Brevet FR2620449A1 — publié le 19890317

La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à un nouveau procédé de préparation de dérivés de benzodiazépine-l,4 one-2. Plus précisément, l'invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés d'oxo-2 dihydro-2,3 1H-benzoúf]diazépine-l,4 de formule gé- nérale: I H2 C..N R I dans laquelle R représente l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, R représente un radical alkyle en i 4 - i C1-C4, phényle ou cycloalkyle en C3-C8 et R2 repré- sente un atome d'halogène ou un radical nitro, de préférence un atome de chlore ou de brome. Dans le présent contexte, on entend par "alkyle en C1-C4 les restes d hydrocarbure alipha- tiques saturés, linéaires ou ramifiés, contenant jusqu'à 4 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle ou tertio- butyle. Les composés de formule I sont particuliè- rement utiles notamment comme agents sédatifs du sys- tème nerveux central lesquels ont été décrits dans le brevet spécial de médicament N' 4206 M. Certains de ces composés sont en outre in- téressants dans la synthèse d'autres dérivés d'oxo-2 dihydro-2,3 1HbenzoúfJdiazépine-1,4 notamment les composés de formule I ci-dessus dans laquelle R1 représente un radical cycloalkyle en particulier cyclohexyle. Par exemple, les composés de formule I dans laquelle R représente l'hydrogène ou le radical méthyle, R1 représente le radical cyclohexyle et R2 représente un atome de chlore, sont particulièrement utiles pour la synthèse finale du "tétrazépam" ou chloro-7 (cyclohexèn-1 yl)-5 méthyl-1 oxo-2 dihydro- 2,3 1H-benzoCf7diazépine-1,4, composé connu pour ses précieuses propriétés myorelaxantes. On a décrit, dans le brevet FR-A-2 294 708, un procédé de préparation d'oxo-2 fluoro-3 dihydro-2,3 1H-benzoúf7diazépine-1,4 substituées en position 5 par un groupement aromatique. Selon ce procédé, on prépare les dérivés de benzodiazépine en question par réaction d'une oxo-2 fluoro-3 halogéno-5 dihydro-2,3 1H-benzo(f.diazépine- 1,4 avec un aryl métal ou pyridyl métal tel qu'un aryl ou pyridyl lithium ou un halogénure d'aryl magnésium ou de pyridyl magnésium. On a tenté de préparer les composés de for- mule I, selon le procédé de ce brevet français, en particulier la chloro7 cyclohexyl-5 méthyl-1 oxo-2 dihydro-2,3 1H-benzoúf-diazépine-1,4 en vue de la synthèse finale du tétrazépam. A cet effet, on a fait réagir la dichloro-5,7 méthyl-1 oxo-2 dihydro-2,3 1H-benzoúfldiazépine-1,4 avec le chlorure de cyclo- hexyl magnésium dans le tétrahydrofuranne. Suivant cette méthode, on n'a obtenu qu'un maximum de 10X en produit désiré. On a cependant découvert, suivant la pré- sente invention, qu'il est possible de préparer les composés de formule I. en particulier la chloro-7 cyclohexyl-5 oxo-2 dihydro-2,3 1H-benzoLf7diazépine- 1,4 et la chloro-7 cyclohexyl-5 méthyl-1 oxo-2 di-hy- dro-2,3 1H-benzorf.7diazépine-1,4, selon un procédé industriel fournissant des rendements importants, à partir d'un dérivé d'oxo-2 dihydro-2,3 1H-benzo/f/ diazépine-1,4 en utilisant un dérivé organomanganeux ou organocuprate. Ainsi, le procédé de l'invention pour la préparation des composés de formule I consiste à faire réagir, un dihalogéno-5,7 oxo-2 dihydro-2,3 1H-benzo- /f/diazépine-1,4 de formule générale: R / R C II C 2 X dans laquelle R et R2 ont la même signification que précédemment et X représente un atome d'halogène, tel que chlore ou brome, avec un dérivé organométallique de formule générale: R1-M III dans laquelle M représente un radical -MnX' ou Cu-MgX' I S-R3 dans lequel X' représente un atome d'halogène, tel que chlore ou brome, et R3 représente un groupement aryle, tel que par exemple phényle, puis à hydrolyser le com- plexe obtenu pour obtenir le composé désiré. Les composés de formule III dans laquelle M représente un radical -MnX' constituent des produits préférés. La réaction peut être effectuée selon des mises en oeuvre classiques de dérivés organométalli- ques, à savoir dans un éther anhydre tel que le tétra- hydrofuranne, le dibutyl éther ou le dioxanne et à une température comprise entre -40'C et la température ambiante. De' même l'hydrolyse du complexe peut être effectuée selon des procédures connues, par exemple au moyen d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. La mise en oeuvre d'organomanganeux ou d'organocuprates, selon l'invention, au lieu des or- ganolithiens ou organomagnésiens correspondants permet d'obtenir par une augmentation notable des rendements en composé de formule I. Par exemple, dans le cas de la chloro-7 cyclohexyl-5 méthyl-1 oxo-2 dihydro-2,3 1HbenzoEffdiazépine-1,4 les rendements sont passés de à 851. Les composés de formule II sont des produits connus ayant été décrits dans le brevet FR-A-1 485 645 ou pouvant être préparés selon le procédé qui y est décrit. Les dérivés manganeux de formule III peuvent être obtenus par transmétallation c'est-à-dire par réaction d'échange du dérivé lithien ou magnésien de formule générale: R1-M' IV dans laquelle R a la même signification que précé- demment et M' représente un atome de lithium ou un radical -MgX' dans lequel X' a la même signification que précédemment, au moyen d'un sel de manganèse tel qu'un halogènure, par exemple le chlorure, le bromure ou l'iodure. On utilise préférentiellement le chlorure de manganèse étant donné son accessibilité commerciale et son coût peu élevé. Quant aux organocuprates de formule III, ceux-ci peuvent être obtenus selon le procédé décrit dans Synthesis, 1974, p. 662, en faisant intervenir par exemple les réactions suivantes: R3-SH + n-C4H 9Li > R3-SLi R3-S-Li + CuX')>R -S-Cu R -S-Cu + R1HgX' -R -Cu-MgX 3 1 Il S-R3 X' ayant la même signification que précédemment. Le procédé de l'invention peut être mis en oeuvre selon différentes procédures. Par exemple, dans le cas o l'on envisage l'utilisation d'un dérivé or- ganomanganeux de formule III, on peut employer l'une des mises en oeuvre ci-dessous: - addition du dérivé magnésien de formule IV à une suspension de sel de manganèse dans un éther puis, après formation du dérivé manganeux, addition du composé de formule II à la solution limpide obtenue, - addition du dérivé magnésien de formule IV à une solution de sel de manganèse/sel de lithium 1:2 dans un éther, par exemple une solution de chlorure de manganèse/chlorure de lithuim 1:2 puis addition du composé de formule II à la solution de dérivé manga- neux. Le sel de manganèse forme une suspension dans l'éther tel que le tétrahydrofuranne. Le sel de lithium a pour effet, dans ce cas, d'homogénéiser le milieu jusqu'à obtenir une solution, - addition du dérivé magnésien de formule IV à un mélange de composé de formule II et de sel de manganèse dans un éther. Il est possible, dans ce cas, de n'utiliser qu'une quantité minimum de sel de man- ganèse, par exemple 0,1 équivalent par équivalent de composé de formule II. L'addition se fera cependant de manière telle que le milieu réactionnel ne contienne pas de dérivé magnésien de formule IV en excès. Comme indiqué précédemment, la chloro-7 cy- clohexyl-5 oxo-2 dihydro-2,3 1H-benzotfdiazépine-1,4, lorsqu'elle est utilisée comme composé intermédiaire, peut donner accès notamment au tétrazépam. On peut mettre en oeuvre à cet effet la méthode décrite dans les brevets FR-A-1 455 048 et FR-A-1 545 694. Selon cette méthode, on soumet le dérivé de benzodiazépine en question à l'action d'un dérivé N-halogéné d'un amide carboxylique ou sulfonique, par exemple le N-chlorosuccinimide pour former la chloro- 7(chloro-1 cyclohexyl)-5 oxo-2 dihydro-2,3 1H-benzo- -f7diazépine-1,4 que l'on traite, à chaud, par un mélange de carbonate de lithium et de bromure de lithium puis par l'iodure de méthyle en présence de méthylate de sodium. Les Exemples, non limitatifs suivants illus- trent le procédé de l'invention. EXEMPLE 1 Préparation de la chloro-7 cvclohexvl-5 méthvl-1 oxo-2 dihvdro-2,3 1Hbenzoff7diazéoine-1.4 Dans un ballon tricol de 50 ml, on met en suspension dans 15 ml de tétrahydrofuranne sec, 1,51 g (0,012 mole) de chlorure de manganèse anhydre. On re- froidit le milieu à O'C sous atmosphère inerte (argon) et on ajoute, goutte à goutte, 7,75 ml (0,012 mole) d'une solution de chlorure de cyclohexylmagnésium, 1,55 M dans le tétrahydrofuranne. On laisse le milieu sous agitation et à O'C durant une heure. On ajoute alors, goutte à goutte, une solu- tion de 2,43 g (0,01 mole) de dichloro-5,7 méthyl-1 oxo-2 dihydro-2,3 1HbenzoLf.7diazépine-1,4 dissous dans 15 ml de tétrahydrofuranne sec en maintenant tou- jours la température du milieu entre 0' et 5'C. La réaction est instantanée et complète. Après hydrolyse du milieu réactionnel avec une solution de chlorure d'ammonium, on élimine le tétrahydrofuranne sous vide et on reprend le résidu dans du toluène. On lave cette phase toluénique 3 fois avec de l'eau, on sèche et on concentre sous vide. On obtient ainsi 2,75 g de pro- duit brut (rendement: 951). Par chromatographie sur colonne de silice, on isole 2,45 g de chloro-7 cyclo- hexyl-5 méthyl-1 oxo-2 dihydro-2,3 1H-benzoCfjdiazé- pine-1,4. Rendement: 85X. P.F.: 150'C Spectre R.M.N. (CDCl3): 7,6-7,1 ppm (m,3H); 4,9 ppm (d, 1H); 3,6 ppm (d, 1H); 3,3 ppm (s,3H); 2,5-2,9 ppm (m,1H); 2,2-0,8 ppm (m,10H). EXEMPLE 2 PréDaration de la chloro-7 cvclohexvl-5 méthvl-1 oxo-2 dihvdro-2.3 1HbenzoúfidiaDézine-1.4 Dans un ballon tricol de 100 ml, place sous atmosphère inerte, on introduit 1,26 g (0,01 mole) de chlorure de manganèse anhydre, 0,85 g (0,02 mole) de chlorure de lithium anhydre et 25 ml de tétrahydro- furanne sec. On agite jusqu'à obtention d'une solution puis on refroidit le milieu entre 0'C et 5'C. On ajou- te à la solution précédente, 6,25 ml (0,01 mole) d'une solution de cyclohexylmagnésium 1,6 M dans le tétra- hydrofuranne en maintenant la température du milieu entre 0C et 5'C puis on laisse la solution pendant 30 minutes sous agitation. On ajoute alors une solution de 19,5 g (0,08 mole) de dichloro-5,7 méthyl-1 oxo-2 dihydro2,3 1H-benzoúfjdiazépine-1.4, la température étant toujours maintenue audessus de 5'C. La réaction est instantanée. Après hydrolyse du milieu réactionnel avec une solution de chlorure d'ammonium, on élimine le tétrahydrofuranne sous vide et on reprend le résidu dans du toluène. On lave cette phase toluénique 3 fois avec de l'eau, on sèche puis on concentre sous vide. On obtient ainsi 2,32 g de produit brut (rendement: Z) qui, après recristallisation dans l'éther isopro- pylique, permettent d'isoler 1,67 g de chloro-7 cyclo- hexyl-5 méthyl-1 oxo-2 dihydroxy-2,3 1H-benzoCf7dia- zépine-1,4. Rendement: 72%. P.F.: 150'C Sepctre R.M.N.: identique à celui de l'Exemple 1. EXEMPLE 3 Préparation de la chloro-7 cvclohexvl-5 méthvl-1 oxo-2 dihvdro-2.3 1HbenzoEfJdiazéoine-1.4 Dans un ballon tricol de 50 ml, placé sous atmosphère d'argon, on introduit 0,12 g (0,001 mole) de chlorure de manganèse anhydre, 2,43 g (0,01 mole) de dichloro-5,7 méthyl-1 oxo-2 dihydro-2,3 1H-benzoúfj diazépine-1,4 et 25 ml de tétrahydrofuranne sec. On agite le mélange et on refroidit à O'C. On ajoute alors, goutte à goutte et en 1 heure, 6,25 ml (0,01 mole) d'une solution 1,6 M de chlorure de cyclohexyl- magnésium dans le tétrahydrofuranne en maintenant la température du milieu à 0'C. En fin d'addition, on maintient sous agitation durant 30 minutes, on hydro- lyse le milieu réactionnel avec une solution de chlo- rure d'ammonium, on élimine le têtrahydrofuranne sous vide et on reprend le résidu dans du toluène. On lave cette phase toluénique 3 fois avec de l'eau, on sèche puis on concentre sous vide. On obtient ainsi 2,61 9 B de produit brut (rendement: 92Z). Après passage sur colonne de silice, on isole 2,03 g de chloro-7 cyclo- hexyl-5 méthyl-1 oxo-2 dihydro-2,3 1H-benzolfúdiazé- pine-1,4. Rendement: 70Z P.F.: 148'C Spectre R.M.N.: identique à celui de l'Exemple 1. EXEMPLE 4 Préparation de la chloro-7 cvclohexvl-5 méthvl-1 oxo-2 dihvdro-2.3 1HbenzoLúfJdiazépine-1.4 A 1,77 g (0,016 mole) de thiophénol dans 15 ml de tétrahydrofuranne on ajoute, sous atmosphère d'argon et à -10'C, 8 ml d'une solution de n-butylli- thium 2M dans le cyclohexane. On laisse le milieu sous agitation et à -10'C pendant 10 minutes puis on le laisse revenir à température ambiante. A l'aide d'une seringue, on ad- ditionne alors cette solution, à la température de +10'C, à une suspension de 3,05 g (0,016 mole) d'iodu- re cuivreux dans 15 ml de tétrahydrofuranne. Après 10 minutes d'agitation à+ 10'C, on refroidit le milieu à -40'C et on ajoute 10 ml (0,016 mole) d'une solution de chlorure de cyclohexylmagnésium (environ 1,6M) dans le tétrahydrofuranne. On laisse sous agitation à - 40'C durant 5 minutes puis on laisse remonter la température à O'C en 10 minutes. On refroidit à -40'C la soultion d'hétérocuprate ainsi obtenue puis on y ajoute, goutte à goutte, une solution de 3,88 g (0,016 mole) de di- chloro-5,7 méthyl-1 oxo-2 dihyro-2,3 1H-benzoECfJdia- zépine-1,4 dans 25 ml de tétrahydrofuranne. On laisse revenir à température ambiante et on hydrolyse avec une solution de chlorure d'ammonium. On élimine le tétrahydrofuranne sous vide et on reprend le résidu dans du toluène. On lave cette phase toluénique 3 fois avec de l'eau, on sèche-puis on concentre sous vide. On obtient ainsi 3,65 g de chloro-7 cyclo- hexyl-5 méthyl-1 oxo-2 dihydro-2,3 1H-benzof-7diazé- pine-1,4. Rendement: 84Z On peut obtenir un échantillon analytique- ment pur après recristallisation dans l'éther isopro- pylique. P.F.: 150'C Spectre R.M.N.: identique à celui de L'Ex- emple 1. EXEMPLE 5 Préparation de la choro-7 n-butvl-5 méthvl-1 oxo-2 dihvdro-2.3 1Hbenzorfldiazéoine-1.4 Dans un ballon tricol de 50 ml, placé sous atmosphère d argon, on introduit 1,25 g (0,01 mole) de chlorure de manganèse anhydre en suspension dans,25 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On refroidit à -10'C et on ajoute lentement 3,75 ml (0,0075 mole) d'une solu- tion de n-butyllithium 2M dans l'hexane. On laisse la température revenir à O'C et on maintient le dérivé manganeux ainsi préparé à cette température durant 30 minutes. On ajoute progressivement 1,21 g (0,005 mole) de dichloro-5,7 méthyl-1 oxo-2 dihydro-2,3 1H-benzo- EfJdiazépine.-1l,4 dans 9 ml de tétrahydrofuranne anhy- dre en maintenant la température du milieu réactionnel à O'C. En fin d'addition on laisse le milieu sous agi- tation et à O'C durant 30 minutes. On hydrolyse avec une solution de chlorure d ammonium, on élimine le tétrahydrofuranne sous vide et on reprend le résidu dans du toluène. On lave cette phase toluénique 3 fois avec de l'eau, on sèche puis on concentre sous vide. Après passage sur colonne de silice, on isole 1 g de chloro-7 n-butyl-5 méthyl-1 oxo-2 dihydro-2,3 1H-ben- zolf/Tdiazépine-1,4. Rendement: 72Z Spectre R.M.N. (CDCI3): 7,2-7,7 ppm (m,3H); 4,6 ppm (d,1H); 3,7 ppm (d,lH); 2,9 ppm (s,3H); 2,85 ppm (t,2H); 1,9-0,7 ppm (m,7H). EXEMPLE 6 Préoaration de la chloro-7 méthvl-1 ohénvl-5 oxo-2 dihvdro-2.3 1Hbenzoúf7diazépine-1.4 Dans un ballon tricol de 100 ml, placé sous atmosphère d'argon, on introduit 2,77 g (0,022 mole) de chorure de manganèse, 1,87 g (0,044 mole) de chlo- rure de lithium et 60 ml de tétrahydrofuranne. On maintient le milieu sous agitation jusqu'à disparition complète du précipité puis on refroidit à -5'C. On ajoute alors progressivement 10 ml de phényllithium dans un mélange éther éthylique/benzène, de façon à maintenir la température du milieu à -5'C puis on laisse le milieu à -5C et sous agitation durant 15 minutes. On ajoute alors à cette solution, 0,73 g (0,003 mole) de dichloro-5,7 méthyl-1 oxo-2 dihy- dro-2,3 1H-benzolfldiazépine-1,4 dissous dans 9 ml de tétrahydrofuranne en maintenant la température du milieu sous agitation et à 0'C durant 30 minutes. On hydrolyse avec une solution de chlorure d'ammonium, on élimine le tétrahydrofuranne sous vide et on reprend le résidu dans du toluène. On lave cette phase tolué- nique 3 fois avec de l'eau, on séche puis on concentre sous vide. Après purification par chromatographie sur colonne, on isole 0,435 g de chloro-7 méthyl-1 phé- nyl-5 oxo-2 dihydro-2,3 1H-benzorf7diazépine-1,4. Rendement: 50Z Spectre R.M.N.: 7,8-7,2 ppm (m,8H); 4,85 ppm (d,lH); 3,8 ppm (d,1H); 3,4 ppm (s,3H). REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivés d'oxo-2 dihydro-2,3 1H-benzoLfJdiazépine-1,4 de formule géné- rale: 0 I2 R x R I / CN R X C-- N R2 R dans laquelle R représente l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, R1 représente un radical alkyle en C1-C4, phényle ou cycloalkyle en C3-C8, et R2 repré- sente un atome d'halogène ou un radical nitro, carac- térisé en ce que l'on fait réagir une dihalogéno-5,7 oxo-2 dihydro-2,3 1HbenzoEfjdiazépine-1,4 de formule générale: I R R N -C CH 2 2 X dans laquelle R et R2 ont la méme signification que précédemment et X représente un atome d'halogène, avec un dérivé organométallique de formule générale: R1 -M dans laquelle M représente un radical -MnX' ou -Cu-MgX' dans lequel X' représente un atome d'halogène S-R3 S -R3 et R3 représente un groupement aryle, puis on hydrolyse le complexe formé pour obtenir le composé désiré. 2. Procédé selon la revendication 1, carac- térisé en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R1 représente un radical cyclo- hexyle. 3. Procédé selon la revendication 1, carac- térisé en ce que M représente un radical -MnX'. 4. Procédé selon la revendicaiton 1, carac- térisé en ce que R représente un radical méthyle, R représente un radical cyclohexyle et R2 représente un atome de chlore. 5. Procédé selon la revendication 4, carac- térisé en ce que X représente un atome de chlore.