Brevet FR2619566A1 — publié le 19890224

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de peptides, leur préparation et leur utilisation comme médicaments. L'invention concerne en particulier un dérivé glucosylé d'un peptide biologiquement actif, lequel dérivé possède une durée d'action prolongée par rapport au peptide non modifié et contient au moins sur un des restes d'amino-acides, un reste glucidique fixé au groupe amino du reste d'amino-acide par une liaison autre qu'une liaison N-glucosidique directe et, lorsque le dérivé est un produit de condensation d'un glucide contenant un groupe carboxy avec un peptide ayant moins de 8 restes d'amino-acides,par une liaison autre qu'une liaison amide. Ces composes seront désignés par la suite les composes de l'invention. Par peptide non modifié, on entend le peptide de structure correspondante ne possédant aucun reste glucidique La Demanderesse a trouvé en outre que les composés de l'invention se signalent par des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes et surprenantes, spécialement par une durée d'action plus longue, par exemple comme decrit ci-après. On a trouvé que l'incorporation d'un ou plusieurs restes glucidiques même lorsqu'ils sont liés de maniere différente qu'une glucosydation normale par exemple de Asn ou Ser, entraîne de telles propriétés. Ces restes glucidiques sont introduits de préférence sur des groupes amino d' amino-acides éloignés du site actif du peptide. Le terme peptide utilisé dans la présente demande comprend les peptides, par exemple les di- et tri-peptides, les oligo-peptides, les polypeptides et les protéines. De préférence, le peptide contient plus de 7 restes d'amino-acides. Avantageusement, le peptide contient de 8 à 32 restes d'amino-acides. Par reste d'amino-acide, on entend egalement un reste d'amino-alcool correspondant aux restes d'amino-acides. Le terme peptide biologiquement actif utilisé dans la présente demande couvre en particulier les composés ayant une activité pharmacologique ou thérapeutique, par exemple les composés ayant une activité hormonale, enzymatique ou immunomodulatrice, ou quistimulent ou inhibent une telle activité. Ces peptides biologiquement actifs englobent les peptides naturels isolés de sourcenaturelle ou par fermentation de cellules, par exemple par génie génitique, ou obtenus par synthèse, et egalement leurs dérivés ou analogues. Par dérivés et analogues de ces peptides, on entend en particulier les peptides naturels dans lesquels un ou plusieurs restes d'amino-acides ont été supprimés et/ou substitues par un ou plusieurs autres restes d'amino-acides et/ou dans lesquels un ou plusieurs groupes fonctionnels ont été remplacés par un ou plusieurs autres groupes fonctionnels et/ou dans lesquels un ou plusieurs groupes ont été remplacés par un ou plusieurs autres groupes isosteres. En general, le terme couvre tous les dérives modifiés d'un peptide biologiquement actif qui présentent un effet qualitativement similaire à celui du peptide non modifie. Le glucide utilisé peut être par exemple n'importe quel mono-,di- cu oligo-saccharide connu, spécialement un mono-, di- ou tri ose ou l'un de ses dérivés, par exemple l'un de ses dérivés amine et/ou carboxyfé.et/ou réduit et/ou esterifié. Le glucide peut être couplé par exemple à un groupe amino N-terminal et/ou à au moins un groupe amino du peptide, présent dans la chaine latérale de ce peptide. Le glucide peut être couplé par l'un de ses groupes fonctionnels au peptide soit directement, soit indirectement par l'intermédiaire d'un pont, par exemple un groupe alkylenecarbonyle. Ce couplage peut etre réalise selon les méthodes connues, spécialement comme décrit ci-après. Les composés préférés de l'invention sont ceux dans lesquels le reste glucidique est fixé à un groupe amino du peptide par une liaison autre qu'une liaison N-glucosidique directe ou une liaison amide. Un groupe de composés de l'invention peut être prépare par réarrangement d'Amadori ou de Heyns. L'invention comprend également les compositions pharmaceutiques administrables par voie orale contenant un composé de l'invention, spécialement ceux ayant au moins 8 restes d'amino-acides. La presente invention concerne en particulier les dérivés glucosyles suivants de peptides biologiquement actifs a) de formule I dans laquelle représente le reste désoxy d'un cétose, le groupe CH2 de ce reste étant lié au groupe NH d'un peptide biologiquement actif, et P représente le reste d'un peptide biologiquement actif de formule NH2-P, dans laquelle le groupe NH2 représente le groupe amino N-terminal du peptide P ou un groupe amino situé dans une channe latérale du peptide P, b) de formule II dans laquelle représente le reste désoxy d'un aldose, la liaison libre de ce reste étant lie au groupe NH d'un peptide biologiquement actif, et P représente le reste d'un peptide biologiquement actif de formule NH2-P, dans laquelle le groupe NH2 représente le groupe amino N-terminal du peptide P ou un groupe amino situé dans une channe latérale du pep tide P, c) de formule III G3-CO-NR -P (III) dans laquelle G3CO représente le reste d'un acide uronique ou d'un acide polyhydroxymono- ou di-carboxylique, R y represente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 ou alcanoyle en C1 -C4, et P représente le reste d'un peptide biologiquement actif de formule NH2-P, contenant au moins 8 restes d'amino-acides , NRy étant situé sur le groupe amino N-terminal du peptide P ou dans un chaîne latérale du peptide P, d) de formule IVa, IVb, IVc ou IVd dans lesquelles P represente le reste d'un peptide biologiquement actif de formule NH2-P, les restes representent des restes glucidiques, R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 ou alcanoyle en C1-C4 et Q, Q', Q" et Q"' représentent des groupes couplant le reste du peptide avec le reste du glucide, le groupe NH lié à P représentant le groupe amino N-ter minal du peptide P ou un groupe amino situé dans la channe latérale du peptide P, ou e) de formule Va ou Vb HOH2C-(CHOH)C-CY-CH2-NH-P (Va) dans lesquelles Y représente H2 ou H, OH c signifie 2 ou 3 ou 4, et P représente un reste d'un peptide biologiquement actif de formule NH2-P, le groupe NH lié a P représentant le groupe amino N-terminal du peptide P ou un groupe amino situe dans la channe latérale du peptide P, et n'importe lequel des groupes hydroxy libres dans le reste du polyol du composé de formule Va ou Vb est éventuellement lié par une liaison glucosidique à un mono- , di- ou oligosaccharide réducteur ou à un sucre aminé, ainsi que les sels d'addition d'acides et les complexes de ces dérives , avec les conditions que a) dans les composes de formule I ci-dessus, P soit autre qu'un reste d'un peptide de la gastrine ayant un groupe terminal se terminant par -Asp-Phe-NH2, b) lorsque dans les composés de formule IVb Q' signifie un cycle phényle contenant un radical divalent ou lorsque dans les composés de formule IVd Q"' signifie le reste d'un acide aliphatique dicarboxy lique, P-NH2 soit autre qu'une insuline naturelle, c) lorsque dans les composes de formule III G3-CO représente le reste d'un acide muramique éventuel lement N-acylé, le second reste d'amino acide à l'extrémité N-terminale du peptide P-NHR soit autre y que le reste d'un acide amino-dicarboxylique Tous les restes olucidiques mentionnés ci-dessus peuvent etre des mono-, di- ou oligosaccharides. Ces glucides peuvent contenir des heptoses, des hexoses et/ou des pentoses qui peuvent exister sous forme pyranniques ou furannique. Dans toutes les formules I à V représentées ci-dessus, seul un reste de glucide est représenté par reste de peptide. Cependant, l'invention couvre également des dérivés glucosylés de peptides ayant plus qu'un groupe amino libre sur le reste peptidique, ces dérivés contenant 2 ou 3 restes glucidiques par reste peptidique L'invention concerne en outre tous les peptides biologiquement actifs qui comportent plus d'un reste glucidique lié comme indiqué précédemment. Les peptides glucosyles contiennent de préférence 1 à 3 restes de mono-saccharide, qui peuvent être lies ensemble pour former un disaccharide ou un tri-saccharide. Dans tous les composés mentionnés précédemment, le symbole rJ indique que la liaison peut etre en position a ou B. Dans la formule I, le reste représente de préférence a) un reste de formule VIa dans laquelle l'un des symboles G a et Gb signifie l'hydrogène et l'autre OH, l'un des symboles G c et Gd signifie l'hydrogène et l'autre OH ou un reste glucosyloxy dans lequel le reste glucosyle peut dériver d'un mono-, di ou oligosaccharide réducteur, l'un des symboles G et Gf représente l'hydrogène e et l'autre OH, l'un des symboles G et Gh represente l'hydrogène et l'autre OH ou CH20H, par exemple dans laquelle les symboles Ga à Gh sont choisis de telle maniere que le reste de formule VIa corresponde à un reste pouvant être obtenu par réarrangement d'Amadori à partir d'un mono-, di- ou oligosaccharide naturel ou accessible par synthèse. Comme exemples de restes glucidiques de formule VIa, on peut citer les restes désoxyfructosyle, dèsoxytagatosyle, désoxysorbosyle, &alpha;-glucosyl-(1-4)- désoxyfructosyle, a-glucosyl(l-4)-a-glucosyl(l-4)- désoxyfructosyle b) Un reste de formule VIb dans laquelle l'un des symboles G a et G b signifie l'hydrogène et l'autre OH, l'un des symboles G c et Gd signifie l'hydrogène et l'autre OH ou glucosyloxy dans lequel le reste glucosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligo saccharide réducteur, l'un des symboles G e et G f signifie l'hydrogène et l'autre signifie l'hydrogène , COOH, CH20H, CH2-0-P(O)-(OH)2 ou CH2O-glucosyle, dans lequel le reste glucosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligosaccharide réducteur, par exemple dans laquelle les symboles G a à Gf sont choisis de telle manière que le reste de formule VIb correspondea un-reste qui peut être obtenu par réarrangement d'Amadori à partir d'un mono-, di- ou oligosaccharide naturel ou accessible par synthèse. Les restes de formule VIb peuvent être obtenus par exemple par réarrangement d'Amadori à partir de saccharides tels que le gentiobiose, le mélibiose, le ribose, le xylose ou à partir des acides uroniques tels quel'acide glucuronique ou galacturonique. Dans la formule II, le reste de formule signifie de préférence a) un reste de formule VIIa dans laquelle l'un des symboles Ga et G b signifie l'hydrogène et l'autre une liaison directe, l'un des symboles G c et Gd signifie l'hydrogène et l'autre OH, l'un des symboles G e et Gf signifie l'hydrogène et l'autre OH ou glucosyloxy dans lequel le reste glucosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligo saccharide réducteur, l'un des symboles Gg et Gh signifie l'hydrogène et l'autre CH2OH ou CH2-O-glucosyîe, dans lequel le reste glucosyle peut deriver d'un mono-, di- ou oligosaccharide reducteur, par exemple dans laquelle les symboles G a à Gh sont choisis de telle maniere que le reste de formule VIIa corresponde à un reste qui peut être obtenu par réarran gement de Heyns à partir d'un mono-, di- ou oligocétose naturel ou accessible par synthèse, b) un reste de formule VIIb dans laquelle l'un des symboles G a et G b signifie l'hydrogène et l'autre une liaison directe, l'un des symboles G c et Gd signifie l'hydrogène et l'autre OH, l'un des symboles G e et G f signifie l'hydrogène et l'autre CH20H ou CH2-0-glucosyle , dans lequel le reste glucosyle peut dériver d'un mono-, di ou oligosaccharide réducteur, par exemple dans laquelle les symboles Ga à Gf sont choisis de telle manière que le reste de formule VIIb corresponde à un reste qui peut être obtenu par réarrangement de Heyns à partir d'un mono-, di- ou oligocétose naturel ou accessible par synthèse. Les restes de formule VIIa ou VIIb peuvent être obtenus par exemple par rearrangement de Heyns d'un glucide tel que le D-fructose, le lactulose, le L-sorbose, le D-tagatose ou le D-ribulose. Dans la formule III, l'acide polyhydroxymono- ou di-carboxylique , contient par exemple au moins 3 groupes hydroxy et peut également contenir d'autres substituants, par exemple des groupes amino ou acétylamino. Comme exemples de tels acides polyhdroxycarboxyliques, on peut citer les acides oniques dérivés des glucides tels que l'acide gluconique, ou les acides ariques tels que l'acide glucarique, ainsi que l'acide quinique, l'acide acétylmuramique, l'acide acétylneuraminique et l'acide D-glucosaminique. Comme exemples d'acides uroniques on peut citer l'acide glucuronique et l'acide galacturonique. Dans les composés de formule IV, G4, G4,, G4 et G4' ont les significations données précédemment pour G1 ou G2. Le symbole Q ou Q' relie un groupe NH2 du peptide avec un groupe NH2 ou OH du reste glucidique et signifie par exemple le reste d'un acide dicarboxylique ou de préférence un reste -CbH2-CO dans lequel b signifie de O à 6. Le reste peut être ramifié. Q' signifie par exemple un reste ou en particulier un reste -CbH2b-CO- (b = par exemple de 1 à 6). Q signifie par exemple un reste -CH2-CO-. Q signifie spécialement -CO- ou -CS-. -NH-Q"- et -NH-Q"'- signifient un reste qui relie le groupe NH2 du peptide avec le reste glucidique, spécialement les restes d'acides w-aminocarboxyliques. Ils peuvent signifier par exemple un reste -NH-CbH2b-CO Les composés de formule V préférés sont ceux de formule Va , spécialement ceux dans lesquels n signifie 3. Tous les restes P mentionnés précédemment sont des restes de peptides biologiquement actifs. De tels peptides comprennent tous les peptides naturels ou synthétiques ainsi que, comme indiqué au début de la présente demande, les dérivés et analogues de ces peptides ayant une activite hormonale,enzymatique ou immunomodulatrice. Cette activite peut être aussi bien stimulante qu'inhibitrice. A titre d'exemples, on peut citer les peptides suivants : la somatostatine, la calcitonine, l'oxytocine, la vasopressine, l'insuline, la LH (hormone luteinisante), la LHRH (gonadoréline) le GRF (Facteur déclenchant la sécrétion de l'hormone somatotrope), la gastrine, la substance P, la cathepsine, les encépha- lines, ainsi que tous leurs dérives et analogues ayant une activite similaire à celle du peptide ou ayant une activité antagoniste. Les composés de l'invention contienpent de préférence au moins 8 restes d'amino-acides, par exemple de 8 à 32, spécialement de 8 à 20,en particulier de 8 à 10 restes d'amino-acides. Les peptides préférés sont ceux correspondant aux formules I et II. Pour des raisons de simplicité, dans les formules precedentes et suivantes le reste glucidique est représenté sous forme pyrannique. I1 va de soi que l'invention comprend également les formes furanniques et les formes linéaires de ces glucides, pour autant qu'elles existent pour les glucides concernés. L'invention concerne également un procédé de préparation des composes de l'invention. Ces composés peuvent être préparés selon les méthodes généralement connues pour la synthèse de composés de ce type. Les composés de l'invention peuvent être préparés par exemple comme suit a) on élimine au moins un groupe protecteur présent dans un peptide glucosylé de l'invention protégé, ou b) on couple par une liaison amide deux unités pepti diques, dont chacune contient au moins un amino acide ou un amino alcool sous forme protégée ou non protégée et dont une unité peptidique contient le reste glucidique , le couplage étant effectué de telle manière qu'on obtient la séquence d'amino acides désirée, et éventuellement on met en oeuvre l'étape a) du procédé, ou c) on introduit au moins un reste glucidique éventuellement protégé dans un peptide protégé ou non protégé et éventuellement on met en oeuvre l'étape a) du procédé, ou d) on transforme un groupe fonctionnel d'un peptide glucosylé de l'invention protégé ou non protégé, en un autre groupe fonctionnel ou bien on élimine ce groupe fonctionnel, et éventuellement on met en oeuvre l'étape a) du procédé, ou e) on oxyde un peptide glucosylé de l'invention dans lequel Te groupe mercapto des restes Cys sont sous forme libre, de manière à produire un peptide dans lequel les deux restes Cys sont relies par un pont -S-S. Comme indiqué au début de cette description, le terme "glucide" tel qu'utilisé dans la présente demande , couvre également les dérives de glucides tels que les oses aminés , les oses oxydés et reduits ou les oses estérifies. Les réactions ci-dessus peuvent être effectuées de manière analogue au procédé décrit dans les exemples suivants, en particulier les procédés a) et b) peuvent être effectues selon la synthèse de l'invention décrite ci-après. Si on le désire, les groupes protecteurs qui sont appropriés pour être utilisés dans les peptides ou les glucides peuvent être utilisés dans ces réactions pour protéger des groupes fonctionnels qui ne participent pas à la reaction. Le terme groupe protecteur comprend une résine polymère ayant des groupes fonctionnels. Les composes de formule I peuvent être préparés en faisant réagir en milieu légèrement acide un peptide protégé ayant un groupe amino libre avec un mono-, di- ou oligosaccharide réducteur ou un acide uronique correspondant ou un ester de cet acide (réarrangement de Amadori), et en éliminant ensuite les groupes protecteurs. Cette réaction peut être effectuee de manière classique pour un rearrangement d'Amadori. L'acide ajouté peut être par exemple l'acide acetique glacial. Lorsqu'on fait réagir avec un acide uronique, il n'est pas nécessaire d'ajouter un autre acide. On utilise de préférence un excès de glucide, par exemple 10 equivalents pour un équivalent de peptide. La réaction peut être effectuée dans un solvant polaire tel que le méthanol, de préférence à des températures d'environ 60 à 700C. Les composés de formule II peuvent être prépares en faisant reagir en milieu faiblement acide un peptide protege ayant un groupe amino libre avec un cétose (réarrangement de Heyns). La reaction peut être effectuee sous les mêmes conditions qu'un rearrangement d'Amadori, comme indique ci-dessus. Les composés de formule III peuvent être préparés en faisant réagir un peptide protégé ayant un groupe amino libre avec un acide de formule G3-COOH ou l'un de ses dérivés réactifs , et en éliminant ensuite tous les groups protecteurs. Cette réaction peut etre une amidation classique qui peut être effectuée de manière connue en soi. Comme dérivés réactifs de l'acide carboxylique, on peut utiliser en particulier l'halogénure d'acide. Les amides peuvent également être préparés par exemple en faisant réagir l'acide libre en présence d'hydroxybenzotriazole et de dicyclohexylcarbodiimide. Les composés de formule IVa, IVb, IVc et IVd peuvent être préparés a) en faisant réagir d'abord le peptide avec le composé formant pont puis le produit obtenu avec le glucide, ou b) en faisant réagir d'abord le glucide avec le composé formant pont puis le composé formant pont glucosylé ainsi obtenu avec le peptide. Ces réactions peuvent etre effectuées selon les méthodes connues. Les comppsés formés sont principalement des amides, des esters ou des acétals. Les composés de l'invention peuvent être purifiés selon les méthodes connues. Les composés de formule IVa dans laquelle Q signifie -CO- ou -CS- peuvent être préparés par exemple en couplant l'isocyanate ou l'isothiocyanate de glucosyle correspondant de formule dans laquelle L signifie 0 ou S et G4 a la signification donnée précédemment, et dans laquelle les groupes hydroxy libres présents dans G4 sont sous forme protegée, par exemple par acylation, avec un peptide P-NH2 sous forme protégée, et on elimine ensuite les groupes protecteurs. La réaction peut être effectuée selon les méthodes connues pour la préparation des dérivés de l'urée. Les composes de formule IVc et IVd peuvent être obtenus par exemple par réarrangement d'Amadori ou de Heyns , par exemple comme decrit précédemment pour la préparation des composés de formule I et II. Les composés de formule Va ou Vb peuvent être préparés par exemple a') par amination reductrice d'un aldose, d'un désoxy aldose ou d'un cétose avec le peptide P-NH2, ou b') par reduction du groupe hémi-acétal dans un composé de formule I ou II, chaque produit participant à la reaction pouvant, si on le desire, etre protégé provisoirement. L'ami nation réductrice et la réduction peuvent etre effectuées selon les methodes connues. L'ami nation reductrice peut être effectuée par exemple avec NaBH3CN, de preference à pH 7. La reduction du groupe hémi-acetal peut être effectuée avec du borohydrure, par exemple avec NaBH4, de préférence à un pH environ 6. Les produits de depart utilisés dans les réactions précédentes sont connus ou peuvent être prépares selon les méthodes connues. Une classe préférée de peptides glucosylés comprend les dérivés glucosylés des somatostatines, contenant par exemple de 4 à 9 amino-acides. Le terme somatostatine comprend les analogues de la somatostatine et leurs dérivés. Les dérivés glucosyles particulierement préférés sont les dérivés glucosylés de peptides de formule VIII dans laquelle A représente l'hydrogène, ou un groupe alkyle en C1 -C3 ou alcanoyle en C1-C4, > N-CH(Zl)-CO signifie 1) un reste (L)- ou (D)-phénylalanine éventuellement substitué par des halogènes ou par des groupes N02, NH2, OH,alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C1 C3, ou 2) le reste d'un a-amino-acide lipophile naturel ou d'un (D)-amino-acide correspondant autre que celui indiqué sous 1), Z1 dans le reste )N-CH(Z1)-CO- represente le reste d'un amino-acide défini sous 1) et 2), A' signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, Y1 et Y2 signifient,indépendamment l'un de l'autre, 1) l'hydrogène où m signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, Ra signifie CH3 ou C2H5 et R b signifie H, CH3 ou C2H5, ou n signifie un nombre entier de 1 à 5 inclus, 4) -CO-NHRc où Rc signifie un groupe alkyle linéaire ou ramifie en C1-C6, ou Rd signifie le reste d'un a-amino-acide naturel (y compris l'hydrogène) situe sur l'atome de carbone a et Re signifie un groupe alkyle en C1-C5, ou dans laquelle Ra' et Rb', indépendamment l'un de l'autre, signifient l'hydrogène , CH3 ou C2H5, R8 et R9 , indépendamment l'un de l'autre, signifient l'hydrogène, F, C1, Br, alkyle en C1-C3 ou alcoxy en C1-C3, p signifie O ou 1, q signifie O ou 1, et r signifie 0, 1 ou 2, ou bien Y1 et Y2 forment ensemble une liaison, B signifie Phe ou Phe substitué dans le cycle phényle par F, C1, Br, N02 , NH2, OH, alkyle en C1-C3 ou alcoxy en C1-C3, C signifie L- ou D-Trp éventuellement substitué dans le cycle phényle par F, C1, Br, NO2, NH2, OH, alkyle en C1 -C3 ou alcoxy en C1-C3, D signifie Lys, dans lequel le groupe a-amino peut etre substitué par un groupe méthyle, E signifieThr, Ser, Val, F signifie COOR1, CH20R2, CO-NR3R4 ou R1 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, R2 signifie l'hydrogène ou le reste d'un ester physio logiquement acceptable et physiologiquement hydro lysabl e, R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, phényle, ou phénylalkye en C7-C10, R3 signifiant uniquement l'hydrogène ou un groupe méthyle lorsque R4 signifie -CH(R5)-X1, R4 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, ou R5 représente le reste d'un amino-acide naturel (y com pris l'hydrogène) situe sur l'atome de carbone a, un groupe OH-CH2-CH2 - ou OH(-CH2)3, le groupe de formule IX pouvant avoir la configuration L ou D X1 signifie COOR1, CH20R2 ou R6 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, R7 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, ou phénylalkyle en C7-C10, les restes B, D et E pouvant exister sous forme L et les restes en position 2 et 7 ainsi que les restes &gamma;14) et Y24) pouvant exister indépendamment sous forme D ou L , ainsi que les sels et les complexes de ces composés. De tels composes sont decrits dans le brevet amérTcain n 4 395 403 dont le contenu est incorporé à la présente demande à titre de réference. Dans les dérives polypeptidiques de formule VIII ci-dessus, les définitions suivantes prises isolément ou en combinaison, sont préférées : Lorsque > N-CH(Z1)-CO- a la definition donnée sous 1), ce reste est de préférence un reste de (L)- ou (D)-phénylalanine ou un reste de (L)- ou (D)tyrosine (où Z signifie benzyle ou p-0H-benzyle), 4 spécialement un reste (D)-phénylalanine. Lorsque le reste ZN-CH(Z1)-CO- a la définition donnée sous 2), Z1 signifie de préférence un groupe alkyle contenant 3 atomes de carbone, de preference 4 atomes de carbone, ou plus, par exemple jusqu'à 7 atomes de carbone. Le reste > N-CH(Z1)-CO- est plus préférablement un reste tel que defini sous 1). Y1 et Y2 ont de préférence les significations donnees ci-dessus sous 1, 2 ou 4, et tout particulièrement forment ensemble une liaison. B signifie de préférence Phe ou Tyr. C signifie de préférence -(D)-Trp. D signifie de préférence Lys E signifie de préférence Thr. F signifie de préférence spécialement dans lequel le radical -CH(R5)-X1 a de préférence la configuration L. R3 signifie de préférence l'hydrogène, R5 signifie de préférence CE120R, i-butyl, CH2CE2oH ou (CH2)3-OH, spécialement CH2OH ou en particulier X1 Signifie de préférence ou CH20R2, spécialement CH20R2, R2 signifie de préférence l'hydrogène. R2, comme reste d'un ester , signifie de préférence HCO, alkylcarbonyle en C2-C12, phénylalkylcarbonyle en C8-C12 ou benzoyle. Les restes en position 2 et 7 ont de préference la configuration L. Les dérives glucosyles de somatostatine particulierement préférés sont ceux qui ont un reste glucidique sur le groupe amino N-terminal, par exemple les composes de formule dans laquelle Q signifie CO c ou CS (VIIIe) Les composés particulièrement préférés sont les composés de formule VII la, VIIIb, VIIIe et VII If. Un groupe de composés comprend les composés de formule VIIIpa dans laquelle AP signifie le reste désoxy d'un cétose ou d'un acide uronique correspondant, le groupe CH2 de ce reste étant lie au groupe NH, ledit groupe desoxy pouvant etre obtenu par réaction d'Amadori d'un aldose ou d'un acide uronique correspondant avec le groupe amino libre de la somatostatine et Z1' A', Y1, B , C, D, E, Y2 ont les significations données précédemment pour la formule VIII. Un autre groupe de composes comprend les composés de formule dans laquelle G représente le reste acyle d'un acide uronique, d'un acide polyhydroxycyclohexanecarboxylique, d'un acide N-acétylmuraminique ou d'un acide N-acétyl-neurami nique, A représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 ou alcanoyale en C1-C4, et Z, A', Y1, B, C, D, E, Y2 et F ont les significations données précédemment. Avantageusement, G signifie le reste d'un acide glucuronique, galacturonique ou quinique. Un autre groupe de composés comprend les composés de formule VIIIpc dans laquelle Q represente l'hydrogène ou le reste glucosylique d'un mono- , di- ou oligosaccharide, n signifie un nombre entier de 1 à 6 inclus, A signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C C3 ou alcanoyle en C1-C4, et Z , A', Y1, B, C, D, E, Y2 et F ont les significations données précédemment. Une autre classe préféree de peptides glucosyles comprend les dérivés gl ucosyl ès de la calcitonine. Le terme calcitonine comprend les calcitonines se trouvant dans la nature (obtenues à partir de sources naturelles, de cultures de cellules etc ou obtenues par synthese) et leurs dérivés et analogues. Les calcitonines naturelles qui peuvent être utilisées comprennent la calcitonine humaine, de saumon, d'anguille, de poulet, de boeuf, de mouton, de rat ou de porc, spécialement la calcitonine humaine, de saumon, de poulet et d'anguille. Les dérivés et analogues de ces calcitonines comprennent en particulier les calcitonines naturelles dans lesquelles un ou plusieurs restes d'amino-acides ont été remplacés par un ou plusieurs autres restes d'aminoacides et/ou le pont S-S- a été remplacé par un pont alkylene, et/ou dans lesquels un ou plusieurs restes d'amino-acides ont été supprimés. Les dérives glucosylés de calcitonines particulièrement préférés sont les dérivés glucosylés des calcitonines répondant à la formule X dans laquelle R signifie H ou R"CO R"CO représente le radical acyle d'un acide carboxy lique, Y1' représente le reste situé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide, Y2' représente le reste situé sous l'atome de carbone a d'un a-amino-acide, ou un reste -CH2-S-S-CH2-CH2-COOH, (CH2)sCOOH ou -CH2 S Y3, Y3 signifie un groupe alkyle en C1 -C4, benzyle éven tuellement substitue par methyle ou methoxy, ou CH3CONH-CH2-, o signifie un nombre entier de 1 à 4, A6 signifie Thr ou D-Thr s signifie un nombre entier de 3 a 5, A8 représente le reste amino-acyle d'un L-a-amino-acide lipophile neutre, Ag représente le reste amino-acyle d'un L- ou D-a-amino acide lipophile neutre, et Z1 signifie un reste polypeptidiquesitué en position 10 à 31 d'une calcitonine naturelle ou l'un de ses dérives ou analogues , qui possede une activité hypocal cémi ante, les 1 à 4 restes Y1 dans la formule X pouvant être identiques ou indépendamment différents , et, à l'exception du reste amino-acyle A8, tous les restes d'amino-acidesdans la formule X ont la configuration L ou D ainsi que les sels et complexes de ces composés. De tels composés sont decrits par exemple dans la demande de brevet britannique 2 184 729 dont le contenu est incorpore dans la présente demande à titre de reférence. Z1 dans la formule X signifie un reste peptidique qui peut être présent en position 10 à 31 dans de nombreuses calcitonines connues, par exemple dans la calcitonine humaine, de saumon,d'anguille , de poulet, de boeuf, de mouton, de rat ou de porc,ainsi que dans des dérivés et analogues de ces calcitonines ayant une activité similaire . Par dérivés et analogues de ces calcitonines, on entend spécialement des calcitonines naturelles dans lesquelles un ou plusieurs restes d'amino-acides ont été remplaces par un ou plusieurs autres restes d'amino-acides, ou dans lesquelles le pont S-S a été remplace par un pont alkylène, ou dans lesquelles un ou plusieurs restes d'amino-acides ont été supprimés. Ces restes peptidiques Z1 contiennent normalement 22 amino-acides,mais peuvent également contenir de façon correspondante un nombre moins elevé de restes d'amino-acides par élimination de un ou plusieurs restes d'amino-acides (dérivés des-aminoacylés). Z1 signifie de préférence a) Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-Thr Phe-Pro-Gln-Thr-Als-Ile-Gly-Val-Gly-Ala b) Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr c) Gly-Gly-Leu-SEr-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr Les composés de formule X dans laquelle Z1 a la définition de b) ou c), de préférence ceux dans lesquels Z1 a la définition donnée sous c), sont spécialement preféres. R"CO signifie de préférence le reste acyle d'un acide carboxylique aliphatique, cycloaliphatique, aromatique ou hétérocyclique. R" signifie de preference a') un groupe alkyle linéaire ou ramifié, sature ou insature, contenant de 1 à 17 atomes de carbone, spécialement un groupe alkyle sature en C3-Cg, b') un groupe cycloalkyle en C5-C7 ou cycloalkylalkyle dans lequel le reste cycloalkyle est en C5-C7 et le reste alkyle en C1 -C2, c')un groupe adamantyle, adamantylméthyle ou adaman tylethyle, ou d') un groupe phényle, benzyle ou phenétyle. Dans les définitions donnees ci-dessus pour R", les groupes allyle, cycloalkyle ou phényle peuvent comporter des substituants usuels, par exemple des halogenes ou des groupes N02, OH, alcoxy,e.tc. Le reste R"CO peut etre par exemple le reste a-désamino ou d'un a-amino-acide naturel. Pour R", les définitions a'), b') et c') sont préférées. Yi et Y2 comme restes se trouvant sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide , représentent en particulier les restes qui sont liés sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide naturel, mais peuvent egalement signifier des restes d'autres a-amino-acides, par exemple de la 3-cyclohexylalanine ou d'un acide a-amino-isobutyrique. Lorsque o dans la formule X signifie 4, a) le reste aminoacyle N-terminal (correspondant au deuxième reste d'amirnacide dans la séquence des calci tonines naturelles) signifie de preference Ser, Gly ou Ala, b) le deuxième reste aminoacyle (correspondant au troisième reste d'amino-acide dans la séquence des calcitonines naturelles) signifie de préférence Asn ou Ser, c) le troisième reste amino-acyle (correspondant au quatrième reste d'amino-acide dans la sequence des calcitonines naturelles) signifie de préférence Leu, Asn, Ser, Phe, D-Leu ou le reste de la cyclo hexylalanine, d) le quatrième reste amino-acyle (correspondant au cinquième reste d'amino-acide dans la séquence des calcitonines naturelles) signifie de préférence Ser ou Ala. Lorsque o dans la formule X signifie 3, le N-terminal,le deuxième et le troisième reste d'amino-acide ont les mêmes définitions préférées que celles donnéesci-dessus pour le cas où o = 4 sous b). Lorsque o dans la formule X signifie 2, le N-terminal et le deuxième reste d'amino-acide ont les mêmes définitions préférées que celles données ci-dessus pour le cas où o = 4 sous c) et d). Lorsque o dans la formule X signifie 1, le N-terminal et le deuxième reste d'amino-acide signifient de préférence Ser ou Ala. A6 signifie de préférenc Thr signifie de préférence Cys, un dérivé de la cysteine tel que donne ci-dessus pour Y2 ou un reste a-amino-acyle lipophile neutre, spécialement Ala ou un autre reste a- amino-acyle lipophile neutre, tout particulièrement Ala. A8 signifie de préférence le reste aminoacyle d'un a-amino-acide lipophile neutre, spécialement Val ou Gly. Ag signifie de préférence egalement le reste amino-acyle d'un a-amino-acide lipophile neutre, spécialement Leu ou Phe. Dans les composes de formule X, o signifie de preférenc 2, R signifiant H ou R"CO , ou en particulier o signifie 1 et R signifie R"CO. Tous les restes d'amino-acides ont de préférence la configuration L. Les calcitonines glucosylées (y compris les dérivés et analogues) sont spécialement celles qui sont glucosylées sur le groupe amino N-terminal ou sur un ou plusieurs groupes amino situés dans une ou plusieurs chaînes latérales, par exemple les composés de formules XIa à XIf ou HOH2C-(CHOH)-Cr-CH2NH-Calc (XIf) dans lesquelles Calc représente le reste d'une calcitonine naturelle ou l'un de ses dérivés ou analogues, lié au reste glucidique par l'intermédiaire d'un groupe amino sur l'extrémité N-terminale ou dans une chaîne latérale. Les dérivés de calcitonine de formule X peuvent être préparés selon les méthodes généralement connues pour la synthèse de polypeptides de ce type. Les polypeptides correspondants aux formules ci-dessus peuvent être prépares par exemple comme suit a) on élimine au moins un groupe protecteur present dans un polypeptide protégé ayant ia sequence donnee dans la formule X, ou b) on couple par une liaison amide deux unités pepti diques dont chacune contient au moins un reste d'amino-acide ou l'un de ses dérivés, comme décrit pour la formule X, s6us forme protégée ou non-protegée, les unites pepti diques étant telles qu'on obtient la sequence d'amino-acides correspondant à la formule X et, si nécessaire, on met en oeuvre l'étape a) du procédé , ou c) on fait réagir un composé de formule X, dans laquelle R signifie l'hydrogène, sous forme protégée ou non-protegée, avec un acide formule R"COOH ou l'un de ses dérivés réactifs et, si nécessaire, on met en oeuvre l'étape a) du procédé, ou d) pour preparer un composé de formule X dans laquelle Y2, signifie ou CH2-S-S-CH2-CH2-COOH. on fait réagir un compose de formule XII sous forme protégée ou non protégée, avec un composé de formule XIII dans laquelle R10 représente un groupe qui facilite la formation d'un pont S-S- avec l'atome de soufre et l'autre groupe CH2SH présent dans le peptide de formule XII, R11 signifie l'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe amino, R12 signifie OH ou un groupe protecteur du groupe carboxy , et V signifie l'hydrogène ou un groupe NH, ou bien on fait réagir un composé de formule XIY sous forme protégée ou non protégée, dans laquelle R10 a la signification donnee précédemment, avec un composé de formule XV et éventuellement on met en oeuvre l'étape a) du procédé. Lorsque la préparation des produits de depart n'est pas decrite , ces composes sont connus ou peuvent être préparés et purifiés selon les méthodes connues. Les produits finals de formule X peuvent etre purifiés selon les méthodes habituelles de maniere qu'ils contiennent moins de 5% de sous-produits polypeptidiques. Les peptides utilisés comme produits de départ dans les etapes a) et b) du procédé peuvent de manière similaire être prépares de manière connue en solution ou selon le procédé en phase solide. Les unités peptidiques qui contiennent un groupe -CH2 -S -S-CH2-CH2-COOH ou CH2-S-S-CH2-CH(NH)2-COOH en tant que reste Y2,, peuvent être préparés de manière analogue à l'étape d) du procédé mentionné précédemment. Dans cette étape du procédé d), on utilise des composés de formule XIII ou XIV dans lesquels R10 signifie des restes connus qui réagissent avec les thiols s touten formant une liaison S-S-. R10 signifie en particulier S-alkyle, -S-Co0alkyle, ou S-SO3 Dans ces restes, alkyle signifie spécialement un groupe alkyle inferieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone. L'introduction de ces restes dans les composes ayant des groupes SH libres peut etre effectuée de maniere analogue aux méthodes connues dans la chimie du soufre. Une autre classe preferee de composés de l'invention comprend un groupe d'antagonistes de la LH RH. De préférence, les composés comprennent les dérivés glucosyles des composes de formule XVI R1-A1-E1-C1-D1-E1-F1-G1-H1-I1-K1-NE2 (XVI) dans laquelle R1 signifie H ou un groupe acyle en C1-C7, A1 signifie D-Phe, éventuellement substitue dans le cycle phényle par F, C1, Br, NH2, CH3 ou OCH3, spécialement en position 4, un reste 5-D-naphtylalanine, D-Trp éventuellement substitué en position 5 ou 6 par F, C1, Br, NH2, ou OCH3 et/ou substitué en position 1 par un groupe formyle ou acyle, un reste proline, 3,4-déhydroproline ou D-pyroglutamine B1 signifie D-Phe éventuellement substitué par F, C1, Br, NH2, CH3 ou CH30 dans le cycle phényle, D-&alpha;-méthylphénylalanine, éventuellement substituée en position 4 par C1, ou ss-D-naphtylalanine. C1 signifie D-Trp éventuellement substitue en position 5 ou 6 par F, C1, Br, NH2 et/ou OCH3 et/ou en position 1 par HCO ou CH3CO, ss-D-naphtylalanine, 3-D-pyridylalanine, D-Tyr, ou Phe éventuellement substitué par F, C1, Br, NH2, CH3,ou CH3O, D1 signifie Ser, E1 signifie Tyr ou phénylalanine éventuellement substituée dans le cycle phényle par Cl, Br, NH2, CH3 ou CH30, F1 signifie D-Phe, éventuellement substitué dans le cycle phényle par F, C1, Br, NH2, CH3 ou CH30, D-Trp éventuellement substitue en position 5 ou 6 par F, Cl, Br, NH2 ou CH30 et/ou en position 1 par formyle ou acétyle, D Tyr, S-D-naphtylalanine, D-Leu, D-Ile, D-Nle, DVal, D-Ser (OtBu), D-Arg, éventuellement dialkylé par des groupes alkyle en C-C6 ou cycloalkyle en C5-C6, D-homoarginine éventuellement dialkylée par des groupes alkyle en C1 -C6 ou cycloalkyle en C5-C6, D-His, D-His(Bzl), D-Lys ou D-Orn, tous les deux éventuellement dialkylés par des groupes alkyle en C1-C6 ou cycloalkyle en C- C6, D-Phe (p-NH2) ou a-p-aminocyclohexylalanine, G1 signifie Leu, Nle, Nva, N-a-méthylleucine, Trp, Phe, Met ou Tyr, H1 signifie Arg, Lys ou Orn éventuellement substitues par des groupes alkyle en C1-C6 ou cycloalkyle en C 5-C6, I1 signifie Pro, hydroxyproline, ou 3,4-déhydroproline, et K1 signifie D-Ala. Si on le desire, E1 et F1 peuvent être remplacés l'un par l'autre. D1 et K1 peuvent, si on le désire, signifier des restesCys liés par un pont S-S-. Si on le desire, un des symboles D1 et K1 signifie Asp ou Glu et l'autre signifie Orn, l'acide diaminopropionique ou l'acide diaminobutyrique, et les restes D1 et K1 sont liés par un pont amide. Les significations préférées sont les suivantes R1 = acétyle ou formyle A1 = 0-Phe, D-Phe (p-Cl), ss-D-naphtylalanine, 3,4-dehy droprol i ne, B1 @ D-Phe éventuellement substitue comme indiqué précédemment, C1 = D-Trp éventuellement substitue comme indiqué précédemment, D1 = Ser Lorsque le reste est substitue, il est de préférence mono-substitue. (i) E1 = Tyr ou Phe éventuellement substitue comme indiqué précédemment, lorsque F1 = D-Phe ou Lys, ou bien (ii) E1 = D-Phe ou Lys lorsque F1 = Tyr ou Phe éventuel lement substitue comme indiqué précédemment, G1 = Leu H1 = Arg I1 = Pro K1 = D-Ala Dans les antagonistes de la LHRH mentionnés ci-dessus, le reste glucidique est de préférence fixé au groupe amino N-terminal ou à un groupe amino libre situe dans une chaine latérale du peptide. Les derives glucosyles ont de préférence les structures XVIa à XVIf suivantes dans les quelles "NH2-LHRH antag." signifie un antagoniste de la LHRH de formule XVI donnée précédemment: G3-CO-NE-LHRE-Antag. (XVIc) Dans les formules XVIa à XVIf ci-dessus, pour des raisons de simplicité on a représenté uniquement un reste glucidique lié à un groupe amino. Cependant, la molécule peut contenir plus d'un reste glucidique lorsque l'antagoniste de la LHRH contient plusieurs groupes amino. De préférence, la molécule contient deux restes glucidiques. Les antagonistes de la LHRH , utilisés comme produits de départ, sont connus ou peuvent etre préparés selon les méthodes connues, par exemple comme décrit dans les demandes de brevet européen nO 81887 et 201260. D'autres dérives glucosylés préferés sont ceux qui dérivent des peptides suivants a) ltoxytocine et la vasopressine, ainsi que leurs dérivés , par exemple la Lys8-vasopressine et la Orn8-vasopressine, b) l'insuline, c) le GRF et ses dérivés. Les produits de depart et les composes de l'invention peuvent être préparés par synthèse en phase liquide ou en phase solide. Les composés de l'invention peuvent etre avantageusement préparés par synthèse en phase solide. La demanderesse a trouve un procédé spéciale ment avantageux pour la préparation de peptide-alcools qui comportent à l'extrémité C-terminale de la channe peptidique deux groupes alcool ou un groupe alcool et un groupe thiol. Le procede est spécialement approprié pour la préparation de peptide- alcools contenant un reste C-terminal threoninol, sérinol ou cysteinol. Des exemples de composés appropriés comprennent certaines des somatostatines decrites précédemment. La synthèse du peptide en phase solide s'est révélée être un procédé spécialement rapide et favorable pour la préparation de peptides et est devenue par conséquent une méthode généralement courante. Comme on le sait, un amino-acide est d'abord lié par ses groupes carboxy au groupe hydroxy ou amino d'une résine synthétique insoluble pour former un groupement ester ou amide; les autres amino-acides sont ensuite ajoutes à cette resine dans l'ordre désire et le polypeptide final est scindé à partir de la résine support. Cette synthèse s'effectue sans problème pour des polypeptides normaux ayant des amino-acides C-terminaux. Cependant, des polypeptide-alcools qui comportent à l'extrémité C-terminale un amino-alcool à la place d'un amino-acide, ne forment pas facilement une liaison avec des résines support comportant des groupes OH ou NH2 et/ou ne sont pas facilement scindés lorsque la synthèse est terminée. Les procedés suivants ont été proposés auparavant comme procedés possiblesen phase solide pour la préparation de peptide - alcools: a) préparation classique du polypeptide correspondant contenant à l'extrémité C-terminale un amino-acide (sous forme d'ester avec une résine comportant des groupes OH) et ensuite sci'ssion par réduction en utilisant des hydrures du bore, le groupe carboxy étant transformé simultanément en fonction alcool (brevet américain nO 4 254 023 / 4). b) Addition de 1 'amino-alcool terminal sous forme d'éther avec une résine hydroxyméthylée en utilisant le carbonyl - diimidazole et, après synthèse du peptide, scission en utilisant HC1/TFA ou HBr/TFA (Kun-hwa Hsieh et G.R. Marshall, ACS National Meeting, New Orleans, 21-25, 3. 1977). Cependant, ces deux procedés nécessitent des conditions de scission énergiques. La demanderesse a trouvé que la scission du peptide à partir de la resine , tout en formant simultanément le peptide-alcool C-terminal , est effectuée sous des conditions douces lorsque ltamino- alcool C-terminal est relié à la résine par une liaison acetal Selon l'invention, le peptide-alcool qui comporte à l'extrémité C-terminale de la chaine peptidique deux groupes alcool ou un groupe alcool et un groupe thiol , est préparé par hydrolyse acide d'un acétal du peptide-alcool avec une résine polymère comportant des groupes formylphényle (désigné synthèse de l'invention dans la présente demande). La réaction peut être illustrée schématiquement comme suit où est le reste d'une resine synthétique insoluble Z représente une liaison directe ou un reste qui relie la résine avec le groupe formylphényle acétalisé X signifie O ou S R1 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, et Y est le reste d'un peptide-alcool qui peut par exemple comporter des groupes protecteurs, le groupe CHO- éventuellement acétalisé etant situé en position meta ou para du reste Z. Pour des raisons de simplicite, dans les formules Iret ID du schéma ci-dessus, on a représente seulement un substituant sur la resine; il va de soi cependant qu'un certain nombre de ces groupes sont lies à la molécule de la resine polymère. La scission du peptide-alcool à partir de la resine,par hydrolyse du groupe acétal, est effectuée comme mentionne ci-dessus sous des conditions acides, par exemple avec de l'acide trifluoroacétique dilue. L'hydrolyse peut être effectuée à la température ambiante. Lorsque Z dans la formule 1r signifie une liaison directe, les restes phényle comportant les groupes acétal sont directement lies au reste polymère et appartiennent au polymere. Des exemples de tels composes de formule I, r sont les acétals d'une résine de polystyrène formylée (dans la formule Ir, # signifie dans ce cas une chaîne polyéthylène). Lorsque Z signifie un reste, ce reste contient dans ce cas un groupe qui résulte de la reaction d'un groupe réactif , lié directement ou indirectement au polymère, avec un autre groupe réactif lié directement ou indirectement au groupe formylphenyle ( acétalisé). Le reste Z peut être représente par exemple par la formule IIIr suivante: -(D)P-Q1-Q2-(E)q- (IIIr) dans laquelle Q1 = le reste d'un groupe réactif lie au polymère Q2 = le reste d'un groupe réactif lié au groupe formylphényle (acétalisé) D = un reste qui relie le groupe Q1 au polymère E = un reste qui relie le groupe Q2 avec le groupe formylphenyle (acetalisé) p et q , indépendamment l'un de l'autre, signifie O ou 1. Le groupe Q1-Q2 signifie de préférence un groupe ester ou amide, spécialement un groupe carboxa mi de. Q1 signifie de preference NH et Q2 signifie de préférence CO. D et E, indépendamment l'un de l'autre, reprend sentent par exemple des restes alkylènes ou alkylèneoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone. Les composés de formule Ir dans laquelle Z signifie un reste de formule IIIr, sont par exemple des composes dans lesquels-D-Q1 est le reste d'une resine de polystyrène aminométhyléeet le reste signifie un reste de formule IVr dans laquelle R = l'hydrogène ou un groupe méthyle et m signifie O ou 1, le groupe acétal etant situé en position méta ou para. Dans ce cas, Z represente par consequent et t signifie le polystyrène. Le reste IVr signifie de preference un reste A la place du polystyrène aminomethyle, on peut utiliser également d'autres polymères, spécialement ceux comportant des groupes NH2libres , par exemple les polyacrylamides comportant des groupes aminoethyle. Comme mentionne ci-dessus, le groupe formylphényle acetalise est de préférence lié au polymère par une liaison amide. Cela garantit que la liaison du reste formylphenyle acétalisé à la resine est stable durant la synthèse et la scission du polypeptide et que la scission a lieu sur la liaison acétal comme desiré de sorte que d'une part le peptide-alcool est synthétisé et que, d'autre part, le reste formylphényle reste sur la résine. Si on le désire, le peptide-alcool peut etre fixé à une distance plus grande de la résine par incorporation d'un groupement dit groupement d'espacement ( spacer) entre les groupes réactifs du polymère (spécialement les groupes amino) et les groupes réactifs du dérive formylphenyle acétalisé (spécialement les groupes carboxy). Pour certaines réactions sur le peptide alcool, cela peut avantageusement avoir lieu avant la scission (par exemple oxydation des restes cystéines). Dans ce cas, le reste D ou E dans la formule IIr contient en plus le groupement d'espace- ment et Q1 ou Q2 représentent le reste réactif du groupement d'espacement. Le groupement d'espacement utilise peut etre par exemple un acide CWaminocarboxylique, tel que l'acide S-aminocaprolque. Dans un cas spécifique, lorsqu'on utilise du polystyrène aminométhyle, un reste de formule IVr et l'acide -aminocaProique comme groupement d'espacement, Z signifie Les composés de formule Ir peuvent être préparés selon des méthodes qui sont usuelles dans la technologie en phase solide , en utilisant comme produit de depart le compose de formule Vr dans laquelle A représente un groupe protecteur du groupe amino et le groupe acétal est en position meta ou para du reste Z.A cet effet, on scinde d'abord le groupe protecteur A puis on fait réagir le groupe amino libre avec l'amino-acide N-protégé suivant etc.., jusqu'à ce que tous les amino-acides aient éte ajoutés a la resine dans la sequence correspondant à celle du peptide-alcool désiré. Les groupes protecteurs du groupe amino qui doivent être choisis pour les amino-acides utilisés ou pour 1 'amino-alcool , doivent etre ceux qui sont scindés sous des conditions non acides, étant donne que sous des conditions acides il se produit une hydrolyse du groupe acétal . Le groupe CF3CO- ou le groupe FMOC- (9-fluorenylmethyloxycarbonyE) peuvent être utilisés , par exemple comme groupes protecteurs du groupe amino. Ces groupes protecteurs sont scindés en milieu basique selon les methodes connues dans la chimie des peptides. Uniquement les groupes protecteurs situés dans la chaine laterale et le groupe protecteur du groupe amino du dernier amino-acide introduit peuvent être labiles aux acides et sont donc éliminés simultanement de la résine avec la libération du peptidealcool. De préférence, les groupes Boc sont présents comme groupes protecteurs. Comme bases, on utilise de préférence KOH, ou la pipéridine ou NaBH4. La synthèse de la channe peptidique peut être effectuee de manière classique à partir d'un reste peptidique ayant des groupes amino libres et un amino-acide dont le groupe carboxy est libre ou activé. La reaction peut être effectuée par addition par exemple d'hydroxybenzotriazole et de dicyclohexylcarbodiimide. Les composés de formule Vr peuvent être préparés par exemple a) par réaction d'une résine comportant un groupe aldéhyde et répondant à la formule IIr dans laquelle le groupe CHO est en position méta ou para du substituant Z, avec un amino-alcool N-protege de formule HX-CHR1 -CH(NHA)-CH20H éventuellement sous forme activée,ou b) par réaction d'une résine de formule avec un composé de formule VIr dans laquelle groupe acétal est en position meta ou para du groupe Q1, -(E)- q et Q; et Q2, sont deux groupes réactifs qui reagissent ensemble pour former un pont Q1 - Q2. L'acétalisation du procédé a) peut etre effectuee en présence d'un acide comme catalyseur. Les acides appropries comprennent les acides p-toluènesulfonique et l'acide p-trifluoromethylphenylsulfonique. Si on le désire, on peut utiliser le groupe triméthylsilyle comme groupe protecteur d'un alcool libre. Le procédé d'estérification b) peut être effectué sous des conditions tres douces, par exemple par réaction d'un derive d'un acide carboxylique avec un polymère comportant des groupes OH ou NH2. Les composés de formule VIr peuvent être préparés par acétalisation d'un compose de formule avec un composé de formule HX-CHR1 -CH(NHA)-CH2OH -t'acetalisation peut être effectuée comme indiqué dans le procede a). Durant la synthèse et la scission du peptidealcool à partir de la résine, d'autres reactions peuvent être effectuées, par exemple élimination des groupes protecteurs, par exemple élimination des groupes protecteurs du groupe thiol, ou oxydation des restes cystines. De telles reactions peuvent être effectuees après scission du peptide-alcool en phase liquide. Selon la synthèse de l'invention, on peut préparer avec facilité des peptides pharmacologiquement actifs et d'autres peptides qui contiennent sur 1 'extré- mité C-terminale 2 groupes alcool ou un groupe alcool et un groupe thiol Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont donnees en degrés celsius et les valeurs [a]D sont non corrigées. Les abréviations suivantes ont ete utilises : AcOH = acide acetique Boc = tert.-butoxycarbonyle But = tert.-butyl DCCI = dicylcohexylcarbodiimide DMF = dimethylformamide Fmoc = 9-fluorénylméthoxycarbonyle MeOH = méthanol NEt3 = triethylamine Thr-ol = reste thrèoninol = CH3-CHOH-CH(CH20H)-NH TFA = acide trifluoroacétique HOBt = N-hydroxybenzotriazole hpGRF = facteur declenchant la sécrétion de l'hormone de croissance pancréatique humaine HOSu = N-hydroxy-succinimide. Tous les peptides sont obtenus sous forme de polyacetates polyhydratés ayant une teneur en peptide de 70 à 90%. La chromatographie en phase liquide (HPLC ) indique que les peptides contiennent moins de 5% d'autres peptides. Le facteur "F" mentionne dans les exemples suivants indique la teneur en peptide dans le produit obtenu ( F = 1 indique une teneur en peptide de 100%). La difference jusqu'à 100% ( Tous les sucres ont la configuration a sauf indication contraire. Exemple 1 N&alpha;-ss-désoxyfructosyl acétate Acétate A 400 mg de [N&alpha;-ss-désoxyfructosyl]-D-Phe- on ajoute 3 ml d'acide trifluoroacétique (100%) et on maintient à la température ambiante jusqu'à ce que tout le produit de départ soit dissous (5 minutes). Après addition de 20 ml d'éther diisopropylique, on sépare par filtration le composé du titre qui a precipité et on le lave à l'éther diisopropylique. Le composé est purifié par chromatographie sur gel de silice (eluant : CHC13/MeOH/HOAc/H20 7/3/0.5/0.5) et isole sous forme d'un lyophilisat blanc. [&alpha;]D20 = -31,3 (c= 0,52 dans HOAc à 95%) F : 0,88. Le produit de depart peut être préparé comme suit : A une solution de 10 g de acétate dans 10 ml de DMF, on ajoute lentement goutte à goutte à la température ambiante 2,25 g de percarbonate de di-tert.-butyle dissous dans 30 ml de DMF. Après deux heures à la temperature ambiante, on élimine le solvant sous vide et on ajoute 200 ml d'éther diisopropylique au résidu. Le produit qui s'est formé est séparé par filtration, lave à l'éther diisopropylique et séché.Le produit brut est purifie par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2C12/MeOH 9/1) et ensuite isole sous forme d'une poudre amorphe blanche. [&alpha;]D20=29,8 (C = 1,28 dans le DMF), b) N&alpha;-ss-désoxyfructosyl On dissout 2 g de D-(+)-glucose et 0,5 g du compose de l'étape a) ci-dessus dans 20 ml d'un melange 9/1 (vol./vol.) de MeOH et de HOAc et on maintient à 60-70 pendant trois heures. Après évaporation , on reprend le produit dans un peu de méthanol et on fait précipiter le compose par addition d'ether diisopropylique. Le composé du titre ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (eluant : CH2C12/MeOH 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre amorphe. [&alpha;]D20 = 12,0 (c = 1,04 dans le DMF). En procédant de manière analogue à celle decrite à l'exemple 1, on obtient les acétates des composes suivants dans lesquels SMS signifie le reste polypeptidique de formule Exemple 2 N&alpha;-[&alpha;-glucosyl(1-4)-désoxyfructosyl)-SMS Comme produit de départ.on utilise le D(+)-maltose à la place du D-glucose. [&alpha;]D20 -7,90 (c = 0,71 dans AcOH 95%) F : 0,91. Exemple 3 N&alpha;-[&alpha;-glucosyl(1-4)-&alpha;-glucosyl(1-4 fructosyl-SMS F : 0.78 Comme produit de depart,on utilise le maltotriose à la place du D-glucose.[&alpha;]D20 = +11.3 (c = 0.71 dans AcOH à 95%). Exemple 4 N&alpha;-acide fructofurannuronique-SMS F : 0,85 Comme produit de depart,on utilise l'acide D-glucuronique à la place du D-glucose. [&alpha;]D20 = -29,4 (c = 0,34 dans AcOH à 95%). Exemple 5 N a -désoxysorbosyl-SMS F : 0.85 Comme produit de départ, on utilise le D(+)-galactose à la place du D-glucose. [&alpha;]D20=-30,4 (c = 0,50 dans AcOH a 95%). Exemple 6 -[O-ss-D-glucosyl-(1-4)-désoxyfructosyl]-SMS F : 0,81 Comme produit de depart, on utilise le 20 D(+)-cellobiose. [&alpha;]D20 = -28,1 (c = 0,47 dans AcOH à 95%). Exemple 7 N&alpha;-L(-)-désoxyfructosyl-SMS F : 0,91 Comme produit de depart, on utilise le L(-)-glucose à la place du D(+)-glucose. [&alpha;]D20 = -20 (c = 0,46 dans AcOH à 95%). Exemple 8 N&alpha;-[O-ss-D-glucosyl-(1-6)-désoxyfructosyl]-SMS Comme produit de départ, on utilise le gentiobiose à la place du D-glucose. [&alpha;]D20 = 23,5 (c = 0,46 dans AcOH à 95%) F : 0.76 Exemple 9 N&alpha;-[O-ss-D-galactosyl-(1-4)-désoxyfructosyl]-SMS F : 083 Comme produit de départ, on utilise le D(+)-Tactose à la place du D-glucose. [&alpha;]D20 = -29,3 (c = 0,55 dans AcOH à 95%). Exemple 10 -(O-&alpha;-galactosyl-(1-6)-désoxyfructosyl)-SMS Comme produit de départ, on utilise le mélibiose à la place du D-glucose. [&alpha;]D20 = +8,4 (c = 0,5 dans AcOH à 95%) F :0,76. Exemple 11 [N-(1-désoxy-D-fructosyl)-Try ]-SMS Comme produit de départ, on utilise la 20 Tyr3-SMS à la place de la SMS [&alpha;]D20 = - 32,2 (c = 0,9 dans AcOH à 95%) F : 0,87. Exemple 12 [N-(&alpha;-D-glucopyranosyl-(1-4)-1-désoxy fructosyl), Tyr ]-SMS F = 0,81 Comme produit de départ, on utilise le D(+)-maltose à la place du D-glucose et la Tyr3-SMS à la place de la SMS. [&alpha;]D20 = 4,7 (c=1,0 dans AcOH à 95%) Exemple 13 Comme produit de depart, on utilise le Dglucoheptose à la place du D-glucose. [&alpha;]D20 = - 12,9 (c = 1,0 dans AcOH à 95) F = 0,91. Exemple 14 Comme produit de depart, on utilise le D(+)-glucose et la SMS non protégée sur le groupe # -NH2 de la lysine. [&alpha;]D20 = -42,4 (c = 0,37 dans AcOH à 95%). F = 0,83 Exemple 15 Comme produit de départ, on utilise le glucoheptose et la SMS non protégée sur le groupe #-NH2 de la lysine. [&alpha;]D20 = -9,3 (c = 0,41 dans AcOH à 95%). F = 0.84. Exemple 16 Fructosyl - 6 - phosphate - SMS Comme produit de départ, on utilise le D-glucose-6-phosphate à la place du D-glucose. [&alpha;]D20 = 19,5 (c = 1,0 dans AcOH à 95%). F = 0.89, Exemple 17 Comme produit de depart, on utilise le D-ribose à la place du D-glucose. [&alpha;]D20 = -31,8 (c = 1,0 dans AcOH à 95%). Exemple 18 N&alpha;-désoxyfructosyl-(D)Phe-Cys[COC(CH3)3]- Phe-(D)-Trp-Lys-Thr-Cys [COC(CH3)3]-Thr-ol a) Désoxyfructosyl-(D) Thr-ol----------------------- On mélange 0,58 g du composé de l'exemple 1 dans 10 ml de DMF avec 0,08 ml de NEt3 puis avec 0,12 ml de (BOC)20. On agite le mélange pendant environ 15 heures à la temperature ambiante, on le concentre sous vide et on le délaye dans de l'éther. On separe le produit qui a precipite par filtration. On dissout le residu dans un peu de methanol et on fait precipiter le produit par addition d'eau. On filtre le produit, on le lave avec un peu d'eau et on le sèche, ce qui donne le composé du titre. [&alpha;]D20 = +14,5 (c = 0,7 dans le DMF). b) N&alpha;-dés oxyfructosyl-(D)-Phe'-Cys-Phe-(D)Trp-Lys(BOC)-Thr Cys-Thr-ol A 0,51 g du composé de l'étape a) ci-dessus dans un mélange de 10 ml de dioxanne et de 2 ml de tampon NEt3/AcOH à pH 8,6 , on ajoute sous argon un total de 0,4 g de dithioerythritol. On agite le mélange pendant environ 15 heures à la température ambiante et on le concentre sous vide. On sépare par centrifugation le produit qui a précipite, on lave le résidu avec un peu d'eau et on le sèche sous vide. On obtient ainsi le composé du titre. [&alpha;]D20 = +3.8 (c = 0,8 dans le DMF). c)N&alpha;-désoxyfructosyl-(D)Phe'-Cys(COC(CH3)3]-Phe-(D)Trp-Lys- (BOC)-Thr-Cys(COC(CH3)3]-Thr-ol On dissout sous argon 0,38 g du composé de l'étape b) ci-dessus dans 25 ml de N-methylpyrrolidone, on ajoute à 0 0,3 ml de N-methylmorpholine et 0,31 ml de chlorure de pivaloyle, on agite pendant environ 16 heures à 0 . et on délaye dans un melanae d'éther et d'éther diisopropylique. On sépare par centrifugation le produit qui a précipité. Le residu est dissous dans un peu de DMF et on fait précipiter le produit par addition de methanol et d'eau. Le produit est centrifugé , séché sous vide et utilise pour la réaction suivante sans autre purification. d)N&alpha;-désoxyfructosyl-(D)Phe-Cys[COC(CH3)#]-Phe-(D)Trp-Lys- Thr-Cys[COC(CH3)3]-Thr-ol On dissout à 0 le résidu de l'étape c) ci-dessus dans 5 ml d'un mélange 9:1 de TFA et d'eau et on agite pendant 15 minutes. On fait précipiter le produit par addition d'un mélange éther/10% Hcl 5N/etner. On filtre le produit, on le lave à l'éther et on le sèche. Le residu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange CHC13/MeOH/AcOH/H20. On reunit les fractions contenant le produit désiré, on les con centre sous vide tout en ajoutant de l'eau puis on les lyophylise. On obtient ainsi le composé du titre. [&alpha;]D20 = -15,3 (c = 1,0 dans AcOH à 95% F : 0,88. Exemple 19 désoxy-D-glucosa On dissout 2 g de D-(-)-fructose et 1 g de (préparé comme decrit à l'exemple la) dans 100 ml d'un mélange 9/1 de MeOH et de AcOH et on maintient a 65 pendant 16 heures. Après évaporation, on dissout le produit dans un peu de méthanol et on fait précipiter le produit avec de l'éther diisopropylique. Pour eliminer le groupe protecteur (scission du groupe BOC),on utilise le produit brut ainsi obtenu, sans purification prealable. On mélange 1 g du produit brut ainsi obtenu avec 20 ml d'acide trifluoroacétique (100%) et on maintient à la température ambiante jusqu'a ce que le produit de départ soit dissous (5 minutes). On ajoute ensuite 200 ml d'éther diisopropylique, on separe par filtration le produit qui a précipite et on le lave à l'éther diisopropylique. On purifie le composé du titre par chromatographie sur gel de silice (éluant CHC13/meOH/AcOH/H20 7/3/0,5/0,5) et on l'isole sous forme d'un lyophilisat blanc. lave = -6,7 (c = 0,3 dans AcOH à 95%) F : 0,73. Un second produit, le melange 1:1 suivant d'isomères ayant la configuration inverse sur l'atome de carbone C2 du reste glucidique, peut etre obtenu: Exemple 20 3 En procedant de maniere analogue à celle décrite a l'exempe 19 et en utilisant comme produit 3 de depart la Tyr-SMS à la place de la SMS , on obtient le composé du titre. [&alpha;]D20 = -2,9 (c = 1,0 dans AcOH à 955) F : 0,95. Exemple 21 Glucuronamide du On traite 170 mg du glucuronamide du par 3 ml d'acide trifluoroacétique à 100% jusqu'à obtenir une dissolution complète (5 minutes). On fait précipiter le composé du titre sous forme de trifluoroacétate par addition de 20 ml d'éther diisopropylique. Après filtration, séchage et chromatographie sur gel de silice (éluant : CHC13/MeOH/AcOH/H20 7/3/0,5/0,5), on obtient le composé du titre a l'état pur sous forme d'un lyophilisat (acetate). [&alpha;]D20 = -29,2 (c = 0,48 dans AcOH à 95%) F : 0,85. Le produit de départ peut être obtenu comme suit A une solution refroidie à -30 C de 450 mg de 117 mg d'acide glucuronique et de 135 mg de HOBT dans du diméthylformamide, on ajoute une solution à 135 mg de DCCI dans 2 ml de DMF . Après 48 heures avec décongelation simultanée à la température ambiante, on sépare la dicyclohexylurée par filtration et on fait précipiter le composé du titre par addition de 20 ml d'éther diisopropylique.Après filtration, sechage et chromatographie sur gel de silice (eluant : CH2C12/ MeOH 9:1), on obtient le composé du titre a l'état 20 @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ Exemple 22 Quinamide du En procedant de la maniere analogue à celle décrite A l'exemple 21 et en utilisant comme produit de départ l'acide L(-)-quinique, on obtient le composé du titre. [&alpha;]D20 = -50 (c = 0,44 dans AcOH à 95%) F: 0,97. Exemple 23 Sialamide du En procédant de maniere analogue à celle décrite à l'exemple 21 et en utilisation comme produit de départ l'acide sialique , on obtient le compose du titre. [&alpha;]D20= -60,8 (c = 0,6 dans AcOH à 95%) F:0,95. Exemple 24 N&alpha;-(O-ss-D-glucoxyl-oxyacétyl)-DPhe- On dissout 250 mg de (tétra-D-acétyl-O-ss- D-glucosyl)-oxyacétyl Thr-ol dans 10 ml de méthanol et on regle à un pH de 10 avec quelques gouttes d'une solution 1N de NaOCH3 dans du méthanol. Après reaction pendant 15 minutes, on neutralise la solution avec une résine échangeuse d'ion (par exemple AMBERLYST# 15, H+) et on sépare la résine par filtration. On concentre le filtrat et on traite le résidu pendant 5 minutes avec 3 ml d'acide trifluoroacetique. On fait précipiter le composé du titre sous forme de trifluoroacétate par addition de 20 ml d'éther diisopropylique et on l'isole à l'état pur sous forme d'un lyophilisat blanc apres filtration , sechage et chromatographie sur gel de silice (éluant : CHC13/MeOH/AcOH/H20 7/3/0,5/0,5). [a]20= -39,20 (c = 0,60 dans AcOH à 95% ) F:O,91. D Le produit de depart peut etre prépare comme suit a) Ester benzylique de l'acide tétra -O-acétyl-O-ss-D glucosyl-glycolique A une solution de 830 mg de glycolate de benzyle dans 50 ml de CH2C12, on ajoute 2,5 g de tamis moléculaire 4 A pulvérisé et, après addition de 2,8 g de trifluorométhane-sulfonate d'argent, on ajoute goutte à goutte une solution de 4,1 g d'acétobromoglucose dans 50 ml de CH2Cl2 Après 15 minutes, on arrête la réaction par addition de 4 ml de pyridine, on separe les produits solides par filtration et on extrait le filtrat avec une solution à 10% de NaHS04. Le compose du titre est isolé à l'état pur apres chromatographie sur gel de silice ( éluant : CH2C12 / MeOH 99/1). [&alpha;]D20 = -22,4 (c = 1,7 dans CHCl3). b) Acide tétra-O-acéthyl-O-ss-D-glucosyl-glycolique On dissout 800 mg d'ester benzylique de l'acide tétra-O-acéthyl-O-ss-D-glucosyl-glycolique dans 40 ml d'un mélange à parts egales en volume d'éthanol et d'eau , on ajoute 400 mg de charbon palladie à 10% et on hydrogène sous environ 3,45 bar dans un appareil "PARR".Le composé du titre est isole à l'état cristallise apres filtra tion et concentration sous vide. [&alpha;]D20 = -35,5 (c = 1,03 dans MeOH). c) N&alpha;-(tétra-O-acétyl-O-ss-D-glucosyl-oxyacéthyl)-DPhe- A une solution refroidie à -30 C et constituée de 81 mg d'acide tetra-O-acetyl-O-ss-D-gucosyl- glycolique, de 225 mg de et de 45 mg de HOBT dans 2 ml de DMF, on ajoute 45 mg de DCCI dissous dans 1 ml de DMF. Après 48 heures et après réchauffement à la temperature ambiante, on sépare la dicyclohexyluree par filtration et on ajoute 200 ml d'ether diisopropylique au filtrat, ce qui fait précipiter le composé du titre. En procedant de manière analogue a celle décrite à l'exemple 24, on peut préparer egalement les composés suivants dans lesquels SMS signifie le reste polypeptidique de formule Exemple 25 N&alpha;-(O-ss-D-glactoxyl-oxyacéthyl)-SMS [&alpha;]D20 = -37.5 (c = 1 dans AcOH à 95%) F : 0,95 Exemple 26 N&alpha;-(O-ss-Callobiosyl-oxyacéthyl)-SMS [&alpha;]D20 = -32,5 (c = 1 dans AcOH à 95%) F = 0,91. Exemple 27 N&alpha;-(O-ss-(D)-glucosyl-oxyisobutyryl)-SMS [&alpha;]D20 = -32,9 (c = 1, dans AcOH à 95%) F : 0,93 Exemple 28 N&alpha;-(O-&alpha;-(D)-glucosyl-&alpha;-(L)-oxyisovaléryl)-SMS [&alpha;]D20 = -44,3 (c = 1, dans AcOH à 95%) F : 1,00 Exemple 29 [N-acétylmuramyl-(D)Phe]-SMS [&alpha;]D20 = -15,4 (c = 0,13, dans AcOH à 95%) F : 0,9 Exemple 30 ss-D-Glucosyl-thiocarbamoyl-SMS A 620 mg de #-Fmoc-SMS dans 50 ml de CH3CN/H20 3:1 , on ajoute 0,45 ml de triéthylamine puis 272 mg d'isothiocyanate de 2,3,4,6-tetra-0- acétyl-ss-D-glucosyle et on maitient le mélange pendant une heure à la température ambiante. Après évaporation du mélange sous vide , on reprend le résidu dans un peu de méthanol et on le traite par de l'éther diisopropylique, ce qui fait précipiter leproduit à l'état pratiquement pur. Pour eliminer le gr-oupe Fmoc et les groupes acétyle, on traite le produit dans 50 ml de méthanol absolu par une quantité catalytique de NaOCH3 1N dans du méthanol. Après 30 minutes (vérification par chromatographie en couche mince), on neutralise le mélange par de l'acide acetique à 1% et on evapore sous vide . On reprend le residu dans de l'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est lyophilisée et le résidu est purifié sur gel de silice et déminéralisé par exemple sur Duolite. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'un lyophilisat. [&alpha;]D20 = -48,5 (c=1,AcOH à 95%) F : 1. La - Fmoc-SMS utilisée comme produit de depart peut être préparée comme suit A 5 g d'acétate de SMS et 5 g de NaHCO3 dans 100 ml d'un mélange 3:1 de DMF et d'eau, on ajoute 1,6 g de Fmoc-HOSu. Après une heure à la température ambiante, on dilue le mélange avec 400 ml d'eau et on l'extrait avec 250 ml d'un mélange 95:5 d'acétate d'éthyle et de méthanol. On sèche la phase organique sur Na2SO4 et on la concentre. Après chromatographie sur gel de silice, on obtient le produit sous forme d'une substance amorphe. [&alpha;]D20 = 24,3 (c = 1,13 dans le DMF). En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 30, on peut obtenir les composés suivants Exemple 31 Cellobiosylthiocarbamoyl-SMS [&alpha;]D20 : -4,3 (c = 1, dans AcOH à 95%) F = 0,87 Comme produit de depart, on utilise l'iso- thiocyanate d'octa-acétyl-cellobiosyle. Exemple 32 ss-D-glucosylcarbamoyl-SMS [&alpha;]D20: = 39,9 (c = 1, dans AcOH à 95%) F = 0.81 Comme produit de depart, on utilise l'isocyanate de 2,3,4,6-tétra-O-acétyl-ss-D-glucosyle. Exemple 33 Cellobiosylcarboamoyl-SMS [&alpha;]D20 = -37,9 (c = 1, dans AcOH à 95%) F = 0,85 Comme produit de départ, on utilise l'iso- cyanate d'octa-acétyl-cellobiosyle. Exemple 34 1-désoxy-D-sorbityl-SMS On traite 0,5 mg du composé du titre de l'exemple 1 dans 50 ml de méthanol d'abord par NaBH4 puis par de l'acide acétique à 5%, sous des conditions telles que le pH ne dépasse pas 7. La quantite totale de NaBH4 utilisée est d'environ 10 équivalents La reaction terminée (4-5 heures), on traite le mélange par de l'acide acétique pour detruire l'excès de NaBH4 et on concentre le mélange sous vide. Le residu est déminéralisé par exemple sur duolite et purifié sur gel de silice. Le produit principal est le composé du titre sous forme d'un lyophilisat, accompagné de l-désoxy-D-mannityl-SMS. [&alpha;]D20 = -17,6 (c = 1 dans AcOH à 95%) F = 0.88. Exemple 35 &alpha;-D-glucosyl(1-4)désoxysorbityl-SMS En procédant de ma-niere analogue à celle decrite à l'exemple 34 et en utilisant comme produit de depart le compose du titre de l'exemple 2, on obtient le composé suivant [&alpha;]D20 = +1,6 (c = 1 dans AcOH) F:0,9. Exemple 36) 1,2-didésoxy-sorbityl-SMS On traite 0,55 g de Boc-SMS dans 30 ml d'un mélange 3:7 de dioxanne et d'eau par 50 ml de NaBH3CN. On ajoute 250 mg de 2-désoxy-D-glucose, on règle le pH du mélange à 7 avec du HCl 0,1 n et on le chauffe à 100 pendant 6 heures. On refroidit le melange , on le congele et on le lyophilise. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle (50ml) et on l'extrait a l'eau. On seche la phase organique et on l'évapore sous vide. Le groupe BOC est éliminé selon les methodes classiques à l'aide de TFA. Le produit est purifié sur gel de silice et déminéralise par exemple sur dulite, ce qui donne le composé du titre. [&alpha;]D20 = 25,5 (c = 1, AcOh à 95%) F:0,83. En procédant de manière analogue , on peut préparer le compose de l'exemple 34 precedent (en partant du glucose) et le composé de l'exemple 35 precédent (en partant du maltose) Exemple 37 N&alpha;-isocapropyl-des(1-4)-[Ala7, NE-(1-désoxyfructosyl)-Lys11,18] calcitonine de saunon On dissout 10,3 g de polyacétate de N&alpha;-iso- caproyl-des(1-4)-[Ala7]-calcitonine de saumon et 1,8 g de D(+)-glucose dans un mélange de 94 ml de DMF et de 6 ml d'acide acétique . Après 2 heures à 500, on fait precipiter entierement le produit par addition d'éther, on l'essore, on le lave à l'éther et on le sèche sous vide.Pour purifier le produit, on dissout environ 5 à 10 g de produit dans de l'eau, on injecte la solution sur une colonne à phase inversée de 4 x 25 cm (silicagel, C-18) et on chromatographie avec un gradient d'eau et de O à 80% d'un melange de solvants comprenant 38 parties d'eau, 60 parties d'acètonitrile et 2 parties d'acide phosphorique à 85%. Les fractions contenant le produit à l'état pur sont reunies , filtrées sur une colonne d'environ 100 ml d'une résine échangeuse d'ions légèrement basique sous forme acétate,et lavees à l'eau. Le filtrat est lyophilise , ce qui donne le compose du titre sous forme de polyacétate , polyhydraté. [a] DO = -34,8 (c = 0,73 dans CH3COOH à 95%) F:0,93. Spectre de masse par bombardement d'atomes rapides : 3407 (MH+). Le N&alpha;-isocapyroyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Gly-Lys- Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Thr-Pro-Arg-Thr-Asn Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 utilisé comme produit de depart peut être préparé comme suit a)N&alpha;-isocaproyl-Ser(But)-Thr(But)-Ala-Val-Leu-OCH2-phényl- (P)OCH2-co-(polystyrène-1%-divinylbenzène) On laisse gonfler 1 g de p-hydroxyméthyl phénoxyméthyl-co(polystyrène-1%-divinylbenzène) dans un melange 1:4 (voî./vol.) de DMF et de chlorure de méthylène, on essore et on mélange avec une solution de 0,74 g de Fmoc-leucine et 0,19 g de l-hydroxybenzotriazole dans 5 ml du mélange de solvant mentionné ci-dessus.Tout en agitant, on ajoute 0,43 g de dicyclohexylcarbodiimide et 85 mg de 4-diméthylaminopyridine, chacun dans 5 ml du même melange de solvant. On agite le mélange pendant 16 heures à 200, on l'essore et on le lave avec le mélange de solvant, puis avec du diméthylformamide. On obtient ainsi le Fmoc-Leu OCH2-phényl-(p)-OCH2-co(polystyrène-1%-divinylbenzène). Le groupe Na-Fmoc de ce produit ( 1,56 g correspondant à 0,7 mMole) est eliminié par traitement avec de la pyridine (20% vol./vol.) dans du DMF pendant 10 minutes. On lave bien avec du DMF et on ajoute ensuite 0,71 g de Fmoc-Val-OH, 0,28 g de l-hydroxybenzotriazole et 0,32 ml de diisopropylcarbodiimide, chaque produit étant dissous dans 5 ml de DMF. Apres 45 minutes, on essore le mélange et on rince bien la résine avec du DMF. On répète l'élimination du groupe Na. Fmoc ainsi que le couplage avec les emino- acides suivants et dans l'ordre indiqué Fmoc-Ala-OH (0,65 g) , Fmoc-Thr(But)-OH (0,83 g) et Fmoc-Ser(But)-OH (0,80 g).Dans le dernier cycle de réaction (élimination du groupe protecteur Fmoc, acylation avec 1'amino-acide protégè), le dérivé d'amino-acide est remplace par l'acide isocaproique (0,41 g), la quantité de l-hydroxybenzotriazole est portée à 0,53 g et celle du diisopropylcarbodiimide à 0,54 g, et le couplage est effectue pendant 15 heures. La résine avec le peptide protégé est bien lavée avec du DMF et du chlorure de méthylène et séchée sous vide à 400C pendant 15 heures , ce qui donne la résine avec le peptide protégé sous forme d'une poudre incolre. b) N&alpha;-isocapropyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-OH On agite 1 g de composé du titre de l'exemple a) ci-dessus, dans un mélange de 5 ml d'acide trifluo roacétique et de 5 ml de chlorure de méthylène. On filtre le produit, on le lave avec 5 ml du même mélange , puis avec du chlorure de méthylène, on concentre fortement sous vide et on fait précipiter entièrement par addition d'éther. On lave bien le précipite a l'éther et on 7e sèche sous vide sur hydroxyde de potassium solide , ce qui donne le composé du titre sous forme d'une poudre amorphe incolore. c)N&alpha;-isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Gly-Lys(Boc)-Leu-Ser- Gln-Glu(OBut)-Leu-His-Lys(Boc)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 A une solution de 0,165 g du composé de l'étape b) ci-dessus dans 7 ml de DMF, on ajoute 0,59 g de chlorhydrate de H-Gly-Lys(Boc)-Leu-Ser Gln-Glu(OBut)-Leu-His-Lys(Boc)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2, 0,017 g de 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine, 0,065 g de dicyclohexylcarbodiimide et suffisamment de N-ethyl-N,N-diisopropylamine pour qu'un echantil lon du mélange reactionnel indique un pH d'environ 6 sur du papier pH humide. Après 16 heures, on fait précipiter le produit par addition d'éther et on le sèche. On obtient ainsi le compose du titre. d)N&alpha;-isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu- Leu-His-Lys-Leu-Gin-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser Gly-Thr-Pro-NH2 On dissout 0,50 g du peptide partiellement protégé de l'étape c) ci-dessus dans un mélange d'acide trifluoroacétique à 50% (vol./vol.) et de chlorure de méthylène. Après 1 heure, on ajoute 50 ml d'éther contenant 0,6 mMole de HC1. On filtre le produit , on le lave à l'éther et on le sèche sous vide. Le produit est purifié par chromato graphie en phase inversée avec un gradient d'acé tonitrile dans H3P04 (2%). Les fractions réunies contenant la substance à ltetat pur sont filtrées sur résine échangeuse d'ions basique sous forme acétate , et le filtrat est lyophilise, ce qui donne le composé du titre sous forme de poly acétate polyhydraté. [&alpha;]D20 = -32,2 (c = 0,3 dans AcOH à 95%) F : 0,87. Exemple 38 N&alpha;-isocaproyl-des-(1-4)-[Ala7, N#(&alpha;-D-glucosyl(1-4)-das- oxyfructosyl)-Lys [1,18] calcitonine de saumon Le dérivé di-N -maltulosylique correspondant est prépare de manière analogue à celle décrite a l'exemple 37 en utilisant le monohydrate de D(+)maltose à la place du D(+)-glucose. La durée de reaction à 50 C est de 15 heures. L'isolement et la purification du produit sont identiques. On obtient le composé du titre sous forme de polyacétate polyhydrate. Spectre de masse par bombardement d'atomes rapides: 3730,9 (MH+). [&alpha;]D20= -15,2 (c = 0,16 dans AcOH à 95%), F:0,97. En procédant de manière analogue à celle decrite à l'exemple 37, on peut préparer les composés suivants Exemple 39 Nazi a -isocaproy1-[N-(l-désoxyfructosyl)-Lys7]-calci- tonine de saumon-(5-32)amide [&alpha;]D20= -40,0 (c = 0,27 dans AcOH à 95%) F : 0,84. Exemple 40 N&alpha;,Lys-N#, Lys18N#-tris-(1-désoxyfructosyl)-calci- tonine de saumon [&alpha;]D20 =-5,3 (c = 0,38 dans AcOH à 95%) F:0,75. Exemple 41 N&alpha;-isocaproyl-des(1-4)-[N#-(1-désoxyfructosyl)-Lys7,,18] calcitonine de saumon-(5-32)amide [&alpha;]D20 = - 37,4 (c = 0,155, AcOH, 95%) F = 0,84 Exemple 42 N&alpha;-quinoyl-[Ala7]-calcitonine de saumon-(5-32)-amide Le composé du titre est préparé de manière analogue à celle décrite à l'exemple 21. [&alpha;]D20 -35,7 (c=0,37 dans AcOH à 95%) F:0,88. Exemple 43 N&alpha;-quinoyl-[Ala7]-calcitonine de saumon-(4-32)-amide Le composé du titre est préparé de manière analogue à celle décrite à l'exemple 21. [&alpha;]D20=-39,3 (c= 0,29 dans AcOH à 95%) F:0,89. Le [Ala7]-calcitonine de saumon -[5-32]amide et le [Ala7]-calcitonine de saumon-(4-32)-amide nécessaires comme produits de départ pour les exemples 42 et 43, peuvent être préparés de manière analogue à celle décrite pour le produit de départ de l'exemple 37. Exemple 44 [N-désoxy-fructosyl-Cys]-oxytocine On dissout 0,5 g de D(+)-glucose et 0,5 g d'oxytocine dans 50 ml d'un mélange 9/1 de MeOH et de AcOH et on maintient le melange pendant 3 heures à 65 . On concentre ensuite la solution par évaporation, on la chromatographie sur gel de silice et on la débarrasse du sel sur Duolite (gradient : H20/éthanol/AcOH). On obtient un lyophilisat blanc. [&alpha;]D20= -23 (c= 0,32 dans AcOH à 95%) F: 0,95. Exemple 45 Ac-(D)-Phe(4-Cl)-(D)Phe(4-Cl)-(D)Trp-Ser-Tyr On dissout 60 mg de Ac-(D)-Phe-(4-Cl)-(D) Phe(4-Cl )-(D)-Trp-Ser-Tyr-(D)-Lys-Leu-Arg-Pro-(D)-Ala- NH2 et 72 mg de D(+)glucose dans un mélange de 10 ml de MeOH et 1 ml de AcOH et on agite le mélange pendant environ 20 heures a 600.On fait précipiter le produit par addition d'éther et on le centrifuge. On dissout le résidu dans environ 100 ml de H20 et on règle le pH à 8 avec une solution diluee de NaOH. On fait passer le produit sur une colonne de Duolite ES 861 en éluant avec un gradient H2O# dioxanne-H2O-AcOH (60:40:3). Les fractions contenant le produit désiré sont concentrées sous vide et lyophilisées. On obtient ainsi le composé du titre. [&alpha;]D20 =-25 (c = 0,5 dans AcOH à 95%) F : 0,83. Exemple 46 N&alpha;Al, N&alpha;ss1, N#B29-tris(1-désoxyfructosyl)-insuline de proc On agite pendant 2 heures à 60 une suspen sion de 1 g (0,17 mmole) d'insuline de porc et 0,47 g (2,6 mmole) de glucose dans 10 ml d'un melange 9:1 de DMF et d'acide acetique. On elimine le solvant par évaporation à 30C sous vide poussé, on dissout le résidu dans 300 ml d'eau, on règle le pH à 7 et on fait passer la solution à travers une colonne deminéralisante (Duolite ES 861 , 2,5 x 15 cm). Le glucose est élué avec de l'eau et le peptide avec un mélange 59:39:2 d'isopropanol , d'eau et d'acide acétique glacial. Après evaporation du solvant et lyophilisation, on dissout la. substance dans 300 ml d'eau et on la purifie par chromatographie en phase inversée (2 x 25 cm RP 18, 10 nm, solution tampon : 57 mmoles NaC104, 20 mmoles de triéthylamine, 8,4 mmoles d'acide phosphorique, pH réglé à 3 avec NaOH 4N; gradient : 0-65% A-B: Tampon A : Tampon pH 3 / acetonitrile 9:1 Tampon B : Tampon pH 3 / acetonitrile 4:6). Les fractions contenant le composé du titre sont recueillies , réunies, concentrées , diluées avec 300 ml d'eau et passes à travers une colonne déminéralisante comme décrit ci-dessus. Les sels sont élués avec de l'eau et le peptide est elué avec un melange 59:39:2 d'isopropanol, d'eau et d'acide acétique glacial. Les fractions appropriées sont reunies , concentrées et lyophilisées, ce qui donne le composé du titre. 20 =-56.3 (c = 0,5 dans AcOH à 95%) F : 0,88. @@@@ Exemple 47 N&alpha;,Lys,Lys-N#-tris-(1-déoxyfructosyl (D[Ala]-hpGRF-(1-29)-NYH2 En procédant de manière analogue à celle décrite a l'exemple 37 et en utilisant comme produit 2 de départ la [DAla ]hpGRF , on obtient le composé du titre. [&alpha;]D20 = -5,6 (c = 0,2 dans AcOH à 95%) F : 0,82. Exemple 48 N&alpha;,N#-bis(1-désoxyfructosyl)-Lys-vasopressine On agite pendant 2 à 4 heures à 65 une suspension de 118 mg (0,1 mmole) de Lys8-vasopressine et 360 mg (2 mmoles) de glucose dans 5 ml d'un melange 9:1 de méthanol et d'acide acétique glacial. On élimine le solvant sous vide , on reprend le résidu dans 30 ml d'eau et on lyophilise la solution. Pour éliminer l'excès de glucose, le peptide (solution dans 40 ml d'eau, pH 7,3).est adsorbe sur une colonne de Duolite (1,5 x 10 cm). Le glucose est éludé à l'eau et le peptide avec un mélange 59:39:2 d'isopropanol , d'eau et d'acide acétique glacial.Après évaporation sous vide et lyophilisation , on purifie le produit par chromatographie sur gel de silice (chloroforme/methanoI/acide acetique glacial/ eau 7:4:1:1). On réunit les fractions contenant la substance pure, on les concentre et on les lyophilise. On obtient ainsi le composé du titre. [&alpha;]D20 =-52 (c = 0,5 dans AcOH à 95%) F : 0,84. Exemple 49 En procedant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 45 et en utilisant comme produit de depart le Ac-(D)-Phe(pCl)-(D)Phe(pCl)-(D)-Trp-Ser- Lys-(D)-Phe-Leu-Arg-Pro(D)Ala-NH2 acétate et le D(+)glucose, on obtient le composé du titre. [&alpha;]D20 = -36 (c = 0,5 dans AcOH à 95%) F = 0,86. Exemple 50 (D)Pre(pCl)-(D)Phe(pCl)-(D)Trp-Ser-Tyr-(D)-Phe-Leu-Arg-Pre (D)Ala-NH2, Acétate En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 45 et en utilisant comme produit de départ le H-(D)-Phe)pCl)-(D)Phe(pCl)-(D)-Trp-Ser- Tyr-(D)-Phe-Leu-Arg-Pro-(D)Ala-NHY2 acétate et le D(+)glucose, on obtient le composé du titre [&alpha;]D20 = -32 (c = 0,5 dans AcOH à 95%) F:0,94. Exemple 51 On agite pendant environ 3 heures à 600 200 mg de H-(D)Phe(pCl)-(D)Phe(pCl)-(D)Trp-Ser-Tyr-(D) Lys-Leu-Arg-Pro-(D)Ala-NH2 et 520 mg de D(+)glucose dans un melange 15:1 de DMF et de AcOH. On concentre le mélange sous vide, on le fait précipiter par de l'éther , on le filtre et on sèche le produit. Le résidu est purifie comme suit 1) Adsorption sur Duolite ES 861 et solution avec un mélange dioxanne / H20/AcOH. 2) Chromatographie sur colonne de gel de silice (mélange CHCl3/AcOH/H2O). 3) Chromatographie préparative (HPLC) sur phase inversée (C18-silicagel). Elution avec un gradient acétoni trile dans E3P04 à 2%. On réunit les fractions contenant le composé du titre, on les filtre sur une colonne contenant une résine échangeuse d'ions faiblement basique sous forme acétate, on les concentre et on les lyophilise On obtient ainsi le compose du titre. [&alpha;]D20 =-22,6 (c = 0,5 dans AcOH à 95%) F:0,63. L'exemple suivant illustre le procédé en phase solide de préparation du peptide-alcool Exemple 52 1) N-CF3CO-thréoninol-acétal de l'acide p-formylphénoxy acétique A 200 ml de méthanol , on ajoute sous courant d'azote 105 g de L-thréoninol . A la solution limpide ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte à 0 une solution de 200 ml de trifluoroacetate de methyle dans 250 ml de méthanol. Le mélange est main- tenu à une température d'environ 10 par refroidissement avec un bain de glace. Après une heure et demie, on ne peut plus déceler de thréoninol libre dans le mélange. Par évaporation a 400, on obtient un residu cristallisé blanc. On dissout le résidu a 70 dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on le fait précipiter par addition de 100 ml d'hexane. On refroidit le mélange à 0 , on filtre le produit, on le lave à l'hexane et on le sèche à la temperature ambiante. On obtient ainsi le N-trifluoroacétylthréoninol Sous azote, on dissout 50,3 g (0,25 mole) du produit obtenu ci-dessus dans 1,25 litre de tétrahydrofuranne et on ajoute goutte à goutte à la temperature ambiante 75 ml de triméthylchlorosilane. Immediatement après, on ajoute un mélange de 70 ml de triethylamine et de 250 ml de tétrahydrofuranne. Il se forme une suspension blanche que l'on agite pendant 4 heures à la température ambiante.On filtre ensuite le melange et on evapore le filtrat à environ 40 . ce qui donne une huile. On dissout l'huile dans 1,5 litre de chlorure de méthylène et on ajoute par portions 90,4 g d'acide p-formyî-phénoxyacétique. On ajoute ensuite par portions 9 ml de trifluorométhane-sulfonate de triméthylsilyle, on agite le mélange pendant 24 heures à la température ambiante, on le filtre et on lave bien le residu avec du chlorure de méthylène. On evapore le filtrat à 400 , ce qui donne un produit résineux rouge orangé. On chromatographie ce produit sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'ethyle comme éldant. Par evaporation des fractions appropriées, on obtient le compose du titre ayant une pureté de 97% (HPLC). 2) Synthèse de I'octa-eeetlde~erotege 17,2 g de polystyrène aminomethylé (0,7% en poids d'azote correspondant à 0,5 mmole de groupes amino-méthyle par g de résine) sont mis en suspension dans 80 mi d'un melange 4:1 de chlorure de méthylène et de DMF.et on y ajoute successivement 4,17 g du produit final de l'étape 1, 1,6 g d'hydroxybenzotriazole et 4,0 g de DCCI. Après 2 heures d'agitation à la température ambiante, le test Kaiser est négatif. On filtre ensuite le mélange et on lave. On met à nouveau la resine en suspension dans 100 ml d'un mélange 3:1 de tétrahydrofuranne et de methanol et on ajoute par portions 10,4 g de borohydrure de sodium. On agite le melange pendant 6 heures à la température ambiante, on le filtre et on lave la résine. On met à nouveau la résine en suspension dans un mélange 4:1 de chlo rure de méthylène et de DMF et on ajoute 5,57 g de Fmoc-Cys (S-t-Bu)OH, 1,74 g d'hydroxybenzotriazole et 3,6 g de DCCI . Après élimination du groupe protecteur Fmoc avec de la pipéridine (2 x 20 minutes), on couple successivement dans l'ordre indiqué les amino-acides suivants protégés à l'azote par un groupe Fmoc , en utilisant de 1 'hydroxybenzo- triazole et du DCCI : ThrOH, Lys (BOC)-OH, D-TrpOH, Phe-OH, Cys(S-tBu)OH et D-Phe-OH. On obtient ainsi le Fmoc-octapeptide sur résine. Charge finale = 0,26 mmole/g. 3) Oxydation et scission La resine ainsi obtenue est mise en suspen sion dans 100 ml d'un mélange 1:1 de trifluoro éthanol et de chlorure de méthylène. On ajoute ensuite 50 ml de tributylphosphine et on agite le mélange pendant 70 heures à la température ambiante. On filtre le mélange, on le lave et on ajoute 100 ml d'un mélange 1:1 de tétrahydro furanne et d'une solution 1N d'acétate d'ammonium. On ajoute ensuite 1,1 ml d'une solution aqueuse à 30% d'eau oxygénee et on agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. On ajoute ensuite un mélange de 20 ml d'acide tri fluoroacétique, de 80 ml de chlorure de méthylène, de 10 ml d'eau et de 2 ml de thioanisole et on agite pendant 2 heures. Après filtration, on lave avec de l'acide trifluoroacetique et du chlorure de methylène. On ajoute 200 ml d'éther diéthylique au filtrat, on separe par filtration le produit qui a précipité , on dissout le produit dans un tampon aqueux , on déminéralise la solution par traitement avec de la Duolite et on la lyophilise sous forme d'acétate. On obtient ainsi 1 'octa-peptide sous forme d'acétate. Les composés des exemples précédents, par exemple les composes des exemples 1 et 2 peuvent être prépares de manière analogue. Exemple 53 Préparation de la N&alpha;-[&alpha;-glucosyl(1-4)-désoxyfructosyl)- SMS (voir exemple 2) En procédant comme decrit à l'exemple 52, on prépare 393 g de l'octapeptide lié à la resine. Les groupes protecteurs de la cystéine sont éliminés par reduction. Le peptide lié à la résine est oxyde en octapeptide cyclique par l'eau oxygenée dans un mélange de tetrahydrofuranne et d'eau. Après lavage dans du tetrahydrofuranne et ensuite dans du DMF , la résine est extraite par 3600 ml d'un mélange 8:1 de DMF et de AcOH. On traite la suspension par 526 g de D(+)maltose monohydraté. On chauffe le mélange à 600 et on l'agite pendant 18 heures à cette temperature. Le mélange est refroidi et la resine est séparée par filtration et lavee successivement avec du DMF et du méthanol puis avec du chlorure de méthylène. Le peptide est scindé de la resine pendant 1 heure avec un mélange de 2900 ml de chlorure de méthylène et 716 ml d'acide trifluoroacetique avec une trace d'eau. On agite ensuite le filtrat, on ajoute par portions 597 g de carbonate de sodium, on agite pendant 30 minutes et on filtre. On lave le résidu avec du chlorure de methylène et du methanol et on concentre le filtrat a sec. On le déminéralise à l'aide d'une colonne de polystyrène du type Duolite, ou en phase liquide (HPLC) à phase inverse, par exemple sur gel de silice traite au silicone et comportant des groupes alcools gras à channe longue (par exemple Labomatic, Suisse , marque HB-SIL-18-20-100). On obtient ainsi le composé du titre à l'état pur. Les composés de l'invention présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments. L'activité des composés de l'invention peut être mise en évidence dans des essais biopharmaceutiques et pharmaceutiques classiques. Les composés sont en général au moins aussi puissants que le peptide non modifié (ctest-à-dire le peptide correspondant non glucosylé) après administration par injection ou par voie orale. Ils sont en général mieux absorbés, sont plus facilement solubles dans l'eau, et ont une plus longue durée d'action. Les composés de l'invention sont donc indiqués pour être utilisés pour les mêmes indications que celles des peptides non modifiés. Les composés de l'invention peuvent être comparés aux peptides non modifiés dans des essais classiques de biodisponibilité. Les composés de l'invention peuvent par exemple être décelés dans le plasma sanguin sur une plus longue période après leur administration que les peptides non modifiés, comme il résulte des essais d biodisponibilité classiques. Les composés de l'invention et le peptide non modifié peuvent être administrés par voie orale ou intraveineuse par exemple à des chiens, en une seule dose suffisante pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Les doses utilisées sont celles permettant de déceler le peptide ou l'un de ses métabolites dans le sang. La détection peut être effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple selon la méthode de dosage radioimmunologique (RIA). Dans l'essai mentionné plus haut, on a trouvé par exemple que le composé de l'exemple 2 administré par voie orale, produit des concentrations dans le sang dix fois supérieures à celles obtenues avec l'octréotide. La biodisponibilité absolue du composé de l'exemple 2 administré par voie orale ou intraveineuse, déterminée par l'AUC (aire sous la courbe) est 5 fois supérieure à celle de l'octréotide. La demi-vie d'élimination par voie intraveineuse est d'environ 2,3 heures alors quelle est d'environ 0,5 heure pour l'octréotide. De plus, les composés de l'invention présentent l'avantage d'être éliminés en grande partie par les reins. Ceci peut être misenévidence par des essais classiques. On fait jeûner des rats mâles (d'un poids de 225-375 g) et on leur administre de l'eau par voie orale (50 ml/kg). On anesthésie les animaux au bout de 30 minutes avec, par exemple, de l'inactine (100 mg/kg par voie intrapéritonéale). On place une canule dans le canal biliaire et la vessie. On met à nu les deux veines jugulaires. Dans l'une d'entre elles, on pratique une perfusion à 5% de glucose et 1 % d'éthanol (5 ml/heure) afin de stimuler la diurèse. On utilise l'autre veine pour effectuer des prélevements de sang (0,5 ml) toutes les heures pendant 4 heures. On administre le composé de l'invention et le peptide non modifié par voie sous-cutanée à une dose comprise entre environ 10 et environ 1000 microgrammes/kg. On détermine la concentration en composé selon les méthodes habituelles, par exemple par RIA. Dans l'essai ci-dessus par exemple, les résultats suivants ont été obtenus avec le composé de l'exemple 2 et l'octréotide à raison de 10 microgramme/kg: Pourcentage éliminé par voie Biliaire Urinaire Composé de l'exemple 2 1,6 36 Octréotide 22 19 Alors que l'octréotide est éliminé par voie biliaire et urinaire, le composé de l'exemple 2 est essentiellement éliminé par voie urinaire. On peut montrer une absorption améliorée des composés de l'invention par administration par voie orale, de la manière suivante: On administre par voie orale le composé de l'invention et le peptide non modifié à des rats OFA (par exemple 10 mg/kg). A divers intervalles de temps précis, par exemple 15, 30 et 60 minutes, on prélève des échantillons de sang et on analyse leur teneur en substance active, par exemple par RIA. Dans cet essai, on a trouvé par exemple que le composé de l'exemple 44, administré à une dose de 10 mg/kg, présente une absorption de 50 à 100 % supérieure à celle du peptide non modifié, l'oxytocine. Les résultats sont les suivants: Taux plasmatiques chez le rat, après administration par voie orale. Les résultats sont donnés en ng/ml 15 minutes 30 minutes 60 minutes Oxytocine 7,53 3,60 2,55 Composé de l'exemple 44 11,79 6,98 3,98 Les activités pharmacologiques des composés de l'invention peuvent être mises en évidence dans des essais pharmacologiques usuels, par exemple après injection, et, si nécessaire, être comparées à celles des peptides non modifiés, par exemple en termes de puissance et de durée d'action. On peut par exemple effectuer des essais pharmacologiques pour vérifier chez les animaux les effets des composés de l'invention sur les hormones. Ainsi, les composés qui inhibitent la sécrétion d'hormones peuvent être soumis à des essais permettant de déterminer la baisse des taux sanguins de l'hormone. Les composés de l'invention qui inhibitent la sécrétion de 1' hormone de croissance,en particulier les composés de formule VIII, et plus particulièrement les composés de formule VIII a à f, et réduisent les concentrations de l'hormone de croissance dans le sang, peuvent être soumis aux essais suivants: On fait jeûner des singes rhésus (au moins 5 singes) maintenus sur des chaises et on leur administre le composé de l'invention dans un morceau de banane servant de véhicule. On administre les composés à une dose comprise entre environ 0,1 mg/kg et environ 10 mg/kg par voie orale. On prélève du sang de la veine saphène par un cathéter. On mesure par RIA la concentration de l'hormone de croissance dans le sang. Dans cet essai effectué sur des singes rhésus, on a trouvé par exemple que le composé de l'exemple 2 administré à une dose de 0,1 mg/kg, provoque une baisse de la sécrétion de l'hormone de croissance d'environ 50 % pendant plus de 10 heures, alors que cet effet ne dure que 5 heures avec le peptide non modifié, l'octréotide. Dans un autre essai, on décapite des rats mâles et on prélève du sang 1 heure après administration de manière logarithmique du composé inhibant la sécrétion de l'hormone de croissance. On détermine le taux de l'hormone de croissance dans le sang par RIA. Dans cet essai, les composés de l'invention sont actifs à des doses comprises entre environ 0,02 et environ 30 microgrammes/kg par voie sous-cutanée.On a trouvé, par exemple que les composés des exemples 1, 2, 21 et 24 administrés par voie sous-cutanée, ont respectivement une DI50 de 0,045, 0,190, 0,3 et 0,2 microgrammes/kg, la DI50 de la stomatostatine naturelle administrée par voie sous-cutanée dans le morne essai étant de 93 microgrammes/kg (la DI50 indique la quantité de composé requise pour abaisser de 50% la teneur en hormone de croissance par rapport aux animaux témoins non traités). Contrairement à la somatostine naturelle, les composés inhibiteurs de la sécrétion de l'hormone de croissance de l'invention sont fortement actifs dans cet essai pendant une longue période (par exemple 6 heures). L'activité inhibitrice de ces composés a été également mise en évidence après administration par voie orale à des rats males ayant des implants d'oestradiol. Dans cet essai, on observe des variations relativement minimes du taux de l'hormone de croissance. L'essai est effectué de la manière suivante: A des rats mâles d'un poids d'environ 300 g, on implante sous la peau dorsale un tube (longueur= 50 mm, diamètre = 3 mm) de silastic avec 50 mg d'oestradiol, sous anesthésie à l'éther. On re- utilise ces animaux plusieurs fois (1 à 6 mois plus tard) pour les essais. On administre la substance à essayer par voie sous-cutanée ou par voie orale. Juste avant, ainsi qu'a divers intervalles de temps après l'administration de la substance, on prélève environ 0,8 ml de sang du plexus rétro-orbital, on le centrifuge et on détermine le taux de l'hormone de croissance dans le sérum par RIA. Les composés de l'invention sont plus actifs après administration par voie orale que les peptides correspondants non modifiés, même après plusieurs heures. La DI50 de chaque composé des exemples 1 et 2 est, au bout de 2 heures, environ 17 à 40 fois plus faible que celle du peptide non modifié, l'octréotide. D'autres résultats sont les suivants: Composé de l'exemple DI50 par voie orale microgramme/kg 21 500 24 25 Octréotide 1400 Les composés de l'invention sont donc indiqués lorsqu'une inhibition de la sécrétion de l'hormone de croissance est nécessaire. Les indications comprennent le diabète sucré, la prévention et le traitement de l'angiopathie et de la rétinopathie proliférative, ainsi que de l'acromégalie. L'action inhibitrice des composés de l'invention sur la sécrétion de l'hormone de croissance, inhibe également la sécrétion pancréatique. Cette inhibition peut être mise en évidence dans des essais effectués chez l'animal. La méthode décrite dans Scand. J. Gastroint. 6, 423 (1975) par S.J. Konturek et col. peut être utilisée. Les composés de l'invention qui inhibent la sécrétion de l'hormone de croissance inhibent également la sécrétion du suc gastrique et augmentent le pH du suc gastrique de plusieurs unités. Cette activité des composés de l'invention peut être mise en évidence par exemple dans l'essai suivant: On administre les composés de l'invention qui inhibent la sécrétion de l'hormone de croissance, à une dose comprise entre environ 0,05 mg/kg et environ 5 mg/kg, à des rats à jeun chez lesquels on a pratiqué une fistule dans l'estomac. Au bout d'1 heure, on ouvre la fistule et on prélève le suc gastrique toutes les 30 minutes. On note les volumes prélevés et on détermine la concentration en acide. Dans cet essai, le composé de l'exemple 2 provoque une augmentation du pH de 6 à 8 pendant 3,5 heures. L'octréotide a provoqué une augmentation des valeurs du pH de 6 à 7 pendant seulement 2 heures. Cet essai montre que le composé de l'exemple 2 est au moins 60 fois plus actif que la cimétidine. Les composés de l'invention qui inhibent la sécrétion de l'hormone de croissance, en particulier les composés de formule VIII, peuvent donc être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles gastro-intestinaux, par exemple pour les ulcères gastriques, les saignements gastro-intestinaux, la pancréatite aigüe et les tumeurs gastro-entéro-pancréatiques (par exemple, les vipomes insulinomes, glucagonomes etc). Les composés de l'invention qui inhibent la sécrétion de l'hormone de croissance inhibent également la prolifération et/ou la kératinisation des cellules épidermiques, et sont donc indiqués pour le traitement des maladies dermatologiques associés à une prolifération pathologique et/ou à une kératinisation des cellules épidermiques, spécialement pour le traitement du psoriasis. En outre, ces composés peuvent également être utilisés en thérapeutique dans le traitement de la démence sénile dégénérative, également la démence sénile du type Alzheimer (DSTA), ou dans le traitement des algies vasculaires de la face (céphalées répétitives). Pour toutes ces indications, les composés de l'invention qui inhibent la sécrétion de l'hormone de croissance sont avantageusement administrés à des doses comprises entre 2 microgrammes et 20 milligrammes. Si nécessaire, les composés peuvent être administrés en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires, ou sous une forme à libération prolongée. Les doses unitaires peuvent comprendre entre 0,5 microgramme et 10 mg de substance active. Les dérivés glucosylés de la calcitonine et de ses dérivés et analogues selon l'invention, plus particulièrement les dérivés de formule X, réduisent les taux de calcium dans le plasma sanguin. En outre, ils agissent comme antagonistes fonctionnels de la parathormone pour donner un bilan calcique positif en faveur de l'os. L'activité hypocalcémiante des nouveaux composés peut être déterminée selon les méthodes habituelles, par exemple selon la méthode de M. Azria et col., exposée le 2-4 octobre 1984 lors du Symposium sur la calcitonine qui s'est tenu à Milan et publiée sous forme de brève communication dans "Current Clinical Practice Series" Ne 42, Excerpta Medica 1986, page 104. Dans cette méthode, on utilise une électrode sélective pour l'ion calcium, afin de déterminer en continu la teneur en ions calcium dans le sang de jeunes lapins ou de chiens.On administre les composés par voie intra-veineuse à raison d'environ 0,1 à environ 10 microgrammes/kg, par exemple correspondant à environ 1 unité internationale par kg. On effectue les mesures pendant 5 heures et on calcule les AUC. On peut également effectuer d'autres essais avec les composés de l'invention, par exemple l'essai décrit par M. Kumar et col., dans J. Endocrinology (1965), 33 page 469, et pratiqué sur des rats auxquels on administre différentes doses provoquant une hypocalcémie, soit de 300 à 6000 U.I. par mg pour les composés de l'invention exerçant une activité hypocalcémiante. On a trouvé, par exemple, que les composés des exemples 37 et 38 administrés par voie intraveineuse à des chiens (5pg/kg), ont une durée d'action bien plus longue que le peptide non modifié. Dans cet essai, on observe après 3 heures une baisse du taux de calcium dans le sang comprise entre 15 et 18 % pour les composés 37 et 38; après 6 heures, on ne peut plus détecter de baisse de calcium dans le sang pour le peptide non modifié, alors qu'avec les composés des exemples 37 et 38, la baisse du taux de calcium était encore aussi prononcée qu'après 3 heures. Les composés hypocalcémiants de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique pour le traitement de tous les états nécessitant une baisse du taux de calcium dans le plasma sanguin ou un effet sur le métabolisme osseux, par exemple pour le traitement de l'hypercalcémie résultant d'une déficience en thyrocalcitonine endogène due à la perte de la fonction sécrétrice des cellules C de la thyroïde ou à une hyperfonction de la glande parathyroïde.Ils peuvent également être utilisés pour le traitement de toutes les affections osseuses associées à une friabilité osseuse accrue ou dans lesquelles une fixation du calcium dans les os est nécessaire, par exemple pour le traitement de l'ostéoporose d'origine diverse (par exemple post-climatérique, post-traumatique, consécutive à une corticothérapie ou à l'immobilisation, d'origine maligne etc), des fractures, de l'ostéomalacie, de l'ostéodystrophie rénale et provoquée par le rachitisme, des douleurs, par exemple les douleurs osseuses associées à une ostéoporose, des troubles neuro-dystrophiques, de la maladie de Paget et pour la thérapie combinée avec le calcium ou les phosphates. Pour les indications ci-dessus liées au calcium, la dose quotidienne appropriée est comprise entre environ 5 et environ 1500 U.I., administrée quotidiennement en une seule fois ou, si nécessaire, tous les 2 ou 3 jours. Les composés de l'invention, qui sont des dérivés glucosylés de la LHRH ou de ses analogues, inhibent la sécrétion de l'hormone lutéinisante, par exemple comme indiqué par l'inhibition de l'ovulation chez les animaux. Cet essai est effectué selon la méthode décrite par M. Marko et E. Flückiger, dans Experientia 30, p. 1174-1176 (1974). En général, ces composés de l'invention sont actifs à une dose comprise entre environ 0,0005 et environ 10 mg/kg. Par exemple, le composé de l'exemple 45 administré par voie sous-cutanée est actif à une dose de 0,01 mg/kg. L'effet inhibiteur des composés sur la sécrétion de l'hormone lutéinisante peut également être déterminé in vitro. On prépare des cultures de cellules hypophysaires selon la méthode décrite par Vale (W. Vale et G. Grant, Enzymology 37, p. 82-93; 1975) et par M. Marko et D. Rimer dans Life Sciences, 33, p. 233-240 (1983). On maintient des cellules primaires pendant 4 jours dans un incubateur à 37 C. On lave ensuite les cellules et on les incube pendant 3 heures dans 1 ml d'un milieu contenant la LHRH ou le composé à essayer.A la fin de l'incubation, on récupère le surnageant et on détermine l'activité de l'hormone lutéinisante à l'aide de la méthode de dosage radioimmunologique (RIA). Dans cet essai, les composés de l'invention sont actifs en général à une concentration d'environ 10-12 à environ 10 -7, et inhibent la sécrétion de l'hormone lutéinisante induite par la LHRH en fonction de la dose. Pour toutes les indications de la LHRH, la dose quotidienne appropriée est comprise entre 2 microgrammes et 20 mg de substance active. Si nécessaire, on peut administrer les composés en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires ou, si nécessaire, sous une forme à libération prolongée. De telles doses unitaires comprennent entre environ de 0,5 microgrammes et 10 mg de substance active. On peut administrer les composés de l'invention selon les méthodes habituelles, par exemple par voie entérale, par voie orale, par exemple sous forme de solutions buvables, de comprimés ou de gélules, par voie nasale, par exemple sous forme de sprays liquides ou de poudre pour pulvérisations et de crèmes, ou par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables. Pour le composé de l'exemple 2, une dose appropriée est comprise entre 3 et 10 mg administrée 3 fois par jour, par exemple par voie orale pour le traitement du diabète, des ulcères et de l'acromégalie. Les composés de l'invention peuvent être administrés sous n'importe qu'elle forme pharmaceutiquement acceptable, par exemple sous forme libre, c'est-à-dire de base libre, ou lorsque le composé est un acide, sous forme d'acide libre, ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. Le sel peut être un sel d'addition d'acide ou, lorsque le composé est un acide, un sel cationique. On peut également administrer le composé sous forme de complexe. Les composés peuvent se présenter sous forme d'un solvat, par exemple d'un hydrate. La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant un composé de l'invention sous une forme pharmaceutiquement acceptable, en association avec au moins un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles. Une ampoule buvable ou une solution injectable peut contenir par ml, par exemple 0,5 mg du composé de l'exemple 2 sous forme d'acétate, 11,45 mg d'acide citrique, 6,32 mg de NaOH, 4,5 mg de NaCl. La présente invention a également pour objet un composé de l'invention approprié pour l'une quelconque des utilisations indiquées plus haut, y compris l'abaissement de la sécrétion de l'hormone de croissance, le diabète sucré, la réduction des sécrétions gastriques et l'acromégalie pour les dérivés glucosylés de peptides du type somatostatine. La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé de l'invention pour la préparation d'un médicament approprié pour l'utilisation dans le traitement des indications mentionnées plus haut, y compris l'abaissement de la sécrétion de l'hormone de croissance, le diabète sucré, la réduction des sécrétions gastriques et l'acromégalie pour les dérivés glucosylés de peptides du type somatostatine. REVENDICATIONS 1 . Un procédé de préparation d'un peptide-alcool qui comporte à l'extremité C-terminale de la channe peptidique 2 groupes alcool ou un groupe alcool et un groupe thiol, caractérisé en ce que le peptide-alcool est préparé par hydrolyse acide d'un acétal du peptide-alcool et d'une résine contenant des restes formylphényle. 2. Un procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un peptide-alcool de formule dans laquelle Y représente le reste d'un peptide-alcool R1 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle et X signifie O ou S, caractérisé en ce qu'on hydrolyse sous des conditions acides une résine de formule Ir qui porte le peptide-alcool, dans laquelle P représente le reste d'une résine synthétique insoluble, et Z représente une liaison directe ou un reste qui relie la résine avec le groupe formylphényle acétalisé, le groupe CHO acétalisé est situé en position méta ou para du groupe Z et un nombre de groupes formylphényle acétalisés sont liés à la molécule de la résine polymère. 3 . Un procédé selon la revendication 2 , caractérisé en ce que est un reste polystyrène. 4. Un procédé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que Z représente un groupe de formule -(D)p-Ql-Q2-(E)q- dans laquelle Q1 représente le reste d'un groupe réactif lié à la résine Q2 représente le reste d'un groupe réactif lié au groupe formyl phényle acétalisé D représente un reste qui relie le groupe Q1 au polymère E représente un reste qui relie le groupe Q2 avec le groupe formylphényle acétalisé, et p et q, indépendamment l'un de l'autretsignifient O ou 1. 5. Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 , caractérisé en ce que Z représente un reste dans lequel R = H ou CH3 m = O ou 1 et P représente un reste polystyrène. 6. Les composés de formule Ir où est le reste d'une résine synthétique insoluble Z représente une liaison directe ou un reste qui relie la resine avec le groupe formylphenyle acétalisé X signifie O ou S R1 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, et Y est le reste d'un peptide-alcool qui peut comporter des groupes protecteurs, le groupe CHO acétalisé est situé en position méta ou para du reste Z et un nombre de groupes formylphényle (acétalisés) sont liés à la molécule de résine polymère, les composés de formule Vr dans laquelle Pm représente le reste d'une résine synthétique insoluble, Z représente une liaison directe ou un reste qui relie la résine au groupe formylphényle acétalisé, X signifie O ou S, R1 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle et A représente un groupe protecteur du groupe amino et le groupe acétal est en position méta ou para du reste Z, et la résine comporte un nombre de groupes formylphényle acétalisés, les composés de formule VIr dans laquelle X signifie O ou S, R1 signifie H ou CH3, A représente un groupe protecteur du groupe amino, E représente un reste qui relie le groupe Q'2 avec le groupe formylphényle acétalisé, Q'2 représente un groupe réactif qui peut réagir avec un autre groupe réactif qui est lié à une résine synthétique, et q signifie O ou 1 le groupe acétal étant en position méta ou para du groupe Ql2-(E)q- > les composés de formule dans laquelle PD représente le reste d'une résine synthétique insoluble et Z' représente le reste qui relie la résine avec le groupe formylphényle, le groupe formyle est en position méta ou para du groupe Z, et la résine comporte un nombre de groupes formylphényle.