Brevet FR2622443A1 — publié le 19890505

La présente invention concerne un agent pour améliorer les fonctions des organes réduites par inhibition de la circulation sanguine. Plus particulièrement, l'invention concerne un agent pour améliorer les fonctiohs des organes réduites par inhibtion de la circulation sanguine, qui contient comme ingrédient actif un com- posé d'organogermanium particulier. Afin que tous les organes d'un organisme présentent et conservent leurs fonctions, il est absolument nécessaire que chacun de ces organes reçoive une quantité suffisante de sang. En consé- quence, lorsque la circulation du sang vers les organes est inhibée pour une raison quelconque, les organes ainsi que leurs fonctions présentent inévitablement des troubles graves. Un exemple typique d'inhibition de la circulation du sang vers les organes est le cas dans lequel un organe particulier est -prélevé d'un organisme en vue de la transplantation. Autrement dit, lorsque l'on effectue le prélèvement d'un organe et la transplantation de l'organe dans deux lieux différents qui sont géographiquement distants l'un de t'autre, l'organe prélevé sur le donneur d'organe est contenu dans un récipient spé- cial pour le stockage, transporté et ensuite transplanté. Pendant te transport, l'organe prélevé est plongé dans une solution spé- ciale et maintenu à de basses températures, mais la circulation du sang vers l'organe est évidemment empêchée. En conséquence, on peut facilement s'attendre à une certaine réduction des fonctions de l'organe pendant le transport. Les fonctions réduites des organes par suite de l'empê- chement de la circulation du sang ne sont pas limitées à des organes prélevés. On les observe également dans des organes non séparés dans l'organisme et, dans le cas du rein, elles se mani- festent souvent sous la forme d'un trouble dénommé "insuffisance rénale". L'insuffisance rénale peut être classée en insuffisance rénale aiguë et insuffisance rénale chronique. Les deux insuffi- sances concernent un état dans lequel le rein ne fonctionne pas normalement. Lorsque l'insuffisance rénale devient grave, elLe prend la forme de l'urémie. L'urémie se manifeste par l'hypourèse, l'hyperazotémie, l'hypertension, l'oedéme, divers troubles du sys- tème digestif (nausée, vomissements, diarrhée, anorexie), l'anémie, le saignement, divers troubles névraxiques (agitation, spasme, léthargie), etc. Lorsque l'urémie est laissée sans traitement, elle conduit dans certains cas à la mort. L'insuffisance rénale aiguë est provoquée par des chocs (par exemple insuffisance circulatoire comme mentionné ci-dessus), des médicaments, etc., et l'insuffisance rénale chronique est pro- voquée par la glomérulo-néphrite ou par un trouble rénal chronique provenant du diabète, des médicaments, etc. En conséquence, dans le traitement de l'insuffisance rénale aiguë, on doit en premier lieu éliminer les causes. Le seul autre traitement est d'attendre le rétablissement naturel des fonctions rénales. Dans le traitement de l'insuffisance rénale chronique, lorsque l'insuffisance est pro- voquée par un trouble des organes urinaires, les causes doivent être éliminées principalement par une opération. Comme cité ci-dessus, l'insuffisance rénale peut con- duire, en l'absence de traitement, à l'urémie qui entraine parfois la mort. En conséquence, il est nécessaire non seulement d'éliminer les causes de l'insuffisance rénale, mais aussi d'effectuer une large gamme de traitements pour l'insuffisance rénale.. Habituellement, cependant, on contrôle seulement l'hyper- tension, l'hyperphosphatémie, l'absorption protéînique, etc pour le traitement de l'insuffisance rénale chronique. Pour le traitement de l'insuffisance rénale aiguë, on essaie l'administration d'un diurétique, d'un antagoniste du calcium, etc., mais l'effet obtenu est discutable. On dit qu'il n'y a pas encore de méthode efficace et universelle pour le traitement interne de n'importe laquelle des insuffisances rénales aiguës et chroniques. Donc, la réduction des fonctions des organes produite par inhibition de la circulation sanguine n'était traitée jusqu'à pré- sent qu'en éliminant les causes et en attendant le rétablissement naturel des fonctions initiales et il n'existait pas de méthode pour la prevention positive de la réduction des fonctions d'un organe ou le rétablissement positif des fonctions réduites. Dans les conditions ci-dessus de la technique antérieure, la présente invention a été faite en vue de proposer un médicament capable d'améliorer efficacement les fonctions des organes réduites par inhibition de la circulation sanguine. Un autre objet de la présente invention est de proposer un agent pour améliorer les fonctions des organes réduites par suite d'inhibition de la circulation sanguine, qui n'ait pas de toxicité et pas d'effet secondaire. La solution adoptée par la présente invention afin d'atteindre les buts ci-dessus consiste en un agent pour améliorer Les fonctions des organes réduites par suite d'une inhibition de la circulation sanguine, caractérisé en ce qu'il contient comme ingré- dient actif un composé d'organogermanium représenté par la formule générale (I): R R il t3 (Ge - C - CH - COX)2Q3 (I) R2 dans Laquelle R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydro- gène, un groupe alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle, etc., qui peut être le même ou différent, ou un groupe phényle substitué ou non et X est un groupe hydroxyle, un groupe 0-alkyle inférieur, un groupe amino ou un groupe O0Y+ (Y est un métal tel que sodium, potassium etc., ou un composé contenant un groupe basique tel que lysozyme, aminoacide basique, etc.). L'invention sera mieux comprise à la lecture de la des- cription qui suit, en référence aux dessins annexés dans lesquels: - la figure 1 est un graphique montrant que les fonctions du rein sont réduites par l'ischémie chaude; - les figures 2a à 2d sont des graphiques montrant que les fonctions réduites du rein sont améliorées par l'administration de l'agent selon l'invention; et - les figures 3a à 3c sont des graphiques représentant les relations entre le programme d'administration et les effets de l'agent selon l'invention. L'agent seLon l'invention pour améliorer les fonctions des organes réduites à la suite d'une inhibition de la circulation sanguine contient comme ingrédient actif un composé d'organo- germanium particulier représenté par la formule générale (I). En conséquence, on décrit d'abord ce composé. Le composé possède comme squelette de base un acide germylpropionique formé par la liaison d'un atome de germanium et d'un dérivé d'acide propionique ayant trois substituants R1 à R3 et un groupe fonctionnel oxygéné OX, squelette de base dans lequel le rapport des atomes de germanium aux atomes d'oxygène est de 2:3. Les substituants R1 à R3 sont chacun un atome d'hydro- gène, un groupe alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle, propyle, butyle, etc., ou un groupe phényle substitué ou non; le substi- tuant X est un groupe hydroxyle, un groupe 0-alkyle inférieur, un groupe amino ou un sel d'acide carboxylique représenté par 0 Y. Y est un métal tel que sodium, potassium, etc. (le métal n'est pas limité à un métal monovalent), ou un composé contenant un groupe basique tel que lysozyme, aminoacide basique comme la lysine, etc. Les substituants R1 et R2 sont fixes en position a par rapport à l'atome de germanium et le substituant R3 dans la posi- tion p par rapport à l'atome de germanium. En conséquence, des exemples spécifiques des composés d'organogermanium utilisés dans l'agent selon l'invention pour améliorer les fonctions des organes réduites par inhibition de la circulation du sang sont les sui- vants: (Ge - CH2 CH2 - COOH)203 (1-1) CH 1 3 (Ge - CH - CH2 - COOH)203 (I2) CH (Ge - CH2 - CH - COOH)203 (1-3) CH J -3 (Ge - CH - CH - COOH)203 (I4) CH3 CH (Ge - C - CH2 - COOH)203 (I-5) CH3 (Ge - CH - CH2 - COOH)203 (I6) C6H5- CH3 (Ge - CH - CH - COOH)203 (I-7) C6H5 (Ge - CH2 - CH2 - COOCH3)203 (I-8) (Ge - CH 2 - CH2 -CONH2)203 (I-9) (6e CH - CH -CO0-Na+) O (-10) 2 2 2 3(I-10) Les composés d'organogermanium de formules ci-dessus peu- vent être produits selon diverses techniques. Les composés formule (I) dans laquelle X = OH peuvent être produits, par exemple, en hydrolysant un acide trihalogéno- germylpropionique ayant déjà trois substituants R1 à R3, tel que l'acide trichlorogermylpropionique (1), comme indiqué dans l'équa- tion de réaction suivante: R1 R3 H 0 IR1H R1- il 13 2 il 13 Cl3Ge - C - CH - COOH ( (Ge - C - CH - COOH)203 R2 (1) R K2 R2 Les composés de formule (I) dans laquelle X est un groupe alkyle inférieur peuvent être produits, par exemple, en faisant réagir le composé (1) ci-dessus avec le chlorure de thionyle ou analogue pour transformer le premier en un halogénure d'acide cor- respondant, en faisant réagir l'halogénure d'acide avec un alcool correspondant au groupe alkyle inférieur et ensuite en hydrolysant le produit de réaction. Les composés de formule (I) dans laquelle X = NH2 peuvent être produits, par exemple, en faisant réagir l'halogénure d'acide ci-dessus avec NH3 et ensuite en hydrolysant le produit de réaction. Les composés de formule (I) dans laquelle X = 0-Y+ et Y est un métal peuvent être produits en faisant réagir le composé (1) ci-dessus avec un hydroxyde correspondant. Les com- posés de formule (1) dans laquelle X = 0-Y+ et Y est un composé contenant un groupe basique peuvent être produits selon une réac- tion acide-base ordinaire. Les résultats analytiques obtenus pour les composés d'organogermanium ainsi produits selon des méthodes d'analyse ins- trumentales, telles que spectrométrie de RMN, spectrométrie IR et ainsi de suite, justifient bien qu'il s'agit de composés repré- sentés par la formule générale (I). L'agent pour améliorer les fonctions des organes, réduites à la suite d'une inhibition de la circulation sanguine, selon la présente invention contenant comme ingrédient actif un composé d'organogermanium particulier obtenu par la synthèse ci- dessuss peut être administré par voie orale ou parentérale. Autre- ment dit, dans l'administration orale, il peut prendre la forme de comprimés, de poudres, de granules, etc., et dans l'administration parentérale il peut prendre la forme d'injections. Le composé d'organogermanium qui est l'ingrédient actif de l'agent selon l'invention est caractérisé en ce qu'il a une très faible toxicité et pratiquement pas d'effet secondaire et, en con- séquence, il peut être administré dans une large gamme de poso- logies, par exemple de 20-200 mg/kg par jour. Comme décrit ci-dessus, l'agent selon l'invention peut améliorer rapidement et efficacement les fonctions des organes réduites à la suite d'une inhibition de la circulation sanguine (par exemple insuffisance rénale aiguë). L'administration de l'agent selon l'invention à des souris chez lesquelles on a produit une insuffisance rénale aiguë forcée par ischémie chaude a montré le rétablissement rapide des fonctions réduites du rein. L'administration de l'agent selon l'invention aux souris ci-dessus suivant des programmes différents a montré que le pro- gramme le plus efficace d'administration était avant te redémarrage de la circulation sanguine. En conséquence, on dit que L'agent de l'invention a l'avantage de réduire la surcharge ou la Lésion que peuvent subir les organes lorsque la circulation du sang est rétablie pendant L'opération de transplantation. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois en limiter La portée. Exemple 1 (1) Méthode expérimentale On anesthésie par le Nembutal (marque déposée) des rats SD mâles pesant chacun 280-320 g et ensuite on les soumet à la laparotomie dans le milieu. On pose un clamp sur l'artère du rein gauche de chaque rat pendant 45 min pour arrêter la circulation du sang et provoquer ainsi une insuffisance rénale aiguë réversible par ischémie chaude. Simultanément, on prélève le rein droit. On administre par voie intraveineuse une solution de l'agent selon l'invention contenant 30 mg du composé de formule (1-1) juste avant clampage et juste avant déclampage. On administre seulement 0,5 ml d'une solution saline physiologique au groupe témoin. Ensuite, on place chaque rat dans une cage de métabolisme de la 24e à la 48e h après déclampage et de La 72e à la 96e h après déclampage pour recueillir les urines de 24 h du rat. En outre, on recueille le sang à la 24e, à la 48e et à la 72e h après déclampage. On sacrifie chaque rat à la 96e h après déclampage. (2) Résultats Comme indiqué à la figure 1, l'ischémie chaude de 45 min augmente notablement la valeur de créatinine du sérum, réduisant fortement les fonctions du rein. La valeur de créatinine du sérum atteint un pic en 24-48 h. Les fonctions du rein reviennent en 7 j à la valeur avant l'ischémie chaude, indiquant que l'insuffisance rénale aiguë forcée était réversible. Comme indiqué dans les figures 2a, 2c et 2d, Les valeurs de l'azote d'urée du sang (BUN), de la créatinine du sérum (S.CRTN) et du taux de réabsorption du sodium (FENa) du groupe ayant reçu l'agent selon l'invention sont notablement inférieures à celles du groupe témoin. La figure 2b montre que la clearance de La créati- nine (C.CRTN) du premier groupe était notablement supérieure à celle du second groupe. On confirme ainsi que l'administration de l'agent selon l'invention soulage la réduction des fonctions du rein. Exemple 2 (1) Méthode expérimentale On adopte la même méthode qu'à l'exemple 1, sauf que l'agent selon l'invention n'est administré qu'une fois juste avant le clampage ou juste avant le déclampage; dans un groupe, l'agent est administré juste avant le clampage et dans l'autre, groupe l'agent est administré juste avant le déclampage. (2) Résultats Comme indiqué dans Les figures 3a et 3b, dans le groupe ayant reçu l'agent selon l'invention juste avant 'clampage, on observe une réduction significative (astérisque) du BUN et de la S.CRTN en 96 h, en comparaison avec le groupe témoin. Dans le groupe ayant reçu l'agent selon l'invention juste avant déclampage, on observe une réduction significative (astérisque) du BUN et de la S.CRTN en 48 h, en comparaison avec le groupe témoin. On voit dans la figure 3c que le groupe ayant reçu l'agent selon l'invention juste avant déclampage présente une aug- mentation significative (astérisque) de la C.CRTN, par rapport au groupe témoin et au groupe ayant reçu l'agent selon l'invention juste avant clampage. On obtient également des résultats semblables lorsqu'on utilise d'autres composés d'organogermanium de formule (I). Comme décrit ci-dessus, l'agent selon l'invention est utile pour la prévention de la réduction des fonctions des organes provoquée par une inhibition de la circulation du sang. REVENDICATIONS 1. Agent pour améliorer Les fonctions des organes réduites par une inhibition de la circulation du sang, caractérisé en ce qu'il contient comme ingrédient actif un composé d'organo- germanium de formule générale I): - R1 Ri il1 3 (Ge - C -CH - COX)203 I) I 203 R2 dans laquelle R1, R2, R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur qui peut être le même ou différent, tel que méthyle, éthyle ou Les analogues, ou un groupe phényle substitué ou non et X est un groupe hydroxyle, un groupe O-alkyle inférieur, un groupe amino ou un groupe'O Y (dans lequel Y est un métal tel que sodium, potassium, etc., ou un composé contenant un groupe basique tel que lysozyme, aminoacide basique, etc.). 2. Agent selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène et X est un groupe hydroxyle. 3. Nouveau médicament,utile notamment pour améliorer Les fonctions des organes réduites par une inhibition de la circulation du sang, caractérisé en ce qu'il contient une quantité efficace d'un composé d'organogermanium de formule générale (I): R R il 13 (Ge - C - CH - COX)203 (I) I 23 R2 dans laquelle R1, R2, R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur qui peut être le même ou différent, tel que méthyle, éthyle ou les analogues, ou un groupe phényle subs- titué ou non et X est un groupe hydroxyle, un groupe O-alkyle inférieur, un groupe amino ou un groupe O Y+ (dans lequel Y est un métal tel que sodium, potassium, etc., ou un composé contenant un groupe basique tel que lysozyme, amindacide basique, etc.). 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène et X est un groupe hydroxyle.