Brevet FR2619713A1 — publié le 19890303

La présente invention concerne l'application de l'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole pour obtenir un médi- cament régulateur du sommeil utile dans le traitement des troubles du sommeil et dans le traitement de la dépression. Du brevet européen 50 551, il est connu que l'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole est utile comme médicament anticonvulsivant, anxiolytique et hypnotique. Il a maintenant été trouvé que l'amino-2 trifluoromé- thoxy-6 benzothiazole agit sur le sommeil à ondes lentes mais également sur le sommeil paradoxal. Ce composé est donc utile dans le traitement des troubles du sommeil et le traitement de la dépression, maladie dont on sait que la quantité de sommeil paradoxal et la latence d'apparition des phases de sommeil paradoxale sont diminuées (MENDLEWICZ et al, Acta Psychiat. Scand. 320, 26-29, 1985). Les propriétés sur le sommeil ont été déterminées chez le rat selon le protocole suivant: Chez des rats 0 (CD, C.O.B.S., Ch. RIVER, FRANCE), de 300 à 400 g, des électrodes corticales (aires somesthésiques et visuelles) et musculaires (muscle de la nuque) sont implantées à demeure. Une semaine plus tard, les enregistrements polygraphiques peuvent commencer. D'un point de vue électroencéphalographique (EEG), on définit 4 stades correspondant à différents niveaux de vigilance chez le rat - éveil somnolence - sommeil à ondes lentes - sommeil paradoxal. Pour chaque rat, on recueille les tracés EEG pendant 7 heures la veille de l'administration (jour J1) et le jour de l'administration (jour J2) du produit. On calcule ensuite le pourcentage de répartition des différents stades du cycle veille- -sommeil par rapport à la durée totale de l'enregistrement. Pour chaque dose de produit, on compare alors les pourcentages moyens calculés pour chacun des stades le jour J1 avec les pourcentages moyens correspondants calculés le jour J2' Le composé est administré par voie orale (5 ml/kg) aux doses de 0,5, 2 et 8 mg/kg en solution dans 0,2 ml d'acide chlor- hydrique 1N. On utilise 4 & 5 animaux par dose. A la dose de 0,5 mg/kg p.o., le composé ne modifie pas la répartition du cycle veille-sommeil. Par contre, aux doses de 2 et 8 mg/kg p.o., ce composé diminue significativement l'éveil (respectivement -27 %, p +79 %, p Le composé augmente donc globalement le sommeil & ondes lentes et le sommeil paradoxal au détriment de l'éveil dès la dose de 2 mg/kg p.o. chez le rat. L'amino-2 trifluoromêthoxy-6 benzothiazole présente une faible toxicité. Sa DL50 par voie orale chez la souris est de, 67 mg/kg. Cette DL50 a été calculée après 3 jours d'observation par la méthode cumulative de J.J. REED et H. MUENCH. Amer J. HYG 1938, 27, 493. L'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet EP 50 551. Les médicaments régulateurs du sommeil sont constitués par l'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Ces médicaments peuvent être utilisés par voie orale, parentérale ou rectale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (capsules de gélatine, cachets) ou granulés. Dans ces compositions, le principe actif est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les di- luants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéa- rate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthandl, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendredes substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parenté- rale peuvent être de préférence des solutions non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters orga- niques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres sol- vants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également étre préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. En thérapeutique humaine, l'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole est utile comme régulateur du sommeil notamment dans le traitement des troubles du sommeil et dans le traitement de la dépression. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 2 à 50 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la poso- logie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions pharmaceutiques utilisables comme régulateur du sommeil. Exemple A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées & 25 mg de produit actif ayant la composition suivante: - amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole..... 25 mg - cellulose microcristalline................... 75 mg - mannitol..................................... 41 mg - silice colloïdale............................ 4 mg - carboxyméthylamidon sodique. ............... 25 mg -talc......................................... 18 mg - stéarate de magnésium........................ 2 mg - polyvidone excipient......................... 10 mg..DTD: Exemple B On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés & 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole..... 50 mg - cellulose monocristalline.................... 75 mg - mannitol..................................... 41 mg - polyvidone excipient......................... 10 mg - carboxyméthylamidon............ ............ 25 mg - silice colloïdale............................ 4 mg talc......................................... 18 mg - stéarate de magnésium........................ 2 mg - mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5)........ q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé & 245 mg..DTD: 2 6 1 9 7 13 Exemple C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole..... 10 mg - acide benzoïque.............................. 80 mg - alcool benzylique............................ 0,06 cm - benzoate de sodium....... .................. 80 mg - éthanol à 95 %.............................. 0,4 cm3 - hydroxyde de sodium.......................... 24 mg propylèneglycol.............................. 1,6 cm eau..................DTD: ................ q.s.p. 4 cm..DTD: 2 6 1 9 7 13 REVENDICATIONS 1 - Application de l'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzo- thiazole pour obtenir un médicament utile comme régulateur du sommeil. 2 Application selon la revendication 1 caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement de la dépression. 3 - Application selon la revendication 1 caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement des troubles du sommeil.