Brevet FR2618675A1 — publié le 19890203

f - 1 - La présente invention concerne une composition pharmaceutique destinée au traitement des maladies parodon- tales qui-comporte, à titre de principe actif, au moins un monomère et/ou oligomère procyanidolique. 3 La parodonte est l'ensemble des tissus de soutien de la dent. Au niveau de la jonction dent-gencive, il existe un espace, appelé sulcus gingivodentaire qui est fermé par l'attache épithêlio-conjonctive. Cette attache constitue une barrière entre le milieu extérieur et le milieu interne. La poche parondontale, conséquence de la parodon- tite se traduit comme le résultat d'un accroissement anormal de la profondeur du sulcus gingivo-dentaire, dû à des réac- tions inflammatoires successives qui provoquent la dégéné- rescence des tissus conjonctifs. L'absence d'hygiène bucco-dentaire conduit à une accumulation de la plaque à la jonction dent-gencive et dans les espaces interdentaires. L'augmentation en volume de la plaque provoque une gingivite qui évolue le plus souvent vers la parodontite. Le traitement de la parodontite consiste à éli- miner les irritants locaux (plaque dentaire sous-gingivale) et à restaurer l'architecture osseuse et gingivale. Les moyens utilisés jusqu'ici consistent essentiellement à irri- guer quotidiennement les poches parodontales avec une solu- tion de principe actif anti-bactérien ou à introduire dans les poches des capsules contenant un principe actif libéré progressivement. La présente invention a pour but de proposer une nouvelle composition pharmaceutique utile dans le traite- ment des maladies parodontales. Cette composition comporte, à titre de principe actif, au moins un monomère et/ou un oli- gomère procyanidolique. 2618 6 75 -2- Par l'expression "procyanidolique", on entend les produits de condensation qui comportent la structure flavane 3-ol. Cette définition est valable pour l'ensemble de la description qui va suivre et des revendications. La (+) catéchine ou 3,3', 4', 5,7 - flavanepentol de formule: op HO - H OH appartient à cette classe de produits. Dans le cadre de la présente invention, la (t) catechine est un principe actif particulièrement préféré. La composition pharmaceutique, objet de la pré- sente invention peut se présenter sous la forme d'un gel, d'un bain de bouche ou d'une solution injectable intra-gingivale, ou encore une solution d'irrication intra-sucu'aire. Elle comporte jusqu'à environ 2 % en poids de principe actif et plus préférentiellement, environ 1 % en poids. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture de la descrip- tion détaillée qui va suivre, illustrée par un exemple non limitatif. L'infla.mmation parondontale suit le même modèle que les inflammations d'autres régions. Pour la gencive, ce sont les enzymes protéolytiques libérées par les bacté- ries de la plaque dentaire et accumulées sur les surfaces dentaires, qui entraînent ladisonction des cellules de la couche basale de l'épithélium. Les formations élastiques du parondonte sont la cible d'enzymes à activité élastasique, et sont rapidement hydrolysées. - 3 - Une approche pour protéger les formations élas- tiques de l'hydrolyse consisterait à faire interagir avec leurs composantes des corps capables de se fixer sur de tels substrats, empêchant ainsi l'action élastolytique des enzymes. - 4 - L'exemple ci-dessous illustre la présente inven- tion et montre l'intérêt de l'emploi de l'élastine dans le traitement d'une parodontite. EXEMPLE 1: 1) Création d'un modèle inflammatoire chez le rat Les expérimentations détaillées ci-dessous ont été réalisées sur des rats albinos de souche Wistar-Commentry, vivant dans des locaux maintenus à température et à degré hygrométriques constants. 1.a) Définition des lots Les animaux d'un poids moyen de 200 grammes, âgés de 6 semaines en début d'expérimentation, ont été répartis en quatre groupes Dans le lot 1, les animaux subissent une impaction entre la première et la deuxième molaire droites au maxillaire supérieur. L'impaction est réalisée par mise en place d'un coin de bois au niveau du point de contact; le coin le plus aigu est enfoncé dans l'es- pace interdentaire jusqu'à blanchiment de la gencive adjacente. Dans certains cas, la pression exercée en- gendre un léger saignement. Cette intervention est faite sous loupe binoculaire à l'aide d'une précelle et de pinces à écarter les joues; les rats sont endormis à l'éther. 25. Dans le lot 2, les animaux sont seulement soumis à un régime hyperglucidique 2000 de KEYER (UAR, France). Cet aliment est présenté sous forme pulvérulente; il a été transformé en biscuit par adjonction d'eau. mS-5 La composition du régime hyperglucidique est la suivante (pourcentage en poids): Saccharose 56 % Lait en poudre écrémé 28% Farine complète de blé 6 % Levure de bière 4 % Luzerne en poudre 3 % Poudre de foie 1% Chlorure de sodium 2 % 10. Dans le lot 3, les animaux subissent à la fois l'im- paction et le régime hyperglucidique. Le lot 4 est un groupe de témoins sans aucun traite- ment. 1.b) Evolution et modification élastigues lors de l'inflam- mnation Lot 1: L'impaction a entrainé une gène à l'alimen- tation, dont témoigne la perte de poidsdes animaux. La gencive palatine ne montre aucun signe d'inflam- mation. Apres deux semaines, certains animaux ont perdu le matériel d'impaction. La cicatrisation comble progressivement la brèche. Au bout de cinq semaines, les animaux sont identiques aux animaux témoins (lot 4). Lot 2: Les animaux de ce groupe sont nourris au régime KEYES 2000. L'utilisation de ce régime est une des méthodes les plus fréquemment employées pour induire une maladie parodontale. La plaque bactérienne recouvre progressivement toutes les surfaces dentaires. -6- Le chorion est, dans sa partie superficielle, in- filtré de cellules inflammatoires. Lot 3: Ces animaux sont nourris au régime de KEYES 2000 et ont subi, en plus, une impaction. Le poids corporel baisse et l'état général se dégrade, avec un début de chute de poils. Au bout de deux semaines, la totalité des molaires est recouverte de plaque bactérienne. Les altérations gingivales sont visibles. Après cinq semaines, on repère un oedème considérable avec une gencive dehiscente. Le modèle d'inflammation décrit en 1.a) montre: - une réponse inflammatoire fugace lors d'une impaction induite; les animaux cicatrisent rapidement; le réseau élastique lésé se reconstitue de la profondeur vers la surface; - l'association du régime de KEYES 2000 et d'une effrac- tion gingivale perturbe rapidement l'organisation du parodonte. 2) Injection d'une solution d'oligomères procyanidoliques (OPC) Dix microlitres d'une solution d'OPC (dimère de caté- chine) à 1 % en poids dans du sérum physiologique sont injec- tés dans la papille interdentaire du côté palatin tous les trois jours. Cette répétition de l'injection permet de suivre l'évolution de la maladie parodontale. Les sept animaux utilisés ont survécu tout au long de l'expérimentation. Leur activité est identique à celle des animaux témoins. Leur poids est resté constant et leur pelage normal. - 7 - 3) Résultats 3.a) A l'examen endobuccal A 3 semaines, l'inflammation dans le territoire impacté est discrète, à peine perceptible sous loupe binoculaire. Il se produit un début de rejet du coin de bois. A 5 semaines, on note chez deux animaux, une différence de l'aspect de la muqueuse palatine du côté injecté par rapport au côté oppose. 3.b) A l'examen histologigue Les colorations topographiques montrent l'absence quasi totale d'inflammation. L'épithélium est normal, la kéra- tinisation est légèrement augmentée. Il n'existe pas de cellules inflammatoires. Apres coloration appropriée, les formations élastiques sont nombreuses. Ce sont des éléments enchevêtrés, de faible longueur qui siègent dans la partie moyenne du prelèvement. Sous l'épithélium, qui borde la brèche créée par le coin du.bois, les formations élastiques sont les unes longues, épaisses; les autres courtes et minces. 3.c) En microscopie électronigue en transmission On retrouve les éléments extracellulaires d'un conjonc- tif gingival normal. Les fibres élastiques et préélastiques sont très denses aux électrons. La limitante élastique des vaisseaux est très contrastée. Les formations élastiques sont aisément identifiables entre les trousseaux collagènes, à proximité des fibroblastes de la région moyenne et profonde du chorion. La substance amorphe qui les constitue, tannée par les OPC, est semblable à celle que l'on peut voir chez les témoins sains. On a déterminé la fraction d'aire AA dans le chorion gin- gival. A se définit comme suit: AA AO AT Avec AO = aire occupée par les éléments élastiques, A- AT = surface de champ analysée. T Pour les animaux de lot 3, traités avec une solution d'OPC, on trouve AA = 11,1 + 0,6 %. Ce résultat est à comparer aux valeurs A'A = 9,7+ 0,5 %, déterminée pour les animaux témoins sains (lot 4) et A"A = 5,1 + 0,3 % pour les animaux impactés (lot 1). Ces résultats montrent que l'utilisaton d'OPC dans le traitement de la parodontite permet de restaurer rapide- ment la région buccale lésée. On observe une disparition de l'inflammation par rapport aux sujets témoins impactés et une protection des formations élastiques. Dans le cadre de la présente invention, la com- position peut également être sous la forme d'un bain de bouche, d'un gel ou d'une solution c'irrigation intra-sulcu- laire pour le traitement non chirurgical des poches parodon- tales. Par solution d'irrigation intra-sulculaire, on entend une solution injectable au moyen d'une pipette ou tout autre moyen, (hydropropulseur, seringue...) à l'intérieur des poches parodontales ou au niveau du rebord gingival. -9- REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique destinée au traite- ment des maladies parodontales caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de principe actif, au moins un monomère et/ou un oligomère procyanidolique. 2. Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce que ledit principe actif est la (+) catéchine. 3. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un gel. 4. Composition pharmaceutique selon l'une des reven- dications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un bain de bouche. 5. Composition pharmaceutique selon l'une des reven- dications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une solution injectable, intra-gingivale. 6. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle se pré- sente sous la forme d'une solution d'irrigation intra-sulcu- laire. 7. Composition pharmaceutique selon l'une des re- vendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle comporte jus- qu'à environ 2 % en poids de principe actif. 8. Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 7, caractérisée en ce qu'elle comporte environ 1 % en poids de principe actif.