Brevet FR2611709A1 — publié le 19880909

La présente invention concerne le 2-(ben- zhydrylsulfonyl)acétamide, son procédé de préparation et son application en thérapeutique. La présente invention a ainsi pour objet le 2-(benzhydrylsulfonyl) acétamide qui est un composé de formule. à\ 0 oCH - S02 - CH2 - CONH2 O/ La demanderesse a découvert que ce composé présente une activité sur le système nerveux central et peut être utilisé en thérapeutique. Le 2-(benzhydrylsulfonyl)acétamide peut être préparé par oxydation, notamment par l'eau oxygénée, du 2-(benzhydrylthio)acétamide, lui même préparé par réaction de l'ammoniaque sur le chlorure de l'acide 2- (benzhydrylthio)acétique. La présente invention a également pour objet des compositions thérapeutiques comprenant à titre de principe actif le 2-(benzhydrylsulfonyl)acétamide. L'exemple suivant illustre la préparation du composé: a)PrépDaration du 2(benzhvdrvlthio)acétamide 21 g (0,076 mole) de chlorure de benzydryl- thioacétyle, en solution dans 100 ml de chlorure de méthylène, sont ajoutés goutte à goutte en agitant dans 40 ml d'ammoniaque et 40 ml d'eau. Après une heure d'agitation, la phase organique est décantée, lavée à l'eau et séchée sur Na2S04. On évapore le solvant sous vide, cristallise le résidu dans l'éther isopropylique et recristallise dans l'acétate d'éthy- le. On obtient le composé avec un rendement'de 45%. C'est une poudre blanche, soluble dans les alcools, l'acétone, l'acétate d'éthyle; insoluble dans l'eau, l'éther isopropylique. Il fond à 107 - 108'C. b) PréDaration du 2-óbenzhvdrvlsulfonvl)acétamide (nô de code CRL 41 056) 12,85 g (0,05 mole) de 2-(benzhydrylthio)- acétamide en solution dans 50 ml d'acide acétique sont oxydés par addition goutte à goutte entre 20 et 30-C de 15 ml (0,15 mole) d'eau oxygénée à 110 volumes. Après 5 heures d'agitation, le mélange est laissé en contact 48 heures. La sulfone est essorée, lavée à l'eau, séchée et recristallisée dans l'éthanol. On obtient le composé avec un rendement globale de 36%. Il se présente sous la forme d'aiguilles blanches, soluble dans les alcools, l'acétone; peu soluble dans le chloroforme, l'acétate d'éthyle; insoluble dans l'éther éthylique, l'eau. Il fond & 194'C On donnera ci-après des résultats des études pharmacologiques du composé (CRL 41 056) mettant en évidence les propriétés du composé. Le CRL 41 056, en suspension dans une solu- tion de gomme arabique, a été administré par voie intrapéritonéale sous un volume de 20 ml/kg chez la souris (m&le, NMRI, Evic Ceba) et 5 ml/kg chez le rat (mâle, CD1, SPRAGUE DAWLEY, Charles). I - Pretoxicité (3 souris par dose) - Aux doses de 64.128 et 256 ma/ka apparition de crampes abdominales - A la dose de 512 ma/ka: crampes abdominale, dyspnée - A la dose de 1024 ma/ka: crampes abdominales, dyspnée, sédation, pas de mortalité. II - ComDortement global et reactivité Des lots de 3 rats sont observés avant, puis mn, 30 mn, 1h, 2h, 3h et 24 h après l'administration de CRL 41 056. - 4 ma/ka: hypo-réactivité au toucher (30mn) - 16 ma/KG: hypo-réactivité au toucher (30mn) : mydriase pendant 2 à 3 heures - 64 ma:ka: hyporéactivité au toucher (30 à 60 mn) : hypotonie musculaire (15 mn) : mydriase pendant 1 heure - 256 m/kg: hypo-réactivité au toucher et hypotonie musculaire pendant 30 mn. mydriase pendant 1 à 3 heures dyspnée pendant 2 heures III - Action sur la motilité spontanée Une demi-heure après avoir reçu le CRL 41 056, les souris (6 par dose, 12 témoins) sont placéees en actimètre o leur motilité est enregistrée pendant minutes. Aux doses de 128 et 512 mg/kg, le CRL 41 056 provoque une diminution de l'activité motrice sponta- née. Conclusion Le CRL 41 056 montre un effet sédatif avec hypomotilité et hypo-réactivité. Le CRL 41 056 s'est avéré être un bon séda- tif chez l'homme à la dose de deux comprimés par jour dosés de 100 mg. Les compositions thérapeutiques selon l'in- vention peuvent être administrées & l'homme ou aux animaux par voie orale et parentérale. Elles peuvent être sous la forme de prépa- rations solides ou semi-solides. Comme exemple, on peut citer les comprimés, les gélules les supposi- toires, ainsi que les formes-retard. Dans ces compositions, le principe actif est généralement mélangé avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables habituels bien connus de l'homme de l'art. La quantité de principe actif administrée dépend évidemment du patient qui est traité, de la voie d'administration et de la sévérité de la maladie. REVENDICATIONS 1. Le 2-(benzhydrylsulfonyl)acétamide 2. Procédé de préparation du 2-(benzh- ydrylsulfonyl)acétamide, caractérisé en ce que l'on oxyde le 2-(benzhydrylthio)acétamide. 3. Composition thérapeutique comprenant & titre de principe actif un composé selon la revendi- cation 1.