Brevet FR2615513A1 — publié le 19881125

La présente invention a pour objet des dérivés d'acylamino- méthyl-3 tétrahydro-5,6,7,8 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) NN Ri N/ O>-R2 R2 dans laquelle. X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe méthoxy ou un groupe alkyle en Cl-C6, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, RI représente un groupe alkyle en Cl-C4, et R2 représente un groupe alkyle en Cl-C6. Les composés de l'invention peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. Lorsque Y représente un groupe méthyle, l'atome de carbone qui le porte est asymétrique. Les composés de l'invention peuvent donc encore se présenter sous forme d'énantiomères purs, ou de leurs mélanges. Les composés préférés sont ceux dans la formule (I) desquels X représente un atome de chlore ou un groupe méthyle, R1 représente un groupe méthyle et R2 représente un groupe n-propyle ou isobutyle. Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule (I) par hydrogénation de leurs analogues insaturés aux positions 5,6, 7 et 8. Ces derniers sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4650796. L'hydrogénation est de type catalytique sous pression, c'est- à-dire qu'on l'effectue par exemple en présence de palladium ou de rhodium absorbé sur un support tel que le charbon ou l'alumine. Le composé de départ est utilisé sous forme-de base ou de sel, par exemple le chlorhydrate, dans un solvant tel qu'un alcool aliphatique, par exemple le méthanol ou l'éthanol, ou dans un solvant acide tel que l'acide acétique. Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. La microanalyse et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Exemple 1. Chlorhydrate de N-[[(méthyl-4 phényl)-2 méthyl-6 tétrahydro-5, 6,7,8 imidazo[1,2-a]pyridinyl-3]méthyl] N,3-diméthl-butanamide. On dissout 1 g (2,86 mmoles) de N-[[(méthyl-4 phényl)-2 méthyl-6 imidazo[1,2-a]pyridinyl-3]méthyl]N,3-diméthyl-buta- namide dans 29 ml d'alcool isopropylique chlorhydrique 0,1N, y ajoute 50 ml d'alcool isopropylique et 0,5 g de charbon palladié à 10 %, et on hydrogène sous environ 0,35 MPa (50 PSI) pendant 8 h. On filtre le catalyseur, on chasse le solvant sous pression réduite, et on traite le résidu à l'éther. On obtient 0,8 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate. F = 195-196 C. Exemple 2. Chlorhydrate de N-[[(hexyl-4 phényl)-2 méthyl-6 tétrahydro-5,6, 7,8 imidazo[1,2-a]pyridinyl-3]méthyl] N,3-diméthyl-butanamide. On dissout 3,53 g (8,4 mmoles) de chlorhydrate de N-[[(hexyl-4 phényl)-2 méthyl-6 imidazoE[1,2-a]pyridinyl-3]méthyl N,3-dimé- thyl-butanamide dans 64 ml d'éthanol à 95 % contenant 1,5 g de charbon palladié à 10 %. On hydrogène sous pression d'envi- ron 0,35 MPa (50 PSI) jusqu'à absorption de 2 moles d'hydro- gène. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite. On dissout le résid d'éva- poration dans du dichlorométhane et on élimine l'insoluble par filtration. On concentre le filtrat sous pression réduite et on lave le résidu à l'éther. On obtient 3,03 g de solide blanc. F = 161-162 C. Exemple 3. Chlorhydrate de N-[[(chloro-4 phényl-2 méthyl-6 tétrahydro-5,6,7,8 imidazo[l,2-a]pyridinyl-31méthyl] N,3-di-. méthyl-butanamide. On dissout 3 g (8,1 mmole) de chlorhydrate de N[[(chloro-4 phényl]-2 méthyl-6 imidazo[1,2-a]pyridinyl-3]méthyl] N,3-di- méthyl-butanamide dans 200 ml d'acide acétique, y ajoute 0,7 g de rhodium sur alumine à 5% et on hydrogène sous une pression d'environ 0,35 MPa (50 PSI) jusqu'à fin d'absorption. On élimine le catalyseur par filtration, on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu avec du dichloro- méthane, on lave la solution à l'eau bicarbonatée, on décante la phase organique et on la sèche sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant, on reprend le résidu solide à l'éther, puis on le purifie par chromatogra- phie sur colonne de silice. On en prépare le chlorhydrate dans l'alcool isopropylique chlorhydrique 0,1 N. On obtient 1,55 g de produit attendu. F = 197-198 C. Le tableau ci-après illustre les structures et propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau X (I) À Ri -N o-R2 o No X Y R- R2 F( C) 1 Cl H CH3 i-C4H9 193-195* 2 n'C3H7 H CH3 i-C4H9 197-199* 3 Cl CH3 CH3 nC3H7 194-196* 4 Ci CH3 CH3 iC4H9 197-198* CH3 CH3 CH3 i-C4H9 195-196* 6 C2H5 CH3 CH3 i-C4H9 196-198* 7 n-C3H7 CH3 CH3 i-C4H9 184-186* 8 n-C6H13 CH3 CH3 i-C4H9 161-163* 9 OCH3 H CH3 i-C4H9 173-175* *: chlorhydrate Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharma- cologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme subs- tances à activités thérapeutiques. Toxicité aig e. Les DL50 (doses létales à 50 %) sont supérieures ou égales à 300 mg/kg, chez la souris, par voie orale. Antagonisme vis-à-vis des convulsions cloniques induites par le Cardiazol chez la souris. L'essai est inspiré du protocole décrit par Goodman et al., J. Pharm. Exp. Ther., (1953), 08, 168-176. Les souris reçoi- vent les produits à tester, ou le solvant seul, par voie intrapéritonéale, 30 minutes (voie intrapéritonéale) ou 60 minutes (voie orale) avant l'injection de 35 mg/kg de Cardiazol par voie intraveineuse. Les animaux sont ensuite observés pendant une heure et, pour chaque lot, le pourcen- tage de souris présentant des convulsions cloniques est noté (100 % de convulsions cloniques et 10 à 20 % de convulsions toniques chez les animaux de contrôle). Pour chaque dose, on calcule le pourcentage de protection par rapport aux animaux de contrôle, ce qui permet de déterminer graphiquement la DA50, dose qui protège 50 % des animaux vis-à-vis des effets convulsivants du Cardiazol . Les DA50 des composés de l'invention se situent entre O,1 et mg/kg par la voie intrapéritonéale et entre 1 et 100 mg/kg par la voie orale. Action sur l'électrocorticogramme du rat curarisé ventilé. L'activité sédative ou hypnotique des composés a été détermi- née par l'observation de leur action sur l'électrocortico- gramme du rat selon la méthode décrite par H. Depoortere, Rev. E.E.G. Neurophysiol., 10, 3, 207-214 (1980) et par H. Depoortere et M. Decobert, J. Pharmacol. (Paris), 14, 2, 195-265 (1983). Les produits à étudier ont été administrés par voie intrapé- ritonéale aux doses croissantes de 1 à 30 mg/kg. Ils induisent des tracés de sommeil à partir de doses allant de 0,1 à 3 mg/kg. Effets-sur la durée du "sommeil" induit par l'hydroxy-4 buty- rate de sodium. Cette action a été déterminée par l'influence des composés sur la durée du "sommeil" induit par l'hydroxy-4 butyrate de sodium chez le rat curarisé. Les animaux utilisés sont des rats mâles de souche Charles River de 200 20 g. Les animaux, curarisés par l'alloférine à raison de 1 mg/kg par voie i.p., sont placés sous respira- tion artificielle à l'aide d'un masque appliqué sur le museau (fréquence respiratoire=50/minute; volume respiratoire=14ml). L'oesophage est préalablement ligaturé afin d'éviter l'entrée de l'air dans l'estomac. Des électrodes corticales front-pariétales et occipitales permettent l'enregistrement de l'activité électrocorticogra- phique sur un polygraphe Grass modèle 79 P à la vitesse de 6 mm/sec. La préparation de l'animal est effectuée sous anesthésie locale (xylocaïne à 2%). Les rats sont maintenus tout au long de l'expérience à température constante (37,5 C). Dix minutes après la fin de la préparation du rat, une dose de 200 mg/kg d'hydroxy-4 butyrate de sodium est injectée par voie intra- veineuse au niveau de la queue. Une dose de 10 mg/kg du composé à étudier est administrée par voie intrapéritonéale 3 minutes après l'administration de l'hydroxy-4 butyrate desodium. L'évaluation des tracés s'effectue par périodes de 15 minutes durant 75 minutes après l'injection d'hydroxy-4 butyrate de sodium. Durant cette période d'analyse, la durée totale du "sommeil" est. déterminée. Une série de 15 témoins permet de préciser la durée du "sommeil" induit par l'hydroxy-4 buty- rate de sodium. L'analyse statistique des résultats est réalisée à l'aide du test "U" de Mann-Whitney. On constate ainsi que certains composés réduisent les effets du hydroxy-4 butyrate de sodium (jusqu'à 23 % de diminution de la durée du sommeil à la dose de 1 mg/kg), tandis que d'autres, potentialisent ces effets (jusqu'à 38 % d'augmenta- tion à la dose de 10 mg/kg). On constate également que les effets peuvent être opposés selon que les composés sont admi- nistrés à doses fortes ou à doses faibles. Les résultats de ces différents tests montrent que les compo- sés de l'invention possèdent des propriétés anxiolytiques, inductrices de sommeil, hypnotiques et anticonvulsivantes; ils sont donc utiles pour le traitement des états d'anxiété, des troubles du sommeil et autres affections neurologiques et psychiatriques, pour le traitement des troubles de la vigi- lance, en particulier pour lutter contre les troubles du com- portement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale, en gériatrie, ainsi que pour le traitement des absences dues à des traumatismes crâniens et pour le traitement des encéphalopathies métaboliques. Par ailleurs, en raison de leur activité liée au récepteur benzodiazépinique périphérique, les composés de l'invention sont indiqués également comme agents immunomodulateurs, anti- thrombotiques, antitumoraux et antagonistes du facteur d'acti- vation des plaquettes. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée pour l'administration par voie orale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de gélules, de solutions buvables ou injectables, etc, en association avec tout excipient approprié. La posologie quotidienne peut aller de 0,1 à 100 mg. Revendications 1. Composés, sous forme d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères, répondant à la formule générale (I) N N/ - - X (I) R, N. oSR2 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe méthoxy ou un groupe alkyle en Cl-C6, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R1 représente.un groupe alkyle en C1-C4, et R2 représente un groupe alkyle en Cl-C6, ainsi que leurs sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X représente un atome de chlore ou un groupe méthyle, R1 représente un groupe méthyle et R2 représente un groupe n-propyle ou isobutyle. 3. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait subir une hydrogénation cata- lytique sous pression à l'analogue insaturé aux positions 5, 6, 7 et 8 d'un composé de formule (I). 4. Médicament, caractérisé. en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, en association avec un excipient.