Brevet FR2620619A1 — publié le 19890324

Nouveau procédé pharmaceutique pour obtenir une formule unique pour des usagers et une sécurité thérapeutiques nouveaux et meilleurs La présente invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique contenant, comme substances actives, du 6-pipéridino-2,4-diamino-pyridine-3-oxyde et de l'acide 15-apo ss-carotène-15-oïque, et un procédé pour la préparer. Le but de la présente invention est de produire une efficacité thérapeutique nouvelle et/ou meilleure d'une substance médicamenteuse classique, à l'aide d'une nouvelle composition pharmaceutique qui permet de modifier les propriétés pharmacologiques de chacune de ces substances actives. La composition pharmaceutique de cette invention comprend du 6-pipéridino-2,4-diamino-pyridine-3-oxyde que l'on a utilisé couramment dans les formes posologiques orales telles que comprimés, capsules ou solutions, pour traiter l'hypertension grave, ou que l'on a utilisé dans des formes topiques comme des solutions ou des lotions, à raison de 2 à 5%, pour traiter l'alopécie, et de l'acide 15-apo-ss-caro- tène-15-oïque que l'on a également utilisé couramment dans des formes topiques telles que crèmes, gels ou solutions, en différentes concentrations allant de 0,025 à 0,1%, pour traiter principalement l'acné vulgaire. Les modes d'action pharmacologiques de l'acide 15-apo ss-carotène-15-oïque, utilisé localement comme ci-dessus, semblent stimuler l'épithélium pour produire des cellules cornées à une vitesse plus élevée et pour réduire leur cohésion, peut-être en altérant la synthèse ou la qualité de la substance cémentaire qui lie la couche cornée en enclavements, lesquels sont bénéfiques dans le traitement de l'acné vulgaire, dans lequel les comédons, les papules et les pustules prédominent. Les modes d'action du 6-pipéridino-2,4- diamino-pyridine-3-oxyde semblent, quant à eux, agir princi palement en provoquant une vasodilatation périphérique directe dans le traitement de l'hypertension réfractaire lorsqu'on l'utilise oralement, et de l'alopécie lorsqu'on l'utilise localement. Le but principal de la présente invention est de développer une nouvelle composition médicamenteuse topique combinant deux ou plusieurs composés de médicaments classiques, qui-peut être plus efficace et présenter moins de danger que l'un ou l'autre des composés seuls, dans le traitement de l'alopécie et de l'acné vulgaire. Les arrière-plans théoriques de la présente invention sont fondés sur une synergie thérapeutique entre les composés combinés lorsqu'ils sont formulés par l'invention et utilises localement. Les avantages précis de la présente invention semblent provenir de la synergie thérapeutique qui exerce des effets plus profonds, même en concentration inférieure, que l'un ou, l'autre des composés seuls, avec des avantages additionnels dans la prophylaxie de l'alopécie et de l'acné vulgaire. Un autre avantage de cette invention est la meilleure sécurité qu'offre une formulation en concentration 4 à 10 fois moins élevée que la formulation topique à 2-5% classique, lors de l'utilisation prolongée, parfois à vie, du 6 pipéridino-2,4-diamino-pyridine-3-oxyde, qui est un médicament hypertenseur très puissant pouvant causer de sérieux problèmes cardiaques, même en utilisation topique pendant des périodes prolongées. En outre, l'avantage de cette invention est l'économie des coûts de fabrication due à la concentration de 4 à 10 fois plus faible que la composition classique de 6-pipéridino-2,4-diamino-pyridine-3-oxyde qui est un composé très coûteux, coté actuellement à 2 500-9 000 dollars/kg sur le marché international. La composition de cette invention peut également contenir, outre les deux composés actifs seuls, du dexpanthénol, du sulfomucopolysaccharide, pour hydrater et nourrir les cheveux, et divers ingrédients pharmaceutiques non actifs, pour donner un système véhicule unique servant à optimiser la stabilité de la composition selon l'invention et l'absorption percutanée de la formulation synergique, afin de garantir un maximum de sécurité et la meilleure efficacité clinique, même lors d'une utilisation prolongée. Une formulation représentative constituant un mode de réalisation de la présente invention contient, pour des solutions topiques, de 0,02 à 0,1% d'acide 15-apo-ss-carotène- 15-oïque, de 0,2 à 0,1% de 6-pipéridino-2,4-diamino-pyridine-3-oxyde, dans un système véhicule de tonique pour cheveux spécialement conçu, constitué de 1 à 5% de polyvinylpyrrolydone et de copolymères, de 40 à 70% d'alcool isopropylique ou d'éthanol, de 10 à 20% de propylène-glycol ou de glycérine, de 0,5 à 1,0% d'émulsifiant/solubilisant, de 0,5 à 3% de dexpanthénol, de sulfomucopolysaccharide-et de l'eau purifiée en quantité suffisante. Pour une meilleure acceptabilité cosmétique, on peut ajouter des agents colorants, parfums, anti-oxydants ou de l'adipate de diisopropyle de qualité cosmétique. La composition de cette invention destinée à l'utilisation topique a été testée cliniquement dans une clinique dermatologique avec des patients volontaires de 20 alopécies et de 16 acnés vulgaires, comparée à un nombre non identifié de patients souffrant d'alopécie ou d'acné vulgaire traités avec un produit placebo contenant la même proportion de l'un ou l'autre des composés actifs dans le même système véhicule que la composition de l'invention.Les résultats de cet essai clinique montrent que la réponse clinique bonne et excellente à la composition produite par cette invention est de 66 à 90%, en comparaison de O à 58% pour les produits placebo, comme on s'y attendait. I1 n'a pas été possible de comparer le profil de sécurité de la composition produite par l'invention directement aux compositions classiques de l'un ou l'autre des composés seuls. Cependant, personne ne peut contester le fait qu'une concentration de 4 à 10 fois inférieure du médicament cardio-vasculaire puissant, dans la composition de l'invention, peut être une bonne preuve scientifique d'une meilleure sécurité par rapport aux compositions classiques, lors d'une utilisation prolongée. Les exemples suivants illustrent plus en détail la présente invention, sans limiter sa portee. Exemple 1 a) On dissout 1 g de polymère PVP et 0,5 g de dexpanthénol dans 30 g d'eau purifiée. b) Séparément, on mélange 50 g d'alcooi éthylique, 1 g d'adipate de diisopropyle et 1 g de solubilisant non ionique, puis on réchauffe le mélange à 40-60 C pour former une solution limpide. On ajoute à la solution limpide ainsi produite 0,5 g de 6-pipéridino-2,4-diamino-pyridine-3-oxyde et 0,025 g d'acide 15-apo-ss-carotène-15-oïque, tout en agitant lentement jusqu'à ce qu'ils se dissolvent complètement. Acette solution alcoolique, maintenue à la température ci-dessus, on ajoute la solution aqueuse obtenue dans la partie (a), préchauffée à 40-600C, puis on ajuste le pH mélange de 5 à 6 en ajoutant des solutions de NaOH ou d'acide citrique, pour compléter le volume de la solution à 100 ml, et on laisse la solution refroidir à la température ambiante pendant une nuit. Enfin, on vérifie la qualité de la composition ainsi obtenue avant de la conditionner en emballages individuels. Exemple 2 On reprend le mode opératoire de l'exemple 1, sauf qu'on enlève le dexpanthénol. Exemple 3 On reprend le mode opératoire de l'exemple 1, sauf qu'on peut en outre ajouter, dans la préparation de la solution aqueuse de la partie (a), 500 à 1 000 unités lipasiques de sulfomucopolysaccharide pancréatique de boeuf. REVENDICATIONS 1.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme substances actives, du 6-pipéridino-2,4-diamino-pyridine-3-oxyde et de l'acide 15-apo-ss-carotène-15- oïque. 2.- Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient en outre au moins un agent hydratant et nourrissant pour les cheveux et/ou au moins un ingrédient pharmaceutique non actif, en.plus desdites substances actives. 3.- Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce que l'on mélange du 6-pipéridino2,4-diamino-pyridine-3-oxyde avec de l'acide 15-apo-P-caro- tène-15-oïque, et éventuellement au moins un agent hydratant et nourrissant pour cheveux et/ou au moins un autre ingrédient pharmaceutique non actif.