Brevet FR2611717A1 — publié le 19880909

La présente invention a pour obJet les énantiomères du (dihydro-4,5 1H-imidazolyl-2)-2 fluoro-8 tétrahydro-1,2,4,5 1H-pyrrolo3,2,1-hi]indole et leur application en thérapeutique. Le tétrahydro-1,2,4,5 1H-pyrrolo[3,2,1-hi]indole, répondant à la formule décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 4617313, comporte en position 2 un atome de carbone asymétrique et peut donc se présenter sous deux formes énantiomères, dextrogyre et lévogyre. La demanderesse a trouvé que les énantiomères de ce composé, non décrits dans le brevet cité, présentent des propriétés inattendues par rapport à celles du racémate. Conformément à l'invention on peut préparer les énantiomères du composé (I) en préparant d'abord le racémate, puis en dédoublant ce dernier. La synthèse chimique s t effectue de manière analogue à celle décrite dans le brevet cité, c'est-à-dire d'abord par hydrogénation de fluoro-8 dihydro-4,5 1H-pyrrolo[3,2,1-hi]indole- carboxylate-2 d'éthyle à l'aide d'acide chlorhydrique en présence d'étain, à température ambiante, puis réaction du composé ainsi obtenu, le fluoro-8 tétrahydro-1,2,4,5 IH-pyrrolo( 3,2,1-hi i indolecarboxylate-2 d'éthyle, avec l'éthylènediamine en présence de triméthylaluminium. L'ester de départ peut être obtenu à partir de N-amino-indoline selon la méthode décrite par H. Rapoport et coll. (J.A.C.S.(1958), 80, 5574-5, la N-amino-indoline elle-même étant préparées selon la méthode décrite par A.N. Kost et coil. (C.A., 54, 19641). Le racémate (I) une fois obtenu, on peut le dédoubler par cristallisation fractionnée des sels d'addition qu'il forme avec les enantiomeres de l'acide dibenzoyltartrique. L'exemple suivant illustre en détail la préparation du racémate et la séparation des énantiomères. Exemple. 1. N,N-dimethyl (fluoro-4 nitro-2 phényl)-2 éthènamine. Dans un ballon de 1000 ml muni d'un agitateur magnétique, d'un réfrigérant et place sous argon on introduit 60,6 g (0,39 mole) de fluoro-4 nitro-2 toluène, 143 g (1,2 mole) de (diméthoxyméthyl)diméthylméthylamine et 400 ml de diméthylformamide. On chauffe le melange au reflux pendant 6 h, puis on ajoute encore 47,7 g (0,4 mole) de N,N-diméthyl diméthoxyméthylamine en solution dans 150 ml de diméthylformamide. Après 8 h d'agitation à reflux on laisse refroidir le mélange puis on le verse dans de l'eau glacée. On extrait la phase aqueuse à l'éther, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, et on evapore le solvant. Il reste 82,8 g d'huile rougeâtre qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 2. Fluoro-6 lH-indole. Dans un flacon de Parr de 1,7 l en acier inoxydable on introduit 41,4 g (0,197 mole) de l'huile obtenue selon 1, 500 ml d'éthanol et 5 g de Nickel de Raney humide, et on effectue une hydrogénation sous environ 0,44 MPa de pression maximale pendant 30 mn. Ensuite on filtre le catalyseur en le rinçant à l'éthanol, et on évapore le filtrat sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane. On obtient 39,4 g de fluoro-6 lH-indole pur. F : 68-700C. 3. Fluoro-6 dihydro-2,3 1H-indole. On additionne par portions 91 g (1,45 mole) de cyanoborohy- drure de sodium à une solution de 55,8 g (0,41 mole) de fluoro-6 lH-indole dans 1,2 1 d'acide acetique, en maintenant la température du mélange réactionnel entre 10 et 1SOC. Puis on agite le mélange à 20C pendant 2 h 30, on le verse dans 6 kg de glace, et on aboute de la soude jusqu'à pH > 10. On agite le melange pendant 30 mn puis on l'extrait avec 3 1 d'éther. Après lavage à l'eau et séchage de la phase organique sur sulfate de sodium, on l'évapore sous vide. Il reste 54,6 g de residu qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 4. Fluoro-6 nitroso-l dihydro-2,3 lH-indole. Dans un ballon tricol de 1000 ml, muni d'un agitateur magnetique et d'une ampoule à introduction, on introduit les 54,6 g (0,4mole) du composé obtenu selon 3, et 400 ml de solution aqueuse d'acide sulfurique à 25 %. On refroidit le mélange et, tout en maintenant la température entre -10 et -50C, on ajoute goutte à goutte une solution de 31,1 g (0,45 mole) de nitrite de sodium dans 60 ml d'eau. On agite encore la solution, devenue visqueuse, à -5'C pendant 30 mn puis on l'extrait avec du dichlorométhane. On lave la phase organique a l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore sous vide. il reste 66,4 g de produit qu'on utilise tel quel dans i'étape suivante. 5. Fluoro-6 dihydro-2,3 lH-indolamine-l. Dans un ballon tricol de 6 1 muni d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant, d'un thermométre et d'une ampoule à introduction et place sous argon, on introduit 16,3 g (0,43 mole) d'hydrure d'alumlnium et lithium et 500 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe la suspension a environ 500C et on ajoute goutte à goutte une solution de 64,6 g (0,39 mole) de fluoro-6 nitroso-1 dihydro-2,3 îH-indole dans 500 ml de tétrahydrofuranne. Ensuite on agite le mélange pendant 4 h, puis on l'hydrolyse en ajoutant successivement 14 ml d'eau, 14 ml de soude 1N et 42 ml d'eau. On agite encore pendant 30 mn, puis on sépare le solide minéral par filtration, en le rinçant à l'éther, on sèche le tiltrat sur sulfate de sodium et on chasse les solvants sous vide. On obtient 37,6 g d'une huile qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 6. [Fluoro-6 dihydro-2,3 1H-indolyl)-l]imino-2 propanoate d'éthyle. Dans un ballon de 1000 ml muni d'un agitateur magnétique et d'un réfrigérant, placé sous argon, on introduit 37,6 g (0,25 mole) de l'indolamine obtenue selon 5, 300 ml d'éthanol, 32,5 g (0,28 mole) d'oxo-2 propanoate d'éthyle et 2 ml d'acide acétique, et on agite le mélange sous reflux pendant 2 h. On laisse refroidir, on chasse les solvants sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec du dicnlorométhane. On obtient 46,6 g de composé purifié. 7. Fluoro-8 dihydro-4 , 5 1H-pyrrolo[3,2,1-hi]indolecarboxyla- te-2 d'éthyle. Dans un ballon de Keller de 250 ml muni d'un agitateur et placé sous argon, on introduit 37,1 g (0,15 mole) du composé obtenu selon 6, et 105 ml d'acide acétique. On chauffe à 800C et on ajoute goutte à goutte, en 10 mn, 26 ml, soit 30 q (0,21 mole) d'ethérate de trifluorure de bore. On laisse monter la température et on poursuit l'agitation à 900C pendant 1 h. Ensuite on verse le melange dans 400 ml d'eau, on extrait la phase aqueuse à l'éther, on lave la phase éthérée avec une solution aqueuse saturee de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, et on la sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation aes solvants on purifie le résidu par chromatographie sur colonne ae silice en éluant avec du dichlorométhane. On obtient 8,4 g de composé pur. F = 98-1000C. 8. Flucro-8 tétrahydro-1,2,4,5 1H-pyrrolol3,2,1-hi]indclecar- boxvlate-2 d'éthyle. Dans un ballon tricol de 1000 ml muni d'un agitateur magnétique, d'un réfrigerant et d'un thermomètre, on introduit 170 ml d'éthanol qu'on sature par barbotage d'acide chlorhydrique. On ajoute 14 g (0,06 mole) du composé obtenu selon 7, on fait encore barboter de l'acide chlorhydrique à 40 OC, puis on ajoute 30 g (0,25 at.q) d'étain en grenaille. Ensuite on agite le mélange à 200C pendant 24 h, on évapore le solvant sous vide, on ajoute 500 ml d'éthanol absolu, on refroidit le mélange à -100C et on y fait passer un courant d'ammoniac jusqu'a pH > 9. On évapcre l'alcool sous vide, on reprend le résidu avec 500 ml d'éther, on se pare le solide par filtration en le rinçant à l'éther, et on évapore le filtrat sous vide. On obtient 13,6 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 9. (Dihydro-4,5 lH-imidazolyl-2)-2 fluoro-8 tétrahydro1,2,4,5 lH-pyrroio[3,2,1-hi]indole. Dans un ballon de Keller de 250 ml muni d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre, d'un appareil de Dean-Stark, et placé sous argon, on introduit 90 ml de toluène, 58,4 ml, soit 10,1 g (0,14 mole) de triméthylaluminium à 25,2 t dans l'hexane, on refroidit le mélange à -100C et, en 15 mn, on ajoute une solution de 9,4 ml, soit 8,4 g (0,14 mole) d'éthy iènediamine dans 30 ml de toluène. On laisse monter la température à OOC en 10 mn, puis on chauffe le melange à 500C et, à cette température, on ajoute au mélange 13,3 g (0,0565 mole) du composé obtenu selon 8, dissous dans 90 ml de toluène. On agite le mélange à 1100C pendant 3 h, en éliminant l'hexane au moyen de l'appareil de Dean-Stark, puis on le refroidit à -100C et on l'hydrolyse avec 59 ml d'eau. On ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle, on sépare le solide par filtration en le rinçant à l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, et on chasse le solvant sous vide. On recueille 13,4 g de composé brut. F = 100-1020C. Pour préparer le chlorhydrate on en introduit 13,4 g (0,0565 mole) dans un ballon de 1000 ml muni d'un agitateur, et 565 ml d'alcool isopropylique chlorhydrique à 0,1 mole/l. On agite la solution pendant 15 mn, on évapore le solvant sous vide et on fait recristalliser le résidu dans 80 ml d'éthanol. Après filtration et sechage à 900C sous vide on obtient 7,3 g de cristaux. Point de fusion : 260-262 C. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure du compose obtenu. 10. Enantiomère dextrogyre du (dihydro-4,5 1H-imidazolyl-2)-2 rluoro-8 tétrahydro-1,2,4,5 lH-pyrrolo[3,2,1-hi]indole. On traite 8 g (0,035 mole) du racémate brut (base) obtenu selon 9, en solution dans 250 ml de méthanol, avec 13,02 g (0,035 mole) d'acide D(+)dibenzoyltartrique. Après 1 h d'agitation à 200C on évapore le solvant sous vide et on recristallise le résidu trois fois dans le méthanol. en conservant à chaque fois la liqueur mère. On isole ainsi 6 g de dibenzoyltartrate. Point de fusion : 190-1950C. 22 = + 1710(c=0.2, MeOH). D On ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'ammoniaque à ce sel, on agite le melange pendant 5 mn, on sépare la phase organique, et on extrait encore une fois la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques et, après lavage à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium et évaporation, on obtient 2 g d'énantiomere dextrogyre sous forme de base libre. F = 120-1250C. [22 = + 173,50 (c = 0,275 ; MeOH). On en prépare le cnlorhydrate en dissolvant 1,8 g de base dans 20 ml d'alcool isopropylique et en ajoutant 85 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans l'alcool isopropy- lique. On aqite la solution pendant 5 mn à 200C, on évapore le solvant sous vide et on lave le résidu avec de l'acétate d'éthyle. F = 262-2650C [a)22 = + 225 (c=0,275 ; EtOH). 11. Enantlomère lévogyre du (dihydro-4,5 lH-imidazolyl-2)-2 fluoro-8 tétrahydro-1,2,4,5 lH-pyrrolo[3,2,1-hi]indole. On réunit et évapore les liqueurs mères des recristallisations effectuées selon 10, et on met en suspension les 12 g de résidu dans 300 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute 20 ml d'ammoniaque à ce sel, on agite le mélange pendant 5 mn, on sépare la phase organique, et on extrait encore une fois la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques et, après lavage à l'eau, séchage sur sulfate de magnesium et évaporation, on obtient 4,7 g de base riche en enantiomere lévogyre. On dissout cette derniere dans 200 ml de méthanol et on ajoute 7,5 g d'acide L(-)dibenzoyltartrique en solution dans 50 ml de méthanol. Aprés 5 mn d'agitation à 200C on évapore le solvant sous vide et on recristallise le résidu deux fois dans le méthanol. On obtient 5,5 g de sel. F = 187-1900C [a322 ,179,66 (c=0,3 ; MeOH). A une suspension de 5,5 g du sel précédemment obtenu dans 200 ml d'acétate d'éthyle on ajoute 20 ml d'ammoniaque, on agite le mélange pendant 5 mn, on sépare la phase organique, et on extrait encore une fois la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques et, après lavage à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium et évaporation, on obtient 1,5 g d'énantiomére lévogyre sous forme de base libre. F = 123-1250C a1D22 = -171 (c=0,23 ; MeOH). On en prépare le chlorhydrate en dissolvant 1,7 g de base dans 30 ml d'alcool isopropylique et en ajoutant 80 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans l'alcool isopropylique. On agite la solution pendant 5 mn à 200C on évapore le solvant sous vide et on lave le resldu avec de l'acétate d'éthyle. F = 258-2610C [aJ22 = 222,60 (c = 0,2 ; EtOH). Les composes de l'invention ont fait l'objet d'une etude pharmacologique comparative par rapport à leur racémate. Ils ont été étudiés notamment quant à leur effet sur la perte du réflexe de retournement induite chez le rat par la xylazine, agent agoniste connu des recepteurs ar2-adrénergiques au niveau central. Le test mis en oeuvre est celui décrit par Colpaert,F.C. et Janssen, P.A.J., dans Eur. J. Pharmacol. 103 (1984) 169-171. Les composes à étudier (racemate et ses deux énantiomères, sous forme de chlorhydrates) sont administrés à des rats Wistar mâles, d'un poids de 120 à 140 g, en solution dans de l'eau distillée sous un volume de 5 ml/kg, 30 mn (par voie orale) ou 60 mn (par voie intrapéritonéale) avant une injection intraveineuse ae 3 mg/kg de xylazine. On évalue le critère étudié, c'est-à-dire la perte du réflexe de retournement, 5 mn après l'injection de xylazine, en cotation de type "tout ou rien" : le critère est défini comme positif si l'animal placé sur le dos ne se retourne pas en moins de 10 s. L'activité des composés est exprimée en DA50, dose (en mg/kg) pour laquelle on observe la perte du réflexe de retournement chez 50 % des animaux, et que l'on détermine par la méthode de Lichtfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96 (1949) 99-113), à partir de quatre doses administrées chacune à 6 animaux. Le tableau ci-après donne les DA50 du racémate (+) et des énantioméres dextrogyre t+) et lévogyre (-) selon l'invention, pour les deux voies d'administration i.p. p.o. (+) 0,028 0,39 (+) 0,018 0,13 (-) 1,17 9 Ce tableau montre que, quelle que soit sa voie d'administra tion, l'énantiomère dextrogyre se revèle sensiblement plus actif comme agent a2-antagoniste dans le test du reflexe de retournement chez le rat. En revanche l'énantiomère lévogyre se montre peu actif dans ce test. Les composés de l'invention, et en particulier l'énantiomère dextrogyre, sont donc des a2-antagonistes qui peuvent être utilisés pour le traitement de la dépression (seuls ou en association avec un inhibiteur des mécanismes de captation neuronale), le traitement de l'hypotension, le traitement de l'ileum parlytique post-opératoirè, le traitement de l'asthme et de l'obésité. Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous une forme appropriée pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale, par exemple sous la forme de capsules, comprimés, granulés, gélules ou solutés liquides, sirops ou suspensions buvables, et peuvent contenir des excipients appropriés. La posologie quotidienne peut aller de 0,1 à 10 mg/kg p.o. Revenaications 1. L'énantiomere dextrogyre du (dihydro-4,5 1H-imidazo- lyl-2)-2 fluoro-8 tétrahydro-1,2,4,5 lH-pyrrolo[3,2,1-hi3 indole, ainsi que ses sels d'addition acceptables en pharmacologie. 2. L'énantiomère lévogyre du (dihydro-4,5 1H-imidazolyl-2)-2 fluoro-8 tétrahydro-1,2,4,5 lH-pyrroloC3,2,1-hi]indole, ainsi que ses sels d'addition acceptables en pharmacologie. 3. Médicament caracterisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon l'une des revendications 1 et 2. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 et 2 associé avec un excipient.