Brevet FR2611500A1 — publié le 19880909

i 26115 00 La présente invention concerne l'utilisation de certains dérivés du biguanide (imidodicarbonimidicdiamide) et de leurs sels dans la préparation de mndicamnents pour des applications thérapeutiques nouvelles. Elle a pour objet l'utilisation de biguanides, cités par l'intermédiaire de leur déncmination cammune, choisis dans le groupe constitué par la Metformine, la ibroxydine, le Proguanil et le Chlorprcguanil et leurs sels d'addition dans la préparation d'un mnédicament pour une application thérapeutique nouvelle relevant du traitement des troubles d'origine ischémique entrainant hypoxie voire anoxie en thérapeutique cardiovasculaire. Il est connu que les troubles de vascmotricité des microvaisseaux, de la micrccirculation et de la pernmabilité capillaire sont par leur fréquence une cause majeure de pathologies graves et invalidantes. Peu de substances se sont irontrées capables de corriger avec succès des troubles métaboliques et circulatoires liés à l'ischémie et à 1 'anoxie. Les composés de l'invention sont des bases qu'il est possible de salifier, notamment lorsqu'une forme soluble ou rapidement diffusible est désirée, par un acide minéral ou organique pharmaceutiquerent acceptable. On citera en particulier les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, sulfites, dithionates, acétates, benzoates, citra- tes, glycolates, glyoxylates, mercapto-acétates, t- hydroxybutyrates, panmoates, aspartates, glutamates, pyrrolidone-carboxylates, mnéthanesul- fonates, naphtalènesulfonates, glucose-l-phosphate, chlorophénoxy- acetates. La bietformine: N,N-dimnthylimidodicarbonidicdiamide, est connue pour ses propriétés antidiabétiques. La,ioroxydine: N (aminoiminaomthyl)-4-morpholinecarbo- ximidamide, est connue pour ses propriétés antivirales. Le Proguanil: N- (4-chlorophényl)-N'- (l-méthyléthyl) imidodi- carbonimidicdiamide et le Chlorproguanil: N-(3,4-dichlorophényl)-N' (1mrthyléthyl) imidodicarbonimridicdiamide sont employes dans des nmédicanents de la prévention de la malaria. On vient de découvrir que la Metfornine, la Moroxydine, le Proguanil et le Chlorproguanil et leurs sels d'addition exercent un effet 2 2611500 complètement distinct des actions déjà connues pour ces produits. Ils stimulent la vasamotricité microartériolaire spontanée, la microcircu- lation et corrigent les perméabilités capillaires pathologiques. Ces effets sont sans aucune relation avec les effets déjà établis de ces produits. Ces nouvelles propriétés confèrent à ces composés des propriétés antiischémiques et antianoxiques. Il s'avère donc que dans les cas d'ischémie ou de lésions des capillaires, cacme c'est le cas dans les rétinopathies, les composés selon l'invention sont capables d'assurer une redistribution du flux sanguin, de rétablir une oxygénation normale et d'éviter les phéncmenes d'extravasement et d'oedème dus à une hyperperméabilité. Les cacposés selon l'invention trouvent de ce fait un nouvel emploi en thérapeutique pour antagoniser ou pour corriger les troubles métaboliques et circulatoires liés à l'ischémie et à l'anoxie des tissus. Ces troubles se rencontrent en particulier dans les rétinopathies, les accidents ischémiques aigus ou chroniques, dans les suites d'infarctus cérébral, dans les artérites, la maladie de Reynaud, les coronarites. Les médicaments fabriqués en vue de cette nouvelle application thérapeutique contiernnent une quantité efficace du principe actif dans le traitement de l'ischémie et c7e l'anoxie tissulaire. Selon le procédé de l'invention une quantité efficace d'un biguanide choisi parmi la Metformine, la Mcroxydine, le Proguanil et le Chlorproguanil sous forme libre ou salifiée est incorporée à un excipient ou un véhicule inerte non toxique pharmaceutic _.=nt acceptable. Les médicaments peuvent être présentés sous diverses formes pharmaceutiques. On peut citer à cet effet les formes destinées à l'administration parentérale telles que les soluzés ou les suspensions injectables conditionnées en ampoules, en seringues auto-injectables, en flacons multidoses ou en poches pour perfusions veineuses; les formes pour l'administration orale ccmre par exenmple les carprimns nus ou enrobés, les comprimés effervescents, les sachets, les gélules, les capsules, les dragées, les poudres ou les granulés, les solutés ou les suspensions buvables, les microgranules, les formes à libération prolongée. A cet égard, la Metformine constitue un ccnposé préféré pour la préparation de médicaments utilisés dans le traitement de l'ischémie et de 1' anoxie tissulaire. 3 2611500 Pour le traitement de l'ischémie, de l'anoxie tissulaire et de l'hypermiabilité capillaire, la posologie usuelle varie de 1 à 4 administrations journalières, et la concentration unitaire varie de 250 à 1000 mg de principe actif par prise. L'invention a également pour objet une autre nouvelle application relevant du traitement des microangiopathies variées liées au dévelcppement de réseaux de néovaisseaux. On a également découvert que certains dérivés du biguanide et leurs sels d'addition, choisis dans le groupe constitué par la Metformine, la Mbroxydine, le Proguanil et le Chlorproguanil exercent un autre effet ccmplètement distinct des actions déjà connues pour ces produits. Ils s'opposent au phénomène de néovascularisation d'origines diverses par un mécanisme actuellement inconnu. Cet effet est sans aucune relation avec les effets déjà établis de ces produits. Cette nouvelle propriété confère à ces composés une aptitude à s'opposer ou à limiter la progression des lésions vasculaires en particulier au niveau de la rétine o le développement de réseaux néovasculaires entraîne de graves complications vitréorétiniennes. Des phénomènes de même nature apparaissent également lors d'altérations du cartilage ainsi que dans certains territoires tumoraux. Les composés de l'invention trouvent de ce fait un nouvel emploi en thérapeutique pour lutter contre l'apparition des néovaisseaux ou pour réduire le développement d'une néovascularisaticrn installée. Ces troubles se rencontrent en particulier dans les retinopathies, les cas de gonarthrose, les polyarthrites et en pathologie tumorale. Les médicaments destinés au traitement ou à la régression d'une néovascularisaticn, contiennent une quantité thérapeutiquement efficace de principe actif dans le dit traitement. Selon le procédé de l'invention une quantité efficace d'un biguanide sous forme libre ou de sel, tel que précédemment défini, est incorporée à un excipient ou un véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable. A cet égard, la Metformine constitue un composé préféré pour la préparation de médicaments utilisés dans le traitement préventif ou curatif de la néovascularisation. 4 26 11500 La quantité efficace de biguanide selon l'invention est comprise entre 250 et 1000 mg par prise unitaire. La posologie varie selon la voie d'administration et l'indication thérapeutique. La posologie journalière sera en général de 1 à 4 administrations. Les compositions pharmaceutiques destinées au traitement de la neo-vascularisation sont celles qui conviennent pour l'administation parentérale sous forme de solutés et suspensions injectables conditionnés en ampoules, flacons pour perfusion veineuse lente, ou pour l'administration par voie buccale (sachets, comprimés effervescents, gélules, comprimés nus ou enrobes, dragées, ampoules ou solutés buvables, microgranules, formes à libération prolongée). Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple I Ccmprimés effervescents à 0,500 g de Metformine: metformine chlorhydrate.. ...........641,5 g lactose...............................105,0 g phosphate monopotassique................17,5 g 20. acide citrique...........DTD: ..............16,0 g bicarbonate de sodium...................8,4 g stéearate de magnesium...................2,1 g..DTD: pour 1 000 comprirmés terminés au poids moyen de 0,790 g. Exemvle II Sachets de poudre à 750 mg de Moroxydine chlorhydrate.......... ..............926,7 g lactose................................104,0 g glycocolle............................118,0 g 30. sorbitol..................DTD: .............12,0 g urée..................................156,0 g..DTD: pour 1 000 sachets d'un poids moyen de 1,30 g. Exemple III Comprimrs de Proguanil à 0,500 g: chlorhydrate.......................... 648,0 g 26 11 50O carbonate de calcium...................72,0 g phosphate tricalcique....... .........97,0 g silice colloidale......................15,0 g talc........DTD: ...........................24,0 g 5. stéarate de magnésium................DTD: ..1. 7,0 g..DTD: pour 1 000 carprimés. Exemple IV Etude pharmacologique sur les propriétés antiischémiques. La capacité de favoriser la vascmotricité microvasculaire spontanée, la microcirculation et la perméabilité capillaire pathologique que manifestent la Metformine, la Moroxydine, le Proguanil et le Chlorproguanil a été mise en évidence par différents tests, en particulier celui de la fenêtre cutanée chez le hamster éveillé (A. Colantuoni, S. Bertuglia, and M. Intaglietta, Microvascular Research 28 143.158 (1984)). La fenêtre est éclairée par transmissicn, on observe le lit capillaire au microscope trioculaire. L'image est transformée en videosignal par une caméra. L'enregistrement du diramtre des microvaisseaux est réalisé en continu. Le produit à étudier est administré par voie intraveineuse. On observe une augmentation de la fréquence de contractions et dilatations des artérioles terminales qui passe de une par minute chez les téoins, à par minute chez les animaux traités par la betformine à la dose de 2 mg/100 g par voie intraveineuse. Sur le module de la joue de hamster (A.Colantucni, P.G. Berardi, G. Oréfice. The journal of Nuclear Medicine and allied Sciences, 23, N 1-2, 49, 54 (1979)), l'étude de la microcirculation, par observation au microscope à transmission, révèle chez l'animal anesthésié au pentobarbital, une disparition des contractions rythmiques des cellules musculaires lisses précapillaires. Apres traitement par la Metformine, par voie intraveineuse, à la dose de 1-2 mg/100 g, on constate la réapparition des contractions et relaxations rythmiques des cellules musculaires lisses précapillaires. Cet effet est observé le long des artérioles terminales. Il rétablit un débit pulsé dans les ramifications des capillaires et assure une redistribution du sang dans les micro-vaisseaux. 6 2611500 Sur le même modèle expérimental, l'adaptation d'un système d'observation microfluorimétrique (A. Colantuoni..(1979), (K. Ley and K.E. Arfors. Microvascular research 31 84-99 (1966)) permet d'étudier le passage de macromolécules fluorescentes de l'intérieur des microvaisseaux du lit capillaire au milieu interstitiel. Le marqueur utilisé est le "Fluorescein Isothiocyanate Dextran" de poids moléculaire 150.000. Sur un modlie de perméabilité capillaire accrue, le tableau I montre qu'un traitement par la Metformine, pai voie orale à raison de 3 mg/100 g par jour, réduit dans des propcrtions considérables les pourcentages de cas de perméabilité augmentée observés au bout de 60 et de 90 jours chez les animaux ncn traités. TABLEAU I :: :: % DE CAS DE PEPAIBIITE: :: AUGMENTEE: :"::: :: A 60 JOURS A 90 JOURS: : S:::ANS : TRAITET: 60: 1O0: : METFORENE V.O.:: : : 3 mg/100 g/j.: O: 33: Exemrple V Etude pharmacologique dans le domaine de la néovascularisation. La capacité de s'opposer à la fortration de néovaisseaux que manifestent la Ietformine, la Moroxydine, le Proguanil et le Chlorproguanil a été mise en évidence en particulier sur un modèle expérimantal d'étude de la formation de néovaisseaux (C.J. Pournaras, J. Ilic, N.Gilodi. Klin Mbl. Augenheilk. 186 (1985) 471-476). Les expériences ont été partiques chez le porc miniature. Une occlusion veineuse irréversible a été obtenue par photocoagulation au moyen du laser à Argon. L'angiographie fluorescéinique permet de visualiser 4 semaines après l'occlusion, dans les zones o les vaisseaux de suppléance sont insuffisants en ncoubre pour assurer la fonction de drainage, le développement d'une néovascularisation. Dans une expérience ccparable portant sur 6 porcs miniatures traités par la letformine, par voie orale à la dose journalière de 100 m, pendant 4 semaines, on a constaté la suppression carcplète de l'apparition d'une néovascularisation. 8 2611S00 REVEDICATIONS 1.Emploi d'un dériv% du biguanide (imidodicarbonimnidicdiamide) dans la préparation d'un nmédicament destiné au traitement de l'ischémrie et de l'anoxie tissulaire, caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité efficace de biguanide choisi dans le groupe constitué par la Metformine: N,N-diméthylinmidodicarbonimidicdiamide, la Moroxydine: N (aminoiminométhyl)-4-morpholinecarboximidamride, le Proguanil: N-(4-chlorophényl) N'-(1-méthyléthyl) imidodicarbonimidicdiamide et le Chlorpro-guanil: N(3, 4-dichlorophényl)-N'-(l-mnéthyléthyl) imidodicarbonimidicdiamide, à un excipient ou un véhicule inerte non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 2.Emploi d'un dérivé du biguanide (imidodicarboninidicdiaride) dans la préparation d'un médicament destiné au traitement de 1' ischMmie et de l'anoxie tissulaire, caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité- efficace de Metformrine: N,N-dimnéthylimidodicarbonimidicdiamide, à un excipient ou un véhicule inerte non toxique, pharmnaceutiquemîont acceptable. 3.Emploi d'un biguanide selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le biguanide est sous forme de sel d'acide minéral ou organique pharmaceutiquerment acceptable, tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, sulfites, dithionates, acétates, bernzoates, citrates, glycolates, glyoxylates, mercaptocétates, {-hydroxy- butyrates, pamoates, aspartates, glutamates, pyrrolidone-carboxylates, réthanesulfonates, naphtalénesulfonates, glucose-1 phosphates, chloro- phénoxyacétates. 4.Emploi d'un dérivé du biguanide selon une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la quantité efficace de biguanide dans le mrédicament est comprise entre 250 et 1000 mg par dose unitaire. 5.Emploi d'un dérivé du biguanide selon une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le médicament destiné au traitement de l'ischémie et des tissus anoxiés est sous formne de solutés et suspensions injectables, comprimés nus, enrobdés ou effervescents, sachets gélules, capsules, dragées, poudres, granules, solutés et suspensions buvables, microgranules et forme à libération prolongée. 6.Emploi d'un dérivé du biguanide (imidocicarbonimidicdiamide) dans la préparation d'un médicament destiné au traitement de la néo- vascularisation caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité efficace de biguanide choisi dans le groupe constitué par la Mutformine N,N-diméthylinmidodicarbonimnidicdiamiide, la Morcxydine: N(aminoimino- méthyl)-4-mrrpholine carboximidamide, le Proguanil: N(4-chlorophényl)- N'- (1-méthyléthyl) imidodicarbonimidicdiamide, à un excipient ou un véhicule inerte non toxique, pharmaceutiquenent acceptable. 7.EBploi d'un dérivé du biguanide (imridodicarbonimidicdiaride) dans la préparation d'un médicament destiné au traitement de la néo-vascularisation, caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité efficace de Metformine: N, N-diméthylimnidocarbonimidicdiamide, à un excipient ou un véhicule inerte non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 8.Emploi d'un dérivé du biguanide dans la préparation d'un médicament selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que le biguanide est sous forme de sel d'acide minéral cu organique pharmaceutiquerent acceptable, tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, sulfites, dithionates, acétates, benzoates, citrates, glycolates, glyoxylates, mercaptoacétates, '-hydroxybutyrates, pamoates, aspartates, glutamates, pyrrolidone-carboxvlates, méthar.esul- fonates, naphtalènesulfonates, glucose-l phosphates, chlorophénoxy- acétates. 9.Emploi d'un dérivé du biguanide dans la préparation d'un médicament selon une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en ce que la quantité efficace de biguarLide dans le médicament est comprise entre 250 et 1000 mg par dose unitaire. 10.Emploi d'un dérivé du biguanide dans la préparation d'un médicament selon une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisé en ce que le médicament destiné au traitement ou à la régression d'une néovascularisation est sous forme de solutés et suspensions injectables, comprimés nus, enrobés ou effervescents, sachets, gélules, dragées, ampoules ou solutés buvables, microgranules et formes à libération prolongée.