Brevet FR2618073A1 — publié le 19890120

La présente invention concerne une composition pharmaceutique comportant à titre de principe actif du salbutamol ou l'un de ses dérivés et dont la formulation galénique permet une libération prolongée dans le temps de ce principe actif. Le salbutamol ou 5(ter-butylamino)-2(hydroxy-4 hydroxy-méthyl-3-phényl)-1éthanol1 et ses dérivés sont connus pour agir sur les récepteurs B2 des muscles lisses bronchique et utérin (BSM 8010 M). Il existe en particulier de nombreuses spécialités à base de salbutamol utilisées pour soigner les patients asthmatiques. Cependant, ce principe actif se détériore facile- ment et de nombreux progrès ont déjà été effectués pour la réalisation de compositions stables de salbutamol (FR 83 08722). Des formes à libération prolongée d'un tel prin- cipe actif n'ont pas encore été, à ce jour, réalisées ou diffusées à grande échelle. De telles formes sont cepen- dant souhaitables notamment dans le cas du traitement de l'asthme à dyspnée continue, et de ses crises. C'est pourquoi, la présente invention concerne des comprimés du type à matrice hydrophile, comportant une dispersion homogène de salbutamol ou de l'un de ses dérivés et assurant: - in vitro, une libération prolongée, régulière et indépendante du pH, du principe actif pendant un intervalle de temps d'environ 12 heures, - in vivo, une cinétique d'entrée du principe actif dans l'organisme d'ordre zéro pendant un intervalle de temps d'environ 6 heures. Une telle forme à libération prolongée convenable- ment dosée en principe actif (8 mg par exemple) est efficace avec une seule prise par jour. Elle permet d'améliorer la compliance du malade par une diminution du nombre de prises, -2- tout en assurant l'équivalence thérapeutique par rapport à la posologie classique (4 comprimés de 2 mg / jour). En outre, une prise unique vespérale est particu- lièrement adaptée à combattre les manifestations nocturnes de l'asthme. Cette libération prolongée est obtenue en incor- porant dans la composition hydrophile au moins un composant gonflant, et un composant diluant dans le rapport pondéral gonflant/diluant compris entre 0,2 et 0,6 de préférence égal à environ 0,4. De préférence, selon la présente invention, le composant diluant (D) comporte au moins un diluant intrin- sèque (DI) et un diluant épaississant (DE). De façon surprenante, une telle association DE/DI permet une prolongation de la libération du principe actif in vitro, notamment à partir de la quatrième heure et ce, malgré la grande hydrosolubilité du salbutamol. L'association la plus performante du point de vue de cette prolongation s'est révélée être celle dans laquelle le rapport pondéral DE est compris entre 0,1 et 0,6. D On utilise de préférence, à titre de principe actif, un sel de salbutamol, et notamment le sulfate de salbutamol. Il est particulièrement avantageux d'avoir recours à des comprimés comportant 1 à 10 % en poids de principe actif (P.A.) par rapport au poids total des comprimés. Cette teneur est de préférence égale à environ 3 % en poids de principe actif par rapport au poids total du comprimé. La présente invention se caractérise en outre par le choix des constituants suivants: le diluant intrinsèque (DI) est de préférence choisi parmi une ou plusieurs substances comprenant le lactose, le sor- bitol, le mannitol, les phosphate ou sulfate de calcium, la silice colloïdale et/ou la cellulose microcristalline. -3. Le diluant épaississant (DE) est de préférence choisi parmi une ou plusieurs substances comprenant les amidons, dérivés des amidons, la cellulose microfine et/ou les dextrines. Le composant gonflant(G) est de préférence choisi parmi une ou plusieurs substances polymères hydrophiles de viscosité apparente, à 2 % poids/poids à 20 C, comprise entre 0,1 et 30 Pa.S. La viscosité est mesurée à l'aide de tubes d'UBBELHODE. Ces substances polymères hydrophiles sont, de préférence, choisies dans la famille des hydrocolloides protéiques ou cellulosiques et, notamment parmi les dérivés alginiques, les gommes naturelles, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et/ou la méthylhydroxypropylcellulose (MHPC). Le polymère hydrophile tout particulièrement préféré est la méthylhydroxypropylcellulose dont la visco- sité est d'environ 15 Pa.s. Parmi les gommes naturelles, on utilise de préférence la carraghénine. Ces polymères peuvent être utilisés seuls ou en association entre eux. Les comprimés selon la présente invention comportent, en outre, un agent lubrifiant, tel que l'acide stéarique ou l'un de ses dérivés, et une substance colorante pharmaceutiquement acceptable: on choisit, en particulier, une substance de couleur bleue, de la famille des laques organiques de synthèse, à savoir l'indigotine (code EEC N 132). -4- Ainsi, un exemple de comprimé tout particuliè- rement préféré,selon la présente invention, est défini par la composition suivante: - Sulfate de salbutamol........................... 9,6 mg Méthylhydroxypropylcellulose, 15 Pa.s............. 86 mg - Lactose........ ................................ 150 mg - Amidon de mals prégélatinisé....DTD: ................. 70,9 mg - Silice colloldale.............................DTD: ... 2,7 mg - Stéarate de magnésium............................ 2,7 mg - Indigotine EEC N 132............................ 0,1 mg pour un comprimé terminé de........................322,0 mg Les comprimés selon la présente invention ont,..DTD: de préférence, une forme oblongue, éventuellement sécable. La présente invention s'étend au procédé per- mettant la fabrication et la réalisation industrielle des comprimés du type comportant une dispersion homogène de salbutamol ou de l'un de ses dérivés dans une matrice hydro- phile contenant au moins un composant gonflant et un compo- sant diluant. Ce procédé se caractérise par les étapes suc- cessives suivantes: 1) tamisage des différents composants, gonflant et diluant, et du principe actif; 2) mélange de ces composants, gonflant et diluant, et du principe actif à raison d'un rapport pondéral gonflant/ diluant compris entre 0,2 et 0,6 et d'une quantité pon- dérale de principe actif comprise entre 1 et 10% par rapport au poids total du comprimé; 3) ajout d'un lubrifiant et mélange pendant environ 10 minutes; 4) compression sur une machine rotative de production. -- 5 -- A titre d'exemple, la composition de différents comprimés réalisés par le procédé selon la présente invention -est indiquée ci-après dans le tableau I dans lequel toutes les valeurs numériques représentent des mg. Les rapports pondéraux entre les différents com- posants de ces comprimés sont indiqués dans le tableau II. TABLEAU I 1 2 3 4 sulfate de salbutamol 9,6 9,6 6,0 14,40 Lactose 105,0 150,0 107,0 135,0 Phosphate dicalcique 30,0 Amidon mais prégélatinisé 64,0 70,9 36,0 105,0 Cellulose microfine 15,0 10,0 MHPC 0,1 Pa.s. 8,0 40,0 à---------------------------------------------------------------------------40,0 MItPC 4 Pa.s. 26,0 MHPC 15 Pa.s. 58,0 86,0 50,0 88,0 Co CD S U I T E T A B L E A U I 1 2 3 4 Stéarate de Mg 2,1 2,7 1,6 3,3 Silice colloidale 2,1 2,7 1,6 3,3 Laque EEC N 132 0,1 0,1 0,06. 0,15 Poids unitaire 281,90 322,0 210,26 429,15 os co o C> T A B L E AU II Comprimé N0 i N1 2 3 4 G/D 0,45 0,38 0,40 0,45 DE/G 0,94 0,82 0,62 0,89 DE/D 0,42 0,31 0,25 0,41 P.A./poids total du comprimé 3,40 2,98 2,85 3,35 x10-2 P.A./G 0,114 0,110 0,103 0,112 P.A./D 0,051 0,042 0,041 0,051 o o> -9- A titre d'exemple, nous donnons en outre ci- après, les résultats dressais effectués en vue de connattre la cinétique de libération du comprimé N 2; ces résul- tats sont donnés sous la forme des figures suivantes: - la figure 1 correspond à la cinétique de libération in vitro et traduit l'évolution du pourcentage de principe actif dissous en fonction du temps. L'établissement de normes de libération in vitro, a été effectué à l'aide de l'appareil à palettes tournantes (100 rpm/900 ml d'eau). Les résultats obtenus sont les suivants: % dissous à 0,17 heure: 3 % à 18 % % dissous à I heure: 2C % à 40 % % dissous à 4 heures: 60 % à 80 % % dissous à 8 heures: > 80 % - La figure 2 représente une interprétation partielle de la figure 1: on a effectué une linéarisation des pourcentages de principe actif dissous in vitro entre 0,5 h et 6 h, afin d'évoquer un flux moyen constant de libé- ration de l'ordre de 14,21 % par heure. Sur cette figure X représente le temps (en heures) et Y représente le pourcentage de principe actif dissous. (Regression choisie pour la linéarisation: Y = AX + B avec A = 12,16 et B = 18,09 Coefficient de corrélation * r = 0,9884.). - La figure 3 représente la dissolution in vitro de principe actif en fonction de différents pH. Sur cette figure: représente la 1ère courbe (milieu pH 1,5). Surface sous la courbe = 574,11 (méthode des trapèzes). - 10 - ,, représente la 2ème courbe (milieu pH 4,5) Surface sous la courbe = 573, 37 (méthode des trapèzes) - - --représente la 3ème courbe (milieu pH 7,2) Surface sous la courbe = 588,49 (méthode des trapèzes). On constate qu'il n'y a pas de différence en- tre les trois cinétiques de libération respectives à pH 1,5, 4,5 et 7,2. La libération du principe actif est donc in- dépendante du pH. - La figure 4 concerne la cinétique d'absorption de salbutamol in vivo (linéarisation 0,5 à 6 heures) à partir d'un comprimn matrice. On obtient un flux moyen constant d'absorption in vivo. Après administration orale des comprimés N 2 à six sujets, les concentration plasmatiques en salbutamol ont été interprétées de façon à mettre en évidence un pro- fil d'absorption caractérisé par une entrée d'ordre zéro 20. jusqu'à la sixième heure suivant la prise; à ce titre, le flux moyen constant d'absorption in vivo évoqué par la figure 4 est de l'ordre de 15,24 % par heure: Sur cette figure X représente le temps (en heures) et Y représente le pourcentage (%) de principe actif absorbé in vivo. (Régréssion choisie: 1. Y = AX + B - avec A = 15,10 et B = 3,48 Coefficient de corrélation * r = 0,9886). - La figure 5 représente la corrélation de cette cinétique d'absorption in vivo (figure 4) avec la cinétique de dissolution in vitro (Figure 2): en effet, à chacun des temps de prélèvements précédents, il est possible d'associer une valeur de l'absorption in vivo (Y, en ordonnée), - 11 - avec une valeur de libération par dissolution in vitro (X, en abscisse) et d'obtenir alors une corrélation signifi- cative. Sur cette figure, X représente le pourcentage (%) dissous in vitro et Y représente le pourcentage (%) absorbé in vivo. (Regréssion choisie: 1. Y = AX + B avec A = 1,14 et B = 2,94 Coefficient de corrélation * r = 0,9886). Cette corrélation significative entre les données in vitro et in vivo, les premiers résultats obtenus in vivo ainsi que la cinétique de libération in vitro confirment les propriétés avantageuses relatives à la libération du P.A. à partir des comprimés selon la présente invention. - 12 - REVENDICATIONS R E V E N D I C A T I O N S 1. Comprimé du type comportant une dispersion homogène d'un principe actif à base de salbutamol ou de l'un de ses dérivés dans une matrice hydrophile, assurant: - in vitro, une libération prolongée, régulière et indépendante du pH, du principe actif pendant un intervalle de temps d'environ 12 heures; - in vivo, une cinétique d'entrée du principe actif dans l'organisme d'ordre zéro pendant un intervalle de temps d'environ 6 heures, ladite matrice comportant au moins un composant gonflant, et un composant diluant dans le rapport pondéral gonflant/diluant compris entre 0,2 et 0,6 de préférence égal à environ 0,4. 2. Comprimé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composant diluant (D) comporte au moins un di- luant intrinsèque (DI) et un diluant épaississant (DE). 3. Comprimé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le rapport pondéral DE/D est compris entre 0,1 et 0,6. 4. Comprimé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 3, caractérisé en ce que le principe actif (P. A.) est présent à raison de 1 à 10 % en poids par rapport au poids total dudit comprimé. 5. Comprimé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le principe actif est présent à raison d'environ 3 % en poids par rapport au poids total dudit comprimé. 6. Comprimé selon l'une quelconque des revendica- tions 2 à 5, caractérisé en ce que le diluant intrinsèque (DI) est choisi parmi une ou plusieurs substances comprenant le lactose, le sorbitol, le mannitol, les phosphates ou sul- 3-5 fates de calcium, la silice colloidale et/ou la cellulose microcristalline. 7. Comprimé selon l'une quelconque des revendi- cations 2 à 6, caractérisé en ce que le diluant épaissis- - 13 - sant (DE) est choisi parmi une ou plusieurs substances comerenant les amidons, dérivés des amidons, la cellulose mi- crofine ét/ou les dextrines. 8. Comprimé selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 7, caractérisé en ce que le composant gon- flant est choisi parmi une ou plusieurs substances polymères hydrophiles de viscosité apparente comprise entre 0,1 et Pa.s. 9. Comprimé selon la revendication 8, carac- térisé en ce que la ou les substances polymères hydrophi- les sont choisies dans la famille des hydrocolloides protéi- ques ou cellulosiques. 10. Comprimé selon la revendication 9, carac- térisé en ce que la ou les substances polymères sont choi- sies parmi les dérivés alginiques, les gommes naturelles, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxy- propylcellulose et/ou la-méthylhydroxypropylcellulose. 11. Comprimé selon la revendication 10, carac- térisé en ce que la substance polymère est de la méthyl- hydroxypropylcellulose dont la viscosité est d'environ Pa.s. 12. Comprimé selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il comporte en outre un lubrifiant. 13. Comprimé selon la revendication 12, carac- térisé en ce que le lubrifiant est l'acide stéarique ou l'un de ses dérivés tels que le stéarate de magnésium. 14. Comprimé selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'il comporte une substance colorante pharmaceutiquement acceptable telle que l'indigotine. 15. Comprimé selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 14, caractérisé en ce qu'il se présente sous une forme galénique oblongue éventuellement sécable. - 14 - 16. Comprimé selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 15 possédant la composition suivante: - Sulfate de salbutamol................... 9,6 mg - Méthylhydroxypropylcellulose, 15 Pa.s... 86 mg - Lactose................................. 150 mg - Amidon de mais prégélatinisé............ 70,9 mg Silice colloïdale............... ...... 2,7 mg - Stéarate de magnésium................... 2,7 mg Indigotine EEC N 132................... 0,1 mg pour un comprimé terminé de............... 322,0 mg 17. Procédé de fabrication d'un comprimé..CLMF: selon l'une quelconque des revendications 1.à 16, carac- térisé en ce qu'il comporte les opérations successives suivantes: 1) tamisage des différents composants, gonflant et diluant, et du principe actif; 2) mélange de ces composants, gonflant et diluant, et du principe actif à raison d'un rapport pondéral gonflant/ diluant compris entre 0,2 et 0,6 et d'une quantité pon- dérale de principe actif comprise entre 1 et 10% par rapport au poids total du comprimé; 3) ajout d'un lubrifiant et mélange pendant environ minutes; 4) compression sur une machine rotative de production.