Brevet FR2613717A1 — publié le 19881014

Dérivés d'acides pyrimidinecarboxyliques, à action thérapeutique La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acides pyrimidinecarboxyliques utilisables, par exemple, comme agents antihypertenseurs. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la pyrimidine utilisables, par exemple, comme agents antihypertenseurs. Ces composés ont pour formule IR4 O / C O R15-Q-C-N * C-C-OR3 1 il U R1S N y compris leurs sels pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle R1 est un radical alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, -(CH2)m-cycloalkyle, -(CH2)m- aryle, -(CH2)n-hétêrocycle, -A2-OH, -A2-O-alkyle inférieur, -A2-O-(CH2)maryle, -A2-SH, -A2-S-alkyle inférieur, Rs 0 Rs O W, il -C-N If -A2-S-(CH2)m-aryle, -A2-N, -A1-C-N -A2-O-C- R6 ""'R6 2 O 0O alkyle inférieur, -A2-O-C-(CH2)m-aryle, -(CH2)n-C-O-R7, ou alkyle inférieur halo-substitué; R2 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cyclo- alkyle, aryle, -A1-cycloalkyle, -A1-aryle, -A1-hétérocycle, -Ai-OH, -Al-Oalkyle inférieur, -Al-O-(CH2)m-aryle, -A1-SH, R5 -A 1-S-alkyle inférieur, -A1-S-(CH2)m-aryle, -A1-N R6 O R5 O O Il /R 0 -A1-C-N, -Al-O-C-alkyle inférieur, -Ai-O-C-(CH2)m- R6 O 1' aryle, -A1-C-O-R7, ou alkyle inférieur halo-substitué; R3 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle, cycloalkyle, -A1-aryle, A1-cycloalkyle, -A1-hétérocycle, -A2-OH, -A2-O-alkyle inférieur, -A2-O- (CH2)m-aryle, -A2-SH, -A2-S-alkyle inférieur, -A2-S-(CH2)m- R_ 0 R5 aryle, -A2-N A, -A--N, -A2-O-C-alkyle inférieur, \R6 R6 O O Il 'I N-R10, ye -A2-O-C-(CH2)M-aryle, -A -C-O-R., - NR1, alkyle CH2)p- inférieur halo-substitué, ou un ion formant un sel pharmaceu- tiquement acceptable; R est un radical hétérocyclique, phényle mono- substitué dont le substituant est choisi entre les radicaux alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, les atomes d'halogène et les groupements trifluorométhyle et nitro, ou un radical phényle disubstitué dont lesdits substituants sont choisis entre les radicaux méthyle, les atomes d'halogène, et les groupements trifluorométhyle et nitro; R5 et R6 sont choisis indépendamment entre l'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur, -(CH2)m-aryle, 0 0 il le -C-alkyle inférieur et -C-(CH2)m-aryle, ou bien R et R6 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un noyau hétérocyclique de formule , _ ---R, -N,, -N O, -- RS Ra -N S3, N-I R7 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou -(CH2)m-aryle ou un ion formant un sel pharmaceutiquement acceptable; R8 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alcoky inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, ou alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un-radical trifluorométhyle, ou un groupement nitro ou hydroxy; R9 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical de formule ou 2; _(CH2)m __, ou -CH 2; R10 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical de formule R14 (CH2)mC-, ou -C; A1 est R R14 A2 est --(C2 2 CI-(CE)ri-; R13 m est égal à zéro ou est un nombre entier de l à 6; n est un nombre entier de 1 à 6; p est égal à zéro, un ou deux; R13 et R14 sont choisis indépendamment entre l'hydrogène, les radicaux alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux de formule -(2)rK /, et -(CH2)r-cycloalkyle; R15 est un radical alkyle inférieur, aryle, cyclo- alkyle, -A1-aryle, -A1-cycloalkyle, -A -hétérocycle, -A2-OH, -A2-0-alkyle inférieur, -A2-O-(CH2)m-aryle, -ASH, -A2-S- alkyle inférie ur, -A2-S-( CH2)m-aryle, -A2-N, -C-N aikyle inférieur, -A2-N, -A1-C-N R6 R6 O O A2-O-C-alkyle inférieur, A2-O-C-(CH2)m-aryle, A1-C-O-R7, alkyle inférieur halo-substitué, ou _ N-R1o; et (CHE r est égal à zéro ou est un nombre entier de 1 à 3. Cette invention a également pour objet les nouveaux composés de pyrimidine de formule I dans laquelle R4 est un radical phényle monosubstitué dont le substituant est choisi entre les radicaux alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, les atomes d'halogène et les groupements trifluoro- méthyle et nitro, ou un radical phényle disubstitué dont lesdits substituants sont choisis entre les radicaux méthyle, les atomes d'halogène et les groupements trifluorométhyle et nitro, ou un radical hétérocyclique. Cette invention, dans ses aspects les plus larges, concerne les dérivés de pyrimidine de formule I ci-dessus, ainsi que des compositions pharmaceutiques contenant ces composés en tant qu'agents cardio-vasculaires. Le terme "alkyle inférieur" utilisé pour définir différents symboles désigne des radicaux hydrocarbonés à chaine droite ou ramifiée ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone. De même, les termes "alcoxy inférieur" et "alkylthio inférieur" désignent de tels radicaux alkyle inférieur fixés à un atome d'oxygène ou de soufre. Le terme "alcényle inférieur" désigne des radicaux hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 8 atomes de carbone et une double liaison, de préférence de 3 à atomes de carbone. Le terme "alcynyle inférieur" désigne des radicaux hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 8 atomes de carbone et une triple liaison, de préférence de 3 à 5 atomes de carbone. Le terme "cycloalkyle" désigne des noyaux saturés de 3 à 7 atomes de carbone, les radicaux cyclopentyle et cyclohexyle étant tout particulièrement préférés. Le terme "halo" ou "halogène" désigne des atomes de chlore, de brome ou de fluor. Le terme "alkyle inférieur halo-substitué" désigne les radicaux alkyle inférieur décrits ci-dessus, dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de chlore, de brome ou de fluor, tels que le radical trifluorométhyle, qui a la préférence, les radicaux pentafluoroéthyle, 2,2,2-trichloroéthyle, chlorométhyle, bromométhyle, etc. Le terme "aryle" désigne un radical phényle, 1- naphtyle ou 2-naphtyle, éventuellement substitué par un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alkyl- thio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, par un atome d'halogène, par un groupement nitro, cyano, hydroxy ou amine, par un radical -NH-alkyle dans lequel le radical alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone, par un radical -N(alkyl)2 dans lequel le radical alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone, ou par un radical de formule Rs Rs -OG-CHR, -CH2-cycloalkyle,-S-CE2 ou -S-CH2-cycloalkyle, ou bien par deux radicaux méthyle, méthoxy ou méthylthio, deux atomes d'halogène, deux groupements trifluorométhyle, nitro ou amine, ou deux groupements de formule OCHF2. Le terme "hôtérocycle" ou "radical hét-rocyclique" désigne des noyaux monocycliques insaturés ou complètement saturés de 5 à 6 atomes, contenant de 1 à 4 atomes d'azote, ou bien un atome d'oxygène et jusqu'à deux atomes d'azote, ou encore un atome de soufre et jusqu'à deux atomes d'azote. Le noyau monocycli- que est fixé au moyen d'un atome de carbone disponible. Les radicaux hétérocycliques monocycliques préférés comprennent les radicaux 2- et 3thiényle, 2- et 3-furyle, 2-, 3- et 4-piridinyle, et le radical imidazolyle. Le terme "radical hétérocyclique" englobe également des noyaux bicycliques dans lesquels le noyau monocyclique à cinq ou six chaînons contenant des atomes d'oxygène, de soufre et d'azote comme défini ci-dessus est soudé à un noyau benzénique et le noyau bicyclique est fixé au moyen d'un atome de carbone disponible dans le noyau benzénique. Les radicaux hétérocy- cliques bicycliques préférés comprennent les radicaux 4, 5, 6 ou 7-indolyle, 4, 5, 6 ou 7-isoindolyle, 5, 6, 7 ou 8- quinoléinyle, 5, 6, 7 ou 8 isoquinoléinyle, 4, 5, 6 ou 7-benzothiazolyle, 4, 5, 6 ou 7-benzoxazolyle, 4, 5, 6 ou 7- benzimidazolyle, 4, 5, 6 ou 7-benzoxadiazolyle, et 4, 5, 6 ou 7benzofurazanyle. Le terme "radical hétérocyclique" englobe également les noyaux 2, 3 ou 4-pyridinyle portant un substituant sur un atome de carbone disponible, choisi entre les radicaux alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, et alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, notamment le radical 2méthylthio-3-pyridinyle. On peut préparer les composés de formule I dans laquelle X est un atome de soufre en faisant réagir un aldéhyde de formule II R4-CHO avec un composé de formule III O j C-OR3 CH2 Il CR2 o pour former un céto ester de formule IV O il / C-OR3 R4-CH=C C-R2 iI De préférence, on chauffe ce mélange réactionnel en présence de pipéridine et d'acide acétique. On traite ensuite le composé IV par une thiopseudo-urée de formule V N R1 -S-C 3-i2 en particulier son bisulfate, en présence de bicarbonate de sodium ou d'acétate de sodium, pour obtenir VI R4 Ce O - 'I1 N C-C-OR3 I C-R2I C -R2 RIS N H On traite l'ester d'acide pyrimidinecarboxylique de formule VI par du phosgène en présence d'une base organique telle que la pyridine, et on fait ensuite réagir avec un alcool de formule 2613i17 VII R15-OH pour obtenir le composé de formule I. On préfère ce mode opératoire quand R15 est -A2-N, -A2-C-N, ou N-R10- -R6 R6 CE2p On peut également traiter les composés de formule VI par du chloroformiate de formule VIII R-O-C-C pour obtenir les composés de formule I. Ou bien, on peut faire réagir Le composé II, le composé III et une thio-urée de formule S-C N22 en présence d'un solvant et d'acide chlorhydrique, pour obtenir R4 x H-N C-C-OR3 1i C C-R2 St N I N I H On traite le composé X par du carbonate de potassium et par un composé de formule XI R1-Br dans un solvant tel que l'acétone, pour obtenir le composé de formule VI, que l'on traite ensuite, comme ci-dessus, pour obtenir les composés de formule I. On peut également préparer les composés de formule I en faisant réagir l'alcool de formule VII avec du chloro- formiate de 4-nitrophényle pour obtenir le réactif de formule XII RI5-O-C-O NO 2 On fait ensuite réagir le réactif de formule XII avec l'ester d'acide pyrimidinecarboxylique de formule VI pour obtenir les composés de formule I. Les composés de formule I contiennent un centre d'asymétrie, représenté par l'astérisque, dans le noyau pyrimidine. Ainsi, les composés de formule I peuvent exister sous des formes stéréo-isomères ou sous forme de mélanges de celles-ci. Dans les procédés qui sont décrits ci-dessus, on peut utiliser comme produits de départ des racémates, des énantiomères ou des diastéréo-isomères. Quand on prépare des produits diastéréo-isomères, on peut les séparer par des techniques classiques de chromatographie ou de cristallisa- tion fractionnée. Si dans les formules ci-dessus l'un quelconque des substituants R1, R2, R3, R4 et R15 est un radical aryle ou -A 1-aryle, ou se termine par un radical -(CH2)m-aryle, le radical aryle étant un radical phényle, 1-naphtyle ou 2- naphtyle substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy ou amine, ou bien est un radical hétérocyclique, -A -hétérocycle ou -A2-hétérocycle dans lequel le noyau hétérocyclique contient un groupement NH, tel que le radical imidazolyle, ou encore un radical alkyle substitué tel que -A2-OH, -A2-NH2, O -A2-SH, ou -A2-C-NH2, il faut protéger la fonction hydroxyle, amine ou mercaptan pendant la réaction. Des groupements protecteurs convenables comprennent les radicaux benzyloxy- carbonyle, t-butoxycarbonyle, benzyle, benzhydryle, etc. On élimine le groupement protecteur par hydrogénation, traitement par un acide, ou par d'autres moyens connus, après la fin de la réaction. Les dérivés de pyrimidine de formule I que l'on préfère sont ceux dans lesquels R15 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 5 atomes de carbone, un radical benzyle, ou un groupement de formule R5 -A2-N\ t - g, ou -C N-RIo; R6 2N-R10 R est un radical alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, alcényle inférieur de 3 à 5 atomes de carbone ou benzyle; R2 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 5 atomes de carbone, notamment le radical méthyle; R3 est un radical alkyle inférieur à cha ne droite ou ramifiée de 1 à 5 atomes de carbone, un radical benzyle, /R5 ou un groupement de formule -A2-N,ou -o1; R6 R4 est un radical phényle monosubstitué dont le substituant est choisi entre les radicaux alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, les atomes d'halogène et les groupements trifluorométhyle et nitro, ou un radical phényle disubstitué dont les substituants sont choisis entre les radicaux méthyle, les atomes d'halogène et les groupements trifluorométhyle et nitro, ou bien un radical 2-, 3- ou 4- pyridinyle, 2-méthylthio-3-pyridinyle ou 2, 1, 3-benzoxa- diazolyle; A2 est -CH2-(CH2)n- ou -CH-(CH2)n; CH3 il n est égal à 1, 2 ou 3; R5 et R6 sont choisis indépendamment entre. l'hydrogène, les radicaux alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 5 atomes de carbone, et les radicaux benzyle et -(CH2)m-aryle, ou bien R5 et R6 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un noyau hétérocyclique de formule -N N-Rg; R9 est un radical méthyle, benzyle ou diphényl- méthyle; et R10 est un radical benzyle ou diphénylméthyle. Les dérivés de pyrimidine de formule I que l'on préfère tout particulièrement sont ceux dans lesquels R15 est un radical méthyle, éthyle, isopropyle, benzyle, -(CH2)2-N CH3 (CE2)2-N N-C ) 2, ou - N-benzyle R1 est un radical méthyle, pentyle, 2-propényle ou benzyle; R2 est le radical méthyle; R3 est un radical éthyle, isopropyle, 1-méthyl- propyle, -(CH.)2-N ou CH3 -(CH2)2-N N - c"-_/ 2 et R4 est un radical 2nitrophényle, 3-nitrophényle, 2-chlorophényle, 3-chlorophényle, 2(trifluorométhyl)phényle, 3-(trifluorométhyl)phényle, 2,3-dichlorophényle, 2-chloro-3- nitrophényle, ou 4-(2,1,3-benzoxadiazol)-yle. Les composés de formule I qui contiennent un groupement amine forment des sels avec divers acides minéraux et organiques. On préfère les sels non toxiques et pharmaceu- tiquement acceptables, mais d'autres sels peuvent également être utilisables pour isoler ou purifier le produit. Ces sels pharmaceutiquement acceptables comprennent ceux qui sont formés avec l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique, l'acide acétique, l'acide maléique, etc. On obtient les sels en faisant réagir le produit avec une quantité équivalente de l'acide dans un milieu dans lequel le sel précipite. En outre, les composés de formule I dans laquelle O R15, R2 ou R3 est -A1C-O-R7, ou bien dans laquelle R est un R15R2ou 3 et-A 1-C 7OR. 3 atome d'hydrogène, ou bien dans laquelle R1 est O II -(CH2)n-C-O-R7, comprennent les sels d'acides carboxyliques, c'est-à-dire les composés dans lesquels R3 ou R7 est un ion formant un sel pharmaceutiquement acceptable. Les ions formateurs de sels préférés comprennent les ions de métaux alcalins tels que le sodium, le potassium et le lithium, et les ions de métaux alcalino-terreux tels que le calcium et le magnésium. Les composés de formule I et leurs sels pharmaceu- tiquement acceptables sont utilisables comme agents cardio- vasculaires. Ces composés agissent comme des vasodilatateurs bloquant l'entrée du calcium et sont particulièrement utili- sables comme agents antihypertenseurs. Ainsi, en administrant une composition qui contient un ou plusieurs des composés de cette invention, on réduit la tension artérielle d'un mammifère-hôte hypertendu (qui peut être un homme). Une dose unique, ou de préférence 2 à 4 doses quotidiennes fractionnées, administrées à raison d'environ 0,1 à 100 mg par kilogramme de poids corporel et par jour, de préférence d'environ 1 à environ 50 mg par kilogramme et par jour, convient pour réduire la tension artérielle. La substance est de préférence administrée par voie orale, mais on peut également utiliser des voies parentérales telles que les voies sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. Par suite de l'activité de blocage de l'entrée du calcium des composés de formule I, on pense que ces composés ne sont pas seulement utilisables comme antihypertenseurs, mais aussi comme agents anti-arythmiques, antiangineux, antifibrillatoires, anti-asthmatiques, et pour limiter l'infarctus du myocarde. Les composés de cette invention peuvent également être présentés en association avec un diurétique, ou un agent bêta-adrénergique, ou un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Des diurétiques convenables comprennent les thiazides tels que l'hydrochlorothiazide et le bendro- fluméthiazide, des agents bêta-adrénergiques convenables comprennent le nadolol, et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine convenables comprennent le captopril. Les composés de formule I peuvent être présentés, en vue de leur utilisation pour la réduction de la tension artérielle, sous forme de compositions telles que comprimés, capsules ou élixirs pour l'administration orale, ou bien sous forme de solutions ou-de suspensions stériles pour l'administration parentérale. On formule d'environ 10 à 500 mg d'un composé de formule I avec un véhicule, un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, sous une forme posologique unitaire telle que l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. La quantité de principe actif contenue dans ces compositions ou préparations est telle que l'on obtient une posologie convenable dans l'intervalle sus-indiqué. La présente invention va être décrite plus en détail par référence aux exemples suivants, mais elle ne doit pas être considérée comme limitée par les détails qui y sont contenus. Exemple 1 Monochlorhydrate de l'ester 1-[2-[méthyl(phénylméthyl)amino]- éthyl] 5-(1-méthylpropylique) de l'acide 4-méthyl-2-(méthyl- thio)-6-(3-nitrophényl)-1,5(6H)-pyrimidinedicarboxylique A. Ester 1-méthylpropylique de l'acide 2-(3-nitrophényl- méthylidène)-3-oxobutanoique On a chauffé au reflux pendant une heure une solution d'acétoacétate de sec.-butyle (5,0 g, 0,031 mole), de 3nitrobenzaldéhyde (4,7 g, 0,031 mole), de 0,5 ml de pipéridine et de 0,5 ml d'acide acétique dans 50 ml de benzène, et on a recueilli 1 éq. d'eau. On a lavé la solution refroidie, dans de l'acétate d'éthyle, avec du bicarbonate de sodium, du bisulfate de potassium et de la saumure, on a séché et on a fait évaporer pour obtenir 9,2 g du composé du titre A sous la forme d'une huile foncée. B. Monochlorhydrate de l'ester 3-méthylpropylique de l'acide 1,4-dihydro-6-méthvl-2-(méthvlthio)-4-(3-nitrophénvl)-5- pyrimidinecarboxvlique On a agité et chauffé pendant 4 heures à 70 C un mélange du composé du titre A (2,0 g, 0,0068 mole), de sulfate de 2méthyl-2-thiopseudo-urée (0,95 g, 0,0034 mole) et d'acétate de sodium (0, 56 g, 0,0068 mole) dans 20 ml de diméthylformamide, on a refroidi et on a dilué avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la solution avec du bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure, puis on a séché et on a fait évaporer pour obtenir 2,4 g d'une huile. Par chromatographie éclair, on a obtenu 1,16 g du composé du titre B sous la forme d'un solide jaune, p.f. 107-109 . C. Monochlorhydrate de l'ester 1-[2-[méthyl(phénylméthyl)- aminoléthyl] 5-(1-méthylpropylique) de l'acide 4-méthyl- 2-(méthylthio)-6-(3-nitrophényl)-1,5(6H)-pyrimidine- carboxylique On a traité un mélange du composé de la partie B (0,5 g, 1, 25 mmole) dans 5 ml de chlorure de méthylène et ml de pyridine, sous argon à la température ambiante, par de la triéthylamine (175 pl, 127 mg, 1,25 mmole), on a refroidi entre 0 et 5 C et on a traité par du phosgène (1,5 ml, solution à 12,5 % dans le toluène, environ 1,87 mmole), en 10 minutes. Après avoir agité à la température ambiante pendant 0,5 heure, on a ajouté de la N-méthyl-N- benzyléthanolamine (0,31 g, 1,87 mmole) dans 3 ml de chlorure de méthylène, et on a agité le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On a chassé les matières volatiles sous vide et on a lavé le résidu, dissous dans de l'acétate d'éthyle, avec du bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure saturée. On a réextrait les eaux de lavage avec de l'acétate d'éthyle frais. On a séché l'ensemble des fractions organiques sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a concentrées sous vide. Par chromatographie éclair, on a obtenu environ 0,38 g d'une base libre, que l'on a ensuite dissoute dans de l'éther éthylique et que l'on a traitée par un excès d'acide chlorhydrique éthéré pour obtenir un précipité caoutchouteux. On a fait décanter l'éther éthylique et on l'a rempmlacé par de l'hexane pour obtenir 350 mg du composé du titre sous la forme d'une fine poudre blanche non hygroscopique, p.f. 75-90o. CCM (gel de silice, mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane) Rf = 0,41. Microanalyse de C28H34N406S.HC1 Calc.: C, 56,89; H, 5,97; N, 9,48; Cl, 6, 00; S, 5,43 Trouvé: C, 56,90; H, 5,95; N, 9,25; Cl, 5,91; S, 5,17. Exemple 2 Ester diéthylique de l'acide 4-méthyl-6-(3-nitrophényl)-2- [(phénylméthyl)thio]-1,5(6H)-pyrimidinedicarboxylique A. Ester éthylique de l'acide 1,2,3,4-tétrahvdro-6-méthyl- 4-(3-nitrophényl)-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxylique On a traité une solution contenant du m-nitro- benzaldéhyde (7,55 g, 50,0 mmoles), de l'acétoacétate d'éthyle (6,5 g, 50, 0 mmoles) et de la thio-urée (3,8 g, 50,0 mmoles), dans 30 ml d'éthanol absolu, par 0,2 ml d'acide chlorhydrique concentré. On a chauffé au reflux pendant 6 heures le mélange réactionnel résultant. On l'a ensuite refroidi à la température ambiante et on l'a trituré. Une petite quantité d'un solide blanc a précipité. On a ensuite laissé le ballon de réaction se refroidir au réfrigérateur pendant une nuit. On a séparé par filtration le précipité qui s'était formé et on l'a lavé avec une nouvelle quantité d'éthanol absolu pour obtenir 2,5 g d'un solide incolore. Aux fins d'analyse, on a recristallisé cette substance dans de l'éthanol absolu pour obtenir des cristaux incolores, p.f. 208-209 C. B. Ester éthylique de l'acide 1,4-dihydro-6-méthyl-4-(3- nitrophényl)-2-[(phénylméthyl)thio]-5-pvrimidine- carboxylique On a agité à la température ambiante pendant une nuit une suspension du composé de la partie A (400 mg, 1,24 mmole), de carbonate de potassium (270 mg, 2,0 mmoles) et de bromure de benzyle (240 mg, 1,4 mmole) dans 7,0 ml d'acétone. On a séparé le solide par filtration et on a dilué le filtrat avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la solution avec de l'eau et de la saumure et on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Par évaporation du solvant, on a obtenu un solide jaune clair que l'on a trituré avec de l'éther iso- propylique et que l'on a séparé par filtration (370 mg). On a combiné ce produit à un autre lot de préparation (150 mg) et on a recristallisé dans un mélange d'éther isopropylique et de dichlorométhane pour obtenir des cristaux jaune clair, p.f. 129-130 C. C. Ester diéthyliaue de l'acide 4-méthyl-6-(3-nitrophényl)- 2-[(phénylméthyl)thio]-1,5(6H)pyrimidinedicarboxylique On a traité une suspension du composé de la partie B (1,0 g, 2,40 mmoles) dans 10 ml de chlorure de méthylène, à 0 C, par 0,5 ml de pyridine, puis par du chloroformiate d'éthyle (320 mg, 3,0 mmoles). On a retiré le bain de glace et on a laissé agiter le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 30 minutes. On l'a ensuite dilué avec de l'acétate d'éthyle et on a lavé la solution résultante avec de l'acide citrique à 5 %, une solution de bicarbonate de sodium et de la saumure. Après avoir séché sur du sulfate de magnésium anhydre, on a chassé le solvant pour obtenir une mousse jaune. Par cristallisation dans de l'éther iso- propylique, on a obtenu un produit cristallin jaune clair (600 mg). On a concentré la liqueur mère et on l'a fait cristalliser dans un mélange d'éther et d'hexane pour obtenir une seconde récolte de 384 mg. On a rassemblé les deux récoltes et on les a triturées avec de l'éther et de l'hexane pour obtenir le composé du titre sous la forme d'un solide jaune clair, p.f. 90,5-92 C. Microanalyse de C24H2 N306S: 24 25 3 6 Calc.: C, 59,61; H, 5,21; N, 8,69; S, 6,63 Trouvé: C, 59,64; H, 5,27; N, 8,75; S, 6,72. Exemples 3 à 17 En utilisant les modes opératoires indiqués ci- dessus et dans les deux premiers exemples, on peut préparer les composés suivants entrant dans le champ d'application de la présente invention. R4 O C_ O R15-O-C-N C-C-OR3 RS/ N -R2 R15 N EX. No. Ri 2 Rl 114 Ri5 3 -CHI2 -CII-CI12-C1t-C3l2- -CH2 s 4 -C[12-Cll=(EI-2-C211 -Cll' -- IN -CH2-0 -CI2Clcz2 -CbCl., -C(C12)2-b-2 -(2 > 2 iî N N' N 6 -Cl12-C11C112-CH3- ( CII2) 2 -O-CH3. - ( CIl2) 2 -O-CH3 7 -C1I2 -Cll=C112-Cil3- (2 2 - NO2 - (CH2)2- C! Ex. No. RI R2 RH R4 RI 6 8 C2) -C -(CII2)2-S-C2115 - -(CI12)2-S-C2H5- Cl 9 -CI12Q- -C124 -CH (Cl)>2 t -( CI12 >2 -N (CH3 >2 2 -(CH)-SI) -C -C-cl( Cil3 > 2 t F -(CI2 >)2-IOl- (CHI >. il -(CI12)4 -C3 -CHl3 -CH (CH3) 2 -CH2-C-N O 12 -CI12CII2CH=CI12 -CH3 -(CII2)2-O-C-C2H5 -(CH2)2 -0-C-C2115 NO2 Ob oI ll - ( clt)4-c!ta -clh . -ctl(ctta)2 --. Ex. No. RI R2 R3 R4 Ri5 13 -CH2 CH!CH2 -CH3 -(CI12)2-O-C-C12-'- -C2ll5 ClFa O O0 14 -Ci12-9j -CI3 -(Cl2)2---C2 115C -(C12)2 -C-O-C2H5 -N CD -Cl- -CH- -C2 t5 N -C2 H5 C 11 - 2 16 -CH:, -CI13 -C2HIs -C21Hs 17 -CH., -CII, -Cils3 -CH(CH3)2 -a OP- REVENDICATIONS 1. Composé de formule R4 0 C0 R C-N-C\-N C-C-OR3 j / ic-R2 RJS N y compris ses sels pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle R1 est un radical alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, -(CH2)m-cycloalkyle, -(CH2)m- aryle, -(CH2)n-hétérocycle, -A2-OH, -A2-O-alkyle inférieur, -A2-O-(CH2)maryle, -A2-SH, -A2-S-alkyle inférieur, O Rs 0 RB I. -A2-S-(CH2)m-aryle, -A -N -l-N -A -O-C- Re R6 O O I alkyle inférieur, -A2-O-C-(CH2)m-aryle, -(CH2)n-C-O-R7, ou alkyle inférieur halo-substitué; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cyclo- alkyle, aryle, -A1-cycloalkyle, -A1-aryle, -A1-hétérocycle, -A1-OH, -A1-Oalkyle inférieur, -Al-O-(CH2)m-aryle, -A1-SH, Rs / -A1-S-alkyle inférieur, -Al-S-(CH2)m-aryle, -A1-N, R6 Rs o O Il -Il 'IV -A1-C-N R 0 -A1-O-C-alkyle inférieur, -A1-O-C-(CH2)m- R6e aryle, -A1-C-O-R7, ou alkyle inférieur halo-substitué; R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle, cycloalkyle, -A1aryle, -A1-cycloalkyle, -A1-hétérocycle, -A2-OH, -A2-O-alkyle inférieur, A2-O-(CH2)m-aryle, -A2-SH, -A2-S-alkyle inférieur, R 0 Rs 0 -A2-S-(CH2)maryle, -A2-N, -A1 -l -A2-0-C-alkyle R6 R6 O O inférieur, -A2-O-C-(CH2)m-aryle, -A1-C-O-R7, N-Ro10, alkyle inférieur halo-substitué, ou un Ca2)p--/ ion formant un sel pharmaceutiquement acceptable; R4 est un radical hétérocyclique, phényle mono- substitué dont le substituant est choisi entre les radicaux alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, les atomes d'halogène et les groupements trifluorométhyle et nitro, ou un radical phényle disubstitué dont les substituants sont choisis entre les radicaux méthyle, les atomes d'halogène et les groupements trifluorométhyle et nitro; R5 et R6 sont choisis indépendamment entre l'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur, -(CH2)m-aryle, 0 0 il et -C-alkyle inférieur, et -C-(CH2)m-aryle, ou bien R5 et R6 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un noyau hétérocyclique de formule 8- R,-N, -Na,-N O, -N S, -N N-Rg; R7 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou -(CH2)m-aryle ou un ion formant un sel pharmaceutiquement acceptable; R8 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un groupement trifluoro- méthyle, nitro ou hydroxy; R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupement de formule - R8 -(CE2)m, ou -CE 2; R10 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupement de formule Ra -(CH2)m ou -CE , ou -CAi R14 A1 est -C-( M); R1s R14 A2 est -C-(CH,)n -; R13 m est égal à zéro ou est un nombre entier de 1 à 6; n est un nombre entier de 1 à 6; p est égal à zéro, un ou deux; R13 et R14 sont choisis indépendamment entre l'hydrogène, les radicaux alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone et les groupements de formule -(CH2)rK4 et -(CH2) cycloalkyle; R15 est un radical alkyle inférieur, aryle, cyclo- R1 est un radical alkyle inférieur, aryle, cyclo- alkyle, -A1-aryle, -A1-cycloalkyle, -A1-hétérocycle, -A2-OH, -A2-O-alkyle inférieur, -A2-O-(CH2)m-aryle, -A2-SH, 5. /Rs -A2-S-alkyle inférieur, -A2S-(CH2)m-aryle, -A2-N, t R6 /Rs O O -A 1-C-N, A2-O-C-alkyle inférieur, A2O-C-(CH2)m-aryle, R6 A1- -O-R7, alkyle inférieur halo-substitué, ou N-R10; et CH2>) / r est égal à zéro ou est un nombre entier de 1 à 3. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel R4 est un radical phényle monosubstitué dont le substituant est choisi entre les radicaux alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, les atomes d'halogène et les groupements trifluorométhyle et nitro, un radical phényle disubstitué dont lesdits substituants sont choisis entre les radicaux méthyle, les atomes d'halogène et les groupements trifluoro- méthyle et nitro, ou bien un radical hétérocyclique. 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel le terme "alkyle inférieur" désigne des radicaux hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 8 atomes de carbone; le terme "alcényle inférieur" désigne des radicaux hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée de 2 à 8 atomes de carbone avec une double liaison; le terme "alcynyle inférieur" désigne des radicaux hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée de 2 à 8 atomes de carbone avec une triple liaison; le terme "cycloalkyle" désigne des noyaux saturés de 3 à 7 atomes de carbone; le terme "halo" désigne le chlore, le brome ou le fluor; le terme "aryle" désigne un radical phényle, 1-naphtyle ou 2-naphtyle ou un radical phényle, 1-naphtyle ou 2-naphtyle monosubstitué dont ledit substituant est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement nitro, cyano, hydroxy ou amine, un radical -NH-alkyle dans lequel le radical alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone, un radical N(alkyl)2 dans lequel le radical alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone, CF3, -NCS, -OCHF2, -O-Cî2 t R8 1 -CH2-cycloalkyle, -S-E ou -S-CH2-cycloalkyle, ou O-CH2-cycl alkyle, -$C2 2 un radical phényle, 1-naphtyle ou 2-naphtyle disubstitué dont lesdits substituants sont choisis entre les radicaux méthyle, méthoxy et méthylthio, les atomes d'halogène, et les groupements trifluorométhyle, nitro, amine et OCHF2; et le terme "hétérocycle" désigne des noyaux monocycliques insaturés ou complètement saturés de 5 à 6 atomes de carbone contenant de 1 à 4 atomes d'azote, ou bien un atome d'oxygène et jusqu'à 2 atomes d'azote, ou encore un atome de soufre et jusqu'à deux atomes d'azote, des noyaux bicycliques-dans lesquels le noyau monocyclique défini ci-dessus est soudé à un noyau benzénique, et un radical 2-, 3- ou 4-pyridinyle éventuellement substitué par un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, ou alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone. 4. Composé selon la revendication 3, dans lequel le terme "aryle" désigne un radical phényle, un radical phényle monosubstitué dont ledit substituant est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement nitro, cyano, hydroxy ou amine, ou un radical -NH- alkyle dans lequel le radical alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone, N(alkyl)2 dans lequel le radical alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone, CF3, -OCHF2 ou -O-CH2, ou un radical phényle disubstitué dans lequel lesdits substituants sont choisis entre les radicaux méthyle, méthoxy et méthylthio, les atomes d'halogène et les groupements -CF3, nitro, amine et -OCHF2; et le terme "hétérocycle" désigne un radical 2- ou 3-thiényle, 2- ou 3-furyle, 2-, 3- ou 4-pyridinyle,. imidazolyle, 4-, 5-, 6- ou 7-indolyle, 4-, 5-, 6- ou 7-iso- indolyle, 5-, 6-, 7- ou 8-quinoléinyle, 5-, 6-, 7- ou 8-iso- quinoléinyle, 4-, 5-, 6- ou 7-benzothiazolyle, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzoxazolyle, 4-, 5-, 6- ou 7-benzimidazolyle, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxadiazolyle, 4-, 5-, 6- ou 7-benzofuranyle, ou 2-, 3- ou 4pyridinyle substitué par un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio. -5. Composé selon la revendication 1, dans lequel R15 est un radical alkyle inférieur à chaine droite ou ramifiée de 1 à 5 atomes de carbone, benzyle, R5 -A2-N, ou R -A2-N., ou -C N-Ro0; R6 - R4 est un radical phényle monosubstitué dont ledit substituant est choisi entre les radicaux alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, les atomes d'halogène et les groupements CF3 et nitro, un radical phényle disubstitué dont lesdits substituants sont choisis entre les radicaux méthyle, les atomes d'halogène et les groupements CF3 et nitro, ou un radical 2-, 3- ou 4-pyridinyle, 2-méthylthio-3-pyridinyle et 2, 1, 3-benzoxadiazolyle; A2 est -CH2 -(CH2)n ou -CH-(CH2)n; CH3 n est égal à 1, 2 ou 3; R5 et R6 sont choisis indépendamment entre l'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 5 atomes de carbone, benzyle et -(CH2)m- aryle, ou bien R5 et R6 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un noyau hétérocyclique de formule -N--N-Rg; \J/ R9 est un radical méthyle, benzyle ou diphényl- méthyle; et R10 est un radical benzyle ou diphénylméthyle. 6. Composé selon la revendication 5, dans lequel R15 est un radical méthyle, éthyle, isopropyle, benzyle, /CEaz -(CE2)2-N CH3 -(CHz)2-Nf\-CH) 2 ,ou N-ber.yle; R est un radical méthyle, pentyle, 2propényle ou benzyle; R est un radical méthyle; R3 est un radical éthyle, isopropyle, benzyle, 1- 3 méthylpropyle, - (CH2) 2-N, ou CH3 -(CH2)aN 3 _:i @) 2; et R4 est un radical 2-nitrophényle, 3-nitrophényle, 2-chlorophényle, 3-chlorophényle, 2-(trifluorométhyl)phényle, 3-(trifluorométhyl)phényle, 2,3-dichlorophényle, 2-chloro-3- nitrophényle, ou 4-(2,1,3-benzoxadiazol)-yle. 7. Composé selon la revendication 6, dans lequel R15 est le radical éthyle; R1 est le radical benzyle; R2 est le radical méthyle; R3 est le radical éthyle; et R4 est le radical 3-nitrophényle. 8. Composé selon la revendication 7, qui est l'ester diéthylique de l'acide 4-méthyl-6-(3-nitrophényl)-2- [(phénylméthyl)thio]-1,5(6H)-pyrimidinedicarboxylique. 9. Composé selon la revendication 6, dans lequel R est -(C2)2-N CH3 R1 est le radical méthyle; R2 est le radical méthyle; R3 est le radical 1-méthylpropyle; et R4 est le radical 3-nitrophényle. 10. Composé selon la revendication 9, qui est le monochlorhydrate de l'ester 1-[2-[méthyl(phénylméthyl)amino]- éthyl] 5-(1-méthylpropylique) de l'acide 4-méthyl-2-(méthyl- thio)-6-(3nitrophényl)-1,5(6H)-pyrimidinedicarboxylique. 11. Composition utilisable pour réduire la tension artérielle chez un mammifère, comprenant un porteur pharmaceutiquement acceptable et une quantité, efficace sur l'hypertension, d'un composé ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule R42 Rls-O-C-N C-C-OR3 RIS N dans laquelle Ri, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1 et R4 est un radical aryle ou hétérocyclique. 12. Composition selon la revendication 11, dans laquelle R4 est un radical phényle monosubstitué dont ledit substituant est choisi entre les radicaux alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone et alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, les atomes d'halogène et les groupements trifluorométhyle, cyano, nitro, benzyloxy et -OCHF2, ou bien un radical phényle disubstitué dont lesdits substituants sont choisis entre les radicaux méthyle, méthoxy et méthylthio, les atomes d'halogène et les groupements trifluorométhyle et nitro.