Brevet FR2618437A1 — publié le 19890127

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du benzopyranne de formule générale: R2 (CH2.)n--N N R zR 1 X(IX_ l leurs sels, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Crns la demande de brevet allemand 3 300 004 ont été dé- crits des dérivés de l'aminométhyl-4 benzopyranne actifs comme hypotenseurs et relaxants musculaires, et répondant à la formule: R R R R R 3 CH-N-C-C- X i RZ P.R R1 R5- dans laqueiie - A représente notamment une liaison simple, - R1, R2, R8, Rg, R1 et R1 peuvent représenter des - R1, 2, RS, R9, 10 il atomes d'hydrogène, - R3, R4, R5et R6 peuvent être des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyloxy, - - R12 à R16 peuvent être entre autres des atomes d'hy- drogène, des radicaux alcoyloxy ou 2 de ces radicaux adjacents peuvent former un radical méthylènedioxy, - et -NR7-CR8R 9-CR 10R1-X- peut représenter un radical pipérazinyle. 2 6 1 8 4 3 7 Il a été trouvé que les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, - R et R sont identiques et représentent un atome 2 3 d'hydrogène ou un radical méthoxy, ou forment ensemble, lorsqu'ils sont adjacents, un radical méthylènedioxy, - X représente un atome d'azote ou un radical "CH-, - A représente une liaison simple, un radical méthylène ou, lorsque X est un atome d'azote A peut également représenter un radical carbonyle, - et n est égal à 2 ou 3, ainsi que leurs sels, entraînent une augmentation des périodes réfractaires particulièrement intéressante qui correspond aux effets antifibrillants des produits antiarythmiques de la classe III selon la classification de VAUGHAN WILLIAMS. Il est entendu que les produits de formule générale (I) présentent des formes isomères, et que les isomères et leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale R2 HN "\X - A C2 (II) H\-- A _ R3 ou de son sel, dans laquelle X, A, R2 et R3 sont définis comme précédemment, sur un dérivé de benzopyranne de formule générale: (CH2)n-Y R (III) 0II dans laquelle R- et n sont définis comme précédemment et Y repré- sente un atome d'halogène ou un radical alcoylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy. On opère avantageusement en présence d'un agent accep- teur d'acide. Il est également possible d'opérer sans accepteur d'acide, en présence de 2 équivalents du produit de formule générale (II). Lorsque Y représente un atome d'halogène, il peut être choisi parmi les atomes de chlore ou de brome. Lorsque Y représente un radical alcoylsulfonyloxy, il représente notamment le radical méthylsulfonyloxy et lorsqu'il représente un radical arylsulfonyloxy, il peut être entre autres le radical p.toluènesulfonyloxy. A titre d'accepteur d'acide, on utilise avantageusement un hydroxyde de métal alcalin ou alcalinoterreux (soude ou potasse par exemple), un carbonate de métal alcalin (bicarbonate de sodium, carbonate de potassium par exemple), ou une base organique azotée telle que la triéthylamine par exemple. La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel qu'une cétone (acétone, butanone par exemple), un éther (tétrahydrofu- ranne ou dioxanne par exemple), un alcool (méthanol ou éthanol par exemple), un hydrocarbure (hexane ou toluène par exemple), l'acé- tonitrile, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, ou dans un mélange de tels solvants, à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Les produits de formule générale (Il) peuvent être préparés selon les méthodes décrites par: - V. NACCI et coll., Farmaco Ed. Sci., 328(5), 399 (1973), - P.C. JAIN et coll., J. Med. Chem., 10, 813 (1967, - J. CRAIG et coll., Org. Synth., 5, 88 (I973), ou décrites ci-après dans les exemples, ou par analogie avec ces méthodes. Les produits de formule générale (III) peuvent être obtenus par. action d'un agent d'halogénation ou d'une forme activée d'un acide alcoylsulfonique ou arylsulfonique sur un dérivé de l'hydroxyalcoyl-4 benzopyranne de formule générale: (CH2)nOH R1 l I> (Iv) dans laquelle R1 et n sont définis comme précédemment. Lorsque l'on veut préparer un produit de formule géné- rale (III) pour lequel Y est un atome d'halogène, les agents d'halogénation peuvent être choisis parmi le chlorure de thionyle ou les dérivés halogénés du phosphore, tels que l'oxychlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore. Il est également possible de faire réagir le bromure d'allyle en présence de NN'-carbonyldi- imidazole. Lorsque l'on veut préparer un produit de formule généra- le (III) dans laquelle Y est alcoylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy, on fait avantageusement réagir l'anhydride ou l'halogénure de l'acide correspondant. La réaction s'effectue généralement en présence d'une base organique azotée telle que la triéthylamine ou la pyridine, dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (chlorure de méthylène par exemple), un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), en opérant & une température comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Le dérivé de l'hydroxyalcoyl-4 benzopyranne de formule générale (IV) dans laquelle n est égal à 2, peut être préparé par réduction de l'ester correspondant de formule générale: 2618 4 3 7 CH2COOEt (v) Rl- dans laquelle R1 est défini comme précédemment. On opère généralement au moyen d'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant organique tel qu'un éther (tétrahydro- furanne par exemple) A une température comprise entre O et 301C. L'ester de formule générale (V) peut être obtenu par réduction du dérivé du benzopyranne de formule générale: COOEt R1Z R (VI) dans laquelle R, est défini comme précédemment. On opère par hydrogénation catalytique en présence de palladium, dans un solvant organique tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple), à une température comprise entre 10 et 50 C. Le dérivé du benzopyranne de formule générale (VI) peut être préparé par réaction de WITTIG, à partir d'un dérivé de la chromannone-4 de formule générale: i1 (VII) dans laquelle R1 est défini comme précédemment. On opère avantageusement au moyen de diéthylphosphono- acétate d'éthyle en présence d'hydrure de sodium, dans un solvant organique tel qu'un éther (tétrahydrofuranne par exemp]e) à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Le dérivé de la chromannone-4 de formule générale (VII) dans laquelle R1 est autre que l'hydrogène, peut être préparé par application de la méthode décrite par PFEIFFER et coll., Chem. Ber., 58 (1954). Le dérivé de l'hydroxyalcoyl-4 benzopyranne de formule générale (IV) pour lequel R1 est défini comme précédemment et n est égal & 3, peut être obtenu à partir du dérivé halogénoal- coyle-4 benzopyranne de formule générale (III) dans laquelle n=2, par application de la méthode décrite par H. GILMAN et R.H. KIRBY, Org. Synth. , 1, 361 (1941), puis réduction de l'acide de formule générale: (CH2)2COOH R 1)(VZ dans laquelle R1 est défini comme précédemment, ainsi obtenu. La réduction de l'acide s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour la préparation de l'alcool de formule générale (IV) à partir d'un ester de formule générale (V). Les produits de formule générale (III) pour lesquels R1 est défini comme précédemment, Y est un atome d'halogène, et n est égal & 3 peuvent également être obtenus à partir des chloroal- coyl-4 benzopyranne de formule générale (III) pour lesquels n est égal à 2, par application de la méthode décrite par E. YANKEP et coll., Tet. Let., 28 (4), 427 (1987). Les énantiomères des produits selon l'invention peuvent être séparés selon les méthodes connues. On opère notamment par préparation de l'énantiomère du dérivé de l'hydroxyéthylbenzopyranne de formule générale (IV) qui est transformé en produit de formule générale (I) selon le procédé décrit précédemment. Le dérivé optiquement actif de formule générale (IV) est obtenu par préparation d'un amide optiquement actif de formule générale: C6H z6 B CH CONH - C - H R1 CH2OH (IX) dans laquelle R est défini comme précédemment, séparation des isomères par chromatographie, hydrolyse de l'isomère recherché puis réduction de l'acide obtenu. L'hydrolyse de l'isomère du produit de formule générale (IX) peut être effectuée par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule, on opère avantageusement en milieu acide (acide acétique, acide chlorhydrique en mélanges) & la température de reflux du mélange réactionnel. La réduction de l'acide en alcool est mise en oeuvre selon les méthodes habituelles. Notamment on utilise le diboranne à titre d'agent réducteur et I'on opère evantageusement dans un éther tel que le tétrahydrofuranne à des températures comprises entre 0 et 30 C. Le produit de formule générale (IX) peut être préparé à partir de l'acide de formule générale: RI. (X) R dans laquelle R est défini comme précédemment, par toute méthode connue pour préparer un amide & partir d'un acide. On opère avantageusement au moyen du chlorure de l'acide de formule générale (X) (qui peut être préparé in situ) dans un solvant organique inerte tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane par exemple) en présence d'un agent accepteur d'acide comme une base organique azotée (triéthylamine par exemple), à& une tempéra- ture comprise entre 0 et 30 C. L'acide de formule générale (X) peut être obtenu à partir de l'ester correspondant, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester sans toucher au reste de la molécule. On effectue notamment la saponification de l'ester de formule générale (V) par la potasse, dans le méthanol à la tempé- rature de reflux du mélange réactionnel. Le chlorure d'acide est préparé par traitement de l'aci- de correspondant par le chlorure de thionyle à la température de reflux du mélange réactionnel. Les nouveaux dérivés du benzopyranne selon l'invention peuvent être purifiés le cas échéant, par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les produits selon l'invention peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Le sel fcrmé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtra- tion, décantation ou lyophilisation. Selon le procédé de la pré- sente invention, les produits sont généralement obtenus à l'état de chlorhydrate. Ces sels peuvent être libéres et transformés en sels d'autres acides selon les méthodes habituelles. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (succinates, fumarates, acétates, propionates, maléa- tes, méthanesulfonates, p.toluenesulfonates, iséthionates) ou des dérivés de substitution de ces composés. Les produits selon l'invention manifestent des proprié- tés antiarythmiques et antifibrillantes particulièrement intéres- santes, caractéristiques de la classe III de VAUGHAN WILLIAMS, se traduisant par un allongement des périodes réfractaires. Ils provoquent notamment, in vitro-sur muscle papillaire de cobaye, une augmentation comprise entre 10 % et des valeurs supérieures à 30 %, de la durée du potentiel d'action initial, selon la technique des mesures d'enregistrement du potentiel d'action intracellulaire décrite par E. CORABOEUF et S. WEIDMANN, C.R. Soc. Biol., 143, 1329 (1949). 2618 4 3 7 Par ailleurs, les dérivés du benzopyranne selon l'inven- tion manifestent une faible toxicité. Ils se sont généralement montrés atoxiques à 300 mg/kg par voie orale chez la souris. Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 On chauffe à reflux pendant 3 heures, 9,7 g de [bromo-2 éthyl]-4 dihydro3,4 2H-benzopyranne, 11,12 g de dichlorhydrate de diméthoxy-3,4 phényl-4 pipérazine, 15,6 g de carbonate de potas- sium sec et 0,2 g d'iodure de potassium dans 300 cm de butano- ne-2. On filtre le mélange réactionnel sur verre fritté puis on évapore le solvant sous pression réduite (5,2 KPa). On reprend l'huile obtenue par 100 cm d'éthanol et ajoute 35 cm3 d'une solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. Apres filtration. du précipité formé, sur verre fritté, on obtient 14 g de dichlor- hydrate de [(dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthl]-1 (dime- thoxy-3,4 phényl)-4 pipérazine sous forme d'un solide blanc fondant avec décomposition aux environs de 226 C. La diméthoxy-3,4 phényl-4 pipérazine peut être préparée selon la technique décrite par P.C. JAIN et coll., J. Med. Chem., , 813 (1967). Le bromo-2 éthyl-4 dihydro-3,4 2H-benzopyranne peut être préparé de la manière suivante: A 115 cm d'acétonitrile on ajoute, sous agitation, 13,8 g de (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthanol, puis 91,2 g de bromure d'allyle et enfin 12,6 g de NN'-carbonyldiimi- dazole. On agite 3 heures 10 minutes à 20 C environ puis 2 heures à reflux. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pres- sion réduite (5,2 KPa) et le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de 5,5 cm de diamètre contenant 200 g de gel de silice en éluant par 550 cm de dichlorométhane et en recueillant des fractions de 100 cm@. Les fractions comprises entre 350 et 550 crz sont concentrées à sec. On obtient ainsi 17,7 g de (bromo-2 éthyl)-4 dihydro-3,4 2H-benzopyranne sous forme d'une huile brun clair. Spectre de RMN du proton (250 MHz, CDCI3, 6 en ppm): 6,8 à 7,2 (mt, 4H aromatiques) 4,21 (mt, -O-CH2-) 3,55 (mt, -CH2-Br) 3,08 (mt, CH-) 1,92 et 2,92 (mt, -CH2- en -3) 2,08 et 2,34 (mt, -CH2CH2Br) Le (dihydro-3,4 2Hbenzopyran-1 yl-4)-2 éthanol peut être préparé de la manière suivante: A 5,96 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, on ajoute 500 cm de tétrahydrofuranne et refroidit à 0 C. On ajoute alors, sous agitation, 17, 25 g de (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthanoate d'éthyle dans 60 cm de tétrahydrofuranne. Apres 1 heure d'agitation à 20 C, on hydrolyse sous agi- tation par addition de sulfate de sodium hydraté (10 HO) jusqu'à précipitation puis on laisse reposer le mélange réactionnel pen- dant 15 heures. Après filtration du précipité formé et évaporation du solvant sous pression réduite, on isole 13,8 g de (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthanol sous forme d'une huile brune. Spectre de RMN (250 MHz, CDCl3, 5 en ppm): 6,8 à 7,2 (mt, 4H aromatiques) 4,22 (mt, -O-CH2-) 3,83 (mt, -CH2-OH) 3,04 (mt, 'CH-) 1,83 et 2,90 (mt, CH2- en -3 et -CH2-CH2OH) 1,62 (s, -OH) Le (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4) éthanoate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante: ,6 g de (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 ylidène-4) acé- tate d'éthyle (E,Z) dans 1 litre de méthanol, sont hydrogénés à C sous pression atmosphérique, en présence de 5,06 g de palladium sur charbon (10 %). Apres filtration sur KIESELGUHR et concentration à sec sous pression réduite (5,2 KPa), on obtient 48,8 g de (dihydrc--,4 2H-benzopyran-1 yl-4) éthanoate d'éthyle sous forme d'une huile jaune pâle. Spectre de RMN (250 MHz, CDCl3, 3 en ppm): 6,75 à 7,2 (mt, 4H aromatiques) 4,98 (q + mt, -O-CH2- + -CO-OCH2-CH3) 3,37 (mt,)CH-) 2,53 et 2,82 (dd, CH2-CO-) 1,87 et 2,18 (mt, -CH2- en -3) 1,30 (t, -COO-CH2-CH3) Le (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 ylidène-4) acétate d'éthyle (E,Z) peut être préparé de la manière suivante: A: litre de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, sous agitation, 20,4 g d'hydrure de sodium (80 %) puis par petites portions 153 g de diéthylphosphonoacétate d'éthyle tout en mainte- nant la température du mélange réactionnel aux environs de 2C C. Puis la solution jaune claire ainsi obtenue est additionnée de g de chromannone-4 dans 100 cm de tétrahydrQfuranne anhydre en maintenant la température en dessous de 0 C. Apres 22 heures à C, on concentre sous pression réduite le mélange réactionnel puis extrait l'huile obtenue par 2 fois 700 cm de dichlorométha- ne. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est chromatographié sur une colonne de 9 cm de dia- mètre, contenant 1,6 kg de gel de silice, en éluant par 6,3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volume) et en recueillant des fractions de 250 cm3. Les fractions comprises entre 2,8 1 et 6,3 1 sont concentrées à sec. On obtient ainsi 50,6 g d'un mélange d'isomères E et Z du (dihydro-3,4 2Hbenzopyran-1 ylidène-4) acétate d'éthyle sous forme d'une huile jaune pâle. Spectre de RMN (400 MHz, CDC13, en ppm): Isomère E (75 %): 6,8 à 7,61 (mt, 4H aromatiques) 6,36 (s, =CH-CO-) 4,23 (mt, -O-CH2-) 4,23 (mt, -CO-OCH2CH3) 3,41 (mt, -CH2- en -3) 1,32 (mt, -CO-OCH2-CH3) Isomère Z (25 %): 6,8 à 7,83 (mt, 4H aromatiques) ,61 (s, =CH-CO-) 4,38 (t, -O-CH2-) 4,23 (mt, CO-OCH2-CH3) 2,65 (t, -CH2- en -3) 1,32 (mt, -CO-OCH2-CH3) EXEMPLE 2 On opère comme à l'exemple 1 à partir de 1,5 g de bro- mo-2 éthyl)-4 dihydro-3,4 2H-benzopyranne, de 1,03 g de phényl-4 pipérazine puis de 0,8 g de carbonate de potassium sec et de 0,02 g d'iodure de potassium dans 50 cm de butanone-2. On reprend l'huile par 30 cm3 d'éthanol et ajoute 5 cm d'une solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. On obtient ainsi 1,4 g de dichlorhydrate de [(dihy- dro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthyl]-1 phényl-4 pipérazine sous forme d'un solide blanc fondant à 206 C. EXEMPLE 3 On opère comme à l'exemple 1 à partir de 1 g de (bromo-2 éthyl)-4 dihydro-3,4 2H-benzopyranne, de 0,63 g de phényl-4 pipé- ridine, de 0,54 g de carbonate de potassium sec puis de 0,02 g d'iodure de potassium dans 50 cm de butanone-2. On reprend l'huile obtenue par 10 cm d'éthanol et ajoute 1,8 cm d'une solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. Apres addition de 50 cm d'éther éthylique puis filtra- tion du précipité formé, on obtient 1,05 g de chlorhydrate de [(dihydro-3, 4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthyl]-1 phényl-4 pipéridine sous forme d'un solide blanc fondant à 250 C. EXEMPLE 4 On opère comme à l'exemple 1 à partir de 0,72 g de (bromo-2 éthyl)-4 méthoxy-6 dihydro-3,4 2H-benzopyranne, de 0,79 g de dichlorhydrate de diméthoxy-3,4 phényl-4 pipérazine et de 1,1 g de carbonate de potassium sec puis de 0,029 g d'iodure de potas- sium dans 30 cm de butanone-2. On reprend l'huile obtenue par 20 cm- d'éthanol et ajoute 2,5 cm d'une solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. On obtient 0,8 g de dichiorhydrate de [(méthoxy-6 dihydro-3,4 2H-benzopyran-I yl-4)-2 éthyl]i (diméthoxy-3,4 phényl)-4 pipérazine sous forme d'un solide blanc fondant à 185 C. Le (bromo-2 éthyl)-4 méthoxy-6 dihydro-3,4 2H-benzopy- ranne peut être préparé en opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 0, 72 g de (méthoxy-6 dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthanol, de 0,56 g de NN'-carbonyldiimidazole et de 3 cm3 de bromure d'allyle dans 20 cm d'acétonitrile. L'huile ainsi obtenue est chromatographiée sur une colonne de 4,4 cm de diamètre conte- nant 60 g de gel de silice en éluant par 120 cm3 de dichloromé- thane et en recueillant des fractions de 30 cm. Les fractions comprises entre 90 et 120 cm3 sont concentrées à sez. On obtient ainsi 0,72 g de (bromo-2 éthyl)-4 méthoxy-6 dihydro-3,4 2H-benzopyranne sous forme d'une huile jaune pale. Spectre de RMN (90 MHz, CDCl3, 6 en ppm): 6,6 à 6,8 (mt, 3H aromatiques) 4,15 (mt, -O-CH2-) 3,75 (s, -0-CH3) 3,55 (mt, -CH2-Br) 3,05 (mt, *CH-) 1, 5 et 2,6 (mt, -CH2- en -3 et -CH2CH2Br) 2618 4 3 7 Le (méthoxy-6 dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthanol peut être préparé en opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 0,29 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, de 0,94 g de (méthoxy-6 dihydro-3,4 2Hbenzopyran-1 yl-4) éthanoate d'éthyle dans 50 cm de tétrahydrofuranne. On obtient ainsi 0,72 g de (méthoxy-6 dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthanol sous forme d'une huile incolore. Spectre de RMN (90 MHz, CDCl3, 6 en ppm): 6,6 à 6,8 (mt, 4H aromatiques) 4,15 (mt, -O-CH2-) 3,85 (mt, -CH2-OH) 3,75 (s, -O-CH3) 2,85 - 3,10 (mt,) CH-) 1,55 - 2,3 (mt, -CH2- en -3 et -OH2CH0OH) 1,45 (s, -O-H) Le (méthoxy-6 dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4) éthano- ate d'éthyle peut être préparé en opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 1 g d'un mélange de méthoxy-6 dihydro-3,4 2H-benzopy- ran-1 ylidène-4 acétate d'éthyle (E,Z), de 0,2 g de palladium sur charbon (10 %) dans 100 cm de méthanol. On obtient ainsi 0,96 g de (méthoxy-6 dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4) éthanoate d'éthyle sous forme d'une huile jaune pâle. Spectre de RMN (90 MHz, CDC!3, 1 en ppm): 6,55 à 6,8 (mt, 4H aromatiques) 4 à 4,35 (q + mt, -O-CH2- + -CO-OCH2-CH3) 3,75 (s, -O-CH3) 3,15 à 3,5 (mt, %CH-) 1,65 à 2,95 (mt, -CH2- en -3 et -CH2 COOC2H5) 1,3 (t, -CO-O-CH2CH3) Le méthoxy-6 dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 ylidène-4 acé- tate d'éthyle (E,Z) peut être préparé en opérant comme & l'exemple 1 mais à partir de 18,87 g de diéthylphosphonoacétate d'éthyle, de 2,52 g d'hydrure de sodium et de 5 g de méthoxy-6 chromannone-4 [préparé selon PFEIFFER et coll. Chem Ber,58 (1954)] dans 190 cm de tétrahydrofuranne. L'huile obtenue est chromatographiée sur une colonne de 6,5 cm de diamètre contenant 500 g de gel de silice en utilisant comme éluant 3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volume) et en recueillant des fractions de 250 cm. Les fractions comprises entre 1,9 1 et 2,4 1 sont concentrées à sec. On obtient ainsi 5,52 g d'un mélange d'isomères E et Z du méthoxy-6 dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 ylidène-4 acétate d'éthy- le sous forme d'une huile jaune pâle. EXEMPLE 5 On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 1,5 g de (bromo-2 éthyl)-4 dihydro-3,4 2H-benzopyranne, de 1,5 g de dimé- thoxy-3,4 phényl-4 pipéridine puis de 1,61 g de carbonate de potassium sec et de 0,02 g d'iodure de potassium dans 0 cmm de butanone-2. On reprend l'huile obtenue par 15 cmB d'thanol et ajoute 2,7 cm d'une solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. On obtient ainsi 1,6 g de chlorhydrate de [(dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthyl]-1 (diméthoxy-3,4 phényl)-4 pipéri- dine sous forme d'un solide blanc fondant à 237 C. La diméthoxy-3,4 phényl-4 pipéridine peut être préparée selon la méthode décrite par V. NACCI et col!., Farmaco Ed. Sci., 328(5), 399-410 (1973). EXEMPLE 6 On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 1,5 g de (bromo-2 éthyl)-4 dihydro-3,4 2H-benzopyranne, de 1,02 g de ben- zyl-4 pipéridine et de 0,8 g de carbonate de potassium sec puis de 0,02 9 d'iodure de potassium dans 50 cm de butanone-2. On reprend l'huile obtenue par 30 cm3 d'éthanol et ajou- te 1,6 cm3 d'une solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. * On obtient ainsi 1,15 g de chlorhydrate de [(dihydrs-D,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthyll-1 benzyl-4 pipéridine sous forme d'un solide blanc fondant à 210 C. EXEMPLE 7 On opère comme à l'exemple 1, à partir de 1,31 g de (bromo-2 éthyl)-4 dihydro-3,4 2H-benzopyranne, de 1,28 g de (dimé- thoxy-3,4 phénylméthyl)-4 pipéridine et de 0,35 g de carbonate de potassium sec puis de 0,02 g d'iodure de potassium dans 70 cm3 de butanone-2. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de 5,5 cm de diamètre contenant 50 g de gel de silice en utilisant 510 cm d'acétate d'éthyle comme éluant et en recueil- lant des fractions de 30 cm.Les fractions comprises entre 180 et 510 cm sont concentrées à sec. L'huile obtenue est reprise par 20 cm d'éthanol puis additionnée de 0,7 cm3 d'une solution 5N d'aci- de chlorhydrique dans l'isopropanol. Par addition de 200 cm d'éther éthylique, on obtient 1,26 g de chlorhydrate de [(dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthyl]-I (diméthoxy3,4 phénylméthyl)-4 pipéridine sous forme d'un solide blanc fondant à 184 C. La (diméthoxy-3,4 phénylméthyl)-4 pipéridine est prépa- rée par hydrogénation à 20 C sous deux atmosphères, en présence de 0,042 g d'hydroxyde de palladium, de 0,42 g de (diméthoxy-3,4 benzylidène)-4 phénylméthyl-1 pipéridine dans 100 cm de méthanol additionné de 0,26 cm3 d'une solution 5N d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol. Après filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on isole 0,3 g de (diméthoxy-3,4 phénylmé- thyl)-4 pipéridine sous forme d'un solide blanc dont le point de fusion est de 76 C. La (diméthoxy-3,4 benzylidène)-4 phénylméthyl-1 pipéri- dine peut être préparée de la manière suivante: A 4,9 g de phénylméthyl-1 pipéridinone-4 dans 100 cm de toluène chauffé à 90 C, on ajoute l'ylure de phosphore obtenu par agitation à température ambiante (4 heures), de 16,8 g de bromure de diméthoxy-3,4 phénylméthyltriphénylphosphonium et de 3,82 g de tertiobutylate de potassium dans 50 cm de toluène. 261843? Après 3 heures de chauffage, on reprend par 50 cm d'acide chlorhydrique 6N. Après neutralisation, la phase aqueuse est extraite par deux fois 400 cm de dichlorométhane. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium puis concen- trée à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de ,5 cm de diamètre contenant 150 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volume) et en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions comprises entre 360 et 750 cm3 sont concentrées à sec. On obtient ainsi 5,6 g de (diméthoxy-3,4 benzylidène)-4 phénylméthyl-1 pipéridine sous forme d'un solide blanc fondant à 91 C. Le bromure de diméthoxy-3,4 phénylméthyltriphénylphos- phonium peut être préparé de la manière suivante: On chauffe, à 75 C, pendant I heure 30, 11,6 g de dimé- thoxy-3,4 o.-bromotoluène [GORDON N.WALKER et coll., J. Org. Chem, 26, 2740 (1961)] et 13,11 g de triphénylphosphine dans 150 cm de diméthylformamide. Apres addition de 700 cm d'éther éthylique au mélange réactionnel et filtration, on obtient 19,8 g de bromure de dimé- thoxy-3,4 phénylméthyltriphénylphosphonium sous forme d'un solide blanc fondant à 260 C. EXEMPLE 8 On opère comme à l'exemple 1 à partir de 2 g de (bromo-2 éthyl)-4 dihydro-3,4 2H-benzopyranne, de 2,3 g de dichlorhydrate de (méthylènedioxy-3,4 phényl)-4 pipérazine et de 2,28 g de carbo- nate de potassium sec, puis de 0,04 g d'iodure de potassium dans cm de butanone-2. Après chromatographie du résidu sur une colonne de 4,4 cm de diamètre contenant 100 g de gel de silice, en utilisant l'acétate d'éthyle comme éluant et en recueillant des fractions de cm, on isole par concentration des fractions comprises entre 3 3 210 et 360 cm3 une huile que l'on fait cristalliser dans 40 cm d'éthanol additionné de 2,4 cm d'une solution 5N d'acide chlorhy- drique dans l'isopropanol. On obtient ainsi 2,18 g de cristaux blancs de dichlorhy- drate de [(dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthyl]-1 (méthylè- nedioxy-3,4 phényl)-4 pipérazine dont le point de fusion est voisin de 180 C. EXEMPLE 9 L'isomère A du dichlorhydrate de (dihydro-3,4 2H-benzo- pyran-1 yl-4)-2 éthyl]-1 (diméthoxy-3,4 phényl)-4 pipérazine est préparé en opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 0,86 g de l'isomère A du (bromo-2 éthyl)-4 dihydro-3,4 2H-benzopyranne, de 1,10 g de dichlorhydrate de diméthoxy-3,4 phényl-4 pipérazine puis de 1,38 g de carbonate de potassium sec et de 0,1 g d'iodure de potassium dans 15 cm de butanone-2. On reprend l'huile obtenue par 9 cm d'éthanol et ajoute 1,5 cm d'une solution 5N d'acide chlorhydrique dans l'isopropa- ncl. Le précipité ainsi obtenu est filtré puis cristallisé dans cm de méthanol. On obtient ainsi 1,28 g de l'isomère A du dichlorhydrate de [(dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthyl]-l (diméthoxy-3,4 phényl)-4 pipérazine sous forme d'un solide blanc fondant avec décomposition aux environs de 219-221 C. [ ]0 = -13 + 0,8 (c = 0,736, H20) D2 L'isomère A du (bromo-2 éthyl)-4 dihydro-3,4 2H-benzo- pyranne peut étre préparé en opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 0,96 g de l'isomère A du (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthanol, de 4,9 g de bromure d'allyle et de 0,875 g de NN'-carbonyldiimidazole dans 8 cm d'acétonitrile. Le résidu obte- nu est chromatographié sur une colonne de 2 cm de diamètre conte- nant 25 g de gel de silice en éluant par 120 cm de dichlorométha- ne et en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions com- prises entre 60 et 120 cm3 sont concentrées à sec. On obtient ainsi 0,86 g de l'isomère A du (bromo-2 éthyl)-4 dihydro-3,4 2H-benzopyranne sous forme d'une huile inco- lore qui est utilisée telle quelle dans l'étape suivante. L'isomère A du (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthanol peut être préparé de la manière suivante: A 1,26 g de l'isomère A de l'acide (dihydro-3,4 2H-ben- zopyran-1 yl-4) éthanoïque, on ajoute 5 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et refroidit & 0 C. On ajoute alors, lentement et sous agitation, 17,5 cm d'une solution 1M de diboranne dans le tétra- hydrofuranne. Après la fin de l'introduction, on laisse remonter à 20 C la température du mélange réactionnel et maintient ainsi sous agitation pendant 4 heures 30, puis on ajoute 10 cm3 de méthanol au mélange réactionnel. L'huile obtenue après élimination du solvant est chromatographiée sur une colonne de 2 cm de diamètre contenant 60 g de gel de silice en utilisant comme éluant 210 cm d'un mélange dichlorométhane-acétone (80-20 en volume) et en recueillant des fractions de 30 cm. Les fractions comprises entre et 210 cm sont concentrées à sec. On obtient ainsi 1,07 g de l'isomère A du (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl4)-2 éthanol sous forme d'une huile incolore qui est utilisée telle quelle dans l'étape suivante. L'isomère A de l'acide (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 y -4) éthanoique peut être préparé de la manisre s-varnte: A 3 g de l'isomère A de N-(hydroxy-2 phényl-1 éthyl)- (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4) éthanamide dans 10 cm3 d'acide acétique pur, on ajoute 10 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe à reflux pendant 1 heure 30. On concentre à sec le mé- lange réactionnel sous pression réduite (5,2 KPa) puis on extrait à l'éther éthylique. La phase éthérée lavée à l'eau est concentrée à sec sous pression réduite et le résidu obtenu est repris par 110 cm3 d'une solution iN de soude puis extrait par 200 cm de dichiorométhane. 2 6 1 8 4 3 7 La liqueur alcaline est acidifiée par 12 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, puis extraite par le dichlorométhane. La phase organique est ensuite lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium. Le résidu obtenu après concentration & sec est cristallisé dans un mélange d'acétate d'isopropyle et d'éther de pétrole (40-60 ) et donne 1,95 g de l'isomère A de l'acide (dihy- dro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4) éthanoïque sous forme de cristaux crème fondant à 77-78 C. []D = -18,5 + 0,5 (c = 1,136, éthanol) D L'isomère A de N-(hydroxy-2 phényl-1 éthyl)-(dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4) éthanamide peut être préparé en opérant de la manière suivante: A 3,45 g de (R)-(-)amino-2 phényl-2 éthanol dans 25 cm de dichlorométhane, on ajoute 3,9 cm de triéthylamine et refroidit à 5 C puis on introduit goutte à goutte une solution de ,3 g du chlorure de l'acide (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4) éthanoique dans 10 cm de dichlorométhane. On maintient la température du mélange réactionnel à 0 C pendant 4 heures puis laisse reposer, sous agitation, pendant-15 heures à 20 C. Après lavage de la phase organique par une solution 1N d'acide chlorhydrique et ensuite par une solution 1N de soude, la solution chlorométhylér.ique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite (5,2 KPa), on obtient un résidu constitué d'un mélange de diastéréoisomères qui est ensuite chromatographié sur une colonne de 9 cm de diamètre contenant 1 kg de gel de silice (32-63 p) en utilisant comme éluant 8,4 litres d'un mélange dichlorométhane- -éthanol (95-5 en volume) et en recueillant des fractions de 125 cm. Les fractions comprises entre 4 1 et 5 1 concentrées à sec donnent 3,2 g de l'isomère A de N-(hydroxy-2 phényl-1 éthyl)- (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4) éthanamide sous forme de cristaux blancs fondant à 143 C. [î] = -43,9 + 0,5 (c = 1,504, éthanol) D Le chlorure de l'acide (dihydro3,4 2H-benzopyran-1 yl-4) éthanoique peut être préparé de la manière suivante: On chauffe au reflux pendant 6 heures, 5 g de l'acide (dihydro3,4 2H-benzopyran-1 yl-4) éthanoïque dans 12 cm de chlorure de thionyle. Après distillation, on obtient 4,1 g de l'acide (dihy- dro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4) éthanoïque sous forme d'une huile jaune dont le point d'ébullition est de 110-120 C sous 2,63 Pa. L'acide (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4) éthanoïque peut être préparé de la manière suivante: On chauffe au reflux pendant 2 heures 15, 15 g de (dihy- dro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4) éthanoate d'éthyle et 23,5 g de potasse en pastilles dans 250 cm de méthanol. Le mélange réactionnel est concentré sous pression ré- duite (5,2 KPa), repris à l'eau puis extrait par 300 cm3 d'éther éthylique. La phase aqueuse est ensuite acidifiée par 45 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique concentré puis on extrait par 600 cm de dichlorométhane. La phase organique est ensuite lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium. Le résidu obtenu après concentration à sec est recristallisé dans un mélange (50-50 en volume) d'acétate d'isopropyle et d'éther de pétrole (40-60 ) et donne 9 g d'acide (dihydro-3,4 2Hbenzopyran-1 yl-4) éthanoique sous forme de cristaux blancs fondant à 90 C. La présente invention concerne également les médicaments constitués par un produit de formule générale (I) sous forme libre ou sous forme de sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, & l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être utilisés par voie orale ou parentérale. 2618 4 3 7 Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention (éventuellement associé à un autre produit pharmaceu- tiquement compatible) est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser les émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions stériles pour administration parenté- rale peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhi- cule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylene- glycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouil- lants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent éga- lement être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. 2618 43 7 Les médicaments selon l'invention sont particulièremer.t utiles en thérapeutique humaine en réduisant les troubles du rythme cardiaque dus à des phénomènes de ré-entrée, traités ou non, dans les traitements consécutifs & l'infarctus du myocarde ainsi que dans les états angineux chroniques et les cardiopathies de type ischemique. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et des autres facteurs propres au sujet à traiter. Généralement les doses sont comprises entre 0,25 et 1,5 g par jour, de produit actif par voie orale ou intraveineuse pour un adulte. L'exemple suivant donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention. EXEMPLE On prépare des comprimés ayant la composition suivante: - dichlorhydrate de [(dihydro-3,4 2H-benzopyran-I yl-4)-2 éthyl]-1 (diméthoxy-3,4 phényl)4 pipérazine............... 125 mg - lactose.............................. ........... 50 mg - excipient...............................q.s.p. 250 mg..DTD: 261843 7 REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé du benzopyranne caractérisé en ce qu'il répond & la formule générale: R2 (CH)-N X_ A dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyloxy contenant 1 & 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, - R, et R sont identiques et représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, ou forment ensemble, lorsqu'ils sont adjacents, un radical méthylènedioxy, - X représente un atome d'azote ou un radical CH-, - A représente une liaison simple, un radical méthylène ou, lorsque X est un atome d'azote A peut également représenter unr. radical carbonyle, - et n est égal à 2 ou 3, sous ses formes isomères et leurs mélanges, ainsi que ses sels d'addition avec les acides. 2 - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé du benzo- pyranne selon la revendication l, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale: R2 HN/e /X - A R3 R 2618 4 3 7 ou son sel, dans laquelle X, A, R2 et R3 sont définis comme dans la revendication 1, sur un dérivé du benzopyranne de formule générale: (CH2) n-Y R sous ses formes isomères ou leurs mélanges, dans laquelle R1 et n sont définis comme dans la revendication 1, et Y représente un atome d'halogène ou un radical alcoylsulfonyloxy ou arylsulfony- loxy, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 3 - Procédé de préparation selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre un dérivé du benzopyranne de formule générale: (CH2)n-Y R sous ses formes isomères ou leurs mélanges, dans laquelle R, et n sont définis comme dans la revendication 1, et Y est un atome de brome ou de chlore, ou un radical méthylsulfonyloxy ou p.toluène- sulfonyloxy. 4 - Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un dérivé du benzopyranne selon la revendication 1, à l'état pur ou sous forme de composition pharmaceutique en association avec tout autre diluant ou adjuvant compatible et pharmaceutiquement acceptable.