Brevet FR2622798A1 — publié le 19890512

Forme d'apport dosé et dispositif osmotique d'administration d'un médicament pour le traitement de maladies cardio- vasculaires La présente invention concerne une forme d'apport dosé, ou forme de dosage, qui comprend le médicament appelé isradipine pour le traitement de maladies cardiovasculaires. Il existe une très forte demande pour une forme de dosage en vue du traitement de maladies cardiovascu- laires, forme qui devrait être indiquée pour traiter des maladies comprenant l'angine de poitrine, l'hypertension, la défaillance cardiaque congestive, et avoir des proprié- tés vasodilatatrices pour abaisser la résistance vasculaire générale (systémique). L'isradipine est précisément indiquée pour le traitement de maladies cardiovasculaires comprenant angine de poitrine, hypertension et défaillance cardiaque conges- tive, ainsi qu'il est dit dans une étude publiée par The American Journal of Cardiology, Vol. 59, pp 70B-74B (1987), et ce médicament est administré dans cette étude en une do- se globale non-réglée et incontrôlée, et qui est soumise aux modifications qui se produisent dans l'appareil gastro- intestinal. -2- On voit ainsi qu'il existe un besoin pressant pour une forme de dosage a débit de libération réglé, qui puisse apporter l'isradipine au malade en état de be- soin critique d'un traitement cardiovasculaire, besoin qui existe également pour une forme orale permettant de donner ce médicament à une vitesse réglée à dose constante par unité de temps au cours d'une période prolongée pour Ses effets hémodynamiques, indépendamment du milieu variable de l'appareil digestif. Les spécialistes peuvent aussi com- prendre qu'une telle forme, nouvelle et particulière, pou- vant administrer l'isradipine à une dose réglée dans le temps pour un traitement cardiovasculaire efficace, appor- terait à la médecine une contribution et un progrès impor- tants. La présente invention a précisément pour objet une forme de dosage pour l'apport d'isradipine à une dose réglée et entretenue pendant une période prolongée, qui est fabriquée en un dispositif osmotique pouvant administrer l'isradipine à un site récepteur biologique pour exercer les effets thérapeutiques voulus, dispositif qui permet de diminuer beaucoup ou même de supprimer pratiquement les in- fluences gênantes du milieu gastro-intestinal tout en don- nant une administration d'isradipine réglée au cours du temps. Cette invention a également pour objet une forme de dosage pour l'administration orale d'isradipine, qui comprend une première composition et une seconde en contact avec la première, adaptées pour l'administration d'isra- dipine à un débit réglé dans le temps. Cette invention comprend enfin un régime théra- peutique total comprenant une composition qui contient de l'isradipine pouvant être administrée au malade d'un dispo- sitif d'apport de médicaments, dont l'emploi ne nécessite une intervention qu'au début et le cas échéant à la fin du régime, ainsi qu'une méthode de traitement de maladies car- -3- diovasculaires par administration d'isradipine par la voie orale à un dosage contrôlé et réglé par unité de temps. Parmi les dessins annexés, qui ne sont pas faits à l'échelle exacte mais qui servent à illustrer divers mo- des de réalisation de la présente invention: la figure 1 est une vue d'une forme de dosage conçue et formée pour l'apport oral d'isradipine aux récep- teurs d'isradipine du tube gastro-intestinal d'un homéo- therme; la figure 2 est une vue ouverte de la forme de la figure 1 montrant sa structure interne; la figure 3 est un graphe qui indique la dose d'isradipine libérée par heure au cours d'une période pro- longée; et la figure 4 est un graphe indiquant les quantités cumulées d'isradipine qui sont apportées au cours d'une pé- riode allant jusqu'à 32 heures. Sur ces dessins et dans la présente description les mêmes parties sont désignées par les mêmes numéros. Un exemple de forme non limitatif est montré par la figure 1, désigné par le numéro 10. Cette forme 10 com- prend un corps 1i avec une paroi 12 formant un compartiment interne non représenté, et elle comporte au moins une sor- tie 13 qui en relie l'intérieur au milieu environnant exté- rieur d'emploi. Sur la figure 2 la forme 10; qui est un dispositif osmotique, est montré en vue ouverte. Elle comprend le corps 11, la paroi 12 sectionnée en 14 et qui définit un compartiment interne 15, paroi qui comprend au moins une sortie=13 reliant le compartiment 15 à l'extérieur, mais la forme 10 peut comporter plus d'une sortie. La paroi 12 de la forme 10 comprend dans une par- tie au moins une composition qui est perméable au passage d'un liquide du milieu extérieur mais qui est pratiquement imperméable au passage d'isradipine et autres ingrédients -4- que contient le compartiment 15. Cette composition est ain- si semi-perméable, elle est pratiquement inerte et elle conserve son intégrité physique et chimique au cours de la durée d'apport de l'isradipine de la formule 10, en en- tendant par là que la paroi 12 ne perd pas sa structure et qu'elle n'est pas modifiée au cours de la durée de libéra- tion de médicament. Cette paroi 12 comprend au moins en partie de 70 à 100% en poids d'un polymère cellulosique choisi parmi des acylates, diacylates et triacylates de cellulose, par exemple acétate, diacétate et triacétate de cellulose. Dans un autre mode de réalisation la paroi 12 peut comprendre en outre jusqu'à 30% en poids d'un éther de cellulose, à savoir l'hydroxypropylcellulose et/ou l'hydroxy- propylméthylcellulose, et jusqu'à 20% d'un polyéthylène glycol, la quantité totale des constituants de la paroi re- présentant 100%. Le compartiment interne 15 comprend une première couche 16 qui peut éventuellement être aussi appelée pre- mière composition 16,et une seconde couche 17 pouvant éga- lement être appelée si l'on veut seconde composition 17. Ces deux couches 16 et 17 sont au début en une disposition stratifiée, et elles coopèrent entre elles et avec la forme à l'apport d'isradipine. La première composition 16 comprend de 2 à 30% en poids d'isradipine représentée par les points 18; de 30 à % d'un oxyde de polyéthylène représenté par les lignes courbes 19, lequel, dans un mode de réalisation, est choisi parmi un oxyde de polyéthylène à masse moléculaire d'environ 100000, un autre à masse moléculaire d'environ 200000 et un troisième à masse moléculaire d'environ 300000; et de 0 à % d'une hydroxypropylméthylcellulose représentée par les traits 20, ayant une masse moléculaire moyenne en nombre de l'ordre de 9000 à 15000, la totalité des ingrédients faisant % en poids. Cette première composition pourra facultati- vement comprendre en outre jusqu'à 3% en poids d'un lubri- fiant, par exemple de stéarate de magnésium. -5- Dans un autre mode de réalisation, la première composition 16 comprend de 2 à 30% d'isradipine, de 30 à % d'un oxyde de polyéthylène de masse moléculaire 200000; de 45 à 55% d'un autre oxyde de polyéthylène de masse molé- culaire 300000 environ; et de O à 15% d'une hydroxypropyl- méthylcellulose ayant une masse moléculaire moyenne en nombre d'environ 9000 à 15000, la totalité des ingrédients faisant 100% en poids, et cette première composition pourra comprendre aussi facultativement de 0,10 à 2,u% d'un lubri- fiant. La seconde composition 17 comprend de 55 à 70% en poids d'un oxyde de polyéthylène représenté par les lignes verticales ondulées 21, ayant une masse moléculaire moyenne d'environ 5 000 000 à 7 800 000; de 15 à 30% d'un soluté à action osmotique représenté par les lignes inclinées 22; et de 5 à 15% d'une hydroxypropylméthylcellulose représentée par les points 23, ayant une masse moléculaire moyenne en nombre de 9000 à 20000, et elle pourra comprendre aussi, facultativement, de 0,10 à 3,0% d'un lubrifiant et de 0,20 à 2,0% d'oxyde ferrique, tous ces ingrédients représentant ensemble 100% en poids. Dans cette seconde composition 17 l'oxyde de po- lyéthylène à masse moléculaire d'environ 5 000 000 à 7 800 000 a une viscosité à 25 C comprise entre 7500 et 10000 mPa.s, mesurée sur une solution à 1%, et la présence de cet oxyde à haute masse moléculaire, donc à forte visco- sité, donne à la forme de dosage des avantages inattendus. Par exemple, ce polymère à forte viscosité demeure dans la seconde composition pratiquement sans migrer dans la pre- mière, et sa présence dans la seconde composition améliore l'efficacité opérationnelle de la forme de dosage du fait que l'hydratation et le gonflement simultanés du polymère se maintiennent à un degré élevé pendant une durée prolongée au cours de laquelle ces propriétés associées permettent à la seconde composition de pousser la première à une vitesse 6 - plus constante et plus régulière. Cette poussée constante contre la première composition assure un débit de libéra- tion régulier de l'isradipine de la forme en évitant que ce débit diminue notablement dans le temps. L'oxyde de poly- éthylène à masse moléculaire 7 000 000 à 7 800 000 se trou- ve dans le commerce o il est vendu par la société Union Carbide Corporation, South Charleston, WV. Le terme sortie 13 désigne ici tout moyen propre à la libération contrôlée d'isradipine du compartiment 15, moyen qui comprend un ou plusieurs passages, orifices ou autres pratiqués à travers la paroi 12 pour communiquer avec le compartiment d'isradipine 15, passage qui peut être une ouverture, un orifice, des pores ou un élément poreux permettant le passage du médicament, des fibres creuses, un tube capillaire, une couche supérieure poreuse, un élément poreux inséré ou autres, ou encore une matière qui s'érode ou qui est lixiviable de la paroi 12 dans le milieu liquide environnant en formant un ou plusieurs passages dans la forme 10. Des matières représentatives propres à former un ou plusieurs passages comprennent un acide polyglycolique ou polylactique érodable dans la paroi; un filament géla- tineux; de l'alcool polyvinylique; des matières lixivia- bles telles que polysaccharides, sels ou oxydes porogènes éliminables par un liquide, etc. On peut former un ou plu- sieurs passages par lixiviation d'une matière comme le sor- bitol de la paroi, passages qui peuvent avoir une section circulaire, triangulaire, carrée, elliptique ou autres, pour aider à la libération réglée d'isradipine de la forme , laquelle peut être confectionnée avec un ou plusieurs passages espacés ou avec plus d'une seule surface. Des passages et leur formation sont décrits dans les brevets US 3 845 770, 3 916 899, 4 063 064 et 4 088 864, et des passages formés par lixiviation sont décrits dans les brevets US 4 200 098 et 4 285 987. On fabrique le dispositif osmotique de la présen- -7. te invention par des techniques courantes. Par exemple, dans un mode d'exécution on mélange l'isradipine avec l'osmopolymère (polymère osmogène) et on compime le mélange en une couche pleine de dimensions correspondant aux di- mensions internes du compartiment. Dans un autre mode d'exécution on mélange l'isradipine et les autres matières formant la première composition avec un solvant pour en former une matière solide ou semisolide, par des méthodes courantes telles que broyage avec des billes, calandrage, agitation ou broyage sur des rouleaux, matières que l'on comprime en une couche de forme choisie. On met ensuite en contact avec la couche comprenant le médicament une couche d'une composition qui comprend un osmopolymère et un osmagent et on entoure les deux couches stratifiées d'une paroi semi-perméable, la stratification des deux composi- tions pouvant se faire par une technique ordinaire de for- mation de comprimés à deux couches. On peut appliquer la paroi par moulage, pulvérisation ou immersion des composi- tions pressées dans la matière formant la paroi, mais une autre technique qui est actuellement préférée pour appli- quer la paroi est le procédé de revêtement par mise en sus- pension dans l'air, qui consiste à mettre le stratifié à deux couches en suspension dans un courant d'air o on l'agite jusqu'à ce qu'il soit entouré par la composition formant la paroi. Ce procédé à l'air est décrit dans le brevet US 2 799 241 ainsi que dans la publication J. Am. Pharm. Assoc. Vol. 48, pp 451-459 (1979), et ibid Vol. 49, pp 82-84 (1960), et d'autres procédés de fabrication cou- rants sont indiqués dans Moder Plastics Encyclopedia, Vol. 46, pp 62-70 ( de Mack Publishing Co., Easton, PA. Des exemples de solvants pour fabriquer la paroi, les stratifiés et les couches comprennent des solvants mi- néraux ou organiques inertes qui sont sans inconvénients - 8 - pour les matières employées, la paroi et la paroi strati- fiée finale, solvants qui comprennent en gros des solvants aqueux, alcools, cétones, esters, éthers, hydrocarbonates aliphatiques, solvants halogénés, solvants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques ou leurs mélanges. Des sol- vants représentatifs sont l'acétone, le diacétone-alcool, le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique ou butyli- que, l'acétate de méthyle, d'éthyle, d'isopropyle ou de n-butyle, la méthylisobutylcétone, la méthylpropylcétone, le n-hexane et le n-heptane, l'éther monoéthylique de l'éthylène glycol et son acétate, le dichlorure de méthylè- ne, d'éthylène ou de propylène, le tétrachlorure de carbo- ne, le chloroforme, le nitroéthane et le nitropropane, le tétrachloroéthane, l'éther éthylique ou isopropylique, le cyclohexane, le cyclo-octane, le benzène, le toluène, le solvant naphta, le 1,4-dioxanne, le tétrahydrofuranne, le digIyme, ainsi que des mélanges aqueux ou nonaqueux de ces solvants, par exemple un mélange d'acétone et d'eau, d'acétone et de méthanol. d'acétone et d'alcool éthylique, de dichlorure de méthylène et de méthanol ou de dichlorure d'éthylène et de méthanol. Les exemples qui suivent ne sont donnés qu'à ti- tre illustratif de la présente invention, dont ils ne limi- tent aucunement la portée. Exemplel On fabrique de la manière suivante une forme de dosage adaptée, conçue et façonnée en un système d'apport osmotique de médicaments: on commence par préparer la com- position du médicament en faisant passer au tamis à mailles de 0,4 mm d'ouverture 253,5 g d'un oxyde de polyéthylène ayant une masse moléculaire d'environ 200000 auquel on ajoute ensuite 15 g d'isradipine et 30 g d'hydroxypropyl- cellulose ayant une masse moléculaire moyenne en nombre de 11200, et on mélange le tout pendant 10 minutes environ dans un mélangeur ordinaire tout en ajoutant lentement - 9 - 300 ml d'éthanol anhydre dénaturé, puis on poursuit le mé- lange pendant encore 5 minutes. On fait alors passer le granulé humide au tamis à mailles de 0,85 mm d'ouverture, on le sèche à la température ambiante pendant 16 heures puis on le refait passer au même tamis et finalement on lui ajoute 1,5 g de stéarate de magnésium et on mélange dans un broyeur à rouleaux pendant 1 à 3 minutes. On prépare la seconde composition en mélangeant 194,5 g d'un oxyde de polyéthylene ayant une masse molé- culaire de 7 500 000 avec 72 g de chlorure de sodium, on fait passer le mélange homogène au tamis à mailles de 0,4 mm d'ouverture puis on le mélange avec 30 g d'hydroxypropyl-méthylcellulose ayant une masse moléculaire moyenne en nombre de 11200 et avec 3 g d'oxyde ferrique, pendant 10 minutes dans un mélangeur. On ajoute ensuite à ce mélange 300 ml d'éthanol anhydre dénaturé, lentement, et on mélange le tout pendant encore 5 minutes. On fait passer ce granulé humide fraîchement préparé au tamis à maille de 0,85 mm d'ouverture, on le laisse sécher à la température ordinaire pendant 16 heures puis on le refait passer au ta- mis à mailles de 0,85 mm et on mélange le granulé tamisé avec 1,5 g de stéarate de magnésium pendant une minute dans un broyeur à rouleaux. On forme le stratifié dans une presse à trois couches. On met d'abord dans la presse 220 mg de la premiè- re composition comprenant le médicament, puis on ajoute mg de la seconde composition et on comprime les deux couches en contact. On entoure ensuite ce stratifié d'une paroi semi- perméable. La composition pour former cette paroi comprend 97% d'acétate de cellulose d'une teneur en groupes acétyle de 39,8% et 3% d'un polyéthylène glycol ayant une masse mo- léculaire de 3350. On dissout cette composition dans un mé- lange 90:10 en poids de chlorure de méthylène et de méthanol pour en faire une solution à 4% que l'on pulvérise sur et - 10 - autour du bistratifié dans l'appareil de revêtement Aeromatic Air Suspension Coater. On sèche le bistratifié recouvert de la paroi pendant 24 heures à la température ambiante puis on prati- que au laser un orifice de sortie de 0,63 mm sur le côté médicament du dispositif osmotique,dont on élimine le sol- vant restant par un séchage de 48 heures à 50 C et 50% d'humidité relative. Les systèmes osmotiques sont ensuite séchés pendant une heure à 50 C pour en éliminer l'excès d'humidité. Exemple 2 En suivant le procédé de l'exemple 1 précédent on a fabriqué un dispositif osmotique comportant une première composition de 5% en poids d'isradipine; 84,75% d'un oxyde de polyéthylene ayant une masse moléculaire de 200000; 10% d'hydroxypropylméthylcellulose ayant une masse moléculaire moyenne en nombre de 11200; et 0,25% de stéarate de magné- sium; une seconde composition comprenant 64,75% en poids d'un oxyde de polyéthylène ayant une masse moléculaire de 7 500 000; 24% de chlorure de sodium; 10% d'hydroxypropyl- méthylcellulose ayant une masse moléculaire moyenne en nom- bre de 11200; 1% d'oxyde ferrique et 0,25t de stéarate de magnésium; et une paroi semi-perméable comprenant 97% en poids d'acétate de cellulose d'une teneur en acétyle de 39,8% et 3% d'un polyéthylène glycol ayant une masse molé- culaire de 4000. Ce dispositif comporte aussi un orifice de sortie de 0,63 mm, il contient 11 mg d'isradipine et le dé- bit de libération du médicament est de 0,505 mg/h. La figu- re 3 annexée indique le débit de libération en fonction du temps et la figure 4 la quantité cumulée d'isradipine libé- rée en 32 heures. Exemple 3 On répète le procédé de l'exemple 1 mais en remplaçant le chlorure de sodium par un soluté à action osmotique pris parmi le chlorure de potassium, le chlorure de magnésium, le d-mannitol et le lactose monohydraté. - il - Exemples 4 à 8 On a fabriqué une série de formes de dosage osmo- tiques en suivant les procédés ci-dessus en vue d'obtenir des formes qui libèrent de 0,1 à 1,0 mg/h d'isradipine. Ces formes de dosage sont les suivantes: (a) une forme compre- nant une première couche de 2,20 mg (2,5% en poids) d'isra- dipine, 76,78 mg (87,25%) d'un oxyde de polyéthylène ayant une masse moléculaire de 200000, 8,80 mg (10,00%) d'hydroxy- propylméthylcellulose ayant une masse moléculaire moyenne en nombre de 11200 et 0,22 mg (0,25%) de stéarate de magné- sium, et une seconde couche comprenant 33,67 mg (64,75% en poids) d'un oxyde de polyéthylène ayant une masse molé- culaire de 7 200 000, 12,48 mg (24%) de chlorure de sodium, ,2 mg (10%) d'hydroxypropylméthylcellulose ayant une masse moléculaire moyenne en nombre de 11200, 0,52 mg (1%) d'oxyde ferrique et 0,13 mg (0,25%) de stéarate de magnésium, avec une paroi comprenant 97% en poids d'acétate de cellulose d'une teneur en acétyle de 39,8% et 3% en poids de poly- éthylène glycol 3350, et un seul passage, le débit d'apport d'isradipine de cette forme étant de 0,1 mg/h pendant 18 heures ou plus; (b) une forme comprenant une première com- position de 5,5 mg (5% en poids) d'isradipine, 93,225 mg (84,75%) d'un oxyde de polyéthylène ayant une masse molé- culaire de 200000, 1il mg (10%) d'hydroxypropylméthyl- cellulose ayant une masse moléculaire moyenne en nombre de 11200 et 0,275 mg (0,25%) de stéarate de magnésium, une se- conde composition comprenant 42,08 mg (64,75% en poids) d'un oxyde de polyéthylène ayant une masse moléculaire de 7 200 000, 15,60 mg (24%) de chlorure de sodium, 6,5 mg (10%) d'hydroxypropylméthylcellulose ayant une masse molé- culaire moyenne en nombre de 11200, 0,65 mg (1%) d'oxyde ferrique et 0, 162 mg (0,25%) de stéarate de magnésium, et une paroi comprenant 97% en poids d'acétate de cellulose d'une teneur en acétyle de 39,8% et 3% en poids de poly- éthylène glycol 3350, avec un seul passage, le débit - 12 - d'apport d'isradipine de cette forme étant de 0,30 mg/h pendant 18 heures ou plus; (c) une forme comprenant une première couche de 11 mg (5% en poids) d'isradipine, 186,45 mg (84,75%) d'un oxyde de polyéthylène ayant une masse moléculaire de 200000, 22 mg (10%) d'hydroxypropyl- méthylcellulose ayant une masse moléculaire moyenne en nom- bre de 11200 et 0,55 mg (0,25%) de stéarate de magnésium, une seconde couche comprenant 84,175 mg (64,75% en poids) d'un oxyde de polyéthylène ayant une masse moléculaire de 7 200 000, 31,20 mg (24%) de chlorure de sodium, 13 mg (10%) d'hydroxypropylméthylcellulose ayant une masse molé- culaire moyenne en nombre de 11200, 1,3 mg (1%) d'oxyde ferrique et 0,325 mg (0,25%) de stéarate de magnésium, et une paroi comprenant 97% en poids d'acétate de cellulose d'une teneur en acétyle de 39,8% et 3% en poids de poly- éthylène glycol 3350, avec un seul passage, le débit d'apport d'isradipine de cette forme étant de 0,75 mg/h pendant 12 heures ou plus; (d) une forme comprenant une première couche de 16,5 mg (7,5t en poids) d'isradipine, 186,45 mg (84,75%) d'un oxyde de polyéthylène ayant une masse moléculaire de 200000, 16,50 mg (16,5%) d'hydroxy- propylméthylcellulose ayant une masse moléculaire moyenne en nombre de 11200 et 0,55 mg (0,25%) de stéarate de magné- sium, et une seconde couche comprenant 84,175 mg (64,75%) d'un oxyde de polyéthylène ayant une masse moléculaire de 7 200 000, 31,20 mg (24%) de chlorure de sodium, i3 mg (10%) d'hydroxypropylméthylcellulose ayant une masse molé- culaire moyenne en nombre de 11200, 1,3 mg (1%) d'oxyde ferrique et 0,325 mg (0,25%) de stéarate de magnésium, et une paroi comprenant 97% en poids d'acétate de cellulose d'une teneur en acétyle de 39,8% et 3% en poids de poly- éthylène glycol 3350, avec un seul passage, le débit d'apport d'isradipine de cette forme étant de 0,75 mg/h pendant 22 heures ou plus; et enfin (e) une forme de dosa- ge osmotique comprenant une première composition de 22 mg - 13 - (10% en poids) d'isradipine, 186,56 mg (84,75%) d'un oxyde de polyéthylène ayant une masse moléculaire de 200000, 11 mg (5,00%) d'hydroxypropylméthylcellulose ayant une mas- se moléculaire moyenne en nombre de 11200 et 0,55 mg (0,25%) de stéarate de magnésium, une seconde couche com- prenant 84,175 mg (64,75% en poids) d'un oxyde de pdlyéthy- lène ayant une masse moléculaire de 7 200 000, 31,2 mg (24%) de chlorure de sodium, 13 mg (10)%> d'hydroxypropyl- méthylcellulose ayant une masse moléculaire moyenne en nom- bre de 11200, 1,3 mg (1%) d'oxyde ferrique et 0,325 mg (0,25%) de stéarate de magnésium, et une paroi comprenant 97% en poids d'acétate de cellulose d'une teneur en acétyle de 39,8% et 3% en poids de polyéthylène glycol 3350, avec un seul passage, forme qui donne 1,0 mg/h d'isradipine pen- dant une période de 20 heures ou plus. Exemples 9 et 10 On a confectionné des formes de dosage osmotique comme dans les exemples précédents. La forme (f) comprend une première composition de 22 mg (10% en poids) d'isra- dipine, 76,45 mg (34,75%) d'un oxyde de polyéthylène ayant une masse moléculaire de 300000, 110 mg (50%) d'un oxyde de polyethylène ayant une masse moléculaire de 200000, 11 mg (5%) d'hydroxypropylméthylcellulose ayant une masse molé- culaire moyenne en nombre de 11200 et 0,55 mg (0,25%) de stéarate de magnésium, une seconde composition de 84,175 mg * (64,75% en poids) d'un oxyde de polyéthylène ayant une mas- se moléculaire de 7 200 000, 31,2 mg (24%) de chlorure de sodium, 13 mg (10%) d'hydroxypropylméthylcellulose ayant une masse moléculaire moyenne en nombre de 11200, 1,3 mg (1%) d'oxyde ferrique et 0,325 mg (0,25%) de stéarate de magnésium, et une paroi comprenant 97% en poids d'acétate de cellulose d'une teneur en acétyle de 39,8% et 3% en poids de polyéthylène glycol 3350, avec un seul passage; et la forme (g) comprend une première composition de 16,5 mg (7,5% en poids) d'isradipine, 66 mg (30%) diun oxy- de de polyéthylène ayant une masse moléculaire de 300000, - 14 - ,45 mg (54,75%) d'un oxyde de polyéthylène ayant une masse moléculaire de 200000, 11 mg (5%) d'hydroxypropyl- méthylcellulose ayant une masse moléculaire moyenne en nom- bre de 11200 et 0,55 mg (0,25%) de stéarate de magnésium, une seconde composition comprenant 84,175 mg (64,75% en poids) d'un oxyde de polyéthylène ayant une masse molé- culaire de 7 200 000, 31,2 mg (24%) de chlorure de sodium, 13 mg (:0%) d'hydroxypropylméthylcellulose ayant une masse moléculaire moyenne en nombre de 11200, 1,3 mg (1%) d'oxyde ferrique et 0,325 mg (0,25%) de stéarate de magnésium, et une paroi comprenant 97% en poids d'acétate de cellulose d'une teneur en acétyle de 39,8% et 3% en poids de poly- éthylène glycol 3350, avec un passage osmotique. Exemple IL On a suivi le procédé des exemples ci-dessus pour confectionner une forme de dosage avec toutes les condi- tions indiquées, sauf que dans cet exemple la première composition comprend de 2 à 20 mg d'isradipine et la paroi comprend 90% en poids d'acétate de cellulose d'une teneur en acétyle de 39,8%, 7% d'acétate de cellulose d'une teneur en acétyle de 32% et 3% en poids de polyéthylène glycol ayant une masse moléculaire de 3350. En résumé, on voit que la présente invention ap- porte à la médecine une importante contribution en permet- tant d'administrer de l'isradipine à un débit réglé et prolongé. Mais si cette invention a été décrite en détail par des modes de réalisation particuliers, on peut lui ap- porter diverses modifications, suppressions ou remplace- ments sans s'écarter du cadre de l'invention, qui englobera également ces modes de réalisation équivalents. - 15 - REVENDICATIONS 1. Une forme de dosage osmotique (10) pour admi- nistrer de l'isradipine à un milieu biologique, forme qui comprend: (A) une première composition (-18) comprenant une proportion dosée d'isradipine avec un oxyde de polyéthylène ayant une masse moléculaire d'environ 200000; (B) une seconde composition (17) comprenant un oxyde de polyéthylène à masse moléculaire d'environ 5 000 000 à 7 800 000; (C) une paroi (12) comprenant au moins dans une partie une composition qui est perméable au passage d'un liquide extérieur du milieu environnant d'emploi, paroi qui entoure les deux compositions; et (D) un ou plusieurs passages (13) dans la paroi pour relier l'extérieur à l'intérieur de la forme de dosage en vue de l'apport d'isradipine au milieu environnant. 2. La forme de dosage osmotique d'isradipine se- lon la revendication 1, dans laquelle la première composi- tion comprend une hydroxypropylméthylcellulose ayant une masse moléculaire moyenne en nombre de 9000 à 15000. 3. La forme de dosage selon la revendication 1, dans laquelle la seconde composition comprend une hydroxy- propylméthylcellulose ayant une masse moléculaire moyenne en nombre d'environ 9000 à 15000. 4. La forme de dosage selon la revendication 1, dans laquelle la seconde. composition comprend un osmagent (agent osmotique). 5. Une forme de dosage osmotique pour administrer de l'isradipine à un milieu biologique, forme qui comprend: (A) une première composition contenant une - proportion dosée d'isradipine avec un oxyde de polyéthylène ayant une masse moléculaire d'environ 300000; (B) une seconde composition comprenant un oxyde de polyéthylène à masse moléculaire d'environ 5 000 000 à 7 800 000; 26227 98 - 16 - (C) une paroi comprenant au moins dans une partie une composition perméable au passage d'un liquide extérieur du milieu environnant d'emploi, paroi qui entoure les deux compositions; et (D) un ou plusieurs passages dans la paroi pour relier l'extérieur à l'intérieur de la forme de dosage en vue de l'apport d'isradipine au milieu environnant. 6. La forme de dosage osmotique selon la revendi- cation 5, dans laquelle la première composition comprend une hydroxypropylméthylcellulose ayant une masse moléculai- re moyenne en nombre de 9000 à 15000. 7. La forme de dosage osmotique selon la revendi- cation 5, dans laquelle la seconde composition comprend une hydroxypropylméthylcellulose ayant une masse moléculaire moyenne en nombre d'environ 90u0 à 15000. &. La forme de dosage selon la revendication 5, dans laquelle la seconde composition comprend un soluté à action osmotique. 9. Une forme de dosage osmotique pour administrer de l'isradipine à des homéothermes, forme qui comprend: (A) une première couche comprenant de l'isradipine, un oxyde de polyéthylène ayant une masse moléculaire d'environ 200000 et un oxyde de polyéthylène ayant une mas- se moléculaire d'environ 300000; (B) une seconde couche comprenant un oxyde de po- lyéthylène ayant masse moléculaire d'environ 5 000 000 à 7 800 000; (C) une paroi entourant la première et la seconde compositions, paroi qui comprend au moins dans une partie une composition perméable au passage de liquides; et (D) un ou plusieurs moyens de sortie dans la paroi pour apporter l'isradipine à l'homéotherme. 10. La forme de dosage osmotique selon la reven- dication 9, dans laquelle la première couche comprend une hydroxypropylméthylcellulose. - 17 - 11. La forme de dosage osmotique selon la reven- dication 9, dans laquelle la seconde couche comprend une hydroxypropylmétnylcellulose. 12. La forme de dosage osmotique selon la reven- dication 9, dans laquelle la seconde couche comprend une matière à action osmotique. 13. Un dispositif osmotique pour administrer un médicament à un débit réglé dans le temps, dispositif qui comprend: (A) une paroi comprenant au moins dans une partie une composition qui est perméable au passene de liquides, paroi qui entoure et délimite: (B) un compartiment (C) un moyen de sortie dans la paroi pour relier l'extérieur du dispositif au compartiment pour libérer le médicament que contient celui-ci; dispositif caractérisé en ce que: (D) le compartiment contient un oxyde de poly- éthylène ayant une masse moléculaire d'environ 5 000 000 à 7 800 000 et qui contribue avec le dispositif osmotique à l'administration du médicament à un débit de libération réglé au cours du temps.