Brevet FR2618783A1 — publié le 19890203

La présente invention concerne de nouveaux 17-aryle stéroÂdes, leur procédé et des intermédiaires de préparati- on, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet les produits de formule générale I: R1i 2 D * B, dans laquelle R1 représente un radical organique renfermant de I à 18 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11 étant un atome de carbone, R2 représente un radical méthyle ou éthyle, les cycles A et B ayant l'une des structures suivantes a) Soit A et B représentent le groupement: b) Soit A et B représentent le groupement: c) soit A et B représentent le groupement: ReO' dans lequel Re représente un atome d'hydrogène, un radical aLkyle ayant de I à 6 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical acyle, le cycle D ayant l'une des structures suivantes: a) Soit D représente le groupement: E2 L dans Leque l'un des substituants R3 ou R4 représente un dans LequeL L'un des substituants R3 ou R4 représente un radical hydroxyle éventuellement protégé ou acylé ou un radical alcoxyle et l'autre des substituants R3 ou R4 représente un radical aryle éventuellement substitué, b) soit D représente le groupement: dans lequel R5 représente un radical aryle éventuellement 1 substitué, ainsi que les sels d'addition des produits de formule I avec les acides et les bases, et à l'exception du produit de formule I dans laquelle les cycles A et B représentent le groupement: R1 représente le radical: / R2 représente un radical méthyle, R3 représente un radical hydroxyle et R4 représente un radical phényle. 29 Lorsque D représente le groupement - A et B représentent de préférence j - Le radical R1 peut représenter un radical alkyle saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Il s'agit alors de préférence du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou tert-butyle, n- pentyle, n-hexyle, 2-méthyl pentyle, 2,3-diméthyl butyle, n- heptyle, 2-méthylhexyle, 2,2-diméthylpentyle, 3,3-diméthyl pentyle, 3-éthylpentyle, n-octyle, 2,2-diméthylhexyle, 3,3- diméthylhexyle, 3-méthyl-3-éthylpentyle, nonyle, 2,4-diméthyl heptyle ou n-décyle. Il peut s'agir également des radicaux vinyle, isopropényle, allyle, 2-méthylallyle ou isobutényle. Les radicaux précités peuvent être substitués. Parmi les substituants possibles, on peut citer les radicaux thioalkyle, tels que thiométhyle ou thioéthyle; R1 peut également être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que fluor, chlore, brome, iode ou par les radicaux amino substitués tels que diméthylamino, R1 peut également représen- ter un radical aryle ou aralcoyle. Il s'agit alors de LC préférence du radical phényle ou benzyle. Ces radicaux aromatiques peuvent être substitués en ortho, méta ou para par un ou plusieurs radicaux alkyles renfermant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone; un ou plusieurs radicaux alkoxy ayant préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, tert-butyloxy; alkényloxy tel que vinyloxy ou allyloxy; un ou plusieurs atomes d'halogéne, de préférence chlore ou fluor; par un, ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, alkylthio ayant de 1 1 à 4 atomes de carbone éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone tel que méthylthio, éthylthio; acyle tel que acétyle ou propionyle, de préférence en position para; bien entendu les radicaux aryle ou aralkyle peuvent être substitués par une combinaison de ces différents radicaux tels que par exemple 3-fluoro, 4- diméthylamino phényle; R1 peut également représenter un radical aryle hétérocyclique éventuellement substitué par les différents radicaux envisagés ci-dessus. On peut citer les radicaux thiényle, furyle, isothiényle, isofuryle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, 2C isoxazolyle, thiadiazolyle, pyridinyle ou pipéridinyle et les hétérocycles connus de l'homme de métier; R1 peut également représenter un radical cycloalkyle tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, cycloalkényle tel que cyclobutényle ou cyclopropényle; R1 représente également de préférence un radical comportant un noyau aryle substitué soit par une fonction amine éventuel- lement substituée par un ou deux radicaux alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, soit par un radical amine incorporé dans un hétérocycle comportant éventuellement un autre hétéroatome choisi dans le groupe formé par l'oxygène, l'azote et le soufre, tel que les radicaux morpholino ou pipéridinyle. Le radical aryle est alors de préférence le noyau phényle. Comme substituant sur le noyau aryle, on peut également envisager un radical amino (substitué) alkyle, tel que le radical diméthylamino méthyle, diméthylamino éthyle; un radical amino (substitué) alkyloxy, tel que le radical diméthyl amino éthyloxy. On peut également citer les radicaux comportant un atome de silicium tel que le radical triméthylsilyl phényle. - Les radicaux précédemment cités comportant un atome d'azote peuvent être oxydés. De manière générale, on préfère les produits dans lesquels le substituant R1 comporte un hétéroatome de préférence l'azote ou le soufre. Par alkyle, on entend particulièrement les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, 2-méthylpentyle, 2,2- diméthylpentyle. Lorsque Re comporte un substituant, il s'agit de IC préférence du substituant amino ou dialkylamino tel que diméthylamino. Par acyle, on entend en particulier acétyle, propionyle, butynyle, benzoyle. L'expression "hydroxyle éventuellement protégé" désigne les groupements protecteurs classiques teLs que les groupe- ments acyle comme acétyle, chloroacétyle, trifluoroacétyle, les groupements tétrahydropyrannyle, les groupements silylés tels que triméthylsilyle, tert-butyle diméthylsilyle. L'expression hydroxyle "éventuellement acylé" désigne un 2C radical hydroxyle acylé par l'un des radicaux désignés ci- dessus par exemple le radical acétyle. Par alcoxyle, on entend plus particulièrement les radicaux dérivés des radicaux alkyles mentionnés ci-dessus et en particulier les radicaux méthoxyle, éthoxyle, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy. L'expression aryle comprend en général les radicaux carbocycliques ou hétérocycliques. Parmi les radicaux à 5 chaînons, on peut citer les radicaux thiényle, furyle, thiazolyle, pyrrolyle, oxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, triazolyle (1,2,3 ou 1,2,4), tétra- zolyle, isothiazolyle, isoxazolyle. Parmi les radicaux à 6 chaînons, on peut citer les radicaux phényle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle. L'expression "éventuellement substitué" appliquée aux radicaux aryle comprend de préférence les radicaux suivants: - halogène: fluor, chlore, brome, iode, - alkyle tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle - alkoxy tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, - alkylthio tel que méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, - amino, alkylamino tel que méthylamino ou éthylamino, dialkylamino tel que diméthylamino, diéthylamino, méthyl éthylamino, chacun des radicaux dialkylamino étant éventuelle- ment sous forme oxydée, - amino alkyle tel que aminométhyle ou aminoéthyle, - dialkylaminoalkyle tel que diméthylamino méthyle ou éthyle, - dialkylaminoalkyloxy tel que diméthylamino éthyloxy, - hydroxyle éventuellement acylé, par exemple acétoxy ou un radical de formule: -O-C(CH2)nCO2H dans lequel n = 2 à 5 notamment, O --acyle tel que acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, - carboxy libre, estérifié tel que alkoxy carbonyle par exemple méthoxy carbonyle ou éthoxy carbonyle, - cyano, trifluorométhyle, 2D - aryle tel que phényle, furyle, thiényle ou aralkyle tel que benzyle, ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par des radicaux alkyle, alkoxy, alkylthio, amino alkyle ou di-alkylamino indiqués ci-dessus. Bien entendu, l'expression "éventuellement substitué" indique qu'un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, peuvent être présents. Les substituants indiqués ci-dessus peuvent 'également être portés par le substituant R1 notamment lorsque celui-ci représente un radical aryle. 3C Selon la valeur des substituants portés par les radicaux R1, R3, R4 ou R5 les produits de formule I peuvent former des sels avec les acides ou les bases; c'est ainsi que si l'un au moins des radicaux R1, R3, R4 ou R5 comporte une fonction amino salifiable, les produits de formule I peuvent former des sels avec les acides. Il peut alors s'agir des sels, des acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzo;que, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfonique tels que les acides méthane ou éthane sulfonique, arylsulfonique, 261 8783 tels que les acides benzène ou paratoluène sulfonique et arylcarboxyLique. Par contre, si l'un au moins des radicaux R1, R3, R4 ou R5 comporte une fonction carboxy, elle peut être salifiée par un reste de base. On peut alors avoir un sel de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut citer, parmi les bases organiques, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthytamine, la triéthyla- mine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine. La présente invention a notamment pour objet les produits de formule I telle que définie ci-dessus dans laquelle R1 représente un radical aryle éventuellement substitué. Parmi les valeurs du radical aryle qui peuvent être prises dans la liste donnée ci-dessus, on préfère le radical phényle éventuellement substitué. Parmi les substituants préférés du radical phényle, on peut citer les radicaux diméthylamino, méthylthio, méthoxy, acétyle et propionyle,. les substituants sont de préférence en position para. La présente invention a notamment pour objet les produits de formule I telle que définie ci-dessus dans laquelle A et B représentent le groupement: 2 5 La présente invention a notamment pour objet les produits de formule I telle que définie ci-dessus dans laquelle R3 représente un radical hydroxyle ou méthoxy et R4 représente un radical aryle éventuellement substitué. Parmi les valeurs du radical aryle qui peuvent être prises dans la liste donnée ci-dessus pour R4, on préfère le radical phényle éventuellement substitué. Parmi les substituants préférés du radical phényle, on peut citer les radicaux méthylthio méthoxy, diméthylamino, hydroxyle ou méthyle. Ces valeurs préférées de R4 peuvent également convenir pour la valeur R5. L'invention a spécialement pour objet, les produits décrits ci-après dans la partie expérimentale et en particulier - la lbéta,17aLpha-bis/4-(diméthylamino) phényl/ 17bêta- hydroxy estra-4,9-dièn-3-one, - la 11béta-/4-(diméthylamino) phényl/ 17béta-hydroxy 17alpha- (3-méthoxy phényl) estra-4,9-dién-3-one. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I telle que définie ci- dessus caractérisé en ce que: a) soit l'on soumet un produit de formule II: R1 - OH dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée cidessus et K représente un groupe cétonique protége, i) d'abord à l'action d'un organométallique dérivé d'un radical aryle éventuellement substitué que peut représenter R3 ou R4, ii) puis éventuellement ou bien à une séparation des isomères obtenus ou bien à une réaction de déshydration en position 16(17), iii) puis dans un ordre quelconque éventuellement à l'action d'un agent de protection, d'alkylation ou d'acylation du radical hydroxy que représente R3 ou R4 et nécessairement à l'action d'un agent de déshydratation susceptible de libérer la fonction cétone, pour obtenir les produits de formules IA: R 2 R_- 1 CÉ3 (IA) RI, et I'A R R2 i,R (I'A) formules dans lesquelles R1, R2, R3, R4 et R5 ont la signification indiquée ci-dessus, produit de formules IA ou I'A que, si désiré, l'on traite ou bien par un réactif d'oxydation pour obtenir respectivement le produit de formule lB: r._ (IB) et I'B: R' (I'B) oR formuLes IB et I'B dans lesquelles R2, R3, R4 et R5.ont la signification indiquée ci-dessus et R'1 a la signification indiquée cidessus pour R1 étant entendu toutefois que R'1 comporte un atome d'azote oxydé si R1 comporte un atome d'azote, produits de formules IB et I'B dans lesquelles le radical R'1 comporte un atome d'azote oxydé que si désiré l'on traite par un agent de réduction pour obtenir un produit de formule IB ou I'B dans laquelle R'1 comporte un atome d'azote non oxydé, ou bien l'on traite les produits de formules IA et I'A par un 2C agent d'aromatisation puis éventuellement par un réactif d'alkylation ou d'acylation pour obtenir respectivement les produits de formule IC: R,. R1 3 (IC) R Re' et I'C R R2 R R ReO formules IC et I'C dans lesquelles Re, R1, R2, R3, R4 et R5 ont la signification indiquée ci-dessus, b) soit l'on soumet un produit de formule III: R, R N R1 Y 2 (III) FeO" dans laquelle, R1 et R2 ont la signification indiquée ci-dessus à l'action d'un organo métallique dérivé d'un radical aryle éventuellement substitué que peut représen- ter R3 ou R4 puis éventuellement ou bien dans un ordre quelconque à une séparation des isomères obtenus et à L'action éventuelle d'un agent de protection, d'alkylation ou d'acylation du radical hydroxy que représente R3 ou R4 ou bien à une réaction de déshydratation en position 16(17) et que si désiré l'on soumet les produits de formules IA, I'A, IB, I'B, IC et I'C à l'action d'une base ou d'un acide pour obtenir les sels correspondants. Le groupement cétonique bloqué que représente C = K peut par exemple être un groupe cétal cyclique ou non cy- clique, thiocétal, oxime ou méthyloxime. L'organo métallique dérivé d'un radical aryle éventuellement substitué que peut représenter R3 ou R4 est de préférence choisi parmi les magnésiens de formule: ArMgHal, les lithiens de formules: ArLi formules dans lesquelles Hal représente un atome d'halogène et Ar représente un radical aryle éventuellement substitué. Dans un mode préféré d'exécution du procédé, Hal représente un atome de chlore, de brome ou- d'iode, de préférence de brome.On opère de préférence en présence de chlorure de cérium avec lequel on fait agir le magnésien ou le lithien avant introduction des produits II ou III. le milieu réactionnel peut ensuite être soumis à un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique ou l'acide sulfurique. Lors de la mise en oeuvre de cette étape, on obtient généralement un mélange de produits de formules: T OH et Ar Ar OH dans lesquelles Ar représente un radical aryle éventuellement substitué. On préfère obtenir de facon prépondérante ou exclusive, le produit de formule: jOH I Ar c'est-à-dire un produit de formule II': 355 R - (II') K 'J - f OH dans laquelle R'3 représente un'radical hydroxy et R'4 représente un radical aryle éventuellement substitué. Pour obtenir ce produit, on soumet de préférence le méLange obtenu par action d'un organo métallique dérivé d'un radical aryle éventuellement substitué sur un produit de formule Il à l'action des techniques usuelles de cristallisation ou de chromatographie, de préférence la chromatographie. La réaction de déshydratation en position 16(17) a pour but de transformer les produits de formule IIa: RC RlX.R (IIa) KR OH en produits de formule IIb (IIb) OH formules dans lesquelles K, R1, R2, R3, R4 et R5 ont la signification indiquée ci-dessus. Cette réaction peut être effectuée très facilement dans certains cas et il a été constaté par exemple que ladite réaction de déshydratation peut intervenir lors de la chromatographie tendant à séparer les deux isomères en position 17. Dans un mode de réalisation préféré du procédé, l'agent de déshydratation capable de libérer la fonction cétone est une résine sulfonique (forme acide) par exemple, une résine sulfonique du commerce à support de polystyrène ou à support de polymère styrène/divinylbenzène; mais on peut également utiliser un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique dans un alcanol inférieur ou l'acide perchlorique dans l'acide acétique ou un acide sulfonique comme l'acide paratoluène sulfonique ou 'acide acétique. L'éventuelle protection du radical hydroxyle est effectuée selon les méthodes usuelles. On utilise un dérivé d'un groupement protecteur indiqué ci-dessus, par exemple, un halogénure tel que le chlorure de triméthylsilyle. 21 1 L'aLkyLation est effectuée égaLement seLon Les méthodes classiques. On utilise, par exemple, un haLogénure ou un sulfate d'alkyle tel que l'iodure ou Le sulfate de méthyle. On préfére l'halogénure. L'acylation éventuelle est également effectuée selon Les méthodes usuelles. On utilise, par exemple, un halogénure d'acyle tel que le chlorure d'acétyle ou un anhydride mixte ou symétrique tel que l'anhydride acétique. La déshydratation totale ou partielle en position 16(17) peut également intervenir lors de la réaction de déshydration en position 4(5) capable de libérer la fonction cétone effectuée sur les produits de formule IIa. L'agent d'oxydation que l'on utilise pour transformer les produits de formules IA et I'A en produits de formules IB et I'B respectivement est de préférence un peracide comme l'acide métachloroperbenzoique, l'acide peracétique ou l'acide perphtalique. Lorsque l'on désire obtenir un composé dans lequel seul l'atome d'azote du radical R1 est oxydé, on utilise un équivalent d'agent d'oxydation. Lorsque l'on désire obtenir un composé dans lequel, en outre, B et C forment un pont époxyde, on utilise deux équivalents d'agent d'oxydation. L'agent de réduction sélectif de la fonction N-oxyde est de préférence la triphénylphosphine et l'on peut opérer par exemple au'sein de l'acide acétique. - L'agent d'aromatisation que l'on utilise de préférence pour transformer les produits de formules IA et I'A en produits de formules IB et I'B peut être choisi parmi les réactifs suivants: a. L'hydroxyde palladium déposé sur magnésie, au sein d'un alcanol inférieur tel que le méthanol. b. Un halogénure d'acyle, par exemple le bromure d'acétyle, eventuellement en mélange avec un anhydride d'acide tel que l'anhydride acétique, au sein d'un solvant comme par exemple le chlorure de méthylène. On traite ensuite par une base comme par exemple la soude, la potasse ou le bicarbonate de potas- sium. L'alkylation et l'acylation éventuelles des produits de formules IC et I'C est réalisée de facon usuelle. On opère' par exemple à l'aide d'un halogénure ou d'un sulfate d'alkyle. On utilise de préférence l'iodure d'alkyle. La réaction d'un organométallique sur le produit de formule III, la séparation et les réactions des isomères obtenus, 'action de protection, d'alkylation ou d'acylation du radical hydroxy effectuées sur le produit de formule I obtenu à partir des produits de formule III ansi que la déshydratation subséquente sont effectuées dans les conditions indiquées ci-dessus. L'éventuelle formation des sels avec les acides ou les bases est effectuée dans les conditions usuelles. Il est évident que des variantes mineures du procédé font également partie du procédé revendiqué par la présente demande. C'est ainsi, par exemple, que les réactions éventuelles de protection, d'alkylation ou d'acylation du radical hydroxyle que peut représenter R3 ou R4 peuvent être effectuée sur les produits de formule IB ou IC lorsque, dans ces formules, R3 ou R4 représente un radical hydroxy. L'action d'un organo magnésien sur les produits de formule III conduit directement à des produits de formules IC. A partir de ces produits, il est évident qu'on peut éventuellement effectuer, dans un ordre quelconque une - séparation des isomères et/ou une réaction de protection, d'alkylation ou d'acylation du radical hydroxy que peut représenter R3 ou R4. Alternativement, on peut soumettre les produits de formules IC obtenus à une réaction de déshydratation en position 16(17) pour obtenir les produits de formules I'C indiquées ci-dessus. La réaction éventuelle de salification est effectuée sur les produits de formule I quelle que soit leur mode de préparation. Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables sont des produits particulièrement intéressants du point de vue pharmacologique; ils possèdent, en particulier, des propriétés anti-prolifératives. 3_5 Contrairement aux produits de formule I dans lesquels les cycles A et B représentent les groupements: et qui sont pratiquement dénués de propriétés estrogéniques et/ou anti-estrogéniques, les produits de formule I dans lesquels les cycles A et B représentent le groupement: J Re peuvent présenter de telles propriétés estrogéniques et/ou anti- estrogéniques. Ces propriétés rendent les produits de formule I utilisables dans le traitement des carcinomes hormono- dépendants, comme, par exemple, les carcinomes mammaires et ses métastases. Ces propriétés rendent les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables également utilisables dans le traitement des tumeurs bénignes du sein. Les propriétés estrogéniques et/ou anti-estrogéniques que peuvent également présenter les produits de formule I dans lesquels les cycles A et B représentent le groupement: ReO ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables les rendent utilisables également dans le traitement des troubles liés à une hypofolliculinie, par exemple, les aménorrhées, les dysménorr- hées, les avortements répétés, les troubles prémenstruels ainsi que le traitement de la ménopause. Les produits de formule I présentent également des activités progestomimétiques et principalement antiprogesto- mimétiques. Ces produits de formule (I) possèdent également une activité glucocorticolde et/ou antiglucocorticoide comme le montrent les résultats des affinités sur récepteurs exposés ci-après. Les produits de formule (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables qui possèdent des propriétés antiprogestomimétiques peuvent être utilisés comme contraceptifs ou abortifs; ils peuvent être utilisés contre les déréglements hormonaux. Certains produits de formule (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent également présenter des propriétés progestomimétiques et peuvent ainsi être employés dans Le traitement des aménorrhées, des dysménorrhées et des insuffisances lutéales. Les produits de formule (I) qui possèdent des propriétés antiglucocorticoides ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent donc être utilisés comme médicaments pour lutter principalement contre les effets secondaires des glucocorticoldes, ils permettent de lutter également contre les troubles dus à une hypersecrétion de glucocorticoides et notamment contre le vieillissement en général et plus particu- lièrement contre l'hypertension, l'athéroscLérose, l'ostéoporose, le diabète, l'obésité ainsi que l'immunodépres- sion et l'insomnie. L'invention a donc pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule I ainsi que Leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables, c'est-à- dire non toxiques aux doses utilisées. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule I telle que définie ci- dessus dans laquelle R1 représente un radical aryle éventuellement substitué ainsi que ceux dans laquelle A et B représente'nt le groupement: ainsi que ceux dans laquelle R3 représente un radical hydroxy le ou méthoxy et R4 représente un radical aryle éventuellement substitué. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicament, les produits de formule I décrits ci-après dans les exemples et spécialement: - la lbéta,17alpha-bis/4-(diméthylamino) phényl/ 17béta- hydroxy estra-4,9-dien-3-one, - la 11béta-/4-(diméthylamino) phényl/ 17béta-hydroxy 17alpha- (4-hydroxy phényl) estra-4,9-dien-3-one. La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration; elle peut varier par *2618783 exemple de I mg à I g et de préférence de 1 à 1C0 mg par jour chez l'adulte par voie oraLe. Les nouveaux produits de formule I et leurs sels, tels que définis cidessus peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits. Les produits de formule I et leurs sels sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, d'ovules, de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employes dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, L'amidon, le stearate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un produit de formule I. Les produits de formule II utilisés au départ du procédé de préparation des produits de formule I sont connus ou peuvent être préparés par des méthodes usuelles. On trouve la description de tels produits par exemple dans le brevet européen EP 0.057.115. On trouvera également ci- après par exemple au stade A des exemples 1 et 7 des méthodes de préparation de teLs produits. Les produits de formule III peuvent être préparés à partir par exemple des produits de formule II. On trouvera une méthode de préparation des produits de formule III aux stades A et B de l'exemple 14. De manière générale, Les produits de formule III sont préparés en. soumettant les produits de formule II d'abord à une réaction de déshydratation suscepti- ble de libérer la fonction cétone dans les conditions indiquées ci-dessus.On traite ensuite les produits de formule III' ainsi obtenus 2 6 18 8 3 1 6 (III:) soit par un réactif d'oxydation pour obtenir un produit de formule III" ( (III '') dans Laquelle R'1 a La valeur indiquée ci-dessus puis éventuellement par un agent de réduction pour obtenir, dans les conditions indiquées cidessus, un produit de formule III" dans laquelle R'1 représente un radical comportant un atome d'azote non oxydé. Soit par un agent d'aromatisation puis éventuellement par un réactif d'alkylation ou d'acylation pour obtenir un produit de formule III3: R 1R 2 0 QReO Cult (III3) ReO[- [ L'invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule générale III: R R2 AB (III) dans laquelle R1, R2, A et B conservent la même signification que ci-dessus. On préfère les produits de formule III dans laquelle R1 représente un radical aryle, tel que phényle, éventuellement substitué par les radicaux mentionnés ci-dessus. En plus des exemples décrits dans les exemples qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter, les produits suivants peuvent être obtenus dans le cadre de la présente invention, 1) Produits de formules: Ra Rb R COCH3s_ 4_COCH3)2 (S) 3OgHg N-(CH3)2 4-COCH3 Rib SCH3 4-SCH3 /V k4 SCH3 3SCH3 -' N-(C H3)2 N-(CH3)2 o O (CH3)2N-(CH2)2-O- 4-OH (CH3)2N-(CH2)2-0- 3-OH (CH3)2N-(CH2)2-0- 4-N(CH3)2 2) Produits de formules: R OH Ra Rb N-(CH3)2 4-OH 6t-Rb N-(CH3)2 3-OH HO (CH3)2N-(CH2)2-O- 4-OH (CH3)2N-(CH2)2-0- 3-OH (CH3)2N-CCH2)2.O- 4-N(CH3)2. - Rb Les traits ondulés signifient que les radicaux OH et peuvent se trouver dans les 2 configurations possibles. On préfère les produits dans lesquels le substituant OH est en position béta et le substituant _ Rb en position alpha 3) Produits de formules:- Ra 3)Rb Ra Rb Q. jt 9t. COCH3 4-N(CH3)2 N-(CH3)2 4-COCH3 SCH3 4-SCH3 0 V SCH3 3-SCH3 N-(CH3)2 N-2CH3)2 O O 3C (CH3)2 N-(CH2)2-O- 4-OH (CH3)2-N-(CH2)2-O- 3-OH (CH3)2-N-(CH2)2-O- 4-N-(CH3)2 4) Produits de formules: Ra- Q 'Ra Rb 2; C; Rb N-(CH3)2 4-OH N-(CH3)2 3-OH (CH3)2 N-(CH2)2-O- 4-OH HO-_-' (CH3)2 N-(CH2)2-0- 3-OH (CH3)2 N-(CH2)2-O- 4-N(CH3)2 4C Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. * Exemple 1: 11béta, 17aLpha-bis(4-méthoxy phényl) 17 béta- hydroxy estra-4,9-dièn-3-one. Stade A: 3,3-(1,2 éthanediyl) acétal cyclique de 5 alpha- hydroxy 11 Béta-(4-méthoxy phényl) estr-9-en-3,17-dione. On refroidit à -20 C, 78 cm3 d'une solution 0,77M de bromure de (4-méthoxy phényl) magnésium dans le tétrahy- drofuranne, introduit 600 mg de chorure cuivreux anhydre, agite 15 minutes et ajoute en 30 minutes à -20 C, 6,6 g de 3,3-(1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5alpha, 10alpha-époxy lCestr-9(11)èn-3,17-dione en solution dans 66 cm3 de tétrahyd- rofuranne anhydre. Après une heure à -20 C, on verse le mélange réactionnel sur 400 cm3 de solution de chlorure d'ammonium et de glace. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche et amène à sec. On dissout le résidu dans 1520 cm3 d'acétate d'éthyle bouillant, refroidit à 0-5 C, essore ,5 g de produit que l'on dissout dans 100 cm3 de chlorure de méthylène bouillant, ajoute de l'éther isopropylique et isole 4,84 g de 3,3-(1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5alpha- hydroxy 11béta-(4-méthoxy phényl) estr-9-èn-3,17-dione. On amène à sec les liqueurs-mères des recristallisations, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (6-4) et obtient 1,9 g de produit attendu. F 130 C et 1,85 g du 17-céto obtenu ci-dessus. Spectre IR CHCl3 250H: 3510 cm-1 de type 5-OH C=O: 1732 cm-1 / -OCH3: 1608 cm-1 - 1580 cm-1 - 1510 cm'1 Stade B l: 11béta, 17alpha-bis(4- méthoxy phényl) 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one. On dissout 547 mg de produit obtenu (Salpha, 17béta-diol) au stade A dans 20 cm3 de méthanol, ajoute 0,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, agite une heure à température ambiante. On ajoute 100 cm3 d'eau, essore le précipité formé, sèche à 60 C sous pression réduite. On chromatographie les 426 mg de produit obtenu sur silice, élue par un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (6-4) et obtient 360 mg de produit. F = 260 C. On reprend ce dernier dans 8 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute de l'éther isopropylique, concentre, essore et obtient 40330 mg de produit attendu. F = 260 C. 2 6 1 O 7 8 3 Spectre I.R. (CHCl3) C=O: 1645 cm-1 - 1655 cm-1 OH: 3600 cm-1 aromatique + C=C conj: 1608 cm1 - 1600 cm-, - 1581 cm-1- 51510 cm-1 Exemole 2 ll: 11béta 17alpha-bis/4-(diméthylamino) phényl/ 17 béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one. Stade A: (1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5alpha, 17béta- dihydroxy 11béta, 17alpha-bis/4-(diméthylamino) phényl/ estr- 109-èn-3-one (A) et (1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 11béta, 17-bis/4-(diméthylamino) phényl/ 5alpha-hydroxy estra-9,16- dièn-3-one (B). On sèche à 140 C, sous pression réduite 3,7 g de chlorure de cérium pendant deux heures, refroidit sous atmosphère inerte anhydre, ajoute 30 cm3 de tétrahydrofuranne et agite pendant 2 heures à température ambiante. On refroidit à 0:C, ajoute 25 cm3 d'une solution 0,77 M de bromure de /4(diméthyl amino) phényl/ magnésium dans le tétrahydrofuranne, agite une heure à O-C et introduit 2,26 g de 3,3-(1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 11béta-/4-(diméthylamino) phényl/ 5alpha-hydroxy estra-4,9-dien- 3,17dione dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre puis laisse revenir à température ambiante. Après une heure et demie, on verse le mélange réactionnel dans une solution de chlorure d'ammonium, ajoute de l'acétate d'éthyle, agite, filtre et extrait le filtrat à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique, sèche et concentre à sec. On chroma- tographiele résidu sur silice, élue par un mélange chlorure de méthylène acétate d'éthyle (8-2) et isole après cristallisation dans l'éther 975 mg de produit attendu (A) F = 262'C. On chromatographie sur silice les autres fractions dichromatographies jointes aux liqueurs-mères de cristallisa- tion et recueille 470 mg de produit A et 655 mg de produit (B) F = 214-216óC. Stade B l: 11béta, 17alpha-bis/4-(diméthylamino) phényl/ 17 béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one. On dissout 865 g de produit A dans 8 cm3 de méthanol et 4 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et laisse réagir pendant une heure à température ambiante. On alcalinise sous agitation par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis extrait au chLorure de méthylène. On Lave La phase organique, sèche, concentre à sec et obtient 835 mg de produit brut. Après recristaLLisation dans l'éther, puis dans Le chlorure de méthylène et l'éther, on obtient le produit attendu fondant à 2320C. SDectre IR (CHCl3) OH libre: 3600 cm-1 Bandes aromatiques: 1560 cm-1 1518 cm-1 - 1612 cm-1 lC3-céto: 1653 cm-1. Exemple 3: 11béta, 17-bis/4-(diméthylamino) phényl/ estra- 4,9,16-trièn-3-one. On dissout 540 mg de (1,2-éthane diyL) acétal cyclique, de 11béta, 17-bis/4-(diméthylamino) phényl/ 5alpha-hydroxy estra- 9,16-dièn-3-one (exemple 2, stade A, produit B) dans 8 cm3 de méthanol avec 4 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. Après une heure à température ambiante, on alcalinise avec une solution de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique, sèche et concentre à sec. On chromatographie le résidu sur silice, éLue par un méLange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle (9-1) et obtient 400 mg de produit attendu. Spectre I.R. diènone: 1653 cm1 - 1600 'cm-1 - 863 cm-1 diméthylaminophényle: 1611 cm-1 et 1518 cm-1 ExemDle 4: 11béta-/4-(diméthylamino) phényl/ 17béta-hydrox 17alpha-(4-méthoxyphényl) estra-4,9-dièn-3-one. Stade A: (1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5alpha, 17 béta-dihydroxy 11béta-/4-(diméthylamino) phényl/ 17alpha-/4- méthoxyphényl/ estr-9-èn-3-one (produit A), et son isomère 17béta-aryle (produit B). On opère comme au stade A de l'exemple 2 à partir de 12 cm3 d'une solution 0,9 M de bromure de 4-méthoxy phényl magnésium dans le tétrahydrofuranne. On chromatographie sur silice le résidu d'extraction, éLue par un méLange cyclohexa- ne-acétate d'éthyle (8-2) et isole 980 mg de produit A. F 209 C après recristallisation dans le méLange chlorure de méthylène - éther isopropylique et 609 mg de produit B F 264:C après recristallisation dans le méthanol. Stade B: 11béta-/4-(diméthylamino) phényl/ 17béta- 26 101 7 8 hydroxy 17alpha-(4-méthoxy phényl) estra 4,9-dièn-3-one. On dissout 1,54 g de produit A dans 35 cm3 de méthanol, ajoute 5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, Laisse réagir pendant une heure et demie et verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau la phase organique, sèche et amène à sec. On chromatographie Le résidu sur silice éLue par les mélanges chlorure de méthylène - acétate d'éthyle (9-1) puis (8-2) et obtient 1,38 g de produit attendu. F = 266wC après recristallisation dans le mélange éther - éther isopropylique. Soeczre IR CHC13 OH: 3600 cm-1 C = O: 165 1i5Aromatiques: 1611 cm-1 - 1560 cm-1 - 1517 cm-1 Exemole 5 ll: 11béta-/4(diméthylamino) phényl/ 17-(4-méthoxy Dhényl) estra-4,9,16-trièn-3-one. On dissout 680 mg de produit B obtenu à l'exemple 4 stade A dans 20 cm3 de méthanol et 2,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. Apres une heure et demie à température ambiante, on dilue à l'eau, alcalinise avec du bicarbonate de sodium et extrait au chlorure de méthylène. On lave à l'eau la phase organique, sèche et amène à sec et obtient un mélange de produit attendu et de produit 17alpha méthoxy 17béta-(4-méthoxy phényl) On dissout le résidu dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne et 2 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et laisse réagir pendant 3 heures. On ajoute de l'eau, du bicarbonate de sodium et extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique, sèche et obtient 603 mg de produit attendu. /-/ D +247 (c = 1% CHCl3) Spectre IR (CHCI3) C = 0 en 3: 1654 cm-1 Aromatiques: 1611 cm-1 - 1569 cm-1 - 1517 et 1510 cm-1 ExempLe 6 ll: 11béta-/4-(diméthylamino) phényl/ 17béta-hydroxy 17alpha-(4-hydroxyphényl) estra-4,9-dièn-3-one (produit A) et 11béta-/4-(diméthylamino) ph'nyl/ 17-(4-hydroxy phényl) estra- 4,9,16-trièn-3-one (produit B). D'abord, on opère comme au stade A de l'exemple 2 en utilisant 20 cm3 d'une solution 0,72M de bromure de /4-(2'- têtrahydropyranyloxy) phényl/ magnésium dans le tétrahydrofu- ranne. Ensuite, on verse le méLange réactionnel dans une solution glacée renfermant 100 cm3 d'eau et 5 cm3 d'acide acétique, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase orga- nique avec une solution de bicarbonate de sodium puis à l'eau, sèche et concentre à sec. On dissout le résidu dans 20 cm3 de méthanol, ajoute 5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, agite une heure et demie puis verse le méLange dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et extrait au chlorure de méthylène. On évapore à sec la phase organique, chromatographie le résidu sur silice, élue par un mélange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle (8-2) et recueille 720 mg de produit B et 730 mg de produit A. On chromatographie à nouveau le produit B (720 mg) sur silice (éluant: benzene- acétate d'éthyle 7-3) et obtient 495 mg de produit B. //D = + 240'+ 3 (c = 1% dans CHCL3). On chromatographie une nouvelle fois le produit A (730 mg) sur silice, élue par un mélange benzène-acétate d'éthyle (6-4) et recueille 540 mg de produit A que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle puis dans l'isopropanol. On obtient 463 mg de produit A solvaté. FL208:C. /^ 11béta-/4-(méthylthio) phényl/ estr-9-èn-3-one. Stade A: 3,3-(1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5alpha-hydroxy llbéta- /4-(méthylthio) phényl/ estra-9(11)-èn-3,17-dione. On refroidit à -6JC, 0,672 g de chlorure cuivrique, 0,212 g de chlorure de lithium, 165 cm3 de tétrahydrofuranne et 16,5 g de 3,3-(1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5alpha,10al- pha-époxy estra-9(11)-èn-17-one et introduit, goutte à goutte en une heure 15 minutes, 100 cm3 d'une solution 0,75M de bromure de (4- méthylthio) phényl] magnésium et agite à -10eC sous atmosphère inerte pendant encore une heure. On ajoute 100 cm3 d'une solution saturée en- chlorure d'ammonium, agite 10 minutes, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par un peu d'hexane, essore le produit cristallisé, lave à l'hexane, sèche et obtient 22,2 g de produit brut attendu. F- 202-C. On purifie 2 g de celui-ci par chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane - acétate d'éthyle - triéthylamine 1-1-1. puis par cristallisation dans L'acétate d'éthyle et obtient 0,928 g de produit purifié. F = 209 C. Stade B: (1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5alpha 17béta- dihydroxy 17alpha - /4-(diméthylamino) phényl/ 11béta-/4- (méthylthio) phényl/ estr-9-èn-3-one (produit A). (1,2-éthanediyl)-acétal cyclique de 5alpha,17alpha-dihydroxy 17béta-/4(diméthylamino) phényl/ 11béta-/4-(méthylthio) phényl/ estr-9-èn-3-one (produit B). On déshydrate à 150cC sous pression de lmmHg pendant deux heures- 7,7 g de chlorure de cérium, ajoute en 10 minutes à C, 35 cm3 d'une solution 0, 87M de bromure de E4-(diméthyl amino) phényLl magnésium et agite-cette suspension pendant une heure à 0-5cC. On introduit 5 g de produit brut obtenu ci- dessus (F= 202C) en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne 'anhydre et laisse revenir à température ambiante. On ajoute, à nouveau, 12 cm3 de solution de magnésien et laisse une nuit à température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans 200 cm3 de solution aqueuse à 10 % de chlorure d'ammonium, décante, lave à l'eau salée, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et amène à sec. On chromatographie le résidu sur silice, élue sous pression par un mélange: chlorure de méthylène - acétate d'éthyle- triéthylamine 7-3 -1%c et obtient 1,97 g de produit A (Rf. = 0,44) et 1,08 g de produit B (Rf. = 0,21). SDectre I.R. CHCl3 pour A et B -OH: 3510 cm-1 17-OH: 3598 cm-1 C-.: 1491 cm-1 C- n N6 1611 - 1559 - 1520 cm-1 Stade C: 17alpha-/4-(diméthylamino) phényl/ 17béta-hydroxy 11béta-/4-(méthylthio) phényl/estra-4,9-dien-3-one On dissout 1,94 g de produit A obtenu ci-dessus dans 20 cm3 de tétrah. ydrofuranne, ajoute 5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et agite 50 minutes. On verse le mélange dans une solution de bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à L'eau, sèche et amène à sec. On chromatographie le résidu sur silice élue par un mélange: chlorure de méthylène - acetate d'éthyle (8-2) et obtient 1,24 g de produit attendu. On dissout ce dernier dans 510 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute à chaud de l'éther isopropylique, concentre, glace, essore et obtient 1,055 g de produit attendu cristallisé F = 236 C /"/D = +75'+ 1,5'-(c= 1% CHCl3) Exemple 8: 17béta-/4-(diméthylamino) phényl/17alpha-hydroxy 1l11béta-/(4méthylthio) phényl/estra-4,9-dièn-3-one (produit A) 17-/4-(diméthylamino) phényl/ 11béta-/(4-méthytthio) phényl/ estra-4,9,16-trièn-3-one (produit B). On dissout 1,03 g de (1,2-éthanediyl) acétal cyclique de alpha,17alphadihydroxy 17béta-/4-(diméthylamino) phényl/ 11béta-/4-(méthylthio) phényl/ estr-9-èn-3-one obtenu à l'exemple 7 stade B, dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne puis ajoute 5,4 cm3 d'acide chlorhydrique N, agite 30 minutes et verse le mélange sur 20 cm3 d'une solution de bicarbonate de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à L'eau salée, sèche et amène à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange cyclohexanne - acétate d'éthyle (7-3) à 1 / de triéthylamine et obtient 470 mg de produit B et 117mg de produit A. On dissout ce dernier dans 4 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 10 cm3 d'éther isopropylique, concentre, glace, essore et obtient 95 mg de produit A. F = 222 C. Spectre IR (CHCL3) de A OH libre: 3597 cm1 C=O 1 c-1 C=O0: 1652 cm1 C-- NZ: 1613 cm1 - 1558 cm'1 - 1521 cm-1 C --: :1492 cm-1 Produit B /X/D = + 178,5 + 2,5 ( c =1% CHCl3) Exemple 9: 11béta-/4-(diméthylamino) phényl/17béta-hydroxy 17 alpha (4-méthyl phényl) estra-4,9-dièn-3-one (produit A) 11 béta-/4-(diméthylamino) phényl/17alpha-hydroxy 17béta (4- méthyl phényl) estra-4,9-dièn-3-one (produit B) et 11béta-/4-(diméthylamino) phényl/ 17alpha-méthoxy 17béta- (4-méthyl phényl) estra-4,9-dièn-3-one (produit C). Stade A: (1,2-éthanediyl) acétal cyclique de Salpha,17béta- dihydroxy 11béta-/4-(diméthylamino) phényl/ 17alpha-(4-méthyl phényl) estr -9-èn-3-one et son isomère 17béta-(4-méthyl phényl). Préparation du magnésien. On chauffe à 50*C, 1,45 g de tournures de magnésium, 2 cm3 d'une solution contenant 8,5 g de parabromotoluène dans 44 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Après amorcage de la réaction, on ajoute en une heure le reste de la solution puis agite encore 45 minutes à 50 C et obtient une solution du magnésien attendu titrant 0,89N. Condensation. On opère comme au stade A de l'exemple 2 en utilisant 18 cm3 de la solution de magnésien préparée ci-dessus. On verse le mélange réactionnel dans une solution glacée d'acide acétique à 4% d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau la phase organique, filtre un insoluble, sèche sous pression réduite et obtient 451 mg du produit 17béta-(4- méthyl phényl) F = 3050C. On sèche le filtrat, évapore à sec et obtient 1,8 g du mélange des produits 17alpha et 17béta-(4-méthylphényl) attendu. Stade B ll: 11béta/4-(diméthylamino)phényl/ 17béta-hydroxy 17alpha-(4-méthyl phényL) estra4,9-dièn-3-one (produit A), 11béta-/4-(diméthylamino) phényl/ 17alpha-hydroxy 17béta-(4- méthyl phényl) estra-4,9-dièn-3-one (produit B) et 11béta-/4-(diméthylamino)phényl/ 17alpha-méthoxy 17béta-(4- méthyl phényl) estra-4,9-dièn-3-one (produit C). 1) On dissout 1,8 g du méLange ci-dessus dans 10 cm3 d'acide chtorhydrique 2N, agite pendant deux heures sous atmosphère inerte et verse dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyLe, lave avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sèche la phase organique et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice, élue par un mélange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle (9-1) et sépare 195 mg de produit C et 672 mg de produit A. On recristallise le produit A dans un mélange chlorure de méthylène - éther isopropylique et obtient 550 mg de produit A cristallisé F 262CC. /\/D = +167 + 2,5-(c = 1% CHCL3) 2) On dissout 445 mg des 451 mg obtenus ci-dessus au stade A de produit 17béta-(4-méthyl phényl) dans 5 cm3 de méthanol, ajoute 1 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, agite une heure à température ambiante et verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et amène à sec. On chromatographie sur silice le résidu éLue par un méLange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle (8-2) et sépare 130 mg de produit C et 220 mg de produit B. On recristalise ce dernier dans un méLange chlorure de méthylène - éther isopropylique puis dans un méLange chlorure de méthyLène- acétate d'éthyle (1-1) et obtient 146 mg de produit B cristal- lisé F = 304CC. On cristallise les 195 mg et 130 mg de produit C obtenus ci-dessus dans un méLange chlorure de méthylène - éther isopropylique et obtient 227 mg de produit C cristallisé. F = 238 C. /*/D = +170ó + 2,5ó (c = 1% CHCl3) ExempLe 10: 11béta-/4-(diméthyLamino) phényl/ 17béta-hydroxy 17aloha-(2-hydroxyphényl) estra-4,9-dièn-3-one (produit A) 11béta-/4-(diméthylamino) Phényl/ 17aLpha-hydroxy 17béta-(2- hydroxy Phényl) estra-4,9-dièn-3-one (produit B). Stade A:.(1,2-éthane diyl) acétal cyclique de 5alpha,17béta- dihydroxy 11béta-/4-(diméthylamino) phényl/ 17alpha-(2-hydroxy phényl) estr-9-èn-3-one et son isomère 17béta-(2-hydroxy phényl). Préparation du magnésien. On opère comme à l'exemple 9 à partir de 12,9 g de l'éther tétrahydropyrannylique du 2-bromophénol en chauffant à 55- C et obtient la solution du magnésien attendu titrant 0,67N. Condensation. On opère comme à l'exemple 2 stade A en utilisant 40 cm3 de la solution préparée ci-dessus en chauffant à 40óC pendant heures. Après extraction, évaporation du solvant, on chromatographie le résidu sur silice, élue par le mélange cyclohexane - acétate d'éthyle (1-1) et obtient 973 mg de composé 17 alpha-(2-hydroxyphényl) et 595 mg d'un méLange contenant l'isomère 17béta-(2-hydroxy phényl) et le 17béta- /C(2- tétrahydropyrannyloxy) phényl/ correspondant. On recristallise les 973 mg de produit 17aCpha-(2-hydroxy- phényL) dans Le mélange chlorure de méthylène - éther isopropylique et obtient 758 mg de produit cristallisé F = 287 C. Stade B: lbéta-/4-(diméthylamino) phényL/17béta-hydroxy 17aLpha-(2-hydroxyphényl) estra-4,9-dièn-3-one (produit A). 11béta-/4-(diméthylamino) phényl/17alpha-hydroxy 17béta-(2- hydroxy phényl) estra-4,9-dièn-3-one (produit B). 1) On dissout 1,27 g du produit 17 alpha-(2-hydroxyphényl) obtenu comme ci-dessus dans 13 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute 6,5 cm3 d'acide chlorhydrique N, laisse à température ambiante pendant 45 minutes puis verse le mélange dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, évapore à sec, chromatographie le résidu sur silice, élue par un mélange cyclohexane acétate d'éthyle (6-4) et isole 847 mg de produit A attendu. 2C Après cristallisation dans le métlange chlorure de méthylène - éther isopropylique, on obtient 780 mg de produit A fondant à 266 C. /A/D = + 185 2,5" (c = 1% CHCl3) 2) On dissout 170 mg du mélange obtenu en A dans 2 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute 1,5 cm3 d'acide chlorhydrique N et laisse en contact pendant une heure. On verse le mélange réactionnel sur une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et concentre à sec. On recristallise le résidu dans un mélange chloroforme - éther isopropylique puis chloroforme - méthanol et obtient mg de produit B. F = 275 C. / /D = + 112 + 2,5 (c= 0,46% CHCI3) Exemple 11: 11béta-/4-(diméthylamino) ohényl/17béta-hydroxy 17alpha-(2-méthoxyphényl) estra-4,9-dièn-3-one (produit A), 11béta-/4-(diméthyLamino) phényl/ 17alpha-hydroxy 17béta-(2- méthoxy phényl) estra-4,9-dièn-3-one (produit B). Stade A: (1,2-éthanediyl) acétal cyclique de Salpha, 17béta- dihydroxy 11béta-/4-(diméthylamino)phényl/ 17alpha-(2-méthoxy phényl) estr-9-èn-3-one, (1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5alpha,17alphadihydroxy 11béta-/4-(diméthylamino) phényl/ 17béta-(2-méthoxyphényl) estr9-èn-3-one. On opère comme à l'exemple 4 stade A à partir de 25 cm3 d'un'e solution 0,8N de bromure de (2-méthoxyphényl) magnésium. Après 2 chromatographies successives sur silice du résidu d'extraction en éluant par du cyclohexane puis par un mélange acétate d'éthyle cyclohexane (6-4) on recueille 806 mg de produit 17alpha-(2-méthoxy phényl) et 1,44 g de l'isomère 17béta-(2-méthoxy phényl). On recristallise les 806 mg dans le mélange chlorure de méthylène - éther isopropylique et obtient 738 mg de produit pur. F = 242-244 C. Stade B: 11béta-/4-(diméthylamino) phényl/17béta-hydroxy 17alpha-(2-méthoxy phényl) estra-4,9-dièn-3-one (produit A) 11béta-/4-(diméthylamino) phényl/ 17alpha-hydroxy 17béta-(2- méthoxy phényl) estra-4,9-dièn-3-one (produit B). 1) On dissout 588 mg de produit 17alpha-(2-méthoxyphényl) obtenu en A dans 8 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute 3,15 cm3 d'acide chlorhydrique N et maintient à température ambiante pendant 45 minutes. On verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice, élue par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (4-6) et obtient 390 mg de produit A. On dissout ce dernier dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle au reflux, filtre, concentre sous pression réduite, essore et obtient 297 mg de produit A. F = 264-C. /_/D = + 198: + 3- (c = 1% CHCl3) 2) On opère comme ci-dessus en utilisant 1,4 g de produit 17béta-(2-méthoxy phényl) obtenu en A (éluant de chromatographie cyclohexane - acetate d'éthyle 1-1) et obtient 732 mg de produit B après recristallisation dans l'acétate d'éthyle F = 222cC. /t/D = +163 + 2,5 (c = 1% CHCL3) Exemple 12 ll: 11béta-/4-(diméthylamino) phényl/17béta-hydroxy 17alpha-(3-méthoxy phényl) estra-4,9-dièn-3-one (produit A) 11béta-/4-(diméthylamino) phényl/17alpha-hydroxy 17béta-(3- méthoxy phényl) estra-4,9-dièn-3-one (produit B). Stade A: (1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5alpha,17béta- dihydroxy 11béta-/4-CdiméthyLamino) phényL/ 17aLpha-(3- méthoxyphényl) estr-9-èn-3-one, (1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5aLpha,17aLpha-dihydroxy 11béta-/4-(diméthylamino) phényL/17béta-(3méthoxy phényl) estr-9-èn-3-one. On opère comme à l'exemple 11 à partir de 9,44 g de bromure de (3-méthoxy phényL) magnésium et obtient 600 mg de produit 17alpha-/3-méthoxy phényl). F = 220'-C et 1,104 g de l'isomère 17béta-(3-méthoxy phényl). F = 252 C. 1CStade B: 11béta-/4-(diméthylamino) phényl/17béta-hydroxy 17alpha-(3-méthoxy phényl) estra-4,9-dièn-3-one (produit A) 11béta-/4-(diméthyLamino) phényL/17alpha-hydroxy 17béta-(3- méthoxy phényL) estra 4,9-dièn-3-one (produit B). 1) On opère comme au stade B1 de l'exemple 11 en utilisant 15594 mg du produit 17alpha-(3-méthoxy phényL) obtenu ci-dessus et obtient 337 mg de produit A. /'/D = + 137 +2 (c = 0,9% CHCi3) 2) On opère comme au stade B2 de l'exemple 11 en utilisant 1,21 g du produit 17béta-(3-méthoxy phényl) obtenu comme au stade ci-dessus, chromatographie le résidu d'extraction sur silice, élue avec un mélange hexane - acétate d'éthyle (1-1), recristallise dans l'acétate d'éthyle et obtient 698 mg de produit B. F = 262cC. Exemole 13': 11béta-/4-(diméthyLamino) ohényl/17béta-hydroxy 17aLpha-(3hydroxyphényl) estra-4,9-dièn-3-one (produit A) ilbéta-/4-(diméthylamino) ohénYL/17aloha-hydroxy 17béta-(3- hydroxy PhénYL) estra-4,9-dièn-3-one (produit B5. Stade A: (1,2-éthanediyl) acétal cyclique de Salpha,17béta- dihydroxy lbéta-/4-(diméthylamino) phényl/17alpha-/3- (tétrahydro 2H-2-pyrannyloxy)phényl/ estr-9-èn-3-one et (1,2- éthanediyL) acétal cyclique de 5alpha,17alpha-dihydroxy 11béta-/4- (diméthylamino)phényl/ 17béta-/3-(tétrahydro 2H-2- pyrannyloxy) phényl/ estr -9-èn-3-one. On opère comme à l'exemple 10 à partir de 12,9 g d'éther tétrahydropyrannylique de 3-bromophénol. On chromatographie sur silice le résidu sec obtenu après extraction, élue par un méLange chlorure de méthyLène- acétate d'éthyle - triéthylamine (80-20-1) et obtient 830 mg de produit 17alpha-aryLé et 1,55 g de 17béta-aryLé qui, recristallisé dans l'acétate d'éthyle, fond à 224 C. Spectre IR sur 17alpha aryle (CHCl3) OH en 17: 3604 cm1 OH en 5: 3510 cm1 Aromatiques 1610 cm-1 - 1517 cm-1 - 1562 cm1 - 1580 cm-1 Stade B: 11béta-E4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy 17alpha-(3- hydroxy phényl) estra-4,9-diène-3-one (produit A), 11béta E4- diméthylamino) phényl] 17 alpha-hydroxy 17béta-(3-hydroxy 1_ phényl) estra-4,9-dièn-3-one (produitB) On dissout 890 mg de produit 17alphaarylé obtenu comme ci-dessus dans 9 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute 4,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et agite une heure et demie à température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice élue par un mélange cyclohexanne - acétate d'éthyle 1-1 et obtient 554 mg de produit attendu. 2C /'/D = + 138- + 2 (c = 1% CHCl3) On opère comme ci-dessus avec 800 mg de produit 17béta- arylé obtenu en A, 8 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et recristallise le résidu d'extraction dans un mélange méthanol - acétate d'éthyle. On obtient 500 mg de produit cristallisé attendu. /Z/D = + 163'+ 3 (c = 0,33% CHCL3) Exemple 14: 11béta-/4-(diméthylamino) phényl/ 17alpha-phényl estra-1,3,5(10)-trién-3,17béta-diol et son isomère 17béta- phényl. Stade A: 11béta-/4-(diméthylamino) phényl/estra-4,9-diéne 3,17-dione. On agite à température ambiante pendant une heure, 1 g de 3,3-(1,2-éthanediyl)acétal cyclique de lbéta-/4-(diméthylami- no) phényl/ 5alpha-hydroxy estr-9-èn-17-one, 30 cm3 d'éthanol et 5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On neutralise le mélange par de la triéthylamine puis concentre à faible volume. On extrait au chlorure de méthylène, sèche la phase organique, évapore à sec le solvant. On chromatographie le résidu sur silice, élue par un mélange chlorure de méthylène - acétone 95-5 et recueille 588 mg de produit attendu. CeLui-ci est repris dans 2 cm3 d'éther. On sépare ainsi 510 mg de produit. F = 166;C. Stade B ll: 11béta-/4-(diméthyLamino) phényl/ 3-hydroxy estra 1,3,5(10)trièn-17-one. On dissout 8,9 g du produit obtenu comme précédemment dans 225 cm3 de méthanol, ajoute 8,9 g d'hydroxyde de palladium sur magnésie et porte au reflux pendant une heure. On filtre, évapore à sec le filtrat, chromatographie sur silice le résidu en éluant par un mélange éther acétate d'éthyle (1-1) + 1% de triéthylamine. On recueille 8,9 g de résine que l'on cristallise dans un mélange acétate d'éthyle - éther isopropy- lique et isole 5,1 g de produit attendu. F = 256'C. Stade C ll: 11béta-/4-(diméthylamino) phényl/ 17alpha-phényl estra-1,3,5(10)-trièn-3,17béta-diol et son isomère 17béta- phényl. Préparation du magnésien A 1,45 g de tournures de magnésium, on ajoute 1 cm3 d'une solution de 5,25 cm3 de bromobenzène dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On chauffe à 50 C et après amorcage de la réaction, introduit, goutte à goutte, le reste de la solution de bromobenzène en 45 minutes de facon à maintenir la température à 60cC. On agite encore pendant 30 minutes à 60'C. La solution obtenue titre 0,9N. Condensation On chauffe à 140nC sous pression réduite pendant 2 heures 2 g de chlorure de cérium hydraté. On ajoute à température ambiante 6 cm3 de tétrahydrofuranne et agite 2 heures. Puis on refroidit à O0C pour ajouter 10 cm3 de la solution préparée ci-dessus. On agite deux heures à OCC et introduit 700 mg de produit obtenu au stade B en solution dans 8 cm3 de tétrahydrofuranne et agite une heure à O'C sous atmosphère inerte. On verse alors dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau la phase organique, sèche, évapore à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par le chlorure de méthylène, ajoute de l'éther isopropylique puis isole 540 mg de produit impur que l'on recristallise dans l'éthanol pour - obtenir 266 mg de lbéta-/4-(diméthylamino) phényl/ 17alpha- phényl estra-1,3,5(10)-trièn-3,17béta-diol. F = 277cC. * On chromatographie sur silice les liqueurs-mères de cristallisation en éLuant par un méLange toluène - acétate d'éthyle (8-2) et obtient 80 mg de 11béta-/4-(diméthylamino) phényl/ 17béta-phényl estra-1,3,5(10)-trien3,17alpha-diol que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle/éther isopropylique et isole 73 mg de cristaux. F 120CC. Isomère aLpha-phényl /z/D = -286 + 3,5 (c = 1% CHCl3) Spectre IR (CHCI3) OH: 3597 cm-1 Aromatique: 1615 cm-1 - 1580 cm-1 - 1559 cm1 - 1520 cm-1 - 1500 cm-1 Isomère béta-phényl Spectre IR (CHCl3) OH: 3599 cm-1 Aromatique 1614 cm-1 - 1583 cm-1 - 1560 cm1 - 1520 cm-1 1498 cm-1 Exemple 15 l: 11béta,17alpha-bis/4-(diméthylamino) phényl/ estra-1,3,5(10)-trien-3, 17bêta-diol. On opère comme à l'exemple 14, stade C, en utilisant 2C 33 cm3 d'une solution 1N de bromure de 4-(diméthylamino) phényl magnésium, 2 g du produit obtenu au stade B de l'exemple 14 dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne et on agite une heure à +3cC. On verse le mélange réactionnel sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. _ D'une part, on essore un insoluble que l'on reprend par un mélange chlorure de méthylène - éthanol 1-1, chauffe au reflux et recueille 1,57 g de produit attendu. F = 206:C. D'autre part, on extrait le filtrat à l'acétate d'éthy- le, lave, sèche, évapore à sec la phase organique, 3C chromatographie sur silice le résidu, élue par un mélange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle (9-1) et obtient 420 mg de produit attendu. On recristallise les deux lots de produit dans un mélange éthanol - chloroforme et obtient 1,8 g de produit. F = 208'C. / \/ D = -314c + 41 (c = 1% pyridine). ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION 1. Activité apti-proliférative des produits sur la croissance de cellules tumorales mammaires MCF-7. Description du test: a) culture cellulaire: Les lignées MCF-7 sont maintenues en culture en milieu SVF(1) à 37-C en atmosphère humide contenant 5% C02. Les cellules à subconfluence sont récoltées par trypsination (trypsine 0,05%, EDTA 0, 02 %) puis rincées par centrifugation douce. Un échantillon des cellules en suspension est compté sur cellule de Malassez. b) étude de la croissance: Les cellules resuspendues dans le milieu SVF sont ensemencées à raison de 30.000 cellutes par puits dans des plaques multipuits (24 puits de 2,5 cm2). Vingt-quatre heures après l'ensemencement (JO), Le produit à tester est ajouté au milieu en solution éthanolique (concentration finale en éthanol: 0,1%), à la concentration de 10-6M, les puits contrôles recevant la même concentration en éthanol. Les milieux sont renouvelés toutes les 48 heures. En fin d'expérience (J6), Le milieu est aspiré et les cellules sont immédiatement fixées par 150;l de méthanol afin de doser l'ADN. L'activité anti-proliférative des produits est évaluée par les capacité à inhiber L'augmentation d'ADN. c) Dosage de l'ADN: l'ADN est dosé par une méthode fluorimétrique utilisant le DABA (acide 3,5 diaminobenzoique) (2) 150. l de DABA sont ajoutés dans chaque puits; les plaques sont alors incubées 45 mn à 56 C, puis 1,5 ml d'HCl 1N sont ajoutés. La fluorescence est mesurée à L'aide d'un fluorimètre (longueur excitatrice 400 nm, longueur d'onde d'émission: 500 nm). La quantité d'ADN par puits est évaluée par rapport à une gamme étaon obtenue en traitant dans les mêmes conditions un standard d'ADN de thymus de veau. Résultats: La concentration en nM qui inhibe de 50% la croissance des cellules MCF7 (CI50) a été déterminée de la manière indiquée ci-dessus pour les produits des exemples 2, 3, 4, 5 et 6. On a obtenu les résultats suivants: Produit de l'exemple 2: CI 50 = 500 nM Produit de l'exemple 3: CI 50 = 800 nM Produit de l'exemple 4: CI 50 = 400 nM Produit de l"exemple 5: CI 50 = 1000 nM Produit de l'exemple 6: CI 50 = 50 nM (produit' A) Produit de l'exemple 6: CI 50 = 50 nM (produit B) (1) Le milieu de culture sérum de veau foetal (SVF) est préparé comme suit: Milieu MEM (minimal Essential Medium) auquel sont ajoutés - acides aminés non essentiels (GIBCO), - péni-strepto (penicilline 100U/ml, streptomycine 0,1 mg/ml), fungizone 0,1%, - insuline (50 ng/ml), - sérum de veau foetal (10% concentration finale) débarassé de stéroides endrogènes. (2) Puzas et Goddman, Analytical Biochemistry, Vol.86, p. 50, (1978). 2) Etude de l'activité des produits de l'invention sur les récepteurs hormonaux: Récepteur Proaestoqène de l'utérus de lapine: Des lapines impubères d'environ 1 kg recoivent une application cutanée de 25 Z g d'estradiol, 5 jours après ce traitement, les animaux sont sacrifiés, les utérus sont prélevés, pesés et homogénéisés à 0eC, à l'aide d'un Potter teflon-verre dans une solution tamponnée TS (Tris 10mM, saccharose 0,25 M, HCI pH 7,4) (1 g de tissu pour 50 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à O C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à 0'C pendant un temps t, avec une concentration constante (T) de produit R tritié (17,21-diméthyl 19-nor 4,9- pregnadien-3,20-dione) en présence de concentrations croissan- tes (O - 2500. 10-9M) soit de R froid, soit de progestérone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de R tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon dextran. Récepteur qlucocorticoide du thymus de rat: Des rats mâles Sprague Dawley EOPS de 160 à 200 g sont surrénalectomisés. 4 à 8 jours après cette ablation, les animaux sont sacrifiés et les thymus sont prélevés et homogé- néisés à O;C dans un tampon Tris 10mM, saccharose 0,25M, dithiothreitol 2mM, HCl pH 7,4 à l'aide d'un Potter poly- tétrafluoroéthylène-verre (1 g de tissu pour 10 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à 0-C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à 0'C pendant un temps (t) avec une concentration constante (T) de dexaméthasone tritiée en présence de concentrations croissantes (0 - 2500.10-9M) soit de dexaméthasone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de la dexaméthasone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon-dextran. Calcul de l'affinité relative de liaison: Le calcul de l'affinité relative de liaison (ARL) est identique pour tous Les récepteurs. On trace les 2 courbes suivantes: le pourcentage de l'hormone tritiée liée B en fonction du logarithme de la T concentration de l'hormone de référence froide et B en T fonction du logarithme de la concentration du produit froid testé. On détermine la droite d'équation = (B max. + B min.)/2 T T B max. = pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une T incubation de cette hormone tritiée à la concentra- tion (T). B min. = pourcentage de t'hormone tritiée liée pour une T incubation de cette hormone tritiée à la concentra- tion (T) en présence d'un grand excès d'hormone froide (2500.10-9M). Les intersections de la droite I50 et des courbes permettent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référence froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de 50 % la-liaison de l'hormone tritiée sur le récepteur. L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est déterminée par l'équation: (CH) ARL = 100 (CX) Les résultats obtenus sont les suivants: Temps Progestogène Glucocorticolde d'incubation à O-C Produits des exemples 2H 24H 2H 24H 1 48 259 94 68 2 32 183 61 58 4 51 264 65 69 6 33 35 133 97 7 32 150 71 57 9 22 110 39 40 47 189 106 112 11 38 230 56 45 1C (produit A) 11 12 49 47 40 (produit B) 12 24 131 90 76 (produit A) 13 34 122 153 145 (produit A) 13 1,9 1,7 76 63 (produit B) 14 5 67 98 129 2CConclusion: Les produits étudiés, particulièrement les produits des exemples 1 et 4 présentent une affinité très marquée pour les récepteurs glucocorticoide-et progestogène. Des résultats obtenus, on peut conclure que les produits peuvent présenter des activités agonistes ou antagonistes, des glucocorticoîdes et des progestogènes. REVENDICATIONS 1) Les produits de formule générale I: R R1' 1 2 dans laquelle R1 représente un radical organique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11 étant un atome de carbone, R2 représente un radical méthyle ou 1Oéthyle, les cycles A et B ayant l'une des structures suivantes. a) soit A et B représentent le groupement: b) soit A et B représentent le groupement: c) soit A et B représentent le groupement: Recr dans lequel Re représente un atome d'hydrogène, un radical aLkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical acyle, le cycle D ayant l'une des structures suivantes: a) Soit D représente le groupement: 3C R2 R ' R4 dans lequel l'un des substituants R3 ou R4 représente un radical hydroxyle éventuellement protégé ou acylé ou un radical alcoxyle et l'autre des substituants R3 ou R4 représente un radical acyle éventuellement substitué. b) Soit D représente le groupement: O z UR 26187f83 dans lequel R5 représente un radical aryle éventuellement substitué ainsi que les sels d'addition des produits de formule I avec les acides et les bases et à l'exception du produit de formule I dans laquelle les cycles A et B représen- tent le groupement: R1 représente le radical:C R2 représente un radical méthyle, R3 représente un radical hydroxyle et R4 représente un radical phényle. 2) Les produits de formule générale I telle que définie à la revendication 1 dans laquelle R1 représente un radical aryle éventuellement substitué. 3) Les produits de formule générale I telle que définie à la revendication 1 ou 2 dans laquelle A et B représentent le groupement: 4) Les produits de formule général I telle que définie à l'une des revendications 1 à 3 dans laquelle R3 représente un radical hydroxyle ou méthoxy et R4 représente un radical aryle éventuellement substitué. ) Les produits de formule générale I telle que définie à l'une des revendications 1 à 4, répondant aux formules suivantes: - la 11béta,17alpha-bis/4-(diméthylamino) phényl/17béta- hydroxy estra-4,9-dièn-3-one, - la 11béta-/4-(diméthylamino) phényl/ 17béta-hydroxy 17alpha- (4-hydroxy phényl) estra-4,9-dièn-3-one. 6) Procédé de préparation des produits de formule générale I tels que définis à la revendication 1 caractérisé en ce que: a) soit l'on soumet un produit de formule II: dans Laquelle R1 et R 2 ont la signification indique la dans laquelle Rl et R2 ont La signification indiquée à La revendication I et K représente un groupe cétonique protége, i) d'abord à l'action d'un organométallique dérivé d'un radical aryle éventuellement substitué que peut représenter R3 ou R4 ii) puis éventuellement ou bien à une séparation des isomères obtenus ou bien à une réaction de déshydration en position 16(17) iii) puis dans un ordre quelconque éventuellement à l'action d'un agent de protection, d'alkylation ou d'acylation du radical hydroxy que représente R3 ou R4 et nécessairement à l'action d'un agent de déshydratation susceptible de libérer la fonction cétone, pour obtenir les produits de formules IA R4 IA et I'A R Ri/ R 2G 2'R5 I' P'A formules dans lesquelles R1, R2, R3, R4 et R5 ont la signification indiquée à la revendication 1 et produits de formules IA ou I'A que si désiré l'on traite ou bien par un réactif d'oxydation, pour obtenir respectivement un produit de formule IB: R2 R', R ó b R' R5 formules IB et I'B dans lesquelles R2, R3, R4 et R5 ont la signification indiquée à la revendication let R'1 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R1 étant entendu toutefois que R'1 comporte un atome d'azote oxydé si 4oR1 comporte un atome d'azote, produits de formules IB et I'B dans lesqueLLes Le radical R'1 comporte un atome d'azote oxydé que si désiré L'on traite par un agent de réduction pour obtenir un produit de formule I ou I'B dans laquelle R'1 comporte un atome d'azote non oxydé, ou bien l'on traite les produits de formuLes IA et I'A par un agent d'aromatisation puis éventuellement par un réactif d'alkylation ou d'acylation pour obtenir respectivement les produits de formule IC et I'C: - R R1 2 et I'C Re R2 R - 2 R ReO m- formules IC et I'C dans lesquelle Re, R1, R2, R3, R4 et R5 ont La signification indiquée à la revendication 1, b) soit l'on soumet un produit de formule III 2ON2 â1 ro 0 ReO/ dans laqueLLe, R1 et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1 à l'action d'un organo métallique dérivé d'un radical aryle éventuellement substitué que peut représenter R3 ou R4 puis éventuellement ou bien dans un ordre quelconque à une séparation des isomères obtenus et à L'action éventuelle d'un agent de protection, d'alkylation ou d'acylation du radical hydroxy que représente R3 ou R4 ou bien à une réaction de déshydratation en position 16(17) et que si désiré l'on soumet les produits de formules IA, I'A, IB, I'B, IC et I'C à l'action d'une base ou d'un acide pour obtenir les sels correspondants. 7) A titre de médicaments, les produits de formule générale I telle que définie à la revendication 1. 8) A titre de médicaments, les produits de formule générale I telle que définie à l'une des revendications 2 à 5. 9) Les compositions pharmaceutiques comprenant, comme principe actif, au moins un médicament défini à l'une quelconque des revendications 7 ou 8. ) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule générale III: R R dans Laquelle R1, R2, A et B conservent la même signification que dans La revendication 1.