Brevet FR2622193A1 — publié le 19890428

DERIVES D'EPIPODOPHYLLOTOXINES GLUCOSIDES 4'-PHOSPHATE LEUR UTILISATION ET LES COMPOSITIONS LES CONTENANT Arrière plan de l'invention I.- Domaine de l'invention La présente invention a pour objet des dérivés d'épipodo- phyllotoxines glucosides 4'-phosphate, leur utilisation anti-tumorale et les compositions pharmaceutiques contenant ces nouveaux agents. II.- Description de l'art antérieur L'étoposide (VP-16, I) et le téniposide (VM-26, II) sont des agents anti-cancéreux cliniquement utiles dérivés d'un li- gnane existant à l'état naturel, la podophyllotoxine (III); la classe de dérivés comprenant l'étoposide et le téniposide est quelquefois désignée sous le nom de 4'-déméthylépipodophyllo- toxines glucosides. L'étoposide et le téniposide sont actifs dans le traitement de toute une série de cancers, y compris le cancer des testicules, celui des petitps cellules du poumon le cancer des ovaires, le cancer du sein, le cancer de la thyroide, le cancer de la vessie, le cancer du cerveau, la leucémie non lymphocytique et la maladie des Hodgkin's. Les dérivés I et II et leur procédé de préparation sont décrits dans le brevet US 3 408 441 de Wartburg et coll. et dans le brevet US 3 524 844 de Keller-Juslen et coll. Les dérivés qui y sont décrits, en particulier l'étoposide et le téniposide, servent de matière première à la préparation des dérivés de d'épipodophyllotoxine glucoside 4'-phosphate selon la présente invention. H OH II Il Rl'2Ithieny! l à O Une phosphorylation d'agents thérapeutiques contenant un groupe hydroxyle a été utilisée POUR rendre un médicament latent; les dérivés phosphorylés peuvent être clivés in vivo par une phosphatase pour libérer la molécule active d'origine. Une brève description des phosphates en tant que prés-médica- ments potentiels est incluse dans une compilationintitulée: "Rational for Design of Biologically Reversible Drug Deriva- tives: Prodrugs" (Sinkula et Yalkowsky, J. Pharm. Sci., 1975, 64:181-210 at 189-191). Des exemples de phosphates d'agents antitumeurs connus comprennent la camptothécine (Japan kokai 21-95, 394 and 21-95,393, Derwent Abst. No.87-281016 and 87-281015, respectivement) et la daurorubicine (US 4 185 111). Le phosphate disodique de podophyllotoxine IV a été préparé par Seligman et coll. Cependant, le phosphate n'a pas été hydrolysé par l'acide prostatique phosphatase et il ne présente pas de toxicité réduite par rapport à la podophyllo- toxine d'origine (Cancer Chemotherapy Reports Part I, 1975, 59:233-242). o CH3 O CH3 Iv La présente invention a pour objet des esters phospha- tiques de 4'-déméthylépipodophyllotoxine glucosides actifs comme agents anti-tumoraux. En particulier, le phosphate diacide des 4'déméthylépipodophyllotoxine glucosides et de ses sels sont extrêmement solubles dans l'eau, ce qui procure un avantage pharmaceutique supérieur par rapport aux agents thérapeutiques actuels de cette classe, l'étoposide et le téniposide dont la solubilité dans l'eau est minimum. Résumé de l'invention La présente invention a pour objet des dérivés de 4'- phosphate de 4'-déméthylépipodophyllotoxine glucosides de forme générale V, et leurs sels pharmaceutiquement accepta- bles, HC H o x P R70 ORO V formule dans laquelle: R représente H; et R1 est choisi dans le groupe constitué par des radicaux: alkyle en C1 à C10; alkényle en C2 à C10; cycloalkyle en C5 à C6; 2-furyle; 2-thiényle; aryle en C6 à C10; aral- kyle en C7 à C14; et aralkényle en C8 à C14 dans les- quels chacun des cycles aromatiques peut être non subs- titué ou substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les suivants: halo, un radical alkyle en C1 à C8; un alkoxy en C1 à C8, un groupe hydroxy, nitro et amino; ou Ri et R6 représentent chacun un radical alkyle en C1 à C8; ou R1 et R6 et le carbone auquel ils sont attachés forment un groupe cycloalkyle en C5 à C6; X représente un atome d'hydrogène ou de soufre; R7 et R sont indépendamment choisis dans le groupe consti- tué par l'atome de H, des radicaux alkyle en C1 à C5, alkyle en C1 à C5 substitué par un radical A, cycloalky en C3 à C6, cycloalkyle en C3 à C6 substitué par un radical A, aryle en C6 à C10, aryle substitué par un radical A, aryle substitué par un alkyle, aralkyle en C. à C14, aralkyle substitué par un radical A, et aralkyle substitué par un radical alkyle, ces substituants A représentant un ou plusieurs groupes choisis parmi les suivants: hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy, alkylthio, mercapto, mercaptothio, nitropyridyledisulfure, alkanoylamino, alkanoyle, carbamoyle, nitro et halo. Les sels des composés V comprennent à la fois les sels mono- anionique et dianionique. Le cation peut être un ion métal- lique tel qu'un cation de métal alcalin ou de métal alcalino- terreux ou d'un autre ion métallique commun; ou bien un groupe organique contenant de l'azote tel que, par exemple, ammonium, mono-, di-, ou trialkylammonium ou pyridinium. Le cation est de préférence choisi dans le groupe constitué par: sodium, potassium, lithium, césium, magnésium, calcium, aluminium, ammonium et mono-, di et tri-alkylammonium. Un mode de réali- sation préféré a pour objet des dérivés de formule V, dans laquelle R7 et R8 représentent tous les deux H, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Un mode de réalisation que l'on préfère notamment a pour objet le phosphate et l'éto- poside 4'-thiophosphate diacide et leurs sels disodiques respectifs VIa et VIb. Un autre mode de réalisation préféré a pour objet: H HC3 o HICOCH3 constitué par les radicaux 2,2,2-trihaloéthyle, 2-cyano- éthyle, alkyle en C1 à C5, phényle et phénylalkyle dans lequel le cycle phényle est éventuellement substitué par un radical alkyle, des groupes halogène ou nitro. Un autre aspect de la présente invention a pour objet des dérivés de phosphoro-amidate anti-tumoraux de formule VII et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, R6 o H3C %0CH3 y/ NR2R3 vil dans laquelle: R1 R6 et X sont tels que définis ci-dessus; Y représente Cl, OH, ou NR4R5; 2 3 4 5 R2 R3 R et R sont chacun indépendamment choisis dans le groupe constitué par: B, un radical alkyle en C! à C5, alkényle en C2 à C5, cycloalkyle en C3 à C6, alkyle en C1 à C5 substitué par un radical A, alkényle en C2 à C5 substitué par un radical A, cycloalkyle en C3 à C6 substitué par un radical A; ou R2 R3 et l'atome d'azote auxquels ils sont tous deux atta- chés, représentent un cycle contenant 3 ou 6 éléments, ou R4 R5 et l'atome d'azote auxquels ils sont tous deux atta- chés, représentent un cycle renfermant 3 à 6 éléments, ces substituants A étant tels que définis ci-dessus. Un autre aspect de la présente invention a pour objet des intermédiaires de dichlorophosphate de formule VIII, dans laquelle: i 6 -ess R1, R et X sont tels que définis ci-dessus; ces agents étant utiles dans la préparation de dérivés de formule V. R& CH C3 I Vll Selon un autre aspect la présente invention a encore pour objet un procédé de préparation d'un dérivé de formule V, dans laquelle R7 et R8 représentent tous les deux un atome de H; et ses sels pharmaceutiquement acceptables qui comprend les étapes suivantes: (a) on convertit un dérivé de formule IX: R6 RI OH OH IX en un dérivé de formule X: R' it c CH3 OCH2 OPC un sel pharmaceutiquement acceptable. Les groupes protecteurs des phosphates comprennent, sans y être limités, ceux entrant dans la définition de R7 indiquée ci-dessus excepté H. Description détaillée de la présente invention Comme on l'utilise ici, à moins que cela ne soit spéci- fié autrement, le terme "alkyle" signifie des chaînes carbo- nées droites ou ramifiées; "halo" inclut les atomes de brome, de chlore, de fluor et d'iode; "étopofos" représente le sel disodique de l'étoposide 4'-phosphate (c'est-à-dire le déri- vé VIa). Le groupe phénolique des 4'-déméthylépipodophyllotoxine glucosides peut être phosphorylé à l'aide d'oxychlorure de phosphore et de chlorure de thiophosphoryle et l'on obtient le dichlorophosphate et le dichlorothiophosphate correspondant respectivement (formule VIII). La réaction de phosphorylation se met en oeuvre dans un solvant organique anhydre convenable, par exemple, l'acétonitrile et de préférence en présence d'une base amine tertiaire, par exemple, la N,N-diisopropyléthyl- amine. On peut surveiller le cours de la réaction par chroma- tographie en couche mince (TLC) ce qui permet de juger du temps optimum de la réaction en fonction de l'apparence du produit ou de la disparition de la matière première, ou des deux facteurs. Selon l'expérience de la demanderesse, le temps de réaction peut être compris entre environ 4 heures et environ 72 heures. La durée convenable de la réaction semble dépendre de la qualité du réactif phosphoreux utilisé. Les 4'-dichlorophosphate de formule VIII sont des pro- duits intermédiaires aux multiples usages que l'on peut ulté- rieurement faire réagir avec des nucléophiles pour obtenir toute une série de dérivés de phosphate et de thiophosphate. Ainsi, par exemple, on peut hydrolyser les intermédiaires pou obtenir les phosphates, et, en présence d'une base, on obtien les phosphates. Par exemple, le dérivé VIII est traité par un excès d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium conduit au 4'-phosphate disodique correspondant et au 4'-thiophosphat( disodique correspondant; des bicarbonates d'autres cations tels que de potassium et d'ammonium peuvent également être utilisés si l'on veut obtenir leurs sels respectifs. On peut faire réagir un intermédiaire, le dichlorophosphate VIII, avec des amines pour obtenir, soit le phosphorodiamidate correspon- dant, soit le chlorophosphoromonoamidate correspondant. Sans y être limité, les amines convenables comprennent, par exemple, les composés suivants: ammoniaque, les amines primaires telles que éthylamine, chloroéthylamine, allylamine, diméthylamino- propylamine, hydroxyéthylamine, cyclohexylamine et aminocyclo- hexanol; et des amines secondaires telles que, diéthylamine, pipéridine, éthylméthylamine, méthylaminoéthanol, éthylbuty- lamine etc. La quantité d'amine utilisée par rapport à la quantité d'épipodophyllotoxine dichlorophosphate peut être ajustée de façon à favoriser l'un ou l'autre des produits de la réaction. Par exemple, lorsque l'on utilise un grand excès de l'amine par rapport à l'épipodophyllotoxine, on obtient le phosphorodiamidate symétrique, c'està-dire, des dérivés de formule VII, dans lesquels Y est identique à NR2R3; le chlo- rophosphoromonoamidate, c'est-à-dire des dérivés de formule VII dans lesquels Y représente Cl, peuvent être préparés lorsque l'on utilise une quantité d'amine mieux contrôlée. On peut hydrolyser le chlorophosphoromonoamidate pour obtenir des dérivés de formule VII, dans lesquels Y représente OH ou un de ses sels, ou on peut poursuivre la réaction avec une seconde amine pour obtenir le phosphorodiamidate non symétrique, c'est-à-dire, les dérivés de formule VII dans lesquels Y représente NR4R5 et est différent de NR2R3. 9' Le mode opératoire décrit ci-dessus est illustré dans le schéma de réaction suivant. R6 R1J1 CH30 OCH3 H excess'W -- R2R3NH s^>> Hydrolysis HHCO(OCH3R3C 0CR3HH3 CR3 1 p e OC13 Ca- OC H3C 4 OCH3 ()C12 P (X) (OH)2 R2R3N \NR2R3 _ R5R4NH HydrolySis I-C 4 sCH H3C OCH3 CP CX)3 H3C 0CR H y Cro si H3 Ce O P(X) C! \NI ) 3 Cl NR2p3 HO "NR2R3 RaRSN/ \NR2R3 Les triesters de phosphate sont des dérivés de formule V dans lesquels: R7 et R8 ne représentent pas H, et on peut les préparer en traitant un 4'-déméthylépipodo- phyllotoxine glucoside à l'aide d'un halophosphate diester, Ec'est-à-dire Hal-P(X)(OR7)(OR8)]. On a constaté que cette réaction était mise en oeuvre de la façon la plus efficace dans de l'acétonitrile en présence d'une base organique, par exemple, la trialkylamine; la base que l'on préfère étant la diisopropyléthylamine. On utilise ai moins un équivalent d'halophosphate et de l'amine base, mais les deux réactifs sont de préférence employés en légers excès en équivalents moléculaires, par rapport au réactif à base d'épipodophyllotoxine glucoside. On peut mettre la réaction ei oeuvre à n'importe quelle température conduisant à la formatic du produit; cependant, il apparaît que des températures légè- rement élevées, par exemple de 30 à 40 C, facilitent la réac- tion qui peut nécessiter jusqu'à plusieurs jours pour parvenir à son achèvement. On peut préparer de façon classique les diesters d'halophosphate symétriques (par exemple R7 = R8) à partir de l'alcool et, par exemple, de chlorure de phospho- ryle, et on peut préparer ceux qui sont asymétriques (par exemple R7 X R8) à partir de l'alcool et de l'éther de dihalo- phosphate. Il est également possible de préparer des phosphate triesters par d'autres voies, par exemple, en convertissant tout d'abord le phénol en un ester de phosphite, par exemple, en le faisant réagir avec un réactif tel que (PhCH2O)2PN(I-pr) et, ultérieurement en oxydant le phosphate en ester de phos- phate en utilisant par exemple, l'acide m-chloro perbenzoique. Les triesters phosphatiques peuvent également servir comme intermédiaires dans la préparation de dérivés de formule et de leurs sels. Ainsi, par exemple, on obtient le dihydroxy phosphate (V, R7 = R8 = H) lorsque le diphénylester (V, R7 = R8 = phényle) est soumis à une hydrogénation cataly- tique. D'autres groupes protecteurs à base de phosphate conve- nables comprennent, sans y être limité, les radicaux suivants: 2,2,2trichloroéthyle, benzyle, cyanoéthyle, phényl-p-nitro substitué, benzyle, phénéthyle et p-bromophényle. Les dihydro- xyphosphates (V, R7 = R8 = H) sont convertis en sels basiques par réaction avec une base appropriée, par exemple, bicar- bonate de sodium, bicarbonate d'ammonium ou amines organiques. Ou encore, on peut également former des sels par élution des dihydroxyphosphates à travers une colonne de résine échangeuse contenant les cations convenables. Bien que la présente invention utilise de l'oxychlorure phosphoreux, des halophosphates diesters et leurs dérivés soufrés analogues en tant que réactifs de phosphorisation, il est bien entendu que l'on peut également utiliser d'autres réactifs phosphoreux aptes à phosphoryler des phénols et que l'on peut choisir des conditions et un milieu réactionnel appropriés en fonction de l'agent de phosphorylation que l'on a choisi. L'article de revue intitulé "Current Methods of Phosphorylation of Biological Molecules" (Synthesis, 1977, 737-52) contient d'autres exemples d'agents de phosphorylation et il est incorporé ici à titre de référence. Propriétés biologiques On a évalué l'activité anti-tumorale des dérivés repré- sentatifs de la présente invention vis-à-vis de la leucémie murine P388 transplantable. Dans toutes les expériences, on a utilisé des souris femelles CDF1 auxquelles on avait implanté un inoculum de tumeur constitué de 106 cellules d'ascites de leucémie P388 de souris. Dans les expériences utilisant l'éto- poside 4'-phosphate, son sel disodique, et le sel disodique d'étoposide 4'-thiophosphate, l'implantation de la tumeur et le traitement par le médicament se font tous deux par la voie intraveineuse. Dans toutes les autres expériences, l'implan- tation de la tumeur et le traitement par les médicaments se font par la voie intrapéritonéale. Dans tous les cas, cepen- dant, le témoin positif, l'étoposide, est administré par voie intrapéritonéale (ip). Les expériences durent de 28 à 46 jours et, à la fin de chaque expérience, on note le nombre de sur- vivants. L'activité anti-tumorale est exprimée par le rapport T/C en %, ce qui représente le rapport du temps moyen de survie (MST) du groupe traité par un médicament par rapport au MST du groupe témoin traité par une solution saline. Un dérivé présentant une valeur T/C% égale ou supérieure à 125 est généralement considéré comme présentant une activité anti-tu- morale significative dans le test P388. Le tableau I présente les résultats de l'évaluation décrite ci-dessus, les valeurs maximum de T/C% et les doses produisant cet effet y étan t indiquées. TABLEAU I Activité anti-tumorale contre la leucémie, le P388 de la souri Dose* Dérivés de (mg/kg/inj) Voie MST(j) T/C% Cellules de tumeur implantées par voie intraveineuse Exemple 1 140 IV 29,0 363 (Etoposide) 50 IP 20,5 256 Exemple 4 200 IP 18,0 225 (Etoposide) 100 IP 21,5 269 Exemple 8 125 IV 24, 5 306 (Etoposide) 100 IP 29,5 369 Cellules de tumeur implantées par voie intrapéritonéale Exemple 2 240 IP 16,5 165 (Etoposide) 60 IP 25,0 250 Exemple 3 200 IP 15,5 155 (Etoposide) 100 IP 27,0 270 Exemple 7 240 IP 25, 0 250 (Etoposide) 100 IP 26,0 260 Exemple 9 150 IP 19,5 217 (Etoposide) 100 IP 24,0 267 * Les médicaments sont administrés le jour n 5 et le jour n 8 à moins que cela ne soit indiqué autrement (le jour n l étant le jour de l'implantation de la tumeur). Il a été démontré que les dérivés anti-tumoraux selon la présente invention étaient actifs contre des tumeurs trans- plantées à des animaux expérimentaux. Spécifiquement, le dérivé représenté par la formule VIa ("étopofos") présente une activité anti- tumorale significativement plus élevée que celle de l'étoposide dans le test P388. Cet agent sélectif repré- sente un pré-médicament de l'étoposide extrêmement soluble dans l'eau qui présente une activité anti-tumorale réduite in-vitro et qui est rapidement clivée par phosphatase alcaline pour conduire à la libération de l'étoposide. L'étoposide qui est libéré présente une cytotoxicité identique à celle du médicament d'origine. Par conséquent, la présente invention a également pour objet un procédé d'inhibition de tumeur chez les mammifères qui consiste à administrer une dose inhibitrice de tumeur efficace d'un dérivé anti-tumoral de formule V ou VII à un hôte souffrant d'une tumeur. A cette fin, le médicament peut être administré par des voies conventionnelles y compris, sans y être limité, les voies intraveineuse, intramusculaire, intratumorale, intraartérielle, intralymphatique et la voie orale. Selon un autre aspect, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique qui comprend un dérivé de formule V ou VII et un support pharmaceutiquement acceptable. La composition anti-tumorale peut prendre toute forme pharma- ceutique appropriée à la voie convenable d'administration. Ces compositions comprennent, par exemple, des compositions soli- des pour l'administration orale, par exemple, des pastilles, gélules, pillules, poudres et granules, des compositions liquides destinées à l'administration orale telles que, par exemple, des solutions, suspensions, sirops ou élixirs et des préparations pour l'administration parentérale telle que, par exemple, des solutions, suspensions ou émulsions stériles. On peut également leur donner la forme de compositions solides stériles que l'on peut dissoudre dans de l'eau, une solution saline physiologique stérile ou tout autre milieu injectable stérile immédiatement avant l'utilisation. Les doses et les régimes optimum pour un hôte mammifère donné peuvent être facilement établis par les spécialistes. On peut naturellement apprécier que la dose effectivement utili- sée peut varier selon la composition particulière formulée, le composé particulier utilisé, le mode d'application et le site particulier, le patient et la maladie que l'on traite. De nombreux facteurs de modification de l'action du médicament peuvent être pris en compte, y compris l'âge, le poids, le sexe, le régime, le moment d'administration, la voie d'admi- nistration, la vitesse d'excrétion, l'état du patient, les médicaments associés, les sensibilités réactionnelles et la sévérité de la maladie. Les exemples suivants sont donnés à des fins d'illustra- tion seulement et ne doivent pas être interprétés comme limi- tant la portée de l'invention qui est uniquement définie par les revendications jointes à la présente description. Dans les exemples suivants, les spectres de résonance magnétique nucléaire des protons et du carbone (RMN) (en utilisant CDC13 ou D20 comme référence interne) et les spec- tres de RMN phosphoreux (utilisant du H3PO4 aqueux à 85% comme référence externe) sont enregistrés sur un spectromètre WM360 de Bruker. Les spectres infrarouges (IR) sont déterminés sur un spectrophotomètre à infrarouge à transformer de Fourrier modèle 1800 de Perkin-Elmer. "Flash chromatographie" se réfèrc à la méthode décrite par (Still, W.C.; Kahn, M. ; Mitra, A.; J. Org. Chem., 1978 43, 2923) et on la met en oeuvre en utili- sant du gel de silice de chez E. Merck (tamis de 230 à 400). On met en oeuvre une chromatographie en phase inverse sous pression d'azote positive en utilisant du C18 (Octadécyl- silane) lié à du gel de silice (d'un diamètre de 40 Dm fourni par J.T. Baker). EXEMPLE 1 Sel disodique d'étoposide 4'-phosphate (dérivé VIa) Une suspension agitée magnétiquement d'étoposide (2,30 g 3,91 mmoles) dans de l'acétonitrile sec (210 ml) est réchauf- fée jusqu'à ce que l'on obtienne une mise en solution quasi complète. On laisse refroidir la solution à la température ambiante et on ajoute de la N,N-diisopropyléthylamine (2,36 ml 13,5 mmoles). On refroidit alors le mélange à 0 C et l'on ajoute du POC13 (666 mg, 4,34 mmoles) à l'aide d'une seringue en 30 secondes. On laisse le mélange revenir lentement à la température ambiante en 2 à 3 heures et on poursuit l'agita- tion à la température ambiante pendant 63 heures. Au bout de cette période, on retire 20% en volume et on traite à la diéthylamine, comme décrit dans l'exemple 2. On traite ce qui reste à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium (6,0 g, 71,4 mmoles) dans H20 déminéralisée (110 ml), on agite le mélange à la température ambiante pendant 80 minutes et l'on opère ensuite une partition entre 125 ml de H20 déminéralisée additionnés de 20 ml d'une solution aqueuse saturée de bicar- bonate de sodium, et de l'acétate d'éthyle (350 ml). On pour- suit l'extraction de la couche organique à l'aide de H2 O déminéralisée (1 x 50 ml) et les couches aqueuses rassemblées sont lavées à l'acétate d'éthyle (250 ml) et on les soumet ensuite à un vide de 0,5 mm à la température ambiante pendant 1 heure pour éliminer les solvants dissous. On fait ensuite passer la portion aqueuse dans une colonne de 4 cm de diamètre contenant 15 cm d'octadécylsilane lié à du gel de silice qui a été garni dans du méthanol et équilibré à l'aide de H20. Après application de la totalité de la portion aqueuse, on élue la colonne à l'aide de H20 (175 ml) pour éliminer les sels minéraux et ensuite on élue le produit à l'aide d'un mélange 4/1 H20/CH3OH. Une concentration du solvant à 0,5 torr donne 744 mg (36%) du dérivé en rubrique pur sous la forme d'un solide incolore. Ou encore, une lyophy- lisation donne le dérivé en rubrique pur sous la forme d'un solide de faible densité très floconneux. IR (KBr): 3426, 1775, 1593, 1505, 1486, 1337, 1239, 1191, 1122, 1078, 1034, 983, 927, 888, 876, 851, 840, -1 697, 684, 664, 547 cm. 360 MHz 1H RMN (D20) 6: 6,93 (s,lH); 6,59 (s,lH); 6,27 (s,2H); ,93 (d, 2H) ; 5,09 (d, 1H, I = 2,8 Hz); 4,83 (q, 1H, I = 5,0 Hz); 4,68 (d, 1H, I = 7, 9Hz); 4,62 (d, 1H, I = 5,7 Hz); 4,47-4,35 (m, 2H); 4,24 (dd, 1H, I = 4,4 et 10,4 Hz); 3,64 (s, 6H); 3,68-3,52 (m, 3H); 3,44-3,30 (m, 3H); 3,17-3, 07 (m, 1H); 1,31 (d, 3H, I = 5,0Hz). MHz 13C RMN (D20) 6: 178,5; 151,8; 148,1; 146,1; 135,0; 132,6; 130,9; 127,4; 109,9, 109,5; 107,4; 101,3; 100,4; 99,6; 79,2; 73,7; 72,7; 72,2; 69,1; 65,4; 55,6; 42,8; 40,3; 37,5; 18,8. 146 MHz 31P RMN (D20) 6: 3,79. Spectre de masse (FAB), m/e, 713 (M + H). C29H31Na2016P nécessite M+, 712. A l'analyse, on constate que le produit a la formule: C29H31Na20 16P et on obtient les valeurs suivantes: C H Na - calculées..... 48,89 4,39 6,45 trouvées*..... 48,71 4,56 6,56 * Ajustées pour 8,16% de H20 déterminée par analyse de Karl Fischer. EXEMPLE 2 Etoposide 4'-[Bis-(N,N-diéthyl)phosphonamide] (VII, X = O, R1 = méthyle, R6 = H, R = N(Et)2 R3 = Et) Comme indiqué dans l'exemple 1, on ajoute 20% en volume du mélange de produit réactionnel d'étoposide et de POCl3 à de la diéthylamine (4 ml) et on agite à la température ambiante pendant 3 heures. On évapore le solvant sous vide et l'on purifie le résidu orange clair par chromatographie flash sur gel de silice. Une élution à l'aide de méthanol à 4% dans du chlorure de méthylène donne 271,3 mg (46,9%) du dérivé en rubrique pur sous la forme d'un solide jaune clair. IR (KBr): 3408, 2974, 2936, 2877, 1774, 1598, 1508, 1486, 1467, 1421, 1383, 1339, 1234, 1191, 1162, 1130, -1 1098, 1079, 1037, 902, 858, 795, 713, 700, 544 cm 360 MHz 1H RMN (CDC13) 6: 6,79 (s,lH); 6,50 (s,lH); 6,20 (s,2H); 5,96 (ABq,2H); 4,87 (d, 1H; I = 3,2 Hz); 4,71 (q, 1H; I = 5,1 Hz); 4,61 (d, 1H; I = 7,6 Hz); 4,57 (d, 1H; I = 5,2 Hz); 4,39 (dd, 1H; I = 9,1 et 10,2 Hz); 4,22-4,13 (m, 2H); 3,74 (m, 1H); 3,65 (s, 6H); 3,55 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,32-3,10 (m, 11H); 2,94-2,83 (m, 1H); 1,37 (d, 3H, I = 5,1 Hz); 1,10 (m, 12H). 146 MHz 31p RMN (CDCl3) 6: 16,49. 3 ++ Spectre de masse (FAB), m/e, 779 (M + H), 573 (M sucre). C37H51Na2O 14P nécessite M+, 778. EXEMPLE 3 Etoposide 4'-[N,N-(2-chloroéthyl)phosphoryl chloride] (VII, i 6 2 3 R = méthyle, R = H, X = Cl, R = R = CH2CH2C1) Une suspension agitée magnétiquement d'étoposide (2,00 g, 3,40 mmoles} dans de l'acétonitrile sec (220 ml) est chauffée jusqu'à ce que l'on obtienne une solution quasi complète. On refroidit le mélange à la température ambiante et on traite à la N,N-diisopropyléthylamine (2,05 ml, 11,8 mmoles). On re- froidit ensuite le mélange à 0 C sous N2 et l'on ajoute de l'oxychlorure phosphoreux (6624 mg, 4,07 mmoles) à l'aide d'une seringue en 30 secondes. On agite magnétiquement le mélange à 0 C pendant 2,5 heures et ensuite à la température ambiante pendant encore 1,5 heures. On ajoute alors rapidement du chlorhydrate de (bis-2-chloréthylamine) (1,82 g, 10,2 mmo- les), ce que l'on fait suivre immédiatement de l'addition d'une quantitésupplémentaire de N,N-diisopromyléthylamine (2,10 ml, 12,0 mmoles). On agite le mélange à la température ambiante pendant 85 minutes, on concentre sous vide à un volume d'environ 5 ml et on dissout dans de l'acétate d'éthyle (400 ml) et du méthanol (5 ml). On lave la solution obtenue avec du tampon pH 5 (2 x 200 ml), de l'eau (150 ml) et de la saumure (150 ml) et on sèche sur Na2SO4/MgSO4. L'évaporation du solvant donne un solide jaune orangé que l'on purifie par chromatographie flash sur gel de silice à l'aide de méthanol 0 3 à 4% dans du chlorure de méthylène et l'on obtient 1,25 _ (45,4%) du composé en rubrique pur sous la forme d'un solide incolore. 360 MHz 1H RMN (CDCl3) S: 6,82 (s,lH); 6, 52 (s,lH); 6,27 (s,2H); 5,99 (d,2H); 4,90 (d, 1H; I = 3,4 Hz); 4,73 (q, 1H; I = 5,0 Hz); 4,65-4,60 (m, 2H); 4,41 (m, 1H); 4,25-4,15 (m, 2H); 3,753,65 (m, 5H); 3,72 (s, 6H); 3,60-3,23 (m, 9H); 2,91-2,80 (m, 1H); 1,38 (d, 3H, I = 5,0 Hz); 146 MHz 31p RMN (CDC13): 11,16 et 10,96 (,on obtient deux pics à cause des dérivés phosphoreux chiraux). * Spectre de masse (FAB), m/e, 812, 810, 808 C33H39C13NO14P nécessite M+ (35Cl) 809. EXEMPLE 4 Sels disodiques d'étoposide 4'-thiophosphate (composé VIb) On réchauffe une solution agitée magnétiquement d'éto- poside (2,04 g, 3,47 mmoles) dans de l'acétonitrile sec (175 ml) et l'on obtient une solution quasi complète. On refroidit le mélange à la température ambiante et l'on y- ajoute alors de la N,N-diisopropyléthylamine (2,00 ml, 11,5 mmoles). On refroidit alors le mélange à 0 C et l'on ajoute du chlorure de thiophosphoryle (0,720 g, 4,17 mmoles) à l'aide d'une seringue en 30 secondes. On laisse le mélange se réchauffer lentement à la température ambiante pendant une durée de 2 à 3 heures et on poursuit l'agitation à la tempéra- ture ambiante pendant 16 heures. On réchauffe ensuite le mélange à une température de 30 à 35 C et on le maintient à cette température pendant encore 4 heures. Par TLC (CH30H à 5% dans CH2C12), on observe une nouvelle tâche majeure de Rf plus élevée que celle de l'étoposide. On traite le mélange réaction- nel à l'aide de bicarbonate de sodium solide (7,4 g) et l'on ajoute ensuite de H20O déminéralisée (100 ml). On agite le mélange de 28 à 25 C pendant 1,5 heures puis à la température ambiante pendant 1,5 heures. On opère une partition du mélange entre de l'eau déminéralisée (200 m_) du bicarbonate de sodium aqueux saturé (30 ml) et de l'acétate d'éthyle (300 ml). On poursuit la réaction et effectue une chromatographie en phase inverse selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, et l'on obtient 1,03 g (40,8%) du dérivé en rubrique pur sous la forme d'un solide incolore. 360 MHz 1H RMN (D20) 6: 6,93 (s,lH); 6,60 (s,lH); 6,27 (s,2H); 5,93 (d,2H) ; ,09 (d, 1H, I = 2,8 Hz); 4,83 (q, 1H, I = 5,0 Hz); 4,68 (d, 1H, I = 7,8 Hz); 4,63 (d, 1H, I = 5,7 Hz); 4,47-4,35 (m, 2H); 4,24 (dd, 1H, I = 4,3 Hz et 10,5 Hz); 3,64 (s, 6H); 3,67-3,52 (m, 3H); 3,47-3,29 (m, 3H); 3,173,07 (m, 1H); 1,31 (d, 3H, I = 5,0 Hz); Spectre de masse (FAB), m/e, 728 (M+), 706 (M+ + H - Na). C29H31Na3015PS nécessite M+, 728. EXEMPLE 5 - Etoposide 4'-[[N,N-bis(2-chloroéthyl)amino]-[N-(3-hydroxy- _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 1 6 propyl)amino]]phosphate (VII, X = O, R= méthyle, R = H, R = R = 2chloroéthyle, Y =-NH(CH2)30H) Une solution agitée magnétiquement du dérivé de l'exem- ple 3 (2,80 mg, 0,346 mmoles) dans CH2C12 (3 ml) est traitée à l'aide d'une solution de 3-amino-l-propanol (33,5 mg, 0,466 mmole) dans CH2C12 (1 ml). Après 5 minutes, on ajoute encore du 3-amino-l-propanol (31,0 mg, 0,413 mmole) dans du méthanol absolu (0,5 ml). On purifie le mélange réactionnel par application directe sur quatre plaques de TLC préparatives (1 mm, gel de silice E. Merck) que l'on développe en utilisant du CH3OH à 5 à 8% dans CH2Cl2. Une élution de la bande de produit convenable, à l'aide de CH3OH à 5% dans de l'acétate d'éthyle que l'on fait suivre d'une évaporation sous vide et ensuite d'un séchage supplémentaire à 0,1 torr, procure 185 mg (63%) du dérivé en rubrique pur sous la forme d'un solide incolore (mélange de diastéréolsomères sur phosphore). 360 MHz H RMN (CDCl3) 6: 7,20 (br s,lH); 6,80 (s,lH); 6,50 et 6,48 (2s, 1H); 6,26 et 6,25 (2s, 2H); ,97 (d, 2H); 4,88 (m, 1H); 4,73 (q, 1H); 4,644,57 (m, 2H); 4,40 (m, 1H); 4,21-4,13 (m, 2H); 3,71-3,70 (2s, 6H); 3,71-3, 06 (m, 18H); 2,90-2,80 (m, 1H); 1,37 (d, 3H). Spectre de masse (FAB), m/e, 849, 851 (M + H, 35 Cl 37 Cl). C36H47C12N2015P nécessite M+, 848 (35Cl) et 850 (37Cl). EXEMPLE 6 Etoposide 4'-E[N,N-bis(2-chloroéthyl)amino]-EN-L2-[ (3-nitro-pyridyl-2- yl)disulfide]éthyl]]amino]phosphate (VII, X, = méthyle, R6 R2 R3 R6 = H, R= = 2-chloroéthyle, Y = NH(CH2)2-SS-) Un mélange du dérivé de l'exemple 3 (248 mg) 0,306 mmole et de chlorhydrate de disulfure de 2-(3-nitropyridyl)-1-(2- aminoéthyl) (105 mg, 0,393 mmole) est traité à l'aide de CH2Cl2 (7 ml) que l'on fait suivre de l'addition de diisopro- pyléthylamine (100 Il, 0,570 mmole) et de méthanol sec (0,5 ml On agite la solution obtenue à la température ambiante pendant 1,5 heures et on purifie ensuite par application directe sur 4 plaques de TLC préparatives (1 mm, gel de silice E. Merck) que l'on développe, en utilisant du CH3OH à 4 à 5% dans de l'acétate d'éthyle. Une élution de la bande de produit conve- nable à l'aide de CH30H à 5% dans de l'acétate d'éthyle que l'on fait suivre d'une évaporation sous vide et ensuite d'un séchage à 0,1 torr, donne 231,7 mg (75,3%) du dérivé en rubri- que pur sous la forme d'un solide jaune brun (mélange de diastéréolsomères sur le phosphore). IR (KBr): 1774, 1598, 1584, 1559, 1509, 1486, 1456, 1421, 1397, 1342, 1236, 1160, 1128, 1096, 1038, 1004, 926, 857, 747, 699 cm1. 360 MHz 1H RMN (CDCl3) 6: 8,81 et 8,77 (2m, 1H); 8,48 (m, 1H); 7,33 (m, 1H); 6,81 (s, 1H); 6,51 et 6,50 (2s, 1H); 6,26 (br, s, 2H); ,97 (d, 2H); 4,89 (m, 1H); 4,73 (q, 1H); 4,65-4,52 (m, 3H); 4,41 (m, 1H); 4,24-4,14 (m, 2H); 3,71-3,70 (2s, 6H); 3,71-2,85 (m, 19H); 2,68 (br s, 1H, OH); 2,37 (br s, 1H, OH); 1,37 (d, 3H). Spectre de masse (FAB), m/e, 1005, 1007 (M + H, 35 Ci 37 Cl). 472416PS2 ncessite M+, 1004 (35C) 37 C40H 47 ci2N4 016 PS 2 nécessite M,1004 ( Cl) et 1006 ( Ci). EXEMPLE 7 Etoposide 4'-diphénylphosphate (R = CH3 R6 = H, R7 = R8 = phényle) Une suspension agitée magnétiquement d'étoposide (10,50 g, 17,84 mmoles, séchée sur P205 à 80 C/0,5 torr) dans de l'acé- tonitrile sec (450 ml) est traitée à la diisopropyléthylamine (4,20 ml, 24,1 mmoles) et ensuite au diphénylchlorophosphate (2,00 ml, 9,65 mmoles) et ajoutée pure à l'aide d'une serin- gue. On agite le mélange sous N2 pendant deux heures à 50 C; tout l'étoposide est alors dissous. On ajoute un supplément de chlorophosphate de diphényle (1,80 ml, 8,68 mmoles) et l'on maintient le mélange réactionnel à 45 C pendant 72 heures. Après cela, on ajoute plus d'amine base (0,75 ml, 4,3 mmoles) et de chlorophosphate de diphényle (0,80 ml, 3,86 mmoles), on agite le mélange à 40 à 45 C pendant 27 heures, on traite à l'aide d'un supplément de chlorophosphate de diphényle (0,40 ml, 1,93 mmole) et l'on maintient à 40 à 45 C pendant 22 heures. On ajoute alors de l'isopropanol (20 ml), on évapore le sol- vant sous vide et on dissout le résidu solide dans CH2Cl2 2 2 (500 ml) et l'on opère une partition à l'aide de H20 (400 ml). On poursuit l'extraction de la couche aqueuse à l'aide de CH2C12 (100 ml) et on lave les extraits organiques rassemblés à la saumure (250 ml) et on sèche sur (Na2SO4/MgS04). Une évaporation rotative suivie d'une chromatographie flash sur gel de silice en utilisant CH3 OH à 2 à 3% dans CH2C12 donne 3 2 2 12,50 g (85%) du dérivé en rubrique pur sous la forme d'un solide incolore. + FAB MS m/e (intensité relative) 820 (M + H) -1 IR (KBr): 3460, 2925, 1775, 1601, 1490 cm 1H RMN (CDCl3) 6: 7,28 (m, 8H); 7,15 (m, 2H); 6,78 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 5,95 (m, 2H); 4,85 (d, I = 3,5 Hz, 1H); 4,71 (m, 1H); 4,60 (d, I = 7,6 Hz, 1H); 4,56 (d, I = 5,1 Hz, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,22-4, 13 (m, 2H); 3,72-3,60 (m, 1H); 3,48 (s, 6H); 3,54-3,28 (m, 3H); 3,23 (dd, I = 14,2 5,3 Hz, 1H); 2,78 (m, 1H); 1,35 (d, I = 5,1 Hz, 3H). A l'analyse, on constate que le produit a la formule: C41H41016P et on obtient les valeurs suivantes: C H - calculées..... 60,00 5,04 - trouvées*..... 60,20 5,16 EXEMPLE 8 1 6 7 8 Etoposide 4'-phosphate (V, R = CH3, R6 = H, R = R = H) De l'oxyde de platine (0,198 g, 0,87 mmole) provenant d'une bouteille fraîchement ouverte (Aldrich Chemical Co.) est ajouté à une solution d'étoposide 4'diphénylphosphate (le produit de l'exemple 7; 0,79 g, 0,962 mmole) dans 95 ml d'é- thanol absolu. On hydrogène la solution sur un appareil de Parr sous une pression de 3 à 3,5 bars pendant 4 heures à la température ambiante. On filtre le mélange réactionnel sur un tampon de Célite en utilisant de l'éthanol comme éluant. Une concentration sous vide et un séchage sur P205 pendant 14 heu- res donnent le produit recherché sous la forme d'un solide blanc (0,627, 94%): FAB MS m/e (intensité relative) 669 (M + H) -1 IR (KBr): 3440, 2930, 1778, 1604, 1498 cm 1 H RMN (DMSO-d6) 6: 6,93 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6, 12 (s, 2H); ,94 (m, 2H); 5,17 (bs, 1H); 4,86 (d, I = 3,93 Hz, 1H); 4,64 (q, I = 7,5 5,8 Hz, 1H); 4,51-4,42 (m, 2H); 4,20 (d, I = 10,7 Hz, 1H); 4, 01 (dd, I = 12,1 5,3 Hz, 1H); 3,51 (s, 6H); 3,51-2,75 (m, 7H); 2,83 (m, 1H); 1,16 (d, I = 5,1 Hz, 3H); 13C RMN (DMSO-d6) 6: 174,5; 151,2; 151,1; 147,7; 146,2; 126,1; 132,3; 128,8; 109,8; 109,7; 107,9; 101,5; 101,2; 98,5; 80,0; 74,3; 72,7; 71,7; 67,6; 67,2; 65,7; 55,8; 43,0; 37,1; 20,2; 18,5. A l'analyse, on constate que le produit a la formule: C29H33016P - 0,85% H2 et on obtient les valeurs suivantes: C H - calculées..... 50,95 5,11 - trouvées*..... 51,42 4,97 EXEMPLE 9 Etoposide 4'-bis(2,2,2-trichloréthyl)phosphate (VIII, R = CH3, 1 7 8 233 R = H, R = R = CH2CC3) On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 7 en utilisant du bis(2,2,2-trichloroéthyl)chlorophosphate et on obtient le dérivé en rubrique avec un rendement de 100% sous la forme d'un solide incolore à la suite d'une chromatographie flash sur gel de silice. IR (KBr): 1780, 1610, 1490, 1415, 1345, 1240, 1040, 960, -1 725 cm 300 MHz 1H RMN (CDCl3) 6: 6,81 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,27 (s, 2H); 5,98 (dd 2H); 4,88 (d, 1H, I = 3,4 Hz); 4,82-4,70 (m, 5H); 4,64 (d, 1H, I = 7,6 Hz) ; 4,61 (d, 1H, I = 5,3 Hz); 4,41 (dd, 1H); 4,25-4,13 (m, 2H); 3,75 (m, 1H) ; 3,73 (s, 6H); 3,56 (m, 1H); 3,43 (dd, 1H); 3,34-3,24 (m, 3H); 2,91-2,82 (m, 1H); 1,38 (d, 3H, I = 4,9 Hz). Spectre de masse (FAB), m/e, 928,9848 (M+ + H). C33H36Cl6 O6P2 nécessite 928,9872. EXEMPLE 10 Sels disodique d'étoposide 4'-phosphate à partir d'étoposide 4'-phosphate Méthode A Une résine échangeuse de cation du commerce Dowex x 8-100 sous sa forme protonée (20 g, Aldrich Chemical Co.) est traitée par un excès de NaOH IN. Avec la résine obtenue sous sa forme Na+, on garnit une colonne de 2 cm que l'on équilibre avec de l'eau. De l'étoposide 4'phosphate (produit de l'exemple 8, 1,25 g 1,87 mmole) dissous dans 25 ml d'eau déminéralisée est appliqué au sommet de la colonne garnie et l'on élue la colonne à l'eau. Les fractions contenant le dérivé en rubrique sont rassemblées, filtrées et lyophylisées ce qui donne 1,15 g du dérivé en rubrique sous la forme d'un produit blanc et floconneux. Méthode B A 2,90 g (4,34 mmoles) d'étoposide 4'-phosphate brut (produit de l'exemple 8), on ajoute de l'eau déminéralisée (50 ml) et du bicarbonate de sodium (3,00 g, 35,7 mmoles). On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, temps pendant lequel cesse le dégagement de CO2. On passe ensuite le mélange en chromatographie comme décrit dans l'e- xemple 1. Une élution à l'aide d'eau déminéralisée (300 ml) et ensuite à l'aide d'un mélange H20/CH3OH 4/1 donne 1,80 g (61%) du dérivé en rubrique pur sous la forme d'un solide blanc floconneux à la suite d'une lyophylisation. EXEMPLE 11 On répète le mode opératoire général décrit dans l'e- xemple 2 sauf que la diéthylamine que l'on y avait utilisée est remplacée par les amines énumérées ci-dessous, ce qui conduit aux étoposides 4'-phosphorodiamidates correspondants. Dérivé VII (X=O, 1 6 Rl=méthyle, R6=H, Amine Y=NR2R3 R2 R3 propylamine H CHICH2CH3 éthanolamine H CH2CH2OH méthoxyéthylamine H CH2CH2OCH N-acétyléthylènediamine H CH2CHNC(O)CH3 2-méthylallylamine H CH2CH(CH3)=CH2 allylamine H CH2CH=CH2 diméthylaminopropylamine H (CH2) N(CH3)2 N-méthyléthylènediamine H CH2CH2NCH3 trifluoroéthylamine H CH2CF3 2-aminoéthanethiol H CH2CH2SH cyclohexylamine H cyclohexyl 2-amino-1méthoxypropane H CH(CH3)CH2OCH3 2-(éthylthio)-éthylamine H CH2CH2SCH2CH3 chloroéthylamine H CH2CH2C1 4-aminocyclohexanol H Composé VII (X=O, 1 6 R =méthyle, R6=H, Amine Y=NR2R3 R2 R3 éthyméthylamine CH3 CH2CH3 CH3CH2CH3 éthylbutylamine CH2CH3 (CH2)3CH3 méthylaminoéthanol CH3 CH2CH2OH bis(2chloroéthyl)amine CH2CH2C1 CH2CH2C1 2-propylaminoéthanol CH2CH2CH3 CH2CH2OH 3-méthylaminopropionitrile CH3 CH2CH2CN 2 CHCHC pipéridine R2+R3 = -(CH2)5- EXEMPLE 12 On répète le mode opératoire général décrit dans l'e- xemple 3 sauf que la bis(2-chloroéthyl)amine que l'on y avait utilisée est remplacée par les amines énumérées ci-dessous et l'on obtient les étoposides chlorophoroamidates correspon- dants. Composé VII (X=O, 1 6 R =méthyle, R =H, Amine Y=Cl R2 R3 propylamine H CH2CH2CH éthanolamine H CH2CH2OH méthoxyéthylamine H CH2CH2OCH3 N-acétyléthylènediamine H CH2CHNC(O)CH3 2-méthylallylamine H CH2CH(CH3)=CH2 allylamine H CH2CH=CH diméthylaminopropylamine H (CH2) N(CH3)2 N-méthyléthylènediamine H CH2CH2NCH Trifluoroéthylamine H CH2CF3 2-aminoéthanethiol H CH2CH2SH cyclohexylamine H cyclohexyl 2-amino-1méthoxypropane H CH(CH3)CH2OCH3 2-(éthylthio)-éthylamine H CH2CH2SCH2CH3 chloroéthylamine H CH2CH2C1 4-aminocyclohexanol H 4-OH cyclohexyl éthylméthylamine CH3 CH2CH3 éthylbutylamine CH2CH3 (CH2)3CH3 (suite) Composé VII (X=O, P =méthyle, R =H, Amine Y=C1 R2 R3 méthylaminoéthanol CH3 CH2CH20H diéthylamine CH2CH3 CH2CH3 2propylaminoéthanol CH2CH2CH3 CH2CH2OH 3-méthylaminopropionitrile CH3 CH2CH2CN pipéridine R +R = -(CH2)5- EXEMPLE 13 On répète le mode opératoire général décrit dans l'e- xemple 5 sauf que le 3-aminopropanol que l'on y avait utilisé est remplacé par les amines suivantes et l'on obtient les étoposides phosphorodiamidates disymétriques correspondants. Composé VII (X=O, 2. 6 Rl=méthyle, R6=H, Amine Y=NR4R5, R2=R3=CH2CH C1) R4 R propylamine H CH2CH2CH3 éthanolamine H CH2CH20H méthoxyéthylamine H CH2CH OCH 2 2 3 N-acétyléthylènediamine H CH2CHNC(O)CH 2-méthylallylamine H CH2C() CH2CH(CH3 2-méthy1allylamine H CH2CH (CH3≥CH2 allylamine H CH2CH=CH2 diméthylaminopropylamine H (CH2)N(CH3)2 N-méthyléthylènediamine H CH2CH2NCH3 trifluoroéthylamine H CH2CF3 2-aminoéthanethiol H CH2CH2SH cyclohexylamine H cyclohexyl 2-amino-1-méthoxypropane H CH(CH3)CH2OCH3 2(6thylthio)-éthylamine H CH2CH2SCH2CH3 chloroéthylamine H CH2CH2C1 4aminocyclohexanol H 4-OH cyclohexyl éthylméthylamine CH3 CH2CH3 éthylbutylamine CH2CH3 (CH,)3CH3 méthylaminoéthanol CH3 CH2CH20H bis(2chloroéthyl)amine CH2CH2Ci CH2CH2C1 2-propylaminoéthanol CH2CH2CH3 CH2CH2OH 3-méthylaminopropionitrile CH3 CH2CH2CN pipéridine R +R= -(CH)- EXEMPLE 14 On répète le mode opératoire général décrit dans l'e- xemple sauf que le diphénylchlorophosphate que l'on y avait utilisé est remplacé par les chlorophosphates énumérés ci- dessous et l'on obtient les étoposides 4'-phosphate diesters 1 6 7 8 correspondants (X = 0, R = méthyle, R = H, R = R = R décrits ci-dessous). Chlorophosphates [(RO)2P(O)Cl] R = méthyle éthyle benzyle p-nitrobenzyle p-nitrophényle p-bromobenzyle p-nitrophénéthyle cyanoéthyle o-(t-butyl) phényle EXEMPLE 15 On répète les modes opératoires généralement décrits dans les exemples 1 à 16 sauf que les étoposides que l'on y avait utilisées comme matière première sont remplacées par les dérivés téniposides correspondants et l'on obtient les dérivés téniposides correspondants. REVENDICATIONS 1.- Un dérivé de formule: Ri H a F 'G v dans laquelle: 7 8 2 3 soit F = R O et G = OR, soit F = Y et G = NR R R représente H, et R1 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux suivants: alkyle en C1 à C10, alkényle en C2 à C10, cycloalkyle en C5 à C6, 2-furyle, 2-thiényle, aryle en C6 à C10, aralkyle en C7 à C14, et aralkényle en C8 à C14, dans lesquels chacun des cycles aromatiques peut être non substitué ou substitué par un ou plusieurs des groupes choisis parmi les suivants: halo, les radicaux alkyles en C1 à C8, alkoxy en C1 à C8, les groupes hydroxy, nitro et amino; ou R1 et R6 représentent chacun un radical alkyle en C1 à C8, ou R et R et l'atome de carbone auxquels ils sont attachés forment un groupe cycloalkyle-en C5 à C6; X représente un atome d'oxygène ou de soufre; R et R8 sont indépendamment choisis dans le groupe consti- tué par un atome de H, un radical alkyle en C1 à C5, alkyle en C1 à C5 substitué par un radical A,-cycloalkyle en C3 à C6, cycloalkyle en C3 à C6 substitué par un radical A, aryle en C6 à C10, aryle substitué par un radical A, arylalkyle substitué, aralkyle en C7 à C14, aralkyle substitué par un radical A et aralkylalkyle substitué; dans lequel ces substituants A représentent un ou plusieurs groupes choisis parmi les suivants: hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy, alkylthio, mercapto, mercaptothio, nitropyridyldisulfure, alkanoylamino, alkanoyle, carba- moyle, nitro et halo; Y représente un atome de C1, le groupe OH ou NR4R5 2 3 4 5 R2, R3, R et R sont chacun indépendamment choisis dans le groupe constitué par: H, un radical alkyle en C1 à C5, alkényle en C2 à C5, cycloalkyle en C3 à C6, alkyle en C1 à C5 substitué par un radical A, alkényle en C2 à C5 substitué par un radical A, cycloalkyle en C3 à C6 substitué par un radical A, o R2 et R3 et l'atome d'azote auquel ils sont tous deux attachés forment un 4 5 cycle comportant de 3 à 6 éléments; ou R4, R et l'atome d'azote auquel ils sont tous deux attachés forment un cycle comportant de 3 à 6 éléments, ces substituants A étant tels que définis ci-dessus ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2.- Un dérivé de formule: G 7' 8 OR8 v dans laquelle: R6 représente H, et R1 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux suivants: alkyle en C1 à C10, alkényle en C2 à C10, cycloalkyle en C5 à C6, 2-furyle, 2-thiényle, aryle en C6 à C10, aralkyle en C7 à C14, et aralkényle en C8 à C14, dans lesquels chacun des cycles aromatiques peut être non substitué ou substitué par un ou plusieurs des groupes choisis parmi les suivants: halo, les radicaux alkyles en C1 à C8, alkoxy en C1 à C8, les groupes hydroxy, nitro et amino; ou R1 6 R1 et R représentent chacun un radical alkyle en C1 à C8, ou R1 et R6 et l'atome de carbone auxquels ils sont attachés forment un groupe cycloalkyle en C5 à C6; X représente un atome d'oxygène ou de soufre; R7 et R8 sont indépendamment choisis dans le groupe consti- tué par un atome de H, un radical alkyle en C1 à C5, alkyle en C1 à C5 substitué par un radical A, cycloalkyl en C3 à C6, cycloalkyle en C3 à C6 substitué par un radical A, aryle en C6 à C10, aryle substitué par un radical A, arylalkyle substitué, aralkyle en C7 à C14, aralkyle substitué par un radical A et aralkylalkyle substitué; dans lequel ces substituants A représentent un ou plusieurs groupes choisis parmi les suivants: hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy, alkylthio, mercapto, mercaptothio nitropyridyldisulfure, alkanoylamino, alkanoyle, carba- moyle, nitro et halo; ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 3.- Le dérivé selon la revendication 1 ou 2, de formule: R6 dans laquelle, R1, R6 et X sont tels que définis ci-dessus; ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 4.- Le dérivé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel R6 représente H et R1 représente un radical méthyle ou 2-thio- nyle. 5.- Le dérivé selon la revendication 3, dans lequel R6 représente H et R1 représente un radical méthyle ou 2-thio- nyle. 6.- Le dérivé selon la revendication 3, dans lequel R6 représente H et Ri représente un radical méthyle. 7.- Le dérivé selon la revendication 6, dans lequel X représente un atome d'oxygène. 8.- Le dérivé selon la revendication 6, dans lequel X représente un atome de soufre. 9.- Le dérivé selon la revendication lou 2, dans lequel le sel pharmaceutiquement acceptable est le sel de sodium. 10.- Le dérivé consistant en sel disodique d'étoposide 4'-phosphate de formule: ( 0 úH3 o HIC OCH3 on 11.- Le dérivé consistant en le sel disodique d'étoposide 4'thiophosphate de formule: C H.0 !j o HCu! OCH3 " P(ONa2 I s 12.- Le dérivé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel R7 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux suivants: alkyle en C1 à C5, alkyle en C1 à C5 substitué par un radical A, cycloalkyle en C3 à C6, cycloalkyle en C3 à C6 substitué par un radical A, aryle en C6 à C10, aryle substitué par un radi- cal A, arylalkyle substitué, aralkyle en C1i à C14, aralkyle substitué par un radical A, et aralkylalkyle substitué et R8 représente H ou un groupe entrant dans la définition de R7; dans lequel les substituants A sont tels que définis ci-dessus ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 13.- Le dérivé selon la revendication 12, dans lequel R6 représente H et R1 représente un radical méthyle ou 2-thié- nyle. 14.- Le dérivé selon la revendication 13, dans lequel R et R8 sont indépendamment choisis parmi les radicaux suivants: alkyle en C1 à C5, alkyle en C1 à C5 halosubstitué, alkyle en C1 à C5 cyano-substitué, aryle en C6 à C10 et aralkyle en C7 à C14; dans lesquels la partie cycle de ces groupes aryle et arylalkyle est éventuellement substituée par un groupe choisi parmi les suivants: alkyle, halo et nitro. 15.- Le dérivé selon la revendication 14, dans lequel R1 représente le radical méthyle. 16.- Le dérivé selon la revendication 15, dans lequel X représente un atome d'oxygène. 17.- Le dérivé selon la revendication 16, dans lequel R7 et R8 représentent chacun le radical phényle. 18.- Le dérivé selon la revendication 16, dans lequel R7 et R8 représentent chacun le radical trichloroéthyle. 19.- Un dérivé de formule: R& OH K o H3COCH3 o P V NR2R3 dans laquelle, R1, R6 et X sont tels que définis ci-dessus; Y 4 5 2 3 4 représente un atome de Cl, le groupe OH ou NR4R5; R2, R3, R et R5 sont chacun indépendamment choisis dans le groupe cons- titué par: H, un radical alkyle en C1 à C5, alkényle en C2 à C5, cycloalkyle en C3 à C6, alkyle en C1 à C5 substitué par un radical A, alkényle en C2 à C5 substitué par un radical A, cycloalkyle en C3 à C6 substitué par un radical A, o R et R3 et l'atome d'azote auquel ils sont tous deux attachés forment 4 5 un cycle comportant de 3 à 6 éléments; ou R, R et l'atome d'azote auquel ils sont tous deux attachés forment un cycle comportant de 3 à 6 éléments, ces substituants A étant tels que définis ci-dessus ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 20.- Le dérivé selon la revendication 19, dans lequel R6 représente H; R représente le radical méthyle ou 2-thiényle; Y représente Cl ou NR R; X représente un atome d'oxygène ou 2 3 4 5 de soufre et R2, R3, R et R sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par: H, un radical alkyle en C1 à C5, alkyle en C1 à C5 halo-substitué, alkyle en C1 à C5 hydroxy- substitué, et alkyle en C1 à C5 substitué par un nitropyridyl- disulfure. 21.- Le dérivé selon la revendication 20, dans lequel X représente un atome d'oxygène. 22.- Le dérivé selon la revendication 21, dans lequel R1 représente le radical méthyle. 23.- Le dérivé selon la revendication 22, dans lequel R2 et R3 représentent chacun indépendamment le radical de chloro- éthyle; et Y représente Cl. 24.- Le dérivé selon la revendication 22, dans lequel Y 4 5 représente NR R5. 25.- Le dérivé selon la revendication 24, dans lequel R2, R3, R4 et R5 représentent chacun le radical éthyle. 26.- Le dérivé selon la revendication 24, dans lequel R2 et R3 représentent chacun le radical de chloroéthyle, R4 représente H et R5 représente le radical 3-hydroxypropyle. 27.- Le dérivé selon la revendication 24, dans lequel R2, R3 représentent chacun un radical de chloroéthyle, R4 repré- sente H et R5 représente: 02N -CH2CH2-S-S- / 28.- Un intermédiaire de formule: p6 R1G 0 H H3C pc] C3 PC x dans laquelle R1, R et X sont tels que définis ci-dessus. 29.- Le dérivé selon la revendication 28, dans lequel R6 représente H, R1 représente le radical méthyle et X représente un atome d'oxygène. 30.- Le dérivé selon la revendication 28, dans lequel R6 représente H, R1 représente le radical méthyle et X représente un atome de soufre. 31.- Une composition pharmaceutique qui comprend une quantité efficace anti-tumorale d'un dérivé selon les revendice tions 1, 2 ou 19 et un support pharmaceutiquement acceptable. 32.- Une composition selon la revendication 31, dans laquelle ce dérivé est le sel disodique de l'étoposide 4'- phosphate. 33.- Un procédé de préparation d'un dérivé de formule: R6 OH -"o 43C 0CH3 OP(OH)2 X 1 6 dans laquelle R, R et X sont tels que définis ci-dessus ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui comprend l'étape suivante: (a) on convertit un dérivé de formule IX: R6 R& OH lx en un dérivé de formule X: R dans laquelle R1 R6 et X sont tels que définis ci-dessus et G représente un groupe protecteur de phosphate. (b) On élimine les groupes protecteurs de phosphate; et (c) On convertit éventuellement le produit de l'étape (b) en un sel pharmaceutiquement acceptable. 34.- Le procédé selon la revendication 33, dans lequel cette étape de conversion consiste à faire réagir un dérivé de formule IX avec un dérivé de formule Hal P(X)(O-G)2 dans laquelle Hal est un halogène et X et G sont tels que définis ci-dessus, dans l'acétonitrile ou dans (C2 à C5)CN et en pré- sence d'une trialkylamine. 35.- Un procédé de préparation d'un dérivé selon la revendication 1, qui comprend les étapes suivantes: (a) on fait réagir un dérivé de formule (1) : R R HOH K - 101.,c" H avec un dérivé de formule P(X)C13 dans laquelle R, R et X sont tels que définis dans la revendication 1 et en présence d'un accepteur d'hydrogène, ce qui conduit à la formation d'un intermédiaire de formule (2); R6 OH K a CH3 OCH3 -PCX)CI2 et (b) on hydrolyse un dérivé de formule (2) éventuellement en présence d'une base, ce qui conduit la formation d'un dérivé de formule (3) ou d'un de leurs sels pharmaceuti- quement acceptables: RS C H11 P(OHI, ou (c) on fait réagir un dérivé de formule (2) avec au moins un équivalent de R OH et R OH, dans lesquels R et R sont tels que définis dans la revendication 1, sous réserve que R7 et R8 ne représentent pas tous les deux à la fois H et en présence d'un accepteur d'hydrogène; et dans lesquels l'un des deux radicaux R7 ou R8 représente H, puis éventuellement à convertir ce dérivé en un sel pharmaceutiquement acceptable par traitement à l'aide d'une base. 36.- Un procédé de préparation d'un dérivé selon la revendication 20, qui comprend les étapes suivantes: (a) on fait réagir un intermédiaire de formule (2) avec une amine de formule HNR R3 dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 19, ou un de leurs sels d'addition d'acides, ce qui donne lieu à la forma- tion d'un dérivé de formule (4); R' R'i C.CR (4) et (b) on fait éventuellement réagir un dérivé de formule (4) avec une deuxième amine de formule HNR4R5 dans laquelle R4 et Rs sont tels que définis dans la revendication 19, ou un de leurs sels d'addition d'acides, ce qui donne lieu à la formation d'un dérivé de formule (5), R' Rai o ipR4R R Ii RtR3 ou (c) on hydrolyse un dérivé de formule (4) éventuellement en présence d'une base, ce qui donne lieu à la formation d'un dérivé de formule (6) ou d'un de leurs sels pharma- ceutiquement acceptables, R6 - CH32 CH -p E0H HRIR3