Brevet FR2611716A1 — publié le 19880909

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de diisobutylxanthine pharmacologiquement actifs, leur utilisation comme agents bronchodilatateurs et antibronchospasmodiques, et les compositions pharmaceutiques les contenant. La théophylline, ou 1,3-diméthylxanthine, est un médicament largement utilisé dans le traitement des maladies bronchospasmodiques. Cependant, elle présente à la fois un éventail thérapeutique étroit et un comportement pharmacocinétique très irrégulier lorsqu'elle est administrée à l'être humain. Ceci, ajouté à ses effets secondaires importants, comme les nausées, les vomissements et des manifestations bénignes du système nerveux central (notamment l'irritabilité ou la confusion), observé après l'administration orale, constitue un inconvénient important du traitement par la théophylline. Afin de surmonter ces inconvénients, on a utilisé dans le traitement des maladies chroniques obstructives des voies aériennes une variété de compositions pharmaceutiques contenant de la théophylline, ou ses dérivés. Néanmoins, ces préparations n'empêchent pas les inconvénients majeurs du traitement par la théophylline, et c'est ainsi que de nouveaux dérivés pharmacologiquement actifs de la xanthine ont été mis au point. Parmi eux, la l-méthyl-3isobutylxanthine (MIC ou IBMX), bien que de structure très proche de celle de la théophylline, présente une activité bronchodilatatrice "in vitro" et "in vivo" étonnamment élevée. Malheureusement, ce composé a un degré de toxicité élevé qui interdit son usage thérapeutique chez l'homme. La demande en nouveaux médicaments ayant une activité convenable et une faible toxicité a conduit à préparer une série de dérivés de xanthine avec différents substituants sur le noyau purine. Beaucoup de ces composés ont fait l'objet de rapports dans la littérature spécialisée et sont également décrits dans plusieurs brevets. Des dérivés de xanthine substitués par un groupe méthyle en position 1 sont décrits dans US-4 089 959 comme ayant une activité bronchodilatatrice, et on pourrait citer de nombreuses autres références à plusieurs dérivés de xanthine possédant diverses applications thérapeutiques différentes : GB-766 754, Us2 729 643, DOS-2 705 025, DOS-2 713 389, EP-75 E50, etc. Par suite de nos études fouillées sur les activités pharmacologiques d'une variété de dérivés de xanthine, nous avons découvert que certains des composés testés possédaient une excellente activité bronchodilatatrice, s'accompagnant de taux de toxicité faibles. Ils sont facilement absorbés après l'administration orale et présentent un bon profil pharmaceutique. En outre, leurs propriétés physico-chimiques, ainsi que leur stabilité satisfaisante, permettent une manipulation pharmacotechnique facile, ce qui autorise un large éventail de compositions pharmaceutiques différentes. La présente invention est basée sur les découvertes ci-dessus. L'invention a donc pour objet de nouveaux dérivés de xanthine utiles comme bronchodilatateurs ainsi qu'un procédé de bronchodilatation pour le traitement des maladies chioniques obstructives des voies aériennes. On a synthétisé une série d'environ 100 dérivés de xanthine, correspondant à la formule générale avec différents substituants R1, R3, R7 et R8. Certains ont déjà été décrits dans les publications de l'art antérieur citées ci-dessus. On a testé ces composés pour déterminer leur activité biologique, notamment dans des essais "in vitro" et "in vivo" pour déterminer l'activité bronchodilatatrice, ainsi que dans des essais de toxicité aiguë. Les résultats des études sus-mentionnées ont attiré notre attention sur les composés où R1=R3=isobutyle et R8=méthyle. La présente invention a pour objet des 1,3-diisobutyl8-méthylxanthines représentées par la formule ci-dessus, dans laquelle R7 est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux 2-diéthylaminoéthyle, éthoxycarbonyle et 2,3-dihydroxypropyle. Dans l'exercice clinique, on peut administrer les co- posés de l'invention par différentes voies sous la forme d'une préparation pharmaceutique comprenant le composé actif (ou éventuellement un sel physiologiquement acceptable de ce composé, quand c'est possible) associé à un véhicule pharna- ceutiquement acceptable. On préfère la voie orale, les vé;i- cules les plus adaptés pouvant être des diluants solides, semi-solides ou liquides ou une capsule ingérable, et ces préparations constituent un autre objet de l'invention. Habituellement, la substance active constituera entre 3 et 60% en poids de la préparation, lorsqu'elle est destinée à l'administration orale. Pour produire les préparations pharmaceutiques sous la forme d'unités posologiques pour l'application orale, la substance active peut être mélangée à un véhicule solide pulvérulent, par exemple du lactose, du saccharose, du sorbitol, du mannitol, des amidons, etc, et peut aussi contenir des lubrifiants comme du stéarate de magnésium ou de calcium ou des cires de polyéthylène-glycol, et être pressée pour former des comprimés ou des noyaux pour dragées. Si l'on veut des dragées, on peut enrober les noyaux d'une manière classique, par exemple par des solutions de sucre concentrées contenant des additifs et des colorants appropriés. Les capsules de gélatine dures peuvent contenir des granulés de la substance active avec des véhicules solides pulvérulents comme du lactose, du saccharose, du mannitol, des amidons, etc, et peuvent aussi contenir des lubrifiants classiques. Les préparations liquides pour l'application orale peuvent être sous la forme d'élixirs, de sirops ou de suspensions contenant la substance active et, par exemple, un sucre et un mélange d'éthanol, d'eau, de glycérol, de propylène-glycol et/ou de carboxyméthylcellulose comme agent dispersant. On peut aussi inclure des agents édulcorants et aromatisants. La posologie à laquelle les substances actives doivent être administrées peut varier entre ce larges limites et dépendra de différents facteurs, comme l'activité du composé particulier à utiliser et les besoins individuels de chaque patient. Par exemple, une posologie orale convenable pour le composé le plus actif, UR-6067 ou l,-diisobutyl-7-(2,3-di- hydroxypropyl)-8-méthylxanthine, est de 30-200 mg par jour, en une à quatre prises. Les compositions pharmaceutiques ci-dessus peuvent avantageusement être formulées de manière à fournir des doses comprises entre ces limites, soit sous forme d'unités posologiques uriques, soit sous forme d'unités posologiques multiples. Les composés revendiqués dans la présente invention ont été préparés par les procédés basés sur la synthèse de la purine classique, initialement décrite par Traube (Chem. Ber. 33, 1371 (1950); ibid, 33, 3055 (1950)), étudiée de façon appropriée et adaptée à chaque composé, selon ses propriétés physico-chimiques particulières. Le schéma réactionnel I résume le cheminement de la synthèse conduisant à l'intermédiaire 1,3-diisobutyl-8-méthylxanthine en partant du chlorure d'isovaléryle disponible dans le commerce. Le schéma II indique les réactions qui ont conduit aux composés finals revendiqués. SCHEMA REACTIONNEL I SCHEMA REACTIONNEL II UR-6065 UR-6066 UR-6067 A titre de mode d'illustration non limitatif de l'es- sence de l'invention, des exemples de travail décrivant les étapes du procédé décrit sont indiqués ci-dessous, étant entendu que l'on peut industrialiser ces exemples si on utilise des quantités plus importantes. EXEMPLE 1 Préparation de l'isocyanate d'isobutyle A une solution de 91,0 g (1,4 moles) d'azoture de sodium dans 300 ml d'eau, préalablement refroidie à 100C, on ajoute avec précaution, tout en agitant, une solution de 120,6 g (1,0 mole) de chlorure d'isovaléryle dans 300 ml d'acétone, à une vitesse telle que, pendant l'addition, la température se maintienne à 10-120C. On poursuit l'agitation pendant une heure supplémentaire à cette température, afin de terminer la formation de l'azoture d'isovaléryle intermédiaire. On transfère ensuite le mélange réactionnel dans une ampoule à décanter et on élimine avec précaution la phase aqueuse inférieure.On ajoute ensuite, lentement, en agitant vigoureusement, la phase supérieure qui contient l'azoture intermédiaire à 600 ml de benzène préalablement réchauffé (65-70"C). Un dégagement de gaz plutôt rapide résulte de la décomposition de l'azoture et on maintient le mélange à 65700C jusqu a ce qu'il n'y ait plus de dégagement d'azote; la transformation de l'azoture en isocyanate nécessite environ 2 heures. Il n'est pas nécessaire d'isoler le produit, puisque la solution dans le benzène peut être utilisée directement dans l'étape suivante. Pour calculer le rendement, on prélève une quantité aliquote de la solution dans le benzène et on élimine le solvant par distillation soigneuse. Le rendement est d'environ 85%. EXEMPLE 2 Préparation de la N,N'-diisobutylurée A une solution refroidie (5"C) contenant 62,2 g (0,85 mole) d'isobutylamine dans 200 ml de benzène, on ajoute lentement, tout en agitant, une solution de 84,3 g (0,85 mole) d'isocyanate d'isobutyle dans 600 ml de benzène. On contrôle la vitesse d'addition de manière à maintenir la température à 5-7OC. Une fois l'addition terminée, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 18 heures. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et le résidu brut, constitué d'un solide jaunâtre, est suffisamment pur pour être utilisé dans l'étape suivante, sans purification supplémentaire. Le rendement est de 146,4 g (100%). Point de fusion 124-1280C. Une recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne un échantillon analytique presque blanc. Point de fusion 133 C. Analyse : C9H20N2O %C %H %N calculé 62,75 11,70 16,26 trouvé 62,73 11,93 16,22 - IR (KBr disquh (cml) 3355 (N-H) 2953 2867 # (C-H) 1627 # (@-O) 1574 5 (C=O) 1465 1385 1271 1055 669 1H NMR (60 MHz, CDCl3) # (TMS) :: 0.90 (d, 12H, J=7Hz, CH(CH3)2) 1.75 (m, 2H, CH(CH3)2) 3.00 (t, H, J=6Hz, NH-CH2) 5.82 (t large, 2H, J=6Hz, NH) EXEMPLE 3 Préparation de la N ,N' -diisobutyl-N-cyanoacétylurée A 300 ml d'anhydride acétique, on ajoute 146,4 g (0,85 mole) de N,N'-diisobutylurée et 83,3 g (0,98 mole) d'acide cyanoacétique. On agite le mélange à 65-700C pendant deux heures, puis on élimine par distillation sous pression réduite, à une température ne dépassant pas 6O0C, l'excès d'anhydride acétique et l'acide acétique résultant de la réaction. On utilise le résidu huileux directement dans l'étape suivante, sans autre purification. Le rendement est d'environ 203 g (100%). EXEMPLE 4 Préparation du 1,3-diisobutyl-4-aminouracile Au résidu huileux contenant 203 g (environ 0,85 mole) de la N,N'-diisobutyl-N-cyanoacétylurée obtenue dans l'exemple 3, on ajoute, tout en agitant vigoureusement, 340 ml de NaOH aqueux à 10%, à 40"C. La dissolution de l'urée provoque une élévation spontanée de la température (65-700C) et l'uracile formé commence à précipiter. On maintient l'agitation sans chauffer pendant une heure supplémentaire, puis on refroidit le mélange réactionnel dans un bain de glace afin de terminer la précipitation. On recueille le précipité par filtration sous aspiration, on le lave à fond avec de l'eau froide et on le sèche sous vide à 45"C. Le produit brut est un solide jaune grisâtre clair que l'on peut directement utiliser sans autre purification. Rendement 183 g (90%). Point de fusion 95-96 C. On obtient un échantillon analytique, en effectuant deux fois une recristallisation dans l'acétate d'éthyle, sous forme d'un solide cristallin blanc de point de fusion 134-136 C. Analyse : C12H21N3O2 %C %H %N calculé 60,23 8,84 17,56 trouvé 60,29 9,00 17,46 IR (KBr disque, cm-1) 1694-1615 } bande large (comprend C=O) 1490 1405 1278 787 554 1H RMN (60 MHz, DMSO-d6) # (TMS) 0.60 (d, 6H, J=7Hz, CH(CH3)2) 0.65 (d, 6H, J=7Hz, CH(CH3)2) 1.85 (m, 2H, CH(CH3)2) 3.41 (d, 2H, J=7Hz, N-CH2) 3.55 (d, 2H, J=7Hz, N-CH2) 4.55 (s, 1H, =CH) 3349 } (N-H) 3208 2959 } (C-H) 2868 6.58 (s large, 2H, NH2) EXEMPLE 5 Préparation du 1,3-diisobutyl-4-amino-5-nitrosouracile A un mélange refroidi (50C) de 183 g (0,76 mole) de 1,3-diisobutyl-4-aminouracile dans 1350 ml d'eau et 128 ml d'acide acétique, on ajoute, tout en agitant, 58 g (0,84 mole) de NaN02 par petites portions.Il apparaît immédiatement une couleur violet foncé, caractéristique du dérivé nitroso, et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 2 heures. On refroidit ensuite le mélange dans un bain de glace et on l'agite pendant une heure supplémentaire. On sépare le solide par filtration, on le lave avec de l'eau froide et on le seche sous vide à 45 C. Le produit brut est suffisamment pur pour être utilisé dans la suite. On obtient environ 190 g (rendement 93%) d'un solide violet foncé cristallin fin. Point de fusion 222-224 C. Analyse C12H20N4O3 %C %H %N calculé 53,72 7,51 20,88 trouvé 53,90 7,72 20,63 IR (KBrdisgue, cm 1 3198 2958 # (C-H) 2871 1673 (C=O &alpha;;,ss-insaturé) 1511 1409 1235 1114 753 1H RMN (60 MHz, DMSO-d6) # (TMS) 0.75 (d, 12H, J=6Hz, CH(CH3)2) 1.90 (m, 2H, CH(CH3)2) 3.66 (d, 4H, J=7Hz, N-CH2) EXEMPLE 6 Préparation du 1,3-diisobutyl-4,5-diaminouracile a) Par réduction chimique avec du dithionite de sodium A 191 g (0,71 mole) de 1,3-diisobutyl-4-amino-5-nitro souracile dans 1000 ml d'ammoniaque à 25%, on ajoute, tolet en agitant vigoureusement 435 g (2,5 moles) de Na2S204 par petites portions, ce qui provoque une élévation de la te.mpé- rature à 35-360C et la disparition progressive de la couleur violette.Lorsqu'on n'observe plus aucune élévation de la température, on chauffe de l'extérieur le mélange réactionnel à 500C pendant une heure supplémentaire. A ce moment, la couleur a presque disparu et on laisse le mélange reposer pendant une nuit à la température ambiante afin de terminer la réaction (disparition totale de la coloration). Le 1,3 diisobutyl-4,5-diaminouracile se sépare de la solution ammoniacale par précipitation et on refroidit ensuite le mélange réactionnel dans un bain de glace pour obtenir la précipitation totale. Enfin, on sépare le solide par filtration, on le lave à fond avec de l'eau froide et on le sèche à la température ambiante sous vide, sur des pastilles de NaOH. On utilise le produit brut sans autre purification. Le rendement est de 159 g (88%) d'un solide gris brunâtre, présentant un point de fusion pas très défini à environ 110-1300C. Analyse C12H22N4O2 %C %H %N calculé 56,67 8,72 22,03 trouvé 56,34 8,48 21,86 trouvé 56,34 8,49 21,86 IR (KBr disque, cm-1) 3350 3219 ) (@@@) 2959 } (C-H) 2871 1646-1603) bande large (comprend C=O &alpha;,ss-insaturé) 1489 1273 1100 762 H RMN (60 MHz, CDCl3) # (TMS) 0.90 (d 6H, J=7Hz, CH(CH3)2) 1.02 (d, 6H, J=7Hz, CH(CH3)2) 2.25 (m, 2H, CH (CH3)2) 3.73 (d, 2H, J=7Hz, N-CH ) 3.81 (d, 2H, J=7Hz, N-CH2) 5.12 (s large, 2H, NH2) b) par hydrogénation catalytique Dans un hydrogénateur de Parr, on place 51 g (0,19 mole) de 1,3-diisobutyl-4-amino-5-nitrosouracile dans 250 ml de diméthylformamide et 0,3 g de PtO2.On effectue la réaction à la température ambiante et sous une pression d'hydrogène de 4 atmosphères, pendant 30 minutes. On élimine ensuite le catalyseur par filtration et on concentre la solution sous vide à 600C jusqu a ce que la précipitation commence. Après refroidissement, on sépare le solide par filtration et on le lave avec de l'eau froide. Rendement : 34 g (environ 70%) d'un solide presque blanc, de point de fusion 125-1320C. Analyse C12H22N4O2 %C %H %N calculé 56,67 8,72 22,03 trouvé 56,81 8,94 21,97 Le produit obtenu présente les memes résultats analytiques (IR et RMN de 1H) que ceux indiqués ci-dessus. EXEMPLE 7 Préparation du 1 ,3-diisobutvl-4-amino-5-acétylaminouracile On mélange, tout en agitant vigoureusement, 158 g (0,62 mole) de 1,3-diisobutyl-4,5-diaminouracile avec 500 ml (8,74 moles) d'acide acétique. On porte le mélange au reflux pendant deux heures, ce qui permet d'obtenir une solution limpide. On élimine l'excès d'acide acétique par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu 50 ml d'éthanol absolu et on évapore sous vide. On répète cela trois fois afin d'éliminer complètement l'excès d'acide acétique. Le résidu est une pâte de couleur brune que l'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification. Rendement : 157 g (environ 85%). On prépare un échantillon analytique par recristallisa tion dans le méthanol, ce qui donne un solide cristallin blanc de point de fusion 128-130 C. Analyse C14H24N4O3 %C %H %N calculé 56,74 8,16 18,90 trouvé 56,87 8,41 18,66 IR (KBr disque, cm-1) 3399 3327 (N-H) 3241 2958 2870 # (C-H) 1637) (C=O &alpha;,ss -insaturé) 1552 1498 1284 818 514 1H RMN (60 MHz, DMSO-d6) # (TMS) :: 0.80 (signal complexq 12H, CH(CH3)2 1.83 (s large, 3H, 1.97 (m, 2H, CH(CH3)2) 3.62 (signal complexe , 4H, N-CH2) 6.67 (m, 2H, NH2) 8.30 (m, 1H, NH-C=O) EXEMPLE 8 Préparation de la 1,3-diisobutyl-8-méthylxanthine On met en suspension 157 g (0,53 mole) du 1,3-diisobutyl-4-amino-5-acétylaminouracile de l'exemple 7, tout en agitant vigoureusement, dans 477 ml de NaOH aqueux à 15% et on chauffe au reflux pendant 45 minutes, ce qui permet de dissoudre la plupart du solide dans la solution sodique. On laisse le mélange réactionnel refroidir à 4OCC en l'agitant, puis on le filtre sous aspiration afin d'éliminer les impuretés non solubles. On ajoute à la solution limpide obtenue un peu de carbone décolorant et on filtre de nouveau. Ensuite, on précipite la xanthine en ajoutant de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 2-3. On refroidit la solution dans un bain de glace pour terminer la précipitation. Enfin, on sépare le solide par filtration, on le lave à fond avec de l'eau glacée et on le sèche sous vide à 50"C sur des pastilles de NaOH. Le rendement est de 125 g (85%) d'un solide blanc jaunâtre clair dont le point de fusion est 234-236"C. On peut utiliser le produit brut dans la suite sans purification. Analyse : C14H22N4O2 %C %H %N calculé 60,41 7,97 20,13 trouvé 60,17 8,42 19,90 On prépare un échantillon analytique par recristallisation dans le méthanol, ce qui donne des cristaux aciculaires blancs dont le point de fusion est 2390C. IR (KBr disc, cm-1) 3144 3088 } (N-H) 3045 2959 2867 } (C-H) 1646 (C=O &alpha;,ss-insaturé) 1558 (C=N) 1503 1284 1091 1014 816 764 1H RMN (60 MHz, CDCl3) # (TMS) 0.96 (d, 12H, J=7Hz, CH(CH3)2) 2.35 (m, 2H, CH(CH3)2) 2.60 (s, 3H, =C-CH3) 4.00 (d, 2H, J=8Hz, N-CH2) 4.02 (d, 2H, J=8Hz, N-CH2) EXEMPLE 9 Préparation des sels alcalins de la 1,3-diisobutyl-8-mé- thylxanthine a) Sel sodique On net en suspension 27,8 g (0,10 mole) de 1,3-diisobutyl-8-méthylxanthine, tout en agitant, dans 200 ml de NaOH 0,5M et on chauffe jusqu'à ce que la xanthine se soit totalement dissoute. Finalement, on traite la solution avec du carbone décolorant.Enfin, on évapore la solution limpide à siccité sous pression réduite et on sèche le résidu à 650C sous vide sur P2O5, jusqu'à poids constant. On obtient, avec un rendement quantitatif, un solide hygroscopique blanc jaunâtre clair. Il est conseillé de conserver le produit dans un récipient bien fermé ou de l'utiliser immédiatement dans l'étape suivante, car la présence d'humidité diminue le rendement de la réaction suivante. On peut aussi préparer le sel sodique à partir d'une solution alcoolique de la xanthine, par traitement avec de l'éthylate de sodium alcoolique. Les propriétés physiques du produit final sont analogues à celles indiquées ci-dessus. b) Sel de potassium A une solution chaude de 27,8 g (0,10 mole) de 1,3-diisobutyl-8-méthylxanthine dans 150 ml d'alcool éthylique absolu, on ajoute 50 ml de KOH alcoolique 2N. On agite le mélange en présence de carbone décolorant, on le filtre et on élimine enfin le solvant par distillation sous pression réduite. On sèche le résidu solide à poids constant à 650C sous vide, sur P205. On obtient le sel de potassium avec un rendement quantitatif sous forme d'un solide hygroscopique blanc. Pour une utilisation ultérieure, il convient de prendre les mêmes mesures pour protéger le produit contre l'humidité de l'atmosphère, comme dans le cas du sel so dique. c) Sel de lithium On met en suspension 27,8 g (0,1 mole) de 1,3-diisobutyl-8-méthylxanthine, tout en agitant à la température ambiante, dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Ensuite, on ajoute goutte à goutte 62,5 ml d'une solution 1,6M de buthyl-lithium (0,10 mole) dans l'hexane, ce qui provoque une élévation de la température à 40-450C et la dissolution complète du solide. On utilise la solution limpide obtenue directement dans l'étape suivante. EXEMPLE 10 Préparation de la 1,3-diisobutyl-7-(2-diéthylaminoéthyl)-8- méthylxanthine (UR-6065), par l'intermédiaire du sel sodique de la l,3-diisobutyl-8-méthylxanthine isolé précédemment A une solution de 30,0 g (0,1 mole) du sel sodique de la 1,3-diisobutyl-8-méthylxanthine, préparé comme il est décrit dans l'exemple 9a, dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, tout en agitant, 14,9 g (0,11 moles) de chlorure de 2-diéthylaminoéthyle, puis on porte au reflux pendant 3 heures. On filtre le mélange réactionnel chaud à la pompe et on évapore le filtrat à siccité. On recristallise le semi-solide jaune rougeâtre résiduel dans du méthanol, en utilisant un peu de carbone décolorant. On obtient un solide cristallin blanc, pur par chromatographie (CCM), de point de fusion 75-76 C. Le rendement est de 28,3 g (75%). Analyse : C20H35N5O2 %C %H %N calculé 63,63 9,34 18,55 trouvé 63,51 9,62 18,71 IR (KBr disc, cm 1) : 2960 2868 (C-H) 1646 (C=O &alpha;, ss-insaturé) ) 1540 (C-N) 1463 1270 1183 1084 H RMN (60 MHz, CDCl3) # (TMS) 0.90 (signalcomplexe, 18H, CH(CH3)2 and CH2-CH3) 2.21 (m, 2H, CH(CH3)2) 2.55 (s, 3H, =C-CH3) 2.61 (q, 4H, J=7Hz, CH2-CH3) EXEMPLE 11 Préparation de la 1,3-diisobutyl-7-éthoxycarbonyl-8-méthyl- xanthine (UR-6066), par l'intermédiaire du sel de potassium de la 1,3-diisobutyl-8-méthylxanthine isolé précédemment On met en suspension 31,6 g (0,1 mole) du sel de potassium de la 1,3-diisobutyl-8-méthylxanthine, préparé tel qu'il est décrit dans l'exemple 9b, dans 250 ml de tétrahydrofuranne aqueux, sous une atmosphère d'azote sec. On agite la suspension et on ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 11,9 g (0,11 mole) de chlorocarbonate d'éthyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant une heure et on le filtre à la pompe sans le refroidir. On évapore le filtrat à siccité et on recristallise le semi-solide jaune obtenu dans du méthanol, en utilisant du carbone décolorant. On obtient un solide cristallin blanc, pur par chromatographie (CCM), de point de fusion 79-800C. Le rendement est de 24,9 g (71%). Analyse ; C17H26N4O4 %C %H %N calculé 58,27 7,48 15,99 trouvé 58,55 7,74 15,86 IR (KBr disque, cm-1) 2954 2869 } (C-H) 1754 (C=0, ester) 1667 (c=o i,lt-insaturé) 1611 (C=C) 1538 (C=N) 1482 1383 1312 1233 1085 985 758 1H RMN (60 MNz, CDCl3) # 0.93 (d, 12H, J=7Hz, CH-(CH3)2) 1.48 (t, 2H, J=7Hz, CH2-CH3) 2.20 Cm > 2H, CH-(CH3)2) 2.70 (s, 3H, =C-CH3) 3.90 (d, 2H, J=7.5Hz, N-CH2) 3.96 (d, 2H, J=7.5Hz, N-CH2) 4.53 (q, 2H, J=7Hz, 0-CH2) EXEMPLE 12 Préparation de la 1,3-diisobutyl-7-(2,3-dihydroxypropyl)-8- méthylxanthine (UR-6067), Par l'intermédiaire du sel de potassium de la 1,3-diisobutyl-8-méthylxanthine isolé précédemment A une suspension de 31,6 g (0,1 mole) du sel de potassium de la 1,3-diisobutyl-8-méthylxanthine de l'exemple 9b dans 250 ml de tétrahydrofuranne anhydre, sous une atmosphère d'azote sec, on ajoute 12,2 g (0,11 mole) de 3chloro-1,2-propane-diol, tout en agitant, à la température ambiante. On porte ensuite le mélange au reflux pendant 24 heures. On peut utiliser, pour isoler le produit pur, l'un des modes opératoires suivants a) On sépare par filtration le KCl formé dans la réaction et on traite la solution limpide obtenue par du carbone décolo- rant. On filtre ensuite le mélange réactionnel chaud à la pompe et on concentre le filtrat jusqu'à environ 100 ml, ce qui démarre la précipitation du produit.Une nuit de refroidissement dans un réfrigérateur à -180C termine la précipitation. On sépare le produit brut par filtration et on le sèche à 45-50 sous vide, sur des pastilles de NaOH. Rendement : 29,9 g d'un solide blanc de point de fusion 130 134 cl. En concentrant la liqueur mère, on recueille environ 3,6 g supplémentaires d'un solide blanc de point de fusion 128-131 C. Le rendement total en produit brut, contaminé par une certaine quantité de matière première n'ayant pas réagi (CCM), est de 95%. b) Après avoir éliminé le KCl du mélange réactionnel et l'avoir traité avec du carbone décolorant, on évapore directement la solution limpide à siccité. Le résidu brut est constitu par un solide jaune fondant dans l'intervalle de 127-133 c et contient aussi une certaine quantité de matière première (CCM). Le rendement en produit brut est de 98%. Dans les deux cas, on prépare un échantillon analytique en recristallisant deux ou trois fois dans du méthanol, ce qui donne un solide cristallin blanc ayant un point de fusion de 136-138 C. On ne décèle par CCM aucune trace de ma tière première. Analyse : C17H28N4O4 %C %H %N calculé 57,94 8,01 15,90 trouvé 57,76 8,18 15,99 IR (KBr disque, cm-1) 3387 (O-H) 2957 2869 } (C-H) 1656 (C=O &alpha;,ss-insaturé) 1537 (C=N) 1454 1261 1062 762 @ @@@@ @@@ @@@@, @@@@3) @ (TMS) 0.91 (d, 6H, J=7Hz, CH(CH3)2) 0.92 (d, 6H, J=7Hz, CH(CH3)2) 2.21 (m, 2H, CH(CH3)2) 2.33 (s, 3H, =C-CH3) 3.60 (signalcomplexes 9H) 4.22 (m, 2H) Cependant, la purification du produit brut par recristallisation conduit à une perte de rendement d'environ 25%, ce qui représente un inconvénient important pour la production industrielle. On a donc mis au point un autre procédé de purification. On dissout le produit brut obtenu tel que décrit cidessus (a ou b) dans 800 ml de dichlorométhane à la tempéra ture ambiante. On extrait ensuite la solution avec deux fois 100 ml de NaOH 1M. On rejette les extraits aqueux qui contiennent le sel sodique de la 1,3-diisobutyl-8-méthylxanthine n'ayant pas réagi, et on sèche la phase organique sur MgSO4, on la filtre et on la traite avec du carbone décolorant. Lors de l'évaporation du solvant à 30-350C sous pression réduite, on obtient un solide blanc, pur par chromatographie (CCM), de point de fusion 133-135"C. Le rendement total, calculé par rapport à la matière première, est de 30,0 g (85%). Les résultats analytiques correspondent à ceux du produit recristallisé. c) On évapore directement le mélange réactionnel, après la période de reflux de 24 heures, à siccité sous pression réduite. On agite vigoureusement le résidu solide, formé par UR-6067, KCl et la 1,3-diisobutyl-8-méthylxanthine n'ayant pas réagi, avec un mélange de 800 ml de dichlorométhane et de 400 ml de NaOH 0,5M. On transfère le mélange à deux phases dans une ampoule à décanter et on rejette la phase aqueuse. On traite ensuite la phase organique comme il est décrit dans le paragraphe précédent. On obtient un solide blanc, pur par chromatographie (CCM). Point de fusion 1321350C. Rendement total : 28,2 g (80%). Les résultats analytiques correspondent à ceux du produit recherché. EXEMPLE 13 Préparation de la 1 ,3-diisobutyl-7- (2, 3-dihydroxypropyl ) -8- méthylxanthine (UR-6067), par l'intermédiaire de la solution du sel de lithium de la 1,3-diisobutyl-8-méthylxanthine A la solution de 28,4 g (0,1 mole) du sel de lithium de la 1,3-diisobutyl-8-méthylxanthine dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre, préparée comme il est décrit dans l'exemple 9c, on ajoute, tout en agitant à la température ambiante 12,2 g (0,11 mole) de 3-chloro-1,2-propane-diol dissous dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 24 heures, ce qui provoque la précipitation de LiCl insoluble. On isole le produit brut d'une manière similaire à celle indiquée dans les exemples 12a ou 12b. Dans ce cas, le produit brut n'est que légèrement contaminé par la matière première n'ayant pas réagi. Une seule recristallisation dans du méthanol donne un solide blanc, pur par chromatographie (CCM). Le rendement total est de 27,5 g (78%). Point de fusion 135-137"C. Les résultats analytiques sont conformes à ceux du produit recherché. EXEMPLE 14 Préparation de la 1,3-diisobutvl-7-(2,3-dihydroxypropyl)-8 méthylxanthine (UR-6067), par l'intermédiaire de la formation "in situez du sel de potassium de la 1,3-diisobutyl-8- méthylxanthine a) Par traitement avec du 3-chloro-1,2-propane-diol On chauffe, tout en agitant vigoureusement, à 125-130 C pendant 24 heures, un mélange de 27,8 g (0,10 mole) de 1,3diisobutyl-8-méthylxanthine, de 11,6 g (0,105 mole) de 3chloro-1,2-propane-diol et de 14,6 g (0,106 mole) de K2C03 anhydre, dans 250 ml de diméthylformamide.Au bout de cette période, on sépare le solide insoluble par filtration, on le lave avec 25 ml de diméthylformamide chaud (60-700C) et on concentre les filtrats réunis sous pression réduite à une température ne dépassant pas 70"C. Une surchauffe conduit à la coloration du produit et doit être évitée. Au produit brut résultant, on ajoute 800 ml de dichlorométhane à 40"C. On sépare par filtration tout matériau insoluble éventuel et on extrait le filtrat avec trois fois 80 ml de NaOH 1N, afin d'éliminer toute 1,3-diisobutyl-8-méthylxanthine n'ayant pas réagi. On sèche ensuite la phase organique sur MgS04 anhydre, on la décolore avec du charbon et on l'évapore à siccité sous pression réduite. On obtient un solide blanc, pur par chromatographie (CCM), de point de fusion 133-1350C. Le rendement est de 25,1 g (71%). Les résultats analytiques concordent avec ceux du produit recherché. b) Par traitement avec du 1,2-O-isopropylidène-3-O-p-toluè- nesulfonylglycérol A un mélange contenant 27,8 g (0,1 mole) de 1,3-diisobutyl-8-méthylxanthine et de 13,8 g (0,1 mole) de K2C03 anhydre dans 400 ml de diméthylformamide sec, on ajoute, tout en agitant, une solution de 28,6 g (0,1 mole) de 1,2-O-isopropylidène-3-O-p-toluène-sulfonylglycérol dans 250 ml de diméthylformamide sec. On agite le mélange à 70"C pendant une nuit et on le concentre ensuite sous vide. On fractionne le résidu solide entre 600 ml d'eau et 1200 ml de chloroforme. On lave ensuite la phase organique successivement avec NaOH 2N (3x500 ml) et avec de la saumure (lux500 ml), on la sèche sur Na2SO4 anhydre et on la concentre, ce qui donne 44,7 g d'une huile. On dissout le produit brut de la réaction dans 400 ml de tétrahydrofuranne et on le traite avec 190 ml de HC1 aqueux 3,3N. Après trois heures d'agitation à la température ambiante, on ajoute 125 ml de NaOH aqueux 5N, puis 60 ml de tampon phosphate 1M de pH 7. On élimine le solvant organique sous vide et on reprend le mélange aqueux restant dans 600 ml de dichlorométhane. On sèche la phase organique sur Na2SO4 anhydre, on la filtre et on la concentre, ce qui donne 32,8 g (rendement 93%) d'un solide blanc contenant de petites quantités d'impuretés moins polaires, comme le détermine une analyse par CCM. Une recristallisation dans un mélange de dichlorométhane et d'hexane donne un échantillon analytique. Les résultats de l'analyse correspondante concordent avec la structure du produit recherché. Comme on l'a précisé ci-dessus, les composés entrant dans le cadre de cette invention peuvent être administrés sous la forme de différentes compositions pharmaceutiques, les formes orales étant préférées. On présente les exemples suivants de compositions pharmaceutiques orales contenant le composé plus actif (UR6067), afin d'illustrer davantage la mise en oeuvre de l'in vention, ce qui n'est pas destiné à limiter l'invention. EXEMPLE 15 Comprimés 30 10 Chaque comprimé contient UR-6067 ....................... 30,0 mg 10,0 mg Phosphate de calciur dibasique 190,0 mg 210,0 mg Carboxyméthylamidon sodique 15,0 mg 15,0 mg Talc ....................... 12,5 mg 12,5 mg Stéarate de magnésium .... 2,5 mg 2,5 mg 250,0 mg 250,0 mg EXEMPLE 16 Capsules 30 10 Chaque capsule contient UR-6067 ..................... 30,0 mg 10,0 mg Lactose ................... 267,5 mg 287,5 mg Stéarate de magnésium .... 2,5 mg 2,5 mg 300,0 mg 300,0 mg EXEMPLE 17 Suspension UR-6067 ................... 0,2 g Carboxyméthylcellulose sodique .......................... 1,5 g Saccharose ................. 40,0 g Saccharine sodique .............. 0,1 g p-hydroxybenzoate de méthyle 0,1 g Arôme ..................... 0,1 g Chlorure de sodium ....... 1,0 g Eau purifiée, qsp .......... 100,0 ml ESSAIS BIOLOGIQUES On évalue l'activité bronchodilatatrice par les essais "in vitro" et "in vivo" suivants. 1- Relâchement spontané de préparations thrachéales du cobaye isolées On réalise cet essai "in vitro" selon J. Emmerson et D. Mackay (J. Pharm. Pharmacol. 31, 798, 1979). On ajoute des quantités cumulatives des médicaments testés au bain d'organe, et on détermine les concentrations provoquant un relâchement de 50% du tissu thrachéal (EC50). On prend comme étant égal à 100% le relâchement induit par de l'isoprénaline lx10-6M; 2- Bronchospasme induit par l'histamine chez le cobaye On réalise cet essai "in vivo" sur des animaux anesthésiés, en suivant la méthode de Konzett et Rossler (Arch. exp. Pathol. Pharmacol., 195, 71, 1940). On évalue l'activité des médicaments testés en déterminant la dose de composé actif nécessaire pour produire une inhibition de 50% du bronchospasme (Dl50). L'histamine est administrée par voie intraveineuse à raison de 10 ug/kg, avant, et 10, 30 et 60 minutes après l'administration intrapéritonéale des composés testés. Normalement, on obtient déjà l'effet d'inhibition maximal 30 minutes après l'administration du médicament. Pour cette raison, les valeurs de DI50 du tableau I correspondent à celles trouvées au bout de 30 minutes. 3- Toxicité aiguë (DLso) On réalise des études de toxicité aiguë sur des souris et on calcule les valeurs de DL50 correspondantes selon Litchfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. Exptl. Therap. 96, 99, 1949). On administre les médicaments par voie intrapéritonéale. A l'aide des valeurs de DI50 et de DL50 obtenues dans les essais mentionnés ci-dessus, on calcule les indices thérapeutiques (DL50/DI50) et les taux d'activité par rapport à la théophylline. COMPOSES TESTES On donne les résultats pharmacologiques pour les composés choisis suivants UR-6065 1,3-diisobutyl-7-(diéthylaminoéthyl)-8 méthylxanthine UR-6066 1,3-diisobutyl-7-éthoxycarbonyl-8-méthyl xanthine UR-6067 1,3-diisobutyl-7-(2',3'-dihydroxypropyl)-8 méthylxanthine. RESULTATS Les résultats du tableau I indiquent que la 1,3-diiso butyl-7-(2,3-dihydroxypropyl)-8-méthylxanthine (UR-6067) est le composé le plus intéressant, du fait de son indice théra peutique favorable (DL50/DI50 = 637), et de son taux d'acti vité élevé (TA) par rapport à la théophylline (TA = 19,9), ou à 1'IBMX (TA = 53,1) utilisés comme composés de référen ce. TABLEAU I Résultats pharmacologiques et toxicologiques des composés choisis, y compris de la théophylline et de 1'IBMX utilisés comme médicaments de référence Relâchement Bronchospasme trachéal spon- induit par tané du l'histamine chez DL50 Composé cobaye le cobaye (mg/kg, i.p., DL50/DI50 TA(Th) TA(IBMX) souris) EC50 ( M) DI50 (mg/kg i.p) Théophylline 31 8,3 265 32 1 2Z7 UR-6000 (IBMX) 1,1 2,6 31 12 0,4 1 UR-6055 96 63,5 250 4 0,1 0,3 UR-6066 0,1 3,1 77 25 0,8 2,1 UR-6067 0,1 0,6 382 637 19,9 53,1 DL50/DI50 : indice thérapeutique AT (Th) : taux d'activité par rapport à la théophylline TA (IBMX) : taux d'activité par rapport à 1'IBMX On réalise des essais de toxicité aiguë supplémentaires chez des rats avec UR-6067 et la théophylline.Les composés sont administrés par voie orale et intrapéritonéale. Les résultats du tableau II confirment la toxicité inférieure de UR-6067, comparée à celle de la théophylline. TABLEAU II Toxicité ai gué chez le rat DL50 (mg/kg) i.p. p.o. Théophylline 149 295 U-6067 298 789 Des essais "in vivo" supplémentaires pour l'activité antibronchoconstrictrice ont montré que UR-6067 protège contre le bronchospasme induit par un aérosol d'histamine chez le cobaye non anesthésié (E. Loew, M. Kaiser, B. Moore, J. Pharmac. Exp. Ther. 83, 120-129, 1945), aux doses auxquelles la théophylline a un effet très faible non significatif (tableau III). En outre, on a observé que UR-6067 exerce étonnamment un effet protecteur important contre le bronchospasme allergique induit par un aérosol d'ovalbumine à 1% chez le cobaye sensibilisé; en revanche, la théophylline est sans effet même à une dose aussi élevée que 25 mg/kg, p.o. (tableau III). TABLEAU III Activité bronchodilatatrice in vivo de UR-6067 et de la théophylline chez le cobaye Bronchospasme induit par Bronchospasme Composé aérosol d'histamine (2) allergique (2) testé (1) Dose % de protection Dose % de protection (mg/kg, contre Iéthalité (mg/kg, contre léthalité p.o.) p.o.) Témoin Véhicule Véhicule (n=28) aucune protection (n=30) 16 Théophylline 25(n=10) 10 25(n=10) 10 UR-6067 25(n=10) 70 6(n=10) 50 (1) Administré deux heures avant la provocation à l'hista- mine ou à l'ovalbumine. (2) Van Proosdif-Hartzema et al. Intern. Pharmacodynamic, 115, 332, 1958, et E.R. Loew et al., J. Pharmac. Exp. Ther. 83, 120-129, 1945, avec modifications. I1 est bien connu que l'on a proposé, entre autres, l'inhibition de l'AMP-phosphodiestérase cyclique comme mécanisme possible de l'activité bronchodilatatrice des dérivés de xanthine. Ainsi, tous les composés synthétisés par nous (plus de 80) ont été testés pour leur inhibition "in vitro" de l'activité vis-à-vis de l'AMP-phosphodiestérase cyclique. Les valeurs de Ki obtenues sont dans l'intervalle d'environ 10-7M à environ 10-4M, sauf pour les composés UR-6065 et UR6067 qui, de façon étonnante, échouent dans l'inhibition de l'activité enzymatique, même à la concentration maximale testée de 0,3 mM. Ceci suggère que, contrairement à ce que l'on a proposé pour les dérivés de méthylxanthine connus, par exemple la théophylline, UR-6065 et UR-6067 agissent par des mécanismes ne mettant pas en jeu I'AMP cyclique. Des études de l'activité motrice chez la souris ont révélé que UR-6067 ne possède pas l'effet stimulant de la théophylline; à 38 mg/kg, i.p. (1/10 de la DL50), elle a un effet sédatif significatif (tableau IV). En outre, ce composé antogonise l'effet stimulant de l'amphétamine sur l'activité motrice chez la souris, tandis que la théophylline n'a pas d'effet protecteur (tableau V). TABLEAU IV Effet de la théophylline et de UR-6067 sur l'activité mo trice spontanée chez la souris Composés Dose (mg/kg, i.p.) Rapport des surfaces sous testés (1/10 de DL50) les courbes de motricité (T/C:moyenne (T/C:moyenne + erreur type) Théophylline 26 2,5 + 0,6 UR-6067 38 0,25 + 0,08 Le rapport des surfaces sous les courbes de motricité des animaux traités (T), par rapport aux témoins (C), cor respond à une période d'observation de 60 minutes après l'administration du médicament. Les valeurs de T/C représentent la moyenne de six essais. TABLEAU V Effet de la théophylline et de UR-6067 sur l'effet stimulant de l'amphétamine (6 mg/kg, i.p.) sur l'activité motrice chez la souris Composés Dose (mg/kg, i.p.) Rapport des surfaces sous testés (1/10 de DL50) les courbes de motricité (T/C:moyenne+erreur type) Théophylline 26 1,34 + 0,52 UR-6067 38 0,55 + 0,14 Le rapport des surfaces sous les courbes de motricité des animaux traités (T), par rapport aux témoins (C), correspond à une période d'observation de 60 minutes après l'administration du médicament. Les valeurs T/C représentent la moyenne de trois essais. Cet effet particulier de UR-6067 sur le SNC, comparé avec celui de la théophylline, peut être considéré comme étant une propriété avantageuse, dans le but de son usage thérapeutique chez des patients asthmatiques, dans lequel on préfère nettement un effet légèrement sédatif plutôt qu'un effet stimulant. Le composé UR-6067 revendiqué a une activité antagoniste des récepteurs H1 "in vitro" très faible. De fait, il produit une inhibition de 29% de la contraction, induite par l'histamine, de l'iléon isolé du cobaye à 1 x 10-4M. La mépiramine, antihistaminique anti-H1 classique utilisé comme référence, présente une inhibition de 70-100% à 1 x 108M. La faible affinité de UR-6067 pour les récepteurs H1 est également confirmée par le fait que le médicament inhibe un bronchospasme induit par la méthacholine chez le cobaye anesthésié, avec une activité analogue à celle obtenue si on utilise l'histamine comme inducteur du bronchospasme (DI50 = 0,4 mg/kg, i.p., et 0,6 mg/kg, i.p., respectivement). L'analogie des valeurs mentionnées ci-dessus suggère que l'activité bronchodilatatrice du médicament dans ces essais n'a pas pour médiation un antagonisme spécifique pour l'un ou l'autre, ou les deux, des récepteurs H1 à l'histamine ou choline. Il est probable que l'activité du médicament est due à un antagonisme physiologique à l'histamine et à la méthacholine, qui ne met pas en jeu une interaction directe avec les récepteurs correspondants. Un des mécanismes possibles de l'action du composé UR6067 revendiqué pourrait être, parmi d'autres, une stabilisation des membranes des mastocytes, qui gêne la libération de médiateurs chimiques de l'asthme induit par des stimuli allergènes. Ainsi, on a démontré que UR-6067 est un agent protecteur très puissant contre le bronchospasme induit par l'ovabulmine chez le cobaye sensibilisé (tableau III), tandis que la théophylline est inactive, même lorsqu'elle est administrée par voie orale à une dose aussi élevée que 25 mg/kg, p.o. ceci constitue une autre propriété inattendue importante de UR-6067, laquelle, associée à son activité bronchodilatatrice et antibronchoconstrictrice, rend ce composé particulièrement intéressant dans le traitement de l'asthme allergique. REVENDICATIONS 1.- Composé de formule dans laquelle R1 et R3 sont des groupes isobutyle, R8 est un groupe méthyle et R7 est un groupe 2-diéthylaminoéthyle, éthoxycarbonyle ou 2, 3-dihydroxypropyle. 2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 1,3-diisobutyl-7-(2-diéthylaminoéthyl)-8méthylxanthine, où R7 est le groupe 2-diéthylaminoéthyle, répondant à la formule 3.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 1,3-diisobutyl-7-éthoxycarbonyl-8-mé- thylxanthine, où R7 est le groupe éthoxycarbonyle, répondant à la formule 4.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 1,3-diisojutyl-7-(2,3-dihydroxypropyl)-8 méthylxanthine, où R7 est le groupe 2,3-dihydroxypropyle, répondant la formule 5.- Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule ou un sel alcalin de ce composé, avec un composé de formule R7-X dans lesquelles R1, R3, R7 et R8 ont les définitions indiquées dans la revendication 1 et X est un halogène ou un ptoluène-sulfonate, la réaction étant réalisée dans un solvant organique inerte, dans un large éventail de conditions, R7 pouvant être éventuellement protégé convenablement, puis ensuite déprotégé par des moyens classiques pour donner le composé recherché. 6.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on prépare le composé selon la revendication 2. 7.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on prépare le composé selon la revendication 3. 8.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on prépare un composé selon la revendication 4. 9.- Préparation pharmaceutique comprenant, comme principe actif, une quantité efficace d'un composé selon la revendication 1, associé avec des véhicules pharmaceutiquement acceptables, utilisable dans les maladies chroniques obstructives des voies aériennes. 10.- Préparation pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme principe actif, le composé selon la revendication 2. 11.- Préparation pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme principe actif, le composé selon la revendication 3. 12.- Préparation pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme principe actif, le composé selon la revendication 4. 13. - Préparation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, sous forme posologique unitaire. 14.- Composé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, utilisable dans le traitement des maladies chroniques obstructives des voies aériennes.