Brevet FR2618074A1 — publié le 19890120

La présente invention a pour objet un pro- cédé et une composition permettant d'éviter la formation de fibrine au cours de la chirurgie de l'oeil. On a observé que, dès que l'oeil est ouvert en chirurgie, la fibrine commence à se former à l'inté- rieur de celui-ci. Certains individus particuliers pré- sentent des exsudats de fibrine extrêmement abondants dans la chambre antérieure. Ces exsudats sont la cause d'adhérences multiples et, ainsi, de difficultés en chirurgie du cristallin. Les enfants font partie des patients qui produisent plus activement de la fibrine, ce qui complique leur chirurgie. Ces individus qui ont tendance à former une quantité de fibrine supérieure à celle observée normalement sont fortement désavantagés au cours de la chirurgie de l'oeil. Une matière qui a été proposé comme anti- coagulant est la substance connue sous le nom d'héparine. La découverte en 1916 d'un phospholipide anti-coagulant a conduit à la mise au point d'un mucopolysaccharide hydrosoluble, auquel a été donné le nom d'héparine en raison de son abondance dans le foie. Néanmoins., ce n'est qu'à la fin des années 1960 et au début des années 1970 que l'utilisation de l'héparine est devenue impor- tante en thérapeutique anti-coagulante. L'utilisation principale de l'héparine a consisté à lutter contre la formation des caillots chez des individus sujets aux thrombophlébites. Le trai- tement de l'embolie pulmonaire est un exemple d'utili- sation médicale de cette matière. L'héparine proprement dite est normalement introduite par voie parentérale. Une thérapeutique intraveineuse intermittente est mise en oeuvre au mieux en utilisant une réserve d'héparine une dose initiale de 10 000 unités étant admi- nistrée, suivie par des posologies de 5000 à 10 000 unités toutes les quatre à six heures. La complication principale de la thérapeu- tique utilisant de l'héparine est une hémorragie incon- trôlable. Un ajustement soigneux de la posologie, une sélection des patients et la non-utilisation de médica- ments contenant de l'aspirine réduisent en général nota- blement ce risque. Normalement, le médicament est inef- ficace si la posologie devient trop faible. L'utilisation d'héparine sous n'importe quelle forme dans des formulations destinées à la chirur- gie de l'oeil n'a pas été mentionnée. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 232 833, Riviere décrit certaines compositions pharmaceutiques ayant une action locale sur l'inflammation. Ces compositions sont utili- sées principalement en ophtalmologie. Il est indiqué dans la colonne 1, lignes 33-41, que l'héparine est largement utilisée en tant qu'agent thérapeutique chirur- gical. Cependant, la référence mentionne que les essais pharmacologiques et l'expérience clinique de l'inven- teur ont démontré qu'en pathologie oculaire, aucune action curative appréciable ne peut être pratiquement observée avec l'utilisation d'héparine ou de composés en libérant. L'objectif de Riviere consiste à proposer un traitement utile en ophtalmologie basé sur un mélange d'un composé capable de libérer de l'héparine et de la phényléphrine, associé à un support ophtalmologique. Riviere, en effet, indique que l'héparine n'est pas utile en chirurgie de l'oeil. Les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 3 371 012 et 3 547 904, tous deux au nom du même inventeur, Furuhashi, décrivent une invention qui con- cerne l'utilisation d'une solution, comprenant du galac- tose, de la N-acétylglucosamine et un sulfate, destinée à agir comme conservateur pour des greffes de cornée. La solution a pour fonction de fournir un conservateur destiné au globe oculaire ou à la cornée qui a été séparée du globe oculaire, la pression osmotique à l'in- térieur et à l'extérieur de la cornée étant ainsi ajustée. De cette manière, la teneur en eau à l'intérieur de la cornée est maintenue à une valeur constante. Aucun brevet ne décrit l'utilisation d'héparine dans des traite- ments en chirurgie de l'oeil. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 486 440, au nom d'Emanuel et collaborateurs, décrit un nouvel agent médicamenteux destiné au traitement de l'hémorragie intra-oculaire et d'autres domaines apparentés. Le brevet décrit divers traitements classi- ques. L'héparine est mentionnée pour son effet throm- bolitique spécifique. Le brevet au nom d'Emanuel et collaborateurs indique qu'aucun de ces agents, comprenant l'héparine, n'est capable de stabiliser les structures membranaires de la paroi des vaisseaux, ayant un effet sur les propriétés anti-coagulantes et fibrinolytiques du sang et interférant avec les procédés destructeurs provenant de l'accroissement de l'oxydation, en particu- lier avec une stimulation par la lumière, comme une coagulation au laser. Le médicament décrit dans le brevet au nom d'Emanuel et collaborateurs est présenté comme étant plus rapide qu'un traitement associant de l'héparine et de la dexasone. Cette dernière association ne possède pratiquement aucun effet sur la complication hémorragique de base. L'héparine n'est pas essayée seule. Il n'existe aucune sorte d'indication suggérant que l'héparine possè- de un effet quelconque dans le travail réalisé par Ema- nuel et collaborateurs. Néanmoins, il serait très avantageux pour le domaine de la chirurgie de l'oeil de pouvoir trouver un composé contribuant à éviter la formation de fibrine au cours de la chirurgie de l'oeil. Il a éte trouvé à présent que la formation de fibrine au cours de la chirurgie de l'oeil peut être notablement évitée par l'utilisation de la solution de la présente invention. La formation de fibrine est notablement évitée sans exposer l'oeil à des risques d'hémorragie déraisonnables ou importants dus à une surabondance de facteurs anti- coagulants. Le procédé particulier découvert pour éviter la formation de fibrine au cours de la chirurgie de l'oeil comprend les étapes consistant à ajouter de l'hépa- rine à une solution d'irrigation qui est compatible avec la chambre antérieure de l'oeil, puis à irriguer la chambre antérieure avec ce mélange afin de maintenir une quantité suffisante d'héparine en contact avec l'oeil pour limiter la réaction de formation de fibrine au cours de la chirurgie. La quantité d'héparine ajoutée à la solution peut être comprise entre 0,1 et 10,0 unités USP (pharma- copée des Etats-Unis d'Amérique) par cm3 de solution, et de préférence entre environ 0,5 et 2,0 unités USP d'héparine. Comme indiqué ci-dessus, la présente inven- tion comprend un procédé permettant d'éviter la forma- tion de fibrine au cours de la chirurgie de l'oeil. Le procédé comprend les étapes consistant à ajouter de l'héparine à une solution d'irrigation compatible avec la chambre antérieure de l'oeil, puis à irriguer la chambre antérieure pour maintenir une quantité suffi- sante d'héparine en contact avec l'oeil afin de limiter la réaction de formation de fibrine au cours de la chi- rurgie de l'oeil. L'héparine est disponible sous forme de médicament, bien qu'il soit impossible d'avoir un essai chimique convenable pour une normalisation. La normali- sation d'un échantillon d'héparine est basée sur une comparaison in vitro avec un échantillon de référence connu dans un essai non spécifique d'activité anti- coagulante. Une unité USP d'héparine est la quantité qui permet d'éviter la coagulation de 1,0 ml de plasma citraté de mouton pendant une heure après l'addition de 0,2 ml d'une solution de chlorure de calcium à 1:100. L'héparine qui est obtenue à partir des poumons contient au moins 120 unités USP/mg, et 'au moins unités USP/mg lorsqu'elle est obtenue à partir d'au- tres tissus. La puissance de différentes préparations pouvant varier dans un large intervalle, il est néces- saire de prescrire l'héparine en unités. L'héparine, lorsqu'elle est administrée dans le sang, est administrée à de fortes posologies, égales ou supérieures à 10 000 unités, suivies par des posologies de 5000 à 10 000 unités tous les quatre à six heures. La dose totale journalière pour des patients peut atteindre 500 unités/kg de poids corporel ou 000 unités par m2 de surface corporelle. La quantité d'héparine ajoutée à la solution de la présente invention est notablement inférieure à celle requise pour un traitement du sang. Plus précisé- ment, 0,1 à 10 unités USP sont ajoutées à chaque centi- mètre cube de solution. De préférence, la quantité ajou- tée est comprise entre 0,5 et 2,0 unités par cm3 de solution. La soiution d'irrigation qui doit être utilisée et qui est compatible avec la chambre antérieure de l'oeil est une solution synthétique se rapprochant du fluide aqueux présent dans l'oeil. Cette solution aqueuse dans l'oeil est similaire au plasma et des solu- tions du commerce, qui sont formulées pour se rapprocher de la solution aqueuse de l'oeil, sont disponibles. Il existe actuellement sur le marché plusieurs solutions disponibles dans le commerce. La solution d'Alcon mise sur le marché sous le nom commercial de BS cest la plus appropriée. Il existe d'autres formulations disponibles dans le commerce, et n'importe laquelle d'entre elles qui imite efficacement la solution de la chambre antérieure est efficace. Le mélange est ensuite formé par addition de l'héparine à la solution d'irrigation. Il a été trouvé que l'héparine est compatible avec ces solutions, et ne possède pas d'effet néfaste sur le pH ou la toni- cité. Des variations importantes de l'une ou l'autre de ces propriétés endommageraient l'endothélium, mais il a été observé de manière inattendue que l'héparine est compatible, sans effet défavorable sur les pro- priétés de la solution d'irrigation. Une technique appréciée pour l'utilisation de la solution de la présente invention consiste à préparer une solution fralche avant chirurgie et à l'entreposer dans un flacon, comme ceux utilisés pour le traitement par voie intraveineuse. Une certaine quantité de la solution est ensuite administrée à l'oeil au cours de la chirurgie. L'apport de liquide peut être effectué au moyen d'un courant continu ou par instillation continue de gouttes ou gouttelettes. Le traitement peut être poursuivi à la fin de la chirurgie en maintenant dans l'oeil la quantité restante de solu- tion comme remplacement des fluides perdus dans la portion antérieure de l'oeil. Afin de démontrer l'efficacité de la pré- sente invention, un certain nombre d'expériences d'im- plantation de cristallins ont été effectuées chez des lapins. L'addition d'héparine à la dose d'approximative- ment 1,0 unité USP/cm3 possédait un effet remarquable, limitant la réaction de formation de fibrine dans la chambre antérieure du lapin. D'autres essais à des posologies inférieures et des posologies supérieures ont été également très efficaces. Lorsqu'une chirurgie de l'oeil est pratiquée chez l'homme, certains individus présentent une exsuda- tion de fibrine extrêmement active dans la chambre antérieure et cette exsudation provoque des adhérences multiples. Cela entraîne des difficultés dans le traite- ment intra-cornéen, comme l'implantation d'un cristal- lin. L'utilisation du procédé et de la composition de la présente invention limite la quantité de fibrine formée, de sorte que les adhérences sont réduites. Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1. Solution destinée à être utilisée en chirurgie de l'oeil, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'héparine mélangée à une solution d'irrigation compatible avec la chambre antérieure de l'oeil. 2. Solution suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la quantité d'héparine ajoutée à la solution est comprise entre 0,1 et 10 unités USP/ cm3 de solution. 3.. Solution suivant la revendication 2, caractérisée en ce que la quantité d'héparine est com- prise entre 0,5 et 2,0 unités USP/cm3 de solution. 4. Solution suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la solution d'irrigation est une solution de sels équilibrée, formulée de manière à imiter le fluide aqueux normal de la chambre anté- rieure de l'oeil. -Solution suivant la revendication 4, caractérisée en ce que la quantité d'héparine est infé- rieure à la quantité ayant une influence sur le pH de la solution. 5. Solution suivant la revendication 4, caractérisée en ce que la quantité d'héparine est infé- rieure à la quantité ayant une influence sur la tonicité de la solution.