Brevet FR2613364A1 — publié le 19881007

1i 2613364 La présente invention concerne de nouvelles amines tricycliques dérivées du tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne et du tétrahydro-6,7,8,9 5H-benzocyclohepta [2,3b] dihydro-2,3 furanne, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. On connait certains composés tricycliques dérivés de l'amino tétrahydro naphtalène pharmacologiquement actifs. En effet, quelques dérivés de la tétrahydro-7,8,9,10 benzo [hl quinolyle-9 amine, dont l'activité antidépressive n'a été évaluée que par des essais in vitro, lO sont mentionnés dans la littérature (Brevet U.S. 4,521,423). Des tétra- hydro-6,7,8,9 benzo [g] indolyl-8 amines et des tétrahydro-6,7,8,9 naphto [1,2b] furannyl-8 amines douées d'une activité stimulante dopaminergique sont décrites dans les brevets U.S. 4,510,157 et U"S. 4,470,990. La demanderesse a maintenant découvert que certaines amines tricycliques dérivées du tétrahydro-5,6,7,8 naphte [2,3b] dihydro-2,3 furanne ou du tétrahydro-6,7,8,9 5H-benzocyclohepta [2,3t] dihycro-2,3 furanne de structure originale, possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes. En effet, les composés de- la présente invention possèdent des propriétés dopaminergiques et une activité antidépressive, antiagressive et psychostimulante importante prouvée par ces essais in vivo. La présente invention a plus particulièrement pour objet les dérivés de formule générale I, R / ' oN Â A R3 2 2613364 dans laquelle, - R1 et R2 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical benzyle, un radical cyclohexylméthyle ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, par un radical carboxy ou par un radical alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical alcoxy- carbonyle de 2 à 6 atomes de carbone, par un radical alkylphényle de 7 à 16 atomes de carbone ou par un radical alkylthiényle-2 de 5 à 14 atomes de carbone, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, - A représente une simple liaison ou un radical méthylène, ou un radical de formule, - CH - I R4 dans laquelle R4 est un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, sous forme racémique ou d'isomères optiques, et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique, pharmaceu- tiquement acceptable. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule générale I, caractérisé en ce que l'on condense le dihydro-2,3 benzofuranne de formule I', [E0 -3 2613364 en présence d'un solvant organique chloré et de chlorure d'aluminium avec un dérivé de l'anhydride aspartique ou glutamique de formule générale III, o c !l C Z3C-C-NH-CH2 \ il O A (III) R3 _CH _ C il dans laquelle la signification de A et R3 est identique à celle donnée pour la formule I et Z représente un atome d'hydrogène ou de fluor, pour former les composés de formule générale IV, NHCOCZ3 HC 0 1 '-COOH j A R3 (I ) ,O- R dans laquelle R3, A et Z ont la signification indiquée ci-dess.s, que l'on réduit à chaud par le triéthylsilane en présence d'acide trifluo- roacétique pour former les composés de formule générale V, NHCOCZ3 HC -, O H ICCOOH R3 dans laquelle R3, A et Z ont la signification'précédemment indiquée, que l'on soumet à chaud à l'action du pentoxyde de phosphore en présence d'acide phosphorique pour former les composés de formule générale VI, O N "NNH-CO-C Z3 R (VI) 3 (I 4 2613364 dans laquelle la signification de R3, Z et A est celle indiquée ci-dessus, que l'on soumet à une hydrogénation catalytique à la température ambiante en milieu acide et en présence de palladium sur charbon à 5% pour obtenir un amide de formule générale VII, O NH-CO-CZ, H - CO - CA (VII) R3 dans laquelle R3, A et 2 ont la signification précédemment indiquée, que l'on fait réagir avec une base forte pour obtenir un composé de formule générale I dans laquelle R1 et R2 identiques représentent chacun un atome d'hydrogène, lequel ensuite, que l'on peut alcoyler pour former les amines secondaires ou tertiaires correspondantes, ou en le condensant avec un composé de formule générale VIII, R' Br - C - (CH2)n - COOR' (VIII) Rt dans laquelle R' et R" identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, R"' représente un radical alkyle inférieur de 1- à 5 atomes de carbone et n est un nombre entier de 0 à 9, pour former un composé de formule générale I, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 10 atomes de carbone substitué par un radical alcoxycarbo,jyle de 2 à 6 atomes de carbone, lequel ensuite que l'on peut soumettre à l'action d'une base minérale forte pour former un composé de formule générale I, 2 613364 dans laquelle R1 représente un hydrogène et R2 représente un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone linéaire ou ramifié substitué par un radical carboxy, ou en le faisant réagir avec un chlorure d'acide de formule générale IX, W (CH2)n CO CI (IX) dans laquelle n est un nombre entier de 0 à 9 et W représente un radical phényle ou un radical thiényle2, et ensuite en réduisant le composé issu de cette réaction par un hydrure métallique double pour former un composé de formule générale I dans laquelle R1 représente un radical alkyle de 1 à atomes de carbone substitué par un radical phényle qu un radical thiényle-2, et R2 est un hydrogène, ou en le faisant réagir avec une quantité adéquate de formaldéhyde et de l'acide formique pour obtenir les composés de la formule générale I, dans laquelle R3 et R4 identiques représentent chacun un radical méthyle, ou en le faisant réagir avec un iodure d'alkyie de formule générale X, IR (x) dans laquelle R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 10 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical hydroxy ou par un radical alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone) ou un radical cyclohexylméthyle, à chaud dans un solvant organique en présence d'une base minérale, pour former les composés de formule générale I, dans laquelle R1 et R2 identiques ont la même signification que R, ou en le soumettant à l'action du benzaldéhyde à chaud et en présence d'un alcool de petit poids moléculaire, pour former la benzylimine correspondante, et ensuite, à une hydrogénation cata2ytique. et puis à l'action de l'acide formique et du formaldényce, pour former les composés de formule générale I dans laquelle R1 représente ur. radical méthyle et R2 un radical cyclohexylméthyle, 6 2613364 ou en le soumettant d'abord à l'action du benzaldéhyde en présence d'un solvant aromatique inerte et apolaire et ensuite, après élimination du solvant utilisé, à l'action du borohydrure de sodium, en présence d'un alcool aliphatique polaire de petit poids moléculaire, pour obtenir un composé de formule générale I, dans laquelle R1 représente un hydrogène et R2 un radical benzyle, lequel ensuite, que l'on peut soumettre: soit à l'action du formaldéhyde et de l'acide formique pour former les composés de formule générale I, dans laquelle R1 représente un radical méthyle et R2 un radical benzyle, soit à l'action d'un iodure d'alkyle de formule générale X, pour former les composés de formule générale I dans laquelle R1 a la même signification que R et R2-représente un radical benzyle, lequel ensuite, que l'on peut soumettre à une hydrogénation catalytique pour former les composés de formule générale I dans laquelle R1 a la signification donnée ci-dessus et R2 représente un atome d'hydrogène, lequel ensuite, que l'on peut soumettre à l'action d'un iodure d'alkyle de formule générale X pour former les composés de formule générale I dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents représentent chacun un radical alkyle renfermant de 1 à 10 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical hydroxy ou un radical alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone) ou un radical cyclohexylméthyle, que l'on peut ensuite, si on le désire, salifier avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, ou séparer en leurs isomères optiques et ensuite salifier. 7 261336 Les différents composés de formule générale III sont obtenus en faisant réagir l'anhydride acétique ou l'anhydride trifluoroacétique avec les acides aspartique, glutamique ou leurs analogues substitués par un alkyle en p ou y. La réaction est réalisée d'abord à une température inférieure à zéro et ensuite à une température comprise entre 30 et 60 C, selon la méthode décrite par BARKER C.C. dans J.Chem.Soc.(1953),p.453. Les dérivés de l'acide aspartique comportant une chaîne alkyle en bêta sont obtenus selon la méthode décrite par DAKIN H.D. dans J.Biol.Chem. (1941),141,p.945:950. Les méthodes de synthèse des dérivés de l'acide glutamique substitués par un alkyle en P ou y sont aussi connues. (Gershon H, Parmegiani R, Giannasio V et Krull J., J.Pharm.Scien.,(1975),64,NO11,p.1855-1858). Les composés de formule générale I peuvent être séparés en leurs isomères optiques après formation des sels avec les acides (d) et (1) camphosulfonique. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables pour la préparation des sels d'addition aux' composés de formule générale I, on peut citer les acides chlorhydrique, phosphorique, fumarique, citrique, oxalique, sulfurique, tartrique, maléïque, mandélique, méthanesulfonique etc... Les composés selon l'invention, ainsi que leurs sels et leurs isomères optiques sont doués de propriétés pharmacologiques fort intéressantes. En effet, les essais pharmacologiques in vivo ont montré que les composés possèdent de puissantes propriétés antidépressives, anti- agressives et psychostimjlantes. Ces propriétés ont été mises en évidence au moyen d'essais classiquement utilisés chez l'animal permettant oe présager avec une très bonne précision l'activité chez l'homme. ("Antidepressants: Neurochemical Behavioral and Clinical Perspectives" Enna S.J., Maiick J., Richelson E., Raven Press Ed., 1981, N.Y. et "Industrial Pharmacology, Antidepressants II", Fielding Stuart, Harbans Lal, Futura Publishing Comp. Ed., 1975, N.Y.). Les effets antiagressifs des composés ce l'invention ont éte recnercnés par deux méthodes. La première a permis d'évaluer l'inr.ibt1icn ces 8 2613364 conduites agressives chez la souris préalablement isolée (Charpentier J. "Analysis and measurement of aggressive behaviour in mice", Agressive Behaviour, Garattini S. and Sigg E.B. Ed., p.86-100, Excerpta Medica Found. Amsterdam, 1969), et la deuxième, l'inhibition de l'agressivité du rat isolé et bulbectomisé (Karli P, Vergnes M., and Didiergeorges F, "Rat mouse interspecific aggressive behaviour and its manipulation by brain ablation and by brain stimulation", Agressive Behaviour, Garattini S. and Sigg E.B. Ed., p 47-55, Excerpta Medica Found. Amsterdam, 1969). Les composés de l'invention inhibent l'agressivité d'isolement chez la souris et l'agressivité du rat bulbectomisé isolé. Les dose efficaces sont comprises entre 3 et 5 mg.kg-1 par voie intrapéritonéale. Les effets antidépresseurs des composés de l'invention ont été recherchés en mettant en oeuvre les méthodes de l'antagonisme de l'hypothermie induite par la réserpine et de l'antagonisme des ondes ponto-géniculo-occipitales induites par le composé Ro4-1284 chez le chat. Les essais pour l'évaluation de l'antagonisme de l'hypothermie induite par la réserpine ont été réalisés sur des. souris males Swiss CD. Après répartition des animaux en groupes, la réserpine a été injectée par voie intrapéritonéale à la dose de 2,5 mg.kg-1. Trois heures plus tard, les composés de l'invention ont été administrés par la même voie. La température rectale des animaux a été mesurée 1 heure et 2 heures après le second traitement et comparée à la température initiale de ces mêmes animaux, mesurée immédiatement avant l'administration des composés soumis à l'essai. Au temps de mesure 2 heures après l'administration, les composés de l'invention, à la dose de 2,5 mg.kg-1 i.p., antagonisent à 60% environ l'hypothermie induite par la réserpine. Pour l'évaluation ae l'antagonisme des ondes ponto-géniculo-occipitales P.G.O. induites par le Ro4-1284 chez le chat, la méthode décrite par Ruch- Monachon M.A., Jalfre M., et Haefely W (Arch.Int.Pharm.Therap.,(1976),219, N 2,p. 251-346) a été utiiisée. Les composés de l'invention antagonisent fortement les onces P.G.O. provoquées chez le chat par le composé Ro4-1284 dépléteur des monoamines cérébrales. Les doses efficaces (i.v.) inhibant de 50% le taux des ondes P.G.0. (DE50) pour certains composés de l'invention soumrs a ce. essai sont de l'ordre de 0,14 à 0,20 mg.kg-1. 9 2613364 Les résultats des études pharmacologiques ont mis en évidence que les composés de l'invention ont une action dopaminergique, et plus spécialement une activité dopaminostimulante. Cette activité a été évaluée par l'épreuve de discrimination de drogue chez le rat dont les principes généraux sont évoqués dans "Drug discrimination, application in C.N.S. Pharmacology", F. Colpaert Ed., Elsevier Biomedical,1982, Amsterdam. A la dose de 2,5 mg.kg-1 administrée par voie intrapéritonéale, les composés de l'invention se comportent comme l'apomorphine sur le test de discrimination de drogue, ce qui prouve leur action dopaminergique de lO nature agoniste. Cette activité est plus marquée quand sont utilisés pour l'épreuve des isomères dextrogyres des composés de l'invention. Récemment, il a été constaté que, lors de la maladie de Parkinson, il existe une déplétion en dopamine des noyaux gris centraux du système extrapyramidal. C'est ainsi que les agonistes dopaminergiques, comme les composés de la présente invention, peuvent avoir des effets thérapeutiques très intéres- sants pour le traitement symptomatique de cette maladie. (Burgers Medicinal Chemistry 4th Ed.,Part III, p. 413-430,(1981) J. Wiley and Sons Edt.) La dopamine exerce aussi un effet puissamment freinateur de la sécrétion de prolactine, hormone ayant comme principale action le développement et le maintien de la lactogénèse. Les composés de la présente invention peuvent donc être utilisés aussi pour le traitement des troubles neuroendocriniens dus à un déficit dopaminergique tels que hyper- prolactinémie et galactorrhée. (The Pharmacological basis of Tnera- peutics,7th Ed., p. 1374-1385, Goodman Gilman A. Ed., Macmillan Publish. Comp. NY). L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé ae formule générale 1, l'un oe ses isomères ou l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement compatible, en association avec un ou plusieurs excipients inertes, et appropriés. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes diverses telles que par exemple comprimés, dragées, gélules, glossettes ou autres préparations galéniques appropriées pour une administration sublinguale, suppositoires, solutiorns injectables ou buvables. 2 6 13364 La posologie peut varier largement en fonction de l'âge, du poids du patient, de la nature et de la sévérité de l'affection ainsi que de la voie d'administration. La voie d'administration préférée est la voie orale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonnera entre 0,5 et 100 mg et la posologie journalière, utilisable en thérapeutique humaine, entre 10 et 100 mg. Les exemples suivants, donnés à titre non-limitatif, illustrent l'invention. Les points de fusion sont mesurés selon la technique MicroKâfler. Les spectres de résonance magnétique nueléaire du proton (R.M.N.) ont été enregistrés à 60 MHz. EXEMPLE 1 Anhyvdride N-trifluoroacetvl aspartique Refroidir à -10 C, 0,49 mole d'acide aspartique et ajouter goutte à goutte 1,23 mole d'anhydride trifluoroacétique en maintenant la température à -10 C. Laisser revenir le milieu réactionnel à température ambiante et porter progressivement à reflux pendant 2 heures. Refroidir, agiter en présence d'hexane et filtrer. Sécher le résidu solide obtenu. Rendement: 99 Point de fusion: 137-138'C EXEMPLE 2 (d.1) amino-7 tétrahvdro-5.6.7,8 naphto [2.3b] dihvdro-2,3 furanne STADE A Acide [dihydro-2, benzofurannyl-5l-4 oxo-4 trifluoroacétamido-2 butanoïqUe Dans une solution de 12 ml de dichloroéthane contenant 0,C5 mcle ce dihydro-2,3 benzofuranne, ajouter 0,1 mole du composé obtenu à l'exemple 1 et 0,05 mole de chlorure d'aluminium en suspension dans IC0 ml de 11 261336 dichloroéthane. Agiter pendant 36 heures à température ambiante et ensuite hydrolyser avec une solution saturée de chlorure d'ammonium. Extraire par le dichlorométhane, laver à l'eau, sécher sur sulfate de magnésium, filtrer et concentrer pour obtenir le produit attendu. Rendement: 88% Point de fusion: 160-162 C STADE B Acide [dihydro-2,3 benzofurannvl-51-4 trifluoroacétamido-2 butanoïiue Dans une solution de 97 ml d'acide trifluoroacétique contenant 0,063 mole du composé obtenu au stade précédent, introduire 0,25 ml de triéthylsilane. Porter à reflux pendant deux heures et ensuite verser le milieu réactionnel sur de la glace. Extraire à l'éther. Laver la phase organique à l'eau et ensuite la sécher sur sulfate de magnésium anhydre. Concentrer sous pression réduite (0,5 mm/Hg). Sécher sous vide sur pentoxyde de phosphore et hydroxyde de potassium. Cristalliser dans un mélange de chloroforme, toluène et hexane (20:20:80 V/V), pour obtenir l'acide [dihydro-2,3 benzofurannyl-5]-4 trifluoro- acétamido-2 butanoïque pur. Rendement: 82% Point de fusion: 125 C STADE C Trifluoroacétamido-7 tétrahydro-5_,6j78 naphto i2,3] dihvydro-2, furannone-8 Ajouter dans 456 ml d'acide phosphorique à 80%, 712 g de pentoxyde de phosphore. Après chauffage pendant 2 heures à 100C, laisser la température revenir à 60'C et ajouter 0,09 mole d'acide [dihydro-2,3 benzofurannyi-5]-4 trifluoroacétamido-2 butanoïque obtenu au stade précédent. Agiter fortement le milieu réactionnel pendant une heure, puis refroidir et le verser sur de l'eau contenant de la glace. Extraire à l'éther. Laver la phase organique par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10% et ensuite par une solution saturée de chlorure oe sodium. La trifluoroacétamido-7 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3t] cihydro-2,3 12 2613364 furannone-8 est obtenue après séchage de la phase éthérée sur sulfate de sodium anhydre et évaporation sous pression réduite. Le composé est ensuite recristallisé dans l'acétonitrile. Rendement: 40% Point de fusion: 2080C STADE D Trifluoroacétamido-7 tétrahydroz5.i6,78 naQhto [23b] dihydro-2,3 furanne Dissoudre 0,07 mole environ du composé obtenu au stade précédent dans un mélange de 100 ml d'acide acétique et de 2 ml d'acide perchlorique à %. Réduire sous pression de 5 kg/cm2 d'hydrogène en présence de 1 g de palladium sur charbon à 5%, ensuite filtrer et concentrer sous pression réduite. Reprendre à l'eau. Séparer la phase aqueuse, sécher la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre èt concentrer. Recristalliser dans l'éther isopropylique pour obtenir le trifluoroacétamido-7 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne pur. Rendement: 55% Point de fusion: 131 C STADE E L'amide obtenu au stade précédent est porté à reflux pendant 18 heures avec 25 ml d'acide chlorhydrique 4N. Après refroidissement, le milieu réactionnel est alcalinisé et extrait par le dichlorométhane. Après séchage et évaporation, on obtient l'amino-7 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] furanne. Point de fusion: 600C Après dissolution de l'amine ainsi obtenue dans l'acétate d'éthyle, additionner lentement et sous agitation une quantité adéquate d'éther chlorhydrique pour obtenir le chlorhydrate correspondant. Point de fusion: 275 C Spectre RMN (CDC13 + DMSO-d6): 1,7 à 3,7 ppm,m,9H; 4,6 pprrm,t,2H; 6,5 ppm,m, lH; 7 ppm,n, 1H; 8,65 pprr.,3H échangeables. EXEMPLE 3 amino-7 méthvl-6 tétrahydro-5.6.7,8 naphto [2.3bl dihydro-2.3 furanne Ce composé peut être préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 2 mais, en utilisant au stade A, l'anhydride méthyl-3 N-trifluoroacétyl aspartique. Ce dernier composé peut être préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1. La préparation de l'acide correspondant est décrit dans J.Biol.Chem.,(1941),141,p.945-950. EXEMPLE 4 amino-8 tétrahvdro-6,7.8,9 5H-benzocvcloheDta [2,3bl dihvdro-2,3 furanne Ce composé peut être préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 2 mais, en utilisant au stade A, l'anhydride N-trifluoroacétyl glutamique au lieu de l'anhydride N-trifluoroacétyl aspartique. EXEMPLE 5 amino-8 méthvl-7 tétrahvdro-6.7.8,9 5H-benzocyclohepta [2.3bl dihvdro-2.3 furanne Ce composé peut être préparé à partir de l'annyerice méthyl-3 N-tri- fluoroacétyl glutamique et selon le procédé décrit dans l'exemple 2. L'acide méthy!l-3 glutamique nécessaire pour la synthèse de l'anhydride mentionné ci-dessus peut être préparé selon le procédé cécrit dans J. Pharm.Scien.,(1975),64,N O11,p.1855-1858. EXEMPLE 6 amino-8 méthyl-6 tétrahvdro-6,7.8., 5H-benzocyclohepta [2,3bl dihvdro-2,3 furanne Ce composé peut être préparé en condensant l'annvoride mèn- - N-tr- fluoroacétyl glutamique avec le dihydro-2,3 benzcfuranr.e selon le.roc.z. 14 261336 décrit dans l'exemple 2. La synthèse de l'acide méthyl-4 glutamique est connue (J.Pharm.Scien.,(1975),64,N O11,p.1855-1858). EXEMPLE 7 Camphosulfonate de (d) amino-7 tétrahvdro-5.6.7,.8 naphto r2.3bl dihvdro2,3 furanne Ce sel a été obtenu en faisant réagir le composé de l'exemple 2 avec une quantité équimolaire de l'acide (d) camphosulfonique. Après deux recristallisations dans l'éthanol suivies de deux recristallisations dans le méthanol, le sel est obtenu optiquement pur. (Estimation par H.P.L.C.: > 99%) Point de fusion: 253-261 C Pouvoir rotatoire d'une solution à 0,5% dans l'eau: 23 C Inm [-] D 589 + 41,3 578 + 43,3 546 + 51,10 436 + 105,60 365 + 235,0 EXEMPLE 8 Camphosulfonate de (1) amino-7 tétrahydro-5.6.7.8 naphto [2.3bl dihvdro-2, 3 furanne Ce composé a été obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 7 mais en utilisant l'acide (1) camphosulfonique. Point de fusion: 254-265 C 2613364 Pouvoir rotatoire d'une solution à 0,5% dans l'eau: 23 C À nm [C] D 589 49,1o 578 - 51,4o 546 - 60,3o I 436 - 125,0 365 - 276,4 EXEMPLE 9 Chlorhydrate de ldl aMino-7 tétrahvdro-5,6_7_8 naphto t2..3b] dihvdro-2.3 furanne Le composé de l'exemple 7 est mis en solution dans l'acétate d'éthyle et ensuite le milieu est basifié par l'hydroxyde ce sodium. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée. L'huile obtenue est reprise dans l'acétonitrile, et ensuite une quantité stoechiométrique d'éther chlorhydrique est additionnée, pour obtenir le chlorhydrate de (d) amino-7 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne optiquement pur. Point de fusion: 261-2640 C Pouvoir rotatoire d'une solution à 0,25% dans le D.M.S.0.: 23 C ÀA nm[a] 589 + 86,4 578 + 90,4 i 546 + 104,4 436 + 191,6 365 + 350,2t 16 2 6 13364 EXEMPLE 10 Chlorhvdrate de (1) amino-7 tétrahydro-5.6.7,8 naphto [2,3b1 dihydro- 2.3 furanne Ce composé a été obtenu à partir du composé de l'exemple 8 et selon le procédé décrit dans l'exemple 9. Point de fusion: 262-2640C Pouvoir rotatoire d'une solution à 0,25 dans le D.M.S.0.: 23 C tnm [a] D 589 - 86,4 578 - 90,4o 546 - 104,4o 436 - 191,6 365 - 350,2c PREPARATION PHARMACEUTIQUE EXEMPLE 11 Comprimés dosés à 25 mg de chlorhvdrate de (d) amino-7 tétra- hvdro-5.6,7.8 naphto [2.3b1 dihvdro-2,3 furanne Chlorhydrate de (d) amino7 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne.................... ................................ 25,00 g amidon de blé....................DTD: ............................. 100,00 g amidon de maïs.....................DTD: ........................... 80,00 g stéarate de magnésium.................DTD: ........................ 15,00 g talc.....................................DTD: ..................... 20,00 g..DTD: pour 1000 comprimés à 25 mg de principe actif. 17 2613364 R E V E N D ICAT IONS 1. Composés de formule générale I, R, N R R (1)R 3 A 2 R3 dans laquelle: - R1 et R2 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical benzyle, un radical cyclohexylméthyle ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, par un radical carboxy ou par un radical alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical alcoxy- carbonyle de 2 à 6 atomes de carbone, par un radical alkyl phényle de 7 à 16 atomes de carbone ou par un radical alkyl thiényle-2 de 5 à 14 atomes de carbone, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, - A représente une simple liaison ou un radical méthylène, ou un radical de formule, - CH - I R4 dans laquelle R4 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, sous forme racémique ou d'isomères optiques, 18 2613364 et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique, pharmaceu- tiquement acceptable. 2. Composés de formule générale I selon la revendication 1 dans laquelle A représente une simple liaison. 3. Composés de formule générale I selon la revendication 1 dans laquelle A représente un radical méthylène. 4. Procédé de préparation des composés de formule générale I, caractérisé en ce que l'on condense le dihydro-2,3 benzofuranne de formule Il, (II) en présence d'un solvant organique chloré et de chlorure d'aluminium avec un dérivé de l'anhydride aspartique ou glutamique de formule générale III H Z3C-C-NH -CH2 X 3 i1 1 (III) lI / R3 CH _C Il O dans laquelle la signification de A et R3 est identique à celle donnée pour la formule I et Z représente un atome d'hydrogène ou de fluor, pour former les composés de formule générale IV, NHCOCZ3 O;H I-COOH A (IV) X -Rs O 19 2613364 dans laquelle R3, A et Z ont la signification indiquée ci-dessus, que l'on réduit à chaud par le triéthylsilane en présence d'acide trifluo- roacétique pour former les composés de formule générale V, NHCOCZ3 0 HHC "-COOH K- R3 dans laquelle R3, A et Z ont la signification précédemment indiquée, que l'on soumet à chaud à l'action du pentoxyde de phosphore en présenced'acide phosphorique pour former les composés de formule générale VI, o O- NH -CO- CZ3 * R3 dans laquelle la signification de R3, Z et A est celle indiquée cidessus, que l'on soumet à une hydrogénation catalytique à la température ambiante en milieu acide et en présence de palladium sur charbon à 5% pour obtenir un amide de formule générale VII, Ao- A NH-CO- CZ3 R3 dans laquelle R3, A et Z ont la signification précédemment indiquée, que l'on fait réagir avec une base forte pour obtenir un composé de formule générale I dans laquelle R1 et R2 identiques représentent chacun un atome d'hydrogène, 2613364 lequel ensuite, que l'on peut alcoyler pour former les amines secondaires ou tertiaires correspondantes, ou en le condensant avec un composé de formule générale VIII, R' I Br- C- (CH2)n- COOR'" (VIII) R" dans laquelle R' et R" identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, R" représente un radical alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone et n est un nombre entier de 0 à 9, pour former un composé de formule générale I, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 10 atomes de carbone substitué par un radical alcoxycarbonyle de 2 à 6 atomes de carbone, lequel ensuite que l'on peut soumettre à l'action d'une base minérale forte pour former un composé de formule générale 1, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical alkyle de 1 à atomes de carbone linéaire ou ramifié substitué par un radical carboxy, ou en le faisant réagir avec un chlorure d'acide de formule générale IX, W (CH2)n COCI (IX) (Ix) dans laquelle n est un nombre entier de 0 à 9 et W représente un radical phényle ou un radical thiényle-2, et ensuite en réduisant le composé issu de cette réaction par un hydrure métallique double pour former un composé 21 2 613364 de formule générale I dans laquelle R1 représente un radical alkyle de 1 à atomes de carbone substitué par un radical phényle ou un radical thiényle-2, et R2 est un hydrogène, ou en le faisant réagir avec une quantité adéquate de formaldéhyde et de l'acide formique pour obtenir les composés de la formule générale I, dans laquelle R3 et R4 identiques représentent chacun un radical méthyle, ou en le faisant réagir avec un iodure d'alkyle de formule générale X, IR (x) dans laquelle R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 10 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical hydroxy ou par un radical alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone) ou un radical cyclohexylméthyle, à chaud dans un solvant organique en présence d'une base minérale, pour former les composés de formule générale I, dans laquelle El et R2 identiques ont la même signification que R, ou en le soumettant à l'action du benzaldéhyOe à chaua et en présence d'un alcool de petit poids moléculaire, pour former la benzylimine correspondante, et ensuite, à une hydrogénation catalytique, et puis à l'action de l'acide formique et du formaldéhyde, pour former les composés de formule générale I dans laquelle R1 représente un radicai méthyle et R2 un radical cyclohexylméthyle, ou en le soumettant d'abord à l'action du benzaldéhyde en présence d'un solvant aromatique inerte et apolaire et ensuite, après élimination du solvant utilisé, à l'action du borohydrure de sodium, en présence d'un alcool aliphatique polaire de petit poids moléculaire, pour obtenir un composé de formale générale I, dans laquelle Fi représente un hydrogène et R2 un radical benzyle, 22 2613364 lequel ensuite. que l'on peut soumettre: À soit à l'action du formaldéhyde et de l'acide formique pour former les composés de formule générale I, dans laquelle Rl représente un radical méthyle et R2 un radical benzyle, soit à l'action d'un iodure d'alkyle de formule générale X, pour former les composés de formule générale I dans laquelle R1 a la même signification que R et R2 représente un radical benzyle, lequel ensuite, que l'on peut soumettre à une hydrogénation catalytique pour former les composés de formule générale I dans laquelle R1 a la signification donnée ci-dessus et R2 représente un atome d'hydrogène, lequel ensuite, que l'on peut soumettre à l'action d'un iodure d'alkyle de formule générale X pour former les composés de formule générale I dans laquelle Rl et R2 identiques ou différents représentent chacun un radical alkyle renfermant de 1 à 10 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical hydroxy ou un radical alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone) ou un radical cyclohexylméthyle, que l'on peut ensuite, si on le désire, salifier avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, ou séparer en leurs isomères optiques et ensuite salifier. 5. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique, pharmaceu- tiquement acceptable. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 renfermant le principe actif à la dose de 0,5 à 100 mg. 23 2613364 7. Composition pharmaceutique selon les revendications 5 et 6 renfermant comme principe actif au moins un composé selon les revendications 1 à 3, utilisable dans le traitement des maladies nécessitant des médications antidépressives, antiagressives ou des modulateurs dopaminergiques. 8. Composés de formule générale IV, / NHCOCZ3 0 HC, COH R, IV R3 dans laquelle O - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, - A représente une simple liaison ou un radical méthylène, ou un radical de formule - CH - R4 dans laquelle, - R4 représente un radical alkyle linaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, et - Z représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, utiles comme intermédiaires à la préparation des composés de formule générale I selon la revendication 1. 9. Composés de formule générale V, NHCOCZ3 O -,-.HC COOH V R3 dans laquelle, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical aikyle linéaire o. ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, 24 2613364 - A représente une simple liaison ou un radical méthylène, ou un radical de formule, - CH - R4 dans laquelle, - R4 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, et - Z représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, utiles comme intermédiaires à la préparation des composés de formule générale I selon la revendication 1.