Brevet FR2613619A1 — publié le 19881014

I Médicaments, produits diététiques ou produits d'hygiène sous forme de compositions pulvérulentes obtenues par adsorption de principes actifs sur un sucre à dissolution rapide. On connait déja des médicaments, des produits diététiques ou des produits d'hygiène sous forme de composition pulvérulente obtenue par mélange d'un ou de plusieurs principes actifs avec différents excipients de nature différente, dont certains sucres du type saccharose, lactose, glucose.Ces poudres sont de simples mélanges utilisés tels quels ou inclus dans des gélules ou des capsules, ou intégrées dans des formes tels les comprimés, les suspensions. Toutefois, le polymorphisme, la forme cristalline, la taille des particules du ou des principes actifs interviennent sur la biodisponibllté, en particulier lorsque le médicament est administré par vole orale et lorsque le principe actif n'est pas totalement soluble dans l'estomac et le tube digestif. Le but de la présente invention est de préparer des compositions poudreuses contenant un ou plusieurs principes actifs à destination médicamenteuse ou diététique ou hygiénique adsorbés à la surface extérieure et/ou intérieure de particules d'un sucre instantané très rapidement soluble dans l'eau. Les produits diététiques contiennent une ou plusieurs substances favorisant les équilibres physiologiques de l'organisme humain ou animal. Le saccharose instantané est un sucre instantané particulièrement utilisable.Le sucre instantané est un produit connu comme étant obtenu suite à une cristallisation spéciale; il présente une importante surface spécifique.Ce sucre instantané est préparé par exemple par la Société SUDDEUTSCHE ZUCKER-AKTIENGESELLSCHAFT, REGENSBOURG (RFA)Du fait de son importante surface spécifique, ce sucre peut adsorber une plus importante quantité de principe actif.Cette adsorption peut se faire soit à partir d'un principe actif liquide, soit à partir d'une solution organique du principe actif. Selon l'invention, le sucre instantané à dissolution rapide peut être fabriqué conjointement avec le produit fini en mélangeant dans un premier temps une solution aqueuse concentrée de sucre et une solution alcoolique d'un ou plusieurs principes actifs et en évaporant, en s'aidant éventuellement d'un vide partiel et/ou d'une source de chaleur, ce mélange jusqu'à l'obtention d'un mélange pulvérulent. Tous les sucres et composés polyhydroxylés solides peuvent être utilisés à la condition qu'ils soient partiellement solubles dans un solvant organique ou aqueux, de préférence une solution éthanolique de degré alcoolique variable.Les plus couramment utilisés sont le saccharose, le glucose, le lactose. Exemple I: Mélanger 100g de solution de saccharose (67g de saccharose et 33g d'eau) et 300ml de solution éthanolique d'indométhacine (6,70g d'indométhacine solubilisé dans 295ml d'éthanol 95 )Evaporer, en s'aidant d'un vide de l'ordre de 20 mm Hg, les solvants.Homogénéiser la poudre et préparer des gélules contenant 275mg de poudre.Le sucre a perdu son aspect cristallin habituel. La présentation gélule peut être étendue à toutes les formes galéniques sèches en particulier les capsules, les comprimés, les suppositoires.La gélule peut être ouverte au moment de l'emploi et la poudre disposée sous la langue favorisant ainsi le passage du ou des principes actifs dans le torrent circulatoire.La poudre déposée sous la langue et à dissolution très rapide est particulièrement indiquée dans les traitements homéopathiques. L'invention s'adresse à tous les principes actifs sous forme de composé ou mélange de composés insolubles ou peu solubles dans l'eau et solubles dans les solvants organiques et plus particulièrement aux composés dépourvus de groupements aminés insolubles ou peu solubles dans la salive, en milieu acide, tel que le suc gastrique. L'invention permet l'obtention du ou des principes actifs sous forme amorphe ou microcristalline uniforme à la surface et/ou à l'intérieur des particules de sucre instantané. Le principe actif cristallisé examiné au microscope existe au départ sous forme d'un mélange de particules allant de I micron à plusieurs centaines de microns. Après adsorption sur le sucre instantané et dissolution dans de l'eau, le principe actif existe sous forme amorphe 2 6 1 3 6 1 9 très finement dispersé dans le milieu aqueux ou sous forme de microcristaux et ayant au maximum quelques microns. La dissolution du support osidique au moment de l'emploi donne naissance à une très grande dispersion du ou des principes actifs préalablement adsorbés à -la surface du sucre. L'invention consiste à mélanger le ou les principes actifs liquides avec le sucre Instantané ou à mélanger une solution organique d'un ou de plusieurs principes actifs avec le sucre instantané et à faire évaporer le solvant organique.Le solvant organique peut être un éther, de préférence l'éther éthylique et homologues supérieurs, un ester de préférence l'acétate d'éthyle et homologues, une cétone de préférence l'acétone et homologues supérieurs, un acide de préférence l'acide acétique et homologues supérieurs, un alcool, de préférence le méthanol, l'éthanol et homologues supérieurs, un solvant halogéné de préférence le chlorure de méthylène, le chloroforme et homologues halogénés, un solvant hydrocarboné de préférence l'hexane, le toluène et homologues. Exemple II: Dissoudre 2,5 g d'indométhacine dans 100 ml de chlorure de méthylène et mélanger avec 25 g de sucre instantané préparé par la Société SUDDEUTSCHEAKTIENGESELLSCHAFT,WERK WAGHEUSEL, Instantzucker fein" référence 4515. Mélanger soigneusement et évaporer le solvant. Homogénéiser la poudre et préparer des gélules contenant 275 mg de poudre (principe actif par gélule: 25 mg d'indométhacine). Exemple III: Dissoudre 3 g de vitamine E dans 100 ml d'éther éthylique et mélanger avec 20 g de sucre instantané préparé par la Société SUDDEUTSCHE-AKTIENGESELLSHAFT référence 4515. Mélanger soigneusement et évaporer le solvant. Homogénéiser la poudre et préparer des gélules contanant 230 mg de poudre (principe actif par gélule: 30 mg de vitamine E). Exemple IV: Triturer I g de teinture-mère d'Arnica avec 9 g de sucre instantanéPrélever 1 g de cette trituration et mélanger avec 9 g de sucre instantané. 1 g de cette deuxième dilution est trituré avec 9 g de sucre instantané; on obtient ainsi une troisième dilution décimale à base de sucre instantané dArnica, préparation très rapidement dissoute après administration sublinguale. Par dilutions identiques successives, on obtient ainsi les dilutions préconisées dans les traitements homéopathiques.La poudre peut étre conditionnée dans des gélules qui seront ouvertes au moment de l'emploi, la poudre étant mise sous la langue. 2 6 1 3 6 1 9 Toute teintute-mère homéopathique peut ainsi faire Fl'objet de préparations homéopathiques. Exemple V: Dissoudre 750 mg de chacune des huiles essentielles de lavande ,de sarriette, de basilic et de carvi, (huiles essentielles préconisées dans les traitements d'affections intestinales, entérites, colites, parasitoses, Dr. J. Valnet Aromathérapie-Traitement des maladies par les essences des plantes, Maloine Ed.,1981, page 368) dans 20 ml d'éther et mélanger avec 18 g de sucre instantané.Mélanger soigneusement et-évaporer le solvant.Homogénéiser la poudre et préparer des gélules contenant 300 mg de poudre. La quantité de principe adsorbable dépend de chaque cas considéré; cette quantité peu atteindre facilement 10 à 20 pour cent par rapport au sucre instantané et peut dans certains cas les dépasser. Les proportions des quantités mises en oeuvre dans les exemples I à V sont transposables à une production industrielle de plusieurs centaines de kilogrammes; l'adsorption n'étant pas modifiée. Après administration orale de 50 mg d'indométhacine (2 gélules à mg), le sang est recueilli et 5 ml de plasma sont extraits par trois fois 5 ml d'étherAprès évaporation du solvant, le résidu est repris par 0,1 ml d'éthanol. Après séparation par chromatographie en couche mince et détermination quantitative par densitométrie, on constate que la biodisponibilité est meilleure pour l'indométhacine adsorbé sur le sucre instantané. ( 2,5 * 0,36 >g/ml, 1 heure après l'administration, pour l'indométhacine adsorbé sur sucre instantané pour 1,35 0,31 plg/ml pour la forme gélule utilisée en thérapeutique.) (2,2 + 0,37,g/ml, 2 heures après l'adminlstration, pour l'indométhacine adsorbé sur sucre instantané pour 1,3 0,54pg/ml pour la forme gélule utilisée en thérapeutique.) 2 6 13619 REVENDICATIONS 1. Médicaments sous forme de compositions poudreuses caractérisés par le fait qu'ils contiennent un ou plusieurs principes actifs médicamenteux adsorbés à la surface extérieure et/ou intérieure de particules d'un sucre instantané très rapidement soluble dans l'eau. 2.Produits diététiques sous forme de composition poudreuses caractérisés par le fait qu'ils contiennent une ou plusieurs substances favorisant les équilibres physiologiques de l'organisme humain ou animal dénommés principes actifs adsorbés à la surface extérieure et/ou intérieure de particules d'un sucre instantané très rapidement soluble dans l'eau. 3.Produits d'hygiène ou de soins sous forme de compositions poudreuses caractérisés par le fait qu'ils contiennent une ou plusieurs substances dénommées principes actifs adsorbés à la surface extérieure et/ou intérieure de particules d'un sucre instantané très rapidement soluble dans l'eau. 4.Compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisées par le fait que le sucre instantané est du saccharose instantané. 5.Compositions selon l'une quelconque des revendications I à 3 caractérisées par le fait que le sucre instantané est un sucre de préférence le saccharose, le glucose, le lactose, partiellement soluble dans un solvant organique ou aqueux, de préférence une solution éthanolique de degré alcoolique variable. 6.Compositions selon l'une quelconque des revendications I à 5 caractérisées par le fait qu'elles contiennent un ou plusieurs principes actifs sous forme d'un composé ou mélange de composés insolubles ou peu solubles dans l'eau et solubles dans les solvants organiques. 7.Compositions selon lune quelconque des revendications 1 à 6 caractérisées par le fait qu'elles contiennent un ou plusieurs principes actifs, composés dépourvus de groupements aminés insolubles ou peu solubles dans la salive, en milieu acide, tel que le suc gastrique. 8.Compositions selon l'une quelconque des revendications I à 7 caractérisées par le fait que le ou les principes actifs se trouvent sous forme amorphe ou microcristalline uniforme à la surface et/ou à l'intérieur des particules de sucre instantané. 9.Compositions selon l'une quelconue des revenmit/ok: I à 8 caractérisées par le fait qu'elles sont présentées sous une forme galénique solide sèche, de préférence sous forme de gélules, de capsules, de comprimés, de suppositoires. l.Compositions selon l'une quelconque des revendications I à 9 caractérisées par le fait que la dissolution du support osidique au moment de l'emploi donne naissance à une très grande dispersion du ou des principes actifs préalablement adsorbés à la surface du sucre. I.Compositions selon l'une quelconque des revendications I à 10 caractérisées par le fait que la gélule peut être ouverte au moment de l'emploi et la poudre disposée sous la langue favorisant ainsi le passage du ou des principes actifs dans le torrent circulatoire. 12.Compositions selon l'une quelconque des revendications I à 11 caractérisées par le fait que la poudre déposée sous la langue et à dissolution très rapide est particulièrement indiquée dans les traitements homéopathiques. 13.Compositions selon l'une quelconque des revendications I à 12 caractérisées par le fait que la biodisponibilité du ou des principes actifs est supérieure à celle de la forme classiquement utilisée en thérapeutique, en diététique ou sous forme de produits d'hygiène. 14Procédé pour l'obtention d'une composition poudreuse selon l'une quelconque des revendications I à 10 caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger le ou les principes actifs liquides avec le sucre instantané. Procédé pour l'obtention d'une composition poudreuse selon l'une quelconque des revendications I à 10 caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger une solution organique d'un ou de plusieurs principes actifs avec le sucre instantané et à faire évaporer le solvant organique. 16Procédé pour l'obtention d'une composition poudreuse selon l'une quelconque des revendications I à 10 et 15 caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une solution éthérée de vitamine E avec du sucre instantané et à laisser évaporer le solvant jusqu'à sa complète élimination et obtention d'une masse pulvérulente. 17.Procédé pour l'obtention d'une composition poudreuse selon l'une quelconque des revendications I à 10 et 15 caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une ou plusieurs huiles essentielles utilisées en aromathérapie avec le sucre instantané. 18Procédé pour l'obtention d'une composition poudreuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 et 15 caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une solution de chlorure de méthylène d'indométhacine avec le sucre instantané et à faire évaporer le solvant organique. l9Procédé pour l'obtention d'une composition poudreuse selon lune quelconque des revendications 1 à 10, et 15 à 18 caractérisé en ce qu'il consiste à utiliser comme solvant organique un éther, de préférence l'éther éthylique et homologues supérieurs, un ester de préférence l'acétate déthyle et homologues, une cétone de préférence l'acétone et homologues supérieurs, un acide de préférence l'acide acétique et homologues supérieurs, un alcool, de préférence le méthanol, l'éthanol et homologues supérieurs, un solvant halogéné de préférence le chlorure de méthylène, le chloroforme et homologues halogénés, un solvant hydrocarboné de préférence l'hexne, le toluène et homologues. OProcédé pour l'obtention d'une composition poudreuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5 caractérisé en ce qu'il consiste à fabriquer conjointement le sucre instantané à dissolution rapide et le produit fini en mélangeant dans un premier temps une solution aqueuse concentrée de sucre et une solution alcoolique d'un ou plusieurs principes actifs et en évaporant, en s'aidant éventuellement d' un vide partiel ettou d'une source de chaleur, ce mélange jusqu'à l'obtention d'un mélange pulvérulent