Brevet FR2615734A1 — publié le 19881202

is5734 La présente invention a pour objet des compositions pharma-'. ceutiques utiles pour le traitement de l'urémie. Des compositions constituées par des mélanges de sels formés par des acéto-acides et des acides aminés basiques sont utiles en tant que suppléments nutritionnels pour le traite- ment de l'insuffisance rénale chronique. Les sels d'acides a-aminés basiques et d'a-céto-analogues d'acides aminés essentiels à chaîne ramifiée ont été décrits dans les brevets français 79. 06533 (2419723) et 80.08318 (2454434). Les compositions contenant les mélanges de plusieurs de ces sels et pouvant contenir également de la L-tyrosine, de la L- thréonine et de l'a-hydroxy-e-méthylthiobutyrate de calcium ont été décrites dans la demande de brevet européen n 86402806.3. La présente invention a pour objet des compositions pharma- ceutiques constituées par un mélange de cinq sels d'acides a- aminés basiques et d'a-céto-analogues d'acides aminés essen- tiels à chaîne ramifiée et contenant de la L-tyrosine, de la L-thréonine, du L-tryptophane et de l'a-hydroxy-e-méthylthio- butyrate de calcium. Les cinq sels d'acides a-aminés basiques et d'a-céto-analo- gues d'acides aminés essentiels à chaîne ramifiée sont choi- sis parmi les suivants: - a-céto-g-méthylvalérate de L-ornithine - a-cétoisovalérate de L-ornithine - a-céto-isocaproate de L-ornithine - a-cétoisocaproate de L-lysine - a-céto-isovalérate de L-lysine - a-céto-pméthyl-valérate de L-lysine - a-céto-isocaproate de L-histidine. En plus du mélange de cinq des sels ci-dessus, les composi- tions pharmaceutiques de l'invention contiennent de la L- tyrosine, de la L-thréonine, du L-tryptophane et du D,L-a- hydroxy-C-méthyl-thiobutyrate de calcium. Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont de préférence, administrées avec un régime à taux faible en protéines et contenant de la vitamine B, de l'acide ascorbi- que, du calcium (sous forme de sel). Les compositions à base de mélanges de-sels d'acides a-aminés basiques et d'a-céto-analogues d'acides aminés essentiels à chaîne ramifiée contiennent tout ou partie des constituants suivants dans les proportions suivantes (% en poids du mélan- ge) - a-céto-isovalérate 5-20 (ou cétovaline) - a-céto-isocaproate 5-15 (ou cétoleucine) - a-céto- 3-méthyl-valérate 5-15 (ou cétoisoleucine) - Lornithine 15-25 - L-lysine 10-25 - L-histidine 1-10 - L-thréonine 1-10 L-tyrosine 5-20 - L-tryptophane 0,1-2 - DL-a-hydroxy-e-méthylthio- 1-5 butyrate de calcium. Les exemples suivants illustrent l'invention: Exemple i: noyau de comprimé % a-céto-isovalérate d'ornithine 85,53 mg 9,287 a-céto- isovalérate de lysine 90,36 mg 9,822 a-céto-isocaproate de lysine 190,42 mg 20,698 a-céto-isocaproate d'histidine 56,16 mg 6,104 a-céto-g-méthyl- valérate 180,73 mg 19,644 d'ornithine (anhydre) L-thréonine 87,90 mg 9, 554 L-tyrosine 178,36 mg 19,387 L-tryptophane 17,22 mg 1,872 a-hydroxy-Yméthylthio- 33,32 mg 3,622 butyrate de calcium 920 mg 100,000 Exemple 2 (dose journalière administrée) g % cétovaline-ornithine 1,738 9,26 ou aceto-isovalerate de L-ornithine cétovaline-lysine 1,836 9,78 ou a-cetoisovalerate de L-lysine cétoleucine-lysine 3,869 20,62 ou a-cétoisocaproate de L-lysine cétoleucine-histidine 1,213 6,46 ou a-cétoisocaproate de L-histidine, H20 cétoisoleucine-ornithine 3,672 19,57 ou acéto-g-méthylvalérate de L-ornithine DL 2-hydroxy 4-(méthylthio) butyrate 0,677 3,61 de calcium L-thréonine 1,786 9,52 L-tyrosine 3,624 19,31 Ltryptophane 0,350 1,87 Exemple 3 (dose journalière administrée) g cétovaline-ornithine 3,342 ou a-cetoisovalerate de L-ornithine 26157.34 cétovaline-lysine 3,634 ou a-ceto-isovalerate de L-lysine cétoleucinelysine 3,563 ou a-céto-isovalerate de L-lysine cétoleucine-histidine 1, 300 ou a-céto-isocaproate de L-histidine cétoisoleucine-ornithine 3,000 ou a-céto-p-méthylvalérate de L-ornithine DL 2-hydroxy 4-(méthylthio) butyrate 0,677 de calcium L-thréonine 1,2 L-tyrosine 2 L-tryptophane 0,35 Exemple 4 (dose journalière administrée) g cétovaline-ornithine 3,342 ou a-cetoisovalerate de L-ornithine cétovaline-lysine 3,634 ou a-ceto-isocaproate de L-lysine * cétoleucine-lysine 3,563 ou a-céto-isocaproate de L-lysine cétoleucine-histidine 1,300 ou a-céto-isocaproate de L-histidine cétoisoleucine-ornithine 3,000 ou a-céto-g-méthylvalérate de L-ornithine DL 2-hydroxy 4-(méthylthio)-butyrate 0,677 de calcium L-thréonine 1,700 Ltyrosine 1,500 L-tryptophane 0,35 Les compositions pharmaceutiques de. l'invention peuvent être présentées sous la forme de poudre, granulés ou comprimés. Il est apparu au cours des recherches qu'il était préférable de présenter les compositions de l'invention sous la forme de comprimés enrobés qui présentent une plus grande stabilité que la poudre ou les granulés et qui masquent les caractéri- - stiques organoleptiques (odeur et goût) des compositions. Revendications 1. Compositions pharmaceutiques caractérisées par le fait qu'elles contiennent un mélange de cinq des sels suivants: - a-céto-.méthylvalérate de L-ornithine - a-céto-isovalérate de L-ornithine - acéto-isocaproate de L-ornithine - a-céto-isocaproate de L-lysine - a-cétoisovalérate de L-Iysine - a-céto-g-méthyl-valérate de L-lysine - a-céto-isocaproate de L-histidine. ainsi que de la L-tyrosine, de la L-thréohine, du L-trypto- phane et du D,L-a-hydroxy--méthyl-thio-butyrate de calcium. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que les compositions contiennent tout ou partie des constituants suivants dans les proportions suivantes (% en poids du mélange) - a-céto-isovalérate 5(ou cétovaline) - a-céto-isocaproate 5-15 (ou cétoleucine) - a-céto- gméthyl-valérate 5-15 (ou cétoisoleucine) - L-ornithine 15-25 - L-lysine 10-25 - L-histidine 1-10 - L-thréonine 1-10 - L-tyrosine 5-20 - Ltryptophane 0,1-2 - DL-a-hydroxy-d-méthylthio- 1-5 butyrate de calcium.