Brevet FR2612187A1 — publié le 19880916

Dérivés du thiazole actifs sur le système cholinergique, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant. La présente invention concerne de nouveaux dérivés du thiazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Selon un premier aspect l'invention a pour objet en tant que pro- duits nouveaux des dérivés du thiazole répondant à la formule générale: R S R i NH - (CH2) - N (I) %R, N R2 dans laquelle: - R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'hydrogène; un groupe alkyle en C - C4; un groupe phényle; un groupe phényle substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène de préférence le chlore ou le fluor ou par un groupe alkyle de préférence le groupe méthyle ou par un groupe alcoxy, nitro, amino; un groupe naphtyle; un groupe benzyle; un groupe adamantyle; ou encore R1 et R2 considérés ensemble représentent un groupe / (CH2)m - R - o le groupe phényle est lié en position 4 du thiazole et le groupe (CH2) m en position 5 et dans lequel m représente un nombre entier égal à 2 ou 3 et R5 désigne l'hydrogène ou un substituant occupant l'une des positions libres du cycle et spécialement un groupe nitro; - n désigne un nombre entier compris entre 2 et 5 inclus; - R3 et R4 représentent indépendamment l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur droit ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone; ou encore R3 et R4 considérés avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle à 5 ou 6 chainons conte- nant éventuellement un second hétéroatome et notamment les cycles pyrrolidino, pipéridino et morpholino; ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organi- ques. Selon un second aspect l'invention a pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) qui peut être représenté par le schéma réactionnel suivant: R3 /R3 H2N-(CH2)-N \ >/C-NH-C-NH-(CH2)n-N R4 \ \R 4 4 1 2 R1 S /R3 1) NaOH /klNH-(CH2)n-N -> N R4 / -- R4 0 R2 Il 2 2) R I-CH-C-R2 Br (I) Par action sur l'amine primaire 1 du thiocyanate de benzoyle, on obtient la benzoylthiourée substituée 2. En pratique, le thiocyanate de benzoyle est formé in situ par ac- tion du chlorure de benzoyle sur le thiocyanate de potassium au sein d'un solvant tel que l'acétone anhydre. A la solution de thiocyanate de benzoyle ainsi obtenu, on ajoute une solution du dérivé aminé 1 dans un solvant convenable notamment le chlorure de méthylène et on chauffe à une température comprise entre C et 100 C pendant 1/2 à 3 heures. Après élimination des solvants, le mélange réactionnel est repris dans l'eau et le produit 2 est isolé de façon habituelle soit par ex- traction dans un solvant et purification, soit par chromatographie, soit par cristallisation directe. A partir de la benzoylthiourée on obtient le produit (I) en 2 étapes. Tout d'abord par chauffage du composé 2 avec une solution aqueuse diluée de soude, on élimine le groupe benzoyle. On acidifie le mélange réactionnel jusqu'à un pH compris entre 1 et 6 par addition d'acide chlorhydrique concentré puis on ajoute la solution du dérivé bromé 3 dans un solvant miscible à l'eau et de préférence un alcool. On chauffe pendant quelques heures à une température comprise en- tre 70 et 100 C. Après évaporation des solvants, on reprend le mélange réactionnel dans une solution de bicarbonate ou de carbonate de sodium et isole le produit (I) par extraction par un solvant tel que le chlorure de méthylène. Après purification par les méthodes habituelles, le composé (I) est éventuellement transformé en sel par action d'un acide selon un procédé connu. Dans le cas particulier o R1 et R2 représentent l'hydrogène, le dérivé bromé 3 est le bromo acétaldéhyde dont la stabilité est très faible. Dans ce cas, on utilise le diméthylacétal correspondant et on opère la condensation avec la thiourée à un pH nettement plus acide de l'ordre de 1. Cette variante du procédé peut être utilisée à chaque fois que le diméthylacétal est plus aisément accessible que le dérivé bromé 3 correspondant. Enfin, si au moins l'un des radicaux R3 et R4 de l'amine 1 représente l'hydrogène, il est nécessaire de le bloquer pour éviter une réaction parasite avec le chlorure de benzoyle. On peut en parti- culier utiliser un groupe tertiobutoxycarbonyl (Boc) qui résiste à l'hydrolyse en milieu alcalin. R A partir de l'amine Boc-N-(CH2) NF2 on obtient la /R3 /R3 benzoylthiourée 2 o -N représente le groupe -N R4 Boc Par action de la soude diluée, on élimine le groupe benzoyle et di- rectement par action du dérivé bromé 3 en pH acide on provoque la formation du cycle thiazole et l'élimination du groupe Boc conduisant R /R3 aux composés (I) o -N représente un groupe amine primaire ou R4 secondaire. Les produits de départ 1 et 3 sont des composés connus ou peuvent être préparés par des procédés connus. /R3 Dans le cas particulier o-N représente un groupe amine R4 primaire ou secondaire, les dérivés aminés 1 protégés peuvent être préparés à partir de l'aminonitrile R3NH-(CH2)n,-CN (4). Celui-ci, traité par l'anhydride (Boc)20, conduit à l'aminonitrile Boc-N-(CH2)n,-CN qui par réduction conduit R3 à l'amine primaire correspondante Boc-N-(CH2),-CH2NH2 R3 o n' est un nombre entier égal à n-l. Les exemples suivants non limitatifs permettront de mieux com- prendre l'invention. EXEMPLE 1: [(Diéthylamino-2 éthyl) amino7-2 phényl-5 thiazole, dichlorhydrate (SR 44318 A). A) N-benzoyl N-'(diéthylaminoéthyl) thiourée. A une suspension de 51 9 de thiocyanate de potassium dans 300 ml d'acétone anhydre, on ajoute goutte à goutte à température ambiante la solution de 70 ml de chlorure de benzoyle dans 100 ml d'acétone anhydre. Après la fin de l'addition, le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 5 minutes. A la solution chaude ainsi obte- nue, on ajoute lentement sous forte agitation la solution de 85 ml de diéthylamino-2 éthylamine dans 100 ml de chlorure de méthylène de façon à maintenir le mélange au reflux. Après la fin de l'addition, on agite 1 heure à température ambiante puis on évapore les solvants et reprend le résidu dans l'eau glacée. On extrait 2 fois avec 200 ml de chlorure de méthylène et sèche la solution sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant à siccité et le produit huileux ob- tenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice. En éluant avec le mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 80-20 (vol/vol), on élimine des impuretés peu polaires. En éluant ensuite avec le mélange chlorure de méthylène-méthanol 95-5 (vol/vol), on ob- tient le produit attendu. Poids: 78 g; F: 54-56 C. B) SR 44 318 A. On chauffe au reflux sous atmosphère d'azote pendant 30 minutes 3,5 g du composé préparé ci-dessus dans 18 ml d'une solution de soude 2,5 N. Aprés refroidissement on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à un pH de 6 environ. On ajoute la solution de 2,48 g d'alpha bromo phényl acétaldéhyde dans 25 ml d'éthanol à 95 et on chauffe au reflux pendant 1 heure sous atmosphère d'azote. On évapore sous vide et ajoute une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium. On extrait 2 fois avec du chlorure de méthylène et sèche la solution sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant et chromatographie le résidu sur une colonne de silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène/méthanol 95/5 (vol/vol). On obtient une huile (1,46 g). On dissout cette huile dans l'éther anhydre et ajoute une solu- tion de gaz chlorhydrique dans l'éther anhydre et laisse cristalli- ser. On essore les cristaux qu'on lave avec de l'éther anhydre et sèche sous vide. F: 178 C. EXEMPLES 2 A 34: A) En opérant comme dans l'exemple 1-A mais en faisant varier les composés aminés utilisés, on obtient les thiourées substituées rassemblées dans le tableau 1 ci-après. TABLEAU 1 S /,R CO -NH - C - NH - (CH - N R4 R: Constante //3 n -N R4:physique :: F= 2 --N 0 119 - 120 C C 2H5 Huile, CCM /2 3 --N Rf = 0,51 : CH5:CH Cl -MeOH 2 5 2:2 :: 90/10 vol/vol /CH3 3 -N 67 - 690C * CH3 3 -N 0 Huile F 2 98 -990C 2 -N 70 -710C (CH2)3CH3: F :2: -N: 48-49 C: :: (CH2)3CH3: :: /CH(CH3)2 F :2: -N: 93 - 94 C: :: CH(CH3)2: B) En opérant comme dans l'exemple 1-B à partir des différentes thiourées décrites dans l'exemple 1-A et dans le tableau i et en faisant varier le dérivé oxohalogéné qui lui est opposé on obtient les produits de formule (I) rassemblés dans le tableau 2 ci-après. TABLEAU 2 R1 S R3 /R3 NH - (CH2)n - N N R R2 :Ex: N de:: : : /R3: Sel: /3 :: Code R1: R2: n: -N:-: : n : SR::: : R4: F C (solvant): :. ......:....:......:..:.......:........: ::: :: : /.__: Dichlorhydrate: :2:44244 A: H:: 2 : -N O:220-221: \cl* /:- (4iPrOH-Et20): : 3: 44284 A: ": " : 3:" : Dichlorhydrate: ::: :: :: 216-217 (iPrOH): ::::: :: Dichlorhydrate: : 4:44285 A H: 2 : ": 264-265: :: X::: : (iPrOH-EtOH95): :: C2H5 Succinate :2 :5:44286 A: H:: 2 : -N:110-111: ::\=:: C2H5: (iPrOH-iPr20) :: :: C::H3Dichlorhydrate: /C3 :6:44345 A: ": ": 3 : -N:181-182: ::: :: CH3: (Et20): :7:44 6 AC: H: :Dichlorhydrate: : 7: 44346 A: _\: H: 3 : -N: 0,5 H20 143-: ::: -:: : \ C2H5: 144 (acétone): 2 6 1 2 187 ::: : C: ::: CH3 Dichlorhydrate: :8:44347 A: H: J/\CH3: 3: : 199-200 (cyclo-: :: :: -: :: hexane, Et20): :::: CH3: ::: ::::: :: Dichlorhydrate: :9:44372 A: ": ": 2 : 1H20 147-148 : (acétone, Et20): :::: : Dichlorhydrate: : 10:44373 A:: -CH3: 3:: 0,5 H20 184-5: 3 2 : (acétone, Et20): ::::: ::Dimaléate: :11: 44374 A: H: ":109-111: ::: :: :: (iPrOH, Et20): :::: CH3: ::: ::: :>:: /CH3: Dichlorhydrate: : 12:44421A: H: / CH: 3: -N: 224-226: CH: (iPrOH, Et20): ::: : CH3: ::: ::::: : /CH: Dichlorhydrate: 13: 44422 A: H: -CH3:2 -N 162-163 :: C1:::: C H (iPrOH, Et20) 2 5 2 ci ::: :: :: Dichlorhydrate: :14: 44424 A: H: C1: 2: -N:216-217: :::: -:: U: (iPrOH, Et20) :::: g:::C2H5Dichlorhydrate: : 15: 44434 A:-CH3:: 3 : -N: 0,5 H20 148-149: _:::: =: : C2H5: (iPrOH, Et20): : _: : C:H: Dichlorhydrate: /25 16: 44435 A: 3.: /: 3 -N: 0,5 H20 167-168: ::\:: -: : C2H5 (iPrOH, iPr20): 2 52 : 17: 44436 A: ": -CH3: 2 : ": Dichlorhydrate: ::::: :: 0,5 H20: : 154-155 (Et20): ::. Dichlorhydrate: 18: 44437 A: 2 " : 193-194: :::: '- __::: (Et20): :.. .::*: Dichlorhydrate: :19: 44438 A: ": H: 2 : -N: 0,5 H20: :: : :: :: 190-195 (dec): ::::: :: (Et20) ::: : /(CH 2)3CH: Dichlorhydrate: : 20: 44451 A: H: : F 2: -N: 141-142: :*:..:: *:-: (CH2)3CH3 : (Et20, PrOH): ::::: : CH: Dichlorhydrate: /3 : 21: 44465 A: H:: 3 : -N: 184-186 (dec): ::::: : CH3: (iPrOH, Et20): OCH :::: O H :... :: : Dichlorhydrate: : 22 44466 A: -CH3 2: -N: 204-207 (dec): ::: _/ :: : \: (iPrOH): ::.::: :.CH3: Dichlorhydrate: :23: 44467 A: -CH3: 3 : -: 235-236 (dec): ::: u:: : CH3: (iPrOH, iPr20): ::: :::: 4 \: : C2H5: Dichlorhydrate: :24: 44468 A: H:2: -N:196-199: C2H5: (iPrOH, iPr20): ::: :: ::: ::: :: : : Dichlorhydrate: :25: 44469 A: No 2:185-190 (dec): :::: ::: (iPr0H, Et20): *::::::Dichlorhydrate: : 26: 44488 A: -CH:2: -N: 178-180: ::::: :,: (Et20): : ::: /CH(CH3)2: Dichlorhydrate: :27: 44489 A: ":: 2 : -N:1H20 130-135: :*:.:::: CH(CH3)2: (iPrOH, iPr20): ::::: :: Dichlorhydrate: :28: 44490 A: ": H 2: 2: 250 (dec): :::: :: (Et20): :*:.::.:: /CH(CH3)2 : Dichlorhyd'rate: : 29: 44491 A:: H: 2: -N: 1 H20 93 : ::: :: : CH(CH3)2: (Et20): /(CH2)3CH3:Dichlorhydrate: :30 : 44492 A:: H:2 :-N:147 (acétone,: ::::: : (CH2)3CH3:Et20): ::::CH : :: Dichlorhydrate: /C3 :31: 44493 A: H: \ C1: 3: -N: 1 H20 141: CH: (iPrOH, iPr20,: ::: :: :: H20): /3 :::: n: : /CH3: Dichlorhydrate: :32: 44494 A: H: F: 3: -N: 1H20 114: :::: -:: CH3: (iPrOH, Et20): ::::: : :: /C2H5: Dichlorhydrate: 33 44515 A _:CH2: 3 : -N: 1 H20 88-89: 2 2 :::::: t2H5: (Et20) ::: : /t: ::: :::: (;:: /: Dichlorhydrate: : 34: 44516 A: H:: 2 : -N: 1 H20 91-93: :::: : (Et20) iPrOH = Isopropanol; PrOH = Propanol; EtOH 95 = Ethanol 95 Et20 = Ether éthylique anhydre; iPr20= Ether isopropylique _________2- - - - - - - - - - - - - - 2E_____ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ EXEMPLE 35: C[(Diéthylamino-2 éthyl) amino]-2 thiazole, dichlorhydrate (SR 44423 A). On chauffe au reflux sous atmosphère d'azote pendant 15 minutes, 3,5 g de N-benzoyl N'-(diéthylaminoéthyl) thiourée dans 17,5 ml d'une solution de soude 2,5 N. Après refroidissement, on acidifie par addi- tion d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 1. On ajoute la solu- tion de 1,9 ml de bromacétaldéhyde diéthylacétal dans 20 ml d'éthanol et chauffe au reflux pendant 1 heure sous atmosphère d'azote. On traite le mélange comme indiqué dans l'exemple 1-B pour obtenir une huile. On forme le dichlorhydrate dans l'éther anhydre et recristallise dans un mélange acétone-isopropanol-éther. F: 172-173 C. EXEMPLE 36: r(Amino-3 propyl) aminoj-2 méthyl-5 phényl-4 thiazole, dichlorhydrate (SR 44 514 A). A) N-Boc- amino-3 propionitrile. A la solution de 26 g de fumarate d'amino-3 propionitrile dans 100 ml d'eau, on ajoute 56 ml de triéthylamine puis on chauffe à C. On ajoute alors sous forte agitation 46 g d'acide dicarbonique bis tertiobutylester (Boc20) en solution dans 100 ml de dioxanne. Après évaporation du solvant, on reprend par du dichlorométhane. On lave la solution organique avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5 % puis avec du tampon sulfate pH 2. On sèche la solu- tion sur sulfate de magnésium et évapore le solvant. Le résidu (38,8 g) cristallise. B) N-Boc-amino-3 propylamine. On dissout 20 g du produit précédent dans le mélange de 400 ml d'eau, 40 ml d'ammoniaque et 50 ml d'éthanol. On ajoute du Nickel de Raney et hydrogène à température et pression ordinaires. Après filtration du catalyseur, on évapore les solvants sous vide. On reprend le résidu dans I'eau salée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la solution sur sulfate de magnésium et évapore le solvant. On obtient 12,6 g du produit attendu. C) N-benzoyl N'-(N-Boc amino-3 propyl) thiourée. A la suspension de 7,05 g de thiocyanate de potassium dans 50 ml d'acétone anhydre, on ajoute goutte à goutte la solution de 6,38 ml de chlorure de benzoyle dans 20 ml d'acétone anhydre puis on chauffe au reflux pendant 5 minutes. A la solution chaude, on ajoute lentement sous vive agitation la solution de 12,6 g de N-Boc amino-3 propylamine dans 20 ml de chlorure de méthylène. Après la fin de l'addition, on laisse 1 heure sous agitation puis on évapore les solvants et reprend le résidu dans l'eau glacée. On extrait avec de l'acétate d'éthyle et sèche la solution sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant et reprend le résidu dans 100 ml d'éther anhydre froid. Il se forme des cristaux qu'on essore et lave avec de l'éther froid et sèche à l'étuve à 70 C. Poids: 8,3 g; F: 104-105 C. D) SR 44 514 A. On chauffe au reflux pendant 15 minutes, 3,37 g du produit obtenu cidessus dans 14 ml d'une solution de soude 2,5 N. Après refroidessement, on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH = 1. On ajoute 2, 13 g de bromo-2 propiophénone dissous dans 20 ml d'éthanol et chauffe au reflux pendant 1 heure sous atmosphère d'azote. On traite le mélange comme indiqué dans l'exemple 1-B et obtient une huile. On forme le dichlorhydrate en solution dans le méthanol par addi- tion d'éther chlorhydrique. F: 100-1100C. 2 6 1 2 1 8 7 EXEMPLE 37: (Morpholino-2 éthylamino)-2 dihydro-4,5 naphto [l,2-dg thiazole, dichlorhydrate (SR 44 273 A). On chauffe au reflux sous atmosphère d'azote pendant 15 minutes, 3,66 g de N-benzoyl N'-(morpholinoéthyl) thiourée dans 17,5 ml d'une solution de soude 2,5 N. Après refroidissement, on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 7. On ajoute la solution de 3 g de bromo-2 tétrahydro-l,2,3,4 naphtalènone-l dans 20 ml d'éthanol et chauffe au reflux pendant 1 heure. Après évaporation du solvant, on neutralise par addition de bicarbonate de sodium et extrait 2 fois avec du dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et chromatographie sur colonne de silice. On élue avec un mélange dichlorométhane-méthanol (95-5; vol/vol). Après évaporation des solvants, on reprend le résidu huileux dans l'éther et précipite le chlorhydrate dans l'éther. On essore et recristallise dans un mélange isopropanol-éthanol à 95. F: 255-257 C. EXEMPLES 38 A 43: En opérant comme dans l'exemple 37 mais en faisant varier les dérivés bromés et/ou les benzoyl thiourées, on obtient les produits de formule (I) réunis dans le tableau 3. 26121'87 TABLEAU 3 *S R3 /R3 (CH2NH- (CH2)n N \ %4 : Ex: N Code::: R Sel: R3 :: m : n : -N:: : N : SR:: : R4: F 'C (solvant): :.................: .......... :::::: Dichlorhydrate: :38: 44317 A:3: 2: -N O: 217 : ::::: (iPrOH-EtOH 95): ::: : : C2H5 Dichlorhydrate: :39: 44323 A:3: 2: -N:170: ::::' :C2H5: (iPrOH-Et20): :::: :: Dichlorhydrate: : 40: 44326 A: 3: 3: ": 0,5 H20 192: :: :: :: (iPrOH-iPr20): :: : ::: Dichlorhydrate: :41: 44327 A: 3: 3: -N: l H20 198: ::: : : C3:(t0 CH3: (Et20) ::: : :: Dichlorhydrate: : 42: 44392 A: 3: 3: -N O: 0,5 H20: :::::: 245 dec (Et20): :: :: C2H5 Dichlorhydrate: :43: 44393 A: 2: 2: -N:0,5 H20 181: :: : : C2H5: (Et20-PrOH): EXEMPLE 44: IDiéthylamino-2 éthyl) amino7-2 nitro-9 dihydro-5,6 4H benzo [6,7] cyclohepta [1,2-d] thiazole, dichlorhydrate (SR 44 411 A). On opère comme dans l'exemple 37 à partir de N-benzoyl N'-(diéthylamino-3 propyl) thiourée d'une part et de bromo-2 nitro-8 benzocycloheptanone-l d'autre part. De la même façon on obtient le produit attendu sous forme de dichlorhydrate. F: 192-195 C (isopropanol-éthanol à 95). Les produits selon l'invention ont été étudiés en ce qui concerne leurs propriétés pharmacologiques et en particulier en ce qui concerne leur affinité pour les récepteurs cholinergiques muscariniques. L'étude a été effectuée par des tests biochimiques in vitro et également par des tests pharmacologiques réalisés chez l'animal. ETUDE BIOCHIMIQUE IN VITRO Chez les mammifères, il existe deux sous classes de récepteurs cholinergiques muscariniques les récepteurs M1 et M2 Les récepteurs de type M sont concentrés dans certaines zo- nes de cerveau telles que l'hippocampe, le cortex cérébral, le striatum ainsi que dans les ganglions sympatiques. Ces sites de liai- son peuvent être sélectivement marqués par la pirenzépine tritiée (3H-PZ). Ceux de type M2 prédominent dans le coeur et dans l'iléon et peuvent être marqués parla N-méthylscopolamine tritiée (3H-NMS). Afin de déterminer la sélectivité des produits de l'in- vention, vis-à-vis des sites M1 et M2, on a étudié leur intéraction in vitro avec les fixations à haute affinité de la 3H-PZ et de la 3H-NMS sur des membranes d'hippocampe de rat et de muscle lisse d'iléon de cobaye, respectivement. Methodologies A) Recherche d'une affinité pour le récepteur cholinergique muscarinique de type M1. L'intéraction des molécules avec les récepteurs muscariniques de type M1 a été étudiée en mesurant in vitro sur un homogénat d'hippocampe de rat, le déplacement de la pirenzépine tritiée de ses sites de fixation spécifiques. Des aliquots (10 il) d'un homogénat d'hippocampe de rat à 5 % (P/v) dans un tampon Na2HPO4 (50 mM, pH 7,40), sont incubés 2 heures à 4 C en présence de3 H-PZ (76 Ci/mmole; 1 nM final) et de concentrations croissantes en produit à étudier. Le volume final est de 2 ml. La réaction est arrêtée par centrifugation 10 minutes à 50.000 xg. Après décantation et lavage des culots, la radioactivité fixée est comptée par scintillation liquide. La fixation non spécifique est déterminée en présence de 10 pM de sulfate d'atropine. La concentration inhibitrice 50 (CI50) est déterminée graphiquement. (Réf.: WatsonJ.D., Roeskoe W.R. and Yamamura H.I., Life Sci., 1982, 31, 2019-2029). B) Recherche d'une affinité pour le récepteur cholinergique muscarinique de type M2 L'intéraction avec les récepteurs muscariniques de type M2 a été étudiée en mesurant in vitro sur homogénat de muscle lisse d'iléon de cobaye, le déplacement de la N-méthyl-scopolamine tritiée de ses sites de fixation spécifiques. Des aliquots (50 pl) d'un homogénat de muscle lisse d'iléon de cobaye à 0,625 % P/v) dans 20 el de tampon HEPES: acide ((hydroxy-2 éthyl-4) pipérazine-l-yl)-2 éthanesulfonique, contenant NaCl (100 mN) et Mg Cl2 (10 Lm) (pH final: 7,5), sont incubés 20 minutes à 30'C en présence de 3H-NTIS (85 Ci/mmole; 0,3 nM final) et de concentrations crois- santes en produits à tester. Le volume final est de 1 ml. La réaction est arrêtée par centrifugation 5 minutes à 15.000 xg. La fixation non spécifique est déterminée en présence de 10 me de sulfate d'atropine. (Réf.: Hammer R. et al., Nature, 1980, 283, 90-92; Hulme E.C. et al., Mol. Pharmacol., 1978, 14, 737-750). Resultats Le tableau 4 indique les affinités des produits de l'invention pour les récepteurs M1 et M2 Les résultats sont exprimés en concentrations inhibitrices 50 pour cent (CI50), soit la concen- tration (en VM) qui induit un déplacement de 50 % du ligand tritié fixé aux récepteurs membranaires. La CI50 de déplacement de la H-PZ représente l'affinité pour le récepteur M1; la CI0 de déplacement de la 3H-NMS représente l'affinité pour le récepteur M2. De plus dans la colonne suivante du tableau on a indiqué le rap- port R entre les CI50 pour les récepteurs M1 et M2 qui exprime la sélectivité des produits vis-à-vis de l'un des types de récepteurs. A titre de comparaison, on a indiqué dans le tableau 4 les résultats obtenus avec 3 produits de référence. TABLEAU 4 N de: 3H-PZ(M1): 3H-NMS(M2) CI50(M2) S Produit: CI50 pIM CI50 pM:R = CI$50(M1) : SR 44284 A 8: 40: 5: : SR 44286 A: 6: 100: 16: : SR 44318 A: 3,4: 38 il: 11: : SR 44323 A: 1,7: 8,5: 5: : SR 44326 A: 2,2: > 100: > 45: SR 44327 A: 1,9: 38: 20: : SR 44345 A 1: 70: 70: : SR 44346 A: 2: 25: 12,5: : SR 44347 A: 0,35: 13: 37: : SR 44372 A: 0,12: 5: 41: : SR 44373 A: 0,70: 15: 21: : SR 44374 A: 0,40: 8: 20: : SR 44393 A: 27: 42: 15: : SR 44411A: 0,9: 6,7: 7: : SR 44421 A: 3,6: > 100: > 27: : SR 44422 A: 8,1: 100: 12: : SR 44423 A: 6,4: 100: 15: : SR 44434 A: 1,5: 70: 46: : SR 44435 A: 0,36: 3: 8: : SR 44436 A: 1,7: 50: 29: : SR 44437 A: 0,43: 3: 7: : SR 44438 A 1: 60: 60: : SR 44451A: 6: 80: 13: : SR 44465 A: 2,6: 40: 15: : SR 44467 A: 1,5: 38: 25: : SR 44468 A 1,2 22 18 : SR 44469 A 2,6 60 23 : SR 44488 A 1,7 34 20 : SR 44489 A 0,3 2 6 : SR 44490 A 1,5 25 16 : SR 44491A 0,8 8,5 10 : SR 44492 A 3,6 28 8 : SR 44493 A 1,6 45 28 : SR 44494 A 0,8 80 100 : SR 44514 A 0,5 > 100 > 200 : SR 44515 A 0,2 3,4 17 : SR 44516 A 3,4 75 22 :Oxotrémorine 0,24 0,2 1 : Arécoline 17 4,5 0,3 : Pilocarpine 2,5 7 3 Les résultats montrent que les composés selon l'invention présentent une forte affinité pour les récepteurs cholinergiques muscariniques avec une spécificité marquée pour les récepteurs cen- traux de type M1. ETUDE PHARMACOLOGIQUE IN VIVO La pirenzépine (PZ) est un antagoniste spécifique des récepteurs cholinergiques muscariniques centraux M L'injection intrastriatale de PZ chez-la souris induit un comportement rotatoire. On a étudié l'antagonisme de ce comportement par les produits selon l'invention. L'oxotrémorine est un agoniste cholinergique, non spécifique, des récepteurs muscariniques M1 et M2. On a étudié chez la sou- ris, l'effet potentialisateur des produits selon l'invention sur les tremblements induits par l'oxotrémorine. Les produits selon l'invention sont injectés par voie intrapéritonéale (i. p.) après avoir été solubilisés dans l'eau distillée ou mis en suspension dans une solution de gomme arabique à 5 %. Les contrôles sont réalisés par injection du solvant pur dans les mêmes conditions. A) Antagonisme vis-à-vis des rotations induites par la pirenzépine chez la souris. Les animaux utilisés sont des souris femelles (Swiss, CD 1, Charles River, France) de poids corporel compris entre 25 et 30 gram- mes. La pirenzépine est mise en solution dans un tampon phosphate, le pH de la solution est 6. Les produits à étudier ou leur solvants sont injectés par voie i.p. sous un volume de 0,4 ml pour 20 g de poids corporel, 15 minutes avant une injection directe de pirenzépine à la dose de lpg dans 1pl1 de solvant dans le stratium droit de la souris, selon la méthode décrite par P. WORMS et al. dans Eur. J. Pharmacol., 1986, 121, 395-401. Le nombre de rotations contralatérales (sens opposé au cotâ de l'injection) a été compté pendant trois périodes de 2 minutes après injection de pirenzépine: minutes 2 à 4, 8 à 10 et 13 à 15. Chaque traitement comporte 3 à 4 doses et 10 animaux par dose. Pour chaque traitement, on calcule le nombre total de rotations et le pourcentage d'antagonisme vis-à-vis du lot contrôle. Pour chaque produit on détermine graphiquement la dose efficace (DE50): dose qui diminue de 50 % le nombre de rotations in- duites par la pirenzépine. Les résultats sont reportés dans le ta- bleau 5. B) Potentialisation des tremblements induits par l'oxotrémorine. Les animaux utilisés sont des souris femelles (Swiss, CD 1, Charles River, France) de poids corporel compris entre 18 et 22 gram- mes. L'oxotrémorine est utilisée sous forme de sesquifumarate; la dose injectée exprimée par rapport à l'oxotrémorine base est une dose seuil de 0,094 ou 0,125 mg/kg i.p. Les produits à étudier ou leur solvant sont injectés par voie i.p. sous un volume de 0,4 ml pour 20 g de poids corporel, 15 minutes avant l'injection de l'oxotrémorine. Le degré de tremblement est apprécié 30 minutes après l'injection d'oxotrémorine: 0: absent; 1: faible; 2: modéré; 3: fort. Chaque traitement comporte 3 à 4 doses par produits et 10 animaux par dose. Le nombre d'animaux ayant présenté un stade 2 ou 3, ainsi que le pourcentage d'augmentation des tremblements vis à vis du lot contrôle est calculé pour chaque traitement. Pour chaque produit, on détermine graphiquement une dose efficace 50 (DE50) c'est à dire la dose qui augmente de 50 % le trem- blement mis en évidence chez les contrôles. Les résultats sont reportés dans le tableau 5. Le tableau 5 indique pour chaque produit testé, la dose efficace (DE 50) en mg/kg i.p. chez la souris pour l'antagonisme des rotations induites par la pirenzépine et pour la potentialisation des tremblements induits par l'oxotrémorine. A titre de comparaison, on a reporté les résultats obtenus avec 3 produits de référence. TABLEAU 5 : Produits: Antagonisme: Potentialisation: :: pirenzépine: oxotrémorine: :o DE50 mg/kg i.p.: DE50 mg/kg i.p. 50 : SR 44244 A: 8: 20: : SR 44284 A: 8: 25: : SR 44285 A: 3: 15: : SR 44286 A: 3: 12: : SR 44318 A: 1,5: 2: : SR 44323 A: 10: 27: : SR 44326 A: 3: 2: : SR 44327 A: 10: 30: : SR 44345 A: 0,5: 10: : SR 44346 A: 1: n.d.: : SR 44347 A: 0,03: 3,6: : SR 44372 A: 1: 10: : SR 44373 A: 0,3: 0,5: : SR 44374 A: 3 4 : SR 44392 A: 3: 6: : SR 44393 A: 3: 10: : SR 44411A: 15: 2,5: :: -:: : Oxotrémorine * 0,005: -: : Arécoline *: 1: 0,5: : Pilocarpine *: 1: 10: * Forte induction d'effets secondaires (tremblements, salivation, lacrymation, défécation, piloérection, hypothermie, sédation) à doses proches des doses actives dans ces tests. Les résultats du tableau 5 montrent que les composés selon l'in- vention possèdent une activité stimulante de la transmission cholinergique centrale et sont donc susceptibles d'être utilisés comme agonistes des récepteurs muscariniques. La toxicité aigue a été déterminée pour divers produits selon l'invention. Les produits ont été administrés par voie i.p. à doses croissantes à des lots de 10 souris femelles (Swiss, CD 1, Charles River, France) de poids corporel 20 g. La mortalité provoquée par les produits étudiés a été notée pen- dant les 24 heures suivant l'administration du produit. On a déterminé pour chacun des produits la dose léthale 50 (DL50), c'est à dire la dose provoquant la mort de 50 % des animaux. Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau 6 ci-dessous. TABLEAU 6 : Produits: DL50 (mg/kg) i.p.: no n : : SR 44244 A: 250: : SR 44273 A: > 100: :SR 44284 A: 450: :SR 44286 A: 200: :SR 44345 A: 200: :SR 44347 A: 60: :SR 44372 A: 75: :SR 44373 A: 75: : SR 44374 A: 150: Les produits selon l'invention sont donc peu toxiques et ne manifes- tent aucun signe de toxicité aux doses o ils sont actifs. Par suite les composés (I) peuvent être utilisés en tant que médicaments et notamment dans tous les cas o se manifeste un déficit cholinergique. Or différents auteurs ont mis en évidence dans la démence sénile de type Alzheimer, l'existence d'un déficit spécifique des marqueurs cholinergiques corticaux provoquant des troubles graves des fonctions supérieures. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement des démences séniles. Selon un autre de ses aspects la présente demande concerne donc les compositions pharmaceutiques contenant au moins un des composés de formule (I) ou un de leurs sels en tant qu'ingrédient actif. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, transdermique ou rectale, les ingrédients actifs de formule I ci-dessus peuvent être administrés sous forme unitaires d'administration, en mélange avec les supports pharmaceutiques classiques, aux êtres humains notamment pour le traitement des démences séniles. Les formes unitaires d'admi- nistration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granulés et les so- lutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Afin d'obtenir l'effet désiré, la dose de principe actif peut va- rier entre 20 et 500 mg par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 5 à 200 mg d'ingrédient ac- tif en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose uni- taire peut être administrée 1 à 4 fois par jour. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceu- tique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou en- core on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Les poudres ou les granulés dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des cor- recteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouil]ants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou addi- tifs. A titre d'exemple de préparation galénique on peut préparer des gélules contenant: SR 44347 A 0,010 g Lactose 0,050 g Stéarate de magnésium 0,005 g 2 6 1 2 1 8 7 en mélangeant intimement les ingrédients ci-dessus et en versant le mélange dans des gélules de gélatine dure. 26 1218 7 REVENDICATIONS. 1. Nouveaux dérivés du thiazole de formule générale: R S R i yR Ir-- NH (CH2)n - N (I) N R4 R2 dans laquelle: - R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'hydrogène; un groupe alkyle en C1 - C4; un groupe phényle; un groupe phényle substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1 - C4, un groupe alcoxy en C1 - C4, un groupe nitro ou un groupe amino; un groupe naphtyle; un groupe benzyle; un groupe adamantyle; ou encore R1 et R2 considérés ensemble représentent un groupe t/ (CH2)-m R. o le groupe phényle substitue le thiazole en position 4 et le groupe - (CH2) -. en position 5 et dans le- quel m représente un entier égal à 2 ou 3 et R5 désigne l'hydrogène ou un groupe nitro; - n désigne un nombre entier compris entre 2 et 5 inclus; R3 et R4 représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un groupe alkyle en C1 - C4 ou encore R3 et R4 considérés ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle à 5 ou 6 chainons contenant éventuellement un second hétéroatome ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle le groupe /R3 - N représente un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino. 3. Composés selon les revendications 1 oeu 2 de formule (I) dans laquelle R etR2 désignent chacun indépendamment l'hydrogène; un groupe alkyle en C - C4; un groupé phényle; un groupe phényle substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe alkyle C1 - C4, un groupe alcoxy en C1 C4, un groupe nitro ou un groupe amino; un groupe naphtyle; un groupe benzyle ; un groupe adamantyle. 4. Composés selon les revendications 1 ou 2 de fomule (I) dans laquelle R et R considérés ensemble représentent un groupe (CH2)m- o le groupe phényle substitue R - le thiazole en position 4 et le groupe (CH2)m- en po- sition 5 et dans lequel m représente un entier égal à 2 ou 3 et R désigne l'hydrogène ou un groupe nitro. 5. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on chauffe en milieu acide de pH I à 6 une thiourée substituée de formule: /3 H2N - C - NH - (CH2) - N S Rt4 o R'3 et R'4 ont les mêmes significations que R3 et R4 indiquées ci-dessus à l'exception de l'hydrogène et o R'3 peut en outre représenter un groupe tertiobutoxycarbonyle et dans ce cas R'4 peut être l'hydrogène avec un dérivé carbonylé alphabromé de formule: R1 - CH - C - R2 ou avec le dérivé bromé 1 2 Br O correspondant dans lequel le groupe carbonyle est protégé sous forme d'acétal, pour obtenir les composés (I) et qu'éventuellement on salifie le composé I selon un procédé connu. 6. Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.