Brevet FR2621588A1 — publié le 19890414

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 1,1-dioxo 1,2-benzoisothiazol-3-one, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet les composés de formule I dans lesquels n représente un nombre entier pouvant varier de 1 à 12, les traits pointillés représentent une double Liaison éventuelle carbone-carbone, R représente un radical hétérocyclique choisi dans le groupe constitué par : - les radicaux : dans lesquels R1, représente un atome d'hydrogene ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone et X représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou alkylthio renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, un atome d'halogene, un radical NO2 ou un radical NH2, - et les radicaux :: dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogene ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone et R3 représente un atome d'hydrogene, un atome d'halogène, un radical alkyle, alkoxy ou alkylthio renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, un radical N02 ou un radical NH2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. n représente de préférence le nombre 2, 3, 4, 5 ou 6. Lorsque R1 ou R2 représente un radical alkyle, il s'agit de préférence de radical méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle. Lorsque X ou R3 représente un atome d'halogene, il s'agit de préférence d'un atome de chlore ou de brome. Lorsque X ou R3 représente un radical alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle. Lorsque X ou R3 représente un radical alkoxy, il s'agit de préférence du radical méthoxy ou éthoxy. Lorsque X ou R3 représente un radical alkylthio, il s'agit de préférence du radical méthylthio ou éthylthio. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formes avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, ascétique, formique, propionique, benzofque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluéne sulfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés de formule I dans lesquels n représente le nombre 4, ceux dans lesquels le cycle pipéridyle ne contient pas d'insaturation, ceux dans lesquels R represente le radical ceux dans lesquels R représente le radical : dans lesquels X represente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkoxy renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone et notamment ceux dans lesquels R représente le radical : Parmi les composés préférés de L'invention, on peut citer tout particulièrement les composes dont la préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale. Comme produit remarquable, on peut citer le produit de l'exemple 1, ou encore le produit de l'exemple 3. Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont doués notamment de remarquables proprietés anxiolytiques. es propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des produits de formule I et de leurs sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'application, à titre de médicaments, des produits de formule I, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments préférés de L'invention, on peut citer les produits dont la préparation est donnée en exemple, et tout spécialement les produits des exemples 1 et 3. Les médicaments, selon l'invention, trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitement des états anxieux tels que l'anxiété chronique, associée à des troubles du comportement, de L'angoisse chez l'adulte ou L'enfant, ou en complément, lors des traitements par neuroleptiques ou antidépresseurs dans les états psychotiques ou dépressifs. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affection en cause peut être par exemple de 5 mg à 50 mg par jour. Par voie orale, chez l'homme, le dérivé de l'exemple 1 peut être administré à la dose quotidienne de 10 mg à 40 mg, par exemple pour le traitement de l'anxiété chronique. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à La formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se presenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont prépares selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II: dans laquelle n conserve la même signification que précédemment et Hal représente un atome d'halogène, à L'action d'un composé de formule III : dans laquelle R et les traits pointillés conservent la même signification que précédemment, pour obtenir le composé de formule I correspondant dans laquelle n et R conservent leur signification précédente, que l'on soumet si désiré à l'action d'un acide pour en former le sel. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, on fait réagir les produits de formule II et les produits de formule III : a/. en présence d'un agent de condensation basique minéral tel qu'un carbonate ou bicarbonate alcalin comme le bicarbonate de potassium ou de sodium, un hydroxyde alcalin comme la potasse ou la soude, ou organique, tels la pyridine, la triéthylamine ou un alcoolate alcalin comme l'éthylate de sodium, b/. et éventuellement en présence d'un iodure alcalin comme l'iodure de potassium ou l'iodure de sodium. Les produits de formule Il utilisés comme produits de départ sont des produits décrits par exemple par John D. COMMERFORN et Coll, dans J. ORG. Chem (1956) 21 p. 583. Les produits de départ de formule Il sont également des produits décrits par exemple par Jacques Guillaume et al Eur. J. Med. Chem, (1987) 22 33-43, dans le brevet français 2193584, ou encore dans les brevet français 2420536 ou 2362628. Les exemples suivants illustrent L'invention sans toutefois la limiter. Exempte 1 : 1,1 -dioxydo 2-C4-C4-(2,3-dihydro 2-oxo 1H-indol 3-yl) pipéridin-1-yl] butyl] 1,2-benzoisothiazol-3(2H)-one. On chauffe à 130 C pendant 6 heures un mélange de 2,16 g de 4-(2,3dihydro 2-oxo 1H-indol-3-yl) pipéridine préparé comme indiqué dans le brevet français 2420536, 3,18 g de 1,1-dioxydo 2-(4-bromobutyl) 1,2benzo isothiazol-3(2H)-one,3,18 g de carbonate de potassium et 20 ml de chlorobenzène. On distille le solvant à sec, ajoute de l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, seche et filtre. On amène le filtrat à sec et obtient 4,8 g d'huile que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène-méthanol (95-5). On obtient 530 g de produit que l'on reprend dans le chlorure de méthylène. On filtre, élimine le solvant et obtient ainsi 350 mg de produit recherché fondant à 92 C. Exemple 2 : 1,1-dioxydo 2-[4-[4-(1H-indol-3-yl) pipèridin-1-yl] butyl] 1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-one sous forme de méthylsufonate. On agite à température ambiante pendant 48 heures 3,06 g de 3-(4'-pipéridyl)-indole. 4,86 g de 1,1-dioxydo 2-(4-bromobutyl) 1,2-benzoisothiazol3(2H)-one, 2,11 g de carbonate de potassium, 50 cm3 de diméthylformamide anhydre et 3,3 g d'iodure de potassium. On verse la suspension sur 100 cm3 d'eau distillée et extrait au chlorure de méthylène. On lave à l'eau la phase organique, seche et amène à sec. On dissout à chaud 1,52 g de résidu dans 10 cm3 d'isopropanol et ajoute de L'acide méthane sulfonique jusqu'à pH acide, ajoute de l'éther éthylique. On essore le sel, lave, seche sous pression réduite à température ambiante et obtient 1 g de produit attendu F = 195 C. En opérant comme à l'exemple 1, ou à l'exemple 2 à partir des produits de formule II (sous forme de base ou de sel) et des produits de formule III, on a obtenu les produits I suivants : Exemple 3 : 1,1-dioxydo 2-[4-(4-5-méthoxy lH-indol-3-yl) pipéridin-1-yl] butyl] 1,2-benzoisothiazol 3-(2H)-one. F = 164iC Exemple 4 : 2-[4-[4-(6-méthoxy 1H-indol-3-yl) 1-pipéridinyl] butyl] 1,1-dioxydo 1,2-benzoisothiazol 3(2H)-one. F = 63 C Exemple 5 : 2-[4-[4-(5-chloro 1H-indol-3-yl) 1-pipéridinyl] butyl] 1,1-dioxydo 1,2-benzoisothiazol 3(2H)-one. F = 147 C Exemple 6 : 1,1-dioxydo 2-[4-[4-(5-méthoxy 1H-indol 3-yl) 1,2,3,6-tétrahydro pyridin-1-yl] butyl 1,2-benzoisothiazol 3(2H)-one. F = 190 C Exemple 7 : 2-[4-[4-(6-méthoxy 1H-indol-3-yl) 1,2,3,6-tétrahydro pyridinin-1-yl] butyl] 1,1-dioxydo 1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-one. F = 178 C. Exemple 8 : 2-[4-[4-(5-chloro 1H-indol-3-yl) 1,2,3,6-tétrahydro poyridin-1-yl] butyl] 1,1-dioxydo 1,2-benzoisothiazol-3-(2H)-one. F = 214nC. Exemple 9 : On a préparé des comprimés répondant à la formule - Produit de l'exemple 1 : 10 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 200 mg Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stearate de magnésien. Exemple 10 : On a préparé des comprimés répondant à la formule : - Produit de l'exemple 3 : 15 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 200 mg ETUDE PHARMACOLOGIQUE des PRODUITS de l'INVENTION : Etude biologique des composés de l'invention : On a étudié les produits de l'invention sur les tests suivants : 1/. Test de l'escalier : L'appareil et le protocole utilisés ont été décrits par THIEBOT et coll. (Psychopharmacologia (Berlin) (1973), 22 , 77). L'expérimentation est réalisée sur des lots de 15 rats calfs. Les animaux sont déposes individuellement dans l'enceinte 1/2 h à 1 h après L'administration intrapéritonéale ou orale du composé etudié. Le nombre de redressements effectues et le nombre de marches montees sont comptés pendant 3 mn. Dès la dose de 1 mg/Kg per os, le composé de l'exemple 1 diminue significativement le nombre de redressements, sans modification notable du nombre de marches montées. Il présente donc une bonne activite anxiolytique. 2/. Test des 4 plaques : Technique : L'appareil (Apelab) et le protocole utilisés ont eté décrits pour la souris par BOISSIER et coll. (European J. Pharmacol. (1968), 4, 145) et adaptés au rat. Les plaques sont reliées à un stimulateur (U. Sachs, Roucaire) qui permet de délivrer des chocs électriques de 120 volts pendant 0,5 s. Les essais sont réalisés sur des lots de 8 rats 1/2 heure ou 1 heure après administration intrapériotonéale ou orale per os du composé étudié. Chaque animal est déposé individuellement sur l'appareil. Après 15 secondes d'exploration libre, il est soumis à un choc électrique chaque fois qu'il passe d'une plaque à l'autre, un minimum de 3 secondes étant observé entre deux chocs. Le nombre de chocs délivrés est compté pendant 3 minutes. Les résultats obtenus sont comparés à ceux observés chez des animaux témoins par un test de Dunnett. On a indiqué, ci-après, la dose orale pour laquelle le nombre de chocs délivrés est aumgmenté de façon significative. Produit de l'exemple | Dose mg/kg I I i i 1 1 Le produit de l'exemple 1 pressente donc une notable activité anxiolytique. 3/. Etude de la toxicité aigue : On a évalué les doses létales DLo des différents composes testés après administration par voie orale chez la souris. On appelle DLo la dose maximale n'entraînant pas de mortalite dans un délai de 8 jours après une seule administration du composé. Les résultants obtenus sont les suivants Produit de l'exemple Dose mg/kg 1 200 REVENDICATIONS 1n/. Les composes de formule I : dans lesquels n represente un nombre entier pouvant varier de 1 à 12, les traits pointilles représentent une double liaison éventuelle carbone-carbone, R représente un radical hétérocyclique choisi dans le groupe constitué par : - les radicaux dans lesquels R1, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone et X représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou alkylthio renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone un atome d'halogène, un radical N02 ou un radical NH2, - et les radicaux :: dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone et R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, alkoxy ou alkylthio renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, un radical N02 ou un radical NH2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 2/. Les composés de formule I teLs que définis à la revendication 1 dans lesquels n représente le nombre 4, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 3/. Les composés de formule I, tels que définis à la revendication 1 ou 2, dans lesquels le cycle piperidyle ne contient pas d'insaturation ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 4/. Les composés de formule I, tels que définis à L'une quelconque des revendications 1 à 3 dans lesquels R représente le radical ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques et minéraux. 5/. Les composes de formule I tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans lesquels R représente le radical : dans lesquels X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkoxy renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, aini que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 6/. Les composés de formule I tels que définis à La revendication 5, dans lesquels R représente le radical : ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 7/. Le composé suivant répondant à la formule I de la revendication 1 - le 1,1-dioxydo 2-[4-[4-(2,3-dihydro 2-oxo 1H-indol-3-yl) pipéridin 1-yl butyl] 1,2-benzoisothiazol-3(2H)-one, ainsi que ses sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 8/. Le composé suivant répondant à la formule I de la revendication 1: - le 1,1-dioxydo 2-[4-[4-(5-méthoxy 1H-indol-3-yl) pipéridin-1-yl)] butyl] 1,2-benzoisothiazol-3-(1H)-one, ainsi que ses sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 9/. A titre de médicaments, Les composés de formule I tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 10/. A titre de médicaments, les composés définis à la revendication 7 ou à la revendication 8, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 11/. Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins l'un des médicaments definis à la revendication 9 ou à la revendication 10. 12/. Procédé de préparation des composés de formule I, tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule Il : dans laquelle n conserve la même signification que précédemment et Hal représente un atome d'halogène, à l'action d'un composé de formule III dans laquelle R et les traits pointilles conservent la même signification que précédemment, pour obtenir le compose de formule I, correspondant dans laquelle n et R conservent leur signification précédente, que l'on soumet si désiré à l'action d'un acide pour en former le sel.