Brevet FR2613223A1 — publié le 19881007

La présente invention concerne un procédé de préparation d'une forme gaiénique solide se présentant sous la forme de grains hydrosolubles contenant un principe actif qui, à l'état brut, est insoluble dans l'eau. Plus particulièrement, la présente invention a eu pour but de préparer, à partir d'un extrait sec de Ginkgo biloba, une forme pharmaceu- tique ambulatoire, se présentant sous la forme d'une prise unitaire destinée à l'administration par voie orale, sous forme d'une poudre dispersable dans l'eau froide. Bien entendu, une telle forme galénique doit impérativement respecter l'intégrité du principe actif, en particulier l'extrait sec de Ginkgo 0 biloba, et rester stable dans le temps. Normalement, un principe actif tel qu'un extrait sec de plantes, en particulier un extrait sec de Ginkgo biloba, se réagglomère dans l'eau - pour former des grumeaux noirâtres impossible à disperser. En outre, le simple mélange d'un extrait sec de Ginkgo biloba avec un diluant conduit à une hétérogénéité du principe actif dans la masse, en raison d'une différence de densité et de granulométrie des deux poudres. Au surplus, un tel mélange, lorsqu'il est mis au contact de l'eau, se sépare avec relargage de l'extrait de Ginkgo biloba et formation de grumeaux. La présente invention a donc eu pour but de rendre un tel extrait végétal parfaitement dispersable dans l'eau et aisément manipu- lable en vue de sa mise sous forme de dosage unitaire. Dans le cas d'un extrait sec de Ginkgo biloba, le principe actif est utilisé par exemple à une dose unitaire de 40 mg. Conformément à la présente invention, le procédé de préparation d'une forme galénique solide contenant un principe actif insoluble dans l'eau, se présentant sous la forme de grains hydrosolubles, est caractérisé en ce que l'on réalise les opérations successives suivantes: - humectation et/ou solubilisation du principe actif au moyen d'un solvant alcoolique ou hydroalcoolique; - addition, au principe actif humecté ou solubilisé, d'un agent tensioactif et éventuellement d'un liant; - homogénéisation de la suspension ou solution ainsi obtenue ou solubilisation - mélange de ladite suspension ou solution avec un support hydrosoluble pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le principe actif; - granulation dudit mélange et évaporation du solvant par séchage. Le procédé selon l'invention vise plus particulièrement la préparation d'une forme galénique à base d'un extrait sec de plantes, mais elle concerne également les formes gaiéniques à base d'autres principes actifs synthétiques ou hémisynthétiques. A titre d'autres exemples de principes actifs susceptibles d'entrer dans les formes galéniques solides selon l'invention, on mentionnera par exemple la dihydroergotamine ainsi que la raubasine. Selon une autre caractéristique de la présente invention,. - l'humectation du principe actif est réalisée à l'aide d'un mélange eau-alcool, en particulier à l'aide d'un mélange eau-éthanol. Dans le cas o l'on ne réalise pas une simple humectation du principe actif mais que l'on effectue une solubilisation complète de ce principe actif, on utilisera de préférence de l'éthanol ou encore un mélange eauéthanol. Le mouillage et/ou la solubilisation du principe actif sera avantageusement obtenu(s) en utilisant 0,250 à 25 litres de solvant par kg de principe actif traité. Selon une autre caractéristique du procédé, l'agent tensioactif utilisé est de préférence un agent du type anionique ou non-ionique, en particulier choisi parmi le laurylsulfate de sodium, les polysorbates ainsi que les huiles de ricin hydrogénées polyoxyéthylénées. De préférence, le rapport pondéral entre l'agent tensioactif et le principe actif est compris entre 0,01 et 5. Le liant facultativement utilisé dans le cadre du présent procédé, est un liant hydrosoluble de préférence choisi parmi la polyvidone, I'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, le saccharose, le polyéthylèneglycol ou encore la gélatine. De préférence, on utilise jusqu'à environ 10% en poids de liant par rapport au poids total des constituants en mélange. Selon une autre caractéristique essentielle du procédé selon l'invention, on fixe le principe actif sur un support hydrosoluble pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le principe actif, de préférence choisi parmi le saccharose, le lactose, le mannitol et les malto-dextrines. Avantageusement, le rapport pondéral entre le support et le principe actif est compris entre 2,5 et 75. L'opération de granulation sera avantageusement conduite dans un mélangeur-granulateur, ou encore par pulvérisation dans un lit fluidisé. L'addition du liant hydrosoluble précédemment cité, permet dans la pratique d'améliorer la granulation du mélange. En variante, les opérations de granulation et de séchage pourront être mises en oeuvre simultanément au cours d'une opération unique de Iyophilisation. Dans pareil cas, l'étape de solubilisation sera de préférence réalisée à l'aide d'un alcool tel que l'éthanol. L'étape ultime de séchage des grains peut être obtenue par évaporation à des températures de l'ordre de 35 à 50 C, le cas échéant, sous un vide partiel, en fonction de la nature du solvant utilisé. Après séchage, on obtient, conformément au procédé de l'invention, une poudre de coloration homogène au sein de laquelle l'extrait sec de Ginkgo biloba se trouve fixé sur son support, ce qui permet d'éliminer ainsi tous risques de démixtion. Avantageusement, après l'opération de séchage des grains, on procède à une opération de calibrage qui est avantageusement conduite sur une grille présentant une ouverture de mailles d'environ 0,8 mm. On obtient ainsi des grains qui s'écoulent librement, ce qui permet en outre une répartition très régulière du poids du principe actif à doser dans les sachets. La présente invention concerne également, à titre de produits industriels, les formes galéniques obtenues par la mise en oeuvre du procédé décrit ci-dessus. La forme galénique ainsi obtenue, présente non seulement une bonne aptitude à la dispersion dans l'eau froide, mais également une dissolution totale et instantanée. Cette solubilisation reste stable dans le temps; on ne constate ni relargage, ni précipitation de l'extrait sec. On obtient donc par dissolution dans l'eau, une solution d'extrait de Ginkgo biloba, ce qui est particulièrement intéressant sur le plan pharmaceutique, car il y a bioéquivalence de la forme solide avec une solution vraie de Ginkgo biloba. En outre, la stabilité physico-chimique et microbiologique d'une poudre est bien sûr nettement supérieure à celle d'une solution. A titre d'exemples de telles formes galéniques solides se présentant sous forme de grains hydrosolubles, on mentionnera ci-dessous une forme de dosage unitaire comprenant: extrait sec de Ginkgo biloba environ 40 mg support 100 à 3000 mg tensioactif 0,4 à 200 mg liant 0 à 200 mg édulcorant q.s. arôme soluble q.s. L'invention concerne plus particulièrement la forme de dosage - unitaire suivante: extrait sec de Ginkgo biloba 40 mg mannitol 2000 mg huile de ricin hydrogénée poly- oxyéthylénée 100 mg saccharose 105 mg édulcorant q.s. arôme soluble q.s. La granulométrie de cet exemple particulier de forme galénique selon l'invention est indiquée ci-dessous Granulométrie du produit fini I mm résultats ont été consignés dans le tableau ci-après, qui révèlent l'améliora- tion décisive apportée par la présente invention. Solubilité dans l'eau (50 ml à 20 C) Extrait sec de Ginkgo NULLE biloba Formation de grumeaux d'extrait Extrait sec de Ginkgo NULLE biloba + support Démixtion (simple mélange physique) Formation de grumeaux d'extrait Extrait sec de Ginkgo TOTALE biloba fixé sur support SOLUTION LIMPIDE (selon la présente invention) REVENDICATIONS 1/ Procédé de préparation d'une forme galénique solide contenant un principe actif insoluble dans l'eau, se présentant sous la forme de grains hydrosolubles, caractérisé en ce que l'on réalise les opérations successives suivantes: - humectation et/ou solubilisation du principe actif au moyen d'un solvant alcoolique ou hydroalcoolique; - addition, au principe actif humecté ou solubilisé, d'un agent tensioactif et éventuellement d'un liant - homogénéisation de la suspension ou solution ainsi obtenue ou solubilisation; - mélange de ladite suspension ou solution avec un support- hydrosoluble pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le principe actif; - granulation dudit mélange et évaporation du solvant par séchage. 2/ Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit principe actif insoluble dans l'eau est un extrait sec de plantes, en particulier un extrait de Ginkgo biloba. 3/ Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'humectation du principe actif est réalisée à l'aide d'un mélange eau-alcool, en particulier à l'aide d'un mélange eau-éthanol. 4/ Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la solubilisation du principe actif est réalisée au moyen d'éthanol ou bien d'un mélange eau-éthanol. / Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'agent tensioactif est un agent non-ionique ou anionique, en particulier choisi parmi le laurylsulfate de sodium, les polysorbates et les huiles de ricin hydrogénées polyoxyéthylénées. 6/ Procédé selon l'une des revendications I à 5, caractérisé en ce que le liant est hydrosoluble, et de préférence choisi parmi la polyvidone, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, le saccharose, le polyéthylèneglycol et la gélatine. 7/ Procédé selon l'une des revendications I à 6, caractérisé en ce que le support hydrosoluble est choisi parmi le saccharose, le lactose, le mannitol et les malto-dextrines. 26 1 3223 8/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la granulation est réalisée dans un mélangeur-granulateur ou par pulvérisation dans un lit fluidisé. 9/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que les opérations de granulation et de séchage sont mises en oeuvre simultanément au cours d'une opération de lyophilisation. / Procédé selon l'une des revendications I à 9, caractérisé en ce que, après le séchage des grains, on procède à une opération de calibrage, de préférence sur une grille présentant une ouverture de maille d'environ 0,8 mm. 11/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on mouille et/ou solubilise le principe actif en utilisant ledit' solvant à raison de0,250 à 2,5 litres de solvant par kg de principe actif. 12/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que le rapport pondérai entre le support et le principe actif est compris entre 2,5 et 75. 13/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que le rapport pondérai entre l'agent tensioactif et le principe actif est compris entre 0,01 et 5. 14/ Procédé selon l'une des revendications I à 13, caractérisé en ce que l'on utilise jusqu'à environ 10% en poids de liant par rapport au poids total des constituants en mélange. / Forme galénique solide, sous forme de grains hydrosolubles, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme de dosage unitaire comprenant: extrait sec de Ginkgo biloba environ 40 mg support 100 à 3000 mg tensioactif 0,4 à 200 mg liant 0 à 200 mg édulcorant q.s. arôme soluble q.s. 16/ Forme galénique selon la revendication 15, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de dosage unitaire comprenant: extrait sec de Ginkgo biloba 40 mg mannitol 2000 mg huile de ricin hydrogénée poly- oxyéthylénée 100 mg saccharose 105 mg édulcorant q.s. arôme soluble q.s.