Brevet FR2613233A1 — publié le 19881007

-1- La présente invention concerne un système thérapeutique pour l'application transdermique combinée d'oestrogènes et de gestagènes, des procédés pour la préparation de ce système et l'utilisation d'oestrogènes et de gestagènes dans des systèmes thérapeutiques transdermiques pour le traitement du syndrome climaté- rique. Le syndrome climatérique est l'ensemble des phénomènes de déficience apparaissant après la ménopause et dus à un manque d'oestrogènes. L'administration d'oestrogènes en remplacement, connue depuis longtemps, présente un intérêt prophylactique et thérapeutique. On constate une influence favorable sur les bouffées de chaleur, les troubles du sommeil et la dysphorie. Un autre effet important réside dans la diminution de la morbidité et de la mortalité résultant de fractures provoquées par ostéoporose et des maladies coronaires et cérébrovasculaires: cf. à cet égard P.J. Keller, Schweiz. Rundschau Med. (Praxis) 75, n 12 (1986), page 328. A l'administration orale d'oestrogènes, par exemple du 17bêta-oestradiol, la résorption est insuf- fisante en raison de la faible solubilité dans l'eau de ces composés. La métabolisation rapide du 17bêta- oestradiol par le foie exige de fortes doses qui conduisent fréquemment à des effets secondaires indé- sirables, entre autres des nausées, la thrombo-embolie, etc.: cf. à cet égard Pharm. Chemie, E. Schrader et collaborateurs, G. Thieme, Stuttgart 1982, page 571. D'autre part, lors d'un traitement de longue durée par des oestrogènes non combinés à des gestagènes, il peut apparaître une hyperplasie de l'endomètre conduisant à de plus forts risques de tumeurs. De nombreuses études faites aux Etats-Unis ont conduit à envisager une incidence de 3,3 à 6 fois -2- plus forte des carcinomes de l'endomètre après traite- ment par des oestrogènes conjugués, de l'oestradiol ou du valérate d'oestradiol. On suppose également qu'il existe une relation entre une concentration accrue d'oestrogènes et l'apparition de carcinomes mammaires. Pour éviter ces risques, en particulier les risques de carcinomes de l'endomètre et du sein, ainsi que les complications thromboemboliques, P.J. Keller (loc. cit.) propose le traitement transdermique par des oestrogènes tels que le 17bêta-oestradiol, en par- ticulier l'utilisation de systèmes thérapeutiques transdermiques contenant cette substance active et une complémentation de ce traitement par des gestagènes. Pour de telles administrations combinées, on ne dispo- sait jusqu'à maintenant que de compositions combinées orales. Il existe donc un besoin en compositions trans- dermiques combinées contenant des oestrogènes et des gestagènes, et en particulier en systèmes thérapeutiques transdermiques contenant une telle combinaison de substances actives. Dans le brevet de la RFA n 3 205 258, on décrit des systèmes thérapeutiques sous la forme d'em- plâtres permettant l'application transdermique d'oes- tradiol par utilisation d'un agent renforçant l'absorp- tion percutanée, par exemple l'éthanol. L'avantage d'un tel système réside dans le dosage plus faible de l'oestradiol, évitant l'effet de "first-pass" dans le foie, de sorte qu'avec ce mode d'application, on évite la métabolisation de grandes quantités de substance active. Pour l'application de gestagènes naturels et synthétiques, on ne connaissait jusqu'à maintenant aucun système thérapeutique transdermique approprié. Ainsi, la quantité du gestagène naturel, la progestérone, qui passe au travers de la peau, même lorsqu'on utilise le -3-- véhicule décrit dans le brevet de la RFA n 3 205 258, par exemple de l'éthanol gélifié, ne suffit pas pour parvenir à un effet thérapeutique approprié par utili- sation de systèmes thérapeutiques transdermiques de dimensions acceptables. On a maintenant trouvé avec surprise que la quantité de gestagènes synthétiques tels que l'acétate de noréthistérone passant au travers de la peau lors- qu'on utilise un véhicule approprié suffisait pour un effet thérapeutique avec des systèmes transdermiques de dimensions habituelles (environ 5 à 25 cm2) de sorte que l'on peut appliquer par voie transdermique les quantités minimales nécessaires de gestagène pour un effet thérapeutique. Cette découverte surprenante peut être exploitée pour résoudre le problème posé dans l'invention, à savoir la préparation d'un système thérapeutique trans- dermique approprié contenant un oestrogène comme le 17bêta-oestradiol en combinaison avec un gestagène. La présente invention concerne des systèmes thérapeutiques à plusieurs couches pour l'application transdermique d'oestrogènes et de gestagènes, qui consistent en: (1) une couche de couverture fermée et imper- méable pour les constituants de la composition de substances actives, (2) un réservoir contenant les composants essentiels de la composition de substances actives et, le cas échéant, une membrane, (3) une couche adhésive, et (4) une couche de protection éliminable sur la couche adhésive, ces systèmes se caractérisant en ce que la composition de substances actives contient un oestrogène en combinaison avec un gestagène synthé- tique et un agent améliorant l'absorption percutanée (améliorant la pénétration). -4- Le système thérapeutique selon l'invention pour l'application transdermique d'oestrogènes et de gestagènes synthétiques a de préférence la forme d'un emplâtre avec une surface de base au moins aussi grande que la surface de la peau prévue pour l'application et suffisante pour assurer un maintien en position correct pendant toute la durée du traitement. La surface de base doit être choisie suffisamment grande pour que la peau puisse absorber des quantités suffisantes des composants actifs de la composition de substances ac- tives (les substances actives et l'agent améliorant l'absorption percutanée, appelé ci-après améliorant de pénétration). Bien qu'en théorie, on dispose de très grandes surfaces de la peau pour recevoir l'emplâtre, la surface de base maximale de l'emplâtre, pour des raisons de confort, doit être d'environ 200 cm. La forme géométrique de l'emplâtre est quel- conque et il peut être, par exemple, ovale, elliptique, circulaire, rectangulaire éventuellement avec des angles arrondis, oblong ou rectangulaire avec une ou deux pattes arrondies. Mais d'autres formes sont possibles. La couche de couverture (1) consiste en une matière ou une combinaison de matières qui doit être imperméable pour les composants de la composition contenue dans le réservoir (2). Elle sert de couche de protection et de soutien. Pour la préparation de la couche de couverture, on peut utiliser des polymères haute ou basse pression comme le polyéthylène, le poly- propylène, le chlorure de polyvinyle, le téréphtalate de polyéthylène ou encore l'acétate de cellulose ou des copolymères acétate de vinyle/chlorure de vinyle et des combinaisons de ces polymères, en particulier sous forme de feuilles composites. On préfère une couche de couverture flexible imperméable pouvant s'adapter à la forme des parties du corps sur lesquelles l'emplâtre sera appliqué. _5_- Le réservoir (2) se trouve entre la couche de couverture (1) et la couche adhésive (3) et contient les composants essentiels de la composition de subs- tances actives, par exemple les substances actives et l'améliorant de pénétration, ou bien uniquement l'amé- liorant de pénétration. En outre, le réservoir peut contenir des matières polymères pour la formation d'une membrane poreuse ou perméable. Le réservoir (2) peut contenir une composition de substances actives liquide, semi-solide ou solide en contact étroit par exemple avec la peau. Une telle disposition est connue en soi et décrite par exemple dans le brevet britannique n" 2 021 950. Dans cette forme, la couche de couverture (1) a une surface supé- rieure à celle occupée par le réservoir (2) et dépasse donc sur celui-ci, la partie dépassante de la couche de couverture (1) portant la couche adhésive (3) et adhérant donc sur la peau. La couche de protection éliminable (4) est placée au-dessus de la couche adhésive (3) et du réservoir (2). Le réservoir (2) peut également être en contact étroit avec la couche adhésive (3). Dans ce cas, la combinaison de substances actives peut être contenue dans le réservoir ou dans la couche adhésive (3). Une telle disposition est décrite dans le brevet des Etats- Unis n 4 597 961. La couche de couverture (1) a égale- ment une surface plus grande que celle qui est occupée par le réservoir (2) et dépasse donc celui-ci. La couche de couverture (3) recouvre à la fois le réservoir (2) et la partie dépassante de la couche de couverture (1). La couche de protection éliminable (4) est placée au- dessus de la couche adhésive. Le réservoir (2) peut également contenir une matière polymère liquide dans laquelle la composition de substances actives ou des composants de cette -6- composition sont en répartition homogène. Parmi les matières polymères convenant à cet effet, on citera par exemple du caoutchouc de silicone (silicones), entre autres des organosiloxannes linéaires dans les- quels chaque atome de silicium de la chaîne de silo- xanne porte deux substituants identiques ou différents choisis parmi les groupes alkyle, par exemple méthyle ou éthyle, les groupes aryle, par exemple phényle, les groupes alcényle, par exemple vinyle ou allyle, les groupes alkylaryle, par exemple tolyle ou xylyle, ou les groupes aralkyle, par exemple benzyle, et chaque atome de silicium terminal porte trois de ces substi- tuants organiques. La préparation de ces silicones est décrite dans les brevets des Etats-Unis n 2 541 137, 2 723 966, 2 863 846, 2 890 188, 2 927 907, 3 002 951 et 3 035 016. Outre la matière polymère liquide et la compo- sition de substances actives, le réservoir (2) peut encore contenir d'autres liquides tels que la glycérine ou du propylène-glycol ou encore de l'eau et il peut libérer ses constituants comme décrit dans le brevet des Etats-Unis n 4 291 015. De préférence, le contenu du réservoir (2) consiste exclusivement en la composition de substances actives elle-même, qui contient l'améliorant de péné- tration, en particulier de l'éthanol, la combinaison de substances actives consistant en un oestrogène et un gestagène synthétique et, le cas échéant, d'autres produits auxiliaires, par exemple des agents gélifiants. Le réservoir (2) peut en outre être équipé d'une couche perméable qui possède la perméabilité voulue pour la combinaison de substances actives et l'améliorant de pénétration. Cette couche règle les vitesses de libération de l'améliorant de pénétration et, le cas échéant, de la combinaison de substances -7- actives hors du système, sur la peau: on dit qu'il s'agit d'une membrane de contrôle ou de réglage. Les matériaux utilisables pour la préparation de la couche perméable des systèmes thérapeutiques selon l'invention sont connus en soi. Ces matériaux de membranes peuvent être homogènes (membranes diffu- santes) ou macrostructurés (membranes poreuses). Ces dernières peuvent avoir la forme d'objets spongieux à structure alvéolaire en matière polymère dans laquelle il y a des espaces intermédiaires et des pores reliés entre eux. Les matières de membranes permettant d'agir sur la vitesse de libération peuvent consister en matières isotropes à structure homogène ou en matières anisotropes à structure non homogène. De telles matières existent dans le commerce et peuvent être préparées par des moyens variés: cf. par exemple R.E. Kesting, Sinthetic Polymer Membranes, MacGraw Hill, chapitres 4 et 5, 1971, J.D. Ferry, Ultrafiltration Membranes, Chemical Review, volume 18, page 373, 1984. Les matières de membranes contenant de 5 à % en volume d'espaces vides avec une dimension de pore effective d'environ 1,0 x 10 9m à 1,0 x 10-4 m conviennent spécialement. Les matières de membranes à des dimensions de pores inférieures à environ 5,0 x 10 9m et à diffusion moléculaire sont celles qui conviennent le mieux. Pour parvenir aux meilleurs résultats, on pourra se reporter à l'état de la technique antérieure et aux modes de réalisation connus, utilisant des ma- tières de membranes connues sous des formes connues, et assurant la vitesse de libération optimale pour la combinaison de substances actives. La matière de mem- brane doit en particulier résister chimiquement à la combinaison de substances actives et à l'améliorant de pénétration. -8- On donne ciaprès une énumération de matières de membranes appropriées, énumération qui ne doit pas être considérée comme exhaustive: des polycarbonates, par exemple des polyesters linéaires de dérivés de l'acide carbonique contenant des groupes carbonate dans la chaîne polymère et qu'on peut préparer par exemple en faisant réagir des composés aromatiques dihydroxylés avec le phosgène. De telles matières existent dans le commerce sous la marque Lexan de la firme General Electric; des chlorures de polyvinyle, par exemple le PVC, qu'on peut trouver dans le commerce sous la marque Geon 121 de la firme Goodrich; des polyamides du type polyhexaneméthylène- adipamide ou les polyamides connus sous la marque générale de "Nylon". Une patière particulièrement appro- priée existe dans le commerce sous la marque Nomex de la firme DuPont; des copolymères de l'acide acrylique, par exemple ceux qu'on trouve dans le commerce sous la marque Dynel et qui consistent pour environ 60% en chlorure de polyvinyle et pour 40% en acrylonitrile, ainsi que des copolymères styrène/acide acrylique et des copolymères analogues; des polysulfones contenant des groupes diphé- nylsulfone dans la chaîne linéaire. De tels polymères sont vendus sous la marque P-17000 par la firme Union Carbide; des polymères halogénés tels que les fluorures de polyvinylidène qu'on trouve par exemple dans le commerce sous la marque Kynar de la firme Pennwalt; des fluorures de polyvinyle qu'on peut trouver sous la marque Tedlar de la firme DuPont ainsi que des polyfluo- rohalogénocarbures qu'on trouve sous la marque Aclar de la firme Allied Chemical 26 1 3233 -9- des polyéthers chlorés qu'on trouve sous la marque Penton de la firme Hercules et d'autres polymères thermoplastiques analogues; des polymères d'acétals tels que les polymères de polyformaldéhyde qu'on trouve sous la marque Delrin de la firme DuPont et des polymères analogues; des résines acryliques telles que le polymétha- crylate de méthyle, le polyméthacrylate de n-butyle et des polymères analogues; le polyéthylène et les copolymères de l'éthy- lène avec, par exemple, l'acétate de vinyle ou des acrylates. On peut également utiliser d'autres polymères tels que des polyuréthannes, des polyimides, des poly- benzimidazoles, de l'acétate de polyvinyle, des poly- éthers aromatiques et aliphatiques, des esters cellu- losiques, par exemple du triacétate de cellulose, la cellulose elle-même, le produit de commerce Colledion (nitrate de cellulose à 11% d'azote), des résines époxydiques, des polyoléfines, par exemple un copolymère polyéthylène-polypropylène, des caoutchoucs poreux, de la polyvinylpyrrolidone, de l'alcool polyvinylique réticulé, des copolymères de la vinylpyrrolidone et d'alcool vinylique, des structures de polyélectrolytes consistant en deux polymères en association ionique telles que décrites dans les brevets des Etats-Unis n 3 549 016 et 3 546 142, des dérivés du polystyrène tels que du polystyrène-sulfonate de sodium ou des chlorures de polyvinylbenzyltriméthylammonium, des polyacrylates d'hydroxyéthyle et de méthyle, des éthers polyisobutylvinyliques et des polymères analogues. D'autres copolymères obtenus par copolymérisation de quantités variées des monomères à la base des polymères ci-dessus conviennent également pour la préparation de la matière de membrane prévue pour le réglage de la -10- vitesse de libération de l'améliorant de pénétration. Lorsqu'on utilise une membrane perméable, plusieurs dispositions sont possibles: la composition de substances actives se trouve entre la couche de couverture (1) et la couche de membrane. Dans cette disposition, la couche de couverture et la membrane forment un volume qui peut, le cas échéant, être sub- divisé en plusieurs chambres. Dans certains modes de réalisation, la couche de couverture (1) et la couche de membrane sont soudées entre elles ou collées sur les bords. Dans ce mode de réalisation, la combinaison de substances actives et l'améliorant de pénétration sont contenus dans le même réservoir. Ces modes de réalisation sont préférés lorsque la composition de substances actives est liquide ou semi-solide. On peut également, conformément au mode de réalisation décrit dans la demande de brevet de la RFA DOS 3 205 258, garnir le volume formé par la couche de couverture (1) et la membrane uniquement par l'amélio- rant de pénétration, par exemple l'éthanol, qu'on géli- fie, le cas échéant, à l'aide d'un agent tel que la gélatine, et appliquer la combinaison de substances actives sur l'autre face de la membrane. Dans un tel cas, la membrane n'agit que sur la vitesse de diffusion de l'améliorant de pénétration. La combinaison de substances actives peut être présente dans une couche séparée entre la membrane et la couche adhésive (4) et, le cas échéant, en partie ou exclusivement dans la couche adhésive (4). En outre, le réservoir (2) peut être subdivisé en plusieurs chambres. Cette subdivision convient pour les compositions de substances actives liquides et évite que, lors d'une formation d'espaces creux ou de plis résultant d'une position non plane de l'emplâtre, la composition de substances actives liquide tombe et -11- s'accumule au point le plus bas du système. La subdi- vision est particulièrement avantageuse lorsque la couche du réservoir a une surface supérieure à 30 cm La subdivision en chambres peut être faite de manière quelconque. Ainsi par exemple, on peut envisager une disposition radiale des nervures à partir du centre de l'emplâtre, des limitations verticales, horizontales, des lignes inclinées etc. La subdivision en chambres, en particulier par des nervures ou des joints de soudure, peut être effec- tuée par soudage à chaud. Dans ce cas, la matière de la couche de couverture (1) est soudée avec la matière de la couche de membrane. Les matières adhésives convenant pour la couche adhésive (3) sont celles qu'on peut utiliser en derma- tologie. On citera par exemple des compositions collantes de résine acryliques ou méthacryliques, par exemple des polymères de l'acide acrylique ou de l'acide méthacry- lique estérifiés par des alcools tels que le n-butanol, le n-pentanol, l'isopentanol, le 2-méthylbutanol, le l-méthylbutanol, le 1-, le 2- ou le 3-méthylpentanol, le 2-éthylbutanol, l'isooctanol, le n-décanol ou le n- dodécanol ou des copolymères de ces esters acryliques ou méthacryliques avec des monomères contenant des groupes éthylène comme l'acide acrylique lui-même, l'acide méthacrylique, l'acrylamide, le méthacrylamide, les N-alcoxyméthacrylamides, les N-alcoxyméthylmétha- crylamides, le N-tert-butylamide, l'acide itaconique, l'acétate de vinyle, des amides alkylmaléiques ramifiés à l'azote dans lesquels le groupe alkyle ramifié est en C 10-C 24, des diacrylates de glycols ou leurs mé- langes, des caoutchoucs naturels ou synthétiques comme le caoutchouc de styrène-butadiène, le caoutchouc Butyl, le néoprène, le polyisobutylène, le polybutadiène et le polyisoprène, l'acétate de polyvinyle, des résines -12- urée-formaldéhyde, des résines résorcinol-formaldéhyde, des dérivés cellulosiques tels que l'éthylcellulose, la méthylcellulose, la nitrocellulose, l'acétobutyrate de cellulose et la carboxyméthylcellulose, ainsi que des colles naturelles telles que la gomme guar, la gomme de caroube, la pectine, l'amidon, la dextrine, l'albumine, la gélatine, la caséine, etc. Ces substances adhésives peuvent encore être additionnées d'agents épaississants et de stabilisants. La couche adhésive (3) peut être appliquée en totalité ou en partie sur la membrane. Lors d'un re- couvrement total de la membrane par la couche adhésive (3), celle-ci peut exercer, outre sa fonction propre d'agent adhésif sur la peau, un effet de membrane per- méable. Les propriétés voulues pour la membrane, par exemple un réglage de la vitesse de diffusion de l'amé- liorant de pénétration, peuvent être obtenues par va-. riation de l'épaisseur et de la composition de la couche adhésive. La couche adhésive (3) peut en outre contenir la totalité ou, de préférence, une partie de la combinaison de substances actives consistant en oestrogène et gestagène. En effet, la quantité de subs- tances actives contenue dans la couche adhésive permet en particulier un apport initial de choc, avant le dé- clenchement de l'apport continu, contrôlé par le système thérapeutique, au niveau thérapeutique voulu. La membrane peut en outre être recouverte en partie et/ou en discontinu par la couche adhésive (3). On peut envisager une couverture sur les bords, par exemple une couverture en forme d'anneau. On peut éga- lement envisager une couverture de la membrane selon un modèle particulier, par exemple en forme de losanges. La couche de protection (4) est éliminée avant l'application. Elle consiste en matières imperméables pour les constituants de la couche de réservoir (2). -13- On peut utiliser à cet effet les mêmes matières que pour la couche de couverture (1), mais également des feuilles métalliques, par exemple une feuille d'alumi- nium mince. Les polymères organiques sont rendus sépa- rables de la couche adhésive (3) par un traitement de surface approprié, par exemple un traitement par des silicones. La composition de substances actives contenue dans le système thérapeutique transdermique selon l'in- vention, en particulier dans le réservoir (2), contient en tant que produit auxiliaire un agent renforçant l'absorption percutanée (améliorant de pénétration) qui accroît la vitesse de passage (flux) de la combi- naison de substances actives consistant en oestrogène et gestagène synthétique au travers de la peau, de sorte que celle-ci absorbe une plus grande quantité de subs- tances actives par rapport à la surface d'application dans l'unité de temps. L'améliorant de pénétration peut en outre accélérer le passage des substances actives au travers de la couche de membrane perméable dans les systèmes à membrane. En particulier, lorsqu'on utilise un améliorant de pénétration approprié, on entretient l'application au travers de la peau de la dose nécessaire de substances actives par unité de temps pour le maintien du niveau thérapeutique. Les améliorants de pénétration qui conviennent ont une vitesse de passage au travers de la peau supérieure à celle des substances actives dont l'absorption est renforcée, et ils peuvent être mélangés avec d'autres produits auxiliaires acceptables pour l'usage pharmaceutique. Parmi les améliorants de pénétration qui conviennent, on citera de préférence les alcools ali- phatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques monovalents, saturés ou insaturés, en C 4-C 12, par exemple le n- hexanol ou le cyclohexanol, des hydrocarbures alipha- -14- tiques, cycloaliphatiques ou aromatiques en C 5-C 12, par exemple l'hexane, le cyclohexane, l'isopropylbenzène et d'autres encore, des aldéhydes et cétones cycloali- phatiques ou aromatiques en C 4-C 10 comme la cyclohexa- none, l'acétamide, les N,N-di-(alkyle inférieur)-acéta- mides comme le N, N-diméthyl- ou le N,N-diéthyl-acétamide, les alcanoylamides en C 10-C 20, par exemple le N,N- diméthyllauroylamide, les l-n-(alkyle en C 1-C 20)-aza- cycloheptane-2-ones, par exemple la l-n-dodécylazacyclo- heptane-2-one (produit du commerce Azone de la firme Nelson) ou le N-2hydroxyacétylamide, et également des agents de transport et/ou améliorants de pénétration connus tels que des esters aliphatiques, cycloaliphati- ques et aromatiques, les N,N-di-(alkyle inférieur)-sul- foxydes, les huiles insaturées, des hydrocarbures ali- phatiques, cycloaliphatiques, halogénés ou nitrés, des salicylates, des silicates de polyalkylène-glycols et des mélanges de ces produits. Parmi les améliorants de pénétration, on pré- fère les alcanols en C 2-C 4, par exemple l'isopropanol ou l'isobutanol et surtout l'éthanol. La quantité de substances actives contenue dans le système thérapeutique et nécessaire pour parve- nir à l'effet thérapeutique voulu dépend de nombreux facteurs: entre autres de la dose minimale nécessaire, de la perméabilité de la matière de membrane qui déter- mine la vitesse de passage et de la couche adhésive et la durée pendant laquelle l'emplâtre est appliqué sur la peau ou sur les muqueuses. Du fait que la libération de substances actives doit se dérouler pendant des durées supérieures à une journée, il n'y a en réalité pas de limites supérieures à la quantité de substances actives contenue dans l'emplâtre. La quantité minimale de substances actives est déterminée par le fait que l'emplâtre doit en contenir des quantités suffisantes -15- pour pouvoir entretenir la vitesse de libération voulue pendant la durée prévue. Le système thérapeutique selon l'invention contient une combinaison de substances actives consis- tant en oestrogène et gestagène synthétique. L'expression "oestrogène" s'applique aussi bien au 17bêta-oestradiol naturel qu'à des oestrogènes semi-synthétiques comme les esters de l'oestrogène naturel, par exemple le 17-oenanthate d'estradiol, le 17-valérate d'estradion, le 3-benzoate d'estradiol, le 17-undécylate d'estradiol, le 16,17-dihémisuccinate d'estradiol ou le 17-cypionate d'estradiol, les oestro- gènes alkylés en 17, par exemple l'éthynylestradiol, le 3-isopropylsulfonate d'éthynylestradiol, le quines- trol, le mestranol ou le méthylestradiol, ainsi qu'à des composés non stéroidiques ayant une activité d'oestrogène, par exemple le diéthylstilbestrol, le dienestrol, le Clomifen, le Chlorotrianisen ou le Cyclo- fenil. L'expression "gestagène synthétique" s'applique à des dérivés de la progestérone, de la dihydroproges- térone ou de la médrogestérone naturelles, par exemple à des dérivés de la 17alpha-hydroxyprogestérone, comme l'acétate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de médroxy- progestérone, l'acétate de mégestrol, l'acétate de chlo- romadinone, le 16,17-acétophénonure de la dihydroproges- térone ou l'acétate de cyprotérone, à des dérivés de la 17alpha-hydroxy-19-progestérone, par exemple le ca- proate de gestonorone, et en particulier à des dérivés de la 19nortestostérone, par exemple la noréthistérone, le 17-oenanthate de noréthistérone, le 17-acétate de noréthistérone, le Norfethynodrel, le 3, 17-diacétate d'éthynodiol, le Lynestrénol, le 17-acétate de quinges- tanol, la norgestriénone, le Norgestrel, le Levonorges- trel, le caproate d'hydroxyprogestérone, l'allylestrénol ou la méthylestrénolone. 26 1 3233 -16- La combinaison de substances actives consistant en oestrogène et gestagène synthétique contient de préférence en tant que composant oestrogène le 17bêta- oestradiol ou un produit de conjugaison d'oestrogène, par exemple le 17bêta-oestradiol et le 17-valérate d'estradiol et, de préférence, en tant que composant gestagène synthétique, un dérivé de la nortestostérone, par exemple le Norgestrel ou le 17-acétate de noréthis- térone. La combinaison de substances actives consiste en premier lieu en 17bêta-oestradiol et 17-acétate de noréthistérone. La combinaison de substances actives contenue dans le système thérpeutique selon l'invention présente l'avantage de permettre l'application dermique combinée d'oestrogènes et de gestagènes. Cette forme d'applica- tion présente en particulier des avantages tels que la simplification du mode d'application comparativement à la combinaison d'une application transdermique et d'une application orale; elle évite l'effet de "premier passage" dans le foie, de sorte que l'on peut utiliser des doses plus faibles que dans les administrations perorales usuelles auparavant. Le système thérapeutique selon l'invention contient par exemple environ 0,2 à 20 mg de 17bêta- oestradiol et environ 0,5 à 60 mg de 17-acétate de no- réthistérone. Dans les formes de présentation préférées, on trouve environ 2,0 à 5,0 mg de 17bêta-oestradiol et environ 5,0 à 30 mg de 17-acétate de noréthistérone. Ces quantités suffisent, même lorsque l'emplâtre est porté pendant plusieurs jours, à assurer la libération et l'absorption de quantités thérapeutiques quotidiennes minimales d'environ 0,1 mg de 17bêtaoestradiol et d'environ 0,2 mg de 17-acétate de noréthistérone. * -17- A la combinaison de substances actives, on peut ajouter des produits auxiliaires. Les produits auxiliaires qui conviennent sont par exemple l'eau, du sérum physiologique isotonique, du dextrose dans l'eau ou une solution de chlorure de sodium, des tri- esters glycéryliques liquides d'acides gras à bas poids moléculaire, des alcanols inférieurs, des huiles natu- relles telles que l'huile de mais, l'huile d'arachide, l'huile de sésame, l'huile de ricin et leurs produits de condensation avec l'oxyde d'éthylène et les produits analogues, des hydrocarbures tels que l'huile minérale de qualité pharmaceutique, des silicones, des agents émulsionnants tels que les mono- ou di-glycérides d'acides gras, des phosphatides tels que la lécithine ou la céphaline, des polyalkylène-glycols comme le poly- éthylène-glycol, des phases aqueuses additionnées d'un agent gonflant tel que la carboxyméthylcellulose sodique, l'alginate de sodium, la polyvinylpyrrolidone, etc., et auxquelles on peut encore ajouter des agents disper- sants ou des agents émulsionnants tels que la lécithine, les polyoxyéthylènes et les additifs analogues. Les produits auxiliaires peuvent en outre contenir des ad- ditifs tels que des conservateurs, des stabilisants, des agents mouillants, des agents émulsionnants, etc. Lorsqu'on utilise en tant qu'améliorants de pé- nétration des alcanols en C 2-C 4 comme l'éthanol, on ajoute de préférence à la composition de substances actives, en tant que produits auxiliaires, des agents gélifiants tels que la gélatine ou des agents gonflants tels que des éthers cellulosiques, par exemple l'hydro- xypropylcellulose. L'invention concerne de préférence des systèmes thérapeutiques à plusieurs couches pour l'administration transdermique d'oestrogènes et de gestagènes, qui con- sistent en: -18- (1) une couche de couverture fermée et imper- méable pour les composants de la composition de substances actives, (2) un réservoir contenant les composants essentiels de la composition de substances actives et, le cas échéant, une membrane, (3) une couche de couverture, et (4) une couche de protection éliminable sur la couche adhésive, et qui se caractérisent en ce que la composition de substances actives contient un oes- trogène en combinaison avec un gestagène synthétique et de l'éthanol en tant qu'agent améliorant l'absorption percutanée. L'invention concerne en particulier des sys- tèmes thérapeutiques à plusieurs couches sous forme d'emplâtres pour l'application transdermique d'oestro- gènes et de gestagènes, qui consistent en: (1) une couche de couverture fermée et imper- méable pour les constituants de la composition de substances actives, (2) un réservoir contenant les composants essentiels de la composition de substances actives et une couche de membrane perméable, (3) une couche adhésive, et (4) une couche de protection éliminable sur la couche adhésive, et qui se caractérisent en ce que la composition de substances actives contient du 17bêta-oestradiol en combinaison avec du 17-acétate de noréthistérone et de l'éthanol en tant qu'agent améliorant l'absorption percutanée. Les systèmes thérapeutiques transdermiques selon l'invention sont préparés de manière connue en soi, par exemple en appliquant la couche adhésive (3) sur une couche de support (couche de protection élimi- -19- nable (4)), par exemple une feuille ou une pellicule. On peut également appliquer sur la couche de support les constituants du réservoir de substances actives, par exemple la couche de membrane et la composition de substances actives, puis coucher par dessus la couche de couverture imperméable. On découpe ensuite l'emplâtre au modèle. Le cas échéant, on fixe le réservoir à la couche de couverture à l'aide de compléments d'adhésif. On peut également souder le réservoir avec la couche de membrane ou avec la couche adhésive à chaud. Dans le cas de systèmes garnis de liquide, la couche de mem- brane est appliquée sur la couche adhésive (4), et on applique la composition de substances actives sur la membrane. Les procédé de préparation sont décrits dans le brevet des Etats-Unis n 3 797 494 et de préférence dans les brevets de la RFA n 2 604 718 et 3 205 258 ou les brevets des Etats-Unis n 4 031 894 et 4 262 003 ou encore dans la publication de H. Asche dans Schweiz. Rundschau Med. (Praxis), 74, n 11, 257-260 (1985), étant spécifié que l'application selon l'invention n'est pas limitée aux systèmes thérapeutiques trans- dermiques décrits dans ces publications. Le système thérapeutique transdermique préféré du brevet de la RFA n 3 205 258 est un système thérapeutique sous forme de couche du type emplâtre qui libère la combinaison de substances actives et la fait passer au travers de la peau, en évitant les effets secondaires, en quantités de 0,3 à 15 ig par h, de sorte que la teneur en substan- ces actives dans le plasma peut être maintenue à peu près constante. Les systèmes thérapeutiques transdermiques se- lon l'invention conviennent à l'application de la combi- naison de substances actives consistant en oestrogène et gestagène synthétique dans le traitement de tous les -20- états de maladie causés par un manque d'oestradiol, par exemple l'ostéoporose, les migraines, les nausées, les dépressions, les bouffées de chaleur, etc., et en par- ticulier les symptômes qu'on groupe sous le nom de "syndrome climatérique". Le système thérapeutique transdermique selon l'invention convient en outre pour le traitement cyclique intermittent du syndrome climatérique, dans lequel par exemple on applique pendant 2 ou de préférence 3 semaines des systèmes thérapeutiques transdermiques contenant du 17bêta-oestradiol en tant que substance active, par exemple le système du commerce Estraderm-TTS de la firme Ciba-Geigy, puis ensuite, pendant 2 semaines ou de préférence une semaine, on utilise le système thérapeu- tique transdermique selon l'invention contenant la combinaison de substances actives consistant en 17bêta- oestradiol et 17-acétate de noréthistérone. Ce traitement est ensuite répété de manière cyclique. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois limiter son cadre. Exemple 1 On prépare de la manière suivante un système thérapeutique transdermique sous forme d'emplâtre pour administration combinée du 17bêta-oestradiol et de l'acétate de noréthistérone: on prépare une solution d'oestradiol et d'acé- tate de noréthistérone dans l'éthanol à 95% en mélangeant 0,0430 partie en poids de 17-acétate de noréthistérone et 0,0134 partie en poids d'oestradiol dans 1000 parties en poids d'éthanol à 95%. On gélifie la solution sous agitation par addition de 0,0188 partie d'hydroxypropyl- cellulose (de poids moléculaire 1 000 000, produit du commerce Klucel). On prépare ensuite un adhésif de contact en mélangeant du polyisobutylène de poids moléculaire -21- 1 200 000, du polyisobutylène de poids moléculaire 35 000 et une huile minérale légère dans des proportions rela- tives en poids de 1,0:1,27:2,218. On dissout ce mélange dans l'essence légère de manière à former une solution à la concentration de 35%, on coule une couche d'environ lm d'épaisseur de cette solution d'adhésif de contact sur une feuille de 75 pm d'épaisseur de téréphtalate de polyéthylène traitée par des silicones pour effet anti-adhérence et on sèche à température ambiante. Sur la couche d'adhésif de contact de la base à deux couches ainsi formée, on lamine la membrane de réglage, sous forme d'une pellicule de 50 pm d'épaisseur d'un copo- lymère éthylène/acétate de vinyle ("EVA", à 9% d'acétate de vinyle). Le stratifié obtenu, consistant en trois couches, est découpé en morceaux de 15 x 11 cm3. On ap- plique sur la face de copolymère EVA de chaque pièce, à intervalles réguliers, 4 portions de 400 mg chacune du mélange oestradiol-acétate de noréthistérone-éthanol gélifié et on couche sur les gels une pellicule de 63,5 pm d'épaisseur qui doit servir de face arrière, en téréphtalate de polyéthylène éventuellement aluminisé, et portant un revêtement soudable à chaud avec 1'EVA. La feuille de face arrière est soudée avec le copolymère EVA sur le bord extérieur de chaque pièce à 130 C sous 27 kg. Les emplâtres finis sont découpés à l'emporte- pièce dans le stratifié à un diamètre de 4 cm. Exemple 2 a) On procède à des essais in vitro afin de déterminer les quantités d'oestradiol et d'acétate de noréthistérone libérées des emplâtres cidessus. On exploite à cet effet les modes opératoires fondamentaux de Chandrasekaran et collaborateurs, Am. Inst. Chem. Eng. J., 22, 828 (1976). La concentration en acétate de noréthistérone et en oestradiol dans le liquide ré- cepteur est déterminée par chromatographie de liquide sous haute pression. -22- b) Résultats: acétate de noréthistérone: Vitesse de libération Quantité totale libérée [ug/cm2 h [ug/cm] 0 - 24 h 24 - 48 h 0 - 96 h 2,9 3,7 182 oestradiol: Vitesse de libération Quantité totale libérée [ug/cm hi [ug/cm 2] 0 - 24 h 24 - 48 h 0 - 96 h 0,17 0,23 12 Exemple 4 On mesure in vitro, de la manière suivante, les vitesses de passage de la progestérone et de dérivés synthétiques de la progestérone: dans une cellule de diffusion selon T.J. Franz, J. Invest. Dermatol. 64, 190-195 (1975), dans le compar- timent donneur, on met en contact direct avec une peau de porc (d'environ 2 cm) tendue entre le compartiment donneur et le compartiment accepteur, une solution étha- nolique saturée du gestagène particulier ou le système thérapeutique transdermique de l'exemple 1. Au bout de 24 h, on prélève dans le compartiment accepteur une fraction aliquote de la solution aqueuse d'accepteur dans laquelle on détermine la teneur du dérivé de pro- gestérone, à partir de laquelle on calcule la vitesse de passage en ug/cm2 x h. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau ci-après. Tableau Dose quotidienne Perméation de la peau Surface Composé soumis aux essais thérapeutique active in vitro nécessaire [mg] solution système de pour le orale transdermique) alcoolique l'exemple 1 système 1) [pg/cm.h] [pg/cm.h] [cm2] progestérone 100-300 2 3,0 0,073 1140 W noréthistérone 0,5-5 0,2 0, 024 > 350 i acétate de médroxy- progestérone 2,5-10 2 0,019 > 4380 alpha-Norgestrel 0,07-0,15 0,05 0,028 74 acétate de noréthistérone 0,5-5 2 1,47 0,39 21 1) valeurs estimées. N ou N P'i ri -24- REVENDICATIONS 1. Système thérapeutique pour l'application transdermique combinée d'oestrogènes et de gestagènes, consistant en: (1) une couche de couverture fermée et imper- méable pour les constituants de la composition de substances actives, (2) un réservoir contenant les constituants essentiels de la composition de substances actives et, le cas échéant, une membrane, (3) une couche adhésive, et (4) une couche de protection éliminable sur la couche adhésive, caractérisé en ce que le système thérapeutique contient un oestrogène en combinaison avec un gestagène synthé- tique et un agent améliorant l'absorption percutanée. 2. Système thérapeutique selon la revendication 1, caractérisé en ce que la composition de substances actives contient un oestrogène en combinaison avec un gestagène synthétique et de l'éthanol en tant qu'agent améliorant l'absorption percutanée. 3. Système thérapeutique selon la revendication 1, caractérisé en ce que la composition de substances actives contient le 17bêta-oestradiol en combinaison avec du 17-acétate de noréthistérone et de l'éthanol en tant qu'agent améliorant l'absorption percutanée. 4. Système thérapeutique selon la revendication 1, pour l'utilisation dans le traitement du syndrome climatérique. 5. Procédé de préparation d'un système théra- peutique selon la revendication 1, pour l'application transdermique d'oestrogènes et de gestagènes, caracté- risé en ce que l'on applique successivement, sur la couche de couverture éliminable (4), les constituants du système thérapeutique et, le cas échéant, on les -25- soude entre eux. 6. utilisation d'un oestrogène avec un gesta- gène synthétique pour la préparation d'un système thérapeutique transdermique selon la revendication 1.