Brevet FR2614299A1 — publié le 19881028

La présente invention concerne des composés utilisables dans des produits de contraste pour la radiographie. On utilise depuis longtemps comme produits de contraste des composés iodobenzéniques présentant sur le noyau benzénique plusieurs atomes d'iode, en général 3 atomes d'iode par noyau benzénique, et divers autres substituants. Ces autres substituants. sont des groupes pharmacologiquement acceptables qui permettent lêadministration des composés chez l'homme et les animaux. Ces substituants sont d'une manière générale choisis, d'une part, pour conférer aux com- posés une hydrosolubilité suffisante en vue de l'administration de ces composés en solution aqueuse et, d'autre part, pour conférer à ces composés une tolérance suffisante par l'organisme humain. A cet effet, on a proposé des structures non-ioniques, c'est-à-dire des dérivés iodobenzéniques possédant des substituants non-ioniques. Ainsi, dans le brevet FR-A-2 053 037, on a proposé des composés carbamoyl iodobenzéniques contenant au total au moins un groupe N-hydroxy alcoyle et au moins deux groupes hydroxy. Un composé illustrant cette classe est le métrizamide qui s'avère être toutefois d'une stabilité limitée. La présente invention vise à fournir de nouveaux composés non-ioniques qui soient bien tolérés par l'organisme humain, très stables en solution aqueuse, qui présentent une forte solubilité dans l'eau et qui en solution aqueuse présentent une faible viscosité. A cet effet, la présente invention a pour objet des composés de formule dans laquelle R1 et R2 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes de formule -CH2-CH2OH et -CH2-CHOH-CH2OH. Les composés de formule I peuvent être préparés par alkylation d'un composé de formule dans laquelle R1 a la définition donnée précédemment avec un réactif d'alkylation de formule R2 z (III) dans laquelle R2 a la signification donnée précédemment et Z représente un groupe labile. Comme agent alkylant R2Z on peut utiliser notamment des dérivés chlorés, bromés, iodés. La réaction d'alkylation peut être effectuée dans un solvant aqueux ou organique, en présence d'une base notamment NaOH, KOH, K2C03, NaH, MeONa. Les composés de formule Il peuvent être obtenus de manière classique. En particulier, ces composés de formule II peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule dans laquelle R' est un groupe alkyle inférieur tel qu'un groupe méthyle, par a) réaction avec une amine de formule 2 R1 (V) de façon à obtenir un composé de formule b) réduction par H2 en présence de Pd/C de façon à obtenir un composé diamino de formule c) iodation de ce composé de façon à obtenir un composé iodé de formule d) acylation par le chlorure de l'acide glycolique O-acétylé de façon à obtenir un composé de formule dans laquelle R'1 est un groupe R1 dont les groupes hydroxy sont acétoxyacétylés et e) deprotection. La présente invention a également pour objet des produits de contraste qui comprennent au moins un composé de formule I. Ces produits de contraste sont utilisés chez l'homme et les animaux à des fins radiologiques. La forme pharmaceutique préférée des produits de contraste selon l'invention est constituée par des solutions aqueuses des composés. Les solutions aqueuses contiennent généralement un total de 5 à 100 g de aomposés pour 100 ml et la quantité injectable de telles solutions peut varier généralement de I à 1000 ml. Ces compositions peuvent être administrées par toutes les voies classiquement utilisées pour les produits de contraste non ioniques iodés et en particulier dans l'espace sous-arachnoidien et par voie parentérale (voie intraveineuse, intraartérielle, etc...). On donnera ci-après un exemple de composition selon la présente invention. Comoosition Composé de l'exemple 1 65 g Eau pour préparation injectable Q.S.P. 100 ml Les exemples suivants illustrent la prépa- ration des composés selon l'invention. EXEMPLE 1 Préparation du 2,4,6-triiodo 3,5-bis N(2-hydroxy éthyl) glycolamido -N-(2,3-dihydroxy propyl) benzamide. a) PréDaratlon du 3.5-dinltro-N-(2.3-dihv- droxv DroDvl) benzamide. 158 g (0,7 moles) de 3,5-dinitro benzoate de méthyle sont dissous dans 450 cm3 de méthanol, en présence de 57 grammes (0,63 mole) de 1-amino-2,3 propanediol. Le mélange réactionnel est laissé 48 heures au reflux jusqu'à disparition de l'ester. Après 4 heures à O C, le produit cristallisé est filtré, lavé, avec successivement 800 Cm3 et 500 cm3 de chlorure de méthylène, puis séché à l'étuve à 60XC sous vide pendant 4 heures. Ce procédé permet de récupérer 130 grammes de produit avec un rendement de 72,8 . Point de fusion : 124 C. CCM (toluène/méthyl éthyl cétone/acide formique 60/25/25) Rf = 0,45 RMN 1H (DMSO) : 9H (CH2, CH) multiplet (3,2-3,9) 2H (OH, NH) multiplet (4,5-5) ; 3H (CH) multiplet (8,9-9,4). b) PréParation du 3.5 diamino-N-(2.3-dihv- droxv Dropvl) benzamlde 40 grammes de 3,5-dinitro-N-(2,3-dihydroxypropyl) benzamide et 5 grammes de charbon palladié à 10 % sont placés en solution dans un autoclave avec 1000 cm3 dceau. la suspension, soumise à une forte agitation, est hydrogénée sous une pression de 6.105 Pa à température ambiante pendant 5 heures. Après fil tration du catalyseur, la solution est iodée immédiatement, sans purification. CCM(butanol/eau/acide acétique 50/25/11) Rf = 0,28. c) Préoaration du 2,4.6-trliodo-3.5-dlamlno- N- (2. 3-dihvdroxv DroDvl) benzamide La solution résultante de l'hydrogénation est acidifiée par addition de 20 cm3 d'une solution IO N d'acide chlorhydrique. 75 cm3 de chlorure d'iode (à 70 % en iode) sont ensuite introduits goutte à goutte en 30 minutes, sous forte agitation, à température ambiante. Après une demi-heure à température ambiante, le précipité est filtré, lavé à l'eau puis séché à l'étuve à 60 C pendant 18 heures. Rendement : 90 % Pureté en iode : 98,3 % Point de fusion : 214 C avec décomposition. CCM (toluène/méthyl éthyl cétone/acide formique 60/25/25) Rf : 0,5. RMN 1H (DMSO) : 5H (CH2, CH) multiplet (3,1-3,9) 1 H (NH) triplet (8,2) ; (NH2,OH) singulet (4,9). d) PréParation du 2.4.6-trllodo-3.5-bis racétoxv acétamido] -N- 2.3- 80 g du chlorure de l'acide glycolique O-acétylé (0,586 mole) sont additionnés goutte à goutte, à O. C, à une solution constituée de 60,3 grammes de 2,4,6-triiodo-3,5-diamino-N-(2,3-dihydroxy propyl) benzamide, dissous dans 300 cm3 de DMAC anhydre. Le milieu réactionnel est laissé une nuit à température ambiante puis versé sur un mélange de 600 cm3 d'acétate d'éthyle. Après récupération de la phase organique, la phase aqueuse est à nouveau extraite avec deux fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont ensuite rassemblées, séchées sur Na2S04 puis évaporés à sec. 57 grammes de produit sont ainsi récupérés avec un rendement de 57 %. CCM (toluène/méthyl éthyl cétone/acide formique 60/25/25) Rf : 0,30. Pureté en iode : 99,1 . e) Prénaratlon du 2.4.6-triiodo-3.5-bis (alvcolamido) -N- (2.3 dihvdroxv DronYl) benzamide 57 g du produit décrit à l'étape précédente (d) sont déprotégés en présence de 500 cm3 de méthanol et de 20 g de carbonate de potassium. La suspension est maintenue à température ambiante pendant 18 heures sous agitation. Après filtration des sels de potassium, la solution est évaporée à sec. Le résidu est dissous dans 1 litre d'eau puis purifié par passage sur colonne de 200 cm3 résine H+ (IRN 77) préalablement régénérée avec une solution d'acide chlorhydrique 2N. La solution résultante est décolorée au noir puis évaporée à sec. L'eau est éliminée par distillation azéotropique avec deux fois 100 cm3 d'éthanol. Le résidu est mis en suspension dans 200 cm3 d'éthanol puis filtré après une nuit sous agitation à température ambiante. 40 grammes de produit sont récupérés avec un rendement de 80 %. CCM (butanol/eau/acide acétique 50/25/11) Rf : 0,35. Pureté en iode : 100,75 %. RMNH (DMSO) : 5H (CH2, CH) multiplet (3,1-3,8) 4H (CH2) singulet (4,1); 5H (OH) singulet (4,5) 1H (NH) 8,6 : 2H (NH) singulet (9,9) f) Préoaration du 2.4.6-trilodo-3.5-bis r N( 2-hvdroxv éthvl) alvcolamido 1-N-(2.3-dihydroxy propyl) benzamide 50 grammes de 2,4,6-triiodo-3,5-bis(glycol amid0)-N-(2,3-dihydroxy propyl) benzamide (0,069 mole) sont dissous dans une solution constituée de 8,8 grammes de LiOH, H20 dans 75 ml d'eau. Après chauf fage à 50. C pendant trois heures, 22,5 grammes de 2-chloro éthanol distillé sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est maintenu à 45 C pendant une nuit, puis évaporé à sec.Le résidu est repris dans l'isopropanol, filtré puis séché à l'étuve à 50 C pendant 4 heures. Le solide récupéré est ensuite purifié après dissolution dans 500 cm3 d'eau, par passages successifs sur 75 cm3 de résines ii+ (IRN 77) et 110 cm3 de résine OH (IRN 78). La solution résultante est décolorée au noir puis évaporée à sec. Après reprise à l'éther, les cristaux blancs sont filtrés puis séchés à l'étuve (rendement 50 ). Point de fusion : 200 C sans décomposition. Pureté en iode : 97 %. CCM (butanol/eau/acide acétique 50/25/11)=2 taches à Rf 0,2 et 0,3. RMN 1H (DMSO) : 17H (CH2CH) multiplet (3,1-4,1) ; 6H (OH) ; singulet mal résolu (4,1-4,9) ; 1H (NH) singulet (8,6). EXEMPLE 2 Prénaration du 2.4.6-trllodo-3.5-bis EN(2-hvdroxy éthvl) alvcolamido] -N-(2-hvBroxv éthyle benzamide a) Préparation du 3.5-dinltro-N-(2-hvdroxv éthvl benzamide 113 grammes de 3,5-dinitro benzoate de méthyle sont dissous dans 250 cm3 de méthanol en présence de 31 cm3 de 2-amino éthanol. Le mélange réactionnel est laissé au reflux pendant 24 heures, jusqu'à disparition de l'ester. L'amide obtenu est ensuite précipité par addition de 500 cm3 de chlorure de méthylène. Après filtration et séchage, 98 grammes de produit sont récupérés avec un rendement de 76 %. Point de fusion : 145'C. CCM (toluène/méthyl éthyl cétone/acide formique 60/25/25) Rf : 0,55. RMN 1H (DMSO + D20) : 4H (CH2) quadruplet (3,6) ; 3H (CH aromatique) singulet (9,1). b) PréParation du 2.4. 6-triiodo-3.5-dia- mino-N-(2-hvdroxv éthyl) benzamide 51 grammes de 3,5-dinitro-N-(2-hydroxy éthyl) benzamide, en suspension dans 1,5 litre d'eau et 250 cm3 de dioxanne sont hydrogénés en présence de 7 grammes de charbon palladié à 10 k, sous une pression de 6.105 Pa. Après 5 heures de réaction, le catalyseur est filtré, la solution est acidifiée par 30 cm3 de HCl IO N puis iodée par addition, goutte à goutte, de 115 cm3 de chlorure d'iode à 70 % sous forte agitation. 30 minutes après la fin de l'addition, le précipité est filtré, claircé à l'eau puis séché à l'étuve pendant une nuit à 50 C. Rendement : 83 k CCM (toluène méthyl éthyl cétone/acide formique 60/25/25) Rf : 0,67 Pureté en iode : 97,9 % RMN 1H (DMSO) : 4H(CH2) multiplet (3,2-3,8) ; 5H (NH2, OH) singulet c) PrèDaratlon du 2.4.6-triiodo-3.5 bls rN-acétoxv acétamido 1 -N-r 2(acétoxv acétoxv)éthvl: benzamide 62 grammes du chlorure de l'acide glycolique O-acétylé (0,45 mole) sont additionnés, goutte à goutte, à -5 C, à une solution contenant 57,3 grammes de 2,4,6 triiodo-3,5-dizmino-N-(2-hydroxy éthyl) benzamide, dans 250 cm3 de DMAC anhydre. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 18 heures puis versé sur 1 litre d'eau glacée. Le précipité obtenu est filtré, puis lavé à l'éther et séché à l'étuve. Rendement : 95 0 CCM (toluène/méthyl éthyl cétone/acide formique 60/25/25) Rf : 0,37. Pureté en iode 98 %. RMN 1H (DMSO) : 9H (CH3) doublet (2,1) ; 2H (CH2-N) triplet mal résolu (4,2) ; 6H (CH2-0) singulet (4,6); 1H (NH) (8,7) ; 1H (NH) triplet (11). d) PréParation du 2.4.6-trllodo-3.5-bis- (alvcolamido -N- (2-hvdroxv éthyl benzamide 4,36 grammes du produit obtenu à l'étape précédente sont déprotégés en présence de 25 cm3 de méthanol et de 2 grammes de carbonate de potassium. La suspension est maintenue sous agitation pendant 18 heures, puis filtrée et concentrée à sec. Le résidu est dissous dans 100 cm3 d'eau et déminéralisé par passage sur résine H+ (IRN 77). La solution résultante est évaporée à sec en présence d'éthanol. Après lavage du solide à l'éthanol, le produit est filtré puis séché à l'étuve à 50 C. Rendement : 75 %. Pureté en iode : 102 \. CCM (butanol/eau/acide acétique 50/25/11) Rf : 0,62. RMN 1H (DMSO + D20, CF3 - COOD) 4H(-CH2-CH2) quadruplet (3,5) ; 4H (CH2-O) singulet (4,1). e) Préaration du 2.4,6-triiodo-3,5 bis t N 2,1 grammes de 2,4,6-triiodo-3,5-bis (glycolamido) -N-(2-hydroxy éthyl) benzamide sont dissous dans une solution constituée de 0,38 gramme de LiOH dans 6 cm3 d'eau. Après deux heures de chauffage à 50. C, 0,6 cm3 de 2-chloro éthanol distillé sont ajoutés, goutte à goutte. La solution résultante est chauffée à 50. C pendant deux heures puis laissée une nuit à température ambiante. Après évaporation à sec en présence d'éthanol, le résidu est repris dans l'isopropanol puis déminéralisé en solution aqueuse par passages successifs sur résine H+ (IRN 77 6 cm3) et OH (IRN 78; 10 cm3). L'évaporation à sec de la solution aqueuse permet d'obtenir 1 gramme de cristaux blancs. Rendement : 43 %. CCM (butanol/eau/acide acétique 50/25/11) : 3 taches à Rf 0,35, 0,40 et 0,45. Pureté en iude : 98,5%. EXEMPLE 3 Préparation du 2.4.6-triiodo-3.5 bis lN-t2.- 3-dih"droxv propyl ) GlVColamidQ2-N- ( 2-hYdroxY éthvl) benzamide 41,3 g de 2,4,6-triido-3,5-bis (glycolamido)-N-(2-hydroxy éthyl) benzamide sont dissous dans une solution constituée de 7,6 g de LioH dans 50 cm3 d'eau. Après deux heures. de chauffage à 50 C, 15,0 ml de 1-chloro,2,3-dihydroxypropane sont ajoutés goutte à goutte. La solution résultante est chauffée à 50iC pendant 4 heures puis laissée à température ambiante pendant une nuit. Après évaporation à sec en présence d'éthanol, le résidu est repris dans l'isopropanol puis déminéralisé en solution aqueuse par passages successifs sur résine H+ (IRN 77; 100 cm3) et OH (IRN 78; 125 cm3). L'évaporation à sec de la solution aqueuse permet d'obtenir 43,3 g de cristaux blancs. Rendement : 86,58. CCCM (dichlorométhane / méthanol : 6/4) : deux taches. Rf : 0,3 - 0,45. Pureté en iode : 101%. REVENDICATIONS 1. Composés de formule dans laquelle R1 et R2 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes de formule -CH2-CH20H et -CH2-CHOH-CH2OH. 2. Composé selon la revendication I qui est le 2,4-6-triiodo 3,5-bis i N(2-hydroxy éthyl)glycolamido j -N-(2,3-dihydroxy propyl) benzamide. 3. Composé selon la revendication 1 qui est le 2, 4,6-triiodo-3, 5-bis Z N(2-hydroxy éthyl)glycolamido ] -N-(2-hydroxy éthyl) benzamide. 4. Composé selon la revendication 1 qui est le 2,4,6-triiodo-3,5-bis pN(2,3-dihydroxy propyl)glycolamido J-N-(2-hydroxy éthyl) benzamide. 5. Produit de contraste, caractérisé en ce qu'il contient au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 6. Produit de contraste selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est constitué pat une solution aqueuse du ou des composés. 7. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue une alkylation d'un composé de formule dans laquelle R1 a la signification donnée précédem- ment avec un réactif d'alkylation de formule R2 z (III) dans laquelle R2 a la signification donnée précédemment et Z représente un groupe labile.