Brevet FR2619008A1 — publié le 19890210

La présente invention a pour objet l'utilisation des antibiotiques de la classe des synergistines dans le traitement de l'acné. On sait que l'acné est une affection cutanée fréquente chez l'adolescent et aussi chez l'adulte. Cette affection est caractérisée par un trouble de la kératinisation des pores des zones séborrhéiques du visage, de la région présternale et du dos. Il en résulte la formation de bouchons cornés avec accumulation de sébum, qui constituent un milieu propice au développement de bactéries qui provoquent une lésion inflammatoire. Le Propionibacterium acnes (P.acnes) est le principal agent bactérien responsable de ces lésions. Les traitements de l'acné visent à combattre soit le trouble de la kératinisation, soit la séborrhée, soit la prolifération microbienne. On a proposé notamment de lutter contre la prolifération microbienne à l'aide d'antibiotiques par voie orale ou locale, souvent sur des périodes très longues allant de 6 mois à 2 ans. Les antibiotiques Les plus couramment utilisés dans ce but sont les tétracyclines et l'érythromycine, par voie bucale ou topique, et la clindamycine par voie topique. Toutefois, les traitements réalisés avec ces antibiotiques présentent des inconvénients. On a observé en particulier l'apparition, dans des proportions importantes, de souches de P.acnès résistantes à la clindamycine. Cette résistance est accompagnée d'une résistance croisée à l'érythromycine. Parallelement, on a noté l'apparition chez les patients traités avec l'érythromycine, de souches résistantes à cet antibiotique et aussi à la clindamycine ; voir par exemple W.Crawford, the Journal of Investigative Dermatology, 72, 187-190 (1979). On a également noté, chez les patients traités à la clindamycine, l'apparition de souches de P.acnes résistantes non seulement à la clindamycine et à l'érythromycine, mais aussi aux tétracyclines ; voir C.Marino et al., Journal of the American Academy of Dermatology, vol.6, pages 902-908 (1982). Des observations analogues ont été faites chez des patients traités à la tétracycline ; voir James J.Leyden et al., Journal of the American Academy of Dermatology, vol.8, pages 41-45 (1983). On sait par ailleurs que les synergistines sont des antibiotiques, isolés de milieux de culture de diverses souches de Streptomyces, constitués par l'association de deux types de facteurs (A et B) appartenant au groupe des Streptogramines et agissant en synergie. Les facteurs A ont une structure proche de celle des macrolides et les facteurs B sont des heptapeptides cycliques. Chacun des facteurs, pris isolément, a une activité bactériostatique, mais l'association A + B a une activité bactéricide caractérisant un effet synergique. On a maintenant découvert que les antibiotiques de la classe des synergistines ont une activité bactériostatique et/ou bactéricide importante vis-à-vis de P.acnes, y compris sur les souches résistantes aux autres antibiotiques. Cette découverte est d'autant plus surprenante que l'on considérait jusqu a présent que les synergistines n'étaient pas utilisables dans le traitement de l'acné. C'est ainsi que dans le cas de la pommade Staphylomycine, marque déposée pour une synergistine du type Virginiamycine, le fabricant indique que l'utilisation dans le traitement de l'acné est exclue ; voir Dictionnaire Vidal (DVP, Paris, France) édition 1985. La présente invention a donc pour objet l'utilisation des antibiotiques de la classe des synergistines dans le traitement de l'acné. Dans la présente demande, l'expression "synergistine" ou "antibiotique de la classe des synergistines" désignera un mélange d'au mdins une streptogramine A et d'au moins une streptogramine B. Autrement dit, l'invention a pour objet l'utilisation, dans le traitement de l'acné, de l'association d'au moins une streptogramine A et d'au moins une streptogramine B. Parmi les streptogramines A, on peut citer en particulier la virginiamycine M1, la mikamycine A, la pristinamycine II A ou II B, et la vernamycine A. Parmi les streptogramines B, on peut citer la virginiamycine S, la mikamycine B, les pristinamycines I A, I B, I C, et les vernamycines B alpha, B bêta, et B gamma. On peut bien entendu utiliser les antibiotiques de dénomination commune Virginiamycine (ou Staphylomycine), Pristinamycine, Streptogramine ou Mikamycine, qui sont constitués de mélanges de streptogramines A et B. La virginiamycine peut être préparée selon le procédé décrit par Somer et al., Antibiotics & Chemotherapy, 5, 632 (1955). Elle est constituée principalement d'un mélange de virginiamycine M1 et de virginiamycine S. La séparation des virginiamycines M1 et S et la caractérisation de ces deux constituants sont décrits par exemple par Vanderhaeghe et al., Antiobiotics & BR Chemotherapy, 7, 606 (1957) ; et Vanderhaeghe et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 4414 (1960). La mikamycine peut être préparée selon le procédé du brevet français 1.349.946. L'isolement et la caractérisation de la mikamycine A sont décrits par exemple par Okabe, J. Antibiotics (Japan) Ser. A, 12, 89 (1959). L'isolement, les propriétés et la structure de la mikamycine B sont décrits par exemple par Watanabe et al., J. Antibiotics (Japan) Ser.A, 12, 112 (1959) ; 13, 57 (1960) ; 13, 291-293 (1960) ; 14, 14 (1961). La mikamycine A est identique à la virginiamycine M1. La pristinamycine peut être préparée selon le procédé du brevet français 1.301.857. La pristinamycine comprend d'une part les pristinamycines I A, I B et I C, et d'autre part les pristinamycines II A et II B. La séparation, la structure et la nomenclature des pristinamycines sont décrites notamment par Preud'homme et al., Bull. Soc. Chim. France, 585 (1968) et Crooy et al., J.Antibiot. 25, 371 (1972). La pristinamycine I A est identique à la mikamycine B. La pristinamycine II A est identique à la virginiamycine M1. La pristinamycine II B est la 2 6, 26, 27-dihydrovirginiamycine M1. Les vernamycines A et B peuvent être préparées selon le procédé du brevet US 2.990.325. La structure de ces produits est décrite par Bodanszki et al., Antimicrobial Agent & Chemoterapy, 360 (1963). Les vernamycines B comprennent la vernamycine B alpha (identique à la mikamycine B), la vernamycine B bêta et la vernamycine B gamma. Les vernamycines B alpha, B bêta et B gamma sont identiques respectivement aux pristinamycines I A, I B, et I C. La streptogramine (mélange des facteurs A et B) peut être préparée selon le procédé du brevet britannique 776.035. Les synergistines sont utilisées dans le traitement de l'acné sous la forme de compositions administrables par voies topique, orale ou rectale. La voie topique est la voie d'administration préférée. Les compositions pharmaceutiques pour la voie topique se présentent par exemple sous la forme d'onguents, de teintures, de vernis, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de sprays ou de suspensions. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les procédés usuels. Pour l'administration par voie topique, ces compositions contiennent généralement, dans un excipient ou véhicule approprié, 0,5 à 10% en poids de synergistine. Pour la voie orale ou rectale, elles contiennent 0,0005 à 95% en poids de synergistine et en particulier 85% pour la voie orale. Dans le cas de pansements préparés (tissus imprégnés, tampons imbibés), la concentration en synergistine est généralement de 0,5 à 2% en poids. Les proportions respectives des facteurs A et B peuvent varier de 10 : 90 à 90 : 10 en poids. Ces compositions pharmaceutiques peuvent contenir, outre des supports, excipients ou véhicules usuels, des additifs tels que - un agent kératolytique comme l'acide salicylique, le peroxyde de benzoyle ou la trétinolne ; dans le cas du peroxyde de benzoyle, l'association pourra être faite au moment de l'utilisation ; - un agent anti-fongique tel que les anti-fongiques imidazolés (éconazole, miconazole), les anti-fongiques allylaminés, les anti-fongiques triazolés, la grizéfuline, le sulfure de sélénium, la cyclopyroxolamine, etc... - un agent anti-séborrhéique local comme la progestérone, la S-carboxyméthyl cystéine, la S-benzyl cystéamine et ses dérivés, les anti-androgènes locaux connus - et dans le cas d'une composition pour la voie orale, un agent anti-androgène oral, tel que l'acétate de cyprotérone. - d'autres agents bactériens tels que par exemple la tioxolone ; - un agent anti-inflammatoire non stéroldien, ou l'acétate de zinc. Les compositions utilisables par voie locale peuvent encore contenir un agent favorisant la pénétration transcutanée comme la méthyl pyrrolidone ou le Laureth-4 (marque commerciale pour un acide laurique polyoxyéthyléné à 4 moles d'oxyde d'éthyléne). Les compositions pharmaceutiques utilisées selon l'invention peuvent également contenir des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs de pH, des agents régulateurs de la pression osmotique, des agents émulsionnants, des antioxydants, des filtres UV-A et UV-B, etc... Ces compositions sont utilisées de façon à administrer localement 0,01g à O,lg par jour d'ingrédient actif (synergistine) et à administrer 1 à 4g par jour d'ingrédient actif par voie orale. Le traitement est appliqué jusqu'à la guérison. Le traitement est généralement bien toléré. On a toutefois signalé quelques effets secondaires après administration par voie orale (nausées, pesanteurs gastriques), et quelques cas de sensibilisation lors d'applications répétées de préparations à usage local. L'invention a également pour objet l'utilisation d'une synergistine (telle que définie précédemment) comme ingrédient actif dans la préparation de compositions pharmaceutiques anti-acnéSques. Ces compositions pharmaceutiques sont utilisées dans le traitement des troubles acnéiques tels que les acnés vulgaires polymorphes, les acnés post-médicamenteuses, les acnés professionnelles, les acnés cosmétiques, les acnés séniles et les acnés solaires. Les synergistines peuvent également être utilisées, pour améliorer l'apparence de la peau, dans des compositions hygiéniques ou cosmétiques pour l'hygiène et les soins du visage et du dos, en particulier chez les sujets atteints de troubles acnéiques légers. La présente invention a donc également pour objet des compositions cosmétiques contenant, dans un support ou véhicule cosmétique approprié, une synergistine telle que définie précédemment. Dans les compositions cosmétiques, la synergistine est présente à des concentrations pouvant varier entre 0,0005 et 1% en poids. Les supports ou véhicules sont notamment ceux qui permettent de présenter la composition sous la forme de lotions (moussantes ou non), de gels, de savons, de pains dermatologiques, de crèmes, d'émulsions ou de laits pour le visage et le corps. Ces compositions cosmétiques sont préparées et appliquées selon les méthodes usuelles. L'invention a également pour objet l'utilisation comme agent hygiénique ou cosmétique destiné à améliorer l'aspect des peaux acnéiques, d'une synergistine telle que définie ci-dessus. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 : Lotion On a préparé une lotion contenant Mikamycine A 2 g Mikamycine B 2 g alcool isopropylique 85 g eau 10 g propylène glycol 5 g Cette lotion est appliquée 1 à 2 fois par jour sur les lésions. EXEMPLE 2 : Crème On a préparé une crème fluide contenant Vernamycine A 2 g Vernamycine B alpha 2 g Tween 60 5 g Span 60 2 g alcool éthylique 10 g Miglyol 812 10 g eau qsp 100 g Cette crème est appliquée 1 à 2 fois par jour sur les lésions. Tween 60 est une marque commerciale pour un monostéarate de sorbitan oxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène. Span 60 est une marque commerciale pour un monostéarate de sorbitan. Miglyol 812 est une marque commerciale pour un mélange de triglycérides d'acides gras saturés en C8-C 12. EXEMPLE 3 : Gel On a préparé un gel pour la peau contenant Virginiamycine M1 2 g Mikamycine B 2 g éthanol 20 g Klucel HF 2 g Eau qsp i0O g Ce gel est appliqué 1 à 2 fois par jour sur les lésions. Klucel HF est une marque commerciale pour une hydroxypropylcellulose. EXEMPLE 4 : Gelule pour la voie orale On a préparé des gelules ayant la composition suivante Pristinamycine II 1 g Pristinamycine I 1 g amidon de mais 0.060 g lactose 0.300 g La poudre obtenue est conditionnée dans une gelule dont la paroi est composée de gélatine, de TiO2 et d'un conservateur. Cette composition est administrée 1 à 3 fois par jour au moment des repas. EXEMPLE 5 : Lait de toilette On a préparé un lait de toilette pour l'hygiène du dos, du thorax et du visage contenant Virginiamycine M1 0,25g Virginiamycine S 0,25g Alcool cétostéarylique 3,10g Alcool cétostéarylique oxyéthyléné à 33 moles d'oxyde d'éthylène 0,090g Monostéarate de glycérol 1,00g Huile d'amandes douces 6,00g Huile de silicone 1,00g Glycérine 15,00g Eau qsp 100,00g Ce lait de toilette est appliqué deux fois par jour. TESTS IN VITRO On a étudié la concentration minimale inhibitrice (CMI) de diverses souches de P.acnes comprenant des souches de référence et des isolats récents collectés par le Centre National de Référence Anaérobie (Institut PASTEUR). Des souches hébergeant des caractères de résistance connus aux MLS (Macrolides-Lyncosamines-Streptogramines) ont été inclues (provenant du Centre National de Référence Anaérobie ou du Centre National de Référence sur la Résistance - Institut PASTEUR). Les bottes, comprenant un milieu gélosé, sont coulées la veille de l'expérience puis mises en anaérobiose. L'incubation s'effectue à 370C en chambre anaérobie. Le milieu de culture utilisé était le milieu viande levure (VL) additionné de 1% de sang de mouton. La lecture s'effectue à 18h et à 48h, avec 2 bottes par essai. Les essais ont été effectués avec la pristinamycine IA (P1) de Rhône Poulenc, la pristinamycine IIB (P2) de Rhône-Poulenc, et l'antibiotique commercial Pristinamycine (P) de Rhône-oulenc qui est un mélange des facteurs P1 et P2, ainsi qu'avec la clindamycine (Cl) de Upjohn et l'érythromycine (Em) de Roussel-Uclaf. Les résultats (C.M.I. en pglml) sont résumés dans le Tableau I suivant TABLEAU I Souches Cl Em Pl P2 P P.a 85-176 P.a 85-219 P.a 85-291 P.a 85-307 P.a 85-315 P.a 85-316 P.a 85-317 P.a 85-318 P.a 85-319 0.5 0.125 8 32 0.25 P.a 85-411 0.25 P.a 85-484 0.5 P.a 85-600/2 P.a 85-640 P.a 85-650 0.06 0.06 8 16 P.a 85-663 0.125 P.a 85-673 P.a 85-725 128 32 2 P.a 85-729 > 128 > 128 > 128 128 16 P.a 85-730 P.a 84-138 P.a 84-404 P.a 84-416 0--.5 P.a 84-425 P.a 5107 128 4 1 Ces résultats montrent 1) Que sur les souches sensibles à l'érythromycine et à la clindamycine, l'association des deux synergistines est toujours au moins aussi efficace que l'érythromycine et la clindamycine. En général, la CMI des synergistines vis-à-vis des souches sensibles est inférieure à 0,06pg/ml (8 premières souches du tableau, 12e, 13e et 19e à 24e). 2) Dans tous les cas (souches sensibles et souches résistantes), la synergie A+B est observée. 3) En ce qui concerne les souches résistantes a) 2 souches résistantes à ltérythromycine (CMI 4pg/ml) sont sensibles à l'association pristinamycine'(IA + IIB). b) Une souche (85.729) très résistante à la clindamycine et à l'érythromycine (CMI 128 pg/ml) n'est que modérément résistante à la pristinamycine (IA + IIB) (CMI 16pg/ml). c) Une souche (85.725) résistante à l'érythromycine et modérément résistante à la pristinamycine (IA + IIB) (CMI 2pg/ml) reste sensible à la clindamycine. En conclusion, l'association de pristinamycine (lA + IIB) se révèle aussi efficace que l'érythromycine ou la clindamycine sur les souches sensibles et plus efficace que l'érythromycine sur les souches résistantes à l'érythromycine. D'autre part, il ne semble pas y avoir de résistance croisée systématique clindamycine-pristinamycine. En effet, pour la souche 85.663, la pristinamycine est plus efficace que la clindamycine, alors que c'est l'inverse pour une autre souche (85.725). Au total, cette étude montre la supériorité de la Pristinamycine sur l'Erythromycine. Elle montre une activité similaire à celle de la Clindamycine. Toutefois, l'absence de résistance croisée avec cet antibiotique montre que les cas de résistance à la Clindamycine pourront être traités par la Pristinamycine (et inversement). REVENDICATIONS 1. Utilisation d'une synergistine comme ingrédient actif dans la préparation de compositions pharmaceutiques anti-acnéiques administrables par voies topique, orale ou rectale, ladite synergistine étant constituée d'au moins une streptogramine A et d'au moins une streptogramine B. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée par le fait que les proportions relatives, en poids, des streptogramines A et B peuvent varier de 10 : 90 à 90 : 10. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait que la streptogramine A est choisie parmi la virginiamycine M1, la mikamycine A, la pristinamycine II A ou II B et la vernamycine A. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que la streptogramine B est choisie parmi la virginiamycine S, la mikamycine B, les pristinamycines I A, I B, I C, et les vernamycines B alpha, B bêta, et B gamma. 5. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait que ladite synergistine est choisie parmi la Virginiamycine, la Pristinamycine, la Streptogramine et la Mikamycine. 6. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait que ladite synergistine est présente, dans lesdites compositions pharmaceutiques, administrées par voie topique, à une concentration comprise entre 0,5 et 10Z en poids. 7. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait que ladite synergistine est présente, dans lesdites compositions pharmaceutiques, administrables par voie orale ou rectale à une concentration comprise entre 0,0005 et 95% en poids, et en particulier 85% pour la voie orale. 8. Composition cosmétique caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un support ou véhicule cosmétique approprié, de 0,0005 à 1% en poids d'une synergistine constituée par un mélange d'au moins une streptogramine A et d'au moins une streptogramine B. 9. Composition cosmétique selon la revendication 8, caractérisée par le fait -que les proportions relatives des streptogramines A et B peuvent varier de 10 : 90 à 90 : 10 en poids. 10. Composition cosmétique selon la revendication 8 ou 9, caractérisée par le fait que la streptogramine A est choisie parmi la virginiamycine M1, la mikamycine A, les pristinamycines II A ou II B et la vernamycine A. 11. Composition cosmétique selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisée par le fait que ladite streptogramine B est choisie parmi la virginiamycine S, les pristinamycines I A, I B, I C, la mikamycine B, et les vernamycines B alpha, B bêta et B gamma. 12. Composition cosmétique selon la revendication 8, caractérisée par le fait que ladite synergistine est choisie parmi la Virginiamycine, la Pristinamycine, la Streptogramine et la Mikamycine. 13. Utilisation comme agent hygiénique ou cosmétique destiné à améliorer l'apparence des peaux acnéiques, d'une synergistine constituée d'au moins une streptogramine A et d'au moins une streptogramine B.