Brevet FR2619112A1 — publié le 19890210

La présente invention a pour ob;et des dérivés de (pipéri- dinyl-4)méthyl-2 benzo[b]furo[2,3-c]pyridines, leur prépara- tion et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale () N R dans laquelle R représente un groupe benzyle ou un groupe alcoxy(ClC6)carbonyle. Ils peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule (I) par un procédé illustré par le schéma de la page suivante. On réduit d'abord la dihydro-3,4 benzo[b]furo[2,3-clpyridine de formule (II), décrite dans la demande de brevet européen N 0204254, en tétrahydro-l,2,3, 4 benzo[b]furo[2,3-c]pyridine de formule (III) au moyen d'un borohydrure alcalin, tel que le borohydrure de sodium, dans un solvant du type alcool aliphatique inférieur tel que le méthanol, à une température de 20 à 40 C. Puis, si l'on veut préparer un composé final (I) dans la formule duquel R représente un groupe benzyle, on fait réagir le composé de formule (III) avec le chlorure de l'acide ben- zyl-1 pipéridine-4-carboxylique de formule (IV) (préparé in situ au moyen de l'acide correspondant et de chlorure de thionyle ou de tout autre agent équivalent), dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, en présence d'une base telle que la N,N-diméthylaniline, à une température de 20 à C. Finalement on réduit le composé de formule (V) ainsi obtenu au moyen d'un hydrure simple ou complexe de bore, tel Schéma oN oNN o Cl (III) (II) OTos (IV) N t _ ((VI) N (V'No)OAlk _ _ _v _ _ _ _ (1) N (y) que le diborane ou le complexe de borane/sulfure de méthyle ou l'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, à une température de 20 à 100 C. Si l'on veut préparer un composé final (I) dans la formule duquel R représente un groupe alcoxycarbonyle, on fait réagir le composé de formule (III) avec un tosylate de formule (VI) (dans laquelle Alk représente un groupe alkyle en Cl-C6), dans un solvant aromatique tel que le xylène, et en présence d'une base telle que le carbonate de potassium. Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. Exemple 1 [(Benzyl-1 pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-l1,2,3,4 benzo [b]furo[2,3-c]pyridine, dichlorhydrate. a) Tétrahydro-1,2,3,4 benzo[b]furo[2,3-c]pyridine, chlorhy- drate. A une suspension de 8,2 g (47,8 mmoles) de dihydro-3,4 benzo [b] furo[2,3-c]pyridine dans 350 ml de méthanol on ajoute, par petites portions, et dans un délai de 3 h, 9,2 g (240 mmoles) de borohydrure de sodium. On agite le mélange pendant 20 h à C puis on évapore le solvant sous pression réduite. On lave le résidu à l'eau et on extrait la tétrahydro-1,2,3,4 benzo[b]furo[2,3-c]pyridine au moyen d'acétate d'éthyle. On décante la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on l'évapore sous pression réduite et on traite le résidu par un équivalent d'acide chlorhydrique 0,1 N dans l'alcool isopropylique. On isole le chlorhydrate et on le recristallise dans un mélange d'alcool isopropylique et d'éthanol. Point de fusion: 289-2910C. b) [(Benzyl-1 pipéridinyl-4)carbonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 benzo[b]furo[2,3-c]pyridine, chlorhydrate. A 12 ml (165 mmoles) de chlorure de thionyle on ajoute 4,4 g (20 mmoles) d'acide benzyl-1 pipéridine-4-carboxylique, et on agite sous atmosphère inerte. On maintient l'agitation pendant 16 h à 20 C, puis on évapore l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite. On reprend le résidu par ml de toluène et on évapore de nouveau sous pression réduite. On dissout le résidu solide dans du dichlorométhane et on ajoute, sous argon, 5,7 ml (45 mmoles) de N,N-diméthyl- aniline et 3,4 g (20 mmoles) de tétrahydro-l,2,3,4 benzo[b] furo[2,3-c] pyridine (base) préparée selon la) en solution dans 12 ml de dichlorométhane. On agite le mélange pendant 2 h à 20 C puis on le verse dans de l'eau. On isole l'inso- luble par filtration, on le lave à l'eau et on le met en suspension dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. On traite cette suspension avec de l'ammoniaque, on décante la phase organique, on la lave à l'eau et on la sèche. On éva- pore le solvant sous pression réduite et on sèche l'amide ainsi obtenu sous vide. On en prépare le chlorhydrate dans l'alcool isopropylique chlorhydrique 0,1 N et on le recristallise dans l'éthanol. Point de fusion: 226-228 C. c) [(Benzyl-1 pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-l,2,3,4 benzo[b]furo[2,3-c]pyridine, dichlorhydrate. A une suspension de 0,4 g (10 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 120 ml d'éther diéthylique on ajoute, sous agitation et à 20 C, 2,5 g (6,7 mmoles) de [(benzyl-1 pipéri- dinyl-4)carbonyl]-2 tétrahydro-l,2,3,4 benzo[b]furo[2,3-c] pyridine (base) préparée selon lb) puis on chauffe le mélange au reflux pendant 4 h. On refroidit le mélange, on l'hydro- lyse, on filtre l'insoluble et on évapore le filtrat sous pression réduite. On sèche le résidu sous vide et on recueille 2,3 g de solide. Point de fusion: 107-109 C. On en prépare le dichlorhydrate au moyen d'alcool isopropylique chlorhydrique 0,1 N et on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'éthanol. Point de fusion: 285-288 C. Exemple 2 [(Ethoxycarbonyl-1 pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 benzo[b]furo[2,3-c]pyridine, fumarate. A une solution de 1,7 g (10 mmoles) de tétrahydro-1,2,3,4 benzo[b]furo[2, 3-c]pyridine (base) préparée selon la) en solution dans 30 ml de xylène on ajoute 2,8 g (20 mmoles) de carbonate de potassium et 3,4 g (10 mmoles) de tosylate de (éthoxycarbonyl-1 pipéridinyl-4)méthyle. On chauffe la sus- pension pendant 26 h à 140 C puis on la refroidit. On filtre l'insoluble, on concentre le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice. On en prépare le fumarate dans l'éthanol et on le recristallise dans l'acétone. On obtient ainsi 3,4 g de solide jaune. Point de fusion: 167-170 C. 2619112. Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur inté- rêt comme substances à activités thérapeutiques. Ainsi ils ont fait l'objet d'une étude quant à leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT1A. Les composés déplacent dans l'hippocampe du rat un ligand spécifique marqué, la [3H]-hydroxy-8 dipropylamino-2 tétra- line (désignée ci-après par "[3H]-8-OH-DPAT") décrite par Gozlan et coll., Nature, (1983), 305, 140-142. Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de à 200 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise l'hippocampe. On broie le tissu dans un appareil Ultra-Turrax Polytron pendant 30 s à la moitié de la vitesse maximale dans 10 volumes de tampon Tris 50 mM d'un pH ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique (soit 100 mg de tissu frais par ml). On lave les tissus homogénéisés trois fois à 4 C, en les centrifugeant à chaque fois à 48000xg et en remettant le culot en suspension pendant 10 mn dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspen- sion dans le tampon pour arriver à une concentration de mg de tissu de départ par ml de tampon à 50 mM. On laisse ensuite incuber à 37 C pendant 10 mn. La liaison avec la [3H]-8-OH-DPAT est déterminée par incuba- tion de 10 g1 de suspension de membranes dans un volume final de 1 ml de tampon contenant 10 AM de pargylline. Après l'incubation on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/B qu'on lave trois fois avec des quantités aliquotes de 5 ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scintigraphie liquide. La liaison spéci- fique de la [3H]-8-OH-DPAT est définie comme la quantité radioactive retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation dans la hydroxy-5 tryptamine à 10 AM. A une concentration de 1 nM de [3H]-8-OHDPAT la liaison spécifique représente de 70 à 80% de la radioactivité totale recupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composés étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H]-8-OH- DPAT, puis la concentration Cs5C, concentration qui inhibe % de la liaison. Pour les composés de l'invention les CI50 se situent entre 0,005 et 0,1 liM. L'activité centrale des composés de l'invention a été évaluée par leurs effets sur les "pointes PGO" (ponto-géniculo-occi- pitales) induites par la réserpine (test PGO-R) chez le chat, selon la méthode décrite par H. Depoortere, Sleep 1976, 3rd Europ. Congr. Sleep Res.,-Montpellier 1976, 358-361 (Karger, Basel 1977). On administre des doses cumulatives de composés à étudier (de 0,1 à 3 mg/kg par voie intraveineuse) à des intervalles de temps de 30 mn, 4 h après injection intrapéritonéale d'une dose de 0,75 mg/kg de réserpine, à des chats curarisés, sous ventilation artificielle. On recueille les activités électro- encéphalographique et phasique (pointes PGO-R) à l'aide d'électrodes corticales et profondes (genouillé latéral). Pour chaque dose de composé étudié on détermine le pourcen- tage de diminution du nombre de pointes PGO, puis la DA50, dose active qui diminue de 50% ce nombre de pointes. Pour les composés de l'inventicrn les DE50 se situent entre 0,1 et 1 mg/kg par la voie intraveineuse. Les résultats des essais montrent que les composés de formule (I) possèdent une grande affinité et une grande sélectivité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A. In vivo ils montrent une activité soit agoniste, soit agoniste par- tielle au niveau de ces récepteurs. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement des maladies et affections impliquant les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A de façon directe ou indirecte, notamment pour le traitement des états dépres- sifs, des états d'anxiété, des troubles du sommeil, dans la régulation de la prise de nourriture, etc. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à leur administration par voie orale ou parenté- raie, associés à tous excipients convenables, et dosés pour permettre une posologie journalière de i à 1000 mg. Revendications 1. Composés de formule générale (I) > \ N (1) N R dans laquelle R représente un groupe benzyle ou un groupe alcoxy(ClC6)carbonyle, ainsi que leurs sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit d'abord la dihydro-3,4 benzo[b]furo[2,3-c] pyridine de formule (II) (II) en tétrahydro-l,2,3,4 benzo[b]furo[2,3cjpyridine de formule (III) NH (III) au moyen d'un borohydrure alcalin, tel que le borohydrure de sodium, dans un solvantdu type alcool aliphatique inférieur tel que le méthanol, à une température de 20 à 40 C, puis - pour les composés de formule (I) o R représente un groupe benzyle, on fait réagir le composé de formule (III) avec le chlorure de l'acide benzoyl-1 pipéridine-4-carboxylique de formule (IV) O Cl N (IV) (préparé in situ au moyen de l'acide correspondant et de chlorure de thionyle ou de tout autre agent équivalent), dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, en présence d'une base telle que la N,N-diméthylaniline, à une tempéra- ture de 20 à 40 C, puis on réduit le composé de formule (V) ainsi obtenu O S NX N (V) au moyen d'un hydrure simple ou complexe de bore, tel que le diborane ou le complexe diborane-diméthylsulfure, ou d'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, à une température de 20 à 1000C, ou bien - pour les composés de formule (I) o R représente un groupe alcoxycarbonyle, on fait réagir le composé de formule (III) avec un tosylate de formule (VI) OTos t(VI) N O A OAlk (dans laquelle Alk représente un groupe alkyle en Cl-C6), dans un solvant aromatique tel que le xylène, et en présence d'une base telle que le carbonate de potassium. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient approprié.