Brevet FR2612928A1 — publié le 19880930

La présente invention a pour objet des dérivés hydroxylés d'imidazopyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle le radical OH se trouve . soit sur le noyau phényle . soit sur le noyau imidazo[l,2-apyridinyle. Le procédé de préparation du composé de l'invention pour lequel le radical OH est sur le noyau imidazopyridinyle est décrit ci-après et dans le schéma de l'annexe 1. Exemple. Chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 hydroxy-8 N,N-dipropylimidazo[1,2-a]pyridine-3-acétamide. 1. Chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 méthoxy-8 imidazo[l,2a] pyridine. On ajoute 10 g (29,4 mmoles) de bromo-8 chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 imidazoC1,2-alpyridine, composé dont la préparation est décrite dans la demande de brevet déposée ce jour dérivés d'imidazopyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique par la Demanderesse, en solution dans 60 ml d'hexaméthylphosphorotriamide à une solution de late de sodium préparé au moyen de 2,03 g de sodium et de 15 ml de méthanol, on porte le mélange réactionnel à 600C pendant 2 h 30, on ajoute de l'eau, extrait avec du CH2C12, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et concentre le filtrat sous pression réduite. On fait recristalliser le résidu d'évaporation dans un mélange acétate d'éthyle/hexane. F = 150-1510C. 2. Chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 a-hydroxy méthoxy-8 N,N dipropyl-imidazo[1,2-a]pyridine-3-acétamide. On prépare une solution de 9,46 g de diéthoxy-l,l N,N-dipropyl acétamide dans 135 ml d'acide acétique glacial et 0,46 ml d'acide chlorhydrique à 37 %. On chauffe le mélange réactionnel à 60"C pendant 2 h. On ajoute 1,3 g d'acétate de sodium puis, après 10 mn, 4 g (13,6 mmoles) du composé obtenu sous 1. On chauffe le mélange réactionnel à 600C pendant 3 h puis on le refroidit et on évapore à sec. On reprend le résidu avec du CH2Cl2, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le produit obtenu par chromatographie avec l'éluant hexane/acétate d'éthyle 3/1. Le composé obtenu est utilisé tel quel pour l'étape suivante. 3. Chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 méthoxy-8 N,N-dipropyl-imida zo[l ,2-a]pyridine-3-acétamide. On mélange 2,75 g (6,12 mmoles) du composé obtenu précédemment, 50 ml de CH2C12 et 1,34 ml de SOC12. On porte le mélange réactionnel à 600C pendant 2 h, on évapore à sec puis sèche sous vide. On ajoute 30 ml de CH2Cl2 pur puis 2,82 g de Rongalite. On laisse le mélange réactionnel à 200C pendant une nuit. On ajoute de l'eau au mélange, décante la phase organique, la lave à l'eau puis avec une solution de chlorure de sodium, sèche MgSO4, filtre et concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatograhie (éluant : hexane 2/acétate d'éthyle 1). F = 162-1630C. 4. Chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 hydroxy-8 N,N-dipropyl-imidazo[1,2-a]pyridine-3-acétamide. A 0,15 mg (0,36 mmole) du produit obtenu sous 3 en solution dans 15 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,2 ml (0,53 g, 2,11 mmoles) de BBr3 à -600C. On laisse le mélange revenir à la température ambiante, sous agitation, durant deux heures. L'excès de BBr3 est alors détruit par du méthanol à -780C. On évapore le mélange réactionnel, purifie le résidu obtenu par chromatographie (éluant : dichlorométhane/méthanol 95/5). On obtient un produit que l'on fait cristalliser sous forme de base dans de l'acétate d'éthyle. F = 190-191 C. Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont montré leurs intéressantes propriétés pharmacologiques dans divers domaines. La toxicité des composés a été déterminée chez les souris par voie intrapéritonéale. La DL 50 va de 500 à 1000 mg/kg. L'activité sédative ou hypnotique a été déterminée en observant l'action des composés sur l'ECoG du rat curarisé (Depoortere H., Rev. E.E.G. Neurophysiol., (1980) 10, 3, 207214). Chez le rat curarisé, les produits à étudier sont injectés par voie intrapéritonéale ou orale aux doses croissantes de 1 à 30 mg/kg. Ils induisent des tracés de sommeil aux doses égales ou supérieures à 0,3 mg/kg i.p. L'activité anticonvulsivante des composés a été déterminée selon le test de l'inhibition des convulsions cloniques induites par le pentétrazol chez la souris selon la méthode de Worms et coll (J. Pharmacol. Exp. Ther., 220 : 660-671). Chez des souris mâles (20-22 g) CD1 Charles River, les convulsions cloniques sont induites par injection i.v. de 35 mg/kg de pentetrazol, 30 mn après l'injection i.p. du produit a tester. La D 50 est la dose qui protège 50 % des animaux des convulsions cloniques provoquées par le pentétrazol. La DA 50 des composés de l'invention va de 0,1 à 10 mg/kg. Effets sur la durée du "sommeil" induit par le hydroxy-4 butyrate de sodium. Cette action a été déterminée par l'influence d'un composé sur la durée du "sommeil" induit par le hydroxy-4 butyrate de sodium (GBH) chez le rat curarisé. Les animaux utilisés sont des rats mâles de souche Charles River de 200 + 20 g. Les animaux, curarisés parl'alloférine à raison de lmg/kg par voiei.p., sont placés sous respiration artificielle à l'aide d'un masque appliqué sur le museau (fréquence respiratoire = 50/minute ; volume respiratoire = 14 ml). L'oesophage est préalablement ligaturé afin d'éviter l'entrée de l'air dans l'estomac. Des électrodes corticales front-pariétales et occipitales permettent l'enregistrement de l'acitivité électrocorticographique sur un polygraphe Grass modèle 79 P à la vitesse de 6 mm/sec. La préparation de l'animal est effectuée sous anesthésie locale (xylocaïne à 2 %). Les rats sont maintenus tout au long de l'expérience à température constante (37,50C). Dix minutes après la fin de la préparation du rat, une dose de 200 mg/kg de hydroxy-4 butyrate de sodium est injectée par voie intraveineuse au niveau de la queue. Une dose de 10 mg/kg du composé à étudier est administrée par voie intrapéritonéale 3 minutes après l'administration du hydroxy-4 butyrate de sodium. L'évaluation des traces s'effectue par périodes de 15 minutes durant 75 minutes après l'injection de GHB. Durant cette période d'analyse, la durée totale du "sommeil" est déterminée. Une série de 15 témoins permet de préciser la durée du "sommeil GHB!'. L'analyse statistique des résultats est réalisée à l'aide du test "U" de Mann-Whitney. Certains composés réduisent les effets du GHB (jusqu'à 40 % de diminution de la durée du sommeil à la dose de 10 mg/kg), tandis que d'autres potentialisent ces effets (jusqu'à 40 % d'augmentation à la dose de 10 mg/kg). On constate également que les effets peuvent être opposés selon que les composés sont administrés à fortes doses ou à faibles doses. Les résultats des essais pharmacologiques montrent que les composés de l'invention sont actifs dans le domaine du système nerveux central et possèdent des propriétés anxiolytiques, inductrices de sommeil, hypnotiques et anticonvulsivantes ; les composés de l'invention sont utiles pour le traitement des états d'anxiétés, des troubles du sommeil et autres affections neurologiques et psychiatriques. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée pour l'administration par voie orale, ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de gélules, de solutions buvables ou injectables etc.. avec tout excipient approprié. La posologie quotidienne peut aller de 0,5 à 2000 mg. Annexe 1 Revendications 1. Dérivés hydroxylés d'imidazopyridines répondant à la formule (I) dans laquelle le radical OH se trouve . soit sur le noyau phényle soit sur le noyau imidazo1,2-a]pyridinyle. 2. Chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 hydroxy-8 N,N-dipropyl-imidazo[1,2-a]pyridine-3-acétamide. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 et 2. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 et 2 en association avec tout excipient approprié.