Brevet FR2622396A1 — publié le 19890505

La présente invention concerne une solution pour laver et conserver des organes, en particulier des reins séparés de l'organisme. Plus particulièrement, l'invention concerne une solution pour laver et conserver des organes séparés, qui contient comme composant efficace un composé d'organogermanium particulier. Les fonctions réduites d'un organe dans l'organisme impliquent diverses maladies et parfois même la mort. Dans ce cas il est nécessaire de prendre les mesures appropriées. Dans ce cas, il est de pratique courante d'administrer un médicament approprié à un organisme ayant un organe dont les fonctions sont réduites afin de rétablir les fonctions initiales par un traitement interne, ou d'utiliser des moyens supplémentaires appropriés pour compenser la réduction des fonctions, de manière à conserver les fonctions globales de l'organisme. Lorsqu'il n'existe pas de médicaments appropriés ou lorsque l'utilisation des moyens supplémentaires produit une gêne, cependant, il n'est pas rare d'effectuer une transplantation d'organe, l'organe en question étant retiré et remplacé par un organe correspondant prélevé sur un autre organisme vivant. La transplantation du foie ou du coeur est effectuée à partir de la mort d'un donneur et la détermination de l'instant de sa mort a fait L'objet dans certains pays d'une forte controverse sociale. Au contraire, la transplantation du rein n'affecte pas la vie du donneur en principe; en conséquence, il y a environ 650 cas opératoires de transplantation du rein par an au Japon seulement, par exemple. Parmi les cas opératoires ci-dessus pour la transplan- tation de rein au Japon, 150 sont des cas de transplantation du rein d'un cadavre et le reste pour la transplantation d'un rein vivant. Dans l'une ou l'autre de ces transplantations, on lave l'intérieur et l'extérieur du rein prélevé avec une solution de lavage et de conservation, c'est-à-dire une solution de cristalloide telle que solution de Collins, solution Euro Collins etc.; ensuite, le rein est conservé dans la même solution de lavage et conservation à basses températures, jusqu'à ce qu'il soit transplanté. Naturellement, La solution de Lavage et conserva- tion a un effet défavorable non négligeable sur le résultat de l'opération de transplantation; en conséquence, La solution de Lavage et conservation doit avoir des propriétés donnant peu d'effets défavorables sur Les fonctions, le tissu, etc., du rein à conserver dans la solution. La solution de Collins citée ci-dessus est une solu- tion d'électrolytes mise au point par G. M. Collins et autres, ayant la même composition que le fluide intracellulaire [Lancet, 2, p 1219 (1969), et Lancet, 1, p 1024 (1973)] et elle a été uti- lisée de préférence dans la transplantation du rein. On a fait remarquer, cependant, que les ions magnésium contenus dans la solu- tion de Collins provoquent une précipitation. On a ensuite mis au point une solution Euro Collins ne contenant pas d'ion magnésium. Son intérêt a été justifié non seulement par l'étude de base mais également par l'application clinique. Au vu de l'importance du lavage et de la conservation du rein pour l'opération de transplantation rénale, on souhaite la mise au point d'une solution de lavage et conservation du rein ayant un effet plus important. Dans les conditions ci-dessus de la technique anté- rieure, on a réalisé la présente invention en vue de proposer une solution pour le lavage et la conservation d'organes séparés qui donne pendant le lavage et la conservation un effet défavorable moindre sur les organes séparés que la solution Collins ou Euro Collins classique. Le moyen adopté par la présente invention afin d'at- teindre les objets ci-dessus réside dans une solution pour le la- vage et la conservation d'organes séparés, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif un composé d'organogermanium re- présenté par la formule générale R1 R3 (Ge - C - CH - COX)203 () R2 Dans LaqueLLe R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydro- gène, un groupe aLkyle inférieur tel que méthyle, éthyle, etc., qui peut être Le même ou différent, ou un groupe phényle substitué ou non et X est un groupe hydroxy, un groupe 0-alkyle inférieur, un groupe amino ou un groupe 0 Y (Y est un métal tel que sodium, potassium, etc., ou un composé contenant un groupe basique tel que lysozyme, aminoacide basique, etc.) La -solution pour laver et conserver les organes selon la présente invention contient comme ingrédient actif un composé d'organogermenium particulier représenté par la formule générale (I). En conséquence, on décrit d'abord ce composé. Le composé possède comme squelette de base un acide germylpropionique formé par la liaison d'un atome de germanium et d'un dérivé d'acide propionique ayant trois substituants R1 à R3 et un groupe fonctionnel oxygéné OX, squelette de base dans lequel le rapport des atomes de germanium aux atomes d'oxygène est de 2:3. Les substituants R1 à R3 sont chacun un atome d'hy- drogène, un groupe alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle, pro- pyle, butyle, etc., ou un groupe phényle substitué ou non; le substituant X est un groupe hydroxyle, un groupe 0-alkyle inférieur, un groupe amino ou un sel d'acide carboxylique représenté par 0 Y. Y est un métal tel que sodium, potassium, etc. (le métal n'est pas limité à un métal monovalent), ou un composé con- tenant un groupe basique tel que lysozyme, aminoacide basique comme la lysine etc. Les substituants R1 et R2 sont fixés en position a par rapport à l'atome de germanium et le substituant R3 dans la position i par rapport à l'atome de germanium. En conséquence, des exemples spécifiques des composés d'organogermanium utilisés dans la solution de lavage et conservation selon l'invention sont les suivants: ZOO( mN _00 - HD - HD e9) + - (6-I) úOZCZHNOD -;H3 - H 9) SH91 S ú (g-I) úoZ( H003 - H3 - H3 - e9) SH93 (Z-I) O (HO03 - HI - Hi - a9) ú 5 H9 9 H OZ (9-I) 0E (HOOD _ HO - Ho - ao) OHO IH (ú-I) úO(fHO00 - ZH2 - 2H - e9) H3 ( -I)úZ (HOO H HO H - ZH -- 9) (E1 úcHoc- H HH3 (if-T) úOZ(HO03 HO ZH - H a - go EHO (2-I). -ZHO2HiHi - aq) H i (CI-I) ú0ZCHOOD - ZH - ZH - 9) 96úzz9Z Les composés d'organogermanium de formules ci-dessus peuvent être produits selon diverses techniques. Les composés de formule (I) dans laquelle X=OH peuvent être produits, par exemple, en hydrolysant un acide tri- halogénogermyLpropionique ayant déjà trois substituants R1 à R3, tel que l'acide trichlorogermylpropionique (1) comme indiqué dans l'équation de réaction suivante. R1 1R3 H.0 I13 Cl3Ge - C - CH - COOH (Ge - C - CH - COOH)203 R2 (1) R 2 2 Les composés de formule (I) dans laquelle X est un groupe alkyle inférieur peuvent être produits par exemple en fai- sant réagir Le composé (1) ci-dessus avec le chlorure de thionyle ou analogue pour transformer le premier en un halogénure d'acide correspondant, en faisant réagir l'halogénure d'acide avec un alcool correspondant au groupe alkyle inférieur et ensuite en hydrolysant le produit de réaction. Les composés de formule (I) dans laquelle X = NH2 peuvent être produits par exemple en faisant réagir l'halogénure d'acide ci-dessus avec NH3 et ensuite en hydrolysant le produit de réaction. Les composés de formule (I) dans laquelle X = O Y et Y est un métal peuvent être produits en faisant réagir le composé (1) ci-dessus avec un hydroxyde de métal correspondant. Les composés de formule (I) dans laquelle X = O Y et Y est un composé contenant un groupe basique peuvent être produits selon une réaction acide base ordinaire. Les résultats analytiques obtenus pour les composés d'organogermanium ainsi produits selon des méthodes d'analyse instrumentales telles que spectrométrie de RMN, spectrométrie IR et ainsi de suite justifient bien qu'il s'agit de composés repré- sentés par la formule générale (I) et que la solution pour laver et conserver les organes prélevés selon la présente invention contient comme ingrédient actif un composé d'organogermanium par- ticulier obtenu par la synthèse ci-dessus. Evidemment, une solution contenant simplement le composé d'organogermanium de formule (I) n'est pas la solution hypertonique d'électrolytes, ayant la même composition que le fluide intracellulaire, utiliséedans le lavage et la conservation d'un organe. En conséquence, la solution de lavage et de conservation de la présente invention contient en outre du phosphate dipotassique, du phosphate monopotassique, etc., et peut être produite, lorsqu'elle est faite simplement, en ajoutant simplement le composé d'organo- germanium cité ci-dessus à une solution classique de lavage et de conservation d'organe (par exemple solution Collins, solution Euro Collins) dans une proportion appropriée, par exemple d'environ 0,5 - 1% en poids/volume. La solution de lavage et de conservation d'organe selon l'invention donne un effet défavorable moindre sur l'organe séparé à conserver dans celleci que la solution Collins ou Euro Collins classique et elle est donc supérieure à ces dernières. Dans des expériences de prélèvement, conservation et transplantation de rein sur des chiens, la solution de l'invention présente un taux de survie après.transplantation beaucoup plus élevé que la solution ordinaire de conservation de rein. Les effets de la solution selon l'invention sont indiqués ci-dessous à titre d'exemple. (1) Animaux d'essai. On utilise des chiens bâtards pesant environ 10 kg. (2) Méthode d'essai. On prélève un rein de chaque chien. On prépare deux solutions pour le lavage et la conservation des reins, ayant les compositions suivantes: Solution de composition I (solution classique). Solution Euro Collins (produit de la Société Midori Juji Co., Ltd) 500 ml Héparine 5 ml (5 000 U) Procaine (à 2%) 2 ml Lasix (marque déposée) I ml Mannitol (à 20%) 50 ml Solution de composition 2 (cntutiOn selon l'invention) Mêmes composants que dans la solution de composition 1. mêmes quantités que ci-dessus. Composé d'organogermanium de formule (I- 1) 5 g La solution Euro Collins ci-dessus est une solution pour laver et conserver les reins prélevés et possède la com- position en électrolytes suivante. + Na 10 mEq/t + K 115 mEq/l Cl 15 mEq/L HCO 10 mEq/l HP04- 80 mEq/l H2 PO4 15 mEq/l Les reins prélevés sont séparés en deux groupes. Un groupe est traité par la solution de composition 1 et l'autre groupe par la solution de composition 2. Autrement dit, chaque rein est irrigué avec 250 ml de la solution de composition 1 ou 2 maintenue à 4 C et ensuite conservé pendant 72 heures dans le reste de la solution. Ensuite, on rince chaque rein avec une solution de Lactec (marque déposée) ayant la même composition d'électrolytes que le fluide extracellulaire, après quoi le rein est transplanté et simultanément on prélève l'autre rein (restant) sur le sujet. (3) Résultats. (a) Taux de survies Dans le groupe traité par la solution de composition 1, un seul du total des 6 chiens testés survit. Dans le groupe traité par la solution selon l'invention (solution de composition 2), la totalité des quatre chiens testés survit. (b) Valeur de créatinine du sérum. Comme indiqué ci-dessous, tous les chiens du groupe traité par la solution selon l'invention présentent de faibLes valeurs (chaque fois en mg/dl dans le tableau suivant.). Jours- 1 4 3 11 14 1 1,2 4,9 5,9 5,9 3,3 1,5 2 1,3 3,8 4,7 5,1 2,6 1,3 Témoin 5-7 10-12 18-20 + Dans le tableau ci-dessus, les chiffres dans la co- lonne de gauche (1 et 2) indiquent chaqun le nombre de chiens té- moins dans le groupe testé avec la solution selon l'invention. Les valeurs normales de créatinine du sérum sont de 0,8-1,3 mg/dl. On obtient également des résultats semblables lorqu'on utilise d'autres composés d'organogermanium de formule (I) comme ingrédient actif dans la solution selon l'invention. On notera d'après la description qui précède que la so- lution selon l'invention est tout à fait exellente pour laver et con- server des organes prélevés. REVENDICATIONS 1. Solution pour laver et conserver des organes préLevés, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif un composé d'organogermanium de formuLe générale (1) R R j1 2 0 (Ge- C - CH - COX)203 (1) R2 dans laquelle R1, R2, R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur qui peut être le même ou différent, tel que méthyle, éthyle ou les analogues, ou un groupe phényle subs- titué ou non et X est un groupe hydroxyle, un grôupe 0-alkyle infé- rieur, un groupe amino ou un groupe O Y (dans lequel Y est un métal tel que sodium, potassium etc. ou un composé contenant un groupe basique tel que lysozyme, aminoacide basique etc.) 2. Solution selon la revendication 1, caractérisée en ce que R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène et X est un groupe hydroxyle. 3. Solution pour laver et conserver les organes préle- vés, caractérisée en ce qu'elle consiste en un mélange.d'une solu- tion de cristalloîde et d'un composé d'organogermanium de formule générale (I) R1 R3 (Ge - C - CH - COX) 203 (I) R2 dans laqueLle R1, R2, R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur qui peut être le même ou différent, tel que méthyle, éthyle ou Les analogues, ou un groupe phényle subs- titué ou non et X est un groupe hydroxyle, un groupe O-altkyLe in- férieur, un groupe amino ou un groupe O Y (dans lequel Y est un métal tel que sodium, potassium etc. ou un composé contenant un groupe basique tel que lysozyme, aminoacide basique etc.) 4. Solution selon la revendication 3 caractérisée en ce que la solution de cristalloide est une solution d'éLectro- lytes ayant la même composition que le fluide intracellulaire. 5. Solution selon la revendication 4 caractérisée en ce que la solution d'électrolytes ayant la même composition que le fluide intracellulaire est une solution de Collins. 6. Solution selon la revendication 4 carractérisée en ce que la solution d'électrolytes ayant la même composition que le fluide intracellulaire est une solution Euro Collins. 7. Solution selon la revendication 4 caractérisée en ce que la solution d'électrolytes contient au moins Na, K, Cl, - 2-- HC03, HP04, H2 P04 8. Solution selon la revendication 3, caractérisée en ce que R1, R2, et R3 sont des atomes d'hydrogène et X est un grou- pe hydroxyle. 9. Procédé pour laver et conserver des organes prélevés, caractérisé en ce que l'on utilise une solution contenant comme ingrédient actif un composé d'organogermanium de formule générale (I) R1 R3 2 1 (Ge - C - CH - COX)203 (I) I R2 dans laquelle R1, R2, R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur qui peut être le même ou différent, tel que méthyle, éthyle ou les analogues, ou un groupe phényle subs- titué ou non et X est un groupe hydroxyle, un groupe 0-alkyle in- férieur, un groupe amino ou un groupe O Y (dans lequel Y est un métal tel que sodium, potassium etc., ou un composé contenant un groupe basique tel que lysozyme, aminoacide basique etc.) 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisée en ce que R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène et X èst un grou- pe hydroxyle.