Brevet FR2617477A1 — publié le 19890106

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la thiourée, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique comme médicaments. L'invention concerne en particulier les composés de formule I S Rl I.- CH2 - NH - C - NH - (CH2)n (I) S là R2 OR3 H dans laquelle R1 signifie un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, phényle, benzyle, benzyloxy, nitro, cyano, tri- fluorométhyle, formylamino ou alcoxy en Cl-Cl6, R2 signifie l'hydrogène ou a l'une des significations indiquées pour R1, R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 et n signifie 1 ou 2, leurs esters physiologiquement hydrolysables et physio- logiquement acceptables et leurs sels. Les groupes alkyle représentés par R1, R2 et R3 ainsi que les restes alkyle des groupes alcoxy re- présentéspar R1 ou R2 peuvent être linéaires ou ra- mifiés. Les restes alkyle des groupes alcoxy sont de préférence linéaires. Par halogène on entend le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Dans les composés de formule I, les signifi- cations suivantes sont préférées, soit individuellement ou en association les unes avec les autres: R1 signifie un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, spécialement un halogène. R1 est situé en position 4. R2 signifie l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, spécialement l'hydrogène. Lorsque R2 est autre que l'hydrogène, il est situé de préférence en position 2. R3 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle. Par l'expression "esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables" on entend des esters qui sont hydrolysables sous des conditions physiologiques pour donner des acides qui sont eux-mêmes non-toxiques, c'est-à-dire qu'ils ne présentent pas d'effets secondaires indésirables im- portants aux doses désirées. De tels esters comprennent les esters d'acides mono- et dicarboxyliques, par exemple les esters des composés de formule I dans lesquels le groupe 4-hydroxy est acétylé. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I, de leurs esters et de leurs sels, procédé selon lequel a) pour préparer un composé de formule I, on fait réagir un composé de formule II CH2 I. OR3 OH dans laquelle R3 a la signification indiquée plus haut, avec un composé de formule III R1 \ / (CH2)n -y R2 dans laquelle RI, R2 et n ont les significations indiquées plus haut et soit X signifie un groupe amino et Y signifie -N=C=S, soit ou X signifie -N-C-S et Y signifie un groupe amino, b) pour préparer un ester physiologiquement hydro- lysable et physiologiquement acceptable d'un composé de formule I, on estérifie un composé de formule I par réaction avec un agent d'acylation approprié, et on récupère le composé de formule I résultant sous forme libre ou sous forme de sel. L'étape a) du procédé peut être effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple par ré- action d'un composé de formule II, avantageusement sous forme d'un sel d'addition d'acide lorsque X signifie un groupe amino et Y signifie -N-CS, par exemple sous forme de chlorhydrate, avec un composé de formule III dans un solvant ou diluant inerte approprié tel que le diméthylformamide, et sous des conditions basiques, par exemple en présence d'un hydroxyde de métal alcalin. La réaction est effectuée de façon appropriée à une tempé- rature comprise par exemple entre -20 C et 90 C. L'étape b) du procédé peut également être effectuée selon les méthodes d'acylation habituelles, par exemple par réaction avec un halogénure d'acide ou un anhydride d'acide appropriés, par exemple en C1-C4. Les produits de départ de formule II ou III sont connus ou peuvent être préparés de manière ana- logue à celle décrite pour les composés connus. Les composés de formule I tels que définis plus haut peuvent se présenter sous forme libre ou sous forme d'un sel. Comme exemples de sels appropriés pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I pour une utilisation selon l'invention, on peut citer par exemple les sels de sodium et de potassium. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples les températures sont indiquées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 N-(4-hydroxy-3-méthoxybenzyl)-N'-(4-chlorobenzyl)-thio- urée A une suspension de 2,5 g de chlorhydrate de 4-hydroxy-3-méthoxybenzylamine dans 20 ml de diméthyl- formamide on ajoute 5,2 ml de NaOH 5N. On refroidit la solution résultante dans un bain de glace et on ajoute goutte à goutte 2,66 g d'isothiocyanate de 4-chloro- benzyle. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à la température ambiante, on le verse dans 250 ml de H20 et on l'extrait avec 4 portions succes- sives de 100 ml d'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés et on les extrait avec 50 ml d'HCl 1N, ml d'une solution saturée de NaHCO3, 50 ml de H20 et ml d'une solution de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur MgSO4, on la filtre et on l'éva- pore. On purifie le produit à l'état brut par chromato- grahie rapide sur gel de silice avec comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol (50:1) et on le re- cristallise dans du méthanol chaud, ce qui donne le composé du titre: F = 135-138 . EXEMPLE 2 N-(4-hydroxy-3-méthoxybenzyl)-N'-(4-chlorophénéthyl) thiourée On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 à partir de l'isothiocyanate de 4-chlorophénéthyle: F - 143-144 . On obtient les composés suivants de formule I en procédant de manière analogue à celle décrite aux exemples 1 ou 2. Exemples R1 R2 R3 n F oc 3 4-F H CH3 2 147-150 4 4-benzyloxy H CH3 2 97-101 4-N02 H CH3 2 161-165 6 4-Cl 2-Cl CH3 2 136-138 7 4-OCH3 2-OCH3 CH3 2 124-128 8 4-F H CE3 1 145-147 9 4-octyloxy H CE3 1 110-112 Les composés de formule I, leurs esters et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, désignés ci-après "les composés de l'invention", présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments. Ils exercent en particulier une activité analgésique et antiinflammatoire comme il ressort des essais suivants: 1. RETRAIT DE LA QUEUE CHEZ LA SOURIS Cet essai est basé sur le protocole de D'Amour et coll., J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74-79 (1941). On fait jeûner les animaux (femelles de -25 g) pendant 18-24 heures et on les répartit en groupes témoins et groupes d'essai, les premiers re- cevant une seule injection du véhicule. On place chaque animal dans un cylidre de perspex, la queue dépassant dans une rainure. On expose la queue de chaque animal à une chaleur radiante nocive (55 ) et on détermine la période latente jusqu'au retrait de la queue. On ad- ministre la substance à essayer par voie sous-cutanée minutes avant l'essai. On utilise des groupes de 15 animaux. Les périodes latentes déterminées avec les animaux témoins et les animaux d'essai sont comparées statistiquement selon la méthode de Litchfield- Wilcoxon, et on prend comme dose efficace (DE) la dose significative statistiquement la plus faible (p et 120 mg/kg après administration par voie sous- cutanée. 2. ESSAI D'INFLAMMATION PROVOQUÉ PAR LA LEVURE CHEZ LA SOURIS On injecte 50 pl d'une suspension de levure fraîche à 20% dans la région plantaire d'une des pattes postérieures et on injecte le véhicule dans l'autre. On évalue le degré d'inflammation par l'augmentation relative du poids de la patte (injection de levure/so- lution de chlorure de sodium) 2 heures après l'in- jection. On administre la substance à essayer par voie sous-cutanée à diverses doses au moment du traitement (levure/solution de chlorure de sodium). On utilise -20 animaux pour chaque dose et on compare statisti- quement les valeurs témoins et les valeurs d'essai en procédant comme décrit plus haut, la dose efficace (DE) étant la dose la plus faible nécessaire pour produire une réduction statistiquement significative de l'in- flammation (telle que mesurée par le poids de la patte). Les composés de l'invention sont actifs dans cet essai à des doses comprises entre environ 0,5 et mg/kg après administration par voie sous-cutanée. Les composés de l'invention sont donc utiles comme médicaments, par exemple comme analgésiques pour le traitement des douleurs d'origine ou d'éthiologie diverses, par exemple pour les douleurs odontalgiques et les céphalées, en particulier les céphalées vas- culaires telles que la migraine, l'algie vasculaire de la face et les syndrômes vasculaires mixtes, ainsi que les céphalées non vasculaires et les céphalées de tension, et comme agents anti-inflammatoires pour le traitement de maladies ou de conditions inflammatoires, par exemple pour le traitement de l'arthrite et des rhumatismes, de la maladie de Raynaud, des troubles inflammatoires des intestins, des névralgies du tri- jumeau ou herpétiques,des troubles inflammatoires des yeux, du psoriasis ainsi que d'autres conditions in- flammatoires chroniques. Grâce à leur profil analgésique/anti-in- flammatoire, les composés de l'invention sont utiles en particulier pour le traitement des douleurs d'origine inflammatoire, le traitement de l'hyperalgie et, en particulier, de douleurs chroniques graves, par exemple pour le traitement des douleurs de desafferentation afin d'éviter des interventions chirurgicales. Pour les indications ci-dessus la dose dépendra naturellement du mode d'administration, des conditions particulières à traiter et de l'effet désiré. Une dose quotidienne appropriée est comprise entre environ 10 à environ 1 000 ou 2 000 mg par voie orale, par exemple d'environ 75 à 750 ou 1 500 mg par voie orale pour une utilisation comme analgésique, et d'environ 10 à environ 2 000 mg par voie orale, par exemple d'environ 75 à 1 500 mg par voie orale pour une utilisation comme anti-inflammatoire, administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour, ou sous une forme à libération prolongée. Les doses unitaires appropriées pour une administration par voie orale comprennent par exemple d'environ 2,5 à environ 500 ou 1 000 mg, par exemple d'environ 20 à environ 375 ou 750 mg (pour une utilisation comme anal- gésique) et d'environ 2,5 à environ 1 000 mg, par exemple d'environ 20 à environ 750 mg (pour une utili- sation comme anti-inflammatoire) de substance active (c'est-à-dire de composé, d'ester ou de sel pharmaceutiquement acceptable) en association avec un véhicule ou diluant approprié solide ou liquide et pharmaceutiquement acceptable. Le composé de l'exemple 2 est le composé préféré pour une utilisation comme analgésique et agent anti-inflammatoire. Conformément à ce qui précède, l'invention concerne un composé de formule I ou un ester physiolo- giquement hydrolysable et physiologiquement acceptable de ce composé ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, pour l'utilisation comme médicament, par exemple comme analgésique et/ou agent anti-inflamma- toire. En tant que médicaments, les composés de l'invention sont administrés avantageusement sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule I ou un ester physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable de ce composé ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en asso- ciation avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions pharmaceutiques, qui font également parties de l'invention,peuvent être pré- parées selon les méthodes habituelles et se présenter par exemple sous forme de comprimés ou de gélules. REVENDICATIONS 1. Les composés de formule I s R1 lR CH2 - NH - C - NH - (CH2)n n() R2 OR3 dH dans laquelle R1 signifie un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, phényle, benzyle, benzyloxy, nitro, cyano, tri- fluorométhyle, formylamino ou alcoxy en C1-Cl6, R2 signifie l'hydrogène ou a l'une des significations indiquées pour R1, R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 et n signifie 1 ou 2, leurs esters physiologiquement hydrolysables et physio- logiquement acceptables et leurs sels. 2. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est situé en position 4. 3. Un composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R2 signifie l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4. 4. La N-(4-hydroxy-3-méthoxybenzyl)-N'-(4- chlorophénéthyl)thiourée, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. 5. Un composé choisi parmi la N-(4-hydroxy-3-méthoxy-benzyl)-N'-(4chlorobenzyl)-tnlouree la N-(4-hydroxy-3-méthoxy-benzyl)-N'-(4fluorophénéthyl)thiouree la N-(4-hydroxy-3-méthoxy-benzyl)-N' -(4benzyloxyphénéthyl)thiourée la N-(4-hydroxy-3-méthoxy-benzyl)-N'-(4nitrophénéthyl)thiourée la N-(4-hydroxy-3-méthoxy-benzyl)-N'-(2,4dichlorophénéthyl)thiourée la N-(4-hydroxy-3-méthoxy-benzyI)-N -(2,4diméthoxyphénétyl)thiouree la N-(4-hydroxy-3-méthoxy-benzyl)-N'-(4fluorobenzyl)thiouree et la N-(4-hydroxy-3-méthoxy-benzyl)-N'-(4octyloxybenzyl)thiourée sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceuti- quement acceptable. 6. Un procédé de préparation des composés de formule I spécifiés à la revendication 1, de leurs esters physiologiquement hydrolysable et physiolo- giquement acceptables et de leurs sels, caractérisé en ce que a) pour préparer un composé de formule I, on fait réagir un composé de formule II CH2 - X OR3 in dans laquelle R3 est tel que spécifié à la re- vendication 1, avec un composé de formule III Rl \ -(CH2)n-Y R2 dans laquelle R1, R2 et n sont tels que spécifiés à la revendication 1 et soit X signifie un groupe amino et Y signifie -N=C=S, soit ou X signifie il -NC-S et Y signifie un groupe amino, b) pour préparer un ester physiologiquement hydro- lysable et physiologiquement acceptable d'un composé de formule I, on estérifie un composé de formule I par réaction avec un agent d'acylation approprié, et on récupère le composé de formule I résultant sous forme libre ou sous forme de sel. 7. Un composé tel que spécifié à l'une quelconque de revendications 1 à 5 ou un ester physio- logiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable de ce mposé ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, pour l'utilisation comme médicament. 8. Un composé selon la revendication 7, pour l'utilisation comme analgésique ou comme agent anti- inflammatoire. 9. Une composition pharmaceutique, caracté- risée en ce qu'elle comprend, comme substance active, un composé tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou un ester -- physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable de ce composé ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en association avec un di- luant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.