Brevet FR2619817A1 — publié le 19890303

I La présente invention concerne de nouvelles béta-carboLines 3- substituées, le procédé de préparation et l'application à titre de médicaments de ces nouveaux produits. Les demandes de brevets européens publiées sous les Nu 31254, 545U7 et 128415 décrivent un certain de nombre de béta-carbolines substituées en position 3 par divers groupements. Aucune de ces demandes ne décrit de béta- carbolines substituées en position 3 par un cycloalcoyl-carbonyl. Il vient d'être trouvé que ces produits présentent des propriétés tout à fait surprenantes au niveau des récepteurs de benzodiazépines. 1u La présente demande a ainsi pour objet de nouvelles béta-carbolines 3- subst ituées répondant à la formule Ii Il 'N (1) H dans laquelle R représente un groupement cycloalcoyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Dans la formule générale I et dans ce qui suit, par groupement cycloalcoyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbones, on entend de préférence un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ou avec les acides organiques comme l'acide formique, acétique, propionique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques tels que les acides benzène ou paratoluènesulfoniques. Parmi les produits de l'invention, on retient plus particulièrement les produits répondant à la formule I telle que définie ci-dessus, dans laquelle R représente un radical cyclopropyle, cyclobutyle ou cyclopentyle. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement les produits dont les noms suivent: - la Cbéta-carbolin-3-yl) cyclopropylméthanone, - la (bét a-carbolin-3-yl) cyclobutylméthanone, - la (béta-carbolin-3-yl) cycLopertylméthanone et Leurs sels d'addition avec les acides. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des bêta- carbolines 3-substituées répondant à la formule I telle que définie 2 2 6 12619817 ci-dessus, dans laquelle R à la signification déjà indiquée caractérisée en ce que l'on fait réagir un produit de formule NNJW (IV) I A dans laquelle A représente un groupement protecteur approprié tel qu'un radical triméthylsilyle, avec le dérivé organométallique de formule M-R (V) dans lequel M représente un atome de métal alcalin tel que le lithium ou un groupement -Mg-lial dans lequel Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R est défini comne précédemment pour obtenir un produit de formule C R CIII) i O Fl I puis libère le groupement protecteur A pour obtenir un produit de formule: O H I dans laquelle R à la signification déjà indiquée, puis oxyde Le produit de formule II pour obtenir le produit de formule I: Il C I) ainsi recherché dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que, si désiré l'on salifie. Dans des conditions préférerantielles de mise en oeuvre de l' invent ion, le procédé de préparation tel que défini ci-dessus est caract érisé en ce que: a) la réaction du produit de formule IV avec l'organométallique de formule V est effectuée dans des conditions anhydres de préférence au sein d'un solvant organique tel que le têt rahydrofuranne. b) La déprotection du groupement A est effectuée au moyen d'une solution aqueuse alcaline, faiblement acide ou au.moyen d'une source d'ions fluorure tel que le fluorure de tétrabutylammonium au sein du t ét rahydrofuranne. c) L'oxydation du composée de formule II est effectuée avec le dioxyde de manganèse, l'acide nitrique, le chlorure ferrique ou l'oxyde de chrome, en présence de pyridine, ou encore par la méthode d'Oppenauer ou enfin par deshydrogénation en présence d'un catalyseur à base de cuivre. Selon une variante du procédé de préparation tel que défini ci-dessus, les nouvelles béta-carbolines-3-substituées répondant à la formule I telle que définie ci-dessus, peuvent être préparées par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule o0 I' 20. 0i3 Ns; (VII) dans laquelle B représente un groupement protecteur approprié tel qu'un radical paratoluènesulfonyle, Ra représernte un groupement alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, Rb représente un groupement alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical aLcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, avec le dérivé organomrétallique de formule M-R (V) dans lequel M et R sont définis comme précédemment pour obtenir un produit de formule N R C(V I) dans laquelle U et R ont la signification déjà indiquée, puis libère le groupement protecteur E, pour obtenir le produit de formule I (.1) H ainsi recherché, dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que si désiré, l'on salifie. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation tel que défini ci-dessus est caractérisé en ce que: a) la réaction du produit de formule VII avec l'organométallique de formule V est effectuée dans des conditions anhydres, de préférence au sein d'un solvant organique tel que le têtrahydrofuranne. b) La libération du groupement protecteur B est effectuée au moyen d'une solution alcaline telle qu'une solution d'hydroxyde de potassium. Les produits de formule IV peuvent tre préparés par réaction du produit de formule C N (V I I I avec un réactif approprié capable d'introduire le groupement protecteur A tel que par exemple le chlorure de triméthylsilyle. On effectue avantageusement la réaction en mélangeant sous gaz inerte une solution de béta-carboline3- carboxaldéhyde dans l'hexaméthylphosphoramide avec de L'hydrure de sodium puis en ajoutant le chlorure de triméthylsilyle. Le béta-carboline-3-carboxaldéhyde peut notamment ltre préparé corne indiqué dans J.I'ed.(1982) 25 (9) 1081. Les produits de formule VII peuvent être préparés par réaction d'un produit de formule: II H[ A ix;, c 4 H dans laquelle Alk représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone avec un réactif capable d'introduire un groupement protecteur B, pour obtenir un produit de formule c _c CK I' O N S K (XII) 1U dans laquelle B est défini comme ci-dessus, saponifie le produit de formule XII ainsi obtenu, pour obtenir un produit de formule C' li NS t _ " (XI) N dans laquelle B a la signification déjà indiquée, fait réagir ce dernier avec du carbonyl-diimiazole, pour obtenir un produit de formule C II (IX) H'N i') Dans laquelle B a la signification déjà indiquée puis fait réagir ce dernier avec un composé de formule X Ra H-i - (X) Rb dans laquelle Ra et Rb sont définis comme précédemment, pour obtenir le produit de formule VII recherché. Le réactif capable d'irntroduire un groupement protecteur dans le produit de formule XIII est par exemple le chlorure de paratoluènesulfonyle, et la réaction est effectué en présence d'une amine telle que la 4- diméthylaminopyridine ou la triéthylamine au sein d'un solvant organique anhydre tel que le dichlorométhane. La réaction du produit de formule XI avec le carbonyl-diimidazole est effectuée au sein d'un solvant organique tel que le diméthylformamide. 6 2619817 Les composés de formule XIII peuvent t re préparés comme indiqué dans J.rled.Chem. (1982) 25 (9) 1U81. Les produits de formule (I) présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des produits de formule CI) en faisant réagir, en proportions sensiblement stoéchioniétriques, un acide minéral ou organique avec les dits produits de formule (I). Les sels peuvent t tre préparés sans isoler les bases correspondantes. Les produits, objet de la présente invention, possèdent de t rès intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables affinités pour les récepteurs des benzodiazépines. Certains produits présentent des propriétés agonistes inverses et antagonistes des benzodiazépines, possèdent en out re, des propriétés tranquilisantes. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des nouvelles bêta carbolines 3substit uées de formule (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments. La présente invention a aussi également pour objet l'application à titre de médicaments des nouvelles béta carbolines 3-substituées telles que définies par la formule générale (I) ainsi que leurs sels d'addition avec les _ 2U acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient notamment les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouvelles bêta carbolines 3-substituées répondant à la formule I dans laquelle R représente un radical cyclopropyle, cyclobutyle ou cyclopentyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments préférés de l'invention on retient tout part i cul ièrement: - la (béta-carbolin-3-yl) cyclopropylméthanone, - la (bét acarbolin-3-yl) cyclobutylméthanone, - la (béta-carbolin-3-yl) cyclopentylméthanone et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Ces médicaments trouvent, par exemple, leur emploi dans let raitement des troubles de la mémoire, notamment en gériatrie, des troubles de la sénescence cérébrale. Certains produits peuvent égalemert tre utilisés dans le traitement de l'obésité ainsi que comme tranquilisant mineurs dans le trait ement de cert aines agit at ions ou irrit abilit é. La dose usuelle variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être par exemple, de 0,1 mg 2U0 mg par jour, par voie orale chez l'adulte. De manière avantageuse, les compositions peuvent être formulées sous forme de doses unitaires, chaque unité étant conçue pour délivrer une dose donnée de substance active. Des doses unitaires propres à être administrées aux adultes contiennent de U,1 à 100 mg, de préférence de 0, 1 à 20 mg, de substance active. L'invention a également pour objet les compositions pharrmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptable à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, 2U les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a enfin pour objet, à titre de produits nouveaux et notamment d'irntermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule (I) : - Les produits de formule II: OH 0 ' ( II) I- dans Laquelle R a la signification déjà indiquée. - Les produits de formule VII: O (VII) B dans laquelle B, Rb ont la signification déjà indiquée, - Les produits de formule (VI): (VI) B dans laquelle B et R ont la signification déjà indiquée. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemplte 1: (béta-carbotin-3-yL) cycltopropyl-mithanone. Stade A: (béta-carbolin-3-yl) cyclopropylméthanol. On agite à 20uC, pendant 15 minutes, sous courant d'azote 1,8 g de bétacarboline-3-carboxaldehyde dans 10 cm3 d'hexaméthylphospharamide avec 0, 31 g d'hydrure de sodium (en dispersion à 80 % dans l'huile). On ajoute 2, 5 cm3 de chlorure de t riméthylsilyle et agite 10 minutes à 20mC. On ajoute lentement en refroidissant une solution de bromure de cyclopropylmagnésien préparée avec 1,6 g de magnésium, 7,2 g de bromure de cyclopropyle dans 15 cm3 de t t rahydrofuranne. On agite pendant 18 heures à température ambiante puis décompose par addition d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On filtre le pricipité; le dissout dans du chloroforme sèche sur sulfate de magnésie et évapore à sec sous vide, on obtient 1,58 g de produit attendu F=205n-207uC (recristallisé de l'éthanol). Spectre IR (Kbr): 3420, 3150, 1632, 1501, 1469, 1337, 1251 cm-1 RilN: (CDC13/CD30D)S 8.71(s); 8.12(d); 8.07(s); 7.50(m,2H); 7.28(m); 4.23(d,CH-O); 1.30(m,1H,cyclopropyl); 0.60(m, 4H, cyctopropyl). Stade B: (bét a-carboline-3-yl) cyclopropylméthanol. On porte au reflux 3 heures 1,47 g de (béta-carbotin-3-yl) J cyclopropylméthanol en solution dans 500 cm3 de chloroforme et avec 5,5 g de dioxyde de manganèse. On filtre à chaud puis évapore sous pression réduite, on obtient 1,3 g de produit attendu F=225n-227?C cristallisé de l' ét hanot. Analyse pour C15H12N20. % calculés c = 76,25 H = 5,12 N = 11,86 X trouvés c = 76,28 H = 5,17 N = 11,76 Spectre IR (KBr): 3240, 1660, 1591, 1386, 1248 cm-1 RMN: (CD30D)S 8. 91(s); 8.80(s); 8.24(d); 7.51(m,21H); 7.31(m); 3.58(m,COCH); 1.15(m,4H,cyclopropyt). Exemple 2: (bt a-carboline-3-yL) cyclohbxytnmthmnont. Stade A: méthyl 9-(p-toluènesulphonyl)-béta-carboline-3-carboxylate. 12,5 g de méthyl béta-carboline-3-carboxylate en solution dans 7UO cm3 de chlorure de méthylène, 19,3 cm3 detriéthylamine et 2,02 g de diméthyl amino pyridine sont portés au reflux pendant 2 heures 30. On refroidit la solution puis lave à l'acide chlorhydrique dilué, puis à l'eau et évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice éluant chloroforme. On obtient, isolé de l'éther, 18,4 g de produit attendu F1 76m-179nC. Spectre IR (KBr): 1720, 1383, 1294, 1176, 980 cm-1 RIN: (CDCl3)S 9.74(d); 8.71(d); 8.39(d.d); 8.06(d.d); 7.76(d,2H,tosyl); 7.69(m); 7.48(m); 7.15(d, 2H,tosyl); 4.06(s,3H,OMre); 2.27(s,3H,tosylMe). Stade B: 9-(p-toluenesulphonyl-béta-carboline-3-carboxylic acid. A une solution de 18,4 g de produit obtenu au stade A dans 750 cm3 d'acétone on ajoute 203 cm3 d'une solution 0,25 M de soude et on agite pendant 2 heures à température.ambiante. On acidifie ensuite à pH=3 avec de l'acide chlorhydrique dilué, ou encore, lave à l'eau et sèche sous pression réduite, on obtient 17 g de produit attendu F=228m-232nC. Spectre IR (KBr): 32UU-2400(br), 1770-1680(br), 1450, 1380, 1257, 1175 cm1 Stade C: N,N-diméthyl-9-(p-toluènesulphonyl)-béta-carboline-3-carboxamide. A une solution de 17 g de produit obtenu au stade B dans 400 cm3 de diméthyl formamide on ajoute 15 g de carbonyl diimidazole. On agite 2 heures à température ambiante puis sature pendant 5 minutes avec de la diméthylamine gaz et agite encore 1 heure. On dilue la solution avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, filtre et évapore à sec sous pression réduite. On cristallise le résidu avec de l'éther contenant un peu d'acétate d'éthyle, on obtient 16,1 g de produit attendu F=184m-185uC. Spectre IR (KBr): 1640, 1443, 1388, 1178, 980 cm-1 RrN: (CDCl3)S 9.58(d); 8.38(d.d); 8.25(d); 8.00(d.d); 7.73(d,2H); 7.68(m); 7.46(m); 7.15(d,2H); 3.18(s,6H,NMe2); 2.28(s,3H). Stade D: cyclohexyl (9-(p-toluenesulphonyl) béta-carbolin-3-yl) méthanone. A une solution agitée de 2 g de produit obtenu au stade C dans 150 ml de tétrahydrofurane à OnC on ajoute en 30 minutes 47 cm3 d'une solution 0,44 M dans le THF de bromure de cyclohexyl magnésien. On agite à OnC pendant 1 heure. On coule dans une solution diluée de chlorure d'ammonium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On évapore sous pression réduite et chromatographie le résidu sur silice Rluant chlorure de méthylène. On cristallise de l'éther et on obtient 1,6 g de produit attendu F=181U184aC. Spectre IR (KBr): 2930, 1688, 1448, 1380, 1175, 979 cm-1. 1U RMN: (CDCL3)S 9.67(d); 8.61(d); 8.37(d.d); 8.05(d.d); 7.79(d,2H); 7. 68(m); 7.46(m); 7.17(d,2H); 4.O(J(br.m,1H,COCH); 2.30(s,3H); 1.15-2.U5(br.m,1UH,cyclohexyl). Stade E: (béta-carbolin-3-yl) cyclohexylméthanone. A une suspension de 1,6 g de produit obtenu au stade D dans 80 cm3 de méthanol, on ajoute 623 mg de potasse et on chauffe à 6JIC pendant 1 heure 30. On refroidit, essore, lave à l'éther et sèche. On obtient 9110 mg de produit attendu F=227m-230nC. Analyse pour C18H18N20. 1U X calculés C = 77,67 H = 6,52 N 10,06 % t rouvws C = 77,58 H = 6,61 N = 10,02 Spectre IR (KBr): 3250, 2930, 1660, 1625, 1590, 1200 cm'1 RMiN: (D 4.02(br.m); 1.2-1.9(br.m,10H,cyclohexyl). Préparation alternative: On a préparé de la cyclohexyle /9-(p-toluene sulfonyl)-béta carboline- 3-yl/ méthanone à partir de méthyl N-méthyl 9-(p-toluêne sulfonyl)-béta- carbolin-3-carbohydroxamate par un procédé similaire à celui décrit au stade D. Préparation de N-méthyl 9-(p-toluène sulfonyl)-béta-carboline-3- carbohydroxamate: A partir de l'acide, d'une manière similaire au procédé décrit au stade C en utilisant 2 équivalents de chlorhydrate de N-méthyl-O- méthylhydroxylamine au lieu de diméthylamine. on purifie le produit par chromatographie sur silice éluant chloroforme et cristallise de l'éther. On obtient 7U8 mg de produit attendu F=148m-15UmC. Spectre IR (KBr): 1641, 1618, 1148, 1375, 1175, 980 cm-1 RN: (CDCl3)S 9. 62(d); 8.38(d); 8.30(d); 8.02(d); 7.75(d,2H); 7.68(m); 7.4o(m); 7.16(d,2H) ; 3.84(s,3H,OMe); 3.50(s,3H,NMFe); 2.30(s,311,t osylrle). Analyse pour C14H13N302. % calculés C = 65,87 H = 5,13 N = 16,46 % trouvés C = 65,79 H = 5,23 N = 16,34 Exempte 3-: (béta-carbotln-3-ylt) cycltobutyLtmthanone. En opérant de la manière décrite aux stades D et E de l'exemple 2 mais en utilisant du bromure de cyclobutyl magnésien, on obtient le produit attendu F=218m-2200C. Analyse pour C16H14N20- % calculés C = 76,78 H = 5,64 N = 11,19 % trouvés C = 76,73 H = 5,81 N = 11,09 2 6 1 9 8 1 7 Il 2619817 Spectre IR (KBr): 3270, 1665, 1625, 1590, 1375, 1255 cm-1 RM4: (DMSO-d6)S 8.96(d); G.55(d); 8.41(m); 7.68(m); 7.61(m); 7.32(m); 4.58(m); 2.28(m,2H); 2.07(m); 1.84(br.m,6H). Exemple 4: (b&ta-carbolin-3-yl) cyclopentylméthanone. En opérant comme aux stades D et E de l'exemple 2 mais en utilisant du bromure de cyclopentyl magnésien, on obtient le produit attendu F=219U220mC. Analyse pour C17H16N20. X calculés C = 77,25 H = 6,10 N = 10,6 % t rouvés C = 77,02 H = 6,20 N = 10,51 1U Spectre IR (KBr): 3270, 1663, 1625, 1590, 1374, 1251 cm-1 RMN: (DMSO-d6)S 9.00(d); 8.86(d); 8.41(m); 7.68(m); 7.62(m); 7.33(m); 4.39(br.m); 1.94(br.m,2H); 1.75(br.m,6H). Exemple 5: On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante - Composé de l'exemple 1................................. 20 mg - Excipient qsp un comprimé terminé à.................... 150 mg (Détails de l'excipient: lactose, amidon, talc et stéarate de magnésium). Exemple 6: On a préparé des comprimés répondant h la formule suivante 2U - Composé de l'exemple 3................................. 20 mg - Excipient qsp un comprimé terminé à.................... 150 mg (Détails de l'excipient: lactose, amidon, talc et stéarate de magnésium). ACTIVITE PHAMCOLOGIQUE Les produits de formule CI) est une interaction sur les récepteurs des benzodiazépines du cerveau et certains d'entre eux peuvent être utilisés comme tranquilisants légers, ainsi que pour le traitement de l'obésité ou des troubles de la connaissance. 3U Le screening pour liaison de récepteur de benzodiazépine (FRB) a été effectué par la méthode décrite dans UKIC Patent Application Nu 2,128,989 A. Les valeurs données dans le Tableau I sont exprimées en terme de /(CI 50) en nanomoles/. L'affinité des composés pour les récepteurs des benzodiazépines a été évaluée en utilisant un radioligand /3H! flunitrazépam et la méthode de Squires et Braestrup (Nature, 1977, 266, 732) modifiée. Les valeurs indiquées dans le tableau II ci-après sont les concentrations nanomolaires du produit testé qui inhibent dans une proportion de 50 X la liaison spécifique de 0,6 nanomoles de /3H/ flunitrazépam dans des préparations de membranes de cerveaux antérieurs de rats /(CI50) 12 2619817 en nanomoles/. TABLEAU I III Composé de I l'exemple FRB III I 1" 0,7 2 1O0O 3 4,0 4 7,9 I I I Les propriétés agonistes inverses des benzodiazépines sont indiquées par les tests suivants: a) La capacité des composés à induire des contractions dans le muscle Hyoidat de rats à été étudiée suivant la méthode de V.W. James et R.C. Gardner (EUR. J. Pharmacol. (1985), 113, 233). TABLEAU Il I I I Conmposé de Contraction Hyoidale l'exemple | en mg/kg I,1 I I 1 1-10 i.p.++ I I 1 i.v. +++ 3 | 5 i.v. (ant) + I 4 I 20 i.p. (ant) I I__ _ _ _ _ _ _ _ I (ant) signifie que le produit est antagoniste. b) Potentialisation des convulsions induites par l'injection sous-cutanée de Leptazol à des souris CD1. On choisit une dose de Leptazol qui produit 10-20 X de convulsions chez 4U des souris CD1l non traitées. Les produits actifs augmentent le pourcentage des convulsions et la DE50 est calculée par la méthode de Lichfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. (1949) 96, 99). - Composé de l'exemple 1: DE50 T 0,45 mg/kg IP (30 minutes avant le test). 2: DE50 > 100 mg/kg i.p. 3: DE50 > 100 mg/kg i.p. 4: DE50 > 100 mg/kg i.p. REVENDICATIONS 1) Nouvelles béta-carbolines 3-substituées répondant à la formule: À 0 (I) II dans laquelle R représente un groupement cycloalcoyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 2) Produits répondant à la formule I de la revendication 1, dans laquelle R représente un radical cyclopropyle, cyclobutyle et cyclopentyle. 3) - La (béta-carbolin-3-yl) cyclopropylméthanone et ses sels d'addition avec les acides. 4) - La (béta-carbolin-3-yl) cyclobutylméthanone et ses sels d'addition avec les acides. ) - La (béta-carbolin-3-yl) cyclopentylméthanone et ses sels d'addition avec les acides. 2U 6) Procédé de préparation des nouvelles Bêta Carbolines -3 substituées répondant à la formule I de la revendication I dans laquelle R a la signification déjà indiquée caractérisée en ce que l'on fait réagir un produit de formule: t/ cH(IV) A 3U dans laquelle A représente un groupement protecteur approprié tel qu'un radical triméthylsilyle, avec le dérivé organométallique de formule M-R (V) dans lequel M représente un atome de métalaltcalin tel que le lithium ou un groupement -.Ig-Hal dans lequel Hal représernte un atome de chlore, de brome ou d'iode et R est défini commrne précédemment pour obtenir un produit de formule: oe puis libère Le groupement protecteur A pour obtenir un produit de formule: OFH I Iû a n, Hue (II) A R I dans laquelle R à la signification déjà indiquée, puis oxyde le produit de formule II pour obtenir le produit de formule I: OI.t 1- ainsi recherché dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que, si désiré l'on salifie. 7) Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que: a) la réaction du produit de formule IV avec l'organométallique de formule V est effectuée dans des conditions anhydres de préférence au sein d'un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne. b) La déprotection du groupement A est effectuée au moyen d'une solution alcaline telle qu'une solution aqueuse faiblement acide ou au moyen d'une source d'ions fluorure tel que le fluorure de t trabutylammonium au sein du t trahydrofuranne. c) L'oxydation du composée de formule II est effectuée avec le dioxyde de manganèse, l'acide nitrique, le chlorure ferrique ou l'oxyde de chrome, en présence de pyridine, ou encore par la méthode d'Oppenauer ou enfin par deshydrogénation en présence d'un catalyseur à base de cuivre. 8) Variante du procédé de préparation des nouveaux dérivés de Bétacarbolin- 3-yl répondant à la formule I de la revendication 1 dans laquelle R à la signification déjà indiquée, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule: * 2619817 o R c (VII) S I E B dans laquelle B représente un groupement protecteur approprié tel qu'un radical paratoluenesulfonyle, Ra représente un groupement alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, Rb représente un groupement alcoyle renfermant de 1U 1 à 3 atomes de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 b 3 atomes de carbone, avec le dérivé organométallique de formule: M-R (V) dans lequel M et R sont définis comme précédemment pour obtenir un produit de formule: 1 dans laquelle B et R ont la signification déjb indiquée, puis libère le groupement protecteur B, pour obtenir le produit de formule I: o Il III'Ic'>IIII (NRI) H ainsi recherché, dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que l'on salifie, si désiré. 9) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que: a) la réaction du produit de formule VII avec l'organométallique de formule V est effectuée dans des conditions anhydres, de préférence au sein d'un solvant organique tel que le têtrahydrofuranne. b) La libération du groupement protecteur B est effectuée au moyen d'une solution alcaline telle qu'une solution d'hydroxyde de potassium. ) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de Béta-carbolin-3-yl tels que définis par la formule I de la revendication 1. 11) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sort constitués par les nouveaux dérivés de Bêta-Carbolin-3-yL tels que définis à l'une quelconque des revendications 2, 3, 4, ou 5. 12) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis, à l'une quelconque des revendications 10 ou 11. 13) A titre d'intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule I tels que définis à la revendication 1, 1U - Les produits de formule II: o Ij 0I I dans laquelle R a la signification déjà indiquée. - Les produits de formule VII: dans laquelle B, Rb ont la signification déjà indiquée, - Les produits de formule VI N. N N (VI) B dans laquelle Bet R ot la signification dj indique. dans laquelLe B et R ont La signification déjà indiquée.