Brevet FR2623192A1 — publié le 19890519

PROCEDE POUR PREPARER DES DERIVES DE 1,5-BENZOTHIAZEPINE L'invention concerne un procédé pour préparer les dérivés de 1,5-benzothiazépine. Plus particulièrement elle concerne un procédé pour préparer des dérivés de 1,5-benzothiazepine de formule dans laquelle R1 est un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur ; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle inférieur ; chacun de R3 et R4 est un radical alcoyle inférieur ; et un de R5 et R6 est un atone halogène ou un radical alcoyle inférieur et l'autre est un atome d'hydrogène, et leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie. Les dérivés de 1,5-benzothiazépine (I) et leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie sont des composés pharmaceutiques utiles ayant d'excellentes propriétés d'hypotension, de vasodilation cérébrale ou coronaire et/ou d'inhibition de l'agrégation des plaquettes et, parmi les composés (I), un composé, dans lequel R2 est un atome d'hydrogène, estégalenent utile comme intermédiaire dans la synthèse d'autres composés pharmaceutiques. On sait à ce jour que les dérivés de 1,5-benzothiazépine (I) précités peuvent être préparés par réaction des dérivés correspondants de 1,5-benzothiazépine non substitués à l'azote avec un halogénure de di(alcoyl inférieur)aminoéthyle (Publications de brevets japonais (non examinés) n 225174/1984 et 202871/1985). A la suite de diverses recherches, la demanderesse a découvert un nouveau procédé industriel pour préparer les dérivés de 1,5-benzothiazépine (I). Selon l'invention, on peut, pour préparer Les dérivés de 1,5-benzothiazépine (I) ou leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie, soumettre un dérivé d'acide propionique de formule dans laquelle les symboles sont comme définis ci-dessus, ou un dérivé réactif de celui-ci, à une cyclisation intramoléculaire et, au besoin, transformer le produit en un de ses sels d'addition d'acides convenant en pharmacie. Dans la réaction précitée, des exemples appropriés des dérivés réactifs du composé (II) comprennent les esters alcoyliques inférieurs correspondants (comme les esters de méthyle et d'éthyle), les esters actifs (comme les esters de p-nitrophényle,2,4-dinitrophényle, N-hydroxybenzotriazole, phtalimide, succinimide, pipéridine, 2-pyridine, 2-pyrrolidone-1-yle et chlorophosphinate de diéthyle), des anhydrides mixtes (comme un anhydride mixte du composé (II) avec l'acide éthoxycarboxylique, tert-butoxycarboxylique ou benzyloxycarboxylique), des halogénures d'acides (comme le chlorure et le bromure), des azides et des amides (comme l'amide d'imidazole, d'imidazole 4-substitué et de triazole). La réaction de cyclisation peut être effectuée en présence ou en l'absence d'un agent de condensation ou d'un accepteur d'acide. Par exemple, lorsqu'on utilise le dérivé d'acide propionique (II) libre, ou un ester alcoylique inférieur de celui-ci, comme composé de départ, la cyclisation intramoléculaire peut être effectuée à chaud dans un solvant inerte. Le composé (II), ou un ester alcoylique inférieur de celui-ci, peut être utilisé sous la forme libre ou sous forme d'un sel. Des exemples de tels sels comprennent les sels d'addition d'acides minéraux, tels que les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, perchlorates et phosphates ; les sels d'addition d'acides organiques, tels que les acétates, oxalates, fumarates, maléates et similaires.On peut de préférence utiliser comme solvants des solvants organiques à point d'ébullition élevé, tels que le xylène, le toluène, l'acide acétique, l'éther diphenylique et similaires. On préfère effectuer la réaction à une température entre 100 et 180'C. De plus, lorsqu'on utilise un dérivé d'acide propionique (ici) approprié comme composé de départ, on peut également opérer en présence d'un agent de condensation dans un solvant inerte.Des exemples de tels agents de condensation comprennent un composé de type carbodiimide, tel que le N,N'dicyclohexylcarbodiimide, le N,N'-diisopropylcarbodiimide ; le carbonyldiimidazole ; l'iodure de 1-méthyl-2-chloropyridinium ; l'éthoxyacétylène ; un mélange de disulfure de 2,2'-dipyridyle et de triphénylphosphine ; un halogénure de diméthylprop-2-inylsulfonium, tel que le chlorure de diméthylprop-2-inylsulfonium et similaires. On peut utiliser comme solvants des solvants organiques, tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène, le chlorobenzène, le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique, l'éther méthyléthylique, le dioxanne, l'acétate d'éthyle, le benzène, le toluène, le diméthylformamide, la N-f ormylnorpholine, le diméthylacétamide, l'acétonitrile, le diméthylsulfoxyde et similaires. On préfère effectuer la réaction à une température entre le refroidissement par la glace et 150.C. D'autre part, la cyclisation intramoléculaire d'un ester actif, d'un anhydride d'acide ou d'un halogénure d'acide du composé (II) peut être effectuée dans un solvant inerte. Les solvants que l'on utilise pour effectuer la cyclisation en présence d'un agent de condensation conviennent également dans cette réaction. On préfère effectuer la réaction à une température entre -50'C et 60'C.De plus, lorsqu'on utilise un halogénure d'acide comme dérivé réactif du composé (II), on préfère effectuer la réaction en présence d'un accepteur d'acide à une température de -30'C à 50.C. Des exemples de l'accepteur d'acide comprennent des bases organiques, telles que la pyridine, la collidine, la lutidine, la triéthylamine, la N-méthylmorpholine et similaires et des bases minérales, telles qu'un carbonate de métal alcalin (comme le carbonate de sodium, etc.), un bicarbonate de métal alcalin (comme le bicarbonate dé sodium, etc.) et similaires. Le dérivé de 1,5-benzothiazépine (I) ainsi obtenu de l'invention peut être facilement transformé en un sel d'addition d'acide convenant en pharmacie, par exemple par traitement du composé avec un acide. Des exemples des sels d'addition d'acides convenant en pharmacie comprennent les sels d'addition d'acides minéraux, tels que les chlorhydrates, bromhydrates, iodhydrates, perchlorates, sulfates, phosphates, et similaires ; les sels d'addition d'acides organiques, tels que les oxalates, maléates, tartrates et méthanesulfonates, etc. Comme la réaction précitée de l'invention s'effectue sans racémisation, le composé (I) peut être obtenu sous une forme optique grâce à l'utilisation d'un composé (II) optiquement actif. Selon l'invention, comme mentionné ci-dessus, Le dérivé de 1,5-benzothiazépine (I) peut être obtenu avec un rendement élevé selon une opération unique. Donc, les exemples préférés des dérivés de 1,5-benzothiazépine obtenus dans l'invention comprennent les composés de formule (I) dans laquelle R1 est un radical alcoyle ou alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone ; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle de 2 à 6 atomes de carbone ; chacun de R3 et R4 est un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone ; et un de R5 et R6 est un atome d'halogène ou un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone et l'autre est un atome d'hydrogène. Des exemples particulièrement préférés comprennent les composés de formule (I) dans laquelle R1 est un radical alcoyle ou alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone , R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle de 2 à 4 atomes de carbone ; chacun de R3 et R4 est un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone ; et un de R5 et R6 est un atome de chlore ou un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone et l'autre est un atome d'hydrogène. Les composés (I) peuvent exister sous forme d'isomères cis ou trans ou d'isomères optiques (comme (+)-cis, (-)-cis, (+)-trans et (-)-trans) par suite de la présence de deux atomes de carbone asymétriques, tous ces isomères ou un mélange de ceux-ci entrant dans le cadre de l'invention. Cependant, parmi ces isomères, on préfère pour l'utilisation médicale les isomères cis des composés (I). On prépare les composés de départ (II) de l'invention par exemple par (A) réaction du composé de formule dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur classique et R1, R5 et R6 sont comme définis ci-dessus, avec un halogénure de di(alcoyl inférieur)aminoéthyle, (B) au besoin, réaction du produit avec un acide alcanoique inférieur ou- un dérivé réactif de celui-ci et (C) lorsque X est un groupe protecteur classique, élimination ultérieure de celui-ci du produit obtenu. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants Exemple 1 (1) On dissout 10,49 g d'acide (+)-thréo-3-(4-méthoxyphényl)-3-(2-amino-5-chlorophényl)thio-2-hydroxypropionique dans une solution aqueuse contenant 1,2 g d'hydroxyde de sodium et on ajoute de l'éther. On ajoute goutte à goutte simultanément au mélange, à une température de 4 à 10-C, une solution d'éther diethylique contenant 9,21 g de chlorure de benzyloxycarbonyle et une solution aqueuse contenant 2,16 g d'hydroxyde de sodium, et on agite le mélange à la meme température pendant 3,5 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'acide chlorhydrique et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait, on sèche et on évapore pour chasser le solvant.On recristallise le résidu dans l'isopropamol pour obtenir 12,0 g d'acide (+)-thréo-3-(4-méthoxy- phényl) -3-L2- (bemzyloxycarbonyl) amimo-5-chlorophényl Jthio-2- hydroxypropionique, pf 159 à 162-C. (2) On ajoute 0,76 g d'hydroxyde de potassium à une solution de diméthylsulfoxyde contenant 1,9 g du produit obtenu ci-dessus et on ajoute 0,67 g de chlorhydrate du chlorure de 2-(diméthylamino) éthyle. Après une nuit d'agitation, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique. On lave le mélange à l'éther et on ajuste le pH entre 4 et 5. On extrait ensuite le mélange avec du chloroforme, on lave l'extrait à l'eau, on sèche et on évapore pour chasser le solvant et obtenir 1,81 g d'acide (+)-thréo-3-(4-méthoxyphényl)-3-{2-{N-benzyloxy carbomyl-N-L2- (diméthylamino) éthyl Janino-5-chlorophémylthio-2- hydroxypropionique. IR # nujol (cm-1) : 3 400, 2 700-2 400, 1 700, 1 610 max (3) On agite à la température ambiante pendant 2 heures un mélange de 6,90 g du produit obtenu ci-dessus, 5 ml d'anhydride acétique et 15 ml de pyridine. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on extrait avec du chloroforme. On lave l'extrait à l'eau, on sèche et on évapore pour chasser le solvant. On ajoute de l'éther diéthylique au résidu et on recueille le précipité cristallin par filtration pour obtenir 7,01 g d'acide (+)-thréo-3 (4-méthoxyphényl)-3-{2-{N-benzyloxycarbonyl-N-[2-(diméthylamino) éthyl]amino}-5-chlorophényl}thio-2-acétoxypropionique. IR #nujol (cm-1) : 3 420, 2 720-2 400, 1 740 (faible), 1 710, max 1 610 (4) On dissout 2,10 g du produit obtenu ci-dessus dans 10 ml d'acide acétique. On ajoute en refroidissant par la glace 15 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 25 % dans l'acide acétique et 0,2 ml d'anisole. Après agitation du mélange à la température ambiante pendant 2,5 heures, on le concentre sous pression réduite et on ajoute de l'eau glacée au résidu. On ajuste le pH du mélange entre 4 et 5 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche et on évapore pour chasser le solvant.On recristallise le résidu dans un mélange d'alcool isopropylique et d'éther diéthylique pour obtenir 1,51 g d'acétate de l'acide (+)-thréo-3-(4-methoxyphényl)-3-12-C2- (diméthylamino)-éthyl]amino-5-chlorophényl}thio-2-acétoxypropionique pf 150 à 153'C (décomposition). Chlorohydrate : IR #CHCl3 (cm-1) : 3 370, 2 700-2 460, 1 740, 1 600, 1 580 max (5) On transforme le produit obtenu ci-dessus (chlorhydrate) en la base libre de façon classique et on dissout 2,0 g du composé ainsi obtenu dans 70 ml de xylène. Après avoir porté le mélange à reflux pendant 20 heures, on le concentre sous pression réduite. On transforme le résidu (huile) en le maléate de façon classique et on le recristallise dans l'méthanol pour obtenir 2,1 g de maléate de (+)-cis-2-(4-méthoxyphényl)-3-acétoxy-5-[2-(diméthylamino)éthyl]8-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one. Rendement :86,8 %, pf 158 à 160-C. Exemple 2 (1) On ajoute 1,01 g d'acide (+)-thréo-3-(4-méthoxyphényl)- 3-2-{N-benzyloxycarbonyl--2- (diméthylamino) éthyljamino}-5- chorophényl)thio-2-hydroxypropionique à 8 ml d'une solution de chorure d'hydrogène à 25 % dans le méthanol et on agite le mélange à température ambiante pendant une heure. On condense le mélange réactionnel sous pression réduite pour obtenir -le chlorhydrate du (+)-thréo-3-(4-méthoxyphényl)-3-{2-{N-benzyloxycarbonyl-N-[2 (diméthylamino)éthyl]amino}-5-chlorophényl}thio-2-hydroxypropionate de méthyle avec un rendement quantitatif. IR #CHCl3 (cm-1) : 3 520, 1 740, 1 700 (2) On traite le produit obtenu ci-dessus de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(3) pour obtenir 980 mg de (+)-thréo-3 (4-méthoxyphényl)-3-{2-{N-benzyloxycarbonyl-N-[2-(diméthylamino) éthyl]amino}-5-chlorophényl}thio-2-acétoxypropionate de méthyle. IR #liquide (cm-1) : 1 750, 1 730, 1 700 (3) On traite le produit obtenu ci-dessus (chlorhydrate) comme décrit dans l'exemple 1-(4) pour obtenir le (+)-thréo-3 (4-méthoxyphényl)-3-{2-[2-diméthylamino)éthyl]amino-5-chlorophényl} thio-2-acétoxypropionate de méthyle. Oxalate hémihydraté : IR #nujol (cm-1) : 3 370, 2 700-2 400, 1 750 SM (m/e) : 480(M+) (4) On traite le produit obtenu ci-dessus de la même façon que décrit dans l'exemple 1-(5) pour obtenir la (+)-cis-2-(4 néthoxyphènyl) -3-acétoxy-5-L2- (diméthylamino) éthylj-8-chloro-2, 3- dihydro-1,5-benzothiazepine-4(5H)-one. Le maléate de ce produit présente les mêmes propriétés physico-chimiques que le produit obtenu dans l'exemple 1-(5). Exemple 3 On ajoute 6,0 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide à un mélange de 5,0 g de chlorhydrate de l'acide (+)-thréo-3-(4 méthoxyphényl)-3-{2-[2-(diméthylamino)éthyl]amino-5-chlorophényl} thio-2-acétoxypropionique, 200 mg de N-hydroxybenzotriazole, 100 mg de chlorure de méthylène et 500 ml de diméthylformamide en refroidissant avec de la glace. Après 17 heures d'agitation du mélange à la température ambiante., on ajoute de l'eau. On agite ensuite le mélange pendant encore une heure et on ajoute encore une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et de l'acétate d'éthyle. On sépare par filtration les matières insolubles et on extrait le filtrat avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait, on sèche et on évapore pour chasser le solvant.On transforme le résidu en le maléate de façon classique et on recristallise dans l'éthanol pour obtenir 4,48 g de maléate de (+)-cis-2-(4-méthoxyphényl)-3 acétoxy-5-[2-(diméthylamino)éthyl]-8-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzo- thiazépine-4(5H)-one. Rendement : 79,8 %. Le produit ainsi obtenu présente les mêmes propriétés physico-chimiques que le produit obtenu dans l'exemple 1-(5). Exemple 4 On dissout 5,55 g de chlorhydrate de l'acide (+)-thréo-3 (4-méthoxyphényl)-3-{2-[2-(diméthylamino)éthyl]amino-5-chloro phénylzthio-2-acétoxypropionique dans 100 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 8 ml de pyridine à une température ne dépassant pas 10-C, puis on ajoute encore 3,56 g de chlorure de benzyloxycarbonyle. Après 2 heures d'agitation, on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse à 5 t de bicarbonate de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait, on sèche et on évapore pour chasser le solvant. Après addition de toluène au résidu, on chasse la pyridine sous forme d'un azeotrope avec le toluène.On transforme le résidu en le maléate de façon classique et on recristallise dans l'éthanol pour obtenir 6,12 g de maléate de (+)-cis-2-(4-methoxyphényl)-3-acétoxy-5-[2-(diméthyl- amino)éthyl]-8-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one. Rendement : 72,2 %. Le produit ainsi obtenu présente les mêmes propriétés physico-chimiques que le produit obtenu dans l'exemple 1-(5). Exemple 5 On dissout 1,0 g de chlorhydrate de l'acide (+)-thréo-3 (4-méthoxyphényl)-3-{2-[2-(diméthylamino)éthyl]amino-5-chlorophényl} thio-2-acétoxypropionique dans 5 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 2 ml de chlorure de thionyle. Après 2 heures d'agitation, on concentre le mélange sous pression réduite et on dissout le résidu dans 50 ml de chlorure de méthylène. On ajoute cette solution à un mélange de 1 ml de pyridine et 20 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et on alcalinise avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium. On lave ensuite le mélange, on sèche et on évapore pour chasser le solvant. On transforme le résidu en le maléate de façon classique et on recristallise dans l'éthanol pour obtenir 970 mg de maléate de (+)-cis-2-(4-méthoxyphényl)-3-acétoxy-5-[2-(diméthylamino)éthyl]-8 chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one. Le produit ainsi obtenu présente les mêmes propriétés physico-chimiques que le produit obtenu dans l'exemple 1-(5). Exemples 6 à 12 On traite les matières de départ correspondantes de la même façon que décrit dans l'un des exemples 1 à 5 pour obtenir les composés suivants [6J (+)-cis-2-(4-méthoxyphényll-3-hydroxy-5-[2-(diméthylamino) éthyl]-8-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one pf 122 à 124-C (décomposition) [7] Perchlorate de (+)-cis-2-(4-méthoxyphényl)-3-hydroxy-5-[2 (diméthylamino)éthyl]-8-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine- 4(5H)-one 1/4 hydraté pf 190 à 192-C [2] Chlorhydrate de (+)-cis-2-(4-méthoxyphényl)-3-acétoxy-5-[2 (dimé hylamino)éthyl]-9-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine4(5H)-one hydraté pf 140 à 143-C [9] (#)-cis-2-(4-méthylphényl)-3-hydroxy-5-[2-(diméthylamino) éthyl]-8-méthyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one pf 142 à 143-C (recristallisée dans l'acétate d'éthyle) [10] Chlorhydrate de (#)-cis-2-(4-méthylphényl)-3-acétoxy-5-[2- [diméthylamino)éthyl]-8-méthyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine 4 '5H) -one pf 184 à 186-C (recristallisé dans un mélange d'alcool isopropylique et d'éther) pf 190 à 192-C (recristqallisé dans un mélange d'acétone et d'éther isopropylique). Fumarate : pf 196,5 à 198,5 C (décomposition, recristallisé dans l'alcool isopropylique) Maléate pf 173,5 à 175,5'C (décomposition, recristallisé dans l'éthanol) pf 172,5 à 174 C (recristallisé dans le méthanol) pf 1@1,5 C (recristallisé dans l'eau) Méthanesulfonate : pf 124 à 128 C (recristallisé dans l'alcool isopropylique) [@@] Maléate de (+)-cis-2-(4-méthoxyphényl)-3-hydroxy-5-[2 (diméthylamino)éthyl]-8-méthyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine4(5H)-one pf lS4 à 197 C (décomposition, recristallisé dans l'éthanol) [&alpha;]D20 = +83,7 (c=0,362 ; méthanol) Oxalate pf 179 à 180 C (recristallisé dans l'éthanol) [&alpha;]D20 = +88,2 (c=0,288 ; méthanol) [12] Oxalate de (+)-cis-2-(4-méthylphényl)-3-acétoxy-5-[2 (diméthylamino)éthyl]-8-méthyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine4(5H)-one pf 179 à 181-C (décomposition, recristallisé dans l'éthanol) [&alpha;]D20 = -83,8 (c=0,333 ; méthanol) Maléate : pf 195 à 197,5 C (décomposition, recristallisé dans l'éthanol) [&alpha;]D20 = -83.6 (c=0,50 ; méthanol) Fumarate : pf 210,5 à 212,5 C (décomposition, recristallisé dans l'éthanol) [&alpha;]D20 = -91,3 c=0,323 ; méthanol) L-(+)-tartrate : pf 140 à 143-C (recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther) REVENDICATIONS 1. Procédé pour préparer un dérivé de 1,5-benzothiazépine de formule dans laquelle R1 est un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur ; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle inférieur ; chacun de R3 et R4 est un radical alcoyle inférieur ; et un de R5 et R6 est un atome halogène ou un radical alcoyle inférieur et l'autre est un atome d'hydrogène, ou un de ses sels d'addition d'acides convenant en pharmacie, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre à un dérivé d'acide propionique de formule dans laquelle les symboles sont comme définis ci-dessus ou un dérivé réactif de celui-ci, à une cyclisation intramoléculaire et, au besoin, à transformer le produit en un de ses sels d'addition d'acides convenant en pharmacie. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé réactif du composé (II) est choisi parmi un ester alcoylique inférieur, un ester actif, un anhydride mixte et un halogénure d'acide. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le dérivé d'acide propionique (II), ou un ester alcoylique inférieur de celui-ci, est soumis à la cyclisation intramoléculaire à une température entre 100 et 180-C. 4. procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le dérivé d'acide propionique (II) est soumis à la cyclisation intramoléculaire en présence d'un agent de condensation à une température entre la température du refroidissement dans la glace et 150-C. 5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'ester actif, l'anhydride mixte ou l'halogénure d'acide du composé (II) est soumis à la cyclisation intramoléculaire en présence ou en l'absence d'un accepteur d'acide à une température entre -50-C-et 60'C. 6. Procédé sélon l'une quelconque des revendications 1à 5 caractérisé en ce que le dérivé de 1,5-benzothiazépine est la 2-(4-méthoxyphényl)-3-acétoxy-5-[2-(diméthylamino)éthyl]-8-chloro 2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que le dérivé de 1,5-benzothiazépine est la 2-(4-méthylphényl)-3-acétoxy-5-[2-(diméthylamino)éthyl]-8-méthyl 2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one.