Brevet FR2620330A1 — publié le 19890317

La présente invention concerne une nouvelle composition topique à base de minoxidil destinée au traitement de l'alopécie. Le minoxidil est une molécule qui a été protégée à l'origine par deux brevets déposés par la Société UPJOHN. Le brevet FR-1 510 017 concernait le minoxidil en tant que composé chimique nouveau et son procédé de préparation. Le BSM nO 6032 concernait les médicaments à base de minoxidil. Ces deux brevets sont à présent dans le domaine public. Le minoxidil, utilisé pour le traitement des hyper tensions artérielles sévères (LONOTENA , s'est révélé engen- drer une hypertrichose chez les patients traités. Une lotion capillaire anti-alopécique comportant du minoxidil dans une solution hydro-alcoolique (Regain solution à 2 %) a alors été commercialisée. Une telle lotion capillaire est cependant peu efficace et engendre en outre de nombreux effets secondaires et notamment des prurit, irritation locale, érythème de la peau et sécheresse cutanée. En vue d'augmenter l'efficacité d'une telle lotion capillaire et surtout, en vue de diminuer voire supprimer les effets secondaires mentionnés ci-dessus, la présente invention propose une nouvelle composition topique utile dans le traitement de l'alopécie, caractérisée en ce qu'elle comporte, à titre de principe actif, 0,1 à 5 z sn %.P poids de minoxidil, 5 à 50 8 en poids d'un alocylcarboxairide et 0,1 à 5 % en poids d'un dérivé pyridinique vasodilatateur et/ou ses sels avec des acides biologiquement acceptables. De façon préférentielle, l'alcoylcarboxamide répond à la formule générale suivante dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyl en C à C5 ou un groupe pyridyle, R et R2 peuvent être identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyl en C1 à C5 éventuellement substitué par un hydroxyle. Ces composés de formule I peuvent être préparés par des procedés chimiques connus de l'homme de l'art, et notamment selon le schéma réactionnel suivant dans lequel les radicaux R, R1 et R2 ont les significations données précédemment Dans le cadre de la présente invention, on préfère tout particulièrement utiliser un alcoylcarboxamide répondant à la formule suivante dans laquelle R1 est un groupe alcoyl en C1 à C5 et est de préférence, le méthyl. Mais d'autres alcoylcarboxamides peuvent être utilisés et notamment le N-hycoéthlacétamide ou le N-hydroxyéthyl- nicotinamite. Les alcoylcarboxamides de la présente invention peuvent être utilisés sous forme de sel ou de base thérapeutiquement acceptables et sont, de préférence selon la présente invention sous forme de solution hydroalcoolique. La composition selon la présente invention comporte en outre un dérivé pyridinique vasodilatateur choisi notamment parmi le pyridylméthanol-3, le caféine carboxylate du pyridylméthanol-3, le nicotinate de méthyl ou le nicotinate de tétrahydrofurfuryl. On s'est aperçu que l'association d'un tel dérivé pyridinique et d'un alcoylcarboxamide potentialise de façon étonnante l'action anti-alopécique du minoxidil tout en diminuant considérablement ses effets secondaires. Ces performances remarquables sont probablement dues aux actions antiséborrhéiques, antiprurgineuses, anti érythémateuses, hydratantes et/ou vasodilatatrices des al coylcarboxamides et/ou dérivés pyridiniqus de la présente invention. Le mécanisme d'action exact de la lotion capil laire selon l'inventionest encore incomplètement élucidé. En tout état de cause, les essais cliniques réalisés avec les compositions selon la présente invention montrent que l'efficacité de ces nouvelles compositions est supérieure à celle des formulations e minoxidil actuellement commercialisées dans le traitement de l'alopécie, et pré sentent l'avantage de diminuer voire de supprimer les effets secondaires du minoxidil. Les bases pour applications percutanées de la lotion capillaire selon la présente invention sont essen tiellement de type fluide, et peuvent contenir notamment de l'eau ou des alcools inférieurs tels que l'alcool éthy lique. La lotion de la présente invention peut aussi être incorporée dans des shampooingsqui contiennent en outre dans la base, au moins un détergent et, éventuellement, des agents tensio-actifs. Une composition préférée de la présente invention répond à la formulation suivante - minoxidil 1 % en poids, - caféine carboxylate du pyridylméthanol-3 0,5 % en poids, - N-hydroxyéthylacétamide 25 % en poids, - eau + éthanol q.s.p. 100 g. La présente invention est illustrée par les exemples suivants EXEMPLE 1 Préparaion de N-hydrochloro-6 nicotinamide Une mole de chloro-6 nicotinate d'éthyle en solution toluénique est traitée au reflux en présence d'un excès d'hydroxy-3 propylamine, l'éthanol étant distillé au fur et à mesure de sa formation. Après distillation du solvant et de l'excès d'hydroxypropylamine, on récupère quantitativement le N-(hydroxy-3-propyl) chloro-6 nicotinamide de formule EXEMPLE 2 Préparation du N-(hydroxy-2-éthyl) nicotinamide Dans un ballon, on introduit successiverent une mole de nicotinate d'éthyle et une mole d'éthanolamine. Le mélange est chauffé pendant 4 heures à 1500C sans forte agitation. L'éthanol formé est distillé. Lorsque la quantité théorique d'éthanol est récupérée, la réaction est terminée. L'amide obtenu cristallise, cette masse peut être recristallisée dans le chloroforme. On récupère qualitativement le N-(hydroxy-2-éthyl) nicotamide de formule EXEMPLE 3 D'une façon similaire, on prépare les dérivés de formule I suivants . N -(hydroxy-3-propyl) acétamide: N N - (hydroxy-2-éthyl) propionamide : -N - di(hydroxy-2-éthyl) acétamide . N - (hydroxyéthyl) isopropylacétamide REVENDICATIONS 1. Composition topique, utile dans le traitement de l'alopécie, caractérisée en ce qu'elle comporte, à titre de principe actif, 0,1 à 5 % en poids de minoxidil, 5 à 50 t en poids d'un alcoylcarboxamide et 0,1 à 5 % en poids d'un dérivé pyridinique vasodilatateur et/ou ses sels avec des acides biologiquement acceptables. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'alcoylcarboxamide répond à la formule générale suivante dans lauelle : R R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyl en C1 à C5 ou un groupe pyridyle, , R1 et R2 peuvent être identic,ues ou différents et repre- sentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyl en C1 à C5 éventuellement substitué par un hydroxyle. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'alcoylcarboxamide répond à la formule suivante dans laquelle R1 est un groupe alcoyl en C1 àC5. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'alcoylcarboxamide est le b:-hydroxyéthyla- cétamide. 5. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'alcoylcarboxamide est le N-hydroxyéthylnicotinamide. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le dérivé pyridinique vasodilatateur est choisi parmi le pyridylméthanol-3, le caféine carboxylate du pyridylméthanol-3, le nicotinate de méthyl et le nicotinate de tétrahydrofurfuryl. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle répond à la formulation suivante - minoxidil 1 % en poids, - caféine carboxylate du pyridylméthanol-3 0,5 % en poids, - N-hydroxyéthylacétanide 25 z en poids, - eau + éthanol q.s.p. 100 g 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comporte en outre un détergent. 9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que l'alcoylcarboxamide est en solution hydroalcoolique. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à a, caractérisée en ce qu'elle comporte en outre un tensio-actif.