Brevet FR2614302A2 — publié le 19881028

FR 2614302 A2 19881028 FR 8705770 A 19870423 Dérivés du C(pyrrolidinyl-1)-2 éthoxy]-5 p-cyméne, procédé pour leur préparatif et médicaments en contenant. Dans la demande de brevet français 86.01 789 déposée le 10 février 1986, on a décrit notamment L'hydroxy-2 C(pyrrolidinyl- 1)-2 éthoxy]-5 p-cyméne (composé B 1058) et son utilisation en tant que médicament. Il a été trouvé maintenant que l'estérification du radical hydroxy de ce produit peut conduire à un certain nombre de composés chimiques présentant des propriétés intéressantes. La présente invention concerne donc, en tant que produits nouveaux, les esters de formule dans laquelle R est choisi parmi les radicaux OCO(CH2)mCH3 dans lesquels m est compris entre 1 et 8 ; ainsi que Les sels pharmaceutiquement admissibles desdits esters. Les produits tels que m = 1 et m = 8 sont inclus dans la famille des produits de formule (I). La présente invention concerne également un procédé de préparation des produits de formule (I) ; ce procédé consiste à réaliser L'estérification de l'hydroxy-2 C(pyrrolidinyl-1)-2 éthoxy]-5 p-cyméne par le chlorure d'acide de formule dans laquelle R a la même signification que ci-dessus. Lorsque l'on veut obtenir un sel des produits de formule CI),Les produits chimiques obtenus dans la réaction précédente, mis en solution, sont mis en contact, par barbotage avec L'acide correspondant. Par exemple, lorsqu'on veut obtenir un chlo rhydrate des produits de formule (I), on fera barboter de L'acide chlorhydrique dans une solution éthérée du produit de formule (I). La présente invention concerne également Les médicaments, à action -bloquante, caractérisés en ce qu'ils contiennent, en tant que principe actif, au moins un produit de formule (I) ou un sel desdits produits. L'exemple ci-dessus illustre de façon non limitatif le procédé selon L'invention pour La préparation d'un produit de formule (I), et de son chlorhydrate, dans lequel m est 2. Exemple A Synthèse du butyryloxy-2 [(pyrrolidinyl)-2 éthoxy3-5 p-cyméne R = CH3 - (CH2)2 1 Dans un tri col de 500 ml, muni d'un réfrigérant, d'une agitation pneumatique et d'un thermomètre, on introduit sous agitation : 26,3 g (0,1 mole) d'hydroxy-2 C(pyrrolidinyl-1)-2 éthoxy-5 p-cymène 200 ml de benzène 10,6 g de triéthylamine (0,105 mole) A cette solution, on ajoute : 11,2 g (0,105 mole) de chlorure d'acide butyrique. Le mi lieu réactionnel est chauffé à 500C durant 20 h. L'évolution de la réaction est contrôlée par des analyses du mi lieu en chromatographie en phase vapeur. Après refroidissement à température ambiante, verser sur 350 ml d'eau. Décanter la phase benzénique et contre-extraire La phase aqueuse par 3 x 250 ml de benzène. Les phases benzéniques réunies sont lavées par L'eau jusqu'à neutralité et séchées sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant et chassé sous vide. On obtient 31,5 g d'une huile brune. Rendement brut = 94,5 % Pureté C.P.V. = 99,5 % Titre perchlorique = 94,3 % C.C.M. = monotache B Synthèse du chlorhydrate du butyryloxy-2 ((pyrroLi- dinyl-1)-2 éthoxy]-5 p-cymène (B 1132) 16,67 g (0,05 mole) de cette huile sont dissous dans 180 ml d'éther éthylique anhydre. La solution est saturée par un courant gazeux d'HCL sec (sur un bain de glace). Les cristaux formés sont filtrés, Lavés par de L'éther éthylique anhydre, puis séchés sur anhydride phosporique à 500C. On obtient 12,18 g de cristaux beiges (rendement brut = 65,8 %). Après recristallisation dans l';sopropanol, on isole 10,04 g de crisaux Légèrement beiges. Rendement après recristallisation = 54,3 % FBK = 189 - 1900 C Titre T.B.A.H. = 97,8 X Titre AgN03 = 97 % Pureté C.P.V. = 99,8 X IR = Conforme à la structure proposée RMN = Conforme à -la structure proposée Karl Fischer (dosage de l'eau) = 0,2 % C.C.M. = monotache En utilisant le même procédé que celui décrit dans l'exemple 1, on a obtenu divers chlorhydrates des produits de formule (I). Le tableau récapitulatif ci-après illustre les résultats obtenus. NO code M Formule brute Rendement FBK OC (PM) (%) (soLvant recrist.) B 1125 1 C19H30 Cil03 51,2 177 - 178 (355,91) B 1132 2 C20H32 CLN03 54,3 189 - 190 (369,94) (I.P.A) B 1131 4 C22H36 ClN03 50 156 - 157 (397,99) (I.P.A) B 1134 8 C26H44 CLN03 45,4 148 - 149 (454,10) (I.P.A) Les produits décrits ci-dessus ont été étudies en ce qui concerne Leur toxicité et leurs propriétés pharmacologiques. Ces propriétés pharmacologiques ont été comparées à celles que présente la thymoxamine qui est une substance adrénolytique a bloquant. I - TOXICITE Les doses létales 50 suivantes ont été obtenues apres administration orale et intraveineuse des substances chez la souris. Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau I. TABLEAU I Substances DL 50 - mg.kg P.0. I.v. B 1125 # 300 N.D. * B 1131 # 550 N.D. * B 1132 # 500 N.D. * B 1134 - 400 36 Thymoxamine 300 72,5 * ND : non déterminée. II - PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 2.1. - Activité a-adrénolytique in vitro ELLe a été étudiée sur le canal déférent du rat et sur L'urètre du lapin. Principe de la mesure La noradrénaline provoque des contractions du canal déférent isolé de rat et de L'urètre isolé de lapin. La présence dans le bain de l'organe de substances &alpha;-bloquantes antagonise ces contractions : l'utilisation de concentrationss croissantes de substances oc-bLoquantes permet de calculer - La pA2 des composés sur le canal déférent de rat ; la PA2 étant le logarithme changé de signe de la concen tration molaire du produit en présence de laquelle il faut multiplier par deux la concentration de noradré naline pour obtenir le meme effet qu'en L'absence du produit. - La pD'2 des composés sur L'urètre de lapin ; la PD2 étant le logarithme changé de signe de la concentra tion molaire du produit en présence de laquelle L'ac tivité contracturante de la noradrénaLine est divisée par deux. Résultats : Les résultats obtenus sont consignés dans Le tableau II. TABLEAU II Action a-bloquante vis-à-vis de la PRODUITS noradrénaline Sur canal déférent Sur urètre isolé isolé pA2, pD'2 B 1125 7,14 4,25 B 1131 6,98 6,12 B 1132 7,35 6,0 B 1134 6,57 6,23 Thymoxamine 7,25 7,03 Ces résultats montrent une activité a-bLoquante intéressante pour Les produits testés. 2.2. - Activité adrénolytique in vivo 2.2.1. Chez le rat Principe de la mesure La noradrénaline injectée à fortes doses par voie intraveineuse provoque la mort de 100 x des animaux dans Les 15 min qui suivent son injection. La mort survient par oedéme pulmonaire dû à l'hypertension artérielle induite par la stimulation des récepteurs adrénergiques. L'administration préalable de substances &alpha;-adrénolytiques par voie orale permet de réduire la toxicité de la noradrénaline. Les produits sont administrés par voie orale à des temps variables entre 30 ?nin et 6 h avant L'injection intraveineuse (I.V) de noradrénaline (0,4 mg.kg1). Résultats : Les résultats obtenus sont consignés dans Le tableau III. TABLEAU III Doses p.o. % de protection Temps PRODUITS mg.kg contre la mort d'administration des produits avant I.V B 1125 25 60 30 min B B 1131 50 60 30 min B 1132 50 90 30 min B 1134 100 100 4 h Thymoxamine 50 1 80 30 min Ces résultats montrent que Les produits testés exercent une protection efficace vis-à-vis de la toxicité de la noradréna- line. 2.2.2 - Chez le lapin anesthésié L'activité oc-bloquante "in vivo" aux niveaux urétral et vasculaire chez le lapin anesthésié a été recherchée par administration intraveineuse des produits B 1125 et B 1134. Principe de la mesure L'injection intraveineuse de noradrénaline provoque chez Le lapin une augmentation dose dépendante des pressions artérielle et urétrale. Les substances -bloquantes injectées par voie intraveineuse antagonisent en fonction des doses ces augmentations de pression. On calcule la dose inhibitrice 50 % (D.I. 50) définie comme étant la dose de produit provoquant une diminution de 50 % des effets de la noradrénaline sur Les pressions artérielle et urétrale. RésuLtats : les résultats obtenus sont consignés dans le tableau IV. TABLEAU IV D.I.50 (mg.kg-l) vis-å-vis de PRODUITS l'hypertension Arterielle Urétrale B 1125 5,95 0,36 B 1134 6,17 0,48 Thymoxamine 2,72 0,5 Ces résultats montrent que les produits testés antagonisent L'augmentation de pression urétrale à des doses beaucoup plus faibles que celles nécessaires pour antagoniser L'augmentation de pression artérielle. 2.2.3 - Spécificité urétrale chez le chien anesthésié L'effet des produits B-1125 et B 1134, injectés par voie intraveineuse sur l'hyperpression urétrale neurogène et sur la pression artérielle, a été recherché chez le chien anesthésié. Principe de la mesure La stimulation électrique du nerf hypogastrique provoque une augmentation de la pression urétrale par libération de noradrénaline à partir des fibres sympathiques du nerf. Les substances &alpha;-bloquantes antagonisent en fonction des doses ces augmentations de pression uretrale et provoquent une hypotension artérielle par action bloquante au niveau des récepteurs vasculaires. On calcule la dose qui inhibe de 50 % (D.I.50) Les effets de la stimulation du nerf hypogastrique sur la pression urétrale et La dose qui provoque une hypotension artérieLLe de 20 X (bE.20). Résultats : les résultats obtenus sont consignés dans le tableau V. TABLEAU V Hypotension artérielle Hyperpression urétrale PRODUITS DE.20 - mg.kg neurogène DI.50 - mg.kg 1 B 1125 12 0,09 - B 1134 30 0,11 Thymoxamine 0,27 0,09 Ces résultats rentrent que les produits testés antagonisent L'augmentation de pression urétrale induite par stimulation du nerf hypogastrique à des doses très inférieures à celles qui provoquent un effet vasculaire hypotenseur. Les essais toxicologiques et pharmacoLogiques montrent que les produits selon L'invention sont utilisables par voie orale ou par voie injectable en tant que médicament dans Les pathologies urétrales fonctionnelles relevant d'un mécanisme sympathique. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés du 2C(pyrrolidinyl-1)-2 éthoxy-3 p-cymène, caractérisés en ce que ce sont les esters de formule : dans laquelle R est choisi parmi les radicaux OCO(CH2)mCH3 où m est compris entre 1 et 8 ; et Les sels pharmaceutiquement acceptables desdits esters. 2. Nouveaux dérivés selon la revendication 1, caracté- risés en ce que m est choisi parmi 1, 2, 4 et 8. 3. Procédé de préparation des esters de formule (I), caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ lihydroxy-2 C(pyrrolidinyl-1)-2 éthoxy3-5 p-cymene sur lequel on fait réagir un chlorure d'acide de formule dans laquelle R a la signification donnée précédemment. 4. Médicaments, présentant notamment une activité abloquante, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un produit selon La revendication 1 ou un sel dudit produit.