Brevet FR2622194A1 — publié le 19890428

a presente invention se rapporte à de nouveaux dérives de la 19-nor progestérone dont la chaine latérale portée par le carbone 17 comporte trois atomes de carbone. Elle a plus particulièrement pour objet des dérivés de la 19-nor progestérone dont le carbone en 6 porte un substituant méthyle, le carbone en 17 porte un radical hydroxyle libre, éthérifié ou estérifié et dont la chaine carbonée en 17 est une chaine propanone-3-. Elle a spécifiquement pour objet, les nouveaux dérivés de la 19-nor progestérone de formule générale I dans laquelle, R est un hydrogène, un radical alcoyle inférieur, méthoxyméthyle, tétrahydropyranyle ou un reste acyle d'un acide organique carboxylique aliphatique ou aromatique ayant de 1 à 10 atomes de carbone. Elle se rapporte en particulier aux composés suivants, actuellement préférés : - le 17 &alpha; -hydroxy 6,21 dimethyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4, 6-diène - le 17 &alpha; -acetoxy 6,21-diméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène - le 17 &alpha;-butyryloxy 6,21-diméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène - le 17 &alpha;-tetrahydropyranyloxy 6,21-diméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène - le 17 &alpha;-caproyloxy 6,21-diméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4, 6-diène - le 17 &alpha;-heptanoyloxy 6,21-diméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4, 6-diène. On connait déjà des dérivés de la 19-nor progestérone possédant un substituant 6-méthyle comme, par exemple, le Nomegestrol qui est un dérivé progestatif puissant et doué de propriétés progestéroniques pures. On connaissait déjà, également, des dérivés de la 19-nor progestérone dont la chaine en 17 comportait 3 atomes de Carb et notamment le 3,20-dioxo 17&alpha;- 21-diméthyl 19-nor pregna 4,9-diène décrit dans le brevet français n 2.077.877. Ce typ. composés ne manifeste que des propriétés progestomimétiques modestes par rapport à son homologue inférieur. I1 à été trouvé, maintenant, que les composés de formule générale I possèdent des propriétés progestomimétiques tout à fait intéressantes, notamment par voie digestive et que leur liaison importante aux récepteurs de la progestérone implique une forte activité progestative. L'efficacité de ces nouveaux composés peut être attribuée à la structure stéroide substituée par deux substituants volumineux, le méthyle en 6 et le méthyle en 21 qui, sans modifier l'aptitude à la fixation sur les sites récepteurs, empêchent ou retardent la métabolisation du produit dans l'organisme par les enzymes réductrices ou hydrogénantes. Dans la formule générale I, le reste R peut être un radical alcoyle inférieur comme par exemple, un méthyle, un éthyle ou un isopropyle. I1 peut être un reste acyle comme par exemple le reste acétyle, propionyle, butyryle, pentanoyle, hexanoyle, benzoyle ou napthtoyle. Il peut également dériver d'un acide non saturé comme l'acide crotonique, seneciolque ou l'acide 2-méthyl penténoique. L'invention concerne aussi un procédé de préparation des composés de formule générale I qui consiste essentiellement en ce que l'on soumet un 17-céto 18-méthyl gonaciene II choisi dans le groupe constitué par les 3-alcoxy estra 1,3,5-triènes de formule générale IIa dans laquelle, R1 représente un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de Carbone et les 3-alcoxy estra 3,5-diènes de formule générale IIb dans laquelle, R1 a la signification fournie précédemment à l'action d'un halogenure de (triaryl propyl) phosphonium ou de l'ylide correspondant de formule générale dans laquelle Ar est un radical phényle substitué ou non substitué et Hal est un atome d'halogène autre que le fluor. pour obtenir un dérivé propylidénìque choisi dans le groupe constitué par les dérives de 1'estra 1,3,5-triène de formule générale IIIa sous forme d'isomère E ou d'isomère Z dans laquelle, R1 est défini comme précédemment et par les dérivés de l'estra 3,5-diène de formule générale IIIb sous forme d'isomère E ou d'isomère Z dans laquelle, R1 est défini comme précédemment soumet les composés de formule générale IIIa à une hydrogénation selon la méthode de BIRCH pour former un 3-oxo estra 4-ène que l'on convertit en composé de formule générale IIIb par action d'un agent d'alcoylation en milieu acide, fait réagir le composé de formule générale IIIb avec un agent de formylation du type VILSMEIER-HACK pour obtenir le dérivé 6-formylé correspondant de formule générale IV sous forme d'isomère E ou d'isomère Z dans laquelle, R1 est défini comme précédemment réduit le dérivé 6-formylé à l'aide d'un hydrure mixte de métal alcalin puis traite en milieu acide le dérivé 6-hydroxyméthylé formé pour obtenir le dérivé 3-oxo 6-méthylénique de formule V sous forme d'isomère E ou d'isomère Z isomérise ce dernier par réaction avec un catalyseu d'iomérisation pour former le dérivé 3-oxo 6-méthyl estra 4,6-diénique de formule VI sous forme d'isomère E ou d'isomère Z soumet ce dernier à une bis hydroxylation à l'aide d'un réactif de bis hydroxylation formé de tétroxyde d'osmium et d'un hydropéroxyde en milieu inerte pour former le dérivé 17 -hydroxy 20-cétonique correspondant de formule que l'on peut alcoyler par action d'un halogenure d'alcoyle en milieu basique ou tétrahydropyranyler par action du dihydropyran en milieu acide ou acyler par action d'un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique en présence d'un réactif acide. La réaction du composé de formule IIa ou IIb avec l'halogenure de triaryl propylphosphonium ou son ylide conduit principalement à l'isomère Z en 17 Toutefois, l'isomère E formé en proportion moindre peut être isolé par des méthodes physiques et la synthèse peut être poursuivie sans différence notable soit avec l'isomère Z soit avec l'isomère E. Le procédé selon l'invention peut être également défini par les modes d'exécution suivants, actuellement préférés 1- la réaction du 17-oxogonane de formule IIa ou IIb avec 1'halogénure de triaryl propyl phosphonium est effectuée en milieu basique dans un solvant polaire 2- l'agent basique est l'hydrure de sodium, l'isopropylamidure de lithium, le terbutylate de potassium ou l'amidure de sodium 3- le solvant polaire est le dimethylsulfoxyde ou lthexaméthylphosphorotriamide 4- la réduction du composé IIIa selon BIRCH est effectué par réduction dans l'ammoniac liquide suivie d'un traitement par un acide fort comme l'acide chlorhydrique 5- l'alcoylation du 3-oxo estra 4-ène en composé de formule IIIb est réalisée par action d'un alcanol en milieu acide ou d'un orthoformiate d'alcoyle en milieu acide 6- le réactif de VILSMEIER-HACK est obtenu par action d'oxychlorure de phosphore sur une amine tertiaire comme la diméthylaniline ou ufl amide di-substitué comme le diméthyl formamide 7- la réduction du dérivé 6 formylé est effectué par un aluminohydrure de métal alcalin ou par un borohydrure de métal alcalin dans un solvant non réactif comme un éther cyclique ou un alcanol 8- la deshydratation du dérivé 6 hydroxyméthylé en dérivé 6-méthylénique est effectuée par traitement par un acide fort comme l'acide chlorhydrique, l'acide perchlorique ou l'acide sulfurique. 9- le réactif dtisomérisation est un métal de la famille du platine fixé sur un support inerte comme le palladium sur charbon, le platine sur charbon ou le palladium sur carbonate de Calcium. 10- la réaction de bis hydroxylation est effectuée au moyen de tétroxyde d'osmium et d'un hydroperaxyde dérivé d'un N-oxyde d'amine tertiaire comme le N-oxyde de trimethylamine, le N-oxyde de triethylamine ou le N-oxyde de Morpholine 11- l'acylation du dérivé 17 ct -hydroxyle est effectué par action d'un chlorure ou d1 un anhydride d'acide en presence d'un acide minéral fort comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique ou d'un acide de Lewis comme le trifluorure de Bore. L'invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques renfe-man:-, à titre de principe actif, au moins un composé de formule générale I en mélange ou en association avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont destinées à l'administration parvoie parentérale, orale, rectale per muqueuse ou per cutanée. Pour l'administration par voie parentérale, les composé de formule générale I sont administrés sous forme de solutés ou de suspensions injectables conditionnés en ampoules, en flacons multidoses ou en seringues auto-injectables. Pour l'administration par voie orale, les composés de formule générale I sont administrés sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de gélules, de capsules molles, de pilules, de poudres ou de granulés. Pour 1' administration par voie rectale, les composés de formule générale I sont présentés sous forme de suppositoires ou de capsules rectales. Pour l'administration par voie per muqueuse, les composés de formule générale I sont présentés sous forme de solutons huileuses, de crèmes, de gelées ou de capsules. I1 est possible d'administrer les composés de formule générale I soit par la muqueuse vaginale, soit par la muqueuse nasale sous forme de spray ou de gel. Pour l'administration par voie per cutanée, les composés de formule générale I sont présentés sous forme de solution ou de crèmes dans un solvant pénétrant comme l'alcool benzylique, le diméthylsulfoxyde ou l'hydroxy pyridone (Azone). Ces compositions pharmaceutiques selon l'invention trouvent un emploi en thérapeutique pour le traitement des troubles gynécologiques dûs à une insuffisance lutéale tels que irrégularité menstruelle, dysménorrhée, syndrome prémenstruel et troubles de la ménopause. La posologie usuelle s'échelonne de 0.050 mg à 25 mç et la posologie journaliere s'échelonne de 0,100 mg à 50 mg en administration continue ou périodique. L'invention s'étend encore aux produits intermédiaires formés au cours de la synthèse en tant que moyens nécessaires, à savoir - les 6-formyl 3-alcoxy 17(20)propylidène 19-nor estra 3, 5-diène sous forme d'isomère E ou Z de formule générale IV - le 6-méthylène 3-oxo 17(20) propylidène 19-nor estra 4-ène sous forme d'isomère E ou Z de formule V - le 6-méthyl 3-oxo 17(20)propylidène estra 4,6-diène sous forme d'isomère E au Z de formule LI Les exemples suivants illustrent l'invention EXEMPLE I 6,21-dimethyl 17 i -hydroxy 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène Stade A : 3-alcoxy 21-méthyl 19-nor preqna 3,5,17(20)-triène Par le procédé décrit par A.M WRUBINER et coll. dans J. Org.Chem 33 (1968) 1713 au départ de 3-méthoxy 17-céto estre-l, 3, 5(10)-triène (IV), on obtient successivement le 3-méthoxy 21-méthyl estra 1, 3, 5(10), 17(20)-tétraène (V) (pF 760, [&alpha;]D +590) puis le 3-céto 21-méthyl 19-norpregna-4, 17(20)-diène (VI par réduction selon la méthode de BIRCH-NELSON sous la forme d'une huile fluide, jaune paille ( toc ] +470). Ce composé est transformé sous l'action de l'orthoformiate de triéthyle en présence de traces d'acide paratoluène sulfonique au sein de méthanol en 3-éthoxy 21-méthyl 19-norpregna-3, 5, 17(20)-triène (III). De la même manière le 3-céto 21-méthyl 19-norpregna-4, 17(20)-diène (VI) fournit le 3-méthoxy 21-méthyl 19-norpregna-3, 5, 17(20)-triène (VII) avec l'orthoformiate de trimethyle au seir du méthanol en présence de traces d'acide paratoluène sulfonique. Rendement 79 , pF 1180C. Stade B 3-éthoxv 6-formvl 21-méthvl 19-norpreqnatriène-l. 5. 17(2C) isomère Z (VIII) A 30 g de 3-éthoxy 21-méthyl 19-nor pregnatriène-3, 5, 17(20) isomère Z (III) et 300 ml de diméthylformamide on ajoute le réactif de Vilsmeier formé avec 15.5 ml d'oxychlorure de phosphore et de 124 ml de diméthylformamide à +50C. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant lhl5. On ajoute 140 ml d'une solution aqueuse saturée d'acétate de sodium, il se forme un précipité jaune cristallin, après 15 mn, on filtre et on lave à l'eau. Après filtration et lavage par de l'eau, on recueille 20,2 g de cristaux- jaunes de 3-éthoxy 6-formyl 21-méthyl 19-norpregnatriène-l, 5, 17(20) (isomère Z) (VIII). Rendement 62 t- Le point de fusion du produit pur est F = 990 Pouvoir rotatoire [&alpha;]D = 21,5 (C = 1 % dioxanne) Stade C : 21-méthyl 6-méthylène 3-oxo 19-norpreqna-4, 17(20 )-diène isomère Z (IX) 14 g de 3-éthoxy 6-formyl 21-méthyl 19-norpregna-1,5,17(20) -triène isomère Z (VIII) et 140 ml de méthanol sont maintenus sous agitation pendant 1 h 20 avec 960 mg de borohydrure de sodium à ODO. On ajoute ensuite, lentement, 15 ml d'acide chlorhydrique 2N et on agite jusqu'à obtention de cristaux. On obtient 8,7 g de 21-méthyl 6-méthylène 3-oxo 19-norpregna-4, 17(20)diène, isomère Z (IX). Rendement 71 . Le point de fusion est 110-114 C Le pouvoir rotatoire est [&alpha;]D +2180 (1 dioxanne), UV-max 261 nm, # 10608. Stade D 6,21-diméthyl 3-oxo 19-norpreana-4, 6, 17(20)-triène. isomère Z (X) 3,5 g de 21-méthyl 6-méthylène 3-oxo 19-norpregna-4, 17(20)diène, isomère Z (IX), 3,5 g d'acétate de sodium, 1,49 de charbon palladie à 5 a dans 350 ml d'éthanol sont portés à reflux pendant 1 h 30. Le milieu réactionnel est filtre, extrait par du chloroforme et lavé à l'eau. Les phases organiques sont chromatographiées sur silice. On recueille dans les éluats 3,1 g de 6,21-diméthyl 3-oxo 19-norpregna-4, 6, 17(20)-triène isomère Z (X) sous forme d'une huile légèrement jaunâtre. Rendement 88 N Le pouvoir rotatoire est [o"JD -31 (1% dioxanne), UV-max 288 nm, # 22000. Stade E 6,21-diméthyl 17&alpha;-hydroxy 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène 2,9 g de 6,21-diméthyl 3-oxo 19-norpregna-4, 6, 17(20)-triène (X), 29 ml de terbutanol, 0,58 ml d'une solution de tétroxyde d'osmium à 2,5% dans le terbutanol et 4,06 g de complexe triéthylamine-N-oxyde hydroperoxyde sont agités pendant 24 h à la température ambiante. On ajoute ensuite 3 g de célite et 2 g de sulfite de sodium dans l'eau et on agite encore 2 h. On extrait par le toluène et on percole la phase organique sur ur lit de silice pour chromatographie.- On évapore l'éluat à sec et on reprend dans le méthanol à chaud. On recueille par cristallisation 1,66 g de 6,21-diméthyl 17oC-hydroxy- 3,20-dioxo l9-norpregna-4, 6-diène. Rendement 52 %, pF 204 C EXEMPLE II 1 g de 6,21-diméthyl 17&alpha;-hydroxy 3,20-dioxo 19-norpregna4,6-diène, 10 ml de chloroforme, 0,8 ml d'anhydride acétique et 0,15 g d'acide paratoluènesulfonique sont portés à reflux pendant 50 mn. On ajoute 2 ml de méthanol et 0,1 ml d'acide chlorhydrique concentré et on porte à nouveau au reflux pendant 1 h. On extrait le milieu avec du chloroforme, on lave par de l'eau, on amène à sec sous vide. Le résidu est repris pour cristallisation dans le méthanol. On recueille 780 mg de cristaux de 17 i-acetoxy 6,21-diméthyl 3,20-dioxo 19-norpregna-,6-diène. Rendement 69 S. Spectre UV-max 288 nm, #23400. Le point de fusion est de 2030C, Pouvoir rotatoire [&alpha;]D -340 (1% dans le dioxanne) Spectre RMN dans le chloroforme denteré 0,68 Hz 3H singulet C18 1,05 Hz 3H triplet J = 7Hz C22 1,86 Hz 3H singulet méthyl en C6 2,08 Hz 3H singulet CH3-CO 5,95 Hz 1H singulet H en C7 6,05 Hz 1H singulet H en C6 Selon le même procédé, on a préparé par action du chlorure de propionyle, le 6,21-diméthyl 17 i-propionyloxy 19-nor pregna 4,6-diène :: par action du chlorure de caproyle on obtient le 6,21-diméthyl 17&alpha;-caproyloxy 19-nor pregna 4,6-diène par action du chlorure de triméthylacetyle on obtient 1 6,21-diméthyl 17 -triméthylacétyloxy 19-nor pregna 4,6-diène par action du chlorure de benzoyle on obtient le 6,21-diméthyl 17&alpha;-benzoyloxy 19-nor pregna 4,6-diène par action du chlorure de monochloracetyle on obtient 1 6,21-diméthyl 17 i-chloracetoxy 19-nor pregna 4,6-diène EXEMPLE III - Etude pharmacologique La liaison aux récepteurs de la progestérone, mesurée sur les récepteurs de l'utérus contre la progestérone marquée, montre pour les composés de l'invention, une affinité de 2,5 fois celle de la progestérone. EXEMPLE IV Comprimés à 2,5 mg de 17 o(-acétoxy 6,21-diméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène Principe actif 2,50 g Lactose 110 g Amidon de Mais 17,5 g Amidon de Blé 8,1 g Carboxyméthyl amidon sodique 4,5 g Stéarate de Magnesium 12,4 g pour 1.000 comprimés finis au poids moyens de 0,155 g. R E V E N D I C A T I O N S L'invention a pour objet : 1- les nouveaux 6,21-diméthyl -19-nor prégnadiènes de formule générale I dans laquelle, R représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical méthoxy méthyl, un radical tétrahydropyranyle ou le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de Carbone. 2- un composé selon la revendication -1, à savoir le 17 -hydroxy 3,20-dioxo 6,21-diméthyl 19-nor pregna 4,6-diène 3- un composé selon la revendication 1, à savoir le 179 -acetoxy 3,20-dioxo 6,21-dimethyl 19-nor pregna 4,6-diène 4- un composé selon la revendication 1, à savoir le l7 -tétrahydropyranyloxy 6,21-dimethyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4, 6-diène 5- un procédé d'obtention des composés de formule générale I dans laquelle, R est défini comme précédemment caractérisé en ce qu'on soumet un 17-céto 18-méthyl gonadiène II choisi dans le groupe constitué par les 3-alcoxy estra 1, 3, 5-triènes de formule générale IIa dans laquelle R1 représente un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de Carbone et les 3-alcoxy estra 3,5-diènes de formule générale IIb dans laquelle R1 a la signification fournie précédemment à l'action d'un halogenure de triaryl propyl pholsphonium ou de l'ylide correspondant de formule générale dans laquelle Ar est un radical phenyle substitué ou non substitué et Hal est un atome d'halogène autre que le fluor pour obtenir un dérivé propylidénique choisi dans le groupe constitué par les dérivés de l'estra 1, 3, 5-triène de formule générale IIIa sous forme d'isomère E ou d'isomère Z dans laquelle R1 est défini comme précédemment et par les dérivés de l'estra 3,5-diène de formule générale IIIb sous forme d'isomère E ou d'isomère Z dans laquelle R1 est défini comme précédemment soumet les composés de formule générale IIIa à une hydrogénation selon la méthode de BIRCH pour former un 3-oxo estra 4-éne que l'on convertit en composé de formule générale IIIb par action d'un agent d'alcoylation en milieu acide, fait réagir le composé de formule générale IIIb avec un agent de formylation du type VIL5MEIER-HACK pour obtenir le dérivé 6-formylé correspondant de formule sous forme d'isomère E ou d'isomère Z dans laquelle R1 est défini comme précédemment reduit le dérivé 6-formylé à l'aide d'un hydrure mixte de métal alcalin puis traite en milieu acide le dérivé 6-hydroxyméthylé forme pour obtenir le dérivé 3-oxo 6-méthylénique de formule V sous forme d'isomère E ou d'isomère Z isomérise ce dernier par réaction avec un catalyseur d'isomérisation pour former le dérive 3-oxo 6-méthyl estra 4,6-diénique de formule VI sous forme d'isomère E ou d'isomère Z soumet ce dernier à une bis hydroxylation à l'aide d'un réactif de bis hydroxylation forme de tétroxyde d'osmium et d'un hydrapéroxyde en milieu inerte pour former le dérivé 17 &alpha;-hydroxy 20-cétonique correspondant de formule que l'on peut al co yl e r per action d'un halogenure d'alcoyle en milieu basique ou tétrahydropyranyler par action du dihydropyran en milieu acide ou acyler par action d'un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique en présence d'un réactif acide. 6- un procédé selon la revendication 5 dans lequel l'halogénure de triarylpropyl phosphonium est le bromure de propyl triphenylphosphonium 7- un procédé selon la revendication 5 dans lequel le réactif de bis hydroxylation est formé de tétroxyde d'Osmium et d'hydroperoxyde de N-oxyde de Triethylanine 8- les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I selon la revendication 1, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable 9- une composition pharmaceutique selon la revendication 8 dans laquelle, la quantité de principe actif varie de G,05C mg à 25 mg par prise unitaire 10- une composition pharmaceutique selon la revendication 8 ou la revendication 9 dans laquelle, l'excipient ou le véhicule est un de ceux qui conviennent pour l'administration par voie parentérale, orale, rectale, permuqueuse ou percutanée. 11- en temps que moyens nécessaires à l'obtention des composés de l'unie des revendications I à 4 - les 6-formyl 3-alcoxy 17(20) propylidène 19-nor estro 3,5-die-ne sous forme d'isomère E ou Z de formule générale IV - le 6-méthylène 3-oxo 17(20) propylidène 15-nor estra 4-ène sous forme d'isomère E ou Z de formule V - le 6-méthyl 3-oxo 17(20) propylidène estra 4,6-diène sous forme d'isomère E ou Z de formule VI