Brevet FR2621583A1 — publié le 19890414

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de benzotriazine-1,2,4 one-3, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I): dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle droit ou ramifié en C 1-C4 ou un radical alcoxy en C 1 ; R1 représente un atome d'oxygène ou rien A représente une chaîne alkylène droite ou ramifiée en C1-C4;; R2 représente * un radical alkyle en C1-C4, nitrile, nitrooxy (-ON02), carboxamido, morpholino, di(C1 -C4)alkylamino, alcynyle, ou * un radical alcényle de formule où R3, R4 peuvent être, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe phényle ou un groupe alkoxycarbonyle, * un radical acyle de formule -C(O)R5 où R5 est un groupe (Cl-C4)alkyle * un ester de formule -C02R6 ou -OC(O)R6 où R6 est un groupe (C1-C4)alkyle * un radical pipérazino de formule où R7 représente un groupe (C1-C4)alkyle, ou un groupe phényle, substitué ou non par un atome d'halogène. Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels A représente une chaîne alkylène en C1-C4 droite ou ramifiée, en particulier méthylène ou éthylène et R2 représente un radical (C1-C4)alkyle, nitrile, nitrooxy(-ONO2), alcynyle, ou un radical alcényle de formule où R3, R4 peuvent être indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C4)alkyle un radical acyle de formule où R5 représente un groupe (Cl-C4)alkyle un ester de formule -CO2R6 où R6 est un groupe (Cl-C4)alkyle. Les composés de formule générale (I) selon l'invention qui se sont avérés plus particulièrement intéressants sont choisis parmi - Allyl-4 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 - Acétonyl-4 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 oxyde-l - Allyl-4 chloro-7 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 oxyde-l - Allyl-4 fluoro-7 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 oxyde-l - Allyl-4 méthoxy-7 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 oxyde-l - Allyl-4 méthyl-7 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 oxyde-l - Allyl-4 méthoxy-7 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 - Allyl-4 méthyl-7 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 - Ethylnitrooxy-4 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 oxyde-l - (Propyne-2-yl)-4 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 oxyde-l - (Propyne-2-yl)-4 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 - n-propyl-4 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 oxyde-l - (Butène-2-yl)-4 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 oxyde-l - (Butène-2-yl)-4 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 - (Méthyl-3 butène-2-yl)-4 dihydro-3,4 benzotriazine- 1,2,4 one-3 - Cyanométhyl-4 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 oxyde-l - Cyanométhyl-4 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3. La présente invention concerne également les sels des composés de formule générale I avec des acides physiologiquement acceptables. De tels sels peuvent être obtenus aisément par addition avec des acides minéraux ou organiques dans la mesure où les composés de formule générale I présentent une basicité suffisante. Cette basicité se manifestera essentiellement en fonction de la nature particulière du radical R2, principalement dans le cas où R2 contient une fonction amine. Les composés de formule générale (I) selon l'invention peuvent être préparés à partir des composés de formule générale II, selon le schéma réactionnel suivant Les benzotriazinones de départ (II) peuvent être obtenues selon des méthodes connues [Arndt, B, 46, 3526 ; Wolf et al., 3.Org. Chem. 76, 4611 (1954). On fait réagir la benzotriazinone II et le composé R2-A-X (où X est un groupe labile tel qu'un atome d'iode, de brome ou de chlore, ~ en présence d'une base (par exemple NaH ou KOH) dans un solvant approprié (par exemple DMF, DMSO) à la température ambiante ou à température plus élevée. Les composés I, où R1=néant, peuvent être préparés en faisant réagir les N-oxydes avec le zinc dans de l'acide acétique et ensuite en traitant les dérivés obtenus de formule III par un oxydant approprié, par exemple le ferricyanure de potassium. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenu selon l'invention. Exemple I Allyl-4 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 oxyde-l Une solution de 1,63g (0,01 mole) de benzotriazine-1,2,4 dihydro-3,4 one-3 oxyde-l dans 50 ml de DMF en présence de 0,48g (0,01 mole) d'HNa à 50% est agitée jusqu a la fin du dégagement -d'hydrogène. 1,8g de bromure d'allyle (0,015 mole) est ajouté au milieu réactionnel, et l'agitation est maintenue 12 heures à température ambiante. La solution obtenue est concentrée jusqu'à siccité sous pression réduite. te résidu brun est traité par 20 ml d'eau et 50 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est récupérée et séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporisation du solvant, un solide jaune est récupéré. Par recristallisation dans 100 ml d'éthanol, on récupère 1,22g (Rdt: 60%) de produit de formule Formule brute : C10H9N302 Masse moléculaire : 203,2 Point de fusion : 158 C Spectre IR: > 7 C=O 1675 cm 1 Exemple 2: Allyl-4 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 13g de zinc en poudre fine (0,064 mole) sont ajoutés à une solution du produit obtenu selon l'exemple 1 dans 260 ml d'acide acétique et 26 ml d'eau. On agite pendant 15 minutes, puis on filtre. On évapore le filtrat à sec sous vide, puis on ajoute sous argon, une solution de 45,5 g de ferricyanure de potassium (0,138 mole) dans 650 ml d'eau. On agite la suspension obtenue pendant une heure, puis on extrait avec trois fois 200 ml de chlorure de méthylène. On sèche sur sulfate de sodium. Le solide jaune obtenu après filtration et évaporation est recristallisé dans 100 ml de propanol-2. On isole ainsi 6,7 g (56%) de produit de formule Formule brute : C10H9N3O Masse moléculaire : 187,2 Point de fusion : 140 C Spectre IR : Q 0=0 1675 cm 1 Le tableau ci-dessous résume les produits qui ont été synthétisés selon le même mode opératoire, et qui illustrent l'objet de la présente invention. COMPOSE R R1 A R2 Sel PPC N0 I H O CH2 -CH= CH2 - 158 2 H - CH2 -CH=CH2 - 140 3 H 0 (CH2)3 .N'mN - 168 u 4 H O CH2 -CH=C(Me) - 170 5 H 0 (CH2)3 NMe2 HCI 210 6 H O CH2 -C(O)CH3 - 211 7 7-C1 O CH2 -CH=CH2 - 154 8 7-C1 0 (CH2)3 .NN Q 175 9 7-F O CH2 -CH=CH2 '' - 132 10 6-C1 O CH2 -CH=CH2 - 169 Il 7-MeO O CH2 -CH=CH2 - 187 12 H O CH2 -CO2Et - 160 13 H 0 -CH(CH3) -CO2Et - 110 - 127 14 H 0 -(CH2)3 -N NMe 15 7-Me O CH2 -CH=CH2 - 158 16 H O CH2 -CONH2 - 260 - 148 17 H 0 (CH2)2 -N 18 H - CH2 COCH3 - 214 COMPOSE R R1 A R2 Sel PF C N0 19 H - (CH2)3 N N 173 20 H - (CH2)3 ro cl 2 HC1 250 21 7-C1 - CH2 -CH=CH2 - 130 22 7-MeO - CH2 -CH=CH2 - 131 23 7-F - CH2 -CH=CH2 - 169 24 H - CH2 -CO2Et - 113 25 H - -CH(CH3) -CO2Et - 122 26 7-Me - CH2 -CH=CH2 - 150 27 H - CH2 -C(O)NH2 - 260 28 H - (CH2)2 -ND- - 148 29 H 0 (CH2)2 -ONO2 - 156 30 H O CH2 -COCH(Me)2 - 158 31 H 0 CH2 -C--CH - 181 32 H - CH2 -C-CH - 172 33 H 0 (CH2)2 -OC(O)CH3 - 104 34 H 0 (CH2)2 -CH3 - 140 35 H O CH2 -CH=CH-CH3 - 142 36 H 0 CH2 -CH=CH-Ph - 194 37 H - CH2 -CH=CH-CH3 - 127 38 H - CH2 -CH=CH-Ph - 191 COMPOSE R R1 A R2 Sel PF C N0 39 H O CH2 -CH=CH-CO2Me - 151 40 H - CH2 -CH=CH-CO2Me - 128 41 H - CH2 -CH=C(Me)2 - 135 42 H O CH2 -CN - 172 43 H - CH2 -CN - 190 EXPERIMENTATIONS Divers essais toxicologiques et pharmacologiques ont été effectués sur les composés objet de l'invention. A) Toxicologie Les composés de la présente invention ont été soumis à des contrôles de toxicité. La toxicité a été déterminée par la dose léthale 50. Elle a été recherchée sur des lots de 10 souris par voie orale et par voie intra veineuse et a été calculée selon la méthode de MILLER et TAINTER (proc. 50 c Exp. Biol. Med., 1944, 57,261). Les DL 50 des composés testés sont supérieures à 100 mg/kg par voie intra veineuse et à 500 mg par voie orale. B) Propriétés pharmacologiques Les expérimentations pharmacologiques ont permis de mettre en évidence de remarquables propriétés sur le système nerveux central et plus particulièrement dans le cadre des tests suivants 1. Potentialisation 5HTP Suivant la méthode de Christensen et al. (Europ. J. Pharmacol. 41, 153-162, 1977). 2. Potentialisation des effets de la L-DOPA Selon Barnett and Taber : "Antidepressant agents" In : Screening Methods in Pharmacology. Eds. R.A. Turner, P.Hebborn. Academic Press, 1971, 2909-226. Les résultats pharmacologiques des composés les plus actifs sont rapportés dans le tableau suivant Potentialisation du Potentialisation du Produits 5-HTP L-DOPA DE50 (mg/kg po) DE50 (mg/kg po) Exemple 2 4 10 Exemple 6 10 6 Exemple 7 10 42 Exemple 9 24 4 Exemple 11 15 17 Exemple 15 10 32 Exemple 22 4 20 Exemple 26 7 27 Exemple 29 4 2 Exemple 31 3 9 Exemple 32 5 13 Exemple 34 4 44 Exemple 35 8 5 Exemple 37 5 28 Exemple 41 15 15 Exemple 42- 4 9 Exemple 43 15 7 C) Applications thérapeutiques Compte tenu de leurs propriétés sérotoninergiques et catécholaminergiques, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique dans le traitement des diverses maladies mentales et particulièrement la dépression, la manie, I'anxiété, I'alcoolisme, la toxicomanie, la maladie de Parkinson, la schizophrénie, la démence et l'insomnie. Au surplus, les composés de l'invention sont également utilisables pour le traitement des troubles de la mémoire. Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous forme appropriée pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale par exemple, sous forme de capsules, comprimés, granulés, gélules ou solutés liquides, sirops ou suspensions buvables, et contenir les excipients appropriés. Ces compositions seront administrées à raison de 1 à 500 mg de principe actif par jour, les doses d'administration pouvant varier à l'intérieur de cette gamme de valeurs tant en fonction de la nature du patient que de la gravité de l'affection à traiter. REVENDICATIONS 1/ Dérivés de benzotriazine-1,2,4 one-3 répondant à la formule générale (1) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle droit ou ramifié en C1-C4 ou un radical alcoxy en C1-C4 R 1 représente un atome d'oxygène ou rien A représente une chaîne alkylène droite ou ramifiée en C1-C4;; R2 représente * un radical alkyle en C1-C4, nitrile, nitrooxy (-ONO2), carboxamido, morpholino, di(C1 -C4)alkylamino, alcynyle, ou * un radical alcényle de formule où R3, R4 peuvent être, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe phényle ou un groupe alkoxycarbonyle, ou * un radical acyle de formule où R5 est un groupe (Cl-C4)alkyle ou * un ester de formule -C02R6 ou -OC(O)R6 où R6 est (Cl-C4)alkyle * un radical pipérazino de formule où R7 est un groupe (Cl-C4)alkyle, ou un groupe phényle, substitué ou non par un atome d'halogène, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement acceptables. 2/ Dérivé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé par le fait que A représente une chaîne (C1-C4) alkylène droite ou ramifiée, et R2 représente un radical (C1-C4) alkyle, nitrile, nitrooxy (ONO2), alcynyle, ou un radical alcényle de formule où R3, R4 peuvent être indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle un radical acyle de formule où R5 représente un groupe (Cl-C4)alkyle un ester de formule -C02R6 où R6 est un groupe (Cl-C4)alkyle. 3/ Dérivés de formule générale (I) selon la revendication 2, caractérisés en ce que A représente une chaîne méthylène ou éthylène. 4/ Dérivés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi - Allyl-4 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 - Acétonyl-4 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 oxyde-l - Allyl-4 chloro-7 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 oxyde-l - Allyl-4 fluoro-7 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 oxyde-l - Allyl-4 méthoxy-7 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 oxyde-l - Allyl-4 méthyl-7 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 oxyde-l - Allyl-4 méthoxy-7 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 - Allyl-4 méthyl-7 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 - Ethylnitrooxy-4 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 oxyde-l - (Propyne-2-yl)-4 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 oxyde-l - (Propyne-2-yl)-4 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 - n-propyl-4 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 oxyde-l - (Butène-2-yl)-4 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 oxyde-l - (Butène-2-yl)-4 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 - (Méthyl-3 butène-2-yl)-4 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 - Cyanométhyl-4 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3 oxyde-l - Cyanométhyl-4 dihydro-3,4 benzotriazine-1,2,4 one-3. 5/ Procédé de préparation d'un composé de formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir - une benzotriazine-1,2,4 one-3 de formule générale (II) avec un composé R2-A-X où R, R2 et A ont les significations données à la revendication 1, X représente un groupe labile, tel qu'un atome d'iode, de brome ou de chlore pour obtenir les composés I (R 1 = ) que l'on peut faire réagir avec le zinc dans l'acide acétique et ensuite avec le ferricyanure de potassium pour obtenir les composés I (R1=néant) de formule dans laquelle R, R2 et A ont les significations données à la revendication 1. 6/ A titre de médicaments, les composés de formule générale (I) selon l'une des revendications I à 4. 7/ Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications I à 4, en association avec un excipient approprié.