Brevet FR2620334A1 — publié le 19890317

La présente invention concerne unenouvelle composition perfectionné pour l'administration orale pour le traitement ou la prophylaxie des carences intracellulaires simultanées en potassium et en magnésium du muscle squelettique et cardiaque associées à une déplétion gastro-intestinale ou à des déperditions rénales, ainsi que leur application au traitement de malades. De nombreux états cliniques sont associés à une carence simultanée en potassium et en magnésium du muscle squelettique et cardiaque. Ils comprennent de façon générale les déplétions gastro-intestinales dues par exemple à des carences alimentaires; une malnutrition; une malabsorption, telle que celle provoquée par d'autres perturbations électrolytiques, en particulier une hypocalcémie infantile; une diarrhée; une carence primitive en magnésium; un traitement intraveineux en présence de pertes extrarénales de magnésium et de potassium et similaires; et des déperditions rénales, en particulier telles que des déperditions d'origine médicamenteuse, y compris celles provoquées par les diurétiques dits de l'"anse", la gentamicine, le cisplatine, l'éthanol et similaires; une diurèse post-obstructive; une acidose tubulaire rénale ou une nécrose tubulaire aiguë; une perte primitive de magnésium due à des anomalies rénales intrinsèques de la réabsorption du magnésium; le syndrome de Bartter; l'hyperaldo- stéronisme et similaires. La preuve clinique de la déplétion intracellulaire potassique et magnésienne a été établie par l'analyse des électrolytes des lymphocytes de patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, et on a indiqué que l'administration intraveineuse ou intramusculaire de sulfate de magnésium accroit notablement les taux lymphocytaires du magnésium et du potassium. Le 3 rôle de la carence magnésienne dans la pathogenèse des maladies cardiovasculaires et des arythmies, y compris les arythmies digitaliques, et l'utilisation de magnésium pour leur traitement ont également été mentionnés. On sait que les taux extracellulaires et intracellulaires du sodium, du calcium, du potassium et du magnésium diffèrent beaucoup et que les concentrations du sodium et du calcium sont supérieures dans les compartiments extracellulaires, tandis que les concentrations du potassium et du magnésium sont plus élevées dans les cellules qu'à l'extérieur. Les cellules du muscle squelettique et cardiaque nécessitent des taux appropriés de magnésium pour maintenir des taux normaux de potassium cellulaire. Donc, une carence cellulaire en magnésium entraine une baisse du potassium cellulaire, et des carences simultanées en potassium et en magnésium intracellulaire, dans le muscle squelettique et cardiaque, provoquent une perte du potassium cellulaire supérieure à celle qui se produirait avec une carence potassique isolée. Donc, une déplétion cellulaire magnésienne coexistante non corrigée ralentit la recharge potassique cellulaire. On trouvera par exemple un tour d'horizon complet du rôle du magnésium dans la carence potassique cellulaire dans P. K. Welton et coll., Potassium in Cardiovascular and Renal Medicine, pages 23-35 (1986), Marcell Decker Inc. Un but de l'invention est de fournir unecomposition orale sous forme d'une dose solide pour le traitement ou la prophylaxie des carences intracellulaires simultanées en potassium et en magnésium dans le muscle squelettique et cardiaque, associées à leur déplétion gastro-intestinale ou à leur déperdition rénale, ce médicament contenant par dose unitaire entre environ 3 et environ 50 milli- équivalents de potassium sous forme d'un sel biodisponible convenant en pharmacie, entre environ 0,1 et environ 25 milliéquivalents de magnésium sous forme d'un sel biodisponible convenant en pharmacie, dans un rapport en milliéquivalents du potassium au magnésium entre environ 2/1 et environ 14/1, le sel de potassium faisant l'objet d'une libération ménagée de façon à ce que, après l'administration orale, le potassium biodisponible soit libéré dans les voies gastro-intestinales à une vitesse suffisamment faible pour réduire au minimum l'irritation gastro- intestinale locale provoquée par le potassium. Un autre but de l'invention est de fournir un procédé de traitement ou de prévention des carences intracellulaires en potassium et en magnésium dans le muscle squelettique et cardiaque associées à leur déplétion gastro-intestinale ou à leur déperdition rénale chez un patient nécessitant un tel traitement, par administration orale d'une quantité de recharge efficace d'une telle composition. D'autres buts de l'invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée qui suit. Un mode de réalisation de l'invention consiste en une com- position orale, sous forme d'une dose solide, pour le traitement ou la prophylaxie des carences intracellulaires simultanées en potassium et en magnésium dans le muscle squelettique et cardiaque associées à leur déplétion gastro-intestinale ou à leur déperdition rénale, cette composition comprenant par dose unitaire a) entre environ 3 et environ 50 milliéquivalents de potassium sous forme d'un sel biodisponible convenant en pharmacie; b) entre environ 0,1 et environ 25 milliéquivalents de magnésium sous forme d'un sel biodisponible convenant en pharmacie; c) le rapport en milliéquivalents du potassium biodisponible au magnésium biodisponible dans la composition se situant entre environ 2/1 et environ 14/1; et d) le potassium biodisponible étant présent dans la com- position sous une forme à libération contrôlée telle que, par administration orale, le potassium biodisponible soit libéré dans les voies gastro-intestinales à une vitesse suffisamment faible pour réduire au minimum l'irritation gastro-intestinale locale provoquée par le potassium. Les sels biodisponibles du potassium appropriés sont bien connus et comprennent les sels organiques et minéraux classiques d'apport alimentaire complémentaire de potassium, tels que le citrate de potassium, l'acétate de potassium, le bicarbonate de potassium et en particulier le chlorure de potassium. De même, les sels biodisponibles de magnésium sont bien connus et comprennent les sels organiques et minéraux classiques d'apport alimentaire complémentaire de magnésium, tels que l'oxyde de magnésium, le phosphate de magnésium, le diphosphate de magnésium, le carbonate de magnésium, l'aspartate de magnésium, le chlorhydrate de l'aspartate de magnésium, le chlorure de magnésium et leurs hydrates et similaires. Le potassium biodisponible est sous uneforme de libération con- trôlée à partir de laquelle, après l'ingestion, le potassium est libéré dans les voies gastro-intestinales pendant une période prolongée afin d'éviter essentiellement une concentration locale importante des ions potassium dans la région de la composition. On a indiqué qu'une telle concentration locale importante des ions potassium, lors de la dissolution des formes d'apport alimentaire complémentaire du potassium sans libération ménagée, provoque des irritations gastro-intestinales, y compris des lésions par sténose et/ou ulcération, une hémorragie ou une perforation gastro-intestinale ou une obstruction intestinale. La composition peut être sous forme d'une dose pharmaceutique unitaire solide classique, telle qu'un comprimé, une capsule ou un sachet ou similaires, contenant les composants potassique et magnésien dans le rapport nécessaire, dans laquelle au moins le composant potassique est sous la forme à libération ménagée nécessaire. Par exemple, le potassium peut être présent dans-le noyau d'un comprimé ou similaire ou comme l'un des composants d'un comprimé à couches multiples sous une forme à libération contrôlée. Le sel de potassium peut ainsi être présent dans le noyau d'un comprimé, ce noyau étant entouré d'une membrane semi-perméable insoluble dans l'eau comportant un passage de sortie pour former un système osmotique. Le composé de magnésium peut être présent dans le mélange avec le composé de potassium dans le noyau ou, sinon, une partie ou de préférence la totalité du sel de magnésium peut être contenue dans un revêtement extérieur ou similaire appliqué à la surface extérieure de la membrane, de façon à ce que, après ingestion, le revêtement contenant le sel de magnésium se désintègre ou se dissolve pour libérer le magnésium biodisponible en activant le système osmotique afin de libérer le potassium dans les voies gastro-intestinales de façon continue et ménagée. Des systèmes osmotiques contenant un agent actif appropriés à l'apport des sels de potassium sont décrits par exemple dans le brevet US n' 4 016 880. Sinon, le sel de potassium peut être présent dans le noyau d'un comprimé ou similaire, la matrice de ce noyau ayant été enrobée d'une pellicule de dialyse qui sert de membrane pour permettre au liquide gastro-intestinal d'atteindre la matrice du noyau et de dissoudre le sel de potassium qui est ensuite libéré de façon continue et ménagée par lixiviation à partir de la matrice du noyau. Le sel de magnésium peut être présent comme composant du noyau et être ainsi lixivié de la matrice avec le potassium, ou une partie ou de préférence la totalité du magnésium peut être contenue dans un revêtement extérieur appliqué à la surface extérieure de la membrane, comme décrit au paragraphe précédent. Des systèmes à lixiviation du noyau d'un comprimé convenant à l'apport des sels de potassium sont décrits par exemple dans le brevet US n' 3 538 214. Sinon, le sel de potassium peut être sous forme de granules comprimés enrobés d'une membrane semi-perméable qui pénètre dans les granules pour former une structure en nid d'abeilles. Après ingestion, le liquide gastro-intestinal pénètre par dialyse dans les compartiments de la structure en nid d'abeilles, et les compartiments de la structure en nid d'abeille éclatent de façon ménagée lorsqu'ils sont remplis du liquide pour libérer l'agent actif de façon essentiellement continue. Des structures de noyaux de comprimés en nid d'abeilles pour l'administration orale ainsi que leur préparation sont décrites par exemple dans le brevet US n' 2 478 182. Si on le désire, pour que le sel de magnésium soit présent dans le noyau en nid d'abeilles, on mélange le sel de magnésium et le sel de potassium pour former les granules comprimés que l'on enrobe, ou une partie ou de préférence la totalité du sel de magnésium peut être présente dans un revêtement extérieur que l'on applique à la surface du noyau en nid d'abeilles pour former un revêtement contenant un sel de magnésium qui s'érode ou se dissout après l'ingestion pour permettre au liquide gastrique d'imbiber le noyau intérieur en nid d'abeilles. Dans un mode de réalisation préféré, le sel de potassium et facultativement au moins une partie du sel de magnésium sont sous forme d'une composition à libération contrSlée à unités multiples contenant, par dose unitaire, un grand nombre, typiquement plus de et mieux au moins 100 unités enrobées ou "microencapsulées" individuellement de sel de potassium, de façon à ce que les unités enrobées individuelles puissent être disponibles dans les voies gastro-intestinales de l'hôte humain ayant ingéré la composition, telle qu'un comprimé, une capsule, un sachet ou similaires. La libération du potassium biodisponible et facultativement du magnésium biodisponible par une telle forme à unités multiples à libération ménagée est généralement commandée soit par la diffusion à travers un revêtement, soit par l'érosion du revêtement sous l'effet du liquide gastro-intestinal, soit par une combinaison de ces mécanismes. Un avantage de la forme d'administration àunités mul- tiples à libération contrôlée est que des concentrations locales importantes du composé potassique dans les voies gastro-intestinales sont évitées, car les unités sont réparties librement dans l'ensemble des voies gastro-intestinales, généralement indépendamment de l'évacuation gastrique. Typiquement, la composition à unités multiples peut être une capsule ou un sachet qui se désintègre dans l'estomac pour libérer un grand nombre d'unités enrobées individuelles contenues dans la capsule ou le sachet, ou un comprimé qui se désintègre dans l'estomac pour libérer un grand nombre d'unités enrobées combinées initialement dans le comprimé. Le sel de magnésium, comme indiqué ci-dessus, peut soit être présent dans la composition sous forme d'unités multiples additionnelles à libération contrôlée, soit sous une forme à libéra- tion "instantanée" non contr8lée ou consister en une combinaison de ces formes. Dans un mode de réalisation, les sels de magnésium et de potassium peuvent être enrobés ensemble sous forme de cristaux ou de pastilles mixtes ayant un diamètre de 0,1 à environ 2 mm. Dans un mode de réalisation secondaire préféré, le sel de magnésium biodisponible est libéré de la composition en un pourcentage moyen au moins égal au pourcentage moyen de libération du sel de potassium, relativement au poids total exprimé en équivalents respectivement du magnésium et du potassium, dans la composition sous forme d'une dose unitaire. La libération égale ou plus rapide du magnésium assure, lors de son absorption par l'hôte, une amélioration appropriée de la recharge potassique cellulaire par suite de la recharge magnésienne cellulaire simultanée. Les unités individuelles de la composition à unités multiples sont préparées par enrobage des unités individuelles avec un revêtement essentiellement insoluble dans l'eau mais permettant la diffusion de l'eau, tel qu'un revêtement pelliculaire fait d'une matière plastique ou polymère permettant la diffusion de l'eau. Des exemples de telles matières comprennent des dérivés de la cellulose, par exemple l'éthylcellulose, des polymères acryliques, des polymères vinyliques et d'autres matières de poids moléculaire élevé, tels que l'acétate de cellulose, le propionaté de cellulose, le butyrate de cellulose, le valérate de cellulose, l'acétatopropio- nate de cellulose, l'acétate de polyvinyle, le polybutyral de vinyle, le polyméthacrylate de méthyle, un polycarbonate, le poly- styrène, un polyester, le polybutadiène, les copolymères d'éthylène- acétate de vinyle et similaires. Le revêtement est généralement appliqué au cristal ou à la pastille unitaire sous forme d'une solution ou dispersion de la matière plastique ou polymère dans un solvant organique ou un solvant mixte aqueux/organique. Des solvants organiques appropriés comprennent par exemple des alcanols inférieurs, tels que l'éthanol ou l'isopropanol, des alkylcétones inférieures, telles que l'acétone, des éthers alkyliques inférieurs, tels que l'éther diéthylique, ou leurs mélanges. Des adjuvants hydrophobes, pour ralentir encore ou modifier la libération de l'agent actif unitaire, peuvent également être utilisés sous forme d'une dispersion liquide ou solide dans le solvant organique contenant la matière d'enrobage. Des adjuvants hydrophobes appropriés comprennent des hydrocarbures et des dérivés d'hydrocarbures, tels que des cires, des huiles, des graisses et leurs mélanges, dépourvus d'activité pharmaceutique. Les cires préférées comprennent le suif de boeuf, la cire d'abeilles, la paraffine solide, l'huile de ricin hydrogénée et des acides gras supérieurs, tels que les acides myristique, palmitique, stéarique et béhénique ainsi que leurs esters cireux convenant en pharmacie. Lorsqu'on les utilise, ces adjuvants cireux peuvent être présents dans les revêtements en des proportions d'environ 1 % à environ %, en particulier d'environ 3 % à environ 20 % en poids. De préférence, les unités enrobées ont un diamètre moyen entre environ 0, 1 et 2 mm, de préférence entre environ 0,2 et environ 1,5 mm. Les noyaux des unités peuvent être sous forme de cristaux ou de pastilles. Dans les pastilles, le noyau peut être fait d'une combinaison du sel de potassium ou d'un mélange de sels de potassium et de magnésium et d'excipient. Les excipients appropriés comprennent des diluants, tels que l'amidon, la cellulose microcristalline et similaires; des liants, tels que des dérivés de la cellulose comme la méthylcellulose ou l'hydroxypropylcellulose ou des liants polymères, tels que le polyéthylèneglycol, la polyvinylpyrrolidone; ou la gélose ou la gélatine. Généralement, ces excipients sont présents en une proportion d'environ 0, 2 à environ 25 %. Si on le désire, on peut également utiliser un tampon pour modifier le pH du noyau afin qu'il se situe entre environ 1 et environ 7,5, de préférence entre environ 4 et environ 6. Les tampons appropriés comprennent les sels de l'acide phosphorique, les sels de l'acide citrique ou tartrique, les sels d'amino-acides et similaires, en une proportion entre environ 1 et environ 30 % du poids du noyau. Si on le désire, on peut également ajouter un plastifiant à la matière d'enrobage, par exemple en une proportion d'environ 0,01 à environ 1 % en poids, et un tel plastifiant comprend la triacétine, un monoglycéride acétylé, l'huile de colza, l'huile d'olive, l'huile de sésame, l'acétylcitrate de tributyle, l'acétylcitrate de triéthyle, la glycérine, le sorbitol, le malate de diéthyle, le tartrate de diéthyle, un polyéthylèneglycol et similaires et leurs mélanges. Des charges, des pigments et d'autres excipients classiques inertes peuvent également être présents en petites proportions. De façon générale, les cristaux ou les pastilles du noyau sont enrobés dans un lit fluidisé ou en turbine et séchés pour chasser le solvant. La proportion du revêtement se situe entre environ 1 et environ 25 % en poids relativemzent au poids des unités, de préférence entre environ 2 et environ 20 % en poids. Les unités contenant le sel de potassium sous forme de cristaux ou de pastilles enrobés peuvent ensuite être combinées avec le sel de magnésium, facultativement également sous forme de cristaux ou de pastilles enrobés, et placées dans des capsules ou des sachets contenant un grand nombre de ces unités ou façonnées en comprimés qui se désintègrent dans les voies gastro-intestinales pour libérer un grand nombre de ces unités. Les adjuvants et excipients convenant en pharmacie utilisés dans la préparation des comprimés désintégrables sont ceux classiquement utilisés à cet effet. Les charges appropriées comprennent des sucres, tels que le lactose, le saccharose, le glucose et similaires, le sulfate de calcium, les phosphates de calcium, des amidons, tels que l'amidon de riz, et la cellulose microcristalline. Des liants utiles comprennent la gomme arabique, la gomme adragante, la gélatine, les amidons, les alginates, les dérivés de cellulose et similaires. Les désintégrants comprennent les amidons, l'argile, la cellulose microcristalline, les gommes et les dérivés d'amidon. Les lubrifiants comprennent le stéarate de magnésium, le talc, le dioxyde de silicium colloïdal et les cires. L'ingrédient actif magnésien biodisponible, comme indiqué ci-dessus, peut être incorporé à la composition sous forme d'un ingrédient à libération controlée ou peut être incorporé à la composition sous une forme dont la libération n'est essentiellement pas contrôlée, par simple mélange du sel de magnésium biodisponible avec le sel de potassium enrobé et les excipients de façonnage en comprimés et pressage des comprimés selon des procédés connus en soi. Les procédés d'enrobage de cristaux ou de pastilles unitaires multiples, y compris des unités de chlorure de potassium, et de leur transformation en capsules et en comprimés, sont décrits par exemple dans le brevet US n' 4 572 838 dont la description est incorporée ici à titre de référence. Dans un mode de-réalisation préféré de l'invention, la com- position solide pour l'administration orale contient, par dose unitaire, entre 3 et environ 15 milliéquivalents de potassium biodisponible et environ 1 à environ 7 milliéquivalents de magnésium biodisponible avec un rapport des milliéquivalents du potassium au magnésium entre environ 2/1 et environ 14/1, de préférence entre environ 2/1 et environ 8/1, plus préférablement encore entre environ 2/1 et environ 5/1. Dans les exemples suivants, toutes les parties sont en poids sauf indication contraire. Les exemples sont purement illustratifs et ne sont nullement conçus pour limiter la portée de l'invention. Exemple 1 On effectue les essais suivants pour déterminer les effets de la variation de la concentration externe du magnésium sur la conductance pour le potassium en utilisant comme modèles des myocytes ventriculaires isolés de cobaye, avec diverses concentrations déterminées du potassium externe. A chaque niveau de concentration du potassium, on détermine la concentration du magnésium qui maximalise la conductance potassique. On isole comme suit des myocytes ventriculaires de cobaye. On sacrifie un cobaye mâle par rupture de la nuque et on prélève rapidement le coeur que l'on rince et perfuse avec une solution de Tyrode oxygénée sans calcium. La solution de Tyrode est constituée de 140 mM de chlorure de sodium, 10 mM de chlorure de potassium, 1 mM de chlorure de magnésium, 10 mM de glucose et 5 mM d'HEPES, et cette solution présente un pH de 7,26. On dissocie des cellules cardiaques par perfusion avec une solution oxygénée et recyclée de collagénase contenant 0,02 % de collagénase (Sigma, type IA), 0,1 % d'albumine bovine et 20 micromoles de chlorure de calcium dans de la solution de Tyrode sans calcium pendant 40 minutes. On élimine les oreillettes et on disperse les myocytes ventriculaires dans une solution "KB" (70 mM de chlorure de potassium, 3 mM de monohydrogénophosphate dipotassique, 5 mM d'acide yrique, 5 mM d'acide pyruvique, 20 mM de taurine, 20 mM -hydroxybutyrique, 5 mN d'acide pyruvique, 20 mM de taurine, 20 mM il de glucose, 5 mM de sulfate de magnésium, 5 mM d'acide succinique, mM de créatine, 0,5 mM d'EGTA et 5 mM d'ATP, la solution présentant un pH de 7,3). On élimine les débris cellulaires par filtration à travers une grille de 200 micromètres et on incube les myocytes 'à la température ambiante pendant 1 heure. On place ensuite les cellules dans 30 ml de solution de Tyrode (140 mM de chlorure de sodium, 10 mM de chlorure de potassium, 1 mM de chlorure de magnésium, 2 mM de chlorure de calcium, 10 mM de glucose et 5 mM d'HEPES ayant un pH de 7,4) à une température de 37C et on les laisse reposer à 21C pendant 1 heure. On transfère un petit nombre de cellules dans des boites de culture de 35 mm juste avant chaque expérience. On fait baigner les myocytes dans une solution de Tyrode dont on a modifié le potassium pour qu'il soit respectivement de 4 et de 7 mM (en chlorure de potassium) sans compensation de l'osmolalité, pour déterminer la quantité optimale de magnésium sérique nécessaire pour maximaliser la conductance pour le potassium dans la gamme normale prévue du potassium sérique (4 à 7 mM). On utilise des microélectrodes capillaires de contact de 1 à MD contenant une solution intracellulaire (125 mM de chlorure de potassium, 4 mM de chlorure de magnésium, 30 mM d'hydroxyde de potassium, 10 mM de chlorure de sodium, 10 mM d'EGTA, 5 mM d'HEPES et 10 mM de glucose à un pH de 7,2) pour établir des contacts de type GI avec la membrane cellulaire. On utilise une électrode de référence de gélose-Ag/AgCl pour la mise à la terre du bain. On effectue l'étude selon la technique du potentiel imposé à l'aide d'un amplificateur. On utilise deux protocoles pour la technique du potentiel imposé: soit des impulsions de tension en échelons de 0,8-5 s, soit des dents de scie à 6 mV/s. On n'observe pas de différence de relation entre le courant et la tension entre les protocoles en échelons ou en dents de scie. Pour une concentration du potassium sérique de 4 mM, la concentration du magnésium exprimée en mM nécessaire pour établir la conductance maximale pour le potassium se révèle être de 0,9 mM de magnésium divalent. Cela correspond à un rapport en milliéquivalents du potassium au magnésium de 2/1. Pour une concentration du potassium sérique de 7 mM, la concentration du magnésium exprimée en mM nécessaire pour provoquer la conductance potassique maximale se révèle être de 0,26 mM de magnésium divalent. Cela correspond à un rapport en milliéquivalents du potassium au magnésium de 14/1. Donc, pour établir la conductance musculaire potassique optimale dans la gamme normale des taux sériques de potassium, le magnésium doit être présent dans un rapport en milliéquivalents du potassium au magnésium entre environ 2/1 et environ 14/1, selon le modèle précité. Exemple 2 On prépare selon l'exemple 1 du brevet US n' 4 572 833, incorporé ici à titre de référence, des granules de chlorure de potassium à enrobage pelliculaire ayant un diamètre d'environ 0,4 à 1,2 mm. Ces granules contiennent environ 93 % en poids de chlorure de potassium et sont préparés par enrobage pelliculaire de cristaux de chlorure de potassium avec un mélange d'enrobage pelliculaire contenant de la paraffine, de l'acétylcitrate de tributyle, de l'éthylcellulose et du dioxyde de silicium dans l'isopropanol. On prépare comme suit des cristaux à enrobage pelliculaire de chlorure de magnésium hexahydraté: On mélange environ 1,0 kg de chlorure de magnésium hexahydraté avec 5 mg de stéarate de magnésium et on fait passer le mélange à travers un tamis de 1,41 mm d'ouverture de maille (n' 12). Dans 800 g de chlorure de méthylène, on dissout 20 g d'éthylcellulose et 30 g de polyvinylpyrrolidone et on pulvérise la solution sur le chlorure de magnésium hexahydraté en granulant le mélange dans un mélangeur Hobart. On sèche les granules à une température de 40'C et on fait passer à travers un tamis de 1,41 mm d'ouverture de maille (n' 12). Le produit contient 94,5 % en poids de chlorure de magnésium hexahydraté. De la même façon que le chlorure de magnésium hexahydraté, on applique un revêtement pelliculaire à du chlorhydrate d'aspartate de magnésium en remplaçant simplement la masse de 1,0 kg de chlorure de magnésium hexahydraté indiquée au paragraphe précédent par 1,0 kg de chlorhydrate d'aspartate de magnésium. Le produit à enrobage pelliculaire contient environ 94,5 % en poids de chlorhydrate d'aspartate de magnésium trihydraté. Exemple 3 On prépare comme suit une composition en comprimés contenant 10 milliéquivalents de potassium et 2 milliéquivalents de magnésium, tous deux sous une forme à libération contrSlée: A 804 parties en poids du chlorure de potassium à enrobage pelliculaire de l'exemple 2, on ajoute 214,8 parties en poids des granules de chlorure de magnésium hexahydraté enrobé de l'exemple 2, 175 parties de cellulose microcristalline, 24 parties de talc et 3,2 parties de stéarate de magnésium et on mélange et presse en comprimés contenant 10 milliéquivalents de potassium et 2 milliéquivalents de magnésium. Exemple 4 De la même façon que dans l'exemple 3, on prépare trois compositions que l'on façonne en comprimés. Dans les compositions A et B, on utilise du chlorhydrate d'aspartate de magnésium trihydraté non enrobé et dans la composition C, on utilise des granules enrobés de chlorhydrate d'aspartate de magnésium trihydraté préparés selon l'exemple 2 pour assurer une libération contrôléedumagnésium. Dans les trois compositions, les granules de chlorhydrate de potassiumenrobés sont ceux de l'exemple 2. Ingrédients Poids (mg) par comprimé A B C Granules de KCl enrobés 806 806 806 Avicel PH 101* 100 - Avicel PH 102* - 100 - Talc 50 50 50 Aspartate de Mg.HCl.3H20 259 259 - Aspartate de Mg.HCl.3H O20 enrobé - - 259 2 5 Stéarate de magnésium 5,5 5, 5 5,5 Poids total 1 220,5 1 220,5 1 220,5 Epaisseur des comprimés 8,3 mm 8,3 mm 8,3 mm Dureté des comprimés**, N. (SCU) 84 (12) 84 (12) 84 (12) * cellulose microcristalline ** unités Strong-Cobb (1SCU = 6,997 Newton) Les comprimés ci-dessus contiennent chacun environ milliéquivalents de potassium et 2 milliéquivalents de magnésium. Exemple 5 De la même façon que dans l'exemple 3, on prépare des comprimés contenant chacun 203 mg de chlorure de magnésium hexahydraté enrobé de l'exemple 2, 644,8 mg de chlorure de potassium enrobé de l'exemple 2, 175 mg de cellulose microcristalline Avicel PH 101, 24 mg de talc et 3,2 mg de stéarate de magnésium. Les comprimés obtenus contiennent chacun 8 milliéquivalents de potassium et 2 milliéquivalents de magnésium et présentent une dureté entre 49 et 56 N (7-8 SCU) et une friabilité de 0,5 % après environ 4 minutes. On reprend la composition, si ce n'est que l'on utilise 188 mg d'Avicel PH 101 par comprimé et pas de stéarate de magnésium. Les comprimés obtenus présentent une dureté de 77 N (11 SCU) et une friabilité de 0,9 % après 12 minutes. Exemple 6 De la même façon que dans l'exemple 3, on prépare des comprimés contenant chacun 203 mg de chlorure de magnésium hexahydraté enrobé de l'exemple 2, 322,4 mg de chlorure de potassium enrobé de l'exemple 2, 100 mg de cellulose microcristalline Avicel PH 101, 18 mg de talc et 1,8 mg de stéarate de magnésium. Les comprimés contiennent chacun 4 milliéquivalents de potassium et 2 milliéquivalents de magnésium. REVENDICATIONS 1. Composition solide pour l'administration orale pour le traitement ou la prophylaxie des carences en potassium et magnésium du muscle squelettique et cardiaque chez un patient, caractérisé en ce qu'elle contient comme ingrédients actifs, a) environ 3 à environ milliéquivalents de potassium biodisponible, b) environ 0,1 à environ 25 milliéquivalents de magnésium biodisponible, c) le rapport en milliéquivalents du potassium au magnésium étant entre environ 2/1 et environ 14/1, et d) le potassium étant sous une forme à libération contrôlée si bien que, après administration orale, le potassium biodisponible est libéré dans les voies gastro-intestinales à une vitesse suffisamment faible pour réduire au minimum l'irritation gastro- intestinale locale provoquée par le potassium. 2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle le potassium et le magnésium sont tous deux sous forme d'un sel biodisponible convenant en pharmacie. 3. Composition selon la revendication 2, dans laquelle le potassium est sous forme de chlorure de potassium. 4. Composition selon la revendication 2, dans laquelle le magnésium est sous forme d'un sel d'appoint alimentaire complémentaire convenant en pharmacie. 5. Composition selon la revendication 1, qui contient par dose unitaire entre 3 et environ 15 milliéquivalents de potassium biodisponible et environ 1 à environ 7 milliéquivalents de magnésium biodisponible dans un rapport des milliéquivalents du potassium au magnésium entre environ 2/1 et environ 14/1. 6. Composition selon la revendication 5, sous forme d'un comprimé. 7. Composition selon la revendication 5, dans laluelle le potassium et le magnésium sont tous deux sous forme d'un sel biodisponible convenant en pharmacie. 8. Composition selon la revendication 7, dans laquelle le potassium est sous forme de chlorure de potassium. 9. Composition selon la revendication 8, sous forme d'un comprimé. 10. Composition solide pour l'administration par voie orale selon la revendication 1, pour le traitement ou la prophylaxie des carences en potassium et magnésium du muscle squelettique et cardiaque chez un patient, caractérisé en ce qu'elle contient comme seuls ingrédients actifs, a) environ 3 à environ 50 milliéquivalents de potassium biodisponible, b) environ 0,1 à environ milliéquivalents de magnésium biodisponible, c) le rapport en milliéquivalents du potassium au magnésium étant entre environ 2/1 et environ 14/1, et d) le potassium étant sous une forme à li- bération contrôlée si bien que, après administration orale, le potassium biodisponible est libéré dans les voies gastro-intestinales à une vitesse suffisamment faible pour réduire au minimum l'irritation gastrointestinale locale provoquée par le potassium. 11. Composition selon la revendication 10, dans laquelle le potassium et le magnésium sont tous deux sous forme d'un sel biodisponible convenant en pharmacie. 12. Composition selon la revendication 10, dans laquelle le potassium est sous forme de chlorure de potassium. 13. Composition selon la revendication 10, dans laquelle le magnésium est sous forme d'un sel d'appoint alimentaire complémentaire convenant en pharmacie. 14. Composition selon la revendication 10, qui contient par dose unitaire entre 3 et environ 15 milliéquivalents de potassium biodisponible et environ 1 à environ 7 milliéquivalents de magnésium biodisponible dans un rapport des milliéquivalents du potassium au magnésium entre environ 2/1 et environ 14/1. 15. Composition selon la revendication 14, sous forme d'un comprimé. 16. Composition selon la revendication 14, dans laquelle le potassium et le magnésium sont tous deux sous forme d'un sel biodisponible convenant en pharmacie. 17. Composition selon la revendication 16, dans laquelle le potassium est sous forme de chlorure de potassium. 18. Composition selon la revendication 17, sous forme d'un comprimé.