Brevet FR2621915A1 — publié le 19890421

La présente invention a essentiellement pour objet des nouveaux produits intermédiaires ainsi que leur utilisation dans la préparation de certains agents anti-histaminiques H2 qui sont utiles pour le traitement des ulcères peptiques et d'autres états provoqués ou aggravés par l'acidité gastrique. A.A. Algieri et R.R. Crenshaw ont décrit des agents antagonistes des récepteurs histaminiques H2 dans les brevets américains No. 4 390 701 délivré le 28 Juin 1983, No. 4 395 553 délivré le 26 Juillet 1983, No. 4 522 943 délivré le 11 Juin 1985 et No. 4 526 973 délivré le 2 Juillet 1985, lesquels agents sont sensiblement les mêmes que ceux décrits par la présente invention. Le brevet américain No. 4 521 625 délivré le 4 Juin 1985 aux noms de T.H. Brown et R.C. Young, décrit des intermédiaires répondant à la formule: NHi X-CH2CH2CH2NHR 0 0 dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un groupe alkyle C16 et X est hydroxy ou un groupe déplaçable par hydroxy ou son équivalent, lesquels sont utilisés dans un procédé pour la préparation de composés qui sont sensiblement les mêmes que ceux décrits dans les brevets américains ci-dessus mentionnés. La demande de brevet britannique No. 2 023 133 publiée le 28 Décembre 1979 décrit entre autres des intermédiaires de formule R3 N-N W-Q-(CH2)nX-(CH2) NH--. .NR4R5 N dans laquelle W représente le groupe -CHO ou -(CH2) pCONR1R2 et Q, n, X, m, R3, R4, R5 R1 et R2 correspondent à un grand nombre de substituants. Les nouveaux produits intermédiaires proposés par la présente invention sont utiles dans un procédé amélioré pour la préparation des agents anti-histami- niques H2 décrits présentement. Selon la présente invention, des agents antagonistes des récepteurs histaminiques H2 de formule: R2 RR'CH 3" CH OCH2CH2CH2NH / NHR1 IV dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R2 et R3 sont tels que définis ci-dessous, qui sont utiles pour le traitement des ulcères peptiques, sont préparés par un nouveau procédé à partir de nouveaux intermédiaires répondant à la formule: R CH2CH2CH2NH NHR1 dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R est /OY -CHO, -CH -CH -CH20H ou -CH2X, X étant un OY groupe classique qui s'élimine et Y étant un groupe alkyle inférieur. La présente invention concerne donc des nouveaux produits intermédiaires qui sont utiles dans la préparation de certains agents anti-histaminiques H2 qui sont décrits présentement. Plus précisément, la présente invention concerne des composés de formule: R DOCH2CH2CH2NH NHR I o R1 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R est: /OY / -CHO, -CH, -CH20H ou -CH2X, X étant un OY - 0Y groupe classique qui s'élimine et Y étant un groupe alkyle inférieur. De préférence R1 est l'hydrogène et R est -CHO, ou -CH2X, X étant un groupe classique qui s'élimine. Des groupes appropriés classiques qu s'éliminent sont bien connus de ceux qui sont familiers dans la technique. De préférence X est bromo, iodo, chloro ou -03SR4, R4étant alkyle inférieur, trifluorométhyle, phényle ou phényle substitué. Plus préférablement, R est -CH0. Dans la présente invention, l'expression "alkyle inférieur" telle qu'utilisée présentement et dans les revendications signifie un groupe alkyle à chafne droite ou ramifiée contenant de i à 6 atomes de carbone. On préfère un groupe contenant de 1 à 4 atomes de carbone et plus préférablement de I à 2 atomes de carbone. Sauf o cela est précisé comme ayant une autre signification, les termes "butyle" et "butoxy" tels qu'utilisés présentement et dans les revendications signifient n-butyle et n-butoxy. L'utilisation des termes "butyle" et "butoxy" est seulement une commodité et n'est pas destinée à exclure d'autres groupes alkyle C4 du cadre de la présente invention. Les composés de formule IV peuvent être préparés à partir du composé de formule II par réaction avec un composé de formule III. L'acétale de formule Ia qui est produit est hydrolysé en un aldéhyde de formule lb, ce après quoi on réalise une réaction avec une amine secondaire en présence d'acide formique pour produire l'agent anti-histaminique H2 désiré de formule IV, comme illustré dans le schéma i qui suit. Schéma 1 X [ R5 O N OC E:iOCH2C12CHI.H2 i I: a_ 0 AFIN ocH2CH2CE2 tH N;,H S "e: CCH2CH2CE2NH N/ R la O g R2L RNH HCOCF. R3/ NC2 R3 CH CEC21H N E Le composé de formule II peut être préparé comme décrit dans la présente invention ou par des méthodes décrites dans la demande de brevet britannique No. 2 023 133 publiée le 28 Décembre 1979/ Les composés de formule III peuvent être préparés par la réaction de l'ammoniac ou d'une amine primaire à groupes alkyle inférieur avec une 1,2-dialcoxy-1cyclobutène-3,4-dione qui est elle-même préparée à partir d'acide squarique selon les méthodes générales décrites par G. Maahs, Justus Liebigs Ann. Chem. 686, 55 (1965) et A.H. Schmidt, Synthesis, 869 (1978). Les composés de formule III peuvent être préparés suivant un procédé en deux étapes à partir de l'acide squarique, mais cependant, suivant un autre aspect de la présente invention, il a été trouvé que le nouveau composé de formule III dans laquelle R1 est l'hydrogène et R5 est butyle peut être préparé par paliers successifs dans une réaction globale ou "en un seul récipient". En outre, il a été trouvé que la 1-amino-2-butoxy-1-cyclo- butène-3,4-dione telle que décrite présentement peut être immédiatement préparée suivant un rendement et une pureté élevés à une échelle industrielle suivant une réation globale ou en "un seul récipient" à partir de l'acide squarique qui est particulièrement utile pour la préparation des composés de la présente invention et de certains agents anti-histaminiques H2 de ces composés. Dans le schéma réactionnel 1, R1 est l'hydrogène ou alkyle inférieur et, de préférence, l'hydrogène. R5 est de préférence cyclohexyle ou alkyle inférieur, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, secbutyle, butyle tertiaire, néopentyle, pentyle ou analogue. Plus préférablement, R5 est butyle, sec-butyle ou néopentyle. Pour les composés de formule IV ou un sel pharmaceutiquement acceptable et non toxique de ces composés, R2 et R3 sont alkyle inférieur, ou R2 et R3 pris ensemble avec l'azote auquel ils sont attachés, peuvent être pyrrolidino, méthylpyrrolidino, pipéridino, méthylpipéridino, homopipéridino, heptaméthylèneimino ou octaméthylène- imino. Plus préférablement, R2 et R3 sont réunis ensemble avec l'atome d'azote pour former un groupe pipéridino. Les composés de formule Ia peuvent être préparés par la réaction du composé de formule II avec un composé de formule III dans un solvant non réactif tel que le méthanol, l'éthanol, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne ou analogues à une température depuis environ 0 C jusqu'à la température de reflux du solvant. Dans un but de commodité, on préfère conduire la réaction à la température ambiante environ. Les aldéhydes de formule Ib peuvent être préparés par hydrolyse acide des acétales de formule Ia. La réaction d'hydrolyse peut être conduite dans un solvant non réactif tel que le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne et leurs mélanges aqueux en présence d'un acide organique ou minéral par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide formique et l'acide p-toluène sulfonique. Les composés formant agents anti-histaminiques H2 de formule IV peuvent ensuite être préparés par la réaction d'un composé de formule Ib avec une amine secondaire de formule R2R3NH en présence d'au moins un équivalent d'acide formique comme agent réducteur. L'amination réductrice peut être conduite avec un excès d'acide formique, ce dernier étant également utilisé comme solvant. De préférence la réaction est réalisée dans un solvant non réactif tel que le benzène, le toluène, le xylène et le n-propanol avec au moins un équivalent d'acide formique et, de préférence deux à trois équivalents. I1 est également préféré d'éliminer par voie azéotropique l'eau qui est alors produite à environ la température de reflux du solvant utilisé. Les composés de formule IV peuvent être préparés également à partir des composés de formule Ib comme illustré dans le schéma réactionnel 2 qui suit. Schéma 2 Ib [nl I HO-CH2 / OCH CHCHH. VE Ic X-CH R3/N IOCH2CE2CH2MNHR Dans le schéma réactionnel 2, un composé de formule lb est réduit en un alcool de formule Ic qui est ensuite transformé par des techniques classiques en un composé de formule Id. Le groupe classique qui s'élimine est ensuite déplacé par une amine de formule R2R3NH pour produire l'agent anti-histaminique H2 désiré de formule IV o R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment. Les composés de formule Ic peuvent être préparés à partir des aldéhydes de formule Ib par hydrogénation catalytique ou des hydrures métalliques réducteurs selon les méthodes bien connues dans la technique. La transformation du radical hydroxy dans la formule Ic en un groupe classique qui s'élimine peut être réalisée avec des agents de sulfonation ou d'halogénation appropriés. Les agents d'halogénation convenables tels que le chlorure de thionyle et le bromure de thionyle peuvent être utilisés tels que ou dans un solvant non réactif et, de préférence, en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire (par exemple triéthylamine, pyridine et lutidine) ou d'une base minérale (par exemple carbonate de sodium et carbonate de potassium) à une température de 0 C jusqu'à environ la température de reflux du solvant. Des agents de sulfonation convenables tels que le chlorure de méthanesulfonyle, le chlorure de benzènesulfonyle, le chlorure de p-toluènesulfonyle, le chlorure de p-bromobenzènesulfonyle et le chlorure de pnitrobenzènesulfonyle peuvent être utilisés dans un solvant non réactif, par exemple, le dichlorométhane, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne et le diméthylformamide et, de préférence, en présence d'une amine tertiaire ou d'une base minérale pour éliminer l'acide qui est produit. Les composés de formule IV peuvent alors être préparés par la réaction d'un composé de formule Id avec l'amine appropriée de formule R2R3NH dans un solvant non réactif et de préférence en présence d'une base pour éliminer l'acide qui est produit. Suivant un autre aspect, la présente invention propose un procédé pour la préparation d'agents antihistaminiques H2 répondant à la formule IV et consistant à faire réagir un composé de formule: R N OCH2CH2CH2NH NHR o o avec un composé de formule R2\ NH R3/ i 2 3 o R, R, R et R sont tels que précédemment définis, en présence d'au moins un équivalent d'acide formique Jusqu'à ce que le composé de formule IV soit produit d'une manière sensible. Suivant une réalisation préférée, le procédé est réalisé dans un solvant non réactif en présence d'au moins un équivalent d'acide formique et, plus préférablement de deux à trois équivalents d'acide formique. Dans les exemples qui suivent, toutes les températures sont données en degrés Centigrade et les points de fusion et d'ébullition ne sont pas corrigés. Toutes les évaporations des solvants ont été réalisées sous pression réduite. Tel qu'utilisé présentement,, l'expression "Skellysolve B" signifie une fraction de solvant de pétrole possédant un point d'ébullition dans l'intervalle 60-68 C et consistant essentiellement de nhexane. Exemple 1. 1-amino-2-butoxy-1-cyclobutène-3,4-dione Préparation A. : Une solution de 1,2-dibutoxy-1-cyclobutène-3,4-dione (6,09 g. 0,027 mole) dans 40 mL de tétrahydrofuranne fut refroidie à 5 C dans un bain d'eau-glace et traitée goutte à goutte pendant une période de 9 minutes avec une solution de 1,8 mL d'hydroxyde d'ammonium concentré dans un mélange de 8 mL de tétrahydrofuranne et de 1 mL de méthanol. Après agitation à 5 C pendant 30 minutes et à la température ambiante pendant 90 minutes le mélange fut concentré sous pression réduite pour donner une bouillie. Une petite quantité de Skellysolve B fut ajoutée et le produit fut recueilli par filtration après 16 heures de mise au repos à 0 C pour donner 3,26 g de composé du titre. Un échantillon (8,54g) fut en partie dissous dans l'acétone, filtré et refroidi pour donner 4,51 g de composé du titre purifié; PF =165,5-168 C (produit fondu clair). Analyse: calculé pour C8HllN03:C, 56,79; H,6,56; N,8,28 trouvé:C, 56,46; H,6,19; N,8,56. Préparation B: Une solution de 1,2-dibutoxy-1-cyclobutène-3,4-dione (30,0 g, 0,123 mole, pureté 92,5 surface % par essai glc) dans 300 mL de tétrahydrofuranne fut refroidie à 5 C et traitée goutte à goutte, pendant 30 minutes, avec une solution de NH40H concentré (8,18 mL, 0,123 mole) dans un mélange de 40 mL de tétrahydrofuranne et 5 mL de méthanol. La solution résultante fut agitée dans un bain d'eau et de glace pendant 30 minutes puis fut laissée à la température ambiante pendant 5,5 heures. La solution trouble fut filtrée sur de la terre d'infusoires pour éliminer une petite quantité de produit solide jaunes brillant et le filtrat fut concentré sous pression réduite presque Jusqu'à sec. Le résidu solide fut mis en contact de frottement sous une petite quantité de Skellysolve B et de diéthyléther et refroidi à 0 C. Le mélange fut filtré et séché pour donner 17,9 g (86%) de composé du titre sous la forme d'un produit solide blanc; PF=165-167,5 C (solution claire). Préparation C: Dans un récipient de 5 litres équipé d'un agitateur et de tubes d'entrée et de sortie d'azote, on a placé de la 1,2-dihydroxy-1-cyclobutène- 3,4-dione (400 g, 3,506 moles), du 1-butanol (1,2 L) et du toluène (800 mL). Le mélange fut agité et chauffé sous reflux avec un piège à eau DeanStark Jusqu'à ce que l'eau s'arrête de passer (136 mL d'eau recueillie, environ 5,5 heures). Le mélange réactionnel clair fut chauffé sous reflux pendant 1 heure supplémentaire, puis refroidi sous azote à 0-5 C. La solution agitée refroidie fut traitée goutte à goutte à une cadence telle que la réaction demeure à ou soit en dessous de 10 C (2,5 heures nécessaires) avec une solution contenant de l'hydroxyde d'ammonium 14 M (240 mL, 3,37 moles) du 1-butanol (960 mL) et du méthanol (40 mL). L'agitation fut continuée à la température ambiante pendant 2 heures, puis le mélange fut refroidi à 0-5 C pendant 1,5 heures et filtré. Le produit fut lavé avec du toluène (800 mL) et séché pour donner 492,4 g (88%) de composé du titre: PF = 165-168 C. 2 6 2 1 9 1 5 Exemple 2. N- [3-(3-formylphénoxy)propyl phtalimide Méthode A. Un mélange de 3hydroxybenzaldéhyde (183,2 g, 1,5 moles), de 1-bromo-3-chloropropane (167 mL, 1,58 moles), de carbonate de potassium (450 g) et d'acétonitrile (2,2 L) fut chauffé à la température de reflux avec une bonne agitation. Après 17 heures, le mélange réactionnel fut refroidi à la température ambiante et filtré. Le filtrat fut évaporé sous pression réduite et le résidu fut séché sous vide pour donner 290,4 g (97%) de 1-(3-formylphénoxy)-3-chloropropane. Un mélange de 1-(3-formylphénoxy)-3-chloro- propane (207,1 g, 1,04 mole), de phtalimide (161 g, 1,09 mole), de bromure de tétrabutylammonium (16,8g, 0,052 mole) et de carbonate de potassium (200 g, 1,45 mole) dans du diméthylformamide (1,1 L) et de l'eau (14 L) fut lentement chauffé à 65 C. Après 24 heures, le mélange fut versé sur 14 L d'eau et le mélange résultant fut agité pendant 2 heures, filtré et séché sous vide pour donner 285 g de produit. Une recristallisation à partir du 2-propanol a donné 273,7 g (rendement global %) de composé du titre; PF=102-103 C. Méthode B. Un mélange de 3-hydroxybenzaldéhyde (32,5 g, 266 mmoles), de N(3-bromopropyl)phtalimide (71,5g, 267 mmoles) et de carbonate de potassium (40,38g 293 mmoles) dans 700 mL de diméthylformamide fut agité à la température ambiante. Après 18 heures, le mélange fut dilué avec 2 L d'eau, filtré et séché pour donner 67 g de composé du titre. Exemple 3. N- 3- t3-(1,3-dioxolan-2-yl)phénoxy] propyl, phtalimide A une solution de N- [3-(3-formylphénoxy) propyl]-phtalamide (92,8g, 0,3 mole), d'éthylène glycol (44 mL, 0,8 mole) dans du benzène (1,5 L), on a ajouté 3g d'acide p-toluènesulfonique et le mélange fut soumis au reflux sous un piège DeanStark pendant 14 heures. Le mélange refroidi fut extrait avec 100 mL de bicarbonate de sodium aqueux saturé et ensuite avec 200 mL de chlorure de sodium aqueux saturé. La phase organique fut séchée et évaporée sous pression réduite pour donner 119,4 g de composé du titre qui a cristallisé une lois au repos. Exemple 4. 3- 3-(1,3-dioxolan-2-yl)phénoxy - propylamine Une solution de N-À3- 3-(1,3-dioxolan-2-yl)- phénoxy] propylphtalimide (119,4g, 0,3 mole) et d'hydrate d'hydrazine (78, 6 mL, 1,62 mole) dans de l'alcool éthylique 95% (1,5 L) fut chauffée à la température de reflux pendant 17,5 heures. Le mélange blanc et épais fut refroidi dans un bain d'eau et de glace, filtré et le produit solide fut lavé dans de l'alcool éthylique froid et glacé, 95%. Les produits de lavage et le liltrat combinés furent évaporés sous une pression réduite et le résidu fut fractionné en 940 mL d'hydroxyde de sodium aqueux à 5% et 500 mL de dichlorométhane. La phase aqueuse fut extraite avec 500 mL de dichlorométhane et la phase organique combinée fut extraite avec 300 mL de chlorure de sodium aqueux saturé. La phase organique fut séchée, évaporée sous pression réduite et le résidu fut distillé sous vide élevé pour donner 49,9 g de composé du titre: PE=143-147 C à 0,25 mm de Hg. Exemple 5. 1-amino-2-ú 3- L3-(1,3-dioxolan-2-yl)phénoxyJ propylaminoi -1-cyclobutène3,4-dione. Une solution de 3- L 3-(1,3-dioxolan-2-yl)- phénoxyj propylamine (12,62 g, 56,5 mmole) et de 1-amino-2-butoxy-1cyclobutène-3,4-dione (10 g, 56,5 mmole) dans 250 mL de méthanol fut agitée à la température ambiante. Après 21 heures, le mélange réactionnel épais fut filtré et le gâteau fut lavé avec du méthanol froid. Le produit solide recueilli fut séché sous vide pour donner 17,9 g de composé du titre. Un échantillon de 1,5g fut recristallisé à partir d'éthanol absolu pour donner 1,33 g de composé du titre purifié: PF = 209-210,5 C. Analyse:calculé pour C16H18N205: C,60,37;H,5,70; N,3,80 trouvé: C,60,71;H,5,70; N,8,63. Exemple 6. i-amino-2- I3-(3-formylphénoxy)propylaminoj -1- cyclobutène-3,4-dione. La 1-amino-2- 3- 3-(1,3-dioxolan-2-yl)phénoxy] propyl-amino -1-cyclobutène-3,4-dione (11,66 g, 0,037 mole) fut mise en suspension dans une solution de mL d'éthanol 95% et 20 mL de HCl aqueux 2 N. La suspension fut agitée à la température ambiante pendant 2 heures, puis filtrée (lentement) et séchée sous vide pour donner 9,85 g de composé du titre brut. Une recristallisation à partir de 150 ml d'éthanol 95% et 35 mL de HC1 aqueux 1 N a donné 5,74 g de composé du titre purifié; PF = 203-206 C. Analyse:calculé pour C14H14N204: C,61,30;H,5,14; N,10,22 trouvé: C,61,24; H,5,36; N,10,35 Exemple 7. 1-amino-2- t 3-(3-(3-hydroxyméthylphénoxy)propylaminoi-1- cyclobutène-3,4-dione Une suspension de 1-amino-2 L 3-(3-formyl- phénoxy)propyl-aminoj -1-cyclobutène-3,4-dione (2,09 g, 7,29 mmoles) de pipéridine (0,8 mL, 690 mg, 8,1 mmoles) et de 200 mg de Pd/C 10% dans 300 mL d'éthanol 95% fut agitée sur un appareil d'hydrogénation Parr à 3,5 kg/cm2 pendant 4 heures. Au mélange résultant avec agitation, on a aJouté 8,3 mL de HCl 1N aqueux et 25 mL d'eau. Le mélange réactionnel fut filtré au travers de terre d'infusoires et le liltrat fut évaporé sous pression réduite. Le résidu solide fut traité avec de l'acétone et a été laissé au repos à 0 C pendant 18 heures. Le mélange fut filtré et le produit solide séché pour donner 1,437 g de produit contenant une petite quantité d'aldéhyde de départ; PF =207-212 C. Un échantillon de 1,31 g fut en outre purifié par recristallisation à partir de 65 mL d'éthanol 95% pour donner 1,173 g de composé du titre. Analyse: Calculé pour C14H16N204:C,60,86; H,5,84; N,10,14 trouvé:C,60,68; H 5,76; N,10,19 Exemple 8. l-amino-2- _3-(3-chlorométhylphénoxy)propylaminol-1-cyclo butène-3, 4dione Lorsque de la 1-amino-2- [ 3-(3-hydroxyméthyl- phénoxy)propyl-aminoj -1-cyclobutène-3,4-dione est traitée avec au moins un équivalent de chlorure de thionyle, on produit le composé du titre. Exemple 9. 1-amino-2- 3-(3-benzènesulfonylméthylphénoxy)propylamino]i 1-cyclobutène3,4-dione Lorsqu'une solution de l-amino-2- 3-(hydroxy- méthyl-phénoxy)propylamino -1-cyclobutène-3,4-dione dans du diméthylformamide est traitée avec au moins un équivalent de pyridine et environ un équivalent de chlorure de benzènesulfonyle, on produit le composé du titre. Exemple 10. 1-amino-2- 3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino]-1- cyclobutène-3,4-dione Une suspension de 1-amino-2- L3-(3-formyl- phénoxy)propyl-amino]-1-cyclobutène-3,4-dione (6 g, 21,8 mmole) dans 150 mL de toluène fut traitée avec de la pipéridine (4,3 mL, 3,7 g, 4 3,6 mmole) et le mélange fut chauffé à 650C, puis refroidi à environ 300C. De l'acide formique (2,2 mL d'acide formique aqueux 95% contenant 2,5 g d'acide formique, 55,4 mmole) fut ajouté. Le mélange fut chauffé à la température de reflux et l'eau formée fut recueillie par distillation azéotropique. Lorsque le distillat fût devenu clair et que le dégagement de gaz eût cessé (environ 30 minutes au reflux), le mélange fut refroidi et les produits solides furent recueillis par filtration, lavés avec du toluène, du méthanol et séchés pour donner 4,7 g (62,8%) de composé du titre; PF =223-228 C. Analyse:calculé pour C19H25N303: C,66,45;H,7,33; N,12,23 trouvé: C,66,18; H,7,35; N,12,17. Exemple 11. 1-amino-2-, 3-(3- t 1,1-diéthoxyméthyl3 phénoxy)- propylaminoj -1-cyclobutène-3,4 dione Un récipient de 500 mL à 3 cols fut chargé avec du N- t 3-(formyl-phénoxy)propylJ phtalimide (15,45 g, 0,05 mole), du chlorure d'ammonium (0,55 g, 0,01 mole), de l'orthoformate de triéthyle (15,1 g, 0,1 mole, 17 mL) et d'éthanol absolu (100 mL). La réaction fut chauffée au reflux pendant toute une nuit. Après environ 16 heures, la réaction fut refroidie à 30-35 C. De l'hydrate d'hydrazine (15, 3 g, 0,26 mole, 85%) et de l'éthanol (200 ml) furent ajoutés et la réaction fut réchauffée au reflux et maintenue pendant 6 heures à ce stade. Le mélange épais fut refroidi à 0-5 C, maintenu pendant 30 minutes et filtré sous vide pour éliminer les sous-produits précipités. Le gâteau de filtre fut lavé deux fois avec de l'éthanol absolu (2 x 100 mL) et les filtrats furent combinés. Une solution de 1-amino-2-butoxy-1-cyclo- butène-3,4-dione (8,46 g, 0,05 mole) dans du méthanol (200 mL) fut préparée par réchauffement sur un bain de vapeur. Cette solution fut aJoutée au filtrat obtenu ci-dessus contenant de la 3-(3- L1,1-diéthoxyméthyi- phénoxy)propylamine, et la réaction fut agitée à la température ambiante. 262-1915 La 1-amino-2-i 3-(3- [1,1-diéthoxyméthyl phénoxy)propylamino]-1cyclobutène-3,4-dione, qui précipite durant la réaction, est isolée par filtration sous vide, puis est lavée avec de l'éthanol et séchée. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de préparation décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. Au contraire, l'invention comprend tous les équivalents techniques des moyens décrits, ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont effectuées suivant son esprit. REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule: R Qa OCH2CH2CH2NH _NHR' 0 O caractérisé en ce que R1 est hydrogène ou alkyle inférieur et R est OY CH, - CH O,-CH - CH 20H ou -CH2X, 0 OY X étant un groupe classique qui s'élimine et Y étant alkyle Inférieur. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est l'hydrogène. 3. Composé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R est -CH20H. 4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 1-amino-2- 3- [ 3-(1,3-dioxolan-2-yl)phénoxy] propylanr.o -1-cyclo- butène-3,4-dione. 5. Composé suivant la revendica::on 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 1-amino-2- [3-(3-formylphénoxy)propyla.nmino -1-cyclou:-.ne-3,4-dione. 21 2621915 6. Procédé pour préparer un composé de formule: RNCHz > H2 OCH2CH2CH2N NHR IV dans laquelle R1 est l'hyrogène ou alkyle inférieur et R2 et R3 sont alkyle inférieur, ou bien R2 et R3, pris ensemble avec l'azote auquel ils sont attachés, peuvent être pyrrolidino, méthylpyrrolidino, pipéridino, méthylpipéridino, homopipéridino, heptaméthylèneimino ou otaméthylèneimino, ou bien un sel pharmaceutiquement acceptable et non toxique de ce composé, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule: NHR1 /a OCH2CH2CH2NH NHR1 0 0 dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R est CHO, 0 /OY CH ou -CH et Y est alkyle inférieur, \H. OY 22 2621915 avec un composé de formule R2 NH R _8. dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant non réactif en présence d'au moins un équivalent d'acide formique Jusqu'à ce que sensiblement le composé précité de formule (IV) soit produit. 7. Procédé pour préparer un composé possédant la formule suivant la revendication 6, caractérisé en ce que R et R3, pris ensemble avec l'azote auquel ils sont attachés, sont pipéridino. 8. Procédé pour préparer un composé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que ce composé est la 1-amino-2-[3-(3pipéridinométhylphénoxy)propylamino -l-cyclobutine-3,4-dione.