Brevet FR2621820A1 — publié le 19890421

NOUVELLES COllPOSITIOhS LAXATIVES ET LEUR PROCEDE D'OBTENTION La présente invention se rapportc à des compositions pharmaceutiques renfermant des principes actifs à action laxative. Elle concerne plus particulièrement des compositions pharma- ceutiques renfermant deux principes actifs à action synergique, un laxatif à action de masse, c'est-à-dire augmentant le volume du bol intestinal et un laxatif lubrifiant ou facilitant le transit, en association ou en mélange avec un ou des excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Elle a spécifiquement pour objet, des compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principes actifs, une prépara- tion microniste ou trs finement pulvérulente dc Gomme Guar et un laxatif lubrifiant sous forme pulvérulente en association ou en mélange avec un ou plusieurs excipients, diluants ou véhicules inertes appropriés. Le traitement de 1a constipation utilise des laxatifs de charge (bulk) qui augmentent le volume du bol alimentaire et améliorent ainsi le transmit, des laxatifs osmotiques qui attirent davantage d'eau dans le bol alimentaire au niveau du gros intestin, des laxatifs irritants qui provoquent une augmentation de la motricité colique et un accroissement de la vitesse d'évacuation ou bien encore des laxatifs lubrifiants qui rendent le glissement du bol alimentaire dans le tube digestif plus aisié et permettent de remedier aux troubles du fonctionnement du sphincter anal. En générale, ces différents types de laxatifs ne sont pas associés et on pensait préfe- rable d'utiliser le mélange d'un ou de plusieurs laxatifs d'un de ces types.C'est ainsi que l'association de plusieurs laxatifs du type irritant comme les laxatifs vég- taux à bas de glucosides d'an'thraquinone est de prescription courante. L'est ainsi , au contraire, que l'association d'un laxatif irritant (Dantlrone) et d'un laxatif osmotique (Gocusate de sodium) a t déconseillée en raison d'une hépa- totoxicité plus grandc. En outre, l'association d'un laxatif émollient avec un laxa - tif lubrifiant paraissait difficilement utilisable en raison de la consistance huileuse du laxatif lubrifiant qui rend le mélange très malaisé et l'ingestion peu appétissante. Or, on vient de trouver qu'il est possible d'additionner à la Comme Guar, finement ou très finement pulvérulente, un laxatif lubrifiant sous forme pulvérulente pour réaliser une poudre homogène. Le laxatif lubrifiant est de préférence de l'huile de paraffine ou de l'huile de vaseline. On les met sous forme pulvérulente soit en réalisant des microsphères qui en contiennent de 75 à 95 S dans une enveloppe de gélatine, éventuellement durcie par tannage au moyen d'un agent tannant comme le formol, le tannin ou le glyoxal soit par dispersion dans un exci-pient inerte. Ces microsphères sont assez dures pour constituer une prépa- ration solide, résistante, parfaitement sèche et qui ne laisse pas suinter d'huile au cours du stockage à travers l'enveloppe externe. On peut, étalement, réaliser un mélange pulvérulent en incorporant l'huile à un matériau inerte, très finement pulvérulent qui absorbe le produit gras comme par exemple, la silice colloidale ou le KIESELGUHR. Par addition progessive de l'huile à ces matériaux inertes, on réalise une poudre plus ou moins fluide, incorporant 1' huile. L'huile sous forme pulvérulente est mélangée à la poudre de Comme Guar et on réalise ainsi un mélange homogène et de bonne conservation. Ce mélange peut ensuite être additionné d'excipients inertes tels que lactose, cellulose microcristalline, phosphate tricalcique, carbonate de magnésium, silice colloldale, citrate de sodium ou phosphate de sodium. La poudre ainsi formée peut également être additionnée d'agents de sapidité comme l'non sitol ou le sorbitol, d'agents édulcorants comme la saccharine ou l'aspartame, d'un ou plusieurs agents d'aromatisation comme la vanilline, l'éthylvanilline, le fura néol ou le linaly thiol, d'agents de conservation tels que l'acide sorbique, un sorbate de métal alcalin, l'acide ascorbique, l'ascorbate de sodium ou l'ascorbate de calcium. Le mélange pulvérulent est réparti en doses unitaires ou bien conservé. en vrac dans des flacons de verre. I1 est destiné à être versé dans un volume déterminé d'eau dans laquelle, la Gomme Guar gonfle en formant un mucilage qui englobe les microsphères d'huile de paraffine. On obtient ainsi, une émulsion fluide parfaitement agréable au goût, facilement ingérable et d'une efficacité incomparable. En effet, les effets propres à chacun des constituants laxatifs des compositions selon l'invention, non seulement s'additionnent, mais en outre, se renforcent réciproquement avec une véritable synergie. Il ressort des études cliniques effectuées avec les compositions selon l'invention, par rapport à la Gomme Guar seulc, que l'action de charge de la Gomme Guar est considérablement renforcée et facilitée par l'adjonction d'un laxatif lubrifiant. En outre, l'utilisation de l'huile de paraffine sous forme de microsphères évite le suintement de lM)uile et les troubles digetifs désagréables qui en résultent. La tolérance du mélange est excëllente, l'acceptabilité est sans aucune mesure avec celle de cilacun des composants actifs pris isolément (Gel de Comme Guar obtenu par gonflement de la poudre de Gomme Guar ou huile de paraffine liquide dispersée dans un gel de carboxymétt0ylccllulose) Dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, le rapport pondéral entre la Gomme Guar et les microsphères d'huile de paraffine varie de 10 parties pour 1 partie en poids à 2 parties pour 10 parties en poids.Les proportions préférées sont de 4 parties de Gomme Guar pour 1 partie d'huile de paraffine en microsphères à 1 partie de Gomme Cuar pour 2 parties d'huile de paraffine. De préférence, les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont présentes sous forme de sachets de poudre ou de paquets de poudre, renfermant de 4 à 10 g de mélange. Une composition particulièrem-ent préférée est celle qui ren-: ferme la Gomme Guar et des microsphères d'huile de paraffine à parties égales. L'unité d'administration est celle qui renferme 6 à 7 g du mélange dans un sachet en polyéthylène recouvert d'une feuille d'aluminium. Le mélange selon l'invention peut également être réparti dans des flacons en verre bien bouchés et l'administration du mélange se fera sous forme de cuillérées à café avec 5û à 100 ml d'eau. La posologie est d'un ou deux sachets par jour pendant une durée qui n' excède pas cinq jours. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont des médicaments précieux pour traiter la constipation, surtout chez les personnes agées, les personnes alitées, les femmes gestantes, les accouchées ou les sujets qui doivent faire l'objet d'une intervention chirurgicale abdominale ou d'un clichd radiologique intestinal. L'invention concerne également un procédé d'obtention des compositions laxatives selon l'invention qui consiste en ce que l'on réalise, dans un premier temps, la poudre de Gomme Guar par broyage des graines de Cyamopsis tétragonaloba puis séparation des téguments, tamisage rotatif, et incorpore cette poudre très fine (liusk) aux microspheres d'huile de paraffine, jusqu'à obtention d'un mélange homogène et tamisage final du mélange que l'on dilue avec un excipient inerte puis édulcore et/ou aromatise, si désiré, et répartit en prise unitaire. Les exemples suivantes illustrent l'invention, ils ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE I Sachets à 6,6 q du mélange On réalise au préalable une poudre de Gomme Cuar par pulvérisation de graines de Cyomopsis tetragonalobata sÉparation des téguments et tamisage sur tamis 2CO rotatif. La poudre tamisée, formée des broyats successifs de graines, est ensuite pulvérisée à l'aide d'un broyeur à fléaux (Promill) couplé à un cône de réception suivi d'un tamiseur rotatif équipé d'un tamis de maille de 400 sm. 25 kg de la poudre de Gomme Cuar ainsi préparée sont ensuite mélangés avec 28 kg de microsphères d'huile de paraffine jusqu'à obtention d'un mélange homogène. La poudre est tami sée sur un tamis 200 et le mélange très fluide est édulcoré avec 0,100 g de saccharinate de Calcium et aromatisée avec un mélange de 0,2Où g dc Furaneol et 0,01 g de linalylthioi. Le melange est ensuite réparti en sachets dc 6,6 g environ, renfermant le mélange en proportions égales de poudre de Gomme Cuar et d'huile de paraffine. Préparation de microsl)hu-res d' huile de paraffine On prépare à froid 100 ml d'une solution de gélatine à 5 ou dans un récipient muni d'un dispositif d'agitation mécanique puissant. Un ajoute à cette solution par petites portions 12G,50 g d'huile de paraffine et on maintient l'agitation jusqu'à obtention d'une émulsion fine. On réalisc la coacervation des gouttelettes de gélatine par addition d'une solution de sulfate d'ammonium à 25 . On filtre pour séparer l'excès de phase huileuse qui n'a pas été incluse dans la gélatine et la solution saline.Les microsphbres sont mises, ensuite, en suspension dans une solution de formol à 40 %, pendant 30 minutes, sous forte agitation, puis séparées et séchées en étuve à une température inférieure à 40 . Les microspheres se présentent sous forme de petits grains aise- ment fluides, de faible odeur et incolores. Ils sont ensuite mélangés avec 10 S de lactose et 1 S de talc pour améliorer leur fluidité. On prépare de la même façon des microsphères d'huile de vaseline. EXEMPLE II Sachets à 10 q de mélange On mélange 4GO g de poudre de Gomme Guar obtenue comme à l'exemple I avec 250 g de microsphères d'huile de paraffine jusqu'à parfaite homogénéité. On additionne successivement le mélange de 6 g de cellulose micro-cristalline, de 40 g de silice colloldale et de 55 g d'inositol. Le mélange est réparti en sachets de 10 g de poudre. Le contenu d'un sachet est vers dans un demi-verre d'eau et agité pour former un lait aisément insérable. EXEt4PLE III Sachets à 10 g de mélange On mélange soigneusement 2000 g dc poudre de Gomme Guar très fine et 2000 g de microsphères d'huile de vascline fluide jusqu'à ce que le mélange soit homogène. On tamise le mélange sur tamis 100 et la poudre fluide est additionnee de 27U g de silice colloldale puis de 120 g d'un co-polymire d'éthylene oxyde et de propylène oxyde commercialisé sous la marque Pluronic F.68. Le mélange est ensuite dilué avec 610 g de benzoate de sodium, et aromatisé avec 100 g de sucre vanilliné à 1 . REVENDICATIONS L'invention a pour objet 1- des compositioris pharmaceutiques à action laxative, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principes actifs, un laxatif de charge à base de Gomme Guar et un laxatif lubrifiant, sous forme pulvérulente en association ou en mélange avec des excipients ou diluants inertes. 2- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle la Gomme Guar est une poudre très fluide, tamisée, obtenue par pulvérisation et tamisage d'un broyat de graines de Cyamopsis tetragonalobata débarrassé des téguments. 3- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le laxatif lubrifiant sous forme pulvérulente, est constitué par des microsphères durcies contenant de l'huile de paraffine ou de l'huile de vaseline. 4- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1 et la revendication 3, dans laquelle, les microsphères renferment de 75 à 95 o d'huile de paraffine. 5- Une composition pharmaceutique selon les revendications 1, 3 et 4, dans laquelle les parois des microsphères sont durcies par un agent tannant. 6- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 a 5, dans laquelle le rapport pondéral entre la Gomme Guar pulvérisée et les microsphères d'huile varie de 10 parties pour 1 partie à 2 parties de Comme Guar pulvérise pour 10 parties d'huile. 7- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, dans laquelle les deux principes actifs sont en quantiés égal es 8- Une composition pharmaceutique selon 1 'une des revef- dications 1 à 7, répartie en prise unitaire renfermant de 4 à 10 g de mélange des deux principes actifs. 9- Un procédé d'obtention des compositions laxatives selon l'une des revendications 1 à e, caractérise en ce que l'on réalise dans un premier temps, la pulverisation de la Gomme Guar par broyage des graines de Cyamopsis tetragona lobata puis après séparation des téguments, pulvérisation tr's fine des fragments de graines suivie d'un tamisage rotatif, incorporation de cette poudre très fine à des microsphères d'huile jusqu'à obtention d'un mélange homogène et tamisage final du mélange, que l'on dilue avec un excipient inerte, édulcore et/ou aromatise, si désiré, puis répartit en prise unitaire.