Brevet FR2621486A1 — publié le 19890414

La présente invention a pour objet l'utilisation de dérivés de pyrrolo[3, 2,1-hi]indole pour obtenir un médicament destiné au traitement du diabète. Ces dérivés, décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4617313, répondant à la formule générale (I) R N 5 + \ N H R1 R2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical (Cl_4) alkyle droit ou ramifié, et R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical (Cl_4)alkyle. Les composés existent sous deux formes énantiomères; ils peuvent donc se présenter sous forme d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères. Ils peuvent aussi exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. L'exemple suivant décrit en détail la préparation du composé préféré de l'invention, le (dihydro-4,5 1H-imidazolyl-2)-2 propyl-2 tétrahydro-l,2,4, 5 pyrrolo[3,2,1-hi]indole, et de ses énantiomères. Exemple a) Tétrahydro-1,2,4,5 pyrrolo[3,2,1-hi]indolecarboxylate-2 d'éthyle. Dans un ballon tricol de 1000 ml muni d'une agitation magné- tique, d'une arrivée de chlorure d'hydrogène gazeux, d'un réfrigérant à air avec garde à chlorure de calcium, d'un thermomètre, et placé dans un bain de glace carbonique et d'alcool isopropylique, on introduit 15,8 g (0,073 mole) de dihydro-4,5 pyrrolo[3,2,1-hi]indolecarboxylate-2 d'éthyle et ml d'éthanol. On refroidit le mélange à -20 C et on condense le gaz chlor- hydrique à cette température jusqu'à obtenir une solution. On ajoute alors en une seule fois 26,1 g (0,22 atome-gramme) d'étain en grenaille, on retire le bain froid et on maintient l'agitation pendant 20 h à la température ambiante. On obtient une suspension de couleur jaune, on la concentre au bain-marie et on la reprend avec 550 ml d'éthanol absolu. On refroidit le mélange, on y fait barboter de l'ammoniac jusqu'à pH = 9 à 10 pour précipiter les sels d'étain, on essore ces derniers, en les lavant à l'éthanol glacé, et on évapore à sec le filtrat obtenu. On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane. On recueille finalement 11,65 g d'un produit jaune huileux. b) Propyl-2 tétrahydro-1,2,4,5 pyrrolo[3,2,1-hi]indolecar- boxylate-2 d'éthyle. Dans un ballon de Keller de 150 ml, muni d'une agitation magnétique, d'un thermomètre, d'une arrivée d'argon, d'une ampoule à introduction et placé dans un bain froid, on intro- duit sous atmosphère d'argon 3,4 ml (2,43 g ou 0,024 mole) de diisopropylamine et 20 ml de tétrahydrofuranne. On refroidit le mélange réactionnel à -75 C et introduit ml (0,024 mole) de butyllithium en solution 1,6 M dans l'hexane en 15 mn. On maintient la solution incolore et limpide sous agitation à -70 C pendant 1 h. puis on ajoute en 15 mn à -70 C une solu- tion de 4,3 g (0,02 mole) de tétrahydro-1,2,4,5 pyrrolo [3,2,1-hi]indolecarboxylate-2 d'éthyle dans 15 ml de tétra- hydrofuranne. On maintient sous agitation à -70 C pendant 1 h la solution de couleur jaune orange, et on ajoute en 15 mn à -70 C une solution de 9, 8 ml (17 g ou 0,1 mole) d'iodure de n-propyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On maintient sous agitation à -70 C pendant 1 h la suspension de couleur rou- geâtre et on la laisse à température ambiante pendant 3 h. Puis on verse le mélange dans 400 ml d'eau glacée, on l'ex- trait à l'éther diéthylique en présence d'une solution de chlorure de sodium. On lave à l'eau et sèche sur sulfate de sodium, on sépare la phase organique et on l'évapore à sec au bain-marie sous vide. On obtient 5,4 g d'un liquide de couleur brune. On le purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 99/1 de dichlorométhane/méthanol. Après traitement du mélange il reste 2,3 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. c) (Dihydro-4,5 lH-imidazolyl-2)-2 propyl-2 tétrahydro- 1,2,4,5 pyrrolo[3,2,1-hi]indole. Dans un ballon de Keller de 50 ml muni d'une agitation magné- tique, d'un réfrigérant à reflux, d'un thermomètre, d'une arrivée d'argon, d'une ampoule à introduction et d'un appa- reil de Dean-Stark, on introduit sous atmosphère d'argon 6 ml de toluène et 2,9 ml (0,5 g ou 0,0064 mole) de triméthyl- aluminium (à 25,2 % dans l'hexane). On refroidit à -10 C et on ajoute en 10 mn une solution de 0,45 ml (0,4 g ou 0,0064 mole) d'éthylènediamine en solution dans 3 ml de-toluène. On maintient l'agitation pendant 10 mn à -10 C, on laisse revenir à 0 C puis on chauffe à 50 C et on ajoute à cette température en 10 mn une solution de 1,1 g (0,0042 mole) de n-propyl-2 tétrahydro-l,2,4,5 pyrrolo [3,2,1-hi]indolecarbo- xylate-2 d'éthyle en solution dans 6 ml de toluène. On chauffe au reflux pendant 9 h et abandonne au repos sous argon à la température ambiante pendant la nuit. Après avoir refroidi le mélange entier à -15 C, on l'hydro- lyse avec 2,9 ml d'eau tout en agitant, puis on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les fractions organi- ques, on les lave avec une solution de chlorure de sodium, on les sèche, on les filtre et on les évapore. On obtient 1 g d'un résidu de couleur marron clair dont on prépare directement le chlorhydrate. d) Chlorhydrate de (dihydro-4,5 lH-imidazolyl-2)-2 propyl-2 tétrahydro-1,2,4,5 pyrrolo[3,2,1-hi]indole. Dans un ballon de 1000 ml muni d'un système d'agitation magnétique et placé sous atmosphère d'argon on introduit ,1 g (0,02 mole) de (dihydro-4, 5 1H-imidazolyl-2)-2 propyl-2 tétrahydro-l,2,4,5 pyrrolo[3,2,1-hi]indole, 200 ml d'éther et ml d'éther chlorhydrique 0,1 N. Le sel se forme instanta- nément et on filtre rapidement. On reprend dans l'éther et on évapore sous vide. On met ensuite le sel en suspension dans l'acétone, on agite à 20 C pendant 30 mn. On filtre et on sèche sous vide. On recristal- lise le résidu dans l'alcool isopropylique. F = 255 C (décomposition). e) Isomère dextrogyre. On traite 25 g (0,1 mole) de dl (dihydro-4,5 1H-imidazo- lyl-2)-2 propyl-2 tétrahydro-1,2,4,5 pyrrolo[3,2,1-hi]indole en solution dans 200 ml de méthanol par une solution de ,05 g (0,1 mole) d'acide (+)tartrique dans 200 ml de métha- nol. On agite la solution à 20 C pendant 15 mn, on évapore le solvant sous vide et on fait recristalliser le résidu 3 fois dans le méthanol. On obtient 8,2 g de sel. F = 225-228cC [a]20 = + 1340C (c = 0,20; MeOH) A une suspension de 6,1 g (0,015 mole) de ce sel dans 200 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 20 ml d'ammoniaque, on agite mn à 20 C, on décante, on extrait la phase aqueuse à l'acé- tate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium. On obtient 3,8 g de base. [a]20 = + 9,7 (c = 0,32; MeOH). A une solution de 3,5 g (0,014 mole) de base dans 50 ml d'alcool isopropylique, on ajoute 140 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans l'alcool isopropylique. On agite la solution pendant 5 mn à 20 C puis on évapore l'alcool sous vide. On lave le sel à l'acétate d'éthyle. F = 249-251 C [a]20 = + 173 (c = 0,224; EtOH). f) Isomère lévogyre On met le résidu (21 g) provenant de l'évaporation des eaux- mères de cristallisation du tartrate de l'isomère dextrogyre en suspension dans 300 ml d'acétate d'éthyle, puis on le traite par 100 ml d'ammoniaque. On agite 5 mn puis on décan- te, on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau puis on la sèche sur sulfate de magnésium. On obtient 13 g de base. On traite 7,25 g (0,028 mole) de base en solution dans 200 ml de méthanol par une solution de 4,3 g (0,028 mole) d'acide (-)tartrique dans 100 ml de méthanol. Après 5 mn à 20 C, on évapore le solvant sous vide et on recristallise le résidu dans le méthanol. F = 227-2300C [a]20 = -133" (C = 0,23; MeOH). A une suspension de 6,2 g (0,0153 mole) de ce sel dans 200 ml d'acétate d'éthyle on ajoute 20 ml d'ammoniaque, on agite mn à 20eC, on décante, on extrait la phase aqueuse à l'acé- tate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium. On obtient 3,65 g de base. [a]20 = -9,5 (c = 0,22; MeOH). A une solution de 3,5 g (0,014 mole) de la base dans 50 ml d'alcool isopropylique on ajoute 140 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans l'alcool isopropylique. On agite la solution 15 mn à 20 C puis on évapore l'alcool sous vide et on lave le sel à l'acétate d'éthyle. F = 249-251 C [a]20 = -168,1 (c = 0,22; EtOH) Le tableau ci-après illustre les structures et propriétés physiques de quelques composés utilisables selon l'invention. Tableau R N H R1 R2 Composé R1 R2 R Sel F( C) 1 H H nC3H7 fumarate 202-204 chlorhydrate 249-251 isomère dextrogyre { 20+173 [a]D=+173 (c0,224; EtOH) chlorhydrate 249-251 isomère lévogyre { q [isomère lévogyre [c]20=-168,1 (c=0,22; EtOH) 2 H H H fumarate 184-186 3 H H CH3 fumarate 192-194 4 H H C2H5 fumarate 162-164 H H nC4H9 fumarate 171-173 6 8-Cl H H fumarate 195196 chlorhydrate 268-270 7 8-Cl H CH3 fumarate 94-99 8 8-Cl H nC3H7 fumarate 202-204 9 7-F H H fumarate 137-141 7-F H CH3 fumarate 147-150 Tableau (suite) Composé R1 R2 R Sel F( C) 11 7-F H nC3H7 fumarate 200-203 12 7-CH3 H H fumarate 168-172 13 7-CH3 H nC3H7 fumarate 178-180 14 6-CH3 8-CH3 H fumarate 217-219 6-CH3 8-CH3 CH3 fumarate 207-210 16 6-CH3 8-CH3 nC3H7 fumarate 180-185 17 8-Cl H C2H5 fumarate 171-173 chlorhydrate 285287 18 8-F H H fumarate 174-176 chlorhydrate 261-263 19 8-F H CH3 chlorhydrate 256-258 8-F H nC3H7 fumarate 186-188 21 6-Cl H H fumarate 165-170 chlorhydrate 274-277 22 6-Cl H CH3 chlorhydrate 275-277 23 6-Cl H nC3H7 chlorhydrate 246-248 24 6-CH3 H H fumarate 217-222 6-CH3 H nC3H7 fumarate 171-175 26 H H iC4H9 fumarate 180-183 Les composés utilisables selon l'invention ont été étudiés chez le rat mâle Sprague-Dawley vigile quant à leur effet sur l'augmentation du taux d'insuline provoquée par le glucose. On les administre par voie orale, à raison de 10 mg/kg, 30 mn avant l'administration, par voie orale, de 500 mg/kg de glucose. 15 mn après l'administration de glucose on sacrifie les animaux par décapitation, on recueille le sang et on dose l'insuline plasmatique. Par rapport aux animaux de contrôle, qui ont reçu une solu- tion saline, les animaux traités par les composés utilisables selon l'invention, en particulier par le composé N 1 (racé- mate) ou son énantiomètre dextrogyre, présentent un taux d'insuline plasmatique sensiblement augmenté. Les résultats des essais montrent que les composés de l'in- vention sont utilisables pour la préparation de médicaments destinés au traitement des diabètes non insulino-dépendants (type II). A cet effet ils peuvent être présentés sous toute forme convenant à l'administration orale ou parentérale, par exem- ple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, en associa- tion avec des excipients appropriés. Ils peuvent être utilisés seuls ou combinés à d'autres subs- tances actives telles que des antidiabétiques connus, ou à des substances destinées à renforcer leurs effets ou à préve- nir ou atténuer les complications associées au diabète. Leur posologie peut aller de 5 à 100 mg de substance active par jour, par la voie orale. Revendications. 1. Utilisation d'un composé de formule générale (I) R N H lO Ri ledit composé étant sous forme d'énantiomère pur ou de mé- lange d'énantiomères, à l'état de base libre ou de sel d'ad- dition à un acide acceptable en pharmacologie, pour obtenir un médicament destiné au traitement du diabète. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est le (dihydro-4,5 1H-imidazo- lyl-2)-2 propyl-2 tétrahydro-l,2,4,5 pyrrolo[3,2,l-hi]indole.