Brevet FR2612398A1 — publié le 19880923

La présente invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique contenant une association de 6-(3chlorophénoxy)-2-méthyl-1-oxa-4-aza-spiro[4,5]décan-3-one (désignée par la suite "Enilospirone") et de /3 -cyclodex- trine, la préparation de ladite composition et son applica- tion en thérapeutique comme agent stimulant, en particulier du système nerveux central. L'Enilospirone est un composé ayant la structure ci-après: Ce composé est en particulier décrit dans le brevet français N 74 32777 (publication 2.285.873) au nom de la demanderesse. Son application a toutefois jusqu'à ce jour été limitée par sa faible activité en solution aqueuse, y compris seul ou dans des préparations aqueuses contenant des agents usuels de dissolution, tels que laurylsulfate de sosium, urée, nicotinamide, sachar ina te de sodium, saccharose, amidon soluble, silice colloïdale, cellulose microcristalline etc... Les cyclodextr ines qui sont des ol igosacchar ides cycliques connus depuis plus de 25 ans, ont trouvé récemment de nombreuses applications dans le domaine pharmaceutique en raison de leur aptitude à former des complexes d' inclusion avec divers agents actifs. Ces complexes d' inclusion avec les Sci. 72: 1338 (1983), dans d'autres cas, elle demeure inchangée (Andersen F.M. et al. Int. J. Pharmaceutics 21: 51 (1984) ). La présente invention concerne une nouvel le composition pharmaceutique contenant une association d'Eni los- pirone et de ss -cyclodextrine. Dans les compositions selon invention, les proportions respectives d'Enilospirone et de ss -cyclodextrine varient d'environ 2% à environ 35% en poids. Toutefois, dans les compositions pharmaceutiques selon 1 ' invention le principe actif particulier "En i lospirone" ne forme pas avec la ss -cyclodextrine un complexe d'inclusion. Néanmoins, la ss -cyclodextrine accroît considé- rablement l'efficacité thérapeutique du principe actif en augmentant sa biodisponibilité au niveau du tractus gastrointestinal. Cette différence d'activité a été mise en évidence par le test de motilité chez la souris, conformément au protocole résumé ci-après. Des souris de souche ICO-OF1 pesant 20 à 24g sont placées dans des enceintes individuelles ventilées. Leurs déplacements sont enregistrés par des cellules à infrarouge toutes les 100 msec et la distance parcourue est comptabil i- sée toutes les 5 minutes. Les souris recoivent par voie orale soit l'Enilospirone seule, soit 1 'Eni lospirone associee à la (3 -cyclodextrine, dans une proportion de 20% en poids, en solution dans 25 ml d'un sirop de gomme d'acacia à 5%. Trente minutes après avoir reçu la préparation, les animaux sont placés dans les enceintes et les mesures de déplacement son effectuées 5 minutes plus tard. Un lot témoin reçoit seulement du sirop de gomme d'acacia à 5%. Les résultats enregistrés sont donnés dans le tableau ci-après lorsque le principe actif est administré à la dose de 64 mg/kg~1. 5mn 10mn 15mn 20 mn 25mn 30mn ENILOSPIRONE 45 41,1 36,8 ( 33,9 31 28,8 (1,83) (1,87) (2,43) (2,42) (3,23) (3,52) ENILOSPIRONE 52,5 51,8 49,9 46,4 47,3 38,2 -CYCLO- (2,79) (2,79) (2,87) (3,38) (3,97) (4,û6) DEXTR INE TEMOIN 37,8 33,6 23,4 19,1 18,7 14 (1,38) (2,42) (4,34) (4,91) (4,54) (5,04) (Les valeurs entre parenthèses représentent l'erreur standard sur chaque mesure). Les valeurs ci-dessus montrent clairement l'effet avantageux de l'association conforme à l'invention par rap port à l'agent actif (Enilospirone) utilisé seul. La ss -cy- clodextrine exerce ainsi un effet de potentialisation marqué sur l'activité de 1 'Enilospirone. Un test de vigilance a également été effectué chez le rat par l'enregistrement de I 'EEG. Avec I 'Eni lospirone seule, il faut administrer 100 mg.kg-l I.P. pour observer une augmentation significative de la vigilance. Pour obtenir le même effet avec une composition se lon l'invention, il suffit d'administrer une dose de 46 mg.kg-l I.P. En ce qui concerne la toxicité, on n'a noté aucun décès après administration par voie-orale chez la souris, de 512 mg.kg-l de composition selon l'invention. EXEMPLE 1 D'après les expérimentations précédemment décrites, la préparation selon l'invention est réalisée sous forme de sirop, en broyant pendant 2 heures des quantités équi moléculaires d'Enilospirone et de /3 -cyclodextrine dans un broyeur à boulets, puis en ajoutant ce mélange à une solu tion de sirop de gomme d'acacia à 5% dans des proportions correspondant à la quantité de principe actif que l'on souhalte administrer. L'absence de formation de complexe d'inclusion a été établie par les analyses du spectre infrarouge et spectre de résonnance magnétique nucléaire effectuées sur le résidu obtenu par évaporation d'une solution selon l'invention. EXEIVPLE 2 Une composition selon l'invention peut également entre obtenue sous forme de comprimés oblongs dosés à 100 mg de principe actif et correspondant à la formule centésimale ci-après: - Enilospirone 100 mg - i3-cyclodextrine 400 mg - Polyvinylpyrrolidone 30 mg - Talc 6 mg - Stéarate de magnésium 4 mg 540 mg Dans un premier temps, on a broyé ensemble 1 'Eni lospirone et la ss -cyclodextrine pendant 2 heures dans un broyeur à boulets, puis dans un broyeur centrifuge muni d'une grille de 0,12 mm; on a ensuite ajouté la crospovidone, les 2/3 du talc et la moitié du stéarate de magnésium, puis mélangé les composants dans un mélangeur cubique. Dans un deuxième temps, on a compacté le mélange ainsi obtenu, puis concassé les pastilles dans un broyeur muni d'une grille de 1,6 mm et ajouté le reste de stéarate de magnésium. En dernier lieu, on a comprimé à l'aide d'une machine rotative équipée de poinçons oblongs. Les exemples précédents sont donnés à titre il les tractif et ne constituent pas une limitation de l'inve-ntion. Des compositions selon l'inventionX peuvent également être réalisées par exemple sous forme de capsules, gélules, sirops, préparations extemporanées, et tout autres formes équivalentes de compositions convenant à 1 'administration orale. Les compositions selon l'invention pourront être administrées en thérapeutique humaine à une posologie jour nelière comprise entre I mg et 10 mg d'Enilospirone par kg de poids corporel. Ainsi, le procédé de préparation des compositions selon l'invention consiste d'une manière générale à mettre en contact intime, notamment en broyant ensemble, des quantités équimoléculaires d'Enilospirone et de /3-cyclodextri- ne, et à transformer le mélange ainsi obtenu en une composition convenant à l'administration orale et contenant la quantité désirée d'Enilospirone. La transformation du mélange actif en une composition présentée en vue de l'application thérapeutique appartient à la technique connue et n'a pas besoin d'être illustrée davantage. Les exemples ci-dessus donnent à l'homme du métier toutes les indications voulues pour réaliser les compositions désirées. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique ayant une efficacité thérapeutique accrue, caractérisée en ce qu'elle comprend l'association de la 6-(3-chlorophénoxy)-2-méthyl-1-oxa-4- aza-spiroL4,5]décan-3-one (ou Enilospirone) et de la-cy- clodextrine. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que les proportions respectives d'Enilospirone et de ss -cyclodextrine varient de 2% à 35% en poids environ. 3. Procédé pour la préparation d'une composition selon l'une des revendications I ou 2, caractérisé en ce que l'on met en contact intime, notamment en broyant ensemble, des quantités équimoléculaires d'Enilospirone et de ss -cyclodextrine, et en ce qu'on transforme de manière connue le mélange ainsi obtenu en une composition convenant à l'administration orale et contenant la quantité désirée d'Enilospirone 4. Médicament stimulant du système nerveux central, caractérisé en ce qu'il comprend une composition selon l'une des revendications 1 ou 2 associée à des excipients pharmaceut i quement acceptables.