Brevet FR2612373A1 — publié le 19880923

La présente invention est relative à des compositions diététiques. Selon un autre aspect de l'invention, on fournit un procédé pour la préparation de ces compositions. On sait que des acides gras w-3 insaturés en C18_22 possèdent d'avantageuses propriétés biologiques. L'acide éicosapentaènoîque (EPA) et l'acide docôsahexaènoique (DHR) sont remarquables parmi ceux-ci. Dyerberg et coil. [The Lancet 15, 117 (1976)] ont souligné l'importance et les multiples effets biologiques des deux acides. Les effets associés au rôle important des acides gras polyinsaturés, en particulier de 'EPR et du DHR dans l'hyperlipidémie et des maladies thrombotiques, ont été résumés par Goodnight et col. [RArteriosclerosis 2, 87 (1982)]. Les composants actifs de l'huile de poisson, par exemple l'EPR et le DHA, sont des précurseurs de la biosynthèse de la série PG-3 et simultanément, ils inhibitent par compétition des métabolites nuisibles comme TXR2 et TXB2, provenant de la dite cascade de l'acide arachidonique', qui est une chaîne de processus biologiques compliqués partant de l'acide arachidonique. En plus de leurs nombreux effets favorables, les acides gras polyinsaturés ont un inconvénient en ce qu'ils représentent une source possible de malondialdéhyde très nuisible (MDR) résultant de processus de peroxydation radicalaires, qui peut induire la dite 'lipofuscinose céroidale' dans le système nerveux central. L'utilisation de I'EPR pour des propos alimentaires sous la forme d'un complexe d'inclusion de la cyclodextrine, a été décrite dans la spécification de brevet français No. 2 550 445. narshall et coil. [Ram. J. Clin. Nutr. 38, 895 (1983)] ont étudié le rôle des acides gras -3 polyinsaturés dans la synthèse de l'acide alinoléique et des prostaglandines, ainsi que dans l'alimentation diététique. En plus de l'EPR et du DHA, les huiles de poissons contiennent de grandes quantités d'acides gras saturés et d'acides gras faiblement saturés ainsi que des composants non-hydrolysables dont l'élimination est très importante, puisque le taux de triglycérides du sang et la prise de calories sont sensiblement augmentés par l'accroissement de la dose diététique. De plus, des stéroides qui sont nocifs du point de vue diététique, par exemple le cholestérol, ainsi que la vitamine D (son précurseur) et ola vitamine R, toutes deux susceptibles de s'accumuler dans l'organisme humain, peuvent aussi être présents parmi les constituants non-hydrolysables. Les effets diététiques des acides gras e-3 polyinsaturés et surtout de I'EPR et du DHA par rapport à leurs nombreuses relations physiologiques, sont discutés dans un grand nombre d'autres articles [voir par exemple U. Barcelli: Thromb. Res. 39, 307 (1985); J.J. Jurkowski: JNCI 74, 1145 (1985); R. Lembke: Milchwissenschaft 40, 329 (1985). On sait de plus, que des algues ont été utilisées depuis des temps immémoriaux par l'humanité à des fins de nutrition et d'alimentation. Les algues sont donc principalement consommées par les peuples de l'extrême Orient; ces derniers temps, cependant, elles sont largement utilisées sous forme sèche ou sous la forme de comprimés également dans les pays dévéloppés. Les algues sont les supports de matières nutritives extrêmement intéressantes puisque leur forme séchée contient en fortes concentrations, des substances qui sont essentielles pour une vie en bonne santé, comme des vitamines, des protéines, des complexes de protéines avec des microéléments, des saccharides, des acides gras polyinsaturés et similaires. Des renseignements généraux et détailés concernant des algues sont décrits par exemple dans l'ouvrage de Zajic: Properties and Products of Rlgae" (Edition Pianum, New-York, 1970). Cette dernière décade, on a commencé à étudier les effets biologiques des microéléments et des oligoéléments. On a ainsi appris que le sélénium est l'une des substances les plus importantes et les plus indispensables à la vie. L'action bénéfique du s6élénium repose surtout sur l'activation de l'enzyme glutathion peroxydase, plus précisément sur l'activation du groupe prosthétique de l'enzyme qui est l'inhibiteur endogène le plus important des processus nuisibles de peroxydation. Le sélénium n'est pas accumulé dans l'organisme, Il doit donc être fourni en continu. Jusqu'à maintenant, le sélénium a été introduit dans l'organisme sous la forme de composés inorganiques, principalement de dioxyde de sélénium ou de sélénite de sodium. Le sélénium en lui-mséme, a un effet hypotenseur, il améliore les états ischémique, hypoxique et infarci du coeur et il inhibe la lipofuscinose céroîdale du système nerveux central; de plus, il exerce un effet bénéfique sur la périodontite et il a été montré qu'il diminue la probabilité du développement des maladies cancéreuses; de plus, on considère qu'il est un agent inhibant la mutagénèse. On a démontré que de nombreuses modifications ou maladies, respectivement, comme une nécrose du foie, une myonécrose, une destruction de la membrane des érythrocytes, des lésions interstitielles, une élévation de ST dans l'ECG, le syndrome de Kuashiorkor (sous-alimentation en protéines) et une sclérose en plaques, sont induites par une insuffisance en sélénium. Un rapport sur les effets biologiques du sélénium a été publié par Thressa et col. [Hutrition Reuiew 35, 7 (1977)], Shamberger [J. of Env. Path. and Tox. 4, 305 (1980)], ainsi que par Masukava et coll. [Experientia 39, 105 (1983)]. La présente invention a pour but de mettre au point une nouvelle composition diététique, qui élimine les effets biologiques désavantageux de la consommation des acides gras polyinsaturés, qui combine les propriétés avantageuses du DHR, de I'EPR, des algues et du sélénium, et qui est capable, grâce à sa composition de compenser au moins partiellement un mode de vie malsain et des mauvaises habitudes d'alimentation. L'invention repose sur la constatation selon laquelle le but ci-dessus peut être parfaitement atteint par une composition alimentaire qui comprend une algue contenant du sélénium avec des acides gros polginsaturés. La présente invention est donc relative à une composition diététique, qui comprend 0,5 à 50%X en masse d'algue contenant du sélénium ainsi que 99,5 à 50% en masse d'acides gras Insaturés en C18-22 contenant au moins deux liaisons Insaturées ou des dérivés de ceux-ci, avec des additifs couramment utilisés dans l'industrie alimentaire et éventuellement un antioxydant. De plus, I'invention concerne un procédé pour préparer la composition diététique ci-dessus, qui comprend le mélange de 0,5 ô 50% en masse d'algue contenant du sélénium ainsi que de 99,5 ô X en masse d'acides gras insaturés en CI8_22 contenant au moins deux liaisons insaturées ou des dérivés de ceux-ci, avec des additifs couramment utilisés dons l'industrie alimentaire et événtuellement un antioxydant. L'algue contenant du sélénium est préparée selon la procédure qui est décrite dans la demande de brevet de la Demanderesse déposée en même temps que la présente demande et quicorrespond à la demande de brevet hongrois No. 575/88. On peut employer comme matière de départ des acides gras w-3 insaturés servant de composants actifs de la composition, les huiles obtenues à partir de divers poissons de mer ou d'eau douce, surtout les huiles de maquereau, de morue, de hareng, de sardine, de calmar, ainsi que les huiles provenant du foie de ces poissons, par exemple l'huile de foie de morue et l'huile de foie de requin. Les souches Chlorella ou Scenedesmus sont convenablement utilisées comme algues qui sont non seulement utiles pour la consommation humaine mois ont aussi leur propre action biologique avantageuse. La compositon est sensible à l'oxydation. Il est donc convenable d'utiliser un agent conservateur actif, par exemple du c-tocophérol (vitamine E), du glutathion ou un antioxydant traditionnel comme le butylhydroxytoluène. La composition homogénéisée peut être incluse dans des produits alimentaires, des comprimés, des capsules et similaires. 2.612373 Le terme de 'produit alimentaire englobe ici tous les produits utiles qui peuvent être administrés par voie orale ou parentérale. Le produit administré oralement peut être contenu dans un article de l'industrie de la pâtisserie ou de la confiserie (par exemple des chocolats, des gâteaux), des compositions de l'industrie de la viande ou de la boucherie, des épices, de la margarine, du lait, du beurre ou des produits gras, des huiles et similaires. Les principaux avantages de la composition selon la présente invention peuvent être résumés de la façon suivante: a) Les composants individuels de la composition ont en eux-mêmes, d'importants effets biologiques et alimentaires et associent les propriétés préférables de l'EPA et du DHRA ainsi que du sélénium et des algues. b) Le risque d'apparition de lipofuscinose céroidale par consommation d'acides gras polyinsaturés est supprimé. c) L'utilisation d'un régime alimentaire continu n'est pas requise par la consommation de la composition de l'invention, puisqu'elle ne contient pas les composants nuisibles de l'huile de poisson décrits plus haut (acides gras saturés, cholestérol, vitamines R et D). d) Le sélénium est présent sous une forme naturelle enrichie dans des algues, c'est-à-dire en tant que matière d'origine naturelle. e) La composition est utile pour le traitement préventif d'états apoplexiques et thrombo-emboliques du système cardiovasculaire, donc pour inhiber le développement d'infarctus et d'apoplexie ainsi que pour prévenir des troubles atopiques ou reliés atopiquement. L'utilisation de la composition est fortement préférée aussi dans des états déclarés. L'invention est illustrée en détail par les exemples non limitatifs suivants. La préparation des composants utilisés comme matières de départ est montrée dans les exemples 1, 2 et 3, tandis que la préparation des compositions est illustrée dans les autres exemples. Exemple 1 kg d'huile de sardine sont ajoutés à une température de 50 à 60 C à une solution contenant 2 kg d'hydroxyde de sodium dans 70 litres d'éthanol à 95%. Le 1élange est chauffé à reflux sous azote pendant 2 heures et ensuite refroidi à 10 C sous agitation. Le sel sodique cristallin de l'acide gras saturé est filtré et lavé avec un peu d'éthonol. Le filtrat éthanolique est évaporé et ensuite 20 litres d'eau bouillante sont ajoutés au résidu. Les composés non-hydrolysables comme le cholestérol sont complètement éliminés par extraction avec 5 litres d'hexane. La phase aqueuse extraite est acidifiée à pH 2 par addition d'acide sulfurique dilué et à nouveau extraite avec 15 litres d'hexane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée pour donner. 3,2 kg de concentré huileux ayant une teneur en DHA de 36,8X et une teneur en EPA de 31,8%. Cette huile est brune et sent le poisson. Le concentré huileux est donc mélangé à de la terre à foulon, chauffé sous azote à 105 C pendant minutes et filtré à chaud. La désodorisation est achevée par distillation à la vapeur sous vide à 170 C/1,3 bar pendant 3 heures, ce qui donne 1,6 kg d'une huile inodore, jaune clair, sans saveur et de composition pratiquement inchangée. ExeDmple 2 24 kg d'huile de foie de morue sont dissous dans 16 litres de méthanol à 60 C, puis la solution est additionnée goutte-à-goutte de 8 kg de solution d'hydroxyde de sodium à %OX, entre 50 et 60 C sous agitation. Le mélange est agité à 60 C pendant 45 minutes supplémentaires. On ajoute ensuite 20 kg d'acide chlorhydrique à 15% à la solution à environ 60 C. Rprès séparation des phases, la phase organique est extraite avec 10 kg d'acide chlorhydrique à 15X et ensuite lavée avec 180 litres d'eau chaude du robinet jusqu'à neutralité. Les phases sont séparées, puis 100 litres d'acétone sont ajoutés à la phase huileuse. Le mélange est chauffé à environ 45 0C, puis une solution de 3,8 kg d'hydroxyde de lithium monohydraté dans 30 litres d'eau est ajoutée. Après 30 2 6 1 2373 minutes d'agitation, le mélange est laissé reposer une nuit, puis filtré et le filtrat acétonique est évaporé. Le résidu est acidifié par addition de 8 kg d'acide chlorhydrique à 15%, extrait 3 fois avec de l'hexane et évaporé. Une atmosphère d'azote est utilisée pendant toute l'opération de purification. On obtient ainsi 6,4 kg d'huile de poisson purifiée ayant un indice d'iode de 258 et un indice d'acide de 160. On ajoute goutte-à-goutte à 60 C, un kg de l'huile de foie de morue purifiée de la façon décrite plus haut, à une solution contenant 3 kg d'urée dans 9 litres de méthanol. Le mélange est agité à la émme température pendant 2 heures. Rprès refroidissement, il est laissé reposer à -18 C pendant une nuit dans un réfrigérateur, puis filtré et le fitrat est évaporé. On ajoute 2,5 litres d'acide chlorhydrique (acide concentré dilué à 1:1 avec de l'eau) au résidu et on agite le mélange pendant 15 minutes. Rprès extraction avec de l'hexane, la phase hexanique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée pour donner 0,34 kg d'acides gras w-3 ayant un indice d'iode de 315, contenant 24% d'EPR et 42% de DHR. Exemple 3 mg de sélénite de sodium sont ajoutés à 8 litres de milieu de culture de Knop-Pringsheim introduit dans un flacon en verre de culture d'algues ayant un volume de 10 litres. Le système est stérilisé à 121 C sous une surpression de 1 bar pendant 30 minutes. La solution stérile est refroidie et inoculée avec une culture d'algue pure de Scenedesmus obtisiusculus résistant au sélénium. On fait barbotter de l'air stérile contenant 5% en volume de dioxyde de carbone à travers le milieu de culture à 25 C, tandis qu'on éclaire le système avec un tube à décharge électrique travaillant avec 4000 lux à une longueur d'onde de 440 à 520 et de 640 à 700 pm. Rprès une période de culture de 14 jours, I'algue est séparée du milieu de culture. La masse d'algues ainsi obtenue est décomposée par ultrason et séchée soigneusement à une température inférieure à 65 C pour donner 6 g d'une poudre d'algue ayant une 6 612373 teneur en sélénium de 1200 pg/g. Exemple 4 g d'algue contenant du sélénium (teneur en sélénium: 260 pg/g de poudre d'algue) sont agités avec 150 g d'une huile de foie de morue enrichie à 65% (contenant 22% d'EPR et 43% de DHR). Rprès homogénéisation, le mélange est conservé par addition de 0,2% en masse de vitamine E. ExemDle 5 Préparation d'une composition de margarine alimentaire Huit grammes d'huile de foie de morue enrichie à 65% (contenant 22% d'EPR et 43% de DHR) et 1 g d'algue contenant du sélénium (avec une concentration en sélénium de 260 pg/g de poudre d'algue) sont mélangés à 250 g de margarine molle, puis le mélange est homogénéisé. Exemple 6 Le procédé décrit dans l'exemple 4 est suivi, sauf que les quantités suivantes de matières de départ sont utilisées: 400 g d'huile de foie de morue enrichie à 65% (contenant 22% d'EPA et 43% de DHR); ,6 g de poudre d'algue contenant 1200 pg/g de sélénium; et 0,1 g de vitamine E. L'homogénot ainsi obtenu est introduit dans des capsules de gélatine tendre ou des capsules de perles de gélatine tendre ayant une capacité de 500 mg et ensuite inclus dans un conditionnement à alvéoles, Exemple 7 Des comprimés ayant la composition suivante sont préparés avec des dispositifs et selon des procédés pharmaceutiques connus: Huile de foie de morue enrichie en EPR et en DHR, contenant 0,1% de vitamine E comme agent conservateur (43% de DHR et 22% d'EPR) 200 mg Rlgue contenant du sélénium (concentration en sélénium: 380 pg/g de poudre d'algue 86 mg Lactose 140 mg Amidon 60 mg Polyvinylpyrrolidone 3,5 mg Stéoarate de magnésium 3,5 mg Les comprimes sont éventuellement enrobés de sucre dans une machine convenable, 2 6 12373 REUEHDICRTIOMS 1. Composition diététique, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,5 à 50% en masse d'algue contenant du sélénium ainsi que 99,5 à 50% en masse d'acides gras insaturés en C18-22 contenant au moins deux liaisons Insaturées ou des dérivés de ceux-ci, en mélange avec des additifs couramment utilisés dans l'industrie alimentaire et éventuellement un antioxydant. 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend des esters, des sels de métaux alcalino-terreux ou des sels d'amine en tant que dérivés d'acides gras. 3. Composition suivant la revendication I ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend l'acide ,6,11,1i,17-élcosapentaènoique et l'acide 4,7,10, 13,16,19- docosahexaènoique en tant qu'acides gras insaturés. 4. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend des acides gras obtenus à partir d'huile de poissons de mer en tant qu'acides gras insaturés. 5. Procédé pour la préparation d'une composition alimentaire suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend le mélange de 0,5 à 50% en masse d'algue contenant du sélénium ainsi que de 99,5 à 50X en masse d'acides gras insaturés en C18-22 contenant au moins deux liaisons insaturées ou des dérivés de ceux-ci, avec des additifs couramment utilisés dans l'industrie alimentaire et éventuellement un antioxydant.