60 MHz), obtenus avec ou sans adjonction de complexe de terre rare, pour chacun des deux énantiomères (ld) et (I#), purs ou en mélange avec des quantités croissantes de l'autre énantiomère. On a constaté qu'il été possible de détecter facilement, plus de 5 % en poids de l'un des enantiomeres en mélange avec l'autre. b) chromatographie liquide haute pression utilisant une phase stationnaire chirale L'étude a été conduite avec un chromatographe liquide HP-1084 en utilisant un détecteur UV a 215 m. La phase stationnaire chirale était de la silice DEAE (10 microns), greffée avec une alpha-1 glycoprotéine acide (0,4 x 100 mm) (ENANTIOPAC R-LKB). La phase mobile étant constituée d'un mélange aqueux tampon phosphate (NaH2PO4/Na2HPO4)-8mM, contenant 0,1 M de NaCI, ajusté a PH = 7,4 et contenant 15% d'isopropanol (V/V). Le débit a été fixé a 0,3 ml/minute et la température de la colonne a été maintenue vers 18-200C. Dans. ces conditions, l'énantiomère dextrogyre (ld) a un temps de rétention de 45 minutes et Itenantiomere lévogyre (I#) a un temps de rétention de 35 minutes. La précision de la détermination de la pureté optique des deux énantiomères a été estimée en chromatographiant chacun des deux énantiomères (ld) et (It) préparés, soit seul, soit en mélange avec des quantités croissantes de l'autre énantiomère. On a constaté qu'il était possible de détecter facilement : - 2 % (pids/poids) d'énantiomère (Id) dans l'énantiomère (I#) - 4 % (poids/poids) d'énantiomère (I#) dans l'énantiomère (Id). Dans ces conditions, on peut conclure que la pureté optique des deux enantiomeres (ld) et (It) obtenus par le procédé de l'invention est au moins égale å 96 % pour l'énantiomére dextrogyre (ld) et au moins égale à 98 % pour l'énantiomère lévogyre (I#). Les exemples non limitatifs suivants sont donnés a titre d'illustration de la présente invention. EXEMPLE 1 a) Acide camphosulfonique-10 lévogyre (II#) On prépare une colonne de résine Amberlite IRN - 77, qu'on traite par passage d'acide chlorhydrique 1N, et on lave cette colonne de résine acidifiée par de l'eau, abondamment. On dissout le camphosulfonate-10 d'ammonium lévogyre (V) dans le minimum d'eau et le dépose sur la colonne de résine, préalablement préparée. On élue avec de l'eau. Les fractions d'élution contenant l'acide (II#) sont lyophilisées. Cristaux blancs, F = 198 C ; [&alpha;]D20 = -20,53 (C=2,075, eau) b) Camphosulfonate-10 de I' &alpha;-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridyl)-5 (chloro-2) phénylacétate de méthyle (IIIa) 1 - Formation du sel diastéréoisomérique (Illa) On dissout 32 g (0,0994 mole) de &alpha;-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridyl -5)(chloro-2-phényl)-acétate de méthyle racémique (I) dans 150 ml d'acétone. On ajoute 9,95 g (0,0397 mole) d'acide camphosulfonique-10 monohydraté lévogyre (II#). Le milieu homogène est abandonné a température ambiante. Après 48 heures, il y a apparition de quelques cristaux.On concentre le milieu reactionnel a 50 ml et abandonne 24 heures a température ambiante. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés a l'acétone et séchés (Rdt. : 55 % par rapport au racémique de départ) Cristaux blancs. PF = 165 C, [&alpha;]D250 = +24,67 (C=1,5 ; méthanol) 2 - Recristallisation du sel (Illa) Les cristaux obtenus précédemment sont redissous dans le minimum d'acétone bouillante (50 ml).Les cristaux obtenus après refroidissement sont filtrés, lavés a l'acétone et séchés (rendement : 885) Cristaux blancs, PF = 165 C, [&alpha;]D20 = +24,75 (C=1,68 ; méthanol) RMNH (60MHz) (CDCl3) : 0,87 (s, 3H) ; 1.13 (s, 3H) : 1,02-4,07 (m, ( 6en ppm) 13H) ; 3,80 (s, 3H) ; 4,20-4,70 (m, 2H) ; 5,60 (s, 1H) ; 6,68 (d, J=6,5Hz, 1H) ; 7,05-8,08 (m, 5H) c) &alpha; -(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridyl -5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle dextrogyre (ld) On dissout 12 g (0,022 mole) de camphosulfonate-10 de l'&alpha;-tétrahydro- 4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridyl -5) (chloro-2 phényl)- acétate de méthyle (Illa), recristallisé dans le mintmum d'eau.En refroidissant a 50C, on alcalinise la solution aqueuse obtenue avec une solution aqueuse saturée d'hydrog8nocarbonate de sodium. On extrait la phase aqueuse alcaline avec du dichlorométhane. Les extraits organiques sont séchés sur du sulfate de sodium anhydre. L'évaporation du solvant laisse une huile incolore (rendement quantitatif). Huile, [&alpha;]D20 = +51,52 (C=1,61 ; méthanol) RMNH (60MHz) (CDCl3) : 2,85 (m, 4H) ; 3,70 (m, 5H) ; 4,88 (s, 1H) ( # en ppm) 6,57 Cd, J=6.5Hz, 1H) ; 6,88-7,76 (m, 5H) d) Chlorhydrate de I' &alpha;-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridyl)-5 (chloro-2) phénylacétate de méthyle (dextrogyre) On dissout 79 (0,0228 mole) d' &alpha; =(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridyl)-5 (chloro-2) phénylacétate de méthyle (Id) dans 100 ml d'éther diéthylique. On ajoute 30 ml d'une solution de HCl N dans l'éther diéthylique et on filtre les cristaux obtenus. les cristaux sont lavés a l'éther diéthylique et séchés (rendement : 94 S). Cristaux blancs, PF = 117 C, [&alpha;]D20 = +62,23 (C=1,82 ; méthanol) RMNH (60MHz) (DMSO-d6) : 2,73-3,43 (m, 4H) ; 3,67 (s, 3H) ; 4,05 (s (d en ppm) élargi, 2H) ; 5,40 (s, 1H) ; 6,72 (d, J=6.5Hz, 1H) ; 7,20-7,95 (m, 5H) RMN C (DMSO-d6) : 22,76 ; 48,64 ; 50,20 ; 53,32 ; 65,80 ; 124,71 ( 6 en ppm) 125,62 ; 128,29 ; 129,13 129,59 ; 129,98 130,50 ; 130,69 ; 131,93 ; 134,27 ; 167,95 EXEMPLE 2 Camphosulfonate-10 de l'&alpha;-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridyl -5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle (Illb) a) Récupération des énantiomères (Id)+ (I#) a partir de la solution (IV) On évapore l'acétone de la solution (1V) après filtration du sel (Illa). On reprend le résidu par de l'eau et de l'éther diéthylique. La phase éthérée est décantée. La phase aqueuse est refroidie a 50C et alcalinisée avec une solution aqueuse saturée d'hydrog8nocarbonate de sodium. On extrait la phase aqueuse alcaline avec de l'éther diéthylique. les extraits éthérés sont joints et séchés sur du sulfate de sodium anhydre. L'évaporation laisse une huile que l'on purifie par filtration sur un lit de silice (éluant : éther diethylique). On récupère une huile incolore, composée d'un mélange d'environ 655 de l'enantiomere lévogyre (I#) et 35 % de l'énantiomère dextrogyre (Id), proportions déterminées par spectroscopie RMN1H (60MHz) avec l'adjonction d'un complexe de terre rare chiral. b) Formation du sel (IIIb) On dissout 16,66 9(0,0517 mole) du mélange (ld) + (I#), obtenu en a), dans 70 ml d'acétone. On y ajoute 7,77 g (0,0310 mole) d'acide camphosulfonique-10 monohydraté dextrogyre (IId). Le milieu homogène est abandonné une nuit a température ambiante. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés a l'acétone et séchés (Rdt. : 44 5 par rapport au mélange Id+I#) Cristaux blancs, PF=165 C, [&alpha;D20 = -23,84 (C=2 ; méthanol) c) Recristallisation du sel (IIIb) Les cristaux obtenus en b) sont redissous dans le minimum d'acétone (60 ml). Les cristaux obtenus après refroidissement sont filtrés, lavés a l'acétone et séchés (rendement : 90 t). Cristaux blancs. PF = 167 C, [&alpha;]D20 = -24.85 (C=1,79, méthanol) RMHH (60 MHz) (CDCl3) : 0.87 (s, 3H) ; 1,13 (s, 3H) ; 1,02-4,07 (m, (# en ppm) 13H) ; 3,80 (s, 3H) ; 4,20-4,70 (m, 2H) ; 5,60 (s, 1H) ; 6,68 (d, J=6.5Hz, 1H) ; 7,05-8,08 Cm, 5H) d) CL -(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridyl -5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle lévogyre (It) On dissout 11,3 g (0,0204 mole) de camphosulfonate-10 de l'&alpha;-(tétrahydro4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridyl -5) (chloro-2 phenyl)-acetate de méthyle (IIIb). obtenu en c), dans le minimum d'eau. En refroidissant a 5 C, on alcalinise la solution aqueuse obtenue avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On extrait la phase aqueuse alcaline avec du dichlorométhane. Les extraits organiques sont séchés sur du sulfate de sodium anhydre. L'évaporation du solvant laisse une huile incolore (rendement quantitatif) Huile, [&alpha;]D20 = -50,74 (C=1,58 ; méthanol) RMN1H (60MHz) (CDCl3) : 2,85 (m, 4H) ; 3,70 (m, 5H) ; 4,88 (s, 1H) ( # en ppm) 6,57 (d, J=6,5hz, 1H) ; 6,88-7,76 (m, 5H) e) Chlorhydrate de I' &alpha;-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridyl -5) (chloro-2 phenyl)- acétate de méthyle (levogyre). Préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple Id à partir de l'&alpha;-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridyl -5) (chlorophényl)-acétate de méthyle (I#), obtenu en d). Rendement : 94 %. Cristaux blancs, PF = 117 C, [&alpha;]D20 = -62,56 (C=1,80 ; méthanol) RMNH (60MHz) (DMSO-d6) : 2,73-3,43 (m, 4H) ; 3,67 (s, 3H) ; 4,05 (s (# en ppm) élargi, 2H) ; 5,40 (s, 1H) ; 6,72 (d, J=6.5Hz, 1H) ; 7,20-7,95 (m, 5H). RMN C (DMSO-d6) : 22,76 ; 48,64 ; 50,20 ; 53,32 ; 65,80 ; 124,71 ( ben ppm) 125,62 ; 128,29 ; 129,13 ; 129,59 ; 129,98 130,50 ; 130,69 ; 131,93 ; 134,27 ; 167,95 ETUDE PHARMACOLOGIQUE Une étude comparative des propriétés antiagrégantes plaquettaires a été effectuée avec les chlorhydrates des deux énantiomères purs dextrogyre (ld) et lévogyre (II) et le chlorhydrate du mélange racémique (I). Des rats femelles de souche CD-COBS pesant 250-300 g sont utilisés d ralson de 5 animaux par lot. Les produits sous forme de chlorhydrate dissous dans 1 ml d'éthanol sont dilués dans une solution de gomme a 5 et administrés par gavage (10 ml/Kg) deux heures avant le prélèvement. Les prélèvements sur citrate de sodium d 3,8 % (1 volume pour 9 volumes de sang) ont été effectués par ponction d l'aorte abdominale après anesthésie a l'éther de l'animal. Le plasma riche en plaquettes a été obtenu par centrifugation du sang prélevé å 200 x g pendant 10 minutes. Dans un tube de verre, on introduit 6 ml de ce plasma et 2 ml de l'agent agrégant choisi - ADP, solution à 2,5 pg/ml (BOEHRINGER MANNHEIM GmbH) - Collagène, 12,5 g/ml (Sigma Type II - solution à 0,25% dans l'acide acétique 3%). Les agrégations sont suivies, sous agitation permanente, pendant 6 à 8 minutes, par enregistrement des variations de la densité optique selon la méthode de G.V.R. BORN (Nature, 1962, 194, 927 G.V.R. BORN) sur un agrégomètre Coultronics à la température de 370C. a) Agrégation plaquettaire à l'ADP L'agrègomètre de BORN fournit une courbe représentant l'agrégation plaquettaire mesurée par un changement de densité optique. L'amplitude de l'agrégation est exprimée en hauteur. Le pourcentage d'inhibition est déterminé par le rapport hauteur agrégation (témoin) - hauteur agrégation (prodult) X 100 = hauteur agrégation (témoin) Les résultats sont rassembles dans le tableau ci après. Agrégation plaquettaire & l'ADP (2,5 M) Produit Dose Hauteur % Inhibition p** mg/kg p.o. agrégation@ Témoins - 103 +/- 5 (I) 2,5 86 +/- 5 17 0,05 5 72 +/- 8 30 0,05 racémique 12,5 32 +/- 9 69 0,001 (I@) 25 101 +/- 1 2 n.s. lévogyre (Id) 25, 67 +/- 7 35 0,01 5 26 +/- 5 75 0,001 dextrogyre 12,5 19 +/- 4 82 0,001 25 11 +/- 1 89 0,001 * hauteur d'agrégation en @@ : moyenne +/- ESM (n = 5) ** Test de Student s niveau de signification par rapport aux témoins b) Agrégation plaquettaire au collagène La diminution du nombre des plaquettes libres en fonction du temps est suivie en continu et permet de tracer une courbe dont la pente donne la vitesse initiale d'agrégation. Le pourcentage d'inhibition est déterminé par le rapport pente agrégation (témoin) - pente agrégation (produit) X 100 = pente agrégation (témoin) Les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-après. Agrégation plaquettaire au collagène (12,5 pg/-l) Produit Dose Pente* % Inhibition p** mg/kg p.o. Témoins - 3,97 +/- 0,29 (I) 2,5 3,13 +/- 0,33 21 n.s. 5 2,94 +/- 0,34 26 0,05 racémique 12,5 2,19 +/- 0,42 45 0,01 (Il) 25 4,32 +/- 0,29 - n.s. lévogyre (Id) 2,5 3,05 +/- 0,19 23 0,05 5 1,24 +/- 0,22 69 0,001 dextrogyre 12,5 0,86 +/- 0,14 78 0,001 25 0,74 +/- 0,13 81 0,001 * Vitesse initiale d'agrégation (pente) : noyenne +/- ESM (n = 5) ** Test de Student : niveau de signification par rapport aux témoins L'étude pharmacologique qui vient d'être rapportée a mis en évidence les Intéressantes propriétés inhibitrices de l'agrégation plaquettaire du composé Id et en l'absence d'activité de son isomère le. Le médicament de l'invention peut être présente pour l'administration orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes, granulés ou sirop. II peut aussi être présente pour l'administration rectale, sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire contient, avantageusement de 0,001 g à 0,100 g du dérivé de l'invention, les doses administrables journellement pouvant varier de 0,001 g a 0,500 g de principe actif en fonction de l'age du malade et de la severite de l'affection traitée. On donnera ci-après, a titre d'exemples non limitatifs, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1) Comprimés principe actif 0,010 g excipient : lactose, sucre glace, amidon de riz, acide alginique, stéarate de magnésium 2) Comprimés dragéifiés principe actif 0,005 g excipient : stéarate de magnésium, amidon de maïs, gomme arabique, gomme laque, sucre blanc, glucose, cire blanche, cire de carnauba, paraffine, coccine nouvelle 3) Capsules principe actif 0,025 g excipient : stéarate de magnésium, amidon de mals, lactose 4) Soluté injectable principe actif 0,050 g solvant isotonique q.s.p. 3 ml 5) Suppositoires principe actif 0,030 g triglycérides semi-synthétiques q.s.p. 1 suppositoire Par ses intéressantes propriétés inhibitrices de I'agrégation plaquettaire, intervenant dans le mécanisme de formation des thromboses artérielles et veineuses, ie médicament de l'invention est utilement administré dans le traitement et la prévention des troubles plaquettaires dOs aux circuits sanguins extracorporels ou consécutifs aux complications de l'athérome. REVENDICATIONS 1. Isomère dextrogyre de I' &alpha; -(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridyl -5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Chlorhydrate de l'isomère dextrogyre de l'&alpha;-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridyl -5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle. 3. Procédé pour la preparation du compose selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on salifie I' CL -(tétrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl -5)(chloro-2 phényl)-ace'tate de méthyle racémique l'acide camphosulfonique lévogyre et effectue des recristallisations successives du sel jusqu'à obtention d'un produit de pouvoir rotatoire constant avant de libérer l'isomère dextrogyre de son sel. 4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que les recristallisations sont effectuées dans l'acétone. 5. Procédé selon l'une des revendications 3 ou 4 caractérisé en ce que la salification est effectuée dans l'acétone. 6. Médicament caractérisé en ce qu'il contient, d titre de principe actif un composé selon l'une des revendications 1 ou 2. 7. Médicament selon la revendication 6 caractérisé en ce que chaque dose unitaire contient de 0,001 g a 0,100 g de principe actif.