Brevet FR2622887A1 — publié le 19890512

NOUVEAUX DERIVES DE LA TETRAHYDRO-1,4,5,6 TETRAZINE-1,2,4,5 ONE-3, LEUR PROCEDE DE PRODUCTION ET APPLICATION DES RADICAUX STABLES QUI EN CONSTITUENT LA FORME DESHYDROGENEE COMME AGENTS DE CONTRASTE EN RESONANCE MAGNETIQUE NUCLEAIRE. La présente invention concerne, d'une part, de nouveaux dérivés de la tétrahydro-1,4,5,6 tétrazine-1,2,4,5 one-31 et, d'autre part, un procédé permettant de produire des dérivés ayant cette nouvelle structure et une structure voisine. L'invention concerne aussi l'application des radicaux stables qui en constituent la forme déshydrogénée et qui sont couramment appelés radicaux oxoverdazyle , comme agents de contraste en résonance magnétique nucléaire, notamment dans le domaine médical. Dans la publication Angew. Chem. Int. Bd Eng. 1980, 19, 724 , F.A. NEUGEBAUER et H. ESCHER ont rapporté la synthèse des tétrahydro-1,4,5,6 tétrazine-1,2,4,5 ones-3 de formule où R2 représente hydrogène ou phényle, par réaction de la diméthyl-2,4 carbonohydrazide sur l'aldéhyde O=CH-R2, la déshydrogénation des tétra hydro-l, 4,5,6 tétrazine-1,2,4,5 ones-3 obtenues, par exemple avec Ag2O, K3Fe(CN)6, PbO2, fournissant les radicaux stables oxoverdazyle-6 correspondants On connaît également, par la publication Chem. Int. Bd. Engl., 1983, 22, 320 , les homologues soufrés de ces radicaux synthétisés par F.A. NEUGEBAUER et R. SIEGEL, de la même façon, à partir de et RCHO. De même F.A. NEUGEBAUER, H. FISCHER, R. SIEGEL et C. KRIEGER ont décrit, dans l'article paru dans dans lesquels - Z représente oxygène ou soufre - R et R représentent méthyle ou benzyle ; et - R a diverses significations, qu'ils ont synthétisés par une réaction analogue à celle décrite précédemment. Les présents inventeurs ont maintenant découvert que la réaction des halogénoformyl-2 aryl -2 hydrazones de benzaldéhydes sur diverses arylhydrazines conduit å des aryl-6 tétrahydro-1,4,5,6 diaryl- ou dialkyl-2,4 2H-tétrazinel,2,4,5 ones-3. Dans le cas de l'utilisation des halogénoformyl-2 arylhydrazones de benzaldéhydes, la réaction conduit soit aux diaryl-2,5 carbonohydrazones du benzaldéhyde, soit aux tétrahydro-1,4,5,6 triaryl-2,4,6 2H-tétrazine-1,2,4,5 ones-3, selon l'effet électronique du groupe aryle en tant que substituant des arylhydrazines.Avec la phènylhydrazine, on obtient un mélange constitué par la diphényl-2,5 carbonohydrazone du benzaldéhyde et la tétrahydro-1,4,5,6 triphényl-2,4,6 2H-tétrazine-1,2,4,5 one-3, la déshydrogénation de ce dernier composé donnant un radical stable oxoverdazyle-e. Or, selon BUSCH B. et WALTER A., Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1903, 36. 1357 , la réaction de la chloroformyl-2 phényl-2 hydrazone du benzaldéhyde sur la phénylhydrazine dans l'éthanol, à la température ambiante, devait donner la diphényl-2,5 carbonohydrazone du benzaldéhyde seule. Les présents inventeurs ont découvert, en effectuant une analyse chromatographique du produit de cette réaction, la présence de deux isomères (acyclique et cyclique > . En fait, cette réaction se déroule suivant deux voies correspondant aux acylations N2 et Ni de la phénylhydrazine par la chloroformyl-2 phényl-2 hydrazone du benzaldéhyde, avec formation respectivement, de la diphényl-2,5 carbonohydrazone du benzaldéhyde et de la diphényl-2,4 monocarbonohydrazone du benzaldéhyde Ce dernier composé n'est pas isolé du fait de sa cyclisation immédiate en la tétrahydro-1,4,5,6 triphényl-2,4,6 2H-tétrazine-1,2,4,5 one-3. La tétrahydro-1,4,5,6 triphényl-2,4,6 2H-tétrazine-1,2,4,5 one-3 est le composé prédominant dans cette réaction.La désignation de la structure de la tétrahydro-1,4,5,6 triphényl-2,4,6 2H-tétrazine-1,2,4,5 one-3 est fournie par les spectre IR et RMN 1H, en accord avec les données de composés analogues formés par la réaction du diméthyl (ou dibenzyl)-2,4 carbonohydrazide sur le benzaldéhyde ou le formaldéhyde dans le rapport molaire de 1:1 (Neugebauer F.A., Fischer H., > ; Engl., 1980, 19, 724 et Neugebauer F.A., Fischer-H., Siegel R., Krieger C., -5 phényl-2 carbonohydrazone du benzaldéhyde est produite. Ces résultats montrent l'importance de l'effet électronique du groupe aryle en tant que substituant des arylhydrazines au cours de cette réaction. La formation des composés cycliques ne s'effectue qu'avec les hydrazines substituées par des groupes alkyle ou aryle qui portent des substituants à effets isomère ou inducteur donneurs d'électrons. Dans le cas contraire, seuls les produits acycliques sont obtenus. En effet, pour qu'il y ait formation de l'intermédiaire réactionnel défini ci-dessus, il faut que la réaction des chloroformyl-2 aryl(ou alkyl)-2 hydrazones du benzaldéhyde ou de ses dérivés soit orientée sur l'azote N1 de l'hydrazine, plus nucléophile que N2 , condition qui n'est réalisée que pour les substituants définis ci-dessus. La seconde partie du mécanisme de la cyclisation est constituée par une attaque nucléophile intramoléculaire du groupe imine de l'hydrazone, par le groupe NH2. Cette réaction correspond à la première partie du mécanisme d'hydrazinolyse des hydrazones. Les présents inventeurs ont également découvert que la réaction précitée pouvait également être appliquée dans le cas où l'on met en oeuvre les alkylhydrazines et les chloroformyl-2 alkylhydrazones du benzaldéhyde, seuls les composés cycliques étant obtenus dans ce cas. La présente invention a donc d'abord pour objet les nouveaux dérivés de la tétrahydro-1,4,5,6 tétrazine-1,2,4,5 one-3, représentés par les formules (Ia) et ci-après où - R1 représente aryle - R2 représente aryle éventuellement substitué par au moins un groupe à effet mésomère ou inducteur, donneur ou attracteur d'électrons ; et - R représente aryle éventuellement substitué par au moins un groupe à effet isomère ou inducteur, donneur d'électrons. Parmi les dérivés de la formule (Ia) ou (Ib) cidessus, on peut mentionner plus particulièrement ceux dans lesquels - R représente phényle - R2 représente phényle, éventuellement substitué par méthoxy, nitro ; et - R3 représente phényle, éventuellement substitué par méthyle, méthoxy. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des nouveaux dérivés de la tétrahydro-1,4,5,6 tétrazine-1,2,4,5 one-3, représentés par les formules (Ia) et (lob) ci-après où - R représente alkyle en C1-C6 ou aryle R2 représente aryle éventuellement substitué par au moins un groupe 9 effet isomère ou inducteur, donneur ou attracteur d'électrons ; et R3 represente alkyle en C1-C6, ou aryle éventuellement substitue par au moins un groupe à effet mésomère ou inducteur, donneur d'électrons, caractérisé par le fait que, dans une première étape, on fait réagir un composé de formule (II > dans laquelle - R et R2 sont tels que définis ci-dessus ; et - Hal représente un atome d'halogène avec un composé de formule (III) : R -NH-NH2 (III) dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus ce qui conduit au composé de formule (la?, le cas échéant après séparation de son isomère de formule (IV) (par chromatographie ou par recristallisation suivant le cas?: formule dans laquelle, R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus ; et - dans une seconde étape, on réalise la déshydrogénation du composé de formule (Ia), ce qui conduit au radical correspondant de formule (Ib). La synthèse des chloroformyl-2 aryl-2 hydrazones dù benzaldéhyde et de ses dérivés a été décrite par T.H. NGUYEN, R. MILCENT et G. BARBIER dans J. Heterocyclic Chem. 22, 1383 (1985)o, et celle de la chloroformyl-2 méthyl-2 hydrazone du benzaldéhyde, par L. RAPHAELIAN, H. HOOKS et G. OTTMANN dans Angew. Chem., SQ, 315 (1967) > > ou Angew. Chem. Inter. Bd. Eng., , 363 (1967) > > . L'intérêt de cette méthode de synthèse des radicaux oxoverdazyle réside dans la possibilité de préparer des radicaux ayant R1 et R3 différents et dans les possibilités de préparations nombreuses De préférence, on mène la réaction de la première étape en milieu alcoolique. A la deuxième étape, on utilise avantageusement, comme agent oxydant, un composé choisi parmi Mono2, PbO2, HgO, ThO2, CO3Ag2. Comme agent oxydant, on préfère XnO2 ou PbO2. Par ailleurs, on mène généralement la réaction de la seconde étape dans un solvant choisi parmi le benzène et l'acide acétique. Enfin, l'invention porte sur l'utilisation, comme agents de contraste en résonance magnétique nucléaire, des radicaux oxoverdazyle de formule dans laquelle - R représente aryle en C1-C6 ou aryle 2 - R représente aryle éventuellement substitué par au moins un groupe à effet mésomère ou inducteur, donneur ou attracteur d'électrons ; et - R3 représente alkyle en C1-C6, ou aryle éventuellement substitué par au moins un groupe à effet mésomère ou inducteur, donneur d'électrons. Pour mieux illustrer la présente invention, on en décrira ci-après plusieurs exemples de mise en oeuvre. EXEMPLE 1 : Préparation du radical dihydro-3,4 oxo-3 triphényl-2,4,6 2H-tétrazine-1,2,4,5 yle-1. Premiere etape Préparation de la diphényl-2,5 carbonohydrazone du benzaldéhyde et de la tétrahydro-1,4,5,6 triphényl-2,4,6 2H-tétrazine-1,2,4,5 one-3. A une solution de phénylhydrazine (2,16 g 20 mmoles) dans l'éthanol Rendement : 0,5 g (15%). Point de fusion : 178 C (propanol-1 > . Analyse élémentaire : C20H18N40 (330,4) C (%) H (%) N (%) Calculé : 72,71 5,49 16,96 Trouvé : 72,69 5,46 16,97 IR(KBr) : ) = 3420, 3300, 1675, 1591 cm RMN H (80 MHz, DMSO-d6/TMSint) : # (ppm) = 6,5-7,9 (m, 17H, 15Harom + NH + CH) 9,4 (s, 1H, NH? Spectre de masse (70 ev) : m/e (%) = 330 (M+, 3), 105 (100). Rendement : 2,28 g (69%). Point de fusion : 216 C (benzène/cyclohexane). Analyse élémentaire : C20H18N40 C (%) H (%) N (%) Calculé : 72,71 5,49 16,96 Trouvé : 72,90 5,49 16,84 IR(KBr) : # = 3240, 3220, 1620, 600 cm-1 RMN H (80 MHz, DMSO-d6/TMSint) : s (ppm) = 5,25 6,25 6,85-7,6 (m, 15Harom). Spectre de masse (70 ev) : m/e (%) = 330 (M+, 12), 77 (100), 104 Deuxième étape On ajoute, à 25-C, par petites fractions, à une solution agitéede tétrahydro-1,4,5,6 triphényl-2,4,6 tétrazine-1,2,4,5 one-3 Rendement : 0,23 g (70%). Point de fusion : 207-209 C. Analyse élémentaire : C20H15N4O (327,3) C (%) H (%) N (%) Calculé : 73,38 4,62 17,12 Trouvé : 73,37 4,70 17,00 IR(KBr) : 4 = 1735, 1690 RMN H (80 MHz, DMSO-d6/TMSint) : pas de signal Spectre de masse (70 ev): m/e ('b) = 327 (M+, 10), 77 EXEMPLE 2 : Préparation du radical dihydro-3,4 oxo-3 diphényl-2,6 p-tolyl-4 2H-tétrazine-1,2,4,5 yle-1. Première étape Préparation de la tétrahydro-1,4,5,6 diphényl-2,6 p-tolyl-4 2H-tétrazine-1,2,4,5 one-3. A une solution de chlorhydrate de ;-tolylhydrazine (3,17 g, 20 mmoles) dans l'éthanol (20 ml), on ajoute, à 0 C, une solution d'hydroxyde de potassium (1,12 g 20 mmoles). Après une agitation de 15 minutes, on ajoute a la solution du chloroformyl-2 phényl-2 hydrazone du benzaldéhyde (2,6 g ; 10 mmoles). On agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes, on ajoute de l'eau froide (100 ml), puis on filtre le précipité et on le lave avec de l'eau froide (10 ml), on le sèche, puis on le fait cristalliser dans du propanol-1, ce qui conduit au produit attendu Rendement : 2,0 g (58%). Point de fusion : 187 C. Analyse élémentaire : C21H20N4O (344,4) C (%) H (%) N (%) Calculé : 73,23 5,85 16,27 Trouvé : 73,10 5,90 16,50 IR (KBr) : # = 3240, 1620, 1610 cm-1. RMH 1H 6 5,4 (t, 1H, J = 8 Hz, CH) 6,4 (d, 2H, J = 8 Hz, 2NH) 6,95-7,8 (m, 14H aroni Deuxième étape On procède comme à l'Exemple 1, deuxième étape, et on obtient le produit attendu Rendement : 0,3 g (80%). Point de fusion : 188 C. Analyse élémentaire : C21Hl7N40 (341,37? C (%) H (%) N (%) Calculé : 73,88 5,02 16,41 Trouvé : 73,81 5,06 16,45 IR (KBr) : # = 1690, 1595 cm-1. EXEMPLE 3 : Préparation du radical dihydro-3,4 oxo-3 diphényl-2,6 p-anisyl-4 2H-tétrazine-1,2,4,5 yle-1. Premiere étape Préparation de la p-anisyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 diphényl-2,6 2H-tétrazine-1,2,4,5 one-3 On obtient ce composé en suivant le même mode opératoire qu'à l'Exemple 2, première étape, excepté que le chlorhydrate de p-tolylhydrazine est remplacé par le chlorhydrate de ;-anisylhydrazine (3,5 g, 20 mmoles). Rendement : 2,0 g (55%). Point de fusion : 162"C. Analyse élémentaire : C21H20N402 (360, 4) C (%) H (%) N (%) Calculé : 69,98 5,59 15,55 Trouvé : 70,16 5,67 16,71 IR (KBr) : 9 = 3240, 3200, 1625, 1610 cm-1. RMN 1H 6 (ppm) = 3,7 5,4 6,35 (d, 2H, J = 8 Hz, 2NH) 6,8-7,75 (m, 14H aroni Deuxieme étape : Préparation du composé attendu On procède comme à l'Exemple 1, deuxième étape et on obtient le produit attendu Rendement : 0,28 g (79%?. Point de fusion : 159 C. Analyse élémentaire : C21Hl7N402 (357,37) C (%) H (%) N (%) Calculé : 70,57 4,79 15,68 Trouvé : 70,59 4,89 15,68 IR (KBr) : # = 1685, 1605, 1590 cm-1. EXEMPLE 4 : Préparation du radical p-anisyl-6 oxo-3 diphényl-2,4 dihydro-3,4 2H-tétrazine-1,2,4,5 yle-l. Première étape Préparation de la p-anisyl-6 diphényl-2,4 tétrahydro-1,4,5,6 2H-tétrazine-1,2,4,5 one-3. On obtient ce composé en suivant le même mode opératoire qu'à l'Exemple 1, première étape, excepté que la chloroformyl-2 phényl-2 hydrazone du benzaldéhyde est remplacée par la chloroformyl-2 phényl-2 hydrazone du p-anisaldéhyde (2,88 g ; 10 mmoles). Rendement : 2 g (56%). Point de fusion : 216-218-C. Analyse élémentaire : C21H20N4O2 (360,4) C (%) H (%) N (%) Calculé : 69,98 5,59 15,55 Trouvé : 69,81 5,59 15,59 IR (KBr) : $ = 3230, 3220, 1615 cm-1. RMN 1H # (ppm) = 3,85 (s, 3H, OCH3) 5,45 (t, 1H, J = 8 Hz, CH) 6,45 (d, 2H, J = 8 Hz, 2NH) 7-8 (m, 14Harom) Deuxième étape On procède comme à l'Exemple 1, deuxième étape, et on obtient le produit attendu. Rendement : 0,29 g (83%). Point de fusion : 168 C. Analyse élémentaire : C21H17N4O2 C (%) H (%) N (%) Calculé : 70,57 4,79 15,68 Trouvé : 70,49 4,90 - 15,52 IR(KBr) : 0 = 1685, 1610, 1595 cm-1. EXEMPLE 5 : Préparation du radical p-anisyl-6 oxo-3 phényl-2 p-tolyl-4 dihydro-3,4 2H-tétrazine-1,2,4,5 yle-1. Première étape Préparation de la p-anisyl-6 phényl-2 p-tolyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 2H-tètrazine-1,2,4,5 one-3. On obtient ce composé en suivant le même mode opératoire qu'à l'Exemple 2, première étapes excepté que la chloroformyl-2 phényl-2 hydrazone du benzaldéhyde est remplacée par la chloroformyl-2 phényl-2 hydrazone du p-anisaldéhyde (2,88 g ; 10 mmoles). Rendement : 2,25 g Point de fusion : 202 C. Analyse élémentaire : C22H22N4O2 (37442) C (%) H (%) N (%) Calculé : 70,57 5,92 14,96 Trouvé : 70,51 6,00 14,93 IR (KBr) : 9 = 3240, 1625, 1610, 1580 cm 1. RMN H (80 MHz, DMSO-d6/TMSint) S (ppm) = 2,35 (s, 3H, CH3) 3,80 5,40 6,40 (d, 2H, J = 10 Hz, 2NH) 7-7,90 (m, 13Harom Deuxième étape : On procède comme à l'Exemple 1, deuxième étape, et on obtient le produit attendu. Rendement : 0,29 g (78%). Point de fusion : 167 C. Analyse élémentaire : C22H19N4O2 C ('S) H (%) N (%) Calculé : 71,14 5,16 15,09 Trouvé : 71,17 5,21 15,02 IR (KBr) : # = 1690, 1610 cm-1. EXEMPLE 6 : Préparation du radical di-p-anisyl-4,6 oxo-3 phényl-2 dihydro-3,4 2H-tétrazine-1,2,4,5 yle-l. Première étape Préparation de la di-p-anisyl-4,6 phényl-2 tétrahydro-1,4,5,6 2H-tétrazine-1,2,4,5 one-3. On obtient ce composé en suivant le même mode opératoire qu'à l'Exemple 5, première étape, excepté que le chlorhydrate de la p-tolylhydrazine est remplacé par le chlorhydrate de la p-aisylhydrazine (3,48 g ; 20 mmoles). Rendement : 2,6 g (66%). Point de fusion : 163 C. Analyse élémentaire : C22H22K403 (390, 42) C (%) H N Calculé : 67,68 5,68 14,35 Trouvé : 67,68 5,72 14,30 IR(KBr) : # = 3260, 3230, 1610 cm-1. RMN H (80 MHz, DMSO-d6/TMSint) : # (ppm) = 3,85 (s, 6H, OCH3) 5,40 (t, 1H, J = 10 Hz, CH) 6,40 Cd, 2H, J = 10 Hz, 2NH) 7-7,9 (m, 13Harom) Deuxième étape : On procède comme à l'Exemple 1, deuxième étape, et on obtient le produit attendu. Rendement : 0,29 g (75%). Point de fusion : 152'C. Analyse élémentaire : C22H1gN403 (387,4) C (%) H N (%) Calculé : 68,20 4,94 14,46 Trouvé : 68,35 5,02 14,39 IR(KBr) : 9 = 1685, 1610, 1595 cm-1. EXEMPLE 7 : Préparation du radical p-nitrophényl-6 oxo-3 diphXnyl-2,4 dihydro-3,4 2H-tétrazine-1,2,4,5 yle-l. Premiere étape Préparation de la ;-nitrophényl-6 diphényl-2,4 tétrahydro-1,4,5,6 2H-tétrazine-1,2,4,5 one-3. On obtient ce composé en suivant le même mode opératoire qu'à l'Exemple 1, première étape, excepté que la chloroformyl-2 phényl-2 hydrazone du benzaldéhyde est remplacée par la chloroformyl-2 phényl-2 hydrazone du ;-nitrobenzaldéhyde Rendement 3,45 g (92%). Point de fusion : 226 C. Analyse élémentaire : C20H17N503 (375,4) C H ('h) N Calculé : 63,99 4,57 18,66 Trouvé : 64,00 4,58 18,50 IR (KBr) : # = 3230, 1620, 1600, 1580 cm-1. RMN H (80 MHz, DMSO-d6/TMSint) S (ppm) = 5,70 (t, 1H, J = 8 Hz, CH) 6,75 Cd, 2H, J = 8 Hz, 2NH) 7,25-8,50 (m, 14H @@ @@ Deuxième étape : On procède comme à l'Exemple 1, deuxième étape, excepté qu'il est nécessaire de chauffer le milieu réactionnel à 50-60 C et que le produit obtenu est recristallisé dans le cyclohexane. Rendement : 0,28 g (75%). - Point de fusion : 262 C. Analyse élémentaire . C20H14N5O3 (372,35) C (%) H (%) N (%) Calculé : 64,51 3,79 18,81 Trouvé : 64,25 # 3,80 18,77 IR(KBr) : = 1695, 1595 cm-1. EXEMPLE 8 : Préparation du radical p-nitrophényl-6 oxo-3 phényl-2 prtolyl-4 dihydro-3,4 2H-tétrazine-1,2,4,5 yle-1. Première étape Préparation de la ;-nitrophényl-6 phényl-2 p-tolyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 2H-tétrazine-1,2,4,5 one-3. On obtient ce composé en suivant le même mode opératoire qu'à l'Exemple 2, première étape, excepté que la chloroformyl-2 phényl-2 hydrazone du benzaldéhyde est remplacée par la chloroformyl-2 phényl-2 hydrazone du ;-nitrobenzaldéhyde (3,03 g ; 10 mmoles) et que le mélange réactionnel est chauffé à 60-80'C durant quelques minutes. Le produit obtenu est recristallisé dans le butanol-1. Rendement : 3 g (77X). Point de fusion : 238'C. Analyse élémentaire : C21H19N5O3 (389,4) C (%) H (%) N (%) Calculé : 64,77 4,92 17,99 Trouvé : 64,77 4,84 17,87 IR(KBr > : 9 = 3230, 1620, 1600 cm-1. RMN -H (80 MHz, DMSO-d6/TMSint) : # (ppm) = 2,35 (s, 3H, CH3) 5,70 Ct, 1H, J = 10 Hz, CH) 6,75 Cd, 2H, J = 10 Hz, 2NH) 7,25-8,50 (m, 13Harom) Deuxième étape On procède comme à l'Exemple 1, deuxième étape, et on obtient le produit attendu. Rendement : 0,32 g (83%). Point de fusion : 249 C. Analyse élémentaire : C21H16N5O3 (386,37) C (%) H (%) N (%) Calculé : 65,28 4,17 18,13 Trouvé : 65,25 4,22 18,26 IR (KBr) : # : 1695, 1600 cm-1. EXEMPLE 9 ; Préparation du radical p-anisyl-4 pnitrophényl-6 oxo-3 phényl-2 dihydro-3,4 2H-tétrazine-1,2,4,5 yle-1. Première étape Préparation de la p-anisyl-4 p-nitrophényl-6 phényl-2 tétrahydro-1,4,5,6 2H-tétrazine-1,2,4,5 one-3. On obtient ce composé en suivant le même mode opératoire qu'à l'Exemple 2, première étape, excepté que la chloroformyl-2 phényl-2 hydrazone du benzaldéhyde est remplacée par la chloroformyl-2 phényl-2 hydrazone du ;-nitrobenzaldéhyde (3,03 g ; 10 mmoles) et le chlorhydrate de ;-tolylhydrazine est remplacé par le chlorhydrate de ;-anisylhydrazine (3,48 g ; 20 mmoles). Le mélange réactionnel est chauffé à 60-80-C durant quelques minutes. Le produit obtenu est recristallisé dans l'acétate de n-butyle. Rendement : 3,2 g (79%). Point de fusion : 211 C. Analyse élémentaire : C21HlgN504 (405,4) H (%) N (%) Calculé : 62,21 4,72 17,28 Trouvé : 62,35 4,77 17,14 IR(KBr) : )= 3240, 3235, 1630, 1610, 1585 cm-1. RMN H (80 MHz, DMSO-d6/TMSint) S (ppm) = 3,85 Cs, 3H, CH3) 5,65 Ct, 1H, J = 8 Hz, CH) 6,70 Cd, 2H, J = 8 Hz, 2NH) 7,05-8,50 (m, 13Harom) Deuxieme étape : On procède comme à l'Exemple 1, deuxième étape, et on obtient le produit attendu. Rendement : 0,3 g (76%). Point de fusion : 220 C. Analyse élémentaire : C21H16N5O4 (402,37) C (%) H (%) N (%) Calculé : 62,68 4,01 17,41 Trouvé : 62,52 4,10 17,28 IR EXEMPLE 10 : Préparation du radical diméthyl-2,4 oxo-3 phényl-6 dihydro-3,4 2H-tétrazine-1,2,4,5 yle-1. Première étape Préparation de la dimèthyl-2,4 phényl-6 tétrahydro-1,4,5,6 2H-tétrazine-1,2,4,5 one-3. A une solution de méthylhydrazine (2 g 40 mmoles) dans 40 ml d'éthanol, à 0'C, est ajoutée, goutte à goutte, une solution de chloroformyl-2 méthyl-2 hydrazone du benzaldéhyde (4 g ; 20 mmoles) dans 20 ml de dichlorométhane. Le mélange est agité 1 heure à température ordinaire, puis, après addition de 200 ml d'eau glacée, le produit est extrait par le dichlorométhane. La solution obtenue est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant, évaporé. Le produit est recristallisé dans le propanol-1. Rendement : 3 g (73%). Point de fusion : 139 C. Ce produit est identique à celui décrit par Neugebauer F.-A. et Fischer H., Angew. Chem., 1980, 92, 766 Ange. Chem. Int. Ed. Engl., 1980, 19, 724. Deuxième étape Cette deuxième étape est identique & celle décrite par Neugebauer F.A. et Fischer H. dans les articles de littérature indiqués ci-dessus. Rendement : 80%. Point de fusion : 73-C. REVENDICATIONS 1 # Dérivés de la tétrahydro-1,4,5,6 tétrazine-1,2,4,5 one-3, représentés par les formules (Ia) et (Ib) ci-après : où - R représente aryle ; - R représente aryle éventuellement substitué par au moins un groupe à effet mésomère ou inducteur, donneur ou attracteur d'électrons ; et 3 - R représente aryle éventuellement substitué par au moins un groupe à effet mésomère ou inducteur, donneur d'électrons. 2 - Dérivés de la tétrahydro-1,4,5,6 tétrazine-1,2,4,5 one-'3 selon la revendication 1, caractérisés par le fait que dans les formules (Ia) ou (Ib) : - R représente phényle ; - R représente phényle, éventuellement substitué par méthoxy, nitro ; et - R représente phényle, éventuellement substitué par méthyle, méthoxy. 3 - Procédé de préparation des dérivés de, la tétrahydro-1,4,5,6 tétrazine-1,2,4,5 one-3, représentés par les formules (Ia) et (Ib) ci-après où : - R représente alkyle en C1-C6 ou aryle ; R R2 représente aryle, éventuellement substitué par au moins un groupe à effet mésomère ou inducteur, donneur ou attracteur d'électrons ; et R3 représente alkyle en C1-C6, ou aryle éventuellement substitué par au moins un groupe à effet mésomère ou inducteur, donneur d'électrons, caractérisé par le fait que, dans une première étape, on fait réagir un composé de formule (II) : dans laquelle - R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus ; et - Hal représente un atome d'halogène avec un composé de formule CIII) R -NH-NH2 (III) dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus ce qui conduit au composé de formule (Ia), le cas échéant après séparation de son isomère de formule (IV) formule dans laquelle R, R et R sont tels que définis ci-dessus ; et - dans une seconde étape, on réalise la déshydrogénation du composé de formule (Ia), ce qui conduit au radical correspondant de formule (Ib). 4 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait qu'on mène la réaction de la première étape en milieu alcoolique. 5 - Procédé selon l'une des revendications 3 et 4, caractérisé par le fait qu'à la deuxième étape, on utilise, comme agent oxydant, un composé choisi parmi XnO2, PbO2, HgO, ThO2, CO3Ag2. 6 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que l'on choisit, comme agent oxydant, XnO2 ou PbO2. 7 - Procédé selon l'une des revendications 3 & 6, caractérisé par le fait qu'on mène la réaction de la seconde étape dans un solvant choisi parmi le benzène et l'acide acétique. 8 - Utilisation, comme agents de contraste en résonance magnétique nucléaire, des radicaux oxoverdazyle de formule dans laquelle - R1 représente alkyle en C1-C6 ou aryle R2 représente aryle éventuellement substitué par au moins un groupe & effet mésomère ou inducteur, donneur ou attracteur d'électrons ; et - R3 représente alkyle en C1-C6, ou aryle éventuellement substitué par au moins un groupe à effet mésomère ou inducteur, donneur d'électrons.