Brevet FR2617843A1 — publié le 19890113

La présente invention concerne généralement une nouvelle substance antinéopiasique ici dénommée "rolliniastatine 1", son pendant synthetique, des dérives pharmaceutiquement acceptables de cette substance et le traitement d'un hôte atteint de la maladie par ceux-ci. Ces recherches ont ete en partie financées par la subvention CA-30311OlAS du National Cancer Insti.ute, DHHS. La famille des annonacees Vaill, egalement connu sous le nom Annona mucosa (Jacq.), était utilise pour le traitement medical de tumeurs par les indigènes aux Antilles et en Indonesie. Afin d'évaluer les possibilites d'emploi de cette plante sous le rapport de composants antinéoplasiques eventellement efficaces, des graines de Rollinia mucosa ont eté recueillies en Guinee en 1979. 2C L'extrait lipophile de ces graines a manifeste une activite dans le systéme de leucemie lymphoide P388 et le fractionnement de cet extrait a éte guidé par des essais biologiques utilisant le systeme murin P288 in vitro. La présente invention concerne la decouverte -'un agent chimiotherapique nouveau et efficace qui est extrait des graines de Roilinia muco-a de la maniere décrite ci-apres en detail et qui peut etre ensuite formulé en préparations pharmaceutiques efficas avant des niveaux démontrables et confirmés d.' ativite anticancéreuse, lorsque celle-ci est mesuree par les protocoles généralement admis, en usage à l'United St5tes National Cancer Institute. La substance princlpale dont il est ici question a été dénommée "rolliniastatine 1". La présente invention concerne en outre la préparation d'un pendant synthétique de la rolliniastatine 1 et des dérivés pharmacologiquement actifs et non toxiqyes de cette substance. L'ingrédient actif principal de la présente invention, à savoir la rolliniastatine 1 a la structure OH CH, et a manifesté une activité étonnamment puissante dans l'inhibition du développement de la lignée cellulaire de la leucémie lymphoide NCI P388. En conséquence, la présente invention a pour but principal de fournir un nouvel agent, utile dans le ralentissement du développement ou la rémission d'un ou de plusieurs types de cancer. Un autre but de la présente invention est de fournir des méthodes et procédés pour isoler une substance antinéoplasique de la flore sous une forme sous laquelle elle puisse être employée facilement et utilement dans le traitement et les soins thérapeutiques d'un ou de plusieurs types de cancer qui surviennent chez des hâtes humains. La présente invention a encore pour but de fournir des moyens et des méthodes pour confectionner des préparations pharmaceutiques utiles pour le traitement et les soins d'affections néoplasiques, préparations qui contiennent, en tant qu'ingrédient actif essentiel, un facteur extrait des graines de Rollinia mucosa, son pendant synthétique ou un dérivé pharmacologiquement actif et non toxique.de ce facteur. Ces buts et d'autres encore qui apparaîtront ci-après sont atteints aisément par la présente invention, d'une manière remarquablement inattendue, comme on s'en rendra compte facilement d'après la description détaillée qui suit d'une forme de réalisation choisie à titre d'exemple. L'épuisement de graines de Rollinia mucosa (600 g) avec de l'hexane a donné 136 g d'un extrait huileux, à partir duquel la rolliniastatine 1 a été séparée par une série d'opérations de chromatographie. Une chromatographie d'exclusion stérique a été suivie d'une chromatographie d'élution à gradients sur gel de silice avec l'hexane-acétate d'éthyle. La rolliniastetine 1 (1,75 g, rendement 0,29%) a été isolée sous forme d'une cire, P.f. 81-83'C à partir d'acétone; [a] es +25,2 , (a]s7e +26,2 ', [cse +30,1', [aà]s +48,5', [] (XI +76,70 (t = 28 C, ú 1,03, CHzClm); UV X.._ (CH30H) 224 nm (log À, 3,93) (carbonyle a,3-insaturé);, -.. (CHClI) 3580, 3460 (OH), 2928, 2855 (C-H) et 1748 (y-lactone a,3- insaturée) cm-'; SP-SINS, m/z 645 [M+Na]*, 730 [M+Ag]; et HRMS, m/z 623,4917 (calculé pour C37HesO7 + H, 623,4887). Dans le deutérioglycérol, SP-SIMS a donné m/z 627 [M+D]+, ce qui indique trois protons échangeables. Les caractéristiques spectrales indiquent que la rolliniastatine 1 est un membre d'une nouvelle classe de bis-tétrahydrofurannes bioactifs ("acétogénines") qui comprend l'uvaricine, la rollicinine, l'isorollicine, la désacétyluvaràcine, la chérimoline, la dihydrocherimoline et l'asimicine. Ces composés contiennent de façon caractéristique 37 atomes de carbone et ils comportent un reste ï-lactone chaîne hydrocarbonée. Les spectres de RMN '3C et 'H présentés dans les tableaux I et II ciaprès, élaborés par des expériences de COSY et de corrélation hétéronucléaire, ont établi l'existence du reste Y-lactone a,e-insaturé de la rolliniastatine 1. Les caractéristiques suivantes ont été étayées par les décalages de 'lC: le groupe carbonyle en C-1 (6 174,5, singulet), la double liaison entre C-2 (6 131,1, singulet) et C-35 (6 151,7, doublet) , un doublet 6 78,0 pour C-36 et un quartet 6 19,1 pour le groupe méthyle en C-37. Une expérience de corrélation hétéronucléaire a rattaché C-35 à un proton à champ descendant à 6 7,17 et C-36 à un autre proton à 6 5,06. Des décalages chimiques faisant penser à des acides gras ont été observés: des signaux 'H et 'C (tableaux I et II) pour C-32, C-33 et C-34 et pour un certain nombre de groupements méthylène à peu près équivalents. TABLEAU I DECALAGES CHIMIQUES DE RM; 'H ET COUFLAGES DE FPROI'CS POUR LA ROLLINIASTATINE 1 f I [ays c npq iC Dloea;es Cokplar3 d*q41s(@) (J, Hz) diiqes (di (J, Hz) 3a 2,50 dddd 3a,3b 15,1 21 3a,4 3,5 22 3a,35 1 5 23 3,85 3a,36 1 6 24 - 3, 85 3a,35 1,5 3b 2;36 dddd 3a,3b 15,1 25 3b,35 1,5 3b,4 8,1 26-33 3a,36 1, 6 3b,35 1,2 34 3b,36 1,4 3b,36 1 4 35 7>16 ddd 35,36 1,5 4 3j85 dd 3a,4 3, 5 36 5/02 dddq 36,37 1,5 3b,4 8,1 37 1 41 q 1455 m 6e-13 1, 25 14 1,50 m 3, 38 m 16 3 85 m 18 1,7-1) 9 m 19 3 38 3,85 Les décalages chimiques en ppm (6) (à 300 MHz) sont donnés par rapport au t-traméthylsilane, avec utilisation d'une solution dans le deutériochloroforme. TABLEAU IlI DECALAGES CHIMIQUES DE RMN '-C DE LA ROLLINIASTATINE 1 6c& ge Décalage ' clD ge chimique chimique chimique chimlequ9 #C ( a) oc ( 6) #C (e) 1 174,5 s 15 74,0td 25 32t8+t 2 131,1 s 16 83t0 d 26 25,5 t 3 33,2 t 17 28,7 t 27 4 69,9 d 18 27,8 t 31 6t 37;4 t 19 81,1 d 32 31t9 t 6 26,0 t 20) 81,0 d 33 22t6 t 7 29,5 21 27,8 t 34 14tl q 12 29,3 22 28t4 t 35 151,7 d 13 25t7 t 23 83;0 d 36 7-79 d 14 34,1+t 24 7118td 37 19,l q t Ces décalages sont interchangeables. Les spectres ont été établis en solution dans le deutériochloroforme et les décalages chimiques sont exprimés en ppm (6) par rapport au têtraméthylsilane. Une expérience de RMN DEPT a -mis en évidence huit doublets '3C associés à des atomes de carbone oxygénés (6 69,9, 71,8, 74,1, 77,9 et quatre autres 6 81,0-8:3,0). L'un d'entre eux est dans le noyau lactone et les trois autres portent des groupes hydroxy qui expliquent les trois protons échangeables. La présence de trois groupes hydroxyle secondaires a été confirmée par l'observation de modifications spectrales provoquées par l'acétylation. Les quatre atomes de carbone oxygénés restants ont éte attribues aux noyaux tétrahydrofuranne. Des rés5nanse de proton de méthine, complétant chacun des décalages de 'C de doublet, se sont produites dans la région 6 3,38-3,85, sauf pour le signal de proton de C37 à 6 5,02. Un spectre de masse à basse résolution de la rolliniastatine 1 a donné un modèle de fragmentation parallèle d'une manière frappante à celui de la rollinone, bis-tétrahydrofuranne isomère qui comporte un groupement 14oxo et un reste lactone saturée. En outre, le modèle de fragmentation du spectre de masse a permis de situer le système bis-tétrahydrofuranne présumé avec ses deux groupes a-hydroxyle entre C-15 et C-24. Une preuve confirmant le système têtrahydrofuranne a- hydroxylé a été fourni par RMN 'H. Des expériences de COSY ont établi des couplages entre les séries suivantes de protons: H-14 - H-15 (6 3,38 - 1, 38), H-15 - H-16. (6 3,38 - 3,80) et H-19 - H 20 (6 3,78 - 3,88). Des relations entre H-23, H-24 et H-25 ont été discernées par la même méthode. Les connexions C-13/H-1 suivantes ont été tracées par des expériences de connectivité hétéronucléaire: C-14 - H14a + 14b ' 1,50), C-15 - H-15 (S6 74,0 - 3,42), C-16 - H-16 (6 83,1 3,86) et C-19 - H-19 (6 81,0 - 3,88). Des connexions correspondantes ont été notées parmi des protons et carbones de C-20 à C-25. L'hypothèse plausible que la rolliniastatine 1 a, de même que la rollinone, une fonction oxygène en C-14 s'est révélée fausse, malgré leurs spectres de masse semblables. Toutefois, au moyen d'expériences de RMN (y compris COSY, corrélation hètéronucléaire et simulation par PANIC), le troisième hydroxyle a été localisé par rapport au noyau lactone et situé en C-4. Des couplages allyliques (I = 1,5, 1,2 Hz) entre les deux protons non équivalents 3a et 3b OHI' 1OH Des dérivés Sluc osidiques biologiquement actifs de la rolliniastatine 1 sont obtenus par copulation du principe avec des sucres convenablement protégés ou d'autre-- composés hydroxylHs, en appliquant des méthodes connueu dans la technique [cf Rethods, dans Chemistry, R.L. Whistler et J.N. Bemiller (directeurs de la publication), Academic Press, N. Y., 1978, -vol. 6, au' The Carbohydrates- Chemistry and Biochemstry, W. Pigman, Academic Presse, N. Y., 19811. Ces dérivés de la rollinîastatinq 1 sont utilisés aux mêmes fins que la roll iniastatine 1. Comme on l'a démontré, la rolliniastatine 1 comporte des groupes hydroxyle libres, disponibles pour.- la formation de dérivés. C'est ainsi que des esters acyliques de ces composés peuvent être également prépares par des méthodes bien connues de l'homme de l'1art. Des dérivés acylés de la rolliniastatïne 1 peuvent être * I I OH, I! i I I I Deutilisés drivs glucosidiologique qument actifomposs de la départ. Comme acides qui peuvent être utilisés da ns l'acylatin d'une rolliniastatine 1, sont obtenus par copulation du principe avec des sucres convenablement proté_gés ou d' autres composés hydroxylés, en appliquant des mé_thodes connues dans la technique [ cf lMethods, dans Chemistry, R.L. Whistler et JN. Bemitler (directeurs de la publication), Academic Press, N.Y., 1978," vol. O, oul he Carbohydrates: Chemistry and Biochemstry, W. Pigman, Academic Presse, N.Y., 1981]3, Ces dérivés de la rolliniastatin 1 sont utilisés aux mêmes fins que la rolliniastatine!. Cormme on l'a dé-montré-, la roliiniastatine 1 comporte des groupes hydroxyle libres, disponibles pour. la f ormnation de dérivés. C' est ainsi que des esters acyliques de ces composé_s peuvent être également prépares par des méthodes bien connues de l'homnme de l'art. Des dé-rivés acylê-s de la roll iniastatine 1 peuvent atre utilisé_s aux mêmes fins biologiques que les composé_s de départ. Comnme acides qui peuvent être utilisé-s dans l'acylation d'une rolliniastatine 1, on citera: Kxoq%%maTdmsxe jd 'auoqjo ap samo4Q xTs ap snld si2d:+ur...oduioo au inaT-ii}uu xoz)le:wuaumeqou 1-inaT-ip;uT A::ooI1 no ouxc'OoT q 'oueoA'ouTm 'olo 'XXOlpKq o-iTu suacadnol5 %pq sauaBoeq,p samo-e sap sanaTsnld no un led san%;;sqns:uos Tn5 snssap-To saeTo spuoqlmoolpXq sanbTIxoqieo sapTDo sal 'ssinTsqns-Kxooiv %a -oueÀDoTy% -Ou-QD -_ouTua '-O;,4P '-, xXOlpxq '-14T -OUEIROIuq seuoqieoo.apKq sanbTiXxoqaQo sapToe a0moo ':aueuuaTAuoo -saTIlTuiTs no snS;%;oDeK^deu spT;e,l 'anbSIodo-dIKuaqd ap e,I ' anbTureuuT'D apTo,I 'anbTaIPaTIuaqd apTo,I anSîuoTdoudluRqd epTzeI a eanbST:paUuPqd apT0o,I aldwexa -1d 'ssnSnTqdTI -sanST4=oiQ sanSTIKxoqivo SepTOQ sap (a) %a 'sasi-elTs no enb!ozuaqlXnql qIa p5oe, I ' anblozusql KnqosîT BPTPIoQ 'a n ilozu qlKqa 6ptoei a anblo4qdeu apTDo,i sanbTnIo% apTo-,I 'anbLozuaq apToe,l aidmaxa ad 'sanb;I%=oae sanbtIXxoqmeD sapTov sap (p):sa-iTelTTs no snbtaseuexaqoiooifqa aPIo,I anbtlKnqsuexsqoIoXo apToeI 'anSI%oaseuexaqoiDoo PFo,I 'anSuoTdoldaueusdoIoXoD epTQl 'snb5:ge0 -aue-uadolOXo' sapIe,I aldusxa ed Isp-ingesuT no snes sanbI;eydII-ssnbTIOOIe sanbTIXxoqiuo sapToe sap (o) :sa-ITFsITS no anbTKlxoqeoauexaqoloKoKlXdodTp BpToVi anSIxoqJeoauexsqol DúO lKqmlp spToe,I. 'anSIKxoqlo -auexaqosIOKO apToe, I ' anbT IKxoqleoauap Z uadoIoKoInxOqll op3 T, 'en -Ixoqloeapu9%uedoIoO pToeI 'sanbTTlxoqaQo -aueXuadoloXO apTQi sanbîiXxoqvosauuqnqoloXo apIo,e. aldmuaxe -d 'ssansuT no sa-n.es senbTlooTúie sanbIxoqieo sEapIo sap (q) sslIms no anbiouXzo anblouK4daq 'an5!ouxxaq 'anbTE9o ' anbTualIXopun anbiuokoao ' anbTJolanSIQ,4s 'sanbSigoSm nbi i -ed 'snbouQoripeuad 'anbS;sTiXm lanb5ouvoapT% lanbTlnvl 'anbIouQo,)pop 'anbSiouuoiFp ' anbTIldwo DnbSodeo ' anbTui2IAOSl 'anbST,A 'anbT4ipoQlx-nq-'.sa% anbjl - zKnqosI 'anbiKqnq 'anbTuoidoid anSbT4iaoQ sapToe úal aldmexe -1ed zaa; mlno a,4To-p auleyD 1? 's--i,4,2suT no sDagnes sanbtGqdTie sanaIIXxoqo ' saplD sap (e) ú8Z 9Z g2 'auTuTwe,l 'eUîolTç gl ' onbTAnd apToel anbTuTTnAgT anBaT%oost aploeI 'anbTaTo aptoe,I 'anbTIem apIoe,I (aIAqrp aneuoqicoouapoapxq) enbTmiojXxoqnp epF ,a1 anbizoel aP!O,I e anbTuo!doudoueio apTov,i 'InbT$ov -ourXzoTqF epTowI ' anb!ozuaqoiq TuTa:-9'q Z apto z' anb ozuaqo iuIp-'ú TU -9'& sp$oeI 'anbte e uzX Oú apTDUIT 1 anb.1czuaqo-1. -ud- Ja - la f'_oO' ao.1 Sanb 1 1TZUEqojo tIo p-. *t ' à apToe,l 'ebmUTXxt^= apToil lanbozusqúxoqpmIa4 aplTogI anbia:Fi2 apI:lz, snbTII9 apToil 'anbTIXoaosga -q apT:Il,enb1ozuaqKxoapxq-d aptel ' anbTIfOIT S 5Z apT,'Qà 'anbIsTue apToDI 'anbEIozusqo o qo-d %a -ur -o apFO3,l 'anbTsTIua2omoq epTou,l,anBEIifxoqLoau-exeq _oio]KolXqaurT2%_g'g-o q-l,maPToe,1 lanbITIKxcqlioquvqued _OloAolAN;dmTl±ú'ZiZ- = lq-&' apTousi lanbTIA' xcqa-ec _auexaqolOlOittX'qs1ll-;_ooqip-E'I apTIo,I 'anbTlXxoqieo Oz _ouexaqoioKotKql-Dva=--ooqIp-g'I aPtO,t 'anbtIxoqapo auexaqoimioi/%a-gouroq-g sPTO,*I ' anBtIKxoqeo _auexsqoioAoiúqX=_ú_ =o2q-ú spToeI 'menbTIxxoqavo -auexeqo lOfOiKq%-_0_ TP-9 Ir-'5 pTo.1 'menbIIxoqavo _auexuoioXol-\A:DlKq lgo2qTp-5 ' b apToQ.I 'enbTlXxoqa 5 _uxsqolOXOIiqeg-ooq I? p-' PtO, 's nbTIi xoqauo _au 1xeqalO 1 O 0 1itq 9IOE- e0uroaqTp-o lei apF e. 1 enbTIÀ xoqivo _auexaRoloKOI@Rqam-g-OoixqIp-g'g apTo,.I 'anbTIi/xoq12o _oupxwqolOmlASqua=-g-o=oq-9 %a -g saptoou.1 anbTIxoqu o _uuxmuolOXOIq%=-g-_o=loq-g %a - apToQI anbTIxxoquQo _uxqOlOOi%.KUlAtlmE-ooaq- i opi e.-, 'anbIIXx oq e O _auxqOlOfC O0lgO3xaq-g 'S 'i ú'Z'I 8PTlO.1 'anbTlKxoq teo _suenqoiaXoflKq%;9-i-ol+uE epTla.1 'anbTm-irIqs ap eI 'e nS IIxmqiesauexsq I f o0 Iq - _z apTo-,I anbTU0112e^,ux apToQl ienbTipl-eAopoT-g q a _)D aPToesi anbTaX-nqouioaqX: -)O apI-e,I 'anbTuoTdoidoolqo5 -' %a -. epToeI 'anbI%43ei0olqoIF% -TP '-ouor apTme,.I:; edteaxa id %uos 5,nTsqns ' UOqlOOap sanbt lAxoxcqi3sapIZe sa aa -sa-lQosT sam0o: snaI %- 'A>:oIixaq 'KXOiQ 'Kxo %nq 'fxodoid 'fxoq% L9 2 6 1 7 8 4 3 valine, l'isoleucine, la leucine, la phénylalanine, la proline, la serine, la thréonine, la tyrosine, l'hydroxyproline, l'ornithine, la lysine, l'arginine, l'histidine, l'hydroxylysine, la phénylglycine, l'acide paminobenzoique, l'acide m-aminobenzoique, l'acide anthranilique, l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'acide aminoadipique, la glutamine, l'asparagine ou similaires. L'administration de rolliniastatine 1 et de ses dérivés pharmacologiquement actifs et physiologiquement compatibles est efficace pour le traitement d'animaux et d'humains atteints d'une affection néoplasique, par exemple de leucémie myéloïde aigué,. de leucémie lympholde aiguë, de mélanome malin, d'adénocarcinome du poumon, de neuroblastome, de cancer des petites cellules du poumon, de cancer du sein, de cancer du côlon, de cancer ovarien, de cancer de la vessie ou similaires. La dose administrée dépendra de la nature de l'affection néoplasique, du type d'hôte atteint, notamment de son âge, de son état de santé et de son poids, du genre du traitement simultané s'il existe, de la fréquence de traitement et du rapport thérapeutique. A titre d'illustration, les niveaux posologiques des ingrédients actifs administrés sont les suivants: par voie intraveineuse, 0,1 à environ 20 mg/kg; par voie intramusculaire, 1 à environ 50 mg/kg; par voie orale, 5 à environ 100 mg/kg; par instillation nasale, 5 à environ mg/kg; et par aérosol, 5 à environ 100 mg/kg de poids corporel de l'hôte. En termes de concentration, un ingrédient actif peut être présent dans les compositions de la présente invention à usage local sur le derme, intranasal, pharyngolaryngé, bronchique, intravaginal, rectal ou oculaire, dans une concentration d'environ 0,01 à 50% p/p de la composition, de preférence d'environ 1 à 20%, p/p de la composition; et dans les compositions à usage 2 6 1 7 8 4 3 parentéral, dans une concentration d'environ 0,05 à 50 p/v de la composition, de préférence d'environ- 5 a 30- p/v. Les compositions de la présente invention sont de préférence présentées, pour l'administration aux humains et aux animaux, sous des formes d'unités posologiques, par exemple de comprimés, de capsules, de pilules, de poudres, de granules, de suppositoires, de solution= ou- suspensions injectables stériles, de solutions ou suspensions non injectables, de solutions ou suspensions orales ou similaires, contenant des quantités appropriées d'un ingrédient actif. Pour l'administration orale,,des formes d'unités posologiques solides ou liquides peuvent être préparees; Les poudres sont préparées très simplement par pulvérisation de l'ingrédient actif Jusqu'à. une granulométrie suffisamment fine et par mélange avec un diluant pulvérisé de façon semblable. Le diluant peut être un glucide comestible tel que le lactose ou -l'amidon. Un agent édulcorant ou un sucre est avantageusement présent, ainsi qu'une huile aromatisante. On produit des capsules en préparant un mélange de poudres tel que décrit ci-dessus et en remplissant des étuis de gélatine moulés avec ce mélange. Il est avantageux d'aJouter au mélange de poudres, avant l'opération de remplissage, un lubrifiant tel que le talc, le stearate de magnésium, le stéarate de calcium ou similaires, servant 'd'adjuvant pour l'opération de remplissage. Des capsules de gélatine molles sont préparées par encapsulage à la machine d'une- pâte d'ingrédients actifs avec une huile végétale acceptable, un pétrolatum liquide léger, une autre huile inerte ou un triglycéride. Des comprimés sont confectionnés par preparation d'un mélange de poudres, granulation ou pastillage, addition d'un lubrifiant et pressage en comprimés. On prépare le el anb Té. uoTsuedsns ap +uai2e un,p apTel e 'aTa-do-1dde aTno;qiA un oaAe salqnlosuT.seuLio;sep p ed ç 5 seeIsdezd aex %uaAnad suoTsuadsns sea 'uusTmoi aue2Q un sa sETidoiddQ su-eoolnpp sep oate anbTIoote-oapKq elntqEnA un 4uwsHIlln ue a2dgd 4sse iTx$i un dolTs un emo-c; inod'uoTiaesuoo ap suuea2sep e usao sua3Q sep 'eaionsnp oaA xnanbe alnoTqqa un suep Oç sariossTp eal.:uaAnad nea, supp salqnlos seaao se- eun auuaeiuoo uoT-Tsoduioo ap eo aeallTino enSbqo anb ea.ioas aae; ap saiedlzd ea;a lueAned 'suoTsuedsns -ke jTxa 'sdoTs anb salla alGao U0 Ti%STUTiPI Z inod saepnbTI sealT;Tun sanbTSiolosod saiao; seaj eqneu. oo ep ailTo ue eaessIod ap eddolaAua aun,p a asoinlIeo.I&qm ap e eaionsap pddolaAue eun,p ennbul--amomIue aeuulsakeuT uoTIdIosqe anod c4uemae;Aal un no qou,p oz 4ueUmaegalun ied arn;T;suoo aoTjjoaold addolaAue eun,pTue2 %ueaasne24uAe; . 4ned pawTdmoo aq simTjdmoo us,ssald a;Tnsue -sa,T T$qni Buelui elq a'W-EuTm alTnq aunp no oiye ep 'snbIipas ISs ap 'anbI; s apT-o, p uoT;Ippe 5 ed 'aeulTdutoo sap uo;eImoj ap selnom xnu aoueaiqpv neal a-ia,,p UT;e ssT;TjTqnI ea; quaAnad saeIIT;sd sa- (saeIITSed) sueus29e; ua ssTaq as-i;uaaned s;ue"inspl Sgmlo; %ues;eItdmI srTidmoo sel %e asnaTit;sed el saAe- - assed ae4 4ned IT,nb aeTp-V-;sa,o 'a91T;sud 01 a%4p 4nad seupnod ap a2ujim al 'uoTelnue-S -e ap eauv.-n ap aa;4 V alqTao un sJa-a%. W asogo- ap jassid uQsTQT el us 4a ouTIoe,p seluTonm un no solnlalq Ep uo;nTors aun uauT;Ti92 ap uoT;nIos sun 'slIe ap doiTs un,nb is;:uQii un oeAu lu;oeuinq,l ue seipnod ap a2ueluI al ialnui22 cnad uo nsoTnITmTS n o lnSbTolOTP es4qdsoqdeI luTIou al 'eso:el eI 'uopTuI. Enb le aseq 'aun no uanlTp un oetA 'EsTAiAlnd uauialqueaAuoo I fuaiTpauT un 4uQeau2jim ua saupnodap a2ulpim úy8L 9Z 26 1 7 8 4 3 gomnme arabique, l'adragante, la methylcellulose ou similaires. Pour l'administration parentérale, des formes- posologiques unitaires liquides sont préparees en utilisant un ingrédient actif et un véhicule sterile, l'eau étant préféree. Selon la forme et la concentration choisies, l'ingrédient actif.peut être mis en-suspension ou en solution dans le véhicule. Pour préparer des solutions, l'ingrédient actif hydrosoluble peut être dissous dans l'eau pour injection et cette solution peut être stérilisée par filtration avant d'en remplir une ampoule ou un fiacon approp-ié et de fermer hetmétiquement celui-ci. Des adjuvants ' tels qu'un anesthésique local, des agents de conservation et des agents tampons peuvent être dissous dans le véhicule. Des suspensions parentérales sont préparées pratiquement de la même manière, à cette exception que l'ingredient actif est mis en suspension dans le véhicule au lieu d'être dissous, et que la stérilisation ne peut pas être effectuée par filtration. L'ingrédient actif peut être stérilisé par exposition à l'oxyde d'éthylène avant d'être mis en suspension dans le véhicule stérile. Un agent tensio-actif ou un agent mouillant est avantageusement incorporé dans la composition, afin de faciliter une distribution uniforme de l'ingrédient actif. Outre l'administration orale et parentérale, les voies rectale et vaginale peuvent être utilisées. Un ingrédient actif peut être administré au moyen d'un suppositoire. On peut utiliser un véhicule qui.a un point ce fusion aux alentours de la température corporelle ou un véhicule qui est facilement soluble. Par exemple, le beurre de cacao et différents polyethyleneglycols - (Carbowaxes) peuvent servir de véhicule. Pour l'instillation intranasale, une forme posologique unitaire liquide est preparee en utilisant un aun,I ap seasTsl ni s ap 'suooIt sai 'salnodve sel sa-+rno2 sl adnos i saaemllTno sol ',a;eo B? samlialTno 5ú saI 'smqo sal 'lapnod ap s:+anbed sal 'sa-to4Tsoddns saI 'seliTTsmed sel 'salnsd-e sal SsmTmoo Sal -.uos uo!+ueauT aeuaspad Il uoles samîadoaddo e saecu:Tn sanbT2olosod semiot ap saldmaxe sae 'uoTIueAuT suesa-d m% ap SmnasTaoo sap -uanTsuo Oú +a seaQIa o sao ap saluipuadpp euemapoaaTp oucs salla -+a IuodTiosEp a+uaspa-d el suep aiesodxa,nb alla bmoqI zaqo anbTnadvaEqq. a2esn e am4ou aouensqns elie%^ aun +uvuauoo uoTITsodmoo aunp uoTe-eda-d el ap:_e,I suep aeuajpquT uot;vTuTil ei (q) 4a '$iu@.Sqo S -g _iajjnoT+led enbT,4nade2laql. 4aj;a,l -+a aA-io-e aou-Qsqns -e ap sadojd snSi-sT9,oelo ssl (1):led sa0oTp +uos UOT-uaAut auaspaid el ap saaT-e4Tun sanbi2olosod sanio; sallIaAnou sel +ueuja7uoo suoTeoTtToads ssq '5 s T l snbiTnaonumaqd alnoTqaA no uaTdT xa 0O %uunlTp al oaAe UOT,+eTOosse ua piaTspp anbTInadQjpqq. s+a;Fal elanpoid lnod asaInoIeo 'aIT4oe sou-esqns ap aouTma-zaisp0d ia; T:uvnb aun 4uuua:ouoo p,4$un anbeqo xnw=tue ^a suTeunq sapns sap -nod sanbTiolosod sa$Tun eulmoaD %uauuaTAuoD inb sagai2das:uama@IaTjpjim sp4îun C sap au2Tsip suoTioTpuaAa_ sal 4a uoTdTaosap eI suep aasTI$+n, aTeTun enbT2olosod am-ot,, uoTssa-dxa@, 'saeqeTsap no sal$es-aoau a-+ a:kus^ned Tn5 's4uellTnom s-4uase %a s%+ueAlos -oo anb IsI 'Slensn s-+ ueAnpesaoaAe 'salTUITUts OL no auedoad al 'a4ozul 'enbTuoqUeo apTapXquvI aueq4azUoIonltTpolqoqtp al aldeaxa ed 'pTnSbTI no xneze. anasindold un oeg uoTlsa-d snos losogae aquoq aun suep snqo e- +uagnad s; Toa s4uaTepguI eel ssloso9,ae p auio; snos uoT4esTIIn aun anod JsToqo- UoTq;STuTUp1,p apom sI 's4a uoIjiQ;;nsu, anbsiol aeInuaot ea+ 4nad aqoas a-pnod auh saua3old soaDue2sqns ap a+dmaxa nea aun aouagataéld ap a, _Idolddp anbInoa.Ieqd Ianoqia un 4a;T7o2 +uaTpa39uj ú98Zi 9Z 0, ea Sg 'g ap sasop sap -ui2uaouo-us sandu sap s lqp qms uo.g; ap aedjid uo IaanppcDojd auIaux ie 4uLnbTIdd- uS xno ad sTo; aB;nb 5 a un sainsdvo ::nap no aun,p uo>4STsTutwp2 nd enbTs-sdou uoloao; Eun,p -uaniaq-p; lT inod satoo;ea uos saBnsdço sSa^ BI!nlqiq BIs-uem -e ap glnsd-oua sTnd - uemuiT$.uT i2uT-eIm qsa 4nol B 'BauT aapnod ua s4Tfnpi o0 s;ueTpBI2uT saelne xna -,no Q 4sa 'aIF F anasiuoeiotu un,p uaXoi n2 pSTATp quemaiuTi 'jT4o lueTppgauT,q 3 z mnTspus-em ap awsZ 9 z S12U ap uopTUV 2 OZ i5sTUOIOTOE fTq L quaTppLagul : s4uaTpa2uTp s4uiATns saT;uQnb:a Sad14. sap aTqaud s saa-edvi d +uos ' fa;ua-Tppi2uT un,p 2SM oz -+us2U4uoo alnsdvo enb-qo '.aloDnq aBoA -d a 2sn F samTirad xnap ue ainp auB+eui{ ap salnsdo 0001t alnp auTslu2 ap salnsdgo Oz -: u uoT;Tsoduroo senbîxoq uou wa sJT:De 4uuianbi4nfol uu1eqd siapT-ip sanal a fnlb:;q;us uepBuad uos 'I BuTeseTUTTIol -I T UZTs2ep.,T% UBTPi2UT., uot4e4ou l slanbsalI suep '.uBATns nb SBldeaxa sBl suep u 1. úB+TcIp 4uos salis 'UOTIUeAUT aBuespid el JasTICouoo inod saBIdaid uuo sanbt-oiosod saBUot slnaTsnrid alzimaxg To-al --Eao quania-l nu 4u4TU, 1 au B a uoTBuaauaT 9uBs;'id et ap saTie;Tun 0O senbTi2olosodsamLTo sap uo6oaTUoo Bal 4ua nilTnT sauiATns suoTe -idald sB- 'sTlqe-, uatq sapaoo-d sp aed sBsIdad aBi;u@Anand qe anbTuqcaOB ul suep salqIuodsTp - saBuI-sBIalla Iuos Inb sanb;nscvemaqid s-aoue4sqns sp uoT4esTIT4n oaAQ saBThTun sanSTfoiosod saBBLoi setllai ap snos simedaid %ueml'ToBe; a44uaAnad senbTsvldopuTqu s+ua$e aBurIai SaiOldma s$;T-ole s4uaTpaj2uT saB aTiom9m quesUs5d al suep saTaoap sUIo o; n;p n-irp Bb TsuToe &saIo; o ap anbuoolTnb ú ' 8 L1 9 Z nor aed sTo; aswenb e aun smp;adioo xnap 5 no un,p algao uo:IesTu-mpeI id anb-s-edoau uoT^poaIo aunp ausas; el -nod sso:o@uos uss smTdoo sac To usTpazSuT,T ap m Oz duueuuaouo iuTaduoo anbeqo 'sgmTadmoo ua spsseid sdnsua:uos sduPqInspa salnuv2 sa' ' I1 oU IlqTF OS un smaae; i? aojo ap a$essed avd sapsTsq duos salITqsud sea1 alTT;s-ed 4Fe juamam;UIT; ga2uQjiPU 4sa sonore al sTnd SmuaspemuI sa:ne xne g:noPw:sa 'aIT F nassuoxoTm un,p uaúoui ne- asTAip luauaauTI IjT:^ i:uaFpip-igu-ç, 9 q; l599I spInbII n%Io "-g uoT4T-sDd1Ioc- ino:r zed sTo; STO13 (lm Sl) adnos a paBallîno T ap asop - e an nbTsTdo;u uo-foa;;- aun,p uaa-Teiq. aI -nod asopoTLta -4Sa a9xadgd TSUtW uoq.TsodUioo q ui 00o01 iauuop inod B4UQSTTtfns nra,p T^luQnb ' aun 'aBnoa u0 'nqIlrqsTp 14uauitotIun ITos I$,nb ao r,nbsnf do-is al suup 7i2:sa ' uo'T dp eldd uo 'aanpaooad seuu el 4uenbtidde u - 6L ú y 8 Z L 9 Z 26 1 7843 Ingrédient actif micronisé 3 g Polysorbate 80 5 g Réthylparabène 2,5 g Propylparabène 0,17 g Eau pour injection, q.s.p. 1000 ml. Tous les ingrédients, à l'exception de l'ingredient actif, sont dissous dans l'eau et la solution est stérilisée par filtration. A la solution stérile, on aJoute l'ingrédient actif stérilisé, finement divisé au moyen d'un microniseur à air, et la suspension finale est versée dans des flacons stériles et les flacons sont fermés hermétiquement. La composition ainsi préparée est efficace pour le traitement d'une affection néoplasique à la dose de 1 ml (1 M) trois fois par Jour. Composition "F" Suppositoire rectal et vaginal 1000 suppositoires, pesant chacun 2,5 g et contenant mg d'un ingrédient actif, sont préparés à partir des types et quantités suivants d'ingrédients: Ingrédient actif micronisé 1,5 g Propylèneglycol 150 g Polyéthylèneglycol #4000, q.s.p. 2500 g. L'ingrédient actif est finement divisé au moyen d'un microniseur à air et aJouté au propylèneglycol, puis on fait passer le mélange à travers un moulin de colloides Jusqu'à l'obtention d'une dispersion uniforme. Le polyéthylèneglycol est fondu et la dispersion dans le propylèneglycol y est aJoutée lentement sous agitation. La suspension est versée dans des moules non refroidis à 'C. On laisse la composition refroidir et se solidifier, puis elle est extraite du moule et chaque suppositoire est enveloppé dns une feuille métallique mince. Ces suppositoires sont inséres dans le rectum ou le vagin pour le traitement d'une affection néoplasique. Composition "G" Suspension intranasale 1000 mi d'une suspension aqueuse stérile pour instillation intranasale, contenant par ml 20 mg d'un ingrédient actif, sont préparés à partir des types et quantités suivants d'ingrédients: Ingrédient actif micronis' 3,5 g Polysorbate 80 5 g Kéthylparabêne 2,5 g Propylparabène 0, 17 g Eau désionisée, q.s.p. O1000 mi. Tous les ingrédients, sauf l'ingrédient actif, sont dissous dans l'eau et la solution est stérilisée par filtration. A la solution stérile, on ajoute l'ingrédient actif stérilisé, finement divisé au moyen d'un microniseur à air, et on remplit des récipients stérile= avec la suspension finale. La composition ainsi préparée est efficace pour le traitement d'une affection néoplasique, par ins-tillation intranasale de 0,2 à 0,5 ml une à.quatre fois par jour. Un ingrédient actif peut également se présenter sous forme pure non diluée, pour usage local sur le derme, par voie intranasale, pharyngolaryngée, bronchique ou orale. Composition "H" Poudre g d'un ingrédient actif sous forme grossièrement fragmentée sont divisés finement au moyen d'un microniseur à air. La poudre micronisée est placée dans un récipient du type secoueur. Cette composition est efficace pour le traitement d'une affection néoplasique en des points localisés, par application de la poudre une à quatre fois par jour. Composition "I" Poudre orale 10 g d'un ingrédient actif sous forme grossièrement fragmentée sont divises finement au moyen d'un un auuop e I euTE;sQsTITIoJT 1 'T9O1p2 OMdUIk aTuazonea Pl nod ' bbs 6 'dd 'Z6 e. aqiaedas 'I,U. ' IoA 'ú aeTzd 's4aodae údxeqaoeO eouio su2p Top OOZI alcooqodl al %uiATns sa;,sae q. ge:uo 'I eideaxei ap saesToqo suoaTsodmoo sap ? lueum-iouoo saaedid 'I auIvsvTuTIloi ap saTe,4Tun sanbT2olosod samao; sa z Tlduax! oú 4uaTpeI2uTI ap 2 og a 2 S ZS 'g Sud snssap-To sTsITn og sael;ueIdu1al ue ';Toe;uaTpPaiSuT,p 2m OS e SZ 'g ap sesop sap; ueuauoo salnsdo sap ealqulques uoS; ap aredead uo 'eaIToiapdo apoui au9x al quenbTIddp u 5 lnoó Jpd sToj aueqnb aun saelnsdeo xnep e aun,p algio uoT%;sîutip- -id 'anbTseldopu uoTIoa;je aun,p auama;wIg ai inod seot;a; uos salnsdeo saO a'lIan4Tqq BlTu -el a p ginsduoua;a aTQ X unasTuooTur unp uaeou ne 9sTAIp 4ueuauTI qsa jToe.uaTp;gnuTj oz !o 4uBiTppaSuT un,p 2u O? iuueluoo alnsdeo anbaqo 'eao uoITa2rSTUTUpP inod saT;aed xnap ua aenp auTe2ji, ap salnsdeo oo0 amedgmd uo a@np auTIui2 ap salnsdo *>, uoT; TsodUIoD 5l anop mud smTo; amnb F aun 2m O& ap uoT'pelujuT,î med 'anbTsedoau uoToaj;B2 aun,p uemaT eal anod aeooT;ia 4sa uoT4Tsodmoo aeaO IT F mflnasTuOUOTUE un,p uaKou n2 %uaeauT sîsTATp Juos apquams2a; Ol uaeaiaTssom2 axeoj snos;;$oie uaTpm2uT unp 2 O0 uoT;tnsuI uoTI-soddoo nof med sToj aamenb aun nea,p aImaA un suep uoTsuedsns ue alpnod ap s4aqovs xneap no unp alsio uoT %aqsIuT pQ,l aQd 'anbTsuidopu uoaToaej aun,p BuaeaTem aI /nod sa:oo$T;a uos saipnod saeO s-anSed ua asui qa 2m Oz ap sallanpTnipuT sasop lie a;sInTp sa xsTuoo$Tu ampnod 2q 'JTe ? mnasTuo-luo úy8L 9Z uoT:ueAuT aluasead VI ap aopeo al suep -4uae-a uoT -idposap aouaso$d el ap ainqoal QI i ?,I ep euaoq,l ap D;;dsaI V quo pua A Tnà sunoTIe4dipp ja sa;uu;xjA 'suoTkeo;jTpom sel anb Fos ap VA II 'anpuae.uT 0Z umaLuaIqQnbl-axauoSie ap sg)Topad snq xns sno% 4uojsTes Tnb saooIT;ja a saleaAnou senbsieldopuTuQ suoIeaedaad sap qa aouoTI;e a n-eAnou anbTseIdoguT!uV anaoeU un gU4snliT %a TO 9 pT3T9-9 e ' ITnb alqTsTA Duae=8eau 4sa IT 'apQogad Tnb ao sQadea5 99ei aITeinlio a9u2I -el ap pie9g;,l -9 lui/Sid 01 ap --E(j aun ja 'ggú,d aui-inu aptoqdmgI aeIonI -el ap p1a3,I i 'agq,I apiaodaoo spiod ap 23/ z ap esop -el e %ot,,nbsnp 1uellu ea el ap uueaSuolo-d un guuop - uoI:vedpad B- ' elnFIsuI 0[ iaDue3 IFuo$4eN np stmpe saloIOlo-d sap 4ueTns segXsae r;4:uo ja I alduaxal Bb juaia=iojuoo sapaudgad;i9 -puo I aut%sstItIo ap saTl4iun sanbi5oiosod sauog sag (lI=/2r.-51 x S'b ="5Sa) 98úd -1,TA UT auTQInliao apuSTI QI ap:iuaeqddoIaApp el aenbie uoSe; ap 9qTquT Iueale2p e I eut- setTl 'p'pg8sU;In apoqduJI aTuIonal QI ap p g,l ?- 'algq,l ap laiSodioo spiod ep S7/$ G'E-Gl'O ap esop QI F %ZO e gz ap aTA eI ep luama2uoload L 9 z ú REVENDICATIONS 1.- Substance antinéoplasique dénommée rolliniasta- tine 1 et répondant à la formule développée suivante H - - -0 H 1CH3 2..- Substance antinéoplasique selon la revendication 1, présentant les décalages chimiques de RMN I C suivants: Oéca]. a9e Décalage Décalage Décalage chimique chimique chimique #C (1C () C() 1 174,5 s 15 74, Otd 25 32,8+t 2 131,1 s 16 83,0 d 26 25,5 t 3 33,2 t 17 28,7 t 27 )) 29/6 t 4 69,9 d 18 27,8 t 31 37,4 t 19 81,1 d 32 31,9 t 6 26, 0 t 20 81O,0 d 33 22,6 t ) 7 29,5 21 27,8.t 34 14,1 q 12 29,3 22 28,4 t 35 151,7 d 13 25,7 t 23 83/0 d 36 77,9 d 14 34/1+t 24 71,8td 37 19,1 q