Brevet FR2614893A1 — publié le 19881110

Nouveaux O-U-phényl-thioxylosides, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique La présente invention concerne, en tant -que produits industriels nouveaux, les dérivés de -L)D-phényl-thioxylosides de formule I ci-dessous. Elle concerne également leur procédé de préparation IC et leur application en thérapeutique, en tant qu'agents anti- thrombotiques, notamment anti-thrombotiques veineux. n a déjà proposé dans EP-b-U051023 aes dérivés de benzoyl- et d' a - hydroxybenzyl-phényl-osides en tant qu'agents anti-ulcé- reux, anti-agrégants plaquettaires, anti-thrombotiques et oxygé- nateurs cérébraux. Un connait également de EP-A-U133103 des benzyl-phényl-osides utiles en tant qu'agents hypocholestérolémiants et hypolipidé- miants, certains de ces composés, en particulier le produit de l'exemple 1, présentant en outre des effets anti-thrombotiques. Un vient à présent de trouver que les dérivés de p-D-phényl- thioxylosides selon l'invention, structurellement différents des produits connus de l'art antérieur sont utiles dans le traitement et la prévention des maladies liées aux troubles circulatoires, notamment en tant qu'agents anti-thrombotiques veineux. Les dérivés selon l'invention présentent, de façon inattendue, 3U des propriétés anti-thrombotiques très supérieures à celles des produits connus de l'art antérieur, voir à cet effet les résul- tats des essais comparatifs consignés dans le tableau III ci-après. Les nouveaux produits selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par: (i) les a-D-phényl-thioxylosides de formule: y IA B ( I) yo--v \ / \ OY dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe cyano, A représente l'atome de soufre ou l'atome d'oxygène, b représente un groupe Ch2, CHUH ou Cb, Y représente l'atome d'hydrogène ou un groupe acyle; et, 2l (ii) leurs épimères quand B est CHOH. Les fonctions hydroxyle du reste B-D-thioxylose sont suscepti- bles d'être acylëes, notamment actylées. La présente invention comprend donc les dérivés de formule I o les fonctions hydroxyle du reste 6-D-thioxylose sont acylées, notamment acétylées. Parmi les atomes d'halogène intervenant dans la définition du groupe R, on peut citer les atomes de fluor, de chlore et de bro- me, l'atome d'halogène préféré étant l'atome de chlore. 3M Parmi les groupes acyles qui conviennent selon l'invention, on peut mentionner ceux qui renferment au total de 2- à 5 atomes de carbone, le groupe acyle préféré étant Ch3CU. Les composés de formule I et les composés acylés correspondants peuvent être préparés selon une réaction de glycosiation carac- térisée en ce que: (i) on fait réagir un composé de formule: HA B 0 R (II) o A, b et h sont odéfinis comme ci-dessus, avec un dérivé du thioxylose choisi parmi l'ensemble comprenant les haloacylthioxylosices et les acylthioxylosides de formules: NO ONY o-" yoS 0 yo y.O Hal yo (VIIIa) (VIIIb) aans lesquelles hal représente un atome a'halogène tel que-Cl ou Br (l'atome de brome étant ici l'atome d'halogène preféré) et Y représente un groupe acyle, notamment un groupe acyle aliphatique comprenant un nombre total d'atome de carbone de 2 à 5 et de pré- férence le groupe acétyle; dans un solvant inerte, à raison de 1 mole de Il pour environ 1,1 à 1,2 moles ce dérivé du thioxylose, en présence d'un accepteur d'acide ou d'un acide de Lewis et, (ii) ai nécessaire, on procéce à une r6action ae aésacylation à une température comprise entre la température ambiante (15-25'C) et la température ae reflux du milieu réactionnel, dans un alcool inférieur en C1-C4 (de préférence le méthanol) , en présence d'un alcoolate métallique (de préférence le méthylate de magnésium ou le méthylate de sodium). Dans ce procédé, il est important au stade (i) que le composé Villa soit de configuration a. En revanche, le composé VIlb peut être de configuration a ou ou encore un mélange des deux configurations. Un peut aussi obtenir les composés, acylés ou non, ce formule I dans laquelle B représente soit CHOH soit CH2, par réduction selon une méthode connue en soi des composés de formule I (ascylês ou non) dans laquelle B représente CO ou CHUh. lu On peut encore obtenir les composés, acylis ou non, de formule I o b représente CO, par oxydation selon une méthode connue en soi des composés de formule I (acylés ou non) o B représente CH2 ou ChUh. Parmi les méthodes de glycosidation connues de l'homme de l'art, on préconise: - la méthode de kOENlGS-KNORR (décrite dans "The Carbohydra- tes, Chemistry and Biochemistry", 2nd Edition, New York ana Lonoon: Academic Press (1972),.tome IA, pages 295 à 301), par condensation d'un phénol, ou d'un thiophénol de formule II avec haloacylthioxyloside Villa, dans un solvant inerte choisi parmi les solvants polaires et apolaires (comme par exemple le diméthylformamiae, le tétrahydrofuranne, le dio- xanne, l'acétonitrile, le nitrométhane, le benzène, le toluène, les xylènes et leurs mélanges), en présence a'un accepteur de proton tel que le cyanure mercurique ou 1le triflate c'argent (trifluorométhyl-sulfonate d'argent); et, 2 61 4893 - la méthode de HELFERICH (ibidem, pages -292-294) par condensation d'un acylthioxyloside VIllb avec un phénol ou un thiophénol de formule II, dans un solvant inerte choisi parmi les solvants aromatiques, les solvants chlorés, les éthers et leurs mélanges, en présence d'un acide de Lewis. Selon un mode préféré de mise en oeuvre de l'invention, on préco- nise, lorsque A représente un atome de soufre dans le compose de formule Il, au stade (i) du procédé, de condenser 1 mole du thiol II avec environ 1,1 à 1,2 moles o'haloacylthioxyloside VIIIa dans un solvant inerte choisi parmi les solvants polaires et apolaire, en présence de cyanure mercurique. On utilisera avantageusement le 2,3,4-tri-O-acëtyl-1-bromo-a- 'D-5-thioxylopyranoside dans un mélange benzème/nitrométhane 1/1 (v:v), en présence de 1,1 à 1,3 moles de cyanure mercurique, à une température comprise entre O'C et la température de reflux du f milieu réactionnel, de préférence à environ 40-50'C, pendant 1 à 4 heures, de préférence pendant environ 2 heures. Selon un autre mode préféré de mise en oeuvre de l'invention, on préconise, lorsque A représente un atome d'oxygène et B représen- te le groupe méthylène dans le composé de formule II, au stade (i) du procédé, de condenser 1 mole du phénol II avec environ 1,1 à 1,2 moles d'haloacylthioxylosirde VIIIa, dans un solvant inerte choisi parmi les solvants aromatiques, les solvants chlorés, les éthers et leurs mélanges, en présence de triflate d'argent. Un utilisera avantageusement le 2,3,4-tri-O-acétyl-l-bromo-a- D-5-thioxylopyranoside dans un mélange anhydre toluëne/nitromë- thane 1/1 (v:v), en présence- de 1,1 à 1,3 moles de triflate d'ar- gent, la réaction étant effectuée à l'abri de la lumière, à une température comprise entre O'C et 15'C, de préférence à environ 3C, pendant 5 à 24 heures, de préférence pendant environ 12 heu- res. Selon un autre mode préféré de mise en oeuvre de l'invention, on préconise également, lorsque A représente un atome oe soufre dans le composé de formule II, au stade (i) du procédé, de condenser 1 mole ou thiol II avec environ 1,1 à 1,3 moles d'acylthioxyloside VIIIb dans un solvant inerte choisi parmi les éthers, les sol- vants aromatiques, les solvants chlorés et leurs mélanges, en présence de SnC14. Un utilisera avantageusement le 1,2,3,4-tétra-b-acétyl- a ou 0 - IL D-5-thioxylopyranoside, dans le chlorure de méthylène, en présen- ce de 1,1 à 1,2 moles de SnC14, à une température comprise entre O'C et la température de reflux du milieu réactionnel, de préfé- rence à environ 20'C, pendant 1 à 5 heures, de préférence pendant environ 3 heures. La réaction de glycosidation conduit dans tous les cas à un mé- lange des isomères a et A en proportions variables. L'isomère A est isolé selon les méthodes connues de l'homme de l'art, comme par exemple la cristallisation fractionnée ou la chromatographie, notamment la "flash chromatography": chromato- graphie sur colonne de silice et sous pression selon la technique décrite par W.C. STILL et al. dans J. Org. Chem. (19278), 42 (N'14) 2923. Les réactions de réduction qui permettent d'obtenir les composés, acylés ou non, de formule I dans laquelle B est CHOH, à partir des composés correspondants o B est Cb, mettent en oeuvre.des réactifs classiques comme les hydrures métalliques tels que 3U LiAlh4, KBH4 ou Nabh4, dans des solvants inertes tel que l'éther, le tétrahydrofuranne ou les alcools inférieurs, notamment le mé- thanol et l'éthanol, à une température comprise entre O'C et la température ambiante (15'-25C), pendant 1 a 12 heures, l'hydrure métallique préféré étant Nabh4, la réaction étant conduite de préférence dans le méthanol à une température de 20'C. Les-réactions de réduction qui permettent d'obtenir les composés, acylds ou non, de formule 1- dans laquelle b est CH2, à partir des composés corespondants o b est CO ou CHOH mettent en oeuvre des agents réducteurs comme les hydrures métalliques tels que NaBh4 ou KBH4 et de préférence NaBH4, dans l'acide trifluoroacétique. Ici le meilleur mode oe mise en oeuvre consiste à introduire l'agent réducteur dans le mélange contenant le composé à réduire et l'acide trifluoroacétique, à une température comprise entre la température de solidification du milieu réactionnel et O'C, de lu préférence à O'C, à raison d'un excès o'agent réducteur par rap- port au composé à réduire, et, lorsque l'addition de l'agent réducteur est terminée, laisser réagir sous agitation pendant 0,5 à 12 heures, à une température comprise entre O'C et 20 C. En pratique, il est avantageux, pour solubiliser le composé à rédui- re, d'associer l'acide trifluoroacdtique à un solvant çhloré, notamment le chlorure de méthylène. Les réactions d'oxydation qui permettent d'obtenir les composés, acylés ou non, de formule I dans laquelle B est CO, à partir des composés correspondants o B est CH2, mettent en oeuvre des oxy- dants classiques comme CuS 4/K25208 ou Cr203, en présence d'une base organique comme la pyridine, dans un-solvant polaire ou apo- laire, tel que les éthers, les solvants aromatiques, les solvants chlorés et leurs mélanges, et,.de préférence, le mélange eau/acé- tonitrile 1/1 (v:v) lorsqu'on utilise CuS 4/K25208, et le chloru- re de méthylène lorsqu'on utilise Cr203. Les dérivés obtenus sont soumis, le cas échéant, à une désacyla- tion, plus particulièrement à une désacétylation, qui est rëali- sée à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du milieu réactionnel dans un alcool inférieur en C1-C4, en présence de l'alcoolate métallique corres- pondant. De préférence, on choisira le méthanol comme alcool inférieur et le méthanolate de sodium ou de magnésium comme alcoolate métallique. b Les réactions de oésacylation et de réduction (en particulier passage au CU au ChUh) peuvent éventuellement être conduites suc- cessivement sans isoler le composé intermédiaire formé.. Les oérivés intermédiaires oe formule Il oans laquelle A repré- sente un atome oe soufre sont des composés nouveaux, à l'excep- tion oes composés pour lesquels b est CO quand k est h ou 4-Cl et b est CH2 quano. R est h ou 4-Cl. là Pour accêoer à ces thiophénols, on préconise: (i) de condenser, en milieu basique fort, le chlorure de dimé- thyl-smino-thiocarbamoyle, oe formule: H C 3 N-C-C (III) H3C IS 3 S sur un phénol oe formule: HO B B (IV) o k et.b ont les significations indiquées ci-oessus, pour obtenir un composé ae formule: U3\--. (V H3C 3 S 2 4614893 o R et B ont les significations indiquées ci-dessus, (ii) soumettre le composé de formule V ainsi obtenu à un réarran- gement de Newmann (J. Org. Chem. (1966) 31, p 3980), par chauffa- ge, pour obtenir un composé de formule: /N-C- B fV) H3C 3 \ ON-C- o k et b ont les significations indiquées ci-dessus, (iii) traiter le composé de formule VI ainsi obtenu par un alcoolate métallique, de préférence le méthanolate de sodium ou de magnésium, dans un alcool inférieur en C1-C4, de préférence -le méthanol, pour obtenir un thiophénol de formule: Hs =\_ __ n_ R S s BLe R (VII) o R et B ont les significations indiquées ci-dessus. Selon l'invention, on propose une composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un exci- pient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par les produits de formule et leurs é pimères. Bien entendu, dans une telle composition l'ingrédient actif intervient en quantité thérapeutiquement efficace. ID Les composés de formule I sont utiles en thérapeutique en tant qu'agents anti-thrombotiques. Ils sont notamment utiles dans la prévention et le traitement des troubles de la circulation vei- neuse. Selon l'invention, on préconise l'utilisation d'une substance ap- partenant à l'ensemble des composés de formule I et leurs épimè- res pour l'obtention d'un médicament antithrombotique destiné à une utilisation thérapeutique vis-à-vis des troubles de la circu- lu lation veineuse. D'autres caractéristiques eI avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre, d'exemples de prépara- tion, nullement limitatifs, mais donnas à titre d'illustration, et, de résultats d'essais pharmacologiques. Préparation I Obtention ou diméthylthiocarbamate de O-4-(4-nitrobenzoyl)- - phinyle. A une suspension de 5,4 g (0,0224 mole) de (4-hydroxyphényl)(4 - nitrophényl)méthanone dans 60 ml d'eau, on additione 1,4 g (0,025 mole) de potasse en pastille. On chauffe le mélange réactionnel à 50C pendant deux heures en agitant vigoureusement. Le mélange est ensuite ramené à O'C et on additionne goutte à goutte une solution de 3,5 9 (0,029 mole) de chlorure de diméthylthiocarba- moyle dans 15 ml de tétrahydrofuranne (T.H.F.). L'addition termi- née, le mélange réactionnel est agite 15 minutes à O'C puis une heure à 20'C. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé dans 25 ml de NaOH IN à O'C. Le précipité obtenu est filtré et lavé à l'eau jusqu'à pH neutre. Après s$chage, il est recriatallisë dans un mélange chiorure de méthylène/hexane. On obtient 5,9 g (rende- ment: 84 %) du produit attendu fondant à 168'C. Préparation II Obtention du diméthylthiocarbamate de S-4-(4-nitrobenz2yl)- hnnyle- Sous une atmosphère d'azote et sous agitation, 5 g du produit pb- tenu è la préparation I sont chauffés à 200-21b'C pendant trois heures. La disparition du produit de départ est contrôlée par chromatographie sur couche mince en Giuant avec un mélange toluè- ne/acétate d'éthyle (4: 9) v/v. On obtient 5 g (rendement quan- titatif) du produit attendu fondant è 198-199'C. Préparation III Obtention du (4-mercaptoph.nyl)(4-nitrophyl)m thanone. Sous atmosphère d'azote, -on dissout 9,5 g (0,030 mole) du produit obtenu è la préparation I dans 90 ml de dioxanne. On ajoute 0,039 mole de méthylate de sodium (solution à 8 % dans du méthanol) et on contrôle par chromatographie sur couche mince en éluant avec un mélange hexane/acetate d'éthyle (1:1) v/v la disparition du produit de départ. Après une heure d'agitation à température ambiante, on.acidifie le mélange réactionnel en l'hy- drolysant sur une solution d'acide chlorhydrique IN è O'C. Le produit attendu est extrait au moyen d'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée-è I'eau jusqu'à pH neutre, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant est évaporé. On obtient 7,3 9 (rendement: 93 %) du produit attendu fondant à 116-117*C. Préparation IV Obtention du (4-(4-nitrobenzoyl)phényl)- 2.34-tri-0-acétyl- 1,5 -dithio- 0-D-xlopyranoside. (Exemple la) Un mélange de 150 ml de benzène anhydre, de 150 ml de nitrométha- ne et de 30 9 de tamis moléculaire 0,4 nm (Commercialisé par la société dite E. MERCK) est agité à température ambiante pendant minutes puis on ajoute 14,2 g (0,055-3 mole) de cyanure mercu- rique (Hg (CN)2). Après avoir agité le mélange résultant 10 minu- tes à température ambiante, on ajoute 19,6 g (0,0552 mole) de 2,3,4-tri(Oactyl)-l-bromo-5-thio- a -D-xylopyranoside puis 13 9 (0,050 mole) de (4mercaptophényl)(4 -nitrophényl)méthanone par petites fractions. L'addition terminée, le mélange réactionnel est chauffé à 40-50'C pendant quatre heures puis filtré sur Céli- te R (i.e. silice diatomée pour filtration). Le résidu est lavé plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée successivement avec une solution saturée de chlorure de sodium, une solution de NaOh IN, une solution de chlorure de sodium puis à l'eau jusqu'à pH neu- tre. On sèche sur sulfate de magnésium, filtre et on évapore le solvant. L'huile jaunâtre obtenue est dissoute dans 50 ml d'éther et placée 12 heures à 4'C. Le produit cristallise. Après filtra- tion, on obtient 17,2 9 du produit attendu de configuration. Les eaux mères sont ensuite évaporées et les produits qu'elles contiennent sont séparés par "flash chromatography" en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle (8 1) v/v. On obtient finalement 18,6 g de l'isomère y (rendement: 70 ') fondant à 166-169C (Ca D 0= + 92; C = 0,5 (CHC13)) et 3,9 g de. l'isomère a (rendement: 15 %) sous forme de mousse ( 20 + C (ra = + 286; C =0,5 (CIjC13)) 1}3 Préparation V Obtention au (4-(4-nitrobenzoyl)>hnyl) -1_5-dithio- 0-D-xyl2py- ranoside. (Exemple 1) _ Sous atmosphère d'azote, 18 g (0,0337 mole) du produit obtenu à la préparation IV (exemple la) sont dissous dans un mélange de 100 ml d'acétate d'éthyle et de 300 ml de méthanol, puis on ajoute 8,5 ml de méthylate de sodium en solution à 8 % dans du méthanol. Après deux heures sous agitation à température ambiante, on filtre le précipité formé et on lave deux fois avec 50 ml de méthanol. Le filtrat obtenu est neutralisé au moyen de résine AmberliteR Ih 120 (H+) jusqu'à pH 4-5, puis après filtration, le solvant est évaporé et le résidu d'évaporation ainsi obtenu est réuni avec le précipi- té préalablement obtenu. On obtient 13,8 g du produit attendu (rendement quantitatif) fon- - -20 dant à 183'C. (L[ D= + 60; C = 0,5 (:SU)). Préparation VI Obtention du (4-((4-nitroahnnyl)hydroyréthhl)phéyl) -1,5- dithio- a -D-xZl2pXranosioe. (Exemple 3) Sous atmosphère d'azote, on ajoute par petites quantités 1,2 g (0,0315 mole) de tétraborohycdture de sodium à une suspension de 11,2 g (0,0275 mole) du produit obtenu à la préparation V (exemple 1). La solution devient homogène après deux heures d'agitation à O'C. On neutralise le milieu réactionnel au moyen de résine Amber- n lite R IR 120 (h+) jusqu'à pH 4-5, et on évapore le solvant après filtration. Le résidu d'évaporation ainsi obtenu est purifié sur colonne de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 11,2 g (rendement quantitatif) du produit attendu fon- dant à b80'C. ( a 20 + 8; C = 0,5 (méthanol)). Préparation VIi Obtention du (4-(C 4-nitrophnyl)hyxooxymthzllphny) -2L3z4tri-U-acétyl-1,5-oithio- i -D-xyloppranoside. (Exemple 3a) Sous atmosphère o'azote, 7 g (0,0131 mole) de (4-(4-nitrobenzoyl) -phényl)-2,3, 4-tri-U-acétyl-1,5-oithio- i -b-xylopyranosioe obtenu à la préparation IV (exemple la) sont dissous oans 70 ml de métha- nol puis, à température ambiante, on additionne au mélange réac- tionnel 0,5 g (0,Oi31 mole) de tétraborohyorure de sodium. On agi- te penoant 30 minutes puis le milieu réactionnel est acidifié par addition de résine Amberlite R IR 120 (h+) jusqu'à ph 4-5. Après filtration, on évapore le filtrat recueilli. On obtient 6,3 9 ou produit attendu (rendement: 90 %) sous forme d'une mousse jaune. (La 120= + 29; C = 0,15 (méthanol)). Préparation VIII Obtention ou (4-(4-nitrobenzyl)ph ny)-2L3,4-tri-0-acétyl- 1,5-dithio-f -b-xyloyranoside. Sous atmosphère o'azote, 3,3 9 (,00616 mole) oe (4-((4-nitrophé- nyl)hydroxyméthyl)phényl)-2,3,4-tri-0-acétyl-1,5-dithio- a -b-xylo- pyranoside (exemple 3a) obtenu à la préparation VII sont mis en suspension dans 17 ml de chlorure de méthylène. Le milieu réaction- nel est refroiâi à 'C puis 17 ml d'acide trifluoroacétique sont additionnés en une seule fois et 470 mg (0,0123 mole) de tétraboro- hyorure de sodium sont ajoutés par petites portions. L'agitation du milieu est poursuivie à O'C pendant 1,5 h. Le milieu réactionnel 3U est hydrolysé sur glace et extrait au chlorure de méthylène. La phase organique obtenue est lavée avec une solution saturée de bicarbonate puis à l'eau jusqu'à ph neutre. La phase organique est séchée, filtrée puis évaporée. On obtient 2,77 g (renoement: b7 %) ou produit attenou sous forme de mousse. Préparation IX Obtention du (4- ranoside. (Exemple 4) 2,79 g (0,00537 mole) de (4-(4-nitrobenzyl)phényl)-2,3,4-tri- O-acétyl-1,5-dithio- j -D-xylopyranosioe obtenu à la préparation VIII sont mis en suspension dans 40 ml de méthanol puis, sous agitation à température ambiante, on ajoute 0,i5 mole de méthyla- te de sodium en solution à 8 % dans du méthanol. Après 12 heures d'agitation à température ambiante, le méthylate de sodium est neutralisé au moyen de résine Amberlite R IR 120 (H+). Le milieu réactionnel est filtré, évaporé, puis le résidu d'évaporation ainsi obtenu est purifié par "flash chromatography" en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol (95: 5) v/v.; On obtient 1,3 g du produit attendu (rendement: 60 %) fon- dant à 163'C. (C = + 1-; C = 0,5 (méthanol)). Préparation X 2b Obtention du (4- (4-nitrobenzyl)_ h y1)-23 4 tri--at 5 thio- -_-xyl1opyranoside. (Exemple 2a). Sous atmosphère d'azote et à 3'C on mélange successivement 4,5 g (0,01965 mole) de 4-(4-nitrobenzyl)phénol, 3 ml de 2,4,6-trimé- thyl-pyridine, 70 ml de mélange toluène/nitrométhane (1: 1) v/v et 10 g de tamis moléculaire 0,4 nm. Le milieu réactionnel est agité énergiquement pendant 20 minutes puis on introduit 5,8 g (0,0225 mole) de triflate d'argent et 8,7 g (0,0245 mole) de 1-bromo-2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio- a -D-xylopyranoside sont ajou- tés par fractions de 2,17 g toutes les 30 minutes. * On agite à l'abri de la lumière et à 3'C pendant 20 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur Cëlite et on lave le précipi- té trois fois avec 200 ml d'acétate d'thyle.-Le filtrat obtenu est lavé avec hCl IN puis à l'eau jusqu'à pH neutre. Après sécha- ge sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation, l'huile jaunâtre obtenue est purifiëe par "flash chromatography" en gluant avec un mélange hexane/abOtate d'éthyle. On obtient 3 g (rendement: 30 %) de l'isomère 3 fondant à 134'C. (il 20 - 25; C = 0,5 (CHC13)); --20 et 3 g de l'isomère a(- a D0= + 284; C = 0,4 (CHC13)). Préparation XI Obtention du (4-(4-nitrobenzyl)phényl)-5-thio- i_-D-yloEyrano- side. (Exemple 2). Sous atmosphère d'azote et à O'C on met 2,5 g (0,005 mole) du produit (exemple 2a) obtenu à la -préparation X, en suspension dans 150 ml de méthanol puis on ajoute 0,5 ml de methylate de sodium en solution à b % dans du méthanol. On agite le milieu réactionnel pendant deux heures, puis on ajoute de la résine AmberliteR IR 120 (H+). Lorsque le pH neutre est atteint on éva- pore le méthanol sous pression réduite et on lyophilise le résidu d'évaporation ainsi obtenu. Un obtient 1,9 9 (rendement quantitatif) du produit attendu fon- dant à 166'C. (la 2 0 - 21; C = 0,5 (méthanol)). 2 6 1 4 8 9 3 17 - Préparation. XII Obtention ou (4-(4-nitrobenz2yl) 4hinyl))-2,3,4,-tri-O-actyl- -thio- _-xyloyranoside. (Exemple loa). Sous atmosphère d'azote, on mélange successivement 1,1 g (0,0028 mole) du produit (exemple 2a) obtenu à la préparation X, 50 ml de chlorure de méthylène anhydre, 0,66 g (0, 0043 mole) d'oxyde de chrome (Cr208) et 12 ml de pyriaine. Le mélange résultant est chauffé à 60'C pendant 24 heures, puis 0,66 g d'oxyde de chrome est ajoute et on poursuit le chauffage pendant 24 heures. La phase organique est séparée du résidu inso- luble par décantation. Le résidu insoluble est repris par une so- lution de bicarbonate de sodium et d'alcool isopropyle puis extrait trois fois par du chlorure de méthylène. Les phases orga- niques sont réunies et lavées avec une solution de bicarbonate de sodium, à l'eau jusqu'à ph neutre, à l'acide chlorhydrique IN, puis à l'eau jusqu'à pH neutre. On sèche sur sulfate de magné- sium, filtre et évapore. Le résidu d'évaporation brut ainsi obte- nu est purifié par "flash chromatography" en éluant avec un mélange chloroforme/acétate d'éthyle (1: 1) v/v. On obtient 0,720 g du produit de départ et 0,260 g (rendement: 24.) ou produit attendu, fondant à 152'C. ([12O= - 47; C = 0,3 (CHC13)). Préparation XIII Obtention du (4-((4-n4-itrophn _xyl)hyo.r.oxmth)hényl)-,5oithio- 3 -VD-xlo2pranoside. (Exemple 3). Sous atmosphère d'azote on dissout 5,33 g (0,01 mole) du produit (exemple la) obtenu à la préparation IV dans 50 ml oe méthanol anhydre puis 0,5 ml d'une solution de méthylate de sodium à 8 % dans le méthanol sont additionnés. lb Le mélange est agité pendant 1 heure en contrôlant par chromato- graphie sur couche mince la disparition du produit de oêpart. Lorsque la disparition du produit de départ est totale, on addi- tionne 0,4 mg (0,0105 mole) de tétraborohydrure de sodium (Nabh4) par petites portions et on contrôle la disparition de l'intermé- ciaire acétylé formé précédemment. Un ajoute enfin, au mélange résultant, de la résine AmberliteR IR 120 (H+) pour neutraliser le milieu. Après filtration, on évapore à sec le filtrat. Le résidu d'évaporation, obtenu sous forme de mousse, est repris avec de l'eau bidistillée puis lyophilisé. On obtient 4 g du produit attendu (rendement quantitatif) fondant à 80'C. (L O 20= + 8; C = 0,5 (méthanol)). Préparation XIV Obtention du (4-((4-nitrop_ényl)hydrsxyzmthyl)hényli)-5-thio- -D-xylipzranoside. (Exemple 8). Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XIII à partir au (4-(4-nitrobenzoyl)phényl)-2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-0-D-xylo- pyranoside obtenu à la préparation XII, on obtient avec un rendement quantitatif, le produit attendu fondant à 108-118'C. ( L O= - 7; C = 0,5 (méthanol)). Préparation XV Obtention de la (4-mercaatoph_ényl)(3-nitroahényl) méthanone Selon le mode opératoire décrit dans la préparation I, à partir de 18 g (0,07407 mole) de (4-hydroxyphényl)(3-nitrophényl) méthanone et de 12,3 g (0,0992 mole) de chlorure de diméthylthio- carbamoyle, on obtient 20,5 9 (rendement: 84 %) de diméthylthio- carbamate de 0-4-(3-nitrobenzoyl)phényle. Selon le mode opératoire décrit dans la préparation II, à partir de 20,5 g (0,062 mole) de diméthylthiocarbamate de 0-4-(3-nitro- benzoyl)phényle, on obtient 20,5 g (0,062 mole) (rendement quan- titatif) oe diméthylthiocarbamate de S-4-(3-nitrobenzoyl)phényle. Selon le mooe opératoire décrit dans la préparation IiI, à partir de 20,5 g (0,062 mole) de diméthylthiocarbamate de S-4-(3-nitro- benzoyl)phényle, on obtient 15,6 9 (rendement: 96 t) de (4-mer- captophényl)(3-nitrophényl)méthanone fondant à 114'C. lb Préparation XVI Obtention de la (4-mercaEto2phnéyl)(4-cyanophényl) mgthanone Selon le mode opératoire décrit dans la préparation I, à partir de 5 g (0,0224 mole) de (4-hydroxyphnyl1)(3-nitrophényl)méthanone et de 3, 6 g (0,0312 mole) de chlorure de diméthylthiocarbamoyle, on obtient 5,6 9 (rendement: 76 %) de diméthylthiocarbamate de 0-4-(4-cyanobenzoyl)phényle fondant à 162'C. Selon le mode opératoire décrit dans la préparation 11, à partir de 5,2 9 (0,0167 mole) de diméthylthiocarbamate de 0-4-(4-cyano- benzoyl)phényle, on obtient 5,2 g (rendement quantitatif) de diméthylthiocarbamate de S-4-(4-cyanobenzoyl)phényle fondant à 174-C Selon le mode opératoire décrit dans la préparation III, à partir de 18,6 g (0,059 mole) de diméthylthiocarbamate de 5-4-(4-cyano- benzoyl)phényle, on obtient 12,5 g (rendement-: 92 %) de (4-mer- captophényl)(3-nitrophényl)méthanone fondant à 156'C. 2o Préparation XVII Obtention du (4-(4-cyanobenzoyl)hny)-2,3,4-tri-0-at-15- Io........... pféy_ _,_ _ t l. dithio- i -D-xxlopranoside. (Exemple 12a). Selon le mode opératoire décrit dans la préparation IV, à partir de 6 g (0,0251 mole), de (4-mercaptophényl)(4-cyanophényl)métha- none obtenu à la préparation XVI, de 9,8 g (0,0276 mole) de 2,3,4-tri-Lacétyl-l-bromo-5-thio- a-D-xylopyranoside et de 7,1 g (0,0276 mole) de cyanure mercurique, on obtient 7,3 g (rende- ment: 52 %) de l'isomère fondant à 172'C. (L aJ D= + 50; C = 0,15 (CHC13)). Préparation XVIII Obtention du 4-(4-cyanobenzoyl)phé_nyl)-l,5-dithio- -b-xylopy- ranoside. (Exemple 12). Selon le mode opératoire décrit dans la préparation V, à partir de 2 g (0,0356 mole) du produit (exemple 12a) obtenu à la prépa- ration XVII et de 0,75 ml de méthylate de sodium en solution à 8 %, on obtient 1,38 g (rendement quantitatif) du produit attendu fondant à 164'C. ( a 2D0= + 53; C = 0,197 (CH30H)). Préparation XIX Obtention du (4-((4-cyanopé!yl)hyroxyfty)thnzl) _ - - - - - - - - - - - _ _ _ _ _ -1.5-dithio- -D-xylopyranoside. (Exemple 13). Selon le mode opératoire décrit dans la préparation Vi, à partir de 3,7 g (0,0095 mole) du produit (exemple 12) obtenu à la prépa- ration XVII1 et de 0,370 g (0,0097 mole) de tétraborohydrure de sodium, on obtient 3 g (rendement: 81 %) du produit attendu fon- dant à 70-85C. (I a 2 = + 2,8; C = 0,59b (CH3Uh)). Préparation XX Séparation des deux _pimères du (4-((4-nitrophénxl)hydroxy- mthyl)phé2nyl)-_l5-di thio- 2 -D-xylopyranoside. 1) Obtention du (+)-(4-((4-nitrophényl)hydroxyméthyl)phényl) -1,5 dithio- a -D-xylopyranoside. (Exemple 16). 11,2 g du mélange d'épimères ([] 2D = + 0; C = 0,5 (méthanol)), obtenu à la préparation VI sont recristallisés dans 80 ml d'acé- tate d'éthyle saturé d'eau. On obtient 7,85 g de cristaux (C1) ([I î2 = + 4; C = 0,4- (méthanol)) et un filtrat (F1). Les cristaux (C1) sont- recristallisés dans 150 ml d'acétate d'éthyle contenant 1 % d'eau (v/v). On obtient 3,15 g de cristaux i52 (C2) (t 0 O + 17,6; C = 0,45 méthanol)). Les cristaux (C2) sont recristallisés dans 40 ml d'acétate d'éthyle saturé d'eau. On obtient 1,78 g de cristaux (C3) - -20 (aI i] = + 23,2; C = 0,45 (méthanol)). Les cristaux (C3) sont à nouveau recristallisés dans 16 ml d'acé- tate d'éthyle saturé d'eau. On obtient 1,43 g de cristaux ([ C 2D = + 25; C =.0,4 (méthanol)) de l'isomère (+) fondant à i41'C. 2) Obtention du (-)(4-((4-nitrophényl)hydroxyméthy'1)phényl) -1,5-dithio- ' -D-xylopyranoside. (Exemple 17). Le filtrat (F1) est évaporé sous vide et repris à l'acétate d'éthyle contenant moins de 100 ppm d'eau. Après cristallisation, on obtient 3,9 g de cristaux (C'2) (- a20 = - 4,6; C = 0,45 (méthanol)). Les cristaux (C'2) sont recristallisés dans 130 ml d'acétate d'éthyle contenant moins de 100 ppm d'eau. On obtient 1,44 g de cristaux (C'3) ( [a]O = - 10,4; C = 0,35 (méthanol)). Les cristaux (C'3) sont recristallisés dans 60 mi d'acétate d'éthyle contenant moins de 100 ppm d'eau. Un obtient ,96 g de cristaux (Il 20 15; C = 0,4 (méthanol)) de l'isomère (-) fondant de 157 à 163'C. De façon non limitative, on a consigné dans le tableau I ci-après un certain nombre de composés de formule I selon l'invention et dans le tableau Il ci-après un certain nombre de leurs dérivés acétylés. On a résumé dans les tableaux I et II les caractéristiques physi- ques des composés selon l'invention. L'activité anti-thrombotique des produits selon l'invention a été mise en évidence selon le protocole opératoire de thrombose vei- neuse suivant: On réalise une stase veineuse sous hypercoagulation selon la technique décrite par WESSLER et aI. (J. Applied Physiol. 1959, p 943-946). L'agent hypercoagulant utilise est, comme dans la tech- nique décrite par J. HAUPMAN et al. (Thrombosis and Haemostasis 43 (2) 1980, p 118), une solution de facteur X active fourni par la société dite Flow Laboratoires (71 Knat pour 12,5 ml de sérum physiologique). L'étude est réalisée sur des. rats mâles Wistar, non à jen, de 250 à 280 g (lots de 10 animaux). Les produits à tester sont administrés per os, en suspension dans le PEL 400, et le thrombus forme est prélevé et pesé 4 heures après l'administration du pro- duit. Les résultats obtenus à la dose de 12,5 mg/kg p.o. (sauf idica- tion contraire) ont été consignés dans le tableau III. On a éga- lement consigné dans ce tableau les résultats obtenus avec les produits connus de l'art antérieur précité. Les produits selon l'invention présentent uhe activité anti- thrombotique veineuse 2 à 16 fois supérieure à l'activité des produits connus de l'art antérieur. 26 1 48 93 Tableau I HO + S /=\ R HO A B-* R OH Ex A 8B R F ('C) - -20 (C: S p/v) 1 S CO 4-N02 183 + 60 (0,5) a 2 O CH2 4-N02 166 - 21 (0,5) b 3 S CHOH 4-NO2 65 à 80 (3) (4) + 8 (0,5) b 4 S CH2 4-N02 163 (3) + 10 (0,5) b S CHOH H 160 à 190 (4) +11,5 (0,1) b 6 S CHOH 4-C1 169 (3) (4) + 15,5 (0,1) b 7 S CHOH 3-NO2 60 à 88 (3) (4) + 20, 3 (0,5) b 8 O CHOH 4-NO2 108 à 118 (1)(3)(4) - 7 (0,7) b 9 O CHOH 4-Cl 110 à 135 (3) (4) - 26 (0,18) b 0 CO 4-NO2 196 - 51 (0,15) b 11 0 CO 4-C1 214 56 (0,15) b 12 S CO 4-CN 164 + 53 (0,197) b 13 S CHOH 4-CN 70 à 85 (4) + 2,8 (0,598) b 14 O CH2 4-C1 184 - 45 (0,154) b S CO 4-C1 160 (2) + 50 (0,26) b 16 S CHOH 4-NO2 141 + 25 (0,4) b 17 S CHOH 4-NO2 157 à 163 (0,4) b Notes: (1) solvant résiduaire 2,3 % H20 (2) solvant résiduaire 2,5 % H20 (3) produit lyophilisé (4) mélange d'épimères (a): solvant DMSO (b): solvant CH30H Tablesu II Aco S-,r\R AcO AcO Ex A 8 R F (C) '(C % p/V) - _ _- la S CU 4-NO2 166 à 169 + 92 (0,5) a 2a 0 CH2 4-N02 134 - 25 (0,52) a 3a S CHOH 4-NO2 74 à 98 (1) + 29 (0,15) b 5e S CO H. 151 +93 (0,1) b 7e S CU 3-N02 142 à 144 + 62 (0,5) a la 0. CU 4-NO2 152 - 47 (0,3) a 11a 0 CO 4C1 146 - 50 (0,17) a 12a S CU 4-CN 172 + 50 (0,15) a 14a 0 Ch2 4-C1. 112 40 (0,5) a a S CO 4-C1 164 + 105 (0,1) b Notes: (1) mélange de diastdrdoisomères (a): solvant CHC13 (b): solvant Ch30H 26148 93 Tableau III PRODUIT % INHIBITION Ex 1 48 Ex 2 76 Ex 3 87 Ex 3a 63 Ex 4 72 Ex 5 44 Ex 6 61 Ex 7 68. Ex 8 80 Ex 9 57 Ex 10 65 Ex 11 69 Ex 12 69 Ex 13 83 Ex 14 30 Ex 15 56 Ex 16 72 (1) Ex 17 66 (1) A 14 B 5,5 Notes: A, produit de comparaison décrit à l'exemple 1 de EP-A-0133 103 B, produit de comparaison décrit à l'exemple 97 de EP-B-0051 023 (1) à la dose de 7,5 mg/kg p.o. REVENDICATIONS 1) Dérivé oside caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'en- semble comprenant (i) les 3-D-phényl-thioxylosides de formule: - R) A BRY dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe cyano, A représente l'atome de soufre ou l'atome d'oxygène, B représente un groupe CH2, CHOH ou CO, Y représente l'atome d'hydrogène ou un groupe acyle; et, (ii) leurs épimères quand B est CHOH. 2) Dérivé oside selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe acyle Y comporte de 2 à 5 atomes de carbone et représente notamment le groupe CH3CO. 3) (4-((4-nitrophényl)hydroxyméthyl)phényl)-1,5-dithio- 3 - D-xylopyranoside. 4) (4-(4-cyanobenzoyl)phényl)-1,5-dithio- a -D-xylopyranoside. ) (4-((4-cyanophényl)hydroxyméthyl)phényl)-1,5-dithio- - D-xylopyranoside. 2b 6) Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renfer- me, en association avec un excipient physiologiquement accep- table, au moins un dérivé oside choisi parmi l'ensemble comprenant les DLi-phényl-thioxylosioes de formule l et leurs épimères selon la revendication 1. 7) Utilisation o'une substance appartenant à l'ensemble des $-U -phényl-thioxylosioes de formule 1 et de leurs épimères selon la revendication 1, pour l'obtention d'un méaicament anti- thrombotique destiné à une utilisation thérapeutique visé-vis ces troubles de la circulation veineuse. 8) Procédé de préparation d'un f-D-phényl-thioxylosioe de for- mule I selon la revenoication i caractérisé en ce que: (i) on fait réagir un composé de formule: HA -C -B HAB (II) 2O o A, 6 et R sont définis comme ci-dessus, avec un oërivé du thioxylose choisi parmi l'ensemble compre- nant les haloacylthioxylosides et les acylthioxylosioes de formule yo dy Fiai Oo Y O Hal YO (VIlIIa) (V.IIlb) 3U dans lesquelles Hal représente un atome d'halogène tel que C1 ou br (l'atome de brome étant ici l'atome o'halogène préféré) et Y représente un groupe acyle, notamment un groupe acyle aliphatique, comprenant un nombre total o'atome de carbone de 2 à 5 et ae préférence le groupe acétyle; 6 14893 dans un solvant inerte à raison de 1 mole de Il pour environ 1,1 à 1,2 moles ce aérivé ou thioxylose, en présence d'un accepteur d'acide ou d'un acide de Lewis-et, (ii) si nécesssire, on procède à une réaction ce césacylation à une température comprise entre la température ambiante (1525,L) et la tenpérature de reflux ou milieu réactionnel, dans un alcool inférieur en L1-C4 (ce préférence le méthanol) en présence d'un alcoolate métallique (ce préférence le méthylate de magnésium ou le méthylate oe sodium). 9) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en outre par le fait que le composé de formule Il o A est 5, intervenant au stade (i) est préparé selon les étapes suivantes. a) condensation, en milieu basique fort du chlorure de oimé- thylaminothiocarbamoyle de formule: H C 2U3/ N -C- -Cl (III) 3 1N-C-Cl À 20 H3 S avec un pheénol ce formule: HO 8 R (IV) o R et B ont les signification inoiquées ci-dessus, pour obtenir un composé de formule: 3 "N-C-o B (V) 3 S 26 14893 o k et B sont adfinis comme ci-dessus b) réarrangement au composé oe formule V ainsi obtenu par chauf- fage, pour obtenir un composé ae formule: B (VII) H3C N-C 1G o R et B sont aëfinis comme inaiqué ci-aessus et, c) traitement du composé ae formule VI ainsi obtenu par un alcoolate métallique, de préférence le méthanolate de sooium ou de magnésium, dans un alcool inférieur en C1-C4, de préf é- rence le méthanol, pour obtenir un thiophénol oe formule 2 HoS B o R et b sont oéfinis comme inoiqué ci-dessus. lu) Produit intermédiaire nouveau intervenant dans la synthèse des a-bphényl-thioxylosiaes de formule I selon la revenoication l, caractérisé en ce 4u'il est choisi parmi les thiophénols de formule: HS S B lu dans laquelle b et R sont définis comme inoiqué ci-dessus avec la condition supplémentaire que R soit différent de H et 4-Cl quano b est CO ou CH2.