Brevet FR2622585A1 — publié le 19890505

La présente invention concerne de nouvelles céphatospori- nes comportant en position 3 un radical vinyle substitué, Leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus. L'invention a pour objet les produits de formule générale (I): NH2 - > CH2-R1 (I) OR 002?. isomère syn dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, aLkényle, alkynyle ou cycloalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitués; R1 représente ORa, Ra étant un radical alkyle ou alkényle ayant au plus 4 atomes de carbone ou R1 représente Rb, Rb étant choisi parmi les radicaux suivants: S A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente le reste d'un groupement ester facilement clivable ou C02 A représente C020, le trait ondulé signifie que le groupement CH2R1 peut se trouver dans La position E ou Z ainsi que les sels des produits de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques. L'expression alkyle, linéaire ou ramifié, ayant au plus 6 atomes de carbone inclut les radicaux méthyle, éthyLe, propyle, isopropyle, butyle, isobutyLe, sec-butyle, tert- butyle, pentyle, iso-pentyle, sec-pentyle, tert-pentyte, néo- pentyle, hexyle, iso-hexyle, sec-hexyle, tert-hexyle. L'expression alkényle ayant au plus 6 atomes de carbone inclut les radicaux vinyle, altyle, 1-propényle, butényle, pentényle, héxényle. L'expression alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone inclut les radicaux éthynyle, propargyle, butynyle. L'expression cycloalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone inclut les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle. L'expression éventuellement substitué indique que les radicaux visés peuvent être substitués par un ou plusieurs des radicaux suivants: carboxy éventuellement salifié ou estérifié, alkoxycarbonyle, tel que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle; carbamoyle, diméthyl carbamoyle; amino; dialkylamino tel que diméthylamino, diéthylamino; alkylamino tel que méthylamino; halogène tel que fluor, chlore, brome, iode, alkoxy tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, alkylthio tel que méthylthio, éthylthio, aryle tel que phényle; aryle hétérocyclique tel que tétrazolyle, arylthio tel que phénylthio éventuellement substitué, aryle hétérocyclique thio tel que tétrazolylthio, thiadiazolylthio éventuellement substitué par alkyle tel que méthyle. Parmi les valeurs de R, on préfère les valeurs CH3, CHF2, CH2F, CH2CO2H. Lorsque le radical R représente un radical alkyle, de préférence méthyle, il peut être substitué également par un radical cycloalkyle tel que cyclopropyle. On préfère ainsi le radical -CH2-' Parmi les valeurs de A on peut citer un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut citer, parmi les bases organiques, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine. On peut citer entre autres restes de groupements ester facilement clivables que peut représenter A, les groupements méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, isopropyloxyméthyle, alpha- méthoxy éthyle, alpha-éthoxy éthyle, méthylthiométhyle, éthylthiométhyle, isopropylthiométhyle, pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, valéryloxyméthyle, isovaléryloxyméthyle, tert-butyl carbonyLoxyméthyle, hexadécanoyloxyméthyLe, propionyLoxyéthyLe, isovaléryloxyéthyle, 1-acétyloxyéthyle, 1- propionyLoxyéthyLe, 1-butyryloxyéthyLe, 1-tert- butylcarbonyloxyéthyLe, 1-acétyloxypropyle, 1- hexadécanoyloxyéthyle, 1-propionyloxypropyle, 1- méthoxycarbonyloxyéthyle, méthoxycarbonyloxyméthyle, 1- acétyloxybutyle, 1-acétyLoxyhexyle, 1-acétyloxyheptyle, phtalidyLe, 5,6-diméthoxyphtaLidyle, tert- butylcarbonylméthyle, allyle, 2-chloroallyle, méthoxycarbonytméthyle, benzyle ou tert-butyle. On peut encore citer entre autres restes de groupements esters qui peut représenter A, les groupements méthoxyéthoxyméthyle, diméthylaminoéthyle, cyanométhyle, tert- butoxycarbonyLméthyle, 2,2-éthylènedioxyéthyle, cyanoéthyle, 2,2-diméthoxyéthyle; 2-chloroéthoxyméthyle, 2-- hydroxyéthoxyéthyLe, 2,3-époxypropyle, 3-diméthyLamino, 2- hydroxypropyle, 2-hydroxyéthyLe, 2-méthylaminoéthoxyméthyle, 2-aminoéthoxyméthyle, 3-méthoxy 2,4-thiadiazol-5-yle, 2- tétrahydropyrannyle, 1-méthoxy 1-méthyl éthyle 2-hydroxy 1- méthyl éthyle, isopropyle; carbamoylméthyLe, chlorométhyle, 2chloroéthyle, acetyl méthyle, 2-méthyLthioéthyle ou thiocyanatométhyle. On peut encore citer entre autres restes de groupements esters que peut représenter A, les groupements 2-chloro 1- acétyloxyéthyle, 2-bromo 1-acétyloxyéthyle, 2-fluoro 1- acétyLoxyéthyle, 2-méthoxy 1-acétyloxyéthyle, 2-méthyl 1- acétyloxypropyle, 1-méthyl, 1-acétyLoxyéthyle, 1- méthoxyacétyloxyéthyle, 1-acétylcarbonyloxyéthyle, 1- hydroxyacétyloxyéthyle, 1-formylcarbonyloxyéthyle, 1-(2- thiényl) carbonyloxyéthyle, 1-(2-furyl) carbonyloxyéthyle, 1- (5-nitro 2-furyl) carbonyLoxyéthyLe, 1-(2-pyrrolyL) carbonyloxyéthyle, 1-(propionyloxy carbonyloxy) éthyle, 1- (propyloxycarbonyLoxy) éthyle, 1-CisopropytoxycarbonyLoxy) éthyle, 1(méthoxyéthoxycarbonyloxy) éthyle, 1-(allyloxy carbonyloxy) éthyle, 1-E(2, 3-époxy propyt) oxycarbonyloxyl éthyle, 1-E(2-furyL) méthyloxycarbonyloxy] éthyle, 1-(2-fluoro éthyl) oxycarbonyLoxy éthyle, 1-(méthoxycarbonyloxy) propyle, 1-(méthoxycarbonytoxy) 1-méthyl éthyle, Cméthoxycarbonyloxy) chlorométhyle, 1-(méthoxycarbonytoxy) 2-chLtoroéthyle, 1(méthoxycarbonyLoxy) 2-méthoxy éthyle, 1(méthoxycarbonyloxy) aLLyle. Les produits de formule (I) peuvent également se présenter sous forme de sels d'acides organiques ou de minéraux. Parmi les acides avec lesquels on peut salifier le ou les groupements amino des produits (I), on peut citer entre autres, les acides acétique, trifluoroacétique, maléîque, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, para-toluène sulfonique, phosphorique, sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique. Les produits peuvent également se présenter sous forme de sels internes. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule générale (I) telle que définie ci-dessus laquelle R représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux carboxylique libre, estérifié ou salifié, amino ou halogène ainsi que les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical méthoxy ou O./ L'invention a plus particulièrement pour objet les produits définis ci-après dans les exemples à savoir: - le 7-[(E)-3-E(6R,7R)-7-EC[(2-amino 4-thiazolyl) C(Z)- (méthoxyimino)] acétyl3 amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1- azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl] 2-propényl] thiénoE2,3-b] pyridinium, - l'acide (6R,7R)-7-[E(2-amino 4-thiazolyl) E(Z)- (méthoxyimino)] acetylJ amino] 3-[(Z)-3-méthoxy 1-propényl] 8- oxo 5-thia 1-azabicycloE4,2,0Joct-2-ène-2-carboxylique, - l'acide (6R,7R)-7-CE(2-amino 4-thiazolyl) [(Z)- (méthoxyimino)] acétyl] amino] 3-[(E)-3-méthoxy 1-propényl] 8- oxo 5-thia 1-azabicycloE4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique, - le 7-[(E)-3-[(6R,7R)-7-[1(2-amino 4-thiazolyl) E(Z)- C(difluorométhoxy) imino]] acétyl amino] 2-carboxy 8-oxo 5- thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl] 2-propényl] thiéno[2,3- b] pyridinium ainsi que leurs sels avec les métaux alcalins, alcalino-. terreux, le magnésium, l'ammoniaque, Les bases organiques aminées, Les acides et leurs esters facilement clivables. IL est entendu que Les produits de formule CI) précités peuvent exister soit sous la forme indiquée par Ladifte formule CI), - soit sous La forme de produits de formule (IZ) H MW - c dans laquelle R, R1 et A ont la signification précédente. L'invention concerne également un procédé de préparation des produits de formule CI) telle que décrite ci-dessus caractérisé en ce que a) soit pour préparer les produits de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical alkyloxy ou alkényLoxy ayant au plus 4 atomes de carbone on fait agir un réactif de formule RaOCH2CHO dans laquelle Ra représente un radical alkyle ou alkényle ayant au plus 4 atomes de carbone avec un produit de formule (IIa) NHR: s- - CONH--_-.. x S N H 9 NOR' [ A CO2A' dans laquelle R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino, R' représente soit les valeurs indiquées pour R, soit R' représente un groupement protecteur du radical hydroxyle, A' représente un atome d'hydrogène ou Le reste d'un groupement ester facilement éliminabLe, HaL1 représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule (IIIa) dans Laquelle R'1, R', A' et Ra ont la signification précédente, b) soit pour préparer les produits de formule (I) dans la- quelle R1 représente Rb, Rb étant choisi parmi les radicaux: SSi S@CS-ou - on fait agir un réactif choisi parmi les réactifs de formules: I\c s-.- s\S ou -2 avec un produit de formule (IIb): HR \,CONH---_, SS 1N S Nié.H2Ha12 (IIb) OR' C02A dans laquelle R'1, R' et A' ont la signification précédente et Hal2 représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit NHR' de formule (IIIb): 1 S N X CH2Rb (IIIb) OR' CO2A' produits de formules (ilIa) et (IIIb) que, si désiré, l'on sépare en leurs isomères E ou Z ou transforme les isomères Z en isomères E et produits de formules Cilla) et (IIIb), que, si nécessaire ou, si désiré, l'on soumet à une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure par hydrolyse ou par action de la thiourée'de tout ou partie des groupements esters ou des groupements de protection du ou des radicaux amino ou du radical hydroxyle, b) estérification ou salification par une base du ou des radicaux carboxyliques. c) salification par un acide du ou des radicaux amino. En plus des groupements cités ci-dessus, le groupement ester facilement éliminable que peut représenter A' peut être par exemple l'ester formé avec Les radicaux butyle, i-sobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, acétoxyméthyle, propionyLoxy- méthyle, butyryloxyméthyle, va léryloxyméthyle, pivaloyloxy- méthyle, 2-acétoxyéthyle, 2-propionyloxyéthyle, 2-butyryloxy- éthyle. On peut également citer les radicaux 2-iodoéthyle, 2,2,2- trichloro éthyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, benzyle, 4méthoxybenzyle, 4-nitrobenzyle, phényléthyle, trityle, diphénylméthyle, 3,4-diméthoxyphényle. On peut également citer les radicaux phényle, 4-chloro- phényle, tolyle, tert-butylphényle. Le groupement protecteur du radical amino que peut représenter R'1 peut être par exemple un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone tel que, préférentiellement, tert-butyle ou tert-amyle. R'1 peut également représenter un groupement acyle, aliphatique, aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carbamoyle. On peut citer les groupements alcanoyles inférieurs tel que par exemple formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaLéryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle. R'1 peut également représenter un groupe alkoxy ou cycloalkoxycarbonyle inférieur tel que par exemple, - méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, 1- cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropyloxycarbonyle, butyloxy- carbonyle, tert-butyloxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyLe, un groupe benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, un groupe aralcoxycarbonyle, tel que benzyloxycarbonyle. Les groupements acyles peuvent être substitués par exemple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. On peut citer les radicaux chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, bromoacétyle ou trifluoroacétyle. R'1 peut également représenter un groupement aralkyle inférieur tel benzyle, 4-méthoxybenzyle ou phényléthyle, trityle, 3,4-diméthoxybenzyle ou benzhydryle. R'1 peut également représenter un groupe haloalkyle que trichloroéthyle. R'1 peut également représenter un groupement chloro- benzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, phénoxyacétyLe, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle, trichloro- éthoxycarbonyle. R'1 peut également représenter un groupement méthyl carbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle, ainsi que les thiocarbamoyles correspondants. La liste ci-dessus n'est pas limitative, il est évident que d'autres groupements protecteurs des amines, groupements connus en particulier dans la chimie des peptides, peuvent également être utilisés. Le groupement de protection du radical hydroxyle que peut représenter R', peut être choisi dans la liste ci-dessous: R' peut représenter un groupe acyle tel que par exemple formyle, acétyle, chloroacétyle, bromoacétyle, dichloro- acétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle. On peut citer également les groupements éthoxy carbonyle, méthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, 2,2,2-trichloro- éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, tert-butoxy carbonyle, 1- cyclopropyléthoxycarbonyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydro- thiopyrannyle, méthoxytétradropyrannyle, trityle, benzyle, 4- méthoxybenzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, 1-méthyl 1- méthoxyéthyle, phtaloyle. On peut également citer d'autres cycles tels que propiony- le, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle,-oxalyle, succinyle et pivaloyle. On peut également citer les radicaux phénylacétyle, phé- nylpropionyle, mésyle, chlorobenzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, méthylcarba- moyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle. Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, on traite le produit de formule (lIa) par une base telle que la soude ou la potasse ou un carbonate de sodium ou de potassium, puis ajoute le réactif de formule: RaOCH2CHO sous forme anhydre ou hydratée. Un exemple d'une telle réaction est décrit ci-après dans la partie expérimentale. L'action d'un réactif de formule: sur le produit de formute (IIb) est effectuée dans les conditions préférentielles suivantes: Lorsque Hal2 représente par exemple un atome de chlore on effectue in situ ou séparément une substitution de L'atome de chlore par un atome d'iode en présence d'iodure de sodium puis ajoute ensuite le réactif désiré. Des exemples d'une telle réaction sont décrits ci-après dans la partie expérimentale. Dans la préparation des produits de formule (IIIa) on peut, selon les conditions employées, obtenir un mélange d'isomères E et Z en quantités variables ou au contraire un isomère de facon très prépondérante. Lorsque l'on obtient un mélange d'isomères, on peut les séparer par les méthodes usuelles notamment la chromatographie. Dans les conditions décrites dans la partie expérimentale ci-après, on obtient l'isomère Z de facon très prépondérante et seul cet isomère est isolé. Dans le cas o l'on isole l'isomère Z, on peut transformer cet isomère en isomère E selon les méthodes Usuelles notamment par action de l'iode. Un exemple d'une telle transformation est décrit plus loin dans la partie expérimentale. Dans le cas de la préparation des produits de formule (IIIb) l'isomérie des produits de départ (IIb) peut s'inverser lors de la réaction. Selon les valeurs de R'1, R' et A', les produits de formules (IIIa) et (IIIb) peuvent ou non constituer des produits de formuLe (I). Les produits de formules (IIIa) et (IIIb) constituent des produits de formule CI) lorsque R'1 représente un atome d'hydrogène, lorsque R' ne représente pas un groupement protecteur du radical hydroxyle que l'on désire éliminer et lorsque A' ne représente pas, parmi Les groupements esters facilement cLivables, l'un de ceux que L'on désirerait éliminer. Dans les autres cas, l'action sur le produit de formules (IIIa) et (IIIb) d'un ou plusieurs agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse ou de la thiourée a pour but d'éliminer le radical R'1 lorsque celui-ci représente un radical protecteur du radical amino, d'éliminer le radical R' lorsque celui-ci est différent de R et/ou d'éliminer le radical A' lorsque celui-ci représente, parmi les groupements esters facilement clivables l'un de ceux que l'on désire éliminer. Cependant, il est bien entendu possible d'éliminer R'1 sans toucher aux substituants R' et A' lorsque ceux-ci doivent être conservés. Il en est ainsi par exemple lorsque A' représente un groupement ester que l'on souhaite conserver tel qu'un groupement propionyloxyméthyle. La nature des réactifs à mettre en jeu dans un tel cas est bien connu de l'homme de métier. Des exemples de telles réactions sont donnés plus loin dans la partie expérimentale. On trouvera par exemple une description des différentes méthodes d'élimination des différents groupements protecteurs dans la demande de brevet francais B.F. 2.499.995. La salification des produits peut être effectuée selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur un produit sous forme acide ou sur un solvat, par exemple, le solvat éthanolique ou un hydrate de cet acide, d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tels que le phosphate trisodique. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques. Comme sels d'acides organiques, on peut mentionner, par exemple, les sels de sodium d'acides carboxyliques aliphatiques, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés de 1 à 18 et de préférence de 2 à 10 atomes de carbone. Les chaînes aliphatiques de ces acides peuvent être interrompues par un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou le soufre ou substituées par des radicaux aryle, comme, par exemple: phényle, thiényle, furyle, par un ou plusieurs radicaux hydroxyles ou par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que fluor, chlore ou brome, préférentiellement chlore, par un ou plusieurs radicaux carboxyliques ou alkoxycarbonyles inférieurs, de préférence méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou propyloxycarbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de 11i 2622585 préférence phénoxy. De plus, on peut utiliser comme acides organiques, des acides aromatiques suffisamment. solubles comme, par exemple, des acides benzoiques substitués, de préférence par des radicaux alkyles inférieurs. Comme exemples de tels acides organiques, on peut mentionner: les acides formique, acétique, acrylique, butyrique, adipique, isobutyrique, ncaproique, isocaprolque, chloropropioniques, crotonique, phénylacétique, 2-thiénylacétique, 3-thiényl- acétique, 4-éthylphénylacétique, glutarique, l'ester monoéthylique de l'acide adipique,.les acides hexanoique, heptanoique, décanoique, oléique, stéarique, palmitique, 3- hydroxypropionique, 3-méthoxypropionique, 3-méthyl- thiobutyrique, 4-chlorobutyrique, 4-phénylbutyrique, 3- phénoxybutyrique, 4-éthylbenzoique, 1-propylbenzoique. On utilise cependant de préférence comme sels de sodium, l'acétate de sodium, le 2-éthyl hexanoate de sodium ou le diéthyl acétate de sodium. La salification peut également être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl éthanol- amine, la tris (hydroxyméthyl) amino méthane, la méthylamine, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexyl amine, la morpholine et la benzylamine. Elle peut également être obtenue par action de l'arginine, de la lysine, de la procaine, de l'histidine, de la N-méthyl glucamine. Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone. Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon les conditions réactionnelles employées. Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence, avec l'acétate de sodium. La salification des produits par les acides minéraux ou organiques est effectuée dans les conditions usuelles. L'estérification éventuelle des produits est effectuée - 12 2622585 12 t dans les conditions classiques. On opère en général en faisant réagir l'acide de formule (I) ou un dérivé fonctionnel avec un dérivé de formule: Z-Re dans laquelle Z représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène tel que le chlore, le brome, l'iode et Re désigne le groupement ester à introduire, groupement dont une liste non exhaustive figure ci-dessus. Dans certains cas, il peut être avantageux d'effectuer une estérification sur un produit dont l'amine et/ou un éventuel groupement oxyimino sont bloqués avant d'enlever le groupement protecteur de l'amine et du groupement oxyimino. Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillino- résistants. Leur efficacité sur les bactéries gram (-) notamment sur les bactéries coliformes, Les klebsiella, les salmonella et les proteus est particulièrement remarquable. Ces propriétés rendent aptes lesdits produits ainsi que leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aigues primitives ou post grippales, broncho- pneumonies, suppurations pulmonaires. Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans Les infections à proteus, à klebsiella et à salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-). La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de médicaments les produits de formule (I) telle que décrite ci- dessus dans laquelle R représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un-ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux carboxylique Libre, estérifié ou salifé, amino ou haLogène et ceux dans Laquelle R1 représente un radical méthoxy ou / L'invention a spécialement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits décrits ci-après dans les exemples, à savoir: - le 7-ECE)-3-E(6R,7R)-7-EE(2-amino 4-thiazolyl) E(Z)- (méthoxyimino)3 acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1- azabicycLoE4,2,0]oct-2-èn-3-yL] 2-propényL] thiénoE2,3-b] pyridinium, l'acide (6R,7R)-7-E[(2-amino 4-thiazolyl) C(Z)- (méthoxyimino)] acétyl] amino] 3-C(Z)-3-méthoxy 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicycloE4,2,0]oct-2ène-2-carboxyLique, - l'acide (6R,7R)-7-[E(2-amino 4-thiazolyl) E(Z)- (méthoxyimino)3 acétyl] amino] 3-[(E)-3-méthoxy 1-propényl] 8- oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0Ooct-2-ène-2-carboxylique, - le 7-[CE)-3-E(6R,7R)-7-EE(2-amino 4-thiazolyL) E(Z)- [(difLuorométhoxy) imino]] acétyl] amino] 8-oxo 5-thia 1- azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl] 2-propényl] thiéno[2,3-b] pyridinium ainsi que leurs sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, Les acides et leurs esters facilement clivables. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, notamment intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Les produits de formule (I) et notamment ceux dans laquelle A représente un ester clivable peuvent être administrés par voie orale. Les compositions seLon l'invention peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme par exemple, 14 2622585 les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stearate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent notamment se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple, de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 1 ou encore comprise entre 0, 500 g et 1 g trois fois par jour par voie intramusculaire. Les produits de formule (I) peuvent également être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux. - L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la prépaation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, les produits de formules (IIIa) et (IIIb) telles que définies ci-dessus dans lesquelles R'1 représente un groupement protecteur du radical amino. En plus des produits décrits dans les exemples qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter les produits suivants constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention; lessubstituants R1, A et R sont ceux indiqués dans la formule (I): s - - - - - - - - - -- --s # - - - -t- - t r > o - - Z - - -K- -- - p...e. eo, 9..e*t*. e* *v....... $ E3 R C n- $ S E CI) ro 0I)o o 0 H N Li Ln t @ 00 *- - - -o_ - - - - - - - - - - - - - - - - - - 16 262?585 Les produits de formules (IIa) et (IIb) sont connus dans la littérature, notamment dans la demande de brevet britannique GB 2.134.522 ou peuvent être préparés selon Les méthodes usuelles. Des méthodes de préparation de tels produits sont décrits ci-après dans la partie expérimentale. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- la limiter. Exemple 1: Iodure de 7-ú(E)-3-E(6R,7R)-7-[E(2-amino 4- thiazolyl) t(Z)-méthoxyimino)] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1azabicycloE4,2,0]oct-2-èn-3-yL] 2-propényl]thiéno 12,3-bjpyridinium. Stade A: Iodure de 7-ECE)-3-C(6R,7R)-2-E(diphénylméthoxy) carbonyl] 7CEE(Z)-(méthoxyimino)] E2-1(triphénylméthyl) amino] 4-thiazolyl] acétyl] amino] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0]oct-2-èn-3-yl] 2-propényl] thiénoC2,3-bJpyridinium. On agite 1 heure 10 minutes, 1,033 g de (6R,7R)-3-E(Z)-3- chloro 1-propényl] 7-C[EE(Z)-(méthoxyimino)] E[Z- C(triphénylméthyl) amino] 4-thiazolyl]acétyl]amino] 8-oxo 5- thia 1-azabicyclo[4,2,o0]oct-2-èn-2-carboxylate de diphénylméthyle, 542 mg d'iodure de potassium dans 22 cm3 d'acétone anhydre, évapore le solvant et reprend le résidu dans L'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec du thiosulfate de sodium 0,2N, sèche et évapore le solvant. On ajoute au résidu 334 /l de thiéno[2,3-b] pyridine et 3,2 cm3 de diméthylsulfoxyde anhydre, agite 1 heure 15 minutes, verse le milieu réactionnel dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau les phases organiques, sèche et évapore à sec. On chromatographie sur silice le résidu, élue par les mélanges: chlorure de méthylène - méthanol 95-5 puis 92-8 et obtient 259 mg de produit attendu. SDectre RMN (CDCl3 250 MHz pom) *3,70: CH2S 4,05: OMe ,07 H6 t: cis ,95 H7 ,65: CH2N+ 6,58 et : éthyléniques E a J 16 Hz 7,19 6,70: H5 du thiazole 6,98: COO-CH 17 2622585 7,2 - 7,4: aromatiques 6,87 et 7,0: NH 7,66: H3 8,81: H2 8,03: H5 hétérocycles condensés 8,81: H4 9,96: H6 Stade B: Iodure de 7-[(E)-3-E(6R,7R)-7-CEC(2-amino 4- thiazotyl) [(Z)-(méthoxyimino)J acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 1l 5-thia 1-azabicycto[4,2,0]oct-2-èn-3-yl] 2-propényl] thiéno[2,3-b]pyridinium. On dissout 150 mg de produit obtenu ci-dessus dans 2 cm3 d'acide formique à 66%, chauffe à 70OC pendant 45 minutes. On évapore le solvant sous pression réduite, empâte Le résidu à l'éther, filtre, rince à L'éther et obtient 94 mg de produit attendu. On reprend 51 mg de produit ainsi obtenu dans 0,25 cm3 d'acide formique à 66% et chauffe à 60cC pendant 1 heure 30 minutes. On refroidit, ajoute 0,25 cm3 d'eau déminéralisée et lave à l'éther éthylique. On évapore La solution aqueuse à sec et reprend à plusieurs reprises par de l'éthanol anhydre. On isole les cristaux formés et lave à l'éthanol par centrifugation. On obtient 30 mg de produit attendu. SDectre RMN (DMSO, 250 MHz, pom) 6,73: H5 du thiazole, ,8: H7 (céphème (J=5Hz) ,2: H6 CJ=16Hz = C E) 7,12 6,33: éthyléniques 3,67: CH2+N 9,03: en ortho 8,14: en méta du pyridyle (t, J=8Hz) 9,08: en para C(d, J=8HZ) 8,28 en alpha du thiényLe 7,89 en béta (d, J=6Hz) Exemple 2: L'acide (6R,7R)-7-CE(2-amino 4-thiazolyl) E(Z)- (méthoxyimino)] acétyl] aminoj3-E(Z)-3-méthoxy 1-propényL] 8- oxo 5-thia 1-azabicycloC4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique. Stade A: (6R,7R) (Z) 7-E(méthoxyimino) [2-C(triphényl 18 2622585 méthyl) amino] 4-thiazolyl] acétyl] aminoJ 3-C(Z)-3-méthoxy 1-propényl 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo E4.2.o0]oct-2-èn 2- carboxylate de diphényl méthyle. On dissout 1,689 g d'iodure de CEE(6R,7R) (Z)-2-diphényl méthoxy) carbonyl] 7-EE(Z)-(méthoxyimino)] E2- C(triphénylméthyl) amino] 4-thiazolyl] acétyl] amino] 8-oxo 5- thia 1-azabicycloE4,2,0]oct-2-èn-3-yl] méthyl] triphényl phosphonium dans 21 cm3 d'eau et goutte à goutte 1,69 cm3 de soude N. Après 5 minutes de contact, on décante, sèche, réduit le volume au tiers et ajoute 0,57 cm3 de méthoxy acétaldéhyde puis agite 2 heures 10 minutes. On évapore à sec, empâte le résidu au pentane, filtre,ch romatographie l'insoluble sur silice (éluant: chlorure de méthylène - éther 9-1. On évapore à sec la fraction intéressante, dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, évapore l'acétate d'éthyle, empâte les cristaux à l'éther. On essore et recueille 397 mg de produit attendu. SDectre RMN CDCL3 250 MHz (DDm) 3,18 ppm: CH3O-CH2 5,10: H61 cis du céphème ,95: H?7 ,62:H-CH- 6,25: jCH (J -11,5 Hz) aZ 6,76: H5 du thiazole(syn) 6,94: C02CHF2 7,3: aromatiques Stade B: L'acide (6R,7R)-7-EE(2-amino 4-thiazolyl) E(Z)- (méthoxyimino)] acétyl] amino] 3-E(Z)-3-méthoxy 1-propényl] 8- oxo 5-thia 1-azabicycloE4,2,0Joct-2-ène-2-carboxylique. On opère comme à l'exemple 1, empâte le résidu à l'éther, filtre, rince à l'éther et triture l'insoluble dans l'eau pendant une demi-heure. On filtre, rince à l'eau, puis à l'éther et obtient 33 mg de produit attendu. On évapore le filtrat, empâte à l'éther et obtient encore 30 mg de produit. SDectre RMN DMSO 250 MHz (Dom) 3,2: CH3-0-CH2 3,97 O: 0-CH2 ,19: H6 H6 cis du céphème 5,77: H7 ,62 et 6,32 (J -11,5 Hz). Z: éthyléniques. 19 262?585 6,75: H5 du thiazole Exemple 3: L'acide C6R,7R)-7-úE(2-amino 4-thiazolyl) C(Z)- (méthoxyimino)] acétyL3 amino] 3-ECE)-3-méthoxy 1-propényl] 8- oxo 5-thia 1-azabicycloC4,2,0]oct-2-êne-2-carboxytique. Stade A: (6R,7R)-7-EE(Z)-(méthoxyimino)] E[2- E(triphénylméthyl) amino] 4-thiazolyl] acétyl] amino] 3-E(E)- 3-méthoxy 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicycloC4,2,03oct-2- ène-2-carboxylate de diphénylméthyle. On dissout 238 mg de (6R,7R-)-7-EEE(Z)-(méthoxyimino)] C2- E(triphénylméthyl) amino]4-thiazolyl2acétyl] amino]3-E(Z)-3- méthoxy 1-propényl]8-oxo 5-thia 1-azabicycloE4,2,0]oct-2-èn-2- carboxylate de diphénylméthyle dans 5 cm3 de chlorure de méthylène, 5 cm3 de toluène et 0,61 cm3 d'une solution comprenant 1,14 g d'iode dissous dans 50 cm3 de toluène. On laisse le milieu réactionnel 24 heures à température ambiante, évapore les solvants, dissout le résidu dans le chlorure de méthylène et lave avec un excès d'eau contenant 0,2N de thiosulfate de sodium. On décante, sèche la phase organique et concentre à sec pour obtenir 269 mg de produit attendu. SDectre RMN CDCL3 250 MHz (Dopm) 3,18: CH2-0-CH3 3,57: CHOCH3 3,92: CH2S ,08 H6 256 cis du céphème ,9Z H7 6,96: (d. J = 15 Hz): CH=CH-CH2 6,00: (m): CH=CH-CH2 E 6,75: H5 du thiazole 6,99 C02-Cl 2 7,15 à 7,5: aromatiques. Stade B: L'acide (6R,7R)-7-CEC2-amino 4-thiazolyl) E(Z)- (méthoxyimino)] acétyL]amino]3-E(E)-3-méthoxy 1-propény1]8-oxo -thia 1azabicycLot4,2,0]oct-2-ène-2-carboxytique. On opère comme au stade B de L'exempLe 2 à partir de 275 mg de produit obtenu ci-dessus et obtient 50 mg de produit coloré et 49 mg de produit pur. Spectre RMN DMSO 200 MHz (oom) 3,24: CH20CH3 3,84: N-OCH3 2622585 3,96: CH20CH3 3,46: CH2S ,13: H6 l H6 du céphème (J = 4,5 Hz) ,71: H7 5,99: CH=CH-CH2 6,85: (J = 16 Hz): CH=CH-CH2 E 6,74: H5 thiazole. ExempLe 4: (6R,7R)-7-CE(2-amino 4-thiazolyl) [(Z)- E(difLuorométhoxy) imino]] acetyl] amino] 8-oxo 3-E(E)-3-E7- EthiénoE2,3-bJpyridinio)1-propényl]5-thia 1- azabicycLoE4,2,0)oct-2-ène-2-carboxylate. Stade A: (6R,7R)-(3chlorométhyl) 7-EEE(Z)-(difluorométhoxy) imino] E2-EC(triphénylméthyl) amino] 4-thiazolyl] acétyl] amino] 8-oxo 5-thia 1-azabicycloE4,2,0]oct-2ène-2-carboxylate de diphénylméthyle. On mélange en agitant 948,2 mg de chlorhydrate de (6R,7R) 7-amino 3-(chlorométhyl) 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4.2.0ooct- 2-ène-2-carboxyLate de diphénylméthyle, 1,108 g d'acide E(difluorométhoxy) imino} [2-E(triphénylméthyl) amino] 4- thiazolyl] acétique dans 21 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute goutte à goutte 362,3 ul de diisopropylcarbodiimide et maintient l'agitation pendant une demi-heure à température ambiante. On évapore à sec le mélange réactionnel à 30-C maximum sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice avec un mélange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle (97-3). On isole 1,506 g de produit attendu. Spectre RMN (CDCl3 250 MHz) pom 6,86 (s): H5 du thiazole 6,78 (t J = 72Hz) : OCHF2 5,95 (d J = 5Hz): H7 du céphème ,10 (d J = 5 Hz): H6 4,40 (JAB = 12 Hz): -CH2-Cl 6,97 (S): C02Ci02 Stade B: Iodure de EC(6R,7R)-7-CCC(Z)E(difluorométhoxy) imino]] C2-C(triphénylméthyl) amino] 4-thiazolyl] acétyl] amino] 2-EC(diphénylméthoxy) carbonyl] 8-oxo 5-thia 1- azabicycloE4,2,0]oct-2-èn-3-yl] méthyl] triphényl phosphonium. On agite une heure à température ambiante 1,467 g de produit obtenu cidessus dans 20 cm3, 2 g de méthyl éthyl 21 2622585 cétone anhydre et 1,255 g d'iodure de sodium sec. On amène à sec sous pression réduite à 30 C maximum, reprend le résidu par 82 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec une solution 0,SN de thiosulfate de sodium puis à l'eau et sèche la solution de dérivé iodo obtenue. A celle-ci, on ajoute en 1 fois 915 mg de triphényl phosphine, agite 20 minutes et amène à sec sous pression réduite. On empâte Le résidu à L'éther C60 cm3), agite 1/4 d'heure, essore et obtient 1,74 g de produit attendu. Spectre RMN (CDCl3 250 MHz pom) 6,49: H5 du thiazole 6,78: (t, J = 72Hz) OCHF2 ,91 (d,d J = 5 et 5 Hz) H7 du céphème (cis) ,07 (d J = 5 Hz) - H6 4, 46 (d,d J = 5,5 et 20 Hz): CH-P 3 ,12 H 6,87 C02CH 2 Stade C: (6R,7R)-3-C(Z)-3-chloro 1-propényl] 7-EME(Z)- E(difluorométhoxy) imino]3 [2-[(triphénylméthyl) amino) 4- thiazolyl) acétyl] amino] 8-oxo 5-thia 1-azabicycLoC4,2,o0]oct- 2-ène-2-carboxylate de diphénylméthyLe. On mélange 799,6 mg de produit obtenu en B dans 8,5 cm3 de chloroforme, ajoute 5,8 cm3 d'eau puis 0,78 cm3 de soude N et agite 5 minutes. On décante en présence de chlorure de sodium, extrait les phases aqueuses au chloroforme, réunit les phases organiques, lave à l'eau, sèche et filtre. On ajoute au filtrat du sulfate de magnésium, 0,51 cm3 d'une solution aqueuse à 50-55% de chloroacétalaldéhyde et agite 3 heures à température ambiante. On filtre, évapore à sec, chromatographie le résidu sur silice (éluant: chlorure de méthylène - éther éthylique 97-3) et obtient 145 mg de produit attendu. Spectre RMN (CDCl3 250 MHz oom) 6,89 et 6,93: H5 du thiazole et O-CH 2 5,93 (J = 5 Hz) H7 du céphème Cois) ,15 (d, J = 5 Hz): H6 ,63 (m) aZ 6,22 (d, J =11 Hz) 3,31 à 3,48 ClCH2-CH et S-CH2 de 7,25 à 7,35 les phényles. 22 2622585 Stade D: Iodure de 7-E(E)-3-[(6R,7R)-7-EEE(Z)- E(difluorométhoxy) imino]J E2-[(triphénylméthyl) amino] 4- thiazolyll acétyl] amino] 2-EC(diphénylméthoxy) carbonyL] 8-oxo -thia 1azabicycloE4,2,0joct-2-èn-3-yl] 2-propényl] thiénoE2,3-bJpyridinium. On opère comme au stade B ci-dessus à partir de 303 mg du produit obtenu au stade G dans 5 cm3 d'acétone anhydre et 252 mg d'iodure de potassium et obtient 327 mg de dérivé iodé. On ajoute, à celui-ci 227 mg de thiéno E2,3b] pyridine et IS 2,5 cm3 d'acétonitrile anhydre puis agite une heure à température ambiante enfin on évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice, élue d'abord avec un mélange chlorure de méthylène - éther éthyliue (9-1) puis chlorure de méthylène - éther éthylique (9-1) puis chlorure de méthylène - méthanol (95-5) et isole 95 mg de produit attendu. Spectre RMN (CDCl3 60 MHz pom) 6,84 et 6,97: H5 du thiazole et -CH2 6,75 (t J = 72 Hz): -OCHF2 ,92: H7 , H6 j du céphème (cis) 2 5 5,10:H6 6,6 (d,t J = 7 et 15 Hz): =CH-CH2 ,66: -CH2-N+ 7,66 (d,J = 6 Hz): H4 du thiényle 7,81 (d,J = 6 Hz): H5 du thiényle 8,78 (d J = 8 Hz): H en gamma de N+cycle thiéno[2,3-bl 8,02 (m): H en bêta de N+ tpyridinium 9,94 (d J = 6 Hz): H en alpha de N+ Stade E: (6R,7R)-7-f1(2-amino 4-thiazolyl) E(Z)- E(difluorométhoxy) imino]J acetyl3 amino] 8-oxo 3-C(E)-3-17- EthiénoE2,3-b]pyridinio) 1-propényl] 5-thia 1- azabicycloE4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylate. On agite 1/4 d'heure 110 mg de produit obtenu ci-dessus avec 3,5 cm3 d'acide trifluoroacétique à 10% d'anisole, filtre l'insoluble en faisant couler le filtrat goutte à goutte directement dans 35 cm3 d'éther isopropylique vivement agités. On centrifuge, effectue deux lavages à l'éther isopropylique en empâtant le résidu et centrifugeant à chaque fois. On sèche sous pression réduite et obtient 67 mg de produit attendu. On effectue une HPLC sur 60 mg de produit (colonne lichosorb RP 18) avec de l'eau à 20% d'acétonitrile. Apres 23 226Z2585 lyophilisation on obtient 22 mg de produit. Spectre RMN (DMSO) 250 MHz (pom) 6,99 (s): H5 du thiazole 7,10 (t) J = 72 Hz): O-CHF2 5,64 (d après échange): H7 du céphème ,09: H6 du céphème 7,4 (d, J = 15 Hz): -CH=CH-,E ,91 (d,t J 15 et 7 Hz) 9,22 (d) H en alpha de N+ 1 8,13 -(t) H en bêta de N+ 9,05 (d) H en gamma de N+ cycle thiénoE2,3-b] pyridinium 7,85 (d) H en alpha de S 8,28 (d) H en béta de S Exemple 5: On a réalisé des préparations pour injections de formule: le 7-[(E)-3-[(6R,7R)-7-CEC(2-amino 4-thiazolyL) C(Z)- (méthoxyimino)] acétyl] aminoJ 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1- azabicycloE4,2,0]oct-2-èn-3-yL] 2-propényl) thiénoE2,3- blpyridinium......................................... 500 mg - Excipient aqueux stérile q.s.p.................. 5 cm3 Etude pharmacologique des produits de l'invention. Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu Liquide. On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 37 C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en microgrammes/cm3. Les résultats suivants sont obtenus: ( CMI EN UG/ML ( SOUCHES Produit de Produit de Produit de Produit de) ( l'ex. 1 l'ex. 2 l'ex. 3 l'ex. 4 ) ( 24 H 24 H 24 H 24 H) Sahlo(ocu ____u 285_ __1_ 2,____ ( Staphylococcus aureus 285 0,15 5 2,5 0, 15 ( Staphylococcus aureus Exp. 0,3 5 2,5 0,3) ( n 54 146) ( Streptococcus pyogenes A 561 0,00,4 0,01 0,01 0,01) () () ( Streptococcus pyogens 77 A 0.01 (. _)_ _ _ _ ,_ REVENDICATIONS 1) Les produits de formule générale CI): NH2 Cl S lai (I) avec les acides minéraux ou organiques. 2) Les produits de formule générale (I) telle que définie à la revendication I dans laquelle R représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de I à 4 atomes de carbone éventuellement susbtitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi Les radicaux carboxylique libre, estérifié ou salifié, amino ou halogène. 3) Les produits de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1 ou 2 dans laquelle R1 représente un radical méthoxy ou 4) L'un quelconque des produits de formule CI) selon la revendication 1, dont les noms suivent: le 7-ICE)-3-C(6R,7R)-7-1C(2-amino 4-thiazolyl) ECZ)- 26 2622585 (méthoxyimino)] acétyl) amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicycloE4,2,o0] oct-2-èn-3-yl] 2-propényl] thiénoE2,3-bJ pyridinium. - l'acide (6R,7R)-7-[E(2-amino 4-thiazolyl) C(Z)- (méthoxyimino)] acétyl] amino] 3-[(Z)-3-méthoxy 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique, - l'acide (6R,7R)-7-[[(2-amino 4-thiazolyl) E(Z)- (méthoxyimino)] acétyl] amino] 3-E(E)-3-méthoxy 1-propényl] 8- oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique, - le 7-[(E)-3-C(6R,7R)-7-CE(2-amino 4-thiazolyl) [(Z)- E(difluorométhoxy) imino]] acetyl] amino] 8-oxo 5-thia 1- azabicycloE4,2,o0]oct-2-èn-3-yl] 2-propényl] thiéno E2,3-b] pyridinium ainsi que leurs sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les acides et leurs esters facilement clivables. ) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que: a) soit pour préparer les produits de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical alkyloxy ou alkényloxy ayant au plus 4 atomes de carbone, on fait agir un réactif de formule: RaOCH2CHO dans laquelle Ra représente un radical alkyle ou alkényle ayant au plus 4 atomes de carbone avec un produit de formule (IIa): HR' - % CON S G9 (IIa) OR, OA dans laquelle R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino, R' représente soit les valeurs indiquées à la revendication 1 pour R, soit R' représente un groupement protecteur du radical hydroxyle, A' représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un groupement ester facilement éliminable, Hal1 représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule (IIIa): 27 Z622585 NHR' 1 t CON+ S N.\I$ N C(IIIa) N OR' C2A' dans laquelle R'1, R', A' et Ra ont la signification précédente, b) soit pour préparer les produits de formule (I) dans laquelle Rl représente Rb, Rb étant choisi parmi les radicaux: ( Ds - SS S S ou e on fait agir un réactif choisi parmiles réactifs de formules: 99 -u- avec un produit de formule (IIb): HRt A 30. CCON"H SH N N 2 OR, CO2A' dans laquelle R'1, R' et A' ont La signification précédente et Hal2 représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule (IIIb) : - R'i --CONHso ( HIIIb) N. j; N B u CH2Rb 28 2622585 produits de formules (IIIa) et (IIIb) que, si désiré, l'on sépare en leurs isomères E ou Z ou transforme les isomères Z en isomères E et produits de formules (IIIa) et (IIIb) que, si nécessaire ou si désiré, l'on soumet à une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure par hydrolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie des groupements esters ou des groupements de protection du ou des radicaux amino ou un radical hydroxyle, b) estérification ou salification par une base du ou des radicaux carboxyliques, c) salification par un acide du ou des radicaux amino. 6) A titre de médicaments, les produits répondant à la formule (I) telle que définie à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables. 7) A titre de médicaments, les produits tels que définis à l'une quelconque des revendications 2 à 4 ainsi que leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables. 8) Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un médicament selon l'une des revendications 6 ou 7. 9) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formules (IIIa) et (IIIb) telles que définies à la revendication 5 dans lesquelles R'1 représente un groupement protecteur du radical amino.