Brevet FR2613360A1 — publié le 19881007

-1- 26 13360 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés aromati- ques d'acide butyrique, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire ainsi qu'en cosmétique. Les composés selon l'invention, de par leur activité inhibitrice de la synthèse des lipides, sont d'un grand intérêt en cosmétique dans le traitement du cuir chevelu et de la peau présentant un aspect gras. Ces nouveaux dérivés aromatiques d'acide butyrique selon l'in- vention peuvent être représentés par la formule générale suivante: R R2 Rt R" COR7 R8 dans laquelle: Ri, R2, R et R représentent, indépendamment l'un.de l'autre, 233 rersnet un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, au moins deux des radicaux R à R4 étant différents d'un atome d'hydrogène, A représente un radical méthylène ou diméthylène, substitué ou non par un radical alkyle inférieur; lorsque A représente un radical diméthylène, R1 et R3 peuvent former ensemble un radical méthylène ou diméthylène, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur, un radical alkoxy inférieur ou un radical hydroxyle, R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkoxv inférieur ou un radical acyloxy en Ci-C4, R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy inférieur, ou R' et R", pris ensemble, forment un radical oxo (=0) ou hydroxyimino (=N-0H), R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, >rt et R7 représente le radical -OR9 ou -N R9 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical monohydroxyalkyle, polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle, éventuellement substi- tué(s), un reste de sucre, un radical carboxyalkyle ou alkoxycarbonylalkyle, r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle éventuellement interrompu -2- 2 6 13360 par un hétéroatome, un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement substitué(s), un reste d'amino- acide ou de sucre aminé ou, pris ensemble, forment un hétérocycle, et les sels desdits composés de formule (I) et leurs isomères optiques ainsi que les formes tautomères des composés de formule (I) (en particulier les lactones et lactames correspondants). Par radical alkyle inférieur, on doit entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Par radical alkyle inférieur ou ayant jusqu'à 20 atomes de car- 0 bone, on doit entendre notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, éthyl-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle. Par radical monohvdroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant de 2 à 6 atomes de carbone, notamment un radical hydroxy-2 éthyle, hydroxy-2 propyle ou hydroxy-2 éthoxyéthyle, Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical conte- nant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyl-2 ou le reste du pentaérythritol. Parmi les radicaux alkoxy inférieurs, on peut notamment citer les radicaux méthoxy, isopropoxy, butoxy et tert-butoxy. Par reste d'un sucre, on doit entendre un reste dérivant du glu- cose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose. Parmi les restes de sucre aminé, on peut citer ceux dérivant de glucosamine, de galactosamine, de mannosamine ou de la méglumine. Lorsque les radicaux r' et r", pris ensemble, forment avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle, celui-ci est de préférence un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino. c Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels de zinc, d'un métal alcalin ou alcalinoterreux, ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique, notamment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate lorsqu'ils compor- tent au moins une fonction amine. Les composés selon l'invention peuvent se présenter sous forme tautomère lorsque R' et R", pris ensemble, forment un radical oxo et que r' R7 représente le radical -N.r r", -3- -3_ 2613360 au moins l'un des substituants r' et r" étant un atome d'hydrogène, ces composés étant alors des lactames pouvant être représentés par la formule (III). r R 2 O ON R5 R8 R 6 R (II) (III) Parmi les composés de formule (I) particulièrement préférés selon l'invention, on peut notamment mentionner ceux correspondant à la formule générale suivante: CH3 CH3 COR A R (IV) CH3 CH3 dans laquelle: A représente un radical -(CE2)2- ou le radical -CH- CH3, r' R7 représente le radical -OR ou -N. rv! R9 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, r' étant un atome d'hydrogène et r" étant un radical alkyle ayant de I à 8 atomes de carbone, un radical monohydroxyalkyle, éventuellement interrompu par un hétéroatome ou un radical polyhydroxyalkyle ou r' et r", pris ensemble, forment avec l'atome d'azote un radical (hydroxy-2 éthyl)- 4 pipérazinyle, et R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. Parmi les composés de formule (I) selon l'invention, on peut notamment citer les suivants: - L'acide(tétraméthyl,5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 méthyl-2 butyrique, - L'acide (méthano-5,8 tétrahydro5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 méthyl-2 butyrique, -L'acide (pentaméthyl-1,1, 2,3,3 indanyl-5)-4 oxo-4 méthyl-2 butyrique, -L'acide (téttaméthyl-1,1,3, 3 indanyl-5)-4 oxo-4 méthyl-2 butyrique, -L'acide (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrique, -L'acide (méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrique -L'acide (pentaméthyl-1,1, 2,3,3 indanyl-5)-4 oxo-4 butyrique, -L'acide (tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl5)-4 oxo-4 butyrique, - L'acide (diméthoxy-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6, 7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 méthyl-2 butyrique, -L'acide (diméthoxy-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrique, -Le (pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5)-4 oxo-4 butyrate d'éthyle, - Le (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrate d'éthyle, -Le (diméthoxy-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrate d'éthyle, -Le (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrate d'éthyl-2' hexyle, -Le N-éthyl(tétraméthyl-5, 5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 méthyl-2 butyramide, -Le Néthyl(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyramide, - Le N-éthyl(diméthoxy-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo- 4 butyramide, -Le N-(hydroxy-2 éthyl)-4' pipérazinyl(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro- ,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyramide, -Le N-(hydroxy-2 éthoxyéthyl) (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyramide, Le N-(hydroxy-2 éthoxyéthyl)(pentaméthyl-l,I,2,3,3 indanyl-5)-4 oxo-4 butyramide, -L'acide (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 hydroxy-4 butyrique, - L'acide (pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5)-4 hydroxy-4 butyrique, -L'acide (diméthoxy-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7, 8 naphtyl-2)-4 hydroxy-4 butyrique, -Le (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5, 6,7,8 naphtyl-2)-4 hydroxyimino-4 butyrate d'éthyle, - L'acide (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 hydroxy- -5- 2 613360 imino-4 butyrique, - Le (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) -4 oxo-4 butyrate de sodium, - Le (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 méthyl-2 butyrate de sodium, - Le (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)oxo-4 butyrate de zinc, - Le (diméthoxy-l,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrate de zinc, - Le (pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5)oxo-4 butyrate de zinc, - L'acide (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 butyrique, - Le (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 méthyl-2 butyrate de zinc. ]5 La présente invention a également pour objet le procédé de prépa- ration des composés de formule (I). Ces composés peuvent âtre préparés selon le schéma réactionnel suivant: Rl R Co 0H R COFRR2 R5 R 2 R R8(2) 0 R- Ai Cl3 R _P R R 6 RR, '6 (I) f(3) Ce procédé consiste en une réaction de condensation dans les conditions de la réaction de Friedel Crafts d'un anhydride de structure (2) sur un composé aromatique bicyclique de formule (1). Cette réaction de condensation est effectuée en présence d'un acide de Lewis tel que le chlorure d'aluminium ou le chlorure d'étain dans un solvant chloré tel que le dichloro-1,2 éthane ou le dichlorométhane. Parmi les composés aromatiques bicycliques de départ de formule (1), on peut citer le tétraméthyl-1,1,4,4 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène (décrit dans J.A.C.S. 62, 36-44, (1940)), le méthano-1,4 tétrahydro- 1,2,3,4 naphtalène ou benzonorbornène (décrit dans J.O.C., 32, 893-901, (1967)), le dihydro-5,8 méthano-1,4 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène (produit commercial), le tétraméthyl-1,1,3,3 indane et le p.entaméthyl-1, 1,2,3,3 indane (décrits dans le brevet francais n 1.392.804). 2 6613360 A partir du céto-acide de formule (3), on peut accéder, selon le schéma réactionnel suivant, aux autres formes des composés selon l'inven- tion: R R2 R 0.,CO2 H R R R2 A NaBH C0R8 A8 THF 3 4 6 Zn/NaOH R R (3) (4). ]5 (3> - Zn/Hg,HCl 8 R (5) Ainsi, par réduction par le borohydruró de sodium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou bien par le zinc en milieu alcalin, on peut accéder aux alcools secondaires de formule (4). Par réduction de Clemmensen, à l'aide d'amalgame de zinc en pré- sence d'acide chlorhydrique, on peut accéder aux composés de formule (5). Les dérivés acyloxy des composés de formule (I), (R'=acyloxy et R"=H), sont obtenus en faisant réagir une forme activée d'acide tel qu'un anhydride ou un chlorure d'acide sur un composé selon l'invention dans lequel R''OH et R"=E. Les dérivés alkoxy des composés de formule (I) (R'-alkoxy et R"=-H), sont de même obtenus à partir des composés de formule (I) (R'-OB et R"H), selon les méthodes connues. Les composés de formule (I) dans laquelle R' et R" forment ensem- ble un radical hydroxyimino, sont obtenus par réaction du chlorhydrate d'hydroxylamine sur les composés carbonylés correspondants dans un solvant organique tel que l'éthanol, en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou d'une base organique telle que la triéthylamine. Les composés de-formule (I), sous forme d'esters, d'amides ou de sels, sont préparés suivant les méthodes classiques d'estérification, d'amidification ou de salification. Les composée de formule (I), selon la présente invention, présen- tent une excellente activité dans le test décrit par J. GIRARD et A. BARBIER, Int. Journal of Cosmetic Science, 2, 315-329 (1980) et M. GAUCI et J. OUSTRIN, Int. Journal of Cosmetic Science 3, 227-232 (1982). Ces au- teurs ont en effet montré que le test "in vitro" d'incorporation de glucose marqué pouvait être retenu comme test d'orientation pour les anti- séborrhéiques non hormonaux puisque ce test rend compte de l'activité inhi- bitrice de la synthèse des lipides. On sait par ailleurs qu'un accroissement de sécrétion du sébum produit des états dermatologiques tels que la séborrhée, les pellicules, la peau grasse, les cheveux gras, les points blancs et les points noirs. ]5 Ces phénomènes chroniques des unités pilo-sébacées concernent surtout le visage, la poitrine et le dos. En outre, les acides de formule (I) selon l'invention, dans la- quelle (R7 = OH), présentent une bonne activité sur "la souris Rhino", ce test étant généralement admis comme un des éléments du screening pour rete- nir un produit ayant une activité anti-acné. Les composés selon l'invention conviennent donc tout particulière- ment pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de production ou de sécrétion excessive de sébum, notamment: - les acnés vulgaires, comédonniennes ou polymorphes, - les acnés séniles, solaires et les acnés médicamenteuses ou professionnelles. La présente invention a également pour objet une nouvelle composi- tion médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections sus- mentionnées, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un support pharmaceutiquement acceptable au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses isomères et/ou un de ses sels. Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous soit à l'état dispersé dans le véhicule. L'administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale ou topique. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions. -8- 2613360 Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusions ou pour injections. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,Img/kg à 10mg/kg de poids corporel. Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention se présentent sous forme d'onguents, de teintu- res, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, d'émulsions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspen- sions. it Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique. Lorsque les composés selon l'invention sont utilisés par voie topique, on observe une bonne activité de ces composés sur une très grande gamme de dilution; on peut utiliser notamment des concentrations en pro- duits actifs allant de 0,01 à 10% en poids. Il est bien entendu possible d'utiliser des concentrations supé- rieures lorsque ceci est rendu nécessaire pour une application thérapeuti- que particulière; toutefois, les concentrations préférées en produits actifs sont comprises entre 0,1 et 5% en poids. Les composés de formule (I) selon l'invention, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier l'hygiène corpo- relle et capillaire et, notamment, pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux. La présente invention a donc également pour objet une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I), ou un de ses sels, ou un de ses isomères, cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, gel, savon ou shampooing. La concentration en composés de formule (I), dans les composi- tions cosmétiques est comprise entre 0,005 et 5% en poids et de préférence entre 0,01 et 1% en poids. Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'inven- tion, peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et, notamment: - des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés, ou l'urée, - des agents anti-séborrhéiques tels que la S- carboxyméthylcystéine, la S-benzylcystéamine et leurs dérivés, la tioxolone, - des agents anti-acnéiques comme le peroxyde de benzoyle, -9- 2 6 13 3 6 0 - des agents antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, les tétracyclines ou les polyméthylène-4,5 isothiazolinones-3, - des agents favorisant la repousse des cheveux comme le "Minoxidil" (damino-2,4 pipéridino 6-pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide (chloro-7 méthyl-3 benzothiadiazine-1,2,4 dioxide-l,I) et le Phénytoln (diphényl-5,5 imidazolinedione-2,4) ou encore l'iodure d'oxapropanium; des agents anti-inflammatoires stéroidiens et non stéroidiens, - des caroténoides et, notamment, le 0 -carotène, 1 - des agents anti-psoriasiques tels que l'anthraline et ses déri- vés et les acides eicosatétraynolque-5,8,11,14 et triynoIque-5,8,11 et leurs esters et amides. Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres LV-A et UV-B, des anti-oxydants tels que l' -tocophérol, le butylhydroxy-anisole ou le butylhydroxy-toluène. On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention ainsi que des exemples de compositions les contenant. EXEMPLE I Préparation de l'acide (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)4 oxo-4 méthyl-2 butyrique Formule (I) dans laquelle: A= --CH22--- Ri=R2=R3=R4=-CH3; R5=R6=H; R',R"=oxo; R7=OH, R8=-CH3. A une solution de 37,7g (0,2 mole) de tétraméthyl-1,1,4,4 tétrahydro-l,2, 3,4 naphtalène' et de 22,82g (0,2 mole) d'anhydride méthylsuccinique dans 250cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions, en environ 1 heure, 53,3 g (0,4 mole) de chlorure d'aluminium anhydre de façon à maintenir la température inférieure ou égale à 30 C. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur 200 cm3 d'eau glacée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est à nouveau extraite deux fois par 100 em3 de dichlorométhane. Les phases de dichloroéthane et dichlorométhane sont ras- semblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est repris dans 300cm3 d'hexane, essoré, lavé trois fois successivement par 200cm3 de toluène puis recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi, après séchage, 20,7 g d'acide (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 méthyl2 butyrique sous la forme d'un solide blanc dont le point de fusion est de C. Les spectres RMN H et 13C correspondent à la structure atten- due. Analyse élémentaire: C19H 2603 C H O Calculé 75,46 8,67 15,87 Trouvé 75,22 8,72 16,00 EXEMPLE II Préparation de l'acide (méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl- 2)-4 oxo-4 méthyl-2 butyrique Formule (I) dans laquelle:A=-4-CH2±2;R1,R3--CH2-)-; R2=R4-H; R5=R6JH; R',R"=oxo; R7=-OH, R8= -CH3 A une suspension de 13,33g (0,1 mole) de chlorure d'aluminium anhydre dans 70cm de dichlorométhane sec, agitée à température ambiante, on ajoute goutte à goutte en environ 30mn une solution équimolaire de 7,11g (0,05 mole) de méthano-1,4 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène et de 5,7g (0,05mole) d'anhydride méthylsuccinique dans 50cm de dichlorométhane sec. L'addition terminée, on agite 1 heure supplémentaire à température ambiante puis verse dans 100cm3 d'eau glacée. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est à nouveau extraite deux fois par 100cm3 de dichlOrométhane. Les phases de dichlorométhane sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium puis évaporées à sec. L'huile brute obtenue est cristallisée par trituration dans 100cm d'hexane tiède. Après filtra- tion, le solide beige obtenu est recristallisé dans 120cm de mélange hexane/acétone (90/10). On isole ainsi 5,lg de cristaux blancs qui sont repris par 50cm3 d'éther isopropylique, essorés et à nouveau recristallisés dans 80cm3 de mélange éther isopropylique/hexane (60/40). Après séchage, on obtient 1,7g d'acide (méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 méthyl-2 butyrique sous la forme d'un solide blanc dont le point de fusion est de 1480C. Les spectres RMN H 250 MHz et 13C sont conformes à la struc- ture attendue. Analyse élémentaire: C16H1802 C H 0 Calculé 74,39 7,02 18,58 Trouvé 74,69 7,20 18,06 -11- 2613360 EXEMPLE III Préparation de l'acide (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahvdro-5,6,7,8 naphtyl-2)4 oxo-4 butyrique Formule (I) dans laquelle: A--4CH2 -2;R1R=R2=R3=R4=-CH3; R5 =R6=H; R',R"-oxo; R7-OH; R8s=H A une suspension de 13,18g (0,07mole) de tétraméthyl-1,1,4,4 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène et de 7g (0,07mole) d'anhydride succinique dans 150cm de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions, en environ 45mn, 18,7g (0,14mole) de chlorure d'aluminium anhydre de façon à maintenir la température inférieure à 30 C. Après 3 heures d'agitation, le milieu réactionnel est versé dans 100cm d'eau glacée. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite trois fois par 100cm3 de dichlorométhane. Les phases de dichloroéthane et dichlorométhane sont ras- semblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le solide brut obtenu est recristallisé deux fois dans l'acétone. On obtient ainsi 15,7g de cristaux blancs d'acide (tétraméthyl- ,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrique dont le point de fusion est de 178 C. Le spectre RMEn H 250 MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C18 HE 403 C H O Calculé 74,97 8,39 16,45 Trouvé 74,76 8,51 16,30 EXEMPLE IV Préparation de l'acide (pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5)-4 oxo-4 butyrique CH Formule (1) dans laquelle: A=-(CH)-;R1=R2=R3=R4=-CH3; R5=R6- H; R',R"'=oxo; R7=OH; R8=H A une solution de 11g de pentaméthyl-1,1,2,3,3 indane (0,058mole) 3Q et de 7g d'anhydride succinique (0,07 mole) dans 100cm de dichloro-1,2 éthane anhydre, agitée à 0 C, on ajoute par petites portions 9,4g de chlo- rure d'aluminum de façon à ce que la température reste inférieure à 30 C. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 3 heures à température ambiante puis versé dans 250cm3 d'eau glacée. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite deux fois au dichloro-1,2 éthane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le produit obtenu est cristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient 7g d'acide -12- 2 6 13360 (pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5)-4 oxo-4 butyrique sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est de 161 C. Analyse élémentaire: C18 H 2403 18 24 3 C 0 Calculé 74,97 8,39 16,64 Trouvé 74,92 8,50 16,49 EXEMPLE V Préparation de l'acide (méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrique Formule (I) dans laquelle A: --CH2 --; R1,R3---4CH24-; R2=R4=H; R5=R6=H; R', R"=oxo; R7--OH; R8=H A une solution agitée à 0 C de 30g de méthano-1,4 tétrahydro- 1,2,3,4 naphtalène (0,2mole) et de 21g d'anhydride succinique (0,21mole) dans 300cm3 de dichlorométhane, on ajoute, par petites portions, en envi- ron 2 heures, 56g de chlorure d'aluminium. L'agitation est ensuite maintenue 2 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors versé sur un volume égal d'eau glacée et la phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite deux fois par 300cm3 de dichlorométhane. Les phases de dichlorométhane sont rassemblées, lavées une fois à l'eau, décan- tées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression ré- duite. Le produit obtenu est déposé sur une colonne de gel de silice. L'acide attendu est. entraTné à l'acétate d'éthyle, puis recristallisé dans l'hexane. On obtient 25g d'acide (méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl2)- 4 oxo-4 butyrique sous forme de cristaux blancs de point de fusion: 135 C. Analyse élémentaire: C15H603 C H 0 Calculé 73,75 6,60 19,65 Trouvé 73,78 6,66 19,43 EXEMPLE VI Préparation de l'acide (diméthoxy-1,4 méthano-5,8 tétrahydro- ,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrique Formule (I) dans laquelle A- (0,17mole) dans 280cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre on ajoute en envi- ron une heure par petites portions 23,5g de chlorure d'aluminium. A la fin de l'addition, le mélange est agité trois heures à température ambiante, puis versé sur 500cm3 d'eau glacée. La phase de dichloro-1,2 éthane est décantée et la phase aqueuse est extraite deux fois par 250cm de 40. -13- 22613360 -13-aO DO dichloro-1,2 éthane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. On obtient 30g de produit brut qui est recristallisé dans l'éther isopropylique. On isole ainsi 16g d'acide sulfate de magnésium-et concentrées. On obtient 30g de produit brut qui est (diméthoxy-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrique sous forme de cristaux blancs de point de fusion: 132 C. Analyse élémentaire: C17H2005 C H O Calculé 67,09 6,62 26,29 J0 Trouvé 66,74 6,53 25,88 EXEMPLE VII Préparation du (pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5)-4 oxo-4 butyrate d'éthyle CH 1 3 Formule (I) dans laquelle A---CH?-; R1=R2=R3=R4=-CH3; R5 =R6=H; R',R"oxo; R7=-OC2H5; R 8=H 6 7= 2 8 * Une solution de 2g (7mmoles) d'acide (pentamétSyl-1,1,2,3,3 indanyl-5)-4 oxo-4 butyrique décrit à l'exemple IV, dans 100cm3 d'alcool éthylique absolu contenant 0,2cm3 d'acide sulfurique à 98% est chauffée 4 heures au reflux. La solution est alors concentrée sous pression réduite. L'ester brut est dissous dans 100cm de dichlorométhane et la solution est lavée au bicarbonate de sodium puis à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation à sec et après séchage, on obtient!,9g de (pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5)-4 oxo-4 butyrate d'éthyle sous la forme d'un liquide incolore. Le spectre RMn H 80MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C20H2803 C H O Calculé 75,91 8,92 15,17 Trouvé 75,98 8,92 15,28 EXEMPLE VIII 3Q Préparation du (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtvl- 2)-4 oxo-4 butyrate d'éthyl-2' hexyle Formule (I) dans laquelle A--(CH2 2;Ri=R2=R3=R4=-CH3; R =R;H; R',R"=oxo; R7=-OC H17; R =H. 6 7 8 17' 8 Une solution de 2,88g (lOmmoles) d'acide (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrique, décrit à l'exemple III, dans 120cm3 de toluène contenant 2g (20mmoles) d'éthyl-2 hexanol-1 et 0,lcm d'acide sulfurique à 98% est chauffée au reflux 4 heures avec distillation azéotropique de l'eau formée. La solution est alors refroidie, transférée dans une ampoule à décanter, lavée abondamment à l'eau, séchée -14- 2 6 13360 sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié rapidement par passage sur un filtre de gel de silice 60 en utili- sant un mélange éluant dichlorométhane/toluène (60/40). Après évaporation sous vide et aéchage prolongé, on obtient 3,6 g de (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrate d'éthyl-2' hexyle sous la forme d'un liquide incolore. Le spectre RMN H 80MHz correspond à la structure attendue. Analyse élémentaire: C26H 4003 C H 0 Calculé 77,95 10,07 11,98 Trouvé 78,13 9,97 11,79 EXEMPLE IX Préparation du (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl- 2)-4 oxo-4 butyrate d'éthyle Formule (I) dans laquelle A=--(CH2 --; R1=R2=R3=R4=-CE3; R5=R6=H; R',R"=oxo; R7=-OC2H5; R8=H Une solution de 1, 01g (3,5mmoles) d'acide (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) -4 oxo-4 butyrique, décrit à l'exemple III, 3 3 dans 40cm d'alcool éthylique contenant 0,06 cm d'acide sulfurique à 98% est chauffée 5 heures au reflux puis concentrée sous pression réduite. L'ester brut est dissous dans 50cm3 de dichlorométhane. La solution est lavée au bicarbonate de sodium puis à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Après séchage, on obtient 0,9g de (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrate d'éthyle sous la forme d'un liquide épais incolore. Le spectre RMN 1H 80MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C20H28O3 2028 3 C H O Calculé 75,91 8,92 15,17 Trouvé 75,88 8,87 15,23 EXEMPLE X Préparation du N-éthyl(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)4 oxo-4 méthyl-2 butyramide Formule (I) dans laquelle A--4CH2 -; R1=R2=R3=R4-CH3; R5=R6=H; R', R"=oxo; R7=-NHEt; R8s-CH3 A une suspension de 3g (lOmmoles) d'acide (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl2)-4 oxo-4 méthyl-2 butyrique dans 60cm3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 1,95g (12mmoles) de N,N'-carbonyl diimidazole et agite lh30 à température ambiante. La solution obtenue est refroidie à +5 C. On ajoute alors 0,86cm3 (13mmoles) d'éthylamine anhydre 26 13 _-60 -15- 2613i$O et maintient l'agitation 3 heures en laissant revenir à température am- biante. Le milieu réactionnel est transféré dans une ampoule à décanter et lavé à l'acide chlorhydrique 0,lN puis à l'eau. La phase de dichlorométhane est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. L'huile brute obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice 60 dans un mélange toluène/dichlorométhane/acétate d'éthyle (5/3/2). Après évaporation et séchage, on isole 0,6g de N-éthyl(tétraméthyl-5,5,8, 8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 méthyl-2 butyramide sous la forme d'un solide blanc dont le point de fusion est de 101 C. Les spectres I.R. et RMN 1H 250MHz correspondent à la structure attendue. Analyse élémentaire: C2 H31NO 21 31 2 C H N 0 Calculé 76,55 9,48 4,25 9,71 Trouvé 76,53 9,54 4,16 9,84 EXEMPLE XI Préparation du N-(hydroxy-2 éthyl)-4' pipérazinyl (tétraméthyl- ,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyramide Formule (I) dans laquelle A=-4CH2 -2;R1=R2-R3=R4=-CH3 r-'- R5=R6=H; R',R"=oxo; R7 = -N NCH2CH2H; R=E Une suspension de 2,88g (10mmoles) d'acide (tétraméthyl-5,5, 8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtvlyi-2)-4 oxo-4 butyrique et de 1,95g (12mmoles) de N,N'-carbonyl diimidazole dans 50cm de dichlorométhane anhydre est agi- tée lh30 à température ambiante. La solution obtenue est alors refroidie à +5 C et 1,47cm (12mmoles) de N-hydroxy-2 éthylpipérazine sont ajoutés. L'agitation est maintenue 2 heures en laissant revenir à température am- biante. Le milieu réactionnel est transféré dans une ampoule à décanter et lavé abondamment à l'eau. La phase de dichlorométhane est séchée sur sul- fate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le solide brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 dans le tétrahydrofuranne. Après évaporation et séchage, on isole 1,7g de N- (hydroxy-2 éthyl)-4' pipérazinyl (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyramide sous la forme d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 115 C. Le spectre RMN H 250MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C22 36N203 C E N 0 Calculé 71,96 9,06 7,00 11,98 Trouvé 72,01 9,11 7,04 12,03 -16- 2 613360 EXEMPLE XII Préparation du N-(hydroxy-2 éthoxyéthyl) (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyramide Formule (I) dans laquelle AR-CH2 -; Ri=R2=R3=R4-CH3; 2 i 2 3 4 3 R5R6=H;R',R"-oxo;R7=-NH-(CH2)2-0-(CH2)2-OH; R8=H Une suspension de 2,88g (10mmoles) d'acide (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrique, décrit à l'exemple III, et de 1,95g (12mmoles) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 50cm3 de dichlorométhane anhydre est agitée 2 heures à température ambiante. La solution obtenue est refroidie entre +5 et +10 C et 1,26g (12mmoles) de Nhydroxy-2 éthoxyéthylamine sont ajoutés. L'agitation est maintenue 3 heures en laissant revenir à température ambiante. Le milieu réactionnel est transféré dans une ampoule à décanter et dilué à 100cm. Après lavage à l'acide chlorhydrique O,1N puis à l'eau, la phase de dichlorométhane est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 dans un mélange éluant dichlorométhane/toluène/acétate d'éthyle/isopropanol (40/25/25/10). Après évaporation et séchage, on obtient 2,5g de N-(hydroxy-2 éthoxyéthyl) (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyramide sous la forme d'une huile épaisse incolore conservée à l'abri de la lumière. Le spectre RMN H 250MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C22H33N04,0,5H20 C H N O Calculé 68,72 8,91 3,64 18,72 Trouvé 68,70.. 8,95 3,65 18,66 EXEMPLE XIII préparation de l'acide (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)4 hydroxy-4 butyrique Formule (I) dans laquelle: A=-CH2 -2;R1=R2=R3=R4=CH3 ; R5=R6=H; R'=OH, R"=H, R7-OH; R8=H A une solution de 2,02g (7mmoles) d'acide (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrique, décrit à l'exemple III, dans 60cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 1,06g (21mmoles) de borohydrure de sodium et agite une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors refroidi à environ 10 C et acidifié par addition lente d'acide chlorhydrique O,1N. Le mélange est extrait à l'éther éthylique (3xlOOcm3). La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le solide obtenu est repris par cm3 d'hexane et essoré. On obtient ainsi 1,75g de produit attendu en mélange avec sa lactone. On ajoute 20cm3 de soude 0,5N et chauffe 1 heure -17- '61336 O0 au reflux. La solution est ensuite refroidie à température ambiante et acidifiée par addition de 0,6cm d'acide acétique glacial. Le précipité est essoré, lavé abondamment à l'eau et séché spus vide à 50 C. On obtient 1,7g d'acide (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 hydroxy-4 butyrique sous la forme d'un solide blanc dont le point de fusion est de "aooc. C. Les spectres I.R. et RMN H 80MEHz sont conformes à la structure attendue. Analyse élémentaire: C18H2603 C H O Calculé 74,44 9,02 16,53 Trouvé 74,85 8,78 16,42 EXEMPLE XIV Préparation du (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl- 2)-4 hydroxyimino-4 butyrate d'éthyle Formule (I) dans laquelle: A=--CH2 2-;R1R2=R3=R4=-CH3; R5=R6=H; R',R"= =N-OH; R7=-OC2H5; R8=H A une solution de 9,96g (0,0315 mole) de (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrate d'éthyle, décrit à l'exemple IX, dans 250cm3 d'alcool éthylique, on ajoute 4,38g (0,063 mole) de chlo- rhydrate d'hydroxylamine puis 8,9cm3 (0,063mole) de triéthylamine et chauffe 12 heures au reflux. Après concentration sous pression réduite, le résidu est repris par 200cm de dichlorométhane. La solution est lavée à l'acide chlorhydrique dilué puis à l'eau. La phase de dichlorométhane est séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le produit brut est alors purifié par chromatogtaphie sur gel de silice 60 dans un mélange toluène/dichlorométhane/tétrahydrofuranne (6/3/1). Après évaporation et sé- chage, on isole 6,6g de (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) - 4 hydroxyimino-4 butyrate d'éthyle sous la forme d'un liquide incolore. Le spectre RMN H 80FMz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C20H29NO 29 3 C H N 0 Calculé 72,47 8,82 4,23 14,48 Trouvé 72,46 8,90 4,15 14,43 EXEMTLE XV Préparation de l'acide (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)4 hydroxyimino-4 butyrique Formule (I) dans laquelle: A=--CH2;R=R2=R3=R4=CH3; R5-R6=H; R',R"- -N-OH; R7-OH; R8 H -18- 2 613360 Une solution de 2g (6mmoles) de (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro- ,6,7,8 naphtyl-2)-4 hydroxyimino-4 butyrate d'éthyle, décrit à l'exemple XIV, dans un mélange de 30cm3 d'alcool éthylique et 30cm de potasse 2N est chauffée 2-heures à 60 C. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute 100cm3 d'eau et évmapore l'alcool sous pression réduite. L'acide est précipité par addition d'acide chlorhydrique 12N. Après filtration, lavage à l'eau et séchage, le produit brut est recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi 1,4g de cristaux blancs d'acide (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) -4 hydroxyimino-4 butyrique dont le point de fusion est de 146 C. Le spectre RMN H 250MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C18H25NO 18 25 3 C H N O Calculé 71,26 8,31 4,62 15,82 Trouvé 71,37 8,29 4,62 16,04 EXEMPLE XVI Préparation de l'acide (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)4 butyrique Formule (I) dans laquelle: A=-4-CH2-2;R1=R2=R3 R4 =-CH3; 2 2 '12 34 3; R =R6=H; R'=R"=H; R7 OH; R8=H A un mélange de 6g de laine de zinc et de 0,6g de chlorure mercurique, on ajoute 9cm3 d'eau et 0,3cm3 d'acide chlorhydrique 12N et agite 10mn à température ambiante. La phase aqueuse est éliminée par décan- tation. L'amalgame obtenu est rincé par 20cm d'eau. On ajoute alors 7,21g (0,025mole) d'acide (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl- 3 3 2)-4 oxo-4 butyrique décrit à l'exemple III, 10cm d'eau, 8cm de toluène, 5cm3 d'acide chlorhydrique 12N et chauffe 34 heures au reflux sous agitation en ajoutant 3cm3 d'acide chlorhydrique 12N toutes les 6 heures. Le milieu réactionnel est dilué par addition de 100cm de toluène 3Q et filtré (séparation de l'amalgame résiduel) avec rinçage au toluène. La phase toluénique est séparée, lavée abondamment à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. L'huile brute obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange éluant acide acétique/dioxanne/toluène 2/8/90. Après évaporation, le solide isolé est repris par le minimum d'éther isopropylique, essoré et séché sous vide à 70 C. On obtient ainsi 4,6g d'acide (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro- ,6,7,8 naphtyl-2)-4 butyrique sous la forme d'un solide blanc dont le point de fusion est de: 99 C. Le spectre RMN1H 80MHz est conforme à la structure attendue. -19- 2613360 Analyse élémentaire: C18H2602 C H 0 Calculé 78,79 9,55 11,66 Trouvé 78,73-. 9,53 11,44 EXEMPLE XVII Préparation du (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2-4 oxo-4 méthyl-2 butyrate de sodium Formule (I) dans laquelle A=--4CH2- 2; R1=R2=R3=R4=-CH3; R =R6=H; R'=R"=oxo; R7=-OeNa; R =-CH 6 7 8 3 On met en suspension 1,028g (3,39mmoles) d'acide (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 méthyl-2 butyrique, décrit à l'exemple I, dans 350cm3 d'eau bipermutée, ajoute 33,9cm de soude aqueuse 0,1N (3,39mmoles) et agite en tiédissant jusqu'à dissolution. La solution obtenue est filtrée puis évaporée à sec sous pres- sion réduite. On obtient ainsi, après séchage sous vide à 80OC, 1,09g de (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 méthyl-2 butyrate de sodium sous la forme d'un solide blanc devenant vitreux vers C. EXEMPLE XVIII Préparation du (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrate de sodium Formule (I) dans laquelle: A=-ECH92-2;R1=R2=R3=R4=-CH3; R =R6 =H; R',R"=oxo5R7ONa; R7=-O8Na2; Rs=H On met en suspension 0,502g (1,74mmoles) d'acide (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrique, dé- crit à l'exemple III, dans 200cm3 d'eau bipermutée, ajoute 17,4cm3 (1,74mmoles) de soude aqueuse 0,1N et agite en tiédissant jusqu'à dissolu- tion. La solution obtenue est filtrée puis évaporée à sec. Après séchage sous vide à 80 C, on obtient 0,52g de (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6, 7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrate de sodium sous la forme d'un solide blanc dont le point de fusion est supérieur à 250 C. EXEMPLE XIX Préparation du (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 méthyl-2 butyrate de zinc Formule (I) dans laquelle: A-CH2 4-;RiR =R3=R4=CH3; R =R6=H; R',R"=oxo; R7=-O,1/2 Zn2; R=-CH 6;R78 3 On dissout 308mg (0,95mmole) de (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 méthyl-2 butyrate de sodium, obtenu à l'exemple XVII, dans 150cm3 d'eau puis ajoute 136,5mg (0,475mmole) de sulfate de zinc; 7H20. Le sel de zinc précipite. I1 est essoré, lavé à -20- 2 613360 l'eau et séché sous vide à 70-80 C. On obtient ainsi 0,32g de (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 méthyl-2 butyrate de zinc sous la forme d'un solide blanc devenant vitreux vers 1150C. EXEMPLE XX Préparation du (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrate de zinc Formule (I) dans laquelle: A--CH2 --;R 1-R2=R -=R4 --CH3; R5=R6=H; R',R"=oxo; R7--O,1/2 Zn2; R8=H On dissout 317mg (1,02 mmoles) de (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrate de sodium, obtenu à l'exem- ple XVIII, dans 150cm3 d'eau puis ajoute 147mg (0,51mmole) de sulfate de zinc, 7H20. Le précipité est essoré, lavé à l'eau et séché sous vide à C. On obtient ainsi 0,33g de (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrate de zinc sous la forme d'un solide blanc deve- nant vitreux vers 125 C. EXEMPLES DE FORMULATION 1 - Lotion anti-séborrhéique Alcool absolu................................ .......59,0g Propyl&ne glycol......................................40, 0g Acide (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrique.......................... 1,0g 2 - Lotion contre les peaux grasses Alcool absolu......................................... 60,0g Polyéthylène glycol.................................. 39,5g Acide (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7i8 naphtyl-2)-4 oxo-4 méthyl-2 butyrique................ 0,5g 3 - Gel pour lutter contre la peau grasse à tendance acnéique Carbopol 941......................................... 0,8g Alcool absolu........................................ 32,15g Propylène glycol..................................... 35,0g Butylhydroxytoluène.................................. 0,02g Butylhydroxyanisole.................................. O,03g Triéthanolamine 20%............................... 1,0g Eau purifiée........DTD: ................................. 30,Og Acide (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrique......................... 1,Og..DTD: -21- 2613360 -21- 4 - Gel pour lutter contre les peaux grasses à tendance acnéique Klucel H (dérivé cellulosique)....................... 1,0g Alcool absolu.. .................................... 69,0g Propylène. glycol..............DTD: ....................... 28,45g Butylhydroxytoluène........................DTD: ......... 0,02g Butylhydroxyanisole.................................. 0, 03g N-(hydroxy-2 éthoxyéthyl) (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyramide..... 1,5g 5 - Crème pour peaux grasses Monostéarate de glycol............................... 4,0g Alcool cétylique..................................... 3,5g Myrj 53 stéarate de polyéthylène glycol (50moles d'OE) vendu par la Société ATLAS...............DTD: ..... 3,0g Triglycérides caprique/caprylique.................... 22,0g Parahydroxybenzoate de propyle....................... 0,15g Butylhydroxytoluène.................................. 0,02g Butylhydroxyanisole................................. 0,03g Propylène glycol..................................... 8,0g (Tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrate d'éthyl-2' hexyle........ 2,0g Eau q.s.p............................................1. 00,Og 6 Stick (teinté) pour peaux grasses Vaseline..................................DTD: ............ 19,4g Cosbiol (perhydrosqualène)........................... 40,0g Paraffine solide..................................... 2,0g Cire de Carnauba....................................... 2,Og Ozokérite..............DTD: .............................. 9,0g Butylhydroxyanisole...................DTD: .. 0,05g Butylhydroxytoluène.................................. 0,05g Oxyde de fer rouge................................... 0,5g Oxyde de fer jaune................................... 1,5g Oxyde de fer brun.............DTD: ....................... 2,5g Oxyde de titane..............................DTD: ........ 20,0g Acide (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)- 4 hydroxy-4 butyrique..................... 1,0g Amidon de riz...............DTD: ......................... 2,0g -22-..DTD: -22- 2613360 REVENDICATIONS 1. Dérivés aromatiques d'acide butyrique caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante: R5 R', COR R8 R 6 dans laquelle:R3 R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, au moins deux des radicaux R1 à R4 étant différents d'un atome d'hydrogène, A représente un radical méthylène ou diméthylène, substitué ou non par un radical alkyle inférieur; lorsque A représente un radical diméthylène, R1 et R3 peuvent former ensemble un radical méthylène ou diméthylène, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur, un radical alkoxy inférieur ou un radical hydroxyle, R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkoxy inférieur ou un radical acyloxy en C1-C4, R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy inférieur, ou R' et R", pris ensemble, forment un radical oxo (=O) ou hydroxyimino (-N-OH), R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, " r' et R7 représente le radical -OR9 ou -N R9 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical monohydroxyalkyle, 3O polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle, éventuellement substi- tué(s), un reste de sucre, un radical carboxyalkyle ou alkoxycarbonylalkyle, r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle éventuellement interrompu par un hétéroatome, un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement substitué(s), un reste d'amino- acide ou de sucre aminé ou, pris ensemble, forment un hétérocycle, et les sels desdits composés de formule (I) et leurs isomères optiques ainsi que les formes tautomères des composés de formule (I). -23- 2 613360 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que les radicaux alkyles inférieurs et ceux ayant jusqu'à 20 atomes de carbone sont pris dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopTppyle, butyle, tertiobutyle, éthyl-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle. 3. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que le radical monohydroxyalkyle est le radical hydroxy-2 éthyle, hydroxy-2 propyle ou hydroxy-2 éthoxyéthyle. 4. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que le radical polyhydroxyalkyle est le radical dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-i,3 propyl-2 ou le reste du pentaérythritol. 5. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que le radical alkoxy inférieur est le radical méthoxy, isopropoxy, butoxy ou tert-butoxy. 6. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que le reste d'un sucre dérive du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose. 7. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que le reste de sucre aminé dérive de glucosamine, de galactosamine, de mannosamine ou de méglumine. 8. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que les radicaux r' et r", pris ensemble, forment avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino. 9. Composés selon l'une quelconque des revendications caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante: H H3 0 OR. R A RÉ8 (IV) CH3 CH dans laquelle CH3 3 A représente un radical -tCH2- ou le radical -CH- CH3, r' R7 représente le radical -OR9 ou -N r' R9 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, r' étant un atome d'hydrogène et r" étant un radical alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical monohydroxyalkyle, éventuellement interrompu par un hétéroatome ou un radical polyhydroxyalkyle ou r' et interrompu par un hétéroatome ou un radical polyhydroxyalkyle ou r' et À-24- 2613360 r", pris ensemble, forment avec l'atome d'azote un radical (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyle, et R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. 10. Composés selon l'une quelconque des revendications I à 9 caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: -L'acide (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 méthyl- 2 butyrique, -L'acide (méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 méthyl-2 butyrique, I0 -L'acide (pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5)-4 oxo-4 méthyl-2 butyrique, -L'acide (tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5)-4 oxo-4 méthyl-2 butyrique, -L'acide (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrique, -L'acide (méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrique - L'acide (pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5)4 oxo-4 butyrique, -L'acide (tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5)-4 oxo-4 butyrique, -L'acide (diméthoxy-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl2)-4 oxo-4 méthyl-2 butyrique, -L'acide (diméthoxy-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrique, -Le (pentaméthyl-1,1,2,3, 3 indanyl-5)-4 oxo-4 butyrate d'éthyle, -le (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrate d'éthyle, -Le (diméthoxy-1, 4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrate d'éthyle, Le (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyrate d'éthyl-2' hexyle, -Le N-éthyl(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 méthyl-2 butyramide, - Le N-éthyl(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyramide, -Le N-éthyl(diméthoxy-1, 4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyramide, -Le N-(hydroxy-2 éthyl)-4' pipérazinyl(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro- 5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyramide, -Le N-(hydroxy-2 éthoxyéthyl) (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 butyramide, Le N-(hydroxy-2 éthoxyéthyl)(pentaméthyl-l,l,2,3,3 indanyl-5)-4 oxo-4 butyramide, *-25- 2613360 - L'acide (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 hydroxy-4 butyrique, - L'acide (pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5)-4 hydroxy-4 butyrique, - L'acide (dimEthoxy-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 hydroxy-4 butyrique, - Le (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5, 6,7,8 naphtyl-2)-4 hydroxyimino-4 butyrate d'éthyle, - L'acide (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 hydroxy- imino-4 butyrique, - Le (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) -4 oxo-4 butyrate de sodium, - Le (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 méthyl-2 butyrate de sodium, - Le (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)oxo-4 butyrate de zinc, - Le (diméthoxy-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-25-4 oxo-4 butyrate de zinc, - Le (pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5)oxo-4 butyrate de zinc, - L'acide (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 butyrique, et - Le (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-4 oxo-4 méthyl-2 butyrate de zinc. 11. Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir, dans les conditions de la réaction de Friedel-Crafts, un anhydride d'acide de formule (2) 0 8, (2) sur un composé aromatique bicyclique de -formule (1) Ri 5 AR dans lesquelles: R R4 (1) A, R1 à R6 et R8 ont les mêmes significations que celles données à la revendication 1, et que l'on procède, si nécessaire à partir du céto-acide obtenu aux réactions conventionnelles permettant d'accéder aux autres composés de formule (I). -26- -26- 22613360 12. Procédé selon la revendication 11 caractérisé par le fait que la réaction de condensation est réalisée en présence d'un acide de Lewis tel que le chlorure d'aluminium ou le chlorure d'étain, dans un solvant chloré. - 13. Procédé selon la revendication 11 caractérisé par le fait que le cétoacide obtenu est réduit en hydroxyacide en présence de borohydrure de sodium dans le tétrahydrofuranne ou bien en présence de zinc en milieu alcalin. 14. Procédé selon la revendication 11 caractérisé par le fait que la fonction cétone du céto-acide obtenu est réduite à l'aide d'un amalgame de zinc en présence d'acide chlorhydrique. 15. Médicament caractérisé par le fait qu'il est un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 16. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un véhicule approprié pour une administration par voie entérale, parentérale ou topique, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 17. Composition selon la revendication 16 caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une application topique et contient de 0,01 à 10% et de préférence de 0,1 à 5% en poids d'un composé de formule (I). 18. Composition cosmétique caractérisée par le fait qu'elle con- tient, dans un milieu cosmétique approprié, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 19. Composition cosmétique selon la revendication 18 caractérisée par le fait qu'elle contient un composé de formule (I) entre 0,005 et 5% en poids et de préférence entre 0,01 et 1% en poids. 20. Composition selon les revendications 16 à 18 caractérisée par le fait qu'elle contient en outre au moins un composé pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actif tel qu'un agent hydratant, un agent anti- séborrhéique, un agent anti-acnéique, un agent antibiotique, un agent favo- risant la repousse des cheveux, un agent anti-inflammatoire, un carotinolde ou un agent anti-psoriasique.