Brevet FR2618151A1 — publié le 19890120

La présente invention a pour objet des dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent è la formule (I) donnée en annexe, dans laquelle X représente un radical (CH2)2 ou CH=CH, n représente un nombre entier allant de 2 è 4, R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison, et R3 représente l'un des trois radicaux représentés en annexe : oxo-2 benzimidazolyl-l, dioxo-2,4 quinazolinyl-3, tétrahydro-1,2,3,6 diméthyl-1,3 dioxo-2,6 7H- purinyl-7. Selon l'invention, on peut préparer les composés (I) selon le schéma réactionnel donné en annexe : on déméthyle un composé (ici), qui peut être la cyproheptadine lorsque R1 et R2 = liaison et X = CH=CH, par exemple, par action du bromure de cyanogène suivie d'une hydrolyse, on obtient un composé (III) que l'on fait réagir avec un composé R3 -(CH2)n-Y dans lequel Y est un groupe partant tel qu'un halogène, un groupe tosyle ou mésyle. Lorsque R1 et R2 représentent une liaison et/ou lorsque X est le radical CH=CH, on peut effectuer une hydrogénation catalytique des composés (I) insaturés pour obtenir les composés (I) saturés correspondants. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. Exemple 1 : 5H-dibenzo[a,d]cycloheptènylidène-5)-4 Ln oxo-2 benzimidazolyl-l) éthyl-21-l pipéridine. Dans un erlenmeyer de 250 ml, on introduit 4 g (0,0148 mole) de (SN-dibenzora,d cycloheptenylidène-5)-4 pipéridine, 3,6 g (0,0148 mole) de (bromo-2 éthyl)-l benzimidazolinone-2, 4 g (0,030 mole) de carbonate de potassium, 100 ml de méthylisobutylcétone et porte le mélange à la température de reflux, sous atmosphère d'argon, pendant 4 heures. Après filtration, on évapore à sec le mélange réactionnel et le reprend par du chlorure de méthylène. On lave la solution obtenue d l'eau, la sèche sur sulfate de magnésium puis l'évapore è- sec. On fait cristalliser le résidu d'évaporation dans de l'éther, puis on le fait recristalliser de l'isopropanol. Après séchage prolongé à 1209C sous pression réduite, on obtient le composé. F=2000C. Exemple 2 : :[dihydro-10,11 (5H dibenzora,b cycloheptényl-5) -4 {( oxo-2 benzimidazolyl-l) éthyl-2]-1 pipéridine On hydrogène 2 g (0,0046 mole) du produit obtenu dans l'exemple 1 en solution dans 50 ml d'acide acétique, è 600C sous une pression de 3,5 bars, en présence de 0,5 g de Pd/C 5, pendant 4 heures. Après séparation du catalyseur et évaporation de l'acide acétique, on neutralise le produit par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et l'extrait par du chlorure de méthyle ne. On lave la phase organique à l'eau, la sèche sur sulfate de magnésium et l'évapore à sec. On fait cristalliser l'huile résiduelle dans de l'acétate d'éthyle à chaud. Le produit obtenu fond à 195 C. Exemple 3 : (5H-dibenzo[a,d]cycloheptènylidène-5)-4 t(dioxo-2,4 quinazolinyl-3) éthyl-2-]-1 pipéridine On chauffe à la température de reflux pendant 12 heures, sous argon, une solution de 3,9 g (0,014 mole) de (SH-dibenzo a,d cycloheptènylidéne-5)-4 pipéridine et de 2,7 g (0,014 mole) de dihydro-2,3 5H-oxazolo {2,3-b] quinazolinone-5 (décrit par R.J Grout et M.N Partridge dans J. Chem. Soc. 3546 (1960), dâns 30 ml de toluène. On filtre le produit cristallisé obtenu après refroidissement à la température ambiante, le lave avec du toluène puis le sèche à 100 C sous pression réduite. On obtient ainsi le composé qui fond à 2400 C. Les dérivés préparés à titre d'exemples sont représentés dans le tableau suivant. TABLEAU R Copvré & fui2 X R3 (( Cs) jbsel : 2 2 liaison CE=CH E 200 H 2 3 liaison CE=CF o t 195 H 3 L liaison CH=CE 190 H 2 2 . liaison 1 CH=0H ç W 24' 5 S 2 0 liaison CH=CH \;t 183 CH3 t 6 2 H H CE2-CE2 Oj 195 7 3 E H CE2 CE2 0$30 181 H H 8 i 2 H H clI,-Cfi, l l TABLEAU (suite) R, X] | li X B3 (base) 9 2 liaison Ch2-22 196 H 1C 2 liaison CE2-CE2 H 205 Les composés ont été soumis à divers essais pharmacologiques montrant leur activité antagoniste de l'histamine et de la sérotonine. 1. Activité in vitro : iléon isolé de cobaye Le test a été effectué selon la méthode de Magnus modifiée par Savini (Arch. Int. Pharmacodyn. 1957, 113, 157), sur des cobayes tricolores mâles pesant environ 300 g, à jeun depuis 18 heures. Un fragment d'iléon est prélevé, placé à 390C dans un bain de tyrode traversé par un courant de carbogène (02 95 %, C02 5 %) et relié à un capteur isotonique avec une tension maxi male de 2,5 g. Les contractions sont enregistrées à l'aide d'un microdynamomètre Ugo Basile. Les contractions sont induites par les divers agents spasmogènes dont la concentration provoquant une réponse submaximale est déterminée (histamine : 1 à 8.10 g/ml). Les composés de l'invention dissous dans de l'eau distillée ou une solution 0,1 N d'acide méthanesulfonique sont mis en contact avec l'iléon pendant une mn avant l'introduction de la substance spasmogène. Les.CA50 (concentration diminuant de 50 % les contractions induites par l'histamine) des composés de l'invention vont de 10 6 à 10 -8 molaire. 2. Activité in vivo : inflammation induite par l'histamine ou la sérotonine L'injection intraplantaire dans une des pattes postérieures du rat d'histamine (2 mg) ou de sérotonine (1 p9), provoque un oedéme mesuré, 1 heure après l'injection, à l'aide d'un pléthysmomètre à mercure Ugo Basile. Les composés de l'invention, mis en suspension dans du tween en solution à 1 S dans de l'eau distillée sont administrés p. o. (0,5 ml/lO0 g) 1 heure avant l'injection de l'agent inflammatoire. Les DA40 (dose qui diminue de 40 S le volume de l'oedème) sonF mesurées. Les composés de l'invention ont une DA4Û allant de 2 à 30 mgZkg lorsque l'agent inflammatoire est l'histamine. Certains compo-sés de l'invention sont actifs à une dose DA40 allant de 0,5 à 1 mg/kg lorsque l'agent inflammatoire est la sérotonine. Les composés de l'invention peuvent donc entre utilisés pour le traitement des allergies telles que allergies respiratoires, allergies cutanées, allergies oculaires et manifestation allergiques diverses. Les dérivés de l'invention plus spécifiquement actifs comme antagonistes de la sérotonine peuvent être utilisés pour lutter contre certains effets indésirables de ce médiateur au niveau périphérique ou au niveau central. Ils sont destinés en particulier au traitement de la migraine. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés et/ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale. Les voies d'administration peuvent être les voies orale, parentérale et cutanée. La posologie quotidienne peut aller de 5 à 200 mg. ANNEXE REVENDICATIONS 1. Dérivés de pipéridine répondant à la formule (I) dans laquelle X représente un radical (CH2)2 ou CH=CH, n représente un nombre entier allant de 2 à 4, R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison, et R3 représente ltun des trois radicaux représentés en annexe : oxo-2 benzimidazolyl-l, dioxo-2,4 quinazolinyl-3, tetrahydro-1,2,3,6 diméthyl-1,3 dioxo-2,6 7H- purinyl-7. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on déméthyle un composé de formule (II) puis on fait réagir un composé de formule (III) avec un composé R3(CH2)nY dans lequel Y est un groupe partant tel qu'un halogène, un groupe mésyle ou tosyle. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié dans la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.