Brevet FR2621483A1 — publié le 19890414

NOUVELLES FORMES GALENIQUES DE CORTICOiDES POUR ADMINISTRATION PAR VOIE PER ET SUBLINGUALE ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION La présente invention concerne de nouvelles formes galéniques de corticoîdes pour administration par voie per- et sublinguale ainsi que leur procédé de préparation. Après les travaux princeps de CARRYER en 1950, de nombreux travaux ont confirmé les effets bénéfiques des glucocorticoides en théra- peutique humaine. Les glucocorticoldes utilisés sont des dérivés synthétiques. Les corticoides sont préconisés surtout pour leurs effets antiinflammatoires, ce qui permet leur utilisation dans un vaste domaine de la pathologie humaine. Les glucocorticoldes de synthèse ont des propriétés différentes du cortisol surrénalien humain: une plus grande diffusion dans les tissus, un métabolisme hépatique plus lent qui explique l'allongement de leur demivie. Ils sont classés selon la durée de leurs effets biologiques en glucocorticoldes d'action courte (inférieure à 18 heures), d'action intermédiaire (18 heures à 36 heures), d'action longue (36 heures à 54 heures). Le choix du corticoide se fait donc en fonction de sa forme galénique, de son activité anti-inflammatoire, de sa faible activité minéralo-- corticoide, et d'un effet freinateur hypophysaire court. L'administration par voie classique des glucocorticoldes conduit souvent à un certain nombre d'incidents: candidoses bucco-pharyngées, atrophie dermo-hypodermique au point d'injection, troubles gastro-intestinaux, accidents métaboliques, ostéoporose, risques infectieux. Les inventeurs ont pu déterminer, de façon surprenante, qu'il était possible de pallier ces inconvénients si l'on administrait ces corticoides par voie per- et sublinguale. Les incidents décrits ci-avant sont évités et il est ainsi possible d'administrer des doses très faibles avec un très bon résultat clinique; l'absorption se fait très rapidement et équivaut à une injection intraveineuse, voire intramusculaire. Les nouvelles formes galéniques de corticoides selon l'invention sont donc caractérisées en ce que le corticoide est contenu, en quantités strictement contrôlées et reproductibles, dans des supports solides prévus pour une libération prolongée du principe actif par voie per- et sublinguale. Cette nouvelle forme galénique ne s'adresse qu'aux traitements 262 1 483 ambulatoires; elle est destinée aussi bien aux enfants qu'aux adultes. Le procédé d'obtention des nouvelles formes galéniques selon l'invention va maintenant être décrit en détail; le corticoide retenu est la méthylprednisolone. On procède d'abord à la mise en solution aqueuse des produits lyophylisés de façon à obtenir une dilution à 5 mg de méthylprednisolone ou toutes autres concentrations si cela se révèle nécessaire. On peut également se servir de la forme liquide pour imprégner directement les globules. La solution "mère" peut être obtenue avec tout autre solvant convenable de façon à obtenir une solution mère de concentration élevée. On peut par exemple utiliser un autre solvant polaire tel que le sérum physio- logique ou l'alcool éthylique de titre faible. On peut, à partir de cette solution "mère", préparer d'autres concentrations à la demande, en utilisant le même solvant que celui qui a servi pour préparer celle-ci. Les solutions aux différentes concentrations voulues sont incor- porées à un excipient neutre, en l'occurence, soit du saccharose, soit du lactose, soit encore un mélange des deux. Cette dernière possibilité est utilisée sous une forme pharmaceutique particulière, le globule ou le granule. Ces formes pharmaceutiques sont de petites sphères de saccharose (85 %) et de lactose (15 %) telles qu'il en faut 20 pour faire un gramme pour les granules et environ 200 pour les globules. Un gramme de granules ou de globules se différencie donc notamment par la surface sphérique totale, plus importante pour les globules puisque plus nombreux. Cette grande surface sert de support d'imprégnation pour les substances actives. Les globules sont fabriqués par dragéification de cristaux de sucre que l'on enrobe progressivement de couches concentriques de saccharose et de lactose. Le point de départ est constitué par un sucre cristallisé calibré, tel que 10 000 cristaux de sucre pèsent un gramme. Ces cristaux de sucre sont placés dans des turbines à dragéifier en acier inoxydable et soumis à un enrobage progressif. Chaque cycle d'enrobage comporte quatre opérations successives pulvérisation sur la masse en turbine d'un sirop de sucre - mélange de la masse et du sirop pulvérisé 262 1 483 - poudrage de la masse par un mélange de surcre glace et de lactose; - séchage de la masse par insufflation d'air chaud. Ce cycle de fabrication est répété une multitude de fois, jusqu'à l'obtention de globules dont le poids est de 50 fois supérieur au poids de départ des cristaux de sucre. Les quantités de sirop pulvérisées à chaque cycle, la concentration et la température du sirop, la pression de pulvérisation, le temps de mélange, la quantité de poudrage et le temps de séchage sont parfaitement codifiés et varient d'un stade à l'autre de la fabrication. Après chaque journée de travail en turbine, il est nécessaire d'étaler les grains sur des plateaux en inox sous faible épaisseur et de les laisser séjourner quelques heures dans une étuve ventilée à 30-35 pour obtenir des grains à taux d'humidité convenable avant de poursuivre l'enro- bage. Un calibrage par tamisage est également effectué quotidiennement. Il est évident que, sans sortir du cadre de l'invention, ces globules peuvent être remplacés par des poudres ou des comprimés, également adaptés à l'application perlinguale ou sublinguale. Ces globules neutres sont rendus actifs par la technique d'impré- gnation. Cette dernière se réalise tout simplement en agitant les globules en rotation dans une turbine avec la quantité de dilution adéquate du produit à imprégner; celui-ci est incorporé aux globules à l'aide d'un injecteur du type dénommé "spray-doseur". Pour assurer une homogénéisation parfaite, on réalise une impré- gnation fractionnée consistant à injecter la totalité du produit actif en 3 à 5 fois. Entre chaque imprégnation, le séchage est réalisé par passage d'air forcé et désséché à une température inférieure à 35 C. Selon le type de substance à imprégner, on peut avoir intérêt à travailler sous atmosphère d'azote afin de garantir que soit totalement maintenue l'intégrité physico-chimique du principe actif. On peut envisager également, au stade final de l'imprégnation, d'enrober le globule d'une dernière couche sucrée afin d'isoler totalement le principe actif. 262 1 483 REVENDICATIONS I - Nouvelles formes galéniques de corticoides, caractérisées en ce que le corticoiïde est contenu, en quantités strictement contrôlées et reproductibles, dans des supports solides prévus pour une libération progres- sive du principe actif par voie per- et sublinguale. 2 - Nouvelles formes galéniques de corticoîdes selon la reven- dication 1, caractérisées en ce que le corticoîde est le méthyl prednisolone. 3 - Procédé de préparation de formes galéniques solides de corticoides selon les revendications I et 2, caractérisé par les étapes suivantes: - mise en solution du corticoide dans un solvant pour obtenir une solution mère - préparation de dilutions à différentes concentrations, - fractionnement de chacune de ces dilutions en sous-dilutions, - imprégnation par maulti-imprégnation ou imprégnation fraction- née d'un support solide pharmaceutiquement acceptable avec chacune des sous-dilutions, chacune desdites étapes d'imprégnation étant suivie d'un séchage à air forcé et desséché à une température inférieure ou égale à C - imprégnation finale protectrice du type dragéification. 4 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le corticoide se trouve sous forme lyophilisée. - Procédé selon la revendication 3 et la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant polaire est choisi parmi l'eau, le sérum physiologique et l'alcool éthylique de titre faible. 6 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que les différentes étapes de l'imprégnation sont ef- fectuées sous atmosphère d'azote.