Brevet FR2611501A1 — publié le 19880909

La présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceu- tiques destinées à supprimer la douleur et l'hyperthermie ainsi qu'un procédé pour les préparer. Elle a plus particulièrement pour objet des compositions pharmaceu- tiques antalgiques et antipyi tiques destinées à être sucées ou à être mâchées et dont le délitement est prolongé. Elle a spécifiquement pour objet des compositions pharmaceutiques destinées à la voie buccale, sous forme de comprimés ou de tablettes à sucer ou de gommes à mâcher, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif de l'acétylsalicylate de lysine en association ou en mélange avec un ou plusieurs excipients ou diluants adaptés pour réali- ser une forme pharmaceutique apte à être sucée ou mâchée. D'une manière préférée, les compositions pharmaceutiques selon l'invention se présentent sous forme de comprimés ou de tablettes dont le délitement dans la cavité buccale est progressif et prolongé. Parmi les excipients ou diluants appropriés, on citera particulière- ment des agents tampons comme par exemple l'urée nu la glycine, des agents de charge comme le mannitol ou le sorbitol, des agents d'adhésion à faible vitesse de disssolution comme les alcoyl-cellu'.oses par exemple la méthyl- cellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropyl- méthylcellulose ou la carboxyméthylcellulose, ou les copolymères d'acide acrylique ou d'acide méthacrylique, des agents liants comme la polyvinyl- pyrrolidone, les gommes arabique, guar, adraganthe ou karaya, des diluants inertes comme le lactose, le saccharose, le carbonate de calcium, le phosphate de magnésium ou le sulfate de calcium, la poudre de lait écrémé, le caséinate de sodium, des agents édulcorants comme le saccharinate de calcium, le cyclamate d'ammonium, le glycyrrhizinate d'ammonium ou l'as- partam, des agents de lubrification tels que stéarate de magnésium, ou des 2 2 611501 agents aromatisants comme le furanéol, le maltol, l'isomaltol, la vanilline, l'éthylvanilline ou des arômes naturels sur un support inerte tel que silice, lactose ou gomme arabique, des agents colorants comme le jaune naphtol ou l'érythrosine. Le principe actif est l'acétylsalicylate de lysine. Il peut s'agir de l'acétylsalicylate de DL-lysine ou de l'acetylsalicylate de L-lysine ou de D-lysine. De préférence, le produit utilisé est l'acétylsalicylate de DL-lysine ou de L-lysine. C'est un principe actif connu, déjà utilisé sous forme de sachets de poudre aisément soluble dans l'eau et pratiquement dénué de saveur à l'état dilué. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont destinées à réaliser une forme libérant progressivement ce principe actif dans la cavité buccale oO il est presque totalement résorbé. On réalise ainsi une forme pharmaceutique antipyrétique et antalgique plus efficacecar assurant des taux sanguins mesurés en acide salicylique plus élevés que par les compositions usuelles. L'acétylsalicylate de lysine se présente comme une fine poudre cristalline blanche, hygroscopique, facilement soluble dans l'eau, très peu soluble dans l'alcool et dans l'éther. L'acétylsalicylate de DL-lysine fond vers 199 C (fusion instantanée). Au contraire, le produit dénommé mono-acétylsalicylate de lysine décrit dans le brevet francais 1 295 304 possède un point de fusion déter- miné au bloc Maquenne de 154-156 . Les compositions pharmaceutiques selon l'invention renferment une quantité d'acétylsalicylate de lysine calculée en acide acétylsalicylique variant de 200 à 600 mg par prise unitaire, soit de 360 à 1 080 mg d'acé- tylsalicylate de lysine. D'une manière préférée, la dose d'acétylsalicylate de lysine calculée en acide acétylsalicylique varie dt 250 à 500 mg, soit 630 mg à 810 mg d'acétylsalicylate de lysine. L'invention concerne également un procédé de préparation des composi- tions pharmaceutiques selon l'invention dans lequel on mélange ou associe le principe actif à un ou plusieurs diluants, excipients, agents d'adhé- sion, agents tampons, agents de charge, agents de lubrification et/ou agents d'aromatisation pour réaliser une forme pharmaceutique apte à être sucée ou mâchée telle que comprimés, tablettes ou gommes. Cette préparation est effectuée selon les méthodes usuelles de la pharmacotechnie. 3 -2611501 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE I Comprimés à sucer: 5. acétylsalicylate de DL-lysine........ 720 g glycine. ........................... 80 g sorbitol pour compression directe commercialisé sous la dénomination NEOSORB 60........................... 660 g 10. saccharose ........................... 1 259 g stéarate de magnésium................ 45 g aspartam............................. 42 g..DTD: pour 1 000 comprimés terminés au poids moyen de 2,80 g. EXEMPLE II Comprimés à sucer: acétylsalicylate de DL-lysine........ 810 g glycine.... ........................ 36 g À éthylcellulose....................... 145 g À lactose pour compression directe..... 2 050 g..DTD: 20. polyvinylpyrrolidone de PM supé- rieure à 30 000...................... 20 g stearate de magnésium.......... .... 25 g talc................................. 25 g saccharinate de calcium.............. I g..DTD: 25. arôme orange......................... q.s. pour 1 000 comprimés terminés au poids moyen de 3,10 g. EXEMPLE III Gomme à mâcher: On mélange soigneusement 85 g ó'hydroxypropylcellulose, ayant une viscosité déterminée à 20 C sur une solution aqueuse à 2% de 2 080 centi- poises et un diamètre de particules inférieur à 0,25 mm, 15 g d'un copoly- mére d'acide acrylique commercialisé sous la marque Carbopol 934 (produit constitué essentiellement d'un copolymère d'acide acrylique et d'allyl- saccharose), 110 g de phosphate tricalcique, 140 g de saccharose et 725 g d'acétylsalicylate de lysine. Une fois le mélange parfaitement homogène, on ajoute 5 g de stearate de magnésium et 15 g de talc et de l'essence de menthe. La poudre est tamisée puis comprimée par compression directe en 26 11501 comprimés ayant un diamètre de 10 mm, une épaisseur de 1,1 mm, un poids de 1 100 mg environ et une dureté de 5,6 kg. Ces comprimés présentent une bonne stabilité géométrique. Ils gonflent en prenant une forme expansée pratiquement semblable à celle du comprimé de départ. Ils libèrent progressivement et complètement le principe actif par contact avec la salive. La quantité d'acétylsalicylate de lysine augmente avec le temps de contact d'une manière quasi-linéaire. EXEMPLE IV Détermination de la biodisponibilité des compositions selon l'invention On détermine la salicylémie sur un lot de sujets sains volontaires absorbant une solution préparée avec 900 mg d'acétylsalicylate de lysine du commerce dissous dans 90 ml d'eau. Chaque sujet maintient pendant 4 minutes, dans sa cavité buccale, la solution. Le dosage de la salicylémie est pratiqué dix minutes plus tard. Il montre un taux de 4 mg/l. Ce taux est donc très faible. Sur les mêmes sujets, on pratique la détermination de la salicylémie après ingestion des comprimés selon l'invention. Les sujets gardent les comprimés en bouche pendant 4 minutes. La salicylémie est déterminée dix minutes puis 30 minutes après administration. Les valeurs obtenues sont plus de dix fois supérieures à celles obtenues après injection de la solution d'acétylsalicylate de lysine. 2611501 REVENDICATIONS L'invention a pour objet: 1.- Des compositions pharmaceutiques destinées à la voie buccale, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif de l'acétylsalicylate de lysine en association ou en mélange avec un ou plusieurs excipients ou diluants adaptés à la réalisation d'une forme pharmaceutique apte à être sucée ou mâchée. 2.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le principe actif est l'acétylsalicylate de DL-lysine. 3.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle les excipients ou les diluants sont de ceux qui conviennent pour la réalisation de tablettes ou de comprimés à sucer. 4.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle les excipients ou les diluants sont de ceux qui conviennent pour la réalisation de gommes à mâcher. 5.- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle la teneur en principe actif varie de 360 mg à i 080 mg, exprimée en acétylsalicylate de lysine. 6.- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle la teneur en principe actif varie de 630 à 810 mg, expri- mée en acétylsalicylate de lysine par prise unitaire. 7.- Un procédé d'obtention de compositions pharmaceutiques destinées à la voie buccale selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on mélange ou associe de l'acétylsalicylate de lysine avec un ou plu- sieurs agents tampons, des agents d'adhésion, des agents liants, des diluants inertes et/ou des agents d'aromatisation. 8.- Utilisation de l'acétylsalicylate de lysine en vue de la réalisa- tion d'un médicament des phénomènes algiques ou de l'hyperthermie, adminis- tré sous forme de compositions pharmaceutiques destinées à être sucées ou mâchées.