Brevet FR2615855A1 — publié le 19881202

La présente invention concerne de nouveaux méthoxy-5 alcoyl ammonium tétrahydrofuranes et tétrahydrothiophènes de formule générale: CH3(CH2)12 X CH2 O - (CH2)m -A dans laquelle X représente O ou S; m est un nombre entier de 1 à 12; A est: - un sel de pyridinium, de formules: N o- I I I R R dans lesquelles R représente H ou CH3, - un sel d'ammonium, de formules-: @ CH3 e e - N CH3 Z ou N(CH3), Z CH3 Z est un anion pharmaceutiquement acceptable. t615855 - 2 - L'invention concerne ces composés sous la forme de leurs stéréo-isomères séparés ou de tout mélange de ceux-ci. Ces composés sont particulièrement intéressants comme agents anti-PAF (PAF signifie Facteur d'Agrégation Plaquettaire) avec l'activité correspondante comme anti-anaphylactiques, anti-thrombotiques, anti- ischémiques, immunodépresseurs et agissant contre l'altération des reins, contre divers chocs, contre les allergies de la peau et les ulcères intestinaux provoqués par l'endotoxine par exemple. L'invention concerne également un procédé de préparation de ces composés consistant à faire réagir un composé de la formuleI: O I CH3 (CH2)12 CH2 -0-S-- CH 2- I 3 O sur un composé de la formule II: NaOB II dans laquelle B est le précurseur de A qui contient un groupe amino, ou bien B = A. La réaction est effectuée dans un solvant tel que le diméthylformamide, à une température de 60 à 80'C. La conversion de B en A est réalisée par les méthodes connues. Les composés de départ de la. formule I peuvent être préparés en faisant réagir un composé de la formule III: CH3(CH2)12 a III CH OH -3- avec du chlorure de méthanesulfonyle dans de la benzènepyridine, suivi d'un traitement classique. Le composé de la formule II est préparé en faisant réagir de l'hydrure de sodium sur l'amino-alcol BOH correspondant dans du DMF à 50-60'C. EXEMPLE 1 Iodure de (terdécyle-2' tétrahydrofurane méthyloxy-5')-2 éthyle triméthylammonium. Q X = O, m = 2, A = - N - (CH3)3, I Etape a: Préparation du terdécyle-2 diméthylamino-5 éthoxy méthyle tétrahydrofurane. A = (CH2)2N(CH3)2. On ajoute 0,51 g (12,7 mmoles) de NaH (dispersion dans l'huile à 60 %) à un mélange de 1,13 g (12,7 mmoles) de diméthylaminoéthanol et de 100 ml de diméthylformamide sec. On agite le mélange pendant 30 minutes, à 60'C, puis on ajoute 2,3 g (6,35 mmoles) de terdécyle-2 tétrahydrofurane méthanol-5 méthane sulfonate. Après avoir de nouveau agité pendant deux heures à 80'C, le mélange est refroidi et l'excès de NaH est décomposé par addition de 5 ml de MeOH. Après évaporation de la plus grande partie du DMF, on obtient un résidu que l'on dilue dans l'eau et que l'on extrait à trois reprises avec de l'ether éthylique. La couche organique est lavée à.l'eau jusqu'à neutralité, puis séchée (MgSO4) et évaporée sous vide. Le composé brut recherché est ensuite purifié par chromatographie au gel de silice en utilisant 1 à 5 % de MeOH dans du CHCl3 comme éluant pour obtenir 0,9 g (40 %) du composé recherché sous forme d'huile. -4- IR (film): 2930, 2860 (C-H), 2780 (N-CH3), 1120 (C-O-C) cm'1, 1HNMR (80 MHz, CDC13, HMDS) S: 3,95 (m, 2H, CH-O), 3,58 (t, 2H, OCH2-C-N), 3,42 (d, 2H, CH2-O), 2,5 (t, 2H, CH2N), 2,25 (s, 6H, N(CH3)2), 2,06 - 1,35 (m, 6H, CH2-C-O), 1,22 (large s, 22H, (CH2)11), 0,82 (t, 3H, CH3). Etape b: préparation de l'iodure de (terdécyle-2 tétrahydro- furane méthyloxy-5)-2 éthyle triméthylammonium. On agite, pendant 2 heures à température ambiante, 0,5 g (1,4 mmoles) du composé préparé à l'étape a) ci-dessus avec un excès d'iodure de méthyle (2 g, 14 mmoles) dans 50 ml d'acétone sèche. Après élimination du solvant et de l'excès de MeI, le résidu est chromatographié sur colonne au'gel de silice en utilisant de 5 à 20 % de MeOH dans du CHC13 comme éluant; on obtient le composé recherché sous forme d'un solide jaune fondant à 104'C. IR (KBr) 2940, 2860 (C_H), 1120, 1070 (C-O-C) cm-1. !HNMR (80MHz, CDC13, HMDS) 6: 4,00 (m, 5H, CH2-O + O-CH-C-O), G e 3,77 (m, 3H, CH-O + CH2N), 3,56 (s, 9H, N (CH3)3), 2,25-1,50 (m, 6H, CH2-C-O), 1, 25 (large s, 22H, (CH2)11), 0,85 (t, 3H, CH3). EXEMPLE 2 Iodure de (terdécyle-2' tétrahydrofurane méthoxy-5')-2 tolyl ptriméthylammonium e e X = O, m = 1, A = -N (CH3)3, I On procède comme dans l'exemple 1 a) b), en partant du même composé de méthane sulfonyle et d'alcool de p-diméthyle aminobenzyle préparé par réduction au NaBH4 du p-diméthylaminobenzaldéhyde en solution dans l'acool éthylique pour obtenir le composé recherché sous forme d'un solide jaune fondant à 124-126 C. -- 5 -- IR(KBr): 3000 (C-H aromatique), 2910, 2820 (C-H), 1100, 1080 (C-O-C) cm-1. 1HNMR (80 MHz, CDC13, HMDS) s: 8,07 (m, 2H, CH=C-N), 7,66 (m, 2H, CH=C-C), 4,65 (s, 2H, O-CH2-t), 4,05 (large s, 11H, N, (CH3)3 + CH-O), 3,49 (d, 2H, OCH2-C-O)-, 2,12-1,42 (m, 6H, CH2-C-O), 1,22 (large s, 22H, (CH2)11), 0,82 (t, 3H, CH3). EXEMPLE 3 Iodure de (terdécyle-2' tétrahydrofurane méthyloxy-5') méthyle méthyle-3N pyridinium IH X=O, m =1, e I CH3 Cette préparation est réalisée comme dans l'exemple 1 a) b), en partant du même composé de méthane sulfonyle et de pyridyle-3 méthanol pour obtenir le composé recherché sous forme d'un solide jaune fondant à 76C. IR (KBr), 3080, 3060 (C-H aromatique), 2940,-2870 (C-H), 1645 e (C=N), 1130, 1080 (C-O-C) cm-1. 1HNMR (80MHz, CDC13, HMDS) 6: 9,38 (d, 1H, Ha), 9,26 (s, 1H, H$), 8,57 (d, 1H, Hq), 8,17 (t, 1H, H), 4,90 (s, 2H, O-CH2-pyridine), 4,68 (s,-3H, CH3N), 4,36-3,72 (m, 2H, CH-0), 3,62 (d, 2H, O-CH2-C-O), 2,21-1,55 (m, 6H, CH2-C-O), 1,25 (large s, 22H, (CH2)11), 0,82 (t, 3H, CH3) -6- EXEMPLE 4 Chlorure de (terdécyle-2' tétrahydrofurane méthyloxy-5')-6 hexyle pyridinium X = O, m = 6, A = - Nc On procède comme dans l'exemple 1, en partant du même composé de méthane sulfonyle et de chlorure de pyridinio6 hexanol pour obtenir le composé recherché sous forme d'une huile hygroscopique. 1HNMR (80MHz, CDCL3, HMDS) 6: 9,55 (d, 2H, CH=N), 8,55 (m, 1H, N jH), 8, 17 (t, 2H, CH=C-N), 4,47-3,67 (m, 4H, CH-O + O-CH2-C-O), 3,33 (m, 2H, CH2O), 2,2-1,32 (m, 10H, CH2-C-O) + CH2-C-N), 1,2 (large s, G 26H, (CH2)11 + O-C2-(CH2)2-C2-N), 0,82 (t, 3H, CH3). TOXICOLOGIE Les composés selon l'invention ont été administrés à la souris pour déterminer la valeur de la DL50. Pour tous les composés selon l'invention, DL50 a été supérieur à 300 mg/kg (IP ou SC) et A 600 mg/kg (PO).. PHARMACOLOGIE L'intérêt pharmaceutique des composés de l'invention a été mis en évidence par l'expérimentation pharmaceutique suivante. -7- Inhibition de l'agrégation plaquettaire sur le lapin de Nouvelle-Zélande. L'expérimentation a été conduite sur des plaquettes, à partir de plasma de lapin de Nouvelle-Zélande. Les-échantillons de sang ont été prélevés par l'artère auriculaire et mis dans une solution de tampon citrate (3,8 %; pH 7,4); le sang a ensuite été centrifugé pendant 15 mn à 1200 t/mn. L'échantillon testé a été préparé dans le DMSO, puis versé sur des plaquettes riches en plasma avec lesquelles il a été laissé en contact pendant 1 mn, et une dose de 2,5 nM de PAF a été ajoutée. La détermination est faite sur un appareil Cronolog Coultronics qui détermine le pourcentage de transmission correspondant à la valeur maximale du pic avant la désagrégation. Le pourcentage de variation de l'inhibition, en ce qui concerne le pourcentage de transmission, est calculé (témoin: DMSO pur). Cette méthode est -décrite en détail dans LABORATORY INVESTIGATIONS, Vol. 41, No. 3, p. 275, 1979, JEAN-PIERRE CAZENAVE, Dr. MED., JACQUES BENVENISTE, Dr. MED., et J. FRASER MUSTARD, M. D., "Aggregation of Rabbits Platelets by Platelet-Activating Factor is independent of the Release Reaction and the Arachidonate Pathway and inhibited by Membrane-Active drugs". Les résultats démontrent que les composés inhibent l'agrégation induite par 2,5 nM de PAF. Cinq tests, effectués sur des lots de chacun cinq lapins, ont permis de calculer la CI50 des divers composés en utilisant la méthode de régression linéaire. -8- Pour les composés des différents exemples, les valeurs suivantes de CI50 ont été trouvées: Exemple No. 1: 2,66. 10-6 Exemple No. 2: 1,27. 10-5 Exemple No. 3: 1,1. 10-6 Exemple No. 4: 2,8. 10-5. REVENDICATIONS 1 ) - Nouveaux méthoxy-5 alcoyl ammonium tétrahydrofuranes et tétrahydrothiophènes de formule générale: CH3 (CH2)12 CH2 (CH2)m-A dans laquelle X représente O ou S; m est un nombre entier de 1 à 12; A est: un sel de pyridinium, de formules: I I R R dans lesquelles R représente H ou CH3, - un sel d'ammonium, de formules: e CH3 Qzo -N C3 Z ou N(CH3)3, Z CH3 Z est un anion pharmaceutiquement acceptable. - 10 - 2') - Un procédé de préparation du composé selon la revendication 1, faisant réagir un composé de formule I: I CH3(CH2)12 X I XCH 0.S. CH3 o dans laquelle B est le précurseur de A qui contient un groupe sur un composé de la formule II: NaOB I dans laquelle B est le précurseur de A qui contient un groupe amino, ou bien B = A, la réaction étant effectuée dans un solvant tel que le diméthylformamide, à une température de 60 à oC.