Brevet FR2617482A1 — publié le 19890106

1' 2617482 2-OXO-i-[SULFONYL SUBSTITUE)AMINOI-CARBONYL3 AZETIDINES A ACTION THERAPEUTIQUE Les composés de formule I R 1 R et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, font preuve d'une action antibactérienne. Dans la formule I, et dans l'en- semble de la description, les symboles ont les définitions ci-dessous. OH R est -A.2 X ou R1 est un radical acyle dérivant d'un acide car- boxylique; R2 et R3 sont identiques ou différents et sont chacun l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, phényle, ou phényle substitué, ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons (ci-après désigné par Rx), ou bien l'un de R2 et R3 est l'hydrogène et l'autre est un radical azide, halométhyle, dihalométhyle, trihalométhyle, alcoxy- carbonyle, 2-phényléthényle, 2-phényléthynyle, carboxyle, -CH2X1 [ o X1 est un radical azide, amine (-NH2), hydroxy, carboxyle, alcoxycarbonyle, alcanoylamine, phénylcarbonyl- amine, (phényl substitué)carbonylamine, alkylsulfonyloxy, phénylsulfonyloxy, (phényl substitué)sulfonyloxy, o phényle, phényle substitué, cyano, -A-C-NX6X7, -S-X2, ou -O-X2 (o A, X2, X6 et X7 sont tels que définis ci-après], -S-X2 ou -O-X2E o X2 est un radical alkyle, alkyle substitué, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué) alkyle, alcanoyle, phénylalcanoyle, (phényl substitué)alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényl substitué)-carbonyle, ou hétéroarylcarbonyle, X3 X3 -O-C-X4 ou -S--X4 X5 X5 [o l'un de X3 et X4 est l'hydrogène et l'autre l'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien X3 et X4 forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, un radical cycloalkyle; et X5 est un radical formyle, alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényl substitué)carbonyle, phénylalkylcarbonyle, (phényl substitué)alkylcarbonyle, carboxyle, alkoxycarbonyle, amino- o Il carbonyle (NH2-C-), (amino substitué)- il carbonyle, ou cyano (-C-N), ou -A-C-NX6X7 [o A est 6 7 -CH=CH-, -(CH2) m- -(CH2)m-O-, -(CH2)m -NH-, ou -CH2-S-CH2-, m est égal à 0, 1 ou 2, et X6 et X7 sont identiques ou diffé- rents, et sont chacun l'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien X est l'hydro- gène et X7 est un groupement amine, amine substitué, alcanoyl- amine ou alcoxy, ou bien X6 et X7 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés,un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons]; A1 est -NH- ou NH-NH-C-; et 0 0 0 A2 est -NH-C-, -NH-C-CH2-, -C-NH-, -C-NH-CH2-, O O 0 tl I1 Il -C-NH-NH-C, -NH-C-CH=CH- ou -CH=CH-. Les symboles précédents (A1 et A2 par exemple) sont utilisés pour représenter des groupements d'atomes multiples. Ces groupements sont insérés dans les formules développées qui sont représentées ici dans l'ordre dans lequel ils se présentent (c'est-à-dire de gauche à droite). Par exemple, si R est il A est -NH- et A2 est-NH-C-, le i 2 O. O OH groupement R serait -NE N etnon-NE -NE' ^I! On trouvera ci-dessous les définitions des diffé- rents termes utilisés pour décrire les -lactames de cette invention. Ces définitions s'appliquent aux termes tels qu' ils sont utilisés dans l'ensemble de la description (à moins d'être plus limités dans des cas précis) soit isolément soit en tant que partie d'un groupement plus important. Les termes "alkyle" et "alcoxy" désignent des radicaux à chaîne droite ou ramifiée. On préfère les radicaux ayant de 1 à 10 atomes de carbone. Les termes "cycloalkyle" et "cycloalcényle" désignent des radicaux cycloalkyle et cycloalcényle ayant 3,4,5,6 ou 7 atomes de carbone. Le terme "alkyle substitué" désigne des radi- caux alkyle substitués par un ou plusieurs (de préférence 1, 2 ou 3) atomes ou groupements azide, amine(-NH2), halogène, hydroxy, carboxy, cyano, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, alcanoyloxy, alcoxy, phényloxy, (phényl substitué)oxy, mercapto, alkylthio, phénylthio, (phényl substitué) thio, alkylsulfinyle, ou alkylsulfonyle. Les termes "alcanoyle", "alcényle", et "alcy- nyle" désignent des radicaux à chaîne droite ou ramifiée. - On préfère les radicaux ayant de 2 à 10 atomes de carbone. Les termes "halogène" et "halo" désignent le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Le terme "phényle substitué" désigne un radical phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes ou groupements amine (-NH2), halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle (de 1 à 4 atomes de carbone), alcoxy (de 1 à 4 atomes de carbone), alcanoyloxy, aminocarbonyle, ou carboxy. L'expression "hétérocycle à 4,5,6 ou 7 chaînons" (désigné par "Rx") désigne des groupements aromatiques ou non aromatiques, substitués ou non substitués, contenant un ou plusieurs (de préférence 1,2 ou 3) atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Des exemples de substituants sont les atomes et groupements oxo (=0), halogène, hydroxy, nitro, amine, cyano, trifluorométhyle, alkyle de l.à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle, phényle, phényle substitué, O>,EN- 2-furfurylidèneamine (), benzylidèneamine et alkyle substitué (o le radical alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone). Un type de "hétérocycle à 4, 5,6 ou 7 chaînons" est le radical "hétéroaryle". Le terme "hétéroaryle" désigne les hétérocycles à 4,5,6 ou 7 chaînons qui sont aromatiques. Des exemples de groupements hétéroaryle sont les radicaux pyridi- nyle, furanyle, pyrrolyle, thiényle, 1,2,3-triazolyle, 1,2,4- triazolyle, imidazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, pyrimidi- nyle, oxazolyle, triazinyle, et tétrazolyle, éventuellement substitués. Des exemples d'hétérocycles non aromatiques, t'est-à-dire de groupements hétérocycliques totalement ou par- tiellement saturés) sont les radicaux azétidinyle, oxétanyle, thiétanyle, pipéridinyle, pipérazinyle, imidazolidinyle, oxazolidinyle, pyrrolidinyle, tétrahydropyrimidinyle, dihydro- thiazolyle et hexahydroazépinyle, éventuellement substitués. Des exemples d'hétérocycles à 4,5,6 ou 7 chainons substitués sont les radicaux 1-alkyl-azétidinyle, 2-oxo-l-imidazolidi- nyle, 3-alkylsulfonyl-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-benzylidêne- amino-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-alkyl-2-oxo-imidazolidinyle, 3-phényl (ou phényl substitué)-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-benzyl-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-(2-aminoéthyl)-2-oxo-1- imidazolidinyle, 3-amino-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3- C(alcoxy- carbonyl)amino]-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-L2- [(alcoxycarbo- nyl)-amino]éthyli-2-oxo-1-imidazolidinyle, 2-oxo-1-pyrrolidi- nyle, 2-oxo-3-oxazolidinyle, 4-hydroxy-6-méthyl-2-pyrimidi- nyle, 2-oxo-l-hexahydroazépinyle, 2-oxo-3-pyrrolidinyle, 2- oxo-3-tétrahydrofuranyle, 2,3-dioxo-1-pipérazinyle, 2,5- dioxo-l-pipérazinyle, 4-alkyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyle, et 4-phényl-2,3dioxo-1-pipérazinyle. Le terme "amine substitué" désigne un groupement de formule -NX8X9 dans laquelle X8 est l'hydrogène ou un radical alkyle, phényle, phényle substitué, phénylalkyle ou (phényl substitué)alkyle, et X est un radical alkyle, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué)alkyle, hydroxy, cyano, alcoxy, phénylalcoxy, ou amine (-NH2). Le terme "acyle" désigne l'ensemble des radicaux organiques dérivant d'un acide organique (c'est-à-dire d'un acide carboxylique) par élimination du groupement hydroxyle. On préfère bien entendu certains radicaux acyle, mais cette préférence ne doit pas être considérée comme une limitation du champ d'application de cette invention. Des exemples de radicaux acyle sont les radicaux acyle qui ont été utilisés dans le passé pour acyler les antibiotiques de la série des {-lactames, y compris l'acide 6-aminopénicillanique et ses dérivés et l'acide 7-aminocéphalosporanique et ses dérivés; voir, par exemple Cephalosporins and Penicillins, édité par Flynn, Academic Press (1972), la demande de brevet allemand N 2 716 677 publiée le 10 octobre 1978, le brevet belge N 867 994, publié le 11 décembre 1978, le brevet des Etats- Unis N 4 152 432 publié le ler mai 1979, le brevet des Etats-Unis N 3 971 778 publié le 27 juillet 1976, le brevet des Etats-Unis N 4 172 199 publié le 23 octobre 1979, et le brevet britannique n 1 348 894 publié le 27 mars 1974. Les parties de ces références qui décrivent divers radicaux acyle sont incorporés ici à titre de référence. La liste suivante de radicaux acyle est présentée pour donner des exemples supplémentaires du terme "acyle"; elle ne doit pas être considérée comme limitant ce terme. Des exemples de radicaux acyle sont: (a) Les radicaux aliphatiques de formule R -C- a dans laquelle Ra est un radical alkyle; cycloalkyle; alcoxy; alcényle; cycloalcênyle; cyclohexadiényle; ou alkyle ou alcé- nyle substitue par un ou plusieurs groupements ou atomes d'halogène, cyano, nitro, amine, mercapto, alkylthio, ou cyano- méthylthio. (b) Les groupements aromatiques carbocycliques de formule Rc cb e o PRb A dl .-CH2 --C-, -'=_. CE'2---c-, Rc Rb -C Oi '& S- CH2-C- ou Re !0 Il dans lesquelles n est égal à 0,1,2 ou 3; Rb, Rc et Rd sont chacun, indépendamment, l'hydrogène, un halogène, un groupe- ment hydroxyle, nitro, amine ou cyano, ou un radical tri- fluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou aminométhyle; et R est un e groupement amine ou hydroxyle, un sel carboxylique, un groupement carh:xyle protége, un radical formyloxy, un sulfo- sel, un sel de sulfoamine, un groupement azide, un atome d'halogène, ou un groupement hydrazine, alkylhydrazine, phénylhydrazine, ou (alkylthio)thioxométhyl] thio. Les radicaux acyle aromatiques carbocycliques préférés comprennent ceux qui ont pour formule Qo CH2-C-, CH2NH2 H IH-- (Re est de préférence Re e un sel carboxylique ou un sulfo-sel) et O Il, CE-C- Re (Re est de préférence un sel carboxylique ou un sulfo-sel). (c) Les groupements hétéroaromatiques de for- mule O Il Rf- (CH2) n-C, Rf-CH-C- R e O II Rf-O-CH2-C-, Il Rf-S-CH2-C-, O O Il I1 Rf-C--C- dans lesquelles n est égal à 0,1,2 ou 3; R est tel que e défini ci-dessus; et Rf est un noyau hétérocyclique à 5,6 ou 7 chainons, substitué ou non substitué, contenant 1,2,3 ou 4 (de préférence 1 ou 2) atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Des exemples de noyaux hétérocycliques sont les noyaux thié- nyle, furyle, pyrrolyle, pyridinyle, pyrazolyle, pyrazinyle, thiazolyle, p:rimidinyle, thiadiazolyle et tétrazolyle. Des exemples de substituants sont les groupements et atomes d'halogène, hydroxyle, nitro, amine, amine protégé, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou Il HOOC-CH-CH2-O-C-NH-. NH2 Les groupements acyle hétéroaromatiques préférés comprennent les groupements répondant aux formules ci-dessus dans lesquelles Rf est un radical 2-amino-4-thiazolyle, 2-amino-5-halo-4-thiazolyle, 4-aminopyrimidin -2-yle, 5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yle, 2-thiényle, 2-furanyle, ou 6-amino- pyridin -2-yle. (d) Les radicaux I (4-substitué-2,3-dioxo-l-pipéra- zinyl) carbonyl laminolarylacétyle de formule O O -C-CH-NH-C-N N-h Rg 6O" dans laquelle R est un groupement aromatique (y compris les g groupements aromatiques carbocycliques tels que ceux de for- mule:R IC R et les groupements hétéroaromatiques qui sont inclus dans la définition de Rf); et Rh est un radical alkyle, alkyle sub- stitué (dans lequel le radical aKyle est substitué par un ou plusieurs groupements ou atomes halogène, cyano, nitro, amine ou mercapto), arylméthylèneamine (c'est-à-direde formule -N=CH-R dans laquelle R est tel que défini ci-dessus), g g o ii arylcarbonylamine (c'est-à-dire de formule -NH-C-R dans g laquelle R est tel que défini ci-dessus)ou alkylcarbonyl- g amine. Les groupements E(4-substitué-2,3-dioxo-l-pipé- razinyl)carbonyl]aminojarylacétyle préférés comprennent ceux dans lesquels Rh est un radical éthyle, phénylméthy- lèneamine ou 2-furylméthylaneamine. (e) Les groupements (oximino substitué) aryl- acétyle de formule o n -C-C=N-O-Ri I R g dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et R. est g l'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, CH C2)1,2 ou 3- 2-pyrrazolylméthyle, (2-oxo)-3-pyrrolidi- -C-COOH ou 3' nyl)méthyle, alkylaminocarbonyle, arylaminocarbonyle (c'est- à-dire de formule O -C-NH-R dans laquelle R est tel que g g défini cidessus) ou alkyle substitué (dans lequel le radical alkyle est substitué par un ou plusieurs groupements ou ato- mes d'halogène, cyano, nitro, amine, mercapto, alkylthio, aromatiques(tels que définis par Rg), carboxyle, (y compris les sels), amide, alcoxycarbonyle, phénylméthoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, hydroxyaicoxyphosphinyle, dihydroxy- phosphinyle, hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyle, dialcoxy- phosphinyle ou tétrazolyle). Les groupements (oximino substitué) arylacétyle préférés comprennent ceux dans lesquels R est le radical g 2-amino-4-thiazolyle. On préfère aussi les groupements dans lesquels Ri est un radical méthyle, éthyle, carboxyméthyle, l-carboxy-l-éthyle, l-carboxy-l-méthyléthyle, 2,2,2-trifluor- éthyle, ou 1-carboxycyclopropyle. (f) Les groupements(acylamino)arylacétyle de formule O0 -C-CE-NH-C-R R g dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et R. est g J R (CH2)n-O-, un groupement amine, alkyl- amine, (cyanoalkyl)-amine, amide, alkylamide, (cyanoalkyl) amide, NE.N O _O _.Sn-r(CE -Z '.N j OH--'.'-- i1 OH OE ou C. 0 0 l O Les groupements (acylamino)arylacétyle préférés de la formule précédente comprennent ceux dans lesquels R. est un groupement amine ou amide. On préfère également les groupements dans lesquels R est le radical phényle ou 2- g thiényle. (g) Les groupements [[3-substitué-2-oxo-1- imidazolidinyli carbonyl} aminolarylacétyle de formule O o C O 0 Il i --CE-NE-C-N N- R CH2-CH2 g dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et Rk est l'hydrogène ou un radical alkylsulfonyle, arylméthylène- amine (c'est-à-dire de formule -N=CH-R dans laquelle R est tel que défini g g ci-dessus), O lI -C-Rm (o Rm est l'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par halogène), un groupement aromatique (tel que défini par R ci-dessus), un radical g alkyle ou un radical alkyle substitué (dans lequel le radi- cal alkyle est substitué par un ou plusieurs groupements ou atomes d'halogène, cyano, nitro, amine ou mercapto). Les groupements [[3-substitué-2-oxo-l-imidazo- lidinyl 3carbonyf amino3arylacétyle préférés de la formule précédente comprennent ceux dans lesquels Rg est le radical phényle ou 2-thiényle. On préfère également les groupements dans lesquels Rk est l'hydrogène ou un radical méthylsulfo- nyle, phénylméthylèneamine ou 2-furylméthylèneamine. Les composés de cette invention forment avec diverses bases minérales et organiques des sels basiques qui entrent également dans le champ d'application de cette invention. Ces sels comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino- terreux, les sels formés avec des bases organiques, par exemple la dicyclohexylamine, la benzathine, la N-méthyl- glucamine, l'hydrabamine et les bases similaires. On préfère les sels pharmaceutiquement acceptables, mais d'autres sels sont également utilisables, par exemple pour isoler ou puri- fier le produit. On peut faire cristalliser ou recristalliser certains des composés de cette invention dans des solvants contenant de l'eau. Dans ces cas-là, il peut se former de l'eau d'hydratation. Cette invention englobe les hydrates stoechiométriques ainsi que les composés contenant des quantités variables d'eau qui peuvent être obtenus par des procédés tels que la lyophilisation. Les j-lactames de formule I contiennent au moins un centre chiral-l'atome de carbone en position 3 du noyau du (-lactameauquel le substituant acylamine ("R1-NH-") est fixé. Cette invention a pour objet les Plactames qui ont été décrits ci-dessus, dans lesquels la stéréochimie au cen- tre chiral en position 3 du noyau de(-lactame est la même que la configuration sur l'atome de carbone en position 6 des pénicillines naturelles (la pénicilline G par exemple) et que la configuration sur l'atome de carbone en position 7 des céphamycines naturelles (la céphamycine C par exemple). Sont également inclus dans le champ de cette invention les mélanges racémiques qui contiennent les e-lactames décrits ci-dessus. Les lactames de formule I, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont actifs contre les organismes gram-positifs et gramnégatifs. Les composés de cette invention peuvent être utilisés comme agents pour combattre les infections bactériennes (y compris les infec- tions de l'appareil urinaire et les infections respiratoires) chez des espèces mammifères telles que les animaux domesti- ques (chien, chat, vache, cheval, par exemple) et chez l'homme. Pour combattre les infections bactériennes chez les mammifères, on peut administrer un composé de cette inven- tion à un mammifère malade à une dose d'environ 1,4 mg/kg/ et par jour à 350 mg environ par kg et par jour, de préférence d'environ 14 mg/kg/jour à environ 100 mg/kg/jour. Tous les modes d'administration qui ont été utilisés dans le passé pour faire parvenir les pénicillines et les céphalosporines sur le lieu de l'infection sont également envisagés avec les "-lac- tames de cette invention. Ces modes d'administration compren- nent les voies orale, intraveineuse, et intramusculaire, et sous forme de suppositoires. On peut préparer les (?-lactames de formule I à partir d'une amino-2azétidinone 3-protégée, de formule II R4 NE CE--C-L, i 1 C-NE O^ Dans la formule II, et dans l'ensemble de la description, le symbole "R4" désigne un groupement protecteur de la fonction amine. Ces groupements sont bien connus dans le domaine de la chimie des I-lactames, et le groupement particulier choisi n'est pas crucial. Les radicaux benzyloxycarbonyle, trityle, et t-butoxycarbonyle sont des exemples de groupements pro- tecteurs. La réaction d'un -lactame de formule Il avec un isocyanate de formule III O=C=N-SO2 -Y 2 617 48 2 dans laquelle Y est un substituant labile tel que le chlore, donne le composé correspondant, de formule IV C-R CR3 /-N-i- -S2-Y On mène de préférence la réaction dans un solvant organique inerte, par exemple l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane, le dichlorométhane, l'acétonitrile, ou un mélange de ces solvants. On peut réaliser le déplacement du substituant de l'amine "Y" par le substituant voulu "R" à l'aide du nucléophile approprié, de formule V RH, facultativement en présence d'une base (la triéthylamine par exemple), et on obtient le composé correspondant de formule VI 2 R4-NE 3 N-.-NE-SO2-R Ou bien, on peut réaliser le déplacement du substituant labile en faisant réagir un composé de formule IV avec une forme protégée d'un composé de formule V. Apres la réaction de déplacement, on peut éliminer les groupements protecteurs en utilisant des techniques reconnues, pour obtenir un composé de formule VI. Les formes protégées d'un composé de formule V, et de tous les produits réagissant qui sont décrits ici et qui contiennent un fragment 3-hydroxy4-pyridone, comprennent les composés dans lesquels le groupement hydroxyle est proté- gé, les composés dans lesquels le groupement hydroxyle et l'azote du noyau sont protégés, et les composés dans lesquels les deux atomes d'oxygène de la pyridone sont protégés. Des exemples de groupements protecteurs sont les radicaux silyle (triméthylsilyle par exemple), benzyle et acyle (acé- tyle par exemple). Si on utilise le radical silyle, on peut réaliser la suppression ultérieure de la protection par hydro- lyse ou par coupure au moyen d'un fluorure. Si on utilise le radical benzyle, on peut réaliser la suppression ultérieure de la protection par hydrogénolyse. Si on utilise le radical -acyle, on peut réaliser la suppression ultérieure de la pro- tection par hydrolyse. La suppression de la protection d'un composé de formule VI par des techniques classiques donne l'intermé- diaire-clé correspondant, de formule VII R j2 NE 2C -R C fE--- -R$ _CN-SO 2-R ou un sel de celui-ci. La réaction particulière de suppres- sion de la protection que l'on utilise dépendra bien entendu du groupement protecteur ("R4") qui est présent. Si, par exemple, R4 est un groupement protecteur t-butoxycarbonyle, on peut supprimer la protection par traitement d'un composé de formule VI par un acide (l'acide formique ou l'acide trifluoracétique par exemple). Si, par exemple, R4 est un groupement protecteur benzyloxycarbonyle, on peut supprimer la protection par hydrogénation catalytique d'un composé de for- mule VI. Ou bien, on peut éliminer le groupement protecteur R4 en même temps que les autres groupements protecteurs de la pyridone immédiatement après la réaction de déplacement qui est décrite ci-dessus. On peut utiliser des techniques d'acylation bien connues pour transformer un intermédiaire de formule VII en un produit correspondant de formule I. Des exemples de techniques comprennent la réaction d'un composé de formule VII avec un acide carboxylique (R1-OH) ou avec un halogénure ou un anhydride d'acide carboxylique correspondant. La réaction avec un acide carboxylique se fait le mieux en présence d'un carbo- diimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide, et d'une sub- stance capable de former un ester actif in situ, telle que le Nhydroxybenzotriazole. Dans les cas o le radical acyle (R1) contient des groupements fonctionnels réactifs (tels que les groupements amine ou carboxyle), il peut être néces- * saire de protéger d'abord ces groupements fonctionnels, puis de procéder à la réaction d'acylation, et enfin de supprimer la protection du produit résultant. Un autre mode possible de préparation des com- posés de formule I consiste à acyler d'abord (les techniques d'acylation ont été décrites ci-dessus) une 3-amino-2-azétidi- none de formule VIII NE pour obtenir un intermédiaire de formule IX R RI-NE PB - C-R3 On peut introduire un groupement activateur -C-NH-SO2-R en position 1 d'un composé de formule IX (en utilisant les modes opératoires décrits cidessus) pour obtenir le produit correspondant de formule I. Dans les cas o la chaîne latérale acyle ''R1" contient des groupements fonctionnels réactifs (tels que les groupements amine),il peut être nécessaire de protéger d'abord ces groupements fonctionnels, puis de procéder à l'addition du groupement activateur en position 1, et enfin de supprimer la protection du produit résultant. Encore un autre mode de synthèse permettant la préparation des composés de formule I consiste à utiliser 261 4 "2 une 3-azido-2-azétidinone de formule X _2 N On peut introduire uin groupement activateur -C-NH-SO2-R en position 1 d'un composé de formule X (en utilisant les modes opératoires décrits cidessus) pour obtenir le compose correspondant de formule XI N3 I N-E-N-C-R3 La réduction d'un intermédiaire de formule XI donne l'intermédiaire correspondant, de formule VII R2 NE )H- N-C-NE-O-R. o O On peut réaliser la réduction par hydrogénation catalytique (palladium sur charbon ou oxyde de platine par exemple), ou bien à l'aide d'agents réducteurs, tels que le zinc ou la triphénylphosphine. Comme décrit ci-dessus, à partir de ces intermédiaires-clés(composés de formule VII), en utilisant les techniques d'acylation classiques, il est possible de préparer les produits de formule I. Ou bien,on peut réduire une 3azido-2-azétidinone de formule X en la 3-amino-2-azétidinone correspondante, de formule R VIII N2 -T &-R3- OzCM On peut réaliser la réduction par hydrogénation catalytique (palladium sur charbon ou oxyde de platine par exemple), ou bien à l'aide d'agents réducteurs tels que le zinc ou la tri- phénylphosphine. On peut faire réagir une 3-amino-2-azétidi- none de formule VIII de la façon décrite ci-dessus (c'est-à- dire l'acyler d'abord puis la traiter comme décrit ci-dessus pour introduire un groupement activateur Il -C-NH-SO2-R en position 1) pour obtenir les produits de formule I. Encore un autre mode de synthèse permettant de préparer les composés de formule I dans laquelle R2 et R3 sont tous deux l'hydrogène fait appel à un acide 6-acylaminopéni- cillanique de formule XII R1-NH S CH-c C)2 -N CH-COOE, ou à un sel de celui-ci, comme produit de départ. En adaptant les modes opératoires qui sont décrits dans la littérature, on peut obtenir la 3acylamino-2-azétidinone à partir de l'acide 6-acylaminopénicillanique correspondant de formule XII: voir, par exemple, Chem. Soc. Special Publication N 28, page 288 (1977), The Chemistry of Penicillins, Princeton University Press, page 257, et Synthesis, 494 (1977). Comme décrit dans la littérature, on peut désul- furer l'acide 6-acylaminopénicillanique, ou un sel de cet acide, pour obtenir un composé de formule XIII R1 NE j NCIE-CE(CE3)2 2r COOH par réduction à l'aide de nickel Raney. On peut mener la réaction dans de l'eau dans des conditions de reflux. Le remplacement du groupement carboxyle d'un com- posé de formule XIII par un groupement acétate, suivi d'une hydrolyse, donne la 3-acylamino-2-azétidinone correspondante, de formule XIV R -NEH 1 HN Le traitement d'un composé de formule XIII par de l'acétate cuivrique et du tétra-acétate de plomb dans un solvant orga- nique (l'acétonitrile par exemple) permet de remplacer le groupement carboxyle par un groupement acétate. On peut réa- liser l'hydrolyse du composé résultant en utilisant du carbonate de potassium en présence de borohydrure de sodium. O On peut introduire un groupement activateur -C-NH-SO2-? en position 1 d'un composé de formule XIV (ce qui donne les produits de formule I dans laquelle R2 et R3 sont tous deux l'hydrogène) en utilisant les modes opératoi- res qui sont décrits ci-dessus. Encore une autre variante des voies de synthèse qui sont décrites cidessus pour préparer un composé de formule I dans laquelle R2 et R3 sont tous deux l'hydrogène consiste à désulfurer d'abord l'acide 6aminopénicillanique, à acyler le composé résultant pour obtenir un composé de formule XIII, puis à procéder comme décrit ci-dessus pour obtenir d'abord une 3-acylamino-2-azétidinone de formule XIV, puis un produit de formule I. On peut également préparer les azêtidinones de formule I à partir d'acides aminés de formule XV OH zCH- R3 o. On commence par protger le groupement amine ( l'aide d'un Oncommence par protéger le groupement amine (à l'aide d'un groupement protecteur "R4", le radical t-butoxycarbonyle par exemple).On fait ensuite réagir le groupement carboxyle de l'acide aminé protégé avec une amine de formule XVI Z-O-NH2, dans laquelle Z est un radical alkyle, benzyle ou triphényl- méthyle, en présence d'un carbodiimide, pour obtenir un com- posé de formule XVII OH R4-NE R2 - C -R3 C - NE-O-Z On transforme le groupement hydroxyle d'un composé de formule XVII en un groupement labile ("OL") à l'aide d'un réactif tel que le chlorure de méthanesulfonyle ou le complexe pyridine- SO3. On cyclise le composé complètement protégé, de formule XVIII OL R -NE R CH-C,-R3 NE-O-Z en le traitant par une base, le carbonate de potassium par exemple. On mène de préférence la réaction dans un solvant organique ou dans un mélange de solvant organique et d'eau, aux conditions de reflux, et on obtient un composé de formule XIX R4- E2 I IC R / C -N-O-Z Ou bien, on peut réaliser la cyclisation d'un composé de formule XVII sans transformer au préalable le groupement hydroxyle en un groupement labile. Le traitement d'un composé de formule XVII par de la triphénylphosphine et du diéthylazodicarboxylate donne un composé de formule XIX. Des exemples de modes opératoires permettant de transformer un composé de formule XVIII en un composé de formule XIX sont décrits dans J. Amer. Chem. Soc., 102,7026 (1980) et J. Org. Chem., 47, 5160 (1982). Les deux modes de cyclisation d'un composé de formule XVII qui sont décrits cidessus ont pour résultat une inversion de la stéréochimie de l'atome de carbone portant les substituants 2 et R3 quand R2 et R3 ne sont pas identi- ques. On peut éliminer le groupement protecteur de la position 1 d'une azétidinone de formule XIX par réduction avec du sodium quand Z est le radical alkyle, et on obtient un intermédiaire de formule II -R2 CE- i-R -NE (au moins l'un de R2 et R3 est l'hydrogène). Si Z est le radical benzyle, une-hydrogénation catalytique ( au palladium sur charbon par exemple) donnera initialement le composé N- hydroxylé correspondant, qui, après traitement par du tri- chlorure de titane, donne un intermédiaire de formule II. Si Z est le radical triphénylméthyle, un traitement par l'acide formique ou par un mélange d'acide acétique à 70 % et d'eau donnera initialement le composé N-hydroxylé correspondant. O On peut introduire un groupement activateur -C-NH-SO2-R en position 1 d'un composé de formule II en utilisant les modes opératoires qui sont décrits ci-dessus et on peut supprimer la protection et acyler le composé résul- tant. On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est OR H2,A0 -A 2 A est -NH et A2 est -NE-C- H o 22 ou -NH-C-CH2- en faisant réagir un dérivé de nitroaniline de formule XX N02-G-72 avec un dérivé activé et convenablement protégé d'un acide carboxylique de formule XXI 2 H dans HO-C-(CH2)r, dans laquelle r est égal à 0 ou 1, pour obtenir, après sup- pression de la protection et réduction, le composé correspon- dant de formule XXII HO-j O On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est OH O A est -NH-NH-C et A est -NH-C- il1 2 ou -NH-C-CH 2- en faisant réagir de l'hydrazine monoprotégée avec un acide nitrobenzoique de formule XXIII HOOC NO2 pour obtenir un composé de formule XXIV 0 NO dans laquelle "Prot" est un groupement protecteur de fonction amine classique. La réduction d'un composé de formule XXIV pour obtenir le composé aminé correspondant, suivie d'une réaction avec un acide carboxylique activé et convenablement protégé de formule XXI, donne, après suppression de la pro- tection, le composé correspondant de formule XXV- C)H On peut préparer les nucléophiles de formule IV dans laquelle R est O 0 0 A est -NH-, et A2 est Il Il -C-NH- ou -C-NH-CH2- en faisant réagir un acide nitroben- zoique de formule XXIII avec un dérivé convenablement protégé d'un composé de formule XXVI. O NH2_(CH2)r E pour obtenir, après réduction et suppression de la protection, le composé correspondant de formule XXVII M-2 -NE-(CE 2)r N On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est OH 0 0 O O- A est -NH-NH-C- et A est -C-NH ou -C-NH-CH2- en faisant réagir un diacide carboxyli- que de formule XXVIII O -OH avec de l'hydrazine monoprotégée pour obtenir le composé correspondant de formule xxIx g La réaction d'un composé de formule XXIX avec un dérivé con- venablement protégé d'un composé de formule XXVI, suivie de la suppression de la protection, donne le composé corres- pondant de formule XXX H -NE-(CE2)r H On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est -A 2 O A1 est -NH-, et A2 est Il -NH-C-CH=CH- en faisant réagir une nitroaniline de formule XX avec un acide carboxylique convenablement protégé, de formule XXXI f OE H - O-C-CE= pour obtenir, après réduction sélective (en utilisant, par exemple, du dithionate de sodium) et suppression de la pro- tection, le composé correspondant de formule XXXII JJ3 IiHE-C-H=CH N 3Q On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est OH -A1+ 2 la 0 Il A1 est -NH-NH-C-, et A2 est Il -NH-C-CH=CH- en réduisant d'abord un composé de formule XXIV en le composé aminé correspondant, puis en faisant réagir ce composé avec un composé de formule XXXI pour obtenir, après suppression de la protection, le composé correspondant de formule XXXIII o H NE2-E- _ _= On peut préparer les nucléophiles de formule V dans.laquelle R est A est NH- et A2 est 0 0 -C-NH-NH-C- en supprimant d'abord la protection d'un com- posé de formule XXIV, puis en faisant réagir le composé ob- tenu avec un dérivé activé et convenablement protégé d'un acide carboxylique de formule XXXIV pour obtenir, apres réduction et suppression de la protec- tion, le composé correspondant de formule XXXV O 0 H On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est t, 0 A 2 A1 est -NH-NH-C-, et A2 est O O Il Il -C-NH-NH-C- en faisant réagir un composé de formule XXIX avec un dérivé convenablement protégé d'un composé de formule XXXVI NE -NEA Ne E pour obtenir, après suppression de la protection, le composé correspondant de-formule XXXVII 0 0 0 OH NE -NE-8î _(2 LE-NE EN 2 I HE On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est. -A 2 A1 est -NH- et A2 est -CH=CH- en faisant subir une réaction de Wittig à un composé de for- mule XXXVIII NNO2- avec un dérivé convenablement protégé d'un aldéhyde de formule IXL H pour obtenir, après réduction sélective du groupement nitro, puis suppression de la protection, le composé correspondant de formule XL Nil. H On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est A1 est -NH-NH-C et A2 est -CH=CH- en faisant subir une réaction de Wittig à un dérivé protégé d'un composé de formule XLI avec un dérivé convenablement protégé de l'aldéhyde de formule IXL, pour obtenir un dérivé protégé du composé cor- respondant, de formule XLII En supprimant la protection d'un composé de formule XLII, puis en le faisant réagir avec une hydrazine monoprotégée, on obtient, après suppression de la protection, le composé correspondant de formule XLIII o 1 H- On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est -Af 2 _ A1 est'-NH- et A2 est O O Il Il -NH-C- ou -NH-C-CH2- en faisant réagir un dérivé de diaminopyridine, de formule XLIV avec un dérivé activé et convenablement protégé d'un acide carboxylique de formule XXI pour obtenir, après suppression de la protectionle composé correspondant de formule XLV 0 H On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est o Aq 2 H, A1 est -NH-NH-C et A2 est O O Il II -NH-C- ou -NH-C-CH- en faisant réagir un dérivé activé et convenablement protégé d'un composé de formule XXI avec un composé de formule XLVI O Prot-NE-NEI-1 r2 N pour obtenir, après suppression de la protection, le composé correspondant de formule XLVII Il O O -C-NH- ou -C-NH-CH2 en faisant réagir un dérivé convenable- ment protégé d'un composé de formule XXVI avec un composé de formule XLVIII NEH2 | N pour obtenir, après suppression de la protection, le composé correspondant de formule IL O 2ez-NE Fr( 2 r N On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est 1-Af 2 ' O A1 est -NH-NH-C- et A2 est 0 -0 O O -C-NH ou -C-NH-CH- en faisant réagir un dérivé convenable- ment protégé d'un composé de formule XXVI avec un composé de formule ProtNH-N 4HC0> OH Prot___, -NE -NE-N pour obtenir, après suppression de la protection, le composé correspondant de formule L E2N-NE- - NE (CE2) H On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est -N- etA H A est -NH-, et A2 est Il -NH-C-CH=CH- en faisant réagir un composé de formule LI NO avec un dérivé convenablement protégé d'un acide carboxylique de formule XXXI pour obtenir, après réduction sélective (à l'aide de dithionate de sodium par exemple) et suppression de la protection, le composé correspondant de formule LII 0 OE 1-N 2 4 NE-8-CE= O H On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est O i 1s 0 +;e-A A est -NH-NH-C, et A2 est -NH-C-CH=CH- en faisant réagir un composé de formule XLVI avec un dérivé convenablement protégé d'un composé de formule XXXI, pour obtenir, après suppression de la protec- tion, le composé correspondant de formule LIII - - -- N-N----3f--NH-4-e-cH=cH N I NE2 H NE-â-CH=CE. On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est Ai A2 A est -NH et A est N H 1 2 O 0 Il I -C-NH-NH-C- en faisant réagir un composé de formule LIV -OH 112 N--O avec un dérivé activé et convenablement protégé d'un acide carboxylique de formule XXXVI pour obtenir, après suppression de la protection,le composé correspondant de formule 2 617 482 O LV O H0 On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est 0 -A24' E A1 est-NH-NH-C-, et A2 O O Il il est -C-NH-NH-C en faisant réagir un composé de formule LVI O O Prot-NH-NH-C- C-OH N avec un dérivé active, convenablement protégé d'un composé de formule XXXVI pour obtenir, après suppression de la pro- tection, le composé correspondant de formule LVII o 0 o OH NE2-NE[- E -NE-NE- 'L H On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est OH A1 est -NH- et A2 est -CH=CH- en faisant subir une réaction de Wittig à un composé de formule LVIII Prot-=)3 avec un dérivé convenable protégé d'un aldéhyde de formule IXL pour obtenir, après suppression de la protection, le com- posé correspondant de formule LIX HE On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est 3O 5 -A H 1 NA a A 1 est -NH-NH-C et A2 est -CH=CH- en faisant subir une réaction de Wittig à un dérivé protégé d'un composé de formule LX E- =---O) avec un dérivé convenablement protégé d'un aldéhyde de formule IXL pour obtenir un dérivé protégé du composé correspondant de formule En supprimant la protection d'un composé de formule LXI, puis en le faisant réagir avec de l'hydrazine monoprotégée, on obtient, après suppression de la protection, le composé corres- pondant de formule LXII 0 OH HO- N H *NE 2-NE-C CE=CE N. Ou lpien, on peut préparer les composés de cette invention en faisant d'abord réagir un composé de formule IV avec un composé de formule LXIII 0 H-A1-R' -C-OH, dans laquelle R' est - ou t en présence d'une base ou de N-méthyl-N-(triméthylsilyl) trifluoracétamide pour obtenir un composé de formule LXIV R R4-NE | -NR -NECSO 2AlR, La réaction d'un composé de formule LXIV avec un dérivé conve- nablement protégé d'un composé de formule LXV O 2-O II dans laquelle A'2 est -NH-, -NH-CH2- ou -NH-NH-C-, donne, après suppression de la protection et acylation, le produit correspondant de formule I dans laquelle A2 est O O O O Il Il Il Il -C-NH-, -C-NH-CH2- ou -C-NH-NH-C-. On peut également faire réagir un composé de for- mule IV avec un composé de formule LXVI H-A -R'-NH-Prot en présence d'une base ou de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)tri- fluoracétamide pour obtenir, après suppression de la pro- tection, le composé correspondant de formule LXVII R R4-NH I CE- C-% 1 1 1 " C N-C-NE-5$2-A1 -R -NEH2. La réaction d'un composé de formule LXVII avec un dérivé con- venablement protégé d'un composé de formule LXVIII HO-A,,2 O O O 0 0 0 Il II dans laquelle A"2 est -C-, -C-CH2- ou -C-CH=CH-, donne, après suppression de la protection et acylation, le produit correspondant de formule I dans laquelle A2 est -NH-C-, -NH-C-CH2- ou -NH-C-CH=CH-. Les composés qui sont décrits ici sont représen- tés avec le groupement organique o ,6 Ce groupement existe en équilibre tautomère avec un groupe- ment de formule Suivant le substituant supplémentaire du groupement, c'est une forme ou l'autre qui prédomine. Les deux formes entrent dans le champ d'application de l'invention. Les exemples suivants sont des formes de réalisa- tion spécifiques de cette invention. Exemple 1 Sel disodique de l'acide [3S(Z)l-4:i[[1-(2-amino-4-thiazolyl)- -2- ffl- [[[4-[[[(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)- méthyl -amino]carbonylphényl amino] sulfony 1aminojcarbonyj - 2-om-3-azétidinyl] amino]-2-oxoéthylidênej aminol oxy] - 2- méthylpropanolque A) N-[Ul,4-Dihydro-4-oxo-5(phénylméthoxy)-l(phénylméthyl) -2-pyridinyl]méthy1 -4-nitrobenzamide A une suspension de 10,7 g (0,03 mole) de N-t[1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-1-(phénylméthyl)-2- pyridinyl]méthyl]amine dans 100 ml de dichlorométhane, on a ajouté 8,96 ml (0,064 mole) de triéthylamine. Il s'est formé une solution brunatre trouble à laquelle on a ajouté goutte à goutte, en refroidissant, une solution de 5,57 g (0,03 mole) de chlorure de 4-nitrobenzoyle. On a agité la solution pendant 4 h à la température ambiante, on l'a fait évaporer sous vide et on l'a triturée avec de l'eau pour former 15,7 g de produit brut, que l'on a ajouté à 100 ml d'éthanol bouillant. Le composé pur a cristallisé dans la solution bouillante. Rendement: 9,0 g de N-[[1,4-dihydro-4-oxo-5- (phénylméthoxy)-l-(phénylméthyl)-2-pyridinyj méthyl -4- nitrobenzamide, point de fusion 188-190 C. RMN (DMSO-d6): = 4,37 (d, 2H); 5,06 (s, 2H); ,18 (s, 2H); 6,20 (s, 1H); 6, 91-7,30 (m,5H); 7,38 (m, 5H); 7,72 (s, 1H); 8,04 (d, 2H); 8,30 (d, 2H); 9, 30 (t, 1H). B) Trifluoracétate du 4-amino-N- F(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo- 2-pyridinyl)méthyllbenzamide A une suspension de 8,5 g de chlorure de 4-nitro- benzoyle dans 150 ml de diméthylformamide, on a ajouté 6,93 ml d'acide trifluoracétique pour former une solution. On a ajouté 4,5 g de palladium sur charbon (10 %) et on a fait passer de l'hydrogène dans la suspension agitée pendant deux heures. Apres avoir filtré, on a fait évaporer le filtrat sous vide et on a trituré le résidu avec de l'éther pour for- mer 5,7 g de trifluoracétate de 4-amino-N-[(1,4-dihydro-5- hydroxy-4-oxo-2-pyrinyl)méthyl -benzamide. RMN (DMSO-d6): = 4,54 (m,2H); 6,60 (d, 2H); 7,08 (s, 1H); 7,67 (d, 2H); '8,07 (s, 1H); 8,67-9,68 (m large; 2 x NH, NH2, OH = 5F. C) Ester phénylméthylique de l'acide (S)-t- -C(1,4- dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl aminolcarbonylf phény) aminol sulfonyl aminol carbonyll -2-oxo-3-azétidinylTcôr-hmi-que A une suspension de 1,87 g (0,005 mole) de trifluor- acetate de 4-amino-N-L[(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridi- nyl)méthyl]-benzamide dans 20 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté 2,78 ml (0,015 mole) de N-méthyl-N-(triméthylsilyl) trifluoracétamide. Au bout de 10 minutes, il s'est formé une solution (solution A). A une suspension de 1,1 q (0,005 mole) de (S)-3- [[(phénylméthoxy)carbonyfqamino3-2-azétidinone dans 20 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté 0,44 ml (0,005 mole) d'iso- cyanate de chlorosulfonyle pour former une solution. On a agité cette solution pendant 1 heure, puis on a ajouté 0,9 ml (0,015 mole) de triéthylamine et 20 ml de dichlorométhane, en refroidissant, puis la solution A. On a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante et on l'a fait évaporer sous vide. On a dissous le résidu dans un mélange d'acétone et d'eau et on a ajusté le pH du mélange à 6-6,5 par addition de soude 2 N, en refroidissant. Apres avoir agité pendant 2 heures, on a chassé l'acétone sous vide et on a lyophilisé la phase aqueuse restante. On a purifié le sel de sodium brut de l'ester phénylméthylique de l'acide (S)- [1-[EEC C4- E[r(1,4-dihydro-5-hydroxy-4oxo-2-pyridinyl)méthyl3 amino3carbonyl phényl$aminol sulfonyllaminoicarbonyl]-2-oxo- 3-azétidinyl3 carbamique par chromatographie liquide à per- formances moyennes sur XAD-2. On a élué le composé avec de l'eau. On a recueilli les fractions contenant le composé pur (CCM), on les a fait évaporer à un petit volume et on les a acidifiés pour faire précipiter l'ester phénylméthylique de l'acide (S)-1l-[[[[ 4- [ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyri- dinyl)méthyllaminoicarbonyl7 phényl7amino3sulfony1 amino carbonyl-2-oxo-3 azétidinyl1 carbamique. On a isolé le pré- cipité par filtration. Rendement: 0,9 g d'ester phénylméthylique de l'acide (S)-j1- [[[C[4- [[E(1,4dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl aminoq carbonyl1 phényl amino sulfonyllamino carbonyl7-2-oxo-3- azétidinyl carbamique. IR (KBr): 1775 (b-lactame) RMN (DMSO-d6 + CF3 COOH): = 3,56 (dd, 1H); 3, 80 (dd, 1H); 4,55 (s, 2H); 7,79 (dd, 1H); 5,00 (s, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,30 (d, 2H); 7,32 (s, 5H); 7,85 (d, 2H); 8,05 (s, 1H). D) Trifluoracétate du (S)-3-amino-N-[EE4-E[[(1,4-dihydro-5- hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl7 aminoicarbonyl1iphény1 - aminolsulfonyll -2-oxo-l-azétidinecarboxamide On a ajouté, à 10 C, 1,2 gramme d'ester phényl- méthylique d'acide (S) -1- [[[EC4--Lul(1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl)méthylq aminol carbonyli phénylfamino1 sulfony1 amino1carbonyl1 -2-oxo-3-azétidinyl7 carbamique à un mélange de 5 ml d'acide trifluoracétique et de 1 ml de thioanisole. On a agité la solution à 10 C jusqu'au lende- main et on l'a fait évaporer sous vide à la température ambiante. Au résidu huileux, on a ajouté 20 ml d'acétate d'éthyle, puis 30 ml d'éther. On a isolé le précipité par filtration. Rendement: 1,1 g de 1,O-trifluoracétate de (S)-3-amino-N- [[4-[[(l, 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) méthyl aminol- carbonyq phényl amino sulfonyl -2-oxo-l-azétidinecarboxamide brut. IR (Kbr): 1790 0-lactame). E) Ester diphénylméthylique de l'acide 3S(Z) -2-[[[C1-(2-amino- 4-thiazolyl)-2- [[1-[Lt[4-T[[[(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2- pyridinyl) méthyllamino]carbonyl] phényq amino sulfonyl] amino - carbonyl]-2-oxo-3-azétidiny] amino -2-oxoéthylidèneJ amino] oxy -2méthylpropanoique A une suspension de 0,88 g (0,002 mole) d'acide (Z)-2amino- 1 heure et demie (solution A). A une suspension de 1,1 g (0,002 mole) de trifluor- acetate de (S)-3-amino-N- [[[t4-Et[[ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo- 2-pyridinyl)méthyl] aminoicarbonyj phényq amino sulfonyl]-2- oxo-l-azétidinecarboxamide dans 30 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté, à la température ambiante, 1,6 ml (0,0066 mole) de bistriméthylsilylacétamide. Au bout de 20 minutes d'agita- tion, il s'est formé une solution limpide que l'on a ajoutée à la solution-A, à une température de -30 à -25 C. On a agité le mélange réactionnel à -10 C pendant une heure et: demie et à 0 C pendant 1 heure, et on l'a fait évaporer sous vide. On a trituré le sirop restant avec de l'eau glacée. On a isolé le produit solide par filtration. Rendement: 1,7 g d'ester diphénylméthylique d'acide E3S(Z) -2- [[Cl- (2-amino-4-thiazolyl)-2-[[l- E[[[[[4-[[ [ (1l,4-dihydro-5- hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl amino]carbonyq phénylq - amino sulfonyi amino] carbony] -2-oxo-3-azétidinyl] -amino] -2- oxoéthylidène amino]oxy]-2-méthylpropanoique brut. IR (KBr): 1776 (f-lactame). F) Sel disodique de l'acide 3S(Z) -2-ú[[l-(2-amino-4-thiazo- lyl)-2-[1-[[[C[E4-E[[l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)- méthyllaminojcarbonyltphényl amino]sulfonyl] amino] carbonyl]-2- oxo-3-azétidinyl amino1-2-oxoéthylidène -amino oxyl-2-méthyl- propanoique. On a ajouté 1,7 gramme d'ester diphénylméthylique d'acide [3S(Z7) -2- [[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[1-[[[E[4- [[CE (1 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl aminol- carbonyl phényl amino]sulfonyll aminocarbonyfI-2-oxo-3- azétidinyl -amino-2-oxoéthylidène amino oxy -2-méthylpropanoi- que à un mélange de 17 ml d'acide trifluoracétique et de 3,5ml d'anisole. On a agité le mélange pendant 1 heure à -10 C. On a ajouté de l'éther à -10 C pour faire précipiter le trifluor- acétate de l'acide [3S(Z)5 -2-[[[l1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[1- [LLE[[E4-E[[[E(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl - aminol carbonyl3 phénylfamino]sulfonyl] aminoicarbonyl] -2-oxo-3- azétidinyl] amino]-2-oxoéthylidènel aminoloxyl- 2-méthylpropa- nolque. Rendement: 1,2 g de produit brut. On a dissous le composé brut dans un mélange de 30 ml d'eau et de 20 ml d'acé- tone et on a ajusté le pH de la solution à 5,5 - 6 en lui ajoutant de la soude 2 N. On a chassé l'acétone sous vide et on a lyophilisé la solution aqueuse restante pour obtenir 1,1 g de composé brut. On a purifié le produit brut par chro- matographie sur XAD-2 (en éluant avec de l'eau). Rendement: 0,22 g de sel disodique d'acide [3S(Z) -2-CW1l- (2-amino-4-thiazolyl) -2-[[l-[[[C[4- C[[ E(1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl)méthyf aminoicarbonyl phényl-aminolsulfonyl amino] carbonylf-2-oxo-3-azétidinyl7-amino]-2-oxoéthylidène] amino oxy]-2-méthylpropanolque pur. IR (KBr): 1770 (P-lactame) RMN (DMSO-d6 + CF3COOH): J = 1,47 (s, 6H); 3, 70 (dd, 1H); 3,90 (dd, 1H); 4,57 (s, 2H); 5,07 (dd, 1H); 6,99 (s, 1H); 7, 14 (s, 1H); 7,32 (d, 2H); 7,89 (d, 2H); 8,05 (s, 1H). Exemple 2 Sel disodique de l'acide L3S(Z) -2-[El1-(2-amino-4-thiazolyl)- -2-[[1-[[C [ 5-[[(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)- carbonyl amino -2-pyridinyq amino sulfonyl]amino -carbonyl7 -2-oxo-3-azétidinyll amino -2-oxoéthylidène amino3 oxy -2- méthylpropanoique A) N-(6-amino-3-pyridinyl)-4,5-bis(phénylméthoxy)-2-pyridine- carboxamide A 7,28 g de chlorhydrate de 2,5-diaminopyridine, dissous dans 80 ml de dichlorométhane et 40 ml d'acétonitrile, on a ajouté goutte à goutte 22,3 ml de triéthylamine et, à 0-5 C, une solution de 7,5 g de chlorure d'acide 4,5-bis (hénylméthoxy)-2-pyridinecarboxylique dans 20 ml de dichloro- méthane. Après avoir agité continuellement jusqu'au lendemain, on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé avec 20 ml de dichlorométhane. On a fait évaporer le filtrat et les eaux de lavage, ensemble, ce qui a donné 11,3 g de produit solide. On a agité celui-ci avec 100 ml d'eau, on l'a filtré et on l'a séché. En purifiant par chromatographie dans une colonne de silice, en éluant avec de l'acétate d'éthyle puis avec un mélange (95:5) d'acétate d'éthyle et de méthanol, on a obtenu 5 g de N-(6-amino-3-pyridinyl)-4,5-bis(phénylméthoxy)- 2-pyridine carboxamide à partir des fractions 138 à 215 (20 ml chacune). B) Ester phénylméthylique de l'acide (S)-[l-[[úC5-E[[E4,5-bis (phénylméthoxy)-2-pyridinyl carbonyl amino]-2-pyridinyi amino]- sulfonyll amino3 carbonyl] -2-oxo-3-azétidinyl -carbamique On a agité 0,31 g de (S)-3-[[(phénylméthoxy)- carbonyll-aminol-2-azétidinone et 0,12 ml d'isocyanate de chlorosulfonyle pendant une heure à la température ambiante dans 200 ml d'acétate d'éthyle. A 0 C, on a ajouté 0,59 ml de triéthylamine, puis 0,6 g de N-(6amino-3-pyridinyl)-4,5-bis (phénylméthoxy)-2-pyridinecarboxamide. Après avoir agité jus- qu'au lendemain à la température ambiante et avoir ajouté ml de dichlorométhane, des cristaux d'ester phénylméthylique d'acide (S)-[1-[[[fC 5-[[4,5-bis(phénylméthoxy)-2-pyridinyl] - carbonyl aminoi - 2 -pyridinyl amino sulfonyl1amino. carbony) -2-oxo-3azétidinyl carbamique brut se sont séparés. On a purifié l'ester phénylméthylique de l'acide (S)-1l-[[[[[ 5- L[[4,5-bis(phénylméthoxy)-2-pyridinyl]carbonyl aminol-2- pyridinyl amino] sulfonyl aminolcarbonyf -2-oxo-3-azétidinyl - carbamique par chromatographie dans une colonne de résine HP-20, en utilisant comme éluant un gradient d'eau et d'acé- tone. Les fractions 200 à 431 (mélange 6:4 d'eau et d'acétone) contenaient 0,1 g d'ester phénylméthylique d'acide (S)-E1- [[[[[5- E[4,5-bis(phénylméthoxy)-2-pyridinyl -carbonyljamino -2-pyridiny1 amino sulfony1 amino carbonyl]-2-oxo-3-azéti- dinyl3carbamique. Point de fusion 176-178 C (décomposition), solide blanc. IR (KBr): 1790 cm 1, CO du P-lactame. RMN 1H (DMSO, 200 MHz): = 3,12 - 3,75 (m, 2H); 4,73 (m, 1H); 5,03 (s, 2H); 5,37 (s, 4H); 7,36 (m, 16H); 7,81 (2, 1H); 7,97 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); 8, 30 (s, 1H); 8,63 (d, 1H); 10,67 (s, 1H) ppm. C) Ditrifluoracétate de (S)-3-amino-N-[[[5-[El1,4-dihydro-5- hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl amino -2-pyridinyf1 - amino sulfonyll.-2-oxo-1-azétidinecarboxamide. On a agité pendant 18 heures à la temperature ambiante 1,5 g d'ester phénylméthylique d'acide (S)-l1- [[E C5-[ [4,5-bis(phénylméthoxy) -2-pyridinyl carbonyliaminoi -2-pyridinyli amino2ssulfonyl amino carbonyl -2-oxo-3-azétidi- nyl carbamique dans 10 ml d'acide trifluoroacétique et 2 ml de thioanisole. On a ajouté 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'éther et on a obtenu un précipité blanc de ditri- fluoracétate de (S)-3-amino-N-[[[5-L[[1,4-dihydro-5-hydroxy-4- oxo-2-pyridinyl)carbonyl3 amino]-2-pyridinyl amino3 sulfony1 -2-oxo-1azétidinecarboxamide. IR (KBr): 1790 cm1, CO du (-lactame. D) Sel disodique de l'acide L3S(Z)3 -2-[[1-(2-amino-4- thiazolyl) -2-[El-[[t[t[5- [(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2- pyridinyl) carbony 1amino-2-pyridinyl1 amino7sulfony1 amino] - carbonylf-2-oxo-3-azétidinyl]aminoJ-2-oxoéthylidène2 amino]oxy3- -2-méthylpropano;que. A 1,38 g d'acide (Z)-2-amino-"-[[2-diphénylméthoxy)- 1,1-diméthyl-2-oxoéthoxy] iminoj -4-thiazoleacétique en suspen- sion dans 30 ml d'acétonitrile, on a ajouté, à -30 C, 1,34 ml de triéthylamine, puis 0,71 ml de chlorophosphate de diphényle dans 10 ml d'acétonitrile. Après avoir agité pendant 1 heure et demie à -30 C, on a ajouté goutte à goutte (en 20 minutes environ) une solution de 2,1 g de ditrifluoracétate de (S)-3- amino-N-EL[5-[[1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) - carbonyl1 aminoi -2-pyridiny 1 aminoi sulfonyj -2-oxo-l-azétidine- carboxamide silylé dans 50 ml d'acétonitrile (obtenu en agi- tant 2,1 g de 2,0 trifluoroacétate de (S)-3-amino-N-L[[5- [ú1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2 - pyridinyl) carbonyl amino] -2pyridiny1l amino sulfonyl2-2-oxo-l-azétidinecarboxamide avec 3,16 ml de bistriméthylsilylacétamide pendant 30 minutes, évaporation et redissolution du résidu dans 50 ml d'acéto- nitrile). On a agité le mélange pendant 1 heure à -10 C, et pendant 1 heure à 0 C. On a chassé le solvant par distilla- tion sous vide et on a agité le résidu dans 100 ml d'eau gla- cée et une goutte d'acide chlorhydrique 2N pendant 1 heure. On a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé avec de l'eau. Rendement: 3,1 g d'ester diphénylméthylique d'acide [3S (Zi) -2-[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[1-[[[[[ 5-[C, 4- dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl amino -2-pyridi- nyl! amino sulfony1l amino carbony1 -2-oxo-3-azétidinyl1 - amino& -2-oxoéthylidènejamino oxy -2-méthylpropanolque brut, après séchage. On a dissous cette substance dans 50 ml de tétrahydrofuranne et on a ajouté 1,5 g de 2-éthylhexanoate de sodium, puis 50 ml d'éther. On a isolé par filtration 1,9 g d'un précipité d'ester diphénylméthylique d'acide [3S(Z) -2- [[l1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-|[1-[[[ [ 5-[[(1,4-dihydro-5- hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyij amino)j-2-pyridinyllamino3 sulf onyl amino] carbonyi -2-oxo-3-azétidinyl] amino]-2-oxoéthy- lidène] amino]oxy-2-méthylpropanoique brut, sous la forme d'un solide beige. En purifiant ce produit par chromatographie dans une colonne de résine XAD-2, en éluant avec un gradient (9:1-+6:4) d'eau et d'acétonitrile et en rassemblant les frac- tions appropriées, on a obtenu 0,4 g de produit. On a dissous ce produit dans 10 ml d'acide tri- fluoracétique et 2 ml d'anisole et on agité pendant 1 heure à -10 C. Apres avoir ajouté 40 ml d'éther, on a obtenu, sous la forme d'un solide beige, 0,2 g de trifluoracétate d'acide [3S (Z)j -2- [[1- (2-amino-4-thiazolyl) -2-[[1-[[[[[t5-[[1,4-dihydro- -hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl amino3-2-pyridinyl - amino]sulfonyl amino carbony1 -2-oxo-3-azétidinyl -amino] -2- oxoéthylidène]aminol oxy'3-2-méthylpropanolque brut. On a dissous le produit brut dans 5 ml d'eau et 3 ml d'acétonitrile, en ajustant le pH à 5,5 avec une solu- tion de bicarbonate de sodium, en filtrant et en chromato- graphiant dans une colonne Organogen à phase inverse en éluant avec un mélange (9:1) d'eau et d'acétonitrile pour obtenir 0,04 g de sel disodique d'acide [3S(Z) -2-[ELl- (2-amino-4-thiazolyl)-2-[1l-t[[úE5-EE(1,4-dihydro-5-hydroxy-4- oxo-2-pyridinyl)carbony3 amino -2-pyridinylamino1sulfonyl1- amino sulfonyli amino carbonyl -2-oxo-3-azétidinyl3 aminoi-2- oxo-éthylidènelamino]oxy -2-méthylpropanoique, point de fu- sion 270 -290 C (décomposition). RMN 1H (200 MHz): J= 1,27 (s,6H); 3,53 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 4,82 (m, 1H) ; 6,67 (s, 1H); 7,08 (d,lH); 8,29 (d, 1H); ppm IR (KBr): 1790 cm1, CO du J-lactame. REVENDICATIONS 1. Composé de formule fR3 C - 2;-0-NE-SO -R éventuellement sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, formule dans laquelle Rest ou R est un radical acyle dérivant d'un acide carbo- xylique; R2 et R3 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, phényle, ou phényle substitué,. ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chainons, ou bien l'un de R2 et R3 est l'hydrogène et l'autre est un groupement azide, halo- méthyle, dihalométhyle, trihalométhyle, alcoxycarbonyle, 2-phényléthényle, 2-phényléthynyle, carboxyle, X43 -CH2X, -S-X 2, -O-X2, -O-C-X4, -S-C-X4 ou 0 X X Il -A-C-NX6X7; X1 est un groupement azide, amine, hydroxy,carbo- xyle,alcoxycarbonyle, alcanoylamine,phénylcarbonylamine, (phényl substitué)carbonylamine., alkylsulfonyloxy, phényl- sulfonyloxy, (phényl substitué)-sulfonyloxy, phényle, phényle substitué, cyano, O - 44 II -A-C-NX6X7, -S-X2, ou -O-X2; X2 est un radical alkyle, alkyle substitué, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué) alkyle, alcanoyle, phénylalcanoyle, (phényl substitué)alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényl substitué)carbonyle, ou hétéroaryl- carbonyle; l'un de X3 et X4 est l'hydrogène et l'autre est l'hy- drogène ou un radical alkyle, ou bien X3 et X4 forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont fixes, un radical cyclo- alkyle; X5 est un radical formyle, alcanoyle, phénylcarbo- nyle, (phényl substitué)carbonyle, phénylalkylcarbonyle, (phényl substitué)alkylcarbonyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, (amino substitué)carbonyle, ou cyano; X et X7 sont identiques ou différents et sont cha- cun l'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien X6 est l'hydrogène et X7 est un groupement amine, amine substitué, alcanoylamine ou alcoxy, ou encore X et X7 orment, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixes, un hétérocycle à 4,5,6 ou 7 chaînons; A est -CH=CH, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-, -(CH2)m -NH- ou -CH2-S-CH2-; m est égal à 0, 1 ou 2; 0 Il A est -NH- ou -NH-NH-C-; et i o O O O Il I II Il A2 est -NH-C-, NH-C-CH2-, -C-NH-, -C-NH-CH2-, 0 0 O Il 11 Il -C-NH-NH-C-, -NH-C-CH=CH- ou -CH=CH-. 2. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R est N2 3. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R est _ 2 4. Composé selon la revendication 2, dans la formule duquel A1 est -NH-. 5. Composé selon la revendication 3, dans la formule duquel A1 est -NH-. 6. Composé selon la revendication 2, o0 I dans la formule duquel A1 est -NH-NH-C-. 7. Composé selon la revendication 3, 0 I dans la formule duquel A1 est -NH-NH-C-. 8. Composé selon la revendication 2, 0o dans la formule duuiel A2 est -NH-C-. 9. Composé selon la revendication 2, o dans la formule duquel A2 est -NH-C-CH2-. 10. Composé selon la revendication 2, o0 Il dans la formule duquel A2 est -C-NH-. 11. Composé selon la revendication 2, dans la formule duquel A2 est -C-NH-CH2-. 12. Composé selon la revendication 2, O 0O II II dans la formule duquel A2 est -C-NH-NH-C-. 13. Composé selon la revendication 2, II dans la formule duquel A2 est -NH-C-CH=CH-. 14. Composé selon la revendication 2, dans la formule duquel A2 est -CH=CH-. 15. Composé selon la revendication 3, o lA dans la formule duquel A2 est -NH-C-. 16. Composé selon la revendication 3, o Il dans la formule duquel A2 est -NH-C-CH2-. 17. Composé selon la revendication 3, 0 il dans la formule duquel A2 est -C-NH-. 18. Composé selon la revendication 3, 0o il dans la formule duquel A2 est -C-NH-CH2-. 19. Composé selon la revendication 3, 0 0 II II dans la formule duquel A2 est -C-NH-NH-C-. 20. Composé selon la revendication 3, fi dans la formule duquel A2 est -NH-C-CH=CH-. 21. Composé selon la revendication 3, dans la formule duquel A2 est -CH=CH-. 22. Composé selon la revendication 1, il dans la formule duquel R1 est -CC=N-O-R. et R est le 1 1 1 g R g radical 2-amino-4-thiazolyle et R. est le radical méthyle, éthyle, carboxyméthyle, l-carboxy-l-méthyléthyle, l-carboxy- 1-éthyle, ou CH 2-(CH2) -C-COOH, o s est égal à 1, 2 ou 3. 23. Composé selon la revendication 1, o Il dans la formule duquel Ri est C-C=N-O-Ri, R est le radical i g Rg 2-amino-4-thiazolyle et Ri est le radical carboxyméthyle, l-carboxy-l-méthyléthyle, l-carboxy-l-éthyle ou CH2>CH2)s C-COOH, o s est égal à 1,2 ou 3. 24. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide E3S(Z)1 -2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-l[1-[[[[[4- [E[(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl7-aminoc carbonylphényl1 aminol sulfonyl aminolcarbonyl7-2-oxo-3- azétidinyl aminol -2-oxoéthylidèneaminoloxy]-2-méthylpropa- noique ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide. 25. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide E3S(Z5 -2-E[[l-(2amino-4-thiazolyl)-2- EEl-EElt ú5-E[[(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]amino}- -2-pyridinyl amino sulfonyl amino] carbonyl -2-oxo-3-azéti- dinyl3amino2-oxoethylidènelamino]oxy--2-méthylpropanolque, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide. 26. Composition à action thérapeutique, en particu- lier à action antibactérienne, dont le principe actif est un composé selon la revendication 1.