Brevet FR2613226A1 — publié le 19881007

La présente invention a pour objet l'utili- sation en thérapeutique de dérivés du 1,3-dioxolanne et du 1,3-dioxanne disubstitués en position 2 comme médi- caments. L'invention concerne en particulier l'utili- sation en thérapeutique des composés de formule I RI 0/ 1-- c (CH2) n (R2)m 2n dans laquelle m signifie 1 ou 2, n signifie 1 ou 2, R1 signifie V.d3 CH3 _a) - _- (2CH)pCH3 b) CH3 H H2)q -C(C2Hs)3 OU adamantyle; p signifie O, 1, 2, 3 ou 4, q signifie 1, 2, 3 ou 4 et R2 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, phényle ou benzyle et le groupe méthyle du reste tolyle est en position méta ou para, comme médicaments. Les composés de formule I présentent d'inté- ressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments. Les composés de formule I exercent en parti- culier une activité anti-diabétique comme il ressort des essais d'hypoglycémie aigus et chroniques pratiqués sur des rats de souche Sprague-Dawley. Les rats, âgés de 2 à 3 mois et pesant de 250 à 280 g, sont maintenus dans une pièce à une température ambiante contrôlée de 2223 C et avec des cycles lumière/ obscurité de 12 heures. Les animaux reçoivent de la nourriture Purina et de l'eau ad libitum. On injecte dans la veine caudale des animaux nourris une dose de 40mg/kg de streptozoticine. Les rats ayant un taux de glucose supérieur à 200 mg/dl au bout d'une semaine sont considérés comme diabétiques. On détermine le glucose dans le sang à l'aide d'un appareil YSI Glucose Analyser. Les essais aigus et chroniques sont effectués comme suit: 1. Essais aigus: Le premier jour, on retire la nourriture des rats à 7 heures du matin; après une analyse initiale du glucose dans le sang prélevé de la veine caudale, on administre par voie orale le véhicule (témoin) ou la substance à essayer (6 rats/traitement). 6 heures plus tard, on mesure le taux de glucose dans le sang et immédiatement après, on administre une seconde dose de la substance à essayer. 1 heure et demie plus tard, on détermine le taux de glucose dans le sang pour la troisième fois, soit 7 heures et demie après la première administration de substance. 2. Essais chroniques: on administre aux mêmes rats le véhicule ou la substance deux fois par jour pendant encore 3 jours consécutifs. Le 56m jour, on détermine le taux de glucose dans le sang après 7 heures de jêune. La DE50 est définie comme la quantité de substance nécessaire pour produire le 5è- jour une baisse de 50% de l'augmentation moyenne du taux de glucose dans le sang provoqué par la streptozotocine. Dans cet essai, les composés de formule I exercent une activité antidiabétique après administration par voie orale à une dose comprise entre 10 et 100 mg/kg. Grâce à ces propriétés, les composés de formule I sont donc indiqués pour une utilisation en thérapeutique comme médicaments, en particulier comme agents anti-diabétiques. Pour cette indication, la dose quotidienne appopriée est comprise entre environ 200 et environ 2000 mg, administrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant de 50 à 1000 mg de substance active, ou sous une forme à libération contrôlée. Pour leur utilisation comme médicaments, les composés de formule I peuvent être administrés par voie orale ou parentérale tels quels ou sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant, comme substance active, un composé de formule I en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peuvent être préparées selon les méthodes connues. Pour l'administration par voie orale, les composés de formule I peuvent être administrés sous forme de comprimés, de poudres dispersables, de gra- nulés, de capsules, de gélules, de sirops ou d'élixirs, et pour l'administration par voie parentérale, sous forme de solutions ou d'émulsions. Les compositions destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir 1 ou plusieurs adjuvants habituels, tels que des édulcorants, afin de fournir une préparation agréable au palais. Les comprimés peuvent contenir la substance active en association avec des excipients habituels pharmaceutiquement acceptables, par exemple des diluants inertes, tels que le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose et le talc, des agents de granulation et de désintégration, par exemple l'amidon et l'acide alginique, des liants, par exemple le stéarate de magnésium, l'acide stérique et le talc. Les comprimés peuvent être enrobés selon les techniques connues pour retarder la désintégration et l'absorption dans le tractus gastrointestinal et fournir ainsi une action prolongée. De même, les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir la substance active en association avec l'un quelconque des excipients habi- tuels utilisés dans la préparation de telles composi- tions, par exemple des agents de suspension tels que la méthylcellulose, la gomme adragante et l'alginate de sodium, des agents mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène et le monooléate de poly- oxyéhylène sorbitane, et des agents de conservation tels que le phydroxybenzoate d'éthyle. Les gélules peuvent contenir la substance active seule ou en asso- ciation avec un diluant solide inerte, par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les compositions injectables sont formulées de manière connue. Ces préparations pharmaceutiques peuvent contenir jusqu'à environ 90% de substance active en association avec un véhicule ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable. Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels m, n, R1 et q sont tels que définis plus haut, p signifie 0, 1 ou 2 et R2 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle. Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels m signifie 2, n et R1 sont tels.que définis plus haut, p signifie 0, q signifie 1, R2 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyleet le groupe méthyle du reste tolyle est en position para. Les composés particulièrement préférés sont ceux dans lesquels m signifie 2, R1 signifie un groupe butyle tertiaire ou cyclopropyle, R2 signifie l'hydro- gène ou un groupe méthyle et le groupe méthyle du reste tolyle est en position para. Le composé spécialement préféré es le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-1,3dioxolanne. Le composé de formule I dans laquelle n signifie 1, R1 signifie un groupe tert-butyle, R2 signifie l'hydrogène et le groupe méthyle du reste tolyle est en position para, est connu. Les autres composés de formule I sont nouveaux et font également partie de l'invention. L'invention concerne donc également les composés de formule I tels que définis plus haut, avec la condition que R1 ait une autre signification qu'un groupe tert-butyle lorsque n signifie 1, R2 signifie l'hydrogène et le groupe méthyle du reste tolyle est en position para (composés Ia). Lorsque m signifie 2, les substituants R2 peuvent occuper des positions identiqus ou différentes dans le cycle dioxalanne/dioxanne de formule I ou Ia, de préférence des positions différentes lorsque n signifie 1. Les composés de formule I, y compris les composés de formule Ia, peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule II avec un composé de formule III HO-( CH2), t (R2)- III HO-CH2 dans lesquelles m, n, R1 et R2 sont tels que définis plus haut. La réaction peut être effectuée en présence d'un catalyseur acide. Le catalyseur peut être l'un quelconque des catalyseurs acides, l'acide p-toluène- sulfonique étant cependant préféré. Bien qu'un solvant ne soit pas nécessaire, on peut utiliser des solvants inertes tels que les hydrocarbures aromatiques, par exemple le benzène ou le toluène, ou des hydrocarbures non aromatiques, par exemple le cyclohexane, de préfé- rence le benzène. On peut également utiliser le glycol de formule III ou un excès de ce glycol comme solvant. La température de réaction n'est pas déterminante; cependant, on opère de préférence à une température comprise entre environ 50 C et 150 C, de préférence au reflux, lorsqu'on utilise un solvant, et entre 800C et C lorsqu'on utilise le glycol de formule III. La réaction est effectuée de préférence sous une atmos- phère inerte par exemple sous argon, hélium ou azote, de préférence sous azote. Les composés de formule I peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Le procédé de préparation des composés de formule Ia fait également partie de l'invention. Plusieurs des composés de formule II et III sont connus et sont décrits dans la littérature. Les composés de formule II qui ne sont pas décrits spécifi- quement dans la littérature peuvent être préparés à partir de réactifs de Grignard méta- et para-tolyliques connus et d'halogénures d'acyle de R1 connus, selon des méthodes connues. Les composés de formule III qui ne sont pas décrits spécifiquement dans la littérature peuvent également être préparés à partir de produits de départ connus en utilisant des procédés connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples les températures sont indiquées en degrés Celsius. Exemple I: 2-(tert-butyl)2-(p-tolyl)-l,3-dioxolanne On chauffe au reflux dans 1400 ml de benzène et sous atmosphère d'azote un mélange de 105 g de p-pivaloyl-toluène, de 43,4g d'éthylèneglycol et de 0, 5 g d'acide p-toluène-sulfonique, en utilisant un piège de Dean-Stark pour éliminer l'eau qui s'est formée. On chauffe au reflux le mélange pendant 16-20 heures, puis on le refroidit, on le lave avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre et on l'évapore. On cristallise l'huile résultante dans de l'éther à -600, ce qui donne le 2-(tert- butyl)-2-(p-tolyl)-1,3-di- oxolanne (F - 65-670). Lorsqu'on effectue la réaction ci-dessus en remplaçant le p-pivaloyltoluène par une quantité équivalente de a) 1,1-diméthylbutyl-p-tolylcétone, b) l-méthylcyclohexyl-p-tolyl-cétone, c) 1-méthylcyclopropyl-ptolyl-cétone, d) 1,1l-diméthylpropyl-p-tolyl-cétone, e) adamantyl-p-tolylcétone, f) 1,1-diéthylpropyl-p-tolyl-cétone, ou de g) tert-butyl-m-tolylcétone, on obtient respectivement a) le 2-(1,1-diméthylbutyl)-2-(p-tolyl)1,3-dioxolanne, b) le 2-(1-méthylcyclohexyl)-2-(p-tolyl)-l,3-dioxolanne (67-68 ), c) le 2-(1-méthylcyclopropyl)-2-(p-tolyl)-1,3-di- oxolanne, d) le 2-(1,1-diméthylpropyl)-2-(p-tolyl)-l,3-di- oxolanne (45-46 ), e) le 2-adamantyl-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolanne (122,5-123 ), f) le 2-(1,1-diéthylpropyl)-2-(p-tolyl)-l,3-dioxolanne, ou g) le 2-(tertbutyl)-2-(m-tolyl)-1,3-dioxolanne (97-99 ). De même, lorsque la réaction ci-dessus est effectuée en utilisant à la place de l'éthylèneglycol une quantité équivalente de h) 2,2diméthylpropylèneglycol, i) propylèneglycol, j) 1,2diméthyléthylèneglycol, ou de k) 1-méthyléthylèneglycol on obtient respectivement h) le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-5,5-diméthyl-l,3- dioxanne (106-1070), i) le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxanne (74750), i) le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-4,5-diméthyl-1,3- dioxolanne (64-650) ou k) le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-4-méthyl-l,3-di- oxolanne (29-31 ). Spectre RMN (200 mHz, CDC13, référence tétraméthyl- silane) ComDosé a (64-S47) ComDssé (4- 7 0,83 3H Triplet 0,27 2H Quartet 0,91 6H S'ngulet 0,82 2H Quartet 2.32 3H Sinaulet 0,99 3H Singulet 3,67 2H Multiplet 2,32 3H Sinnulet 3,93 2H Multiplet 3,72 2H Multiplet 7.10 2H Doublet 3,96 2H Multiplet 7.30 2H Doublet 7,11 2H Doublet 7,31 2H Doublet Exemple 2 Comprimés et capsules appropriées pour une adminis- tration par voie orale On peut préparer selon les techniques habituelles des comprimés, des gélules et des capsules contenant les ingrédients ci-dessous. Poids/mg Ingrédients Comprimés Gélules Capsules de gélatine molle 2-(tertbutyl)-2- 250 250 250 (p-tolyl)-1,3-di- oxolanne Polyvinylpyrro- 15 - - lidone Lactose 332,5 396 - Amidon de maïs 25 - - Talc 15 - - Silice colloïdale 50 50 - Stéarate de 2,5 - - magnésium Acide stéarique - 4 - Huile de soja - - 450 700 mg 700 mg 700 mg On peut également préparer des comprimés, des gélules et des capsules en utilisant les composés a à k ci-dessus à la place du 2-(tert-butyl)2-(p-tolyl)- 1,3-dioxolanne. Exemple 3 Emulsion stérile pour injection et émulsion liquide pour administration par voie orale En procédant selon les techniques habituelles, on peut formuler les compositions pharma- ceutiques suivantes avec la quantité appropriée de substance active. L'émulsion injectable et l'émulsion liquide pour une administration par voie orale re- présentent des formulations utiles comme doses unitaires et peuvent être administrées pour le traitement du diabète. 26 1 3226 Poids (mg) Emulsion in- Emulsion liquide Ingrédients injectable orale stérile 2-(tert-butyl)-2- (p-tolyl)-1,3-di- oxolanne 250 250 Carboxyméthyl-. cellulose sodique Pharmacopée US - 12,5 Polyvinylpyrro- lidone 5 - Alcool benzylique 0,01 Chlorure de sodium pour obtenir une concentration isotonique Parfum - q.s. Colorant - q.s. Méthyl-parabene - 4,5 Pharmacopée US Propyl-parabene - 1,0 Pharmacopée US Polysorbate 80 1 5 (p.ex. Tween 80) Pharmacopée US Solution de sorbitol 2.500 à 70% Pharmacopée US Tampon pour régler le pH à la stabilité désirée q.s. q.s. Eau pour injection q.s. pour q.s. pour 1 ml 5 ml En procédant selon les techniques habi- tuelles on peut également préparer des émulsions injectables et des émulsions liquides orales pour le traitement du diabète en utilisant les composés a à k à la place du 2-(tert- butyl)-2-(p-tolyl)-l,3-dioxolanne. Les compositions pharmaceutiques préférées en référence à leur préparation et à leur facilité d'administration sont les comprimés et les capsules contenant d'environ 250 à 1000 mg de substance active. L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule I tel que défini précédemment, pour la préparation d'un médicament pour le traitement du diabète. REVENDICATIONS 1. L'utilisation en thérapeutique des composés de formule I RQ "3 -4 CH) (R2)m dans laquelle m signifie 1 ou 2, n signifie 1 ou 2, R1 signifie H3 CCH 1 M2>P 3 b) a) t H3 H3 (CH2)q -C(C2H5)3 ou adamantyle; p signifie O, 1, 2, 3 ou 4, q signifie 1, 2, 3 ou 4 et R2 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, phényle ou benzyle et le groupe méthyle du reste tolyle est en position mita ou para, comme médicaments. 2. Un composé de formule I spécifié à la revendication 1, pour l'utilisation comme médicament. 3. Une composition pharmaceutique, caracté- risée en ce qu'elle comprend, comme substanceactive, un composé de formule I tel que spécifié à la revendi- cation 1, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. 4. Une composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle est appropriée pour une administration par voie orale ou par voie parentérale. 5. Une composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimés, de poudres dispersables, de granulés, de capsules, de gélules, de sirops, d'élixirs ou d'émulsions stériles. 6. L'utilisation d'un composé de formule I tel que défini à la revendication 1, pour la prépa- ration d'un médicament pour le traitement du diabète. 7. L'utilisation, un composé ou une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que le composé est le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)- 1,3-dioxolanne. 8. Un composé de formule I tel que défini à la revendication 1, avec la condition que R1 ait une signification autre qu'un groupe tert-butyle lorsque n signifie 1, R2 signifie l'hydrogèneetle groupe méthyle du reste tolyle est en position para. 9. Un composé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le 2-(1,1-diméthylbutyl)-2-(p-tolyl)-l,3-dioxolanne, le 2-(1-méthylcyclohexyl)-2-(p-tolyl)-l,3-di- oxolanne, le 2-(1-méthylcyclopropyl)-2-(p-tolyl)-l,3-di- oxolanne, le 2-(1,1-diméthylpropyl)-2-(p-tolyl)-1,3-di- oxolanne, le 2-adamantyl-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolanne, le 2-(1,1diéthylpropyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolanne, le 2-(tert-butyl)-2-(m-tolyl)l,3-dioxolanne, le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-5,5-diméthyl-1,3-di- oxanne, le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-l,3-dioxanne, le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-4,5-diméthyl-1,3-di- oxolanne et le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-4-méthyl-1,3-di- oxolanne. 10. Un procédé de préparation d'un composé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II CH3 CO-R II avec un composé de formule III HO- (CH2). (R2) III HO>-CH2 formules dans lesquelles m, n, R1 et R2 sont tels que définis à la revendication 8.