Brevet FR2611499A1 — publié le 19880909

La présente invention est relative à une com- position synergique utilisée dans l'Art vétérinaire et/ou à un prémélange, utiles pour la prévention et le traitement des infections d'origine bactérienne, fongique et proto- zoaire (ci-après: bactérienne), qui se manifestent chez la volaille. De plus, la présente invention concerne un pro- cédé de préparation de ces compositions et de ces prém6- langes. La mortalité des animaux dans l'élevage de la volaille est accrue par différentes infections d'origine bactérienne, telles que le choléra de la volaille, la pneumomycose, la coccidiose, etc. En plus de ces mala- dies vétérinaires, la mortalité accrue des poulets, qui a une influence considérable sur l'économie de l'élevage de la volaille, est due tout particulièrement à des in- fections de type Escherichia coli, Salmonella typhimurium et éventuellement Staphylococcus aureus. Différents médicaments sont utilisés pour com- battre ces infections. Conformément au Brevet hongrois N 181 027, la combinaison de la 2,4-diamino-5-(3,4,5-triméthoxy-benzyl)- pyrimidine (triméthoprime) avec le N-(2-quinoxalinyl)- sulfanilamide (sulfaquinoxaline) est utile pour guérir les maladies d'origine bactérienne et protozoaire de la volaille. Un inconvénient de cette composition déjà connue réside dans le fait que, en raison de la toxicité de la sulfaquinoxaline, les organes hématopoïétiques ainsi que les parois de veines des animaux sont blessés d'une manière grave.De plus, bien que cette composition soit relativement efficace contre la coccidiose, elle doit néanmoins être utilisée à des doses relativement élevées contre les souches de bactéries les plus fréquentes. Dans le cas d'infections plus étendues, les animaux sont traités avec des antibiotiques pour diminuer la mortalité. L'inconvénient de l'utilisation des anti- biotiques consiste en la résistance qui survient après un traitement d'une période de temps relativement courte. En outre, la résistance peut se manifester également chez les gens qui consomment de la viande de volaille traitée avec des antibiotiques. Il résulte de ce qui précède une forte demande de compositions qui inhibent efficacement les infections qui posent problèmedans l'élevage de la volaille. De ce point de vue-là, le traitement du choléra de la volail- le provoqué par la Pasteurella multocida, revêt une grande importance économique. La Demanderesse a recherché la possibilité de traitement des infections ci-dessus par des composi- tions antibactériennes utilisées dansla thérapeutique vétérinaire. Parmi les sulfonamides, la 2,6-diméthoxy- 4-sulfanilamidopyrimidine (sulfadiméthoxine), est l'une des moins toxiques et, contrairement à la sulfaquinoxaline, elle ne provoque pas de blessures dans les organes héma- topolétiques ainsi que dans les parois des veines. Con- formément au Brevet britannique N 875 562, l'effet anti- bactérien des sulfonamides peut être potentialisé à l'aide de la triméthoprime. Les recherches effectuées par la Demanderesse lui ont permis de démontrer, ainsi que cela ressort du Tableau I, que la croissance in vitro des bactéries n'est pas mieux inhibée par une combinai- son 1:1 en poids de la triméthoprime avec la sulfadimé- thoxine, que par des composants utilisés seuls. On a trouvé que la combinaison de la 2,4-di- amino-5-(3,4-5-triméthoxybenzyl)pyrimidine (la trimé- thoprime) et/ou de la 2,4-diamino-5-(3,4-diméthoxybenzyl)- pyrimidine (la diavéridine) avec la 2,6-diméthoxy-4-sul- fanilamidopyrimidine (la sulfadiméthoxine) et la 8-hy- droxyquinoléine, exerce un effet antibactérien important vis-à-vis des souches de bactéries qui infectent la vo- laille le plus souvent. Bien que chacun des composés ci-dessus ait un effet antibactérien in vitro à lui, une très haute dose, soit de triméthoprime, soit de diavéridine ou de sulfa- diméthoxine, est nécessaire pour obtenir un effet d'inhi- bition. In vitro, une dose relativement faible de 8- hydroxyquinoléine est déjà efficace, par contre in vivo, le niveau sanguin thérapeutique nécessaire ne peut pas être atteint dans le plasma sanguin. Ainsi, il est éton- nant de constater pour le technicien en la matière, que 0,1 pg/ml de triméthoprime ou de diavéridine, en asso- ciation avec 0,1 pg/ml de sulfadiméthoxine et 0,1 jig/ml de sulfate de 8hydroxyquinoléine, exercent un effet bactéricide in vitro, vis-à-vis par exemple de la souche Pasteurella multocida. Cette constatation est prouvée par les résul- tats des expériences qui seront décrites ci- après Les concentrations minimales inhibitrices CMI des composés ci-dessus ainsi que de leurs combinaisons de deux ou trois composants ont été déterminées dans un bouillon de glucose et de rouge phénol (produit fabri- qué par la Difco Co.) en utilisant une méthode de dilu- tion pour bouillon, sur les souches de bactéries sui- vantes, isolées à partir de poulets: A: Staphylococcus aureus B: Escherichia coli 1 C: Escherichia coli 2 D: Salmonella typhimurium E: Pasteurella multocida F: Aspergillus fumigatus Le Tableau I fournit les valeurs de CMI (en pg/ml) assurant un effet bactéricide. TABLEAU I Composé d'essai Concentrations minimales inhibitrices (CMI), (en /ug/ml) calculées pour les souches de bactéries A B C D E F Triméthoprime 200 200 200 200 100 200 Diavéridine 200 200 150 200 150 200 Sulfadiméthoxine 200 200 200 200 200 200 Sulfate de 8-hydroxy- quinoléine 5 25 25 50 1 25 Mélange 1:1 en masse de tri- méthoprimeet de sulfadimétho- xine 200 200 200 200 200 100 Mélange 1:1 en masse de dia- véridine et de sulfadimétho- xine 200 200 200 200 200 200 Mélange 1:1 en masse de tri- méthoprime et de sulfate de _ 8-hydroxyquinoléine 10 50 -50 50 1 50 (suite du TABLEAU I) Composé d'essai Concentrations minimales inhibitrices (CMI) (en /ug/ml), calculées pour les souches de bactéries A B C D E F Mélange 1:1 en masse de diavéridine et de sulfate de 8-hydroxyquinoléine 10, 50 50 50 2 50 Mélange 1:1:1 en masse de triméthoprime, de sulfadiméthoxine et de sulfate de 8-hydroxy- quinolé ine 3 10 10 15 0,3 10 Mélange 1:1:1 en masse de diavéridine, de sulfadiméthoxine et de sulfate de 8-hydroxy- quinolé ine 4 15 15 10 0,3 10 'r " '" À éM 0a 261 t499 Le Tableau I montre que dans le cas des sou- ches de bactéries contrôlées, dans la combinaison se- lon la présente invention, la triméthoprime, la diavéri- dine ainsi que la sulfadiméthoxine sont efficaces in vi- tro en un rapport pondérai de 1:40 à 1:1000, et que le sulfate de 8-hydroxyquinoléine l'est en un rapport pon- déral de 1:5 à 1:10, tous rapports calculés sur les con- centrations minimales inhibitrices, déterminées séparé- ment. Conformément à la présente invention, on mé- lange la triméthoprime en une quantité pondérale de 1 à et/ou la diavéridine en une quantité pondérale de 1 à 100 avec la sulfadiméthoxine en une quantité pon- dérale de 1 à 100 et la 8-hydroxyquinolêine en une quan- tité pondérale de 1 à 100, éventuellement avec des sup- ports et des additifs d'usage commun dans l'industrie pharmaceutique et/ou dans la préparation des prémélanges. Les ingrédients actifs peuvent également être appliqués sous la forme de leurs sels ou de leurs sels d'addition acides, acceptables du point de vue théra- peutique. On utilise de préférence du sel de sodium pré- paré à partir de la sulfadiméthoxine, et du sulfate dérivé de la 8-hydroxyquinoléine. Il est particulièrement avantageux de mélan- ger selon le même rapport pondérai les ingrédients actifs ou leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Le mélange de la sulfadiméthoxine et de la 8-hydroxyquinoléine avec la triméthoprime et/ou la dia- véridine, peut être administré tout seul aux animaux par voie orale, par exemple dissous dans l'eau de boisson ou mélangé à la nourriture. On peut également le trans- former en une composition utile dans l'Art vétérinaire en mattant en oeuvre les supports d'usage commun dans l'industrie pharmaceutique. Conformément à une des réalisations du procédé 261 1499 selon l'invention, on prépare des compositions pharmaceu- tiques, de préférence des suspensions ou des mélanges de poudre, solublesdans.l'eau ou susceptibles d'être mises en suspension. A titre de supports acceptables du point de vue pharmaceutique, on met en oeuvre des sucres ou des hydrolysats d'amidon. Les compositions pharmaceu- tiques peuvent également contenir différents additifs, tels que par exemple des vitamines, des sels minéraux, des oligo-éléments, des antioxydants, des agents émulsi- fiants et dispersants. - Un mélange de poudre particulièrement avanta- geux contient 15 parties en masse d'un mélange des in- grédients actifs, en association avec 35 parties en masse d'un support acceptable du point de vue pharmaceu- tique. Pour le traitement des animaux, cette composition est dissoute ou mise en suspension dan s l'eau de bois- son, en une quantité de 100 000 parties en masse. Conformément à une autre réalisation avantageuse du procédé selon la présente invention, on ajoute à la nourriture le mélange des ingrédients actifs ou la com- position pharmaceutique pulvérulente préparée à partir de celui-ci. Pour assurer un mélange homogène, il con- vient de préparer d'abordun prénmélange de nourriture qui, à son tour, sera mélangé à la nourriture. Conformément à une méthode préférée pour la préparation du prémélange de nourriture, on mélange les ingrédients actifs avec des supports et/ou des additifs d'usage commun dans la préparation des prémélanges. Des supports convenables sont par exemple la farine de fro- ment (farine à fourrage), le son de froment, la farine de mais, le son de riz vidé de sa teneur d'huile, la farine de soja, l'amidon, le dioxyde de silicium, le kaolin, la zéolithe, le carbonate de calcium etc. Parmi les supports préférés, il y a l'amidon et le dioxyde de silicium, par exemple l'amidon de mais ou l'amidon de pomme de terre. A titre d'additifs, on peut mettre en oeuvre des oligo-éléments, des vitamines, des sels miné- raux etc. En général, le préWlange de nourriture contient des ingrédients actifs en une quantité pondérale de 1 à 50 %. Le plus souvent, on mélange le prémélange à la nour- riture de la volaille en une quantité pondérale de 0,001 à 1. La triméthoprime, la diavéridine, la sulfadi- méthoxine ainsi que la 8-hydroxyquinoléine sont toutes des substances bien connues et disponibles dans le com- merce. Le traitement qui consiste à mettre en oeuvre une composition d'Art vétérinaire selon la présente invention, ou à nourrir les animaux avec le prémélange selon l'invention, peut être effectué en tant qu'inter- vention thérapeutique en cas d'apparition de symptômes d'une infection aiguë, ou en tant que traitement pré- ventif à commencer chez les poussins nouvellement éclos. En utilisant la composition ou le prémélange se- lon la présente invention, il devient possible de guérir efficacement un certain nombre d'infections d'origine bactérienne qui apparaissent chez la volaille. L'ef- fet d'inhibition extrêmement fort exercé vis-à-vis de la souche de Pasteurella multocida (agent pathogène du choléra de la volaille), revêt une importance éco- nomique particulière dans la mesure o on ne connaît jusqu'à maintenant aucune thérapie qui soit vraiment efficace contre cette maladie. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé, objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à ti- tre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 On mélange 15 kg de triméthoprime avec 15 kg de sulfadiméthoxine, 15 kg de sulfate de 8-hydroxyquino- lMine ainsi que 450 kg d'amidon de mais, On mélange le prémélange ainsi obtenu, en un rapport pondérai de 1:100 à la nourriture de la volaille, et les animaux sont nour- ris avec la nourriture ainsi obtenue. EXEMPLE 2 On mélange 1 kg de diavéridine avec 1 kg de sulfadiméthoxine, 1 kg de sulfate de 8-hydroxyquino- léine ainsi que 60 kg de dioxyde de silicium. Avant sa mise en oeuvre, le prémélange ainsi obtenu est mélangé à la nourriture de la volaille, selon un rapport pondérai de 1: 100. EXEMPLE 3 4,5 g de triméthoprime, 4,5 g de sel de sodium de sulfadiméthoxine ainsi que 7,5 g de sulfate de 8-hy- droxyquinoléine sont mélangés à 30 g de polyvinylpyri- midine ainsi qu'à 20 g d'acide citrique. Le mélange de poudre ainsi obtenu est dissous dans 2 litres d'eau de robinet, et ensuite dilué à 100 litres dans l'eau de boisson de la volaille. EXEMPLE 4 4,5 g de triméthoprime, 4,5 g de sel de sodium de sulfadiméthoxine ainsi que 4,5 g de sulfate de 8-hy- droxyquinoléine sont mélangés avec 20 g de polyvinylpyr- rolidone et 20 g d'acide tartrique. Le mélange de poudre ainsi obtenu est dissous dans 2 litres d'eau de robinet, et ensuite dilué à 100 litres dans l'eau de boisson de la volaille. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'in- vention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente inven- tion. REVENDICATIONS 1.- Composition synergique utilisée dans l'Art vétérinaire et/ou prém"lange de nourriture pour la préven- tion et le traitement d'infections d'origine bactérienne qui se manifestent tout particulièrement chez la volail- le, caractérisés en ce qu'ils comprennent la 2,4-di- amino-5-(3,4,5-triméthoxybenzyl)pyrimidine en une quan- tité pondérale de 1 à 100 et/ou la 2,4-diamino-5-(3,4- diméthoxybenzyl)pyrimidine en une quantité pondérale de 1 à 100, puis la 2,6-diméthoxy-4-sulfanilamidopyrimidine en une quantité pondérale de 1 à 100 ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de celle-ci, et la 8-hy- droxyquinoléine en une quantité pondérale de 1 à 100 ou un sel d'addition acide acceptable du point de vue phar- maceutique de celle-ci, éventuellement dans un mélange avec des supports et/ou des additifs d'usage commun dans l'industrie pharmaceutique ou dans la préparation des prémélanges. 2.- Composition et/ou prémélange de nourriture suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils comprennent les ingrédients actifs selon le même rapport pondéral. 3.- Procédé pour la préparation d'une composi- tion synergique utilisée dans l'Art vétérinaire et/ou d'un prénmlange de nourriture suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on mélange 1 à 100 parties en masse de la 2,4-diamino-5-(3,4,5-triméthoxybenzyl) pyrimidine et/ou 1 à 100 parties en masse de la 2,4-diamino-5-(3,4- diméthoxybenzyl)pyrimidine ainsi que 1 à 100 parties en masse de la 2,6diméthoxy-4-sulfanilamidopyrimidine ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de celle-ci, et 1 à 100 parties en masse de la 8-hydroxy- quinoléine ou un sel d'addition acide de celle-ci, ac- ceptable du point de vue pharmaceutique, éventuellement avec des supports et/ou des additifs d'usage commun dans l'industrie pharmaceutique ou dans la préparation des prémélanges. 4,- Procédé selon la revendication 3, caracté- risé en ce que l'on met en oeuvre les ingrédients ac- tifs selon le même rapport pondéral.