Brevet FR2619813A1 — publié le 19890303

i 2619813 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide aza - 2 bicyclooctane carboxylique - 3, leurs modes de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les dérivés de formule (I): (S) COOH s(S) (S) CO-CH-NH- CH-CH2 - CH2 I I (C H2)4 COOE I NH2 dans laquelle E signifie un groupement alkyle inférieur ou, préférentiellement un atome d'hydrogène. On connaît le brevet européen n 0 051 020 qui revendique des composés de formule générale (II) 4 COOH ( N--CO - CH--(CHD.--X--R( lu eR dans laquelle A représente un radical vinylène ou diméthylène, 2 2619813 q est 0 ou 1, R représente un radical alkyle inférieur pouvant porter un groupe amino, X représente - S - et R1 représente H, ou bien X représente - NH - et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule - CH - R3 I CO - R2 o R2 représente un hydroxyle ou un groupement alcoxy inférieur et R3 représente en particulier un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, cycloalkyle ou phénylalkyle, ayant au plus et au total 8 atomes de carbone, les expressions radicaux alkyle ou alcoxy inférieurs signifiant. des groupes ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Les dérivés préférés du brevet européen n 0 051 020 ont pour valeur de R le groupement méthyle (page 2, ligne 58). Les dérivés de formule (I) sont donc des cas particuliers des dérivés de formule (II) pour lesquels R représente un groupement amine - 4 butyle. Les dérivés de formule (I) ne sont donc pas les dérivés préférés du brevet européen n 0 051 020. La demanderesse a, en effet, découvert que le dérivé de formule (I) pour lequel E représente un atome d'hydrogène possède une activité inhibitrice de l'enzyme de conversion de l'angiotenasine I en angiotensine II dont le niveau et la durée d'action sont surprenants et nettement supérieurs à ceux des dérivés préférés du brevet européen n' 0 051 020. Ainsi, lorsqu'il est administré par voie orale à une dose de 1 gg.kg-1, le dérivé de formule (1) pour lequel E s H provoque très rapidement après son administration un pourcentage d'inhibition de l'enzyme de conversion très élevé (80 %, 15 minutes après administration, voisin de 100 S, 30 minutes seulement après son administration), un très haut niveau d'activité étant maintenu longtemps après l'administration puisque le pourcentage d'inhibition de l'enzyme de conversion reste supérieur à 70 %, 6 heures après l'administration. Une telle dose par voie orale d'un des composés du 2 6 1 9 8 1 3 brevet européen n 0 051 020 ne permet pas d'obtenir une activité qui soit à la fois aussi intense, rapide et de longue durée. L'intensité de l'activité par voie orale que possède le composé de la présente invention pour lequel E est un atome d'hydrogène est d'autant plus inattendue que ce composé possède une structure diacide. En effet, les composés spécifiquement revendiqués dans le brevet européen n 0 051 020 pour lesquels X est NH, ont une structure d'ester au niveau de la chaine latérale (revendications 6 et 7). La structure diacide effectivement, est en général défavorable à une bonne absorption par voie orale; les dérivés de structure diacide ont donc une activité thérapeutique de faible intensité après administration par cette voie. Ces dérivés sont donc généralement réservés à l'administration par voie intraveineuse o leur rapidité d'action est intéressante. Par ailleurs, il est connu que l'estérification de la fonction acide carboxylique de la chaîne latérale améliore la lipophilie de la molécule, et donc, en facilite l'absorption après administration par voie orale. Toutefois, cette fonction ester doit alors être hydrolysée dans l'organisme vivant, par des enzymes spécifiques, pour pouvoir libérer le diacide qui seul possède une efficacité thérapeutique. Ceci explique, que généralement chez les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'art antérieur - et plus particulièrement chez les dérivés du brevet n 0 051 destinés à l'administration par voie orale, la fonction acide carboxylique est estérifiée. Toutefois, cette structure d'ester présente un inconvénient: le temps nécessaire à l'organisme pour hydrolyser la fonction ester de la chaine latérale en acide retarde l'apparition d'une activité intense. Avec le composé de la présente invention pour lequel E est un atome d'hydrogène, les inconvénients inhérents à la structure diacide ainsi qu'à la structure ester ont disparu, pour ne laisser place qu'aux avantages que possèdent ces deux structures. En effet, le dérivé de la présente invention pour lequel E = H, est particulièrement bien absorbé après admi- nistration par voie orale comme en témoigne l'intensité de son action après administration par cette voie. En outre, ce composé a conservé les avantages de la structure diacide puisque très peu de temps après son administration, il présente une intense activité (80 % d'inhibition de l'enzyme de conversion 15 minutes seulement après son administration). Ces facteurs font que le composé de la présente invention pour lequel E est un atome d'hydrogène se démarque très nettement des composés de l'art antérieur pour son utilisation en thérapeutique. Toutefois, l'invention se rapporte également aux composés pour lesquels E est un radical alkyle inférieur puisque, en vertu de ce qui précède, ces composés sont des prodrugs du composé pour lesquels E est un atome d'hydrogène. L'invention se rapporte également aux sels d'addition des composés de formule (I) obtenus avec une base ou un acide minéral ou organique thérapeutiquement compatibles. Parmi les acides que l'on peut aJouter aux composés de formule (I) pour former un sel d'addition, on peut citer, à titre d'exemple, les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, malique, maléique, fumarique, oxalique, méthane-sulfonique, éthane-sulfonique, camphorique, citrique, etc... Comme bases pouvant salifier les composés de formule (I) on pourra utiliser des hydroxydes de sodium, potassium, calcium ou d'aluminium, des carbonates de métaux alcalins ou alcalinoterreux ou des bases organiques comme la triéthylamine, la benzylamine, la dIéthanolamine, la tert.butylamine, la dicyclohexylamine, l'arginine, etc... Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils exercent notamment une activité inhibitrice sur certaines enzymes, comme les carboxypolypeptidases, les enképhalinases ou la kininase II. Ils inhibent, en particulier, la transformation du décapeptide angiotensine I en l'octapeptide angiotensine II, responsable dans certains cas de l'hypertension artérielle, en agissant sur l'enzyme de conversion. L'emploi en thérapeutique de ces composés permet donc de réduire ou même supprimer l'activité de ces enzymes responsables de la maladie hypertensive ou de l'insuffisance cardiaque. L'action sur la kininase II a pour résultat une augmentation de la bradykinine circulante et également une baisse de la tension artérielle. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant cosme principe actif un composé de formule générale (I) ou un de ses sels d'addition, avec une base ou un acide minéral ou organique, en association avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques convenant pour l'usage pharmaceutique et/ou un agent liant, un agent aromatisant, un agent de délitement, un agent édulcorant, un agent lubrifiant ou bien encore un véhicule liquide adapté à l'administration par voie intraveineuse, tel que l'eau stérile apyrogène. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale ou parentérale et notamment les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires, les comprimés, les gélules, capsules, etc... Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent en outre contenir un autre principe actif d'action synergique ou complémentaire. Parmi ces derniers principes actifs, on pourra citer un diurétique et, notamment, un saliurétique, comme par exemple un thiazide, un dihydrothiazide, un chlorosulfamide, un acide dihydrobenzofuranne carboxylique - 2 ou un dérivé de l'acide phénoxy acétique. Des exemples de tels composés sont la N - (chloro - 3' sulfamoyl - 4'benzamido) méthyl - 2 indoline, l'acide éthacrynique, le furosémide. On pourra, également, aJouter une substance a- adrénolytique, un p bloquant, un antagoniste calcique ou un agoniste des récepteurs dopaminergiques vasculaires. La posologie utile peut varier largement en fonction de l'âge, du poids du patient, de la sévérité de l'indication thérapeutique ainsi que la voie 6 2 619813 d'administration. La voie d'administration préférée est la voie buccale mais la vole intraveineuse est également parfaitement appropriée au traitement de l'hypertension. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonnera de préférence entre O0,5 et 20 mg. L'invention se rapporte également aux procédés d'obtention des composés de formule (I) caractérisés en ce que l'on soumet un dérivé de formule (III): COOCH2C1 H1 N (s) (S) (S) CO-CH-NH-CH- CH2- CH2 ! (III) (CH2 COOE NH -COOCH2CH& dans lequel E' représente un groupement alkyle inférieur ou benzyle, à hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que le charbon palladié pour obtenir: - le composé de formule (I) pour lequel E = H dans le cas o E' représente un groupement benzyle, - un composé de formule (I) pour lequel E est un groupement alkyle inférieur dans le cas o E' représente un groupement alkyle inférieur, composé qui peut éventuellement être soumis à hydrolyse alcaline pour obtenir le composé de formule (I) pour lequel E = H, le composé de formule (I) ainsi obtenu, si on le désire, pouvant être salifié par un acide ou une base minéral ou organique thérapeutiquement compatible; le composé de formule (III) étant lui-même obtenu: 7 2 6 1 9 8 1 3 - soit en soumettant à amination réductrice un oxo - 2 phényl - 4 butyrate de formule (IV): O= C-CH2- CH2 0 COOE' (IV) ou E' a la même signification que dans la formule (III), en présence d'un hydrure mixte de métal alcalin ou d'un cyanohydrure mixte de métal alcalin tel que le cyanoborohydrure de sodium. avec un dérivé de la lysine, dans lequel les groupements caminé et carboxylique sont protégés par des groupements appropriés, tel que le eN benzyloxycarbonyl (S) lysinate de tert.butyle de formule (V): CH3 i (S) CH3- C-O-C-CH- NH2 I Il I CH3 0 (CH2)4 (V) NH COO- CH2 pour obtenir un dérivé de formule (VI): CH3 i (S) (R,S) CH3-C-O-C-CH-NH-CH- CH2- CH2 I Il I I CH3 O (CH2)4 COOE' NH (VI) CO - O - CH2 8 2619813 dans lequel E' a la même signification que dans la formule (III), dont on isole les isomères (S, R) et (S, S) par une technique usuelle de séparation comme la chromatographie sur colonne de silice, l'isomère (S, S) ainsi obtenu étant alors soumis A une déprotection en milieu acide de la fonction acide carboxylique de la lysine pour obtenir un dérivé de formule (VII): (s) (S) HO - C -CH - NH - CH - CH2 -CH2 Il I _I O CH2)4 COOE' NH CO-O-CH2i dans lequel E' a la même signification que dans la formule (III), qui est alors condensé avec un ester de l'acide aza - 2 bicyclooctane [2,2,2] carboxylique - 3 (S) et préférentiellement avec l'ester benzylique de formule (VIII): COOCH2CH5 (VI) $ H (VIII) en présence d'un agent de couplage peptidique tel que le dicyclohexyoarbodiimide en présence d'hydroxybenzotriazole, pour obtenir un dérivé de formule (III), - soit par couplage d'un ester de l'acide aza - 2 bicyclooctane [2,2,2] carboxylique - 3 (S) et préférentiellement de l'ester benzylique de formule ci-dessus référencée (VIII), avec un dérivé de la lysine dans lequel les groupementsaet caminés sont protégés par des groupements appropriés tel que l'oN tert.butoxycarbonyl eN benzyloxycarbonyl (S) lysine de formule (IX): CH3 (S) CH3 HOOC-CH-NH - COO-C-CH3. I I (CH2)4 CH3 (IX) I NH- COOCH2COHs en présence d'un agent de couplage peptidique tel que le dicyclohexylcarbodiimide en présence d'hydroxybenzotriazole, pour obtenir un dérivé de formule (X): (SCOOCH2CHs CH3 N CH3 (SJ C-CH- NH-COO- C-CH3 () Il I I O (CH2)4 CH3 I NH - COOCH2CHO que l'on soumet à une déprotection en milieu acide de la fonction aaminée du reste lysyle, pour obtenir un dérivé de formule (XI): (COOCH2CH( (xI) C-CH- NH2 Il I 0 (CH2) NH - COOCH2CH NH - COOCH2CsHi 2 61'9813 que l'on soumet à amination réductrice en présence d'un hydrure mixte de métal alcalin ou d'un cyanohydrure mixte de métal alcalin tel que le cyanoborohydrure de sodium, avec un dérivé de formule (IV) ci-dessus référencé, pour obtenir le dérivé de formule (III) sous forme de racémique (III, R, S) 1CCOOCH2C, H (S5) (R,S) C-CH- NH- CH-CH2CH2 (III, R S Il I I O (CH2)4 COOE' NH - COOCH2CH& dans lequel E' a la même signification que dans la formule (III), dont on isole l'isomère (S, S, S) par une technique usuelle de séparation comme la chromatographie sur colonne de silice. Les composés de formule (III) et leur racémique de formule (III, R, S), ainsi que leurs sels d'addtion à un acide minéral ou organique sont nouveaux et font partie de l'invention au même titre que les composés de formule (I). Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune fagon. Les produits de départ sont connus de la littérature. 1 l2 6 1 9813 KEDP.LE 1: CHLORHYDRATE DE [N - (CARBOXY - 1 (S) PHENYL - 3 PROPYL - (S) LYSYL] - 2 C&ARBOY - 3 (S) AZA - 2 BICYCLO - [2,2,2] OCTANE STADE A: aN [carbéthoxy - 1 (S) phényl - 3 propyl] eN benzyloxycarbonyl (S) lysinate de tert.butyle Dissoudre 10 g (0,0268 mole) de chlorhydrate de úN benzyloxycarbonyl lysinate de tert.butyle dans 150 cm3 d'éthanol anhydre; aJouter 2,71 g (0,0268 mole) de triéthylamine, 20,6 g (0,1 mole) d'oxo - 2 phényl - 4 butyrate d'éthyle et 20 g de tamis moléculaire 4A. Agiter une heure à C. Additionner ensuite en 4 heures une solution de 1, 68 g (0,0268 mole) de cyanoborohydrure de sodium dans 20 cm3 d'éthanol, puis continuer l'agitation 18 heures à 20 C. Filtrer et amener à sec, redissoudre dans om3 d'acétate d'éthyle, laver deux fois par 100 cm3 d'une solution aqueuse d'acide citrique à 10 %, puis à l'eau Jusqu'à neutralité des eaux de lavage. Sécher sur sulfate de magnésium et évaporer. On recueille 28,7 g d'une huile qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant: chlorure de méthylène: 95, acétone: 5). Après élimination d'impuretés puis de l'isomère (S, R) on recueille 4,1 g de a[N (carbéthoxy - 1 (S) phényl - 3 propyl] eN benzyloxycarbonyl (S) lysinate de tert.butyle qui sont utilisés tels quels au stade suivant. Chromatographie sur couche mince: support: Si 60 F 254 solvant: CH2Cl2: 95 Acétone: 5 Rf: 0,30 (isomère (S, R) Rf: 0,40). STADE B: Chlorhydrate de aN[carbéthoxy - 1 (S) phényl - 3 propyl] eN benzyloxyoarbonyl (S) lysine Dissoudre 4,1 g de aN[carbéthoxy - 1 (S) phényl - 3 propyl] eN benzyloxycarbonyl (S) lysinate de tert.butyle obtenus au stade précédent 12 26 19813 dans 100 cm3 d'une solution 4N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne, et abandonner 24 heures la solution à 20 C. Amener à sec et concrétiser dans l'éther. Après séchage au dessicateur, on récupère 3,8 g de chlorhydrate de aN[carbéthoxy - 1 (S) pnényl - 3 propylJ eN benzyloxycarbonyl (S) lysine. Composition centésimale: calculée: C: 61,59 H: 6,96 N: 5,52 Cl: 6, 99 trouvée: C: 61,34 H: 7,26 N: 5,63 Cl: 6,93 Spectographie infra rouge: vs NH: 3360 cm'1 vs CO: 1750 et 1690 cm'1. STAE C [aN(carbéthoxy - 1(S) phényl - 3 propyl) eN benzyloxycarbonyl (S) lysyl] 2 benzyloxycarbonyl - 3(S) aza - 2 bicyclo [2,2,2] octane Le chlorhydrate de aN[carbéthoxy - 1 (S) phényl - 3 propyl] eN benzyloxycarbonyl (S) lysine obtenu au stade précédent est couplé selon la technique de W. KÈNIO, R. GEIGER - Chem. Ber. (1970), 1Q0, 788 avec l'ester benzylique de l'acide aza - 2 bicyclo [2,2,2] octane carboxylique - 3 (S) décrit dans le brevet européen n 0 051 020. Le [aN(carbéthoxy - 1(S) phényl - 3 propyl) eaN benzyloxycarbonyl (S) lysyl] - 2 benzyloxycarbonyl - 3 (S) aza - 2 bicyclo [2,2,2] octane obtenu, purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant.: acétate d'éthyle: 50, cyclohexane: 50) est utilisé tel quel au stade suivant. STADED: Dichlorhydrate de [aN (oarbéthoxy - 1 (S) phényl - 3 propyl) - (S) lysyl] - 2 carboxy - 3 (S) aza - 2 bicyclo [2,2,2] octane 13 2619813 Dissoudre 2,8 g de [aN (carbéthoxy - 1 (S) phényl - 3 propyl) eN benzyloxycarbonyl (S) lysyl] - 2 benzyloxycarbonyl - 3 (S) aza - 2 bicyclo [2,2,2] octane obtenu au stade précédent dans 100 cm3 d'éthanol; ajouter 0,2 g de charbon palladié a 10 % et hydrogéner pendant 18 heures à 20 C sous pression d'hydrogène de 3 kg/cm2. Filtrer le catalyseur, aJouter 10 cm3 d'une solution 4N d'acide chlorhydrique dans l'éther et amener à sec. Reprendre par l'acétate d'éthyle, filtrer et sécher au dessicateur. On obtient 1,75 g (Rendement: %) de dichlorhydrate de [aN (carbéthoxy - 1 (S) phényl - 3 propyl) (S) lysyl] - 2 carboxy - 3 (S) aza - 2 bicyclo [2,2,2] octane. Composition centésimale: Calculée: C: 57,14 H: 7,56 N: 7,69 Cl: 12,97 Trouvée: C: 56,76 H: 7,31 N: 7,76 Cl: 12,97 Etude spectrale: Spectrométrie infra rouge vCO: 1650 et 1740 cm-1 Spectrométrie de masse: Spectre DCI (NH3) M/Z: 474: [M + H] 456: [M + H - H20]1 COOH 156: STADE E Dichlorhydrate de [aN(carboxy - 1(5) phényl - 3 propyl) - (S) lysyl] - 2 carboxy - 3 (S) aza - 2 bicyclo [2,2,2] octane 1,75 g (2,75 mmoles) de dichlorhydrate de [aN(carbéthoxy - 1(S) phényl - 3 propyl) - (S) lysyl] - 2 carboxy - 3 (S) aza - 2 bicyclo [2,2,2] octa- 14 2 2619813 ne obtenu au stade précédent est dissous dans 120 cD3 (1,2 mole) de soude 0,1 N. Après 48 heures à température amblante la solution est neutralisée par 12 m3 d'acide chlorhydrique 1N puis amenée à sec. Redissoudre le résidu dans 30 cm3 d'isoprt.anol anhydre et éliminer le chlorure de sodium insoluble par filtration. Amener à sec et renouveler cette opération. Reprendre par l'eau, filtrer sur filtre millipore 0,22 pm et lyophilliser. On recueille 1,2 g de dichlorhydrate de [aN (carboxy - 1(S) phényl - 3 propyl) - (S) - lysyl] - 2 carboxy - 3 (S) aza - 2 bicyclo [2,2,21 octane. Pouvoir rotatoire: ac = 18,2* (c: I S pyridine) Etude spectrale: Spectrométrie infra-rouge: vCO acide 1710 cm-1 vCO 1640 cm1 15. Spectrométrie-de masse: DCI M/Z: 446: [M + H] 428: [M + H - H20] 291:O E C - CH - NH - CH - CH2 - CH2 (CH2)4 COOH NH2 COOH 156 : N. NH Spectrométrle de résonance magnétique nucléaire: Solvant 020 (T 3010 K) 2 6 1 9813 81H en ppm TMS (Référence externe) 2,32 @ 4o1 4,40 3,4 2,30 2, 0 g 4,0 CO-CH-NH-CH-CH2- CH2 I I 2,04 CH2 COOH I 7,47 CH2 I 1,71 CH2 3,0 CH2 I NH2 * massif: 1,91 à 1,64 ppm 813C en ppm TMS (Référence externe) COOH COOH 142,3 e0,2 *;6 33,8 33,0 1 4,7 CO - CH - NH- CH- CH2- CH2 128,3 CH2 COOH I ' 131,4 29,1CH2 131,3 29, 27,S CH2 f 41,6CH2 m 176,0; 173,7; 169,1 N1 H Ả 23,2; 22,2 NH2 n 28,2; 26,3. EXEIPLE 2: [ - (ETHOXYCARBOUYL- 1 (S) PHENYL- 3 PROPYL) - (S) LYSYL1 - 2 CARBOXYL - 3 (S) AZA - 2 BICYCLO - [2,2,2] OCTANE DICHLORHYDRATE STADE A: aN tert.butoxycarbonyl eN benzyloxycarbonyl (S) lysyl - 2 benzyloxycarbonyl - 3 (S) aza - 2 bicyclo [2,2,2] octane 2 6 1 9813 L'oN tert.butoxycarbonyl eN benzyloxycarbonyl (S) lysine est couplée selon la technique de W. KÈNIG, R. GEIGER - Chem. Ber. (1970),!Q, 788 avec l'ester benzylique de l'acide aza - 2 bicyclo [2,2,2] octane carboxylique - 3 (S) décrit.as le brevet européen n O 051 020. L'(aN tert.butoxycarbonyl &N benzyloxycarbonyl (S) lysyl) - 2 benzyloxycarbonyl - 3 (S) aza - 2 bicyclo [2,2,2] octane obtenu, purifié par chromatographie sur gel de silice, est utilisé tel quel au stade suivant. STADE B: (eN benzyloxycarbonyl - (S) lysyl) - 2 benzyloxycarbonyl - 3 (S) aza - 2 bicyclo [2,2,2] octane En utilisant la méthode de déprotection par l'acide trifluoroacétique dans le chlorure de méthylène anhydre décrite par B. GUTTE et K.B. MERRIFIELD (J.Am. Chem. Soc. 1969, 91, 501) on obtient quantitativement, à partir de l'(aN tert.butoxycarbonyl eN benzyloxycarbonyl - (S) lysyl) - 2 benzyloxycarbonyl - 3 (S) aza - 2 bicyclo [2,2,2] octane préparé au stade précédent l'(zN benzyloxycarbonyl - (S) lysyl) - 2 benzyloxycarbonyl - 3 (S) aza - 2 bicyclo [2,2,2] octane. STADE C: [oaN (carbéthoxy - 1 (S) phényl - 3 propyl) eN benzyloxycarbonyl (S) lysyl] - 2 benzyloxycarbonyl - 3 (S) aza - 2 bicyclo [2,2,2] octane Le (eN benzyloxycarbonyl (S) lysyl] - 2 benzyloxycarbonyl - 3 (S) aza - 2 bicyclo [2,2,2] octane obtenu au stade précédent est soumis à amination réductrice en présence de cyanoborohydrure de sodium avec l'oxo - 2 phényl - 4 butyrate d'éthyle pour obtenir après puriftication sur gel de silice et élimination de l'lsomère (S, S, R), le [oN (carbéthoxy - 1 (S) phényl 3 propyl) deN benzyloxycarbonyl (S) lysyl] - 2 benzyloxycarbonyl - 3 (S) aza - 2 bicyclo [2,2,2] octane utilisé tel quel au stade suivant. 17 2619813 STADE D: Dichlorhydrate de [aN (carbéthoxy - 1 (S) phényl - 3 propyl) - (S) lysyl] - 2 carboxy - 3 (S) aza - 2 bicyclo [2,2,2] octane En procédant, à partir du produit obtenu au stade prédédent, de la même façon qu'indique l'exemple 1 - Stade D, on obtient le dichlorhydrate de [oN (carbéthoxy - 1 (S) phényl - 3 propyl) - (S) lysyl] - 2 carboxy - 3 (S) aza - 2 bicyclo [2,2,2] octane. EXEDPLE 3: ETUDE PHARMACLOGIQUE DU COMPOSE DE L'INVENTION POUR LEQUEL E = H Le composé selon l'invention pour lequel E = H a été testé par administration per os sur le chien éveillé. La pression artérielle des chiens a été mesurée par un capteur de pression ("Statham P23 Db") après cathétérisation de l'aorte par l'intermédiaire de l'artère fémorale. L'enregistrement est réalisé par un appareil enregistreur ("Brush 400"). L'angiotensine I et l'angiotensine II sont injectées aux animaux par voie intra-veineuse respectivement à des doses de 0,5 et 0,10 y/kg. On établit une courbe dose/activité pour chacune de ces hormones. On administre ensuite le composé selon l'invention pour lequel E = H par voie orale à la dose de 1 mg/kg. On établit ensuite une deuxième courbe dose/activité pour l'angiotensine I et pour l'angiotensine II après administration du produit essayé. On constate que le composé de l'invention pour lequel E = H possède une activité rapide, intense et prolongée à une dose de 1 mg.kg'1 et ceci lorsqu'il est administré par voie orale, ce qui le différencie nettement des composés de l'art antérieur. Un quart d'heure après administration d'un mg.kg-1 du composé de l'invention per os chez le chien, le pourcentage d'inhibition de l'enzyme de conversion est de 80 %. Il est voisin de 100 %, 30 minutes après administration et demeure supérieur à 70 %, six heures après administration. 18 2 6 1 9813 Comparativement aux dérivés du brevet européen 0 051 020, il apparaît que le résultat est surprenant lorsque l'on considère après administration d'une dose de lmg.kg-1 per os, la rapidité avec laquelle une intense activité est obtenue et la durée pendant laquelle cette activité est maintenue: une telle rapidité d'action n'avait été obtenue pour les dérivés du brevet européen n0 0 051 020 qu'après administration par voie intraveineuse, une durée d'action comparable n'avait pu être observée qu'après administration d'une dose nettement supérieure. La structure originale du composé de la présente invention est donc vectrice d'une activité très intéressante, d'un niveau surprenant par rapport aux composés de l'art antérieur. EXEMPLE 4: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE Comprimé: formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 2 mg de principe actif. Dichlorhydrate de [oaN(carboxy - 1 (S) phényl - 3 propyl) - (S) - lysyl] - 2 carboxy - 3 (S) aza - 2 bicyclo [2,2,2] octane: 2 g Hydroxy propyl cellulose: 2 g Amidon de blé: 10 g Lactose: 100 g Stéarate de magnesium:3 g Talc 3 g 2 6 19 8 1 19 2619813 REVENDICATIONS 1/ Composés de formule (I): (s) "rZ COOH (s) (s) CO- CH-NH- CH-CH2 - CH2 I I (CH2)4 COOE NH2 dans laquelle E est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ainsi que leurs sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptables. 2/ Composé selon la revendication 1 dans lequel E signifie un atome d'hydrogène qui est l'[aN (carboxy - 1 (S) - phényl - 3 propyl) (S) lysyl] - 2 carboxy - 3 (S) aza - 2 bicyclo [2,2,2] octane ainsi que ses sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptables. 3/ Composé selon la revendication 1 dans lequel E signifie un groupement éthyle qui est l'[aN (6thoxycarbonyl - 1 (S) - phényl - 3 propyl) - (S) lysyl] - 2 carboxy - 3 (S) aza - 2 bicyclo [2,2,2] octane ainsi que ses sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptables. 4/ Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet un dérivé de formule (III): 2619813 COOCH2C* H NS ( S) (S) t CO-CH-NH-CH - CH2- CH2 CHl I 1 (CH2)4 COOE NH -COOCH2C*Hb dans lequel E' représente un groupement alkyle inférieur ou benzyle à hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que le charbon palladié pour obtenir: - le composé de formule (I) pour lequel E = H dans le cas o E' représente un groupement benzyle, - un composé de formule (I) pour lequel E est un groupement alkyle inférieur dans le cas o E' représente un groupement alkyle inférieur, composé qui peut éventuellement être soumis à hydrolyse alcaline pour obtenir le composé de formule (I) pour lequel E = H, le composé de formule (I) ainsi obtenu, si on le désire, pouvant être salifié par un acide ou une base minéral ou organique thérapeutiquement compatible; le composé de formule (III) étant lui-même obtenu: - soit en soumettant à amination réductrice un oxo - 2 phényl - 4 butyrate de formule (IV): O=C-CH2- CH2 I (IV) COOE' ou E' a la même signification que dans la formule (III), 21 22619813 en présence d'un hydrure mixte de métal alcalin ou d'un cyanohydrure mixte de métal alcalin tel que le cyanoborohydrure de sodium, avec un dérivé de la lysine, dans lequel les groupements caminé et carboxylique sont protégés par des groupements appropriés, tel que le,N benzyloxycarbonyl (S) lysinate de tert.butyle de formule (V): CH3 (S) CH3-C-O-C- CH- NH2 I II I CH3 0 CH2)4 (V) NH COO- CH2 pour obtenir un dérivé de formule (VI): CH3 (S) (R,S) CH3-C-O-C - CH- NH-CH- CH2- CH2 I Il I I CH3 O (CH2_) COOE I (VI) NH CO - O - CH dans lequel E' a la même signification que dans la formule, (III), dont on isole les isomères (S, R) et (S, S) par une technique usuelle de séparation comme la chromatographie sur colonne de silice, l'isomère (S, S) ainsi obtenu étant alors soumis à une déprotection en milieu acide de la fonction acide carboxylique de la lysine pour obtenir un dérivé de formule (VII): : (Xl) eTnmiJoj ep eulsKT ST (S) 6uoqJeogxoTXzueq Na T&uoqaeoExolnq'Jeal No eT enb Ta= SgTJdoJdde squawednodg cap jded;93 0o6d uos gUuTue3 a Do 3uwe"dnoaj elt lanbel suep aUTT eT aputT T p A9 un oAe '(IIIA) a9ouaJ9JgJ enesap-To a'Inmaoj ap anbjTTzuaq Ja3sa, ap UaaeTTaTtluajgjajd la (S) E - anbTTIxoqjeo [''g] aueqoooTo&oTq - eze apToe,l ap aisae un,p ageTdnoo jed 3Toe -01 (III) lnwmjoj ap 9ATJaP un JTuelqo anod aloze!TjozueqXxoJplq,p aoueagid ua apTmTIpoqjeoXxaqoTogoTp at anb Tao enbTpTidad aletdnoo ap lua$e un,p aouaeugd ua (CIIA) (s) SH"0?-HOOOD ll9R'0HH3003 : (IIIA) eTnmioj ap enblrlzueq jel3e,T oSAe luwmellTelua9gjgJd la (S) ú - enbllXxoqaeo [E'I'] aueioOOlooaTq z - eze apToe,T ap Jaa3e un aaAe euapuoo sJOTle ca Tnb (III) eTnwjoJ el suep enb UOTeOTJTUSTs awmaw l e,3 lanbel suep cH9 -O -OO HN (IIA),3000 '(HZ O I 1 Il OH O-HO -HO-HN -H -D- OH \- (S) (S) 2 6 1 9 8 1 3 CH3 (S) CH3 HOOC-CH -NH - COO-C-CH3 (CH24 CH3 (IX) (CH2)4 I NH- COOCH2C0H5 en présence d'un agent de couplage peptidique tel que le dicyclohexylcarbodiimide en présence d'hydroxybenzotriazole, pour obtenir un dérivé de formule (X): COOCH2CO HS (s> CH3 À (S);CIH C-CH- NH- COO- C- CH3 " I, (x) o (CH2)4 CH3 I NH - COOCH2C&Hj que l'on soumet à une déprotection en milieu acide de la fonction aaminée du reste lysyle, pour obtenir un dérivé de formule (XI): COOCH2C'H5 (s) (S> C-CH- NH2 (I) Il I o (CH2) I NH - COOCH2CHs que l'on soumet à amination réductrice en présence d'un hydrure mixte de métal alcalin ou d'un cyanohydrure mixte de métal alcalin tel que le cyanoborohydrure de sodium, 24 2191 avec un dérivé de formule (IV) cl-dessua référencé, pour obtenir le dérivé de formule (III) sous forme de racémique (III, R, COOCH2CH, (s) (R,S) C-CH- NH- CH -CH2CH2 (III, C, S) II I I/s O (CH2)4 COOE' NH - COOCH2COH6 dans lequel E' a la même signification que dans la formule (III), dont on isole l'isomère (S, S, S) par une technique usuelle de séparation comme la chromatographie sur colonne de silice. / Composés de structure (III) et (IIlI, R, S) selon la revendication 4 ainsi que leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique utiles - pour la préparation des composés selon la revendication 1. 6/ Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 3 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 7/ Composition pharmaceutique contenant comme principe actif le composé selon la revendication 2 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 8/ Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 6 ou 7 contenant en outre; un ou plusieurs principes actifs choisis parmi diurétique, aadrénolytique, Obloquant, antagoniste calcique, agoniste des récepteurs dopaminergiques vasculaires.