Brevet FR2613366A1 — publié le 19881007

1. La prCsente invention concerne des dérivés du pyro- glutamide et plus particulièrement (a) des dérivés du pyroglu- tamide, (b) un agent nootrope contenant des dérivés particu- liers du pyroglutamide et (c) des dérivés particuliers du pyroglutamide et leur préparation. Les revendications 1, 2, et 3 et 4 couvrent les modes de réalisation (a), (b) et (c) de la présente invention indiqués ci-dessus respectivement. On dacrira à présent le premier mode de réalisation, c'est-à-dire (a) de la présente invention. Dans ce gui suit, le mode de réalisation (a) sera désigné par "la présente inven- tion". La présente invention concerne des dérivés du pyro- glutamide et des sels de ceux-ci utilisables comme médicaments et plus particulièrement un dérivé du pyroglutamide représenté par la formule générale (I): 2. N CO A 1I H dans laquelle A est un groupe amino cyclique avec ou sans substituant(s) , et ce groupe amino cyclique -eut contenir un autre atome d'azote corr-e hetéro atome en plus de l'atome d'azote du cycle. Comm..e substituants, on peut Cnumrrer les substituants (1) à (22) suivants: (1) alkyle (2) diarylalkyle, (3) aralkyle, (4) ary- le, (5) hydroxyalkyle, (6) hydroxy, (8) alcanoyle, (8) aralkyl- carbonyle, (9) aralkyloxycarbonyle, (10) aralcénylcarbonyle, (11) arylcarbonyle (aroyle), (12) carbonyle du cycle hètérocycli- que, (13) alcoxycarbonyle, (14) amrinoalkyle, (15) amincalkyl- carbonyle, (16) aminocarbonyle (carbamoyle), (17) carbamoyl- alkyle, (18) carbamnoylalkylcarbonyle, (19) oxo, (20) cycle hé- terocyclique, (21) aryloxyalkyle et (22) alcansylamino. Avec l'augmentation du nombre de personnes âgées dans la population totale, on a porté une attention marquge aux problemes cognitifs associés à la maladie d'Alzheimer et à d'autres désordres liés a l'âge. Des activateurs du mé- tabolisme cérébral, des agents ameliorant la circulation cérébrale, des tranquillisants, des agents cholinergiques, etc. ont été administrés mais leur effet n'est pas stable et il n'existe pas jusqu'à présent de mndicament satisfai- sant. Réceunent, plusieurs composés parmi lesquels l'aniractame et le pramiracEtame ont étc mis au point cor.ne agents nootropes. Dans les demandes de brevet japonais 52/125166 et 51/115472, des com.posés analocues à la TRH (hormonesde liberation de la thyr6ostimuline) ont étC décrits. 3. La demanderesse a essayé de créer des substances présentant une excellente action nootrope à partir d'un point de vue entièrement nouveau, compte-tenu du retard actuel du développement des médicaments pour le traitement de la démence. Un des buts de la présente invention est par conséquent d'offrir un nouveau type d'agents nootropes. La demanderesse étudie depuis de nombreuses années la synthèse de nouveaux composés et lors de l'étude de leur action nootrope, elle a trouvé que les composés répondant à la formule générale (I) ci-dessus présentent une excellente action nootrope pour les mammifères avec une très faible toxi- cité, et elle a abouti à la présente invention La présente invention concerne des substances reprO- sentées par la formule générale (I) tandis que dans la demande de brevet japonais 51/8266, les N-pipéridinopyroglutamides et N-pyrrolidinopyroglutamides ont été décrits comme intermé- diaires pour des médicaments anti-ulcéreux. Ces composés sont également décrits en tant que matières dans la demande de brevet japonais 14462/74. En conséquence, parmi les composés répondant à la formule (I), ceux dans lesquels A est un groupe pyrolidino ou pipéridino non substitué ne sont pas nouveaux en soi. Cependant, leur action pharmacologique conforme à l'invention n'a pas été suggérée jusqu'à présent. s5 Des exemples de groupe amino cyclique représentés par A dans la formule gén&rale (I) sont des groupes amino cycliques à 4 à 8 maillons. Comme exemples particuliers de ceux-ci on citera les groupes azétidino, pyrrolidino, pipé- ridino, azépino, azocino, pip6razino, homopipérazino etc. Ces groupes amino cycliques peuvent porter un ou plusieurs substituants dans n'importe quelle position. Des exemples de ces substituants sont ceux énumérés ci-dessus et portant les numéro (1) à (22). Lorsque les numéros (1) à (22) ci-dessus contiennent un groupe arylece groupe aryle peut contenir un ou plusieurs groupes alkyle, alcoxy, aralkyloxy, alcanoyle, alcoxycarbonyle,halogène, haloalkyle, 4. nitro et méthylènedioxy identiques ou différents. Lorsque ces nUméros (1) t (22) contiennent un groupe amino, ce groupe amino peut former un cycle à 4 à 8 maillons (dans ce cas, un atome d'azote, un atome de soufre ou un atome d'oxygène supplnentaires peuvent être présents comme hétéro-atome en plus de l'atome d'azote, ou bien un atome d'azote seulement peut être présent comme hétéro-atome) et ce groupe amino peut être substitué par un ou plusieurs grou- pes alkyle identiques ou différents. Ce groupe amino cycli- que peut être un groupe pyrrolidino, pipéridino, azépino, pipérazino, morpholino, thiomorpholino, etc. Ces groupes ami- no peuvent en outre être substitués par un ou plusieurs grou- pes alkyle, aralkyle, aralkyloxycarbonyle ou carbamoyle iden- tiques ou différents. Comme exemples de ces substituants,on citera les sui- vants. Ainsi, comme groupe alkyle, on préfère un groupe alky- le inférieur en C1 à C4 linéaire ou ramifié, par exemple un grou pe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, etc. En ce qui concerne le groupe diarylalkyle, on préfè- re que le nombre de carbone du groupe alkyle soit de 1 à 4 comme dans les groupes diphénylméthyle, diphényléthyle, diphé- nylpropyle, diphénylbutyle etc. En ce qui concerne le groupe aralkyle, le nombre de carbone est de préférence de 7 à 12,comme par exemple dans les groupes benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, naphtyl- méthyle, naphtyléthyle, etc. En ce qui concerne les groupes aryle, on peut énumé- rer les groupes phényle, alpha-naphtyle, béta-naphtyle, anthryle, biphényle etc. En ce qui concerne les groupes hydroxyalkyle,on préfère ceux en C2 à C4 et ils peuvent porter un ou plu- sieurs groupes hydroxy en n'importe quelle position. Comme exemples de ceux-ci, on citera les groupes 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle, 4hydroxybutyle, 2-hydroxypropyle, etc. 5. En ce qui concerne les groupes alcanoyle,on préfère ceux en C1 à C7 tels que les groupes formyle, acétyle, propio- nyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, pivaloyle, hexanoyle, heptanoyle, etc. Le groupe aralkyle dans le groupe aralkyloxycarbonyle et le groupe aralkyle dans le groupe aralkyloxycarbonyle peu- vent être les mêmes que ceux indiqués ci-dessus. En ce qui concerne les groupes aralcénylcarbonyles, on préfère ceux en C8 à C1O, comme par exemple le groupe cinnamoyle. Dans le groupe arylcarbonyle, le groupe aryle peut être le même que celui indiqué ci-dessus. - En ce qui concerne les cycles hétérocycliques dans le carbonyle du cycle hétérocyclique,on préfère ceux à 4 à 8 maillons ayant un ou plusieurs atomes d'azote,d'oxygène ou de soufre tels que par exemple les groupes 2-pyridyle, 3-pyri- dyle, 4-pyridyle, 2-thiényle, 3-thiényle, 2-furyle, 3-furyle, morpholino, thiomorpholino etc.. Le groupe alcoxy du groupe alcoxycarbonyle peut de préférence être un groupe linéaire ou ramifié en C1 à C5, tels que par exemple les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n- pentyloxy, iso-pentyloxy, etc. Comme groupes alkyle dans les groupes aminoalkyle aminoalkylcarbonyle, carbamoylalkyle et carbamoylalkyl- carbonyle, on préfère des groupes en C1 à C3 tels que par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, etc. Comme cycles hétérocycliques,on peut utiliser ceux indiqués à propos du carbonyle du cycle hétérocyclique. Comme groupes alcoxy, on préfère ceux ayant 1 à 5 atomes de carbone sous forme linéaire ou ramifiée tels que par exemple les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tertbutoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, etc. 6. Comme halogènes, on citera par exemple le chlore, le brome, le fluor, l'iode, etc. Comme groupes aralkyle dans le groupe aralkyloxy, on peut utiliser ceux indiqués ci-dessus. Comme groupes alkyle dans le groupe haloalkyle, on peut utiliser ceux indiqués ci-dessus tels que par exemple le groupe trifluorométhyle. Préparation des composés de la présente invention: Les composés de la présente invention peuvent par exemple se préparer par les procédés suivants. Procédé A: 0l l Amine e 0 N COOC.H3 N COA | C H (11l) (1) Procédé B: r30JI71 Amine l N COOH 1 1 H 3II) (I) 7. Procédé C: RX : CON NH O N ON NR H (IV) (Ia) (Dans lequel R est un substituant du groupe A et X est un halogène). Procédé D Hydrogénure Hydrogénure d'acide ou acide Y fl carboxylique,DCC 0 o N. CO0'-ZH coNl'COR I H H- H (IV) (b) (1b) (Dans lequel COR' est un radical acyle dans le substituant de A) Procédé E: Halognure 0 1d'gacidne halo 0 - C(X/ NH 0 N CON C0 1 1 \-(CH2) n-X NH CO'CO H H 2H Amine (CH O | C0N(->NCO (CH2) n-i ", H (Ic) 8. (o N ' est une amine cyclique ou linéaire, n est un entier de 1 à 3 et X est un halogène). Chacun de ces procédés sera décrit en détail ci- dessous. (Procédé A) On fait réagir diverses amines avec le composé (II) pour préparer (I). Cette réaction d'amidation peut être effec- tuée par un procédé connu en soi. On utilise par exemple une quantité d'amine par rapport à (II) non inférieure à la quan- tité équimolaire (de préférence 1,0 à 1,3 molaire) et on peut effectuer la réaction à environ 50 à 160 C et de préférence à environ 90 à 120 C. Le plus commode est d'effectuer la réac- tion au point d'ébullition du solvant utilisé. En ce qui concerne le solvant, on peut utiliser n'importe quel solvant dans la mesure o il est inerte et l'on choisira par exemple des solvants du type alcool (tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc.), des solvants du type hydrocarbure halogéné (tels que le chloroforme, le tétra- chlorure de carbone, etc.), des solvants du type hydrocarbu- re aromatique (tels que le benzène, le toluène, le xylène, etc.), des solvants du type éther (tels que le têtrahydrofu- rane, le dioxane, etc.) ou des solvants polaires aprotiqurs (tels que le N,N-diméthylformamide etc.). La réaction peut être effectuée en l'absence de solvant. (Procédé B) On fait réagir diverses amines avec le composé (III) pour préparer le ccnposé (I). Cette réactiond'amidation peut être effectuée par un procédé connu en soi. Par exemple, on condense directement diverses amines avec (III) en utilisant du dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ou du diphénylphosphorylazi- de (DDPA); ou bien on soumet à la réaction des dérivés réactifs du composé (III) (tels que par exemple un anhydride d'acide, un imidazolide ou un anhydride d'acide mixte - anhydride avec le carbonate de méthyle, anhydride avec le carbonate d'éthyle, anhydride avec le carbonate d'isobutyle, etc.). On 9. peut également faire appel à un procédé utilisant un ester activé. Lorsqu'on utilise des agents de condensation (tels que le DCC) la réaction peut de préférence être effectuée dans un solvant approprié (par exemple des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc., un solvant du type éther tels que le tétrahydrofurane, le dioxane, etc., l'acétonitrile, le N,Ndiméthylformamide etc.) à une température d'environ -30 à environ 180 C. On préfère utiliser une quantité équimolaire à un léger excès du composé (III) et du DCC pour une mole d'amine. Dans le cas d'un composé dans lequel dans la formule générale (I), A est un groupe amino cyclique contenant un ou plusieurs autres atomes d'azote comme hétéro-atomes et dans lequel cet azote est substitué, le composé préparé par le pro- cédé indiqué ci-dessus est en outre alkylé, acylé ou aminé. On peut utiliser par conséquent les procédés C à E. (Procédé C) (Ia) peut être préparé par alkylation de (IV) obtenu par le procédé A ou B. Cette réaction d 'alkylation peut être effectuée par un procédé connu en soi. En ce qui concerne les agents d'alkylation, on peut utiliser ceux utilisés dans la réaction classique d'alkyla- tion.Par exemple l'halogénure d'alkyle correspondant (chloru- re, bromure, iodure, etc.), des esters de l'acide sulfurique, des esters d'acide sulfonique, etc. Lorsqu'on utilise,par exemple,un halogénure d'alkyle, la réaction peut de préfé- rence être effectuée dans un solvant approprié (tel que,par exemple,des alcools comme le méthanol, l'éthanol, etc.; des éthers tels que le tétrahydrofurane, le dioxane, etc.; des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc.; des hydrocarbures aromatiques tels que le benzene, le toluene, etc.; des solvants polaires aprotiques tels que l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide, etc. et un mélange de ceux-ci) à une température allant de la tempéra- ture ambiante au point d'ébullition du solvant réactionnel en présence d'une base (telle que,par exemple,le bicarbonate 10. de sodium, le carbonate de potassium, la pyridine, la trialkyl- amine, etc.). Dans ce cas, on préfère utiliser une quantité d'halo- génure d'alkyle par rapport à (IV) égale ou supérieure à la quantité équivalente. Pour augmenter le rendement et pour accélérer la réaction, il est possible d'y ajouter une quanti- té catalytique (0,01 à 0,1 équivalent molaire) d'iodure de sodium ou d'iodure de potassium. (Procédé D) L'acylation du composé (IV) obtenue dans les procé- dés A ou B donne le composé (Ib). Cette réaction d'acylation peut être effectuée pratiquement par le même procédé que le procédé B, ou bien on peut également utiliser la réaction d'halogénure d'acide avec un composé (IV). Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide, la réaction peut habituellement être effectuée dans un solvant (par exemple,des éthers tels que le tétrahydrofurane, le dioxane, etc., des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc.; des hydrocarbures aromati- ques tels que le benzène, le toluène, etc.; des solvants polaires aprotiques tels que l'acétonitrile, le N,N-diméthyl- formamide, etc.; l'eau; ou un mélange de ceux-ci) à une température d'environ -10 à environ 100 C en présence d'une base (telle que,par exemple,le bicarbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la pyridine, la trialkylamine, etc.). Dans ce cas, la quantité de l'halogénure d'acide est de préférence égale ou supérieure à celle du compo- sé (IV). (Procédé E) Le composé (Ic) peut se préparer par acylation du composé (IV) obtenu par les procédés A ou B,puis par réac- tion avec une amine. Cette réaction est pratiquement la même que les procédés D ou E. Lorsqu'on fait réagir des diamines telles que la pipérazine dans le procédé de préparation ci-dessus, une 1l. des amines est protégée par un procédé connu, après quoi on la fait réagir avec (II) ou (III), puis le groupe protecteur est éliminé pour donner (I). Les composés (II) et (III) utilisés comme matiè- res de départ dans les procédés ci-dessus sont faciles à se procurer dans le commerce. De même, les amines existent dans le commerce ou peuvent être préparées par des procédés connus. Le composé (I) obtenu par les procédés ci-dessus peut être isolé sous la forme d'une base libre par un procé- dé connu en soi. Par exemple, une séparation/purification peut être effectuée par concentration, transformation de l'état liquide en un autre état, dissolution dans une autre phase, extraction par un solvant, cristallisation, recristal- lisation, distillation fractionnée, chromatographie etc. Il est également possible de l'isoler sous la forme d'un sel d'addition aux acides. N'importe quel sel d'addition aux acides conviendra dans la mesure o il est phy- siologiquement acceptable, et ce sera par exemple un sel minéral, tel qu'un chlorhydrate, un bromhydrate, un sulfate, un phosphate, etc. ou un sel organique tel qu'un acetate, un maleate, un fumarate, un succinate, un tartrate,un citra- te, un malate, etc. Le composé de la présente invention répond à la formule générale (I) et l'on constate qu'il contient un carbone asymétrique (indiqué par M dans la formule sui- vante). (T) N 0 /\N CO - A H En conséquence, il existe des isomères 12. optiquement actifs D- et Let chacun de ces isomères optiques ainsi que leurs mélanges entrent évidemment dans le domaine de la présente invention. Ces isomères peuvent,si on le désire,être préparés séparément. Par exemple, lorsqu'on utilise comme matière de départ (II) ou (III) un composé optiquement actif (D- ou L-), on peut préparer l'isomère optiquement actif (D- ou L-) de (I). Lorsque le composé (I) préparé est un mélange de composés L- et D-, il peut être séparé en chacun des isomères par un procédé classique de résolution optique. Parmi les composés (I) optiquement actifs ainsi préparés, il est connu qu'en général l'état physiologique du composé D est supérieur & celui du composé L- correspondant. Le résultat des expériences pharmacologiques montrant l'utilité des composés de la présente invention est donné en détail ci-dessous. 1. Effet d'amélioration de la perturbation de la mémoire provoquée par la Scopolamine. Méthode d'essai: après avoir acquis une réaction d'évitement passif (PAR) (séance d'acquisition) on adminis- tre simultanément 0,5 mg/kg de scopolamine et le médicament d'essai à des rats et au bout d'une heure on effectue à nou- veau l'essai de réaction d'évitement (essai de rétention). Le taux de réactions positives à ce moment (nombres d'animaux positifs/nombres d'animaux utilisés) est donné dans le tableau 1. Dans l'essai ci-dessus, l'essai de rétention est effectué 2 heures après l'administration orale du médicament. Les doses minimales efficaces donnant lieu à un effet d'amélioration significatif par administration intra- péritonéale et orale d'aniracétame et des composés des exem- ples 3 et 72 sont données en (1) dans le tableau 2. 13. TABLEAU 1 Médicament uti- Taux de réactions positives (animaux posi- lisé tifs/animaux utilisés) (N d'exemple) Dose (mg/kg par voie intrapéritonéale) 0,1 0,3 1 3 10 30 Aniracétame - - 3/8 5/8 5/8, 4/8 3 - 3/8 4/8 6/8 7/8 mm - - 2/8 6/8 4/8 - - 23 - 2/8 6/8M 5/8M - - 72 5/8 5/8N 7/8X 5/8H p présentent un effet marqué. 2. Effet d'amélioration sur la perturbation de la mémoire provoque par un choc électrique. On applique la même méthode que celle utilisée pour la perturbation de la mémoire provoquée par la scopolamine. Apres la séance d'acquisition, des rats sont soumis à un choc électrique et, lorsque les convulsions ont cessé, on administre le médicament par voie intrapéritonéale ou orale. La séance de rétention est effectuée au bout de 1 et 3 heures respectivement, le taux de réaction positive au bout de ce temps est mesuré et les doses minimales présentant un effet d'amélioration significatif sont donnés en (2) du tableau 2. 3. Perturbation de la mémoire par un excès de C02. Le médicament est administré par voie intrapéritonéea- le ou orale et au bout de 30 et 60 minutes respectivement,les rats sont placés pendant 12 secondes dans une chambre remplie de C02 gazeux. Au bout de 3 minutes, on les fait passer dans une botte à va-et-vient à deux compartiments, on les soumet à une réaction d'évitement actif et à une réaction de fuite en utilisant un vibreur comme stimulation conditionnée et on mesure le taux de positivité (nombre d'animaux positifs/norm- bre total d'animaux utilisés) de l'essai d'acquisition de la réaction après six essais; les doses minimales efficaces 14. présentant un effet d'amélioration significatif sont données en (3) dans le tableau 2. La dose efficace minimale figurant dans le tableau 2 est exprimée par la quantité efficace (mg/kg) présentant un effet d'amélioration significatif pour p TABLEAU 2 Médicament Voie Dose minima efficace (mg/kg) utilisé d'adminis- (N d'exem- tration ple) (1) (2) (3) Anilacétame i.p.3 30 30 p.o. 50 50 50 3 i.p. 3 30 30 p.o. 30 30 50 72 i.p. 0,1 10 3 ,____ p.o. 3 10 10 On voit que les composés de la présente invention présentent un effet utile. 4. Toxicité aiguë On administre les composés de la présente invention (exemples 3 et 72) par voie intraveineuse et orale à des sou- ris mRles et au bout de sept jours, on observe les signes de toxicité. Lorsqu'on injecte 1000 mg/kg par voie intraveineuse, on n'observe pas de cas de mort pour les deux composés, et l'on n'observe presque aucun signe de toxicité. Dans le cas de l'administration orale, aucune mort n'est observée pour 3000 mg/kg et aucun signe de toxicité n'est observé. Il est clair que les composés de la présente invention présentent une grande sécurité. Lorsqu'on administre les composés de la présente invention comme médicaments à l'homme ou a l'animal, ceux- ci sont administrés tels quels ou sous forme d'une composi- tion pharmaceutique contenant de 0,1 à 99,5 %, de préféren- ce de 0,5 à 90 % du composé de l'invention dans un support 15. * pharmaceutiquement acceptable qui est non toxique et inerte. Comme supports, on peut utiliser un ou plusieurs diluants, charges et autres agents pharmaceutiques auxiliai- res solides, semi-solides ou liquides.On préfère que la composition pharmaceutique soit administrée sous forme de dose unitaire. La composition pharmaceutique contenant le composé de la présente invention peut être administrée par voie ora- le, locale, topique ou par voie rectale. Comme forme de prépa- ration convenant pour ces voies d'administration, on choisira par exemple des comprimés, des granulés, une poudre, des cap- sules, des injections, des suppositoires, etc. L'administration orale est particulièrement préférée. La dose d'agent nootrope est de préférence réglée compte-tenu de l'état du malade,par exemple de son âge et de son poids corporel, de la voie d'administration, de la nature et de la gravité de la maladie, etc. et en général, on préfère une dose de 1 mg à 5 g par jour et mieux encore de 150 mg à 3 g par jour. Dans certains cas, une quantité inférieure à celle indiquée ci-dessus suffira et dans d'autres cas, plusieurs doses peuvent être nécessaires. La dose peut être divisée et administrée plusieurs fois par jour. (Exemples) La présente invention sera illustrée de manière plus détaillée en indiquant la préparation des composés de la présente invention. EXEMPLE 1 (Procédé A) 4-benzyl-N-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)-pipéridine. On dissout du pyroglutamate de méthyle (4,3 g) et 7,9 g de 4-benzylpipéridine dans 20 ml de toluène et on chauffe le mélange sous reflux en agitant pendant 24 heures. On traite la solution réactionnelle par chromatographie sur colonne de gel de silice,ce qui donne 7,2 g du produit que l'on fait recristalliser dans de l'éther diéthylique, ce qui fournit 6,5 du produit désiré F = 160-161 C. 16. Composition élémentaire (C17H22N202) Calculé (%) C: 71,30 H: 7,74 N: 9,78 Trouvé (%) C 71,50 H: 8,17 N: 9,71 EXEMPLE 2 (Procédé B) 1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine On chauffe sous reflux pendant 6 heures en agitant de l'acide pyroglutamique (112,4 g), 147,7 g de N-carbobenzo- xypipérazine, 179,7 g de dicyclohexylcarbodiimide et 6,7 litres d'acétonitrile. On élimine les matières insolubles par filtra- tion du mélange réactionnel et on fait évaporer le solvant du filtrat sous vide. On soumet le résidu à une chromatogra- phie sur colonne de gel de silice, ce qui fournit 190 g de N-carbobenzoxyN'-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)-pipérazine huileuse. On dissout 30 grammes de ce composé dans 450 ml de méthanol et on soumet la solution à une réduction catalyti- que en utilisant 3,0 g de palladium à 5 % sur carbone en agi- tant à la température ambiante. On élimine le catalyseur en filtrant la solution réactionnelle et on fait évaporer sous vide le solvant du filtrat, ce qui donne 20 g du produit. On fait recristalliser ce produit dans un mélange de méthanol et d'acé- tate d'éthyle,ce qui donne 17,5 g du composé désiré, F = 162- 163 C. Composition élémentaire (C H15N302) 9 15 32 Calculé (%) C: 54,81 H: 7,67 N: 21,30 Trouvé (%) C: 54,74 H: 7,73 N: 21, 29 EXEMPLE 3 (Procédé B) 4-morpholinocarbonylméthyl-1-(2-pyrrolidone-5- carbonyl) pipérazine On chauffe sous reflux pendant 48 heures en agi- tant de l'acide pyroglutamique (1,6 g), 2,1 g de l-(morpholi- nocarbonylméthyl)-pipérazine, 2,47 g de DCC et 130 ml d'acéto- nitrile. On élimine la matière insoluble en filtrant le mélange réactionnel et on fait évaporer le solvant du filtrat sous vide. On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne 17. de gel de silice, ce qui donne 3,0 g du produit. On fait recristalliser ce produit dans un mélange d'acétate d'éthyle, d'isopropanol et de n-hexane,ce qui donne 2,6 g du produit désiré, F = 167-169"C. Composition Elémentaire (C15H24N404) Calculé (%) C: 55,54 H: 7,46 N: 17, 27 Trouvé (%) C: 55,31 H: 7,49 N: 17,14 EXEMPLE 4 (Procédé C) 4-morpholinocarbonylméthyl-1-(2-pyrrolidone-5-carbo- nyl)pipérazine. On ajoute à 70-75 C pendant -1 heure de la 1-(2- pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine (3,7 g), 3,7 g de 4- chloracétylmorpholine, 4,4 g de carbonate de potassium anhydre et 20 ml de N,N-diméthylformamide. On élimine la matière insoluble par filtration du mélange réactionnel, on élimine le solvant en faisant évaporer le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silicece qui donne 5,7 g du produit. On fait recris- talliser ce produit dans un mélange d'éthanol, d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique,ce qui donne 4,2 g du produit désiré F = 167-169 C. Composition élémentaire (C15H24N04) Calculé (%) C: 55,54 H: 7,46 N: 17,27 Trouvé (%) C: 55,36 H 7,58 N: 17,23 EXEMPLE 5 (Procédé D) 4-éthoxycarbonyl-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)-pipé- razine. On refroidit avec un mélange glace-eau une solution de 2,1 g de 1(2-pyrrolidone-5-carbonyl)-pipérazine, 2,5 g de carbonate de potassium anhydre et 120 ml d'acétonitrile et on y fait couler goutte à goutte en agitant 1,1 g de cl!orocarbornate d'éthyle dans 10 ml d'acétonitrile.Après l'addition,on agite le mrueanie pe_- dant une nuit à la température a.biante.On fait évaporer le solvant da rnmln- ge r&actiannel sous vide, on ajoute au résidu du chlorre de méL.:lène 18. et on en élimine la matière insoluble par filtration.On fait évaporer le solvant sous vide du filtrat,ce qui donne 2,3 g d'un produit huileux. On fait recristalliser ce produit dans de l'acétate d'éthyle et on le fait encore recristalliser,ce qui donne 2,1 g du produit désiré, F - 147-148, 5 C. Composition élémentaire (C12H19N304) Calculé (%) C: 53,52 H: 7,11 N: 15,60 Trouvé (%) C: 53,36 H: 7,32 N: 15,60 EXEMPLE 6 (Procédé E) 4-morpholinoacêtyl- 1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine. On refroidit avec un mélange glace-eau une solution de 2,3 g de N-(2pyrrolidone-5-carbonyl)-pipérazine, 50 ml de chlorure de méthylène et 2,8 g de carbonate de potassium anhydre et on y fait couler goutte à goutte en agitant 1,3 g de chlorure d'acétyle. Apres l'addition, on agite le mélange pendant 1 heure supplémentaire à la température ambiante.On élimine la matière insoluble par filtration et on fait évapo- rer sous vide le solvant du filtrat,ce qui donne 2,3 g de N-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)-N '-chloracétylpiprazine huileuse. On dissout ce composé dans 15 ml de N,N-diméthylformamide,on y ajoute 0,8 g de morpholine et 2,2 g de carbonate de potassium anhydre, et on chauffe le mélange à 80"C pendant 3 heures en agitant. On en répare par filtration la matière insoluble et on fait évaporer sous vide le solvant du filtrat. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice, ce qui donne 2,5 g du produit. On fait recristalliser ce pro- duit dans un mélange de méthanol et d'éther éthylique,ce qui don- ne 2,1 g du produit désiré, F = 204-205 C. Composition élémentaire (C15H24N404) Calculé (%) C: 55,54 H: 7,46 N: 17, 27 Trouvé (%) C: 55,23 H: 7,87 N: 17,01 On prépare de même les composés de l'exemple 7 et des exemples suivants conformément aux procédés indiqués dans les exemples 1 à 6. 19. Exemple 7. 4-phényl-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine, F = 201-202 C. Composition élémentaire (C15H19N302) Calculé (%) C: 65,91 H: 7,01 N: 15, 37 Trouvé (%) C: 54,93 H: 7,08 N: 15,12 Exemple 8. 4-benzhydryl-1-(2-pyrrolidone-5-carbo- nyl)-pipérazine, F = 147-148,5 C. Composition élémentaire (C22H25N302) Calculé (%) C: 72,70 H: 6,93 K: 11, 56 Trouvé (%) C: 72,53 H: 7,06!i: 11,32 Exemple 9. 4-(2-chlorophényl)-1-(2-pyrrolidone-5- carbonyl)-pipérazine, F = 185,5-186,5 C. Composition élémentaire (C15H18ClN302) Calculé (%) C: 58,54 H: 5,89 N: 13, 65 Trouvé (%) C: 58,51 H: 5,92 N: 13,77 Exemple 10. 4-(2-chlorophényl)-1-(2-pyrrolidone-5- carbonyl)-pipérazine, F = 165-167 C. Composition élémentaire (C15H18C1N302) Calculé (%) C: 58,54 H: 5,89 N: 13, 65 Trouvé (%) C: 58,41 H: 6,01 N: 13,60 Exemple 11. 4-(4-chlorophényl)-1-(2-pyrrolidone-5- carbonyl)-pipérazine, F = 244,5-246,5 C. Composition élémentaire (C15H18C1N302) Calculé (%) C: 58,54 H: 5,89 N: 13, 65 Trouvé (%) C: 58,57 H: 5,92 N: 13,67 Exemple 12. 4-(4-fluorophényl)-1-(2-pyrrolidone-5- carbonyl)-pipérazine, F = 212-213,5 C. Composition élémentaire (C15H18FN302) Calculé (%) C: 61,84 H: 6,23 N: 14, 42 Trouvé (%) C: 61,77 H: 6,34 N: 14,38 Exemple 13. 4-(2-méthylphényl)-1-(2-pyrrolidone-5- carbonyl)-pipérazine, F = 212-213 C. - Composition élémentaire (C16H21E 302) Calculé (%) C: 66,87 H: 7,37: 14,62 Trouvé (%) C: 66,70 H: 7,50 N: 14,70 20. Exemple 14. L-(-)-4-(2-méthylphényl)-l-(2-pyrroli- done-5-carbonyl)-pipérazine, F = 122-123,5 C. Composition élémentaire (C16H21N302) Calculé (%) C: 66,87 H: 7,37 N: 14, 62 Trouvé (%) C: 66,79 H: 7,60 N: 14,55 Exemple 15. 1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)-4-(3- trifluorométhylphényl)pipérazine, F = 133,5-134,5 C. Composition élémentaire (C16H18F3N302) Calculé (%) C: 56,30 H: 5,32 N: 12, 31 Trouvé (%) C: 56,59 H: 5,41 N: 12,41 Exemple 16. 4-(2-méthoxyphényl)-1-(2-pyrrolidone-5- carbonyl)-pipérazine, F = 157-158 C. Composition élémentaire (C16H21N303) Calculé (%) C: 63,35 H: 6,98 N: 13, 85 Trouvé (%) C: 63,25 H: 7,07 N: 13,87 Exemple 17. 4-(4-méthoxyphényl)-l-(2-pyrrolidone-5- carbonyl)-pipérazine, F = 190-192 C. Composition élémentaire (C16H21N303) Calculé (%) C: 63,35 H: 6,98 N: 13, 85 Trouvé (%) C: 63,19 H: 7,22 N: 13,76 Exemple 18. 4-(4-acétylphényl)-l-(2-pyrrolidone-5- carbonyl)-pipêrazine, F = 227,5-229,0 C Composition élémentaire (C 1H21N303) Calculé (%) C: 64,74 H: 6,71 N: 13,32 Trouvé (%) C: 64,65 H: 6, 84 N: 13,30 Exemple 19. 4-benzyl-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine, F = 139,5-141,5 C. Composition élémentaire (C16H21N302) Calculé (%) C: 66,88 H: 7,37 N: 14, 62 Trouvé (%) C: 66,60 H: 7,56 N: 14,60 Exemple 20. 4-(2-chlorobenzyl)-1-(2-pyrrolidone-5- carbonyl)-pipérazine, F = 92,5-93,5 C. Composition élémentaire (C16H20C1N302) Calculé (%) C: 59,72 H: 6,26 U: 13, 06 Trouvé (%) C: 59,72 H: 6,32 N: 13,17 21. Exemple 21. 4-(4-chlorobenzyl)-1-(2-pyrrolidone-5- carbonyl)-pipérazine, F = 163-165 C. Composition élémentaire (C16H20C1N302) Calculé (%) C: 59,72 H: 6,26 N: 13, 06 Trouvé (%) C: 59,44 H: 6,39 N: 12,80 Exemple 22. 4-(4-fluorobenzyl)-1-(2-pyrrolidone-5- carbonyl)-pipérazine, F = 142-143 C. Composition élémentaire (C16H20FN302) Calculé (%) C: 62,94 H: 6,60 N: 13, 76 Trouvé (%) C: 62,81 H: 6,79 N: 13,57 Exemple 23. 4-(4-méthylbenzyl)-1-(2-pyrrolidone-5- carbonyl)-pipérazine, F = 144,5-145,5 C. Composition élémentaire (C17H23N302) -Calculé (%) C:-67,75 H: 7,69 N: 13, 94 Trouvé (%) C: 67,61 H: 7,88 N: 13,94 Exemple 24. 1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)-4-(2- trifluorométhylbenzyl)pipérazine hémifumarate, F = 133,5- ,5 C. Composition élémentaire (C17H20F3N302 20. 1/2 C4H404) Calculé (%) C: 55,20 H: 5,36 N: 10,16 Trouvé (%) C: 55,06 H: 5,38 N: 10, 12 Exemple 25. 4-(4-méthoxybenzyl)-1-(2-pyrrolidone- -carbonyl)-pipérazine, F = 145-147 C. Composition élémentaire (C17H23N303) Calculé (%) C: 64,33 H: 7,30 N: 13,24 Trouvé (%) C: 64,29 H: 7,68 N: 13, 21 Exemple 26. 4-(3,4-méthylènedioxybenzyl)-1-(2-pyrro- lidone-5-carbonyl)pipérazine, F = 109-111 C. Composition élémentaire (C17H21N304) Calculé (%) C: 61,62 H: 6,39 N: 12, 68 Trouvé (%) C: 61,67 H: 6,55 N: 12,63 Exemple 27. 4-benzoyl-1-(2pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine, F = 173-174 C. Composition élémentaire (C16H19N303) Calculé (%) C: 63,77 H: 6,35 N: 13, 94 Trouvé (%) C: 63,59 H: 6,49 2;: 13,98 22. Exemple 28. L(-)-4-benzoyl-1-(2-pyrrolidone-5-carbo- nyl)-pipérazine, F = 113,5-115,5 C. Composition élémentaire (C16H19N303) Calculé (%) C: 63,77 H: 6,35 N: 13, 94 Trouvé (%) C: 63,70 H: 6,82 N: 13,95 Exemple 29. 4-(2-méthylbenzoyl)-1-(2-pyrrolidone- -carbonyl)-pipérazine, F = 206-207 C. Composition élémentaire (C17H21N303) Calculé (%) C: 64,74 H: 6,71 N: 13,32 Trouvé (%) C: 64,49 H: 6,94 N: 13, 09 Exemple 30. 4-(3-méthylbenzoyl)-l-(2-pyrrolidone-5- carbonyl)-pipérazine, F = 175-176,5 C. Composition élémentaire (C17H21 N303) Calculé (%)-C: 64,74 H: 6,71 N: 13, 32 Trouvé (%) C: 64,49 H: 6,94 N: 13,09 Exemple 31. 4-(4-méthylbenzoyl)-1-(2-pyrrolidone-5- carbonyl)-pipérazine, F = 162-164 C. Composition élémentaire (C17H21 N303) Calculé (%) C; 64,74 H: 6,71 N: 13, 32 Trouvé (%) C: 64,41 H: 6,80 N: 13,24 Exemple 32. 4-(2,4-diméthylbenzoyl)-l-(2-pyrrolido- ne-5-carbonyl)-pipérazine, F = 213-215 C. Composition élémentaire (C18H23N303) Calculé (%) C: 65,63 H: 7,04 N: 12, 76 Trouvé (%) C: 65,57 H: 7,26 N: 12,77 Exemple 33. 4-(4-méthoxybenzoyl)-1-(2-pyrrolidone-5- carbonyl)-pipérazine, F = 180,5-182,5 C. Composition élémentaire (C17H21N304) Calculé (%) C: 61,61 H: 6,39 N: 12, 68 Trouvé (%) C: 61,70 H: 6,56 N: 12,72 Exemple 34. 1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)-4-(3,4,5- triméthoxybenzoyl)pipérazine, F = 170-172 C. Composition élémentaire (C 19H25N306) Calculé (%) C: 58,30 H: 6,44 N: 10, 74 Trouvé (%) C: 58,27 H: 6,59 N: 10,75 23. Exemple 35. (4-(4-nitrobenzoyl) 1-(2-pyrrolidone-5- carbonyl)-pipérazine, F = 205,5-207,5 C. Composition élémentaire (C16H18N405) Calculé (%) C: 55,49 H: 5,24 N: 16, 18 Trouvé (%) C: 55,33 H: 5,34 N: 16,23 Exemple 36. 4-(4-fluorobenzoyl)-1-(2-pyrrolidone-5- carbonyl)-pipérazine, F = 195,5-197,5 C (décomposition). Composition élémentaire (C16H18FN303) Calculé (%) C: 60,18 H: 5,68 N: 13, 16 Trouvé (%) C: 60,20 H: 5,71 N: 13,20 Exemple 37. 4-(2-chlorobenzoyl)-1-(2-pyrrolidone-5- carbonyl)-pipérazine, F = 175-177 C. Composition élémentaire (C16H18C1N303) Calculé (%) C: 57,23 H: 5,40 N: 12, 51 Trouvé (%) C: 57,21 H: 5,46 N: 12,43 Exemple 38. 4-(4-chlorobenzoyl)-1-(2-pyrrolidone-5- carbonyl)-pip6razine, F = 179-181 C Composition élémentaire (C16H18C1N303) Calculé (%) C: 57,23 H: 5,40 N: 12,51 Trouvé (%) C: 56,94 H-: 5,54 N: 12, 45 Exemple 39. 4-(2,4-dichlorobenzoyl)-1-(2-pyrrolidone- -carbonyl)pipérazine, F = 206-208 C. Composition élémentaire (C16H17C12N303) Calculé (%) C: 51,91 H: 4,63 N: 11,35 Trouvé (%) C: 52,00 H: 4,63 N: 11,31 Exemple 40. 4-phénylacétyl-1-(2-pyrrolidone-5-carbo- nyl)-pipérazine, F = 150,5-152,0 C. Composition élémentaire (C17H21N303) Calculé (%) C: 64,74 H: 6,71 N: 13, 32 Trouvé (%) C: 64,37 H: 6,89 N: 13,28 Exemple 41. 4-(4-méthoxyphénylacétyl)-1-(2-pyrroli- done-5-carbonyl)pipérazine, F = 148,5-149,5 C. Composition élémentaire (C18H23N304) Calculé (%) C: 62,59 H: 6,71 1N: 12, 17 Trouvé (%) C: 62,55 H: 6,90 N: 12,22 24. Exemple 42. 4-(4-chlorophénylacótyl)-1-(2-pyrrolido- ne-S-carbonyl)-pip razine, F = 185-187 C. Composition élémentaire (C17H20ClN303) Calculé (%) C: 58,37 H: 5,76 N: 12, 01 Trouvé (%) C: 58,50 H: 5,84 N: 12,09 Exemple 43. 4-méthyl-1-(2pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine, F = 129-131 C. Composition élémentaire (CioH17N302) Calculé (%) C: 56,85 H: 8,11 N: 19, 89 Trouve (%) C: 56,85 H: 7,96 N: 19,37 Exemple 44. 4-acétyl-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipé- razine, F = 118-123 C. Composition élémentaire (Cl1H7N 303. 1/6 H20) Calculé (%) C: 54,53 H: 7, 21 N: 17,34 Trouvé (%) C: 54,55 H: 7,82 N: 17,37 Exemple 45. 4-propanoyl-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine, F = 138-139 C. Composition élémentaire (C 12H19 N303) Calculé (%) C: 56,90 H: 7,56 N: 16, 59 Trouvé (%) C: 56,76 H: 7,78 N: 16,53 Exemple 46. 4-carbobenzoxy-1-(2-pyrrolidone-5-carbo- nyl1)pipérazine, F = 162-164 C. Composition élmentaire (C17H21N304) Calculé (%) C: 61,62 H: 6,39 N: 12,68 Trouvé (%) C: 61,46 H: 6,46 N: 12,56 Exemple 47. 4-cinnamoyl-1-(2pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine, F = 229-233 C (décomposition). Composition élémentaire (C18H21N303) Calculé (%) C: 66,04 H: 6,47 N: 12, 84 Trouvé (%) C: 65,83 H: 6,61 N: 13,12 Exemple 48. 4-(4-méthylcinnamoyl)-1-(2-pyrrolidone- -carbonyl)-pipérazine, F = 253,5 -255,5 C (décomposition). Composition élémentaire (C19H23N303) Calculé (%) C: 66,84 H: 6,79 N: 12,31 Trouve (%) C: 66,73 H: 6,91 N: 12,26 25. Exemple 49. 4-(4-méthoxycinnamoyl)-1-(2-pyrrolido- ne-5-carbonyl)-pipérazine, F = 204-231 C. Composition élémentaire (C 19H23N304) Calculé (%) C: 63,85 H: 6,49 N: 11, 76 Trouvé (%) C: 63,94 H: 6,59 N: 11,76 Exemple 50. 4-(N,N-diméthylcarbamoyl)-1-(2-pyrroli- done-5-carbonyl)pipérazine, F = 178,5-179,5 C. Composition élémentaire (C12H20N403) Calculé (%) C: 53,72 H: 7,51 N: 20, 88 Trouvé (%) C: 53,61 H: 7,79 N: 20,71 Exemple 51. 4-isopropylaminocarbonylméthyl-1-(2-pyr- rolidone-5-carbonyl)pipérazine, F = 125-127 C. Composition élémentaire (C14H24N403) Calculé (%) C: 56,74 H: 8,16 N: 18, 90 Trouvé (%) C: 56,54 H: 8,43 N: 18,76 Exemple 52. 4-nicotinoyl-1-(2-pyrrolidone-5-carbo- nyl)pipérazine, F = 199,5-201,5 C. Composition élémentaire (C15H 8N403) 18 403) Calculé (%) C: 59,59 H: 6,00 N: 18,53 Trouvé (%) C: 59,31 H: 6,01 N: 18, 32 Exemple 53. 1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)-4-(2- thiénoyl)-pipérazine, F = 170,5-172,5 C. Composition élémentaire (C14H17N303S) Calculé (%) C: 54,71 H: 5,57 N: 13, 67 Trouvé (%) C: 54,62 H: 5,56 N: 13,80 Exemple 54. 4-(2-pyridyl)-1-(2-pyrrolidone-5-carbo- nyl)-pipérazine, F = 211-212,5 C. Composition élémentaire (C14H 8N402) 14 18 4 2> Calculé (%) C: 61,30 H: 6,61 N: 20,42 Trouvé (%) C: 61,25 H: 6,73 N: 20, 38 Exemple 55. 4-méthyl-N-(2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipéridine, F = 107-109 C. Composition élémentaire (CllH18N202) Calculé (%): C:62,83 H: 8,63 N: 13, 32 Trouvé (%): C: 62,40 H:8,90 N: 13,17 26. Exemple 56. 4-phényl-N-(2pyrrolidone-5-carbonyl) pipéridine, F = 198-199 C. Composition élémentaire (C16H20N202) Calculé (%) C: 70,56 H: 7,40 N: 10, 29 Trouvé (%) C: 70,68 H: 7,66 N: 10,15 Exemple 57. 4-éthoxycarbonyl-N- (2-pyrrolidone-5- carbonyl)-pipéridine, F = 158,0-159,5 C Composition élémentaire (C13H20N204) Calculé (%) C: 58,19 H: 7,51 N: 10,44 Trouvé (%) C: 58,18 H: 7,82 N: 10,44 Exemple 58. 4-carbamoyl-N-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)- pipéridine hémihydrate, F = 172-173 C. Composition élémentaire (CllH17N303.1/2 H20) Calculé (%) C: 53,22 H: 7,31 N: 16,92 Trouvé (%) C: 53,67 H: 7,79 N: 16,76 Exemple 59. 4-hydroxy-N-(2pyrrolidone-5-carbonyl) pipéridine, F = 147,0-148,5 C. Composition élémentaire (Co10H16N203) Calculé (%) C: 56,59 H: 7,60 N: 13, 20 Trouvé (%) C: 56, 71 H: 7,94 N: 13,12 Èxemple 60. N-(2-pyrrolidone-5-carbonyl-hexaméthylene- imine, F = 87-89 C Composition élémentaire (C1lH18N202) Calculé (%) C: 62, 83 H: 8,63 N: 13,32 Trouvé (%) C: 62,84 H: 8,92 N: 13,39 Exemple 61. 4-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)-2-cétopipé- razine, F = 198-200 C. Composition élémentaire (C9H13N303) Calculé (%) C: 51,28 H: 6,20 N: 19,89 Trouvé (%) C: 51,21 H: 6,20 N: 19,80 Exemple 62. Maléate de L-(-)-4-(morpholinocarbonyl- méthyl)-l-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine, F = 201-202,5 C Composition élémentaire (C15H14N404.C4H404) Calculé (%) C: 51,81 H: 6,41 N: 12,72 Trouvé (%) C: 51,61 H: 6,67 N: 12,73 27. Exemple 63. 4-pyrrolidinocarbonylméthyl -1-(2-pyrro- lidone-5-carbonyl)pipérazine, F = 179-180 C. Composition élémentaire (C15H24 N403) Calculé (%) C: 58,42 H: 7,84 N: 18, 17 Trouvé (%) C: 58,26 H: 8,02 N: 18,06 Exemple 64. 4-pipéridinocarbonylméthyl-1-(2-pyrro- lidone-5-carbonyl)pipérazine, F = 181-183 C. Composition élémentaire (C16H26N403) Calculé (%) C: 59,61 H: 8,13 N: 17, 38 Trouvé (%) C: 59,46 H: 8,48 N: 17,23 Exemple 65. 4-hexyliminocarbonylméthyl-1-(2-pyrroli- done-5-carbonyl-pipérazine, F = 143-144 C. Composition élémentaire (C17H2 N403) Calculé (%) C: 60,69 H: 8,39 N: 16, 65 Trouvé (%) C: 60,42 H: 8,45 N: 16,45 Exemple 66. 4-diisopropylaminocarbonylméthyl-1-(2- pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine, F = 189-190,5 C. Composition élémentaire (C17H30N403) Calculé (%) C: 60,33 H: 8,93 N: 16, 55 Trouvé (%) C: 60,03 H: 9,24 N: 16,55 * Ekemple 67. Maléate de 4-morpholinoéthyl-1-(2-pyr- rolidone-5-carbonyl)-pipérazine, F = 179-181 C. Composition élémentaire (C15H26N403 2C4H404.1/2 H20) Calculé (%) C: 50,09 H: 6,40 N: 10,16 Trouvé (%) C: 49,99 H: 6,74 N: 10, 22 Exemple 68. Maléate de 4-pyrrolidinoéthyl-l-(2- pyrrolidone-5-carbonyl)-pipérazine, F = 169-170 C. Composition élémentaire (C15H26N402 2C4H404.1/2 H20) Calculé (%) C: 51,58 H: 6,59 N: 10,46 Trouvé (%) C: 51,60 H: 6,90 N: 10, 29 Exemple 69. 4-pipéridinoéthyl-1- (2-pyrrolidone-5- carbonyl)-pipérazine, F = 131-133 C. Composition élémentaire (C16H28N402) Calculé (%) C: 62,31 H: 9,15 N: 18, 17 Trouvé (%) C: 61,83 H: 9,16 N: 18,08 28. Exemple 70. 4-pyrrolidinoac&tyl-l-(2-pyrrolidone-5- carbonyl)-pipérazine, = 166,5-168,0 C. Composition élémentaire (C15H24N403) Calculé (%) C: 57,58 H: 7,89 N: 17, 91 Trouvé (%) C: 57,55 H: 8,04 N: 17,99 Exemple 71. 4-pipéridinoacétyl-1-(2-pyrrolidone-5- carbonyl)-pipérazine, F = 195-196 C. Composition élémentaire (C19H26N403) Calculé (%) C: 59,61 H: 8,13 N: 17, 38 Trouvé (%) C: 59,16 H: 8,42 N: 17,43 Exemple 72. Maleate de D-(+)-4-morpholinocarbonylmé- thyl-l-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine, F = 199-201 C. Composition élémentaire (C15H24N404.C4H404) Calculé (%) C: 51,81 H: 6,41 N: 12,72 Trouvé (%) C: 5,75 H: 6,29 N: 12,76 Exemple 73. D-(+)-4-éthoxycarbonyl-1-(2-pyrrolidone- -carbonyl)-pipérazine, F = 71-73 C. Composition élémentaire (C12H19N304. 1/4 H20) Calculé (%) C: 52,64 H: 7,18 N; 15,35 Trouvé (%) C: 52,69 H: 7, 26 N: 15,46 Exemple 74. D-(+)-4-morpholinoacétyl-1-(2-pyrroli- done-5-carbonyl)pipérazine, F = 139-1410C. Composition élémentaire (C15H24N404À 1/4 H20) Calculé (%) C: 54,78 H: 7, 51 N: 17,04 Trouvé (%) C: 54,88 H: 7,66 N: 17,12 Exemple 75. 4-(2-phénoxyéthyl)-1-(2-pyrrolidone-5- carbonyl)pipérazine, F = 131,5-133,0 C. Composition élémentaire (C17H23N303) Calculé (%) C: 64,33 H: 7,30 N: 13, 24 Trouvé (%) C: 64,38 H: 7,28 N: 13,29 Exemple 76. 4-[2-(4-méthylphénoxy)éthyl]-l-(2-pyrro- lidone-5-carbonyl)pipérazine, F = 146-147,5 C. Composition élémentaire (C sH25N303) Calculé (%) C: 65,24 H: 7,60 N: 12, 68 Trouvé (%) C: 65,26 H: 7,60 N: 12,70 29. Exemple 77. 4-[2-(2-chlorophénoxy)éthyl]-1-(2-pyr- rolidone-5-carbonyl)pipêrazine, F = 133-134 C. Composition élémentaire (C17H22C1N303) Calculé %) C: 58,04 H: 6,30 N: 11, 94 Trouvé (%) C: 57,95 H: 6,30 N: 11,90 Exemple 78. D-(+)-4-(4-méthylbenzyl)-1-(2-pyrroli- done-5-carbonyl)pipérazine, F = 71-73 C. Composition élémentaire (C17H23N302.H20) Calculé (%) C: 63,93 H: 7,89 N: 13,16 Trouvé (%) C: 63,88 H: 7,92 N: 13,25 Exemple 79. D-(-)-5-(2carbamoyl-L-pyrrolidinocarbonyl 2-pyrrolidone, F = 210-211,5 C. Composition élémentaire (Clo H15N303) Calculé (%) C: 53,32 H: 6,71 N: 18, 66 Trouvé (%) C: 53,40 H: 6,76 N: 18,74 Exemple 80. 1-(2-pyrrolidone-5-carbonyli -4-thiomor- pholinocarbonylméthylpipérazine, F = 194-195 C. Composition élémentaire (C15H24N403S) Calculé (%) C: 52,92 H: 7,11 N: 16, 46 Trouvé (%) C: 52,91 H: 7,10 N: 16,44 Exemple 81. 4-(4-méthoxycarbonylbenzyl)-1-(2-pyrroli- done-5-carbonyl)pipérazine, F = 113,5-115,5 C. Composition élémentaire (C 18H23N304) Calculé (%) C: 62,59 H: 6,71 N: 12, 17 Trouvé (%) C: 62,27 H: 6,85 N: 12,15 Exemple 82. 4-(2-hydroxyéthyl)-1-(2-pyrrolidone- -carbonyl)-pipérazine, F = 129-131 C. Composition élémentaire (Cl lH19N303) Calculé (%): C: 54,76 H: 7,94 N: 17,41 Trouvé (%): C: 54,67 H: 8,06 N: 17,48 Exemple 83. 4-(2-morpholinocarbonyléthyl)-1-(2-pyr- rolidone-5-carbonyl)pipérazine, F = 135-136,5 C. Composition élémentaire (C16H26N404) Calculé (%) C: 56,79 H: 7,74 N: 1,56 Trouvé %) C: 56,59 H: 7,89 N: 16,42 30. Exemple 84. 4-(3-(4-méthylphénoxy)propyl)-1-(2-pyr- rolidone-5-carbonyl)pipérazine, F = 107-108,5 C. Composition élémentaire (C19H27N303) Calculé (%) C: 66,06 H: 7,88 N: 12, 16 Trouvé (%) C: 65,94 H: 7,96 N: 11,92 Exemple 85. 4-[2-(4-méthoxycarbonylphénoxy)éthyl]-l- (2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine, F = 127-129 C Composition élémentaire (C19H25N305) Calculé (%) C: 60,79 H: 6,71 N: 11,19 Trouvé (%) C: 60,62 H: 6,82 N: 11,02 Exemple 86. 4-[ 3-(4-méthoxycarbonylphénoxy)propyll-1- (2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine, F = 141-142,5 C. Composition élémentaire (C20H27N305) Calculé (%) C: 61,68 H: 7,00 N: 10, 79 Trouvé (%) C: 61,60 H: 7,13 N: 10,71 Exemple 87. 4-[2-(4-benzyloxyphénoxy)éthyl]-l-(2- pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine, F = 110-112 C. Composition élémentaire (C24H29N304) Calculé (%) C: 68,07 H: 6,90 N: 9,92 Trouvé (%) C: 68,00 H: 7,00 N: 9,96 Exemple 88. 4-(3-morpholinopropionyl)-1-(2-pyrroli- done-5-carbonyl)pipérazine, F = 184-185 C. Composition élémentaire (C16H26N404 1/2 H20) Calculé (%) C: 55,32 H: 7,83 N: 16,13 Trouvé (%) C: 55,65 H: 7,94 N: 16,08 Exemple 89. 4-morpholinocarbonylméthyl-1-(2-pyrroli- done-5-carbonyl)homopipérazine. Substance huileuse. Composition élémentaire (C16H26N404) Calculé (%) C: 56,79 H: 7,74 N: 16, 56 Trouvé (%) C: 56,83 H: 7,62 N: 16,57 Exemple 90. N-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine. F = 153-155 C. Composition élémentaire (C14H16N202) Calculé (%) C: 68,83 H: 6,60 N: 11, 47 Trouvé (%) C: 68,96 H: 6,56 N: 11,53 31. Exemple 91. N-acétamido-1-(2pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine. F = 234,5-236 C. Composition élémentaire (C12H19N303) Calculé (%) C: 56,90 H: 7,56 N: 16, 59 Trouvé (%) C: 56,76 H: 7,74 N: 16,63 Exemple 92. 4-(4-benzyloxycarbonylpipérazinocarbonyl- méthyl)-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine. F = 171-174 C. Composition élémentaire (C23H 2/3 N505) Calculé (%) C: 60,38 H: 6,83 N: 15,31 Trouvé (%) C: 60,14 H: 7,12 N: 15,09 Exemple 93. Maléate de 4-pipérazinocarbonylméthyl-1- (2-pyrrolidone-5-carbonyl)-pipérazine. F = 142-144 C. Composition élémentaire (C15H25N503. C8H808. 1/4 H20) Calculé (%) C: 49,33 H: 5,98 N: 12,51 Trouvé (%) C: 49,28 H: 5,99 N: 12, 46 Exemple 94. 4-[ (4-méthylbenzyl)pipérazinocarbonyl- méthyl]-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine. F = 168-170,5 C Composition élémentaire (C23H 1/10 N503) Calculé (%) C: 64,61 H: 7,78 N: 16,38 Trouvé (%) C: 64,55 H: 7,87;: 16,24 Exemple 95. 4-[ 3-(4-méthylphényl) propyl l-- (2-pyrro- lidcne-5-carbonyl}pipérazine. F = 74-76 C Composition élémentaire (C19H27N302) Calculé (%) C: 69,27 H: 8,26 N: 12,75 Trouvé (%) C: 69,31 H: 8,14 N: 12,76 Exemple 96. N-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine-4- one. F = 153-155 C. Composition élémentaire (CloH14N203) Calculé (%) C: 57,13 H: 6,71 N: 13, 32 Trouvé (%) C: 56,94 H: 6,61 N: 13,03 Exemple 97. D-(+)-4-morpholinocarbonylméthyl-1-(2- pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine. F = 129-129,5 C. Composition élémentaire (C15H24N404. 1/2 C2H5OH) Calculé (%) C: 55,32 H: 7,83 N: 16,13 Trouvé (%) C: 55,48 H: 7,80 N: 16, 26 32. Exemple 98. 4-benzyloxycarbonyl-1-(2-pyrrolidone-5- carbonyl)-homopipérazine. F = 111-113 C. Composition élémentaire (C18H23N304) Calculé (%) C: 62,59 H: 6,71 N: 12, 17 Trouvé (%) C: 62,57 H: 6,75 N: 12,20 Exemple 99. Fumarate de 4-morpholinoacétyl-l-(2- pyrrolidone-5-carbonyl)-homopipérazine. F = 148-150 C. Composition élémentaire (C16H26N404. C4H404. 1/2 H20) Calculé (%) C: 52,34 H: 6,70 N: 12,21 Trouvé (%) C: 52,26 H: 6,68 N: 11, 99 Exemple 100. 4-morpholinocarbonyl-1-(2-pyrrolidone- -carbonyl)-pipérazine. F = 183-185 C. Composition élémentaire (C14H22N404) (14 22 4 4 Calculé (%) C: 54,18 H: 7,14 N: 18,05 Trouvé (%) C: 54,07 H: 7,25 N: 17, 76 Exemple 101. 2-4 4-(2-L-carbamoylpyrrolidinocarbonyl- méthyl)pipérazinocarbonyl]-D-pyrrolidin-5-one. F = 239-242 C. Composition élémentaire (C16H25N504. 1/2 CH30H) Calculé (%) C: 53,94 H: 7,41 N: 19,06 Trouvé (%) C: 54,33 H: 7,41 N: 19, 11 Exemple 102. 4-pipéridino-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipéridine. F = 147-150 C. Composition élémentaire (C15H25N302) Calculé (%) C: 64,49 H: 9,02 N: 15, 04 Trouvé (%) C: 64,33 H: 8,98 N: 14,97 Exemple 103. D-4+)-4-benzyloxycarbonyl-1- (2-pyrroli- done-5-carbonyl)pipérazine. F = 49-52 C. Composition élémentaire (C17H21N304) Calculé (%) C: 61,46 H: 6,46 N: 12, 56 Trouvé () C: 61,30 H: 6,12 N: 12,63 Exemple 104. N-(2-pyrrolidone-5-carbonyl-2,6-cis- diméthylpipéridine. F = 177-181 C. Composition élémentaire (C12H20N202) Calculé (%) C: 64,26 H: 8,99 N: 12, 49 Trouvé (%) C: 64, 11 H: 9,11 N: 12,47 33. Exemple 105. Maleate de D-(+)-4-thiomorpholinocarbo- nylméthyl-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine. F = 159- 161 C. Composition élémentaire (C15H24N403S. C4H404) Calculé (%) C: 49,99 H: 6,18 N: 12,27 Trouvé (%) C: 49,84 H: 6,20 N: 12, 28 Exemple 106. 1-(4-aminobutanoyl)-4-(2-pyrrolidone-5- carbonyl)-pipérazine. F = 101-102 C. Composition élémentaire (C13H22N403. 1/2 H20) Calculé (%) C: 53,59 H: 7,96 N: 19,22 Trouvé (%) C: 53,75 H: 7,73 N: 18, 97 Exemple 107. 1-[4-(N-benzylokycarbonylamino)butanoyl]- 4-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine. F = 157-159,5 C. Composition élémentaire (C21H28N405) Calculé (%) C: 60,56 H: 6,78 N: 13, 45 Trouvé (%) C: 60,58 H: 6,70 N: 13,42 Il ressort clairement de ce qui précede que les composés de la présente invention présentent une action nootrope pour les mammifères, y compris l'homme et une faible toxicité. En conséquence, ils sont utiles comme remèdes pour la démence. Ainsi, ils peuvent être utilisés comme remedes pour la démence provoquée par la démence sénile, un retard de développement mental, les suites d'un encéphalite, une infirmité motrice cérébrale, une apoplexie cérébrale, une artériosclérose cérébrale et des blessures à la tête. On décrira à présent le second mode de réalisa- tion (b) de la presente-invention. Dans ce qui suit, le mode de réalisation (b) sera désigné par "la présente invention". La présente invention concerne des agents nootropes comprenant certains dérivés du pyroglutamide comme ingrédients principaux. Les dérivés du pyroglutamide de la présente inven- tion sont représentés par la formule générale (Ia) suivante: 34. (Ia) o N CO_ A I H dans laquelle A est un groupe pyrrolidino, pipéridino ou mor- pholino. Avec l'augmentation du nombre de personnes Agées dans la population totale, or constate une augmentation marquée de la tension pour les problèmes cognitifs associés la maladie d'Alzheimer et aux autres désordres liés à l'âge. Des activateurs du métabolisme cérébrale, des agents d'amé- lioration de la circulation sanguine cérébral, des tranquil- lisants, des agents cholinergiques etc. ont Été administrés mais leur effet n'est. pas tres stable et on ne dispose jusqu'a présent d'aucun médicament satisfaisant. Récenmnentplusieurs composés parmi lesquels l'aniracétame et le pramiracétame ont été développés comme agents nootropes. En outre, des composés analogues.à la TRH (hormone de libération de la thyréstimuline) sont décrits dans le brevet japonais 52/125166 et dans le brevet japonais 51/115472. Compte-tenu du retard du développement de médi- caments pour le traitement de la démence tel que signalé ci- dessus, la demanderesse a essayé de créer des substances ayant une excellente action nootropè en partant d'un point de vue entièrement nouveau. En conséquence, un des buts de la présente invention est d'offrir un nouveau type d'agents nootropes. Depuis de nombreuses années, lademanderesse a préparé par synthèse de nouveaux composés et étudié leur 35. action nootrope. On a trouvé que les composés représentés par la formule générale (Ia) ci-dessus présentent une excellente action nootrope pour les mammifères et une très faible toxici- té et on a réalisé la présente invention. Les composés de la présente invention sont représentés par la formule générale (Ia). En même temps, dans le brevet japonais 51/8266, le N-pipéridinopyroglutamide, le N-pyrroli- dinopyroglutamide et le N-morpholinopyroglutamide sont décrits comme intermédiaires de la préparation de médicaments anti- ulcéreux. Ces composés ont également été décrits en tant que matières dans la demande de brevet japnoais 49/14462. En con- sequence, les composés représentés par la formule générale (Ia) ne sont pas nouveaux. Cependant, il n'a pas été suggéré que ces composés présentent l'action pharmacologique de la présente invention. L'action pharmacologique de la présente invention a été trou- vee pour la première fois par la demanderesse, et celle-ci est la caractéristique principale de la présente invention. Les composés de la présente invention sont représen- tés par la formule générale (Ia) et il est clair qu'ils con- tiennent un carbone asymétrique ( dans la formule suivante): -(Ia) N O N CO _-A H En conséquence, il existe des composés D- et L- optiquement actifs et il est à noter que les deux isomères optiquement actifs et un mélange de ceux-ci sont couverts par la présente invention. 36. On donnera ci-dessous le résultat d'un essai pharmacolo- gique montrant l'utilité des composés de la présente invention. 1. Effet d'amélioration de la perturbation de la mémoire provoquée par la Scopolamine. Méthode d'essai: Apres avoir acquis une réponse d'évitement passif (PAR) (séance d'acquisition), on adminis- tre par voie intrapéritonéale à des rats 0,5 mg/kg de scopola- mine et le médicament d'essai et au bout d'une heure on effec- tue à nouveau la réaction d'évitenent passif (séance de réten- tion). Le taux de réactions positive à ce moment est indi- qué dans le tableau 1 par les nombres d'animaux positifs/ nombres d'animaux utilisés. Lorsque le médicament d'essai est administré par voie orale dans l'essai ci-dessus, la séance de rétention est ef- fectuée deux heures après l'administration. Comme médicaments d'essai, on a utilisé la N-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipéridi- ne (A dans le tableau 1), la;-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)pyr- rolidone (B dans le tableau 1) et la N-(2-pyrrolidone-5-car- bonylmorpholine (C dans le tableau 1). Les doses efficaces minimales présentant un effet d'amélioration significatif par administration intraptritonéale et orale sont données en (1) du tableau 2. Médicament utilisé Taux de réactions positives (animaux positifs/animaux totaux) dose (mg/kg, i..) 0,3 1 3 10 30 Aniracètame - 3/8 5/8M 5/8M 4/8 (A) Composà DL- 3/8 4/8 6/8X 8/83 4/8 Composé D- 5/8 6/830 3/8 - - (B) Composé DL- - _ 2/7 4/3 - (C) Composé DL- - - 1/4 2/4 - Composé L- 1/4 1/4 2/3 2/4 - : p présente un effet marque. 37. 2. Effet d'amélioration de la perturbation de la mémoire provoyuée par un choc électrique. On utilise la même méthode que dans le cas de la perturbation de la mémoire provoquée par la scopolamine. Après la séance d'acquisition, des rats sont soumis à un choc électrique et, après que les convulsions ont cessé, on adminis- tre le médicament d'essai par voie intrapéritonéale ou orale. La séance de rétention est effectuée 1 et 3 heures après, respectivement, et les doses efficaces présentant un effet d'amélioration significatif sont données en (2) dans le ta- bleau 2. 3. Perturbation de la mémoire provoquée par un excès de C02 Le médicament d'essai est administré par voie intrapéritonéale ou orale et au bout de 30 et 60 minutes, respectivement, des rats sont placés pendant 12 secondes dans une chambre remplie de C02. Au bout de 3 minutes, ils sont transférés dans une boîte à va-et-vient à deux comparti- ments,soumis à une réaction d'évitement actif et à une réac- tion de fuite en utilisant un vibreur comme stimulation conditionnée; on mesure le taux de positivité au bout de 6 essais d'acquisition de la réaction (nombres d'animaux positifs/nombres d'animaux utilisés) et les doses minimales présentant un défaut d'amélioration significatif sont données en (3) dans le tableau 2. La dose minima efficace du tableau 2 est exprimée par la dose efficace (en mg/kg) présentant un effet d'amélio- ration significatif à p utilisé dans l'essai est la N-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)- pipéridine. 38. TABLEAU 2 Médicament Voie d'ad- Dose efficace minima (mg/kg) utilisé ministra- tion (1) (2) (3) Aniracéta- i.p. 3 30 30 me p.o. 50 50 50 Composé DL i.p. 1 10 30 p.o. 30 10 30 Composé D i.p. 0,3 10 3 p.o. 10 10 10 Dans le tableau 2,(1) (2) et (3) sont les effets d'amélioration sur la perturbation de la mémoire provoqués par la scopolamine, le choc électrique et un excès de CO2 respectivement. Il est clair que le composé de la présente invention présente un effet utile. 4. Toxicité aigué De la N-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)-pipéridine est administrée par voie intrapéritonéale et par voie orale à des souris mâles et les symptômes de toxicité sont observés pendant 7 jours. Aucun animal ne meurt après injection intrapéritonéa- le de 1000 mg/kg et pratiquement aucun symptôme de toxicité n'est observé. Apres l'administration orale, aucun animal ne meurt à la dose de 3000 mg/kg et aucun symptôme toxique n'est observé. Il est clair que le composé de la présente invention est sûr. Lorsque les composés de la présente invention sont administrés comme médicaments, ils peuvent être administrés tels quels ou sous la forme d'une composition pharmaceutique contenant 0,1 à 99,5 %, de préférence 0, 5 à 90 %, du composé sous la forme d'un support pharmaceutiquement acceptable, non toxique et inerte aux animaux y compris l'homme. * Comme supports on peut utiliser un ou plusieurs diluants, charges et autres agents auxiliaires pour prescrip- tions pharmaceutiques, solides, semi-solides ou liquides. La composition pharmaceutique est de préférence administrée sous forme de dose unitaire. Les compositions pharmaceutiques de la 39. présente invention peuvent être administrées par voie orale, locale, topique ou rectale. On administre évidemment des formes de préparations appropriées à la voie d'administra- tion telles que comprimés, granulés, poudre, capsules, injec- tions, suppositoires, etc. L'administration orale est parti- culièrement préférée. La dose d'agents nootropes est fixée en tenant compte de l'état du malade (âge, poids corporel, etc.), de la voie d'administration, de la nature et de la gravité de la maladie considérée. En général, on doit administrer 1 mg à 5 g, de préférence 150 mg à 3 g, de composé de la présente inven- tion par jour. Dans certains cas, une dose plus faible suffi- ra et dans d'autres cas, une dose plus élevée pourra être né- cessaire. La dose peut être divisée et administrée plusieurs fois par jour. (Exemples) La présente invention sera illustrée plus en détail en donnant des exemples de prescriptions de la présente invention. Exemple de prescription 1 De la N-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipéridine est dissou- te dans une solution saline physiologique pour préparer une solution à 5 % (P/V). On filtre la solution sur un filtre à membrane, on l'introduit dans les ampoules dont la capacité est par exemple de 1 ml, 2 ml, 5 ml, 10 ml ou 20 ml, on les stérilise en autoclave et on effectue des préparations injectables. Exemple de prescription 2 De la N-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipéridine (composé D) est dissoute dans une solution saline physiologique pour préparer une solution à 5 % (P/V). On filtre cette solution sur un filtre à membrane,oDn l'introduit dans des ampoules dont la capacité est par exemple de 1 ml, 2 ml, 5 ml, 10 ml ou 20 ml et on la stérilise en autoclave pour préparer des préparations injectables. 40. Exemple de prescription 3 On prend de la N-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipéridi- ne (250 mg), 181,2 mg de lactose, 77,6 mg d'amidon, 40,0 mg de cellulose cristalline, 17,1 mg de méthylcellulose, 2,9 mg de bioxyde de silicium hydraté et 1,2 mg de stéarate de magné- sium et on les transforme en comprimés de la manière habituel- le. Exemple de prescription 4 On prend de la N-(2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipéridine (composé D) (500 mg), 124,0 mg de lactose, 1,3 mg de bioxyde de silicium hydraté, 12,8 mg d'alcool polyvinylique et 1,9 mg de stéarate de magnésium et on les transforme en capsules dures de la manière habituelle. Le troisième mode de réalisation (c) de la présente invention est le suivant. Dans ce qui suit,le mode de réalisa- tion (c) sera désigné par "la présente invention". La présente invention concerne des dérivés du D-pyroglutamide utilisables comme produits pharmaceutiques et un procédé pour leur préparation. Le dérivé du pyroglutamide de la présente invention peut être représenté par la formule générale (Ib) suivante: (lb) 0 X N CO A2 I H dans laquelle A2est un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpho- lino ou thiomorpholino. Avec l'augmentation du nombre des personnes âgées dans la population totale, une attention croissante a été 41. portée aux problèmes cognitifs associés à la maladie d'Alzheimer et à d'autres désordres liés à l'âge. Des activa- teurs du métabolisme cérébral, des agents d'amélioration de la circulation sanguine cérébrale, des tranquillisants, des agents cholinergiques, etc. ont été administrés mais leur ef- fet n'est pas très stable et on ne dispose jusqu'à présent d'aucun médicament satisfaisant. Récemment, plusieurs composés parmi lesquels l'aniracétame et le pramiracêtame ont été mis au point comme agents nootropes. En outre, des composés analogues à la TRH (hormone de libération de la thyréostimuline) sont décrits dans la demande de brevet japonais 52/125166 et dans la deman- de de brevet japonais 51/115472. Compte-tenu du retard du développement de médica- ments pour le traitement de la démence, la demanderesse s'est efforcée de créer des substances ayant une excellente action nootrope en partant d'un point de vue entièrement nouveau. En conséquence, le but de la présente invention est d'offrir un nouveau type d'agents nootropes. Depuis de nombreuses années, la demanderesse a étudié l'action nootrope de divers composés et elle a trou- vé une série de composés présentant une excellente action nootrope pour les mammifères, avec une toxicité moindre et a déposé les demandes de brevet correspondantes (n de dépôt japonais 11359/86 et 38024/86). Les composés de la présente invention sont représentés par la formule générale (Ib), tandis que dans la demande de brevet japnoais 51/8266,le DL-N-pipéridinopyro- glutamide, le DL-N-pyrrolidinopyroglutamide et le DL-N- morpholinopyroglutamide ont été décrits conme intermédiaires pour la préparation de médicaments anti-ulcéreux. Ces compo- sés ont également été- décrits en tant que matières dans la demande de brevet japonais 49/14462. En conséquence, parmi les composés représentés par la formule générale (ib), les substances racémiques (composés DL) ne sont pas des composés nouveaux. Cependant, aucune suggestion n'a été faite 42. concernant l'action pharmacologique de la présente inven- tion pour ces composés. Les composés de la présente invention sont repré- sentés par la formule générale (Ib) suivante et ils contien- nent un atome de carbone asymétrique (représenté par un asté- risque M): (lb) N CO - A2 H Dans le procédé de préparation classique (par exemple demande de brevet japonais 52/125166), il se produit une contamination du composé D par le composé L au cours du stade de préparation de (Ib) même lorsqu'on utilise la substance D comme matière de départ. Par conséquent, il est inévitable de les séparer par résolution optique, et en conséquence, un tel procédé ne convient pas du point de vue industriel. La demanderesse a trouvé que,lorsque la substan- ce D du composé répondant à la formule (IIIb) suivante: (IIIb) O N COOH H1 H 43. ou sondérivé réactif est utilisé et mis à réagir avec une amine répondant à la formule A2-H (A2 a la même significa- tion que ci-dessus), seule la substance D correspondante est obtenue avec un rendement élevé et une pureté optique élevée et elle a également trouvé d'une manièretDut à fait inattendue que seule la substance D du composé obtenu présente une excellente action nootrope. La présente inven- tion a éé réalisée sur la base de cette découverte. Le composé de la présente invention répondant à la formule générale cidessous, peut par exemple être préparé par le procédé suivant: Amine e 0 | N CO - -A2 H H (IIIb) Le composé -(IIIb) est mis à réagir avec diverses amines pour préparer l'amide correspondant. Cette réaction d'amidation peut être effectuée,par exemple,comme suit: le composé (IIIb) est mis à réagir avec diverses amines directement en présence de dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ou de diphénylphosphorylazide (DDPA); un dérivé réactif de (IIIb) tel qu'un anhydride d'acide, un imidazolide ou un anhydride d'acide mixte (anhydride d'acide avec du carbona- te de méthyle, anhydride d'acide avec du carbonate d'éthyle, anhydride d'acide avec du carbonate d'isobutyle, etc.) sont mis à réagir; un procédé d'utilisation d'un ester activé; etc. Parmi ces procédés, lorsqu'on utilise un agent de condensation (tel que le DCC), la réaction est 44. effectuée,par exemple,dans le solvant approprié (tel qu'un hydrocarbure halogéné comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc. ; des solvants du type éther tels que le tétrahydrofurane, le dioxane, etc.; l'acétonitrile, le N,N- diméthylformamide; etc.) à une température d'environ -30 C à environ 30WC. On préfère utiliser une quantité équimolaire ou un léger excès du composé (IIIb) et du DCC pour une mole d'amine. Le composé peut aussi être préparé par réaction du composé (IIb) avec une amine répondant à la formule A2-H (A est tel que précédemment défini). A2 H 0*N COOCH 0 z 2 CO- A2 H H (IIb) (Ib) Cette réaction d'amidation peut être effectuée par un procédé connu eh soi. Ainsi, par exemple, on n'utilise pas moins d'une quantité équimolaire (de préférence 1,0 à 1,3 molaire) d'amine par rapport au composé (IIb) et la réaction est effectuée à la température ambiante (20 à 30 C! En ce qui concerne le solvant,on peut utiliser dans ce cas n'importe quel solvant dans la mesure oû il est inerte, par exemple un solvant du type alcool (tel que le mé- thanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc.), un solvant d'hydro- carbure halogéné (tel que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, etc.), un solvant d'hydrocarbure aromatique (tel que le benzène, le toluène, le xylène, etc.), un solvant du type éther (tel que le tétrahydrofurane, le dioxane, etc.) ou un solvant aprotique et polaire (tel que le N,N-diméthyl- formamide). On peut aussi ne pas utiliser de solvant. 45. Les composés (IIb) et (IIIb) utilisés coirme matières dans les procédés de préparation ci-dessus se pré- parent aisément par des procédés connus. De même, les amines peuvent exister sur le marché ou être préparées par des pro- cédés connus. Lorsqu'on utilise comme matière de départ un com- posé racémique (composé DL), le composé est obtenu sous la forme d'un mélange de composés D et L qui peuvent être séparés et le composé D est obtenu sous forme pure par une résolution optique classique. Le composé obtenu par les procédés ci-dessus peut être séparé et purifié par un procédé connu en soi, par exemple, par concentration, passage de l'état liquide à un autre état, dissolution dans une autre phase, extraction par solvant, cristallisation, recristallisation, distillation fractionnée, chromatographie,etc. On donnera ci-après le résultat de l'essai pharma- cologique montrant l'utilité des composés de la présente inven- tion. 1. Effet d'amélioration sur la perturbation de la mémoire provoquée i:ar la Scopolamine. Méthode d'essai: Apres acquisition d'une réaction d'évitement passif (PAR) séance d'acquisition), on adminis- tre simultanément par voie intrapéritonéale à des rats 0,5 mg/kg de scopolamine et le médicament d'essai, et au bout d'une heu- re on les soumet à nouveau à une réaction d'évitement passif (séance de rétention). Le taux de réaction positive à ce mo- ment (nombres d'animaux positifs/nombres d'animaux utilisés) est donné dans le tableau 1. Lorsque le médicament d'essai est administré par voie orale dans l'essai ci-dessus, la séance de réten- tion est effectuée deux heures après l'administration du médicament. Comme médicament d'essai,on utilise la N-(5- oxo-L-prolyl)pipéridine et comme médicament de référence, l'aniracétame. La dose efficace minima par administration intrapéritonéale et orale donnant un effet d'amélioration 46. significatif est donnée en (1) dans le tableau 2. TABLEAU 1 Médicament Taux de réactions positives (nombre utilisé d'animaux positifs/nombre d'animaux utilisés Doses (mg/kg; i.p.) 0,3 1 3 10 30 Aniracétame - 3/8 5/8 5/8M 4/8 Composé D 5/8 6/8MN 3/8 - - M. : P Il'est clair que les composés de la présente invention présentent un effet marqué. 2. Effet d'amélioration sur la perturbation de la mémoire provoquée par un choe électrique. On utilise la même méthode que dans la méthode à la scopolamine. Apres la séance d'acquisition, les rats sont sou- mis à un choc électrique et, après que les convulsions ont ces- sé, on administre le médicament d'essai par voie intrapérito- néale ou orale. Au bout d'une et trois heures, respectivement, on effectue la séance de rétention, on mesure le taux de réac- tion positive et la dose efficace minima présentant l'effet d'amélioration significatif est donné en (2) dans le tableau 2. 3. Amélioration de l'effet de perturbation de la mémoire provoquée par du C02 en excès. et 60 minutes, respectivement, après les administrations intrapéritonéales et orales du médicament d'es- sai, les rats sont placés dans une chambre remplie de C02 ga- zeux pendant 12 secondes et 3 minutes après, ils sont transfé- rés dans une boite à va-et-vient à deux compartiments, soumis à une réaction d'évitement actif et une réaction de fuite en utilisant un vibreur comme stimulation conditionnée et, au bout de six essais, on mesure le taux de réaction positive des essais d'acquisition de la réaction de fuite (nombres d'animaux positifs/nombres d'animaux utilisés) et la dose efficace minima présentant un effet d'amélioration 47. significatif est donné en (3) dans le tableau 2. Toutes les doses efficaces minima du tableau 2 sont exprimées par la dose efficace (mg/kg) présentant un - effet d'amélioration significatif à p C 0,05 dans l'essai X. Le médicament utilisé est la N-(5-oxo-D-prolyl) pipéridine. TABLEAU 2 Médicament Voie d'ad- Dose minima efficace (mg/kg) utilisé ministra(Numéros des essais) tion (1) (2) (3) Aniracé- i.p.3 30 30 tame p.o. 50 50 50 Composé D i.p. 0,3 10- 3 p.o. 10 10 10 Dans le tableau 2, les numéros des essais si- gnifient: (1) Effet d'amélioration de la perturbation de la mémoire provoquée par la scopolamine; (2) Effet d'amélioration de la perturbation de la mémoire provoquée par choc électrique; et (3) Effet d'amélioration de la perturbation de la mémoire provoquée par un excès de CO2. Il est clair que les composés de la présente in- vention présentent un effet utile. 4. Toxicité aiguë: De la N-(5-oxo-D-prolyl)pipéridine est adminis- trée par voie intraveineuse et par voie orale à des souris mâles et, sur une durée de sept jours, on observe les symptb- mes de toxicité. Aucun animal ne meurt après administration intra- veineuse de 100 mg/kg et les symptômes de toxicité sont prati- quement inexistants. Apres administration orale, aucun animal ne meurt et aucun symptôme de toxicité n'est observé à une dose de 3000 mg/kg. Il est clair que le composé de la présente inven- tion présente une bonne sécurité. 48. Lorsque les composés de la présente invention sont administrés comme médicaments, on peut les administrer tels quels ou sous la forme d'une composition pharmaceuti- que contenant 0,1 à 99,5 % ou de préférence 0,5 à 90 % du composé dans des supports pharmaceutiquement acceptables non toxiques et inertes, à l'homme et à l'animal. Comme supports, on peut utiliser un ou plusieurs diluants, charges et autres agents auxiliaires pour prescrip- tions pharmaceutiques solides, semi-solides ou liquides. La composition pharmaceutique peut de préférence être administrée sous forme de dose unitaire. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être administrées par voie orale, locale, topique ou rectale. On administre évidemment des formes de préparation convenant pour ces voies d'adminis- tration et ce sont par exemple des comprimés, des granulés, des poudres, des capsules, des injections des suppositoires, etc. L'administration orale est particulièrement préférée. Il est souhaitable que la dose d'agent neutre soit fixée en tenant compte de l'état du malade (âge, poids corporel, etc.) de la voie d'administration, et de la nature et de la gravité de la maladie. En général, on préfère 1 mg à 5 g, de préférence 150 mg à 3 g,du composé de la présente invention. Dans certains cas, une dose plus faible suffira tandis que,dans d'autres cas, des doses plus élevées peuvent être nécessaires. La dose peut être divisée et administrée plusieurs fois par jour. (Exemples) La présente invention sera encore illustrée sur la base d'exemples. EXEMPLES Synthèse de la N-(5-oxo-D-prolyl)pipéridine. On refroidit avec un mélange glace-eau une solu- tion comprenant 45,0 g d'acide D-pyroglutamique, 450 ml d'acé- tonitrile et 22,8 g de pipéridine et on y ajoute 71,9 g de dicyclohexylcarbodiimide à une température non supérieure a C en agitant. On fait réagir le mélange à la température 49. ambiante pendant 5 heures supplémentaires. Les matières insolu- bles sont éliminées du mélange réactionnel par filtration, et le solvant est évaporé sous vide du filtrat. . Le résidu est soumis à une chromatographie sur colon- ne de gel de silice pour le purifier et l'on obtient 60,0 g d'un produit huileux. On le fait recristalliser dans un sol- vant mélangé d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique,ce qui donne 44,7 g de N-(D-2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipéridine, F = 94,0-95,0OC. 24 2 Pouvoir rotatoire optique: [a]24 +48,320 (eau, c = 1) Composition élémentaire (Co10H16N202) Calculé: C 61,20, H 8,22, N 14,27; Trouvé: C 61,16, H 8,17, N 14,30 %. On prépare de la même manière les composés suivants: N-(5-oxo-D-prolyl) pyrrolidine; N-(5-oxo-D-prolyl)morpholine; et N-(5-oxo-D-prolyl) thiomorpholine. Il ressort clairement des résultats ci-dessus que les composés de l'invention présentent une action nootrope pour les mammifères y compris l'homme et, en raison de leur faible toxicité, ils sont utiles comme remède pour la démence. Ainsi, ils sont utilisés comme agents thérapeutiques pour la démence sénile et la démence provoquée par un retard du développement mental,pax des suites d'encéphalite, par des convulsions cérébrales, par une apoplexie cérébrale, par une artériosclérose cérébrale et par une blessure au cerveau. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront a l'homme de l'art. 1 - Dfriv d; D-pyrog]utar.ide rer-cer, tE Far la forrule gntra]e (Ilb) suivante H K Co_ A 2 dans laquelle A2 est un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino non-substitué. 2 - Procédé de préparation d'un dérivé du D-pyroglutamnide représenté par la formule générale suivante: (lb) 0 CO A | H caractérisé en ce qu'un dérivé réactif de l'acide pyrogluta- mique est mis à réagir avec une amine répondant à la formule A2-H dans laquelle A2 est un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino non-substitué.