Brevet FR2620446A1 — publié le 19890317

2-méthyl-N [(3', 5-bis-trifluoromethyl)phenyl] propanamide, son procédé de préparation et compositions pharmaceutiques et cosmétiques le contenant. La présente invention a pour objet un nouvel anilide substitué : le 2-methyl-N[(3',5'-bis-trifluoro- méthyl)phénylD propanamide, son procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques ou cosmétiques le contenant ainsi que son utilisation dans le traitement de l'acné, de l'hyperséborrhée et de l'hirsutisme. On connaît déjà de nombreux anilides substitués qui font l'objet, notamment, des brevets US 4.329.364, 3.995.060, 4.139.638, 4.161.540, 4.144.270. Ils sont préconisés comme agents anti-androgènes dans le traitement de disfonctionnements hormonaux. Parmi ces composés, le 4 nitro-3 trifluorométhyl isobutyranilide encore appelé la flutamide, a e été particulierement étudié. Ce composé peut être employé par voie systémique ou en application locale. Cependant, dans ce dernier cas, une partie de la flutamide pénètre à travers la peau et passe dans la circulation genérale, ce qui est à l'origine d'effets secondaires indésirables. La demanderesse vient de découvrir, ce qui fait l'objet de la présente invention, un nouvel anilide substitué qui présente une forte activité antiséborrhéique, peu d'effets secondaires, une faible activité .anti-androgène et une faible toxicité. Ces propriétés rendent ce nouveau composé particulièrement approprié dans le traitement de l'acné, de l'hyperséborrhée et de l'hirsutisme. La présente invention a donc pour objet un nouvel anilide substitué le 2-méthyl-N U3',5'-bis- trifluorométhyl)phényl] propanamide. L'invention a également pour.objet un procédé de préparation du 2-méthyl-N E(3',5'-bis-trifluoro- méthyl)phényl] propanamide. Un autre objet de l'invention concerne les compositions contenant le 2-méthyl-N (3',5'-bis- trifluorométhyl)phénylj propanamide ainsi que leurs utilisations dans le traitement de l'acné, de l'hyperséborrhée et de l'hirsutisme. L'invention a aussi pour objet un procédé de traitement cosmétique mettant en oeuvre le composé conforme à l'invention. ün autre objet de l'invention consiste à utiliser le 2-méthyl-N E3',5'-bis-trifluorome'thyl) phényle propanamide pour la préparation de compositions thérapeutiquement actives dans le traitement de l'acné, de l'hyperséborrhée et de l'hirsutisme. D'autres objets de l'invention apparaîtront à la lecture de la description et des exemples qui suivent. Le procéde de préparation du 2-méthyl-N [(3',5'-bis-trifluorométhyl)phényl] propanamide consiste à faire réagir le chlorure de l'acide isobutyrique avec la trifluorométhyl-3,5 aniline dans le toluène selon le schéma réactionnel suivant Le 2-méthyl-N (3',5'-bis-trifluorométhylj phényll propanamide présente une activité antiséborrhéique remarquable et une très bonne tolérance ainsi que le montrent les essais décrits ci-dessous. Mesure de l'activité antiséborrhéique du 2-méthyl-N r(3' [(3',5'-bis-trifluorométhyl)propanamide. Pour cette étude, on a utilisé la technique décrite par Archibald A., Shuster S. : Bioassay of androgens using the rat sebaceous gland J. Endocrinol. 37 : 22 (1967). La mesure de l'excrétion sébacée chez le rat est déterminée de la manière suivante - des rats mâles, Wistar, pesant de 200 à 220 g sont initialement anesthésiés, puis plongés jusqu'au cou, dans trois bains successifs d'acétone pure, afin d'éliminer completement les lipides superficiels. Quatre jours plus tard, cette opération est renouvelée et les lipides présents dans l'acétone (excrétés durant ces quatre jours) sont alors filtrés et récupérés par évaporation à sec. La mesure de l'excrétion sébacée chez ces animaux est alors exprimée en mg de lipides/4 jours/ 100 g de poids corporel; ci-après dénommée taux d'excrétion sébacée (T.E.S.) Le protocole d'expérimentation pour la mesure de l'activité antiséborrhéique est le suivant - des rats Wistar (215 g + 13) sont initialement répartis en cages individuelles, la boisson et la nourriture étant fournies ad-libitum. Un premier lot de dix animaux est traité chaque jour, pendant 16 jours, avec le produit en solution dans l'acétone à différentes concentrations (cf. tableau) qui est appliqué sur toute la surface corporelle (3 ml/rat/jour). Un groupe témoin composé de dix animaux est traité chaque jour, pendant la même période, avec l'acétone seule. A la fin des 16 jours d'application, la mesure du T.E.S.,. décrite précédemment, est alors effectuee s;;r chaque animal, tous les animaux étant alors mainteflis a; repos sans recevoir de traitement quelconque. Les résultats sont les suivants. T.E.S. Variation mg/4 jours /100 g Témoins (n = 10) 52,3 + 10,2 0,5 % (n = 10) 46,2 + 6,7 - 11,7 % 18 (n = 10) 24,1 + 4,6 - 53,9 % 2% (n = 10) 19,1 + 5,1 - 63,5 % l Détermination de la toxicité aiguë par voie orale chez le rat et la souris On mesure la toxicité du 2-me'thyî-Nt3',5'- bis-trifluorométhyl)phénylg propanamide après administration unique par voie orale. Les animaux utilisés sont des souris albinos Swiss et rats albinos llistar âgés de 7 à 8 semaines. Chaque lot comprend 10 mâles et 10 femelles de chaque espèce. On répartit les souris par groupes de 10 et les rats par groupes de 5 dans des cages en polypropylène sur une litière composée de copeaux de bois. La nourriture et la boisson sont fournies ad libitura. Avant toute expérimentation, les animaux sont observés s pendant au moins une semaine et un état de santé parfait doit être constaté. Ils sont mis à jeun 16 heures avant l'administration, et la litière est remplacée par une grille métallique, seule la boisson est maintenue. L'administration se fait par intubation gastrique à l'aide d'une sonde oesophagienne. On administre des doses croissantes de produit à tester, de telle sorte que l'on obtienne un pourcentage de mortalité graduel. Le produit administré est solubilisé ou mis en suspension fine dans un véhicule non toxique (de préférence de l'eau). Trois heures après l'administration, la nourriture est à nouveau remise à la portée des animaux. Weux-ci sont observés attentivement pendant les quatre heures qui suivent le traitement et la symptomatologie est notée. L'observation est poursuivie pendant deux semaines. On enregistre le nombre total de morts par lot au bout de ces deux semaines. Des autopsies sont pratiquées, éventuellement juste après la mort et sur tous les survivants. Détermination de la DL 50 La toxicité est exprimée par la DL 50 qui est la quantité de produit (en mg, g ou ml par kg de poids corporel) qui provoque la mort de 50% des animaux. A partir du pourcentage de mortalité enregistré dans chaque lot, on calcule la DL 50 et la limite de confiance par la méthode de Litchfield et Wilcoxon. La DL 50 calculée pour le 2-méthyl-NL(3',5'- bis-trifluorométhyl)phényi1 propanamide et pour la flutamide est la suivante 2-méthyl-N g 3',5' bis-trifluoro- Flutamide méthyl)phényrl propanamide Rat / > 3 g/kg 1,5 g/kg Rat q 3 g/kg 1,5 g/kg Souris / > 3 g/kg i 1,3 g/kg Souris 8 &verbar; > 3 g/kg &verbar; 1 g/kg I1 apparaît que le 2-méthyl-N E(3',5'-bis- trifluorométhyl)phényl3 propanamide montre une toxicité nettement inférieure à celle de la flutamide en administration unique par voie orale. Les compositions, qui sont un objet de l'invention, sont caractérisées par le fait qu'elles contiennent dans un support physiologiquement acceptable le 2-méthyl-N [(3',5'-bis-trifluorométhyl)phény] propanamide. Les compositions selon la présente invention peuvent être des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques et être utilisées par voie systémique ou par voie topique, cette dernière voie étant préférée. Les compositions pharmaceutiques, qui sont un objet de l'invention, sont caractérisées par le fait qu'elles contiennent le 2-méthyl-N83',5'-bis-trifluoro- méthyl)phényU propanamide dans un support "harnaceuti- quement acceptable. Ce support pharmaceutiquement acceptable varie selon la nature de la voie d'administration choisie et peut être aisément déterminé par l'ho.rLme de l'art. Une forme galénique principalement conditionnée pour la voie topique se présente sous forme de crè:re, de lait, de lotion huileuse ou oléo-alcoolique plus ou moins épaissie, de gel oléo-alcoolique, de dispersion ou micro-émulsion, de shampooing, de vésicule, de tampon imbibé, de pommade, de stick, ou bien sous forme de spray aérosol ou de mousse, ou bien encore sous forme de pain de savon. Les compositions conditionnées pour la voie topique contiennent le 2-méthyl-NE3' , 5'-bis-trifluoro- méthyl)phényl3 propanamide dans des concentrations généralement comprises entre 0,05 et 10% en poids, et de préférence entre 0,1 et 3% en poids du poids total de la composition. Les compositions pharmaceutiques peuvent être er. outre conditionnées pour la voie systémique et notamment pour la voie orale sous forme de gélules, capsules ou comprimés contenant de 10 à 100 mg et de préférence 10 à 30 mg de 2-méthyl-N 3',5'-bis-triflu- orométhyl)phényi1 propanamide. Un objet de l'invention est donc également constitué par l'utilisation du 2-méthyl-N 3',5'-bis- trifluorométhyl)phénylg propanamide dans la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'acné, de l'hyperséborrhée et de l'hirsutisme. Les compositions conformes à a' l'invention peuvent être utilisées notamment dans le traitement cosmétique de l'acné et de l'hyperséborrhée. La composition ayant dans ce cas essentiellement pour fonction d'éviter un regraissage trop important de la peau et/ou des cheveux. Les compositions cosmétiques, qui sont un autre objet de l'invention, sont caractérisées par le fait qu'elles contiennent le 2-méthyl-N ?3',5'-bis- trifluorométhyl > phénylj propanamide dans un support cosmétiquement acceptable. Les compositions cosmétiques peuvent notamment contenir des adjuvants généralement utilisés dans cette application. A titre d'adjuvants, on peut citer des épaississants, des adoucissants, des émollients, des mouillants, des agents de surface, des conservateurs, des agents anti-mousse, des filtres solaires, des huiles, des cires, des colorants et/ou des pigments ayant pour fonction de colorer la peau ou la composition elle-même. Les compositions conformes à l'invention peuvent contenir des solvants compatibles avec la peau tels que les alcools inférieurs en ClC4 comme l'éthanol, des polyalcools tels que le propylèneglycol, la glycérine ou tout autre solvant approprié. Un autre objet de l'invention concerne donc un procédé de traitement cosmétique caractérisé par le fait qu'il consiste à appliquer sur la peau une composition topique conforme à l'invention. Les exemples ci-après sont destinés à illustrer l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif. EXEMPLE DE PREPARATION Préparation du 2-méthyl-N n 3 ' r 5 '-bis -trifluorométhyl ) phény;7propanamide A une solution de 146,7 g de 3,5-bis(trifluorométhyl)aniline dans 350 ml de toluène sec, on additionne 50,6 g de pyridine séchée sur potasse. Le mélange est refroidi à 0 C. 68,2 g du chlorure de l'acide isobutyrique en solution dans 350 ml de toluène sec, sont additionnés goutte à goutte. On laisse revenir à température ambiante et on agite le milieu pendant 15 heures. Le mélange réactionnel est versé sur 750 ml d'eau glacée et agité 30 minutes. On additionne ensuite 250 ml d'éther. On décante la phase organique. La phase aqueuse est extraite par 2 x 200 ml d'éther. Les phases organiques sont lavées avec une solution de bicarbonate de sodium, puis à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation de la phase organique, on obtient un produit cristallisé blanc. Après recristallisation dans 600 ml de toluène, on obtient 161 g de 2-méthyl-N Ì3',5'-bis- trifluorométhyl)phényl] propanamide. Rendement : 84 %. Point de fusion = 156 C. Analyse : C12HllF6NO C H N F Calculé % : 48,16 3,68 4,69 38,13 Trouvé % : 48,15 3,69 4,79 38,01 Les spectres RMN et de masse sont conformes à la structure. EXEMPLES DE COMPOSITION EXEMPLE 1 On prépare une crème de composition suivante - ARLACEL 165 (ATLAS) (mélange de monostéarate de glycérol et de stéarate de polyéthylèneglycol à 100 motifs éthoxy) 3,00 g - MYRJ 53 (ATLAS) (stéarate de polyéthylèneglycol à 50 motifs éthoxy) 3,00 g - Alcool stéarylique 2,00 g - Acide stéarique -3,00 g - Huile de vaseline fluide 12,00 g - CARBOPOL 940 (GOODRICH) (acide polyacrylique réticulé) 0,80 g - 2-méthyl-N[(3', 5'-bis-trifluorométhyl) phényl]propanamide micronisé 0,50 g - Triéthanolamine 1,00 g - Conservateurs qs - Parfum qs - Eau qsp 100,00 g Cette crème, à usage quotidien, est utilisée dans le traitement de l'acné. EXEMPLE 2 On prépare la lotion suivante - Isopropanol 74,80 g - MIGLYOL 812 (DYNkMIT NOBEL) (triglycérides d'acides gras en C8-C12) 10,00 g - CYCLOMETHICONE 7207 (UNION CARBIDE) (diméthylpolysiloxane cyclique) 15,00 g - 2-méthyl-N (3',5'-bis-trifluorométhyl) phény3 propanamide 0,20 g Cette lotion est utilisée dans le traitement de l'acné. EXEMPLE 3 On prépare le gel suivant - Isopropanol 73,60 g - MIGLYOL 812 (DYNAMIT NOBEL) (triglycérides d'acides gras en Cg-C12) 25,00 g - KLUCEL H (HERCULES) (hydroxyproj?ylcellulose 1,00 g - 2-méthyl-N[(3',5'-bis-trifluorométhyl) phénol propanamide 0,40 g Ce gel est utilisé dans le traitement de l'acné. EXEMPLE 4 On prépare le shampooing antiséborrhéique de composition suivante - Lauryléther sulfate d'ammonium à 30% de matière active 55,03 g - TWEEN 20 (ICI) (monolaurate de sorbitan polyoxy éthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène) 4,50 g SPAN 20 (ICI) (monolaurate de sorbitan) 2,00 g - CETIOL HE (HENKEL) (monoglycérides d'acides gras de coprah polyoxyéthylénés à 7 moles d'oxyde d'éthylène) 2,50 g - O'IPERLAN KD (HENKEL) (diéthanolamides de coprah) 2,00 g - 2-éthyl-N[(3', 5'-bis-trifluorométhyl) phényl] propanamide 0,10 g - Eau qsp 100,00 g REVENDICATIONS 1. Composé anilide substitué, caractérisé par le fait qu'il s'agit du 2-méthyl-Nr(3',5'-bis-trifluoro- méthyl)phénv3 propanamide. 2. Procédé de préparation du 2-méthyl-N3', 5'-bis-trifluorométhyl)phényl propanamide, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir le chlorure de l'acide isobutyrique avec la trifluorométhyl-3,5-aniline dans le toluène. 3. Composition pharmaceutique ou cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un support physiologiquement acceptable le 2-méthyl-N E3 5'-bis-trifluorométhyl)phényX propanamide. 4. Composition selon la revendication 3, pour son utilisation comme médicament, caractérisée par le fait qu'elle contient à titre de principe actif le 2-méthyl-N 3', [(3', 5'-bis-trifluorométhyl)phényg propanamide dans un support pharmaceutiquement acceptable. 5. Composition cosmétique caractérisée par le fait qu'elle contient le 2-méthyl-N g3',5'-bis-triflu- orométhyl)phényl] propanamide dans un support cosmétiquement acceptable. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisée par le fait qu'elle est conditionnée pour la voie topique. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée par le fait qu'elle est conditionnée sous forme de crème, lait, lotion huileuse ou oléo-alcoolique plus ou moins épaissie, de gel oléo-alcoolique, dispersion ou micro-émulsion, de shampooing, de vésicule, de tampon imbibé, de pommade, de stick, de spray aérosol ou de mousse ou sous forme de pain de savon. 8. Composition selon la revendication 6, caractérisée par le fait que le trifluorométhyl)phényD propanamide est présent dans des proportions comprises entre 0,05 et 10% et de préférence entre 0,1 et 3% en poids du poids total de la composition. 9. Composition selon la revendication 4, caractérisée par le fait qu'elle est conditionnée pour la voie systémique. 10. Composition selon la revendication 9, caractérisée par le fait qu'elle est conditionnée sous forme de comprimés, capsules ou gélules et que la dose unitaire contient entre 10 et 100 mg et de préférence entre 10 et 30 mg de l-méthyl-N 3 ',5'-bis-trifluoro- méthyl)phényD propanamide. 11. Procédé de traitement cosmétique, caractérisé par le fait qu'il consiste à appliquer sur la peau une composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 5 à 8. 12. Utilisation du 2-méthyl-N g(3',5'-bis- trifluorométhyl)phényg propanamide pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'acné, de l'hyperséborrhée et de l'hirsutisme.