Brevet FR2617045A1 — publié le 19881230

- - Système pluriunitaire d'apport de substances à un milieu environnant La présente invention concerne l'apport programmé,modélisé, de médicaments, plus particulièrement par plusieurs élé- ments d'apport individuels ou unités, et plus spécialement encore, mais sans aucune limitation, elle concerne l'apport de polyagents par la voie orale ou dans d'autres milieux suivant un programme déterminé. Cette demande se rattache & la demande de brevet co-assignée en cours ne 07/066.905 de la même date, de Wong et al., pour un système d'apport h plusieurs couches. Les termes agent, substance et médicament sont employés ici d'une manière interchangeable et ils compren- nent très largement tout composé, composition ou mélange pouvant être libéré et apporté par le système pour donner un résultat recherché. Ces termes comprennent pesticides, herbicides, germicides, biocides, algicides, rodenticides, fongicides, insecticides, anti-oxydants, activants et inhi- biteurs de la croissance des végétaux, agents de conserva- tion ou contre la conservation, désinfectants, stérilisants, catalyseurs, réactifs chimiques, agents de fermentation, aliments et suppléments pour aliments, nutriments, cosméti- ques, médicaments, vitamines, stérilisants sexuels, inhibiteurs et activants de fertilité, purificateurs d'air, produits atté- nuant l'action de mico-organismes et autres. Ces trois termes englobent également toute subs- tance ayant une action physiologique ou pharmacologique qui produit un ou plusieurs effets locaux ou généraux (systémi- ques) chez l'animal, comprenant mammifères homéothermes, hommes et primates, aviens, animaux decompagnie, de sport ou de ferme, tels que moutons, chèvres, bovins, chevaux et porcs, ou qui est administrée à des animaux de laboratoires tels que souris, rats et cobayes, à des poissons, reptiles, animaux de parcs zoologiques et animaux sauvages. Les médi- caments qui peuvent être apportés comprennent des compo- sés minéraux ou organiques englobant, sans aucune limitation, -2- les substances qui agissent sur le système nerveux central tels qu'hypnotiques et sédatifs, psychostimulants, tran- quillisants, anticonvulsivants, myorelaxants agents anti- parkinsoniens, analgésiques, anti-inflammatoires, anesthé- siques locaux, myocontractants, agents antimicrobiens, antipaludéens et hormonaux comprenant contraceptifs, sympa- thomimétiques, diurétiques, antiparasitaires, néoplasti- ques, hypoglycémiants, nutritionnels, matières grasses, produits ophtalmiques, électrolytes et agents de diagnos- tic. On appelle ici unités ou éléments de médicament des unités qui peuvent conserver leur intégrité physique et chimique alors qu'elles sont logées et enfermées dans le système d'apport, et cela comprend, sans limitation, des comprimés avec ou sans éléments augmentant la densité; com- primés à matrice; capsules; pompes osmotiques élémentaires telles que celles qui sont décrites dans le brevet US 3 845 770; pompes miniosmotiques. telles que celles qui sont décrites dans les brevets US 3 995 631, 4 034 756 et 4 111 202; et systèmes osmotiques à plusieurs chambres ap- pelés pompes osmotiques poussée-traction et poussée- fusion, telles que décrites dans les brevets US 4 320 759 et 4 449 983. L'expression "liquide ou fluide externe" comprend ici l'eau et autres liquides biologiques. La notion d'apport programmé de médicaments cou- vre un large domaine de systèmes allant de capsules de li- bération dans le temps dont les composants ont des revête- ments qui s'érodent à des vitesses différentes, jusqu'aux comprimés à vitesse de libération réglée qui fonctionnent par osmose. Néanmoins, malgré le développement de la techni- que dans ce domaine, il subsiste un besoin constant de disposer de méthodes et de systèmes meilleurs pour la libé- ration réglée de médicaments. -3- Cette invention a pour objet le réglage continu dans le temps et l'apport d'unités ou éléments-de libéra- tion contenant le m&me agent ou des agents différents, et un nouveau système d'apport de formules d'agents qui est autonome et complet et autopulvérisable, et qui constitue également un perfectionnement apporté à cette technique d'apport. Ces objectifs, et d'autres, sont réalisés par la présente invention dans laquelle un système d'apport de médicaments destiné à être employé dans un milieu envi- ronnant contenant un liquide comprend un logement rigide dont une partie est garnie de plusieurs unités ou éléments de médicament mobiles, et l'autre partie d'un élément de commande activé par le liquide pour l'apport ds ces unites, avec un mroyen de sortie des -unitésdu médicament. On décrira plus en détail cette invention en se référant aux dessins annexes dans lesquels: la figure 1 est une vue partielle en section droite du système d'apport de l'invention, montrant un mode de réalisation de la configuration ou disposition d'apport; la figure 2 est une vue partielle en section droite du présent système d'apport qui montre un second mo- de de réalisation de la configuration; la figure 3 est une vue partielle en section droite du présent système d'apport qui montre un autre mode de réalisation encore de la configuration; la figure 4 est une vue partielle en section droite d'un mode de réalisation de l'élément de commande de système qui utilise un élément hydrophile dilatable; la figure 5 est une vue partielle en section droite d'un second mode de réalisation de l'élément de com- mande qui utilise un soluté à action osmotique; la figure 6 est une vue partielle en section droite d'un autre mode de réalisation de l'élément de com- mande qui utilise une pompe osmotique élémentaire; -4-- la figure 7 est une vue partielle en section droite d'encore un autre mode de réalisation de l'élément de commande qui utilise une composition produisant un gaz; et la figure 8 est une vue partielle en section droite du système d'apport de l'invention qui illustre un autre mode de réalisation de la configuration ou disposi- tion d'apport. Cette invention peut fournir divers profils ou conceptions d'apport de médicaments comprenant, mais sans limitation, l'apport pulsé d'un seul médicament ou d'une formule de médicament, l'apport pulsé d'une suite de médi- caments ou de formules de médicaments différents, l'apport pulsé d'un médicament ou d'une formule de médicament associe à un apport continu d'un médicament ou d'une formule différents, et l'apport continu et simultané de plusieurs médicaments ou de plusieurs formules de médicaments. Le présent système est conçu pour apporter plusieurs unités individuelles séparées de médicaments ali- gnés longitudinalement,par la dilatation linéaire d'un élément de commande activé par un liquide, unités qui conservent leur intégrité physique et chimique alors qu'elles sont enfermées dans le système, et qui sont telles qu'il n'y a pratiquement pas d'apport de l'agent jusqu'à ce qu'elles se trouvent dans le milieu environnant, et ce sys- tème est formé d'un composant d'apport et d'un composant de commande dont des modes de réalisation représentatifs sont décrits ici. Les figures 1, 2, 3 et 8 illustrent divers mo- des de réalisation du composant d'apport, et ces configura- tions ou dispositions peuvent etre associées avec divers modes de réalisation du composant de commande dont des mo- des de réalisation représentatifs sont illustrés par les figures 4 à 7. Les composants d'apport et de commande sont 26 17045 consus pour un emploi dans un milieu environnant liquide et ils ne constituent que des exemples des nombreux modes de réalisation qui conviennent dans cette invention. La partie du logement qui est contiguë au composant d'apport est en une matière pouvant être semi-perméable ou imperméable au passage d'un liquide externe, des matières imperméables ap- propriées représentatives comprenant sans limitation le polyethylène, le téréphtalate de polyéthylene (Mylar), le chlorure de polyvinyle plastifié, des stratifiés de polyé- thylène avec une feuille de métal, le caoutchouc de néo- prène, le caoutchouc naturel et le produit Pliofilm ou caoutchouc chloré. Ces matières sont de plus souples, insolubles et chimiquement compatibles avec l'agent que contient les unités qui y sont placées, et, dans le cas de l'apport d'un médicament retard ou d'une autre substance retard à un organisme vivant, elles sont biologi- -quement inertes, elles n'irritent pas les tissus de l'orga- nisme et elles ne produisent pas d'allergies. D'autres matières qui conviennent sont par exem- ple le polystyrène, le polypropylène, le chlorure de poly- vinyle, une résine époxy renforcée, le polyméthacrylate de méthyle etc., ainsi que des métauxen feuilles, par exemple aluminium, cuivre, acier et autres, tuyaux galvanisés ou un copolymère de styrène et d'acrylonitrile, et là encore, pour un médicament retard, ces matières seront avantageuse- ment inertes du point de vue biologique elles n'irrite- ront pas les tissus de l'organisme et ne donneront pas d'allergies. Des matières semi-perméables qui convien- nent sont sans limitation tous polymères cellulosiques tels qu'acétate de cellulose, éthylcellulose, méthylcellulose, acétate-butyrate de cellulose, acétate-propionate de cellu- lose etc., ou encore une matière imperméable mélangée avec un polymère hydrophile ou avec une matière de renforcement hydrosoluble à faible masse moléculaire pour la rendre semi-perméable. -6- De nombreuses autres matières, comprenant celles qui sont biologiquement acceptables, conviennent pour fa- briquer le composant imperméable du système de cette inven- tion, mais si la partie imperméable du logement a été indiquée comme étant insoluble dans les conditions et le milieu environnant d'emploi, il est également du domaine de l'invention que de telles matières ne soient insolubles qu'au cours de la période de l'emploi envisagé, et qu'en- suite elles se dissolvent ou se dégradent d'une autre manière dans le milieu environnant le système. On considère donc ici un système qui reste inaltéré par son environne- ment en ce qui concerne sa solubilité, au lieu d'emploi, ou bien qui n'est que légèrement soluble au cours de la pé- riode d'emploi, de sorte qu'après que toutes les unités ont été apportées, il se dissout ou s'érode en ne laissant aucun résidu préjudiciable ou réservoir vide dans le lieu d'utilisation. La partie du logement qui est contiguë au compo- sant de commande doit être semi-perméable pour permettre le pasage du liquide externe du fait que l'élément de commande est activé par ce liquide, et des matières appropriées pour cela seront indiquées largement à propos de modes de réali- sation particuliers de l'élément de commande. Le composant d'apport représenté sur la figure 1 est formé d'un logement rigide 20, logement également muni d'un moyen de sortie ou orifice 22 et dans lequel sont alignées plusieurs unités séparées mobiles 24, 26, 28, 30 et 32, mais cette représentation n'est gu'illustrative et le système peut avoir un bien plus grand nombre d'unités du médicament qu'il est montré sur la figure 1. Les unités peuvent être sous forme de noyaux ou coeurs pleins, de comprimés à matrice ou sous toutes autres formes pouvant conserver leur intégrité physique et chimi- que, c'est-à-dire empêchant leur érosion. L'élément de com- mande 34 déplace les unités vers l'orifice de sortie 22, et -7- quand l'unité 24 arrive à la sortie, elle pénètre dans le milieu environnant et commence à libérer le médicament à un rythme réglé ou semi-réglé, puis quand cete unité 24 a été apportée, le déplacement linéaire pousse l'unité 30 h tra- vers le logement 20, elle arrive ainsi à la sortie 22 et pénètre de même dans le milieu environnant. Cela se pour- suit jusqu'à ce que le système soit vidé de ses unités du médicament. Suivant leur composition les unités peuvent four- nir divers profils d'apport des médicaments. C'est ainsi par exemple qu'elles peuvent toutes contenir le même ou les mêmes médicaments à la même ou aux mêmes concentrations pour donner des impulsions identiques dans le temps à mesure que chaque unité est apportée, ou bien qu'elles peuvent conte- l5 nir le même ou les mêmes médicaments à des concentrations différentes pour donner des impulsions différentes. Mais les unités peuvent également contenir des médicaments dif- férents ou des formules de médicaments différentes. Dans le mode de réalisation préféré, les unités 24, 26 et 28 contiennent un médicament ou une formule de médicament tandis que les autres unités 30 et 32 sont sans médicament, et ainsi quand elles sont apportées il y a une période d'interruption au cours de laquelle aucun médicament n'est apporté. L'avantage supplémentaire de cette autre disposi- tion est qu'une fois que l'unité 24 a été apportée la sur- face de l'unité 30 se trouve exposée et peut commencer à s'éroder, et l'unité 30 sans médicament garantit que le mé- dicament qui arriveau milieu environnant vient de l'unité apportée et non de celles qui se trouvent encore dans le logement. La disposition d'apport qui est représentée par la figure 2 peut être également conçue pour apporter plu- sierus unités séparées au milieu environnant et le fonc- tionnement est le même que dans le mode de réalisation de la figure 1. Sur cette figure 1, la géométrie des unités permet un alignement étroit de celles-ci, sans aucun espace entre les unités voisines. Cet aspect n'est pas déterminant pour l'efficacité de l'invention, comme le montre la figure 2 o les unités sont incurvées et par conséquent ne sont pas en disposition étroite entre elles dans le logement. La configuration d'apport de la figure 2 est for- mée d'un logement rigide 38 et de plusieurs unités séparées de médicament 40, 42 et 44, alignées dans ce logement. Trois unités sont représentées sur cette figure mais en fait il peut y en avoir un nombre quelconque. L'élément de commande 46 déplace les unités à la vitesse voulue en les faisant traverser individuellement l'orifice de sortie 48. Les unités, l'unité 40 par exemple,peuvent être des pompes osmotiques élémentaires ou des pompes mini-osmo- tiques par exemple, et elles peuvent aussi être enrobées d'un revêtement dégradable pour en retarder l'apport au mi- lieu environnant. La configuration ou disposition d'apport repré- sentée par la figure 3 est formée d'un logement 50 conte- nant alignées plusieurs unités séparées 52, 54, 56 et 58, et comme dans le cas des figures 1 et 2 le nombre des uni- tés représentées n'est qu'illustratif et ne limite aucune- ment l'invention. L'élément de commande 60 déplace linéairement les unités et les fait passer par l'orifice de sortie 62. Les unités, l'unité 52 par exemple, sont formées d'une gaine en plastique ou polyethylene 64 contenant un mélange de médi- cament 66 comprimé et elles peuvent avoir la forme de cap- sules à fond plat, comme cela est montré sur la figure 3, ou bien être en forme de bottiers pouvant contenir une gran- de quantité du médicament. Ces unités sont séparées par les cloisons 68, 70, 62 et 74 qui peuvent Ptre formées d'une matière solide rigide ou d'un gel. Quand l'unité 52 est apportée le mélange 66 est exposé au milieu environnant, c'est-à-dire au liquide extérieur,et il est ainsi lui-même 9 - apporté, puis la cloison 68 passe par l'orifice de sortie 62. Cette disposition donne un apport pulsé du médi- cament, c'est-h-dire par poussées successives. Quand l'unité 52 est apportée il se produit un jaillissement ou éclatement du médicament qui est suivi d'une autre poussée quand l'unité 54 est apportée, et ainsi de suite. Les unités peuvent contenir le même médicament à la même concentration ou à des concentra- tions différentes, ou encore des médicaments différents, ce qui permet tout modèle d'apport. Exemple 1 Le système de la figure 3 convient particulière- ment bien pour le traitement d'infections helminthiques chez les ruminants, et notamment chez les bovins, et sui- vant la nature voulue de l'apport on peut utiliser dans ce système plusieurs formules de médicament. Une formule appropriée comprendra par exemple en- viron 80% en poids du produit Rapadex qui est un anthel- minthique-pour bovins vendu par le société Shering-Plough Corporation. On comprime environ 0,5 gramme de la formule 66 dans la gaine 64, et les unités 54, 56 et 58 sont égale- ment garnies de la formule de médicament. Toutefois, si l'on souhaite qu'il y ait une période d'interruption de l'apport, les unités 52 et 56 pourront contenir le médica- ment mais non les autres unités 54 et 58. Pour un apport rapide par impulsions du produit Hapadex , la formule sera à 100% du médicament, mais ce système peut être conçu pour donner une impulsion de courte durée si la formule du médicament contient un générateur de gaz,et convient particulièrement bien une formule qui com- prend environ 80% de Eapadexe et 20% d'un mélange d'acide citrique et de bicarbonate de sodium. Si l'on veut avoir une plus longue période d'apport, on peut incorporer à la formule jusqu'à 20% en poids d'un agent de désagrégation tel que le produit Ac-Di-Sol (FMC Corporation), autrement connu sous le nom de croscarmellose sodique. - 10 - Pour une plus longue durée encore de l'apport la formule pourra comprendre 80% de Hapadex et 20% d'un poly- mère tel que le produit Polyox ou hydroxypropyl-méthyl- cellulose. Pour des systèmes d'apport dans le rumen, un im- portant critère est que le système demeure pendant une lon- gue période dans le rumen de l'animal, ce que l'on peut obtenir en y plaçant un élément lourd. Le logement 50 lui- même peut constituer cet élément lourd, ou bien l'une des cloisons, par exemple la cloison 74, peut également agir comme élément lourd, et dans une autre réalisation encore c'est l'unité 58 qui peut être l'élément lourd, placée de manière à rester dans le logement 50 après que toutes les unités du médicament ont été apportées. L'élément lourd doit avoir une densité suffisante pour maintenir le système dans le sac réticulaire de rumi- nants, sa présence permettant au système de demeurer dans le rumen pendant une longue période au lieu de passer dans le tube digestif et d'en être éliminé, et si le système reste dans le rumen-, un agent peut être apporté au ruminant à une vitesse réglée pendant une période de temps prolongée. En général, l'élément lourd aura une densité d'environ 0,8 à 8 ou même plus, de préférence d'environ 2,2 à 7,6, et pour les ruminants que sont bovins et ovins il est actuel- lement préférable que sa densité soit telle que celle du système soit d'environ 3. Des matières pouvant servir à former l'élément lourd comprennent le fer, de la grenaille de fer ou de la grenaille enrobée d'oxyde de fer, un alliage de fer et de magnésium, l'acier, aciers spéciaux, l'oxyde de cuivre, un mélange d'oxyde de cobalt et de fer en poudre et autres. Des exemples de médicaments solubles ou très solubles dans l'eau et qui peuvent être apportés par les systèmes de cette invention comprennent l'édisylate de pro- chlorpérazine, le sulfate ferreux, l'acide aminocaproique, - 11 - le chlorure de potassium, le chlorhydrate de mécamyla- mine, le chlorhydrate de procainamide, le sulfate d'amphétamine, le chlorhydrate de benzphétamine, le sulfate d'isoprotérénol, le chlorhydrate de méthamphétamine, le chlorhydrate de phenmétrazine, le chlorure de béthanechol, le chlorure de métacholine, le chlorhydrate de pilocarpine, le sulfate d'atropine, le bromure de methscopolamine, l'iodure d'isopropamide, le chlorure de tridihexéthyle, le chlorhydrate de phenformine, le chlorhydrate de méthyl- phénidate et leurs mélanges. Des exemples d'agents n'ayant qu'une solubilité limitée ou qui sont très légèrement solubles ou même inso- lubles dans l'eau ainsi que dans les liquides biologiques et qui peuvent être apportés par les systèmes de cette invention, comprennent le diphénidol, le chlorhydrate de meclizine, le maléate de prochlorpérazine, le maleate de thiéthylpérazine, l'anisindione, la diphénadione, le tétranitrate d'érythrityle, la digoxine, l'isoflurophate, la réserpine, l'azétazolamide, le métazolamide, le behdro- fluméthiazide, le chloropropamide, le tolazamide, l'acé- tate de chlormadinone, le phénaglycodol, l'allopurinol, l'aspirine, le méthotrxate, l'acétylsulfisoxazole, l'érythromycine, et leurs mélanges, des stéroldes compre- nant corticostéroldes tels qu'hydrocortisone, acétate d'hydrocorticostérone, acétate de cortisone et triamcinolo- ne, des androgènes comme la méthyltestérone, des stéroldes oestrogéniques tels que le 17 B-oestradiol, l'éthynyl- oestradiol, ainsi que son éther méthylique à la position 3 et l'oestradiol lui-même, des stéroldes progestatifs comme la prednisolone, l'acétate de 17" -hydroxyprogestérone, la 1-9-nor-progestérone, la noréthindrone, la progestérone, le noréthy.nodrel et autres. Le médicament peut encore être sous diverses for- mes chimiques et physiques telles que molécules non char- gées, complexes moléculaires, sels d'addition à usages - 12 - pharmaceutiques d'acides ou de bases tels que chlorhydra- tes, bromhydrates, sulfates, laurylates, palmitates, phos- phates, nitrates, borates, acétates, maléates, tartrates, oléates et salicylates. Pour des médicaments acides on peut employer des sels de métaux, d'amines ou de cations organi- ques, par exemple des sels d'ammoniums quaternaires. Des dérivés de médicaments tels qu'esters, éthers et amides peuvent Etre utilisés seuls ou en mélanges avec d'autres médicaments, et aussi un médicament qui est insoluble dans l'eau peut être employé sous une forme qui, après sa libération du système d'apport, est transformée par des en- zymes, hydrolysée au pH de l'organisme ou par d'autres processus métaboliques en sa forme initiale ou en une forme douée d'activité biologique. La configuration ou disposition d'apport des fi- gures 1, 2 et 3 peut être associée avec l'un quelconque des éléments de commande qui sont représentés sur les figures 4, 5, 6 et 7 pour obtenir un système bien adapté d'apport de médicaments. La figure 4 montre un système à élément- de com- mande 76 qui utilise un élément de commande dilatable 78 formé d'une composition qui est insoluble dans le liquide extérieur mais qui peut être gonflée par ce liquide. L'élément 78 est placé dans le logement 80 qui est une mem- brane semi-perméable laissant passer le liquide extérieur mais qui ne laisse pratiquement pas passer tous les ingré- dients que peut contenir cet élément. L'élément de commande 78 est placé contigu h l'une des unités du médicament, à l'interface 82. En passant dans le logement 80 le liquide exté- rieur imprègne l'élément hydrophile dilatable 78 avec ten- * dance vers l'équilibre osmotique, en gonflant de manière continue cet élément qui se dilate tout en maintenant une séparation non-miscible intacte à l'interface 82, laquelle est définie par la surface de l'unité du médicament 86 et de l'élé1ment dilatable. - 13 - La forme de l'élément dilatable 78 correspond à la forme intérieure du logement 80 et cet élément est de préférence fait d'une composition d'hydrogei non-réticulée ou éventuellement réticulée et qui a des propriétés osmoti- ques telles que l'aptitude à l'imprégnation par un liquide extérieur traversant le logement semi-perméable 80, et don- ne un gradient de pression osmotique à travers ce logement vis à vis d'un liquide extérieur au système d'apport. Les matières qui servent à former l'élément dilatable gonflable 78 sont des matières polymères, éventuellement mélangées-avec des agents osmotiques qui exercent une interaction avec l'eau ou un liquide biologique, et elles absorbent ce liquide et gonflent ou se dilatent en tendant vers un état d'équilibre. Le polymère peut retenir dans sa structure moléculaire une partie notable du liquide qui a imprégné l'élément. Dans un mode de réalisation préféré les polymères sont à l'état de gels qui peuvent gonfler ou se dilater à un très haut de- gré, ordinairement avec une augmentation de volume de 2 à 50 fois. Les polymères hydrophiles gonflables, qui sont égale- ment appelés osmopolymères, peuvent être non-réticulés ou légèrement réticulés, les liaisons transversales de la ré- ticulation pouvant être des liaisons covalentes, des liai- sons ioniques ou des liaisons hydrogène, et ces polymères peuvent gonfler en présence d'un liquide,mais s'ils sont réticulés ils ne se dissolvent pas dans celui-ci. Ces poly- mères peuvent avoir une provenance végétale, animale ou synthétique, et des matières utilisables à cette fin com- prennent des poly(méthacrylates d'hydroxyalkyles) à masse moléculaire comprise entre 5 000 et 5 000 000; une poly(vinylpyrrolidone) & masse moléculaire 10 000 à 360 000; des hydrogels anioniques ou cationiques; des complexes de polyélectrolytes; de l'alcool polyvinylique à faible te- neur résiduelle en acétate; un mélange gonflable de gélose et de carboxyméthylcellulose; une composition gonflable de méthylcellulose mélangée avec une gélose faiblement - 14 - réticulée; un copolymère gonfable à l'eau formé par une dispersion d'un copolymère finement divisé d'anhydride maléique avec le styrène, l'éthylène, le propylène ou l'isobutylène; un polymère gonflable à l'eau d'un N-vinyl-lactame; des sels sodiques gonflables de carboxy- méthylcellulose; ainsi que d'autres matières encore. D'autres polymères gélifiables qui s'imprègnent du liquide et le retiennent, pouvant servir à former l'élé- ment de commande hydrophile dilatable, comprennent de la pectine ayant une masse moléculaire comprise entre 30 000 et 300 000; des polysaccharides tels que gélose, gomme arabique, de karaya et adraganthe, algines et gomme guar; le carboxy-polymère acide Carbopol et ses sels; des poly- acrylamides; des polymères indène-anhydride maléique gonflables à l'eau; l'acide polyacrylique Good-rite à masse moléculaire 80 000 à 200 000; des polymères d'oxyde d'éthylène Polyox à masse moléculaire 100 000 à 000 000; des polymères de greffage à de l'amidon; des polyacrylates Aqua-Keep pouvant absorber environ 400 fois leur poids initial d'eau; des diesters de polyglucan; un mélange d'alcool polyvinylique réticulé et de poly(N- vinyl-2-pyrrolidone); un poly(éthylène glycol) ayant une masse moléculaire de 4 000 à 100 000; et autres. Mais dans un mode de réalisation préféré l'élément dilatable 78 sera formé de matières polymères ou de compositions de polymères pouvant être formées à chaud. Des matières polymères représentatives de nature hydrophile sont connues par les brevets US 3 865 108, 4 002 173, 4 207 893, 4 220 152, 4 327 725 et 4 350 271 ainsi que par Scott et al, "Handbook of Common-Polymers", CRC Press, Cleveland, Ohio (1971). Les matières osmotiques que l'on peut mélanger d'une manière homogène ou hétérogène avec le polymère gon- flable pour former un élément de commande sont des solutés osmotiques solubles dans le liquide qui imprègne le poly- mère gonflable et qui donnent un gradient de pression - 15 - osmotique à travers le logement semi-perméable 80 vis à vis d'un liquide extérieur. Les composés qui exercent une action osmotique sont également appelés osmagents, et de tels osmagents utilisables ici comprennent le sulfate et le chlorure de magnésium, les chlorures de sodium et lithium, les sulfates de potassium et sodium, le mannitol, l'urée, le sorbitol, l'inositol, le saccharose, le glucose et autres. La pression osmotique exercée par ces osmagents est positive et en général comprise entre 8 et 500 atmosphères (atm) ou même encore plus élevée. Des matières représentatives pour former le loge- ment semi-perméable comprennent, sans limitation, des homo- polymères et copolymères semi-perméables et autres, et notamment des esters, monoesters, diesters et triesters de la cellulose, des esters cellulosiques et des esters-éthers cellulosiques ou leurs mélanges. Ces polymères cellulosi- ques ont un degré de substitution, D.S.,sur leur motif d'anhydroglucose, supérieur à 0 et pouvant s'élever jusqu'à 3 inclus, en entendant par degré de substitution le nombre moyen de groupes hydroxyliques initialement présents sur le motif d'anhydroglucose et qui sont remplacés par un groupe de substitution ou transformés en un autre groupe. Le motif d'anhydroglucose peut être partiellement ou tota- lement substitué par des groupes tels que acyles, alcanoy- les, aroyles, alkyles, alcényles, alcoxy, des atomes d'halogènes et groupes carboxyalkyles, alkylcarbamates, alkylcarbonates, alkylsulfonates, alkylsulfamates et autres groupes pouvant former des polymères semi-perméables. Les matières semi-perméables représentatives com- prennent des acylates, diacylates et triacylates de cellu- lose, à savoir acétate, diacétate et triacétate, mono- di- et tri-alcanylates, -alcénylates et -aroylates de cellulose etc. Des exemples de ces polymères sont l'acétate de cel- lulose ayant un D.S. de 1,8 à 2,3 et une teneur en groupe acétyle de 32 à 39,9%; le diacétate de cellulose ayant un - 16 - D.S. de i à 2 et une teneur en acétyle de 21 à 35%, le triacétate de cellulose ayant un D.S. de 2 à 3 et une te- neur en acétyle de 34 à 44,8% et autres, et des polymères cellulosiques plus particuliers sont le propionate de cel- lulose ayant un D.S. de 1,8 et une teneur en groupes pro- pionyles de 38, 5%; un acétate-propionate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 1,5 à 7% et en propionyle de 39 à 42%; un acétate-propionate de cellulose ayant une te- neur en acétyle de 2,5 à 3%, une teneur moyenne en propio- nyle de 39,2 & 45% et une teneur en groupes hydroxyliques de 2,8 h 5,4%; un acétate-butyrate de cellulose ayant un D.S. de 1,8 et une teneur en acétyle de 13 à 15% et en bu- tyryle de 34 à 39%; l'acétate-butyrate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 2 à 29,5%, en butyryle de 17 à 53% et en hydroxyle de 0,5 à 4,7%; des triacylates de cellulo- se ayant un D.S. de 2,9 à 3 tels que le trivalérate, le trilaurate, le tripalmitate, le trioctanoate et le tripro- pionate de cellulose, des diesters cellulosiques ayant un D.S. de 2,2 à 2, 6 tels que le disuccinate, le dipalmitate, le dioctanoate et le dicaprylate de cellulose; le propionate-morpholinobutyrate de cellulose; l'acétate- butyrate de cellulose; l'acétate-phtalate de cellulose etc.; des esters cellulosiques mixtes comme l'acétate- valérate de cellulose, l'acétate-succinate de cellulose, le propionatesuccinate de cellulose; l'acétate-octanoate de cellulose, le valérate-palmitate de cellulose, l'acétate- octanoate de cellulose etc. On connait des polymères semi- perméables par le brevet US 4 077 407 et on peut les obtenir par des procédés qui sont décrits dans "Encyclopedia of Polymer Science and Technology", Vol. 3, pages 325-354, Interscience Publishers, Inc., New York, (1964). D'autres polymères semi-perméables comprennent l'acétaldéhyde - cellulose, l'acétate de diméthyl-cellulose, l'acétate-éthylcarbonate de cellulose; l'acétate-méthyl- carbamate de cellulose; le diméthylaminoacétate de cellu- lose; une composition cellulosique comprenant de l'acétate - 17- de cellulose avec de l'hydroxypropyl-méthylcellulose; une composition comprenant de l'acétate de cellulose avec de l'acétate-butyrate de cellulose; une composition cellulo- sique comprenant de l'acétate-butyrate de cellulose avec de l'hydroxypropyl-méthylcellulose; des polyamides semi- perméables; des polyuréthanes semi-perméables; des poly- sulfanes semi-perméables; des polystyrènes sulfonés semi-perméables; des polymères réticulés sélectivement semi-perméables formés par coprécipitation d'un polyanion et d'un polycation, tels que décrits dans les brevets US 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 et 3 546 142; des caoutchoucs de silicones sélectivement semi-perméables; des polymères semi-perméables tels que décrits par Loeb et Sourirajan dans le brevet US 3 133 132; des dérivés semi- perméables de polystyrène; un polystyrène-sulfonate sodique semi-perméable; du chlorure de poly(vinylbenzyltriméthyl)- ammonium semi-perméable; ainsi que des polymères semi- perméables ayant une perméabilité aux liquides de 10-1 à -7 (ml. 0, 025mm/cm2h-atm) par atmosphère de différence de pression hydrostatique ou osmotique à travers une paroi semi-perméable. Ces polymères sont connus par les brevets US 3 845 770, 3 916 899 et 4 160 020 ainsi que par J.R. Scott and W.J. Roff, wHandbook of CXommon Polymers", CRC Press, Cleveland, Ohio (1971). D'autres matières pouvant servir à former le lo- gement semi-perméable en conférant à sa paroi de la sou- plesse et des propriétés d'allongement, en le rendant moins fragile ou sans fragilité et en améliorant sa résistance au déchirement,comprennent des plastifiants de phtalates tels que ceux de dibenzyle, dihexyle, butyle et octyle, des phtalates à chalne linéaire ayant de 6 & 11 atomes de car- bone, les phtalates de di-isononyle et de di-isododécyle; etc, ainsi que des plastifiants à base par exemple d'esters de l'acide citrique, triacétine, azélate de dioctyle, tal- late époxydé, trimellitate de tri-isooctyle ou de tri- isononyle, acétate-isobutyrate de saccharose, huile de soja - 18 - époxydée, etc., et si l'on incorpore un plastifiant à la matière formant le logement sa proportion sera de l'ordre de 0,01 à 20% en poids ou plus. La figure 5 montre un élément de commande 88 pour lequel on utilise un soluté osmotique qui est dans la so- lution 90 retenue dans un logement rigide 92 formé d'une membrane semi-perméable laissant passer le liquide exté- rieur mais qui est pratiquement imperméable au soluté osmo- tique que contient cette solution, solution qui est séparée des unités du médicament,94 par exemple,par une membrane souple 96. Le pouvoir qu'a l'élément de commande 88 de dé- placer les unités du médicament, par exemple 94, qui sont contenues dans un système d'apport, dépend de la pression osmotique qui est produite par la solution 90 du soluté osmotique se trouvant dans le logement 92, solution qui donne un gradient de pression osmotique vis à vis du liquide du milieu environnant dans lequel est placé le système et qui sera de préférence une solution aqueuse saturée de sel. Afin de maintenir cette solution saturée et de pouvoir ain- si avoir une pression osmotique constante pendant tout le fonctionnement du système, le logement contenant la solu- tion contient également un excès du soluté à l'état solide. On peut prendre divers solutés osmotiques, comprenant le sulfate et le chlorure de magnésium, le chlorure de sodium et le sulfate de potassium, le carbonate, le sulfite, le sulfate ou le bicarbonate de sodium, le phtalate acide de potassium, le bicarbonate de calcium, le phosphate acide de potassium, la raffinose, l'acide tartrique, l'acide succi- nique, le succinate de calcium, le lactate de calcium et le succinate de magnésium. L'excès du soluté solide peut être en particules dispersées ou de préférence une pastille, et la solution peut être à l'origine une solution du même so- luté osmotique ou d'un soluté différent du soluté solide en excès. - 19 - La figure 6 montre un élément de commande 98 dont le fonctionnement est semblable & celui de l'élément de la figure 5. Une pompe osmotique élémentaire 100, telle que décrite dans le brevet US 3 845 770, est maintenue rigide- ment en place dans le logement imperméable 102 en exposi- tion au milieu environnant à la surface 104. En traversant la paroi semi-perméable 106, le liquide extérieur imprègne le soluté osmotique 108 que contient la pompe, et à mesure que la pression osmotique dans la pompe s'élève elle fait passer la solution (c'est-a-dire le liquide extérieur et le soluté osmotique) par l'orifice 110 dans la chambre 112, ce qui exerce une pression sur le piston 114 qui se déplace alors dans le logement en faisant arriver les unités des médicaments 116 que contient celui-ci. Pour que cet élément de commande puisse fonctionner, la paroi du logement qui entoure immédiatement la pompe doit être imperméable aux liquides de manière que le liquide extérieur ne puisse pas pénétrer dans la chambre 112. L'emploi de cet élément de commande rend donc obligatoire que le logement soit au moins partiellement fait d'une composition imperméable, et ainsi le logement qui est en contact avec les unités du mé- dicament peut être semi-perméable ou imperméable. La figure 7 illustre un élément de commande 118 qui fonctionne au moyen d'une composition 120 produisant un gaz. Le logement 122 est en une matière semi-perméable qui est pratiquement imperméable à cette composition et n'a qu'une faible perméabilité au passage d'un gaz qui se forme à l'intérieur, mais qui est perméable à un liquide externe. La membrane 124 est en une matière semi-perméable, imper- méable à la composition produisant le gaz mais perméable au passage du gaz formé, et son rble principal est de mainte- nir la composition séparée des unités du médicament que contient le système d'apport. En traversant le logement le liquide extérieur imprègne de manière continue,en la mouil- lant et en la dissolvant, la composition qui produit le - 20- gaz, ce qui fait réagir celle-ci et donne un grand volume de gaz qui se détend et traverse la membrane en remplissant l'espace 126. Cela exerce une pression sur l'unité de médi- cament 128 en la poussant, ainsi que les autres unités contenues,h travers le logement. La composition qui produit le gaz est essentiel- lement formée d'un composé sec ou d'un mélange anhydre de plusieurs composés gui, quand ils viennent en contact inti- me avec un fluide extérieur pénétrant dans le logement, donnent un gaz qui exerce une pression commandant le systè- me d'apport. Cette composition comprendra une matière acide de préférence solide et une matière basique de préférence solide également, qui se dissolvent et réagissent en présen- ce du liquide qui pénètre dans le logement, et ce peut être une poudre, des cristaux, des grains ou une couche. Cette composition peut aussi être dispersée de façon homogène ou non dans une matrice qui sera en une matière polymère per- méable au liquide extérieur, ainsi qu'au gaz formé. Dans ce mode de réalisation, le débit du gaz formé est commandé par les vitesses de passage du liquide à travers le polymère et à travers le logement. Des matières appropriées à cet égard sont décrites par Theeuwes dans le brevet US 4 203 441. Un autre mode de réalisation de cette invention est illustré par la figure 8, mode de réalisation qui convient particulièrement bien pour apporter des unités contenant toutes un médicament quand on veut éviter l'apport à partir d'unités que contient encore le logement. Le système de la figure 8 comprend un logement rigide 130 avec un orifice de sortie 132, logement dans lequel sont alignées plusieurs unités séparées mobiles 134, 136, 138, et 142, qui sont déplacées vers l'orifice de sortie 132 par l'élément de commande 144, et qui sont de forme sembla- ble à celles de la figure 1 mais qui contiennent toutes un médicament au lieu que ce soient des unités alternées avec et sans médicament. - 21 - Sur cette figure 8, les unités que contient le logement sont protégées de l'exposition au milieu liquide environnant par des cloisons en plastique ou en polyéthylène 146, 148, 150, 152 et 154, mais quand le système d'apport se trouve dans le milieu environnant d'emploi, l'élément de commande 144 est activé par le liquide et il déplace li- néairement les unités, en commençant par éliminer la paroi 146 puis en déplaçant l'unité 134, et à mesure que celle-ci libère le médicament, l'unité 136 est peu à peu déplacée vers la sortie 132 tout en restant protégée du milieu en- vironnant par la paroi 148. Les quantités de médicaments que l'on incorpore dans les unités du système d'apport de cette invention peu- vent varier beaucoup avec le médicament particulier em- ployé, l'effet thérapeutique cherché et le temps qu'il faut pour que le médicament soit libéré, mais comme on peut en- visager une variété d'unités en des dimensions, formes et compositions très diverses pour des régimes thérapeutiques complets de traitement de diverses maladies, aucune limite supérieure critique n'est imposée aux quantités de médica- ments que contiennent les unités de ces systèmes d'apport. Quant à la limite inférieure, elle dépend aussi de l'acti- vité du médicament et du temps nécessaire à Sa libération des unités. Il ne convient donc pas de définir une gamme déterminée de quantités thérapeutiques à faire libérer par les unités individuelles ou par l'ensemble du système d'apport. REVENDICATIONS 1. Un système d'apport de médicaments destiné à être employé dans un milieu liquide environnant, qui com- prend associés: un logement rigide; un élément de commande activé par le liquide dans une partie du logement et en contact avec celui-ci; plusieurs unités séparées de médicament alignées longi- tudinalement dans le logement et qui conservent, tant qu'elles restent dans celui-ci, leur intégrité physique et chimique; et dans le logement un moyen de sortie des unités qui com- munique avec celles-ci. 2. Le système de la revendication 1 dans lequel les unités contiennent le même médicament. 3. Le système de la revendication 2 dans lequel les unités du médicament sont séparées par des unités sans médicament. 4. Le système de la revendication 1 dans lequel les unités contiennent des médicaments différents. 5. Le système de la revendication 4 dans lequel les unités de médicaments sont séparées par des unités sans médicament. 6. Le système de la revendication 1 dans lequel la partie du logement qui est en contact avec l'élément de commande est perméable au passage du liquide. 7. Le système de la revendication 6 dans lequel l'élément de commande comprend une composition pouvant être gonflée par le liquide. 8. Le système de la revendication 6 dans lequel l'élément de commande comprend un soluté pouvant produire une pression osmotique. 9. Le système de la revendication 8 dans lequel le soluté et les unités de médicaments sont séparées par une membrane souple. 10. Le système de la revendication 6 dans le- quel l'élément de commande est une composition qui produit un gaz. 11. Le système de la revendication 10 dans lequel la composition produisant le gaz et les unités sont sépa- rées par une membrane semi-perméable. 12. Le système de la revendication 1 dans lequel la partie du logement gui est en contact avec l'élément de commande est imperméable au passage du liquide. 13. Le système de la revendication 12 dans lequel l'élément de commande comprend une pompe osmotique élémen- taire. 14. Le système de la revendication 13 dans lequel la pompe osmotique et les unités sont séparées par un pis- ton mobile. 15. Le système de la revendication 1 qui comprend en outre un élément lourd pour accrottre sa densité.