Brevet FR2618068A1 — publié le 19890120

Composition à base de dérivés d'hydroxypyridone pour diminuer la chute des cheveux. L'invention est relative à des compositions pour diminuer la chute des cheveux à base de dérivés d'hydroxypyridone. L'homne de l'art sait depuis longtemps que la chute naturelle des cheveux, chez l'homme, reflète globalement l'équilibre des follicules pileux entre les phases alternatives de pousse (anagène) et les phases de chute (télogène). Le rapport moyen du nombre de follicules en phase anagène sur celui en phase télogène est de l'ordre de 9 (90/10). Le pourcentage de follicules en phase de repos (catagène) y apparaît comme étant très faible. La chute ou perte naturelle des cheveux peut être estimée, en moyenne, a quelques cent cheveux par jour pour un état physiologique normal. Il est connu, par ailleurs, que certains facteurs tels qu'un déséquilibre hormonal, un stress physiologique, la malnutrition, peuvent accentuer le phénomène. Dans certaines dermatoses du cuir chevelu à caractéristique inflammatoire telles que par exemple le psoriasis ou les dermatites séborrhéiques, la chute des cheveux peut être fortement accentuée ou entraîner des cycles des follicules fortement perturbés. Les dérivés d'hydroxypyridone sont connus en eux-mêmes. Parmi les composés les plus représentatifs, on peut mentionner le ciclopirox ou 6-cyclohexyl 1- hydroxy 4-méthyl 2-(lH)-pyridone connu comme agent antifongique et l'octopirox ou encore le l-hydroxy 4- méthyl 6-(2,4,4-triméthylpentyl)-2-(lH)-pyridone connu pour ses propriétés antipelliculaires. De façon surprenante, la demanderesse a découvert que l'utilisation de ces dérivés permettait de diminuer la chute des cheveux. Selon une forme de réalisation particulièrement préférée, elle a constaté -que l'association avec des antiinflanmatoires stéroïdiens ou non tels que- notamment l'hydrocortisone, l'indométhacine, l'acide glycyrrhétinique, 1' - bisabolol, le bétaméthasone, l'acétonide de la fluorinolone, la desoxymétasone, permettait encore d'améliorer cet effet. L'invention a donc pour objet une nouvelle composition pour diminuer la chute à base de dérivés d'hydroxypyridone. Un autre objet de l'invention est constitué par leur application au traitement des cheveux, et du cuir chevelu. D'autres objets de l'invention apparaîtront à la lecture de la description et des exemples qui suivent. La composition conforme à l'invention est essentiellement caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un milieu approprié pour une application topique, au.moins un compose répondant à la formule (I) OH O ) R4 R2 R3 dans laquelle R1 désigne un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 17 atomes de carbone, cycloalkyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, cycloalkyl-alkylène, le groupement alkylène ayant de 1 4 atomes de carbone, aryle, aralkyle, le groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, aryl-alcènyle, le groupement alcényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, les groupements cycloalkyle et aryle pouvant être substitués par un groupement alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou bien alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone; R2 désigne hydrogène, alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un radical benzyle; R3 désigne hydrogène, alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou phényle; et R4 désigne hydrogène, aikyle ayant de 1 à 4 atomes de -carbone, alcényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, méthoxyméthyle ou un atome d'halogène ou un radical benzyle, ainsi que leurs sels cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables. Parmi ces composés, ceux particulièrement préférés sont constitués par le 1-hydroxy 4-méthyl 6-(2,4,4-trim6thylpentyl) 2-(lH)-pyridone et la 6-cyclohexyl 1-hydroxy 4-méthyl 2-(1H)-pyridone. Parmi les sels utilisables, on peut citer les sels d'alcanolamines inférieures tels que l'éthanolamine, la diéthanolamine, les sels d'amine ou d'alkylamine, les sels d'ammonium quaternaires de même que les sels avec des cations inorganiques comme des sels alcalins, d'anmmonium, alcalino-terreux. Les compositions conformes a l'invention contiennent, selon un mode de réalisation particulièrement préféré, en association avec les pyridones définis ci-dessus, des agents anti-inflammatoires stéroïdiens ou non tels que plus particulièrement l'hydrocortisone, 1' indométhacine, l'acide glycyrrhétinique, 1' Ct -bisabolol, la bétaméthasone, l'acétonide de la fluorinolone, la désoxymnétasone, etc. Dans une autre forme de réalisation préférée de l'invention, la composition contient en plus des agents antibactériens choisis plus particulièrement parmi les antibiotiques de la famille des macrolides et plus particulièrement l'érythromycine et ses dérivés, les pyranosides tels que la lincomycine et ses dérivés et la clindamycine et ses dérivés. Parmi les dérivés d'érythromycine, on peut citer plus particulièrement l'érythromycine elle-même et ses dérivés, tels que l'estolate, l'éthylcarbonate, l'éthylsuccinate, le glucoheptonate, le lactobionate, le propionyl laurylsulfate, le propionate, le stéarate, le linoléate, les esters mono-eniques tel que le mono-oléate d'érythromycine A. Parmi les dérivés de clindamycine, on peut citer en plus de la clindamycine elle-même, le chlorhydrate, le palmitate, le phosphate. Parmi les dérivés de lincomycine, on peut citer le chlorhydrate et la lincomycine elle-même. D'autres dérivés utilisables conformément l'invention sont les rétinoates de ces antibiotiques et plus particulièrement des esters d'acide rétinoïque all-trans et 13-cis d'érythomycine A, de lincomycine et de clindamycine et leurs sels pharmaceutiquement acceptables tels que décrits plus particulièrement dans la demande de brevet français n 86. 06528 de la demanderesse. Les esters rétinoïques en position 2' d'érythromycine sont représentés plus particuliè- rement par la formule: o H3.CH3 3. ? o H OH cH CH 1;-4C H ' HC 3 CHH3C3' CH3 RO CH H C'C CH H3 o0 250 2 CH3 CH3 CH3 3 CH3 OOR' H3 dans laquelle R représente le radical rétinoyle all- trans ou le radical rétinoyle 13-cis, et R' désigne H. Le radical rétinoyle ayant pour formule: JE / ou ) (III) Les esters rétinoïques en position 3 de lincomycine et de clindamycine peuvent être représentés par les formules: CF3 C3 C.F J. 3'dh m. cl 3HIH (IV) (V) dans lesquelles R a la même signification que celle indiquée ci-dessus. Ces différents esters rétinoYques peuvent &tre préparés suivant différents procédés d'estérification et de préférence en milieu solvant organique anhydre, en particulier dans le tétrahydrofuranne seul ou en mélange avec un autre solvant organique comme la pyridine, en faisant réagir un excès d'anhydride carbonique mixte des acides rétinoïques all- trans ou 13-cis (préparé in situ, par exemple à partir de chloroformiate d'éthyle et d'acide all-trans ou 13-cis) avec l'érythromycine A, la lincomycine ou la clindamycine sous forme de base en présence d'une base organique ou minérale comme la pyridine et/ou l'hydrogénocarbonate de sodium. Un autre procédé d'estérification, notamment de lincomycine et de clindamycine consiste à utiliser des imidazolides des acides rétinoïques dans un solvant anhydre comme le N,N-diméthlylformamide, en présence d'une base comme le tertiobutylate de sodium ou de potassium. Selon ce dernier procédé, l'ester en position 7 de la lincomycine est obtenu en majorité avec des esters en position 2, 3 et 4. On obtient de la même façon un mélange de monoesters en positions 2,-3 et 4 de la clindamycine. D'autres dérivés d'érythromycine A sont représentés par la formule (II) décrits notamment pans FR-A-2 582 000, dans laquelle: R ou R' représente un radical acyle linéaire C18 bi ou tri-énique de configuration stéréochimique all-cis (Z) et R' ou R restant représente un atome d'hydrogène. Selon une forme de réalisation préférée, R ou R' représente les radicaux suivants: Z-9, Z-12-octadécadiénoyle ou linoléoyle Z-9, Z-12, Z-15octadécatriénoyle ou 30.-linolénoyle, et Z-6, Z-9, Z-12-octadécatriénoyle ou -linolnoyle. On peut citer notamment l'O-linoleyl-2' érythromycine A, l'O-linoleyl-4" érythromycine A et 1'O-linoleyl-4" érythromycine A. a Selon l'invention, les pyridones sont utilisées dans les compositions conformes à l'invention dans des proportions comprises entre 0,01 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Les agents antiinflammatoires sont utilisés de préférence dans des proportions comprises entre 0,01 et 5% en poids pour 1'hydrocortisone ou l'indométhacine et l'x( -bisabolol, dans des proportions de l'ordre de 0,001 et 0,02% en poids pour les dérivés de bétaméthasone, de fluorinolone ou de désoxyméthasone. Les agents antibactériens, notamment la clindamycine, l'érythromycine, la lincomycine ou leurs dérivés, sont utilisés de préférence dans des proportions comprises entre 0,01 et 5% en poids et en particulier entre 0,01 et 3% en poids. Les compositions conformes a l'invention peuvent se présenter sous des formes diverses habituellement utilisées en pharmacie ou en cosmétique pour le traitement du cuir chevelu. Elles peuvent se présenter plus particulièrement sous forme de lotions, de shampooings, de mousses, de crèmes, de gels, de sticks, de spray, de baumes, de poudres, de savon sous forme de pain ou sous forme liquide. Lorsque la composition est liquide elle peut comprendre un milieu contenant de l'eau ou un mélange d'eau et de solvants organiques acceptables d'un point de vue physiologique. Parmi ces solvants, on peut mentionner des alcools inférieurs tels que l'éthanol, l'alcool isopropylique, l'acétone, de l'éthylène glycol, les éthers monométhylique, monoéthylique ou monobutylique de l'éthylène glycol, le propylène glycol, les monoéthyléthers du propylène glycol et du dipropylène glycol, les esters d'alkyle en C1-C4 d'acide a chaîne courte et des éthers du polytétrahydrofuranne. Ces compositions peuvent contenir des agents épaississants tels que la cellulose ou des dérivés de cellulose ainsi que des hétérobiopolysaccharides comme la gomme de xanthane, des acides polyacryliques réticulés par un agent polyfonctionnel tels que les produits vendus sous la dénomination de CARBOPOL. Ces compositions peuvent également renfermer d'autres adjuvants habituellement utilisés en cosmétique ou en pharmacie, notamment au niveau du cuir chevelu et plus particulièrement des agents tensio-actifs, des parfums, des agents conservateurs, des régulateurs de pH, des colorants, des polymères cationiques, anioniques, non ioniques ou amphotères. Un objet de l'invention est également constitué par l'utilisation de dérivés de pyridone tels que définis ci-dessus pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de la chute ldes cheveux. L'invention a enfin pour objet un procédé de traitement cosmétique des cheveux consistant à appliquer sur les cheveux au moins une des compositions telles que définies ci-dessus, la composition ayant dans ce but un effet essentiellement sur l'aspect de la chevelure. Les exemples suivants sont destinés a illustrer l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif. EXEMPLE DE PREPARATION 1 Préparation du O-rétinoyl(13-cis)-2' érythromycine A Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (13cis) dans 35 ml de tétrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à 0 C, puis on verse 3 ml (38 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. La solution est agitée 5 minutes et on ajoute 2,5 g (30 mmoles) d'hydrogéno- carbonate de sodium, puis 4,9 g (6,7 mmoles) d'érythromycine A préalablement dissous dans 150 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène/ méthanol 10%). La solution est versée sur 60 ml d'eau, puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatograpeié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant: acétate d'éthyle (7)/ hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 4,4 g (65% de rendement) de 0-rétinoyl(13-cis)-2'-érythromycine A pur. F = 82 C (hexane/acétate d'6thyle) Lc = -170 (C = 6 mg/ml dichlorométhane) D Microanalyse: C57H93N014; M = 1016,4 C H N Calculé %: 67,36 9,22 1,38 Trouvé %: 67,48 9,32 1,38 Infrarouge: bande à 1735 cml (ester) RZ du 13C (CDCl3, réf. interne TMS) Effets tnégatifs en 1'(-2,2 ppm) et 3'(-2,1 ppm) indiquent la position de l'ester en 2'. Les carbones C"20 (20,94 ppm), C"14 (117,28 ppm) et C"12 (131,9 ppm) de la chaîne rétinoïque sont en accord avec la stéréochimie 13-cis de la chaîne rétinoïque. EXEMPLE DE PREPARATION 2 Préparation du 0-rétinoyl(all-trans)-2'-érythromycine A Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (all-trans) dans 35 ml de tétrahydrofuranne anhydre, le mélange réactionnel est refroidi à 0 C puis on verse 3 ml (38 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 2,5 g (30 mmoles) d'hydrogéno- carbonate de sodium puis 4,9 g (6,7 mmoles) d!érythromycine x préalablement dissous dans 150 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène/ méthanol 10%). La solution est versée sur 60 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'eluant: acétate d'éthyle (7)/ hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 4,1 g (60% de rendement) de 0-rétinoyl (all-trans)-2'-érythromycine A pur. & = -65 (C = 2 mg/ml dichlorométhane) D Microanalyse: C57H93NO14,4H20; M = 1088,5 C H N Calculé %: 62,89 9,35 1,29 Trouvé %: 62,91 8,90 1,29 RMN du 13C (CDC13, réf. interne TMIS) Effets négatifs en l'(-2 ppm) et 3'(-1,9 ppm) indiquent la position de l'ester en 2'. Les carbones C"20 (14,1 ppm), C"14 (119,36 ppm) et C"12 (135,19 ppm) sont en accord avec la stéréochimie all-trans de la chaîne rétinoïque. EXEMPLE DE PREPARATI0N 3 Préparation du 0-rétinoyl(all-trans)-3-clindamycine Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (alltrans) dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à 0 C puis on verse 6 ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles)'de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 1,25 g (15 mmoles) d'hydrogéno- carbonate de sodium puis 2,35 g (5,5 mmoies) de clindamycine préalablement dissous dans 100 ml d'un mélange tétrahydrofuranne (8) /pyridine (2). Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatograpIie sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène/m&thanol 5%). La solution est versée sur 80 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographiE sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant: acétate d'éthyle (5)/hexane (5) pour aboutir l'isolement de 2,15 g (55% de rendement) de O-rétinoyl (all-trans)-3-clindamycine pur. F = 62 C j1J = +50 (C = 100 mg/ml dichlorométhane) D - Microanalyse: C38Hs59gN2S06Cl,2,5H20; M = 752,5 C H N Calculé %: 60,44 8,08 3,23 Trouvé %: 60,66 8,57 3,72 RMN du 13C (CDC13, réf. interne TVS): effets enégatifs en position 4 (-2,8 ppm) et en position 2 (-1,9 ppm). Les déplacements chimiques du C"14 (117,84 ppm) et du C"20 (14,11 ppm) confirment la stéréochimie all-trans de la chaîne rétinoyle. EXEMPLE DE PREPARATION 4 Préparation du O-rétinoyl(13-cis)-3-clindamycine Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (13cis) dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à 0 C puis l'on verse 6 ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1, 6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 1,25 g (15 imnoles) d'hydrogéno- carbonate de sodium puis 2,35 g (5,5 mmoles) de clindamycine préalablement dissous dans 100 ml d'un mélange têtrahydrofuranne (8) /pyridine (2). Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter a température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice; chlorure de méthylène/méthanol 5%). La solution est versée sur 80 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenir est chromatographi4 sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant: acétate d'éthyle (5)/hexane (5) pour aboutir a l'isolement de 2 g (51% de rendement) de 0-rétinoyl(13- cis)-3-clindamycine pur. F = 95 C (hexane/acétate d'éthyle) EC = +111 (C = 15 mg/ml dichlorométhane) D Microanalyse: C38H59C1N2S06; M = 707,4 C H Calculé %: 64,52 8,41 Trouvé %: 64,47 8,45 RIN du 13C (CDC13, réf. interne TMS) La position de l'ester est indiquée par l'effet B positif en 3 (+1,77 ppm) et les effets négatifs en 2 (-1,4 ppm) et 4 (-2,5 ppm). La configuration 13-cis est confirmée par le C"20 (20,93 ppm) et le C"14 (115,94 ppm). EXEMPLE DE PREPARATION 5 Préparation du O-rétinoyl(13-cis)-3-lincomycine Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (13cis) dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à 0 C puis l'on verse 6 ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1, 6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5. minutes et on ajoute 1,25 g (15 mmoles) d'hydrogéno- carbonate de sodium puis 2,2 g (5,4 mmoles) de lincomycine préalablement dissous dans 100 ml d'un mélange tétrahydrofuranne (7) / pyridine (3). Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène/méthanol 10%). La solution est versée sur 100 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographi4 sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant: acétate d'éthyle (8) / hexane (2) pour aboutir à l'isolement de 1,85 g (50% de rendement) de O-rétinoyl (13-cis)-3-lincomycine pur. F = 95 (hexane/acétate d'éthyle) C 20 Q J = +103 (C = 7 mg/ml dichlorométhane) D Microanalyse: C38H6ON2SO7,2,5H20; M = 734,5 C H Calculé %: 62,18 9,03 Trouvé %: 62,33 8,64 RN du 13C (CDC13, réf. interne TMS) La position de l'ester est indiquée par l'effet B positif en 3 (+1,6 ppm) et les effets négatifs en position 2 (-2,4 ppm) et 4 (-1,9 ppm). La configuration 13-cis est confirmée par le C"20 (20,98 ppm) et le C"14 (115,83 ppm). EXEMPLE DE PREPARATION 6 Préparation du mélange de monoesters de O-rétinoyl(all- trans)-7-lincomycine, 0-rétinoyl(all-trans)-3 linco- mycine et O-rétinoyl (all-trans)-2 lincomycine Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 30 g (74 mmoles) de lincomycine dans 300 ml de N,N-diméthlylformnamide anhydre puis 830 mg (7,4 mmoles) de tertiobutylate de potassium sont ajoutés et l'on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 90 minutes. On verse alors une solution de 13 g (37 mmoles) de rétinoyl(all-trans)-l imidazole dans 150 ml de N,Ndiméthylformamide et le milieu résultant est agité à température amnbiante pendant 12 heures (chromatographie sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène/méthanol 7,5%). La solution est versée sur 500 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'&luant: acétate d'éthyle (7)/hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 39 g (77%) d'un mélange de monoesters rétinoïques (all-trans) de lincomycine en positions 2, 3 et 7. RIN du 13C (CDC13, réf. interne TMS) - Effets rnégatifs en 8 (-2,5 ppm) et en 6 (-3,8 ppm) indiquent le lieu d'estérification d'un monoester en position 7, - Effet Y négatif en position 1 (-4 ppm) indique le monoester en position 2 et les effets ( négatifs en 2 (-2 ppm) et 4 (-2,6 ppm) indiquent la position du monoester en position 3. Les positions du C1 sont à ,06 ppm pour le monoester en 2, à 88,45 ppm pour le monoester en 7 et à 89,67 ppm pour le monoester en position 3. La configuration de la chaîne rétinoïque all-trans est indiquée pour le C"14 à 117,78 ppm et pour le C"20 à 14,08 ppm; on note une trace d'isomérisation par la présence d'un pic à 115,2 ppm (C"14) indiquant l'isomère 13-cis. EXEMPLE DE PREPARATION 7 Préparation du mélange des monoesters de O-rétinoyl (all-trans)-2 clindamycine, 0-rétinoyl(all-trans)-3 clindamycine et O-rétinoyl(alltrans)-4 clindamycine Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 20 g (47 mmoles) de clindamycine dans 250 ml de N,N-diméthylformamide anhydre puis 527 mg (4,7 mmoles) de tertiobutylate de potassium sont ajoutés au milieu réactionnel qui est alors agité à température ambiante pendant 90 minutes. On verse alors une solution de 8,250 g (23,5 mmoles) de rétinoyl(all-trans)-l imidazole dans ml de N,N-diméthylformamide anhydre et le milieu résultant est agité a température ambiante pendant 12 heures (chromatographie sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène/méthanol 5%). La solution est ensuite versée sur 500 ml d'eau puis extraite & l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (mPLC) en utilisant l'éluant: acétate d'éthyle (5)/hexane (5) pour aboutir à l'isolement de 28 g (85%) d'un mélange de monoesters rétinoïques (all-trans) de clindamycine en positions 2, 3 et 4. 4N du 13C (CDC13, réf. interne TMS) - Effet r négatif en position 1 (-3 ppm) indique la position de l'ester en 2, - Effets négatifs en position 4 (-2,8 ppm) et 2 (-1,9 ppm) indiquent le monoester en position 3 et effet ' négatif faible en position 3 indique le monoester en position 4. Les positions du C1 sont à 84,63 ppm pour le monoester en 2, à 88,79 ppm pour le monoester en 3 et 87,98 ppm pour le monoester en 4. La configuration all-trans de la chaîne rétinoïque est majoritaire (C"14 à 117,5 ppm et C"20 à 14,08 ppm) mais des traces d'isomérisation sont nettes, notamment en C"20 et en C"14. EXEMPLE 1 SHAMPOOING ANTI-CHU"'E (à usage fréquent) - Lauryl éther sulfate de sodium. 7 g - Hydroxyéthyl cellulose 2 g - Clindamycine 0,4 g - Octopirox 0,5 g -C -bisabolol 0,75 g - Butylhydroxy toluène (BHT) 0,3 g - Parfum 0, 05 g - Triéthanolamine qsp pH = 6,5 - H20 qsp 100 g EXEMPLE 2 SHAMPOOING TRAITANT ANTI-CHUTE - Tensio-actif non ionique obtenu par condensation de 3,5 moles de glycidol sur unv EXEMPLE 3 LOTION ANTI-CHUTE (produit non rincé) - Clindamycine 0,5 g - Ciclopirox 0, 5 g - Hydrocortisone 0,2 g - Parfum O,05g - Eau/éthanol (70/30 V/V) qsp 100 g EXEMPLE 4 GEL MOUSSANT ANTI-CHUTE - Lauryl éther sulfate de triéthanolamine 8 g - Carbopol 2 g - Chlorure de sodium 2 g - Glycérol 3 g - Acide glycyrrhétinique 1,5 g - Octopirox 0, 8 g - Ester all trans rétinoïque d'érythromycine O,05g - BHT 0,3 g - H20 qsp 100 g EXEMPLE 5 SPRAY CAPILLAIRE ANTI-CHUTE - Ethanol 30 g - Gomme de Xanthane vendue sous la dénomina- tion de Keltrol par la société KELCO 2 g - Octopirox 0,5 g - Ester linolénique d'érythromycine 1 g - BHT 0,2 g - Parfum 0,05g - H20 qsp 100 g On conditionne cette composition dans un dispositif aérosol classique en présence de 6 g d'un agent propulseur constitué par un mélange de FREON 12 et 114 (40/60). 261'8068 REVENDICATIONS 1. Composition destin6e à être utilisée pour le traitement des cheveux, en particulier pour diminuer leur chute, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un milieu approprié pour une application topique au moins un compose répondant à la formule OH RI R4 R2 R3 dans laquelle: R! désigne un atome d'hydrogène, un groupment alkyle, linéaire ou ramifil, ayant 1 à 17 atomes de carbone, cycloalkyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, cycloalkyl-alkylne, dans laquelle le groupement alkylàne a i à 4 atomes de carbone, aryle, aralkyle, dans laquelle le groupement alkyle a 1 à 4 atomes de carbone, arylalcényle, dans laquelle le groupement alc4nyle a 2 à 4 atomes de carbone, les groupements aryle pouvant être substitués par un groupement alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou bien alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone; R2 désigne hydrogène, alkyle ayant 1. à 4 atomes de carbone, alcényle ayant' 2 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un radical benzyle; R3 désigne hydrogène, alkyle ayant 1 a 4 atomes de carbone ou phényle; et R4 désigne hydrogène, alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alc&nyle ayant 2 à 4 atomes de carbone, méthoxyméthyle ou un atome d'halogène ou un radical benzyle, ainsi que les sels cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle contient la 1-hydroxy 4-méthyl 6-(2,4,4-triméthylpentyl) 2-(lH)-pyridone et la 6-cyclohexyl l-hydroxy 4-méthyl 2-(lH)-pyridone. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait qu'elle contient également des agents anti-inflammatoires stéroïdiens ou non. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée par le fait que les agents anti- inflammatoires sont choisis parmi l'hydrocortisone, l'indométhacine, l'acide glycyrrhétinique, l'c'- bisabolol, la bétaméthasone, l'acétonide de la fluorinolone, la désoxymétasone. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 a 4, caractérisée par le fait qu'elle contient également des agents antibactériens choisis parmi les macrolides et les pyranosides. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée par le fait que les macrolides sont choisis parmi l'érythromycine ou ses dérivés et que les pyranosides sont choisis parmi la lincomycine et la clindamycine et leurs dérivés. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 et 6, caractérisée par le fait que les dérivés d'érythromycine sont choisis parmi l'estolate, l'éthylcarbonate, l'éthylsuccinate, le glucoheptonate, le lactobionate, le priopionyl laurylsulfate, le propionate, le stéarate, le linoléate, les esters monoéniques, bi- ou tri-éniques d'érythromycine, que les dérivés de clindamycine sont choisis parmi le chlorhydrate, le palmitate, le phosphate, et que le dérivé de lincomycine est un chlorhydrate. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisée par le fait que les dérivés d'érythromycine, de lincomycine et de clindamycine sont choisis parmi les esters d'acide rétinoïque, all trans et 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine ainsi que leurs sels pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée par le fait que les dérivés de pyridone sont présents dans des proportions comprises entre 0, 01 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 9, caractérisée par le fait que les agents antibactériens sont présents dans des proportions comprises entre 0,01 et 5% en poids et en particulier entre 0,01 et 3% en poids. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications 3, 4 ou 9, caractérisée par le fait que les agents anti-inflammatoires sont présents dans des proportions comprises entre 0,01 et 5% en poids pour l'hydrocortisone, l'indométhacine et 1' cI -bisabolol, dans des proportions de l'ordre de 0, 001 et 0,02% en poids pour les dérivés de bétaméthasone, de fluorinolone ou de désoxyméthasone. 12. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée par le fait' qu'elle se présente sous forme de lotions, de shampooings, de mousses, de crèmes, de gels, de sticks, de spray, de baumes. 13. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée par le fait que le milieu approprié pour une application topique est constitué par de l'eau ou un mélange d'eau et de solvants physiologiquement acceptables. 14. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée par le fait que les compositions contiennent également des agents épaississants, des agents tensio-actifs, des agents conservateurs, des régulateurs de pH, des colorants, des polymères cationiques, anioniques, non ioniques, amphotères, des parfums et tout autre adjuvant utilisé en application topique. 15. Procédé de traitement cosmétique des cheveux, caractérisé par le fait que l'on applique sur ces cheveux au moins une composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 14. 16. Utilisation de la composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications-l à 14, pour la préparation d'une composition destinée au traitement pharmaceutique de la chute des cheveux.