Brevet FR2613623A1 — publié le 19881014

La présente invention a pour objet de nouvelles utilisations thérapeutiques des agonistes des récepteurs dopaminergiques. L'invention concerne en particulier l'utili- sation en thérapeutique des agonistes sélectifs des ré- cepteurs dopaminergiques D1 pour le traitement de la démence dégénérative primaire, par exemple de la dé- mence sénile, en particulier du type Alzheimer. Les agonistes sélectifs des récepteurs dopaminergiques D1 sont des substances produisant des effets thérapeutiques dus essentiellement à l'inter- action avec les récepteurs dopaminergiques du type D1 (récepteurs Dl). Les récepteurs D1 sont définis selon une classification largement acceptée basée sur des critères biochimiques, comme décrit par Kebabian et Calne dans Nature, 277: 93-96 (1979). La démence sénile, en particulier la démence sénile du type Alzheimer (DSTA), est l'une des causes les plus fréquentes de détérioration mentale chez les personnes âgées. Cette maladie mentale provoque une détérioration progressive des fonctions cognitives, atteint le comportement, menant ainsi au syndrome clinique de la démence. La DSTA est caractérisée d'un point de vue neuropathologique par la présence d'un grand nombre de plaques séniles et de filaments neurofibrillaires dans le cortex cérébral et dans les structures limbiques, en particulier dans la formation de l'hippocampe. Du point de vue neurochimique, on a observé dans les cerveaux de malades atteints de DSTA une perte sensible des marqueurs cholinergiques présynaptiques dans le cortex et l'hippocampe. Outre le déficit cholinergique, on a observé d'autres modifications neurochimiques dans les cerveaux de malades atteints de DSTA. Toutefois, les récepteurs dopaminergiques n'ont pas été étudiés en détail chez ces mêmes malades. La Demanderesse a maintenant trouvé de façon surprenante que chez les patients atteints de DSTA, les densités des récepteurs D1 se trouvaient nettement et sélectivement diminuées dans l'hippocampe. - Par rapport aux témoins, la diminution de la liaison D1 de l'hippocampe chez les malades atteints de DSTA représente 89% dans le gyrus dentatus (2P CAl (2P La diminution des densités des récepteurs D1 a été mise en évidence par autoradiographie quanti- tative et à l'aide de ligands sélectifs récemment mis au point pour les récepteurs D1 et D2, et par examen en détail de la répartition des récepteurs Dl et D2 dans les cerveaux humains servant de témoins et des modifi- cations de la densité et de la localisation de ces récepteurs chez les malades atteints de DSTA. L'antago- niste dopaminergique [3H]SCH 23390 [Iorio et coll., J. Pharmacol. Exp. Ther., 226 (1983), 462-468] a été utilisé comme ligand. Pour cet essai, on prélève par autopsie les cerveaux de 15 patients ne présentant pas de passé neurologique ou psychiatrique (8 hommes et 7 femmes; âge moyen 65 + 3 ans; délai postmortem moyen 10,7 + 4 heures) et de 7 patients atteints de.DSTA (2 hommes et femmes; âge moyen 84 + 2 ans; délai postmortem 12,9 + 2 heures). La DSTA est confirmée d'un point de vue histopathologique par la présence d'un grand nombre de plaques séniles et de filaments neurofibrillaires dans le cortex et l'hippocampe. On prélève rapidement les cerveaux par autopsie et on les dissèque. On congèle les blocs de tissus et on les maintient à -20 C. On incube pendant 45 minutes à la température ambiante des sections coupées au microtome et montées sur lames de microscope (10pm d'épaisseur),avec 1 nM de [3H]SCH 23390 dans 50 mM de Tris HCl contenant 120 mM de NaCI, mM de KCl, 2 mM de CaCl2 et MgCl2, à pH 7,4, on les lave pendant 5 minutes dans un tampon froid frais et on les sèche rapidement sous un flux d'air froid. La fixation non spécifique a été obtenue par coincubation avec 10-6 M de cis-flupentixol. Pour obtenir des auto- radiogrammes, on expose les tissus incubés à un [3H]- Ultrofilm (LKB, Suède) avec des [3H]standards. On analyse les films par microdensimètrie à l'aide d'un sytème d'analyse par images sur ordinateur. Il ressort de l'essai ci-dessus que les agonistes sélectifs des récepteurs dopaminergiques D1 sont utiles pour le traitement de la DSTA et plus généralement pour le traitement de la démence dégéné- rative primaire, par exemple de la démence sénile. Les agonistes sélectifs des récepteurs dopaminergiques D1 utilisés selon l'invention comprennent par exemple le composé connu dans la littérature sous le code SKF 38393 (Setler et coll., European J. Pharmacol. 50, 419-430, 1978) ou les indo- lophénanthridines de formule I X X2 R]_ N N-R3 I RIEN R2 dans laquelle R1 et R3 signifient, indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alcényle en C3-C5 dans lequel la double liaison n'est pas adjacente à l'atome d'azote, un groupe (cycloalkyl en C3-C6)alkyle en C1-C3, un groupe 2- ou 3-furyl-alkyle en C1-C3 ou un groupe (phényl)alkyle en Cl-C3 éventuel- lement substitué dans le cycle phényle par des halogènes ou par des groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en Cl-C4 ou hydroxy, R2 signifie l'hydrogène, le chlore, le brome ou un groupe méthyle, X1 et X2 signifient, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C-C4, alcoxy en Cl-C4, hydroxy ou trifluo- rométhyle, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables ainsi que leur procédé de préparation sont connus, par exemple d'après le brevet américain n 4 634 708. Ce brevet décrit également l'utilisation de ces composés comme stimulants des récepteurs dopaminergiques, par exemple dans le traitement de l'insuffisance cardiaque globale et de l'hypertension, ou de l'insuffisance rénale accompagnée d'excrétion urinaire réduite, comme substances actives dopaminergiques sélectives, par exemple dans le traitement de la maladie de Parkinson, et comme agents analgésiques, par exemple dans le traitement de la douleur. L'utilité selon l'invention des agonistes sélectifs des récepteurs dopaminergiques Dl a été confirmée par des essais cliniques pratiqués sur des volontaires sains et des patients atteints de DSTA diagnostiquée d'un point de vue clinique. Les réactions des patients atteints de DSTA ont été comparées dans des essais de cognition et de vigilance avec celles des groupes témoins. Avec la (-)-(6aR,12bR)-4,6,6a,7,8,12b- hexahydro-7-méthylindolo[4,3-ab]phénanthridine, par exemple, on obtient des améliorations importantes des fonctions cognitives telles que l'orientation et la mémoire, après administration répétée par voie orale d'une dose de jusqu'à 30 mg/jour pendant environ 10 semaines. Le composé a été bien toléré par les patients et les volontaires sains. Les agonistes sélectifs des récepteurs dopaminergiques D1 sont donc utiles pour le traitement de la démence dégénérative primaire, par exemple de la démence sénile, en particulier de la DSTA. La présente invention concerne donc les agonistes sélectifs des récepteurs dopaminergiques Dl, de préférence les composés de formule I sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceuti- quement acceptable, pour l'utilisation dans le traite- ment de la démence dégénérative primaire, par exemple de la démence sénile, en particulier de la DSTA. L'invention concerne également une compo- sition pharmaceutique comprenant un agoniste sélectif des récepteurs dopaminergiques D1, de préférence un composé de formule I sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation dans le traitement de la démence dégénérative primaire, par exemple de la démence sénile, en particulier de la DSTA. De telles compo- sitions peuvent être formulées selon les méthodes habituelles, par exemple sous forme de solutions ou de comprimés. On a également trouvé de façon surprenante que les agonistes sélectifs des récepteurs dopaminer- giques D1 sont utiles comme anti-dépresseurs, anxio- lytiques et agents anti-obésité. Les agonistes sélectifs des récepteurs dopaminergiques Dl et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables sont particulièrement appropriés pour les indications ci-dessus. L'utilité des agonistes sélectifs des récepteurs dopaminergiques Dl comme anti-dépresseurs ressort des essais pratiqués sur des animaux, par exemple par l'inhibition de la catalepsie et de la ptôse provoquées par la tétrabenazine chez le rat. A des groupes de 6 rats de souche Sprague- Dawley on administre la substance à essayer 30 minutes avant la tétrabenazine (10 mg/kg par voie intra-péri- tonéale). 40 minutes après l'administration de la tétrabenazine, on évalue la catalepsie de chaque rat en plaçant les pattes antérieures sur un bloc en bois de 7 cm de hauteur. On mesure le temps pendant lequel l'animal reste dans cette position non naturelle, jusqu'à un maximum de 45 secondes. Immédiatement après avoir déterminé la catalepsie, on enregistre le degré de ptôse en fonction d'une échelle à 4 points. 1 signifie l'absence de ptôse, alors que 4 indique la fermeture complète des yeux. Les valeurs obtenues pour chaque oeil séparément sont additionnées de sorte que le total maximum possible est de 8. On considère que la catalepsie provoquée par la tétrabenazine est inhibée lorsqu'on observe une catalepsie égale ou inférieure à 29 secondes. Les rats ayant un degré de ptôse de 3 sont considérés comme protégés contre la ptôse provoquée par la tétrabenazine. On répète ce procédé 60 minutes après administration de la tétrabenazine. Les effets anta- gonistes sont exprimés en pourcentages. Dans l'essai ci-dessus, les agonistes sélectifs des récepteurs dopaminergiques Dl inhibent la catalepsie et la ptôse provoquées par la tétrabenazine après administration par voie intrapéritonéale à des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg. Avec la (-)-(6aR,- 7. 12bR)-4,6,6a,7,8,12b-hexahydro-7-méthylindolo[4,3-ab]- phénanthridine, par exemple, on a observé une inhibi- tion de 100% de la catalepsie et une inhibition de 33% de la ptôse après administration par voie intra-péri- tonéale d'une dose de 20 mg/kg. Les agonistes sélectifs des récepteurs dopaminergiques D1 se sont également révélés actifs dans l'essai de comportement [R.D. Porsolt et coll., Arch. Int. Pharmacodyn., 229, 327 - 336 (1977)] après administration par voie orale à des doses comprises entre 10 et 100 mg/kg. Après administration par voie orale du composé indiqué plus haut, une dose de mg/kg provoque une réduction presque égale à 50% du temps d'immobilité, au cours de 2 expériences séparées. Les agonistes sélectifs des récepteurs dopaminergiques D1 sont donc utiles comme anti-dé- presseurs. La présente invention concerne donc les agonistes sélectifs des récepteurs dopaminergiques D1, de préférence les composés de formule I sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceuti- quement acceptable, pour l'utilisation comme anti-dé- presseurs. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un agoniste sé- lectif des récepteurs dopaminergiques D1, de préférence un composé de formule I sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement accep- table, pour l'utilisation dans le traitement des dé- pressions. De telles compositions peuvent être for- mulées selon les méthodes habituelles, par exemple sous forme d'une solution ou de comprimés. L'utilité des agonistes sélectifs des ré- cepteurs dopaminergiques D1 comme anxiolytiques a été mise en évidence dans les essais pratiqués sur des animaux, par exemple selon l'essai des 4 plaques décrit par C. Aron et coll., Neuropharmacology 10, 459-469 (1971). Dans cet essai, les agonistes sélectifs des récepteurs dopaminergiques D1 se sont révélés actifs après administration par voie orale à des doses comprises entre 10 et 100 mg/kg. La (-)-(6aR,12bR)-4,- 6,6a,7,8,12b-hexahydro-7-méthyl-indolo[4,3-ab]phé- nanthridine, par exemple, empêche l'inhibition du comportement exploratoire à une dose de 30 mg/kg administrée par voie orale. Les agonistes sélectifs des récepteurs dopaminergiques D1 sont donc indiqués comme anxio- lytiques. La présente invention concerne donc les agonistes sélectifs des récepteurs dopaminergiques D1, de préférence les composés de formule I sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceuti- quement acceptable, pour l'utilisation comme anxio- lytiques. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un agoniste sélectif des récepteurs dopaminergiques D1, de préférence un composé de formule I sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation dans le traitement de l'anxiété. De telles compositions peuvent être for- mulées selon les méthodes habituelles, par exemple sous forme de solutions ou de comprimés. L'utilité des agonistes sélectifs des récepteurs dopaminergiques D1 comme agents anti-obésité a été mise en évidence par des essais pratiqués sur les animaux, par exemple par leur aptitude chez le chien à réduire le poids et la consommation de nourriture après administration de doses comprises entre 7 et 28 mg/kg/- jour, ou par leur action dans l'essai de concurrence pour l'accès à la nourriture. Dans cet essai, on force des groupes de 2 souris mâles de souche OF-1 à rivaliser pendant 10 minutes pour une boulette de nourriture en les privant de nourriture 6 heures avant de les placer dans une cage neutre. En raison de la promiscuité des souris, la tendance à manger est compensée par le comportement social. Une des 2 souris reçoit la substance d'essai et l'autre reçoit le placébo par voie orale, 1 heure avant l'essai. Les fréquences et les durées des activités sociales et des périodes de nutrition sont enregistrées pour les deux animaux. Les effets de la substance d'essai sont déterminés en calculant les différences moyennes entre les réponses de comportement des animaux traités avec la substance et de ceux traités avec le placébo (dans les groupes). Dans tous les cas, 8 "couples" de souris par traitement sont soumises à l'essai, et on utilise le test de Wilcoxon pour juger les significations des effets à l'intérieur des groupes (p indépendant. On juge les différences entre les ré- sultats de ces souris et ceux des groupes soumis à l'essai, à l'aide du test U de Mann-Whitney. Dans l'essai ci-dessus, les agonistes sé- lectifs des récepteurs dopaminergiques D1 provoquent une réduction de l'alimentation dépendante de la dose après administration par voie orale à des doses comprises entre 3 et 30 mg/kg, alors qu'aux mêmes doses le nombre des interactions sociales n'a pas changé de façon prononcée. Avec la (-)-(6aR,12bR)-4,6,6a,7,8,12b- hexahydro-7-méthylindolo[4,3-ab]phénanthridine, par exemple, à une dose de 10 mg/kg administrée par voie orale on a obtenu une baisse de 43% de la fréquence et de 85% de la durée des périodes de nutrition. Les agonistes sélectifs des.récepteurs dopaminergiques Dl sont donc utiles comme agents anti- obésité. La présente invention concerne donc les agonistes sélectifs des récepteurs dopaminergiques Dl, de préférence les composés de formule I sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceuti- quement acceptable, pour l'utilisation comme agents anti-obésité. La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant un agoniste sélectif des récepteurs dopaminergiques Dl, de préfé- rence un composé de formule I sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation dans le traitement de l'obésité. De telles compositions peuvent être for- mulées selon les méthodes habituelles, par exemple sous forme de solutions ou de comprimés. Les diverses indications ci-dessus suggèrent que les agonistes sélectifs des récepteurs dopaminer- giques Dl sont également utiles pour le traitement de la schizophrénie. La présente invention concerne donc les agonistes sélectifs des récepteurs dopaminergiques Dl, de préférence les composés de formule I sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharma- ceutiquement acceptable, pour l'utilisation dans le traitement de la schizophrénie. L'invention concerne également une composi- tion pharmaceutique comprenant un agoniste sélectif des récepteurs dopaminergiques Dl, de préférence un composé de formule I sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation dans le traitement de la schizophrénie. De telles compositions peuvent être formulées selon les méthodes habituelles, par exemple sous forme de solu- tions ou de comprimés. Pour toutes les indications ci-dessus, la dose appropriée dépendra, par exemple, du composé utilisé, du receveur, du mode d'administration, de la nature et de la gravité des conditions à traiter. Toutefois, en général, on obtient des résultats satis- faisants à des doses quotidiennes comprises entre environ 20 mg et environ 200 mg. Les composés de l'invention peuvent être administrés selon l'un quelconque des modes d'admi- nistration habituels, par exemple par voie entérale, de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de capsules, ou par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions injectables ou de suspensions. Les doses unitaires appropriées, par exemple pour une administration par voie orale, contiennent d'environ 5 à 100 mg de substance active, en associa- tion avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. La présente invention concerne également l'utilisation des agonistes sélectifs des récepteurs dopaminergiques D1 pour la préparation de compositions pharmaceutiques pour le traitement de la démence dégé- nérative primaire, de la dépression, de l'anxiété, de l'obésité ou de la schizophrénie. L'agoniste sélectif des récepteurs dopami- nergiques D1 préféré est la (-)-(6aR,12bR)-4,6,6a,7,S, 12b-hexahydro-7méthylindolo[4,3-ab]phénanthridine. L'indication préférée est la DSTA. Selon les méthodes habituelles, on peut préparer des gélules ayant la composition suivante et qui sont appropriées pour l'utilisation dans le traitement de la démence dégénérative primaire, par exemple la DSTA, la dépression, l'anxiété, l'obésité ou la schizophrénie: Composé de formule I, par exemple la (-)-(6aR,12bR)-4,6, 6a,7,8,12b-hexahydro-7- méthylindolo[4,3-ab]- phénanthridine sous forme de base libre 10,0 mg Lactose 165,5 mg Silice (Aerosil 200) 1,5 mg Amidon de maïs 120,00 mg Stéarate de magnésium 3 m Total 300,0 mg Gélules vides 77,0 mg Poids final 377,0 mg REVENDICATIONS 1. Médicament pour le traitement de la démence dégénérative primaire, de la dépression, de l'anxiété, de l'obésité ou de la schizophrénie et compre- nant comme substance active un agoniste sélectif des récepteurs dopaminergiques D1. 2. Les agonistes sélectifs des récepteurs dopaminergiques Dl pour l'utilisation en thérapeutique dans le traitement de la démence dégénérative primaire, de la dépression, de l'anxiété, de l'obésité ou de la schizophrénie. 3. L'utilisation d'un agoniste sélectif des récepteurs dopaminergiques Dl pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement de la démence dégénérative primaire, de la dépression, de l'anxiété, de l'obésité ou de la schizophrénie. 4. Une composition pharmaceutique comprenant comme substance active un agoniste sélectif des ré- cepteurs dopaminergiques Dl, pour l'utilisation dans le traitement de la démence dégénérative primaire. 5. Une composition pharmaceutique selon la revendication 4, pour l'utilisation dans le traitement de la démence sénile du type Alzheimer. 6. Une composition pharmaceutique comprenant comme substance active un agoniste sélectif des ré- cepteurs dopaminergiques Dl, pour l'utilisation dans le traitement de la dépression. 7. Une composition pharmaceutique comprenant comme substance active un agoniste sélectif des ré- cepteurs dopaminergiques Dl, pour l'utilisation dans le traitement de l'anxiété. 8. Une composition pharmaceutique comprenant comme substance active un agoniste sélectif des ré- cepteurs dopaminergiques Dl, pour l'utilisation dans le traitement de l'obésité. 9. Une composition pharmaceutique comprenant comme substance active un agoniste sélectif des ré- cepteurs dopaminergiques Dl, pour l'utilisation dans le traitement de la schizophrénie. 10. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme substance active, un composé de formule I X1 H -.I N-R3 I N.' H R1-N 'R dans laquelle R1 et R3 signifient, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alcényle en C3-C5 dans lequel la double liaison n'est pas adjacente à l'atome d'azote, un groupe (cycloalkyl en C3-C6)alkyle en CI-C3, un groupe 2- ou 3-furyl-alkyle en C1-C3 ou un groupe (phényl)alkyle en Cl-C3 éventuel- lement substitué dans le cycle phényle par des halogènes ou par des groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en Cq-C4 ou hydroxy, R2 signifie l'hydrogène, le chlore, le brome ou un groupe méthyle, X1 et X2 signifient, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, alcoxy en Cl-C4, hydroxy ou trifluo- rométhyle, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. 11. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme substance active, la (-)-(6aR,12bR)-4,6,6a,7,8,12b-hexahydro-7-méthylindolo- [4,3-ablphinanthridine sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.