Brevet FR2613228A1 — publié le 19881007

La présente invention concerne une composition réhydratante utile notamment dans le traitement des états diarrhéigues et des états de chocs chez le veau. La diarrhée constitue chez le veau la principale cause de mortalité dans les premières semaines de la vie. La diarrhée se manifeste souvent par une forte déshydratation de l'animal et par des modifications digestives et métaboliques. Les états de choc engendrés par des brûlures ou des hémorragies provoquent les mêmes troubles. Les traitements proposés à l'heure actuelle visent à corriger les troubles provoqués par la déshydratation hypovolémie, acidose, déficit énergétique, perturbations de l'ionogramme. Toutefois, ces traitements ont tendance à corriger un de ces troubles au détriment d'un autre. Dans un certain nombre de cas, on peut traiter ces troubles à l'aide de formules administrables par voie orale. Toutefois, si la déshydratation est trop sévère, l'animal devient incapable d'absorber un réhydratant oral et, par conséquent, un traitement par voie intraveineuse s'impose. La présente invention a pour but de remédier aux inconvénients cités plus haut en proposant une composition réhydratante liquide à base de glucose destinée notamment au traitement des états de chocs chez le veau caractérisée en ce qu'elle comprend, outre le glucose, le mélange carbonatebicarbonate et des cations sodium, potassium, magnésium ainsi que les anions chlorurent phosphate. Selon une caractéristique particulière de l'invention, le rapport des concentrations carbonate/bicarbonate est compris entre 0,25 et 0,5. Cette composition permet de rétablir la volémie et de ramener le pH sanguin à une valeur correcte tout en fournissant un apport électrolytique et énergétique. Selon une autre caractéristique, la composition comprend Glucose 80 à 100 mMoles/l Na+ 140 à 150 mMoles/l K 7 à 12 mMoles/l 2+ Mg 1 à 2 mMoles/l HCO3- 40 à 60 mMoles/l C032 10 à 30 mMoles/l Cl 80 à 90 mMoles/l HP04 2 à 4 mMoles/l, avec un rapport de concentration Na /Cl compris entre 1,6 et 1,8, et plus préférentiellement Glucose 100 mMoles Na+ 142 mMoles K 8 mMoles Mg2+ 1 mMoles HCO3- 40 mMoles C03 10 mMoles Cl 82 mMoles HPO42- 3 mMoles. Selon une autre caractéristique, la composition comporte en outre l'anion acétate et/ou de l'acide L-lactique. Selon une autre caractéristique, la composition est administrable par voie intraveineuse. D'autres avantages et caractéristiques de ia présente invention ressortiront à la lecture de la description qui va suivre et des dessins annexés dans lesquels les figures 1 et 2 représentent respectivement l'évolution de la natrémie et de la chlorémie chez le veau après per fusion de 2 litres de soluté conforme à l'invention, la figure 3 illustre l'évolution du pH sanguin chez le veau après perfusion de 2 litres de soluté conforme à l'in- vention, la figure 4 représente l'évolution de la glycémie chez le veau après perfusion de 2 litres de soluté conforme à l'in vention. Quelle que soit leur étiologie, les diarrhées sévères aboutissent à un état de déshydratation marqué, caractérisé par des pertes en eau et en minéraux, essentiellement d'origine extracellulaire. Les pertes hydriques au niveau de l'intestin grêle peuvent atteindre 50 ml/kg/ jour (en temps normal : inférieures à 10 ml/kg/jour). Parallèlement, les pertes en Na sont très élevées (x 10 à 30) ainsi qu'en Cl , en K+ et dans une certaine mesure en 2+ . in existe aussi des pertes digestives en bicarbonate, Mg mais celles-ci sont relativement difficiles à quantifier en raison de la labilité de cet anion. De tous les compartiments liquidiens de l'or- ganisme c'est le compartiment extracellulaire qui est le plus touché (volume plasmatique diminué de 30 à 40 %), ce qui se traduit par une augmentation de l'hématocrite qui, d'environ 0,30 peut s'élever jusqu'à près de 0,50. La déshydratation extracellulaire limite le volume sanguin circulant (choc hypovolémique) ce qui aboutit à de nombreuses perturbations physiologiques diminution de la diurèse, entrainant une hyperurémie, irrigation diminuée des tissus périphériques (ce qui entraîne une hypothermie, notamment au niveau cutané) avec hypoxie relative de ces tissus qui on recours à une glycolyse lactique importante. Acidose Lorsque la déshydratation dépasse un certain seuil ( > 5 - 10 %), des états d'acidose peuvent apparaître. Les veaux ; tement diarrhéiques présentent fréquemment des pH sanguin e l'ordre de 7,1 alors que le pH sanguin normal est de 7,40-7,45. Les acidoses deviennent très graves audessous de 7,0 et le seuil des acidoses léthales (ou du moins diffilement réversibles) se situe vers pH 6,8. Paral- lèlement, le bicarbonate qui constitue l'un des principaux systèmes tampons du sang est déprime puisqu'il peut passer d'environ 25 mMoles à moins de 10 mMoles dans les cas d'acidose métaboliques graves. Les facteurs responsables de ces acidoses sont les pertes en bicarbonate au niveau digestif, en particu lier sous l'action des toxines, la surproduction d'acide lactique, dûe à la glycolyse anaé robie dans certains tissus périphériques, éventuellement accompagnée d'une dépression des capacités d'utilisation hépatique du lactate, la diminution de l'excrétion rénale de protons, la production excessive de certains acides organiques (ex : acide D-lactique) par une flore intestinale anormale. Accumulation de l'acide lactique et maintien de la glycémie A l'état normal, le lactate peut être utilisé par de nombreux tissus, notamment le foie qui possède la capacité de le retransformer en glucose. Or, au cours des diarrhées, les capacités d'utilisation du foie sont diminuées, par suite d'une congestion passive de cet organe. De plus, pour former du glucose à partir d'acide lactique, il faut 6 adénosine triphosphates (ATP) alors que la glycolyse lactique dans les tissus périphériques ne produit que 2 ATP. Durant les premiers stades de la diarrhée, les glycémies restent normales. Toutefois, lorsque la déshydratation et l'acidose s'accentuent, il peut apparaître des hypoglycémies qui peuvent être fort sévères (glycémie normale 0,8-1,0 g/l, diarrhées graves 0,5 g/l). Il existe une accumulation considérable de la plupart des acides aminés plasmatiques qui pourraient inhiber la conversion-lactate b glucose-au niveau du foie. On a montré chez les veaux diarrhéiques une sécrétion accrue de glucocortocoldes. Perturbation du métabolisme minéral Du fait de l'hypovolémie, il existe un très important déficit en Na et Cl , même si leurs concentrations plasmatiques semblent assez stables. Le potassium plasmatique tend à augmenter, en raison des fuites du potassium cellulaire. Toutefois, les pertes intestinales tendent à limiter l'hyperkaliémie. En fait, il existe globalement un passage de potassium du compartiment intracellulaire vers les fèces. Parallèlement, le magnésium qui est un cation principalement intracellulaire passe aussi dans le secteur extracellulaire, d'où une hypermagnésie au cours des diarrhées. Les perturbations des gradients de K et de Na de part et d'autre de la membrane cellulaire conduisent à des troubles qui peuvent être très graves au niveau du myocarde ou au niveau musculaire (état général de faiblesse). La plupart des solutés existant à l'heure actuelle visent d'abord à combattre l'acidose par des doses massives de bicarbonate. En fait, le choix d'agents alcalisants est relativement limité. Dans le choix d'une composition réhydratante, deux écueils sont à éviter - perfuser des doses élevées de bicarbonate au détriment de la restauration de la volémie, - perfuser un fluide de type sérum physiologique glucosé, efficace pour augmenter la volémie, mais sans activité alcalinisante otable. La Dei nderesse a découvert qu'une composition comportant, outre du glucose, les cations sodium, potassium, magnesium et les anions chlorure et phosphate, le mélange carbonate/bicarbonate et préférentiellement, dans des rapports de concentration carbonate/bicarbonate compris entre 0,25 et 0,5, permet de façon surprenante eu égard aux concentrations très modérés en HCO3- et CO32-, de rétablir la volémie, de ramener le pH sanguin à une valeur normale, tout en fournissant un apport électrolytique et énergétique optimal. Les concentrations physiologiques du milieu extracellulaire sont les suivantes : environ 5 m'olesjl de glucose 140 mMoles/l de Na+ 4 mMoles/l de K 0,8 mMoles/l de 27 mMoles/l de HCO3- environ 2,5 mMoles/l de PO4H2- et un PH d'environ 7,4. L'administration d'un soluté physiologique de ce type est envisageable mais cela ne permettrait pas de relever rapidement le pH sanguin. Or, le métabolisme et les mécanismes homéostatiques sont très perturbés lorsque le PH est inférieur à 7. Par contre, un soluté dont les concentrations en électrolytes sont proches des valeurs physiologiques, avec un mélange bicar bonate-carbonate (40 et 10 mM) par exemple permet d'obtenir l'alcalinisation souhaitée. Un tel soluté a un PH voisin de 9 et la Demanderesse a eu la surprise de constater qu'un soluté aussi alcalin n'était pas choquant et permettait d'obtenir le maximum d'effet alcalinisant avec un apport minimum de sodium. De plus, le fait d'utiliser du carbonate permet de diminuer la pCO2 lors de la neutralisation de l'acidité sanguine. L'animal peut avoir, en effet, des problèmes pour éliminer le C02 avec des risques d'acidose respiratoire.Cependant, l'utilisation du carbonate seul n'est guère possible vu le pH trop alcalin de ce sel. La composition de la présente invention répondra, préférentiellement à la formulation suivante . 80 à 100 mMoles/l de glucose et plus préférentiellement 100 mMoles/l 140 à 150 mMoles/l de Na+ et plus préférentiellement 142 mMoles/l, 7 à b 12 mMoles/l de K+ et plus préférentiellement 8 mMoles/l, 1 à b 2 mMoles/l de Mg2- et plus préférentiellement 1 mMole/l, 40 à 60 mMoles/l de HCO3- et plus préférentiellement 40 mMoles/l, 10 à 30 mMoles /1 de CO32- et plus préférentiellement 10 mMoles/l, . 80 à 90 mMoles/l de Cl et plus préférentiellement 82 mMoles/l, . 2 à 4 mMoles/l de HP042- et plus préférentiellement 3 mMoles/l et un rapport de concentration Na+/Cl compris entre 1,6 et 1,8. La composition de la présente invention peut, en outre comporter : . 5 à 15 mMoles/l d'acétate et plus préférentiellement 10 mMoles/l, . O à 5 mMoles/l d'acide L-lactique et plus préférentiellement 5 mMoles/l. Apport électrolytique Un apport de Na proche de 140 mM et de Cl proche de 80 mM est indispensable pour retenir l'eau et maintenir la Posm. En effet, la perte de Na et de Cl durant la diarrhée entraîne toujours une diminution du volume plasmatique et du débit cardiaque. Du fait, on ne peut rétablir la volémie sans un ap port suffisant en Cl. Toutefois, si on apporte trop de saCl, on provoque une hypernatrémie, on élève la Posm plasmatique qui s'accompagne d'une déshydratation du secteur intracellu laire. A l'inverse, si l'apport de Na est essentiellement sous forme de bicarbonate de Na, il est impossible d'élever durablement la v-lémie puisqu'il n'existe pas dans le sec teur extracellulaire les anions nécessaires à la rétention du sodium (principalement chlorure). Les figures 1 et 2 montrent que la perfusion de 2 litres de soluté conforme à l'invention sur une période d'une heure chez le veau diarrhéique permet de relever durablement la natrémie et la chlorémie. L'administration de sels de potassium est indispensable pour restaurer les concentrations intracellulaires. Toutefois, lors d'une administration intraveineuse de potassium, il faut créer des conditions permettant aux processus d'entrée dans les cellules d'équilibrer la vitesse d'injection dans le pool extracellulaire. En effet, l'élévation de la kaliémie entraîne rapidement des troubles qui peuvent être mortels, en particulier au niveau du myocarde. Les conditions favorisant l'entrée du potassium dans les cellules sont (1) le rétablissement d'un pH normal, (2) une glycémie et une insulincsécrétion suffisante. Durant l'acidose, il existe une perte de phosphate (d'origine essentiellement intracellulaire) au niveau digestif et rénal ; la restauration du phosphate cellulaire favorise la rétention de K. Le phosphate est utile dans la lutte contre l'acidose au niveau rénal, toutefois son efficacité dépend de la restauration de la volémie qui conditionne la diurèse. Comme le potassium, le magnésium est perdu durant l'acidose et sa présence dans le soluté permet d'apporter des concentrations physiologiques de ce cation. Apport d'agents alcalinisants L'association carbonate/bicarbonate permet d'obtenir une formule plus alcalinisante, élevant moins la PC02. Dans la présente formule, une partie du carbonate permet de neutraliser l'acide L-lactique sans diminuer l'apport de bicarbonate. Le pouvoir alcalinisant de l'association bicarbonate-carbonate peut être renforcé par l'addition d'acétate de Na qui peut être considéré comme un agent alcalinisant retard. La figure 3 représente l'évolution du pH lors de l'administration de 2 litres de soluté conforme à l'invention. Cette figure montre que l'on obtient une normalisation de pH sanguin par perfusion de ces agents alcalinisants une augmentation plus importante du pE est observée lorsque le traitement est administré à des animaux sévèrement acidosiques. Apport énergétique L'intérêt énergétique du glucose est évident. L'élévation de la glycémie stimule la sécrétion d'insuline. Ces facteurs favorisent la repénétration du potassium dans les cellules. La figure 4 représente l'évolution de la glycémie après administration de 2 litres de soluté conforme à l'invention. Les concentrations utilisées permettent une élévation suffisante mais limitée de la glycémie, qui n'est pas suivie d'une hypoglycémie réactionnelle. Une part de l'énergie est apportée aussi sous forme d'anions tels que l'acétate et le lactate. Les effets hémodynamiques et vasodilatateurs de l'acétate sont intéressants chez des animaux présentant une vasoconstriction périphérique. Certaines formules réhydratantes contiennent des quantités très importantes d'acide lactique, ce qui ne se justifie pas chez des animaux exposés aux hyperlactatémies. Préparation La préparation de la composition de l'invention se fait en dissolvant tous les composés dans l'eau. Il est préférable d'ajouter l'acide lactique après la dissolution du carbonate afin de ne pas détruire le bicarbonate. La stabilité de la formule, en flacons hermétiquement bouchés, a été examinée : aucune altération n'est observée. Les concentrations initiales et le pH sont restés stables (aux alentours de 9) Cette composition sera avantageusement stérilisée par filtration. Une conservation à l'abri de l'air est satisfaisante (par exemple sous azote ou sous faible pression partielle de gaz carbonique). Administration La vitesse d'administration de la composition peut aller jusqu'd un litre en 15 minutes. Le rétablissement de veaux sévèrement diarrhéiques peut nécessiter l'administration de 4 à 5 litres, mais dans la plupart des cas, 1 à 2 litres sont suffisants. La dose est considérée comme suffisante lorsque le veau récupère le réflexe de succion, ce qui permet de poursuivre la réhydratation par voie orale. REVENDICATIONS 1. Composition réhydratante liquide à base de glucose destinée notamment au traitement des états diarrhéiques et des états de chocs chez le veau caractérisée en ce qu'elle comprend, outre le glucose, - le mélange carbonate-bicarbonate et - des cations sodium, potassium, magnésium, - des anions chlorure et phosphate. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le rapport de concentration carbonate/ bicarbonate est compris entre 0,25 et 0,5. 3. Composition selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle comprend Glucose 80 à 100 mMoles/l Na+ 140 à 150 mMoles/l 7 7 à 12 mMoles/l Mg2+ 1 à 2 mMoles/l HC03 40 à 60 mMoles/l CO32- 10 à 30 mMoles/l Cl 80 à 90 mMoles/l HPO42- 2 à 4 mMoles/l, avec un rapport de concentrations Na /Cl compris entre 1,6 et 1,8. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle répond à la formulation suivante Glucose 100 mMoles Na+ 142 mMoles 8 8 mMoles Mg2+ 1 mMoles HC03 40 mMoles C03 10 mMoles Cl 82 mMoles HP042 3 mMoles 5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle comporte, en outre l'anion acétate et/ou de l'acide L-lactique. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle comprend - 5 à 15 mMoles/l d'acétate, - O à 5 mMoles/l d'acide L-lactique. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle comprend - 10 mMoles d'acétate, - 5 mMoles d'acide L-lactique. 8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle est administrable par voie intraveineuse.